ES2707099T3 - Novedosos compuestos de imidazobenzotiazol fusionados - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** sus sales farmacéuticamente aceptables y sus estereoisómeros, atropisómeros, conformadores, tautómeros, polimorfos, hidratos, solvatos y N-óxido; en la que, X se selecciona de O, S(O)n, NH y N-alquilo (C1-C3); R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, A, CHO, C=N-OH, C=N-O-alquilo (C1-C6), CH2OH, CH2R3, N(R5)CO2R4, CH2-halógeno, NR5R6, N(R5)C(O)-A, N(R5)S(O)m-A, N(R5)C(O)N(R5)-A, N(R5)C(S)N(R5)-A, C(O)NR5R6, CO2R7, C(O)-A, CH(OH)-A C(CH3)=N-OH, C(CH3)=N-O-alquilo (C1-C6), C(O)CH2-halógeno y C(O)CH2R3; R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C10), CN, CHO, C(O)-A, C(CH3)=N-OH, C(CH3)=N-O-alquilo (C1-C6), C(O)CH2-halógeno, C(O)CH2R3, NR5R6, N(R5)C(O)-A, N(R5)S(O)m-A, N(R5)C(O)O-A, N(R5)C(O)N(R5)-A, N(R5)C(S)N(R5)-A, CO2R7, C(O)N(R5)-A, alquilo (C1-C6)-OR7, alquilo (C1-C6)- halógeno, alquilo (C1-C6)-N3, alquilo (C1-C6)-NR5R6, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(O)-A, alquilo (C1-C6)-N(R5)S(O)m-A, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(O)O-A, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(O)N(R5)-A, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(S)N(R5)-A y alquilo (C1-C6)- OC(O)N(R5)-A; A se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C10), arilo, heteroarilo y heterocíclico, el dicho alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C10), arilo, heteroarilo o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C10), arilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, CF3, OCF3, O-alquilo (C1-C6), O-carbociclo (C3-C10), NO2, C(O)-alquilo (C1-C6), C(O)CH2-halógeno, C(O)CH2R3, NR5R6, CO2R7, C(O)N(R5)-A, N(R5)S(O)m-A, SH, S(O)nalquilo (C1-C6), S(O)mN(R5)- A, CN, CHO, alquilo (C1-C6)-OR7, alquilo (C1-C6)-halógeno y alquilo (C1-C6)-NR5R6 en el que cada arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C10), arilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, CF3, OCF3, O-alquilo (C1-C6), O-carbociclo (C3-C10), NO2, C(O)-alquilo (C1-C6), C(O)CH2-halógeno, C(O)CH2R3, NR5R6, CO2R7, C(O)N(R5)-A, N(R5)S(O)m-A, SH, S(O)nalquilo (C1-C6), S(O)mN(R5)-A, CN, OSO3H, CHO, alquilo (C1-C6)-OR7, alquilo (C1-C6)- halógeno, alquilo (C1-C6)-NR5R6 y**Fórmula** R3 se selecciona independientemente entre O-A, NR5R6, S(O)n-A, S(O)n-alquilo (C1-C6)-CO2alquilo (C1-C6), S(O)nalquilo (C1-C6)-OH, S(O)n-alquilo (C1-C6)-CO2H, N(R5)C(O)-A, N(R5)C(O)O-A, N(R5)C(O)N(R5)-A, N(R5)S(O)m-A, N(R5)C(O)-heterocíclico y N(R5)C(S)N(R5)-A; R4 es hidrógeno o A; R5 y R5' se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-carbociclo (C3-C10) y carbociclo (C3-C10); R6 y R6' se selecciona independientemente entre hidrógeno, A, alquilo (C1-C6)-OH, alquilo (C1-C6)-NR5'R6', CH(CH2OH)-arilo, CH(CH2OH)2, alquilo (C1-C6)-arilo, alquilo (C1-C6)-heterocíclico y alquilo (C1-C6)-heteroarilo; R5 y R6 o R5' y R6' junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 8 miembros u heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N y el dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg o R10; el nitrógeno de dicho anillo también puede formar N-óxido; en el sistema heterocíclico bicíclico, los anillos se pueden unir entre sí de forma espiro o fundida; R7 es hidrógeno o A; Cada R8 es independientemente 1-2 sustituyentes y cada uno seleccionado de hidrógeno, halógeno, A, CN, CHO, C(O)-A, C(O)CH2-halógeno, C(O)CH2R3, hidroxilo, CF3, OCF3, NR5R6, N(R5)C(O)-A, N(R5)S(O)m-A, C(O)N(R5)-A, Oalquilo (C1-C6), O-carbociclo (C3-C10), S(O)n-A y S(O)mN(R5)-A, en el que R y R8 simultáneamente no son hidrógeno; Rg se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, A, hidroxilo, CF3, OCF3, O-alquilo (C1-C6), Ocarbociclo (C3-C10), NO2, C(O)-A, C(O)CH2-halógeno, C(O)CH2R3, NR5R6, N(R5)C(O)O-A, N(R5)C(O)N(R5)-A, N(R5)C(S)N(R5)-A, CO2R7, C(O)N(R5)-A, CN, CHO, alquilo (C1-C6)-OR7, alquilo (C1-C6)-halógeno, alquilo (C1-C6)- arilo, alquilo (C1-C6)-NR5R6, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(O)O-A, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(O)N(R5)-A, alquilo (C1-C6)- N(R5)C(S)N(R5)-A, alquilo (C1-C6)-OC(O)N(R5)-A y N(R5)S(O)m-A; R10 se selecciona de hidrógeno, halógeno, A, hidroxilo, alquilo (C1-C6)-carbociclo (C3-C10), alquilo (C1-C6)-arilo, C(O)- A, CO2R7, C(O)N(R5)-A, C(O)alquilo (C1-C6)-A, oxo, tio, =N-OH, =N-O-alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), O-carbociclo (C3-C10), O-arilo, O-heteroarilo, S(O)n-A, NR5R6, N(R5)C(O)-A, N(R5)C(O)O-A, N(R5)C(O)N(R5)-A, N(R5)S(O)m-A, N(R5)C(O)-heterocíclico y N(R5)C(S)N(R5)-A; m es 1 o 2; n es 0, 1 o 2.

Description

DESCRIPCIÓN

Novedosos compuestos de imidazobenzotiazol fusionados

Campo de la invención:

La presente invención se refiere a novedosos derivados de imidazobenzotiazol fusionados, sus sales farmacéuticamente aceptables, y sus estereoisómeros, atropisómeros, conformadores, tautómeros, polimorfos, hidratos, solvatos y N-óxido. La presente invención también abarca composiciones farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y procedimientos de preparación de novedosos compuestos. La invención se refiere además al uso de los compuestos mencionados anteriormente para la preparación de un medicamento para uso como productos farmacéuticos.

Antecedentes de la invención:

La prevalencia de enfermedades de las vías respiratorias ha aumentado en las últimas décadas a pesar de los avances terapéuticos. Entre las enfermedades de las vías respiratorias, las exacerbaciones del asma y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) son las principales causas de hospitalización. Tanto el asma como la COPD implican una inflamación crónica del tracto respiratorio. A pesar de la presentación de síntomas similares, tales como disnea, tos, sibilancias y expectoración, estas enfermedades de las vías respiratorias tienen diferentes procedimientos fisiopatológicos subyacentes. COPD es un término que se refiere a un gran grupo de enfermedades pulmonares caracterizadas por la obstrucción del flujo de aire que interfiere con la respiración normal. El enfisema y la bronquitis crónica son las afecciones más importantes que componen la COPD (COPD-Chronic Bronchitis & Emphysema; Australian lung foundation, 2006). La COPD implica una inflamación crónica de las vías respiratorias periféricas y el parénquima pulmonar, lo que conduce a un estrechamiento progresivo de las vías respiratorias y dificultad para respirar. Por otro lado, el asma se caracteriza por una obstrucción y síntomas episódicos de las vías respiratorias y generalmente comienza temprano en la vida. La inflamación difiere notablemente entre el asma y la COPD, con diferentes células, mediadores, consecuencias y, existe una diferencia en la respuesta a los corticosteroides (Clinics (Sao Paulo). 2012; 67(11): 1335-43). Sin embargo, más recientemente, ha quedado claro que el asma grave es mucho más similar a la COPD, con similitudes en la inflamación y compartiendo una respuesta deficiente a los corticosteroides (J Allergy Clin Immunol. 2013;131(3):636-45). Curiosamente, los estudios de genética molecular ahora muestran que el asma grave y la COPD comparten varios polimorfismos genéticos (Comp Funct Genomics. 2012; 2012: 968267).

La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) es un importante problema de salud mundial que se está volviendo frecuente, particularmente en los países en desarrollo. Es una de las enfermedades más comunes en el mundo, con un riesgo de por vida estimado en un 25%, y ahora afecta por igual a hombres y mujeres (Nature Reviews 2013; 12: 543-559)

Las formas actuales de terapia para la COPD son relativamente ineficaces, ya que no hay fármacos disponibles que reduzcan considerablemente la progresión de la enfermedad o la mortalidad o tengan un efecto sustancial sobre las exacerbaciones, que son una de las causas más comunes de ingreso hospitalario.

Los broncodilatadores de acción prolongada son el pilar de la terapia COPD actual. Ha habido varios avances en el desarrollo de los agonistas de los receptores p2 adrenérgicos y los antagonistas de los receptores muscarínicos que solo necesitan administrarse una vez al día. Además, los agonistas del receptor p2 adrenérgico de acción prolongada (LABAs) y los antagonistas del receptor de acetilcolina muscarínica de acción prolongada (LAMAs) tienen efectos aditivos sobre la broncodilatación y la mejora de los síntomas, lo que ha conducido al desarrollo de inhaladores de combinación LABA-LAMA. Sin embargo, aunque estos fármacos producen una broncodilatación eficaz, no logran tratar la enfermedad inflamatoria subyacente en pacientes con COPD.

Como alternativa o adicional a los broncodilatadores, los corticosteroides orales o inhalados también se podrían usar como terapia para la COPD. Pero los corticosteroides tienen limitaciones, ya que no se recomienda el tratamiento con corticosteroides orales a largo plazo y se sabe que los corticosteroides inhalados están asociados con un mayor riesgo de neumonía en los pacientes (www.bcguidelines.ca). Además, los corticosteroides inhalados se encuentran en gran medida ineficaces en un número significativo de pacientes con COPD como una terapia antiinflamatoria en la COPD (Ann Fam Med. 2006; 4(3):253-62). Se ha demostrado recientemente que los inhibidores de la fosfodiesterasa (inhibidores de la PDE-4) documentan la eficacia clínica en la COPD, aunque su utilidad se ve obstaculizada por los efectos secundarios relacionados con la clase. (International Journal of COPD 2007; 2(2) : 121-129)

Con una mejor comprensión de la fisiopatología de procedimientos de la enfermedad de la COPD y el reconocimiento de la inflamación como una característica importante, se anticipa que la terapia modificadora de la enfermedad para la COPD dirigida a la inflamación subyacente será eficaz en la forma en que ha tenido éxito en el tratamiento de otras afecciones inflamatorias crónicas como la RA.

Muchas quinasas están implicadas en la regulación de factores de transcripción proinflamatorios y genes inflamatorios. La familia de proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) incluye las p38 quinasas, que consisten en proteínas quinasa de serina treonina dirigidas a prolina altamente conservada que se activan en respuesta a las señales inflamatorias. La vía p38 MAPK, que se activa por el estrés celular, regula la expresión de muchos genes inflamatorios que están implicados en la COPD (Nature Reviews 2013; 12: 543-559). Las citoquinas/quimiocinas proinflamatorias y el estrés ambiental activan la proteína quinasa (MAPK) activada por mitógeno p38 por fosforilación, que a su vez activa la ruta de señalización de p38 MAPK. P38 está implicado en las respuestas inflamatorias inducidas por diferentes estímulos a través de la activación y liberación de citoquinas/quimioquinas inflamatorias, la regulación postraduccional de estos genes y la activación de la migración de células inflamatorias. Por lo tanto, los inhibidores de p38 presentan un objetivo de tratamiento potencialmente atractivo para las afecciones inflamatorias crónicas, incluida la COPD. De las cuatro isoformas conocidas hasta ahora, p38 alfa es la más abundante en células inflamatorias y ha sido la más estudiada.

En las últimas dos décadas, p38 MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) ha sido objeto de una intensa investigación multidisciplinaria. Se ha demostrado que los inhibidores de p38 MAPK son eficaces en varios modelos de enfermedad, incluyendo la artritis reumatoide, la psoriasis, la enfermedad de Crohn y el accidente cerebrovascular. Estudios recientes apoyan el papel de p38 MAPK en el desarrollo, mantenimiento y/o exacerbación de varias enfermedades pulmonares, tales como asma, fibrosis quística, fibrosis pulmonar idiopática y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Actualmente hay abundante literatura que demuestra que p38 MAPK se activa en condiciones inflamatorias crónicas y que su activación resulta en la elaboración y liberación de otras citoquinas proinflamatorias (Expert Opin. Investig. Drugs 2008; 17(10): 1411-1425).

Aunque los inhibidores de moléculas pequeñas administrados por vía oral dirigidos a P38 MAPK han demostrado ser efectivos para reducir diversos parámetros de inflamación en células y tejidos obtenidos de pacientes con COPD en estudios clínicos iniciales, el principal obstáculo que dificulta la definición y el aprovechamiento de las utilidades potenciales de inhibidores de p38 MAPK en el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas humanas ha sido la toxicidad observada en pacientes. Esto ha sido lo suficientemente grave como para dar lugar a la retirada del desarrollo clínico de muchos de los compuestos progresados. Actualmente, ninguno de ellos está aprobado aún en ningún lugar del mundo porque uno u otro de los problemas asociados con moléculas seleccionadas tales como la toxicidad o la selectividad (Expert Opin. Investig. Drugs 2008; 17(10): 1411-1425 & Chest 2011; 139(6): 1470-1479). Por ejemplo, se descubrió que los inhibidores de p38 MAPK basados en piridinil imidazol en ensayos clínicos están asociados con un perfil de seguridad inaceptable. Los efectos secundarios informados tanto preclínicamente como clínicamente para otros inhibidores de p38 MAPK similares incluyen hepatotoxicidad, cardiotoxicidad, aturdimiento y otras toxicidades del CNS, erupción cutánea, síntomas del tracto gastrointestinal e infecciones. Algunas cuestiones de selectividad también han surgido para estas moléculas. De manera similar, se evaluó su actividad en BIRB-796, un inhibidor no competitivo de p38 MAPK para el ATP, pero se retiró de los ensayos clínicos de Fase II para la artritis reumatoide, posiblemente debido a la elevación de las enzimas hepáticas. (Expert Opin. Investig. Drugs 2008; 17(10): 1411-1425 & Chest 2011; 139(6): 1470-1479).

Un estudio de Fase II con otro inhibidor de p38 MAPK Vx-745, en pacientes con artritis reumatoide mostró un beneficio clínico significativo en comparación con el placebo a la dosis baja única probada. Sin embargo, también se suspendió debido a una toxicidad no revelada del CNS en perros durante un estudio de seguridad de 6 meses. (Expert Opin. Investig. Drugs 2008; 17(10): 1411-1425)

Para superar estos problemas de toxicidad y selectividad del objetivo asociado con los inhibidores de p38 MAPK conocidos, se diseñaron algunas estrategias alternativas. Uno de ellos fue diseñar los enfoques de tratamiento en los que el inhibidor de la quinasa p38 se dosifica directamente al órgano inflamado.

Otras estrategias incluyen el desarrollo de inhibidores p38 MAPK de nueva generación con una selectividad mejorada y un menor perfil de efectos secundarios. Por ejemplo, PH-797804 y Losmapimod han demostrado ser bien tolerados en estudios clínicos cuando se tratan hasta las 12-24 semanas. (Thorax. 2013 Aug; 68(8): 738-45 & J Clin Pharmacol. 2012 Mar; 52(3): 416-24)

Sigue existiendo la necesidad de identificar y desarrollar nuevos inhibidores de p38 MAPK que proporcionen el potencial terapéutico deseado junto con un perfil farmacocinético mejorado y/o efectos secundarios menores.

El documento WO200214321 describe derivados de imidazol policíclicos como inhibidores de STAT-6 para el tratamiento del cáncer o para sensibilizar células cancerosas a otros tratamientos contra el cáncer.

Los documentos GB2232666 y GB2211186 describen imidazobenzotiazoles como agonistas inversos de las benzodiazepinas para el tratamiento del problema de la memoria, la obesidad o se pueden usar como tranquilizantes menores.

La presente invención proporciona nuevos derivados de imidazobenzotiazol fusionados como inhibidores de p38 MAPK, que han demostrado la eficacia y el perfil de seguridad deseados.

