EA029745B1 - Конденсированные соединения имидазобензотиазола - Google Patents

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым конденсированным производным имидазобензотиазола, их фармацевтически приемлемым солям и их изомерам, стереоизомерам, атропизомерам, конформерам, таутомерам, полиморфам, гидратам, сольватам и N-оксиду. Настоящее изобретение охватывает также фармацевтически приемлемые композиции указанных соединений и способ получения новых соединений. Кроме того, изобретение относится к применению вышеупомянутых соединений для получения лекарственного препарата для применения в качестве фармацевтических препаратов.

Description

изобретение относится к новым конденсированным производным имидазобензотиазола, их фармацевтически приемлемым солям и их изомерам, стереоизомерам, атропизомерам, конформерам, таутомерам, полиморфам, гидратам, сольватам и Ν-оксиду. Настоящее изобретение охватывает также фармацевтически приемлемые композиции указанных соединений и способ получения новых соединений. Кроме того, изобретение относится к применению вышеупомянутых соединений для получения лекарственного препарата для применения в качестве фармацевтических препаратов.

029745

Область, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новым конденсированным производным имидазобензотиазола, их фармацевтически приемлемым солям и их изомерам, стереоизомерам, атропизомерам, конформерам, таутомерам, полиморфам, гидратам, сольватам и Ν-оксиду. Настоящее изобретение охватывает также фармацевтически приемлемые композиции указанных соединений и способ получения новых соединений. Кроме того, изобретение относится к применению вышеупомянутых соединений для получения лекарственного препарата для применения в качестве фармацевтических препаратов.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Распространенность заболеваний дыхательных путей, несмотря на терапевтические достижения, возросла за последние десятилетия. Среди заболеваний дыхательных путей основными причинами госпитализации являются обострения астмы и хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ). Как астма, так и СОРИ включают хроническое воспаление дыхательных путей. Несмотря на проявление сходных симптомов, таких как одышка, кашель, хрипы и выделение мокроты, данные заболевания дыхательных путей имеют различные патофизиологические процессы, лежащие в их основе. СОРИ представляет собой термин, который относится к большой группе заболеваний легких, характеризующихся обструкцией воздушного потока, что препятствует нормальному дыханию. Наиболее важными условиями, которые составляют СОРИ, являются эмфизема и хронический бронхит (СОРЭ-СЬгошс ВгоиеЫИв & ЕтрЬувета; АиМгаПап 1ипд ГоипДаЦоп, 2006). СОРИ включает в себя хроническое воспаление периферических дыхательных путей и паренхимы легких, что приводит к прогрессирующему сужению дыхательных путей и затруднению дыхания. С другой стороны, астма характеризуется эпизодической обструкцией дыхательных путей, и симптомы обычно начинаются в раннем возрасте. Воспаление значительно отличается при астме и при СОРИ по различным клеткам, медиаторам, последствиям, а также существует различие в ответе на кортикостероиды (СНшев (8ао Раи1о). 2012; 67(11): 1335-43). Тем не менее, в последнее время стало ясно, что тяжелая астма гораздо более похожа на СОРЭ, со схожестью в воспалении и получении слабого иммунного ответа на кортикостероиды (1 А11егду С1ш 1ттипо1. 2013; 131(3):63645). Интересно отметить, что в настоящее время исследования молекулярной генетики демонстрируют, что тяжелая астма и СОРИ участвуют в нескольких генетических полиморфизмах (Сотр Риие! Сепописх. 2012; 2012: 968267).

Хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ) является одной из основных проблем глобального здравоохранения, которая становится распространенной, особенно в развивающихся странах. Это одно из наиболее распространенных заболеваний в мире, с пожизненным риском, по оценкам достигающим 25%, и сегодня в равной степени затрагивает как мужчин, так и женщин (Ыа1иге Ре\ле\У5 2013; 12: 543-559).

Современные формы терапии СОРИ являются относительно неэффективными, поскольку нет доступных лекарственных средств, которые значительно снижают прогрессирование заболевания или смертность, или оказывают существенное влияние на обострения, которые являются одной из наиболее распространенных причин госпитализации.

Основой современной терапии СОРИ являются бронходилататоры длительного действия. Было несколько достижений в развитии агонистов в2-адренорецепторов и антагонистов мускариновых рецепторов, которые нужно вводить только один раз в сутки. Кроме того, агонисты длительного действия β2адренорецепторов (ЬАВА) и антагонисты длительного действия ацетилхолиновых мускариновых рецепторов (БАМА) оказывают дополнительные влияния на бронходилатацию и улучшение симптомов, что привело к развитию комбинации ингаляторов ЬАВА-ЬАМА. Тем не менее, хотя данные лекарственные средства вызывают эффективную бронходилатацию, они не в состоянии излечивать лежащее в основе воспалительное заболевание у пациентов с СОРИ.

В качестве альтернативы или в дополнение к бронходилататорам, в качестве терапии СОРИ могут использоваться также пероральные или ингаляционные кортикостероиды. Однако кортикостероиды имеют ограничения, поскольку в долгосрочной перспективе пероральная терапия кортикостероидами не рекомендуется, а ингаляционные кортикостероиды, как известно, связаны с повышенным риском развития пневмонии у пациентов. (\у\у\у.Ьсд1пДеПпе5.са) Кроме того обнаружено, что ингаляционные кортикостероиды в основном неэффективны в качестве противовоспалительной терапии при СОРИ у значительного количества пациентов с СОРИ (Апп Рат МеД. 2006; 4 (3): 253-62). В последнее время была задокументирована клиническая эффективность ингибиторов фосфодиэстеразы (ингибиторов РЭЕ-4) при СОРИ, хотя их полезности препятствуют побочные эффекты, связанные с качеством (Iиΐе^ηаί^оηа1 1оигпа1 оГ СОРИ 2007; 2(2): 121-129).

Предполагается, что при лучшем понимании патофизиологии процесса заболевания СОРИ и признания воспаления в качестве важного признака, терапия, изменяющая течение заболевания СОРИ, которая направлена на воспаление, лежащее в основе, подтвердит эффективный путь, который был успешным в лечении других хронических воспалительных заболеваний, таких как КА.

В регуляции провоспалительных факторов транскрипции и воспалительных генов участвуют многие киназы. Семейство митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) включает киназы р38, которые

- 1 029745

состоят из высококонсервативных пролин-направленных серин-треониновых протеинкиназ, которые активируются в ответ на воспалительные сигналы. Путь МАРК р38, который активируется клеточным стрессом, регулирует экспрессию многих воспалительных генов, участвующих в СОРЭ (ЫаШге Рс\зс\У5 2013; 12: 543-559). Провоспалительные цитокины/хемокины и стресс, связанный с окружающей средой, активируют митоген р38 активируемую протеинкиназу (МАРК) путем фосфорилирования, что в свою очередь активирует сигнальный путь МАРК р38. р38 участвует в воспалительных реакциях, вызванных различными стимулами путем активации и высвобождения провоспалительных цитокинов/хемокинов, пост-трансляционной регуляции данных генов и активации миграции воспалительных клеток. Таким образом, ингибиторы р38 представляют собой потенциально привлекательную мишень для лечения хронических воспалительных заболеваний, включая СОРЭ. Из четырех известных до сих пор изоформ р38альфа является наиболее распространенной в воспалительных клетках и была наиболее изученной.

За последние два десятилетия МАРК р38 (митоген-активируемая протеинкиназа) была предметом интенсивных мультидисциплинарных исследований. Было показано, что ингибиторы МАРК р38 эффективны при нескольких моделях заболеваний, включая ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона и инсульт. Недавние исследования подтверждают роль МАРК р38 в появлении, поддержании и/или обострении ряда заболеваний легких, таких как астма, кистозный фиброз, идиопатический фиброз легких и хроническое обструктивное заболевание легких. В настоящее время существует многочисленная литература, которая показывает, что МАРК р38 активируется при хронических воспалительных состояниях и что ее активация приводит к выработке и выделению дополнительных провоспалительных цитокинов (Ехрей Ορίη. 1иуе8Нд. Огидк 2008; 17(10): 1411-1425).

Хотя, при пероральном применении, малые молекулы ингибиторов, нацеленные на МАРК р38, оказались эффективными в снижении различных параметров воспаления в клетках и тканях, полученных от пациентов с СОРЭ в первоначальных клинических исследованиях, основным препятствием на пути определения и эксплуатации потенциальных преимуществ ингибиторов МАРК р38 при лечении хронических воспалительных заболеваний человека была наблюдаемая у пациентов токсичность. Такое обстоятельство было достаточно серьезным, чтобы приводить к прерыванию клинических испытаний многих усовершенствованных соединений. В настоящее время ни один из них нигде в мире не утвержден до сих пор из-за тех или иных связанных с выбранными молекулами проблем,, такими как токсичность или селективность Ехрей Ορίη. 1пуе8Йд. Огидк 2008; 17(10): 1411-1425 & Сйек! 2011; 139(6): 1470-1479).

Например, в клинических испытаниях были обнаружены ингибиторы р38 МАРК на основе пиридинилимидазола, которые связаны с неприемлемым профилем безопасности. Как сообщалось, другие побочные эффекты подобных ингибиторов МАРК р38, как в доклиническом, так и в клиническом аспекте, включают гепатотоксичность, кардиотоксичность, головокружение и другие токсичности для ЦНС, кожная сыпь, симптомы желудочно-кишечного тракта и инфекции. Для данных молекул также возникал некоторый вопрос относительно селективности. Точно так же оценивали активность ΒΙΚΒ-796, неконкурентного ингибитора МАРК р38 для АТФ, однако он был изъят из фазы II клинических испытаний для лечения ревматоидного артрита, возможно из-за повышения содержания ферментов печени. (Ехрей Ορίη. 1и\еМ1д. Игил 2008; 17(10):1411-1425 & Сйек! 2011; 139(6): 1470-1479).

При исследовании в фазе II с другим ингибитором р38 МАРК, Ух-745, у пациентов с ревматоидным артритом обнаруживали значительное клиническое преимущество по сравнению с плацебо при единичной низкой испытанной дозе. Тем не менее, это также было прекращено из-за скрытой токсичности для ЦНС у собак во время 6-месячного исследования безопасности (Ехрей Ορίη. Шуекйд. Огидк 2008; 17(10): 1411-1425).

Для преодоления данных проблем относительно токсичности и селективности мишени, связанной с известными ингибиторами МАРК р38, были разработаны некоторые альтернативные стратегии. Одна из них заключалась в разработке методов лечения, в которых ингибитор киназы р38 дозировали непосредственно в воспаленный орган.

Другие стратегии включают разработку более нового поколения ингибиторов МАРК р38 с улучшенной селективностью и уменьшенным профилем побочного действия. Например было показано, что РН-797804 и Ьокшаршой хорошо переносились в клинических исследованиях при лечении до 12-24 недель. (Тйогах. 2013 Аид; 68(8): 738-45 & 1 С1ш Рйагшаеой 2012 Маг; 52(3): 416-24).

Остается необходимость в выявлении и разработке новых ингибиторов МАРК р38, которые обеспечивают желаемый терапевтический потенциал наряду с улучшенным фармакокинетическим профилем и/или меньшими побочными эффектами.

В \УО 2002/14321 раскрываются полициклические производные имидазола в качестве ингибиторов 8ТАТ-6 для лечения рака или сенсибилизирования раковых клеток к другому виду противоракового лечения.

В ΟΒ 2232666 и ΟΒ 2211186 раскрываются имидазобензотиазолы, как обратный агонист бензодиазепина для лечения нарушения памяти, ожирения или может использоваться в качестве малых транквилизаторов.

Настоящее изобретение относится к новым конденсированным производным имидазобензотиазола в качестве ингибиторов р38 МАРК, которые продемонстрировали желаемую эффективность и профиль

- 2 029745

безопасности.

Сущность настоящего изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

их фармацевтически приемлемым солям и их изомерам, стереоизомерам, атропизомерам, конформерам, таутомерам, полиморфам, гидратам, сольватам и Ν-оксиду,

где

X выбран из О, 8(О)_п, ΝΗ и ^С_гС₃)алкила;

К! и К₂ независимо выбраны из водорода, А, СНО, С=^ОН, С=^О-(С₁-С₆)алкила, СН₂ОН, СН₂К₃, МКЭСОзКд, СН2-галогена, ΝΚ5Κ5, МК₃)С(О)-А, МК₃)8(О)т-А, Ν(Κ5^(Ο)Ν(Κ5)-Ά Ν(Κ5^(8)Ν(Κ5)-Ά СЩЖзЩ, СО₂К₇, С(О)-А, СН(ОН)-А С(СН₃)=^ОН, С(СН₃)=^О-(С_гС₆)алкила, С(О)СН₂-галогена и С(О)СН2Кз;

К независимо выбран из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₁₀)карбоцикла, СН СНО, С(О)-А, С(СН₃)=^ ОН, С(СНз)=^О-(С_гСб)алкила, С(О)СЩ-галогена, С(О)СН2Кз, ΝΚ5Κ5, МК₃)С(О)-А, ЖК₃)8(О)т-А, НК₅)с(о)О-А, Ν(Κ₅)^Ο)Ν(Κ₅)-Ά Ν(Κ₅Κ(8)Ν(Κ₅)-Α, СО₂К₇, С(О)НК₅)-А, (С₁-С₆)алкил-ОК₇, (с₁С₆)алкил-галогена, (С^СДалкил-Н, (С1-С₆)алкил-НК₅Кб, (СгС₆)алкил-Н(К₅)С(О)-А, (С₁-С₆)алкилНК₅)8(О)_т-А, (СгСб)алкил-Н(К.₅)С(О)О-А, (СгС₆)алкил^(К₅)С(ОМК₅)-А (С₁-С₆)алкилМК₃)С(8ЖК5)-А и (С1-С6)алкил-ОС(ОЖК₃)-А;

А независимо выбран из (С1-С6)алкила, (С3-С10)карбоцикла, арила, гетероарила и гетероциклического радикала, при этом указанные (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₁₀)карбоцикл, арил, гетероарил или гетероциклический радикал могут быть необязательно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₁₀)карбоцикла, арила, гетероарила, гетероциклического радикала, гидроксила, СР₃, ОСР₃, О(С₁-С₆)алкила, О-(С₃-С₁₀)карбоцикла, NΟ₂, С(О)-(С₁-С₆)алкила, С(О)СН₂-галогена, С(О)СН2Кз, ΝΚ5Κ6, СО2К7, С(О)НК₃)-А, ^К₃)8(О)т-А, 8Н, 8(О)_п(С_гС6)алкила, 8(О)тЖК₃)-А, СН СНО, (С₁-С₆)алкил-ОК₇, (С₁-С₆)алкилгалогена и (С^С^алкил-ИЩЕ^, где каждый арил или гетероарил может быть дополнительно необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₁₀)карбоцикла, арила, гетероарила, гетероциклического радикала, гидроксила, СР₃, ОСР₃, О(С₁-С₆)алкила, О-(С₃-С₁₀)карбоцикла, NΟ₂, С(О)-(С₁-С₆)алкила, С(О)СН₂-галогена, С(О)СН₂К₃, ΝΚ₅Κ₆, СО₂К₇, С(О)НК₅)-А, ИК₅)8(О)_т-А, 8Н, 8(О)_п(С₁-С₆)алкила, 8(О)_тЫ(К₅)-А, СН О8О₃Н, СНО, (С₁С₆)алкил-ОК₇, (С₁- С₆)алкилгалогена, (С^СДалкил^ЩЩ и

К₃ независимо выбран из О-А, ΝΚ₅Κ₆, 8(О)_п-А, 8(О)_п-(С₁-С₆)алкил-СО₂(С₁-С₆)алкила, 8(О)_п-(С₁С₆)алкил-ОН, 8(О)_п-(С₁-С₆)алкил-СО₂Н, НК₅)С(О)-А, ИК₅)С(о)о-А, ИК₅)С(О)МК₅)-А, НК₅)8(О)_т-А, ИК₅)С(О)-гетероциклического радикала и ИК₅)С(8)ИК₅)-А;

К₄ представляет собой водород или А;

К₅ и К₅ независимо выбраны из водорода, (С₁-С₆)алкила, (С₁-С₆)алкил-(С₃-С₁₀)карбоцикла и (С₃С₁₀)карбоцикла;

К₆ и К₆ независимо выбраны из водорода, А, (С₁-С₆)алкил-ОН, (С^СДалкил^ЩЩ, СН(СН₂ОН)арила, СН(СН₂ОН)₂, (С₁-С₆)алкиларила, (С₁-С₆)алкилгетероциклического радикала и (С₁-С₆)алкилгетероарила;

К₅ и К или К₅ и К вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, могут образовывать 3-8членное моноциклическое или 8-12-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, и при этом указанное кольцо необязательно замещено одним или более заместителями К₉ или К₁₀. Азот указанного кольца может образовывать также Ν-оксид. В бициклической гетероциклической системе кольца могут быть прикреплены друг к другу по спиро- или конденсированному типу;

К₇ представляет собой водород или А;

каждый К₈ независимо представляет собой 1-2 заместителя, и при этом каждый выбран из водорода, галогена, А, СН СНО, С(О)-А, С(О)СН₂-галогена, С(О)СН₂К₃, гидроксила, СР₃, ОСР₃, ΝΚ₅Κ₆, ИК₅)С(О)А, ^К₃)8(О)т-А, С(О)НК₃)-А, О-(С_гС6)алкила, О-(Сз-С_ю)карбоцикла, 8(О)п-А и 8(О)тЖК₃)-А, при этом К и К₈ не являются при этом водородом;

- 3 029745

К₉ независимо выбран из водорода, галогена, А, гидроксила, СР₃, ОСР₃, О(С1-С₆)алкила, О-(С₃Сю)карбоцикла, N02, С(О)-А, С(О)СЩ-галогена, С(О)СЩКз, ΝΚ₅Κ.6, Ν(Κ5)0(0)0-Α, Ν(Κ₅^(Ο)Ν(Κ.₅)-Α, Ν(Κ₅^(δ)Ν(Κ₅)-Α, СО₂К₇, С(О^(К₅)-А, 0Ν, СНО, (С₁-С₆)алкил-ОК₇, (С₁-С₆)алкилгалогена, (С₁-С₆)алкиларила, (СрСДалкил^ЩЕб, (С1-С₆)алкил^(К₅)С(О)О-А, (С1-С₆)алкил^(К₅)С(О^(К₅)-А, (С₁-С₆)алкилΝ(Κ.₅^(δ)Ν(Κ.₅)-Α, (С_гСб)алкил-ОС(ОЖК₅)-А и Ν(Κ₅)δ(Ο)_ω-Α;

К.Ю выбран из водорода, галогена, А, гидроксила, (С₁-С₆)алкил-(С₃-С₁о)карбоцикла, (С₁-С₆)алкиларила, С(О)-А, СО₂К₇, С(О^(К₅)-А, С(О)(С₁-С₆)алкил-А, оксо, тио, =Ν-ΟΗ, =^О-(С₁-С₆)алкила, О-(С₁С₆)алкила, О-(С₃-С₁₀)карбоцикла, О-арила, О-гетероарила, δ(Ο)_η-Α, ΝΚ₅Κ6, Ν(Κ₅^(0)-Α, Ν(Κ₅^(0)0-Α, Ν(Κ₅^(Ο)Ν(Κ₅)-Α, Ν(Κ₅)δ(Ο)_ω-Α, ^К₅)С(О)-гетероциклического радикала и Ν(Κ₅^(δ)Ν(Κ₅)-Α;

т равняется 1 или 2; η равняется 0, 1 или 2;

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, описанному выше, включая, однако, только его фармацевтически приемлемые соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, описанному выше, включая, однако, только его Ν-оксид.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение включает промежуточные продукты синтеза, которые могут быть полезны при получении соединений формулы (I), а также способ получения таких промежуточных продуктов.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ получения соединения формулы (I), как описано в данном документе в схемах 1-6.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (I), необязательно в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей с помощью введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в организм млекопитающего, включая нуждающегося в этом человека.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы с помощью введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в организм млекопитающего, включая нуждающегося в этом человека.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I) для получения лекарственного препарата для лечения аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I) для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы.

Фигуры

Фиг. 1: Влияние обработки соединением № 31 на параметры функции легких;

1. Функциональная остаточная емкость (фиг. 1а), 2. Остаточный объем легких (фиг. 1Ъ).

Фиг. 2: Влияние обработки соединением № 31 на параметры функции легких;

1. Емкость вдоха относительно общего показателя общей емкости легких (Фиг. 2а) и 2. Общее сопротивление легких (фиг. 2Ъ).

