CN1362954A - 氨基磺酸基异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

公开特别用于抑制基质金属蛋白酶活性的氨基磺酸基异羟肟酸化合物、该类化合物的制备方法、其合成中有用的中间体化合物以及治疗方法,该方法包括给予患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关的症状的宿主抑制－MMP酶有效量的所设计的氨基磺酸基异羟肟酸化合物。

Description

氨基磺酸基异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
技术领域
本发明涉及蛋白酶抑制剂，更详细地讲，涉及应用特别是基质金属蛋白酶选择性抑制剂的氨基磺酸基(sulfamato)异羟肟酸化合物来治疗与病理性基质金属蛋白酶活性相关的症状、选择性抑制剂本身、蛋白酶抑制剂的组合物、合成蛋白酶抑制剂的中间体以及制备蛋白酶抑制剂的方法。
发明背景
结缔组织、胞外基质组分和基膜是所有哺乳动物需要的组分。这些组分是为生理系统(包括人和其它哺乳动物)提供刚性、分化、附着物以及某些情况下弹性的生物物质。结缔组织成分包括，如，胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质构成或者是结构，如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的组分。
在正常条件下，结缔组织更新和/或修复过程是被控制的，并处于平衡。各种原因失去该平衡可导致多种病态。对能引起平衡丧失的酶的抑制可为该组织分解提供控制机理，因此提供了治疗这些疾病的方法。
结缔组织或结缔组织组分的降解可通过滞留组织细胞和/或侵入炎症或癌细胞中释放的蛋白酶的作用进行。该作用涉及的主要酶类为锌金属蛋白酶(金属蛋白酶)。
在一般使用中，可将金属蛋白酶分为包括一些具有几个不同名称的成员的类别。实例为：胶原酶I(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC3.4.24.3)、胶原酶II(MMP-8，嗜中性粒细胞胶原酶；EC 3.4.24.34)、胶原酶III(MMP-13)；溶基质素1(MMP-3；EC 3.4.24.17)、溶基质素2(MMP-10；EC 3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明胶酶A(MMP-2，72 kDa明胶酶，基膜胶原酶；EC 3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9，92 kDa明胶酶；EC 3.4.24.35)、溶基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12，HME，人体巨噬细胞弹性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP是缩写或缩语，代表术语基质金属蛋白酶，其连接的数字为特定MMP组的成员间提供区分作用。
金属蛋白酶非控制性破坏结缔组织是多种病理症状的特征。实例包括风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、侵害或血管发生；牙周病；蛋白尿；阿尔茨海默氏病；冠状动脉血栓形成和骨疾病。还发生缺陷损伤修复过程。它能产生不适当的伤口愈合，从而导致弱修复、粘连和瘢痕。这些后提到的缺损能导致破相和/或永久性劳动能力丧失，如术后粘连所致情况。
金属蛋白酶还涉及肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成，对TNF产生或作用的抑制以及相关化合物是重要的临床疾病治疗机理。例如，TNF-α是目前认为作为与28kD细胞相关的分子的最初产生的细胞因子。其以活性的、17kD形式释放出来，其在体外和体内可介导大量损害性作用。例如，TNF能引起和/或有助于炎症、风湿性关节炎、自身免疫疾病、多发性硬化、移植排斥作用、纤维变性疾病、癌症、感染性疾病、疟疾、分支杆菌感染、脑膜炎、发热、牛皮癣、心血管/肺部作用如局部缺血后再灌注损伤、充血性心力衰竭、出血、凝固、含氧量高的肺泡损伤、放射损伤和急性相应答，如那些伴随感染和脓毒症及在休克(败血性休克和血液动力性休克)中可见的应答。活性TNF的慢性释放可引起恶质病和厌食症。TNF可能是致命的，TNF能帮助控制肿瘤细胞的生长。
TNF-α转化酶是可溶性TNF-α形成中涉及的金属蛋白酶。抑制TNF-α转化酶(TACE)可抑制活性TNF-α的生成。WIPO国际公布号WO 94/24140、WO 94/02466和WO 97/20824中已公开可抑制MMPs活性和TNF-α生成的化合物。已表明能抑制MMPs(如胶原酶、溶基质素和明胶酶)的化合物可抑制TNF的释放(Gearing等，Nature 376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature 376.，558-561(1994))。目前仍然需要有效的MMP抑制剂。也仍然需要有效的TNF-α转化酶抑制剂。
MMPs也涉及哺乳动物的其它生化过程。包括控制排卵、产后子宫复旧、可能植入、APP(β-淀粉样蛋白前体)裂解成淀粉样蛋白斑以及α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的失活。抑制这些金属蛋白酶可控制生育率并能治疗或预防Alzheimers病。另外，提高并保持内源性的或给予的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化物质(如α1-PI)的水平，能治疗和预防疾病，如肺气肿、肺病、炎性疾病以及老年病，如皮肤或器官伸缩性和弹性的丧失。
在其它情况下，还需要选择性抑制MMPs。治疗癌症和/或抑制转移和/或抑制血管生成是这种治疗疾病方法的实例，其中，当与胶原酶I(MMP-1)相比较时，选择性抑制溶基质素、明胶酶A或B或者胶原酶III似乎是要特别抑制的相对最重要的酶。不抑制胶原酶I的药物具有优良的治疗作用。骨关节炎，另一种流行病，其中据认为炎症关节的软骨退化至少部分原因是由于细胞(如刺激性chrondrocytes)中释放的MMP-13，该病最好通过给予其中之一的作用方式为抑制MMP-13的药物治疗。参见，例如，Mitchell等，J.Clin.Invest.，97：761-768(1996)和Reboul等，J.Clin.Invest.，97：2011-2019(1996)。
金属蛋白酶的抑制剂是已知的。实例包括天然生化物质，如金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)、α2-巨球蛋白及其类似物或衍生物。这些内源性抑制剂是高分子量的蛋白分子，其能与金属蛋白酶形成失活的复合物。已公开了一些能抑制金属蛋白酶的较小的肽样化合物。巯基酰胺肽基衍生物具有体外及体内抑制ACE作用。血管紧张肽转化酶(ACE)帮助血管紧张肽II的形成(哺乳动物中一种有效的加压物质)，抑制该酶导致血压降低。
基于含有硫醇基的酰胺或肽基酰胺的金属蛋白酶(MMP)抑制剂是已知的，可见如WO95/12389、WO96/11209和U.S.4,595,700中所述。含有异羟肟酸酯(hydroxamate)基的MMP抑制剂在一些公布的专利申请中公开，如WO95/29892、WO97/24117、WO97/49679和EP0780 386中公开碳骨架的化合物，WO90/05719、WO93/20047、WO95/09841和WO96/06074公开具有肽基骨架或拟肽骨架的异羟肟酸酯，同样可见Schwartz等，Progr.Med.Chem.，29：271-334(1992)以及Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)：69-75(1997)和Denis等，Invest.New Drugs，15(3)：175-185(1997)。另外，专利申请EP 0757 984A1公开芳族磺酰胺异羟肟酸酯，其中该氨基磺酸基的磺酰基在一侧与苯环结合，而该氨基磺酸基的氮通过1-4个碳原子的链与异羟肟酸酯结合。
与已知的MMP抑制剂相关的一个可能问题是这些化合物对各种MMP酶通常都呈现出相同或相似的抑制作用。例如，据报导称为batimastat的拟肽异羟肟酸酯对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9各自呈现出的IC50值都约为1-20纳摩尔(nM)。据报导另一种拟肽异羟肟酸酯marimastat是另一个广谱的MMP抑制剂，其酶抑制作用谱与batimastat极其类似，但marimastat对MMP-3呈现出的IC50值为230nM。Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)：69-75(1997)。
对患有晚期、发展迅速、难治的实体肿瘤癌症(结肠直肠、胰腺、卵巢、前列腺)患者，使用marimastat的I/II期研究的meta分析数据表明：在用作生物活性替代标记物的特异性癌症抗原升高过程中，相关的给药剂量降低。虽然marimastat呈现出对这些标记物的一些可测定效力，但却有明显的毒副作用。临床试验中marimastat最常见的与药物相关的毒性是肌骨骼痛和强直，常发生在手的小关节上，扩散至手臂和肩。允许1-3周的短期停药，接着降低剂量继续治疗。Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)：69-75(1997)。认为缺乏对MMPs特异性抑制作用可能是该副作用产生的原因。
1998年9月3日公布的国际申请WO 98/38163公开一大组MMPs和TACE的异羟肟酸酯抑制剂。WO 98/38163的化合物在异羟肟酸酯官能团附近含有1或2个取代基，并在该1或2个取代基附近含有可以是芳族磺酰基的取代基。
1998年9月3日公布的国际申请WO 98/37877公开在异羟肟酸酯官能团附近含有5-7元杂环，并在该杂环附近含有芳族磺酰基的化合物。
最近，1999年5月20日公布的WO 99/24399公开具有抑制MMP和TNF活性的异羟肟酸酯化合物。这些抑制剂可通过具有连接亚磺酰氨基的三碳原子链的化合物说明。该异羟肟酸酯碳与可被取代的碳相连，而该碳与亚甲基连接。该亚甲基与磺酰基相连，而该磺酰基与可被进一步取代的氮相连。该公开内容也缺乏对底物酶活性可能特异性的研究。
另一个最近公布的内容是1999年6月17日公布的WO99/29667，其公开具有亚磺酰氨基的二碳异羟肟酸酯，该亚磺酰氨基的氮原子在环上，一般直接与另一或二个环基相连，而无中间的另外原子。该公布的内容认为其中某些化合物是选择性抑制剂，但仅提供了7个化合物的筛选数据。
虽然许多已知的MMP抑制剂，如batimastat、marimastat以及WO 98/37877和WO 98/38163的异羟肟酸酯，对MMPs呈现出广谱的活性，但这些化合物的抑制活性并不具有特别选择性。缺乏选择性可能是在其使用中发现的肌骨骼痛和强直的原因。另外，由于使用选择性活性的药物比一般活性药物更具有治疗上的优越性，所以这些治疗更接近适合宿主哺乳动物的病理症状。以下公开的内容说明治疗患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关症状的宿主哺乳动物的方法，该方法利用可选择性抑制一种或多种MMPs，而对至少MMP-1呈现出较小活性的化合物。
发明概述
本发明涉及治疗方法，该方法包括给予患有与病理性金属蛋白酶活性相关症状的宿主哺乳动物，有效量的所设计的氨基磺酸基异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂。所设计分子对一种或多种基质金属蛋白酶(MMP)，如MMP-2和MMP-13特别呈现出较好的抑制活性，而对至少MMP-1呈现出很小的抑制活性。“很小”指在以下说明的体外抑制试验中，所设计化合物对MMP-2或MMP-13中的一种或两种呈现的IC50值与对MMP-1呈现的IC50值的比率，如IC50 MMP-2：IC50MMP-1，该比率小于约1∶10，优选小于约1∶100，更优选小于约1∶1000。本发明还设计比MMP-13更大程度上选择性抑制MMP-2活性的特定化合物，以及含有这些MMP抑制剂作为活性组分的组合物和利用这些化合物的方法。所设计的化合物还对adamalysin家族酶(如酶ADAM10)呈现出抑制活性。本发明还设计制备氨基磺酸基异羟肟酸分子的中间体，以及制备氨基磺酸基异羟肟酸分子的方法。
简单地讲，在一个实施方案中，本发明涉及治疗方法，该方法包括给予患有与病理性金属蛋白酶活性相关症状的宿主哺乳动物，有效量的所设计的氨基磺酸基异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂，该抑制剂能选择性基质金属蛋白酶和以上的adamalysin活性。所给予的酶抑制剂氨基磺酸基异羟肟酸(异羟肟酸酯)在结构上与以下式I或其药学上可接受的盐相对应：
Figure A0080603300441
其中
R1和R2优选与其结合的碳原子一起形成环烷基或更优选杂环基，它们之一任选被1、2或3个RX取代基取代，或者R1和R2独立选自：
氢，
烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
链炔基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基或双环烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基烷基或双环烷基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷氧基烷基或双环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基烷氧基烷基或双环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷硫基烷基或双环烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX的基团取代，
环烷基烷硫基烷基或双环烷基烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂芳基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
双芳基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基链炔基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环烷硫基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂芳基链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，和
杂芳基烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代；
其中RX取代基选自：氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲酰基)、羟基、RcRd-氨基(-NRcRd)、RcRd-氨基烷基、硝基、亚硝基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基烷基、Rc-氧基烷基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基-Rc-氨基、芳烷氧基羰基-RC-氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RcRd-氨基羰基氧基、RcRd-氨基羰基、RcRd-氨基链烷酰基、羟基-Rc-氨基羰基、RcRd-氨基磺酰基、芳基磺酰基(Rc)氨基、RcRd-氨基烷氧基、RcRd-氨基羰基(Rc)氨基、三氟甲基磺酰基(Rc)氨基、杂芳基磺酰基(Rc)氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基(Rc)氨基、芳基磺酰基(Rc)氨基羰基、烷基磺酰基(Rc)氨基、芳基羰基(Rc)-氨基磺酰基以及烷基磺酰基(Rc)氨基羰基取代基；
其中Rc和Rd独立选自：氢、链烷酰基、芳基烷基、芳酰基、双烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、全氟烷基、三氟甲基烷基、全氟烷氧基烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、烷基亚氨基羰基、芳基亚氨基羰基、杂环亚氨基羰基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳硫基链烯基、烷硫基链烯基、杂芳基烷基、卤代链烷酰基、羟基链烷酰基、硫代链烷酰基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基烷基羰基、羟基烷基、氨基烷基、氨基烷基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基氮是(i)未取代或(ii)独立被1或2个Ry基团取代，或者氨基上的取代基与氨基氮一起形成饱和或部分不饱和的、任选被1、2或3个独立选自RW取代基的基团取代的杂环基或者任选被1、2或3个独立选自RV取代基的基团取代的杂芳基；
其中Ry选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其各自可任选被1或2个独立选自RU取代基的基团取代，取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基也如此；
其中RV选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲酰基)、羟基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基链烷酰基、羟基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺酰基(RY)氨基、杂芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺酰基以及烷基磺酰基(RY)氨基羰基取代基；
其中RW选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲酰基)、羟基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基链烷酰基、羟基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺酰基(RY)氨基、杂芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺酰基以及烷基磺酰基(RY)氨基羰基取代基；
RZ选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其各自可任选被1或2个RU取代基取代；
其中RU选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其中取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基选自烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基和烷氧基羰基；
其中R3a和R3b独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基和烷氧基烷基，其各自任选被-AREY取代基取代；
在AREY取代基中，A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-N(Re)-；
(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
(11)-N＝N-；
(12)-NH-NH-；
(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；
(14)-CH2-；
(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和
(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或
(17)A不存在，R直接与R3a或R3b或者与R3a和R3b两者连接；
R部分选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基为(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
E基团选自：
(1)-CO(RW)-或-(RW)-CO-；
(2)-CON(Re)-或-(Re)NCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2-RW或-RWSO2-；
(5)-SO2-；
(6)-N(Re)-SO2-或-SO2-N(Re)-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；和
Y不存在或者选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、RC氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基或杂环烷基为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤素、硝基、腈基、卤代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳基烷基的基团取代；
其中Re选自氢、烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、RcRd氨基羰基、RcRd氨基磺酰基、RcRd氨基链烷酰基和RcRd氨基烷基磺酰基，Rc、Rd和RW定义同前；或者
R3a和R3b与其结合的氮原子一起形成基团-GAREY，其中
G是N-杂环基；
取代基A选自：
(1)-O-；
(2)-S-
(3)-NRe-；
(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
(11)-N＝N-；
(12)-NH-NH-；
(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；
(14)-CH2-；
(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和
(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或
(17)A不存在，R直接与G连接；
R部分选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
E部分选自：
(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；
(2)-CONH-或-HNCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2-RW-或-RW-SO2-；
(5)-SO2-；
(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或者
(7)E不存在，Y直接与R连接；以及
Y部分不存在或者选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤素、硝基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳基烷基的基团取代。
更全面地讲，所设计的化合物包括如以上讨论所用的抑制剂以及该化合物的前药和异羟肟酸酯或异羟肟酸酯前药合成中使用的中间体。此更一般的化合物在结构上与下式II对应，
Figure A0080603300521
其中R1、R2、R3a和R3b如以上所述，而且
R20是(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NH-O-R22，其中R22是选择性可移去的保护基，如2-四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基或者邻硝基苯基、肽合成树脂等，其中三取代的甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基取代，或者(c)-NH-O-R14，其中R14是氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W是O或S，R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基的取代基取代，或者(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和其上相连的两个取代基形成5-至8-元杂环基或杂芳基环。
本发明的若干益处和优点包括提供用作基质金属蛋白酶抑制剂的化合物和组合物，这些化合物和组合物能有效地抑制结缔组织非控制性降解引起的疾病和紊乱中涉及的金属蛋白酶。
更详细地讲，本发明的益处在于提供选择性抑制某些金属蛋白酶(如MMP-2和MMP-13其一或两者)的有效化合物和组合物，这些蛋白酶与病理症状有关，如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎、角膜、表皮或胃溃疡、肿瘤转移、侵害或血管发生、牙周病、蛋白尿、阿尔茨海默氏病、冠状动脉血栓形成和骨疾病。
本发明的优点是提供有效治疗这些病理症状的化合物、组合物和方法，它们选择性抑制与这些症状有关的金属蛋白酶(如MMP-2或MMP-13)，而产生极小的由于抑制其它金属蛋白酶(如MMP-1)引起的副作用，其它金属蛋白酶的活性是正常机体功能必需或要求的。
本发明的又一个优点是：所设计的化合物对MMP-2呈现的抑制作用比对MMP-13的抑制作用大。
本发明的再一个优点是：所设计的化合物对adamalysis酶家族呈现出抑制活性。
本发明还有一个优点是提供制备这些化合物的方法。
另一优点是提供治疗与异常基质金属蛋白酶活性相关病理症状的方法。
本发明的再一个优点是提供制备这些组合物的方法。
对本领域技术熟练人员来讲，从以下公开的内容中将很清楚看到本发明其它的一些益处和优点。发明详述
本发明发现某些氨基磺酸基异羟肟酸(异羟肟酸酯)能有效地抑制基质金属蛋白酶(“MMPs”)，据认为该酶与结缔组织非控制性或其它病理降解有关。尤其是，已发现某些这类氨基磺酸基异羟肟酸酯能有效地抑制MMP-2和MMP-13之一或两者，而这两者如果以异常量或浓度存在或产生时，对组织有特别破坏作用，因此呈现出病理活性。该病理活性包括协助肿瘤和肿瘤细胞渗入基膜过程，并发展新的或增进血液供给，即血管发生。
另外，还发现这些氨基磺酸基异羟肟酸酯可选择性抑制MMP-2和MMP-13之一或两者，而不过度抑制对正常机体功能(如组织更新和修复)必要的其它胶原酶。更详细地讲，已发现本发明所设计的氨基磺酸基异羟肟酸酯或其药学上可接受的盐在预示体内活性的体外试验中，能特别有效地抑制MMP-2和MMP-13之一或两者。另外，当所设计的氨基磺酸基异羟肟酸酯或其盐对MMP-2和MMP-13之一或两者具有选择性时，其对MMP-1具有有限或极小的体外抑制活性。这一点可在以下抑制表中说明。不同的是，与MMP-1相比，本发明化合物能抑制MMP-2或MMP-13的活性。
不限于理论，可通过考察临床使用该化合物，评估本发明化合物该选择性的优点。例如，由于MMP-1的作用为管家酶，其帮助维持正常结缔组织更新和修复，所以认为抑制MMP-1是不希望有的。抑制MMP-1可导致毒副作用，如关节或结缔组织退化和疼痛。另一方面，认为MMP-13直接涉及疾病(如骨关节炎)中关节组分的破坏。因此，与抑制MMP-1相比，特别需要有效和选择性抑制MMP-13，原因是MMP-13抑制剂除具有抗炎作用外，它对患者的疾病发展具有正效应。
抑制MMP-2能够抑制肿瘤生长、转移、侵害和/或血管发生。与抑制MMP-1相比，选择性抑制MMP-2能提供治疗优势。所设计的化合物不仅在抑制MMP-2上比抑制MMP-1更具有显著的活性，所设计的化合物还对MMP-2呈现的抑制作用比对MMP-13大。
具有选择性抑制作用的MMP抑制剂的另一优点是：它们适于与其它类型的药物联合使用。例如，可将MMP抑制剂化合物与传统的抗肿瘤类型的二线、三线或四线药物(如紫杉醇、顺铂或阿霉素)联合应用，抑制患者的血管发生。另一优点是：给予具有选择性抑制作用的MMP抑制剂能降低患者的给药剂量。这是传统抗肿瘤药物毒性和剂量限度两方面尤其重要的优点。
可通过各种途径，给予本发明方法中所用的、设计的选择性MMP抑制剂化合物，并能提供足够的酶促活性抑制剂的治疗血液水平。可通过例如口服(IG、PO)或静脉内(IV)途径给予化合物。如果患者非卧床、未住院、能活动并能在所需要的间隔时间内服药，优选口服给药。即使患者已用一种以上药物治疗一种或多种疾病，亦可如此。另一方面，IV药物给药优势在于住院使用，其中剂量及血液水平易于控制。如果需要，还可将所设计的抑制剂配制成IM给药剂型。该给药途径适于给予前体药物或稳定的药物传递，适用于给予体质较弱或有较差依从性记录或需要稳定血药水平的患者。
因此，在一个实施方案中，本发明涉及治疗方法，该方法包括给予患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关症状的宿主哺乳动物，有效量的所设计的氨基磺酸基异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐。在以上说明并在以后详细讨论的体外实验中，该方法中有用的、所设计的氨基磺酸基异羟肟酸酯抑制剂化合物能抑制MMP-2和MMP-13其中之一或两者的活性，而至少对MMP-1呈现出很小的抑制活性。该方法应用的氨基磺酸基异羟肟酸酯抑制剂化合物在结构上与以下式I或其药学上可接受的盐相对应：
Figure A0080603300561
其中
R1和R2优选与其结合的碳原子一起形成环烷基或更优选杂环基，它们之一任选被1、2或3个RX取代基取代，或者R1和R2独立选自：
氢，
烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
链炔基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基或双环烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基烷基或双环烷基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷氧基烷基或双环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基烷氧基烷基或双环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷硫基烷基或双环烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基烷硫基烷基或双环烷基烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂芳基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
双芳基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基链炔基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环烷硫基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂芳基链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂芳基烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代；
其中RX取代基选自：氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲酰基)、羟基、RcRd-氨基(-NRcRd)、RcRd-氨基烷基、硝基、亚硝基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基烷基、Rc-氧基烷基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基-Rc-氨基、芳烷氧基羰基-RC-氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RcRd-氨基羰基氧基、RcRd-氨基羰基、RcRd-氨基链烷酰基、羟基-Rc-氨基羰基、RcRd-氨基磺酰基、芳基磺酰基(Rc)氨基、RcRd-氨基烷氧基、RcRd-氨基羰基(Rc)氨基、三氟甲基磺酰基(Rc)氨基、杂芳基磺酰基(Rc)氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基(Rc)氨基、芳基磺酰基(Rc)氨基羰基、烷基磺酰基(Rc)氨基、芳基羰基(Rc)-氨基磺酰基以及烷基磺酰基(Rc)氨基羰基取代基；
其中Rc和Rd独立选自：氢、链烷酰基、芳基烷基、芳酰基、双烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、全氟烷基、三氟甲基烷基、全氟烷氧基烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、烷基亚氨基羰基、芳基亚氨基羰基、杂环亚氨基羰基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳硫基链烯基、烷硫基链烯基、杂芳基烷基、卤代链烷酰基、羟基链烷酰基、硫代链烷酰基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基烷基羰基、羟基烷基、氨基烷基、氨基烷基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基氮是(i)未取代或(ii)独立被1或2个Ry基团取代，或者氨基上的取代基与氨基氮一起形成饱和或部分不饱和的任选被1、2或3个独立选自RW取代基的基团取代的杂环基或者任选被1、2或3个独立选自RV取代基的基团取代的杂芳基；