Resumen de la invención:

En una realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I),

sus sales farmacéuticamente aceptables y sus estereoisómeros, atropisómeros, conformadores, tautómeros, polimorfos, hidratos, solvatos y N-óxido;

en la que,

X se selecciona de O, S(O)ⁿ, NH y N-alquilo (C¹-C³ );

R¹ y R² se selecciona independientemente entre hidrógeno, A, CHO, C=N-OH, C=N-O-alquilo (C¹ -C⁶), CH²OH, CH² R³ , N(RS)CO²R⁴, CH²-halógeno, NR⁵R⁶, N(R⁵)C(O)-A, N(R⁵)S(O)^m-A, N(R⁵)C(O)N(R⁵)-A, N(R⁵)C(S)N(R⁵)-A, C(O)NR⁵R⁶, CO² R⁷ , C(O)-A, CH(OH)-A C(CH³)=N-OH, C(CH³)=N-O-alquilo (C¹ -C⁶), C(O)CH²-halógeno y C(O)CH²R³ ;

R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C¹-C⁶), carbociclo (C³-C¹⁰), CN, CHO, C(O)-A, C(CH³ )=N-OH, C(CH³)-N-O-alquilo (C¹ -C⁶), C(O)CH²-halógeno, C(O)CH² R³, NR⁵R⁶, N(R⁵)C(O)-A, N(R⁵)S(O)^m-A, N(R⁵ )C(O)O-A, N(R⁵)C(O)N(R⁵)-A, N(R⁵)C(S)N(R⁵)-A, CO²R⁷ , C(O)N(R⁵)-A, alquilo (C¹-C⁶)-OR⁷ , alquilo (C¹ -C⁶)-halógeno, alquilo (C¹-C⁶)-N³ , alquilo (C¹-C⁶)-NR⁵R⁶, alquilo (C¹-C⁶)-N(R⁵)C(O)-A, alquilo (C¹-C⁶)-N(R⁵ )S(O)^m-A, alquilo (C¹-C⁶)-N(R⁵)C(O)O-A, alquilo (C¹-C⁶)-N(R⁵ )C(O)N(R⁵)-A, alquilo (C¹-C⁶)-N(R⁵ )C(S)N(R⁵)-A y alquilo (C¹ -C⁶)-OC(O)N(R⁵)-A;

A se selecciona independientemente entre alquilo (C¹-C⁶), carbociclo (C³-C¹⁰ ), arilo, heteroarilo y heterocíclico, el dicho alquilo (C¹ -C⁶), carbociclo (C³-C¹⁰ ), arilo, heteroarilo o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C¹ -C⁶), carbociclo (C³-C¹⁰), arilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, CF³, OCF³ , O-alquilo (C¹ -C⁶), O-carbociclo (C³-C¹⁰), NO² , C(O)-alquilo (C¹-C⁶), C(O)CH²-halógeno, C(O)CH² R³, NR⁵R⁶, CO² R⁷ , C(O)N(R⁵ )-A, N(R⁵ )S(O)^m-A, SH, S(O)ⁿalquilo (C¹ -C⁶), S(O)^mN(R⁵)-A, CN, CHO, alquilo (ó ⁱ-C⁶)-OR⁷ , alquilo (C¹-C⁶)-halógeno y alquilo (C¹-C⁶)-NR⁵R⁶ en el que cada arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C¹ -C⁶), carbociclo (C³-C¹⁰), arilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, CF³, OCF³, O-alquilo (C¹ -C⁶), O-carbociclo (C³-C¹⁰), NO² , C(O)-alquilo (C¹ -C⁶), C(O)CH²-halógeno, C(O)CH² R³, NR⁵R⁶, CO² R⁷ , C(O)N(R⁵)-A, N(R⁵ )S(O)^m-A, SH, S(O)ⁿalquilo (C¹-C⁶), S(O)^mN(R⁵)-A, CN, OSO³ H, CHO, alquilo (C¹ -C⁶)-OR⁷ , alquilo (C¹-C⁶)halógeno, alquilo (C¹-C⁶)-NR⁵R⁶ y

R³ se selecciona independientemente entre O-A, NR⁵R⁶, S(O)ⁿ-A, S(O)ⁿ-alquilo (C¹-C⁶)-CO²alquilo (C¹-C⁶), S(O)ⁿ-alquilo (C¹ -C⁶)-OH, S(O)ⁿ-alquilo (C¹-C⁶)-CO² H, N(R⁵)C(O)-A, N(R⁵)C(O)O-A, N(R⁵ )C(O)N(R⁵ )-A, N(R⁵ )S(O)m-A, N(R⁵ )C(O)-heterocíclico y N(R⁵ )C(S)N(R⁵ )-A;

R⁴ es hidrógeno o A;

R⁵ y R⁵ se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C¹ -C⁶), alquilo (C¹-C⁶)-carbociclo (C³-C¹⁰) y carbociclo (C³-C¹⁰ );

R⁶ y R⁶ se selecciona independientemente entre hidrógeno, A, alquilo (C¹-C⁶)-OH, alquilo (C¹ -C⁶)-NR⁵ 'R⁶', CH(CH²OH)-arilo, CH(CH²OH)² , alquilo (C¹ -C⁶)-arilo, alquilo (C¹ -C⁶)-heterocíclico y alquilo (C¹-C⁶)-heteroarilo;

R⁵ y R⁶ o R⁵ y R⁶ , junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden formar un anillo heterociclo monocíclico de 3 a 8 miembros o bicíclico de 8 a 12 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N y el dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes R^g o R¹⁰. El nitrógeno de dicho anillo también puede formar N-óxido. En el sistema heterocíclico bicíclico, los anillos se pueden unir entre sí de forma espiro o fundida;

R⁷ es hidrógeno o A;

Cada R⁸ es independientemente 1-2 sustituyentes y cada uno seleccionado de hidrógeno, halógeno, A, CN, CHO, C(O)-A, C(O)CH²-halógeno, C(O)CH² R³ , hidroxilo, CF³ , OCF³ , NR⁵R⁶, N(R⁵)C(O)-A, N(R⁵)S(O)^m-A, C(O)N(R⁵)-A, O­ alquilo (C¹ -C⁶), O-carbociclo (C³-C¹⁰), S(O)ⁿ-A y S(O)^mN(R5)-A, en el que R y R⁸ no son simultáneamente hidrógeno; R^g se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, A, hidroxilo, CF³ , OCF³, O-alquilo (C¹-C⁶), O-carbociclo (C³-C¹⁰ ), NO² , C(O)-A, C(O)CH²-halógeno, C(O)CH² R³, NR⁵R⁶, N(R⁵ )C(O)O-A, N(R⁵ )C(O)N(R⁵)-A, N(R⁵ )C(S)N(R⁵)-A, CO² R⁷ , C(O)N(R⁵ )-A, CN, CHO, alquilo (Ci -C6)-OR7, alquilo (Cⁱ -C⁶)-halógeno, alquilo (C¹ -C⁶)-arilo, alquilo (C¹ -C⁶)-NR⁵R⁶, alquilo (C¹ -C⁶)-N(RS)C(O)O-A, alquilo (C¹-C⁶)-N(R⁵ )C(O)N(R⁵)-A, alquilo (C¹ -C⁶)-N(R⁵ )C(S)N(R⁵)-A, alquilo (C¹-C⁶)-OC(O)N(R⁵ )-A y N(R⁵ )S(O)^m-A;

R¹⁰ se selecciona entre hidrógeno, halógeno, A, hidroxilo, alquilo (C¹-C⁶)-carbociclo (C³-C¹⁰), alquilo (C¹-C⁶)-arilo, C(O)-A, CO² R⁷ , C(O)N(R⁵)-A, C(O)alquilo (C¹-C⁶)-A, oxo, tio, =N-OH, =N-O-alquilo (C¹ -C⁶), O-alquilo (C¹ -C⁶), O-carbociclo (C³-C¹⁰), O-arilo, O-heteroarilo, S(O)ⁿ-A, NR⁵R⁶, N(R⁵ )C(O)-A, N(R⁵)C(O)O-A, N(R⁵ )C(O)N(R⁵)-A, N(R⁵ )S(O)^m-A, N(R⁵)C(O)-heterocíclico y N(R⁵)C(S)N(R⁵)-A;

m es 1 o 2;

n es 0, 1 o 2;

En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto como el anterior, sin embargo, solo incluye las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

En otra realización, la presente invención se refiere a un compuesto como el anterior, aunque solo incluye N-óxido. En otra realización, la presente invención incluye intermedios sintéticos que son útiles para preparar los compuestos de fórmula (I) y el procedimiento de preparación de dichos intermedios.

Otra realización de la presente invención es un método para la preparación de un compuesto de fórmula (I) como se describe en este documento en los esquemas 1 a 6.

Otra realización de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), opcionalmente en mezcla con un adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

Otra realización de la presente invención es un método de tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias alérgicas y no alérgicas administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, incluido un ser humano, que lo necesite.

Otra realización de la presente invención es un método de tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, incluido un ser humano, que lo necesite.

Otra realización de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades de las vías respiratorias alérgicas y no alérgicas.

Otra realización de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma.

Figuras

Figura 1: Efecto del tratamiento del compuesto No. 31, sobre los parámetros de la función pulmonar;

1. Capacidad residual funcional (Figura 1a), 2. Volumen residual de pulmones (Figura 1b).

Figura 2: Efecto del tratamiento del compuesto No. 31, sobre los parámetros de la función pulmonar;

1. Proporción entre la capacidad inspiratoria y la capacidad pulmonar total (Figura 2a) y 2. Resistencia pulmonar total (Figura 2b).

Descripción detallada de la invención:

En una realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I),

sus sales farmacéuticamente aceptables y sus estereoisómeros, atropisómeros, conformadores, tautómeros, polimorfos, hidratos, solvatos y N-óxido, en donde R, Ri, R2, R8, R9 y X, son como se han definido anteriormente. En otra realización, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I),

sus sales farmacéuticamente aceptables y sus isómeros, estereoisómeros, atropisómeros, conformadores, tautómeros, polimorfos, hidratos, solvatos y N-óxido;

en la que

X es O o S(O)n;

R, R1, R2, R8, R9 y n son como se han definido anteriormente.

En una realización preferida, la presente invención proporciona nuevos compuestos de fórmula (I),

sus sales farmacéuticamente aceptables y sus estereoisómeros, atropisómeros, conformadores, tautómeros, polimorfos, hidratos, solvatos y N-óxido;

en el que

X es O, NH o S(O)ⁿ;

R¹ y R² se selecciona independientemente entre hidrógeno, A, CHO, CH²OH, CH² R³, CH²-halógeno, N(R⁵)CO² R⁴ , C(O)NR⁵R⁶ , CO² R⁷ y C(O)-A;

R se selecciona independientemente entre CN, CHO, C(O)-A, NR⁵R⁶, N(R⁵)C(O)-A, N(R⁵ )C(O)O-A, N(R⁵)C(O)N(R⁵ )-A, C(O)N(R⁵)-A, alquilo (C¹ -C⁶)-OR⁷ , alquilo (C¹-C⁶)-halógeno, alquilo (C^r C^a)-N³, alquilo (C¹ -C^a)-NR⁵R⁶, alquilo (C¹-C^a )-N(R⁵ )C(O)-A, alquilo (C¹-C^a)-N(R⁵)C(O)O-A, alquilo (C¹ -C^a )-N(R⁵ )C(O)N(R⁵)-A y alquilo (C¹ -C^a)-OC(O)N(R⁵)-A; A se selecciona independientemente entre alquilo (C¹-C⁶), carbociclo (C³-C¹⁰ ), arilo, heteroarilo y heterocíclico, el dicho alquilo (C¹-C⁶), arilo o heteroarilo se puede sustituir adicionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C¹-C⁶), carbociclo (C³-C¹⁰), arilo, heterocíclico, hidroxilo, CF³ , O-alquilo (C¹ -C⁶), N(R⁵)S(O)^m-A y alquilo (C¹ -C⁶)-OR⁷ , cada arilo se puede sustituir adicionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C¹ -C⁶), hidroxilo, OSO³ H, O-alquilo (C¹ -C⁶) y

R³ se selecciona independientemente entre O-A, NR⁵R⁶, S(O)^n-A, S(O)ⁿ-alquilo (Cⁱ -C⁶)-CO²alquilo (Cⁱ -C^a) y S(O)ⁿ-alquilo (Cⁱ -C^a)-OH;

R⁴ es hidrógeno o A;

R⁵ es hidrógeno o alquilo (Cⁱ -C^a);

R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, A, alquilo (Cⁱ -C^a)-OH, CH(CH²OH)-arilo, CH(CH²OH)² , alquilo (Cⁱ -C^a)-arilo, alquilo (Cⁱ -C^a )-heterocíclico y alquilo (Cⁱ -C^a )-heteroarilo;

R⁵ y R^a junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclo monocíclico de 3 a 8 miembros, cuyo anillo contiene un heteroátomo adicional seleccionado entre O, S y N y dicho anillo está sustituido por R^g; el nitrógeno de dicho anillo también puede formar N-óxido;

R⁷ es hidrógeno o A, que es alquilo (Cⁱ -C^a);

R^e es hidrógeno o A, que es alquilo (Cⁱ -C^a);

R^g es hidrógeno, hidroxilo o A, que es alquilo (Cⁱ -C^a);

n es 0;

m es 2.

Una familia de compuestos específicos de particular interés dentro del alcance de la presente invención consiste en un compuesto y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo como sigue:

Comp. Nombre químico

No.

1 7-[4-({[3-tert-butil-i-(3-cloro-4-hidroxifenil)-iH-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenoxi]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]imidazo[2,i-b][i,3]benzotiazol-2-carboxamida

2 7-[4-({[3-tert-butil-i-(4-metilfenil)-iH-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenoxi]-N-[2-(morfolin-4-il)etil]imidazo[2,i-b][i,3]benzotiazol-2-carboxamida

3 7-[4-({[3-tert-butil-i-(4-metilfenil)-iH-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenoxi]-N-(2-hidroxi-ifeniletil)imidazo[2,i-b][i,3]benzotiazol-2-carboxamida

4 7-[4-({[3-tert-butil-i-(4-metilfenil)-iH-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenoxi]-N-(2-hidroxietil)imidazo[2,ib][i,3]benzotiazol-2-carboxamida

5 7-[4-({[3-tert-butil-i-(3-cloro-4-metoxifenil)-iH-pirazol-5-il]carbamoil}amino) fenoxi]imidazo[2,ib][i,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

a ácido 7-[4-({[3-tert-butil-i-(3-cloro-4-metoxifenil)-iH-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenoxi]imidazo[2,ib][i,3]benzotiazol-3-carboxílico

7 7-[4-({[3-tert-butil-i-(3-cloro-4-metoxifenil)-iH-pirazol-5-il]carbamoil}amino) fenoxi]-N-(2-hidroxietil)imidazo[2,i-b][i,3]benzotiazol-3-carboxamida

8 ácido 7-[4-({[3-tert-butil-i-(3-cloro-4-hidroxifenil)-iH-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenoxi]imidazo[2,ib][i,3]benzotiazol-3-carboxílico

9 ácido 7-{[4-({[3-tert-butil-i-(4-hidroxifenil)-iH-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenil]sulfanil}imidazo[2,ib][i,3]benzotiazol-3-carboxílico

10 ácido 7-{[4-({[3-tert-butil-i-(4-metoxifenil)-iH-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenil]sulfanil}imidazo[2,ib][i,3]benzotiazol-3-carboxílico

11 7-{[4-({[3-tert-butil-i-(4-hidroxifenil)-iH-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenil]sulfanil}-N-(2-hidroxietil)imidazo[2,i-b][i,3]benzotiazol-3-carboxamida

12 7-{2-[({[3-tert-butil-i-(4-metoxifenil)-iH-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo [2,ib][i,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

ácido 7-{2-[({[3-tert-butil-1-(4-hidroxife^m l)-1H-pirazol-5-N]carba^iTioN}a^{iT im} o)^iTietN]fenoxi}i^{iT i}idazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxílico

7-{2-[({[3-tert-butil-1-(4-hidroxifeml)-1H-pirazol-5-N]carba^iTioN}a^{iT i}ino)^iTietN]fenoxi}-N-(2-hidroxietil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxamida

1-[3-tert-butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(4-{[3-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}fenil)urea

1-[3-tert-butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

7-{2-[({[3-tert-butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo [2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

1-[3-tert-butil-1-(4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(4-{[3-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]sulfanil}fenil)urea

ácido 7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo [2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxílico

7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}-N-(2-hidroxietil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxamida

7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}-N-(1,3-dihidroxipropan-2-il)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxamida

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-{2-[(3-{[(2-hidroxietil)sulfanil]metil}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il)oxi]bencil}urea

ácido 7-({2-[({[3-tert-butiM-(3-doro-4-hidroxifeml)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenil}sulfanil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxílico

7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-[4-({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenoxi]imidazo [2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(4-{[3-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}fenil)urea

7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}-N-(2-hidroxietil)-N-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxamida

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(tiomorfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

{[(7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-il)metil]sulfanil}acetato de etilo

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-{2-[(3-{[(2-hidroxietil)(metil)amino]metil}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il)oxi]bencil}urea

N-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-4-{[3-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}benzamida

{[(7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-il)metil]sulfanil}acetato de metilo

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

1-[3-tert-butil-1-(3-doro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-[[3-(morfolin-4-ilcarbonil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

1-[3-tert-butil-1-(3-doro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-[[3-(metoximetil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

1- (3-tert-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)-3-(2-{[3-(hidroximetil)-2-metilimidazo[2, 1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

2- metoxietil (7-{2-[({[3-tert-butiM-(3-doro-4-hidroxifeml)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-il)carbamato

1-[3-tert-butil-1-(3-doro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-[[2-metil-3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

ácido 7-(4-{[(2-hidroxi-1-feniletil)carbamoil]amino}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxílico 7-[2-({[(2-hidroxi-1-feniletil)carbamoil]amino}metil) fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-(4-{[(5-metil-3-fenil-1,2-oxazol-4-il)carbamoil]amino}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-[2-({[(3-cloro-4-metoxifenil)carbamoil]amino}metil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-[2-({[(3,5-dimetoxifenil)carbamoil]amino}metil) fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-(2-{[(ciclohexilcarbamoil)amino]metil}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo 7-[4-({[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino) fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

1-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-(2-{[3-(metoximetil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea 1-[4-cloro-3-(trifluorometil)fenil]-3-(2-{[3-(metoximetil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

1-(3-tert-butil-1,2-oxazol-5-il)-3-(2-{[3-(metoximetil)-2-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

7-(2-formilfenoxi)imidazo[2,1 -b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-[2-(hidroximetil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-[2-(clorometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-[2-(azidometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

clorhidrato de 7-[2-(aminometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[2-({3-[(ciclopropilmetoxi)metil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}oxi)bencil]urea

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(dorometil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

7-[(4-nitrofenil)sulfanil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-[(4-aminofenil)sulfanil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-{[4-({[3-tert-butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenil]sulfanil}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-(4-nitrofenoxi)imidazo[2,1 -b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-(4-aminofenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

