PT1879585E - Utilização de derivados de pirimidilaminobenzamida para o tratamento de mastocitose sistémica - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "UTILIZAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA PARA O TRATAMENTO DE MASTOCITOSE SISTÉMICA"

Sumário da Invenção A presente invenção tal como definido nas reivindicações 1 e 2 relaciona-se com a utilização de derivados de pirimidilaminobenzamida para a preparação de um fármaco para o tratamento de mastocitose sistémica. A presente invenção também se relaciona com a utilização dos referidos derivados num método de tratamento de mastocitose tal como definido nas reivindicações 3 e 4. As reivindicações estão incorporadas aqui por referência.

Antecedentes da Invenção A mastocitose sistémica (SM) pode ser classificada em SM indolente (função orgânica deficiente fraca ou não evidente), SM agressiva (presença de função orgânica deficiente), SM associada a doença de células hematológicas não mastoides (SM-AHNMD) e leucemia de células mastoides. A apresentação clinica de SM no adulto é heterogénea e compreende a doença de pele (geralmente a urticária pigmen-tosa), sintomas de libertação-mediadora de células mastoides (dor de cabeça, rubor, tonturas, sincope, anafilase, 2 ΡΕ1879585 etc.), ou lesão de órgão directa ou indirecta (dor óssea a partir de lesões do osso lítico, osteoporose, ou fracturas ósseas, hepatobaçomegalia, citopénia a partir do envolvimento da medula do osso). Adicionalmente, cerca de 20% de doentes com SM podem exibir eosinofilia sanguínea significativa e por vezes isolada.

Em geral, a leucemia de células mastoides é uma doença terminal com sobrevivência avaliada em meses e sem terapia eficaz à data. A história natural de SM indolente é de longe melhor com décadas de sobrevivência mediana e de progressão pouco frequente para a SM agressiva e SM-AHNMD. O resultado na SM-AHNMD é determinado pela AHNMD associada e é significativamente pior do que a SM sem AHNMD. Em ambas SM indolente e agressiva sem a AHNMD, foram associados o aumento de conteúdo de células mastoides da medula óssea e dos eosinófilos, a elevada fosfatase alcalina no soro, anemia, e a hepatobaçomegalia, com prognóstico deficiente (Teffer e Pardanani 2004). Conseguiu-se a remissão clínica histológica completa em doentes com SM associada com fusão do gene FIPILl-PDGFRa quando tratados com Gleevec®.

Verificou-se presentemente que os derivados de pirimidilaminobenzamida são eficazes contra a SM, particularmente SM associada com a fusão de gene FIPILl-PDGFRa.

Weiserbrg et al., Câncer Cell 2005, vol 7, No.2 páginas 129-141 descreve que ο AMN107 (o composto de fórmula II em baixo) é activo contra os diversos mutantes 3 ΡΕ1879585

Bcr-AbI e também algumas outras tirosinas quinases e que este pode superar a resistência ao imatinib baseada nestas mutações. A US 2005/054617 e a US 2004/157855 descrevem inibidores KIT para utilizar contra a mastocitose mas não o composto de fórmula II. A WO 2005/049032, publicada depois da data relevante do presente pedido, descreve a utilização de compostos que compreendem o composto de fórmula II para a utilização contra doenças relacionadas com alguns KIT, que compreendem em geral a mastocitose. O problema a ser resolvido pela presente invenção é proporcionar os derivados de pirimidilaminobenzamida que são uteis no tratamento da mastocitose sistémica agressiva, especialmente a SM associada com a fusão de gene FIP1L1-PDGFRa

Sumário da Invenção A presente descrição descreve a utilização de compostos de pirimidilaminobenzamida de fórmula (I) (doravante: "DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA"):

em que 4 ΡΕ1879585

Ri representa hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi-alquilo inferior, alciloxi-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alcoxicarbonil-alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior. R2 representa hidrogénio, alquilo inferior, opcionalmente substituído por um ou mais radicais R3 idênticos ou diferentes, cicloalquilo, benzcicloalquilo, heterociclilo, um grupo arilo, ou um grupo heteroarilo mono- ou biciclico que compreende zero, um, dois ou três átomos de azoto no anel e zero ou um átomo de oxigénio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não substituídos ou mono- ou poli-substituidos; e R3 representa hidroxi, alcoxi inferior, aciloxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, IV-mono- ou carbamoilo N,N-dissubstituído, amino mono- ou dissubstituido, cicloalquilo, heterociclilo, um grupo arilo, ou um grupo heteroarilo mono- ou biciclico que compreende zero, um, dois ou três átomos de azoto no anel e zero ou um átomo de oxigénio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não substituídos ou mono- ou poli-substituidos; ou em que Ri e R2 conjuntamente representam alcileno com quatro, cinco ou seis átomos de carbono opcionalmente mono-ou dissubstituido por alquilo inferior, cicloalquilo, heterociclilo, fenilo, hidroxi, alcoxi inferior, amino, amino mono- ou dissubstituido, oxo, piridilo, pirazinilo ou 5 ΡΕ1879585 pirimidinilo; benzalcileno com quatro ou cinco átomos de carbono; oxaalcileno com um oxigénio e três ou quatro átomos de carbono; ou azaalcileno com um átomo de azoto e três ou quatro átomos de carbono em que o azoto está não substituído ou substituído por alquilo inferior, por fenil-alquilo inferior, alcoxicarbonil inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, carbamoí1-alquilo inferior, N-mono- ou N,N-dissubstituído carbamoí1-alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxicarbonilo inferior, carboxi, fenilo, fenilo substituído, piridinilo, pirimidinilo ou pirazinilo; R4 representa hidrogénio, alquilo inferior ou halogéneo; e um N-óxido ou um sal farmaceuticamente aceitável deste composto para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de mastocitose sistémica e SM associada com a fusão gene FIPILl-PDGFRa. A descrição ainda descreve a utilização de compostos de fórmula I para tratar ou impedir a mastocitose sistémica.