其中Ry选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其各自可任选被1或2个独立选自RU取代基的基团取代，取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基也如此；
其中RV选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲酰基)、羟基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基链烷酰基、羟基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺酰基(RY)氨基、杂芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺酰基以及烷基磺酰基(RY)氨基羰基取代基；
其中RW选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、醛基(CHO、甲酰基)、羟基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基链烷酰基、羟基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺酰基(RY)氨基、杂芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺酰基以及烷基磺酰基(RY)氨基羰基取代基；
RZ选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其各自可任选被1或2个RU取代基取代；
其中RU选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其中取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基选自烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基和烷氧基羰基；
其中R3a和R3b独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基和烷氧基烷基，其各自任选被-AREY取代基取代；
在AREY取代基中，A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-N(Re)-；
(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
(11)-N＝N-；
(12)-NH-NH-；
(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；
(14)-CH2-；
(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和
(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或
(17)A不存在，R直接与R3a或R3b或者与R3a和R3b两者连接；
R部分选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基为(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
E基团选自：
(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；
(2)-CON(Re)-或-(Re)NCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2-RW或-RWSO2-；；
(5)-SO2-；
(6)-N(Re)-SO2-或-SO2-N(Re)-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；和
Y不存在或者选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、RC氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基或杂环烷基为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤素、硝基、腈基、卤代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳基烷基的基团取代；
其中Re选自氢、烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、RcRd氨基羰基、RcRd氨基磺酰基、RcRd氨基链烷酰基和RcRd氨基烷基磺酰基，Rc、Rd和RW定义同前；或者
R3a和R3b与其结合的氮原子一起形成基团-GAREY(R3)，其中
G是N-杂环基；
取代基A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-NRe-；
(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
(11)-N＝N-；
(12)-NH-NH-；
(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；
(14)-CH2-；
(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和
(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或
(17)A不存在，R直接与G连接；
R部分选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
E部分选自：
(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；
(2)-CONH-或-HNCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2-RW-或-RW-SO2-；
(5)-SO2-；
(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；以及
Y部分不存在或者选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤素、硝基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳基烷基的基团取代。
更全面地讲，所设计的化合物包括如以上讨论所用的抑制剂以及该化合物的前药和异羟肟酸酯或异羟肟酸酯前药合成中使用的中间体。此更一般的化合物在结构上与下式II对应，
Figure A0080603300641
其中R1、R2、R3a和R3b如以上优选的情况中所述，而且
R20是(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NH-O-R22，其中R22是选择性可移去的保护基，如2-四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基(MOZ)、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基或者邻硝基苯基、肽合成树脂等，其中三取代的甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基取代，或者(c)-NH-O-R14，其中R14是氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W是O或S，R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基的取代基取代，或者(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和其上相连的两个取代基形成5-至8-元杂环基或杂芳基环。
取代基-NR3aR3b还可称为R3基团。R3基团的一个实例为-N(CH3)2，而另一个是以上讨论的取代基-GAREY，其存在于以下讨论的更优选的化合物中。
一组更优选的化合物结构上与式III、式IIIA或其药学上可接受的盐对应：
Figure A0080603300651
其中取代基R1、R2、R20和-GAREY如以上优选的情况中所述。
另一组更优选的设计化合物结构上与式IV、式IVA或其药学上可接受的盐对应：
其中取代基R1、R2、R20和-AREY如以上优选的情况中所述。
还有一组更优选的设计化合物结构上与式V、式VA或其药学上可接受的盐对应：
Figure A0080603300653
其中取代基R20和-AREY如以上优选的情况中所述。
另一组更优选的设计化合物结构上与式VI、式VIA或其药学上可接受的盐对应：
Figure A0080603300661
其中取代基R1、R2、R20和-EY如以上优选的情况中所述，A是-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
还有一组更优选的设计化合物结构上与式VII、式VIIA或其药学上可接受的盐对应：
其中取代基R20和-EY如以上优选的情况中所述，为-AREY或-GAREY基团的一部分，A是-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
另一组优选的用于本设计方法中的化合物具有与以下式VIII和式VIIIA或其药学上可接受的盐相对应的结构：
Figure A0080603300663
其中
R3a、R3b和R20如以上优选的情况中所述；和
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
m+n+p总和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z其中之一选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z剩余两个是CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起组成选自NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)的部分，X、Y和Z剩余的一个是CR8R9，或
(c)n是0，X、Y和Z一起组成选自以下的部分：
Figure A0080603300681
其中波浪线为与所说明环的原子结合的键；
R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基、C6-芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、硫醇基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，以及氨基-C1-C6-烷基，其中该氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代；
R7选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；
R8和R9以及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基、硫醇-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中该氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，或者其中R8和R9或R10和R11与和其相结合的碳形成羰基，或者R8和R9或R10和R11、或者R8和R10与和其相结合的原子一起形成5-至8-元碳环或者形成含有1或2个为氮、氧或硫的杂原子的5-至8-元杂环，条件是R8和R9或R10和R11中只有一个是羟基；
R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基、硫醇-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中该氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代；
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基和C1-C6-羟基烷基。
因此，式VIII和VIIIA的化合物包括以上讨论的式V、VA、VII和VIIA说明的化合物以及式I和II的其它化合物。
一组特别优选的式VIII和VIIIA化合物结构上与下式IX或IXA或其药学上可接受的盐对应：
其中R6、R20和-AREY如以上优选的情况中所述。
还有一组更优选的设计化合物结构上与式X、式XA或其药学上可接受的盐对应：
Figure A0080603300711
其中取代基R6、R20和-EY如以上优选的情况中所述，为-AREY或-GAREY基团的一部分，且其中A是-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
更优选的一组设计化合物含有-NR3aR3b基团，其中R3a和R3b与其相结合的氮原子一起形成-GAREY基团，其中G是二取代的哌嗪基，该类化合物结构上与式XI、式XIA或其药学上可接受的盐对应：
Figure A0080603300712
其中X、Y、Z、m、n、p、A、E、Y和R20如以上优选的情况中所述定义，A不存在。
不希望受理论所限，而认为当取代基A不存在，R直接与G结合时，哌嗪基(-G-)的非-亚磺酰氨基氮对存在的-AREY取代基的剩余部分提供的键的柔性，可增加抑制剂进入明胶酶和MMP-13酶的结合空穴的适合性，而对与MMP-1的结合无明显改变。还认为当-SO2G-是取代的N-亚磺酰氨基哌啶基(piperadinyl)，而A是单原子，如-O-、-S-或-CH2-或-NH-时，也可获得类似的柔性及对这些酶结合的增强。
在式XI和XIA化合物中，还更优选结构与式XII或XIII、式XXIIA或XIIIA或其药学上可接受的盐相对应的化合物，
Figure A0080603300721
其中R6、R20和-EY如以上优选的情况中所述。
特别优选的是在式XII、XIII、XIIA和XIIIA化合物中，取代基A和E都不存在，而使在一侧，取代的苯基环、取代基或R部分直接与哌嗪基环的氮原子结合，而在另一侧，苯基环直接与Y基团结合。
以下给出上式的一些特别优选化合物的结构以及合成特定化合物的实施例。
Figure A0080603300731
其它特别优选的化合物包括：4-[(羟基氨基)-羰基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-1-哌啶甲酸酯；N-羟基-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]乙酰胺；N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酰胺；N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；1-(2-甲氧基乙基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；四氢-N-羟基-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氢-N-羟基-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基-1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；1-(苯甲基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-4-哌啶甲酸酯；N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；1-(2-甲氧基乙基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸酯；N-羟基-2-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酰胺；N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酰胺；四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氢-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基-1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；1-(苯甲基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；N-羟基-1-(2-吡啶基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；1-(2-吡啶基甲基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；N-羟基-1-(2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；1-(2-嘧啶基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酰胺；1-(5-乙基-2-嘧啶基)-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；1-(5-乙基-2-嘧啶基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺；四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺；四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺，1，1-二氧化物；四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺，1，1-二氧化物；四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺；四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺；N-羟基-4[[1’-(正戊基)[4，4’-联哌啶]-1-基]磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基-4[[1’-(4-甲氧基苯甲酰基)[4，4’-联哌啶]-1-基]磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；1-(2-呋喃基甲基)-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；4-[[4-[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺；四氢-N-羟基-4-[[4-(4-戊基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺，一盐酸盐；四氢-N-羟基-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；N-羟基-1-苯基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；N-羟基-1-苯基-4-[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；4-[[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-哌嗪基]-磺酰基]-N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；4-[[4-(4-丁氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺，二盐酸盐；四氢-N-羟基-4-[[4-[[4-[(三氟甲基)-硫代]苯基]-硫代]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-[[4-(4-溴苯基)-4-氟-1-哌啶基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-[[4-[4-(3，5-二甲基苯氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺；1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；N-羟基-1-(亚氨基苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；N-羟基-1-[(4-羟基苯基)亚氨基甲基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；1-(2-呋喃基羰基)-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺；N-羟基-1-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；N-羟基-4-[[1’-(2-甲氧基苯基)[4，4’-联哌啶]-1-基]磺酰基]-1-(苯甲基)-4-哌啶甲酰胺，二盐酸盐；4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺-[4.5]癸烷-8-基磺酰基)-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-[[4-[[(3R，5R)-rel-3，5-二甲基-1-哌啶基]-羰基]-1-哌啶基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺；4-[[4-[[(3R，5S)-rel-3，5-二甲基-1-哌啶基]-羰基]-1-哌啶基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺；N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐；四氢-N-羟基-4-[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺，一盐酸盐；N-羟基-1-(苯甲基)-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，双(三氟乙酸盐)；N-羟基-1-(苯甲基)-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，二盐酸盐；以及4-[[4-(4-丁氧基-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]-磺酰基]-四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺。
最优选的是实施例19、51、47、17、42、15、12、14、35、32、23、3、2、36、43、44、13、6、46、28、30、10、50、9、18、31、16、8、55、11、38、53、33、41、40、4、54、34和5的化合物或其盐。
下列表1-表221说明本发明方法中有用的一些化合物。每组化合物用通式表示，接着是一系列优选部分或基团，它们构成通式结构中清楚显示的位置处所连接的多种取代基。表中所示的通用符号(如R1、R2等)，不必按以上定义。该系统在化学信息领域非常熟悉，并广泛用于科学论文及文献中。例如，在表1中，通式结构中及式I的R1和R2基团按与其结合的碳一起介绍，来说明表中其余部分所示可代替R1和R2的结构基团。以下给出的12组R1和R2基团，只用于代表可用于本发明的12种不同的可制备的化合物，并不作为限定。表1
Figure A0080603300791
表2
Figure A0080603300801
表3
Figure A0080603300811
表4
Figure A0080603300821
表5
Figure A0080603300831
表6
Figure A0080603300841
表7
Figure A0080603300851
表8表9
Figure A0080603300871
表10
Figure A0080603300881
表11表12表13
Figure A0080603300911
表14表15
Figure A0080603300931
表16表17
Figure A0080603300951
表18
Figure A0080603300961
表19表20
Figure A0080603300981
表21表22
Figure A0080603301001
表23
Figure A0080603301011
表24
Figure A0080603301021
表25
Figure A0080603301031
表26表27
Figure A0080603301051
表28
Figure A0080603301061
表29
Figure A0080603301071
表30
Figure A0080603301081
表31
Figure A0080603301091
表32
Figure A0080603301101
表33
Figure A0080603301111
表34
Figure A0080603301121
表35
Figure A0080603301131
表36
Figure A0080603301141
表37
Figure A0080603301151
表38
Figure A0080603301161
表39
Figure A0080603301171
表40
Figure A0080603301181
表41
Figure A0080603301191
表42
Figure A0080603301201
表43
Figure A0080603301211
表44
Figure A0080603301221
表45
Figure A0080603301231
表46
Figure A0080603301241
表47
Figure A0080603301251
表48
Figure A0080603301261
表49
Figure A0080603301271
表50
Figure A0080603301281
表51
Figure A0080603301291
表52
Figure A0080603301301
表53
Figure A0080603301311
表54表55
Figure A0080603301331
表56
Figure A0080603301341
表57
Figure A0080603301351
表58
Figure A0080603301361
表59
Figure A0080603301371
表60
Figure A0080603301381
表61
Figure A0080603301391
表62表63表64
Figure A0080603301421
表65
Figure A0080603301431
表66表67表68
Figure A0080603301461
表69表70
Figure A0080603301481
表71表72
Figure A0080603301501
表73
Figure A0080603301511
表74
Figure A0080603301521
表75
Figure A0080603301531
表76表77表78
Figure A0080603301561
表79
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表80
Figure A0080603301581
表81
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表82表83
Figure A0080603301611
表84表85表86
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表87
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表88表89表90
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表91
Figure A0080603301691
表92
Figure A0080603301701
表93表94
Figure A0080603301721
表95
Figure A0080603301731
表96表97表98表99
Figure A0080603301771
表100表101表102
Figure A0080603301801
表103
Figure A0080603301811
表104
Figure A0080603301821
表105
Figure A0080603301831
表106
Figure A0080603301841
表107表108
Figure A0080603301861
表109
Figure A0080603301871
表110表111表112
Figure A0080603301901
表113
Figure A0080603301911
表114
Figure A0080603301921
表115
Figure A0080603301931
表116
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表117表118表119
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表120
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表121
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表122表123
Figure A0080603302011
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表125表126
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表127
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表128
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表135表136
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表137
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表138
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表140表141表142
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表144表145
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表146
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表147表148
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表149表150
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表152表153
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表154
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表155
Figure A0080603302331
表156
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表157表158表159表160表161表162表163
Figure A0080603302411
表164表165表166表167
Figure A0080603302451
表168表169
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表170
Figure A0080603302481
表171表172
Figure A0080603302501
表173表174
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表175
Figure A0080603302531
表176表177
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表178
Figure A0080603302561
表179
Figure A0080603302571
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Figure A0080603302581
表181
Figure A0080603302591
表182
Figure A0080603302601
表183
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表187表188
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表189表190
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表191
Figure A0080603302691
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Figure A0080603302701
表193
Figure A0080603302711
表194表195
Figure A0080603302731
表196表197表198表199
Figure A0080603302771
表200
Figure A0080603302781
表201
Figure A0080603302791
表202表203表204
Figure A0080603302821
表205
Figure A0080603302831
