USO PE DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA PuU- EL TRATAMIENTO DE MASTOCITOSIS SISTEMICA
Breve Descripción de la Invención La presente invención se refiere al uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para la preparación de un fármaco para el tratamiento de la mastocitosis sistémica. La presente ¡nvención se refiere también a un método para tratar la mastocitosis sistémica. Antecedentes de la invención La mastocitosis sistémica (SM) puede clasificarse en SM indolente (con poca o ninguna evidencia de función deficiente de órgano), SM agresiva (presencia de función deficiente de órgano), enfermedad de células no mastocitos hematológica asociada con SM (SM-AHNM D) y leucemia de células de mastocitos. La presentación clínica en SM de adulto es heterogénea e incluye enfermedad de la piel (usualmente urticaria pigmentosa), síntomas de liberación de mediador de célula de mastocito (dolor de cabeza, flujo, mareo ligero, síncope, anafilaxis, etc.), y daño directo o indirecto a órganos (dolor de huesos a partir de lesiones óseas líticas, osteoporosis o fracturas de huesos, hepatosplenomegalia, citopenia de la implicación de médula ósea). Además, aproximadamente 20% de los pacientes con SM pueden exhibir eosinofilia sanguínea significativa y algunas veces aislada (Tefferi y Pardanani 2004). En general, la leucemia de células de mastocito es una enfermedad terminal con supervivencia medida en meses y no hay terapia efectiva hasta la fecha. La historia natural de la SM indolente es mucho mejor con supervivencia media medida en décadas y avance infrecuente a SM y SM-AHN M D agresivas. En SM tanto o indolente como agresiva sin AHNM D, el contenido elevado de células de mastocito de médula ósea y eosinófilos, la fosfatasa alcalina elevada en suero, anemia y hepatosplenomegalia han estado asociados con prognosis pobre (Tefferi y Pardanani 2004). La remisión histológica y clínica completa ha sido lograda en pacientes con SM asociada con la fusión de gen FIP1 L1 -PDGFRa cuando se trata con Gleevec® (Pardanani 2003a, Pardanani 2003b). Se ha encontrado ahora que los derivados de pirimidilaminobenzamida son efectivos contra la SM , especialmente la SM asociada con la fusión del gen FIP1 L1 -PDGFRa. El problema a resolverse por la presente invención es el de los derivados de pirimidilaminobenzamida que son útiles en el tratamiento de mastocitosis especialmente sistémica, especialmente MS asociada con la fusión de gen FI P1 L 1 -PDG FRa. Breve Descripción de Ba Invención La presente invención se refiere al uso de compuestos de pirimidilaminobenzamida de la fórmula (I) (en lo sucesivo: "DERIVADOS DE PI RI M I DI LAM I NOBENZAM I DA"): en donde: Ri representa hidrógeno, alquilo ¡nferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, aciloxialquilo-inferior, carboxialquilo-inferior, alcoxi-inferior-carbonilalquilo-inferior o fenilalquilo-inferior; R2 representa hidrógeno, alquilo inferior, opcionalmente sustituido por uno o más radicales R3 idénticos o diferentes, cicloalquilo, bencicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, tales grupos en cada caso son insustituidos o mono- o polisustituidos; Y R3 representa hidroxi , alcoxi inferior, aciloxi , carboxi , alcoxi-inferior-carbonilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N .N-disustituido, amino, amino mono- o disustituido, cicloalquilo, heterociclilo, un grupo arilo, o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, tales grupos en cada caso son insustituidos o mono- o polisustituidos; o en donde R y R2 juntos representan alquileno con cuatro, cinco o seis átomos de carbono opcionalmente mono- o disustituidos por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxi , alcoxi inferior, amino, amino mono- o disustituido, o?o, piridilo, pirazinilo o pirimidinilo; benzalquileno con cuatro o cinco átomos de carbono; oxaalquileno con un oxígeno y tres o cuatro átomos de carbono; azaalquileno con un nitrógeno y tres o cuatro átomos de carbono en donde el nitrógeno está insustituido o sustituido por alquilo inferior, feni I al quilo-i nferior, alcoxi-inferior-ca rbon i la I quilo-i nferior, carboxi -alquilo-inferior, carbamoilalquilo-inferior, carbamoilalquilo-inferior N-mono- o N , N-disustituido, cicloalquilo, alcoxi-inferior-carbonilo, carboxi , fenilo, fenilo sustituido, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo; R4 representa hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; y un N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de mastocitosis sistémica y SM asociada con la fusión del gen FI P1 L 1 -PDGFRa. La presente invención se refiere además al uso de compuestos de la fórmula I para tratar o evitar la mastocitosis sistémica. Los términos generales usados antes y después en la presente de preferencia tienen, dentro del contexto de esta descripción , los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa: El prefijo "inferior" indica un radical que tiene hasta y que incluye un máximo de 7, especialmente hasta y que incluye un máximo de cuatro átomos de carbono, los radicales en cuestión que son ya sea lineales o ramificados con ramificación simple o múltiple. Cuando se usa la forma en plural para los compuestos, sales y los similares, se toma también como que significa un solo compuesto, sal o el similar. Pueden estar presentes cualesquiera átomos de carbono asimétricos en la configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, de preferencia en la configuración (R)- o (S). Los compuestos pueden estar presentes entonces como mezclas de isómeros o como isómeros puros, de preferencia como diastereoisómeros de enantiómeros puros. La invención se refiere también a los tautómeros posibles de los compuestos de la fórmula I. El alquilo inferior es de preferencia alquilo con desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 7, de preferencia desde e incluyendo 1 hasta e incluyendo 4, y es lineal o ramificado; de preferencia alquilo inferior es butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, ter-butilo, propilo, tal como n-propilo o isopropilo, etilo o metilo. De preferencia alquilo inferior es metilo, propilo o ter-butilo. Acilo inferior es de preferencia formilo o alquil-inferior-carbonilo, en particular acetilo. Un grupo arilo es un radical aromático que está unido a la molécula mediante un enlace ubicado en un átomo de carbono del anillo aromático del radical . En una modalidad preferida, arilo es un radical aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo o fenantrenilo, y está insustituido o sustituido por uno o más, de preferencia hasta tres, especialmente uno o más sustituyentes, especialmente seleccionados de amino, amina mono- o disustituida, halógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido, alquenilo inferior, alquinilo inferior, fenilo, hidroxi, hidroxi eterificado o esterificado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterificado, alcanoilo, benzoilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono- o N,N-disustituido, amidino, guanidino, ureido, mercapto, sulfo, alquiltio inferior, feniltio, fenilalquiltio inferior, alquil-inferi o r-f e n i 11 i o , alquil-inferior-sulfinilo, fenilsulfinilo, fenilalquil-inferior-sulfinilo, alquil-inferior-fenilsulfinilo, alquil-inferior-sulfonilo, fenilsulfonilo, fenilalquil-inferior-sulfonilo, alqui l-i nferior-fen i I sulfonilo, halógeno-alquil-inferior-mercapto, tales como, especialmente, trifluorometansulfonilo, dihidroxibora (-B(OH)2), heterociclilo, un grupo heteroarilo mono- o bicíclico y dioxi-alquileno inferior unido a átomos de carbono adyacentes del anillo, tal como dioximetileno. Arilo es más preferiblemente fenilo, naftilo o tetrahidronaftilo, que en cualquier caso es insustituido o sustituido independientemente por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que comprende halógeno, especialmente flúor, cloro o bromo; hidroxi; hidroxi eterificado mediante alquilo inferior, por ejemplo por metilo, mediante halógeno-alquil-inferior, por ejemplo trifluorometilo, o por fenilo; dioxialquileno inferior unido a dos átomos de carbono adyacentes, por ejemplo metilendio?i, alquilo inferior, por ejemplo metilo o propilo; halógeno-alquilo-inferior, por ejemplo trifluorometilo; hidroxialquilo inferior, por ejemplo hidroximetilo o 2-hidroxi-2-propilo; alcoxi-inferior-alquilo-inferior, por ejemplo metoximetilo o 2-metoximetilo; alcoxi-inferior-carbonil-alquilo-inferior, por ejemplo metoxicarbonilmetilo; alquinilo inferior, tal como 1 -propinilo; carboxi esterificado, especialmente alcoxi-inferior-carbonilo, por ejemplo metoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo o isopropoxicarbonilo; carbamoilo N-mono-sustituido, en particular carbamoilo monosustituido por alquilo inferior, por ejemplo metilo, n-propilo o isopropilo; amino; alquil-inferior-amino, por ejemplo metilamino; dialquil-inferior-amino, por ejemplo dimetilamino o dietilamino; alquilen-inferior-amino, por ejemplo pirrolidino o piperidino; oxaalquilen-inferior-amino, por ejemplo morfolino, azaalquilen-inferior-amino, por ejemplo piperazino, acilamino, por ejemplo acetilamino o benzoilamino; alquil-inferior-sulfonilo, por ejemplo metilsulfonilo; sulfamoilo; o fenilsulfonilo. Un grupo cicloalquilo es de preferencia ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo o cicioheptilo, y puede ser insustituido o sustituido por uno o más, especialmente uno o dos, sustituyentes seleccionados del grupo antes definido como sustituyentes para arilo, glutámico más preferible por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi , o hidroxi , y además por oxo o fusionado a un anillo venzo, tal como en benzciclopentilo o benzciclohexilo. Alquilo sustituido es alquilo como se definió al final , especialmente alquilo inferior, de preferencia metilo; donde uno o más, especialmente hasta tres, sustituyentes pueden estar presentes, principalmente del grupo seleccionado de halógeno, especialmente flúor, amino, N-alquil-inferior-amino, N , N-dialquil-inferior-amino, N-alquil-inferior-amino, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi-inferior-carbonilo, y fenilalcoxi-inferior-carbonilo. Se prefiere especialmente el trifluorometilo. Amino mono- o disustituido es especialmente amino sustituido por uno o dos radicales seleccionados independientemente uno de otro de alquilo inferior, tal como metilo; hidroxialquilo-inferior, tal como 2-hidroxietilo; alcoxi-inferior-alquilo-inferior, tal como metoxietilo; fenilalquilo-inferior, tal como bencilo o 2-feniletilo; alcanoilo inferior, tal como acetilo; benzoilo; benzoilo sustituido, en donde el radical fenilo se sustituye especialmente por uno o más, de preferencia uno o dos, sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquil-inferior-amino, N ,N-dialquil-inferior-amino, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi-inferior-carbonilo, alcanoilo inferior, y carbamoilo; y fenilalcoxi-inferior-carbonilo, en donde