ES2221203T3 - Compuesto heterociclico fusionado sustituido. - Google Patents

Compuesto heterociclico fusionado sustituido.

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ES2221203T3 ES98947789T ES98947789T ES2221203T3 ES 2221203 T3 ES2221203 T3 ES 2221203T3 ES 98947789 T ES98947789 T ES 98947789T ES 98947789 T ES98947789 T ES 98947789T ES 2221203 T3 ES2221203 T3 ES 2221203T3
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Abstract

Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido representado por la siguiente **formula** en donde un grupo fenilo que está sustituido con 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes a definidos a continuación, o un grupo piridilo que puede estar sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes definidos a continuación; R5 representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes a definidos a continuación; R6 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo arilo de C6-10 que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes b definidos a continuación o un grupo aralquilo C7-16 que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionado entre Sustituyentes b definidos a continuación; D representa un átomo de oxígeno o de azufre; y E representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno.

Description

Compuesto heterocíclico fusionado sustituido.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico fusionado o a una sal farmacológicamente aceptable o a un solvato del mismo que tiene una excelente acción de acción de mejora de la resistencia a la insulina, una acción anti-inflamatoria, una acción inmunomoduladora, una acción inhibidora de la aldosa reductasa, una acción inhibidora de la 5-lipoxigenasa, una acción inhibidora de la producción de peróxido de lípido, una acción activadora del receptor activado proliferador de la peroxisoma (al que de ahora en adelante se abreviará como "PPAR"), una acción anti-osteoporosis, un antagonismo de los leukotrienos, una acción de promover la formación de células grasas, una acción inhibidora de la proliferación de células cancerígenas y un antagonismo del calcio; una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, el compuesto heterocíclico fusionado sustituido descrito anteriormente o una sal o solvato del mismo farmacológicamente aceptable; el uso del compuesto heterocíclico fusionado sustituido descrito anteriormente o una sal o solvato del mismo farmacológicamente aceptable para la preparación de una composición farmacéutica; o una composición farmacéutica obtenida por el uso, en combinación, del compuesto heterocíclico fusionado sustituido descrito anteriormente o de una sal o solvato del mismo farmacológicamente aceptable y al menos un compuesto seleccionado entre los inhibidores de la \alpha-glucosidasa, los inhibidores de la aldosa reductasa, las preparaciones de biguanida, los compuestos con una base de estatina, los inhibidores de la síntesis del escualeno, los compuestos con una base de fibrato, los promotores del catabolismo del LDL y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Antecedentes de la invención
Se ha descrito que los compuestos de tiazolidina, los compuestos de oxazolidina y similares son útiles como agentes preventivos y/o remedios para varias enfermedades tales como la diabetes y la hiperlipidemia.
Por ejemplo, se han descrito un número de compuestos de tiazolidina que tienen una acción hipoglicémica en Chem. Pharm. Bull., 30, 3580-3600 (1982), Prog. Clin. Biol. Res., 265, 177-192 (1988), Diabetes, 37(11), 1549-1558 (1988), Arzneim.-Forsch., 40(1), 37-42 (1990), EP0441605A y similares.
La acción de los compuestos de tiazolidina en la hiperlipidemia se ha descrito en Diabetes, 40(12), 1669-1674 (1991), Am. J. Physiol., 267(1 Pt 1), E95-E101 (1994), Diabetes, 43(10), 1203-1210 (1994) y similares.
La acción de los compuestos de tiazolidina en la insuficiencia a la tolerancia a la glucosa y en la resistencia a la insulina se ha descrito en Arzneim.-Forsch., 40(2 Pt 1), 156-162 (1990), Metabolism, 40(10), 1025-1230 (1991), Diabetes, 43(2), 204-211 1994) y similares.
Se ha descrito recientemente en N. Engl. J. Med., 331(18), 1226-1227 (1994) que una persona normal que tenga resistencia a la insulina ha desarrollado diabetes sin insuficiencia de la tolerancia de la glucosa y también que un medicamento para la mejora de la resistencia a la insulina es útil como un agente preventivo del comienzo de la diabetes en dicha persona normal.
La acción de los compuestos de tiazolidina en la hipertensión ha sido descrita en Metabolism, 42(1), 75-80 (1993), Am. J. Physiol., 265(4 Pt 2), R726-R732 (1933), Diabetes, 43(2), 204-211 (1994) y similares.
La acción de los compuestos de tiazolidina en las enfermedades de la arteria coronaria ha sido descrita en Am. J. Physiol., 265(4 Pt 2), R726-R732 (1933), Hypertension, 24(2), 170-175 (1994) y similares.
La acción de los compuestos de tiazolidina en la arteriosclerosis ha sido descrita en Am. J. Physiol., 265(4 Pt 2), R726-R732 (1933) y similares.
La acción de los compuestos de tiazolidina en la caquexia ha sido descrita en Endocrinology, 135(5), 2279-2282(1994), Endocrinology, 136(4), 1474-1481 (1995) y similares.
Entre los compuestos de tiazolidina que tienen acción hipoglicémica, los compuestos que contienen un grupo heterocíclico han sido descritos en las patentes WO92/07839A, WO92/07850A y EP00745600A.
Además, los compuestos de oxazolidin-2,4-diona que tienen una acción hipoglicémica han sido descritos en la patente WO92/02520A y similares.
En la patente WO92/03425A, se describe que los compuestos que contienen un grupo 3,5-dioxooxadiazolidin-2-ilmetilfenilo o un grupo N-hidroxiureido muestran una acción hipoglicémica.
En la patente EP00676398A, se describe la 5-{4-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona sólo como uno de los compuestos ejemplificados.
Descripción de la invención
Como resultado de la investigación que se ha llevado a cabo durante muchos años en la síntesis de una serie de compuestos heterocíclicos fusionados sustituidos y de su actividad farmacológica, los presentes inventores han encontrado que un compuesto heterocíclico condensado sustituido con una nueva estructura tiene una excelente acción de mejora de resistencia a la insulina, una acción anti-inflamatoria, una acción inmunomoduladora, una acción inhibidora de la aldosa reductasa, una acción inhibidora de la 5-lipoxigenasa, una acción inhibidora de la producción de peróxido de lípido, una acción activadora del PPAR, una acción anti-osteoporosis, un antagonismo de los leucotrienos, una acción favorecedora de la formación de células grasas, una acción inhibitoria de la proliferación de células cancerígenas y un antagonismo del calcio; tiene efectos secundarios reducidos; y además tiene una elevada solubilidad en grasas.
Otro objeto de la presente invención es el proporcionar un agente preventivo y/o un remedio, que comprende como ingrediente efectivo el compuesto heterocíclico fusionado descrito anteriormente o una sal o solvato del mismo farmacológicamente aceptable, para enfermedades que se vean mal aliviadas por las accionas descritas anteriormente tales como la diabetes, hiperlipidemia, obesidad, tolerancia deteriorada a la glucosa, hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas (por ej. retinopatía, nefropatía, neurosis, cataratas y enfermedades de la arteria coronaria y similares), arteriosclerosis, diabetes del embarazo, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares (por ej. enfermedad del corazón isquémico y similares), daño en las células (por ej. daño en el cerebro inducido por ataques de apoplejía y similares) inducido por arteriosclerosis o enfermedad del corazón isquémico, gota, enfermedades inflamatorias (por ej. artroesteitis, dolor, pirexia, artritis reumatoidea, enteritis inflamatoria, acné, quemaduras solares, psoriasis, eczema, alergosis, asma, úlcera GI, caquexia, enfermedades autoinmunes, pancreatitis y similares), cáncer, osteoporosis y cataratas.
Otro objeto de la presente invención es el proporcionar una composición farmacéutica (es particularmente adecuado un agente preventivo y/o un remedio para la diabetes o las complicaciones diabéticas) obtenido por la utilización, en combinación con, el compuesto heterocíclico fusionado descrito anteriormente o una sal o un solvato farmacológicamente aceptable del mismo y al menos un compuesto seleccionado entre los inhibidores de la \alpha-glucosidasa, los inhibidores de la aldosa reductasa, las preparaciones de biguanida, los compuestos de base estatina, los inhibidores de la síntesis del escualeno, los compuestos con base de fibrato, los promotores del catabolismo del LDL y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
En la presente invención, se representa un compuesto heterocíclico fusionado sustituido por la siguiente fórmula (I):
1
en donde:
R^{1} representa un grupo de la fórmula siguiente:
2
o un grupo de la fórmula siguiente:
3
[en el que:
R^{4} representa un grupo fenilo que está sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \alpha o un grupo piridilo que puede estar sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \alpha,
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \alpha
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo arilo de C_{6-10} que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta o un grupo aralquilo de C_{7-16} que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta,
D representa un átomo de oxígeno o de azufre, y
E representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno],
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \alpha,
R^{3} representa un grupo seleccionado entre las fórmulas siguientes (IV-1) a (IV-5) o un tautómero del mismo en el caso de (IV-2), (IV-3) o (IV-4):
4
A representa un grupo alquileno de C_{1-6}, y
B representa un átomo de oxígeno o de azufre,
con la condición de que se excluye la 5-{4-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona; o una sal o solvato farmacológicamente aceptable de la misma.
Sustituyentes \alpha
Un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo alquiltio de C_{1-6}, un grupo amino que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \gamma, grupos cicloalquilo de C_{3-10}, arilo de C_{6-10}, aralquilo de C_{7-16}, ariloxi de C_{6-10}, aralquiloxi de C_{7-16} y ariltio C_{6-10} pudiendo cada uno de ellos estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta, un grupo aciloxi alifático de C_{1-7}, un grupo heterocíclico saturado de 4- a 7- miembros conteniendo nitrógeno, un grupo heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros conteniendo un nitrógeno, un grupo nitro, y un grupo ciano.
Sustituyentes \beta
Un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C_{1-6}, un halógeno(alquilo de C_{1-6}), un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo amino que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \gamma, un grupo arilo de C_{6-10} y un grupo nitro.
Sustituyentes \gamma
Un grupo alquilo de C_{1-10}, y grupos arilo de C_{6-10} y aralquilo de C_{7-16} cada uno de los cuales puede tener un sustituyente y un grupo acilo que puede tener sustituyentes (dicho grupo acilo es un grupo acilo alifático de C_{1-7} o un acilo aromático de C_{7-11}, acilo alifático aromático de C_{8-12}, cicloalquilcarbonilo de C_{4-11} o un grupo carbonilo heterocíclico aromático conteniendo nitrógeno de 5- o 6- miembros cada uno de los cuales puede tener sustituyentes).
En la anterior descripción, ejemplos del "átomo de halógeno" en la definición de Sustituyentes \alpha y \beta incluyen los átomos de flúor, cloro, bromo y yodo, de los que los preferidos son los átomos de flúor y cloro.
En la anterior descripción, el "grupo alquilo de C_{1-6}" en la definición de R^{6} y de los Sustituyentes \alpha, \beta y \gamma es un grupo alquilo de C_{1-6} lineal o ramificado. Ejemplos del mismo incluyen los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, neopentilo, 1-etilpropilo, hexilo, 4-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2-metilpentilo, 1-metilpentilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutil y 2-etilbutilo. Con referencia a R^{6}, se prefieren los grupos alquilo de C_{1-4}, de los que es más preferido un grupo alquilo de C_{1-2} y es particularmente preferido un grupo metil alquilo. Con referencia a los Sustituyentes \alpha, los preferidos son los grupos metilo y t-butilo, mientras que con referencia a los Sustituyentes \beta, los grupos más preferidos son los grupos metilo, etilo y t-butilo.
En la anterior descripción, el "grupo halógeno(alquilo de C_{1-6})" en la definición de Sustituyentes \alpha o \beta es el grupo alquilo de C_{1-6} anteriormente ejemplificado teniendo entre uno y tres de los átomos de halógeno anteriormente ejemplificados unidos al mismo. Ejemplos del mismo incluyen los grupos trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo, difluorometilo, diclorometilo, dibromometilo, fluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2-iodoetilo, 3-cloropropilo, 4-fluorobutilo, 6-iodohexilo y 2,2-dibromoetilo, de los que el preferido es el grupo halógeno(alquilo de C_{1-2}) y un grupo trifluorometilo es particularmente preferido.
En la anterior descripción, el "grupo alcoxi de C_{1-6}" en la definición de Sustituyentes \alpha y \beta es el grupo alquilo de C_{1-6} descrito anteriormente unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos del mismo incluyen los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, s-butoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, 2-metilbutoxi, neopentoxi, 1-etilpropoxi, hexiloxi, 4-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2-dimetilbutoxi, 1,3-dimetilbutoxi, 2,3-dimetilbutoxi y 2-etilbutoxi, de los que un grupo alcoxi de C_{1-2} es el preferido y un grupo metoxi es particularmente preferido.
En la anterior descripción, el "grupo alquiltio de C_{1-6}" en la definición de Sustituyentes \alpha es el grupo alquilo de C_{1-6} anteriormente ejemplificado unido a un átomo de azufre. Ejemplos del mismo incluyen los grupos metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, s-butiltio, t-butiltio, pentiltio, isopentiltio, 2-metilbutiltio, neopentiltio, 1-etilpropiltio, hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1-metilpentiltio, 3,3-dimetilbutiltio, 2,2-dimetilbutiltio, 1,1-dimetilbutiltio, 1,2-dimetilbutiltio, 1,3-dimetilbutiltio, 2,3-dimetilbutiltio y 2-etilbutiltio, de los que un grupo alquiltio de C_{1-2} es preferido y un grupo metiltio es particularmente preferido.
En la anterior descripción, el "grupo amino que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \gamma" en la definición de cada uno de los Sustituyentes \alpha y \beta significa un grupo amino que puede estar sustituido con entre 1 ó 2 sustituyentes que son iguales o diferentes y están seleccionados entre Sustituyentes \gamma que consisten en grupos alquilo de C_{1-10}, arilo de C_{6-10} y aralquilo de C_{7-16} cada uno de los cuales puede tener sustituyentes (de modo que dichos sustituyentes signifiquen entre 1 y 3 grupos seleccionados entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y hidroxilo, grupos alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y alquiltio de C_{1-6}) y grupos acilo que pueden tener sustituyentes (significando cada uno de los cuales un grupo acilo alifático de C_{1-7} o acilo aromático de C_{7-11}, acilo aromático-alifático de C_{8-12}, cicloalquilcarbonilo de C_{4-11} o un grupo carbonilo heterocíclico aromático conteniendo nitrógeno de 5- o 6- miembros que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y hidroxilo, grupos alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y alquiltio de C_{1-6}).
En la anterior descripción, el "grupo alquilo de C_{1-10}" en la definición de Sustituyentes \gamma significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 10 átomos de carbono y ejemplos del mismo incluye los grupos anteriormente ejemplificados alquilo de C_{1-6}, heptilo, 1-metilhexilo, 2-metilhexilo, 3-metilhexilo, 4-metilhexilo, 5-metilhexilo, 1-propilbutilo, 4,4-dimetilpentilo, octilo, 1-metilheptilo, 2-metilheptilo, 3-metilheptilo, 4-metilheptilo, 5-metilheptilo, 6-metilheptilo, 1-propilpentilo, 2-etilhexilo, 5,5-dimetilhexilo, nonilo, 3-metiloctilo, 4-metiloctilo, 5-metiloctilo, 6-metiloctilo, 1-propilhexilo, 2-etilheptilo, 6,6-dimetilheptilo, decilo, 1-metilnonilo, 3-metilnonilo, 8-metilnonilo, 3-etiloctilo, 3,7-dimetiloctilo y 7,7-dimetiloctilo, de los que los preferidos son los grupos alquilo de C_{1-8} y los grupos metilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo son los particularmente preferidos.
En la anterior descripción, la parte arilo de C_{6-10} del "grupo arilo de C_{6-10} que puede tener un sustituyente" en la definición de Sustituyentes \gamma significa un grupo hidrocarbonado aromático de C_{6-10} y ejemplos del mismo incluyen los grupos fenilo, indenilo y naftilo, de los que los grupo fenilo son los preferidos.
En la anterior descripción, la parte aralquilo de C_{7-16} del "grupo aralquilo de C_{7-16} que puede tener un sustituyente" en la definición de Sustituyentes \gamma significa el grupo arilo de C_{6-10} anteriormente descrito unido al grupo alquilo de C_{1-6} anteriormente descrito y ejemplos del mismo incluyen los grupos bencilo, naftilmetilo, indenilmetilo, difenilmetilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 1-naftiletilo, 2-naftiletilo, 1-fenilpropilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilpropilo, 2-naftilpropilo, 3-naftilpropilo, 1-fenilbutilo, 2-fenilbutilo, 3-fenilbutilo, 4-fenilbutilo, 1-naftilbutilo, 2-naftilbutilo, 3-naftilbutilo, 4-naftilbutilo, 5-fenilpentilo, 5-naftilpentilo, 6-fenilhexilo y 6-naftilhexilo, de los que los grupos bencilo son los preferidos.
En la anterior descripción, el "grupo acilo alifático de C_{1-7}" en la definición de Sustituyentes \gamma significa un átomo de hidrógeno o un grupo de cadena hidrocarbonada de C_{1-6} saturada o insaturada unido a un grupo carbonilo y ejemplos del mismo incluyen los grupos formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo, acriloilo, metacriloilo y crotonoilo, de los que los preferidos son los grupos acetilo, propionilo y pivaloilo y los grupos acetilo son los particularmente preferidos.
En la anterior descripción, la parte acilo aromática de C_{7-11} del "grupo acilo aromático de C_{7-11} que puede tener sustituyentes" en la definición de Sustituyentes \gamma significa un grupo arilo de C_{6-10} unido a un grupo carbonilo y ejemplos del mismo incluyen los grupos benzoilo, 1-indancarbonilo, 2-indancarbonilo y 1- o 2- naftoilo, de los que los grupos benzoilo y naftoilo son los preferidos.
En la anterior descripción, la parte acilo aromática-alifática de C_{8-12} del "grupo acilo aromático-alifático de C_{8-12} que puede tener sustituyentes" en la definición de Sustituyentes \gamma significa un grupo fenilo unido a un grupo acilo alifático de C_{2-6} y ejemplos del mismo incluyen grupos fenilacetilo, 3-fenilpropionilo, 4-fenilbutirilo, 5-fenilpentanoilo y 6-fenilhexanoilo, de los que el grupo fenilacetilo es el preferido.
En la anterior descripción, la parte cicloalquilcarbonilo de C_{4-11} del "grupo cicloalquilcarbonilo de C_{4-11} que puede tener sustituyentes" en la definición de Sustituyentes \gamma significa un grupo cicloalquilo de C_{3-10} (que significa un grupo hidrocarbonado cíclico saturado de 3- a 10- miembros que puede estar condensado y ejemplos del mismo incluyen los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, norbornilo y adamantilo, de los que los grupos cicloalquilo de C_{3-6} son los preferidos) unido a un grupo carbonilo y ejemplos del mismo incluyen los grupos ciclopropanoilo, ciclobutirilo, ciclopentanoilo, ciclohexanoilo, cicloheptilcarbonilo, norbornilcarbonilo y adamantilcarbonilo, de los que los grupos cicloalquilcarbonilo de C_{4-7} son los preferidos y los grupos ciclopentanoilo y ciclohexanoilo son los particularmente preferidos.
En la anterior descripción, el "grupo carbonilo heterocíclico aromático conteniendo nitrógeno de 5- o 6- miembros parte del grupo carbonilo heterocíclico aromático conteniendo nitrógeno de 5- o 6- miembros que puede tener sustituyentes" en la definición de Sustituyentes \gamma significa un heterociclo aromático de 5- o 6- miembros que contine al menos un átomo de nitrógeno y al mismo tiempo, puede contener además hetero átomos seleccionados entre el grupo heteroátomo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre (ejemplos dichos heterociclos incluyen los grupos pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tiazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo) unido a un grupo carbonilo y ejemplos de los mismos incluyen los grupos pirrolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, triazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, nicotinoilo, isonicotinoilo, pirazinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, piridazinilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, oxadiazolilcarbonilo y tiadiazolilcarbonilo, de los que los grupos piridilcarbonilo son los preferidos y los grupos nicotinoilo y isonicotinoilo son los grupos particularmente preferidos.
Ejemplos del "grupo amino que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \gamma" en la definición de dichos Sustituyentes \alpha o \beta incluyen los grupos amino, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, s-butilamino, t-butilamino, pentilamino, hexilamino, dimetilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, dipropilamino, dibutilamino, dipentilamino, dihexilamino, fenilamino, 2-, 3- o 4-fluorofenilamino, 2-, 3- o 4-clorofenilamino, 2-, 3- o 4-bromofenilamino, 2,3-difluorofenilamino, 2,4-difluorofenilamino, 2,4-diclorofenilamino, 1- o 2-indenilamino, 1- o 2-naftilamino, difenilamino, bencilamino, 2-, 3- o 4-fluorobencilamino, 2-, 3- o 4-clorobencilamino, 2-, 3- o 4-bromobencilamino, 2,3-difluorobencilamino, 2,4-difluorobencilamino, 2,4-diclorobencilamino, 1- o 2-naftilmetilamino, 1-indenilmetilamino, 1- o 2-fenetilamino, 1-, 2- o 3-fenilpropilamino, 4-fenilbutilamino, 1-fenilbutilamino, 5-fenilpentilamino, 6-fenilhexilamino, dibencilamino, formilamino, acetilamino, propionilamino, buturilamino, isobutirilamino, valerilamino, isovalerilamino, pivaloilamino, hexanoilamino, acriloilamino, metacriloilamino, crotonoilamino, benzoilamino, 1-indanecarbonilamino, 1- o 2-naftoilamino, 2-, 3- o 4-fluorobenzoilamino, 2-, 3- o 4-clorobenzoilamino, 2-, 3- o 4-bromobenzoilamino, 2,3-difluorobenzoilamino, 2,4-difluorobenzoilamino, 2,4-diclorobenzoilamino, 2,6-diisopropilbenzoilamino, 4-trifluorometil-benzoilamino, 4-hidroxi-3,5-dimetilbenzoilamino, 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzoilamino, 1-indanecarbonilamino, 1- o 2-naftoilamino, fenilacetilamino, 3-fenilpropionilamino, 4-fenilbutirilamino, 5-fenil-pentanoilamino, 6-fenilhexanoilamino, 2-, 3- o 4-fluorofenilacetilamino, 2-, 3- o 4-clorofenilacetilamino, 2-, 3- o 4-bromofenilacetilamino, 2,3-difluorofenilacetilamino, 2,4-difluorofenilacetilamino, 2,4-diclorofenilacetilamino, ciclopropionilamino, ciclobutirilamino, ciclopentanoilamino, ciclohexanoilamino, pirrolilcarbonilamino, imidazolilcarbonilamino, pirazolilcarbonilamino, triazolilcarbonilamino, tetrazolilcarbonilamino, nicotinoilamino, isonicotinoilamino, pirazinilcarbonilamino, pirimidinilcarbonilamino, piridazinilcarbonilamino, tiazolilcarbonilamino, oxazolilcarbonilamino, oxadiazolilcarbonilamino, tiadiazolilcarbonilamino, N,N-diacetilamino, N-formil-N-hexilamino, N-acetil-N-metilamino, N-acetil-N-etilamino, N-acetil-N-propilamino, N-acetil-N-butilamino, N-acetil-N-pentilamino, N-acetil-N-hexilamino, N-benzoil-N-metilamino, N-benzoil-N-etilamino, N-benzoil-N-propilamino, N-benzoil-N-butilamino, N-benzoil-N-pentilamino, N-benzoil-N-hexilamino, N-benzoil-N-fenilamino, N-bencil-N-benzoilamino, N-4-trifluorometilbencil-N-2,4-difluorobenzoilamino, N-2,4-difluorobencil-N-nicotinoilamino, N-3-clorobenzoil-N-metilamino, N-3-clorobenzoil-N-hexilamino, N-3-clorobencil-N-acetilamino, N-2,4-difluorobenzoil-N-hexilamino, N-2,4-difluorobenzoil-N-fenilamino, N-2,4-difluorobenzoil-N-fenilamino, N-4-trifluorometilbenzoil-N-butilamino, N-3,5-di-t-butil-4-hidroxibenzoil-N-hexilamino, N-hexil-N-1-naftoilamino, N-hexil-N-2-naftoilamino, N-hexil-N-fenilacetilamino, N-isobutil-N-cicloheptanoilamino, N-butil-N-nicotinoilamino, N-hexil-N-nicotinoilamino y N-isonicotinoil-N-hexilamino, de los que los grupos amino, los grupos amino sustituidos con uno o dos sustituyentes (de modo que dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos de forma independiente representa un grupo seleccionado entre la clase que consiste en grupos alquilo de C_{1-10} y arilo de C_{6-10} y aralquilo de C_{7-16} pudiendo cada uno de ellos tener sustituyentes) y los grupos acilamino que pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \gamma (el grupo acilamino significa un grupo amino sustituido con el grupo acilo anteriormente descrito) son los preferidos; los grupos amino, grupos mono- o di-alquilamino de C_{1-10} y grupos acilamino que pueden estar cada uno de ellos sustituido con un grupo alquilo de C_{1-10} o un grupo aralquilo de C_{7-16} que puede tener un sustituyente son más preferidos; los grupos amino, mono- o di- aralquilamino de C_{1-10} o acilamino aromáticos de C_{7-11}, cicloalquilcarbonilamino de C_{4-11} y grupos carbonilamino heterocíclicos conteniendo un nitrógeno aromático de 5- o 6- miembros que pueden tener cada uno de ellos un sustituyente son incluso más preferidos; y los grupos amino, dimetilamino, hexilamino, acetilamino, benzoilamino, 3-clorobenzoilamino, 2,4-difluorobenzoilamino, 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzoil-amino, naftoilamino, ciclopentanoilamino, ciclohexanoilamino, nicotinoilamino, isonicotinoilamino, N-acetil-N-hexilamino y adamantilcarbonilamino son los particularmente preferidos.
La parte cicloalquilo de C_{3-10} del "grupo cicloalquilo de C_{3-10} que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta" tiene el mismo significado que el descrito anteriormente. Ejemplos preferidos incluyen grupos cicloalquilo de C_{3-10} que pueden estar sustituidos cada uno de ellos con un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \beta, de los que los grupos cicloalquilo de C_{3-10} que pueden estar cada uno de ellos sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1-6} alquilo y halógeno(alquilo de C_{1-6}); los grupos adamantilo que pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, átomo de cloro, grupo hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo t-butilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo amino, grupo metilamino o grupo dimetilamino son más preferidos; y un grupo adamantilo es particularmente preferido.
En la anterior descripción, la parte arilo de C_{6-10} del "grupo arilo de C_{6-10}" del "grupo arilo de C_{6-10} que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta" en las definiciones de R^{6} y Sustituyentes \alpha, y que del "grupo arilo de C_{6-10}" o en la definición de Sustituyentes \beta tiene el mismo significado que el descrito anteriormente. Como R^{6}, los grupos preferidos son los grupos fenilo que pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomos de halógenos y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6} y halógeno(alquilo de C_{1-6}) y particularmente preferidos son los grupos fenilo que pueden estar cada uno de ellos sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de flúor y cloro, y grupos hidroxilo, metilo, etilo y trifluorometilo. Con referencia a los Sustituyentes \alpha, los preferidos son los grupos arilo de C_{6-10} que pueden estar cada uno de ellos sustituido con un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \beta; los más preferidos son los grupos arilo de C_{6-10} que pueden estar cada uno de ellos sustituido con un grupo amino que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), un grupo alcoxi de C_{1-6} o un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \gamma; siendo todavía más preferidos los grupos fenilo que pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, átomo de cloro, grupo hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo t-butilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo amino, grupo aminometilo o grupo diaminometilo; y siendo particularmente preferido un grupo fenilo o 4-hidroxifenilo. Con referencia a los Sustituyentes \beta, el preferido es un grupo fenilo.
En la anterior descripción, la parte aralquilo de C_{7-16} del "grupo aralquilo de C_{7-16} que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta" en la definición de R^{6} o de los Sustituyentes \alpha tiene el mismo significado que el descrito anteriormente. Con referencia a R^{6}, los preferidos son los grupos bencilo que pueden estar sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6} alquilo y halógeno(alquilo de C_{1-6}) y particularmente preferidos son los grupos bencilo que pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en átomos de flúor y de cloro y grupos hidroxilo, metilo, etilo y trifluorometilo. Con referencia al Sustituyente \alpha, son preferidos los grupos aralquilo de C_{7-16} que pueden estar cada uno de ellos sustituido con un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \beta; los más preferidos son los grupos bencilo que pueden estar sustituidos con un grupo amino que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo de C_{1-6}, grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), grupo alcoxi de C_{1-6} y Sustituyentes \gamma; siendo todavía más preferidos los grupos bencilo que pueden estar sustituidos con un átomo de flúor, átomo de cloro, grupo hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo t-butilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo amino, grupo aminometilo o grupo diaminometilo; y particularmente preferidos son los grupos bencilo.
En la anterior descripción, la parte ariloxi de C_{6-10} del "grupo ariloxi de C_{6-10} que puede estar sustituida con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \beta" significa el grupo arilo de C_{6-10} descrito anteriormente unido a un átomo de oxígeno y ejemplos del mismo incluyen los grupos fenoxi, 1-indeniloxi, 2-indeniloxi, 3-indeniloxi, 1-naftiloxi y 2-naftiloxi, de los que los grupos fenoxi son los preferidos.
En la anterior descripción, la parte aralquiloxi de C_{7-16} del "grupo aralquiloxi de C_{7-16} que puede estar sustituida con entre 1 y sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \beta" en la definición de los Sustituyentes \alpha significa el grupo aralquilo de C_{7-16} descrito anteriormente unido a un átomo de oxígeno y ejemplos del mismo incluyen los grupos benciloxi, naftilmetoxi, indenilmetoxi, difenilmetoxi, 1-fenetiloxi, 2-fenetiloxi, 1-naftiletoxi, 2-naftiletoxi, 1-fenilpropoxi, 2-fenilpropoxi, 3-fenilpropoxi, 1-naftilpropoxi, 2-naftilpropoxi, 3-naftilpropoxi, 1-fenilbutoxi, 2-fenilbutoxi, 3-fenilbutoxi, 4-fenilbutoxi, 1-naftilbutoxi, 2-naftilbutoxi, 3-naftilbutoxi, 4-naftilbutoxi, 5-fenilpentiloxi, 5-naftilpentiloxi, 6-fenilhexiloxi y 6-naftilhexiloxi, de los que los grupos benciloxi son los preferidos.
En la anterior descripción, la parte ariltio de C_{6-10} del "grupo C_{6-10} que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \beta" significa el grupo arilo de C_{6-10} anteriormente descrito unido a un átomo de azufre y ejemplos del mismo incluyen los grupos feniltio, 1-indeniltio, 2-indeniltio, 3-indeniltio, 1-naftiltio y 2-naftiltio, de los que los grupos feniltio son los preferidos.
En la anterior descripción, el "grupo aciloxi alifático de C_{1-7}" en la definición de los Sustituyentes \alpha es el grupo acilo alifático de C_{1-7} anteriormente ejemplificado unido a un átomo de oxígeno. Ejemplos del mismo incluyen los grupos formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi, pivaloiloxi, hexanoiloxi, acriloiloxi, metacriloiloxi y crotonoiloxi, de los que los grupos acetoxi son los preferidos.
En la anterior descripción, el "grupo heterocíclico saturado que contiene nitrógeno de 4- a 7- miembros" en la definición de los Sustituyentes \alpha significa un grupo heterocíclico saturado de 4- a 7- miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno y al mismo tiempo puede contener otros heteroátomos seleccionados entre el grupo de heteroátomos que consiste en átomos de nitrógeno, de oxígeno y de azufre. Ejemplos del mismo incluyen los grupos azetidinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperacinilo y homopiperacinilo, de los que los grupos preferidos son los pirrolidinilo, piperidinilo y morfolinilo y los grupos pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo y morfolin-4-ilo son los particularmente preferidos.
