MXPA05005474A - Acidos y amidas heteroarilsulfonilmetil hidroxamicos y su uso como inhibidores de proteasas. - Google Patents

Acidos y amidas heteroarilsulfonilmetil hidroxamicos y su uso como inhibidores de proteasas.

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Abstract

La invencion se dirige en general a acidos y amidas heteroarilsulfonilmetil hidroxamicos que, entre otras propiedades, tienden a inhibir la actividad de proteasas, particularmente la actividad de metaloproteinasas de la matriz (tambien conocidas como "metloproteasas de la matriz" o "MMP") y/o agrecanasas; la invencion tambien se dirige a composiciones de dichos compuestos,; intermediarios para la sintesis de dichos compuestos; metodos para preparar dichos compuestos; y metodos para tratar condiciones asociadas con la actividad de MMP, factores de necrosis tumoral (o "TNF"), y/o agrecanasa, particularmente condiciones patologicas.

Description

ACIDOS Y AMIDAS HETEROARILSULFONILMETIL HIDROXAMICOS Y SU USO COMO INHIBIDORES DE PROTEASAS CAMPO DE LA INVENCION Esta invención está dirigida en general a ácidos y amidas heteroarilsulfonilmet.il hidroxámicos que, entre otros, tienden a inhibir la actividad proteasa, en particular la actividad de la metaloproteinasa de la matriz (también conocida como "metaloproteasa de la matriz" o "MMP") y/o la actividad agrecanasa. Esta invención también está dirigida a composiciones de dichos compuestos; a intermediarios para las síntesis de dichos compuestos; a métodos para elaborar dichos compuestos; y a métodos para tratar las condiciones asociadas con MMP, con factores de necrosis tumorai (o "TNF") y/o con actividad agrecanasa, en particular las condiciones patológicas.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION El tejido conectivo es un componente necesario en todos los mamíferos. Provee rigidez, diferenciación, uniones y, en algunos casos, elasticidad. Los componentes de los tejidos conectivos incluyen, por ejemplo, colágeno, elastina, proteoglicanos, fibronectina y laminina. Estos compuestos bioquímicos constituyen (o son componentes de) estructuras, tales como piel, hueso, dientes, tendones, cartílagos, membranas básales, vasos sanguíneos, córnea y humor vitreo. Bajo condiciones normales, los procesos de recambio y/o reparación del tejido conectivo están en equilibrio con la producción de tejido conectivo. La degradación del tejido conectivo tiene lugar por la acción de las proteinasas liberadas de los tejidos celulares residentes y/o células ¡nvasoras inflamatorias o tumorales. Las metaloproteinasas de matriz, una familia de proteinasas dependientes de zinc, constituyen una de las clases de enzimas más importantes involucradas en la degradación del tejido conectivo. Las metaloproteinasas de matriz se dividen en clases, donde algunos miembros tienen distintos nombres de uso común. Algunos ejemplos son: MMP-1 (también conocida como colagenasa 1, colagenasa de fibroblastos, o EC 3.4.24.3); MMP-2 (también conocida como gelatinasa A, 72kDa gelatinasa, colagenasa de la membrana basal, o EC 3.4.24.24), MMP-3 (también conocida como estromelisina 1 o EC 3.4.24.17), proteoglicanasa, MMP-7 (también conocida como matrilisina), MMP-8 (también conocida como colagenasa II, neutrófilo colagenasa, o EC 3.4.24.34), MMP-9 (también conocida como gelatinasa B, 92kDa gelatinasa, o EC 3.4.24.35), MMP-10 (también conocida como estromelisina 2 o EC 3.4.24.22), MMP-11 (también conocida como estromelisina 3), MMP-12 (también conocida como metaloelastasa, elastasa de macrófagos humanos o HME), MMP- 3 (también conocida como colagenasa 111 ), y MMP-14 (también conocida como MT1- M P o MMP de la membrana). Véase, en general, Woessner, J.F., "The Matrix Metalloprotease Family" en Matrix Metalloproteases, pp.1-14 (Editado por Parks, W.C. & Mecham, R.P., Academic Press, San Diego, CA 1998). La degradación excesiva del tejido conectivo por parte de las metaloproteinasas es una característica de muchas condiciones patológicas. La inhibición de las MMP por lo tanto provee un mecanismo de control para la descomposición de tejidos para tratar estas condiciones patológicas. Tales condiciones patológicas generalmente incluyen, por ejemplo, la destrucción de tejidos, enfermedades fibróticas, debilitación patológica de la matriz, reparación deficiente de heridas, enfermedades cardiovasculares, enfermedades pulmonares, enfermedades renales, enfermedades hepáticas, enfermedades oftálmicas y enfermedades del sistema nervioso central. Algunos ejemplos específicos de tales condiciones incluyen, artritis reumatoide, osteoartrítis, artritis séptica, esclerosis múltiple, una úlcera de decúbito, ulceración de la córnea, ulceración epidérmica, úlcera gástrica, metástasis tumoral, invasión tumoral, angiogénesis tumoral, enfermedad periodontal, cirrosis hepática, enfermedad fibrótica pulmonar, enfisema, otoesclerosis, ateroesclerosis, proteinuria, trombosis coronaria, cardiomiopatía dilatada, deficiencia cardíaca congestiva, aneurisma aórtico, epidermólisis ampollar, enfermedad ósea, enfermedad de Alzheimer, reparación deficiente de heridas (por ejemplo, reparación débiles, adherencias, tales como adherencias post-quirúrgicas y escarificación), infarto de post-miocardio, enfermedad ósea y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. También se ha informado que las MMP (en particular MMP-9) están asociadas con condiciones patológicas relacionadas con el estrés oxidativo y nitrosativo. Véase Gu, Zezong et al., "S-Nitrosilation of Matrix Metalloproteinases: Signaling Pathway to Neuronal Cell Death," Science, vol. 297, pp. 1186-90 (2002). Las metaloproteinasas también están involucradas en la biosíntesis de factores de necrosis tumoral (TNF). Los factores de necrosis tumoral intervienen en numerosas condiciones patológicas. Por ejemplo, se considera actualmente que el TNF-a, una citocina, es producida inicialmente como una molécula de 28 kD asociada a células. Es liberado como una forma activa de 17 kD que puede mediar una gran cantidad de efectos deletéreos in vitro e in vivo. TNF-a puede causar y/o contribuir con los efectos de inflamación, (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedades autoinmunes, rechazo de injertos, esclerosis múltiple, enfermedades fibróticas, cáncer, enfermedades infecciosas (por ejemplo, malaria, infecciones micobacterianas, meningitis, etc.), fiebre, psoriasis, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, lesiones por reperfusión post-isquémica e insuficiencia cardíaca congestiva), enfermedades pulmonares, hemorragia, coagulación, lesiones alveolares hiperóxicas, daños por radiación y respuestas de fase aguda, como aquéllas que se observan con infecciones y sepsias y durante estados de choque, (por ejemplo, choque séptico y choque hemodinámico). La liberación crónica de TNF-a activo puede causar caquexia y anorexia. El TNF- puede ser letal.
La inhibición de la producción y acción del TNF (y compuestos relacionados) es un tratamiento clínico importante. Un mecanismo que se puede usar es la inhibición de las metaloproteinasas de matriz. Se ha demostrado que los compuestos que inhiben MMP (por ejemplo, colagenasa, estromelisina y gelatinasa), inhiben la liberación del TNF-a. Véase, por ejemplo, Gearing et al. Nature 370, 555-557 (1994). Véase también, McGeehan et al., Nature 370, 558-561 (1994). También se ha informado que los inhibidores de MMP inhiben la TNF-a convertasa, una metaloproteinasa involucrada en la formación de TNF- activa. Véase, por ejemplo, Publ. Int. OMPI. No. WO 94/24140. Véase también, Publ. Int. OMPI. No. WO 94/02466. Véase también, Publ. Int. OMPI. No. WO 97/20824. Las metaloproteinasas de matriz también están involucradas en otros procesos bioquímicos en mamíferos. Entre ellos se puede incluir el control de la ovulación, la involución uterina post-parto, posiblemente implantes, rompimiento de APP (Proteína Precursora ß-Amiloide) de la placa amiloide e inactivación de inhibidores ai-proteasas ( ?-??). Por lo tanto, la inhibición de MMP puede ser un mecanismo que puede ser utilizado para el control de la fertilidad. Además, el aumento y mantenimiento de los niveles de un inhibidor de serina proteasa endógeno o administrado (por ejemplo, i -Pl) soporta el tratamiento de condiciones patológicas tales como enfisema, enfermedades pulmonares, enfermedades inflamatorias, y enfermedades del envejecimiento (por ejemplo, pérdida de piel o estiramiento y resiliencia de órganos).
Se conocen numerosos inhibidores de metaloproteinasas. Véase en general, Brown, P.D., "Syntetic Inhibitors of Matrix Metalloproteinases," en Matrix Metalloproteinases, pp. 243-61 (Editado por Parks, W.C. & Mecham, R.P., Academic Press, San Diego, CA 1998). Los inhibidores de las metaloproteinasas incluyen, por ejemplo, sustancias bioquímicas naturales tales como inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP), 2-macroglobulina y sus análogos o derivados.
Estas son moléculas proteicas de alto peso molecular que forman complejos inactivos con las metaloproteinasas. Se han descrito una cantidad de compuestos más pequeños de tipo peptídico, que inhiben las metaloproteinasas. Los derivados mercaptoamidapeptidilo, por ejemplo, han mostrado inhibición de la enzima convertidora de angiotensina (también conocida como ACE) ¡n vitro e in vivo.
La ACE ayuda en la producción de angiotensina II, una potente sustancia vasopresora en mamíferos. La inhibición de ACE conduce a la disminución de la presión sanguínea. Se ha informado una amplia variedad de compuestos tiol que inhiben las MMP. Véase, por ejemplo, Publ. Int. OMPI No. WO 95/13289.
Véase también, Publ. Int. OMPI No. WO 96/ 1209. Véase también, la patente de los Estados Unidos No. 4,595,700. Véase también, la patente de los Estados Unidos No. 6.013,649. También se han informado una variedad de compuestos de ácido hidroxámico que inhiben las MMP. Tales compuestos informados incluyen compuestos con una estructura de base de carbonos. Véase, por ejemplo, Publ. Int. OMPl. No. WO 95/29892. Véase también, Publ. Int. OMPl. No. WO 97/24117. Véase también, Publ. Int. OMPl. No. WO 97/49679 o patente de E.U.A. No. 6,300,514. Véase también, patente europea No. EP 0 780 386. Tales compuestos también incluyen compuestos que tienen estructuras básicas de peptidilo o peptidomiméticas. Véase, por ejemplo, Publ. Int. OMPl. No. WO 90/05719. Véase también, Publ. Int. OMPl. No. WO 93/20047. Véase también, Publ. Int. OMPl. No. WO 95/09841. Véase también, Publ. Int. OMPl. No. WO 96/06074. Véase también, Schwartz et al., Progr. Med. Chem., 29:271-334(1992). Véase también, Rasmussen et al., PharmacoL Ther., 75(l): 69-75 (1997). Véase también, Denis et al., Invest New Drugs, 15: 175-185 (1997). También se han informado diversos compuestos de ácidos piperaziniisulfonilmetil y piperidinilsulfonilmetil hidroxámicos que inhiben MMP. Véase, Publ. Int. OMPl. No. WO 00/46221. Véanse también, patentes de E.U.A. Nos. 6,448,250; 6,372,758; y 6,492,367. Véase también, Sol. PCT OMPl No. PCT/US03/13123. Y se ha informado sobre distintos compuestos de ácido aril o heteroaril sulfona hidroxámicos que inhiben MMP. Véase, Publ. Int. OMPl. No. WO 99/25687 (emitida como patente de EUA No. 6,541 ,489 el 1 de abril de 2003) Véase también, Publ. Int. OMPl. No. WO 00/50396. Véase también, Publ. Int. OMPl. No. WO 00/69821. Véase también, Publ. Int. OMPl No. WO 02/092588. Véase también, Sol. de E.U.A. Publ. No. US-2003-0073718. Véase también, Sol. PCT OMPl No. PCT/US03/20028.
También se ha reportado que diversos compuestos amida inhiben las MMP. Dichos compuestos incluyen, por ejemplo, diversos compuestos aril y heteroarilsulfona. Véase, por ejemplo Publ. Int. OMPI No. WO 00/50396. Véase también, Publ. Int. OMPI No. WO 00/69821. Véase también, Sol. PCT OMPI No. PCT/US03/20028. En general es ventajoso que un fármaco inhibidor de MMP se dirija a una(s) cierta(s) MMP sobre otra(s) MMP. Por ejemplo, típicamente se prefiere inhibir las MMP-2, MMP-3, MMP-9, y/o MMP-13 para el tratamiento del cáncer, para inhibir la metástasis e inhibir la angiogénesis. También es típicamente preferido inhibir la MMP-13 para tratar la osteoartritis. Véase, por ejemplo, Mitchell et al., J Clin. Invest, 97(3):761-768 (1996). Véase también, Reboul et al., J Clin. Invest, 97(9):201 -2019 (1996). Normalmente, sin embargo, se prefiere usar un fármaco que tenga poco o ningún efecto inhibidor sobre las MMP-1 y MMP-14. Esta preferencia se basa en el hecho de que ambas MMP-1 y MMP-14 participan en varios procesos homeostáticos, y la inhibición de la MMP-1 y/o MMP-14 en consecuencia tiende a interferir con dichos procesos. Muchos inhibidores de MMP conocidos a menudo exhiben los mismos efectos inhibitorios, o efectos similares, contra cada una de las enzimas MMP. Por ejemplo, se ha informado que el batimastato (un ácido hidroxámico peptidomimético) exhibe valores IC50 de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 nanomolar (nM) contra cada una de MMP-1 , MMP-2, MMP-3, MMP-7 y MMP-9. El marimastato, (otro ácido hidroxámico péptidomimetico) se ha descrito como otro inhibidor de MMP de amplio espectro, con un espectro inhibidor de enzimas muy similar al del batimastato, excepto que el Marimastato exhibe un valor IC50 contra MMP-3 de 230 nM. Véase Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997). Un análisis profundo de los datos de los estudios de Fase l/II utilizó Marimastato en pacientes con tumores cancerosos sólidos avanzados, refractarios a tratamiento y rápidamente progresivos (colorrectales, pancreáticos, ováricos, y prostéticos) indicaron una reducción relacionada con la dosis en el aumento de los antígenos específicos de cáncer utilizados como marcadores sustitutos para la actividad biológica. Si bien el Marimastato presentó en alguna medida cierta eficacia por medio de estos marcadores, se observaron efectos colaterales tóxicos. La toxicidad relacionada con el fármaco más común del Marimastato en dichos ensayos clínicos eran rigidez y dolor musculoesquelético, a menudo comenzando en las pequeñas articulaciones de las manos con difusión posterior hacia brazos y hombros. Un corto paréntesis en la dosificación de 1-3 semanas seguido de una reducción en la misma, permite continuar con el tratamiento. Véase Rasmussen et al., Pharmacol. Ther., 75(l): 69-75 (1997). Se cree que la falta de especificidad del efecto inhibitorio entre las MMP puede ser una causa de dicho efecto. Otra enzima involucrada en las condiciones patológicas asociadas con la degradación excesiva del tejido conectivo es la agrecanasa, particularmente la agrecanasa-1 (también conocida como ADAMTS-4). Específicamente, el cartílago articular contiene grandes cantidades del proteoglicano agrecano. El proteoglicano agrecano provee propiedades mecánicas que ayudan al cartílago articular a soportar las deformaciones compresivas durante la articulación. La pérdida de fragmentos de agrecano y su liberación en el fluido sinovial provocada por los rompimientos proteolíticos es un evento patofisiológico central en la osteoartritis y artritis reumatoide. Se ha informado sobre la existencia de dos sitios de rompimiento importantes en los dominios interglobulares proteolíticamente sensibles en la región N-terminal de la proteína madre de la agrecanasa. Se ha informado que uno de dichos sitios es roto por diversas metaloproteinasas de matriz. El otro sitio, sin embargo, es roto por agrecanasa- . Por lo tanto, al inhibir la actividad excesiva de la agrecanasa se provee un método de tratamiento adicional y/o alternativo para las condiciones inflamatorias. Véase en general, Tang, B. L., "ADAMTS: A Novel Family of Extracellular Matrix Proteases," ínt'í Journal of Biochemistry & Cell Biology, 33, pp. 33-44 (2001 ). Tales enfermedades incluyen, por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoide, lesiones articulares, artritis reactiva, artritis pirofosfática aguda, y artritis psoriática. Véase, por ejemplo, Pub. de patente europea No. EP 1 081 137 A1. Además de las condiciones inflamatorias, también existe evidencia de que la inhibición de la agrecanasa puede ser usada para tratar el cáncer. Por ejemplo, se han observado niveles excesivos de agrecanasa-1 con una línea de células ghoma. También se ha postulado que la naturaleza enzimática de la agrecanasa y sus similitudes con las MMP constituiría un soporte para la invasión tumoral, la metástasis y la angiogénesis. Véase Tang, Int'l Journal of Biochemistry & Cell Bio!ogy, 33, pp. 33-44 (2001 ). Se han informado diversos compuestos de ácidos y amidas hidroxámicos que inhiben la agrecanasa-1 . Dichos compuestos incluyen, por ejemplo, los descritos en la Pub. de patente europea No. EP 1 081 137 A1. Tales compuestos también incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en Pub. de PCT Int. OMPI No. WO 99/09000. Tales compuestos también incluyen, por ejemplo, los descritos en la Pub. de PCT Int. OMPI No. WO 00/59874. Dichos compuestos también incluyen, por ejemplo, los descritos en la Pub. Int. OMPI No. WO 02/092588. Dichos compuestos también incluyen, por ejemplo, los descritos en la Pub. de Sol de Pat. US-2003-00737 8. Dichos compuestos también incluyen, por ejemplo, los descritos en la Pub. Int. de PCT OMPI. No. WO 03/007930. Dichos compuestos también incluyen, por ejemplo, los descritos en la Sol. PCT OMPI No. PCT/US03/13 23. Dichos compuestos también incluyen, por ejemplo, los descritos en la Sol. PCT OMPI No. PCT/US03/20028. En vista de la importancia de los compuestos de ácidos y amidas hidroxámicos en el tratamiento de varias condiciones patológicas y la ausencia de especificidad enzimática demostrada por dos de los fármacos inhibidores de MMP más potentes que han sido objeto de pruebas clínicas, continúa existiendo la necesidad de compuestos de ácidos y amidas hidroxámicos con mayor especificidad enzimática (preferentemente contra la MMP-2, MMP-9, MMP- 13, y/o agrecanasa (particularmente contra la MMP-13 en algunos casos, contra la MMP-2 y M P-9 en otros casos, contra las tres: MMP-2, MMP-9, y MMP-13 en otros casos; y contra la agrecanasa en otros casos), y que al mismo tiempo presenten poca o ninguna inhibición de la MMP-1 y/o MMP-14 (preferentemente ambas en muchos casos). La siguiente descripción detalla compuestos de ácidos y amidas hidroxámicos que tienden a exhibir dichas actividades deseables.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención tiene como objeto compuestos de ácidos y amidas hidroxámicos (y sus sales) que, por ejemplo, tienden a inhibir la actividad patológica de las proteasas (particularmente la actividad de MMP-2, MMP-9, MMP- 13, y/o agrecanasa), y al mismo tiempo exhiben en general poca o ninguna inhibición de la actividad de la MMP-1 y/o MMP-14. Esta invención también tiene como objeto un método para inhibir la actividad de MMP y/o agrecanasa, particularmente la actividad patológica de MMP y/o agrecanasa. Dicho método es particularmente adecuado para ser usado con mamíferos, tales como seres humanos, otros primates (por ejemplo, monos, chimpancés, etc.), animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos, caballos etc.), ganado (por ejemplo, caprino, ovino, porcino, vacuno, etc.), animales de laboratorio (por ejemplo, ratones, ratas, etc.), y animales salvajes o en cautiverio (por ejemplo, lobos, osos, ciervos, etc.).
En resumen, por lo tanto, la invención se refiere parcialmente a un compuesto o sal del mismo. El compuesto tiene una estructura que corresponde a la fórmula (I): )- donde: A1 es hidrógeno, hidroxilo, carbocicliloxi, o heterocicliloxi. En algunas modalidades, A2 y ?^ se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo, y heterociclilalquiltioalquilo. Cualquiera de dichos sustituyentes opcionalmente está sustituido con: hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con ei o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, donde el heterociclilo o carbociclilo opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades, y ?^, junto con el carbono al cual están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo. El heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con: hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, donde el heterociclilo o carbociclilo opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. E1 es heteroarilo. Este heteroarilo está sustituido con -E2-E3-E4. Además de estar sustituido con -E2-E3-E4, el heteroarilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. E2 es carbociclilo o heterociclilo. El carbociclilo o heterociclilo está sustituido con -E3-E4, excepto cuando -E3-E4 está ausente (por ejemplo, cuando E2 es oxatriazolilo). Además de cualquier sustitución con -E3-E4, el carbociclilo o heterociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. E3 está ausente o se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Rb)-, -C(0)-N(Rb)-, -N(R )-C(0)-, -C(0)-N(Rb)- N(Rb)-C(0)-, -N(Rb)-C(0)-N(Rb)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2- -N(Rb)-S(0)2-, -S(0)2- N(Rb)-, -0-S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)-, -C(NOH)-, -N(Rb)-C(NH)-, -N(Rb)- C(NOH)-, -C(NH)-N(Rb)-, -C(NOH)-N(Rb)-, alquilo, alquenilo, carbonilalquilo, alquilcarbonilo, y un enlace. Cualquier porción alquilo o alquenilo de cualquiera de dichos sustituyentes opcionalmente está sustituida con uno o más sustituyentes Rc seleccionados en forma independiente. E4 está ausente o se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y heterociclilalcoxialquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. Cada Rx se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialcoxi, Rb-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, RbRb-amino, RbRb-aminoalquilo, RDRb-aminoalcoxi, RbRb. aminoalquil(Rb)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialcoxi, heterocicliltio, alquiliminocarbonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquenilo, alquilsulfonilalquenilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliliminocarbonilo, carbocicliltioalquilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalqueniio, carbociclilsulfonilalquenilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heterocicliltioalquenilo, heterociclilsulfoxidoalquenilo, heterociclilsulfonilalquenilo, heterocicliliminocarbonilo, aminosulfonilalquilo, y -R^-R*2. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi. Cualquiera de dichos sustituyentes opcionales está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, y alquilo. Cada RX1 es -C(O)-, -C(S)-, -C(NRy)-, -S(O)-, o -S(0)2-. En este caso, cada Ry es hidrógeno o hidroxi. Cada Rx2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, R^-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, R^R0-amino, RDRb-aminoalquilo, R^R^-aminoalcoxi, RkRb-aminoalquil(Rb)am¡no, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, o heterocicliloxialcoxi. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi. cualquiera de dichos sustituyentes opcionales está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno e hidroxi. Cada Rb se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterodclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo, y alcoxialquilaminoalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tioi, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo, y carbociclilalquilo. Cada Rc se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, -C(H)(NH), -C(H)(NOH), tioi, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, alquiltio, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, heterodclilo, y heterociclilalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo, amino, alquilo, y carbociclilalquilo. Cada Rd se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, -N(Re)2, -C(0)(Rf), -S-Re, -S(0)2-Re, carbociclilo, alquilcarbociclilo, alcoxicarbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, alcoxiheterociclilo, y heterociclilalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo, y amino. Cada Re se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo, y amino. Cada Rf se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -0-Re, -N(Re)2, carbociclilalquilo, y heterociclilalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino. Esta invención también tiene como objeto, en parte, un método para tratar una condición (típicamente un estado patológico) en un mamífero, donde la condición comprende una condición asociada con un exceso patológico de actividad de metaloproteasas de la matriz, TNF-a convertasa, o agrecanasa. El método comprende administrar un compuesto antes mencionado (o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo) al mamífero en una cantidad que es eficaz en términos terapéuticos para tratar la condición. Esta invención también tiene como objeto, en parte, un método para tratar una condición en un mamífero, donde la condición comprende destrucción de tejidos, una enfermedad fibrótica, debilitamiento de la matriz, reparación defectuosa de heridas, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad hepática, una enfermedad oftálmica, o una enfermedad del sistema nervioso central. El método comprende administrar un compuesto antes mencionado (o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo) al mamífero en una cantidad que es eficaz en términos terapéuticos para tratar la condición. Esta invención también tiene como objeto, en parte, un método para tratar una condición en un mamífero, donde la condición comprende osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, invasión de tumores, metástasis de tumores, angiogénesis de tumores, úlcera de decúbito, úlcera gástrica, úlcera de córnea, enfermedad periodontal, cirrosis hepática, enfermedad pulmonar fibrótica, otoesclerosis, aterosclerosis, esclerosis múltiple, cardiomiopatía dilatada, ulceración epidérmica, epidermólisis bullosa, aneurisma aórtico, reparación defectuosa de heridas, una adherencia, escarificación, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de post-miocardio, trombosis coronaria, enfisema, proteinuria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El método comprende administrar un compuesto antes mencionado (o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo) al mamífero en una cantidad que es eficaz en términos terapéuticos para tratar la condición. Esta invención también tiene como objeto, en parte, un método para tratar una condición en un mamífero, donde la condición comprende una condición patológica del sistema nervioso central. El método comprende administrar un compuesto antes mencionado (o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo) al mamífero en una cantidad que es eficaz en términos terapéuticos para tratar la condición. Esta invención también tiene como objeto, en parte, una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz en términos terapéuticos de un compuesto antes mencionado o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo. En general, dicha composición comprende además uno o más adyuvantes para uso farmacéutico. Esta invención también tiene como objeto, en parte, a un uso de una cantidad eficaz en términos terapéuticos de un compuesto antes mencionado (o una sai aceptable para uso farmacéutico del mismo) para preparar un medicamento. Esta invención también tiene como objeto, en parte, compuestos o sales de los mismos que son, por ejemplo, útiles como intermediarios en procesos para fabricar los compuestos y sales antes mencionados. Dichos compuestos intermediarios corresponden en estructura a la fórmula (II): (II). donde: X es -O-R1, -NH-O-R2, -NH-O-R3, o -NR4R5. R1 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, arilo, o aril-C-|-C6-alquilo. R2 es un grupo protector selectivamente eliminable. R3 es hidrógeno o C(W)R6. W es O o S. R6 es C-i-Cg-alquilo, arilo, heteroaril-C-j-Cs-alquilo, C^-Cg-cicloalquil-C-j-Cg-alquilo, aril-C-j-Cg-alquilo, heteroarilo, o amino-C^-Cs-alquilo. El nitrógeno del am¡no-Ci-C6-alquilo opcionalmente está sustituido con: hasta dos sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por Cj-Cg-alquilo, arilo, aril-C-j -Cg-alquilo, C$-CQ- cicloalquil-C-j-Cg-alquilo, aril-Ci-Cg-alcoxicarbonilo, C-j-Cg-alcoxicarbonilo, y C-j-Cg-alquilcarbonilo, o dos sustituyentes tales que el nitrógeno del am¡no-Ci-C6-alquilo y dos sustituyentes forman un heterociclilo de 5 a 8 miembros. R4 es hidrógeno, C^Cg-alquilo, C-j-Cg-alcoxi, amino-C-j-Cg-alquilo, hidroxi-C^-Cg-alquilo, arilo, ariloxi, o aril-C-j-Cg-alquilo; y R5 es hidrógeno, C-|-Cg-alquilo, amino-C-j-Cg-alquilo, hidroxi-C-j-Cg-alquilo, arilo, o aril-C- Cg-alquilo. Como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros que comprende opcionalmente hasta un heteroátomo adicional (es decir, un heteroátomo además del nitrógeno al cual ambos R4 y R5 están unidos) se selecciona del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre. En algunas modalidades, A2 y A3 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxlalquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo, y heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con: hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, donde el heterociclilo o carbociclilo opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades, y ?^, junto con el carbono al cual están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo. El heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con: hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, donde el heterociclilo o carbociclilo opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. E1 es heteroarilo. Este heteroarilo está sustituido con Y. Además de estar sustituido con Y, el heteroarilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. Y es halógeno, nitro, azido, fenilsulfóxido, ariloxi, C2-C6-alcoxi, C-i-C6-alquilsulfonato, arilsulfonato, o amonio trisustituido. Los sustituyentes del amonio trisustituido se seleccionan en forma independiente del grupo formado por arilo, aril-C C6-alquilo, y CrC6-alquilo. Cada Rx se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialcoxi, R -oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, RbRb-amino, RbRb-aminoalquilo, RbRb-aminoalcoxi, RbRb-aminoalquil(Rb)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialcoxi, heterocicliltio, alquiliminocarbonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoxidoalquiio, alquiltioalquenilo, alquilsulfóxidoalquenilo, alquilsulfonilalquenilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliliminocarbonilo, carbocicliltioalquilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquenilo, carbociclilsulfonilalquenilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heterocicliltioalquenilo, heterocicliisulfoxidoalquenilo, heterociclilsulfonilalquenilo, heterocicliliminocarbonilo, aminosulfonilalquilo, y -R^-R*2. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi. Cualquiera de dichos sustituyentes opcionales está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, y alquilo. Cada Rx1 es -C(O)-, -C(S)-, -C(NRy)-, -S(O)-, o -S(0)2-. Cada Ry, a su vez, es hidrógeno o hidroxi. Cada Rx2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, RD-oxiaIquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, RDRD-amino, RDRD-aminoalquiIo, RDRD-aminoalcoxi, RDRb-aminoalquil(Rb)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, o heterocicliloxialcoxi. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi. Cualquiera de dichos sustituyentes opcionales está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno e hidroxi. Cada Rb se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alqullsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo, y alcoxialquilaminoalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo, y carbociclilalquilo. Otros beneficios de la invención de los solicitantes serán evidentes para ios especialistas en la materia a partir de la lectura de la presente memoria descriptiva.
DESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS La presente descripción detallada de las modalidades preferidas de la invención tiene como objeto simplemente familiarizar a los especialistas con la invención, sus principios y aplicaciones prácticas, de modo que éstos puedan adaptar y aplicar la invención en sus numerosas formas, según resulte más adecuado para los requerimientos de un uso específico. Esta descripción detallada y sus ejemplos específicos, aunque indican modalidades preferidas de esta invención, están destinados solamente para propósitos de ilustración. Esta invención, por lo tanto, no se limita a las modalidades preferidas descritas en esta especificación, y puede ser modificada de diversas formas.
A. Compuestos de la invención De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado que determinados compuestos heteroarilsulfonilmetilo de ácidos y amidas hidroxámicos (y sales de los mismos) tienden a ser eficaces para inhibir las proteasas, particularmente aquéllas asociadas con una descomposición excesiva (o de otra manera patológica) del tejido conectivo. En forma más específica, los solicitantes han descubierto que estos compuestos y sales tienden a ser eficaces para inhibir proteasas (particularmente las MMP-2, MMP-9, MMP-13, otras MMP asociadas con condiciones patológicas, y/o agrecanasa) que con frecuencia son particularmente destructivas de los tejidos si se encuentran presentes o se generan en cantidades o concentraciones excesivas anormales. Además, los solicitantes han descubierto que estos compuestos y sales tienden a ser selectivos respecto de la inhibición de la actividad patológica de la proteasa, mientras evitan una inhibición excesiva de otras proteasas (particularmente MMP-1 y/o MMP- 4) que son típicamente esenciales para la función corporal normal (por ejemplo, recambio y reparación de tejidos).
A-1. Estructuras preferidas de los compuestos Los compuestos de esta invención en general corresponden en estructura a la fórmula (I): Descripción general de los sustituyentes preferidos de A1 A1 es hidrógeno, hidroxilo, carbocicliloxi, o heterocicliloxi. En algunas modalidades preferidas, A1 es hidrógeno. En algunas modalidades preferidas, A1 es hidroxi. En algunas modalidades preferidas, A1 es tetrahidropiraniloxi.
Descripción general de los sustituyentes preferidos de A2 y A3 En algunas modalidades, A2 y A^ se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo, y heterociclilalquiltioalquilo. Cualquiera de dichos sustituyentes opcionalmente está sustituido con: hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, donde el heterociclilo o carbociclilo opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, A2 y A3 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo, y heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con: hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, donde el heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente.
En algunas modalidades, y ?^, junto con el carbono al cual están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo. El heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con: hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, donde el heterociclilo o carbociclilo opcional está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes R seleccionados en forma independiente.
En algunas modalidades preferidas, en estructura a una de las fórmulas siguientes: Cuando en esta patente se utilizan líneas onduladas en una estructura química (tal como en las estructuras precedentes), cada línea ondulada representa una porción a la cual está unida la porción representada.
En algunas modalidades, A2 y A3, junto con el carbono al cual están unidos, forman una estructura cíclica tal que el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (1-1 ): (1-1 ). En este caso, A4 es -C(H)2-, -C(RX)(H)-, -C(RX)2-, -O-, -N(H)-, -N(R )-, -S-, -S(O)-, o -S(0)2-. En muchas de dichas modalidades, A4 preferentemente es -O-, -N(H)-, -N(RX)-, -S-, -S(O)-, o -S(0)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A4 es -O-. En dichas modalidades, el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (I-2): (I-2). En otras modalidades particularmente preferidas, A4 es -N(H)-. En esos casos, el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (I-3): En otras modalidades particularmente preferidas, A4 es -N(RX)- En esos casos, el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (1-4): (1-4). En otras modalidades particularmente preferidas, A1 es 2-tetrahidropiraniloxi, y el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (I- En otras modalidades particularmente preferidas, A1 es hidrógeno, y el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (I-6): (1-6). En otras modalidades particularmente preferidas, A1 es hidroxi, y el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (I-7): (1-7). En algunas de dichas modalidades particularmente preferidas, A4 -O- de modo tal que el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (I-8) En otras de dichas modalidades particularmente preferidas, A4 es -N(RX)- de modo tal que el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (I-9): (1-9) Descripción general de los sustituyentes preferidos de E1, E2, E3, E1 es heteroarilo. Este heteroarilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, el heteroarilo heteroarilo no tiene dichos sustituyentes opcionales. En algunas modalidades preferidas, E1 es furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, ¡sobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional. En algunas modalidades preferidas, E es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, ¡sobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, i m id azo pirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional. En algunas modalidades preferidas, E1 es furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional. En algunas modalidades preferidas, E1 es furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, ¡sobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes R seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional. En algunas modalidades preferidas, E es oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, ¡sobenzofuranilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazoliio, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional. En algunas modalidades preferidas, E1 es oxazolilo, isoxazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazoliio, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazoliio, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional. En algunas modalidades preferidas, E1 es pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, ¡midazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, triazinilo, tetrazolilo, oxatiazinilo, oxepinilo, o tiepinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional. En algunas modalidades preferidas, E1 es pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, triazinilo, tetrazolilo, oxatiazinilo, oxepinilo, o tiepinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional. En algunas modalidades preferidas, E es pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, triazinilo, tetrazolilo, oxatiazinilo, oxepinilo, o tiepinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional. En algunas modalidades preferidas, E1 es un anillo de 5 miembros. Este anillo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, el anillo no tiene dichos sustituyentes opcionales.
En algunas modalidades donde E es un anillo de 5 miembros, E1 es tienilo. Este tienilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, el tienilo no tiene dichos sustituyentes opcionales. En tales modalidades, -E -E2-E3-E4 puede corresponder en estructura, por ejemplo a la siguiente fórmula: En algunas modalidades preferidas, E es un anillo de 6 miembros. Este anillo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, el anillo no tiene dichos sustituyentes opcionales. En algunas modalidades donde E es un anillo de 6 miembros, E es pirazinilo. Este pirazinilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx. En algunas modalidades particularmente preferidas, el pirazinilo no tiene dichos sustituyentes opcionales. En tales modalidades, -E1-E2-E3-E4 puede corresponder en estructura, por ejemplo a la siguiente fórmula: En otras modalidades donde E es un anillo de 6 miembros, E es pirimidinilo. Este pirimidinilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx. En algunas modalidades particularmente preferidas, el pirimidinilo no tiene dichos sustituyentes opcionales. En tales modalidades, - E1-E2-E3-E4 puede corresponder en estructura, por ejemplo, a una de las fórmulas siguientes: En otras modalidades donde E1 es un anillo de 6 miembros, E1 es piridinilo. Este piridinilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx. En algunas modalidades particularmente preferidas, el piridinilo no tiene dichos sustituyentes opcionales. En este caso, el compuesto puede corresponder en estructura, por ejemplo a la fórmula (1-10): En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (1-11 ): (1-1 1 ).
