PL200859B1 - Podstawiony skondensowany związek heterocykliczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawiony skondensowany związek heterocykliczny oraz zastosowanie podstawionego skondensowanego związku heterocyklicznego - Google Patents
Podstawiony skondensowany związek heterocykliczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawiony skondensowany związek heterocykliczny oraz zastosowanie podstawionego skondensowanego związku heterocyklicznegoInfo
- Publication number
- PL200859B1 PL200859B1 PL339771A PL33977198A PL200859B1 PL 200859 B1 PL200859 B1 PL 200859B1 PL 339771 A PL339771 A PL 339771A PL 33977198 A PL33977198 A PL 33977198A PL 200859 B1 PL200859 B1 PL 200859B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- substituted
- methyl
- benzyl
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 68
- -1 2,4-dioxothiazolidin-5-ylmethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 728
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 366
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 151
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 123
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 248
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 115
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 98
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 94
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 53
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 43
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 42
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 39
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 30
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 22
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 18
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 17
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 8
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 6
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- ORYFGBXBMZBSQG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(2-morpholin-4-ylphenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3)N3CCOCC3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O ORYFGBXBMZBSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SISWTCKMHBOBCN-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[5-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(OC=2N=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1C SISWTCKMHBOBCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XXRNRUVKDNYISF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(2-chloro-4-hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1Cl XXRNRUVKDNYISF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JCYNMRJCUYVDBC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1 JCYNMRJCUYVDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LJXNEIHQWFIITF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1C LJXNEIHQWFIITF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SPKJZWQKMLJXDA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=C(O)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1 SPKJZWQKMLJXDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 claims description 4
- UTIAGHJNJCYHGQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methyl-6-pyridin-2-yloxybenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3N=CC=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O UTIAGHJNJCYHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZWWLGZXHVOZIX-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(2-pyrrolidin-1-ylphenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3)N3CCCC3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O BZWWLGZXHVOZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZJHDULJHSAFEHQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-hydroxyphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(O)=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O ZJHDULJHSAFEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGBHDHDPTMIQTF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-[3-(dimethylamino)phenoxy]-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1 YGBHDHDPTMIQTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 4
- JMFSXAJSUMEVKH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)sulfanyl-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(SC=3C=C(C(O)=C(C=3)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O JMFSXAJSUMEVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- NJXCWCMQAWZETG-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-phenylsulfanylphenol Chemical group CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(SC=2C=CC=CC=2)=C1 NJXCWCMQAWZETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LISJIBGNDVHMSL-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-3-methylbenzimidazol-5-yl]oxybenzonitrile Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(=CC=3)C#N)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O LISJIBGNDVHMSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IENQNBPFZSLXPP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methyl-6-pyridin-3-yloxybenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=NC=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IENQNBPFZSLXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FVVUPPOCEYCEAE-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C(=C(F)C(F)=C(F)C=3F)F)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O FVVUPPOCEYCEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KKMSJHDGUJSKBW-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(2-piperidin-1-ylphenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3)N3CCCCC3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O KKMSJHDGUJSKBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IIPTYTQIUGLJAV-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(4-methylphenyl)sulfanylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CN1C(=NC2=C1C=C(C=C2)SC2=CC=C(C=C2)C)COC2=CC=C(CC1C(NC(S1)=O)=O)C=C2 IIPTYTQIUGLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWEPOWPXFLGWGF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(4-phenylphenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GWEPOWPXFLGWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SYRRAMSPXNBYDW-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O SYRRAMSPXNBYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GORGWSHXSGRLPF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(2,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C(=CC(O)=C(C=3)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GORGWSHXSGRLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTUWPAQAXIPNKF-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=C(C(O)=C(C=3)C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O DTUWPAQAXIPNKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MRKHEIJPLWAQEI-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-aminophenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(N)=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MRKHEIJPLWAQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MEOVPFOAIQSBPD-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-benzylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(CC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O MEOVPFOAIQSBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJBODHIDWABJKP-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1C SJBODHIDWABJKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKECWJQAKLFOEC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-hydroxy-2-methylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1OC1=CC=C(N=C(COC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)N2C)C2=C1 WKECWJQAKLFOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HIVFZEYXDHKAKB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-hydroxy-3-methylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1 HIVFZEYXDHKAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IASIKBFVQIWFMJ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-imidazol-1-ylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(=CC=3)N3C=NC=C3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IASIKBFVQIWFMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OPUBSKWBYMWPNA-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-methoxyphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(N=C(COC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)N2C)C2=C1 OPUBSKWBYMWPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RJJRRUQVVZDMCM-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-[4-(1-adamantyl)phenoxy]-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(=CC=3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O RJJRRUQVVZDMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VDHCVYRIGPHTPE-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-[4-(4-hydroxyphenyl)phenoxy]-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O VDHCVYRIGPHTPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- KHEFHUAAVOSHNS-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-3-methylbenzimidazol-5-yl]oxy-2,6-dimethylphenyl]acetamide Chemical compound C1=C(C)C(NC(=O)C)=C(C)C=C1OC1=CC=C(N=C(COC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)N2C)C2=C1 KHEFHUAAVOSHNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YKCBEIZLLMXLOX-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-3-methylbenzimidazol-5-yl]oxyphenyl]-2,4-difluorobenzamide Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(NC(=O)C=4C(=CC(F)=CC=4)F)=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YKCBEIZLLMXLOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJDBFVLGTQSOCO-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-3-methylbenzimidazol-5-yl]oxyphenyl]acetamide Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC1=CC=C(N=C(COC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)N2C)C2=C1 UJDBFVLGTQSOCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKHLYSRUNNGEBM-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-3-methylbenzimidazol-5-yl]oxyphenyl]benzamide Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(NC(=O)C=4C=CC=CC=4)=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O ZKHLYSRUNNGEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVRCPCWIPMRMCY-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-3-methylbenzimidazol-5-yl]oxyphenyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(NC(=O)C4CCCC4)=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O CVRCPCWIPMRMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UEWDVSOOYKEZLG-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-3-methylbenzimidazol-5-yl]oxyphenyl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(NC(=O)C=4C=NC=CC=4)=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O UEWDVSOOYKEZLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 206010018473 Glycosuria Diseases 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 abstract description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 7
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 abstract description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 307
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 232
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 148
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 131
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 130
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 91
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 80
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 47
- 239000002585 base Substances 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 41
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 41
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 40
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 37
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 34
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 33
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 32
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 29
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 28
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 26
- SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(OCC(=O)O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 SXAASESEPRXRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 23
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 22
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 22
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 20
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 20
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 19
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 18
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 18
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 15
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 15
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 14
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 14
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 13
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 11
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 11
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 11
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 9
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 9
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 9
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 9
- 150000003548 thiazolidines Chemical class 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 8
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 7
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 7
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 7
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 7
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 6
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 6
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 6
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 6
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 5
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 5
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000032 lithium hydrogen carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M lithium;hydrogen carbonate Chemical compound [Li+].OC([O-])=O HQRPHMAXFVUBJX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 5
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 5
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N cyanophosphonic acid Chemical class OP(O)(=O)C#N UCDHYFZYUGDETN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BWHWWBXNEKOWSU-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methyl-6-pyridin-2-ylsulfanylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(SC=3N=CC=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O BWHWWBXNEKOWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIVMAVVJXOGFFI-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-hydroxyphenyl)sulfanyl-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(SC=3C=CC(O)=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O OIVMAVVJXOGFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 3
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 3
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical class ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 3
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 3
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000003262 anti-osteoporosis Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 230000002700 inhibitory effect on cancer Effects 0.000 description 3
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 3
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- ZJSUDHQFSBHLDV-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-bromo-1-benzofuran-2-yl)sulfonyl]imidazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(Br)=C1S(=O)(=O)N1CC(=O)NC1=O ZJSUDHQFSBHLDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- IZIQRDTVPBYVSS-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methyl-6-pyridin-3-yloxybenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C=NC=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O IZIQRDTVPBYVSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTFHTOJZRUSHN-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(2-phenylphenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XSTFHTOJZRUSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUPRQCPGZSREB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(2-piperidin-1-ylphenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3)N3CCCCC3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O VHUPRQCPGZSREB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCLOBJIIVADDAT-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(3-morpholin-4-ylphenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C=C(C=CC=3)N3CCOCC3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O UCLOBJIIVADDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNQQTTDTMRTPKZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(3-phenylphenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C=C(C=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O VNQQTTDTMRTPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVPVCYCPBSVQHZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(4-phenoxyphenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(OC=4C=CC=CC=4)=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O PVPVCYCPBSVQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQCTXOMKOCKRMC-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(2-hydroxyphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3)O)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O UQCTXOMKOCKRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AABBBPFQUWVDBQ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(2-tert-butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C(=CC(O)=CC=3)C(C)(C)C)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O AABBBPFQUWVDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTMPOPIFHBKOJX-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(3-tert-butyl-4-hydroxyphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C=C(C(O)=CC=3)C(C)(C)C)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O FTMPOPIFHBKOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFIOHOJEIMQCEG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-amino-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=C(N)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1 WFIOHOJEIMQCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLIWVZGAIAGAGI-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(O)C=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1C VLIWVZGAIAGAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQQRDSDVAOINRX-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-imidazol-1-ylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(=CC=3)N3C=NC=C3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O PQQRDSDVAOINRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAXBZQHCMQZDBL-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-[4-(1-adamantyl)phenoxy]-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(=CC=3)C34CC5CC(CC(C5)C3)C4)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O WAXBZQHCMQZDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 Chemical group Cc1cc(C)c([C]=O)c(C)c1 XVZXOLOFWKSDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DMEWWLNIDORAET-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetyl]amino]-5-pyridin-2-yloxyphenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CN(C1=C(C=CC(=C1)OC2=CC=CC=N2)NC(=O)COC3=CC=C(C=C3)CC4C(=O)NC(=O)S4)C(=O)O DMEWWLNIDORAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFEIGRUHWYFYCS-UHFFFAOYSA-N [4-[2-[[4-[(2,4-dioxo-3-trityl-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-2,3,6-trimethylphenyl] acetate Chemical compound CC1=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C=C1OC1=CC=C(N=C(COC=2C=CC(CC3C(N(C(=O)S3)C(C=3C=CC=CC=3)(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=O)=CC=2)N2C)C2=N1 AFEIGRUHWYFYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJOFNWMRRYBKQC-UHFFFAOYSA-N [5-[4-(1-adamantyl)phenoxy]-2-[[2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetyl]amino]phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CN(C1=C(C=CC(=C1)OC2=CC=C(C=C2)C34CC5CC(C3)CC(C5)C4)NC(=O)COC6=CC=C(C=C6)CC7C(=O)NC(=O)S7)C(=O)O ZJOFNWMRRYBKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012433 hydrogen halide Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N methylcarbamic acid Chemical compound CNC(O)=O UFEJKYYYVXYMMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N n-(oxomethylidene)carbamoyl chloride Chemical compound ClC(=O)N=C=O VBBUFMFZDHLELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 2
- 125000004591 piperonyl group Chemical group C(C1=CC=2OCOC2C=C1)* 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N tributyltin azide Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)N=[N+]=[N-] JKVRTUCVPZTEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEQPHYCEZKWPNE-UHFFFAOYSA-K trichlororhodium;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Rh](Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FEQPHYCEZKWPNE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N (R)-flurbiprofen Chemical compound FC1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLOKJRIVRGCVIM-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-methylsulfanylphenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(SC)=CC=C1CN1CCNCC1 QLOKJRIVRGCVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical group C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]-4-(3-phenoxyphenyl)butane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCOP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)C(S(O)(=O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 PMGZJNCIQHGNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004729 2,3-dimethylbutylthio group Chemical group CC(CS*)C(C)C 0.000 description 1
- QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 2,4,4-trimethylpentan-2-amine Chemical class CC(C)(C)CC(C)(C)N QIJIUJYANDSEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 150000001477 2,4-oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 2,7-difluorospiro[fluorene-9,5'-imidazolidine]-2',4'-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C2=CC=C(F)C=C2C21NC(=O)NC2=O QCCHBHSAIQIQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003315 2-(4-chlorophenoxy)-2-methylpropanoic acid Substances 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003858 2-ethylbutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])O*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004732 2-ethylbutylthio group Chemical group C(C)C(CS*)CC 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006304 2-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004924 2-naphthylethyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)CC* 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKLPQOJFHFGVBS-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-6-methyl-2h-pyran-2-one Chemical compound CC(=O)C1=C(O)C=C(C)OC1=O PKLPQOJFHFGVBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006305 3-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(I)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003469 3-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-pentene Chemical group CC(C)CC=C WSSSPWUEQFSQQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWRWOJMBZGNPL-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-3-trityl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)N(C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(=O)S1 GNWRWOJMBZGNPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHUZRNHLUWHBPD-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[(1-methyl-6-pyridin-2-ylsulfanylbenzimidazol-2-yl)methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C2=CC=C(SC=3N=CC=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O HHUZRNHLUWHBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUAVKWARMQWNH-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(2-morpholin-4-ylphenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C(=CC=CC=3)N3CCOCC3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O LMUAVKWARMQWNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGDSYMOVYPMQU-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(3-morpholin-4-ylphenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound N=1C2=CC=C(OC=3C=C(C=CC=3)N3CCOCC3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O VLGDSYMOVYPMQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBWQKDRTGNRDOW-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[1-methyl-6-(4-phenylphenoxy)benzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=C(OC=3C=CC(=CC=3)C=3C=CC=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O DBWQKDRTGNRDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCHWNXXRXPTXKB-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(2-chloro-4-hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(O)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1Cl CCHWNXXRXPTXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSAZDJKXHDLXSM-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-hydroxy-2,3,5-trimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(O)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1C GSAZDJKXHDLXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTLHHOZCISMNZ-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-hydroxy-3,5-dimethylphenoxy)-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=C(O)C(C)=CC(OC=2C=C3N(C)C(COC=4C=CC(CC5C(NC(=O)S5)=O)=CC=4)=NC3=CC=2)=C1 FTTLHHOZCISMNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNQDRQSXFDVTJG-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[[6-(4-hydroxyphenyl)sulfanyl-1-methylbenzimidazol-2-yl]methoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C2=CC=C(SC=3C=CC(O)=CC=3)C=C2N(C)C=1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O VNQDRQSXFDVTJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OC(C(=O)N)CC21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 229940118148 Aldose reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004382 Amylase Substances 0.000 description 1
- 102000013142 Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108010065511 Amylases Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010069002 Autoimmune pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- NWAHMQYGLXVQNL-UHFFFAOYSA-N C1=C(N)C(N(C(O)=O)C)=CC(OC=2C=C(C)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=C(C)C=2)=C1 Chemical compound C1=C(N)C(N(C(O)=O)C)=CC(OC=2C=C(C)C(NC(=O)OC(C)(C)C)=C(C)C=2)=C1 NWAHMQYGLXVQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N Clinofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=C1C1(C=2C=CC(OC(C)(CC)C(O)=O)=CC=2)CCCCC1 BMOVQUBVGICXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical class NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical class CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006458 Meerwein arylation reaction Methods 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N Nicomol Chemical compound C1CCC(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)(COC(=O)C=2C=NC=CC=2)C(O)C1(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 VRAHPESAMYMDQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 1
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000015291 Pipra Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710184309 Probable sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003568 Sodium, potassium and calcium salts of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 1
- 102400000472 Sucrase Human genes 0.000 description 1
- 101710112652 Sucrose-6-phosphate hydrolase Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- OXURWSAKYVJIAZ-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetyl]amino]-5-(2-pyrrolidin-1-ylphenoxy)phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CN(C1=C(C=CC(=C1)OC2=CC=CC=C2N3CCCC3)NC(=O)COC4=CC=C(C=C4)CC5C(=O)NC(=O)S5)C(=O)O OXURWSAKYVJIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWFXBDUUTCRBCE-UHFFFAOYSA-N [2-[[2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetyl]amino]-5-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenoxy)phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1C)OC2=CC(=C(C=C2)NC(=O)COC3=CC=C(C=C3)CC4C(=O)NC(=O)S4)N(C)C(=O)O)O DWFXBDUUTCRBCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKVCXIKPKIQJFO-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-(2-morpholin-4-ylphenoxy)phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CN(C1=C(C=CC(=C1)OC2=CC=CC=C2N3CCOCC3)N)C(=O)O CKVCXIKPKIQJFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNDGGYNCJSARKU-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-(2-piperidin-1-ylphenoxy)phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CN(C1=C(C=CC(=C1)OC2=CC=CC=C2N3CCCCC3)N)C(=O)O WNDGGYNCJSARKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGWXDCBIHLFOQT-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-(2-pyrrolidin-1-ylphenoxy)phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CN(C1=C(C=CC(=C1)OC2=CC=CC=C2N3CCCC3)N)C(=O)O SGWXDCBIHLFOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWAJVVZHOGKPFF-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-(2-tert-butyl-4-hydroxyphenoxy)phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(C=CC(=C1)O)OC2=CC(=C(C=C2)N)N(C)C(=O)O OWAJVVZHOGKPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJDWXVYFQAIGD-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-(3-morpholin-4-ylphenoxy)phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound C1=C(N)C(N(C(O)=O)C)=CC(OC=2C=C(C=CC=2)N2CCOCC2)=C1 LQJDWXVYFQAIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSPBYFMXXFFESC-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-(3-phenylphenoxy)phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CN(C1=C(C=CC(=C1)OC2=CC=CC(=C2)C3=CC=CC=C3)N)C(=O)O PSPBYFMXXFFESC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFJQYQOJOKMMGK-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenoxy)phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1C)OC2=CC(=C(C=C2)N)N(C)C(=O)O)O CFJQYQOJOKMMGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPKPEMKVPHXBJV-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-(4-hydroxyphenoxy)phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound C1=C(N)C(N(C(O)=O)C)=CC(OC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 LPKPEMKVPHXBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMLYKIVEKBHJKE-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-(4-hydroxyphenyl)sulfanylphenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CN(C1=C(C=CC(=C1)SC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O FMLYKIVEKBHJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZTWZFNDIDDIEC-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-[3-(dimethylamino)phenoxy]phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CN(C)C1=CC(=CC=C1)OC2=CC(=C(C=C2)N)N(C)C(=O)O ZZTWZFNDIDDIEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVMLJGUKVJIAAM-UHFFFAOYSA-N [2-amino-5-[4-(methoxymethoxy)-3,5-dimethylphenoxy]phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound C1=C(C)C(OCOC)=C(C)C=C1OC1=CC=C(N)C(N(C)C(O)=O)=C1 MVMLJGUKVJIAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGLZLQPOSJHZAP-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(hydroxymethyl)-3-methylimidazo[4,5-b]pyridin-5-yl]oxy-2,3,6-trimethylphenyl] acetate Chemical compound CC1=C(C)C(OC(=O)C)=C(C)C=C1OC1=CC=C(N=C(CO)N2C)C2=N1 HGLZLQPOSJHZAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHLDKBNKHZKPNR-UHFFFAOYSA-N [5-(3-tert-butyl-4-hydroxyphenoxy)-2-[[2-[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]acetyl]amino]phenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=C(C=CC(=C1)OC2=CC(=C(C=C2)NC(=O)COC3=CC=C(C=C3)CC4C(=O)NC(=O)S4)N(C)C(=O)O)O KHLDKBNKHZKPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIGQXZLHHQTMIW-UHFFFAOYSA-N [5-[2-chloro-4-(methoxymethoxy)-3,5-dimethylphenoxy]-2-nitrophenyl]-methylcarbamic acid Chemical compound ClC1=C(C)C(OCOC)=C(C)C=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(N(C)C(O)=O)=C1 RIGQXZLHHQTMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGJVZXBXVRMUSG-UHFFFAOYSA-K [B+3].[F-].[F-].[F-] Chemical compound [B+3].[F-].[F-].[F-] UGJVZXBXVRMUSG-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZSPJBPUVWBHW-UHFFFAOYSA-N [Ru]=O Chemical class [Ru]=O ROZSPJBPUVWBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O DBJUEJCZPKMDPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000016679 alpha-Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019418 amylase Nutrition 0.000 description 1
- 230000006538 anaerobic glycolysis Effects 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L aspartate group Chemical class N[C@@H](CC(=O)[O-])C(=O)[O-] CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-L 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MEGROZMJHSAQKL-UHFFFAOYSA-N azido(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)N=[N+]=[N-] MEGROZMJHSAQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- BFYRHDVAEJIBON-UHFFFAOYSA-N binifibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 BFYRHDVAEJIBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004495 binifibrate Drugs 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000001785 cerium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical class OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Chemical class O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950003072 clinofibrate Drugs 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008441 clofibric acid Drugs 0.000 description 1
- TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N clofibric acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 TXCGAZHTZHNUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001868 cobalt Chemical class 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006640 cycloheptyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl peroxide Chemical compound CC(C)(C)OOC(C)(C)C LSXWFXONGKSEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;pyridine Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O.C1=CC=NC=C1 NKRNGKIEDAVMHL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L dihydroxy(dioxo)chromium;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.O[Cr](O)(=O)=O KPVWDKBJLIDKEP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N dimethyldioxirane Chemical compound CC1(C)OO1 FFHWGQQFANVOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDIOPTPBTWLDDG-UHFFFAOYSA-N diphenoxyphosphorylformonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(C#N)(=O)OC1=CC=CC=C1 PDIOPTPBTWLDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N dipotassium;dioxido(dioxo)osmium;dihydrate Chemical compound O.O.[K+].[K+].[O-][Os]([O-])(=O)=O DGODWNOPHMXOTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004914 dipropylamino group Chemical group C(CC)N(CCC)* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 description 1
- 229950010170 epalrestat Drugs 0.000 description 1
- CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N epalrestate Natural products C=1C=CC=CC=1C=C(C)C=C1SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003501 etofibrate Drugs 0.000 description 1
- XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N etofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 XXRVYAFBUDSLJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYAKGJDISSNVPZ-UHFFFAOYSA-N etofylline clofibrate Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KYAKGJDISSNVPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009036 etofylline clofibrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000246 fibrin derivative Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 150000002301 glucosamine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002306 glutamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001990 heterocyst Anatomy 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003651 hexanedioyl group Chemical group C(CCCCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N hypochlorous acid Chemical class ClO QWPPOHNGKGFGJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 235000011073 invertase Nutrition 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 159000000014 iron salts Chemical class 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N isocyanato(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)N=C=O NIZHERJWXFHGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- OKGGRXMKBJLXHI-UHFFFAOYSA-N lithium;triethoxyalumane Chemical compound [Li].CCO[Al](OCC)OCC OKGGRXMKBJLXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004701 malic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L manganese oxide Inorganic materials [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N manganese(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mn+2] PPNAOCWZXJOHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002731 mercury compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N methyl nitrite Chemical compound CON=O BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N methyl phenyl ether Natural products COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDNCNGPDDCBJHO-UHFFFAOYSA-N methyl-(2-nitro-5-pyridin-2-yloxyphenyl)carbamic acid Chemical compound CN(C1=C(C=CC(=C1)OC2=CC=CC=N2)[N+](=O)[O-])C(=O)O KDNCNGPDDCBJHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- QPNOPWWAMGQISP-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediimine;methylsulfinylmethane Chemical class CS(C)=O.C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QPNOPWWAMGQISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N n-(piperidine-1-carbonylimino)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CCCCN1C(=O)N=NC(=O)N1CCCCC1 OQJBFFCUFALWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTWPXHIMGHRLOT-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[bis(4-fluorophenyl)methyl]piperazin-1-yl]ethyl]-7,7-diphenylhepta-2,4,6-trienamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)N1CCN(CCNC(=O)C=CC=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 CTWPXHIMGHRLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRAOGGJPPSFCRQ-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-[[4-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]phenoxy]methyl]-3-methylbenzimidazol-5-yl]oxy-2,6-dimethylphenyl]acetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C)C(NC(=O)C)=C(C)C=C1OC1=CC=C(N=C(COC=2C=CC(CC3C(NC(=O)S3)=O)=CC=2)N2C)C2=C1 LRAOGGJPPSFCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002815 nickel Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005171 nicofibrate Drugs 0.000 description 1
- RARQHAFNGNPQCZ-UHFFFAOYSA-N nicofibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1COC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 RARQHAFNGNPQCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001071 nicomol Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 150000002908 osmium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002917 oxazolidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N oxolead Chemical class [Pb]=O YEXPOXQUZXUXJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJYOVJBBDDIXLK-UHFFFAOYSA-N oxorhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh]=O.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YJYOVJBBDDIXLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJIJQNUQORKBKY-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;benzoate Chemical compound C1CCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 QJIJQNUQORKBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- YJBIJSVYPHRVCI-UHFFFAOYSA-N pirifibrate Chemical compound C=1C=CC(CO)=NC=1COC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 YJBIJSVYPHRVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000957 pirifibrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- VISKNDGJUCDNMS-UHFFFAOYSA-M potassium;chlorite Chemical compound [K+].[O-]Cl=O VISKNDGJUCDNMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005767 propoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[#8]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 150000004053 quinones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960000804 ronifibrate Drugs 0.000 description 1
- AYJVGKWCGIYEAK-UHFFFAOYSA-N ronifibrate Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCCCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 AYJVGKWCGIYEAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001925 ruthenium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001927 ruthenium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940065287 selenium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003343 selenium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005624 silicic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940100890 silver compound Drugs 0.000 description 1
- 150000003379 silver compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013875 sodium salts of fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- UOSKWYONTYQYHE-UHFFFAOYSA-J sodium trichloroalumane iodide Chemical compound [Na+].[I-].Cl[Al](Cl)Cl UOSKWYONTYQYHE-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N sorbinil Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2OCC[C@@]21NC(=O)NC2=O LXANPKRCLVQAOG-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 229950004311 sorbinil Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 1
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 1
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical class C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOQGJRQKCIJIDB-UHFFFAOYSA-N tin;hydrochloride Chemical compound Cl.[Sn] JOQGJRQKCIJIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N tolrestat Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=S)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 LUBHDINQXIHVLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003069 tolrestat Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N triethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC[Si](CC)(CC)OS(=O)(=O)C(F)(F)F STMPXDBGVJZCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002827 triflate group Chemical class FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N zenarestat Chemical compound O=C1N(CC(=O)O)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)N1CC1=CC=C(Br)C=C1F SXONDGSPUVNZLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006343 zenarestat Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/26—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
- C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Joining Of Building Structures In Genera (AREA)
Abstract
Ujawniono podstawiony, skondensowany zwi a- zek heterocykliczny, który jest przedstawiony nast e- puj acym wzorem, w którym R 1 oznacza grup e o nast epuj acym wzorze, w którym R 4 oznacza pod- stawiony fenyl lub pirydyl, który mo ze posiada c pod- stawnik, R 5 oznacza atom wodoru lub tym podobne, R 6 oznacza atom wodoru, grup e C 1-6 alkilow a lub tym podobne, D oznacza atom tlenu lub siarki, E oznacza grup e CH lub atom azotu, R 2 oznacza atom wodoru lub tym podobne, R 3 oznacza grup e 2,4-diokso- tiazolidyn-5-ylometylow a lub podobn a: A oznacza grup e C 1-6 alkilenow a i B oznacza atom tlenu lub siarki, lub jego farmakologicznie dopuszczaln a sól. Wynalazek dotyczy tak ze kompozycji farmaceutycz- nej zawieraj acej podstawiony skondensowany zwi a- zek heterocykliczny oraz zastosowanie podstawio- nego skondensowanego zwi azku heterocyklicznego. Zwi azek wed lug rozwi azania posiada dzia lanie po- prawiaj ace oporno sc insulinow a, dzia lanie inhibituj a- ce wytwarzanie nadtlenków lipidów, dzia lanie inhibi- tuj ace 5-lipoksygenaz e i tym podobne. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest podstawiony skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól, a także kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawiony skondensowany związek heterocykliczny oraz zastosowanie podstawionego skondensowanego związku heterocyklicznego. Bardziej szczegółowo związek ten ma doskonałe działanie poprawiające oporność insulinową, działanie przeciwzapalne, działanie immunomodulujące, działanie inhibitujące reduktazę aldozową, działanie inhibitujące 5-lipoksygenazę, działanie inhibitujące wytwarzanie nadtlenków lipidów, działanie aktywujące proliferację aktywowanego receptora peroksysomu (poniżej w skrócie „PPAR”), dział anie przeciw-osteoporozie, antagonizm leukotrienowy, dział anie aktywuj ą ce tworzenie się komórek tłuszczowych, działanie inhibitujące proliferację komórek rakowych i antagonizm wapniowy.
Wiadomo, że związki tiazolidynowe, związki oksazolidynowe i podobne są użyteczne jako środki prewencyjne i/lub leki względem różnych chorób, takich jak cukrzyca i hiperlipidemia. Na przykład liczne związki tiazolidynowe mające działanie hipoglykemiczne ujawniono w Chem. Pharm. Bull., 30, 3580-3600 (1982), Prog. Clin. Biol. Res., 265, 177-192 (1988), Diabetes, 37 (11), 1549-1558 (1988), Arzneim.-Forsch., 40 (1), 37-42 (1990), EP 0441605A i pokrewnych. Działanie związków tiazolidynowych na hiperlipidemię przedstawiono w Diabetes, 40 (12), 1669-1674 (1991), Am. J. Physiol., 267 (1 Pt 1), E95-E101 (1994), Diabetes, 43 (10), 1203-1210 (1994) i pokrewnych. Działanie związków tiazolidynowych na niedostateczną tolerancję glukozy i oporność insulinową ujawniono w Arzneim.-Forsch., 40 (2 Pt 1), 156-162 (1990), Metabolism, 40 (10), 1025-1230 (1991), Diabetes, 43 (2), 204-211 (1994) i pokrewnych. Na podstawie N. Engl. J. Med., 331 (18), 1226-1227 (1994), wiadomo, że normalna osoba mająca oporność insulinową ma rozwiniętą cukrzycę bez niedostatecznej tolerancji glukozy, i że lekarstwo poprawiające oporność insulinową jest również użyteczne jako środek zapobiegawczy w początkach cukrzycy u takiej normalnej osoby. Działanie związków tiazolidynowych na nadciśnienie przedstawiono w Metabolism, 42 (1), 75-80 (1993), Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1933), Diabetes, 43 (2), 204-211 (1994) i pokrewnych. Działanie związków tiazolidynowych na choroby tętnicy wieńcowej opisano w Am. J. Physiol., 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1933), Hypertension, 24 (2), 170-175 (1994) i pokrewnych. Działanie związków tiazolidynowych na stwardnienie tętnic podano w Am. J. Physiol. 265 (4 Pt 2), R726-R732 (1933) i pokrewnych. Działanie związków tiazolidynowych na kacheksję podano w Endocrinology, 135 (5), 2279-2282 (1994), Endocrinology, 136 (4), 1474-1481 (1995) i pokrewnych.
Wśród związków tiazolidynowych mających działanie hipoglikemiczne, związki zawierające grupę heterocykliczną są ujawnione w WO 92/07839A, WO 92/07850A i EP 00745600A.
Ponadto związki oksazolidyno-2,4-dionowe mające działanie hipoglikemiczne są ujawnione w WO 92/02520A i pokrewnych.
W WO 92/03425A ujawniono, ż e zwią zki zawierają ce grupę 3,5-dioksooksadiazolidyn-2-ylometylofenylową lub N-hydroksyureidową wykazują działanie hipoglikemiczne.
W EP 00676398A, 5-{4-[5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylotio)-3-methylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion jest ujawniony jako jedyny związek przykładowy.
W wyniku wieloletnich badań nad syntezą serii podstawionych skondensowanych zwią zków heterocyklicznych i nad ich czynnością farmakologiczną, zgłaszający niniejszy wynalazek odkryli, że podstawiony skondensowany związek heterocykliczny o nowej strukturze ma doskonałe działanie poprawiające oporność insulinową, działanie przeciwzapalne, działanie immunomodulujące, działanie inhibitujące reduktazę aldozową, działanie inhibitujące 5-lipoksygenazę, działanie inhibitujące wytwarzanie nadtlenków lipidów, działanie aktywujące PPAR, działanie przeciw-osteoporozie, antagonizm leukotrienowy, działanie aktywujące tworzenie się komórek tłuszczowych, działanie inhibitujące proliferację komórek rakowych i antagonizm wapniowy; ma obniżone działania uboczne; i ponadto ma wysoką rozpuszczalność w tłuszczach.
Celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie związku, mającego zastosowanie w kompozycji farmaceutycznej (zwłaszcza odpowiedni jest środek zapobiegawczy i/lub lek na cukrzycę lub powikłania cukrzycowe) otrzymywanej poprzez użycie, w połączeniu, powyżej przedstawionego podstawionego skondensowanego związku heterocyklicznego lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli i co najmniej jednego związku wybranego spośród inhibitorów α-glukozydazy, inhibitorów reduktazy aldozowej, preparatów biguanidowych, związków pochodnych statyny, inhibitorów syntezy skwalenu, pochodnych fibrynowych, aktywatorów katabolizmu LDL i Inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę.
PL 200 859 B1
Przedmiotem wynalazku jest podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny przedstawiony poniższym wzorem (I), lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól:
w którym to wzorze 1
R1 oznacza grupę o wzorze (II):
lub grupę o wzorze (III):
w których to wzorach:
R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez 1 do 5 podstawników wybranych spośród podstawników α określonych poniżej, lub grupę pirydylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 4 podstawników wybranych spośród podstawników α poniżej określonych;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową;
D oznacza atom tlenu lub siarki;
E oznacza grup ę CH lub atom azotu;
3
R3 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach (IV-1) i (IV-2), przy czym w przypadku (IV-2):
A oznacza grup ę C1-6 alkilenową ;
B oznacza atom tlenu lub siarki;
pod warunkiem, że wykluczony jest 5-{4-[5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylotio)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion, oraz że jeśli R4 oznacza podstawioną grupę fenylową i D oznacza atom siarki, to E oznacza atom azotu; przy czym podstawniki α są wybrane z grupy obejmującej atom halogenu, grupę hydroksyIową, grupę C1-6 alkilową, grupę halogeno-C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, grupę aminową ewentualnie podstawioną przez podstawniki wybrane spośród podstawników γ określonych poniżej, oraz obejmującej grupy C3-10 cykloalkilową, C6-10 arylową, benzylową i C6-10 aryloksylową ewentualnie podstawione przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β określonych poniżej, obejmującej nasyconą 5- do 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą azot, nasyconą 5- lub 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą azot i grupę cyjanową;
podstawniki β są wybrane z grupy obejmującej atom halogenu i grupę hydroksylową;
PL 200 859 B1 a podstawniki γ są wybrane z grupy obejmują cej grupę C1-10 alkilową , grupę C6-10 arylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup takich jak hydroksylowa, C1-6 alkilowa, halogeno-C1-6 alkilowa i C1-6 alkoksylową, oraz obejmującej grupę acylową, taką jak alifatyczna grupa C1-7 acylowa lub fenylokarbonylowa, grupa C4-7 cykloalkilokarbonylowa lub 5- lub 6-członowa aromatyczna grupa heterocyklokarbonylowa zawierająca azot, z których każda ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów, grup hydroksylowych i grup C1-6 alkilowych.
Korzystnie, gdy R1 oznacza grupę o wzorze (II).
Korzystnie, gdy R3 oznacza grupę o wzorze (IV-2).
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę pirydylową ewentualnie podstawioną przez jeden atom halogenu, grupę hydroksylową, grupę C1-6 alkilową, grupę halogeno-C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio lub grupę aminową ewentualnie podstawioną przez podstawniki wybrane spośród podstawników γ określonych powyżej.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę pirydylową ewentualnie podstawioną przez jeden atom fluoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę metylową, etylową, t-butylową, trifluorometylową, metoksylową, grupę metylotio, aminową, metyloaminową lub dimetyloaminową.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę pirydylową.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród grup C3-10 cykloalkilowej, C6-10 arylowej i benzylu, z których każda może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β określonych powyżej, 5- do 6-członowych nasyconych grup heterocyklicznych zawierających azot oraz 5- lub 6-członowych aromatycznych grup heterocyklicznych zawierających azot.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden podstawnik wybrany spośród grup: C3-10 cykloalkilowej, C6-10 arylowej i C7-16 aralkilowej, ewentualnie podstawionych przez 1 podstawnik wybrany spośród podstawników β określonych powyżej, 5- do 6-członowych nasyconych grup heterocyklicznych zawierających azot oraz 5- lub 6-członowych aromatycznych grup heterocyklicznych zawierających azot.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden podstawnik wybrany spośród grup: C3-10 cykloalkilowej, C6-10 arylowej i C7-16 aralkilowej, ewentualnie podstawionych przez jeden atom halogenu, grupę hydroksylową lub grupę C1-6 alkoksylową, 5- do 6-członowych nasyconych grup heterocyklicznych zawierających azot oraz 5- lub 6-członowych aromatycznych grup heterocyklicznych zawierających azot.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden podstawnik wybrany spośród grup fenylowych lub benzylowych, ewentualnie podstawionych przez jeden atom halogenu, grupę hydroksylową lub grupę C1-6 alkoksylową, grupy adamantylową, pirolidynylową, morfolinylową, piperydynylową, imidazolilową, tetrazolilową i pirydynylową.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden podstawnik wybrany spośród grup fenylowych lub benzylowych, ewentualnie podstawionych przez jeden atom fluoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę metylową, grupę etylową, grupę t-butylową, grupę trifluorometylową, grupę metoksylową, grupę aminową, grupę metyloaminową lub grupę dimetyloaminową, albo wybrany spośród grup adamantylowej, grupy pirolidynylowej, grupy morfolinylowej, grupy piperydynylowej, grupy imidazolilowej, grupy tetrazolilowej i grupy pirydynylowej.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę 4-bifenylil, 4-benzylofenyl, 4'-hydroksybifenylil, (pirolidyn-1-ylo)fenyl, (morfolin-4-ylo)fenyl, (piperydyn-1-ylo)fenyl, (pirydyn-2-ylo)fenyl, (pirydyn-3-ylo)fenyl lub 4-(1-adamantylo)fenyl.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę acyloaminową, w której fragment aminowy ewentualnie jest dalej podstawiony przez podstawnik wybrany spoś ród podstawników γ, określonych powyżej, przy czym wspomniana grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup: hydroksylowej, C1-6 alkilowej, halogeno-C1-6 alkilowej i C1-6 alkoksylowej.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę acyloaminową, w której fragment aminowy ewentualnie jest dalej podstawiony przez podstawnik wybrany spoś ród podstawników γ, określonych powyżej, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup C1-6 alkilowych.