Os termos gerais utilizados anteriormente e daqui em diante preferencialmente têm no contexto desta descrição os significados seguintes, salvo indicação em contrário: 0 sufixo "inferior" indica um radical com até o máximo de 7 inclusive, especialmente até e que compreende um máximo de 4 átomos de carbono, sendo os radicais em questão quer lineares quer ramificados com uma ou múltiplas ramificações. 6 ΡΕ1879585

Onde a forma plural é utilizada para os compostos, sais e análogos, é considerado significar também um composto simples, sal, ou análogo.

Podem estar presentes quaisquer átomos de carbono assimétricos na configuração (R)-, (S)- ou (R,S)-, preferencialmente na configuração (R)-, (S)-. Os compostos podem estar presentes por isso como misturas de isómeros ou como isómeros puros, preferencialmente como enantiómero puro de diastereoisómeros. A descrição também descreve possíveis tautómeros dos compostos de fórmula I.

Alquilo inferior é preferencialmente alquilo com desde 1 até 7 inclusive, preferencialmente com desde 1 até 4 inclusive, e é linear ou ramificado; preferencialmente alquilo inferior é butilo, tal como n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, propilo tal como n-propilo, ou isopropilo, etilo, ou metilo. Preferencialmente alquilo inferior é metilo, propilo ou terc-butilo.

Acilo inferior é preferencialmente formilo ou alquilcarbonilo inferior, em especial acetilo.

Um grupo arilo é um radical aromático que está ligado à molécula através de uma ligação localizada num átomo de carbono do anel aromático do radical. Numa forma 7 ΡΕ1879585 ou por de realização preferida, arilo é um radical aromático com 6 até 14 átomos de carbono, especialmente fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, fluorenilo ou fenantrenilo, e está não substituído ou substituído por um ou mais, preferencialmente até três, especialmente um ou dois substituintes, especialmente selecionados a partir de amino, mono- ou dissubstituido amino, halogéneo, alquilo inferior, alquilo inferior substituído, alcenilo inferior, alcinilo inferior, fenilo, hidroxi, hidroxi etereficado ou esterifiçado, nitro, ciano, carboxi, carboxi esterifiçado, alcanoílo, ben-zoílo, carbamoílo, carbamoilo N-mono ou N,N-dissubstituído, amidino, guanidino, ureido, marcapto, sulfo, alquiltio inferior, feniltio, fenil-alquiltio inferior, alquilfeniltio inferior, alquilsulfinilo inferior, fenilsulfinilo, fenil-alquilsulfinilo inferior, alquilfenilsulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, fenilsulfonilo, fenil-alquilsul-fonilo inferior, alquilfenilsulfonilo inferior, halogeno-alquilmercapto inferior, halogeno-alquilsulfonilo inferior, tal como especialmente trifluorometanossulfonilo, di-hidro-xibora (-B(OH2)), heterociclilo, um grupo heteroarilo mono-ou bicíclico e dioxi alcileno inferior ligado a átomos-C adjacente do anel, tal como o metileno dioxi. 0 arilo é mais preferencialmente fenilo, naftilo, ou tetra-hidrona-ftilo, que em cada caso é quer não substituído ou independentemente substituído por um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo que compreende halogéneo, especialmente flúor, cloro, ou bromo; hidroxi, hidroxi etereficado por alquilo inferior, e.g. por metilo, por halogeno-alquilo inferior, e.g. trifluorometilo, ΡΕ1879585 fenilo; dioxi-alcileno inferior ligado a dois de átomos C adjacentes, e.g. metilenodioxi, e.g. alquilo inferior, e.g. metilo ou propilo; halogeno-alquilo inferior, e.g. tri-fluorometilo; hidroxi-alquilo inferior, e.g. hidroximetilo ou 2-hidroximetilo ou 2-hidroxi-2-propilo; alcoxi inferior-alquilo inferior; e.g. metoximetilo ou 2-metoxietilo; al-coxicarbonilo inferior-alquilo inferior, e.g. metoxicarbo-nilmetilo; alcinilo inferior, tal como 1-propinilo; carbo-xi esterifiçado, especialmente alcoxicarbonilo inferior, e.g. metoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo ou iso-propoxicar-bonilo; carbamoilo N-monosubstituido, em especial carba-moílo monosubstituido por alquilo inferior, e.g. metilo, n-propilo ou iso-propilo; amino; alquilamino inferior, e.g. metilamino; di-alquilamino inferior e.g. dimetilamino ou dietilamino, alcilenoamino inferior e.g. pirrolidino ou pi-peridino, oxaalcileno-amino inferior, e.g. morfolino, aza-alcilenoamino-amina inferior e,g, piperazino, acilamino, e.g. acetilamino ou benzoilamino, alquilsulfonilo inferior, e.g. metilsulfonilo, sulfamoilo, ou fenilsulfonilo.

Um grupo cicloalquilo é preferencialmente o ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo, e pode ser não substituído ou substituído por um ou mais, especialmente por um ou dois, substituintes seleccionados a partir do grupo acima definido como substituintes para o arilo, mais preferencialmente por alquilo inferior, tal como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi ou etoxi, ou hidroxi, e ainda por oxo, ou ligado a um anel benzénico tal como o benzciclopentilo ou benzciclo-hexilo. 9 ΡΕ1879585

Alquilo substituído é alquilo como por último definido especialmente alquilo inferior preferencialmente metilo; onde um ou mais, especialmente até três substi-tuintes podem estar presentes, principalmente a partir do grupo seleccionado a partir do halogéneo, especialmente flúor, amino, N-alquilamino inferior N,N-dialquiamino inferior, N-alcanoilamino inferior, hidroxi, ciano, carbo-xi, alcoxicarbonilo inferior, e fenil-alcoxicarbonilo inferior. Especialmente preferido é o trifluorometilo.