表206表207
Figure A0080603302851
表208表209表210表211
Figure A0080603302891
表212表213
Figure A0080603302911
表214表215
Figure A0080603302931
表216表217表218
Figure A0080603302961
表219表220
Figure A0080603302981
表221
Figure A0080603302991
制备方法
本发明还提供制备本发明化合物的方法。以下举例说明用于说明这些方法的合成流程，通用流程1-4以及具体流程A-D。流程1
P为保护基
P’为保护基
L为离去基团
R1，R2，R3a，R3b按本发明定义流程2A和2B
Figure A0080603303011
流程3
Figure A0080603303021
流程4A和4B
Figure A0080603303031
流程A
Figure A0080603303041
流程B
Figure A0080603303051
流程C
Figure A0080603303061
流程D流程E-1
Figure A0080603303081
流程E-2流程5
Figure A0080603303091
流程6A
Figure A0080603303101
流程6B流程7
Figure A0080603303121
本文单独或结合使用的术语“烷基”是指含有1至约18个碳原子，优选1至约12个碳原子，更优选1至约8个碳原子的直链或支链烷基。这些基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。
单独或结合使用的术语“链烯基”是指具有1或多个双键并且含有2至约18个碳原子，优选2至约12个碳原子，更优选2至约8个碳原子的直链或支链烃基。适当的链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。
单独或结合使用的术语“链炔基”是指具有1或多个三键并且含有2至约18个碳原子，优选2至约12个碳原子，更优选2至约8个碳原子的直链烃基。链炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
单独或结合使用的术语“羰基”或“氧代”是指-C(＝O)-基团，其中剩余的两个键可独立被取代。术语羰基还可包含水合的羰基-C(OH)2-。
单独或结合使用的术语“硫醇”或“巯基”是指-SH基团。单独或结合使用的术语“硫代”或“硫杂”指硫醚；即其中醚的氧被硫原子代替的醚基。
单独或结合使用的术语“氨基”是指胺或-NH2，其中单独或结合使用的术语单取代氨基是指取代的胺-N(H)(取代基)，其中一个氢原子被取代基代替，二取代的胺是指-N(取代基)2，其中氨基的2个氢原子被独立选择的取代基取代。
依据氨基氮的取代程度，胺、氨基和酰胺可被表示为伯(I°)、仲(II°)或叔(III°)化合物或者为未取代的、一取代的或N，N-二取代的化合物。季铵(IV°)是指带有4个取代基的氮[-N+(取代基)4]，它带有正电荷并伴有相反离子，而N-氧化物是指一取代基是氧原子，该基团表示为[-N+(取代基)3-O-]；即电荷内部补偿。
单独或结合使用的术语“氰基”是指-C-三键-N(-C≡N，腈)。单独或结合使用的术语“叠氮基”是指-N-三键-N(-N≡N)。单独或结合使用的术语“羟基”是指-OH。单独或结合使用的术语“硝基”是指-NO2。单独或结合使用的术语“偶氮”是指-N＝N-，其中末端位置上的键可独立被取代。
单独或结合使用的术语“肼基”是指-NH-NH-，其中剩余的两个键可独立被取代。肼基上的氢原子可独立用取代基代替，氮原子可形成酸加成盐或被季铵化。
单独或结合使用的术语“磺酰基”是指-SO2-，其中剩余的两个键可独立被取代。单独或结合使用的术语“亚砜基”是指-SO-，其中剩余的两个键可独立被取代。
单独或结合使用的术语“砜”是指-SO2-，其中剩余的两个键可独立被取代。单独或结合使用的术语“亚磺酰胺”是指-SON＝，其中剩余的三个键可独立被取代。单独或结合使用的术语“硫化物”是指-S-，其中剩余的两个键可独立被取代。
单独或结合使用的术语“烷氧基”是指带有1、2或3个氧原子的烷基醚基，其中术语烷基定义同上。适当的烷基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、甲氧基乙氧基丙基(CH3OCH2CH2OCH2CH2CH2-)、1，1-二甲氧基乙烷、1，2-二甲氧基乙烷等。用术语“烷基氧基”指取代的烷氧基。
单独或结合使用的术语“环烷基”是指含有3至约8个碳原子的环烷基。术语“环烷基烷基”指被含有3至约8个碳原子，优选3至约6个碳原子的环烷基取代的以上定义的烷基。这些环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
单独或结合使用的杂环基是指含有1或多个杂原子，一般为1-3个选自氮、氧和硫杂原子的饱和、不饱和或部分不饱和(非芳族)单环、双环或三环杂环。杂环基在1-3个环中可含有4至约14个原子，其除含有碳原子外，还含有至少一个氮、氧或硫原子。优选单环，且该环含有5-7个原子及一个杂原子。硫原子可独立任选被氧化成，如，-SO-或-SO2-。这些部分可在1或多个环碳原子上任选被卤素、烷基、烷氧基、氧代等或此处说明的取代基取代，和/或在该环的仲氮原子(即-NH-)上被烷基、芳烷氧基羰基、链烷酰基、芳基或芳基烷基或此处列出的其它基团取代，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧取代，并经碳原子相连。带有三个取代基的叔氮原子也可连接形成N-氧化物[＝N(O)-]。“杂环烷基”是被杂环基取代的烷基。
单独或结合使用的术语“芳基”是指环上都是碳原子的5-或6-元碳芳环或者含有2或3个环的稠合环系；即碳环芳基。碳环芳基的实例包括苯基、茚基和萘基。
单独或结合使用的术语“联芳基”是指直接通过单键与其它芳环连接的本文定义的芳基。联芳基的实例包括苯基-苯基(联苯基)、2-苯基萘基和苯基茚基以及1-苯基-蒽基。
单独或结合使用的术语“杂芳基”是指含5-或6-元芳环部分或者含有2或3个环的稠合环系，它们在环中含有碳原子并且还含有一或多个杂原子，如硫、氧和氮。硫原子可独立任选被氧化成，如，-SO-或-SO2-。氮原子可独立任选被氧化成，如，N-氧化物或被季铵化。这些杂环或杂芳基的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑基(如咪唑-4-基、1-苄氧基羰基咪唑-4-基等)、吡唑基、吡啶基、吡啶基-N-氧化物、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噻吩基-S-氧化物、三唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲哚基(如2-吲哚基等)、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧(oxido)-2-喹啉基等)、异喹啉基(如1-异喹啉基、3-异喹啉基等)、四氢喹啉基(如1，2，3，4-四氢-2-喹啉基等)、1，2，3，4-四氢异喹啉基(如1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基等)、喹喔啉基、β-咔啉基、2-苯并呋喃羰基、苯并噻吩基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等。
单独或结合使用的术语“杂环羰基”指与-(C＝O)-连接的杂环基。
单独或结合使用的术语“杂环氧基羰基”指与-O(C＝O)-连接的杂环基。
单独或结合使用的术语“杂环烷氧基羰基”指与-烷基-O(C＝O)-连接的杂环基。
单独或结合使用的术语“杂环烷基”指与烷基连接的杂环基。
单独或结合使用的术语“芳烷基”指其中一个氢原子被以上定义的芳基代替的以上定义的烷基，如苄基、2-苯乙基等。
单独或结合使用的术语“芳基烷氧基羰基”指式芳烷基-OC(O)-，其中术语“芳烷基”具有以上给出的定义。芳基烷氧基羰基的实例为苄氧基羰基。
术语“芳氧基”指式芳基-O-，其中术语芳基具有以上给出的定义。芳氧基的实例为苯氧基。
术语“杂芳烷基”和“杂芳氧基”指结构与芳烷基和芳氧基类似、由杂芳基形成的基团。实例分别包括4-吡啶甲基和2-嘧啶氧基。
单独或结合使用的术语“链烷酰基”或“烷基羰基”指源于烷基羧酸的酰基，实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。
术语“环烷基羰基”指源于单环或桥环烷基羧酸的酰基，如环丙基羰基、环己基羰基、金刚烷羰基等，或者源于可任选被如链烷酰基氨基取代的苯稠合单环环烷基羧酸的酰基，如1，2，3，4-四氢-2-萘酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘酰基。
术语“芳链烷酰基”或“芳烷基羰基”指源于芳基取代的烷基羧酸的酰基，如苯乙酰基、3-苯基丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代氢化肉桂酰基、4-氨基氢化肉桂酰基、4-甲氧基氢化肉桂酰基等。
术语“芳酰基”或“芳基羰基”指源于芳族羧酸的酰基。实例包括芳族羧酸、任选取代的苯甲酸或萘甲酸，如苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、1-萘酰基、2-萘酰基、6-羧基-2-萘酰基、2-(苄氧基羰基)-2-萘酰基、3-苄氧基-2-萘酰基、3-羟基-2-萘酰基、3-(苄氧基甲酰胺基)-2-萘酰基等。
术语“环烷基烷氧基羰基”指式环烷基烷基-O-CO-的酰基，其中环烷基烷基具有以上给出的意义。术语“芳氧基链烷酰基”指式芳基-O-链烷酰基的酰基，其中芳基和链烷酰基具有以上给出的意义。术语“杂环氧基羰基”指具有式杂环-O-CO-的酰基，其中杂环定义同上。
术语“杂环链烷酰基”指式杂环-取代的烷基羧酸的酰基，其中杂环具有以上给出的意义。术语“杂环烷氧基羰基”指式杂环-取代的烷烃-O-CO-的酰基，其中杂环具有以上给出的意义。术语“杂芳氧基羰基”指式杂芳基-O-CO-代表的酰基，其中杂芳基具有以上给出的意义。
单独或结合使用的术语“氨基羰基”(甲酰胺)指源于胺与羧酸反应得到的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，其中该氨基(酰胺氮)可未被取代(-NH2)或者是含有1或2个选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等取代基取代的伯或仲氨基。异羟肟酸酯是N-羟基甲酰胺。
术语“氨基链烷酰基”指源于氨基取代的烷基羧酸的酰基，其中该氨基可以是含有独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基等取代基的伯或仲氨基。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”指其中一或多个氢被卤素代替的具有以上给出意义的烷基。这些卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。
术语“全氟烷基”指其中每个氢都被氟原子代替的烷基。除以上的三氟甲基外，这些全氟烷基的实例为全氟丁基、全氟异丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
单独或结合使用的术语“全氟烷氧基”指全氟烷基醚基，其中术语全氟烷基定义同上。除三氟甲氧基(F3C-O-)外，这些全氟烷氧基的实例为全氟丁氧基、全氟异丙氧基、全氟十二烷氧基和全氟癸氧基。
单独或结合使用的术语“全氟烷硫基”指全氟烷基硫醚基，其中术语全氟烷基定义同上。除三氟甲硫基(F3C-S-)外，这些全氟烷硫基的实例为全氟丁硫基、全氟异丙硫基、全氟十二烷硫基和全氟癸硫基。
结合使用的术语“芳环”，如取代的芳环砜或取代的芳环亚砜，是指以上定义的芳基或杂芳基。
本发明化合物可具有一或多个不对称碳原子，因此能够以光学异构体、对映体、非对映体以及外消旋或非外消旋混合物的形式存在。化合物还可以存在其它异构体形式，如邻、间和对位异构体、顺式和反式(cis和trans)异构体、顺式和反式(syn和anti)异构体、E和Z异构体、互变异构体、α和β异构体、直立和平伏异构体以及由于位阻旋转形成的异构体。在哺乳动物体内或试验系统内，一种异构体可与另一异构体平衡存在。这些异构体平衡还可存在于合成、储存、制剂过程中，如配制的药物，如液体、溶液、固体、多晶型物等。该化合物还可以以与溶剂或水的异构体平衡系统存在，如水合酮或醛、半缩酮、半缩醛、缩酮、缩醛或其它本领域熟悉的类别或类型的溶剂化物。所有异构体都包括在本发明化合物之内。
公开的本文的化学反应一般是制备本发明化合物最常应用的。有时，该反应并不能如说明的一样用于公开范围内包括的每一个化合物。本领域技术熟练人员很容易识别出现的这些化合物。在所有这些情况下，或者可通过本领域技术熟练人员熟悉的一般修饰，如通过将干扰基团适当保护、通过换成替代的常用试剂、通过将反应条件进行常规改变等成功进行这些反应，或者可使用本文公开的反应或其它常见反应制备所设计的对应化合物。
以下反应流程中使用的“M”代表离去基团，如卤素、磷酸酯或硫酸酯。
需清楚的是：含有不对称碳原子的本文各式化合物的定义，其包括具有本发明讨论的活性的所有可能的立体异构体及其混合物。尤其是，包括具有该指定活性的外消旋修饰物及任何光学异构体。可通过标准拆分技术，获得纯品形式的光学异构体。治疗方法
本发明还涉及治疗患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关症状的宿主哺乳动物的方法。该方法包括给予患有该症状的哺乳动物宿主有效抑制MMP酶量的以上说明的化合物。特别涉及采用重复多次的给药方式。
可用本发明化合物治疗患有与病理性基质金属蛋白酶活性相关症状的宿主哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、狗、马、灵长类如猴、黑猩猩或人。
还涉及类似应用本发明化合物治疗由金属蛋白酶(如TNF-α转化酶)或adamalysin酶家族的成员(如ADAM 10)活性所影响的病症。这些病症的实例是休克和脓毒症的急性期反应、聚集反应、出血和心血管作用、发热和炎症、厌食和恶病质。
在治疗与病理性基质金属蛋白酶活性相关的病症时，可使用本发明的MMP抑制剂化合物，如果适当，可采用源于无机或有机酸的药学上可接受的胺盐形式。酸成盐的实例包括，但不限于下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、谷氨酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、glucurantae、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、异柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、草乙酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
含有碱性氮原子的基团还可被试剂季铵化，该试剂如低级烷基(C1-C6)卤化物，如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲基酯、二乙基酯、二丁基酯和二戊基酯；长链(C8-C20)卤化物，如癸烷基、十二烷基、十四烷基和十二烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，如苄基和苯乙基的溴化物；以及其它能增加水溶性的试剂。因此，可按要求得到水溶性或油溶性或分散性产物。该盐可通过将该碱性化合物与所要求的酸结合形成。
其它本发明中应用的为酸的化合物也可形成药学上可接受的盐。药学上可接受的阳离子包括金属离子和有机离子。更优选的金属离子包括，但不限于适当的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐以及其它生理上可接受的金属离子。离子实例包括通常价态的铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌离子。优选的有机离子包括质子化的叔胺和季铵阳离子，其部分包括三甲胺、二乙胺、N，N’-二苄基亚乙基二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、亚乙基二胺、麦格鲁明(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。
术语“药学上可接受的”在此用作形容词，是指所修饰的名词适用于药物制品。
在某些情况下，这些盐还可用作本发明化合物的分离、纯化或拆分的辅助剂。
给予宿主哺乳动物MMP酶抑制有效量的单剂量或分剂量的总日剂量为，如，每日每kg体重约0.001-100mg，优选约0.001-30mg，更优选约为0.01-10mg。剂量单位组合物可含有组成该日剂量的量或其亚剂量。
可以每日多个亚剂量给予合适的剂量。每日多剂量也可增加总日剂量，但必须是开药的医生要求的剂量。该组合物可每日给予1-6次，更常为每日1-4次。
用本发明化合物和/或组合物治疗病症的剂量方案可根据多种因素选择，包括患者的类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况、疾病的严重程度、给药途径、药理因素如所用特定化合物的活性、有效性、药代动力学和毒性、是否利用药物传递系统以及该化合物是否是联合用药的一部分。因此，实际使用的剂量方案可有很大变化，所以可能偏离以上提到的优选剂量方案。
本发明中有用的化合物可被制成药用组合物。然后以包含所需要的常规、无毒的药学上可接受的载体、辅助剂和介质的剂量单位制剂形式，通过口服(优选)、非肠道、吸入喷雾、直肠或局部给药途径，给予该组合物。局部给药还涉及使用经皮给药，如经皮贴剂或离子电渗疗法仪。此处所用术语非肠道包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。药物制剂的讨论见，如Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania；1975和Liberman，H.A.和Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980。
注射剂，如无菌注射水溶性或油溶性混悬液，可根据本领域已知的方法，采用适当的分散剂或湿润剂以及悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是在无毒、非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，如1，3-丁二醇溶液。在可接受的介质和溶剂中，可用的是水、Ringer氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何刺激性小的固定油，包括合成的一或二甘油酯。另外，发现脂肪酸(如油酸)可用于注射剂制备中。可使用二甲基乙酰胺、表面活性剂，包括离子和非离子洗涤剂、聚乙二醇。还可用如以上讨论的溶剂和湿润剂的混合物。
直肠给药的栓剂可通过将药物与适当的非刺激性的赋形剂，如可可脂、合成的一、二或三甘油酯、脂肪酸和聚乙二醇混合制备，这些赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此可在直肠中融化而释放出药物。
用于口服的固体剂型可包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉末剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，一般将本发明化合物与一或多种适于所指定给药途径的辅助剂混合。如果口服给药，可将该化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠和钙盐、明胶、阿拉伯胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后制成通常给药的片剂或胶囊。这些胶囊或片剂可包括控释制剂，该制剂是将活性化合物分散于羟丙基甲基纤维素中提供。如果是胶囊剂、片剂和丸剂，这些剂型还可含有缓冲剂，如柠檬酸钠、碳酸镁或钙或碳酸氢镁或钙。另外，还可将片剂和丸剂制成带肠溶衣。
为治疗目的，非肠道给药的制剂可以为水溶液或非水溶液的等渗无菌注射溶液或混悬液形式。可用带有一或多种以上提到用于口服给药制剂的载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒，制备这些溶液剂或混悬剂。可将该化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲液中。在制药领域还有广泛熟知的其它辅助剂和给药方式。
口服给药的液体剂型可包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂，它们含有本领域常用的惰性稀释剂，如水。这些组合物还可含有辅助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂以及甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可与载体物质结合形成单剂量形式的活性组分的量依据所治疗的哺乳动物宿主及特定的给药方式而变化。
实施本发明的最佳方式
不需进一步详细说明，确信本领域技术熟练人员通过使用以上介绍的内容，可充分利用本发明。因此，以下优选的特定实施方案仅用于说明，并不以任何方式限定本公开内容的其余部分。
以下特定实施例中，经常使用缩写代表试剂和溶剂。以下为那些缩写及其意义：
BOC＝叔丁氧基羰基
DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯
DMF＝二甲基甲酰胺
DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮
EtOAc＝乙酸乙酯
EDC＝1-乙基-3-[3-(二甲氨基)-丙基]碳化二亚胺盐酸盐
Et2O＝乙醚
HOBT＝1-羟基苯并三唑
MeOH＝甲醇
MeCl2＝二氯甲烷
MsCl＝甲磺酰氯
NMM＝N-甲基吗啉
THF＝四氢呋喃
TsCl＝甲苯磺酰氯
THP-O-羟胺＝O-四氢吡喃-羟胺和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟胺实施例1：制备
Figure A0080603303231
Figure A0080603303232
部分A：向4-羟基哌啶(46.3g，458mmol)的四氢呋喃(400mL)浆状液中，加入三乙胺(67mL，481mmol)，接着慢慢加入二碳酸二叔丁基酯(100g，458mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液。监测温度，保持在32℃以下。将混合液搅拌4小时后，处理。处理包括：通过旋转蒸发除去四氢呋喃，将残留物溶于乙酸乙酯(300mL)中。然后将有机层用5％KHSO4(3x-150mL)、饱和NaHCO3(3x-150mL)和盐水(2x-150mL)洗涤。然后将有机部分经无水MgSO4干燥，过滤，浓缩得到粗品黄色油状物。将该油状物用己烷结晶，得到N-BOC-4-羟基哌啶，为棕色固体(86g，93％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
Figure A0080603303241
部分B：向通氮气下、冷却至0℃的NaH(60％油分散液，2.4g，60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF；70mL)浆状液中，慢慢加入部分A的N-BOC-4-羟基哌啶产物(10g，50mmol)的DMF(20mL)溶液。监测温度，保持在5℃以下。将混合液搅拌15分钟，慢慢加入苄基溴(9mL，60mmol)的DMF(10mL)溶液，保持温度在10℃以下。将反应液升至室温，搅拌12小时。为猝灭，将反应物冷却至0℃，加入水(50mL)。处理包括：通过旋转蒸发除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。分层，将水溶液用乙酸乙酯(2x-150mL)提取。将有机部分用饱和NaHCO3(2x-100mL)、水(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品油状物(18g，100％粗品收率)。1H NMR表明为所要求的化合物，并带有苄基溴原料。
Figure A0080603303242
部分C：向部分B的粗产物的1，4-二氧六环(10mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(50mL，200mmol)。室温下，将混合液搅拌至经LC检测无原料(约1小时)。然后除去溶剂，将残留物在乙醚中搅浆(slurried)，过滤。将该固体用乙醚(2x-50mL)洗涤，真空干燥得到白色固体(11.5g，100％收率)。1H NMR表明为所要求化合物的盐酸盐。
Figure A0080603303251
部分D：将部分C的盐酸盐(10g，44mmol)和三乙胺(15.3mL，110mmol)在二氯甲烷(170mL)中搅浆，冷却至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(5.1mL，66mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，冷却浴下保持温度低于10℃。加入完毕后，移去冷却浴，将反应物搅拌1小时，使升至室温。待原料消失后，除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中。分离后，将有机层用5％KHSO4(3x-50mL)和盐水(1x-50mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到油状固体，用乙醚和己烷重结晶，得到灰白色固体(12.3g，95％收率)，SC 79767。1H NMR表明为所要求化合物。HPLC表明在tr＝12.1分钟处100％。
Figure A0080603303252
部分E：在烘箱干燥的玻璃仪器中，加入部分D的产物(5.0g，16.9mmol)和四氢呋喃(34mL)，将该混合物冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1.0M四氢呋喃液，34mL，34mmol)，期间保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后加入氯甲酸甲酯(1.3mmoL，16.9mmol)的四氢呋喃(17mL)溶液，期间再保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl溶液猝灭反应物，保持温度低于-20℃。将水溶液部分加入到固体冰块中冷冻。温热至5℃，将混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。将得到的有机部分用饱和氯化铵(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到说明的产物，为棕色油状物(5.0g，91％粗品收率)。1H NMR表明为所要求的化合物，并带有一些原料。HPLC表明在tr＝13.9分钟处90％，12.1分钟10％。
Figure A0080603303261
部分F：向部分E产物(4.5g，13.7mmol)和二溴二乙基醚(1.9mL，15.1mmol)的DMF(28mL)溶液中，加入18-冠醚-6(500mg，催化)，接着加入碳酸钾(3.8g，27.4mmol)。在60℃下将混合液加热4小时，然后再加入碳酸钾(1.9g，13.7mmol)，在60℃下将反应物继续加热14小时。液相层析表明存在的原料＜10％。将反应物倒入搅拌的10％HCl水溶液(200mL)中处理。将得到的胶状固体用乙酸乙酯(3x-300mL)提取。将得到的有机部分用盐水(2x-200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到暗棕色油状物。将该产物用乙醚和己烷结晶。干燥产物得到吡喃甲酯，为橙色固体(3.7g，69％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。HPLC表明在tr＝25.2分钟处96％。
部分G：向部分F产物(3.5g，8.8mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加入三甲基硅醇(trimethylsilonate)钾(2.7g，21.1mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。液相层析表明存在的原料＜3％。处理包括：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(100mL)中。将该溶液用乙醚(50mL)洗涤。然后将水溶液部分冷却至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH约为3。然后将该酸性水溶液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。将有机部分用盐水(1x-100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到湿性固体。用五氧化二磷将该固体真空干燥，得到橙色固体(2.4g，72％收率)。1HNMR表明为所要求的羧酸化合物。HPLC表明在tr＝21.3分钟处97％。
部分H：向部分G酸产物(2.4g，6.2mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中，加入N-甲基吗啉(2.0mL，18.6mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(1.0g，7.4mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.1g，9.4mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.8g，9.4mmol)。将该混合物搅拌过夜(约18小时)，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤。然后将有机部分用Na2SO4干燥，浓缩得到粘性油状物(3.2g，100％粗品收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。HPLC表明在tr＝23.5分钟处95％。
Figure A0080603303272
部分I：将部分H的粗品油状产物(3.0g，6.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，与10％HCl水溶液(15mL)搅拌2小时，此时，液相色谱表明无原料存在。用氮气流除去乙腈，收集得到的固体，用水(1x-20mL)洗涤，真空干燥，得到棕色固体产物(1.6g，64％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。HPLC表明在tr＝18.8分钟处99％。质谱表明：M+H 实测值＝399(M+H 计算值＝399)。实施例2：制备四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺
     酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure A0080603303281
部分A：在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。将该浆状液在90℃下搅拌。19小时后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下继续反应。共计46小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤3次，再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，为白色固体(6.0g，58％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六环(10mL)浆状液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(17mL)。室温下1小时，然后真空浓缩反应物。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到盐酸盐，为白色固体(4.6g，100％)。部分D：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向0℃的部分C的盐酸盐(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到磺酰胺，为灰白色固体(5.25g，96％)。部分E：制备[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氢呋喃(26mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(26mL)溶液，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氢呋喃(13mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(4.95g，100％)。部分F：制备四氢-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-2H-
   吡喃-4-甲酸甲酯
向部分E亚甲基磺酰胺(6.15g，16mmol)的二甲基甲酰胺(32mL)溶液中，加入碳酸钾(7.8g，56.6mmol)、双(2-溴乙基)醚(2.1mL，16mmol)和18-冠醚-6(500mg)。将该浆状液在60℃下搅拌。16小时后，加入碳酸钾(2.0g，14mmol)和双(2-溴乙基)醚(0.2mL，1.6mmol)，将反应物在60℃下搅拌。共计22小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到THP-取代的磺酰胺，为白色固体(4.75g，65％)。部分G：制备四氢-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-