PL 200 859 B1
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę acyloaminową, w której fragment aminowy ewentualnie jest dalej podstawiony przez grup ę C1-10 alkilową , a grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 grup C1-6 alkilowych.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę: aromatyczną C7-11 acyloaminową, C4-11 cykloalkilokarbonyloaminową lub 5- lub 6-członową aromatyczną grupę heterocyklokarbonyloaminową zawierającą azot, ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów, grup hydroksylowych i grup C1-6 alkilowych.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę benzoiloaminową, 3-chlorobenzoiloaminową, 2,4-difluorobenzoiloaminową, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylobenzoiloaminową, naftoiloaminową, cyklopentanoiloaminową, cykloheksanoiloaminową, nikotynoiloaminową, izonikotynoiloaminową, N-acetylo-N-heksyloaminową lub adamantylokarbonyloaminową.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę aminową, grupę aminową podstawioną przez 1 lub 2 podstawniki, przy czym podstawniki te są takie same lub różne i są wybrane spoś ród grupy C1-10 alkilowej lub C6-10 arylowej, ewentualnie podstawionych przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów, grupy hydroksylowej i C1-6 alkilowej, lub grupy cyjanowej, i gdzie grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup hydroksylowej, C1-6 alkilowej, halogeno-C1-6 alkilowej, C1-6 alkoksylowej i C1-6 alkilotio.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę aminową, grupę mono- lub di-C1-10 alkiloaminową lub grupę cyjanową, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 lub 2 grupy C1-6 alkilowe.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę: 4-aminofenyl, 4-amino-3,5-dimetylofenyl, 4-amino-3,5-di-t-butylofenyl, 3-dimetyloaminofenyl, 4-dimetyloaminofenyl lub 4-cyjanofenyl.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę C6-10 aryloksylową, ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β, określonych w zastrz. 1, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup: hydroksylowej, C1-6 alkilowej, halogeno-C1-6 alkilowej, C1-6 alkoksylowej i C1-6 alkilotio.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę C6-10 aryloksylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β, określonych powyżej, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 lub 2 grupy C1-6 alkilowe.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę C6-10 aryloksyIową, ewentualnie podstawioną przez jeden podstawnik wybrany spośród podstawników β, określonych powyżej.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez 1 do 5 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup: hydroksylowej, C1-6 alkilowej, halogeno-C1-6 alkilowej, C1-6 alkoksylowej i C1-6 alkilotio.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden atom halogenu, grupę hydroksylową, grupę C1-6 alkilową, grupę halogeno-C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 4 podstawników wybranych spośród atomów halogenów, grupy C1-6 alkilowej i halogeno-C1-6 alkilowej.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę: C1-6 alkilową, halogeno-C1-6 alkilową, C1-6 alkoksylową lub C1-6 alkilotio lub przez 1 do 5 atomów halogenów.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę: halogeno-C1-2 alkilową, C1-2 alkoksylową lub C1- 2 alkilotio lub przez 1 do 5 atomów fluoru lub atomów chloru.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę: 4-trifluorometylofenyl, 4-metylotiofenyl, 4-metoksyfenyl lub pentafluorofenyl.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę hydroksylową, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup C1-6 alkilowych.
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę hydroksylową, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów fluoru i atomów chloru oraz grup metylowych i t-butylowych.
PL 200 859 B1
Korzystnie, gdy R4 oznacza grupę: 4-hydroksyfenyl, 4-hydroksy-3,5-dimetylofenyl, 4-hydroksy3,5-di-t-butylofenyl, 4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenyl lub 2-chloro-4-hydroksy-3,5-dimetylofenyl.
Korzystnie, gdy R6 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową. Szczególnie korzystnie, gdy R6 oznacza grupę C1-2 alkilową. Korzystnie, gdy R6 oznacza grupę metylową. Korzystnie, gdy A oznacza grupę C1-4 alkilenową. Szczególnie korzystnie, gdy A oznacza grupę C1-2 alkilenową. Korzystnie, gdy A oznacza grupę metylenową.
Korzystnie, gdy B oznacza atom tlenu.
Korzystnie, gdy D oznacza atom tlenu.
Korzystnie, gdy D oznacza atom siarki.
Korzystnie, gdy E oznacza grupę CH.
Korzystnie, gdy E oznacza atom azotu.
Korzystnie, gdy związek jest wybrany z następującej grupy związków oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli:
5-{4-[6-(4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[1-metylo-6-(4-trifluorometylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[1-metylo-6-(4-metoksyfenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[1-metylo-6-(4-metylotiofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(3-dimetyloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-acetyloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[1-metylo-6-(4-fenylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4'-hydroksybifenyl-4-iloksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-benzylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-(6-[2-(pirolidyn-1-ylo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-(6-[2-(piperydyn-1-ylo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-(6-[2-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-(1-metylo-6-[3-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(2-chloro-4-hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-(4-[6-(4-hydroksy-2-metylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-hydroksy-3-metylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-hydroksy-2,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[5-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
PL 200 859 B1
5-{4-[6-(4-acetyloamino-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(pirydyn-2-yloksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[1-metylo-6-(pirydyn-1-ylotio)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[1-metylo-6-(pirydyn-3-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-(6-[4-(imidazol-1-ilo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-(6-[4-(1-adamantylo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-cyjanofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(2,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(pentafluorofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-benzoiloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-[4-{6-[4-(2,4-difluorobenzoiloamino)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy}benzylo]tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-cyklopentanokarbonyloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-nikotynoiloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion, oraz
5-{4-[6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksydifenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylideno}tiazolidyno-2,4-dion.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, charakteryzująca się tym, że zawiera, jako składnik czynny, podstawiony skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, określony powyżej.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie podstawionego skondensowanego związku heterocyklicznego Iub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli określonego powyżej, do wytwarzania lekarstwa do leczenia lub w profilaktyce cukrzycy, hiperlipidemii, zaburzenia tolerancji glukozy, nadciśnieniu, powikłaniach cukrzycowych, arteriosklerozy, cukromocz ciężarnych, schorzenia sercowo-naczyniowe, miażdżycy naczyń krwionośnych oraz nowotworach.
W powyższym wyszczególnieniu przykłady „atomu halogenu” w definicji podstawników α obejmują atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, z których atomy fluoru i chloru są korzystne.
W powyż szym wyszczególnieniu „grupa C1-6 alkilowa” w definicji R6 i podstawników α , β i γ oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilową. Przykłady obejmują grupy: metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, izopentyl, 2-metylobutyl, neopentyl, 1-etylopropyl, heksyl, 4-metylopentyl, 3-metylopentyl, 2-metylopentyl, 1-metylopentyl, 3,3-dimetylobutyl, 2,2-dimetylobutyl, 1,1-dimetylobutyl, 1,2-dimetylobutyl, 1,3-dimetylobutyl, 2,3-dimetylobutyl i 2-etylobutyl.
W odniesieniu do R6 korzystna jest grupa C1-4 alkilowa, z której jest bardziej korzystna grupa C1-2 alkilowa, a grupa metylowa jest szczególnie korzystna. W odniesieniu do podstawników α, korzystne są grupy metylowa i t-butylowa, podczas gdy w odniesieniu do podstawników β korzystne są grupy: metyl, etyl i t-butyl.
W powyższym wyszczególnieniu „grupa halogeno(C1-6 alkilowa)” w definicji podstawników α lub β oznacza wyż ej zilustrowaną grupę C1-6 alkilową posiadają c ą jeden do trzech wyż ej zilustrowanych atomów halogenów, z nią związanych. Przykłady obejmują grupy: trifluorometyl, trichlorometyl, tribromometyl, difluorometyl, dichlorometyl, dibromometyl, fluorometyl, 2,2,2-trichloroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl,
2-bromoetyl, 2-chloroetyl, 2-fluoroetyl, 2-jodoetyl, 3-chloropropyl, 4-fluorobutyl, 6-jodoheksyl i 2,2-dibromoetyl, spośród których grupa halogeno(C1-2 alkilowa) jest korzystna, a grupa trifluorometylowa jest szczególnie korzystna.
W powyższym wyszczególnieniu „grupa C1-6 alkoksylowa” w definicji podstawników α i β oznacza wyżej ujawnioną grupę C1-6 alkilową związaną z atomem tlenu. Przykłady obejmują grupy: metoksyl, etoksyl, propoksyl, izopropoksyl, butoksyl, izobutoksyl, s-butoksyl, t-butoksyl, pentyloksyl, izopentyloksyl, 2-metylobutoksyl, neopentyloksyl, 1-etylopropoksyl, heksyloksyl, 4-metylopentyloksyl, 3-metylopentyloksyl, 2-metylopentyloksyl, 3,3-dimetylobutoksyl, 2,2-dimetylobutoksyl, 1,1-dimetylobutoksyl, 1,2-dimetylobutoksyl, 1,3-dimetylobutoksyl, 2,3-dimetylobutoksyl i 2-etylobutoksyl, spośród których grupa C1-2 alkoksylowa jest korzystna, a grupa metoksylowa jest szczególnie korzystna.
PL 200 859 B1
W powyższym wyszczególnieniu „grupa C1-6 alkilotio” w definicji podstawników α oznacza wyżej ujawnioną grupę C1-6 alkilową związaną z atomem siarki. Przykłady obejmują grupy: metylotio, etylotio, propylotio, izopropylotio, butylotio, izobutylotio, s-butylotio, t-butylotio, pentylotio, izopentylotio, 2-metylobutylotio, neopentylotio, 1-etylopropylotio, heksylotio, 4-metylopentylotio, 2-metylopentylotio, 2-metylopentylotio, 1-metylopentylotio, 3,3-dimetylobutylotio, 2,2-dimetylobutylotio, 1,1-dimetylobutylotio, 1,2-dimetylobutylotio, 1,3-dimetylobutylotio, 2,3-dimetylobutylotio i 2-etylobutylotio, spośród których grupa C1-2 alkilotio jest korzystna, a grupa metylotio jest szczególnie korzystna.
W powyższym wyszczególnieniu „grupa aminowa, która może być podstawiona przez podstawniki wybrane spośród podstawników γ” w definicji każdego z podstawników α i β oznacza grupę aminową, która może być podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki, które są takie same lub różne, i są wybrane sposób podstawników γ obejmujących grupy: C1-10 alkil, C6-10 aryl i C7-16 aralkil, z których każda może posiadać podstawniki (wymienione podstawniki oznaczają 1 do 3 grup wybranych z grupy zawierającej atomy halogenu i grupy: hydroksyl, C1-6 alkil, halogeno(C1-6 alkil), C1-6 alkoksyl i C1-6 alkilotio), i grupy acylowe, które mogą posiadać podstawniki (każda z nich oznacza alifatyczną grupę C1-7 acylową lub aromatyczną grupę C7-11 acylową, aromatyczno-alifatyczny C8-12 acyl, C4-11 cykloalkilokarbonyl lub 5- lub 6-członową aromatyczną grupę heterocyklokarbonylową, zawierającą azot, która może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy zawierającej atomy halogenu i grupy: hydroksyl, C1-6 alkil, halogeno(C1-6 alkil), C1-6 alkoksyl i C1-6 alkilotio.
W powyższym wyszczególnieniu „grupa C1-10 alkilowa” w definicji podstawników γ oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę alkilową mającą 1 do 10 atomów węgla, a przykłady obejmują wyżej zilustrowany C1-6 alkil, grupy: heptyl, 1-metyloheksyl, 2-metyloheksyl, 3-metyloheksyl, 4-metyloheksyl, 5-metyloheksyl, 1-propylobutyl, 4,4-dimetylopentyl, oktyl, 1-metyloheptyl, 2-metyloheptyl, 3-metyloheptyl, 4-metyloheptyl, 5-metyloheptyl, 6-metyloheptyl, 1-propylopentyl, 2-etyloheksyl, 5,5-dimetyloheksyl, nonyl, 3-metylooktyl, 4-metylooktyl, 5-metylooktyl, 6-metylooktyl, 1-propyloheksyl, 2-etyloheptyl, 6,6-dimetyloheptyl, decyl, 1-metylononyl, 3-metylononyl, 8-metylononyl, 3-etylooktyl, 3,7-dimetylooktyl i 7,7-dimetylooktyl, spośród których grupy C1-8 alkilowe są korzystne, a grupy: metyl, butyl, izobutyl, pentyl, heksyl, heptyl i oktyl są szczególnie korzystne.
W powyższym wyszczególnieniu fragment C6-10 arylowy „grupy C6-10 arylowej, która może posiadać podstawnik” w definicji podstawników γ oznacza aromatyczną węglowodorową grupę C6-10, a przykłady obejmują grupy: fenyl, indenyl i naftyl, spośród których fenyl jest korzystny.
W powyższym wyszczególnieniu fragment C7-16 aralkilowy „grupy C7-16 aralkilowej, która moż e posiadać podstawnik” w definicji podstawników γ oznacza wyżej ujawnioną grupę C6-10 arylową związaną z wyżej ujawnioną grupą C1-6 alkilową, a przykłady obejmują grupy: benzyl, naftylometyl, indenylometyl, difenylometyl, 1-fenetyl, 2-fenetyl, 1-naftyloetyl, 2-naftyloetyl, 1-fenylopropyl, 2-fenylopropyl, 3-fenylopropyl, 1-naftylopropyl, 2-naftylopropyl, 3-naftylopropyl, 1-fenylobutyl, 2-fenylobutyl, 3-fenylobutyl, 4-fenylobutyl, 1-naftylobutyl, 2-naftylobutyl, 3-naftylobutyl, 4-naftylobutyl, 5-fenylopentyl, 5-naftylopentyl, 6-fenyloheksyl i 6-naftyloheksyl, spośród których grupy benzylowe są korzystne.
W powyższym wyszczególnieniu „alifatyczna grupa C1-7 acylowa” w definicji podstawników γ oznacza atom wodoru lub nasyconą lub nienasyconą grupę o łańcuchu węglowodorowym C1-6 związaną z grupą karbonylową, a przykłady obejmują grupy: formyl, acetyl, propionyl, butyryl, izobutyryl, waleryl, izowaleryl, piwaloil, heksanoil, akryloil, metakryloil i krotonoil, spośród których grupy: acetyl, propionyl i piwaloil są korzystne, a grupy acetylowe są szczególnie korzystne.
W powyższym wyszczególnieniu aromatyczny fragment C7-11 acylowy „aromatycznej grupy C7-11 acylowej, która może posiadać podstawniki” w definicji podstawników γ oznacza grupę C6-10 arylową związaną z grupą karbonylową, a przykłady obejmują grupy: benzoil, 1-indanokarbonyl, 2-indanokarbonyl i 1- lub 2-naftoil, spośród których benzoil i naftoil są korzystne.
W powyż szym wyszczególnieniu aromatyczno-alifatyczny fragment C8-12 acylowy „aromatyczno-alifatycznej grupy C8-12 acylowej, która może posiadać podstawniki” w definicji podstawników γ oznacza grupę fenylową związaną z alifatyczną grupą C2-6 acylową, a przykłady obejmują grupy: fenyloacetyl, 3-fenylopropionyl, 4-fenylobutyryl, 5-fenylopentanoil i 6-fenyloheksanoil, spośród których grupa fenyloacetylowa jest korzystna.
W powyż szym wyszczególnieniu fragment C4-11 cykloalkilokarbonylowy „grupy C4-11 cykloalkilokarbonylowej, która może posiadać podstawniki” w definicji podstawników γ oznacza grupę C3-10 cykloalkilową (która stanowi 3- do 10-członową nasyconą cykliczną grupę węglowodorową, która może być skondensowana, a przykłady obejmują grupy: cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, norbornyl i adamantyl, spośród których grupy C3-6 cykloalkilowe są korzystne) związaną
PL 200 859 B1 z grupą karbonylową, a przykłady obejmują grupy: cyklopropanoil, cyklobutyryl, cyklopentanoil, cykloheksanoil, cykloheptylokarbonyl, norbornylokarbonyl i adamantylokarbonyl, spośród których grupy C4-7 cykloalkilokarbonylowe są korzystne, a grupy: cyklopentanoil i cykloheksanoil są szczególnie korzystne.
W powyższym wyszczególnieniu „5- lub 6-członowa aromatyczna grupa heterocyklokarbonylowa, zawierająca azot, stanowiąca fragment 5- lub 6-członowej aromatycznej grupy heterocyklokarbonylowej, zawierającej azot, która może posiadać podstawniki” w definicji podstawników γ oznacza 5- lub 6-członowy aromatyczny heterocykl, który zawiera co najmniej jeden atom azotu, i zarazem może zawierać dalsze heteroatomy, wybrane z grupy heteroatomów zawierającej atom azotu, atom tlenu i atom siarki (przykłady takich heterocykli obejmują grupy: pirolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, pirydyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirydazynyl, tiazolil, oksazolil, oksadiazolil i tiadiazolil), związanej z grupą karbonylową, a przykłady obejmują grupy: pirolilokarbonyl, imidazolilokarbonyl. pirazolilokarbonyl, triazolilokarbonyl, tetrazolilokarbonyl, nikotynoil, izonikotynoil, pirazynylokarbonyl, pirymidynylokarbonyl, pirydazynylokarbonyl, tiazolilokarbonyl, oksazolilokarbonyl, oksadiazolilokarbonyl i tiadiazolilokarbonyl, spośród których grupy pirydylokarbonylowe są korzystne, a grupy: nikotynoil i izonikotynoil są szczególnie korzystne.
Przykłady „grupy aminowej, która może być podstawiona przez podstawniki wybrane spośród podstawników γ” w definicji takich podstawników α i β obejmują grupy: amino, metyloamino, etyloamino, propyloamino, izopropyloamino, butyloamino, s-butyloamino, t-butyloamino, pentyloamino, heksyloamino, dimetyloamino, dietyloamino, N-etylo-N-metyloamino, dipropyloamino, difutyloamino, dipentyloamino, diheksyloamino, fenyloamino, 2-, 3- lub 4-fluorofenyloamino, 2-, 3- lub 4-chlorofenyloamino,
2-, 3- lub 4-bromofenyloamino, 2,3-difluorofenyloamino, 2,4-difluorofenyloamino, 2,4-dichlorofenyloamino, 1- lub 2-indenyloamino, 1- lub 2-naftyloamino, difenyloamino, benzyloamino, 2-, 3- lub 4-fluorobenzyloamino, 2-, 3- lub 4-chlorobenzyloamino, 2-, 3- lub 4-bromobenzyloamino, 2,3-difluorobenzyloamino, 2,4-difluorobenzyloamino, 2,4-dichlorobenzyloamino, 1- lub 2-naftylometyloamino, 1-indenylometyloamino, 1- lub 2-fenetyloamino, 1-, 2- lub 3-fenylopropyloamino, 4-fenylobutyloamino, 1-fenylobutyloamino, 5-fenylopentyloamino, 6-fenyloheksyloamino, dibenzyloamino, formyloamino, acetyloamino, propionyloamino, butyryloamino, izobutyryloamino, waleryloamino, izowaleryloamino, piwaloiloamino, heksanoiloamino, akryloiloamino, metakryloiloamino, krotonoiloamino, benzoiloamino, 1-indanokarbonyloamino, 1- lub 2-naftoiloamino, 2-, 3- lub 4-fluorobenzoiloamino, 2-, 3, lub 4-chlorobenzoiloamino, 2-, 3- lub 4-bromobenzoiloamino, 2,3-difluorobenzoiloamino, 2,4-difluorobenzoiloamino, 2,4-dichlorobenzoiloamino, 2,6-diizopropylobenzoiloamino, 4-trifluorometylobenzoiloamino, 4-hydroksy-3,5-dimetylobenzoiloamino, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylobenzoiloamino, 1-indanokarbonyloamino, 1lub 2-naftoilamino, fenyloacetyloamino, 3-fenylopropionyloamino, 4-fenylobutyryloamino, 5-fenylo-pentanoilamino, 6-fenyloheksanoilamino, 2-, 3- lub 4-fluorofenyloacetyloamino, 2-, 3- lub 4-chlorofenyloacetyloamino, 2-, 3- lub 4-bromofenyloacetyloamino, 2,3-difluorofenyloacetyloamino, 2,4-difluorofenyloacetyloamino, 2,4-dichlorofenyloacetyloamino, cyklopropionyloamino, cyklobutyryloamino, cyklopentanoilamino, cykloheksanoilamino, pirolilokarbonyloamino, imidazolilokarbonyloamino, pirazolilokarbonyloamino, triazolilokarbonyloamino, tetrazolilokarbonyloamino, nikotynoiloamino, izonikotynoiloamino, pirazynylokarbonyloamino, pirymidynylokarbonyloamino, pirydazynylokarbonyloamino, tiazolilokarbonyloamino, oksazolilokarbonyloamino, oksadiazolilokarbonyloamino, tiadiazolilokarbonyloamino, N,N-diacetyloamino, N-formylo-N-heksyloamino, N-acetylo-N-metyloamino, N-acetylo-N-etyloamino, N-acetylo-N-propyloamino, N-acetylo-N-butyloamino, N-acetylo-N-pentyloamino, N-acetylo-N-heksyloamino, N-benzoilo-N-metyloamino, N-benzoilo-N-etyloamino, N-benzoilo-N-propyloamino, N-benzoilo-N-butyloamino, N-benzoilo-N-pentyloamino, N-benzoilo-N-heksyloamino, N-benzoilo-N-fenyloamino, N-benzylo-N-benzoiloamino, N-4-trifluorometylobenzylo-N-2,4-difluorobenzoiloamino, N-2,4-difluorobenzylo-N-nikotynoilamino, N-3-chlorobenzoilo-N-metyloamino, N-3-chlorobenzoilo-N-heksyloamino, N-3-chlorobenzylo-N-acetyloamino, N-2,4-difluorobenzoilo-N-heksyloamino, N-2,4-difluorobenzoilo-N-fenyloamino, N-2,4-difluorobenzoilo-N-fenyloamino, N-4-trifluorometylobenzoilo-N-butyloamino, N-3,5-di-t-butylo-4-hydroksybenzoilo-N-heksyloamino, N-heksylo-N-1-naftoiloamino, N-heksylo-N-2-naftoiloamino, N-heksylo-N-fenyloacetyloamino, N-izobutylo-N-cykloheptanoiloamino, N-butylo-N-nikotynoiloamino, N-heksylo-N-nikotynoiloamino i N-izonikotynoilo-N-heksyloamino, spośród których grupy aminowe, grupy aminowe podstawione przez jeden lub dwa podstawniki (wymienione podstawniki mogą być takie same lub różne i każdy niezależnie oznacza grupę wybraną z klasy zawierającej grupy C1-10 alkilowe i C6-10 arylowe oraz grupy C7-16 aralkilowe, z których każda może posiadać podstawniki) oraz grupy acyloaminowe, które mogą być podstawione przez podstawnik wybrany spośród podstawników γ (grupa acyloaminowa oznacza grupę aminową podstawioną przez wyżej ujawnioną grupę
PL 200 859 B1 acylową), są korzystne; grupy aminowe, grupy mono- lub di-C1-10 alkiloaminowe i grupy acyloaminowe, z których każda może być podstawiona przez grupę C1-10 alkilową lub grupę C7-16 aralkilową, która może posiadać podstawnik, są bardziej korzystne; grupy aminowe, grupy mono- lub di-C1-10 alkiloaminowe, lub aromatyczne C7-11 acyloaminowe, C4-11 cykloalkilokarbonyloaminowe i 5- lub 6-członowe aromatyczne grupy heterocyklokarbonyloaminowe, zawierające azot, które mogą posiadać podstawnik, są jeszcze bardziej korzystne; i grupy: amino, dimetyloamino, heksyloamino, acetyloamino, benzoiloamino, 3-chlorobenzoiloamino, 2,4-difluorobenzoiloamino, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylbenzoiloamino, naftoiloamino, cyklopentanoiloamino, cykloheksanoiloamino, nikotynoiloamino, izonikotynoiloamino, N-acetylo-N-heksyloamino i adamantylokarbonylamino są szczególnie korzystne.
Fragment C3-10cykloalkilowy „grupy C3-10cykloalkilowej, która może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β” ma to samo znaczenie co wyżej ujawnione. Korzystne przykłady obejmują grupy C3-10 cykloalkilowe, z których każda może być podstawiona przez jeden podstawnik wybrany spośród podstawników β, spośród których grupy C3-10 cykloalkilowe, z których każda może być podstawiona przez jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy halogenów, grupy C1-6 alkilowe i halogeno (C1-6 alkilowe); grupy adamantylowe, które mogą być podstawione przez atom fluoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę metylową, grupę etylową, grupę t-butylową, grupę trifluorometylową, grupę metoksylową, grupę aminową, grupę metyloaminową lub grupę dimetyloaminową są bardziej korzystne; i grupa adamantylowa jest szczególnie korzystna.
W powyższym wyszczególnieniu fragment C6-10 arylowy „grupy C6-10 arylowej” „grupy C6-10 arylowej, która może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β w definicjach R6 i podstawników α, oraz „grupy C6-10 arylowej” w definicji podstawników β ma to samo znaczenie co wyżej ujawnione. Odnośnie R6, korzystne są grupy fenylowe, które mogą być podstawione przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy zawierającej atomy halogenów i grupy: hydroksyl, C1-6 alkil i halogeno(C1-6 alkil), a szczególnie korzystne są grupy fenylowe, z których każda może być podstawiona przez jeden podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru i chloru oraz grupy: hydroksyl, metyl, etyl i trifluorometyl. W odniesieniu do podstawników α, korzystne są grupy C6-10 arylowe, z których każda może być podstawiona przez jeden podstawnik wybrany spośród podstawników β; bardziej korzystne są grupy C6-10 arylowe, z których każda może być podstawiona przez grupę aminową, która może być podstawiona przez atom halogenu, grupę hydroksylową, grupę C1-6 alkilową, grupę halogeno(C1-6 alkilową), grupę C1-6 alkoksylową lub podstawnik wybrany spośród podstawników γ; jeszcze bardziej korzystne są grupy fenylowe, które mogą być podstawione przez atom fluoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę metylową, grypę etylową, grupę t-butylową, grupę trifluorometylową, grupę metoksylową, grupę aminową, grupę metyloaminową lub grupę dimetyloaminową; a szczególnie korzystna jest grupa fenylowa lub 4-hydroksyfenylowa. W odniesieniu do podstawników β korzystna jest grupa fenylowa.
W powyższym wyszczególnieniu fragment C7-16 aralkilowy „grupy C7-16 aralkilowej, która moż e być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β” w definicji R6 lub podstawników α ma to samo znaczenie co wyżej ujawnione. Odnośnie R6, korzystne są grupy benzylowe, które mogą być podstawione przez 1 do 3 podstawników wybranych z grupy zawierającej atomy halogenów i grupy: hydroksyl, C1-6 alkil i halogeno(C1-6 alkil), a szczególnie korzystne są grupy benzylowe, które mogą być podstawione przez podstawnik wybrany z grupy zawierającej atomy fluoru i chloru oraz grupy: hydroksyl, metyl, etyl i trifluorometyl. W odniesieniu do podstawników α, korzystne są grupy C7-16 aralkilowe, z których każda może być podstawiona przez jeden podstawnik wybrany spośród podstawników β; bardziej korzystne są grupy benzylowe, z których każda może być podstawiona przez grupę aminową, która może być podstawiona przez podstawnik wybrany spośród atomu halogenu, grupy hydroksylowej, grupy C1-6 alkilowej, grupy halogeno(C1-6 alkilowej), grupy C1-6 alkoksylowej i podstawników γ; jeszcze bardziej korzystne są grupy benzylowe, które mogą być podstawione przez jeden atom fluoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę metylową, grypę etylową, grupę t-butylową, grupę trifluorometylową grupę metoksylową, grupę aminową, grupę metyloaminową lub grupę dimetyloaminową; a szczególnie korzystne są grupy benzylowe.
W powyż szym wyszczególnieniu fragment C6-10 aryloksylowy „grupy C6-10 aryloksylowej, która może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β” oznacza wyżej ujawnioną grupę C6-10 arylową związaną z atomem tlenu, a przykłady obejmują grupy: fenoksyl,
1-indenyloksyl, 2-indenyloksyl, 3-indenyloksyl, 1-naftyloksyl i 2-naftyloksyl, spośród których grupy fenoksylowe są korzystne.
PL 200 859 B1
W powyż szym wyszczególnieniu fragment C7-16 aralkiloksylowy „grupy C7-16 aralkiloksylowej, która może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β” w definicji podstawników α oznacza wyżej ujawnioną grupę C7-16 aralkilową związaną z atomem tlenu, a przykłady obejmują grupy: benzyloksyl, naftylometoksyl, indenylometoksyl, difenylometoksyl, 1-fenetyloksyl, 2-fenetyloksyl, 1-naftyloetoksyl, 2-naftyloetoksyl, 1-fenylopropoksyl, 2-fenylopropoksyl, 3-fenylopropoksyl, 1-naftylopropoksyl, 2-naftylopropoksyl, 3-naftylopropoksyl, 1-fenylobutoksyl, 2-fenylobutoksyl,
3-fenylobutoksyl, 4-fenylobutoksyl, 1-naftylobutoksyl, 2-naftylobutoksyl, 3-naftylobutoksyl, 4-naftylobutoksyl, 5-fenylopentyloksyl, 5-naftylopentyloksyl, 6-fenyloheksyloksyl i 6-naftyloheksyloksyl, spośród których grupy benzyloksylowe są korzystne.
W powyż szym wyszczególnieniu fragment C6-10 arylotio „grupy C6-10 arylotio, która moż e być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β” oznacza wyżej ujawnioną grupę C6-10 arylową związaną z atomem siarki, a przykłady obejmują grupy: fenylotio, 1-indenylotio,
2-indenylotio, 3-indenylotio, 1-naftylotio i 2-naftylotio, spośród których grupy fenylotio są korzystne.
W powyż szym wyszczególnieniu „alifatyczna grupa C1-7 acyloksylowa” w definicji podstawników α oznacza wyżej ujawnioną alifatyczną grupę C1-7 acylową związaną z atomem tlenu. Przykłady obejmują: formyloksyl, acetoksyl, propionyloksyl, butyryloksyl, izobutyryloksyl, waleryloksyl, izowaleryloksyl, piwaloiloksyl, heksanoiloksyl, akryloiloksyl, metakryloiloksyl i krotonoiloksyl, spośród których grupy acetoksylowe są korzystne.
W powyż szym wyszczególnieniu „4- do 7-czł onowa nasycona grupa heterocykliczna zawierają ca azot” w definicji podstawników α oznacza 4- do 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną, która zawiera co najmniej jeden atom azotu i zarazem może zawierać dalsze heteroatomy wybrane z grupy heteroatomów zawierającej atomy azotu, tlenu i siarki. Przykłady obejmują grupy: azetydynyl, pirolidynyl, imidazolidynyl, tiazolidynyl, pirazolidynyl, piperydynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, piperazynyl i homopiperazynyl, spośród których grupy: pirolidynyl, piperydynyl i morfolinyl są korzystne, a pirolidyn-1-yl, piperydyn-1-yl i morfolin-4-yl są szczególnie korzystne.
W powyż szym wyszczególnieniu „5- lub 6-czł onowa aromatyczna grupa heterocykliczna zawierającą azot” w definicji podstawników α ma to samo znaczenie, jak zdefiniowane powyżej, a korzystne są grupy: imidazolil, tetrazolil i pirydynyl, spośród których grupy: pirydyn-2-yl i pirydyn-3-yl są szczególnie korzystne.
W powyż szym wyszczególnieniu „grupa fenylowa podstawiona przez 1 do 5 podstawników wybranych spośród podstawników α” w definicji R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez 1 do 5 podstawników wybranych z grupy zawierającej atomy halogenów; grupy hydroksylowe; grupy C1-6 alkilowe; grupy halogeno(C1-6 alkilowe); grupy C1-6 alkoksylowe; grupy C1-6 alkilotio; grupy aminowe, które mogą być podstawione przez podstawnik wybrany spośród podstawników γ; grupy:
C3-10 cykloalkil; C6-10 aryl, C7-16 aralkil, C6-10 aryloksyl, C7-16 aralkiloksyl i C6-10 arylotio, z których każda może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β; alifatyczne grupy C1-7 acyloksylowe; 4- do 7-członowe nasycone grupy heterocykliczne zawierające azot; 5- lub 6-członowe aromatyczne grupy heterocykliczne zawierające azot; grupy nitrowe; i grupy cyjanowe. Przykłady obejmują grupy: 2-, 3- lub 4-fluorofenyl, 2-, 3- lub 4-chlorofenyl, 2-, 3- lub 4-bromofenyl, 2-, 3- lub 4-jodofenyl, 2,4-difluorofenyl, 3,5-difluorofenyl, pentafluorofenyl, 3,5-dichlorofenyl,
2-, 3- lub 4-hydroksyfenyl, 3,5-dihydroksyfenyl, 2-, 3- lub 4-metylofenyl, 2-, 3- lub 4-etylofenyl, 2-, 3lub 4-propylofenyl, 2-, 3- lub 4-izopropylofenyl, 2-, 3- lub 4-butylofenyl, 2-, 3- lub 4-s-butylofenyl, 2-, 3lub 4-t-butylofenyl, 2-, 3- lub 4-trifluorometylofenyl, 2-, 3- lub 4-metoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-etoksyfenyl,
2-, 3- lub 4-propoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-izopropoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-t-butoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-s-butoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-t-butoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-metylotiofenyl, 2-, 3- lub 4-etylotiofenyl, 2-, 3- lub
4-izopropylotiofenyl, 2-, 3- lub 4-aminofenyl, 3,5-diaminofenyl, 2-, 3- lub 4-metyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-dimetyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-(N-etylo-N-metyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-dietyloaminofenyl, 2-, 3lub 4-(n-pentyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(n-heksyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-fenyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-benzyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-formyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-acetyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4propionyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-benzoiloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-(2-, 3- lub 4-fluorobenzoiloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(2-, 3- lub 4-chlorobenzoiloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(2,4-difluorobenzoiloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(4-hydroksy-3,5-dimetylobenzoiloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(4-hydroksy-3,5-di-t-butylobenzoiloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(1- lub 2-naftoiloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-fenyloacetyloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-(2-, 3- lub 4-fluorofenyloacetyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(2-, 3- lub 4-chlorofenyloacetyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(3-fenylopropionyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-cyklopentanoiloaminofenyl, 2-,
3- lub 4-cykloheksanoiloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-nikotynoiloaminofenyl, 2-, 3- lub 4-izonikotynoiloaminofenyl,
PL 200 859 B1
2-, 3- lub 4-(N-acetylo-N-metyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(N-acetylo-N-pentyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(N-acetylo-N-heksyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(N-benzoilo-N-heksyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(N-3chlorobenzoilo-N-metyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(N-3-chlorobenzoilo-N-heksyloamino)fenyl, 2-, 3- lub
4-(N-2,4-difluorobenzoilo-N-heksyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-[N-(1- lub 2-naftoilo)-N-heksyloamino]fenyl, 2-, 3- lub 4-(N-heksylo-N-fenyloacetyloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(N-izobutylo-N-cykloheptanoilo)amino)fenyl, 2-, 3- lub 4-(N-butylo-N-nikotynoiloamino)fenyl, 2-, 3- lub 4-cyklopentylofenylil, 2-, 3- lub 4-cykloheksylofenylil, 2-, 3- lub 4-(1-adamantylo)fenyl, 2-, 3- lub 4-bifenylil, 2-, 3- lub 4-(2'-, 3'- lub 4'hydroksy)bifenylil, 2-, 3- lub 4-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenylo)fenyl, 2-, 3- lub 4-(4-hydroksy-3,5-diizopropylofenylo)fenyl, 2-, 3- lub 4-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)fenyl, 2-, 3- lub 4-benzylofenyl, 2-, 3- lub 4-(4-hydroksybenzy-lo)fenyl, 2-, 3- lub 4-(4-hydroksy-3,5-dimetylobenzylo)fenyl, 2-, 3- lub 4-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy-benzylo)fenyl, 2-, 3- lub 4-fenoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-(4-hydroksyfenoksy)fenyl, 2-, 3- lub 4-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)fenyl, 2-, 3- lub 4-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)fenyl, 2-, 3- lub 4-benzyloksyfenyl, 2-, 3- lub 4-(4-hydroksybenzyloksy)fenyl, 2-, 3- lub 4-(4-hydroksy-3,5-dimetylobenzyloksy)fenyl, 2-, 3- lub 4-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksybenzyloksy)fenyl, 2-, 3- lub 4-fenylotiofenyl, 2-, 3- lub 4-(4-hydroksyfenylotio)fenyl, 2-, 3- lub 4-(3,5-dimetylo-4-hydroksyfenylotio)fenyl, 2-, 3- lub 4-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylotio)fenyl, 2-, 3- lub 4-formyloksyfenyl, 2-, 3- lub 4-acetoksyfenyl, 2-, 3- lub 4-propionyloksyfenyl, 2-, 3- lub 4-(1-azetydynylo)fenyl, 2-, 3- lub 4-(1-, 2- lub
3-pirolidynylo)fenyl, 2-, 3- lub 4-(1-, 2-, 3- lub 4-piperydynylo)fenyl, 2-, 3- lub 4-(2-, 3- lub 4-morfolinylo)fenyl, 2-, 3- lub 4-(2-, 3- lub 4-tiomorfolinylo)fenyl, 2-, 3- lub 4-(1- lub 2-piperazynylo)fenyl, 2-, 3lub 4-(1-, 2- lub 4-imidazolilo)fenyl, 2-, 3- lub 4-(tetrazol-5-ilo)fenyl, 2-, 3- lub 4-(2-, 3- lub 4-pirydylo)fenyl, 2-, 3- lub 4-nitrofenyl, 2-, 3-lub 4-cyjanofenyl, 2- lub 3-chloro-4-hydroksyfenyl, 4-chloro-3,5-dihydroksyfenyl, 3,5-dichloro-4-hydroksyfenyl, 2-fluoro-4-hydroksy-3,5-dimetylofenyl, 3-fluoro-5-hydroksy-2,6-dimetylofenyl, 4-fluoro-3-hydroksy-2,5-dimetylofenyl, 2-chloro-4-hydroksy-3,5-dimetylofenyl, 3-chloro-5-hydroksy-2,6-dimetylofenyl, 4-chloro-3-hydroksy-2,5-dimetylofenyl, 2- lub 3-amino-4-chlorofenyl, 2,3-dichloro-4-aminofenyl, 2- lub 3-chloro-4-metyloaminofenyl, 2-hydroksy-3- lub 4-metylofenyl, 2-hydroksy-3,4-dimetylofenyl, 3-hydroksy-4- lub 5-metylofenyl, 3-hydroksy-2,4-dimetylofenyl,
4-hydroksy-2- lub 3-metylofenyl, 2- lub 3-etylo-4-hydroksyfenyl, 4-hydroksy-2- lub 3-propylofenyl, 4-hydroksy-2- lub 3-izopropylofenyl, 2- lub 3-t-butylo-4-hydroksyfenyl, 4-hydroksy-2,3-dimetylofenyl, 4-hydroksy-2,5-dimetylofenyl, 4-hydroksy-3,5-dimetylofenyl, 3,5-dietylo-4-hydroksyfenyl, 3-t-butylo-4-hydroksy-5-metylofenyl, 4-hydroksy-3,5-dipropylofenyl, 4-hydroksy-3,5-diizopropylofenyl, 2,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenyl, 3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenyl, 4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenyl, 4-hydroksy-2,3,6-trimetylofenyl, 4-hydroksy-2,3,5,6-tetrametylofenyl, 4-hydroksy-3,5-dimetoksyfenyl, 2- lub 3-hydroksy-4-dimetyloaminofenyl, 4-benzylo-(2- lub 3-hydroksy)fenyl, 3-, 5- lub 6-benzylo-2-hydroksyfenyl,
3-hydroksy-4-nitrofenyl, 3-amino-4-metylofenyl, 4-amino-2,3-dimetylofenyl, 4-amino-2,6-dimetylofenyl,
4-amino-3,5-dimetylofenyl, 4-amino-3,5-dietylofenyl, 4-amino-3,5-dipropylofenyl, 4-amino-3,5-diizopropylofenyl, 4-amino-3,5-di-t-butylofenyl, 4-metyloamino-3,5-dimetylofenyl, 4-(N-etylo-N-metyloamino)-3,5-dimetylofenyl, 4-acetyloamino-3,5-dimetylofenyl, 4-acetyloamino-3,5-di-t-butylofenyl, 4-benzoiloamino-3,5-dimetylofenyl, 4-acetoksy-3,5-dimetylofenyl, 4-acetoksy-2,3,5-trimetylofenyl i 3,5-dimetylo-4-nitrofenyl.