1-[3-tert-butil-1-(3-doro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-[[3-(etoximetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

1-[3-tert-butil-1-(3-doro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-[[3-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

1-[3-tert-butil-1-(3-doro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[2-({3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}oxi)bencil]urea

7-(2-{[({5-tert-butil-2-metoxi-3-[metil(metilsulfonil) amino]fenil}carba^{iT i}oil)a^{iT i}ino]^{iT i}etil}fenoxi)i^{iT i}idazo[2,1-b][1,3jbenzotiazol-3-carboxilato de metilo

7-[2-({[(3-tert-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamoil]amino}metil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-(2-{[(propilcarbamoil)amino]metil}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-(2-{[(piperidin-4-ilcarbamoil)amino]metil}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo 7-[2-({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]-5-metilfenoxi}-5-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-{[3-({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenil]amino}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato' de etilo

7-{[4-({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenil]amino}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{[(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)carbamoil]amino}fenil) metanosulfonamida

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{[(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2, 1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)carbamoil]amino}fenil) etano sulfonamida

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{[(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2, 1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)carbamoil]amino}fenil)-N-metiletanosulfonamida

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{[(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2, 1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)carbamoil]amino}fenil)-N-metilmetanosulfonamida

7-{4-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de metilo

6-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]-4-fluorofenoxi}pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazol-1-carboxilato de etilo

7-(2-{[(fenoxicarbonil)amino]metil}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo ácido 4-(3-tert-butil-5-{[(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1-il)-2-clorofenil beta-D-glucopiranosidurónico hidrógenosulfato 4-(3-tert-butil-5-{[(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1-il)-2-clorofenilo

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[2-({3-[(4-oxidomorfolin-4-il)metil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}oxi)bencil]urea

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)-1-oxidoimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea: Diclorhidrato

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea: Dimetanosulfonato

87 6,8-bis(acetilamino)-7-(4-nitrofenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

88 1-[3-tert-butil-1-(3-doro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[2-(imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-iloxi)bencil]urea

Definiciones:

Las siguientes definiciones se aplican a los términos utilizados a lo largo de esta especificación, a menos que se limite de otra manera en casos específicos:

El término "compuesto" empleado en este documento se refiere a cualquier compuesto abarcado por la fórmula genérica descrita en este documento. Los compuestos descritos en este documento pueden contener uno o más dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como isómeros, estereoisómeros, tales como isómeros geométricos, isómeros E y Z, y pueden poseer átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) y, por lo tanto, pueden existir como enantiómeros, diastereoisómeros. De acuerdo con lo anterior, las estructuras químicas descritas en este documento abarcan todos los estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados que incluyen la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura) y las mezclas estereoisoméricas (racematos). El compuesto descrito en este documento, puede existir como isómeros conformacionales, tal como la forma de silla o barco. El compuesto descrito en este documento también puede existir como atropisómeros. Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas que incluyen la forma enol, la forma ceto y mezclas de las mismas. De acuerdo con lo anterior, las estructuras químicas descritas en este documento abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos descritos también incluyen compuestos marcados isotópicamente en los que uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada convencionalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, etc. Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, los compuestos pueden estar hidratados o solvatados. Ciertos compuestos pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados en este documento y se pretende que estén dentro del alcance de la presente invención.

El uso de los términos "un" & "una" & "el" y referentes similares en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) se debe interpretar de modo que cubra tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en este documento o sea claramente contradicho por el contexto.

La nomenclatura de los compuestos de la presente invención como se indica en este documento es según ACD/Lab's ChemDraw con "logD Suite" (Version 12.0) "Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal de un compuesto, que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen: (1) sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido carbónico, ácido fosfórico y similares; o formado con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido isobutírico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido subérico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido ftálico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluensulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo [2.2.2]-oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido galactunórico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y similares; o (2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original se reemplaza por un ión metálico, por ejemplo, un ión de metal alcalino, un ión alcalinotérreo o un ión de aluminio; o se coordina con una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares. También se incluyen sales de aminoácidos tales como arginato y similares (véase, por ejemplo, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19).

Como se usa en este documento, el término "polimorfo" se refiere a compuestos que tienen la misma fórmula química, el mismo tipo de sal y que tienen la misma forma de hidrato/solvato pero que tienen diferentes propiedades cristalográficas.

Como se usa en este documento, el término "hidrato" se refiere a un compuesto que tiene un número de moléculas de agua unidas al compuesto.

Como se usa en este documento, el término "solvato" se refiere a un compuesto que tiene varias moléculas de solvente unidas al compuesto.

Como se usa en este documento, "N-óxido" se refiere a compuestos que tienen un átomo de nitrógeno oxidado.

La presente invención también abarca compuestos que están en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en este documento son aquellos compuestos que experimentan fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas (in vivo) para proporcionar los compuestos de la presente invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno ex vivo, por ejemplo, un reservorio de parche transdérmico con una enzima o producto químico apropiado. Los profármacos son, en algunas situaciones, más fáciles de administrar que el fármaco original. Por ejemplo, pueden estar biodisponibles por administración oral, mientras que el fármaco original no lo está. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en la composición farmacológica sobre el fármaco original. Los ésteres, derivados de peptidilo y similares de los compuestos son los ejemplos de profármacos de la presente invención. El éster hidrolizable (o escindible) in vivo de un compuesto de la presente invención que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido original.

La presente invención también abarca compuestos que están en forma de S-óxido. Como se usa en este documento, "S-óxido" se refiere a compuestos que tienen un átomo de azufre oxidado.

El término "sustituido", como se usa en este documento, incluye la mono- y polisustitución por un sustituyente nombrado en la medida en que dicha sustitución única y múltiple (incluida la sustitución múltiple en el mismo sitio) se permita químicamente y eso significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal del átomo designado, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable, por ejemplo, cuando un sustituyente es ceto, entonces los dos hidrógenos en el átomo se reemplazan. Todos los sustituyentes (R, R¹ , R² ....) y sus sustituyentes adicionales descritos en este documento se pueden unir a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono, lo que da como resultado la formación de un compuesto estable.

Como se usa en este documento, un sustituyente "halógeno" es un radical halógeno monovalente elegido de cloro, bromo, yodo y flúor.

El término "alquilo (C¹ -C⁶)" usado ya sea solo o en unión con otro grupo se refiere a un radical de hidrocarburo alifático que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y que es no sustituido o sustituido. El dicho "alquilo (C¹-C⁶)" puede ser lineal (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo) o de cadena ramificada (por ejemplo, isopropilo, isobutilo, secbutilo, tert-butilo) y puede contener uno o dos enlaces dobles o triples. El dicho alquilo (C¹-C⁶) también puede contener un anillo de cicloalquilo (C³-C⁶) de forma espiro.

El término "carbociclo (C³-C¹⁰ )" usado ya sea solo o en unión con otro grupo se refiere a un sistema de anillo cíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono y que es no sustituido o sustituido. El dicho "carbociclo (C³-C¹⁰)" significa un sistema de anillo cíclico que contiene solo un átomo de carbono en el esqueleto del sistema de anillo, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo. Carbociclo puede incluir anillos fusionados bicíclicos. El carbociclo puede tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en el sistema de anillos no sea aromático. El término "arilo" se refiere a un grupo aromático, por ejemplo, que es un sistema de anillo que contiene carbono monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, tetrahidronaftilo e indano. Preferiblemente, arilo es fenilo que puede estar adicionalmente sustituido con alquilo (C¹ -C⁶), N(R⁵)S(O)^m-A, N(R⁵ )C(O)-A, O-alquilo (C¹ -C⁶), halo, hidroxilo, CF³ o OCF³.

El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 5 a 14 miembros, que tiene al menos un heteroátomo. El término "heteroátomo" como se usa en este documento incluye O, N, S. En el sistema de anillo bicíclico, el anillo se puede fusionar a través de un heteroátomo puente. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furanilo (furilo), tiofenilo (tienilo), pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo (piridilo), piridazinilo, pirimdinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (benzotienilo), indazolilo, bencimidazol, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo o naftiridinilo. Preferiblemente, heteroarilo es pirazolilo e isoxazolilo, más preferiblemente heteroarilo es pirazolilo. El término "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un grupo cíclico total o parcialmente saturado, por ejemplo, que es un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 14 miembros, que tiene al menos un heteroátomo. El término "heteroátomo", como se usa en este documento, incluye O, N, S. En el sistema heterocíclico bicíclico, al menos un anillo no es aromático y los anillos también se pueden unir entre sí de forma espiro. Los grupos heterocíclicos o heterociclos incluyen, pero no están limitados, a oxiranilo, aziridinilo, oxetanilo, azetidinilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazoidinilo, tiazoidinilo, triazolidinilo, oxadiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, dihidropiridinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, morfolinilo, triazinanilo, azepanilo, diazepanilo, diazepinilo, oxepanilo, dioxepanilo, oxazepanilo, oxazepinilo, indolinilo, benzomorfolinilo, tetrahidroquinolilo o tetrahidrisoquinolilo.

Como se usa en este documento, "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.

Como se usa en este documento, "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura entre 20 °C y 30 °C.

Como se usa en este documento, el término "mamífero" significa un ser humano o un animal tal como monos, primates, perros, gatos, caballos, vacas, etc.

Los términos "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno como se usa en este documento para indicar la administración de un compuesto a un mamífero, incluido un ser humano, que lo necesite. El compuesto se puede administrar proporcionando así un efecto profiláctico en términos de prevenir o retrasar completa o parcialmente la aparición de una enfermedad o trastorno o signo o síntoma de la misma; y/o el compuesto se puede administrar, proporcionando así una cura parcial o completa para una enfermedad o trastorno y/o efecto adverso atribuible al trastorno.

La frase "una cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un paciente para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, el modo de administración, la enfermedad y su gravedad y la edad, peso, etc., del paciente que se va a tratar.

A lo largo de esta memoria descriptiva y de las reivindicaciones adjuntas, se debe entender que las palabras "comprenden" e "incluyen" y variaciones tales como "comprende", "que comprende", "incluye", "incluyendo" se deben interpretar inclusive, a menos que el contexto requiera lo contrario. Es decir, el uso de estas palabras puede implicar la inclusión de un elemento o elementos no recitados específicamente.

En otra realización, la presente invención proporciona el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I).

Los siguientes esquemas de reacción se dan para describir la síntesis de los compuestos según la presente invención.

De acuerdo con lo anterior, los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se pueden preparar como se describe en los esquemas a continuación.

Las realizaciones ilustrativas de los compuestos de fórmula (I) incluyen compuestos de fórmula Ia, fórmula Ib, fórmula Ic, fórmula Id, fórmula Ie, fórmula If, fórmula Ig, fórmula Ih, fórmula Ii, fórmula Ii-1, fórmula Ij, fórmula Iaa, fórmula Iab, fórmula Iac, fórmula Iad, fórmula Iae, fórmula Iaf, fórmula Iag, fórmula Iba, fórmula Ibb, fórmula Ibc y fórmula Ibd. En el que los sustituyentes son los definidos en relación con la fórmula general (I) y los esquemas 1-6.

La síntesis de diversos compuestos de fórmula la-Ih, donde R es L-N(R⁵ )C(O)N(R⁵)-A se muestra en el esquema 1, en el que L se define en el esquema y R⁵ es H. Los compuestos de fórmula Ia se sintetiza a partir de la reacción del compuesto de fórmula Iaa o Iba, por separado, con compuestos de fórmula de IIa o IIa' en presencia de una base apropiada tal como N, N-diisopropiletilamina (DIEA) y un solvente apropiado tal como tetrahidrofurano (THF) o acetato de etilo (EtOAc) a temperatura de reflujo. Alternativamente, los compuestos de fórmula Ia se pueden sintetizar mediante la reacción de otro carbamato apropiado usando métodos de síntesis convencionales. El compuesto de fórmula IIa se sintetiza a partir de la reacción de una amina sustituida apropiada (A-NH²) con cloroformiato de tricloroetilo en presencia de una solución acuosa básica tal como bicarbonato de sodio/bicarbonato de potasio en un solvente tal como acetato de etilo (EtOAc) a temperatura ambiente (RT) (J. Med. Chem., 2011, 54, 7797 o WO 2007/091152). El compuesto de fórmula IIa' se sintetiza a partir de la reacción del cloroformiato de fenilo apropiado con amina (A-NH²) usando la condición similar como se describe para la síntesis del compuesto de fórmula IIa. El compuesto de fórmula Ib se prepara a partir de la reducción del compuesto de fórmula Ia con un agente reductor apropiado como borohidruro de metal tal como borohidruro de litio (UBH⁴) o hidruro de litio y aluminio (LAH) o vitride® en presencia de solventes apropiados, tal como tetrahidrofurano (THF) en una atmósfera inerte a reflujo o temperatura más baja, generalmente a temperatura de reflujo. El compuesto de fórmula Ic se sintetiza a partir del compuesto de fórmula Ib con un agente de cloración apropiado tal como cloruro de tionilo en presencia de un solvente apropiado tal como diclorometano (DCM) a una temperatura de reflujo o inferior. Los compuestos de fórmula Id se sintetizan a partir de la reacción del compuesto de fórmula Ic con R³ H apropiado. La reacción se lleva a cabo en un solvente apropiado o mezcla de solvente, tal como THF, dimetilformamida (DMF) a temperatura ambiente (RT) hasta la temperatura de reflujo, dependiendo de la naturaleza de R³ H. La oxidación de los compuestos de fórmula Id, cuando R³ es un grupo que contiene azufre (S), puede proporcionar los correspondientes compuestos mono- o dióxido (S(O)^m, donde m es 1 o 2) de fórmula Id. El compuesto de fórmula Ie e Ig se puede preparar por hidrólisis del compuesto de fórmula Ia. La reacción de hidrólisis se realiza con una base apropiada, tal como el hidróxido de litio monohidrato (LiOH. H²O), usando un solvente apropiado, tal como metanol (MeOH), a una temperatura entre RT y reflujo, generalmente a RT. El compuesto de fórmula If y Ih se obtiene a partir de la reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula Ie e Ig, por separado, con amina apropiada (R⁵R⁶NH) y reactivo de acoplamiento apropiado tal como clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDCI.HCl) en presencia de una base apropiada tal como N,N-diisopropiletilamina (DIEA) y 4-dimetilaminopiridina catalítica (DMAP) y un solvente apropiado tal como THF en una atmósfera inerte a 0 °C a temperatura ambiente. Algunos de los compuestos de fórmula Ib también se puede sintetizar a partir de la desmetilación de los compuestos de fórmula Ia, cuando R² es CH²OCH³. La desmetilación se lleva a cabo usando tribromuro de boro (BBr³) en un solvente apropiado, tal como DCM, a 0 °C a RT.

Los compuestos de fórmula Id también se sintetizan a partir de ya sea carbamato de fórmula Ii o isocinatos sustituidos (A-N = C = O) como se muestra en el esquema 2. El compuesto de fórmula Id se puede preparar a partir de la reacción de ya sea el compuesto de fórmula Ii o compuesto de fórmula Ii-1 con la amina apropiada (A-NH² ) en presencia de una base apropiada tal como DIEA y un solvente apropiado tal como tolueno a temperatura entre RT y reflujo, generalmente a reflujo. Los compuestos de fórmula Ii se sintetizan a partir de la reacción de ya sea del compuesto de fórmula Iaa o Iba, con cloroformiato apropiado tal como cloroformiato de fenilo o cloroformiato de 4-nitrofenilo en presencia de una base apropiada tal como piridina y solvente apropiado tal como THF a 0 °C a RT. Los compuestos de fórmula Ii-1 se pueden sintetizar a partir de la reacción de ya sea de los compuestos de fórmula Iaa o Iba, con cloroformiato apropiado tal como cloroformiato de tricloroetilo en presencia de una base apropiada tal como bicarbonato de sodio y un solvente apropiado tal como EtOAc. Por otro lado, cuando el compuesto de fórmula Iaa o Iba se trata con isocinato sustituido apropiado (A-N=C=O; en el que A es como se define arriba), produce los compuestos correspondientes de fórmula Id en presencia de un solvente apropiado tal como THF o tolueno-DMF a temperatura elevada. Parte del isocianato sustituido se ha preparado haciendo reaccionar ácido carboxílico sustituido con cloroformiato de etilo en presencia de azida de sodio y trietilamina (TEA) usando DMF como solvente. En otro método, el isocianato sustituido también se prepara mediante la reacción de amina sustituida en presencia de trifosgeno y TEA usando DCM como solvente a una temperatura entre 0 °C y RT.

La síntesis del compuesto de fórmula Ij e Ibc, donde X es O, se muestra en el esquema 3. El compuesto de fórmula Ij se sintetiza en dos etapas a partir de compuestos de fórmula Ibc. El compuesto de fórmula Ibc se hidroliza al correspondiente derivado ácido (Ibd) usando hidróxido de sodio acuoso (NaOH) como base y MeOH como solvente a RT. El correspondiente derivado ácido se acopla con una amina sustituida apropiada (A-NH²) usando un reactivo de acoplamiento apropiado, tal como EDCI.HCl, y una base apropiada tal como DIEA y DMAP catalítica en un solvente tal como THF en una atmósfera inerte a 0 °C a temperatura ambiente. El compuesto de fórmula Ibc se prepara a partir de la reacción del compuesto de fórmula-N con 4-fluorobenzoato de metilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio (K²CO³) o carbonato de sodio usando DMF como solvente a temperatura elevada. El compuesto de fórmula-N se sintetiza a partir de la desmetilación del compuesto de fórmula-M usando BBr³ en un solvente aprótico tal como DCM a 0 °C hasta temperatura ambiente. El compuesto de fórmula M se prepara a partir de la hidrólisis básica del compuesto de fórmula C con hidróxido de litio monohidrato usando MeOH acuoso. Además, el producto hidrolizado se acopló con una amina sustituida apropiada (R⁵R⁶NH) usando un reactivo de acoplamiento apropiado tal como EDCI.HCl y una base apropiada tal como DIEA y DMAP catalítica en un solvente aprótico tal como THF a 0 °C a RT.