En la anterior descripción, el "grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno de 5- o 6- miembros" en la definición de los Sustituyentes \alpha tiene el mismo significado que el definido anteriormente y los preferidos son los grupos imidazolilo, tetrazolilo y piridinilo, de los que los grupos piridin-2-ilo y piridin-3-ilo son los particularmente preferidos.
En la anterior descripción, el "grupo fenilo sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \alpha" en la definición de R^{4} es un grupo fenilo sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomos de halógeno; grupos hidroxilo; grupos alquilo de C_{1-6}; grupos halógeno(alquilo de C_{1-6}); grupos alcoxi de C_{1-6}; grupos alquiltio de C_{1-6}; grupos amino que pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre los Sustituyentes \gamma; grupos cicloalquilo de C_{3-10}, arilo de C_{6-10}, aralquilo de C_{7-16}, ariloxi de C_{6-10}, aralquiloxi de C_{7-16} y grupos ariltio de C_{6-10} que pueden estar sustituidos cada uno de ellos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \beta; grupos aciloxi alifáticos de C_{1-7}; grupos heterocíclicos saturados conteniendo nitrógeno de 4- a 7- miembros; grupos heterocíclicos aromáticos conteniendo nitrógeno de 5- o 6- miembros; grupos nitro; y grupos ciano. Ejemplos del mismo incluyen los grupos 2-, 3- o 4-fluorofenilo, 2-, 3- o 4-clorofenilo, 2-, 3- o 4-bromofenilo, 2-, 3- o 4-iodofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, pentafluorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-, 3- o 4-hidroxifenilo, 3,5-dihidroxifenilo, 2-, 3- o 4-metilfenilo, 2-, 3- o 4-etilfenilo, 2-, 3- o 4-propilfenilo, 2-, 3- o 4-isopropilfenilo, 2-, 3- o 4-butilfenilo, 2-, 3- o 4-s-butilfenilo, 2-, 3- o 4-t-butilfenilo, 2-, 3- o 4-trifluorometilfenilo, 2-, 3- o 4-metoxifenilo, 2-, 3- o 4-etoxifenilo, 2-, 3- o 4-propoxifenilo, 2-, 3- o 4-isopropoxifenilo, 2-, 3- o 4-butoxifenilo, 2-, 3- o 4-s-butoxifenilo, 2-, 3- o 4-t-butoxifenilo, 2-, 3- o 4-metiltiofenilo, 2-, 3- o 4-etiltiofenilo, 2-, 3- o 4-isopropiltiofenilo, 2-, 3- o 4-aminofenilo, 3,5-diaminofenilo, 2-, 3- o 4-metilaminofenilo, 2-, 3- o 4-dimetilaminofenilo, 2-, 3- o 4-(N-etil-N-metilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-dietilaminofenilo, 2-, 3- o 4-(n-pentilamino)-fenilo, 2-, 3- o 4-(n-hexilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-fenilaminofenilo, 2-, 3- o 4-bencilaminofenilo, 2-, 3- o 4-formilaminofenilo, 2-, 3- o 4-acetilaminofenilo, 2-, 3- o 4-propionilaminofenilo, 2-, 3- o 4-benzoilaminofenilo, 2-, 3- o 4-(2-, 3- o 4-fluorobenzoilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-(2-, 3- o 4-clorobenzoilamino)fenilo,
2-, 3- o 4-(2,4-difluorobenzoilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-(4-hidroxi-3,5-dimetil-benzoilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzoilamino)fenilo,
2-, 3- o 4-(1- o 2-naftoilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-fenilacetilaminofenilo,
2-, 3- o 4-(2-, 3- o 4-fluorofenilacetilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-(2-, 3- o 4-clorofenilacetilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-(3-fenil-propionilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-ciclopentanoilaminofenilo, 2-, 3- o 4-ciclohexanoilaminofenilo, 2-, 3- o 4-nicotinoilaminofenilo, 2-, 3- o 4-isonicotinoilaminofenilo, 2-, 3- o 4-(N-acetil-N-metilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-(N-acetil-N-pentilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-(N-acetil-N-hexilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-(N-benzoil-N-hexilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-(N-3-clorobenzoil-N-metilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-(N-3-clorobenzoil-N-hexilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-(N-2,4-difluorobenzoil-N-hexilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-[N-(1- o 2-naftoil)-N-hexilamino]fenilo, 2-, 3- o 4-(N-hexil-N-fenil-acetilamino)fenilo, 2-, 3- o 4-(N-isobutil-N-cicloheptanoil)amino)fenilo, 2-, 3- o 4-(N-butil-N-nicotinoilamino)-fenilo, 2-, 3- o 4-ciclopentilfenililo, 2-, 3- o 4-ciclohexilfenililo, 2-, 3- o 4-(1-adamantil)fenilo, 2-, 3- o 4-bifenililo, 2-, 3- o 4-(2'-, 3'- o 4'-hidroxi)-bifenililo, 2-, 3- o 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)fenilo, 2-, 3- o 4-(4-hidroxi-3,5-diisopropilfenil)fenilo, 2-, 3- o 4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)fenilo, 2-, 3- o 4-bencilfenilo, 2-, 3- o 4-(4-hidroxibencil)fenilo, 2-, 3- o 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)fenilo, 2-, 3- o 4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxibencil)fenilo, 2-, 3- o 4-fenoxifenilo, 2-, 3- o 4-(4-hidroxifenoxi)fenilo, 2-, 3- o 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)fenilo, 2-, 3- o 4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenilo, 2-, 3- o 4-benciloxifenilo, 2-, 3- o 4-(4-hidroxibenciloxi)fenilo, 2-, 3- o 4-(4-hidroxi-3,5-dimetilbenciloxi)fenilo, 2-, 3- o 4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxibenciloxi)fenilo, 2-, 3- o 4-feniltiofenilo, 2-, 3- o 4-(4-hidroxifeniltio)fenilo, 2-, 3- o 4-(3,5-dimetil-4-hidroxifeniltio)fenilo,
2-, 3- o 4-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)fenilo, 2-, 3- o 4-formiloxifenilo, 2-, 3- o 4-acetoxifenilo, 2-, 3- o 4-propioniloxifenilo, 2-, 3- o 4-(1-azetidinil)fenil 2-, 3- o 4-(1-, 2- o 3-pirrolidinil)fenilo, 2-, 3- o 4-(1-, 2-, 3- o 4-piperidinil)fenilo, 2-, 3- o 4-(2-, 3- o 4-morfolinil)fenilo, 2-, 3- o 4-(2-, 3- o 4-tiomorfolinil)fenilo, 2-, 3- o 4-(1- o 2-piperacinil)fenilo, 2-, 3- o 4-(1-, 2- o 4-imidazolil)fenilo, 2-, 3- o 4-(téterazol-5-il)fenilo, 2-, 3- o 4-(2-, 3- o 4-piridil)fenilo, 2-, 3- o 4-nitrofenilo, 2-, 3- o 4-cianofenilo, 2- o 3-cloro-4-hidroxifenilo, 4-cloro-3,5-dihidroxifenilo, 3,5-dicloro-4-hidroxifenilo, 2-fluoro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenilo, 3-fluoro-5-hidroxi-2,6-dimetilfenilo, 4-fluoro-3-hidroxi-2,5-dimetilfenilo, 2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenilo, 3-cloro-5-hidroxi-2,6-dimetilfenilo, 4-cloro-3-hidroxi-2,5-dimetilfenilo, 2- o 3-amino-4-clorofenilo, 2,3-dicloro-4-aminofenilo, 2- o 3-cloro-4-metilaminofenilo, 2-hidroxi-3- o 4-metilfenilo, 2-hidroxi-3,4-dimetilfenilo, 3-hidroxi-4- o 5-metilfenilo, 3-hidroxi-2,4-dimetilfenilo, 4-hidroxi-2- o 3-metilfenilo, 2- o 3-etil-4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2- o 3-propilfenilo, 4-hidroxi-2- o 3-isopropilfenilo, 2- o 3-t-butil-4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2,3-dimetilfenilo, 4-hidroxi-2,5-dimetilfenilo, 4-hidroxi-3,5-dimetilfenilo, 3,5-dietil-4-hidroxifenilo, 3-t-butil-4-hidroxi-5-metilfenilo, 4-hidroxi-3,5-dipropilfenilo, 4-hidroxi-3,5-diisopropilfenilo, 2,5-di-t-butil-4-hidroxifenilo, 3,5-di-t-butil-4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenilo, 4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenilo, 4-hidroxi-2,3,5,6-tetrametilfenilo, 4-hidroxi-3,5-dimetoxifenilo, 2- o 3-hidroxi-4-dimetilaminofenilo, 4-bencil-(2- o 3-hidroxi)fenilo, 3-, 5- o 6-bencil-2-hidroxifenilo, 3-hidroxi-4-nitrofenilo, 3-amino-4-metilfenilo, 4-amino-2,3-dimetilfenilo, 4-amino-2,6-dimetilfenilo, 4-amino-3,5-dimetilfenilo, 4-amino-3,5-dietilfenilo, 4-amino-3,5-dipropilfenilo, 4-amino-3,5-diisopropilfenilo, 4-amino-3,5-di-t-butilfenilo, 4-metilamino-3,5-dimetilfenilo, 4-(N-etil-N-metilamino)-3,5-dimetilfenilo, 4-acetilamino-3,5-dimetilfenilo, 4-acetilamino-3,5-di-t-butilfenilo, 4-benzoilamino-3,5-dimetilfenilo, 4-acetoxi-3,5-dimetilfenilo, 4-acetoxi-2,3,5-trimetilfenilo y 3,5-dimetil-4-nitrofenilo.
En la anterior descripción, el "grupo piridilo que puede estar sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \alpha" en la definición de R^{4} es un grupo piridilo que puede estar sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en átomos de halógeno; grupos hidroxilo; grupos alquilo de C_{1-6}; grupos halógeno(alquilo de C_{1-6}; grupos alcoxi de C_{1-6}; grupos alquiltio de C_{1-6}; grupos amino que pueden estar sustituidos cada uno de ellos con sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \gamma; grupos cicloalquilo de C_{3-10}, arilo de C_{6-10}, aralquilo de C_{7-16}, ariloxi de C_{6-10}, aralquiloxi de C_{7-16} y ariltio de C_{6-10} que pueden estar cada uno de ellos sustituidos con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta; grupos aciloxi alifáticos de C_{1-7}; grupos heterocíclicos saturados conteniendo nitrógeno de 4- a 7- miembros; grupos heterocíclicos aromáticos conteniendo nitrógeno de 5- o 6- miembros; grupos nitro; y grupos ciano. Ejemplos del mismo incluyen los grupos 2-, 3- o 4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-fluoro-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-fluoro-3-piridilo, 2- o 3-fluoro-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-cloro-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-cloro-3-piridilo, 2- o 3-cloro-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-bromo-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-bromo-3-piridilo, 2- o 3-bromo-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-iodo-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-iodo-3-piridilo, 2- o 3-iodo-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-hidroxi-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-hidroxi-3-piridilo, 2- o 3-hidroxi-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-metil-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-metil-3-piridilo, 2- o 3-metil-4-piridilo, 3,5-dimetil-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-etil-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-etil-3-piridilo, 2- o 3-etil-4-piridilo, 3,5-dietil-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-propil-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-propil-3-piridilo, 2- o 3-propil-4-piridilo, 3,5-dipropil-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-isopropil-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-isopropil-3-piridilo, 2- o 3-isopropil-4-piridilo, 3,5-diisopropil-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-t-butil-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-t-butil-3-piridilo, 2- o 3-t-butil-4-piridilo, 3,5-di-t-butil-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-trifluorometil-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-trifluorometil-3-piridilo, 2- o 3-trifluorometil-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-metoxi-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-metoxi-3-piridilo, 2- o 3-metoxi-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-etoxi-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-etoxi-3-piridilo, 2- o 3-etoxi-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-propoxi-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-propoxi-3-piridilo, 2- o 3-propoxi-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-isopropoxi-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-isopropoxi-3-piridilo, 2- o 3-isopropoxi-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-t-butoxi-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-t-butoxi-3-piridilo, 2- o 3-t-butoxi-4-piridilo, 4-metiltio-2-piridilo, 6-isopropiltio-3-piridilo, 6-t-butiltio-2-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-amino-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-amino-3-piridilo, 2- o 3-amino-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-metilamino-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-metilamino-3-piridilo, 2- o 3-metilamino-4-piridilo, 5-fenilamino-2-piridilo, 5-bencilamino-2-piridilo, 5-acetilamino-2-piridilo, 5-benzoilamino-2-piridilo, 5-fenilacetilamino-2-piridilo, 6-fenil-2-piridilo, 6-(4-hidroxifenil)-2-piridilo, 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenil)-2-piridilo, 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenil)-2-piridilo, 6-bencil-2-piridilo, 6-(4-hidroxibencil)-2-piridilo, 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilbencil)-2-piridilo, 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxibencil)-2-piridilo, 6-fenoxi-2-piridilo, 6-(4-hidroxifenoxi)-2-piridilo, 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-2-piridilo, 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-piridilo, 6-benciloxi-2-piridilo, 6-(4-hidroxibenciloxi)-2-piridilo, 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilbenciloxi)-2-piridilo, 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxibenciloxi)-2-piridilo, 6-feniltio-2-piridilo, 6-(4-hidroxifeniltio)-2-piridilo, 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfeniltio)-2-piridilo, 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-2-piridilo, 3-, 4-, 5-or 6-formiloxi-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-formiloxi-3-piridilo, 2- o 3-formiloxi-4-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-acetoxi-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-acetoxi-3-piridilo, 2- o 3-acetoxi-4-piridilo, 6-(1-pirrolidinil)-2-piridilo, 6-(1-piperidinil)-2-piridilo, 6-(4-morfolinil)-2-piridilo, 3-, 4-, 5- o 6-nitro-2-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-nitro-3-piridilo, 2- o 3-nitro-4-piridilo, 5-amino-6-fluoro-2-piridilo, 5-amino-6-cloro-2-piridilo, 6-cloro-3-nitro-2-piridilo, 6-metoxi-5-metil-3-piridilo, 6-metil-2-nitro-3-piridilo, 6-cloro-3-nitro-2-piridilo, 6-metoxi-3-nitro-2-piridilo, 6-isopropoxi-3-nitro-2-piridilo, 6-t-butoxi-3-nitro-2-piridilo y 6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-5-nitro-2-piridilo
Como uno de los "grupos piridilo que puede estar sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \alpha", los preferidos son los grupos piridilo que pueden estar sustituidos con los siguientes sustituyentes (dichos sustituyentes son átomos de halógeno, grupos hidroxilo, grupos alquilo de C_{1-6}, grupos halógeno(alquilo de C_{1-6}), grupos alcoxi de C_{1-6}, grupos alquiltio de C_{1-6}, grupos amino que pueden estar sustituidos con sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \gamma y grupos nitro); los más preferidos son los grupos piridilo que pueden estar sustituidos con entre los siguientes sustituyentes (de modo que dichos sustituyentes son átomos de flúor, átomos de cloro, grupos hidroxilo, grupos metilo, grupos etilo, grupos t-butilo, grupos trifluorometilo, grupos metoxi, grupos amino, grupos aminometilo, grupos diaminometilo y grupos nitro); y particularmente preferidos son los grupos piridilo.
En la anterior descripción, el "grupo alquileno de C_{1-6}" en la definición de A es un grupo alquileno lineal o ramificado de C_{1-6}. Ejemplos del mismo incluyen grupos metileno, metilmetileno, etileno, propileno, trimetileno, metiletileno, etiletileno, tetrametileno, 1-metiltrimetileno, 2-metiltrimetileno, 3-metiltrimetileno, 1,1-dimetiletileno, pentametileno, 1-metiltetrametileno, 2-metiltetrametileno, 3-metiltetrametileno, 4-metiltetrametileno, propiletileno, 1,1-dimetiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 3,3-dimetiltrimetileno, hexametileno, 1-metilpentametileno, 2-metilpentametileno, 3-metilpentametileno, 3-metilpentametileno, 4-metilpentametileno, 5-metilpentametileno, 1,1-dimetiltetrametileno, 2,2-dimetiltetrametileno, 3,3-dimetiltetrametileno, 4,4-dimetiltetrametileno, butiletileno y isobutiletileno, de los que los grupos alquileno de C_{1-4} son los preferidos, los grupos alquileno de C_{1-2} son más preferidos y los grupos metileno son los más preferidos.
El compuesto (I) de la presente invención puede ser convertido en su sal por un método convencional. Ejemplos de dichas sales incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio y sales de litio; sales de metales alcalino térreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de metales tales como sales de aluminio, sales de hierro, sales de zinc, sales de cobre, sales de níquel y sales de cobalto; sales inorgánicas tales como sales de amonio y sales de aminas orgánicas tales como sales de t-octilamina, sales de dibencilamina, sales de morfolina, sales de glucosamina, sales de ésteres de alquilo de fenilglicina, sales de etilendiamina, sales de N-metilglucamina, sales de guanidina, sales de dietilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de N,N'-dibenciletilendiamina, sales de cloroprocaina, sales de procaina, sales de dietanolamina, sales de N-bencil-N-fenetilamina, sales de piperacina, sales de tetrametilamonio y sales de tris(hidroximetil)aminometano; sales hidrohalogenadas tales como las sales de ácido hidrofluórico, clorhidratos, hidrobromuros e hidroyoduros; sales de ácido inorgánico tales como nitratos, percloratos, sulfatos y fosfatos; sales de alcanosulfonatos inferiores tales como metanosulfonatos, trifluorometanosulfonatos y etanosulfonatos; sales de arilsulfonato tales como enzenosulfonatos y p-toluenosulfonatos; sales de ácidos orgánicos tales como acetatos, malatos, fumaratos, succinatos, citratos, tartratos, oxalatos y maleatos; y sales de amino ácidos tales como ornitinatos, glutamatos y aspartatos, de los que las sales hidrohalogenadas y las sales de ácidos orgánicos son los preferidos.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención se deja en reposo al aire o se recristaliza, puede absorber agua o ha absorbido el agua unida a la superficie y algunas veces se transforma en un hidrato. Dichos solvatos se encuentran todos ellos incluidos en la presente invención.
Además, el compuesto (I) de la presente invención puede absorber ciertos disolventes y formar sus solvatos. Dichos solvatos también se incluyen en la presente invención.
Además, los compuestos que son convertidos en condiciones fisiológicas en el correspondiente compuesto (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, es decir, las llamadas pro-drogas (o pro-fármacos) también se incluyen en la presente invención.
De forma incidental, el compuesto (I) de la presente invención tiene varios isómeros.
Descritos de forma específica, cuando R^{3} representa un grupo 2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetilo (IV-2) o 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo (IV-3), el anillo de tiazolidina o oxazolidina de dicho grupo tiene un átomo de carbono asimétrico en la posición 5- de modo que existen estereoisómeros en la forma R- y S-. Cada uno de los estereoisómeros y cualquier mezcla compuesta de los estereoisómeros en cualquier proporción se encuentra incluida en la presente invención. En el caso de dichos estereoisómeros, el compuesto (I) puede ser sintetizado a partir de productos de partida resueltos ópticamente o el compuesto sintetizado (I) puede ser ópticamente resuelto, en el caso en que sea necesario, por un método de resolución óptica convencional o por un método de separación.
Cuando en el compuesto (I) de la presente invención, R^{3} representa un grupo 2,4-dioxotiazolin-5-ilmetilo (IV-2), un grupo 2,4-dioxooxazolidin-5-ilmetilo (IV-3) o un grupo 3,5-dioxooxadiazolidin-2-il metilo (IV-4), se presume la existencia de varios tautómeros y cada uno de ellos o una mezcla de los mismos a cualquier proporción se encuentra incluida en la presente invención. Dichos isómeros son, por ejemplo, tal como se ilustran a continuación:
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Ejemplos de medicamentos que pueden formar una composición farmacéutica, cuando se utilizan en combinación con un compuesto (I) de la presente invención o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo incluyen los inhibidores de la \alpha-glucosidasa, los inhibidores de aldosa reductasa, las preparaciones de biguanida, los compuestos con una base de estatina, los inhibidores de la síntesis de escualeno, los compuestos con una base de fibrato, los promotores del catabolismo de LDL y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
En la anterior descripción, un inhibidor de la \alpha-glucosidasa es un medicamento que tiene una acción que inhibe una enzima digestiva tal como la amilasa, maltasa, \alpha-dextrinasa o sacarasa, con lo que se retarda la digestión del almidón o la sacarosa. Ejemplos de los mismos incluyen la acarbosa, la N-(1,3-dihidroxi-2-propil)variolamina (nombre común: voglibosa) y miglitol.
En la anterior descripción, un inhibidor de la aldosa reductasa es un medicamento que inhibe una enzima limitante de la velocidad de la primera etapa del proceso poliol, con lo que se inhiben las complicaciones diabéticas. Ejemplos del mismo incluyen el tolrestat, epalrestat, 2,7-difluoro-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidina)-2',5'-diona (nombre común: imirestat), ácido 3-[(4-bromo-2-fluorofenil)metil]-7-cloro-3,4-dihidro-2,4-dioxo-1(2H)-quinozolineacético (nombre común: zenarestat), 6-fluoro-2,3-dihidro-2',5'-dioxo-spiro[4H-1-benzopiran-4,4'-imidazolidina]-2-carboxamida (SNK-860), zopolrestat, sorbinil y 1-[(3-bromo-2-benzofuranoil)sulfonil]-2,4-imidazolidinadiona (M-16209).
En la anterior descripción, una preparación de biguanida es un medicamento que posee efectos en promover la glicolisis anaeróbica, reforzando la acción de la insulina en la periferia, la inhibición de la absorción de la glucosa intestinal, la inhibición de la glucunaogénesis hepática y la inhibición de la oxidación de ácido graso y ejemplos de la misma incluyen fenformina, metformina y buformina.
En la anterior descripción, un compuesto de base estatina es un medicamento que inhibe la reductasa de la hidroximetilglutaril CoA (HMG-CoA), con lo que se disminuye el nivel de colesterol en sangre y ejemplos del mismo incluyen pravastatina y la sal de sodio de la misma, simvastatina, lovastatina, atorvastatina y fluvastatina.
En la anterior descripción, un inhibidor de la síntesis de escualeno es un medicamento para inhibir la síntesis de escualeno, con lo que disminuye el nivel de colesterol en sangre y ejemplos del mismo incluyen el (S)-\alpha-[bis(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)metoxi]-fosfinil-3-fenoxibencenobutanosulfonato de monopotasio (BMS-188494).
En la anterior descripción, un compuesto de base fibrato es un medicamento para inhibir la síntesis y la secreción de triglicéridos en el hígado y activar la lipoproteína lipasa, con lo que disminuye el nivel de triglicéridos en sangre. Ejemplos del mismo incluye bezafibrato, beclobrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofíbrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozilo, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, simfibrato y teofibrato.
En la anterior descripción, un promotor del catabolismo de LDL es un medicamento para incrementar los receptores de LDL (lipoproteína de baja densidad), con lo que disminuye el nivel de colesterol en sangre y ejemplos del mismo incluyen compuestos descritos en la solicitud de patente japonesa Kokai Hei 7-316144 o sales de los mismos, más específicamente la N-[2-[4-bis(4-fluorofenil)metil-1-piperacinil]etil]-7,7-difenil-2,4,6-heptatrienoic amida.
Los compuestos de estatina descritos anteriormente, los inhibidores de la síntesis de escualeno, los compuestos con base de fibrato y los promotores del catabolismo de LDL pueden ser sustituidos con otro producto químico efectivo para disminuir el nivel de triglicéridos o de colesterol en sangre. Ejemplos de dichos medicamentos incluyen preparaciones de derivados de ácido nicotínico tales como nicomol y niceritrol; antioxidantes tales como probucol; y preparaciones de resina de intercambio iónico tal como colestiramina.
En la anterior descripción, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina es un medicamento para inhibir la enzima convertidora de angiotensina, con lo que disminuye la presión en sangre y al mismo tiempo, disminuye parcialmente el nivel de azúcar en sangre de un paciente que sufra de diabetes. Ejemplos del mismo incluyen captoprilo, enalaprilo, alaceprilo, delaprilo, ramiprilo, lisinoprilo, imidaprilo, benazeprilo, ceronaprilo, cilazaprilo, enalaprilato, fosinoprilo, moveltiprilo, perindoprilo, quinaprilo, spiraprilo, temocaprilo y trandolaprilo.
Con referencia al compuesto (I) de la presente invención, ejemplos preferidos incluyen:
(1) compuestos en donde R^{1} representa un grupo de fórmula (II),
(2) compuestos en donde R^{2} y R^{5} son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo alquiltio de C_{1-6} o un grupo amino que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \gamma,
(3) compuestos en donde R^{2} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo metiltio o un grupo amino,
(4) compuestos en donde R^{2} y R^{5} representa cada uno de ellos un átomo de hidrógeno,
(5) compuestos en donde R^{3} representa un grupo de cualquiera de las fórmulas (IV-1) y (IV-3),
(6) compuestos en donde R^{3} representa un grupo de fórmula (IV-2) o (IV-3),
(7) compuestos en donde R^{3} representa un grupo de fórmula (IV-2),
(8) compuestos en donde R^{4} representa un grupo piridilo que puede estar sustituido con un sustituyente descrito a continuación (el sustituyente es un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo alquiltio de C_{1-6}, un grupo amino que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \gamma, o un grupo nitro),
(9) compuestos en donde R^{4} representa un grupo piridilo que puede estar sustituido con un sustituyente descrito a continuación (el sustituyente es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo t-butilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo metiltio, un grupo amino, un grupo aminometilo, un grupo diaminometilo o un grupo nitro),
(10) compuestos que tienen como R^{4} un grupo piridilo,
(11) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre los siguientes sustituyentes (los sustituyentes consisten en grupos cicloalquilo de C_{3-10}, arilo de C_{6-10} y aralquilo de C_{7-16} cada uno de los cuales puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \beta, grupos heterocíclicos saturados conteniendo nitrógeno de entre 4- y 7- miembros y grupos heterocíclicos aromáticos conteniendo nitrógeno de 5- o 6- miembros),
(12) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente descrito a continuación (el sustituyente es un grupo cicloalquilo de C_{3-10}, arilo de C_{6-10} o aralquilo de C_{7-16} que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre los Sustituyentes \beta, un grupo heterocíclico saturado conteniendo nitrógeno de 4- a 7- miembros o un grupo heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros conteniendo nitrógeno,
(13) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente descrito a continuación (el sustituyente es un grupo cicloalquilo de C_{3-10}, arilo de C_{6-10} o aralquilo de C_{7-16} que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo de C_{1-6}, grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), grupo alcoxi de C_{1-6} o grupo amino que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \gamma, un grupo heterocíclico conteniendo nitrógeno de 4- a 7- miembros, o un grupo heterocíclico aromático conteniendo nitrógeno de 5- o 6- miembros),
(14) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente descrito a continuación (el sustituyente es un grupo fenilo o bencilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo de C_{1-6}, grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), grupo alcoxi de C_{1-6} o grupo amino que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \gamma, un grupo adamantilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolinilo, un grupo piperidinilo, un grupo imidazolilo, un grupo tetrazolilo o un grupo piridinilo),
(15) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente descrito a continuación (el sustituyente es un grupo fenilo o bencilo que puede estar sustituido con un átomo de flúor, átomo de cloro, grupo hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo t-butilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo amino, grupo aminometilo o grupo diaminometilo, un grupo adamantilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolinilo, un grupo piperidinilo, un grupo imidazolilo, un grupo tetrazolilo o un grupo piridinilo),
(16) compuestos en donde R^{4} es un grupo 4-bifenililo, 4-bencilfenilo, 4'-hidroxibifenililo, (pirrolidin-1-il)fenilo, (morfolin-4-il)fenilo, (piperidin-1-il)fenilo, (piridin-2-il)fenilo, (piridin-3-il)fenilo o 4-(1-adamantil)fenilo,
(17) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo acilamino, en donde la mitad amino puede estar sustituida con un sustituyente adicional seleccionado entre los Sustituyentes \gamma, y dicho grupo fenilo puede estar además sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los siguientes sustituyentes (los sustituyentes consisten en átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y alquiltio de C_{1-6}),
(18) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo acilamino, en donde la mitad amino puede estar sustituida con un sustituyente seleccionado entre los Sustituyentes \gamma, y de modo que dicho grupo fenilo esté además sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre los siguientes sustituyentes (los sustituyentes consisten en átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1-6}),
(19) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo acilamino, en donde la mitad amino puede estar además sustituida con un grupo alquilo de C_{1-10} o un grupo aralquilo de C_{7-12} que puede tener sustituyentes, y dicho grupo fenilo puede estar además sustituido con entre 1 y 3 grupos alquilo de C_{1-6},
(20) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un sustituyente descrito a continuación (el sustituyente es un acilamino aromático de C_{7-11}, cicloalquilcarbonilamino de C_{4-11} o un grupo carbonilamino aromático conteniendo nitrógeno de 5- o 6- miembros que puede tener sustituyentes),
(21) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con un grupo benzoilamino, 3-clorobenzoilamino, 2,4-difluorobenzoilamino, 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzoilamino, naftoilamino, ciclopentanoilamino, ciclohexanoilamino, nicotinoilamino, isonicotinoilamino, N-acetil-N-hexilamino o adamantilcarbonilamino,
(22) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo amino, amino sustituido con 1 ó 2 sustituyentes (los sustituyentes son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un grupo seleccionado entre alquilo de C_{1-10}, y arilo de C_{6-10} y aralquilo de C_{7-16} cada uno de los cuales puede tener sustituyentes), nitro o ciano, y dicho grupo fenilo puede estar además sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los siguientes sustituyentes (los sustituyentes consisten en átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y alquiltio de C_{1-6}),
(23) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo amino, mono- o di-(alquilo de C_{1-10})amino, o ciano y al mismo tiempo, puede estar sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo de C_{1-6},
(24) compuestos en donde R^{4} es un grupo 4-aminofenilo, 4-amino-3,5-dimetilfenilo, 4-amino-3,5-di-t-butilfenilo, 3- o 4-dimetilaminofenilo o 4-cianofenilo,
(25) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo ariloxi de C_{6-10}, aralquiloxi de C_{7-16} o ariltio de C_{6-10} que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta, y dicho grupo fenilo puede estar adicionalmente sustituido con 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los siguientes sustituyentes (los sustituyentes consisten en átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y alquiltio C_{1-6}),
(26) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un ariloxi de C_{6-10} que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \beta, y dicho grupo fenilo puede estar además sustituido con entre 1 y 2 grupos alquilo de C_{1-6},
(27) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con un grupo ariloxi de C_{6-10} que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre los Sustituyentes \beta,
(28) compuestos en donde R^{4} es un grupo 4-fenoxifenilo,
(29) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre los siguientes sustituyentes (los sustituyentes consisten en átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6} y aciloxi alifático de C_{1-7}),
(30) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con une átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo de C_{1-6}, grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), grupo alcoxi de C_{1-6}, grupo alquiltio de C_{1-6} o grupo aciloxi alifático de C_{1-7}, y dicho grupo fenilo puede estar además sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre los siguientes sustituyentes (los sustituyentes consisten en átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1-6} y halógeno(alquilo de C_{1-6})),
(31) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con un grupo alquilo de C_{1-6}, grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), grupo alcoxi de C_{1-6} o grupo alquiltio de C_{1-6} o con entre 1 y 5 átomos de halógeno,
(32) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con un grupo halógeno(alquilo de C_{1-2}), alcoxi de C_{1-2} o alquiltio de C_{1-2} o con entre 1 y 5 átomos de flúor o átomos de cloro,
(33) compuestos en donde R^{4} es un grupo 4-trifluorometilfenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo o pentafluorofenilo,
(34) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo hidroxilo o aciloxi alifático de C_{1-7}, y dicho grupo fenilo puede estar además sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los siguientes sustituyentes (los sustituyentes consisten en átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1-6}),
(35) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo hidroxilo, y dicho grupo fenilo puede estar además sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los siguientes sustituyentes (los sustituyentes consisten en átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1-6}),
(36) compuestos en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo hidroxilo, y dicho grupo fenilo puede estar además sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los siguientes sustituyentes (los sustituyentes consisten en átomos de flúor y de cloro y grupos metilo y t-butilo),
(37) compuestos en donde R^{4} es un grupo 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3,5-dimetilfenilo, 4-hidroxi-3,5-di-t-butilfenilo, 4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenilo o 2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenilo,
(38) compuestos en donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, o un grupo fenilo o bencilo que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los siguientes sustituyentes (los sustituyentes consisten en átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6} y halógeno(alquilo de C_{1-6}),
(39) compuestos en donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4}, o un grupo fenilo o bencilo que puede estar sustituido con un sustituyente descrito a continuación (el sustituyente es un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo metilo o un grupo etilo),
(40) compuestos en donde R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-4},
(41) compuestos en donde R^{6} es un grupo alquilo de C_{1-2},
(42) compuestos en donde R^{6} es un grupo metilo,
(43) compuestos en donde A es un grupo alquileno de C_{1-4},
(44) compuestos en donde A es un grupo alquileno de C_{1-2},
(45) compuestos en donde A es un grupo metileno,
(46) compuestos en donde B es un átomo de oxígeno,
(47) compuestos en donde D es un átomo de oxígeno,
(48) compuestos en donde D es un átomo de azufre,
(49) compuestos en donde E es un grupo CH, y
(50) compuestos en donde E es a un átomo de nitrógeno.