W powyższym wyszczególnieniu „grupa pirydylowa, która może być podstawiona przez 1 do 4 podstawników wybranych spośród podstawników α” w definicji R4 oznacza grupę pirydylowa, która może być podstawiona przez 1 do 4 podstawników wybranych z grupy zawierającej atomy halogenów; grupy hydroksylowe; grupy C1-6 alkilowe; grupy halogeno(C1-6 alkilowe); grupy C1-6 alkoksylowe; grupy C1-6 alkilotio; grupy aminowe, z których każda może być podstawiona przez podstawnik wybrany spośród podstawników γ; grupy: C3-10 cykloalkil; C6-10 aryl, C7-16 aralkil, C6-10 aryloksyl, C7-16 aralkiloksyl i C6-10 arylotio, z których każda może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β; alifatyczne grupy C1-7 acyloksylowe; 4- do 7-członowe nasycone grupy heterocykliczne zawierające azot; 5- lub 6-członowe aromatyczne grupy heterocykliczne zawierające azot; grupy nitrowe; i grupy cyjanowe. Przykłady obejmują grupy: 2-, 3- lub 4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-fluoro-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-fluoro-3-pirydyl, 2- lub 3-fluoro-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-chloro-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-chloro-3-pirydyl, 2- lub 3-chloro-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-bromo-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-bromo-3-pirydyl, 2- lub 3-bromo-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-jodo-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-jodo-3-pirydyl, 2- lub 3-jodo-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-hydroksy-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-hydroksy-3-pirydyl, 2- lub 3-hydroksy-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-metylo-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-metylo-3-pirydyl, 2- lub 3-metylo-4-pirydyl, 3,5-dimetylo-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-etylo-3-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-etylo-3-pirydyl, 2- lub 3-etylo-4-pirydyl, 3,5-dietylo-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-propylo-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-propylo-3-pirydyl,
PL 200 859 B1
2- lub 3-propylo-4-pirydyl, 3,5-dipropylo-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-izopropylo-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-izopropylo-3-pirydyl, 2- lub 3-izopropylo-4-pirydyl, 3,5-diizopropylo-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-t-butylo-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-t-butylo-3-pirydyl, 2- lub 3-t-butylo-4-pirydyl, 3,5-di-t-butylo-4-pirydyl, 3-, 4-, 5lub 6-trifluorometylo-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-trifluorometylo-3-pirydyl, 2- lub 3-trifluorometylo-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-metoksy-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-metoksy-3-pirydyl, 2- lub 3-metoksy-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-etoksy-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-etoksy-3-pirydyl, 2- lub 3-etoksy-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-propoksy-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-propoksy-3-pirydyl, 2- lub 3-propoksy-4-pirydyl, 3-, 4-, 5lub 6-izopropoksy-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-izopropoksy-3-pirydyl, 2- lub 3-izopropoksy-4-pirydyl, 3-, 4-,
5- lub 6-t-butoksy-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-t-butoksy-3-pirydyl, 2- lub 3-t-butoksy-4-pirydyl, 4-metylotio-2-pirydyl, 6-izopropylotio-3-pirydyl, 6-t-butylotio-2-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-amino-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub
6-amino-3-pirydyl, 2- lub 3-amino-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-metyloamino-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-metyloamino-3-pirydyl, 2- lub 3-metyloamino-4-pirydyl, 5-fenyloamino-2-pirydyl, 5-benzyloamino-2-pirydyl, 5-acetyloamino-2-pirydyl, 5-benzoiloamino-2-pirydyl, 5-fenyloacetyloamino-2-pirydyl, 6-fenylo-2-pirydyl, 6-(4-hydroksyfenylo)-2-pirydyl, 6-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenylo)-2-pirydyl, 6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylo)-2-pirydyl, 6-benzylo-2-pirydyl, 6-(4-hydroksybenzylo)-2-pirydyl, 6-(4-hydroksy-3,5-dimetylobenzylo)-2-pirydyl, 6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksybenzylo)-2-pirydyl, 6-fenoksy-2-pirydyl, 6-(4-hydroksyfenoksy)-2-pirydyl, 6-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-2-pirydyl, 6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-2-pirydyl, 6-benzyloksy-2-pirydyl, 6-(4-hydroksybenzyloksy)-2-pirydyl, 6-(4-hydroksy-3,5-dimetylobenzyloksy)-2-pirydyl, 6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksybenzyloksy)-2-pirydyl, 6-fenylotio-2-pirydyl, 6-(4-hydroksyfenylotio)-2-pirydyl, 6-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenylotio)-2-pirydyl, 6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylotio)-2-pirydyl, 3-, 4-, 5-lub 6-formyloksy-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-formyloksy-3-pirydyl, 2- lub
3-formyloksy-4-pirydyl, 3-, 4-, 5- lub 6-acetoksy-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-acetoksy-3-pirydyl, 2- lub 3-acetoksy-4-pirydyl, 6-(1-pirolidynylo)-2-pirydyl, 6-(1-piperydynylo)-2-pirydyl, 6-(4-morfolinylo)-2-pirydyl, 3-,
4-, 5- lub 6-nitro-2-pirydyl, 2-, 4-, 5- lub 6-nitro-3-pirydyl, 2- lub 3-nitro-4-pirydyl, 5-amino-6-fluoro-2-pirydyl, 5-amino-6-chloro-2-pirydyl, 6-chloro-3-nitro-2-pirydyl, 6-metoksy-5-metylo-3-pirydyl, 6-metylo-2-nitro-3-pirydyl, 6-chloro-3-nitro-2-pirydyl, 6-metoksy-3-nitro-2-pirydyl, 6-izopropoksy-3-nitro-2-pirydyl, 6-t-butoksy-3-nitro-2-pirydyl i 6-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-5-nitro-2-pirydyl.
Jako „grupa pirydylowa, która może być podstawiona przez 1 do 4 podstawników wybranych spośród podstawników α” korzystne są grupy pirydylowe, które mogą być podstawione przez następujące podstawniki (wymienione podstawniki stanowią atomy halogenów, grupy hydroksylowe, grupy C1-6 alkilowe, grupy halogeno(C1-6 alkilowe), grupy C1-6 alkoksylowe, grupy C1-6 alkilotio, grupy aminowe, które mogą być podstawione przez podstawniki wybrane spośród podstawników γ i grup nitrowych); bardziej korzystne są grupy pirydylowe, które mogą być podstawione przez następujące podstawniki (wymienione podstawniki stanowią atomy fluoru, atomy chloru, grupy hydroksylowe, grupy metylowe, grupy etylowe, grupy t-butylowe, grupy trifluorometylowe, grupy metoksylowe, grupy aminowe, grupy metyloaminowe, grupy dimetyloaminowe i grupy nitrowe); i szczególnie korzystne są grupy pirydylowe.
W powyż szym wyszczególnieniu „grupa C1-6 alkilenowa” w definicji A oznacza liniową lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkilenową. Przykłady obejmują grupy: metylen, metylometylen, etylen, propylen, trimetylen, metyloetylen, etyloetylen, tetrametylen, 1-metylotrimetylen, 2-metylotrimetylen, 3-metylotrimetylen, 1,1-dimetyloetylen, pentan etylen, 1-metylotetrametylen, 2-metylotetrametylen, 3-metylotetrametylen, 4-metylotetrametylen, propyloetylen, 1,1-dimetylotrimetylen, 2,2-dimetylotrimetylen, 3,3-dimetylotrimetylen, heksametylen, 1-metylopentametylen, 2-metylopentametylen, 3-metylopentametylen, 4-metylopentametylen, 5-metylopentametylen, 1,1-dimetylotetrametylen, 2,2-dimetylotetrametylen, 3,3-dimetylotetrametylen, 4,4-dimetylotetrametylen, butyloetylen i izobutyloetylen, spośród których grupy C1-4 alkilenowe są korzystne, grupy C1-2 alkilenowe są bardziej korzystne i grupy metylenowe są najbardziej korzystne.
Związek (I) według niniejszego wynalazku może być przekształcony w jego sól typowym sposobem. Przykłady takich soli obejmują sole metali alkalicznych, takie jak sole sodu, sole potasu i sole litu; sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapnia i sole magnezu; sole metali, takie jak sole glinu, sole żelaza, sole cynku, sole miedzi, sole niklu i sole kobaltu; sole nieorganiczne, takie jak sole amonowe i sole amin organicznych, takie jak sole t-oktyloaminy, sole dibenzyloaminy, sole morfoliny, sole glukozaminy, sole estru alkilowego fenyloglicyny, sole etylenodiaminy, sole N-metyloglukaminy, sole guanidyny, sole dietyloaminy, sole trietyloaminy, sole dicykloheksyloaminy, sole N,N'-dibenzyloetylenodiaminy, sole chloroprokainy, sole prokainy, sole dietanoloaminy, sole N-benzylo-N-fenetylo aminy, sole piperazyny, sole tetrametyloamoniowe i sole tris(hydroksymetylo)aminometanu; sole halogenowodorów, takie jak sole: fluorowodorki, chlorowodorki, bromowodorki jodowodorki; sole nieorganiczne,
PL 200 859 B1 takie jak azotany, nadchlorany, siarczany i fosforany; i sole niższych kwasów alkanosulfonowych, takie jak metanosulfoniany, trifluorometanosulfoniany i etanosulfoniany; sole arylosulfonowe, takie jak benzenosulfoniany i p-toluenosulfoniany; sole kwasów organicznych, takie jak octany, jabłczany, fumarany, bursztyniany, cytryniany, winiany, szczawiany i maleiniany; i sole aminokwasów, takie jak ornityniany, glutaminiany i asparagininany, spośród których sole halogenowodorów i kwasów organicznych są korzystne.
Niekiedy związek (I) według niniejszego wynalazku może posiadać różne izomery.
Konkretniej, jeśli R3 oznacza grupę 2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylową (IV-2) lub 2,4-dioksooksazolidyn-5-ylometylową (IV-3), to jej pierścień tiazolidynowy lub oksazolidynowy posiada asymetryczny atom węgla w pozycji 5, czyli istnieją izomery o postaci R i postaci S. Każdy ze stereoizomerów i mieszanina złożona ze stereoizomerów o dowolnej proporcji jest uwzględniona w niniejszym wynalazku. W przypadku takiej stereoizomerii, związek (I) może być zsyntetyzowany z optycznie rozdzielonego materiału wyjściowego lub zsyntetyzowany związek (I) może być rozdzielony optycznie, jeśli konieczne, za pomocą typowego sposobu rozdziału optycznego lub sposobu izolowania.
Jeśli w związku (I) według niniejszego wynalazku R3 oznacza grupę 2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylową (IV-2), 2,4-dioksooksazolidyn-5-ylometylową (IV-3) lub 3,5-dioksooksadiazolidyn-2-ylometylową (IV-4), to zapewne występuje w rozmaitych postaciach tautomerycznych, i każda z nich lub ich mieszanina o dowolnej proporcji jest uwzględniona w niniejszym wynalazku. Izomery takie, na przykład, zostały przedstawione poniżej.
PL 200 859 B1 ο
(IV-4)
...... * J
ΟΗ
Przykłady leków, które mogą tworzyć kompozycję farmaceutyczną, jeśli są zastosowane w połączeniu ze związkiem (I) według niniejszego wynalazku lub z jego farmakologicznie dopuszczalną solą, obejmują inhibitory α-glukozydazy, inhibitory reduktazy aldozowej, preparaty biguanidowe, związki pochodne statyny, inhibitory syntezy skwalenu, pochodne fibratowe, aktywatory katabolizmu LDL i inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę.
W powyższym wyszczególnieniu inhibitor α-glukozydazy jest lekarstwem działającym inhibitująco na enzym trawienny, taki jak amylaza, maltaza, α-dekstrynaza lub sukraza, hamującym zatem trawienie skrobi lub sukrozy. Przykłady takowych obejmują akarbozę, N-(1,3-dihydroksy-2-propylo)warioloaminę (zwyczajowa nazwa: wogliboza) i miglitol.
W powyższym wyszczególnieniu inhibitor reduktazy aldozowej jest lekarstwem, które inhibituje enzym decydujący o szybkości pierwszego etapu ścieżki poliolowej, a zatem inhibituje powikłania cukrzycowe. Przykłady obejmują tolrestat, epalrestat, 2,7-difluoro-spiro(9H-fluoreno-9,4'-imidazolidyno)-2',5'-dion (nazwa zwyczajowa: imirestat), kwas 3-[(4-bromo-2-fiuorofenylo)metylo]-7-chloro-3,4-dihydro-2,4-diokso-1(2H)-chinozolinooctowy (zwyczajowa nazwa: zenarestat), 6-fluoro-2,3-dihydro-2',5'-diokso-spiro[4H-1-benzopirani-4,4'-imidazolidyno]-2-karboksyamid (SNK-860), zopolrestat, sorbinil i 1-[(3-bromo-2-benzofuranylo)sulfonylo]-2,4-imidazolidynodion (M-16209).
W powyższym wyszczególnieniu preparat biguanidowy jest lekarstwem mającym wpływ na aktywowanie anaerobowej glikolizy, wzmocnienie działania insuliny w peryferiach, inhibitowanie jelitowej absorpcji glukozy, inhibitowanie glukoneogenezy wątrobowej i inhibitowanie utleniania kwasów tłuszczowych, a przykłady obejmują fenforminę, metforminę i buforminę.
W powyższym wyszczególnieniu związek pochodny statyny jest lekarstwem, które inhibituje reduktazę hydroksymetyloglutarylową CoA (HMG-CoA), obniżając zatem poziom cholesterolu we krwi, a przykłady obejmują prawastatynę i jej sól sodową, simwastatynę, lowastatynę, atorwastatynę i fluwastatynę.
W powyższym wyszczególnieniu inhibitor syntezy skwalenu jest lekarstwem inhibitującym syntezę skwalenu, obniżając zatem poziom cholesterolu we krwi, a przykłady obejmują (S)-a-[bis(2,2-dimetylo-1-oksopropoksy)metoksy]-fosfinylo-3-fenoksybenzenobutanosulfonian potasu (BMS-188494).
W powyższym wyszczególnieniu pochodna fibratowa jest lekarstwem inhibitującym syntezę i wydzielanie triglicerydów w wątrobie i aktywującym lipazę lipoproteinową, obniżając zatem poziom triglicerydów we krwi. Przykłady obejmują bezafibrat, beklobrat, binifibrat, ciprofibrat, clinofibrat, klofibrat, kwas klofibrowy, etofibrat, fenofibrat, gemfibrozil, nikofibrat, pirifibrat, ronifibrat, simflirat i teofibrat.
W powyższym wyszczególnieniu aktywator katabolizmu LDL jest lekarstwem zwiększającym LDL (lipoproteiny o niskiej gęstości) receptorów, obniżając zatem poziom cholesterolu we krwi, a przykłady obejmują związki ujawnione w japońskim zgłoszeniu patentowym Kokai Hei 7-316144 lub ich sole, bardziej konkretnie, N-[2-[4-bis(4-fluorofenylo)metylo-1-piperazynylo]etylo]-7,7-difenylo-2,4,6-heptatrienoamid.
Wyżej przedstawione związki pochodne statyny, inhibitory syntezy skwalenu, pochodne fibratowe i aktywatory katabolizmu LDL mogą być zastąpione przez inne środki chemiczne skutecznie obniżające poziom cholesterolu we krwi lub poziom triglicerydów. Przykłady takich lekarstw obejmują preparaty - pochodne kwasu nikotynowego, takie jak nikomol i nicerytol; przeciwutleniacze, takie jak probukol; i preparaty - żywice jonowymienne, takie jak cholestylamina.
W powyższym wyszczególnieniu inhibitor konwertujący angiotensynę jest lekarstwem inhibitującym enzym konwertujący angiotensynę, obniżając zatem ciśnienie krwi i zarazem częściowo obniżając poziom cukru we krwi u pacjenta cierpiącego wskutek cukrzycy. Przykłady obejmują kaptopryl, enalapryl, alacepryl, delapryl, ramipryl, lizynopryl, imidapryl, benazepryl, ceronapryl, cilazapryl, enalaprylat, fosynopryl, moweltypryl, peryndopryl, chinapryl, spirapryl, temokapryl i trandolapryl.
W odniesieniu do związku (I) według niniejszego wynalazku, korzystne przykłady obejmują:
(1) związki, w których R1 oznacza grupę o wzorze (II),
PL 200 859 B1 (2) związki, w których R2 i R5 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, atom halogenu, grupę hydroksylową, grupę C1-6 alkilową, grupę halogeno(C1-6 alkilową), grupę C1-6 alkoksylową grupę C1-6 alkilotio lub grupę aminową, która może być podstawiona przez podstawniki wybrane spośród podstawników γ, (3) związki, w których R2 i R5 są takie same lub różne i każdy oznacza atom wodoru, atom fluoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę metylową, grupę etylową, grupę trifluorometylową, grupę metoksylową, grupę metylotio lub grupę aminową, (4) związki, w których każdy R2 i R5 oznacza atom wodoru, (5) związki, w których R3 oznacza jakąkolwiek grupę o wzorach (IV-1) do (IV-3), (6) związki, w których R3 oznacza grupę o wzorze (IV-2) lub (IV-3), (7) związki, w których R3 oznacza grupę o wzorze (IV-2), (8) związki, w których R4 oznacza grupę pirydylową, która może być podstawiona przez jeden podstawnik ujawniony poniżej (podstawnik stanowi atom wodoru, atom halogenu, grupa hydroksylowa, grupa C1-6 alkilowa, grupa halogeno(C1-6 alkilowa), grupa C1-6 alkoksylowa, grupa C1-6 alkilotio, grupa aminowa, która może być podstawiona przez podstawniki wybrane spośród podstawników γ, lub grupa nitrowa), (9) związki, w których R4 oznacza grupę pirydylową, która może być podstawiona przez jeden podstawnik ujawniony poniżej (podstawnik stanowi atom fluoru, atom chloru, grupa hydroksylowa, grupa metylowa, grupa etylowa, grupa t-butylowa, grupa trifluorometylowa, grupa metoksylowa, grupa metylotio, grupa aminowa, grupa metyloaminowa, grupa dimetyloaminowa lub grupa nitrowa), (10) związki mające jako R4 grupę pirydylową, (11) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród następujących podstawników (podstawniki obejmują grupy: C3-10 cykloalkil, C6-10 aryl i C7-16 aralkil, które mogą być podstawione przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β, 4- do 7-członowych nasyconych grup heterocyklicznych zawierających azot i 5- lub 6-członowych aromatycznych grup heterocyklicznych zawierających azot), (12) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden podstawnik ujawniony poniżej (podstawnik stanowi grupę: C3-10 cykloalkil, C6-10 aryl lub C7-16 aralkil, która może być podstawiona przez jeden podstawnik wybrany spośród podstawników β, 4- do 7-członowych nasyconych grup heterocyklicznych zawierających azot lub 5- lub 6-członowych aromatycznych grup heterocyklicznych zawierających azot), (13) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden podstawnik ujawniony poniżej (podstawnik stanowi grupę: C3-10 cykloalkil, C6-10 aryl lub C7-16 aralkil, która może być podstawiona przez atom halogenu, grupę hydroksylową grupę C1-6 alkilową grupę halogeno(C1-6 alkilową), grupę C1-6 alkoksylową lub grupę aminową która może być podstawiona przez podstawniki wybrane spośród podstawników γ, 4- do 7-członową nasyconą grupę heterocykliczną zawierającą azot lub 5- lub 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą azot), (14) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden podstawnik ujawniony poniżej (podstawnik stanowi grupę fenylową lub benzylową, która może być podstawiona przez atom halogenu, grupę hydroksylową, grupę C1-6 alkilową, grupę halogeno(C1-6 alkilową), grupę C1-6 alkoksylową lub grupę aminową która może być podstawiona przez podstawniki wybrane spośród podstawników γ, grupę adamantylową, grupę pirolidynylową, grupę morfolinylową, grupę piperydynylową, grupę imidazolilową, grupę tetrazolilową lub grupę pirydynylową), (15) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden podstawnik ujawniony poniżej (podstawnik stanowi grupę fenylową lub benzylową, która może być podstawiona przez atom fluoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę metylową grupę etylową, grupę t-butylową, grupę trifluorometylową, grupę metoksylową, grupę aminową grupę metyloaminową lub grupę dimetyloaminową grupę adamantylową, grupę pirolidynylową grupę morfolinylową, grupę piperydynylową, grupę imidazolilową, grupę tetrazolilową lub grupę pirydynylową), (16) związki, w których R4 oznacza grupę: 4-bifenylil, 4-benzylofenyl, 4'-hydroksybifenylil, (pirolidyn-1-ylo)fenyl, (morfolin-4-ylo)fenyl, (piperydyn-1-ylo)fenyl, (pirydyn-2-ylo)fenyl, (pirydyn-3-ylo)fenyl lub 4-(1-adamantylo)fenyl, (17) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową która jest podstawiona przez jedną grupę acyloaminową, w której fragment aminowy może być podstawiony przez dalsze podstawniki wybrane spośród podstawników γ, i wymieniona grupa fenylowa może być dalej podstawiona przez 1 do 3
PL 200 859 B1 podstawników wybranych spośród następujących podstawników (podstawniki obejmują atomy halogenów i grupy: hydroksyl, C1-6 alkil, halogeno(C1-6 alkil), C1-6 alkoksyl i C1-6 alkilotio), (18) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez jedną grupę acyloaminową, w której fragment aminowy może być podstawiony przez podstawnik wybrany spośród podstawników γ, i wymieniona grupa fenylowa może być dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród następujących podstawników (podstawniki obejmują atomy halogenów i grupy C1-6 alkilowe), (19) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez jedną grupę acyloaminową, w której fragment aminowy może być dalej podstawiony przez grupę C1-10 alkilową lub grupę C7-12 aralkilową, które mogą mieć podstawniki, i wymieniona grupa fenylowa może być dalej podstawiona przez 1 do 3 grup C1-6 alkilowych), (20) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez jeden podstawnik ujawniony poniżej (podstawnik stanowi grupa aromatyczna C7-11 acyloamino, C4-11 cykloalkilokarbonyloamino lub 5- lub 6-członowa aromatyczna grupa heterocyklicznokarbonyloaminowa, zawierająca azot, która może posiadać podstawniki), (21) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę benzoiloamino, 3-chlorobenzoiloamino, 2,4-difluorobenzoiloamino, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylobenzoiloamino, naftoiloamino, cyklopentanoiloamino, cykloheksanoiloamino, nikotynoiloamino, izonikotynoiloamino, N-acetylo-N-heksyloamino lub adamantylokarbonyloamino, (22) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez jedną grupę aminową, która jest podstawiona przez 1 lub 2 podstawniki (podstawniki są takie same lub różne i każdy stanowi grupę wybraną spośród: C1-10 alkil, C6-10 aryl i C7-16, aralkil, z których każdy może posiadać podstawniki), grupę nitrową lub cyjanową, i wymieniona grupa fenylowa może być dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród następujących podstawników (podstawniki obejmują atomy halogenów i grupy: hydroksyl, C1-6 alkil, halogeno(C1-6 alkil), C1-6 alkoksyl i C1-6 alkilotio), (23) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez jedną grupę aminową, mono- lub di-(C1-10 alkilo)aminową lub cyjanową, i zarazem może być podstawiona przez 1 lub 2 grupy C1-6 alkilowe, (24) związki, w których R4 oznacza grupę: 4-aminofenyl, 4-amino-3,5-dimetylofenyl, 4-amino-3,5-di-t-butylofenyl, 3- lub 4-dimetyloaminofenyl lub 4-cyjanofenyl, (25) związki, w których R4 oznacza grupę fenylowa, która jest podstawiona przez jedną grupę C6-10 aryloksyl, C7-16 aralkiloksyl lub C6-10 arylotio, która może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β, i wymieniona grupa fenylowa może być dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród następujących podstawników (podstawniki obejmują atomy halogenów i grupy: hydroksyl, C1-6 alkil, halogeno(C1-6 alkil), C1-6 alkoksyl i C1-6 alkilotio), (26) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez C6-10 aryloksyl, który może być podstawiony przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β, i wymieniona grupa fenylowa może być dalej podstawiona przez 1 lub 2 grupy C1-6 alkilowe, (27) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez grupę C6-10 aryloksylową, która może być podstawiona przez jeden podstawnik wybrany spośród podstawników β, (28) związki, w których R4 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową, (29) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez 1 do 5 podstawników wybranych spośród następujących podstawników (podstawniki obejmują atomy halogenów i grupy: hydroksyl, C1-6 alkil, halogeno(C1-6 alkil), C1-6 alkoksyl, C1-6 alkilotio i alifatyczne grupy C1-7 acyloksylowe), (30) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez jeden atom halogenu, grupę hydroksylową, grupę C1-6 alkilową, grupę halogeno(C1-6 alkilową), grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio lub alifatyczną grupę C1-7 acyloksylową, i wymieniona grupa fenylowa może być dalej podstawiona przez 1 do 4 podstawników wybranych spośród następujących podstawników (podstawniki obejmują atomy halogenów i grupy C1-6 alkilowe oraz halogeno(C1-6 alkilowe)), (31) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę C1-6 alkilową, grupę halogeno(C1-6 alkilową), grupę C1-6 alkoksylową lub grupę C1-6 alkilotio lub przez 1 do 5 atomów halogenów, (32) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę halogeno(C1-2 alkilową), grupę C1-2 alkoksylową lub grupę C1-2 alkilotio lub przez 1 do 5 atomów fluoru lub atomów chloru,
PL 200 859 B1 (33) związki, w których R4 oznacza grupę: 4-trifluorometylofenyl, 4-metylotiofenyl, 4-metoksyfenyl lub pentafluorofenyl, (34) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez jedną grupę hydroksylową lub alifatyczną grupę C1-7 acyloksylową, i wymieniona grupa fenylowa może być dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród następujących podstawników (podstawniki obejmują atomy halogenów i grupy C1-6 alkilowe), (35) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez jedną grupę hydroksylową, i wymieniona grupa fenylowa może być dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród następujących podstawników (podstawniki obejmują atomy halogenów i grupy C1-6 alkilowe), (36) związki, w których R4 oznacza grupę fenylową, która jest podstawiona przez jedną grupę hydroksylową, i wymieniona grupa fenylowa może być dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród następujących podstawników (podstawniki obejmują atomy fluoru i chloru oraz grupy metylowe i t-butylowe), (37) związki, w których R4 oznacza grupę: 4-hydroksyfenyl, 4-hydroksy-3,5-dimetylofenyl, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylofenyl, 4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenyl lub 2-chloro-4-hydroksy-3,5-dimetylofenyl, (38) związki, w których R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-6 alkilową lub grupę fenylową lub benzylową, które mogą być podstawione przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród następujących podstawników (podstawniki obejmują atomy halogenów i grupy: hydroksyl, C1-6 alkil i halogeno(C1-6 alkil)), (39) związki, w których R6 oznacza atom wodoru, grupę C1-4 alkilową lub grupę fenyIową lub benzylową, które mogą być podstawione przez jeden podstawnik ujawniony poniżej (podstawnik stanowi atom fluoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę metylową lub grupę etylową), (40) związki, w których R6 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową, (41) związki, w których R6 oznacza grupę C1-2 alkilową, (42) związki, w których R6 oznacza grupę metylową, (43) związki, w których A oznacza grupę C1-4 alkilenową, (44) związki, w których A oznacza grupę C1-2 alkilenową, (45) związki, w których A oznacza grupę metylenową, (46) Związki, w których B oznacza atom tlenu, (47) związki, w których D oznacza atom tlenu, (48) związki, w których E oznacza grupę CH i (49) związki, w których E oznacza atom azotu.
Jakiekolwiek kombinacje dwóch do dziewięciu grup wybranych spośród (1), (2)-(4), (5)-(7), (8)-(37), (38)-(42), (43)-(45), (46), (47)-(48) i (49)-(50) są również korzystne.
Niektóre związki według niniejszego wynalazku są przedstawione w tabelach (I-1) do (I-10), w których to tabelach znajdują się następujące skróty:
Ac: grupa acetylowa
Ada(1): grupa 1-adamantylowa
Bu: grupa butylowa sBu: grupa s-butylowa tBu: grupa t-butylowa Bz: grupa benzylowa Et: grupa etylowa
Hx: grupa heksylowa cHx: grupa cykloheksylowa Imid(1): grupa 1-imidazolilowa Me: grupa metylowa
Mor(4): grupa 4-morfolinylowa
Np(1): grupa 1-naftylowa
Np(2): grupa 2-naftylowa
Ph: grupa fenylowa
Pip(1): grupa 1-piperydylowa
Pipra(1): grupa 1-piperazynylowa
Pn: grupa pentylowa cPn: grupa cyklopentylowa
PL 200 859 B1
Pr: grupa propylowa iPr: grupa izopropylowa
Pyr(2): grupa 2-pirydylowa
Pyr(3): grupa 3-pirydylowa
Pyr(4): grupa 4-pirydylowa
Pyrd(1): grupa 1-pirolidynylowa
TioMor(4): grupa 4-tiomorfolinylowa
Tz: grupa tetrazol-5-ilowa.
T a b e l a 1
ο
Związek nr | R2 | R4 | R5 | R6 | -A- | B | D | E |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
1-11 | H | 2-OH-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-41 | H | 3-OH-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-70 | H | 4-OH-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-72 | H | 4-OH-Ph | H | Me | -CH2- | O | S | CH |
1-131 | H | 4-CFa-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-132 | H | 4-MeO-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-136 | H | 4-MeS-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-142 | H | 4-NH2-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-153 | H | 3-N(Me)2-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-164 | H | 4-NHAc-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-168 | H | 3-Ph-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-169 | H | 4-Ph-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-171 | H | 4-(4-OH-Ph)Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-184 | H | 4-Bz-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-193 | H | 4-PhO-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-199 | H | 2-Pyrd(1 )-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-241 | H | 2-Pip(1 )-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-284 | H | 2-Mor(4)-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-292 | H | 3-Mor(4)-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-368 | H | 2-Cl-4-OH-3,5-diMe-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-486 | H | 4-OH-3-Me-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-499 | H | 4-OH-2-tBu-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-501 | H | 4-OH-3-tBu-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-506 | H | 4-OH-2,3-diMe-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-513 | H | 4-OH-2,5-diMe-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
PL 200 859 B1
c.d. tabeli 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
1-520 | H | 4-OH-3,5-diMe-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-593 | H | 3,5-diBu-4-OH-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-595 | H | 3,5-diBu-4-OH-Ph | H | Me | -CH2- | O | S | CH |
1-650 | H | 4-OH-2,3,5-triMe-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-651 | H | 4-OH-2,3,5-triMe-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | N |
1-739 | H | 4-NH2-3,5-diMe-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-808 | H | 4-NHAc-3,5-diMe-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-821 | H | Pyr(2) | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-823 | H | Pyr(2) | H | Me | -CH2- | O | S | CH |
1-938 | H | Pyr(3) | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1126 | H | 4-Imid(1 )-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1154 | H | 4-Tz-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1182 | H | 4-Ada(1)-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1210 | H | 4-CN-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1230 | H | 4-Bz-3-OH-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1234 | H | 4-OH-2,5-diBu-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1235 | H | pentaF-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1236 | H | pentaF-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | N |
1-1242 | H | 4-NHHx-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1248 | H | 4-NHCOPh-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1256 | H | 4-NHCO(3-Cl-Ph)-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1269 | H | 4-NHCO(4-OH-3,5-ditBu-Ph)-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1277 | H | 4-NHCONp(2)-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1292 | H | 4-NHCOcPn-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1298 | H | 4-NHCOcHx-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1305 | H | 4-NHCOPyr(3)-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1311 | H | 4-NHCOPyr(4)-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1318 | H | 4-N(Ac)Hx-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
1-1327 | H | 2-Ph-Ph | H | Me | -CH2- | O | O | CH |
T a b e l a 5
Związek nr | R2 | R4 | R5 | R6 | -A- | B | D | E |
5-135 | H | 3,5-ditBu-4-OH-Ph | H | Me | -CH2- | O | S | CH |
PL 200 859 B1
Sposób A
W powyższym schemacie reakcyjnym R1, R2, A i B mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej; R1a oznacza grupę podobną do zdefiniowanej jako grupa R1 z tym wyjątkiem, że jakakolwiek grupa aminowa i/lub hydroksylowa zawarta w R1 stanowi grupę aminową i/lub hydroksylową, która może być zabezpieczona przez grupę zabezpieczającą aminę lub hydroksyl; R2a oznacza grupę podobną do zdefiniowanej jako grupa R2 z tym wyjątkiem, że jakakolwiek grupa aminowa i/lub hydroksylowa zawarta w R2 stanowi grupę aminową i/lub hydroksylową, która może być zabezpieczona przez grupę zabezpieczającą aminę lub hydroksyl; R3a oznacza następującą grupę:
W powyż szym ujawnieniu nie ma szczególnego ograniczenia „grupy zabezpieczają cej” w „grupie aminowej, która może być zabezpieczona przez grupę amino-zabezpieczającą” w R1a i R2a pod warunkiem, że jest to grupa amino-zabezpieczająca stosowana w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej. Przykłady obejmują „alifatyczne grupy acylowe”, na przykład wyżej zilustrowane alifatyczne grupy C1-7 acylowe, grupy halogeno(C2-7 alkilo)karbonylowe takie jak grupy: chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl i trifluoroacetyl, i grupy C2-7 alkilokarbonylowe podstawione przez grupy C1-6 alkoksylowe, takie jak grupy metoksyacetylowe; „aromatyczne grupy acylowe”, na przykład wyżej zilustrowane aromatyczne grupy C7-11 acylowe, aromatyczne halogenowane grupy C7-11 acylowe, takie jak grupy 2-bromobenzoilowa i 4-chlorobenzoilowa, aromatyczne grupy C7-11 acylowe podstawione przez grupy C1-6 alkilowe, takie jak 2,4,6-trimetylobenzoil i 4-toluoil, aromatyczne grupy C7-11 acylowe podstawione przez grupy C1-6 alkoksylowe, takie jak 4-anizoil, aromatyczne grupy C7-11 acylowe podstawione przez grupy nitrowe, takie jak grupy 4-nitrobenzoil i 2-nitrobenzoil, aromatyczne grupy C7-11 acylowe podstawione przez grupy C2.7 alkoksykarbonylowe, takie jak grupy 2-(metoksykarbonylo)benzoilowe i aromatyczne grupy C7-11 acylowe podstawione przez grupy C6-10 arylowe, takie jak grupy
PL 200 859 B1
4-fenylobenzoilowe; „grupy alkoksykarbonylowe” na przykład wyżej zilustrowane grupy C2-7 alkoksykarbonylowe i grupy C2-7 alkoksykarbonylowe postawione przez halogen lub grupy tri(C1-6 alkilo)sililowe, takie jak grupy 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl i 2-trimetylosililoetoksykarbonyl; „grupy alkenyloksykarbonylowe”, takie jak grupy winyloksykarbonylowe i grupy alliloksykarbonylowe; „grupy aralkiloksykarbonylowe mające pierścień arylowy, który może być podstawiony przez 1 lub 2 grupy C1-6 alkoksylowe lub nitrowe”, takie jak grupy: benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl i 4-nitrobenzyloksykarbonyl; „grupy sililowe”, na przykład grupy tri(C1-6 alkilo)sililowe, takie jak grupy: trimetylosilil, trietylosilil, izopropylodimetylosilil, t-butylodimetylosilil, metylodiizopropylosilil, metylodi-t-butylosilil i triizopropylosilil oraz grupy sililowe podstawione przez trzy podstawniki wybrane spośród grup arylowych i C1-6 alkilowych, takie jak grupy: difenylometylosilil, difenylobutylosilil, difenyloizopropylosilil i fenylodiizopropylosilil; „grupy aralkilowe”, na przykład grupy C1-6 alkilowe podstawione przez 1 do 3 grup arylowych, takie jak grupy: benzyl, fenetyl, 3-fenylopropyl, α-naftylometyl, β-naftylometyl, difenylometyl, trifenylometyl, α-naftylodifenylometyl i 9-antrylometyl oraz grupy C1-6 alkilowe podstawione przez 1 do 3 grup arylowych mających pierścień arylowy podstawiony przez grupy C1-6 alkilowe, C1-6 alkoksylowe lub nitrowe, atomy halogenów lub grupy cyjanowe, takie jak grupy: 4-metylobenzyl, 2,4,6-trimetylobenzyl, 3,4,5-trimetylobenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-metoksyfenylodifenylometyl, i 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyjanobenzyl, 4-cyjanobenzylodifenylometyl, bis(2-nitrofenylo)metyl i piperonyl; i „podstawione grupy metylenowe, z których każda tworzy zasadę Schiffa”, takie jak grupy N,N-dimetyloaminometylen, benzyliden, 4-metoksybenzyliden, 4-nitorbenzyliden, salicyliden, 5-chlorosalicyliden, difenylometylen i (5-chloro-2-hydroksyfenylo)fenylometylen, z których alifatyczne grupy C1-7 acylowe, aromatyczne grupy C7-11 acylowe i grupy C2-7 alkoksykarbonylowe są korzystne; grupy C2-7 alkoksykarbonylowe są bardziej korzystne, a grupa t-butoksykarbonylowa jest najbardziej korzystna.