Se han sintetizado varios compuestos de fórmula laa, lab, lac, lad, lae, laf e Iba como se muestra en el esquema 4. El compuesto de aminobencilo de fórmula Iaa se prepara mediante diferentes metodologías de síntesis. En el primer método, el compuesto de fórmula Iag, donde R es un grupo nitrilo (CN) ya sea en la posición 2 o el compuesto de fórmula Ibb, donde R es un grupo nitrilo (CN) en la posición 4, sufre una reducción para proporcionar los respectivos compuestos 2- o 4- amino bencílicos de fórmula Iaa que usan ya sea borohidruro de sodio, trifluoruro de boro-eterato o borano-THF o borohidruro de sodio, ácido trifluoroacético (TFA) en un solvente aprótico tal como THF a temperatura ambiente hasta reflujo. En el segundo método, el compuesto de fórmula Iag, donde R es un grupo aldehído (CHO) en la posición 2, se reduce a los compuestos de fórmula Iab por borohidruro de sodio en un solvente prótico tal como MeOH a 0 °C a temperatura ambiente. Además, tras la reacción del compuesto de fórmula Iab con difenilfosforilazida (DPPA) en presencia de 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) en un solvente aprótico tal como THF a 0 °C a temperatura ambiente, proporciona un compuesto 2- amino bencílico respectivo de la fórmula Iaa. En el tercer método, el compuesto de fórmula Iab se clora con agentes de cloración apropiados tales como cloruro de tionilo en un solvente aprótico tal como cloruro de metileno a temperatura ambiente para proporcionar el correspondiente derivado de cloro Iac y que, después del tratamiento con amoníaco a presión, para proporcionar los compuestos respectivos 2- amino bencílicos de fórmula Iaa. En la cuarta metodología, el derivado de cloro Iac se hace reaccionar con azida de sodio en el solvente DMF para proporcionar los derivados de azida Iad respectivos, que se convirtieron en el compuesto 2-amino bencílico respectivo de fórmula Iaa por trifenilfosfina (TPP) en un solvente tal como tetrahidrofurano acuoso. El compuesto de fórmula Iag, donde R es un grupo CN en la posición 2 y R2 es un grupo CO2Et, tras la hidrólisis por hidróxido de litio monohidrato en MeOH acuoso a RT, produce el compuesto ácido correspondiente de fórmula Iae. El compuesto de fórmula Iae se convierte en un compuesto de fórmula Iaf usando cloroformiato de alquilo tal como cloroformiato de etilo en presencia de azida sódica y TEA en solvente DMF, seguido de su tratamiento con R4H apropiado en tolueno. El grupo nitrilo del compuesto de fórmula Iaf se reduce para obtener el compuesto 2-amino bencílico correspondiente de fórmula Iaa usando borohidruro de sodio, eterato de trifluoruro de boro en el solvente THF a temperatura de reflujo. Por otro lado, el compuesto 4-amino o 2-amino de fórmula Iba se prepara a partir del compuesto de fórmula Ibb y Iag respectivamente. Cuando R es un grupo nitro (NO2) en la posición 2 o en la posición 4 en el compuesto de fórmula Iag e Ibb respectivamente, sufre una reducción por agentes reductores tales como el cloruro estañoso en un solvente alcohólico tal como el MeOH para proporcionar el compuesto 4-amino o 2-amino correspondiente de fórmula Iba. Además, los expertos en el arte de la síntesis orgánica entenderán que se pueden sintetizar las otras diversas funcionalidades de R.

Se sintetizan diversos compuestos de fórmula Iag y Ibb, donde X es O, como se muestra en el esquema 5. Parte del compuesto de fórmula Iag, se prepara a partir de la reacción de cualquiera de los compuestos de fórmula D o del compuesto de fórmula G, por separado, con un compuesto apropiado de 2-fluorofenilo tal como 2-fluorobenzaldehído sustituido o no sustituido o 2-fluorobenzonitrilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio en solvente DMF a temperatura ambiente hasta 100 °C. Usando un procedimiento similar, los compuestos de fórmula Ibb se sintetizan a partir del tratamiento del compuesto de fórmula D o G, por separado con el compuesto 4-fluorofenilo apropiado, tal como 4-fluoronitrobenceno sustituido o no sustituido. La desmetilación del compuesto de fórmula C o F, por separado, con agentes desmetilantes tal como el tribromuro de boro en solventes apróticos tal como DCM produce el compuesto de fórmula D o G, respectivamente. El compuesto de fórmula C se sintetiza a partir de la reacción del 2-amino-6-metoxibenzotiazol sustituido o no sustituido con N, N-dimetilformamida dimetilacetal (DMF-DMA) en el solvente tolueno, seguido de su cuaternización con bromoacetato de etilo a temperatura elevada y, finalmente, ciclación usando DBU en solventes tales como DMF a temperatura ambiente. Mientras que el compuesto de fórmula F se sintetiza a partir de la reacción de 2-amino-6-metoxibenzotiazol sustituido o no sustituido con etil bromopiruvato de etilo en un solvente aprótico tal como DMF, seguido de su tratamiento con hidróxido de sodio en un solvente alcohólico tal como metanol y etanol. Algunos de los compuestos de fórmula Iag, donde R² es CH² R³ , se preparan a partir del compuesto de fórmula-L en dos etapas. En la primera etapa, el compuesto de fórmula-L se trata con R³ H apropiado en un solvente apropiado, tal como DMF, para proporcionar el derivado correspondiente (compuesto de fórmula-L1) a temperatura ambiente, donde R² es CH² R³. En caso cuando R³ H sea un alcohol, el reactivo (R³ H) también puede actuar como solvente. La reacción se realiza a temperatura ambiente hasta reflujo. La reacción adicional de este compuesto intermedio de fórmula-L1 con un compuesto de 2-fluorofenilo apropiado tal como 2-fluorobenzaldehído sustituido o no sustituido o 2-fluorobenzonitrilo en presencia de una base tal como carbonato de potasio en solvente DMF a temperatura ambiente hasta 100 °C proporciona un compuesto respectivo de fórmula Iag. El compuesto de fórmula-L se obtiene a partir de la cloración del compuesto de fórmula-K usando agentes de cloración tales como cloruro de tionilo en un solvente aprótico tal como DCM a temperatura ambiente. Desmetilación del compuesto de fórmula-J, usando agentes desmetilantes tales como tribromuro de boro en solventes apróticos tales como DCM para producir el compuesto de fórmula-K. El compuesto de fórmula J cuando R¹ = CH³ se sintetiza a partir de la reducción del compuesto de fórmula H usando hidruros metálicos tales como el borohidruro de sodio en un solvente prótico como el MeOH a temperatura ambiente. Tras la formilación del compuesto de fórmula E con agentes de formilación apropiados tales como POCh en DMF, se produce un compuesto de fórmula H. El compuesto de fórmula-E se obtiene del tratamiento del 2-amino-6-metoxibenzotiazol sustituido o no sustituido con bromuro de propargilo en solvente DMF seguido de reacción con alcóxido de sodio tal como metóxido de sodio en solvente alcohólico tal como MeOH. El compuesto de fórmula-J se sintetiza a partir de la reducción del compuesto de fórmula-C, cuando R¹ es H y R² es CO² Et usando un agente reductor apropiado, tal como el borohidruro de litio, y un solvente apropiado, tal como el THF. Algunos de los compuestos de fórmula Iag, donde R² es CH² R³ , también se preparan a partir de un compuesto de fórmula J, donde R¹ es H. La cloración del compuesto de fórmula J produce un compuesto de fórmula C1, que se trató con R³H para proporcionar el derivado C2 correspondiente usando una condición similar a la usada para la preparación del compuesto de fórmula L y de fórmula L1 a partir del compuesto de fórmula K, respectivamente. La desmetilación del compuesto de fórmula-C2 proporciona el derivado fenólico correspondiente L1 usando una condición similar a la utilizada para la preparación del compuesto de fórmula-K a partir del compuesto de fórmula-J.

Algunos de los compuestos de fórmula lag, donde X es O y R2 es heteroarilo, se sintetizan como se muestra en el esquema 5a. El compuesto de fórmula Iag se prepara a partir de la reacción del compuesto de fórmula D-1 usando la condición similar a la discutida para el compuesto de fórmula Iag, donde X = O, como se muestra en el esquema 5. La desmetilación del compuesto de fórmula-C6 produce el compuesto de fórmula-D-1 usando una condición similar a la discutida para el compuesto de fórmula-D en el esquema 5. El compuesto de fórmula-C4 se acopla con propargilamina usando un reactivo de acoplamiento apropiado tal como EDCI y HOBt en presencia de una base apropiada tal como trietilamina para proporcionar compuesto de fórmula-C5, que se convirtió en compuesto de fórmula-C6 usando una condición similar a la descrita en Organic Letters, 2012, 14, 4478-4481. La hidrólisis básica del compuesto de fórmula-C3 da el compuesto de fórmula-C4.

Se sintetizan diversos compuestos de fórmula Iag o Ibb, donde X es S, como se muestra en el esquema 6. Los compuestos de fórmula Iag e Ibb, cuando R1 es H y R2 es CO2Et, se obtienen a partir de 2-amino-6 tiofenoxibenzotiazol B y Bi sustituidos o no sustituidos, respectivamente. El compuesto de fórmula B o Bi se trata, por separado, con N, N-dimetilformamida dimetilacetal (DMF-DMA) en solvente tolueno, seguido de su cuatemización con bromoacetato de etilo a temperatura elevada y, finalmente, ciclación usando DBU en solventes apróticos tales como DMF a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula Iag e Ibb, cuando R1 es CO2Et y R2 es H, se obtienen a partir de 2-amino-6-tiofenoxibenzotiazol B y B1 sustituidos o no sustituidos, respectivamente. En este documento, el compuesto de fórmula B o B1 se trata, por separado, con bromopiruvato de etilo en un solvente aprótico tal como DMF, seguido de su tratamiento con hidróxido de sodio en un solvente alcohólico tal como metanol y etanol.

Los esquemas 1-6 dados en este documento anteriormente proporcionan un método general de preparación de compuestos de la presente invención. Un experto reconocerá sustituir apropiadamente diversos grupos tales como R, A, R8 y R9, etc. en el material de partida para preparar los compuestos deseados según la fórmula (I). Como alternativa a los esquemas dados, un experto sintetizará fácilmente los compuestos según la presente invención usando técnicas orgánicas sintéticas convencionales a partir de material de partida apropiado que está disponible comercialmente o se puede preparar fácilmente.

Los compuestos de la presente invención pueden tener centros quirales y aparecer como racematos, mezclas racémicas y como diastereómeros o enantiómeros individuales, con todas las formas isoméricas incluidas en la presente invención. Por lo tanto, cuando un compuesto es quiral, los enantiómeros separados, sustancialmente libres del otro, se incluyen dentro del alcance de la invención; además se incluyen todas las mezclas de los dos enantiómeros.

Los nuevos compuestos de la presente invención se prepararon según el procedimiento de los esquemas descritos anteriormente en este documento, usando materiales apropiados y se ejemplifican adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos. Los ejemplos no deben considerarse ni interpretarse como limitantes del alcance de la invención expuesta.

En la presente memoria descriptiva, se usan algunos términos generales con su significado pretendido conocido que se define a continuación en este documento:

La masa de los compuestos preparados según la presente invención se mide usando un espectrómetro de masas de cuádruplo único (instrumento Water ZQ 2000) usando la técnica de ionización APCI (Prueba de ionización química por electroaspersión) o Finnigan LXQ, thermo instrument Technique usando ya sea ESI o APCI.

Ejemplos:

Ejemplo 1: 7-(2-formilfenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 51)

El 7-metoxiimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (US 6191124) se desmetiló para proporcionar el compuesto 7-hidroxiimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo usando métodos convencionales de desmetilación en O, por ejemplo BBr3/DCM.

A una solución agitada 7-hidroxiimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (85 g, 320 mmol) en DMF (600 ml), se le añadieron carbonato de potasio (132 g, 960 mmol) y 2-fluorobenzaldehído (44.2 g, 350 mmol) y la mezcla de reacción (RM) se calentó a 100-105 °C, durante 20-24 horas. La mezcla de reacción se bajó a temperatura ambiente y el sólido suspendido se filtró, se lavó con DMF. El licor madre (ML) se vertió en agua y el pH se ajustó a 6.0-6.5. El sólido separado se filtró, se lavó con agua y se secó y finalmente el sólido se agitó en metanol (300 ml), a temperatura ambiente (RT) durante 2-3 horas. El sólido agitado se filtró y se secó a vacío para obtener 80.0 g de compuesto base como un sólido de color blanco.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 810.40 (1H, s), 8.96 (1H, d), 8.05 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.89 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.30-7.43 (2H, m), 7.06 (1H, d), 4.38 (2H, q), 1.36 (3H, t)

ESMS: 367.30

Ejemplo 2: 7-[2-(hidroximetil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 52)

A una solución agitada del compuesto 7-(2-formilfenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo" (80 g, 218 mmol) en metanol (600 ml), se le añadió borohidruro de sodio (24 g, 655 mmol) a 0 °C en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante 10-12 horas. El metanol se eliminó a vacío a 60 °C y se diluyó con agua (500 ml) y el pH se ajustó a 5.0-6.0 con HCl diluido. El sólido separado, se filtró, se lavó con agua y finalmente con EtOAc al 10%/hexano, se secó al vacío a 60 °C para obtener el compuesto base (80 g) como un sólido de color blanco.

El producto también puede contener un derivado de éster metílico debido a la esterificación trans. Sin embargo, cuando la reacción se realiza usando etanol como solvente, solo se obtiene el éster etílico.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88.89 (1H, d), 8.04 (1H, s), 7.69 (1H, s), 7.58 (1H, d), 7.21-7.32 (3H, m), 6.94 (1H, d), 5.19 (1H, s), 4.54 (2H, s), 4.38 (2H, q), 1.35 (3H, t)

ESMS: 369.32

Ejemplo 3: 7-[2-(azidometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 54)

A una solución agitada del compuesto de compuesto 7-[2-(hidroximetil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (80 g, 217 mmol) en DCM (300 ml), se le añadió gota a gota cloruro de tionilo (51 g, 434 mmol) a 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6-8 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío a 60°C para proporcionar 7-[2-(clorometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 53). El sólido se suspendió en DMF (400 ml) y se agitó a 0-5 °C. Se añadió azida sódica (42 g, 650 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10-12 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada y se extrajo con acetato de etilo (300 x 2). La capa orgánica separada se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío a 60 °C para obtener 80 g del compuesto base.

Ejemplo 4: clorhidrato de 7-[2-(aminometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 55)

A una solución agitada del compuesto 7-[2-(azidometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (80 g, 203 mmol) en THF (400 ml), se añadió trifenilfosfina (80 g, 305 mmol) a 0-5 °C junto con agua (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10-12 horas. El solvente se evaporó al vacío a 60 °C, se diluyó más con agua (-200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío a 60 °C hasta sequedad para obtener el compuesto en bruto. Este compuesto en bruto se disolvió en THF (800 ml) y purgó con HCl gas a temperatura ambiente durante 2 horas. El sólido, obtenido de este modo, se filtró, se lavó con acetato de etilo (500 ml) y hexano (500 ml) para obtener 55 g del compuesto base como un sólido de color blanco.

El producto también puede contener un derivado de éster metílico, si se usa 7-[2-(azidometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (compuesto 54) junto con éster metílico.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 88.96 (1H, d), 8.51 (2H, bs), 8.07 (1H, s), 7.88 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.36-7.42 (2H, m), 7.25 (1H, t), 6.93 (1H, d) 4.38 (2H, q), 4.09-4.10 (2H, m), 1.35 (3H, t)

ESMS: 368.04

El compuesto 55 también se sintetiza a partir de 7-[2-(hidroximetil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (compuesto 52) usando DPPA, DBU y TPP en THF-H2O usando el procedimiento estándar como se conoce en la literatura.

Ejemplo 5: 7-[2-({[(2-hidroxi-1-feniletil) carbamoil]amino}metil) fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 42)

A una solución agitada de clorhidrato de 7-[2-(aminometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (1 g, 2.72 mmol) en THF (20 ml) y piridina (0.260 g, 3.27 mmol), se le añadió clorhidrato de carbono de 4-nitrofenilo (0.66 g, 3.27 mmol) a aproximadamente 0-5 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4-6 horas. El solvente se evaporó al vacío a 60 °C. El derivado de carbamato resultante (0.3 g, 0.56 mmol) se suspendió en tolueno (20 ml). A esto, se le añadieron (R)-fenilglicinol (0.0078 g, 0.56 mmol) y DIEA (0.150 g, 1.12 mmol) y se sometieron a reflujo durante 4-6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío a 60 °C para obtener el compuesto en bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna para obtener 0.110 g como un sólido.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 88.90 (1H, d), 8.04 (1H, s), 7.71 (1H, bs), 7.36 (1H, d), 716-7.30 (7H, m), 6.94 (1H, d), 6.53 (1H, d), 6.46 (1H, t), 4.87 (1H, t), 4.65-4.66 (1H, q), 4.37 (2H, q), 4.23 (2H, d), 3.54 (2H, m), 1.35 (3H, t) ESMS: 531.45

Ejemplo 6: 7-(2-{[(ciclohexilcarbamoil)amino]metil}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 46)

A una solución agitada de clorhidrato de 7-[2-(aminometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (0.7 g, 1.9 mmol) en THF (20 ml), se le añadió isocianatociclohexano (0.8 g, 6.4 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 18-20 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío a 60 °C, la masa pegajosa se inactivó con agua fría y se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2) y la capa orgánica se evaporó para obtener el compuesto en bruto. El material se purificó por cromatografía en columna para obtener 0.05 g de compuesto base como sólido.