En algunas modalidades preferidas, E1 es una estructura de anillo fusionado de 9 miembros. Esta estructura de anillo opcionalmente está sustituida con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, la estructura de anillo no tiene dichos sustituyentes opcionales. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (1-12): (1-12). En este caso, el anillo Z es un anillo de 5 miembros. A modo ilustrativo, en algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (1- 3): (1-13). En algunas modalidades preferidas, E1 es una estructura de anillo fusionado de 12 miembros. Esta estructura de anillo opcionalmente está sustituida con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, la estructura de anillo no tiene dichos sustituyentes opcionales. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (1-14): (1-14). E2 es carbociclilo o heterociclilo. El carbociclilo o heterociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes R seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, E2 es carbociclilo. Este carbociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, el carbociclilo no tiene dichos sustituyentes opcionales. En algunas modalidades preferidas, E2 es cicloalquilo (típicamente cicloalquilo de un solo anillo). Este cicloalquilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es cicloalquilo de un solo anillo, donde el cicloalquilo no tiene sustituyentes opcionales.
En algunas modalidades preferidas, E2 es arilo (típicamente fenilo). Este arilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, E2 es fenilo, donde el fenilo no tiene dichos sustituyentes opcionales. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (1-15): (1-15). En algunas modalidades preferidas, E2 es heterociclilo. Este heterociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, el heterociclilo no tiene dichos sustituyentes opcionales. En algunas modalidades preferidas, E2 es furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, acridinilo, oxatriazolilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, pirindiniio, isoindolilo, indoleninilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxadiazinilo, o xantenilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes R seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional. En algunas modalidades preferidas, E2 es furanilo, tienilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, acridinilo, oxatriazolilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinüo, isotiazolidinilo, dioxazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, pirindinilo, isoindolilo, indoleninilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, ¡socromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxadiazinilo, o xantenilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional. En algunas modalidades preferidas, E2 es furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazoliio, imidazoiilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, acridinilo, oxatriazolilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, ¡sopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, ¡sotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, pirindinilo, isoindolilo, indoleninilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxadiazinilo, o xantenilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional.
En algunas modalidades preferidas, E2 es furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, ¡sobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, oxatriazolilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, ¡sotiazolidinilo, dioxazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, pirindinilo, isoindolilo, indoleninilo, benzodioxolilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxadiazinilo, o xantenilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución opcional. En algunas modalidades preferidas, E2 es tetrazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo. En algunas de dichas modalidades preferidas, por ejemplo, -E2-E3-E4 corresponde en estructura a una de las fórmulas siguientes: En este caso, -E2-E3-E4 puede corresponder en estructura, por ejemplo, a una de las fórmulas siguientes: En aún otra de tales modalidades preferidas, -E2-E3-E4 es tetrazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, donde cualquier miembro de dicho grupo opcionaimente está sustituido con alquilo, alcoxi, fluoroalquilo, o fluoroalcoxi. En algunas modalidades preferidas, E2 es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, pirazolilo, triazolilo, oxazoiilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, o tetrazolilo. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E2-E3-E4 corresponde en estructura a una de las fórmulas siguientes: En algunas modalidades preferidas, E2 es piridinilo, pirimidinilo, o tienilo. En algunas modalidades preferidas, E2 es tienilo, pirazolilo, triazolilo, ¡soxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o tetrazolilo. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E2-E3-E4 corresponde en estructura a una de las fórmulas siguientes: En algunas modalidades preferidas, E2 es heterociclilo de 5 miembros. Este heterociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, el heterociclilo no tiene tales sustituyentes Rx opcionales. En algunas modalidades preferidas, E2 es heterociclilo saturado de 5 miembros. En algunas modalidades preferidas, E2 es heterociclilo de 5 miembros parcialmente insaturado. En algunas modalidades preferidas, E2 es heteroarilo de 5 miembros. En algunas modalidades preferidas, E2 es heterociclilo de 6 miembros. Este heterociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, el heterociclilo no tiene tales sustituyentes Rx opcionales. En algunas modalidades preferidas, E2 es heterociclilo saturado de 6 miembros. En algunas modalidades preferidas, E2 es heterociclilo parcialmente insaturado de 6 miembros. En algunas modalidades preferidas, E2 es heteroarilo de 6 miembros. E3 está ausente o se selecciona del grupo formado por -O-, - C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Rb)-, -C(0)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(0)-, -C(0)-N(Rb)-N(Rb)-C(0)-, -N(Rb)-C(0)-N(Rb)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Rb)-S(0)2-, -S(0)2-N(Rb)-, -0-S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)-, -C(NOH)-, -N(R )-C(NH)-, -N(Rb)- C(NOH)-, -C(NH)-N(R )-, -C(NOH)-N(Rb)-, alquilo, alquenilo, carbonilalquilo, alquilcarbonilo, y un enlace. Cualquier porción alquilo o alquenilo de cualquiera de dichos sustituyentes opcionalmente está sustituida con uno o más sustituyentes R° seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, E3 es -O-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Rb)-, -C(0)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(0)-, -C(0)-N(Rb)-N(Rb)-C(0)-, -N(Rb)-C(0)-N(Rb)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Rb)-S(0)2-, -S(0)2-N(Rb)-, -O- S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)-, -C(NOH)-, -N(Rb)-C(NH)-, -N(Rb)-C(NOH)-, - C(NH)-N(Rb)-, -C(NOH)-N(Rb)-, alquilo, alquenilo, carbonilalquilo, alquilcarbonilo, o un enlace. Cualquier porción alquilo o alquenilo de cualquiera de dichos sustituyentes opcionalmente está sustituida con uno o más sustituyentes Rc seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, E3 es un enlace, -S-, -O-, -C(O)-, -C(0)-N(H)-, -C(0)-N(CH3)-, -C(0)-N(CH2CH3)-, o -CH2-C(0)-. En algunas modalidades preferidas, E3 es -C(O)-, -C(0)-N(CH3)-, o -CH2-C(0)-. En algunas modalidades preferidas, E3 es -C(0)-N(H)-, -C(O)-N(CH3)-, o -C(0)-N(CH2CH3)-. En algunas modalidades preferidas, E3 es un enlace, alquilo, -O-, -S-, o -S(0)2-. En algunas modalidades preferidas, E3 es un enlace, -O-, o - C(O)-. En algunas modalidades preferidas, E3 es -O-. En algunas modalidades preferidas, E3 es -S-. En algunas modalidades preferidas, E3 es un enlace. E4 está ausente o se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y heterociclilalcoxialquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente.
En algunas modalidades preferidas, E4 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, aiquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o heterociclilalcoxialquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, E4 es halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o heterociclilalcoxialquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, E4 es alquilo, haloalquilo, alquenilo, haloalquenilo, alquinilo, haloalquinilo, cicloalquiio, halocicloalquilo, cicloalquilalquilo, o halocicloalquilalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con hidroxi. En algunas modalidades preferidas, E4 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, trifluorometilmetilo, trifluorometiletilo, trifluorometilpropilo, ciciopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, o cloropropilo.
En algunas modalidades preferidas, E4 corresponde en estructura a una de las fórmulas siguientes: En algunas modalidades preferidas, E4 corresponde en estructura a una de las fórmulas siguientes: En algunas modalidades preferidas, E4 es hidrógeno. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E3-E4 es hidrógeno (es decir, E3 es un enlace, y E4 es hidrógeno).
En algunas modalidades preferidas, E4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, o aminoalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente (con frecuencia preferentemente halógeno). En algunas modalidades preferidas, E4 es aminoalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, E4 es aminocarbonilmetilo, donde el amino es opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, E4 es Ci-C6-aIquilo. En algunas modalidades preferidas, E4 es Ci-C-6-alquilo sustituido con uno o más halógenos seleccionados en forma independiente (preferentemente cloro o fluoro, siendo fluoro con frecuencia el más preferido). En algunas modalidades preferidas, E4 es trifluorometilo, o C-i-C-5-alquilo sustituido con trifluorometilo. En algunas modalidades preferidas, E4 es pentafluoroetilo, o C C4-alqu¡lo sustituido con pentafluoroetilo. En algunas modalidades preferidas, E4 es Ci-C3-alquilo parcialmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados en forma independiente. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, E4 es C-i-C6- alquilo que comprende un átomo de carbono unido a al menos un hidrógeno y al menos un halógeno (con frecuencia preferentemente fluoro). En algunas modalidades preferidas, E4 es halógeno. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E3-E4 es halógeno (es decir, E3 es un enlace, y E4 es halógeno). En algunas modalidades preferidas, E4 es halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquiio, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o heterociclilalcoxialquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, E4 corresponde en estructura a una de las fórmulas siguientes: En algunas modalidades preferidas, E4 es carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o heterociclilalcoxialquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente.
En algunas modalidades preferidas, E4 es carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, E4 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, E4 es halógeno, alquilo, o carbociclilo. El alquilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, alquilo, y alcoxi. El allquilo y alcoxi opcional es, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, -E2-E3-E4 es fenilo sustituido con alquilo, alcoxi, fluoroalquilo, o fluoroalcoxi. En algunas modalidades preferidas, -E3-E4 está ausente. Dichas modalidades incluyen, por ejemplo, compuestos donde E2 es oxatriazolilo.
Descripción general de los sustituyentes preferidos de Rx Cada Rx se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialcoxi, RD-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, RbRb-amino, RbRb-aminoaIquilo, RbRb-aminoalcoxi, RbRb-aminoalquil(R )amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialcoxi, heterocicliltio, alquiliminocarbonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquiisulfoxidoalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquenilo, alquilsulfonilalquenilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliliminocarbonilo, carbocicliltioaiquilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfóxidoalquenilo, carbociclilsulfonilalquenilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heterocicliltioalquenilo, heterociclilsulfóxidoalquenilo, heterociclilsulfonilalquenilo, heterocicliliminocarbonilo, aminosulfonilalquilo, y -R^-R*2. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi. Cualquiera de dichos sustituyentes optativos está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, y alquilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, los alquilo, alcoxi, alcoxialquilo y alcoxialcoxi optativos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno y alquilo; y el amino optativo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes alquilo seleccionados en forma independiente.
Cada Rx1 es -C(0)-, -C(S)-, -C(NRy)-, -S(0)-, o -S(0)2-. En este caso, cada Ry es hidrógeno o hidroxi. En algunas modalidades preferidas, cada Rx^ es ~C(0)-, -C(S)-, -C(NRy)-, o -S(0)2-. Cada Rx2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, aicoxialcoxi, Rb-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, R^R0-amino, R^Rb-aminoalquilo, R^Rb-aminoalcoxi, RkRk-aminoalquil(Rk)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, o heterocicliloxialcoxi. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y aicoxialcoxi. Cualquiera de dichos sustituyentes optativos está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno e hidroxi.
Descripción general de los sustituyentes preferidos de Rb. R°, Rd. e. v Rf Cada Rb se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo, y alcoxialquilaminoalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo, y carbociclilalquilo. Cada Rc se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, -C(H)(NH), -C(H)(NOH), tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, alquiltio, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, heterociclilo, y heterociclilalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo, amino, alquilo, y carbociclilalquilo. En algunas modalidades preferidas, cada Rc se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, -C(H)(NH), -C(H)(NOH), tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, mono-alquilamino, di- alquilamino, alquiltio, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo, amino, alquilo, y carbociclilalquilo. Cada Rd se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, -N(Re)2, -C(0)(Rf), -S-Re, -S(0)2-Re, carbociclilo, alquilcarbociclilo, alcoxicarbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, alcoxiheterociclilo, y heterociclilalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino. En algunas modalidades preferidas, cada Rd se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, -N(Re)2, -C(0)(Rf), -S-Re, -S(0)2-Re, carbociclilo, alquilcarbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, y heterociclilalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino.
Cada Re se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, clano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino. Cada Rf se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -0-Re, -N(Re)2, carbociclilalquilo, y heterociclilalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino.
Descripción detallada de las modalidades preferidas En el punto anterior se describen los compuestos y sales de esta invención en términos generales. A continuación se describen en detalle distintas modalidades preferidas.
Modalidad preferida No. 1 En algunas modalidades preferidas: y ?^, junto con el carbono con el cual ambos están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo. El heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con: hasta tres sust'ituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, donde el heterociclilo o carbociclilo optativo está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. Como alternativa, A2 y se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo, y heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con: hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, donde el heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente.
E2 es carbociclilo. Este carbociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. E3 es -O-, -0(0)-, -C(0)-0-, -0-0(0)-, -N(Rb)-, -C(0)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(0)-, -C(0)-N(Rb)-N(Rb)-C(0)-, -!M(R )-C(0)-N(Rb)-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -N(Rb)-S(0)2-, -S(0)2-N(Rb)-, -0-S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)-, -C(NOH)-, -N(Rb)-C(NH)-, -N(Rb)-C(N0H)-, -C(NH)-N(Rb)-, -C(NOH)-N(Rb)-, alquilo, alquenilo, carbonilalquilo, alquilcarbonilo, o un enlace. La porción alquilo o alquenilo de un sustituyente en dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rc seleccionados en forma independiente. E4 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heíerociclilalquilo, o heterociclilalcoxialquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente.
Modalidades particularmente preferidas de la modalidad No. 1 En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetraziniio, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, ¡sobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetraziniio, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizlnilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas E1, es oxazolilo, isoxazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purínilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa.
En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es tienilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E1-E2-E3-E4 corresponde en estructura a una de las fórmulas siguientes: En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es un anillo de 5 miembros. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, E1 es tienilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, E es un anillo de 6 miembros. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, A1 es hidroxi, E1 es piridinilo, y el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (34-1): En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es una estructura de anillo fusionado de 9 miembros. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, A1 es hidroxi y el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (36-1): (36-1). En este caso, el anillo Z es un anillo de 5 miembros. A modo ilustrativo, en algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (37-1): (37-1 ). En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es una estructura de anillo fusionado de 12 miembros. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, A1 es hidroxi y el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (39-1): (39-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es cicloalquilo (típicamente cicloalquilo de un solo anillo). Este cicloalquilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas de dichas modalidades, E2 es cicloalquilo de un solo anillo, donde el cicloalquilo no tiene dichos sustituyentes optativos. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es arilo (típicamente fenilo). Este arilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En numerosas modalidades, el arilo no tiene dichos sustituyentes optativos. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es un enlace, -S-, -O-, -C(O)-, -C(0)-N(H)-, -C(O)-N(CH3)-, -C(O)-N(CH2CH3)-, o -CH2-C(O)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es -C(O)- , -C(O)-N(CH3)-, o -CH2-C(0)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es -C(O)-N(H)-, -C(O)-N(CH3)-, o -C(O)-N(CH2CH3)-.
En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 alquilo, -O-, -S-, -S(0)2-, o un enlace. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es -O-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es -S-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es enlace. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, A1 es hidroxi, E2 fenilo, y el compuesto corresponde en estructura a la fórmula 9-1 : (9-1 ). En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es hidrógeno. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E3-E4 es hidrógeno (es decir, E3 es un enlace, y E4 es hidrógeno). Los compuestos incluidos en estas modalidades incluyen, por ejemplo, el compuesto que corresponde en estructura a la fórmula (42-1): (42-1 ).
En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o heterociclilalcoxialquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es halógeno. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E3-E4 es halógeno (es decir, E3 es un enlace, y E4 es halógeno). Los compuestos incluidos en estas modalidades incluyen, por ejemplo, los compuestos que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas: En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o heterociclilalcoxialquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente.
En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es carbociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, E3 es -C(O)-, -C(0)-N(CH3)-, o -CH2-C(0)-. Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, los compuestos correspondientes a las siguientes fórmulas: En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, E3 es -C(O)-, -C(0)-N(CH3)-, o -CH2-C(0)-. Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, los correspondientes a las siguientes fórmulas: En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, o aminoalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es aminoalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, E4 es aminocarbonilmetilo, donde el amino es opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente. Los compuestos incluidos en estas modalidades incluyen, por ejemplo, los compuestos correspondientes a las siguientes fórmulas: En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, o aminoalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más halógenos seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es C1-C6-alquilo. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, E3 es un enlace. Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, compuestos que corresponden en estructura a las siguientes fórmulas: En otras modalidades, E3 es -O-. Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, los correspondientes en estructura a las siguientes fórmulas: En aún otras modalidades, E3 es -C(0)-N(H)-, -C(0)-N(CH3)-, o -C(0)-N(CH2CH3)-. Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, los correspondientes en estructura a las siguientes fórmulas: En algunas modalidades particularmente preferidas, E es C1-C6-alquilo sustituido con uno o más halógenos seleccionados en forma independiente. Dichos halógenos son preferentemente cloro o fluoro, siendo fluoro con frecuencia el más preferido. En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es trifluorometilo, o d-Cs-alquilo sustituido con trifluorometilo. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, E3 es un enlace. Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, los correspondientes en estructura a las siguientes fórmulas: En otras modalidades, E3 es -O-. Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, los correspondientes en estructura a las siguientes fórmulas: En aún otras modalidades, E3 es -S-. Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, el compuesto que corresponde en estructura a la fórmula (80-1): En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es pentafluoroetilo, o Ci-C4-alquilo sustituido con pentafluoroetilo. Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, el compuesto que corresponde en estructura a la fórmula (82-1 ): (82-1). En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es C C6-alquilo parcialmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados en forma independiente. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, E4 es Ci-C6-alquilo que comprende un átomo de carbono unido a al menos un hidrógeno y al menos un halógeno (con frecuencia preferentemente fluoro). Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, los correspondientes en estructura a las siguientes fórmulas: En algunas modalidades particularmente preferidas, -E2-E3-E4 es fenilo sustituido con alquilo, alcoxi, fluoroalquilo, o fluoroalcoxi.
Modalidad preferida No. 2 En algunas modalidades preferidas: E1 es furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridiniio, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. E2 es heterociclilo. Este heterociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente.
Modalidades particularmente preferidas de la modalidad No. 2 En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es oxazolilo, isoxazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pírimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionaimente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es heteroarilo de 5 miembros. Este heteroarilo opcionaimente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades preferidas, el heteroarilo no tiene dichos sustituyentes optativos. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es heteroarilo de 6 miembros. Este heteroarilo opcionaimente sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades preferidas, el heteroarilo no tiene dichos sustituyentes optativos. En algunas modalidades donde E1 es heteroarilo de 6 miembros, E1 es pirimidinilo, piridinilo, o pirazinilo. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E -E2-E3-E4 corresponde en estructura a una fórmula seleccionada del grupo formado por: En algunas modalidades particularmente preferidas donde E es piridinilo, -E -E2-E3-E4 corresponde en estructura a la fórmula siguiente: Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, el compuesto que corresponde en estructura a la fórmula (107-1): En algunas modalidades particularmente preferidas, E es heteroarilo de 9 miembros. Este heteroarilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En numerosas modalidades, el heteroarilo no tiene dichos sustituyentes optativos. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E1-E2-E3-E4 corresponde en estructura a la fórmula siguiente Dichas modalidades incluyen, por ejemplo, compuestos donde E2 es tienilo, tiazolilo, pirazlnilo, imidazolilo, pipendinilo, o benzodioxolilo. Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, los correspondientes en estructura a las siguientes fórmulas: En algunas modalidades particularmente preferidas, E es heteroarilo de 12 miembros. Este heteroarilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En numerosas modalidades, el heteroarilo no tiene dichos sustituyentes optativos. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E1-E2-E3-E4 corresponde en estructura a la fórmula siguiente: En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, ¡ndolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, acridinilo, oxatriazolilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, ¡soimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazo!inilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, pirindinilo, isoindolilo, indoleninilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxadiaziniio, o xantenilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es furanilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, acridinilo, oxatriazolilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, pirindiniio, isoindolilo, indoleninilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxadiazinilo, o xantenilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridaziniio, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, acridinilo, oxatriazolilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetra idropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, pirindinilo, isoindolilo, indoleninilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinoliniio, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxadiazinilo, o xantenilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tai sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es tienilo, tiazolilo, pirazinilo, imidazoliio, piperidinilo, o benzodioxolilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es tetrazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo. El algunas modalidades particularmente preferidas, por ejemplo, -E2-E3-E4 corresponde en estructura a una de las fórmulas siguientes: En otras de dichas modalidades particularmente preferidas, por ejemplo, -E2-E3-E4 corresponde en estructura a una de las fórmulas siguientes: En aún otra de dichas modalidades particularmente preferidas, -E2-E3-E4 es tetrazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo, donde cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con alquilo, alcoxi, fluoroalquilo, o fluoroalcoxi. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, pirazolilo, triazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, o tetrazolilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es piridinilo, pirimidinilo, o tienilo. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es tienilo, pirazolilo, triazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, o tetrazolilo. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E2-E3-E4 corresponde en estructura a una de las fórmulas siguientes: En algunas modalidades particularmente preferidas, -E2-E3-E4 se selecciona del grupo formado por: En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es heterociclilo de 5 miembros. Este heterociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas de dichas modalidades, el heterociclilo no tiene dichos sustítuyentes optativos. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 heterociclo saturado de 5 miembros. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es heterociclilo de 5 miembros parcialmente insaturado. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es heteroarllo de 5 miembros. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es heterociclilo de 6 miembros. Este heterociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustítuyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas de dichas modalidades, el heterociclilo no tiene tales sustítuyentes Rx optativos. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es heterociclilo saturado de 6 miembros. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es heterociclilo parcialmente insaturado de 6 miembros. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es heteroarilo de 6 miembros. En algunas modalidades particularmente preferidas, -E3-E4 está ausente. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es -O-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Rb)-, -C(0)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(0)-, -C(0)-N(Rb)- N(Rb)-C(0)-, -N(Rb)-C(0)-N(Rb)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Rb)-S(0)2-, -S(0)2- N(Rb)-, -0-S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)-, -C(NOH)-, -N(Rb)-C(NH)-, -N(Rb)- C(NOH)-, -C(NH)-N(R )-, -C(NOH)-N(Rb)-, alquilo, alquenilo, carbonilalquilo, alquilcarbonilo, o un enlace. Cualquier porción alquilo o alquenilo de cualquiera de dichos sustituyentes opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rc seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o heterociclilalcoxialquilo. Cualquiera de dichos sustituyentes opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente.
Modalidad preferida No. 3 En algunas modalidades preferidas: E3 es -O-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Rb)-, -C(0)-N(Rb)-, -N(Rb)~C(0)-, -C(0)-N(Rb)-N(Rb)-C(0)-, -N(Rb)-C(0)-N(R )-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Rb)-S(0)2-, -S(0)2-N(Rb)-, -0-S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)-, -C(NOH)-, -N(R )-C(NH)-, -N(R )-C(NOH)-, -C(NH)-N(Rb)-, -C(NOH)-N(Rb)-, alquilo, alquenilo, carbonilalquilo, alquilcarbonilo, o un enlace. Cualquier porción alquilo o alquenilo de un sustituyente en dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes R° seleccionados en forma independiente. E4 es halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, o heterociclilalcoxialquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente.
Modalidades particularmente preferidas de la modalidad No. 3 En algunas modalidades particularmente preferidas, E es furanilo, tienilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, ¡midazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas E , es oxazolilo, isoxazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, piridopiridinilo, ftaiazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es piridinilo, pirimidinilo, o pirazinilo. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E -E2-E3-E4 corresponde en estructura a una de las fórmulas siguientes: En algunas modalidades particularmente preferidas, E1 es tienilo. En algunas de tales modalidades, por ejemplo, -E1-E2-E3-E4 corresponde en estructura a la fórmula siguiente: Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, compuestos que corresponden en estructura a una de las fórmulas siguientes: furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, acridinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, pirindinilo, isoindolilo, indoleninilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxadiazinilo, o xantenilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es furanilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiaziniio, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, acridinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, pirindinilo, isoindolilo, indoleninilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxadiazinilo, o xantenilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E2 es furanilo, tienilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, ¡ndolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, acridinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidiniio, isotiazolidinilo, dioxazolilo, piranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazinilo, isoxazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, diazepinilo, pirindinilo, ¡soindolilo, indoleninilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, benzoxadiazinilo, o xantenilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es un enlace, -S-, -O-, -C(O)-, -C(0)-N(H)-, -C(0)-N(CH3)-, -C(0)-N(CH2CH3)-, o -CH2-C(0)-.
En algunas modalidades particularmente preferidas, E3 es un enlace, -O-, o -C(O)-. En algunas modalidades particularmente preferidas, E4 es halógeno, alquilo, o carbociclilo. El alquilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, alquilo, y alcoxi. Los alquilo y alcoxi optativos están, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más halógenos seleccionados en forma independiente.
A-2. Selectividades de MMP preferidas Cuando un compuesto o sal de esta invención se utiliza para el tratamiento de condiciones asociadas con la actividad de MMP, el compuesto o sal preferentemente tiene una actividad inhibidora contra MMP-1 o MMP-14 que es substancialmente inferior a su actividad inhibidora contra MMP-2, MMP-9, o MMP-13. En otras palabras, el compuesto o sal preferentemente tiene una constante de inhibición (K¡) contra al menos uno de MMP-2, MMP-9, y MMP- 3 que no es mayor que aproximadamente 0.1 veces su/s constante/s de inhibición contra al menos una de MMP-1 y MMP-14. La constante de inhibición de un compuesto o sal puede ser determinada usó un ensayo de inhibición ¡n vitro, tal como el ensayo K¡ descrito en los ejemplos subsiguientes. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto o su sal preferentemente tiene K¡ contra MMP-2 que es no mayor de aproximadamente 0.1 (más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.01 , aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.001 , todavía más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.0001 , y todavía aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.00001) veces su o sus K¡ contra una o ambas de MMP-1 y MMP-14 (con frecuencia preferentemente ambas). En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto o su sal preferentemente tiene un K¡ contra MMP-9 que es no mayor de aproximadamente 0.1 (más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.01 , aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.001 , todavía más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.0001 , y todavía aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.00001) veces su o sus K¡ contra una o ambas de MMP-1 y MMP-14 (con frecuencia preferentemente ambas). Se considera que un perfil de selectividad de este tipo es con frecuencia particularmente preferido cuando se está tratando, por ejemplo, un estado patológico del sistema nervioso central asociado con el estrés nitrosativo u oxidativo. Dicho estado patológico puede ser, por ejemplo, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, u otras enfermedades neurodegenerativas. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto o su sal preferentemente tiene K¡ contra MMP-13 que es no mayor de aproximadamente 0.1 (más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.01 , aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.001 , todavía más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.0001 , y todavía aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.00001 ) veces su o sus K¡ contra una o ambas de MP-y MMP-14 (con frecuencia preferentemente ambas). Se estima que dicho perfil de selectividad es generalmente particularmente preferido para tratar, por ejemplo, un trastorno cardiovascular o artritis. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto o su sal preferentemente tiene K,'s contra ambas P-2 y MMP-9 que no son mayores de aproximadamente 0.1 (más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.01 , aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.001 , todavía más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.0001 , y todavía aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.00001 ) veces su o sus K¡ contra una o ambas de MMP-1 y MMP-14 (con frecuencia preferentemente ambas).. Se estima que dicho perfil de selectividad es generalmente particularmente preferido para tratar, por ejemplo, cáncer, un trastorno cardiovascular, o un trastorno oftalmológico. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto o su sal preferentemente tiene K¡ contra todas las MMP-2, MMP-9, y MMP-13 que no son mayores de aproximadamente 0.1 (más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.01 , aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.001 , todavía más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.0001 , y todavía aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.00001) veces su o sus K¡ contra una o ambas de MMP-1 y MMP-14 (con frecuencia preferentemente ambas).. Se estima que dicho perfil de selectividad es generalmente particularmente preferido para tratar, por ejemplo, cáncer, un trastorno cardiovascular, artritis, o un trastorno oftalmológico. La actividad y selectividad de un compuesto o sal de esta invención como alternativa se puede determinar usó un ensayo in vitro con IC50, tal como el ensayo con IC5o descrito en la Publ. OMPI. No. WO 02/092588 (Sol. No. PCT/US02/15257; presentada el 10 de mayo de 2002; publicada el 21 de noviembre de 2002) (que se incorpora como referencia en la presente solicitud). En dicho caso, el compuesto o sal preferentemente tiene un valor IC50 contra al menos una de MMP-2, MMP-9, y MMP-13 que no supera los aproximadamente 0.1 veces su o sus valor/es IC50 contra al menos una de MMP-1 y MMP-14. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto o su sal preferentemente tiene valor de IC50 contra MMP-2 que es no mayor de aproximadamente 0.1 (más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.01 , aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.001 , todavía más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.0001 , y todavía aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.00001 ) veces sus valores de IC5o contra una o ambas MMP-1 y MMP-14 (con frecuencia preferentemente ambas). En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto o su sal preferentemente tiene valor de IC50 contra MMP-9 que es no mayor de aproximadamente 0.1 (más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.01 , aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.001 , todavía más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.0001 , y todavía aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.00001 ) veces sus valores de IC50 contra una o ambas MMP-1 y MMP-14 (con frecuencia preferentemente ambas). Se estima que dicho perfil de selectividad es con frecuencia particularmente preferido cuando se está tratando, por ejemplo, un estado patológico del sistema nervioso central asociado con estrés nitrosativo u oxidativo. Dicho estado patológico puede ser, por ejemplo, isquemia cerebral, accidente cerebrovascular, u otra enfermedad neurodegenerativa. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto o su sal preferentemente tiene valor de IC5o contra MMP-13 que es no mayor de aproximadamente 0.1 (más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.01 , aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.001 , todavía más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.000 , y todavía aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.00001) veces sus valores de IC50 contra una o ambas MMP-1 y MMP-14 (con frecuencia preferentemente ambas). Se estima que dicho perfil de selectividad es generalmente particularmente preferido para tratar, por ejemplo, un trastorno cardiovascular o artritis. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto o su sal preferentemente tiene valores IC50 contra ambas MMP-2 y M P-9 que no son mayores de aproximadamente 0.1 (más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.01 , aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.001 , todavía más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.0001 , y todavía aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.00001) veces sus valores de IC50 contra una o ambas MMP-1 y MMP-14 (con frecuencia preferentemente ambas). Se estima que dicho perfil de selectividad es generalmente particularmente preferido para tratar, por ejemplo, cáncer, un trastorno cardiovascular, o un trastorno oftalmológico. En algunas modalidades particularmente preferidas, el compuesto o su sal preferentemente tiene valores IC50 contra todas las MMP-2, MMP-9, y MMP-13 que no son mayores de aproximadamente 0.1 (más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.01, aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.001 , todavía más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.0001 , y todavía aún más preferentemente no mayor de aproximadamente 0.00001) veces sus valores de IC-50 contra una o ambas MMP-1 y MMP-14 (con frecuencia preferentemente ambas). Se estima que dicho perfil de selectividad es generalmente particularmente preferido para tratar, por ejemplo, cáncer, un trastorno cardiovascular, artritis, o un trastorno oftalmológico.
B. Sales de los compuestos de esta invención Los compuestos de esta invención se pueden usar en la forma de sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos. Según el compuesto particular, puede ser ventajosa utilizar la sal del compuesto debido a una o varias propiedades físicas de dicha sal, tal como una mayor estabilidad farmacéutica a diferentes temperaturas y grados de humedad o la solubilidad deseada en agua o aceite. En algunos casos, la sal de los compuestos también se puede usar para facilitar el aislamiento, la purificación y/o la resolución de los compuestos. Cuando el uso pretendido de la sal es la administración a un paciente (en oposición, por ejemplo, a su uso en un contexto in vitro), la sal es preferentemente aceptable para uso farmacéutico. Las sales incluyen las sales usadas comúnmente para formar sales de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres o de bases libres. En general, estas sales se pueden preparar típicamente utilizó los medios convencionales con un compuesto de esta invención haciendo reaccionar, por ejemplo, el ácido o la base apropiada con el compuesto. Las sales de adición ácida aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de esta invención se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico u orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen generalmente, por ejemplo, las clases de ácidos orgánicos alifáticos, cicloalif áticos, aromáticos, aralifáticos, heterocíclicos, carboxíiicos y sulfónicos. Los ejemplos específicos de ácidos orgánicos adecuados incluyen acetato, trifluoroacetato, formiato, propionato, succinato, glicolato, gluconato, digluconato, lactato, malato, ácido tartárico, citrato, ascorbato, glucoronato, maleato, fumarato, piruvato, aspartato, glutamato, benzoato, ácido antranílico, mesilato, estearato, salicilato, p-hidroxibenzoato, fenilacetato, mandelato, embonato (pamoato), metansulfonato, etansulfonato, bencensulfonato, pantotenato, toluensulfonato, 2-hidroxietansulfonato, sulfanilato, ciclohexilaminsulfonato, ácido algínico, ácido b-hidroxibutírico, galactarato, galacturonato, adipato, alginato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, dodecilsulfato, glicoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, nicotinato, 2-naftaIensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de adición básica aceptables para uso farmacéutico de los compuestos de esta invención incluyen, por ejemplo, sales de metales y sales orgánicas. Las sales de metales preferidas incluyen sales de metales alcalinos (grupo la), sales de metales alcalino-térreos (grupo lia) y otras sales de metales fisiológicamente aceptables. Dichas sales se pueden elaborar con aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc. Las sales orgánicas preferidas se pueden elaborar a partir de sales de aminas terciarias y cuaternarias, tal como trimetilamina, dietilamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumin-(N-metilglucamina) y procaína. Los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior (C-|-C6) (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), dialquilsulfatos ("por ejemplo, sulfatas de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluro de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otras. En algunas modalidades particularmente preferidas, la sal comprende a sal de ácido clorhídrico (HCI). En otras modalidades particularmente preferidas, la sal comprende a trifluoroacetato (CF3COOH o "TFA").
C. Tratamiento de condiciones usando los compuestos y las sales de esta invención Una modalidad de esta invención tiene como objeto un proceso para tratar una condición patológica asociada con la actividad patológicamente excesiva de MMP, TNF, y/o agrecanasa en un mamífero (por ejemplo, un ser humano, una mascota, un animal de granja, un animal de laboratorio, un animal de zoológico o un animal salvaje) que padecen o tienen predisposición de padecer dicha condición. Dicha condición puede ser, por ejemplo, destrucción de tejidos, una enfermedad fibrótica, debilitación patológica de la matriz, reparación deficiente de heridas, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad hepática, una enfermedad oftalmológica o una enfermedad del sistema nervioso central. Los ejemplos específicos de dichas condiciones incluyen osteoartritis, artritis reumatoidea, artritis séptica, invasión tumoral, metástasis tumoral, angiogénesis tumoral, una úlcera de decúbito, una úlcera gástrica, una úlcera de córnea, enfermedad periodonal, cirrosis hepática, enfermedad fibrótica pulmonar, otoesclerosis, ateroesclerosis, esclerosis múltiple, cardiomiopatía dilatada, ulceración epidérmica, epidermólisis ampollar, aneurisma aórtico, reparación de lesiones leves, una adherencia , escarificación, deficiencia cardíaca congestiva, infarto pos-miocárdico, trombosis coronaria, enfisema, proteinuria, enfermedad ósea, obstrucción pulmonar crónicas, mal de Alzheimer, y enfermedades del sistema nervioso central (particularmente las asociadas con estrés nitrosativo u oxidativo). En algunas modalidades particularmente preferidas, la condición comprende artritis. En algunas modalidades particularmente preferidas, la condición comprende invasión tumoral, metástasis tumoral, o angiogénesis tumoral. En algunas modalidades particularmente preferidas, la condición comprende enfermedad peridontal. En algunas modalidades particularmente preferidas, la condición comprende ateroesclerosis. En algunas modalidades particularmente preferidas, la condición comprende esclerosis múltiple. En algunas modalidades particularmente preferidas, la condición comprende cardiomiopatía dilatada.