   吡喃-4-甲酸
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分F的THP-取代的磺酰胺(0.9g，2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(4.0mL)中，室温下加入三甲基硅醇钾(0.38g，3.0mmol)。24小时后，加入水(100mL)，真空浓缩该溶液。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取除去未反应的原料。将水溶液用6NHCl处理至pH＝1。将该浆状液用乙酸乙酯提取，用水洗涤合并的提取液，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中加热，过滤固体，干燥得到羧酸，为白色固体(635mg，73％)。部分H：制备四氢-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)
   苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G羧酸(3.0g，6.86mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(17mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(1.11g，8.24mmol)、N-甲基吗啉(2.26mL，20.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(2.49g，21.3mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.84g，9.6mmol)。室温下2小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色泡沫状物(2.3g，63％)。HRMS(ES+)M+H+C23H31N2O7S1F3计算值：537.1882，实测值：537.1856。部分I：制备四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰
   基]-2H-吡喃-4-甲酰胺
向部分H的THP异羟肟酸酯(1.55g，2.89mmol)的1，4-二氧六环(7mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(7mL)和甲醇(7mL)。室温下1小时后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(丙酮/己烷)，得到所要求的化合物，为白色固体(1.23g，95％)。HRMS(ES+)M+H+C18H23N2O6S1F3计算值：453.1307，实测值：453.1319。实施例3：制备四氢-N-羟基-4-[[4-[[4-[(三氟甲基)硫代]苯基]-硫代]-1-
     哌啶基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺
部分1：制备
Figure A0080603303312
在25℃、氮气下，向Cs2CO3(Aldrich，20g，50mmol)和实施例14部分B的4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(5g，25mmol)的丙酮(70mL)浆状液中，慢慢加入4-三氟甲基苯硫酚(10g，50mmol)。将混合液搅拌48小时。旋转蒸发除去丙酮后，将残留物溶于乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。分层，将水溶液用乙酸乙酯(2x-150mL)提取。将有机层用饱和K2CO3(2x-100mL)、水(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粗品N-Boc哌啶，为油状物。将该油状物经硅胶纯化，得到6g澄清油状物。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分2：制备
向部分1产物(6g)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(50mL，200mmol)。室温下搅拌混合液直至LC表明原料消失(约1小时)。然后除去溶剂，将残留物在乙醚中搅浆，过滤。将固体用乙醚(2x-50mL)洗涤，真空干燥，得到哌啶盐酸盐，为白色固体(6g)。1H NMR和质谱表明为所要求化合物的盐酸盐。
部分3：制备
Figure A0080603303321
将部分2的盐酸盐(6g，30mmol)和三乙胺(Aldrich，10mL，110mmol)在二氯甲烷(100mL)中搅拌，冷却至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，4g，45mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，期间保持温度低于10℃。加入完毕后，移去冷却浴，将反应物搅拌1小时，同时温至室温。原料消失后，除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中。分离，将有机层用5％KHSO4(3x-50mL)和盐水(1x-50mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到哌啶，为油状固体，用乙醚重结晶，得到灰白色固体(3.5g)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分4：制备
Figure A0080603303322
在烘箱干燥的玻璃仪器中，加入部分3化合物(3.0g，12mmol)和四氢呋喃(34mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(Aldrich，1.0M四氢呋喃液，35mL，35mmol)，期间保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后加入氯甲酸甲酯(Aldrich，1.3mmoL，16.9mmol)的四氢呋喃(17mL)溶液，再保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl猝灭反应物，期间保持温度低于-20℃。将水溶液部分加入到冰块中冷冻。温热至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。将有机层用饱和NH4Cl(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到亚甲基哌啶，为棕色油状物(5.0g，91％粗品收率)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分5：制备
Figure A0080603303331
向部分4化合物(3g，11mmol)和二溴二乙基醚(Lancaster，1.8mL，15.1mmol)的二甲基甲酰胺(28mL)溶液中，加入18-冠醚-6(Aldrich，500mg，催化)，接着加入碳酸钾(Aldrich，3.8g，27.4mmol)。将混合液在60℃下加热16小时。将反应混合物倒入搅拌的10％HCl水溶液(200mL)中，再用乙酸乙酯(3x-300mL)提取，分离产物。将有机层用盐水(2x-200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到酯，为油状物。将该油状物用乙醚结晶(1.6g)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分6：制备
Figure A0080603303332
向部分5产物(2g，7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加入三甲基硅醇钾(Aldrich，2g，18mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。LC表明遗留原料小于3％。处理包括：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(100mL)中。将该溶液用乙醚(50mL)洗涤。然后将水溶液冷却至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH＝3。然后将该酸性混合液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。将有机层用盐水(1x-100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到湿润性固体。将该固体用五氧化二磷真空干燥，得到酸，为橙色固体(2.4g，72％收率)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分7：制备
向部分6酸产物(2.4g，6.2mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中，加入N-甲基吗啉(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.1g，9.4mmol)以及最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，1.8g，9.4mmol)。将混合液搅拌过夜(约18小时)，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到粘性油状物。1H NMR和MS表明为所要求的化合物。
将该粘性粗品油状物(3.0g，6.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，与10％HCl水溶液(15mL)搅拌2小时，之后液相层析(LC)表明无原料存在。在溶液表面上通入氮气流除去乙腈，得到固体，收集，用水(1x-20mL)洗涤，真空干燥得到产物，为棕色固体(1.6g，64％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。质谱表明C18H23F3N2O5S3：M+H 实测值＝500(M+H 计算值＝500)。实施例4：制备
Figure A0080603303351
Figure A0080603303352
部分A：向4-羟基哌啶(46.3g，458mmol)的四氢呋喃(400mL)浆状液中，加入三乙胺(67mL，481mmol)，接着慢慢加入二碳酸二叔丁酯(100g，458mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液。监测温度并保持在32℃以下。将混合液搅拌4小时，然后处理。处理包括：真空除去四氢呋喃，将残留物溶于乙酸乙酯(300mL)中。然后将有机相用5％KHSO4(3x-150mL)、饱和NaHCO3(3x-150mL)和盐水(2x-150mL)洗涤。然后将有机层用无水MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得到粗品黄色油状物。将该油状物用己烷结晶，得到N-BOC-4-羟基哌啶产物，为棕色固体(86g，93％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
Figure A0080603303353
部分B：向冷却至0℃、通氮气下的NaH(60％油分散液，2.4g，60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(70mL)浆状液中，慢慢加入部分A的N-BOC-4-羟基哌啶产物(10g，50mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。监测温度并保持在5℃以下。将混合液搅拌15分钟，然后慢慢加入苄基溴(9mL，60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液，保持温度在10℃以下。将反应物升至室温，搅拌12小时。将反应物冷却至0℃，加入水(50mL)猝灭。处理包括：真空除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。分层，将水溶液层用乙酸乙酯(2x-150mL)提取。将有机相用饱和NaHCO3(2x-100mL)、水(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品油状物(18g，100％粗品收率)。1H NMR表明为所要求的化合物，并带有原料苄基溴。
Figure A0080603303361
部分C：向部分B粗产物的1，4-二氧六环(10mL)溶液中，加入4NHCl的二氧六环溶液(50mL，200mmol)。将混合液在室温下搅拌，至液相色谱表明无原料(LC；约1小时)。然后除去溶剂，将残留物在乙醚中搅浆，过滤。将固体用乙醚(2x-50mL)洗涤，真空干燥得到白色固体(11.5g，100％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物盐酸盐。
Figure A0080603303362
部分D：将部分C的盐酸盐(10g，44mmol)和三乙胺(15.3mL，110mmol)在二氯甲烷(170mL)中搅浆，用冷却浴冷却至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(5.1mL，66mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，期间保持温度低于10℃。加入完毕后，移去冷却浴，将反应物搅拌1小时使温度升至室温。待原料消失后，除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中。分层，将有机相用5％KHSO4(3x-50mL)和盐水(1x-50mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到油状固体，用乙醚和己烷重结晶，得到灰白色固体(12.3g，95％收率)，磺酰胺。1H NMR表明为所要求的化合物。HPLC表明在tr＝12.1分钟处为100％。
部分E：在烘箱干燥的玻璃仪器中，加入部分D磺酰胺(5.0g，16.9mmol)和四氢呋喃(34mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1.0M四氢呋喃液，34mL，34mmol)，期间保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应混合物搅拌30分钟，然后加入氯甲酸甲酯(1.3mmoL，16.9mmol)的四氢呋喃(17mL)溶液，期间再保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl猝灭反应物，期间保持温度低于-20℃。将水溶液部分加入到冰块中冷冻。温热至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。将有机层用饱和NH4Cl(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到甲酸甲酯，为棕色油状物(5.0g，91％粗品收率)。1H NMR表明为所要求的化合物，并带有一些原料。HPLC表明在tr＝13.9分钟处为90％，在12.1分钟处为10％。
部分F：向部分E甲酸甲酯(4.5g，13.7mmol)和二溴二乙基醚(Lancaster，1.9mL，15.1mmol)的二甲基甲酰胺(28mL)溶液中，加入18-冠醚-6(500mg，催化)，接着加入碳酸钾(3.8g，27.4mmol)。将混合液在60℃下加热4小时，然后再加入碳酸钾(1.9g，13.7mmol)。在60℃下将反应继续14小时。LC表明遗留的原料小于10％。将反应混合物倒入搅拌的10％HCl水溶液(200mL)中，处理反应物。将得到的胶状固体用乙酸乙酯(3x-300mL)提取。将有机层用盐水(2x-200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到深棕色油状物。将该油状物用乙醚和己烷结晶。将该固体干燥得到吡喃甲酯，为橙色固体(3.7g，69％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。HPLC表明在t4＝25.2分钟处为96％。
Figure A0080603303382
部分G：向部分F吡喃甲酯(3.5g，8.8mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加入三甲基硅醇钾(2.7g，21.1mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。LC表明遗留原料小于3％。处理包括：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(100mL)中。将该溶液用乙醚(50mL)洗涤。然后将水相冷却至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH约为3。然后将该酸性混合液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。将有机层用盐水(1x-100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到湿润性固体。将该固体用五氧化二磷真空干燥，得到羧酸，为橙色固体(2.4g，72％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。HPLC表明在tr＝21.3分钟处为97％。
部分H：向部分G羧酸产物(2.4g，6.2mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中，加入N-甲基吗啉(2.0mL，18.6mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(1.0g，7.4mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.1g，9.4mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.8g，9.4mmol)。将混合液搅拌过夜(约18小时)，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到粘性油状物(3.2g，100+％粗品收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。HPLC表明在tr＝23.5分钟处为95％。
Figure A0080603303392
部分I：将部分H的粘性油状产物(3.0g，6.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，与10％HCl水溶液(15mL)搅拌2小时，之后液相层析(LC)表明无原料存在。通入氮气流除去乙腈，得到固体，收集，用水(1x-20mL)洗涤，真空干燥得到所要求的异羟肟酸酯，为棕色固体(1.6g，64％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。HPLC表明在tr＝18.8分钟处为99％。质谱表明：M+H 实测值＝399(M+H 计算值＝399)。实施例5：制备4-[[4-(4-溴苯基)-4-羟基-1-哌啶基]磺酰基]-四氢-N-羟
     基-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure A0080603303401
部分1：制备
Figure A0080603303402
将4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶(Aldrich，3g，1.3mmol)和N-甲基吗啉(Aldrich，1.5g，2.6mmol)在二氯甲烷(50mL)中搅浆，冷却至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，2g，2.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，期间保持温度低于10℃。加入完毕后，移去冷却浴，将反应物搅拌1小时使温热至室温。原料消失后，减压除去溶剂。加入水(100mL)和10％盐酸水溶液，过滤，得到产物甲基磺酰胺，为灰白色固体(3.5g)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分2：制备
在烘箱干燥的玻璃仪器中，加入部分1化合物(5.0g，15mmol)和四氢呋喃(30mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(Aldrich，1.0M四氢呋喃液，50mL，33mmol)，期间保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后加入氯甲酸甲酯(Aldrich，1.3mmoL，16.9mmol)的四氢呋喃(17mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl猝灭反应物，期间保持温度低于-20℃。将水溶液部分加入到冰块中冷冻。温热至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。将有机层用饱和NH4Cl(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到亚甲基磺酰胺，为琥珀色油状物(6.0g，91％粗品收率)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分3：制备
Figure A0080603303411
向部分2化合物(5g，13mmol)和二溴二乙基醚(Lancaster，1.8mL，15.1mmol)的二甲基甲酰胺(28mL)溶液中，加入18-冠醚-6(Aldrich，500mg，催化)，接着加入碳酸钾(Aldrich，3.8g，27.4mmol)。将混合液在60℃下加热16小时。将反应混合物倒入搅拌的10％HCl水溶液(200mL)中，再用乙酸乙酯(3x-300mL)提取，分离产物。将有机层用盐水(2X-200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到酯，为油状物。结晶得到3g棕色固体。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分4：制备
Figure A0080603303421
向部分3产物(3g，7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加入三甲基硅醇钾(Aldrich，3g，23mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。液相色谱(LC)表明遗留原料小于3％。处理包括：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(100mL)中。将该溶液用乙醚(50mL)洗涤。然后将水溶液冷却至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH＝3。然后将该酸性混合液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。将有机层用盐水(1x-100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到湿润性固体。将该固体用五氧化二磷真空干燥，得到酸，为橙色固体(3g，72％收率)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分5：制备
Figure A0080603303422
向部分4酸产物(3.5g，8mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中，加入N-甲基吗啉(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，12mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.1g，12mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，2.3g，12mmol)。将混合液搅拌过夜(约18小时)，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到粘性油状物。1H NMR和MS表明为所要求的化合物。
将该粘性粗品油状物(4.0g，6.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，与10％HCl水溶液(15mL)搅拌2小时，之后LC表明无原料存在。在溶液表面上通入氮气流除去乙腈，得到固体，收集，用水(1x-20mL)洗涤，真空干燥得到产物，为棕色固体(2g)。1H NMR表明为所要求的化合物。质谱表明C17H23F3N2O6SBr：M+H 实测值＝463(M+H 计算值＝463)。实施例6：制备4-[(羟基氨基)-羰基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌
     啶基]磺酰基]-1-哌啶甲酸乙酯
Figure A0080603303431
部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。将该浆状液在90℃下搅拌。19小时后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下继续反应。共计46小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，将有机层用水洗涤3次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，为白色固体(6.0g，58％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六环(10mL)浆状液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(17mL)。室温下1小时后，真空浓缩反应物。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到盐酸盐，为白色固体(4.6g，100％)。部分D：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向0℃的部分C的盐酸盐(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到磺酰胺，为灰白色固体(5.25g，96％)。部分E：制备[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氢呋喃(26mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(26mL)溶液，期间保持温度低于-65℃。
在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氢呋喃(13mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(4.95g，100％)。部分F：制备4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-1，4-哌啶
   甲酸1-乙酯4-甲酯
向部分E亚甲基磺酰胺(6.15g，16mmol)的二甲基甲酰胺(32mL)溶液中，加入碳酸钾(7.8g，56.6mmol)、氨基甲酸双(2-溴乙基)胺乙酯[3.0g，10.75mmol；按Synth.Commun.；11；1；1981；p.17-24中发现的方法制备]和18-冠醚-6(500mg)。将浆状液在60℃下搅拌。16小时后，加入碳酸钾(2.0g，14mmol)，将反应物在60℃下搅拌。共计24小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到哌啶磺酰胺，为澄清无色油状物(1.2g，31％)。部分G：制备4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-1，4-哌啶
   甲酸氢1-乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分F哌啶磺酰胺(1.0g，1.9mmol)溶于干燥的四氢呋喃(7.0mL)中，室温下，加入三甲基硅醇钾(0.38g，3.0mmol)。18小时后，加入水(100mL)，真空浓缩溶液。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取。将合并的乙酸乙酯提取液真空浓缩。将残留物用水润湿，加入1N HCl溶液(1.5mL)，将浆状液用乙酸乙酯提取，将合并的提取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到羧酸，为白色泡沫状物(860mg，89％)。部分H：制备4-[[[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]氨基]羰基]-4-[[4-[4-(三氟
   甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-1-哌啶甲酸乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G的羧酸(0.82g，1.6mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(4mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.26g，1.9mmol)、N-甲基吗啉(0.53mL，4.84mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.585g，5.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.43g，2.26mmol)。室温下2小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色泡沫状物(0.72g，73％)。部分I：制备4-[(羟基氨基)-羰基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶
   基]磺酰基]-1-哌啶甲酸乙酯
向部分H的THP异羟肟酸酯(0.69g，1.1mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(3mL)和甲醇(3mL)。室温下2小时后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(丙酮/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(420mg，73％)。HRMS(ES+)M+NH4 + C21H28N3O7S1F3：计算值：541.1944，实测值：541.1904。实施例7：制备4-[(3，5-二甲基-1-哌啶基)磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡
     喃-4-甲酰胺
Figure A0080603303461
部分A：将3，5-二甲基哌啶(70％顺式/30％反式，7.0mL，53mmol)和三乙胺(11.2mL，80mmol)在二氯甲烷(75mL)中搅浆，冷却至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(6.2mL，80mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，期间用冷却浴保持温度低于10℃。加入完毕后，移去冷却浴，将反应物搅拌1小时使温至室温。原料消失后，除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)和(50mL)中。分离，将有机层用5％KHSO4(3x-50mL)和盐水(1x-50mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到甲基磺酰胺，为灰白色固体(10.0g，99％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
Figure A0080603303462
部分B：在烘箱干燥的玻璃仪器中，加入部分A甲基磺酰胺产物(10.0g，52.3mmol)和四氢呋喃(160mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1.0M四氢呋喃液，157mL，157mmol)，期间保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后加入氯甲酸甲酯(4.0mL，52.3mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液，期间再保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl猝灭反应物，期间保持温度低于-20℃。将水溶液部分加入到冰块中冷冻。温热至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。将有机相用饱和NH4Cl(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到甲酯，为棕色油状物(10.7g，82％粗品收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
Figure A0080603303471