W powyższym ujawnieniu nie ma szczególnego ograniczenia „grupy zabezpieczającej” w „grupie hydroksylowej, która może być zabezpieczona przez grupę hydroksy-zabezpieczającą” w R1a i R2a pod warunkiem, że jest to grupa hydroksy-zabezpieczająca stosowana w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej. Przykłady obejmują „alifatyczne grupy acylowe”, na przykład wyżej zilustrowane alifatyczne grupy C1-7 acylowe, grupy C2-7 alkilokarbonylowe podstawione przez grupy karboksylowe, takie jak grupy: sukcynoil, glutaroil i adypoil, grupy halogeno(C2-7 alkilo)karbonylowe, takie jak grupy: chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl i trifluoroacetyl, i grupy C2-7 alkilokarbonylowe podstawione przez grupy C1-6 alkoksylowe, takie jak grupy metoksyacetylowe; „aromatyczne grupy acylowe”, na przykład wyżej zilustrowane grupy C7-11 acylowe, aromatyczne halogenowane grupy C7-11 acylowe, takie jak grupy 2-bromobenzoilowa i 4-chlorobenzoilowa, aromatyczne grupy C7-11 acylowe podstawione przez grupy C1-6 alkilowe, takie jak 2,4,6-trimetylobenzoil i 4-toluoil, aromatyczne grupy C7-11 acylowe podstawione przez grupy C1-6 alkoksylowe, takie jak grupy 4-anizoilowe, aromatyczne grupy C7-11 acylowe podstawione przez grupy karboksylowe, takie jak grupy: 2-karboksybenzoil, 3-karboksybenzoil i 4-karboksybenzoil, aromatyczne grupy C7-11 acylowe podstawione przez grupy nitrowe, takie jak grupy: 4-nitrobenzoil i 2-nitrobenzoil, aromatyczne grupy C7-11 acylowe podstawione przez grupy C2-7 alkoksykarbonylowe, takie jak grupy 2-(metoksykarbonylo)benzoilowe i aromatyczne grupy C7-11 acylowe podstawione przez grupy C6-10 arylowe, takie jak grupy 4-fenylobenzoilowe; „grupy tetrahydropiranylowe lub tetrahydrotiopiranylowe”, takie jak grupy: tetrahydropiran-2-yl, 3-bromotetrahydropiran-2-yl, 4-metoksytetrahydropiran-4-yl, tetrahydrotiopiran-2-yl i 4-metoksytetrahydrotiopiran-4-yl; grupy tetrahydrofuranylowe lub tetrahydrotiofuranylowe”, takie jak grupy: tetrahydrofuran-2-yl i tetrahydrotiofuran-2-yl; „grupy sililowe”, na przykład grupy tri(C1-6 alkilo)sililowe, takie jak grupy: trimetylosilil, trietylosilil, izopropylodimetylosilil, t-butylodimetylosilil, metylodiizopropylosilil, metylodi-t-butylosilil i triizopropylosilil oraz grupy sililowe podstawione przez 3 podstawniki wybrane spośród grup arylowych i C1-6 alkilowych, takie jak grupy: difenylometylosilil, difenylobutylosilil, difenyloizopropylosilil i fenylodiizopropylosilil; „grupy alkoksymetylowe”, na przykład grupy (C1-6 alkoksy)metylowe, takie jak grupy: metoksymetyl, 1,1-dimetylo-1-metoksymetyl, etoksymetyl, propoksymetyl, izopropoksymetyl, butoksymetyl i t-butoksymetyl, grupy (C1-6 alkoksy)metylowe podstawione przez C1-6 alkoksyl, takie jak grupy 2-metoksyetoksymetylowe i grupy halogeno(C1-6 alkoksy)metylowe, takie jak grupy: 2,2,2-trichloroetoksymetyl i bis(2-chloroetoksy)metyl; „podstawione grupy etylowe”, na przykład grupy (C1-6 alkoksy)etylowe, takie jak grupy: 1-etoksyetyl i 1-(izopropoksy)etyl i halogenowane grupy etylowe, takie jak grupy 2,2,2-trichloetylowe; „grupy aralkilowe”, na przykład grupy C1-6 alkilowe podstawione przez 1 do 3 grup arylowych, takie jak grupy: benzyl, α-naftylometyl, β-naftylometyl, difenylometyl, trifenylometyl, α-naftylodifenylometyl i 9-antrylometyl oraz grupy C1-6 alkilowe podstawione przez 1 do 3
PL 200 859 B1 grup arylowych mających pierścień arylowy podstawiony przez grupy C1-6 alkilowe lub C1-6 alkoksylowe, atomy halogenów lub grupy cyjanowe, takie jak grupy: 4-metylobenzyl, 2,4,6-trimetylobenzyl, 3,4,5-trimetylobenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-metoksyfenylodifenylometyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-bromobenzyl, 4-cyjanobenzyl, 4-cyjanobenzylodifenylometyl i piperonyl; „grupy alkoksykarbonyIowe”, takie jak wyżej zilustrowane grupy C2-7 alkoksykarbonylowe i grupy C2-7 alkoksykarbonylowe podstawione przez atomy halogenów lub grupy tri(C1-6 alkilo)sililowe, takie jak grupy: 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl i 2-trimetylosililoetoksykarbonyl; „grupy alkenyloksykarbonylowe”, takie jak grupy: winyloksykarbonyl i alliloksykarbonyl; i „grupy aralkiloksykarbonylowe” mające pierścień arylowy, który może być podstawiony przez 1 do 2 grup C1-6 alkoksylowych lub nitrowych, takie jak grupy: benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 2-nitrobenzyloksykarbonyl i 4-nitrobenzyloksykarbonyl, z których grupy: alifatyczne C1-7 acylowe, aromatyczne C7-11 acylowe i (C1-6 alkoksy)metylowe są bardziej korzystne, a grupy benzoilowa i metoksymetylowa są najbardziej korzystne.
Sposób A stanowi sposób otrzymywania związku (la), którym jest związek (l) zawierający grupą o wzorze (IV-1) do (IV-4).
Etap A1 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (VII) drogą reakcji związku o wzorze (V) ze związkiem o wzorze (VI) w obojętnym rozpuszczalniku w obecności fosfiny (korzystnie tributylofosfiny lub trifenylofosfiny) i związku kwasu azodikarboksylowego (korzystnie azodikarboksylanu dietylu lub 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydyny).
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatycznie, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników, spośród których węglowodory alifatyczne, węglowodory aromatyczne, halogenowane węglowodory, etery i mieszaniny tych rozpuszczalników są korzystne (bardziej korzystne są węglowodory aromatyczne i etery, a szczególnie korzystne są toluen i tetrahydrofuran).
Temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego i rozpuszczalnika, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -20°C do 150°C (korzystnie od 0°C do 60°C).
Czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego i rozpuszczalnika, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 30 minut do 5 dni (korzystnie od 5 godzin do 72 godzin).
Po zakończeniu reakcji związek (VII) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez oddzielenie nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny drogą sączenia; dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu, oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Etap A2 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (la) drogą reakcji związku (VII) z kwasem w obecności lub nieobecności (korzystnie w obecności) obojętnego rozpuszczalnika, a następnie usunięcia grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl w R1a i R2a, jeśli konieczne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju kwasu stosowanego w poprzednim stadium reakcji pod warunkiem, że jest używany w typowych reakcjach jako katalizator kwaśny. Przykłady obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy i kwas fosforowy; kwasy Br0nsteda, na przykład kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas szczawiowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas trifluorooctowy i kwas trifluorometanosulfonowy; kwasy Lewisa, takie jak chlorek cynku, tetrachlorek cyny, trichlorek boru, trifluorek boru i tribromek boru; kwaśne żywice jonowymienne, spośród których kwasy nieorganiczne i organiczne (zwłaszcza kwas solny, kwas octowy i kwas trifluorooctowy) są korzystne.
PL 200 859 B1
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w poprzednim stadium reakcji pod warunkiem, ż e nie ma on niekorzystnego działania na niniejsz ą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; estry, takie jak octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu i węglan dietylu; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol i metylocelosolw; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; woda; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników, spośród których etery, alkohole i woda (zwłaszcza dioksan, tetrahydrofuran, etanol i woda) są korzystne.
Temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego i rozpuszczalnika, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -20°C do temperatury wrzenia (korzystnie od 0°C do 50°C).
Czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, kwasu i rozpuszczalnika oraz temperatury reakcji, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 15 minut do 48 dni (korzystnie od 30 minut do 20 godzin).
W tym etapie docelowy związek (la) może być również otrzymany poprzez poddanie związku (VII) redukcji katalitycznej w obojętnym rozpuszczalniku pod ciśnieniem atmosferycznym lub pod ciśnieniem (korzystnie pod ciśnieniem), usuwając grupę trifenylometylową z R8, a następnie usuwając grupę zabezpieczającą grupę aminową i/lub hydroksylową w R1a i R2a, jeśli konieczne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co rodzaju katalizatora stosowanego w powyższej redukcji katalitycznej pod warunkiem, że jest używany w typowych redukcjach katalitycznych. Przykłady obejmują pallad na węglu, nikiel Raneya, rod na tlenku glinu, trifenylofosfinę-tlenek rodu, pallad na siarczanie baru, czerń palladową, tlenek platyny i czerń platynową, spośród których pallad na węglu jest korzystny.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyż szej redukcji katalitycznej pod warunkiem, ż e nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol i metylocelosolw; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; woda; kwasy organiczne, takie jak kwas octowy i kwas trifluorooctowy; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników, spośród których etery, alkohole i kwasy organiczne (zwłaszcza alkohole) są korzystne.
Temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, stosowanego katalizatora i rozpuszczalnika, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 0°C do 100°C (korzystnie od 10°C do 50°C).
Czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, stosowanego katalizatora i rozpuszczalnika, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 30 minut do 48 godzin (korzystnie od 1 godziny do 24 godzin).
Usuwanie grupy zabezpieczającej z grupy aminowej lub grupy hydroksylowej zależy od jej rodzaju, jednakże jest na ogół przeprowadzane tak jak ujawniono poniżej zgodnie ze sposobem znanym w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej, na przykład według T.W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons lub J.F.W. McOmie, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
Jeśli grupa amino-zabezpieczająca jest grupą sililową, to może być usunięta poprzez działanie związku, źródła anionu fluorkowego, takiego jak fluorek tetrabutyloamoniowy, kwas fluorowodorowy, kwas fluorowodorowy-pirydyna lub fluorek potasowy.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyż szej reakcji pod warunkiem, ż e nie ma on niekorzystnego dział ania na reakcję . Korzystne przykłady obejmują eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego.
PL 200 859 B1
Aczkolwiek nie ma szczególnego ograniczenia co do temperatury reakcji i czasu reakcji, to zwykle reakcja jest prowadzona w temperaturze od 0 do 50°C przez 10 do 18 godzin.
Jeśli grupa amino-zabezpieczająca jest alifatyczną grupą acylową, aromatyczną grupą acylową, grupą alkoksykarbonylową lub podstawioną grupą metylenową tworzącą zasadę Schiffa, to może być usunięta działaniem kwasu lub zasady w obecności wodnego rozpuszczalnika.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju kwasu stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na reakcję. Przykłady obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas bromowodorowy, kwas solny, kwas nadchlorowy, kwas fosforowy i kwas azotowy, z których kwas solny jest korzystny.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju zasady stosowanej w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma ona niekorzystnego działania na inne fragmenty związku. Korzystne przykłady obejmują węglany metali alkalicznych, takie jak węglan litu, węglan sodu i węglan potasu; wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; alkoksylany metali, takie jak metoksylan litu, metoksylan sodu, etoksylan sodu lub t-butoksylan potasu; i amoniak, taki jak wodny amoniak i stężony amoniak w metanolu.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że może być on stosowany w typowej hydrolizie. Przykłady obejmują alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, alkohol izoamylowy glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol i metylocelosolw; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; woda; mieszaniny wody i wyżej podanych rozpuszczalników organicznych, spośród których etery (zwłaszcza dioksan) są korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do temperatury reakcji i czasu reakcji, które zależą od rodzaju substancji wyjściowej, użytego rozpuszczalnika i kwasu lub zasady. Reakcja jest zwykle prowadzona w temperaturze od 0 do 150°C przez 1 do 10 godzin w celu uniknięcia reakcji ubocznych.
Jeśli grupą amino-zabezpieczającą jest grupa aralkilowa lub aralkiloksykarbonylowa, to korzystnie może być usunięta w zetknięciu z reagentem redukującym (korzystnie redukcją katalityczną w obecności katalizatora w temperaturze pokojowej) w obojętnym rozpuszczalniku lub poprzez użycie reagenta utleniającego.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika stosowanego do usuwania drogą redukcji katalitycznej pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak toluen, benzen i ksylen; estry, takie jak octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu i węglan dietylu; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol i metylocelosolw; kwasy organiczne, takie jak kwas octowy; woda; i mieszaniny wody i rozpuszczalników, spośród których alkohole, etery, kwasy organiczne i woda (zwłaszcza alkohole i kwasy organiczne) są korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co rodzaju stosowanego katalizatora pod warunkiem, że jest używany w redukcjach katalitycznych. Przykłady obejmują pallad na węglu, nikiel Raneya, tlenek platyny, czerń platynową, rod na tlenku glinu, trifenylofosfinę-chlorek rodu i pallad na siarczanie baru.
Aczkolwiek nie ma szczególnego ograniczenia co do ciśnienia, to reakcja jest zwykle prowadzona pod ciśnieniem od 1 do 10 atm.
Aczkolwiek temperatura reakcji i czas reakcji zależą od rodzaju substancji wyjściowej, katalizatora i rozpuszczalnika, i tym podobnych, reakcja jest zwykle prowadzona w temperaturze od 0 do 100°C przez 5 minut do 24 godzin.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika stosowanego do usuwania drogą utleniania pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Korzystnie stosowane są rozpuszczalniki organiczne zawierające wodę.
Przykłady takich rozpuszczalników organicznych obejmują halogenowane węglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; nitryle, takie jak acetonitryl; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; ketony, takie jak aceton; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylu;
PL 200 859 B1 i sulfolan, z których halogenowane węglowodory, etery i sulfotlenki (zwłaszcza halogenowane węglowodory i sulfotlenki) są korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do stosowanego reagenta utleniającego pod warunkiem, że jest typowym, używanym w utlenieniach. Korzystne przykłady obejmują nadsiarczan potasu, nadsiarczan sodu, azotan cerowo-amonowy (CAN) i 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-p-benzochinon (DDQ). Aczkolwiek temperatura reakcji i czas reakcji zależą od rodzaju materiału wyjściowego, katalizatora i rozpuszczalnika, i tym podobnych, reakcja jest zwykle prowadzona w temperaturze od 0 do 150°C przez 10 minut do 24 godzin.
Jeśli grupa amino-zabezpieczająca jest grupą alkenyloksykarbonylową, to zwykle może być usunięta pod działaniem zasady w warunkach podobnych do stosowanych, gdy grupą amino-zabezpieczającą jest wyżej ujawniona alifatyczna grupa acylowa, aromatyczna grupa acylowa, grupa alkoksykarbonylowa lub podstawiona grupa metylenowa tworząca zasadą Schiffa.
Niekiedy, gdy grupą zabezpieczającą jest grupa alliloksykarbonylowa, może być dogodnie usunięta, przy ograniczeniu reakcji ubocznych, przez zastosowanie w szczególności palladu i trifenylofosfiny lub tetrakarbonyloniklu.
Jeśli grupa sililowa jest stosowana jako grupa hydroksy-zabezpieczająca, to może być usunięta poprzez działanie związku, źródła anionu fluorkowego i, takiego jak fluorek tetrabutyloamoniowy, kwas fluorowodorowy, kwas fluorowodorowy-pirydyna lub fluorek potasowy; lub poprzez działanie kwasu nieorganicznego, takiego jak kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy lub kwas fosforowy, lub kwasu organicznego, takiego jak kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas szczawiowy, kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas kamforosulfonowy, kwas trifluorooctowy lub kwas trifluorometanosufonowy.
Niekiedy, gdy usuwanie grupy sililowej jest przeprowadzane z użyciem jonu fluorkowego, zdarza się, że reakcja jest przyspieszana przez dodatek kwasu organicznego, takiego jak kwas mrówkowy, kwas octowy lub kwas propionowy.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Korzystne przykłady obejmują etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; nitryle, takie jak acetonitryl i izobutyronitryl; kwasy organiczne, takie jak kwas octowy; wodę i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników.
Aczkolwiek temperatura reakcji i czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego i katalizatora i rozpuszczalnika, i tym podobnych, to reakcja zwykle jest powadzona w temperaturze od 0°C do 100°C (korzystnie od 10°C do 100°C) przez 1 godzinę do 24 godzin.
Jeśli grupą hydroksy-zabezpieczającą jest grupa aralkilowa lub aralkiloksykarbonylowa, to zwykle korzystne jest usunięcie grupy zabezpieczające drogą zetknięcia z reagentem redukującym (korzystnie drogą redukcji katalitycznej w temperaturze pokojowej w obecności katalizatora) lub poprzez zastosowanie reagenta utleniającego w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak toluen, benzen i ksylen; estry, takie jak octan etylu i octan propylu; etery, takie jak eter dietylowy, diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol i metylocelosolw; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; kwasy tłuszczowe, takie jak kwas mrówkowy i kwas octowy; woda; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników spośród których alkohole (zwłaszcza metanol) są korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co rodzaju katalizatora pod warunkiem, że jest używany w redukcjach katalitycznych. Przykłady obejmują pallad na węglu, czerń palladową, nikiel Raneya, tlenek platyny, czerń platynową, rod na tlenku glinu, trifenylofosfinę-chlorek rodu i pallad na siarczanie baru, spośród których pallad na węglu jest korzystny.
Aczkolwiek nie ma szczególnego ograniczenia co do ciśnienia, to reakcja jest zwykle prowadzona pod ciśnieniem od 1 do 10 atm.
Aczkolwiek temperatura reakcji i czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, katalizatora i rozpuszczalnika, i tym podobnych, to reakcja zwykle jest prowadzona w temperaturze od 0°C do 100°C (korzystnie od 20°C do 70°C) przez 5 minut do 48 godzin (korzystnie 1 godzinę do 24 godzin).
PL 200 859 B1
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika stosowanego do usuwania drogą utleniania pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Rozpuszczalniki organiczne zawierające wodę są korzystne jako rozpuszczalnik.
Konkretne przykłady takich rozpuszczalników organicznych obejmują ketony, takie jak aceton; halogenowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i czterochlorek węgla; nitryle, takie jak acetonitryl; etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran i dioksan; amidy, takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; i sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do stosowanego reagenta utleniającego pod warunkiem, że jest typowym, używanym w utlenieniach. Korzystne przykłady obejmują nadsiarczan potasu, nadsiarczan sodu, azotan cerowo-amonowy (CAN) i 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-p-benzochinon (DDQ).
Aczkolwiek temperatura reakcji i czas reakcji zależą od rodzaju materiału wyjściowego, katalizatora i rozpuszczalnika, i tym podobnych, reakcja jest zwykle prowadzona w temperaturze od 0 do 150°C przez 10 minut do 24 godzin.
Grupa zabezpieczająca może również być usunięta działaniem metalu alkalicznego, takiego jak metaliczny lit lub metaliczny sód w ciekłym amoniaku lub alkoholu, takim jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol lub metylocelosolw w -78 do 0°C.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Korzystne przykłady obejmują halogenowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform i czterochlorek węgla; nitryle, takie jak acetonitryl; i mieszaniny wyż ej podanych rozpuszczalników.
Aczkolwiek temperatura reakcji i czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego i rozpuszczalnika, i tym podobnych, to reakcja zwykle jest prowadzona w temperaturze od 0°C do 50°C przez 5 minut do 72 godzin.
Niekiedy, gdy substrat reakcji zawiera atom siarki, korzystnie jest stosowany chlorek glinu-jodek sodu.
Jeśli grupą hydroksy-zabezpieczającą jest alifatyczna grupa acylowa, aromatyczna acylowa lub alkoksykarbonylowa, to może być usuwana działaniem zasady w rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju zasady stosowanej w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma ona niekorzystnego działania na resztę związku. Korzystne przykłady obejmują węglany metali alkalicznych, takie jak węglan litu, węglan sodu i węglan potasu; kwaśne węglany metali alkalicznych, takie jak kwaśny węglan litu, kwaśny węglan sodu i kwaśny węglan potasu; wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; alkoksylany metali, takie jak metoksylan litu, metoksylan sodu, etoksylan sodu i t-butoksylan potasu; i amoniak, taki jak wodny amoniak i stężony amoniak w metanolu, z których wodorotlenki metali alkalicznych, alkoksylany metali i amoniak (zwłaszcza wodorotlenki metali alkalicznych i alkoksylany metali) są korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika stosowanego w powyżej reakcji pod warunkiem, że może być on stosowany w typowej hydrolizie. Przykłady obejmują etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol i metylocelosolw; wodę; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do temperatury reakcji i czasu reakcji, które zależą od rodzaju materiału wyjściowego, zasady i rozpuszczalnika, i tym podobnych. Reakcja zwykle jest prowadzona w temperaturze od -20°C do 150°C przez 1 do 10 godzin w celu ograniczenia reakcji ubocznych.
Jeśli grupą hydroksy-zabezpieczającą jest grupa alkoksymetylowa, tetrahydropiranylowa, tetrahydrotiopiranylowa, tetrahydrofuranylowa, tetrahydrotiofuranylowa lub podstawiona etylowa, to jest ona zwykle usuwana działaniem kwasu w rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do kwasu stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że jest zwykle używany jako kwasy Br0nsteda lub kwas Lewisa. Korzystne przykłady obejmują kwasy Br0nsteda na przykład chlorowodór, kwasy nieorganiczne, takie jak kwas solny, kwas siarkowy i kwas azotowy, i kwasy organiczne, takie jak kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy i kwas p-toluenosulfonowy, oraz kwasy Lewisa, takie jak trifluorek boru. Silnie kwaśne żywice jonowymienne, takie jak Dowex 50W mogą również być używane.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują
PL 200 859 B1 węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, dichloroetan, chlorobenzen i dichlorobenzen; estry, takie jak mrówczan etylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu i węglan dietylu; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol i metylocelosolw; ketony, takie jak aceton, keton metylowoetylowy, keton metylowoizobutylowy, izoforon i cykloheksan; wodę; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników, spośród których etery (zwłaszcza tetrahydrofuran) i alkohole (zwłaszcza metanol) są korzystne.
Aczkolwiek temperatura reakcji i czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, kwasu i rozpuszczalnika, i tym podobnych, to reakcja zwykle jest prowadzona w temperaturze od -10°C do 200°C (korzystnie 0 do 150°C) przez 5 minut do 48 godzin (korzystnie 30 minut do 10 godzin).
Jeśli grupą hydroksy-zabezpieczającą jest grupa alkenyloksykarbonylowa, to może być usunięta działaniem zasady w warunkach podobnych do tych stosowanych, gdy grupa zabezpieczająca hydroksyl stanowiła wyżej ujawnioną alifatyczną grupę acylową, aromatyczną acylową lub alkoksykarbonylową.
Niekiedy, gdy grypa zabezpieczająca stanowi grupę alliloksykarbonylową, to może być usunięta, łatwiej i z ograniczeniem reakcji ubocznych, przy użyciu zwłaszcza palladu i trifenylofosfiny lub heksafluorofosforanu bis(metylodifenylofosfino)(1,5-cyklooktadieno)irydu(l).
W trakcie wyżej przedstawionej reakcji, w której związek (VII) i kwas są łączone ze sobą, lub redukcji katalitycznej związku (VII), może nastąpić jednoczesne usunięcie grupy amino-zabezpieczającej i/lub grupy hydroksy-zabezpieczającej.
Grupa amino-zabezpieczająca i/lub grupa hydroksy-zabezpieczająca mogą być usunięte kolejno w żądanej kolejności.
Po zakończeniu reakcji uzyskany związek (la) według niniejszego wynalazku może być otrzymany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez neutralizację mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie nierozpuszczalnych substancji drogą sączenia; dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym; wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Sposób B
PL 200 859 B1
nione powyżej, X oznacza powyżej ujawniony atom halogenu i Y oznacza atom tlenu lub atom siarki.
3
Sposób B stanowi sposób otrzymywania związku (Ib), którym jest związek (l), w którym R3 oznacza grupą o wzorze (IV-2) lub (IV-3) lub związek (Ic), którym jest związek (l), w którym R3 oznacza grupę o wzorze (IV-1).
Etap B1 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (IX) w reakcji związku (V) z zasadą w obecnoś ci lub nieobecnoś ci (korzystnie w obecności) oboję tnego rozpuszczalnika, a nastę pnie poddania reakcji uzyskanego związku ze związkiem o wzorze (VIII).
Przykłady zasad stosowanych w powyższej reakcji obejmują węglany metali alkalicznych, takie jak węglan litu, węglan sodu i węglan potasu; kwaśne węglany metali alkalicznych, takie jak kwaśny węglan litu, kwaśny węglan sodu i kwaśny węglan potasu; wodorki metali alkalicznych, takie jak wodorek litu, wodorek sodu i wodorek potasu; wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; alkoksylany metali alkalicznych, takie jak metoksylan sodu, etoksylan sodu i t-butoksylan potasu; i organiczne aminy, takie jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N,N-dietyloanilina, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), z których wodorki metali alkalicznych (zwłaszcza wodorek sodu) są korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję . Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; amidy, takie jak dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników, spośród których amidy (zwłaszcza dimetyloformamid) są korzystne.
Temperatura w trakcie reakcji związku (V) z zasadą zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady i rozpuszczalnika, i tym podobnych, jednakże zwykłej znajduje się w zakresie od -50°C do 200°C (korzystnie od 0°C do 120°C).
Czas trwania reakcji związku (V) z zasadą zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady i rozpuszczalnika oraz temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 15 minut do 24 godzin (korzystnie od 1 godziny do 10 godzin).
PL 200 859 B1
Temperatura w trakcie reakcji związku (V) ze związkiem (VIII) zwykle znajduje się w zakresie od -20° do 200°C (korzystnie od 0 do 150°C).
Czas trwania reakcji związku (V) ze związkiem (VIII) zwykle znajduje się w zakresie od 30 minut do 48 godzin (korzystnie od 1 godziny do 24 godzin).
Po zakończeniu reakcji związek (IX) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie nierozpuszczalnych substancji drogą sączenia, dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu i oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek; przemycie wodą lub podobnym; wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Etap B2 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (XI) i jest przeprowadzany poprzez poddanie reakcji związku (IX) ze związkiem o wzorze (X) w obojętnym rozpuszczalniku w obecności lub nieobecności (korzystnie w obecności) katalizatora, takiego jak octan sodu, octan piperydyny lub benzoesan piperydyny.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję . Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, jakie jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; estry, takie jak octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu i węglan dietylu; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol i metylocelosolw; nitryle, takie jak acetonitryl i izobutyronitryl; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników, spośród których amidy (zwłaszcza dimetyloformamid) są korzystne.
Temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady i rozpuszczalnika, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 0°C do 100°C (korzystnie od 10°C do 150°C).
Czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika i temperatury reakcji, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 1 godziny do 50 godzin (korzystnie od 2 godzin do 24 godzin).
Po zakończeniu reakcji związek (XI) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielanie nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny reakcyjnej drogą sączenia i dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Etap B3 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (Ib) poprzez poddanie związku (XI) redukcji katalitycznej w obojętnym rozpuszczalniku i następnie usuwania grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl w R1a i R2a, jeśli konieczne. Redukcja katalityczna i usuwanie, jeśli żądane, grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl są przeprowadzane w podobny sposób do sposobu ujawnionego w etapie A2 sposobu A.
Alternatywnie, etap ten może być przeprowadzony w reakcji związku (XI) z wodorkiem metalu, a następnie poprzez usunięcie grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl w R1a i R2a, jeśli konieczne. Reakcja pomiędzy związkiem (XI) i wodorkiem metalu może być prowadzona w podobny sposób do ujawnionego w WO 93/1309A.
Etap B4 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (Ic) drogą usuwania grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl, w R1a i R2a związku (Xla), którym jest związek (XI) mający atom siarki jako Y. Etap ten jest przeprowadzany w podobny sposób do ujawnionego w etapie A2 sposobu A usuwania grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl.
PL 200 859 B1
W powyższym schemacie reakcyjnym R1, R1a, R2, R2a, A i B mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej.
3
Sposób C stanowi sposób otrzymywania związku (Id), którym jest związek (I), w którym R3 oznacza grupę o wzorze (IV-4) lub związek (le), którym jest związek (I), w którym R7 oznacza grupę o wzorze (IV-5).
Etap C1 stanowi etap otrzymywania związku (XII) w reakcji związku (IX) z hydroksyloaminą (chlorowodorkiem) w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie łączenia mieszaniny z reagentem redukującym.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w trakcie reakcji związku (IX) z hydroksyloaminą (chlorowodorkiem) pod warunkiem, ż e nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak
PL 200 859 B1 heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; estry, takie jak octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu i węglan dietylu; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol i metylocelosolw; nitryle, takie jak acetonitryl i izobutyronitryl; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; wodę; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników, spośród których mieszaniny rozpuszczalników z alkoholem (zwłaszcza metanolem lub etanolem) są korzystne.
Temperatura w trakcie reakcji związku (IX) z hydroksyloaminą (chlorowodorkiem) zależy od rodzaju materiału wyjściowego, katalizatora i rozpuszczalnika, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się zakresie od -20°C do 200°C (korzystnie od 10°C do 120°C).
Czas trwania reakcji związku (IX) z hydroksyloaminą (chlorowodorkiem) zależy od rodzaju materiału wyjściowego, katalizatora, rozpuszczalnika, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 1 godziny do 50 godzin (korzystnie od 2 godzin do 24 godzin).
Przykłady reagentów redukujących stosowanych w ostatnim stadium reakcji obejmują borowodorki metali alkalicznych, takie jak borowodorek sodu, borowodorek litu i cyjanoborowodorek oraz wodorki glinu, takie jak wodorek diizobutyloglinowy, wodorek litowoglinowy i wodorek litowotrietoksyglinowy, z których borowodorki metali alkalicznych (zwłaszcza borowodorek sodu) są korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rozpuszczalnika stosowanego w styczności z reagentem redukującym w ostatnim stadium reakcji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego wpływu na niniejszą reakcję. Korzystnie są stosowane rozpuszczalniki podobne do używanych w reakcji związku (IX) z hydroksyloaminą (chlorowodorkiem).
Temperatura reakcji podczas styczności z reagentem redukującym w ostatnim stadium reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, reagenta redukującego i rozpuszczalnika, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -50°C do 200°C (korzystnie od 0°C do 120°C).
Czas trwania reakcji podczas styczności z reagentem redukującym w ostatnim stadium reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, reagenta redukującego, rozpuszczalnika, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 15 minut do 24 godzin (korzystnie od 1 godziny do 12 godzin).
Po zakończeniu reakcji związek (XII) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny reakcyjnej drogą sączenia i dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Etap C2 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (XIII) w reakcji związku (XII) z izocyjanianem trimetylosililowym w obojętnym rozpuszczalniku.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników, spośród których węglowodory aromatyczne, etery i amidy (zwłaszcza eter dietylowy, tetrahydrofuran i dimetyloformamid) są korzystne.
Temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -50°C do 200°C (korzystnie od 0°C do 120°C).
PL 200 859 B1
Czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 15 minut do 48 godzin (korzystnie od 1 godziny do 24 godzin).
Po zakończeniu reakcji związek (XIII) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny reakcyjnej drogą sączenia i dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Etap C3 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (Id) w reakcji związku (XIII) z reagentem karbonylującym w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie usuwania grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl w R1a i R2a, jeśli konieczne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju reagenta karbonylującego stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że jest typowo stosowany do karbonylowania. Przykłady obejmują fosgen, difosgen, trifosgen i 1,1'-karbonylodiimidazol.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w reakcji związku (XIII) z reagentem karbonylującym pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; estry, takie jak octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu i węglan dietylu; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; nitryle, takie jak acetonitryl i izobutyronitryl; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników, spośród których węglowodory aromatyczne, halogenowane węglowodory, etery i amidy (zwłaszcza tetrahydrofuran, dioksan i dimetyloformamid) są korzystne.
Temperatura w trakcie reakcji związku (XIII) z reagentem karbonylującym zależy od rodzaju materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -50°C do 200°C (korzystnie od 0°C do 120°C).
Czas trwania reakcji związku (XIII) z reagentem karbonylującym zależy od rodzaju materiału wyjściowego, rozpuszczalnika, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 15 minut do 50 godzin (korzystnie od 1 godziny do 24 godzin).
Usuwanie grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl w R1a i R2a jest przeprowadzane, jeśli konieczne, w podobny sposób do ujawnionego w etapie A2 usuwania grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl.
Po zakończeniu reakcji związek (Id) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny reakcyjnej drogą sączenia i dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Etap C4 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (le) poprzez usunięcie grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl w R1 i R2 związku (XIII) w obojętnym rozpuszczalniku. Etap ten jest przeprowadzany w podobny sposób do ujawnionego w etapie A2 usuwania grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl.
Etap C5 jest kolejnym etapem otrzymywania związku o wzorze (Id) w reakcji związku (XII) z izocyjanianem N-chlorokarbonylu w obecności lub nieobecności (korzystnie obecności) obojętnego
PL 200 859 B1
1a 2a rozpuszczalnika, a następnie poprzez usunięcie grupy zabezpieczającej aminę lub hydroksyl w R1a i R2a, jeśli żądane.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika stosowanego w reakcji związku (XII) z izocyjanianem N-chlorokarbonylu pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; wę glowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane wę glowodory, takie jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; estry, takie jak octan metylu, octan etylu, octan propylu, octan butylu i węglan dietylu; etery takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; nitryle, takie jak acetonitryl i izobutyronitryl; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; i mieszaniny wyżej podlanych rozpuszczalników, spośród których węglowodory aromatyczne, halogenowane węglowodory, etery i amidy (zwłaszcza tetrahydrofuran, dioksan i dimetyloformamid) są korzystne.
Temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -50°C do 100°C (korzystnie od -20°C do 50°C).
Czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, rozpuszczalnika i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 15 minut do 50 godzin (korzystnie od 1 godziny do 24 godzin).
Usuwanie grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl w R1a i R2a jest przeprowadzane, jeśli konieczne, w podobny sposób do ujawnionego w etapie A2 i usuwania grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl.
Po zakończeniu reakcji związek (Id) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny reakcyjnej drogą sączenia i dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Sposób D
PL 200 859 B1
W powyższym schemacie reakcyjnym, R2, R2a, R4, R5, R6, A, B, D, E i Y mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej; R4a oznacza grupę podobną do tej zdefiniowanej dla grupy R4 z tym wyjątkiem, że grupa aminowa i/lub hydroksylowa zawarta w definicji R4 oznacza grupę aminową i/lub hy5a droksylową, która może być zabezpieczona przez grupę zabezpieczającą aminę i/lub hydroksyl; R5a oznacza grupę podobną do tej zdefiniowanej dla grupy R5 z tym wyjątkiem, że grupa aminowa i/lub hydroksylowa zawarta w definicji R5 oznacza grupę aminową i/lub hydroksylową, która może być zabezpieczona przez grupę zabezpieczającą aminę i/lub hydroksyl; R7 oznacza formyl, karboksyl lub grupę C2-7 alkoksykarbonylową i Boc oznacza grupę t-butoksykarbonylową.
1
Sposób D stanowi sposób otrzymywania związku (Ifa), którym jest związek (I), w którym R1 oznacza grupę o wzorze (II) i R3 oznacza grupę o wzorze (IV-2) lub (IV-3), lub związku (Ifb), którym jest związek o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę o wzorze (III) i R3 oznacza grupę o wzorze (IV-2) lub (IV-3).
Etap D1 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (Ifa) i jest realizowany drogą poddania reakcji związku o wzorze (XIV) ze związkiem o wzorze (XVa), a następnie poprzez usunięcie grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl w R2a, R4a i R5a, jeśli konieczne.
Jeśli R7 w związku (XIV) oznacza grupę formylową, związek (XIV) jest poddawany reakcji ze związkiem (XVa) w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie grupa t-butoksykarbonylowa, która jest grupą amino-zabezpieczającą, jest usuwana z mieszaniny reakcyjnej z użyciem kwasu, w celu dokonania zamknięcia pierścienia, a następnie przeprowadza się reakcję z reagentem utleniającym.
Alternatywnie, etap ten może być przeprowadzony poprzez poddanie reakcji związku (XIV) ze związkiem (XVa), wyizolowanie i oczyszczenie półproduktu otrzymanego po usunięciu grupy t-butoksykarbonylowej, która jest grupą amino-zabezpieczającą, zastosowanie kwasu w celu dokonania zamknięcia pierścienia, a następnie wprowadzenia reagenta utleniającego w styczność z uzyskanym półproduktem.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w reakcji związku (XIV) ze związkiem (XVa) pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol i metylocelosolw; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; kwasy, takie jak kwas octowy i kwas propionowy; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy; sulfolan; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników, spośród których etery (zwłaszcza tetrahydrofuran) są korzystne.
Temperatura reakcji związku (XIV) ze związkiem (XVa) zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 0°C do 200°C (korzystnie od 10°C do 120°C).
Czas reakcji związku (XIV) ze związkiem (XVa) zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od jednej godziny do 50 godzin (korzystnie od 5 godzin do 24 godzin).
Usuwanie grupy t-butoksykarbonylowej, która jest grupą amino-zabezpieczającą, jest przeprowadzane z użyciem kwasu w podobny sposób do ujawnionego w etapie A2 usuwania grupy alkoksykarbonylowej, która jest grupą amino-zabezpieczającą.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju reagenta utleniającego stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że jest typowo stosowany w reakcjach utleniania. Przykłady obejmują reagenty utleniające - nieorganiczne związki metali, na przykład tlenki manganu, takie jak nadmanganian potasu i ditlenek manganu; tlenki rutenu, takie jak tetratlenek rutenu; związki selenu, takie jak ditlenek selenu; związki żelaza, takie jak chlorek żelazowy; związki osmu, takie jak tetratlenek osmu, dihydrat osmianu potasu (K2OsO<2H2O); związki srebra, takie jak tlenek srebra; związki rtęci, takie jak octan rtęci; związki-tlenki ołowiu, takie jak ołowiu i tetraoctan ołowiu; związki kwasu chromowego, takie jak chromian potasu, kompleks kwas chromowy-kwas siarkowy i kompleks kwas chromowy-pirydyna; i związki ceru, takie jak azotan cerowo-amonowy (CAN); nieorganiczne reagenty utleniające, na przykład takie jak cząsteczki halogenów, takie jak cząsteczki chloru, cząsteczki bromu i cząsteczki jodu; związki kwasu nadjodowego, takie jak nadjodan sodu; ozon; nadtlenek wodoru; związki kwasu azotawego, takie jak kwas azotawy; związki kwasu chlorawego, takie jak chloryn potasu i chloryn sodu; i związki kwasu nadsiarkowego, takie jak nadsiarczan potasu i nadsiarczan sodu; i organicznej
PL 200 859 B1 reagenty utleniające, na przykład reagenty utleniające z użyciem DMSO (kompleksy sulfotlenku dimetylowego z dicykloheksylokarbodiimidem; chlorkiem oksalilu, bezwodnikiem octowym lub pentatlenkiem fosforu lub kompleks pirydyny z bezwodnikiem siarkowym); połączenie nadtlenku, takiego jak nadtlenek t-butylu z kompleksem wanadu lub molibdenu; trwałe kationy, takie jak kationy trifenylometylowe; połączenie imidu bursztynowego, takiego jak N-bromosukcynimid z alkaliami; oksirany, takie jak dimetylodioksiran; związki kwasu podchlorawego, takie jak podchloryn t-butylu; związki kwasu azodikarboksylowego, takie jak ester azodikarboksylanowy; nadkwasy, takie jak kwas m-chloronadbenzoesowy nadftalowy; disulfidy, takie jak disulfid dimetylowy, disulfid difenylowy i disulfid dipirydylowy oraz trifenylofosfina; estry kwasu azotawego, takie jak azotyn metylu; tetrahalogenki węgla, takie jak tetrabromometan; i związki chinonowe, takie jak 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-p-benzochinon (DDQ), z których cząsteczki halogenów (zwłaszcza cząsteczki jodu) są korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika stosowanego w styczności z reagentem utleniającym pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na niniejszą reakcję. Korzystnie stosowane są rozpuszczalniki używane w reakcji związku (XIV) ze związkiem (XVa).
Temperatura reakcji i czas reakcji w trakcie styczności z reagentem utleniającym są podobne do tych stosowanych w reakcji związku (XIV) ze związkiem (XVa).
Jeśli R7 w związku (XIV) oznacza grupą karboksylową, to związek o wzorze (XIV) lub jego reaktywna pochodna (halogenek kwasowy, aktywny ester lub mieszaniny bezwodnik kwasowy) jest poddawany reakcji ze związkiem o wzorze (XVa) lub jego kwasową solą addycyjną (np. solą kwasu mineralnego, takiego jak chlorowodorek, azotan lub siarczan), a następnie usuwana jest grupa t-butoksykarbonylowa, która jest grupą amino-zabezpieczającą, z użyciem kwasu, po czym następuje zamknięcie pierścienia.