En algunas modalidades particularmente preferidas, la condición comprende post infarto de miocardio. En algunas modalidades particularmente preferidas, la condición comprende deficiencia cardíaca congestiva. En algunas modalidades particularmente preferidas, la condición comprende enfermedad pulmonar obstructiva crónica. En algunas modalidades particularmente preferidas, la condición comprende una enfermedad oftálmica. En algunas modalidades particularmente preferidas, la condición comprende una enfermedad del sistema nervioso central, particularmente una enfermedad asociada con estrés nitrosativo u oxidativo. Dicha enfermedad puede ser, por ejemplo, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, y otras enfermedades neurodegenerativas. La enfermdedad como alternativa (o adicionalmente) puede estar asociada con actividad de la TNF-a convertasa. Los ejemplos de tales condiciones incluyen inflamación (por ejemplo, artritis reumatoide), enfermedad autoinmune, rechazo de injerto, esclerosis múltiple, una enfermedad fibrótica, cáncer, una enfermedad infecciosa (por ejemplo, malaria, infección micobacteriana, meningitis, etc.), fiebre, psoriasis, una enfermedad cardiovascular (por ejemplo, lesión por reperfusión post-isquémica, deficiencia cardíaca congestiva, etc.), una enfermedad pulmonar (por ejemplo, lesión alveolar hipertóxica) hemorragia, coagulación, lesiones por radiación, respuestas de fase aguda como las observadas con infecciones y sepsis y durante choque (por ejemplo, choque séptico, choque hemodinámico, etc.), caquexia y anorexia. Como alternativa (o además) la condición puede estar asociada con la actividad agrecanasa. Los ejemplos de dichas condiciones incluyen enfermedades inflamatorias (por ejemplo, osteoartritis, artritis reumatoidea, lesiones articulares, artritis reactiva, artritis aguda de pirofosfato y artritis psoriática) y cáncer. En la presente memoria descriptiva, la frase "tratar una condición" significa mejorar, suprimir, erradicar, prevenir, reducir el riesgo o demorar el desencadenamiento de una enfermedad. La condición patológica puede ser (a) el resultado de la actividad patológica de agrecanasa y/o MMP propiamente dicha, y/o (b) que es afectada por la actividad de la agrecanasa y/o MMP (por ejemplo, enfermedades asociadas con el TNF-a). Se puede emplear una amplia variedad de métodos ya sea solos o combinados para administrar los compuestos y las sales de los mismos que se describieron previamente. Por ejemplo, los compuestos o las sales de los mismos se pueden administrar por vía oral, parenteral, con atomizador inhalante, por vía rectal o tópicamente. Típicamente, los compuestos (o una sal aceptable para uso farmacéutico de los mismos) que se describen en este documento se administran en una cantidad efectiva para inhibir una o varias MMP blanco, TNF, y/o agrecanasa. La o las MMP blanco comprenden típicamente MMP-2, MMP-9 y/o MMP-13, siendo la MMP-13.
En algunas modalidades preferidas, el sustituyente A1 del compuesto o sal es hidrógeno, es decir, el compuesto es una amida. En otras modalidades preferidas, el sustituyente A1 del compuesto o sal es hidroxi, es decir, el compuesto es un ácido hidroxámico. La dosis diaria total preferida del compuesto o de una sal (administrada como dosis únicas o divididas) comprende típicamente entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 100 mg/kg, más preferentemente entre aproximadamente 0.001 y aproximadamente 30 mg/kg y más preferentemente aún entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 10 mg/kg (es decir, mg de compuesto o sal de esta invención por kg de peso corporal). Las composiciones de dosificación unitaria pueden contener dichas cantidades o submúltiplos de los mismos para conformar la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto o de la sal se repetirá una pluralidad de veces. Típicamente, se pueden usar múltiples dosis por día para incrementar la dosis diaria total, si así se deseara. Los factores que afectan el régimen de dosificación preferido incluyen el tipo, edad, peso, sexo, dieta y estado de salud del paciente; la severidad de la condición patológica; la ruta de administración; consideraciones farmacológicas, tal como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto o una sal determinada; del uso de un sistema de administración de fármacos; y si el compuesto o la sal se administra como parte de una combinación de fármacos. Por consiguiente, el régimen de dosificación realmente empleado puede variar ampliamente y, por lo tanto, puede apartarse del régimen de dosificación preferido recién descrito.
D. Composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos v las sales de esta invención Esta invención también tiene como objeto composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto, o una sal del mismo, descrito previamente, y métodos para elaborar dichas composiciones farmacéuticas (o medicamentos) que contienen un compuesto, o una sal del mismo, descrito previamente. La composición preferida depende del método de administración y comprende típicamente uno o varios transportadores, adyuvantes y/o vehículos convencionales aceptables para uso farmacéutico. La formulación de fármacos se describe en general en, por ejemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA: 1975). Véase también, Liberman, H.A. Véase también, Lachman, L., eds., Pharmaceutical Dosage Form (Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980). Las formas de dosificación sólidas para una administración por vía oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, los compuestos o las sales se combinan con uno o varios adyuvantes. Si se administran per os, los compuestos o las sales se mezclan con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres celulósicos de ácidos alcanoicos, alquilésteres de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y/o alcohol polivinílico, y luego se pueden encapsular o conformar en tabletas para una administración conveniente. Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación controlada, provista en una dispersión del compuesto o sal en hidroxipropilmetilcelulosa. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores, tales como citrato de sodio, carbonato o bicarbonato de magnesio o calcio. Las tabletas y pildoras se pueden preparar además con recubrimientos entéricos. Las formas de dosificación líquidas para la administración por vía oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contengan los diluyentes inertes habitualmente conocidos en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión y agentes saborizantes (por ejemplo, edulcorantes) y de perfumes. Una "administración parenteral" incluye inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales e infusiones. Las preparaciones inyectables (por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables) se pueden formular como es sabido en la técnica usando los agentes de dispersión, humectantes y/o de suspensión adecuados. Los vehículos y solventes aceptables incluyen, por ejemplo, agua, 1,3-butandiol, solución de Ringer, solución isotónica de cloruro de sodio, aceites (por ejemplo, mono- o diglicéridos sintéticos), ácidos grasos (por ejemplo, ácido oleico), dimetilacetamida, agentes tensioactivos (por ejemplo, detergentes iónicos y no iónicos) y/o polietilenglicoles. Las formulaciones para la administración por vía parenteral se pueden preparar, por ejemplo, a partir de polvos o gránulos estériles que poseen uno o más de los vehículos o diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones de administración por vía oral. Los compuestos o las sales se pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio y/o diversos reguladores de pH. Los supositorios para la administración por vía rectal se pueden preparar, por ejemplo, mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, mono, di o triglicéridos sintéticos, ácidos grasos y polietilenglicoles, comercializados a temperaturas normales pero que son líquidos a la temperatura rectal y que por consiguiente se derriten en el recto y de esa manera liberan el fármaco. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, manteca de cacao; mono-, di- o triglicéridos sintéticos; ácidos grasos; y/o polietilenglicoles. La "administración tópica" incluye el uso de una administración transdérmica, tal como parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis.
También se pueden usar otros adyuvantes y modos de administración bien conocidos en la técnica farmacéutica.
E. Intermediarios Esta invención también tiene como objeto compuestos que son, por ejemplo, útiles como intermediarios en procesos (tales como los que se ilustran en la sección G) para preparar los compuestos y sales antes mencionados. Dichos compuestos intermediarios corresponden en estructura a la fórmula (13-1 ): (13-1 ). A continuación se describen los sustituyentes preferidos para esta estructura.
Sustituyentes de X preferidos En algunas modalidades, X es -O-R1. En este caso, R1 es hidrógeno, Ci-C6-alquilo, arilo, o aril-C-i-C6-alquilo. En algunas modalidades preferidas, R1 es t-butilo. En algunas modalidades, X es -NH-O-R2. En este caso, R2 es un grupo protector selectivamente eliminable. En algunas modalidades preferidas, R2 es 2-tetrahidropiranilo.
En algunas modalidades, X es -NH-O-R3. En este caso, R3 es hidrógeno o C(W)R6, y W es O o S. R6 es C-|-C6-alquilo, arilo, heteroaril-C<| - Cg-alquilo, C3-Cg-cicloalquil-C-| -Cg-alquilo, aril-C-j -Cg-alquilo, heteroarilo, o amino-C-j -Cg-alquilo. El nitrógeno del amino-Ci-C6-alquiIo opcionalmente está sustituido con: hasta dos sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por C-| -Cg-alquilo, arilo, aril-C-] -Cg-alquilo, C3-C3-cicloalquil-Ci -Cg-alquilo, aril-C<|-Cg-alcoxicarbon¡lo, C-j-Cg-alcoxicarbonilo, y C-|-Cg-alquilcarbonilo, o dos sustituyentes tales que el nitrógeno del amino- C-i-C6-alqu¡lo y dos sustituyentes forman un heterociclilo de 5 a 8 miembros. En algunas modalidades, X es -NR4R5. En este caso, R4 es hidrógeno, C-] -Cg-alquilo, C-j-Cg-alcoxi, amino-C-| -Cg-alquilo, hidroxi-C-j-Cg-alquilo, arilo, ariloxi, o aril-C<| -Cg-alquilo; y R5 es hidrógeno, C-j -Cg-alquilo, amino-C^-Cg-alquilo, hidroxi-C^-Cg-alquilo, arilo, o aril-C^-Cg-alquilo. Como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros que comprende optativamente hasta un heteroátomo adicional (es decir, un heteroátomo además del átomo de nitrógeno al cual ambos R4 y R5 están unidos) se selecciona del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre.
En algunas modalidades preferidas, R4 y R5 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, Ci-C -alquiIo, amino- C-¡-C5-alquilo, hidroxi-C-|-C5-alquilo, arilo, y aril-C- Cg-alquilo.
En algunas modalidades preferidas, R4 es Ci-C-5-alquilo, amino- C-|-Cg-alquilo, hidroxi-C-j-Cg-alquilo, arilo, o aril-Cj-Cg-alquilo; y R5 es hidrógeno, C-j-Cg-alquilo, amino-C^-Cg-alquilo, hidroxi-C^-Cg-alquilo, arilo, o aril-Ci-Cg-alquilo.
Los sustituyentes preferidos de A2 y A3 en algunas modalidades, A2 y A^ se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo, y heterociclilalquiltioalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con: hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, donde el heterociclilo o carbociclilo optativo está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades, A2 y A3, junto con el carbono con el cual ambos están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo. El heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con: hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, donde el heterociclilo o carbociclilo optativo está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente.
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (14-1 ): En este caso, A4 es -C(H)2-, -C(RX)(H)-, -C(R )2-, -O-, -N(H)-, - N(RX)-, -S-, -S(O)-, o -S(0)2-. En algunas modalidades particularmente preferidas, A4 es -O-, -N(H)-, -N(RX)-, -S-, -S(O)-, o -S(0)2-. En algunas modalidades preferidas, el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (247-1 ): (247-1 ).
En algunas modalidades preferidas, el compuesto corres en estructura a la fórmula (248-1 ): (248-1).
Sustitutentes preferidos de E1 E1 es heteroarilo. Este heteroarilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, este heteroarilo no tiene dichos sustituyentes optativos. En algunas modalidades preferidas, E es furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazoliio, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazoliio, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades preferidas, E1 es oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, ¡midazopirazinilo, imidazolopiridazilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazoliio, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes R seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades preferidas, E es oxazolilo, isoxazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirralilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, o acridinilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En muchas modalidades particularmente preferidas, sin embargo, no existe tal sustitución optativa. En algunas modalidades preferidas, E1 es tienilo. Este tienilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, el tienilo no tiene dichos sustituyentes optativos. En algunas modalidades preferidas, E1 es piridinilo. Este piridinilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, el piridinilo no tiene dichos sustituyentes optativos. En algunas modalidades preferidas, E1 es benzotiazolilo. Este benzotiazolilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades preferidas, el benzotiazolilo no tiene dichos sustituyentes optativos. En algunas modalidades preferidas, E1 es benzoimidazotiazolilo. Este benzoimidazotiazolilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente. En algunas modalidades particularmente preferidas, el benzoimidazotiazolilo no tiene dichos sustituyentes optativos.
Sustituyentes preferidos de Y Y es un grupo saliente desplazable nucleofílicamente. En general, Y puede ser, por ejemplo, halógeno, nitro, azido, fenilsulfóxido, ariloxi, C2-C6-alcoxi, C-i-Ce-alquilsulfonato, arilsulfonato, o amonio trisustituido. En este caso, los sustituyentes del amonio trisustituido se seleccionan en forma independiente del grupo formado por arilo, aril-Ci-C6-alquiIo, y C-|-C6-alquilo. En algunas modalidades preferidas, Y es halógeno, nitro, azido, fenilsulfóxido, ariloxi, Ci-C6-alquilsulfonato, arilsulfonato, o amonio trisustituido. Los sustituyentes del amonio trisustituido se seleccionan en forma independiente del grupo formado por arilo, aril-Ci-C6-alquilo, y C-i-C6-alquilo. En algunas modalidades preferidas, Y es bromo. Los compuestos que están incluidos en tales modalidades incluyen, por ejemplo, el compuesto que corresponde en estructura a la fórmula (269-1 ): (269-1 ). Sustituyentes preferidos de Rx Cada Rx se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, álquinilo, alcoxi, alcoxialcoxi, Rb-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, RbRb-amino, RbRb-aminoalquilo, RbRb-aminoalcoxi, R Rb-aminoalqu¡l(Rb)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialcoxi, heterocicliltio, alquiliminocarbonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquenilo, alquilsulfonilalquenilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliliminocarbonilo, carbocicliltioalquilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquenilo, carbociclilsulfonilalquenilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heterocicliltioalquenilo, heterociclilsulfoxidoalquenilo, heterociclilsulfonilalquenilo, heterocicliliminocarbonilo, aminosulfonilalquilo, y -R^-R*2. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi. cualquiera de dichos sustituyentes optativos está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, y alquilo.
Cada Rx1 es -0(0)-, -C(S)-, -C(NRy)-, -S(0)-, o -S(0)2-. Cada Ry, a su vez, es hidrógeno o hidroxi. Cada Rx2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, R^-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, R^R0-amino, RbRb-am¡noalquilo, RkRb-aminoalcoxi, RkRb-aminoalquil(Rb)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, o heterocicliloxialcoxi. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi. cualquiera de dichos sustituyentes optativos está, a su vez, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno e hidroxi.
Sustituyentes preferidos de Rb Cada Rb se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo, y alcoxialquilaminoalquilo. Cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo, y carbociclilalquilo.
F. Definiciones El término "alquilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada saturada que típicamente contiene entre 1 y 20 átomos de carbono aproximadamente, más típicamente entre 1 y 8 átomos de carbono aproximadamente y más típicamente aún entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono aproximadamente. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-amilo, hexilo, octilo y semejantes. El término "alquenilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada que contiene uno o varios enlaces dobles y típicamente entre 2 y 20 átomos de carbono aproximadamente, más típicamente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 átomos de carbono y más típicamente aún entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen etenilo (vinilo); 2- propenilo; 3-propenilo; 1,4-pentadieniIo; 1 ,4-butadienilo; 1-butenilo; 2-butenilo; 3-but8nilo; decenilo; y semejantes. El término "alquinilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere un sustituyente hidrocarbilo de cadena lineal o ramificada de hidrocarbilo que contiene uno o más enlaces triples y típicamente entre 2 y 20 átomos de carbono aproximadamente, más típicamente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y más típicamente aún entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales sustituyentes incluyen etinilo, 2-propinilo, 3-propinilo, decenilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo y semejantes. El término "carbociclilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a un sustituyente hidrocarbilo cíclico saturado (es decir, "cicloalquilo"), cíclico parcialmente saturado (es decir, "cicloalquenilo"), o totalmente insaturado (es decir, "arilo") que contiene típicamente entre 3 y 14 átomos de carbono en el anillo (los "átomos del anillo" son los átomos unidos entre sí para forma el o los anillos de un sustituyente cíclico). Un carbociclilo puede ser un solo anillo, que típicamente contiene entre 3 y 6 átomos del anillo. Los ejemplos de dichos carbocicliclos de un solo anillo incluyen ciclopropanilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo y fenilo. Como alternativa, el carbociclilo puede estar formado por múltiples (típicamente 2 ó 3) anillos fusionados entre sí, tal como naftalenilo, tetrahidronaftalenilo (también conocido como "tetralinilo"), indenilo, isoindenilo, indanilo, biciclodecaniio, antracenilo, fenaníreno, benzonaftenilo (también conocido "fenalenilo"), fluoreneílo, decaiinilo y norpinanilo. El término "cicloalquilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a un sustituyente hidrocarbilo cíclico típicamente saturado que contiene entre 3 y 14 átomos de carbono en el anillo. El cicloalquilo puede ser un solo anillo de carbono, que típicamente contiene entre 3 y 6 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de cicloalquilos de un solo anillo incluyen ciclopropilo (o "ciclopropanilo"), ciclobutilo (o "ciclobutanilo"), ciclopentilo (o "ciclopentanilo") y ciclohexilo (o "ciclohexanilo"). Como alternativa, el cicloalquilo puede estar formado por múltiples (típicamente 2 ó 3) anillos de carbono fusionados entre sí, tal como, decaiinilo o norpinanilo. El término "arilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a un carbociclilo aromático que contiene típicamente entre 6 y 14 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de arilos incluyen fenilo, naftalenilo e indenilo. En algunos casos, la cantidad de átomos de carbono en un sustituyente hidrocarbilo (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo o cicloalquilo) está indicada por el prefijo "Cx-Cy-", donde x es la cantidad mínima e y es la cantidad máxima de átomos de carbono en el sustituyente.
Así, por ejemplo, "Ci-C6-alquilo" significa un sustituyente alquilo que contiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Como ilustración adicional, un C3-C6- cicloalquilo significa un anillo hidrocarbilo saturado que contiene entre 3 y 6 átomos de carbono en el anillo. El término "hidrógeno" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a un radical hidrógeno (o "hidruro"), y se puede representar con -H. El término "hidroxi" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -OH. El término "nitro" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -NO2. El término "ciano" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -CN, que también se puede representar como: El término "ceto" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a un radical oxo y se puede representar como =O. El término "carboxi" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-OH, que también se puede representar como: El término "amino" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -NH2. El término "amino monosustituido" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a un sustituyente amina donde hay un sustituyente no hidrógeno en lugar de uno de los hidrógenos. El término "amino disustituido" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a un sustituyente amino donde los sustituyentes no hidrógeno (que pueden ser idénticos o diferentes) reemplazan a ambos hidrógenos. El término "halógeno" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere un radical flúor ("fluoro", que puede ser representado como -F), un radical cloro ("cloro", que puede ser representado como -Cl), un radical bromo ("bromo", que puede ser representado como -Br) o un radical yodo ("yodo", que puede ser representado como -I). Típicamente, se prefiere flúor o cloro, siendo en general particularmente preferido flúor. Un sustituyente es "sustituible" si comprende al menos un átomo de carbono, nitrógeno, oxígeno, o azufre que está unido a uno o más átomos de hidrógeno. Así, por ejemplo, hidrógeno, halógeno, y ciano no están incluidos dentro de esta definición. Si un sustituyente se describe como "sustituido", hay un sustituyente no-hidrógeno en lugar de un hidrógeno en un carbono, nitrógeno, oxígeno, o azufre del sustituyente. Así, por ejemplo, un sustituyente alquilo sustituido es un sustituyente alquilo en el cual al menos un sustituyente que no es hidrógeno está en el lugar de un hidrógeno sobre el sustituyente alquilo. A fines ilustrativos, un monofluoroalquilo es alquilo sustituido con un flúor y difluoroalquilo es alquilo sustituido con dos fluoros. Se debe tener en cuenta que si hay más que una sustitución sobre un sustituyente, los sustituyentes que no son hidrógeno pueden ser idénticos o diferentes (a menos que se indique lo contrario). Si un sustituyente se describe como "optativamente sustituido", el sustituyente puede estar (1) no sustituido o (2) sustituido. Si un sustituyente se describe como opcionalmente sustituido con hasta una cantidad determinada de los sustituyentes no hidrógeno, dicho sustituyente puede ser o bien (1 ) no sustituido; o (2) sustituido con hasta dicha cantidad determinada de los sustituyentes no hidrógeno o con hasta la cantidad máxima de posiciones sustituibles en el sustituyente, de dichas cantidades, la menor. Por lo tanto, por ejemplo, si un sustituyente se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 los sustituyentes no hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles podría ser opcionalmente sustituido con hasta sólo la cantidad de sustituyentes no hidrógeno correspondiente a la cantidad de posiciones sustituibles del heteroarilo. A modo ilustrativo, el tetrazolilo (que tiene solamente una posición sustituible cuando está unido a una sola porción no-hidrógeno por un enlace simple) estaría opcionalmente sustituido con hasta un sustituyente no-hidrógeno. A modo de un segundo ejemplo, si un nitrógeno del amino se describe como opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes no-hidrógeno, entonces un nitrógeno de amino primario opcionalmente sustituido con hasta 2 los sustituyentes no-hidrógeno, mientras que un nitrógeno de amino secundario estará opcionalmente sustituido con hasta solamente un sustituyente no-hidrógeno. Otras ilustraciones de esta definición se pueden encontrar en las definiciones precedentes, por ejemplo, bajo el título "Descripción general de los sustituyentes preferidos de A2 y A3." En esta memoria descritiva los términos "sustituyente" y "radical" se utilizan indistintamente. El prefijo "halo" indica que el sustituyente al cual se refiere dicho prefijo está sustituido con uno o varios halógenos seleccionados independientemente entre sí. Por ejemplo, un haloalquilo se refiere a un sustituyente alquilo que tiene un halógeno en lugar de un hidrógeno o múltiples halógenos en lugar de la misma cantidad de hidrógenos. Los ejemplos de haloalquilos incluyen clorometilo, 1 -bromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 1 ,1 ,1-trifluoroetilo y semejantes. A fines ilustrativos, un "haloalcoxi" se refiere a un sustituyente alcoxi en el cual hay un halógeno en lugar de un hidrógeno , o múltiples halógenos son en lugar de la misma cantidad de hidrógenos. Los ejemplos de sustituyentes haloalcoxi incluyen clormetoxi, 1-bromoetoxi, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi (también conocido como "perfluorometoxi"), 1 ,1 ,1 ,-trifluoroetoxi y semejantes. Se debe tener en cuenta que si un sustituyente está sustituido por más de un halógeno, dichos halógenos pueden ser idénticos o diferentes (salvo que se indique lo contrario). El prefijo "perhalo" indica que hay un halógeno en lugar de cada hidrógeno sobre el sustituyente al cual está unido el prefijo. Si todos los halógenos son idénticos, el prefijo identificará típicamente el halógeno. Así, por ejemplo, el término "perfluoro" significa que hay un fluoro en lugar de cada hidrógeno sobre el sustituyente al cual está unido el prefijo. A fines ilustrativos, el término "perfluoroalquilo" se refiere a un sustituyente alquilo donde hay un flúor en lugar de cada hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes perfluoroalquilo incluyen trifluorometilo (-CF3), perfluorobutilo, perfluoroisopropilo, perfluorododecilo, perfluorodecilo y semejantes. A fines ilustrativos adicionales, el término "perfluoroalcoxi" se refiere a un sustituyente alcoxi donde hay un fluoro en lugar de cada hidrógeno. Los ejemplos de sustituyentes perfluoroalcoxi incluyen trifluorometoxi (-O-CF3), perfluorobutoxi, perfluoroisopropoxi, perfluorododecoxi, perfluorodecoxi y semejantes. El término "carbonilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(O)-, que también se puede representar como: Este término también pretende abarcar un sustituyente carbonilo hidratado, es decir, -C(OH)2-. El término "amincarbonilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-NH2, que también se puede representar como: El término "oxi" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a un sustituyente éter y se puede representar como -O-.
El término "alcoxi" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a un sustituyente alquiléter, es decir, -O-alquilo. Los ejemplos de dicho sustituyente incluyen metoxi (-O-CH3), etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, ter-butoxi y semejantes. El término "alquilcarbonilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-alquilo. Por ejemplo, un "etilcarbonilo" se puede representar como: El término "aminalquilcarbonilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-alquil-NH2. Por ejemplo, "aminmetilcarbonilo" se puede representar como: El término "alcoxicarbonilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-0-alquilo. Por ejemplo, un "etoxicarbonilo" se puede representar como: El término "carbociclilcarbonilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-carbociclilo. Por ejemplo, "fenilcarbonilo" se puede representar como: De manera similar, el término "heterociclilcarbonilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-heterociclilo. El término "carbociclilalquilcarbonilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-alquil-carbociclilo. Por ejemplo, "feniletilcarbonilo" se puede representar como: De manera similar, el término "heterociclilalquilcarbonilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-alquil-heterociclilo. El término "carbocicliloxicarbonilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-0-carbociclilo. Por ejemplo, "feniloxicarbonilo" se puede representar como: El término "carbociclilalcoxicarbonilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -C(0)-0-alqu¡l-carbociclilo. Por ejemplo, "feniletoxicarbonilo" se puede representar como: El término "tío" o "tía" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a un sustituyente tiaéter, es decir, un sustituyente éter en el cual hay un átomo de azufre divalente en lugar del átomo de oxígeno del éter. Dicho sustituyente se puede representar como -S-. Entonces, por ejemplo, "alquil-tio-alquilo" se refiere a un alquil-S-alquilo. El término "tiol" o "mercapto" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) se refiere a un sustituyente sulfhidriio y se puede representar como -SH. El término "(tiocarbonilo)" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) hace referencia a un carbonilo donde hay un azufre en lugar del oxígeno.. Dicho sustituyente se puede representar como -C(S)- y también se puede representar como: El término "sulfonilo" (ya sea solo o en combinación con término(s)) significa -S(0)2-, que también se puede representar como: Así, por ejemplo, "alquil-sulfonil-alquilo" se refiere a alquil-S(0)2-alquilo. El término "aminsulfonilo" (ya sea solo o en combinación con otro(s) término(s)) significa -S(0)2-NH2, que también se puede representar como: El término "sulfóxido" (ya sea solo o en combinación con término(s)) significa -S(O)-, que también se puede representar como: Así, por ejemplo, "alquil-sulfóxido-alquilo" se refiere alqu¡l-S(0)-alquilo. El término "heterociclilo" (solo o en combinación con otro/s término/s) se refiere a una estructura de anillo saturado (es decir, "heterocicloalquilo"), no-aromático parcialmente saturado (es decir, "heterocicloalquenilo"), o aromático heterocíclico (es decir, "heteroarilo") que contiene típicamente un total de entre 3 y 14 átomos de carbono. Al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (típicamente oxígeno, nitrógeno, o azufre), siendo los restantes átomos del anillo seleccionados en forma independiente del grupo que consiste típicamente de carbono, oxígeno, nitrógeno y azufre. Un heterociclilo puede ser un único anillo, que típicamente contiene entre 3 y 7 átomos en el anillo, más típicamente entre 3 y 6 átomos en el anillo, y aún más típicamente entre 5 y 6 átomos en el anillo. Entre los ejemplos de heterociclilos de un solo anillo se incluyen furanilo, tienilo (también conocidos como "tiofenilo" y "tiofuranilo"), oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo (incluyendo 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo (también conocido como "azoximilo"), 1 ,2,5-oxadiazolilo (también conocido como "furazanilo"), y 1 ,3,4-oxadiazoliIo), pirrolilo, pirazolilo, ¡midazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, oxatriazolilo (incluyendo 1 ,2,3,4-oxatriazolilo y 1 ,2,3,5-oxatriazolilo), piridinilo, diazinilo (incluyendo piridazinilo (también conocido como "1 ,2-diazinilo"), pirimidinilo (también conocido como "1 ,3-diazinilo"), y pirazinilo (también conocido como "1 ,4-diazinilo")), triazinilo (incluyendo s-triazinilo (también conocido como "1 ,3,5-triazinilo"), as-triazinilo (también conocido como 1 ,2,4-triazinilo), y v-triazinilo (también conocido como "1,2,3-triazinilo")), oxatiazinilo (incluyendo 1,2,5-oxatiazinilo y 1,2,6-oxatiazinilo), oxepinilo, tiepinilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidrotienilo (también conocido como "dihidrotiofenilo"), tetrahidrotienilo (también conocido como "tetrahidrotiofenilo"), isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxatiolanilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxazolilo (incluyendo 1 ,2,3-dioxazolilo, 1 ,2,4-dioxazoliIo, 1,3,2-dioxazolilo, y 1 ,3,4-dioxazolilo), piranilo (incluyendo 1 ,2-piranilo y 1 ,4-piranilo), dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazinilo (incluyendo 1,2,3-oxazinilo, 1 ,3,2-oxazinilo, 1 ,3,6-oxazinilo (también conocido como "pentoxazolilo"), 1 ,2,6-oxazinilo, y 1 ,4-oxazinilo), isoxazinilo (incluyendo o-isoxazinilo y p-isoxazinil), oxadiazinilo (incluyendo 1 ,4,2-oxadiazinilo y 1,3,5,2-oxadiazinilo), morfolinilo, azepinilo, y dlazepinilo. Un heterociclilo como alternativa puede ser 2 ó 3 anillos fusionados, tal como, por ejemplo, indolizinilo, piranopirrolilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, piridopiridinilo (incluyendo pirido[3,4-b]-piridinilo, pirido[3,2-b]-piridinilo, pirido[4,3-b]-piridinilo, y naftiridinilo), pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, pirindinilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, o 4H-quinolizinilo. en algunas modalidades, los heterociclilos de anillos múltiples preferidos son indolizinilo, piranopirrolilo, purinilo, piridopiridinilo, pirindinilo, y 4H-quinolizinilo. Otros ejemplos de los heterociclilos de anillos fusionados incluyen heterociclilos benzo-fusionados, tal como, por ejemplo, benzofuranilo (también conocido como "cumaronilo"), isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo (también conocido como "¡ndoxazinilo"), antranililo, benzotienilo (también conocido como "benzotiofenilo", "tionaftenilo", y "benzotiofuranilo"), isobenzotienilo (también conocido como "¡sobenzotiofenilo", "isotionaftenilo", y "isobenzotiofuranilo"), benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo (también conocido como "benzpirazolilo"), benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzazinilo (incluyendo quinolinilo (también conocido como "1-benzazinilo") y isoquinolinilo (también conocido como "2-benzazinilo")), ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo (incluyendo cinnoliniio (también conocido como "1 ,2-benzodiazinilo") y quinazolinilo (también conocido como "1,3-benzodiazinilo")), benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, acridinilo, isoindolilo, ¡ndoleninilo (también conocido como "pseudoindolilo"), benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzoxazinilo (incluyendo 1 ,3,2-benzoxazinilo, 1 ,4,2-benzoxazinilo, 2,3,1 -benzoxazinilo, y 3,1 ,4-benzoxazinil), benzoisoxazinilo (incluyendo 1 ,2-benzisoxazinilo y 1 ,4-benzisoxazinil), benzoxadiazinilo, y xantenilo. en algunas modalidades, los heterociclos preferidos benzo-fusionados son benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, benzazinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, carbazolilo, acridinilo, isoindolilo, ¡ndoleninilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzoxazinilo, benzoisoxazinilo, y xantenilo. El término heterociclilo "de 2 anillos fusionados" (solo o en combinación con otro/s término/s) se refiere a un heteroarilo saturado, no-aromático parcialmente-saturado, que contiene dos anillos fusionados. Tales heterociclilos incluyen, por ejemplo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazoliio, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazoiilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinoliniio, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, pirindinilo, isoindolilo, indoleninilo, pirazolopirimidinilo, pirazolopirazinilo, pirazolopiridazilo, benzodioxolilo, cromanilo, isocromanilo, tiocromanilo, isotiocromanilo, cromenilo, isocromenilo, tiocromenilo, isotiocromenilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinoiinilo, 4H-quinoliziniIo, benzoxazinilo, y benzoisoxazinilo. En algunas modalidades, Los heterociclilos de 2 anillos fusionados preferidos incluyen benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazoliio, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazoiilo, purinilo, quinoliniio, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, pirindinilo, isoindolilo, indoleninilo, benzodioxolilo, benzodioxanilo, tetrahidroisoquinoiinilo, 4H-quinolizinilo, benzoxazinilo, y benzoisoxazinilo. El término "heteroarilo" (solo o en combinación con otro/s término/s) se refiere a un heterociclilo aromático que contiene típicamente entre 5 y 14 átomos en el anillo. Un heteroarilo puede ser un anillo único o múltiples anillos (típicamente 2 ó 3) fusionados. Dichas porciones incluyen, por ejemplo, anillos de cinco miembros tal como furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, y oxatriazolilo; anillos de 6 miembros tal como piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, y oxatiazinilo; anillos de 7 miembros tal como oxepinilo y tiepinilo; sistemas de anillos fusionados de 6/5 miembros tal como benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, ¡sobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazolilo, purinilo, imidazopirazinilo, y imidazolopiridazilo; y sistemas de anillos fusionados de 6/6 miembros tal como quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, y acridinilo. En algunas modalidades, los anillos preferidos de cinco miembros incluyen furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, y ¡midazolilo; los anillos preferidos de 6 miembros incluyen piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, y triazinilo; los sistemas preferidos de anillos fusionados de 6/5 miembros incluyen benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, ¡sobenzotienilo, y purinilo; y los sistemas preferidos de anillos fusionados de 6/6 miembros incluyen quinolinilo, isoquinolinilo, y benzodiazinilo. El carbociclilo o heterociclilo puede estar optativamente sustituido con, por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo (también conocido como "alcanoílo"), arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilaicoxialquilo, arilalcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilalcoxialquilo y cicloalquilalcoxicarbonilo. Más típicamente, un carbociclilo o heterociclilo puede estar optativamente sustituido con, por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por halógeno, -OH, -C(0)-OH, ceto, C-i-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, C-i-C6-alcoxi-Ci-C6-alquiIo, C-i-C-6-alquilcarbonilo, arilo, aril-Ci-C6-alquilo, aril-CrCe-alcoxi, aril-CrC6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, aril-Ci-C6-alcoxicarbonilo, cicloalquilo, cicloalquil-CrC6-alquilo, cicloalquil-CrC6-alcoxi, cicloalquil-CrC6-alcoxi-Ci-C3-alquilo y cicloaiquil-Ci-C6-aIcoxicarbonilo. El o los sustituyentes alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, alquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilaicoxialquilo o arilalcoxicarbonilo pueden estar sustituido además con, por ejemplo, uno o más halógenos. Las porciones arilo y cicloalquilo de dichos sustituyentes optativos son típicamente de un solo anillo que contiene entre 3 y 6 átomos de anillo y más típicamente entre 5 y 6 átomos de anillo. Un arilo o heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con, por ejemplo, uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, -OH, -CN, -NO2, -SH, -C(O)-OH, amino, aminoalquilo, alquilo, alquiltio, carboxialquiltio, alquilcarboniloxi, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxialquiltio, alcoxicarbonilalquiltio, carboxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliltio, carbociclilalquiltio, carbociclilamino, carbociclilalquilamino, carbociclilcarbonilamino, carbociclilalquilo, carbociclilcarboniloxi, carbocicliloxialcoxicarbociclilo, carbocicliltioalquiltiocarbociclilo, carbocicliltioalcoxicarbociclilo, carbocicliloxialquiltiocarbociclilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliltio, heterociclilalquiltio, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, heterociclilcarbonilamino, heterociclilcarboniloxi, heterocicliloxialcoxiheterociclilo, heterocicliltioalquiltioheterociclilo, heterocicliltioalcoxiheterociclilo, y heterocicliloxialquiltioheterociclilo. Más típicamente, un arilo o heteroarilo puede, por ejemplo, ser opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, -OH, -CN, -N02, -SH, -C(0)-OH, amino, am¡no-Ci-C6-alquilo, C C6-alquilo, C^-Ce-alquiltio, carboxi-C C6-alquiltio, C C6-alqu¡lcarboniloxi, CrC6-alcox¡, C C6-alcoxi-Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxicarbonil-Ci-C6-alcoxi, CrC6-alcox¡-CrC6-alquiltio, CrCe-alcoxicarbonil-C Ce-alquiltio, carboxi-Ci-C6-alcox¡, C C6-alcoxicarbon¡l-CrC6-alcoxi, arilo, ar¡l-Ci-C6-alquilo, ariloxi, ariltio, aril-Ci-C6-alquiltio, arilamino, aril-Ci-C6-alquilamino, arilcarbonilamino, arilcarboniloxi, ariloxi-C-j-C6-alcoxiarilo, ariltio-Ci-C6-alquiltioarilo, ar¡ltio-Ci-C6-alcoxiar¡lo, ariloxi-Ci-C6-alqu¡ltioarilo, cicloalquilo, cicloalquil-Ci-C6-alquilo, cicloalquiloxi, cicloalquiltio, cicloalquil-CrC6-alquiltio, cicloalquilamino, cicIoalquiI-C-i-C6-alquilamino, cicloaiquilcarbonilamino, cicloalquilcarboniloxi, heteroarilo, heteroaril-Ci-C6-alquilo, heteroariloxi, heteroariltio, heteroaril-CrCe-alquiltio, heteroarilamino, heteroaril-C-i-C6-alqu¡lamino, heteroarilcarbonilamino, y heteroarilcarboniioxi. En este caso, uno o más hidrógenos unido a un carbono en cualquiera de dichos sustituyente puede, por ejemplo, ser opcionalmente reemplazado por halógeno. Además, cualesquier porciones cicloalquilo, arilo, y heteroarilo de dichos sustituyentes opcionales son típicamente anillos únicos que contienen entre 3 y 6 átomos en el anillo, y más típicamente 5 ó 6 átomos en el anillo. El prefijo unido a un sustituyente de múltiples componentes solamente se aplica al primer componente. A fines ilustrativos, el término "alquilcicloalquilo" contiene dos componentes: alquilo y cicloalquilo. Por consiguiente, el prefijo CrC6- sobre el C C6-alquilcicIoalqu¡lo significa que el componente alquilo del alquilcicloalquilo contiene entre 1 y 6 átomos de carbono; el prefijo Ci-C6- no describe el componente cicloalquilo. A fines ilustrativos adicionales, el prefijo "halo" en el término haloalcoxialquilo indica que solamente el componente álcoxi del sustituyente alcoxialquilo está sustituido con uno o más halógenos. Si la sustitución con halógeno puede tener lugar como alternativa o adicionalmente sobre el componente alquilo, el sustituyente se describiría como "alcoxialquilo sustituido con halógeno" en lugar de "haloalcoxialquilo". Y finalmente, si la sustitución con halógeno solamente se puede producir sobre el componente alquilo, el sustituyente se describiría como "alcoxihaloalquilo. Si los sustituyentes se describen como "seleccionados independientemente" de un grupo, cada sustituyente se selecciona de una forma independiente del otro. Cada sustituyente puede entonces ser idéntico o diferente del o de los otros sustituyentes seleccionados.