部分C：向部分B甲酯产物(5.0g，20mmol)和二溴二乙基醚(3.0mL，24.1mmol)的二甲基甲酰胺(40mL)溶液中，加入18-冠醚-6(500mg，催化)，接着加入碳酸钾(8.3g，60.0mmol)。将混合液在60℃下加热4小时，然后再加入碳酸钾(1.9g，13.7mmol)，在60℃下将反应继续14小时。LC表明剩余的原料小于5％。将反应混合物倒入搅拌的10％HCl水溶液(200mL)中，处理反应物。将得到的胶状固体用乙酸乙酯(3x-300mL)提取。将有机层用盐水(2x-200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到橙色固体(3.6g，56％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
Figure A0080603303472
部分D：将三甲基硅醇钾(4.3g，34mmol)加入到部分C吡喃甲酯产物(3.6g，11.3mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。处理包括：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(100mL)中。将该溶液用乙醚(50mL)洗涤。然后将水溶液冷却至0℃，慢慢加入10％HCl溶液至pH约为3。然后将该酸性混合液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。将有机层用盐水(1x-100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到羧酸，为黄色固体(2.5g，72％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分E：向部分D羧酸产物(2.2g，7.2mmol)的二甲基乙酰胺(15mL)溶液中，加入N-甲基吗啉(2.4mL，22.0mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(1.2g，8.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.3g，10.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.1g，10.8mmol)。将混合液搅拌过夜(约18小时)，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，得到THP-保护的异羟肟酸酯，为棕色油状物(2.7g，93％收率)。1H NMR为所要求的化合物。
部分F：将部分E粗品THP-保护的异羟肟酸酯油状产物(2.7g，6.7mmol)溶于乙腈(15mL)中，与10％HCl溶液(15mL)搅拌3小时，之后LC表明无原料存在。将溶液浓缩至一半体积，然后加入乙腈(10mL)和三氟乙酸(1mL)。过滤该溶液，经制备反相LC纯化(乙腈/水)，得到标题化合物，为棕色固体(1.7g，79％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。HPLC表明产物为70％顺式和30％反式的混合物。质谱表明M+H 实测值＝321(M+H 计算值＝321)。实施例8：制备四氢-N-羟基-4-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡
     喃-4-甲酰胺
Figure A0080603303492
部分A：向0℃下的4-苄基哌啶(10.55mL，60mmol)和三乙胺(12.5mL，90mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中，加入甲磺酰氯(7mL，60mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，为米色固体(14.2g，94％)。HRMS(ES+)M+H+C13H19N1O2S1：计算值：254.1215，实测值：254.1211。
部分B：制备[[4-(苯基甲基)-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分A磺酰胺(2.53g，10mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)，冷却至-75℃，加入1M双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(20mL)，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(0.77mL，10mmol)的干燥四氢呋喃(10mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和NH4Cl溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(3.05g，100％)。部分C：制备四氢-4-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酸
   甲酯
向部分B亚甲基磺酰胺(4.1g，13.2mmol)的二甲基甲酰胺(26mL)溶液中，加入碳酸钾(7.8g，56.6mmol)、双(2-溴乙基)醚(1.73mL，13.2mmol)和18-冠醚-6(500mg)。将该浆状液在60℃下搅拌。16小时后，再加入碳酸钾(2.0g，14mmol)和双(2-溴乙基)醚(0.2mL，1.6mmol)，将反应物在60℃下搅拌。共计28小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤3次，再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到THP-取代的磺酰胺，为白色固体(2.85g，57％)。部分D：制备四氢-4-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酸
   在通氮气下，在干燥仪器中，将部分C的THP-取代的磺酰胺(2.8g，7.3mmol)溶于干燥的四氢呋喃(25mL)中，室温下加入三甲基硅醇钾(1.4g，11.0mmol)。16小时后，加入水(100mL)，真空浓缩该溶液。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取以除去未反应的原料。将水溶液用6N HCl处理至pH＝1。将该浆状液用乙酸乙酯提取，将合并的提取液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中加热，过滤固体，干燥得到羧酸，为白色固体(1.96g，73％)。部分E：制备四氢-4-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]磺酰基]-N-[(四氢-2H-吡喃
   -4-甲酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分D的羧酸(1.9g，5.18mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(13mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.84g，6.2mmol)、N-甲基吗啉(1.71mL，15.5mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.88g，16.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.39g，7.25mmol)。室温下2小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色泡沫状物(2.22g，93％)。部分F：制备四氢-N-羟基-4-[[4-(苯甲基)-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-
   4-甲酰胺
向部分E的THP异羟肟酸酯(2.15g，4.6mmol)的1，4-二氧六环(12mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(12mL)和甲醇(12mL)。室温下30分钟后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(丙酮/己烷)，得到所要求化合物，为白色固体(1.45g，82％)。HRMS(ES+)M+H+C18H26N2O5S1：计算值：383.1641，实测值：383.1640。实施例9：制备N-羟基-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]
     丁酰胺
Figure A0080603303511
部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。将该浆状液在90℃下搅拌。19小时后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下继续反应。共计46小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，将有机层用水洗涤3次，再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，为白色固体(6.0g，58％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六环(10mL)浆状液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(17mL)。室温下1小时后，真空浓缩反应物。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到盐酸盐，为白色固体(4.6g，100％)。部分D：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向0℃的部分C的盐酸盐(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到磺酰胺，为灰白色固体(5.25g，96％)。部分E：制备[[4-[4-(三氟甲基]苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氢呋喃(26mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(26mL)溶液，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氢呋喃(13mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(4.95g，100％)。部分F：制备2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]丁酸甲酯
向部分E亚甲基磺酰胺(6.15g，16mmol)的二甲基甲酰胺(32mL)溶液中，加入碳酸钾(7.8g，56.6mmol)、氨基甲酸双(2-溴乙基)胺乙酯(3.0g，10.75mmol；部分纯化)和18-冠醚-6(500mg)。将得到的浆状液在60℃下搅拌。16小时后，加入碳酸钾(2.0g，14mmol)，将反应物在60℃下搅拌。共计24小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到乙基磺酰胺，为浅黄色油状物(0.3g，10％)。部分G：制备2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]丁酸
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分F乙基磺酰胺(0.82g，12.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5.0mL)中，室温下，加入三甲基硅醇钾(0.51g，4.0mmol)。18小时后，加入水(100mL)，真空浓缩溶液。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液真空干燥。将残留物用水润湿，加入1N HCl溶液(3.0mL)，将得到的浆状液用乙酸乙酯提取，将合并的提取液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到羧酸，为灰白色固体(669mg，85％)。部分H：制备N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧
   基]-1-哌啶基]磺酰基]丁酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G的羧酸(0.627g，1.59mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(4mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.26g，1.9mmol)、N-甲基吗啉(0.53mL，4.84mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.585g，5.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.43g，2.26mmol)。室温下14小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(0.666g，85％)。部分I：制备N-羟基-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]丁
   酰胺
向部分H的THP异羟肟酸酯(0.61g，1.23mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(3mL)和甲醇(3mL)。室温下2小时后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(丙酮/己烷)，得到所要求化合物，为白色固体(490mg，97％)。HRMS(ES+)M+NH4 +C16H21N2O5S1F3：计算值：428.1467，实测值：428.1451。实施例10：制备四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-哌嗪基]磺
      酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603303541
部分A：向冷却至0℃的叔丁基哌嗪(25.0g，134mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，加入三乙胺(28.3mL，201mmol)，接着加入甲磺酰氯(15.5mL，201mmol)。加入完毕后，移去冷却浴，在室温下搅拌反应混合液。1小时后，真空浓缩反应混合液。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配，再将水溶液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。真空浓缩得到磺酰胺，为灰白色固体(36.4g，＞100％)。
部分B：将部分A的磺酰胺(35.0g，132mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液慢慢加入到双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(66.5g，397mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中，控制加入速度以保持温度不超过-60℃。在-78℃下搅拌1.5小时后，慢慢加入碳酸二甲基酯(10.2mL，132mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，控制加入速度以保持温度不超过-60℃。在-78℃下搅拌1小时后，将反应物用加入的饱和NH4Cl猝灭。将反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用5％HCl、饱和NH4Cl、饱和NaCl洗涤，然后经Na2SO4干燥。真空浓缩得到磺酰胺酯，为橙色油状物(34.1g，80％)。
部分C：向部分B的磺酰胺酯(15.00g，46.53mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，加入碳酸钾(19.29g，139.59mmol)、18-冠醚-6(4.65g)和双(2-溴乙基)醚(10.79g，46.53mmol)。将得到的混合液加热至60℃22小时，然后再加入碳酸钾(19.3g，139.6mmol)和双(2-溴乙基)醚(5.8mL，23.2mmol)，继续在60℃下搅拌22小时。然后真空浓缩反应混合物。将残留物溶于乙腈中，通过Celite垫过滤。真空浓缩滤液，将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到环合酯，为浅黄色固体(7.23g，40％)。
部分D：将部分C环合酯(7.23g，18.42mmol)用4N HCl的二氧六环(46mL)溶液处理。室温下搅拌1小时后，真空浓缩反应混合液，得到哌嗪磺酰胺，为棕色固体(5.83g，96％)。
部分E：向预冷却至0℃的部分D哌嗪磺酰胺(2.15g，6.53mmol)的甲苯(15mL)悬浮溶液中，加入叔丁醇钠(1.43g，14.93mmol)。加入完毕后，移去冷却浴，将反应混合液温热至室温，此时，加入4-(三氟甲氧基)溴苯(1.50g，6.22mmol)，BINAP(0.116g，0.187mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.057g，0.062mmol)。在80℃下，将得到的混合液搅拌12小时，真空浓缩。将残留物在沸腾的甲醇中加热，从该盐中倾出，真空浓缩。将残留物溶于水中，用1N HCl酸化(pH-2)。然后将水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，得到酸，为黄色固体(1.06g，39％)。
部分F：向部分E的酸(1.06g，2.42mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中，加入1-羟基苯并三唑(0.392g，2.90mmol)、N-甲基吗啉(0.790mL，7.26mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.425g，3.63mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.650g，3.39mmol)。室温下搅拌7小时后，将反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。层析(硅胶，带有5％甲醇的乙酸乙酯/己烷)，得到保护的异羟肟酸酯，为白色固体(1.02g，78％)。
部分G：将部分F保护的异羟肟酸酯(1.02g，1.90mmol)用2N HCl的乙醚溶液(9.5mL)和甲醇(0.77mL，18.97mmol)处理。反应混合物变成胶状，加入4N HCl的二氧六环溶液(4.0mL)。室温下搅拌2小时后，过滤收集固体，用乙醚洗涤，得到标题化合物，为白色固体(0.869g，93％)。MS MH+C17H23O6N3S1F3计算值：454，实测值：454。实施例11：制备N-羟基-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰
      基]乙酰胺
Figure A0080603303561
部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。将该浆状液在90℃下搅拌。19小时后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下继续反应。共计46小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，将有机层用水洗涤3次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，为白色固体(6.0g，58％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六环(10mL)浆状液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(17mL)。室温下1小时后，真空浓缩反应物。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到盐酸盐，为白色固体(4.6g，100％)。部分D：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向0℃的部分C的盐酸盐(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到磺酰胺，为灰白色固体(5.25g，96％)。部分E：制备[[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氢呋喃(26mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(26mL)溶液，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氢呋喃(13mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(4.95g，100％)。部分F：制备[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分E亚甲基磺酰胺(1.52g，4.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10ml)中，于室温下加入三甲基硅醇钾(1.03g，8.0mmol)。15小时后，加入水(50ml)并在5℃下加入6N HCl至pH为1。用乙酸乙酯提取该浆状液，用水洗涤合并的提取液，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在乙醚中加热，过滤固体，干燥得到为白色固体的羧酸(1.25g，85％)。部分G：制备N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧
   基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分F的羧酸(1.2g，3.3mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(8mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.53g，3.9mmol)、N-甲基吗啉(1.08mL，9.8mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.19g，10.1mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.88g，4.6mmol)。室温下2小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(1.16g，76％)。部分H：制备N-羟基-2-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙
   酰胺
向部分G的THP异羟肟酸酯(1.11g，2.4mmol)的1，4-二氧六环(6mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(6mL)和甲醇(6mL)。室温下90分钟后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(丙酮/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(0.60g，67％)。HRMS(ES+)M+H+C14H17F3N2O5S1计算值：383.0889，实测值：383.0885。实施例12：制备N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧
      基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603303591
部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。将该浆状液在90℃下搅拌。19小时后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下继续反应。共计46小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，将有机层用水洗涤3次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，为白色固体(6.0g，58％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六环(10mL)浆状液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(17mL)。室温下1小时后，真空浓缩反应物。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到盐酸盐，为白色固体(4.6g，100％)。部分D：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向0℃的部分C的盐酸盐(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到磺酰胺，为灰白色固体(5.25g，96％)。部分E：制备[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氢呋喃(26mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(26mL)溶液，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氢呋喃(13mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(4.95g，100％)。部分F：制备1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰
   基]-4-哌啶甲酸甲酯
向部分E亚甲基磺酰胺(1.14g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入碳酸钾(1.24g，9mmol)、双(2-氯乙基)苄胺(0.7g，3mmol)和18-冠醚-6(500mg)。将该浆状液在60℃下搅拌。16小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到哌啶磺酰胺，为白色固体(950mg，59％)。部分G：制备1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]
   磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯
向部分F的哌啶磺酰胺(420mg，0.8mmol)的甲醇(15mL)浆状液中，加入甲酸铵(147mg，2.3mmol)。向该体系中通入氮气10分钟。撤去氮气流，加入披钯碳(80mg，钯占活性炭重量的10％，50％水)。将反应物回流45分钟，冷却，在通氮气下通过Celite过滤，真空浓缩。将残留物溶于干燥的二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(150mg，1.07mmol)和2-溴乙基甲醚(100uL，1.07mmol)。在35℃下，将反应物搅拌30小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，通过Celite过滤。将滤液用水洗涤2次，再用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(甲醇)，得到N-甲氧基乙基哌啶磺酰胺，为灰白色固体(190mg，53％)。部分H：制备1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]
   磺酰基]-4-哌啶甲酸
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G的N-甲氧基乙基哌啶磺酰胺(1.51g，2.97mmol)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中，室温下加入三甲基硅醇钾(1.27g，8.91mmol)。5小时后，加入水(10mL)，在5℃下加入6N HCl至pH＝1。过滤该浆状液，用水洗涤，真空干燥，得到羧酸，为白色固体(1.47g，100％)。部分I：制备1-(2-甲氧基乙基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-
   (三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分H的羧酸(1.4g，2.83mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(12mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.46g，3.4mmol)、N-甲基吗啉(0.93mL，8.5mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.03g，8.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.76g，4.0mmol)。在45℃下搅拌反应物。48小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(800mg，48％)。部分J：制备N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-
   哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
向部分I的THP异羟肟酸酯(760mg，1.28mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(3.2mL)和甲醇(3.5mL)。室温下30分钟后，将反应物倒入100mL乙腈中。在通氮气下过滤该浆状液，用乙腈洗涤，真空干燥得到标题化合物，为灰白色固体(0.62g，89％)。HRMS(ES+)M+H+C21H30F3N3O6S1计算值：510.1886，实测值：510.1862。实施例13：制备四氢-N-羟基-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺酰基]-
      2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure A0080603303621
部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基甲酸1，1-二甲基乙酯
向部分A的BOC哌啶(10.05g，0.05mol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，加入Cs2C03(16.3g，0.05mol)和4-氟硝基苯(5.3mL，0.05mol)。将该浆状液在85℃下搅拌。8小时后，再加入Cs2CO3(1.6g，5mmol)，在90℃下继续反应。共计24小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤3次，再用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，为黄色固体(13.6g，84％)。部分C：制备4-(4-硝基苯氧基)哌啶，一盐酸盐
向部分B的取代的BOC哌啶(6.44g，20mmol)的1，4-二氧六环(5mL)浆状液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(20mL)。室温下2小时后，真空浓缩反应物。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到盐酸盐，为浅黄色固体(5.2g，100％)。部分D：制备1-(甲磺酰基)-4-(4-硝基苯氧基)哌啶
向0℃的部分C的盐酸盐(5.17g，20mmol)和三乙胺(7.0mL，50mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中，加入甲磺酰氯(2.32mL，30mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，为黄色固体(4.57g，76％)。部分E：制备[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分D磺酰胺(4.48g，14.9mmol)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(30mL)溶液，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(1.15mL，14.9mmol)的干燥四氢呋喃(15mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到亚甲基磺酰胺，为白色固体(3.9g，73％)。部分F：制备四氢-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-
   甲酸甲酯
向部分E亚甲基磺酰胺(3.73g，10.4mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入碳酸钾(5.75g，41.6mmol)、双(2-溴乙基)醚(1.36mL，10.4mmol)和18-冠醚-6(500mg)。将该浆状液在60℃下搅拌。16小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(乙酸乙酯)，得到四氢吡喃磺酰胺，为白色固体(2.1g，47％)。部分G：制备四氢-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-
