KR20010102000A - 술파마토 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제 - Google Patents

술파마토 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제 Download PDF

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Abstract

특히 매트릭스 메탈로프로테아제 활성을 억제하는 술파마토 히드록삼산 화합물 및 그의 제조 방법, 그의 합성에 유용한 중간 화합물, 및 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 연관된 상태를 갖는 숙주에 MMP 효소-억제 유효량으로, 고안된 술파마토 히드록삼산 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법이 개시되어 있다.

Description

술파마토 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제 {SULFAMATO HYDROXAMIC ACID METALLOPROTEASE INHIBITOR}
결합 조직, 세포외 매트릭스 구성성분 및 기저막은 모든 포유류의 필수 성분이다. 이러한 성분들은 사람 및 기타 포유류를 포함하는 생물학적 시스템에 대한 강성도, 차별화, 부착 및 일부 경우, 유연성을 제공하는 생물학적 물질이다. 결합 조직 성분으로는, 예컨대 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸, 피브로넥틴 및 라미닌을 들 수 있다. 이러한 생화학 물질은 피부, 뼈, 치아, 인대, 연골, 기저막, 혈관, 각막 및 유리체액과 같은 구조물의 성분들이거나, 이를 구성한다.
정상 상태 하에서, 결합 조직의 전환 및/또는 회복 과정은 평형으로 제어된다. 이유가 무엇이든, 상기 균형의 손실은 수많은 질환을 유도한다. 평형의 손실의 원인이 되는 효소의 억제는 조직 분해에 대한 제어 메커니즘을 제공하고, 따라서 상기 질환의 치료법을 제공한다.
결합 조직 또는 결합 조직 성분의 분해는 내재 조직 세포로부터 방출되는 프로테이나제 효소의 작용 및/또는 염증 또는 종양 세포의 침입에 의해 발생될 수 있다. 상기 기능에 수반되는 효소의 주 계열은 아연 메탈로프로테이나제 (메탈로프로테아제) 이다.
메탈로프로테아제 효소는 통상적으로 여러 개의 상이한 이름을 갖는 일부 원 (member) 을 가진 계열들로 분류된다. 그 예는 콜라게나제 I (MMP-1, 피브로블라스트 콜라게나제; EC 3.4.24.3); 콜라게나제 II (MMP-8, 뉴트로필 콜라게나제; EC 3.4.24.34), 콜라게나제 III (MMP-13), 스트로멜리신 1 (MMP-3; EC 3.4.24.17), 스트로멜리신 2 (MMP-10; EC 3.4.24.22), 프로테오글리카나제, 마트릴리신 (MMP-7), 젤라티나제 A (MMP-2, 72 kDa 젤라티나제, 기저막 콜라게나제; EC 3.4.24.24), 젤라티나제 B (MMP-9, 92 kDa 젤라티나제; EC 3.4.24.35), 스트로멜리신 3 (MMP-11), 메탈로엘라스타제 (MMP-12, HME, 인간 대식세포 엘라스타제) 및 막 MMP (MMP-14) 이다. MMP 는 MMP 기의 특정 원 간의 차별화를 제공하는 숫자가 부착된, 매트릭스 메탈로프로테아제라는 용어를 나타내는 약어 또는 머릿글자이다.
메탈로프로테아제에 의한 결합 조직의 비제어 파괴는 많은 병리학적 상태의 특징이다. 그 예로는 류마티스성 관절염, 골 관절염, 패혈성 관절염; 각막, 표피 또는 위 궤양; 종양 전이, 침입 또는 혈관 신생; 치주염; 단백뇨; 치매; 관상동맥 혈전 및 골 질환을 들 수 있다. 결손 회복 과정이 또한 발생한다. 이는 부적절한 상처 치유로 빈약한 회복, 유착 및 상흔을 일으킬 수 있다. 후자의결손은 수술 후 유착과 함께 기능이상 및/또는 영구적인 불능을 가져올 수 있다.
메탈로프로테아제는 또한 종양 괴사 인자 (TNF) 의 생합성, 및 TNF 의 제조 또는 작용의 억제에 관련되고, 관련 화합물은 중요한 임상 질환 치료 메카니즘이다. 예컨대 TNF-α는 현재, 28kD 세포 관련 분자로서, 초기에 제조되는 것으로 여겨지는 사이토카인이다. 이는, 시험관 내 및 생체 내에서 많은 유해한 효과를 중개할 수 있는, 활성, 17 kD 형태로서 방출된다. 예컨대, TNF 는 염증, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 다발성 경화, 이식 거부 반응, 섬유성 질환, 암, 감염 질환, 말라리아, 마이코박테리아 감염, 뇌수막염, 열, 건선, 심혈관/폐 효과, 예컨대 허혈 후 재관류 손상, 울혈성 심부전, 출혈, 응고, 산소 과잉 폐포 손상, 방사선 손상, 및 감염 및 패혈증과 함께, 쇼크, 예컨대 패혈성 쇼크 및 혈류역학적 쇼크 중 나타나는 것과 같은 급성 반응의 효과를 일으키고/거나 이에 공헌할 수 있다. 활성 TNF 의 만성 방출은 악액질 및 식욕 부진을 일으킬 수 있다. TNF 는 치명적일 수 있고, TNF 는 종양 세포의 성장의 조절을 도울 수 있다.
TNF-α전환효소는 가용성 TNF-α의 형성에 수반되는 메탈로프로테아제이다. TNF-α전환효소 (TACE) 의 억제는 활성 TNF-α 의 생성을 억제한다. MMP 활성 및 TNF-α생성을 억제하는 화합물은 WIPO 국제 공개 WO 94/24140 호, WO 94/02466 호 및 WO 97/20824 호에 개시되어 있다. MMP, 예컨대 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제를 억제하는 화합물은 TNF 의 방출을 억제하는 것으로 나와 있다 (Gearing 등, Nature 376, 555-557 (1994), McGeehan 등, Nature 376, 558-561 (1994)). 효과적인 MMP 억제제에 대한 필요성이 있다. 또한, 효과적인TNF-α전환효소 억제제에 대한 필요성이 있다.
MMP 는 또한 포유류 내의 기타 생화학적 공정에 관련된다. 배란의 조절, 산후 자궁 퇴화, 가능하게는 착상, APP (β-아밀로이드 전구체 단백질) 의 아밀로이드 플라크로의 절개 및 α1-프로테아제 억제제 (α1-PI) 의 불활성화가 포함된다. 상기 메탈로프로테아제의 억제는 수정의 조절, 및 치매의 치료 또는 예방을 가능하게 한다. 또한, 내인성이거나 투여되는 세린 프로테아제 억제제 약물 또는 생화학 물질, 예컨대 α1-PI 의 수준을 증가 및 유지하는 것은, 기종, 폐 질환, 염증성 질환 및 노화 질환, 예컨대 피부 또는 기관 신장성 및 탄성의 손실과 같은 질환의 치료 및 예방을 지지한다.
선택된 MMP 의 억제는 다른 예에서도 바람직하다. 암의 치료 및/또는 전이의 억제 및/또는 혈관 신생의 억제는, 스트로멜리신, 젤라티나제 A 또는 B, 또는 콜라게나제 III 의 선택적 억제가 특히 콜라게나제 I (MMP-1) 과 비교하는 경우, 억제를 위해, 상대적으로 가장 중요한 효소(들)인 것으로 보인다. 콜라게나제 I 을 억제하지 않는 약물은 우수한 치료 프로파일을 가질 수 있다. 염증 관절의 연골 분해가 자극을 받은 연골 생성 세포와 같은 세포로부터 방출되는 MMP-13 에 의해 적어도 부분적으로 유발되는 것으로 여겨지는 또다른 유력한 질환인 골 관절염은, 그 작용 양식의 하나가 MMP-13 의 억제인 약물의 투여에 의해 가장 잘 치료될 수 있다 (예컨대, [Mitchell 등, J. Clin. Invest., 97: 761-768 (1996)] 및 [Reboul 등, J. Clin. Invest., 97: 2011-2019 (1996)] 참조).
메탈로프로테아제의 억제제는 공지되어 있다. 그 예로는 천연 생화학 물질, 예컨대 메탈로프로테이나제의 조직 억제제 (TIMP), α2-마크로글로불린 및 그것의 유사체 또는 유도체를 들 수 있다. 상기 내인성 억제제는 메탈로프로테아제와 불활성 착체를 형성하는, 고분자량 단백질 분자이다. 메탈로프로테아제를 억제하는 수많은 작은 펩티드류 화합물이 기재되어 있다. 메르캅토아미드 펩티딜 유도체는 시험관 내 및 생체 내 ACE 억제를 나타낸다. 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 는 포유류의 강력한 프레서 물질인 안지오텐신 II 의 생성을 보조하고, 상기 효소의 억제는 혈압의 강하를 가져온다.
티올기 함유 아미드 또는 펩티딜 아미드 기재의 메탈로프로테아제 (MMP) 억제제는 예컨대, WO 95/12389 호, WO 96/11209 호 및 US 4,595,700 호에 나와 있는 바와 같이 공지되어 있다. 히드록사메이트기 함유 MMP 억제제는, [Schwartz 등, Progr. Med. Chem., 29: 271-334 (1992)] 및 [Rasmussen 등, Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997)] 및 [Denis 등, Invest. New Drugs, 15(3): 175-185 (1997)] 의 논문과 같은, 많은 공개된 특허 출원, 예컨대 탄소 골격 화합물을 개시하는 WO 95/29892 호, WO 97/24117 호, WO 97/49679 호 및 EP 0 780 386 호, 및 펩티딜 골격 또는 펩티드유사 골격을 갖는 히드록사메이트를 개시하는 WO 90/05719 호, WO 93/20047 호, WO 95/09841 호 및 WO 96/06074 호에 개시되어 있다. 또한, 출원 EP 0757 984 A1 은 술폰아미도 술포닐기가 페닐 고리의 한 쪽에 결합되고, 술폰아미도 질소가 1 내지 4 개의 탄소 원자를 거쳐 히드록사메이트기에 결합된 방향족 술폰아미드 히드록사메이트를 개시하고 있다.
공지된 MMP 억제제와 연관된 한 가지 가능한 문제는, 상기 화합물들이 종종 각각의 MMP 효소에 대해 동일 또는 유사한 억제 효과를 나타낸다는 것이다. 예컨대, 바티마스타트 (batimastat) 로 공지된 펩티트유사 히드록사메이트는 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7 및 MMP-9 각각에 대해 약 1 내지 약 20 나노몰 (nM) 의 IC50값을 나타내는 것으로 보고되어 있다. 다른 펩티드유사 히드록사메이트인 마리마스타트 (marimastat) 는 마리마스타트가 MMP-3 에 대해 230 nM 의 IC50값을 나타내는 것을 제외하고는, 바티마스타트와 매우 유사한 효소 억제 스펙트럼을 가진 다른 광범위 스펙트럼 MMP 억제제인 것으로 보고되었다 [Rasmussen 등, Pharmacol. Ther., 75(1): 69-75 (1997)].
경과성, 급속 진행형, 치료 불응성 고형 종양암 (결장직장, 췌장, 자궁, 전립선) 을 가진 환자에 마리마스타트를 사용한 제 I/II 상 연구로부터의 데이타의 메타 분석은, 생물학적 활성에 대한 대체 표지로서 사용된 암-특이 항원의 상승에서 용량 의존성 감소를 나타낸다. 비록 마리마스타트가 상기 표지를 통해 일부 효능의 측정을 나타내었으나, 독성 부작용이 주목되었다. 이러한 임상 시험에서 마리마스타트의 가장 일반적인 약물 관련 독성은 종종 손의 작은 관절에서 시작하여, 팔 및 어깨로 확산되는, 근골격 통증 및 뻣뻣함이었다. 1 - 3 주의 짧은 휴약 후, 용량 감소에 의해 치료를 지속할 수 있다 [Rasmussen 등, Pharmacol. Ther., 75 (1): 69 - 75 (1997)]. MMP 들에 대한 억제 효과의 특이성의 부족은상기 효과의 원인일 수 있는 것으로 여겨진다.
1998 년 9 월 3 일에 공개된 국제 출원 WO 98/38163 호는 MMP 및 TACE 의 히드록사메이트 억제제의 많은 군을 개시하고 있다. WO 98/38163 호의 화합물은, 히드록사메이트 관능기에 인접한 1 또는 2 개의 치환체, 및 상기 1 또는 2 개의 치환체에 인접한 방향족 술포닐기일 수 있는 치환체를 함유한다.
1998 년 9 월 3 일에 공개된 국제 출원 WO 98/37877 호는 히드록사메이트 관능기에 인접한 5- 내지 7-원의 복소환 고리를 함유하고, 복소한 고리에 인접한 방향족 술포닐기를 함유할 수 있는 화합물을 개시하고 있다.
더욱 최근, 1999 년 5 월 20 일 공개된 WO 99/24399 는 MMP 및 TNF 를 억제하는 활성을 가지는 것으로 여겨지는 히드록사메이트 화합물을 설명하고 있다. 상기 억제제는 술폰아미도기에 연결된 3 개의 탄소 원자를 갖는 화합물에 의해 예시된다. 히드록사메이트 탄소는 치환될 수 있고, 탄소가 메틸렌에 연결되는 탄소에 연결된다. 메틸렌은 치환되는 질소에 결합되는 술포닐에 연결된다. 상기 개시물은 또한 기질 효소 중 활성의 가능한 특이성에 관한 개시가 부족하다.
다른 최근의 개시물은 전형적으로 기타 1 또는 2 개의 고리기에 다른 원자의 중간 개입 없이 직접 결합된 고리 내에 질소 원자가 있는, 술폰아미도 기를 함유하는 2 개의 히드록사메이트를 개시하는, 1999 년 6 월 17 일 공개된 WO 99/29667 호이다. 상기 공개는, 그 화합물의 일부가 선택적 억제제인 것을 제안하나, 단지 7 개의 화합물에 대한 빈약한 데이타를 제공한다.
비록 많은 공지된 MMP 억제제, 예컨대 바티마스타트, 마리마스타트 및 WO98/37877 호 및 WO 98/38163 호의 히드록사메이트가 MMP 에 대한 광범위 스펙트럼의 활성을 나타내지만, 상기 화합물들은 그 억제 활성에 있어서 특별히 선택적이지 않다. 이러한 선택성의 부족은 상기의 사용과 함께 관찰된 근골격 통증 및 뻣뻣함의 원인이 될 수 있다. 또한, 치료가 숙주 포유류에 의해 제시된 병리학적 상태에 더 가까이 맞추어질 수 있도록, 일반적 활성 물질과 비교하여, 그 활성에서 선택적인 의약품을 이용하는 것이 치료학적으로 유리할 수 있다. 다음의 개시는, 적어도 MMP-1 에 대해서는 적은 활성을 나타내면서, 1 개 이상의 MMP 를 선택적으로 억제하는 화합물을 이용하는 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 연관된 상태를 갖는 숙주 포유류의 치료 방법을 기재한다.
[발명의 개요]
본 발명은 병리학적 메탈로프로테아제 활성과 연관된 상태를 갖는 숙주 포유류에 유효량으로, 고안된 술파마토 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 고안된 분자는 하나 이상의 매트릭스 메탈로프로테아제 (MMP) 효소, 예컨대 MMP-2 및 MMP-13 의 우수한 억제 활성을 나타내며, 적어도 MMP-1 에 대해 실질적으로 적은 억제를 나타낸다. "실질적으로 적은" 은, 고안된 화합물이 하기 이용되는 시험관 내 억제 분석에서 MMP-1 에 대한 IC50값과 비교하여, MMP-2 및 MMP-13 중 하나 또는 모두에 대한 IC50값의 비, 예컨대 IC50MMP-2: IC50MMP-1 이 약 1:10 미만, 바람직하게는 약 1:100 미만, 가장 바람직하게는 약 1:1000 미만을 나타내는 것을 의미한다. 본 발명은 또한 MMP-13 보다 더 크게 MMP-2 의 활성을 선택적으로 억제하는 특정 화합물 뿐만 아니라, 활성 성분인 MMP 억제제를 함유하는 조성물 및 그것의 사용 방법에 관한 것이다. 고안된 화합물은 또한 효소 ADAM 10 에 의해 예시되는, 효소의 아다말리신 군의 활성의 억제를 나타낸다. 본 발명은 또한 고안된 술파마토 히드록삼산 분자의 제조의 중간체 및 술파마토 히드록삼산 분자의 제조 방법에 관한 것이다.
간단히, 본 발명의 한 구현예는 병리학적 메탈로프로테아제 활성과 연관된 상태를 갖는 숙주 포유류에 유효량으로, 상기 아다말리신 활성 및 매트릭스 메탈로프로테아제를 선택적으로 억제하는, 고안된 술파마토 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 투여되는 효소 억제제 술파마토 히드록삼산 (히드록사메이트) 은 하기 화학식 I 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조에 상응한다:
[식 중,
R1및 R2는 바람직하게는 결합되는 탄소와 함께 1, 2 또는 3 개의 Rx치환체로 임의 치환된, 시클로알킬, 또는 더욱 바람직하게는 헤테로시클로기를 형성하거나, R1및 R2는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
히드리도,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 알킬옥시알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 알킬티오알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 알케닐기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 알키닐기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아르알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴옥시알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴티오알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴알킬티오알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬 또는 비시클로알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알케닐기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 비시클로알킬알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬옥시알킬 또는 비시클로알킬옥시알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬알킬옥시알킬 또는 비시클로알킬옥시알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬티오알킬 또는 비시클로알킬티오알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬알킬티오알킬 또는 비시클로알킬알킬티오알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 비아릴알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴알케닐기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴알키닐기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬티오기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬옥시알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴알케닐기, 및
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시알킬기
(식 중, Rx치환체는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 시아노, 알데히도 (CHO, 포르밀), 히드록시, RcRd-아미노 (-NRcRd), RcRd-아미노알킬, 니트로, 니트로소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알콕시알킬, Rc-옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐-Rc-아미노, 아릴알킬옥시카르보닐-Rc-아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RcRd-아미노카르보닐옥시, RcRd-아미노카르보닐, RcRd-아미노알카노일, 히드록시-Rc-아미노카르보닐, RcRd-아미노술포닐, 아릴술포닐(Rc)아미노, RcRd-아미노알킬, RcRd-아미노카르보닐(Rc)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Rc)아미노, 헤테로아릴술포닐(Rc)아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐(Rc)아미노, 아릴술포닐(Rc)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Rc)아미노, 아릴카르보닐(Rc)-아미노술포닐 및 알킬술포닐(Rc)아미노카르보닐 치환체로 이루어진 군으로부터 선택됨
(식 중, Rc및 Rd는 히드리도, 알카노일, 아릴알킬, 아로일, 비스알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 퍼플루오로알콕시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬이미노카르보닐, 아릴이미노카르보닐, 헤테로시클로이미노카르보닐, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알케닐, 알킬티오알케닐, 헤테로아릴알킬, 할로알카노일, 히드록시알카노일, 티오알카노일, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미노알킬술포닐, 아미노술포닐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아미노 질소는 (i) 비치환되거나, (ii) 1 또는 2 개의 Ry라디칼로 독립적으로 치환되거나, 아미노 질소와 함께 아미노기 상의 치환체가 포화 또는 부분 불포화된, Rw치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로기, 또는 Rv치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴기를 형성함
(식 중, Ry는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환된 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체로서, Ru치환체로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 기에 의해 임의 치환되고;
Rv는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 시아노, 알데히도 (CHO, 포르밀), 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RyRz-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RyRz-아미노카르보닐옥시, RyRz-아미노카르보닐, RyRz-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RyRz-아미노술포닐, RyRz-아미노카르보닐(Ry)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Ry)아미노, 헤테로아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Ry)아미노, 아릴카르보닐(Ry)아미노술포닐 및 알킬술포닐(Ry)아미노카르보닐 치환체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rw는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 시아노, 알데히도 (CHO, 포르밀), 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RyRz-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RyRz-아미노카르보닐옥시, RyRz-아미노카르보닐, RyRz-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RyRz-아미노술포닐, RyRz-아미노카르보닐(Ry)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Ry)아미노, 헤테로아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Ry)아미노, 아릴카르보닐(Ry)아미노술포닐 및 알킬술포닐(Ry)아미노카르보닐 치환체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rz는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환된 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 1 또는 2 개의 Ru치환체에 의해 임의 치환됨
(식 중, Ru는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환된 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체는 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐 및 알킬옥시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택됨))));
R3a및 R3b는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 알콕시알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,이들 각각의 기는 -AREY 치환체에 의해 임의 치환되거나
(AREY 치환체 중, A 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) -O-;
(2) -S-;
(3) -N(Re)-;
(4) -CO-N(Re) 또는 -N(Re)-CO-;
(5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
(6) -O-CO-O-;
(7) -HC=CH-;
(8) -NH-CO-NH-;
(9) -C≡C-;
(10) -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-;
(11) -N=N-;
(12) -NH-NH-;
(13) -CS-N(Re)- 또는 -N(Re)-CS-;
(14) -CH2-;
(15) -O-[(CH2)1-8]- 또는 -[(CH2)1-8]O-; 및
(16) -S-CH2- 또는 -CH2-S-; 또는
(17) A 는 부재이고, R 은 R3a또는 R3b, 또는 R3a및 R3b모두에 직접 연결됨;
R 부분은 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬 및 헤테로시클로알킬티오알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환되거나, (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌-디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노 및 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 라디칼로 치환되고;
E 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) -CO(RW)- 또는 -(RW)CO-;
(2) -CON(Re)- 또는 -(Re)NCO-;
(3) -CO-;
(4) -SO2-RW또는 -RWSO2-;
(5) -SO2-;
(6) -N-(Re)-SO2- 또는 -SO2-N(Re)-; 또는
(7) E 는 부재이고, R 이 Y 에 직접 결합됨;
Y 는 부재이거나, 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 니트릴, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, RC옥시알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐 및 아미노알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환되거나, (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 니트릴, 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시 및 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 라디칼로 치환되고, 여기서 상기 아미노 질소는 (i) 비치환되거나, (ii) 히드리도, 알킬 및 아르알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환됨
(식 중, Re는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, RcRd아미노카르보닐, RcRd아미노술포닐, RcRd아미노알카노일 및 RcRd아미노알킬술포닐로부터 선택되며, Rc, Rd및 Rw는 상기 정의된 것과 같음));
R3a및 R3b는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 -GAREY 군을 형성함
(여기서, G 는 N-헤테로시클로기이고;
치환체 A 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(1) -O-;
(2) -S-;
(3) -NRe-;
(4) -CO-N(Re) 또는 -N(Re)-CO-;
(5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
(6) -O-CO-O-;
(7) -HC=CH-;
(8) -NH-CO-NH-;
(9) -C≡C-;
(10) -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-;
(11) -N=N-;
(12) -NH-NH-;
(13) -CS-N(Re)- 또는 -N(Re)-CS-;
(14) -CH2-;
(15) -O-[(CH2)1~8]- 또는 -[(CH2)1~8]O- ; 및
(16) -S-CH2- 또는 -CH2-S-; 또는
(17) A 는 부재이고, R 은 G 에 직접 결합됨;
R 부분은 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬 및 헤테로시클로알킬티오알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환되거나, (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌-디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노 및 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 라디칼로 치환되고;
E 부분은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(1) -CO(Rw)- 또는 -(RW)CO-;
(2) -CONH- 또는 -HNCO-;
(3) -CO-;
(4) -SO2-RW- 또는 -RW-SO2-;
(5) -SO2-;
(6) -NH-SO2- 또는 -SO2-NH-; 또는
(7) E 는 부재이고, R 은 Y 에 직접 결합됨;
Y 부분은 부재이거나, 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐 및 아미노알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환되거나, (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 아르알킬, 아릴, 알콕시 및 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 라디칼로 치환되며, 여기서 아미노 질소는 (i) 비치환되거나, (ii) 히드리도, 알킬 및 아르알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환됨)].
더욱 일반적으로, 고안된 화합물은 상기 논의된 바와 같이 이용되는 억제제 뿐만 아니라, 상기 화합물의 프로드럭 형태, 및 또한 히드록사메이트 또는 히드록사메이트 프로드럭의 합성에 사용되는 중간체를 포함한다. 더욱 일반적인 화합물은 하기 화학식 II 의 구조에 상응한다:
[식 중, R1, R2, R3a및 R3b는 상기 기재된 바와 같고,
R20은 (a) -O-R21(식 중, R21은 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬기 및 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 이루어진 군으로부터 선택됨), (b) -NH-O-R22(식 중, R22는 2-테트라히드로피라닐, 벤질, p-메톡시벤질 (MOZ) 카르보닐-C1-C6-알콕시, 삼치환된 실릴기 (여기서 삼치환된 실릴기는 C1-C6-알킬, 아릴, 또는 아르-C1-C6-알킬로 치환됨) 또는 O-니트로페닐기, 펩티드 합성 수지 등과 같이 선택적으로 제거될 수 있는 보호기임), 또는 (c) -NH-O-R14(식 중, R14는 히드리도, 약제학적으로 허용가능한 양이온 또는 C(W)R15임 (식 중, W 는 O 또는 S 이고, R15는 C1-C6-알킬, 아릴, C1-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴옥시, 아르-C1-C6-알콕시, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴 및 아미노 C1-C6-알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아미노알킬 질소는 (i) 비치환되거나, (ii) C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐 및 C1-C6-알카노일 라디칼로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 치환체들로 치환되거나, (iii) 아미노 C1-C6-알킬 질소 및 거기 부착된 두 개의 치환체들은 5- 내지 8-원의 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성함))].
본 발명의 여러가지 이점 및 장점 중 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성의 억제제로서 효과적인 화합물 및 조성물의 제공, 결합 조직의 비제어 파괴를 포함하는 질환 및 장애에 관련된 메탈로프로테이나제의 억제에 효과적인 화합물 및 조성물의 제공을 들 수 있다.
더욱 특히, 본 발명의 이점은 예컨대 류마티스성 관절염, 골 관절염, 패혈성 관절염, 각막, 표피 또는 위 궤양, 종양 전이, 침입 또는 혈관 신생, 치주염, 단백뇨, 치매, 관상동맥 혈전 및 골 질환과 같은 병리학적 상태와 관련된 특정 메탈로프로테이나제, 예컨대 MMP-2 및 MMP-13 의 하나 또는 모두를 선택적으로 억제하기에 효과적인 화합물 및 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 장점은 그 활성이 정상 신체 기능에 필요하거나 바람직한, MMP-1 과 같은 기타 메탈로프로테이나제의 억제의 결과인 최소의 부작용을 가진 상태와 관련된, MMP-2 또는 MMP-13 과 같은 메탈로프로테이나제의 선택적 억제에 의한 병리학적 상태를 치료하기에 효과적인 화합물, 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 장점은 고안된 화합물이 MMP-13 보다 MMP-2 를 더 크게 억제하는 것이다.
본 발명의 또다른 이점은 고안된 화합물이 효소의 아다말리신 군에 대해 억제 활성을 나타내는 것이다.
본 발명의 또다른 장점은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
다른 이점은 비정상 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성과 연관된 병리학적 상태의 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 이점은 상기 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 장점 및 이점은 하기 개시로부터 당업자에게 뚜렷해질 것이다.
본 발명은 프로테이나제 (프로테아제) 억제제, 및 더욱 특히, 병리학적 매트릭스 메탈로프로테이나제 활성과 연관된 상태의 치료 방법 중 매트릭스 메탈로프로테이나제의 선택적 억제제인 술파마토 히드록삼산 화합물의 용도, 선택적 억제제 그 자체, 프로테이나제 억제제의 조성물, 프로테이나제 억제제의 합성용 중간체, 및 프로테이나제 억제제의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 특정 술파마토 히드록삼산 (히드록사메이트) 이 결합 조직의 비제어 또는 기타 병리학적 파괴와 관련되는 것으로 여겨지는 매트릭스 메탈로프로테이나제 ("MMP") 의 억제에 효과적인 것이 발견되었다. 특히, 상기 특정 술파마토 히드록사메이트는 MMP-2 및 MMP-13 중 하나 또는 모두의 억제에 효과적이고, 이는 특히 비정상적인 양 또는 농도로 생성되거나 존재하는 경우, 특히 조직에 대해 파괴적일 수 있으므로, 병리학적 활성을 나타낸다. 병리학적 활성이 기저막을 투과하고, 새롭거나 향상된 혈액 공급을 발달시키는 방법으로 종양 및 종양 세포를 보조하는 것; 즉, 혈관 신생을 포함한다.
또한, 상기 술파마토 히드록사메이트는 조직 전환 및 회복과 같은 정상 신체 기능에 필수적인 기타 콜라게나제의 과도한 억제 없이 MMP-2 및 MMP-13 중 하나 또는 모두의 억제에 선택적인 것이 발견되었다. 더욱 특히, 본 발명의 고안된 술파마토 히드록사메이트 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이, 생체 내 활성에 대해 예견하는, 시험관 내 분석에서 MMP-2 및 MMP-13 중 하나 또는 모두를 억제하는데 활성인 것이 발견되었다. 또한, MMP-2 및 MMP-13 중 하나 또는 모두에 선택적인 경우, 고안된 술파마토 히드록사메이트 또는 그것의 염은 MMP-1 에 대해 제한된 또는 최소한의 생체 내 억제 효과를 갖는다. 이 점은 이하의 억제 표에서 설명된다. 상이하게, 고안된 화합물은 MMP-1 과 비교하여, MMP-2 및 MMP-13 의 활성을 억제할 수 있다.
고안된 화합물의 선택성의 이점은 화합물의 치료 용도를 고려함으로써, 이론에 얽매이지 않고, 평가될 수 있다. 예컨대, MMP-1 의 억제는 정상 결합 조직의 전환 및 회복을 유지하는 것을 돕는, 하우스키핑 효소 (housekeeping enzyme) 로서의 그 역할을 인해 바람직하지 않은 것으로 여겨진다. MMP-1 의 억제는 관절 또는 결합 조직 변패 및 통증과 같은 독성 또는 부작용을 유발할 수 있다. 반면, MMP-13 은 골 관절염과 같은 질환에서 관절 성분의 파괴와 밀접하게 관련된 것으로 여겨져왔다. 따라서, MMP-13 억제제는 항염증 효과를 갖는 것에 더하여, 환자의 질환 진행에 대해 긍정적인 효과를 가질 수 있으므로, MMP-1 억제와 비교하여 MMP-13 의 강력하고 선택적인 억제가 매우 바람직하다.
MMP-2 의 억제는 종양 성장, 전이, 침입 및/또는 혈관 신생의 억제에 바람직할 수 있다. MMP-1 에 대한 MMP-2 의 선택적 억제의 프로파일은 치료적 장점을 제공할 수 있다. 고안된 화합물은 실질적으로 MMP-1 보다 MMP-2 의 억제에 더욱 활성이고, 고안된 화합물은 또한 MMP-13 보다 MMP-2 를 더 크게 억제한다.
선택적 억제 프로파일을 가진 MMP 억제제에 대한 또다른 이점은 다른 유형의 의약품과 배합하여 사용하기 위한 적합성이다. 예컨대, 환자는 탁솔, 시스-플라티늄 또는 독소루비신과 같은 전통적인 항암제 유형의 제 2, 제 3, 또는 제 4 약물과 배합하여 혈관 신생의 억제를 위한 MMP 억제제 화합물로 치료될 수 있다. 또다른 이점은 선택적 억제 프로파일을 가진 MMP 억제제의 투여가 환자에 투여될 수 있는 약물의 용량을 감소시킬 수 있다는 것이다. 이는 특히, 전통적인 항종양 약물의 독성 및 용량 제한 모두에 중요한 이점이다.
고안된 방법에 유용한 고안된 선택적 MMP 억제제 화합물은 여러가지 경로에의해 투여되고, 효소적 활성 억제제의 적절한 치료학적 혈액 수준을 제공할 수 있다. 화합물은, 예컨대 경구 (IG, PO) 또는 정맥내 (IV) 경로에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여는 환자가 보행가능하고, 입원하지 않고, 요구되는 간격으로 약물을 복용하기에 육체적으로 가능하고 충분히 신뢰할 수 있는 경우 유리하다. 이는 하나 이상의 질환에 대해 하나 이상의 약물로 치료되는 사람인 경우에도 해당된다. 반면, IV 약물 투여는 용량 및 혈액 수준이 잘 제어될 수 있는 병원 셋팅의 경우 유리하다. 고안된 억제제는 원하는 경우, IM 투여를 위해 제형화될 수 있다. 이러한 투여 경로는 육체적으로 허약하거나, 컴플라이언스 기록이 불량하거나, 일정한 약물 혈액 수준을 필요로 하는 환자에게 프로드럭 또는 정규 약물 수송의 투여에 바람직할 수 있다.
따라서, 한 구현예에서, 본 발명은 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 연관된 상태를 갖는 숙주 포유류에 유효량으로, 고안된 술파마토 히드록삼산 메탈로프로테아제 억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법에 유용한 고안된 술파마토 히드록사메이트 억제제 화합물은 MMP-2 및 MMP-13 중 하나 또는 모두의 활성을 억제하고, 상기 설명되고 하기 상세히 논의될 시험관 내 분석에서, 적어도 MMP-1 에 대한 실질적으로 적은 억제 활성을 나타낸다. 고안된 방법에 사용하기 위한 술파마토 히드록사메이트 억제제 화합물은, 하기 화학식 I 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조에 상응한다:
[화학식 I]
[식 중,
R1및 R2는 바람직하게는 결합되는 탄소와 함께 1, 2 또는 3 개의 Rx치환체로 임의 치환된, 시클로알킬, 또는 더욱 바람직하게는 헤테로시클로기를 형성하거나, R1및 R2는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고:
히드리도,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 알킬옥시알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 알킬티오알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 알케닐기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된알키닐기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아르알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴옥시알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴티오알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴알킬티오알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬 또는 비시클로알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알케닐기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 비시클로알킬알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬옥시알킬 또는 비시클로알킬옥시알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬알킬옥시알킬 또는 비시클로알킬옥시알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬티오알킬 또는 비시클로알킬티오알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬알킬티오알킬 또는 비시클로알킬알킬티오알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 비아릴알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴알케닐기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 아릴알키닐기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬티오기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬옥시알킬기,
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴알케닐기, 및
Rx치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시알킬기
(식 중, Rx치환체는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 시아노, 알데히도 (CHO,포르밀), 히드록시, RcRd-아미노 (-NRcRd), RcRd-아미노알킬, 니트로, 니트로소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알콕시알킬, Rc-옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐-Rc-아미노, 아릴알킬옥시카르보닐-Rc-아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RcRd-아미노카르보닐옥시, RcRd-아미노카르보닐, RcRd-아미노알카노일, 히드록시-Rc-아미노카르보닐, RcRd-아미노술포닐, 아릴술포닐(Rc)아미노, RcRd-아미노알킬, RcRd-아미노카르보닐(Rc)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Rc)아미노, 헤테로아릴술포닐(Rc)아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐(Rc)아미노, 아릴술포닐(Rc)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Rc)아미노, 아릴카르보닐(Rc)-아미노술포닐 및 알킬술포닐(Rc)아미노카르보닐 치환체로 이루어진 군으로부터 선택됨
(식 중, Rc및 Rd는 히드리도, 알카노일, 아릴알킬, 아로일, 비스알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 퍼플루오로알콕시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬,헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬이미노카르보닐, 아릴이미노카르보닐, 헤테로시클로이미노카르보닐, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알케닐, 알킬티오알케닐, 헤테로아릴알킬, 할로알카노일, 히드록시알카노일, 티오알카노일, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미노알킬술포닐, 아미노술포닐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아미노 질소는 (i) 비치환되거나, (ii) 1 또는 2 개의 Ry라디칼로 독립적으로 치환되거나, 아미노 질소와 함께 아미노기 상의 치환체가 포화 또는 부분 불포화된, Rw치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로기, 또는 Rv치환체로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴기를 형성함
(식 중, Ry는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환된 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체로서, Ru치환체로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기에 의해 임의 치환되고;
Rv는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 시아노, 알데히도 (CHO, 포르밀), 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RyRz-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RyRz-아미노카르보닐옥시, RyRz-아미노카르보닐, RyRz-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RyRz-아미노술포닐, RyRz-아미노카르보닐(Ry)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Ry)아미노, 헤테로아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Ry)아미노, 아릴카르보닐(Ry)아미노술포닐 및 알킬술포닐(Ry)아미노카르보닐 치환체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rw는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 시아노, 알데히도 (CHO, 포르밀), 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RyRz-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RyRz-아미노카르보닐옥시, RyRz-아미노카르보닐, RyRz-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RyRz-아미노술포닐, RyRz-아미노카르보닐(Ry)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Ry)아미노, 헤테로아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Ry)아미노, 아릴카르보닐(Ry)아미노술포닐 및 알킬술포닐(Ry)아미노카르보닐 치환체로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rz는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환된 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각의 기는 1 또는 2 개의 Ru치환체에 의해 임의 치환됨
(식 중, Ru는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환 또는 비치환된 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환 또는 비치환된 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기의 치환체는 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐 및 알킬옥시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택됨))));
R3a및 R3b는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 알콕시알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 이들 각각의 기는 -AREY 치환체에 의해 임의 치환되거나
(AREY 치환체 중, A 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) -O-;
(2) -S-;
(3) -N(Re)-;
(4) -CO-N(Re) 또는 -N(Re)-CO-;
(5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
(6) -O-CO-O-;
(7) -HC=CH-;
(8) -NH-CO-NH-;
(9) -C≡C-;
(10) -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-;
(11) -N=N-;
(12) -NH-NH-;
(13) -CS-N(Re)- 또는 -N(Re)-CS-;
(14) -CH2-;
(15) -O-[(CH2)1-8]- 또는 -[(CH2)1-8]O-; 및
(16) -S-CH2- 또는 -CH2-S-; 또는
(17) A 는 부재이고, R 은 R3a또는 R3b, 또는 R3a및 R3b모두에 직접 연결됨;
R 부분은 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬 및 헤테로시클로알킬티오알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환되거나, (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌-디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노 및 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 라디칼로 치환되고;
E 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
(1) -CO(RW)- 또는 -(RW)CO-;
(2) -CON(Re)- 또는 -(Re)NCO-;
(3) -CO-;
(4) -SO2-RW또는 -RWSO2-;
(5) -SO2-;
(6) -N-(Re)-SO2- 또는 -SO2-N(Re)-; 또는
(7) E 는 부재이고, R 이 Y 에 직접 결합됨;
Y 는 부재이거나, 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 니트릴, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, RC옥시알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐 및 아미노알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환되거나, (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 니트릴, 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시 및 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 라디칼로 치환되고, 여기서 상기 아미노 질소는 (i) 비치환되거나, (ii) 히드리도, 알킬 및 아르알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환됨
(식 중, Re는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, RcRd아미노카르보닐, RcRd아미노술포닐, RcRd아미노알카노일 및 RcRd아미노알킬술포닐로부터 선택되며, Rc, Rd및 Rw는 상기 정의된 것과 같음));
R3a및 R3b는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 -GAREY 군을 형성함
(여기서, G 는 N-헤테로시클로기이고;
치환체 A 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(1) -O-;
(2) -S-;
(3) -NRe-;
(4) -CO-N(Re) 또는 -N(Re)-CO-;
(5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
(6) -O-CO-O-;
(7) -HC=CH-;
(8) -NH-CO-NH-;
(9) -C≡C-;
(10) -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-;
(11) -N=N-;
(12) -NH-NH-;
(13) -CS-N(Re)- 또는 -N(Re)-CS-;
(14) -CH2-;
(15) -O-[(CH2)1~8]- 또는 -[(CH2)1~8]O- ; 및
(16) -S-CH2- 또는 -CH2-S-; 또는
(17) A 는 부재이고, R 은 G 에 직접 결합됨;
R 부분은 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬 및 헤테로시클로알킬티오알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되며, 여기서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환되거나, (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌-디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노 및 알콕시카르보닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 개의 라디칼로 치환되고;
E 부분은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
(1) -CO(Rw)- 또는 -(RW)CO-;
(2) -CONH- 또는 -HNCO-;
(3) -CO-;
(4) -SO2-RW- 또는 -RW-SO2-;
(5) -SO2-;
(6) -NH-SO2- 또는 -SO2-NH-; 또는
(7) E 는 부재이고, R 은 Y 에 직접 결합됨;
Y 부분은 부재이거나, 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐 및 아미노알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환되거나, (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 아르알킬, 아릴, 알콕시 및 아미노기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 라디칼로 치환되며, 여기서 아미노 질소는 (i) 비치환되거나, (ii) 히드리도, 알킬 및 아르알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 기로 치환됨)].
더욱 일반적으로는, 고안된 화합물은 상기 화합물의 프로-드럭 형태, 및 히드록사메이트 또는 히드록사메이트 프로-드럭의 합성에 사용되는 중간체 뿐만 아니라, 상기 논의된 바와 같이 사용되는 저해제를 포함한다. 상기와 같은 더욱 일반적인 화합물은 하기 화학식 Ⅱ 의 구조에 해당한다:
[식 중, R1, R2, R3a및 R3b는 상기 바람직한 것들과 함께 상기 기재된 바와 같고,
R20은 하기이다:
(a) -O-R21(R21은 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬기 및 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 구성된 군으로부터 선택됨),
(b) -NH-O-R22(R22는 2-테트라히드로피라닐, 벤질, p-메톡시벤질 (MOZ) 카르보닐-C1-C6-알콕시, 트리치환된 실릴기 또는 o-니트로페닐기, 펩티드 합성 수지 등과 같은 선택적으로 제거가능한 보호기이고, 트리치환된 실릴기는 C1-C6-알킬, 아릴, 또는 아르-C1-C6-알킬로 치환됨), 또는
(c) -NH-O-R14(R14는 히드리도, 약제학적으로 허용가능한 양이온 또는 C(W)R15이며, 여기서 W 는 O 또는 S 이고, R15는 C1-C6-알킬, 아릴, C1-C6-알콕시,헤테로아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴옥시, 아르-C1-C6-알콕시, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 및 아미노알킬 질소가 (i) 비치환되거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 및 C1-C6-알카노일 라디칼로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 치환기로 치환되거나, 또는 (iii) 아미노 C1-C6-알킬 질소 및 여기에 결합된 두 치환기가 5- 내지 8-원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성하는, 아미노 C1-C6-알킬기로 구성된 군으로부터 선택됨).
치환기 -NR3aR3b는 또한 R3기로 언급될 수 있다. 하나의 예로서 R3기는 -N(CH3)2인 반면, 또다른 것은 하기 논의된 더욱 바람직한 화합물에 존재하는 치환기 -GAREY 이다.
일군의 더욱 바람직한 화합물은 화학식 Ⅲ, 화학식 ⅢA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 이온 구조에 해당한다:
[식 중, 치환기 R1, R2, R20및 -GAREY 는 상기 기재된 바람직한 것들과 함께 상기 논의된 바와 같다].
고안된 화합물의 또 다른 더욱 바람직한 군은 화학식 Ⅳ, 화학식 ⅣA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 이온 구조에 해당한다:
[식 중, 치환기 R1, R2, R20및 -AREY 는 상기 기재된 바람직한 것들과 함께, 상기 논의된 바와 같다].
고안된 화합물의 보다 더욱 바람직한 군은 화학식 V, 화학식 VA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 이온 구조에 해당한다:
[식 중, 치환기 R20및 -AREY 는 상기 기재된 바람직한 것들과 함께 상기 논의된 바와 같다].
고안된 또다른 더욱 바람직한 군은 화학식 Ⅵ, 화학식 ⅥA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 이온 구조에 해당한다:
[식 중, 치환기 R1, R2, R20및 -EY 는 상기 기재된 바람직한 것들과 함께 상기 논의된 바와 같고, A 는 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2- 또는 -CH2-S- 이다].
고안된 화합물의 보다 더욱 바람직한 군은 화학식 Ⅶ, 화학식 ⅦA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 이온 구조에 해당한다:
[식 중, 치환기 R20및 -EY 는 상기 기재된 바람직한 것들과 함께 -AREY 또는 -GAREY 기의 부분으로서 상기 논의된 바와 같고, A 는 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2- 또는 -CH2-S- 이다].
고안된 방법에서 사용되기 위한 바람직한 화합물의 또 다른 군은 하기 화학식 Ⅷ 및 ⅧA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 해당하는 구조를 갖는다:
[식 중,
R3a, R3b및 R20은 상기 기재된 바람직한 것들과 함께 상기 정의된 바와 같고;
m 은 0, 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이고;
p 는 0, 1 또는 2 이고;
m + n + p 의 합은 1, 2, 3 또는 4 이며;
(a) X, Y 및 Z 중 하나는 C(O), NR6, O, S, S(O)2및 NS(O)2R7으로 구성된 군으로부터 선택되고, X, Y 및 Z 중 나머지 둘은 CR8R9, 및 CR10R11이거나, 또는
(b) X 및 Z, 또는 Z 및 Y 는 함께 NR6C(O), NR6S(O), NR6S(0)2, NR6S, NR60, SS, NR6NR6및 OC(O) 로 구성된 군으로부터 선택되는 부를 구성하고, X, Y 및 Z 중 나머지 하나는 CR8R9이거나, 또는
(c) n 은 0 이고, X, Y 및 Z 는 함께 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 부를 구성한다:
[식 중, 물결선은 서술된 고리의 원자에 대한 결합이고;
R6및 R6'는 히드리도, C1-C6-알카노일, C6-아릴-C1-C6-알킬, 아로일, 비스(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-퍼플루오로알킬, C1-C6-트리플루오로메틸알킬, C1-C6-퍼플루오로알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C8-헤테로시클로알킬, C3-C8-헤테로시클로알킬카르보닐, C6-아릴, C5-C6-헤테로시클로, C5-C6-헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, C6-아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, C6-아릴술포닐, C1-C6-알킬술포닐, C5-C6-헤테로아릴술포닐, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬이미노카르보닐, C6-아릴이미노카르보닐, C5-C6-헤테로시클로이미노카르보닐, C6-아릴티오-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬,C6-아릴티오-C3-C6-알케닐, C1-C4-알킬티오-C3-C6-알케닐, C5-C6-헤테로아릴-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알카노일, 히드록시-C1-C6-알카노일, 티올-C1-C6-알카노일, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C5-알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, NR8R9-C1-C5-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C5-알킬, 아미노카르보닐 질소가 (i) 비치환되거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 라디칼로 치환된 아미노카르보닐, 히드록시아미노카르보닐, 아미노술포닐 질소가 (i) 비치환되거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 라디칼로 치환된 아미노술포닐기, 아미노-C1-C6-알킬술포닐 질소가 (i) 비치환되거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 라디칼로 치환된 아미노-C1-C6-알킬술포닐기, 및 아미노알킬 질소가 (i) 비치환되거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 라디칼로 치환된 아미노-C1-C6-알킬기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R7은 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, C1-C6-알킬, C3-C6-알키닐, C3-C6-알케닐, C1-C6-카르복시알킬 및 C1-C6-히드록시알킬기로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8및 R9및 R10및 R11은 히드리도, 히드록시, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르-C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐, 티올-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬 시클로알킬, 시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-아르알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐아르-C1-C6-알킬, 아미노카르보닐-C1-C6-알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 아릴티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, 상기 티오 치환기의 술폭시드 또는 술폰, 퍼플루오로-C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬 및 아미노알킬 질소가 (i) 비치환되거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, 시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 라디칼로 치환된 아미노-C1-C6-알킬기, 또는 R8및 R9및 R10및 R11및 그들에 결합된 탄소는 카르보닐기를 형성하거나, 또는 R8및 R9및 R10및 R11, 또는 R8및 R10이 그들이 결합된 원자들과 함께 5- 내지 8-원 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황의 하나 또는 둘의 이종원자를 포함하는 5- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 단, R8및 R9또는 R10및 R11중 하나만이 히드록시이며;
R12및 R12'는 독립적으로 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐, 티올-C1-C6-알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐아르-C1-C6-알킬, 아미노카르보닐-C1-C6-알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, 알킬티오-C1-C6-알킬, 헤테로알릴티오-C1-C6-알킬, 상기 티오 치환기의 술폭시드 또는 술폰, 퍼플루오로-C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬, 및 아미노알킬 질소가 (i) 비치환되거나, 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 둘의 라디칼로치환된 아미노-C1-C6-알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
R13은 히드리도, 벤질, 페닐, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐 및 C1-C6-히드록시알킬기로 구성된 군으로부터 선택된다].
그러므로, 화학식 Ⅷ 및 ⅧA 의 화합물은 화학식 I 및 Ⅱ 의 화합물 뿐만 아니라, 상기 논의된 화학식 Ⅴ, ⅤA, Ⅶ 및 ⅦA 로 나타낸 화합물을 포함한다.
화학식 Ⅷ 및 ⅧA 의 화합물의 특히 바람직한 군은 하기 화학식 IX 또는 IXA, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조에 해당한다:
[식 중, R6, R20및 -AREY 는 상기 기재된 바람직한 것들과 함께 상기 기재된 바와 같다].
고안된 화합물의 보다 더욱 바람직한 군은 화학식 X, 화학식 XA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조에 해당한다:
[식 중, R6, R20및 -EY 는, -AREY 또는 -GAREY 기의 부분으로서 상기 기재된 바람직한 것들과 함께 상기 논의된 바와 같고, A 는 -CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -S-CH2- 또는 -CH2-S- 이다].
R3a및 R3b가 그들의 결합된 질소 원자와 함께 G 가 디치환된 피레라지닐기인 -GAREY 기를 형성하는 -NR3aR3b를 포함하는, 고안된 화합물의 보다 더욱 더 바람직한 군은 화학식 XI, 화학식 XIA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 구조에 해당한다:
[식 중, X, Y, Z, m, n, p, A, E, Y 및 R20은 상기 기재된 바람직한 것들과 함께 상기 논의된 바와 같고, A 는 부재한다].
이론에 구애되지 않고, R 이 직접 G 에 결합되도록 치환기 A 가 부재할 때, 피페라지닐기, -G-의 비-술파미도 질소에 의해 나머지 -AREY 치환기에 제공되는 결합 유동성은 MMP-1 에 대한 결합을 상당히 변화시키지 않으면서, 저해제의 겔라티나제 및 MMP-13 효소의 결합 포켓으로 강화된 적합함을 제공한다고 여겨진다. 또한, 유사한 유동성 및 이러한 효소들에 대한 강화된 결합이 -SO2G- 가 치환 N-술폰아미도피페라디닐기이고, 치환기 A 가 -O-, -S-, 또는 -CH2-, 또는 -NH- 와 같은 단일 원자인 경우 달성된다고 여겨진다.
화학식 XI 및 XIA 의 화합물 중에서, 화학식 XⅡ 또는 XⅡ, 화학식 XⅡA 또는 XⅢA 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 해당하는 화합물이 더욱 바람직하다:
[식 중, R6, R20및 -EY 는 상기 기재된 바람직한 것들과 함께 상기 기재된 바와 같다].
치환기 A 및 E 모두 화학식 XⅡ, XⅢ, 화학식 XⅡA 또는 XⅢA 에 부재하여, 치환된 페닐 고리, 치환기 또는 R 부가 한쪽으로는 피페라지닐고리의 하나의 질소 원자에 직접 결합하고, 다른 쪽으로는 페닐 고리가 Y 기에 직접 결합되어 있는 것이 특히 바람직하다.
상기 화학식의 특히 바람직한 화합물의 몇가지 구조를 특정 화합물이 합성되는 실시예에 따라 하기에 나타낸다.
또한, 특히 바람직한 화합물로는 하기가 포함된다:
4-[(히드록시아미노)-카르보닐)-4-[[4-(4-(트리플루오로메틸)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-1-피페리딘카르복실레이트;
N-히드록시-2-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]아세트아미드;
N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]아세트아미드;
N-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-4-([4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]-1-피페리디닐)술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
1-(2-메톡시에틸)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-(4-니트로페녹시)-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-(4-니트로페녹시)-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드;
N-히드록시-1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
1-(페닐메틸)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트;
N-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
1-(2-메톡시에틸)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트;
N-히드록시-2-[(4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]아세트아미드;
N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-[[4-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-아세트아미드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2-피란-4-카르복사미드;
테트라히드로-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드;
N-히드록시-1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
1-(페닐메틸)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-([4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드;
N-히드록시-1-(2-피리디닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
1-(2-피리디닐메틸)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복사미드;
N-히드록시-1-(2-피리미디닐)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피레피디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
1-(2-피리미디닐)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복사미드;
N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-1-(4-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]-4-피페리딘카르복사미드;
1-(5-에틸-2-피리미디닐)-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
1-(5-에틸-2-피리미디닐)-N-f(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복사미드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복사미드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복사미드, 1,1-디옥시드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복사미드, 1,1-디옥시드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복사미드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복사미드;
N-히드록시-4[[1'-(n-펜틸)[4,4'-비피페리딘]-1-일]술포닐]-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-히드록시-4[(1'-(4-메톡시벤조일)[4,4'-비피페리딘]-1-일]술포닐]-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드;
N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
1-(2-푸라닐메틸)-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드;
4-([4-[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-(4-펜틸페닐)-1-피페라지닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[(4-페닐-1-피페라지닐)-술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드;
N-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-4-[[4-[[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
N-히드록시-1-페닐-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
N-히드록시-1-페닐-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
4-[[4-(4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-1-피페라지닐]-술포닐]-N-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
4-[[4-(4-부톡시페닐)-1-피페라지닐]술포닐]-N-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딘카르복사미드, 디히드로클로라이드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[[4-[(트리플루오로메틸)-티오]페닐]-티오]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드;
4-[[4-(4-브로모페닐)-4-플루오로-1-피페리디닐]-술포닐]테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드;
4-[[4-[4-(3,5-디메틸페녹시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드;
1-시클로프로필-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
N-히드록시-1-(이미노페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
N-히드록시-1-[(4-히드록시페닐)이미노메틸l-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
1-(2-푸라닐카르보닐)-N-히드록시-4-[4-(4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드;
N-히드록시-1-[2-(메틸티오)-4-피리미디닐]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
1-시클로프로필-N-히드록시-4-[[4-(4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
N-히드록시-4-[[1'-(2-메톡시페닐)[4,4'-비피페리딘]-1-일)술포닐]-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카르복사미드, 디히드로클로라이드;
4-(1,4-디옥사-8-아자피로-[4.5]dec-8-일술포닐)-테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드;
4-[[4-[[(3R,5R)-rel-3,5-디메틸-1-피페리디닐]-카르보닐]-1-피페리디닐]술포닐]테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드;
4-[[4-([(3R,5R)-rel-3,5-디메틸-1-피페리디닐]-카르보닐]-1-피페리디닐] 술포닐]테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드;
N-히드록시-1-(4-메틸페닐)-4-[[4-[4-(트리플루오로-메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
N-히드록시-1-(4-메틸페닐)-4-[[4-[4-(트리플루오로-메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]-술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드, 모노히드로클로라이드;
N-히드록시-1-(페닐메틸)-4-[(4-페닐-1-피페라지닐)술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 비스(트리플루오로아세테이트);
N-히드록시-1-(페닐메틸)-4-[(4-페닐-1-피페라지닐)술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 디히드로클로라이드; 및
4-[[4-(4-부톡시-3-메틸페닐)-1-피페라지닐]-술포닐)-테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드.
가장 바람직한 화합물 또는 그들의 염은 실시예 19, 51, 47, 17, 42, 15, 12, 14, 35, 32, 23, 3, 2, 36, 43, 44, 13, 6, 46, 28, 30, 10, 50, 9, 18, 31, 16, 8, 55, 11, 38, 53, 33, 41, 40, 4, 54, 34 및 5 의 것들이다.