1H-RMN (400 MHz, CDCla) 89.03 (1H, d), 8.00 (1H, s), 7.48 (1H, d), 7.26 (1H, fusionado con la señal del solvente), 7.09-7.21 (3H, m), 6.90 (1H, d), 4.73 (1H, t), 4.38-4.43 (4H, m), 4.26 (1H, d), 3.42 (1H, m), 1.85-1.87 (2H, m), 1.54­ 1.57 (1H, fusionado con la señal de agua), 1.43 (3H, t), 1.23-1.32 (3H, m), 0.99-1.14 (4H, m)

ESMS: 493.33

Ejemplo 7: 7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-doro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 25)

Etapa 1: 2,2,2-tricloroetil [3-tert-butil-1-(3-doro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamato (Intermedio 1)

A una solución agitada de 4- (5-amino-3-tert-butil-1H-pirazol-1-il) -2-clorofenol (60 g, 225.5 mmol) en acetato de etilo (1500 ml) y se añadió solución acuosa de bicarbonato de sodio 2N (500 ml), cloroformiato de tricloroetilo (119.32 g, 563.90 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La capa de acetato de etilo se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío a 60 °C para obtener el compuesto en bruto. El compuesto bruto se suspendió en hexano (100 ml), se agitó a 0-5 °C y, de este modo, apareció un sólido, se filtró y se secó para obtener 85 g del compuesto base como sólido.

1H-RMN (400 MHz, CDCla): 87.44 (1H, s), 7.22-7.24 (1H, m), 7.03 (1H, d), 6.70 (1H, bs), 6.39 (2H, bs), 4.81 (2H, s), 1.34 (9H, s)

ESMS: 442.24/444.21

Usando el procedimiento similar al descrito para el intermedio 1, 2,2,2-tricloroetil [3-tert-butil-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamato (Intermedio 2), 2,2,2-tricloroetil [3-tert-butil-1-(4-metoxifenil)-1Hpirazol-5-il]carbamato (Intermedio 3) y 2,2,2-tricloroetil [3-tert-butil-1-(4-metilfenil)-1H-pirazol-5-il]carbamato (Intermedio 4) se sintetizan a partir del correspondiente compuesto de aminopirazol.

Etapa 2: 7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 25)

A una solución agitada de clorhidrato de 7-[2-(aminometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 55) (55 g, 136 mmol) en THF (600 ml), se le añadieron N, N-diisopropiletilamina (70.33 g, 545 mmol) y el intermedio 1 (60 g, 136 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 8-12 horas. El solvente se evaporó al vacío a 60 °C, la masa pegajosa se inactivó con agua fría, y el pH se ajustó a 4-5 usando HCl. El sólido, obtenido de este modo, se filtró, se lavó con hexano (500 ml), se secó al vacío y se cristalizó usando EtOAc para obtener 72 g del compuesto base como un sólido de color blanco.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 810.50 (1H, s), 8.90 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.29-7.31 (2H, m), 7.17-7.24 (3H, m), 7.04 (1H, d), 6.94-6.96 (1H, m), 6.89 (1H, t), 6.15 (1H, s) 4.37 (2H, q), 4.27 (2H, d), 1.35 (3H, t), 1.21 (9H, s)

ESMS: 656.74/657.98

El producto también puede contener un derivado de éster metílico, si el compuesto 55 se usa junto con éster metílico.

Ejemplo 8: ácido 7-12-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxílico (Compuesto 19)

A una solución agitada de 7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-doro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino) metil]fenoxi}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (0.2 g, 0.3 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió hidróxido de litio monohidrato (0.063 g, 1.51 mmol) disolviéndolo en agua (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2-4 horas. La mezcla de reacción se enfrió en agua fría, se acidificó y se agitó. El sólido, obtenido de este modo, se filtró y se secó para obtener 0.080 g del compuesto base como un sólido de color blanco.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 813.21 (1H, bs), 10.50 (1H, s), 8.98 (1H, d), 8.17 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.29-7.30 (2H, m), 7.16-7.24 (3H, m), 7.04 (1H, d), 6.89-6.95 (2H, m), 6.15 (1H, s), 4.27 (2H, d), 1.21 (9H, s)

ESMS: 631.50/633.42

Ejemplo 9: 7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}-N-(2-hidroxietil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxamida (Compuesto 20)

A una solución agitada del ácido 7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxílico (0.8 g, 1.26 mmol) en THF (20 ml), se le añadieron N, N-diisopropiletilamina (0.49 g, 3.8 mmol), 1-hidroxi benzotriazol (0.342 g, 2.56 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino) propilcarbodiimida (0.486 g, 2.65 mmol) a 0-5 °C y se continuó la agitación durante 45 min. Se añadió etanolamina (0.152 g, 2.53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20-24 horas. La mezcla de reacción se inactivó en agua fría, se acidificó a pH 4-5 y se agitó. Se extrajo con acetato de etilo (10 ml x 2) y la capa orgánica se evaporó para obtener el compuesto en bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna para obtener 0.1 g del compuesto base.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 810.53 (1H, s), 8.94 (1H, d), 8.53 (1H, t), 8.18 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.65 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.29 (2H, bs), 7.16-7.23 (3H, m), 7.04 (1H, d), 6.91-6.93 (2H, m), 6.17 (1H, s), 4.78 (1H, t), 4.28 (2H, d), 3.54-3.55 (2H, m), 3.33 (2H, encubierto con la señal de agua), 1.22 (9H, s)

ESMS: 674.62/676.45

Ejemplo 10: 1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea (Compuesto 22)

A una solución agitada de 7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-doro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino) metil]fenoxi}imidazo [2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (40 g, 60.69 mmol) en THF (400 ml), se le añadió en porciones borohidruro de litio (4.2 g, 182 mmol) a 0-5 °C y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4-5 horas. La mezcla de reacción se inactivó en agua fría y se acidificó usando un 33% de HBr en ácido acético (50 ml) y se calentó a 60-65 °C, durante 4-5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo en EtOAc (250 ml x 2). La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío a 60°C. El sólido, obtenido de este modo, se suspendió en EtOAc (150 ml), se agitó y se filtró para obtener 27 g del compuesto base como un sólido de color blanco.

1H-RMN (400 MHz, DIVISOR): 88.23 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.14-7.30 (6H, m), 7.06 (1H, d), 6.94 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.21 (1H, s), 5.52 (1H, bs) 4.81 (2H, s), 4.30 (2H, d), 1.23 (9H, s)

ESMS: 615.08/617.08

Ejemplo 11: 1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(metoximetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea (Compuesto 31)

A una solución agitada de 1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(hidroximetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea (10 g, 16 mmol) en una mezcla de DCM (100 ml) y cloroformo (10 ml), se le añadió gota a gota a 5-10 °C cloruro de tionilo (9.5 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento y luego se agitó a temperatura ambiente durante 2-4 horas. El cloruro de tionilo se evaporó al vacío a 50 °C para obtener 1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(clorometil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil) (compuesto 57). A esta, se le añadió metanol (60 ml) bajo enfriamiento y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. El sólido suspendido se filtró en caliente, se lavó adicionalmente con metanol y se secó bien a vacío para obtener 8 g del compuesto base como un sólido de color blanco.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 810.49 (1H, bs), 8.20 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.69 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.27-7.30 (3H, m), 7.14-7.23 (3H, m), 7.05 (1H, d), 6.90-6.92 (2H, m), 6.19 (1H, s), 4.77 (2H, s), 4.28 (2H, d), 3.30 (3H, parcialmente fusionado con la señal de agua), 1.23 (9H, s)

ESMS: 629.62/630.45

Ejemplo 12: 1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo [2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil) urea (Compuesto 35)

A una solución agitada de 1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(hidroximetil)imidazo[2,lb][l,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea (5 g, 8.1 mmol) en una mezcla de DCM (50 ml) y cloroformo (5 ml) y se le añadió gota a gota a 5-10 °C de cloruro de tionilo (1.75 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo enfriamiento y luego se le agitó a temperatura ambiente durante 2-4 horas. El cloruro de tionilo se evaporó al vacío a 50 °C para obtener 1-[3-tertbutil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(clorometil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil) (compuesto 57). A esta, se le añadieron DMF (50 ml) y morfolina (7.04 g, 81 mmol) con enfriamiento (5-10 °C) y la mezcla de reacción se agitó luego a temperatura ambiente durante 2-4 horas. La mezcla de reacción se inactivó en agua fría, se agitó y el sólido se filtró y se secó para obtener un compuesto en bruto, que se cristalizó en cloruro de metileno para obtener ~ 3 g de compuesto base como un sólido de color blanco.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 810.51 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.01 (1H, d), 7.65 (1H, bs), 7.40 (1H, bs), 7.28-7.30 (2H, m), 7.03-7.24 (5H, m), 6.92-6.94 (2H, m), 6.18 (1H, s), 4.28 (2H, d), 3.79 (2H, s), 3.52 (4H, s), 2.44 (4H, parcialmente fusionado con la señal del solvente) 1.22 (9H, s)

ESMS: 686.50/688.45

Ejemplo 13: 7-[(4-aminofenil)sulfanil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 59)

A una solución agitada de 7-[(4-nitrofenil)sulfanil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (1.2 g, 3 mmol) (Compuesto 58), en metanol (20 ml), se le añadió cloruro de estaño dihidrato (2.7 g, 12 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4-5 horas. El solvente se evaporó al vacío a 60 °C, se diluyó más con agua, se basificó, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró al vacío hasta sequedad para obtener 0.9 g del compuesto base.

El compuesto 58 se sintetiza a partir de 4-[(4-nitrofenil)sulfanil]anilina, usando el procedimiento similar al descrito en Journal of Current Pharmaceutical Research, 2010, 3(1), 13 para obtener el compuesto de benzotiazol correspondiente y que se cicló usando el procedimiento similar al descrito en US6191124.

Ejemplo 14: 7-{[4-({[3-tert-butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino) fenil]sulfanil}imidazo [2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 60)

El compuesto 60 se sintetizó a partir de la reacción del 7-[(4-aminofenil)sulfanil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo y el intermedio 3 usando el procedimiento similar al descrito para síntesis del compuesto 25 en el ejemplo 7.

Ejemplo 15: ácido 7-{[4-({[3-tert-butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenil]sulfanil}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxílico (Compuesto 10)

El compuesto 10 se sintetizó a partir de la hidrólisis del 7-{[4-({[3-tert-butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino) fenil]sulfanil}imidazo [2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo, usando el procedimiento similar al descrito para la síntesis del compuesto 19 en el ejemplo 8.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 89.40 (1H, s), 9.00 (1H, d), 8.55 (1H, s), 7.93-7.96 (2H, m), 7.39-7.57 (8H, m), 7.06­ 7.09 (2H, m), 6.35 (1H, s), 3.81 (3H, s),1.28 (9H, s)

ESMS: 613.16

Ejemplo 16: 7-(4-aminofenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 62)

Etapa 1: 7-(4-nitrofenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 61)

El compuesto 61 se sintetizó a partir de 7-hidroxiimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo y 4-nitrofluorobenceno usando el procedimiento similar al descrito para la síntesis del compuesto 51 en el ejemplo 1.

Etapa 2: 7-(4-aminofenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 62)

El compuesto 62 se sintetizó a partir de la reducción de 7-(4-nitrofenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo, usando el procedimiento similar al descrito para la síntesis del compuesto 59 en el ejemplo 13.

Ejemplo 17: 7-[4-({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino) fenoxi]imidazo [2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 5)

El compuesto 5 se sintetizó a partir de la reacción del 7-(4-aminofenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo, y el compuesto intermedio 2 usando el procedimiento similar al descrito para la síntesis del compuesto 25 en el ejemplo 7.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) 89.06 (1H, d), 7.97 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.31-7.34 (3H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.16 (1H, dd), 7.01 (2H, d), 6.89 (1H, d), 6.82 (1H, s), 6.41 (1H, s), 4.43 (2H, q), 3.88 (3H, s), 1.45 (3H t), 1.31 (9H, s)

ESMS: 657.45/659.37

Ejemplo 18: 7-(4-{[(5-metil-3-fenil-1,2-oxazol-4-il)carbamoil]amino}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 43)

A una solución agitada de 7-(4-aminofenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo, (0.75 g, 2.14 mmol) en tolueno (15 ml), se le añadió 4-isocianato-5-metil-3-fenil-1,2-oxazol (0.5 g, 2.5 mmol)) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4-6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría y se extrajo con acetato de etilo para obtener el compuesto en bruto, que se purificó por tratamiento con solvente usando diisopropiléter y luego se secó para obtener 0.5 g del compuesto base como un sólido.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-da): 88.94 (1H, bs), 8.89 (1H, d), 8.03 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.71-7.76 (3H, m), 7.47-7.52 (5H, m), 7.23 (1H, dd), 7.02 (2H, d), 4.36 (2H, q), 2.37 (3H, s), 1.35 (3H, t)

ESMS: 554.25

Ejemplo 19: 7-(2-{[(fenoxicarbonil)amino]metil}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 80)

A una solución agitada de 7-[2-(aminometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (1 g, 2.72 mmol) (Compuesto 55) en THF (10 ml), se le añadió DIEA (0.7 g, 5.44 mmol) y la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. A esta mezcla de reacción enfriada, se le añadió cloroformiato de fenilo (0.42 g, 2.72 mmol) y la mezcla de reacción se agitó adicionalmente a RT durante aproximadamente 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío hasta sequedad para obtener 1.2 g del compuesto base como un sólido de color blanco.

Ejemplo 20: 7-(2-{[(propilcarbamoil)amino]metil}fenoxi)imidazo [2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (Compuesto 68)

A una solución agitada 7-(2-{[(fenoxicarbonil) amino]metil}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo (0.5 g, 1.02 mmol) (Compuesto 80) en tolueno (10 ml), se le añadieron DIEA (0.26 g, 2.05 mmol) y n-propilamina (0.12 g, 2.05 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4-5 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con acetato de etilo, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a vacío hasta sequedad para obtener el compuesto en bruto, que se purificó por cromatografía en columna para obtener 0.23 g del compuesto base como un sólido de color blanco.

Los siguientes compuestos representativos de la presente invención se prepararon de manera análoga usando los esquemas sintéticos descritos anteriormente:

Tabla 1

Comp. No. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) MASA

S 10.30 (1H, bs), 9.59 (1H, bs), 8.10-8.13 (2H, m), 7.41-7.50 (4H, m), 7.20-7.23 729.46/732.73 (2H, m), 6.99-7.09 (4H, m), 6.23 (1H, d), 3.56-3.57 (4H, m, parcialmente superpuesto por la señal de agua), 2.41-2.48 (8H, m, parcialmente fusionada

con la señal de DMSO), 1.26 (9H, s)

1H-RMN (400 MHz, CDCl3) S 8.21 (1H, bs), 7.71 (1H, bs), 7.43-7.59 (1H, m), 7.33­ 693.3 7.43 (3H, m), 7.19-7.21 (2H, m), 7.07 (1H, dd), 6.90-7.00 (2H, m), 6.71-6.76 (4H,

m), 6.39 (1H, s), 3.77 (4H, bs), 3.51-3.52 (2H m), 2.57-2.64 (4H, m), 2.38 (3H, s),

2.01-2.08 (2H, m), 1.35 (9H, s)

S 9.10 (1H, s), 8.97 (1H, s), 8.35-8.62 (2H, m), 8.13 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.20- 700.27 7.46(10H, m), 7.0 (2H, d), 6.35 (1H, s), 5.83 (1H, bs), 5.02-5.05 (2H, m), 3.73

(2H, m), 2.95-3.00 (1H, m), 2.38 (3H s), 1.27 (9H, s)

S 9.12 (1H, s), 8.85 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.30 (1H, d), 8.13 (1H, t), 7.74-7.77 (1H, 624.16 m), 7.34-7.51 (6H, m), 7.28 (1H, dd), 7.07 (2H, d), 6.40 (1H, s), 4.84 (1H, t), 3.54­

3.58 (2H, m), 3.34 (2H, encubierto con la señal de agua), 2.43 (3H s), 1.33 (9H,

s)

S 10.50 (1H, bs), 10.04 (1H, bs), 9.50 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.49­ 631.14/633.03 7.53 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.20 (1H, d), 6.8-7.05 (3H, m), 6.88 (1H, s), 6.30 (1H,

s), 3.81 (3H, s), 1.28 (9H, s)

(DMSO-d6+D2O) S 8.75 (1H, d), 7.91 (1H, s), 7.48-7.53 (2H, m), 7.37 (3H, t), 674.22/676.01 7.21 (1H, d), 7.05-7.12 (1H, m), 6.98 (2H, d), 6.27 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.53-3.56

(2H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 1.22 (9H, s)

S 11.97 (1H, bs), 10.57 (1H, s), 9.00-9.03 (2H, m), 8.30 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.71 617.13/618.79 (1H, s), 7.43-7.45 (2H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.01-7.09 (2H, m), 6.86 (1H, s),

6.54 (1H, s), 6.16 (1H, s) 1.25 (9H, s)

S 10.05 (1H, s), 9.32 (1H, s), 9.04 (1H, bs), 8.41 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.39-7.52 (ES-) 597.29 (5H, m), 7.28 (2H, d), 6.89 (2H, d), 6.34 (1H, s), 1.24 (9H, m)

S 9.40(1H, s), 9.00(1H, d), 8.55(1H, s), 7.93-7.96(2H, m), 7.39-7.57(8H, m), 7.06- 613.16 7.09(2H, m), 6.35 (1H, s), 3.81 (3H, s),1.28 (9H, s)

1H-RMN (400 MHz, CDCl3 ) S 9.05 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.07-7.38 (6H, m), 6.88 639.27 (2H, d), 6.19 (1H, s), 5.99 (1H, s), 5.41-5.44 (1H, m), 4.48 (2H, d), 4.42 (2H, q),

3.80 (3H, s), 1.44 (3H t), 1.31 (9H, s)

S 9.45 (1H, d), 8.21 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.55 (1H, bs), 7.00-7.33 (7H, m), 6.82­ 597.16 6.89 (3H, m), 6.16 (1H, s), 4.28 (2H, d), 1.22 (9H, s)