Cuando se utilizan términos para describir un sustituyante, el componente ubicado más hacia la derecha del sustituyente es el componente que tiene la valencia libre. A fines ilustrativos, un benceno sustituido con metoxietilo tiene la siguiente estructura: Como se puede observar, el etilo está unido al benceno y el metoxi es el componente del sustituyente que está más alejado del benceno. A modo ilustrativo adicional, un benceno sustituido con ciclohexaniltiobutoxi tiene la siguiente estructura: Cuando se utilizan términos para describir un elemento ligante entre otros dos elementos de una estructura química representada, el componente ubicado más hacia la derecha del sustituyente es el componente que está unido al elemento de la izquierda en la estructura representada. A fines ilustrativos, si la estructura química es X-L-Y y L se describe como metilciclohexaniletilo, entonces la sustancia sería X-etil-cicIohexanil-metil-Y. Cuando una fórmula química se usa para describir un sustituyente monovalente, el guión sobre la izquierda de la fórmula indica la porción del sustituyente que tiene la valencia libre. A fines ilustrativos, benceno sustituido con -C(0)-OH tiene la siguiente estructura: Cuando se usa una fórmula química para describir un elemento di-valente (o "ligante") entre otros dos elementos de la estructura química representada, el guión de la izquierda del sustituyente indica la porción del sustituyente que está unido al elemento de la izquierda en la estructura representada. El guión de la derecha, por otra parte, indica la porción del sustituyente que está unida al elemento de la derecha en la estructura representada. A fines ilustrativos, si la estructura química representada es X- L-Y y L se describe como -C(0)-N(H)-, entonces la sustancia química sería: El término "aceptable para uso farmacéutico" se usa en este documento como un adjetivo para indicar que el sustantivo modificado es apropiado para su uso como un producto farmacéutico o como parte de un producto farmacéutico. Con referencia al uso de los términos "comprenden" o "comprende" o "que comprende" en este documento (incluyendo las reivindicaciones), los solicitantes indican que a menos que el contexto indique lo contrario, dichos términos se usan sobre la base y para una clara comprensión que se deben interpretar de una forma inclusiva, antes que exclusiva, y que los Solicitantes pretenden que cada uno de dichos términos se interpreten en tal sentido con referencia a esta patente.
G. Preparación del compuesto Los compuestos que se describen a continuación ilustran la preparación de compuestos y sales de esta invención. Otros compuestos y sales de esta invención pueden ser preparados usando los métodos ilustrados en estos ejemplos (ya sea solos o en combinación con técnicas conocidas en general en la técnica). Dichas técnicas conocidas incluyen, por ejemplo, las que se revelan en la Publ. de Patente Internacional WO 99/25687 (Solicitud de Patente PCT Nro. PCT/US98/23242 publicada el 27 de mayo de 1999), que se emitió como Patente de los Estados Unidos Nro. 6,541 ,489 el 1 de abril de 2003 (que se incorpora a la presente a modo de referencia). Dichas técnicas conocidas también incluyen, por ejemplo, las reveladas en La Public. Int.. Nro. WO 00/50396 (Solicitud de Patente PCT Nro. PCT/US0O/02518 publicada el August 31 , 2000) (que se incorpora a la presente a modo de referencia). Dichas técnicas conocidas también incluyen, por ejemplo, las reveladas en la Public. Int.. Nro. WO 00/69821 (Solicitud de Patente PCT Nro. PCT/US00/06719 publicada el 23 de noviembre de 2000) (que se incorpora a la presente a modo de referencia). Dichas técnicas conocidas también incluyen, por ejemplo, las reveladas en la Public. Int.. Nro. WO 02/092588 (Solicitud PCT Nro. PCT/US02/15257 publicada el 21 de noviembre de 2002) (que se incorpora a la presente a modo de referencia). Tales técnicas conocidas incluyen además, por ejemplo, las reveladas en Publ.de Solic. US. Nro. US-2003-0073718 publicada el 17 de abril de 2003 (que se incorpora a la presente a modo de referencia). Dichas técnicas conocidas también incluyen, por ejemplo, las reveladas en Sol. PCT OMPI Nro. PCT/US03/20028 presentada el 25 de junio de 2003 (que se incorpora a la presente a modo de referencia).
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos, y de ninguna manera limitan el resto de la descripción.
EJEMPLO 1 Preparación de 4-(r5-(4-butoxifen¡l)tien-2-insulfonil}-N-hidroxStetrahidro- Parte A. Preparación de 2-(4-butoxifenil)t¡ofeno (3): (1) (2) (3) Se suspendieron ácido 2-tiofenborónico (1) (de Aldrich, 5.0 g, PM 127.96), 4-butoxibromobenceno (2) (de Maybridge, 9.4 g, PM 229.12, 1.05 eq), tetrakis(trifenilfosfin)paladio (de Aldrich, 2.2 g, PM 1155.58, 0.05 eq), y carbonato de sodio 2 M (acuoso) (25.4 mi, 1.3 eq) en dimetiléter de etilenglicol (80 mi). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 5 hr bajo N2. El recipiente de reacción luego se enfrió a -40°C. A continuación, una mezcla de diclorometano (150 mi) y hielo (200 g) se introdujo en la mezcla. La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y luego se separaron las fases. Los materiales orgánicos se lavaron con agua (2x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar un aceite marrón que se sometió a cromatografía (acetato de etilo: hexanos, 1 :49) para dar 2-(4- butoxifenil)tiofeno (3) como un sólido color amarillo pálido (5.3 g , 58% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (3). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de ácido 2-tiofenborónico.
Parte B. Preparación de 2-(4-butoxifenil)-5-(met¡lsulfoniQtiofeno: Una solución de 2-(4-butoxifenil)tiofeno (3) de la parte A (3.4 g, PM 232.34) en tetrahidrofurano (20 mi) se enfrió a 0°C bajo N2. Una vez enfriada, se agregó lentamente una solución de n-butillitio (de Aldrich, 1.6 M hexanos, 11.0 mi, 1.2 eq). La reacción se agitó durante 1 hr a 0°C. A continuación, se agregó una solución de disulfuro de metilo (de Aldrich, 1.4 g, PM 94.2, 1.05 eq) en tetrahidrofurano (10 mi). El baño de hielo se eliminó, y la reacción se agitó durante 2 hr a temperatura ambiente. Una vez completa la litiación, se agregaron lentamente en orden: agua (25 mi), tetrahidrofurano (50 mi), y Oxone (de Aldrich, 50.8 g, PM 614, 5.7 eq). Después de 3 hr, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado luego se separó, y la fase orgánica se lavó con agua (3x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar un sólido color violeta oscuro. El sólido resultante se disolvió en acetato de etilo, y luego se precipitó un sólido con hexanos para dar 2-(4-butoxifenil)-5-(metilsulfonil)tiofeno (4) como un sólido color violeta claro. Este sólido se recogió y se secó para dar 2.65 g (58% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (4). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 2-(4-butoxifenil)tiofeno.
Parte C. Preparación de {r5-(4-butox¡feniQtien-2-insulfonil)acetato de tert-butilo (5): Una solución de 2-(4-butoxifenil)-5-(metilsulfonil)tiofeno (4) de la parte B (3.8 g, PM 310.43, 1.0 eq) y carboxilato de t-butilo anhidro (de Aldrich, 3.2 g, PM 218.25, 1.2 eq) en tetrahidrofurano (de Aldrich, 20 mi) se enfrió a -75°C. Se agregó una solución de bis(trimetils¡lil)amida de litio (de Aldrich, 1.0 M en tetrahidrofurano, 36.6 mi, 3.0 eq) lentamente mientras se mantenía la temperatura por debajo de -65°C. A continuación, la mezcla se calentó hasta 0°C y se agitó 1 hr. La mezcla luego volvió a enfriarse a -75°C y se fraguó con una solución saturada de cloruro de amonio (acuoso). La mezcla luego se calentó a temperatura ambiente, y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Los materiales orgánicos luego se combinaron y se lavó con agua (2x), se lavó con salmuera (2x), se secó sobre Na2S0 , y se concentró para dar un aceite crudo color negro. Este aceite se sometió a cromatografía (acetato de etilo:hexanos, 2:10) para dar {[5-(4-butoxifenil)tien-2-il]sulfonil}acetato de tert-butilo (5) como un sólido color marrón (4.47 g 89% de rendimiento). El análisis por H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (5). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 2-(4-butoxifenil)-5-(metilsulfonil)tiofeno (4).
Parte D. Preparación de 4-{í5-(4-butoxifenil)tien-2-¡nsulfonil}tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxilato de tert-butilo (6): Se suspendieron {[5-(4-butoxifenil)tien-2-il]sulfonil}acetato de tert-butilo (5) de la parte C (4.0 g, PM 410.55), 18-corona-6 (de Aldrich, 0.5 g, cantidad catalítica), carbonato de potasio (de Aldrich, 5.4 g, PM 138.21, 4.0 eq), y bis(bromoetil)éter (de Aldrich, 3.4 g, PM 231.93, 1.5 eq) en N,N-dimetilformamida (20 mi). La mezcla resultante se agitó a 65°C durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x-100 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con agua (2x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre Na2S0 , y se concentró para dar un aceite color tostado. El aceite se lavó con hexanos y se secó para dar 4-{[5-(4-butoxifenil)tien-2-¡l]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (6) como un aceite color tostado (4.3 g, 91 % de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado (6). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de {[5-(4-butoxifenil)tien-2-il]sulfonil}acetato de tert-butilo.
Parte E. Preparación de ácido 4-{f5-(4-butoxifeníl)tien-2- insulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (7): A una solución de 4-{[5-(4-butox¡fenil)tien-2-il]sulfonil}tetrahidro- 2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (6) de la parte D (4.3 g, PM 480.64) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 20 mi). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla luego se concentró a un tercio de su volumen. El residuo concentrado se goteó sobre dietiléter en agitación (500 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar ácido 4-{[5-(4-butoxifenil)tien-2- il]sulfon¡l}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (7) como un sólido color verde grisáceo (325 g, 85 % de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (7).
Parte F. Preparación de 4-(í5-(4-butoxifen¡l)tien-2-¡llsulfonil)-N- (tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-iloxi)tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxamida (8): 2H-piran-4-carboxílico (7) de la parte E (1.6 g, PM 424.53) en N,N-dimetilformamida (10 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.64 mi, PM 101.19, 2.0 eq) y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 1.0 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.88 g, PM 117.16, 2.0 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 1.6 g, PM 191.76, 2.2 eq)). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. El tratamiento posterior consistió en diluir con agua (15 mi) y acetato de etilo (100 mi). Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 75 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con NaHC03 aq sat. (2 x 150 mi), agua (2x-100ml), y salmuera (1 x 200 mi). Después de secar sobre sulfato de sodio, los materiales orgánicos se concentraron para dar 4-{[5-(4-butoxifenil)tien-2-il]sulfonil}-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (8) como un aceite color tostado (2.0g, 100% de rendimiento crudo). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (8). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de ácido 4-{[5-(4-butoxifenil)tien-2-il]sulfon¡l}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico.
Parte G. Preparación de 4-{[5-(4-butoxifenil)tien-2-illsulfonil)-N-hidroxitetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxamida (9): (8) (9) A 4-{[5-(4-butoxifenil)tien-2-il]sulfonil}-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (8) de la parte F (2.0 g, PM 523.66) se agregó metanol (1 mi) y HCI 4 N en dioxano (8 mi) a lo largo de 1 hr. La mezcla luego se concentró a un tercio de su volumen. A continuación, se agregó dietiléter. El sólido resultante se filtró, se lavó con dietiléter, y se secó para dar 4-{[5-(4-butox¡fenil)tien-2-il]sulfonil}-N-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (9) como un sólido color verdoso (1.24 g, 74 % de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (9). El análisis HRMS para C20H25NO6S2 mostró M+Hencontrado = 440.1232 (M+Hcaic = 440.1201).
EJEMPLO 2 Preparación de N-hidroxi-4-({5-r4-(111,212-tetrafluoroetox¡)fenintíen-2- 8l>sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: Parte A. Preparación de (tien-2-iltio)acetato de tert-butilo (3): (2) (3) Se suspendieron 2-mercaptotiofeno (1 ) (Lancaster, 5.0 g, PM 1 16.21 ), bromoacetato de t-butilo (2) (de Aldrich, 6.4 mi, PM 195.05, 1.0 eq), y carbonato de potasio (de Aldrich, 6.2 g, PM 138.21 , 1.05 eq) en N,N-dimetilformamida (80 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr bajo N2. Una vez terminada, la mezcla se diluyó con agua (100 mi), luego se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). Los materiales orgánicos se lavaron con agua (2x) y salmuera (1x), luego se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar (tien-2-iltio)acetato de tert-butilo (3) como un aceite marrón que se utilizó directamente en el paso siguiente. El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (3). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 2-mercapto tiofeno.
Parte B. Preparación de (tien-2-ilsulfoniOacetato de tert-butilo (4): A una solución de (tien-2-iltio)acetato de tert-butilo (3) de la parte A (9.9 g, PM 230.35) en tetrahidrofurano (45 mi) y agua (30 mi) se agregó lentamente Oxone (de Aldrich, 52.9 g, PM 614, 2.0 eq). Después de agitar durante 15 hr a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. Los materiales orgánicos se retiraron del filtrado. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x-100ml). Los materiales orgánicos luego se combinaron y se lavó con agua (3x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar (tien-2-ilsulfonil)acetato de tert-butilo (4) como un aceite color tostado (100% de rendimiento crudo). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (4). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de (tlen-2-iltio)acetato de tert-butilo.
Parte C. Preparación de 4-(tien-2-¡lsulfoníl)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (5): Se suspendieron (t¡en-2-ilsu!fonil)acetato de tert-butilo (4) de la parte B (11.3 g, PM 262.35), 18-corona-6 (de Aldrich, 0.5 g, cantidad catalítica), carbonato de potasio (de Aldrich, 17.9 g, PM 138.21 , 3.0 eq), y bis(bromoetil)éter (de Aldrich, 15.0 g, PM 231.93, 1.5 eq) en N,N-dimetilformamida (20 mi) y se agitó a 65°C durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x-100 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con agua (2x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre Na2S0 , y se concentró para dar un aceite color tostado. El aceite se sometió a cromatografía (gel de sílice, 1 :5, acetato de etilo: hexanos) para dar 4-(tien-2-ilsulfonil)tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (5) como un sólido blanco (10.9 g, 76 % de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado (5). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de (tien-2-ilsulfonil)acetato de tert-butilo.
Parte D. Preparación de 4-({5-G4-(1.1 ,2.2-tetrafluoroetoxi)fenintien-2-il)sulfonintetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (6): (5) (6) Se suspendieron 4-(tien-2-ilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (5) de la parte C (2.0 g, PM 332.44), tetrakis(trifen¡lfosfin)paladio (de Aldrich, 0.35 g, PM 1155.58, 0.05 eq), acetato de potasio (de Aldrich, 1.5 g, PM 98.14, 2.5 eq), y 4-bromo-tetrafluoretoxibenceno (Indofine, 1.8 g, PM 273.03, 1.1 eq) en N,N-dimetilacetamida (15 ml) y se agitó a 80°C durante 5 hr. A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se lavó con agua (3x-50 ml), se lavó con salmuera (1x-100 ml), se secó sobre Na2S04, y se concentró para formar un aceite color negro. El aceite se sometió a cromatografía (gel de sílice, 1 :10, acetato de etilo: hexanos) para dar 4-({5-[4-(1 ,1 ,2,2-tetrafIuoroetoxi)fen¡l]tien-2-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (6) como un sólido color tostado (1.1 g, 35 % de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado (6). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 4-(tien-2-ilsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo.
Parte E. Preparación de ácido 4-({5-|4-(1 , ,2,2-tetrafluoroetox¡)fenillt¡en-2-il)sulfon¡ntetrahidro-2H-piran-4-carboxíl¡co (7): A una solución de 4-({5-[4-(1,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]tien-2-iI}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (6) de la parte D (1.1 g, PM 524.55) en diclorometano (5 ml) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 10 mi). La reacción se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentró a un tercio de su volumen. El residuo luego se goteó sobre dietiléter en agitación (500 ml). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar ácido 4-({5-[4-(1 , 1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]tien-2-il}sulfon¡l)tetrahidro-2H-piran-4-carboxíl¡co (7) como un sólido blanco (1.0 g, 100 % de rendimiento). El análisis por LCMS confirmó la presencia del compuesto deseado (7).
Parte F. Preparación de 4-(|5-f4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fen¡11tien-2-¡l)sulfonin-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxam¡da (8): (7) (8) Al sólido del ácido 4-({5-[4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]tien-2-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (7) de la parte E (1.0 g, PM 468.44) en N,N-dimetiiformamida (10 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.58 mi, PM 101.19, 2.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.57 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.37 g, PM 1 17.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 1.0 g, PM 191.76, 2.5 eq)). La mezcla luego se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua ( 5 mi) y acetato de etilo (100 mi). Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 75 mi). Los materiales orgánicos luego se combinaron y se lavó con NaHC03aq saturado (2 x 150 mi), se lavó con agua (2x-100ml), se lavó con salmuera (1 x 200 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 4-({5-[4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]tien-2-il}sulfonil)-N-(tetrah¡dro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (8) como un aceite color tostado (1.5 g, 100% de rendimiento crudo). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (8). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de ácido 4-({5-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]tien-2-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico.
Parte G. Preparación de N-hidroxi-4-((5-f4-(1 , ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenintien-2-il|sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (9): A 4-({5-[4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]tien-2-il}sulfonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (8) de la parte F (1.5 g, PM 567.57) se agregó metanol (1 mi) y HCI 4 N en dioxano (8 mi) a lo largo de 1 hr. La mezcla luego se concentró a un tercio de su volumen. Luego se agregó dietiléter. El aceite resultante se disolvió en metanol, y luego se precipitó un sólido con agua. El sólido se secó para dar N-h¡droxi-4-({5-[4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]tien-2-il}sulfonil)tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxamida (9) como un sólido blanco (0.53 g, 53% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (9). El análisis HRMS para C 8H 7F4N06S2 mostró M encontrado = 484.0506 (M+Hca|C = 484.0536).
EJEMPLO 3 Preparación de 4-r(6-bromopiridin-3-il)sulfon!ntetrahidro-2H-piran-4- carboxilato de tert-butilo: Parte A. Preparación de 2-bromo-5-(metilsulfoniQpirid¡na (2): (1) (2) Se disolvió 2,5-dibromopiridina (1) (de Aldrich, 10.0 g, PM 236.89) en dietiléter anhidro (de Aldrich, 200 mi) y se enfrió a -78°C. Luego se goteó lentamente N-butillitio anhidro (1.6 M en hexanos, 28 mi, 1.05 eq) en la mezcla mientras se mantenía la temperatura por debajo de -60°C. Una vez completo el intercambio litio-bromuro, se agregó una solución de disulfuro de metilo (de Aldrich, 4.0 mi, PM 94.2, 1.05 eq) en dietiléter (80 mi), nuevamente manteniendo la temperatura por debajo de -60°C. Después de agitar durante 1 hr a -78°C, la mezcla de reacción se fraguó con agua ( 00 mi) y se diluyó con tetrahidrofurano (de Aldrich, 100 mi). Luego se agregó Oxone (de Aldrich, 77 g, PM 614 g, 3 eq) mientras se agitaba vigorosamente la mezcla. A continuación, el baño de hielo se eliminó, y la mezcla se agitó durante otras 5 hr a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se separó. Los materiales orgánicos se concentraron para dar un residuo, y luego se disolvieron en acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con agua (3x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar 2-bromo-5-(metilsulfonil)piridina (2) como un sólido color tostado (9.2 g, 93% de rendimiento). Los análisis por 1H, NOE y HMBC NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado (2). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 2,5-dibromopiridina.
Parte B. Preparación de r(6-bromopiridin-3-¡Dsulfon¡nacetato de tert-butilo (3): Una solución de 2-bromo-5-(metilsulfonil)pir¡dina (2) de la parte A (9.2 g, PM 236.09) y carboxilato de t-butilo anhidro (de Aldrich, 10.5 g, PM 218.25, 1.2 eq) en tetrahidrofurano (de Aldrich, 80 mi) se enfrió a -78°C. Se agregó lentamente una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (de Aldrich, 1.0 M en tetrahidrofurano, 1 6.9 mi, 3.0 eq), manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. A continuación, la mezcla se calentó hasta 0°C y se agitó durante 1 hr. La mezcla luego volvió a enfriarse a -75°C, y luego se fraguó con una solución saturada de cloruro de amonio (acuoso). La mezcla a continuación se calentó a temperatura ambiente y luego se separó. La fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x). Los materiales orgánicos luego se combinaron y se lavó con agua (2x), se lavó con salmuera (2x), se secó sobre IN^SC , y se concentró para dar un aceite crudo color negro, que se sometió a cromatografía (acetato de etilo:hexanos, 2:10) para dar [(6-bromopiridin-3-il)suIfonil]acetato de tert-butilo (3) como un aceite color tostado (7.9g 59 % de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (3). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 2-bromo-5-(metilsulfonil)piridina.
Parte C. Preparación de 4-r(6-bromopir¡din-3-¡Dsulfon¡ntetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (4): Se suspendieron [(6-bromopiridin-3-il)sulfonil]acetato de tert-butilo (3) de la parte B (4.37 g, PM 262.35), 18-corona-6 (de Aldrich, 0.5 g, cantidad catalítica), carbonato de potasio (de Aldrich, 7.39 g, PM 138.21 , 5.3 eq), y bis(bromoetil)éter (de Aldrich, 3.4 mi, PM 231.93, 2.1 eq) en N,N-dimetilformamida (25 mi) y se agitó a 65°C durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con agua (2x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre Na2S04, y se concentró para un sólido aceitoso anaranjado. Este aceite se suspendió con hexanos, se filtró, y se secó para dar 4-[(6-bromopindin-3-il)sulfonil]tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (4) como un sólido color amarillo (3.8 g, 72 % de rendimiento). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado (4). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de [(6-bromopir¡din-3-il)sulfonil]acetato de tert-butilo.
EJEMPLO 4 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-IT6-(4-pentilfenil)p¡ridin-3- ¡nsulfonil>tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxamida: Parte A. Preparación de 4-{r6-f4-pentilfeniQpiridin-3-¡Hsulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carbox¡lato de tert-butilo (2): Se suspendieron 4-[(6-bromopirid¡n-3-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (1) del ejemplo 3 (1.0 g, PM 406.29), tetrakis(trifenilfosfin)paladio (de Aldrich, 0.14 g, PM 1155.58, 0.05 eq), carbonato de sodio (de Aldrich, acuoso 2 M, 1.6 mi, 1.3 eq), y ácido 4-n-pentilfenilborónico (Lancaster, 0.53 g, PM 192.06, 1.1 eq) en dimetiléter de etilenglicol (10 mi) y se agitó a 80°C durante 3 hr. A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con acetato de etilo. El filtrado luego se lavó con agua (3 x 50 mi), se lavó con salmuera (1x-100 mi), se secó sobre Na2S04, y se concentró para formar un sólido color anaranjado.
Este sólido se sometió a cromatografía (gel de sílice, 3:20, acetato de etilo: hexanos) para dar 4-{[6-(4-pentilfenil)piridin-3-il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (2) como un sólido color tostado (1.1 g, 92 % de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado (2). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 4-[(6-bromopiridin-3-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo.
Parte B. Preparación de trifluoroacetato de ácido 4-{f6-(4-pentilfenil)p¡ridin-3-illsulfonil|tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (3): A una solución de 4-{[6-(4-pentilfenil)piridin-3-il]sulfonil}tetrahídro- 2H-piran-4-carboxilato de tert-butilo (2) de la parte A (1.1 g, PM 473.63) en diclorometano (10 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. La mezcla luego se concentró a un tercio de su volumen. A continuación, el residuo se goteó lentamente sobre dietiléter en agitación (5 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar trifluoroacetato de ácido 4-{[6-(4-pentilfenil)pirid¡n-3-il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (3) como un sólido blanco (0.93 g, 97 % de rendimiento). El análisis por LCMS confirmó la presencia del compuesto deseado (3).
Parte C. Preparación de 4-{r6-(4-pentilfenil)p¡ridin-3-insulfonil}-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (4): Al sólido de trifluoroacetato de ácido 4-{[6-(4-pentiIfen¡I)piridin-3-il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (3) de la parte B (0.9 g, FW 531.54) en N,N-dimetilformam¡da (5 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.47 mi, PM 101.19, 2.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.46 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrah¡dro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.31 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.81 g, PM 191.76, 2.5 eq)). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. La mezcla luego se diluyó con agua (15 mi) y acetato de etilo (100 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2 x 75 mi). Los materiales orgánicos luego se combinaron y se lavó con NaHC03 aq saturado (2x-150 mi), se lavó con agua (2x-100ml), se lavó con salmuera (1x- 200 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar 4-{[6-(4-pentilfen¡l)pirid¡n-3-il]sulfonil}-N-(tetrah¡dro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxamida (4) como un sólido espumoso anaranjado (0.83 g, 94% de rendimiento). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado (4). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de trifluoroacetato de ácido 4-{[6-(4- pentilfenil)piridin-3-il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico.
Parte D. Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-{f6-(4- pentilfenil)piridin-3-illsulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (5): (4) (5) A 4-{[6-(4-pentilfenil)pir¡din-3-il]sulfonil}-N-(tetrahidro-2H-piran-2- iloxi)tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxamida (4) de la parte C (0.83 g, PM 516.65) se agregó metanol (1 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi) durante 1 hr. La mezcla se concentró a un tercio de su volumen, y luego se agregó dietiléter. El aceite resultante se disolvió en metanol, y luego se precipitó un sólido con agua. El sólido se secó para dar clorhidrato de N-hidroxi-4-{[6-(4-pentilfenil)piridin-3- il]sulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (5) como un sólido color tostado (0.57 g, 76% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (5). El análisis HRMS para C22H28N2O5S mostró M+Hencontrado = 433.1759 (M+Hcaic = 433.1792).
EJEMPLO 5 Preparación de trifluoroacetato de N-hidroxi-4-({6-f4-(2,2,2- trifluoroetoxi)feniHpiridin-3-¡l sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamída Parte A. Preparación de 4-({6-r4-(2,2,2-trifluoroetox0fenillpiridin- 3-il)sulfonilHetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (3V.
Se cargaron 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno (1) (0.85 g, PM 255.03, 1.5 eq), pinacol diborano (de Aldrich, 0.89 g, PM 253.95, 1.6 eq), acetato de potasio (de Aldrich, 0.86 g, PM 98.15, 4.0 eq), y complejo de (1,1 - bis(difenilfosfino)-ferrocen)dicloropaladio(ll) con diclorometano (de Aldrich, 54 mg, PM 816.64, 0.03 eq) en un balón. El recipiente se purgó con N2. Luego se agregó ?,?-dimetilformamida (de Aldrich, 8.0 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 hr. Luego se agregó 4-[(6-bromopiridin-3-il)sulfonil]tetrahidro-2H- piran-4-carboxilato de tere-butilo (2) (0.90 g, PM 406.29), junto con solución de carbonato de sodio (acuoso 2 M, 5.5 mi, 5 eq) y más complejo de paladio (ut supra, 54 mg, 0.03 eq). La reacción se continuó a 80°C durante 3 hr. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La torta de filtrado se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mi). El filtrado y los lavados luego se combinaron y se lavó con agua (3 x 100 mi) y salmuera (1 x 100ml). Los materiales orgánicos luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró para formar un residuo negro. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo: hexanos, 1 :5) para dar 4-({6-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]p¡r¡din-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxiIato de tere-butilo (3) como un sólido blanco (0.26 g, 24 % de rendimiento). El producto (3) se confirmó por LC S. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 4-[(6-bromopiridin-3-il)sulfonil]tetrahidro-2H-2piran-4-carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de trifluoroacetato de ácido 4-({6-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)feniilpiridin-3-il>sulfonil)tetrariidro-2H-piran-4-carboxílico (4): 0) (4) A una solución de 4-({6-[4-(2)2,2-trifluoroetoxi)fenil]p¡ridin-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (3) de la parte A (0.24 g, PM 501.52) en diciorometano (5 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 5 mi). La mezcla se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a un tercio de su volumen. A continuación, el residuo se goteó sobre dietiléter en agitación (5 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar trifluoroacetato de ácido 4-({6-[4-(2,2,2-tnfluoroetoxi)fenil]piridin-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico (4) como un sólido blanco (0.25 g, 96 % de rendimiento). El análisis por LCMS confirmó la presencia del compuesto deseado (4).
Parte C. Preparación de N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-4-({6-|"4-(2,2,2-trifluoroetoxi)feninpiridin-3-il)sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Í5]l (3) (4) Al sólido de trifluoroacetato de ácido 4-({6-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piridin-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (4) de la parte B (0.24 g, PM 559.43) en N,N-dimetilformam¡da (3 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.17 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.1 1 g, PM 135.13, 2.0 eq), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.07 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.19 g, PM 191.76, 2.5 eq)). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (15 mi) y acetato de etilo (50 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x-50 mi). Los materiales orgánicos luego se combinaron y se lavó con NaHC03 aq saturado (2 x 100 mi), se lavó con agua (2 x 100ml), se lavó con salmuera (1 x 200 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-4-({6-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]piridin-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (5) como un sólido espumoso anaranjado (0.31 g, 100% de rendimiento crudo). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado (5). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de trifluoroacetato de ácido 4-({6-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]pir¡din-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico.
Parte D. Preparación de trifluoroacetato de N-hidroxi-4-({6-f4- (2,2,2-trifluoroetoxi)fenil1piridin-3-il>sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (6)1 A N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-4-({6-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]pir¡din-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (5) de la Parte C (0.83 g, PM 516.65) se agregó metanol (1 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi) a lo largo de 1 hr. La mezcla luego se concentró a un tercio de su volumen. A continuación, se agregó dietiléter. El aceite resultante se sometió a cromatografía en fase inversa (C-18, acetonitriIo:agua) para dar trifluoroacetato de N-hidroxi-4-({6-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)fen¡l]piridin-3- il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxam¡da (6) como un sólido blanco (0.05 g, 28% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (6). El análisis HRMS para C-i9H 9 F3 N206S mostró M+Hencontrado = 46 .0965 (M+Hcaic = 461.0989).
EJEMPLO 6 Preparación de trifluoroacetato de N-hidroxi-4-({6-r4-(1 ,1,2,2- tetrafluoroetoxi)feninpiridin-3-il>sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida Parte A. Preparación de 4-({6-G4-(1 , 1.2.2-tetrafluoroetoxi)fenillpiridin-3-il>sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (3): Se cargaron 4-bromo-tetrafluoretoxibenceno (1) (Indofine, 0.50 g, PM 273.03, 1.5 eq), pinacol diborano (de Aldrich, 0.49 g, PM 253.95, 1.6 eq), acetato de potasio (de Aldrich, 0.47 g, PM 98.15, 4.0 eq), y complejo de (1 ,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocen)dicloropaladio(ll) con diclorometano (de Aldrich, 29 mg, PM 816.64, 0.03 eq) en un balón. El recipiente se purgó con N2. Luego se agregó ?,?-dimetilformamida (de Aldrich, 5.0 mi), y la mezcla se agitó a 80°C durante 2 hr. A continuación, se agregó 4-[(6-bromopiridin-3-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (2) (0.50 g, PM 406.29), junto con solución de carbonato de sodio (acuoso 2 M, 5.5 mi, 5 eq) y más complejo de paladio (ut supra, 29 mg, 0.03 eq). La reacción continuó a 80°C durante 3 hr. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite. La torta de filtrado se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mi). El filtrado y los lavados luego se combinaron y se lavó con agua (3x-100 mi) y salmuera (1x-100ml). Los materiales orgánicos luego se secaron sobre sulfato de sodio y se concentró para formar un residuo negro. El residuo se sometió a cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo: hexanos, 1 :5) para dar 4-({6-[4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piridin-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxiIato de tere-butilo (3) como un sólido blanco (0.25 g, 40 % de rendimiento). El producto (3) se confirmó por LCMS. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 4-[(6-bromopir¡din-3-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de trifluoroacetato de ácido 4-({6-G4~ (1 ,1 ,212-tetrafluoroetoxi)feninpirid¡n-3-il}sulfonintetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (4): A una solución de 4-({6-[4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piridin-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (4) (0.22 g, PM 519.21 ) en diclorometano (2 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 3 mi). La mezcla luego se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentró para dar un aceite y se trituró con dietiléter (5x). El semi-sólido resultante se secó para dar trifluoroacetato de ácido 4-({6-[4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piridin-3-il}suIfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (5) como un sólido blanco (0.24 g, 100 % de rendimiento). El análisis por LCMS confirmó la presencia del compuesto deseado (5).