Подробное описание настоящего изобретения

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы

(I)

их фармацевтически приемлемым солям и их изомерам, стереоизомерам, атропизомерам, конформерам, таутомерам, полиморфам, гидратам, сольватам и Ν-оксиду, где К, К₁, К₂, К₈, К₉ и X являются такими, как определено выше.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

- 4 029745

их фармацевтически приемлемым солям и их изомерам, стереоизомерам, атропизомерам, конформерам, таутомерам, полиморфам, гидратам, сольватам и Ν-оксиду,

где

X представляет собой О или 8(О)_П;

К, Κι, К₂, К₈, К₉ и η являются такими, как определено выше.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)

их фармацевтически приемлемым солям и их изомерам, стереоизомерам, атропизомерам, конформерам, таутомерам, полиморфам, гидратам, сольватам и Ν-оксиду,

где

X представляет собой О, ΝΗ или 8(О)_П;

Κι и К₂ независимо выбраны из водорода, А, СНО, СН₂ОН, СН₂К₃, СН₂-галогена, Ν(Κ₅)ΟΟ₂Κ4, С(О)т₅Кб, СО2К₇ и С(О)-А;

К независимо выбран из С> СНО, С(О)-А, Ν», ХК₅)С(О)-Л, ХК₅)С(О)О-Л, ^К₅)С(ОЖК₅)-Л, С(О^(К₅)-Л, (С_гС₆)алкил-ОК₇, (С_гС₆)алкил-галогена, О-СЩалкил-Х}, (СгОалкил-Ы», (С_хС6)алкил-N(Κ5)С(Ο)-Α, (С₁-С6)алкил-N(Κ5)С(Ο)Ο-Α, (С₁-С6)алкил-N(Κ5)С(Ο)N(Κ5)-Α и (С₁-С₆)алкилОС(ОЖК₅)-Л;

А независимо выбран из (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₁₀)карбоцикла, арила, гетероарила и гетероциклического радикала, при этом указанные (С₁-С₆)алкил, арил или гетероарил могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, (С₃-С₁₀)карбоцикла, арила, гетероциклического радикала, гидроксила, СР₃, О(С₁-С₆)алкила, ΝΟ^^^-Λ и (С₁-С₆)алкил-ОК₇, причем каждый арил может быть дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, гидроксила, О8О₃Н, О(С₁-С₆)алкила и

К₃ независимо выбран из О-А, Ν», 8(О)_П-Л, 8(О)_П-(С₁-С₆)алкил-СО₂(С₁-С₆)алкила и 8(О)_П-(С₁С₆)алкил-ОН;

К₄ представляет собой водород или А;

К₅ представляет собой водород или (С₁-С₆)алкил;

К₆ независимо выбран из водорода, А, (С₁-С₆)алкил-ОН, СН(СН₂ОН)-арила, СН(СН₂ОН)₂, (С₁С₆)алкиларила, (С₁-С₆)алкил-гетероциклического радикала и (С₁-С₆)алкилгетероарила;

К₅ и К₆ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, могут образовывать 3-8-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое содержит дополнительный гетероатом, выбранный из О, 8 и Ν, и причем указанное кольцо замещено К₉; при этом атом азота указанного кольца образует также Ν-оксид;

К₇ представляет собой водород или А, который представляет собой (С₁-С₆)алкил;

К₈ представляет собой водород или А, который представляет собой (С₁-С₆)алкил;

К₉ представляет собой водород, гидроксил или А, который представляет собой (С₁-С₆)алкил; η равняется 0;

Семейство конкретных соединений, представляющих особый интерес в пределах объема настоящего изобретения, включает соединение и его фармацевтически приемлемые соли следующим образом:

- 5 029745

Соед. № Химическое название

1 7-[4-({ [З-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5ил]карбамоил}амино)фенокси]-1У-[2-(морфолин-4ил)этил]имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-2-карбоксамид

2 7-[4-({ [З-Трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-5ил]карбамоил}амино)фенокси]-1У-[2-(морфолин-4ил)этил]имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-2-карбоксамид

3 7-[4-({ [З-Трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-5ил]карбамоил}амино)фенокси]-1У-(2-гидрокси-1фенилэтил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-2-карбоксамид

4 7-[4-({ [З-Трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-5ил]карбамоил}амино)фенокси]-1У-(2-гидроксиэтил)имидазо[2,1Ъ][ 1,3] бензотиазо л-2-карбоксамид

5 Этил-7-[4-({ [3-трет-бутил-1-(3-хл ор-4-метоксифенил)-ΙΗпир азол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси]имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

6 7-[4-({[3-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5ил]карбамоил } амино)фенокси]имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 карбоновая кислота

7 7-[4-({ [З-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5ил]карбамоил}амино)фенокси]-1У-(2-гидроксиэтил)имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксамид

8 7-[4-({[3-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5ил]карбамоил } амино)фенокси]имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 карбоновая кислота

9 7-{[4-({[3 -Трет-бутил-1 -(4-гидроксифенил)-1 Н-пиразол-5ил]карбамоил}амино)фенил]сульфанил}имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоновая кислота

10 7-{[4-({[3 -Трет-бутил-1 -(4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-5ил]карбамоил}амино)фенил]сульфанил}имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоновая кислота

11 7-{[4-({ [З-Трет-бутил-1-(4-гидроксифенил)-1 Н-пиразо л-5ил]карбамоил}амино)фенил]сульфанил}-М-(2гидроксиэтил)имидазо[2,1-Ъ] [ 1,3] бензотиазо л-3-карбоксамид

12 Этил-7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5ил]карбамоил } амино)метил]фенокси} имидазо[2,1 Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

13 7-{2-[({[3-Трет-бутил-1-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5ил]карбамоил } амино)метил]фенокси} имидазо[2,1 Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоновая кислота

14 7-{2-[({ [З-Трет-бутил-1-(4-гидроксифенил)- 1Н-пиразол-5ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}-М-(2гидроксиэтил)имидазо[2,1-Ъ] [ 1,3] бензотиазо л-3-карбоксамид

15 1 - [3 -Трет-бутил-1 -(4-метоксифенил)-1 Н-пиразо л-5 -ил] -3 -(4- {[3 (гидроксиметил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7ил]окси} фенил)мочевина

16 1 - [3 -Трет-бутил-1 -(4-гидроксифенил)-1 Н-пиразо л-5 -ил] -3 -(2- {[3 (гидроксиметил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7ил]окси} бензил)мочевина

17 Этил-7-{2-[({[3 -трет-бутил-1-(4-гидроксифенил)-1 Н-пиразо л-5 ил]

- 6 029745

Карбамоил } амино)метил] фенокси} имидазо [2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

18 1 - [3 -Трет-бутил-1 -(4-гидроксифенил)-1 Н-пиразо л-5 -ил] -3 -(4- {[3 (гидроксиметил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-Тил] сульфанил } фенил)мочевина

19 7-{2-[({ [3-Трет-бутил- 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5ил] карбамоил } амино)метил] фенокси } имидазо [2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоновая кислота

20 7-{2-[({ [3-Трет-бутил- 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}-М-(2гидроксиэтил)имидазо[2,1-Ъ][ 1,3] бензотиазол-3-карбоксамид

21 7-{2-[({ [3-Трет-бутил- 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}-М-(1,3-дигидропропан-2ил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксамид

22 1-[3-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3(2- {[3 -(гидроксиметил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-Тил] окси } бензил)мочевина

23 1-[3-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3{2-[(3-{ [(2-гидроксиэтил)сульфанил]метил}имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7-ил)окси] бензил } мочевина

24 7-({2-[({ [3-Трет-бутил- 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразо л-5ил]карбамоил}амино)метил]фенил}сульфанил)имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоновая кислота

25 Этил-7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хл ор-4-гидроксифенил)-ΙΗпир азол-5 -ил] кар бамоил } амино)метил] фенокси } имидазо [2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

26 Этил-7 - [4-( {[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидр оксифенил)-1Нпиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси]имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ]бензотиазол-3 -карбоксилат

27 1-[3-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3(4- {[3 -(гидроксиметил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7ил]окси}фенил)мочевина

28 7- {2-[({ [3 -Трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)- 1Н-пиразол-5ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}-М-(2-гидроксиэтил)-5[метилимидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-3 -карбоксамид

29 1-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3(2- {[3 -(тиоморфо лин-4-илметил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3 ] бензотиазо л7-ил] окси} бензил)мочевина

3 0 Этил- {[(7- { 2- [( {[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)- 1Нпиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-2-ил)метил] сульфанил } ацетат

31 1-[3-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3(2- {[3 -(метоксиметил) имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3 ] бензотиазол-Тил] окси } бензил) мочевина

32 1-[3-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3{2-[(3-{ [(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7-ил)окси] бензил } мочевина

33 Ь[-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-4{[3-(морфолин-4-илкарбонил)имидазо[2,1-Ъ][1,3]бензотиазол-7ил] окси} бензамид

3 4 Метил- {[(7- {2- [({[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Нпиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}имидазо[2,1- 7 029745

Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -ил)метил] сульфанил} ацетат

35 1 - [3 -Трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразо л-5 -ил] -3 (2-{[3-(морфо лин-4-илметил)имидазо [2,1-Ъ][ 1,3] бензотиазол-Тил] окси } бензил)мочевина

36 1 - [3 -Трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразо л-5 -ил] -3 (2- {[3 -(морфо лин-4-илкарбонил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л7 -ил] окси} бензил)мочевина

37 1 - [3 -Трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразо л-5 -ил] -3 (2-{[3-(метоксиметил)-2-метилимидазо [2,1-Ъ][ 1,3] бензотиазо л-7ил] окси } бензил)мочевина

38 1 -(3 -Трет-бутил-1 -фенил-1 Н-пиразо л-5 -ил)-3 -(2- {[3 (гидроксиметил)-2-метилимидазо [2,1-Ъ] [1,3] бензотиазо л-7ил] окси } бензил)мочевина

39 2-Метоксиэтил (7-{ 2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4гидроксифенил)-1 Н-пиразо л-5ил] карбамоил } амино)метил] фенокси } имидазо [2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -ил)карбамат

40 1-[3-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3(2-{ [2-метил-3-(морфолин-4-илметил)имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7-ил] окси} бензил)мочевина

41 7-(4-{[(2-Гидрокси-1фенилэтил)карбамоил] амино } фенокси)имидазо [2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоновая кислота

42 Этил-7-[2-({[(2-гидрокси-1фенилэтил)карбамоил] амино }метил)фенокси]имидазо [2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

43 Этил-7-(4- {[(5 -метил-3 -фенил-1,2-оксазо л-4ил)карбамоил] амино } фенокси)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 карбоксилат

44 Этил-7-[2-({[(3-хлор-4метоксифенил)кар бамоил] амино } метил) фенокси] имидазо [2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

45 Этил-7-[2-({[(3,5диметоксифенил)карбамоил]амино}метил)фенокси]имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

46 Этил-7-(2{[(циклогексилкарбамоил)амино]метил}фенокси)имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

47 Этил-7-[4-({ [4-хлор-З(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]имидазо[2,1Ь] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

48 1 -(3 -Хлор-4-метоксифенил)-3 -(2- {[3 -(метоксиметил)-2метилимидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7-ил] окси} бензил)мочевина

49 1 - [4-Хлор-З -(трифторметил)фенил] -3 -(2- {[3 -(метоксиметил)-2метилимидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7-ил] окси} бензил)мочевина

50 1 -(3 -Трет-бутил-1,2-оксазо л-5 -ил)-3 -(2- {[3 -(метоксиметил)-2метилимидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7-ил] окси} бензил)мочевина

51 Этил-7-(2-формилфенокси)имидазо[2,1-Ь][ 1,3] бензотиазо л-3карбоксилат

52 Этил-7-[2-(гидроксиметил)фенокси]имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

- 8 029745

53 Этил-7-[2-(хлорметил)фенокси]имидазо[2,1-Ъ][1,3]бензотиазол-3карбоксилат

54 Этил-7- [2-(азидометил)фенокси]имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 карбоксилат

55 Этил-7-[2-(аминометил)фенокси]имидазо[2,1-Ъ][1,3]бензотиазол3-карбоксилата гидрохлорид

56 1-[3-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3[2-({3-[(циклопропилметокси)метил]имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7-ил} окси)бензил]мочевина

57 1-[3-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3(2- {[3 -(хлорметил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7ил] окси } бензил)мочевина

58 Этил-7-[(4-нитрофенил)сульфанил]имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

59 Этил-7-[(4-аминофенил)сульфанил]имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

60 Этил-7-{[4-({ [3-трет-бутил-1 -(4-метоксифенил)- 1Н-пиразо л-5-ил]

карбамоил}амино)фенил]сульфанил}имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

61 Этил-7-(4-нитрофенокси)имидазо[2,1-Ъ][ 1,3] бензотиазо л-3карбоксилат

62 Этил-7-(4-аминофенокси)имидазо[2,1-Ъ][ 1,3] бензотиазо л-3карбоксилат

63 1-[3-Трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3(2- {[3 -(этоксиметил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7ил] окси } бензил)мочевина

64 1 - [3 -Трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразо л-5 -ил] -3 (2- {[3 -(5 -метил-1,3 -оксазо л-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3 ] бензотиазо л7-ил] окси } бензил)мочевина

65 1 - [3 -Трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1 Н-пиразо л-5 -ил] -3 [2-({3-[(4-гидроксипиперидин-1-ил)метил]имидазо[2,1Ь] [ 1,3]бензотиазол-7 -ил} окси)бензил]мочевина

66 Метил-7-(2-{[({5-трет-бутил-2-метокси-3[метил(метилсульфонил)амино]фенил}карбамоил)амино]метил}ф енокси)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

67 Этил-7-[2-( {[(3-трет-бутил-1 -фенил- 1Я-пиразол-5ил)карбамоил] амино } метил)фенокси]имидазо [2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

68 Этил-7-(2{[(пропилкарбамоил)амино]метил}фенокси)имидазо[2,1-6][1,3] бензотиазол-3 -карбоксилат

69 Этил-7-(2-{[(пиперидин-4илкарбамоил)амино]метил}фенокси)имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

70 Этил-7-[2-( {[3 -трет-бутил- 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)- 1Япиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси]имидазо[2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

71 Этил-7-{ 2-[({[3 -трет-бутил- 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)- 1Япиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]-5-метилфенокси}-5метилимидазо[2,1 -Ъ] [ 1,3 ]бензотиазол-3 -карбоксилат

- 9 029745

72 Этил-7- {[3-( {[3-/7?/?е/7?-бутил-1 -(3-хлор-4-гидроксифен ил)-177пир азол- 5 -ил ] кар бамоил } амино) ф ени л] амино } имидазо [2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат'

73 Этил-7-{[4-({ [3-трет-бутил- 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)- ΪΗпиразо л-5 -ил]карбамоил } амино)фенил] амино } имидазо [2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

74 N-(5 -трет-бутил-2-мето кс и-3 - {[(2- {[3 -(морфо лин-4илметил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7ил]окси}бензил)карбамоил]амино}фенил)метансульфонамид

75 N-(5 -трет-бутил-2-мето кс и-3 - {[(2- {[3 -(морфо лин-4илметил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7ил]окси}бензил)карбамоил]амино}фенил)этансульфонамид

76 77-(5-трет-бутил-2-метокси-З - {[(2- {[3 -(морфо лин-4илметил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7ил] окси} бензил) карбамоил] амино } фе и ил )-Аметилэтансульфонамид

77 77-(5-трет-бутил-2-метокси-З - {[(2- {[3 -(морфо лин-4илметил)имидазо [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазо л-7ил] окси} бензил) карбамоил] амино } фе и ил )-Аметилметансульфонамид

78 Метил-7-{4-[({[3-1рет-бутил-1-(3-хл ор-4-гидроксифенил)-114пир азол-5 -ил] кар бамоил } амино)метил] фенокси } имидазо [2,1Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-3 -карбоксилат

79 Этил-6-{2-[({[3-!рет-бутил-1-(3-хл ор-4-гидроксифенил)-114пир азол-5-ил]карбамоил}амино)метил]-4фторфенокси} пиррол [2,1 -Ъ] [ 1,3 ] бензотиазол-1 -карбоксилат

80 Этил-7-(2{[(феноксикарбонил)амино]метил} фенокси)имидазо[2,1 Ь] [ 1,3 ] бензотиазо л-3 -карбоксилат

81 4-(3 -Трет-бутил-5 - {[(2- {[3 -(морфо лин-4-илметил)имидазо [2,1 -Ъ] [1,3] бензотиазо л-7-ил] окси } бензил)карбамоил] амино } -114пиразол- 1 -ил)-2-хлорфенил-бета-0-глюкопиранозидуроновая кислота

82 4-(3-Трет-бутил-5-{[(2-{[3-(морфолин-4-илметил)имидазо[2,1Ь] [ 1,3 ] бензотиазол- 7-ил] окси } бензил) кар бамоил] амино } -114пиразол- 1-ил)-2-хлорфенила гидросульфат

83 1-[3-Трет-бутил- 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)- 1Н-пиразол-5-ил]-3[2-( { 3 - [(4-оксоморфо лин-4-ил)метил]имидазо [2,1Ь] [ 1,3 ] бензотиазо л-7-ил} окси)бензил] мочевина

84 1-[3-Трет-бутил- 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)- 1Н-пиразол-5-ил]-3(2- {[3 -(морфо лин-4-илметил)-1 -оксоимидазо [2,1 Ь] [ 1,3 ] бензотиазо л-7-ил] окси} бензил)мочевина

85 1-[3-Трет-бутил- 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)- 1Н-пиразол-5-ил]-3(2- {[3 -(морфо лин-4-илметил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3 ] бензотиазо л-7ил]окси}бензил)мочевины дигидрохлорид

86 1-[3-Трет-бутил- 1-(3-хлор-4-гидроксифенил)- 1Н-пиразол-5-ил]-3(2- {[3 -(морфо лин-4-илметил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3 ] бензотиазо л-7ил]окси}бензил)мочевины диметансульфонат

87 Этил-6,8-бис(ацетиламино)-7-(4-нитрофенокси)имидазо[2,1Ь] [ 1,3 ] бензотиазо л-3 -карбоксилат

88 1-[3-1рет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3[2-(имидазо[2,1-Ъ][ 1,3]бензотиазол-7-илокси)бензил]мочевина

- 10 029745

Определения

Следующие определения применяются к терминам, используемым во всем данном описании, если иное не ограничено в определенных случаях.

Термин "соединение", используемое в данном документе, относится к любому соединению, охватываемому общей формулой, раскрытой в данном документе. Соединения, описанные в данном документе, могут содержать одну или несколько двойных связей, а следовательно могут существовать в виде изомеров, стереоизомеров, таких как геометрические изомеры, Е- и Ζ-изомеры, и могут содержать асимметричные атомы углерода (оптические центры), а следовательно, могут существовать в виде энантиомеров, диастереоизомеров. Соответственно, описанные в данном документе химические структуры охватывают все возможные стереоизомеры иллюстрируемых соединений, включая стереоизомеры в чистом виде (например геометрически чистые) и смеси стереоизомеров (рацематы). Соединение, описанное в данном документе, может существовать в виде конформационных изомеров, таких как форма кресла или ванны. Соединение, описанное в данном документе, может существовать также в виде атропизомеров. Соединения могут существовать также в нескольких таутомерных формах, включая энольную форму, кето-форму и их смеси. Соответственно описанные в данном документе химические структуры охватывают все возможные таутомерные формы иллюстративных соединений. Описанные соединения также включают меченые изотопами соединения, в которых один или более атомов имеют атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно встречающейся в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают без ограничения ²Н, ³Н, ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵Ν, ¹⁸О, ¹⁷О и т.д. Соединения могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем, соединения могут быть гидратированными или сольватированными. Некоторые соединения могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формам. В общем, все физические формы являются эквивалентными для предусматриваемых в данном документе применений, и предназначены находиться в пределах объема настоящего изобретения.

Использование терминов в формах единственного и множественного числа и аналогичные ссылки в контексте описания изобретения (особенно в контексте нижеследующей формулы изобретения) должны толковаться как охватывающие как единственное, так и множественное число, если в данном документе не указано иное или явно не противоречит по контексту.

Номенклатура соединений по настоящему изобретению, как указано в данном документе, представлена в соответствии с ЛСО/ЬаЬ'к СйешОгате с "1одЭ 8ш1е" (версия 12.0).

"Фармацевтически приемлемая соль" относится к соли соединения, которое обладает необходимой фармакологической активностью исходного соединения. Такие соли включают: (1) кислые соли присоединения, образованные неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или образованные органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, изомасляная кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, субериновая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, фталевая кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, галактуроновая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.; или (2) соли, образованные, когда присутствующий в исходном соединении протон кислоты замещается ионом металла, например, ионом щелочного металла, ионом щелочно-земельного или ионом алюминия; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, Ν-метилглюкамин и т.п. Также включены соли аминокислот, таких как аргинат и т.п. (см., например, Вегде 8.М., е! а1., "РЬагтасеийса1 8а115", 1оита1 о! РЬагтасеийса1 8с1еисе, 1977, 66, 1-19).