el radical fenilo está ¡nsustituido o sustituido especialmente por uno o más, de preferencia uno o dos, sustituyentes seleccionados de nitro, amino, halógeno, N-alquil-inferior-amino, N .N-dialquil-inferior-amino, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxi-inferior-carbonilo, alcanoilo inferior y carbamoilo; y de preferencia es N-alquil-inferior-amino, tal como N-metilamino, hidroxialquil-inferior-amino, tal como 2-hidroxietilamino o 2-hidroxipropilo, alcoxi-inferior-alquilo inferior, tal como meto?i etilo, fenilalquil-inferior-amino, tal como bencilamino, N,N-dialquil-inferior-amino, N-fenilalquil-inferior-N-alquil-inferior-amino, N,N-dialquil-inferior-fenilamino, alcanoil-inferior-amino, tal como acetilamino, o un sustituyente seleccionado del grupo que comprende benzoilamino y fenilalcoxi-inferior-carbonilamino, en donde el radical fenilo en cada caso está insustituido o sustituido especialmente por nitro o amino, o también por halógeno, amino, N-alquil-inferior-amino, N ,N-dialquil-inferior-amino, hidroxi , ciano, carboxi, alcoxi-inferior-carbonilo, alcanoilo inferior, carbamoilo o aminocarbonilamino. El amino disustituido es también alquilen-inferior-amino, por ejemplo pirrolidino, 2-oxopirrolidino o piperidino; oxaalquilen-inferior-amino, por ejemplo morfolino, o azaalquilen-inferior-amino, por ejemplo piperazino o piperazino N-sustituido, tal como N-metilpiperazino o N-metoxicarbonilpiperazino. Hoy el halógeno es especialmente flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente flúor, cloro o bromo. El hidroxi eterificado es especialmente alquiloxi de 8 a 20 átomos de carbono, tal como n-deciloxi , alcoxi inferior (preferido), tal como metoxi , etoxi , isopropiloxi , o ter- butiloxi , fenilalcoxi-inferior, tal como benciloxi , feniloxi, halógeno-alcoxi-inferior, tal como trifluorometoxi , 2,2,2-trifluoroetoxi o 1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi , o alcoxi inferior el cual está sustituido por heteroarilo mono- o bicíclico que comprende uno o dos átomos de nitrógeno, de preferencia alcoxi inferior el cual está sustituido por imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, pirrolilo, benzimidazolilo, tal como 1 -benzimidazolilo, piridilo, especialmente 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, especialmente 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, especialmente 3-isoquinolinilo, indolilo o tiazolilo. El hidroxi esterificado es especialmente alcanoiloxi ¡nferior, benzoiloxi , alcoxi-inferior-carboniloxi , tal como ter-butoxicarboniloxi , o fenilalcoxi-inferior-carboniloxi, tal como benciloxicarboniloxi. El carboxi esterificado es especialmente alcoxi-inferior-carbonilo, tal como ter-butoxicarbonilo, isopropilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, fenilalcoxi-inferior-carbonilo, o feniloxicarbonilo.
El alcanoilo es principalmente alquilcarbonilo, especialmente alcanoilo inferior, por ejemplo acetilo. El carbamoilo N-mono- o N,N-disustituido se sustituye especialmente por uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo inferior, fenilalquilo inferior e hidroxialquilio inferior, o alquileno inferior, oxaalquileno inferior, o azaalquileno-inferior opcionalmente sustituido en el átomo de nitrógeno terminal. Un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que comprende cero, uno, dos o tres átomos de nitrógeno en el anillo y cero o un átomo de oxígeno y cero o un átomo de azufre, tales grupos en cada caso son insustituidos o mono- o polisustituidos, se refiere a una porción heterocíclica que es insaturada en el anillo que une el radical heteroarilo al resto de la molécula en la fórmula I y es de preferencia un anillo, donde en el anillo de unión, pero opcionalmente también en cualquier anillo recocido, por lo menos un átomo de carbono está reemplazado por un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de nitrógeno, oxígeno y azufre; donde el anillo de unión tiene de preferencia de 5 a 12, más preferiblemente 5 o 6 átomos en el anillo; y que puede estar insustituido o sustituido por uno o más, especialmente uno o dos, sustituyentes seleccionados del grupo definido anteriormente como sustituyentes para arilo, lo más preferible por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi o etoxi, o hidroxi. De preferencia, el grupo heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona de 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-quinolizinilo, isoquinolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, pteridinilo, indolizinilo, 3H-indolilo, indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furazanilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo y furanilo. Más preferiblemente el grupo heteroarilo mono- o bicíclico se selecciona del grupo que consiste de pirrolilo, imidazolilo, tal como 1 H-imidazol-1 -ilo, benzimidazolilo, tal como 1 -benzimidazolilo, indazolilo, especialmente 5-indazolilo, piridilo, especialmente 2-, 3- o 4-piridilo, pirimidinilo, especialmente 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, especialmente 3-isoquinolinilo, quinolinilo, especialmente 4- u 8-quinolinilo, indolilo, especialmente 3-indolilo, tiazolilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo y furanilo. En una modalidad preferida de la invención, el radical piridilo está sustituido por hidroxi en la posición orto al átomo de nitrógeno y por ende existe por lo menos parcialmente en la forma del tautómero correspondiente el cual es piridin-( 1 