Parte C. Preparación de trifluoroacetato de ácido 4-({6-G4-f1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fen¡np¡r¡d¡n-3-il}sulfonil)tetrariidro-2H-piran-4-carboxílico (6): (5) (6) Al sólido de trifluoroacetato de ácido 4-({6-[4-(1 , 1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piridin-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (5) de la parte B (0.24 g, FW 577.43) en N,N-dimetilformamida (3 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.17 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.11 g, PM 135.13, 2.0 eq), O-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.07 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi¡m¡da (de Sigma, 0.20 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (15 mi) y acetato de etilo (50 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x-50 mi). Los materiales orgánicos luego se combinaron y se lavó con NaHC03 aq saturado (2 x 100 mi), se lavó con agua (2 x 100ml), se lavó con salmuera (1 x 200 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar trifluoroacetato de ácido 4-({6-[4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piridin-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxílico (6) como un sólido espumoso anaranjado (0.21 g, 88% de rendimiento). El análisis por LCMS confirmó la presencia del compuesto deseado (6). Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de trifluoroacetato de ácido 4-({6-[4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetox¡)fen¡l]piridin-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico.
Parte D. Preparación de trifluoroacetato de N-hidroxi-4-(l6-r4- (LI ^^-tetrafluoroetoxilfeninpiridin-S-iDsulfoniDtetrahidro^H-piran^-carboxamida (7): (6) (7) A trifluoroacetato de ácido 4-({6-[4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil]piridin-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxílico (6) de la parte C (0.21 g, P 562.53) se agregó metanol (1 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi) a lo largo de 1 hr. La mezcla luego se concentró a un tercio de su volumen. A continuación, se agregó dietiléter. El aceite resultante se sometió a cromatografía en fase inversa (C-18, acetonitrilo:agua) para dar trifluoroacetato de N-hidrox¡-4-({6-[4-(1 ,1 ,2,2-tetrafluoroetoxi)feniI]piridin-3-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida (7) como un sólido blanco (0.05 g, 26% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado (7). El análisis HRMS para C1gHi8 F4 N206S mostró M+Hencontrado = 479.0863 (M+HcaIc = 479.0894).
EJEMPLO 7 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-({5-f5-(3,3,4,4,4- pentafluorobutil)piridin-2-illtien-2-il>sulfonil)tetrahidro-2H-p¡ran-4- carboxamidaqqqq Parte A. Preparación de 2-bromo-5-(metiltio)tiofeno: Se disolvió 2,5-dibromotiofeno (de Aldrich, 40.0 g, PM 241.93) en dietiléter (300 mi) y luego se enfrió a -78°C. Se agregó lentamente una solución de n-butillitio (de Aldrich, 1.6 M en hexanos, 18 mi, 1.15 eq) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -65°C. Una vez terminado el mono-intercambio, se agregó una solución de disulfuro de dimetilo (de Aldrich, 14.2 mi, PM 94.20, 1.0 eq) en dietiléter (20 mi) y el baño de hielo se eliminó con agitación, permitiendo que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente. Una vez completa la adición, la mezcla se diluyó con agua (500 mi) y luego se separó. La fase orgánica se lavó con agua (2x200 mi), se lavó con salmuera (1x200 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un residuo negro. El residuo se pasó a través de un tapón de gel de sílice y se eluyó con hexanos. La evaporación de los materiales orgánicos dio el compuesto deseado como un aceite color tostado (34.3 g, 100+% de rendimiento). Se produjo cierta cantidad de tiofeno no-sustituido durante la reacción y se co-eluyó con el producto. El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 2,5-dibromotiofeno.
Parte B. Preparación de 5-bromo-2-r5-(metilsulfoniDt¡en-2-illpiridina: Un balón seco se cargó con limaduras de magnesio (de Aldrich, 1.26 g, PM 24.0 g) y yoduro (de Aldrich, 20 mg, cat amt). El recipiente se calentó con una pistola de calor hasta que se produjeron vapores color violeta. El recipiente luego se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, se agregó una solución de 2-bromo-5-(metiltio)tiofeno de la parte A (10 g, PM 209.13) en THF (50 mi) para formar un reactivo de Grignard. La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se observó intercambio completo a través de HPLC. La mezcla luego se enfrió a 0°C. En otro balón seco, se suspendió 2,5-dibromopiridina (de Aldrich, 11.3 g, PM 236.89, 1.0 eq) en THF (50 mi) junto con dicloruro de (1 ,1'bis-(difenilfosf¡no)-ferrocen)paladio (de Aldrich, 1.17 g, PM 816.64, 0.03 eq). Esta mezcla de piridina luego se enfrió a 0°C. A continuación, la mezcla de Grignard se vertió sobre la mezcla de piridina en una sola porción. El baño de hielo se eliminó, y la mezcla resultante se agitó durante 24 hr. La mezcla luego se filtró a través de un tapón de Celite para eliminar el catalizador de paladio. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (100 mi). Luego se agregó lentamente Oxone (de Aldrich, 88.1 g, PM 614, 3.0 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr (la reacción se completó al final de la hora 15). A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. Los materiales orgánicos se retiraron del filtrado, y la fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con agua (3x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el compuesto deseado como un sólido color anaranjado (4.1 g, 27% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 2-bromo-5-(metiltio)tiofeno.
Parte C. Preparación de (í5-(5-bromopiridin-2-i0tien-2-insulfonillacetato de tere-butilo: Una solución del producto de la parte B (4.1 g, PM 318.21 ) y dicarboxilato de t-butilo (de Aldrich, 3.3 g, PM 218.75, 1.2 eq) en THF (24 mi) se enfrió a -78°C. Luego se agregó una solución de hexametildisilisano de litio en THF (1.0 M, 39 mi, 3.0 eq) lentamente mientras se mantenía la temperatura por debajo de -65°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 hr, y luego se goteó sobre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mi) para templar la reacción. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x100 mi). Los materiales orgánicos luego se combinaron y se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un sólido color negro. El sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado como un sólido color amarillo (2.0 g, 37% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de 4-{r5-(5-bromopiridin-2-il)tien-2-¡nsulfon¡l}tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo: Se suspendieron el producto de la parte C (1.75 g, PM 418.33), carbonato de potasio (de Aldrich, 2.26 g, PM 138.21 , 4.0 eq), y bis(bromoetil)éter (de Aldrich, 1.16 g, PM 231.93, 1.2 eq) en ?,?-dimetilformamida (10 mi). La mezcla resultante se agitó a 65°C durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (10 mi). La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x50 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con agua (2x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre Na2S04, y se concentró para formar un sólido aceitoso anaranjado. El sólido se lavó con hexanos, y luego se secó para dar el compuesto deseado como un sólido color amarillo (0.9 g, 45% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte C.
Parte E. Preparación de 4-({5-G5-(3, 3.4,4,4-pentafluorobutil)piridin-2-intien-2-il)sulfon¡ntetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo: Se suspendieron el producto de la parte D (0.5 g, P 488.42), diclorobis(benzonitr¡Io)paladio (de Strem Chemical, 25 mg, PM 383.57, 0.064 eq), 2-(diciclohexilfosfino)-2'-metil-bifenilo (de Strem Chemical, 40 mg, PM 364.51 , 0.107 eq) en N,N-dimetilacetam¡da (1.5 mi) durante 20 min. Luego se agregó una solución almacenada de 4,4,4,3,3-pentafluoro-iodozincbutano (0.7 M en THF, 2 mi, 1 A eq). La mezcla resultante se agitó a 55°C durante 2 hr. Una vez completa la reacción, la mezcla se templó con cloruro de amonio acuoso 1 N, se extrajo con dietiléter, se filtró a través de jeringa de filtrado, y se concentró para formar el sólido crudo. La recristalización de etanol dio el compuesto deseado como un sólido color anaranjado (0.41 g, 72% de rendimiento). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte D.
Parte F. Preparación de ácido ^({d-Gd-?^???-pentafluorobutil)piridin-2-illtien-2-il)sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilico: A una solución del producto de la parte E (0.41 g, PM 499.47) en diclorometano (3 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 5 mi). A continuación, la mezcla se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. La mezcla luego se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo, que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (500 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color tostado (0.31 g, 84% de rendimiento). El análisis por LCMS confirmó la presencia del compuesto deseado.
Parte G. Preparación de ácido 4-({5-G5-(3,3,4,4,4-pentafluorobutil)pir¡d¡n-2-illtien-2-¡l|sulfonintetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxílico: Al ácido carboxílico de la parte F (0.31 g, PM 499.47) en ?,?-dimetilacetamida (3 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.26 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.17 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.11 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.30 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua ( 5 mi) y acetato de etilo (100 mi). Se separó la fase orgánica, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x75 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x150 mi), se lavó con agua (2x100 mi), se lavó con salmuera (1x 200 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el THP-hidroxamato deseado como una espuma color tostado (0.31 g, 84% de rendimiento crudo). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte F.
Parte H. Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-((5-r5-(3,3^A4-pentafluorobutinpiridin-2-il]tien-2-il}sulfonilHetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: Al producto THP-hidroxamato de la parte G (0.31 g, PM 598.61) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (3 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietlléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido color amarillo (0.27 g, 100% de rendimiento). El análisis por 1H N R confirmó la presencia del compuesto deseado. El análisis HRMS para Ci9HigF5N205S2 mostró M+Hencontrado = 5 5.0729 (?+?8?? = 515.0728).
EJEMPLO 8 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-({5-r5-(trifluorometíl)piridin-2 il1tien-2-il>sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxam¡da Parte A. Preparación de 2-bromo-5-(met¡lsulfoniQtiofeno: Se disolvió 2-bromo-5-(metiltio)tiofeno (10.0g; PM 209.13; preparado de acuerdo con la parte A, ejemplo 7) en THF (100 mi) y agua (50 mi). Luego se agregó Oxone (de Aldrich, 88.1g, PM 614, 3.0 eq) lentamente en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. Después de agitar durante 15 hr a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. Los materiales orgánicos se retiraron del filtrado, y la fase acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con agua (3x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el compuesto deseado como un aceite color ámbar claro (4.1 g, 27% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 2-bromo-5-(metütio)tiofeno.
Parte B. Preparación de r(5-bromot¡en-2-¡0sulfon¡nacetato de tere-butilo: Una solución del producto de la parte A (12.1 g, PM 241.13) y dicarboxilato de t-butilo (de Aldrich, 2.6 g, PM 218.75, 1.2 eq) en THF (100 ml) se enfrió a -78°C. Se agregó una solución de hexametildisilisano de litio en THF (1.0 M, 144 ml, 3.0 eq) lentamente, manteniendo la temperatura por debajo de -65°C. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 hr, y luego se goteó sobre una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) para templar la reacción. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente. A continuación, la fase orgánica se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x100 ml). Los materiales orgánicos luego se combinaron y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un sólido color negro. El sólido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado como un aceite color tostado (18.6 g, 100+% de rendimiento crudo). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte A.
Parte C. Preparación de 4-r(5-bromotien-2-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo: Se suspendieron el producto de la parte B (16.4 g, PM 418.33), carbonato de potasio (de Aldrich, 19.5 g, PM 138.21, 3.0 eq), y bis(bromoet¡l)éter (de Aldrich, 16.8 g, PM 231.93, 1.5 eq) en ?,?-dimetilformamida (100 mi). La mezcla resultante se agitó a 65°C durante 15 hr (la reacción se completó al final de la hora 15). A continuación, la mezcla se diluyó con agua (100 mi). La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con agua (2x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre Na2S04, y se concentró para formar un sólido aceitoso anaranjado. El sólido se lavó con hexanos y luego se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (7.0 g, 36% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de 4-({5-f5-(trifluorometil)piridin-2-intien-2-¡l}sulfonil)tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo: Se suspendieron el producto de la parte C ( .0 g, PM 4 1.33), bis-pinacol diborano (de Aldrich, 0.80 g, PM 253.95, 1.3 eq), acetato de potasio (de Aldrich, 0.95 g, PM 98.14, 4.0 eq), y dicloruro de (1,1'bis-(difenilfosfino)-ferrocen)paladio (de Aldrich, 0.06 g, PM 816.64, 0.03 eq) en ?,?-dimetilacetamida (5 mi). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 hr. Al final del período de 2 hr, no se detectó bromuro por HPLC. Se agregó más dicloruro de (1 ,1 'bis-(difenilfosfino)-ferrocen)palad¡o (de Aldrich, 0.06 g, PM 816.64, 0.03 eq), junto con carbonato de sodio acuoso (2 M, 3.6 mi, 3.0 eq) y 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (de Lancaster, 0.53 g, PM 181.54, 1.2 eq). Se continuó la agitación a 80°C durante 2 hr. La reacción luego se templó con agua (5 mi). A continuación, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3x 5 mi). Los materiales orgánicos luego se combinaron y se lavó con agua (2x30 mi), se lavó con salmuera (1x30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para formar un residuo negro. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado como un aceite color tostado (0.34 g, 29% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte C.
Parte E. Preparación de ácido 4-({5-[5-(trifluorometil)piridin-2-int¡en-2-il}sulfonil)tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxíl¡co: A una solución del producto de la parte D (0.30 g, PM 477.52) en diclorometano (1 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 3 mi). La mezcla resultante se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. La mezcla luego se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo, que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color amarillo (0.11 g, 42% de rendimiento). El análisis por LCMS confirmó la presencia del ácido carboxílico deseado.
Parte F. Preparación de N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxn-4-({5-r5- (tr¡fluorometil)p¡ridin-2-intien-2-il)sulfonintetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxam¡da: Al producto ácido carboxílico de la parte E (0.11 g, PM 421.41 ) en N,N-dimetilacetamida (3 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.07 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego -hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.05 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahi1ro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.04 g, PM 1 17.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.10 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. La mezcla luego se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x 0 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite transparente (0.1 g, 100% de rendimiento crudo). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte E.
Parte G. Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-({5-["5-(trifluorometinpiridin-2-intien-2-¡l)sulfon¡ntetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxamida: Al producto THP-hidroxamato de la parte F (0.20 g, PM 520.44) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (4 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (0.07 g, 39% de rendimiento). El análisis por H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado. El análisis HRMS para C 6Hi5F3N205S2 mostró M+Hencontrado = 437.0475 (M+Hcaic = 437.0447).
EJEMPLO 9 Preparación de N-hidroxi-4-(f2-r4-(trifluorometoxi)fenin-1 ,3-benzotiazol-6- il>sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de 2-bromo-6-(metilsulfon¡l)-1.3-benzotiazol: En un recipiente de vidrio seco bajo N2, se agregó una mezcla de bromuro de cobre (II) (11.7 g, 52.4 mmoles) y nitrito de tere-butilo (6.7g, 65 mmoles) a acetonitrilo (87 mi) enfriado a 0°C. A esta mezcla se agregó 2-amino-6-(metiIsulfonil)benzotiazol (de Aldrich, 10 g, 43 mmoles) en porciones, y el baño de hielo se eliminó. La mezcla de reacción luego se agitó durante otras 2-3 hr (al final de este período se completó la reacción). A continuación, la suspensión se vertió lentamente sobre agua (100 mi). El sólido resultante se filtró y se lavó con HCI acuoso 10% (50 mi) para dar el compuesto deseado como un sólido color tostado (10 g, 78% de rendimiento). LCMS m/z = 293 [M+H]+.
Parte B. Preparación de f(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-iPsulfonillacetato de tere-butilo: Una solución en tetrahidrofurano(17 mi) de la metilsulfona preparada en la parte A (5 g, 17 mmoles) y dicarbonato de di-terc-butilo (4.5 g, 19 mmoles) se enfrió a -78°C bajo 2. La suspensión amarilla resultante se trató con bls(trimetilsilil)amida de litio 1 M en tetrahidrofurano (52 mi, 51 mmoles) a lo largo de 15 min. Después de 1 hr, la solución homogénea resultante se calentó hasta 0°C. Después de otra hora, la mezcla se enfrió a -78°C. A continuación, la reacción se templó con cloruro de amonio acuoso saturado (50.0 mi). La mezcla luego se calentó a temperatura ambiente, y luego se particionó con acetato de etilo (100 mi) y agua (50 mi). La fase orgánica se separó, se lavó con NaHC03 saturado (50 mi), se lavó con 1 :1 salmuera/agua (50 mi), se lavó con salmuera (2x25 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para dar el éster deseado como un sólido color amarillo (5 g, 75% de rendimiento). LC/MS m/z = 392 [M + H].
Parte C. Preparación de 4-f(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonilltetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo: Una solución en ?,?-dimetilformamida (25.0 mi) de bis(2-cloroetil)éter (3.5 g, 19 mmoles, from Clariant), carbonato de potasio (4.8 g, 57 mmoles), y 18-corona-6 éter (0.34 g, 1.29 mmoles) en agitación a 60°C bajo N2 se trató con el éster preparado en la parte B (5.0 g, 13 mmoles). Después de 23 hr a 60°C, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y se particionó con agua (25 mi). La fase acuosa se separó, y se extrajo con acetato de etilo (2x20 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con NaHC03 saturado (20 mi), se lavó con 1 :1 salmuera/agua (20 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El aceite resultante solidificó y se purificó por titulación con metanol para dar el compuesto deseado como un sólido (6 g, 85% de rendimiento). LC/MS m/z = 462 [M + H].
Parte D. Preparación de 4-({2-r4-(tr¡fluorometoxi)fenil1-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonintetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo: A una solución del producto bromo-benzotiazol de la parte C (3.0 g, 6.5 mmoles) en dimetoxietano (13 mi) se agregó ácido trifluorometoxibencenborónico (de Aldrich, 3.4 g, 14 mmoles) y carbonato de sodio acuoso (13 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min mientras se burbujeaba una corriente de N2 por debajo de la superficie de la solución. Luego se agregó [1 ,1 'bis(difenilfosfino)ferrocen)dicloropaladio(ll) (de Aldrich, 1 g, 1.2 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a 80°C hasta que la cromatografía líquida de alta presión en fase inversa analítica indicó que la reacción había terminado. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró, y el residuo resultante se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado como un aceite color negro (2.6 g, 75% de rendimiento). LC/MS m/z = 531 [M + H]. El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del compuesto deseado.
Parte E. Preparación de ácido 4-í 2-f4-(trifluorometoxi fenil]-1 ,3-benzot¡azol-6-il>sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxíl¡co: Una solución en cloruro de metileno (20 mi) del producto preparado en la parte D (2.6 g, 4.9 mmoles) se trató con ácido trifluoroacético (5.0 mi, 64.9 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 14 hr, la mezcla de reacción se concentró al vacío. La mezcla concentrada luego se trató con dietiléter (25 mi) y se concentró al vacío. Este intercambio se repitió una vez más. El material resultante se trató con dietiléter (20 mi), y se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, el sólido que se separó de la solución se filtró para dar el compuesto ácido carboxílico deseado como un sólido blanco (2.2 g).
Parte F. Preparación de N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-4-({2-í4-(tr¡fluorometox¡)fen¡n-1 ,3-benzot¡azol-6-il}sulfonil)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxamida: En un recipiente de vidrio seco bajo N2, el producto ácido carboxílico de la parte C (2.1 g, 3.9 mmoles) se disolvió en dimetilformamida seca (30 mi). Luego se agregaron los siguientes reactivos a la solución en el orden siguiente: N-hidroxibenzotriazol hidratado (0.55 g, 3.9 mmoles), trietilamina (1.2 mi, 12 mmoles), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.5, 6 mmoles), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.1 g, 6 mmoles). Después de 12 hr a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua. El producto THP-hidroxamato luego se extrajo (utilizando acetato de etilo), se lavó con agua, se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) dio el THP-hidroxamato como una espuma blanca (1.9 g, 81% de rendimiento). LCMS m/z = 587 [M+H]+.
Parte G. Preparación de N-hidroxi-4-({2-r4-(trifluorometox¡ enil1-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: Al producto THP-hidroxamato de la parte F (1.9 g, 3.2 mmoles) se agregó acetonitrilo (20 mi) y HCI acuoso 6 N (4 mi). La solución se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente (después de este período se completó la reacción). Luego se colocó una corriente de N2 sobre la superficie de la solución. Después de 1 hr, se había evaporado suficiente acetonitrilo para provocar que el producto ácido hidroxámico deseado se separara de la solución. Este sólido se filtró y se secó para dar el producto ácido hidroxámico como un sólido blanco (0.55 mg, 40% de rendimiento). HRMS (ES+) M+ H+ calculado para C2oH 7N206S2F3: 503.2, encontrado 503.1.
EJEMPLO 10 Preparación de clorhidrato de 4-f(2-(4-r(5-butiltien-2-il)carbonil1piperidin- 1-il ,3-benzotiazol-6-il)sulfonin-N-hidroxitetrahidro-2H-piran-4- carboxamida Parte A. Preparación de 4-IT2~í4-IY5-butiltien-2-il)carbonillpiperidin-1-il)-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonifltetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo: Se suspendieron 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (0.70 g; PM 462.38; preparado de acuerdo con la parte c, ejemplo 9), clorhidrato de (5-butil-tiofen- 2-iI)-piper¡d¡n-4-¡l-metanona (0.52 g, PM 287.85, 1.2 eq), y carbonato de potasio (de Aldrich, 0.63 g, PM 138.25, 3.0 eq) en N,N-dimetiiformam¡da (5 mi). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 hr. La reacción luego se templó con agua (5 mi). A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con HCI acuoso 1 % (1x20 mi), se lavó con agua (2x30 mi), se lavó con salmuera (1x30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para formar un aceite color tostado. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado como un aceite color tostado (0.45 g, 47% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-|"(2-(4-f(5-butiltien-2- ¡ncarbonil1p¡peridin-1-il)-1 ,3-benzotiazol-6-¡l)sulfon¡lltetrahidro-2H-piran-4-carboxílico: A una solución del producto de la parte A (0.45 g, PM 632.85) en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 6 mi). La mezcla luego se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente, y luego se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el compuesto ácido carboxílico deseado como un sólido color tostado (0.31 g, 63% de rendimiento). El análisis por LCMS confirmó la presencia del compuesto deseado.
Parte C. Preparación de 4-r(2-f4-í(5-butiltien-2-incarboninpiperidin-1-il)-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil1-N-(tetrahidro-2H-p¡ran-2-iloxi)tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxamida: Al producto ácido carboxílico de la parte B (0.31 g, PM 576.76) en N,N-dimetilacetamida (3 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.15 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.14 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.10 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.26 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica luego se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi).
Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para dar el ???-hidroxamato deseado como un sólido blancuzco (0.35 g, 97% de rendimiento crudo). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del ???-hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de clorhidrato de 4-f(2-(4-f(5-butiltien-2-il)carbonillpiperidin-1-il>-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil1-N-h¡droxitetrahidro-2H-p ira ?-4-ca rboxa m id a : Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.35 g, PM 675.88) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (6 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (0.26 g, 81% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado.
El análisis HRMS para C-27H33N3O6S3 mostró M encontrado 592.1618 (M+Hcaic = 592.1604).
EJEMPLO 11 Preparación de N-hidroxi-4-f r2-(4-prop¡lfenil)- ,3-benzotiazol-6- iHsulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de 4-{r2-(4-propilfenil)-1 ,3-benzot¡azol-6-H1sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo: Se suspendieron 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.5 g; PM 465.63; preparado de acuerdo con la parte C, ejemplo 9), ácido n-propilfenilboránico (de Aldrich, 0.58 g, PM 64.01 , 1.1 eq), tetrakis(trlfenilfosfin)palad¡o (de Strem Chemical, 185 mg, PM 1 55.58, 0.05 eq), y carbonato de sodio 2 M (acuoso, 2.1 mi, 1.3 eq) en dimetiléter de etilenglicol (12 mi) y se calentó a 55°C durante 3 hr. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, luego se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se diluyó con agua (20 mi). La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con agua (2x30 mi) y salmuera (1x30 mi) luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para dar un aceite color negro. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar el éster deseado como un sólido color anaranjado (0.61 g, 38% de rendimiento). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-{í2-(4-propilfenil)-1 ,3-benzotiazol-6-insulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxíl¡co: A una solución del producto éster de la parte A (0.6 g, P 501.66) en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 6 mi). La mezcla resultante se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente, y luego se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color marrón (0.6 g, 100+% de rendimiento crudo). El análisis por LCMS confirmó la presencia del ácido carboxílico deseado.
Parte C. Preparación de 4-{f2-(4-propilfenil)-1 ,3-benzotiazol-6-il1sulfonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: Al producto ácido carboxílico de la parte B (0.60 g, PM 445.55) en N,N-dimetilacetamida (3 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.28 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.36 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.23 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.66 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x 5 mi). Los materiales orgánicos luego se combinaron y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un producto crudo en forma de un sólido color beige. El sólido se sometió a cromatografía (RP-Carbono 18, acetonitrilo/agua) para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite incoloro (0.14 g, 19% de rendimiento). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de N-hidroxi-4-{r2-(4-propilfeni0-1 ,3-benzotiazol-6-insu Ifon iljtetra h id ro-2 H-piran-4-carboxam ¡da: Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.14 g, PM 508.65) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (0.09 g, 75% de rendimiento). El análisis por H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado. El análisis HRMS para C22H24N2O5S2 mostró M+Hencontrado = 461.5698 (M+Hcaic = 461.5684).
EJEMPLO 12 Preparación de N-hidroxi-4-{r2-(2-isobutil-1 ,3-tiazol-5-iQ-1 ,3-benzotíazoi- 6-¡nsulfonil}tetrariidro-2H-piran-4-carboxamida Una solución de 2-isobutiltiazol (de Aldrich; 0.72 g; PM 141.25; 1.3 eq) en tetrahidrofurano (15 mi) se enfrió a -78°C. Después, se agregó lentamente una solución de t-butillitio (de Aldrich; 1.7M en pentano; 5.06 mi; 2.7 eq). La mezcla luego se agitó durante 30 min a -78°C. A continuación, se agregó lentamente una solución de cloruro de zinc (II) (de Aldrich; 1.0 M en dietiléter; 6.4 mi; 2.0 eq). La mezcla luego se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. Por último, se agregó una solución de 4-[(2-bromo- 1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.5 g; PM 462.38; preparado de acuerdo con la parte C, ejemplo 9) y bis(trifenilfosfin)dicloropaladio (de Aldrich, 0.11 g, PM 701.89, 0.05 eq agregados) en tetrahidrofurano (20 mi). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 16 hr. La reacción luego se templó con una solución saturada de cloruro de amonio (20 mi). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2x25ml). Las fases orgánicas resultantes se combinaron, se lavó con salmuera (2x50 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un aceite oscuro. El aceite se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar el compuesto deseado como un sólido color tostado (0.55 g, 33% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-(f2-(2-isobutil-1 ,3-tiazol-5-in-1 ,3-benzotiazol-6-insulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico: A una solución del producto de la parte A (0.55g, PM 522.70) en diclorometano (2 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 4 mi). La mezcla resultante se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente, y se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo, que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color amarillo (0.39 g, 80% de rendimiento crudo). El análisis por LCMS confirmó la presencia del compuesto deseado.
Parte C. Preparación de 4-ff2-(2-isobutil-1.3-tiazol-5-il)-1.3-benzotiazol-6-il1sulfonil>-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: Al producto ácido carboxílico de la parte B (0.55 g, PM 466.60) en N,N-dimetilacetamida (5 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.17 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.22 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.14 g, PM 1 17.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.40 g, PM 191 .76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un producto crudo en forma de un sólido color beige. El sólido se trituró con dietiléter, y luego se secó para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite color tostado (0.38 g, 83% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de N-hidroxi-4-lí2-(2-isobutil-1,3-t¡azol-5-iQ-l ^-benzotiazol-G-insulfonil etrahidro^H-piran^-carboxamida: Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.38 g, P 565.73) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido color amarillo pálido (0.19 g, 68% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado. El análisis HRMS para C-20H23N3O5S3 mostró M+Hericontrado = 482.6206 (M+Hcaic = 482.6198).
EJEMPLO 13 Preparación de N-hidroxi-4-({2-f3-(trifluorometil)fen¡n-1 ,3-benzotiazol-6 il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de 4-((2-í3-(tr¡fluorometil)fenin-1 l3-benzotiazol-6-il)sulfon¡l)tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxilato de terc-butiio: Se suspendieron 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-¡[)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (2.0 g; PM 465.63; preparado de acuerdo con la parte C, ejemplo 9), ácido 3-trifluorometilfenilborónico (de Aldrich, 0.90 g, PM 184.93, 1.1 eq), dicloruro de (1 ,1'bis-(difeniifosfino)-ferrocen)paladio (de Aldrich, 0.18 g, PM 816.64, 0.05 eq), y carbonato de sodio 2 M (acuoso, 6.5 mi, 1.3 eq) en dimetiléter de etilenglicol (10 mi). La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 3 hr. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se diluyó con agua (20 mi). La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (2x30 mi), se lavó con salmuera (1x30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para formar un sólido aceitoso color negro. La recristalización de metanol dio el éster deseado como un sólido color tostado (1.3 g, 56% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación al carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-((2-r3-(tr¡fluorometi0fen¡n-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico: A una solución del producto éster de la parte A (1.3 g, PM 527.59) en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 8 mi). Esta mezcla se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente, y luego se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo, que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color marrón (0.95 g, 82% de rendimiento crudo). El análisis por LCMS confirmó la presencia del compuesto deseado.
Parte C. Preparación de N-ftetrahidro-2H-piran-2-iloxn-4-((2-i3-(trifluorometil)fenin-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: Al producto ácido carboxílico de la parte B (0.98 g, PM 471.48) en N, N-dimetilacetamida (5 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.40 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.51 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hídroxilamina (0.34 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.93 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un producto crudo en forma de un sólido color beige. El sólido resultante se sometió a cromatografía (RP-Carbono 18, acetonitrilo/agua) para dar el ???-hidroxamato deseado como un aceite incoloro (0.50 g, 46% de rendimiento). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP- hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de N-hidrox¡-4-({2-í3-(tr¡fluoromet¡nfen¡n-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.50 g, PM 570.61) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido color rosado (0.42 g, 98% de rendimiento). El análisis por H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado. El análisis HRMS para C20H-17F3N2O5S2 mostró M+Hencontrado = 487.0628 (M+Hcaic = 487.0604).
EJEMPLO 14 Preparación de N-hidroxí-4-G (2-f4-r4(trifluorometoxi)fenoxnpiperidin-1 -il - 1,3-benzotiazol-6-il)sulfonintetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de 4-f(2-{4-[ - (tr¡fluorometox0fenoxnpiperidin-1-il)-1 ,3-be piran-4-carboxilato de tere-butilo: A una solución de 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfon¡l]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (3.0 g, 6.5 mmoles, preparado como en la parte C, ejemplo 9) en dioxano (20 mi) se agregó 4-[4-(trifluorometoxi)fenoxi]piperid¡na (2.1 g, 7 mmoles) y carbonato de potasio (2 g, 15 mmoles). La mezcla resultante se agitó a 80°C hasta que la cromatografía líquida de alta presión en fase inversa analítica indicó que la reacción había terminado. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente. Después de concentrar la mezcla utilizando un evaporador rotatorio, se agregó agua (100 mi). La mezcla luego se filtró, y el residuo resultante se secó al aire para dar el éster deseado como un sólido blanco (3.5 g, 84% de rendimiento). LC/MS m/z = 643 [M + H]. El análisis por H NMR confirmó la presencia del éster deseado.
Parte B. Preparación de ácido 4-{2-[4-(4-tr¡fluorometoxi-fenox¡)-piperidin-1-in-benzotiazol-6-sulfon¡ll-tetrahidro-piran-4-carboxílico: Una solución en cloruro de metileno (20 mi) del producto éster de la parte A (3.5 g, 5.5 mmoles) se trató con ácido trifluoroacético (5.0 mi, 64.9 mmoles). Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 14 hr. A continuación, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla concentrada se trató con dietiléter (25 mi), y luego se concentró al vacío. Este intercambio se repitió una vez más. El material luego se trató con dietiléter (20 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, y el sólido que se separó de la solución se filtró para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido blanco (2.9 g).
Parte C. Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxQ-amida del ácido 4-{2-r4-(4-trifluorometoxi-fenoxi)-piperid¡n-1-ill-benzotiazol-6-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico: En un recipiente de vidrio seco bajo N2, el producto ácido carboxílico de la parte B (2.8 g, 4.8 mmoles) se disolvió en dimetilacetamida seca (25 mi). Luego se agregaron a la solución en el orden siguiente: N-hidroxibenzotriazol hidratado (0.65 g, 4.8 mmoles), trietilamina (1.2 mi, 12 mmoles), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.5, 6mmoles), y clorhidrato de 1-(3-dimetilam¡nopropil)-3-etilcarbod¡imida (1.1 g, 6 mmoles). Después de 12 hr a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua. El THP-hidroxamato luego se extrajo utilizando acetato de etilo, se lavó con agua, se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) dio el THP-hidroxamato como una espuma blanca (2.8 g, 85% de rendimiento). LCMS m/z = 686 [M+H]+.
Parte D. Preparación de hidroxiamida del ácido 4-{2-G4-(4-trifluorometoxi-fenoxiVpiperidin-1-il1-benzotiazol-6-sulfonilHetrahidro-piran-4-carboxílico: Al producto THP-hidroxamato de la parte C (2.8 g, 4 mmoles) se agregó acetonitrilo (20 mi) y HCI acuoso 6N (4 mi). La solución se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. Una vez completa la reacción, se colocó una corriente de N2 sobre la superficie de la solución. Una vez pasada la siguiente hora, se había evaporado suficiente acetonitrilo para provocar que el ácido hidroxámico se separara de la solución. Este sólido se filtró, se secó, y se purificó por cromatografía en fase inversa (C18) para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blancuzco (1 g, 40% de rendimiento). HRMS (ES+) M+ H+ calculado para C25H25N3O7S2F3: 602, encontrado 602.
EJEMPLO 15 Preparación de N-hidroxl-4-((2-r4-(trifluorometii)fenin-1 ,3-benzotiazol-6- il sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de 4-({2-r4-(trifluorometinfen¡n-1 ,3- benzot¡azol-6-il>sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo: Se suspendieron 4-[(2-bromo-1,3-benzotiazol-6- il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.0 g, PM 465.63, preparado de acuerdo con la parte C, ejemplo 9), ácido 4- trifluorometilfenilboránico (de Aldrich, 0.49 g, PM 184.93, 1.2 eq), dicloruro de (1,rbis-(difenilfosfino)-ferrocen)paladio (de Aldrich, 0.09 g, PM 816.64, 0.05 eq), y carbonato de sodio 2 M (acuoso, 3.3 mi, 3.0 eq) en dimetiléter de etilenglicol (15 mi). La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 3 hr. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla enfriada se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se diluyó con agua (20 mi).
La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (2x30 mi), se lavó con salmuera (1x30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para formar un sólido aceitoso color negro. La recristalización de metanol dio el éster deseado como un sólido color tostado (1.0 g, 86% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-({2-r4-(trifluorometil)fenill-1 ,3-benzotiazol-6-¡l}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico: A una solución del producto éster de la parte A (1.3 g, PM 527.59) en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 8 mi). La mezcla resultante se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. La mezcla luego se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo, que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color marrón (0.95 g, 82% de rendimiento crudo). El análisis por LCMS confirmó la presencia del ácido carboxílico deseado.
Parte C. Preparación de N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)-4-(i2-[4-(trifluorometil)fenill-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: Al producto ácido carboxílico de la parte B (0.40 g, PM 471.48) en N,N-dimetilacetam¡da (5 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.24 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.23 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.15 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.42 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un producto crudo en forma de un sólido color beige. El sólido se sometió a cromatografía (RP-Carbono 18, acetonitrilo/agua) para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite incoloro (0.45 g, 94% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de N-hidrox¡-4-((2-r4-(trifluorometil)fen¡n-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfon¡l)tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxamida: Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.45 g, PM 570.61 ) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (0.35 g, 92% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado. El análisis HRMS para C20H-17F3N2O5S2 mostró M+Hencontrado = 487.0628 (M+Hca,c = 487.0604).