W tym etapie, alternatywnie, możliwe jest wyizolowanie i oczyszczenie związku amidowego, który jest półproduktem, usunięcie grupy t-butoksykarbonylowej, która jest grupą amino-zabezpieczającą, z uzyskanego związku amidowego w podobny sposób do ujawnionego w poprzednim etapie, a następnie przeprowadzenie zamknięcia pierścienia.
Sposób z halogenkiem kwasowym jest przeprowadzany poprzez poddanie reakcji związku (XIV) z reagentem halogenującym (np. chlorkiem tionylu, bromkiem tionylu, chlorkiem oksalilu, dichlorkiem oksalilu, tlenochlorkiem fosforu, trichlorkiem fosforu lub pentachlorkiem fosforu) w celu otrzymania jego halogenku kwasowego, a następnie poddania reakcji uzyskanego halogenku kwasowego ze związkiem (XVa) lub jego kwasową solą addycyjną w obojętnym rozpuszczalniku w obecności lub nieobecności (korzystnie w obecności) zasady.
Przykłady zasad stosowanych w powyższej reakcji obejmują węglany metali alkalicznych, takie jak węglan litu, węglan sodu i węglan potasu; kwaśne węglany metali alkalicznych, takie jak kwaśny węglan litu, kwaśny węglan sodu i kwaśny węglan potasu; wodorki metali alkalicznych, takie jak wodorek litu, wodorek sodu i wodorek potasu; wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; alkoksylany metali alkalicznych, takie jak metoksylan litu, metoksylan sodu, etoksylan sodu i t-butoksylan potasu; i organiczne aminy, takie jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N,N-dietyloanilina, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), z których aminy organiczne (zwłaszcza trietyloamina) są korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy; i sulfolan, spośród których halogenowane węglowodory, etery i amidy są korzystne (dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran i dimetyloformamid są szczególnie korzystne).
Temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, reagentów i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -20°C do 150°C w każdej z reakcji reagenta halogenującego ze związkiem (XIV) i reakcji halogenku kwasowego ze związkiem (XVa) lub jego kwasową solą addycyjną. Korzystnie reakcja reagenta halogenującego i związku (XIV) jest przeprowadzana w temperaturze
PL 200 859 B1 od -10 do 100°C, podczas gdy reakcja halogenku kwasowego ze związkiem (XVa) lub jego kwasową solą addycyjną jest przeprowadzana w temperaturze od -20 do 100°C.
Czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, reagentów, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle czas reakcji znajduje się w zakresie od 30 minut do 80 godzin (korzystnie od 1 godziny do 48 godzin) dla każdej z reakcji reagenta halogenującego ze związkiem (XIV) i reakcji halogenku kwasowego ze związkiem (XVa) lub jego kwasową solą addycyjną.
Sposób z aktywnym estrem jest przeprowadzany poprzez poddanie reakcji związku (XIV) z reagentem aktywnie estryfikującym w obojętnym rozpuszczalniku w celu otrzymania jego aktywnego estru, a następnie poddania reakcji estru ze związkiem (XVa) lub jego kwasową solą addycyjną w obojętnym rozpuszczalniku w obecności lub nieobecności (korzystnie w obecności) zasady.
Przykłady reagentów aktywnie estryfikujących stosowanych w powyższej reakcji obejmują N-hydroksyzwiązki, takie jak N-hydroksysukcynimid, 1-hydroksybenzotriazol i N-hydroksy-5-norborneno-2,3-dikarboksyimid; związki disulfidowe, takie jak disulfid dipirydylowy; karboimidy, takie jak dicykloheksylokarbodimid, karbonylodiimidazol; i trifenylofosfinę.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; ketony, takie jak aceton; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy; i sulfolan, spośród których etery i amidy (zwłaszcza dioksan, tetrahydrofuran i dimetyloformamid) są korzystne.
Zasady stosowane w powyższej reakcji są podobne do tych używanych w wyżej ujawnionym sposobie z halogenkiem kwasowym.
Temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, reagentów i tym podobnych, jednakże zwykle reakcja tworzenia estru aktywnego jest przeprowadzana w temperaturze od -70°C do 150°C (korzystnie od -10 do 100°C), podczas gdy kolejna reakcja estru aktywnego ze związkiem (XVa), lub jego kwasową solą addycyjną, jest przeprowadzana w temperaturze od -20 do 100°C (korzystnie od 0 do 50°C).
Czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, reagentów, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 30 minut do 80 godzin (korzystnie od 1 godziny do 48 godzin) dla każdej z reakcji otrzymywania estru aktywnego i reakcji estru aktywnego ze związkiem (XVa) lub jego kwasową solą addycyjną.
Sposób z mieszanym bezwodnikiem kwasowym jest przeprowadzany poprzez poddanie reakcji związku (XIV) z reagentem tworzącym mieszany bezwodnik kwasowy w obojętnym rozpuszczalniku w obecności lub nieobecności (korzystnie w obecności) zasady w celu otrzymania odpowiedniego mieszanego bezwodnika kwasowego, a następnie poddania reakcji uzyskanego mieszanego bezwodnika kwasowego ze związkiem (XVa) lub jego kwasową solą addycyjną w obojętnym rozpuszczalniku.
Przykłady zasad stosowanych w powyższej reakcji obejmują węglany metali alkalicznych, takie jak węglan litu, węglan sodu i węglan potasu; kwaśne węglany metali alkalicznych, takie jak kwaśny węglan litu, kwaśny węglan sodu i kwaśny węglan potasu; wodorki metali alkalicznych, takie jak wodorek litu, wodorek sodu i wodorek potasu; wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; alkoksylany metali alkalicznych, takie jak metoksylan litu, metoksylan sodu, etoksylan sodu i t-butoksylan potasu; i organiczne aminy, takie jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N N-dietyloanilina, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), z których aminy organiczne (zwłaszcza trietyloamina) są korzystne.
Przykłady reagentów tworzących mieszane bezwodniki kwasowe mających zastosowanie w powyższej reakcji obejmują halowęglany C1-4 alkilowe, takie jak chlorowęglan etylu i chlorowęglan izobutylu; halogenki (C1-5 alkanoilu), takie jak chlorek piwaloilu; i cyjanofosforany di(C1-4 alkilu) lub di(C6-14 arylu), takie jak cyjanofosfonian dietylu i cyjanofosfonian difenylu, z których cyjanofosforany di(C1-4 alkilu) lub di(C6-14 arylu) (zwłaszcza cyjanofosfonian dietylu) są korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju rozpuszczalnika stosowanego podczas otrzymywania mieszanego bezwodnika kwasowego pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego
PL 200 859 B1 działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak dichlorometan, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; ketony, takie jak aceton; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy; i sulfolan, spośród których etery i amidy (zwłaszcza tetrahydrofuran i dimetyloformamid) są korzystne.
Temperatura reakcji otrzymywania mieszanego bezwodnika kwasowego zależy od rodzaju materiału wyjściowego, reagentów i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -50°C do 100°C (korzystnie od 0°C do 60°C).
Czas reakcji otrzymywania mieszanego bezwodnika kwasowego zależy od rodzaju materiału wyjściowego, reagentów, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 30 minut do 72 godzin (korzystnie od 1 godziny do 24 godzin).
Mieszany bezwodnik kwasowy jest poddawany reakcji ze związkiem (XVa) lub jego kwasową solą addycyjną w obojętnym rozpuszczalniku w obecności lub nieobecności (korzystnie w obecności) zasady, a zasada i obojętny rozpuszczalnik stosowane w niniejszej reakcji są podobne do tych używanych w reakcji otrzymywania wyżej ujawnionego mieszanego bezwodnika kwasowego.
Temperatura reakcji mieszanego bezwodnika kwasowego ze związkiem (XVa) lub jego kwasową solą addycyjną zależy od rodzaju materiału wyjściowego, reagentów i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -30°C do 100°C (korzystnie od 0°C do 80°C).
Czas reakcji mieszanego bezwodnika kwasowego ze związkiem (XVa) lub jego kwasową solą addycyjną zależy od rodzaju materiału wyjściowego, reagentów, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 5 minut do 24 godzin (korzystnie od 30 minut do 16 godzin).
Jeśli w tej reakcji jest stosowany kwas di(C1-4 alkilo)cyjanofosforowy lub kwas di(C6-14 arylo)cyjanofosforowy, związek (XIV) może być poddany reakcji ze związkiem (XVa) bezpośrednio, w obecności zasady.
Usuwanie grupy t-butoksykarbonylowej, która jest grupą amino-zabezpieczającą, jest przeprowadzane z użyciem kwasu, w podobny sposób do ujawnionego w etapie A2 sposobu A usuwania grupy zabezpieczającej z grupy aminowej zabezpieczonej alkoksykarbonylem, z użyciem kwasu.
Zamknięcie pierścienia następujące po usunięciu grupy t-butoksykarbonylowej, która jest grupą amino-zabezpieczającą, może być przeprowadzone z użyciem kwasu, w podobny sposób do ujawnionego w etapie A2 sposobu A usuwania grupy zabezpieczającej z grupy aminowej zabezpieczonej alkoksykarbonylem, z użyciem kwasu.
Jeśli związek (XIV) zawiera grupę C2-7 alkoksykarbonylową jako R7, związek (XIV) jest poddawany reakcji ze związkiem (XVa) w obecności lub nieobecności (korzystnie w obecności) obojętnego rozpuszczalnika i w obecności lub nieobecności zasady, grupa t-butoksykarbonylowa, która jest grupą amino-zabezpieczającą, jest usuwana z użyciem kwasu, a następnie przeprowadza się zamknięcie pierścienia.
W tym etapie, alternatywnie, możliwe jest wyizolowanie i oczyszczenie związku amidowego, który stanowi półprodukt, usunięcie grupy t-butoksykarbonylowej, która jest grupą amino-zabezpieczającą, z uzyskanego związku amidowego w podobny sposób do ujawnionego w powyż szej reakcji, i przeprowadzenie zamknięcia pierścienia.
Przykłady zasad stosowanych w powyższej reakcji związku (XIV) ze związkiem (XVa) obejmują węglany metali alkalicznych, takie jak węglan litu, węglan sodu i węglan potasu; kwaśne węglany metali alkalicznych, takie jak kwaśny węglan litu, kwaśny węglan sodu i kwaśny węglan potasu; wodorki metali alkalicznych, takie jak wodorek litu, wodorek sodu i wodorek potasu; wodorotlenki metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu; alkoksylany metali alkalicznych, takie jak metoksylan litu, metoksylan sodu, etoksylan sodu i t-butoksylan potasu; i organiczne aminy, takie jak trietyloamina, tributyloamina, diizopropyloetyloamina, N-metylomorfolina, pirydyna, 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N,N-dietyloanilina, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU), z których organiczne aminy (zwłaszcza trietyloamina) są korzystne.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w reakcji związku (XIV) ze związkiem (XVa) pod warunkiem, ż e nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; etery, takie jak eter dietylowy,
PL 200 859 B1 eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; alkohole, takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izobutanol, t-butanol, alkohol izoamylowy, glikol dietylenowy, gliceryna, oktanol, cykloheksanol i metylocelosolw; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; i mieszaniny wyżej podanych rozpuszczalników, spośród których etery i amidy (zwłaszcza tetrahydrofuran, dioksan i dimetyloformamid) są korzystne.
Temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 0°C do 200°C (korzystnie od 50°C do 150°C).
Czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 1 godziny do 50 godzin (korzystnie od 5 godzin do 24 godzin).
Zamknięcie pierścienia następujące po usunięciu grupy t-butoksykarbonylowej, która jest grupą amino-zabezpieczającą, z użyciem kwasu może być przeprowadzone w podobny sposób do ujawnionego w etapie A2 sposobu A usuwania grupy zabezpieczającej z grupy aminowej zabezpieczonej alkoksykarboksylem, z użyciem kwasu.
2a 4a 5a
Usuwanie, jeśli konieczne, grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl w R2a, R4a i R5a jest przeprowadzane w podobny sposób do ujawnionego w etapie A2 sposobu A usuwania grupy zabezpieczającej aminę i/lub hydroksyl.
Po zakończeniu reakcji związek (Ifa) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny reakcyjnej drogą sączenia i dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Etap D2 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (Ifb) i jest przeprowadzany w podobny sposób do ujawnionego w etapie D1 sposobu D, bardziej konkretnie poddając reakcji związek o wzorze (XIV) ze związkiem o wzorze (XVb), a następnie usuwając grupę zabezpieczającą aminę i/lub
2a 4a 5a hydroksyl w R2a, R4a i R5a, jeśli konieczne. Etap ten jest przeprowadzany w podobny sposób do ujawnionego w etapie D1.
Jeśli R4 w związku (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (Ifa) i (Ifb) otrzymanym według wyżej ujawnionego sposobu A, sposobu B, sposobu C i sposobu D oznacza grupę fenylową lub pirydylową podstawioną przez grupę aminową, możliwe jest przeprowadzenie alkilowania, arylowania, aralkilowania lub acylowania grupy aminowej, jeśli konieczne. Wiadomo, że taka reakcja może być przeprowadzona znanym sposobem lub sposobem do niego analogicznym [The Chemistry of the Amino Group, rozdział 6, 1968, John Wiley & Sons, The Chemistry of the Amino Group, rozdział 2, 1970, John Wiley & Sons, itd.].
Materiały wyjściowe (V), (VI), (VIII), (X), (XIV), (XVa) i (XVb) są znane lub mogą być łatwo otrzymane znanym sposobem lub sposobem do niego analogicznym.
Materiały wyjściowe (V), (XIV), (XVa) i (XVb) mogą również być otrzymane na przykład następującymi sposobami.
Sposób E
PL 200 859 B1
4a 5a 6 7
W powyższym schemacie reakcyjnym R4a, R5a, R6, R7, A, B, D, E i Boc mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej.
Sposób E stanowi sposób otrzymywania związków (Va) i (Vb).
Etap E1 stanowi etap otrzymywania związku (Va) w reakcji związku o wzorze (XVI) ze związkiem (XVa), a następnie usuwania grupy t-butoksykarbonylowej, która jest grupą amino-zabezpieczającą, z użyciem kwasu, a następnie zamknięcia pierścienia. Etap ten jest przeprowadzany w podobny sposób do ujawnionego w etapie D1, w którym związek (XIV), który zawiera grupę karboksylową R7 jest poddawany reakcji ze związkiem (XVa) i grupa t-butoksykarbonylowa, która jest grupą amino-zabezpieczającą, jest usuwana z użyciem kwasu.
W szczególności, gdy w związku (XVa) E oznacza atom azotu, zamknięcie pierścienia jest korzystnie przeprowadzane z użyciem znacznego nadmiaru związku (XVI) w nieobecności rozpuszczalnika.
Etap E2 stanowi etap otrzymywania związku (Vb) w reakcji związku o wzorze (XVI) ze związkiem (XVb), a następnie usuwania grupy t-butoksykarbonylowej, która jest grupą amino-zabezpieczającą, z użyciem kwasu. Etap ten jest przeprowadzany w podobny sposób do ujawnionego w etapie D1, w którym związek (XIV) posiadający grupę karboksylową R7 jest poddawany reakcji ze związkiem (XVa), a następnie grupa t-butoksykarbonylowa, która jest grupą amino-zabezpieczającą, jest usuwana z użyciem kwasu.
Zamknięcie pierścienia jest również przeprowadzane w sposób podobny do ujawnionego w etapie D1 sposobu D. Jednakże jeśli w związku (XVa) E oznacza atom azotu, zamknięcie pierścienia jest korzystnie przeprowadzane z użyciem znacznego nadmiaru związku (XVI) w nieobecności rozpuszczalnika.
Po zakończeniu reakcji związek (Va) lub (Vb) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny reakcyjnej drogą sączenia i dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Sposób F
PL 200 859 B1
W powyższym schemacie reakcyjnym R2a, R7, R8, A, B, X i Y mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej i R7a oznacza podobną grupę do tej w definicji R7, z wyjątkiem tego , że grupa formylowa lub karboksylowa zawarta w definicji R7 oznacza grupę formylową lub karboksylową, która może być zabezpieczona przez grupę zabezpieczającą.
W powyższym ujawnieniu nie ma szczególnego ograniczenia „grupy zabezpieczającej” „grupę formylową, która może być zabezpieczona przez grupę zabezpieczającą” pod warunkiem, że to grupa zabezpieczająca formyl stosowana w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej. Przykłady obejmują grupę metylową podstawioną przez wyżej zilustrowane grupy C1-6 alkoksylowe, taką jak dimetoksymetyl, dietoksymetyl, dipropoksymetyl i dibutoksymetyl oraz grupy: 1,3-dioksan-2-yl, 1,3-dioksolan-2-yl, 1,3-ditian-2-yl i 1,3-ditiolan-2-yl, z których grupy: dimetoksymetyl, dietoksymetyl, 1,3-dioksolan-2-yl i 1,3-ditian-2-yl są korzystne.
W powyższym ujawnieniu nie ma szczególnego ograniczenia co do „grupy zabezpieczającej” „grupę karboksylową, która może być zabezpieczona przez grupę zabezpieczającą” pod warunkiem, że jest to grupa zabezpieczająca karboksyl stosowana w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej. Przykłady obejmują grupy C1-6 alkilowe, takie jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl , s-butyl i t-butyl; i grupy C1-6 alkilowe podstawione przez 1 do 3 grup C6-10 arylowych, które mogą być podstawione przez grupę C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę nitrową, atom halogenu lub grupę cyjanową, takie jak grupy: benzyl, fenetyl, 3-fenylopropyl, 1-naftylometyl, difenylometyl, trifenylometyl, 4-metylobenzyl, 4-metoksybenzyl, 4-nitrobenzyl, 4-fluorobenzyl i 4-cyjanobenzyl, z których grupy C1-6 alkilowe i grupa benzylowa są korzystne.
Sposób F stanowi sposób otrzymywania związku (XIV).
Etap F1 stanowi etap otrzymywania związku (XIV) w reakcji związku o wzorze (XVII) ze związkiem o wzorze (XVIII) w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady, a następnie usuwania grupy zabezpieczającej, jeśli grupa formylowa lub karboksylowa R7a jest zabezpieczoną grupą formylową lub karboksylową.
Zasada stosowana podczas reakcji związku o wzorze (XVII) ze związkiem o wzorze (XVIII) jest podobna do tej stosowanej w wyżej ujawnionym etapie B1 sposobu B i stanowi korzystnie wodorek metalu alkalicznego (zwłaszcza wodorek sodu).
Rozpuszczalnik stosowany podczas reakcji związku o wzorze (XVII) ze związkiem o wzorze (XVIII) jest podobny do tego używanego w wyżej ujawnionym etapie B1 sposobu B i stanowi korzystnie amid lub mieszaninę rozpuszczalnika amidowego i innego rozpuszczalnika (zwłaszcza dimetyloformamid).
Temperatura reakcji w trakcie reakcji związku o wzorze (XVII) ze związkiem o wzorze (XVIII) zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -50°C do 200°C (korzystnie od 0°C do 120°C).
Czas reakcji związku o wzorze (XVII) ze związkiem o wzorze (XVIII) zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 30 minut do 24 godzin (korzystnie od 1 godziny do 10 godzin).
Usuwanie, jeśli żądane, grupy zabezpieczającej grupę formylową lub grupę karboksylową zależy od jej rodzaju, jednakże na ogół jest przeprowadzane według sposobu znanego w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej, jak na przykład według T.W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons lub J.F.W. McOmie, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
Związek (XIV), w którym R7 oznacza grupę karboksylową lub związek (XVIII), w którym R7a oznacza grupę karboksylową może być łatwo otrzymany znanym sposobem ze związku, w którym R7 lub R7a oznacza formyl lub zabezpieczoną grupę formylową.
Po zakończeniu reakcji związek (XIV) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny reakcyjnej drogą sączenia i dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
PL 200 859 B1
Sposób G
(XIV) fl
2a 7 7a
W powyższym schemacie reakcyjnym R2a, R7, R7a, A, B, X i Y mają to samo znaczenie ja ujawnione powyżej i R9 oznacza grupę zabezpieczającą karboksyl (która ma to samo znaczenie jak ujawnione powyżej).
Sposób stanowi również sposób otrzymywania związku (XIV) różny od sposobu F.
Etap G1 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (XXI) w reakcji związku o wzorze (XIX) ze związkiem o wzorze (XX) w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady. Etap ten jest przeprowadzany w podobny sposób do ujawnionego w etapie F1.
Etap G2 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (XXII) przez redukcję związku (XXI). Reakcja ta jest przeprowadzana drogą redukcji katalitycznej lub metodą: cynk-kwas octowy, metodą: cyna alkohol lub cyna kwas solny, które są zwykle stosowane do redukcji grupy nitrowej.
Etap G3 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (XXIII) i jest przeprowadzany poprzez poddanie związku (XXII) arylowaniu Meerweina podobnym sposobem do ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym nr Sho 55-22657 (USP 4258193) lub S. Oae et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 53, 1065 (1980).
Etap G4 stanowi etap otrzymywania związku (XIV) w reakcji związku (XXIII) ze związkiem o wzorze (XXIV), a następnie poddania mieszaniny reakcyjnej hydrolizie, i jeśli żądane, usuwania grupy zabezpieczającej formyl lub karboksyl zdefiniowanej dla grupy R7a.
Reakcja związku (XXIII) ze związkiem (XXIV) i następująca po niej hydroliza są przeprowadzane w podobny sposób do ujawnionego w japońskim zgłoszeniu patentowym nr Sho 55-22657 (USP 4258193).
7a
Usuwanie grupy zabezpieczającej formyl lub karboksyl, zdefiniowanej dla grupy R7a jest przeprowadzane w podobny sposób do ujawnionego usuwania grupy zabezpieczającej formyl lub karboksyl w sposobie F.
Po zakończeniu reakcji związek (XIV) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny
PL 200 859 B1 reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny reakcyjnej drogą sączenia i dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Sposób H
PL 200 859 B1
W powyż szym schemacie reakcyjnym R4a, R5a, R6, D, E, X i Boc mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej.
Sposób H stanowi sposób otrzymywania związków (XVa) i (XVb).
Etap H1 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (XXVIla) w reakcji związku o wzorze (XXV) ze związkiem o wzorze (XXVIa) w obecności zasady. Etap ten jest przeprowadzany w sposób podobny do ujawnionego w etapie F1.
Etap H2 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (XVa) drogą redukcji związku (XXVIla). Etap ten jest przeprowadzany w sposób podobny do ujawnionego w etapie G2.
Etap H3 stanowi etap otrzymywania związku (XXVIlb) w reakcji związku o wzorze (XXV) ze związkiem o wzorze (XXVIb) w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady. Etap ten jest przeprowadzany w sposób podobny do ujawnionego w etapie F1.
Etap H4 stanowi etap otrzymywania związku (XVb) drogą redukcji związku (XXVIIb). Etap ten jest przeprowadzany w sposób podobny do ujawnionego w etapie G2.
Po zakończeniu reakcji związki (XVa) i (XVb) uzyskane w niniejszej reakcji są otrzymywane z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład każdy z nich może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny reakcyjnej drogą sączenia i dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany oraz oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Sposób I
PL 200 859 B1
W powyższym schemacie reakcyjnym R5a, R6, E, X i Boc mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej.
Sposób l stanowi sposób otrzymywania związków (XXVIa) oraz (XXVIb).
Etap I1 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (XXIXa) poprzez zabezpieczenie grupy aminowej związku o wzorze (XXVIlla) grupą t-butoksykarbonylową sposobem podobnym do tego ogólnie znanego w dziedzinie syntetycznej chemii organicznej, jak na przykład w T.W. Green (Protective Groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons lub J.F.W. McOmie, (Protective Groups in Organic Chemistry), Plenum Press.
Etap I2 stanowi etap otrzymywania związku (XXVIa) w reakcji związku (XXIXa) ze związkiem o wzorze (XXX) w oboję tnym rozpuszczalniku w obecności zasady.
Zasada stosowana w powyższej reakcji jest podobna do tej stosowanej w wyżej ujawnionym etapie B1; korzystne są wodorki metali alkalicznych (zwłaszcza wodorek sodu).
Rozpuszczalnik stosowany w powyższej reakcji jest podobny do tego używanego etapie B1; korzystne są etery i amidy (zwłaszcza tetrahydrofuran, dioksan i dimetyloformamid).
Temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -50°C do 200°C (korzystnie od 0°C do 120°C).
Czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika, temperatury reakcji i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 30 minut do 24 godzin (korzystnie od 1 godziny do 10 godzin).
Etap I3 stanowi etap otrzymywania związku o wzorze (XXIXb) poprzez zabezpieczenie grupy aminowej związku o wzorze (XXVIIIb) grupą t-butoksykarbonylową. Etap ten jest przeprowadzany w sposób podobny do ujawnionego w etapie I1.
Etap I4 stanowi etap otrzymywania związku (XXVIb) w reakcji związku (XXIXb) ze związkiem o wzorze (XXX) w oboję tnym rozpuszczalniku w obecnoś ci zasady. Etap ten jest przeprowadzany w sposób podobny do ujawnionego w etapie I2.
Po zakończeniu reakcji związek (XXVIa) lub (XXVIb) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny reakcyjnej drogą sączenia i dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany oraz oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii.
Sposób J
(XVe) (XVf)
PL 200 859 B1
W powyższym schemacie reakcyjnym R5a, R6, D, E i Boc mają te same znaczenia jak ujawnione powyżej, R10 oznacza atom wodoru lub grupę trifenylometylową, a grupa o następującym wzorze:
oznacza grupę fenylową, która może być podstawiona przez 1 do 4 podstawników wybranych spośród podstawników α lub grupę pirydylową, która może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników α.
4a
Sposób J stanowi sposób otrzymywania związku (XVd) lub (XVf) posiadającego jako R4a grupę fenylową lub pirydylową podstawioną przez grupę tetrazolilową, która może być zabezpieczona.
Etap J1 stanowi etap otrzymywania związku (XVd) w reakcji związku (XVc), którym jest związek (XVa) posiadający jako R4 fenyl podstawiony grupą cyjanową lub grupę pirydylową, ze związkiem azydkowym w obojętnym rozpuszczalniku, a następnie jeśli żądane, zabezpieczania grupy terazolilowej uzyskanego związku.
Nie ma szczególnego ograniczenia co do rodzaju obojętnego rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji pod warunkiem, że nie ma on niekorzystnego działania na niniejszą reakcję. Przykłady obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, heptan, ligroina i eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen i ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak chloroform, dichlorometan, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla; nitryle, takie jak acetonitryl; etery, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan i eter dimetylowy glikolu dietylenowego; ketony, takie jak aceton; amidy, takie jak formamid, dimetyloformamid, dimetyloacetamid i heksametylotriamid kwasu fosforowego; i sulfotlenki, takie jak sulfotlenek dimetylowy, z których węglowodory aromatyczne (zwłaszcza toluen) są korzystne.
Przykłady związków azydkowych stosowanych w powyższej reakcji obejmują pochodne azydku diarylofosforylu, takie jak azydek difenylofosforylu; azydki trialkilosililowe, takie jak azydek trimetylosililu i azydek trietylosililu; azydki metali alkalicznych, takie jak azydek sodu i azydek potasu; i azydki trialkilocynowe, takie jak azydek tri-n-butylocynowy, z których azydki trialkilocynowe (zwłaszcza azydek tri-n-butylocynowy) są korzystne.
W powyższej reakcji związek azydkowy może być użyty sam lub w połączeniu z na przykład triflatem trialkilosililowym, takim jak triflat trimetylosililowy lub triflat trietylosililowy, lub kwasem Lewisa, takim jak eterat trifluorku boru, chlorek glinu lub chlorek cynku.
Aczkolwiek temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, stosowanego azydku i rozpuszczalnika, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -10°C do 200°C (korzystnie od 50°C do 150°C).
Czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, stosowanego azydku, rozpuszczalnika i temperatury reakcji, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 15 minut do 48 godzin (korzystnie od 30 minut do 30 godzin).
Reakcja zabezpieczenia grupy tetrazolilowej jest przeprowadzana, jeśli konieczne, poprzez poddanie reakcji związku otrzymanego w powyższej reakcji z halogenkiem trifenylometylu w obojętnym rozpuszczalniku w obecności zasady.
Zasada stosowana w powyższej reakcji jest podobna do tej użytej w etapie B1 sposobu B; korzystne są aminy organiczne (zwłaszcza trietyloamina).
Rozpuszczalnik stosowany w powyższej reakcji jest podobny do używanego w reakcji związku (XVc) ze związkiem azydkowym; korzystna jest mieszanina eteru i amidu (zwłaszcza mieszanina tetrahydrofuranu i dimetyloformamidu).
Temperatura reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od -10°C do 150°C (korzystnie od 0°C do 60°C).
Czas reakcji zależy od rodzaju materiału wyjściowego, zasady, rozpuszczalnika i temperatury reakcji, i tym podobnych, jednakże zwykle znajduje się w zakresie od 15 minut do 48 godzin (korzystnie od 30 minut do 30 godzin).
Etap J2 stanowi etap otrzymywania związku (XVf) w reakcji związku (XVe), którym jest związek (XVb) posiadający jako R4a fenyl podstawiony grupą cyjanową lub grupę pirydylową, ze związkiem azydkowym, a następnie jeśli żądane, zabezpieczania grupy terazolilowej uzyskanego związku. Etap jest przeprowadzany w podobny sposób do ujawnionego w etapie J1 sposobu J.
PL 200 859 B1
Po zakończeniu reakcji związek (XVd) lub (XVf) uzyskany w niniejszej reakcji jest otrzymywany z mieszaniny reakcyjnej znanym sposobem. Na przykład może być otrzymany poprzez zobojętnienie mieszaniny reakcyjnej, jeśli konieczne; oddzielenie ewentualnych nierozpuszczalnych substancji z mieszaniny reakcyjnej drogą sączenia i dodanie do przesączu rozpuszczalnika organicznego, który nie miesza się z wodą, takiego jak octan etylu; oddzielenie warstwy organicznej zawierającej oczekiwany związek, przemycie wodą lub podobnym i wysuszenie bezwodnym siarczanem magnezu, bezwodnym siarczanem sodu, bezwodnym kwaśnym węglanem sodu lub podobnym; i następnie przez oddestylowanie rozpuszczalnika. Tak otrzymany produkt może być wyizolowany i oczyszczony, jeśli konieczne, drogą łącznego zastosowania dowolnych typowych sposobów, na przykład krystalizacji, ponownego strącania lub chromatografii z użyciem odpowiedniego eluenta.
Materiały wyjściowe (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX), (XX), (XXIV), (XXV), (XXVIIIa), (XXVIIIb) i (XXX) są znane lub łatwe do otrzymania znanymi sposobami lub sposobami do nich analogicznymi [np. japońskie zgłoszenie patentowe Hei 9-188669 (EP543662A) i pokrewne].
(Korzyści według wynalazku)
Związek o wzorze (l) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według niniejszego wynalazku ma doskonałe działanie poprawiające oporność insulinową, działanie obniżające poziom cukru we krwi, działanie przeciwzapalne, działanie immunomodulujące, działanie inhibitujące reduktazę aldozową, działanie inhibitujące 5-lipoksygenazę, działanie inhibitujące wytwarzanie nadtlenków lipidów, działanie aktywujące PPAR, działanie przeciw-osteoporozie, antagonizm leukotrienowy, działanie aktywujące tworzenie się komórek tłuszczowych, działanie inhibitujące proliferację komórek rakowych i antagonizm wapniowy i jest zatem użyteczny jako środek zapobiegawczy i/lub lekarstwo na cukrzycę, hiperlipidemię, otyłość, niedostateczną tolerancję glukozy, nadciśnienie, stłuszczenie wątroby, powikłania cukrzycowe (np. retynopatia, nefropatia, neuroza, zaćma lub choroba wieńcowa oraz podobne), stwardnienie tętnic, cukrzycę ciążową, zespół torbielowatości jajnika, choroby sercowo-naczyniowe (np. niedokrwienna choroba serca i podobne), uraz komórkowy (np. uraz mózgu wywołany przez udar i podobne) wywołany przez stwardnienie tętnic lub nieodkrwienną chorobę serca, dnę, choroby zapalne (np. zapalenie stawów, ból, gorączka, rematoidalne zapalenie stawów, zapalenie jelit, trądzik, oparzenie słoneczne, łuszczyca, egzema, alergoza, astma, wrzód Gl, kacheksja, choroby autoimmunizacyjne, zapalenie trzustki i podobne), raka, osteoporozę i zaćmę.
W dodatku związek o wzorze (l) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według niniejszego wynalazku jest użyteczny jako kompozycja farmaceutyczna (zwłaszcza jako środek zapobiegawczy i/lub lekarstwo na cukrzycę lub powikłania cukrzycowe) otrzymana poprzez zastosowanie go w połączeniu z co najmniej jednym spośród inhibitorów α-glukozydazy, inhibitorów reduktazy aldozowej, preparatów biguanidowych, związków pochodnych statyny, inhibitorów syntezy skwalenu, pochodnych fibratowych, aktywatorów katabolizmu LDL i inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę.
[Zastosowanie przemysłowe]
Jeśli związek o wzorze (l) lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według niniejszego wynalazku jest stosowany jako wyżej ujawnione lekarstwo lub środek zapobiegawczy, może być podawany jako taki lub, jeśli konieczne, po zmieszaniu z farmakologicznie dopuszczalną zaróbką, rozcieńczalnikiem lub podobnym, doustnie w tabletkach, kapsułkach, proszkach lub syropach, lub pozajelitowo jako iniekcje lub czopki.
Powyższe kompozycje farmaceutyczne mogą być otrzymane znanym sposobem z użyciem dodatków. Przykłady tych dodatków obejmują zaróbkę (np. zaróbki organiczne, na przykład pochodne cukrowe, takie jak laktoza, sukroza, dekstroza, mannitol i sorbitol; pochodne skrobi, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia i dekstryna; i pochodne celulozy, takie jak celuloza krystaliczna, guma arabska, dekstran i pullulan; i zaróbki nieorganiczne, na przykład pochodne krzemianowe, takie jak miękki bezwodnik krzemowy, syntetyczny krzemian glinu, krzemian wapnia i metakrzemian magnezowo-glinowy; pochodne fosforanowe, takie jak wodorofosforan wapnia; pochodne węglanowe, takie jak węglan wapnia; i siarczany, takie jak siarczan wapnia), środek poślizgowy (np. kwas stearynowy, sole metali i kwasu stearynowego, takie jak stearynian wapnia i stearynian magnezu; talk; koloidalna krzemionka; wosk, taki jak wosk pszczeli lub olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; siarczany, takie jak siarczan sodu; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodu; DL leucyna; sole sodowe kwasów tłuszczowych; laurylosiarczany, takie jak laurylosiarczan sodu lub laurylosiarczan magnezu; kwasy krzemowe, takie jak bezwodnik krzemowy lub hydrat krzemowy; i wyżej podane pochodne skrobi), lepiszcze (np. hydroksypropyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, poliwinylopirolidon, Makrogol oraz związki podobne do tych podanych powyżej dla zaróbki), środek dezintegrujący (np. pochodne skrobi, takie jak niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza,
PL 200 859 B1 karboksymetyloceluloza wapniowa i wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa, oraz chemicznie modyfikowane skrobio-celuloza, taka jak karboksymetyloskrobia, karboksymetyloskrobia sodowa i usieciowany poliwinylopirolidon), stabilizator (np. paraoksybenzoesan, taki jak metyloparaben i propyloparaben; alkohol, taki jak chlorobutanol, alkohol benzylowy lub alkohol fenetylowy; chlorek benzalkoniowy; fenol i pochodne fenolu, takie jak krezol; timerozal; kwas dehydrooctowy; i kwas sorbowy), środek korygujący (np. typowo stosowany słodzik, środek korygujący kwasowość lub korygujący smak) i rozcieńczalnik.
Dawka związku według wynalazku jest zróżnicowana w zależności od stanu i wieku pacjenta, sposobu podawania i tym podobnych. Doustnie podaje się ilość 0,01 mg/kg wagi ciała (korzystnie 0,1 mg/kg wagi) w dawce pojedynczej, jako dolny limit, i 500 mg/kg wagi ciała (korzystnie 50 mg/kg wagi) w dawce pojedynczej, jako górny limit; natomiast doż ylnie podaje się ilość 0,005 mg/kg wagi (korzystnie 0,05 mg/kg wagi) w dawce pojedynczej, jako dolny limit, i 50 mg/kg wagi (korzystnie 5 mg/kg wagi) w dawce pojedynczej, jako górny limit. Pożądane jest podawanie w jednej do sześ ciu porcjach dziennie w zależności od stanu pacjenta.
[Korzystne sposoby praktycznej realizacji według wynalazku]
Niniejszy wynalazek jest bardziej szczegółowo ujawniony poniżej w przykładach, przykładach wzorcowych i przykładach testów farmakologicznych. Jednakże należy uwzględnić, że niniejszy wynalazek nie jest ograniczony tylko do tych przykładów (lub przez te przykłady).
P r z y k ł a d 1
5-{4-[5-(4-Hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]-pirydyn-2-ylometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego chlorowodorek (związek oznaczony nr 1-651).
(1-1) 5-{4-[5-(4-Acetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylometoksy]benzylo}-3-trifenylometylotiazolidyno-2,4-dion.
Do mieszaniny 16,4 g 5-(4-acetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-2-hydroksymetylo-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyny, 32,5 g of 5-(4-hydroksybenzylo)-3-trifenylometylotiazolidyno-2,4-dionu, 17,5 g azodikarbonylodipiperydyny i 400 ml toluenu dodano kroplami 17,2 ml tributylofosfiny w 50 ml toluenu w temperaturze pokojowej, następnie poddawano działaniu ultradźwiękami przez jedną godzinę i mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Substancję nierozpuszczoną odsączono od mieszaniny reakcyjnej, a przesącz zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 2/1 1/1) i krystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników 2/1 n-heksan/octan etylu. Otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie otrzymując 31,7 g oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 190 - 191°C.
(1-2a) 5-{4-[5-(4-Hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion
Mieszaninę 27,0 g 5-{4-[5-(4-acetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylometoksy]benzylo}-3-trifenylometylotiazolidyno-2,4-dionu, 150 ml 6N kwasu solnego i 200 ml kwasu octowego mieszano w 80°C przez 5 godzin, po czym wylano na lód z wodą. Dodano do otrzymanej mieszaniny węglan sodowy do zobojętnienia. Do mieszaniny dodano octan etylu i substancję nierozpuszczoną odsączono. Pozostałość przemyto etanolem otrzymując 10,2 g tytułowego związku. W dodatku, z przesączu oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną i ekstrakt połączono, a następnie przemyto nasyconą solanką i wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Następnie rozpuszczalnik oddestyIowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 1/1 2/1 octan etylu) i krystalizowano z etanolu.
Otrzymane kryształy zebrano przez odsączenie otrzymując 6,90 g oczekiwanego związku.
Temperatura topnienia: 215 - 217°C.
Chlorowodorek (1-2b) 5-{4-[5-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę 10,2 g 5-{4-[5-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu, 100 ml octanu etylu i 100 ml 4N chlorowodór/octan etylu mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Z mieszaniny reakcyjnej zebrano kryształy przez odsączenie otrzymując 10,7 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 148 - 150°C.
PL 200 859 B1
P r z y k ł ad 2
5-{4-[6-(4-Hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzoimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego chlorowodorek (związek oznaczony nr 1-650).
(2-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
7,34 g cyjanofosfonianu dietylu dodano do mieszaniny 18,7 estru t-butylowego kwasu N-[2-amino-5-(4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego, 12,6 g kwasu 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowego, 4,55 g of trietyloaminy i 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie. Do zatężonego roztworu dodano wodę. Po ekstrakcji octanem etylu, ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 1/1) i otrzymano 23,1 g oczekiwanego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 2/3): wartość Rf = 0,1.