Amino mono- ou dissubstituído é especialmente amino substituído por um ou dois radicais selecionados independentemente um do outro a partir de alquilo inferior, tal como metilo, hidroxi-alquilo inferior, tal como 2-hidroxietilo; alcoxi inferior-alquilo inferior, tal como metoxietilo; fenil-alquilo inferior tal como benzilo ou 2-feniletilo; alcanoílo inferior, tal como acetilo, benzoílo, benzoílo substituído, em que o radical fenilo está especialmente substituído por um ou mais, preferencialmente um ou dois, substituintes selecionados a partir de nitro, amino, halogéneo, N-alquilamino inferior, N,N-dialaquil-amino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, alcanoílo inferior, e carbamoílo e fenil-alcoxicarbonilo inferior, em que o radical fenilo está não substituído ou especialmente substituído por um ou mais, preferencialmente um ou dois, substituintes selecionados a partir de nitro, amino, halogéneo, N-alquilamino inferior, N, N-dialquilamino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, alco- 10 ΡΕ1879585 xicarbonilo inferior, alcanoilo inferior e carbamoilo; e é preferencialmente N-alquilamino inferior, tal como N-metil-amino, hidroxi-alquilamino inferior, tal como 2-hidroxi-etilamino ou 2-hidroxipropilo, alcoxi inferior alquilo inferior, tal como metoxi etilo, fenil-alquilamino inferior, tal como benzilamino, N,N-di-alquilamino inferior, N-fenil-alquil inferior-N-alquilamino inferior, N,N-dialquilfenil-amino inferior, alcanoiloamino inferior, tal como acetil-amino, ou um substituinte seleccionado a partir do grupo que compreende benzoilamino e fenilalcoxicarbonilamino, em que o radical fenilo em cada caso está não substituído ou especialmente substituído por nitro ou amino, ou também por halogéneo, amino, N-alquilamino inferior, N,N-di-alquil-amino inferior, hidroxi, ciano, carboxi, fenil-alcoxicar-bonilo inferior, alcanoilo inferior, carbamoilo ou amino-carbonilamino. O amino dissubstituido é também alcileno-amino inferior e.g. pirrolidino, 2-oxopirrolidino ou pipe-ridino; oxaalcileno-amino inferior, e.g. morfolino, ou azaalcileno-amino inferior, e.g. piperazino ou piperazino N-substituído, tal como IV-metilpiperazino ou N-metoxicarbo-nilpiperazino. O halogéneo é especialmente flúor, cloro, bromo ou iodo, especialmente flúor, cloro ou bromo. tal como benziloxi, O hidroxi etereficado é especialmente C8-C20 alquiloxi, tal como o n-deciloxi, alcoxi inferior (preferido), tal como metoxi, etoxi, isopropiloxi ou terc-butiloxi, fenil-alcoxi inferior, 11 ΡΕ1879585 feniloxi, halogeno-alcoxi inferior, tal como o trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, ou 1,1,2,2,-tetra-fluoroetoxi, ou alcoxi inferior que está substituído por heteroarilo bicíclico ou mono- que compreende um ou dois átomos de azoto, preferencialmente alcoxi inferior que está substituído por imidazolilo, tal como o lH-imidazol-l-ilo, pirrolilo, benzimidazolilo, tal como 1-benzimidazolilo, piridilo, especialmente 2-, 3- ou 4-piridilo, pirimidinilo, especialmente 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, especialmente 3-isoquinolinilo, quinolinilo, indolilo, tiazolilo. 0 hidroxi esterificado é especialmente alcanoilo-xi, benzoiloxi, alcoxicarboniloxi inferior, tal como terc-butoxicarboniloxi, ou fenil-alcoxicarboniloxi inferior, tal como o benziloxicarboniloxi. 0 carboxi esterificado é especialmente alcoxicar-bonilo inferior, tal como o terc-butoxicarbonilo, isopropo-xicarbonilo, metoxicarbonilo, fenil-alcoxicarbonilo inferior, ou o feniloxicarbonilo. 0 alcanoílo é principalmente o alquilcarbonilo, especialmente o alcanoílo inferior, e.g. acetilo. 0 N-mono ou N,N-dissubstituído carbamoílo é especialmente substituído por um ou dois substituintes independentes seleccionados a partir de alquilo inferior, fenil-alquilo inferior e hidroxi-alquilo inferior ou alei- 12 ΡΕ1879585 leno inferior, oxa-alcileno inferior ou aza-alcileno inferior opcionalmente substituído no átomo de azoto terminal.

Um grupo heteroarilo mono- ou bicíclico que compreende zero, um, dois ou três átomos de azoto no anel e zero ou um átomo de oxigénio e zero ou um átomo de enxofre, cujos grupos em cada caso são não substituídos ou mono- ou poli-substituídos refere-se a uma unidade heterocíclica que é insaturada no anel que liga o radical heteroarilo ao resto da molécula na fórmula I e é preferencialmente um anel, onde no anel ligante, mas opcionalmente também em qualquer anel de ligação, pelo menos um átomo de carbono é substituído por um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, onde o anel ligante tem preferencialmente 5 até 12, mais preferencialmente 5 ou 6 átomos no anel; e que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais, especialmente um ou dois substituintes selecionados a partir do grupo como acima definido como substituintes para o arilo, mais preferencialmente por alquilo inferior, tais como metilo, alcoxi inferior, tal como metoxi ou etoxi, ou hidroxi. Preferencialmente o grupo heteroarilo mono- ou bicíclico é selecionado a partir 2H-pirrolilo, pirrolilo, imidazolilo, benzimidazolilo, pirazolilo, indazolilo, purinilo, piri-dilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, 4H-qui-nolizinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiri-dinilo, quinoxalilo, quinazolinilo, quinolinilo, pteri-dinilo, indolizinilo, 3H-indolilo, isoindolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetra- 13 ΡΕ1879585 zolilo, furazanilo, benzo[d]pirazolilo, tienilo e furanilo. Mais preferencialmente o grupo heteroarilo mono- ou bicíclico é selecionado a partir o grupo que consiste em pirrolilo, imidazolilo, tal como lH-imidazol-l-ilo, benzi-midazolilo tal como 1-benzimidazolilo benzimidazolilo, indazolilo especialmente 5-indazolilo, piridilo, especialmente 2-,3- ou 4-piridilo, pirimidinilo especialmente, 2-pirimidinilo, pirazinilo, isoquinolilo, especialmente 3-isoquinolilo, quinolinilo, especialmente 4- ou 8-quino-linilo, indolilo, especialmente 3-indolilo, tiazolilo, benzo [d] pirazolilo, tienilo, e furanilo. Numa forma de realização preferida da invenção o radical piridilo é substituído por hidroxi em posição orto relativamente ao átomo de azoto e por isso existe pelo menos parcialmente na forma do correspondente tautómero que é a piridin-(1H)-2-ona. Numa outra forma de realização preferida da invenção o radical pirimidinilo é substituído por hidroxi nas posições 2 e 4 e por isso existe em diferentes formas tautoméricas, e.g. como pirimidin-(1H, 3H)-2,4-diona.