También son preferidas cualesquiera combinaciones de entre dos y nueve grupos seleccionados entre (1), (2)-(4), (5)-(7), (8)-(37), (38)-(42), (43)-(45), (46), (47)-(48) y (49)-(50).
Algunos compuestos de la presente invención se muestran en las Tablas 1-10. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la presente invención no está limitada a los mismos. Los Compuestos de las Tablas 1 a 10 tienen cada uno de ellos la fórmula estructural de (I-1) a (I-10) y las abreviaturas en las tablas son las siguientes:
Ac: grupo acetilo
Ada(1): grupo 1-adamantilo
Bu: grupo butilo
sBu: grupo s-butilo
tBu: grupo t-butilo
Bz: bencil group
Et: grupo etilo
Hx: grupo hexilo
cHx: grupo ciclohexilo
Imid(1): grupo 1-imidazolilo
Me: grupo metilo
Mor(4): grupo 4-morfolinilo
Np(1): grupo 1-naftilo
Np(2): grupo 2-naftilo
Ph: grupo fenilo
Pip(1): grupo 1-piperidilo
Pipra(1): grupo 1-piperacinilo
Pn: grupo pentilo
cPn: grupo ciclopentilo
Pr: grupo propilo
iPr: grupo isopropilo
Pir(2): grupo 2-piridilo
Pir(3): grupo 3-piridilo
Pir(4): grupo 4-piridilo
Pird(1): grupo 1-pirrolidinilo
TioMor(4): grupo 4-tiomorfolinilo
Tz: grupo tetrazol-5-ilo
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TABLA 1 
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7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
TABLA 2
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
TABLA 3
84
85
86
87
88
89
90
91
92
93
94
95
96
97
98
99
100
101
102
103
TABLA 4
104
105
106
107
108
109
110
111
112
TABLA 5
113
114
115
116
117
118
119
120
121
TABLA 6
122
123
124
125
126
127
128
129
TABLA 7
130
131
132
133
134
135
136
137
138
TABLA 8
139
140
141
142
143
144
145
146
TABLA 9
147
148
149
150
151
152
153
154
155
TABLA 10
156
157
158
159
160
161
162
163
164
Los ejemplos preferidos de los compuestos en las anteriores Tablas 1 - 10 incluyen:
Compuestos Nos.
165
166
167
168
169
Ejemplos más preferidos incluyen:
Compuestos Nos.
170
171
Los ejemplos más preferidos de los compuestos incluyen:
Compuesto No. 1-70: 5-{4-[6-(4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-131: 5-{4-[1-metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-132: 5-{4-[1-metil-6-(4-metoxifenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-136: 5-{4-[1-metil-6-(4-metiltiofenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-142: 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-153: 5-{4-[6-(3-dimetilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-164: 5-{4-[6-(4-acetilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-169: 5-{4-[1-metil-6-(4-fenilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-171: 5-{4-[6-(4'-hidroxibifenil-4-iloxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidi-
na-2,4-diona,
Compuesto No. 1-184: 5-{4-[6-(4-bencilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-199: 5-{4-(6-[2-(pirrolidin-1-il)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidi-
na-2,4-diona,
Compuesto No. 1-241: 5-{4-(6-[2-(piperidin-1-il)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-284: 5-{4-(6-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-292: 5-{4-(1-metil-6-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-368: 5-{4-[6-(2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-481: 5-{4-[6-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-486: 5-{4-[6-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-513: 5-{4-[6-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazo-
lidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-520: 5-{4-[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazo-
nalidi-2,4-diona,
Compuesto No. 1-593: 5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazo-
lidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-595: 5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tia-
zolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-650: 5-{4-[6-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tia-
zolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-651: 5-{4-[5-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-739: 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazo-
lidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-808: 5-{4-[6-(4-acetilamino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}
tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-821: 5-{4-[6-(piridin-2-iloxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-823: 5-{4-[1-metil-6-(piridin-2-iltio)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-938: 5-{4-[1-metil-6-(piridin-3-iloxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-1126: 5-{4-(6-[4-(imidazol-1-il)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidi-
na-2,4-diona,
Compuesto No. 1-1182: 5-{4-(6-[4-(1-adamantil)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-1210: 5-{4-[6-(4-cianofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-1234: 5-{4-[6-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}
tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-1235: 5-[4-6-pentafluorofenoxi-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-1248: 5-{4-[6-(4-benzoilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-1263: 5-[4-{6-[4-(2,4-difluorobenzoilamino)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi}ben-
cil]tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-1292: 5-{4-[6-(4-ciclopentanoilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}
tiazolidina-2,4-diona,
Compuesto No. 1-1305: 5-{4-[6-(4-nicotinoilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazo-
lidina-2,4-diona, and
Compuesto No. 5-135: 5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencilideno}tiazolidina-2,4-diona.
El compuesto de la presente invención representado por la fórmula (I) puede ser fácilmente preparado de acuerdo con cualquiera de los métodos siguientes:
Método A
172
En el anterior esquema de reacción, R^{1}, R^{2}, A y B tienen los mismos significados que los anteriormente descritos; R^{1a} representa un grupo similar al definido como grupo R^{1} excepto que cualquier grupo amino y/o hidroxilo contenido en R^{1} es un grupo amino y/o grupo hidroxilo que puede estar protegido por un grupo protector de amino- y/o hidroxilo; a representa un grupo similar al definido como grupo R^{2} excepto que cualquier grupo amino y/o hidroxilo contenido en R^{2} es un grupo amino y/o hidroxilo que puede estar protegido por un grupo protector de amino- y/o hidroxilo-; R^{3a} representa los siguientes grupos:
\vskip1.000000\baselineskip
173 
\vskip1.000000\baselineskip
(en donde, R^{8} representa un grupo trifenilmetilo); y R^{3b} representa los siguientes grupos:
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174 
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En la anterior descripción, no hay ninguna limitación particular en el "grupo protector" del "grupo amino que puede estar protegido por un grupo protector de amino-" en R^{1a} y R^{2a} siempre que éste sea un grupo protector de amino utilizado en el campo de la química sintética orgánica. Ejemplos del mismo incluyen "grupos acilo alifáticos", por ejemplo, los grupos acilo alifáticos de C_{1-7} anteriormente ejemplificados, grupos halógeno(alquilo de C_{2-7})carbonilo tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo y grupos alquilcarbonilo de C_{2-7} sustituidos con grupos alcoxi de C_{1-6} tales como los grupos metoxiacetilo; "grupos acil aromáticos", por ejemplo, los grupos anteriormente ejemplificados acil aromáticos de C_{7-11}, grupos halógeno(acil aromáticos de C_{7-11}) tales como los grupos 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo, grupos acilo aromáticos de C_{7-11} sustituidos con grupos alquilo de C_{1-6} tales como 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluoilo, grupos acil aromáticos de C_{7-11} sustituidos con grupos alcoxi de C_{1-6} tales como 4-anisoilo, grupos acilaromáticos de C_{7-11} sustituidos con grupos nitro tales como los grupos 4-nitrobenzoilo y los grupos 2-nitrobenzoilo, grupos acilo aromáticos de C_{7-11} sustituidos con grupos alcoxicarbonilo de C_{2-7} tales como los grupos 2-(metoxicarbonil)-benzoilo y grupos acil aromáticos de C_{7-11} sustituidos con grupos arilo de C_{6-10} tales como grupos 4-fenilbenzoilo; "grupos alcoxicarbonilo", por ejemplo, los grupos alcoxicarbonilo anteriormente ejemplificados de C_{2-7} y los grupos alcoxicarbonilo de C_{2-7} sustituidos con halógeno o los grupos tri(alquilo de C_{1-6})sililo tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; "grupos alqueniloxicarbonilo" tales como los grupos viniloxicarbonilo y los grupos aliloxicarbonilo; "grupos aralquiloxicarbonilo que tiene un anillo de arilo que puede estar sustituido con entre 1 o 2 grupos alcoxi de C_{1-6} o grupos nitro" tales como los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxi-benciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo; "grupos sililo", por ejemplo, grupos tri (alquilo de C_{1-6})sililo tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo y grupos sililo sustituidos con tres sustituyentes seleccionados entre grupos arilo y grupos alquilo de C_{1-6} tales como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; "grupos aralquilo", por ejemplo, grupos alquilo de C_{1-6} sustituidos con entre 1 y 3 grupos arilo tales como los grupos bencilo, fenetilo, 3-pheilpropilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo y grupos alquilo de C_{1-6} sustituidos con entre 1 y 3 grupos arilo que tienen un anillo de arilo sustituido con grupos alquilo de C_{1-6}, alcoxi de C_{1-6} o grupos nitro, átomos de halógeno o grupos ciano tales como los grupos 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 4-cianobencildifenilmetilo, bis(2-nitrofenil)metilo y piperonilo; y "grupos metileno sustituidos cada uno de los cuales forma una base de Schiff" tales como los grupos N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 4-metoxibencilideno, 4-nitrobencilideno, salicilideno, 5-clorosalicilideno, difenilmetileno y (5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetileno, de los que los grupos acilo alifáticos de C_{1-7}, grupos acil aromáticos de C_{7-11} y grupos alcoxicarbonilo de C_{2-7} son los preferidos y los grupos alcoxicarbonilo de C_{2-7} son los más preferidos y el grupo t-butoxicarbonilo es el más preferido.
En la anterior descripción, no hay ninguna limitación particular en el "grupo protector" del "grupo hidroxilo que puede estar protegido por un grupo protector de hidroxilo" en R^{1a} y R^{2a} siempre que éste sea un grupo protector de hidroxilo utilizado en el campo de la química sintética orgánica. Ejemplos del mismo incluyen "grupos acilo alifáticos", por ejemplo, los anteriormente ejemplificados grupos acilo alifáticos de C_{1-7}, grupos alquilcarbonilo de C_{2-7} sustituidos con grupos carboxi tales como los grupos succinoilo, glutaroilo y adipoilo, grupos halógeno(alquilo de C_{2-7})carbonilo tales como los grupos cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo y trifluoroacetilo y grupos alquilcarbonilo de C_{2-7} sustituidos con grupos alcoxi de C_{1-6} tales como los grupos metoxiacetilo; "grupos acilo aromáticos", por ejemplo, los anteriormente ejemplificados grupos acilo de C_{7-11}, grupos halógeno(acilo aromático de C_{7-11}) tales como los grupos 2-bromobenzoilo y 4-clorobenzoilo, grupos acilo aromáticos de C_{7-11} sustituidos con grupos alquilo de C_{1-6} tales como los grupos 2,4,6-trimetilbenzoilo y 4-toluoilo, grupos acilo aromáticos de C_{7-11} sustituidos con grupos alcoxi de C_{1-6} tales como los grupos 4-anisoilo, grupos acilo aromáticos de C_{7-11} sustituidos con grupos carboxi tales como los grupos 2-carboxibenzoilo, 3-carboxibenzoilo y 4-carboxibenzoilo, grupos acilo aromáticos de C_{7-11} sustituidos con grupos nitro tales como los grupos 4-nitrobenzoilo y 2-nitrobenzoilo, grupos acil aromáticos de C_{7-11} sustituidos con C_{2-7} grupos alcoxicarbonilo tales como los grupos 2-(metoxicarbonil)benzoilo y grupos acilo aromáticos de C_{7-11} sustituidos con grupos arilo de C_{6-10} tales como los grupos 4-fenilbenzoilo; "grupos tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo" tales como los grupos tetrahidropiran-2-ilo, 3-bromotetrahidropiran-2-ilo, 4-metoxitetrahidropiran-4-ilo, tetrahidrotiopiran-2-ilo y 4-metoxitetrahidrotiopiran-4-ilo; "grupos tetrahidrofuranoilo o tetrahidrotiofuranoilo" tales como los grupos tetrahidrofurano-2-ilo y tetrahidrotiofurano-2-ilo; "grupos sililo", por ejemplo, grupos tri(C_{1-6} alquilo)sililo tales como los grupos trimetilsililo, trietilsililo, isopropildimetilsililo, t-butildimetilsililo, metildiisopropilsililo, metildi-t-butilsililo y triisopropilsililo y sililo sustituidos con 3 sustituyentes seleccionados entre grupos arilo y alquilo de C_{1-6} alquilo tales como los grupos difenilmetilsililo, difenilbutilsililo, difenilisopropilsililo y fenildiisopropilsililo; "grupos alcoximetilo", por ejemplo, grupos (alcoxi de C_{1-6}) metilo tales como los grupos metoximetilo, 1,1-dimetil-1-metoximetilo, etoximetilo, propoximetilo, isopropoximetilo, butoximetilo y t-butoximetilo, grupos (alcoxi de C_{1-6}) metilo sustituidos con grupos alcoxi de C_{1-6} tales como los grupos 2-metoxietoxi metilo y grupos halógeno(alcoxi de C_{1-6}) metilo tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoximetilo y bis(2-cloroetoxi) metilo; "grupos etilo sustituidos", por ejemplo, grupos (alcoxi de C_{1-6}) etilo tales como los grupos 1-etoxietilo y 1-(isopropoxi) etilo y grupos etilo halogenados tales como los grupos 2,2,2-tricloroetilo; "grupos aralquilo", por ejemplo, grupos alquilo de C_{1-6} sustituidos con entre 1 y 3 grupos arilo tales como los grupos bencilo, \alpha-naftilmetilo, \beta-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, \alpha-naftildifenilmetilo y 9-antrilmetilo y grupos alquilo de C_{1-6} sustituidos con entre 1 y 3 grupos arilo que tengan un anillo de arilo sustituido con grupos alquilo de C_{1-6} o grupos alcoxi de C_{1-6}, átomos de halógeno o grupos ciano tales como los grupos 4-metilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 3,4,5-trimetilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-metoxifenildifenilmetilo, 2-nitrobencilo, 4-nitrobencilo, 4-clorobencilo, 4-bromobencilo, 4-cianobencilo, 4-cianobencildifenilmetilo y piperonilo; "grupos alcoxicarbonilo" tales como los anteriormente ejemplificados grupos alcoxicarbonilo de C_{2-7} y grupos alcoxicarbonilo de C_{2-7} sustituidos con átomos de halógeno o grupos tri(alquilo de C_{1-6})sililo tales como los grupos 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y 2-trimetilsililetoxicarbonilo; "grupos alqueniloxicarbonilo" tales como los grupos viniloxicarbonilo y aliloxicarbonilo; y "grupos aralquiloxicarbonilo" que tengan un anillo de arilo que puede estar sustituido con entre 1 y 2 grupos alcoxi de C_{1-6} o nitro tales como los grupos benciloxicarbonilo, 4-metoxibencil-oxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 2-nitrobenciloxicarbonilo y 4-nitrobenciloxicarbonilo, de los que los grupos acilo alifáticos de C_{1-7}, acilo aromáticos de C_{7-11}, alcoxicarbonilo C_{2-7} y (alcoxi de C_{1-6}) metilo son los preferidos, los grupos acilo aromáticos de C_{7-11} y (alcoxi de C_{1-6}) metilo son más preferidos y los grupos benzoilo y metoximetilo son los más preferidos.
\newpage
El Método A es un procedimiento para la preparación del Compuesto (Ia), que es el Compuesto (I) en donde R^{3} está seleccionado entre un grupo de fórmula (IV-1) a (IV-4).
La etapa A1 es una etapa para la preparación del compuesto de fórmula (VII) por reacción de un compuesto de fórmula (V') con un compuesto de fórmula (VI) en un disolvente inerte en presencia de una fosfina (preferiblemente, tributilfosfina o trifenilfosfina) y de un compuesto de tipo ácido azodicarboxílico (preferiblemente, azodicarboxilato de dietilo o 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina).
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente inerte a utilizar en la reacción anterior siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que los hidrocarburos alifáticos, hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres y mezcla de estos disolventes son los preferidos (son más preferidos los hidrocarburos aromáticos y éteres y son particularmente preferidos tolueno y tetrahidrofurano).
La temperatura de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida y disolvente y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -20ºC y 150ºC (preferiblemente entre 0ºC y 60ºC).
El tiempo de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida y disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendida entre 30 minutos y 5 días (preferiblemente entre 5 horas y 72 horas).
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (VII) de la presente reacción es obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por eliminación del resto insoluble de la reacción por filtración; adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua tal como acetato de etilo, separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavado con agua o similar y secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El producto así obtenido puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
La Etapa A2 es una etapa para la preparación un compuesto de fórmula (Ia) por reacción del Compuesto (VII) con un ácido en presencia o ausencia (preferiblemente, en presencia) de un disolvente inerte, de este modo eliminar el grupo trifenilmetilo de R^{8}, y a continuación eliminar el grupo protector de amino y/o hidroxilo en R^{1a} y R^{2a} en el caso en que sea necesario.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del ácido a utilizar para el anterior estado de la reacción, siempre que éste sea usado en reacciones ordinarias como un catalizador de tipo ácido. Ejemplos del mismo incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico y ácido fosfórico; ácidos de Brønsted, por ejemplo, ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido trifluoroacético y ácido trifluorometanosulfónico; ácidos de Lewis tales como cloruro de zinc, tetracloruro de estaño, tricloruro de boro, trifluoruro de boro y tribromuro de boro; y resinas de intercambio de ion ácido, de los ácidos inorgánicos y orgánicos (particularmente, ácido clorhídrico, ácido acético y ácido trifluoroacético) son los preferidos.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente inerte a utilizar en el estado anterior de la reacción siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerinaa, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; agua; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que los éteres, los alcoholes y el agua (particularmente, dioxano, tetrahidrofurano, etanol y agua) son los preferidos.
La temperatura de reacción depende de la naturaleza del producto de partida, ácido y disolvente, y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -20ºC y el punto de ebullición (preferiblemente entre 0ºC y 100ºC).
El tiempo de reacción depende de la naturaleza del producto de partida, ácido y disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendida entre 15 minutos y 48 horas (preferiblemente entre 30 minutos y 20 horas).
En esta etapa, el compuesto objetivo (Ia) también puede ser preparado por someter el Compuesto (VII) a una reducción catalítica en un disolvente inerte bajo presión atmosférica o bajo presión (preferiblemente bajo presión), para, de este modo, eliminar el grupo trifenilmetilo de R^{8}, y a continuación eliminar el grupo protector del grupo amino y/o grupo hidroxilo en R^{1a} y R^{2a} si se precisa.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del catalizador a utilizar en la anterior reducción catalítica, siempre que éste sea usado en reducciones catalíticas ordinarias. Ejemplos del mismo incluyen paladio sobre carbón, Níquel Raney, óxido de rodio y aluminio, óxido de trifenil fosfina y rodio, sulfato de paladio y bario, negro de paladio, óxido de platino y negro de platino, de los que el paladio sobre carbón es preferido.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente inerte a utilizar en la anterior reducción catalítica siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; agua; ácidos orgánicos tales como ácido acético y ácido trifluoroacético; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que éteres, alcoholes y ácidos orgánicos (particularmente, alcoholes) son los preferidos.
La temperatura de reacción depende de la naturaleza del producto de partida, catalizador y disolvente a utilizar y similares, aunque, normalmente está comprendida entre 0ºC y 100ºC (preferiblemente entre 10ºC y 50ºC).
El tiempo de reacción depende de la naturaleza del producto de partida, catalizador y disolvente a utilizar, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendida entre 30 minutos y 48 horas (preferiblemente entre 1 hora y 24 horas).
La eliminación del grupo protector del grupo amino o del grupo hidroxilo depende de su naturaleza, aunque, ésta generalmente se lleva a cabo tal como se ha descrito a continuación de acuerdo con un método conocido en el campo de la química sintética orgánica, por ejemplo, T. W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons o J.F.W. McOmis, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
Cuando el grupo protector de amino es un grupo sililo, éste puede ser eliminado por tratamiento con un compuesto formador de un anión flúor, tal como el fluoruro de tetrabutilamonio, ácido fluorhídrico, ácido fluorhídrico-piridina o fluoruro potásico.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar para la reacción anterior, siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción. Ejemplos preferidos del mismo incluyen éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter.
Aunque no se imponga ninguna limitación particular en la temperatura de reacción y en el tiempo de reacción, la reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura comprendida entre 0 y 50ºC durante entre 10 y 18 horas.
Cuando el grupo protector de amino es un grupo acilo alifático, un grupo acilo aromático, un grupo alcoxicarbonilo o un grupo metileno sustituido formador de una base de Schiff base, éste puede ser eliminado por tratamiento con un ácido o base en presencia de un disolvente acuoso.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del ácido utilizado en la reacción anterior, siempre que éste sea utilizado de forma ordinaria como un ácido y no tenga un efecto adverso en la reacción. Ejemplos del mismo incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico, ácido fosfórico y ácido nítrico, de los que ácido clorhídrico es preferido.
No hay ninguna limitación particular impuesta por la naturaleza de la base a utilizar en la reacción anterior siempre que ésta no tenga efectos adversos en la otra parte del compuesto. Ejemplos preferidos de la misma incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio y hidróxido de potasio; alcóxidos metálicos tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio; y amoníaco tales como amoníaco acuoso y amoníaco concentrado-metanol.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar en la reacción anterior siempre que éste pueda ser utilizado en las hidrólisis ordinarias. Ejemplos del mismo incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; agua; y mezcla de agua y los anteriormente ejemplificados disolventes orgánicos, de los que los éteres (particularmente dioxano) son los preferidos.
No hay ninguna limitación particular en la temperatura de reacción y el tiempo de reacción, y estos dependen de la naturaleza del producto de partida, el disolvente y el ácido o la base a utilizar. La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura comprendida entre 0 y 150ºC durante entre 1 y 10 horas con el fin de suprimir las reacciones secundarias.
Cuando el grupo protector de amino es un grupo aralquilo o aralquilooxicarbonilo, éste es preferiblemente eliminado por contacto con un agente de reducción (preferiblemente reducción catalítica en presencia de un catalizador a temperatura ambiente) en un disolvente inerte o por utilización de un agente oxidante.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar para la eliminación por reducción catalítica siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno y xileno; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; ácidos orgánicos tales como ácido acético; agua; y disolventes mezcla de agua y los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que los alcoholes, éteres, ácidos orgánicos y agua (particularmente, alcoholes y ácidos orgánicos) son los preferidos.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del catalizador a utilizar siempre que éste sea normalmente utilizado en reducciones catalíticas. Ejemplos preferidos del mismo incluyen paladio sobre carbón, Níquel Raney, óxido de platino, negro de platino, óxido de rodio y aluminio, cloruro de trifenilfosfina y rodio y sulfato de paladio y bario.
Aunque no se imponga ninguna limitación particular en la presión, la reacción se lleva a cabo normalmente a una presión de entre 1 y 10 atm.
Aunque la temperatura de reacción y el tiempo de reacción dependen de la naturaleza del producto de partida, catalizador y disolvente, y similares, la reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC durante entre 5 minutos y 24 horas.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente utilizado para la eliminación por oxidación siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Se utilizan preferiblemente agua conteniendo disolventes orgánicos.
Ejemplos de dicho disolvente orgánico incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y sulfolano, de los que los hidrocarburos halogenados, éteres y sulfóxidos (particularmente, los hidrocarburos halogenados y sulfóxidos) son los preferidos.
No hay ninguna limitación particular en el agente oxidante a utilizar siempre que éste sea utilizado normalmente en oxidaciones. Ejemplos preferidos del mismo incluyen persulfato potásico, persulfato sódico, nitrato de amonio y cerio (CAN) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ). Aunque la temperatura de reacción y el tiempo de reacción dependen de la naturaleza del producto de partida, catalizador y disolvente, y similares, la reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura de entre 0 y 150ºC durante entre 10 minutos y 24 horas.
Cuando el grupo protector de amino es un grupo alqueniloxicarbonilo, éste puede ser eliminado normalmente por tratamiento con una base bajo condiciones similares a las utilizadas cuando el grupo protector de amino es el grupo acilo alifático descrito anteriormente, grupo acilo aromático, grupo alcoxicarbonilo o grupo metileno sustituido que forma una base de Schiff.
De forma incidental, cuando el grupo protector es un grupo aliloxicarbonilo, éste puede ser eliminado de forma conveniente con menos reacciones secundarias por utilización, en particular, de paladio y trifenilfosfina o tetracarbonilo de níquel.
Cuando un grupo sililo es utilizado como el grupo protector de hidroxilo, éste puede ser normalmente eliminado por tratamiento con un compuesto formador de anión flúor tal como fluoruro de tetrabutil amonio, ácido fluorhídrico, ácido fluorhídrico-piridina o fluoruro potásico; o por tratamiento con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido perclórico o ácido fosfórico o con un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido fórmico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido trifluoroacético o ácido trifluorometanosulfónico.
De forma incidental, cuando la eliminación del grupo sililo se lleva a cabo utilizando un ión fluoruro, la reacción se ve acelerada por la adición de un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético o ácido propiónico.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente inerte a utilizar en la reacción anterior siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos preferidos del mismo incluyen éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; nitrilos tales como acetonitrilo y isobutironitrilo; ácidos orgánicos tales como ácido acético; agua; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados.
Aunque la temperatura de reacción y el tiempo de reacción dependen de la naturaleza del producto de partida, catalizador y disolvente, y similares, la reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura de entre 0 y 100ºC (preferiblemente entre 10 y 50ºC entre 1 hora y 24 horas.
Cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo aralquilo o aralquilooxicarbonilo, se prefiere normalmente eliminar el grupo protector por contacto con un agente de reducción (preferiblemente, reducción catalítica a temperatura ambiente en presencia de un catalizador) o por utilización de un agente de oxidación, en un disolvente inerte.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar en la reacción anterior siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, benceno y xileno; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; ácidos grasos tales como ácido fórmico y ácido acético; agua; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que alcoholes (particularmente, metanol) son los
preferidos.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del catalizador a utilizar siempre que éste se utilice normalmente para la reducción catalítica. Ejemplos del mismo incluyen paladio sobre carbón, negro de paladio, Níquel Raney, óxido de platino, negro de platino, óxido de rodio y aluminio, cloruro de trifenilfosfina-rodioo y sulfato de paladio y bario, de los que el preferido es el paladio sobre carbón.
Aunque no se imponga ninguna limitación particular en la presión, la reacción se lleva a cabo normalmente a una presión entre 1 y 10 atm.
Aunque la temperatura de reacción y el tiempo de reacción dependen de la naturaleza de los productos de partida, catalizador y disolvente, y similares, la reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura comprendida entre 0 y 100ºC (preferiblemente entre 20 y 70ºC) entre 5 minutos y 48 horas (preferiblemente entre 1 y 24 horas).
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar para la eliminación por oxidación siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Los preferidos como disolventes son los disolventes orgánicos conteniendo agua.
Ejemplos específicos de dichos disolventes orgánicos incluyen cetonas tales como acetona; hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido.
No hay ninguna limitación particular en el agente oxidante a utilizar, siempre que éste se utilice de forma ordinaria en la oxidación. Ejemplos preferidos del mismo incluyen persulfato potásico, persulfato sódico, nitrato de amonio y cerio (CAN) y 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona (DDQ).
Aunque la temperatura de reacción y el tiempo de reacción dependen de la naturaleza de los productos de partida, catalizador y disolvente, y similares, la reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura de entre 0 y 150ºC entre 10 minutos y 24 horas.
El grupo protector también puede ser eliminado por tratamiento con metal alcalino tal como litio metal o sodio metal en amoníaco líquido o un alcohol tal como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol o metil celosolve a una temperatura comprendida entre -78 y 0ºC.
El grupo protector también puede ser eliminado utilizando un haluro de alquilsililo tal como cloruro de aluminio-yoduro de sodio o yoduro de trimetilsililo en un disolvente.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos preferidos del mismo incluyen hidrocarburos halogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo y tetracloruro de carbono; nitrilos tales como acetonitrilo; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados.
Aunque la temperatura de reacción y el tiempo de reacción dependen de la naturaleza de los productos de partida y disolvente, y similares, la reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura de entre 0 y 50ºC entre 5 minutos y 72 horas.
De forma incidental, cuando el substrato de la reacción tiene un átomo de azufre, se utiliza el cloruro de aluminio-yoduro sódico de forma preferible.
Cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo acilo alifático, acilo aromático o alcoxicarbonilo, éste puede ser eliminado por tratamiento con una base en un disolvente.
No hay ninguna limitación particular en la base a utilizar en la reacción anterior siempre que éste no tenga un efecto adverso en el resto del compuesto. Ejemplos preferidos del mismo incluyen carbonatos de metal alcalino tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metal alcalino tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio y hidróxido de potasio; alcóxidos metálicos tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; y amoníaco tales como amoníaco acuoso y amoníaco concentrado-metanol, de los que los preferidos son los hidróxidos de metales alcalinos, alcóxidos metálicos y amoníaco (particularmente, los hidróxidos de metales alcalinos y alcóxidos metálicos).
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar en la reacción anterior siempre que éste se utilice en las hidrólisis de forma ordinaria. Ejemplos del mismo incluyen éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; agua; y mezcla de los disolventes orgánicos anteriormente ejemplificados.
No hay ninguna limitación particular en la temperatura de reacción y tiempo de reacción, factores que dependen de la naturaleza de los productos de partida, base y disolvente, y similares. La reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura comprendida entre -20 y 150ºC entre 1 y 10 horas con el fin de eliminar las reacciones secundarias.
Cuando el grupo protector de hidroxilo es un alcoximetilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranoilo, tetrahidrotiofuranoilo o grupo etilo sustituido, éste es normalmente eliminado por tratamiento con un ácido en un disolvente.