하기 표 1 내지 표 221 은 본 발명의 방법에서 유용한 몇가지 화합물을 설명한다. 화합물의 각 군은 일반 구조에서 명백히 나타난 위치에서 결합될 수 있는 다양한 치환기를 구성하는 일련의 바람직한 부 또는 기가 뒤따르는 화학식(들)로 표시된다. 일반 기호, 예를 들면, R1, R2등은 표에 나타낸 바와 같고, 상기 정의된 바와 반드시 같은 것은 아니다. 이러한 체계는 화학 통용 기술에서 주지되어 있고, 과학 논문 및 발표에 널리 사용된다. 예를 들면, 표 1 에서 나타낸 일반 구조 및 화학식 I 의 R1및 R2기는 그들이 결합된 탄소 원자와 함께 표의 균형에, 나타낸 R1및 R2에 대해 치환할 수 있는 구조적 다양성을 설명한다. 비제한적인 방식으로 본 발명에서의 사용을 위해 제조될 수 있는 12 개의 구별되는 화합물을 나타내기 위해 사용되는 12 개의 R1및 R2기가 나타나 있다.
제조 과정
또한 본 발명에 따라, 본 발명의 화합물의 제조 방법이 제공된다. 상기 방법을 설명하는 합성 반응식, 일반 반응식 1-4 및 특정 반응식 A-D 가 하기되어 있다.
[반응식 2A 및 2B]
[반응식 4A 및 4B]
본문에서 사용되는 용어 "알킬" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 1 내지 약 18 개 탄소수, 바람직하게는 1 내지 약 12 개 탄소수 및 보다 바람직하게는 1 내지 약 8 개 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 뜻한다. 상기 라디칼의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실, 옥틸 등이 포함된다.
용어 "알케닐" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 하나 이상의 이중 결합을 보유하고, 2 내지 약 18 개 탄소수, 바람직하게는 2 내지 약 12 개 탄소수 및 보다 바람직하게는 2 내지 약 8 개 탄소수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 뜻한다. 적합한 알케닐 라디칼의 예에는 에테닐 (비닐), 2-프로페닐, 3-프로페닐, 1,4-펜타디에닐, 1,4-부타디에닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 데케닐 등이 포함된다.
용어 "알키닐" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 하나 이상의 삼중 결합을 보유하고, 2 내지 약 18 개 탄소수, 바람직하게는 2 내지 약 12 개 탄소수 및 보다 바람직하게는 2 내지 약 8 개 탄소수를 갖는 직쇄 탄화수소 라디칼을 뜻한다. 알키닐 라디칼의 예에는 에티닐, 2-프로피닐, 3-프로피닐, 데키닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐 등이 포함된다.
용어 "카르보닐" 또는 "옥소" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, 두개의 잔여 결합 (원자가) 가 독립적으로 치환될 수 있는 -C(=O)- 기를 뜻한다. 용어 카르보닐은 또한 수화된 카르보닐기 -C(OH)2- 를 포함한다.
용어 "티올" 또는 "술프히드릴" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, -SH 기를 뜻한다. 용어 "티오" 또는 "티아" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, 티아에테르기, 즉 에테르 산소가 황 원자로 치환된 에테르기를 뜻한다.
용어 "아미노" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, 아민 또는 -NH2기를 뜻하며, 반면에 용어 단일 치환된 아미노는, 단독으로 또는 함께 쓰여, 한개의 수소 원자가치환체로 대체된 치환된 아민 -N(H)(치환체) 기를, 및 이치환된 아민은 아미노기의 두개의 수소 원자가 독립적으로 선택된 치환기에 의해 대체된 -N(치환체)2를 뜻한다.
아민, 아미노기 및 아미드는 아미노 질소의 치환도에 따라 일차 (I°), 이차 (II°) 또는 삼차 (III°) 또는 비치환, 단일 치환 또는 N,N-이치환으로 명명될 수 있다. 사차 아민 (암모늄) (IV°) 가 양 전하를 띄며 짝이온과 동반되는, 네개의 치환체를 갖는 질소 [-N+(치환체)4] 를 뜻하는 반면, N-산화물은 한개의 치환체가 산소이고 그 기를 [-N+(치환체)3-O-] 로 나타내는 것을 뜻한다; 즉, 전하는 내부에서 보완된다.
용어 "시아노" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, -C-삼중결합-N (-C≡N, 니트릴) 기를 뜻한다. 용어 "아지도" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, -N-삼중결합-N (-N≡N) 기를 뜻한다. 용어 "히드록실" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, -OH 기를 뜻한다. 용어 "니트로" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, -NO2기를 뜻한다. 용어 "아조" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, 말단 위치의 결합이 독립적으로 치환될 수 있는 -N=N- 기를 뜻한다.
용어 "히드라지노" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, 그려진 두개의 잔여 결합 (원자가) 이 독립적으로 치환될 수 있는 -NH-NH- 기를 뜻한다. 히드라지노기의 수소 원자는 치환체로 독립적으로 치환될 수 있으며, 질소 원자는 산 첨가 염을 형성하거나 또는 4 치환될 수 있다.
용어 "술포닐" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 그려진 두개의 잔여 결합 (원자가) 이 독립적으로 치환될 수 있는 -SO2- 기를 뜻한다. 용어 "술폭시도" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, 두개의 잔여 결합 (원자가) 이 독립적으로 치환될 수 있는 -SO- 기를 뜻한다.
용어 "술폰" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 그려진 두개의 잔여 결합 (원자가) 이 독립적으로 치환될 수 있는 -SO2- 기를 뜻한다. 용어 "술펜아미드" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, 그려진 세개의 잔여 결합 (원자가) 이 독립적으로 치환될 수 있는 -SON= 기를 뜻한다. 용어 "술피드" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, 두개의 잔여 결합 (원자가) 이 독립적으로 치환될 수 있는 -S- 기를 뜻한다.
용어 "알콕시" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, 말단 알킬이 상기 정의된 바와 같고, 한개, 두개 또는 세개의 산소 원자를 갖는 알킬 에테르 라디칼 또는 라디칼들을 뜻한다. 적합한 알킬 에테르 라디칼의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 메톡시에톡시프로필 (CH3OCH2CH2OCH2CH2CH2-), 1,1-디메톡시에탄, 1,2-디메톡시에탄 등이 포함된다. 용어 "알킬옥시" 는 치환된 알콕시기를 나타낼 때 사용된다.
용어 "시클로알킬" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 3 내지 약 8 개 탄소수를 갖는 시클릭 알킬 라디칼을 뜻한다. 용어 "시클로알킬알킬" 은 3 내지 약 8 개, 바람직하게는 3 내지 약 6 개 탄소수를 갖는 시클로알킬 라디칼로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 뜻한다. 상기 시클로알킬 라디칼의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 포함된다.
헤테로시클릭(헤테로시클로)기 등은 단독으로 또는 함께 쓰여, 하나 이상의 헤테로 원자, 보통 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 한개 내지 세개의 헤테로 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 부분 불포화 (비방향족) 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클이다. 헤테로시클릭기는 탄소 원자에 첨가하여 또한 한개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 한개 내지 세개의 고리에 4 내지 약 14 개 원자를 가질 수 있다. 바람직하게는, 단일 고리가 존재하며 그 고리는 5 내지 7 개의 원자 및 한개의 헤테로 원자를 갖는다. 독립적으로, 황원자는 예를 들어, -SO- 또는 -SO2- 기로 선택적으로 산화될 수 있다. 상기 모이어티는 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등에 의해 또는 본문에 명시한 대로 하나 이상의 고리 탄소상에, 및/또는 알킬, 아랄콕시카르보닐, 알카노일, 아릴 또는 아릴알킬 또는 본문에 기재된 기타 기의 고리의 이차 질소 (즉, -NH-) 상에 또는 옥시도 및 탄소 원자를 통해 부착된 것에 의해 삼차 질소 원자 (즉, =N-) 상에 선택적으로 치환될 수 있다. 세개의 치환체를 갖는 삼차 질소 원자도 또한 부착되어 N-산화물 [=N(O)-] 기를 형성할 수 있다. "헤테로시클로알킬" 기는 헤테로시클로기로 치환된 알킬기이다.
용어 "아릴" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 5- 또는 6-원 카르보시클릭 방향족 고리-함유 모이어티 또는 고리에 모두 탄소 원자를 갖는 두개 또는 세개 고리를 갖는 융합 고리 체계; 즉, 카르보시클릭 아릴 라디칼을 뜻한다. 카르보시클릭 아릴 라디칼의 예에는 페닐, 인데닐 및 나프틸 라디칼이 포함된다.
용어 "바이아릴" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 다른 아릴 고리에 단일 결합으로 직접 연결된, 본문에서 정의된 바와 같은 아릴 고리를 뜻한다. 바이아릴 라디칼의 예에는 페닐-페닐 (바이페닐), 2-페닐타프테닐 및 페닐인데닐 및 1-페닐-안트라세닐 라디칼이 포함된다.
용어 "헤테로아릴" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 5- 또는 6-원 방향족 고리 함유 모이어티 또는 고리 중에 탄소 원자와 황, 산소 및 질소와 같은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 두개 또는 세개의 고리를 갖는 융합고리 체계 (라디칼) 을 뜻한다. 독립적으로, 황 원자는 예를 들어, -SO- 또는 -SO2- 기로 선택적으로 산화될 수 있다. 독립적으로, 질소 원자는 예를 들어, N-산화물기로 선택적으로 산화되거나 4 치환될 수 있다. 상기 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴기의 예에는 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 피롤일, 이미다졸일 (예로, 이미다졸-4-일, 1-벤질옥시카르보닐이미다졸-4-일 등), 피라졸일, 피리딜, 피리딜-N-산화물, 피라지닐, 피리미디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 티에닐-S-산화물, 트리아졸일, 옥사졸일, 옥사디아조일, 티아졸일, 티아디아졸일, 인돌일 (예로, 2-인돌일 등), 퀴놀린일 (예로, 2-퀴놀린일, 3-퀴놀린일, 1-옥시도-2-퀴놀린일 등), 이소퀴놀린일 (예로, 1-이소퀴놀린일, 3-이소퀴놀린일 등), 테트라히드로퀴놀린일 (예로, 1,2,3,4-테트라히드로-2-퀴놀일 등), 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린일 (예로, 1,2,3,4-테트라히드로-1-옥소-이소퀴놀린일 등), 퀴녹살린일, β-카르볼린일, 2-벤조푸란카르보닐, 벤조티오페닐, 1-, 2-, 4- 또는 5-벤즈이미다졸일 및 유사 라디칼이 있다.
용어 "헤테로시클로카르보닐" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, -(C=O)- 기에 부착된 헤테로시클로기를 뜻한다.
용어 "헤테로시클로옥시카르보니" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, -O(C=O)- 기에 부착된 헤테로시클로기를 뜻한다.
용어 "헤테로시클로알콕시카르보니" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, -알킬O(C=O)- 기에 부착된 헤테로시클로기를 뜻한다.
용어 "헤테로시클로알킬" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 알킬기에 부착된 헤테로시클로기를 뜻한다.
용어 "아랄킬" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 한개의 수소 원자가 벤질, 2-페닐에틸 등과 같이 상기에서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼로 치환된, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 뜻한다.
용어 "아랄콕시카르보닐" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 용어 "아랄킬" 이 상기에 주어진 의미를 갖는 화학식 아랄킬-O-C(O)- 의 라디칼을 뜻한다. 아랄콕시카르보닐 라디칼의 예로는 벤질옥시카르보닐이 있다.
용어 "아릴옥시" 는 용어 아릴이 상기에 주어진 의미를 갖는 화학식 아릴-O- 의 라디칼을 뜻한다. 페녹시 라디칼이 아릴옥시 라디칼의 예이다.
용어 "헤테로아랄킬" 및 "헤테로아릴옥시" 는 헤테로아릴 라디칼에서 형성된 아랄킬 및 아릴옥시와 구조적으로 유사한 라디칼을 뜻한다. 라디칼의 예에는 4-피콜리닐 및 2-피리미딘옥시가 각각 포함된다.
용어 "알카노일" 또는 "알킬카르보닐" 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 알칸카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 뜻하며, 그 예에는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 4-메틸발레릴 등이 포함된다.
용어 "시클로알킬카르보닐" 은 시클로프로판카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 아다만탄카르보닐 등과 같은, 모노시클릭 또는 다리결합 시클로알칸카르복실산에서, 또는 1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일, 2-아세트아미도-1,2,3,4-테트라히드로-2-나프토일과 같은, 예를 들어 알카노일아미노에 의해 선택적으로 치환된 벤즈융합 모노시클릭 시클로알칸카르복실산에서 유도된 아실기를 뜻한다.
용어 "아랄카노일" 또는 "아랄킬카르보닐" 은 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐 (히드로신나모일), 4-페닐부티릴, (2-나프틸)아세틸, 4-클로로히드로신나모일, 4-아미노히드로신나모일, 4-메톡시히드로신나모일 등과 같은, 아릴 치환된 알칸카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 뜻한다.
용어 "아로일" 또는 "아릴카르보닐" 은 방향족 카르복실산에서 유도된 아실 라디칼을 뜻한다. 상기 라디칼의 예에는 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-카르복시벤조일, 4-(벤질옥시카르보닐)벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일, 6-카르복시-2-나프토일, 6-(벤질옥시카르보닐)-2-나프토일, 3-벤질옥시-2-나프토일, 3-히드록시-2-나프토일, 3-(벤질옥시포름아미도)-2-나프토일 등과 같은, 방향족 카르복실산, 선택적으로 치환된 벤조산 또는 나프토산이 포함된다.
용어 "시클로알킬알콕시카르보닐" 은 시클로알킬알킬이 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 시클로알킬알킬-O-CO- 의 아실기를 뜻한다. 용어 "아릴옥시알카노일" 은 아릴 및 알카노일이 상기 주어진 의미를 갖는, 화학식 아릴-O-알카노일의 아실 라디칼을 뜻한다. 용어 "헤테로시클로옥시카르보닐" 은 헤테로시클로가 상기 정의된 바와 같은 화학식 헤테로시클로-O-CO- 를 갖는 아실기를 뜻한다.
용어 "헤테로시클로알카노일" 은 헤테로시클로가 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 헤테로시클로-치환 알칸 카르복실산의 아실 라디칼을 뜻한다. 용어 "헤테로시클로알콕시카르보닐" 은 헤테로시클로가 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 헤테로시클로-치환 알칸-O-CO- 의 아실 라디칼을 뜻한다. 용어 "헤테로아릴옥시카르보닐" 은 헤테로아릴이 상기 주어진 의미를 갖는 화학식 헤테로아릴-O-CO- 의 아실 라디칼을 뜻한다.
용어 "아미노카르보닐" (카르복사미드) 은, 단독으로 또는 함께 쓰여, 아미노 (아미도 질소) 기가 비치환되거나 (-NH2), 또는 언급된 바와 같은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 치환된 일차 또는 이차 아미노기인, 카르복실산과 반응한 아민에서 유도된 아미노-치환 카르보닐 (카르바모일) 기를 뜻한다. 히드록사메이트는 N-히드록시카르복사미드이다.
용어 "아미노알카노일" 은 아미노기가 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 라디칼 등으로부터 독립적으로 선택된 치환체를 갖는 일차 또는 이차 아미노기일 수 있는, 아미노-치환된 알칸카르복실산으로부터 유도된 아실기를 뜻한다.
용어 "할로겐" 은 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드를 뜻한다. 용어 "할로알킬" 은 한개 이상의 수소가 할로겐으로 치환된, 상기 정의된 의미를 갖는 알킬 라디칼을 뜻한다. 상기 할로알킬 라디칼의 예에는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등이 포함된다.
용어 "퍼플루오로알킬" 은 각 수소가 불소 원자로 치환된 알킬기를 뜻한다. 상기 퍼플루오로알킬기의 예로는, 상기 트리플루오로메틸에 첨가하여 퍼플루오로부틸, 퍼플루오로이소프로필, 퍼플루오로도데실 및 퍼플루오로데실이 있다.
용어 "퍼플루오로알콕시" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, 용어 퍼플루오로알킬이 상기에 정의된 바와 같은, 퍼플루오로알킬 에테르 라디칼을 뜻한다. 상기 퍼플루오로알콕시기의 예로는, 트리플루오로메톡시 (F3C-O-) 에 첨가하여 퍼플루오로부톡시, 퍼플루오로이소프로폭시, 퍼플루오로도데콕시 및 퍼플루오로데콕시가 있다.
용어 "퍼플루오로알킬티오" 는, 단독으로 또는 함께 쓰여, 용어 퍼플루오로알킬이 상기 정의된 바와 같은 퍼플루오로알킬 티오에테르 라디칼을 뜻한다. 상기 퍼플루오로알킬티오기의 예로는, 트리플루오로메틸티오 (F3C-S-) 에 첨가하여, 퍼플루오로부틸티오, 퍼플루오로이소프로필티오, 퍼플루오로도데실티오 및 퍼플루오로데실티오가 있다.
치환된 방향족 고리 술폰 또는 치환된 방향족 고리 술폭시드와 같이, 용어 "방향족 고리" 란 함께 쓰여 상기 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴을 뜻한다.
본문에 나타내는 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 보유할 수 있고, 따라서 라세믹 혼합물 또는 비라세믹 혼합물의 형태로 뿐만 아니라, 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 또한 오르소, 메타 및 파라 이성질체, 시스 및 트랜스 이성질체, 신 (syn) 및 안티 이성질체, E 및 Z 이성질체, 호변이성 이성질체, 알파 및 베타 이성질체, 수직 또는 수평 이성질체 및 방해된 회전으로 인한 이성질체와 같은 기타 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 포유동물 또는 시험 체계에서, 이성질체는 다른 이성질체와 평형을 이루어 존재할 수 있다. 상기 이성질체 평형은 또한 제제화된 약물로서, 액체, 용액, 고체, 폴리모프 등으로서 합성, 보관, 제제화 중에 일어날 수 있다. 상기 화합물은 또한 용매 또는 물과의 이성질체 평형으로서, 예를 들어 수화된 케톤 또는 알데히드, 헤미케탈, 헤미아세탈, 케탈, 아세탈 또는 당분야에 널리 공지된 바와 같은 기타 종류 또는 타입의 용매화물로서 존재할 수 있다. 모든 이성질체가 본 발명의 화합물로서 포함된다.
본문에 기재된 화학 반응은 일반적으로 본 발명 화합물의 제조를 위한 가장 넓은 적용의 관점에서 개시된다. 때로는, 개시된 범위내에 포함되는 반응이, 각 화합물에 기재된 바와 같이 적용가능하지 않을 수도 있다. 당업자는 상기에 해당하는 화합물을 용이하게 인지할 수 있을 것이다. 모든 상기 경우에는, 예를 들어 방해기를 적절히 예방, 선택적인 종래 시약의 변화, 반응 조건의 일상적인 변형 등에 의해, 당업자에게 공지된 종래 변형을 수행함으로써 반응이 성공적으로 이루어지거나, 또는 본문 또는 달리 종래에 개시된 기타 반응을, 나타내는 해당 화합물의 제조에 적용할 수 있다.
하기되는 반응 모식도에 사용되는 "M" 은 할로겐, 포스페이트 에스테르 또는 술페이트 에스테르를 나타낸다.
비대칭 탄소를 갖는 본문의 다양한 화학식의 화합물의 정의는, 본문에서 논의되는 활성을 갖는 모든 가능한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다. 특히, 의도한 활성을 보유하는 라세믹 변형물 및 임의의 광학 이성질체가 포함된다. 광학 이성질체는 표준 분리 기법에 의해 순수한 형태로 수득될 수 있다.
처리 방법
병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 연관된 상태를 같는 숙주 포유동물의 치료 방법을 또한 제시한다. 그 방법은 상기 상태를 갖는 포유동물 숙주에게 MMP 효소 억제 유효량의 앞서 기재된 화합물을 투여하는 것으로 구성된다. 다회의 반복 투여를 이용하는 것이 특히 제시된다.
제시되는 화합물은 병리학적 매트릭스 메탈로프로테아제 활성과 연관된 상태를 갖는 생쥐, 집쥐, 토끼, 개, 말과 원숭이, 침팬지 또는 인간과 같은 영장류를 치료하는데 사용된다.
또한, TNF-α전환효소 또는 ADAM 10 과 같은 아다말라이신 효소군의 멤버와 같은 메탈로프로테아제의 활성에 의해 영향받을 수 있는 질병 상태를 치료하기 위한, 제시되는 화합물의 유사한 용도가 제시된다. 상기 질병 상태의 예로는 쇼크 및 패혈증의 급성 반응, 응고 반응, 출혈 및 심혈관계 영향, 열 및 염증, 식욕부진 및 악액질이 있다.
병리학적 매트릭스 메탈로프로티나아제 활성과 연관된 질병 상태를 치료하는데 있어서, 적절하다면, 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약물학적으로 허용가능한 아민 염의 형태로, 제시되는 MMP 억제제 화합물을 사용할 수 있다. 산 염의 예에는 하기가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스팔테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 바이술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 디글루코네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 도데실술페이트, 에탄술페이트, 포르메이트, 글루타메이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루쿠란태, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 이소시트레이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 메탄술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 옥살아세테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 펄술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 모노히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피루베이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 메실레이트 및 운데카노네이트.
또한, 염기성 질소-함유기는 수용성을 증가시키기 위해, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 저급 알킬 (C1-C6) 할라이드; 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 술페이트와 같은 디알킬 술페이트, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 도데실 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드와 같은 장쇄 (C8-C20) 할라이드, 벤질 및 펜에틸 브로마이드와 같은 아랄킬 할라이드 및 기타와 같은 물질로 4 치환될 수 있다. 따라서, 수용성 또는 유용성 또는 분산성 제품이 의도한 대로 수득된다. 염은 염기성 화합물과 의도한 산을 복합하여 형성된다.
산이며 본 발명에 유용한 기타 화합물은 또한 약물학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 약물학적으로 허용가능한 양이온에는 금속 이온 및 유기 이온이 포함된다. 보다 바람직한 금속 이온에는 적절한 알칼리 금속 (Ia 족) 염, 알칼린 토금속 (IIa 족) 염 및 기타 생리학적으로 허용가능한 금속 이온이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이온의 예로는 그들의 일반 원자가인 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연이 포함된다. 바람직한 유기 이온에는 그 일부에 트리메틸아민, 디에틸아민, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인이 포함되는, 수소화 3 차 아민 및 4 차 암모늄 양이온이 포함된다.
용어 "약물학적으로 허용가능한" 이란 본문에서 형용사적으로 사용되어, 수식된 명사가 약물학적 제품에 사용하기 적절함을 뜻한다.
일부 경우에는, 본 발명의 화합물을 단리, 정제 또는 분석하기 위해, 염을또한 사용할 수 있다.
MMP 효소 억제 유효량의 단일 또는 분할 용량으로 숙주 포유 동물에게 투여되는 일일 총용량은 예를 들어 1 일당 약 0.001 내지 약 100 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 1 일당 약 0.001 내지 약 30 ㎎/체중 ㎏ 및 보다 바람직하게는 1 일당 약 0.01 내지 약 10 ㎎/체중 ㎏ 인 양일 수 있다. 용량 단위 조성물은 일일 총용량을 채우기 위해, 상기량 또는 그의 약수배를 함유할 수 있다.
적절한 용량을 1 일당 다회의 하부 용량으로 투여할 수 있다. 만약 약물을 투여받는 사람에게 필요하다면, 일일 다용량으로 또한 총용량을 증가시킬 수 있다. 상기 조성물을 1 일당 1 내지 6 회, 보다 일반적으로 1 일당 1 내지 4 회 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 투여법은 환자의 타입, 나이, 체중, 성별, 식사 및 의료 상태, 질병의 정도, 투여의 경로, 사용하는 특정 화합물의 활성, 유효성, 약동역학 및 독성학 프로파일과 같은 약물학적 고려요소, 약물 전달체계가 사용되는지 여부 및 화합물이 약물 병용의 일부로 투여되는가 여부를 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 따라서, 실제로 사용되는 투여법은 상당히 다양할 수 있으며, 상기 지정된 바람직한 투여법에서 벗어날 수 있다.
본 발명에 유용한 화합물은 약물학적 조성물로 제제화될 수 있다. 이어서 상기 조성물을 필요하다면 통상의 무독성인 약물학적으로 허용가능한 담체, 보조제 및 전달체를 함유하는 투여단위 제형으로, 바람직하게는 경구로, 비경구로, 스프레이 흡입으로, 직장으로 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 국소 투여에는 또한 피부침투 패치 또는 이온토포레시스 (iontophoresis) 장비와 같은 피부침투 투여를 사용할 수 있다. 본문에서 사용되는 비경구라는 용어에는 피하 주사, 정맥, 근육, 흉골 주사 또는 점적 기법이 포함된다. 약물의 제제화는 예를 들어 문헌 [Hoover, John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; 1975] 및 문헌 [Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980] 에서 논의된다.
주사 제형, 예를 들어 무균 주사액 또는 유성 현탁액은 적당한 분산제 또는 수화제 및 현탁제를 이용하여 공지된 분야에 따라 제제화될 수 있다. 무균 주사제는 또한, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액같이 무독성이고 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 전달체 및 용매의 예에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 무균의 고정화 오일도 용매 또는 현탁 매질로서 통상 사용된다. 상기 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 혼합 고정화 오일을 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사제의 제조용으로 쓰일 수 있다. 디메틸 아세타미드, 이온성 및 비이온성 세제를 포함하는 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜도 사용할 수 있다. 상기에 논의된 바와 같은 용매 및 수화제의 혼합물도 또한 유용하다.
약물의 직장 투여를 위한 좌약은 평상시 온도에서는 고체이지만 직장 내 온도에서는 액체이며 따라서 직장내에서 녹아 약물을 분비할 코코아 버터, 합성 모노- 디- 또는 트리글리세라이드, 지방산 및 폴레에틸렌 글리콜과 같은 적당한 비염증 부형제와 약물을 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여형에는 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립이 포함될 수 있다. 상기 고체 투여형에 있어서, 본 발명의 화합물은 보통 제시되는 투여경로에 적당한 하나 이상의 보조제와 함께 복합된다. 경구 투여되는 경우, 화합물은 락토오스, 수크로오스, 전분 분말, 알칸산의 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 산화 마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨염 및 칼슘염, 겔라틴, 아카시아 고무, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합된 후, 편리한 투여를 위해 정제화 또는 캡슐화될 수 있다. 상기 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 중 활성 화합물의 분산물로 제공될 수 있는 서방성 제형을 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여형은 시트르산나트륨, 탄산 또는 이탄산 마그네슘 또는 칼슘과 같은 완충제를 또한 함유할 수 있다. 정제 및 알약에 또한 장용성 피복을 더 제조할 수 있다.
치료 목적을 위해, 비경구 투여용 제형은 수성 또는 비수성 등장성 무균 주사액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제형에서의 사용이 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 무균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참기름, 벤질 알콜, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충용액 중에 용해될 수 있다. 기타 보조제 및 투여의 방법은 약물학 분야에 자세히 및 널리 공지되어 있다.
경구 투여용 액체 투여형에는 물과 같이 당분야에 통상 사용되는 불활성 희석제를 함유하는, 약물학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제가 포함될 수 있다. 상기 조성물은 또한 수화제, 에멀젼제 및 현탁제와 같은 보조제 및 감미제, 풍향제 및 감향제를 함유할 수 있다.
단일 투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 복합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 포유동물 숙주 및 특정 투여법에 따라 다양하다.
본 발명의 수행을 위한 최적 양태
당업자는 심도깊은 노력이 없이도, 상기 설명을 이용해 본발명의 전체를 이용할 수 있다고 여겨진다. 따라서, 하기 바람직한 구체적 구현예는 단지 예시용으로 해석되며, 개시물 이외를 어떤 방식으로든 제한하는 것이 아니다.
하기의 구체적인 실시예에는 시약 및 용매의 약자가 자주 사용된다. 상기 약자 및 그의 의미는 하기와 같다:
BOC = t-부톡시카르보닐
DEAD = 디에틸 아조디카르복실레이트
DMF = 디메틸포름아미드
DMPU = 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논
EtOAc = 에틸 아세테이트
EDC = 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)-프로필]카르보디이미드 히드로클로라이드
Et2O = 디에틸 에테르
HOBT = 1-히드록시벤조트리아졸
MeOH = 메탄올
MeCl2= 메틸렌 클로라이드
MsCl = 메탄술포닐 클로라이드
NMM = N-메틸 모르핀
THF = 테트라히드로푸란
TsCl = 톨루엔술포닐 클로라이드
THP-O-히드록실아민 = O-테트라히드로피란-히드록실아민 및 O-테트라히드로-2H-피란-2-일-히드록실아민
실시예 1:의 제조
파트 A:테트라히드로푸란(400 ㎖) 중의 4-히드록시피페리딘(46.3 g, 458 mmol)의 슬러리에 트리에틸아민(67 ㎖, 481 mmol)을 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란(200 ㎖) 중의 디-t-부틸-디카르보네이트(100 g, 458 mmol) 용액을 천천히첨가한다. 온도를 관찰하면서 32 ℃ 미만으로 유지한다. 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 분리공정(working up)한다. 분리공정은, 회전 증발에 의해 테트라히드로푸란을 제거하고 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 잔류물을 취하는 것을 포함한다. 그 후, 유기 부분을 5% KHSO4(3x-150 ㎖), 포화 NaHCO3(3x-150 ㎖), 및 염수 (2x-150 ㎖)로 세척한다. 그 다음, 유기 부분을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과, 및 농축하여 조(粗) 황색 오일을 수득한다. 상기 오일을 헥산으로 결정화하여, 황갈색 오일로서 N-BOC-4-히드록시피페리딘 생성물을 얻는다 (86 g, 93% 수율).1H NMR 에서 목적 화합물이 나타났다.
파트 B:N2하에 0℃ 로 냉각된 N,N-디메틸포름아미드(DMF; 70 ㎖) 중의 NaH (60% 오일 분산액, 2.4 g, 60 mmol)의 슬러리에, DMF(20 ㎖) 중의 파트 A의 N-BOC-4-히드록시피페리딘 생성물(10 g, 50 mmol) 용액을 천천히 첨가한다. 온도를 관찰하면서 5℃ 미만으로 유지한다. 혼합물을 15 분 교반한 후, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 DMF(10 ㎖) 중의 벤질 브로마이드 (9 ㎖, 60 mmol) 용액을 천천히 첨가한다. 반응을 상온에 이르게 하고 12 시간 교반한다. 켄칭 하기 위해, 반응을 0℃까지 냉각하고 H2O(50 ㎖)를 첨가한다. 분리공정은, 회전 증발로 용매를제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 H2O(100 ㎖) 중에 용해하는 것을 포함한다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2x-150 ㎖)를 통해 추출한다. 유기 부분을 포화 NaHCO3(2x-100 ㎖), H2O(1x-150 ㎖), 및 염수(1x-150 ㎖)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 농축하여 조 오일을 수득한다 (18 g, 100+% 조 수율).1H NMR 에서 출발물질인 벤질 브로마이드와 함께 목적 화합물이 나타났다.
파트 C:1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 파트 B의 조 생성물 용액에, 디옥산(50 ㎖, 200 mmol) 중의 4N HCl 을 첨가한다. LC 에서 출발물질이 사라질 때까지 혼합물을 상온에서 교반한다 (~1시간). 그 후, 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 슬러리화하고 여과한다. 고체를 디에틸 에테르(2x-50 ㎖)로 세척하고 진공 건조하여 백색 고체를 수득한다 (11.5 g, 100% 수율).1H NMR 에서 HCl 염으로서의 목적 화합물이 나타났다.
파트 D:파트 C 의 HCl 염(10 g, 44 mmol) 및 트리에틸아민(15.3 ㎖, 110mmol)을 CH2Cl2(170 ㎖) 중에 슬러리화하고 0℃ 로 냉각한다. 얼음조에서 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, CH2Cl2(50 ㎖) 중의 메탄 술포닐 클로라이드(5.1 ㎖, 66 mmol) 용액을 천천히 첨가한다. 첨가 후, 얼음조를 제거하고 반응이 상온에 이르도록 1 시간 동안 교반한다. 출발 물질이 사라진 후, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 H2O(30 ㎖) 중에 용해한다. 일단 분리한 후, 유기층을 5% KHSO4(3x-50 ㎖) 및 염수(1x-50 ㎖)로 세척한다. 그 후, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 농축하여 오일상 고체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르 및 헥산으로 재결정하여 SC 79767 인 회백색 고체를 수득한다 (12.3 g, 95% 수율).1H NMR 에서 목적 화합물이 나타났다. HPLC 로 tr= 12.1 분에서 100% 가 나타났다.
파트 E: 오븐 건조한 유리용기를 파트 D의 생성물(5.0 g, 16.9 mmol) 및 테트라히드로푸란(34 ㎖) 로 채우고, 그 조성물을 -75℃로 냉각한다. 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 34 ㎖, 34 mmol)을 천천히 첨가한다. 첨가 후, 반응을 30 분 동안 교반한 한 다음, 다시 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 테트라히드로푸란(17 ㎖) 중의 메틸 클로로포르메이트(1.3 mmol, 16.9 mmol) 용액으로 채운다. -75℃ 에서 1 시간동안 교반한 후, 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서 포화 NH4Cl 로 켄칭한다. 수성 부분을 얼음의 고체 덩어리로 결빙시킨다. 5℃ 로 따뜻하게 한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x-200 ㎖)로 추출한다. 생성된 유기 부분을 포화 NH4Cl(2x-100 ㎖) 및 염수(1x-100 ㎖)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고 농축하여 황갈색 오일로서 목적 생성물을 수득한다 (5.0 g, 91% 조 수율).1H NMR 에서 일부 출발물질의 존재와 함께 목적 화합물이 나타났다. HPLC 로 tr= 13.9 분에서 90%, 12.1 분에서 10% 가 나타났다.
파트 F: DMF(28 ㎖) 중의 파트 E의 생성물(4.5 g, 13.7 mmol) 및 디브로모디에틸에테르(1.9 ㎖, 15.1 mmol)의 용액에, 18-크라운(Crown)-6(500 mg., cat.), 이어서 탄산 칼륨(3.8 g, 27.4 mmol)을 첨가한다. 추가의 탄산 칼륨(1.9 g, 13.7 mmol)을 첨가한 후, 혼합물을 4 시간 동안 60℃ 로 가열하고, 반응을 14 시간 동안 60℃ 에서 지속한다. 액체 크로마토그래피에서 10% 미만의 남은 출발물질이 나타났다. 반응을 교반중인 10% HClaq(수성 HCl) (200 ㎖) 에 붓는 것에 의해 분리공정 한다. 고무질 고체가 생성되며 이를 에틸 아세테이트(3x-300 ㎖)로 추출한다. 생성된 유기 부분을 염수(2x-200 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 진갈색 오일을 수득한다. 생성물을 디에틸 에테르 및 헥산으로 결정화한다. 생성물을 건조하여 오렌지색 고체로서 피란 메틸 에스테르를 수득한다 (3.7 g, 69% 수율).1H NMR 에서 목적 화합물이 나타났다. HPLC 로 tr= 25.2 분에서 96% 가 나타났다.
파트 G:테트라히드로푸란(20 ㎖) 중의 파트 F의 생성물(3.5 g, 8.8 mmol) 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트(2.7 g, 21.1 mmol)을 첨가한다. 반응을 실온에서 하룻밤동안(약 18 시간) 교반한다. 액체 크로마토그래피에서 3% 미만의 남은 출발물질이 나타났다. 분리공정은 테트라히드로푸란을 제거하고 잔류물을 H2O(100 ㎖)로 취하는 것을 포함한다. 용액을 디에틸 에테르(50 ㎖)로 세척한다. 그 후, 수성 부분을 0℃ 로 냉각하고 약 pH 3 까지 10% HClaq를 천천히 첨가한다. 그 다음, 산성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x-150 ㎖)로 추출한다. 유기 부분을 염수(1x-100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 습한 고체를 수득한다. 고체를 인 펜톡시드와 함께 진공 건조하여 오렌지색 고체를 수득한다 (2.4 g, 72% 수율).1H NMR 에서 목적 카르복실산 화합물이 나타났다. HPLC 로 tr= 21.3 분에서 97% 가 나타났다.
파트 H: 디메틸아세트아미드(10 ㎖) 중의 파트 G의 산 생성물(2.4 g, 6.2 mmol) 용액에, N-메틸모르폴린(2.0 ㎖, 18.6 mmol), 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.0 g, 7.4 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록시아민(1.1 g, 9.4 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.8 g, 9.4 mmol) 을 첨가한다. 혼합물을 하룻밤동안(약 18 시간) 교반한 후, 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)에 용해시키고 5% NaHSO4(1x-150 ㎖), 포화 탄산 칼륨 (1x-150 ㎖), 및 염수(1x-150 ㎖)로 세척한다. 그 후, 유기 부분을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 점성 오일을 수득한다(3.2 g, 100+% 조 수율).1H NMR 에서 목적 화합물이 나타났다. HPLC 로 tr= 23.5 분에서 95% 가 나타났다.
파트 I:파트 H의 조 오일 생성물(3.0 g, 6.2 mmol)을 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해시키고, 액체 크로마토그래피에서 더이상 존재하는 출발 물질이 나타나지 않을 때인 2 시간 동안 10% HClaq(15 ㎖)와 함께 교반한다. N2흐름을 사용하여아세토니트릴을 제거하여 수득한 고체를 수집하고 H2O(1x-20 ㎖) 로 세척하고, 진공 건조하여 황갈색 고체로서 생성물을 수득한다 (1.6 g, 64% 수율).1H NMR 에서 목적 화합물이 나타났다. HPLC 로 tr= 18.8 분에서 99% 가 나타났다. 질량분석법으로 M+H 측정치= 399 (M+H 계산치= 399)가 나타났다.
실시예 2: 테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
파트 A:질소 하의 건조한 장치에서, 4-히드록시피페리딘(20.2 g, 0.2 mol)을 테트라히드로푸란(200 ㎖) 및 트리에틸아민(29 ㎖, 0.21 mol) 중에 용해시킨다. 디-t-부틸디카르보네이트(43.65 g, 0.2 mol) 용액을 온도가 30℃ 미만으로 존속되는 속도로 첨가한다. 4 시간 동안 주변온도에서 교반한 후, 반응을 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 염수 로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 진공 농축하여 백색 고체로서 BOC 피페리딘을 얻는다 (37.7 g, 94%).
파트 B:1,1-디메틸에틸-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드(60 ㎖) 중의 파트 A의 BOC 피페리딘(6.03 g, 30 mmol) 용액에 탄산 세슘(9.77 g, 30 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오라이드(3.8 ㎖, 30 mmol)을 첨가한다. 상기 슬러리를 90℃ 에서 교반한다. 19 시간 후, 탄산 세슘(3.26 g, 10 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오라이드(0.95 ㎖, 10 mmol)을 첨가하고 반응을 90℃ 에서 지속한다. 총 46 시간 후, 반응을 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 3 회, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 진공 농축한다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체로서 치환 BOC 피페리딘을 얻는다 (6.0 g, 58%).
파트 C: 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘의 제조
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 파트 B의 치환 BOC 피페리딘(5.95 g, 17.2 mmol)의 슬러리에 4N HCl 디옥산 용액(17 ㎖)을 첨가한다. 주변온도에서 1 시간 후, 반응을 진공 농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르로 슬러리화하고, 생성된 침전물을 진공 여과하여 백색 고체로서 히드로클로라이드 염을 얻는다 (4.6 g, 100%).
파트 D:1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘의 제조
0℃ 에서의 메틸렌 클로라이드(45 ㎖) 중의 파트 C의 히드로클로라이드 염(4.6 g, 16.9 mmol) 및 트리에틸아민(5.9 ㎖, 42.4 mmol)의 용액에 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 중의 메탄술포닐 클로라이드(1.97 ㎖, 25.4 mmol) 용액을 첨가한다. 주변온도에서 1 시간 후, 용매를 진공에서 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 2 회, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 진공농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 슬러리화하고, 생성된 침전물을 진공 여과하여 회백색 고체로서 술폰아미드를 얻는다(5.25 g, 96%).
파트 E:메틸 [[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]아세테이트의 제조
질소하의 건조한 장치에서, 파트 D의 술폰아미드(4.2 g, 13 mmol)을 건조한 테트라히드로푸란(26 ㎖) 중에 용해시키고, -75℃ 로 냉각하고, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(26 ㎖)의 1 M 용액을 첨가한다. -75℃에서 30분 후, 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 건조한 테트라히드로푸란 (13 ㎖) 중의 메틸 클로로포르메이트(1.0 ㎖, 13 mmol) 용액을 첨가한다. -75℃에서 30분 후, 반응을 포화 염화암모늄 용액(100 ㎖)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 결합한 추출물을 포화 염화암모늄 용액, 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 진공 농축하여, 황색 오일로서 메틸렌 술폰아미드 (4.95 g, 100%)를 얻는다.
파트 F:메틸 테트라히드로-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드(32 ㎖) 중의 파트 E의 메틸렌 술폰아미드(6.15 g, 16 mmol) 용액에 탄산 칼륨(7.8 g, 56.6 mmol), 비스-(2-브로모에틸)에테르(2.1 ㎖, 16 mmol) 및 18-크라운-6(500 mg)를 첨가한다. 상기 슬러리를 60℃ 에서 교반한다. 16 시간 후, 탄산 칼륨(2.0 g, 14 mmol) 및 비스-(2-브로모에틸)에테르 (0.2㎖, 1.6 mmol)을 첨가하고 반응을 60℃ 에서 교반한다. 총 22 시간 후, 반응을 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 3 회, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 진공 농축한다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 고체로서 THP 치환 술폰아미드를 얻는다 (4.75 g, 65%).
파트 G:테트라히드로-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복실산의 제조
질소하의 건조한 장치에서, 파트 F의 THP 치환 술폰아미드(0.9 g, 2 mmol)를 건조한 테트라히드로푸란(4.0 ㎖)에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트(0.38 g, 3.0 mmol)를 주변온도에서 첨가한다. 24 시간 후, 물(100 ㎖)을 첨가하고 용액을 진공 농축한다. 잔류물을 물로 취하고 에틸 아세테이트로 추출하여 미반응 출발물질을 제거한다. 수용액을 pH = 1 까지 6 N HCl 로 처리한다. 상기 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합한 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 진공 농축한다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 가열하고, 고체를 여과하고 건조하여 백색 고체로서 카르복실산을 얻는다(635 mg, 73%).
파트 H:테트라히드로-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)-옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
질소하의 건조한 장치에서, 파트 G의 카르복실산(3.0 g, 6.86 mmol)을 건조한 디메틸포름아미드(17 ㎖) 중에 용해시키고 남은 반응물을 하기의 순서로 용액에첨가한다: N-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.11 g, 8.24 mmol), N-메틸모르폴린 (2.26 ㎖, 20.6 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(2.49 g, 21.3 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.84 g, 9.6 mmol). 주변온도에서 2 시간 후, 반응을 진공 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 진공 농축한다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸 아세테이트/헥산)하여 백색 거품(foam)으로서 THP 히드록사메이트를 얻는다 (2.3 g, 63%). C23H31N2O7S1F3에 대한 HRMS (ES+) M+ H+계산치: 537.1882, 측정치: 537.1856.
파트 I:테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
1,4-디옥산(7 ㎖) 중의 파트 H의 THP 히드록사메이트(1.55 g, 2.89 mmol) 용액에 4N HCl 디옥산 용액(7 ㎖) 및 메탄올(7 ㎖)을 첨가한다. 주변온도에서 1 시간 후, 반응을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 진공 농축한다. 생성물을 재결정(아세톤/헥산)하여 백색 고체로서 목적 화합물을 얻는다 (1.23 g, 95%). C18H23N2O6S1F3에 대한 HRMS (ES+) M+ H+계산치: 453.1307, 측정치: 453.1319.
실시예 3: 테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[[4-[(트리플루오로메틸)티오]페닐]티오]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
파트 1: 의 제조
N2하의 25℃ 에서 아세톤(70 ㎖)중의 Cs2CO3(Aldrich, 20 g, 50 mmol) 및 4-(메틸술포닐)히드록시-1-피페리딘카르복실산, 실시예 14, 파트 B 의 1,1-디메틸에틸 에스테르 (5 g, 25 mmol) 의 슬러리에 4-트리플루오로메틸 티오페놀(10 g, 50 mmol)을 천천히 첨가한다. 혼합물을 48 시간 교반한다. 그 후, 아세톤을 회전 증발에 의해 제거하고 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 H2O(100 ㎖)로 잔류물을 취한다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2x-150 ㎖)로 추출한다. 유기층을 포화 K2CO3(2x-100 ㎖), H2O(1x-150 ㎖), 및 염수(1x-150 ㎖)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 농축하여 오일로서 조 N-Boc 피페리딘을 수득한다. 상기 오일을 실리카 겔로 정제하여 맑은 오일 6 g 을 얻는다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치하였다.
파트 2: 의 제조
1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 파트 1의 생성물(6 g) 용액에 디옥산(50 ㎖, 200mmol) 중의 4 N HCl을 첨가한다. LC 에서 출발물질이 사라질 때까지 혼합물을 상온에서 교반한다 (약 1시간). 그 후, 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르 중에 슬러리화하고 여과한다. 고체를 디에틸 에테르(2x-50 ㎖)로 세척하고 진공 건조하여 백색 고체로서 피페리딘 HCl 염을 수득한다 (6 g).1H NMR 및 질량 스펙트럼에서 HCl 염으로서의 목적 화합물이 나타났다.
파트 3: 의 제조
파트 2의 HCl 염(6 g, 30 mmol) 및 트리에틸아민(Aldrich, 10 ㎖, 110 mmol)을 CH2Cl2(100 ㎖) 중에 슬러리화하고 0℃ 로 냉각한다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, CH2Cl2(20 ㎖) 중의 메탄 술포닐 클로라이드(Aldrich, 4 g, 45 mmol) 용액을 천천히 첨가한다. 첨가 후, 얼음조를 제거하고 주변온도로 따뜻해질 때까지 반응을 1 시간 교반한다. 출발물질이 사라진 후, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 H2O(30 ㎖)로 취한다. 일단 분리한 후, 유기층을 5% KHSO4(3x-50 ㎖) 및 염수(1x-50 ㎖)로 세척한다. 그 후, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 농축하여 오일상 고체로서 피페리딘을 수득하고 이를 디에틸 에테르로 재결정하여, 회백색 고체를 수득한다 (3.5 g).1H NMR 및 질량 스펙트럼에서 목적 화합물이 나타났다.
파트 4: 의 제조
오븐 건조한 유리용기를 파트 3의 화합물(3.0 g, 12 mmol), 테트라히드로푸란(34 ㎖)로 채우고 -75℃ 로 냉각한다. 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(Aldrich, 테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 35 ㎖, 33 mmol)을 천천히 첨가한다. 첨가 후, 반응을 30 분 동안 교반한 다음, 다시 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 테트라히드로푸란(17 ㎖) 중의 메틸클로로포르메이트(Aldrich, 1.3 mmol, 16.9 mmol) 용액으로 채운다. -75℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서, 반응을 포화 NH4Cl 로 켄칭한다. 수성 부분을 얼음의 고체 덩어리로 결빙시킨다. 5℃ 로 따뜻하게 한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x-200 ㎖)로 추출한다. 유기 부분을 포화 NH4Cl(2x-100 ㎖) 및 염수(1x-100 ㎖)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하여 황갈색 오일로서 메틸렌 피페리딘을 수득한다 (5.0 g, 91% 조 수율).1H NMR 및 질량 스펙트럼에서 목적 화합물이 나타났다.
파트 5: 의 제조
디메틸포름아미드(28 ㎖) 중의 파트 4의 화합물(3 g, 11 mmol) 및 디브로모-디에틸에테르(Lancaster, 1.8 ㎖, 15.1 mmol)의 용액에 18-크라운-6(Aldrich, 500mg, cat.), 이어서 탄산 칼륨(Aldrich, 3.8 g, 27.4 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 16 시간 동안 60℃ 에서 가열한다. 교반중인 10% HClaq(200 ㎖)에 반응 혼합물을 붓고 에틸 아세테이트(3x-300 ㎖)로 추출하여 생성물을 단리한다. 유기 부분을 염수(2x-200 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 오일로서 에스테르를 수득한다. 오일을 디에틸 에테르로 재결정한다(1.6 g).1H NMR 및 질량 스펙트럼에서 목적 화합물이 나타났다.
파트 6: 의 제조
테트라히드로푸란(20 ㎖) 중의 파트 5의 생성물(2 g, 7 mmol) 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트(Aldrich, 2 g, 18 mmol)을 첨가한다. 반응을 상온에서 하룻밤동안(약 18 시간) 교반한다. LC 에서 3% 미만의 남은 출발물질이 나타났다. 분리공정은 테트라히드로푸란을 제거하고 잔류물을 H2O(100 ㎖)로 취하는 것을 포함한다. 용액을 디에틸 에테르(50 ㎖)로 세척한다. 그 후, 수성 부분을 0℃ 로 냉각하고 pH = 3 까지 10% HClaq를 천천히 첨가한다. 그 후, 산성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x-150 ㎖)로 추출한다. 유기 부분을 염수(1x-100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 농축하여 습한 고체를 수득한다. 고체를 인 펜톡시드와 함께 진공 건조하여 오렌지색 고체로서 산을 수득한다 (2.4 g, 72% 수율).1H NMR 및질량 스펙트럼에서 목적 화합물이 나타났다.
파트 7:의 제조
디메틸아세트아미드(10 ㎖) 중의 파트 6의 산 생성물(2.4 g, 6.2 mmol) 용액에 N-메틸모르폴린(Aldrich, 2.0 ㎖, 18.6 mmol), 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 수화물(Aldrich, 1.0 g, 7.4 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.1 g, 9.4 mmol), 및 마지막으로, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(Sigma, 1.8 g, 9.4 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 하룻밤동안(약 18 시간) 교반한 후, 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 취하고 5% NaHSO4(1x-150 ㎖), 포화 탄산 칼륨(1x-150 ㎖), 및 염수(1x-150 ㎖)로 세척한다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 농축하여 점성 오일을 수득한다.1H NMR 및 질량 스펙트럼에서 목적 화합물이 나타났다.
점성 조 오일(3.0 g, 6.2 mmol)을 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해시키고 10% HClaq(15 ㎖)와 함께 2 시간 동안 교반하여, 그 후, 액체 크로마토그래피(LC)에서 더이상의 출발물질이 나타나지 않았다. 아세토니트릴을 용액 표면에 걸친 N2흐름과 함께 제거하여 고체를 수득하고 이를 수집하며, H2O(1x-20 ㎖)로 세척하고, 진공 건조하여 황갈색 고체로서 생성물을 수득한다 (1.6 g, 64% 수율).1H NMR 에서 목적 화합물이 나타났다. 질량분석법에서 하기가 나타났다: C18H23F3N2O5S3M+H 측정치= 500 (M+H 계산치= 500).
실시예 4:의 제조
파트 A:테트라히드로푸란(400 ㎖) 중의 4-히드록시피페리딘(46.3 g, 458 mmol)의 슬러리에 트리에틸아민(67 ㎖, 481 mmol)을 첨가하고, 이어서 테트라히드로푸란(200 ㎖) 중의 디-t-부틸-디카르보네이트(100 g, 458 mmol) 용액을 천천히 첨가한다. 온도를 관찰하면서 32℃ 미만으로 유지한다. 혼합물을 4 시간 동안 교반한 후, 분리공정한다. 분리공정은 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 취하는 것을 포함한다. 그 후, 유기상을 5% KHSO4(3x-150 ㎖), 포화 NaHCO3(3x-150 ㎖), 및 염수(2x-150 ㎖)로 세척한다. 그 다음, 유기상을 무수 MgSO4로 건조하고, 여과, 및 농축하여 조 황색 오일을 수득한다. 오일을 헥산으로 결정화하여 황갈색 오일로서 N-BOC-4-히드록시피페리딘 생성물을 수득한다(86 g, 93% 수율).1H NMR 에서 목적 화합물이 나타났다.
파트 B:N2하에 0℃로 냉각된 N,N-디메틸포름아미드(70 ㎖) 중의 NaH(60% 오일 분산액, 2.4 g, 60 mmol)의 슬러리에 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 파트 A의 N-BOC-4-히드록시피페리딘 생성물(10 g, 50 mmol) 용액을 천천히 첨가한다. 온도를 관찰하면서 5℃ 미만으로 유지한다. 혼합물을 15 분 교반한 후, 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 벤질 브로마이드(9 ㎖, 60 mmol) 용액을 천천히 첨가한다. 반응을 상온에 이르도록 하고 12 시간 교반한다. 켄칭하기 위해, 반응을 0℃ 까지 냉각하고 H2O(50 ㎖)를 첨가한다. 분리공정으로, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 H2O(100 ㎖)로 취한다. 층을 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트(2x-150 ㎖)로 추출한다. 유기상을 포화 NaHCO3(2x-100 ㎖), H2O(1x-150 ㎖), 및 염수(1x-150 ㎖)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 농축하여 조 오일을 수득한다(18 g, 100+% 조 수율).1H NMR 에서 출발물질인 벤질 브로마이드와 함께 목적 화합물이나타났다.
파트 C:1,4-디옥산(10 ㎖) 중의 파트 B의 조 생성물 용액에 디옥산(50 ㎖, 200 mmol) 중의 4 N HCl을 첨가한다. 액체 크로마토그래피(LC; 약 1 시간)에서 출발물질이 사라질 때까지 혼합물을 상온에서 교반한다. 그 후, 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르로 슬러리화하고 여과한다. 고체를 디에틸 에테르(2x-50 ㎖)로 세척하고 진공 건조하여 백색 고체(11.5 g, 100% 수율)를 수득한다.1H NMR 에서 HCl 염으로서의 목적 화합물이 나타났다.
파트 D:파트 C의 HCl 염(10 g, 44 mmol) 및 트리에틸아민(15.3 ㎖, 110 mmol)을 CH2Cl2(170 ㎖) 중에서 슬러리화하고, 냉각조로 0℃로 냉각한다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, CH2Cl2(50 ㎖) 중의 메탄술포닐 클로라이드(5.1 ㎖, 66 mmol) 용액을 천천히 첨가한다. 첨가 후, 냉각조를 제거하고, 반응이 상온에 이를 때까지 1 시간 교반한다. 출발물질이 사라진 후, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 및 H2O(30 ㎖) 에서 취한다. 일단 분리한 후, 유기층을5% KHSO4(3x-50 ㎖) 및 염수(1x-50 ㎖)로 세척한다. 그 후, 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과, 및 농축하여 오일상 고체를 수득하고 이를 디에틸 에테르 및 헥산으로 재결정하여, 회백색 고체인 술폰아미드를 수득한다 (12.3 g, 95% 수율).1H NMR 에서 목적 화합물이 나타났다. HPLC 로 tr= 12.1 분에서 100% 가 나타났다.
파트 E:오븐 건조한 유리용기를 파트 D의 술폰아미드(5.0 g, 16.9 mmol) 및 테트라히드로푸란(34 ㎖) 로 채우고 -75℃ 로 냉각한다. 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 34 ㎖, 34 mmol)를 천천히 첨가한다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 다시 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 테트라히드로푸란(17 ㎖) 중의 메틸 클로로포르메이트(1.3 mmol, 16.9 mmol) 용액으로 채운다. -75℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서, 반응을 포화 NH4Cl로 켄칭한다. 수성 부분을 얼음의 고체 덩어리로 결빙시킨다. 5℃ 로 따뜻하게 한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x-200 ㎖)로 추출한다. 유기층을 포화 NH4Cl(2x-100 ㎖) 및 염수(1x-100 ㎖)로 세척한 후, Na2SO4로 건조하고 농축하여 황갈색 오일로서 메틸 포르메이트를 수득한다 (5.0 g, 91% 조 수율).1H NMR 에서 일부 출발물질의 존재와 함께 목적 화합물이 나타났다. HPLC 로 tr= 13.9 분에서 90%, 12.1 분에서 10% 가 나타났다.