   甲酸
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分F四氢吡喃磺酰胺(2.04g，4.77mmol)溶于干燥的四氢呋喃(12mL)中，室温下加入三甲基硅醇钾(2.04g，14.3mmol)。5小时后，加入水(50mL)，真空除去四氢呋喃。将残留物用乙酸乙酯洗涤，分层，将水溶液冷却至5℃，加入6N HCl至pH＝1。过滤该浆状液，用水洗涤，真空干燥，得到羧酸，为白色固体(1.66g，84％)。部分H：制备四氢-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺酰基]-N-[(四氢-
   2H-吡喃-2-基)氧基]-2H-吡喃-4-甲酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G的羧酸(1.63g，3.9mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(10mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.640g，4.7mmol)、N-甲基吗啉(1.3mL，11.8mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.43g，12.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.1g，5.5mmol)。在45℃下搅拌反应物。48小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/甲醇/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(1.89g，95％)。部分I：制备四氢-N-羟基-4-[[4-(4-硝基苯氧基)-1-哌啶基]磺酰基]-2H-
   吡喃-4-甲酰胺
向部分H的THP异羟肟酸酯(1.85g，3.6mmol)的1，4-二氧六环(9mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(9mL)和甲醇(1mL)。室温下15分钟后，产物从反应物中沉淀出来。将反应物用乙醚稀释，在通氮气下过滤固体，真空干燥得到标题化合物，为白色固体(1.4g，93％)。HRMS(ES+)M+H+C17H23N3O8S1计算值：430.1284，实测值：430.1314。实施例14：制备N-羟基-1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-
      哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603303651
部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
   在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接着加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完毕后，移去冷却浴。搅拌2小时后，真空浓缩反应混合物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体(7.34g，＞100％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，在-5℃下，加入氢化钠(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷却浴。室温下1小时后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，将反应物在80℃下搅拌。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙醚中，用水、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的BOC哌啶，为米色固体(20.6g，100％)。部分D：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
在15℃下，将4N HCl的二氧六环溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，搅拌90分钟。真空浓缩反应物。将残留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗涤2次。将水溶液冷却至5℃，用5N NaOH溶液调节pH至11，用乙酸乙酯提取。将该乙酸乙酯用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的哌啶，为米色固体(11.9g，80％)。部分E：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
将部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，为灰白色固体(10.77g，72％)。部分F：制备[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲
   酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(64mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(80mL)，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氢呋喃(32mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(125mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(12.69g，100％)。部分G：制备1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺
   酰基]-4-哌啶甲酸甲酯
向部分F亚甲基磺酰胺(20.46g，51.5mmol)的二甲基甲酰胺(90mL)溶液中，加入碳酸钾(21.3g，154.7mmol)、双(2-氯乙基)苄胺(12.0g，51.5mmol)和18-冠醚-6(700mg)。将该浆状液在60℃下搅拌。24小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，再用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物重结晶(甲醇)得到N-苄基哌啶磺酰胺，为白色固体(15g，52％)。部分H：制备1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺
   酰基]-4-哌啶甲酸
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G的N-苄基哌啶磺酰胺(1.5g，2.7mmol)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中，室温下，加入三甲基硅醇钾(1.15g，8.1mmol)。24小时后，加入水(10mL)，在5℃下，加入6NHCl至pH＝7。将该浆状液过滤，用水洗涤，真空干燥，得到羧酸，为白色固体(1.24g，85％)。部分I：制备1-(苯甲基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基-4-[[4-[4-(三氟甲
   氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分H的羧酸(1.2g，2.2mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(6mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.36g，2.66mmol)、N-甲基吗啉(0.73mL，6.64mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.83g，6.86mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.59g，3.1mmol)。在45℃下搅拌反应物。2小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(1.24mg，88％)。部分J：制备N-羟基-1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶
   基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
向部分I的THP异羟肟酸酯(118g，1.84mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(5mL)和甲醇(1mL)。30分钟后，将反应物用乙醚稀释，氮气下过滤固体，真空干燥得到标题化合物，为白色固体(0.96g，88％)。HRMS(ES+)M+H+C25H30F3N3O6S1计算值：558.1886，实测值：558.1961。实施例15：制备N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧
      基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603303681
部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接着加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完毕后，移去冷却浴。搅拌2小时后，真空浓缩反应混合物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体(7.34g，＞100％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，在-5℃下，加入氢化钠(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷却浴。室温下1小时后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，将反应物在80℃下搅拌。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙醚中，用水、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的BOC哌啶，为米色固体(20.6g，100％)。部分D：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
在15℃下，将4N HCl的二氧六环溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，搅拌90分钟。真空浓缩反应物。将残留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗涤2次。将水溶液冷却至5℃，用5N NaOH溶液调节pH至11，用乙酸乙酯提取。将该乙酸乙酯用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的哌啶，为米色固体(11.9g，80％)。部分E：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
将部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，为灰白色固体(10.77g，72％)。部分F：制备[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲
   酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(64mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(80mL)，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氢呋喃(32mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(125mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(12.69g，100％)。部分G：制备1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺
   酰基]-4-哌啶甲酸甲酯
向部分F亚甲基磺酰胺(20.46g，51.5mmol)的二甲基甲酰胺(90mL)溶液中，加入碳酸钾(21.3g，154.7mmol)、双(2-氯乙基)苄胺(12.0g，51.5mmol)和18-冠醚-6(700mg)。将该浆状液在60℃下搅拌。24小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，再用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物重结晶(甲醇)得到N-苄基哌啶磺酰胺，为白色固体(15g，52％)。部分H：制备4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶
   甲酸甲酯
向部分G的N-苄基哌啶磺酰胺(4.17g，7.5mmol)的甲醇(50mL)浆状液中，加入甲酸铵(1.46g，22.5mmol)。向该体系中通入氮气10分钟。撤去氮气流，加入披钯碳(1.5g，钯占活性炭重量的10％，50％水)。将反应物回流30分钟，冷却，在通氮气下通过Celite过滤，真空浓缩，得到未取代的哌啶磺酰胺，为米色固体(3.15g，90％)。部分I：制备1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶
   基]磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯
将部分H未取代的哌啶磺酰胺(3.0g，6.45mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钾(1.3g，9.7mmol)和2-溴乙基甲醚(908uL，9.7mmol)。在35℃下，将反应物搅拌16小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，通过Celite过滤。将滤液用水洗涤2次，再用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到N-甲氧基乙基哌啶磺酰胺，为白色固体(1.65g，50％)。部分J：制备1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶
   基]磺酰基]-4-哌啶甲酸
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分I的N-甲氧基乙基哌啶磺酰胺(1.6g，3.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(25mL)中，室温下，加入三甲基硅醇钾(1.3g，9.13mmol)。24小时后，加入水(10mL)，在5℃下，加入6N HCl至pH＝7。将该浆状液过滤，用水洗涤，真空干燥，得到羧酸，为灰白色固体(1.39g，90％)。部分K：1-(2-甲氧基乙基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三
   氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分J羧酸(1.36g，2.67mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(9mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.43g，3.2mmol)、N-甲基吗啉(0.88mL，8.0mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.97g，8.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.72g，3.7mmol)。在40℃下搅拌反应物。20小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(1.42g，90％)。部分L：制备N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧
   基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
向部分K的THP异羟肟酸酯(1.3g，2.13mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(5.3mL)和甲醇(0.5mL)。10分钟后，将反应物用乙醚稀释，氮气下过滤固体，真空干燥得到标题化合物，为白色固体(1.15g，96％)。HRMS(ES+)M+H+C21H30F3N3O7S1计算值：526.1835，实测值：526.1805。实施例16：制备N-羟基-2-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰
      基]乙酰胺
Figure A0080603303721
部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接着加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完毕后，移去冷却浴。搅拌2小时后，真空浓缩反应混合物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体(7.34g，＞100％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，在-5℃下，加入氢化钠(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷却浴。室温下1小时后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，将反应物在80℃下搅拌。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙醚中，用水、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的BOC哌啶，为米色固体(20.6g，100％)。部分D：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
在15℃下，将4N HCl的二氧六环溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，搅拌90分钟。真空浓缩反应物。将残留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗涤2次。将水溶液冷却至5℃，用5N NaOH溶液调节pH至11，用乙酸乙酯提取。将该乙酸乙酯用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的哌啶，为米色固体(11.9g，80％)。部分E：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
将部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，为灰白色固体(10.77g，72％)。部分F：制备[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲
   酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(64mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(80mL)，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氢呋喃(32mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(125mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(12.69g，100％)。部分G：制备[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分F亚甲基磺酰胺(1.59g，4.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，室温下，加入三甲基硅醇钾(1.2g，8.5mmol)。15小时后，加入水(50mL)，在5℃下，加入6N HCl至pH＝1。将该浆状液用乙酸乙酯提取，将合并的提取液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(己烷/乙酸乙酯)，得到羧酸，为白色固体(1.15g，75％)。部分H：N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-2-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-
   1-哌啶基]磺酰基]乙酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G羧酸(1.0g，2.6mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(7mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.42g，3.1mmol)、N-甲基吗啉(0.86mL，7.8mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.9g，7.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.7g，3.7mmol)。室温下3小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(己烷/乙酸乙酯)，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(0.9g，71％)。部分I：制备N-羟基-2-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]
   乙酰胺
向部分H的THP异羟肟酸酯(0.84g，2.4mmol)的1，4-二氧六环(4.5mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(4.5mL)和甲醇(64.5mL)。室温下30分钟后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(0.35g，51％)。HRMS(ES+)M+H+C14H17F3N2O6S1：计算值：416.1103，实测值：416.1117。实施例17：制备四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]
      磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接着加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完毕后，移去冷却浴。搅拌2小时后，真空浓缩反应混合物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体(7.34g，＞100％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)中，在-5℃下，加入氢化钠(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷却浴。室温下1小时后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，将反应物在80℃下搅拌。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙醚中，用水、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的BOC哌啶，为米色固体(20.6g，100％)。部分D：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
在15℃下，将4N HCl的二氧六环溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，搅拌90分钟。真空浓缩反应物。将残留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗涤2次。将水溶液冷却至5℃，用5N NaOH溶液调节pH至11，用乙酸乙酯提取。将该乙酸乙酯用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的哌啶，为米色固体(11.9g，80％)。部分E：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
将部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，为灰白色固体(10.77g，72％)。部分F：制备[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲
   酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(64mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(80mL)，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氢呋喃(32mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(125mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(12.69g，100％)。部分G：制备四氢-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-
   吡喃-4-甲酸甲酯
向部分F亚甲基磺酰胺(5.17g，13mmol)的二甲基甲酰胺(26mL)溶液中，加入碳酸钾(7.2g，52.1mmol)、双(2-溴乙基)醚(1.7mL，13mmol)和18-冠醚-6(500mg)。将该浆状液在60℃下搅拌。16小时后，再加入碳酸钾(2.0g，14mmol)和双(2-溴乙基)醚(0.2mL，1.6mmol)，将反应物在60℃下搅拌。共计40小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(乙酸乙酯/己烷)得到THP取代的磺酰胺，为白色固体(1.85g，30％)。部分H：制备四氢-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-
   吡喃-4-甲酸
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G的THP取代的磺酰胺(1.9g，40.7mmol)溶于干燥的四氢呋喃(80.0mL)中，在35℃下，加入三甲基硅醇钾(17.4g，122.0mmol)。2小时后，加入水(100mL)，真空浓缩该溶液。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取除去未反应的原料。将水溶液用6N HCl处理至pH＝1。将该浆状液用乙酸乙酯提取，将合并的提取液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中加热，过滤固体，干燥得到羧酸，为白色固体(18.5g，100％)。部分I：制备四氢-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)
   苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分H羧酸(1.63g，3.6mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(7.5mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.97g，7.2mmol)、N-甲基吗啉(1.2mL，10.8mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.38g，7.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.38g，7.2mmol)。45℃下1小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色泡沫状物(1.1g，55％)。部分J：制备四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺
   酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺
向部分I的THP异羟肟酸酯(1.0g，1.8mmol)的1，4-二氧六环(5mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(5mL)和甲醇(5mL)。室温下30分钟后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(丙酮/己烷)，得到标题化合物，为白色固体(0.58g，68％)。HRMS(ES+)M+H+C18H23N2O7S1F3计算值：469.1256，实测值：469.1287。实施例18：制备N-羟基-1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌
      啶基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。将该浆状液在90℃下搅拌。19小时后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下继续反应。共计46小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，将有机层用水洗涤3次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，为白色固体(6.0g，58％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六环(10mL)浆状液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(17mL)。室温下1小时后，真空浓缩反应物。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到盐酸盐，为白色固体(4.6g，100％)。部分D：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向0℃的部分C的盐酸盐(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到磺酰胺，为灰白色固体(5.25g，96％)。部分E：制备[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氢呋喃(26mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(26mL)溶液，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氢呋喃(13mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(4.95g，100％)。部分F：制备1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰
   基]-4-哌啶甲酸甲酯
向部分E亚甲基磺酰胺(1.14g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入碳酸钾(1.24g，9mmol)、双(2-氯乙基)苄胺(0.7g，3mmol)和18-冠醚-6(500mg)。将该浆状液在60℃下搅拌。16小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到哌啶磺酰胺，为白色固体(950mg，59％)。部分G：制备1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰
   基]-4-哌啶甲酸
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分F哌啶磺酰胺(7.2g，13.3mmol)溶于干燥的四氢呋喃(25mL)中，加入三甲基硅醇钾(5.7g，40mmol)，在40℃下搅拌。24小时后，加入水(50mL)，在5℃下加入6N HCl至pH＝1。过滤该浆状液，用水洗涤，真空干燥，得到羧酸，为白色固体(6.5g，93％)。部分H：制备1-(苯甲基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟
   甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G的羧酸(6.46g，12.2mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(25mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(2.0g，14.7mmol)、N-甲基吗啉(4.0mL，36.8mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(4.3g，36.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.3g，17.2mmol)。在45℃下搅拌反应物。3小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(6.1g，80％)。部分I：制备N-羟基-1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]
   磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
向部分H的THP异羟肟酸酯(6.0g，9.6mmol)的1，4-二氧六环(2.4mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(2.4mL)和甲醇(2.4mL)。室温下30分钟后，将反应物倒入乙醚(100mL)中。在通氮气下过滤该浆状液，用乙醚洗涤，真空干燥得到标题化合物，为灰白色固体(5.4g，97％)。HRMS(ES+)M+H+C25H30F3N3O5S1计算值：542.1937，实测值：542.1938。实施例19：制备N-羟基-1-(2-吡啶甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧
      基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接着加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完毕后，移去冷却浴。搅拌2小时后，真空浓缩反应混合物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体(7.34g，＞100％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，在-5℃下，加入氢化钠(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷却浴。室温下1小时后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，将反应物在80℃下搅拌。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙醚中，用水、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的BOC哌啶，为米色固体(20.6g，100％)。部分D：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
在15℃下，将4N HCl的二氧六环溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，搅拌90分钟。真空浓缩反应物。将残留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗涤2次。将水溶液冷却至5℃，用5N NaOH溶液调节pH至11，用乙酸乙酯提取。将该乙酸乙酯用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的哌啶，为米色固体(11.9g，80％)。部分E：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
将部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，为灰白色固体(10.77g，72％)。部分F：制备[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲
   酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(64mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(80mL)，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氢呋喃(32mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(125mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(12.69g，100％)。部分G：制备1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺
   酰基]-4-哌啶甲酸甲酯
向部分F亚甲基磺酰胺(20.46g，51.5mmol)的二甲基甲酰胺(90mL)溶液中，加入碳酸钾(21.3g，154.7mmol)、双(2-氯乙基)苄胺(12.0g，51.5mmol)和18-冠醚-6(700mg)。将该浆状液在60℃下搅拌。24小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，再用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物重结晶(甲醇)得到N-苄基哌啶磺酰胺，为白色固体(15g，52％)。部分H：制备4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶
   甲酸甲酯
向部分G的N-苄基哌啶磺酰胺(4.17g，7.5mmol)的甲醇(50mL)浆状液中，加入甲酸铵(1.46g，22.5mmol)。向该体系中通入氮气10分钟。撤去氮气流，加入披钯碳(1.5g，钯占活性炭重量的10％，50％水)。将反应物回流30分钟，冷却，在通氮气下通过Celite过滤，真空浓缩，得到未取代的哌啶磺酰胺，为米色固体(3.15g，90％)。部分I：制备1-(2-吡啶甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]
   磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯
将部分H未取代的哌啶磺酰胺(7.9g，16.95mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(35mL)中，加入碳酸钾(7.05g，51.1mmol)和2-吡啶甲基氯盐酸盐(4.21g，25.67mmol)。在35℃下，将反应物搅拌16小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，通过Celite过滤。将滤液用水洗涤2次，再用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到N-吡啶甲基哌啶磺酰胺，为白色固体(6.8g，72％)。部分J：制备1-(2-吡啶甲基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三
   氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分I的N-吡啶甲基哌啶磺酰胺(8.5g，15.3mmol)溶于干燥的四氢呋喃(30mL)中，室温下，加入三甲基硅醇钾(6.52g，45.8mmol)。8小时后，加入水(50mL)，在5℃下，加入6N HCl至pH＝7。将该浆状液过滤，用水洗涤，真空干燥，得到羧酸，为灰白色固体(6.9g，84％)。在通氮气下，在干燥仪器中，将该羧酸(6.8g，12.5mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(25mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(2.03g，15.0mmol)、N-甲基吗啉(4.1mL，37.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(4.4g，37.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.36g，17.5mmol)。在40℃下搅拌反应物。12小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为浅黄色泡沫状物(7.55g，94％)。部分K：制备N-羟基-1-(2-吡啶甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-
   哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
向部分J的THP异羟肟酸酯(7.4g，11.5mmol)的1，4-二氧六环(2mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(29mL，115.2mmol)和甲醇(2.9mL)。15分钟后，将反应物用乙醚稀释，氮气下过滤固体，真空干燥得到标题化合物，为白色固体(1.15g，96％)。HRMS(ES+)M+H+C24H29F3N4O6S1计算值：559.1838，实测值：559.1864。实施例20：制备N-羟基-1-(2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-
      哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603303851
部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。将该浆状液在90℃下搅拌。19小时后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下继续反应。共计46小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，将有机层用水洗涤3次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，为白色固体(6.0g，58％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六环(10mL)浆状液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(17mL)。室温下1小时后，真空浓缩反应物。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到盐酸盐，为白色固体(4.6g，100％)。部分D：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向0℃的部分C的盐酸盐(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到磺酰胺，为灰白色固体(5.25g，96％)。部分E：制备[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氢呋喃(26mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(26mL)溶液，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氢呋喃(13mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(4.95g，100％)。部分F：制备1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺
   酰基]-4-哌啶甲酸甲酯
向部分E亚甲基磺酰胺(1.14g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入碳酸钾(1.24g，9mmol)、双(2-氯乙基)苄胺(0.7g，3mmol)和18-冠醚-6(500mg)。将该浆状液在60℃下搅拌。16小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到哌啶磺酰胺，为白色固体(950mg，59％)。部分G：制备1-(2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰
   基]-4-哌啶甲酸甲酯
向部分F哌啶磺酰胺(6.3g，12.0mmol)的甲醇(25mL)浆状液中，加入甲酸铵(2.2g，34.5mmol)。向该体系中通入氮气10分钟。撤去氮气流，加入披钯碳(1.2g，钯占活性炭重量的10％，50％水)。将反应物回流45分钟，冷却，在通氮气下通过Celite过滤，真空浓缩。将残留物(6.21g，13.8mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(28mL)中，加入碳酸钾(5.7g，41.4mmol)和2-氯嘧啶(3.16g，27.6mmol)。在85℃下，将反应物搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，通过Celite过滤。将滤液用水洗涤2次，再用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(甲醇)，得到N-嘧啶基哌啶磺酰胺，为白色固体(4.94g，68％)。部分H：制备1-(2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰
   基]-4-哌啶甲酸
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G的N-嘧啶基哌啶磺酰胺(4.9g，9.28mmol)溶于干燥的四氢呋喃(35mL)中，在35℃下，加入三甲基硅醇钾(3.97g，27.8mmol)。16小时后，加入水(50mL)，在5℃下，加入6N HCl至pH＝2。将含水浆状液用乙酸乙酯提取。将该乙酸乙酯溶液用水、饱和氯化钠溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将固体在乙腈中搅浆，氮气下过滤，用己烷洗涤，真空干燥，得到羧酸，为白色固体(4.7g，98％)。部分I：制备1-(2-嘧啶基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三
   氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分H羧酸(4.6g，8.95mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(18mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(1.45g，10.7mmol)、N-甲基吗啉(2.95mL，26.8mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(3.14g，26.8mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.4g，12.5mmol)。在30℃下搅拌反应物。16小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(甲醇)，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(5.0g，91％)。部分J：制备N-羟基-1-(2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶
   基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
向部分I的THP异羟肟酸酯(4.97g，8.1mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(20mL，81.1mmol)和甲醇(2mL)。室温下30分钟后，将反应物倒入100mL乙腈中。在通氮气下过滤该浆状液，用乙腈洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(3.3g，72％)。HRMS(ES+)M+H+C22H26F3N5O5S1计算值：530.1685，实测值：530.1696。实施例21：制备N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰
      基]-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸
      盐
Figure A0080603303881
部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。将该浆状液在90℃下搅拌。19小时后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下继续反应。共计46小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，将有机层用水洗涤3次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，为白色固体(6.0g，58％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六环(10mL)浆状液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(17mL)。室温下1小时后，真空浓缩反应物。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到盐酸盐，为白色固体(4.6g，100％)。部分D：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向0℃的部分C的盐酸盐(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到磺酰胺，为灰白色固体(5.25g，96％)。部分E：制备[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氢呋喃(26mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(26mL)溶液，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氢呋喃(13mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(4.95g，100％)。部分F：制备1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺
   酰基]-4-哌啶甲酸甲酯
向部分E亚甲基磺酰胺(1.14g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入碳酸钾(1.24g，9mmol)、双(2-氯乙基)苄胺(0.7g，3mmol)和18-冠醚-6(500mg)。将该浆状液在60℃下搅拌。16小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到哌啶磺酰胺，为白色固体(950mg，59％)。部分G：制备4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-1-[4-(三
   氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酸甲酯
向部分F哌啶磺酰胺(6.3g，12.0mmol)的甲醇(25mL)浆状液中，加入甲酸铵(2.2g，34.5mmol)。向该体系中通入氮气10分钟。撤去氮气流，加入披钯碳(1.2g，钯占活性炭重量的10％，50％水)。将反应物回流45分钟，冷却，在通氮气下通过Celite过滤，真空浓缩。将残留物(4.5g，10mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(4.14g，30mmol)和2-氯-4-三氟甲基嘧啶(2.4mL，20mmol)。在70℃下，将反应物搅拌3小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，通过Celite过滤。将滤液用水洗涤2次，再用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(甲醇)，得到N-嘧啶基哌啶磺酰胺，为白色固体(4.51g，76％)。部分H：制备4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-1-[4-(三
   氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酸酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G的N-嘧啶基哌啶磺酰胺(4.9g，9.28mmol)溶于干燥的四氢呋喃(35mL)中，在45℃下，加入三甲基硅醇钾(3.2g，22.45mmol)。4小时后，加入水(100mL)，在5℃下，加入6N HCl至pH＝2。通氮气下，过滤该浆状液，将固体用己烷洗涤，真空干燥得到羧酸，为白色固体(4.13g，95％)。部分I：制备N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧
   基]-1-哌啶基]磺酰基]-1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲
   酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分H羧酸(4.0g，6.87mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(20mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(1.1g，8.25mmol)、N-甲基吗啉(2.2mL，20.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(2.4g，20.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.84g，9.62mmol)。在45℃下搅拌反应物。16小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(甲醇)，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(4.06g，87％)。部分J：制备N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-
   1-[4-(三氟甲基)-2-嘧啶基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
向部分I的THP异羟肟酸酯(5.0g，5.87mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(14.7mL，58.7mmol)和甲醇(1.5mL)。室温下30分钟后，将反应物倒入100mL乙腈中。在通氮气下过滤该浆状液，用乙腈洗涤，真空干燥得到标题化合物，为白色固体(2.95g，80％)。HRMS(ES+)M+H+C23H25F6N5O5S1计算值：598.1559，实测值：598.1531。实施例22：制备1-(5-乙基-2-嘧啶基)-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧
      基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603303911
部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向部分A的BOC哌啶(6.03g，30mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30mmol)。将该浆状液在90℃下搅拌。19小时后，再加入Cs2CO3(3.26g，10mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10mmol)，在90℃下继续反应。共计46小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，将有机层用水洗涤3次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，为白色固体(6.0g，58％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六环(10mL)浆状液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(17mL)。室温下1小时后，真空浓缩反应物。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到盐酸盐，为白色固体(4.6g，100％)。部分D：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向0℃的部分C的盐酸盐(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到磺酰胺，为灰白色固体(5.25g，96％)。部分E：制备[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氢呋喃(26mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(26mL)，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氢呋喃(13mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(4.95g，100％)。部分F：制备1-(苯基甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺
   酰基]-4-哌啶甲酸甲酯
向部分E亚甲基磺酰胺(1.14g，3mmol)的二甲基甲酰胺(6mL)溶液中，加入碳酸钾(1.24g，9mmol)、双(2-氯乙基)苄胺(0.7g，3mmol)和18-冠醚-6(500mg)。将该浆状液在60℃下搅拌。16小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到哌啶磺酰胺，为白色固体(950mg，59％)。部分G：制备1-(5-乙基-2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶
   基]-磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯
向部分F哌啶磺酰胺(6.3g，12.0mmol)的甲醇(25mL)浆状液中，加入甲酸铵(2.2g，34.5mmol)。向该体系中通入氮气10分钟。撤去氮气流，加入披钯碳(1.2g，钯占活性炭重量的10％，50％水)。将反应物回流45分钟，冷却，在通氮气下通过Celite过滤，真空浓缩。将残留物(4.5g，10mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(3.45g，325mmol)和2-氯-5-乙基嘧啶(1.82mL，15mmol)。在80℃下，将反应物搅拌4小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯，通过Celite过滤。将滤液用水洗涤2次，再用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(甲醇)，得到N-嘧啶基哌啶磺酰胺，为白色固体(3.33g，60％)。部分H：制备1-(5-乙基-2-嘧啶基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶
   基]磺酰基]-4-哌啶甲酸
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G的N-嘧啶基哌啶磺酰胺(3.3g，5.94mmol)溶于干燥的四氢呋喃(12mL)中，在45℃下，加入三甲基硅醇钾(2.54g，17.8mmol)。2小时后，加入水(100mL)，在5℃下，加入6N HCl至pH＝2。通氮气下，过滤该浆状液，将固体用己烷洗涤，真空干燥得到羧酸，为白色固体(3.11g，97％)。部分I：制备1-(5-乙基-2-嘧啶基)-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-
   [4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分H羧酸(3.0g，5.5mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(15mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.9g，6.64mmol)、N-甲基吗啉(1.8mL，16.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.9g，16.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.49g，7.75mmol)。在45℃下搅拌反应物。3小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物重结晶(甲醇)，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(3.34g，96％)。部分J：制备1-(5-乙基-2-嘧啶基)-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-
   1-哌啶基]-磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
向部分I的THP异羟肟酸酯(3.3g，5.15mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(13mL，51.5mmol)和甲醇(1.3mL)。室温下30分钟后，将反应物倒入100mL乙腈中。在通氮气下过滤该浆状液，用乙腈洗涤，真空干燥得到标题化合物，为白色固体(2.59g，85％)。HRMS(ES+)M+H+C24H30F3N5O5S1计算值：558.1998，实测值：558.1982。实施例23：制备四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]
      磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接着加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完毕后，移去冷却浴。搅拌2小时后，真空浓缩反应混合物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体(7.34g，＞100％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，在-5℃下，加入氢化钠(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷却浴。室温下1小时后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，将反应物在80℃下搅拌。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙醚中，用水、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的BOC哌啶，为米色固体(20.6g，100％)。部分D：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
在15℃下，将4N HCl的二氧六环溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，搅拌90分钟。真空浓缩反应物。将残留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗涤2次。将水溶液冷却至5℃，用5N NaOH溶液调节pH至11，用乙酸乙酯提取。将该乙酸乙酯用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的哌啶，为米色固体(11.9g，80％)。部分E：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
将部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，为灰白色固体(10.77g，72％)。部分F：制备[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲
   酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(64mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(80mL)，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氢呋喃(32mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(125mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(12.69g，100％)。部分G：制备四氢-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-