EJEMPLO 16 Preparación de 4-{r2-(4-etilfenil)-1 ,3-benzotiazol-6-insulfonil -N- Parte A. Preparación de 4-fr2-(4-etilfeniD-1 ,3-benzot¡azol-6-insulfonil|tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo: 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.0 g, PM 465.63, preparado de acuerdo con la parte C, ejemplo 9), ácido 4-trifluorometilfenilborónico (de Aldrich, 0.39 g, PM 149.99, 1.2 eq), dicloruro de (1 ,1'bis-(d¡fenilfosfino)-ferrocen)paladio (de Aldrich, 0.09 g, PM 816.64, 0.05 eq), y carbonato de sodio 2 M (acuoso, 3.3 mi, 3.0 eq) se suspendieron en dimetiléter de etilenglicol (15 mi). La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 3 hr. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla enfriada se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se diluyó con agua (20 mi). La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (2x30 mi), se lavó con salmuera (1x30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para formar un sólido aceitoso color negro. La recristalización de metanol dio el éster deseado como un sólido color tostado (0.5 g, 47% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-{f2-(4-etilfeni0-1 ,3-benzotiazol-6-insulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico: A una solución del producto éster de la parte A (1.3 g, PM 487.64) en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 8 mi). Esta mezcla se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo, que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color marrón (0.39 g, 91% de rendimiento crudo). El análisis por LCMS confirmó la presencia del ácido carboxílico deseado.
Parte C. Preparación de N-(tetrahidro-2H-pirari-2-iloxn-4-((2-í4-(trifluorometil)fenil1-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: Al producto ácido carboxílico de la parte B (0.39 g, PM 431.53) en N, N-dimetilacetamida (5 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.25 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.24 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.15 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.43 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un producto crudo en forma de un sólido color beige. El sólido se sometió a cromatografía (RP-Carbono 18, acetonitrilo/agua) para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite incoloro (0.47 g, 98% de rendimiento). Los análisis por "? NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de 4-!T2-(4-etilfeniO-1 ,3-benzotiazol-6-insulfonil)-N-hidrox¡tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.47 g, PM 530.67) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (0.37 g, 92% de rendimiento). El análisis por 1H N R confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado. El análisis HRMS para C21H22N2O5S2 mostró M+Hencontrado = 447.5507 (M+Hcaio = 447.5499).
EJEMPLO 17 Preparación de 4-fr2-(5-clorot¡en-2-il)-1,3-benzotiazol-6-insulfonil>-N- Parte A. Preparación de 4-{[2-(5-clorotien-2-iQ-1 ,3-benzotiazol-6-insulfon¡l}tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo: Se suspendieron 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.0 g; PM 465.63; preparado de acuerdo con la parte C, ejemplo 9), ácido 4-clorotiofenborónico (de Aldrich, 0.42 g, PM 162.40, 1.2 eq), dicloruro de (1 ,1'bis-(d¡fenilfosf¡no)-ferrocen)paladio (de Aldrich, 0.09 g, PM 816.64, 0.05 eq), y carbonato de sodio 2 M (acuoso, 3.3 mi, 3.0 eq) en dimetiléter de etilenglicol (15 mi). La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 3 hr. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se diluyó con agua (20 mi). La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (2x30 mi), se lavó con salmuera (1x30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para formar un sólido aceitoso color negro. La recristalización de metanol dio el éster deseado como un sólido color marrón (0.90 g, 82% de rendimiento). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-fr2-(5-clorotien-2-iD-1 ,3-benzotiazol-6-insulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico: A una solución del producto éster de la parte A (0.55g, PM 522.70) en diclorometano (2 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 4 mi). Esta mezcla se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo, que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un aceite marrón (0.94 g, 100+% de rendimiento crudo). El análisis por LCMS confirmó la presencia del ácido carboxílico deseado.
Parte C. Preparación de 4-(r2-(5-clorotien-2-il)-1 ,3-benzot¡azol-6-il1sulfonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Al producto ácido carboxílico de ia parte B (0.80 g, PM 443.95) en N, N-dimetilacetamida (5 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.59 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.57 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.37 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 1.04 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un producto crudo en forma de un sólido color beige. El sólido se tituló con dietiléter y luego se secó para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite color tostado. El aceite se sometió a cromatografía (RP-C 8, acetonitrilo/agua) para dar el THP-hidroxamato como un aceite transparente (0.25g, 22% de rendimiento). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de 4-{r2-(5-clorotien-2-¡0- ,3-benzotiazol-6-¡l1sulfonil)-N-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.25g, PM 543.08) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido color amarillo (0.10 g, 48% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado. El análisis HRMS para C 7Hi5CIN205S3 mostró M+Hencontrado = 459.9714 (M+Hcaic = 459.9702).
EJEMPLO 18 Preparación de 4-(r2-(2,4-difluorofenil)-1 ,3-benzot¡azol-6-il1sulfonil>-N- hidroxltetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de 4-{r2-(3,4-d¡fluorofenil)-1 ,3-benzot¡azol-6-¡nsulfonil)tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxilato de tere-butilo: Se suspendieron 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil]tetrahidro-2H- piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.0 g; PM 465.63; preparado de acuerdo con la parte C, ejemplo 9), ácido 3,4-difluorofenilboránico (de Aldrich, 0.41 g, PM 157.91 , 1.2 eq), dicloruro de (1 ,1'bis-(difenilfosfino)-ferrocen)paladio (de Aldrich, 0.09 g, PM 816.64, 0.05 eq), y carbonato de sodio 2 M (acuoso, 3.3 mi, 3.0 eq) en dimetiléter de etilenglicol (15 mi). La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 3 hr. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de un tapón de Celite . El filtrado se diluyó con agua (20 mi). La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (2x30 mi), se lavó con salmuera (1x30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para formar un sólido aceitoso color negro. La recristalización de metanol dio el éster deseado como un sólido color tostado (0.76 g, 71 % de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-{r2-(3,4-difluorofen¡l)-1 ,3-benzotiazol-6-¡nsulfon¡l)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxílico A una solución del producto éster de la parte A (0.30 g, PM 495.57) en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 8 mi). La mezcla de reacción se agitó 4 hr a temperatura ambiente. El tratamiento posterior consistió en concentrar la mezcla a un tercio de su volumen y luego gotear el residuo sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color marrón (0.70 g, 100+% de rendimiento crudo). El análisis por LCMS confirmó la presencia del ácido carboxílico deseado.
Parte C. Preparación de 4-iT2-(3,4-difluorofeniO-1 ,3-benzotiazol-6-illsulfonil -N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Al producto ácido carboxílico de la parte B (0.70 g, PM 439.45) en N, N-dimetilacetamida (5 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.33 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.43 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-¡l)h¡droxilamina (0.27 g, PM 1 7.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.78 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo ( 0 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x 5 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera ( x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un producto crudo en forma de un sólido color beige. El sólido se tituló con dietiléter y luego se secó para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite incoloro (0.83g, 96% de rendimiento). Los análisis por H N R y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de 4-{|"2-(3,4-difluorofen¡l)-1 ,3-benzot¡azol-6-¡nsulfonil>-N-h¡drox¡tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.83g, PM 538.59) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (0.61 g, 87% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado. El análisis HRMS para C17H15F2N2O5S2 mostró M+Hencontrado = 455.4783 (M+Hcaic = 455.4776).
EJEMPLO 19 Preparación de 4-f r2-(2,4-difluorofenil)-1 ,3-benzotiazol-6-¡llsulfonil}-N- hidroxitetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de 4-(í2-(2,4-d¡fluorofen¡l)-1 ,3-benzotiazol-6-¡nsulfon¡l}tetrahidro-2H-piran-4-carbox¡lato de tere-butilo Se suspendieron 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.0 g; PM 465.63; preparado de acuerdo con la parte C, ejemplo 9), ácido 2,4-difluorofenilboránico (de Aldrich, 0.41 g, PM 157.91 , 1.2 eq), dicloruro de (1 ,1'bis-(difenilfosfino)-ferrocen)palad¡o (de Aldrich, 0.09 g, PM 816.64, 0.05 eq), y carbonato de sodio 2 M (acuoso, 3.3 mi, 3.0 eq) en dimetiléter de etilenglicol (15 mi). La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 3 hr. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla enfriada se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se diluyó con agua (20 mi). La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi).
Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (2x30 mi), se lavó con salmuera (1x30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para formar un sólido aceitoso color negro. La recristalización de metanol dio el éster deseado como un sólido color tostado (0.34 g, 31% de rendimiento). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-f[2-(2,4-difluorofeniQ-1 ,3-benzot¡azol-6-insulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico A una solución del producto éster de la parte A (0.30 g, PM 495.57) en didorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 8 mi). Esta mezcla se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. La mezcla luego se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo, que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color marrón (0.30 g, 100+% de rendimiento crudo). El análisis por LCMS confirmó la presencia del ácido carboxílico deseado. 6-il1sulfonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxarnida Al producto ácido carboxílico de la parte B (0.30 g, PM 495.57) en N, N-dimetilacetamida (5 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.33 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.43 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.27 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetiIaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.78 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un producto crudo en forma de un sólido color beige. El sólido se tituló con dietiléter y luego se secó para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite incoloro (0.38g, 100+% de rendimiento). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de 4-(r2-(214-difluorofen¡0-1 ,3-benzotiazol-6-insulfonil>-N-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.38g, PM 538.59) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (0.23g, 72% de rendimiento). El análisis por H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado. El análisis HRMS para C17H-15F2 2O5S2 mostró M+Hencontrado = 455.4785 (M+Hcalc = 455.4776).
EJEMPLO 20 Preparación de N-hidroxi-4-r(2-tien-3-il-1,3-benzotiazol-6- il)sulfonintetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de 4-IY2-tien-3-il-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonintetrahidro-2H-piran-4-carbox¡lato de terc-butilo Se suspendieron 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfon¡l]tetrahidro-2H-piran-4-carbox¡lato de terc-butilo (1.0 g; PM 465.63; preparado de acuerdo con la parte C, ejemplo 9), ácido 3-tiofenborónico (de Aldrich, 0.33 g, PM 127.96, 1.2 eq), dicloruro de (1 ,1'bis-(difen¡lfosfino)-ferrocen)paladio (de Aldrich, 0.09 g, PM 816.64, 0.05 eq), y carbonato de sodio 2 M (acuoso, 3.3 mi, 3.0 eq) en dimetiléter de etilenglicol (15 mi). La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 3 hr. La mezcla luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla enfriada se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se diluyó con agua (20 mi) y luego se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (2x30 mi), se lavó con salmuera (1x30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para formar un sólido aceitoso color negro. La recristalización de metanol dio el éster deseado como un sólido color tostado (0.69 g, 68% de rendimiento). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-iT2-(2-tien-3-il)-1 ,3-benzotiazol-6-¡nsulfonilHetrahidro-2H-piran-4-carboxíl¡co A una solución del producto éster de la parte A (0.65 g, P 465.61) en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 8 mi). Esta mezcla se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo, que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color marrón (0.60 g, 100+% de rendimiento crudo). El análisis por LCMS confirmó la presencia del ácido carboxílico deseado.
Parte C. Preparación de 4-(r2-(2-tien-3-il)-1 ,3-benzotiazol-6-il1sulfonil|-N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Al producto ácido carboxílico de la parte B (0.60 g, PM 409.50) en N, N-dimetilacetamida (5 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.31 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.40 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.26 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.74 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. La mezcla luego se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un producto crudo en forma de un sólido color beige. El sólido se tituló con dietiléter y luego se secó para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite color tostado (0.71 g, 93% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de 4-{f2-(2-t¡en-3-¡n-1 ,3-benzotiazol-6-il1sulfonil>-N-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.71 g, PM 508.63) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (0.49g, 83% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado. El análisis HRMS para C17Hi6 205S3 mostró M+Hencontrado = 425.5259 (M+Hcaic = 425.5254).
EJEMPLO 21 Preparación de N-hidroxi-1 -(2-metoxietil)-4-(-f2-r4-(trifluorometoxi)fenin- 1 ,3-benzotiazol-6-il>sulfonil)piperidin-4-carboxamida Parte A. Preparación de ( 2-r4-(tr¡fluorometoxi)fenil1-1 ,3-benzotiazol-6-il}sulfonil)acetato de tere-butilo A una solución de [(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil]acetato de tere-butilo (5.0 g, 12.8 mmol, preparado como en la parte B, ejemplo 9) en dimetoxietano (25 mi) se agregó ácido trifluorometoxibencenborónico (de Aldrich, 2.8 g, 14 mmol) y carbonato de sodio acuoso (20 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min mientras se burbujeaba una corriente de N2 por debajo de la superficie de la solución. Luego se agregó [1,1'Bis(difenilfosfino)ferrocen)dicloropaladio(ll) (de Aldrich, 1 g, 1.2 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 80°C hasta que la cromatografía líquida de alta presión en fase inversa analítica indicó que la reacción había terminado. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para formar un residuo, que, a su vez, se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar el éster terc-butílico deseado como un aceite color negro (4 g, 66% de rendimiento). LC/MS m/z = 474 [M + H]. El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del éster terc-butílico deseado.
Parte B. Preparación de 1-(2-metoxietil)-4-({2-[4-(trifluorometoxi)fen¡n-1 ,3-benzotiazol-6-¡l)sulfonil)piperidin-4-carboxilato de tere-butilo Una solución en N,N-dimetilformamida (25.0 mi) de bis(2-cloroetil)-2-metoxietilamina HCI (3.5 g, 19 mmol, de Clariant), carbonato de potasio (4.8 g, 57 mmol), y éter 18-crown-6 (0.34 g, 1.29 mmol) en agitación a 60°C bajo N2 se trató con el éster preparado en la parte A (5.0 g, 13 mmol). Después de 23 hr a 60°C, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y luego se dividió con agua (25 mi). La fase acuosa se separó, se extrajo con acetato de etilo (2x20 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron consecutivamente con NaHC03 saturado (20 mi), se lavó con 1 :1 salmuera/agua (20 mi), se lavó con salmuera (20 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El aceite resultante solidificó y se purificó por titulación con metanol para dar el éster deseado como un sólido (6 g, 85% de rendimiento). LC/MS m/z = 601 [M + H].
Parte C. Preparación de ácido 1-(2-metoxiet¡n-4-((2-r4- (tr¡fluorometoxi)fen¡n-1 ,3-benzotiazol-6-¡l)sulfon¡np¡peridin-4-carboxíl¡co Una solución en cloruro de metileno (20 mi) del éster preparado en la parte B (2.6 g, 4.9 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (5.0 mi, 64.9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 14 hr, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla concentrada se trató con dietiléter (25 mi), y luego se concentró al vacío. Este intercambio se repitió una vez más. El material resultante se trató con dietiléter (20 mi). Después de agitar esta mezcla a temperatura ambiente durante 15 min, el sólido que se separó de la solución se filtró. Esto dio el ácido carboxílico deseado como un sólido blanco (2.2 g) I Parte D. Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxQ-amida del ácido 4-[2-(4-trifluorometoxi-fen¡n-benzotiazol-6-sulfon¡n-tetrah¡dro-p¡ran-4-carboxílico En un recipiente de vidrio seco bajo N2) el ácido carboxílico de la parte C (2.2 g, 4 mmol) se disolvió en dimetilformamida seca (30 mi). Luego se agregaron los siguientes reactivos a la solución en el orden siguiente: N-hidroxibenzotriazol hidratado (0.65 g, 4 mmol), trietilamina (1.2 mi, 12 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.5, 6 mmol), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1 .1 g, 6 mmol). Después de 12 hr a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua. Luego se extrajo un producto crudo utilizando acetato de etilo. El producto crudo, a su vez, se lavó con agua, se lavó con NaHC03 saturado, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) dio el THP-hidroxamato deseado como una espuma blanca (1.9 g, 80% de rendimiento). LCMS m/z = 587 [M+H]+.
Parte E. Preparación de N-h¡drox¡-1-(2-metox¡et¡l)-4-((2-r4-(trifluorometoxi)fenin-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil)piperidin-4-carboxamida Al producto THP-hidroxamato de la parte D (1.9 g, 3.2 mmol) se agregó acetonitrilo (20 mi) y HCI acuoso 6N (4 mi). Esta solución se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente (la reacción se completó al final de este período). A continuación, una corriente de 2 se colocó sobre la superficie de la solución. Después de 1 hr, se había evaporado suficiente acetonitrilo para provocar que el ácido hidroxámico deseado se separara de la solución. Este sólido se filtró, se secó, y se purificó por cromatografía en columna en fase inversa (C18) para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blancuzco (0.25 mg, 14% de rendimiento). HRMS (ES+) M+ H+ calculado para C23H24N3O6S2F3: 560.4, encontrado 560.
EJEMPLO 22 Preparación de N-hidroxi-4-f f2-(4-fenil-1 H-imidazol-1 ,3-benzotiazol-6- ¡nsulfon¡l>tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de 4-(f2-f4-fenil-1 H-imidazol-1 .3-benzotiazol-6-il]sulfonil>tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo: A una solución de 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazoI-6-il)sulfonil]tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxilato de tere-butilo (2.5 g; 5.5 mmol; preparado como en la parte C, ejemplo 9) en dioxano (20 mi) se agregó fenilo imidazol (800 mg, 5.6 mmol) y carbonato de potasio (1.5 g, 12 mmol). Esta mezcla se agitó a 80°C hasta que la cromatografía líquida de alta presión en fase inversa analítica indicó que la reacción había terminado. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se concentró utilizando un evaporador rotatorio. Después de agregar agua (100 mi), la mezcla se filtró. El residuo resultante se secó al aire para dar el éster deseado como un sólido blanco (3.5 g, 84% de rendimiento).
LC/MS m/z = 525 [M + H]. El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del éster deseado.
Parte B. Preparación de ácido 4-f2-(4-fen¡l-imidazol-1-il)-benzotiazol-6-sulfonin-tetrahidro-p¡ran-4-carboxíl¡co: Una solución en cloruro de metileno (20 mi) del éster de la parte A (3.5 g, 5.5 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (5.0 mi, 64.9 mmol). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 hr. A continuación, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla concentrada se trató con dietiléter (50 mi), y luego se concentró al vacío. Este intercambio se repitió una vez más. El material resultante se trató con dietiléter (20 mi). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min, el sólido que se separó de la solución se filtró para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido blanco (2.5 g).
Parte C. Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxn-amida del ácido 4-[2-(4-fenil-imidazol-1-¡l)-benzotiazol-6-sulfonill-tetrah¡dro-piran-4-carboxíl¡co En un recipiente de vidrio seco bajo N2, el ácido carboxílico de la parte B (2.4 g, 5.1 mmol) se disolvió en dimetilacetamida seca (25 mi). Luego se agregaron los siguientes reactivos a la solución en el orden siguiente: N-hidroxibenzotriazol hidratado (0.65 g, 4.8 mmol), trietilamina (1.2 mi, 12 mmol), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.5g, 6mmol), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1.1 g, 6 mmol). Después de 12 hr a temperatura ambiente, la mezcla se vertió sobre agua, y un producto ???-hidroxamato crudo se extrajo utilizando acetato de etilo. El producto extraído se lavó con agua, se lavó con saturado NaHC03, se secó sobre Na2SC>4, se filtró, y se concentró al vacío. La cromatografía (sobre sílice, acetato de etilo/hexanos) dio el THP-hidroxamato deseado como una espuma blanca (2.1 g, 72% de rendimiento). LCMS m/z = 568 [M+Hf.
Parte D. Preparación de N-hidrox¡-4-{f2-(4-fenil-1 H-¡midazol-1-¡n-1 ,3-benzotiazol-6-¡nsulfon¡l|tetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxamida Al producto THP-hidroxamato de la parte C (2.1 g, 3.6 mmol) se agregó acetonitrilo (20 mi) y HCI acuoso 6N (4 mi). Esta solución se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente (la reacción se completó al final de este período). Luego se colocó una corriente de N2 sobre la superficie de la solución. Después de 1 hr, se había evaporado suficiente acetonitrilo para provocar que el ácido hidroxámico deseado se separara de la solución. Este sólido se filtró, se secó, y se purificó por cromatografía en columna en fase inversa (C18) para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blancuzco (1 g, 40% de rendimiento). HRMS (ES+) M+ H+ calculado para C22H20N4O5S2: 485.6, encontrado 485.1.
EJEMPLO 23 Preparación de 4- G2-? ,3-benzodioxol-5-il)-1 ,3-benzotiazol-6-¡nsulfonil>- Parte A. Preparación de ^l^-d .S-benzodíoxol-S-in-I .S-benzot¡azol-6-il1sulfonil}tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxilato de terc-butilo Se suspendieron 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de terc-butilo (1.0 g; PM 465.63; preparado de acuerdo con la parte C, ejemplo 9), ácido 1 ,3-benzodioxol-5-ilborón¡co (de Lancaster, 0.43 g, PM 165.94, 1.2 eq), dicloruro de (1 ,1'bis-(d¡fenilfosfino)-ferrocen)paladio (de Aldrich, 0.09 g, PM 816.64, 0.05 eq), y carbonato de sodio 2 M (acuoso, 3.3 mi, 3.0 eq) en dimetiléter de etilenglicol (15 mi). La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 3 hr. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla enfriada se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se diluyó con agua (20 mi). La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi).
Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (2x30 mi), se lavó con salmuera (1x30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para formar un sólido aceitoso color negro. La recristalización de metanol dio el éster deseado como un sólido blanco (0.45 g, 44% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-(G2-(1 ,3-benzodioxol-5-iQ-1 ,3-benzotiazol-6-il1sulfonil}tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carboxíl¡co A una solución del producto éster de la parte A (0.45g, PM 503.59) en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 8 mi). Esta mezcla se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo, que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color tostado (0.45 g, 100+% de rendimiento crudo). El análisis por LCMS confirmó la presencia del ácido carboxílico deseado.
Parte C. Preparación de 4-( 2-(1 ,3-benzodioxol-5-iO-1 ,3- benzotiazol-6-insulfon¡l}-N-(tetrah¡dro-2H-piran-2-iloxi)tetrahidro-2H-p¡ran-4- carboxamida Al producto ácido carboxílico de la parte B (0.44 g, PM 447.48, 1.0 eq) en N, N-dimetilacetamida (5 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.19 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.24 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.16 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminoprop¡l)-3- etilcarbodiimida (de Sigma, 0.44 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un producto crudo en forma de un sólido color beige. El sólido se tituló con dietiléter. Esta mezcla luego se secó para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite color tostado (0.18g, 37% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado.
Parte D. Preparación de 4-ff2-(1 ,3-benzodioxol-5-in-1 ,3-benzotiazol-6-illsulfonil)-N-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.18g, PM 546.61 , 1.0 eq) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido color amarillo (0.15g, 100+% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado. El análisis HRMS para C2oHi8N207S2 mostró M+Hencontrado = 463.0653 (M+Hcaic = 463.0628). .
EJEMPLO 24 Preparación de 4-{r2-(4-etoxifenil)-1 ,3-benzotiazol-6-il1sulfonil>-N- hidrox¡tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de 4~fr2-(4-etoxifeni0-1 ,3-benzot¡azol-6-insulfonil|tetrah¡dro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo Se suspendieron 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-¡l)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.0 g; PM 465.63; preparado de acuerdo con la parte C, ejemplo 9), ácido 4-etoxiborónico (de Aldrich, 0.43 g, PM 165.98, 1.2 eq), dicloruro de (1 ,1'bis-(difen¡lfosfino)-ferrocen)palad¡o (de Aldrich, 0.09 g, PM 816.64, 0.05 eq), y carbonato de sodio 2 M (acuoso, 3.3 mi, 3.0 eq) en dimetiléter de etilenglicol (15 mi). La mezcla resultante se calentó a 55°C durante 3 hr. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se diluyó con agua (20 mi). La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x25 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (2x30 mi), se lavó con salmuera (1x30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para formar un sólido aceitoso color negro. La recristalización de metanol dio el éster deseado como un sólido blanco (0.45 g, 44% de rendimiento). Los análisis por 1H N R y LCMS confirmaron la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-{í2-(4-etox¡fen¡l)-1 ,3-benzotiazol-6-il1sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico A una solución del producto éster de la parte A (0.45g, PM 503.63, 1.0 eq) en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 8 mi). Esta mezcla se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo, que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color tostado (0.45 g, 100+% de rendimiento crudo). El análisis por LCMS confirmó la presencia del ácido carboxílico deseado.
Parte C. Preparación de 4-(f2-(4-etoxifenil)-1 ,3-benzotiazol-6-illsulfonil)-N-(tetrahidro-2H-piran-2-¡loxi)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Al producto ácido carboxílico de la parte B (0.44 g, PM 447.48, 1.0 eq) en N, N-dimetilacetamida (5 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.19 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.24 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.16 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.44 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un producto crudo en forma de un sólido color beige. El sólido se tituló con dietiléter y luego se secó para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite color tostado (0.41 g, 84% de rendimiento). Los análisis por H NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado.
Parte D. Preparación de 4-{r2-(4-etox¡fen¡l)-1,3-benzotiazol-6- illsulfonilVN-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.41 g, PM 546.66, 1.0 eq) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (0.25g, 68% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado. El análisis HRMS para C21H22N2O6S2 mostró M+Hencontrado = 463.10 5 (M+Hca,c = 463.0992).
EJEMPLO 25 Preparación de N-h¡droxi-4-r(2-{4-r(trif luorometil)tiolfenil>-1 ,3-benzotiazol- 6-il)sulfonintetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de 4-f(2-{4-r(tr¡fluoromet¡ntio1fen¡lV1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfon¡ntetrahidro-2H-piran-4-carbox¡iato de tere-butilo: Se suspendieron 4-(trifluorometiltio)bromobenceno (de Lancaster, 0.67 g, PM 257.07, 1.2 eq), bis-pinacol diborano (de Aldrich, 0.73 g, PM 253.95, 1.3 eq), acetato de potasio (de Aldrich, 0.86 g, PM 98.14, 4.0 eq), y dicloruro de (1 ,1'bis-(difenilfosfino)-ferrocen)paladio (de Aldrich, 0.09 g, PM 816.64, 0.03 eq) en N,N-dimetilacetam¡da (5 mi). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2 hr. En este punto no se detectó bromuro por HPLC. Se agregó más dicloruro de (1 ,1'bis-(difenilfosf¡no)-ferrocen)paladio (de Aldrich, 0.09 g, PM 816.64, 0.03 eq), junto con carbonato de sodio acuoso (2 M, 3.3 mi, 3.0 eq) y 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (1.0 g, PM 462.38, 1.0 eq, preparado de acuerdo con la parte C, ejemplo 9). Se continuó la agitación a 80°C durante otras 2 hr. A continuación, la reacción se templó con agua (5 mi). La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (3x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (2x30 mi), se lavó con salmuera (1x30 mi), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró para formar un residuo negro. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar el éster deseado como un sólido blanco (0.25g, 21 % de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 4-[(2-bromo-1 ,3-benzotiazol-6-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo.
Parte B. Preparación de ácido 4-f(2-{4-[(trifluorometil)tio1fenil}-1 ,3-benzotiazol-6-¡l)sulfon¡ntetrahidro-2H-p¡ran-4-carboxílico A una solución del producto éster de la parte A (0.24 g, PM 559.64) en diclorometano (4 mi) se agregó ácido trifluoroacético (de Aldrich, 8 mi). Esta mezcla se agitó durante 4 hr a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se concentró a un tercio de su volumen para formar un residuo, que, a su vez, se goteó sobre dietiléter en agitación (10 mi). El sólido resultante se recogió, se lavó con dietiléter, y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido blanco (0.22 g, 100% de rendimiento crudo). El análisis por LCMS confirmó la presencia del ácido carboxílico deseado.
Parte C. Preparación de N-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxn-4-r(2-{4-f(trifluorometil)tio]fenil}-1,3-benzotiazol-6-il)sulfonintetrahidro-2H-plran-4-carboxamida Al producto ácido carboxílico de la parte B (0.22 g, PM 503.54) en N, N-dimetilacetamida (5 mi) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.12 mi, PM 101.19, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.12 g, PM 135.13, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.08 g, PM 117.16, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetiiaminopropil)-3-etilcarbodiimida (de Sigma, 0.22 g, PM 191.76, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 hr. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (1 mi) y acetato de etilo (10 mi). La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (2x15 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con agua (2x10 mi), se lavó con salmuera (1x 20 mi), se secó sobre sulfato de sodio, y se concentró para formar un producto crudo en forma de un sólido color beige. El sólido se tituló con dietiléter y luego se secó para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite color tostado (0.28g, 100+% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte EL Preparación de N-hidroxi-4-r(2-(4- [(tr¡fluorometint¡o1fenil)-1 ,3-benzotiazol-6-¡nsulfonil1tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Al producto THP-hidroxamato de la parte C (0.26g, PM 602.67) se agregó metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. El solvente luego se concentró a un tercio de su volumen, y se agregó dietiléter. El sólido resultante se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (0.16g, 73% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado.
El análisis HRMS para C20H172N2O5S3 mostró M encontrado = 519.5619 (M+Hcaic = 519.5607).
EJEMPLO 26 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-(f6-r4-(3,3,3-trifluoropropil)feninpiridin-3-il>sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de 2-bromo-5-metansulfonil-p¡ridina Se disolvió 2,5-dibromopiridina (de Aldrich, 10.0 g, PM 236.89) en dietiléter anhidro (de Aldrich, 200 mi) y se enfrió a -78°C. Se goteó n-butillitio (de Aldrich, 1.6 M en hexanos, 28 mi, 1.05 eq) lentamente sobre la mezcla resultante mientras se mantenía la temperatura por debajo de -60°C. Una vez completo el intercambio litio-bromuro, se agregó una solución de disulfuro de metilo (de Aldrich, 4.0 mi, PM 94.2, 1.05 eq) en dietiléter (80 mi) a la mezcla mientras se continuaba manteniendo la temperatura por debajo de -60°C. Después de agitar durante 1 hr a -78°C, la reacción se templó con agua (100 mi). La mezcla luego se diluyó con tetrahidrofurano (de Aldrich, 100 mi).
Se agregó Oxone (de Aldrich, 77 g, PM 614 g, 3 eq) con agitación vigorosa a la mezcla diluida. El baño de hielo se eliminó y la mezcla se agitó durante 15 hr a temperatura ambiente. La mezcla luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. Después de separar el filtrado, los materiales orgánicos se concentraron para formar un residuo, que, a su vez, se recogió en acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con agua (3x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre NaaSC , y se concentró para dar el compuesto deseado como un sólido color tostado (9.2 g, 93% de rendimiento). Los análisis por H, NOE y HMBC NMR y LCMS confirmaron la presencia del compuesto deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de 2,5-dibromopiridina.
Parte B. Preparación de terc-butiléster del ácido (6-bromo-pirídín- 3-sulfonil)-acético Una solución del producto de la parte A (9.2 g, PM 236.09) y carboxilato de t-butilo anhidro (de Aldrich, 10.5 g, PM 218.25, 1.2 eq) en tetrahidrofurano (de Aldrich, 80 mi) se enfrió a -78°C. Se agregó lentamente una solución de b¡s(trimetilsilil)amida de litio (de Aldrich, 1.0 M en tetrahidrofurano, 1 6.9 mi, 3.0 eq) a la solución enfriada mientras se mantenía la temperatura por debajo de -65°C. Después de la adición, la mezcla se calentó hasta 0°C y se agitó durante 1 hr. La mezcla a continuación se enfrió nuevamente a -75°C. La reacción luego se templó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y luego se separó. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (2x), se lavó con salmuera (2x), se secó sobre a2S04, y se concentró para formar un aceite crudo color negro. Este aceite se sometió a cromatografía (acetato de etilo:hexanos, 2:10) para dar el éster deseado como un aceite color tostado (7.9g 59 % de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte A.
Parte C. Preparación de terc-butiléster del ácido 4-(6-bromo-piridin-3-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico Se suspendieron el producto éster de la parte B (4.37 g, PM 262.35), 18-crown-6 (Aldrich, 0.5 g, cantidad catalítica), carbonato de potasio (de Aldrich, 7.39 g, PM 138.21, 5.3 eq), y bis(bromoetil)éter (de Aldrich, 3.4 mi, PM 231.93, 2.1 eq) en N,N-dimet¡lformamida (25 mi). La mezcla resultante se agitó a 65°C durante 15 hr (la reacción se completó al final de este período). A continuación, la mezcla se diluyó con agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (2x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre Na2S04, y se concentró para formar un sólido aceitoso anaranjado. El aceite se suspendió con hexanos, se filtró, y se secó para dar el éster deseado como un sólido color amarillo (3.8 g, 72 % de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de terc-butiléster del ácido 4-r6-(4-hidroxi-fenil)-p¡r¡d¡n-3-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico Una suspensión en N,N-dimetilformamida (212 mi) del producto éster de la parte C (14.62 g, 36.0 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol (de Aldrich, 9.50 g, 43.2 mmol), y complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocen]dicloropaladio(ll) con CH2CI2, (de Aldrich, 1 :1 , 0.88 g, 1.08 mmol) se trató bajo N2 con NaHC032 M (90 mi, 180 mmol). La suspensión anaranjada resultante produjo una reacción exotérmica que alcanzó 34°C inicialmente, y luego se agitó mientras se calentaba hasta 80°C durante 4 hr. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 1 :1 acetato de etilo/dietiléter (200 mi). La mezcla diluida se dividió adicionalmente con agua desionizada (150 mi). Se separaron las fases muy lentamente. La fase acuosa se separó, se saturó con NaCI (s), y se extrajo con acetato de etilo (5x100 mi). Como la fase acuosa resultante aún contenía producto, esta se extrajo con cloruro de metileno (2x100 mi). Las fases orgánicas combinadas se concentraron en el rotavapor hasta aproximadamente la mitad del volumen original para facilitar la manipulación. Las fases orgánicas concentradas luego se lavaron con NaHC03 saturado (50 mi), se lavó con salmuera (2x25 mi), se secó durante la noche sobre MgS04, y se concentró al vacío. El aceite color marrón resultante se diluyó con dietiléter (aprox. 15 mi), que, a su vez, causó la precipitación. El precipitado se filtró, se lavó con dietiléter (aprox. 5 mi), se secó en un homo de vacío para dar el producto fenol deseado como un polvo sólido color marrón. El filtrado de la filtración se concentró y luego se sometió nuevamente al procedimiento de precipitación para dar un segundo lote de producto. La cantidad total de producto fue 10.94 g (72% de rendimiento). La presencia del fenol deseado se confirmó por 1H-NMR. LC/MS m/z = 420 [M+H], 442 [M+Na].
Parte E. Preparación de terc-butiléster del ácido 4-Í6-Í4-trifluorometansulfoniloxi-fenin-p¡r¡din-3-sulfon¡ll-tetrahidro-piran-4-carboxíl¡co Una solución en piridina (4.0 mi) del producto de la parte E se trató bajo N2 a 0°C con anhídrido trifluorometansulfónico (de Aldrich, 1.06 mi, 6.32 mmol). Esta mezcla se agitó a 0°C durante 30 min, y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se completó enfriando a 0°C, agregando más anhídrido trifluorometansulfónico (de Aldrich, 1.00 mi, 5.94 mmol), y luego permitiendo que la mezcla se calentara hasta temperatura ambiente durante la noche. La reacción a continuación se detuvo diluyendo con 1 :1 dietiléter/acetato de etilo (25 mi), y luego dividiendo con agua desionizada. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mi). Las fases orgánicas se combinaron y se lavó con 1 :1 salmuera/agua desionizada, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04l se filtró, y se concentró al vacío. Como el aceite color amarillo ámbar resultante contenía piridina residual, se disolvió en acetato de etilo, se lavó con 2 M HCI acuoso (2x25 mi), se lavó con salmuera (2x25 mi), se secó sobre Na2S0 , se filtró, y se concentró al vacío. Esto dio el éster deseado como un sólido color amarillo (2.77 g, 95% de rendimiento). La presencia del éster deseado se confirmó por 1H-NMR y 19F-NMR.
LC/MS m/z = 552 [M+H], 574 [M+Na].