No hay ninguna limitación particular en el ácido a utilizar en la reacción anterior, siempre que éste sea normalmente utilizado como ácido de Brønsted o ácido de Lewis. Ejemplos preferidos del mismo incluyen ácidos de Brønsted, por ejemplo, cloruro de hidrógeno, ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico, y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico y ácido p-toluenosulfónico, y ácidos de Lewis tales como trifluoruro de boro. También puede utilizarse una resina de intercambio catiónico fuertemente ácida tal como la Dowex 50W.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar para la reacción anterior, siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos hidrogenados tales como cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, dicloroetano, clorobenceno y diclorobenceno; ésteres tales como formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, metil isobutil cetona, isoforona y ciclohexano; agua; y disolventes mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que los éteres (particularmente tetrahidrofurano) y los alcoholes (particularmente metanol) son los preferidos.
Aunque la temperatura de reacción y el tiempo de reacción dependen de los productos de partida, ácido y disolvente, y similares, la reacción se lleva a cabo normalmente a una temperatura comprendida entre -10 y 200ºC (preferiblemente 0 y 150ºC) entre 5 minutos y 48 horas (preferiblemente 30 minutos y 10 horas).
Cuando el grupo protector de hidroxilo es un grupo alquenilxicarbonilo, éste puede ser eliminado por tratamiento con una base bajo condiciones similares a las utilizadas cuando el grupo protector de hidroxilo es el grupo acilo alifático, acilo aromático o alcoxicarbonilo anteriormente descritos.
De forma incidental, cuando el grupo protector es un grupo aliloxicarbonilo, éste puede ser eliminado más fácilmente con menos reacciones secundarias mediante la utilización, en particular, de paladio y trifenilfosfina o hexafluorofosfato de bis(metildifenilfosfina) (1,5-ciclooctadien)iridio (I).
Mediante la reaccción anteriormente descrita en la que se poinen en contacto el Compuesto (VII) y un ácido o mediante la reducción catalítica del Compuesto (VII), puede eliminarse a la vez el grupo protector de amino y/o el grupo protector de hidroxilo.
El grupo protector de amino y/o el grupo protector de hidroxilo pueden ser sucesivamente eliminados en el orden deseado.
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (Ia) de la presente invención puede ser obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción en el caso en que sea necesario; eliminación del residuo insoluble por filtración; adición al filtrado de un disolvente orgánico que no sea miscible con agua tal como acetato de etilo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado y lavado con agua o similar; secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El producto resultante puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
Método B
175
En el anterior esquema de reacción, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, A y B tienen los mismos significados que los anteriormente descritos, X representa el átomo de halógeno anteriormente descrito e Y representa un átomo de oxígeno o de azufre.
El Método B es un procedimiento para la preparación del Compuesto (Ib) que es el Compuesto (I) en donde R^{3} es la fórmula (IV-2) o (IV-3) o el Compuesto (Ic) que es el Compuesto (I) en donde R^{3} es la fórmula (IV-1).
La Etapa B1 es una etapa para la preparación un compuesto de fórmula (IX) por reacción de Compuesto (V) con una base en presencia o ausencia (preferiblemente, en presencia) de un disolvente inerte y a continuación reacción del compuesto resultante con un compuesto de fórmula (VIII).
Ejemplos de la base a utilizar para la reacción anterior incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y bicarbonato de potasio; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro sódico y hidruro de potasio; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio y hidróxido de potasio; alcóxidos metálicos alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), de los que tlos preferidos son los hidruros de metales alcalinos (particularmente, el hidruro sódico).
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente inerte a utilizar en la reacción anterior siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; amidas tales como dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que las amidas (particularmente, dimetilformamida) son los preferidos.
La temperatura de reacción del Compuesto (V) con la base depende de la naturaleza de los productos de partida, base y disolvente, y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -50 y 200ºC (preferiblemente entre 0 y 120ºC).
El tiempo de reacción del Compuesto (V) con la base depende de la naturaleza de los productos de partida, base y disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendido entre 15 minutos y 24 horas (preferiblemente entre 1 hora y 10 horas).
La temperatura de reacción del Compuesto (V) con el Compuesto (VIII) oscila normalmente entre -20 y 200ºC (preferiblemente entre 0 y 150ºC).
El tiempo de reacción del Compuesto (V) con el Compuesto (VIII) oscila normalmente entre 30 minutos y 48 horas (preferiblemente entre 1 hora y 24 horas).
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (IX) de la presente reacción puede ser obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralizción de la mezcla de reacción en el caso en que sea necesario; eliminar los restos insolubles por filtración, adición al filtrado de un disolvente orgánico que no sea miscible con agua tal como acetato de etilo y separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado; lavado con agua o similar; secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El producto así obtenido puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales por ejemplo, recristalización, reprecipitación o cromatografía.
La Etapa B2 es una etapa para la preparación un compuesto de fórmula (XI) y se lleva a cabo por reacción de Compuesto (IX) con un compuesto de fórmula (X) en un disolvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente en presencia) de un catalizador tal como acetato de sodio, acetato de piperidinio o benzoato de piperidinio.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente inerte a utilizar en la reacción anterior siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; nitrilos tales como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que las amidas (particularmente, la dimetilformamida) son los preferidos.
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La temperatura de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, base, disolvente y similares, aunque, normalmente está comprendida entre 0 y 200ºC (preferiblemente entre 10ºC y 150ºC).
El tiempo de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, catalizador, disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendido entre 1 hora y 50 horas (preferiblemente entre 2 horas y 24 horas).
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (XI) de la presente reacción es obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción en el caso en que sea necesario; eliminación del residuo insoluble de la reacción por filtración y adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua, tal como acetato de etilo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavado con agua o similar y secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El producto resultante puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y cromatografía.
La Etapa B3 es una etapa para la preparación un compuesto de fórmula (Ib) que consiste en someter un Compuesto (XI) a una reducción catalítica en un disolvente inerte y a continuación eliminar el grupo protector de amino y/o hidroxilo en R^{1a} y R^{2a} en el caso en que sea necesario. Si se desea la reducción catalítica y la eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilo se llevan a cabo de forma similar a la descrita en la Etapa A2 del Método A.
De forma alternativa, esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del Compuesto (XI) con un hidruro metálico y a continuación eliminar el grupo protector de amino y/o hidroxilo en R^{1a} y R^{2a} en el caso en que sea necesario. La reacción entre el Compuesto (XI) y el hidruro metálico puede ser llevada a cabo por un método similar al descrito en WO93/1309A.
La Etapa B4 es una etapa para la preparación un compuesto de fórmula (Ic) por eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilo en R^{1a} y R^{2a} del Compuesto (XIa) que es un Compuesto (XI) que tiene un átomo de azufre como Y. Esta etapa se lleva a cabo de forma similar a la descrita en la Etapa A2 del Método A para la eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilo.
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Método C 
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176
1760
En el anterior esquema de reacción, R^{1}, R^{1a}, R^{2}, R^{2a}, A y B tienen los mismos significados que los anteriormente descritos.
El Método C es un procedimiento para la preparación del Compuesto (Id) que es un Compuesto (I) en donde R^{3} es de la fórmula (IV-4) o del Compuesto (Ie) que es un Compuesto (I) en donde R^{3} es de la fórmula (IV-5).
La Etapa C1 es una etapa para la preparación del compuesto de fórmula (XII) por reacción del Compuesto (IX) con hidroxilamina (clorhidrato) en un disolvente inerte y a continuación poner en contacto la mezcla de reacción con un agente de reducción.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente inerte a utilizar en la reacción del Compuesto (IX) con hidroxilamina (clorhidrato) siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; nitrilos tales como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; agua; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que los preferidos son los disolventes mezcla con un alcohol (particularmente, metanol o etanol).
La temperatura de reacción del Compuesto (IX) con hidroxilamina (clorhidrato) depende de la naturaleza de los productos de partida, catalizador, disolvente y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -20 y 200ºC (preferiblemente entre 10 y 120ºC).
El tiempo de reacción del Compuesto (IX) con hidroxilamina (clorhidrato) depende de la naturaleza de los productos de partida, catalizadores, disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendido entre 1 hora y 50 horas (preferiblemente entre 2 horas y 24 horas).
Ejemplos del agente de reducción a utilizar en la última etapa de la reacción incluyen borohidruros de metales alcalinos tales como borohidruro de sodio, borohidruro de litio y cianoborohidruro de sodio e hidruros de aluminio tales como hidruro de diisobutilaluminio, hidruro de litio y aluminio e hidruro de aluminio y trietóxido de litio, de los que los preferidos son los borohidruros de metal alcalino (particularmente, borohidruro de sodio).
No hay ninguna limitación particular en el disolvente a utilizar en el contacto con el agente de reducción en la última etapa de la reacción, siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Se utilizan preferiblemente disolventes similares a los utilizados en la reacción entre el Compuesto (IX) e hidroxilamina (clorhidrato).
La temperatura de reacción en el contacto con el agente de reducción en la última etapa de la reacción depende de la naturaleza del producto de partida, agente de reducción, disolvente, y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -50 y 200ºC (preferiblemente entre 0ºC y 120ºC).
El tiempo de reacción en el contacto con el agente de reducción en la última etapa de la reacción depende de la naturaleza del producto de partida, agente de reducción, disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendida entre 15 minutos y 24 horas (preferiblemente entre 1 hora y 12 horas).
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (XII) de la presente reacción es obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción en el caso en que sea necesario; eliminación del residuo insoluble, de la reacción por filtración y adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua, tales como acetato de etilo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavado con agua o similar y secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El producto resultante puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y cromatografía.
La Etapa C2 es una etapa para la preparación un compuesto de fórmula (XIII) por reacción de Compuesto (XII) con isocianato de trimetilsililo en un disolvente inerte.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar para la reacción anterior, siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que los hidrocarburos aromáticos, éteres y amidas (particularmente, éter dietílico, tetrahidrofurano y dimetilformamida) son los preferidos.
La temperatura de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, disolvente y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -50 y 200ºC (preferiblemente entre 0ºC y 120ºC).
El tiempo de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendido entre 15 minutos y 48 horas (preferiblemente entre 1 hora y 24 horas).
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (XIII) de la presente reacción es obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción en el caso en que sea necesario; eliminación del residuo insoluble de la reacción por filtración y adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua, tal como acetato de etilo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo, lavado con agua o similar y secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El producto resultante puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y cromatografía.
La Etapa C3 es una etapa para la preparación de un compuesto de fórmula (Id) por reacción del Compuesto (XIII) con un agente de carbonilación en un disolvente inerte y a continuación eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilo en R^{1a} y R^{2a} en el caso en que sea necesario.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del agente de carbonilación a utilizar en la reacción anterior siempre que éste se utilice de forma ordinaria para la carbonilación. Ejemplos del mismo incluyen fosgeno, difosgeno, trifosgeno y 1,1'-carbonildiimidazol.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar en la reacción del Compuesto (XIII) con el agente de carbonilación, siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; nitrilos tales como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que los hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres y amidas (particularmente tetrahidrofurano, dioxano y dimetilformamida) son los preferidos.
La temperatura de reacción del Compuesto (XIII) con el agente de carbonilación depende de la naturaleza de los productos de partida, disolvente y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -50 y 200ºC (preferiblemente entre 0 y 120ºC).
El tiempo de reacción del Compuesto (XIII) con el agente de carbonilación depende de la naturaleza de los productos de partida, disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendido entre 15 minutos y 50 horas (preferiblemente entre 1 hora y 24 horas).
La eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilo en R^{1a} y R^{2a} se lleva a cabo en el caso en que sea necesario en de una forma similar a la descrita en la Etapa A2 para la eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilo.
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (Id) de la presente reacción es obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción en el caso en que sea necesario; eliminación del residuo insoluble de la reacción por filtración y adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua, tal como acetato de etilo sobre el residuo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavado con agua o similar y secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El producto así obtenido puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y
cromatografía.
La Etapa C4 es una etapa para la preparación de un compuesto de fórmula (Ie) por eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilo en y R^{2} del Compuesto (XIII) en un disolvente inerte. Esta etapa es realizada en de una forma similar a la descrita en Etapa A2 del Método A para la eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilos.
La Etapa C5 es otra etapa para la preparación de un compuesto de fórmula (Id) por reacción de un Compuesto (XII) con N-(clorocarbonil)isocianato en presencia o ausencia (preferiblemente en presencia) de un disolvente inerte y a continuación eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilo en R^{1a} y R^{2a}, en el caso en que sea
deseable.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar en la reacción del Compuesto (XII) con N-(clorocarbonil)isocianato, siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; ésteres tales como acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y carbonato de dietilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; nitrilos tales como acetonitrilo y isobutironitrilo; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que los hidrocarburos aromáticos, hidrocarburos halogenados, éteres y amidas (particularmente, tetrahidrofurano, dioxano y dimetilformamida) son los preferidos.
La temperatura de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, disolvente y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -50 y 100ºC (preferiblemente entre -20 y 50ºC).
El tiempo de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendido entre 15 minutos y 50 horas (preferiblemente entre 1 hora y 24 horas).
La eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilo en R^{1a} y R^{2a} es llevada a cabo, en el caso en que se desee, en de una forma similar a la descrita en Etapa A2 de Método A para la eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilo.
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (Id) de la presente reacción es obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción, en el caso en que sea necesario; eliminación del residuo insoluble de la reacción por filtración y adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua, tal como acetato de etilo sobre el residuo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo, lavado con agua o similar y secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El producto así obtenido puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y
cromatografía.
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Método D
177
En el anterior esquema de reacción, R^{2}, R^{2a}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, A, B, D, E e Y tienen los mismos significados que los anteriormente descritos; R^{4a} representa un grupo similar al de la definición del grupo de R^{4} excepto que el grupo amino y/o hidroxilo incluido en la definición de R^{4} significa un grupo amino y/o hidroxilo que puede estar protegido por un grupo protector de amino- y/o hidroxilo; R^{5a} representa un grupo similar al de la definición del grupo de R^{5} excepto que el grupo amino y/o hidroxilo incluido en la definición de R^{5} significa un grupo amino y/o hidroxilo que puede estar protegido por un grupo protector de amino- y/o hidroxilo-; R^{7} representa un grupo formilo, carboxi o C_{2-7} alcoxicarbonilo y Boc significa un grupo t-butoxicarbonilo.
El Método D es un procedimiento para la preparación del Compuesto (Ifa) que es un Compuesto (I) en donde R^{1} es un grupo de fórmula (II) y R^{3} es un grupo de fórmula (IV-2) o (IV-3) o el Compuesto (Ifb) que es un Compuesto (I) en donde R^{1} es un grupo de fórmula (III) y R^{3} es un grupo de fórmula (IV-2) o (IV-3).
La Etapa D1 es una etapa para la preparación del compuesto de fórmula (Ifa) y se lleva a cabo por reacción de un compuesto de fórmula (XIV) con un compuesto de fórmula (XVa) y a continuación eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilo en R^{2a}, R^{4a} y R^{5a} en el caso en que sea necesario.
Cuando R^{7} en el Compuesto (XIV) representa un grupo formilo, se hace reaccionar el Compuesto (XIV) con un Compuesto (XVa) en un disolvente inerte y a continuación se elimina el grupo t-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino, de la mezcla de reacción por utilización de un ácido para efectuar el cierre del anillo, seguido por reacción con un agente de oxidación.
De forma alternativa, esta etapa puede ser llevada a cabo por reacción del Compuesto (XIV) con el Compuesto (XVa), aislando y purificando el intermedio obtenido por eliminación del grupo t-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino, por utilización de un ácido en la mezcla de reacción y efectuar el cierre del anillo, y a continuación poner un agente de oxidación en contacto con el intermedio resultante.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar en la reacción del Compuesto (XIV) con el Compuesto (XVa), siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; ácidos tales como ácido acético y propionic ácido; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; sulfolano; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que los éteres (particularmente, tetrahidrofurano) son los preferidos.
La temperatura de reacción del Compuesto (XIV) con el Compuesto (XVa) depende de la naturaleza de los productos de partida, base, disolvente y similares, aunque, normalmente está comprendida entre 0 y 200ºC (preferiblemente entre 10 y 120ºC).
El tiempo de reacción del Compuesto (XIV) con el Compuesto (XVa) depende de la naturaleza de los productos de partida, base, disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendida entre una hora y 50 horas (preferiblemente entre 5 horas y 24 horas).
La eliminación del grupo t-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino, por utilización de un ácido es llevada a cabo en de una forma similar a la descrita en la Etapa A2 para la eliminación del grupo alcoxicarboxilo que es un grupo protector de amino.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del agente oxidante a utilizar para la reacción anterior siempre que éste sea el normalmente utilizado en reacciones de oxidación. Ejemplos del mismo incluyen agentes oxidantes de metales inorgánicos, por ejemplo, óxidos de manganeso tales como permanganato potásico y dióxido de manganeso; óxidos de rutenio tales como tetróxido de rutenio; compuestos de selenio tales como dióxido de selenio; compuestos de hierro tales como cloruro férrico; compuestos de osmio tales como tetróxido de osmio, dihidrato del osmiato de potasio (K_{2}OsO_{4}\cdot2H_{2}O); compuestos de plata tales como óxido de plata; compuestos de mercurio tales como acetato de mercurio; compuestos de óxidos de plomo tales como óxido de plomo y tetracetato de plomo; compuestos de ácido crómico tales como cromato potásico, complejo de ácido crómico-ácido sulfúrico y complejo de ácido crómico-piridina; y compuestos de cerio tales como nitrato de amonio y cerio (CAN); agentes oxidantes inorgánicos, por ejemplo, tales como moléculas de halógeno tales como moléculas de cloro, moléculas de bromo y moléculas de yodo; compuestos de ácido periódico tales como periodato de sodio; ozono; peróxido de hidrógeno; compuestos de ácido nitroso tales como ácido nitroso; compuestos de ácido cloroso tales como clorito potásico y clorito sódico; y compuestos de ácido persulfúrico tales como persulfato potásico y persulfato de sodio; y agentes oxidantes orgánicos, por ejemplo, los reactivos utilizados para la oxidación con DMSO (complejos entre dimetilsulfóxido y diciclohexilcarbodiimida, cloruro de oxalilo, anhídrido acético o pentaóxido de fósforo o un complejo entre piridina y anhídrido sulfúrico); combinación de un peróxido tal como t-butilhidroperóxido y un complejo de vanadio o molibdeno; cationes estables tales como cationes de trifenilmetilo; combinación de una succinimida tal como N-bromosuccinimida y un alcali; oxiranos tales como dimetildioxirano; compuestos de ácido hipocloroso tales como hipocloriro de t-butilo; compuestos de tipo ácido azodicarboxílico tales como éster azodicarboxilato; perácidos tales como ácido m-cloroperbenzoico y ácido perftálico; disulfuros tales como disulfuro de dimetilo, disulfuro de difenilo y disulfuro de dipiridilo y trifenil fosfina; ésteres de ácido nitroso tales como nitrito de metilo; carbonos tetrahalogenados tales como tetrabromuro de metano; y compuestos de quinona tales como 2,3-dicloro-5,6-diciano-p-benzoquinona(DDQ), de los que las moléculas de halógeno (particularmente, las moléculas de yodo) son las preferidas.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar en el contacto con el agente oxidante, siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Se utilizan de forma preferible los disolventes utilizados en la reacción de un Compuesto (XIV) con un Compuesto (XVa).
La temperatura de reacción y el tiempo de reacción del contacto con el agente oxidante son similares a los utilizados en la reacción de un Compuesto (XIV) con un Compuesto (XVa).
Cuando R^{7} en en Compuesto (XIV) representa un grupo carbonilo, el compuesto de fórmula (XIV) o un derivado reactivo del mismo (un haluro de ácido, un éster activo o un anhídrido mixto de ácido) reacciona con un compuesto de fórmula (XVa) o con una sal de adición de ácido del mismo (por ej. la sal de un ácido mineral tal como un clorhidrato, nitrato o sulfato) y a continuación se elimina el grupo t-butoxicarbonilo que es un grupo protector de amino, utilizando un ácido, seguido por cierre del anillo.
En esta etapa, de forma alternativa, es posible aislar y purificar el compuesto de amida que va a ser un intermedio, eliminar el grupo t-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino, del compuesto de amida resultante de una forma similar a la descrita en la etapa anterior, y a continuación efectuar el cierre del anillo.
El método del haluro de ácido es llevado a cabo por reacción del Compuesto (XIV) con un agente halogenante (por ej. cloruro de tionilo, bromuro de tionilo, cloruro de oxalilo, dicloruro de oxalilo, oxicloruro de fósforo, tricloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo) para preparar su haluro de ácido y a continuación reacción del haluro de ácido resultante con un Compuesto (XVa) o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente en presencia) de una base.
Ejemplos de la base a utilizar para la reacción anterior incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y bicarbonato potásico; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio y hidruro de potasio; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio y hidróxido de potasio; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]nona-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), de los que los preferidos son las aminas orgánicas (particularmente, trietilamina).
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar en la reacción anterior siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos hidrogenados tales como diclorometano, cloroformo, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido; y sulfolano, de los que los hidrocarburos halogenados, éteres y amidas son los preferidos (diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano y dimetilformamida are particularmente preferido).
La temperatura de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, reactivos y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -20 y 150ºC en cada una de las reacciones del agente halogenante con un Compuesto (XIV) y la reacción del haluro de ácido con un Compuesto (XVa) o con una sal de adición de ácido del mismo. Preferiblemente, la reacción del agente halogenante y del Compuesto (XIV) es llevada a cabo a una temperatura de entre -10 y 100ºC, mientras que la del haluro de ácido con un Compuesto (XVa) o con una sal de adición de ácido del mismo es llevada a cabo a una temperatura de entre -20 y 100ºC.
El tiempo de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, reactivos, la temperatura de reacción y similares, aunque, el tiempo de reacción oscila entre 30 minutos y 80 horas (preferiblemente entre 1 hora y 48 horas) en cada reacción del agente halogenante con un Compuesto (XIV) y cada haluro de ácido con un Compuesto (XVa) o una sal de adición de ácido del mismo.
El método del éster activo se lleva a cabo por reacción de un Compuesto (XIV) con un agente esterificante activo en un disolvente inerte para preparar su éster activo y a continuación hacer reaccionar el éster con un Compuesto (XVa) o con una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente en presencia) de una base.
Ejemplos del agente esterificante activo a utilizar en la reacción anterior incluyen compuestos N-hidroxi tales como N-hidroxisuccinimida, 1-hidroxi-benzotriazol y N-hidroxi-5-norbornen-2,3-dicarboximida; compuestos de disulfuro tales como disulfuro de dipiridilo; carbodiimidas tales como diciclohexilcarbodiimida; carbonildiimidazol; y trifenilfosfina.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar para la reacción anterior siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido; y sulfolano, de los que los preferidos son los éteres y amidas (particularmente, dioxano, tetrahidrofurano y dimetilformamida).
Las bases a utilizar en la reacción anterior son similares a las utilizadas en el método del haluro de ácido anteriormente descrito.
La temperatura de reacción depende de la naturaleza del producto de partida y reactivos y similares, aunque, la reacción de formar un éster activo se lleva a cabo normalmente a una temperatura de entre -70 y 150ºC (preferiblemente entre -10 y 100ºC), mientras que la reacción subsiguiente entre el éster activo y un Compuesto (XVa) o una sal de adición de ácido del mismo se lleva a cabo a una temperatura de entre -20 y 100ºC (preferiblemente entre 0 y 50ºC).
El tiempo de reacción depende de la naturaleza del producto de partida, reactivos, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendido entre 30 minutos y 80 horas (preferiblemente entre 1 hora y 48 horas) en cada una de las reacciones para preparar un éster activo y para la reacción de un éster activo con un Compuesto (XVa) o una sal de adición de ácido del mismo.
El método del anhídrido ácido mixto es llevado a cabo por reacción de Compuesto (XIV) y un agente formador de un anhídrido-ácido mixto en un disolvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente en presencia) de una base para preparar el correspondiente anhídrido de ácido mixto y a continuación hacer reaccionar el anhídrido ácido mixto resultante y un Compuesto (XVa) o una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente inerte.
Ejemplos de la base a utilizar para la reacción anterior incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y bicarbonato potásico; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio y hidruro de potasio; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio y hidróxido de potasio; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio o t-butóxido de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropil etilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]nona-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), de los que las preferidas son las aminas orgánicas (particularmente, trietilamina).
Ejemplos del agente formador de anhídrido-ácido mixto a utilizar en la reacción anterior incluyen halocarbonatos de alquilo de C_{1-4} tales como clorocarbonato de etilo y clorocarbonato de isobutilo; haluros de (alcanoilo de C_{1-5}) tales como cloruro de pivaloilo; y cianofosfatos de di(alquilo de C_{1-4}) o di(arilo de C_{6-14}) cianofosfatos tales como cianofosfonato de dietilo y cianofosfonato de difenilo, de los que los preferidos son los cianofosfatos de di(alquilo de C_{1-4}) o los cianofosfatos de di(arilo de C_{6-14}) (particularmente, cianofosfonato de dietilo).
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar en la preparación del anhídrido de ácido misto siempre que éste no tenga un efecto adverso en la reacción y pueda disolver el producto de partida en alguna extensión. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido; y sulfolano, de los que los éteres y amidas (particularmente, tetrahidrofurano y dimetilformamida) son los preferidos.
La temperatura de reacción para la preparación el anhídrido de ácido mixto depende de la naturaleza de los productos de partida, reactivos y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -50 y 100ºC (preferiblemente entre 0 y 60ºC).
El tiempo de reacción para la preparación el anhídrido de ácido mixto depende de la naturaleza de los productos de partida, reactivos, temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendida entre 30 minutos y 72 horas (preferiblemente entre 1 hora y 24 horas).
El anhídrido de ácido mixto reacciona con un Compuesto (XVa) o con una sal de adición de ácido del mismo en un disolvente inerte en presencia o ausencia (preferiblemente en presencia) de una base, y la base y el disolvente inerte para esta reacción es similar a los utilizados en la reacción para la preparación del anhídrido de ácido mixto descrito anteriormente.
La temperatura de reacción del anhídrido de ácido mixto con un Compuesto (XVa) o con una sal de adición de ácido del mismo depende de la naturaleza de los productos de partida, reactivos y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -30 y 100ºC (preferiblemente entre 0 y 80ºC).
El tiempo de reacción del anhídrido de ácido mixto con un Compuesto (XVa) o con una sal de adición de ácido del mismo depende de la naturaleza de los productos de partida, reactivos, temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendido entre 5 minutos y 24 horas (preferiblemente entre 30 minutos y 16 horas).
Cuando se utiliza en esta reacción un ácido di(alquilo de C_{1-4})cianofosfórico o un ácido di(arilo de C_{6-14})ciano fosfórico, puede hacerse reaccionar un Compuesto (XIV) con un Compuesto (XVa) directamente en presencia de una base.
La eliminación del grupo t-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino, mediante el uso de un ácido es llevada a cabo en de una forma similar a la descrita en la etapa A2 del Método A para la eliminación del grupo protector del grupo amino protegido con alcoxicarbonilo por uso de un ácido.
El subsiguiente cierre del anillo para la eliminación del grupo t-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino, por uso de un ácido puede ser llevado a cabo en de una forma similar a la descrita en la etapa A2 del Método A para la eliminación del grupo protector del grupo amino protegido con alcoxicarboxi por uso de un ácido.
Cuando un Compuesto (XIV) contiene un grupo alcoxicarbonilo de C_{2-7} como R^{7}, se hace reaccionar un Compuesto (XIV) con un Compuesto (XVa) en presencia o ausencia (preferiblemente en ausencia) de un disolvente inerte y en presencia o ausencia de una base, y el grupo t-butoxicarbonilo que es un grupo protector de amino es eliminado utilizando un ácido, seguido por el cierre del anillo.
En esta etapa, de forma alternativa, el posible aislar y purificar el compuesto de tipo amida que será el intermedio, eliminar el grupo t-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino, del compuesto de tipo amida resultante de un modo similar al descrito en la reacción anterior, y a continuación efectuar el cierre del anillo.
Ejemplos de la base a utilizar para la reacción anterior de un Compuesto (XIV) con un Compuesto (XVa) incluyen carbonatos de metales alcalinos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de potasio; bicarbonatos de metales alcalinos tales como bicarbonato de litio, bicarbonato de sodio y bicarbonato potásico; hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de litio, hidruro de sodio y hidruro de potasio; hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio y hidróxido de potasio; alcóxidos de metales alcalinos tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y t-butóxido de potasio; y aminas orgánicas tales como trietilamina, tributilamina, diisopropil etilamina, N-metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]nona-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]-7-undeceno (DBU), de los que los preferidos son las aminas orgánicas (particularmente, trietilamina).
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente a utilizar en la reacción de un Compuesto (XIV) con un Compuesto (XVa) siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, alcohol isoamílico, dietilen glicol, glicerina, octanol, ciclohexanol y metil celosolve; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y triamida del ácido hexametiltrifosfórico; y mezcla de los disolventes anteriormente ejemplificados, de los que los éteres y amidas (particularmente, tetrahidrofurano, dioxano y dimetilformamida) son los preferidos.
La temperatura de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, base, disolvente y similares, aunque, normalmente está comprendida entre 0 y 200ºC (preferiblemente, entre 50 y 150ºC).
El tiempo de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, base, disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendido entre 1 hora y 50 horas (preferiblemente entre 5 horas y 24 horas).
El cierre del anillo subsiguiente a la eliminación del grupo t-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino, por uso de un ácido puede ser llevado a cabo en una forma similar a la descrita en la etapa A2 del Método A para la eliminación del grupo protector entre el grupo amino protegido con alcoxicarboxi por uso de un ácido.
La eliminación, en el caso en que sea necesario, del grupo protector de amino y/o hidroxilo en R^{2a}, R^{4a} y R^{5a} es llevada a cabo en de una forma similar a la descrita en la Etapa A2 del Método A para la eliminación el grupo protector de amino y/o hidroxilo.
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (Ifa) de la presente reacción es obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción en el caso en que sea necesario; eliminación del residuo insoluble de la reacción por filtración y adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua tal como acetato de etilo al residuo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto objetivo, lavado con agua o similar y secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El compuesto resultante puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y cromatografía.
La Etapa D2 es una etapa para la preparación del compuesto de fórmula (Ifb) y se lleva a cabo de una forma similar a la descrita en la etapa D1 del Método D, más específicamente, por reacción del compuesto de fórmula (XIV) con el compuesto de fórmula (XVb) y a continuación eliminación del grupo protector de amino y/o hidroxilo en R^{2a}, R^{4a} y R^{5a} en el caso en que sea necesario. Esta etapa es llevada a cabo en de una forma similar a la descrita en la Etapa D1.
Si R^{4} de los Compuestos (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (Ifa) y (Ifb) obtenidos por el anteriormente descritos Método A, Método B, Método C y Método D es un grupo fenilo o piridilo sustituido con un grupo amino, es posible llevar a cabo la alquilación, arilación, aralquilación o acilación del grupo amino en el caso en que sea necesario. Dicha reacción es conocida y puede ser efectuada por un método conocido o por un método análogo a los mismos [The Chemistry of the Amino Group, capítulo 6, 1968, John Wiley & Sons, The Chemistry of the Amino Group, capítulo 2, 1970, John Wiley & Sons, etc.]
Los productos de partida (V), (VI), (VIII), (X), (XIV), (XVa) y (XVb) son todos ellos conocidos o son fácilmente preparados por un método conocido o un método análogo a los mismos
Los productos de partida (V), (XIV), (XVa) y (XVb) también pueden ser preparados, por ejemplo, por los siguientes métodos.
Método E
178
En el anterior esquema de reacción, R^{4a}, R^{5a}, R^{6}, R^{7}, A, B, D, E y Boc tienen los mismos significados que los anteriormente descritos.
El Método E es un procedimiento para la preparación de Compuestos (Va) y (Vb).