Heterociclilo é especialmente um sistema hetero-cíclico com cinco, seis ou sete membros com um ou dois heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em azoto, oxigénio e enxofre, que podem estar insaturados ou saturados totalmente ou parcialmente, e está não substituído ou substituído especialmente por alquilo inferior, tal como metilo, fenil-alquilo inferior, tal como benzilo, oxo, ou heteroarilo, tal como 2-piperazinilo; heterociclilo é especialmente 2- ou 3-pirrolidinilo, 2-oxo-5-pirrolidi- 14 ΡΕ1879585 nilo, piperidinilo, N-benzil-4-piperidinilo, IV-alquil in-ferior-4-piperidinilo, N- alquilo inferior-piperazinilo, morfolinilo, e.g. 2- ou 3-morfolinilo, 2-oxo-lH-azepin-3-ilo, 2-tetra-hidrofuranilo, ou 2-metil-l,3-dioxolan-2-ilo.

Os sais são especialmente sais dos compostos de fórmula I farmaceuticamente aceitáveis.

Estes sais são formados, por exemplo, como sais de adição de ácidos, preferencialmente com ácidos orgânicos ou inorgânicos, a partir de compostos de fórmula I com um átomo de azoto básico, especialmente os sais farmaceu-ticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos adequados são por exemplo, os ácidos com halogéneos, tal como o ácido clorídrico, o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico. Os ácidos orgânicos adequados são, por exemplo, os ácidos carboxilico, fosfónico, sulfónico ou sulfâmico, por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanóico, ácido decanóico, ácido dodecanóico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido citrico, os aminoácidos tais como o ácido glutâmico, ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclo-hexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxilico, ácido benzóico, ácido salicilico, ácido 4-aminossalicilico, ácido ftálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinâmico, ácido metano- ou etanossulfónico, ácido 2-hidroxietanossulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido 15 ΡΕ1879585 benzenossulfónico, ácido 2-naftalenossulfónico, ácido 1,5-naftaleno-dissulfónico, ácido 2-, 3- ou 4- metilbenzenos-sulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido iV-ciclo-hexilsulfâmico, ácido N-metil ou N-metil, IV-etil ou IV-propil-sulf âmico ou outros ácidos orgânicos protónicos, tal como o ácido ascórbico.

Na presença de radicais carregados negativamente, tais como o carboxi ou o sulfo, os sais também podem ser formados com as bases, e.g. sais de metais ou de amónio, tais como os sais de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, for exemplo os sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio ou sais de amónio, com solução aquosa de amoniaco ou aminas orgânicas adequadas, tais como as monoaminas terciárias, por exemplo a trietilamina ou a tri(2-hidroxietil)amina, ou bases heterocíclicas, por exemplo a IV-etilpiperidina, ou N, N ’ -dimetilpiperazina.

Quando um grupo básico e um grupo ácido estão presentes na mesma molécula, um composto de fórmula I pode formar também sais interiores.

Para fins de isolamento ou purificação é também possível serem utilizados sais farmaceuticamente não aceitáveis, por exemplo os picratos e os percloratos. Para fim terapêutico apenas são utilizados os sais farma-ceuticamente aceitáveis ou os compostos livres (onde aplicáveis na forma de preparações farmacêuticas) , e estes são por isso preferidos. 16 ΡΕ1879585

Sob ponto de vista da relação próxima entre os compostos na forma livre e os que estão na forma de seus sais que compreendem estes sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos compostos, qualquer referência aos compostos livres anteriormente e posteriormente indicados deve ser entendida como referindo-se também aos correspondentes sais farmaceuticamente aceitáveis, como apropriados e convenientes .

Os compostos no âmbito da fórmula I, e o processo para o seu fabrico estão descritos em WO 04/005281 publicada em Janeiro 15, 2004. Um composto preferido que é também a base das formas de realização da presente invenção é 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-me-til-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida e os respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis de fórmula (II) .