Как используется в данном документе, термин "полиморф" относится к соединениям, имеющим ту же химическую формулу, тот же тип соли и имеющим ту же форму гидрата/сольвата, однако характеризующимися различными кристаллографическими свойствами.

Как используется в данном документе, термин "гидрат" относится к соединению, имеющему несколько молекул воды, связанных с соединением.

Как используется в данном документе, термин "сольват" относится к соединению, имеющему несколько молекул растворителя, связанных с соединением.

Как используется в данном документе, термин "Ν-оксид" относится к соединениям, имеющим окисленный атом азота.

Настоящее изобретение включает также соединения, которые находятся в форме пролекарства.

- 11 029745

Пролекарствами описанных в данном документе соединений являются те соединения, которые легко претерпевают химические изменения в физиологических условиях (ίη νίνο) для получения соединений по настоящему изобретению. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединения по настоящему изобретению с помощью химических или биохимических методов в среде ех νίνο, например, трансдермальный пластырь, резервуар с подходящим ферментом или химическим веществом. В некоторых ситуациях управлять пролекарствами легче, чем исходным лекарственным веществом. Например, они могут быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное вещество таковым не является. Пролекарство может характеризоваться также улучшенной растворимостью в фармакологической композиции, по сравнению с исходным лекарственным веществом. Примерами пролекарств по настоящему изобретению являются сложные эфиры, производные пептидила и им подобные соединения. В условиях ίη νίνο гидролизуемый (или расщепляемый) сложный эфир соединения по настоящему изобретению, которое содержит карбоксильную группу, представляет собой например фармацевтически приемлемый сложный эфир, который гидролизуется в организме человека или животного с образованием исходной кислоты.

Настоящее изобретение включает также соединения, которые находятся в форме δ-оксида. Используемый в данном документе термин "δ-оксид" относится к соединениям, имеющим окисленный атом серы.

Термин "замещенный", используемый в данном документе, включает в себя моно- и полизамещение указанным заместителем при условии, что такое одиночное и множественное замещение (включая множественное замещение на том же участке) химически разрешено, и это означает, что любой один или более атомов водорода на определенном атоме заменен с выбором из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена и что замещение приводит к стабильному соединению, например если заместитель представляет собой кето, то два атома водорода на атоме заменяются. Все заместители (К, Κι, К₂...) и их дополнительные заместители, описанные в данном документе, могут быть прикреплены к основной конструкции любого гетероатома или атома углерода, что приводит к образованию стабильного соединения.

Используемый в данном документе термин "галогенный" заместитель представляет собой одновалентный галогенный радикал, выбранный из хлора, брома, йода и фтора.

Термин "(С1-С₆)алкил", используемый либо отдельно, либо в сочетании с другой группой, относится к алифатическому углеводородному радикалу, содержащему 1-6 атомов углерода, и который является незамещенным или замещенным. Указанный "(С₁-С₆)алкил" может быть с прямой (например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил) или разветвленной цепью (например, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил), и может содержать одну или две двойные или тройные связи. Указанный (С1С₆)алкил также может по спиротипу содержать (С₃-С₆)циклоалкильное кольцо.

Термин "(С₃-С₁₀)карбоцикл", используемый либо отдельно, либо в сочетании с другой группой, относится к циклической кольцевой системе, содержащей 3-10 атомов углерода, и которая является незамещенной или замещенной. Указанный "(С₃-С₁₀)карбоцикл" означает циклическую систему, содержащую в основной цепи кольцевой системы только атом углерода, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Карбоцикл может включать бициклические конденсированные кольца. Карбоцикл может характеризоваться любой степенью насыщения, при условии, что по меньшей мере одно кольцо в кольцевой системе не является ароматическим.

Термин "арил" относится к ароматической группе, например которая представляет собой 6-10членную моноциклическую или бициклическую углеродсодержащую кольцевую систему. Арильные группы включают без ограничения фенил, нафтил, бифенил, тетрагидронафтил и индан. Предпочтительно арил представляет собой фенил, который может быть дополнительно замещен (С1-С6)алкилом, Ν(Κ₅)δ(Θ)ο-Ά, Ν(Κ₅)ί7Θ)-Λ. О(С₁-С₆)алкилом, галогеном, гидроксилом, СР₃ или ОСР₃.

Термин "гетероарил" относится к ароматической группе, например, которая представляет собой 514-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, которая имеет по меньшей мере один гетероатом. Термин "гетероатом", используемый в данном документе, включает в себя О, Ν, δ. В бициклической кольцевой системе кольцо может быть конденсированным через мостиковый гетероатом. Гетероарильные группы включают без ограничения пирролил, фуранил (фурил), тиофенил (тиенил), пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридинил (пиридил), пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил (бензотиенил), индазолил, бензимидазол, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил или нафтиридинил. Предпочтительно гетероарил представляет собой пиразолил и изоксазолил, наиболее предпочтительно гетероарил представляет собой пиразолил.

Термин "гетероциклический радикал" или "гетероцикл" относится к полностью или частично насыщенной циклической группе, например, которая представляет собой 3-14-членную моноциклическую или бициклическую кольцевую систему, которая имеет по меньшей мере один гетероатом. Термин "гетероатом", используемый в данном документе, включает в себя О, Ν, δ. В бициклической гетероциклической системе по меньшей мере одно кольцо не является ароматическим, и кольца могут также быть при- 12 029745

креплены друг к другу по спиротипу. Гетероциклический радикал или гетероциклические группы включают без ограничения оксиранил, азиридинил, оксетанил, азетидинил, пирролидинил, дигидропирролил, тетрагидрофуранил, дигидрофуранил, тетрагидротиофенил, дигидротиофенил, пиразолидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, триазолидинил, оксадиазолидинил, пиперидинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, диоксанил, морфолинил, триазинанил, азепанил, диазепанил, диазепинил, оксепанил, диоксепанил, оксазепанил, оксазепинил, индолинил, бензоморфолинил, тетрагидрохинолил или тетрагидризохинолил.

Используемый в данном документе термин "гидроксил" или "гидрокси" относится к ОН-группе.

Используемый в данном документе термин "комнатная температура" относится к температуре от 20 до 30°С.

Используемый в данном документе термин "млекопитающее" означает человека или животное, такое как обезьяны, приматы, собаки, кошки, лошади, коровы и т.д.

Термины "осуществление лечения" или "лечение" любого заболевания или расстройства используются в данном документе для обозначения введения соединения в организм млекопитающего, включая нуждающегося в этом человека. Соединение можно вводить, обеспечивая таким образом профилактический эффект относительно полностью или частично предотвращения или задержки начала заболевания или расстройства, или проявления, или симптома; и/или соединение можно вводить, обеспечивая таким образом частичное или полное излечение заболевания или расстройства и/или неблагоприятного эффекта, связанного с расстройством.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения заболевания является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" будет варьироваться в зависимости от используемого соединения, способа введения, заболевания и его тяжести, а также возраста, веса и т.д. пациента, подлежащего лечению.

Во всем данном описании и прилагаемой формуле изобретения следует понимать, что слова "содержат" и "включают", а также варианты, такие как "содержит", "содержащий", "включает", "включающий" не следует интерпретировать включительно, если в контексте не требуется иного. То есть использование таких слов может означать включение не конкретно перечисленных элемента или элементов.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы (I).

Следующие схемы реакций приведены для раскрытия синтеза соединений в соответствии с настоящим изобретением.

Таким образом, соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены, как описано в приведенных ниже схемах.

Иллюстративные варианты осуществления соединений формулы (I) включают соединения формулы 1а, формулы 1Ь, формулы 1с, формулы И, формулы 1е, формулы II, формулы 1д, формулы Ιίί. формулы Ιί, формулы П-1, формулы Ц, формулы 1аа, формулы 1аЬ, формулы 1ас, формулы 1ай, формулы 1ае, формулы 1а£, формулы 1ад, формулы 1Ьа, формулы 1ЬЬ, формулы 1Ьс и формулы 1Ьй. В которых заместители являются такими, как указаны в связи с общей формулой (I) и схемами 1-6.

- 13 029745

Синтез различных соединений формулы 1а-1Ь, где К представляет собой Ε-Ν(Κ₅)Ο(Θ)Ν(Κ₅)-Α, показанный на схеме 1, где Ь определен на схеме и К₅ представляет собой Н. Соединения формулы 1а синтезируют в результате реакции соединения формулы 1аа или 1Ьа по отдельности с соединениями формулы 11а или 11а' в присутствии подходящего основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΌΙΕΑ) и подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран (ТИР) или этилацетат (ЕЮАс), при температуре флегмы. Альтернативно, соединения формулы 1а могут быть синтезированы посредством реакции другого подходящего карбамата с применением обычных способов синтеза. Соединение формулы 11а синтезируют в результате реакции подходящего замещенного амина (Α-ΝΗ₂) с трихлорэтилхлорформиатом в присутствии водного основного раствора, такого как бикарбонат натрия/бикарбонат калия, в растворителе, таком как этилацетат (ЕЮАс), при комнатной температуре (КТ) (I. Меб. СЬеш., 2011, 54, 7797 или ШО 2007/091152). Соединение формулы 11а' синтезируют в результате реакции подходящего фенилхлорформиата с амином (Α-ΝΗ2) с помощью аналогичных условий, как описано для синтеза соединения формулы 11а. Соединение формулы 1Ь получают из восстановления соединения формулы 1а соответствующим восстанавливающим средством, подобным борогидриду металла, такому как борогидрид лития (ЫВН₄) или алюмогидрид лития (РАН) или уйпбе®, в присутствии подходящего растворителя, такого как тетрагидрофуран (ТНР), в инертной атмосфере при температуре флегмы или более низкой температуре, обычно при температуре флегмы. Соединение формулы 1с синтезируют из соединения формулы 1Ь с подходящим хлорирующим агентом, таким как тионилхлорид, в присутствии подходящего растворителя, такого как дихлорметан (БСМ), при температуре флегмы или более низкой. Соединения формулы 1б синтезируют в результате реакции соединения формулы 1с с соответствующим К₃Н. Реакцию проводят в подходящем растворителе или смеси растворителя, таком как ТНР, диметилформамид (ΌΜΡ), при температуре от комнатной (КТ) до температуры флегмы, в зависимости от характера К₃Н. Посредством окисления соединений формулы 1б, когда К₃ представляет собой группу, содержащую серу (δ), можно получать соответствующие моно- или диоксид (8(О)_т, где т равняется 1 или 2) соединений формулы 1б. Соединения формулы 1е и 1д, могут быть получены путем гидролиза соединения формулы 1а. Реакцию гидролиза осуществляют с подходящим основанием, таким как моногидрат гидроксида лития (РЮН-Н₂О), с применением подходящего растворителя, такого как метанол (МеОН), при температуре от КТ до температуры флегмы, как правило при КТ. Соединение формулы Ι£ и Ιίί получают в результате

- 14 029745

реакции сочетания соединения формулы 1е и 1д по отдельности, с соответствующим амином (Κ₅Κ₆ΝΗ) и подходящим реагентом для реакции сочетания, таким как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил) карбодиимида гидрохлорид (ΕΌΟΙ.ΗΟΙ), в присутствии подходящего основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ΌΙΕΑ) и каталитического 4-диметиламинопиридина (ΌΜΑΡ), а также подходящего растворителя, такого как ΤΗΕ, в атмосфере инертного газа при температуре от 0°С до комнатной температуры. Некоторые из соединений формулы 1Ь могут также быть синтезированы в результате деметилирования соединений формулы 1а, когда К₂ представляет собой СН₂ОСН₃. Деметилирование проводят с применением трибромида бора (ВВг₃), в подходящем растворителе, таком как ОСМ, при температуре от 0°С до ΚΤ.

Соединения формулы Ι6 также синтезируют либо из карбамата формулы Ιι, либо из замещенных изоцианатов (А^=С=О), как показано на схеме 2. Соединение формулы Ι6 может быть получено в результате реакции либо соединения формулы Ιι, либо соединения формулы Ιΐ-1 с соответствующим амином (Α-ΝΗ₂), в присутствии подходящего основания, такого как ΌΙΕΑ, и подходящего растворителя, такого как толуол, при температуре от ΚΤ до температуры флегмы, обычно при температуре флегмы. Соединения формулы Ιι синтезируют в результате реакции либо соединения формулы Ыа, либо №а с подходящими хлорформиатом, таким как фенилхлорформиат или 4-нитрофенилхлорформиат, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, и подходящего растворителя, такого как ΤΗΕ, при температуре от 0°С до ΚΤ. Соединения формулы Ιΐ-1 могут быть синтезированы в результате реакции либо соединения формулы Ыа, либо №а с подходящим хлорформиатом, таким как трихлорэтилхлорформиат, в присутствии подходящего основания, такого как натрия бикарбонат, и подходящего растворителя, такого как ЕЮАс. С другой стороны, когда соединение формулы Ыа или №а обрабатывают соответствующим замещенным изоцианатом (А№С=О, где А является таким, как определено выше), оно дает соответствующие соединения формулы Ι6 в присутствии подходящего растворителя, такого как ΤΗΕ или толуолΌΜΕ, при повышенной температуре. Некоторые из замещенных изоцианатов были получены с помощью взаимодействия замещенной карбоновой кислоты с этилхлорформиатом в присутствии натрия азида и триэтиламина (ΤΕΑ), с использованием ΌΜΕ в качестве растворителя. В другом способе замещенный изоцианат получают также с помощью реакции замещенного амина в присутствии трифосгена и ΤΕΑ, с применением смеси ОСМ в качестве растворителя, при температуре от 0°С и до ΚΤ.

Схема 3

№°) 1Ьс(Х=О)

Синтез соединения формулы Щ и №с, где X представляет собой О, как показано на схеме 3. Соеди- 15 029745

нение формулы I синтезируют в две стадии из соединений формулы 1Ьс. Соединения формулы 1Ьс гидролизуют при КТ до соответствующего производного кислоты (1Ьб) с применением водного раствора гидроксида натрия (ИаОН) в качестве основания и МеОН в качестве растворителя. Соответствующее производное кислоты сочетается с подходящим замещенным амином (Α-ΝΗ₂) с применением соответствующего реагента для реакции сочетания, такого как ЕЭС1.НС1, и подходящего основания, такого как ΌΙΕΑ, и каталитического количества ΌΜΑΡ в растворителе, таком как ТНР, в инертной атмосфере при температуре от 0°С до комнатной температуры. Соединение формулы 1Ьс получают при повышенной температуре в результате реакции соединения формулы N и метил-4-фторбензоата в присутствии основания, такого как карбонат калия (К₂СО₃) или карбонат натрия, с применением ΌΜΡ в качестве растворителя. Соединение формулы Ν синтезируют в результате деметилирования соединения формулы М с применением ВВг₃ в апротонном растворителе, таком как ОСМ, при температуре от 0°С до комнатной температуры. Соединение формулы М получают в результате щелочного гидролиза соединения формулы С и моногидрата гидроксида лития, с применением водного МеОН. Кроме того, гидролизованный продукт образовывал пару с соответствующим замещенным амином (Κ₅Κ₆ΝΗ) с применением соответствующего реагента для реакции сочетания, такого как ЕОС1.НС1 и подходящего основания, такого как ΌΙΕΑ и каталитическое количество диметиламинопиридина в апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 0°С до КТ.

Некоторые соединения формулы 1аа, 1аЬ, 1ас, 1а<Г 1ае, 1а£ и 1Ьа синтезированы, как показано на схеме 4. Соединение аминобензила формулы 1аа получают с помощью различных методик синтеза. В первом способе соединение формулы 1ад, где К представляет собой либо нитрильную (СИ) группу в положении-2, либо соединение формулы 1ЬЬ, где К представляет собой нитрильную (СИ) группу в положении С-4, подвергают восстановлению для получения соответствующих 2- или 4-бензильных аминосоединений формулы 1аа с применением либо боргидрида натрия, эфирата трехфтористого бора, либо комплекса боран-ТНР или боргидрида натрия, трифторуксусной кислоты (ΤΡΑ) в апротонном растворителе, таком как ТНР, при температуре от комнатной до температуры флегмы. Во втором способе соединение формулы 1ад, где К представляет собой альдегидную (СНО) группу в положении-2, восстанавливают до соединений формулы 1аЬ с помощью боргидрида натрия в протонном растворителе, таком как МеОН, при температуре от 0°С до комнатной температуры. Кроме того, при взаимодействии соединения формулы 1аЬ и дифенилфосфорилазида (ΌΡΡΑ) в присутствии 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (ΌΒυ) в апротонном растворителе, таком как ТНР, при температуре от 0°С до комнатной температуры получают соответствующие 2-бензильное аминосоединение формулы 1аа. В третьем способе соединение формулы 1аЬ подвергают хлорированию подходящими хлорирующими средствами, такими как тионилхлорид, в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при комнатной температуре с получением соответствующего хлорпроизводного 1ас, которое затем обрабатывают аммиаком под давлением с получением соответствующих 2-бензильных аминосоединений формулы 1аа. В четвертой методике хлорпроизводное 1ас реагирует с азидом натрия в растворителе ΌΜΡ с получением соответствующих азидпроизводных 1аф которые с помощью трифенилфосфина (ТРР), в растворителе, таком как водный тетрагидрофуран, превращают в соответствующее 2-бензильное аминосоединение формулы 1аа. Соединение формулы 1ад, где К представляет собой группу СИ в положении-2 и К₂ представляет собой группу СО₂Ер после гидро- 16 029745

лиза моногидрата гидроксида лития в водном МеОН при КТ дает соответствующее кислотное соединение формулы Хае. Соединение формулы Хае превращают в соединение формулы 1а£ с помощью алкилхлорформиата, такого как этилхлорформиат, в присутствии азида натрия и ТЕА, в растворителе ΌΜΡ, с последующей его обработкой соответствующим К4Н в толуоле. Нитрильную группу соединения формулы 1а£ восстанавливают с получением соответствующего 2-бензильного аминосоединения формулы 1аа с применением боргидрида натрия, эфирата трехфтористого бора в растворителе ТНР, при температуре флегмы. С другой стороны, 4-амино или 2-аминосоединение формулы 1Ьа получают соответственно из соединения формулы 1ЬЬ и 1ад. Если К представляет собой нитро (ΝΟ₂) группы либо в положении-2, либо в положении-4 в соединении формулы 1а§ и 1ЬЬ соответственно, он подвергается восстановлению с помощью восстанавливающих средств, таких как двухлористое олово в спиртовом растворителе, таком как МеОН, с получением соответствующего 4-амино или 2-аминосоединения формулы 1Ьа. Кроме того, специалистам в данной области техники органического синтеза понятно, что могут быть синтезированы различные другие функциональные группы К.