(2-2a) 5-{4-[6-(4-Hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
0,49 g estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksy-acetyloamino]-5-(4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego rozpuszczono w 10 ml roztworu 4N chlorowodór/dioksan. Otrzymany roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 2 dni. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym, stosując rozpuszczalnik eluujący: octan etylu, i otrzymano 0,27 g oczekiwanego związku.
Temperatura mięknienia: 137 - 147°C.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/2): wartość Rf = 0,21.
(2-2b) Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
18,0 g surowego produktu 5-{4-[6-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu wydzielono i oczyszczono przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując rozpuszczalnik eluujący octan etylu, a następnie zawieszono w 100 ml roztworu 4N chlorowodór/octan etylu. Otrzymaną zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Z mieszaniny reakcyjnej zebrano kryształy przez odsączenie i przemyto octanem etylu otrzymując 14,7 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 160 -165°C.
P r z y k ł a d 3
5-{4-[6-(4-Hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}-tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-70).
(3-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Używając 0,79 g estru t-butylowego kwasu N-[2-amino-5-(4-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego, 0,84 g kwasu 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowego, 0,49 g cyjanofosfonianu dietylu, 0,30 g trietyloaminy i 60 ml bezwodnego tetrahydrofuranu przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie (2-1) otrzymując 1,49 g oczekiwanego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/2): wartość Rf = 0,35.
(3-2) 5-{4-[6-(4-Hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]-benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Używając 1,49 g estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego i 10 ml roztworu 4N chlorowodór/dioksan przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie (2-2a) otrzymując 0,26 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 126 - 131°C.
PL 200 859 B1
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/3): wartość Rf = 0,13.
P r z y k ł a d 4
5-{4-[6-(4-Hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego chlorowodorek (związek oznaczony nr 1-520).
(4-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-metoksymetoksy-3,5-dimetylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Używając 0,96 g estru t-butylowego kwasu N-[2-amino-5-(4-metoksymetoksy-3,5-dimetylo-fenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminianowego, 0,84 g kwasu 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowego, 0,49 g cyjanofosfonianu dietylu, 0,30 g trietyloaminy i 60 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie (2-1), otrzymując 1,44 g oczekiwanego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/1): wartość Rf = 0,27.
(4-2a) 5-{4-[6-(4-Hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Używając 1,44 g estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-metoksymetoksy-3,5-dimetylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego i 10 ml roztworu 4N chlorowodór/dioksan, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie (2-2a), otrzymując 0,62 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 147 - 157°C.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/2): wartość Rf = 0,21.
(4-2b) Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-Hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Używając 3,11 g 5-{4-[6-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu i 50 ml roztworu 4N chlorowodór/octan etylu, przeprowadzono reakcję oraz oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie (2-2b), otrzymując 3,18 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 206 - 209°C.
P r z y k ł a d 5
5-{4-[6-(2-Chloro-4-hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego chlorowodorek (związek oznaczony nr 1-368).
(5a) 5-{4-[6-(2-Chloro-4-hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Mieszaninę 9,19 g estru t-butylowego kwasu N-[5-(2-chloro-4-metoksymetoksy-3,5-dimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminowego, 2,5 g 10% palladu na węglu i 400 ml metanolu energicznie mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut w atmosferze wodoru. Następnie katalizator odsączono, a rozpuszczalnik z przesączu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Do otrzymanego roztworu dodano 15,8 g kwasu 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowego, 9,18 g cyjanofosfonianu dietylu i 5,69 g trietyloaminy. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 64 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie. Do pozostałości dodano wodę, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 1/1), po czym rozpuszczono w 200 ml roztworu 2N chlorowodór/dioksan. Otrzymany roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie. Pozostałość zobojętniono wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego, a następnie ekstrahowano mieszaniną rozpuszczalników - octan etylu i tetrahydrofuran. Roztwór ekstraktu wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 1/2) i preparatywną wysokosprawną chromatografię cieczową w odwróconych fazach (rozpuszczalnik rozwijający: acetonitryl/woda = 7/3), otrzymując 2,56 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 240 - 243°C.
PL 200 859 B1
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/2): wartość Rf = 0,21.
(5b) Chlorowodorek 5-{4-[6-(2-chloro-4-hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Używając 2,54 g 5-{4-[6-(2-chloro-4-hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu i 50 ml 4N roztworu chlorowodór/octan etylu, przeprowadzono reakcją i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie (2-2b), otrzymując 2,67 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 174 - 176°C.
P r z y k ł a d 6
5-{4-[6-(Pirydyn-2-yloksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}-tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-821).
(6-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyacetyloamino]-5-(pirydyn-2-yloksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Mieszaniną 0,34 g estru t-butylowego kwasu N-[2-nitro-5-(pirydyn-2-yloksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego, 50 mg 10% palladu na węglu i 10 ml metanolu energicznie mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut w atmosferze wodoru. Z mieszaniny reakcyjnej usunięto katalizator przez odsączenie, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Do otrzymanego roztworu dodano 0,34 g kwasu 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowego, 0,20 g cyjanofosfonianu dietylu i 0,12 g trietyloaminy, i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie. Do pozostałości dodano wodę, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Roztwór ekstraktu wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografią kolumnową na żelu krzemionkowym stosując (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 1/2) otrzymując 0,37 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/2): wartość Rf = 0,36.
(6-2) 5-{4-[6-(Pirydyn-2-yloksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]-benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Używając 0,37 g estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)-fenoksyacetyloamino]-5-(pirydyn-2-yloksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego i 20 ml roztworu 4N chlorowodór/dioksan, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie (2-2a), otrzymując 0,20 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 200 - 210°C.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: octan etylu): wartość Rf = 0,28.
P r z y k ł a d 7
1/2-Chlorowodorek i chlorowodorek 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroksyfenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-595).
(7-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenylotio)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Mieszaninę 359 mg estru t-butylowego kwasu N-[2-nitro-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksy-fenylotio)fenylo]-N-metylokarbaminowego, 360 mg 10% palladu na węglu i 50 ml metanolu energicznie mieszano w temperaturze pokojowej przez 9 godzin w atmosferze wodoru. Z mieszaniny reakcyjnej usunięto katalizator przez odsączenie, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Do otrzymanego roztworu dodano 248 mg kwasu 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowego, 144 mg cyjanofosfonianu dietylu i 89 mg trietyloaminy. Otrzymaną mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie. Do pozostałości dodano wodę, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Roztwór ekstraktu wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 3/2) otrzymując 275 mg tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/1): wartość Rf = 0,44.
PL 200 859 B1 (7-2a) 1/2 Chlorowodorku 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroksyfenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
259 mg estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksy-acetyloamino]-5-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenylotio)fenylo}-N-metylokarbaminowego rozpuszczono w 10 ml roztworu 4N chlorowodór/dioksan. Otrzymany roztwór pozostawiono w temperaturze pokojowej na 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po dodaniu eteru nierozpuszczalne substancje zebrano przez odsączenie i przemyto wodą z eterem. Otrzymane ciało stałe oczyszczano przy użyciu preparatywnej wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej w odwróconych fazach (rozpuszczalnik rozwijający: acetonitryl/woda = 5/1), otrzymując 115 mg tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 120 - 123°C.
(7-2b) Chlorowodorek 5-{4-[6-(3,5-Di-t-butyl-4-hydroksyfenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Używając 2,29 g 5-{4-[6-(3,5-di-t-butyl-4-hydroksyfenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu i 4N roztwór chlorowodór/octan etylu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie (2-2b), otrzymując 1,25 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 144 - 146°C.
P r z y k ł a d 8
5-{4-[6-(4-Amino-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego dichlorowodorek (związek oznaczony nr 1-739).
(8-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-t-butoksykarbonyloamino-3,5-dimetylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Używając 1,56 g estru t-butylowego kwasu N-[2-amino-5-(4-t-butoksykarbonyloamino-3,5-dimetylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego, 1,05 g kwasu 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowego, 0,61 g cyjanofosfonianu dietylu, 0,38 g trietyloaminy i 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie (2-1), otrzymując 1,89 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 3/2): wartość Rf = 0,19.
(8-2a) 5-{4-[6-(4-Amino-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Używając 1,88 g estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)-fenoksyacetyloamino]-5-(4-t-butoksykarbonyloamino-3,5-dimetylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego i 20 ml roztworu 4N chlorowodór/dioksan, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie (2-2a), otrzymując 0,26 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 209 - 211°C.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/2): wartość Rf = 0,29.
(8-2b) Dichlorowodorek 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Używając 0,25 g 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu i 50 ml roztworu 4N chlorowodór/octan etylu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób jak w przykładzie (2-2b), otrzymując 0,25 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 165 - 175°C.
P r z y k ł a d 9
Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-acetyloamino-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-808).
Mieszaniną 155 mg dichlorowodorku 5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu, 36 mg bezwodnika octowego, 107 mg pirydyny, 7,3 mg 4-(N,N-dimetyloamino)pirydyny i 5 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszaniną reakcyjną zatężono przez odparowanie. Do pozostałości dodano wodą, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 10 ml roztworu 4N chlorowodór/octan etylu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Nierozpuszczalny produkt zebrano przez odsączenie, a następnie przemyto eterem, otrzymując 97 mg tytułowego związku.
Temperatura mięknienia: 160 - 165°C.
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d 10
5-{4-(1-Metylo-6-[2-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)-benzylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego dichlorowodorek (związek oznaczony nr 1-284).
(10-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)-fenoksyacetyloamino]-5-[2-(morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Używając 1,18 g estru t-butylowego kwasu N-{2-amino-5-[2-(morfolin-4-yl)fenoksy]-fenylo}-N-metylokarbaminowego, 0,92 g kwasu 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowego, 0,53 g cyjanofosfonianu dietylu, 0,33 g trietyloaminy i 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób jak w przykładzie (2-1), otrzymując 1,47 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/1): wartość Rf = 0,30.
(10-2a) 5-{4-(1-Metylo-6-[2-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Używając 1,45 g estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)-fenoksyacetyloamino]-5-[2-(morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego i 20 ml roztworu 4N chlorowodór/dioksan, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób jak w przykładzie 2a, otrzymując 0,94 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/2): wartość Rf = 0,33.
(10-2b) Dichlorowodorek 5-{4-(1-metylo-6-[2-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
0,64 g 5-{4-(1-metylo-6-[2-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu rozpuszczono w mieszaninie 30 ml stężonego kwasu solnego i 30 ml 1,4-dioksanu. Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a następnie dodano eter. Nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez sączenie i przemyto eterem, otrzymując 0,71 g tytułowego związku.
Temperatura mięknienia: 120 - 130°C.
P r z y k ł a d 11
Dichlorowodorek 5-{4-(1-metylo-6-[3-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-292).
(11-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-[3-(morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Używając 1,18 g estru t-butylowego kwasu N-{2-amino-5-[3-(morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego, 0,92 g kwasu 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowego, 0,53 g cyjanofosfonianu dietylu, 0,33 g trietyloaminy i 30 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób jak w przykładzie (2-1), otrzymując 1,48 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/1): wartość Rf = 0,26.
(11-2) Dichlorowodorek 5-{4-(1-metylo-6-[3-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-[3-(morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego i 20 ml roztworu 4N chlorowodór/dioksan mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie dodano eter. Nierozpuszczalny produkt zebrano przez odsączenie i przemyto eterem, otrzymując 1,27 g tytułowego związku.
Temperatura mięknienia: 150 - 160°C.
P r z y k ł a d 12
Dichlorowodorek 5-{4-(1-metylo-6-[2-(piperydyn-1-ylo)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-241).
(12-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-[2-(piperydyn-1-yl)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-{2-amino-5-[2-(piperydyn-1-yl)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,19 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowy (0,93 g), cyjanofosfonian dietylu (0,54 g),
PL 200 859 B1 trietyloaminę (0,33 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczano otrzymując oczekiwany produkt (1,80 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,39.
(12-2) Dichlorowodorek 5-{4-(1-metylo-6-[2-(piperydyn-1-ylo)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyno-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-[2-(piperydyn-1-yl)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,80 g) i roztwór 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 19 godzin. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha. Do pozostałości dodano octan etylu, a nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez sączenie i poddano preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej w odwróconych fazach używając acetonitryl/woda = 1/1 jako eluenta, po czym potraktowano roztworem 4N chlorowodór/octan etylu, uzyskując tytułowy związek (0,47 g).
T.t. 151 - 154°C.
P r z y k ł a d 13
5-{4-[1-Metylo-6-(pirydyn-2-ylotio)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}-tiazolidyno-2,4-dion i jego dichlorowodorek (związek oznaczony nr 1-823).
(13-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyacetyloamino]-5-(pirydyn-2-ylotio)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(pirydyn-2-ylotio)fenylo]-N-metylokarbaminowego (0,78 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (1,06 g), cyjanofosfonian dietylu (0,61 g), trietyloaminę (0,38 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (0,68 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/2: Rf = 0,51.
(13-2a) 5-{4-[1-Metylo-6-(pirydyn-2-ylotio)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]-benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2a), używając ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(pirydyn-2-ylotio)fenylo}-N-metylokarbaminowego (0,63 g) i roztwór 4N chlorowodór/dioksan (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,20 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem octanu etylu: Rf = 0,26.
(13-2b) Dichlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(pirydyn-2-ylotio)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Przeprowadzono reakcją w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2b), używając 5-{4-[1-metylo-6-(pirydyn-2-ylotio)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (0,20 g) i roztwór 4N chlorowodór/octan etylu (50 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,21 g).
T.t. 139 - 147°C.
P r z y k ł a d 14
5-{4-(1-Metylo-6-[2-(pirolidyn-1-ylo)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-199).
(14-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-[2-(pirolidyn-1-ylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-{2-amino-5-[2-(pirolidyn-1-ylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego (0,77 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (0,90 g), cyjanofosfonian dietylu (0,52 g), trietyloaminę (0,32 g) i bezwodny tetrahydrofuran (30 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (1,26 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,40.
PL 200 859 B1 (14-2) 5-{4-(1-Metylo-6-[2-(pirolidyn-1-ylo)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2a), używając ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-[2-(pirolidyn-1-ylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,25 g) i 4N chlorowodór/dioksan (25 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,94 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/2: Rf = 0,27.
P r z y k ł a d 15
Chlorowodorek 5-{4-[6-(2-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-11).
(15-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(2-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(2-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (0,99 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (0,93 g), cyjanofosfonian dietylu (0,54 g), trietyloaminę (0,33 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (1,18 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 2/3: Rf = 0,47.
(15-1) Chlorowodorek 5-{4-[6-(2-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]-benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2a), używając ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(2-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,16 g) i roztwór 4N chlorowodór/dioksan (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczano w podobny sposób do opisanego w przykładzie (2-2b), i produkt poddano reakcji z roztworem 4N chlorowodór/octan etylu (20 ml), a po oczyszczeniu uzyskano tytułowy związek (0,79 g).
T.t. 155 - 165°C.
P r z y k ł a d 16
Chlorowodorek 5-{4-(6-[4-(1-adamantylo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-1182).
(16-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-[4-(1-adamantylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-{2-amino-5-[4-(1-adamantylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,34 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowy (0,93 g), cyjanofosfonian dietylu (0,54 g), trietyloaminę (0,33 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (1,83 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,29.
(16-2) Chlorowodorek 5-{4-(6-[4-(1-adamantylo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-[4-(1-adamantylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,82 g) i roztworu 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 29 godzin. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha, a do pozostałości dodano eter; nierozpuszczalny produkt odsączono i przemyto eterem uzyskując tytułowy związek (1,35 g).
T.t. 160 - 165°C.
P r z y k ł a d 17
5-{4-[6-(3-Dimetyloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]-benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-153).
(17-1) Ester t-butylowy kwasu N-{5-(3-dimetyloaminofenoksy)-2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(3-dimetyloaminofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (1,00 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowy (1,57 g), cyjanofosfonian dietylu (0,91 g),
PL 200 859 B1 trietyloaminę (0,57 g) i bezwodny tetrahydrofuran (40 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (1,69 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,26.
(17-2) 5-{4-[6-(3-Dimetyloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2a), używając ester t-butylowy kwasu N-{5-(3-dimetyloaminofenoksy)-2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,68 g) i roztwór 4N chlorowodór/dioksan (30 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,57 g).
T.t. 180 - 186°C.
P r z y k ł a d 18
Dichlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(pirydyn-3-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-938).
(18-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(pirydyn-3-yloksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(pirydyn-3-yloksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (0,63 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowy (0,62 g), cyjanofosfonian dietylowy (0,36 g), trietyloaminę (0,22 g) i bezwodny tetrahydrofuran (15 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (0,88 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/2: Rf = 0,38.
(18-2) Dichlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(pirydyn-3-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyno-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(pirydyn-3-yloksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (0,87 g) i roztworu 4N chlorowodór/dioksan (15 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 4,5 godziny i pozostawiono na 9 dni w temperaturze otoczenia. Nierozpuszczalny produkt zebrano przez odsączenie i przemyto octanem etylu otrzymując tytułowy związek (0,77 g).
T.t. 146 - 156°C.
P r z y k ł a d 19
Dichlorowodorek 5-{4-(6-[4-(imidazol-1-ilo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-1126).
(19-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-[4-(imidazol-1-ilo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-{2-amino-5-[4-(imidazol-1-ilo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,14 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (0,93 g), cyjanofosfonian dietylu (0,54 g), trietyloaminę (0,33 g) i bezwodny tetrahydrofuran (30 ml), i mieszaniną reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (1,75 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem octan etylu/metanolu = 10/1: Rf = 0,51.
(19-2) Dichlorowodorek 5-{4-(6-[4-(imidazol-1-ilo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-[4-(imidazol-1-yl)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,75 g) i roztwór 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 19 godzin. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha. Do pozostałości dodano octan etylu, a nierozpuszczalny produkt zebrano przez odsączenie. Produkt oczyszczano przy użyciu preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej w odwróconych fazach używając acetonitryl/woda = 7/13 jako eluenta, po czym potraktowano roztworem 4N chlorowodór/octan etylu uzyskując tytułowy związek (0,20 g).
T.t. 183 - 186°C.
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d 20
Chlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(2-fenylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-1327).
(20-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(2-fenylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(2-fenylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (1,60 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (1,26 g), cyjanofosfonian dietylu (0,73 g), trietyloaminę (0,45 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml), i mieszaniną reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (2,33 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 3/2: Rf = 0,25.
(20-2) Chlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(2-fenylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(2-fenylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (2,33 g) i roztworu 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 20 godzin. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha. Do pozostałości dodano octan etylu i nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez odsączenie, i przemyto octanem etylu uzyskując tytułowy związek (1,87 g).
T.t. 142 - 152°C.
P r z y k ł a d 21
Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-Hydroksy-2,3-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-506).
(21-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-hydroksy-2,3-dimetylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(4-hydroksy-2,3-dimetylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (1,60 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (1,38 g), cyjanofosfonian dietylu (0,80 g), trietyloaminę (0,50 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (2,35 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/2: Rf = 0,54.
(21-2) Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-hydroksy-2,3-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaniną estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-hydroksy-2,3-dimetylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (2,35 g) i roztworu 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 44 godziny. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha. Do pozostałości dodano octan etylu i nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez sączenie i przemyto octanem etylu uzyskując tytułowy związek (1,82 g).
T.t. 168 - 170°C.
P r z y k ł a d 22
Chlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(4-fenoksyfenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-193).
(22-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-fenoksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(4-fenoksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (1,66 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (1,26 g), cyjanofosfonian dietylu (0,73 g), trietyloaminę (0,45 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (1,99 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/2: Rf = 0,62.
(22-2) Chlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(4-fenoksyfenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
PL 200 859 B1
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyno-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-fenoksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,99 g) i roztwór 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 22 godziny. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha. Do pozostałości dodano octan etylu i nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez odsączenie i przemyto octanem etylu uzyskując tytułowy związek (1,57 g).
T.t. 190 - 200°C.
P r z y k ł a d 23
5-{4-[6-(4-Hydroksyfenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego chlorowodorek (związek oznaczony nr 1-72).
(23-2a) 5-{4-[6-(4-Hydroksyfenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(4-hydroksyfenylotio)fenylo]-N-metylokarbaminowego (2,36 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (2,87 g), cyjanofosfonian dietylu (1,67 g), trietyloaminę (1,03 g) i bezwodny tetrahydrofuran (60 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono. Następnie w podobny sposób do opisanego w przykładzie (2-2a) przeprowadzono reakcję używając powyższy produkt i roztwór 4N chlorowodór/dioksan (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany związek (0,72 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/2: Rf = 0,19.
(23-2b) Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-hydroksyfenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2b), używając 5-{4-[6-(4-hydroksyfenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (0,72 g) i roztwór 4N chlorowodór/octan etylu (40 ml) i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,63 g).
T.t. 204 - 207°C.
P r z y k ł a d 24
Chlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(3-fenylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-168).
(24-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(3-fenylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(3-fenylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (1,60 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (1,26 g), cyjanofosfonian dietylu (0,73 g), trietyloaminę (0,45 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml) i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (2,57 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,32.
(24-2) Chlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(3-fenylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]-benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksy-acetyloamino]-5-(3-fenylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (2,57 g) i roztwór 4N chlorowodór/dioksan (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 63 godziny. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha i do pozostałości dodano octan etylu, nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez odsączenie i przemyto octanem etylu uzyskując tytułowy związek (2,01 g).
T.t. 150 - 160°C.
P r z y k ł a d 25
Chlorowodorek 5-{4-[6-(3-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]-benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-501) (25-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(3-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(3-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (1,11 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (0,89 g), cyjanofosfonian dietylu (0,52 g),
PL 200 859 B1 trietyloaminę (0,32 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (1,75 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,26.
(25-2) Chlorowodorek 5-{4-[6-(3-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyn-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyacetyloamino]-5-(3-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,75 g) i roztwór 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha, a do pozostałości dodano octan etylu, nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez odsączenie i przemyto octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (1,11 g).
T.t. 160 - 170°C.
P r z y k ł a d 26
Chlorowodorek 5-{4-[6-(2-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-499).
(26-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(2-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(2-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (0,95 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowy (0,76 g), cyjanofosfonian dietylu (0,44 g), trietyloaminę (0,27 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (1,24 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octan etylu = 1/1: Rf = 0,19.
(26-2) Chlorowodorek 5-{4-[6-(2-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyno-5-ylometylo)fenoksy-acetyloamino]-5-(2-t-butyl-4-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,24 g) i roztwór 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha i do pozostałości dodano octan etylu, nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez sączenie i przemyto octanem etylu uzyskując tytułowy związek (0,75 g).
T.t. 167 - 172°C.
P r z y k ł a d 27
Chlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(4-fenylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}-tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-169).
(27-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-fenylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(4-fenylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (1,60 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowy (1,26 g), cyjanofosfonian dietylu (0,73 g), trietyloaminę (0,45 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (2,39 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,32.
(27-2) Chlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(4-fenylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-fenylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminianu t-butylu (2,39 g) i 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha i do pozostałości dodano octan etylu, nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez sączenie i przemyto octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (1,90 g).
T.t. 170 - 180°C.
P r z y k ł a d 28
Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-hydroksy-2,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-513).
PL 200 859 B1 (28-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-hydroksy-2,5-dimetylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(4-hydroksy-2,5-dimetylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (0,54 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowy (0,51 g), cyjanofosfonian dietylu (0,29 g), trietyloaminę (0,18 g) i bezwodny tetrahydrofuran (10 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (0,71 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/2: Rf = 0,68.
(28-2) Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-hydroksy-2,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyno-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-hydroksy-2,5-dimetylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (0,71 g) i roztwór 4N chlorowodór/dioksan (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha i do pozostałości dodano octan etylu, nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez sączenie i poddano preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej w odwróconych fazach, stosują c acetonitryl/wodę = 9/11 jako eluent, po czym potraktowano roztworem 4N chlorowodór/octan etylu uzyskując tytułowy związek (0,41 g).
T.t. 170 - 171°C.
P r z y k ł a d 29
Chlorowodorek 5-{4-[6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-593).
(29-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (0,55 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (0,42 g), cyjanofosfonian dietylu (0,24 g), trietyloaminę (0,15 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (0,72 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/2: Rf = 0,68.
(29-2) Chlorowodorek 5-{4-[6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksy-acetyloamino]-5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (0,72 g) i 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 godzin. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha, a do pozostałości dodano octan etylu, nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez sączenie i przemyto octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (0,41 g).
T.t. 173 - 178°C.
P r z y k ł a d 30
Chlorowodorek 5-{4-[6-(4'-hydroksybifenyl-4-iloksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-171).
(30-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4'-hydroksybifenyl-4-iloksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-[2-amino-5-(4'-hydroksybifenyl-1-iloksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (0,61 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (0,51 g), cyjanofosfonian dietylu (0,29 g), trietyloaminę (0,18 g) i bezwodny tetrahydrofuran (10 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym. Octan etylu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano przy użyciu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, używając n-heksan/octan etylu = 1/1 jako eluent, otrzymując oczekiwany produkt.
(30-2) Chlorowodorek 5-{4-[6-(4'-hydroksybifenyl-4-iloksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Roztwór estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4'-hydroksybifenyl-4-iloksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego w roztworze 4N chlorowodór/dioksan
PL 200 859 B1 (20 ml) pozostawiono w temperaturze pokojowej na 4 dni. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha, a do pozostałości dodano octan etylu, nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez odsączenie i przemyto octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (0,23 g).
T.t. 160 - 163°C.
P r z y k ł a d 31
Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-hydroksy-2-metylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-481) i chlorowodorek 5-{4-[6-(4-hydroksy-3-metylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-486).
(31-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-hydroksy-2-metylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając mieszaninę estrów t-butylowych kwasu N-[2-amino-5-(4-hydroksy-2-metylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego i N-[2-amino-5-(4-hydroksy-3-metylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (1,88 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowy (1,69 g), cyjanofosfonian dietylu (0,98 g), trietyloaminę (0,61 g) i bezwodny tetrahydrofuran (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując mieszaninę oczekiwanych produktów (1,57 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/2: Rf = 0,53.
(31-2a) Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-hydroksy-2-metylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilo-metoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu i (31-2b) chlorowodorek 5-{4-[6-(4-hydroksy-3-metylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-hydroksy-2-metylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego i estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-hydroksy-3-metylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,57 g) i 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 66 godzin. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha. Do pozostałości dodano octan etylu i nierozpuszczalny produkt (1,24 g) oddzielono przez odsączenie, i oczyszczono poddając preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej w odwróconych fazach, używając acetonitryl/wodę zawierającą kwas octowy (0,2%) i trietyloaminę (0,2%) = 2/3, po czym potraktowano 4N roztworem chlorowodór/octan etylu, uzyskując chlorowodorek 5-{4-[6-(4-hydroksy-2-metylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (50 mg; t.t. 165 - 168°C) i chlorowodorek 5-{4-[6-(4-hydroksy-3-metylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilo-metoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (183 mg; t.t. 165 - 168°C).
P r z y k ł a d 32
5-[4-{6-[4-(3,5-Di-t-butylo-4-hydroksybenzoiloamino)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy}benzylo]tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-1269).
Chlorowodorek 1-etylo-3-(3'-dimetyloaminopropyl)karbodiimidu (287 mg) dodano do roztworu chlorowodorku 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (400 mg), kwasu cyklopentanokarboksylowego (204 mg) i trietyloaminy (304 mg) w dimetyloformamidzie (8 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i pozostawiono na 2 noce. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octan etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym i octan etylu odparowano. Pozostałość oczyszczano przy użyciu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym używając n-heksan/octan etylu = 1/2-1/3 jako eluenta i uzyskano pozostałość. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny n-heksan/octan etylu = 1/3 uzyskując oczekiwany związek (176 mg).
T.t. 159,8 - 162,0°C.
P r z y k ł a d 33
Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-benzylo-3-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]-benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-1230).
(33-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-benzyl-3-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego i ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-hydroksy-3-metylofenoksy)-fenylo}-N-metylokarbaminowego.
PL 200 859 B1
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(4-benzylo-3-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (1,8 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowy (1,16 g), cyjanofosfonian dietylu (0,99 g), trietyloaminę (0,76 g) i bezwodny tetrahydrofuran (30 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (1,5 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,32.
(33-2) Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-benzylo-3-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksy-acetyloamino]-5-(4-benzyl-3-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,4 g) i 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 dni. Po dodaniu octanu etylu i n-heksanu wytworzył się nierozpuszczalny produkt, który oddzielono przez odsączenie uzyskując tytułowy związek (1,5 g).
T.t. 205 - 219°C.
P r z y k ł a d 34
5-{4-[1-Metylo-6-(4-metylotiofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego chlorowodorek (związek oznaczony nr 1-136).
(34-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-metylotiofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(4-metylotiofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (1,93 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (3,01 g), cyjanofosfonian dietylu (1,75 g), trietyloaminę (1,08 g) i bezwodny tetrahydrofuran (80 ml), i mieszaninę oczyszczono otrzymując oczekiwany produkt (2,96 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 7/3: Rf = 0,11.
(34-2a) 5-{4-[1-Metylo-6-(4-metylotiofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2a), używając ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-metylotiofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (2,95 g) i 4N chlorowodór/dioksan (60 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (2,15 g).
T.t. 199 - 200°C.
(34-2b) Chlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(4-metylotiofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2b), używając 5-{4-[1-metylo-6-(4-metylotiofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (1,15 g) i 4N chlorowodór/octan etylu (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (1,06 g).
T.t. 137 - 147°C.
P r z y k ł a d 35
5-{4-[1-Metylo-6-(4-metoksyfenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego chlorowodorek (związek oznaczony nr 1-132).
(35-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-metoksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(4-metoksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (2,0 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowy (2,0 g), cyjanofosfonian dietylu (1,3 g), trietyloaminę (0,81 g) i bezwodny tetrahydrofuran (50 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (3,3 g). Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,61.
(35-2a) 5-{4-[1-Metylo-6-(4-metoksyfenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Roztwór estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-metoksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (3,28 g) w kwasie trifluorooctowym (50 ml)
PL 200 859 B1 mieszano w 65°C przez 8 godzin i pozostawiono w temperaturze otoczenia na 1 noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a do pozostałości dodano wodę i zobojętniono wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego i wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, po czym odparowano. Po dodaniu mieszaniny eter/octan etylu = 1/1 wytworzyły się kryształy, które oddzielono przez sączenie uzyskując tytułowy związek (1,91 g).
T.t. 122 - 126°C.
(35-2b) Chlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(4-metoksyfenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2b), używając 5-{4-[1-metylo-6-(4-metoksyfenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (1,8 g) i 4N chlorowodór/octan etylu (50 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (1,85 g).
T.t. 148 - 151°C.
P r z y k ł a d 36
5-{4-[1-Metylo-6-(4-trifluorometylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]-benzylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego chlorowodorek (związek oznaczony nr 1-131).
(36-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-trifluorometylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(4-trifluorometylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (0,68 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylmetylo)fenoksyoctowy (0,73 g), cyjanofosfonian dietylu (0,49 g), trietyloaminę (0,30 g) i bezwodny tetrahydrofuran (50 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (0,97 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 2/1: Rf = 0,23.
(35-2a) 5-{4-[1-Metylo-6-(4-trifluorometylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Roztwór estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-trifluorometylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (0,95 g) w kwasie trifluorooctowym (20 ml) mieszano w 60°C przez 3 godziny i pozostawiono w temperaturze otoczenia na noc. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a do pozostałości dodano wodę i zobojętniono wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (5%). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono bezwodnym siarczanem sodowym, po czym odparowano. Pozostałość oczyszczano przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, używając n-heksan/octan etylu = 1/2 jako eluenta, i uzyskano tytułowy związek (0,60 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,29.
(36-2b) Chlorowodorek 5-{4-[1-metylo-6-(4-trifluorometylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2b), używając 5-{4-[1-metylo-6-(4-trifluorometylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (0,58 g) i 4N chlorowodór/octan etylu (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,55 g).
T.t. 145 - 147°C.
P r z y k ł a d 37
Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-benzylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-184).
(37-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-benzylfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(4-benzylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (0,61 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (0,51 g), cyjanofosfonian dietylu (0,29 g), trietyloaminę (0,18 g) i bezwodny tetrahydrofuran (10 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (0,91 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,26.
PL 200 859 B1 (37-2) Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-benzylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(4-benzylofenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (0,91 g) i 4N chlorowodór/dioksan (10 ml) pozostawiono w temperaturze otoczenia na 3 dni. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha, a do pozostałości dodano octan etylu, nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez sączenie i przemyto octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (0,69 g).
T.t. 170 - 180°C.
P r z y k ł a d 38
Chlorowodorek 5-{4-[6-(3-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-41).
(38-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(3-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-[2-amino-5-(3-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminowego (0,95 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (0,89 g), cyjanofosfonian dietylu (0,52 g), trietyloaminę (0,32 g) i bezwodny tetrahydrofuran (30 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (1,18 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,28.
(38-2) Chlorowodorek 5-{4-[6-(3-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]-benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksy-acetyloamino]-5-(3-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminowego (1,18 g) i 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) pozostawiono w temperaturze otoczenia na 18 godzin. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha. Do pozostałości dodano octan etylu i mieszaninę poddano działaniu ultradźwięków. Nierozpuszczalny produkt oddzielono przez sączenie i przemyto octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (0,86 g).
T.t. 192 - 195°C.
P r z y k ł a d 39
Chlorowodorek 5-[4-{6-[4-(tetrazol-5-ilo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy}benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-1154).
(39-1) Ester t-butylowy kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyno-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-[4-(tetrazol-5-ilo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając ester t-butylowy kwasu N-{2-amino-5-[4-(tetrazol-5-ilo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego (0,69 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ilometylo)fenoksyoctowy (0,37 g), cyjanofosfonian dietylu (0,21 g), trietyloaminę (0,13 g) i bezwodny tetrahydrofuran (30 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (0,76 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,49.
(39-2) Chlorowodorek 5-[4-{6-[4-(tetrazol-5-ilo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy}benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę estru t-butylowego kwasu N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyno-5-ylmetylo)fenoksyacetyloamino]-5-[4-(tetrazol-5-yl)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminowego (0,76 g) i 4N chlorowodór/dioksan (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej odparowano do sucha, a do pozostałości dodano octan etylu, nierozpuszczalny produkt oddzielono poprzez sączenie i przemyto octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (0,44 g).
T.t. 232 - 235°C.
P r z y k ł a d 40
Chlorowodorek 5-{4-[6-(4-cyjanofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-1210).
Mieszaninę 5-{4-[6-(4-cyjanofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}-3-trifenylometylotiazolidyno-2,4-dionu (0,69 g) oraz wodnego roztworu kwasu octowego (80%, 25 ml) mieszano w 70°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i do pozostałości dodano wodny roztwór kwaśnego węglanu sodowego (10%, 250 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia
PL 200 859 B1 przez kilka godzin. Nierozpuszczalny produkt oddzielono przez sączenie i wysuszono na powietrzu uzyskując 5-{4-[6-(4-cyjanofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion. Mieszaninę produktu i 4N chlorowodór/dioksan mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Nierozpuszczalny produkt wydzielono przez odsączenie i przemyto octanem etylu uzyskując tytułowy związek (0,41 g).
T.t. 215 - 218°C.
P r z y k ł a d 41
Chlorowodorek 5-[4-(6-pentafluorofenoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-1235).
(41-1a) 5-[4-(6-Pentafluorofenoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)-benzylo]tiazolidyno-2,4-dion.
Mieszaninę 2-hydroksymetylo-1-metylo-6-pentafluorofenoksy-1H-benzoimidazolu (1,17 g), 5-(4-hydroksybenzylo)-3-trifenylometylotiazolidyno-2,4-dionu (1,86 g), azodikarbonylodipiperydyny (1,01 g), tri-n-butylofosfiny (0,81 g) i toluenu (50 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną poddano chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Frakcje wymywane mieszaniną n-heksan/octan etylu = 3/2 zebrano, a rozpuszczalnik odparowano uzyskując 5-[4-(6-pentafluorofenoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]-3-trifenylometylotiazolidyno-2,4-dion. Mieszaninę produktu i wodnego kwasu octowego (80%, 100 ml) mieszano w 70°C przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono, po czym zobojętniono wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodowego (10%). Nierozpuszczalny produkt oddzielono przez sączenie i przemyto wodą uzyskując kryształy. Kryształy oczyszczano przy użyciu chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym używając mieszaninę n-heksan/octan etylu = 1/1 jako eluenta i uzyskano tytułowy związek (1,29 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,42.
(41-1b) Chlorowodorek 5-[4-(6-pentafluorofenoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo]tiazolidyno-2,4-dionu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2b), używając 5-[4-(6-pentafluorofenoksy-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (1,29 g) i 4N chlorowodór/octan etylu (30 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (1,13 g).
T.t. 169 - 172°C.
P r z y k ł a d 42
5-{4-[6-(2,5-Di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion i jego chlorowodorek (związek oznaczony nr 1-1234).
(42-1) N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(2,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając N-[2-amino-5-(2,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (0,71 g), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (0,68 g), cyjanofosfonian dietylu (0,39 g), trietyloaminę (0,24 g) i bezwodny tetrahydrofuran (30 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany produkt (1,13 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,41.
(42-2a) 5-{4-[6-(2,5-Di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2a), używając N-{2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]-5-(2,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)fenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu (1,12 g) i 4N chlorowodór/dioksan (25 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,73 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,19.
(42-2b) Chlorowodorek 5-{4-[6-(2,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-2b), używając 5-{4-[6-(2,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (0,73 g) i 4N chlorowodór/octan etylu (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,31 g).
T.t. 182 - 195°C.
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d 43
5-{4-[6-(3,5-Di-t-butylo-4-hydroksyfenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylideno}tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 5-135).
Mieszaninę 4-[6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzaldehydu (502 mg), tiazolidyno-2,4-dionu (234 mg), piperydyny (170 mg) i etanolu (60 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 19 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha, a do pozostałości dodano wodę, oddzielono nierozpuszczalny produkt poprzez sączenie i przemyto wodą oraz eterem diizopropylowym, uzyskując tytułowy związek (517 mg).
T.t. 247 - 249°C.
P r z y k ł a d 44
5-{4-[6-(4-n-Heksyloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-1242).
Mieszaninę N-[2-amino-5-(4-t-butoksykarbonylo-n-heksyloaminofenoksy)-fenylo]-N-metylokarbaminianu t-butylu (4,10 g), kwasu 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowego (2,81 g), cyjanofosfonianu dietylu (1,63 g), trietyloaminy (1,01 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 28 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Mieszaninę pozostałości z 4N chlorowodorem/dioksanie (50 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 66 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i mieszaninę zobojętniono kwaśnym węglanem sodu, i ekstrahowano octanem etylu. Octan etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując n-heksan/octan etylu = 2/3 jako eluent, uzyskując tytułowy związek (2,89 g).
T.t. 177 - 179°C.
P r z y k ł a d 45
Chlorowodorek 5-{4-(6-[4-(N-acetylo-N-n-heksyloamino)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-1318).