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Foi DERIVADOS DE terapêuticas, agora surpreendentemente verificado que os PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA possuem propriedades que os tornam particularmente úteis como 17 ΡΕ1879585 inibidores de PDGFRa (factor de crescimento α derivado de plaquetas, também abreviado como PDGRA) e especialmente para o tratamento e profilaxia de doenças induzidas por FIPILI-PDGFRoí tais como a mastocitose sistémica. 0 FIPILl-PDGFRa, tal como utilizado aqui ante-riormente e daqui em diante é a designação do produto da fusão dos genes FlPlLl (FIPl como 1) com PDGFRa. A presente descrição portanto descreve a utilização de DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA para a preparação de um fármaco para o tratamento de mastocitose sistémica induzida por FIPILl-PDGFRa, ou outras doenças associadas com FIPILl-PDGFRa ou mutações similares que activam o PDGFRa. A mastocitose sistémica (SM) compreende a SM indolente, a SM agressiva, e a SM associada a doença de células hematológicas não mastoides e leucemia de células mastoides. A presente descrição também se refere à utilização de DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA para a preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia a fármacos, alergia a alimentos, angioedema, urticária, sindrome de morte súbita infantil, aspergilose broncopulmonar, escle-rose múltipla, ou mastocitose, mais especialmente para o tratamento de rinite alérgica, dermatite alérgica, alergia 18 ΡΕ1879585 a fármacos ou alergia a alimentos, angioedema, urticária, sindrome de morte súbita infantil, aspergilose bronco-pulmonar, esclerose múltipla, ou mastocitose com resistência ao imatinib. 0 termo "rinite alérgica", como aqui utilizado significa qualquer reacção alérgica, da mucosa nasal. Esta reacção alérgica pode ocorrer e.g. perenemente, e.g. conjuntivite vernal, ou sazonalmente, e.g. febre dos fenos. 0 termo "dermatite alérgica" como aqui utilizado significa especialmente dermatite atópica, dermatite por contacto alérgico e dermatite eczematosa, mas compreende, e.g. também dermatite seborreica, líquen plano (Lichen planus), urticária e acne. A dermatite atópica tal como definida aqui é uma doença de pele inflamatória crónica observada em indivíduos com uma predisposição hereditária para um limiar cutâneo diminuído para o prurido. É principalmente caracterizado por enorme comichão, provocando arranhões e rubor o que por sua vez resulta em lesões típicas de eczema. A dermatite por contacto alérgico como aqui definido é uma forma de dermatite que é devida à sensibilidade alérgica a diversas substâncias que produzem reacções inflamatórias na pele dos que tem uma hiper-sensibilidade ao alérgeno como um resultado de exposição prévia ao mesmo. 0 termo "alergia a fármacos ou alergia a alimentos" tal como aqui utilizado diz respeito a uma reacção 19 ΡΕ1879585 alérgica produzida por um medicamento ou antigénios ingeridos, tais como por exemplo, morangos, leite ou ovos. 0 termo "aspergilose broncopulmonar" refere-se a uma infecção dos pulmões por Aspergillus. 0 termo "mastocitose" como aqui utilizado, refere-se a mastocitose sistémica por exemplo ao masto-citoma, e também a neoplasmas caninos de células mastoides. A mastocitose é uma doença mieloproliferativa com opções de tratamento limitadas e geralmente com prognóstico reservado. A patogénese da mastocitose foi atribuída à activação constitutiva do receptor da tirosina quinase KIT. Numa grande maioria de pacientes de mastocitose a desregulação da actividade da tirosina quinase KIT é devida à mutação do códão 816 da proteína (D816V) que também confere resistência ao imatinib ou ao mesilato de imatinib, o último a ser comercializado como Gleevec ® nos Estados Unidos ou Glivec ® em qualquer lugar, in vitro e in vivo.

As células mastoides desempenham um papel importante como células principalmente executoras nas patologias alérgicas aqui mencionadas. A desgranulação das células mastoides mediada por antigénio-especifico-IgE leva à subsequente libertação de mediadores químicos e citocinese múltipla e à síntese de leucotrienos. Para além disso as células mastoides estão envolvidas na patogénese de esclerose múltipla. 20 ΡΕ1879585

Os neoplasmas de células mastoides ocorrem quer nos seres humanos quer em animais. Nos cães, os neoplasmas de células mastoides são chamados de mastocitomas, e a doença é vulgar, representando 7-21% dos tumores caninos. Deve ser considerada uma distinção entre mastocitose humana, que geralmente é transiente ou indolente, e a neoplasia canina de células mastoides, que se comporta imprevisivelmente e é geralmente agressiva e metastática. Por exemplo, os mastocitomas isolados nos seres humanos geralmente não dão metástases; em contraste 50% de mastocitomas caninos comportam-se de forma maligna, tal como avaliado por Hotterndorf & Nielsen (1969) após a revisão de 46 relatórios publicados de tumores em 938 cães. O cancro na população de animais de estimação é uma doença espontânea. Os donos dos animais de estimação, motivados pelo prolongamento da qualidade de vida dos animais, frequentemente tentam encontrar tratamento especializado de veterinários oncologistas nos hospitais veterinários de referência privados e nos hospitais escolares veterinários através do pais. As modalidades de tratamento dos doentes de cancro veterinário são semelhantes ao dos seres humanos, que incluem a cirurgia, a quimioterapia, a radioterapia, e a bioterapia. Estimou-se que existem 42 milhões de cães e aproximadamente 20 milhões de gatos nos Estados Unidos. Utilizando as estimativas em bruto de incidência de cancro, há cerca de 4 milhões de novos diagnósticos de cancro realizados em cães e realizados em gatos um número semelhante em cada ano. 21 ΡΕ1879585

Os tumores de células mastoides cutâneos em cães são um problema vulgar. A maioria dos tumores de células mastoides é benigna e curam-se com simples ressecção; contudo, se recorrente ou metastático para diferentes locais as opções terapêuticas são limitadas. As opções de tratamento para lesões recorrentes podem incluir a terapia por feixe de radiação externa. Para as metástases afastadas ou doença disseminada a utilização de Lomustine® e vin-blastina que contêm protocolos de quimioterapia demonstraram alguns benefícios. Os locais para as metástases para os tumores de células mastoides compreendem a pele, nódulos linfáticos locais, baço, fígado e medula do osso.