La Etapa E1 es una etapa para la preparación del Compuesto (Va) por reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con un Compuesto (XVa) y a continuación eliminación del grupo t-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino, por utilización de un ácido, seguido por cierre del anillo. Esta etapa es realizada de una forma similar a la descrita en la Etapa D1 del Método D en donde se hace reaccionar el Compuesto (XIV) con el Compuesto (XVa) y se elimina el grupo t-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino, utilizando un ácido, seguido por cierre del anillo.
En particular, cuando, en el Compuesto (XVa), E representa un átomo de nitrógeno, el cierre del anillo se lleva a cabo preferiblemente utilizando un Compuesto (XVI) en un cantidad en gran exceso en ausencia de disolvente.
La Etapa E2 es una etapa para la preparación del Compuesto (Vb) por reacción del compuesto de fórmula (XVI) con un Compuesto (XVb) y a continuación eliminación del grupo t-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino, por utilización de un ácido. Esta etapa es llevada a cabo en de una forma similar a la descrita en la Etapa D1 del Método D, en donde se hace reaccionar un Compuesto (IXV) que tiene un grupo carboxilo como R^{7} con un Compuesto (XVa) y a continuación se elimina el grupo t-butoxicarbonilo, que es un grupo protector de amino, por utilización de un ácido.
También se lleva a cabo el cierre del anillo de una forma similar a la descrita en la Etapa D1 del Método D. Cuando, en un Compuesto (XVa), E representa un átomo de nitrógeno, aunque, el cierre del anillo se lleva a cabo preferiblemente utilizando un gran exceso del Compuesto (XVI) en ausencia de disolvente.
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (Va) o (Vb) de la presente reacción es obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción en el caso en que sea necesario; eliminación del residuo insoluble de la reacción por filtración y adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua, tal como acetato de etilo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavado con agua o similar y secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El producto resultante puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y cromatografía.
Método F
179
En el anterior esquema de reacción, R^{2a}, R^{7}, R^{8}, A, B, X e Y tienen los mismos significados que los anteriormente descritos y R^{7a} representa un grupo similar al de la definición de R^{7} excepto que el grupo formilo o carboxilo incluido en la definición de R^{7} significa un grupo formilo o carboxilo que puede estar protegido por un grupo protector.
En la anterior descripción, no hay ninguna limitación particular en el "grupo protector" del "grupo formilo que puede estar protegido por un grupo protector" siempre que éste sea un grupo protector de formilo utilizado en el campo de la química sintética orgánica. Ejemplos del mismo incluyen un grupo metilo sustituido con los anteriormente ejemplificados grupos alcoxi de C_{1-6}, tales como los grupos dimetoximetilo, dietoximetilo, dipropoximetilo y dibutoximetilo, y 1,3-dioxan-2-ilo, 1,3-dioxolan-2-ilo, 1,3-ditian-2-ilo y 1,3-ditiolan-2-ilo, de los que los preferidos son los grupos dimetoximetilo, dietoximetilo, 1,3-dioxolan-2-ilo y 1,3-ditian-2-ilo.
En la anterior descripción, no hay ninguna limitación particular en el "grupo protector" del "grupo carboxilo que puede estar protegido por un grupo protector" siempre que éste sea un grupo protector de carboxilo utilizado en el campo de la química sintética orgánica. Ejemplos del mismo incluyen grupos alquilo de C_{1-6} tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, s-butilo y t-butilo; y grupos alquilo de C_{1-6} sustituidos con 1 y 3 grupos arilo de C_{6-10} que pueden estar sustituidos con entre un grupo alquilo de C_{1-6}, grupo alcoxi de C_{1-6}, grupo nitro, átomo de halógeno o grupo ciano, tales como los grupos bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 4-metilbencilo, 4-metoxibencilo, 4-nitrobencilo, 4-fluorobencilo y 4-cianobencilo, de los que los preferidos son los grupos alquilo de C_{1-6} y el grupo bencilo.
El Método F es un procedimiento para la preparación del Compuesto (XIV).
La Etapa F1 es una etapa para la preparación de un Compuesto (XIV) por reacción del compuesto de fórmula (XVII) con un compuesto de fórmula (XVIII) en un disolvente inerte en presencia de una base y a continuación eliminación del grupo protector si el grupo formilo o carboxilo de R^{7a} es un grupo formilo o carboxilo protegido.
La base utilizada en la reacción del compuesto de fórmula (XVII) con el compuesto de fórmula (XVIII) es similar a la utilizada en la Etapa B1 del Método B, anteriormente descrito, y es preferiblemente un hidruro de metal alcalino (particularmente, hidruro de sodio).
El disolvente utilizado en la reacción del compuesto de fórmula (XVII) con el compuesto de fórmula (XVIII) es similar al utilizado en la Etapa B1 del Método B, anteriormente descrito, y es preferiblemente una o un disolvente mezcla de una amida y otro disolvente (particularmente, dimetilformamida).
La temperatura de reacción del compuesto de fórmula (XVII) con el compuesto de fórmula (XVIII) depende de la naturaleza de los productos de partida, base, disolvente y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -50 y 200ºC (preferiblemente entre 0 y 120ºC).
El tiempo de reacción del compuesto de fórmula (XVII) con el compuesto de fórmula (XVIII) depende de la naturaleza de los productos de partida, base, disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendida entre 30 minutos y 24 horas (preferiblemente entre 1 hora y 10 horas).
La eliminación, en el caso en que se desee, del grupo protector del grupo formilo o del grupo carboxilo depende de su naturaleza, aunque, generalmente se lleva a cabo por un método conocido en el campo de la química sintética orgánica, por ejemplo, T.W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons o J.F.W. McOmie, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
El Compuesto (XIV) en donde R^{7} es un grupo carboxilo o un Compuesto (XVIII) en donde R^{7a} es un grupo carboxilo puede ser preparado fácilmente por un método conocido entre un compuesto en donde R^{7} o R^{7a} representa un grupo formilo o un grupo formilo protegido.
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (XIV) de la presente reacción es obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción en el caso en que sea necesario; eliminación del residuo insoluble de la reacción por filtración y adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua, tal como acetato de etilo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavado con agua o similar y secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El producto resultante puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y cromatografía.
Método G
180
En el anterior esquema de reacción, R^{2a}, R^{7}, R^{7a}, A, B, X e Y tienen los mismos significados que los anteriormente descritos y R9 representa un grupo protector de carboxilo (que tiene el mismo significado que el descrito anteriormente).
El Método G es también un procedimiento de preparación de un Compuesto (XIV), y es diferente del Método F.
La Etapa G1 es una etapa para la preparación un compuesto de fórmula (XXI) por reacción de un compuesto de fórmula (XIX) con un compuesto de fórmula (XX) en un disolvente inerte en presencia de una base. Esta etapa es llevada a cabo de una forma similar a la descrita en la Etapa F1 del Método F.
La Etapa G2 es una etapa para la preparación un compuesto de fórmula (XXII) por reducción de Compuesto (XXI). Esta reacción es llevada a cabo por reducción catalítica o por el método de zinc-ácido acético, el método de estaño-alcohol o el método de estaño-ácido clorhídrico que se utiliza normalmente para la reducción de un grupo nitro.
La Etapa G3 es una etapa para la preparación un compuesto de fórmula (XXIII) y se consigue sometiendo un Compuesto (XXII) a una arilación de Merwein en un método similar al descrito en la solicitud de patente japonesa Kokai No. Sho 55-22657 (USP4258193) o S. Oae y col., "Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1065 (1980)".
La Etapa G4 es una etapa para la preparación un Compuesto (XIV) por reacción de un Compuesto (XXIII) con un compuesto de fórmula (XXIV) y a continuación someter la mezcla de reacción a hidrólisis, y en el caso en que se desee, eliminar el grupo protector de formilo o de carboxilo tal como se ha definido en el grupo de R^{7a}.
La reacción de un Compuesto (XXIII) con un Compuesto (XXIV) y la subsiguiente hidrólisis del mismo son llevadas a cabo por un método similar al descrito en la solicitud de patente japonesa Kokai No. Sho 55-22657 (USP4258193).
La eliminación del grupo protector de formilo o carboxilo que está definido en el grupo de R^{7a} es llevada a cabo por un método similar al descrito para la eliminación del grupo protector de formilo o carboxilo en el Método F.
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (XIV) de la presente reacción es obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción en el caso en que sea necesario; eliminación del residuo insoluble de la reacción por filtración y adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua, tal como acetato de etilo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavado con agua o similar y secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El compuesto así obtenido puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y cromatografía.
Método H
181
En el anterior esquema de reacción, R^{4a}, R^{5a}, R^{6}, D, E, X y Boc tienen los mismos significados que los anteriormente descritos.
El Método H es un procedimiento para la preparación de los Compuestos (XVa) y (XVb).
La Etapa H1 es una etapa para la preparación de un compuesto de fórmula (XXVIIa) por reacción de un compuesto de fórmula (XXV) con un compuesto de fórmula (XXVIa) en presencia de una base. Esta etapa es llevada a cabo de una forma similar a la descrita en la Etapa F1 del Método F.
La Etapa H2 es una etapa para la preparación de un Compuesto (XVa) por reducción de un Compuesto (XXVIIa). Esta etapa es llevada a cabo de una forma similar a la descrita en la Etapa G2 del Método G.
La Etapa H3 es una etapa para la preparación de un Compuesto (XXVIIb) por reacción de un compuesto de fórmula (XXV) con un compuesto de fórmula (XXVIb) en un disolvente inerte en presencia de una base. Esta etapa es llevada a cabo de una forma similar a la descrita en la Etapa F1 del Método F.
La Etapa H4 es una etapa para la preparación de un Compuesto (XVb) por reducción de un Compuesto (XXVIIb). Esta etapa es llevada a cabo en de una forma similar a la descrita en la Etapa G2.
Después de que la reacción sea completa, se obtienen los compuestos resultantes (XVa) y (XVb) de la presente reacción de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, cada uno de ellos puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción en el caso en que sea necesario; eliminación del residuo insoluble de la mezcla de reacción por filtración y adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua, tal como acetato de etilo sobre el residuo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavado con agua o similar y secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El compuesto resultante puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y cromatografía.
Método I
182
1820
En el anterior esquema de reacción, R^{5a}, R^{6}, E, X y Boc tienen los mismos significados que los anteriormente descritos.
El Método I es un procedimiento para la preparación de los Compuestos (XXVIa) y (XXVIb).
La Etapa I1 es una etapa para la preparación un compuesto de fórmula (XXIXa) por protección del grupo amino de un compuesto de fórmula (XXVIIIa) con un grupo t-butoxicarbonilo por un método similar al conocido de forma ordinaria en el campo de la química sintética orgánica, por ejemplo, T.W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons o J.F.W. Mcomie, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
La Etapa I2 es una etapa para la preparación de un Compuesto (XXVIa) por reacción de un Compuesto (XXIXa) con un compuesto de fórmula (XXX) en un disolvente inerte en presencia de una base.
La base utilizada en la reacción anterior es similar a la utilizada en la Etapa B1 del Método B descrita anteriormente y los preferidos son los hidruros de metales alcalinos (particularmente hidruro de sodio).
El disolvente utilizado en la reacción anterior es similar al utilizado en la Etapa B1 del Método B y los preferidos son los éteres y amidas (particularmente, tetrahidrofurano, dioxano y dimetilformamida).
La temperatura de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, base, disolvente y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -50 y 200ºC (preferiblemente entre 0 y 120ºC).
El tiempo de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, base, disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendido entre 30 minutos y 24 horas (preferiblemente entre 1 hora y 10 horas).
La Etapa I3 es una etapa para la preparación un compuesto de fórmula (XXIXb) por protección del grupo amino del compuesto de fórmula (XXVIIIb) con un grupo t-butoxicarbonilo. Esta etapa es llevada a cabo en de una forma similar a la descrita en la Etapa I1.
La Etapa I4 es una etapa para la preparación de un Compuesto (XXVIb) por reacción de un Compuesto (XXIXb) con un compuesto de fórmula (XXX) en un disolvente inerte en presencia de una base. Esta etapa es llevada a cabo en de una forma similar a la descrita en la Etapa I2 del Método I anteriormente descrito.
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (XXVIa) o (XXVIb) de la presente reacción es obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción en el caso en que sea necesario; eliminación del residuo insoluble de la reacción por filtración y adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua, tal como acetato de etilo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado, lavado con agua o similar y secado sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El producto resultante puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por cualquier combinación adecuada de métodos convencionales, por ejemplo, recristalización, reprecipitación y cromatografía.
Método J
183
1830
En el anterior esquema de reacción, R^{5a}, R^{6}, D, E y Boc tienen los mismos significados que los anteriormente descritos, R^{10} representa un átomo de hidrógeno o un grupo trifenilmetilo y el grupo de la fórmula siguiente:
184
representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \alpha o un grupo piridilo que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre los Sustituyentes \alpha.
El Método J es un procedimiento para la preparación de un Compuesto (XVd) o (XVf) que tiene como R^{4a} un grupo fenilo o piridilo sustituido con un grupo tetrazolilo que puede estar protegido, y es diferente del Método H.
La Etapa J1 es una etapa para la preparación del Compuesto (XVd) por reacción de un Compuesto (XVc), que es un Compuesto (XVa) que tiene como R^{4} un grupo fenilo o piridilo sustituido con ciano, con un compuesto de azida en un disolvente inerte y a continuación, en el caso en que se desee, protección del grupo tetrazolilo del compuesto resultante.
No hay ninguna limitación particular en la naturaleza del disolvente inerte a utilizar en la reacción anterior siempre que éste no tenga un efecto adverso en la presente reacción. Ejemplos del mismo incluyen hidrocarburos alifáticos tales como hexano, heptano, ligroína y éter de petróleo; hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno y xileno; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, 1,2-dicloroetano y tetracloruro de carbono; nitrilos tales como acetonitrilo; éteres tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano y dietilen glicol dimetil éter; cetonas tales como acetona; amidas tales como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida y hexametilfosforil triamida; y sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido, de los que los preferidos son los hidrocarburos aromáticos (particularmente, tolueno).
Ejemplos del compuesto de azida a utilizar en la reacción anterior incluyen derivados de diarilfosforil azida tales como difenilfosforil azida; trialquilosililazidas tales como trimetilsililazida y trietilsililazida; sales de azida de metales alcalinos tales como azida de sodio y azida de potasio; y azidas de trialquilestaño tales como azida de tri-n-butilestaño, de los que las preferidas son las azidas de trialquilestaño (particularmente la azida de tri-n-butilestaño).
En la reacción anterior, el compuesto de azida puede ser utilizado o bien sólo o en combinación con, por ejemplo, un triflato de trialquilsililo tal como el triflato de trimetilsililo o el triflato de trietilsililo o un ácido de Lewis tal como el etearato de trifluoroborano, cloruro de aluminio o cloruro de zinc.
Aunque la temperatura de reacción depende de la naturaleza del producto de partida, azida a utilizar y disolvente, y similares, normalmente está comprendida entre -10 y 200ºC (preferiblemente entre 50 y 150ºC).
El tiempo de reacción depende de la naturaleza del producto de partida, azida a utilizar y disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendido entre 15 minutos y 48 horas (preferiblemente entre 30 minutos y 30 horas).
La reacción para proteger el grupo tetrazolilo se lleva a cabo en el caso en que sea necesario por reacción del compuesto obtenido en la anterior reacción con un trifenilmetano halogenado en un disolvente inerte en presencia de una base.
La base utilizada en la reacción anterior es similar a la utilizada en la Etapa B1 del Método B y las preferidas son las aminas orgánicas (particularmente trietilamina).
El disolvente utilizado en la reacción anterior es similar al utilizado en la reacción del Compuesto (XVc) con un compuesto de azida y el preferido es una mezcla de un éter y una amida (particularmente, una mezcla de tetrahidrofurano y dimetilformamida).
La temperatura de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, base, disolvente y similares, aunque, normalmente está comprendida entre -10 y 150ºC (preferiblemente entre 0 y 60ºC).
El tiempo de reacción depende de la naturaleza de los productos de partida, base y disolvente, la temperatura de reacción y similares, aunque, normalmente está comprendido entre 15 minutos y 48 horas (preferiblemente entre 30 minutos y 30 horas).
La Etapa J2 es una etapa para la preparación del compuesto de fórmula (XVf) por reacción de un Compuesto (XVe), que es el Compuesto (XVb) que tiene como R^{4a} un grupo fenilo o piridilo sustituido con ciano, con un compuesto de azida y en el caso en que sea necesario, protección del grupo tetrazolilo del compuesto resultante. Esta etapa es llevada a cabo de una forma similar a la descrita en la Etapa J1 del Método J.
Después de que la reacción sea completa, el compuesto resultante (XVd) o (XVf) de la presente reacción es obtenido de la mezcla de reacción por un método conocido. Por ejemplo, puede ser obtenido por neutralización de la mezcla de reacción del modo que se desee; eliminación del residuo insoluble, en el caso de que lo haya, de la reacción por filtración y adición al filtrado de un disolvente orgánico, que no sea miscible con agua, tal como acetato de etilo; separación de la capa orgánica que contiene el compuesto deseado de la mezcla resultante, lavado de la capa orgánica con agua o similar y secado de la misma sobre sulfato magnésico anhidro, sulfato sódico anhidro, bicarbonato sódico anhidro o similar; y a continuación eliminación del disolvente por destilación. El producto resultante puede ser aislado y purificado, en el caso en que sea necesario, por utilización en combinación de los métodos utilizados de forma ordinaria para la separación y purificación de un compuesto orgánico tal como recristalización, reprecipitación, y cromatografía utilizando un eluyente apropiado.
Los productos de partida (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXIV), (XXV), (XXVIIIa), (XXVIIIb) y (XXX) son conocidos o pueden ser fácilmente preparados por un método conocido o por un método análogo al mismo [por ej. la solicitud de patente japonesa Kokai Hei 9-188669 (EP543662A) y similares].
Ventajas de la invención
El compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención tienen una excelente acción de mejora de la resistencia a la insulina, acción de disminuir el azúcar en sangre, acción antiinflamatoria, acción inmunomoduladora, acción de inhibición de la aldosa reductasa, acción inhibitoria de la 5-lipoxigenasa, acción inhibitoria de la producción de peróxido de lípidos, acción activante del PPAR, acción anti-osteoporosis, antagonismo de los leucotrienos, acción de favorecer la formación de células grasas, acción de inhibición de la proliferación de células cancerígenas y antagonismo del calcio y por consiguiente son útiles como un agente preventivo y/o remedio para la diabetes, hiperlipidemia, obesidad, insuficiencia de la tolerancia a la glucosa, hipertensión, hígado graso, complicaciones diabéticas (por ej. retinopatía, nefropatía, neurosis, cataratas o enfermedad coronaria y similares), arteriosclerosis, diabetes del embarazo, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares (por ej. enfermedad de corazón isquémico y similares), daño celular (por ej. daño en el cerebro inducido por apoplejía y similar) inducido por arteroesclerosis o enfermedad de corazón isquémico, gota, enfermedades inflamatorias (tales como artroesteitis, dolor, pirexia, artritis reumatoidea, enteritis inflamatoria, acné, quemaduras solares, psoriasis, eczema, alergosis, asma, úlcera GI, caquexia, enfermedades autoinmunes y pancreatitis), cáncer, osteoporosis o cataratas.
Además, el compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención es útil como una composición farmacéutica (particularmente, como un agente preventivo y/o remedio para la diabetes o las complicaciones diabéticas) obtenida por utilización del mismo en combinación con al menos uno de los inhibidores de la \alpha-glucosidasa, los inhibidores de la aldosa reductasa, las preparaciones de biguanida, los compuestos con una base de estatina, los inhibidores de la síntesis de escualeno, los compuestos de base fibrato, los promotores del catabolismo del LDL y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Aplicabilidad industrial
Cuando el compuesto de fórmula (I) o una sal o un solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la presente invención es utilizado como el remedio o el agente preventivo anteriormente descrito, éste puede ser administrado tal como es, o, en el caso en que sea necesario, después de ser mezclado con un excipiente farmacológicamente aceptable, diluyente o similar, de forma oral como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes o de forma parenteral como inyecciones o supositorios.
Las formulaciones farmacéuticas anteriores pueden ser preparadas de un modo conocido mediante la utilización de aditivos. Ejemplos de los aditivos incluyen un excipiente (por ej. excipientes orgánicos, por ejemplo, derivados de azúcar tales como lactosa, sacarosa, dextrosa, manitol y sorbitol; derivados de almidón tales como almidón de maíz, almidón de patata, \alpha-almidón y dextrina; y derivados de celulosa tales como celulosa cristalina, goma arábica, dextrano, y pululano; y excip\muentes inorgánicos, por ejemplo, derivados de silicato tales como anhídrido silícico blando, silicato de aluminio sintético, silicato de calcio y metasilicato aluminato de magnesio; derivados de fosfato tales como hidrogenofosfato de calcio; derivados de carbonato tales como carbonato de calcio; y sulfatos tales como sulfato de calcio), un lubricante (por ej. ácido esteárico, sales metálicas de ácido esteárico tales como estearato cálcico y estearato de magnesio; talco; sílice coloidal, cera tal como cera de abejas o esperma de ballena; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tales como sulfato sódico; glicol; ácido fumárico; benzoato sódico; DL leucina; sales sódicas de ácidos grasos; sulfatos de laurilo tales como lauril sulfato sódico o lauril sulfato magnésico; ácidos silícicos tales como anhídrido silícico o hidrato silícico; y los derivados de almidón anteriormente ejemplificados), un aglutinante (por ej. hidroxipropilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa, polivinil pirrolidina, Macrogol y compuestos similares a los descritos en el anterior excipiente), un desintegrante ((por ej. derivados de celulosa tales como hidroxipropil celulosa de bajo grado de sutitución, carboximetil celulosa, carboximetil celulosa de calcio y carboximetil celulosa de sodio internamente reticulada, y celulosa de almidón químicamente modificada tal como carboximetil almidón, carboximetil almidón sódico y polivinil pirrolidona reticulada), un estabilizante (por ej. un paraoxibenzoato tal como metil paraben y propil paraben; un alcohol tal como clorobutanol, bencil alcohol o feniletil alcohol; cloruro de benzalconio; fenol y derivados de fenol tales como cresol; timerosal; ácido dehidroacético; y ácido sórbico), un corrector (por ej. un edulcorante, acidificante o aromatizante de los utilizados de forma ordinaria), y un diluyente.
La dosis del compuesto de la invención variará dependiendo de la condición y edad del paciente, del método de administración y similares. De forma oral se administra en una cantidad de 0,001 mg/kg de peso corporal (preferiblemente 0,01 mg/kg de peso) en una dosis única como un límite inferior y 500 mg/kg de peso corporal (preferiblemente 50 mg/kg de peso) en una dosis única como un límite superior, mientras que de forma intravenosa se administra en una cantidad de 0,005 mg/kg de peso (preferiblemente, 0,05 mg/kg de peso) en una dosis única como un límite inferior y 50 mg/kg de peso (preferiblemente, 5 mg/kg de peso) en una dosis única como un límite superior. Es deseable que se administre en una o varias porciones por día dependiendo de las condiciones del paciente.
Mejores modos de llevar a cabo la invención
La presente invención se describirá a continuación de forma más específica por ejemplos, Ejemplos de Referencia y ejemplos de ensayos farmacológicos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la presente invención no está limitada a y por estos ejemplos.
Ejemplo 1 5-{4-[5-(4-Hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona y el clorhidrato del mismo (Compuesto ejemplificado No. 1-651) (1-1) 5-{4-[5-(4-Acetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]bencil}-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona
Sobre una mezcla de 16,4 g de 5-(4-acetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina, 32,5 g de 5-(4-hidroxibencil)-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona, 17,5 g de azodicarbonildipiperidina y 400 ml de tolueno, se añadió gota a gota 50 ml de una solución de tolueno de 17,2 ml de tributil fosfina a temperatura ambiente, seguido por irradiación ultrasónica durante una hora y agitación a temperatura ambiente durante 3 horas. Se dejó la mezcla de reacción toda la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el residuo insoluble por filtración de la mezcla de reacción y se concentró el filtrado por evaporación. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 2/1 \rightarrow 1/1) y se cristalizó en un disolvente mezcla 2/1 de n-hexano/acetato de etilo. Se separaron los cristales resultantes por filtración, con lo que se obtuvieron 31,7 g del compuesto deseado.
Punto de fusión: 190-191ºC.
1-2a) 5-{4-[5-(4-Hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de 27,0 g de 5-{4-[5-(4-acetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]bencil}-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona, 150 ml de 6N ácido clorhídrico y 200 ml de ácido acético a 80ºC durante 5 horas y a continuación se introdujo en agua helada. Se añadió carbonato de sodio a la mezcla resultante para su neutralización. Se añadió sobre la mezcla, acetato de etilo y se eliminó el residuo insoluble por filtración. Se lavó el residuo con etanol, con lo que se obtuvieron 10,2 g del compuesto del título. Además, en el filtrado, se separó la capa orgánica y se extrajo la capa de agua con acetato de etilo. Se combinaron la capa orgánica y los extractos, seguido por lavado con solución salina saturada y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. A continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1 \rightarrow 1/2 \rightarrow acetato de etilo), seguido por cristalización en etanol. Se separaron los cristales por filtración, con lo que se obtuvieron 6,90 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 215-217ºC.
(1-2b) Clorhidrato de 5-{4-[5-(4-Hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo-[4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de 10,2 g de 5-{4-[5-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona, 100 ml de acetato de etilo y 100 ml de 4N ácido clorhídrico/acetato de etilo a temperatura ambiente durante 6 horas. Se dejó la mezcla de reacción toda la noche a temperatura ambiente. Se separaron los cristales de la mezcla de reacción por filtración, con lo que se obtuvieron 10,7 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 148-150ºC
Ejemplo 2 5-{4-[6-(4-Hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona y clorhidrato del mismo (Compuesto ejemplificado No. 1-650 (2-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Se añadieron 7,34 g de cianofosfonato de dietilo sobre una mezcla de 18,7 g de N-[2-amino-5-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, 12,6 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético, 4,55 g de trietilamina y 300 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 17 horas. Se concentró la mezcla de reacción por evaporación. A continuación se añadió agua sobre el concentrado. Después de la extracción con acetato de etilo, se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1), con lo que se obtuvieron 23,1 g del compuesto deseado.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 2/3): Valor del Rf = 0,41.
(2-2a) 5-{4-[6-(4-Hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se disolvieron 0,49 g de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo en 10 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano. La solución resultante se dejó toda la noche a temperatura ambiente durante 2 días. Se añadió, sobre la mezcla de reacción, agua y una solución acuosa de bicarbonato sódico, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro. A continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo como disolvente de elución, con lo que se obtuvieron 0,27 g del compuesto del título.
Punto de reblandecimiento: 137-147ºC.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/2): Valor del Rf = 0,21.
(2-2b) Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazoli-dina-2,4-diona
Se aislaron 18,0 g del producto 5-{4-[6-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona en forma de crudo y se purificaron por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con acetato de etilo como disolvente de elución, seguido por suspensión en 100 ml de una solución de 4N de ácido clorhídrico/acetato de etilo. Se agitó la suspensión resultante toda la noche a temperatura ambiente. Se separaron los cristales obtenidos de la mezcla de reacción, por filtración y se lavaron con acetato de etilo, con lo que se obtuvieron 14,7 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 160-165ºC
Ejemplo 3 5-{4-[6-(4-Hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-70) (3-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Utilizando 0,79 g de N-[2-amino-5-(4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,84 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 0,49 g de cianofosfonato de dietilo, 0,30 g de trietilamina y 60 ml de tetrahidrofurano anhidro, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), con lo que se obtuvieron 1,49 g del compuesto deseado.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/2): Valor del Rf = 0,35.
(3-2) 5-{4-[6-(4-Hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
Utilizando 1,49 g de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo y 10 ml de una solución de 4N ácido clorhídrico/dioxano, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2a), con lo que se obtuvieron 0,26 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 126-131ºC.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/3): Valor del Rf = 0,13.
Ejemplo 4 5-{4-[6-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona y el clorhidrato del mismo (Compuesto ejemplificado No. 1-520) (4-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Utilizando 0,96 g de N-[2-amino-5-(4-metoximetoxi-3,5-dimetil-fenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilol, 0,84 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 0,49 g de cianofosfonato de dietilo, 0,30 g de trietilamina y 60 ml de tetrahidrofurano anhidro, se llevó a cabo la reacción y purificación de una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), con lo que se obtuvieron 1,44 g del compuesto deseado.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/1): Valor del Rf = 0,27.
(4-2a) 5-{4-[6-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
Utilizando 1,44 g de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo y 10 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano, se llevo a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-2a), con lo que se obtuvieron 0,62 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 147-157ºC.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/2): Valor del Rf = 0,21.
(4-2b) Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-Hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazoli-dina-2,4-diona
Utilizando 3,11 g de 5-{4-[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidi-
na-2,4-diona y 50 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2b), con lo que se obtuvieron 3,18 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 206-209ºC
Ejemplo 5 5-{4-[6-(2-Cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona y clorhidrato del mismo (Compuesto ejemplificado No. 1-368) (5a) 5-{4-[6-(2-Cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó vigorosamente una mezcla de 9,19 g de N-[5-(2-cloro-4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, 2,5 g de paladio sobre carbón al 10% y 400 ml de metanol a temperatura ambiente durante 90 minutos bajo atmósfera de hidrógeno. A continuación se eliminó el catalizador por filtración y se separó el disolvente del filtrado por destilación a presión reducida. Se disolvió el residuo en 250 ml de tetrahidrofurano anhidro. Sobre la solución resultante, se añadieron 15,8 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético, 9,18 g de fosfonato de dietilo y 5,69 g de trietilamina. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se concentró por evaporación. Se añadió agua sobre el concentrado, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/1) y a continuación se disolvió en 200 ml de una solución de ácido clorhídrico 2N/dioxano. La solución resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró por evaporación. Se neutralizó el concentrado con una solución acuosa de bicarbonato sódico, seguido por extracción con un disolvente mezcla de acetato de etilo y tetrahidrofurano. La solución del extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/2) y cromatografía líquida de alta resolución preparativa de fase reversa (disolvente de desarrollo: acetonitrilo/agua = 7/3), con lo que se obtuvieron 2,56 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 240-243ºC.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/2): Valor del Rf = 0,21.
(5b) Clorhidrato de 5-{4-[6-(2-Cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
Utilizando 2,54 g de 5-{4-[6-(2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}
tiazolidina-2,4-diona y 50 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2b), con lo que se obtuvieron 2,67 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 174-176ºC.
Ejemplo 6 5-{4-[6-(Piridin-2-iloxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-821) (6-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(piridin-2-iloxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Se agitó de forma vigorosa una mezcla de 0,34 g de N-[2-nitro-5-(piridin-2-iloxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, 50 mg de paladio sobre carbón al 10% y 10 ml de metanol a temperatura ambiente durante 90 minutos bajo una atmósfera de hidrógeno. Se separó el catalizador de la mezcla de reacción por filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se disolvió el residuo en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se añadió sobre la solución resultante, 0,34 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético, 0,20 g de cianofosfonato de dietilo y 0,12 g de trietilamina y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró por evaporación. Se añadió agua al concentrado, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 1/2), con lo que se obtuvieron 0,37 g del compuesto deseado.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/2): Valor del Rf = 0,36.
(6-2) 5-{4-[6-(Piridin-2-iloxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
Utilizando 0,37 g de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-fenoxiacetilamino]-5-(piridin-2-iloxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo y 20 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2a), con lo que se obtuvieron 0,20 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 200-210ºC
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: acetato de etilo): Valor del Rf = 0,28.