Mieszaninę 5-{4-[6-(4-n-heksyloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (502 mg), bezwodnika octowego (112 mg), pirydyny (356 mg), 4-(dimetyloamino)pirydyny (37 mg) w bezwodnym tetrahydrofuranie (30 ml) pozostawiono w spokoju w temperaturze otoczenia na 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując n-heksan/octan etylu = 1/3 jako eluent, a następnie zadano 4N chlorowodorem/octanie etylu (20 ml), uzyskując tytułowy związek (410 mg).
P r z y k ł a d 46
Dichlorowodorek 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}-tiazolidyno-2,4-dionu (związek oznaczony nr 1-142).
(46-1) N-{5-(4-aminofenoksy)-2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]fenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie (2-1), używając N-[2-amino-5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (500 mg), kwas 4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyoctowy (366 mg), cyjanofosfonian dietylu (212 mg), trietyloaminę (132 mg) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując oczekiwany związek (395 mg).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 2/3: Rf = 0,51.
(46-2) Dichlorowodorek 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu.
Mieszaninę roztworu N-{5-(4-aminofenoksy)-2-[4-(2,4-dioksotiazolidyn-5-ylometylo)fenoksyacetyloamino]fenylo}-N-metylokarbaminianu t-butylu (27,08 g) w 1,4-dioksanie (50 ml) i 4N chlorowodoru/dioksanie (150 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 dni. Nierozpuszczalny produkt oddzielono przez sączenie i przemyto octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (14,43 g).
T.t. 195°C (rozkład).
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d 47
5-{4-[6-(4-Acetyloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-164).
Mieszaninę chlorowodorku 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (400 mg), chlorku acetylu (71 mg), trietyloaminy (263 mg) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (8 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono i podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując n-heksan/octan etylu = 1/4 octan etylu octan etylu/metanol = 1/10 jako eluent, uzyskując tytułowy związek (320 mg).
T.t. 92,2 - 95,0°C.
P r z y k ł a d 48
5-{4-[6-(4-Benzoiloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]-benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-1248).
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie 47, używając dichlorowodorek 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (400 mg), chlorek benzoilu (126 mg), trietyloaminę (263 mg) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (8 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (247 mg).
T.t. 200,2 - 204,4°C.
P r z y k ł a d 49
5-[4-{6-[4-(3-Chlorobenzoiloamino)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy}benzylo]tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-1256).
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie 47, używając dichlorowodorek 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (400 mg), chlorek 3-chlorobenzoilu (123 mg), trietyloaminę (263 mg) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (8 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (232 mg).
T.t. 237,8 - 238,8°C.
P r z y k ł a d 50
5-{4-[6-(4-lzonikotynoiloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-1311).
Przeprowadzono reakcją w sposób podobny do opisanego w przykładzie 47, używając dichlorowodorek 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (400 mg), chlorek izonikotynoilu (142 mg), trietyloaminę (232 mg) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (8 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (306 mg).
T.t. 222°C (rozkład).
P r z y k ł a d 51
5-{4-[6-(4-Nikotynoiloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-1305).
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie 47, używając dichlorowodorek 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (400 mg), chlorek nikotynoilu (195 mg), trietyloaminę (354 mg) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (8 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (297 mg).
T.t. 213,0 - 214,7°C.
P r z y k ł a d 52
5-[4-{6-[4-(2,4-Difluorobenzoiloamino)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy}benzylo]tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-1236).
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie 47, używając dichlorowodorek 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (400 mg), chlorek 2,4-difluorobenzoilu (141 mg), trietyloaminę (232 mg) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (8 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (251 mg).
T.t. 171,5 - 174,2°C.
P r z y k ł a d 53
5-[4-{6-[4-(2-Naftoiloamino)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy}benzylo]tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-1277).
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie 47, używając dichlorowodorek 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu
PL 200 859 B1 (400 mg), chlorek 2-naftoilu (153 mg), trietyloaminę (232 mg) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (8 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (337 mg).
T.t. 220,7 - 222,7°C.
P r z y k ł a d 54
5-{4-[6-(4-Cykloheksanoiloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-1298).
Chloromrówczan etylu (87 mg) wkroplono do roztworu kwasu cykloheksanokarboksylowego (90 mg) i trietyloaminy (232 mg) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (8 ml) w temperaturze otoczenia. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano małymi porcjami dichlorowodorek 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (400 mg). Mieszaninę mieszano w 50°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono i podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Po dodaniu do pozostałości octanu etylu utworzył się nierozpuszczalny produkt, który oddzielono przez sączenie i przemyto octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (262 mg).
T.t. 181,7 - 183,7°C
P r z y k ł a d 55
5-{4-[6-(4-Cyclopentanoiloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion (związek oznaczony nr 1-1292).
Chloromrówczan etylu (87 mg) wkroplono do roztworu kwasu cyklopentanokarboksylowego (90 mg) i trietyloaminy (232 mg) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (8 ml) w temperaturze otoczenia. Mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano małymi porcjami dichlorowodorek 5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dionu (400 mg). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 5 godzin i pozostawiono w tej temperaturze na noc. Po zatężeniu mieszaniny, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, nierozpuszczalny produkt oddzielono przez sączenie, przemyto wodą i octanem etylu, uzyskując tytułowy związek (236 mg).
T.t. 227,3 - 228,4°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 1
4-Metoksymetoksy-2,3,5-trimetylofenol.
g wodorku sodu (55% wagowych) przemyto n-heksanem, a następnie dodano 2000 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Do uzyskanej mieszaniny wkraplano 500 ml roztworu 240 g 2,3,6-trimetylo-4-piwaloiloksyfenolu w bezwodnym tetrahydrofuranie przez 90 minut chłodząc w lodzie; mieszaninę następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez dwie godziny. Do mieszaniny reakcyjnej wkraplano 86 ml eteru chlorometylowometylowego przez 30 minut chłodząc w lodzie i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Około 50% objętościowych tetrahydrofuranu oddestylowano z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylano do wody z lodem, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką i wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 294 g żółtego oleju. Do tego żółtego oleju dodano 1000 ml metanolu, a następnie wkroplono 500 ml roztworu 116 g wodorotlenku potasu w metanolu, chłodząc w lodzie. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wylano do wody z lodem i zobojętniono 6N wodnym roztworem kwasu solnego, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką i wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 5/1 3/1), uzyskując 193 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 3/1): wartość Rf = 0,47.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 2
6-(4-Metoksymetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-2-metyloamino-3-nitropirydyna.
Do zawiesiny 50 g wodorku sodu (55% wagowych, przemyty n-heksanem) w 1000 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu wkraplano 300 ml roztworu 193 g 4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetylofenolu w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie przez jedną godzinę, chłodząc w lodzie; mieszaninę mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej wkraplano 800 ml roztworu 197 g 6-chloro-2-metyloamino-3-nitropirydyny w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie przez jedną godzinę chłodząc w lodzie. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL 200 859 B1
Pozostałość wylano do wody z lodem. Do uzyskanej mieszaniny dodano octan etylu i wodę. Nierozpuszczalny produkt oddzielono przez sączenie i przemyto wodą oraz etanolem, uzyskując 141 g tytułowego związku. Oddzielnie, warstwę organiczną oddzielono od przesączu i warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną i ekstrakt połączono, przemyto nasyconą solanką i wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przemyto etanolem uzyskując 126 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 102 - 103°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 3
2-Hydroksymetylo-5-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna. Mieszaninę 288 g 6-(4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-2-metyloamino-3-nitropirydyny, g 10% palladu na węglu i 1500 ml metanolu mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny w atmosferze wodoru. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 14 g 10% palladu na węglu, 500 ml metanolu i 500 ml tetrahydrofuranu, i uzyskaną mieszaninę mieszano w 50°C przez 8 godzin w atmosferze wodoru. Odsączono pallad na węglu z mieszaniny reakcyjnej, a przesącz zatężono przez odparowanie. Do pozostałości dodano 500 g kwasu glikolowego i mieszaninę mieszano w 150°C przez 6 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1000 ml 4N wodnego roztworu kwasu solnego i mieszaninę mieszano w 120°C przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano na wodę z lodem, a następnie zobojętniono wodnym roztworem wodorotlenku sodu i wodnym roztworem węglanu sodu. Utworzoną substancję stałą oddzielono przez sączenie i oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym z tetrahydrofuranem jako rozpuszczalnikiem eluującym. Stałą substancją uzyskaną z eluatu przemyto etanolem, uzyskując 45,5 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 181 - 182°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 4
2-Acetoksymetylo-5-(4-acetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna.
Do 400 ml roztworu 38,0 g 2-hydroksymetylo-5-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyny w pirydynie wkroplono 69 ml bezwodnika octowego chłodząc w lodzie. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano wodę, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto nasyconą solanką i wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wydzielono i oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący n-heksan/octan etylu = 1/2), uzyskując 39,5 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 128 - 129°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 5
5-(4-Acetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-2-hydroksymetylo-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyna.
Do 500 ml roztworu 26,0 g 2-acetoksymetylo-5-(4-acetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyny w metanolu wkroplono 1,2 ml roztworu (28%) metoksylanu sodu w metanolu w -18°C, a następnie mieszano w tej temperaturze przez jedną godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt przemyto nasyconą solanką, a następnie wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z etanolu. Kryształy oddzielono przez sączenie, uzyskując 20,5 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 179 - 180°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 6
N-[5-(4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu. 6,11 g wodorku sodu (55% wagowych) zawieszono w 300 ml N,N-dimetyloformamidu, a następnie dodano 27,5 g 4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetylofenolu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez jedną godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano małymi porcjami 40,1 g N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminianu t-butylu i mieszaninę mieszano w 120°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie. Do pozostałości dodano wodę, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący n-heksan/octan etylu = 5/1), uzyskując 57,0 g tytułowego związku.
PL 200 859 B1
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 4/1): wartość Rf = 0,55.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 7
N-[2-amino-5-(4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Mieszaninę 57,0 g N-[5-(4-metoksymetoksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminianu t-butylu, 3 g 10% palladu na węglu i 500 ml metanolu mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 8 godzin w atmosferze wodoru. Odsączono pallad na węglu z mieszaniny reakcyjnej, a przesącz zatężono przez odparowanie. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 3/1), uzyskując 52,5 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 3/1): wartość Rf = 0,31.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 8
2- Chloro-3,5-dimetylobenzeno-1,4-diol.
Mieszaninę 12,08 g 3,5-dimetylo-4-nitrozofenolu, 11,45 g tlenku miedziawego, 100 ml 1,4-dioksanu, 10 ml acetonu i 100 ml 6N kwasu solnego ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, a następnie ekstrahowano eterem. Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodu, a następnie rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml dichlorometanu. Do uzyskanego roztworu dodano 3,61 g borowodorku sodu, chłodząc w lodzie, a następnie wkroplono 50 ml metanolu, tak aby temperatura wewnętrzna nie przekroczyła 10°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie. Pozostałość wylano do wody z lodem. Uzyskaną mieszaninę zakwaszono 3N kwasem solnym. Wytrącony produkt oddzielono przez sączenie, przemyto kolejno wodą i n-heksanem, uzyskując 5,93 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 4/1): wartość Rf = 0,35.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 9
3- Chloro-2,6-dimetylo-4-piwaloiloksyfenol.
Do mieszaniny 5,91 g 2-chloro-3,5-dimetylobenzeno-1,4-diolu, 8,13 g pirydyny i 30 ml dichlorometanu wkroplono 10 ml dichlorometanowego roztworu zawierającego 4,54 g chlorku piwaloilu, chłodząc w lodzie, a następnie mieszano w tej temperaturze przez jedną godzinę i w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie. Do pozostałości dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 10/1), uzyskując 8,02 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 4/1): wartość Rf = 0,53.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 10
2-Chloro-4-metoksymetoksy-3,5-dimetylofenol.
Do 20 ml zawiesiny 1,78 g wodorku sodu (55% wagowych) w bezwodnym tetrahydrofuranie wkroplono 30 ml roztworu 8,02 g 3-chloro-2,6-dimetylo-4-piwaloiloksyfenolu w bezwodnym tetrahydrofuranie, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 3,28 g eteru chlorometylometylowego i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 13 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie. Do pozostałości dodano wodę, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. 9,30 g pozostałości rozpuszczono w 30 ml metanolu. Do uzyskanego roztworu wkroplono 30 ml roztworu 3,51 g wodorotlenku potasowego w metanolu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono przez odparowanie. Pozostałość zobojętniono 3N kwasem solnym i kwaśnym węglanem sodu, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oddzielono i oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 10/1), uzyskując 5,65 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 10/1): wartość Rf = 0,29.
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d w z o r c o w y 11
2,6-Dimetylo-4-piwaloiloksyfenol.
Używając 6,90 g 2,6-dimetylobenzeno-1,4-diolu, 6,63 g chlorku piwaloilu, 11,85 g pirydyny i 60 ml dichlorometanu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie wzorcowym 9, uzyskując 6,77 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 92 - 94°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 12
4-Metoksymetoksy-3,5-dimetylofenol.
Do 50 ml zawiesiny 1,72 g wodorku sodu (55% wagowych) w bezwodnym tetrahydrofuranie dodano małymi porcjami 6,75 g 2,6-dimetylo-4-piwaloiloksyfenolu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 3,18 g eteru chlorometylometylowego i uzyskaną mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 3 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 8,17 g piwalonianu 4-metoksymetoksy-3,5-dimetylofenylu jako surowy produkt.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 10/1): wartość Rf = 0,39.
8,09 g surowego piwalonianu 4-metoksymetoksy-3,5-dimetylofenylu rozpuszczono w 30 ml metanolu. Do uzyskanego roztworu wkroplono 30 ml roztworu 3,40 g wodorotlenku potasowego w metanolu, a następnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatążono przez odparowanie. Do pozostałości dodano wodę. Mieszaninę zobojętniono 3N kwasem solnym i kwaśnym węglanem sodu, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 4/1), uzyskując 5,58 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 10/1): wartość Rf = 0,10.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 13
N-[5-(4-benzyloksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Używając 1,60 g 4-benzyloksyfenolu, 2,29 g N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminianu t-butylu, 0,35 g wodorku sodu (55% wagowych) i 20 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, uzyskując 3,33 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 108 - 110°C.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 5/1): wartość Rf = 0,36.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 14
N-[5-(4-metoksymetoksy-3,5-dimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Używając 1,46 g 4-metoksymetoksy-3,5-dimetylofenolu, 2,29 g N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminianu t-butylu, 0,35 g wodorku sodu (55% wagowych) i 30 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, uzyskując 3,14 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 5/1): wartość Rf = 0,29.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 15
N-[5-(2-chloro-4-metoksymetoksy-3,5-dimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Używając 5,65 g 2-chloro-4-metoksymetoksy-3,5-dimetylofenolu, 8,88 g N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminianu t-butylu, 1,35 g wodorku sodu (55% wagowych) i 100 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu, przeprowadzono reakcją i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, uzyskując 9,19 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 4/1): wartość Rf = 0,47.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 16
N-[5-(pirydyn-2-yloksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Używając 0,76 g 2-hydroksypirydyny, 2,29 g N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminianu t-butylu, 0,35 g wodorku sodu (55% wagowych) i 10 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu, przeprowadzono
PL 200 859 B1 reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, uzyskując 0,36 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 4/1): wartość Rf = 0,32.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 17
N-[5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylotio)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Używając 476 mg 3,5-di-t-butylo-4-hydroksybenzenotiolu, 573 mg N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminianu t-butylu, 175 mg wodorku sodu (55% wagowych) i 10 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, uzyskując 371 mg tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 4/1): wartość Rf = 0,59.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 18
N-[5-(4-amino-3,5-dimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Używając 1,10 g 4-amino-3,5-dimetylofenolu, 2,29 g N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminianu t-butylu, 0,35 g wodorku sodu (55% wagowych) i 30 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, uzyskując 2,27 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 3/1): wartość Rf = 0,24.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 19
N-[5-[4-(t-butoksykarbonyloamino-3,5-dimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu. Mieszaninę 2,27 g N-[5-(4-amino-3,5-dimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminianu t-butylu, 1,28 g diwęglanu di-t-butylu, 0,59 g trietyloaminy i 20 ml bezwodnego tetrahydrofuranu ogrzewano we wrzeniu przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie zatężono przez odparowanie. Do pozostałości dodano wodę, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik eluujący: n-heksan/octan etylu = 10/1), uzyskując 1,74 g tytułowego związku.
Temperatura topnienia: 154 - 156°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 20
N-[2-amino-5-(4-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Używając 3,32 g N-[5-(4-benzyloksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminianu t-butylu, 0,39 g
10% palladu na węglu, 100 ml metanolu i 100 ml 1,4-dioksanu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, uzyskując 2,40 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 1/2): wartość Rf = 0,59.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 21
N-[2-amino-5-(4-metoksymetoksy-3,5-dimetylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu. Używając 3,12 g N-[5-(4-metoksymetoksy-3,5-dimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminianu t-butylu, 0,33 g 10% palladu na węglu i 30 ml metanolu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, uzyskując 2,72 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 3/1): wartość Rf = 0,14.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 22
N-[2-amino-5-(4-t-butoksykarbonyloamino-3,5-dimetylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu. Mieszaninę 1,71 g N-[5-(4-t-butoksykarbonyloamino-3,5-dimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminianu, 0,2 g 10% palladu na węglu i 100 ml metanolu mieszano energicznie w temperaturze pokojowej przez 11 godzin w atmosferze wodoru. Katalizator odsączono z mieszaniny reakcyjnej, a przesącz zatężono przez odparowanie, uzyskując 1,56 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 3/1): wartość Rf = 0,14.
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d w z o r c o w y 23
N-{5-[2-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-2-nitrofenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu.
Używając 0,72 g 2-(4-morfolino)fenolu, 1,15 g N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminianu t-butylu, 0,17 g wodorku sodu (55% wagowych) i 10 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, uzyskując 1,44 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 4/1): wartość Rf = 0,34.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 24
N-{5-[3-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-2-nitrofenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu.
Używając 2,16 g 3-(4-morfolino)fenolu, 3,37 g N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminianu t-butylu i 15 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób jak w przykładzie wzorcowym 6, uzyskując 5,0 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: benzen/octan etylu = 10/1): wartość Rf = 0,34.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 25
N-{2-amino-5-[2-(morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu.
Używając 1,44 g N-{5-[2-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-2-nitrofenylo}-N-metylokarbaminianu t-butylu, 0,20 g 10% palladu na węglu i 50 ml metanolu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób jak w przykładzie wzorcowym 7, uzyskując 1,20 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: n-heksan/octan etylu = 2/1): wartość Rf = 0,25.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 26
N-{2-amino-5-[3-(morfolin-4-ylo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu.
Używając 5,0 g N-{5-[3-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-2-nitrofenylo}-N-metylokarbaminianu t-butylu, 0,5 g 10% palladu na węglu w mieszaninie rozpuszczalników: 30 ml metanolu i 70 ml toluenu, przeprowadzono reakcję i oczyszczanie w podobny sposób do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, uzyskując 4,5 g tytułowego związku.
Chromatografia cienkowarstwowa na żelu krzemionkowym (rozpuszczalnik rozwijający: benzen/octan etylu = 4/1): wartość Rf = 0,23.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 27
N-[2-amino-5-(2-piperydynofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Wodorek sodu (55% wag., 1,04 g) dodano do roztworu 2-piperydynofenolu (3,4 g) w N,N-dimetyloformamidzie (35 ml) w łaźni lodowej pod atmosferą azotu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano małymi porcjami N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (5,25 g). Mieszaninę mieszano w 60°C przez 2 godziny. Po upływie tego czasu rozpuszczalnik odparowano i do pozostałości dodano wodę. Mieszaninę zobojętniono stężonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując c-heksan/eter izopropylowy = 5/1 jako eluent, uzyskując N-[2-nitro-5-(2-piperydynofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu, którego wartość Rf wynosi 0,27 w chromatografii cienkowarstwowej na płytce z żelem krzemionkowym z użyciem c-heksanu/eteru diizopropylowego = 5/1 jako eluenta. Mieszaninę roztworu tego produktu w toluenie/metanolu = 7/3 (100 ml) i palladu na węglu (10%, 0,63 g) mieszano energicznie w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru przez 14,5 godziny. Katalizator oddzielono przez sączenie i przesącz zatężono. Pozostałość przemyto zimnym metanolem i n-heksanem, uzyskując tytułowy związek (4,2 g).
T.t. 108 - 110°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 28
N-metylo-N-[2-nitro-5-(pirydyn-2-ylotio)fenylo]karbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 2-merkaptopirydynę (0,89 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (2,29 g), wodorek sodu (55% wag., 0,11 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (40 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (1,13 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 5/1: Rf = 0,20.
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d w z o r c o w y 29
N-[2-amino-5-(2-pirolidynofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 27, używając 2-pirolidynofenol (1,88 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (3,34 g), wodorek sodu (55% wag., 0,52 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid, (22 ml) i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując N-[2-nitro-5-(2-pirolidynofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu, dla którego wartość Rf wynosiła 0,25 w chromatografii cienkowarstwowej z użyciem c-heksanu/octanu etylu = 10/1. Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 27, używając ten produkt, pallad na węglu (10%, 0,45 g) i toluen/metanol = 7/3 (50 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (3,0 g).
T.t. 136 - 138°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 30
N-[5-(2-benzyloksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcją w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 2-benzyloksyfenol (2,00 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (2,87 g), wodorek sodu (55% wag., 0,44 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (4,16 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 3/1: Rf = 0,62.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 31
N-{5-[4-(1-adamantylo)fenoksy]-2-nitrofenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 4-(1-adamantylo)fenol (2,28 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (2,87 g), wodorek sodu (55% wag., 0,44 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (40 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (4,30 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 3/1: Rf = 0,76.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 32
N-[5-(3-dimetyloaminofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 3-dimetyloaminofenol (0,82 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (1,72 g), wodorek sodu (55% wag., 0,26 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (50 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (2,17 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 9/1: Rf = 0,21.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 33
N-[2-amino-5-(pirydyn-3-yloksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 27, używając 3-hydroksypirydynę (3,1 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (9,3 g), wodorek sodu (55% wag., 1,4 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (25 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując N-[2-nitro-5-(2-pirydyn-3-yloksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (9,2 g). Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 27, używając ten produkt, pallad na węglu (10%, 1,0 g) i toluen/metanol = 7/3 (100 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (7,5 g).
T.t. 101 - 102°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 34
N-{5-[4-(imidazol-1-ilo)fenoksy]-2-nitrofenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 4-(imidazol-1-ilo)fenol (4,1 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (7,85 g), wodorek sodu (55% wag., 1,25 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (45 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (8,8 g).
T.t. 182 - 184°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 35
N-metylo-N-[2-nitro-5-(2-fenylofenoksy)fenylo]karbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 2-fenylofenol (3,5 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (5,6 g), wodorek
PL 200 859 B1 sodu (55% wag., 1,08 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (35 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (8,3 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem toluenu/octanu etylu = 10/1: Rf = 0,56.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 36
N-[5-(4-hydroksy-2,3-dimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 2,3-dimetylohydrochinon (1,38 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (2,87 g), wodorek sodu (55% wag., 0,87 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (1,92 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 3/1: Rf = 0,35.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 37
N-metylo-N-[2-nitro-5-(4-fenoksyfenoksy)fenylo]karbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 4-fenoksyfenol (4,0 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (5,8 g), wodorek sodu (55%, 1,1 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (35 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (8,6 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem toluenu/eteru izopropylowego = 20/1: Rf = 0,41.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 38
N-[5-(4-hydroksyfenylotio)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 4-hydroksytiofenol (1,26 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (2,87 g), wodorek sodu (55% wag., 0,87 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (2,86 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 3/1: Rf = 0,27.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 39
N-metylo-N-[2-nitro-5-(3-fenylofenoksy)fenylo]karbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 3-fenylofenol (4,0 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (6,5 g), wodorek sodu (55% wag., 1,13 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (35 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (8,7 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 10/1: Rf = 0,22.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 40
N-[5-(3-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu i N-[5-(2-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6 używając t-butylohydrochinon (1,66 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (2,87 g), wodorek sodu (55% wag., 0,87 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując n-heksan/octan etylu = 4/1, uzyskując N-[5-(3-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (1,35 g), którego wartość Rf wynosiła 0,45 w chromatografii cienkowarstwowej na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 3/1 i N-[5-(2-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (1,11 g), którego wartość Rf wynosiła 0,35 w chromatografii cienkowarstwowej na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 3/1.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 41
N-metylo-N-[2-nitro-5-(4-fenylofenoksy)fenylo]karbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 4-fenylofenol (4,0 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (6,5 g), wodorek sodu (55% wag., 1,13 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (35 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (5,5 g).
T.t. 166 - 167°C.
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d w z o r c o w y 42
N-[5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 2,6-di-t-butylohydrochinon (4,44 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (8,60 g), wodorek sodu (55% wag., 2,18 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (50 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,60 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 10/1: Rf = 0,22.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 43
N-[5-(4-hydroksy-2,5-dimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 2,5-dimetylohydrochinon (1,38 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (2,87 g), wodorek sodu (55% wag., 0,87 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (1,72 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem toluenu/octanu etylu = 5/1: Rf = 0,58.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 44
N-[2-amino-5-(4-hydroksy-2-metylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu i N-[2-amino-5-(4-hydroksy-3-metylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Do zawiesiny wodorku sodu (55% wag., 0,87 g) w N,N-dimetyloformamidzie (20 ml) dodano metylohydrochinon (1,24 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Do tej mieszaniny dodano małymi porcjami N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (2,87 g) i całość mieszano w 120°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu wysuszono siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując n-heksan/octan etylu = 3/1 jako eluent, uzyskując mieszaninę (2,20 g) N-[5-(4-hydroksy-2-metylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminianu t-butylu i N-[5-(4-hydroksy-3-metylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminianu t-butylu. Mieszaninę roztworu powyższego produktu i palladu na węglu (10%, 0,21 g) mieszano energicznie w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru przez 2 godziny. Po upływie tego czasu katalizator oddzielono przez sączenie, a przesącz zatężono uzyskując tytułowy związek (1,88 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 2/1: Rf = 0,16.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 45
N-[5-(4'-benzyloksybifenyl-4-iloksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 4'-benzyloksybifenyl-4-ol (11,07 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (11,5 g), wodorek sodu (55% wag., 2,2 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid/bezwodny tetrahydrofuran/bezwodny toluen = 1/1/1 (360 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (14,75 g).
T.t. 123 - 125°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 46
N-[5-(4-cyjanofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 4-cyjanofenol (5,1 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (11,5 g), wodorek sodu (55% wag., 1,19 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid/bezwodny tetrahydrofuran = 5/3 (80 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (8,45 g).
T.t. 141 - 143°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 47
N-Metylo-N-[2-nitro-5-(pentafluorofenoksy)fenylo]amina.
Do zawiesiny wodorku sodu (55% wag., 1,66 g) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (50 ml) dodano pentafluorofenol (6,38 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez kilka minut. Do tej mieszaniny dodano małymi porcjami N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (10 g) i mieszaninę mieszano w 150°C przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Ekstrakt wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując n-heksan/toluen = 4/1 jako eluent, uzyskując tytułowy związek (2,2 g).
PL 200 859 B1
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/toluenu = 2/1: Rf = 0,14.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 48
N-[2-amino-5-(pirydyn-2-ylotio)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-metylo-N-[2-nitro-5-(pirydyn-2-ylotio)fenylo]karbaminian t-butylu (1,08 g), pallad na węglu (10%, 1,00 g) i metanol (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,78 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 3/2: Rf = 0,33.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 49
N-[2-amino-5-(2-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(2-benzyloksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (4,14 g), pallad na węglu (10%, 0,41 g) i metanol (60 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (2,89 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 2/1: Rf = 0,26.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 50
N-{5-[4-(1-adamantylo)fenoksy]-2-aminofenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-{5-[4-(1-adamantylo)fenoksy]-2-nitrofenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu (4,28 g), pallad na węglu (10%, 0,42 g) i metanol (60 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (4,00 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 2/1: Rf = 0,49.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 51
N-[2-amino-5-(3-dimetyloaminofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(3-dimetyloaminofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (2,14 g), pallad na węglu (10%, 2,14 g) i metanol (40 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (1,63 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 2/1: Rf = 0,41.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 52
N-{2-amino-5-[4-(imidazol-1-ilo)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-{5-[4-(imidazol-1-ilo)fenoksy]-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (8,8 g), pallad na węglu (10%, 0,8 g) i N,N-dimetyloformamid (160 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (5,7 g).
T.t. 115 - 116°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 53
N-[2-amino-5-(2-fenylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-metylo-N-[2-nitro-5-(2-fenylofenoksy)fenylo]karbaminian t-butylu (8,3 g), pallad na węglu (10%, 0,66 g) i toluen/metanol = 7/3 (100 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (6,9 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem benzenu/octanu etylu = 4/1: Rf = 0,30.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 54
N-[2-amino-5-(4-hydroksy-2,3-dimetylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu. Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(4-hydroksy-2,3-dimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (1,90 g), pallad na węglu (10%, 0,20 g) i metanol (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (1,61 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 2/1: Rf = 0,13.
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d w z o r c o w y 55
N-[2-amino-5-(4-fenoksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[2-nitro-5-(4-fenoksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (8,6 g), pallad na węglu (10%, 0,6 g) i toluen/metanol = 16/3 (190 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (7,2 g).
T.t. 105 - 106°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 56
N-[2-amino-5-(4-hydroksyfenylotio)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(4-hydroksyfenylotio)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (2,84 g), pallad na węglu (10%, 1,52 g) i metanol (50 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (2,37 g).
T.t. 62 - 67°C.
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/2: Rf = 0,59.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 57
N-[2-amino-5-(3-fenylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[2-nitro-5-(3-fenylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (8,7 g), pallad na węglu (10%, 0,69 g) i toluen/metanol = 7/3 (100 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (6,06 g).
T.t. 114 - 115°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 58
N-[2-amino-5-(3-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(3-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (1,29 g), pallad na węglu (10%, 0,16 g) i metanol (40 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (1,11 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 2/1: Rf = 0,18.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 59
N-[2-amino-5-(2-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(2-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (1,09 g), pallad na węglu (10%, 0,15 g) i metanol (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,95 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 2/1: Rf = 0,18.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 60
N-[2-amino-5-(4-fenylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[2-nitro-5-(4-fenylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (5,32 g), pallad na węglu (10%, 0,68 g) i toluen/octan etylu = 1/1 (140 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (4,82 g).
T.t. 122 - 123°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 61
N-[2-amino-5-(4-hydroksy-2,5-dimetylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(4-hydroksy-2,5-dimetylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (1,73 g), pallad na węglu (10%, 0,17 g) i metanol (50 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (1,44 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 2/1: Rf = 0,17.
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d w z o r c o w y 62
N-[2-amino-5-(4'-hydroksybifenyl-4-iloksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu. Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(4'-benzyloksybifenyl-4-iloksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (14,75 g), pallad na węglu (10%, 0,86 g) i toluen/octan etylu = 1/1 (140 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (10,2 g).
T.t. 89 - 91°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 63
N-[2-amino-5-(4-hydroksy-3,5-di-t-butylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu. Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(4-hydroksy-3,5-di-t-butylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (0,58 g), pallad na węglu (10%, 0,12 g) i metanol (20 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,55 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 3/1: Rf = 0,29.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 64 [2-amino-5-(4-cyjanofenoksy)fenylo]metyloamina.
Roztwór N-[5-(4-cyjanofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminianu t-butylu (3,29 g) i dihydrat chlorku cynawego (10,06 g) w t-butanolu/octanie etylu = 1/9 (100 ml) mieszano w 60°C przez 1 godzinę. Następnie do mieszaniny dodano borowodorek sodu (0,17 g) i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 2,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a do pozostałości dodano wodę. Mieszaninę zobojętniono kwaśnym węglanem sodu i do zobojętnionego roztworu dodano octan etylu. Mieszaninę przesączono przez celit celem oddzielenia ciał nierozpuszczonych. Warstwę octanu etylu oddzielono i wysuszono bezwodnym siarczanem sodu, i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując n-heksan/octan etylu = 3/2 jako eluent, uzyskując tytułowy związek (1,49 g).
T.t. 80 - 82°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 65
N-[5-(4-benzoilo-3-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu. Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 2,4-dihydroksybenzofenon (4,5 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (6,0 g), wodorek sodu (55% wag., 1,75 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (130 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (2,2 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 5/1: Rf = 0,36.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 66
N-[2-amino-5-(4-benzylo-3-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Mieszaninę roztworu N-[5-(4-benzoilo-3-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminianu t-butylu (2,1 g) w metanolu/tetrahydrofuranie = 5/3 (80 ml) i palladu na węglu (20%, 0,5 g) mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze wodoru przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesą czono celem oddzielenia katalizatora, a przesącz zatężono uzyskując tytułowy związek (1,8 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 2/1: Rf = 0,26.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 67
N-metylo-N-[5-(4-metylotiofenoksy)-2-nitrofenylo]karbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 4-metylotiofenol (0,98 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (2,00 g), wodorek sodu (55% wag., 0,31 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (60 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (2,56 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 9/1: Rf = 0,17.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 68
N-metylo-N-[5-(4-metoksyfenoksy)-2-nitrofenylo]karbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 4-metoksyfenol (5,0 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (10,9 g), wodorek
PL 200 859 B1 sodu (55% wag., 2,2 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (120 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (12,2 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 8/1: Rf = 0,32.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 69
N-metylo-N-[2-nitro-5-(4-trifluorometylofenoksy)fenylo]karbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 4-trifluorometylofenol (3,0 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (4,3 g), wodorek sodu (55% wag., 1,1 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (70 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (1,26 g).
T.t. 92 - 93°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 70
N-metylo-N-[5-(4-benzylofenoksy)-2-nitrofenylo]karbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 4-benzylofenol (7 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (9,15 g), wodorek sodu (55% wag., 1,74 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (70 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (12,2 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem toluenu/eteru diizopropylowego = 20/1: Rf = 0,40.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 71
N-metylo-N-[5-(3-benzyloksyfenoksy)-2-nitrofenylo]karbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 3-benzyloksyfenol (5 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (6 g), wodorek sodu (55% wag., 1,1 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (40 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (7,8 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 5/1: Rf = 0,32.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 72
N-[2-amino-5-(4-metylotiofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-metylo-N-[5-(4-metylotiofenoksy)-2-nitrofenylo]karbaminian t-butylu (2,53 g), pallad na węglu (10%, 2,5 g) i metanol (55 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (1,94 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 4/1: Rf = 0,15.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 73
N-[2-amino-5-(4-metoksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(4-metoksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (7,2 g), pallad na węglu (10%, 0,5 g) i metanol (100 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (6,23 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 5/1: Rf = 0,18.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 74
N-[2-amino-5-(4-trifluorometylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Kwaśny węglan sodu (4,2 g) i ditionian sodu (3,5 g) dodano do roztworu N-metylo-N-[5-(4-trifluorometylofenoksy)-2-nitrofenylo]karbaminianu t-butylu w wodzie/dioksanie = 1/5 (60 ml). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Po upływie tego czasu mieszaninę podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono bezwodnym siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując n-heksan/octan etylu = 3/1 - 2/1 jako eluent, uzyskując tytułowy związek (0,7 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 4/1: Rf = 0,27.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 75
N-[2-amino-5-(4-benzylofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(4-benzylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (12,2 g), pallad na węglu
PL 200 859 B1 (10%, 0,91 g) i toluen/octan etylu = 1/1 (140 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (10,1 g).
T.t. 114 - 115°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 76
N-[2-amino-5-(3-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(3-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (7,8 g), pallad na węglu (10%, 0,9 g) i toluen/octan etylu = 1/1 (140 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (6 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 1/1: Rf = 0,50.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 77
N-metylo-N-[2-nitro-5-(4-tetrazol-5-ilofenoksy)fenylo]karbaminian t-butylu.
Mieszaninę N-[5-(4-cyjanofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminianu t-butylu (2,95 g), azydotributylocyny (7,97 g) w bezwodnym toluenie (30 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 23 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię cieczową w fazach odwróconych stosując wodę/acetonitryl = 1/1 jako eluent uzyskując tytułowy związek (3,20 g).
T.t. 81 - 84°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 78
N-metylo-N-{2-nitro-5-[4-(2-trifenylometylotetrazol-5-ilo)fenoksy]fenylo]karbaminian t-butylu.
Mieszaninę N-metylo-N-[2-nitro-5-(4-tetrazol-5-ilofenoksy)fenylo]karbaminianu t-butylu (3,22 g), chlorku trifenylometylu (2,18 g), trietyloaminy (0,79 g), bezwodnego tetrahydrofuranu (30 ml) i bezwodnego N,N-dimetyloformamidu ogrzewano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a następnie podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując n-heksan/octan etylu = 5/1 jako eluent uzyskując tytułowy związek (3,15 g).
T.t. 161 - 163°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 79
N-metylo-N-{2-amino-5-[4-(2-trifenylometylotetrazol-5-ilo)fenoksy]fenylo}karbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-metylo-N-{2-nitro-5-[4-(2-trifenylometylotetrazol-5-ilo)fenoksy]fenylo}karbaminian t-butylu (0,98 g), pallad na węglu (10%, 0,13 g) i octan etylu (100 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (0,70 g).
T.t. 192 - 193°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 80
2-Hydroksymetylo-1 -metylo-6-pentafluorofenoksy-1H-benzimidazol.
Mieszaninę N-metylo-N-[2-nitro-5-(pentafluorofenoksy)fenylo]aminy (2,10 g), palladu na węglu (10%, 0,23 g) i metanolu (300 ml) mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Katalizator oddzielono przez sączenie, a przesącz zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując n-heksan/octan etylu = 3/1 jako eluent, uzyskując N-[2-amino-5-(pentafluorofenoksy)fenylo]-N-metyloaminę (1,48 g), której Rf wynosił 0,26 w chromatografii cienkowarstwowej na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem n-heksanu/octanu etylu = 4/1. Mieszaninę tego produktu, kwasu glikolowego (0,76 g), 4N kwasu solnego (25 ml) i dioksanu (25 ml) ogrzewano do wrzenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i do pozostałości dodano wodę. Mieszaninę zobojętniono kwaśnym węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując octan etylu/metanol = 20/1 jako eluent. Produkt krystalizowano z n-heksanu pod działaniem ultradźwięków. Kryształy oddzielono przez sączenie i przemyto n-heksanem, uzyskując tytułowy związek (1,17 g).
T.t. 121 - 128°C.
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d w z o r c o w y 81
4- Cyjanofenoksy-2-hydroksymetylo-1-metylo-1H-benzimidazol.
Mieszaninę N-[2-amino-5-(4-cyjanofenoksy)fenylo]-N-metyloaminy (1,08 g), kwasu glikolowego (0,68 g) 4N kwasu solnego (20 ml) i 1,4-dioksanu (20 ml) ogrzewano do wrzenia przez 9 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i do pozostałości dodano wodę. Mieszaninę zobojętniono kwaśnym węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując octan etylu/metanol = 20/1 jako eluent, uzyskując tytułowy związek (0,86 g).
T.t. 183 - 185°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 82
5- {4-[6-(4-Cyjanofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}-3-trifenylometylotiazolidyno-2,4-dion.