Sugeriu-se o envolvimento do receptor KIT na patogénese de mastocitose pela observação de que diversas mutações que resultam na activação constitutiva de KIT foram detectadas num número de linhas de células mastoides. Por exemplo, um ponto de mutação no c-KIT do ser humano, que causa a substituição de Vai pelo Asp816 no domínio da fosfotransferase e receptor de autoactivação, ocorre numa linha (HMC-1) de células mastoides de leucemia do ser humano a lonqo termo e no codão correspondente em duas linhas de células mastoides de roedores. Para além disso, esta mutação activadora foi identificada in situ em alguns casos de mastocitose em seres humanos. Encontraram-se outras duas mutações activadoras na linha de células mastoides na região da sobreposição da membrana intracelular de KIT, i.e., a substituição de Val560Gly na linha 22 ΡΕ1879585 de células mastoides HMC-1 do ser humano, e uma eliminação de sete aminoácidos (Thr573-His579) numa linha de células mastoides de roedores designada por FMA3. A presente descrição descreve mais especialmente a utilização de DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA para a preparação de um fármaco para o tratamento de mastocitose sistémica. A presente descrição também proporciona um método para o tratamento da mastocitose sistémica que compreende administrar a um mamifero com necessidade deste tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA, ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou seus pró-fármacos. A presente descrição também proporciona um método para o tratamento de mamíferos, especialmente seres humanos, que sofrem de mastocitose sistémica que compreende administrar a um mamífero com necessidade deste tratamento uma quantidade de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidi-nil]amino]-N-[5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorome-til)fenil]benzamida (composto (II)) ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável que inibe FIPILI-PDGFRa.

Na presente descrição, o termo "tratamento" compreende quer o tratamento profilático ou preventivo quer curativo ou tratamento supressivo da doença, que compreende o tratamento de pacientes em risco de contraírem a doença 23 ΡΕ1879585 ou suspeitos de terem contraído a doença bem como os pacientes doentes. Este termo compreende ainda o tratamento do atraso da progressão da doença. 0 termo "curativo" tal como aqui utilizado significa eficiência no tratamento em episódios de situação que envolve a mastocitose sistémica. 0 termo "profilático" significa a prevenção da instalação ou recorrência de doenças que envolvem a mastocitose sistémica. 0 termo "atraso da progressão" tal como aqui utilizado significa a administração do composto activo aos pacientes que estão numa pré-fase ou numa fase inicial da doença a ser tratada, em que se diagnosticou nos pacientes por exemplo uma pré-forma da doença correspondente ou em que os pacientes estão num estado, e.g. durante o tratamento médico ou num estado resultante de um acidente, que é semelhante ao que uma doença correspondente irá desenvolver .

Esta gama imprevisível de propriedades significa que a utilização de DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA é de especial interesse para o fabrico de um medicamento para o tratamento da mastocitose sistémica.

Este efeito pode ser especialmente relevante clinicamente para os pacientes com mastocitose sistémica. 24 ΡΕ1879585

Para demonstrar que os DERIVADOS DE PIRIMIDIL-AMINOBENZAMIDA são especialmente adequados para o tratamento da mastocitose sistémica com boa margem terapêutica e outras vantagens podem ser realizados ensaios clinicos de um modo conhecido pelos especialistas. A dosagem precisa de DERIVADOS DE PIRIMIDILAMI-NOBENZAMIDA a ser utilizada para inibir a mastocitose sistémica depende de diversos factores que compreendem o hospedeiro, a natureza e a gravidade do estado a ser tratado, o modo de administração. 0 composto de fórmula I pode ser administrado por qualquer via que compreende oralmente, parentericamente e.g. intraperitonealmente, intravenosamente, intramuscularmente, subcutaneamente, intratumo-ralmente, ou rectalmente ou entericamente. Preferencialmente o composto de fórmula I é administrado oralmente, preferencialmente numa dosagem diária de 1-300 mg/kg de peso corporal ou, para a maioria de primatas superiores uma dose diária de 50-5000, preferencialmente 500-3000 mg. Uma dose diária preferida é 1-75 mg/kg de peso corporal ou para a maioria de primatas superiores, uma dose diária 10-2000 mg administrada como uma única dose ou dividida em doses múltiplas tal como duas doses por dia.

Geralmente é administrada inicialmente uma pequena dose e a dosagem é aumentada gradualmente até à dosagem óptima para o hospedeiro para o qual o tratamento é administrado. O limite superior de dosagem é o que é imposto 25 ΡΕ1879585 pelos efeitos colaterais e pode ser determinado pelo ensaio para o hospedeiro a ser tratado.

Os compostos de fórmula I podem ser combinados com um ou mais veiculos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente por um ou mais outros aditivos farmacêuticos convencionais e administrados entericamente, e.g. oralmente, na forma de comprimidos, cápsulas, pilulas, etc. ou parentericamente, e.g. intraperitonealmente ou intravenosamente, na forma de soluções ou suspensões injectáveis esterilizadas. As composições parentéricas e entéricas podem ser preparadas pelos meios convencionais.

Os DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA podem ser utilizados sós ou combinados com pelo menos um outro composto farmaceuticamente activo para a utilização nestas patologias. Estes compostos activos podem estar combinados na mesma preparação farmacêutica ou na forma de preparações combinadas "kit de partes" no sentido em que esta combinação das partes pode ser doseada independentemente ou pela utilização de combinações fixas diferentes com quantidades distintas das partes combinadas, i.e. simultaneamente ou em diferentes momentos. As partes do kit de partes podem, nesse caso, e.g. ser administradas simultaneamente ou cronologicamente escalonadas, isto é em diferentes momentos, e com iguais ou diferentes intervalos de tempo para qualquer das partes do kit de partes. Os exemplos não-limitantes de compostos que podem ser citados para a utilização em combinação com os DERIVADOS DE PIRIMIDILAMI- 26 ΡΕ1879585 NOBENZAMIDA são os fármacos citotóxicos para a quimioterapia, tais como a citosina arabinose, daunorubicin, doxorubicin, ciclofosfamida, VP-16, ou imatinib etc. Além disso, os DERIVADOS DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA podem ser combinados com outros inibidores de transdução de sinal ou outros fármacos de alcance oncogénico com a espectativa de que resulte uma sinergia significativa. A descrição ainda diz respeito à combinação de um DERIVADO DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA como anteriormente descrito para o tratamento de doenças ou estados patológicos descritos anteriormente. A administração de uma tal combinação pode ser afectada ao mesmo tempo, por exemplo na forma de uma composição ou preparação farmacêutica combinada fixa, ou sequencialmente ou oportunamente escalonada. É correntemente preferida a administração de um DERIVADO DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA numa forma de dosagem tal como aqui descrito anteriormente e de imatinib na sua forma comercial de GLEVEEC® nos US/ GLIVEC® na Europa e com dosagens previstas para estas formas de dosagem. 0 tratamento de mastocitose sistémica com a combinação acima referida pode ser designado como uma primeira linha de tratamento i.e. o tratamento de uma doença diagnosticada recentemente sem qualquer quimioterapia ou análogo, ou pode também ser designado como uma segunda linha de tratamento, i.e. tratamento da doença após o tratamento precedente com o imatinib ou um DERIVADO DE PIRIMIDILAMINOBENZAMIDA, que depende da gravidade ou grau da doença bem como de todo o estado do paciente etc. 27 ΡΕ1879585 A eficiência de DERIVADO DE PIRIMIDILAMINOBEN-ZAMIDA para o tratamento da mastocitose sistémica está ilustrada pelos resultados dos exemplos seguintes. Estes exemplos ilustram a invenção sem qualquer limitação do seu âmbito.