Ejemplo 7 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona 1/2 clorhidrato y clorhidrato (Compuesto ejemplificado No. 1-595) (7-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Se agitó vigorosamente una mezcla de 359 mg de N-[2-nitro-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi-feniltio)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, 360 mg de paladio sobre carbón al 10% y 50 ml de metanol a temperatura ambiente durante 9 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Se separó el catalizador de la mezcla de reacción por filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se disolvió el residuo en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. Se añadieron a la solución resultante 248 mg de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético, 144 mg de cianofosfonato de dietilo y 89 mg de trietilamina. La mezcla resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 15 horas. A continuación se concentró la reacción por evaporación. Se añadió agua al concentrado, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 3/2), con lo que se obtuvieron 275 mg del compuesto deseado.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/1): Valor del Rf = 0,44.
(7-2a) 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona 1/2 clorhidrato
Se disolvieron 259 mg de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo en 10 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano. Se dejó en reposo la solución resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad a presión reducida. Después de la adición de éter, se recogió el residuo insoluble por filtración y se lavó con éter. Se purificó el residuo por cromatografía de capa fina de fase reversa (disolvente de desarrollo: acetonitrilo/agua = 5/1), con lo que se obtuvieron 115 mg del compuesto del título.
Punto de fusión: 120-123ºC.
(7-2b) Clorhidrato de 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tia-zolidina-2,4-diona
Utilizando 2,29 g de 5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazoli-
dina-2,4-diona y una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2b), con lo que se obtuvieron 1,25 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 144-146ºC.
Ejemplo 8 5-{4-[6-(4-Amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona y diclorhidrato del mismo (Compuesto ejemplificado No. 1-739) (8-1) N-{2-[4-(2,4-Dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Utilizando 1,56 g de N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, 1,05 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético, 0,61 g de cianofosfonato de dietilo, 0,38 g de trietilamina y 30 ml de tetrahidrofurano anhidro, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), con lo que se obtuvieron 1,89 g del compuesto deseado.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 3/2): Valor del Rf = 0,19.
(8-2a) 5-{4-[6-(4-Amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
Utilizando 1,88 g de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-fenoxiacetilamino]-5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo y 20 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N/dioxano, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2a), con lo que se obtuvieron 0,26 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 209-211ºC.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/2): Valor del Rf = 0,29.
(8-2b) Diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazo-lidina-2,4-diona
Utilizando 0,25 g de 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazo-
lidina-2,4-diona y 50 ml de una solución de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la del Ejemplo (2-2b), con lo que se obtuvieron 0,25 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 165-175ºC.
Ejemplo 9 Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-Acetilamino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-808)
Se calentó a reflujo una mezcla de 155 mg del diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona, 36 mg de anhídrido acético, 107 mg de piridina, 7,3 mg de 4-(N,N-dimetilamino)piridina y 5 ml de tetrahidrofurano anhidro durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró por evaporación. Se añadió agua al concentrado seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadieron al residuo, 10 ml de ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 21 horas. Se recogió el producto insoluble por filtración, seguido por lavado con éter, con lo que se obtuvieron 97 mg del compuesto del título.
Punto de reblandecimiento: 160-165ºC
Ejemplo 10 5-{4-(1-Metil-6-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-bencil}tiazolidina-2,4-diona y diclorhidrato del mismo (Compuesto ejemplificado No. 1-284) (10-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Utilizando 1,18 g de N-{2-amino-5-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,92 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético, 0,53 g de cianofosfonato de dietilo, 0,33 g de trietilamina y 30 ml de tetrahidrofurano anhidro, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la del Ejemplo (2-1), con lo que se obtuvieron 1,47 g del compuesto deseado.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/1): Valor del Rf = 0,30.
(10-2a) 5-{4-(1-Metil-6-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona
Utilizando 1,45 g de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-fenoxiacetilamino]-5-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo y 20 ml de ácido clorhídrico 4N/dioxano, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la del Ejemplo 2a, con lo que se obtuvieron 0,94 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/2): Valor del Rf = 0,33.
(10-2b) Diclorhidrato de 5-{4-(1-Metil-6-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazoli-dina-2,4-diona
Se disolvieron 0,64 g de 5-{4-(1-metil-6-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazoli-
dina-2,4-diona en una mezcla de 30 ml de ácido clorhídrico concentrado y 30 ml de 1,4-dioxano. Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, seguido por la adición de éter. Se separó el producto insoluble por filtración y se lavó con éter, con lo que se obtuvieron 0,71 g del compuesto del título.
Punto de reblandecimiento: 120-130ºC.
Ejemplo 11 Diclorhidrato de 5-{4-(1-metil-6-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-292) (11-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Utilizando 1,18 g de N-{2-amino-5-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,92 g de ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético, 0,53 g de cianofosfonato de dietilo, 0,33 g de trietilamina y 30 ml de tetrahidrofurano anhidro, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la del Ejemplo (2-1), con lo que se obtuvieron 1,48 g del compuesto deseado.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/1): Valor del Rf = 0,26.
(11-2) Diclorhidrato de 5-{4-(1-metil-6-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo y 20 ml de ácido clorhídrico 4N/dioxano a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida, seguido por la adición de éter. Se separó el producto insoluble por filtración y se lavó con éter, con lo que se obtuvieron 1,27 g del compuesto del título.
Punto de reblandecimiento: 150-160ºC.
Ejemplo 12 Diclorhidrato de 5-{4-(1-Metil-6-[2-(piperidin-1-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-241) (12-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-[2-(piperidin-1-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Se llevó a cabo, de una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), una reacción utilizando N-{2-amino-5-[2-(piperidin-1-il)fenoxi]fenil}-N-metil-carbamato de t-butilo (1,19 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,93 g), cianofosfonato de dietilo (0,54 g), trietilamina (0,33 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (1,80 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,39
(12-2) Diclorhidrato de 5-{4-(1-metil-6-[2-(piperidin-1-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)-fenoxiacetilamino]-5-[2-(piperidin-1-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,80 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 19 horas. Se evaporó a sequedad el disolvente de la mezcla de reacción. Se añadió acetato de etilo al residuo y se recogió el producto insoluble por filtración y se sometió a una cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa utilizando como eluyente acetonitrilo/agua = 1/1 y a continuación se trató con ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,47 g).
Punto de fusión 151-154ºC
Ejemplo 13 5-{4-[1-Metil-6-(piridin-2-iltio)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona y diclorhidrato del mismo (Compuesto ejemplificado No. 1-823) (13-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(piridin-2-iltio)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Se llevó a cabo una reacción, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-1), utilizando N-[2-amino-5-(piridina-2-iltio)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (0,78 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (1,06 g), cianofosfonato de dietilo (0,61 g), trietilamina (0,38 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (0,68 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 : Rf = 0,51.
(13-2a) 5-{4-[1-Metil-6-(piridin-2-iltio)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2a), se llevó a cabo una reacción utilizando N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(piridin-2-iltio)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (0,63 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) y la mezcla de reacción se purificó para dar el compuesto del título (0,20 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando acetato de etilo : Rf = 0,26.
(13-2b) Diclorhidrato de 5-{4-[1-metil-6-(piridin-2-iltio)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-2b), se llevó a cabo una reacción utilizando 5-{4-[1-metil-6-(piridina-2-iltio)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (0,20 g) y ácido clorhídrico 4N /acetato de etilo (50 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (0,21 g).
Punto de fusión 139-147ºC
Ejemplo 14 5-{4-(1-Metil-6-[2-(pirrolidin-1-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-199) (14-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-[2-(pirrolidin-1-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-{2-amino-5-[2-(pirrolidin-1-il)fenoxi]fenil}-N-metil-carbamato de t-butilo (0,77 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,90 g), cianofosfonato de dietilo (0,52 g), trietilamina (0,32 g) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (1,26 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,40
(14-2) 5-{4-(1-Metil-6-[2-(pirrolidin-1-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2a), se llevó a cabo una reacción utilizandol N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-[2-(pirrolidin-1-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,25 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (25 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (0,94 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 : Rf = 0,27.
Ejemplo 15 Clorhidrato de 5-{4-[6-(2-Hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-11) (15-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(2-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(2-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (0,99 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,93 g), cianofosfonato de dietilo (0,54 g), trietilamina (0,33 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (1,18 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/3 : Rf = 0,47
(15-1) Clorhidrato de 5-{4-[6-(2-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2a), se llevó a cabo una reacción utilizando N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(2-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,16 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción y a continuación en de una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2b) se hizo reaccionar el producto con ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (20 ml) y se purificó para dar el compuesto del título (0,79 g).
Punto de fusión 155-165ºC
Ejemplo 16 Clorhidrato de 5-{4-(6-[4-(1-Adamantil)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1182) (16-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-[4-(1-adamantil)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-{2-amino-5-[4-(1-adamantil)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,34 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,93 g), cianofosfonato de dietilo (0,54 g), trietilamina (0,33 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (1,83 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,29.
(16-2) Clorhidrato de 5-{4-(6-[4-(1-Adamantil)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-[4-(1-adamantil)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,82 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 29 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se añadió éter al residuo y se filtró el producto insoluble y se lavó con éter para dar el compuesto del título (1,35 g).
Punto de fusión 160-165ºC
Ejemplo 17 5-{4-[6-(3-Dimetilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-153) (17-1) N-{5-(3-dimetilaminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(3-dimetilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,00 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacético (1,57 g), cianofosfonato de dietiloe (0,91 g), trietilamina (0,57 g) y tetrahidrofurano anhidro (40 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (1,69 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,26
(17-2) 5-{4-[6-(3-Dimetilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-2a), se llevó a cabo una reacción utilizando N-{5-(3-dimetilaminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,68 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (30 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (0,57 g).
Punto de fusión 180-186ºC
Ejemplo 18 Diclorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(piridin-3-iloxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-938) (18-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(piridin-3-iloxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(piridin-3-iloxi)fenil]-N-metilcarmbamato de t-btuilo (0,63 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,62 g), fosfonato de dietilo (0,36 g), trietilamina (0,22 g) y tetrahidrofurano anhidro (15 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (0,88 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 : Rf = 0,38
(18-2) Diclorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(piridin-3-iloxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(piridin-3-iloxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (0,87 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (15 ml) a temperatura ambiente durante 4,5 horas y se dejó en reposo durante 9 días a temperatura ambiente. Se recogió el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,77 g).
Punto de fusión 146-156ºC
Ejemplo 19 Diclorhidrato de 5-{4-(6-[4-(Imidazol-1-il)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-bencil} tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1126) (19-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-[4-(imidazol-1-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-{2-amino-5-[4-(imidazol-1-il)fenoxi]fenil}-N-metil-carbamato de t-butilo (1,14 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,93 g), fosfonato de dietilo (0,54 g), trietilamina (0,33 g) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (1,75 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando acetato de etilo/metanol = 10/1: Rf = 0,51.
(19-2) Diclorhidrato de 5-{4-(6-[4-(Imidazol-1-il)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona
Una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-[4-(imidazol-1-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,75 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Sobre el residuo se añadió acetato de etilo y se separó el producto insoluble por filtración. El producto se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa utilizando acetonitrilo/agua = 7/13 como eluyente y se trató con ácido clorhídrico 4N/acetato para dar el compuesto del título (0,20 g).
Punto de fusión 183-186ºC
Ejemplo 20 Clorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(2-fenilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1327) (20-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(2-fenilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(2-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,60 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (1,26 g), fosfonato de dietilo (0,73 g), trietilamina (0,45 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (2,33 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/2 : Rf = 0,25
(20-2) Clorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(2-fenilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil} tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(2-fenilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (2,33 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Se añadió sobre el residuo acetato de etilo y se recogió el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,87 g).
Punto de fusión 142-152ºC
Ejemplo 21 Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-Hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-506) (21-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butilo (1,60 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (1,38 g), fosfonato de dietilo (0,80 g), trietilamina (0,50 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (2,35 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 : Rf = 0,54.
(21-2) Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-Hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazoli-dina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (2,35 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 44 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Se añadió sobre el residuo acetato de etilo y se separó el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,82 g).
Punto de fusión 168-170ºC
Ejemplo 22 Clorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(4-fenoxifenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-193) (22-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-fenoxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(4-fenoxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,66 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (1,26 g), fosfonato de dietilo (0,73 g), trietilamina (0,45 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (1,99 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 : Rf = 0,62.
(22-2) Clorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(4-fenoxifenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil} tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-fenoxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,99 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 22 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Sobre el residuo se añadió acetato de etilo y se separó el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,57 g).
punto de fusión 190-200ºC
Ejemplo 23 5-{4-[6-(4-Hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona y el clorhidrato del mismo (Compuesto ejemplificado No. 1-72) (23-2a) 5-{4-[6-(4-Hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(4-hidroxifeniltio)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (2,36 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (2,87 g), fosfonato de dietilo (1,67 g), trietilamina (1,03 g) y tetrahidrofurano anhidro (60 ml) y se purificó la mezcla de reacción. A continuación, de una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-2a) se llevó a cabo una reacción utilizando el producto anterior y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto deseado (0,72 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 : Rf = 0,19.
(23-2b) Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-Hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-2b), se llevó a cabo una reacción utilizando 5-{4-[6-(4-hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (0,72 g) y ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (40 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (0,63 g).
Punto de fusión 204-207ºC
Ejemplo 24 Clorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(3-fenilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-168) (24-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(3-fenilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(3-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,60 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (1,26 g), fosfonato de dietilo (0,73 g), trietilamina (0,45 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (2,57 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,32.
(24-2) Clorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(3-fenilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(3-fenilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (2,57 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (30 ml) a temperatura ambiente durante 63 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se añadió acetato de etilo al residuo y se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (2,01 g).
Punto de fusión 150-160ºC
Ejemplo 25 Clorhidrato de 5-{4-[6-(3-t-Butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-501) (25-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butilo (1,11 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,89 g), fosfonato de dietilo (0,52 g), trietilamina (0,32 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (1,75 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,26
(25-2) Clorhidrato de 5-{4-[6-(3-t-Butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidin-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,75 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y sobre el residuo se añadió acetato de etilo y se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,11 g).
Punto de fusión 160-170ºC
Ejemplo 26 Clorhidrato de 5-{4-[6-(2-t-Butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-499) (26-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butilo (0,95 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,76 g), fosfonato de dietilo (0,44 g), trietilamina (0,27 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (1,24 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,19.
(26-2) Clorhidrato de 5-{4-[6-(2-t-Butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,24 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 14 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y sobre el residuo se añadió acetato de etilo y se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,75 g).
Punto de fusión 167-172ºC
Ejemplo 27 Clorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(4-fenilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-169) (27-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-fenilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(4-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,60 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (1,26 g), fosfonato de dietilo (0,73 g), trietilamina (0,45 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (2,39 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,32.
(27-2) Clorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(4-fenilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-fenilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (2,39 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 21 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad y sobre el residuo se añadió acetato de etilo y se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,90 g).
punto de fusión 170-180ºC
Ejemplo 28 Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-Hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-513) (28-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butilo (0,54 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,51 g), fosfonato de dietilo (0,29 g), trietilamina (0,18 g) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (0,71 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 : Rf = 0,68.
(28-2) Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-Hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazoli-dina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (0,71 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (10 ml) a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Sobre el residuo se añadió acetato de etilo y se aisló el producto insoluble por filtración y se sometió a cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa utilizando acetonitrilo/agua = 9/11 como eluyente y a continuación se trató con ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,41 g).
Punto de fusión 170-171ºC
Ejemplo 29 Clorhidrato de 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-593) (29-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (0,55 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,42 g), fosfonato de dietilo (0,24 g), trietilamina (0,15 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (0,72 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 : Rf = 0,68.
(29-2) Clorhidrato de 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazoli-dina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (0,72 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 17 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Sobre el residuo se añadió acetato de etilo y se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título
(0,41 g).
Punto de fusión 173-178ºC
Ejemplo 30 Clorhidrato de 5-{4-[6-(4'-Hidroxibifenil-4-iloxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-171) (30-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4'-hidroxibifenil-4-iloxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Se agitó una mezcla de N-[2-amino-5-(4'-hidroxibifenil-1-iloxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (0,61 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,51 g), fosfonato de dietilo (0,29 g), trietilamina (0,18 g) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el acetato de etilo por destilación a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en una columna con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el producto deseado.
(30-2) Clorhidrato de 5-{4-[6-(4'-hidroxibifenil-4-iloxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se dejó en reposo una solución de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4'-hidroxibifenil-4-iloxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo en ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml), a temperatura ambiente durante 4 días. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Sobre el residuo se añadió acetato de etilo y se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,23 g).
Punto de fusión 160-163ºC
Ejemplo 31 Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-Hidroxi-2-metilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-481) y clorhidrato de 5-{4-[6-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-486) (31-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando una mezcla de N-[2-amino-5-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butilo y N-[2-amino-5-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,88 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (1,69 g), fosfonato de dietilo (0,98 g), trietilamina (0,61 g) y tetrahidrofurano anhidro (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar una mezcla de los productos deseados (1,57 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 : Rf = 0,53
(31-2a) Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-Hidroxi-2-metilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona y (31-2b) Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-Hidroxi-3-metilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo y N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,57 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 66 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Sobre el residuo se añadió acetato de etilo y se aisló el producto insoluble (1,24 g) por filtración y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución de fase reversa utilizando acetonitrilo/agua conteniendo ácido acético (0,2%) y trietilamina (0,2%) = 2/3 y a continuación se trató con ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo para dar el clorhidrato de 5-{4-[6-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (50 mg; punto de fusión 165-168ºC) y el clorhidrato de 5-{4-[6-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (183 mg; punto de fusión 165-168ºC).
Ejemplo 32 5-[4-{6-[4-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxibenzoilamino)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi}bencil]tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1269)
Se añadió el clorhidrato de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida (287 mg) sobre una solución de diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg), ácido ciclopentancarboxílico (204 mg) y trietilamina (304 mg) en dimetilformamida (8ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora y se dejó en reposo durante 2 noches. La mezcla de reacción se concentró y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se lavó la capa de acetato de etilo con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó la capa de acetato de etilo. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 - 1/3 como eluyente para proporcionar un residuo. Se recristalizó el residuo de n-hexano/acetato de etilo = 1/3 para dar el compuesto deseado (176 mg).
Punto de fusión 159,8-162,0ºC
Ejemplo 33 Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-Bencil-3-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1230) (33-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-bencil-3-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo y N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)-fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(4-bencil-3-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,8 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (1,16 g), fosfonato de dietilo (0,99 g), trietilamina (0,76 g) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseados (1,5 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,32.
(33-2) Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-Bencil-3-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-bencil-3-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,4 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Con la adición de acetato de etilo y n-hexano se formó un producto insoluble que se aisló por filtración para dar el compuesto del título (1,5 g).
Punto de fusión 205-219ºC
Ejemplo 34 5-{4-[1-Metil-6-(4-metiltiofenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona y el clorhidrato del mismo (Compuesto ejemplificado No. 1-136) (34-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-metiltiofenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(4-metiltiofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,93 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (3,01 g), fosfonato de dietilo (1,75 g), trietilamina (1,08 g) y tetrahidrofurano anhidro (80 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (2,96 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 7/3 : Rf = 0,11.
(34-2a) 5-{4-[1-Metil-6-(4-metiltiofenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-2a), se llevó a cabo una reacción utilizando N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-metiltiofenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (2,95 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (60 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (2,15 g).
Punto de fusión 199-200ºC
(34-2b) Clorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(4-metiltiofenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-2b), se llevó a cabo una reacción utilizando 5-{4-[1-metil-6-(4-metiltiofenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (1,15 g) y ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (1,06 g).
Punto de fusión 137-147ºC
Ejemplo 35 5-{4-[1-Metil-6-(4-metoxifenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona y clorhidrato del mismo (Compuesto ejemplificado No. 1-132) (35-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-metoxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(4-metoxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (2,0 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (2,0 g), fosfonato de dietilo (1,3 g), trietilamina (0,81 g) y tetrahidrofurano anhidro (50 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (3,3 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,61.
(35-2a) 5-{4-[1-Metil-6-(4-metoxifenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una solución de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-metoxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (3,28 g) en ácido trifluoroacético (50 ml) a 65ºC durante 8 horas y se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 1 noche. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua sobre el residuo y se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato sódico. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se evaporó. Con la adición de éter/acetato de etilo = 1/1 sobre el residuo se formaron cristales y se aislaron por filtración para dar el compuesto del título (1,91 g).
Punto de fusión 122-126ºC
(35-2b) Clorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(4-metoxifenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2b), se llevó a cabo una reacción utilizando 5-{4-[1-metil-6-(4-metoxifenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (1,8 g) y ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (50 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (1,85 g).
Punto de fusión 148-151ºC
Ejemplo 36 5-{4-[1-Metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona y el clorhidrato del mismo (Compuesto ejemplificado No. 1-131) (36-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-trifluorometilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (0,68 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,73 g), fosfonato de dietilo (0,49 g), trietilamina (0,30 g) y tetrahidrofurano anhidro (50 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (0,97 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/1 : Rf = 0,23.
(35-2a) 5-{4-[1-Metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una solución de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-trifluorometilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (0,95 g) en ácido trifluoroacético (20 ml) a 60ºC durante 3 horas y se dejó en reposo a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua sobre el residuo y se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato sódico (5%). Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa de acetato de etilo con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 como eluyente para dar el compuesto del título (0,60 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,29.
(36-2b) Clorhidrato de 5-{4-[1-Metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-2b), se llevó a cabo una reacción utilizando 5-{4-[1-metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (0,58 g) y ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (0,55 g).
Punto de fusión 145-147ºC
Ejemplo 37 Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-bencilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-184) (37-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(4-bencilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(4-bencilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (0,61 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,51 g), fosfonato de dietilo (0,29 g), trietilamina (0,18 g) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (0,91 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,26.
(37-2) Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-bencilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
Una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(4-bencilfenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (0,91 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (10 ml) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 3 días. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Sobre el residuo se añadió acetato de etilo y se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,69 g).
Punto de fusión 170-180ºC
Ejemplo 38 Clorhidrato de 5-{4-[6-(3-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-41) (38-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(3-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(3-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (0,95 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,89 g), fosfonato de dietilo (0,52 g), trietilamina (0,32 g) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (1,18 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,28.
(38-2) Clorhidrato de 5-{4-[6-(3-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
Una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-(3-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,18 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente de la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. Sobre el residuo se añadió acetato de etilo y la mezcla se irradió con ondas ultrasónicas. Se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,86 g).
Punto de fusión 192-195ºC
Ejemplo 39 Clorhidrato de 5-[4-{6-[4-(tetrazol-5-il)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi}-bencil]tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1154) (39-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-[4-(tetrazol-5-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-{2-amino-5-[4-(tetrazol-5-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (0,69 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,37 g), fosfonato de dietilo (0,21 g), trietilamina (0,13 g) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (0,76 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,49.
(39-2) Clorhidrato de 5-[4-{6-[4-(tetrazol-5-il)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi}bencil]tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidina-5-ilmetil)fenoxi-acetilamino]-5-[4-(tetrazol-5-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (0,76 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (20 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. Se evaporó el disolvente de la mezcla de reacción. Sobre el residuo se añadió acetato de etilo y se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,44 g).
Punto de fusión 232-235ºC
Ejemplo 40 Clorhidrato de 5-{4-[6-(4-cianofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1210)
Se agitó una mezcla de 5-{4-[6-(4-cianofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona (0,69 g) y una solución de ácido acético (80%, 25 ml) a 70ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y ase añadió sobre el residuo una solución acuosa de bicarbonato sódico (10%, 250 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante varias horas. Se aisló el producto insoluble por filtración y se secó al aire para proporcionar 5-{4-[6-(4-cianofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona. Se agitó una mezcla del producto y ácido clorhídrico 4N/dioxano a temperatura ambiente durante 2 horas. Se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (0,41 g).
Punto de fusión 215-218ºC
Ejemplo 41 Clorhidrato de 5-[4-(6-pentafluorofenoxi-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1235) (41-1a) 5-[4-(6-Pentafluorofenoxi-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-bencil]tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de 2-hidroximetil-1-metil-6-pentafluorofenoxi-1H-benzimidazol (1,17 g), 5-(4-hidroxibencil)-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona (1,86 g), azodicarbonildipiperidina (1,01 g), tri-n-butilfosfina (0,81 g) y tolueno (50 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice. Se recogió la fracción eluida con n-hexano/acetato de etilo = 3/2 y se evaporó el disolvente y proporcionó 5-[4-(6-pentafluorofenoxi-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil]-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona. Se agitó una mezcla del producto y ácido acético acuoso (80%, 100 ml) a 70ºC durante 1hora. La mezcla de reacción se concentró y a continuación se neutralizó con una solución acuosa de bicarbonato sódico(10%). Se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con agua para proporcionar cristales. Se purificaron los cristales por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto del título (1,29 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,42.
(41-1b) Clorhidrato de 5-[4-(6-pentafluorofenoxi-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-bencil]tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2b), se llevó a cabo una reacción utilizando 5-[4-(6-pentafluorofenoxi-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (1,29 g) y ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (30 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (1,13 g).
Punto de fusión 169-172ºC
Ejemplo 42 5-{4-[6-(2,5-Di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona y clorhidrato del mismo (Compuesto ejemplificado No. 1-1234) (42-1) N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metil-carbamato de t-butilo (0,71 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (0,68 g), fosfonato de dietilo (0,39 g), trietilamina (0,24 g) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el producto deseado (1,13 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,41.
(42-2a) 5-{4-[6-(2,5-Di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2a), se llevó a cabo una reacción utilizando N-{2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]-5-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (1,12 g) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (25 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (0,73 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,19.
(42-2b) Clorhidrato de 5-{4-[6-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazo-lidina-2,4-diona
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-2b), se llevó a cabo una reacción utilizando 5-{4-[6-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (0,73 g) y ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (0,31 g).
Punto de fusión 182-195ºC
Ejemplo 43 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencilideno}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 5-135)
Se calentó a reflujo una mezcla de 4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzaldehído (502 mg), tiazolidina-2,4-diona (234 mg), piperidina (170 mg) y etanol (60 ml) durante 19 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y se añadió agua sobre el residuo y se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con agua y éter diisopropílico para dar el compuesto del título (517 mg).
Punto de fusión 247-249ºC
Ejemplo 44 5-{4-[6-(4-n-Hexilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1242)
Se agitó una mezcla de N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonil-n-hexilaminofenoxi)-fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (4,10 g), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (2,81 g), fosfonato de dietilo (1,63 g), trietilamina (1,01 g) y tetrahidrofurano anhidro (100 ml) a temperatura ambiente durante 28 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se agitó. una mezcla del residuo y ácido clorhídrico 4N/dioxano (50 ml) a temperatura ambiente durante 66 horas. Se añadió agua sobre la mezcla de reacción y la mezcla se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el acetato de etilo sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/3 como eluyente para dar el compuesto del título (2,89 g).
Punto de fusión 177-179ºC
Ejemplo 45 Clorhidrato de 5-{4-(6-[4-(N-acetil-N-n-hexilamino)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1318)
Una mezcla de 5-{4-[6-(4-n-hexilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (502 mg), anhídrido acético (112 mg), piridina (356 mg), 4-(dimetilamino)piridina (37 mg) y tetrahidrofurano anhidro (30 ml) se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se secó la capa de acetato de etilo sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/3 como eluyente y a continuación se trató con ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo (20 ml) para dar el compuesto del título (410 mg).
Ejemplo 46 Diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-142) (46-1) N-{5-(4-aminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo (2-1), se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (500 mg), ácido 4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxi acético (366 mg), fosfonato de dietilo (212 mg), trietilamina (132 mg) y tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto deseado (395 mg).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/3 : Rf = 0,51.
(46-2) Diclorhidrato de 5-{4-[6-(4aAminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de una solución de N-{5-(4-aminofenoxi)-2-[4-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)fenoxiacetilamino]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (27,08 g) en 1,4-dioxano (50 ml) y ácido clorhídrico 4N/dioxano (150 ml) a temperatura ambiente durante 2 días. Se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (14,43 g).
Punto de fusión 195ºC (descomposición)
Ejemplo 47 5-{4-[6-(4-Acetilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-164)
Se agitó una mezcla del diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg),cloruro de acetilo (71 mg), trietilamina (263 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. Se lavó la capa de acetato de etilo con solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/4 \rightarrow acetato de etilo \rightarrow acetato de etilo/metanol = 1/10 como eluyente para dar el compuesto del título (320 mg).
Punto de fusión 92,2-95,0ºC
Ejemplo 48 5-{4-[6-(4-Benzoilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1248)
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo 47, se llevó a cabo una reacción utilizando el diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg), cloruro de benzoilo (126 mg), trietilamina (263 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (247 mg).
Punto de fusión 200,2-204,4ºC
Ejemplo 49 5-[4-{6-[4-(3-Clorobenzoilamino)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi}bencil]tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1256)
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo 47, se llevó a cabo una reacción utilizando el diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg), 3-clorobenzoilcloruro (123 mg), trietilamina (263 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (232 mg).
Punto de fusión 237,8-238,8ºC
Ejemplo 50 5-{4-[6-(4-Isonicotinoilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1311)
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo 47, se llevó a cabo una reacción utilizando diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg), cloruro de isonicotinoilo (142 mg), trietilamina (232 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (306 mg).
Punto de fusión 222ºC (descomposición)
Ejemplo 51 5-{4-[6-(4-Nicotinoilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1305)
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo 47, se llevó a cabo una reacción utilizando el diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg), cloruro de nicotinoilo (195 mg), trietilamina (354 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (297 mg).
Punto de fusión 213,0-214,7ºC
Ejemplo 52 5-[4-{6-[4-(2,4-Difluorobenzoilamino)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi}-bencil]tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1236)
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo 47, se llevó a cabo una reacción utilizando el diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg), 2,4-difluorobenzoilcloruro (141 mg), trietilamina (232 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (251 mg).
Punto de fusión 171,5-174,2ºC
Ejemplo 53 5-[4-{6-[4-(2-Naftoilamino)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi}bencil]tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1277)
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo 47, se llevó a cabo una reacción utilizando el diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg), cloruro de 2-naftoilo (153 mg), trietilamina (232 mg) y N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (337 mg).
Punto de fusión 220,7-222,7ºC
Ejemplo 54 5-{4-[6-(4-Ciclohexanoilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1298)
Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (87 mg) sobre una solución de ácido ciclohexanocarboxílico (90 mg) y trietilamina (232 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se añadió sobre la mezcla de reacción el diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg) en pequeñas porciones. Se agitó la mezcla a 50ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Con la adición de acetato de etilo se formó un residuo insoluble que se aisló por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (262 mg).
Punto de fusión 181,7-183,7ºC
Ejemplo 55 5-{4-[6-(4-Ciclopentanoilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (Compuesto ejemplificado No. 1-1292)
Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo (87 mg) sobre una solución de ácido ciclopentanecarboxílico (90 mg) y trietilamina (232 mg) en N,N-dimetilformamida anhidra (8 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se añadió sobre la mezcla de reacción el diclorhidrato de 5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona (400 mg) en pequeñas porciones. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas y ase dejó en reposo ala misma temperatura toda la noche. Después de la concentración de la mezcla, se añadió agua sobre la mezcla de reacción y se aisló el producto insoluble por filtración y se lavó con agua y acetato de etilo para dar el compuesto del título (236 mg).