Различные соединения формул 1а§ и 1ЬЬ, где X представляет собой О, синтезируют, как показано на схеме 5. Некоторые соединения формулы 1а§ получают в результате реакции либо соединения формулы Ό, либо соединения формулы О по отдельности с соответствующим соединением 2-фторфенила, таким как замещенные или незамещенные 2-фторбензальдегид или 2-фторбензонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе ΌΜΡ, при температуре от комнатной до 100°С. С применением аналогичной процедуры соединения формулы 1ЬЬ синтезируют в результате обработки соединения формулы Ό или О по отдельности с соответствующим 4-фторфенил соединением, таким как замещенный или незамещенный 4-фторнитробензол. Деметилирование соединения формулы С или Р по отдельности средствами для деметилирования, такими как трибромид бора, в апротонных растворителях, таких как ОСМ, дает соответственно соединение формулы Ό или О. Соединение формулы С синтезируют в результате реакции замещенного или незамещенного 2-амино-6-метоксибензотиазола и диметилацеталя Ν,Ν-диметилформамида (ΌΜΡ-ΌΜΑ) в растворе толуола с последующей его кватернизацией этилбромацетатом при повышенной температуре и окончательной циклизацией с применением ΌΒυ, в растворителе, таком как ΌΜΡ, при комнатной температуре. В то время как соединение формулы Р синтезируют в результате реакции замещенного или незамещенного 2-амино-6-метоксибензотиазола с этилбромпируватом в апротонном растворителе, таком как ΌΜΡ, с последующей его обработкой гидроксидом натрия в спиртовом растворителе, таком как метанол и этанол. Некоторые соединения формулы 1ад,

- 17 029745

где К₂ представляет собой СН₂К₃, получают из соединения формулы Б в два этапа. На первой стадии соединение формулы Б обрабатывают соответствующим К₃Н в подходящем растворителе, таком как ΌΜΕ с получением соответствующего производного (соединение формулы Б1), при комнатной температуре, где К₂ представляет собой СН₂К₃. В случае, когда К₃Н представляет собой спирт, реагент (К₃Н) может действовать также в качестве растворителя. Реакцию проводят при температуре от комнатной до температуры флегмы. Посредством дальнейшей реакции данного промежуточного соединения формулы Б1 с соответствующим соединением 2-фторфенила, таким как замещенные или незамещенные 2фторбензальдегид или 2-фторбензонитрил, в присутствии основания, такого как карбонат калия, в растворителе ΌΜΡ, при температуре от комнатной до 100°С получают соответствующее соединение формулы 1ад. Соединение формулы Б получают в результате хлорирования соединения формулы К с помощью хлорирующих средств, таких как тионилхлорид, в апротонном растворителе, таком как Г)СМ. при комнатной температуре. Деметилирование соединения формулы I происходит с применением средства для деметилирования, такого как трибромид бора, в апротонных растворителях, таких как ОСМ. с получением соединения формулы К. Соединение формулы I, где К₁=СН₃, синтезируют результате восстановления соединения формулы Н с помощью гидридов металлов, таких как борогидрид натрия, в протонном растворителе, таком как МеОН, при комнатной температуре. После форматирования соединения формулы Е подходящими формилирующими агентами, такими как РОС1₃ в ΌΜΕ, получают соединение формулы Н. Соединение формулы Е получают в результате обработки замещенного или незамещенного 2-амино6-метоксибензотиазола пропаргилбромидом в растворителе ΌΜΕ, с последующей реакцией с алкоксидом натрия, таким как метоксид натрия, в спиртовом растворителе, таком как метанол. Соединение формулы I синтезируют в результате восстановления соединения формулы С, если К₁ представляет собой Н и К₂ представляет собой СХ)₂1Т с помощью подходящего восстанавливающего средства, такого как боргидрид лития, и подходящего растворителя, такого как ТНЕ. Некоторые из соединений формулы 1ад, где К₂ представляет собой СН₂К₃, также получают из соединения формулы I, где К₁ представляет собой Н. Хлорирование соединения формулы I дает соединение формулы С1, которое обрабатывали К₃Н с получением соответствующего производного С2 с применением аналогичных условий, которые применяются соответственно с получением соединения формулы Б и формулы 1.1 из соединения формулы К. Деметилированием соединения формулы С2 с применением аналогичных условий получают соответствующее фенольное производное Б1, которое используют для получения соединения формулы К из соединения формулы I.

Некоторые из соединений формулы 1ад, где X представляет собой О и К₂ представляет собой гетероарил, синтезируют как показано на схеме 5 а. Соединение формулы 1ад получают с применением аналогичных условий в результате реакции соединения формулы Ό-1, как описано для соединения формулы 1ад, где X = О, как показано на схеме 5. Деметилирование соединения формулы С6 с применением аналогичных условий дает соединение формулы Ό-1, как описано для соединения формулы Ό на схеме 5. Соединение формулы С4 образует пару с пропаргиламином с помощью соответствующего реагента для реакции сочетания, такого как НГ)С1 и НОВ1, в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, с получением соединения формулы С5, которое превращают в соединение формулы С6 с применением аналогичных условий, как описано в Огдатс РеПегз, 2012, 14, 4478-4481. Щелочной гидролиз соединения формулы С3 дает соединение формулы С4.

- 18 029745

Различные соединения формул 1ад или 1ЬЬ, где X представляет собой δ, синтезируют как показано на схеме 6. Соединения формулы 1ад и 1ЬЬ, когда К₁ представляет собой Н и К₂ представляет собой СО₂Е1, получают соответственно из замещенного или незамещенного 2-амино-6-тиофеноксибензотиазола В и В₁. Соединение формулы В или В₁ обрабатывают по отдельности диметилацеталем Ν,Νдиметилформамида (БМЕ-БМА) в растворе толуола, с последующей его кватернизацией этилбромацетатом при повышенной температуре и окончательной циклизацией с применением БВИ, в растворителе, таком как БМР, при комнатной температуре. Соединения формулы 1ад и 1ЬЬ, когда К₁ представляет собой СО₂Е1 и К₂ представляет собой Н, получают соответственно из замещенного или незамещенного 2амино-6-тиофеноксибензотиазола В и В₁. При этом соединение формулы В или В₁ по отдельности обрабатывают этилбромпируватом в апротонном растворителе, таком как БМР, с последующей его обработкой гидроксидом натрия в спиртовом растворителе, таком как метанол и этанол.

Схемы 1-6, приведенные в настоящем документе выше, предусматривают общий способ получения соединений по настоящему изобретению. Специалисту в данной области будет понятно, что для синтезирования требуемых соединений в соответствии с формулой (I) в исходном материале можно соответствующим образом заменять различные группы, такие как К, А, К₈ и К₉ т.д. Как альтернатива к данным схемам, обычному специалисту будет легко синтезировать соединения в соответствии с настоящим изобретением с помощью обычных методов синтеза органических соединений из соответствующих исходных материалов, которые являются либо коммерчески доступными или могут быть легко получены.

Соединения по настоящему изобретению могут иметь хиральные центры и существовать в виде рацематов, рацемических смесей, а также в виде отдельных диастереомеров или энантиомеров, причем все изомерные формы включены в настоящее изобретение. Таким образом, когда соединение является хиральным, то отдельные энантиомеры, по существу, свободные от других, включены в объем настоящего изобретения; при этом дополнительно включены все смеси двух энантиомеров.

Новые соединения по настоящему изобретению были получены в соответствии с процедурой осуществления схем, как описано в данном документе выше, с использованием соответствующих материалов, и дополнительно описаны в следующих конкретных примерах. Данные примеры не должны рассматриваться или рассматриваться как ограничивающие объем изложенного изобретения.

В настоящем описании некоторые общие термины используются в соответствии с их известными предполагаемыми значениями, которые определены в данном документе ниже

КТ	Комнатная температура
км	Реакционная смесь
осм	Дихлорметан
ОСЕ	Дихлорэтан
ϋΜΡ	Диметилформамид
ТНР	Т етрагидрофуран
ΏΙΕΑ	Ν,Ν - диизопропилэтиламин
ЬАН	Алюмогидрид лития
ЕОС1	1-Этил-3-(3диметиламинопропил)карбо диимид

- 19 029745

ΏΜΑΡ	4-Диметиламинопиридин
ТЕА	Триэтиламин
эви	1,8 - Диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен
ТРР	Трифенилфосфин
ΏΜΕ-ϋΜΑ	Диметилацеталь Ν,Νдиметилформамида
ТРА	Трифторуксусная кислота
ϋΡΡΑ	Дифенилфосфорилазид
ЕЮАс	Этилацетат
Е8М8	Масс-спектрометрия с электрораспылением
Ε8Ι	Электроионизация распылением
АРСТ	Химическая ионизация при атмосферном давлении
мкМ	Микромолярный
нМ	Наномолярный
ТЗ	Табачный дым
СОРО	Хроническое обструктивное заболевание легких
ВАЬЕ	Жидкость бронхоальвеолярного лаважа
Мг	Миллиграмм
РВ8	Фосфатно-солевой буфер
ΝΑ	Не применяется
8ЕМ	Значение среднеквадратичной погрешности
ЬРЗ	Липополисахарид
РРТ	Функциональная проба из легких
РКС	Функциональная остаточная емкость
κν	Остаточный объем
1С	Емкость вдоха
ТЕС	Общий показатель жизненной емкости легких
КЕ	Общее сопротивление легких
АРС	Аллофикоцианин
АТР2	Активирующий фактор 2 транскрипции 5

Массу соединений, полученных в соответствии с настоящим изобретением, измеряют с использованием одноквадрупольного масс-спектрометра (прибор Ша1ег /С) 2000) с использованием оборудования для ионизации АРСТ (зонд с ионизацией электрораспылением) или Ρ^ηη^даη ^X^, термоприбора Тесйшдие с применением либо Е8Ц либо АРСЕ

Примеры

Пример 1: этил-7-(2-формилфенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 51)

Этил-7-метоксиимидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (И8 6191124) деметилировали с получением соединения этил-7-гидроксиимидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата, с применением

- 20 029745

традиционных методов О-деметилирования, например ББгз/ОСМ.

К перемешиваемому раствору этил-7-гидроксиимидазо[2,1-Ь][1,3] бензотиазол-3-карбоксилата (85

г, 320 ммоль) в ДМФ (600 мл) добавляли карбонат калия (132 г, 960 ммоль) и 2-фторбензальдегид (44,2 г, 350 ммоль), и реакционную смесь (КМ) нагревали при температуре 100-105°С в течение 20-24 ч. Реакционную смесь доводили до комнатной температуры и суспендированное твердое вещество отфильтровывали, промывали ΌΜΡ. Маточный раствор (МБ) выливали в воду и доводили до значения рН 6,0-6,5. Отделенное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и высушивали, и в конце твердое вещество перемешивали в метаноле (300 мл) при комнатной температуре (КТ) в течение 2-3 ч. Перемешиваемое твердое вещество отфильтровывали и высушивали в вакууме с получением 80,0 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-бД: δ 10,40 (1Н, з), 8,96 (1Н, б), 8,05 (1Н, з), 7,94 (1Н, з), 7,89 (1Н, б), 7,70 (1Н, ΐ), 7,30-7.43 (2Н, т), 7,06 (1Н, б), 4,38 (2Н, ς), 1,36 (3Н, ΐ).

ΕδΜδ: 367,30

Пример 2: этил-7-[2-(гидроксиметил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 52)

К перемешиваемому раствору соединения этил-7-(2-формилфенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата (80 г, 218 ммоль) в метаноле (600 мл) частями добавляли боргидрид натрия (24 г, 655 ммоль) при температуре 0°С, и перемешивали при комнатной температуре в течение 10-12 ч. Метанол удаляли в вакууме при температуре 60°С, разбавляли водой (500 мл) и доводили до значения рН 5,0-6,0 с помощью разбавления НС1. Отделенное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и наконец 10% ЕЮАе/гексан высушивали в вакууме при температуре 60°С с получением указанного в заголовке соединения (80 г) в виде белого твердого вещества.

Продукт может содержать также производное сложного метилового эфира из-за трансэстерификации. Однако если реакцию проводят с применением этанола в качестве растворителя, то получают только сложный этиловый эфир.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-бД: δ 8,89 (1Н, б), 8,04 (1Н, з), 7,69 (1Н, з), 7,58 (1Н, б), 7,21-7,32 (3Н, т), 6,94 (1Н, б), 5,19 (1Н, з), 4,54 (2Н, з), 4,38 (2Н, ς), 1,35 (3Н, ΐ).

ΕδΜδ: 369,32

Пример 3: этил-7-[2-(азидометил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 54)

К перемешиваемому раствору соединения этил-7-[2-(гидроксиметил)фенокси]имидазо[2,1Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата (80 г, 217 ммоль) в Οί','Μ (300 мл) по каплям добавляли тионилхлорид (51 г, 434 ммоль) при температуре 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6-8 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха в вакууме при температуре 60°С с получением этил-7-[2-(хлорметил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата (соединение 53). Твердое вещество суспендировали в ΌΜΤ (400 мл) и перемешивали при 0-5°С. Азид натрия (42 г, 650 ммоль) добавляли при температуре 0°С и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10-12 ч. Реакционную смесь выливали в охлажденную воду и экстрагировали этилацетатом (300x2). Отделенный органический слой промывали водой, высушивали над сульфатом натрия и испаряли в вакууме при температуре 60°С с получением 80 г указанного в заголовке соединения.

Пример 4: этил-7-[2-(аминометил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата гидрохлорид (соединение 55)

- 21 029745

К перемешиваемому раствору соединения этил-7-[2-(азидометил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата (80 г, 203 ммоль) в ТНР (400 мл) вместе с водой (100 мл) добавляли трифенилфосфин (80 г, 305 ммоль) при температуре 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10-12 ч. Растворитель испаряли в вакууме при температуре 60°С, затем разбавляли водой (~200 мл) и экстрагировали этилацетатом (500 млх2). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме при температуре 60°С до сухого состояния с получением неочищенного соединения. Данное неочищенное соединение растворяли в ТНР (800 мл) и продували газообразным НС1 при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали, промывали этилацетатом (500 мл) и гексаном (500 мл) с получением 55 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Продукт может содержать также производное сложного метилового эфира, если этил-7-[2(азидометил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 54) используется вместе со сложным метиловым эфиром.

¹Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б₆): δ 8,96 (1Н, б), 8,51 (2Н, Ь5), 8,07 (1Н, 5), 7,88 (1Н, б), 7,65 (1Н, б), 7,36-7.42 (2Н, т), 7,25 (1Н, ΐ), 6,93 (1Н, б) 4,38 (2Н, ф, 4,09-4,10 (2Н, т), 1,35 (3Н, ΐ).

Е8М8: 368,04

Соединение 55 также синтезируется из этил-7-[2-(гидроксиметил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата (соединение 52) с применением ΌΡΡΆ, ΌΒυ и ТРР в ТНР-Н₂О, с использованием известной в литературе стандартной процедуры.

Пример 5: этил-7-[2-({ [(2-гидрокси-1 -фенилэтил)карбамоил]амино}метил)фенокси]имидазо [2,1Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 42)

К перемешиваемому раствору соединения этил-7-[2-(аминометил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата гидрохлорида (1 г, 2,72 ммоль) в ТНР (20 мл) и пиридина (0.260 г, 3,27 ммоль) добавляли 4-нитрофенил хлорформиат (0.66 г, 3,27 ммоль) при температуре приблизительно 0-5°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4-6 ч. Растворитель испаряли в вакууме при температуре 60°С. Полученное в результате производное карбамата (0,3 г, 0,56 ммоль) суспендировали в толуоле (20 мл). К данному добавляли (К)-фенилглицинол (0,0078 г, 0,56 ммоль) и ΌΙΕΆ (0,150 г, 1,12 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 4-6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали этилацетатом (10 мл х2). Органический слой высушивали над сульфатом натрия и испаряли в вакууме при температуре 60°С с получением неочищенного соединения, которое очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,110 г продукта в виде твердого вещества.

’Н-ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б₆): δ 8,90 (1Н, б), 8,04 (1Н, 5), 7,71 (1Н, Ь5), 7,36 (1Н, б), 716-7,30 (7Н, т), 6,94 (1Н, б), 6,53 (1Н, б), 6,46 (1Н, ΐ), 4,87 (1Н, ΐ), 4,65-4,66 (1Н, ф, 4,37 (2Н, ф, 4.23 (2Н, б), 3,54 (2Н, т), 1,35 (3Н, ΐ).

Е8М8: 531,45

Пример 6: этил-7-(2-{[(циклогексилкарбамоил)амино]метил}фенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 46)

К перемешиваемому раствору этил-7-[2-(аминометил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3карбоксилат гидрохлорида (0,7 г, 1,9 ммоль) в ТНР (20 мл) добавляли изоцианатоциклогексан (0,8 г, 6,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18-20 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Растворитель испаряли в вакууме при температуре 60°С, клейкую массу гасили холодной водой и экстрагировали этилацетатом (10 млх2), а органический слой испаряли с получением неочищенного соединения. Материал очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,05 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

- 22 029745

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΟΌα₃) δ 9,03 (1Η, ά), 8,00 (1Η, 5), 7,48 (1Η, ά), 7,26 (1Η, сливалась с сигналом растворителя), 7,09-7,21 (3Н, т), 6,90 (1Η, ά), 4,73 (1Η, 1), 4,38-4,43 (4Н, т), 4,26 (1Η, ά), 3,42 (1Η, т), 1,85-1,87 (2Н, т), 1,54-1,57 (1Η, сливалась с сигналом воды), 1,43 (3Н, 1), 1,23-1,32 (3Н, т), 0,99-1,14 (4Н, т)

Е8М8: 493,33

Пример 7: этил-7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил] фенокси}имидазо [2,1-Ъ][ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат (соединение 25)

Стадия 1: 2,2,2-трихлорэтил [3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Η-пиразол-5-ил]карбамат (промежуточный продукт 1)

К перемешиваемому раствору 4-(5-амино-3-трет-бутил-1Η-пиразол-1-ил)-2-хлорфенола (60 г, 225,5 ммоль) в этилацетате (1500 мл) и 2 н. растворе бикарбоната натрия (500 мл), добавляли трихлорэтилхлорформиат (119,32 г, 563,90 ммоль) при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Слой этилацетата отделяли, высушивали над сульфатом натрия и испаряли в вакууме при температуре 60°С с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение суспендировали в гексане (100 мл), перемешивали при температуре 0-5°С и появившееся таким образом твердое вещество фильтровали и высушивали с получением 85 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,44 (1Η, 5), 7,22-7,24 (1Η, т), 7,03 (1Η, ά), 6,70 (1Η, Ъ5), 6,39 (2Н, Ъ5), 4,81 (2Н, 5), 1,34 (9Н, 5).

Е8М8: 442,24/444,21

Используя аналогичную процедуру, описанную для промежуточного продукта 1, из соответствующего соединения аминопиразола синтезировали 2,2,2-трихлорэтил [3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-Ш-пиразол-5-ил]карбамат (промежуточный продукт 2), 2,2,2-трихлорэтил [3-трет-бутил-1-(4метоксифенил)-Ш-пиразол-5-ил]карбамат (промежуточный продукт 3) и 2,2,2-трихлорэтил [3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-Ш-пиразол-5-ил]карбама (промежуточный продукт 4).

Стадия 2: этил-7-{2-[({ [3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-Ш-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}имидазо[2,1-Ъ][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 25)

К перемешиваемому раствору этил-7-[2-(аминометил)фенокси]имидазо[2,1-Ъ][1,3]бензотиазол-3карбоксилата гидрохлорида (соединение 55) (55 г, 136 ммоль) в ΤΗΡ (600 мл) добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (70,33 г, 545 ммоль) и промежуточный продукт 1 (60 г, 136 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8-12 ч. Растворитель испаряли в вакууме при температуре 60°С, клейкую массу гасили холодной водой и доводили до значения рН 4-5 с помощью ΗΟ. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали, промывали гексаном (500 мл), высушивали в вакууме и кристаллизовали с помощью этилацетата с получением 72 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Ή-ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 10,50 (1Η, 5), 8,90 (1Η, ά), 8,15 (1Η, 5), 8,04 (1Η, 5), 7,69 (1Η, ά), 7,39 (1Η, ά), 7,29-7,31 (2Н, т), 7,17-7,24 (3Н, т), 7,04 (1Η, ά), 6,94-6,96 (1Η, т), 6,89 (1Η, ΐ), 6,15 (1Η, 5) 4,37 (2Н, φ, 4,27 (2Н, ά), 1,35 (3Н, ΐ), 1,21 (9Н, 5).

Е8М8: 656,74/657,98

Продукт может содержать также производное сложного метилового эфира, если соединение 55 используется вместе со сложным метиловым эфиром.

Пример 8: 7-{2-[({ [3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}ами- 23 029745

но)метил]фенокси}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоновая кислота (соединение 19)

К перемешиваемому раствору этил-7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата (0,2 г, 0,3 ммоль) в МеОН (10 мл) с помощью растворения в воде (2 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (0,063 г, 1,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч. Реакционную смесь гасили в холодной воде, подкисляли и перемешивали. Полученное таким образом твердое вещество фильтровали и высушивали с получением 0,080 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά₆): δ 13,21 (1Н, Ьк), 10,50 (1Н, к), 8,98 (1Н, й), 8,17 (1Н, к), 7,99 (1Н, к), 7,68 (1Н, й), 7,40 (1Н, й), 7,29-7,30 (2Н, т), 7,16-7,24 (3Н, т), 7,04 (1Н, й), 6,89-6,95 (2Н, т), 6,15 (1Н, к), 4,27 (2Н, й), 1,21 (9Н, к)

Ε8Μ8: 631,50/633,42

Пример 9: 7-{2-[({ [3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}-Ы-(2-гидроксиэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксамид (соединение 20)

К перемешиваемому раствору 7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоновой кислоты (0,8 г, 1,26 ммоль) в ТНР (20 мл) при температуре 0-5°С добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,49 г, 3,8 ммоль), 1гидроксибензотриазол (0,342 г, 2,56 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламино)пропилкарбодиимида (0,486 г, 2,65 ммоль), и перемешивание продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли этаноламин (0,152 г, 2,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2024 ч. Реакционную смесь гасили в холодной воде, подкисляли до значения рН 4-5 и перемешивали. Смесь экстрагировали с помощью этилацетата (10 млх2) и органический слой испаряли с получением неочищенного соединения, которое затем очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,1 г указанного в заголовке соединения.