Doseamentos da proliferação de células independente de IL-3

Os efeitos de compostos na viabilidade e proliferação das células são determinados utilizando o kit de doseamento de Detecção de ATP luminescente ATPLite™ a partir de Perkin Elmer Life Sciences (Cat. No: 6016947) de acordo com as instruções dos fornecedores. Este sistema de doseamento é baseado na produção de luz (luminescência) causada por reacção de ATP com a luciferase e D-luciferina.

As linhas de células Ba/F3 FIP-PDGFRa, Ba/F3 kit D-816-V, Ba/F3 kit D-816-Y, Ba/F3 kit de IVV, Ba/F3 kit R-634-W crescidas em suspensão em RPMI 1640 (Invitromex, Cat No: L0501), 10% de soro fetal de bezerro (Amimed, Cat.No.: 2-01F86-I), 2 mM de L-glutamina (Gibco) foram colocadas em placas de cultura de tecidos em 96-poços negros (Packard) numa densidade de 10000 células por poço em 50 pL de meio completo imediatamente seguido da adição de 50 pL por poço de compostos 2x concentrados (duplicados) em diluições em série por duas-vezes. Utilizaram-se as células sem composto como um controlo e utilizou-se o meio sem células para 28 ΡΕ1879585 determinar o sinal de fundo do doseamento. Após 7 0 h de incubação (37°C, 5% CO2) , submeteram-se as células à lise por adição de 50 pL por poço de solução de lise de células de mamífero (fornecida com o kit) e agitação de 5 min num agitador de placa orbital a 700 rpm. Subsequentemente, adicionaram-se 50 pL de solução de substracto (luciferase e D-luciferina) e após 5 min de agitação e 10 min de adaptação das placas à escuridão, mediu-se a emissão de luz com uma Packard TopCount.

Determinou-se a actividade do composto como inibição de crescimento total (TGI) das culturas de células e calculou-se como se segue: Após a subtracção do sinal de fundo o sinal obtido para as células do controlo foi tomado como 100%. Exprimiu-se o efeito do composto como redução da percentagem do sinal do controlo. Determinaram-se valores de TGI50 a partir das curvas de resposta de dose por extrapolação gráfica. A GIST882 é uma linha de células de tumor estromal gastrointestinal (GIST) do ser humano que expressa uma mutação KIT activante (exon 13, k-642-Ε) (Tuveson DA, Wills NA, Jacks T. Griffin JD, Singer S, Fletcher CD, Fletcher JÁ, Demetri GD, STI571 inactivation of the gastrointestinal stromal tumor c-KIT oncoprotein biological and clinicai implications, Oncogene 2001 Aug 16; 20 (36):5054-8). Cultivaram-se as células GIST882 em RPMI 1640 (Invitromex, Cat. No: L0501) com o suplemento 15% FCS, e 2 mM de glutamina (Gibco). Os frascos de cultura de células e 29 ΡΕ1879585 as placas de cultura de células dos 96 poços foram tratados com solução de gelatina 1,5% em água nanopura durante 30-60 min a 37°C antes do desenvolvimento das células para melhorar a aderência e o crescimento de células. Esterilizou-se a gelatina (BIORAD, pureza do reagente EIA #170-6537)antes de utilizar por aquecimento (autoclave).

Colocaram-se as células GIST882 em placas de cultura de tecidos de 96-poços negros (Packard) numa densidade de 10000 células por poço em 50 pL de meio completo e incubaram-se durante um dia a fim de permitir a ligação das células. Adicionaram-se diluições em série de duas-vezes do composto 2x concentrado (50 pL por poço) em duplicados (volume final: 100 pL por poço). Utilizaram-se as células sem composto como um controlo e o meio sem células foi utilizado para determinar o doseamento do sinal de fundo. Após 70 h de incubação (37°C, 5% CO2) , as células foram submetidas à lise por adição de 50 pL por poço de solução de lise de células de mamifero (fornecida com o kit) e à agitação de 5 min num agitador de placa orbital a 700 rpm. Subsequentemente, adicionaram-se 50 pL de solução de substracto (luciferase e D-luciferina) e após 5 min de agitação e 10 min de adaptação à escuridão das placas, mediu-se a emissão de luz com um Packard TopCount.

Determinou-se a actividade do composto como inibição de crescimento total (TGI) das culturas de células e calculou-se como se segue: Após a subtracção do sinal de fundo o sinal obtido para as células do controlo foi tomado 30 ΡΕ1879585 como 100%. Exprimiu-se o efeito do composto como redução da percentagem do sinal do controlo. Determinaram-se os valores de TGI50 a partir das curvas de resposta de dose por extrapolação gráfica. O composto (II) inibe a proliferação das células GIST882 com um valor de IC50 médio <200 nM.