H)2-ona. En otra modalidad preferida, el radical pirimidinilo está sustituido por hidroxi tanto en la posición 2 como en la 4 y por ende existe en varias formas tautoméricas, por ejemplo como pirimidina-(1 H,3H)2,4- diona. El heterociclilo es especialmente un sistema heterocíclico de cinco, seis o siete miembros con uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual puede ser insaturado o total o parcialmente saturado, y está insustituido o sustituido especialmente por alquilo inferior, tal como metilo, fenilalquilo-inferior, tal como bencilo, oxo, o heteroarilo, tal como 2-piperazinilo; heterociclilo es especialmente 2- o 3-pirrolidinilo, 2-oxo-5-pirrolidinilo, piperidinilo, N-bencil-4-piperidinilo, N-alquil-inferior-piperazinilo, morfolinilo, por ejemplo 2- o 3-morfolinilo, 2-oxo-1 H-azepin-3-ilo, 2-tetrahidrofuranilo, o 2-metil-1 ,3-dioxolan-2-ilo. Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I. Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácido, de preferencia con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de la fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos de halógeno, tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílico, fosfónico, sulfónico o sulfámico, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azeláico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, tales como ácido glutámico o ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaléico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexancarboxílico, ácido adamantancarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinnámico, ácido metan- o etansulfónico, ácido 2-hidroxietansulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido bencensulfónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido 1 ,5-naftalen- disulfónico, ácido 2-, 3- o 4-metilbencensulfúrico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-cicIohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico u otros ácidos protónicos orgánicos, tal como ácido ascórbico. En la presencia de radicales cargados negativamente, tales como carboxi o sulfo, las sales pueden formarse también con bases, por ejemplo sales de metal o de amonio, tales como sales de metal alcalino o alcalino terreo, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoniaco o aminas orgánicas adecuadas, tales como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etil-piperidina o N,N'-dimetilpiperazina. Cuando están presentes un grupo básico y un grupo ácido en la misma molécula, un compuesto de la fórmula I puede formar también sales internas. Para propósitos de aislamiento o purificación también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, se emplean solamente sales o compuestos libres farmacéuticamente aceptables (cuando es aplicable en la forma de preparaciones farmacéuticas) y por lo tanto éstos son preferidos. En vista de la relación estrecha entre los compuestos novedosos en forma libre y aquellos en la forma de sus sales, incluyendo aquellas sales que pueden ser usadas como intermedios, por ejemplo en la purificación o identificación de los compuestos novedosos, cualquier referencia a los compuestos libres antes y después en la presente se entiende como referencia también a las sales correspondientes, como sea apropiado y oportuno. Los compuestos dentro del alcance de la fórmula I y el proceso para su elaboración se describen en WO 04/005281 publicada el 15 de enero de 2004, la cual se incorpora en la presente solicitud por referencia. Un compuesto preferido es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida y sales del mismo farmacéuticamente aceptables de la fórmula (II):
En cada caso, cuando se dan citas de solicitudes de patente o publicaciones científicas, en particular para los compuestos derivados de pirimidilaminobenzamida, el asunto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones se incorporan en la presente solicitud por referencia a estas publicaciones.
La estructura de los agentes activos identificados mediante números de código, nombres genéricos o de marca pueden tomarse de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo IMS World Publications). El contenido correspondiente de los mismos se incorpora en la presente por referencia. Se ha encontrado ahora de manera sorprendente que los derivados de pirimidilaminobenzamida tienen propiedades terapéuticas, por lo cual los hacen particularmente útiles como un inhibidor de PDGFRa (factor a de crecimiento derivado de plaqueta abreviado también como PDGFRa) y especialmente para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inducidas por FIP1 L1 -PDGFRa tal como mastocitosis sistémica. El FI P1 L1 -PDGFRa, como se usa antes y después en la presente, es la designación del producto de fusión de los genes FIP1 L1 (FIP1 como 1 ) con PDGFRa. La presente invención se refiere así al uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para la preparación de un fármaco para el tratamiento de mastocitosis sistémica inducida con FIP1 L1 -PDGFRa o mutaciones similares que activan a PDGFRa. La Mastocitosis Sistémica (SM) incluye SM indolente, SM agresiva y enfermedad de células no mastocito hematológica y leucemia de célula mastocito asociada con SM . En otra modalidad, al invención actual se refiere al uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para la preparación de una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de rinitis alérgica, dermatitis alérgica, alergia a fármacos o alergia a