Punto de fusión 227,3-228,4ºC
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Ejemplo de referencia 1
4-Metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenol
Se lavaron 50 g de hidruro de sodio (55% en peso) con n-hexano, y a continuación se añadieron 2000 ml de tetrahidrofurano anhidro. Sobre la mezcla resultante, se añadieron gota a gota 500 ml de una solución de 240 g de 2,3,6-trimetil-4-pivaloiloxifenol en tetrahidrofurano anhidro durante 90 minutos enfriando con hielo; a continuación se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante dos horas. Se añadieron gota a gota 86 ml de clorometil metil éter y la mezcla de reacción se enfrió durante 30 minutos con hielo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se eliminó por destilación a presión reducida aproximadamente un 50% en volumen del tetrahidrofurano de la mezcla de reacción. Se introdujo el residuo en agua helada, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó el extracto con solución salina saturada de cloruro sódico y se secó sobre acetato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, con lo que se obtuvieron 294 g de un aceite amarillo. Sobre el aceite amarillo, se añadieron 1000 ml de metanol, seguido por la adición gota a gota de 500 ml de una solución de 116 g de hidróxido de potasio en metanol enfriando con hielo. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una hora. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se introdujo el resido en agua helada y se neutralizó con una solución de ácido clorhídrico acuoso 6N, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó el extracto con una solución salina saturada y a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 5/1 \rightarrow 3/1), con lo que se obtuvieron 193 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 3/1): Valor del Rf = 0,47.
Ejemplo de referencia 2
6-(4-Metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-2-metilamino-3-nitropiridina
Sobre una suspensión de 50 g de hidruro de sodio (55% en peso, lavada con n-hexano) en 1000 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se añadieron 300 ml de una solución de 193 g de 4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenol en N,N-dimetilformamida anhidra durante una hora enfriando con hielo; a continuación se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Sobre la mezcla de reacción, se añadieron gota a gota 800 ml de una solución de 197 g de 6-cloro-2-metilamino-3-nitropiridina en N,N-dimetilformamida anhidra durante una hora enfriando con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se introdujo el residuo en agua helada. Sobre la mezcla resultante, se añadió acetato de etilo y agua. Se separó el producto insoluble por filtración y se lavó con agua y etanol, con lo que se obtuvieron 141 g del compuesto del título. De forma separada, se separó la capa orgánica del filtrado y se extrajo la capa de agua con acetato de etilo. Se combinó la capa orgánica y el extracto, seguido por lavado con solución salina saturada y secado sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se lavó el residuo con etanol, con lo que se obtuvieron 126 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 102-103ºC.
Ejemplo de referencia 3
2-Hidroximetil-5-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Se agitó una mezcla de 288 g de 6-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-2-metilamino-3-nitropiridina, 14 g de paladio sobre carbón al 10% y 1500 ml de metanol a temperatura ambiente durante 2 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Sobre la mezcla de reacción, se añadieron 14 g de paladio sobre carbón al 10%, 500 ml de metanol y 500 ml de tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante 8 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Se eliminó por filtración el paladio sobre carbón de la mezcla de reacción y se concentró el filtrado por evaporación. Se añadieron al residuo, 500 g de ácido glicólico y la mezcla se agitó a 150ºC durante 6 horas. Sobre la mezcla de reacción, se añadieron 1000 ml de una solución acuosa de ácido clorhídrico 4N y la mezcla se agitó a 120ºC durante una hora. Se dejó la mezcla de reacción toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se introdujo en agua helada, seguido por neutralización con una solución acuosa de hidróxido de sodio y una solución acuosa de carbonato de sodio. Se separó la sustancia sólida resultante por filtración y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice con tetrahidrofurano como disolvente de elución. Se lavó la sustancia sólida resultante del eluído con etanol, con lo que se obtuvieron 45,5 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 181-182ºC.
Ejemplo de referencia 4
2-Acetoximetil-5-(4-acetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Sobre 400 ml de una solución de 38,0 g de 2-hidroximetil-5-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina en piridina, se añadieron gota a gota 69 ml de anhídrido acético enfriando con hielo. Después de agitación a temperatura ambiente durante 3 horas, se dejó la mezcla de reacción toda la noche a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió agua sobre el residuo, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó el extracto con una solución salina saturada y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se separó el residuo y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución n-hexano/acetato de etilo = 1/2), con lo que se obtuvieron 39,5 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 128-129ºC
Ejemplo de referencia 5
5-(4-Acetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-2-hidroximetil-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina
Sobre 500 ml de una solución de 26,0 g de 2-acetoximetil-5-(4-acetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]piridina en metanol, se añadió gota a gota una solución de 1,2 ml de metóxido de sodio en metanol del 28%, a -18ºC, seguido por agitación a la misma temperatura durante una hora. Se añadió agua sobre la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó el extracto con solución salina saturada y a continuación se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se cristalizó el residuo de etanol. Se separaron los cristales por filtración, con lo que se obtuvieron 20,5 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 179-180ºC.
Ejemplo de referencia 6
N-[5-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se suspendieron 6,11 g de hidruro de sodio (55% en peso) en 300 ml de N,N-dimetilformamida, seguido por la adición de 27,5 g de 4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenol. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadieron sobre la mezcla de reacción, 40,1 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo en pequeñas porciones y se agitó la mezcla a 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró por evaporación. Se añadió agua al concentrado, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 5/1), con lo que se obtuvieron 57,0 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 4/1): Valor del Rf = 0,55.
Ejemplo de referencia 7
N-[2-amino-5-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)fenil]N-metilcarbamato de t-butilo
Se agitó vigorosamente una mezcla de 57,0 g de N-[5-(4-metoximetoxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, 3 g de paladio sobre carbón al 10% y 500 ml de metanol a temperatura ambiente durante 8 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Se separó por filtración el paladio sobre carbón de la mezcla de reacción y se concentró el filtrado por evaporación. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 3/1), con lo que se obtuvieron 52,5 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 3/1): Valor del Rf = 0,31.
Ejemplo de referencia 8
2-Cloro-3,5-dimetilbenceno-1,4-diol
Se calentó una mezcla de 12,08 g de 3,5-dimetil-4-nitrosofenol, 11,45 g de óxido cuproso, 100 ml de 1,4-dioxano, 10 ml de acetona y 100 ml de 6N ácido clorhídrico a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se introdujo en agua helada, seguido por extracción con éter. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se disolvió el residuo en 150 ml de diclorometano. Sobre la solución resultante, se añadieron 3,61 g de borohidruro sódico enfriando con hielo, seguido por la adición gota a gota de 50 ml de metanol a una temperatura interna no mayor de 10ºC. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró por evaporación. Se introdujo el concentrado en agua helada. La mezcla resultante se acidificó con ácido clorhídrico 3N. Se separó el producto precipitado por filtración, se lavó sucesivamente con agua y n-hexano, con lo que se obtuvieron 5,93 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 4/1): Valor del Rf = 0,35.
Ejemplo de referencia 9
3-Cloro-2,6-dimetil-4-pivaloiloxifenol
Sobre una mezcla de 5,91 g de 2-cloro-3,5-dimetilbenceno-1,4-diol, 8,13 g de piridina y 30 ml de diclorometano, se añadió una solución de 10 ml de diclorometano 4,54 g de cloruro de pivaloilo, gota a gota, enfriando con hielo, seguido por agitación a la misma temperatura durante una hora y a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró por evaporación. Se añadió agua al concentrado y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 10/1), con lo que se obtuvieron 8,02 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 4/1): Valor del Rf = 0,53.
Ejemplo de referencia 10
2-Cloro-4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenol
Sobre 20 ml de una suspensión en tetrahidrofurano anhidro conteniendo 1,78 g de hidruro de sodio (55% en peso), se añadieron 30 ml de una solución de 8,02 g de 3-cloro-2,6-dimetil-4-pivaloiloxifenol en tetrahidrofurano anhidro, gota a gota, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió sobre la mezcla de reacción, 3,28 g de clorometil metil éter w y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 13 horas. A continuación se concentró la mezcla de reacción por evaporación. Se añadió agua al concentrado, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se disolvieron en 30 ml de metanol, 9,30 g del residuo. Sobre la solución resultante se añadieron, gota a gota, 30 ml de una solución de 3,51 g de hidróxido de potasio en metanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró por evaporación. Se neutralizó el concentrado con ácido clorhídrico 3N y bicarbonato sódico, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se separó el residuo y se purificó por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 10/1), con lo que se obtuvieron 5,65 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 10/1): Valor del Rf = 0,29.
Ejemplo de referencia 11
2,6-Dimetil-4-pivaloiloxifenol
Mediante la utilización de 6,90 g de 2,6-dimetilbenceno-1,4-diol, 6,63 g de cloruro de pivaloilo, 11,85 g de piridina y 60 ml de diclorometano, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 9, con lo que se obtuvieron 6,77 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 92-94ºC.
Ejemplo de referencia 12
4-Metoximetoxi-3,5-dimetilfenol
Sobre 50 ml de una suspensión en tetrahidrofurano anhidro conteniendo 1,72 g de hidruro de sodio (55% en peso), se añadieron 6,75 g de 2,6-dimetil-4-pivaloiloxifenol en pequeñas porciones, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió sobre la mezcla de reacción, 3,18 g de clorometil metil éter y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura para 3 horas. Se añadió agua sobre la mezcla de reacción, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, con lo que se obtuvieron 8,17 g de pivaloato de 4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenilo como un producto crudo.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 10/1): Valor del Rf = 0,39.
Se disolvieron 8,09 g de crudo del pivaloato de 4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenilo en 30 ml de metanol. Sobre la solución resultante, se añadieron gota a gota, 30 ml de una solución de 3,40 g de hidróxido de potasio en metanol, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró por evaporación. Se añadió agua al residuo. Se neutralizó la mezcla con ácido clorhídrico 3N y bicarbonato sódico, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 4/1), con lo que se obtuvieron 5,58 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 10/1): Valor del Rf = 0,10.
Ejemplo de referencia 13
N-[5-(4-benciloxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Mediante la utilización de 1,60 g de 4-benciloxifenol, 2,29 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,35 g de hidruro de sodio (55% en peso) y 20 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, con lo que se obtuvieron 3,33 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 108-110ºC
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 5/1): Valor del Rf = 0,36.
Ejemplo de referencia 14
N-[5-(4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Mediante la utilización de 1,46 g de 4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenol, 2,29 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,35 g de hidruro de sodio (55% en peso) y 30 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, con lo que se obtuvieron 3,14 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 5/1): Valor del Rf = 0,29.
Ejemplo de referencia 15
N-[5-(2-cloro-4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Mediante la utilización de 5,65 g de 2-cloro-4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenol, 8,88 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo, 1,35 g de hidruro de sodio (55 % en peso) y 100 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, con lo que se obtuvieron 9,19 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 4/1): Valor del Rf = 0,47.
Ejemplo de referencia 16
N-[5-(piridina-2-iloxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Mediante la utilización de 0,76 g de 2-hidroxipiridina, 2,29 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,35 g de hidruro de sodio (55% en peso) y 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, con lo que se obtuvieron 0,36 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 4/1): Valor del Rf = 0,32.
Ejemplo de referencia 17
N-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Mediante la utilización de 476 mg de 3,5-di-t-butil-4-hidroxibencenotiol, 573 mg de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo, 175 mg de hidruro de sodio (55% en peso) y 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, con lo que se obtuvieron 371 mg del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 4/1): Valor del Rf = 0,59.
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Ejemplo de referencia 18
N-[5-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Mediante la utilización de 1,10 g de 4-amino-3,5-dimetilfenol, 2,29 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,35 g de hidruro de sodio (55% en peso) y 30 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, con lo que se obtuvieron 2,27 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 3/1): Valor del Rf = 0,24.
Ejemplo de referencia 19
N-[5-[4-(t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se calentó a reflujo una mezcla de 2,27 g de N-[5-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, 1,28 g de dicarbonato de di-t-butilo, 0,59 g de trietilamina y 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, durante 6 horas. A continuación se concentró la mezcla de reacción por evaporación. Se añadió agua al concentrado, seguido por extracción con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía a través de una columna de gel de sílice (disolvente de elución: n-hexano/acetato de etilo = 10/1), con lo que se obtuvieron 1,74 g del compuesto del título.
Punto de fusión: 154-156ºC.
Ejemplo de referencia 20
N-[2-amino-5-(4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Mediante la utilización de 3,32 g de N-[5-(4-benciloxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,39 g de paladio sobre carbón al 10%, 100 ml de metanol y 100 ml de 1,4-dioxano, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, con lo que se obtuvieron 2,40 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 1/2): Valor del Rf = 0,59.
Ejemplo de referencia 21
N-[2-amino-5-(4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Mediante la utilización de 3,12 g de N-[5-(4-metoximetoxi-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,33 g de paladio sobre carbón al 10% y 30 ml de metanol, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, con lo que se obtuvieron 2,72 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 3/1): Valor del Rf = 0,14.
Ejemplo de referencia 22
N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se agitó vigorosamente una mezcla de 1,71 g de N-[5-(4-t-butoxicarbonilamino-3,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,2 g de paladio sobre carbón al 10% y 100 ml de metanol a temperatura ambiente durante 11 horas bajo atmósfera de hidrógeno. Se eliminó el catalizador por filtración de la mezcla de reacción y se concentró el filtrado por evaporación, con lo que se obtuvieron 1,56 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 3/1): Valor del Rf = 0,14.
Ejemplo de referencia 23
N-{5-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Mediante la utilización de 0,72 g de 2-(4-morfolino)fenol, 1,15 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,17 g de hidruro de sodio (55% en peso) y 10 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, con lo que se obtuvieron 1,44 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 4/1): Valor del Rf = 0,34.
Ejemplo de referencia 24
N-{5-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Mediante la utilización de 2,16 g de 3-(4-morfolino)fenol, 3,37 g de N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo y 15 ml de N,N-dimetilformamida anhidra, se llevó a cabo la reacción y la purificación de un modo similar al del Ejemplo de referencia 6, con lo que se obtuvieron 5,0 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: benceno/acetato de etilo = 10/1): Valor del Rf = 0,34.
Ejemplo de referencia 25
N-{2-amino-5-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Mediante la utilización de 1,44 g de N-{5-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,20 g de paladio sobre carbón al 10% y 50 ml de metanol, se llevó a cabo la reacción y la purificación de un modo similar al del Ejemplo de referencia 7, con lo que se obtuvieron 1,20 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: n-hexano/acetato de etilo = 2/1): Valor del Rf = 0,25.
Ejemplo de referencia 26
N-{2-amino-5-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Mediante la utilización de 5,0 g de N-{5-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butilo, 0,5 g de paladio sobre carbón al 10% y un disolvente mezcla de 30 ml de metanol y 70 ml de tolueno, se llevó a cabo la reacción y la purificación de una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, con lo que se obtuvieron 4,5 g del compuesto del título.
Cromatografía de capa fina sobre gel de sílice (disolvente de desarrollo: benceno/acetato de etilo = 4/1): Valor del Rf = 0,23.
Ejemplo de referencia 27
N-[2-amino-5-(2-piperidinofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se añadió hidruro de sodio (55% en peso, 1,04 g) sobre una solución de 2-piperidinofenol (3,4 g) en N,N-dimetilformamida (35 ml) en un baño de hielo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió sobre la mezcla de reacción N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (5,25 g) en pequeñas porciones. Se agitó esta mezcla a 60ºC durante 2 horas. Al final de este tiempo se evaporó el disolvente y se añadió agua al residuo. Se neutralizó la mezcla con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa de acetato de etilo sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/isopropil éter = 5/1 como eluyente para proporcionar N-[2-nitro-5-(2-piperidinofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, cuyo valor del Rf fue 0,27 en cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/isopropil éter = 5/1 como eluyente. Se agitó vigorosamente una mezcla de una solución de este producto en tolueno/metanol = 7/3 (100 ml) y paladio sobre carbón (10%, 0,63 g) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 14,5 horas. Se eliminó el catalizador eliminado por filtración y se concentró el filtrado. Se lavó el residuo con metanol y n-hexano enfriados para dar el compuesto del título (4,2 g).
Punto de fusión 108-110ºC
Ejemplo de referencia 28
N-metil-N-[2-nitro-5-(piridin-2-iltio)fenil]carbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 2-mercaptopiridina (0,89 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (2,29 g), hidruro de sodio (55% en peso, 0,11 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (40 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título
(1,13 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 5/1 : Rf = 0,20.
Ejemplo de referencia 29
N-[2-amino-5-(2-pirrolidinofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 27, se llevó a cabo una reacción utilizando 2-pirrolidinofenol (1,88 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (3,34 g), hidruro de sodio (55% en peso, 0,52 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (22 ml) y se purificó la mezcla de reacción para proporcionar N-[2-nitro-5-(2-pirrolidinofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, cuyo valor del Rf fue de 0,25 en cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 10/1. De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de Referencia 27, se llevó a cabo una reacción utilizando este producto, paladio sobre carbón (10%, 0,45 g) y tolueno/metanol = 7/3 (50 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título 
\hbox{(3,0
g).}
Punto de fusión 136-138ºC
Ejemplo de referencia 30
N-[5-(2-benciloxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 2-benciloxifenol (2,00 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (2,87 g), hidruro de sodio (55% en peso, 0,44 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (4,16 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/1 : Rf = 0,62.
Ejemplo de referencia 31
N-{5-[4-(1-adamantil)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 4-(1-adamantil)fenol (2,28 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (2,87 g), hidruro de sodio (55% en peso, 0,44 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (40 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (4,30 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/1 : Rf = 0,76.
Ejemplo de referencia 32
N-[5-(3-dimetilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 3-dimetilaminofenol (0,82 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (1,72 g), hidruro de sodio (55% en peso, 0,26 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (2,17 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 9/1 : Rf = 0,21.
Ejemplo de referencia 33
N-[2-amino-5-(piridin-3-iloxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 27, se llevó a cabo una reacción utilizando 3-hidroxipiridina (3,1 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (9,3 g), hidruro de sodio (55% en peso, 1,4 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (25 ml) y se purificó la mezcla de reacción para proporcionar N-[2-nitro-5-(2-piridin-3-iloxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (9,2 g). De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 27, se llevó a cabo una reacción utilizando este producto, paladio sobre carbón (10%, 1,0 g) y tolueno/metanol = 7/3 (100 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título
(7,5 g).
Punto de fusión 101-102ºC
Ejemplo de referencia 34
N-{5-[4-(imidazol-1-il)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 4-(imidazol-1-il)fenol (4,1 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (7,85 g), hidruro de sodio (55% en peso, 1,25 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (45 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (8,8 g).
Punto de fusión 182-184ºC
Ejemplo de referencia 35
N-metil-N-[2-nitro-5-(2-fenilfenoxi)fenil]carbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 2-fenilfenol (3,5 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (5,6 g), hidruro de sodio (55% en peso, 1,08 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (35 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (8,3 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando tolueno/acetato de etilo = 10/1 : Rf = 0,56.
Ejemplo de referencia 36
N-[5-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 2,3-dimetilhidroquinona (1,38 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (2,87 g), hidruro de sodio (55% en peso, 0,87 g) y N-N-dimetilformamida anhidra (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (1,92 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/1 : Rf = 0,35.
Ejemplo de referencia 37
N-metil-N-[2-nitro-5-(4-fenoxifenoxi)fenil]carbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 4-fenoxifenol (4,0 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (5,8 g), hidruro de sodio (55% en peso, 1,1 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (35 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título
(8,6 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando tolueno/isopropil éter = 20/1 : Rf = 0,41.
Ejemplo de referencia 38
N-[5-(4-hidroxifeniltio)-2-nitrofenil] N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 4-hidroxitiofenol (1,26 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (2,87 g), hidruro de sodio (55% en peso, 0,87 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (2,86 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/1 : Rf = 0,27.
Ejemplo de referencia 39
N-metil-N-[2-nitro-5-(3-fenilfenoxi)fenil]carbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 3-fenilfenol (4,0 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (6,5 g), hidruro de sodio (55% en peso, 1,13 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (35 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (8,7 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 10/1 : Rf = 0,22.
Ejemplo de referencia 40
N-[5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo y N-[5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6 se llevó a cabo una reacción utilizando t-butilhidroquinona(1,66 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (2,87 g), hidruro de sodio (55% en peso, 0,87 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 4/1 para dar N-[5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,35 g), cuyo valor del Rf fue de 0,45 en cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/1 y N-[5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,11 g), cuyo valor del Rf fue de 0,35 en cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/1.
Ejemplo de referencia 41
N-metil-N-[2-nitro-5-(4-fenilfenoxi)fenil]carbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 4-fenilfenol (4,0 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (6,5 g), hidruro de sodio (55% en peso, 1,13 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (35 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (5,5 g).
Punto de fusión 166-167ºC
Ejemplo de referencia 42
N-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 2,6-di-t-butilhidroquinona(4,44 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (8,60 g), hidruro de sodio (55% en peso, 2,18 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (0,60 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 10/1: Rf = 0,22.
Ejemplo de referencia 43
N-[5-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil] N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 2,5-dimetilhidroquinona(1,38 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (2,87 g), hidruro de sodio (55% en peso, 0,87 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (1,72 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando tolueno/acetato de etilo = 5/1 : Rf = 0,58.
Ejemplo de referencia 44
N-[2-amino-5-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo y N-[2-amino-5-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Sobre una suspensión de hidruro de sodio (55% en peso, 0,87 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió metilhidroquinona (1,24 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Sobre esta mezcla se añadió N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (2,87 g)en pequeñas porciones y se agitó a 120ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se secó la capa de acetato de etilo sulfato sódico y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/1 como eluyente para proporcionar una mezcla (2,20 g) de N-[5-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo y N-[5-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo. Se agitó vigorosamente una mezcla de una solución del producto anterior y paladio sobre carbón (10%, 0,21 g) a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Al final de este tiempo se eliminó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título (1,88 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/1 : Rf = 0,16.
Ejemplo de referencia 45
N-[5-(4'-benciloxibifenil-4-iloxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 4'-benciloxibifenil-4-ol (11,07 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (11,5 g), hidruro de sodio (55% en peso, 2,2 g) y N,N-dimetilformamida anhidra /tetrahidrofurano anhidro/tolueno anhidro = 1/1/1 (360 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (14,75 g).
Punto de fusión 123-125ºC
\newpage
Ejemplo de referencia 46
N-[5-(4-cianofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 4-cianofenol (5,1 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (11,5 g), hidruro de sodio (55% en peso, 1,19 g) y N,N-dimetilformamida anhidra /tetrahidrofurano anhidro = 5/3 (80 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (8,45 g).
Punto de fusión 141-143ºC
Ejemplo de referencia 47
N-Metil-N-[2-nitro-5-(pentafluorofenoxi)fenil]amina
Sobre una suspensión de hidruro de sodio (55% en peso, 1,66 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (50 ml) se añadió pentafluorofenol (6,38 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante varios minutos. Sobre esta mezcla se añadió N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (10 g) en pequeñas porciones y la mezcla se agitó a 150ºC durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. Se secó el extracto sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/ tolueno = 4/1 como eluyente para dar el compuesto del título
(2,2 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/tolueno = 2/1 : Rf = 0,14.
Ejemplo de referencia 48
N-[2-amino-5-(piridina-2-iltio)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-metil-N-[2-nitro-5-(piridina-2-iltio)fenil]carbamato de t-butilo (1,08 g), paladio sobre carbón (10%, 1,00 g) y metanol (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (0,78 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/2 : Rf = 0,33.
Ejemplo de referencia 49
N-[2-amino-5-(2-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(2-benciloxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (4,14 g), paladio sobre carbón (10%, 0,41 g) y metanol (60 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (2,89 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/1 : Rf = 0,26.
Ejemplo de referencia 50
N-{5-[4-(1-adamantil)fenoxi]-2-aminofenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-{5-[4-(1-adamantil)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (4,28 g), paladio sobre carbón (10%, 0,42 g) y metanol (60 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (4,00 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/1 : Rf = 0,49.
Ejemplo de referencia 51
N-[2-amino-5-(3-dimetilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(3-dimetilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (2,14 g), paladio sobre carbón (10%, 2,14 g) y metanol (40 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (1,63 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/1 : Rf = 0,41.
\newpage
Ejemplo de referencia 52
N-{2-amino-5-[4-(imidazol-1-il)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-{5-[4-(imidazol-1-il)fenoxi]-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (8,8 g), paladio sobre carbón (10%, 0,8 g) y N,N-dimetilformamida (160 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (5,7 g).
Punto de fusión 115-116ºC
Ejemplo de referencia 53
N-[2-amino-5-(2-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-metil-N-[2-nitro-5-(2-fenilfenoxi)fenil]carbamato de t-butilo (8,3 g), paladio sobre carbón (10%, 0,66 g) y tolueno/metanol = 7/3 (100 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (6,9 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando benceno/acetato de etilo = 4/1 : Rf = 0,30.
Ejemplo de referencia 54
N-[2-amino-5-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,90 g), paladio sobre carbón (10%, 0,20 g) y metanol (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (1,61 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/1: Rf = 0,13.
Ejemplo de referencia 55
N-[2-amino-5-(4-fenoxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-nitro-5-(4-fenoxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (8,6 g), paladio sobre carbón (10%, 0,6 g) y tolueno/metanol = 16/3 (190 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (7,2 g).
Punto de fusión 105-106ºC
Ejemplo de referencia 56
N-[2-amino-5-(4-hidroxifeniltio)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(4-hidroxifeniltio)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (2,84 g), paladio sobre carbón (10%, 1,52 g) y metanol (50 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (2,37 g).
Punto de fusión 62-67ºC
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/2 : Rf = 0,59.
Ejemplo de referencia 57
N-[2-amino-5-(3-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-nitro-5-(3-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (8,7 g), paladio sobre carbón (10%, 0,69 g) y tolueno/metanol = 7/3 (100 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (6,06 g).
Punto de fusión 114-115ºC
Ejemplo de referencia 58
N-[2-amino-5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(3-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,29 g), paladio sobre carbón (10%, 0,16 g) y metanol (40 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (1,11 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/1 : Rf = 0,18.
Ejemplo de referencia 59
N-[2-amino-5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(2-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,09 g), paladio sobre carbón (10%, 0,15 g) y metanol (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (0,95 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/1 : Rf = 0,18.
Ejemplo de referencia 60
N-[2-amino-5-(4-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[2-nitro-5-(4-fenilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (5,32 g), paladio sobre carbón (10%, 0,68 g) y tolueno/acetato de etilo = 1/1 (140 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (4,82 g).
Punto de fusión 122-123ºC
Ejemplo de referencia 61
N-[2-amino-5-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (1,73 g), paladio sobre carbón (10%, 0,17 g) y metanol (50 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (1,44 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/1 : Rf = 0,17.
Ejemplo de referencia 62
N-[2-amino-5-(4'-hidroxibifenil-4-iloxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(4'-benciloxibifenil-4-iloxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (14,75 g), paladio sobre carbón (10%, 0,86 g) y tolueno/acetato de etilo = 1/1 (140 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (10,2 g).
Punto de fusión 89-91ºC
Ejemplo de referencia 63
N-[2-amino-5-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(4-hidroxi-3,5-di-t-butilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (0,58 g), paladio sobre carbón (10%, 0,12 g) y metanol (20 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (0,55 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/1 : Rf = 0,29.
Ejemplo de referencia 64
[2-amino-5-(4-cianofenoxi)fenil]metilamina
Se agitó una solución de t N-[5-(4-cianofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (3,29 g) y dihidrato de cloruro estannoso (10,06 g) en t-butanol/acetato de etilo = 1/9 (100 ml) a 60ºC durante 1 hora. A continuación, se añadió durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua sobre el residuo. Se neutralizó esta mezcla con bicarbonato sódico y se añadió acetato de etilo a la solución neutralizada. Se filtró la mezcla a través de Celite para eliminar el material insoluble. Se separó la capa de acetato de etilo y se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/2 como eluyente para dar el compuesto del título (1,49 g).
Punto de fusión 80-82ºC
Ejemplo de referencia 65
N-[5-(4-benzoil-3-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 2,4-dihidroxibenzofenona (4,5 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (6,0 g), hidruro de sodio (55% en peso, 1,75 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (130 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (2,2 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 5/1: Rf = 0,36.
Ejemplo de referencia 66
N-[2-amino-5-(4-bencil-3-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Una mezcla de una solución de N-[5-(4-benzoil-3-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (2,1 g) en metanol/tetrahidrofurano = 5/3 (80 ml) y paladio sobre carbón (20%, 0,5 g) se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 4 horas. Se filtró la mezcla de reacción para eliminar el catalizador y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título (1,8 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 2/1 : Rf = 0,26.
Ejemplo de referencia 67
N-metil-N-[5-(4-metiltiofenoxi)-2-nitrofenil]carbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 4-metiltiofenol (0,98 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (2,00 g), hidruro de sodio (55% en peso, 0,31 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (60 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (2,56 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 9/1 : Rf = 0,17.
Ejemplo de referencia 68
N-metil-N-[5-(4-metoxifenoxi)-2-nitrofenil]carbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 4-metoxifenol (5,0 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (10,9 g), hidruro de sodio (55% en peso, 2,2 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (120 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (12,2 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 8/1 : Rf = 0,32.
Ejemplo de referencia 69
N-metil-N-[2-nitro-5-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]carbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 4-trifluorometilfenol (3,0 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (4,3 g), hidruro de sodio (55% en peso, 1,1 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (70 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (1,26 g).
Punto de fusión 92-93ºC
Ejemplo de referencia 70
N-metil-N-[5-(4-bencilfenoxi)-2-nitrofenil]carbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 4-bencilfenol (7 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (9,15 g), hidruro de sodio (55% en peso, 1,74 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (70 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título
(12,2 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando tolueno/éter diisopropílico = 20/1 : Rf = 0,40.
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Ejemplo de referencia 71
N-metil-N-[5-(3-benciloxifenoxi)-2-nitrofenil]carbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 3-benciloxifenol (5 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (6 g), hidruro de sodio (55% en peso, 1,1 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (40 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título
(7,8 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 5/1 : Rf = 0,32.
Ejemplo de referencia 72
N-[2-amino-5-(4-metiltiofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-metil-N-[5-(4-metiltiofenoxi)-2-nitrofenil]carbamato de t-butilo (2,53 g), paladio sobre carbón (10%, 2,5 g) y metanol (55 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (1,94 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 4/1 : Rf = 0,15.
Ejemplo de referencia 73
N-[2-amino-5-(4-metoxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(4-metoxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (7,2 g), paladio sobre carbón (10%, 0,5 g) y metanol (100 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (6,23 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 5/1 : Rf = 0,18.
Ejemplo de referencia 74
N-[2-amino-5-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
Se añadió bicarbonato sódico (4,2 g) y ditionito sódico (3,5 g) sobre una solución de N-metil-N-[5-(4-trifluorometilfenoxi)-2-nitrofenil]carbamato de t-butilo en agua/dioxano = 1/5 (60 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. Al final de este tiempo se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se lavó la capa de acetato de etilo con una solución acuosa saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/1 - 2/1 como eluyente para dar el compuesto del título (0,7 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 4/1 : Rf = 0,27.
Ejemplo de referencia 75
N-[2-amino-5-(4-bencilfenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(4-bencilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (12,2 g), paladio sobre carbón (10%, 0,91 g) y tolueno/acetato de etilo = 1/1 (140 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (10,1 g).
Punto de fusión 114-115ºC
Ejemplo de referencia 76
N-[2-amino-5-(3-hidroxifenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(3-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (7,8 g), paladio sobre carbón (10%, 0,9 g) y tolueno/acetato de etilo = 1/1 (140 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (6 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 : Rf = 0,50.
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Ejemplo de referencia 77
N-metil-N-[2-nitro-5-(4-tetrazol-5-ilfenoxi)fenil]carbamato de t-butilo
Se calentó a reflujo una mezcla de N-[5-(4-cianofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (2,95 g), azidotributilestaño (7,97 g) y tolueno anhidro (30 ml) durante 23 horas. La mezcla de reacción se concentró y a continuación se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía líquida de fase reversa utilizando agua/acetonitrilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto del título (3,20 g).