’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-φ): δ 10,53 (1Н, к), 8,94 (1Н, й), 8,53 (1Н, ΐ), 8,18 (1Н, к), 7,95 (1Н, к), 7,65 (1Н, т), 7,39 (1Н, т), 7,29 (2Н, Ьк), 7,16-7,23 (3Н, т), 7,04 (1Н, й), 6,91-6,93 (2Н, т), 6,17 (1Н, к), 4,78 (1Н, ΐ), 4,28 (2Н, й), 3,54-3,55 (2Н, т), 3,33 (2Н, скрыта под сигналом воды), 1,22 (9Н, к).

Ε8Μ8: 674,62/676,45

Пример 10: 1-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-(2-{ [3-(гидроксиметил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевина (соединение 22)

- 24 029745

К перемешиваемому раствору этил-7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата (40 г, 60,69 ммоль) в ТНР (400 мл) при температуре 0-5°С порциями добавляли боргидрид лития (4,2 г, 182 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4-5 ч. Реакционную смесь гасили в холодной воде и подкисляли, применяя 33% НВг в уксусной кислоте (50 мл), и нагревали при 60-65°С в течение 4-5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс (250 млх 2). Органический слой промывали насыщенным раствором соли, высушивали над сульфатом натрия и испаряли в вакууме при температуре 60°С. Полученное таким образом твердое вещество суспендировали в ЕЮАс (150 мл), перемешивали и фильтровали с получением 27 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆): δ 8,23 (1Н, 5), 8,01 (1Н, й), 7,66 (1Н, й), 7,42 (1Н, й), 7,14-7,30 (6Н, т), 7,06 (1Н, й), 6,94 (1Н, ΐ), 6,89 (1Н, й), 6,21 (1Н, 5), 5,52 (1Н, Ье) 4,81 (2Н, 5), 4,30 (2Н, й), 1,23 (9Н, 5).

ΕδΜδ: 615,08/617,08

Пример 11: 1-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-(2-{ [3-(метоксиметил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевина (соединение 31)

К перемешиваемому раствору 1-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-(2{[3-(гидроксиметил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевины (10 г, 16 ммоль) в смеси Όί.’Μ (100 мл) и хлороформа (10 мл) при температуре 5-10°С по каплям добавляли тионилхлорид (9,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при охлаждении и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч. Тионилхлорид испаряли в вакууме при температуре 50°С с получением 1-[3-третбутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(2-{ [3 -(хлорметил)имидазо [2,1-Ь][ 1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензила (соединение 57). К полученному продукту добавляли при охлаждении метанол (60 мл) и затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Суспендированное твердое вещество фильтровали в горячем состоянии, дополнительно промывали метанолом и хорошо высушивали в вакууме с получением 8 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-φ): δ 10,49 (1Н, Ь5), 8,20 (1Н, 5), 7,82 (1Н, й), 7,69 (1Н, й), 7,40 (1Н, й), 7,27-7,30 (3Н, т), 7,14-7,23 (3Н, т), 7,05 (1Н, й), 6,90-6,92 (2Н, т), 6,19 (1Н, 5), 4,77 (2Н, 5), 4,28 (2Н, й), 3,30 (3Н, частично сливалась с сигналом воды), 1,23 (9Н, 5).

ΕδΜδ: 629,62/630,45

Пример 12: 1-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-(2-{ [3-(морфолин-4илметил)имидазо [2,1-Ь][ 1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевина (соединение 35)

К перемешиваемому раствору 1-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-(2{[3-(гидроксиметил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевины (5 г, 8,1 ммоль) в смеси Όί'.'Μ (50 мл) и хлороформа (5 мл) при температуре 5-10°С по каплям добавляли тионилхлорид (1,75 мл). Реакционную смесь перемешивали при охлаждении и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч. Тионилхлорид испаряли в вакууме при температуре 50°С с получением 1-[3-трет-бутил-1(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-(2-{ [3-(хлорметил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7ил]окси}бензила (соединение 57). К полученному продукту при охлаждении (5-10°С) добавляли ΌΜΡ (50

- 25 029745

мл) и морфолин (7,04 г, 81 ммоль), а затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2-4 ч. Реакционную смесь гасили в холодной воде, перемешивали, а твердое вещество фильтровали и высушивали с получением неочищенного соединения, которое кристаллизовали в метиленхлориде с получением ~3 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

¹Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆): δ 10,51 (1Н, 5), 8,20 (1Н, 5), 8,01 (1Н, б), 7,65 (1Н, Ьз), 7,40 (1Н, Ьз), 7,28-7,30 (2Н, т), 7,03-7,24 (5Н, т), 6,92-6,94 (2Н, т), 6,18 (1Н, 5), 4,28 (2Н, б), 3,79 (2Н, 5), 3,52 (4Н, 5), 2,44 (4Н, частично сливалась с сигналом растворителя) 1,22 (9Н, 5).

ΕδΜδ: 686,50/688,45

Пример 13: этил-7-[(4-аминофенил)сульфанил]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 59)

К перемешиваемому раствору этил-7-[(4-нитрофенил)сульфанил]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3карбоксилата (1,2 г, 3 ммоль) (соединение 58) в метаноле (20 мл) при комнатной температуре добавляли дигидрат двухлористого олова (2,7 г, 12 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4-5 ч. Растворитель испаряли в вакууме при температуре 60°С, дополнительно разбавляли водой, подщелачивали, экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме досуха с получением 0,9 г указанного в заголовке соединения.

Соединение 58 синтезировали из 4-[(4-нитрофенил)сульфанил]анилина с помощью аналогичной процедуры, как описано в 1оигиа1 о£ Сиггеи! РЬагтасеиИса1 Ке5еагсЬ, 2010, 3(1), 13 с получением соответствующего соединение бензотиазола и которое циклизировали с помощью аналогичной процедуры, как описано в И8 6191124.

Пример 14: этил-7-{ [4-({ [3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенил]сульфанил}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 60)

Соединение 60 синтезировали в результате реакции этил-7-[(4-аминофенил)сульфанил]имидазо[2,1Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата и промежуточного продукта 3 с помощью аналогичной процедуры, описанной для соединения 25 в примере 7.

Пример 15: 7-{[4-({[3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенил]сульфанил}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоновая кислота (соединение 10)

Соединение 10 синтезировали в результате гидролиза этил-7-{[4-({[3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенил]сульфанил}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3карбоксилата с помощью аналогичной процедуры, описанной для соединения 19 в примере 8.

^!Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆): δ 9,40 (1Н, 5), 9,00 (1Н, б), 8,55 (1Н, 5), 7,93-7,96 (2Н, т), 7,39-7,57 (8Н, т), 7,06-7,09 (2Н, т), 6,35 (1Н, 5), 3,81 (3Н, 5), 1,28 (9Н, 5).

ΕδΜδ: 613,16

Пример 16: этил-7-(4-аминофенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 62)

Стадия 1: этил-7-(4-нитрофенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 61)

- 26 029745

Соединение 61 синтезировали из этил-7-гидроксиимидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата и 4-нитрофторбензола с помощью аналогичной процедуры, описанной для синтеза соединения 51 в примере 1.

Стадия 2: этил-7-(4-аминофенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 62)

Соединение 62 в результате восстановления этил-7-(4-нитрофенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата с помощью аналогичной процедуры, описанной для синтеза соединения 59 в примере 13.

Пример 17: этил-7-[4-({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси] имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат (соединение 5)

Соединение 5 синтезировали в результате реакции этил-7-[(4-аминофенокси)имидазо[2,1Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата, и промежуточного продукта 2 с помощью аналогичной процедуры, описанной для синтеза соединения 25 в примере 7.

’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΘ-ά₆): ’Н-ЯМР (400 МГц, СОС1_;) δ 9,06 (1Н, б), 7,97 (1Н, 5), 7,50 (1Н, б), 7,31-7,34 (3Н, т), 7,22-7,26 (2Н, т), 7,16 (1Н, бб), 7,01 (2Н, б), 6,89 (1Н, б), 6,82 (1Н, 5), 6,41 (1Н, 5), 4,43 (2Н, ф, 3,88 (3Н, 5), 1,45 (3Н, ΐ), 1,31 (9Н, 5).

ΕδΜδ: 657,45/659,37

Пример 18: этил-7-(4-{[(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-ил)карбамоил]амино}фенокси)имидазо[2,1Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат (соединение 43)

К перемешиваемому раствору этил-7-(4-аминофенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилата (0,75 г, 2,14 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли 4-изоцианато-5-метил-3-фенил-1,2-оксазол (0,5 г, 2,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4-6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили холодной водой и экстрагировали этилацетатом с получением неочищенного соединения, которое очищали путем обработки растворителем с применением диизопропилового эфира, а затем высушивали с получением 0,5 г указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества.

’Н-ЯМР (400 МГц, ΌΜδΟ-бД: δ 8,94 (1Н, Ь5), 8,89 (1Н, б), 8,03 (1Н, 5), 7,84 (1Н, 5), 7,71-7,76 (3Н, т), 7,47-7,52 (5Н, т), 7,23 (1Н, бб), 7,02 (2Н, б), 4,36 (2Н, ф, 2,37 (3Н, 5), 1,35 (3Н, ΐ).

ΕδΜδ: 554,25

Пример 19: этил-7-(2-{[(феноксикарбонил)амино]метил}фенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3карбоксилат (соединение 80)

- 27 029745

К перемешиваемому раствору этил-7-[2-(аминометил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3карбоксилата (1 г, 2,72 ммоль) (соединение 55) в ТНР (10 мл) добавляли ΌΙΕΑ (0,7 г, 5,44 ммоль) и реакционную смесь охлаждали при 0°С. К данной охлажденной реакционной смеси добавляли фенилхлорформиат (0,42 г, 2,72 ммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивали при КТ в течение приблизительно 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме досуха с получением 1,2 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Пример 20: Этил-7-(2-{[(пропилкарбамоил)амино]метил}фенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-

К раствору этил-7-(2-{[(феноксикарбонил)амино]метил}фенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3карбоксилата (0,5 г, 1,02 ммоль) (соединение 80) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре добавляли ΌΙΕΑ (0,26 г, 2,05 ммоль) и н-пропиламин (0,12 г, 2,05 ммоль), и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4-5 ч. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, высушивали над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме досуха с получением неочищенного соединения, которое очищали с помощью колоночной хроматографии с получением 0,23 г указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.

Следующие типичные соединения по настоящему изобретению получали аналогичным образом с использованием вышеописанной схемы синтеза.

Таблица 1

Соед. № Н-ЯМР (400 МГц, ОМ8О-</₆) МАССА

1 δ 10,30 (1Н, Ьз), 9,59 (1Н, Ьз), 8,10-8,13 729,46/73

(2Н, ш), 7,41-7,50 (4Н, ш), 7,20-7,23 (2Н, 2,73 ш), 6,99-7,09 (4Н, ш), 6,23 (ΙΗ, ά), 3,563,57 (4Н, т, частично перекрывалась сигналом воды), 2,41-2,48 (8Н, т,

частично сливалась с сигналом ϋΜ8Ο),

1,26 (9Н, з)

2 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,21 (1Н, Ьз), 693,3 7,71 (1Н, Ьз), 7,43-7,59 (1Н, ш), 7,33-7,43

(ЗН, ш), 7,19-7,21 (2Н, ш), 7,07 (ΙΗ, άά),

6,90-7,00 (2Н, ш), 6,71-6,76 (4Н, ш), 6,39 (1Н, з), 3,77 (4Н, Ьз), 3,51-3,52 (2Н ш),

2,57-2,64 (4Н, ш), 2,38 (ЗН, з), 2,01-2,08 (2Н, ш), 1,35 (9Н, з)

3 δ 9.10 (1Н, з), 8,97 (1Н, з), 8,35-8,62 (2Н, 700,27 ш), 8,13 (ΙΗ, ά), 7,72 (ΙΗ, ά), 7,20-7,46

(ЮН, ш), 7,0 (2Н, ά), 6,35 (1Н, з), 5,83 (1Н,

Ьз), 5,02-5,05 (2Н, ш), 3,73 (2Н, ш), 2,953,00 (1Н, ш), 2,38 (ЗН з), 1,27 (9Н, з)

- 28 029745

4 δ 9,12 (ΙΗ, δ), 8,85 (ΙΗ, δ), 8,38 (ΙΗ, δ), 624,16

8,30 (ΙΗ, ά), 8,13 (ΙΗ, ί), 7,74-7,77 (ΙΗ, ш),

7.34- 7,51 (6Η, ш), 7,28 (ΙΗ, άά), 7,07 (2Η, ά), 6,40 (ΙΗ, δ), 4,84 (ΙΗ, ί), 3,54-3,58 (2Η, ιη), 3,34 (2Η, скрыта под сигналом воды),

2,43 (ЗН δ), 1,33 (9Н, δ)

6 δ 10,50 (ΙΗ, δδ), 10,04 (ΙΗ, δδ), 9,50 (ΙΗ, 631,14/63 ά), 7,67 (ΙΗ, ά), 7,62 (ΙΗ, ά), 7,49-7,53 (3Η, 3,03

ιη), 7,40 (ΙΗ, δ), 7,20 (ΙΗ, ά), 6,8-7,05 (3Η, т), 6,88 (ΙΗ, δ), 6,30 (ΙΗ, δ), 3,81 (3Η, δ),

1.28 (9Η, δ)

7 (ϋΜδΟ-ά₆+ϋ₂Ο) δ 8,75 (ΙΗ, ά), 7,91 (ΙΗ, 674,22/67 δ), 7,48-7,53 (2Η, ш), 7,37 (ЗН, ΐ), 7,21 (ΙΗ, 6,01

ά), 7,05-7,12 (ΙΗ, ш), 6,98 (2Η, ά), 6,27 (ΙΗ, δ), 3,86 (3Η, δ), 3,53-3,56 (2Η, ш),

3.35- 3,42 (2Η, ш), 1,22 (9Η, δ)

8 δ 11,97 (ΙΗ, δδ), 10,57 (ΙΗ, δ), 9,00-9,03 617,13/61 (2Η, т), 8,30 (ΙΗ, δ), 7,95 (ΙΗ, δ), 7,71 (ΙΗ, 8,79

δ), 7,43-7,45 (2Η, ш), 7,22-7,28 (2Η, ш),

7,01-7,09 (2Η, ш), 6,86 (ΙΗ, δ), 6,54 (ΙΗ, δ),

6,16 (ΙΗ, δ) 1,25 (9Η, δ)

9 δ 10,05 (ΙΗ, δ), 9,32 (ΙΗ, δ), 9,04 (ΙΗ, δδ), (Ε3-)

8,41 (ΙΗ, δ), 7,94 (ΙΗ, δ), 7,39-7,52 (5Η, ш), 597,29

7.28 (2Η, ά), 6,89 (2Η, ά), 6,34 (ΙΗ, δ), 1,24 (9Η, ш)

11 δ 9,40 (ΙΗ, δ), 9,00 (ΙΗ, ά), 8,55 (ΙΗ, δ), 613,16 7,93-7,96 (2Η, ш), 7,39-7,57 (8Η, ш), 7,067,09 (2Η, ш), 6,35 (ΙΗ, δ), 3,81 (ЗН, δ), 1,28

(9Η, δ)

12 1Н-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 9,05 (ΙΗ, δ), 639,27 7,89 (ΙΗ, δ), 7,07-7,38 (6Η, ш), 6,88 (2Η, ά),

6,19 (ΙΗ, δ), 5,99 (ΙΗ, δ), 5,41-5,44 (ΙΗ, ш),

4.48 (2Η, ά), 4,42 (2Η, ц), 3,80 (ЗН, δ), 1,44 (3Ηί), 1,31 (9Η, δ)

13 δ 9,45 (ΙΗ, ά), 8,21 (ΙΗ, δ), 7,66 (ΙΗ, ά), 597,16 7,55 (ΙΗ, δδ), 7,00-7,33 (7Η, ш), 6,82-6,89

(ЗН, ш), 6,16 (ΙΗ, δ), 4,28 (2Η, ά), 1,22 (9Η,

Ю

14 δ 9,85 (ΙΗ, δδ), 9,01 (ΙΗ, ά), 8,54 (ΙΗ, ш), (Ε3-)

8,09 (ΙΗ, δ), 7,96 (ΙΗ, δ), 7,65-7,71 (2Η, ш), 638,22 7,28-7,33 (2Η, ш), 7,16-7,21 (ЗН, ш), 6,916,93 (2Н, ш), 6,84 (2Н, ά), 6,17 (ΙΗ, δ), 4,78

(ΙΗ, ί), 4,28 (2Н, ά), 3,53-3,56 (2Н, ш), 3,43 (2Н, скрыта под сигналом воды), 1,23 (9Н,

§)

15 δ 9,07 (ΙΗ, δ), 8,32 (ΙΗ, δ), 8,01 (ΙΗ, δδ), (Ε3-)

7.69 (ΙΗ, δ), 7,42-7,45 (4Η, ш), 7,18 (2Η, 581,13 ш), 7,09 (2Η, ш), 7,01 (2Н, ш), 6,33 (ΙΗ, δ),

5.49 (ΙΗ, δδ), 4,81 (2Н, δδ), 3,82 (ЗН, δ), 1,26 (9Н, δ)

16 δ 7,97 (ΙΗ, ά), 7.59 (ΙΗ, ά), 7,27-7,30 (2Η, (Ε3-) т), 7,12-7,17 (4Η, ш), 6,82-6,92 (4Η, ш), 581,26 6,14 (ΙΗ, δ), 4,79 (2Η, δ), 4,25 (2Η, ά), 3,343,49 (ΙΗ, ш), 1,20 (9Η, δ)

17 δ 9,73 (ΙΗ, δ), 8,91 (ΙΗ, ά), 8,05 (2Η, ά), 625,16

7.70 (ΙΗ, δ), 7,30-7,33 (2Η, ш), 7,17-7,24 (4Η, ш), 6,93-6,96 (2Η, ш), 6,83 (2Н, ά),

6,14 (ΙΗ, δ), 4,37 (2Η, ц), 4,26 (2Н, ά), 1,35 (ЗН, ί), 1,20 (9Н, δ)

18 δ 9,79 (ΙΗ, δδ), 9,21 (ΙΗ, δδ), 8,30 (ΙΗ, δδ), 585,1 7,93-7,96 (2Η, т), 7,20-7,46 (8Η, ш), 6,89

(2Η, δδ), 6,32 (ΙΗ, δδ), 5,48 (ΙΗ, δδ), 4,79

- 29 029745

(2Н, δ), 1,25 (9Н, δ)

21 (ϋΜδΟ-δ₆+ϋ₂Ο) δ 8,82 (ΙΗ, ά), 7,95 (ΙΗ, 704,58/67

ά), 7,56 (ΙΗ, δ), 7,28-7,37 (ЗН, ш), 7,15-7,20 706,37 (ЗН, ш), 7,05 (ΙΗ, ά), 6,93 (ΙΗ, ά), 6,10 (ΙΗ, δ), 4,26 (2Η, δ), 3,88-4,06 (ЗН, сливалась с сигналом воды), 3,53-3,64 (2Н, т), 1,21 (9Н, δ)

23 δ 8,27 (ΙΗ, Βδ), 7,94 ( ΙΗ, Βδ), 7,67 (ΙΗ, Βδ), (Εδ-) 6,92-7,38 (ЮН, т), 6,18 (ΙΗ, Βδ), 4,26 (4Η, 675,54/67 Βδ), 3,51(2Η, частично сливалась с 7,52 сигналом воды), 3,35 (2Н, скрыта под сигналом воды), 1,22 (9Н, δ)

24 δ 9,45 (ΙΗ, Βδ), 8,43 (ΙΗ, Βδ), 7,98 (ΙΗ, Βδ), 647,52/64

7,61 (ΙΗ, Βδ), 7,41 (2Η, Βδ), 7,11-7,30 (8Η, 9,43

т), 6,20 (ΙΗ, δ), 4,35 (2Η, δ), 1,23 (9Η, δ)

26 δ 10,58 (ΙΗ, Βδ), 9,04 (ΙΗ, δ), 8,90 (ΙΗ, ά), (Εδ-)

8,30 (ΙΗ, δ), 8,04 (ΙΗ, δ), 7,74 (ΙΗ, δ), 7,44- 643,61/64 7,46 (ЗН, т), 7,26 (2Η, ί), 7,02-7,09 (3Η, 4,57

т), 6,32 (ΙΗ, δ), 4,36 (2Η, ς), 1,35 (3Η ί),

1,26 (9Η, δ)