alimentos, angioedema, urticaria, síndrome de muerte infantil repentina, aspergilosis broncopulmonar, esclerosis múltiple, o mastocitosis, más particularmente para tratar rinitis alérgica, dermatitis alérgica, alergia a fármacos o alergia a alimentos, angioedema, urticaria, síndrome de muerte infantil repentina, aspergilosis broncopulmonar, esclerosis múltiple, o mastocitosis con resistencia a imatinib. El término "rinitis alérgica" como se usa en la presente significa cualquier reacción alérgica de la mucosa nasal. Tal reacción alérgica puede ocurrir, por ejemplo, de manera de perenne, por ejemplo conjuntivitis vernal, o de manera estacional, por ejemplo la fiebre del heno. El término "dermatitis alérgica", como se usa en la presente, significa especialmente dermatitis atópica, dermatitis alérgica por contacto y dermatitis eczematosa, pero comprende también, por ejemplo, dermatitis seborreica, Lichen planus, urticaria y acné. La dermatitis atópica, como se define en la presente, es un desorden inflamatorio crónico de la piel que se ve en individuos con una predisposición hereditaria a un umbral cutáneo disminuido al prurito. Se caracteriza principalmente por comezón excesiva, que conduce a rascado y frotación lo que a su vez resulta en las lesiones típicas del eczema. La dermatitis alérgica por contacto, como se define en la presente, es una forma de dermatitis es debida a la sensibilización alérgica a varias sustancias lo que produce reacciones inflamatorias en la piel de aquellos que han adquirido hipersensibilidad al alérgeno como resultado de la exposición previa a este. Término "alergia a fármacos o alergia a alimentos", como se usa en la presente, pertenece a una reacción alérgica producida por un fármaco o antígenos ingeridos, tales como, por ejemplo, fresas, leche o huevos. Término "aspergilosis broncopulmonar" se refiere a una infección de los pulmones con Aspergillus. El término "mastocitosis", como se usa en la presente, se refiere a mastocitosis sistémica, por ejemplo mastocitoma, y también a neoplasmas de células mastocito caninas. La mastocitosis es un desorden mieloproliferativo con opciones limitadas de tratamiento y generalmente una prognosis pobre. La patogénesis de la mastocitosis ha sido atribuida a la activación constitutiva de la tirosina cinasa KIT receptora. En una gran mayoría de pacientes con mastocitosis, la actividad desregulada de tirosina cinasa de KIT se debe a una mutación dentro del codón 816 de la proteína (D816V) que confiere también resistencia a imatinib o mesilato de imatinib, el último que se comercializa como Gleevec® en los Estados Unidos o Glivec® en otra parte, in vitro e in vivo. Las células mastocito juegan un importante papel como las células efectoras principales en los desórdenes mencionados en la presente. La desgranulación mediada por la IgE específica de antígeno de células mastocito conduce a la liberación subsiguiente de mediadores químicos y citocinas múltiples y a la síntesis de leucotrieno. Además, las células mastocito están involucradas en la patogénesis de la esclerosis múltiple. Los neoplasmas de células mastocito ocurren tanto en seres humanos como en animales. En perros, los neoplasmas de células mastocito se llaman mastocitomas, y la enfermedad es común, representando del 7% al 21 % de tumores caninos. Se debe establecer una distinción entre mastocitosis de humanos, la cual es usualmente transitoria o indolente, y neoplasia de células mastocito canina, la cual se comporta impredeciblemente y con frecuencia es agresiva y metastásica. Por ejemplo, los mastocitomas solitarios humanos no hacen metástasis con frecuencia; en contraste, 50% de los mastocitomas caninos se comportan en un modo maligno, como lo estima Hottendorf & Nielsen (1969) después de revisar 46 reportes publicados de tumores en 938 perros. El cáncer en la población de mascotas es una enfermedad espontánea. Los propietarios de mascotas, motivados por la prolongación de la calidad de vida de sus animales, buscan con frecuencia el cuidado y tratamiento especializados de veterinarios oncólogos en hospitales veterinarios privados y hospitales de enseñanza veterinaria en todo el país. Las modalidades terapéuticas de pacientes con cáncer en veterinaria son similares a las de los humanos, incluyendo cirugía, quimioterapia, terapia con radiación y bioterapia. Se ha estimado que hay 42 millones de perros y aproximadamente 20 millones de gatos en los Estados Unidos. Usando estimados aproximados de incidencia de cáncer, hay aproximadamente 4 millones de nuevos diagnósticos de cáncer hechos en perros y un número similar en gatos hechos cada año. Los tumores cutáneos de células mastocito en perros son un problema común . La mayor parte de los tumores de células mastocito son benignos y se curan con la resección simple; sin embargo, si son recurrenten o metastásicos en sitios distantes las opciones terapéuticas son limitadas. Las opciones de tratamiento para lesiones recurrentes pueden incluir la terapia con radiación de haz externo. Para metástasis distantes o enfermedad diseminada el uso de Lomustine® y vinblastine conteniendo protocolos de quimioterapia han demostrado algún beneficio. Los sitios para metástasis para tumores de células mastocito incluyen piel , nodos linfáticos regionales, bazo, hígado y médula espinal . El involucramiento de receptores de KIT en la patogénesis de mastocitosis es sugerido por la observación de que varias mutaciones que resultan en la activación