Punto de fusión 81-84ºC
Ejemplo de referencia 78
N-metil-N-{2-nitro-5-[4-(2-trifenilmetiltetrazol-5-il)fenoxi]fenil}carbamato de t-butilo
Se agitó una mezcla de N-metil-N-[2-nitro-5-(4-tetrazol-5-ilfenoxi)fenil]-carbamato de t-butilo (3,22 g), cloruro de trifenilmetilo (2,18 g), trietilamina (0,79 g), tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y N,N-dimetilformamida anhidra a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 5/1 como eluyente para dar el compuesto del título (3,15 g).
punto de fusión 161-163ºC
Ejemplo de referencia 79
N-metil-N-{2-amino-5-[4-(2-trifenilmetiltetrazol-5-il)fenoxi]fenil}carbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-metil-N-{2-nitro-5-[4-(2-trifenilmetiltetrazol-5-il)fenoxi]fenil}carbamato de t-butilo (0,98 g), paladio sobre carbón (10%, 0,13 g) y acetato de etilo (100 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (0,70 g).
Punto de fusión 192-193ºC
Ejemplo de referencia 80
2-Hidroximetil-1-metil-6-pentafluorofenoxi-1H-benzimidazol
Se agitó una mezcla de N-metil-N-[2-nitro-5-(pentafluorofenoxi)fenil]amina (2,10 g), paladio sobre carbón (10%, 0,23 g) y metanol (300ml) bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el catalizador por filtración y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 3/1 como eluyente para dar N-[2-amino-5-(pentafluorofenoxi)fenil]-N-metilamina (1,48 g), cuyo Rf fue 0,26 en cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 4/1. Se calentó una mezcla de este producto, ácido glicólico (0,76 g), ácido clorhídrico 4N (25 ml) y dioxano (25 ml) a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua sobre el residuo. Se neutralizó la mezcla con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa de acetato de etilo sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/metanol = 20/1 como eluyente. Se cristalizó el producto de n-hexano bajo irradiación con ondas ultrasónicas. Se separaron los cristales por filtración y se lavó con n-hexano para dar el compuesto del título (1,17 g).
Punto de fusión 121-128ºC
Ejemplo de referencia 81
4-cianofenoxi-2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol
Se calentó a reflujo una mezcla de N-[2-amino-5-(4-cianofenoxi)fenil]-N-metilamina (1,08 g), ácido glicólico (0,68 g), ácido clorhídrico 4N (20 ml) y 1,4-dioxano (20 ml) durante 9 horas. La mezcla de reacción se concentró y se añadió agua al residuo. Se neutralizó la mezcla con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa de acetato de etilo sobre sulfato sódico anhidro y a continuación se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/metanol = 20/1 como eluyente para dar el compuesto del título (0,86 g).
Punto de fusión 183-185ºC
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Ejemplo de referencia 82
5-{4-[6-(4-cianofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona
Se agitó una mezcla de 4-cianofenoxi-2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol (279 mg), 5-(4-hidroxibencil)-3-trifenilmetiltiazolidina-2,4-diona (558 mg), azodicarbonilpiperidina (378 mg), tri-n-butilfosfina (303 mg) y tolueno (20 ml) a temperatura ambiente durante 15 horas. Se purificó la mezcla de reacción por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto del título (706 mg).
Punto de fusión 135-138ºC
Ejemplo de referencia 83
4-Benciloxi-2,5-di-t-butilfenil acetato
Se añadió bromuro de bencilo (5,17 g) y carbonato de potasio (4,15 g) sobre una solución de acetato de 2,5-di-t-butil-4-hidroxifenilo (5,3 g) en acetona (40 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. Se secó la capa de acetato de etilo sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/éter diisopropílico = 10/1 como eluyente para dar el compuesto del título (4,9 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/éter diisopropílico = 10/1 : Rf = 0,35.
Ejemplo de referencia 84
4-Benciloxi-2,5-di-t-butilfenol
Se añadió sobre una solución de hidróxido de potasio (1,51 g) en metanol (12 ml) acetato de 4-benciloxi-2,5-di-t-butilfenilo (4,9 g). La mezcla se dejó en reposo a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacción se neutralizó con ácido clorhídrico diluido y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad para dar el compuesto del título (4,3 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/éter diisopropílico = 10/1 : Rf = 0,44.
Ejemplo de referencia 85
N-[5-(4-benciloxi-2,5-di-t-butilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando 4-benciloxi-2,5-di-t-butilfenol (4,3 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (3,51 g), hidruro de sodio (55% en peso, 0,72 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (15 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (7,1 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/éter diisopropílico = 10/1 : Rf = 0,20.
Ejemplo de referencia 86
N-[2-amino-5-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)fenil] N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(4-benciloxi-2,5-di-t-butilfenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (7,1 g), paladio sobre carbón (10%, 0,7 g) y tolueno/metanol/acetato de etilo = 16/16/25 (57 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (3,56 g).
Punto de fusión 208-210ºC
Ejemplo de referencia 87
6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi)feniltio-2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol
Sobre una solución de [2-amino-5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)fenil]metilamina (11,68 g), que se obtuvo por hidrogenación y tratamiento con ácido del N-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo, en ácido clorhídrico 4N (300 ml) se añadió ácido glicólico (7,43 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla de reacción se introdujo en una mezcla de hielo y agua y se neutralizó con bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo/metanol = 20/1 como eluyente para dar el compuesto del título (8,66 g).
Punto de fusión 195-198ºC
Ejemplo de referencia 88
4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]benzaldehído
Se agitó una mezcla de 6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxi)feniltio-2-hidroximetil-1-metil-1H-benzimidazol (5,33 g), 4-hidroxibenzaldehído (2,22 g), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (4,59 g), tri-n-butilfosfina (3,68 g) y tolueno anhidro (300 ml) a temperatura ambiente durante 64 horas. La mezcla de reacción se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando n-hexano/acetato de etilo = 1/1 como eluyente para dar el compuesto del título (3,74 g).
Punto de fusión 219-221ºC
Ejemplo de referencia 89
N-[5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 6, se llevó a cabo una reacción utilizando (4-hidroxifenil)carbamato de t-butilo (15,6 g), N-(5-cloro-2-nitrofenil)-N-metilcarbamato de t-butilo (21 g), hidruro de sodio (55 wt.%, 3,22 g) y N,N-dimetilformamida anhidra (130 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (27,7 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando tolueno/éter diisopropílico = 10/1 : Rf = 0,33.
Ejemplo de referencia 90
N-[2-amino-5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)fenil]-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-[5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (27,7 g), paladio sobre carbón (10%, 1,07 g) y tetrahidrofurano/acetato de etilo = 9/8 (170 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (26,2 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando n-hexano/tetrahidrofurano = 2/1 : Rf = 0,37.
Ejemplo de referencia 91
N-{5-[4-(t-butoxicarbonil-n-hexilamino)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
Sobre una suspensión de hidruro de sodio (55% en peso, 1,26 g) en N,N-dimetilformamida anhidra (100 ml) se añadió N-[5-(4-t-butoxicarbonilaminofenoxi)-2-nitrofenil]-N-metilcarbamato de t-butilo (12,1 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante varios minutos. Se añadió sobre la mezcla bromuro de hexilo (6,5 g) enfriando con hielo y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos y a continuación a temperatura ambiente durante 1,0 hora. La mezcla de reacción se concentró y se repartió el residuo entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando tolueno/éter diisopropílico = 100/7 como eluyente para dar el compuesto del título (13,8 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando tolueno/éter diisopropílico = 100/7 : Rf = 0,32.
Ejemplo de referencia 92
N-{2-amino-5-[4-(t-butoxicarbonil-n-hexilamino)fenoxi]fenil}-N-metilcarbamato de t-butilo
De una forma similar a la descrita en el Ejemplo de referencia 7, se llevó a cabo una reacción utilizando N-{5-[4-(t-butoxicarbonil-n-hexilamino)fenoxi]-2-nitrofenil}-N-metilcarbamato de t-butilo (13,8 g), paladio sobre carbón (10%, 1,0 g) y tolueno/acetato de etilo = 1/1 (140 ml) y se purificó la mezcla de reacción para dar el compuesto del título (13,1 g).
Cromatografía de capa fina sobre una placa con gel de sílice utilizando tolueno/acetato de etilo = 3/1 : Rf = 0,44.
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Ejemplo de ensayo farmacológico 1
Acción anti-peróxido de lípido
Se llevó a cabo el efecto inhibitorio del compuesto de la invención frente a la producción de peróxido de lípido utilizando microsoma hepático de rata.
Sobre 400 \mul de una mezcla 1:2 de un tampón [una solución acuosa 0,1 M de tris(hidroximetil)aminometano se ajustó a pH 7,4 con ácido clorhídrico] y una solución acuosa 0,15M de cloruro potásico se añadieron 5 \mul de una solución de una concentración predeterminada del compuesto de ensayo en dimetil sulfóxido, y 100 \mul de microsoma hepático preparado de rata Wister (10 semanas de edad), seguido por agitación a 37ºC durante 5 minutos. Para iniciar la reacción de dicha mezcla, se añadieron 10 \mul de una solución mezcla 1:1 de una solución acuosa de sulfato ferroso 7 hidrato y de una solución de cisteína acuosa 50 mM y la mezcla resultante se agitó a 37ºC durante 30 minutos. Se añadió 1 ml de una solución acuosa al 10% de ácido tricloroacético sobre la mezcla de reacción para finalizar la reacción. Se centrifugó la mezcla de reacción a 3000 rpm a 5ºC durante 10 minutos y se separó el sobrenadante. Sobre 1,0 ml del sobrenadante, se añadieron 1,0 ml de ácido acético acuoso al 50% conteniendo 0,67% de ácido tiobarbitúrico y la mezcla se hirvió a 100ºC durante 15 minutos. Después de este tiempo se dejó la mezcla resultante en reposo a temperatura ambiente durante 15 minutos, y se midió la absorbancia a una longitud de onda de 535 nm. A partir de la absorbancia del control medido sin el compuesto de ensayo y la de los compuestos ensayados de una concentración predeterminada, se determinó una velocidad de inhibición (%) y la concentración de inhibición del 50% del compuesto de ensayo frente al peróxido de lípido. Los resultados se muestran en la Tabla 11.
TABLA 11
185
A partir de los anteriores resultados, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención muestran una excelente acción anti-peróxido de lípido
Ejemplo de ensayo farmacológico 2
Acción inhibitoria de la 5-lipoxigenasa
En 5 \mul de una solución del compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido, se añadieron 750 \mul de un tampón de fosfato 1/15M (pH 7,4) que se preparó por disolución de un envase de polvo de tampón fosfato (Yatron) en 10 ml de agua, 40 \mul de una solución acuosa de cloruro cálcico 30 mM, 50 \mul de una solución acuosa de GSH (forma reducida de la glutationa) 20 mM, 50 \mul de una solución acuosa de ATP (adenosin-5-trifosfato) 40 mM y 100 \mul de enzima de leucocito polimorfonuclear de cobaya, seguido por agitación a 25ºC durante 5 minutos. Para iniciar la reacción, se añadieron 5 \mul de ácido araquídico (10 mg/ml etanol) sobre dicha mezcla y se agitó la mezcla a 25ºC durante 5 minutos. Se añadieron 50 \mul de ácido clorhídrico 2N sobre la mezcla de reacción para finalizar la reacción. A continuación se añadieron 2,0 ml de acetato de etilo conteniendo como sustancia estándar interna (sustancia estándar interna: 2 \mug/ml de isoamil paraben) sobre la mezcla de reacción. La mezcla resultante se extrajo durante 1 minuto con un mezclador, seguido por separación centrífuga a 3000 rpm durante 5 minutos. Se separó la capa de acetato de etilo, se evaporó y secó a presión reducida y a continuación se disolvió en 200 \mul de acetonitrilo. Se determinó la cantidad de 5-HETE formada por cromatografía líquida de alta resolución. A partir de la determinación del 5-HETE del control sin los compuestos de ensayo y de la de los compuestos de ensayo, se encontró una velocidad de inhibición (%) y la concentración de inhibición del 50% de los compuestos de ensayo frente a la 5-lipoxigenasa. Los resultados se muestran en la Tabla 12.
TABLA 12
187
A partir de los anteriores resultados, se ha encontrado que los compuestos de acuerdo con la presente invención muestran una excelente acción inhibitoria de la 5-lipoxigenasa.
Ejemplo de ensayo farmacológico 3
Acción hipoglicémica
Se recogió la muestra de sangre de la vena caudal de cada ratón KK (4-5 meses de edad) que desarrolló diabetes y se midió su nivel de azúcar en sangre. Los ratones se clasificaron en grupos (4 ratones por grupo) de modo que fueran iguales en los niveles de azúcar en sangre promedio de los ratones. Se administró a los ratones, durante tres días, el alimento pulverizado (F-1, producido por Funabashi Farm) ajustado de modo que contuviera el compuesto de ensayo en una cantidad del 0,01%. El grupo de ratones al que se administró el compuesto del ensayo es referido como "grupo al que se administra la medicina", mientras que al que se le administró el alimento pulverizado libre del compuesto de ensayo es referido como el "control". Después de tres días, se recogió muestra de sangre de la vena caudal de cada uno de los ratones y se midió la concentración de glucosa en plasma obtenida por separación centrífuga con un analizador de glucosa ("Glucoroder", A&T Inc.). Se calculó el porcentaje de disminución de azúcar en sangre a partir de la siguiente ecuación:
Porcentaje de disminución de azúcar en sangre (%) =
(nivel de azúcar en sangre promedio del grupo control - nivel de azúcar en sangre promedio del grupo al que se administró el medicamento) x 100 / nivel de azúcar en sangre del grupo control
TABLA 13
188
A partir de los resultados anteriores, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención muestran una excelente acción hipoglicémica.

Claims (75)

1. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido representado por la siguiente formula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
189 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
R^{1} representa un grupo de la fórmula siguiente (II):
\vskip1.000000\baselineskip
190 
\vskip1.000000\baselineskip
o un grupo de la fórmula siguiente (III):
\vskip1.000000\baselineskip
191 
\vskip1.000000\baselineskip
en el que:
R^{4} representa un grupo fenilo que está sustituido con 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \alpha definidos a continuación, o un grupo piridilo que puede estar sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \alpha definidos a continuación;
R^{5} representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \alpha definidos a continuación;
R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo arilo de C_{6-10} que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta definidos a continuación o un grupo aralquilo C_{7-16} que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionado entre Sustituyentes \beta definidos a continuación;
D representa un átomo de oxígeno o de azufre; y
E representa un grupo CH o un átomo de nitrógeno;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \alpha definidos a continuación;
R^{3} representa un grupo seleccionado entre las fórmulas siguientes (IV-1) y (IV-5) o un tautómero del mismo en el caso de (IV-2), (IV-3) o (IV-4):
192
A representa un grupo alquileno de C_{1-6}; y
B representa un átomo de oxígeno o de azufre;
con la condición de que se excluye la 5-{4-[5-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-3-metil-3H-imidazo [4,5-b]piridin-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona;
o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo;
Sustituyentes \alpha
un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo alquiltio C_{1-6}, un grupo amino que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionado entre Sustituyentes \gamma definidos a continuación, grupos cicloalquilo de C_{3-10}, arilo de C_{6-10}, aralquilo de C_{7-16}, ariloxi de C_{6-10}, aralquilooxi de C_{7-16} y ariltio de C_{6-10} cada uno de los cuales puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta definidos a continuación, un grupo aciloxi alifático de C_{1-7}, un grupo heterocíclico saturado conteniendo nitrógeno de 4- a 7- miembros, un grupo heterocíclico aromático conteniendo nitrógeno de 5- o 6- miembros, un grupo nitro, y un grupo ciano;
Sustituyentes \beta
un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo amino que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \gamma definidos a continuación, un grupo arilo de C_{6-10} y un grupo nitro;
Sustituyentes \gamma
un grupo alquilo de C_{1-10},
grupos arilo de C_{6-10} y aralquilo de C_{7-16}, cada uno de los cuales puede tener entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y alquiltio C_{1-6}, y
un grupo acilo (de modo que dicho grupo acilo sea un grupo acilo alifático de C_{1-7} o un acilo aromático C_{7-11}, acilo alifático aromático de C_{8-12}, cicloalquilocarbonilo de C_{4-11} o un grupo carbonilo heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros conteniendo nitrógeno, cada uno de los cuales puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno e hidroxilo, alquilo de C_{1-6},
grupos halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y alquiltio de C_{1-6}).
2. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R^{1} representa un grupo de fórmula (II).
3. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R^{2} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C_{1-6}, un grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), un grupo alcoxi de C_{1-6}, un grupo alquiltio de C_{1-6} o un grupo amino que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \gamma tal como se han definido en la Reivindicación 1.
4. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R^{2} y R^{5} son iguales o diferentes y cada uno de ellos representa de forma independiente un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo hidroxilo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo trifluorometilo, un grupo metoxi, un grupo metiltio o un grupo amino.
5. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde R^{2} y R^{5} representa cada uno de ellos un átomo de hidrógeno.
6. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{3} representa un grupo de cualquiera de las fórmulas (IV-1) a (IV-3), o un tautómero del mismo en el caso de (IV-2) y (IV-3).
7. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{3} representa un grupo de fórmula (IV-2) o (IV-3), o un tautómero del mismo.
8. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R^{3} representa un grupo de fórmula (IV-2), o un tautómero del mismo.
9. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{4} representa un grupo piridilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo de C_{1-6}, grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), grupo alcoxi de C_{1-6}, grupo alquiltio de C_{1-6}, grupo amino que puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \gamma tal como se han definido en la Reivindicación 1, o un grupo nitro.
10. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{4} representa un grupo piridilo que puede estar sustituido con un átomo de flúor, átomo de cloro, grupo hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo t-butilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo metiltio, grupo amino, grupo aminometilo, grupo diaminometilo o grupo nitro.
11. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{4} representa un grupo piridilo.
12. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde R^{4} representa un grupo fenilo sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre los grupos cicloalquilo de C_{3-10}, arilo de C_{6-10} y aralquilo de C_{7-16}, cada uno de los cuales puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta tal como se han definido en la Reivindicación 1, grupos heterocíclicos saturados de 4- a 7- miembros conteniendo nitrógeno y grupos heterocíclicos aromáticos de 5- o 6- miembros conteniendo nitrógeno.
13. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R^{4} representa un grupo fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre grupos cicloalquilo de C_{3-10}, arilo de C_{6-10} y aralquilo de C_{7-16} que pueden estar sustituidos con 1 sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \beta tal como se han definido en la Reivindicación 1, grupos heterocíclicos saturados de 4- a 7- miembros conteniendo nitrógeno y grupos heterocíclicos aromáticos de 5- o 6- miembros conteniendo nitrógeno.
14. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R^{4} representa un grupo fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre grupos cicloalquilo de C_{3-10}, arilo de C_{6-10} y aralquilo de C_{7-16} que pueden estar sustituidos con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo de C_{1-6}, grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), grupo alcoxi de C_{1-6} o grupo amino (en donde dicho grupo amino puede estar sustituido con sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \gamma tal como se han definido en la Reivindicación 1), grupos heterocíclicos saturados de 4- y 7- miembros conteniendo nitrógeno y grupos heterocíclicos aromáticos de 5- o 6- miembros conteniendo nitrógeno.
15. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R^{4} representa un grupo fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre grupos fenilo y bencilo que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo de C_{1-6}, grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), grupo alcoxi de C_{1-6} o grupo amino (en donde dicho grupo amino puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \gamma tal como se han definido en la Reivindicación 1), grupos adamantilo, grupos pirrolidinilo, grupos morfolinilo, grupos piperidinilo, grupos imidazolilo, grupos tetrazolilo y grupos piridinilo.
16. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R^{4} representa un grupo fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre grupos fenilo y bencilo que puede estar sustituido con un átomo de flúor, átomo de cloro, grupo hidroxilo, grupo metilo, grupo etilo, grupo t-butilo, grupo trifluorometilo, grupo metoxi, grupo amino, grupo aminometilo o grupo diaminometilo, grupos adamantilo, grupos pirrolidinilo, grupos morfolinilo, grupos piperidinilo, grupos imidazolilo, grupos tetrazolilo y grupos piridinilo.
17. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 12, en donde R^{4} representa un grupo 4-bifenililo, 4-bencilfenilo, 4'-hidroxibifenililo, (pirrolidin-1-il)fenilo, (morfolin-4-il)-fenilo, (piperidin-1-il)fenilo, (piridin-2-il)fenilo, (piridin-3-il)fenilo o 4-(1-adamantil)fenilo.
18. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8, en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo acilamino, en donde dicha mitad amino puede estar adicionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \gamma tal como se ha definido en la Reivindicación 1, y dicho grupo fenilo puede estar adicionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y alquiltio de C_{1-6}.
19. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo acilamino, en donde dicha mitad amino puede estar adicionalmente sustituida con un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \gamma tal como se ha definido en la Reivindicación 1, y dicho grupo fenilo puede estar adicionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1-6}.
20. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo acilamino, en donde dicha mitad amino puede estar adicionalmente sustituida con un grupo alquilo de C_{1-10} o un grupo aralquilo de C7-12 que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y grupos alquiltio de C_{1-6}, y dicho grupo fenilo puede estar adicionalmente sustituido con de 1 a 3 grupos alquilo de C_{1-6}.
21. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo acilamino aromático de C_{7-11}, cicloalquil-carbonilamino de C_{4-11} o carbonilamino heterocíclico aromático de 5- o 6- miembros conteniendo nitrógeno que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y grupos alquiltio de C_{1-6}.
22. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 18, en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con un grupo benzoilamino, 3-clorobenzoilamino, 2,4-difluorobenzoilamino, 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbenzoilamino, naftoilamino, ciclopentanoilamino, ciclohexanoilamino, nicotinoilamino, isonicotinoilamino, N-acetil-N-hexilamino o adamantilcarbonilamino.
23. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8, en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con una grupo amino, grupo amino sustituido con 1 o 2 sustituyentes (de modo que dichos sustituyentes son iguales o diferentes y cada uno de ellos es un grupo alquilo de C_{1-10} o arilo de C_{6-10} o aralquilo de C_{7-16} que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y alquiltio de C_{1-6}), un grupo nitro o un grupo ciano, y dicho grupo fenilo puede estar adicionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y alquiltio C_{1-6}.
24. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 23, en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo amino, mono- o di-alquilamino de C_{1-10} o ciano, y dicho grupo fenilo puede estar adicionalmente sustituido con 1 o 2 grupos alquilo de C_{1-6}.
25. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 23, en donde R^{4} es un grupo 4-aminofenilo, 4-amino-3,5-dimetilfenilo, 4-amino-3,5-di-t-butilfenilo, 3-dimetilaminofenilo, 4-dimetilaminofenilo o 4-cianofenilo.
26. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8, en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo ariloxi de C_{6-10}, aralquiloxi de C_{7-16} o ariltio de C_{6-10} cada uno de los cuales puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta tal como se ha definido en la Reivindicación 1, y de modo que dicho grupo fenilo puede estar adicionalmente sustituido con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} y alquiltio de C_{1-6}.
27. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 26, en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo ariloxi de C_{6-10} que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre Sustituyentes \beta tal como se ha definido en la Reivindicación 1, y dicho grupo fenilo puede estar adicionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo de C_{1-6}.
28. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 26, en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con un grupo ariloxi de C_{6-10} que puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado entre Sustituyentes \beta tal como se ha definido en la Reivindicación 1.
29. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 26, en donde R^{4} es un grupo 4-fenoxifenilo.
30. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 8, en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con entre 1 y 5 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6}, alquiltio de C_{1-6} y aciloxi alifático de C_{1-7}.
31. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un átomo de halógeno, grupo hidroxilo, grupo alquilo de C_{1-6}, grupo halógeno(alquilo de C_{1-6}), grupo alcoxi de C_{1-6}, grupo alquiltio de C_{1-6} o grupo aciloxi alifático de C_{1-7}, y dicho grupo fenilo puede estar adicionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1-6} y grupos halógeno(alquilo de C_{1-6}).
32. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con un grupo alquilo de C_{1-6}, halógeno(alquilo de C_{1-6}), alcoxi de C_{1-6} o alquiltio de C_{1-6} o con entre 1 y 5 átomos de halógeno.
33. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R^{4} es un grupo fenilo sustituido con un grupo halógeno(alquilo de C_{1-2}), alcoxi de C_{1-2} o alquiltio de C_{1-2} o con entre 1 y 5 átomos de flúor atoms o átomos de cloro.
34. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R^{4} es un grupo 4-trifluorometil-fenilo, 4-metiltiofenilo, 4-metoxifenilo o pentafluorofenilo.
35. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo hidroxilo o aciloxi alifático de C_{1-7}, y dicho grupo fenilo puede estar adicionalmente sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1-6}.
36. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con un grupo hidroxilo, y dicho grupo fenilo puede estar adicionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos alquilo de C_{1-6}.
37. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R^{4} es un grupo fenilo que está sustituido con una grupo hidroxilo, y dicho grupo fenilo puede estar adicionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de flúor y de cloro y grupos metilo y t-butilo.
38. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 30, en donde R^{4} es un grupo 4-hidroxifenilo, 4-hidroxi-3,5-dimetilfenilo, 4-hidroxi-3,5-di-t-butilfenilo, 4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenilo o 2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenilo.
39. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-6}, o un grupo fenilo o bencilo que puede estar sustituido con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos hidroxilo, alquilo de C_{1-6} y halógeno(alquilo de C_{1-6}).
40. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 38, en donde R^{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C_{1-4}, o un grupo fenilo o bencilo que puede estar sustituido con entre un átomo de flúor, átomo de cloro, grupo hidroxilo, grupo metilo o grupo etilo.
41. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en donde R^{6} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-4}.
\newpage
42. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en donde R^{6} es un grupo alquilo de C_{1-2}.
43. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, en donde R^{6} es un grupo metilo.
44. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, en donde A es un grupo alquileno de C_{1-4}.
45. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, en donde A es un grupo alquileno de C_{1-2}.
46. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, en donde A es un grupo metileno.
47. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 46, en donde B es un átomo de oxígeno.
48. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, en donde D es un átomo de oxígeno.
49. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 47, en donde D es un átomo de azufre.
50. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, en donde E es un grupo CH.
51. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, en donde E es a un átomo de nitrógeno.
52. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre los siguientes grupos de compuestos y sus sales, pro-drogas y solvatos farmacológicamente aceptables:
5-{4-[6-(4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[1-metil-6-(4-trifluorometilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[1-metil-6-(4-metoxifenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[1-metil-6-(4-metiltiofenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-aminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(3-dimetilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-acetilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[1-metil-6-(4-fenilfenoxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4'-hidroxibifenil-4-iloxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-bencilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-(6-[2-(pirrolidin-1-il)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-(6-[2-(piperidin-1-il)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-(6-[2-(morfolin-4-il)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-(1-metil-6-[3-(morfolin-4-il)fenoxi]-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(2-cloro-4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-hidroxi-2-metilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-hidroxi-3-metilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-hidroxi-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[5-(4-hidroxi-2,3,5-trimetilfenoxi)-3-metil-3H-imidazo[4,5-b]-piridin-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-acetilamino-3,5-dimetilfenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(piridin-2-iloxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[1-metil-6-(piridin-2-iltio)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[1-metil-6-(piridin-3-iloxi)-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-(6-[4-(imidazol-1-il)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-(6-[4-(1-adamantil)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi)bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-cianofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(2,5-di-t-butil-4-hidroxifenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(pentafluorofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}-tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-benzoilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-[4-{6-[4-(2,4-difluorobenzoilamino)fenoxi]-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi}bencil]tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-ciclopentanecarbonilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencil}tiazolidina-2,4-diona,
5-{4-[6-(4-nicotinoilaminofenoxi)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]-bencil}tiazolidina-2,4-diona, and
5-{4-[6-(3,5-di-t-butil-4-hidroxidifeniltio)-1-metil-1H-benzimidazol-2-ilmetoxi]bencilideno}tiazolidina-2,4-diona.
53. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato del mismo farmacológicamente aceptable tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52.
54. Una composición farmacéutica tal como se ha reivindicado en la reivindicación 53, en donde dicha composición incluye además, en combinación con dicho compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo, al menos un compuesto seleccionado entre inhibidores de la \alpha-glucosidasa, inhibidores de la aldosa reductasa, preparaciones de biguanida, compuestos de base estatina, inhibidores de la síntesis de escualeno, compuestos de base fibrato, promotores del catabolismo de LDL e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina
55. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 para uso como un medicamento.
56. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 para uso en una intervención farmacológica en un animal de sangre caliente seleccionado entre el grupo que consiste en una acción como un mejorador de la resistencia a la insulina, un agente anti-inflamatorio, un inmunoregulador, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un inhibidor de la producción de peróxido de lípido, un receptor activado proliferador del peroxisoma (PPAR), un antagonista de leucotrieno, un promotor de la formación de células grasas, un inhibidor de la proliferación de células cancerígenas y un antagonista del calcio.
\newpage
57. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 para uso como un inhibidor de la producción de peróxido de lípido.
58. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 para uso como un inhibidor de la 5-lipoxigenasa.
59. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 para uso como un mejorador de la resistencia a la insulina.
60. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 para uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad en un animal de sangre caliente seleccionado entre el grupo que consiste en diabetes, hiperlipidemia, tolerancia a la glucosa deteriorada, hipertensión, complicaciones diabéticas, arteriosclerosis, diabetes del embarazo, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, daño celular inducido por enfermedades de corazón isquémico, gota, enfermedades inflamatorias, cáncer y cataratas.
61. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 para uso en la prevención o tratamiento de la diabetes.
62. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 para uso en la prevención o tratamiento de la hiperlipidemia.
63. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 para uso en la prevención o el tratamiento de la tolerancia a la glucosa deteriorada.
64. Un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 y 52 para uso en la prevención o el tratamiento de la diabetes en el embarazo.
65. Una composición farmacéutica tal como se ha reivindicado en la Reivindicación 54 para uso en una intervención farmacológica tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 56 y 59.
66. Una composición farmacéutica tal como se ha reivindicado en la Reivindicación 54 para uso en un método de prevención o tratamiento tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 60 a 64.
67. Uso de un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 en la fabricación de un medicamento para uso en una intervención farmacológica en un animal de sangre caliente seleccionado entre el grupo que consiste en la acción como un mejorador de la resistencia a la insulina, un agente anti-inflamatorio, un inmunoregulador, un inhibidor de la aldosa reductasa, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un inhibidor de la producción de peróxido de lípido, un receptor activado del proliferador de peroxisoma (PPAR), un antagonista de leucotrieno, un promotor de la formación de células grasa, un inhibidor de la proliferación de células cancerígenas y un antagonista del calcio.
68. Uso de un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 en la fabricación de un medicamento para uso como un inhibidor de la producción de peróxido de lípido.
69. Uso de un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 en la fabricación de un medicamento para uso como un inhibidor de la 5-lipoxigenasa.
70. Uso de un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 en la fabricación de un medicamento para uso como un mejorador de la resistencia a la insulina.
71. Uso de un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de una enfermedad en un animal de sangre caliente seleccionado entre el grupo que consiste en diabetes, hiperlipidemia, tolerancia deteriorada de la glucosa, hipertensión, complicaciones diabéticas, arteriosclerosis, diabetes del embarazo, síndrome del ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares, arteriosclerosis, daño celular inducido por enfermedades de corazón isquémico, gota, enfermedades inflamatorias, cáncer y cataratas.
72. Uso de un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la diabetes.
73. Uso de un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la hiperlipidemia.
74. Uso de un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 en la fabricación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de la tolerancia a la glucosa deteriorada.
75. Uso de un compuesto heterocíclico fusionado sustituido o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo tal como se ha reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 52 en la fabricación de un medicamento para la prevención o tratamiento de la diabetes en el embarazo.
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