파트 F:디메틸포름아미드(28 ㎖) 중의 파트 E의 메틸 포르메이트(4.5 g, 13.7 mmol) 및 디브로모-디에틸에테르(Lancaster, 1.9 ㎖, 15.1 mmol)의 용액에 18-크라운-6(500 mg, cat.), 이어서 탄산 칼륨(3.8 g, 27.4 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 4 시간 동안 60℃ 에서 가열한 후, 추가의 탄산 칼륨(1.9 g, 13.7 mmol)을 첨가하고, 반응을 14 시간 동안 60℃에서 지속한다. LC 에서 10% 미만의 남은 출발물질이 나타났다. 반응을 교반중인 10% HClaq(200 ㎖)에 붓는 것에 의해 분리공정을 한다. 고무질 고체가 생성되며 이를 에틸 아세테이트(3x-300 ㎖)로 추출한다. 유기층을 염수(2x-200 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 진갈색 오일을 수득한다. 오일을 디에틸 에테르 및 헥산으로 결정화한다. 상기 고체를 건조하여 오렌지색 고체로서 피란 메틸 에스테르를 수득한다(3.7 g, 69% 수율).1H NMR 에서 목적 화합물이 나타났다. HPLC 로 tr= 25.2 분에서 96% 가나타났다.
파트 G:테트라히드로푸란(20 ㎖) 중의 파트 F의 피란 메틸 에스테르(3.5 g, 8.8 mmol) 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트(2.7 g, 21.1 mmol)을 첨가한다. 반응을 상온에서 하룻밤동안(약 18 시간) 교반한다. LC 에서 3% 미만의 남은 출발물질이 나타났다. 분리공정은 테트라히드로푸란을 제거하고 잔류물을 H2O(100 ㎖)로 취하는 것을 포함한다. 용액을 디에틸 에테르(50 ㎖)로 세척한다. 그 후, 수성상을 0℃로 냉각하고 약 3의 pH 값까지 10% HClaq를 천천히 첨가한다. 그 다음, 산성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x-150 ㎖)로 추출한다. 유기층을 염수(1x-100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축하여 습한 고체를 수득한다. 고체를 인 펜톡시드와 함께 진공 건조하여 오렌지색 고체로서 카르복실산을 수득한다(2.4 g, 72% 수율).1H NMR 에서 목적 화합물이 나타났다. HPLC 로 tr= 21.3 분에서 97% 가 나타났다.
파트 H:디메틸아세트아미드(10 ㎖) 중의 파트 G 카르복실산 생성물(2.4 g, 6.2 mmol) 용액에 N-메틸모르폴린(2.0 ㎖, 18.6 mmol), 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 수화물(1.0 g, 7.4 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(1.1 g, 9.4 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.8 g, 9.4 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 하룻밤동안(약 18 시간) 교반한 후, 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250 ㎖)로 취하고 5% NaHSO4(1x-150 ㎖), 포화 탄산 칼륨(1x-150 ㎖), 및 염수(1x-150 ㎖)로 세척한다. 그 후, 유기상을 Na2SO4로 건조하고 농축하여 점성 오일(3.2 g, 100+% 조 수율)을 수득한다.1H NMR 에서 목적 화합물이 나타났다. HPLC 로 tr= 23.5 분에서 95% 가 나타났다.
파트 I:파트 H의 점성 오일 생성물(3.0 g, 6.2 mmol)을 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해시키고 10% HClaq(15 ㎖)와 함께 2 시간 동안 교반한다. 그 후, LC 에서 더이상의 출발물질이 나타나지 않았다. 아세토니트릴을 N2흐름을 통해 제거하여 고체를 수득하고 이를 수집하며, H2O(1x-20 ㎖)로 세척하고, 진공 건조하여 황갈색 고체로서 목적 히드록사메이트를 수득한다 (1.6 g, 64% 수율).1H NMR 에서목적 화합물이 나타났다. HPLC 로 tr= 18.8 분에서 99% 가 나타났다. 질량 분석법에서 M+H 측정치= 399 (M+H 계산치= 399)가 나타났다.
실시예 5: 4-[[4-(4-브로모페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]술포닐]테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
파트 1: 의 제조
4-(4-브로모페닐)-4-히드록시피페리딘(Aldrich, 3 g, 1.3 mmol) 및 N-메틸모르폴린(Aldrich, 1.5 g, 2.6 mmol) 을 CH2Cl2(50 ㎖) 중에 슬러리화하고 0℃ 로 냉각한다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, CH2Cl2(20 ㎖) 중의 메탄 술포닐 클로라이드(Aldrich, 2 g, 2.1 mmol) 용액을 천천히 첨가한다. 첨가 후, 냉각조를 제거하고 주변온도로 따뜻해질 때까지 반응을 1 시간 교반한다. 출발물질이 사라진 후, 용매를 감압하에 제거한다. 물(100 ㎖)을 첨가하고 10% 수성 염산 및 생성물을 여과하여 회백색 고체로서 메틸술폰아미드가 생성된다 (3.5 g).1H NMR 및 질량 분석법에서 목적 화합물이 나타났다.
파트 2 :의 제조
파트 1 로부터의 화합물 (5.0 g, 15 mmol) 및 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 을 오븐-건조 유리 제품에 장입하고, -75 ℃ 로 냉각시켰다. 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지하면서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (Aldrich, 테트라히드로푸란중 1.0 M, 50 ㎖, 33 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 상기 첨가 후에 반응액을 30 분간 교반한 다음, 다시 온도를 -60 ℃ 미만에서 유지하면서, 테트라히드로푸란 (17 ㎖) 중의 메틸 클로로포르메이트 (Aldrich, 1.3 mmol, 16.9 mmol) 용액을 장입하였다. -75 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 -20 ℃ 미만으로 유지하면서, 반응액을 포화 NH4Cl 로 급냉시켰다. 수성상이 고체 얼음 덩어리로 결빙되었다. 5 ℃ 로 가온시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×-200 ㎖) 로 추출하였다. 유기상을 포화 NH4Cl (2 ×-100 ㎖) 및 염수 (1 ×-100 ㎖) 로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 메틸렌 술폰아미드를 호박색 오일 (6.0 g, 91 % 조 수율) 로서 산출하였다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타냈다.
파트 3 :의 제조
디메틸포름아미드 (28 ㎖) 중의 파트 2 로부터의 화합물 (5 g, 13 mmol) 및디브로모-디에틸에테르 (Lancaster, 1.8 ㎖, 15.1 mmol) 용액에 18-크라운-6 (Aldrich, 500 ㎎, cat.) 을 첨가한 후, 탄산칼륨 (Aldrich, 3.8 g, 27.4 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 60 ℃ 에서 가열하였다. 생성물을 교반 10 % HClaq(200 ㎖) 중에 부어 단리하고, 에틸 아세테이트 (3 ×-300 ㎖) 로 추출하였다. 유기상을 염수 (2 ×-200 ㎖) 로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켜 에스테르를 오일로서 산출하였다. 결정화는 3 g 의 황갈색 고체를 산출하였다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타냈다.
파트 4 :의 제조
테트라히드로푸란 (20 ㎖) 중의 파트 3 으로부터의 화합물 (3 g, 7 mmol) 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트 (Aldrich, 3 g, 23 mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 (약 18 시간) 동안 교반하였다. 액체 크로마토그래피 (LC) 는 3 % 미만의 출발 물질이 잔류함을 나타냈다. 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 H2O (100 ㎖) 에 용해시켰다. 그 용액을 디에틸에테르 (50 ㎖) 로 세척하였다. 이어서, 수성상을 0 ℃ 로 냉각시키고, pH = 3 이 될 때까지 10 % HClaq을 서서히 첨가하였다. 다음에, 산성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×-150 ㎖) 로 추출하였다. 유기상을 염수 (1 ×-100 ㎖) 로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨후, 농축시켜 습윤 고체를 산출하였다. 이 고체를 진공하에 포스포러스 펜톡시드로 건조시켜 산을 오렌지색 고체 (3 g, 72 % 수율) 로서 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타냈다.
파트 5 :의 제조
디메틸아세트아미드 (10 ㎖) 중의 파트 4 에서의 산 생성물 (3.5 g, 8 mmol) 용액에 N-메틸모르폴린 (Aldrich, 2.0 ㎖, 18.6 mmol) 을 첨가하고, 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 수화물 (Aldrich, 1.0 g, 12 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.1 g, 12 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (Sigma, 2.3 g, 12 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 (약 18 시간) 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 ㎖) 에 용해시키고, 5 % NaHSO4(1 ×-150 ㎖), 포화 탄산칼륨 (1 ×-150 ㎖) 및 염수 (1 ×-150 ㎖) 로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 점성 오일을 산출하였다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타냈다.
이 점성의 조 오일 (4.0 g, 6.2 mmol) 을 아세토니트릴 (10 ㎖) 에 용해시키고, 10 % HClaq(15 ㎖) 과 2 시간 동안 교반하였으며, 이 후에 LC 는 더 이상 출발물질을 나타내지 않았다. 상기 용액의 표면상에서 N2기류로 아세토니트릴을 제거하여 고체를 산출하고, 이것을 수집하여 H2O (1 ×-20 ㎖) 로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 생성물을 황갈색 고체 (2 g) 로서 산출하였다.1H NMR 은 목적 화합물을 나타냈다. 질량 분석법은 다음을 나타냈다 :
C17H23F3N2O6SBr M+H 측정치= 463 (M+H 계산치= 463).
실시예 6 : 에틸 4-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
파트 A : 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소하에 건조 장치내에서, 4-히드록시피페리딘 (20.2 g, 0.2 mol) 을 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 및 트리에틸아민 (29 ㎖, 0.21 mol) 에 용해시켰다. 디-t-부틸디카보네이트 (43.65 g, 0.2 mol) 용액을, 온도가 30 ℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 5 % KHSO4, 포화 NaHCO3, 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 BOC 피페리딘을 백색 고체 (37.7 g, 94 %) 로서 산출하였다.
파트 B : 1,1-디메틸에틸 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (60 ㎖) 중의 파트 A 로부터의 BOC 피페리딘 (6.03 g, 30 mmol) 용액에 탄산세슘 (9.77 g, 30 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오라이드 (3.8 ㎖, 30 mmol) 를 첨가하였다. 이 슬러리를 90 ℃ 에서 교반하였다. 19 시간 후, 탄산세슘 (3.26 g, 10 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오라이드 (0.95 ㎖, 10 mmol) 를 첨가하고, 90 ℃ 에서 계속 반응시켰다. 총 46 시간 후, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 3 회 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산) 는 치환된 BOC 피페리딘을 백색 고체 (6.0 g, 58 %) 로서 제공하였다.
파트 C : 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘의 제조
1,4-디옥산 (10 ㎖) 중의 파트 B 로부터의 치환된 BOC 피페리딘 (5.95 g, 17.2 mmol) 슬러리에 4 N HCl 디옥산 용액 (17 ㎖) 을 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 후, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르중에 슬러리화시키고, 수득된 침전물을 진공 여과하여, 히드로클로라이드 염을 백색 고체 (4.6 g, 100 %) 로서 산출하였다.
파트 D : 1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘의 제조
0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (45 ㎖) 중의 파트 C 로부터의 히드로클로라이드 염 (4.6 g, 16.9 mmol) 및 트리에틸아민 (5.9 ㎖, 42.4 mmol) 용액에, 디클로로메탄 (10 ㎖) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (1.97 ㎖, 25.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2 회 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르중에 슬러리화시키고, 수득된 침전물을 진공 여과하여, 술폰아미드를 회색이 도는 백색 고체 (5.25 g, 96 %) 로서 산출하였다.
파트 E : 메틸 [[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]아세테이트의 제조
질소하에 건조 장치내에서, 파트 D 로부터의 술폰아미드 (4.2 g, 13 mmol) 를 무수 테트라히드로푸란 (26 ㎖) 에 용해시키고, -75 ℃ 로 냉각시킨 후, 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하면서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (26 ㎖) 1 M 용액을 첨가하였다.
-75 ℃ 에서 30 분 후, 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지하면서, 무수 테트라히드로푸란 (13 ㎖) 중의 메틸 클로로포르메이트 (1.0 ㎖, 13 mmol) 용액을 첨가하였다. -75 ℃ 에서 30 분 후, 반응물을 염화암모늄 포화 용액 (100 ㎖) 으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염화암모늄 포화 용액 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 메틸렌 술폰아미드를 황색 오일 (4.95 g, 100 %) 로서 산출하였다.
파트 F : 1-에틸 4-메틸 4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-1,4-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (32 ㎖) 중의 파트 E 로부터의 메틸렌 술폰아미드 (6.15 g, 16 mmol) 용액에 탄산칼륨 (7.8 g, 56.6 mmol), 비스-(2-브로모에틸)아민 에틸 카르바메이트 [3.0 g, 10.75 mmol ; 문헌 [Synth. Commun.; 11;1;1981;p.17-24] 에 나타낸 방법에 의해 제조] 및 18-크라운-6 (500 ㎎) 을 첨가하였다. 이 슬러리를 60 ℃ 에서 교반하였다. 16 시간 후, 탄산칼륨 (2.0 g, 14 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 60 ℃ 에서 교반하였다. 총 24 시간 후, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 3 회 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산) 는 피페리딘 술폰아미드를 투명한 무색 오일 (1.2 g, 31 %) 로서 제공하였다.
파트 G : 1-에틸 수소 4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-1,4-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소하에 건조 장치내에서, 파트 F 로부터의 피페리딘 술폰아미드 (1.0 g, 1.9 mmol) 를 무수 테트라히드로푸란 (7.0 ㎖) 에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트 (0.38 g, 3.0 mmol) 를 주위 온도에서 첨가하였다. 18 시간 후, 물 (100㎖) 을 첨가하고, 그 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 에틸 아세테이트 추출물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 적시고, 1 N HCl 용액 (1.5 ㎖) 을 첨가한 후, 그 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 추출물을 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시켜, 카르복실산을 백색 포움 (860 ㎎, 89 %) 으로서 산출하였다.
파트 H : 에틸 4-[[[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]아미노]카르보닐]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소하에 건조 장치내에서, 파트 G 로부터의 카르복실산 (0.82 g, 1.6 mmol) 을 무수 디메틸포름아미드 (4 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 나머지 시약을 하기 순서로 첨가하였다 : N-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.26 g, 1.9 mmol), N-메틸모르폴린 (0.53 ㎖, 4.84 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (0.585 g, 5.0 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.43 g, 2.26 mmol). 주위 온도에서 2 시간 후, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 5 % KHSO4, 포화 NaHCO3및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산) 는 THP 히드록사메이트를 백색 포움 (0.72 g, 73 %) 로서 제공하였다.
파트 I : 에틸 4-[(히드록시아미노)카르보닐]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
1,4-디옥산 (3 ㎖) 중의 파트 H 로부터의 THP 히드록사메이트 (0.69 g, 1.1 mmol) 용액에 4 N HCl 디옥산 용액 (3 ㎖) 및 메탄올 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 주위 온도에서 2 시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 재결정화시켜 (아세톤/헥산) 표제 화합물을 백색 고체 (420 ㎎, 73 %) 로서 산출하였다. HRMS (ES+) M+ NH4 +C21H28N3O7S1F3에 대한 계산치 : 541.1944, 측정치 : 541.1904.
실시예 7 : 4-[(3,5-디메틸-1-피페리디닐)술포닐]테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
파트 A : 3,5-디메틸피페리딘 (70 % 시스 / 30 % 트랜스, 7.0 ㎖, 53 mmol) 및 트리에틸아민 (11.2 ㎖, 80 mmol) 을 CH2Cl2(75 ㎖) 중에 슬러리화시키고, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 얼음 중탕으로 온도를 < 10 ℃ 로 유지시키면서, CH2Cl2(25 ㎖) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (6.2 ㎖, 80 mmol) 용액을 서서히 첨가하였다. 상기 첨가 후, 얼음 중탕을 제거하고, 반응물이 실온으로 되었을 때, 1 시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라진 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(200 ㎖) 및 H2O (50 ㎖) 에 용해시켰다. 분리 후, 유기층을 5 % KHSO4(3 ×-50 ㎖) 및 염수 (1 ×-50 ㎖) 로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 농축시켜 메틸 술폰아미드를 회색이 도는 백색 고체 (10.0 g, 99 % 수율) 로서 산출하였다.1H NMR 은 목적 화합물을 나타냈다.
파트 B : 파트 A 의 메틸 술폰아미드 생성물 (10.0 g, 52.3 mmol) 및 테트라히드로푸란 (160 ㎖) 을 오븐-건조 유리 제품에 장입하고, -75 ℃ 로 냉각시켰다. 온도를 < -60 ℃ 로 유지하면서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (테트라히드로푸란중 1.0 M, 157 ㎖, 157 mmol) 를 서서히 첨가하였다. 상기 첨가후에 반응액을 30 분간 교반한 다음, 다시 온도를 < -60 ℃ 에서 유지하면서, 테트라히드로푸란 (80 ㎖) 중의 메틸 클로로포르메이트 (4.0 ㎖, 52.3 mmol) 용액을 장입하였다. -75 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 온도를 < -20 ℃ 로 유지하면서, 반응액을 포화 NH4Cl 로 급냉시켰다. 수성 부분이 고체 얼음 덩어리로 결빙되었다. 5 ℃ 로 가온시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×-200 ㎖) 로 추출하였다. 유기상을 포화 NH4Cl (2 ×-100 ㎖) 및 염수 (1 ×-100 ㎖) 로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 메틸 에스테르를 갈색 오일 (10.7 g, 82 % 조 수율) 로서 산출하였다.1H NMR 은 목적 화합물을 나타냈다.
파트 C : 디메틸포름아미드 (40 ㎖) 중의 파트 B 로부터의 메틸 에스테르 생성물 (5.0 g, 20 mmol) 및 디브로모-디에틸에테르 (3.0 ㎖, 24.1 mmol) 용액에 18-크라운-6 (500 ㎎, cat.) 을 첨가한 후, 탄산칼륨 (8.3 g, 60.0 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃ 에서 가열하고, 이어서 탄산칼륨 (1.9 g, 13.7 mmol) 을 더 첨가한 후, 60 ℃ 에서 14 시간 동안 계속 반응시켰다. LC 는 < 5 % 의 출발 물질이 잔류함을 나타냈다. 반응물을 교반 10 % HClaq(200 ㎖) 중에 부어 반응을 진행시켰다. 수득한 고무질 고체를 에틸 아세테이트 (3 ×-300 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (2 ×-200 ㎖) 로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켜 피란 메틸 에스테르를 유기 고체 (3.6 g, 56 % 수율) 로서 산출하였다.1H NMR 은 목적 화합물을 나타냈다.
파트 D : 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 중의 파트 C 로부터의 피란 메틸 에스테르 생성물 (3.6 g, 11.3 mmol) 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트 (4.3 g, 34 mmol) 을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 (약 18 시간) 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 H2O (100 ㎖) 에 용해시켰다. 그 용액을 디에틸에테르 (50 ㎖) 로 세척하였다. 이어서, 수성 부분을 0 ℃ 로 냉각시키고, pH 값이 약 3 이 될 때까지 10 % HCl을 서서히 첨가하였다. 다음에, 산성 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 ×-150 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 염수 (1 ×-100 ㎖) 로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 농축시켜 카르복실산을 황색 고체 (2.5 g, 72 % 수율) 로서 산출하였다.1H NMR 은 목적 화합물을 나타냈다.
파트 E : 디메틸아세트아미드 (15 ㎖) 중의 파트 D 의 카르복실산 생성물 (2.2 g, 7.2 mmol) 용액에 N-메틸모르폴린 (2.4 ㎖, 22.0 mmol) 을 첨가하고, 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 수화물 (1.2 g, 8.6 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.3 g, 10.8 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.1 g, 10.8 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 (약 18 시간) 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 ㎖) 에 용해시키고, 5 % NaHSO4(1 ×-150 ㎖), 포화 탄산칼륨 (1 ×-150 ㎖) 및 염수 (1 ×-150 ㎖) 로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 THP-보호된 히드록사메이트를 갈색 오일 (2.7 g, 93 % 수율) 로서 산출하였다.1H NMR 은 목적 화합물을 나타냈다.
파트 F : 파트 E 의 THP-보호된 조 히드록사메이트 오일 생성물 (2.7 g, 6.7 mmol) 을 아세토니트릴 (15 ㎖) 에 용해시키고, 10 % HCl(15 ㎖) 과 3 시간 동안 교반하였으며, 이 후에 LC 는 더 이상 출발 물질을 나타내지 않았다. 이 용액을 1/2 부피로 감소시킨 후, 아세토니트릴 (10 ㎖) 및 트리플루오로아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하였다. 용액을 여과하고, 예비 역상 LC (아세토니트릴/물) 로 정제하여 표제 화합물을 황갈색 고체 (1.7 g, 79 % 수율) 로서 산출하였다.1H NMR 은 목적 화합물을 나타냈다. HPLC 는 70 % 시스와 30 % 트랜스의 혼합물로서의 생성물을 나타냈다. 질량 분석법은 M+H 측정치= 321 (M+H 계산치= 321) 을 나타냈다.
실시예 8 : 테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
파트 A : 0 ℃ 에서, 메틸렌 클로라이드 (250 ㎖) 중의 4-벤질피페리딘 (10.55 ㎖, 60 mmol) 및 트리에틸아민 (12.5 ㎖, 90 mmol) 용액에, 메틸렌 클로라이드 (50 ㎖) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (7 ㎖, 60 mmol) 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2 회 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 재결정화시켜 (에틸 아세테이트/헥산) 술폰아미드를 베이지색 고체 (14.2 g, 94 %) 로서 산출하였다. HRMS (ES+) M+ H+C13H19N1O2S1에 대한 계산치 : 254.1215, 측정치 : 254.1211.
파트 B : 메틸 [[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]술포닐]아세테이트의 제조
질소하에 건조 장치내에서, 파트 A 로부터의 술폰아미드 (2.53 g, 10 mmol) 를 무수 테트라히드로푸란 (20 ㎖) 에 용해시키고, -75 ℃ 로 냉각시킨 후, 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하면서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (20 ㎖) 1 M 용액을 첨가하였다. -75 ℃ 에서 30 분 후, 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지하면서, 무수 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 중의 메틸 클로로포르메이트 (0.77 ㎖, 10 mmol) 용액을 첨가하였다. -75 ℃ 에서 30 분 후, 반응물을 염화암모늄 포화 용액 (100 ㎖) 으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 메틸렌 술폰아미드를 황색 오일 (3.05 g, 100 %) 로서 산출하였다.
파트 C : 메틸 테트라히드로-4-[[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (26 ㎖) 중의 파트 B 로부터의 메틸렌 술폰아미드 (4.1 g,13.2 mmol) 용액에 탄산칼륨 (7.8 g, 56.6 mmol), 비스-(2-브로모에틸)에테르 (1.73 ㎖, 13.2 mmol) 및 18-크라운-6 (500 ㎎) 을 첨가하였다. 이 슬러리를 60 ℃ 에서 교반하였다. 16 시간 후, 탄산칼륨 (2.0 g, 14 mmol) 및 비스-(2-브로모에틸)에테르 (0.2 ㎖, 1.6 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 60 ℃ 에서 교반하였다. 총 28 시간 후, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 3 회 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산) 는 THP-치환된 술폰아미드를 백색 고체 (2.85 g, 57 %) 로서 제공하였다.
파트 D : 테트라히드로-4-[[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복실산의 제조
질소하에 건조 장치내에서, 파트 C 로부터의 THP-치환된 술폰아미드 (2.8 g, 7.3 mmol) 를 무수 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트 (1.4 g, 11.0 mmol) 를 주위 온도에서 첨가하였다. 16 시간 후, 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 그 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여 미반응 출발 물질을 제거하였다. 수성 용액을 pH = 1 이 될 때까지 6 N HCl 로 처리하였다. 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 추출물을 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르중에서 가열한 후, 고체를 여과하고 건조시켜 카르복실산을 백색 고체 (1.96 g, 73 %) 로서 산출하였다.
파트 E : 테트라히드로-4-[[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]술포닐]-N-[(테트라히드로-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
질소하에 건조 장치내에서, 파트 D 로부터의 카르복실산 (1.9 g, 5.18 mmol) 을 무수 디메틸포름아미드 (13 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 나머지 시약을 하기 순서로 첨가하였다 : N-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.84 g, 6.2 mmol), N-메틸모르폴린 (1.71 ㎖, 15.5 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.88 g, 16.0 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.39 g, 7.25 mmol). 주위 온도에서 2 시간 후, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 5 % KHSO4, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산) 는 THP 히드록사메이트를 백색 포움 (2.22 g, 93 %) 로서 제공하였다.
파트 F : 테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
1,4-디옥산 (12 ㎖) 중의 파트 E 로부터의 THP 히드록사메이트 (2.15 g, 4.6 mmol) 용액에 4 N HCl 디옥산 용액 (12 ㎖) 및 메탄올 (12 ㎖) 을 첨가하였다. 주위 온도에서 30 분 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 재결정화시켜 (아세톤/헥산) 표제 화합물을 백색 고체 (1.45 g, 82 %) 로서 산출하였다.HRMS (ES+) M+ H+C18H26N2O5S1에 대한 계산치 : 383.1641, 측정치 : 383.1640.
실시예 9 : N-히드록시-2-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]부탄아미드의 제조
파트 A : 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소하에 건조 장치내에서, 4-히드록시피페리딘 (20.2 g, 0.2 mol) 을 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 및 트리에틸아민 (29 ㎖, 0.21 mol) 에 용해시켰다. 디-t-부틸디카보네이트 (43.65 g, 0.2 mol) 용액을, 온도가 30 ℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 5 % KHSO4, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜, BOC 피페리딘을 백색 고체 (37.7 g, 94 %) 로서 산출하였다.
파트 B : 1,1-디메틸에틸 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (60 ㎖) 중의 파트 A 로부터의 BOC 피페리딘 (6.03 g, 30 mmol) 용액에 탄산세슘 (9.77 g, 30 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오라이드 (3.8 ㎖, 30 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 슬러리를 90 ℃ 에서 교반하였다. 19 시간 후, 탄산세슘 (3.26 g, 10 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오라이드(0.95 ㎖, 10 mmol) 를 첨가하고, 90 ℃ 에서 계속 반응시켰다. 총 46 시간 후, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 3 회 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산) 는 치환된 BOC 피페리딘을 백색 고체 (6.0 g, 58 %) 로서 제공하였다.
파트 C : 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘의 제조
1,4-디옥산 (10 ㎖) 중의 파트 B 로부터의 치환된 BOC 피페리딘 (5.95 g, 17.2 mmol) 슬러리에 4 N HCl 디옥산 용액 (17 ㎖) 을 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 후, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르중에 슬러리화시키고, 수득된 침전물을 진공 여과하여, 히드로클로라이드 염을 백색 고체 (4.6 g, 100 %) 로서 제공하였다.
파트 D : 1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘의 제조
0 ℃ 에서, 메틸렌 클로라이드 (45 ㎖) 중의 파트 C 로부터의 히드로클로라이드 염 (4.6 g, 16.9 mmol) 및 트리에틸아민 (5.9 ㎖, 42.4 mmol) 용액에, 메틸렌 클로라이드 (10 ㎖) 중의 메탄술포닐 클로라이드 (1.97 ㎖, 25.4 mmol) 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 1 시간 후, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 2 회 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르중에 슬러리화시키고, 수득된 침전물을 진공 여과하여, 술폰아미드를 회색이 도는 백색 고체(5.25 g, 96 %) 로서 산출하였다.
파트 E : 메틸 [[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]아세테이트의 제조
질소하에 건조 장치내에서, 파트 D 로부터의 술폰아미드 (4.2 g, 13 mmol) 를 무수 테트라히드로푸란 (26 ㎖) 에 용해시키고, -75 ℃ 로 냉각시킨 후, 온도를 -65 ℃ 미만으로 유지하면서, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (26 ㎖) 1 M 용액을 첨가하였다. -75 ℃ 에서 30 분 후, 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지하면서, 무수 테트라히드로푸란 (13 ㎖) 중의 메틸 클로로포르메이트 (1.0 ㎖, 13 mmol) 용액을 첨가하였다. -75 ℃ 에서 30 분 후, 반응물을 염화암모늄 포화 용액 (100 ㎖) 으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염화암모늄 포화 용액 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜 메틸렌 술폰아미드를 황색 오일 (4.95 g, 100 %) 로서 산출하였다.
파트 F : 메틸 2-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]부타노에이트의 제조
디메틸포름아미드 (32 ㎖) 중의 파트 E 로부터의 메틸렌 술폰아미드 (6.15 g, 16 mmol) 용액에 탄산칼륨 (7.8 g, 56.6 mmol), 비스-(2-브로모에틸)아민 에틸 카르바메이트 (3.0 g, 10.75 mmol ; 부분 정제함) 및 18-크라운-6 (500 ㎎) 을 첨가하였다. 수득된 슬러리를 60 ℃ 에서 교반하였다. 16 시간 후, 탄산칼륨 (2.0 g, 14 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 60 ℃ 에서 교반하였다. 총 24 시간후, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 3 회 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산) 는 에틸 술폰아미드를 연한 황색 오일 (0.3 g, 10 %) 로서 제공하였다.
파트 G : 2-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]부탄산의 제조
질소하에 건조 장치내에서, 파트 F 로부터의 에틸 술폰아미드 (0.82 g, 12.0 mmol) 를 무수 테트라히드로푸란 (5.0 ㎖) 에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트 (0.51 g, 4.0 mmol) 를 주위 온도에서 첨가하였다. 18 시간 후, 물 (100 ㎖) 을 첨가하고, 그 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 물로 적시고, 1 N HCl 용액 (3.0 ㎖) 을 첨가한 후, 수득된 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 추출물을 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시켜 카르복실산을 회색이 도는 백색 고체 (669 ㎎, 85 %) 로서 산출하였다.
파트 H : N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]부탄아미드의 제조
질소하에 건조 장치내에서, 파트 G 로부터의 카르복실산 (0.627 g, 1.59 mmol) 을 무수 디메틸포름아미드 (4 ㎖) 에 용해시키고, 이 용액에 나머지 시약을하기 순서로 첨가하였다 : N-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.26 g, 1.9 mmol), N-메틸모르폴린 (0.53 ㎖, 4.84 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (0.585 g, 5.0 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.43 g, 2.26 mmol). 주위 온도에서 14 시간 후, 반응물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 5 % KHSO4, 포화 NaHCO3및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산) 는 THP 히드록사메이트를 백색 고체 (0.666 g, 85 %) 로서 제공하였다.
파트 I : N-히드록시-2-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]부탄아미드의 제조
1,4-디옥산 (3 ㎖) 중의 파트 H 로부터의 THP 히드록사메이트 (0.61 g, 1.23 mmol) 용액에 4 N HCl 디옥산 용액 (3 ㎖) 및 메탄올 (3 ㎖) 을 첨가하였다. 주위 온도에서 2 시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 후, 진공하에서 농축시켰다. 생성물을 재결정화시켜 (아세톤/헥산) 표제 화합물을 백색 고체 (490 ㎎, 97 %) 로서 산출하였다. HRMS (ES+) M+ NH4 +C16H21N2O5S1F3에 대한 계산치 : 428.1467, 측정치 : 428.1451.
실시예 10 : 테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]-1-피페라지닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 A : 0 ℃ 로 냉각시킨, 디클로로메탄 (200 ㎖) 중의 t-부틸피페라진 (25.0 g, 134 mmol) 용액에 트리에틸아민 (28.3 ㎖, 201 mmol) 을 첨가한 후, 메탄술포닐 클로라이드 (15.5 ㎖, 201 mmol) 를 첨가하였다. 상기 첨가를 완료한 후, 냉각 중탕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O 와 에틸 아세테이트 사이에서 분할하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl 로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에서 농축시킴으로써, 술폰아미드를 회색이 도는 백색 고체 (36.4 g, > 100 %) 로서 산출하였다.
파트 B : 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 중의 파트 A 의 술폰아미드 (35.0 g, 132 mmol) 용액에, 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 중의 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (66.5 g, 397 mmol) 용액을, 온도가 -60 ℃ 를 초과하지 않도록 하는 속도로 서서히 첨가하였다. -78 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 중의 디메틸 카보네이트 (10.2 ㎖, 132 mmol) 용액을, 반응 온도가 -60 ℃ 를 초과하지 않도록 하는 속도로 서서히 첨가하였다. -78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 반응 혼합물을 H20 로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 5 % HCl, 포화 NH4Cl 및 포화 NaCl 로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 진공하에서 농축시킴으로써, 술폰아미드 에스테르를 오렌지색 오일 (34.1 g, 80 %) 로서 산출하였다.
파트 C : N,N-디메틸포름아미드 (200 ㎖) 중의 파트 B 의 술폰아미드 에스테르 (15.00 g, 46.53 mmol) 용액에 K2CO3(19.29 g, 139.59 mmol), 18-크라운-6 (4.65 g) 및 비스-(2-브로모에틸)에테르 (10.79 g, 46.53 mmol) 를 첨가하였다. 수득된 혼합물을 60 ℃ 로 22 시간 동안 가열한 후, K2CO3(19.3 g, 139.6 mmol) 및 비스-(2-브로모에틸)에테르 (5.8 ㎖, 23.2 mmol) 를 추가로 첨가하고, 60 ℃ 에서 22 시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 용해시키고, Celite의 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 H2O 와 에틸 아세테이트 사이에서 분할하였다. 유기층을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl 로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트/헥산) 는 고리화된 에스테르를 엷은 황색 고체 (7.23 g, 40 %) 로서 제공하였다.
파트 D : 파트 C 의 고리화된 에스테르 (7.23 g, 18.42 mmol) 를 디옥산 (46 ㎖) 중의 4 N HCl 용액으로 처리하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 피페라진 술폰아미드를 황갈색 고체 (5.83 g, 96 %) 로서 산출하였다.
파트 E : 0 ℃ 로 미리 냉각시킨, 톨루엔 (15 ㎖) 중의 파트 D 의 피페라진 술폰아미드 (2.15 g, 6.53 mmol) 현탁액에 나트륨 t-부톡시드 (1.43 g, 14.93 mmol) 를 첨가하였다. 상기 첨가를 완료한 후, 얼음 중탕을 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 이때, 4-(트리플루오로메톡시)브로모벤젠 (1.50 g, 6.22 mmol), BINAP (0.116 g, 0.187 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (0.057 g, 0.062 mmol) 을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반한 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 비등 메탄올중에서 가열하고, 염으로부터 기우려따라, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O 에 용해시키고, 1N HCl 로 산성화시켰다 (pH = 2). 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시켜 산을 황색 고체 (1.06 g, 39 % 수율) 로서 산출하였다.
파트 F : N,N-디메틸포름아미드 (5.0 ㎖) 중의 파트 E 의 산 (1.06 g, 2.42 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.392 g, 2.90 mmol), N-메틸모르폴린 (0.790 ㎖, 7.26 mmol), O-(테트라히드로푸라닐)히드록실아민 (0.425 g, 3.63 mmol) 및 1-3-[(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.650 g, 3.39 mmol) 를 첨가하였다. 주위 온도에서 7 시간 동안 교반한 후, 반응물을 H2O 로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaHCO3및 포화 NaCl 로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 크로마토그래피 (실리카, 5 % 메탄올을 갖는 에틸 아세테이트/헥산) 는 보호된 히드록사메이트를 백색고체 (1.02 g, 78 %) 로서 제공하였다.
파트 G : 파트 F 의 보호된 히드록사메이트 (1.02 g, 1.90 mmol) 를 디에틸 에테르 (9.5 ㎖) 및 메탄올 (0.77 ㎖, 18.97 mmol) 중의 2 N HCl 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물은 젤라틴으로 되었으며, 디옥산 (4.0 ㎖) 중의 4 N HCl 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 여과에 의해 고체를 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.869 g, 93 %) 로서 산출하였다. MS MH+C17H23O6N3S1F3에 대한 계산치 : 454, 측정치 : 454.
실시예 11 : N-히드록시-2-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]아세트아미드의 제조
파트 A : 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소하에 건조 장치내에서, 4-히드록시피페리딘 (20.2 g, 0.2 mol) 을 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 및 트리에틸아민 (29 ㎖, 0.21 mol) 에 용해시켰다. 디-t-부틸디카보네이트 (43.65 g, 0.2 mol) 용액을, 온도가 30 ℃ 미만으로 유지되도록 하는 속도로 첨가하였다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 5 % KHSO4, 포화 NaHCO3및 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에서 농축시켜, BOC 피페리딘을 백색 고체 (37.7 g, 94 %) 로서 산출하였다.
파트 B : 1,1-디메틸에틸 4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
파트 A 로부터의 BOC 피페리딘 (6.03 g, 30 mmol) 의 디메틸포름아미드 (60 ml) 용액에 탄산세슘 (9.77 g, 30 mmol) 및 4-플루오로트리플루오리드 (3.8 ml, 30 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 95 ℃에서 교반한다. 19 시간 후, 탄산세슘 (3.26 g, 10 mmol) 및 4-플루오로트리플루오리드 (0.95 ml mL, 10 mmol) 를 첨가하고, 90 ℃에서 계속 반응시킨다. 총 46 시간 후, 반응물을 진공농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취한 후, 물로 3 회, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공농축한다. 크로마토그래피 (실리카, 에틸아세테이트/헥산)를 수행하여, 백색 고체의 치환된 BOC 피페리딘 (6.0 g, 58 %) 을 수득하였다.
파트 C : 4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕피페리딘의 제조
파트 B 로부터의 치환된 BOC 피페리딘 (5.95 g, 17.2 mmol) 슬러리의 1,4-디옥산 (10 ml) 용액에 4 N HCl 디옥산 용액 (17 ml) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 후, 진공농축한다. 잔류물은 디에틸에테르 중에서 슬러리화하고, 생성 침전물을 진공여과하여 백색 고체의 상기 염산염 (4.6 g, 100 %) 을 수득하였다.
파트 D : 1-(메틸술포닐)-4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕피페리딘의 제조
파트 C 로부터의 염산염 (4.6 g, 16.9 mmol) 및 트리에틸아민 (5.9 ml, 42.4 mmol) 의 디클로로메탄 (45 ml) 용액에 메탄술포닐클로리드 (1.97 ml, 25.4 mmol)의 디클로로메탄 (10 ml) 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 후, 용매를 진공 하에서 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취하고, 물로 2 회, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축한다. 잔류물은 디에틸에테르 중에서 슬러리화하고, 생성 침전물을 진공 여과하여 술포아미드를 회백색 고체 (5.25 g, 96 %)로서 수득하였다.
파트 E : 메틸 [{4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕-1-피페리디닐}술포닐]아세테이트의 제조
질소 하 건조 장치에서, 파트 D 로부터의 술포아미드 (4.2 g, 13 mmol) 을 무수처리된 테트라히드로푸란 (26 ml) 에 용해시키고, -75 ℃ 의 온도로 처리하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액 (26 ml) 을 -65 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후, 메틸클로로포르메이트 (1.0 ml, 13 mmol) 의 무수처리된 테트라히드로푸란 (26 ml) 용액을 -60 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후, 포화 염화암모늄 용액 (100 ml) 로 반응을 중단시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 배합된 추출물을 포화 염화암모늄 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하여, 황색 오일의 메틸렌술포아미드 (4.95 g, 100 %) 를 수득하였다.
파트 F : [{4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕-1-피페리디닐}술포닐]아세트산의 제조
질소 하 건조장치에서, 파트 E 로부터의 메틸렌술포아미드 (1.52 g, 4.0mmol) 를 무수처리된 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해시키고, 칼슘트리메틸실로네이트 (1.03 g, 8.0 mmol)를 실온에서 첨가한다. 5 시간 후, 물 (50 ml)을 첨가하고, 5 ℃에서 6 N HCl을 pH=1 이 될 때까지 첨가한다. 슬러리를 에틸아세테이트로 추출하고, 배합된 추출물을 물로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공농축한다. 잔류물을 디에틸에테르 내에서 가열하고, 고체를 여과 및 건조하여, 백색 고체의 상기 카르복실산 (1.25 g, 85 %) 을 수득하였다.
파트 G : N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-[{4-〔4-(트리플루오로메틸)-페녹시〕-1-피페리디닐}술포닐]아세트아미드의 제조
질소 하 건조장치에서, 파트 F 로부터의 카르복실산 (1.2 g, 3.3 mmol)를 무수처리된 디메틸포름아미드 (8 ml) 에 용해시키고, 나머지 시약은 N-히드록시벤조트리아졸히드레이트 (0.53 g, 3.9 mmol), N-메틸모르폴린 (1.08 ml, 9.8 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.19 g, 10.1 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.88 g, 4.6 mmol) 의 순으로 첨가한다. 실온에서 2 시간 후, 반응물을 진공 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취하고, 물, 5 % KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축한다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸아세테이트/헥산)를 수행하여, 백색 고체의 THP 히드록사메이트 (1.16 g, 76 %) 를 수득하였다.
파트 H : N-히드록시-2-[{4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕-1-피페리디닐}술포닐]아세트아미드의 제조
파트 G 로부터의 THP 히드록사메이트 (1.11 g, 2.4 mmol) 의 1,4-디옥산 (6 ml) 용액에 4N HCl 디옥산 용액 (6 ml) 및 메탄올 (6 ml)를 첨가한다. 실온에서 90 분 후, 반응물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공농축한다. 생성물을 재결정 (아세톤/헥산) 하여, 백색 고체의 표제 화합물 (0.60 g, 67 %) 을 수득하였다. C14H17F3N2O5S1에 대한 HRMS (ES+) M+ H+계산치: 383.0889, 측정치: 383.0885.
실시예 12 : N-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]-1-피페리디닐)술포닐]-4-피페리딘카르복시아미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 A : 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하 건조장치에서, 4-히드록시피페리딘(20.2 g, 0.2 mol)을 테트라히드로푸란(200 ml) 및 트리에틸아민 (29 ml, 0.21 mol) 에 용해시킨다. 디-t-부틸디카르보네이트(43.65 g, 0.2 mol)을 온도가 30 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가한다. 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 진공 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취한 후, 물, 5 % KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하여, 백색 고체의 BOC 피페리딘 (37.7 g, 94 %) 을 수득하였다.
파트 B : 1,1-디메틸에틸 4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕-1-피페리디닐-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
파트 A 로부터의 BOC 피페리딘 (6.03 g, 30 mmol) 의 디메틸포름아미드 (60 ml) 용액에 탄산세슘 (9.77 g, 30 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오리드 (3.8 ml, 30 mmol)을 첨가하고, 슬러리를 90 ℃에서 교반한다. 9 시간 후, 탄산세슘 (3.26 g, 10 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오리드 (0.95 ml, 10 mmol)을 첨가하고, 90 ℃에서 계속 반응시킨다. 총 46 시간 후, 반응물을 진공 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취한 후, 물로 3 회, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축한다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸아세테이트/헥산)를 수행하여, 백색 고체의 치환된 BOC 피페리딘 (6.0 g, 58 %) 을 수득하였다.
파트 C : 4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕피페리딘의 제조
파트 B 로부터의 치환된 BOC 피페리딘 (5.95 g, 17.2 mmol) 의 1,4-디옥산 (10 ml) 슬러리에 4 N HCl 디옥산 용액 (17 ml) 을 첨가하고, 실온에서 1 시간 후, 진공 농축한다. 잔류물은 디에틸에테르 중에서 슬러리화하고, 생성 침전물을 진공여 과하여 백색 고체의 상기 염산염 (4.6 g, 100 %) 을 수득하였다.
파트 D : 1-(메틸술포닐-4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕피페리딘의 제조
파트 C 로부터의 염산염 (4.6 g, 16.9 mmol) 및 트리에틸아민 (5.9 ml, 42.4 mmol) 의 디클로로메탄 (45 ml) 용액에 메탄술포닐클로리드 (1.97 ml, 25.4 mmol) 의 디클로로메탄 (45 ml) 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 후, 용매를 진공 하에서 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취하고, 물로 2 회, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축한다. 잔류물은 디에틸에테르 중에서 슬러리화하고, 생성 침전물을 진공 여과하여 회백색 고체의 술포아미드 (5.25 g, 96 %)를 수득하였다.
파트 E : 메틸 [{4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕-1-피페리디닐}술포닐]아세테이트의 제조
질소 하 건조장치에서, 파트 D 로부터의 술포아미드 (4.2 g, 13 mmol) 을 무수처리된 테트라히드로푸란 (26 ml) 에 용해시키고, -75 ℃ 의 온도로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액 (26 ml) 을 -65 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후, 메틸클로로포르메이트 (1.0 ml, 13 mmol) 의 무수처리된 테트라히드로푸란 (26 ml) 용액을 -60 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후, 포화 염화암모늄 용액 (100 ml) 로 반응을 중단시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 배합된 추출물을 포화 염화암모늄 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공농축하여, 황색 오일의 메틸렌술포아미드 (4.95 g, 100 %) 를 수득하였다.
파트 F : 메틸 1-(페닐메틸)-4-[{4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕-1-피페리디닐}술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
파트 E 로부터의 메틸렌술포아미드 (1.14 g, 3 mmol) 의 디메틸포름아미드 (6 ml) 용액에 탄산칼슘 (1.24 g, 9 mmol), 비스-(2-클로로에틸)벤질아민 (0.7 g, 3 mmol) 및 18-크라운-6 (500 mg)을 첨가하고, 이 슬러리를 60 ℃에서 교반한다. 16 시간 후, 진공 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취하고, 물로 3 회, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축한다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸아세테이트/헥산)를 수행하여, 백색 고체의 피페리딘 술포아미드 (950 mg, 59 %) 를 수득하였다.
파트 G : 메틸 1-(2-메톡시에틸)-4-[{4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕-1-피페리디닐}술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
파트 F 로부터의 피페리딘 술포아미드 (420 mg, 0.8 mmol) 의 메탄올 (15 ml) 슬러리에 암모늄포르메이트 (147 mg, 2.3 mmol) 을 첨가하고, 이 시스템은 10 분간 질소로 정화한다. 상기 질소 흐름을 제거하고, 탄소 상의 팔라듐 (활성탄 상 10 중량% 80 mg, 50 % 물) 을 첨가한다. 45 분간 환류하여 반응시키고, 냉각하고, 질소 하 Celite를 통해 여과하고, 진공농축한다. 잔류물은 무수처리된 디메틸포름아미드 (5 ml) 에 용해시키고, 탄산칼슘 (150 mg, 1.07 mmol) 및 2-브로모메틸에테르 (100 ㎕, 1.07 mmol) 을 첨가하고, 35 ℃에서 30 분간 교반한 후, 진공농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취하고, Celite를 통해 여과한다. 상기여과물은 물로 2 회, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공농축한다. 생성물을 재결정 (메탄올) 하여, 회백색 고체의 N-메톡시에틸 피페리딘 술포아미드 (190 mg, 53 %) 를 수득하였다.
파트 H : 1-(2-메톡시에틸)-4-[{4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕-1-피페리디닐}술포닐]-4-피페리딘카르복실산의 제조
질소 하 건조장치에서, 파트 G 로부터의 N-메톡시에틸 피페리딘 술포아미드 (1.51 g, 2.97 mmol)를 무수처리된 테트라히드로푸란(30 ml) 에 용해시키고, 칼슘트리메틸실로네이트 (1.27 g, 8.91 mmol)를 실온에서 첨가한다. 5 시간 후, 물 (10 ml)을 첨가하고, 5 ℃에서 6 N HCl을 pH=1 이 될 때까지 첨가한다. 슬러리를 여과하고, 물로 세척, 진공건조하여 백색 고체의 상기 카르복실산 (1.47 g, 100 %) 을 수득하였다.
파트 I: 1-(2-메톡시에틸)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[{4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕-1-피페리디닐}술포닐]-4-피페리딘카르복시아미드의 제조
질소 하 건조장치에서, 파트 H 로부터의 카르복실산 (1.4 g, 2.83 mmol)를 무수처리된 디메틸포름아미드 (12 ml) 에 용해시키고, 나머지 시약은 N-히드록시벤조트리아졸히드레이트 (0.46 g, 3.4 mmol), N-메틸모르폴린 (0.93 ml, 8.5 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.03 g, 8.8 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.76 g, 4.0 mmol) 의 순으로 첨가한다. 45 ℃에서 교반하고, 48 시간 후 반응물을 진공 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취하고, 물, 5 % KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축한다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸아세테이트/헥산)를 수행하여, 백색 고체의 THP 히드록사메이트 (800 mg, 48 %) 를 수득하였다.
파트 J : N-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-4-[{4-〔4-(트리플루오로메틸)페녹시〕-1-피페리디닐}술포닐]-4-피페리딘카르복시아미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 I 로부터의 THP 히드록사메이트 (760 mg, 1.28 mmol) 의 1,4-디옥산의 용액 (3 ml) 에 4N HCl 디옥산 용액 (3.2 ml) 및 메탄올 (3.5 ml)를 첨가하고, 실온에서 30 분 후 100 ml 의 아세토니트릴에 붓는다. 슬러리를 질소 하 여과하고, 아세토니트릴로 세척, 진공 건조하여 회백색 고체의 표제 화합물 (0.62 g, 89 %) 을 수득하였다. C21H30F3N3O6S1에 대한 HRMS (ES+) M+ H+계산치: 510.1886, 측정치: 510.1862.
실시예 13 : 테트라히드로-N-히드록시-4-[{4-(4-니트로페녹시)-1-피페리디닐}술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드의 제조
파트 A : 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하 건조장치에서, 4-히드록시피페리딘(20.2 g, 0.2 mol)을 테트라히드로푸란(200 ml) 및 트리에틸아민 (29 ml, 0.21 mol) 에 용해시킨다. 디-t-부틸디카르보네이트(43.65 g, 0.2 mol)을, 온도가 30 ℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가한다. 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 진공 농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취한 후, 물, 5 % KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축하여, 백색 고체의 BOC 피페리딘 (37.7 g, 94 %) 을 수득하였다.
파트 B : 1,1-디메틸에틸 4-(4-니트로페녹시)-1-피페리디닐-카르복실레이트의 제조
파트 A 로부터의 BOC 피페리딘 (10.05 g, 0.05 mol) 의 디메틸포름아미드 (100 ml) 용액에 탄산세슘 (16.3 g, 0.05 mol) 및 4-플루오로니트로벤젠 (5.3 ml, 0.05 mol)을 첨가하고, 슬러리를 85 ℃에서 교반한다. 8 시간 후, 탄산세슘 (1.6 g, 5 mmol) 를 첨가하고, 90 ℃에서 계속 반응시킨다. 총 24 시간 후, 반응물을 진공농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취한 후, 물로 3 회, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공 농축한다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸아세테이트/헥산)를 수행하여, 백색 고체의 치환된 BOC 피페리딘 (13.6 g, 84 %) 을 수득하였다.
파트 C : 4-(4-니트로페녹시)피페리딘 모노히드로클로라이드의 제조
파트 B 로부터의 치환된 BOC 피페리딘 (6.44 g, 20 mmol) 의 1,4-디옥산 (5ml) 용액에, 4 N HCl 디옥산 용액 (20 ml) 을 첨가하고, 1 시간 동안 실온에서 반응시킨 후, 진공 농축한다. 잔류물은 디에틸에테르 중에서 슬러리화 하고, 생성 침전물을 진공 여과하여 황색 고체의 상기 염산염 (5.2 g, 100 %) 을 수득하였다.
파트 D : 1-(메틸술포닐)-4-(4-니트로페녹시)피페리딘의 제조
파트 C 로부터의 염산염 (5.17 g, 20 mmol) 및 트리에틸아민 (7.0 ml, 50 mmol) 의 디클로로메탄 (80 ml) 의 용액에, 메탄술포닐클로리드 (2.32 ml, 30 mmol) 의 디클로로메탄 (20 ml) 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 1 시간 후, 용매를 진공 하에서 제거한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취하고, 물로 2 회, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조,여과 및 진공농축한다. 생성물을 재결정 (에틸아세테이트/헥산) 하여, 황색 고체의 술포아미드 (4.57 g, 76 %) 를 수득하였다.
파트 E : 메틸 [{4-(4-니트로페녹시)-1-피페리디닐}술포닐]아세테이트의 제조
질소 하 건조장치에서, 파트 D 로부터의 술포아미드 (4.48 g, 14.9 mmol) 을 무수처리된 테트라히드로푸란 (30 ml) 에 용해시키고, -75 ℃ 의 온도로 냉각하고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 1 M 용액 (30 ml) 을 -65 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분간 냉각한 후, 메틸클로로포르메이트 (1.15 ml, 14.9 mmol) 의 무수처리된 테트라히드로푸란 (15 ml) 용액을 -60 ℃ 이하의 온도를 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후, 포화 염화암모늄 용액 (100ml) 로 반응을 중단시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 배합된 추출물을 포화 염화암모늄 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공농축하여, 백색 고체의 메틸렌술포아미드 (3.9 g, 73 %) 를 수득하였다.
파트 F : 메틸테트라히드로-4-[{4-(4-니트로페녹시)-1-피페리디닐}술포닐]-2H-피란-4-카르복실레이트의 제조
파트 E 로부터의 메틸렌술포아미드 (3.73 g, 10.4 mmol) 의 디메틸포름아미드 (20 ml) 용액에 탄산칼슘 (5.75 g, 41.6 mmol), 비스-(2-브로모에틸)에테르 (1.36 ml, 10.4 mmol) 및 18-크라운-6 (500 mg)을 첨가한다. 슬러리를 60 ℃에서 교반하고, 16 시간 후, 진공농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취하고, 물로 3 회, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공농축한다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸아세테이트)를 수행하여, 백색 고체의 테트라히드로피란 술포아미드 (2.1 g, 47 %) 를 수득하였다.
파트 G : 테트라히드로-4-[{4-(4-니트로페녹시)-1-피페리디닐}술포닐]-2H-피란-4-카르복실산의 제조
질소 하 건조장치에서, 파트 F 로부터의 테트라히드로피란 술포아미드 (2.04 g, 4.77 mmol)를 무수처리된 테트라히드로푸란(12 ml) 에 용해시키고, 칼슘트리메틸실로네이트 (2.04 g, 14.3 mmol)를 실온에서 첨가한다. 5 시간 후, 물 (50 ml)을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 진공 하에서 제거한다. 잔류물은 에틸아세테이트로 세척하고, 층분리하여, 수층을 5 ℃로 냉각한 다음 6 N HCl 을 pH=1 이 될 때까지 첨가한다. 슬러리를 여과하고, 물로 세척, 진공건조하여 백색 고체의 상기 카르복실산 (1.66 g, 84 %) 을 수득하였다.
파트 H : 테트라히드로-4-[{4-(4-니트로페녹시)-1-피페리디닐}술포닐]-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
질소 하 건조장치에서, 파트 G 로부터의 카르복실산 (1.63 g, 3.9 mmol)를 무수처리된 디메틸포름아미드 (10 ml) 에 용해시키고, 나머지 시약은 N-히드록시벤조트리아졸히드레이트 (0.640 g, 4.7 mmol), N-메틸모르폴린 (1.3 ml, 11.8 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.43 g, 12.2 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.1 g, 5.5 mmol) 의 순으로 첨가한다. 45 ℃에서 교반하여 반응시키고, 48 시간 후 반응물을 진공농축한다. 잔류물을 에틸아세테이트로 취하고, 물, 5 % KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척, Na2SO4로 건조, 여과 및 진공농축한다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸아세테이트/메탄올/헥산)를 수행하여, 백색 고체의 THP 히드록사메이트 (1.89 g, 95 %) 를 수득하였다.