Doseamento para determinar os efeitos de autofosforilação nas células Kit

Determinou-se o estado de fosforilação dos alvos celulares nos lisados de células - não tratadas ou tratadas com composto - com a captura ELISAs. As células aderentes cresceram nas placas de tecido de cultura de 96 poços de fundo plano próximo da confluência. O crescimento das células na suspensão produziu 100000-150000 de células por poço. Após o tratamento com a série de diluições do composto as células foram lavadas uma vez com PBS seguindo-se a lise das células com 100 até 150 pL de tampão de lise (50 mM Tris/HCl, pH 7,4, 150 mM cloreto de sódio, 5 mM EDTA, 1% NP-40, 2 mM de orto-vanadato de sódio, 1 mM PMSF, 50 pg/mL aprotinina e 80 pg/mL leupeptina). Utilizaram-se os lisados das células imediatamente ou armazenaram-se a -20°C. Transferiram-se 50 pL de lisados para as placas negras ELISA (NUNC-Maxisorp, Cat. No.: Nr.437111) que se revestiram previamente com um anticorpo monoclonal anti-CD117 utilizado, obtido a partir de Diaclone (# 854 510 000) . Para o revestimento diluiu-se o anticorpo em PBS e incubou-se com as placas de um dia para outro a 4°C (50 31 ΡΕ1879585 pL/poço) . Detectou-se a fosforilação capturada do Kit utilizando um anti-P-Tyr Ab, marcado com fosfatase alcalina (AP) , PY20 AP da Zymed disponível no mercado, numa concentração final na gama entre 1:3000 e 1:1000080, (1 até 0,33 pg/mL). Adicionou-se o segundo Ab após a remoção dos lisados celulares. Finalmente, adicionaram-se por poço 90 pL de um substracto AP quimiluminescente (CDPStar RTU com Emerald III a partir de Applied Biosystems (Cat. No: T2388C) e incubaram-se às escuras durante 45 min a RT. As placas foram seladas com Packard TopSealTM-A placas ve-dantes (Cat. No. 6005185) e quantificou-se a luminescência por medição de impulsos por segundo (CPS) com um Packard Top Count Microplate Scintillation Counter (Top Count).

Calculou-se a diferença entre o ELISA-readout (CPS) obtida com os lisados das células não tratadas e o readout para o doseamento de fundo (todos os componentes, mas sem os lisados celulares) e tomou-se como 100% a reflexão do fosforilado constitutivo da proteína Kit presente nestas células. Expressou-se a actividade do composto na actividade do Kit quinase como redução da percentagem da fosforilação de Kit. Os valores IC50 e IC90 foram determinados a partir das curvas de resposta de dose por extrapolação gráfica.

Exemplo I

Foi elaborado um ensaio clínico aberto, Phase 11, para avaliar a segurança e eficiência do Composto II 32 ΡΕ1879585 administrado oralmente duas vezes por dia numa dose de 400 mg. Foram envolvidos pacientes de SM em que se encontravam critérios específicos de doença e com indicação clínica de tratamento. Os resultados neste trabalho basearam-se nos valores preliminares para os primeiros 23 pts. Resultados: a idade média foi 49 anos (entre 33-78) e o tempo médio a partir do diagnóstico de SM foi de 27 meses (entre 1 até 292) . Com os valores disponíveis para estes, 13/17 pts tinham uma mutação c-kit D816V nas células da medula do osso. A exposição mediana ao Composto II foi de 144 dias. O tratamento decorreu para 18 (78%) pts; descontinuado 5 (22%), por eventos adversos 3 (13%) e por cancelamento de consentimento 2 (9%). Foram reportadas 3 (13%) respostas (2 remissões incompletas e uma resposta menor) baseadas nas contagens de células mastoides da medula do osso e melhoria de sintomas clínicos. Os valores de mutação na linha de base estão disponíveis para 2 dos 3 pts respondentes e que revelaram a mutação c-kit D816V. Estes valores sugerem que o Composto (II) tem actividade clínica e uma segurança aceitável e perfil de tolerância nos pts com SM.

Lisboa, 16 de julho de 2013

Claims (4)

1. ΡΕ1879585 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-lH-imidazol-l-il) -3-(trifluorometil)fenil]benzamida de fórmula (II)):

   ou um N-óxido ou respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de mastocitose sistémica agressiva, em que a referida mastocitose sistémica agressiva apresenta resistência ao imatinib.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a referida mastocitose sistémica agressiva é devida à mutação KIT D816V.
3. 3.
4. 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]-amino]-N-[5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorometil)-fenil]benzamida de fórmula (II)): 2 ΡΕ1879585 ti Η

   (II) ou um N-óxido ou respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização num mamífero com necessidade deste tratamento na quantidade terapeuticamente eficaz num método de tratamento de mastocitose sistémica agressiva em que a referida mastocitose sistémica é resistente ao imatinib. 4 . 4-Metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil] amino]-N-[5-(4-metil-lH-imidazol-l-il)-3-(trifluorometil) fenil]benzamida de fórmula (II)):

   (II) ou um N-óxido ou respectivos sais farmaceuticamente aceitáveis, para utilização de acordo com a reivindicação 3, em que a referida mastocitose sistémica é devida à mutação KIT D816V. Lisboa, 16 de julho de 2013 1 ΡΕ1879585 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * US208S6S4817A * W© 2888848632 A * LÍS 2884SS7SS5A ♦ W© 0480528* A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * wmsmm.8, «S si. Gswsas' Ce& 2085, «si 7 Í25< » TOVESOM O A ; WÍUJS «A; JACK5 T % ©SfFFfN ?28-14t JD; SIK6ER S ; FLETCHER CD ; FLETCHER JA; DES4ETSÍ ©D. ST®71 jnscfòraissi sf the ífisiísTiSÍ stfssTss! Sarror c-KTF «κηρκ&άκ bsstopc® as-sd dfcTfcaí feripíSaitass. Oíseíjges», 16 Atógas£208t. vcá. 26 (381, S0S4-S