constitutiva de KIT han sido detectadas en un número de l íneas de células mastocito. Por ejemplo, un punto de mutación en c-KIT humana, que causa la sustitución de Val por Asp81 6 en el dominio de fosfotransferasa y autoactivación receptora , ocurre en una línea de leucemia (HMC-1 ) de células mastocito humanas a largo plazo y en el codón correspondiente en dos líneas de células mastocito de roedor. Además, esta mutación de activación ha sido identificada in situ en algunos casos de mastocitosis humana. Se han encontrado otras dos mutaciones de activación en la región de juxtamembrana intracelular de KIT, es decir la sustitución Val560Gly en la línea de células mastocito HMC-1 humana, y una eliminación de siete aminoácidos (Thr573-His579) en una línea de células mastocito de roedor llamada FMA3. La presente invención concierne más particularmente al uso de derivados de pirimidilaminobenzamida para la preparación de un fármaco para el tratamiento de mastocitosis sistémica. En otra modalidad, la invención actual proporciona un método para tratar mastocitosis sistémica que comprende administrar a un mamífero que necesita tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de derivados de pirimidilaminobenzamida, o sales o profármacos de los mismos farmacéuticamente aceptables. De preferencia la invención actual proporciona un método para tratar mamíferos, especialmente seres humanos, que sufren de mastocitosis sistémica que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad de inhibición de FIP1 L1 -PDGFRa de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida (Compuesto (II)) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable. En la presente descripción, término "tratamiento" incluye tratamiento tanto profiláctico como preventivo, así como también tratamiento curativo o supresor de la enfermedad, incluyendo tratamiento de pacientes en riesgo de contraer la enfermedad o sospechosos de haber contraído la enfermedad así como también en pacientes enfermos. Este término incluye además el tratamiento para el retraso de la progresión del enfermedad.
El término "curativo", como se usa en la presente, significa eficacia en el tratamiento de episodios en curso que involucra mastocitosis sistémica. El término "profiláctico" significa la prevención del comienzo o recurrencia de enfermedades que involucran la mastocitosis sistémica.
El término "retraso de la progresión", como se usa en la presente, significa la administración del compuesto activo a pacientes que están en una pre-etapa o en una fase temprana de la enfermedad a ser tratada, en la cual los pacientes son diagnosticados, por ejemplo, de una pre- forma de la enfermera correspondiente o en la cual los pacientes están en una condición, por ejemplo durante un tratamiento médico o una condición que resulta de un accidente, bajo la cual es probable que se desarrolle una enfermedad correspondiente. Este rango imprevisible de propiedades significa que el uso de derivados de pirimidilaminobenzamida es de interés particular para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de mastocitosis sistémica. Este efecto puede ser especialmente de relevancia cl ínica para pacientes con mastocitosis sistémica. Para demostrar que los derivados de pirimidilaminobenzamida son particularmente adecuados para el tratamiento de mastocitosis sistémica con buen margen terapéutico y otras ventajas, se pueden llevar a cabo ensayos cl ínicos en una manera conocida para la persona experta. La dosificación precisa de los derivados de pirimidilaminobenzamida a ser empleados para inhibir la mastocitosis sistémica depende de varios factores incluyendo el huésped, la naturaleza y la severidad de la condición a ser tratada, el modo de administración. El compuesto de la fórmula I puede ser administrado mediante cualquier ruta incluyendo oralmente, parenteralmente, por ejemplo intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutáneamente, intratumoralmente, o rectalmente, o enteralmente. De preferencia el compuesto de la fórmula I se administra oralmente, de preferencia en una dosificación diaria de 1 a 300 mg/kg de peso corporal o, para primates más grandes, una dosificación diaria de 50-5000, de preferencia de 500 a 3000 mg. Una dosificación diaria oral preferida es de 1 a 75 mg/kg de peso corporal o, para primates más grandes, una dosificación diaria de 10 a 2000 mg, administradas como una sola dosis o dividida en múltiples dosis, tal como una dosificación diaria de dos veces. Usualmente, se administra una pequeña dosis inicialmente y la dosificación se incrementa gradualmente hasta que se determina la dosificación óptima para el huésped bajo tratamiento. El límite superior de dosificación es aquel impuesto por los efectos secundarios y puede determinarse mediante ensayo para el huésped que se trata. Los compuestos de la fórmula I pueden combinarse con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más auxiliares farmacéuticos convencionales y administrarse de manera enteral, por ejemplo oralmente, en la forma de tabletas, cápsulas, etc., o de manera parenteral, por ejemplo de manera intraperitoneal o intravenosa, en la forma de soluciones o suspensiones estériles inyectables. Las composiciones entérales y parenterales pueden prepararse mediante medios convencionales. Los derivados de pirimidilaminobenzamida pueden usarse solos o combinados con por lo menos otro compuesto farmacéuticamente activo para uso en estas patologías. Estos compuestos