파트 I : 테트라히드로-N-히드록시-4-[{4-(4-니트로페녹시)-1-피페리디닐}술포닐]-2H-피란-4-카르복스아미드의 제조
파트 H 로부터의 THP 히드록사메이트 (1.85 g, 3.6 mmol) 의 1,4-디옥산 (9 ml) 의 용액에 4N HCl 디옥산 용액 (9 ml) 및 메탄올 (1 ml)를 첨가한다. 실온에서 15 분 후, 생성물이 반응물로부터 침전한다. 반응물을 디에틸에테르로 희석하고, 고체를 질소 하에서 여과하고 진공건조하여, 백색 고체의 표제 화합물 (1.4 g, 93 %) 을 수득하였다. C17H23N3O8S1에 대한 HRMS (ES+) M+ H+계산치: 430.1284, 측정치: 430.1314.
실시예 14 : N-히드록시-1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 A : 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하의 건조 장치에서, 4-히드록시피페리딘(20.2g, 0.2mol)을 테트라히드로푸란(200ml) 및 트리에틸아민(29ml, 0.21mmol)에 용해시켰다. 디-t-부틸디카르보네이트(43.65g, 0.2mol)의 용액을 온도가 30℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가했다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물, 5% 의 KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축하여 백색 고체(37.7g, 94%)로서 BOC 피페리딘을 얻었다.
파트 B : 4-(메틸술포닐)히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 제조
디클로로메탄(50ml)중 파트 A 의 BOC 피페리딘(5.00g, 24.84mmol)의 용액에 0℃ 에서 트리에틸아민(3.81ml, 27.32mmol)을 첨가한 다음, 메탄 술포닐 클로리드(2.02ml, 26.08mmol)을 첨가했다. 첨가를 완료하자마자, 냉수욕을 제거했다. 2시간 동안 교반을 완료한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 2회 세척, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축하여 회백색 고체(7.34g, >100%)로서 메실레이트를 얻었다.
파트 C : 4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
질소하의 건조 장치에서, 4-트리플루오로메톡시페놀(10.15g, 57mmol)을 무수처리된 디메틸포름아미드(125ml)에 용해시키고, -5℃에서 나트륨 히드리드(2.74g, 60%의 오일 분산액 68.4mmol)을 첨가하고, 냉수욕을 제거했다. 실온에서 1시간 후, 파트 B 로부터의 메실레이트(15.9g, 57mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 교반했다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축하여 베이지색 고체(20.6g, 100%)로서 치환된 BOC 피페리딘을 얻었다.
파트 D : 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘의 제조
15℃에서, 디옥산(125ml) 중의 4N HCl을 파트 C 로부터의 치환된 BOC 피페리딘(20.6g, 57mmol)에 첨가하고 90분 동안 교반했다. 반응물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 물(150ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트로 2회 세척했다. 수용액을 5℃로 냉각하고, 5N 수산화나트륨 용액으로 pH를 11로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트를 Na2SO4상에서 건조, 여과, 진공 하에서 농축하여 베이지색 고체(11.9g, 80%)로서 치환된 피페리딘을 얻었다.
파트 E : 1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘의 제조
파트 D 로부터의 치환된 피페리딘(11.5g, 44.1mmol)을 트리에틸아민(12.3ml, 88.1mol)과 함께 디클로로메탄(125ml)에 용해시키고, 0℃에서 디클로로메탄(20ml)중 메탄 술포닐 클로리드(5.1ml, 66.1mmol)의 용액을 첨가했다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공 하에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 2회 세척, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 재결정(에틸 아세테이트/헥산)하여 회백색 고체(10.77g, 72%)로서 술폰아미드를 얻었다.
파트 F : 메틸[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소하의 건조 장치에서, 파트 E 로부터의 술폰아미드(10.77g, 31.8mmol)을 무수처리된 테트라히드로푸란(64ml)에 용해시키고, -75℃로 냉각하고, 리듐 비스(트리메틸실릴)아미드(80ml)의 1M 용액을 -65℃ 이하로 유지하면서 첨가했다. -65℃미만에서 30분 후, 무수처리된 테트라히드로푸란(32ml) 중 메틸 클로로포르메이트(2.45ml, 31.8mmol)의 용액을 -60℃ 이하로 유지하면서 첨가했다. -75℃에서 30분 후, 반응물을 포화 암모늄 클로리드 용액(125ml)으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 추출물을 포화 암모늄 클로리드 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축하여 황색 오일(12.69g, 100%)로서 메틸렌 술폰아미드를 얻었다.
파트 G : 메틸 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드(90ml) 중 파트 F 로부터의 메틸렌 술폰아미드(20.46g, 51.5mmol)의 용액에 탄산칼륨(21.3g, 154.7mmol), 비스-(2-클로로에틸)벤질 아민(12.0g, 51.5mmol) 및 18-크라운-6(700mg)을 첨가했다. 슬러리를 60℃에서 교반했다. 24시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 3회 세척, 포화 염화나트륨로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 재결정(메탄올)하여 백색 고체(15g, 52%)로서 N-벤질 피페리딘 술폰아미드를 얻었다.
파트 H : 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실산의 제조
질소하의 건조 장치에서, 파트 G 로부터의 N-벤질 피페리딘 술폰아미드(1.5g, 2.7mmol)를 무수처리된 테트라히드로푸란(30ml)에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트(1.15g, 8.1mmol)을 실온에서 첨가했다. 24시간 후,물(10ml)을 첨가하고 5℃에서 pH 가 7이 될 때까지 6N HCl을 첨가했다. 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 백색 고체(1.24g, 85%)로서 카르복실산을 얻었다.
파트 I : 1-(페닐메틸)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소하의 건조 장치에서, 파트 H 로부터의 카르복실산(1.2g, 2.2mmol)을 무수처리된 디메틸포름아미드(6ml)에 용해시키고, 나머지 시약은 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(0.36g, 2.66mmol), N-메틸모르폴린 (0.73ml, 6.64mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록시아민 (0.83g, 6.86mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.59g, 3.1mmol) 의 순으로 첨가하였다. 반응물을 45℃에서 교반했다. 2시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 5%의 KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축했다. 크로마토그래피(실리카상, 에틸 아세테이트/헥산)을 수행하여 백색 고체(1.24mg, 88%)로서 THP 히드록사메이트을 얻었다.
파트 J : N-히드록시-1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드의 제조
1,4-디옥산(5ml) 중의 파트 I 로부터의 THP 히드록사메이트(1.18g, 1.84mmol)의 용액에 4N HCl 디옥산 용액(5ml) 및 메탄올(1ml)를 첨가했다. 30분후, 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 고체를 질소 하에서 여과하고, 진공 하에서 건조하여 백색 고체(0.96g, 88%)로서 표제 화합물을 얻었다.
C25H30F3N3O6S1에 대한 HRMS (ES+) M+ H+계산치: 558.1886, 측정치: 558.1961.
실시예 15 : N-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 A : 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하의 건조 장치에서, 4-히드록시피페리딘(20.2g, 0.2mol)을 테트라히드로푸란(200ml) 및 트리에틸아민(29ml, 0.21mol)에 용해시켰다. 디-t-부틸디카르보네이트(43.65g, 0.2mol)의 용액을 온도가 30℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가했다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물, 5%의 KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축하여 백색 고체(37.7g, 94%)로서 BOC 피페리딘을 얻었다.
파트 B : 4-(메틸술포닐)히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸에스테르의 제조
디클로로메탄(50ml)중 파트 A 의 BOC 피페리딘(5.00g, 24.84mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민(3.81ml, 27.32mmol)을 첨가한 다음, 메탄 술포닐 클로리드(2.02ml, 26.08mmol)을 첨가했다. 첨가를 완료하자마자, 냉수욕을 제거했다. 2시간 동안 교반을 완료한 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 2회 세척, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축하여 회백색 고체(7.34g, >100%)로서 메실레이트를 얻었다.
파트 C : 4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
질소 하의 건조 장치에서, 4-트리플루오로메톡시페놀(10.15g, 57mmol)을 무수처리된 디메틸포름아미드(125ml)에 용해시키고, -5℃에서 나트륨 히드리드 (2.74g, 60%의 오일 분산액 68.4mmol)을 첨가하고, 냉수욕을 제거했다. 실온에서 1시간 후, 파트 B 로부터의 메실레이트(15.9g, 57mmol)을 첨가하고, 반응물을 80℃에서 교반했다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축하여 베이지색 고체(20.6g, 100%)로서 치환된 BOC 피페리딘을 얻었다.
파트 D : 4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘의 제조
15℃에서, 디옥산(125ml) 중의 4N HCl을 파트 C 로부터의 치환된 BOC 피페리딘(20.6g, 57mmol)에 첨가하고 90분 동안 교반했다. 반응물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 물(150ml)에 용해시키고 에틸 아세테이트로 2회 세척했다. 수용액을 5℃로 냉각하고, 5N 수산화나트륨 용액으로 pH를 11로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트를 Na2SO4상에서 건조, 여과, 진공 하에서 농축하여 베이지색 고체(11.9g, 80%)로서 치환된 피페리딘을 얻었다.
파트 E : 1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘의 제조
파트 D 로부터의 치환된 피페리딘(11.5g, 44.1mmol)을 트리에틸아민(12.3ml, 88.1mol)과 함께 디클로로메탄(125ml)에 용해시키고, 0℃에서 디클로로메탄(20ml)중 메탄 술포닐 클로리드(5.1ml, 66.1mmol)의 용액을 첨가했다. 실온에서 1시간 후, 용매를 진공 하에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 2회 세척, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 재결정(에틸 아세테이트/헥산)하여 회백색 고체(10.77g, 72%)로서 술폰아미드를 얻었다.
파트 F : 메틸[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하의 건조 장치에서, 파트 E 로부터의 술폰아미드(10.77g, 31.8mmol)을 무수처리된 테트라히드로푸란(64ml)에 용해시키고, -75℃로 냉각하고, 리듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액(80ml)를 -65℃ 이하로 유지하면서 첨가했다. -65℃미만에서 30분 후, 무수처리된 테트라히드로푸란(32ml) 중 메틸 클로로포르메이트(2.45ml, 31.8mmol)의 용액을 -60℃ 이하로 유지하면서 첨가했다. -75℃에서 30분 후, 반응물을 포화 암모늄 클로리드 용액(125ml)으로 급랭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 추출물을 포화 암모늄 클로리드 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축하여 황색 오일(12.69g, 100%)로서 메틸렌 술폰아미드를 얻었다.
파트 G : 메틸 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드(90ml) 중 파트 F 로부터의 메틸렌 술폰아미드(20.46g, 51.5mmol)이 용액에 탄산칼륨(21.3g, 154.7mmol), 비스-(2-클로로에틸)벤질 아민(12.0g, 51.5mol) 및 18-크라운-6(700mg)을 첨가했다. 슬러리를 60℃에서 교반했다. 24시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 3회 세척, 포화 염화나트륨로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 메탄올로 재결정하여 백색 고체(15g, 52%)로서 N-벤질 피페리딘 술폰아미드를 얻었다.
파트 H : 4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐-4-피페리딘카르복실산, 메틸 에스테르의 제조
메탄올(50mmol) 중 파트 G 로부터의 N-벤질 피페리딘 술폰아미드(4.17g,7.5mmol)의 슬러리에 암모늄 포르메이트(1.46g, 22.5mmol)을 첨가했다. 시스템을 10분 동안 질소로 정화했다. 질소 흐름을 제거하고 탄소 상의 팔라듐(활성탄 상의 10중량% 1.5g, 물 50%)을 첨가했다. 반응물을 30분 동안 환류, 냉각, 질소하에서 Celite를 통해 여과하고, 진공 하에서 농축하여 베이지색 고체(3.15g, 90%)로서 비치환된 피페리딘 술폰아미드를 얻었다.
파트 I : 메틸 1-(2-메톡시에틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실세이트의 제조
파트 H 로부터의 비치환된 피페리딘 술폰아미드(3.0g, 6.45mmol)를 무수처리된 디메틸포름아미드(15ml)에 용해시키고, 탄산칼륨(1.3g, 9.7mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(908㎕, 9.7mmol)을 첨가했다. 반응물을 16시간 동안 35℃에서 교반한 다음, 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고 Celite를 통해 여과했다. 여과물을 물로 2회 세척, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO2상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축했다. 크로마토그래피(실리카 상에서, 에틸 아세테이트/헥산)을 수행하여 백색 고체(1.65g, 50%)로서 N-메톡시에틸 피페리딘 술폰아미드를 얻었다.
파트 J : 1-(2-메톡시에틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실산의 제조
질소 하의 건조 장치에서, 파트 I 로부터의 N-메톡시에틸 피페리딘 술폰아미드(1.6g, 3.0mmol)를 무수처리된 테트라히드로푸란(25ml)에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트(1.3g, 9.13mmol)을 실온에서 첨가했다. 24시간 후, 물(10ml)을 첨가하고 5℃에서 pH 가 7이 될 때까지 6N HCl을 첨가했다. 슬러리를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에서 건조하여 회백색 고체(1.39g, 90%)로서 카르복실산을 얻었다.
파트 K : 1-(2-메톡시에틸)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하의 건조 장치에서, 파트 J 로부터의 카르복실산(1.36g, 2.67mmol)을 무수처리된 디메틸포름아미드(9ml)에 용해시키고, 나머지 시약은 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(0.43g, 3.2mmol), N-메틸모르폴린(0.88ml, 8.0mol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (0.97g, 8.0mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.72g, 3.7mmol) 의 순으로 첨가했다. 반응물을 45℃에서 교반했다. 2시간 후, 반응물을 진공 하에서 농축했다.
잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 는 THF 히드록사메이트를 백색 고체 (1.42 g, 90%) 로 제공한다.
파트 L: N-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드의 제조
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 파트 K (1.3 g, 2.13 mmol) 로부터의 THF 히드록사메이트 용액에 4 N HCl 디옥산 용액 (5.3 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 를 첨가한다. 10 분 후에, 반응을 디에틸 에테르로 희석시키고, 고체를 질소 기류하에 여과하며, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.15 g, 96%)로 산출한다. C21H30F3N3O7S1에 대한 HRMS (Es+) M+ H+ 계산치: 526.1835, 측정치: 526.1805.
실시예 16: N-히드록시-2-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]아세타미드의 제조
파트 A: 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 기류하의 건조 장치에서, 4-히드록시피페리딘 (20.2 g, 0.2 mol) 을 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 트리에틸아민 (29 mL, 0.21 mol) 에 용해시킨다. 디-t-부틸디카르보네이트 (43.65 g, 0.2 mol) 용액을 온도가 30 ℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가한다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 BOC 피페리딘을 백색 고체 (37.7 g, 94%) 로 수득한다.
파트 B: 4-(메틸술포닐)히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸 에스테르의 제조
0 ℃ 에서 디클로로메탄 (50 mL) 중의 파트 A (5.00 g, 24.84 mmol) 의 BOC 피페리딘 용액에, 트리에틸아민 (3.81 mL, 27.32 mmol) 이어서 메탄 술포닐 클로리드 (2.02 mL, 26.08 mmol) 을 첨가한다. 첨가가 완료되면 냉각 조를 제거한다. 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 두 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 메실레이트를 회백색 고체 (7.34 g, >100%) 로 수득한다.
파트 C: 4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
질소 기류하의 건조 장치에서, 4-트리플루오로메톡시페놀 (10.15 g, 57 mmol) 을 건조 디메틸포름아미드 (125 mL) 에 용해시키고, -5 ℃ 에서 나트륨 히드리드 (2.74 g, 60% 오일 분산매의 68.4 mmol) 를 첨가하며, 얼음 조를 제거한다. 주위 온도에서 1 시간 후, 파트 B (15.9 g, 57 mmol) 의 메실레이트를 첨가하고, 반응물을 80 ℃ 에서 교반한다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 물, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 치환된 BOC 피페리딘을 베이지색 고체 (20.6 g, 100%) 로 수득한다.
파트 D: 4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]피페리딘의 제조
15 ℃ 에서, 디옥산 (125 mL) 중의 4 N HCl 를 파트 C (20.6 g, 57 mmol) 의치환된 BOC 피페리딘에 서서히 첨가하고, 90 분 동안 교반한다. 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 물 (150 mL) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 두 번 세척한다. 수용액을 5 ℃ 로 냉각시키고, pH 를 5 N 수산화나트륨을 사용하여 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공에서 농축시켜 치환된 피페리딘을 베이지색 고체 (11.9 g, 80%) 로 수득한다.
파트 E: 1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘의 제조
파트 D (11.5 g, 44.1 mmol) 의 치환된 피페리딘을 트리에틸아민 (12.3 mL, 88.1 mmol) 을 갖는 디클로로메탄 (125 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃ 에서 디클로로메탄 (20 mL) 중의 메탄 술포닐 클로리드 (5.1 mL, 66.1 mmol) 용액을 첨가한다. 주위 온도에서 1 시간 후에, 용매를 진공에서 제거시킨다. 잔류물을 에틸 아세트에 녹이고, 물로 두 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 재결정화 (에틸 아세테이트/헥산) 하여 술폰아미드를 회백색 고체 (10.77 g, 72%) 로 수득한다.
파트 F: 메틸 [[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 파트 E (10.77 g, 31.8 mmol) 의 술폰아미드를 건조 테트라히드로푸란 (64 mL) 중에 용해시키고, - 75 ℃ 까지 냉각시키며, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1 M 용액 (80 mL) 을 온도를 -65 ℃ 로 유지하면서첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후에, 건조 테트라히드로푸란 (32 mL) 중의 메틸 클로로포르메이트 용액 (2.45 mL, 31.8 mmol) 을 -60 ℃ 의 온도를 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후에, 반응을 포화 염화 암모늄 용액 (125 mL) 으로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 포화 염화 암모늄 용액, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공에서 농축시켜 메틸렌 술폰아미드를 황색 오일 (12.69 g, 100%) 로 수득한다.
파트 G: [[4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]아세트산의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 파트 F (1.59 g, 4.0 mmol) 의 메틸렌 술폰아미드를 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트 (1.2 g, 8.5 mmol) 를 주위 온도에서 첨가한다. 15 시간 후에, 물 (50 mL) 를 첨가하고, 5 ℃ 에서 pH 가 1 이 될 때까지 6 N HCl 을 첨가한다. 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 생성물을 재결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 카르복실산을 백색 고체 (1.15 g, 75%) 로 수득한다.
파트 H: N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-[[4-(트리플루오로메톡시)페녹시] -1-피페리디닐]술포닐]아세트아미드의 제조
건조 장치 내에서, 파트 G (1.0 g, 2.6 mmol) 로부터의 카르복실산을 건조 디메틸포름아미드 (7 mL) 중에 용해시키고, 잔류 반응물을 하기 순서대로 용액에첨가한다: N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.42 g, 3.1 mmol), N-메틸모르폴린 (0.86 mL, 7.8 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (0.9 g, 7.8 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.7 g, 3.7 mmol). 주위 온도에서 3 시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 생성물을 재결정화 (헥산/에틸 아세테이트) 하여 THP 히드록사메이트를 백색 고체 (0.9 g, 71%) 로 수득한다.
파트 I: N-히드록시-2-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]아세트아미드의 제조
1,4-디옥산 (4.5 mL) 중의 파트 H (0.84 g, 2.4 mmol) 로부터의 THP 히드록사메이트 용액에 4 N HCl 디옥산 용액 (4.5 mL) 및 메탄올 (64.5 mL) 를 첨가한다. 주위 온도에서 30 분 후에, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 생성물을 재결정화 (에틸 아세테이트/헥산) 하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.35 g, 51%) 로 수득한다. C14H17F3N2O6S1에 대한 HRMS (Es+) M+ H+ 계산치: 416.1103, 측정치: 416.1117.
실시예 17: 테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드의 제조
파트 A: 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 4-히드록시피페리딘 (20.2 g, 0.2 mol) 을 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 트리에틸아민 (29 mL, 0.21 mol) 중에 용해시킨다. 디-t-부틸디카르보네이트 (43.65 g, 0.2 mol) 용액을 온도가 30 ℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가한다. 4 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 BOC 피페리딘을 백색 고체 (37.7 g, 94%) 로 수득한다.
파트 B: 4-(메틸술포닐)히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
0 ℃ 에서 디클로로메탄 (50 mL) 중의 파트 A (5.00 g, 24.84 mmol) 로부터의 BOC 피페리딘 용액에 트리에틸아민 (3.81 mL, 27.32 mmol), 이어서 메탄 술포닐 클로리드 (2.02 mL, 26.08 mmol) 를 첨가한다. 첨가를 완료하면, 냉각 조를 제거한다. 2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 두 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 메실레이트를 회백색 고체 (7.34 g, >100%) 로 수득한다.
파트 C: 4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 4-트리플루오로메톡시페놀 (10.15 g, 57 mmol) 을 건조 디메틸포름아미드 (125 mL) 중에 용해시키고, -5 ℃ 에서 나트륨 히드리드 (2.74 g, 60% 오일 분산매의 68.4 mmol) 를 첨가하고, 얼음 조를 제거한다. 주위 온도에서 1 시간 후에, 파트 B (15.9 g, 57 mmol) 의 메실레이트를 첨가하고, 반응물을 80 ℃ 에서 교반한다. 4 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 물, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 치환된 BOC-피페리딘을 베이지색 고체 (20.6 g, 100%) 로 수득한다.
파트 D: 4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]피페리딘의 제조
15 ℃ 에서, 디옥산 (125 mL) 중의 4 N HCl 를 파트 C (20.6 g, 57 mmol) 의 치환된 BOC 피페리딘에 서서히 첨가하고, 90 분 동안 교반한다. 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 물 (150 mL) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 두 번 세척한다. 수용액을 5 ℃ 로 냉각시키고, pH 를 5 N 수산화나트륨을 사용하여 11 로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공에서 농축시켜 치환된 피페리딘을 베이지색 고체 (11.9g, 80%) 로 수득한다.
파트 E: 1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘의 제조
파트 D (11.5 g, 44.1 mmol) 의 치환된 피페리딘을 트리에틸아민 (12.3 mL, 88.1 mmol) 을 갖는 디클로로메탄 (125 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃ 에서 디클로로메탄 (20 mL) 중의 메탄 술포닐 클로리드 (5.1 mL, 66.1 mmol) 용액을 첨가한다. 주위 온도에서 1 시간 후에, 용매를 진공에서 제거시킨다. 잔류물을 에틸 아세트에 녹이고, 물로 두 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 재결정화 (에틸 아세테이트/헥산) 하여 술폰아미드를 회백색 고체 (10.77 g, 72%) 로 산출한다.
파트 F: 메틸 [[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 파트 E (10.77 g, 31.8 mmol) 의 술폰아미드를 건조 테트라히드로푸란 (64 mL) 중에 용해시키고, - 75 ℃ 까지 냉각시키며, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1 M 용액 (80 mL) 을 온도를 -65 ℃ 로 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후에, 건조 테트라히드로푸란 (32 mL) 중의 메틸 클로로포르메이트 용액 (2.45 mL, 31.8 mmol) 을 -60 ℃ 의 온도를 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후에, 반응을 포화 염화 암모늄 용액 (125 mL) 으로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 포화 염화 암모늄 용액, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며,진공에서 농축시켜 메틸렌 술폰아미드를 황색 오일 (12.69 g, 100%) 로 수득한다.
파트 G: 메틸 테트라히드로-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (26 mL) 중의 파트 F (5.17 g, 13 mmol) 의 메틸렌 술폰아미드 용액에 칼륨 카보네이트 (7.2 g, 52.1 mmol), 비스-(2-브로모에틸)에테르 (1.7 mL, 13 mmol) 및 18-크라운-6 (500 mg) 을 첨가한다. 슬러리를 60 ℃ 에서 교반한다. 16 시간 후에, 칼륨 카보네이트 (2.0 g, 14 mmol), 비스-(2-브로모에틸)에테르 (0.2 mL, 1.6 mmol) 을 첨가하고, 반응물을 60 ℃ 에서 교반한다. 총 40 시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 생성물을 재결정화 (에틸 아세테이트/헥산) 하여 치환된 술폰아미드를 백색 고체 (1.85 g, 30%) 로 수득한다.
파트 H: N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-2-[[4-(트리플루오로메톡시)페녹시] -1-피페리디닐]술포닐]아세트아미드의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 파트 G (1.9 g, 40.7 mmol) 의 THP 치환된 술폰아미드를 건조 테트라히드로푸란 (80.0 mL) 중에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트 (17.4 g, 122.0 mmol) 를 35 ℃ 에서 첨가한다. 2 시간 후에, 물 (100 mL) 를 첨가하고, 용액을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 물에 녹이고, 에틸 아세테이트로 추출하여 미반응된 출발 물질을 제거한다. 수용액을 pH 가 1 이 될때까지 6 N HCl 로 처리한다. 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고, 혼합된 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸에테르 중에서 가열하고, 고체를 여과, 건조하여 카르복실산을 백색 고체 (18.5 g, 100%) 로 수득한다.
파트 I: 테트라히드로-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 파트 H (1.63 g, 3.6 mmol) 로부터의 카르복실산을 건조 디메틸포름아미드 (7.5 mL) 중에 용해시키고, 잔류 반응물을 하기 순서대로 용액에 첨가한다: N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.97 g, 7.2 mmol), N-메틸모르폴린 (1.2 mL, 10.8 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.38 g, 7.2 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.38 g, 7.2 mmol). 주위 온도에서 1 시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 THP 히드록사메이트를 백색 포말 (1.1 g, 55%) 로 수득한다.
파트 J: 테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드의 제조
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 파트 I (1.0 g, 1.8 mmol) 로부터의 THP 히드록사메이트 용액에 4 N HCl 디옥산 용액 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 를 첨가한다. 주위 온도에서 30 분 후에, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 생성물을 재결정화 (아세톤/헥산) 하여 표제 화합물을 백색 고체 (0.58 g, 68%) 로 수득한다. C18H23N2O7S1F3에 대한 HRMS (Es+) M+ H+ 계산치: 469.1256, 측정치: 469.1287.
실시예 18: N-히드록시-1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드 모노히드로클로라이드의 제조
파트 A: 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 기류하의 건조 장치에서, 4-히드록시피페리딘 (20.2 g, 0.2 mol) 을 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 트리에틸아민 (29 mL, 0.21 mol) 에 용해시킨다. 디-t-부틸디카르보네이트 (43.65 g, 0.2 mol) 용액을 온도가 30 ℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가한다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 BOC 피페리딘을 백색 고체 (37.7 g, 94%) 로 산출한다.
파트 B: 1,1-디메틸에틸 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (60 mL) 중의 파트 A (6.03 g, 30 mmol) 의 BOC 피페리딘 용액에 세슘 카보네이트 (9.77 g, 30 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오리드 (3.8 mL, 30 mmol) 를 첨가한다. 슬러리를 90 ℃ 에서 교반한다. 19 시간 후에, 세슘 카보네이트 (3.26 g, 10 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오리드 (0.95 mL, 10 mmol) 을 첨가하고, 반응을 90 ℃ 에서 계속한다. 총 46 시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 치환된 BOC 피페리딘을 백색 고체 (6.0 g, 58%) 로 수득한다.
파트 C: 4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]피페리딘의 제조
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 파트 B (5.95 g, 17.2 mmol) 의 치환된 BOC 피페리딘 슬러리에 4 N HCl 디옥산 용액 (17 mL) 을 첨가한다. 주위 온도에서 1 시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 슬러리화하고, 생성 침전물을 진공 여과하여 히드로클로라이드 염을 백색 고체 (4.6 g, 100%) 로 수득한다.
파트 D: 1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘의 제조
0 ℃ 에서 파트 C (4.6 g, 16.9 mmol) 의 히드로클로라이드 염 및 디클로로메탄 (45 mL) 중의 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.4 mmol) 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중의 메탄 술포닐 클로리드 (1.97 mL, 25.4 mmol) 용액을 첨가한다. 주위 온도에서 1 시간 후에, 용매를 진공에서 제거시킨다. 잔류물을 에틸 아세트에 녹이고, 물로 두 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 슬러리화하고, 생성 침전물을 진공 여과하여 술폰아미드를 회백색 고체 (5.25 g, 96%) 로 수득한다.
파트 E: 메틸 [[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]아세테이트의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 파트 D (4.2 g, 13 mmol) 의 술폰아미드를 건조 테트라히드로푸란 (26 mL) 중에 용해시키고, - 75 ℃ 까지 냉각시키며, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1 M 용액 (26 mL) 을 온도를 -65 ℃ 로 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후에, 건조 테트라히드로푸란 (13 mL) 중의 메틸 클로로포르메이트 용액 (1.0 mL, 13 mmol) 을 -60 ℃ 의 온도를 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후에, 반응을 포화 염화 암모늄 용액 (100 mL) 으로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 포화 염화 암모늄 용액, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공에서 농축시켜 메틸렌 술폰아미드를 황색 오일 (4.95 g, 100%) 로 수득한다.
파트 F: 메틸 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (6 mL) 중의 파트 E (1.14 g, 3 mmol) 의 메틸렌 술폰아미드 용액에 칼륨 카보네이트 (1.24 g, 9 mmol), 비스-(2-클로로에틸)벤질 아민 (0.7 g, 3 mmol) 및 18-크라운-6 (500 mg) 을 첨가한다. 슬러리를 60 ℃ 에서 교반한다. 16 시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 피페리딘 술폰아미드를 백색 고체 (950 mg, 59%) 로 수득한다.
파트 G: 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실산의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 파트 F (7.2 g, 13.3 mmol) 의 피페리딘 술폰아미드를 건조 테트라히드로푸란 (26 mL) 중에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트 (5.7 g, 40 mmol) 를 첨가하고, 40 ℃ 에서 교반한다. 20 시간 후에, 물 (50 mL) 를 첨가하고, 5 ℃ 에서 pH 가 1 이 될 때까지 6 N HCl 를 첨가한다. 슬러리를 여과하고, 물로 세척하며, 진공에서 건조시켜 카르복실산을 백색 고체 (6.5 g, 93%) 로 수득한다.
파트 H: 1-(페닐메틸)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 파트 G (6.46 g, 12.2 mmol) 의 카르복실산을 건조 디메틸포름아미드 (25 mL) 중에 용해시키고, 잔류 반응물을 하기 순서대로 용액에 첨가한다: N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (2.0 g, 14.7 mmol), N-메틸모르폴린 (4.0 mL, 36.8 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (4.3 g, 36.8 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (3.3 g, 17.2 mmol). 반응물을 45 ℃ 에서 교반한다. 3 시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 THP 히드록사메이트를 백색 고체 (6.1 g, 80%) 로 수득한다.
파트 I: N-히드록시-1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드 모노히드로클로라이드의 제조
1,4-디옥산 (2.4 mL) 중의 파트 H (6.0 g, 9.6 mmol) 의 THP 히드록사메이트 용액에 4 N HCl 디옥산 용액 (2.4 mL) 및 메탄올 (2.4 mL) 를 첨가한다. 주위 온도에서 30 분 후에, 반응물을 디에틸 에테르 (100 mL) 에 붓는다. 슬러리를 질소 기류하에 여과시키고, 디에틸 에테르로 세척하며, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (5.4 g, 97%) 로 수득한다. C25H30F3N3O5S1에 대한 HRMS (Es+) M+ H+ 계산치: 542.1937, 측정치: 542.1938.
실시예 19: N-히드록시-1-(2-피리디닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]
-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 A: 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 기류하의 건조 장치에서, 4-히드록시피페리딘 (20.2 g, 0.2 mol) 을 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 트리에틸아민 (29 mL, 0.21 mol) 에 용해시킨다. 디-t-부틸디카르보네이트 (43.65 g, 0.2 mol) 용액을 온도가 30 ℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가한다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 BOC 피페리딘을 백색 고체 (37.7 g, 94%) 로 수득한다.
파트 B: 4-(메틸술포닐)히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
0 ℃ 에서 디클로로메탄 (50 mL) 중의 파트 A (5.00 g, 24.84 mmol) 의 BOC 피페리딘 용액에 트리에틸아민 (3.81 mL, 27.32 mmol) 이어서 메탄 술포닐 클로리드 (2.02 mL, 26.08 mmol) 을 첨가한다. 첨가가 완료되면 냉각 조를 제거한다.2 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 두 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 메실레이트를 회백색 고체 (7.34 g, >100%) 로 수득한다.
파트 C: 4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
질소 기류하의 건조 장치에서, 4-트리플루오로메톡시페놀 (10.15 g, 57 mmol) 을 건조 디메틸포름아미드 (125 mL) 에 용해시키고, -5 ℃ 에서 나트륨 히드리드 (2.74 g, 60% 오일 분산매의 68.4 mmol) 를 첨가하며, 얼음 조를 제거한다. 주위 온도에서 1 시간 후, 파트 B (15.9 g, 57 mmol) 의 메실레이트를 첨가하고, 반응물을 80 ℃ 에서 교반한다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 물, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 치환된 BOC 피페리딘을 베이지색 고체 (20.6 g, 100%) 로 수득한다.
파트 D: 4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]피페리딘의 제조
15 ℃ 에서, 디옥산 (125 mL) 중의 4 N HCl 를 파트 C (20.6 g, 57 mmol) 의 치환된 BOC 피페리딘에 서서히 첨가하고, 90 분 동안 교반한다. 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 물 (150 mL) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 두 번 세척한다. 수용액을 5 ℃ 로 냉각시키고, pH 를 5 N 수산화나트륨을 사용하여 11로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공에서 농축시켜 치환된 피페리딘을 베이지색 고체 (11.9 g, 80%) 로 수득한다.
파트 E: 1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘의 제조
파트 D (11.5 g, 44.1 mmol) 의 치환된 피페리딘을 트리에틸아민 (12.3 mL, 88.1 mmol) 을 갖는 디클로로메탄 (125 mL) 중에 용해시키고, 0 ℃ 에서 디클로로메탄 (20 mL) 중의 메탄 술포닐 클로리드 (5.1 mL, 66.1 mmol) 용액을 첨가한다. 주위 온도에서 1 시간 후에, 용매를 진공에서 제거시킨다. 잔류물을 에틸 아세트에 녹이고, 물로 두 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 재결정화 (에틸 아세테이트/헥산) 하여 술폰아미드를 회백색 고체 (10.77 g, 72%) 로 수득한다.
파트 F: 메틸 [[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 파트 E (10.77 g, 31.8 mmol) 의 술폰아미드를 건조 테트라히드로푸란 (64 mL) 중에 용해시키고, - 75 ℃ 까지 냉각시키며, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1 M 용액 (80 mL) 을 온도를 -65 ℃ 로 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후에, 건조 테트라히드로푸란 (32 mL) 중의 메틸 클로로포르메이트 용액 (2.45 mL, 31.8 mmol) 을 -60 ℃ 의 온도를 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후에, 반응을 포화 염화 암모늄 용액 (125 mL) 으로정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 포화 염화 암모늄 용액, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공에서 농축시켜 메틸렌 술폰아미드를 황색 오일 (12.69 g, 100%) 로 수득한다.
파트 G: 메틸 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (90 mL) 중의 파트 F (20.46 g, 51.5 mmol) 의 메틸렌 술폰아미드 용액에 칼륨 카보네이트 (21.3 g, 154.7 mmol), 비스-(2-클로로에틸)벤질 아민 (12.0 g, 51.5 mmol) 및 18-크라운-6 (700 mg) 을 첨가한다. 슬러리를 60 ℃ 에서 교반한다. 24 시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 재결정화 (메탄올) 하여 N-벤질 피페리딘 술폰아미드를 백색 고체 (15 g, 52%) 로 수득한다.
파트 H: 4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐-4-피페리딘카르복실산, 메틸 에스테르의 제조
메탄올 (50 mL) 중의 파트 G (4.17 g, 7.5 mmol) 의 N-벤질 피페리딘 술폰아미드 슬러리에 암모늄 포르메이트 (1.46 g, 22.5 mmol) 를 첨가한다. 시스템을 10 분 동안 질소로 정화한다. 질소 기류를 제거하고, 탄소 상의 팔라듐 (활성탄 상의 10 중량%의 1.5 g, 50% 물) 을 첨가한다. 반응물을 30 분 동안 환류시키고, 냉각시키며, 질소 기류하에서 켈리트 (Celite) 를 통해 여과하고, 진공에서 농축시켜 미치환된 피페리딘 술폰아미드를 베이지색 고체 (3.15 g, 90%) 로 수득한다.
파트 I: 메틸 1-(2-피리디닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
파트 H (7.9 g, 16.95 mmol) 의 미치환된 피페리딘 술폰아미드를 건조 디메틸포름아미드 (35 mL) 중에 용해시키고, 칼륨 카보네이트 (7.05 g, 51.1 mmol) 및 2-피콜릴 클로리드 히드로클로라이드 (4.21 g, 25.67 mmol) 를 첨가한다. 반응물을 16 시간 동안 35 ℃ 에서 교반하고, 이후에 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 켈리트를 통해 여과시킨다. 여과물을 물로 두 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 N-피콜릴 피페리딘 술폰아미드를 백색 고체 (6.8 g, 72%) 로 수득한다.
파트 J: 1-(2-피리디닐메틸)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 파트 I (8.5 g, 15.3 mmol) 의 N-피콜릴 피페리딘 술폰아미드를 건조 테트라히드로푸란 (30 mL) 중에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트 (6.52 g, 45.8 mmol) 를 주위 온도에서 첨가한다. 18 시간 후에, 물 (50 mL) 를 첨가하고, 5 ℃ 에서 pH 가 7 이 될 때까지 6 N HCl 을 첨가한다. 슬러리를 여과시키고, 물로 세척하며, 진공에서 농축시켜 카르복실산을 회백색 고체 (6.9 g, 84%) 로 수득한다.
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 카르복실산을 건조 디메틸포름아미드 (25 mL) 중에 용해시키고, 잔류 반응물을 하기 순서대로 용액에 첨가한다: N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (2.03 g, 15.0 mmol), N-메틸모르폴린 (4.1 mL, 37.6 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (4.4 g, 37.6 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (3.36 g, 17.5 mmol). 반응물을 40 ℃ 에서 교반한다. 12 시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 THP 히드록사메이트를 담황색 포말 (7.55 g, 94%) 로 수득한다.
파트 K: N-히드록시-1-(2-피리디닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드의 제조
1,4-디옥산 (2 mL) 중의 파트 J (7.4 g, 11.5 mmol) 의 THP 히드록사메이트 용액에 4 N HCl 디옥산 용액 (29 mL, 115.2 mmol) 및 메탄올 (2.9 mL) 를 첨가한다. 15 분 후에, 반응물을 디에틸 에테르 희석시키고, 고체를 질소 기류하에 여과시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.15 g, 96%) 로 수득한다. C24H29F3N4O5S1에 대한 HRMS (Es+) M+ H+ 계산치: 559,1838, 측정치: 559.1864.
실시예 20: N-히드록시-1-(2-피리미디닐)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 A: 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 기류하의 건조 장치에서, 4-히드록시피페리딘 (20.2 g, 0.2 mol) 을 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 트리에틸아민 (29 mL, 0.21 mol) 에 용해시킨다. 디-t-부틸디카르보네이트 (43.65 g, 0.2 mol) 용액을 온도가 30 ℃ 이하로 유지되는 속도로 첨가한다. 주위 온도에서 4 시간 동안 교반한 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 BOC 피페리딘을 백색 고체 (37.7 g, 94%) 로 수득한다.
파트 B: 1,1-디메틸에틸 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (60 mL) 중의 파트 A (6.03 g, 30 mmol) 의 BOC 피페리딘 용액에 세슘 카보네이트 (9.77 g, 30 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오리드 (3.8 mL, 30 mmol) 를 첨가한다. 슬러리를 90 ℃ 에서 교반한다. 19 시간 후에, 세슘 카보네이트 (3.26 g, 10 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오리드 (0.95 mL, 10 mmol) 을 첨가하고, 반응을 90 ℃ 에서 계속한다. 총 46 시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 에 의해 치환된 BOC 피페리딘을 백색 고체 (6.0 g, 58%) 로 수득한다.
파트 C: 4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]피페리딘의 제조
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 파트 B (5.95 g, 17.2 mmol) 의 치환된 BOC 피페리딘 슬러리에 4 N HCl 디옥산 용액 (17 mL) 을 첨가한다. 주위 온도에서 1 시간 후에, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 슬러리화하고, 생성 침전물을 진공 여과하여 히드로클로라이드 염을 백색 고체 (4.6 g, 100%) 로 수득한다.
파트 D: 1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘의 제조
0 ℃ 에서 파트 C (4.6 g, 16.9 mmol) 의 히드로클로라이드 염 및 디클로로메탄 (45 mL) 중의 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.4 mmol) 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중의 메탄 술포닐 클로리드 (1.97 mL, 25.4 mmol) 용액을 첨가한다. 주위 온도에서 1 시간 후에, 용매를 진공에서 제거시킨다. 잔류물을 에틸 아세트에 녹이고, 물로 두 번 그리고 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하며, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에서 슬러리화하고, 생성 침전물을 진공 여과하여 술폰아미드를 회백색 고체 (5.25 g, 96%) 로 수득한다.
파트 E: 메틸 [[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]아세테이트의 제조
질소 기류하의 건조 장치 내에서, 파트 D (4.2 g, 13 mmol) 의 술폰아미드를 건조 테트라히드로푸란 (26 mL) 중에 용해시키고, - 75 ℃ 까지 냉각시키며, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1 M 용액 (26 mL) 을 온도를 -65 ℃ 로 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후에, 건조 테트라히드로푸란 (13 mL) 중의 메틸 클로로포르메이트 용액 (1.0 mL, 13 mmol) 을 -60 ℃ 의 온도를 유지하면서 첨가한다. -75 ℃ 에서 30 분 후에, 반응을 포화 염화 암모늄 용액 (100 mL) 으로 정지시키고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 혼합된 추출물을 포화 염화 암모늄 용액, 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키며, 진공에서 농축시켜 메틸렌 술폰아미드를 황색 오일 (4.95 g, 100%) 로 수득한다.
파트 F: 메틸 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (6 mL) 중 파트 E 의 메틸렌 술폰아미드 (1.14 g, 3 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (1.24 g, 9 mmol), 비스-(2-클로로에틸)벤질 아민 (0.7 g, 3 mmol) 및 18-크라운-6 (500 mg)을 첨가한다. 슬러리를 60℃에서 교반한다. 16 시간 후, 반응물을 진공에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로세 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 수행 후, 피페리딘 술폰아미드를 백색 고체 (950 mg, 59%)로서 얻는다.
파트 G:메틸 1-(2-피리미디닐)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
메탄올 (25 mL) 중 파트 F의 피페리딘 술폰아미드 (6.3 g, 12.0 mmol)의 슬러리에 포름산암모늄 (2.2 g, 34.5 mmol)을 첨가한다. 상기 계는 질소로 10 분 동안 질소로 세정한다. 질소 기류를 제거하고 탄상팔라듐 (palladium on carbon; 활성탄 상의 10 중량% 1.2 g, 물 50%)를 첨가한다. 반응물을 45분 동안 환류시키고, 냉각시키고, 질소 하에서 Celite를 통해 여과시키고, 진공에서 농축한다. 잔류물 (6.21 g, 13.8 mol)을 건조 디메틸포름아미드 (28 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (5.7 g, 41.4 mmol) 및 2-클로로피리미딘 (3.16 g, 27.6 mmol)을 첨가한다. 반응물을 1 시간 동안 85℃에서 교반한 후, 진공에서 농축한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 Celite를 통해 여과시킨다. 여과물을 물로 두 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축한다. 생성물을 재결정화하여 (메탄올), N-피리미디닐 피페리딘 술폰아미드를 백색 고체 (4.94 g, 68%)로서 얻는다.
파트 H:1-(2-피리미디닐)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐] -술포닐]-4-피페리딘카르복실산의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 파트 G의 N-피리미디닐 피페리딘 술폰아미드 (4.9 g, 9.28 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (35 mL)에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트 (3.97 g, 27.8 mmol)를 35℃에서 첨가한다. 16 시간 후, 물 (50 mL)을 가하고, 5℃에서 6 N HCl을 pH=2가 될 때까지 첨가한다. 상기 수성 슬러리를 에틸 아세테이트로써 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 고체를 아세토니트릴에서 슬러리화하고, 질소 하 여과, 헥산으로 세척, 진공 건조하여 카르복실산을 백색 고체 (4.7 g, 98%)로서 얻는다.
파트 I:1-(2-피리미디닐)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복스아미드의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 파트 H의 카르복실산 (4.6 g, 8.95 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 (18 mL)에 용해시키고, 잔류 시약을 하기의 순서에 따라 용액에 첨가한다: N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (1.45 g, 10.7 mmol), N-메틸모르폴린 (2.95 mL, 26.8 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (3.14 g, 26.8 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.4 g, 12.5 mmol). 반응물을 30℃에서 교반한다. 16 시간 후, 상기 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, NaSO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 생성물을 재결정화하여 (메탄올), THP 히드록사메이트를 백색 고체 (5.0 g, 91%)로서 얻는다.
파트 J:N-히드록시-1-(2-피리미디닐)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복스아미드, 모노히드로클로라이드의 제조
1,4-디옥산 (3 mL) 중 파트 I의 THP 히드록사메이트 (4.97 g, 8.1 mmol)의 용액에 4N HCl 디옥산 용액 (20 mL, 81.1 mmol) 및 메탄올 (2 mL)을 첨가한다. 상온에서 30분 동안 방치한 후, 반응물을 아세토니트릴 100 mL에 붓는다. 상기 슬러리를 질소 하에서 여과, 아세토니트릴로 세척, 진공 건조하여 상기의 주제 화합물을 백색 고체 (3.3 g, 72%)로서 얻는다. C22H26F3N5O5S1에 대한 HRMS (ES+) M+ H+계산치: 530.1685, 측정치: 530.1696.
실시예 21:N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]-4-피페리딘카르복스아미드, 모노히드로클로라이드
파트 A:1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 4-히드록시피페리딘 (20.2 g, 0.2 mol)을 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 트리에틸아민 (29 mL, 0.21 mol)에 용해시킨다. 디-t-부틸디카르보네이트 (43.65 g, 0.2 mol) 용액을, 온도가 30 ℃ 미만에서 유지되는 속도로 첨가한다. 상온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜, BOC 피페리딘을 백색 고체 (37.7 g, 94%)로서 얻는다.
파트 B:1,1-디메틸에틸 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (60 mL) 중 파트 A의 BOC 피페리딘 (6.03 g, 30 mmol)의 용액에 탄산세슘 (9.77 g, 30 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오리드 (3.8 mL, 30 mmol)를 첨가한다. 상기 슬러리를 90℃에서 교반한다. 19 시간 후, 탄산세슘 (3.26 g, 10 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오리드 (0.95 mL, 10 mmol)를 첨가하고, 90℃에서 반응을 계속 수행한다. 전체적으로 46 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 수행 후, 치환된 BOC 피페리딘을 백색 고체 (6.0 g, 58%)로서 얻는다.
파트 C:4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]피페리딘의 제조
1,4-디옥산 (10 mL) 중 파트 B의 치환된 BOC 피페리딘의 슬러리에 4 N HCl디옥산 용액 (17 mL)을 첨가한다. 상온에서 한 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에서 슬러리화하고 생성된 침전물을 진공 여과하여, 염화수소 염을 백색 고체 (4.6 g, 100%)로서 얻는다.
파트 D:1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘의 제조
0℃의 디클로로메탄 (45 mL) 중 파트 C의 염화수소 염 (4.6 g, 16.9 mmol) 및 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.4 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (10 mL) 중 메탄 술포닐 클로리드 (1.97 mL, 25.4 mmol)의 용액을 첨가한다. 상온에서 한 시간 후, 용매를 진공으로 추출한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 두 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물은 디에틸 에테르에서 슬러리화하고 생성된 침전물을 진공 여과하여, 술폰아미드를 회백색 고체 (5.25 g, 96%)로서 얻는다.
파트 E:메틸 [[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]아세테이트의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 파트 D의 술폰아미드 (4.2 g, 13 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (26 mL)에 용해시키고, -75℃로 냉각시키고, 온도를 -65℃ 아래에서 유지하면서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (26 mL) 1 M 용액을 첨가한다. -75℃에서 30분 후, 온도를 -60℃ 아래에서 유지하면서 건조 테트라히드로푸란 (13 mL) 중 메틸 클로로포르메이트 (1.0 mL, 13 mmol)의 용액을 첨가한다. -75℃에서 30분 후, 반응을 포화 염화암모늄 용액 (100 mL)으로 정지시키고, 에틸 아세테이트로써 추출한다. 혼합된 추출물을 포화 염화암모늄 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 메틸렌 술폰아미드를 황색 오일 (4.95 g, 100%)로서 얻는다.
파트 F:메틸 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (6 mL) 중 파트 E의 메틸렌 술폰아미드 (1.14 g, 3 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (1.24 g, 9 mmol), 비스-(2-클로로에틸)벤질아민 (0.7 g, 3 mmol) 및 18-크라운-6 (500 mg)을 첨가한다. 상기 슬러리를 60℃에서 교반한다. 16 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 수행 후, 피페리딘 술폰아미드를 백색 고체 (950 mg, 59%)로서 얻는다.
파트 G:메틸 4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
메탄올 (25 mL) 중 파트 F의 피페리딘 술폰아미드 (6.3 g, 12.0 mmol)의 슬러리에, 포름산암모늄 (2.2 g, 34.5 mmol)을 첨가한다. 상기 계를 10 분 동안 질소로 세정한다. 질소 기류를 제거하고, 탄상 팔라듐 (활성탄 상 10 중량% 1.2 g, 물 50%)을 첨가한다. 45분 동안 반응물을 환류시키고, 냉각, 질소 하에서 Celite를 통해 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물 (4.5 g, 10 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (4.14 g, 30 mmol) 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 (2.4 mL, 20 mmol)을 첨가한다. 70℃에서 3 시간 동안 반응물을 교반한 후, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 Celite를 통해 여과한다. 여과물을 물로 두 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 생성물을 재결정화 (메탄올)하여, N-피리미디닐 피페리딘 술폰아미드를 백색 고체 (4.51 g, 76%)로서 얻는다.
파트 H:4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 파트 G의 N-피리미디닐 피페리딘 술폰아미드 (4.9 g, 9.28 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (35 mL)에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트 (3.2 g, 22.45 mmol)를 45℃에서 첨가한다. 4 시간 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 5℃에서 6 N HCl을 pH=2가 될 때까지 첨가한다. 상기 슬러리를 질소 하에서 여과하고, 고체를 헥산으로 세척하고 진공에서 건조하여, 카르복실산을 백색 고체 (4.13 g, 95%)로서 얻는다.
파트 I:N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]-4-피페리딘카르복스아미드의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 파트 H의 카르복실산 (4.0 g, 6.87 mmol)을 건조디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시키고, 나머지 시약을 하기의 순서로 용액에 첨가한다: N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (1.1 g, 8.25 mmol), N-메틸모르폴린 (2.2 mL, 20.6 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (2.4 g, 20.6 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.84 g, 9.62 mmol). 반응물을 45℃에서 교반한다. 16 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 생성물을 재결정화하여 (메탄올), THP 히드록사메이트를 백색 고체 (4.06 g, 87%)로서 얻는다.
파트 J:N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-1-[4-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]-4-피페리딘카르복스아미드, 모노히드로클로라이드의 제조
1,4-디옥산 (3 mL) 중 파트 I의 THP 히드록사메이트 (5.0 g, 5.87 mmol)의 용액에 4N HCl 디옥산 용액 (14.7 mL, 58.7 mmol) 및 메탄올 (1.5 mL)을 첨가한다. 상온에서 30분 후, 반응물을 100 mL의 아세토니트릴에 붓는다. 슬러리를 질소 하에서 여과하고, 아세토니트릴로 세척, 진공에서 건조하여, 주제 화합물을 백색 고체 (2.95 g, 80%)로서 얻는다. C23H25F6N5O5S1에 대한 HRMS (ES+) M+ H+계산치: 598.1559, 측정치 598.1531
실시예 22:1-(5-에틸-2-피리미디닐)-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복스아미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 A:1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 4-히드록시피페리딘 (20.2 g, 0.2 mol)을 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 트리에틸아민 (29 mL, 0.21 mol)에 용해시킨다. 디-t-부틸디카르보네이트 용액 (43.65 g, 0.2 mol)을, 온도가 30℃ 아래에서 유지되는 속도로 첨가한다. 상온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜, BOC 피페리딘을 백색 고체 (37.7 g, 94%)로서 얻는다.
파트 B:1,1-디메틸에틸 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (60 mL) 중 파트 A의 BOC 피페리딘 (6.03 g, 30 mmol) 용액에, 탄산세슘 (9.77 g, 30 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오리드 (3.8 mL, 30 mmol)를 첨가한다. 그 슬러리를 90℃에서 교반한다. 19 시간 후, 탄산세슘 (3.26g, 10 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오리드 (0.95ml mL, 10 mmol)를 첨가하고, 반응을 90℃에서 계속 수행한다. 전체적으로 46 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 수행 후, 치환된 BOC 피페리딘을 백색 고체 (6.0 g, 58%)로서 얻는다.
파트 C:4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]피페리딘의 제조
1,4-디옥산 (10 mL) 중 파트 B의 치환된 BOC피페리딘의 슬러리에 4N HCl 디옥산 용액 (17 mL)을 첨가한다. 상온에서 1 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에서 슬러리화하고, 생성된 침전물을 진공 여과하여, 히드로클로라이드 염을 백색 고체 (4.6 g, 100%)로서 얻는다.
파트 D:1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘의 제조
0℃의 디클로로메탄 (45 mL) 중 파트 C의 히드로클로라이드 염 (4.6 g, 16.9 mmol) 및 트리에틸아민 (5.9 mL, 42.4 mmol)의 용액에, 디클로로메탄 (10 mL) 중 메탄 술포닐 클로리드 (1.97 mL, 25.4 mmol)의 용액을 첨가한다. 상온에서 1 시간 후, 용매를 진공에서 축출한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 두 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에서 슬러리화하고, 생성된 침전물을 진공 여과하여, 술폰아미드를 회백색 고체 (5.25 g, 96%)로서 얻는다.
파트 E:메틸 [[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]아세테이트의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 파트 D의 술폰아미드 (4.2 g, 13 mmol)를 건조 테트리히드로푸란 (26 mL)에 용해시키고, -75℃로 냉각시키고, 온도를 -65℃ 아래에서 유지하면서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액 (26 mL)을 첨가한다. -75℃에서 30분 후, 온도를 -60℃ 아래에서 유지하면서, 건조 테트라히드로푸란 (13 mL) 중 메틸 클로로포르메이트 (1.0 mL, 13 mmol)의 용액을 첨가한다. -75℃에서 30 분 후, 포화 염화암모늄 용액 (100 mL)으로 반응을 정지시키고, 반응물을 에틸 아세테이트로써 추출한다. 혼합된 추출물을 포화 염화암모늄 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 메틸렌 술폰아미드를 황색 오일 (4.95 g, 100%)로서 얻는다.