Parte F. Preparación de terc-butiléster del ácido 4-{6-G4-(3,3,3-trifluoro-prop¡n-fen¡n-PÍridin-3-sulfonilHetrahidro-p¡ran-4-carboxílico Una suspensión en THF (75 mi) de Zn (de Aldrich, en polvo, malla 325, 30.0 g, 461 mmol) se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, se agregó 1 ,2-dibromoetano (de Aldrich, 4.75 g, 25.3 mmol). La mezcla resultante se llevó a reflujo con una pistola de calor bajo N2, y luego se enfrió a temperatura ambiente en un baño de agua. Estos pasos de reflujo y enfriamiento se repitieron dos veces más. La mezcla luego se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se agregó clorotrimetilsilano (de Aldrich, 3.42 mi, 26.9 mmol) lentamente a la mezcla enfriada a lo largo de un período de unos pocos minutos. La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 5 min, y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente a lo largo de 15 min mientras se continuaba la agitación. A continuación, la mezcla se enfrió a 0°C, y luego se trató lentamente con 1 ,1 ,1-trifluoro-3-iodopropano produciendo una reacción exotérmica. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hr. La mezcla luego se diluyó con ?,?-dimetilacetamida (10 mi) para dar un reactivo de organozinc. Por separado, se trató una solución en N,N- dimetilacetamida (40 mi) del producto de la parte E (2.0 g, 3.3 mmol) con bis(benzonitrilo)dicloropaladio(ll) (de Aldrich, 0.08 g, 0.208 mmol) y 2-(diciclohex¡lfosfino)-2'-metilbifenilo (0.127 g, 0.349 mmol) bajo N2. Luego se agregó el reactivo de organozinc (2.2 mi de solución almacenada, 9.78 mmol) a la mezcla. La mezcla resultante se agitó a 55°C durante 4 hr, y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante la noche. A continuación, la reacción se templó con NaHCÜ3 acuoso saturado (20 mi). La mezcla luego se dividió adicionalmente con acetato de etilo (100 mi) y agua desionizada (50 mi). La mezcla bifásica resultante se filtró a través de Celite (pre-lavado con acetato de etilo). La almohadilla de filtrado, a su vez, se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mi). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 acuoso saturado (2x25 mi), se lavó con 1 :1 salmuera/agua desionizada (2x25 mi), se lavó con salmuera (2x25 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido resultante se diluyó en dietiléter, y luego se concentró al vacío, formando un sólido vitreo. Este sólido se tituló con 1 :1 dietiléter/hexanos. Los sólidos luego se filtraron, se lavó con hexanos, y se secó en un horno de vacío para dar el éster deseado como un sólido color marrón (1.25 g, 76% de rendimiento). La presencia del éster deseado se confirmó por 1H-NMR y 19F-N R. LC/MS m/z = 500 [M+H], 522 [M+Na].
Parte G. Preparación de ácido 4-{6-[4-(3,3,3-tr¡fluoro-prop¡n-fenill-piridin-3-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxilico Una solución en cloruro de metileno (3.0 mi) del producto éster de la parte F (1.22 g, 2.44 mmol) se trató con trietilsilano (de Aldrich, 1.0 mi, 6.26 mmol) y ácido trifluoroacético (de Aldrich, 3.0 mi, 38.9 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 3.5 días. A continuación, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla concentrada se diluyó con dietiléter y luego se concentró al vacío, formando un sólido vitreo. El sólido se tituló en 1 :1 dietiléter/hexanos, se filtró, se lavó con 1 :1 dietiléter/hexanos, y se secó en un horno de vacío para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color marrón (0.95 g, >87% de rendimiento). La presencia del ácido carboxílico deseado se confirmó por 1H-NMR y 19F-NMR. LC/MS m/z = 444 [M+H].
Parte H. Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxQ-amida del ácido 4-{6-r4-(3,3,3-trifluoro-prop¡n-fenin-pir¡d¡n-3-sulfonil)-tetrahidro-p¡ran-4-carboxílico Una solución en ?,?-dimetilformamida (4.2 mi) del producto ácido carboxílico de la parte D (0.93 g, 2.1 mmol) se trató con clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (de Aldrich, 0.60 g, 3.15 mmol) y 1 -hidroxibenzotriazol (de Aldrich, 0.43 g, 3.15 mmol), y luego se agregó 4-N-metilmorfolina (de Aldrich, 0.69 mi, 6.30 mmol) y O-(tetrahidropiranil) hidroxilamina (de Carbogen, 0.37 g, 3.15 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. A continuación, la mezcla se dividió con acetato de etilo (20 mi) y agua desionizada (20 mi). Se separaron las fases resultantes, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 mi). Las fases orgánicas se combinaron y luego se lavó con NaHCOe acuoso saturado (15 mi), se lavó con 1 :1 salmuera/agua desionizada (2x15 mi), se lavó con salmuera (2x15 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido vitreo color marrón resultante se purificó por cromatografía en sílice (eluyendo con 7:3 hexanos/acetato de etilo (con 10% metanol)) para dar el THP-hidroxamato deseado como un sólido vitreo color amarillo (0.86 g, 75% de rendimiento). La presencia del THP-hidroxamato deseado se confirmó por H-NMR y 9F-NMR. LC/MS m/z = 543 [M+H], 565 [M+Na].
Parte I. Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-({6-f4-(3,3,3-tr¡fluoroprop¡l)fen¡npiridin-3-il)sulfon¡l)tetrahidro-2H-piran-4-carboxamída Una solución en acetato de etilo (9.2 mi) del THP-hidroxamato de la parte E (0.75 g, 1.38 mmol) se trató con HCI 1.25 N en metanol (de Fluka, 2.43 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 hr. La mezcla luego se diluyó con dietlléter (30 mi), resultando en la formación de un precipitado blanco. Los sólidos se filtraron, se lavó con dietiléter, y se secó en un horno de vacío para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (0.41 g, 60% de rendimiento). La presencia del ácido hidroxámico deseado se confirmó por 1H-NMR y 19F-NMR. LC/MS m/z = 459 [M+H], 481 [M+Na]. HR-MS: M+H calculado para C20H22F3N2O5S: 459.1196, encontrado: 459.1172.
EJEMPLO 27 Preparación de clorhidrato de N-hidroxi-4-ff6-f4-(3,3,4,4,4- pentafluorobutinfeninpiridin-3-il>sulfonil)tetrahidro-2H-piran-4- carboxamida Parte A. Preparación de terc-butíléster del ácido 4-?6-G4-(3,3,4,4,4-pentafluoro-butil)-fenill-piridin-3-sulfonilVtetrahidro-piran-4-carboxílico Una suspensión en THF (12 mi) de Zn (de Aldrich, en polvo, malla 325, 3.98 g, 61.2 mmol) se agitó bajo N2 a temperatura ambiente durante 10 min. A esta suspensión se agregó 1 ,2-dibromoetano (de Aldrich, 0.42 mi, 4.9 mmol). La mezcla resultante se llevó a reflujo con una pistola de calor bajo N2, y luego se enfrió a temperatura ambiente en un baño de agua. Estos pasos de reflujo y enfriamiento se repitieron dos veces más. La mezcla luego se enfrió a 0°C en un baño de hielo. Se agregó clorotrimetilsilano (de Aldrich, 0.69 mi, 5.4 mmol) lentamente a la mezcla enfriada a lo largo de un período de unos pocos minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y luego se enfrió a 0°C. La mezcla enfriada se trató lentamente con 1 ,1 ,1,2,2-pentafluoro-4-yodobutano, lo que causó una reacción exotérmica. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 2 hr a 50°C. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente dando como resultado un reactivo de organocinc. Por separado, se trató una solución en N,N-dimet¡lacetamida (33 mi) de terc-butiléster del ácido 4-[6-(4-trifluorometansulfoniloxi-fenil)-piridin-3-sulfonil]-tetrahidro-piran-4-carboxílico (1.5 g, 2.7 mmol, preparado de acuerdo con ejemplo 26, parte E) con bis(benzonitrilo)dicloropaladio(ll) (de Aldrich, 0.067 g, 0.174 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifenilo (de Strem Chemical, 0. 1 g, 0.291 mmol) bajo N2. El reactivo de organocinc (4.7 mi de solución almacenada, 8.23 mmol) se agregó a esta mezcla. La mezcla resultante se agitó a 55°C durante 2 hr, y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. A continuación, la reacción se templó con NH4CI acuoso saturado (12 mi). La mezcla luego se dividió adicionalmente con acetato de etilo (50 mi) y agua desionizada (50 mi). La mezcla bifásica se filtró a través de Celite (pre-lavado con acetato de etilo). La almohadilla de filtrado, a su vez, se lavó con acetato de etilo y agua desionizada. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi). Las fases orgánicas se combinaron y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 mi), se lavó con 1 :1 salmuera/agua desionizada (2x50 mi), se lavó con salmuera (2x50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El aceite color ámbar resultante se purificó por cromatografía en sílice (eluyendo con 3:1 hexa nos/acetato de etilo) para dar el éster deseado como un sólido color amarillo (0.67 g (limpio) y 0.69 g (4:1 producto/material de partida), 54% de rendimiento total). La presencia del éster deseado se confirmó por H-NMR y 19F-NMR. LC/MS m/z = 550 [M+H], 572 [M+Na].
Parte B. Preparación de ácido 4-(6-r4-(3,3,4,4,4-pentafluoro-butin-fenin-p¡ridin-3-sulfonilHetrahidro-piran-4-carboxílico Una solución en cloruro de metileno (6.0 mi) del producto éster de la parte A (2.16 g, 3.93 mmol) se trató con trietilsilano (de Aldrich, 2.0 mi, 12.5 mmol) y ácido trifluoroacético (de Aldrich, 5.0 mi, 64.9 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 3 días. A continuación, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla concentrada se diluyó con dietiléter, y luego se concentró al vacío para formar un sólido vitreo. Estos pasos de dilución y concentración se repitieron dos veces más. El sólido luego se tituló en dietiléter. A continuación, la mezcla se filtró, y los sólidos resultantes se lavaron con dietiléter y se secó en un horno de vacío para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido blanco (1.73 g, 89% de período de unos pocos minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, y luego se enfrió a 0°C. La mezcla enfriada se trató lentamente con 1 ,1 ,1 ,2,2-pentafluoro-4-yodobutano, lo que causó una reacción exotérmica. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 2 hr a 50°C. A continuación, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente dando como resultado un reactivo de organocinc. Por separado, se trató una solución en N,N-d¡metilacetamida (33 mi) de terc-butiléster del ácido 4-[6-(4-trifluorometansulfoniloxi-fenil)-piridin-3-sulfonil]-tetrahidro-piran-4-carboxíIico (1.5 g, 2.7 mmol, preparado de acuerdo con ejemplo 26, parte E) con bis(benzonitrilo)dicloropaladio(ll) (de Aldrich, 0.067 g, 0.174 mmol) y 2-(diciclohexilfosfino)-2'-metilbifen¡Io (de Strem Chemical, 0.1 g, 0.291 mmol) bajo N2. El reactivo de organocinc (4.7 mi de solución almacenada, 8.23 mmol) se agregó a esta mezcla. La mezcla resultante se agitó a 55°C durante 2 hr, y luego se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. A continuación, la reacción se templó con NH4CI acuoso saturado (12 mi). La -mezcla luego se dividió adicionalmente con acetato de etilo (50 mi) y agua desionizada (50 mi). La mezcla bifásica se filtró a través de Celite (pre-lavado con acetato de etilo). La almohadilla de filtrado, a su vez, se lavó con acetato de etilo y agua desionizada. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x50 mi). Las fases orgánicas se combinaron y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado (50 mi), se lavó con 1 :1 salmuera/agua desionizada (2x50 mi), se lavó con salmuera (2x50 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío. El aceite color ámbar resultante se purificó por cromatografía en sílice (eluyendo con 3:1 hexanos/acetato de etilo) para dar el éster deseado como un sólido color amarillo (0.67 g (limpio) y 0.69 g (4:1 producto/material de partida), 54% de rendimiento total). La presencia del éster deseado se confirmó por H-NMR y 19F-NMR. LC/MS m/z = 550 [M+H], 572 [M+Na].
Parte B. Preparación de ácido 4-{6-[4-(3,3,4,4,4-pentafluoro-butin-fen¡n-p¡ridin-3-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico Una solución en cloruro de metileno (6.0 mi) del producto éster de la parte A (2.16 g, 3.93 mmol) se trató con trietilsilano (de Aldrich, 2.0 mi, 12.5 mmol) y ácido trifluoroacético (de Aldrich, 5.0 mi, 64.9 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante 3 días. A continuación, la mezcla se concentró al vacío. La mezcla concentrada se diluyó con dietiléter, y luego se concentró al vacío para formar un sólido vitreo. Estos pasos de dilución y concentración se repitieron dos veces más. El sólido luego se tituló en dietiléter. A continuación, la mezcla se filtró, y los sólidos resultantes se lavaron con dietiléter y se secó en un horno de vacío para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido blanco (1.73 g, 89% de rendimiento). La presencia del ácido carboxílico deseado se confirmó por 1H-NMR, y el análisis por 9F-NMR también confirmó que la estructura no era una sal de ácido trifluoroacético "TFA". LC/MS m/z = 494 [M+H], 516 [M+Na].
Parte C. Preparación de (tetrahidro-p¡ran-2-iloxi)-amida del ácido 4-{6-f4-(3,3,4,4,4-pentafluoro-butin-fen¡n-p¡r¡d¡n-3-sulfon¡l)-tetrahidro-p¡ran-4-carboxílico Una solución en ?,?-dimetilformamida ("DMF", 7.0 mi) del producto ácido carboxílico de la parte B (1.67 g, 3.38 mmol) se trató con clorhidrato de 1-[3-dimetilamino)prop¡l]-3-etilcarbodiimida (de Aldrich, 0.97 g, 5.08 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (de Aldrich, 0.69 g, 5.08 mmol). Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min, se agregaron 4-N-metilmorfolina (de Aldrich, 1.12 mi, 10.2 mmol) y 0-(tetrahidropiran¡l)hidrox¡lamina (de Carbogen, 0.59 g, 5.08 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente bajo N2 durante la noche. A continuación, la mezcla se dividió con acetato de etilo (25 mi) y agua desionizada (25 mi). Se separaron las fases, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x25 mi). Las fases orgánicas se combinaron y luego se lavó con NaHC03 acuoso saturado (2x15 mi), se lavó con 1 :1 salmuera/agua desionizada (2x15 mi), se lavó con salmuera (2x15 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró, y se concentró al vacío para dar el THP-hidroxamato deseado como un sólido vitreo color amarillo (2.18 g, 108% de recuperación de masa (la muestra contenía DMF residual)). La presencia del THP- hidroxamato deseado se confirmó por 1H-NMR y 19F-NMR. LC/MS m/z = 593 [M+H], 615 [M+Na].
Parte D. Preparación de clorhidrato de N-hidroxí-4-({6-r4- (3,3,4,4,4-pentafluorobutinfen¡np¡r¡din-3-il)sulfonil)tetrah¡dro-2H-p¡ran-4- carboxamida Una solución en acetato de etilo (22.6 mi) del producto THP- hidroxamato de la parte C (2.01 g, 3.39 mmol) se trató con HCl 1.25 N en etanol (de Fluka, 6.0 mi). Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hr, y durante este tiempo la reacción formó una suspensión blanca. Después de otras 2 hr, la suspensión se diluyó con 4:1 dietiléter/hexanos (50 mi). La mezcla diluida se agitó durante 1 hr. A continuación, la suspensión se filtró, y los sólidos resultantes se lavaron con dietiléter (20 mi) y luego se secó en un horno de vacío para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (1.77 g, >95% de rendimiento). La presencia del ácido hidroxámico deseado se confirmó por 1H-NMR y 19F-NMR. LC/MS m/z = 509 [M+H], 531 [M+Na]. HR-MS: M+H calculado para C21H22F5N2O5S: 509.1164, encontrado: 509.1 45.
EJEMPLO 28 Preparación de clorhidrato de hidroxiamida del ácido 4-r4-(5-butil-tiofen- 2-carbonil)-3,4,5,6 etrahidro-2H-ri,2nbipiridinil-5'-sulfonin-tetrahidro- piran-4-carboxílico Parte A. Preparación de terc-butiléster del ácido 4-(5-butil-tiofen-2-carbonil)-piperidin-1-carboxílico Se goteó una solución de n-butiltiofeno (de Lancaster, 5.0 g, PM 140.26, 1.1 eq) en tetrahidrofurano (80 mi) a 0°C sobre n-butillitio en hexanos 1.6 M (de Aldrich, 24 mi, 1.2 eq). La mezcla resultante se agitó a 0°C durante 0.5 hr bajo N2. El recipiente de reacción luego se enfrió a -78°C. A continuación, se agregó una solución de terc-butiléster del ácido 4-(metox¡-metil-carbamoil)-piperid¡n-1-carboxílico (8.7 g, PM 272.34, 1.0 eq) en tetrahidrofurano (30 mi) lentamente. El baño de hielo seco se eliminó, y la mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 3 hr, se completó la conversión. La reacción se templó con agua (50 mi). La fase orgánica luego se eliminó al vacío. Se agregó más agua (100 mi). La mezcla resultante se extrajo con dietiléter (3x100 mi). A continuación, las fases orgánicas se combinaron y luego se lavó con agua (2x), se lavó con salmuera (1x), se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar un aceite marrón. El aceite se sometió a cromatografía (acetato de etilo: hexanos, 1 :9) para dar 7.5 g del éster deseado como un sólido color amarillo pálido (67% de rendimiento crudo). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada de terc-butiléster del ácido 4-(metoxi-metil-carbamoil)-piperidin-1 -carboxílico.
Parte B. Preparación de sal clorhidrato de (5-butil-tiofen-2-¡0-piperidin-4-il-metanona A una solución del producto éster de la parte A (7.4 g, PM 351.50) en acetonitrilo (10 mi) se agregó HCl 4 N en dioxano (40 mi, de Pierce). Después de 1 hr, se evaporó el solvente, y el residuo se suspendió en dietiléter para dar la piperidina deseada como un sólido blanco que se recogió y secó (5.8 g, 97% de rendimiento). El análisis por 1H NMR confirmó la presencia de la piperidina deseada.
Parte C. Preparación de terc-butiléster del ácido 4-[4-(5-Butil-t¡ofen-2-carbonil)-3A5,6-tetrahidro-2H-ri ^ piran-4-carboxílico A una solución del producto piperidina de la parte B (1.0 g, PM 287.85) en ?,?-dimetilformamida (de Aldrich, 10 mi) se agregó K2C03 (de Aldrich, 1.2 g, PM 138.2, 2.5 eq). Después de agitar la mezcla durante 5 min, se agregó terc-butiléster del ácido 4-(6-bromo-piridin-3-sulfonil)-tetrahidro-piran-4-carboxílico (1.4 g, PM 406.29, 1.0 eq, preparado de acuerdo con ejemplo 26, parte C). La mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2 hr. La mezcla luego se diluyó con agua (15 mi). La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x100 mi). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con agua (1x), se lavó con salmuera (2x), se secó sobre Na2S04, y se concentró para formar un sólido crudo color marrón. Este sólido se recristalizó de metanol caliente para dar el éster deseado como un sólido color amarillo (1.7 g, 85% de rendimiento). El análisis por 1H N R confirmó la presencia del éster deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte B.
Parte D. Preparación de sal de ácido trifluoroacético de ácido 4-r4-(5-butil-t¡ofen-2-carbonin-3^,5,6-tetrahidro-2H-í1.2nbip¡ridinil-5'-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico A una solución del producto éster de la parte C (1.6 g, PM 576.77) en cloruro de metileno (5 mi) se agregó ácido trifluoroacético (10 mi). La mezcla resultante se agitó 4 hr a temperatura ambiente. La mezcla luego se concentró a un tercio de su volumen. Se agregó dietiléter a la mezcla concentrada. El sólido resultante se recogió y se secó para dar el ácido carboxílico deseado como un sólido color tostado (1.4 g, 82% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del ácido carboxílico deseado.
Parte E. Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxQ-amida del ácido 4-r4-f5-butil-t¡ofen-2-carbon¡n-3.4.5.6-tetrah¡dro-2H-ri ,2'1b¡piridinil-5'-sulfonin-tetrahidro-piran-4-carboxílico A una solución del producto ácido carboxílico de la parte D (1.3 g, PM 634.68) en N.N-dimetilacetamida (6 ml) se agregó trietilamina (de Aldrich, 0.9ml, 3.0 eq), y luego N-hidroxibenzotriazol hidratado (de Aldrich, 0.5 g, 2.0 eq), 0-(tetrahidro-2H-piran-2-il)hidroxilamina (0.4 g, 1.5 eq), y, por último, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbod¡imida (de Sigma, 1.0 g, 2.5 eq). La mezcla resultante se agitó durante 16 hr a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla se diluyó con agua (10 ml). La mezcla diluida se extrajo con acetato de etilo (3x75 ml). Los materiales orgánicos se combinaron y luego se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (1x150 ml), se lavó con salmuera (1x150 ml), se secó sobre Na2S04, y se concentró para dar el THP-hidroxamato deseado como un aceite espumoso color tostado (1.3 g, 100+% de rendimiento). Los análisis por 1H NMR y LCMS confirmaron la presencia del THP-hidroxamato deseado. Los "equivalentes" mencionados anteriormente indican equivalentes en relación a la cantidad cargada del producto de la parte D.
Parte F. Preparación de clorhidrato de hidroxiamida del ácido 4-r4-(5-butil-tiofen-2-carbonil)-3,4.5,6-tetrahidro-2H-ri ,2'lb¡pirid¡nil-5'-sulfonil1-tetrahidro-piran-4-carboxílico El producto THP-hidroxamato de la parte E (1.3 g, PM 619.79) se trató con metanol (0.5 mi) y HCI 4 N en dioxano (5 mi). La mezcla resultante se agitó durante 1 hr a temperatura ambiente. Los solventes se concentraron a un tercio del volumen utilizando una corriente de N2. Luego se agregó dietiléter al residuo resultante para formar un sólido. El sólido se recogió y se secó para dar el ácido hidroxámico deseado como un sólido blanco (1.1 g, 100% de rendimiento). El análisis por H NMR confirmó la presencia del ácido hidroxámico deseado. El análisis por HRMS confirmó (teo. M+H 535.1884; obs. M+H 535.1893).
EJEMPLO 29 Preparación de clorhidrato de N-hidrox¡-4-ff6-(4-{2-risobutil(metil)amino1- 2-oxoetil}fenil)piridin-3-¡nsulfonil>tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida Parte A. Preparación de (4-bromofenil)acetato de metilo A una solución de ácido 4-bromofenilacético (10 g, 46.5 mmol) en metanol (70 mi) se agregó lentamente cloruro de tionilo (4.0 mi, 55.8 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo. Después de 1.5 hr, la mezcla de reacción se concentró al vacío, y luego se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para dar 10.5 g del metiléster deseado como un aceite. ES S m/z = 229 [M+H]+.
Parte B. Preparación de f4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡nfen¡11acetato de metilo A una suspensión desgasificada del producto metiléster de la parte A (5.0 g, 21.8 mmol), bis(pinacolato)diboro (5.8 g, 22.9 mmol), y acetato de potasio (6.9 g, 69.9 mmol) en A/,A/-dimetilformamida (73 mi) se agregó bis(difeniIfosfinoferrocen)dicloropaladio II (562 mg, 0.69 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 16 hr, y luego se concentró al vacío. La mezcla concentrada luego se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Después de eliminar por filtración los sólidos, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea (utilizando 5-95% acetato de etilo/hexanos) para dar 3.4 g del boronato deseado como un aceite. ESMS m/z = 277 [M+H]+.
Parte C. Preparación de 4-({6-[4-(2-metoxi-2-oxoetil)feninpiridin-3-il)sulfon¡0tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo solución desgasificada de 4-[(6-bromopiridin-3-il)sulfonil]tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato de tere-butilo (4.8 g, 11.8 mmol, preparado de acuerdo con la parte C de ejemplo 26) y el producto boronato de la parte B (3.4 g, 12.4 mmol) en tolueno (58 mi) y etanol (19 mi) se agregó una solución 2M de carbonato de sodio (30 mi, 59 mmol) y bis(difenilfosfinoferrocen)dicloropaladio II (290 mg, 0.035 mmol). La mezcla resultante se calentó a 75°C durante 1.5 hr, y luego se concentró al vacío. A continuación, la mezcla concentrada nuevamente se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para dar 7.0 g del producto deseado como un jarabe espeso. ESMS m/z = 476 [M+H]+.
Parte D. Preparación de terc-butiléster del ácido 4-[6-(4-carbox¡met¡l-fen¡l)-piridin-3-sulfonill-tetrahidro-piran-4-carboxílico: A una solución del producto crudo de la parte C (6.3 g, 13.3 mmol) en una mezcla 1 :1 de tetrahidrofurano y agua (40 mi) se agregó hidróxido de litio (1.7 g, 39.8 mmol). Después de 1 hr, la mezcla se lavó con dietiléter. La fase acuosa se acidificó hasta un pH de 3, y luego se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para dar 5.0 g del ácido deseado como un sólido color tostado. ESMS m/z = 462 [M+H]+.
Parte E. Preparación de terc-butiléster del ácido 4-(6-f4-f(¡sobutil-metil-carbamoil)-met¡n-fenil}-p¡r¡din-3-sulfon¡n-tetrahidro-piran-4-carboxílico: A una solución del producto ácido de la parte D (403 mg, 0.81 mmol) en /V,W-dimetilformam¡da se agregaron en el orden siguiente: 1- hidroxibenzotriazol (153 mg, 1.13 mmol), trietilamina (340 pL, 2.43 mmol), metilisobutilamina (0.71 mg, 1.94 mmol), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (217 mg, 1.13 mmol). La mezcla resultante se calentó a 40°C. Después de 8 hr, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado (2X), se lavó con salmuera (5X), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío para dar 524 mg del producto deseado como un aceite marrón. ESMS m/z = 531 [M+H]+. El material crudo se utilizó sin purificación adicional.
Parte F. Preparación de ácido 4-(6-(4-r(isobutil-metil-carbamo¡0-met¡n-fenill-p¡r¡din-3-sulfonil)-tetrah¡dro-piran-4-carboxílico El producto crudo de la parte E (534 mg, 0.99 mmol) se disolvió en ácido trifluoroacético (5 mi). Después de 2.5 hr, la mezcla resultante se diluyó con cloruro de metileno, y luego se concentró al vacío (3X) para dar 780 mg del ácido deseado como un aceite marrón. ESMS m/z = 475 [M+H]+.
Parte G. Preparación de (tetrahidro-piran-2-iloxQ-amida del ácido 4-(6-(4-[u'sobut¡l-met¡l-carbamo¡n-metin-fen¡l)-p¡r¡din-3-sulfonin-tetrariidro-piran-4-carboxílico: A una solución del producto crudo de la parte F (780 mg, 1.32 mmol) en A/,A/-dimetilformamida (5 mi) se agregaron en el orden siguiente: 1-hidroxibenzotriazol (251 mg, 1.86 mmol), trietilamina (0.55 mi, 3.96 mmol), tetrahidropiranhidroxilamina (463 mg, 3.96 mmol), y clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (357 mg, 1.86 mmol). La mezcla resultante se calentó a 40°C durante 10 hr, después de lo cual el análisis por HPLC indicó que se había consumido completamente el material de partida ácido (es decir, el ácido de la parte F). La mezcla luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (2X), se lavó con salmuera (5X), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró al vacío. El sólido crudo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa utilizando un gradiente de eluyentes de 10-50% acetonitrilo/agua para dar 292 mg del hidroxamato THP-protegido deseado como un sólido blanco. ESMS m/z = 490 [M+H]+.
Parte H. Preparación de clorhidrato de N-hidrox¡-4-([6-(4-{2-nsobutil(metinamino1-2-oxoetil)fenil)piridin-3-illsulfonil}tetrahidro-2H-piran-4-carboxamida: A una solución del producto hidroxamato de la parte G (292 mg, 0.51 mmol) en acetato de etilo (4 mi) se agregó HCl 1.25 M en etanol (0.94 mi, 1.17 mmol). Después de aproximadamente 40 min, el sólido resultante se aisló por filtración y titulación con hexanos para dar 83 mg del ácido hidroxámico deseado como un sólido blancuzco. HRMS cale, para C24H31N3O6S: 490.2006 [M+H]+, encontrado: 490.2027.
EJEMPLOS 30-40 Un especialista en la materia puede preparar compuestos adicionales utilizando métodos similares a los descritos en el ejemplo 29 (tanto solos como en combinación con técnicas mostradas en otros ejemplos y/o técnicas conocidas en las especialidad) con el ácido intermediario descrito anteriormente o una vanante preparada de manera similar. Algunos ejemplos de dichos compuestos preparados por los solicitantes son los mostrados correspondientes en estructura a la fórmula III.
CUADRO 1 EJEMPLOS 41-42 Un experto en la técnica puede preparar compuestos adicionales utilizando métodos similares a los descritos en los ejemplos anteriores, tanto solos como en combinación con otras técnicas conocidas en la técnica.
Algunos ejemplos de dichos compuestos preparados por los solicitantes son los mostrados en el cuadro 2.
CUADRO 2 EJEMPLOS 43-84 Análisis de inhibición de MMP \n vitro Se analizaron numerosos compuestos y sales en un ensayo in vitro para determinar su capacidad para inhibir el rompimiento de la MMP de substratos peptídicos. La constante de inhibición (K¡) se calculó a partir de las interacciones del compuesto evaluado-MMP.
En este ensayo se utilizaron MMP-1 , MMP-2, MMP-9, MMP-13 y MMP-14 humanas recombinante. Todas las enzimas fueron preparadas en los laboratorios del cesionario utilizando los procedimientos de laboratorio comunes. Los protocolos para la preparación y el uso de estas enzimas se encuentran disponibles en la literatura científica. Véase, por ejemplo, Enzyme Nomenclature (Academic Press, San Diego, CA, 1992) (y las citas en la misma). Véase también, Freije et al., J Biol. Chem., 269(24), 16766-16773 (1994). La proenzima MMP-1 se purificó a partir del medio usado de las células HT-1080 transfectadas con MMP-1 provistas por el Dr. Harold Welgus de la Universidad de Washington (St. Louis, MO). La proteína se purificó sobre una columna quelante de zinc. La proenzima MMP-2 se purificó por cromatografía con gelatina Sepharose a partir de células p2AHT2 transfectadas con MMP-2 provistas por el Dr. Gregory Goldberg de la Universidad de Washington (St. Louis, MO). La proenzima MMP-9 se purificó por cromatografía con gelatina Sepharose a partir del medio usado con las células HT1080 transfectadas con MMP-9 provistas por el Dr. Howard Welgus de la Universidad de Washington (St. Louis, MO). La MMP-13 se obtuvo como una proenzima a partir de un clon de ADNc de longitud completa usando un baculovirus, como describiera V.A. Luckow, "Insect Cell Expression Technology," Protein Engineeríng: Principies and Practice, págs. 183-218 (editado por J.L. Cleland et al., Wiley-Liss, Inc., 1996). La proenzima expresada se purificó primero en una columna de heparina agarosa y luego en una columna quelante de cloruro de zinc. A continuación, se activó la proenzima por APMA para su uso en el ensayo. Otros detalles acerca de los sistemas de expresión con baculovirus se pueden consultar, por ejemplo, en Luckow et al., J. Virol., 67(8): 4566-79 (1993). Véase también, O'Reilly et al, Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual (W.H. Freeman y Co., Nueva York, NY, 1992). Véase también, King et al., The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide (Chapman & Hall, Londres, Inglaterra, 1992). El ADNc de longitud completa de la MMP-14 fue provista por el Dr. Gregory Goldberg de la Universidad de Washington (St. Louis, MO). El dominio catalítico de la enzima se expresó en cuerpos de inclusión de E. coli, se solubilizó en urea, se purificó en columna de HPLC preparativa C-14 de fase reversa y luego se replegó en presencia de acetato de zinc y se purificó para su uso. Todas las MMP fueron activadas usando acetato 4-aminofenilmercúrico ("APMA", Sigma Chemical, St. Louis, MO) o tripsina. La MMP-9 también se activó usando la MMP-3 humana recombinante (purificada en el laboratorio del cesionario utilizando las técnicas de clonación y purificación estándar). Se utilizó el siguiente substrato polipeptídico fluorogénico que contenía metoxicu marina (A) en los ensayos de inhibición de MMP: MCA-ArgProLeuGlyLeuDpaAlaArgGluArgNH2 (A) "MCA" significa 7-metoxicumar¡n-4-il acetilo. El substrato (A) se preparó en el laboratorio del cesionario. En ausencia de actividad inhibidora de MMP, el substrato se rompe en el enlace peptídico Gly-Leu. Este rompimiento separa el péptido altamente fluorogénico del neutralizador 2,4-dinitrofenilo, dando como resultado entonces un incremento en la intensidad fluorescente. Las soluciones madre de los compuestos y las sales evaluados se prepararon en dimetilsulfóxido 1 % (DMSO). Estas soluciones madre se diluyeron en regulador de pH A (Tris-HCI 100 mM, NaCI 100 mM, CaC½ 10 mM, polioxietilen-23-laur¡Iéter 0.05%, pH 7.5) para obtener soluciones con diferentes concentraciones de compuesto, es decir, soluciones de ensayo con diferentes concentraciones del compuesto inhibidor de la MMP evaluado. Los controles del experimento contenían la misma cantidad de regulador de pH A/DMSO que la muestra evaluada, pero no contenía el compuesto o la sal de prueba. Los ensayos en los cuales se efectuaron las determinaciones de la K¡ se llevaron a cabo de la siguiente manera. Las muestras del compuesto evaluado fueron incubadas en cavidades separadas de placas de poliestireno blancas no tratadas (Nunc Nalgene International, Rochester, NY) y luego fueron analizadas con un lector de placas Tecan SpectraFlour Plus. La longitud de onda de excitación era de 330 nm y la longitud de onda de emisión, 420 nm. Todas las muestras (compuestos evaluados y controles) fueron incubadas en cavidades de placa separadas a temperatura ambiente durante 1 hr en presencia de substrato MMP (A) 4 µ?. En ausencia de actividad inhibidora de MMP, el substrato (A) se rompió en el enlace Gly-Leu dando como resultado un incremento en la fluorescencia relativa. La inhibición se observó como una velocidad reducida de este incremento en la fluorescencia relativa. Los diversos compuestos fueron analizados usando una sola concentración baja de enzima con una sola concentración de substrato fija en o por debajo del valor de la Km. Este protocolo es una modificación del método de Knight et al., FEBS Leti., 296(3), 263-266 (1992). Las constantes inhibidoras aparentes fueron determinadas por regresión no lineal de la velocidad de reacción como una función de la concentración de inhibidor y enzima usando la ecuación de Morrison, como describen Kuzmic, P., et al., Anal. Biochem., 286(1 ): 45-50 (2000). Se realizaron modificaciones en el método de regresión no lineal a fin de permitir que la velocidad de reacción control común y la concentración eficaz de la enzima fuera compartida en todas las relaciones de dosis-respuesta en una placa de ensayo dada. Dado que la concentración de substrato se definió en o por debajo del valor de la Km, los valores de K¡ aparentes de este análisis se informan como valores de K¡ sin corregir el efecto del substrato. Los protocolos anteriores se usaron para determinar las constantes de inhibición de MMP K¡ de los compuestos de los ejemplos 1 , 2 y 4-42 precedentes. Todos los valores de K¡ en el cuadro 3 se muestran unidades nM.