activos pueden combinarse en la misma preparación farmacéutica o en la forma de "paquete de partes" de preparaciones combinadas en el sentido de que la combinación de componentes puede ser dosificada independientemente o mediante uso de diferentes combinaciones fijas en cantidades diferentes de los componentes de la combinación, es decir, simultáneamente o en momentos diferentes. Las partes del paquete de partes pueden ser administradas entonces, por ejemplo, o escalonadas cronológicamente, es decir en momentos diferentes y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del paquete de partes. Los ejemplos no limitativos de compuestos que pueden citarse para uso en combinación con derivados de pirimidilaminobenzamida son fármacos citotóxicos de quimioterapia, tales como citocina arabinosida, daunorubicin, doxorubicin, ciclofosfamida, VP-16, o imatinib, etc. Además, los derivados de pirimidilaminobenzamida podrían combinarse con otros inhibidores de transducción de señal u otros fármacos etiquetados oncogen con la expectación de que resultaría una sinergia significativa. La invención pertenece además a la combinación de un derivado de pirimidilaminobenzamida como se describe anteriormente en la presente con imatinib para el tratamiento de las enfermedades y condiciones descritas anteriormente en la presente. La administración de tal combinación puede ser efectuada al mismo tiempo, por ejemplo en la forma de una combinación o preparación farmacéutica combinada, fija, o secuencialmente o escalonada en momentos. La administración de un derivado de pirimidilaminobenzamida en una forma de dosificación como se describe anteriormente en la presente y de imatinib en su forma comercializada de Gleevec® en los EU/Glivec® en Europa y con las dosificaciones concebidas para estas formas de dosificación se prefiere actualmente. El tratamiento de la mastocitosis sistémica con la combinación anterior puede ser un tratamiento llamado de primera l ínea, es decir, el tratamiento de una enfermedad recientemente diagnosticada sin ninguna quimioterapia precedente o los similares, o puede ser también un tratamiento llamado de segunda l ínea, es decir, el tratamiento de la enfermedad después de un tratamiento precedente con imatinib o un derivado de pirimidilaminobenzamida, dependiendo de la severidad o la etapa de la enfermedad así como también de la condición global del paciente, etc. La eficacia de los derivados de pirimidilaminobenzamida para el tratamiento de mastocitosis sistémica se ilustra por los resultados de los siguientes ejemplos. Estos ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance en ninguna manera: Ensayos de proliferación de células independencia IL-3: Los efectos de los compuestos sobre la viabilidad y la proliferación de las células se determinan usando el paquete de ensayo de detección de ATP luminescente ATPLite™ de Perkin Elmer Life Sciences (Cat. No: 601 6947) de acuerdo con las instrucciones de los proveedores. Este sistema de ensayo está basado en la producción de luz (luminescencia) causada por la reacción de ATP con luciferasa y D-luciferin agregados. Líneas celulares de Ba/F3 FIP-PDGFRa, paquete D-816-V de Ba/F3, paquete D-81 6-Y de Ba/F3, paquete delVV de Ba/F3, paquete R-634-W de Ba/F3, cultivadas en suspensión en RPM l 1 640 (Invitromex, Cat. No. : L0501 ), suero de ternera fetal 10% (Amimed , Cat. No. : 2-01 F86-I ), L-glutamina 2 mM (Gibco), se siembran en placas de cultivo de tejido de 96 pozos negras (Packard) a una densidad de 10000 células por pozo en 50 µL de medio completo seguido inmediatamente por la adición de 50 µL por pozo de dilución de dos veces serial de compuestos concentrados 2x (duplicados). Las células sin compuesto se usan como un control y el medio sin células se usa para determinar la señal de fondo del ensayo. Después de 70 h de incubación (37° C, CO2 5%), las células se lisan mediante adición de 50 µL por pozo de solución de lisis de células de mamífero (proporcionada con el paquete) y 5 min de agitación en un agitador de placa orbital a 700 de rpm. Subsiguientemente, se agregan 50 µL de solución del sustrato (luciferasa y D-luciferin) y después de 5 min de agitación y 1 0 min de adaptación a la obscuridad de las placas, se mide la emisión de luz con un TopCount de Packard . La actividad del compuesto se determina como la inhibición de crecimiento total (TG I ) de los cultivos de células y se calcula como sigue: después de la sustracción de la señal de fondo la señal obtenida para las células de control se toma como 100% . El efecto del compuesto se expresa como porciento de reducción de la señal de control . Los valores de TGI50 se determinan a partir de las curvas de respuesta de dosis mediante extrapolación de gráfica. La GIST882 es una l ínea de células de tumor estromal gastrointestinal (GIST) humana que expresa una actividad de mutación de KIT (exón 1 3, K-642-E) (Tuveson DA, Willis NA, Jacks, T. Griffin J D, Singer S , Fletcher CD, Fletcher JA, Demetri GD, inactivación de STI571 de la oncoproteína c-KIT de tumor estromal gastrointestinal: implicaciones biológicas y cl ínicas. Oncogen , agosto 2001 1 6;20(36):5054-8). Las células GIST882 se cultivan en RPM l 1640 (Invitrome?, Cat. No. : L0501 ), suplementado con FCS 1 5% y glutamina 2 mM (Gibco). Frascos de cultivo de células y placas de cultivo de tejido de 96 pozos se tratan con solución de gelatina 1 .5% en agua nanopura durante 30 a 60 min a 37° C antes de sembrar las células