27 δ 10,56 (ΙΗ, Βδ), 9,02 (ΙΗ, δ), 8,29 (ΙΗ, δ), (Εδ-)

7,99 (ΙΗ, т), 7,69 (ΙΗ, δ), 7,44 (3Η, Βδ), 601,77/60 7,01-7,27 (6Η, т), 6,32 (ΙΗ, δ), 5,49 (ΙΗ, 3,24

Βδ), 4,80 (2Η, δ), 1,26 (9Η, δ)

28 δ 10,50 (ΙΗ, Βδ), 8,21 (ΙΗ, δ), 8,02 (ΙΗ, ш), 688,32/69

7.71 (ΙΗ, δ), 7,66 (ΙΗ, Βδ), 7,40 (ΙΗ, Βδ), 0,33 7,14-7,28 (5Η, ш), 7,05 (ΙΗ, ά), 6,88-6,92 (2Η, т), 6,18 (ΙΗ, δ), 4,86 (ΙΗ, Βδ), 4,27 (2Η, δ), 3,63 (3Η, Βδ), 3,10-3.20 (4Η, Βδ),

1,22 (9Η, δ)

29 δ 10,50 (ΙΗ, Βδ), 8,21 (ΙΗ, Βδ), 7,97 (ΙΗ, (Εδ-)

Βδ), 7,65 (ΙΗ, Βδ), 7,41 (ΙΗ, Βδ), 7,18-7,29 700,48/70 (6Η, т), 7,04-7,06 (ΙΗ, ш), 6,92 (2Η, Βδ), 2,48

6.18 (ΙΗ, Βδ), 4,28 (2Η, Βδ), 3,82 (2Η, Βδ),

2.72 (4Η, Βδ), 2,56 (4Η, частично сливалась с сигналом растворителя), 1,23 (9Н, δ)

30 δ 10,51 (ΙΗ, δ), 8,20 (ΙΗ, δ), 7,99 (ΙΗ, ά), 719,33/72

7,67 (ΙΗ, Βδ), 7,41 (ΙΗ, ά), 7,28-7,29 (2Η, 1,33

ιη), 7,12-7,23 (4Η, т), 7,04 (ΙΗ, ά), 6,916,92 (2Η, т), 6,19 (ΙΗ, δ) 4,32 (2Η, δ), 4,28 (2Η, ά), 4,03 (2Η, ς), 3,30 (2Η, сливалась с сигналом воды), 1,22 (9Н, δ), 1,14 (ЗН, ί)

32 δ 10,51 (ΙΗ, Βδ), 8,22 (ΙΗ, δ), 8,14 (ΙΗ, ά), (Εδ-)

7,65 (ΙΗ, ά), 7,41 (ΙΗ, ά), 7,17-7,29 (5Η, 672,40/67 т), 7,04-7,07 (2Η, т), 6,91-6,93 (2Η, т), 4,75

6.19 (ΙΗ, δ), 4,48 (ΙΗ, Βδ), 4,28 (2Η, ά), 3,82 (2Η, δ), 3,51 (2Η, Βδ), 2,54 (2Η, частично сливалась с сигналом растворителя), 2,18 (ЗН, δ), 1,23 (9Н, δ)

33 δ 8,16-8,21 (ЗН, ш), 8,02 (ΙΗ, δ), 7,83 (1Н, 670,95/67 ά), 7,68-7,72 (2Н, ш), 7,53-7,55 (1Н, ш), 2,88 7,40-7,43 (1Н, ш), 7,21-7,23 (2Н, ш), 5,415,43 (1Н, ш), 3,80 (4Н, Βδ), 3,64 (4Н, Βδ),

1,22 (9Н, δ)

34 δ 8,45 (ΙΗ, δ), 8,18 (ΙΗ, δ), 7,81 (ΙΗ, δ), 705,04/70 7,60 (ΙΗ, δ), 7,44 (ΙΗ, δ), 7,20-7,35 (5Η, ш), 7,04 7,10-7,12 (2Η, ш), 6,97-6,99 (ΙΗ, ш), 6,22

(ΙΗ, δ), 4,39 (2Η, δ), 4,27 (2Η, δ), 3,56 (3Η, δ), 3,42 (2Η, δ), 1,23 (9Η, δ)

36 δ 10,53 (ΙΗ, Βδ), 8,20 (ΙΗ, Βδ), 7,98-8,06 700,30/70

(ΙΗ, т), 7,69 (2Η, Βδ), 7,40-7,52 (ЗН, т), 2,31

- 30 029745

7,17-7,29 (4Н, ш), 6,91-7,06 (2Н, ш), 6,18 (1Н, Βδ), 4,28 (2Н, Βδ), 3,67-3,74 (8Н, ш),

1.22 (9Н, §)

37 δ 10,50 (ΙΗ, δ), 8,20 (ΙΗ, δ), 7,77 (ΙΗ, ά), 645,31/64

7.66 (ΙΗ, ά), 7,40 (ΙΗ, ά), 7,26-7,29 (2Η, 7,20 ш), 7,21-7,23 (ΙΗ, ш), 7,12-7,17 (2Η, ш),

7,03-7,05 (ΙΗ, ш), 6,88-6,90 (2Η, ш), 6,19

(ΙΗ, δ), 4,75 (2Η, δ), 4,28 (2Η, ά), 3,28 (ЗН, частично сливалась с сигналом воды),

2,29 (ЗН, δ), 1,22 (9Н, δ)

38 δ 10,52 (1Н, Βδ), 8,21 (ΙΗ, δ), 7,96 (ΙΗ, ά), 631,27/63 7,65 (ΙΗ, ά), 7,41 (ΙΗ, ά), 7,21-7,29 (3Η, 3,28

т), 7,14-7,16 (2Η, ш), 7,05 (ΙΗ, ά), 6,93 (ΙΗ, ί), 6,87 (ΙΗ, ά), 6,19 (ΙΗ, δ), 5,34 (ΙΗ,

Βδ), 4,77 (2Η, δ), 4,29 (2Η, ά), 2,25 (3Η, δ)

1.23 (9Η, δ)

39 δ 10,52 (ΙΗ, δ), 8,22 (ΙΗ, δ), 7,69 (ΙΗ, ά), 704,33/70

7.62 (ΙΗ, ά), 7,42 (ΙΗ, ά), 7,14-7,28 (6Η, 6,34 ш), 7,04-7,09 (2Η, ш), 6,89-6,93 (2Η, ш),

6,20 (ΙΗ, δ), 4,27-4,28 (4Η, ш), 3,57-3,63 (2Н, т), 2,54 (ЗН, сливалась с сигналом растворителя), 1,23 (9Н, δ)

40 δ 10,51 (ΙΗ, δ), 8,20 (ΙΗ, δ), 7,90 (ΙΗ, ά), 699,94/70

7.63 (ΙΗ, δ), 7,40 (ΙΗ, δ), 7,03-7,29 (6Η, ш), 1,94 6,91 (2Η, Βδ), 6,18 (ΙΗ, δ), 4,28 (2Η, Βδ),

3,74 (2Η, δ), 3,51 (4Η, Βδ), 2,45 (4Η, частично сливалась с сигналом растворителя), 2,24 (ЗН, δ), 1,22 (9Н, δ)

41 δ 8,97 (ΙΗ, ά), 8,70 (ΙΗ, δ), 7,92 (ΙΗ, δ), 489,02

7.67 (ΙΗ, ά), 7,41 (2Η, ά), 7,16-7,33 (7Η,

ш), 6,99 (ΙΗ, ά), 6,69 (2Η, ά), 4,98 (ΙΗ, Βδ),

4,73-4,77 (ΙΗ, т), 3,59-3,83 (2Η, ш)

44 δ 8,88 (ΙΗ, ά), 8,45 (ΙΗ, δ), 8,02 (ΙΗ, δ), 551,28/55 7,69 (ΙΗ, ά), 7,53 (ΙΗ, ά), 7,45 (ΙΗ, ά), 7,33 3,10 (ΙΗ, ί), 7,21-7,23 (2Η, т), 7,05-7,07 (ΙΗ,

т), 6,99 (ΙΗ, ά), 6,92 (ΙΗ, ά), 6,49 (ΙΗ, ΐ),

4,31-4,39 (4Η, т), 3,75 (ЗН, δ), 1,35 (ЗН, ί)

45 δ 8,90 (ΙΗ, ά), 8,50 (ΙΗ, δ), 8,03 (ΙΗ, δ), 547,31 7,71 (ΙΗ, Βδ), 7,44 (ΙΗ, ά), 7,33 (ΙΗ, I),

7,23-7,24 (2Η, т), 6,99 (ΙΗ, ά), 6,54 (2Η, δ),

6,49 (ΙΗ, I), 6,00 (ΙΗ, δ), 4,31-4,39 (4Η, т),

3.65 (6Η, δ), 1,35 (3Η, ί)

47 δ 9,96 (ΙΗ, Βδ), 9,56 (ΙΗ, Βδ), 8,90 (ΙΗ, ά), (Ε8-)

8,12 (ΙΗ, δ), 8,03 (ΙΗ, δ), 7,76 (ΙΗ, Βδ), 573,26/57 7,59-7,64 (2Η, т), 7,52 (2Η, ά), 7,26 (ΙΗ, 5,34

ά), 7,06 (2Η, ά), 4,37 (2Η, ς), 1,35 (3Η, ΐ)

48 δ 8,52 (ΙΗ, δ), 7,77 (ΙΗ, ά), 7,67 (ΙΗ, ά), (Ε5-)

7,58 (ΙΗ, ά), 7,42 (ΙΗ, ά), 7,30 (ΙΗ, ΐ), 7,10- 535,41/53

7,21 (ЗН, т), 6,92-6,98 (2Η, т), 6,52 (ΙΗ, 7,43

ί), 4,74 (2Η, δ), 4.31 (2Η, ά), 3,76 (3Η, δ),

3,29 (ЗН, частично сливалась с сигналом воды), 2,19 (ЗН, δ)

49 δ 9,05 (ΙΗ, δ), 8,02 (ΙΗ, δ), 7,76 (ΙΗ, ά), 575,23/57

7.66 (ΙΗ, δ), 7,42-7,49 (ЗН, т), 7,30 (ΙΗ, 7,21 т), 7,17-7,19 (2Η, т), 6,94 (ΙΗ, ά), 6,74 (ΙΗ,Βδ), 4,73 (2Η, δ), 4,36 (2Η, Βδ), 3,29 (ЗН, частично сливалась с сигналом воды), 2,29 (ЗН, δ)

50 δ 9,45 (ΙΗ, δ), 7,78 (ΙΗ, ά), 7,69 (ΙΗ, δ), 520,35 7,40 (ΙΗ, ά), 7,30 (ΙΗ, ΐ), 7,18 (2Η, т), 6,92

(2Η, т), 6,29 (ΙΗ, δ), 4,75 (2Η, δ), 4,36 (2Η,

- 31 029745

ά), 3,29 (ЗН, частично сливалась с

сигналом воды), 2,29 (ЗН, з), 1,24 (9Н, з)

56 δ 10,51 (1Н, Ьз), 8,20 (1Н, Ъз), 7,88 (ΙΗ, ά),

7,68 (ΙΗ, ά), 7,4 (ΙΗ, ά), 7,30-7,28 (ЗН, ш),

7,22 (ΙΗ, άά), 7,14-7,19 (2Н, ш), 7,04 (1Н, ά), 6,90-6,92 (2Н, ш), 6,18 (1Н, з), 4,81 (2Н, з), 4,28 (2Н, ά), 3,36 (2Н, частично перекрывалась сигналом воды), 1,22 (9Н, з), 1,02 (1Н, ш), 0,43-0,46 (2Н, ш), 0,14ОД 6 (2Н, ш)

63 δ 10,60 (1Н, Ъз), 8,33 (1Н, Ъз), 7,98 (ΙΗ, ά),

7,77 (ΙΗ, ά), 7,64 (1Н, з), 7,41 (ΙΗ, ά), 7,327,18 (5Н, ш), 7,08 (ΙΗ, ά), 7,02 (1Н, 1), 6,96

(ΙΗ, ά), 6,19 (1Н, з), 4,86 (2Н, Ъз), 4,26 (2Н, ά), 3,57 (2Н, ц), 1,22 (9Н, з), 1,13 (ЗН, 1)

64 δ 10,49 (1Н, Ъз), 9,39 (ΙΗ, ά), 8,16 (1Н, з),

7,91 (1Н, з), 7,68 (1Н, з), 6,90-7,39 (ЮН, ш), 6,15 (1Н, з), 4,27 (2Н, ά), 2,41 (ЗН, з), 1,21 (9Н, з)

65 δ 10,51 (1Н, Ъз), 8,21 (1Н, Ъз), 8,02 (ΙΗ, ά),

7,64 (1Н, з), 7,41 (1Н, з), 7,28-7,15 (6Н, ш),

7,05 (ΙΗ, ά), 6,93 (ΙΗ, ά), 6,18 (1Н, з), 5,75

(1Н, з), 4,54 (1Н, з), 4,28 (2Н, ά), 3,74 (1Н, з), 3,47 (1Н, Ъз), 2,74 (2Н, Ъз), 2,12 (2Н, Ъз), 1,67 (2Н, Ъз), 1,37 (2Н, ш), 1,22 (9Н, з)

67 δ 8,89 (ΙΗ, ά), 8,24 (1Н,Ъз), 8,02 (1Н, з),

7,68 (1Н, з), 7,46-7,20 (9Н, ш), 6,95 (2Н, ш), 6,20 (1Н, з), 4,36-4,29 (4Н, ш), 1,35 (ЗН, з), 1,23 (9Н, з)

68 δ 8,90 (ΙΗ, ά), 8,02 (1Н, з), 7,70 (1Н, з),

7,39 (ΙΗ, ά), 7,29 (1Н, 1), 7,22-7,19 (2Н, ш),

6,96 (ΙΗ, ά), 6,21 (1Н, Ъз), 5,97 (1Н, Ъз), 4,37 (2Н, ς), 4,24 (2Н, ά), 2,93 (2Н, ά), 1,371,34 (5Н,ш), 0,81 (ЗН, 1)

69 δ 8,98 (1Н, Ъз), 8,91 (ΙΗ, ά),8,04 (1Н, з),

7,74 (1Н, з), 7,39 (ΙΗ, ά), 7,29-7,18 (ЗН, ш),

6,94 (ΙΗ, ά), 6,62 (ΙΗ, ά), 6,43 (1Н, Ъз),

4,37 (2Н, ς), 4,24 (2Н, ά), 3,63 (1Н, Ъз),

3,17 (2Н, ш), 2,90 (2Н, 1), 1,89-1,86 (2Н,

ш), 1,56-1,53 (2Н, ш), 1,35 (ЗН, 1)

70 δ 10,50 (1Н, Ъз), 8,95-8,91 (2Н, ш), 8,82

(1Н, з), 8,22 (ΙΗ, ά), 8,04 (1Н, з), 7,84 (1Н, з), 7,41 (1Н, з), 7,32 (ΙΗ, ά), 7,24 (ΙΗ, ά),

7,12 (1Н, 1), 7,05-6,97 (2Н, ш), 6,87 (ΙΗ, ά), 6,33 (1Н, з), 4,37 (2Н, ς), 1,35 (ЗН, 1), 1,25 (9Н, з)

74 δ 8,96 (1Н, Ъз), 8,19 (1Н, з), 8,07 (1Н, з),

8,03 (ΙΗ, ά), 7,69 (1Н, з), 7,46 (ΙΗ, ά), 7,327,18 (7Н, ш), 6,97 (ΙΗ, ά), 6,91 (1Н, з), 4,36 (2Н, з), 3,79 (2Н, з), 3,65 (ЗН, з), 3,53 (4Н, Ъз), 3,03 (ЗН, з), 2,45 (4Н, Ъз), 1,21 (9Н, з)

78 δ 10,49 (1Н, Ъз), 8,89 (ΙΗ, ά), 8,17 (1Н, з),

8,04 (1Н, з), 7,76 (ΙΗ, ά), 7,42 (ΙΗ, ά), 7,277,23 (4Н, ш), 7,07-6,96 (4Н, ш), 6,24 (1Н, з), 4,24 (2Н, ά), 3,89 (ЗН, з), 1,25 (9Н, з)

79 δ 10,36 (1Н, Ъз), 8,89 (ΙΗ, ά), 8,20 (1Н, з),

8,03 (1Н, з), 7,66 (ΙΗ, ά), 7,38 (ΙΗ, ά), 7,227,13 (4Н, ш), 7,04-7,02 (2Н, ш), 6,95 (1Н, ш), 6,15 (1Н, з), 4,37 (2Н, ς), 4,24 (2Н, ά), 1,36 (ЗН, 1), 1,33 (9Н, з)

Фармацевтические композиции

В другом варианте осуществления настоящее изобретение

671,06/67

3,01

645,05/64

6,98

667,95/66

9,91

699,99/70

0,99

608,97

453,01

494,01

(Εδ-)

643,05

692,95

644,94/64

6,89

677,08/67

8,28

предусматривает фармацевтическую

- 32 029745

композицию, содержащую терапевтически эффективное количество одного или более соединения формулы (I). Хотя и является возможным вводить терапевтически эффективное количество соединений формулы (I) либо по отдельности, либо в комбинации, непосредственно, без какой-либо лекарственной формы, обычной практикой является введение соединений в виде фармацевтических лекарственных форм, содержащих фармацевтически приемлемый наполнитель(-и)/вспомогательное(-ые) вещество(-ва) или носитель и по меньшей мере один активный ингредиент. Такие лекарственные формы могут вводиться различными путями, включая пероральный, местный, трансдермальный, подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрибрюшинный, интраназальный, легочный и т.д.

Пероральные композиции могут быть в виде твердой или жидкой лекарственной формы. Твердая лекарственная форма может включать пеллеты, мешочки, саше или дискретные единицы, такие как таблетки, мультичастичные упаковки, капсулы (мягкий и твердый желатин) и т.д. Жидкие лекарственные формы могут быть в виде эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов и т. д. Композиция, предназначенная для перорального применения, может быть получена в соответствии с любым способом, известным в данной области техники для изготовления композиции, и такие фармацевтические композиции могут содержать, в дополнение к активным ингредиентам, наполнители, такие как разбавители, разрыхлители, связующие вещества, солюбилизаторы, смазывающие вещества, вещества, способствующие скольжению, поверхностно-активные вещества, суспендирующие средства, эмульгаторы, хелатообразующие средства, стабилизаторы, ароматизаторы, подсластители, красители и т.д. Некоторые примеры подходящих наполнителей включают лактозу, целлюлозу и ее производные, такие как микрокристаллическая целлюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и этилцеллюлоза, дикальцийфосфат, маннит, крахмал, желатин, поливинилпирролидон, различные камеди, такие как аравийская камедь, трагакант, ксантан, альгинаты и их производные, сорбит, декстроза, ксилит, стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, минеральное масло, моностеарат глицерина, бегенат глицерина, крахмалгликолят натрия, кроссповидон, перекрестно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза, различные эмульгаторы, такие как полиэтиленгликоль, сорбит, сложные эфиры жирных кислот, алкиловый эфир полиэтиленгликоля, сложные эфиры сахаров, блок-сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропила, полиэтоксилированные сложные моноэфиры жирных кислот, сложные диэфиры и их смеси.

Композиции для интраназального применения или для применения в легких согласно настоящему изобретению могут быть в виде жидкости или твердого вещества, или полутвердой композиции, подходящей для назального введения. Жидкая композиция может быть водной, неводной композицией, суспензией или эмульсией, твердая композиция может быть в виде порошка и т. п., а полутвердая композиция может быть в виде геля и т.п. Композиции для назального применения/применения в легких могут также образовывать гель ш-зйи. Указанные назальная композиция или композиция для применения в легких включают соединения формулы (I), необязательно с одним или более подходящих наполнителей, выбранных из желатинирующего средства ш-зйи, мукоадгезивного средства, полимера, влагоудерживающего вещества, буферного агента, стабилизатора, поверхностно-активного вещества, консерванта, загустителя, растворителей, вспомогательных растворителей, усилителя проницаемости, хелатообразующего средства, модификатора вязкости, подсластителя, вещества, исправляющее вкус лекарственного средства, солюбилизатора, вкусо-ароматической добавки, эмульгатора и изотонического средства.

Стерильные композиции для инъекций могут быть составлены в соответствии с обычной фармацевтической практикой путем растворения или суспендирования активного вещества в среде-носителе, такой как вода для инъекций, Ы-метил-2-пирролидон, пропиленгликоль и другие гликоли, спирты, встречающееся в природе растительное масло, такое как кунжутное масло, кокосовое масло, арахисовое масло, хлопковое масло, или среда-носитель на основе синтетических жиров, таких как этилолеат или т. п. По мере необходимости могут быть включены буферные вещества, антиоксиданты, консерванты, комплексообразующие средства, такие как производные целлюлозы, пептиды, полипептиды и циклодекстрины, и т.п.