S 9.85 (1H, bs), 9.01 (1H, d), 8.54 (1H, m), 8.09 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.65-7.71 (ES-)638.22 (2H, m), 7.28-7.33 (2H, m), 7.16-7.21 (3H, m), 6.91-6.93 (2H, m), 6.84 (2H, d),

6.17 (1H, s), 4.78 (1H, t), 4.28 (2H, d), 3.53-3.56 (2H, m), 3.43 (2H, encubierto con

la señal de agua), 1.23 (9H, s)

S 9.07 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.01 (1H, bs), 7.69 (1H, s), 7.42-7.45 (4H, m), 7.18 (ES-) 581.13 (2H, m), 7.09 (2H, m), 7.01 (2H, m), 6.33 (1H, s), 5.49 (1H, bs), 4.81 (2H, bs),

3.82 (3H, s), 1.26 (9H, s)

S 7.97 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.27-7.30 (2H, m), 7.12-7.17 (4H, m), 6.82-6.92 (4H, (ES-) 581.26 m), 6.14 (1H, s), 4.79 (2H, s), 4.25 (2H, d), 3.34-3.49 (1H, m), 1.20 (9H, s)

S 9.73 (1H, s), 8.91 (1H, d), 8.05 (2H, d), 7.70 (1H, s), 7.30-7.33 (2H, m), 7.17- 625.16 7.24 (4H, m), 6.93-6.96 (2H, m), 6.83 (2H, d), 6.14 (1H, s), 4.37 (2H, q), 4.26

(2H, d), 1.35 (3H, t), 1.20 (9H, s)

S 9.79 (1H, bs), 9.21 (1H, bs), 8.30 (1H, bs), 7.93-7.96 (2H, m), 7.20-7.46 (8H, m), 585.1 6.89 (2H, bs), 6.32 (1H, bs), 5.48 (1H, bs), 4.79 (2H, s), 1.25 (9H, s)

(DMSO-d6+D2O) S 8.82 (1H, d), 7.95(1H, d), 7.56(1H, s), 7.28-7.37 (3H, m), 7.15- 704.58/67706.37 7.20(3H, m), 7.05 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.10 (1H, s), 4.26 (2H, s), 3.88-4.06 (3H,

fusionado con la señal de agua), 3.53-3.64 (2H, m), 1.21 (9H, s)

S 8.27 (1H, bs), 7.94 (1H, bs), 7.67 (1H, bs), 6.92-7.38 (10 H, m), 6.18 (1H, bs), (ES-) 4.26 (4H, bs), 3.51(2H, parcialmente fusionado con la señal de agua), 3.35 (2H, 675.54/677.52 encubierto con la señal de agua), 1.22 (9H, s)

S 9.45 (1H, bs), 8.43 (1H, bs), 7.98 (1H, bs), 7.61 (1H, bs), 7.41 (2H, bs), 7.11- 647.52/649.43 7.30(8H, m), 6.20 (1H, s), 4.35 (2H, s), 1.23 (9H, s)

S 10.58 (1H, bs), 9.04 (1H, s), 8.90 (1H, d), 8.30 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.74 (1H, (ES-) s),7.44-7.46 (3H, m), 7.26 (2H, t), 7.02-7.09 (3H, m), 6.32 (1H, s), 4.36 (2H, q), 643.61/644.57 1.35 (3H t), 1.26 (9H, s)

S 10.56 (1H, bs), 9.02 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.99 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.44 (3H, (ES-) bs), 7.01-7.27 (6H, m), 6.32 (1H, s), 5.49 (1H, bs), 4.80 (2H, s), 1.26 (9H, s) 601.77/603.24

S 10.50 (1H, bs), 8.21 (1H, s), 8.02 (1H, m), 7.71 (1H, s), 7.66 (1H, bs), 7.40 (1H, 688.32/690.33 bs), 7.14-7.28 (5H, m), 7.05 (1H, d), 6.88-6.92 (2H, m), 6.18 (1H, s), 4.86 (1H,

bs), 4.27 (2H, d), 3.63 (3H, bs), 3.10-3.20 (4H, bs), 1.22 (9H, s)

S 10.50 (1H, bs), 8.21 (1H, bs), 7.97 (1H, bs), 7.65 (1H, bs), 7.41 (1H, bs), 7.18- (ES-) 7.29 (6H, m), 7.04-7.06 (1H, m), 6.92 (2H, bs), 6.18 (1H, bs), 4.28 (2H, bs), 3.82 700.48/702.48 (2H, bs), 2.72 (4H, bs), 2.56 (4H, parcialmente fusionado con la señal del

solvente), 1.23 (9H, s)

S 10.51 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.99 (1H, d), 7.67 (1H, bs), 7.41 (1H, d), 7.28-7.29 719.33/721.33 (2H, m), 7.12-7.23 (4H, m), 7.04 (1H, d), 6.91-6.92 (2H, m), 6.19 (1H, s) 4.322H,

s), 4.28 (2H, d), 4.03 (2H, q), 3.30 (2H, fusionado con la señal de agua), 1.22

(9H, s), 1.14 (3H, t)

S 10.51 (1H, bs), 8.22 (1H, s), 8.14 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.17-7.29 (ES-)

(5H, m), 7.04-7.07 (2H, m), 6.91-6.93 (2H, m), 6.19 (1H, s), 4.48 (1H, bs), 4.282H, 672.40/674.75 d), 3.82 (2H, s), 3.51 (2H, bs), 2.54 (2H, parcialmente fusionado con la señal del

solvente), 2.18 (3H, s), 1.23 (9H, s)

S 8.16-8.21 (3H, m), 8.02 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.68-7.72 (2H, m), 7.53-7.55 (1H, 670.95/672.88 m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 5.41-5.43 (1H, m), 3.80 (4H, bs), 3.64

(4H, bs), 1.22 (9H, s)

S 8.45 (1H, s), 8.18 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.44 (1H, d), 7.20-7.355H, 705.04/707.04 m), 7.10-7.12 (2H, m), 6.97-6.99 (1H, m), 6.22 (1H, s), 4.39 (2H, s), 4.27 (2H, d),

3.56 (3H, s), 3.42 (2H, s), 1.23 (9H, s)

S 10.53 (1H, bs), 8.20 (1H, bs), 7.98-8.06 (1H, m), 7.69 (2H, bs), 7.40-7.52 (3H, 700.30/702.31 m), 7.17-7.29 (4H, m), 6.91-7.06 (2H, m), 6.18 (1H, bs), 4.28 (2H, bs), 3.67-3.74

(8H, m), 1.22 (9H, s)

S 10.50 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.26-7.29 645.31/647.20 (2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.12-7.17 (2H, m), 7.03-7.05 (1H, m), 6.88-6.90 (2H,

m), 6.19 (1H, s), 4.75 (2H, s), 4.28 (2H, d), 3.28 (3H, parcialmente fusionado con

la señal de agua), 2.29 (3H, s), 1.22 (9H, s)

S 10.52 (1H, bs), 8.21 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.21-7.29 631.27/633.28 (3H, m), 7.14-7.16 (2H, m), 7.05 (1H, d), 6.93 (1H, t), 6.87 (1H, d), 6.19 (1H, s),

5.34 (1H, bs), 4.77 (2H, s), 4.29 (2H, d), 2.25 (3H, s) 1.23 (9H, s)

S10.52 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.14-7.28 704.33/706.34 (6H, m), 7.04-7.09 (2H, m), 6.89-6.93 (2H, m), 6.20 (1H, s), 4.27-4.28 (4H, m),

3.57-3.63 (2H, m), 2.54 (3H, fusionado con la señal del solvente), 1.23 (9H, s)

S 10.51 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.90 (1H, d), 7.63 (1H, s), 7.40 (1H, s), 7.03-7.29 699.94/701.94 (6H, m), 6.91 (2H, bs), 6.18 (1H, s), 4.28 (2H, bs), 3.74 (2H, s), 3.51 (4H, bs),

2.45 (4H, parcialmente fusionado con la señal del solvente), 2.24 (3H, s), 1.22

(9H, s)

S 8.97 (1H, d), 8.70 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.41 (2H, d), 7.16-7.33 489.02 (7H, m), 6.99 (1H, d), 6.69 (2H, d), 4.98 (1H, bs), 4.73-4.77 (1H, m), 3.59-3.83

(2H, m)

S 8.88 (1H, d), 8.45 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.45 (1H, d), 551.28/553.10 7.33 (1H, t), 7.21-7.23 (2H, m), 7.05-7.07 (1H, m), 6.99 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.49

(1H, t), 4.31-4.39 (4H, m), 3.75 (3H, s), 1.35 (3H, t)

S 8.90 (1H, d), 8.50 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.71 (1H, bs), 7.44 (1H, d), 7.33 (1H, t), 547.31 7.23-7.24 (2H, m), 6.99 (1H, d), 6.54 (2H, s), 6.49 (1H, t), 6.00 (1H, s), 4.31-4.39

(4H, m), 3.65 (6H, s), 1.35 (3H, t)

S 9.96 (1H, bs), 9.56 (1H, bs), 8.90 (1H, d), 8.12 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.76 (1H, (ES-) bs), 7.59-7.64 (2H, m), 7.52 (2H, d), 7.26 (1H, d), 7.06 (2H, d), 4.37 (2H, q), 1.35

(3H, t) 573.26/575.34 S 8.52 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.58 (1H,d), 7.42(1H, d), 7.30 (1H,t), 7.10­ (ES-) 7.21 (3H, m), 6.92-9-98 (2H, m), 6.52 (1H, t), 4.74 (2H, s), 4.31 (2H, d), 3.76 (3H, 535.41/537.43 s), 3.29(3H, parcialmente fusionado con la señal de agua), 2.19 (3H, s)

S 9.05 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.42-7.49 (3H, m), 7.30 575.23/577.21 (1H, m), 7.17-7.19 (2H, m), 6.94 (1H, d), 6.74 (1H,bs), 4.73 (2H, s), 4.36 (2H,

bs), 3.29 (3H, parcialmente fusionado con la señal de agua), 2.29 (3H, s)

S 9.45 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.40 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.18 (2H, m), 520.35 6.92 (2H, m), 6.29 (1H, s), 4.75 (2H, s), 4.36 (2H, d), 3.29 (3H, parcialmente

fusionado con la señal de agua), 2.29 (3H, s), 1.24 (9H, s)

S 10.51 (1H, bs), 8.20 (1H, bs), 7.88 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.4 (1H, d), 7.30-7.28 671.06/673.01 (3H, m), 7.22 (1H, dd), 7.14-7.19 (2H, m), 7.04 (1H, d), 6.90-6.92 (2H, m), 6.18

(1H, s), 4.81 (2H, s), 4.28 (2H, d), 3.36 (2H, parcialmente superpuesto por la

señal de agua), 1.22 (9H, s), 1.02 (1H, m), 0.43-0.46 (2H, m), 0.14-0.16 (2H, m)

S 10.60 (1H, bs), 8.33 (1H, bs), 7.98 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.41 (1H, 645.05/646.98 d), 7.32-7.18 (5H, m), 7.08 (1H, d), 7.02 (1H, t), 6.96 (1H, d), 6.19 (1H, s), 4.86

(2H, bs), 4.26 (2H, d), 3.57 (2H, q), 1.22 (9H, s), 1.13 (3H, t)

S 10.49 (1H, bs), 9.39 (1H, d), 8.16 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.68 (1H, s), 6.90-7.39 667.95/669.91 (10H, m), 6.15 (1H, s), 4.27 (2H, d), 2.41 (3H, s), 1.21 (9H, s)

S 10.51 (1H, bs), 8.21 (1H, bs), 8.02 (1H, d), 7.64 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.28-7.15 699.99/700.99 (6H, m), 7.05 (1H, d), 6.93 (1H, d), 6.18 (1H, s), 5.75 (1H, s), 4.54 (1H, s), 4.28

(2H, d), 3.74 (1H, s), 3.47 (1H, bs), 2.74 (2H, bs), 2.12 (2H, bs), 1.67 (2H, bs),

1.37 (2H, m), 1.22 (9H, s)

S 8.89 (1H, d), 8.24 (1H,bs), 8.02 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.46-7.20 (9H, m), 6.95 608.97 (2H, m), 6.20 (1H, s), 4.36-4.29 (4H, m), 1.35 (3H, s), 1.23 (9H, s)

S 8.90 (1H, d), 8.02 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.29 (1H, t), 7.22-7.19 (2H, 453.01 m), 6.96 (1H, d), 6.21 (1H, bs), 5.97 (1H, bs), 4.37 (2H, q), 4.24 (2H, d), 2.932H,

d), 1.37-1.34 (5H,m), 0.81 (3H, t)

S 8.98 (1H, bs), 8.91 (1H, d),8.04 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.29- 7.18 494.01 (3H, m), 6.94 (1H, d), 6.62 (1H, d), 6.43 (1H, bs), 4.37 (2H, q), 4.24 (2H, d), 3.63

(1H, bs), 3.17 (2H, m), 2.90 (2H, t), 1.89-1.86 (2H, m), 1.56-1.53 (2H, m), 1.35

(3H, t)

S 10.50 (1H, bs), 8.95-8.91 (2H, m),8.82 (1H, s), 8.22 (1H, d), 8.04 (1H, s), 7.84 (ES-) 643.05 (1H, s), 7.41 (1H, s), 7.32 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.12 (1H, t), 7.05- 6.97 (2H, m),

6.87 (1H, d), 6.33 (1H, s), 4.37 (2H, q), 1.35 (3H, t), 1.25 (9H, s)

74 S 8.96 (1H, bs), 8.19 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.46 (1H, d), 692.95

7.32-7.18 (7H, m), 6.97 (1H, d), 6.91 (1H, s), 4.36 (2H, s), 3.79 (2H, s), 3.65 (3H,

s), 3.53 (4H, bs), 3.03 (3H, s), 2.45 (4H, bs), 1.21 (9H, s)

78 S 10.49 (1H, bs), 8.89 (1H, d), 8.17 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.42 (1H, 644.94/646.89

d), 7.27-7.23 (4H, m), 7.07-6.96 (4H, m), 6.24 (1H, s), 4.24 (2H, d), 3.89 (3H, s),

1.25 (9H, s)

79 S 10.36 (1H, bs), 8.89 (1H, d), 8.20 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.38 (1H, 677.08/678.28

d), 7.22-7.13 (4H, m), 7.04-7.02 (2H, m), 6.95 (1H, m), 6.15 (1H, s), 4.37 (2H, q),

4.24 (2H, d), 1.36 (3H, t), 1.33 (9H, s)

Composiciones farmacéuticas

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de un compuesto de fórmula (I). Si bien es posible administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de compuestos de fórmula (I) ya sea individualmente o en combinación, directamente sin ninguna formulación, es una práctica común administrar los compuestos en forma de formas de dosificación farmacéutica que comprenden excipiente (s) adyuvante (s) o portador (es) farmacéuticamente aceptable (s) y al menos un ingrediente activo. Estas formas de dosificación se pueden administrar por una variedad de vías, incluyendo oral, tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal, intranasal, pulmonar, etc.

Las composiciones orales pueden estar en forma de dosificación sólida o líquida. La forma de dosificación sólida puede comprender pellas, bolsas, sobres o unidades discretas, tal como comprimidos, unidades de multipartículas cápsulas (gelatina blanda y dura), etc. Las formas de dosificación líquidas pueden estar en forma de elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, etc. La composición para uso oral se puede preparar según cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de la composición y tales composiciones farmacéuticas pueden contener además de ingredientes activos, excipientes tales como diluyentes, agentes desintegrantes, aglutinantes, solubilizantes, lubricantes, deslizantes, surfactantes, agentes de suspensión, emulsionantes, agentes quelantes, estabilizantes, sabores, edulcorantes, colorantes, etc. Algunos ejemplos de excipientes apropiados incluyen lactosa, celulosa y sus derivados, tales como celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropil metilcelulosa y etilcelulosa, fosfato dicálcico, manitol, almidón, gelatina, polivinil pirrolidona, diversas gomas como acacia, tragacanto, xantano, alginatos y sus derivados, sorbitol, la dextrosa, el xilitol, el estearato de magnesio, el talco, el dióxido de silicio coloidal, el aceite mineral, el monoestearato de glicerilo, el behenato de glicerilo, el glicolato de almidón de sodio, la crospovidona, la carboximetilcelulosa reticulada, diversos emulsionantes tales como polietilenglicol, sorbitol, ésteres de ácidos grasos, alquiléteres de polietilenglicol, ésteres de azúcares, copolímeros de bloques de polioxietileno polioxipropilo, monoésteres de ácidos grasos polietoxilados, diésteres y mezclas de los mismos.

Las composiciones intranasales o pulmonares según la presente invención pueden estar en forma de composición líquida o sólida o semisólida apropiada para administración nasal. La composición líquida puede ser acuosa, composición no acuosa, suspensión o emulsión, la composición sólida puede estar en forma de polvo y similares, y la composición semisólida puede estar en forma de gel y similares. Las composiciones nasales/pulmonares también pueden formar un gel in situ. Dicha composición nasal o pulmonar comprende compuestos de fórmula (I) opcionalmente con uno o más excipientes apropiados seleccionados entre agente gelificante in-situ, agente mucoadhesivo, polímero, humectante, agente regulador, estabilizante, surfactante, conservante, agente espesante, solventes, cosolventes, potenciador de la permeación, agente quelante, agente modificador de la viscosidad, edulcorante, agente de enmascaramiento del sabor, solubilizante, agente saborizante, emulsionante y agente de isotonicidad.

Las composiciones estériles para inyección se pueden formular según la práctica farmacéutica convencional disolviendo o suspendiendo la sustancia activa en un vehículo tal como agua para inyección, N-metil-2-pirrolidona, propilenglicol y otros glicoles, alcoholes, un aceite vegetal de origen vegetal como aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón o un vehículo graso sintético como oleato de etilo o similares. Se pueden incorporar, según sea necesario, soluciones reguladoras, antioxidantes, conservantes, agentes complejantes como derivados de celulosa, péptidos, polipéptidos y ciclodextrinas y similares.