para mejorar la adherencia y el crecimiento de las células. La gelatina (BIORAD , reactivo de pureza EIA, # 1 70-6537) se esteriliza antes de usar mediante calentamiento (autoclave). Las células G IST882 se siembran en placas negras de 96 pozos (Packard ) para cultivo de tejido a una densidad de 1 0000 células por pozo en 5 µ L de medio completo y se incuban durante un día con el fin de permitir la unión de las células. Las diluciones seriales de dos veces de compuesto concentrado 2? se agregan (50 µ L por pozo) en duplicados (volumen final: 1 00 µL por pozo) . Las células sin compuesto se usan como un control y el medio sin células se usa para determinar la señal de fondo del ensayo. Después de 70 h de incubación (37° C, 5% CO2), las células se lisan mediante adición de 50 µ L por pozo de solución de lisis de células de mamífero (proporcionada con el paquete) y 5 min de agitación en un agitador de placa orbital a 700 rpm. Subsig uientemente, se agregan 50 µL de solución de sustrato (luciferasa y D-luciferin) y después de 5 min de agitación y 10 min de adaptación a la obscuridad de las placas, se midió la emisión de luz con un TopCount Packard. La actividad del compuesto se determina como inhibición total de crecimiento (TGI ) de los cultivos de células y se calcula como sigue: después de la sustracción de la señal de fondo la señal obtenida para las células de control se toma como 1 00% . El efecto del compuesto se expresa como porciento de reducción de la señal de control . Los valores de TG I50 se determinan a partir de las curvas de respuesta de dosis mediante extrapolación gráfica. El compuesto (II) inhiben la proliferación de células G IST882 con un valor medio de I C50 de <200 nM . Ensayo para determinar los efectos de autofosforilación de Kit en las células: El estatus de fosforilación de los objetivos celulares en lisados a partir de las células - sin tratar o tratadas con compuesto - se determina con ELISAs de captura . Las células adherentes se hacen crecer en placas de cultivo de tejido de 96 pozos de fondo plano cerca de la confluencia. Las células que crecen en suspensión se siembran a 100000 - 150000 células por pozo. Después del tratamiento con diluciones seriales de compuesto las células se lavan una vez con PBS seguido por lisis de células con 100 a 150 µL de búfer de lisis (Tris/HCI 50 mM, pH 7.4, cloruro de sodio 150 mM, EDTA 150 mM, EGTA 1 mM, NP-40 1%, ortovanadato de sodio 2 mM, PMSF 1 mM, aprotinin 50 µg/mL y leupeptin 80 µg/mL). Los lisados de células se usan inmediatamente o se almacenan a 20° C. 50 µL de los lisados se transfieren a placas negras ELISA (NUNC-Msxisorp, Cat. No.: Nr. 437111) que están recubiertas previamente con un anticuerpo anti-CD117 monoclonal obtenido de Diaclone (# 854.510.000) se usan. Para recubrimiento, el anticuerpo es diluido en PBS e incubado con las placas durante una noche a 4o C (50 µL/pozo). La fosforilación del Kit capturado se detecta usando una anti-P-Tyr Ab comercial, etiquetada con fosfatasa alcalina (AP), PY20 AP de Zymed, en un rango de concentración final entre 1:3000 y 1:10000 (0.1 a 0.33 µg/ml). El segundo Ab se agrega después de la remoción de los lisados de células. Finalmente, se agregan 90 µL por pozo de un sustrato AP quimioluminescente (CDPStar RTU con Emerald II de Applied Biosistems (Cat. No.: T2388C) y se incuban durante 45 min a RT en la oscuridad. Las placas se sellan con sellador de placa Packard TopSeaITM-A (Cat. No. 6005185) y se cuantifica la luminiscencia midiendo los conteos por segundo (CPS) con un Packard TopCount Microplate Scintillation Counter (Top Count). La diferencia entre la lectura de ELISA (CPS) obtenida con los Usados de las células sin tratar y la lectura para el fondo del ensayo (todos los componentes, pero sin el lisado de células) se calcula y se toma como el 100% que refleja la proteína de Kit fosforilada constitutivamente presente en estas células. La actividad del compuesto en la actividad de cinasa de Kit se e?presa como porciento de reducción de la fosforilación de Kit. Los valores para el IC50 e IC90 se determinan a partir de las curvas de respuesta de dosis mediante extrapolación gráfica. Ejemplo I Se diseñó un estudio de etiqueta abierta, Fase II para evaluar la seguridad y eficacia del Compuesto (II) administrada oralmente 400 mg dos veces diariamente. Los pacientes con SM que reúnen los criterios de enfermedad específicos y con una indicación clínica para el tratamiento fueron enrolados. Resultados se basan en información preliminar para los primeros 23 pts en este estudio. Resultados: la edad media fue de 49 (rango de 33 a 78) años y el tiempo medio a partir de la diagnosis de SM fue de 27 (rango de 1 a 292) meses. Para aquellos con información disponible, 13/17 pts tuvieron una mutación de c-kit D816V en células de médula espinal. La e?posición media al compuesto (II) fue de 144 días. El tratamiento se lleva a cabo para 18 (78%) pts; 5 (22%) discontinuo, 3 (13%) para eventos adversos y 2 (9%) retiraron el consentimiento. Se reportaron tres (13%) respuestas (2 remisión incompleta y 1 respuesta menor), con base en triptasa de suero, conteos de células mastocito de médula espinal y mejoría de los síntomas clínicos. La información de mutación de línea de base está disponible para 2 de las 3 pts de respuesta y revelan la mutación de c-kit D816V. Estos datos sugieren que el Compuesto (I I) tiene actividad cl ínica y una seguridad aceptable y perfil de tolerancia en pts con SM .