В дополнение к непосредственным лекарственным формам лекарственная форма может иметь медленное, замедленное или контролируемое высвобождение активных ингредиентов.

Количество активного ингредиента, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, будет конечно варьироваться в зависимости от конкретного соединения, способа введения, подвергаемого лечению субъекта и конкретного расстройства или заболевания, подлежащего лечению. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально, ингаляционным или парентеральным путем в дозе от 0,0005 до 100 мг/кг в сутки, предпочтительно от 0,0005 до 50 мг/кг в сутки, более предпочтительно от 0,001 до 20 мг/кг в сутки, наиболее предпочтительно от 0,001 до 10 мг/кг в сутки. Диапазон доз для взрослого человека составляет, как правило, от 5 мкг до 5 г в сутки, предпочтительно диапазон доз составляет от 10 мкг до 2 г в сутки.

Лекарственные формы, представленные в виде дискретных единиц, могут содержать некоторое количество соединения по настоящему изобретению, которое является эффективным в такой дозировке или в виде кратного количества данной дозировки, например единиц, содержащих от 5 мкг до 1000 мг.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения аллергического и неаллергического заболевания дыхательных путей с помощью введения терапевтически эффек- 33 029745

тивного количества соединения формулы (I) в организм млекопитающего, включая нуждающегося в этом человека. Аллергический и неаллергические заболевания дыхательных путей включают аллергическую и неаллергическую астму, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРИ), ринит, хронический бронхит, эмфизему или астмоподобный синдром, такой как кашель, хрипы или одышку.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы с помощью введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в организм млекопитающего, включая нуждающегося в этом человека.

Наиболее предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой способ лечения хронического обструктивного заболевания легких с помощью введения терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) в организм млекопитающего, включая нуждающегося в этом человека.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I) для получения лекарственного препарата для лечения аллергического и неаллергического заболевания дыхательных путей.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I) для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения хронического обструктивного заболевания легких и астмы.

Наиболее предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой применение соединения формулы (I) для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения хронического обструктивного заболевания легких.

Биологическое тестирование

Биологический пример 1: исследования ίπ-νΐΐΐΌ

Ингибирование активности ΜΑΡΚ р38 альфа: Стандартный анализ киназной активности на основе времяразрешенного флуоресцентного индуктивно-резонансного переноса энергии (анализ ТК-РКЕТ)

Соединения по настоящему изобретению в различных концентрациях предварительно смешивали с ΌΜδΟ. Эксперимент начинали смешиванием 0,5-1,0% ΌΜδΟ в качестве среды-носителя/соединений с очищенным рекомбинантным человеческим ΜΑΡΚ р38 альфа (ΜίΠίροΐΌ, США) в лунках и 15 мин инкубации при КТ. После этого 30 нмоль биотинилированного ΘδТ-ΑТР2 (активирующий фактор 2 транскрипции) и 100 мкмоль АТФ добавляли в лунки, содержащие реакционную смесь, а затем подвергали реинкубации в течение 60 мин при КТ. Реакцию останавливали добавлением 10 ммоль Ε^ТΑ и проявляющего реагента, содержащего антитело к фосфотреонину ΑТР2 (Регкт Е1тег, США), меченое хелатом европия, и АРС (аллофикоцианин), меченый стрептавидином, в реакционную смесь, которую затем инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. Степень фосфорилирования субстрата (ίιδ'ΓΑТР2) измеряли с помощью многорежимного считывателя ΕπνΪ5Ϊοπ (Регкт Е1тег). Процент ингибирования активности р38-киназы рассчитывали с помощью определения соотношения удельного потребления энергии при передаче сигнала европия на 665 нм и стандартным сигналом на 615 нм. Результаты изложены в табл. 2.

Таблица 2

Соединение №	Концентрация	Ингибирование Р38а
1	1 мкмоль	+++
2	1 мкмоль	++++
3	1 мкмоль	+++
4	1 мкмоль	+++++
5	1 мкмоль	++
6	1 мкмоль	+++++

- 34 029745

7 О	1 мкмоль	++++ .....
о	1 мкмоль	ί—1—1—1—г
9	1 мкмоль	+++++
10	1 мкмоль	+++++
11	1 мкмоль	++
12	1 мкмоль	+++++
13	1 мкмоль	+++++
14	1 мкмоль	+++++
15	1 мкмоль	++++
16	1 мкмоль	+++++
17	1 мкмоль	+++++
18	1 мкмоль	+++
19	1 мкмоль	+++++
20	1 мкмоль	+++++
21	1 мкмоль	+++++
22	1 мкмоль	+++++
23	1 мкмоль	+++++
24	1 мкмоль	+++
25	100 нмоль	++++
26	1 мкмоль	+
27	1 мкмоль	++++
28	1 мкмоль	+++++
29	1 мкмоль	+++++
30	1 мкмоль	+++++
31	100 нмоль	+++++
35	1 мкмоль	+++++
37	1 мкмоль	+++++
38	1 мкмоль	+++++
40	1 мкмоль	+++++
41	1 мкмоль	+
42	1 мкмоль	+
43	1 мкмоль	+
44	1 мкмоль	+++
45	1 мкмоль	+
46	1 мкмоль	+
47	1 мкмоль	+
48	1 мкмоль	++++
49	1 мкмоль	+++++
50	1 мкмоль	+++++
56	1 мкмоль	++++
64	1 мкмоль	++++
65	1 мкмоль	++++
67	1 мкмоль	++++
74	1 мкмоль	++++

Критерии: +++++ = ингибирование >80% <100%; ++++ = ингибирование >60% <80%; +++= ингибирование >40% <60%; ++ = ингибирование >20% <40%; + = ингибирование <20%

Результат: Данные ΐη-νΐΐΓΟ показывают, что соединения по настоящему изобретению эффективно ингибируют активность ΜΑРК р38.

Биологический пример 2: Исследования ΐη νίνο

Оценка ΐη νίνο эффективности соединений в животной модели при воспалении дыхательных путей: для ΐη νίνο эффективности соединения с целью индуцирования воспаления дыхательных путей у модели применяли табачный дым. Многие исследователи для быстрого скрининга противовоспалительной терапии СОРИ применяли кратковременное воздействие табачного дыма (ТЗ) на грызунов, в качестве моде- 35 029745

лей воспаления дыхательных путей (I РБагтасо1 Εχρ Тйег. 2008; 324(3):921-9; I РБагтасо1 Εχρ Тйег. 2010; 332(3):764-75; 1оигпа1 о£ Шйаттайоп 2013, 10(8ирр1 1):31 апй Сиг Кекрп I 8ирр1 2006; 663к:3850). Учитывая, что он определен в качестве преобладающей причины развития СОРЭ, животные модели с применением воздействия Т8, как представляется, - логичный выбор для исследования (Кекрй Кек. 2004; 2;5:18).

А: Эффективность исследований острого воспаления дыхательных путей на мышиной модели

Мышей подвергали воздействию табачного дыма (Т8) в акриловой камере. Животных подвергали воздействию Т8 из 8, 12, 16 сигарет соответственно на 1 сутки, 2 сутки, 3 сутки. С 4 суток и далее до 11 суток животных подвергали воздействию Т8 из 20 сигарет в сутки. В течение 11 суток воздействия Т8 на мышей в легких наблюдали значимый набор воспалительных клеток, в основном нейтрофилов, по сравнению с контрольными мышами, пребывавшими на воздухе (уровни нейтрофилов ВАЙР, ноль в группе воздуха, по сравнению с 93,8±11,7 χ 10³ клеток/животное в получающей среду-носитель группе, подвергавшейся воздействию дыма).

Доставки тестируемого соединения в легкие достигали за счет влияния аэрозоля на все тело в течение 25 мин в камере. Мышей разделяли на различные дозовые группы и пребывали в камере в течение 25 мин со средой-носителем или соединением № 22 (0,3 мг/мл), или соединением № 22 (3 мг/мл)), или соединением № 31 (0,3 мг/мл), или соединением № 31 (1,0 мг/мл). Общее количество 3,5 мл либо средыносителя, либо тестируемого соединения (суспензионный состав с Ό90<5 мкм от Μη^γπ Μакΐе^к^ζе^®) распыляли в камере для соответствующих групп в течение промежутка времени 25 мин. Тестируемые соединения вводили за 2 ч до воздействия Т8 с 6 суток до 11 сутки Бронхоальвеолярный лаваж (ВАБ) проводили через 24 ч после последнего воздействия Т8.

Трахею животного канюлировали с помощью катетера. В качестве промывной жидкости применяли фосфатно-солевой буфер (РВ8). Объем 0,5 мл осторожно накапывали, набирали и собирали в микроцентрифужную пробирку, помещенную на лед. Такую процедуру повторяли еще 2 раза.

Промывную жидкость отделяли от клеток центрифугированием и супернатант отделяли. Паллету клеток ресуспендировали в известном объеме РВ8. Клетки в аликвоте окрашивали с использованием раствора Тюрка и общее количество клеток подсчитывали с помощью подсчитывания окрашенных аликвот Тюрка под микроскопом, с использованием гемоцитометра.

Остаточную клеточную суспензию ресуспендировали и с помощью метода цитоцентрифугирования (Су1окр1п 4, ТРегто ЗРапйоп) готовили микропрепараты. Затем предметные стекла фиксировали метанолом, сушили на воздухе и окрашивали по Май-Грюнвальду-Гимзе. Подсчитывали до 300 клеток и дифференцировали с помощью стандартных морфометрических методов при световой микроскопии.

Все результаты представлены в отдельных данных для каждого животного, а среднее значение рассчитывали для каждой группы. Процент ингибирования для нейтрофилов рассчитывали для соединений № 22 и № 31 группы обработки относительно группы среды-носителя. Результаты приведены в данном документе ниже.

Эффект обработки соединениями № 22 и № 31 на накопление нейтрофилов в жидкости ВАБ, индуцированное сигаретным дымом.

Таблица 3

Обработка	Концентрация	Продолжите ЛЕНОСТЬ воздействия (минуты)	Нейтрофил (*103 клеток/животно е)	% ингибиров ания
Среда-	ΝΑ	25	93,8±11,7
носитель
Соединение	0,3 мг/мл	25	71,2±13,6	24
№22 Среда-	3 мг/мл	25	35,2±3,7	62
ΝΑ	25	100,0±18,7
носитель
Соединение	0,3 мг/мл	25	40,3±6,2	60
31	1,0 мг/мл	25	20,4±3,8	80

Значения являются средними ± 8ΕΜ; ΝΑ: не применяется Результат. Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению были признаны эффективными при ингибировании миграции нейтрофилов, степени воспаления легких. Такие результаты указывают на то, что соединения по настоящему изобретению обладают противовоспалительной активностью в отношении легких.

В. (I) Эффективность исследований острого воспаления дыхательных путей на модели морской свинки

Морских свинок подвергали воздействию табачного дыма (Т8) в акриловой камере. Животных под- 36 029745

вергали воздействию Т8 из 5, 10, 15 сигарет соответственно в сутки 1, сутки 2, сутки 3. С 4 суток и далее до 11 суток животных подвергали воздействию Т8 из 15 сигарет в сутки. В течение 11 суток воздействия Т8 на морских свинок в легких наблюдали значимый набор воспалительных клеток, в основном нейтрофилов, по сравнению с контрольными морскими свинками, пребывавшими на воздухе (уровни нейтрофилов ВЛЬР, 0,23±0,052х10⁶ клеток/животное в группе воздуха по сравнению с 3,5±0,62х10⁶ клеток/животное в получающей среду-носитель группе, подвергавшейся воздействию дыма).

Доставки тестируемого соединения доставка в легкие достигали за счет воздействия аэрозоля на все тело в течение 75 мин в камере. Морские свинки были разделены на различные дозовые группы и пребывали в камере в течение 75 мин со средой-носителем или соединением № 31 (6 мг/мл). Общее количество 7,0 мл либо среды-носителя, либо тестируемого соединения (суспензионный состав с Ό90<5 мкм от Ма1уегп Ма51ег81/ег©) распыляли в камерах для соответствующих групп в течение промежутка времени 75 мин. Тестируемое соединение вводили за 2 ч до воздействия Т8 с 6 суток до 11 суток. Бронхоальвеолярный лаваж (ВЛБ) проводили через 24 ч после последнего воздействия Т8.

Трахею животного канюлировали с помощью катетера. В качестве промывной жидкости применяли фосфатно-солевой буфер (ΡΒ8). Объем 5,0 мл осторожно накапывали, набирали и собирали в микроцентрифужную пробирку, помещенную на лед. Такую процедуру повторяли еще 5 раз.

Промывную жидкость отделяли от клеток центрифугированием и супернатант отделяли. Паллету клеток ресуспендировали в известном объеме ΡΒ8. Клетки в аликвоте окрашивали с использованием раствора Тюрка и общее количество клеток подсчитывали с помощью подсчитывания окрашенных аликвот Тюрка под микроскопом, с использованием гемоцитометра.

Остаточную клеточную суспензию ресуспендировали и с помощью метода цитоцентрифугирования (Суозрш 4, ТКегто 8Капбоп) готовили микропрепараты. Затем предметные стекла фиксировали метанолом, сушили на воздухе и окрашивали по Май-Грюнвальду-Гимзе. Подсчитывали до 300 клеток и дифференцировали с помощью стандартных морфометрических методов при световой микроскопии.

Все результаты представлены в отдельных данных для каждого животного, а среднее значение рассчитывали для каждой группы. Процент ингибирования для нейтрофилов рассчитывали для соединения № 31 группы обработки относительно группы среды-носителя. Результаты приведены в данном документе ниже.

Эффект от обработки соединением № 31 на накопление нейтрофилов в жидкости ВЛБ, индуцированное сигаретным дымом.

Таблица 4

Обработка	Концентрация	Продолжите льность воздействия (минуты)	Нейтрофил (*106 клеток/живот ное)	% ингибирова ния
Среда-	ΝΑ	75	3,5±0,62
носитель
Соединение	6 мг/мл	75	1,8±0,28	48
№31

Значения являются средними ± 8ЕМ; ΝΑ: не применяется Результат: Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению были признаны эффективными при ингибировании нейтрофилов, степени воспаления легких у модели морской свинки с воспалением дыхательных путей. Такие результаты указывают на то, что соединения по настоящему изобретению обладают противовоспалительной активностью в отношении легких.

(II) Эффективность исследований хронического СΟΡ^ на моделях морских свинок.

Морских свинок подвергали воздействию табачного дыма (Т8) и ΓΡ8 в акриловой камере. Воздействию Т8 и ΓΡ8 подвергали следующем образом в течение недели, в общей сложности 18 недель.

Доставки тестируемого материала в легкие достигали за счет влиянию аэрозоля на все тело в течение 75 мин в камере. Морские свинки были разделены на различные дозовые группы и подвергались действию среды-носителя или соединения № 31 (2 мг/мл). Общее количество 7,0 мл либо средыносителя, либо соединения № 31 (суспензионный состав с Ό90<5 мкм от Ма1уегп Маδΐе^δ^ζе^®) распыляли в камерах для соответствующих групп в течение промежутка времени 75 мин. Соединение № 31 вводили за 2 ч до воздействия Т8/^Ρ8 один раз в день от недели 9 до недели 18. Контрольных животных

- 37 029745

подвергали воздействию воздуха в помещении вместо Т8 и РВ8 вместо ЬР8. Оценку функции легких и бронхоальвеолярный лаваж (ВАТ) для каждого животного проводили через 24 ч после последнего воздействия Τ8.

Оценку функции легких у анестезированного и трахеотомированного животного проводили с использованием манипуляций РРТ (Вихсо, США) для определения различных параметров, таких как функциональная остаточная емкость (ТКС), остаточный объем (КУ), соотношения величин давления и объема.

Трахею животного канюлировали с помощью катетера. В качестве промывной жидкости применяли фосфатно-солевой буфер (РВ8). Объем 5,0 мл осторожно накапывали, набирали и собирали в микроцентрифужную пробирку, помещенную на лед. Такую процедуру повторяли еще 5 раз.

Промывную жидкость отделяли от клеток центрифугированием и супернатант отделяли. Паллету клеток ресуспендировали в известном объеме РВ8. Клетки в аликвоте окрашивали с использованием раствора Тюрка и общее количество клеток подсчитывали с помощью подсчитывания окрашенных аликвот Тюрка под микроскопом, с использованием гемоцитометра.

Остаточную клеточную суспензию ресуспендировали и с помощью метода цитоцентрифугирования (Су1о5рт 4, ТЬегто 8Ьап0оп) готовили микропрепараты. Затем предметные стекла фиксировали метанолом, сушили на воздухе и окрашивали по Май-Грюнвальду-Гимзе. Подсчитывали до 300 клеток и дифференцировали с помощью стандартных морфометрических методов при световой микроскопии.

После сбора ВАТТ, легкие фиксировали под постоянным давлением с применением нейтрального забуференного формалина, который будет применяться в дальнейшем для гистопатологического анализа. Микропрепараты, окрашенные гематоксилином и эозином, использовали для оценки миграции воспалительных клеток легких, а также воспалительных изменений альвеол и эпителия. Для оценки муцинсекретирующих клеток использовали микропрепараты, окрашенные реактивом Шиффа-амилазой, а для оценки коллагеновых волокон в паренхиме использовали микропрепараты, окрашенные трихромно по Массону.

Все результаты представлены в отдельных данных для каждого животного, а среднее значение рассчитывали для каждой группы. Процент ингибирования для нейтрофилов рассчитывали для соединения № 31 группы обработки относительно группы среды-носителя. Результаты приведены в данном документе ниже.

А. Эффект от обработки соединением № 31 на миграцию воспалительных клеток жидкости ВАТТ у морских свинок.

Таблица 5

Обработка	Концентрация (мг/мл)	Продолжительность воздействия (минуты)	Нейтрофил (*106 клеток)	% ингиб.”
Воздух	ΝΑ	ΝΑ	2,8±0,49
Среда-носитель	ΝΑ	75	6,9±1,3
Соединение №	2	75	3,3±0,71	52
31

Значения являются средними ± 8ЕМ; ΝΑ: не применяется

B. Эффект от обработки соединением № 31 на параметры функции легких, функциональную остаточную емкость (ТКС), остаточный объем (КУ), емкость вдоха ЦС) к общему показателю жизненной емкости легких (ТСХ) и общему сопротивлению легких (К_Е) приведено на фиг. 1 и 2. (Значения являются средними ± 8ЕМ.)

C. Эффект от обработки соединением № 31 на ремоделирование легких оценивали с помощью суммарного балла с применением гистопатологического анализа секрета и слизи ткани легких по количеству муцинсекретирующих клеток.

Таблица 6

Концентрация	Суммарный	Среднее количество
(мг/мл)	балл	муцинсекретирующих
	(диапазон)	клеток/10 полей зрения под большим увеличением (диапазон)

Среда- ΝΑ 1 (0,5-1,6) 396 (291-590)

носитель

Соединение 2 0,4(0,1-0,5) 301 (190-420)

№ 31 (2

мг/мл)

ΝΑ: не применяется

- 38 029745

Результат. В хронической модели СОР1) соединение по настоящему изобретению оказало значительное влияние на уменьшение миграции нейтрофилов в ткань легких, что значительно улучшает функцию легких и предотвращает аспекты ремоделирования легких, связанные с СОР1).