La forma de dosificación puede tener una liberación lenta, retardada o controlada de ingredientes activos además de las formas de dosificación de liberación inmediata.

La cantidad de ingrediente activo que se requiere para lograr un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la vía de administración, el sujeto bajo tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se está tratando. Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral, por inhalación o parenteral en una dosis desde 0.0005 a 100 mg/kg por día, preferiblemente desde 0.0005 a 50 mg/kg por día, más preferiblemente desde 0.001 a 20 mg/kg por día, más preferiblemente desde 0.001 a 10 mg/kg por día. El intervalo de dosis para humanos adultos generalmente es desde 5 pg a 5 g por día, preferiblemente el intervalo de dosis es de 10 pg a 2 g por día.

Las formas de dosificación de presentación proporcionadas en unidades discretas pueden contener convenientemente una cantidad de compuesto de la invención que es eficaz en dicha dosificación o como un múltiplo de la misma, por ejemplo, unidades que contienen 5 pg a 1000 mg.

En otra realización, la presente invención proporciona un método de tratamiento de la enfermedad de las vías respiratorias alérgica y no alérgica administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, incluido un ser humano, que lo necesite. Las enfermedades alérgicas y no alérgicas de las vías respiratorias incluyen asma alérgica y no alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), rinitis, bronquitis crónica, enfisema o síndrome similar al asma, tal como tos, sibilancias o disnea.

Una realización preferida de la presente invención es un método de tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, incluido un ser humano, que lo necesite.

Una realización más preferida de la presente invención es un método de tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica mediante la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, incluido un ser humano, que lo necesite.

Otra realización de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar la enfermedad de las vías respiratorias alérgica y no alérgica.

Una realización preferida de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma.

Una realización más preferida de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para tratar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Pruebas biológicas:

Ejemplo biológico 1: estudios in vitro

Inhibición de la actividad de p38 alfa MAPK: ensayo estándar de quinasa de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia de resolución tardía (ensayo TR-FRET)

Los compuestos de la presente invención a diversas concentraciones se premezclaron con DMSO. El experimento se inició mezclando 0.5% - 1.0% de DMSO como vehículo/compuestos con p38 alfa humana recombinante purificada MAPK (Millipore, EE. UU.) En los pocillos y 15 min de incubación a RT. Posteriormente, se añadieron 30 nM de GST-ATF2 biotinilado (factor de transcripción de activación 2) y 100 pM de ATP a los pocillos que contienen la mezcla de reacción, seguido de la reincubación durante 60 minutos a RT. La reacción se terminó mediante la adición de 10 mM de EDTA y un reactivo de detección que contenía el anticuerpo antifosfotonina ATF2 (Perkin Elmer, EE. UU.) marcado con quelato de europio y estreptavidina marcada con APC (Aloficocianina), en la mezcla de reacción que se incubó más durante 60 minutos a temperatura ambiente. El grado de fosforilación del sustrato (GST-ATF2) se midió usando el lector multimodo Envision (Perkin Elmer). El porcentaje de inhibición de la actividad de la quinasa p38 se calculó determinando la proporción de la señal de transferencia de energía de europio 665nm específica a la señal de 615nm de referencia. Los resultados se resumen en la tabla 2.

Tabla 2

Compuesto Concentración Inhibición No P38a 1 1 pM ++ 2 1 pM +++ 3 1 pM ++ 4 1 pM ++++ 5 1 pM +

43 1 |iM 44 1 |iM ++ 45 1 |iM 46 1 |iM 47 1 |iM 48 1 |iM +++ 49 1 |iM ++++ 50 1 |iM ++++ 56 1 |iM +++ 64 1 |iM +++ 65 1 |iM +++ 67 1 |iM +++ 74 1 |iM +++ Criterio: ++++ = Inhibición >80% < 100%; +++ = Inhibición >60% <80%; ++= Inhibición > 40% <60%; += Inhibición > 20% <40%; = Inhibición <20%

Observación: los datos in vitro muestran que los compuestos de la presente invención inhiben eficazmente la actividad p38 MAPK.

Ejemplo biológico 2: estudios in vivo.

Evaluación de la eficacia in vivo de compuestos en modelos animales de inflamación de las vías respiratorias:

El modelo de inflamación de las vías respiratorias inducida por el humo del tabaco se usa para la eficacia in vivo del compuesto. Muchos investigadores han usado la exposición al humo de tabaco agudo (TS) en roedores como modelos de inflamación de las vías respiratorias para la detección rápida de terapias antiinflamatorias para la COPD (J Pharmacol Exp Ther. 2008; 324(3):921-9; J Pharmacol Exp Ther. 2010; 332(3):764-75; Journal of Inflammation 2013, 10(Suppl 1):31 y Eur Respir J Suppl 2006; 663s:3850). Dada su posición como causa predominante de COPD, los modelos animales usando la exposición al TS parecerían ser la opción lógica para la investigación (Respir Res.

2004; 2;5:18).

A: Estudios de eficacia en el modelo agudo de ratón de la inflamación de las vías respiratorias

Los ratones se expusieron al humo de tabaco (TS) en una cámara acrílica. Los animales se expusieron a TS desde 8, 12, 16 cigarrillos el día 1, día 2, día 3, respectivamente. Desde el día 4 hasta el día 11, los animales fueron expuestos a TS de 20 cigarrillos por día. En 11 días de exposición de ratones a TS, se observó un reclutamiento significativo de células inflamatorias, predominantemente neutrófilos, a pulmones, en comparación con ratones control expuestos al aire (niveles de neutrófilos BALF, cero en el grupo de control de aire frente a 93.8±11.7 * 103 células/animal en grupo de vehículos expuestos humo).

La administración pulmonar del compuesto de ensayo se logró mediante la exposición a aerosol de todo el cuerpo durante 25 minutos en una cámara. Los ratones se dividieron en diferentes grupos de dosis y se expusieron en una cámara durante 25 minutos con el vehículo o el compuesto No. 22 (0.3 mg/ml) o el compuesto No. 22 (3 mg/ml) o el compuesto No. 31 (0.3mg/ml) o compuesto No. 31 (1.0 mg/ml).

Una cantidad total de 3.5 ml de ya sea vehículo o formulación de compuesto de prueba (formulación de suspensión con D90 <5 |i, con Malvern Mastersizer®) se nebulizó en una cámara a los grupos respectivos durante un período de 25 minutos. Los compuestos de prueba se administraron 2 horas antes de la exposición a TS desde el día 6 hasta el día 11. El lavado broncoalveolar (BAL) se realizó 24 horas después de la última exposición a TS.

La tráquea del animal se canuló usando un catéter. Se usó solución salina regulada con fosfato (PBS) como líquido de lavado. Se instiló suavemente un volumen de 0.5 ml y se extrajo y se recogió en un tubo de microcentrífuga colocado sobre hielo. Este procedimiento se repitió 2 veces más.

El líquido de lavado se separó de las células mediante centrifugación y el sobrenadante se separó. Las pellas celulares se resuspendieron en un volumen conocido de PBS. Las células en alícuotas se tiñeron usando una solución de Turk y los números de células totales se calcularon contando las alícuotas de Turk en un microscopio usando un hemocitómetro.

La suspensión celular residual se resuspendió y los portaobjetos se prepararon usando la técnica de cito centrífuga (Cytospin 4, Thermo Shandon). Luego, los portaobjetos se fijaron con metanol, se secaron al aire y se tiñeron con la tinción May Grunwald Giemsa. Se contaron y diferenciaron hasta 300 células usando técnicas morfométricas estándar bajo microscopía óptica.

Todos los resultados se presentan a los datos individuales para cada animal y el valor medio calculado para cada grupo. El porcentaje de inhibición para los neutrófilos se calculó para el grupo de tratamiento con los compuestos No. 22 y 31 contra el grupo del vehículo. Los resultados se resumen a continuación en este documento:

El efecto del tratamiento de los compuestos No. 22 y 31 sobre el humo del cigarrillo indujo la acumulación de neutrófilos en el líquido BAL.

Tabla 3

Tratamiento Concentración Duración de la Neutrófilos (* 103 % de inhibición exposición células/animal)

(Minutos)

Vehículo NA 25 93.8±11.7

Compuesto No. 0.3 mg/ml 25 71.2±13.6 24

22

3 mg/ml 25 35.2±3.7 62 Vehículo NA 25 100.0±18.7

0.3 mg/ml 25 40.3±6.2 60 Compuesto 31 _{1.0 mg/ml} 25 20.4±3.8 80

Los valores son la media ±SEM; NA: no aplicable

Observación: se observó que los compuestos de la presente invención se encontraron efectivos en la inhibición de la afluencia de neutrófilos, un índice de inflamación pulmonar. Estos resultados indican que los compuestos de la presente invención poseen actividad antiinflamatoria pulmonar.

B. (I) Estudios de eficacia en el modelo agudo de cobaya de inflamación de las vías respiratorias

Los cobayas se expusieron al humo de tabaco (TS) en una cámara acrílica. Los animales se expusieron a TS de 5, 10, 15 cigarrillos el día 1, día 2, día 3 respectivamente. Desde el día 4 hasta el día 11, los animales fueron expuestos a TS desde 15 cigarrillos por día. En los 11 días de exposición del cobaya al TS, se observó un reclutamiento significativo de células inflamatorias, predominantemente neutrófilos, a los pulmones, en comparación con el cobaya de control expuesto al aire (niveles de neutrófilos BALF, 0.23±0.052 * 106 células/animal en el grupo de control de aire vs 3.5±0 .62 * 106 células/animal en el grupo de vehículo expuesto al humo).

La administración pulmonar del compuesto de ensayo se logró mediante la exposición a aerosol de todo el cuerpo durante 75 minutos en una cámara. Los cobayas se dividieron en diferentes grupos de dosis y se expusieron en una cámara durante 75 minutos con el vehículo o el compuesto No. 31 (6 mg/ml). Se nebulizó una cantidad total de 7.0 ml de ya sea vehículo o formulación de compuesto de prueba (formulación de suspensión con D90 <5 p, con Malvern Mastersizer®) en cámaras a grupos respectivos durante un período de 75 minutos. El compuesto de prueba se administró 2 horas antes de la exposición a TS desde el día 6 hasta el día 11. El lavado broncoalveolar (BAL) se realizó 24 horas después de la última exposición a TS.

La tráquea del animal se canuló usando un catéter. Se usó solución salina regulada con fosfato (PBS) como líquido de lavado. Se instiló suavemente un volumen de 5.0 ml y se extrajo y se recogió en un tubo de microcentrífuga colocado sobre hielo. Este procedimiento se repitió 5 veces más.

El líquido de lavado se separó de las células mediante centrifugación y se separó el sobrenadante. Las pellas celulares se resuspendieron en un volumen conocido de PBS. Las células en alícuotas se tiñeron usando una solución de Turk y los números de células totales se calcularon contando las alícuotas de Turk en un microscopio usando un hemocitómetro.

La suspensión celular residual se resuspendió y los portaobjetos se prepararon usando una técnica de cito centrífuga (Cytospin 4, Thermo Shandon). Luego, los portaobjetos se fijaron con metanol, se secaron al aire y se tiñeron con la tinción May Grunwald Giemsa. Se contaron y diferenciaron hasta 300 células usando técnicas morfométricas estándar bajo microscopía óptica.

Todos los resultados se presentan a los datos individuales para cada animal y se calcula el valor medio para cada grupo. El porcentaje de inhibición para los neutrófilos se calculó para el grupo de tratamiento del compuesto No 31 frente al grupo de vehículo. Los resultados se resumen a continuación en este documento:

El efecto del compuesto de tratamiento No 31 sobre el humo del cigarrillo indujo la acumulación de neutrófilos en el líquido BAL.

Tabla 4

Los valores son la media ±SEM; NA: no aplicable

Observación: se observó que los compuestos de la presente invención se encontraron efectivos en la inhibición de los neutrófilos, un índice de inflamación pulmonar en el modelo de inflamación de las vías respiratorias en cobayas. Estos resultados indican que los compuestos de la presente invención poseen actividad antiinflamatoria pulmonar. (II) Estudios de eficacia en modelos crónicos de COPD en cobayas.

Los cobayas se expusieron al humo de tabaco (TS) y LPS en una cámara de acrílico. La exposición a TS y LPS se da de la siguiente manera en una semana por un total de 18 semanas.

La administración pulmonar de material de prueba se logró mediante la exposición a aerosol de todo el cuerpo durante 75 minutos en una cámara. Los cobayas se dividieron en diferentes grupos de dosis y se expusieron al vehículo o al compuesto No. 31 (2 mg/ml). Una cantidad total de 7.0 ml de ya sea vehículo o compuesto No. 31 (formulación de suspensión con D90 <5 p, con Malvern Mastersizer®) se nebulizó en cámaras a grupos respectivos durante un período de 75 minutos. El compuesto No 31 se administró 2 horas antes de la exposición a TS/LPS una vez al día desde la semana 9 hasta la semana 18. Los animales de control se expusieron a aire ambiente en lugar de TS y PBS en lugar de LPS. La función pulmonar y el lavado broncoalveolar (BAL) para cada animal se realizaron 24 horas después de la última exposición a TS.

La evaluación de la función pulmonar en animales anestesiados y traqueotomizados se llevó a cabo usando maniobras PFT (BUXCO, EE. UU.) para la determinación de diversos parámetros, tales como la capacidad residual funcional (FRC), volumen residual (RV), volumen de presión y relaciones de volumen de flujo.

La tráquea del animal se canuló usando un catéter. Se usó solución salina regulada con fosfato (PBS) como líquido de lavado. Se instiló suavemente un volumen de 5.0 ml y se extrajo y se recogió en un tubo de microcentrífuga colocado sobre hielo. Este procedimiento se repitió 5 veces más.

El líquido de lavado se separó de las células mediante centrifugación y el sobrenadante se separó. Las pellas celulares se resuspendieron en un volumen conocido de PBS. Las células en alícuotas se tiñeron usando una solución de Turk y los números de células totales se calcularon contando las alícuotas teñidas de Turk en un microscopio usando un hemocitómetro.

La suspensión celular residual se resuspendió y los portaobjetos se prepararon usando una técnica de cito centrífuga (Cytospin 4, Thermo Shandon). Luego, los portaobjetos se fijaron con metanol, se secaron al aire y se tiñeron con la tinción May Grunwald Giemsa. Se contaron y diferenciaron hasta 300 células usando técnicas morfométricas estándar bajo microscopía óptica.

Después de la recogida de BALF, el pulmón se fijó a presión constante usando formalina neutra regulada, que se utilizará más para el análisis histopatológico. Se usaron portaobjetos teñidos con hematoxilina y eosina para evaluar la afluencia de células inflamatorias del pulmón y los cambios inflamatorios alveolares y epiteliales. Se usaron portaobjetos teñidos con ácido periódico-Schiff-diastasa para evaluar las células secretoras de mucina y se usaron portaobjetos teñidos con tricomas de Masson para evaluar las fibras de colágeno en el parénquima.

Todos los resultados se presentan a los datos individuales para cada animal y se calcula el valor medio para cada grupo. El porcentaje de inhibición para los neutrófilos se calculó para el grupo del compuesto No. 31 contra el grupo vehículo. Los resultados se resumen a continuación en este documento:

A. Efecto del tratamiento del compuesto No 31, sobre el influjo de células inflamatorias del fluido BALF en cobayas.

Tabla 5

Tratamiento Concentración Duración de la Neutrófilos (* 106 % de inhibn (mg/ml) exposición células/animal)

(Minutos)

Aire NA NA 2.8±0.49

Vehículo NA 75 6.9±1.3

Compuesto No.31 2 75 3.3±0.71 52

Los valores son la media ±SEM; NA: no aplicable

B. Efecto del tratamiento del compuesto No 31, sobre los parámetros de la función pulmonar, la proporción de la capacidad residual funcional (FRC), el volumen residual (RV), la capacidad inspiratoria (IC) respecto a la capacidad pulmonar total (TLC) y la resistencia pulmonar total (Rl) se proporciona en la figura 1 y 2. (Los valores son la media ±SEM)

C. Efecto del tratamiento del compuesto No 31 sobre la remodelación pulmonar, evaluado por la puntuación del compuesto usando análisis histopatológico del tejido pulmonar y la secreción de moco, por el número de células secretoras de mucina.