파트 F:메틸 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (6 mL) 중 파트 E의 메틸렌 술폰아미드 (1.14 g, 3 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (1.24 g, 9 mmol), 비스-(2-클로로에틸)벤질 아민 (0.7 g, 3 mmol) 및 18-크라운-6 (500 mg)을 첨가한다. 그 슬러리를 60℃에서 교반한다. 16 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 수행 후,피페리딘 술폰아미드를 백색 고체 (950 mg, 59%)로서 얻는다.
파트 G:메틸 1-(5-에틸-2-피리미디닐)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시] -1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
메탄올 (25 mL) 중 파트 F의 피페리딘 술폰아미드 (6.3 g, 12.0 mmol)의 슬러리에, 포름산암모늄 (2.2 g, 34.5 mmol)을 첨가한다. 상기 계를 10 분 동안 질소로 세정한다. 질소 기류를 제거하고, 탄상 팔라듐 (활성탄 상 10 중량% 1.2 g, 물 50%)을 첨가한다. 45분 동안 반응물을 환류시키고, 냉각, 질소 하에서 Celite를 통해 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물 (4.5 g, 10 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 (20 mL)에 용해시키고, 탄산칼륨 (3.45 g, 325 mmol) 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸피리미딘 (1.82 mL, 15 mmol)을 첨가한다. 80℃에서 4 시간 동안 반응물을 교반한 후, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 Celite를 통해 여과한다. 여과물을 물로 두 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 생성물을 재결정화하여 (메탄올), N-피리미디닐 피페리딘 술폰아미드를 백색 고체 (3.33 g, 60%)로서 얻는다.
파트 H:1-(5-에틸-2-피리미디닐)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실산의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 파트 G의 N-피리미디닐 피페리딘 술폰아미드 (3.3 g, 5.94 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (12 mL)에 용해시키고, 칼륨 트리메틸실로네이트 (2.54 g, 17.8 mmol)를 45℃에서 첨가한다. 2 시간 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 5℃에서 6 N HCl을 pH=2가 될 때까지 첨가한다. 그 슬러리를 질소 하에서 여과하고, 고체를 헥산으로 세척하고 진공에서 건조하여, 카르복실산을 백색 고체 (4.13 g, 95%)로서 얻는다.
파트 I:1-(5-에틸-2-피리미디닐)-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복스아미드의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 파트 H의 카르복실산 (3.0g, 5.5 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 (15 mL)에 용해시키고, 나머지 시약을 하기의 순서로 용액에 첨가한다: N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.9 g, 6.64 mmol), N-메틸모르폴린 (1.8 mL, 16.6 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.9 g, 16.6 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.49 g, 7.75 mmol). 반응물을 45℃에서 교반한다. 3 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 생성물을 재결정화하여 (메탄올), THP 히드록사메이트를 백색 고체 (3.34 g, 96%)로서 얻는다.
파트 J:1-(5-에틸-2-피리미디닐)-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복스아미드, 모노히드로클로라이드의제조
1,4-디옥산 (3 mL) 중 파트 I의 THP 히드록사메이트 (3.3 g, 5.15 mmol)의 용액에 4N HCl 디옥산 용액 (13 mL, 51.5 mmol) 및 메탄올 (1.3 mL)을 첨가한다. 상온에서 30분 후, 반응물을 100 mL의 아세토니트릴에 붓는다. 그 슬러리를 질소 하에서 여과하고, 아세토니트릴로 세척, 진공에서 건조하여, 주제 화합물을 백색 고체 (2.59 g, 85%)로서 얻는다. C24H30F3N5O5S1에 대한 HRMS (ES+) M+ H+계산치: 558.1998, 측정치 558.1982
실시예 23:테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시] -1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복스아미드의 제조
파트 A:1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 4-히드록시피페리딘 (20.2 g, 0.2 mol)을 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 트리에틸아민 (29 mL, 0.21 mol)에 용해시킨다. 디-t-부틸디카르보네이트 용액 (43.65 g, 0.2 mol)을, 온도가 30℃ 아래에서 유지되는 속도로 첨가한다. 상온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜, BOC 피페리딘을 백색 고체 (37.7 g, 94%)로서 얻는다.
파트 B:4-(메틸술포닐)히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
0℃의 디클로로메탄 (50 mL) 중 파트 A의 BOC 피페리딘 (5.00 g, 24.84 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (3.81 mL, 27.32 mmol) 및 이어서 메탄 술포닐 클로리드 (2.02 mL, 26.08 mmol)를 첨가한다. 첨가를 마치면, 냉각 바스를 제거한다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 두 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜서, 메실레이트를 회백색 고체 (7.34 g, >100%)로서 얻는다.
파트 C:4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 4-트리플루오로메톡시페놀 (10.15 g, 57 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 (125 mL)에 용해시키고, -5℃에서 나트륨 히드리드 (2.74g, 68.4 mmol의 60% 오일 분산액)를 첨가하고 얼음 바스를 제거한다. 상온에서 1 시간 후, 파트 B의 메실레이트 (15.9 g, 57 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 반응물을 교반한다. 상온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜서, 치환된 BOC-피페리딘을 베이지색 고체(20.6 g, 100%)로서 얻는다.
파트 D:4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘의 제조
15℃에서, 파트 C의 치환된 BOC-피페리딘 (20.6 g, 57 mmol)에, 디옥산 중 4 N HCl (125 mL)을 천천히 첨가하고 90 분 동안 교반한다. 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 물 (150 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 두 번 세척한다. 그 수용액을 5℃로 냉각시키고, 5N 수산화나트륨 용액으로 pH를 11로 맞추고, 에틸 아세테이트로써 추출한다. 에틸 아세테이트를 Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜서, 치환된 피페리딘을 베이지색 고체 (11.9 g, 80%)로서 얻는다.
파트 E:1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘의 제조
파트 D의 치환된 피페리딘 (11.5 g, 44.1 mmol)을 디클로로메탄 (125 mL)과 트리에틸아민 (12.3 mL, 88.1 mmol)에 용해시키고, 0℃에서, 디클로로메탄 (20 mL) 중 메탄 술포닐 클로리드 (5.1 mL, 66.1 mmol)의 용액을 첨가한다. 상온에서 1 시간 후, 용매를 진공에서 축출한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 두 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 재결정화하여 (에틸 아세테이트/헥산), 술폰아미드를 회백색 고체(10.77 g, 72%)로서 얻는다.
파트 F:메틸 [[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 파트 E의 술폰아미드 (10.77 g, 31.8 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (64 mL)에 용해시키고 -75℃로 냉각시키고, 온도를 -65℃ 아래에서 유지하면서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액 (80 mL)을 첨가한다. -75℃에서 30분 후, 온도를 -60℃ 아래에서 유지하면서, 건조 테트라히드로푸란 (32 mL) 중 메틸 클로로포르메이트 (2.45 mL, 31.8 mmol)의 용액을 첨가한다. -75℃에서 30 분 후, 포화 염화암모늄 용액 (125 mL)으로 반응을 정지시키고, 반응물을 에틸 아세테이트로써 추출한다. 혼합된 추출물을 포화 염화암모늄 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 메틸렌 술폰아미드를 황색 오일 (12.69 g, 100%)로서 얻는다.
파트 G:테트라히드로-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복실산의 제조
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 파트 F의 메틸렌 술폰아미드 (6.0 g, 15 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (6.2 g, 45 mmol), 비스-(2-브로모에틸)술피드 (3.72 g, 15 mmol; J. Chem. Soc. 1948; 37) 및 18-크라운-6 (500 mg)을 첨가한다. 그 슬러리를 40℃에서 교반한다. 20 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜서, 비순수, 테트라히드로티오피란 치환된 술폰아미드 (4.68 g, 65%)를 얻는다. 질소 하의 건조 장비에서, 테트라히드로티오피란 치환된 술폰아미드 (4.6 g, 9.52 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해시키고, 50℃에서 칼륨 트리메틸실로네이트 (4.07 g, 28.6 mmol)를 첨가한다. 4 시간 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 용액을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 물에 녹이고, 에틸 아세테이트로써 추출하여 불순물을 제거한다. 그 수용액을 6N HCl로 pH=1이 될 때까지 처리한다. 그 슬러리를 에틸 아세테이트로써 추출하고, 혼합된 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 재결정화하여 (아세톤/헥산), 카르복실산을 백색 고체 (2.62 g, 59%)로서 얻는다.
파트 H:테트라히드로-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복스아미드의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 파트 G의 카르복실산 (2.6 g, 5.54 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 (11 mL)에 용해시키고, 나머지 시약을 하기의 순서로 용액에 첨가한다: N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.9 g, 6.65 mmol), N-메틸모르폴린 (1.83 mL, 16.6 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.95 g, 16.6 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.49 g, 7.72 mmol). 35℃에서 2 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 수행 후, THP 히드록사메이트를 백색 포말 (2.69 g, 85%)로서 얻는다.
파트 I:테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복스아미드의 제조
1,4-디옥산 (3.5 mL) 중 파트 H의 THP 히드록사메이트 (0.99 g, 1.75 mmol)의 용액에, 4N HCl 디옥산 용액 (0.9 mL, 3.5 mmol) 및 메탄올 (0.14 mL)을 첨가한다. 상온에서 30분 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 생성물을 디에틸 에테르에서 슬러리화하고, 질소 하에서 여과, 건조하여, 주제 화합물을 백색 고체 (0.65 g, 77%)로서 얻는다. C18H23N2O6S2F3에 대한 HRMS (ES+) M+ H+계산치: 485.1028, 측정치 485.1034
실시예 24:테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시-페녹시] -1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복스아미드, 1,1-디옥시드의 제조
파트 A:1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 4-히드록시피페리딘 (20.2 g, 0.2 mol)을 테트라히드로푸란 (200 mL) 및 트리에틸아민 (29 mL, 0.21 mol)에 용해시킨다. 디-t-부틸디카르보네이트 용액 (43.65 g, 0.2 mol)을, 온도가 30℃ 아래에서 유지되는 속도로 첨가한다. 상온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다.잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 5% KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜, BOC 피페리딘을 백색 고체 (37.7 g, 94%)로서 얻는다.
파트 B:4-(메틸술포닐)히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
0℃의 디클로로메탄 (50 mL) 중 파트 A의 BOC 피페리딘 (5.00 g, 24.84 mmol)의 용액에, 트리에틸아민 (3.81 mL, 27.32 mmol) 및 이어서 메탄 술포닐 클로리드 (2.02 mL, 26.08 mmol)를 첨가한다. 첨가를 마치면, 냉각 바스를 제거한다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 두 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜서, 메실레이트를 회백색 고체 (7.34 g, >100%)로서 얻는다.
파트 C:4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 4-트리플루오로메톡시페놀 (10.15 g, 57 mmol)를 건조 디메틸포름아미드 (125 mL)에 용해시키고, -5℃에서 나트륨 히드리드 (2.74g, 68.4 mmol의 60% 오일 분산액)를 첨가하고 얼음 바스를 제거한다. 상온에서 1 시간 후, 파트 B의 메실레이트 (15.9 g, 57 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 반응물을 교반한다. 상온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에 녹이고, 물, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜서, 치환된 BOC-피페리딘을 베이지색 고체 (20.6 g, 100%)로서 얻는다.
파트 D:4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘의 제조
15℃에서, 파트 C의 치환된 BOC-피페리딘 (20.6 g, 57 mmol)에, 디옥산 중 4 N HCl (125 mL)을 천천히 첨가하고, 90 분 동안 교반한다. 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 물 (150 mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 두 번 세척한다. 그 수용액을 5℃로 냉각시키고, 5N 수산화나트륨 용액으로 pH를 11로 맞추고, 에틸 아세테이트로써 추출한다. 에틸 아세테이트를 Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜서, 치환된 피페리딘을 베이지색 고체 (11.9 g, 80%)로서 얻는다.
파트 E:1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]피페리딘의 제조
파트 D의 치환된 피페리딘 (11.5 g, 44.1 mmol)을 디클로로메탄 (125 mL)과 트리에틸아민 (12.3 mL, 88.1 mmol)에 용해시키고, 0℃에서, 디클로로메탄 (20 mL) 중 메탄 술포닐 클로리드 (5.1 mL, 66.1 mmol)의 용액을 첨가한다. 상온에서 1 시간 후, 용매를 진공에서 축출한다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 두 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 재결정화하여 (에틸 아세테이트/헥산), 술폰아미드를 회백색 고체(10.77 g, 72%)로서 얻는다.
파트 F:메틸 [[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 파트 E의 술폰아미드 (10.77 g, 31.8 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (64 mL)에 용해시키고 -75℃로 냉각시키고, 온도를 -65℃ 아래에서 유지하면서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 1M 용액 (80 mL)을 첨가한다. -75℃에서 30분 후, 온도를 -60℃ 아래에서 유지하면서, 건조 테트라히드로푸란 (32 mL) 중 메틸 클로로포르메이트 (2.45 mL, 31.8 mmol)의 용액을 첨가한다. -75℃에서 30 분 후, 포화 염화암모늄 용액 (125 mL)으로 반응을 정지시키고, 반응물을 에틸 아세테이트로써 추출한다. 혼합된 추출물을 포화 염화암모늄 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜, 메틸렌 술폰아미드를 황색 오일 (12.69 g, 100%)로서 얻는다.
파트 G:테트라히드로-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복실산의 제조
디메틸포름아미드 (30 mL) 중 파트 F의 메틸렌 술폰아미드 (6.0 g, 15 mmol)의 용액에, 탄산칼륨 (6.2 g, 45 mmol), 비스-(2-브로모에틸)술피드 (3.72 g, 15 mmol; J. Chem. Soc. 1948; 37) 및 18-크라운-6 (500 mg)을 첨가한다. 그 슬러리를 40℃에서 교반한다. 20 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물로 세 번, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시켜서, 비순수, 테트라히드로티오피란 치환된 술폰아미드 (4.68 g, 65%)를 얻는다. 질소 하의 건조 장비에서, 테트라히드로티오피란 치환된 술폰아미드 (4.6 g, 9.52 mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (20 mL)에 용해시키고, 50℃에서 칼륨 트리메틸실로네이트 (4.07 g, 28.6 mmol)를 첨가한다. 4 시간 후, 물 (100 mL)을 첨가하고, 용액을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 물에 녹이고 에틸 아세테이트로써 추출하여 불순물을 제거한다. 그 수용액을 6N HCl로 pH=1이 될 때까지 처리한다. 그 슬러리를 에틸 아세테이트로써 추출하고, 혼합된 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 재결정화하여 (아세톤/헥산), 카르복실산을 백색 고체 (2.62 g, 59%)로서 얻는다.
파트 H:테트라히드로-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복스아미드의 제조
질소 하의 건조 장비에서, 파트 G의 카르복실산 (2.6 g, 5.54 mmol)을 건조 디메틸포름아미드 (11 mL)에 용해시키고, 나머지 시약을 하기의 순서로 용액에 첨가한다: N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.9 g, 6.65 mmol), N-메틸모르폴린 (1.83 mL, 16.6 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.95 g, 16.6 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.49 g, 7.72 mmol). 35℃에서 2 시간 후, 반응물을 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 물, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고,Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 수행 후, THP 히드록사메이트를 백색 포말 (2.69 g, 85%)로서 얻는다.
파트 I:테트라히드로-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복스아미드, 1.1-디옥시드의 제조
파트 H의 THP 히드록사메이트 (1.0 g, 1.76 mmol)를 디클로로메탄 (10 mL)에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산 (1.33 g, 4.4 mmol, 57-86%)을 25℃에서 첨가한다. 2 시간 후, 5% 나트륨 티오술페이트를 함유하는 포화 NaHCO3용액 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한다. 층을 분리하고, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 크로마토그래피 (실리카 상, 에틸 아세테이트/헥산) 수행 후, 술폰 THP 히드록사메이트를 백색 고체 (0.907 g, 92%)로서 얻는다.
파트 J: 테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복사미드, 1,1-디옥시드의의 제조
1,4-디옥산(3ml) 중의 파트 I 로부터의 술폰 THP 히드록사메이트(0.9g, 1.5mmol)의 용액에 4N HCl 디옥산 용액(1.9ml, 7.5mmol) 및 메탄올(0.5ml)를 첨가했다. 실온에서 10분 후, 반응물을 디에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축했다. 생성물을 디에틸 에테르에서 슬러리화하고, 질소 하에서 여과하고, 건조하여 백색 고체(0.70g, 90%)로서 표제 화합물을 얻었다.
HRMS (ES+) C18H23N2O8S2F3에 대한 M+NH4 +의 계산치: 534.1192, 실측치: 534.1231.
실시예 25: 테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복사미드의 제조
파트 A: 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
질소 하의 건조 장치에서, 4-히드록시피페리딘(20.2g, 0.2mol)을 테트라히드로푸란(200ml) 및 트리에틸아민(29ml, 0.21mol)에 용해시켰다. 디-t-부틸디카르보네이트(43.65g, 0.2mol)의 용액을 온도가 30℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가했다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물, 5%의 KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공 하에서 농축하여 백색 고체(37.7g, 94%)로서 BOC 피페리딘을 얻었다.
파트 B: 1,1-디메틸에틸 4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드(60ml)중 파트A의 BOC 피페리딘(6.03g, 30mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(9.77g, 30mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오라이드(3.8ml, 30mmol)을 첨가했다. 슬러리를 90℃에서 교반했다. 19시간 후 세슘 카르보네이트(3.26g, 10mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오라이드(0.95ml, 10mmol)을 첨가하고 4-플루오로벤조트리플루오라이드(0.95ml, 10mmol)을 첨가하고 반응을 90℃에서 계속해서 수행했다. 총 46 시간 후에, 반응물을 진공 하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 3회 세척, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축했다. 크로마토그래피(실리카상, 에틸 아세테이트/헥산)을 수행하여 백색 고체(6.0g, 58%)로서 치환된 BOC 피페리딘을 얻었다.
파트 C: 4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]피페리딘의 제조
1,4-디옥산(10ml) 중 파트 B 로부터의 치환된 BOC 피페리딘(5.95g, 17.2mmol)의 슬러리에 4N HCl 디옥산 용액 (17ml) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 후, 반응물을 진공하에서 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르로 취하고, 수득한 침전물을 진공 여과하여 백색 고체(4.6g, 100%)로서 히드로클로라이드 염을 얻었다.
파트 D: 1-(메틸술포닐)-4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]피페리딘의 제조
디클로로메탄(45ml) 중 파트C로부터의 히드로클로라이드 염(4.6g, 16.9mmol)및 트리에틸아민(5.9ml, 42.4mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄(10ml) 중의 메탄 술포닐 클로라이드(1.97ml, 25.4mmol)의 용액을 첨가했다. 실온에서 1 시간 후, 진공하에서 용매를 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 2 회 세척, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르에서 슬러리화하고 수득한 침전물을 진공 여과하여 회백색 고체(5.25g, 96%)로서 술폰아미드를 얻었다.
파트 E: 메틸[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]아세테이트의 제조
질소 하의 건조 장치에서, 파트D로부터의 술폰아미드(4.2g, 13mmol)을 건조 테트라히드로푸란(26ml)에 용해시키고, -75℃로 냉각하고, 리듐 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액(26ml)를 -65℃미만으로 유지하면서 첨가했다. -65℃미만에서 30분 후, 건조 테트라히드로푸란(13ml) 중 메틸 클로로포르메이트(1.0ml, 13mmol)의 용액을 -60℃ 미만으로 유지하면서 첨가했다. -75℃에서 30분 후, 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(100ml)으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 추출물을 포화 암모늄 클로라이드 용액, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축하여 황색 오일(4.95g, 100%)로서 메틸렌 술폰아미드를 얻었다.
파트 F: 테트라히드로-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복실산의 제조
디메틸포름아미드(30ml) 중 파트E로부터의 메틸렌 술폰아미드(5.7g, 15mmol)이 용액에 탄산칼륨(6.2g, 45mmol), 비스-(2-브로모에틸)술파이드 (3.72g, 15mmol; J.Chem.Soc.; 1948;37) 및 18-크라운-6(500mg)을 첨가했다. 슬러리를 40℃에서 교반했다. 60시간 후, 반응물을 진공하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 3회 세척, 포화 염화나트륨로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축하여 불순한 테트라히드로티오피란 치환된 술폰아미드(3.7g, 53%)를 얻었다. 질소하의 건조 장치에서, 테트라히드로티오피란 치환된 술폰아미드(3.68g, 7.88mmol)를 건조 테트라히드로푸란 (15ml)에 용해시키고 칼륨 트리메틸실로네이트(3.37g, 23.6mmol)을 50℃에서 첨가했다. 90분 후, 물(100ml)을 첨가하고 진공하에서 용액을 농축했다. 잔류물을 물로 취하고 에틸 아세테이트로 추출하여 불순물을 제거했다. pH가 1이 될 때까지 수용액을 6N HCl 로 처리했다. 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하고 배합된 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축하여 백색 발포체(1.66g, 46%)로서 카르복실산을 얻었다.
파트 G: 테트라히드로-N-[(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-2H-티오피란-4-카르복사미드의 제조
질소하의 건조 장치에서, 파트F로부터의 카르복실산(1.5g, 3.31mmol)을 건조 디메틸포름아미드(7ml)에 용해시키고, 잔류 시약을 하기의 순서로 용액에 첨가했다: N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(0.54g, 3.97mmol), N-메틸모르폴린(1.1ml,9.93mmol), o-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(1.16g, 9.93mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.89g, 4.64mmol). 35℃에서 90분 후, 반응물을 진공하에서 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물로 세척, 포화 NaHCO3, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축했다. 크로마토그래피(실리카상, 에틸 아세테이트/헥산)을 수행하여 백색 고체(0.85g, 47%)로서 THP 히드록사메이트를 얻었다.
파트 J: 테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-2H-티오피란-4-카르복사미드의 제조
1,4-디옥산(2.5ml) 중의 파트G로부터의 THP 히드록사메이트(0.7g, 1.27mmol)의 용액에 4N HCl 디옥산 용액(1.6ml, 6.34mmol) 및 메탄올(0.4ml)를 첨가했다. 실온에서 10분 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축했다. 디클로로메탄(20ml)를 첨가하고 용액을 제거했다. 생성물을 디에틸 에테르에서 슬러리화하고 질소 하에서 여과, 건조하여 백색 고체(0.56g, 94%)로서 표제 화합물을 얻었다.
HRMS (ES+) C18H23N2O5S2F3에 대한 M+H+의 계산치: 469.1079, 실측치: 469.1061.
실시예 26: N-히드록시-4[[1'-(n-펜틸)[4,4'-비피페리딘]-1-일]술포닐]-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드의 제조
파트1: 하기 화합물의 제조
디클로로메탄(33Oml) 중의 (특허출원 WO94/14776의 제조예 22 를 사용하여 제조된) N-(t-부톡시카르보닐)-4,4'-비피페리딘(32.3g, 120.0mmol) 및 트리에틸아민 (30.1ml, 216.0mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄(100ml) 중 메탄 술포닐 클로라이드(16.2ml, 209.0mmol)의 용액을 첨가했다. 실온에서 2.5 시간 후, 용매를 진공하에서 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트(1ℓ) 및 물(0.5ℓ)를 사용하여 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(300ml)로 2 회 추출한 다음, 배합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 백색 고체(33.31g, 80%)로서 메틸 술폰아민 N'-t-부톡시카르바메이트를 얻었다.
1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트2: 하기 화합물의 제조
질소하의 건조 장치에서, 파트1로부터의 메틸 술폰아미드 N'-t-부톡시카르바메이트(28.0g, 81.0mmol)을 건조 테트라히드로푸란(160ml)에 용해시키고 -75℃로 냉각했다. 그 다음, 수득한 용액을, 온도가 -65℃ 미만으로 유지되는 속도로 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(210ml, 210.0mmol)의 1M 용액으로 처리했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 0℃ 로 가온시켰다. 1 시간 후, 용액을 -75℃로 냉각하고, -70℃ 미만으로 유지하면서 건조 테트라히드로푸란(50ml) 중 메틸 클로로포르메이트(8.2ml, 97.0mmol)의 용액으로 처리했다. -75℃에서 1시간 후, 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(60ml)으로 켄칭하고, 실온으로 가온시키고 진공하에서 농축했다. 수득한 잔류물을, 에틸 아세테이트(500ml) 및 5% 수성 KHSO4(500ml)를 사용하여 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(250ml)로 추출한 다음, 배합된 유기층을 물(250ml), 염수로 2회 (2 ×50ml) 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축하여 황색 고체(32.6g, 99.9%)로서 메틸렌 술폰아미드 N'-t-부톡시카르바메이트를 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트3: 하기 화합물의 제조
디메틸포름아미드(75ml) 중 파트2로부터의 메틸렌 술폰아미드 N'-t-부톡시카르바메이트(15.0g, 37.0mmol)의 용액을 비스-(2-브로모에틸)에테르(10.3g, 44mmol), 18-크라운-6(400mg)을 첨가한 다음, 탄산칼륨(15.4g, 111.0mmol)을 첨가했다. 이질의 혼합물을 60℃에서 교반했다. 48시간 후, 반응물을 진공하에서 농축하고, 수득한 오일을 에틸 아세테이트(300ml) 및 물(200ml)를 사용하여 분리했다. 유기층을 5% 수성 KHSO4(50ml)을 세척하고, 물로 2회(2 ×50ml), 염수(50ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축하여 백색 고체(18g, 97%)로서 피란 술폰아미드 N'-t-부톡시카르바메이트를 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트 4: 하기 화합물의 제조
파트3으로부터의 피란 술폰아미드 N'-t-부톡시카르바메이트(17g, 36mmol)을 4N HCl 1,4-디옥산 용액(90ml)에 용해시켰다. 실온에서 2시간 후, 밝은 황색 용액이 침전하기 시작했다. 4시간 후, 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고 수득한 백색 현탁액을 진공 여과하여 백색 고체(13.4g, 91%)로서 피란 술폰아미드 히드로클로라이드 염을 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트 5: 하기 화합물의 제조
테트라히드로푸란(26ml) 중 파트4로부터의 피란 술폰아미드 히드로클로라이드 염(3.5g, 8.5mmol)의 현탁액을 아세테이트산 나트륨(0.7g, 8.9mmol), 발레르알데히드(0.9ml, 8.5mmol)로 처리한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(2.2g, 10.0mmol)로 처리했다. 실온에서 96시간 후, 반응 혼합물을 진공하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(70ml)를 사용하여 분리했고, pH가 8이 될 때까지 포화 탄산나트륨 수용액으로 처리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(25ml)로 추출하고 배합된 유기층을 물(20ml), 염수(30ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축하여 담황색 고체(3.7g, 97%)로서 피란 술폰아미드 N'-n-펜틸 아민을 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트6: 하기 화합물의 제조
질소하의 건조 장치에서, 파트5로부터의 피란 술폰아미드 N'-n-펜틸 아민(3.2g, 7.2mmol)을 건조 테트라히드로푸란(36ml)에 용해시키고 칼륨 트리메틸실라놀레이트(3.1g, 22.0mmol)을 실온에서 첨가했다. 21시간 후, 반응물을 진공하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 물(20ml)에 용해시키고, pH 가 7이 될 때까지 2N HCl 로 처리했다. 백색 현탁액을 진공 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조하여 백색 고체(2.36g, 76%)로서 카르복실산을 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트7: 하기 화합물의 제조
질소하의 건조 장치에서, 파트6으로부터의 카르복실산(2.2g, 5.1mmol)을 건조 디메틸포름아미드(17ml)에 용해시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.5g, 7.63mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(1.03g, 7.63mmol)로 처리했다. 수득한 현탁액은 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 후에 밝은 호박색 용액으로 되었다. 그 다음, 반응물을 o-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(0.9g, 7.63mmol)로 처리한 다음, 나중에 N-메틸모르폴린(1.7ml, 15mmol)을 3분 처리했다. 반응물을 50℃에서 교반했다. 64시간 후, 다시 반응물을 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.49g, 2.6mmol), N-히드록시벤조-트리아졸 히드레이트(0.34g, 2.6mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (0.30g, 2.6mmol)로 처리한 다음, N-메틸모르폴린(0.28ml, 2.6mmol)로 처리했다. 98시간 후, 반응물을 진공하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(40ml)를 사용하여 분리했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 3회(3 ×25ml), 염수로 2회(2 ×25ml) 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축했다. 수득한 오일을 메탄올에서 재결정화하여 백색 고체(1.28g, 48%)로서 THP 히드록사메이트를 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트8: 하기 화합물의 제조
파트7로부터의 THP 히드록사메이트(1.1g, 2.08mmol)를 메탄올(0.5ml)에 현탁시키고, 1,4-디옥산 용액(5.2ml, 21mmol)에서 4N HCl 로 처리했다. 실온에서 2시간 후, 반응물을 체적의 반으로 농축한 다음, 디에틸 에테르(200ml)로 희석했다.백색 현탁액을 질소하에서 여과하고 진공하에서 건조하여 백색 고체(0.94g, 94%)로서 표제 화합물을 얻었다.
MS (ES+) C21H39N3O5S 에 대한 m/z 의 계산치: 445, 실측치: 446.
실시예 27: N-히드록시-4[[1'-(4-메톡시벤조일)[4,4'-비피페리딘]-1-일]술포닐]-테트라히드로-2H-피란-4-카르복사미드의 제조
파트9: 하기 화합물의 제조
디클로로메탄(15ml) 및 트리에틸아민(1.12ml, 8.0mmol) 중 실시예26의 파트4로부터의 피란 술폰아미드 히드로클로라이드 염(3.0g, 7.3mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하고 4-(디메틸아미노)피리딘(0.1g)으로 처리한 다음, p-아니솔일클로라이드(1.37g, 8.0mmol)로 처리했다. 냉각 조를 제거하고 반응물을 실온에서 22시간 동안 교반했다. 반응물을 다시 트리에틸아민(0.51ml, 3.65mmol), p-아니솔 클로라이드(0.62g, 3.65mmol)로 처리했다. 8일 동안 교반한 후, 반응물을 디클로로메탄(75ml)로 희석하고 물(50ml)을 사용하여 분리했다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회(2 ×25ml) 추출했다. 배합된 유기층을 5% 수성 KHSO4로 2회(2 ×30ml), 물(20ml), 포화 중탄산나트륨 수용액(25ml), 염수(10ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축하여 백색 조(粗)고체(3.7g)로서 아민 메틸 에스테르를 얻었다.
아미드 메틸 에스테르를 건조 테트라히드로푸란(42ml)에 현탁시키고, 칼륨 트리메틸실라놀레이트(2.73g, 21.0mmol)로 처리하고 40℃에서 교반했다. 4.5일 후, 반응물을 물(50ml)로 희석하고 pH 가 1이 될 때까지 2N HCl 로 처리했다. 수득한, 백색, 황색 현탁액을 진공 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조하여 담황색 고체(2.55g, 2개의 단계에서 82%)로서 카르복실산을 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트10: 하기 화합물의 제조
질소하의 건조 장치에서, 파트9로부터의 카르복실산(2.2g, 4.6mmol)을 건조 디메틸포름아미드(15ml)에 용해시키고 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(1.3g, 6.7mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.9g, 6.7mmol)로 처리했다. 수득한 현탁액은, 50분 동안 50℃에서 교반한 후 밝은 호박색 용액으로 되었다. 그 다음, 반응물을 o-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(0.8g, 6.7mmol)로 처리한 다음, 나중에 N-메틸모르폴린(1.47ml, 13mmol)로 3분 동안 처리했다. 반응물을 50℃에서 교반했다. 25시간 후, 반응물을 진공하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(50ml)를 사용하여 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(25ml)로 추출하고, 배합된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 2회 (2 ×25ml), 염수(25ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축했다. 수득한 황색 오일을 메탄올(4ml)에서 재결정화하여 백색 고체(1.81g, 69%)로서 THP 히드록사메이트를 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트11: 하기 화합물의 제조
파트10으로부터의 THP 히드록사메이트(1.44g, 2.43mmol)를 아세토니트릴 (25ml)에 용해시키고, 물(15ml)로 희석한 다음, 수성 2N HCl (2.5ml, 4.85mmol)로 처리했다. 실온에서 2시간 후, 아세토니트릴 및 과잉 염산을 질소 흐름으로 제거했다. 수득한 백색 현탁액을 질소하에서 여과하고 물로 세척하고 진공하에서 건조하여 백색 고체(0.67g, 56%)로서 표제 화합물을 얻었다.
MS (ES+) C24H35N3O7S 에 대한 m/z 의 계산치: 509, 실측치(M+1): 510.
실시예 28: N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트12: 하기 화합물의 제조
질소하의 건조 장치에서, 실시예20의 화합물, 파트F(16.51g, 30.5mmol)을 건조 테트라히드로푸란(61ml)에 용해시키고 실온에서 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (11.8g, 91.6mmol)을 첨가했다. 21시간 후, 반응물을 진공하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 물(100ml)에 용해시키고, pH 가 7 이 될 때까지 2N HCl 로 처리했다. 백색 현탁액을 진공 여과하고, 물로 세척하고 진공하에서 건조하여 백색 고체(15.45g, 96%)로서 카르복실산을 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트13: 하기 화합물의 제조
질소하의 건조 장치에서, 파트12로부터의 카르복실산(15.45g, 29.3mmol)을건조 디메틸포름아미드(147ml)에 용해시키고 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(8.44g, 44mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(5.95g, 44mmol)로 처리했다. 실온에서 1시간 20분 후, 현탁액을 o-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(5.15g, 44mmol)로 처리한 다음, 나중에 N-메틸모르폴린(9.7ml, 88mmol)로 3분 동안 처리했다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 3시간 동안 50℃로 가열한 다음, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보이미드 히드로클로라이드(1.41g, 7.4mmol), N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(0.99g, 7.3mmol), o-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(0.86g, 7.3mmol) 및 N-메틸모르폴린(1.61ml, 14.6mmol)로 처리했다. 20시간 후, 반응물을 진공하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(400ml) 및 물(400ml)를 사용하여 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(200ml)로 추출하고, 배합된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(100ml), 물(100ml), 염수(100ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축하여 갈색 오일(18.4g, 100%)로서 THP 히드록사메이트 피페리딘 N-벤질을 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
실시예14: 하기 화합물의 제조
파트13으로부터의 THP 히드록사메이트 피페리딘 N-벤질(1.0g, 1.6mmol)을 메탄올(4.5ml)에 용해시킨 다음, 암모늄 포르메이트(302mg, 4.8mmol)로 처리한 다음, 탄소 상의 팔라듐(Degussa 촉매, 활성탄 상의 10중량% 400mg, 50% 물)으로 처리했다. 흑색의 이질의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고 메탄올(4.5ml)로 희석한 다음, 3시간 더 교반했다. 그 다음, 반응물을, 질소하에서 셀라이트의 메탄올 세척 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공하에서 농축하여 백색의 투명한 발포체(0.73g, 85%)로서 THP 히드록사메이트 피페리딘을 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트15: 하기 화합물의 제조
파트14으로부터의 THP 히드록사메이트 피페리딘(0.34g, 0.64mmol)를 메탄올(0.2ml)로 처리한 다음, 1,4-디옥산 용액(2ml, 8mmol)중 4N HCl 로 처리하였더니 백색 침전이 형성되었다. 실온에서 1시간 후, 반응물을 디에틸 에테르(5ml)로 희석하고, 백색 현탁액을 질소하에서 여과하고, 디에텔 에스테르로 세척하고, 진공하에서 건조하여 백색 고체(0.18g, 58%)로서 표제 화합물을 얻었다.
MS (FABMS) C18H24N3O5SF3에 대한 m/z 의 계산치: 451, 실측치(M+1): 452.
실시예29: 비스(2-클로로에틸)-벤질아민의 제조(파트16)
테트라히드로푸란(2.5ℓ) 중 비스(2-클로로에틸)아민 히드로클로라이드 (Aldrich, 500g, 2.8mol), 나트륨 아테트라히드로푸란(2.5ℓ) 중의 세테이트 (229.8g, 2.8mol) 및 벤즈알데히드(270.5ml, 2.66mol)의 현탁액을 10℃로 냉각하고, 온도가 18℃를 초과하지 않는 속도로 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (712.4g, 3.36ml)로 처리했다. 실온에서 25시간 동안 백색 현탁액을 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트(4ℓ)의 첨가, 그 다음 2.5M 의 수산화나트륨(3.5ℓ)의 첨가로 켄칭하여 혼합물의 pH를 9 로 만들었다. 혼합물을 물(3ℓ)의 첨가로 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(1.5ℓ)로 추출했다. 배합된 유기층을 염수로 2회(2 ×1ℓ) 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축했다. 조(粗)황색 오일을 실리카겔(헥산) 상에서 정제하여 무색의 오일(482.6g, 78%)을 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
실시예30: 1-(2-푸라닐메틸)-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피레피딘카르복사미드의 제조
파트 17: 하기 화합물의 제조
디클로로에탄(58ml) 중 실시예42의 파트1로부터의 피페리딘 메틸 에스테르(3.91g, 8.7mmol) 및 2-푸르닐알데히드(0.79ml, 9.6mmol)의 용액에 빙초산(0.5ml, 8.7mmol)을 첨가한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로히드리드(2.4g, 11.3mmol)을 첨가했다. 64시간 후, 반응물을 진공하에서 농축하고, 에틸 아세테이트(75ml) 및 물(75ml)를 사용하여 분리했다. 수성층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기(pH = 8)로 만든 다음, 에틸 아세테이트로 3회(3 ×50ml) 추출했다. 배합된 유기층을 물(25ml), 염수로 2회(2 ×25ml) 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축했다. 메탄올 중 조(粗)오일의 재결정화로 황갈색의 고체를 얻었고, 이를 테트라히드로푸란(17.4ml)에서 현탁하고 칼륨 트리메틸실라놀레이트(3.34g, 26.0mmol)로 처리했다. 실온에서 20시간 후, 반응물을 테트라히드로푸란(10ml)으로 희석하고, 다시 칼륨 트리메틸실라놀레이트(2.22g, 17.3mmol)을 충전했다. 7시간 후, 반응물을 진공하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 물(100ml)에 용해시키고 pH 가 7이 될 때까지 2N HCl 로 처리했다. 백색 현탁액을 진공 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조하여 백색 고체(4.4g, 97%)로서 카르복실산을 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트18: 하기 화합물의 제조
질소하의 건조 장치에서, 파트17로부터의 카르복실산(3.93g, 7.61mmol)을 건조 디메틸포름아미드(38ml)에 용해시키고, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(2.2g, 11.4mmol), N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(1.54g, 11.4mmol), o-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(1.34g, 11.4mmol)로 처리한 다음, N-메틸모르폴린(2.51ml, 22.8mmol)로 처리했다. 실온에서 17시간 후, 반응물을 진공하에서 농축하고, 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(175ml) 및 물(175ml)를 사용하여 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(100ml)로 추출하고, 배합된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(100ml), 물(100ml), 염수(100ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축했다. 수득한 황색 오일을 메탄올(6ml)에서 재결정화하여 백색 고체(2.48g, 53%)로서 THP 히드록사메이트를 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트19: 하기 화합물의 제조
파트18로부터의 THP 히드록사메이트(2.41g, 3.91mmol)을 메탄올(1.0ml) 및 1,4-디옥산(15ml)에 용해시킨 다음, 1,4-디옥산 용액 중 4N HCl 로 처리하여 황갈색의 침전물을 형성했다. 실온에서 1시간 후, 반응물을 아세토니트릴(3ml)로 희석하고, 현탁액을 질소하에서 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고 진공하에서 건조하여 백색 고체(1.68g, 81%)로서 표제 화합물을 얻었다.
MS (EI) C23H28N3O6SF3에 대한 m/z 의 계산치: 531, 실측치(M+1): 532.
실시예 31: 4-[[4-[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드의 제조
파트 20: 하기 화합물의 제조
질소하의 건조 장치에서, [4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페놀(Aldrich, 6.0g, 23.6mmol)을 나트륨 히드리드(광물성 오일 중 60% 분산물, 0.95g, 23.6mmol)의 디메틸포름아미드(53ml) 현탁액에 첨가하고, 이를 0℃로 유지하면서 헥산에서 예비 세척했다. 첨가 후, 냉각 조를 제거하고 반응물을 실온으로 따뜻하게 했다. 30분 후, 반응물을 0℃로 냉각하고, 4-(메틸술포닐)히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(실시예23, 파트 B)(5.5g, 19.7mmol)을 충전한 다음, 80℃로 가열했다. 17시간 후, 다시 반응물을 나트륨 히드리드(광물성 오일 중 60% 분산물, 0.95g, 23.6mmol)로 처리한 다음, 10분 후에 4-(메틸술포닐)히드록시-1-피페리딘카르복실산, 1,1-디메틸에틸 에스테르(5.5g, 19.7mmol)로 처리했다. 47시간 후, 반응물을 실온으로 냉각하고, 물(10ml)로 켄칭하고, 진공하에서 농축하고, 디에틸 에테르(100ml) 및 물(100ml)를 사용하여 분리했다. 수성층을 디에틸 에테르로 2회(2 ×25ml)로 추출한 다음, 에틸 아세테이트(50ml)로 추출했다. 배합된 유기층을 물(25ml), 염수로 2회(2 ×25ml) 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축하여 갈색 오일을 얻었다.
조(粗)오일을 실온에서 1,4-디옥산 용액(47ml, 188mmol)에서 4N HCl 로 처리했다. 2시간 후, 반응물을 진공하에서 농축했고, 에틸 아세테이트(100ml) 및 물(50ml)를 사용하여 분리했다. 수성층을 포화 중탄산나트륨 수용액의 첨가로 pH를 8로 만든 다음, 에틸 아세테이트로 2회(2 ×25ml) 추출했다. 배합된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액(50ml), 물(50ml), 염수(25ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 건조 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조(粗)생성물을 실리카겔(헥산/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 황색, 오렌지색 고체(5.5g,2개의 단계로 69%)로서 아민을 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트21: 하기 화합물의 제조
디클로로메탄(12ml) 중 파트20으로부터의 아민(4.5g, 13.3mmol) 및 트리에틸아민(3.72ml, 26.7mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄(15ml) 중 메탄 술포닐 클로라이드(1.55ml, 20.0mmol)의 용액을 첨가했다. 실온에서 2.5시간 후, 용매를 진공하에서 제거했다. pH 가 4가 될 때까지 에틸 아세테이트(100ml), 물(100ml) 및 10% 수성 염산를 사용하여 분리했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 (50ml), 염수(25ml)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축하여 백색, 황색 고체(5.6g, 100%)로서 메틸 술폰아미드를 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트 22: 하기 화합물의 제조
질소하의 건조 장치에서, 파트21로부터의 메틸 술폰아미드(5.62g, 13.5mmol)을 건조 테트라히드로푸란(27ml)에 용해시키고, -75℃로 냉각했다. 그 다음, 수득한 용액을, 온도가 -65℃ 미만에서 유지하는 속도로 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(40.6ml, 41.0mmol)의 1M 용액으로 처리했다. 30분 후, 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 반응물을 건조 테트라히드로푸란(13ml) 중 메틸 클로로포르메이트 (1.05ml, 13.5mmol)의 용액으로 처리했다. -60℃에서 3시간 후, 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액(100ml)으로 켄칭하고, 실온으로 따뜻하게 하고 진공하에서 농축했다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(150ml) 및 물(100ml)를 사용하여 분리했다.
유기층을 물(50ml), 염수(50ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축하여 황색 오일(6.32g, 98.6%)로서 메틸렌 술폰아미드를 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트 23: 하기 화합물의 제조
디메틸포름아미드(14ml) 중 파트22로부터의 메틸렌 술폰아미드(2.56g, 5.41mmol)의 용액에 비스-(2-브로모에틸)에테르(1.38g, 5.95mmol), 18-크라운-6(250mg)을 첨가한 다음, 탄산칼륨(2.24g, 16.2mmol)을 첨가했다. 이질의 혼합물을 22시간 동안 60℃에서 교반한 후, 추가의 탄산칼륨 (0.75g, 5.4mmol)을 반응물에 첨가했다. 추가 17시간 후, 반응물에 추가의 탄산칼륨(0.75g, 5.4mmol)를 충전했다. 반응물을 30시간 후 진공하에서 농축하고, 수득한 오일을 에틸 아세테이트(150ml) 및 물(150ml)를 사용하여 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 2회(2 ×50ml) 추출한 다음, 배합된 유기층을 물(50ml), 염수(25ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 여과, 진공하에서 농축하여 백색 고체(2.84g, 97%)로서 피란 메틸 에스테르를 얻었다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물과 일치했다.
파트 24: 하기 화합물의 제조
질소하 건조 장치내에, 파트 23 으로부터 피란 메틸 에스테르 (2.55 g, 4.69 mmol) 를 건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 현탁시키고 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (1.81 g, 14.1 mmol) 를 상온에서 첨가하였다. 28 시간 후, 반응물을 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (0.3 g, 2.3 mmol) 로써 더 채웠다. 21 시간 후, 반응물을 다시 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (0.3 g, 2.3 mmol) 로써 더 채웠다. 3 시간 후, 반응물을 진공에서 농축하여, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 와 물 (50 mL) 사이에 분획화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 ×25 mL) 로써 2 회 추출한 다음, 혼합된 유기층을 염수 (30 mL) 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조시키고, 여과, 농축하고 진공하에 건조하여 황갈색 고체로서 카르복실산 (1.71 g, 69 %) 을 수득하였다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물로써 일정하였다.
파트 25: 하기의 제조
질소하 건조 장치내에, 파트 24 로부터 카르복실산 (1.44 g, 2.72 mmol) 을 건조 디메틸포름아미드 (14 mL) 에 용해시키고 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.78 g, 4.1 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (0.55 g, 4.1 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (0.48 g, 4.1 mmol) 으로써 처리한 후, N-메틸모르폴린 (0.90 mL, 8.16 mmol) 으로써 처리하였다. 상온에서 26 시간 후, 반응물을 진공하에 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 분획화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL) 로써 추출하고, 혼합된 유기층을 5 % KHSO4수용액 (30 mL), 염수 (30 mL) 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조시키고, 여과 및 진공하에 농축하였다. 생성된 황색 오일을 실리카 겔 (1 : 1, 헥산 : 에틸 아세테이트) 상에서 정제하여 황색 오일로서 THP 히드록사메이트 (0.96 g, 56 %) 를 수득하였다.1H NMR 및 질량 스펙트럼은 목적 화합물로써 일정하였다.
파트 26 : 하기 화합물의 제조
파트 25 로부터 THP 히드록사메이트 (0.82 g, 1.3 mmol) 를 아세토니트릴(10 mL) 에 용해 시킨다음 수성 10 % 염산 수용액 (10 mL, 12 mmol) 으로써 처리하였다. 상온에서 25 시간 후, 아세토니트릴 및 초과 염산을 질소 기류으로써 제거하였다. 생성된 백색 현탁액을 질소하에 여과하고, 물로써 세척하고 진공에서 건조하여 백색 고체로서 표제 화합물 (0.39 g, 55 %) 을 수득하였다. C24H35N3O7S 에 대한 HRMS m/z 계산치 : 545.1569, 측정치 : 545.1586.
실시예 32 : 테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-(4-펜틸페닐)-1-피페라지닐]-술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드,
모노히드로클로라이드
파트 A : 톨루엔 (50 mL) 중 t-부틸-피페라진 (5.00 g, 26.84 mmol) 용액에 나트륨 t-부톡시드 (3.01 g, 31.32 mmol) 를 첨가하였다. 5 분간 상온에서 교반 후, 1-브로모-4-n-펜틸벤젠 (5.08 g, 22.37 mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP) (0.418 g, 0.671 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔리듐 (0) (0.205 g, 0.224 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22 시간 동안 80 ℃ 까지 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 후 Celite (등록상표) 의 패드를 통해 여과하고, 테트라히드로푸란 및 메탄올로써 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 오렌지 유성 고체로서 아릴 Boc-피페라진(9.60 g, > 100 %) 을 수득하였다.
파트 B : 파트 A의 아릴 Boc-피페라진 (9.60 g, 22.37 mmol) 을 디옥산 (56 mL) 중 4N HCl 용액으로써 처리하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반한다음 반응물을 진공에서 농축하였다. 디에틸 에테르 (50 mL) 를 첨가하고 침전액을 여과로써 수집하여 황갈색 고체로서 아릴 피페라진 (8.49 g, 100 %) 을 수득하였다.
파트 C : 디클로로메탄 (50 mL) 중 0 ℃ 까지 냉각된 파트 B의 아릴 피페라진 (4.00 g, 13.10 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (5.48 mL, 39.30 mmol) 을 첨가한 후 메탄술포닐 클로라이드 (1.22 mL, 15.72 mmol) 를 첨가하였다. 일단 첨가가 종결되면, 냉각 조를 제거하고 생성된 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 다음에 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O 및 에틸 아세테이트사이에 분획시켰다. 에멀션이 생성되고 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에틸 아세테이트로써 적정하여 황갈색 고체로서 메틸 술폰아미드 (3.99 g, 98 %) 를 수득하였다.
파트 D : 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 - 78 ℃ 까지 냉각된 파트 C의 메틸 술폰아미드 (3.35 g, 10.79 mmol) 의 현탁액에 반응 혼합물의 온도가 - 70 ℃ 를 절대 초과하지 않는 속도가 되도록 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (24.00 mL, 테트라히드로푸란중 1.0 M, 24.00 mmol) 를 첨가하였다. 일단 첨가가 종결되면, 냉각 조를 제거하였다. 30 분 후, 냉각 조를 대체하고 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중 디메틸 카르보네이트 용액 (1.09 mL, 12.95 mmol) 을 첨가하였다. 30 분 후추가로 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (5.40 mL, 테트라히드로푸란중 1.0 M, 5.40 mmol) 를 첨가한 후, 추가로 디메틸 카르보네이트 (0.273 mL, 3.24 mmol) 를 첨가하였다. - 78 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후 반응물을 포화 NH4Cl 를 첨가하여 켄칭시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O 로 희석시키고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 5 % KHSO4, 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 크로마토그래피 (실리카상에, 에틸 아세테이트/헥산) 하여 황갈색 고체로서 술폰아미드 에스테르 (1.20 g, 30 %) 를 수득하였다.
파트 E : N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 파트 D의 술폰아미드 에스테르 (1.20 g, 3.26 mmol) 용액에 K2CO3(1.35. g, 9.78 mmol) 및 디브로모에틸 에테르 (0.430 mL, 3.42 mmol) 를 첨가하고 생성된 혼합물을 40 ℃ 까지 가열하였다. 21 시간 후, 추가로 K2CO3(0.450 g, 3.26 mmol) 및 디브로모에틸 에테르 (0.102 mL, 0.815 mmol) 를 첨가하고, 생성된 혼합물을 4 시간 동안 40 ℃ 까지 가열하였다. 반응물을 상온까지 냉각시킨 후 H2O 로써 희석시키고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 크로마토그래피 (실리카상에, 에틸 아세테이트/헥산) 하여 담황색 고체로서 에스테르 (1.23 g, 86 %) 를 수득하였다.
파트 F : 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 파트 E의 에스테르 (1.23 g, 2.80 mmol) 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (0.718 g, 5.60 mmol) 를 첨가하였다.생성된 혼합물을 상온에서 하룻밤 (약 18 시간) 동안 교반한 다음 H2O 로써 희석시키고 1 N HCl 로써 산성화 (pH-7.0) 하였다. 침전물을 여과로써 수집하였다. 고체를 아세토니트릴 중에 현탁한 다음 진공에서 농축하여 백색을 띤 고체로서 산 (0.910 g, 76 %) 을 수득하였다.
파트 G : N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 파트 F의 산 (0.910 g, 2.14 mmol) 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.347 g, 2.57 mmol), N-메틸모르폴린 (0.701 mL, 6.42 mmol), O-(테트라히드로푸라닐) 히드록실아민 (0.752 g, 6.42 mmol) 및 1-3-[(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.574 g, 3.00 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22 시간 동안 상온에서 교반하였다. 다음에 교반 혼합물을 H2O 로써 희석시키고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 H2O, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 크로마토그래피 (실리카상에, 에틸 아세테이트/헥산) 하여 클린 오일로서 보호된 히드록사메이트 (1.11 g, 99 %) 를 수득하였다.
파트 H : 파트 G의 보호된 히드록사메이트 (1.10 g, 2.10 mmol) 를 디옥산 (5.25 mL) 및 메탄올 (0.851 mL, 21.00 mmol) 중 4 N HCl 용액으로써 처리하고 생성된 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반하였다. 디에틸 에테르 (20 mL)를 첨가하고 침전물을 여과로써 수집하여 백색을 띤 고체로서 표제 화합물 (0.972 g, 97 %) 을 수득하였다. C22H34O5N3S 에 대한 MS MH+계산치 : 440, 측정치 : 440
실시예 33 : 테트라히드로-N-히드록시-4-[(4-페닐-1-피페라지닐)술포닐]-2H-피란-4-카르복사미드
파트 A : 아세톤 (30 mL)중 비스(2-브로모에틸)에테르 (1.55 g, 6.70 mmol) 용액에 K2CO3(9.26 g, 67.00 mmol), 18-크라운-6 (500 mg) 및 SC-81434A 에 대한 파트 B 의 술폰아미드 에스테르 (2.00 g, 6.70 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류하에 가열한다음 Celite (등록상표) 의 패드를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 에 용해시키고 K2CO3(9.26 g, 67.00 mmol), 18-크라운-6 (500 mg) 및 비스(2-브로모에틸)에테르 (1.55 g, 6.70 mmol) 로써 처리하고 생성된 혼합물을 6 시간 동안 60 ℃ 까지 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 H2O 및 클로로포름사이에 분획하였다. 수성층을 클로로포름으로써 추가로 추출하였다. 혼합된 유기층을 H2O 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 크로마토그래피 (실리카상에, 5 % 아세토니트릴을 가진 에틸 아세테이트/헥산) 하여 담황색 오일로서 환형 에스테르 (1.34 g, 54 %) 를 수득하였다.
파트 B : 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 파트 A의 환형 에스테르 (1.34 g, 3.64 mmol) 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (1.40 g, 10.92 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24 시간 동안 상온에서 교반한 후 테트라히드로푸란을 반응 혼합물에 N2를 블로우하여 제거하였다. 잔류물을 H2O 에 용해하고, 디에틸 에테르로써 세척한다음, 1N HCl 로써 산성화 (pH-3.0) 하고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 진공에서 농축하여 백색을 띤 고체로서 산 (1.20 g, 79 %) 을 수득하였다.
파트 C : N,N-디메틸포름아미드 (6.0 mL) 중 파트 B의 산 (1.00 g, 2.82 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.457 g, 3.38 mmol), N-메틸모르폴린 (0.924 mL, 8.46 mmol), O-(테트라히드로푸라닐) 히드록실아민 (0.469 g, 4.23 mmol) 및 1-3-[(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.757 g, 3.95 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23 시간 동안 상온에서 교반한 다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분획하였다. 수성층을 포화 NaHCO3, 포화 NaCl 로써 세척하고 Na2SO4로써 건조시켰다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로써 세척하고 백색을 띤 고체로서 보호된 히드록사메이트를 수득하였다 (1.08 g, 84 %).
파트 D : 아세토니트릴 (8.0 mL) 및 H2O (4.0 mL) 중 파트 C의 보호된 히드록사메이트 (1.08 g, 2.38 mmol) 의 용액에 10 % HCl (2.0 mL) 를 첨가하였다. 20 시간 동안 상온에서 교반한 후, 아세토니트릴을 반응 혼합물에 N2를 블로우하여 제거하였다. 수성 반응 혼합물을 H2O 에 희석시키고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 진공에서 농축한 후, 고체를 디에틸 에테르로써 세척하여 옅은 핑크색 고체로서 표제 화합물 (0.503 g, 57 %) 을 수득하였다. C16H24O5N3S1에 대한 MS MH+계산치 : 370, 측정치 : 370
실시예 34 : N-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-4-[[4-[[4-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드
파트 A : 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 4-아미노-1-벤질피페리딘 (10.0 g, 45.82 mmol) 용액에 디-t-부틸 디카르보네이트 (30.0 g, 137.46 mmol) 및 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후 진공에서 농축하였다. 고체를 헥산으로 세척하여 백색 결정질 고체로서 카르바메이트 (13.7 g, >100 %) 를 수득하였다.