CUADRO 3 68 II %/P HCl > 10000 0.665 2.82 0.721 2450 (del ejemplo 26) 69 >10000 0.766 8.93 0.531 5070 F F (del ejemplo 27) EJEMPLO 85 Ensayo de angio énesls in vivo El estudio de la angiogénesis depende de un modelo confiable y reproducible para la estimulación e inhibición de una respuesta neovascular. El ensayo de miniojales en córnea provee dicho modelo de angiogénesis en la córnea de ratones. Véase, Kenyon, BM, et al., "A Model of Angiogénesis in the Mouse Comea", Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 37(8): 1625-1632 (julio, 1996). En este ensayo, se preparan pellas Hidron™ de tamaño uniforme que contienen bFGF y sucralfato y luego se implantan quirúrgicamente en el estroma de córnea de ratón adyacente al limbo temporal. Las pellas se forman elaborando una suspensión de 20 µ? de solución salina estéril que contiene 10 µg de bFGF recombinante, 10 mg de sucralfato y 10 µ? de Hidron™ 12 por ciento en etanol. La lechada se deposita luego sobre un trozo de malla de nylon estéril de 10 x 10 mm. Una vez seco, se separan las fibras de nylon de la malla para liberar las pellas. El ojal en la córnea se realizó luego de anestesiar un ratón C57BI/6 hembra de 7 semanas, por proptosis del ojo con un fórceps de joyería. Bajo microscopio de disección, se efectuó una queratotomía lineal central, intraestromática de aproximadamente 0.6 mm de longitud con una hoja quirúrgica N° 15, en posición paralela a la inserción del músculo recto lateral. A continuación se disecó un microbolsillo lamelar hacia el limbo temporal usando un bisturí de cataratas modificado. El ojal se extendió hasta 1.0 mm del limbo temporal. Se colocó una sola pella sobre la superficie de la córnea en la base del ojal usando para ello un fórceps de joyería. La pella se empujó después hacia el extremo temporal del ojal. A continuación se aplicó un ungüento antibiótico al ojo. Los ratones recibieron dosis diarias durante el transcurso de todo el ensayo. La dosificación de los animales se basó en la biodisponibilidad y la potencia general del compuesto. Un ejemplo de dosis era de 10 ó 50 mg/kg (mpk) bid, po. Se permitió que avanzara la neovascularización del estroma córneo bajo el efecto del compuesto de prueba durante 2 días. En ese momento se registró el grado de inhibición angiogénica por visualización del avance neovascular con un microscopio de difracción. Los ratones fueron anestesiados y nuevamente se efectuó una proptosis del ojo estudiado. Se midió la longitud máxima de los vasos de la neovascularización, que se extendían desde el plexo vascular del limbo hacia la pella. Además, se midió también la zona de neovascularización contigua circunferencial expresada como horas de reloj, donde 30 grados de arco representan la una del reloj. El área de angiogénesis se calculó de la siguiente manera. área = (0.4 x horas reloj x 3.14 x longitud del vaso (en mm)) Se deben utilizar cinco a seis ratones para cada compuesto en cada estudio. Los ratones estudiados se compararon después con ratones control y se registró la diferencia de área de neovascularización como un valor promediado. El compuesto contemplado exhibe típicamente entre un 25 y 75 por ciento aproximadamente de inhibición, mientras que el vehículo control muestra cero por ciento de inhibición.
EJEMPLO 86 Ensayos con el factor de necrosis tumoral Cultivo de células Las células utilizadas en el ensayo pertenecen a la línea monocítica humana U-937 (ATCC CRL-1593). Las células se cultivan en medio RPMI w/FCS 10% y suplemento PSG (R-10) y no se permite el sobrecrecimiento. El ensayo se lleva a cabo de la siguiente manera: . Se cuentan y luego se cosechan células por centrifugación. Se vuelve a suspender la pella en suplemento R-10 hasta una concentración de 1.540 x 106 células/ml. 2. El compuesto de prueba, en 65 µ? de R-10, se introduce en las cavidades apropiadas de una placa para cultivo tisular de fondo plano de 96 cavidades. La dilución inicial de una solución madre de DMSO (compuesto 100 mM) provee una solución 400 µ?, a partir de la cual se elaboran cinco diluciones adicionales 3X. Cada dilución de 65 µ? (por triplicado) permite obtener concentraciones finales de compuesto de 100 µ?, 33.3 µ?, 11.1 µ?, 3.7 µ?, 1.2 µ? ? 0.4 µ?. 3. Las células contadas, lavadas y resuspendidas (200.000 células/cavidad), en 130 µ? se agregan a las cavidades. 4. Se Incuban durante 45 minutos a una hora a 37°C en C02 5% en un contenedor saturado con agua. 5. Se añade R-10 (65 µ?) que contiene P A 160 ng/ml (Sigma) a cada cavidad. 6. El sistema de prueba es incubado a 37°C en C02 5% durante toda la noche (18-20 horas) bajo un 100% de humedad. 7. Se retira cuidadosamente el sobrenadante, 150 µ?, de cada cavidad para su uso en el ensayo ELISA. 8. Para verificar la toxicidad, se toma una alícuota de 50 µ? de la solución de trabajo que contiene 5 mi de R-10, 5 mi de solución MTS [CellTiter 96, AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (Solución acuosa única para ensayos de proliferación celular) N° Catálogo G358/0.1 (Promega Biotech)] y 250 µ? de solución PMS y se agrega a cada cavidad que contiene el sobrenadante restante y las células y luego se incuban las células a 37°C en CO2 5% hasta que se observa desarrollo de color. El sistema es excitado a 570 nm y leído a 630 nm.
Ensayo ELISA del receptor II TNF 1. Se colocaron en placas, a razón de 100 µ?/cavidad, anticuerpos TNFrIl anti-humanos de ratón 2 µg/ml (R&D Systems N° MAB226) en PBS 1 x (pH 7.1 , Gibco) sobre una placa NUNC-lmmuno Maxisorb. La placa se incubó a 4°C durante toda la noche (18-20 hr aproximadamente). 2. La placa se lavó con PBS-Tween (PBS 1 x/Tween 0.05%). 3. Se agregaron 200 pl de BSA 5% en PBS y se bloqueó a 37°C bajo atmósfera saturada con agua durante 2 horas. 4. La placa se lavó con PBS-Tween. 5. Se agregaron muestras y controles (100 µ? de cada uno) a cada cavidad. Los estándares son 0, 50, 100, 200, 300 y 500 pg de TNFrIl humano recombinante (R&D Systems N° 226-B2) en 100 µ? de BSA 01.5% en PBS. El ensayo es lineal hasta 400-500 pg de estándar. 6. Se incubó a 37°C bajo atmósfera saturada durante .5 horas. 7. La placa se lavó con PBS-Tween. 8. Se agregaron 100 µ? de anticuerpo policlonal TNFrIl antihumano de cabra (1.5 µg/ml, R&D Systems N° AB226-PB en BSA 0.5% en PBS). 9. Se incubó a 37°C bajo atmósfera saturada durante 1 hora. 10. La placa se lavó con PBS-Tween. 11. Se agregaron 100 µ? de IgG anticabra-peroxidasa (1 :50.000 en BSA 0.5% en PBS, Sigma N° A5420). 12. Se incubó a 37°C bajo atmósfera saturada durante 1 hora. 13. La placa se lavó con PBS-Tween. 14. Se añadieron 10 µ? de revelador KPL TMB, se desarrolló a temperatura ambiente (habitualmente 10 minutos aproximadamente), luego se terminó con ácido fosfórico y se excitó a 450 nm con lectura a 570 nm.
Ensayo ELISA TNF Se recubrieron placas Immulon® 2, a razón de 0.1 ml/cavidad, con Genzyme mAb 1 9 G?? en regulador de pH NaHC03 0.1 M pH 8.0 durante toda la noche (18-20 horas aproximadamente) a 4°C, envueltas firmemente en una envoltura Sarán®. Se retiró rápidamente la solución de recubrimiento y las placas se bloquearon con regulador de pH de bloqueo 0.3 ml/cavidad durante toda la noche a 4°C, envueltas en Sarán®. Las cavidades se lavaron exhaustivamente con solución reguladora de lavado 4X y se retiró por completo todo el regulador de pH de lavado. Se agregaron todas las muestras o el estándar rhTNFa a razón de 0.1 ml/cavidad. Las muestras se diluyeron, si era necesario, en un diluyente apropiado (por ejemplo, medio de cultivo tisular). Los estándares se diluyeron con el mismo diluyente. Los estándares y las muestras se elaboraron por triplicado. Se incubaron a 37°C durante 1 hora en un contenedor con humedad. Las placas se lavaron como antes. Se agregó una dilución 1 :200 de anti-hTNF de conejo Genzyme a razón de 0.1 ml/cavidad. Se repitió la incubación. Se repitió el lavado. Se agregaron 0.1 ml/cavidad de IgG anticonejo de cabra con (H+L)-peroxidasa Jackson 0.1 µg/ml. Se incubó a 37°C durante 30 min. Se repitió el lavado. Se agregaron 0.1 ml/cavidad de solución peróxido-ABTS. Se incubó a temperatura ambiente durante 5-20 minutos. La DO se leyó a 405 nm. Los reactivos son: Anticuerpos monoclonales TNF anti-humano de ratón Genzyme (N° Catálogo 80-3399-01 ) Anticuerpos policlonales TNF anti-humano de conejo Genzyme (N° Catálogo IP-300) TNF humano recombinante Genzyme (N° Catálogo TNF-H). (H+L) IgG anti-conejo de cabra conjugado con peróxido Jackson Immunoresearch (N° Catálogo 1 1-035-144). Solución ABTS peróxido Kirkegaard/Perry (N° Catálogo 50-66- 01 ). Placas para microtitulación de 96 cavidades Immulon 2. La solución de bloqueo es gelatina 1 mg/ml en PBS con timerasol 1X. El regulador de pH de lavado es 0.5 mi de Tween 20 en 1 litro de PBS.
EJEMPLO 87 Análisis de inhibición por aqrecanasa in vitro Los ensayos para medir la potencia (IC5o) de un compuesto con respecto a la inhibición de agrecanasa son conocidos en la técnica. Uno de dichos ensayos se describe, por ejemplo, en la publicación de la solicitud de patente europea N° EP 1 081 137 Al En este ensayo, se aislaron condrocitos primarios porcinos del cartílago articular por digestión secuencial con tripsina y colagenasa, seguido de digestión con colagenasa durante la noche y se colocaron en placas a razón de 2x105 células por cavidad en placas de 48 cavidades con 35S 5 pCi/ml (1000 Ci/mmoles) en placas recubiertas con colágeno de tipo 1. Se dejó que las células incorporaran la marca en su matriz de proteoglicanos (aproximadamente 1 semana) a 37°C bajo atmósfera de C02 5%. La noche antes de comenzar el ensayo, las monocapas de condrocitos se lavaron 2 veces con DMEM/PSF 1 %/G y luego se incubaron durante toda la noche en DMEM/FBS 1% recién preparado. La mañana siguiente los condrocitos se lavaron una vez con DMEM/PSF 1%/G. El lavado final se dejó sobre las placas en incubadora mientras se elaboraban las diluciones. Los medios y las diluciones se elaboraron como se describe en el siguiente cuadro 4: CUADRO 4 Las placas se marcaron y solamente se usaron las 24 cavidades interiores de cada placa. En una de las placas, varias columnas fueron asignadas a IL-1 (sin fármaco) y control (sin IL-1 , sin fármaco). Se efectúa un recuento periódico de estas columnas control con el fin de monitorear la liberación de 35S-proteoglicano. Se agregan los medios de control e IL-1 a las cavidades (450 pl) seguido de los compuestos (50 µ?) para así iniciar el ensayo. Las placas se incubaron a 37°C bajo atmósfera de C02 5%. El ensayo se terminó (entre 9 y 12 horas aproximadamente) con un 40-50% de liberación (cuando el valor de CPM del medio IL-1 representa 4-5 veces el medio control), evaluado por conteo de centelleo líquido (LSC) de las muestras de medio. Se retiró el medio de todas las cavidades y se colocó en tubos de centelleo. Se agregó el compuesto de centelleo y luego se obtienen los recuentos radioactivos (LSC). Con el fin de solubilizar las capas de células, se agregaron 500 µ? de regulador de pH de digestión de papaína (Tris 0,2 M, pH 7.0, DTT 5 mM y papaína 1 mg/ml) a cada cavidad. Las placas con la solución de digestión se incubaron a 60°C durante la noche. Al día siguiente se retiró la capa de células de las placas y se colocaron en tubos de centelleo. A continuación se agregó el líquido de centelleo y se efectuó el recuento de las muestras (LSC). Se determinó el porcentaje de cuentas liberadas del total de cuentas presentes en cada cavidad. Se efectuaron los promedios de los triplicados, restándole el valor basal control de cada cavidad. El porcentaje de inhibición de compuesto se basa en las muestras IL-1 como 0% de inhibición (100% de cuentas totales). Otro ensayo para medir la inhibición de agrecanasa se describe en la publicación de patente internacional WIPO N° WO 00/59874. En dicho ensayo se describe el uso de agrecanasa activa acumulada en el medio de cartílago bovino estimulado (BNC) o fuentes de cartílago relacionadas y monómeros de agrecano de cartílago purificado o de un fragmento de los mismos como substrato. La agrecanasa es generada por estimulación de cortes de cartílago con interleucina-1 (IL-1 ), factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) u otros estímulos. Para acumular agrecanasa BNC en el medio de cultivo, primero se elimina el agrecano endógeno del cartílago por estimulación con IL-ß recombinante humana 500 ng/ml durante 6 días, con cambios de medio cada 2 días. Luego se estimula el cartílago durante otros 8 días sin cambiar el medio con el fin de permitir la acumulación de agrecanasa activa soluble en el medio de cultivo. Con el fin de disminuir la cantidad de metaloproteinasas de matriz liberada hacia el medio durante la acumulación de agrecanasa, se incluyeron agentes inhibidores de la biosíntesis de las MMP-1 , -2, -3 y -9 durante el período de estimulación. Este medio acondicionado con BNC que presenta actividad agrecanasa se usó después como fuente de agrecanasa en el ensayo. La actividad enzimática de la agrecanasa se detectó por monitoreo de la producción de fragmentos de agrecano producidos exclusivamente por rompimiento del enlace Glu373-Ala374 de la proteína agrecano mediante análisis Western usando el anticuerpo monoclonal, BC-3 (Hughes, et al., Biochem J, 306:799-804 (1995)). Este anticuerpo reconoce los fragmentos de agrecano con extremo N-terminal, 374ARGSVIL, generados luego del rompimiento con agrecanasa. El anticuerpo BC-3 solamente reconoce este neoepitope cuando se encuentra en el extremo N-terminal y no cuando está presente en el interior de los fragmentos de agrecano o de la proteína agrecano. Solamente se detectan los productos producidos después de rompimiento por la agrecanasa. Los estudios cinéticos llevados a cabo usando este ensayo permiten obtener una Km de 1.5 +/- 0.35 µ? para la agrecanasa. Para evaluar la inhibición de agrecanasa, los compuestos se prepararon como soluciones madre 10 mM en DMSO, agua u otros solventes y se diluyeron hasta las concentraciones apropiadas en agua. A continuación se agregaron los fármacos (50 µ?) al medio que contenía 50 pl de agrecanasa y 50 µ? de substrato agrecano 2 mg/ml y se llevó todo a un volumen final de 200 µ? en Tris 0.2 M, pH 7.6, que contenía NaCI 0.4 M y CaCI2 40 mM. El ensayo se corrió durante 4 hr a 37°C, se detuvo con EDTA 20 mM y se analizaron los productos generados por la agrecanasa. Se incluyó una muestra que contenía enzima y substrato sin fármaco como control positivo y la enzima incubada en ausencia de substrato sirvió como una medida del nivel basal. Es necesario eliminar las cadenas laterales de glicosaminglicano del agrecano para que el anticuerpo BC-3 reconozca el epitope ARGSVIL de la proteína principal. Por lo tanto, para analizar los fragmentos de agrecano generados por rompimiento en el sitio GIu373-Ala374, se deglicosilaron enzimáticamente los fragmentos de proteoglicanos y los proteoglicanos con condroitinasa ABC (0.1 unidades/10 pg de GAG) durante 2 hr a 37°C y luego con queratanasa (0.1 unidades/10 pg de GAG) y queratanasa II (0.002 unidades/10 pg de GAG) durante 2 hr a 37°C en regulador de pH que contenía acetato de sodio 50 mM, Tris/HCI 0.1 M, pH 6.5. Después de la digestión, se hizo precipitar el agrecano contenido en las muestras con 5 volúmenes de acetona y se luego se resuspendió en 30 µ? de regulador de pH para muestras de Tris glicina SDS (Novex) que contenía beta-mercaptoetanol 2.5%. Las muestras se cargaron y luego se separaron por SDS-PAGE bajo condiciones reductoras con geles con gradientes de 4-12%, se transfirieron a nitrocelulosa y se inmunolocalizaron con una dilución 1 :500 de anticuerpo BC3. A continuación, se incubaron las membranas con una dilución 1 :5000 de segundo anticuerpo IgG antiratón de cabra-fosfatasa alcalina y los cataboiltos de agrecano se visualizaron por incubación con el substrato apropiado durante 10-30 minutos para lograr el revelado óptimo del color. Los transferidos fueron cuantificados por densitometría de barrido y la inhibición de agrecanasa se determinó comparando la cantidad de producto producido en presencia versus ausencia de compuesto. La descripción detallada precedente de las modalidades preferidas solamente pretende informar a otros expertos en la técnica acerca de la invención, sus principios y su aplicación práctica de modo que otros expertos en la técnica puedan adaptar y aplicar la invención en sus diversas formas, como mejor se adapte a los requerimientos de un uso particular. Por ello, esta invención no se limita a las modalidades anteriores y puede ser modificada de diversas maneras.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto o una sal del mismo, caracterizado porque: el compuesto corresponde en estructura a la fórmula 1 -1 : (1-1); y
A1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, carbocicliloxi, y heterocicliloxi; y con respecto a A2 y A3: A2 y A3, junto con el carbono con el cual ambos están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo, en donde: el heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente, y ei heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, en donde: el heterociclilo o carbociclilo optativo está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente, o A2 y A3 se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociciilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo, y heterociclilalquiltioalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente, y cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, en donde: el heterociclilo y carbociclilo están opcionalmente sustituidos con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E1 es heteroarilo, donde el heteroarilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E2 es carbociclilo, donde el carbociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E3 se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Rb)-, -C(0)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(0)-, -C(0)-N(Rb)-N(Rb)-C(0)-, -N(Rb)-C(0)-N(Rb)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Rb)- S(0)2-, -S(0)2-N(Rb)-, -0-S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)-, -C(NOH)-, -N(Rb)- C(NH)-, -N(Rb)-C(NOH)-, -C(NH)-N(Rb)-, -C(NOH)-N(Rb)-, alquilo, alquenilo, carbonilalquilo, alquilcarbonilo, y un enlace, en donde: cualquier porción alquilo o alquenilo de un sustituyente en dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes R° seleccionados en forma independiente; y E4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y heterociclilalcoxialquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente; y cada Rx se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialcoxi, Rb-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, RbRb-amino, RbRb-aminoalquilo, RbR -aminoalcoxi, RbRb-aminoalquil(Rb)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialcoxi, heterocicliltio, alquiliminocarbonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquenilo, alquilsulfonilalquenilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliliminocarbonilo, carbocicliltioalquilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquenilo, carbociclilsulfonilalquenilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heterocicliltioalquenilo, heterociclilsulfoxidoalquenilo, heterociclilsulfonilalquenilo, heterocicliliminocarbonilo, aminosulfonilalquilo, y -Rx1-Rx2, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tioi, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, y alquilo; y cada Rx1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-, -C(S)-, -C(NRy)-, -S(O)-, y -S(0)2-; y cada Ry se selecciona del grupo formado por hidrógeno y hidroxi; y cada R*2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, RD-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, RDRD-amino, RDRD-aminoalquilo, RDRD-aminoalcoxi, Rt3Rb-aminoalquil(R^))amino1 carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, y heterocicliloxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno e hidroxi; y cada Rb se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonNo, y alcoxialquilaminoalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo, y carbociclilalquilo; y cada Rc se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, -C(H)(NH), -C(H)(NOH), tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, alquiltio, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, heterociclilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, amino, alquilo, y carbociclilalquilo; y cada Rd se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, -N(Re)2, -C(0)(Rf), -S-Re, -S(0)2-Re, carbociclilo, alquilcarbociclilo, alcoxicarbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, alcoxiheterociclilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tlol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo, y amino; y cada Re se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo, y amino; y cada Rf se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -0-Re, -N(Re)2, carbociclilalquilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo, y amino. 2.- El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque A1 es hidroxi.
3.- El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque: el compuesto corresponde estructura a la fórmula (3-1): (3-1); y A4 se selecciona del grupo formado por -C(H)2-, -C(RX)(H)-, -C(Rx)2-> -O-, -N(H)-, -N(R , -S-, -S(O)-, y -S(0)2-.
4.- El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (4-1):
5.- El compuesto o una sal del mismo de conformidad con reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto corresponde estructura a la fórmula (5-1 ):
6.- El compuesto o una sal del mismo, caracterizado porque: el compuesto corresponde en estructura a la fórmula 6-1: (6-1); y A1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, carbocicliloxi, y heterocicliloxi; y con respecto a A2 y A^: A2 y ?^, junto con el carbono con el cual ambos están unidos, forman heterociclílo o carbociclilo, en donde: el heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con hasta 3 sustituyentes R seleccionados en forma independiente, y el heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, en donde: el sustituyente heterociclilo o carbociclilo optativo es, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente, o A^ y se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo, y heterociclilalquiltioalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente, y cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, en donde: el heterociclilo o carbociclilo optativo está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E1 se selecciona del grupo formado por furanilo, oxazoliio, isoxazolilo, tiazolilo, ¡sotiazolilo, tiodiazolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxatiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, oxatiazinilo, oxepinilo, tiepinilo, benzofuraniio, isobenzofuranilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, antranililo, benzotienilo, isobenzotienilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotiadiazolilo, indolizinilo, piranopirrolilo, benzoxadiazolilo, indolilo, isoindazolilo, benzoimidazolilo, benzotriazoiilo, purinilo, imidazopirazinilo, imidazolopiridazilo, quinolinilo, isoquinolinilo, piridopiridinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, benzodiazinilo, pteridinilo, piridazinotetrazinilo, pirazinotetrazinilo, pirimidinotetrazinilo, benzoimidazotiazolilo, carbazolilo, y acridinilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E2 es heterociclilo, donde el heterociclilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E3 está ausente o se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Rb)-, -C(0)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(0)-, -C(0)-N(Rb)-N(Rb)-C(0)-, -N(Rb)-C(0)-N(Rb)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Rb)-S(0)2-, -S(0)2-N(Rb)-, -0-S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)-, -C(NOH)-, -N(Rb)-C(NH)-, -N(Rb)-C(NOH)-, -C(NH)-N(Rb)-, -C(NOH)-N(Rb)-, alquilo, alquenilo, carbonilalquilo, alquilcarbonilo, y un enlace, en donde: cualquier porción alquilo o alquenilo de un sustituyente en dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes R° seleccionados en forma independiente; y E4 está ausente o se selecciona del grupo formado por hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y heterociclilalcoxialquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma Independiente; y cada Rx se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialcoxi, R -oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, RbRb-amino, RbRb-aminoalquilo, RbRb-aminoalcoxi, RbRb-aminoalquil(Rb)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialcoxi, heterocicliltio, alquiliminocarbonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquenilo, alquilsulfonilalquenilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliliminocarbonilo, carbocicliltioalquilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquenilo, carbociclilsulfonilalquenilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heterocicliltioalquenilo, heterociclilsulfoxidoalquenilo, heterociclilsulfonilalquenilo, heterocicliliminocarbonilo, aminosulfonilalquilo, y -Rx1-Rx2, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, y alquilo; y cada Rx1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-, -C(S)-, -C(NRy)-, -S(O)-, y -S(0)2-; y cada Ry se selecciona del grupo formado por hidrógeno y hidroxi; y cada Rx2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, R^-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, RbRD-amino, R^R . aminoalquilo, RDRD-am¡noalcox¡, RbRD-aminoalqu¡l(Rb)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociciiloxi, y heterocicliloxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno e hidroxi; y cada Rb se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo, y alcoxialquilaminoalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo, y carbociclilalquilo; y cada Rc se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, -C(H)(NH), -C(H)(NOH), tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, mono-alquilamino, di-alquilamino, alquiltio, carbociclilo, carbocicliloxi, carbociclilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, amino, alquilo, y carbociclilalquilo; y cada Rd se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, -N(Re)2, -C(0)(Rf), -S-Re, -S(0)2-Re, carbociclilo, alquilcarbociclilo, alcoxicarbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, alquilheterociclilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo, y amino; y cada Re se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo, y amino; y cada Rf se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -0-Re, -N(Re)2, carbociclilalquilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo, y amino.
7. - El compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque A1 es hidroxi.
8. - El compuesto o una sal del mismo, caracterizado porque: el compuesto corresponde en estructura a la fórmula 8-1 (8-1 ); y A1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxilo, carbocicliloxi, y heterocicliloxi; y con respecto a A^ y A^: A2 y A^, junto con el carbono con el cual ambos están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo, en donde: el heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente, y el heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, en donde: el sustituyente heterociclilo o carbociclilo optativo es, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente, o A^ y ?^ se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilalquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo, y heterociclilalquiltioalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente, y cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, en donde: el heterociclilo o carbociclilo optativo está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E es heteroarilo, donde el heteroarilo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E2 se selecciona del grupo formado por carbociclilo y heterociclilo, en donde: el carbociclilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E3 se selecciona del grupo formado por -O-, -C(O)-, -C(0)-0-, -O-C(O)-, -N(Rb)-, -C(0)-N(Rb)-, -N(Rb)-C(0)-, -C(0)-N(Rb)-N(Rb)-C(0)-, -N(Rb)-C(0)-N(Rb)-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -N(Rb)- S(0)2-, -S(0)2-N(R )-, -0-S(0)2-, -S(0)2-0-, -C(NH)-, -C(NOH)-, -N(Rb)-C(NH)-, -N(Rb)-C(NOH)-, -C(NH)-N(Rb)-, -C(NOH)-N(Rb)-, alquilo, alquenilo, carbonilalquilo, alquilcarbonilo, y un enlace, en donde: cualquier porción alquilo o alquenilo de un sustituyente en dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rc seleccionados en forma independiente; y E4 se selecciona del grupo formado por halógeno, ciano, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, alcoxialcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquiltioalquilo, alquiltioalcoxialquilo, alcoxialquiltioalquilo, aminoalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalcoxialquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, y heterociclilalcoxialquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes Rd seleccionados en forma independiente; y cada Rx se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialcoxi, Rb-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, R^Rb-amino, R^R^-aminoalquilo, R^Rb-aminoalcoxi, RkRb-aminoalqui Rkjamino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxiaicoxi, heterocicliltio, alquiliminocarbonilo, alquiltioalquilo, alquilsulfonilalquilo, alquüsuifoxidoalquiio, alquiitioalquenilo, alquilsulfoxidoalquenilo, alquilsulfonilalquenilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliliminocarbonilo, carbocicliltioalquilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquenilo, carbociclilsulfonilalquenilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heterocicliltioalquenilo, heterociclilsulfoxidoalquenilo, heterociclilsulfonilalquenilo, heterocicliliminocarbonilo, aminosulfonilalquilo, y -Rx1-Rx2, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, y alquilo; y cada Rx1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-, -C(S)-, -C(NRy)-, -S(O)-, y -S(0)2-; y cada Ry se selecciona del grupo formado por hidrógeno y hidroxi; y cada Rx2 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, Rb-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, R^Rb-amino, R^R -aminoalquilo, RkRb-aminoalcoxi, RkRk-aminoalquil(RD)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, y heterocicliloxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno e hidroxi; y cada Rb se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilo, carbociclilsulfonilaiquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicllloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo, y alcoxialquilaminoalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo, y carbociclilalquilo; y cada Rc se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, - C(H)(NH), -C(H)(NOH), tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, amino, alquilo, alcoxi, alquenilo, alquinilo, alcoxialquilo, mono-alquilamino, d¡-alquilamino, alquiltio, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, heterociclilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, amino, alquilo, y carbociclilalquilo; y cada Rd se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, -N(Re)2, -C(0)(Rf), -S-Re, -S(0)2-Re, carbociclilo, alquilcarbociclilo, alquilcarbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, alcoxiheterociclilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, aminocarbonilo, y amino; y cada Re se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno alquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino; y cada Rf se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, -0-Re, -N(Re)2, carbociclilalquilo, y heterociclilalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, imino, aminocarbonilo, y amino.
9.- El uso de un compuesto (o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo) como el que se reclama en la reivindicación 1 , 6, u 8 para preparar un medicamento para tratar una condición asociada con un exceso patológico de actividad de metaloproteasas de la matriz, TNF-a convertasa, o agrecanasa en un mamífero.
10.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, en donde A1 es hidroxi.
11. - El uso de un compuesto (o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo) como el que se reclama en la reivindicación 1, 6, u 8 para preparar un medicamento para tratar una condición patológica en un mamífero, caracterizado porque la condición patológica se selecciona del grupo formado por destrucción de tejidos, una enfermedad fibrótica, debilitamiento de la matriz, deficiencias en la cicatrización de lesiones, una enfermedad cardiovascular, una enfermedad pulmonar, una enfermedad renal, una enfermedad hepática, una enfermedad oftálmica, y una enfermedad del sistema nervioso central.
12. - El uso de un compuesto (o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo) como el que se reclama en la reivindicación 1, 6, u 8 para preparar un medicamento para tratar una condición patológica en un mamífero, caracterizado porque la condición patológica se selecciona del grupo formado por osteoartritis, artritis reumatoide, artritis séptica, invasión tumoral, metástasis tumoral, angiogénesis tumoral, úlcera de decúbito, úlcera gástrica, úlcera de córnea, enfermedad peridontal, cirrosis hepática, enfermedad fibrótica pulmonar, otoesclerosis, ateroesclerosis, esclerosis múltiple, cardiomiopatía dilatada, ulceración epidérmica, epidermolisis ampollar, aneurisma aórtico, deficiencias en la cicatrización de lesiones, adherencias, lesiones, deficiencia cardíaca congestiva, post infarto de miocardio, trombosis coronaria, enfisema, proteinuria, enfermedad de Alzheimer, enfermedad ósea, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y una enfermedad del sistema nervioso central.
13.- Un compuesto o una sal del mismo, caracterizado además porque: el compuesto corresponde en estructura a la fórmula 13-1 : X se selecciona del grupo formado por -O-R1, -NH-O-R2, -NH-O-R3, y -NR R5; y R1 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, Ci-C6-alquüo, arilo, y aril-Ci-C6-alquilo; y R2 es un grupo protector selectivamente eliminable; y R3 se selecciona del grupo formado por hidrógeno y C(W)R^; y W se selecciona del grupo formado por O y S; y R6 se selecciona del grupo formado por C<¡ -CQ-alquilo, arilo, heteroaril-C^-Cg-alquilo, C3-C3-cicloalquil-C-j-Cg-alquilo, aril-C-j- Cg-alquilo, heteroarilo, y amino-C-j-Cg-alquilo, donde el nitrógeno del amino- Ci-C6-alquilo opcionalmente está sustituido con: hasta dos sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por C-j-Cg-alquilo, arilo, aril-C-j-Cg-alquilo, C3-Cg-c¡cloalquil-C-|-Cg-alquilo, aril-C-j-Cg-alcoxicarbonilo, C-|-Cg-alcoxicarbonilo, y C-j-Cg-alquilcarbonilo, o dos sustituyentes tales que el nitrógeno del amino- Ci-C6-alqu¡lo y dos sustituyentes formen juntos un heterociclilo de 5 a 8 miembros; y con respecto a R4 y R5: R4 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, C-j-Cg-alquilo, C-f-Cg-alcoxi, amino-C-|-Cg-alquilo, hidroxi-C-j-Cg-alquilo, arilo, ariloxi, y aril- C- Cg-alquilo; y R5 se selecciona del grupo formado por hidrógeno, C^-Cg-alquilo, amino-C-j-Cg-alquilo, hidroxi-C-j-Cg-alquilo, arilo, y aril-C-|-Cg-alquilo o R4 y R5, junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos, forman un anillo de 5 a 8 miembros que comprende optativamente hasta un heteroatomo adicional seleccionado del grupo formado por oxígeno, nitrógeno y azufre; y con respecto a y A^: y ?^, junto con el carbono con el cual ambos están unidos, forman heterociclilo o carbociclilo, en donde: el heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente, y el heterociclilo o carbociclilo opcionalmente está sustituido con dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, en donde: el heterociclilo o carbociclilo optativo está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente, o A^ y ?^ se seleccionan en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbociclilalquenilo, carbociclilalquinilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbociclilalquiltio, carbocicliltioalquilo, carbociclilalquiltioalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilaíquenilo, heterociclilalquinilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxialquilo, heterociclilalquiltio, heterocicliltioalquilo, y heterociclilalquiltioalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente, y cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con dos sustituyentes tales que los dos sustituyentes, junto con el o los átomos de carbono a los cuales están unidos, formen un carbociclilo o heterociclilo, en donde: el heterociclilo o carbociclilo optativo está, a su vez, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y E1 es heteroarilo, donde el heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Rx seleccionados en forma independiente; y Y se selecciona del grupo formado por halógeno, nitro, azido, fenilsulfóxido, ariloxi, C2-C6-alcoxi, CrC6-alquilsulfonato, arilsulfonato, y amonio trisustituido, en donde: los sustituyentes del amonio trisustituido se seleccionan en forma independiente del grupo formado por arilo, aril-Ci-C6-alquilo, y Ci-C6-alquilo; y cada Rx se selecciona en forma independiente del grupo formado por halógeno, ciano, hidroxi, nitro, nitroso, oxo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialcoxi, -oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, alquiltio, RDRb-amino, RDRD-aminoalquilo, RDRb_aminoalcoxi, RDRb-aminoalquil(RD)amino, carbociclilo, carbocicliialquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, carbocicliltio, heterociciilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, heterocicliloxialcoxi, heterocicliltio, alquiliminocarbonilo, alquiltioalquilo, alquiisuífoniialquilo, alquiisulfoxidoalquilo, alquiltioalquenilo, aiquilsulfoxidoalquenilo, alquilsulfonilalquenilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliliminocarbonilo, carbocicliltioalquilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilalquilo, carbocicliltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquenilo, carbociclilsulfonilalquenilo, heterociclilalcoxialquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilalquilo, heterocicliltioalquenilo, heterociclilsulfoxidoalquenilo, heterociclilsulfonilalquenilo, heterocicliliminocarbonilo, aminosulfonilalquilo, y -Rx1-Rx2, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, amino, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, y alquilo; y cada Rx1 se selecciona del grupo formado por -C(O)-, -C(S)-, -C(NRy)-, -S(O)-, y -S(0)2-; y cada Ry se selecciona del grupo formado por hidrógeno y hidroxi; y cada Rx^ se selecciona del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxialcoxi, Rb-oxialquilo, alqueniloxi, alquiniloxi, R^Rb-amino, RbRb-aminoalquilo, R^Rb-aminoalcoxi, RDRD- aminoalqu¡l(RD)amino, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxi, carbocicliloxialcoxi, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxi, y heterocicliloxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alcoxi, alcoxialquilo, y alcoxialcoxi, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno e hidroxi; y cada Rb se selecciona en forma independiente del grupo formado por hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alcoxialquilo, bisalcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltioalquenilo, alquilsulfoxidoalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, carbocicliloxialquilo, carbociclilalcoxialquilo, carbocicliltioalquilo, carbocicllltioalquenilo, carbociclilsulfoxidoalquilo, carbociclilsulfonilo, carbociclilsulfonilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterocicliloxialquilo, heterociclilalcoxlalquilo, heterocicliltioalquilo, heterociclilsulfoxidoalquilo, heterociclilsulfonilo, heterociclilsulfonilalquilo, aminoalquilo, aminosulfonilo, aminoalquilsulfonilo, y alcoxialquilaminoalquilo, en donde: cualquier miembro de dicho grupo opcionalmente está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo formado por halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, tiol, sulfo, nitro, nitroso, oxo, tioxo, ¡mino, alquilo, alquilcarbonilo, carbociclilo, y carbociclilalquilo.
14.- Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque: el compuesto corresponde en estructura a la fórmula (14-1 ): A4 se selecciona del grupo formado por -C(H)2-, -C(RX)(H)-, -C(Rx)2-> -O-, -N(H)-, -N(RX)-, -S-, -S(O)-, y -S(0)2-; X se selecciona del grupo formado por -NH-O-R2 y -O-R1; R1 es t-butilo; y R2 es 2-tetrahidropiraniIo.
15.- Un compuesto o una sal del mismo de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque Y es bromo.
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