Tabla 6

Concentración Puntuación del Número medio de células secretoras (mg/ml) compuesto de mucina/10 campo de alta (intervalo) potencia (intervalo) Vehículo NA 1 (0.5 a 1.6) 396 (291-590)

Compuesto 2 2 0.4(0.1 a 0.5) 301 (190-420)

No.31 (2 mg/ml)

NA: no aplicable

Observación: en un modelo de COPD crónica, el compuesto de la presente invención ejerció un efecto significativo en la reducción de la afluencia de neutrófilos al tejido pulmonar, mejora significativamente la función pulmonar y evita los aspectos de remodelación pulmonar asociados con la COPD.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I)

sus sales farmacéuticamente aceptables y sus estereoisómeros, atropisómeros, conformadores, tautómeros, polimorfos, hidratos, solvatos y N-óxido;

en la que,

X se selecciona de O, S(O)n, NH y N-alquilo (C1-C3);

R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, A, CHO, C=N-OH, C=N-O-alquilo (C1-C6), CH2OH, CH2R3, N(R5)CO2R4, CH2-halógeno, NR5R6, N(R5)C(O)-A, N(R5)S(O)m-A, N(R5)C(O)N(R5)-A, N(R5)C(S)N(R5)-A, C(O)NR5R6, CO2R7, C(O)-A, CH(OH)-A C(CH3)=N-OH, C(CH3)=N-O-alquilo (C1-C6), C(O)CH2-halógeno y C(O)CH2R3;

R se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C10), CN, CHO, C(O)-A, C(CH3)=N-OH, C(CH3)=N-O-alquilo (C1-C6), C(O)CH2-halógeno, C(O)CH2R3, NR5R6, N(R5)C(O)-A, N(R5)S(O)m-A, N(R5)C(O)O-A, N(R5)C(O)N(R5)-A, N(R5)C(S)N(R5)-A, CO2R7, C(O)N(R5)-A, alquilo (C1-C6)-OR7, alquilo (C1-C6)-halógeno, alquilo (C1-C6)-N3, alquilo (C1-C6)-NR5R6, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(O)-A, alquilo (C1-C6)-N(R5)S(O)m-A, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(O)O-A, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(O)N(R5)-A, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(S)N(R5)-A y alquilo (C1-C6)-OC(O)N(R5)-A;

A se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C10), arilo, heteroarilo y heterocíclico, el dicho alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C10), arilo, heteroarilo o heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C10), arilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, CF3, OCF3, O-alquilo (C1-C6), O-carbociclo (C3-C10), NO2, C(O)-alquilo (C1-C6), C(O)CH2-halógeno, C(O)CH2R3, NR5R6, CO2R7, C(O)N(R5)-A, N(R5)S(O)m-A, SH, S(O)nalquilo (C1-C6), S(O)mN(R5)-A, CN, CHO, alquilo (C1-C6)-OR7, alquilo (C1-C6)-halógeno y alquilo (C1-C6)-NR5R6 en el que cada arilo o heteroarilo puede ser sustituido opcionalmente además con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C10), arilo, heteroarilo, heterocíclico, hidroxilo, CF3, OCF3, O-alquilo (C1-C6), O-carbociclo (C3-C10), NO2, C(O)-alquilo (C1-C6), C(O)CH2-halógeno, C(O)CH2R3, NR5R6, CO2R7, C(O)N(R5)-A, N(R5)S(O)m-A, SH, S(O)nalquilo (C1-C6), S(O)mN(R5)-A, CN, OSO3H, CHO, alquilo (C1-C6)-OR7, alquilo (C1-C6)-halógeno, alquilo (C1-C6)-NR5R6 y

R3 se selecciona independientemente entre O-A, NR5R6, S(O)n-A, S(O)n-alquilo (C1-C6)-CO2alquilo (C1-C6), S(O)nalquilo (C1-C6)-OH, S(O)n-alquilo (C1-C6)-CO2H, N(R5)C(O)-A, N(R5)C(O)O-A, N(R5)C(O)N(R5)-A, N(R5)S(O)m-A, N(R5)C(O)-heterocíclico y N(R5)C(S)N(R5)-A;

R4 es hidrógeno o A;

R5 y R5' se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6)-carbociclo (C3-C10) y carbociclo (C3-C10);

R6 y R6' se selecciona independientemente entre hidrógeno, A, alquilo (C1-C6)-OH, alquilo (C1-C6)-NR5'R6', CH(CH2OH)-arilo, CH(CH2OH)2, alquilo (C1-C6)-arilo, alquilo (C1-C6)-heterocíclico y alquilo (C1-C6)-heteroarilo;

R5 y R6 o R5' y R6' junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 8 miembros u heterociclo bicíclico de 8 a 12 miembros, cuyo anillo contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N y el dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rg o R10; el nitrógeno de dicho anillo también puede formar N-óxido; en el sistema heterocíclico bicíclico, los anillos se pueden unir entre sí de forma espiro o fundida;

R7 es hidrógeno o A;

Cada R8 es independientemente 1-2 sustituyentes y cada uno seleccionado de hidrógeno, halógeno, A, CN, CHO, C(O)-A, C(O)CH2-halógeno, C(O)CH2R3, hidroxilo, CF3, OCF3, NR5R6, N(R5)C(O)-A, N(R5)S(O)m-A, C(O)N(R5)-A, O­ alquilo (C1-C6), O-carbociclo (C3-C10), S(O)n-A y S(O)mN(R5)-A, en el que R y R8 simultáneamente no son hidrógeno; Rg se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, A, hidroxilo, CF3, OCF3, O-alquilo (C1-C6), O-carbociclo (C3-C10), NO2, C(O)-A, C(O)CH2-halógeno, C(O)CH2R3, NR5R6, N(R5)C(O)O-A, N(R5)C(O)N(R5)-A, N(R5)C(S)N(R5)-A, CO2R7, C(O)N(R5)-A, CN, CHO, alquilo (C1-C6)-OR7, alquilo (C1-C6)-halógeno, alquilo (C1-C6)-arilo, alquilo (C1-C6)-NR5R6, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(O)O-A, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(O)N(R5)-A, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(S)N(R5)-A, alquilo (C1-C6)-OC(O)N(R5)-A y N(R5)S(O)m-A;

R10 se selecciona de hidrógeno, halógeno, A, hidroxilo, alquilo (C1-C6)-carbociclo (C3-C10), alquilo (C1-C6)-arilo, C(O)-A, CO2R7, C(O)N(R5)-A, C(O)alquilo (C1-C6)-A, oxo, tio, =N-OH, =N-O-alquilo (C1-C6), O-alquilo (C1-C6), O-carbociclo (C3-C10), O-arilo, O-heteroarilo, S(O)n-A, NR5R6, N(R5)C(O)-A, N(R5)C(O)O-A, N(R5)C(O)N(R5)-A, N(R5)S(O)m-A, N(R5)C(O)-heterocíclico y N(R5)C(S)N(R5)-A;

m es 1 o 2;

n es 0, 1 o 2.

2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que;

X es O, NH o S(O)n;

R1 y R2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, A, CHO, CH2OH, CH2R3, CH2-halógeno, N(R5)CO2R4, C(O)NR5R6, CO2R7 y C(O)-A;

R se selecciona independientemente entre CN, CHO, C(O)-A, NR5R6, N(R5)C(O)-A, N(R5)C(O)O-A, N(R5)C(O)N(R5)-A, C(O)N(R5)-A, alquilo (C1-C6)-OR7, alquilo (C1-C6)-halógeno, alquilo (C1-C6)-N3, alquilo (C1-C6)-NR5R6, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(O)-A, alquilo (Cr C6)-N(R5)C(O)O-A, alquilo (C1-C6)-N(R5)C(O)N(R5)-A y alquilo (C1-C6)-OC(O)N(R5)-A; A se selecciona independientemente entre alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C10), arilo, heteroarilo y heterocíclico, el dicho alquilo (C1-C6), arilo o heteroarilo se puede sustituir adicionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C6), carbociclo (C3-C10), arilo, heterocíclico, hidroxilo, CF3, O-alquilo (C1-C6), N(R5)S(O)m-A y alquilo (C1-C6)-OR7, cada arilo se puede sustituir adicionalmente con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-C6), hidroxilo, OSO3H, O-alquilo (C1-C6) y

R3 se selecciona independientemente entre O-A, NR5R6, S(O)n-A, S(O)nalquilo (C1-C6)-CO2alquilo (C1-C6) y S(O)nalquilo (C1-C6)-OH;

R4 es hidrógeno o A;

R5 es hidrógeno o alquilo (C1-C6);

R6 se selecciona independientemente entre hidrógeno, A, alquilo (C1-C6)-OH, CH(CH2OH)-arilo, CH(CH2OH)2, alquilo (C1-C6)-arilo, alquilo (C1-C6)-heterocíclico y alquilo (C1-C6)-heteroarilo;

R5 y R6 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar un anillo heterociclo monocíclico de 3 a 8 miembros, cuyo anillo contiene un heteroátomo adicional seleccionado de O, S y N y dicho anillo está sustituido por Rg;

el nitrógeno de dicho anillo también puede formar N-óxido;

R7 es hidrógeno o A, que es alquilo (C1-C6);

R8 es hidrógeno o A, que es alquilo (C1-C6);

Rg es hidrógeno, hidroxilo o A, que es alquilo (C1-C6);

n es 0;

m es 2.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:

7-[4-({[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡feml)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)fenox¡]-N-[2-(morfol¡n-4-¡l)et¡l]¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-2-carboxamida

7-[4-({[3-tert-but¡l-1-(4-met¡lfen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)1enox¡]-N-[2 (morfol¡n-4-¡l)et¡l]¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-2-carboxam¡da

7-[4-({[3-tert-but¡l-1-(4-met¡lfen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)1enox¡]-N-(2 h¡drox¡-1-1en¡let¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-2-carboxam¡da

7-[4-({[3-tert-but¡l-1-(4-met¡lfen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)1enox¡]-N-(2 h¡drox¡et¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-2-carboxam¡da

7-[4-({[3-tert-but¡l-1-(3-cloro-4-metox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)1enox¡]¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo

ác¡do 7-[4-({[3-tert-but¡l-1-(3-cloro-4-metox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)1enox¡]¡m¡dazo[2,1-b][,3]benzot¡azol-3-carboxíl¡co

7-[4-({[3-tert-but¡l-1-(3-cloro-4-metox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)1enox¡]-N-(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carboxam¡da

ác¡do 7-[4-({[3-tert-but¡l-1-(3-cloro-4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)1enox¡]¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carboxíl¡co

ác¡do 7-{[4-({[3-tert-but¡l-1-(4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)1en¡l]sulfan¡l}¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carboxíl¡co

ác¡do 7-{[4-({[3-tert-but¡l-1-(4-metox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)1en¡l]sulfan¡l}¡m¡dazo[2, 1-b][1,3]benzot¡azol-3-carboxíl¡co

7-{[4-({[3-tert-but¡l-1-(4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)1en¡l]sulfan¡l}-N-(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol 3-carboxam¡da

7-{2-[({[3-tert-but¡l-l1(4-metox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]1enox¡}¡m¡dazo[2,1- b][1,3]benzot¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo

ác¡do 7-{2-[({[3-tert-but¡l-1-(4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]1enox¡}¡m¡dazo[2,1- b][1,3]benzot¡azol-3-carboxíl¡co

7-{2-[({[3-tert-but¡l-1-(4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]1enox¡}-N-(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carboxam¡da

1-[3-tert-but¡l-1-(4-metox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-(4-{[3-(h¡drox¡met¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol- 7-¡l]ox¡}1en¡l)urea 1-[3-tert-but¡l-1-(4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-(2-{[3-(h¡drox¡met¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benc¡l)urea 7-{2-[({[3-tert-but¡l-1-(4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]1enox¡}¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo

1-[3-tert-but¡l-1-(4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-(4-{[3-(h¡drox¡met¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]sulfan¡l}1en¡l)urea

ác¡do 7-{2-[({[3-tert-but¡l-1-(3-cloro-4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]1enox¡}¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carboxíl¡co

7-{2-[({[3-tert-but¡l-1-(3-cloro-4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]1enox¡}-N-(2-h¡drox¡et¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carboxam¡da

7-{2-[({[3-tert-but¡l-1-(3-cloro-4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]1enox¡}-N-(1,3- d¡h¡drox¡propan-2-¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carboxam¡da

1-[3-tert-but¡l-1-(3-cloro-4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-(2-{[3-(h¡drox¡met¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benc¡l) urea

1-[3-tert-but¡l-1-(3-cloro-4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-{2-[(3-{[(2-h¡drox¡et¡l)sulfan¡l]met¡l}¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l)ox¡]benc¡l}urea

ác¡do 7-({2-[({[3-tert-but¡l-l-(3-cloro-4-h¡drox¡1en¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]1en¡l}sulfan¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carboxíl¡co

7-{2-[({[3-tert-but¡M-(3-doro-4-h¡drox¡feml)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]fenox¡}¡m¡dazo[ 2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de et¡lo

7-[4-({[3-tert-but¡M-(3-doro-4-h¡drox¡feml)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)fenox¡]¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo

1-[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-(4-{[3-(h¡drox¡met¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}fen¡l) urea

7-{2-[({[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]fenox¡}-N-(2-h¡drox¡et¡l)-N-met¡l¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carboxam¡da

1-[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-(2-{[3-(t¡omorfol¡n-4-¡lmet¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benc¡l)urea

{[(7-{2-[({[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]fenox¡}¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-2-¡l)met¡l]sulfan¡l}acetato de et¡lo

1-[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-(2-{[3-(metox¡met¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benc¡l) urea

1-[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-{2-[(3-{[(2-h¡drox¡et¡l)(met¡l)am¡no]met¡l}¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l)ox¡]benc¡l}urea

N-[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-4-{[3-(morfol¡n-4-¡lcarbon¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benzam¡da

{[(7-{2-[({[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]fenox¡}¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-¡l)met¡l]sulfan¡l}acetato de met¡lo

1-[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-(2-{[3-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benc¡l) urea

1-[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-(2-{[3-(morfol¡n-4-¡lcarbon¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benc¡l)urea

1-[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-(2-{[3-(metox¡met¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benc¡l)urea

1- (3-tert-but¡l-1-fen¡l-1H-p¡razol-5-¡l)-3-(2-{[3-(h¡drox¡met¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benc¡l)urea 2- metox¡et¡l(7-{2-[({[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]carbamo¡l}am¡no)met¡l]fenox¡}¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-¡l)carbamato

1-[3-tert-but¡l-1-(3-doro-4-h¡drox¡fen¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]-3-(2-{[2-met¡l-3-(morfol¡n-4-¡lmet¡l)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benc¡l)urea

ác¡do 7-(4-{[(2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)carbamo¡l]am¡no}fenox¡)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carboxíl¡co

7-[2-({[(2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)carbamo¡l]am¡no}met¡l)fenox¡]¡m¡dazo[2,1-b][ 1,3]benzot¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo 7-(4-{[(5-met¡l-3-fen¡l-1,2-oxazol-4-¡l)carbamo¡l]am¡no}fenox¡)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo 7-[2-({[(3-doro-4-metox¡fen¡l)carbamo¡l]am¡no}met¡l)fenox¡]¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo 7-[2-({[(3,5-d¡metox¡fen¡l)carbamo¡l]am¡no}met¡l)fenox¡]¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo

7-(2-{[(c¡dohex¡lcarbamo¡l)am¡no]met¡l}fenox¡)¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo

7-[4-({[4-doro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]carbamo¡l}am¡no) fenox¡]¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo 1-(3-doro-4-metox¡fen¡l)-3-(2-{[3-(metox¡met¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benc¡l)urea

1-[4-doro-3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]-3-(2-{[3-(metox¡met¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benc¡l)urea 1-(3-tert-but¡l-1,2-oxazol-5-¡l)-3-(2-{[3-(metox¡met¡l)-2-met¡l¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-7-¡l]ox¡}benc¡l)urea 7-(2-form¡lfenox¡)¡m¡dazo[2,1 -b][1,3]benzot¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo

7-[2-(h¡drox¡met¡l)fenox¡]¡m¡dazo[2,1-b][1,3]benzot¡azol-3-carbox¡lato de et¡lo

7-[2-(dorometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-[2-(azidometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

clorhidrato de 7-[2-(aminometil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

1 -[3-tert-butil- 1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[2-({3-[(ciclopropilmetoxi)metil]imidazo[2, 1 -b][1,3]benzotiazol-7-il }oxi)bencil]urea

1-[3-tert-butil-I-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(clorometil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil) urea

7-[(4-aminofenil)sulfanil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-{[4-({[3-tert-butil-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenil]sulfanil}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-(4-aminofenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(etoximetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil) urea

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(5-metil-1,3-oxazol-2-il)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[2-({3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)metil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}oxi)bencil]urea

7-(2-{[({5-tert-butil-2-metoxi-3-[metil(metilsulfonil)amino]fenil}carbamoil)amino]metil}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de metilo

7-[2-({[(3-tert-butil-1-fenil-1H-pirazol-5-il)carbamoil]amino}metil)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-(2-{[(propilcarbamoil)amino]metil}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-(2-{[(piperidin-4-ilcarbamoil)amino]metil}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-[2-({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenoxi]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-{2-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]-5-metilfenoxi}-5-metilimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-{[3-({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenil]amino}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

7-{[4-({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)fenil]amino}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{[(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil) carbamoil]amino}fenil) metanosulfonamida

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{[(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil) carbamoil]amino}fenil) etanosulfonamida

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{[(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil) carbamoil]amino}fenil)-N-metiletanosulfonamida

N-(5-tert-butil-2-metoxi-3-{[(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil) carbamoil]amino}fenil)-N-metilmetanosulfonamida

7-{4-[({[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]fenoxi}imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de metilo

6- {2-[({[3-tert-butiM-(3-doro-4-hidroxifeml)-1H-pirazol-5-il]carbamoil}amino)metil]-4-fluorofenoxi}pirrolo[2,1-b][1,3]benzotiazol-1-carboxilato de etilo

7- (2-{[(fenoxicarbonil)amino]metil}fenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3 - carboxilato de etilo

ácido 4- (3-tert-butil-5-{[(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1-il)-2-clorofenil beta-D-glucopiranosidurónico

hidrógenosulfato 4-(3-tert-butil-5-([(2-([3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)carbamoil]amino}-1H-pirazol-1-il)-2-clorofenilo

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[2-({3-[(4-oxidomorfolin-4-il)metil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il}oxi)bencil]urea

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)-1-oxidoimidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea: Diclorhidrato

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-(2-{[3-(morfolin-4-ilmetil)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-il]oxi}bencil)urea: Dimetanosulfonato

1-[3-tert-butil-1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1H-pirazol-5-il]-3-[2-(imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-7-iloxi)bencil]urea y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

7-[(4-nitrofenil)sulfanil]imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo,

7-(4-nitrofenoxi)imidazo[2,1-b][1,3]benzotiazol-3-carboxilato de etilo y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 1 a 3, en mezcla con un adyuvante o portador farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3 para uso en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias alérgicas y no alérgicas.

7. Un compuesto para uso según la reivindicación 6, en el que la enfermedad de las vías respiratorias alérgica y no alérgica se selecciona de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma.

8. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 a 3 para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades de las vías respiratorias alérgicas y no alérgicas.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que la enfermedad de las vías respiratorias alérgica y no alérgica se selecciona de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y el asma.