파트 B : 메탄올 (200 mL) 중 파트 A의 카르바메이트 (10.0 g, 34.43 mmol) 용액에 암모늄 포르메이트 (6.51 g, 103.29 mmol) 및 4 % Pd/C 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간동안 환류하에 가열하였다. 생성된 혼합물을 상온까지냉각시킨 후 메탄올로써 세척한, Celite (등록상표) 의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색을 띤 고체로서 피페리딘 (6.90 g, 100 %) 을 수득하였다.
파트 C : 디클로로메탄 (100 mL) 중, 0 ℃까지 냉각된 파트 B의 피페리딘 (6.90 g, 34.43 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (5.28 mL, 37.87 mmol) 을 첨가한 후 메탄술포닐 클로라이드 (2.79 mL, 36.12 mmol) 를 첨가하였다. 일단 첨가가 종결되면, 냉각 조를 제거하고 생성된 혼합물을 15 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 진공에서 농축한 후 H2O 와 에틸 아세테이트사이에 분획하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 생성된 고체를 헥산으로써 세척하여 백색을 띤 고체로서 술폰아미드 (9.12 g, 95 %) 를 수득하였다.
파트 D : - 78 ℃까지 냉각된 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (50.0 mL, 테트라히드로푸란중 1.0 M, 50.00 mmol) 용액에 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 파트 C의 술폰아미드 (4.49 g, 16.13 mmol) 현탁액을 첨가하였다. 일단 첨가가 종결되면, 냉각 조를 제거하고 0.5 시간 후에 대체하였다. 생성된 혼합물에 메틸 클로로포르메이트 (1.37 mL, 17.74 mmol) 를 급히 첨가하였다. 0.5 시간 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 를 첨가하여 켄칭시킨 다음 테트라히드로푸란을 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물을 H2O 로 희석시키고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 진공에서 농축하여 백색을 띤 고체로서 술폰아미드 에스테르 (5.29 g, 97 %) 를 수득하였다.
파트 E : 파트 D의 술폰아미드 에스테르 (5.27 g, 5.67 mmol) 를 디옥산 (40 mL) 중 4 N HCl 용액으로써 처리하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반 후 진공에서 농축하였다. 생성된 고체를 헥산으로 세척하여 황갈색 고체로서 아민 (4.19 g, 98 %) 을 수득하였다.
파트 F : 디클로로메탄 (10 mL) 중 0 ℃ 까지 냉각된 파트 E의 아민 (1.50 g, 5.50 mmol) 용액에, 트리에틸아민 (1.61 mL, 11.55 mmol) 을 첨가한 후 4-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.858 mL, 5.78 mmol) 를 첨가하였다. 일단 첨가가 종결되면, 냉각 조를 제거하고 상온에서 3.5 시간 동안 교반한 후 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 고체를 H2O 및 디에틸 에테르로써 세척하여 황갈색 고체로서 아미드 (1.79 g, 80 %) 를 수득하였다.
파트 G : N,N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 중 파트 F의 아미드 (1.52 g, 3.72 mmol) 용액에 K2CO3(1.54 g, 11.16 mmol), 18-크라운-6 (0.50 g) 및 비스(2-클로로에틸)벤질 아민 (0.864 g, 3.72 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22 시간 동안 60 ℃ 까지 가열하고 동시에 추가로 K2CO3(0.514 g, 3.72 mmol) 및 비스(2-클로로에틸)벤질 아민 (0.216 g, 0.93 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14.5 시간 동안 60 ℃ 까지 가열하고 동시에 추가로 K2CO3(0.514 g, 3.72 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 14 시간 동안 60 ℃ 까지 가열하고 동시에 추가로 K2CO3(0.514 g, 3.72 mmol) 및 비스(2-클로로에틸)벤질 아민 (Darren Kassib 사에서 제조된 0.216 g, 0.93 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24 시간 동안 60 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시킨 후 H2O 로써 희석시키고 클로로포름으로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 크로마토그래피 (실리카상에, 5 % 메탄올을 가진 에틸 아세테이트/헥산) 하여 백색을 띤 고체로서 환형 에스테르 (0.950 g, 45 %) 를 수득하였다.
파트 H : 메탄올 (10 mL) 중 파트 G의 환형 에스테르 (0.950 g, 1.67 mmol) 용액에 암모늄 포르메이트 (0.317 g, 5.02 mmol) 및 10 % Pd/C (0.320 g) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하에 가열하였다. 상온까지 냉각한 후, 반응 혼합물을 메탄올로써 세척한, Celite (등록상표) 의 패드를 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 회색 고체로서 아민 (0.760 g, 95 %) 을 수득하였다.
파트 I : N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중, 파트 H의 아민 (0.760 g, 1.59 mmol) 용액에 K2CO3(0.330 g, 2.39 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.225 mL, 2.39 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 주일간 상온에서 교반한 다음 추가로 K2CO3(0.055 g, 0.398 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.037 mL, 0.398 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 상온에서 교반한 후 반응 혼합물을 H2O 로 희석시키고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 크로마토그래피 (실리카상에, 5 % 메탄올을 가진 에틸 아세테이트/헥산) 하여 백색 고체로서 알킬화 아민 (0.550 g, 65 %) 을 수득하였다.
파트 J : 테트라히드로푸란 (5.0 mL) 중 파트 I의 알킬화 아민 (0.540 g, 1.01 mmol) 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (0.388 g, 3.02 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반한다음 테트라히드로푸란을 반응 혼합물에 N2를 블로우하여 제거하였다. 반응 혼합물을 H2O 로 희석시키고 1 N HCl 로써 중성화 (pH -7) 하였다. 생성된 수성 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 분홍색 고체로서 조 산 (0.610 g, >100 %) 을 수득하였다.
파트 K : N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 중 파트 J의 조 산 (0.610 g, 1.01 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.164 g, 1.21 mmol), N-메틸모르폴린 (0.331 mL, 3.03 mmol), O-(테트라히드로푸라닐) 히드록실아민 (0.177 g, 1.52 mmol) 및 1-3-[(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (0.271 g, 1.41 mmol) 를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 상온에서 교반한 후, 추가로 N,N-디메틸포름아미드 (5.0 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 (약 18 시간) 동안 상온에서 교반한 후 24 시간 동안 45 ℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 다음에 H2O 로 희석시키고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaHCO3, 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로써 세척하여 백색을 띤 고체로서 보호된 히드록사메이트 (0.300 g, 49 %) 를 수득하였다.
파트 L: 디옥산 (3.0 mL) 및 메탄올 (1.0 mL) 중 파트 K의 보호된 히드록사메이트 (0.300 g, 0.483 mmol) 용액에 디옥산 (1.2 mL) 중 4 N HCl 용액을 첨가하였다. 용매를 1.5 시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물에 N2를 블로우하여 제거하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로써 세척하여 분홍색 고체로서 표제 화합물 (0.193 g, 70 %) 을 수득하였다. C22H32O6N4S1F3에 대한 MS MH+계산치 : 537, 측정치 : 537.
실시예 35 : N-히드록시-1-페닐-4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르목사미드, 모노히드로클로라이드
파트 A : 테트라히드로푸란 (300 mL) 중 시판용 4-히드록시피페리딘 (46.3 g, 458 mmol) 용액에 트리에틸아민 (67.0 mL, 481 mmol) 을 천천히 첨가한 후 테트라히드로푸란 (200 mL) 중 디-t-부틸 디카르보네이트 (100 g, 458 mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 17 시간 동안 상온에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 에 용해시키고 5 % KHSO4, 포화 NaHCO3, 포화 NaCl 로써 세척하고 NaSO4로써 건조시켰다. 헥산으로써 결정화하여 백색을 띤 고체로서 카르바메이트 (87.8 g, 95 %) 를 수득하였다.
파트 B : 디클로로메탄 (50 mL) 중 얼음 조에서 예비 냉각된, 파트 A (5.00 g, 24.84 mmol) 의 카르바메이트 용액에 트리에틸아민 (3.81 mL, 27.32 mmol) 을 첨가한 후 메탄술포닐 클로라이드 (2.02 mL, 26.08 mmol) 를 첨가하였다. 일단 첨가가 종결되면, 냉각 조를 제거하였다. 2 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분획하였다. 수성층을 추가로 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 진공에서 농축하여 백색을 띤 고체로서 메실레이트 (7.34 g, >100 %) 를 수득하였다.
파트 C : N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중, 0 ℃ 까지 냉각된, 4-(트리플루오로메톡시)-페놀 (2.00 g, 11.23 mmol) 용액에 나트륨 히드리드 (0.449 g, 60 % 오일 분산액, 11.23 mmol) 을 첨가하였다. 일단 첨가가 종결되면, 냉각 조를 제거한다음 0.5 시간 후 대체하였다. 생성된 혼합물에 파트 B의 메실레이트 (2.61 g, 9.36 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 까지 가열하였다. 반응 온도를 15 시간 동안 40 ℃ 에서 교반한 후 80 ℃ 까지 증가시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 8 시간 후 얼음 조에서 냉각시키고 추가로 나트륨 히드리드 (0.225 g, 60 % 오일 분산액, 5.62 mmol) 을 첨가하였다. 30 분 후 추가로 파트 B (1.31 g,4.68 mmol) 의 메실레이트를 첨가하고 생성된 혼합물을 80 ℃까지 가열하였다. 반응물을 80 ℃ 에서 15 시간 후 상온까지 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O 와 디에틸 에테르사이에 분획하였다. 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고 Na2SO4로써 건조하였다. 잔류물을 진공에서 농축한 후 디옥산 (30 mL) 중 4 N HCl 용액으로써 처리하였다. 2 시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 물을 첨가하고 반응물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 수성층을 다음에 2.5 N NaOH 로써 알칼리 (pH -10) 를 제조하고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 진공에서 농축하여 백색을 띤 고체로서 아민 (1.67 g, 68 %) 을 수득하였다.
파트 D : 디클로로메탄 (125 mL) 중 얼음 조에서 예비 냉각된, 파트 C의 아민 (11.5 g, 44.1 mmol) 용액에 트리에틸아민 (12.3 mL, 88.1 mmol) 을 첨가한 후 디클로로메탄 (20 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (5.1 mL, 66.1 mmol) 를 첨가하였다. 일단 첨가가 종결되면, 냉각 조를 제거하였다. 상온에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O 와 에틸 아세테이트사이에 분획하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 백색을 띤 고체로서 술폰아미드 (10.77 g, 72 %) 를 수득하였다.
파트 E : 테트라히드로푸란 (64 mL) 중, - 75 ℃까지 냉각된, 파트 D의 술폰아미드 (10.77 g, 31.8 mmol) 용액에 반응 혼합물의 온도가 - 75 ℃ 를 절대 초과하지 않는 속도가 되도록 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (80 mL, 테트라히드로푸란중 1.0 M, 80.0 mmol) 를 첨가하였다. 30 분간 -75 ℃ 에서 교반한 후, 테트라히드로푸란 (32 mL) 중 메틸 클로로포르메이트 용액 (2.45 mL, 31.8 mmol) 을 반응 혼합물의 온도가 - 65 ℃ 를 절대 초과하지 않는 속도가 되도록 천천히 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 -75 ℃에서 교반한 후 포화 NH4Cl 를 첨가하여 켄칭시키고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 진공에서 농축하여 황색 오일로서 술폰아미드 에스테르 (12.69 g, 100 %) 를 수득하였다.
파트 F : 디클로로메탄 (200 mL) 중 0 ℃까지 냉각된, 디브로모트리페닐포스포란 (50.0 g, 118.45 mmol) 의 현탁액에 N-페닐디에탄올 아민 (10.0 g, 55.18 mmol) 을 첨가하였다. 일단 첨가가 종결되면, 냉각 조를 제거하였다. 17.5 시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 따뜻한 에틸 아세테이트로써 처리하고 생성된 침전물을 제거하고 여액을 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카상에, 헥산/디클로로메탄) 하여 담황색 오일로서 디브로모아민 (5.85 g, 35 %) 을 수득하였다.
파트 G : N,N-디메틸포름아미드중, 파트 F의 디브로모아민 (5.60 g, 18.24 mmol) 용액에 K2CO3(6.87 g, 49.74 mmol), 파트 E의 술폰아미드 에스테르 (6.59 g, 16.58 mmol) 및 18-크라운-6 (1.66 g) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 14.5 시간동안 80 ℃ 까지 가열하고 동시에 추가로 K2CO3(3.44 g, 24.89 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 7.5 시간 동안 80 ℃에서 교반한 후, 상온까지 냉각시킨다음 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, Celite (등록상표) 의 패드를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 크로마토그래피 (실리카상에, 에틸 아세테이트/헥산) 하여 황색 오일을 수득하여 뜨거운 메탄올로써 세척한 후 백색을 띤 고체로서 환형 에스테르 (3.15 g, 35 %) 를 수득하였다.
파트 H : 테트라히드로푸란 (25 mL) 중 파트 G의 환형 에스테르 (3.15 g, 5.81 mmol) 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (2.24 g, 17.43 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24 시간 동안 상온에서 교반한다음 H2O 를 첨가하였다. 1 N HCl 으로써 중성화 (pH-7) 한 후, 테트라히드로푸란을 진공에서 농축함으로써 제거하였다. 수성 반응 혼합물 (pH=7) 의 pH 를 재조정한 후 침전물을 여과에 의해 수집하여 백색을 띤 고체로서 산 (2.97 g, 97 %) 을 수득하였다.
파트 I : N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중 파트 H의 산 (2.97 g, 5.62 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (0.911 g, 6.74 mmol), N-메틸모르폴린 (1.85 mL, 16.86 mmol), O-(테트라히드로푸라닐) 히드록실아민 (1.98 g, 16.86 mmol) 및 1-3-[(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.51 g, 7.87 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 상온에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 물을 첨가하고 수성 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaHCO3, 포화 NaCl 로써 세척하고,Na2SO4로써 건조하였다. 생성된 고체를 뜨거운 메탄올로써 세척하여 백색 고체로서 보호된 히드록사메이트 (3.09 g, 88 %) 를 수득하였다.
파트 J : 파트 I의 보호된 히드록사메이트 (3.09 g, 4.92 mmol) 를 디옥산 (12.0 mL) 및 메탄올 (1.99 mL, 49.23 mmol) 중 4 N HCl 용액으로써 처리하였다. 수분간 상온에서 교반한 후, 추가로 디옥산 (10 mL) 을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 상온에서 교반한 후 디에틸 에테르를 첨가하고 침전물을 여과로써 수집하여 백색을 띤 고체로서 표제 화합물 (2.67 g, 94 %) 을 수득하였다. C24H29O6N3S1F3에 대한 MS MH+계산치 : 544, 측정치 : 544.
실시예 36 : N-히드록시-1-페닐-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드
파트 A : N,N-디메틸포름아미드 (60 mL) 중 실시예 35 (6.03 g, 30.0 mmol) 에 대한 파트 A 의 카르바메이트 용액에 Cs2CO3(9.77 g, 30.0 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오리드(3.8 mL, 30.0 mmol) 를 첨가하였다. 19 시간 동안 90 ℃에서 교반한 후, 추가로 Cs2CO3(3.26 g, 10.0 mmol) 및 4-플루오로벤조트리플루오리드 (0.95 mL, 10.0 mmol) 를 첨가하였다. 46 시간동안 90 ℃에서 교반한 후, 반응혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 유기층을 H2O, 포화 NaCl 로써 세척하고 Na2SO4로써 건조시켰다. 크로마토그래피 (실리카상에, 에틸 아세테이트/헥산) 하여 백색 고체로서 Boc-아민 (6.0 g, 58 %) 을 수득하였다.
파트 B : 파트 A의 Boc-아민 (4.10 g, 11.87 mmol) 을 디옥산 (20.0 mL) 중 4 N HCl 용액으로써 처리하였다. 1.5 시간 동안, 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 백색 고체로서 아민 (3.54 g, >100 %) 을 수득하였다.
파트 C : 디클로로메탄 (40 mL) 중 얼음조에서 냉각된, 파트 B의 아민 (3.34 g, 11.87 mmol) 용액에 트리에틸아민 (3.31 mL, 23.74 mmol) 을 첨가한 후 메탄술포닐 클로라이드 (1.38 mL, 17.81 mmol) 를 첨가하였다. 일단 첨가가 종결되면, 냉각 조를 제거하였다. 2 시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O 와 에틸 아세테이트사이에 분획하였다. 유기층을 5 % KHSO4, 포화 NaCl 로써 세척하고 Na2SO4로써 건조시켰다. 진공에서 농축하여 담황색 고체로서 술폰아미드 (4.25 g, >100 %) 를 수득하였다.
파트 D : 테트라히드로푸란 (30 mL) 중, -40 ℃까지 냉각된 파트 C의 술폰아미드 (5.00 g, 15.46 mmol) 용액에 반응 온도가 -35 ℃ 를 절대로 초과하지 않는 속도로 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (31.0 mL, 테트라히드로푸란중 1.0 M, 31.0 mmol) 를 첨가하였다. 30 분간 -40 ℃ 에서 교반한 후 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 디메틸 카르보네이트 (1.56 mL, 18.55 mmol) 용액을 반응 온도가 -35 ℃ 를 절대로 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 30 분간 -40 ℃에서 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl 를 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 상온까지 천천히 데워지게 한다음 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하였다. 수성 반응 혼합물을 H2O 로 희석시키고 에틸 아세테이트로 및 디에틸 에테르로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 5 % KHSO4, 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조하였다. 진공에서 농축하여 농황색 오일로서 술폰아미드 에스테르 (5.75 g, 97 %) 를 수득하였다.
파트 E : N,N-디메틸포름아미드 (45 mL) 중 실시예 35의 파트 F의 디브로모아민 (7.00 g, 22.80 mmol) 용액에 K2CO3(9.45 g, 68.40 mmol), 파트 D의 술폰아미드 에스테르 (8.70 g, 22.80 mmol) 및 18-크라운-6 (2.28 g) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15 시간 동안 80 ℃까지 가열한 다음 추가로 K2CO3(4.73 g, 34.22 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다음에 6 시간 동안 80 ℃ 까지 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O 로써 희석시키고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaCl 로써 세척하고 Na2SO4로써 건조시켰다. 크로마토그래피 (실리카상에, 에틸 아세테이트/헥산) 한 후 끓는 메탄올로써 생성된 고체를 세척하여 백색을 띤 고체로서 환형 에스테르 (4.50 g, 37 %) 를 수득하였다.
파트 F : 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 파트 E (4.50 g, 8.55 mmol) 의 환형 에스테르 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (3.29 g, 25.64 mmol) 를 첨가하였다.생성된 혼합물을 22 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 로써 희석시키고 1N HCl 로써 중성화 (pH-7) 하였다. 테트라히드로푸란을 진공에서 제거하였고 침전물을 여과로써 수집하였다. 고체를 아세토니트릴에서 현탁하고 진공에서 농축하여 백색 고체로서 산 (4.05 g, 92 %) 을 수득하였다.
파트 G : N,N-디메틸포름아미드중 파트 F의 산 (4.05 g, 7.90 mmol) 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (1.28 g, 9.48 mmol), N-메틸모르폴린 (2.59 mL, 23.70 mmol), O-(테트라히드로푸라닐) 히드록실아민 (2.78 g, 23.70 mmol) 및 1-3-[(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (2.12 g, 11.06 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반한 후 H2O 로써 희석시키고 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 포화 NaHCO3, 포화 NaCl 로써 세척하고 Na2SO4로써 건조시켰다. 고체를 끓는 메탄올로써 세척하여 백색 고체로서 보호된 히드록사메이트 (4.12 g, 85 %) 를 수득하였다.
파트 H : 파트 G의 보호된 히드록사메이트 (4.12 g, 6.74 mmol) 를 디옥산 (12.0 mmol) 및 메탄올 (1.99 mL, 49.23 mmol) 중 4 N HCl 의 용액으로써 처리하였다. 수분 동안 상온에서 교반한 후, 추가로 디옥산 (10 mL) 을 첨가하였다. 1.5 시간 동안 상온에서 교반한 후, 디에틸 에테르를 첨가하고 침전물을 여과로써 수집하여 백색을 띤 고체로서 표제 화합물 (3.32 g, 87 %) 을 수득하였다. C24H29O5N3S1F3에 대한 MS MH+계산치 : 528, 측정치 : 528
실시예 37 : 4-[[4-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-1-피페라지닐]-술포닐]-N-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딘카르복사미드,모노히드로클로라이드
파트 A : 테트라히드로푸란 (250 mL) 중 4-브로모피페리딘 히드로브로마이드 (30 g, 122.5 mmol) 및 N-(벤질옥시카르보닐옥시) 숙신이미드 현탁액에 N-메틸모르폴린 (15 g, 148.3 mmol) 을 첨가한 후 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 17 시간 동안 상온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분획하였다. 유기층을 10 % HCl 용액, 포화 NaCl 로써 세척하고, Na2SO4로써 건조시켰다. 진공에서 농축하여 클린 오일로서 카르바메이트 (33.0 g, 90 %) 를 수득하였다.
파트 B : N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중 파트 A의 카르바메이트 (30.4 g, 101.96 mmol) 의 용액에 칼륨 티오아세테이트 (12.75 g, 111.64 mmol) 을 첨가하고 생성된 혼합물을 상온에서 교반하였다. 23 시간 후, 반응 혼합물을 60 ℃ 까지 가열하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 60 ℃ 에서 가열한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 셀라이트 (등록상표) 의 패드를 통해 여과하였다. 다음에 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해하고 유기층을 포화 NaHCO3, 포화 NaCl 로써 세척하고 Na2SO4로써건조시켰다. 크로마토그래피 (실리카상에, 에틸 아세테이트/헥산) 하여 오렌지색 오일로서 티오아세테이트 (22.8 g, 76 %) 를 수득하였다.
파트 C : 카본 테트라클로라이드 (240 mL) 및 에탄올 (60 mL) 중 파트 B의 티오 아세테이트 (22.8 g, 77.71 mmol) 용액에 Cl2를 기포시켰다. 일단 발열 반응이 종결되면 Cl2의 기포를 중단하였다. N2를 수분간 반응 혼합물을 통해 기포화하였고 다음에 반응물을 진공에서 농축시켜 갈색 오일로서 술포닐 클로라이드 (25.5 g, >100 %) 를 수득하였다.
파트 D : 톨루엔 (50 mL) 중 t-부틸 피페라진 (5.24 g, 28.15 mmol) 의 용액에 나트륨 t-부톡시드 (3.16 g, 32.84 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수분간 상온에서 교반한다음 1-브로모-4-t-부틸벤젠 (5.00 g, 23.46 mmol), BINAP (0.438 g, 0.704 mmol) 및 트리스 (디벤질리덴아세톤)디팔리듐 (0) (0.215 g, 0.235 mmol) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 80 ℃까지 가열하였다. 상온까지 냉각한 후, 디에틸 에테르를 첨가하고 반응 혼합물을 Celite (등록상표) 를 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르에서 용해하고, H2O, 5 % KHSO4, 포화 NaCl 로써 세척하고 Na2SO4로써 건조시켰다. 진공에서 농축하여 갈색 고체로서 페닐-피페라진 (7.80 g, >100 %) 을 수득하였다.
파트 E : 파트 D의 페닐-피페라진 (7.80 g, 24.49 mmol) 을 디옥산 (61 mL) 중 4 N HCl 의 용액으로써 처리하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 상온에서 교반한다음 진공에서 농축하였다. 고체를 디에틸 에테르로써 세척하여 머스타드 색의 고체로서 아민 히드로클로라이드 (6.10 g, 98 %) 를 수득하였다.
파트 F : 디클로로메탄 (10 mL) 중 얼음조에서 냉각된, 파트 D의 아민 히드로클로라이드 (1.50 g, 5.89 mmol) 및 트리에틸아민 (1.81 mL, 12.96 mmol) 을 파트 C 의 술포닐 클로라이드 (1.82 g, 5.73 mmol) 에 첨가하였다. 일단 첨가가 종결되면 냉각 조를 제거하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 상온에서 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물을 H2O 와 에틸 아세테이트사이에 분획하고 수성층을 추가로 에틸 아세테이트로써 추출하였다. 혼합된 유기층을 5 % KHSO4, 포화 NaCl 로써 세척하고 Na2SO4로써 건조시켰다. 생성된 고체를 메탄올로써 적정하여 담갈색 고체로서 술폰아미드 (1.41 g, 49 %) 를 수득하였다.
파트 G : 상온에서 테트라히드로푸란 (10 mL) 중 파트 F의 술폰아미드 (1.40 g, 2.80 mmol) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (6.20 mL, 테트라히드로푸란중 1.0 M, 6.20 mmol) 를 첨가하였다. 1 시간 동안 상온에서 교반한 후, 디메틸 카르보네이트 (0.283 mL, 3.36 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 상온에서 교반한 다음 추가로 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (3.10 mL, 테트라히드로푸란중 1.0 M, 3.10 mmol) 를 첨가하였다. 상온에서 2 시간 후 추가로 디메틸 카르보네이트 (0.140 mL, 1.66 mmol) 를 첨가하였다. 상온에서 하룻밤 (약 18 시간) 동안 교반한 후, 반응물을 포화 NH4Cl 을 첨가함으로써 켄칭하였다.
상기 반응물을 H2O 로 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 배합된 유기층을 5 % KHSO4,포화된 NaCl 로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 생성된 고체는 메탄올과 함께 분쇄하여 황갈색 고체로서 술폰아미드 에스테르(1.29 g, 83 %)를 수득한다.
파트 H: 테트라히드로푸란(20 ml) 중 상기 파트 G (1.29 g, 2.31 mmol) 및 10 % Pd/C(0.300g)의 술폰아미드 에스테르에 H2로 버블링시킨다. 17 시간의 반응 동안 H2로 버블링시킨 후에, 상기 혼합물을 N2로 정화하고 테트라히드로푸란으로 세척하면서 CelliteR의 패드로 여과한다. 상기 여과물을 진공 농축하여 암갈색의 점성 고체로서 아민(0.950 g, 97 %)을 수득한다.
파트 I: N,N-디메틸포름아미드(7.0 ml) 중 파트 H의 아민 (0.940 g, 2.22 mmol) 용액에, K2CO3(0.614 g, 4.44 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.313 ml, 3.33 mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 3 일간 실온에서 교반한다. 상기 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 용해하고, CelliteR의 패드로 여과한다. 크로마토그래피(실리카상, 에틸 아세테이트/헥산) 하여 회백색 고체로서 알킬화된 아민을 수득한다 (0.595, 56 %).
파트 J: 테트라히드로푸란(8.0 ml) 중 파트 I의 알킬화된 아민(0.595 g, 1.24 mmol)의 용액에, 칼륨 트리메틸실라노에이트(0.318 g, 2.48 mmol) 를 첨가한다. 실온에서 17 시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물상에 N2를 불어넣어 테트라히드로푸란을 제거한다. 잔류물을 H2O에 용해하고, 수성 반응 혼합물을 1 N HCl 로 중화시킨다(pH = 7). 침전물을 여과로 수합하여, 회백색 고체로서 산(0.475 g, 82%) 을 수득한다.
파트 K: N,N-디메틸포름아미드(5.0 ml)중 파트 J 산(0.475 g, 1.02 mmol) 용액에 1-히드록시펜조트리아졸(0.165 g, 1.22 mol), N-메틸모르폴린(0.334 ml, 3.06 mmol), O-(테트라히드로푸라닐)히드록실아민(0.359 g, 3.06 mmol) 및 1-3-[(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(0.274 g, 1.43 mmol)을 첨가한다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 17.5 시간 동안 교반하고, 섭씨 60 도까지 6 시간 동안 가열한다. 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.427 ml, 3.06 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 섭씨 60 도까지 21 시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각한후, 생성된 혼합물은 진공 농축한다. 잔류물을 H2O 로 현탁하고, 1 N HCl 로 산화시키고(pH = 1), 그 후 진공 농축한다. N,N-디메틸포름아미드(5.0 ml) 중 결과 고체의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸(0.119 g, 0.881 mmol) 및 1-3-[(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(0.197 g, 1.03 mmol) 을 첨가한다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후에, N-메틸모르폴린(0.400 ml, 3.67 mmol), O-(테트라히드로푸라닐)히드록실아민(0.258 g, 2.20 mmol)을 첨가한다. 실온에서 2 일동안 교반한 후에, 상기 반응 혼합물을 H2O 로 희석하고, 그 후 중화하고(pH = 7), 에틸아세테이트로 추출한다. 상기 배합된 유기층은 포화 NaHCO3, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 히드록사메이트에 의해 보호되는 조 물질을 디옥산 중 4 N HCl (1.8 ml)용액 및 메탄올(0.309 ml) 로 처리한다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, 디에틸에테르를 첨가하고 침전물은 여과로 수집한다. 고체는 아세토니트릴로 세척하여 황갈색 고체로서 표제 화합물(0.188 g, 49 %)을 수득한다. C23H39O5N4S1에 대하여 MS MH+계산치: 483, 실측치: 483.
실시예 38: 4-[[4-(4-부톡시페닐)-1-피페라지닐]술포닐]-N-히드록시-1-(2-메톡시에틸)-4-피페리딘카복사미드,디히드로클로라이드
파트 A: 톨루엔(50 ml) 중 n-부틸옥시브로모벤젠(5.00 g, 21.82 mmol) 의 용액에, t-부틸 피페라진(4.88 g, 26.18 mmol) 및 나트륨 t-부톡사이드(2.94 g, 30.55 mmol)를 첨가한다. 몇 분 동안 실온에서 교반한 후, BINAP (0.408 g, 0.655 mmol) 및 트리스(디벤질덴아세톤)디팔리듐(0)(0.200 g, 0.218 mmol) 을 첨가한다. 생성된 혼합물을 21 시간 동안 섭씨 80 도까지 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 상기 반응 혼합물을 디에틸에테르 및 디클로로메탄으로 세척하면서 CeliteR의 패드로 여과한다. 크로마토그래피(실리카상, 에틸 아세테이트/헥산) 하여 황갈색 고체로서 페닐-피페라진(5.56 g, 76 %)를 수득한다.
파트 B: 파트 A의 페닐-피파라진(5.56 g, 16.62 mmol) 을 디옥산 중 4 N HCl 용액(42 ml)으로 처리한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 그 후 진공 농축한다. 생성된 고체를 디에틸 에테르로 세척하여, 회백색 고체로서 아민 히드로클로라이드(4.60 g, > 100%)를 수득한다.
파트 C: 섭씨 0 도로 냉각된, 파트 B의 아민 히드로클로라이드(2.24 g, 8.26 mmol) 및 디클로로메탄 중 트리에틸아민(2.41 ml, 17.31 mmol)의 용액에 디클로로메탄(20 ml) 중 실시예 37 의 파트 C의 술포닐 클로라이드(2.50 g, 7.87 mmol)를 서서히 첨가한다. 일단 첨가가 종료되면, 냉각 조를 제거한다. 실온에서 4 시간동안 교반한 후, 추가적인 트리에틸아민(1.25 ml, 8.97 mmol) 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 그 후 진공 농축한다. 잔류물은 5 % KHSO4용액 및 에틸아세테이트로 분할된다. 유기층을 포화 NaCl 으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 크로마토그래피(실리카상, 에틸아세테이트/헥산)하여 회백색 고체로서 술폰아미드(3.21 g, 75 %) 을 수득한다.
파트 D: 섭씨 0 도로 냉각된 테트라히드로푸란(30 ml) 중 술폰아미드(3.18 g, 6.17 mmol)의 용액에 리튬비스(트리메틸실일)아미드(13.6 ml, 테트라히드로푸란 중 1 M, 13.6 mmol)을 첨가한다. 일단 첨가가 완결되면, 1 시간 후에, 냉각 조를 제거하고 교체한다. 생성된 혼합물에 디메틸 카보네이트(0.624 ml, 7.40 mmol)을 첨가한다. 첨가가 완료되면, 냉각 조를 제거한다. 실온에서 하룻밤동안(18시간) 교반한 후에, 추가적인 디메틸 카보네이트(0.260 ml, 3.09 mmol)을 첨가한다.실온에서 2 시간 동안 교반한 후에, 추가적인 리튬 비스(트리메틸실일)아미드(3.09 ml, 테트라히드로푸란 중 1 M, 0.9 mml)을 첨가한다. 실온에서 2 시간동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 섭씨 0 도까지 냉각하고, 포화 NH4Cl 의 첨가로 켄칭한다. 상기 테트라히드로푸란을 진공 농축하고, 수성 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 상기 배합된 유기층을 5 % KHSO4,포화 NaCl 로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 크로마토그래피(실리카상, 에틸 아세테이트/헥산) 하여 담황색 검으로서 술폰아미드 에스테르(1.76 g, 50 %) 를 수득한다.
파트 E: 테트라히드로푸란(25 ml) 중 파트 D의 술폰아미드 에스테르(1.76 g, 3.07 mmol) 및 10 % Pd/C(0.307 g)의 현탁액에 H2로 버블링시킨다. 반응 혼합물에 23 시간동안 H2로 버블링시킨 후, 반응 혼합물을 N2으로 정화하고, 메탄올로 세척하면서 CeliteR의 패드로 여과한다. 상기 여과물을 진공 농축하여 담황색 검 (1.19 g, 88%) 으로서 아민을 수득한다.
파트 F: N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중 파트 E의 아민(1.19 g, 2.71 mmol)의 용액에 K2CO3(0.749 g, 5.42 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르(0.382 mmol, 4.07 mmol)을 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 21 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고, CeliteR의 패드로 여과한다. 크로마토그래피(실리카상, 5 % 의 메탄올함유 에틸 아세테이트/헥산) 하여 황갈색 고체로서 알킬화된 아민(0.770g, 57 %)을 수득한다.
파트 G: 테트라히드로푸란(5.0 ml) 중 파트 F의 알킬화된 아민(0.770 g, 1.55 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라노에이트(0.398 g, 3.10 mmol)을 첨가한다. 실온에서 3 시간동안 교반한 후에 추가 테트라히드로푸란(5.0 ml)를 첨가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 그 후 반응 혼합물 상에서 N2로버블링시켜서 테트라히드로푸란을 제거한다. 잔류물에 아세토니트릴(20 ml) 및 1 N HCl (5 ml)를 첨가한다. 상기 생성된 혼합물을 실온에서 몇 분 동안 교반한 후, 진공 농축하여 황갈색 고체로서 조 산(0.806 g, > 100 %)을 수득한다.
파트 H: N,N-디메틸포름아미드(7.0 ml) 중 파트 G의 조 산(0.806 g, ~1.55 mmol)의 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸(0.251 g, 1.86 mmol) 및 1-3-[(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(0.416 g, 2.17 mmol)을 첨가한다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후에, N-메틸모르폴린(0.847 ml, 7.75 mmol) 및 O-(테트라히드로푸라닐)히드록실아민(0.545 g, 4.65 mmol)을 첨가한다. 실온에서 하룻밤동안(약 18시간) 교반한 후에, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 배합된 유기층을 포화 NaHCO3,포화 NaCl 로 세척하고, Na2SO4상에서 건조한다. 크로마토그래피(실리카상, 5% 메탄올 함유 에틸 아세테이트/헥산) 하여 담황색 점성 오일로서 보호된 히드록사메이트(0.687 g, 76 %)을 수득한다.
파트 I: 파트 H의 보호된 히드록사메이트(0.687 g, 1.18 mmol)를 디옥산(2.95 ml) 중 4 N HCl 및 메탄올(0.500 ml)의 용액으로 처리한다. 생성된 혼합물은 실온에서 1.5 시간동안 교반한 후에, 디에틸에테르를 첨가한다. 상기 침전물을 여과로 수집하고, 디에틸에테르로 세척하여, 회백색 고체(0.530 g, 79 %) 로서 표제 화합물을 수득한다. C23H39N4O6S1에 대한 MS MH+계산치: 499, 실측치: 499.
실시예 39: N-히드록시-4-[[1'-(2-메톡시페닐)[4,4'-비피페리딘]-1-일]술포닐]-1-(페닐메틸)-4-피페리딘카르복사미드, 디히드로클로라이드
파트 1:
의 제조
N-(t-부톡시카르보닐)-4,4'-비피페리딘(WO94/14776; 제조 22 에 개시된 바와 같이 제조됨)(3.5 g, 30 mmol) 및 나트륨 t-부톡시드(Aldrich, 1.8 ml, 110 mmol)에 2-브로모아니솔(Aldrich; 2 g, mmol), BINAP(Aldrich; 150 mg), 팔라듐 클로라이드(Aldrich, 50 mg)를 톨루엔(22 ml)중에서 슬러리화시키고, 80 ℃ 까지 가열한다. 출발 물질이 제거된 후, 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸아세테이트 (100 ml) 및 H2O(30 ml) 에서 취한다. 일단 분리되면, 상기 유기층을 5 %KHSO4(3x - 50ml) 및 염수(1x - 50ml) 로 세척한다. 그 후 상기 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일로서 N-아릴 보크(Boc) 비피페리딘을 산출한다.1H NMR 및 질량 분석법으로 목적 화합물이 나타났다.
파트 2:
의 제조
1,4-디옥산(10 ml) 중 파트 1 의 생성물물(6 g)의 용액에 디옥산(50 ml, 200 mmol) 중 4 N HCl 을 첨가한다. 실온에서 출발 물질이 LC 에 의해 나타나지 않을 때까지 상기 혼합물을 교반한다(약 1 시간). 그 후 상기 용매를 제거하고, 디에틸에테르 중에서 잔류물을 슬러리화시키고, 여과시킨다. 상기 고체를 디에틸에테르로 세척하고(2 x - 50 ml), 진공 건조하여 백색 고체(6 g)로서 N-아릴 비피페리딘을 수득한다.1H NMR 및 질량분석법은 목적 화합물을 HCl 염으로서 나타낸다.
파트 3:
의 제조
파트 2 의 HCl 염(5 g, 14 mmol) 및 트리에틸아민(Aldrich, 4.4 ml, 42 mmol)를 CH2Cl2내에서 슬러리화시키고, 0 ℃ 까지 냉각한다. CH2Cl2(20 ml)중 메탄 술포닐 클로라이드(Aldrich, 2 g, 50 mmol)의 용액을 온도를 10 ℃ 이하로 유지하면서 천천히 첨가한다. 첨가후, 얼음 조를 제거하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하여, 실온에 이르게한다. 출발 물질이 사라진후, 상기 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml) 및 H2O(30 ml)에서 취한다. 일단 분리되면, 상기 유기층을 5 % KHSO4(3x-50ml) 및 염수(1x- 50ml) 로 세척한다. 그 후 상기 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 디에틸에테르에서 재결정된 오일성 고체(회백색 고체로서 N-아릴 메틸술폰아미드 비피페리딘을 산출함)(4 g)를 산출한다.1H NMR 및 질량분석법은 목적 화합물을 나타냈다.
파트 4:
의 제조
오븐-건조된 유리제품을 파트 3 의 화합물(3.5 g, 10 mmol) 및 테트라히드로푸란(20 ml)으로 충전하고, -75 ℃으로 냉각한다. 리튬 비스(트리메틸실일)아미드(Aldrich, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 30 ml, 33 mmol)을 천천히 첨가하고, 온도를 - 60 ℃ 미만으로 유지한다. 첨가 후 30 분간 반응물을 교반하고, 온도를 - 60 ℃ 미만으로 유지하면서 테트라히드로푸란 (1 ml) 중 메틸 클로로포르메이트 (Aldrich, 1.l mol, 11 mol) 로 다시 충전하고, -75 ℃ 에서 1 시간 동안 교반후,-20 ℃ 미만으로 유지하면서 포화 NH4Cl 를 첨가하여 켄칭한다. 수성 부분을 얼음의 고체 덩어리로 결빙시킨다. 5 ℃ 까지 승온한 후, 상기 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다(3x - 200 ml). 유기물을 포화 NH4Cl(2x - 100 ml) 및 염수(1x - 100ml) 로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 황갈색 오일로서 N-아릴 비피페리딘 메틸렌(4.0 g, 90 % 조 수율)을 수득한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타냈다.
파트 5:
의 제조
파트 4 의 화합물(3 g, 11 mol) 및 디메틸포름아미드(30 ml) 중 비스-(2-클로로에틸)벤질 아민(2.7 ml, 15.1 mmol)의 용액에 18-크라운-6 (Aldrich, 500 mg, cat.)에 이어서 탄산 칼륨 (Aldrich, 5 g, 27.4 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 60 ℃까지 가열한다. 물(200 ml) 을 붓고 에틸아세테이트로 추출(3x - 300 ml)하여 생성물을 단리한다. 유기물을 염수(2x - 200 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 보관중에 고체화되는 아미노 에스테르 오일(3 g)을 산출한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타냈다.
파트 6:
의 제조
테트라히드로푸란(20 ml) 중 파트 5 (2 g, 7 mmol)의 화합물의 용액에 칼륨 트리메틸실라노에이트(Aldrich, 2.0 g, 18 mmol)을 첨가한다. 실온에서, 반응물을 하룻밤동안(약 18 시간) 교반하는데, 이때 LC 는 3 % 미만의 출발 물질이 잔류하는 것을 나타낸다. 분리 공정은 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 H2O(100 ml)로 수집하는 것으로 구성된다. 상기 용액을 디에틸에테르로 세척한다 (50 ml). 상기 수성용액을 그 후 0 ℃ 까지 냉각하고, 10 % HClaq를 pH = 3 일때까지 천천히 첨가한다. 상기 산성 혼합물을 그 후 에틸아세테이트로 추출한다 (3x - 150 ml). 유기물을 염수(1x - 100ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 습윤 고체를 제공한다. 상기 고체를 오산화 인과 함께 진공 건조하여 오렌지색 고체로서 아미노산(2.4 g, 72 % 산출량)을 산출한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타낸다.
파트 7:
의 제조
디메틸아세트아미드(20 ml) 중 파트 6 의 산성 생성물 (3 g, 5.3 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(Aldrich, 3.0 ml, 15 mmol)에 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(Aldrich, 1.0 g, 5 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.1 g, 7.5 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(시그마, 1.5 g, 9.4 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 밤새 (약 18 시간) 교반하고 그 후 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250 ml) 에서 취하고, 5 % 의 NaHSO4(1x - 150 ml), 포화 탄산 칼륨(1x - 150 ml) 및 염수(1x - 150 ml)로 세척한다. 그 후 유기층을 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 점성 오일을 수득한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타낸다.
상기 점성 조 오일(3.0 g, 6.2 mmol)을 아세토니트릴(10 ml)에 용해하고, 10 % 의 HClaq(15 ml)과 함께 2 시간 동안 교반하는데, 그 후 LC 는 출발물질이 더 이상 존재하지 않음을 보여준다. 상기 아세토니트릴은 수합된 고체를 산출하는 용액의 표면위 N2흐름으로 제거되고, H20 로 세척하고 (1x-20), 진공 건조시켜 황갈색 고체로서 생성물(950 mg, 60 % 산출량)을 산출한다.1H NMR은 목적 화합물을 나타낸다. 질량 분석법은 C30H42N4O5S -2 HCl; M+H 측정치= 570 (M+H 계산치= 570)임을 나타낸다.
실시예 40: 4-[[4-(4-브로모페닐)-4-플루오로-1-피페리디닐]술포닐]-테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드의 제조
파트 1:
의 제조
CH2Cl2(75 ml)에 용해시키고, -78 ℃ 으로 냉각시킨 4(4-브로모페닐)-4-히드록시피페리딘-N-메틸술폰아미드(Aldrich, 3 g, 9 mmol)에 DAST(Aldrich, 1.9 g, 12 mmol)을 첨가한다. 첨가 후, 건조한 얼음 조/반응물이 실온으로 승온하게 방치한다. 출발 물질이 사라진 후, 수성 염화암모늄(100 ml)을 첨가하고, 층을 분리한다. 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 용매를 감압 제거하여 백색고체로서 메틸술폰아미드(3 g)을 수득한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타낸다.
파트 2:
의 제조
오븐-건조된 유리제품을 파트 1 (4.0 g, 1.2 mmol) 및 테트라히드로푸란(25ml)로 충전하고, -75 ℃로 냉각한다. 리튬 비스(트리메틸실일)아미드(Aldrich, 테트라히드로푸란 중 1 M, 35 ml, 33 mmol)을 천천히 첨가하고, 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지한다. 첨가 후, 30 분 동안 반응물을 교반하고, 그 후 테트라히드로푸란(17 ml) 중 메틸 클로로포르메이트(Aldrich, 1.3 mmol, 1.3 mmol) 의 용액으로 다시 - 60 ℃ 미만으로 온도를 유지하면서 충전한다. -75 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 -20 ℃ 미만으로 유지하면서 포화 NH4Cl 로 켄칭한다. 수성부분을 얼음 고체 덩어리로 결빙시킨다. 5 ℃ 까지 승온된 후, 혼합물을 에틸아세테이트(3x - 200 ml)로 추출한다. 유기물을 포화 NH4Cl(2x - 100 ml) 및 염수(1x - 100 ml)로 세척하고, 그 후 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 호박색 오일로서 메틸렌 술폰아미드(4.6 g, 90 % 조 물질 산출량)을 산출한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타낸다.
파트 3:
의 제조
디메틸포름아미드(28 ml) 중 파트 2 의 화합물(3.5 g, 1 mmol) 및 디브로모-디에틸에테르(Lancaster, 3 g, 1.4 mmol) 의 용액에 18-크라운-6(Aldrich, 500 mg, cat.)에 이어서 탄산 칼륨(Aldrich, 5 g, 3.6 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물은 60 ℃에서 16 시간 동안 가열된다. 상기 산물은 교반되는 10 % HClaq(200ml)속에 넣어 정제되고, 에틸 아세테이트로 추출된다(3x - 300 ml). 유기물은 염수로 세척되고(2x - 200ml), Na2SO4상에서 건조되고, 농축되어 오일을 제공한다. 결정화되어 황갈색 고체같은 에스테르 4.8 g을 산출한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 보여준다.
파트 4:
의 제조
테트라히드로푸란(20 ml) 중 파트 3(2 g, 0.4 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라노에이트(Aldrich, 2 g, 1.5 mmol)을 첨가한다. 반응물은 밤동안(약 18 시간) 실온에서 교반된다. LC 는 출발물질의 3 % 미만이 잔류함을 보여준다. 분리 공정은 테트라히드로푸란을 제거하고, H2O(100 ml) 에서 잔류물을 수집하는 것으로 구성된다. 용액은 디에틸에테르(50 ml)로 세척된다. 수용액은 그 후 0 ℃ 까지 냉각되고 10 % HClaq을 pH = 3 될 때까지 천천히 첨가한다. 상기 생성물은 여과되고, 물로 세척되어 백색 고체로서 산(1.5 g, 72 % 산출량)이 된다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적화합물을 보여준다.
파트 5:
의 제조
디메틸아세트아미드(10 ml) 중 파트 4 중 산 생성물(1 g, 0.2 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(Aldrich, 2.0 ml, 2 mmol)에 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(Aldrich, 1.0 g, 0.7 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.1 g, 0.9 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(시그마, 1.1 g, 0.6 mmol)를 첨가한다. 상기 혼합물은 밤동안(약 18 시간)교반되고, 그 후 용매를 제거한다. 잔류물은 에틸 아세테이트(250 ml)중에 수집되고, 5 % NaHSO4(1x-150 ml), 포화 탄산 칼륨(1x-150 ml) 및 염수(1x-150 ml)로 세척된다. 유기층은 그 후 Na2SO4상에서 건조되고, 농축되어 점성 오일 같은 보호되는 히드록사메이트를 제공한다.1H NMR 및 질량 분석법는 목적 화합물을 보여준다.
상기와 같이 수득된 점성 조 오일을 아세토니트릴(10 ml) 에 용해하고, 10 % HClaq(15 ml)와 함께 2 시간 동안 교반한다. 그 후 LC 는 출발 물질이 존재하지 않음을 보여준다.
상기 아세토니트릴은 용액의 표면에서 N2흐름으로 제거되어, 고체화되고, 이는 수집되고, H2O(1x - 200 ml)으로 세척되고, 진공 건조되어 황갈색 고체 같은산물(755 ml)을 제공한다.1H NMR은 목적 화합물을 보여준다. 질량 분석법은 C17H22FN2O5SBrF M+H 측정치= 465 임을 보여준다(M+H 계산된= 465).
실시예 41: 4-[[4-[4-(3,5-디메틸페녹시)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드
파트 1:
의 제조
N2하 25 ℃에서 Cs2CO3(Aldrich, 40 g, 12 mmol) 및 디메틸포름아미드(60 ml) 중 3,5-디페닐 페놀(Aldrich, 5 g, 4 mmol)의 슬러리에 4-플루오로벤즈알데히드(Aldrich, 5 g, 4 mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 16 시간 동안 교반하고, 90 ℃ 까지 가열한다. 이후, 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ml) 및 H2O(100 ml) 에서 수집한다. 층들이 분리되고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다(2x - 150 ml). 유기물을 포화 K2CO3(2x - 100 ml), H2O(1x - 150 ml) 및 염수(1x - 150 ml)로 세척하고, 그 후 NaSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 오일을 산출한다. 상기 오일은 실리카겔 상에서 정화되어 맑은오일로서 알데히드 8 g 을 수득한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물과 일치한다.
파트 2:
의 제조
메틸렌 클로라이드(100 ml) 중 파트 1 에서의 알데히드(8 g, 35 mmol)의 용액에 메타클로로퍼옥시벤조산(8 g, 52 mmol)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응의 완전한 종료 후, 고체 메타-클로로벤조산을 여과 제거한다. 여과물의 용매를 감압 하에서 제거하여 오일을 산출한다. 이 오일을 수산화 리튬(2 g)이 첨가된 메탄올 (100 ml) 에 용해시킨다. 4 시간 후, 반응은 종결된다. 용매를 회전 증발로 제거하어 오일을 산출하며, 이를 에틸아세테이트에 용해시키고 10 % 수성 염산으로 세척하고, 분리하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켜 오일로서 페놀 5.5 g을 수득한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물과 일치하였다.
파트 3:
의 제조
수소화 나트륨(Aldrich, 2 g, 50 mmol)을 25 ℃, N2하에서 디메틸포름아미드(60 ml) 중에 용해된 4-(메틸술포닐)히드록시-1-피페리딘카르복실산, 실시예 14,B 의 1,1-디메틸에틸 에스테르(10 g, 25 mmol) 및 파트 2 에서의 페놀(5.5 g, 50 mmol)의 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 교반하고, 16 시간 동안 80 ℃로 가열한다. 이후, 용매를 회전 증발하고, 이어서, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 ml) 및 H2O(100 ml) 에서 수집한다. 층들을 분리하고, 수용액을 에틸 아세테이트 (2x - 150 ml)로 추출한다. 유기물을 포화 K2CO3(2x - 100 ml), H2O(1x - 150 ml) 및 염수(1x - 150 ml)로 세척하고, 그 후 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조 오일을 제공한다. 상기 오일은 실리카겔 상에서 정화되어 맑은 오일로서 N-보크피페리딘 10 g 을 산출한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물과 일치한다.
파트 4:
의 제조
1,4-디옥산(10 ml) 중 파트 3 의 생성물(10 g) 용액에 디옥산 중 4 N HCl(50 ml, 200 mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 출발물질이 LC 상에서 나타나지 않을 때까지 교반한다(약 1 시간). 그 후 용매를 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르 중에 슬러리화하고, 여과한다. 고체를디에틸에테르로 세척하고(2x - 50 ml), 진공 건조하여 백색 고체(3 g)을 생성한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 HCl 염으로서 나타낸다.
파트 5:
의 제조
파트 4의 HCl 염 (3 g, 10 mmol) 및 트리에틸아민(Aldrich, 3 ml, 15 mmol)을 CH2Cl2(50 ml) 중에 슬러리화하고, 0 ℃ 까지 냉각한다. CH2Cl2(20 ml) 중 메탄 술포닐 클로라이드(Aldrich, 1.3 g, 13 mmol)용액을 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가한다. 첨가 후, 얼음 조를 제거하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하는데, 이때 실온으로 승온된다. 출발 물질이 사라진 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ml) 및 H2O(30 ml) 중에 수집한다. 일단 분리되면, 유기층을 5 % KHSO4(3x - 50 ml) 및 염수(1x - 50 ml)으로 세척한다. 유기층을 그 후 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 오일성 고체를 제공하는데, 이 고체는 디에틸 에테르로 재결정되어, 회백색 고체로서 메틸술폰아미드(1.2 g)을 생성한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타낸다.
파트 6:
의 제조
오븐-건조된 유리제품을 파트 5 의 화합물(1.2 g, 3.2 mmol) 및 테트라히드로푸란(25 ml)으로 충전하고, -75 ℃까지 냉각한다. 리튬 비스(트리메틸실일)아미드(Aldrich, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 9 ml, 6 mmol)을 온도를 - 60 ℃ 미만으로 유지하면서 천천히 첨가한다. 첨가 후 반응물을 30 분 동안 교반하고, 그 후 다시 온도를 - 60 ℃ 미만으로 유지하면서 테트라히드로푸란(1 ml) 중 메틸클로로포르메이트(Aldrich, 350 mg, 3.5 mmol)의 용액으로 충전한다. -75 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 온도를 - 20 ℃ 미만으로 유지하면서 포화 NH4Cl으로 켄칭한다. 수상을 얼음 덩어리로 결빙시킨다. 5 ℃로 승온한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다(3x - 200 ml). 유기층을 포화 NH4Cl(2x - 100 ml) 및 염수(1x - 100 ml)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 황갈색 오일 로서 메틸렌 술폰아미드(2.0 g, 90 % 조 물질 산출량)을 생산한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타낸다.
파트 7:
의 제조
디메틸포름아미드(28 ml) 중 파트 6 의 화합물(2 g, 11 mmol) 및 디브로모-디에틸에테르(Lancaster, 1.8 ml, 15.1 mmol)의 용액에 18-크라운-6(Aldrich, 500 mg, cat.) 및 이어서 탄산 칼륨(Aldrich, 3.8 g, 27.4 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 60 ℃ 까지 16 시간동안 가열한다. 생성물은, 반응 혼합물을 교반되는 10 % HClaq(200 ml)에 넣고, 이어서, 에틸 아세테이트(3x - 300 ml)로 추출하여 분리한다. 유기층을 염수로 세척하고(2x - 200ml), Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 오일로서 에스테르를 수득한다. 상기 오일을 디에틸 에테르(2 g)로 재결정화한다.1H NMR 및 질량 분석법는 목적 화합물을 보여준다.
파트 8:
의 제조
테트라히드로푸란(20 ml) 중 파트 7 (2 g, 7 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라노에이트(Aldrich, 2 g, 18 mmol)을 첨가한다. 상기 반응물을 밤새(약 18 시간) 실온에서 교반한다. LC 는 3 % 의 출발 물질이 잔류함을 보여준다. 분리 공정은 테트라히드로푸란의 제거 및 잔류물을 H2O(100 ml)에서 수집하는 것으로 구성된다. 상기 용액을 디에틸 에테르(50 ml)로 세척한다. 그 후 수성층을 0 ℃ 까지 냉각하고, 10 % HClaq를 pH = 3 될 때까지 천천히 첨가한다. 그 후 산성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x - 150 ml)로 추출한다. 유기물을 염수(1x - 100 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 습윤 고체를 산출한다. 상기 고체를 오산화인과 진공 건조하여, 오렌지색 고체로서 산(2 g, 92 % 의 산출량)을 산출한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물을 나타낸다.