Mieszaninę 4-cyjanofenoksy-2-hydroksymetylo-1-metylo-1H-benzimidazolu (279 mg), 5-(4-hydroksybenzylo)-3-trifenylometylotiazolidyno-2,4-dionu (558 mg), azodikarbonylopiperydyny (378 mg), tri-n-butylfosfiny (303 mg) i toluenu (20 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono i do pozostałości dodano wodę. Mieszaninę reakcyjną oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując heksan/octan etylu = 1/1 jako eluent, uzyskując tytułowy związek (706 mg).
T.t. 135 - 138°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 83
Octan 4-benzyloksy-2,5-di-t-butylofenylu.
Bromek benzylu (5,17 g) i węglan potasu (4,15 g) dodano do roztworu octanu 2,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylu (5,3 g) w acetonie (40 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując c-heksan/eter diizopropylowy = 10/1 jako eluent, uzyskując tytułowy związek (4,9 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem c-heksanu/eteru diizopropylowego = 10/1: Rf = 0,35.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 84
4-Benzyloksy-2,5-di-t-butylofenol.
Do roztworu wodorotlenku potasowego (1,51 g) w metanolu (12 ml) dodano octan 4-benzyloksy-2,5-di-t-butylofenylu (4,9 g). Mieszaninę pozostawiono w temperaturze otoczenia na noc. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono rozcieńczonym kwasem solnym, a następnie ekstrahowano octanem etylu. Roztwór w octanie etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i odparowano do sucha, uzyskując tytułowy związek (4,3 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem c-heksanu/eteru diizopropylowego = 10/1: Rf = 0,44.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 85
N-[5-(4-benzyloksy-2,5-di-t-butylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając 4-benzyloksy-2,5-di-t-butylofenol (4,3 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (3,51 g), wodorek sodu (55% wag., 0,72 g) i bezwodny N.N-dimetyloformamid (15 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (7,1 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem c-heksanu/eteru diizopropylowego = 10/1: Rf = 0,20.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 86
N-[2-amino-5-(2,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(4-benzyloksy-2,5-di-t-butylofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (7,1 g), pallad na węglu (10%, 0,7 g) i toluen/metanol/octan etylu = 16/16/25 (57 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (3,56 g).
T.t. 208 - 210°C.
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d w z o r c o w y 87
6-(3,5-Di-t-butylo-4-hydroksy)fenylotio-2-hydroksymetylo-1-metylo-1H-benzimidazol.
Do roztworu [2-amino-5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylotio)fenylo]metyloaminy (11,68 g), którą otrzymano poprzez wodorolizę i zadanie kwasem N-[5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminianu t-butylu, w 4N kwasie solnym (300 ml) dodano kwas glikolowy (7,43 g). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodu i wody, zobojętniono kwaśnym węglanem sodu i ekstrahowano octanem etylu. Roztwór w octanie etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując octan etylu/metanol = 20/1 jako eluent, uzyskując tytułowy związek (8,66 g).
T.t. 195 - 198°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 88
4-[6-(3,5-Di-t-butylo-4-hydroksyfenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzaldehyd.
Mieszaninę 6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksy)fenylotio-2-hydroksymetylo-1-metylo-1H-benzimidazolu (5,33 g), 4-hydroksybenzaldehydu (2,22 g), 1,1'-(azodikarbonylo)dipiperydyny (4,59 g), tri-n-butylfosfiny (3,68 g) w bezwodnym toluenie (300 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 64 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując n-heksan/octan etylu = 1/1 jako eluent, uzyskując tytułowy związek (3,74 g).
T.t. 219 - 221°C.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 89
N-[5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 6, używając (4-hydroksyfenylo)karbaminian t-butylu (15,6 g), N-(5-chloro-2-nitrofenylo)-N-metylokarbaminian t-butylu (21 g), wodorek sodu (55% wag., 3,22 g) i bezwodny N,N-dimetyloformamid (130 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (27,7 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem toluen/eter diizopropylowy = 10/1: Rf = 0,33.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 90
N-[2-amino-5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenoksy)fenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-[5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian t-butylu (27,7 g), pallad na węglu (10%, 1,07 g) i tetrahydrofuran/octan etylu = 9/8 (170 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (26,2 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem c-heksanu/tetrahydrofuranu = 2/1: Rf = 0,37.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 91
N-{5-[4-(t-butoksykarbonylo-n-heksyloamino)fenoksy]-2-nitrofenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu.
Do zawiesiny wodorku sodu (55% wag., 1,26 g) w bezwodnym N,N-dimetyloformamidzie (100 ml) dodano N-[5-(4-t-butoksykarbonyloaminofenoksy)-2-nitrofenylo]-N-metylokarbaminian (12,1 g). Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez kilka minut. Do mieszaniny dodano bromek heksylu (6,5 g), chłodząc w lodzie, i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość podzielono między octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu wysuszono bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową na żelu krzemionkowym stosując toluen/eter diizopropylowy = 100/7 jako eluent, uzyskując tytułowy związek (13,8 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem toluenu/eteru diizopropylowego = 100/7: Rf = 0,32.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 92
N-{2-amino-5-[4-(t-butoksykarbonylo-n-heksyloamino)fenoksy]fenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu.
Przeprowadzono reakcję w sposób podobny do opisanego w przykładzie wzorcowym 7, używając N-{5-[4-(t-butoksykarbonylo-n-heksyloamino)fenoksy]-2-nitrofenylo}-N-metylokarbaminian t-butylu (13,8 g), pallad na węglu (10%, 1,0 g) i toluen/octan etylu = 1/1 (140 ml), i mieszaninę reakcyjną oczyszczono uzyskując tytułowy związek (13,1 g).
Chromatografia cienkowarstwowa na płytce z żelem krzemionkowym z zastosowaniem toluenu/octanu etylu = 3/1: Rf = 0,44.
PL 200 859 B1
P r z y k ł a d t e s t u f a r m a k o l o g i c z n e g o 1
Działanie przeciw nadtlenkom lipidów.
Działanie inhibitujące związku według wynalazku względem wytwarzania nadtlenków lipidów zostało zbadane z użyciem mikrosomu wątrobowego szczura.
Do 400 μl mieszaniny 1:2 buforu [0,1M wodny roztwór tris(hydroksymetylo)aminometanu skorygowany do pH 7,4 kwasem solnym] i 0,15M wodnego roztworu chlorku potasu dodano 5 μl roztworu związku testowanego w sulfotlenku dimetylowym o zadanym stężeniu i 100 μl wątrobowego mikrosomu otrzymanego ze szczura Wister (10 tygodniowego), a następnie mieszano w 37°C przez 5 minut. W celu zainicjowania reakcji wymienionej mieszaniny, dodano 10 μl mieszaniny roztworów, 1:1 0,5 mM wodnego roztworu 7-hydratu siarczanu żelazawego i 50 mM wodnego roztworu cysteiny, i uzyskaną mieszaninę mieszano w 37°C przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1 ml 10% wodnego kwasu trichlorooctowego celem zakończenia reakcji. Mieszaninę reakcyjną wirowano przy 3000 obr./min. w 5°C przez 10 minut i oddzielono supernatant. Do 1,0 ml supernatantu dodano 1,0 ml 50% kwasu octowego zawierającego 0,67% kwasu tiobarbiturowego i mieszaninę gotowano w 100°C przez 15 minut. Uzyskaną mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na 15 minut, a następnie zmierzono absorbancję przy długości fali 535 nm. Na postawie absorbancji próby kontrolnej, zmierzonej bez związku testowanego i tej ze związkiem testowanym o zadanym stężeniu, określono stopień inhibitowania (%) i określono stężenie związku testowanego dające 50% inhibitowania względem nadtlenków lipidów. Wyniki przedstawiono w tablicy 11.
T a b l i c a 11
Związek nr z przykładu | IC50 (pg/ml) |
1-2a | 0,97 |
2-2a | 0,54 |
4-2a | 0,83 |
5b | 1,30 |
7-2a | 0,65 |
8-2b | 3,20 |
Na podstawie powyższych wyników stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku wykazują doskonałe działanie przeciw nadtlenkom lipidów.
P r z y k ł a d t e s t u f a r m a k o l o g i c z n e g o 2
Działanie inhibitujące 5-lipoksygenazę.
Do 5 μl roztworu związku testowanego w sulfotlenku dimetylowym dodano 750 μl buforu fosforanowego 1/15M (pH 7,4), który przygotowano rozpuszczając opakowanie proszku buforu fosforanowego (Yantron) w 10 ml wody i dodając 40 μl 30 mM wodnego roztworu chlorku wapnia, 50 μl 20 mM wodnego GSH (glutation w postaci zredukowanej), 50 μl 40 mM wodnego roztworu ATP (5-trifosforan adenozyny) i 100 μl enzymu różnojądrowych leukocytów, a następnie mieszano w 25°C przez 5 minut. W celu zainicjowania reakcji, do wymienionej mieszaniny dodano 5 μl kwasu arachidonowego (10 mg/ml etanolu) i mieszaninę mieszano w 25°C przez 5 minut. W celu zakończenia reakcji dodano 50 μl 2N kwasu solnego do mieszaniny reakcyjnej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 2,0 ml octanu etylu zawierającego substancję-wzorzec wewnętrzny (substancja-wzorzec wewnętrzny: 2 μg/ml parabenu izoamylowego). Uzyskaną mieszaninę ekstrahowano przez 1 minutę w mieszalniku, a następnie separowano wirując przy 3000 obr./min. przez 5 minut. Oddzielono warstwę octanu etylu, odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie rozpuszczono w 200 μl acetonitrylu. Oznaczono ilość utworzonego HETE za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Na podstawie oznaczenia 5-HETE w próbce kontrolnej bez związku testowanego i tego ze związkiem testowanym znaleziono stopień inhibitowania (%) i oznaczono stężenie związku testowanego dające 50% inhibitowania względem 5-lipoksygenazy. Wyniki przedstawiono w tablicy 12.
PL 200 859 B1
T a b l i c a 12
Przykład nr | IC50 (pg/ml) |
1-2a | 0,59 |
2-2a | 0,10 |
4-2a | 0,20 |
5b | 0,53 |
Na podstawie powyższych wyników stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku wykazują doskonałe działanie względem 5-lipoksygenazy.
P r z y k ł a d t e s t u f a r m a k o l o g i c z n e g o 3
Działanie hipoglikemiczne.
Próbki krwi pobrano z żyły ogonowej każdej myszy KK (4-5 miesięczne), u której rozwinęła się cukrzyca, i zmierzono poziom cukru we krwi. Myszy zaklasyfikowano do grup (4 myszy w grupie), tak aby myszy w grupie miały równy przeciętny poziom cukru we krwi. Przez trzy dni podawano myszom sproszkowane pożywienie (F-1, wytwarzane przez Funabashi Farm) z 0,01% dodatkiem związku testowanego. Grupa myszy, której podawano związek testowany stanowi „grupę z podawanym lekarstwem”, podczas gdy ta, której podawano sproszkowane pożywienie pozbawione związku testowanego stanowi „grupę kontrolną”. Po trzech dniach pobrano próbki krwi z żyły ogonowej każdej myszy i zmierzono stężenie glukozy w osoczu, otrzymanym po separacji wirówkowej, za pomoc ą analizatora glukozy („Glucoroder”, A&T Inc.). Stopień obniżenia cukru we krwi obliczono z następującego równania:
stopień obniżenia cukru we krwi (%) = (przeciętny poziom cukru we krwi w grupie kontrolnej przeciętny poziom cukru we krwi w grupie z podawanym lekarstwem) x 100/poziom cukru we krwi w grupie kontrolnej.
T a b l i c a 13
Przykład nr | Stopień obniżenia cukru we krwi (%) |
1-2b | 48,1 |
2-2b | 49,2 |
3-2 | 60,1 |
4-2a | 67,5 |
6-2 | 62,6 |
7-2a | 71,7 |
13-2b | 68,1 |
19-2 | 66,8 |
34-2b | 71,2 |
40 | 66,4 |
51 | 63,6 |
Na podstawie powyższych wyników stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku wykazują doskonałe działanie hipoglikemiczne.
Claims (55)
1. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny przedstawiony poniższym wzorem (I), lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól:
w którym to wzorze
R1 oznacza grupę o wzorze (II):
lub grupę o wzorze (III):
w których to wzorach:
R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez 1 do 5 podstawników wybranych spośród podstawników α określonych poniżej, lub grupę pirydylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 4 podstawników wybranych spośród podstawników α poniżej określonych;
R6 oznacza atom wodoru lub grupę C1-6 alkilową;
D oznacza atom tlenu lub siarki;
E oznacza grup ę CH lub atom azotu;
3
R3 oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorach (IV-1) i (IV-2), przy czym w przypadku (IV-2):
A oznacza grup ę C1-6 alkilenową ;
B oznacza atom tlenu lub siarki;
pod warunkiem, że wykluczony jest 5-{4-[5-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylotio)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion, oraz że jeśli R4 oznacza podstawioną grupę fenylową i D oznacza atom siarki, to E oznacza atom azotu;
przy czym podstawniki α są wybrane z grupy obejmującej atom halogenu, grupę hydroksyIową, grupę C1-6 alkilową, grupę halogeno-C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, grupę aminową ewentualnie podstawioną przez podstawniki wybrane spośród podstawników γ określonych poniżej, oraz obejmującej grupy C3-10 cykloalkilową, C6-10 arylową, benzylową i C6-10 aryloksylową ewentualnie podstawione przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β określonych poniżej, obejmującej nasyconą 5- do 6-członową grupę heterocykliczną zawierającą azot, nasyconą 5- lub 6-członową aromatyczną grupę heterocykliczną zawierającą azot i grupę cyjanową;
PL 200 859 B1 podstawniki β są wybrane z grupy obejmującej atom halogenu i grupę hydroksylową; a podstawniki γ są wybrane z grupy obejmującej grupę C1-10 alkilową, grupę C6-10 arylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup takich jak hydroksylowa, C1-6 alkilowa, halogeno-C1-6 alkilowa i C1-6 alkoksylową, oraz obejmującej grupę acylową, taką jak alifatyczna grupa C1-7 acylowa lub fenylokarbonylowa, grupa C4-7 cykloalkilokarbonylowa lub 5- lub 6-członowa aromatyczna grupa heterocyklokarbonylowa zawierająca azot, z których każda ewentualnie jest podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów, grup hydroksylowych i grup C1-6 alkilowych.
2. Podstawiony, skondensowany zwią zek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę o wzorze (II).
3. Podstawiony, skondensowany zwią zek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R3 oznacza grupę o wzorze (IV-2).
4. Podstawiony, skondensowany zwią zek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że R4 oznacza grupę pirydylową ewentualnie podstawioną przez jeden atom halogenu, grupę hydroksylową, grupę C1-6 alkilową, grupę halogeno-C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio lub grupę aminową ewentualnie podstawioną przez podstawniki wybrane spośród podstawników γ określonych w zastrzeżeniu 1.
5. Podstawiony, skondensowany zwią zek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że R4 oznacza grupę pirydylową ewentualnie podstawioną przez jeden atom fluoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę metylową, etylową, t-butylową, trifluorometylową, metoksylową, grupę metylotio, aminową, metyloaminową lub dimetyloaminową.
6. Podstawiony, skondensowany zwią zek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że R4 oznacza grupę pirydylową.
7. Podstawiony, skondensowany zwią zek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez co najmniej jeden podstawnik wybrany spośród grup C3-10 cykloalkilowej, C6-10 arylowej i benzylu, z których każda może być podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β określonych w zastrz. 1, 5- do 6-członowych nasyconych grup heterocyklicznych zawierających azot oraz 5- lub 6-członowych aromatycznych grup heterocyklicznych zawierających azot.
8. Podstawiony, skondensowany zwią zek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden podstawnik wybrany spośród grup: C3-10 cykloalkilowej, C6-10 arylowej i C7-16 aralkilowej, ewentualnie podstawionych przez 1 podstawnik wybrany spośród podstawników β określonych w zastrz. 1, 5- do 6-członowych nasyconych grup heterocyklicznych zawierających azot oraz 5- lub 6-członowych aromatycznych grup heterocyklicznych zawierających azot.
9. Podstawiony, skondensowany zwią zek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden podstawnik wybrany spośród grup: C3-10 cykloalkilowej, C6-10 arylowej i C7-16 aralkilowej, ewentualnie podstawionych przez jeden atom halogenu, grupę hydroksylową lub grupę C1-6 alkoksylową, 5- do 6-członowych nasyconych grup heterocyklicznych zawierających azot oraz 5- lub 6-członowych aromatycznych grup heterocyklicznych zawierających azot.
10. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden podstawnik wybrany spośród grup fenylowych lub benzylowych, ewentualnie podstawionych przez jeden atom halogenu, grupę hydroksylową lub grupę C1-6 alkoksylową, grupy adamantylową, pirolidynylową, morfolinylową, piperydynylową, imidazolilową, tetrazolilową i pirydynylową.
11. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden podstawnik wybrany spośród grup fenylowych lub benzylowych, ewentualnie podstawionych przez jeden atom fluoru, atom chloru, grupę hydroksylową, grupę metylową, grupę etylową, grupę t-butylową, grupę trifluorometylową, grupę metoksylową, grupę aminową, grupę metyloaminową lub grupę dimetyloaminową, albo wybrany spośród grup adamantylowej, grupy pirolidynylowej, grupy morfolinylowej, grupy piperydynylowej, grupy imidazolilowej, grupy tetrazolilowej i grupy pirydynylowej.
PL 200 859 B1
12. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 9, znamienny tym, że R4 oznacza grupę 4-bifenylil, 4-benzylofenyl, 4'-hydroksybifenylil, (pirolidyn-1-ylo)fenyl, (morfolin-4-ylo)fenyl, (piperydyn-1-ylo)fenyl, (pirydyn-2-ylo)fenyl, (pirydyn-3-ylo)fenyl lub 4-(1-adamantylo)fenyl.
13. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę acyloaminową, w której fragment aminowy ewentualnie jest dalej podstawiony przez podstawnik wybrany spośród podstawników γ, określonych w zastrz. 1, przy czym wspomniana grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup: hydroksylowej, C1-6 alkilowej, halogeno-C1-6 alkilowej i C1-6 alkoksylowej.
14. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 13, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę acyloaminową, w której fragment aminowy ewentualnie jest dalej podstawiony przez podstawnik wybrany spośród podstawników γ, określonych w zastrz. 1, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup C1-6 alkilowych.
15. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 14, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę acyloaminową, w której fragment aminowy ewentualnie jest dalej podstawiony przez grupę C1-10 alkilową, a grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 grup C1-6 alkilowych.
16. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 14, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę: aromatyczną C7-11 acyloaminową, C4-11 cykloalkilokarbonyloaminową lub 5- lub 6-członową aromatyczną grupę heterocyklokarbonyloaminową zawierającą azot, ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów, grup hydroksylowych i grup C1-6 alkilowych.
17. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 14, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę benzoiloaminową, 3-chlorobenzoiloaminową, 2,4-difluorobenzoiloaminową, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylobenzoiloaminową, naftoiloaminową, cyklopentanoiloaminową, cykloheksanoiloaminową, nikotynoiloaminową, izonikotynoiloaminową, N-acetylo-N-heksyloaminową lub adamantylokarbonyloaminową.
18. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny, lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę aminową, grupę aminową podstawioną przez 1 lub 2 podstawniki, przy czym podstawniki te są takie same lub różne i są wybrane spośród grupy C1-10 alkilowej lub C6-10 arylowej, ewentualnie podstawionych przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów, grupy hydroksylowej i C1-6 alkilowej, lub grupy cyjanowej, i gdzie grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup hydroksylowej, C1-6 alkilowej, halogeno-C1-6 alkilowej, C1-6 alkoksylowej i C1-6 alkilotio.
19. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 18, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę aminową, grupę mono- lub di-C1-10 alkiloaminową lub grupę cyjanową, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 lub 2 grupy C1-6 alkilowe.
20. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 18, znamienny tym, że R4 oznacza grupę: 4-aminofenyl, 4-amino-3,5-dimetylofenyl, 4-amino-3,5-di-t-butylofenyl, 3-dimetyloaminofenyl, 4-dimetyloaminofenyl lub 4-cyjanofenyl.
21. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę C6-10 aryloksylową, ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β, określonych w zastrz. 1, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup: hydroksylowej, C1-6 alkilowej, halogeno-C1-6 alkilowej, C1-6 alkoksylowej i C1-6 alkilotio.
22. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 21, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę C6-10 aryloksylową ewentualnie podstawioną przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród podstawników β, określonych w zastrz. 1, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 lub 2 grupy C1-6 alkilowe.
PL 200 859 B1
23. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 21, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę C6-10 aryloksyIową, ewentualnie podstawioną przez jeden podstawnik wybrany spośród podstawników β, określonych w zastrzeżeniu 1.
24. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 21, znamienny tym, że R4 oznacza grupę 4-fenoksyfenylową.
25. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1 albo 2, albo 3, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez 1 do 5 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup: hydroksylowej, C1-6 alkilowej, halogeno-C1-6 alkilowej, C1-6 alkoksylowej i C1-6 alkilotio.
26. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 25, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jeden atom halogenu, grupę hydroksylową, grupę C1-6 alkilową, grupę halogeno-C1-6 alkilową, grupę C1-6 alkoksylową, grupę C1-6 alkilotio, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 4 podstawników wybranych spośród atomów halogenów, grupy C1-6 alkilowej i halogeno-C1-6 alkilowej.
27. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 25, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę: C1-6 alkilową, halogeno-C1-6 alkilową, C1-6 alkoksylową lub C1-6 alkilotio lub przez 1 do 5 atomów halogenów.
28. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 25, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę: halogeno-C1-2 alkilową, C1-2 alkoksylową lub C1- 2 alkilotio lub przez 1 do 5 atomów fluoru lub atomów chloru.
29. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 25, znamienny tym, że R4 oznacza grupę: 4-trifluorometylofenyl, 4-metylotiofenyl, 4-metoksyfenyl lub pentafluorofenyl.
30. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 25, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę hydroksylową, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów halogenów i grup C1-6 alkilowych.
31. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 25, znamienny tym, że R4 oznacza grupę fenylową podstawioną przez jedną grupę hydroksylową, przy czym grupa fenylowa ewentualnie jest dalej podstawiona przez 1 do 3 podstawników wybranych spośród atomów fluoru i atomów chloru oraz grup metylowych i t-butylowych.
32. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 25, znamienny tym, że R4 oznacza grupę: 4-hydroksyfenyl, 4-hydroksy-3,5-dimetylofenyl, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylofenyl, 4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenyl lub 2-chloro-4-hydroksy-3,5-dimetylofenyl.
33. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 4, znamienny tym, że R6 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową.
34. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 4, znamienny tym, że R6 oznacza grupę C1-2 alkilową.
35. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 4, znamienny tym, że R6 oznacza grupę metylową.
36. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że R6 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4 alkilową.
37. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że R6 oznacza grupę C1-2 alkilową.
38. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że R6 oznacza grupę metylową.
39. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że A oznacza grupę C1-4 alkilenową.
40. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 4, znamienny tym, że A oznacza grupę C1-2 alkilenową.
41. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 4, znamienny tym, że A oznacza grupę metylenową.
PL 200 859 B1
42. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że A oznacza grupę C1-4 alkilenową.
43. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że A oznacza grupę C1-2 alkilenową.
44. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że A oznacza grupę metylenową.
45. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 4, znamienny tym, że B oznacza atom tlenu.
46. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że B oznacza atom tlenu.
47. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 4, znamienny tym, że D oznacza atom tlenu.
48. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że D oznacza atom tlenu.
49. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 4, znamienny tym, że D oznacza atom siarki.
50. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 7, znamienny tym, że D oznacza atom siarki.
51. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 4, znamienny tym, że E oznacza grupę CH.
52. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 6 albo 9, znamienny tym, że E oznacza atom azotu.
53. Podstawiony, skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól według zastrz. 1, znamienny tym, że związek jest wybrany z następującej grupy związków oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli:
5-{4-[6-(4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[1-metylo-6-(4-trifluorometylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[1-metylo-6-(4-metoksyfenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[1-metylo-6-(4-metylotiofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-aminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(3-dimetyloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-acetyloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[1-metylo-6-(4-fenylofenoksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4'-hydroksybifenyl-4-iloksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-benzylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-(6-[2-(pirolidyn-1-ylo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-(6-[2-(piperydyn-1-ylo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-(6-[2-(morfolin-4-ylo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-(1-metylo-6-[3-(morolin-4-ylo)fenoksy]-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(2-chloro-4-hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-(4-[6-(4-hydroksy-2-metylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-hydroksy-3-metylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-hydroksy-2,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
PL 200 859 B1
5-{4-[6-(4-hydroksy-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenylotio)-1 -metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[5-(4-hydroksy-2,3,5-trimetylofenoksy)-3-metylo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyn-2-ylometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-amino-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-acetyloamino-3,5-dimetylofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(pirydyn-2-yloksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[1-metylo-6-(pirydyn-1-ylotio)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[1-metylo-6-(pirydyn-3-yloksy)-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-(6-[4-(imidazol-1-ilo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-(6-[4-(1-adamantylo)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy)benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-cyjanofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(2,5-di-t-butylo-4-hydroksyfenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(pentafluorofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-benzoiloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-[4-{6-[4-(2,4-difluorobenzoiloamino)fenoksy]-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy}benzylo]tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-cyklopentanokarbonyloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion,
5-{4-[6-(4-nikotynoiloaminofenoksy)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylo}tiazolidyno-2,4-dion, oraz
5-{4-[6-(3,5-di-t-butylo-4-hydroksydifenylotio)-1-metylo-1H-benzimidazol-2-ilometoksy]benzylideno}tiazolidyno-2,4-dion.
54. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera, jako składnik czynny, podstawiony skondensowany związek heterocykliczny lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól, określony w zastrzeżeniu 1.
55. Zastosowanie podstawionego skondensowanego związku heterocyklicznego lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli określonego w zastrz. 1, do wytwarzania lekarstwa do leczenia lub w profilaktyce cukrzycy, hiperlipidemii, zaburzenia tolerancji glukozy, nadciśnieniu, powikłaniach cukrzycowych, arteriosklerozy, cukromocz ciężarnych, schorzenia sercowo-naczyniowe, miażdżycy naczyń krwionośnych oraz nowotworach.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP27606397 | 1997-10-08 | ||
PCT/JP1998/004548 WO1999018081A1 (fr) | 1997-10-08 | 1998-10-08 | Composes heterocycliques condenses substitues |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL339771A1 PL339771A1 (en) | 2001-01-02 |
PL200859B1 true PL200859B1 (pl) | 2009-02-27 |
Family
ID=17564291
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL339771A PL200859B1 (pl) | 1997-10-08 | 1998-10-08 | Podstawiony skondensowany związek heterocykliczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca podstawiony skondensowany związek heterocykliczny oraz zastosowanie podstawionego skondensowanego związku heterocyklicznego |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6432993B1 (pl) |
EP (1) | EP1022272B1 (pl) |
KR (1) | KR100666887B1 (pl) |
CN (1) | CN1255386C (pl) |
AT (1) | ATE267814T1 (pl) |
AU (1) | AU740704B2 (pl) |
BR (1) | BR9813848B1 (pl) |
CA (1) | CA2305807C (pl) |
CZ (1) | CZ302475B6 (pl) |
DE (1) | DE69824194T2 (pl) |
DK (1) | DK1022272T3 (pl) |
ES (1) | ES2221203T3 (pl) |
HK (1) | HK1027354A1 (pl) |
HU (1) | HU228193B1 (pl) |
ID (1) | ID23891A (pl) |
IL (1) | IL135537A (pl) |
MX (1) | MXPA00003546A (pl) |
NO (1) | NO318070B1 (pl) |
NZ (1) | NZ503794A (pl) |
PL (1) | PL200859B1 (pl) |
PT (1) | PT1022272E (pl) |
RU (1) | RU2196141C2 (pl) |
TR (1) | TR200000946T2 (pl) |
TW (1) | TW475931B (pl) |
WO (1) | WO1999018081A1 (pl) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TR200103183T2 (tr) | 1999-04-07 | 2002-05-21 | Sankyo Company Limited | Amin türevi bileşimler |
WO2000061582A1 (fr) * | 1999-04-08 | 2000-10-19 | Sankyo Company, Limited | Derives imidazole condenses substitues |
ES2270843T3 (es) | 1999-06-28 | 2007-04-16 | Sankyo Company, Limited | Intermedios para la sintesis de compuestos de benzimidazol y proceso para su preparacion. |
JP2001072671A (ja) * | 1999-06-28 | 2001-03-21 | Sankyo Co Ltd | ベンズイミダゾール化合物の合成中間体およびその製造方法 |
RU2219928C2 (ru) * | 1999-07-19 | 2003-12-27 | Санкио Компани, Лимитед | Средства для лечения и профилактики неоплазм |
FI20000542A (fi) * | 2000-03-09 | 2001-09-10 | Nokia Networks Oy | Siirtokapasiteettien sovittaminen pakettivälitteisessä verkossa |
AU2001278738A1 (en) * | 2000-08-16 | 2002-02-25 | Sankyo Company Limited | Medicinal compositions for preventing and treating cancer |
US6452014B1 (en) * | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
WO2003032988A1 (fr) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Sankyo Company, Limited | Composition pharmaceutique |
WO2003033494A1 (fr) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Sankyo Company, Limited | Derive de benzimidazole |
TW200300677A (en) * | 2001-12-11 | 2003-06-16 | Sankyo Co | A pharmaceutical composition |
AU2003246187A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-06 | Sankyo Company, Limited | MEDICINAL COMPOSITION CONTAINING DIURETIC AND PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR (PPAR) Gamma ACTIAVTOR |
WO2004013109A1 (ja) * | 2002-08-02 | 2004-02-12 | Sankyo Company, Limited | レゾルシノール誘導体 |
US7232828B2 (en) | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
US7371759B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7420059B2 (en) | 2003-11-20 | 2008-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
US7572805B2 (en) | 2004-07-14 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolo(oxo)isoquinolines as 5HT ligands |
CN102391203A (zh) | 2004-09-28 | 2012-03-28 | 三共株式会社 | 制备6-取代的-1-甲基-1-h-苯并咪唑衍生物的方法及其合成中间体 |
US7517991B2 (en) | 2004-10-12 | 2009-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | N-sulfonylpiperidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
WO2006044556A2 (en) * | 2004-10-14 | 2006-04-27 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Dual inhibitors of lipoxygenase for treating diabetes |
WO2006076568A2 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Thiazolopyridines as cannabinoid receptor modulators |
WO2006076597A1 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7314882B2 (en) | 2005-01-12 | 2008-01-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
WO2006078697A1 (en) | 2005-01-18 | 2006-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
ATE421518T1 (de) | 2005-02-10 | 2009-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Dihydrochinazolinone als 5ht-modulatoren |
US7629342B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic heterocycles as cannabinoid receptor modulators |
US7572808B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7317012B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoind-1 receptor modulators |
US7632837B2 (en) | 2005-06-17 | 2009-12-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles as cannabinoid-1 receptor modulators |
US7452892B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
US7795436B2 (en) | 2005-08-24 | 2010-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocycles as serotonin receptor agonists and antagonists |
US8618115B2 (en) | 2005-10-26 | 2013-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them |
US7553836B2 (en) | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
JP5133071B2 (ja) | 2006-02-09 | 2013-01-30 | 第一三共株式会社 | 抗癌医薬組成物 |
LT2010528T (lt) | 2006-04-19 | 2017-12-27 | Novartis Ag | 6-o-pakeistieji benzoksazolo junginiai bei csf-1r signalo perdavimo slopinimo būdai |
CN102584685A (zh) * | 2006-12-02 | 2012-07-18 | 财团法人首尔大学校产学协力财团 | 作为ppar配体的芳基化合物及其用途 |
TW201336497A (zh) | 2007-02-08 | 2013-09-16 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 噻唑啶二酮化合物之結晶型及其製法 |
JP5294419B2 (ja) | 2007-04-05 | 2013-09-18 | 第一三共株式会社 | 縮合二環式ヘテロアリール誘導体 |
US20090011994A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods |
US8722710B2 (en) | 2007-09-26 | 2014-05-13 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched pioglitazone |
PE20091928A1 (es) | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
EP2305673A4 (en) * | 2008-07-31 | 2011-11-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | CRYSTAL OF A THIAZOLIDINE CONNECTION AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF |
JPWO2010013769A1 (ja) * | 2008-07-31 | 2012-01-12 | 第一三共株式会社 | チアゾリジンジオン化合物の結晶及びその製造方法 |
SG174504A1 (en) | 2009-03-27 | 2011-10-28 | Bristol Myers Squibb Co | Methods for preventing major adverse cardiovascular events with dpp-iv inhibitors |
WO2011065420A1 (ja) | 2009-11-26 | 2011-06-03 | 第一三共株式会社 | 6-置換-1-メチル-1h-ベンズイミダゾール誘導体の製造法及びその製造中間体 |
US8207351B2 (en) * | 2010-04-30 | 2012-06-26 | International Business Machines Corporation | Cyclic carbonyl compounds with pendant carbonate groups, preparations thereof, and polymers therefrom |
US9499482B2 (en) | 2012-09-05 | 2016-11-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
WO2014039411A1 (en) | 2012-09-05 | 2014-03-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrrolone or pyrrolidinone melanin concentrating hormore receptor-1 antagonists |
WO2014121036A1 (en) * | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Deuterx, Llc | 5-deutero-2,4-thiazolidinedione and 5-deutero-2,4-oxazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
JP6800013B2 (ja) | 2013-03-14 | 2020-12-16 | ポクセル・ソシエテ・アノニムPoxel SA | 重水素化2,4−チアゾリジンジオン及び治療方法 |
US10188639B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-01-29 | Deuterx, Llc | Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
MX2021000601A (es) | 2018-07-19 | 2021-04-13 | Astrazeneca Ab | Metodos de tratamiento de hfpef empleando dapagliflozina y composiciones que comprenden la misma. |
US11767317B1 (en) | 2020-06-30 | 2023-09-26 | Poxel Sa | Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
US11319313B2 (en) | 2020-06-30 | 2022-05-03 | Poxel Sa | Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06779B2 (ja) * | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
US5143930A (en) | 1990-02-07 | 1992-09-01 | Sankyo Company, Limited | Thiazolidine derivatives with anti-diabetic activity, their preparation and their use |
GB9017218D0 (en) | 1990-08-06 | 1990-09-19 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
HUT70153A (en) | 1990-08-23 | 1995-09-28 | Pfizer | Hypoglycemic hydroxyurea derivatives |
GB9023584D0 (en) | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB9023585D0 (en) | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
NO305987B1 (no) | 1994-04-11 | 1999-08-30 | Sankyo Co | Heterosykliske forbindelser med antidiabetisk aktivitet, deres anvendelse og farmasoeytisk preparat inneholdende disse |
IL118474A (en) * | 1995-06-01 | 2001-08-08 | Sankyo Co | Benzimideol derivatives and pharmaceutical preparations containing them |
JP3291164B2 (ja) * | 1995-06-02 | 2002-06-10 | 日石三菱株式会社 | 接触分解ガソリンの脱硫方法 |
JP3651816B2 (ja) * | 1995-07-03 | 2005-05-25 | 三共株式会社 | 動脈硬化症予防および治療剤 |
US5798375A (en) * | 1995-07-03 | 1998-08-25 | Sankyo Company, Limited | Treatment of arteriosclerosis and xanthoma |
IL120443A (en) | 1996-03-18 | 2000-07-16 | Sankyo Co | Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis |
JPH1072371A (ja) * | 1996-08-28 | 1998-03-17 | Sankyo Co Ltd | 回腸型胆汁酸トランスポーター阻害剤 |
-
1998
- 1998-10-08 ES ES98947789T patent/ES2221203T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-08 CN CNB988116928A patent/CN1255386C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-08 DE DE1998624194 patent/DE69824194T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-08 CZ CZ20001219A patent/CZ302475B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-10-08 BR BRPI9813848-0A patent/BR9813848B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-10-08 MX MXPA00003546A patent/MXPA00003546A/es active IP Right Grant
- 1998-10-08 PT PT98947789T patent/PT1022272E/pt unknown
- 1998-10-08 TR TR2000/00946T patent/TR200000946T2/xx unknown
- 1998-10-08 AU AU94587/98A patent/AU740704B2/en not_active Ceased
- 1998-10-08 CA CA002305807A patent/CA2305807C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-08 EP EP98947789A patent/EP1022272B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-08 ID IDW20000649A patent/ID23891A/id unknown
- 1998-10-08 HU HU0003859A patent/HU228193B1/hu unknown
- 1998-10-08 WO PCT/JP1998/004548 patent/WO1999018081A1/ja active IP Right Grant
- 1998-10-08 KR KR1020007003711A patent/KR100666887B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-08 AT AT98947789T patent/ATE267814T1/de active
- 1998-10-08 RU RU2000109326/04A patent/RU2196141C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-10-08 NZ NZ503794A patent/NZ503794A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-10-08 PL PL339771A patent/PL200859B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-08 DK DK98947789T patent/DK1022272T3/da active
- 1998-10-08 IL IL135537A patent/IL135537A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-10-08 TW TW087116711A patent/TW475931B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-07 NO NO20001816A patent/NO318070B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-04-07 US US09/543,667 patent/US6432993B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-10 HK HK00106421A patent/HK1027354A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2196141C2 (ru) | Замещенное конденсированное гетероциклическое соединение, способ фармакологического воздействия, способ ингибирования 5-липоксигеназы, ингибирования продукции липидных пероксидов или снижения уровня сахара в крови | |
KR100588284B1 (ko) | 아민 유도체 화합물 | |
EP1534275B1 (en) | Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals | |
KR960005168B1 (ko) | 티아졸리디논 유도체, 그 제조방법 및 용도 | |
KR20020060067A (ko) | α-치환 카르복실산 유도체 | |
JP5294419B2 (ja) | 縮合二環式ヘテロアリール誘導体 | |
KR20080012304A (ko) | 피라졸 화합물 및 이들 피라졸 화합물을 포함하여이루어지는 당뇨병 치료약 | |
JP2009542759A (ja) | 11−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型インヒビターとしての4−ピペリジルベンズアミド | |
WO2005097103A2 (en) | Diabetes and metabolic syndrome therapy utilizing cathepsin b inhibitors | |
JP2001354563A (ja) | 置換ベンジルアミン類を含有する医薬 | |
US5866571A (en) | 9-substituted 2-(2-n-alkoxyphenyl)-purin-6-ones | |
JP4169450B2 (ja) | インスリン抵抗性改善剤 | |
EA029745B1 (ru) | Конденсированные соединения имидазобензотиазола | |
Bertinaria et al. | Synthesis and anti‐Helicobacter pylori properties of NO‐donor/metronidazole hybrids and related compounds | |
BG61688B1 (bg) | Триазолирани третични амини и техни соли | |
US5324728A (en) | Naphthoic acid derivative | |
JP2007210974A (ja) | 置換されたウレア化合物を含有する医薬 | |
JP4197387B2 (ja) | アミン誘導体化合物 | |
JP2002179568A (ja) | アミン誘導体化合物を含有する糖尿病予防剤、治療剤 | |
EP1317432B1 (en) | Piperidine derivatives for use as 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors | |
JP2002114781A (ja) | 置換縮合イミダゾール誘導体を含有する糖尿病の予防剤、治療剤 | |
EP3619193B1 (en) | Amino-aryl-benzamide compounds and methods of use thereof | |
JP2000351777A (ja) | 置換縮合イミダゾール誘導体 | |
WO2000061582A1 (fr) | Derives imidazole condenses substitues | |
JP2002193948A (ja) | α−置換カルボン酸誘導体を含有する糖尿病治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20141008 |