1. Соединение формулы (I)

Claims (8)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   и его фармацевтически приемлемые соли, где

   X выбран из О, 5(О)_п, NН и ^С_гСз)алкила;

   К! и К₂ независимо выбраны из водорода, А, СНО, С=№ОН, С \-О)-(С|-С₆)а_1ки_1а. СН₂ОН, СН₂К₃, МКЭСОзЩ, СН₂-галогена, ΝΚ5Κ5, НК5)С(О)-А, Н^СО^-А, МЖЦОМЖ-А, МЖСЖМЖ-А, С(О)Ж5К,, СО₂К7, С(О)-А, СН(ОН)-А, С(СЩ)=^ОН, С(СН3)=^О-(С_гС6)алкила, С(О)СН₂-галогена и С(О)СН₂Щ;

   К независимо выбран из водорода, (С_гС₆)алкила, (С₃-С1₀)карбоцикла, ίΝ, СНО, С(О)-А, С(СН₃)=№ ОН, С(СН₃)=^О-(С_гС₆)алкила, С(О)СН₂-галогена, С(О)СН₂К₃, НК₅)С(О)-А, НК₅)5(О)_т-А,

   МК₅)С(О)О-А, НК₅)С(ОЖК₅)-А, ЖК₅)С(5)МК₅)-А, СО₂К₇, С(О)МК₅)-А, (С_гС₆)алкил-ОК₇, (С₁С₆)алкил-галогена, (С₁-С₆)алкил-\₃, (С₁-С₆)алкил-\Н₅Н₆, (С₁-С₆)алкил-\(Н₅)С(О)-А, (С_гС₆)алкилНК₅)5(О)_т-А, (С1-С₆)алкил-Х(К₅)С(О)О-А, (С1-С₆)алкил-Х(К₅)С(О^(К₅)-А, (с_гС₆)алкилМК5)С(5)МК5)-А и (С_гС6)алкил-ОС(ОЖК5)-А;

   А независимо выбран из (С1-С₆)алкила, (С₃-С1₀)карбоцикла, (С₆-С₃₀)арила, 5-14-членного гетероарила и 3-14-членного гетероциклического радикала; при этом указанные (С₃-С₆)алкил, (С₃СЩкарбоцикл, (С₆-С1₀)арил, 5-14-членный гетероарил или 3-14-членный гетероциклический радикал могут быть замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С₁-С₆)алкила, (С₃С₃₀)карбоцикла, (С₆-С₃₀)арила, 5-14-членного гетероарила, 3-14-членного гетероциклического радикала, гидроксила, СР₃, ОСР₃, О(СгС₆)алкила, О-(С₃-С1₀)карбоцикла, NΟ₂, С(О)-(С₃-С₆)алкила, С(О)СН₂галогена, С(О)СН₂К3, ΝΚ5Κ5, СО₂К7, ЦОМ^-А, ЖК5)5(О)т-А, 5Н, НО)п(С_гС6)алкила, 5(О)тЖК5)-А, ίΝ, СНО, (СгС₆)алкил-ОК₇, (С₃-С₆)алкилгалогена и (С1-С₆)алкил-ХК₅К<5; где каждый (С₆-С1₀)арил или 514-членный гетероарил может быть дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С₃-С₆)алкила, (С₃-С1₀)карбоцикла, (С₆-С₃₀)арила, 5-14-членного гетероарила, 3-14-членного гетероциклического радикала, гидроксила, СР₃, ОСР₃, О(С1-С₆)алкила, О-(С₃-С1₀)карбоцикла, NΟ₂, С(О)(С1-С6)алкила, С(О)СН₂-галогена, С(О)СН₂К3, ΝΚ5Κ5, СО₂К7, С(О)МК5)-А, ЖК5)5(О)т-А, 5Н, 8(О)п(С_г С₆)алкила, 5(О)_тНК₅)-А, ίΝ, О5О₃Н, СНО, (С1-С₆)алкил-ОК₇, (С1-С₆)алкилгалогена, (С₃-С₆)алкилаΝΚ₅Κ<5 и

   К₃ независимо выбран из О-А, ΝΚ₅Κ<5, 5(О)_п-А, 5(О)_п-(С1-С₆)алкил-СО₂(С1-С₆)алкила, 5(О)_п-(С_г С₆)алкил-ОН, 5(О)_п-(С_гС₆)алкил-СО₂Н, НК₅)С(О)-А, ЖК₅)С(О)О-А, НК₅)С(ОМК₅)-А, МК₅)8(О)_т-А и МК5)С(5ЖК5)-А;

   Кд представляет собой водород или А;

   К₅ независимо выбран из водорода, (С1-С₆)алкила, (С1-С₆)алкил-(С₃-С1₀)карбоцикла и (С₃-С₃₀)карбоцикла;

   независимо выбран из водорода, А, (С1-С₆)алкил-ОН, (С1-С₆)алкил-ХК₅Кб, СН(СН₂ОН)-(С₆СЩарила, СН(СН₂ОН)₂, (С1-С₆)алкил-(С₆-С1₀)арила, (С1-С₆)алкил-(3-14-членного)гетероциклического радикала и (С1-С₆)алкил-(5-14-членного)гетероарила; или

   К₅ и К или К₅ и К вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, могут образовывать 3-8членное моноциклическое гетероциклическое кольцо или 8-12-членное бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, 5 или Ν, и при этом указанное кольцо замещено одним или более заместителями К₉ или К₁₀; причем атом азота указанного кольца может также образовывать Ν-оксид; при этом в 8-12-членной бициклической гетероциклической системе кольца могут быть прикреплены друг к другу по спиро- или конденсированному типу;

   К7 представляет собой водород или А;

   - 39 029745

   каждый К₈ независимо представляет собой 1 -2 заместителя, и при этом каждый выбран из водорода, галогена, А, ΟΝ, СНО, С(О)-А, С(О)СН₂-галогена, С(О)СН₂К₃, гидроксила, СР₃, ОСР₃, ΝΚ₅Κ6, Ν(Κ₅)ά(Ο)А, Ν(Κ.₅)δ(Ό^-Α, С(ОЧ(К₅)-А, О-(С1-С₆)алкила, О-(С₃-С_!0)карбоцикла, δ^,,-Α и 8(О)^(К.₅)-А, при этом К и К₈ одновременно не являются водородом;

   К₉ независимо выбран из водорода, галогена, А, гидроксила, СР₃, ОСР₃, О(С1-С₆)алкила, О-(С₃С₁₀)карбоцикла, ХОл С(О)-А, С(О)СН₂-галогена, С(О)СН₂К₃, ΝΚ₅Κ₆, ЧК₅)С(О)О-А, ЧК₅)С(ОЖК₅)-А, ЧКДС^ЖКЦ-А, СО₂К₇, С(О)Х(К₅)-А, ΌΝ, СНО, (С!-С₆)алкил-ОК₇, (Ц-СЦалкилгалогена, (С_гС₆)алкил(С₆-С₁₀)арила, (С₁-С₆)алкил-ХК₅К₆, (С₁-С₆)алкил-Х(К₅)С(О)О-А, (С!-С₆)алкил-Х(К₅)С(О)Х(К₅)-А, (С_г С6)алкил-Х(К5)С^ЖК5)-А, (С·-С..)алкил-ОС(О)Х(Н,)-А и ^ЮЗЮ^-А

   К₁₀ выбран из водорода, галогена, А, гидроксила, (С1-С₆)алкил-(С₃-Сю)карбоцикла, (С1-С₆)алкил(С₆-Сю)арила, С(О)-А, сО₂К₇, С(О)Х(К₅)-А, С(О)(С1-С₆)алкил-А, оксо, тио, =Х-Он, =Х-О-(С1-С₆)алкила, О-(С1-С₆)алкила, О-(С₃-Сю)карбоцикла, О-(С₆-С1₀)арила, О-(5-14-членного)гетероарила, 8(О)_П-А, ΝΚ₅Κ₆, Х(К5)С(О)-А, ^КОС^О-А Ч^СЮМ^-А, ЧЩ^ОЦ-А, N(Κ5)С(О)-(3-14-членного)гетероциклического радикала и ЧКАС^ЧКА-А;

   т равняется 1 или 2; η равняется 0, 1 или 2.
2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, где X представляет собой О, ΝΗ или δ(Ώ)_η;

   + и К₂ независимо выбраны из водорода, А, СНО, СН₂ОН, СН₂К₃, СН₂-галогена, ЧКЦСОЧ^ С(О)МК₅К₆, СО₂К₇ и С(О)-А;

   К независимо выбран из СЦ СНО, С(О)-А, МК5К6, Ч^С^-А, ЧКДЦОЮ-А, N(Κ5)С(Ο)N(Κ5)-Α, СЮЧЩД-А, (С1-С₆)алкил-ОК₇, (С1-С₆)алкилгалогена, (Ц-С^алкил-Щ, (С1-С₆)алкил-NΚ₅Κ₆, (С₁С^алкил-ЧКАСЮ+А, (О-С^алкил-ЧКАС^О-А, (С1-С₆)алкил-N(Κ₅)С(Ο)N(Κ₅)-Α и (С1-С₆)алкилОС(ОЖК5)-А;

   А независимо выбран из (С1-С₆)алкила, (С₃-Сю)карбоцикла, (С₆-С1₀)арила, (5-14-членного)гетероарила и (3-14-членного)гетероциклического радикала; при этом указанные (С1-С₆)алкил, (С₆-Сю)арил или (5-14-членный)гетероарил могут быть дополнительно замещены 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С₆)алкила, (С₃-Сю)карбоцикла, (С₆-С1₀)арила, (3-14-членного)гетероциклического радикала, гидроксила, СР₃, О(С1-С₆)алкила, ЧЩ^ОЦ-А и (С1-С₆)алкил-ОК₇, причем каждый (С₆-Сю)арил может быть дополнительно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С₆)алкила, гидроксила, ΟδΟ₃Н, О(С1-С₆)алкила и

   К₃ независимо выбран из О-А, ΝΑΚ·, 8(О)_п-А δ(О)_η-(С1-С₆)алкил-СО₂(С1-С₆)алкила и δ^,ΑΟС6)алкил-ОН;

   К₄ представляет собой водород или А;

   К₅ представляет собой водород или (С1-С₆)алкил;

   Кб независимо выбран из водорода, А, (С1-С₆)алкил-ОН, СН(СН₂ОН)-(С₆-Сю)арила, СН(СН₂ОН)₂, (С1-С₆)алкил-(С₆-С1₀)арила, (С1-С₆)алкил-(3-14-членного)гетероциклического радикала и (С1-С₆)алкил-(514-членного)гетероарила; или

   К₅ и К₆ вместе с атомом азота, к которому они прикреплены, могут образовывать 3-8-членное моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительный гетероатом, выбранный из О, δ и Ν, и при этом указанное кольцо замещено К9, при этом атом азота указанного кольца образует также Ν-оксид;

   К₇ представляет собой водород или А, который представляет собой (С1-С₆)алкил;

   К₈ представляет собой водород или А, который представляет собой (С1-С₆)алкил;

   К₉ представляет собой водород, гидроксил или А, который представляет собой (С1-С₆)алкил; η равняется 0; т равняется 2.
3. 3. Соединение, выбранное из группы, включающей

   7-[4-({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси]-N[2-(морфолин-4-ил)этил]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-2-карбоксамид;

   7-[4-({[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси]-N-[2-(морфолин-4-ил)этил]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-2-карбоксамид;

   7-[4-({[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси]-N-(2-гидрокси1 -фенилэтил)имидазо [2,1-Ь][1,3] бензотиазол-2-карбоксамид;

   7-[4-({[3-трет-бутил-1-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси]-N-(2-гидроксиэтил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-2-карбоксамид;

   этил-7-[4-({ [3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] карбамоил}амино)фенок- 40 029745

   си]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;

   7-[4-({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси]имидазо [2,1-Ь ][1,3] бензотиазол-3 -карбоновую кислоту;

   7-[4-({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси]-М-(2гидроксиэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксамид;

   7-[4-({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси]имидазо [2,1-Ь ][1,3] бензотиазол-3 -карбоновую кислоту;

   7-{[4-({[3-трет-бутил-1-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенил]сульфанил}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоновую кислоту;

   7-{[4-({[3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенил]сульфанил}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоновую кислоту;

   7-{[4-({[3-трет-бутил-1-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенил]сульфанил}Ы-(2-гидроксиэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксамид;

   этил-7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат;

   7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоновую кислоту;

   7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}-Ы(2-гидроксиэтил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксамид;

   1-[3 -трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(4-{ [3 -(гидроксиметил)имидазо [2,1Ь][1,3] бензотиазол-7-ил] окси}фенил)мочевину;

   1-[3 -трет-бутил-1-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5 -ил] -3 -(2-{ [3 -(гидроксиметил)имидазо [2,1Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   этил-7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат;

   1-[3 -трет-бутил-1-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5 -ил] -3 -(4-{ [3 -(гидроксиметил)имидазо [2,1Ь][1,3] бензотиазол-7-ил] сульфанил} фенил)мочевину;

   7-{2-[({[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5 -ил]карбамоил}амино)метил] фенокси}имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоновую кислоту;

   7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}-Ы-(2-гидроксиэтил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксамид;

   7-{2-[({[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5 -ил]карбамоил}амино)метил] фенокси}-Ы-( 1,3-дигидропропан-2-ил)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксамид;

   1-[3 -трет-бутил-1-(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(2-{ [3 -(гидроксиметил)имидазо[2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   1-[3 -трет-бутил-1-(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3-{2-[(3 -{[(2-гидроксиэтил)сульфанил]метил}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил)окси]бензил}мочевину;

   7-({2-[({[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5 -ил]карбамоил}амино)метил] фенил}сульфанил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоновую кислоту;

   этил-7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил] фенокси}имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат;

   этил-7-[4-({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси] имидазо [2,1-Ь][1,3] бензотиазол-3 -карбоксилат;

   1-[3 -трет-бутил-1-(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(4-{ [3 -(гидроксиметил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил] окси}фенил)мочевину;

   7-{2-[({[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5 -ил]карбамоил}амино)метил] фенокси}-Ы-(2-гидроксиэтил)-Н-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксамид;

   1-[3 -трет-бутил-1-(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(2-{ [3 -(тиоморфолин-4-илметил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   этил-{[(7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-2-ил)метил]сульфанил}ацетат;

   1-[3 -трет-бутил-1-(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(2-{ [3 -(метоксиметил)имидазо [2,1Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   1-[3 -трет-бутил-1-(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3-{2-[(3 -{[(2-гидроксиэтил)(метил)амино]метил}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил)окси]бензил}мочевину;

   Ν-[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5 -ил] -4-{[3 -(морфолин-4-илкарбонил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензамид;

   метил-{[(7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил] фенокси}имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -ил)метил]сульфанил}ацетат;

   1-[3 -трет-бутил-1-(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(2-{ [3 -(морфолин-4-илметил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   1-[3 -трет-бутил-1-(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(2-{ [3 -(морфолин-4-илкарбо- 41 029745

   нил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   1-[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(2-{ [3 -(метоксиметил)-2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   1- (3 -трет-бутил-1 -фенил-1Н-пиразол-5 -ил) -3-(2-{[3 -(гидроксиметил)-2 -метилимидазо [2,1Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   2- метоксиэтил-(7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил] фенокси}имидазо [2,1-Ь][ 1,3]бензотиазол-3 -ил)карбамат;

   1-[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(2-{ [2-метил-3 -(морфолин-4-илметил)имидазо [2,1-Ь][ 1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   7-(4-{[(2-гидрокси-1-фенилэтил)карбамоил]амино}фенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоновую кислоту;

   этил-7-[2-({ [(2-гидрокси-1-фенилэтил)карбамоил]амино}метил)фенокси] имидазо [2,1-Ь][ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат;

   этил-7-(4-{[(5-метил-3-фенил-1,2-оксазол-4-ил)карбамоил]амино}фенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат;

   этил-7-[2-({ [(3 -хлор-4-метоксифенил)карбамоил]амино}метил)фенокси] имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат;

   этил-7-[2-({[(3,5-диметоксифенил)карбамоил]амино}метил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат;

   этил-7-(2-{[(циклогексилкарбамоил)амино]метил}фенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;

   этил-7-[4-({[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]карбамоил}амино)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат;

   1-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-(2-{ [3-(метоксиметил)-2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7ил]окси}бензил)мочевину;

   1-[4-хлор-3-(трифторметил)фенил]-3 -(2-{[3-(метоксиметил)-2-метилимидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол7-ил]окси}бензил)мочевину;

   1 -(3 -трет-бутил-1,2-оксазол-5-ил)-3 -(2-{ [3 -(метоксиметил)-2-метилимидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол7-ил]окси}бензил)мочевину;

   этил-7 -(2-формилфенокси)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат;

   этил-7-[2-(гидроксиметил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;

   этил-7-[2-(хлорметил)фенокси]имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат;

   этил-7-[2-(азидометил)фенокси]имидазо [2,1-Ь][ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат;

   этил-7-[2-(аминометил)фенокси]имидазо [2,1-Ь][ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилата гидрохлорид;

   1-[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3-[2-({3 -[(циклопропилметокси)метил]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил}окси)бензил]мочевину;

   1-[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(2-{ [3 -(хлорметил)имидазо [2,1Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   этил-7-[(4-нитрофенил)сульфанил]имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат; этил-7-[(4-аминофенил)сульфанил]имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат; этил-7-{[4-({[3-трет-бутил-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенил]сульфанил}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;

   этил-7 -(4-нитрофенокси)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат; этил-7 -(4-аминофенокси)имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-3 -карбоксилат;

   1-[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(2-{ [3 -(этоксиметил)имидазо [2,1Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   1-[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3 -(2-{ [3 -(5-метил- 1,3-оксазол-2ил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   1-[3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил] -3-[2-({3 -[(4-гидроксипиперидин-1 ил)метил] имидазо [2,1 -Ь] [ 1,3]бензотиазол-7-ил}окси)бензил]мочевину;

   метил-7-(2-{[({5-трет-бутил-2-метокси-3-[метил(метилсульфонил)амино]фенил}карбамоил)амино]метил}фенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;

   этил-7-[2-({[(3-трет-бутил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)карбамоил]амино}метил)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;

   этил-7-(2-{[(пропилкарбамоил)амино]метил}фенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;

   этил-7-(2-{[(пиперидин-4-илкарбамоил)амино]метил}фенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3карбоксилат;

   этил-7-[2-({ [3 -трет-бутил-1 -(3 -хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенокси]имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;

   этил-7-{2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]5 -метилфенокси}-5 -метилимидазо [2,1-Ь][1,3] бензотиазол-3 -карбоксилат;

   - 42 029745

   этил-7-{[3-({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенил]амино}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;

   этил-7-{[4-({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)фенил]амино}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;

   Ν-(5-трет-бутил-2-метокси-3-{ [(2- {[3-(морфолин-4-илметил)имидазо [2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7ил]окси}бензил)карбамоил]амино}фенил)метансульфонамид;

   Ν-(5-трет-бутил-2-метокси-3-{ [(2- {[3-(морфолин-4-илметил)имидазо [2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7ил]окси}бензил)карбамоил]амино}фенил)этансульфонамид;

   Ν-(5-трет-бутил-2-метокси-3-{ [(2- {[3-(морфолин-4-илметил)имидазо [2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7ил]окси}бензил)карбамоил]амино}фенил)А-метилэтансульфонамид;

   Ν-(5-трет-бутил-2-метокси-3-{ [(2- {[3-(морфолин-4-илметил)имидазо [2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7ил]окси}бензил)карбамоил]амино}фенил)А-метилметансульфонамид;

   метил-7-{4-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]фенокси}имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;

   этил-6-{2-[({[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]карбамоил}амино)метил]4-фторфенокси}пиррол[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-1-карбоксилат;

   этил-7-(2-{[(феноксикарбонил)амино]метил}фенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;
4. 4-(3-трет-бутил-5-{[(2-{[3-(морфолин-4-илметил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)карбамоил]амино }-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-хлорфенил-бета-О-глюкопиранозидуроновую кислоту;

   4-(3-трет-бутил-5-{[(2-{[3-(морфолин-4-илметил)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)карбамоил] амино }-1 Н-пиразол-1 -ил)-2-хлорфенила гидросульфат;

   1-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-[2-({3-[(4-оксоморфолин-4-ил)метил] имидазо [2,1-Ь][1,3] бензотиазол-7-ил} окси)бензил]мочевину;

   1-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-(2-{[3-(морфолин-4-илметил)-1оксоимидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси}бензил)мочевину;

   1-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-(2-{[3-(морфолин-4-илметил)имидазо[2,1 -Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси} бензил)мочевины дигидрохлорид;

   1-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-(2-{[3-(морфолин-4-илметил)имидазо[2,1 -Ь][1,3]бензотиазол-7-ил]окси} бензил)мочевины диметансульфонат;

   этил-6,8-бис-(ацетиламино)-7-(4-нитрофенокси)имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-3-карбоксилат;

   1-[3-трет-бутил-1-(3-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-5-ил]-3-[2-(имидазо[2,1-Ь][1,3]бензотиазол-7-илокси)бензил]мочевину и

   их фармацевтически приемлемые соли.

   4. Фармацевтическая композиция для лечения аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей, содержащая терапевтически эффективное количество одного или более соединений по пп.1-3 в смеси с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем.
5. 5. Способ лечения аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей у млекопитающих, включая человека, причем способ включает введение терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-3.
6. 6. Способ по п.5, где аллергическое и неаллергическое заболевание дыхательных путей выбрано из хронического обструктивного заболевания легких и астмы.
7. 7. Применение соединения по пп.1-3 для получения лекарственного препарата для лечения аллергических и неаллергических заболеваний дыхательных путей.
8. 8. Применение по п.7, где аллергическое и неаллергическое заболевание дыхательных путей выбрано из хронического обструктивного заболевания легких и астмы.