파트 9:
의 제조
디메틸아세트아미드(10 ml) 중 파트 8 중 산성 산물(2 g, 6.2 mmol)의 용액에, N-메틸모르폴린(Aldrich, 2.0 ml, 18.6 mmol)에 이어서, N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(Aldrich, 1.0 g, 7.4 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(1.1 g, 9.4 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(시그마, 1.8 g, 9.4 mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 밤새(약 18 시간) 교반하고, 그 후 용매를 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250 ml) 에서 수집하고, 5 % NaHSO4(1x - 150 ml), 포화 탄산칼륨(1x - 150 ml) 및 염수(1x - 150 ml)로 세척한다. 유기층을 그 후 Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 점성 오일을 수득한다.1H NMR 및 MS 는 목적 화합물을 보여준다.
점성 조 오일(3.0 g, 6.2 mmol)을 아세토니트릴(10 ml)에 용해하고, 10 % HClaq(15 ml) 와 함께 2 시간 동안 교반하는데, 그 후 LC 는 출발 물질이 더 이상 존재하지 않음을 보여준다. 상기 아세토니트릴을 용액의 표면 상에서 N2흐름으로 제거하고, 고체를 수집하고, H2O(1x - 20 ml) 로 세척하고, 진공 건조하여 황갈색 고체로서 생성물(230 mg, 64 % 산출량)을 산출한다.1H NMR는 목적 화합물을 보여준다. 질량 분석법은 C25H32F3N2O7S M+H 측정치= 504 임을 나타낸다(M+H 계산치= 504).
실시예 42: 1-시클로프로필-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술폰일]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드
파트 1:
의 제조
실시예 12, 파트 F의 메틸 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트 (40 g) 및 포름산 암모늄(15 g)의 메탄올 용액(160 ml)에 탄소상 10 % Pd(16 g, Degussa Type 촉매)를 첨가한다. 상기 검정색 혼합물은 30 - 45 분간 역류된다. 반응이 완전히 종료된 후, 상기 혼합물은 냉각되고, CeliteR패드로 여과된다. 용매는 감압하에 제거되어 보관중에 고체화되는 오일 같은 피페리딘 메틸 에스테르(34 g)를 제공한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 구조와 일치한다.
파트 2:
의 제조
메탄올(35 ml) 중 파트 1 의 화합물(5 g, 1 mmol)의 용액에 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]-트리메틸실란(Aldrich, 7 g, 4 mmol), 아세트 산(6 g, 10 mmol), 나트륨 시아노보로히드리드(1.8 g, 3 mmol) 및 분자 체(2.5 g)을 첨가한다. 반응 혼합물을 8 시간 동안 교반하고 가열한다. 반응 공정은 RPHPLC를 통해 모니터한다. 분리 공정은 반응 혼합물을 CeliteR패드를 통해 여과하는 것, 메탄올을 농축하는 것, H2O(50 ml) 중 및 에틸 아세테이트(500 ml)사이에 잔류물을 분할하는 것으로 구성된다. 유기층을 염수(1x - 100 ml)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축하여 세미-고체로서 아미노 메틸 에스테르(3 g)을 수득한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 화합물과 일치한다.
파트 3:
의 제조
테트라히드로푸란(20 ml) 중 파트 2(3 g, 5 mmol)의 용액에, 칼륨 트리메틸실라노에이트(Aldrich, 1.5 g, 10 mmol)을 첨가한다. 상기 반응은 밤새(약 18 시간) 실온에서 완료된다. 질소 흐름이 용액의 표면상에 도입되어 혼합물을 농축한다. 그 후, 물(20 ml)을 첨가하고, 이어서 수성 10 % HCl 을 첨가하여 pH = 7 이 되게 한다. 상기 양쪽성 이온을 여과하고, 물(10 ml)로 세척하고, 오산화인 상에서 감압 건조하여 고체(3 g)를 산출한다.1H NMR 및 질량 분석법은 목적 구조와일치하였다.
파트 4:
의 제조
디메틸아세트아미드(20 ml) 중 파트 3 중 양쪽성 이온 산물(3 g, 5 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(시그마, 1.8 g, 9.4 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(Aldrich, 1.0 g, 7.4 mmol)을 첨가하고, 이어서 15 분 동안 50 ℃ 까지 가열한다. N-메틸모르폴린 (Aldrich, 2.0 ml, 18.6 mmol) 을 첨가하고, 이어서, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (1.1 g, 9.4 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 교반하고 한 시간 동안 가열한 후 실온에서 하룻밤 동안(약 18 시간) 교반되도록 방치하였다. 반응을 완결한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250 mL)로 취하고 포화 탄산칼륨(1x-150 mL), 및 염수(1x-150 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 점성의 오일이 되도록 하였다. 이 오일을 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 SiO2상에서 정제하여 1.8 g의 THP-보호된 히드록사메이트를 정치시 고체화되는 맑은 오일로서 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 5:의 제조
파트 4의 고체(1.8 g)을 메탄올(600 mg), 디에틸 에테르(10 mL)와 슬러리화하였다. 여기에 디옥산(10 mL) 중의 4 N HCl을 가하고 2시간 동안 교반한 후, RPHPLC는 완결된 반응을 보였다. 디옥산은 반으로 농축시켜, 디에틸 에테르(100 mL)를 가하고, 흰 고체(1.6 g, 64% 수율)는 진공에서 여과하고 건조시켰다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보였다. 질량 분석은: C21H28F3N3O5S-HCl M+H 측정치= 527 (M+H 계산치= 527)을 보였다.
실시예 43 : N-히드록시-1-(이미노페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 1:의 제조
실시예 12, 파트 F의 메틸-1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트(40 g)의 메탄올(160 mL) 용액 및 암모늄 포르메이트(15 g)에 탄소 상 10%Pd (16 g, Degussa 형 촉매)를 가하였다. 흑색 혼합물을 30-45분 동안 환류시켰다. 반응을 완결한 후에 혼합물을 냉각시키고 Celite패드로 여과시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여 34 g의 아미노 에스테르를 정치시 고체화되는 오일로서 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 2:의 제조
파트 1의 화합물(5 g, 1.0 mmol)의 아세토니트릴(50 mL) 중의 용액에 메틸 벤즈이미데이트 HCl (Aldrich, 2.5 g, 1.3 mmol), 이어서 DMAP (100 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 8시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응의 진행은 RPHPLC로 관찰되었다. 분리 공정은 감압 하에서 용매를 제거하는 것으로 이루어졌다. 생성된 고체를 물과 함께 분쇄하고 여과하여 7 g의 아미디노 에스테르를 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 3:의 제조
파트 2의 화합물 (5 g, 1 mmol) 의 테트라히드로푸란 (45 mL) 중의 용액에칼륨 트리메틸실로네이트 (Aldrich, 2.5 g, 3 mmol) 를 가하였다. 반응은 실온에서 하룻밤(약 18 시간) 후에 완결되었다. 질소 기류를 용액의 표면 위로 지나가게 하여 혼합물을 농축시켰다. 그 후 물(20 mL)을 가하고, 이어서 10% HCl 수용액을 pH = 7 까지 가한다. 양성이온(zwitterion)을 여과하고, 물(10 mL)로 세척하고, 포스포러스 펜톡시드로 진공 건조시켜 아미디노 산(3 g)을 고체로서 수득한다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 4:의 제조
파트 3의 양성이온 생성물(2.7 g, 5 mmol)의 디메틸아세타미드 (20 mL) 중의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (Sigma, 2.5 g, 9.4 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (Aldrich, 1.9 g, 7.4 mmol) 을 가하고 50℃로 15분 동안 가열하였다. 그 이후에, N-메틸모르폴린 (Aldrich, 4.0 mL, 18.6 mmol) 을 가하고, 이어서 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (2 g, 9.4 mmol)을 가하였다. 혼합물을 교반하고 1 시간 동안 가열하고, 그 후 실온에서 하룻밤 동안(약 18 시간) 교반되도록 방치하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 내에서 취하고, 포화된 탄산칼륨(1x-150 mL) 및 염수(1x-150mL)로 세척하였다.그 후 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 THP-보호된 아미디노 히드록사메이트를 분홍색 고체(1.7 g)로서 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 5:의 제조
파트 4의 고체(2.5 g)를 메탄올(800 mg) 디에틸 에테르(30 mL)와 슬러리화하였다. 여기에 디옥산(10 mL) 중의 4 N HCl을 가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시킨 후에 RPHPLC는 완결된 반응을 보였다. 디옥산을 반으로 농축시키고, 디에틸 에테르 (100 mL)을 가하고, 흰색 고체(1 g, 70% 수율)를 여과시키고, 진공 하에서 건조시켰다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보였다. 질량 분석은: C25H29F3N4O5S-HCl; M+H 측정치= 591 을 보였다(M+H 계산치=591).
실시예 44: N-히드록시-1-[(4-히드록시페닐)이미노메틸]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로 클로라이드의 제조
파트 1:의 제조
실시예 12, 파트 F의 메틸 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트(40 g)의 메탄올(160 mL) 용액, 및 암모늄 포르메이트(15 g)에 탄소 상 10%Pd (16 g, Degussa 형 촉매)를 가하였다. 흑색 혼합물을 30-45분 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후에, 혼합물을 냉각시키고, Celite패드로 여과시켰다. 감압 하에서 용매를 제거하여 34 g의 아미노 에스테르를 정치시 고체화되는 오일로서 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 2:의 제조
파트 1의 화합물(6 g, 1.2 mmol)의 디메틸포름아미드(20 mL) 중의 용액에 에틸 4- 히드록시벤즈이미데이트 HCl (Aldrich, 3 g, 1.4 mmol)을 가하고, 이어서DMAP(150 mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 50℃로 8 시간 동안 가열하였다. 반응의 진행은 RPHPLC로 관찰되었다. 분리 공정은 감압 하에서 용매를 제거하는 것으로 이루어졌다. 생성된 고체를 물(50 mL)과 함께 분쇄하고, 여과시켜 5 g의 아미디노 에스테르 생성물을 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 3:의 제조
파트 2의 고체(3 g, 5 mmol)의 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트 (Aldrich, 1.5 g, 10 mmol)를 가하였다. 반응은 실온에서 하룻밤(약 18 시간) 후에 완결되었다. 질소 기류를 용액의 표면 위로 지나가게 하여 혼합물을 농축시켰다. 그 후 물(20 mL)을 가하고, 이어서 10% HCl 수용액을 pH = 7 이 될 때까지 가하였다. 양성이온을 여과하고, 물(10 mL)로 세척하고, 포스포러스 펜톡시드로 진공건조하여 아미디노산을 고체(2.4 g)로서 수득한다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 4:의 제조
파트 3의 양성이온 생성물(1.1 g, 5 mmol)의 디메틸아세타미드(20 mL) 중의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (Sigma, 1.8 g, 9.4 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (Aldrich, 1.0 g, 7.4 mmol)를 가하고, 혼합물을 50℃로 15 분 동안 가열하였다. 그 후 N-메틸모르폴린 (Aldrich, 2.0 mL, 18.6 mmol)을 가하고, 이어서 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일) 히드록실아민 (1.1 g, 9.4 mmol)을 가하였다. 혼합물을 교반하고 1시간 동안 가열한 후, 실온에서 하룻밤(약 18 시간) 동안 교반되도록 방치하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 내에서 취하고, 포화된 탄산칼륨(1x-150 mL), 및 염수(1x-150 mL)로 세척하였다. 그 후 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 THP-보호된 히드록사메이트를 점성의 오일로서 수득하였다. 오일은 정치시 고체화(700 mg)되었다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 5:의 제조
파트 4의 고체(700 mg)를 메탄올(800 mg) 및 디에틸 에테르(30 mL) 내에서 슬러리화하였다. 여기에 디옥산(10 mL) 중의 4 N HCl을 가하고, 2 시간 동안 교반한 후, RPHPLC는 완결된 반응을 보였다. 디옥산을 반으로 농축시킨 후, 디에틸 에테르(100 mL)를 가하고, 흰색 고체(500 mg, 70% 수율)를 여과하고, 진공 하에서건조하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보였다. 질량 분석은: C25H29F3N4O6S-HCl; M+H 측정치= 607 을 보였다(M+H 계산치= 607).
실시예 45: 1-(2-푸라닐카르보닐)-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드의 제조
파트 1:의 제조
실시예 12, 파트 F의 메틸 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트(40 g)의 메탄올(160 mL) 중의 용액 및 암모늄 포르메이트(15 g)에 탄소 상 10%Pd (16 g, Degussa 형 촉매)를 가하였다. 흑색 혼합물을 30-45 분 동안 환류시켰다. 반응 완결 후 혼합물을 냉각시키고, Celite패드로 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 34 g의 아미노 에스테르를 정치시 고체화되는 오일로서 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 2:의 제조
파트 1의 화합물(4 g, 0.8 mmol)의 메틸렌 클로라이드(75 mL) 중의 용액에 푸르푸릴(furfuryl) 클로라이드 (Aldrich, 1.2 g, 0.8 mmol), 이어서 N-메틸모르폴린(4 mL, 2.3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 한 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 RPHPLC로 관찰되었다. 분리 공정은 감압 하에서 용매를 제거하는 것으로 이루어졌다. 물(50 mL)을 생성된 고체에 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하여 아미드 에스테르를 고체(생성물의 6 g)로서 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 3:의 제조
파트 2의 화합물(6 g, 5 mmol)의 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트 (Aldrich, 5 g, 15 mmol) 를 가하였다. 반응은 실온에서 하룻밤(약 18 시간) 후에 완결되었다. 질소 기류를 용액의 표면 위로 지나가게 하여 혼합물을 농축시켰다. 그 후 물(20 mL)을 가하고, 이어서 10% HCl 수용액을 pH = 7 이 될 때까지 가하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드 (100 mL)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 하에서 제거하여 아미드산을 담갈색 고체(3 g)로서 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 4:의 제조
파트 3의 생성물(3 g, 5 mmol)의 디메틸포름아미드(50 mL) 중의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (Sigma, 1.8 g, 9.4 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (Aldrich, 1.0 g, 7.4 mmol)를 가하고, 혼합물을 50℃로 15 분 동안 가열하였다. N-메틸모르폴린 (Aldrich, 2.0 mL, 18.6 mmol)을 가하고, 이어서 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일) 히드록실아민 (1.1 g, 9.4 mmol)을 가하였다. 혼합물을 교반하고 1 시간 동안 가열한 후 실온에서 하룻밤(약 18 시간) 동안 교반되도록 방치하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250 mL) 내에서 취하고, 포화된 탄산칼륨 (1x-150 mL), 및 염수(1x-150 mL)로 세척하였다. 그 후 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 THP-보호된 히드록사메이트를 점성의 오일로서 수득하였다. 오일은 정치시 고체화되었다(2.1 g).1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 5:의 제조
파트 4의 고체(70 mg)를 아세토니트릴(25 mL)에 용해시켰다. 여기에 10% HCl 수용액 (25 mL)을 가하고, 2 시간 동안 교반한 후 RPHPLC는 완결된 반응을 보였다. 질소 기류를 반응 용액의 표면 위로 지나가게 하여, 반으로 농축시켜서 침전물이 되도록 하였다. 흰색 고체를 여과하였다. 고체를 메탄올 내에서 결정화하여 2.5 g의 흰색 고체를 수득하고, 진공 하에서 건조하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보였다. 질량 분석은: C23H26F3N3O7S; M+H 측정치= 545 를 보였다(M+H 계산치= 545).
실시예 46: N-히드록시-1-[2-(메틸티오)-4-피리미디닐]-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 1:의 제조
실시예 12, 파트 F의 메틸 1-(페닐메틸)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복실레이트 (40 g) 의 메탄올(160 mL) 용액 및 암모늄 포르메이트(15 g)에 탄소 상 10%Pd (16 g, Degussa 형 촉매)를 가하였다. 흑색 혼합물을 30-45 분 동안 환류시켰다. 반응 완결 후 혼합물을 냉각시키고, Celite패드로 여과하였다. 용매를 감압 하에서 제거하여 34 g의 아미노 에스테르를 정치시 고체화되는 오일로서 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 2:의 제조
파트 1의 화합물(5 g, 0.8 mmol)의 디메틸포름아미드(50 mL) 중의 용액에 클로로-1-메틸티오피페리진(Aldrich, 1.2 g, 1.2 mmol)을 가하고 이어서 탄산칼륨(4 g, 2.3 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응의 진행은 RPHPLC로 관찰되었다. 분리 공정은 감압 하에서 용매를 제거하는 것으로 이루어졌다. 물(50 mL)을 생성된 고체에 가하고, 생성물을 여과하여 N-헤테로아릴 에스테르를 고체(생성물의 6.7 g)로서 수득한다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 3:의 제조
파트 2의 화합물(6.5 g, 5 mmol)의 테트라히드로푸란(50 mL) 중의 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트(Aldrich, 5 g, 15 mmol)를 가하였다. 반응은 실온에서 하룻밤(약 18 시간) 후에 완결되었다. 질소 기류를 용액의 표면 위로 지나가게 하여 혼합물을 농축시켰다. 물(20 mL)을 가하고 이어서 10% HCl 수용액을 pH = 7 이 될 때까지 가하였다. 생성물을 메틸렌 클로라이드(100 mL)로 추출하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 N-헤테로아릴산을 담갈색 고체(4.2 g)로서 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 4:의 제조
파트 3의 생성물(4.6 g, 5 mmol)의 디메틸포름아미드(50 mL) 중의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(Sigma, 5 g, 9.4 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(Aldrich, 1.0 g, 7.4 mmol)를 가하고, 혼합물을 50℃로 15 분 동안 가열하였다. N-메틸모르폴린(Aldrich, 4.0 mL,18.6 mmol)을 가하고, 이어서 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일) 히드록실아민(6.1 g, 9.4 mmol)을 가하였다. 혼합물을 교반하고, 1 시간 동안 가열한 후, 실온에서 하룻밤(약 18 시간) 동안 교반되도록 방치하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 물(75 mL) 안에서 취하고, 여과하여 N-헤테로아릴 THP-보호된 히드록사메이트를 분홍색 고체(4.1 g)로서 수득한다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 5:의 제조
파트 4의 고체(5.1 g)를 아세토니트릴(25 mL)에 용해시켰다. 여기에 10% HCl 수용액(25 mL)을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, RPHPLC는 완결된 반응을 보였다. 질소 기류를 반응 용액의 표면 위로 지나가게 하여 부피를 반으로 농축시켜 침전물이 되도록 하였다. 흰색 고체를 여과하였다. 고체를 메탄올 내에서 결정화하여 흰색 고체(2.5 g)을 수득하고, 진공 하에서 건조하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보였다. 질량 분석은: C23H28F3N5O5S2-HCl; M+H 측정치= 612 를 보였다(M+H 계산치= 612).
실시예 47: 1-시클로프로필-N-히드록시-4-[[4-[4-(트리-플루오로메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복사미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 1:의 제조
실시예 15, 파트 H의 4-[[4-[4-(트리플루오로메톡시)-페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘-카르복실산, 메틸 에스테르(14 g, 30 mmol)의 메탄올 (80 mL) 중의 용액에 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(Aldrich, 21 g, 120 mmol), 아세트산(18 g, 300 mmol), 나트륨 시아노보로히드리드(5.5 g, 90 mmol) 및 분자 체(7 g)를 가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 8시간 동안 가열하였다. 반응의 진행은 RPHPLC로 관찰되었다. 분리 공정은 반응 혼합물을 Celite의 패드로 여과하고, 그 후 메탄올을 농축시키고, 잔류물을 H2O (50 mL)과 에틸 아세테이트 (500 mL) 사이로 나누는 것으로 이루어졌다. 유기층을 염수(1x-100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜서 메탄올 내에서의 결정화 후 아미노 에스테르를 고체(8 g)로서 수득한다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 2:의 제조
파트 1의 화합물(8 g, 15 mmol)의 테트라히드로푸란(20 mL) 중의 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트(Aldrich, 4 g, 30 mmol)를 가하였다. 반응은 실온에서 하룻밤(약 18 시간) 후에 완결되었다. 질소 기류를 용액의 표면 위로 지나가게 하여 혼합물을 농축시켰다. 물(20 mL)을 가하고 이어서 10% HCl 수용액을 pH = 7 이 될 때까지 가하였다. 양성이온을 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고 포스포러스 펜톡시드로 진공건조시켜 아미노산을 고체(6.8 g)로서 수득하였다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 3:의 제조
파트 2의 양성이온 생성물(6.8 g, 14 mmol)의 디메틸포름아미드(50 mL) 중의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(Sigma, 5.2 g, 28 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(Aldrich, 3.7 g, 28 mmol)를 가하고, 혼합물을 50℃로 15 분 동안 가열하였다. N-메틸모르폴린(Aldrich, 2.0 mL, 28 mmol)을 가하고, 이어서 O-(테트라히드로-2H-피란-2-일) 히드록실아민(3.2 g, 28 mmol)을 가하였다. 혼합물을 교반하고, 1 시간 동안 가열한 후, 실온에서 하룻밤(약 18 시간) 동안 교반되도록 방치하였다. 반응 완결 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250 mL) 내에서 취하고, 포화된 탄산칼륨(1x-150 mL) 및 염수(1x-150 mL)로 세척하였다. 그 후 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 점성의 오일이 되게 하였다. 헥산 내에서 에틸 아세테이트를 사용하는 SiO2상에서 오일을 정제하여 6.5 g의 THP-보호된 히드록사메이트를 메탄올의 첨가로 고체화되는 맑은 오일로서 수득한다.1H NMR 및 질량 분석은 목적하는 구조와 일치하였다.
파트 4:의 제조
파트 3의 고체(6.8 g)를 메탄올(4.5 mL) 내에서 슬러리화하였다. 여기에 디옥산(60 mL) 중의 4 N HCl을 가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, RPHPLC는 완결된 반응을 보였다. 디옥산을 반으로 농축시킨 후, 디에틸 에테르(100 mL)를 가하고, 흰색 고체(5.5 g, 90% 수율)를 여과하고, 진공 하에서 건조하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보였다. 질량 분석은: C21H28F3N3O6S -HCl; M+H 측정치= 543 을 보였다(M+H 계산치= 543).
실시예 48: 4-(1,4-디옥사-8-아자스피로-[4,5]데크-8-일술포닐)테트라히드로
-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드의 제조
파트 A: 1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]-데칸 (Aldrich, 10.0 g, 69.8 mmol) 및 트리에틸아민(Aldrich, 14.6 mL, 105 mmol)을 디클로로메탄 (150 mL) 내에서 슬러리화하고 0℃로 냉각하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 메탄 술포닐 클로라이드 (Aldrich, 8.1 mL, 105 mmol)의 디클로로메탄 (60 mL) 중의 용액을 천천히 가하였다. 가한 후, ice bath를 제거하고, 반응 혼합물을 주위 온도에 이르도록 1 시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 사라진 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 H2O (50 mL) 내에서 취하였다. 일단 분리되면, 유기층을 5% KHSO4 aq(3x-50 mL) 및 염수(1x- 50 mL)로 세척하였다. 그 후 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 설폰아미드를 황색 고체(15.3 g, 99% 수율)로서 수득한다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보였다.
파트 B: 오븐-건조된 유리용기에 파트 A의 설폰아미드(15.3 g, 69.1 mmol) 및 테트라히드로푸란(70 mL)을 채우고, -75℃로 냉각시켰다. 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 리튬 비스(트리메틸실)아미드 (Aldrich, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 140 mL, 140 mmol)를 천천히 가하였다. 가한 후, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 다시 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서, 메틸클로로포르메이트(Aldrich, 5.4 mL, 69.1 mmol)의 테트라히드로푸란(30 mL) 중의 용액을 채운다. -75℃에서 1시간 동안 교반한 후, 온도를 -20℃ 미만으로 유지하면서, 반응을 포화 NH4Claq로 중단시켰다. 수성층은 얼음 고체 덩어리(chunk)로 동결되었다. 5℃로 가온한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(3x- 200 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Claq(2x- 100 mL) 및 염수(1x- 100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 천천히 고체화되는 황색 오일이 되도록하였다. 오일성 고체를 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정하여 메틸렌 에스테르(8.2 g, 44% 수율)를 수득하였다.1H NMR은 몇몇의 출발 물질 존재 하에 목적하는 화합물을 보였다.
파트 C: 파트 B의 메틸렌 에스테르(3.5 g, 12.5 mmol) 및 디브로모-디에틸에테르(Lancaster, 1.7 mL, 13.8 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 중의 용액에 18-크라운-6(Aldrich, 500 mg, 1.9 mmol)을 가하고, 이어서 탄산칼륨(Aldrich, 6.0 g, 43.8 mmol)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 탄산칼륨(1.9 g, 13.7 mmol)를 더 가하였고, 반응은 60℃에서 14 시간 동안 계속되었다. 반응은, 교반되고 있는 10% HClaq(200 mL)에 혼합물을 투입함으로써 분리 공정되었다. 생성된 고무질의 고체를 에틸 아세테이트(3x-300 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(2x-200 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 메틸 에스테르, 9091-157을, 암갈색 오일(2.2 g, 50% 수율)로서 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보였다.
파트 D: 파트 C의 메틸 에스테르(2.2 g, 6.3 mmol)의 테트라히드로푸란(15 mL)중의 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트(Aldrich, 1.9 g, 15.1 mmol)를 가하였다. 분리 공정은 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 H2O(100 mL)내에서 취하는 것으로 이루어졌다. 용액을 디에틸 에테르(50 mL)로 세척하였다. 그 후 수성층을 0℃로 냉각시키고, 10% HClaq를 pH = 3이 될 때까지 천천히 가하였다. 그 후, 이 산성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x-150 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(1x-100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 카르복실산을 짙은색 오일(1.5 g, 70% 수율)로서 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보였다.
파트 E: 파트 D의 산(1.5 g, 4.5 mmol)의 디메틸아세타미드(10 mL) 중의 용액에 N-메틸모르폴린 (Aldrich, 1.5 mL, 13.5 mmol), 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (Aldrich, 0.73 g, 5.4 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일) 히드록실아민 (0.77 g, 6.7 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (Sigma, 1.3 g, 6.7 mmol)을 가하였다. 혼합물을 하룻밤(약 18 시간)동안 교반하고, 그 후 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 물(20 mL) 내에서 취하였다. 분리 후, 유기층을 5% KHSO4 aq(1x-200 mL), 포화된 탄산칼륨(1x-100 mL) 및 염수(1x-150 mL)로 세척하였다. 그 후 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 THP-보호된 히드록사메이트, 9091-161을 갈색거품(1.6 g, 76% 수율)으로서 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보였다.
파트 F: 파트 E의 THP-보호된 히드록사메이트(1.6 g, 3.7 mmol)을 아세토니트릴(15 mL) 내로 용해시키고, 10% HClaq(20 mL)와 함께 2 시간 동안 교반하였다. 아세토니트릴을 N2기류로 제거하여 t-부틸메틸에테르로부터 결정화되는 오일을 만들어 히드록사메이트를 갈색 고체(0.82 g, 63% 수율)로서 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보였다. C13H22N2O7S의 HRMS는 M+H 측정치= 351을 보였다(M+H 계산치= 351).
실시예 49: 4-[[4-[[(3R,5R)-rel-3,5-디메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-피페리디닐]술포닐]테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드 및 4-[[4-[[(3R,5S)-rel-3,5-디메틸-1-피페리디닐]카르보닐]-1-피페리디닐]술포닐]테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복사미드의 제조
파트 A: N-BOC-이소폰산(4.0 g, 17.4 mmol)의 디메틸아세타미드(30 mL) 중의 용액에 N-메틸모르폴린(Aldrich, 5.7 mL, 52.2 mmol), 3,5-디메틸피페리딘(70% cis, Aldrich, 3.5 mL, 26.1 mmol), N-히드록시벤조트리아졸 히드레이트(Aldrich, 2.8 g, 20.9 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(Sigma, 5.0 g, 26.1 mmol)을 가하였다. 혼합물을 주위온도에서 하룻밤(약 18 시간) 동안 교반하였다. 분리 공정하도록, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL) 내에서 취하고, 그 후 5% KHSO4 aq(1x-100 mL), 포화된 K2CO3 aq(1x-100 mL) 및 염수(1x-100 mL)로 세척하였다. Na2SO4로 건조시킨 후, 유기층을 여과하고 농축하여 BOC-피페리딘을 천천히 결정화하는 담갈색 오일(5.4 g, 96% 수율)로서 수득하였다.1H NMR은 시스- 및 트랜스- 이성질체 양자 모두로 존재하는 목적하는 화합물을 보였다.
파트 B: 파트 A의 BOC-피페리딘(5.4 g, 16.6 mmol)의 1,4-디옥산(20 mL) 중의 용액에 1,4-디옥산(15 mL) 중의 4 N HCl을 가하고, 교반하였다. 45 분 후, 용매를 제거하고, 고체를 디에틸 에테르 내에서 슬러리화하고, 여과하고, 디에틸 에테르(2 x 20 mL)로 세척하였다. 건조하여 아민 염을 흰색 고체(2.6 g, 60% 수율)로서 수득한다.1H NMR은 시스- 및 트랜스- 이성질체 양자 모두로 존재하는 목적하는 화합물을 보였다.
파트 C : 파트 B의 아민 염(2.2 g, 9.8 mmol) 및 트리에틸아민(Aldrich, 3.4 mL, 24.5 mmol)의 디클로로메탄(50mL) 중의 냉각된 (0℃) 용액에 디클로로메탄(25 mL) 중 메탄 술포닐 클로라이드(Aldrich, 1.1 mL, 14.7 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 얼음 배스를 제거하고 상기 반응을 2시간동안 교반하여 상온이 되었다. 출발 물질의 소멸 후, 상기 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 H2O(25 mL)에 취하였다. 일단 분리된 후, 유기층을 5% KHSO4 aq(3x-50 mL) 및 염수(1x-50 mL)로 세척하였다. 이어서 상기 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 세척하여 건조된 거품 같은 오일인 술폰아미드(2.5 g, 83% 수율)을 산출하였다.1H NMR은 시스- 및 트랜스- 이성질체 양쪽 모두인 목적하는 생성물을 나타냈다.
파트 D : 오븐 건조된 유리기기에 파트 C의 술폰아미드(2.5 g, 8.3 mmol) 및 테트라히드로푸란(17 mL)을 도입하고 -75℃로 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (Aldrich, 테트라히드로푸란 중 1.0 M, 16.5 mL, 16.5 mmol)를 천천히 첨가하고, -60℃ 미만의 온도를 유지하였다. 첨가 후, 상기 반응을 30 분 동안 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란(8 mL) 중 메틸 클로로포르메이트(Aldrich, 0.64 mL, 8.3 mmol)의 용액을 도입하고, 온도를 다시 -60℃ 미만으로 유지하였다. -75℃에서 1사간동안 교반 후, 포화 NH4Claq(50 mL)로 상기 반응을 중단하였고, 온도를 -20℃ 미만으로 유지하였다. 상기 수성 분획은 고체 얼음 덩어리로 동결되었다. 5℃로 가온한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x-100 mL)로 추출하였다. 유기층을 포화 NH4Claq(2x-50 mL) 및 염수(1x-50 mL)으로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 갈색 오일인 메틸렌 에스테르(2.7 g, 90% 조수율)를 수득하였다. 1H 는 목적하는 화합물을 나타내었다(시스 및 트랜스).
파트 E : N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중 파트 D의 메틸렌 에스테르(2.7 g, 7.5 mmol) 및 디브로모-디에틸에테르(Lancaster, 1.0 mL, 8.2 mmol)의 용액에 18-크라운-6(Aldrich, 200 mg, 1.0 mmol), 이어서 탄산칼륨(Aldrich, 3.6 g, 26.2mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였고, 그 후 탄산칼륨(1.0 g, 7.2 mmol)를 더 첨가하였으며, 반응을 60℃에서 14 시간 동안 지속하였다. 상기 혼합물을 교반되는 10% HClaq(200 mL)에 투입하는 것에 의하여, 상기 반응을 분리 공정 하였다. 개발된 고무질의 고체를 에틸 아세테이트(3x-100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(1x-50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하여 메틸 에스테르(3.4 g, 정량 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 나타내었다(시스 및 트랜스).
파트 F : 테트라히드로푸란(20 mL) 중 파트 E의 메틸 에스테르(3.0 g, 7.0 mmol)용액에 칼륨 트리메틸실로네이트(Aldrich, 2.2 g, 17.4 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 밤새(약 18 시간) 교반하였다. 분리 공정은 테트라히드로푸란을 제거하고 잔류물을 H2O(40 mL)에 취하는 것으로 이루어졌다. 상기 용액을 디에틸 에테르(30 mL)로 세척하였다. 이어서 상기 수성 조성물을 0℃로 냉각하고, pH = 3 까지 10% HClaq을 천천히 첨가하였다. 이어서, 상기 산성 혼합물을 에틸 아세테이트(3x-100mL)를 통해 추출하였다. 상기 유기물을 염류 용액(1x-50mL)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 갈색 오일(2.4g)을 수득했다. 상기 오일을 아세톤/디에틸에테르에서 결정화시켜 갈색 고체인 카르복실산(2.2g, 76% 수율)을 수득하였다.1H는 시스 및 트랜스 이성질체인 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 G: 디메틸아세트아미드(12mL) 중 파트 F의 산(2.2g, 5.3mmol)의 용액에N-메틸모르폴린 (Aldrich, 1.7 mL, 15.9 mmol), 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 수화물(Aldrich, 0.86g, 6.4 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (0.94g, 8.0 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (Sigma, 1.5g, 8.0mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 용매를 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (250mL)에 취하고 5% NaHSO4 aq(1x- 150mL), 포화 탄산칼륨(1x- 150mL), 및 염류 용액(1x- 150mL)으로 세척했다. 이어서 상기 유기물을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 갈색 오일인 THP-보호 히드록사메이트(2.2g, 81% 수율)를 수득했다.1H NMR은 양쪽 이성질체 모두인 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 H : 파트 G의 THP-보호 히드록사메이트(2.2g, 3.7mmol)를 1,4-디옥산 (10mL)에 용해시키고, 2시간 동안 1,4-디옥산(15mL, 60mmol) 중 4N HCl과 교반하였다. 상기 용매를 제거하고 잔류물을 아세토니트릴(10mL) 및 H2O(10mL)에 취하였다. 이 용액을 여과하고 prep RP LC를 통해 정제하여, 백색 고체인 시스 이성질체(0.40g, 22% 수율) 및 백색 고체인 트랜스 이성질체(0.20g, 11%)를 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다. C19H33N3O6S에 대한 HRMS는 양쪽 이성질체 모두에 대해 M+H 측정치= 432 (M+H 계산치= 432)임을 보여준다.
실시예 50:N-히드록시-1-(4-메틸페닐)-4-[[4-[4-(트리플루오로메틸)페녹시]-1-피페리디닐]술포닐]-4-피페리딘카르복스아미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 A : 0℃에서 디클로로메탄(200mL) 중 디브로모트리페닐-포스포란 (Aldrich, 50g, 118mmol)의 혼합물에 N,N-비스-(2-히드록시에틸)-P-톨루이딘 (Fluka, 10.5g, 54mmol)을 첨가하였다. 약한 발열 반응이 관찰되었다. 얼음 조를 제거하고, 상온에서 상기 반응을 18시간 교반하였다. 완결 후, 상기 용매를 증발시켜 기름같은 고체를 수득하고, 실리카겔(에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 고체인 N,N-비스(2-브로모에틸)-p-톨루이딘(12.6 g, 73% 수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 B : N,N-디메틸포름아미드(63mL) 중 실시예 36의 파트 D의 술폰아미드 에스테르(12.0g, 31.5 mmol)의 용액에 탄산칼륨(Aldrich, 13.0g, 94.5 mmol), 18-크라운-6(Aldrich, 500 mg, 2.0mmol), 및 파트 A의 N,N-비스(2-브로모에틸)-p-톨루이딘(10.0g, 31.5mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열한 후, 탄산칼륨(1.0g, 7.2mmol)를 더 첨가하고, 반응을 80℃에서 3시간 동안 지속하였다. 회전-증발로 용매를 제거하여 상기 반응물을 분리공정하였다. 잔류물을에틸 아세테이트 중에 슬러리화하고 Celite패드를 통해 여과했다. 상기 여액을 농축시키고 잔류물을 뜨거운 메탄올로부터 결정화하여 황색 고체인 메틸 에스테르(9.0g, 53% 수율)을 수득하였다.1H 및19F NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 C : 테트라히드로푸란(40mL) 중 파트 B의 메틸 에스테르(9.0g, 16.6mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트 (Aldrich, 6.4g, 50mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 밤새(약 18시간) 교반하였다. 분리 공정은 테트라히드로푸란을 제거하고 잔류물을 H2O(5mL)에 취해서, 0℃로 냉각하고, 6N HCl을 통해 pH 7까지 적정하는 것을 포함한다. 고체가 형성되고 이는 수집되며, 이어서 디에틸에테르로 세척된다. 상기 고체를 진공에서 건조하여 백색 고체인 카르복실산 (8.7g, 100% 수율)을 수득하였다.1H 및19F NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 D : N,N-디메틸포름아미드(35mL) 중 파트 C의 카르복실산의 용액(8.7g, 16.5mmol)에 N-메틸모르폴린(Aldrich, 5.4mL, 49.5mmol), 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 수화물(Aldrich, 2.7g, 19.8mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(3.9g, 33mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(Sigma, 4.7g, 24.8mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였고, 이어서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물(350mL/50mL)에 취하였다. 분리 후, 상기 수성층을 에틸아세테이트(2x- 50mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 5% KHSO4 aq(1x-30mL) 및 염류 용액(1x-30mL)으로 세척하였다. 이어서 상기 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜, 오렌지색 오일과 같은 폼(foam)을 수득하였고, 이를 메탄올로부터 재결정화하여 백색 고체인 THP-보호 히드록사메이트 (0.74g, 64% 수율)을 수득하였다.1H 및19F NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 E : 파트 D의 THP-보호 히드록사메이트 (8.9g, 14.2mmol)를 메탄올(3.6mL)로 습윤시키고 디옥산(36mL) 중 4N HCl과 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 오일을 디에틸 에테르중에 슬러리화시켜 고체를 수득하였고 여과하고 건조시켰다. 이는 백색 고체인 히드록사메이트(8.0g, 98% 수율)를 산출했다.1H 및19F NMR은 목적하는 화합물임을 보여준다. C25H30F3N3O5S에 대한 HRMS는 M+H 측정치= 542 (M+H 계산치 = 542)임을 보여준다.
실시예 51 : N-히드록시-1-(4-메틸페닐)-4-[[4-[4-(트리플루오로-메톡시)페녹시]-1-피페리디닐]-술포닐]-4-피페리딘카르복스아미드, 모노히드로클로라이드의제조
파트 A: 디클로로메탄 (100mL) 중 N,N-비스(2-히드록시에틸)-p-톨루이딘 (Fluka, 30g, 154mmol)의 용액에 디클로로메탄 (300mL) 중 티오닐클로라이드 (Aldrich, 36mL, 462mL)의 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 2시간동안 교반하였고, 이어서 환류하면서 1시간동안 가열하였다. 용매 제거 후, 잔류물을 에틸 아세테이트중에서 슬러리화시켰다. 에틸 아세테이트를 가만히 따라 부었고, 이어서 잔류물을 헥산에서 슬러리화하여 고체 침전물을 수득하였다. 상기 고체를 여과하고 헥산, 이어서, 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 건조시켜 회색 고체인 N,N-비스(2-디클로로에틸)-p-톨루이딘 모노클로라이드 염(24g, 58% 수율)을 수득하였다.1H 는 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 B : 파트 A의 N,N-비스(2-디클로로에틸)-p-톨루이딘 모노클로라이드 염은 물(200mL)에서 부유하게되고 포화 중탄산나트륨으로 중화(pH 7)되었다. 이어서 이는 디에틸에테르(200mL) 및 에틸 아세테이트(50mL)의 혼합물로 추출되었고 이는 모든 고체를 용해시켰다. 유기층을 염류 용액(1x-100mL)으로 세척하였고 Na2SO4로건조하였으며, 여과하고 농축하여 갈색 오일인 유리 염기 아민(6.59g, 28.39mmol)을 수득하였다. 상기 오일을 4-메틸-2-펜탄온(50mL)에 용해시키고, 리튬 브로마이드 (Aldrich, 24.66g, 283.90mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 39시간동안 환류하면서 가열하였다. 냉각 후, 상기의 짙은색 혼합물을 Celite 패드를 통과시켜 여과하였다. 패드를 세척한 후, 총 여액을 농축시켰다. 잔류물은 디에틸에테르(100mL)와 물(50mL) 사이에서 분획되었다. 유기층을 물(50ml), 염류 용액(50mL)으로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고 농축하여 갈색 오일인 디브로모-아민(7.82g, 86% 수율)을 수득하였다.1H는 목적하는 화합물을 보여준다. LCMS는 디브로모- 및 모노클로로/모노브로모 화합물임을 보여준다.
파트 C : 테트라히드로푸란 (1.8L) 중 4-히드록시피페리딘(Aldrich, 273g, 2.7mol)의 슬러리에 트리에틸아민(Aldrich, 402mL, 2.9mol)을 첨가하였고, 이어서, 테트라히드로푸란 (1.2L) 중 디-tert-부틸-디카르보네이트(Aldrich, 600g, 2.7mol)을 천천히 첨가하였다. 온도를 모니터하고 32℃ 아래로 유지하였다. 상기 혼합물을 분리 공정하기 전에 4시간 동안 교반하였다. 분리 공정은 회전-증발에 의하여 테트라히드로푸란을 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(300mL)에 취하는 것으로 이루어진다. 상기 유기물을 5% KHSO4 aq(2x-1L) 및 염류 용액(1x-1L)으로 세척하고 이어서 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 조 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 헥산으로부터 결정화시키고, 탠 고체인 N-BOC-4-히드록시피페리딘(515g, 95% 수율)을 제공한다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 D : N2하에서 0℃로 냉각된 디클로로메탄 (1.9L) 중, 파트 C의 N-BOC-4-히드록시피페리딘(515g, 2.6mol) 및 트리에틸아민 (390mL, 2.8mol)의 슬러리에 디클로로메탄(100mL) 중 메탄 술포닐 클로라이드 (Aldrich, 209mL, 2.7mol)을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 얼음 조를 제거하였고 상기 반응을 24시간동안 교반하였다. 분리 공정은 회전-증발에 의해 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(2.0L)에 취하고, 이어서 H2O(2x-1L) 및 염류 용액(1x-1L)으로 세척하며, Na2SO4로 건조하는 것으로 이루어진다. 상기 혼합물을 여과하고 농축시켜 크림색 고체인 피페리딘 메실레이트,SC 80998 (662g, 91% 조 수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 E : 오븐 건조된 유리기기에 4-트리플루오로메톡시페놀 (Apollo, 100.0g, 561 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.12 L)를 도입하였다. -5℃로 냉각한 후, NaH(Aldrich, 60% 오일 분산액, 11.2g, 281mmol)을 천천히 첨가하였다. 얼음 조를 제거하고 상기 반응을 1.5시간동안 교반하였다. 이어서 파트 D의 피페리딘 메실레이트(78.4g, 281mmol)를 첨가하였고, 상기 반응을 2시간동안 80℃로 가열하였다. 상기 과정을 피페리딘 메실레이트 및 NaH의 양쪽 모두가 총 2.5당량(1.4 몰) 첨가 될때까지 반복하였다. 분리 공정은 회전-증발로 용매를 제거하고 잔류물을 디에틸 에테르(1L) 및 H2O(400mL)에 취하는 것으로 이루어진다. 층을 분리하고유기층을 H2O(1x-500mL) 및 염류 용액(2x-500mL)으로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축시켜 조 오일로서 BOC-피페리딘, SC 83075 (315g, 100+% 조 수율)를 수득하였다.1H NMR은 부산물, 1-tert-부톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘을 제거함에 따라 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 F : 디옥산(1.4L, 5.6mol) 중 4N HCl의 상부 교반 용액에 파트 E의 BOC-피페리딘 (203g, 561mmol)의 조 오일을 부었다. 이어서 상기 용매를 제거하였고 잔류물을 디에틸 에테르중에 슬러리화하고 여과하였다. 상기 고체를 H2O(500mL)에 용해시키고 포화 탄산칼륨 수용액으로 pH10까지 적정하였다. 상기 수성층을 디클로로메탄(3x-800mL)으로 추출하였다. 유기물을 조합하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 폼과 같은 고체인 피페리딘, 10507-054(136g, 93% 수율)를 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 G : 파트 F의 피페리딘(136g, 520mmol) 및 트리에틸아민 (Aldrich, 110mL, 781mmol)을 디클로로메탄(1.6L) 중에서 슬러리화하고 0℃로 냉각하였다. 디클로로메탄(200mL) 중 메탄 술포닐 클로라이드(Aldrich, 60.2mL, 781mmol)용액을 천천히 부가하였고, 10℃미만의 온도를 유지하였다. 반응 후, 얼음 조를 제거하여 상기 반응은 상온과 같아졌다. 1시간 후, 출발물질이 사라졌다. 분리 공정하기 위해, 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(1L) 및 H2O(1L)에 취했다. 일단분리후, 수성층은 에틸 아세테이트(2x-400mL)로 추출되었다. 조합된 유기층을 5% KHSO4 aq(2x-600mL) 및 염류 용액 (1x-600mL)으로 세척하였다. 이어서 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하여 갈색 고체인피페리딘 메실레이트,SC 80766 (139g, 79% 수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 H : 오븐 건조된 유리기기에 파트 G의 피페리딘 메실레이트(92g, 271mmol) 및 테트라히드로푸란(600mL)를 도입하고 -75℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (Aldrich, 테트라히드로푸란 중 1.0M, 705mL, 705mmol)를 천천히 첨가하고, -60℃ 미만의 온도를 유지하였다. 첨가 후에 상기 반응을 30분 동안 교반하였고, 이어서 테트라히드로푸란(100mL) 중 메틸 클로로포르메이트(Aldrich, 27.4mL, 325mmol)을 도입하고 다시 온도를 -60℃ 아래로 유지하였다. -75℃에서 1시간동안 교반 후, 포화 NH4Claq로 상기 반응을 중단하였고, -20℃ 아래로 온도를 유지하였다. 상기 수성상을 얼음의 고체 덩어리로 결빙시켰다. 5℃로 가온한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x-200mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NH4Claq(2x-100mL) 및 염류 용액(1x-100mL)으로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 탠(tan)오일을 수득하였다. 상기 오일을 메탄올로부터 결정화시켰다. 상기 고체를 수집하고, 헥산으로 세척하여 탠 고체인 메틸렌 에스테르(78g, 72%)를 수득하였다.1H NMR은 약간의 존재하는 출발물질을 갖는목적하는 화합물을 보여준다.
부분 I : 파트 H의 메틸렌 에스테르(4.0g, 10.0mmol), 탄산칼륨(Aldrich, 4.1g, 30.0mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(20mL) 중 18-크라운-6(Aldrich, 0.1g, .04mmol)의 혼합물에 파트 B의 디브로모-아민(3.2g, 10.0mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 18시간동안 가열한 후, 탄산칼륨 (1.5g, 12mmol)을 더 첨가하고, 반응을 80℃에서 14시간동안 지속하였다. 회전-증발에 의하여 용매를 제거하여 상기 반응을 분리 공정하였다. 잔류물을 아세토니트릴 중에서 슬러리화하였고, Celite 패드를 통과시켜 여과하였다. 여액을 농축시키고 상기 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 오렌지색 오일인 메틸 에스테르(2.6g, 46% 수율)를 수득하였다.1H 및19F NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
부분 J : 테트라히드로푸란(10mL) 중 부분 I의 메틸 에스테르(2.1g, 3.8mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트(Aldrich, 1.4g, 11.3mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 밤새(약 18 시간) 교반하였다. 분리 공정은 테트라히드로푸란을 제거하고 잔류물을 H2O(5mL) 중에 취하는 것으로 이루어지며, 이어서 0℃로 냉각하고, 6N HCl로 pH 7까지 적정하였다. 고체가 형성되었고 이를 수집하여 아세토니트릴로 세척하였다. 상기 고체를 진공에서 건조하여 탠 고체인 카르복실산, X14137(1.0g, 50% 수율)을 수득하였다.1H 및19F NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
부분 K : N,N-디메틸포름아미드(5mL) 중 부분 J의 카르복실산(1.0g,1.8mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(Aldrich, 0.6mL, 5.5mmol), 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 수화물(Aldrich, 0.29g, 2.2mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(0.42g, 3.6mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(Sigma, 0.52g, 2.7mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 8시간동안 교반하였고, 이어서 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물 (50mL/10mL)에 취했다. 분리후, 수성층을 에틸 아세테이트(2x-20mL)으로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 5% NaHSO4 aq(1x-30mL) 및 염류 용액(1x-30mL)로 세척하였다. 이어서 상기 유기물을 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 오렌지색 오일같은 폼을 수득하였고 메탄올로부터 재결정하여 백색 고체인 THP-보호 히드록사메이트 (0.74g, 64% 수율)를 수득하였다.1H 및19F NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
부분 L : 부분 K의 보호 히드록사메이트(0.7g, 1.1mmol)를 메탄올(0.5mL)에 용해시키고 디옥산(2.8mL) 중 4N HCl로 1시간동안 교반하였다. 그런 후, LC는 더이상 출발 물질을 보이지 않는다. 용매를 증발시키고 오일을 디에틸 에테르 중에서 슬러리화시켜 고체를 수득하고, 이를 여과하고 건조한다. 이는 백색 고체인 히드록사메이트(0.6g, 92% 수율)를 제공한다.1H 및19F NMR은 목적하는 화합물을 보여준다. C25H30F3N3O5S에 대한 HRMS는 M+H 측정치= 558 (M+H 계산치 = 558)임을 보여준다.
실시예 52 : 테트라히드로-N-히드록시-4-[[4-(페닐메틸)-1-피페라지닐]-술포닐]-2H-피란-4-카르복스아미드, 모노히드로클로라이드의 제조
파트 A : 0℃로 냉각된 디클로로메탄(75mL) 중 N-벤질피페라진(Aldrich, 10.0g, 56.7mmol)의 용액에 트리에틸아민 (Aldrich, 11.9mL, 85.1mmol)을 첨가하였고, 이어서 디클로로메탄(25mL) 중 메탄 술포닐 클로라이드(Aldrich, 6.6mL, 85.1mmol)을 천천히 첨가하였다. 첨가후, 얼음 조를 제거하고, 상기 반응을 상온에서 1.5시간동안 교반하였다. 완결후, 용매을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(200mL) 및 물(100mL)에 취하였다. 상을 분리하고 수성상을 1N NaOHaq(100mL)로 처리하고, 이어서 에틸 아세테이트(2x-200mL)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 5% KHSO4 aq(2x-100mL) 및 염류 용액(1x-100mL)으로 세척하였다. 이어서 상기 에틸 아세테이트를 Na2SO4로 건조하고농축시켜 오렌지색 고체인 피페라진 메실레이트(13.0g, 90% 수율)를 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 B : 오븐 건조된 유리기기에 파트 A의 피페라진 메실레이트(12.6g, 50mmol) 및 테트라히드로푸란(160mL)를 도입하고 -75℃로 냉각시켰다. 리튬비스(트리메틸실릴)아미드(Aldrich, 테트라히드로푸란 중 1.0M, , 165mL, 165mmol)을 천천히 첨가하였고, -60℃미만의 온도를 유지하였다. 첨가 후, 상기 반응을 30분 동안 교반하였고, 이어서 테트라히드로푸란(80mL) 중 메틸 클로로포르메이트 (Aldrich, 3.9mL, 94.5mmol)의 용액을 첨가하고, 다시 -60℃ 미만의 온도를 유지하였다. -75℃에서 1시간동안 교반 후, 포화 NH4Claq로 상기 반응을 중단하였고, -20℃ 아래로 온도를 유지하였다. 수성 분획을 얼음 덩어리로 결빙시켰다. 5℃로 가온한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x-200mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NH4Claq(2x-100mL) 및 염류 용액(1x-100mL)으로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고 농축시켜, 갈색 오일인 메틸렌 에스테르(19.6g, 정량 수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 C : 파트 B의 메틸렌 에스테르(10.0g, 32.0mmol), 탄산칼륨(Aldrich, 15.5g, 112mmol), 및 디메틸포름아미드(60mL) 중 18-크라운-6 (Aldrich, 0.5g, 2.0mmol)의 용액에, 디브로모-디에틸에테르 (Lancaster, 4.4mL, 35.3mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 18시간동안 가열하고, 이어서 탄산칼륨(1.5g, 12mmol)를 더 첨가하고, 상기 반응을 60℃ 에서 4시간동안 지속하였다. 회전-증발로 용매를 제거하여 상기 반응을 분리 공정하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250mL) 및 물(100mL)에 취했다. 층을 분리하고 유기물을 물(1x-100mL) 및 염류 용액(2x-100mL)으로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고 농축시켜, 흑색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 황색 오일인 메틸 에스테르(7.3g, 60% 수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 D : 테트라히드로푸란(20mL) 중 파트 C의 메틸 에스테르(3.5g, 9.2mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트(Aldrich, 3.5g, 27.4mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 밤새(약 18 시간) 교반하였다. 분리 공정은 테트라히드로푸란을 제거하고 잔류물을 H2O(8mL)에 취하고, 0℃로 냉각하고 6N HCl로 pH7까지 적정하는 것으로 이루어진다. 고체가 형성되고 이를 수집하여 물, 이어서 디에틸 에테르로 세척하였다. 상기 고체를 진공에서 건조하여 오프(off) 백색 고체인 카르복실산 (0.75g, 22% 수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 E : 디메틸아세트아미드(5mL) 중 파트 D의 카르복실산(0.75g, 2.0mmol) 의 용액에, N-메틸모르폴린(Aldrich, 0.66mL, 6.0mmol), 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 수화물 (Aldrich, 0.32g, 2.4mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(0.35g, 3.0mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(Sigma, 0.57g, 3.0mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 13시간동안 교반하고, 이어서 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 역상(reverse phase) 크로마토그래피(탄소-18, 아세토니트릴/물)로 정제하였다. 생성물을 컬럼에서 가수분해하여 백색 고체인 히드록사메이트 (0.54g, 57% 수율)를 수득하였다.1H 및19F NMR은 트리플루오로아세트산의 염을 제외하면, 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 F : 파트 E의 히드록사메이트 (0.5g, 1.0mmol)를 1,4-디옥산(3.0mL)에 용해시키고 디옥산(4mL) 중 4N HCl과 1시간동안 교반시켰다. 상기 용매의 부피를 반으로 감소시키고, 이어서 디에틸 에테르를 첨가하여, 고체를 수득하고 이를 과량의 디에틸 에테르로 여과하고 세척하였다. 상기 고체를 건조하여 백색 고체인 히드로클로라이드를(0.4g, 100% 수율) 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다. C17H25F3N3O5S에 대한 HRMS는 M+H 측정치= 384 (M+H 계산치 = 384)임을 보여준다.
실시예 53 : N-히드록시-1-(페니메틸)-4-[(4-페닐-1-피페라지닐)술포닐]-4-피페리딘-카르복스아미드, 비스(트리플루오로아세테이트)의 제조
파트 A : 0℃로 냉각된 디클로로메탄(75mL) 중 N-페닐피페라진(Aldrich, 10.0g, 61.6mmol)의 용액에, 트리에틸아민(Aldrich, 12.9mL, 92.4mmol)을 첨가하고 이어서 디클로로메탄(25mL) 중 메탄 술포닐 클로라이드(Aldrich, 7.1mL, 92.4mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 얼음 조를 제거하고 상기 반응을 상온에서 1.5시간동안 교반하였다. 반응 완결후, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(200mL) 및 물(100mL)에 취하였다. 상을 분리하고 수성상을 1NNaOHaq(100mL)로 처리하고 이어서 에틸 아세테이트(2x-200mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 5% KHSO4 aq(2x-100mL) 및 염류 용액(1x-100mL)으로 세척하였다. 이어서 상기 에틸 아세테이트를 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 고체인 피페라진 메실레이트, SC 80658(13.0g, 88%수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 B : 오븐 건조된 유리기기에 파트 A의 피페라진 메실레이트(12.6g, 52.4mmol) 및 테트라히드로푸란(160mL)를 도입하고 -75℃로 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (Aldrich, 테트라히드로푸란 중 1.0M, 184mL, 184mmol)을 천천히 첨가하였고 -60℃ 아래로 온도를 유지하였다. 상기 첨가후에, 반응을 30분동안 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란(80mL) 중 메틸 클로로포르메이트(Aldrich, 4.1mL, 52.4mmol)의 용액을 도입하였으며, 다시 -60℃ 아래로 온도로 유지하였다. -75℃에서 1시간동안의 교반 후, 상기 반응을 포화 NH4Claq로 반응을 중단하였고, -20℃ 아래로 온도를 유지하였다. 상기 수용액은 얼음 고체 덩어리로 결빙된다. 5℃로 가온한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3x-200mL)로 추출하였다. 유기물을 포화 NH4Claq(2x-100mL) 및 염류 용액(1x-100mL)로 세척하였고, 이어서 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 갈색 오일인 메틸렌 에스테르, 9091-195 (14.1g, 90%)를 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 C : 파트 B의 메틸렌 에스테르(4.3g, 14.4mmol), 탄산칼륨(Aldrich, 6.0g, 43.2mmol), 및 디메틸포름아미드(30mL) 중 18-크라운-6(Aldrich, 0.5g, 2.0mmol)의 용액에 N,N-비스(2-클로로에틸)-벤질아민, SC 9275A, (3.5mL, 15.1mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 18시간동안 가열하였다. 회전-증발시켜 용매를 제거하여 상기 반응을 분리 공정하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(250mL)에 취하고 물(1x-100mL) 및 염류 용액(2x-100mL)으로 세척하고 이어서 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 상기 고체를 실리카겔(에틸아세테이트/헥산)을 통해 정제하여 황색 고체인 메틸 에스테르(5.6g, 85% 수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 D : 테트라히드로푸란(10mL) 중 파트 C의 메틸 에스테르 (2.0g, 4.4mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트(Aldrich, 1.7g, 13.2mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 밤새(약 18시간) 교반하였다. 분리 공정은 테트라히드로푸란을 제거하고 잔류물을 H2O(8mL)에 취하고, 0℃로 냉각하고 6N HCl로 pH 6까지 적정하는 것으로 이루어졌다. 고체가 형성되고 이는 수집되며, 이어서, 디에틸 에테르로 세척되었다. 상기 고체를 진공에서 건조하여 오프(off) 백색 고체인 카르복실산 (1.6g, 84% 수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 E : 디메틸아세트아미드(8mL) 중 파트 D의 카르복실산(1.6g, 3.6mmol)의 용액에, N-메틸모르폴린(Aldrich, 1.2mL, 10.8mmol), 이어서 N-히드록시벤조트리아졸 수화물(Aldrich, 0.58g, 4.3 mmol), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(0.84g, 7.2 mmol), 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드히드로클로라이드(Sigma, 1.0g, 5.4mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였고 이어서 용매를 제거하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트(100mL)에 취하고 수용성 포화 중탄산나트륨(2x-50mL) 및 염류 용액(3x-50mL)으로 세척하였다. 상기 유기물을 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 오일같은 폼인 테트라히드로피란-보호 히드록사메이트(1.9g, 95% 수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 F: 파트 E의 테트라히드로피란-보호 히드록사메이트(1.6g, 2.9mmol)를 1,4-디옥산(10.0mL)에 용해시키고, 30분 동안 디옥산(12mL) 중 4N HCl과 교반하였다. 고체가 형성되었고 이를 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고 건조하였다. 상기 고체를 이어서 역상(reverse phase) 크로마토그래피(아세토니트릴/물)로 정제하여 탠 고체인 히드록사메이트(1.4g, 70% 수율)을 수득하였다.1H 및19F NMR은 목적하는 화합물을 보여준다. C23H30N4O4S에 대한 HRMS는 M+H 측정치= 439 (M+H 계산치= 439)임을 보여준다.
실시예 54 : N-히드록시-1-(페닐메틸)-4-[(4-페닐-1-피페라지닐)술포닐]-4-피페리딘-카르복스아미드, 디히드로클로라이드.
파트 A : 실시예 53의 히드록사메이트를 물(10mL)에 용해시키고 1N NaOH로 pH 10까지 적정하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x-20mL)로 추출하였다. 상기 유기물을 조합하고, Na2SO4로 건조하고 농축시켜 거품성 (foamy) 고체를 수득하였다. 상기 고체를 아세토니트릴(5mL)에 용해시키고 이어서 농축 HCl(1mL)을 천천히 적하하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 교반하고 탠 오일로 농축하였다. 상기 오일을 디에틸 에테르와 분쇄하여 고체를 형성하였고 진공에서 건조하여 황색 고체인 히드로클로라이드 히드록사메이트(0.82g, 53% 수율)를 수득하였다.1H 및19F NMR은 목적하는 화합물을 보여준다. C23H30N4O4S에 대한 HRMS는 M+H 측정치= 439 (M+H 계산치= 439)임을 보여준다.
실시예 55 :4-[[4-(4-부톡시-3-메틸페닐)-1-피페라지닐]술포닐]-테트라히드로-N-히드록시-2H-피란-4-카르복스아미드
파트 A : 아세톤(105mL) 중 4-브로모-2-메틸페놀(Transworld, 10.0g, 53.5mmol) 용액에 탄산칼륨(Aldrich, 16.6g, 120mmol), 이어서 1-요오드부탄(7.3mL, 64.2mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 12시간동안 환류하면서 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 Celite패드를 통해 여과하였다. 상기 여액을 농축시켜 황색 오일을 수득하였고, 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 맑은 오일인 브로모페닐 에테르, SC 83965 (10.8g, 83% 수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다. C11H15BrO에 대한 HRMS는 M+H 측정치= 244(M+H 계산치= 244)임을 보여준다.
파트 B : 톨루엔(80mL) 중 파트 A의 브로모페닐 에테르의 용액(10.0g, 41.4mmol)에 1-tert-부틸카르보닐피페라진(Lancaster, 9.2g, 49.4mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드(Fluka, 5.5g, 57.5mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 상온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서 BINAP (Aldrich, 0.8g, 1.2mmol) 및 트리스(디벤질리드아세톤)디팔라듐(0)(Aldrich, 0.4g, 0.4mmol)을 첨가하였고, 브로마이드가 고갈될때 까지 상기 반응을 80℃에서 교반하였다. 분리 공정은 상기 혼합물을 상온으로냉각시키고, Celite패드를 통해 여과하고 상기 여액을 농축시키는 것으로 이루어졌다. 상기 수득 잔류물을 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 흑색 오일인 BOC -피페라진(6.4g, 44% 수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 C : 파트 B의 BOC-피페라진(6.4g, 18.4mmol)의 오일을 디옥산 중 4N HCl(23mL, 92mmol)과 20분 동안 고체가 형성되는 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 off 백색 고체인 페닐피페라진을 수득하였고, 이를 메탄올로부터 재결정하여 백색 고체(3.6g, 69% 수율)를 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 D : 0℃로 냉각된 디클로로메탄(15mL) 중 파트 C의 페닐피페라진 (3.5g, 12.3mmol)용액에 트리에틸아민 디클로로메탄(Aldrich, 4.3mL, 30.8mmol)을 첨가하였고, 이어서 디클로로메탄(10mL) 중 메탄 술포닐 클로라이드(Aldrich, 1.4mL, 18.4mmol)용액을 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 얼음 조를 제거하였고, 상기 반응을 상온에서 3시간동안 교반하였다. 완결후, 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(200mL) 및 물(100mL)에 취하였다. 상을 분리하였고 상기 수용액을 1N NaOHaq(100mL)로 처리하고 이어서 에틸 아세테이트(2x-200mL)로 추출하였다. 상기 조합된 유기층을 물(1x-100mL) 및 염류 용액(1x-100mL)으로 세척하였다. 이어서 에틸 아세테이트 층을 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 갈색 오일을 수득하였고 이를 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산)에서 정제하여 탠(tan) 고체인 페페라진 메실레이트(3.1g, 78% 수율)을 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 E : 오븐 건조된 유리기기에 파트 D의 피페라진 메실레이트(3.1g, 9.5mmol) 및 테트라히드로푸란(20mL)를 도입하고 -75℃로 냉각하였다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (Aldrich, 테트라히드로푸란 중 1.0M, 28.5mL, 28.5mmol)을 천천히 첨가하고, -60℃ 아래로 온도를 유지하였다. 첨가 후, 상기 반응을 30분동안 교반하고, 이어서 테트라히드로푸란(10mL) 중 메틸 클로로포르메이트(Aldrich, 0.8mL, 10mmol)의 용액을 도입하고, 다시 온도를 -60℃ 아래로 유지하였다. -75℃에서 1시간동안 교반 후 , 포화 NH4Claq로 상기 반응을 중단시키고, -20℃미만으로 온도를 유지하였다. 수성상을 고체 얼음덩어리로 결빙시켰다. 5℃로 가온한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(3x-100mL)를 통해 추출하였다. 유기물을 포화 NH4Claq(2x-100mL) 및 염류 용액(1x-100ml)으로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조하고 농축시켜 갈색 고체를 수득하였고, 이를 메탄올로부터 재결정하여 황색 고체인 메틸렌 에스테르(1.3g, 36%)를 수득하였다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 F : 파트 E의 메틸렌 에스테르(1.3g, 3.4mmol), 탄산칼륨(Aldrich, 1.4g, 10.2mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드(10mL) 중 18-크라운-6(Aldrich, 0.08g, 8mmol)의 용액에 디브로모-디에틸에테르(Lancaster, 0.5mL, 3.6mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 18시간동안 가열하였고, 이어서 회전-증발에 의하여 용매를 제거하여 분리 공정하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트(250mL) 및물(100mL)에 용해시켰다. 층을 분리하고 수용액을 에틸 아세테이트(2x-100mL)로 추출하였다. 유기물을 조합하고 5 % HClaq(1x- 50 ml), 물(1x- 100 ml) 및 염류 용액(2x- 100 ml)으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하고, 농축시켜 갈색 오일을 생성하고, 상기 갈색 오일을 헥산으로 세척하여, 오일인 메틸 에스테르를 제공한다(1.5 g, 정량 수율).1H NMR 은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 G : 테트라히드로푸란(10 ml) 중 파트 F의 메틸 에스테르(1.5 g, 3.3 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실로네이트(Aldrich, 1.3 g, 9.9 mmol)를 첨가한다. 상온에서 밤새(약 18 시간) 교반된다. 분리 공정은 테트라히드로푸란을 제거하는 것과, 잔류물을 H2O(8 ml) 중에 취하는 것으로 이루어진다. 수용액은 디에틸에테르로 세척되어 에멀전이 된다. 상기 에멀전은 여과되어 검같은 고체가 되며, 이는 아세톤에 슬러리화되어 백색 분말인 카르복실산(0.71 g, 51 % 수율)이 된다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 H: N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 중 파트 G의 카르복실산(0.7 g, 1.6 mmol)의 용액에 N-메틸모르폴린(Aldrich, 0.5 ml, 4.8 mmol)에 이어서, N-히드록시벤조트리아졸 수화물(Aldrich, 0.27 g, 2.0 mmol), O-(테트라히드로-2 H-피란-2-일)히드록실아민(0.37 g, 3.2 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드(Sigma, 0.46 g, 2.4 mmol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 40 ℃에서 8 시간동안 교반하고, 그후 용매를 제거한다. 잔류물은 역상 크로마토그래피(탄소-18, 아세토니트릴/물)에 의해 정제된다. 목적 분획에서 회전-증발에 의해 아세토니트릴을 제거한후, 수성층은 에틸 아세테이트로 추출된다(2x-100 ml). 유기물은 Na2SO4상에서 건조되고, 농축되어 백색 고체인 테트라히드로푸란(THP)-보호 히드록사메이트(0.57 g, 66 % 수율)가 된다.1H NMR 은 목적하는 화합물을 보여준다.
파트 F : 파트 E의 테트라히드로푸란-보호 히드록사메이트(0.6 g, 1.0 mmol)에 메탄올(0.2 ml) 및 디옥산(2.5 ml)중 4 N HCl를 첨가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 상기 용매는 제거되고, 잔류물은 디메틸에테르중에 슬러리화되어, 고체를 제공하고, 이 고체를 여과하고, 초과량의 디에틸 에테르로 세척한다. 상기 고체는 건조되어 백색 고체인 히드록사메이트(0.12 g, 26 % 수율)가 된다.1H NMR은 목적하는 화합물을 보여준다. C21H33N3O6S에 대한 HRMS는 M+H 측정치= 456 임을 보여준다(M+H 계산치= 456).
실시예 56:시험관 내 메탈로프로테아제 억제
상기 실시예에 기재된 방식으로 제조된 화합물을 시험관 내 분석에 의해 활성을 분석하였다. 문헌 [Knight et al., FEBS Lett.296 (3): 263 (1992)] 의 방법을 따라 하였다. 간단하게, 4-아미노페닐머큐릭 아세테이트 (APMA) 또는 트립신-활성화된 MMP 를 실온에서 5 분간 다양한 농도의 억제제 화합물과 반응시켰다.
보다 구체적으로, 일반 실험 방법을 따라, 출원인의 실험실에서 재조합 인간 MMP-13 및 MMP-1 효소를 제조하였다. 전장 cDNA 클론으로부터, 문헌 [V.A.Luckow, Insect Cell Expression Technology, pages 183-218, inProtein Engineering: Principles and Practice, J.L.Cleland et al eds., Wiley-Liss, Inc., (1996)] 에서 논의된 바와 같은 바큘로바이러스를 이용하여, MMP -13 을 전효소로 발현시켰다. 또한, 바큘로바이러스 발현체계의 이용에 대한 보다 자세한 사항은 문헌 [Luckow et al., J. Virol., 67:4566-4579 (1993)]; [O'Reilly et al.,Baculovirus Expression Vectors: A Laboratory Manual, W.H. Freeman and Company, New York, (1992)] 및 [King et al.,The Baculovirus Expression System: A Laboratory Guide, Chapman & Hall, London (1992)] 을 참조한다. 발현된 효소를 일차로 헤파린 아가로오스 칼럼을 통해, 그 다음 킬레이팅 염화아연 칼럼을 통해 정제하였다. 분석에 사용하기 위해, 전효소를 APMA 로 활성화시켰다.
전달이입된 HT-1080 세포에서 발현되는 MMP-1 은 미주리주 세인트 루이스 소재 워싱턴 대학의 Harold Welgus 박사가 제공하였다. 역시 APMA 를 이용하여 효소를 활성화시킨 뒤, 히드록삼산 칼럼을 통해 정제하였다. 상기 효소들의 제조 및 이용에 관한 보다 구체적인 사항들은 상기 효소들에 관해 기재한 학술 논문에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Enzyme Nomenclature, Academic Press, San Diego, Ca (1992)] 및 여기서 언급된 문헌 [Frije et al.,J. Biol. Chem., 26 (24): 16766-16773 (1994)] 를 참조한다.
효소 기질은 하기 서열을 갖는 메톡시쿠마린-함유 폴리펩티드이다:
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2,
식중, MCA 는 메톡시쿠마린이며 Dpa 는 3-(2,4-디니트로페닐)-L-2,3-디아미노프로피오닐 알라닌이다. 상기 기질은 Baychem 에서 제품 M-1895 로 시판중이다.
분석에 사용되는 완충용액에는 100 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10mM CaCl2및 pH 수치 7.5 인 0.05 퍼센트의 폴레에틸렌글리콜 (23) 라우릴 에테르가 포함되었다. 분석은 실온에서 수행하였으며, 최종 농도 1 퍼센트의 디메틸 술폭시드 (DMSO) 를 사용하여 억제제 화합물을 용해시켰다.
마이크로플루어 화이트 플레이트 (MicrofluorTMWhite Plate, Dynatech) 를 이용하여, DMSO/완충용액 용액 중의 분석된 억제제 화합물을 억제제가 없는 동량의 DMSO/완충용액을 대조군으로 하여 비교하였다. 억제제 또는 대조군 용액을 플레이트 상에서 10 분간 유지시킨 뒤, 최종 농도가 4 μM 이 되도록 기질을 첨가하였다.
억제제 활성이 없을 때에는, 형광성 펩티드가 gly-leu 펩티드 결합에서 절단되며, 2,4-디니트로페닐 중단제로부터 고형광성 헵티드를 분리되어 형광 세기의 증가를 일으킨다 (328 ㎚ 에서 흡광/415 ㎚ 에서 방출). 퍼킨 엘머 L550 플레이트 탐독기 (Perkin Elmer L550 plate reader) 를 이용하여, 억제제 농도의 작용에 따른 형광 세기의 감소로 억제를 측정하였다. 상기 수치로부터 IC50치를 계산하였다. 결과를 하기 억제도 표에, 가능한 경우 세자리 수의 IC50치로 나타내었다.
상기로부터, 본 발명의 신규한 개념의 실제 요지 및 범위에서 벗어나지 않고, 다양한 변형 및 변이가 일어날 수 있음을 알 수 있을 것이다. 제시된 구체적 실시예에 따라 어떠한 제한도 의도되거나 추정되지 않아야 함이 이해되어야 한다. 본 개시는 모든 상기의 변형이 청구범위의 범위안에 속하도록 첨부되는 청구범위를 보호하기 위한 것이다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 Ⅱ에 해당하는 구조의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 Ⅱ]
    [식 중, R1및 R2는 이들이 결합되는 탄소와 함께 취해져 한 개, 두 개, 또는 세 개의 RX치환체로 임의 치환된 헤테로시클로 또는 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 R1및 R2는 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    히드리도,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 알킬옥시알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 알킬티오알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 알케닐기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 알키닐기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴옥시알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴티오알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴알킬티오알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬 또는 비시클로알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알케닐기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 비시클로알킬알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬옥시알킬 또는 비시클로알킬옥시알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬알킬옥시알킬 또는 비시클로알킬옥시알킬기,
    RX로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬티오알킬 또는 비시클로알킬티오알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬알킬티오알킬 또는 비시클로알킬알킬티오알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 비아릴알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴알케닐기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴알키닐기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬티오기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬옥시알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴알케닐기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시알킬기;
    (여기에서, RX치환체는 아미노알킬, 니트로, 니트로소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알콕시알킬, RC-옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐-RC-아미노, 아릴알킬옥시카르보닐-RC-아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RCRd-아미노카르보닐옥시, RcRd-아미노카르보닐, RcRd-아미노알카노일, 히드록시-Rc-아미노카르보닐, RcRd-아미노술포닐, 아릴술포닐(Rc)아미노, RcRd-아미노알콕시, RcRd-아미노카르보닐(Rc)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Rc)아미노, 헤테로아릴술포닐(Rc)아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐(Rc)아미노, 아릴술포닐(Rc)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Rc)아미노, 아릴카르보닐(Rc)-아미노술포닐, 및 알킬술포닐(Rc)아미노카르보닐 치환체로부터 선택되고;
    여기에서, Rc및 Rd는 히드리도, 알카노일, 아릴알킬, 아로일, 비스알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 퍼플루오로알콕시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬이미노카르보닐, 아릴이미노카르보닐, 헤테로시클로이미노카르보닐, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알케닐, 알킬티오알케닐, 헤테로아릴알킬, 할로알카노일, 히드록시알카노일, 티오알카노일, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미노알킬술포닐, 아미노술포닐로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 아미노 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 한 개 또는 두 개의 Ry라디칼로 독립적으로 치환되거나, 또는 아미노 질소와 함께 취해진 아미노기 상의 치환체들은 Rw치환체들로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기들로 임의 치환된 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클로기 또는 Rv치환체들로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기들로 임의 치환된 헤테로아릴기를 형성하고;
    여기에서, Ry는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환된 또는 비치환된 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 각 기는 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기들의 치환체들과 같이 Ru치환체들로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 기에 의해 임의 치환되고;
    여기에서, Rv는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐, 시아노, 알데하이도, 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RyRz-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RyRz-아미노카르보닐옥시, RyRz-아미노카르보닐, RyRz-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RyRz-아미노술포닐, RyRz-아미노카르보닐(Ry)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Ry)아미노, 헤테로아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Ry)아미노, 아릴카르보닐(Ry)아미노술포닐, 및 알킬술포닐(Ry)아미노카르보닐 치환체로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    여기에서, Rw는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐, 시아노, 알데하이도, 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RyRz-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RyRz-아미노카르보닐옥시, RyRz-아미노카르보닐, RyRz-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RyRz-아미노술포닐, RyRz-아미노카르보닐(Ry)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Ry)아미노, 헤테로아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Ry)아미노, 아릴카르보닐(Ry)아미노술포닐, 및 알킬술포닐(Ry)아미노카르보닐 치환체로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Rz는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환된 또는 비치환된 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 각 기는 한 개 또는 두 개의 Ru치환체들에 의해 임의 치환되고;
    여기에서, Ru는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환된 또는 비치환된 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기들의 치환체들은 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐 및 알킬옥시카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된다);
    R3a및 R3b는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각 기는 -AREY 치환체에 의해 임의 치환되거나;
    (여기서, AREY 치환체에서, A는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되거나:
    (1) -O-;
    (2) -S-;
    (3) -N(Re)-;
    (4) -CO-N(Re) 또는 -N(Re)-CO-;
    (5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
    (6) -O-CO-O-;
    (7) -HC=CH-;
    (8) -NH-CO-NH-;
    (9) -C≡C-;
    (10) -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-;
    (11) -N=N-;
    (12) -NH-NH-;
    (13) -CS-N(Re)- 또는 -N(Re)-CS;
    (14) -CH2-;
    (15) -O-[(CH2)1~8]- 또는 -[(CH2)1~8]O-; 및
    (16) -S-CH2- 또는 -CH2-S-; 또는
    (17) A 는 부재이고, R은 R3a또는 R3b, 또는 R3a와 R3b모두에 직접 연결되고;
    상기 R 성분은 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬, 및 헤테로시클로알킬티오알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌-디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노, 및 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환되고;
    E 기는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되거나:
    (1) -CO-(RW)- 또는 -(RW)CO-;
    (2) -CON(Re)- 또는 -(Re)NCO-;
    (3) -CO-;
    (4) -SO2-RW또는 -RWSO2-;
    (5) -SO2-;
    (6) -N-(Re)-SO2- 또는 -SO2-N(Re)-; 또는
    (7) E가 부재이고, R 은 Y에 직접 결합되고;
    상기 Y는 부재이거나 또는 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 니트릴, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, RC옥시알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 및 아미노알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 니트릴, 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 및 아미노기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환되고, 여기에서 상기 아미노 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 히드리도, 알킬, 및 아르알킬기로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 기로 치환되고;
    여기에서, Re는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, RcRd아미노카르보닐, RcRd아미노술포닐, RcRd아미노알카노일 및 RcRd아미노알킬술포닐로부터 선택되며, Rc, Rd및 Rw는 상기 정의된 것과 같다); 또는
    R3a및 R3b는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져 -GAREY 기를 형성하며, (여기에서
    G는 N-헤테로시클로기이고;
    상기 치환체 A는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되거나;
    (1) -O-;
    (2) -S-;
    (3) -NRe-;
    (4) -CO-N(Re) 또는 -N(Re)-CO-;
    (5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
    (6) -O-CO-O-;
    (7) -HC=CH-;
    (8) -NH-CO-NH-;
    (9) -C≡C-;
    (10) -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-;
    (11) -N=N-;
    (12) -NH-NH-;
    (13) -CS-N(Re)- 또는 -N(Re)-CS-;
    (14) -CH2-;
    (15) -O-[(CH2)1~8]- 또는 -[(CH2)1~8]O- ; 및
    (16) -S-CH2- 또는 -CH2-S-; 또는
    (17) A 는 부재이고, R 은 G에 직접 결합되고;
    상기 R 성분은 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬, 및 헤테로시클로알킬티오알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌-디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노, 및 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환되고;
    상기 E 성분은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되거나;
    (1) -CO(Rw)- 또는 -(RW)CO-;
    (2) -CONH- 또는 -HNCO-;
    (3) -CO-;
    (4) -SO2-RW- 또는 -RW-SO2-;
    (5) -SO2-;
    (6) -NH-SO2- 또는 -SO2-NH-; 또는
    (7) E는 부재이고, R은 Y에 직접 결합되고;
    상기 Y 성분은 부재이거나 또는 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 및 아미노알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 및 아미노기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환되며, 여기에서 아미노 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 히드리도, 알킬, 및 아르알킬기로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 기로 치환된다);
    R20은 (a) -O-R21(식 중, R21은 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬기 및 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 이루어지는 군으로부터 선택된다), (b) -NH-O-R22(식 중 R22는 2-테트라하이드로피라닐, 벤질, p-메톡시벤질 카르보닐-C1-C6-알콕시, 트리치환된 실릴기(여기에서 트리치환된 실릴기는 C1-C6-알킬, 아릴, 또는 아르-C1-C6-알킬로 치환된다) 또는 O-니트로페닐기, 펩타이드 합성 수지 등과 같이 선택적으로 제거될 수 있는 보호기이다), 또는 (c) -NH-O-R14이다(식 중 R14는 히드리도, 약제학적으로 허용가능한 양이온 또는 C(W)R15이다(식 중 W는 O 또는 S이고 R15는 C1-C6-알킬, 아릴, C1-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴옥시, 아르-C1-C6-알콕시, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴 및 아미노 C1-C6-알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 아미노알킬 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 및 C1-C6-알카노일라디칼로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체들로 치환되거나, 또는 (iii) 여기에서 상기 아미노 C1-C6-알킬 질소 및 거기 부착된 두 개의 치환체들은 5- 내지 8-원의 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성함))].
  2. 제 1 항에 있어서, R21이 히드리도이고, 화합물의 구조가 하기 화학식 I 에 해당하는 화합물 또는 염.
    [화학식 I]
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 III 또는 화학식 IIIA 에 해당하는 구조의 화합물 또는 염:
    [화학식 III]
    [화학식 IIIA]
    (식 중, 치환체 R1, R2, R20및 -GAREY는 상기와 같음).
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IV 또는 화학식 IVA 에 해당하는 구조의 화합물 또는 염:
    [화학식 IV]
    [화학식 IVA]
    (식 중, 치환체 R1, R2, R20및 -AREY는 상기와 같음).
  5. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 V 또는 화학식 VA 에 해당하는 구조의 화합물 또는 염:
    [화학식 V]
    [화학식 VA]
    (식 중, 치환체 R20및 -AREY는 상기와 같음).
  6. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 VI 또는 화학식 VIA 에 해당하는 구조의 화합물 또는 염:
    [화학식 VI]
    [화학식 VIA]
    (식 중, 치환체 R1, R2, R20및 -EY는 상기 정의된 것과 같으며, A는 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2- 또는 -CH2-S- 임).
  7. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 VII 또는 화학식 VIIA 에 해당하는 구조의 화합물 또는 염:
    [화학식 VII]
    [화학식 VIIA]
    (식 중, 치환체 R20및 -EY는 상기 정의된 것과 같으며, A는 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2- 또는 -CH2-S-임).
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 VIII 또는 화학식 VIIIA 에 해당하는 구조의 화합물 또는 염:
    [화학식 VIII]
    [화학식 VIIIA]
    [식 중, R3a, R3b및 R20은 상기 정의된 것과 같으며;
    m은 0, 1, 또는 2 이고;
    n은 0, 1, 또는 2 이고;
    p은 0, 1, 또는 2 이고;
    m + n + p의 총 합 = 1, 2, 3 또는 4 이고;
    (a) X, Y 및 Z 중 하나는 C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2및 NS(O)2R7로 이루어지는 군으로부터 선택되고 X, Y, Z 중 남은 둘은 CR8R9, 및 CR10R11이거나,
    (b) X와 Z 또는 Z와 Y는 NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6및 OC(O)로 이루어지는 군으로부터 선택된 성분을 함께 구성하고 X, Y 및 Z 중 남은 하나는 CR8R9이거나, 또는
    (c) n은 0이고, X, Y 및 Z는 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택된 성분을 함께 구성한다:
    (식 중, 물결 선은 상기 묘사된 고리의 원자들에의 결합들이고;
    R6및 R6'는 히드리도, C1-C6-알카노일, C6-아릴-C1-C6-알킬, 아로일, 비스(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-퍼플루오로알킬, C1-C6-트리플루오로메틸알킬, C1-C6-퍼플루오로알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C8-헤테로시클로알킬, C3-C8-헤테로시클로알킬카르보닐, C6-아릴, C5-C6-헤테로시클로, C5-C6-헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬,C6-아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, C6-아릴술포닐, C1-C6-알킬술포닐, C5-C6-헤테로아릴술포닐, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬이미노카르보닐, C6-아릴이미노카르보닐, C5-C6-헤테로시클로이미노카르보닐, C6-아릴티오-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, C6-아릴티오-C3-C6-알케닐, C1-C4-알킬티오-C3-C6-알케닐, C5-C6-헤테로아릴-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알카노일, 히드록시-C1-C6-알카노일, 티올-C1-C6--알카노일, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C5-알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, NR8R9-C1-C5-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C5-알킬, 아미노카르보닐(여기에서 아미노카르보닐 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다), 히드록시아미노카르보닐, 아미노술포닐기(여기에서 아미노술포닐 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다), 아미노-C1-C6-알킬술포닐기(여기에서 아미노-C1-C6-알킬술포닐 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬및 C1-C6-알카노일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다) 및 아미노-C1-C6-알킬기(여기에서 아미노알킬 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두개의 라디칼로 치환된다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, C1-C6-알킬, C3-C6-알키닐, C3-C6-알케닐, C1-C6-카르복시알킬 및 C1-C6-히드록시알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R8과 R9및 R10과 R11은 히드리도, 히드록시, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르-C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐, 티올-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬 시클로알킬, 시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아르알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐아르-C1-C6-알킬, 아미노카르보닐-C1-C6-알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 아릴티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, 임의의 상기티오 치환체들의 술폭사이드 또는 술폰, 퍼플루오로-C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬 및 아미노 C1-C6-알킬기(여기에서 아미노알킬 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, 시클로알킬 및 C1-C6-알카노일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R9또는 R10과 R11및 이들이 결합되는 탄소는 카르보닐기를 형성하거나, 또는 R8과 R9또는 R10과 R11중 단지 하나만이 히드록시라는 전제하에, R8과 R9또는 R10과 R11, 또는 R8과 R10은 이들이 결합되는 원자와 함께 5- 내지 8- 원의 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는 질소, 산소, 또는 황인 헤테로 원자 한 개 또는 두 개를 함유하는 5- 내지 8- 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R12및 R12'는 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐, 티올-C1-C6-알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐아르-C1-C6-알킬, 아미노카르보닐-C1-C6-알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, 아릴티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, 임의의 상기 티오 치환체들의 술폭사이드 또는 술폰, 퍼플루오로-C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬 및 아미노-C1-C6-알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 아미노알킬 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, 시클로알킬 및 C1-C6-알카노일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환되고;
    R13은 히드리도, 벤질, 페닐, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐 및 C1-C6-히드록시알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)].
  9. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  14. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  17. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  18. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  20. 하기 화학식 XI 또는 XIA 에 해당하는 구조의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 XI]
    [화학식 XIA]
    [식 중,
    m은 0, 1, 또는 2 이고;
    n은 0, 1, 또는 2 이고;
    p은 0, 1, 또는 2 이고;
    m + n + p의 총 합 = 1, 2, 3, 또는 4 이고;
    (a) X, Y 및 Z 중 하나는 C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2및 NS(O)2R7으로 이루어지는 군으로부터 선택되고 X, Y 및 Z 중 남은 둘은 CR8R9, 및 CR10R11이거나,
    (b) X와 Z 또는 Z와 Y는 NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6및 OC(O)로 이루어지는 군으로부터 선택된 성분을 함께 구성하고 X, Y 및 Z 중 남은 하나는 CR8R9이거나,
    (c) n이 0이고, X, Y 및 Z는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된 성분을 함께 구성한다;
    (식 중, 물결 선은 상기 묘사된 고리의 원자들에의 결합들이다;
    R6과 R6'는 히드리도, C1-C6-알카노일, C6-아릴-C1-C6-알킬, 아로일, 비스(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-퍼플루오로알킬, C1-C6-트리플루오로메틸알킬, C1-C6-퍼플루오로알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C8-헤테로시클로알킬, C3-C8-헤테로시클로알킬카르보닐, C6-아릴, C5-C6-헤테로시클로, C5-C6-헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, C6-아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, C6-아릴술포닐, C1-C6-알킬술포닐, C5-C6-헤테로아릴술포닐, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬이미노카르보닐, C6-아릴이미노카르보닐, C5-C6-헤테로시클로이미노카르보닐, C6-아릴티오-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, C6-아릴티오-C3-C6-알케닐,C1-C4-알킬티오-C3-C6-알케닐, C5-C6-헤테로아릴-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알카노일, 히드록시-C1-C6-알카노일, 티올-C1-C6-알카노일, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C5-알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, NR8R9-C1-C5-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C5-알킬, 아미노카르보닐(여기에서 아미노 카르보닐 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다), 히드록시아미노카르보닐, 아미노술포닐기(여기에서 아미노술포닐 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8- 시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다), 아미노-C1-C6-알킬술포닐기(여기에서 아미노-C1-C6-알킬술포닐 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다), 및 아미노-C1-C6-알킬기(여기에서 아미노알킬 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, C1-C6-알킬, C3-C6-알키닐, C3-C6-알케닐, C1-C6-카르복시알킬 및 C1-C6-히드록시알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R8과 R9및 R10과 R11은 히드리도, 히드록시, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르-C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐, 티올-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬 시클로알킬, 시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아르알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐아르-C1-C6-알킬, 아미노카르보닐-C1-C6-알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 아릴티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, 임의의 상기 티오 치환체들의 술폭사이드 또는 술폰, 퍼플루오로-C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬 및 아미노-C1-C6-알킬기 (여기에서 아미노알킬 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, 시클로알킬 및 C1-C6-알카노일로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R8과 R9또는 R10과 R11및 이들이 결합되는 탄소는 카르보닐기를 형성하거나, 또는 R8과 R9또는 R10과 R11중 단지 하나만이 히드록시라는 전제하에, R8과 R9또는 R10과 R11, 또는 R8과 R10은 이들이 결합되는 원자와 함께 5- 내지 8- 원의 카르보시클릭 고리, 또는 질소, 산소, 또는 황인 헤테로 원자 한 개 또는 두 개를 함유하는 5- 내지 8- 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R12및 R12'는 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐, 티올-C1-C6-알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐아르-C1-C6-알킬, 아미노카르보닐-C1-C6-알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, 아릴티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, 임의의 상기 티오 치환체들의 술폭사이드 또는 술폰, 퍼플루오로-C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬 및 아미노-C1-C6-알킬기 (여기에서 아미노알킬 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, 시클로알킬 및 C1-C6-알카노일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 기들로 치환된다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R13은 히드리도, 벤질, 페닐, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐 및 C1-C6-히드록시알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    R20은 (a) -O-R21(식 중, R21은 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬기 및 약제학적으로 허용가능한 양이온으로 이루어지는 군으로부터 선택된다), (b) -NH-O-R22(식 중, R22는 2-테트라하이드로피라닐, 벤질, p-메톡시벤질 카르보닐-C1-C6-알콕시, 트리치환된 실릴기(여기에서 트리치환된 실릴기는 C1-C6-알킬, 아릴, 또는 아르-C1-C6-알킬로 치환된다) 또는 O-니트로페닐기, 펩타이드 합성 수지 등과 같은 선택적으로 제거가능한 보호기이다), 또는 (c) -NH-O-R14이다(식 중, R14는 히드리도, 약제학적으로 허용가능한 양이온, 또는 C(W)R15이다(식 중, W은 O 또는 S이고, R15는 C1-C6-알킬, 아릴, C1-C6-알콕시, 헤테로아릴-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아릴옥시, 아르-C1-C6-알콕시, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴 및 아미노 C1-C6-알킬기로 구성되는 군에서 선택되고 여기에서 아미노알킬질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐, 및 C1-C6-알카노일 라디칼로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 치환체들로 치환되거나 또는 (iii) 여기에서 상기 아미노 C1-C6-알킬 질소와 거기 부착된 두 개의 치환체들이 5- 내지 8- 원의 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 고리를 형성함)))].
  21. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식 XII 또는 화학식 XIIA 에 해당하는 구조의 화합물 또는 염:
    [화학식 XII]
    [화학식 XIIA]
    (식 중, 치환체 R6, R20, A, 및 EY는 상기 정의된 것과 같음).
  22. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식 XII 또는 화학식 XIIA 에 해당하는 구조의화합물 또는 염:
    [화학식 XⅢ]
    [화학식 XⅢA]
    (식 중, 치환체 R20, A 및 EY는 상기 정의된 것과 같음).
  23. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  24. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  25. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  26. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  27. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  28. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  29. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  30. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  31. 제 20 항에 있어서, 하기 화학식:
    에 해당하는 구조의 화합물 또는 염.
  32. MMP-2, MMP-9, 및 MMP-13 중 하나 이상의 활성을 억제하는 한편 MMP-1에 대해서는 실질적으로 적은 억제 효과를 나타내는 금속프로테아제 억제제 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 병리학적 매트릭스 금속프로테아제(MMP) 활성과 관련된 상태의 포유류 숙주에 투입하는 것을 포함하며, 상기 화합물의 구조가 하기 화학식 I에 해당하는 것을 특징으로 하는 상기 상태의 숙주 포유류의 치료 방법:
    [식 중, R1및 R2는 이들이 결합되는 탄소와 함께 취해져 임의적으로 한 개, 두 개, 또는 세 개의 RX치환체로 치환된 헤테로시클로 또는 시클로알킬기를 형성하거나, 또는 R1및 R2는 다음으로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고:
    히드리도,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 알킬옥시알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 알킬티오알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 알케닐기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 알키닐기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴알킬옥시알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴옥시알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴티오알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴알킬티오알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬 또는 비시클로알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알케닐기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬알킬 또는 비시클로알킬알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬옥시알킬 또는 비시클로알킬옥시알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬알킬옥시알킬 또는 비시클로알킬옥시알킬기,
    RX로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬티오알킬 또는 비시클로알킬티오알킬기;
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 시클로알킬알킬티오알킬 또는 비시클로알킬알킬티오알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 바이아릴알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴알케닐기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 아릴알키닐기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬티오기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로시클로알킬옥시알킬기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴알케닐기,
    RX치환체로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기로 임의 치환된 헤테로아릴알킬옥시알킬기;
    (여기에서, RX치환체는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아릴, 할로겐, 시아노, 알데히드, 히드록시, RcRd-아미노(-NRcRd), RcRd-아미노알킬, 니트로, 니트로소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, 알콕시알킬, RC-옥시알킬, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐-RC-아미노, 아릴알킬옥시카르보닐-RC-아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RCRd-아미노카르보닐옥시, RcRd-아미노카르보닐, RcRd-아미노알카노일, 히드록시-Rc-아미노카르보닐, RcRd-아미노술포닐, 아릴술포닐(Rc)아미노, RcRd-아미노알콕시, RcRd-아미노카르보닐(Rc)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Rc)아미노, 헤테로아릴술포닐(Rc)아미노, 알킬술포닐, 아릴술포닐(Rc)아미노, 아릴술포닐(Rc)아미노카르보닐, 알킬술포닐(Rc)아미노, 아릴카르보닐(Rc)-아미노술포닐, 및 알킬술포닐(Rc)아미노카르보닐 치환체로부터 선택되고;
    여기에서, Rc및 Rd는 히드리도, 알카노일, 아릴알킬, 아로일, 비스알콕시알킬, 알킬, 할로알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로메틸알킬, 퍼플루오로알콕시알킬, 알콕시알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬카르보닐, 아릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 시클로알킬알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 헤테로아릴알콕시알킬, 헤테로아릴티오알킬, 아릴술포닐, 알킬술포닐, 헤테로아릴술포닐, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐, 알킬이미노카르보닐, 아릴이미노카르보닐, 헤테로시클로이미노카르보닐, 아릴티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴티오알케닐, 알킬티오알케닐, 헤테로아릴알킬, 할로알카노일, 히드록시알카노일, 티오알카노일, 알케닐, 알키닐, 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 아미노알킬카르보닐, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미노알킬술포닐, 아미노술포닐로 이루어지는 군들로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 아미노 질소는 (i)비치환되거나 또는 (ii) 한 개 또는 두 개의 Ry라디칼로 독립적으로 치환되거나, 또는 아미노 질소와 함께 취해진 아미노기상의 치환체들은 Rw치환체들로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기들로 임의 치환된 포화 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클로기 또는 Rv치환체들로부터 독립적으로 선택된 한 개, 두 개 또는 세 개의 기들로 임의 치환된 헤테로아릴기를 형성하고;
    여기에서, Ry는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환된 또는 비치환된 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 각 기는 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기들의 치환체들과 같이 Ru치환체들로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 기에 의해 임의 치환되고;
    여기에서, Rv는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐, 시아노, 알데하이도, 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RyRz-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오,알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RyRz-아미노카르보닐옥시, RyRz-아미노카르보닐, RyRz-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RyRz-아미노술포닐, RyRz-아미노카르보닐(Ry)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Ry)아미노, 헤테로아릴술포닐-(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)-아미노카르보닐, 알킬술포닐(Ry)아미노, 아릴카르보닐-(Ry)아미노술포닐, 및 알킬술포닐(Ry)-아미노카르보닐 치환체로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    여기에서, Rw는 히드리도, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아로일, 알카노일, 헤테로아로일, 할로겐, 시아노, 알데하이도, 히드록시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 알콕시아릴, 알콕시헤테로아릴, RyRz-아미노, 알콕시알킬, 알킬렌디옥시, 아릴옥시알킬, 퍼플루오로알킬, 트리플루오로알킬, 알킬티오, 아릴티오, 알킬옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐아미노, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복시, RyRz-아미노카르보닐옥시, RyRz-아미노카르보닐, RyRz-아미노알카노일, 히드록시아미노카르보닐, RyRz-아미노술포닐, RyRz-아미노카르보닐(Ry)아미노, 트리플루오로메틸술포닐(Ry)아미노, 헤테로아릴술포닐-(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)아미노, 아릴술포닐(Ry)-아미노카르보닐, 알킬술포닐(Ry)아미노, 아릴카르보닐-(Ry)아미노술포닐, 및 알킬술포닐(Ry)-아미노카르보닐 치환체로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
    Rz는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환된 또는 비치환된 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 이들 각 기는 한 개 또는 두 개의 Ru치환체들에 의해 임의 치환되고;
    여기에서, Ru는 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 알킬, 알키닐, 알케닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬, 치환된 또는 비치환된 아미노알킬, 알킬옥시카르보닐, 아릴알킬옥시카르보닐, 카르복시알킬, 할로알킬, 알카노일, 아로일, 치환된 또는 비치환된 아미노알카노일, 할로 알카노일 및 히드록시알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 치환된 아미노알킬 및 치환된 아미노알카노일기들의 치환체들은 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐 및 알킬옥시카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된다);
    R3a및 R3b는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클로, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 알콕시알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 이들 각 기는 -AREY 치환체에 의해 임의 치환되거나;
    (AREY 치환체에서, A는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되거나:
    (1) -O-;
    (2) -S-;
    (3) -N(Re)-;
    (4) -CO-N(Re) 또는 -N(Re)-CO-;
    (5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
    (6) -O-CO-O-;
    (7) -HC=CH-;
    (8) -NH-CO-NH-;
    (9) -C≡C-;
    (10) -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-;
    (11) -N=N-;
    (12) -NH-NH-;
    (13) -CS-N(Re)- 또는 -N(Re)-CS;
    (14) -CH2-;
    (15) -O-[(CH2)1~8]- 또는 -[(CH2)1~8]O-; 및
    (16) -S-CH2- 또는 -CH2-S-; 또는
    (17) A 는 부재이고, R 은 R3a또는 R3b, 또는 R3a와 R3b모두에 직접 연결되고;
    상기 R 성분은 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬, 및 헤테로시클로알킬티오알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌-디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노, 및 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환되고;
    상기 E 기는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되거나:
    (1) -CO-(RW)- 또는 -(RW)CO-;
    (2) -CON(Re)- 또는 -(Re)NCO-;
    (3) -CO-;
    (4) -SO2-RW또는 -RWSO2-;
    (5) -SO2-;
    (6) -N-(Re)-SO2- 또는 -SO2-N(Re)-; 또는
    (7) E 는 부재이고, R 은 Y에 직접 결합되고;
    상기 Y는 부재이거나 또는 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 니트릴, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, RC옥시알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 및 아미노알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 니트릴, 할로알킬, 알킬, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 및 아미노기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환되고, 여기에서 상기 아미노 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 히드리도, 알킬, 및 아르알킬기로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 기로 치환되고;
    여기에서, Re는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알케닐, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 아릴옥시카르보닐, 알킬옥시카르보닐, RcRd아미노카르보닐, RcRd아미노술포닐, RcRd아미노알카노일 및 RcRd아미노알킬술포닐로부터 선택되며, Rc,Rd및 Rw는 상기 정의된 것과 같다); 또는
    R3a및 R3b는 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 취해져 -GAREY 군을 형성한다
    (여기에서
    G는 N-헤테로시클로기이고;
    상기 치환체 A는 하기로 이루어지는 군으로부터 선택되거나;
    (1) -O-;
    (2) -S-;
    (3) -NRe-;
    (4) -CO-N(Re) 또는 -N(Re)-CO-;
    (5) -CO-O- 또는 -O-CO-;
    (6) -O-CO-O-;
    (7) -HC=CH-;
    (8) -NH-CO-NH-;
    (9) -C≡C-;
    (10) -NH-CO-O- 또는 -O-CO-NH-;
    (11) -N=N-;
    (12) -NH-NH-;
    (13) -CS-N(Re)- 또는 -N(Re)-CS-;
    (14) -CH2-;
    (15) -O-[(CH2)1~8]- 또는 -[(CH2)1~8]O- ; 및
    (16) -S-CH2- 또는 -CH2-S-; 또는
    (17) A가 부재이면, R이 G에 직접 결합된다;
    상기 R 성분은 알킬, 알콕시알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 시클로알콕시알킬, 헤테로시클로알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아릴티오알킬, 헤테로아릴티오알킬, 시클로알킬티오알킬, 및 헤테로시클로알킬티오알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 여기에서 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 치환체는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 할로, 알킬, 퍼플루오로알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 아미노, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시, C1-C2-알킬렌-디옥시, 히드록시카르보닐알킬, 히드록시카르보닐알킬아미노, 니트로, 히드록시, 히드록시알킬, 알카노일아미노, 및 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군으로부터 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다;
    상기 E 성분은 하기로 이루어지는 군으로부터 선택된다;
    (1) -CO(Rw)- 또는 -(RW)CO-;
    (2) -CONH- 또는 -HNCO-;
    (3) -CO-;
    (4) -SO2-RW- 또는 -RW-SO2-;
    (5) -SO2-;
    (6) -NH-SO2- 또는 -SO2-NH-; 또는
    (7) E 는 부재이고, R 은 Y에 직접 결합되고;
    상기 Y 성분은 부재이거나 또는 히드리도, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 히드록시, 아릴옥시, 아르알콕시, 헤테로아릴옥시, 헤테로아르알킬, 퍼플루오로알콕시, 퍼플루오로알킬티오, 트리플루오로메틸알킬, 알케닐, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, 트리플루오로메틸, 알콕시카르보닐, 및 아미노알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기에서 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬기는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 알카노일, 할로, 니트로, 아르알킬, 아릴, 알콕시, 및 아미노기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환되며, 여기에서 아미노 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) 히드리도, 알킬, 및 아르알킬기로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 기로 치환된다)].
  33. 제 32 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염의 구조가 하기 화학식 IIIA 에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 IIIA]
    (식 중, 치환체 R1, R2및 -GAREY는 상기 정의된 것과 같음).
  34. 제 32 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염의 구조가 하기 화학식 IVA 에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 IVA]
    (식 중, 치환체 R1, R2및 -AREY는 상기 정의된 것과 같음).
  35. 제 32 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염의 구조가 하기 화학식 VA 에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 VA]
    (식 중, 치환체 -AREY는 상기 정의된 것과 같음).
  36. 제 32 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염의 구조가 하기 화학식 VIA 에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 VIA]
    (식 중, 치환체 R1, R2및 -EY는 상기 정의된 것과 같으며, A는 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2- 또는 -CH2-S- 임).
  37. 제 32 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염의 구조가 하기 화학식 VIIA 에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 VIIA]
    (식 중, 치환체 -EY는 -AREY 또는 -GAREY기의 일부로서 상기 정의된 것과 같으며, A는 -CH2-, -O-CH2-, -CH2-O-, -S-CH2- 또는 -CH2-S- 임).
  38. 제 32 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염의 구조가 하기 화학식 VIIIA 에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 VIIIA]
    [식 중, R3a, R3b는 상기 정의된 것과 같으며;
    m은 0, 1, 또는 2 이고;
    n은 0, 1, 또는 2 이고;
    p은 0, 1, 또는 2 이고;
    m + n + p 의 총 합 = 1, 2, 3 또는 4 이고;
    (a) X, Y 및 Z 중 하나는 C(O), NR6, O, S, S(O), S(O)2및 NS(O)2R7로 이루어지는 군으로부터 선택되고 X, Y, Z 중 남은 둘은 CR8R9, 및 CR10R11이거나,
    (b) X와 Z 또는 Z와 Y는 NR6C(O), NR6S(O), NR6S(O)2, NR6S, NR6O, SS, NR6NR6및 OC(O)로 이루어지는 군으로부터 선택된 성분을 구성하고 X, Y 및 Z 중 남은 하나는 CR8R9이거나,
    (c) n은 0이고, X, Y 및 Z는 하기 식들로 이루어지는 군으로부터 선택된 성분을 함께 구성한다:
    (식 중, 물결 선은 상기 묘사된 고리의 원자들에의 결합들이고;
    R6및 R6'는 히드리도, C1-C6-알카노일, C6-아릴-C1-C6-알킬, 아로일, 비스(C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬)-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C1-C6-퍼플루오로알킬, C1-C6-트리플루오로메틸알킬, C1-C6-퍼플루오로알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, C3-C8-헤테로시클로알킬, C3-C8-헤테로시클로알킬카르보닐, C6-아릴, C5-C6-헤테로시클로, C5-C6-헤테로아릴, C3-C8-시클로알킬-C1-C6-알킬,C6-아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, C6-아릴술포닐, C1-C6-알킬술포닐, C5-C6-헤테로아릴술포닐, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C4-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, 아미노카르보닐, C1-C6-알킬이미노카르보닐, C6-아릴이미노카르보닐, C5-C6-헤테로시클로이미노카르보닐, C6-아릴티오-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, C6-아릴티오-C3-C6-알케닐, C1-C4-알킬티오-C3-C6-알케닐, C5-C6-헤테로아릴-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알카노일, 히드록시-C1-C6-알카노일, 티올-C1-C6--알카노일, C3-C6-알케닐, C3-C6-알키닐, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬, C1-C5-알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, NR8R9-C1-C5-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C5-알킬, 아미노카르보닐(여기에서 아미노카르보닐 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다), 히드록시아미노카르보닐, 아미노술포닐기(여기에서 아미노술포닐 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다), 아미노-C1-C6-알킬술포닐기(여기에서 상기 아미노-C1-C6-알킬술포닐 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다) 및 아미노-C1-C6-알킬기(여기에서 아미노알킬 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, C3-C8-시클로알킬 및 C1-C6-알카노일기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R7은 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, C1-C6-알킬, C3-C6-알키닐, C3-C6-알케닐, C1-C6-카르복시알킬 및 C1-C6-히드록시알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택되며;
    R8과 R9및 R10과 R11은 히드리도, 히드록시, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르-C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐, 티올-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬 시클로알킬, 시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아르알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐아르-C1-C6-알킬, 아미노카르보닐-C1-C6-알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, 아릴티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, 임의의 상기티오 치환체들의 술폭사이드 또는 술폰, 퍼플루오로-C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬 및 아미노 C1-C6-알킬기(여기에서 아미노알킬 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, 시클로알킬 및 C1-C6-알카노일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환된다)로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 또는 여기에서 R8과 R9또는 R10과 R11및 이들이 결합되는 탄소는 카르보닐기를 형성하거나, 또는 R8과 R9또는 R10과 R11중 단지 하나만이 히드록시라는 전제하에, R8과 R9또는 R10과 R11, 또는 R8과 R10은 이들이 결합되는 원자와 함께 5- 내지 8- 원의 카르보시클릭 고리를 형성하거나, 또는 질소, 산소, 또는 황인 헤테로 원자 한 개 또는 두 개를 함유하는 5- 내지 8- 원의 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
    R12및 R12'는 히드리도, C1-C6-알킬, 아릴, 아르-C1-C6-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐, 티올-C1-C6-알킬, 시클로알킬, 시클로알킬-C1-C6-알킬, 헤테로시클로알킬-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐-C1-C6-알킬, 히드록시카르보닐아르-C1-C6-알킬, 아미노카르보닐-C1-C6-알킬, 아릴옥시-C1-C6-알킬, 헤테로아릴옥시-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬티오-C1-C6-알킬, 아릴티오-C1-C6-알킬, 헤테로아릴티오-C1-C6-알킬, 임의의 상기 티오 치환체들의 술폭사이드 또는 술폰, 퍼플루오로-C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 알콕시카르보닐아미노-C1-C6-알킬 및 아미노-C1-C6-알킬기로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기에서 아미노알킬 질소는 (i) 비치환되거나 또는 (ii) C1-C6-알킬, 아르-C1-C6-알킬, 시클로알킬 및 C1-C6-알카노일로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택된 한 개 또는 두 개의 라디칼로 치환되고;
    R13은 히드리도, 벤질, 페닐, C1-C6-알킬, C2-C6-알키닐, C2-C6-알케닐 및 C1-C6-히드록시알킬기로 이루어지는 군으로부터 선택됨)].
  39. 제 32 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염의 구조가 하기 화학식 XIA 에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 XIA]
    (식 중, X, Y, Z, m, n, p, A, E, Y 및 R20은 상기 정의된 것과 같음).
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 A 가 부재인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 32 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염이 하기 화학식 XIIA 에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 XIIA]
    (식 중, 치환체 R6는, A 및 EY는 상기 정의된 것과 같음).
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 A 가 부재인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 32 항에 있어서, 상기 화합물 또는 염의 구조가 하기 화학식 XIIA 에 해당하는 것을 특징으로 하는 방법:
    [화학식 XⅢA]
    (식 중, 치환체 A 및 EY는 상기 정의된 것과 같음).
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 A 가 부재인 것을 특징으로 하는 방법.
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