   2H-噻喃-4-甲酸
向部分F亚甲基磺酰胺(6.0g，15mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入碳酸钾(6.2g，45mmol)、双(2-溴乙基)硫(3.72g，15mmol；J.Chem.Soc.，1948：37)和18-冠醚-6(500mg)。将该浆状液在40℃下搅拌。20小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，再用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到不纯的四氢噻喃取代的磺酰胺(4.68g，65％)。在通氮气下，在干燥仪器中，将该四氢噻喃取代的磺酰胺(4.6g，9.52mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，在50℃下，加入三甲基硅醇钾(4.07g，28.6mmol)。4小时后，加入水(100mL)，真空浓缩溶液。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取，除去杂质。将水溶液用6N HCl处理至pH＝1。将该浆状液用乙酸乙酯提取，将合并的提取液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物重结晶(丙酮/甲烷)，得到羧酸，为白色固体(2.62g，59％)。部分H：制备四氢-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)
   苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G的羧酸(2.6g，5.54mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(11mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.9g，6.65mmol)、N-甲基吗啉(1.83mL，16.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.95g，16.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.49g，7.72mmol)。在35℃下2小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色泡沫状物(2.69g，85％)。部分I：制备四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺
   酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺
向部分H的THP异羟肟酸酯(0.99g，1.75mmol)的1，4-二氧六环(3.5mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(0.9mL，3.5mmol)和甲醇(0.14mL)。室温下30分钟后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物在乙醚中搅浆，氮气下过滤，干燥得到标题化合物，为白色固体(0.65g，77％)。HRMS(ES+)M+H+C18H23N2O6S2F3计算值：485.1028，实测值：485.1034。实施例24：制备四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]
      磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺，1，1-二氧化物
Figure A0080603303981
部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在0℃下，向部分A的BOC哌啶(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接着加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完毕后，移去冷却浴。搅拌2小时后，真空浓缩反应混合物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体(7.34g，＞100％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-三氟甲氧基苯酚(10.15g，57mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(125mL)溶液中，在-5℃下，加入氢化钠(2.74g，68.4mmol的60％油分散液)，移去冷却浴。室温下1小时后，加入部分B的甲磺酸酯(15.9g，57mmol)，将反应物在80℃下搅拌。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙醚中，用水、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的BOC哌啶，为米色固体(20.6g，100％)。部分D：制备4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
在15℃下，将4N HCl的二氧六环溶液(125mL)慢慢加入到部分C取代的BOC哌啶(20.6g，57mmol)中，搅拌90分钟。真空浓缩反应物。将残留物溶于水(150mL)中，用乙酸乙酯洗涤2次。将水溶液冷却至5℃，用5N NaOH溶液调节pH至11，用乙酸乙酯提取。将该乙酸乙酯用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到取代的哌啶，为米色固体(11.9g，80％)。部分E：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶
将部分D的取代哌啶(11.5g，44.1mmol)溶于二氯甲烷(125mL)和三乙胺(12.3mL，88.1mmol)中，在0℃下，加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到磺酰胺，为灰白色固体(10.77g，72％)。部分F：制备[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲
   酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分E磺酰胺(10.77g，31.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(64mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂溶液(80mL)，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的干燥四氢呋喃(32mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(125mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(12.69g，100％)。部分G：制备四氢-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-
   2H-噻喃-4-甲酸
向部分F亚甲基磺酰胺(6.0g，15mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入碳酸钾(6.2g，45mmol)、双(2-溴乙基)硫(3.72g，15mmol；J.Chem.Soc.，1948；37)和18-冠醚-6(500mg)。将该浆状液在40℃下搅拌。20小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，再用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到不纯的四氢噻喃取代的磺酰胺(4.68g，65％)。在通氮气下，在干燥仪器中，将该四氢噻喃取代的磺酰胺(4.6g，9.52mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中，在50℃下，加入三甲基硅醇钾(4.07g，28.6mmol)。4小时后，加入水(100mL)，真空浓缩溶液。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取，除去杂质。将水溶液用6N HCl处理至pH＝1。将该浆状液用乙酸乙酯提取，将合并的提取液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物重结晶(丙酮/甲烷)，得到羧酸，为白色固体(2.62g，59％)。部分H：制备四氢-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)
   苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分G的羧酸(2.6g，5.54mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(11mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.9g，6.65mmol)、N-甲基吗啉(1.83mL，16.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.95g，16.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.49g，7.72mmol)。在35℃下2小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色泡沫状物(2.69g，85％)。部分I：制备四氢-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)
   苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺，1，1-二氧化
   物
将部分H的THP异羟肟酸酯(1.0g，1.76mmol)溶于二氯甲烷(10mL)溶液中，在25℃下，加入3-氯过苯甲酸(1.33g，4.4mmol，57-86％)。2小时后，加入带有5％硫代硫酸钠的饱和NaHCO3溶液(10mL)，将混合液搅拌10分钟。分层，用饱和NaHCO3、饱和氯化钠溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到砜THP异羟肟酸酯，为白色固体(0.907g，92％)。部分J：制备四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺
   酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺，1，1-二氧化物
向部分I的砜THP异羟肟酸酯(0.9g，1.5mmol)的1，4-二氧六环(3mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(1.9mL，7.5mmol)和甲醇(0.5mL)。室温下10分钟后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将产物在乙醚中搅浆，氮气下过滤，干燥得到标题化合物，为白色固体(0.70g，90％)。HRMS(ES+)M+NH4 + C18H23N2O8S2F3计算值：534.1192，实测值：534.1231。实施例25：制备四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-
      磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺部分A：制备4-羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将4-羟基哌啶(20.2g，0.2mol)溶于四氢呋喃(200mL)和三乙胺(29mL，0.21mol)中。加入二碳酸二叔丁酯(43.65g，0.2mol)溶液，控制加入速度使温度保持在30℃以下。室温下搅拌4小时后，真空浓缩反应物。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到BOC哌啶，为白色固体(37.7g，94％)。部分B：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯
向部分A的BOC哌啶(6.03g，30.0mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30.0mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30.0mmol)。将该浆状液在90℃下搅拌。19小时后，再加入Cs2CO3(3.26g，10.0mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10.0mmol)，在90℃下继续反应。共46小时后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，将有机层用水洗涤3次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到取代的BOC哌啶，为白色固体(6.0g，58％)。部分C：制备4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向部分B的取代的BOC哌啶(5.95g，17.2mmol)的1，4-二氧六环(10mL)浆状液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(17mL)。室温下1小时后，真空浓缩反应物。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到盐酸盐，为白色固体(4.6g，100％)。部分D：制备1-(甲磺酰基)-4-[4-(三氟甲基)苯氧基]哌啶
向0℃的部分C的盐酸盐(4.6g，16.9mmol)和三乙胺(5.9mL，42.4mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.97mL，25.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。室温下1小时后，真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤2次，再用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中搅浆，将得到的沉淀真空过滤，得到磺酰胺，为灰白色固体(5.25g，96％)。部分E：制备[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]乙酸甲酯
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分D磺酰胺(4.2g，13mmol)溶于干燥的四氢呋喃(26mL)中，冷却至-75℃，加入1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(26mL)溶液，期间保持温度低于-65℃。在-75℃下30分钟后，加入氯甲酸甲酯(1.0mL，13mmol)的干燥四氢呋喃(13mL)溶液，期间保持温度低于-60℃。在-75℃下30分钟后，用饱和NH4Cl溶液(100mL)猝灭反应物，用乙酸乙酯提取。将合并的提取液用饱和氯化铵溶液、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(4.95g，100％)。部分F：制备四氢-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-2H-
   噻喃-4-甲酸
向部分E亚甲基磺酰胺(5.7g，15mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入碳酸钾(6.2g，45mmol)、双(2-溴乙基)硫(3.72g，15mmol；J.Chem.Soc.；1948；37)和18-冠醚-6(500mg)。将该浆状液在40℃下搅拌。60小时后，将反应物真空浓缩。将残留物用乙酸乙酯溶解，用水洗涤3次，用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到不纯的四氢噻喃取代的磺酰胺(3.7g，53％)。在通氮气下，在干燥仪器中，将四氢噻喃取代的磺酰胺(3.68g，7.88mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中，在50℃下，加入三甲基硅醇钾(3.37g，23.6mmol)。90分钟后，加入水(100mL)，将该溶液真空浓缩。将残留物溶于水中，用乙酸乙酯提取以除去杂质。将水溶液用6N HCl处理至pH＝1。将该浆状液用乙酸乙酯提取，将合并的提取液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到羧酸，为白色泡沫状物(1.66g，46％)。部分G：制备四氢-N-[(四氢-2H-吡喃-2-基)氧基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)
   苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分F羧酸(1.5g，3.31mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(7mL)中，按以下次序向该溶液中加入余下的试剂：N-羟基苯并三唑水合物(0.54g，3.97mmol)、N-甲基吗啉(1.1mL，9.93mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.16g，9.93mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.89g，4.64mmol)。在35℃下90分钟后，真空浓缩反应液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到THP异羟肟酸酯，为白色泡沫状物(0.85g，47％)。部分H：制备四氢-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺
   酰基]-2H-噻喃-4-甲酰胺
向部分G的THP异羟肟酸酯(0.7g，1.27mmol)的1，4-二氧六环(2.5mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(1.6mL，6.34mmol)和甲醇(0.4mL)。室温下10分钟后，将反应物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。加入二氯甲烷(20mL)，除去溶剂。将产物在乙醚中搅浆，在通氮气下过滤，干燥得到标题化合物，为白色固体(0.56g，94％)。HRMS(ES+)M+H+C18H23N2O5S2F3计算值：469.1079，实测值：469.1061。实施例26：制备N-羟基-4-[[1’-(正戊基)[4，4’-联哌啶]-1-基]磺酰基]-四
      氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure A0080603304041
部分1：制备
Figure A0080603304042
向0℃下的N-(叔丁氧基羰基)-4，4’-联哌啶(根据专利申请WO94/14776中制备22制备)(32.3g，120.0mmol)和三乙胺(30.1mL，216.0mmol)的二氯甲烷(330mL)溶液中，加入甲磺酰氯(16.2mL，209.0mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液。室温下2.5小时后，真空除去溶剂。将残留物在乙酸乙酯(1L)和水(0.5L)之间分配。将水层用乙酸乙酯(300mL)提取2次，然后将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残留物在乙醚中研磨，得到甲磺酰胺N’-叔丁氧基氨基甲酸酯，为白色固体(33.31g，80％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分2：制备
Figure A0080603304051
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分1的甲磺酰胺N’-叔丁氧基氨基甲酸酯(28.0g，81.0mmol)溶于干燥的四氢呋喃(160mL)中，冷却至-75℃。然后将得到的溶液用1M的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(210mL，210mmol)处理，控制速度使温度保持低于-65℃。加入完毕后，将反应混合物温热至0℃。1小时后，将该溶液冷却至-75℃，用氯甲酸甲酯(8.2mL，97.0mmol)的干燥四氢呋喃(50mL)溶液处理，期间保持温度低于-70℃。在-75℃下1小时后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(60mL)猝灭，温热至室温，真空浓缩。将得到的残留物在乙酸乙酯(500mL)和5％KHSO4水溶液(500mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(250mL)提取，然后将合并的有机层用水(250mL)洗涤、再用盐水(2x-50mL)洗涤2次，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺N’-叔丁氧基氨基甲酸酯，为黄色固体(32.6g，99.9％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分3：制备
Figure A0080603304061
向部分2的亚甲基磺酰胺N’-叔丁氧基氨基甲酸酯(15.0g，37.0mmol)的二甲基甲酰胺(75mL)溶液中，加入双(2-溴乙基)醚(10.3g，44mmol)、18-冠醚-6(400mg)，接着加入碳酸钾(15.4g，111.0mmol)。在60℃下，搅拌该非均相混合液。48小时后，真空浓缩反应物，将残留油状物在乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)之间分配。将有机层用5％KHSO4水溶液(50mL)洗涤，用水(2×50mL)洗涤2次，再用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到吡喃磺酰胺N’-叔丁氧基氨基甲酸酯，为白色固体(18g，97％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分4：制备
将部分3的吡喃磺酰胺N’-叔丁氧基氨基甲酸酯(17g，36mmol)溶于4N HCl的1，4-二氧六环溶液(90mL)中。室温下2小时后，该澄清的黄色溶液开始形成沉淀。4小时后，将反应物用乙醚稀释，真空过滤得到的白色混悬液，得到吡喃磺酰胺盐酸盐，为白色固体(13.4g，91％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分5：制备
将部分4的吡喃磺酰胺盐酸盐(3.5g，8.5mmol)的四氢呋喃(26mL)混悬液用乙酸钠(0.7g，8.9mmol)、戊醛(0.9mL，8.5mmol)处理，接着用三乙酰氧基硼氢化钠(2.2g，10.0mmol)处理。室温下96小时后，真空浓缩反应混合液。将得到的残留物在乙酸乙酯(100mL)和水(70mL)之间分配，用饱和碳酸钠水溶液处理至pH＝8。将水层用乙酸乙酯(25mL)提取，将合并的有机层用水(20mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到吡喃磺酰胺N’-正戊基胺，为浅黄色固体(3.7g，97％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分6：制备
Figure A0080603304072
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分5的吡喃磺酰胺N’-正戊基胺(3.2g，7.2mmol)溶于干燥的的四氢呋喃(36mL)中，室温下加入三甲基硅醇钾(3.1g，22.0mmol)。21小时后，真空浓缩反应液，将得到的残留物溶于水(20mL)中，用2N HCl处理至pH＝7。真空过滤白色混悬液，用水洗涤，真空干燥，得到羧酸，为白色固体(2.36g，76％)。1HNMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分7：制备
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分6的羧酸(2.2g，5.1mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(17mL)中，然后用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.5g，7.63mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(1.03g，7.63mmol)处理。在50℃下搅拌1.5小时后，得到的混悬液变成澄清的琥珀色溶液。然后将该反应物用O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.9g，7.63mmol)处理，3分钟后接着用N-甲基吗啉(1.7mL，15mmol)处理。将反应物在50℃下搅拌。64小时后，将反应物再用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.49g，2.6mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(0.34g，2.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.30g，2.6mmol)处理，接着用N-甲基吗啉(0.28mL，2.6mmol)处理。98小时后，真空浓缩反应物。将得到的残留物在乙酸乙酯(100mL)和水(40mL)之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(3×25mL)洗涤3次，用盐水(2×25mL)洗涤2次，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将得到的油状物用甲醇(4mL)重结晶，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(1.28g，48％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分8：制备
将部分7的THP异羟肟酸酯(1.1g，2.08mmol)混悬于甲醇(0.5mL)中，用4N HCl的1，4-二氧六环溶液(5.2mL，21mmol)处理。室温下2小时后，将反应物体积浓缩一半，然后用乙醚(200mL)稀释。在通氮气下过滤白色混悬液，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.94g，94％)。MS(ES+)m/z：C21H39N3O5S计算值：445，实测值(M+1)446。实施例27：制备N-羟基-4-[[1’-(4-甲氧基苯甲酰基)[4，4’-联哌啶]-1-基]
      磺酰基]-四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure A0080603304091
部分9：制备
将实施例26部分4的吡喃磺酰胺盐酸盐(3.0g，7.3mmol)的二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1.12mL，8.0mmol)混悬液冷却至0℃，顺次用4-(二甲氨基)吡啶(0.1g)和对甲氧基苯甲酰氯(1.37g，8.0mmol)处理。除去冷却浴，室温下，将反应物搅拌22小时。再将反应物用三乙胺(0.51mL，3.65mmol)和对甲氧基苯甲酰氯(0.62g，3.65mmol)处理。搅拌8日后，将反应物用二氯甲烷(75mL)稀释，用水(50mL)分配，将水层用二氯甲烷(2×25mL)提取2次。将合并的有机层用5％KHSO4水溶液(2×30mL)、水(20mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到酰胺甲酯，为白色固体(3.7g，粗品)。
将该酰胺甲酯混悬于干燥的四氢呋喃(42mL)中，用三甲基硅醇钾(2.73g，21.0mmol)处理，在40℃下搅拌。4.5日后，将反应物用水(50mL)稀释，用2N HCl处理至pH＝1。真空过滤得到的白、黄色混悬液，用水洗涤，真空干燥，得到羧酸，为浅黄色固体(2.55g，2步收率82％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分10：制备
Figure A0080603304101
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分9的羧酸(2.2g，4.6mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(15mL)中，然后用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.3g，6.7mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(0.9g，6.7mmol)处理。在50℃下搅拌50分钟后，得到的混悬液变成澄清的琥珀色溶液。然后将该反应物用O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.8g，6.7mmol)处理，3分钟后接着用N-甲基吗啉(1.47mL，13mmol)处理。将反应物在50℃下搅拌。25小时后，真空浓缩反应物。将得到的残留物在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(25mL)提取，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2×25mL)洗涤2次，用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将得到的黄色油状物用甲醇(4mL)重结晶，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(1.81g，69％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分11：制备
Figure A0080603304111
将部分10的THP异羟肟酸酯(1.44g，2.43mmol)溶于乙腈(25mL)中，用水(15mL)稀释，然后用2N HCl水溶液(2.5mL，4.85mmol)处理。室温下2小时后，通入氮气流除去乙腈和过量的盐酸。在通氮气下过滤得到的白色混悬液，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(0.67g，56％)。MS(ES+)m/z：C24H35N3O7S计算值：509，实测值(M+1)510。实施例28：制备N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰
      基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603304112
部分12：制备
Figure A0080603304113
在通氮气下，在干燥仪器中，将实施例20部分F化合物(16.51g，30.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(61mL)中，室温下加入三甲基硅醇钾(11.8g，91.6mmol)。21小时后，真空浓缩反应液，将得到的残留物溶于水(100mL)中，用2N HCl处理至pH＝7。真空过滤白色混悬液，用水洗涤，真空干燥，得到羧酸，为白色固体(15.45g，96％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分13：制备
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分12的羧酸(15.45g，29.3mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(147mL)中，然后用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(8.44g，44mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(5.95g，44mmol)处理。室温下1小时20分钟后，将该混悬液用O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(5.15g，44mmol)处理，3分钟后接着用N-甲基吗啉(9.7mL，88mmol)处理。室温下搅拌16小时后，将反应物加热至50℃3小时，然后用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.41g，7.4mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(0.99g，7.3mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.86g，7.3mmol)和N-甲基吗啉(1.61mL，14.6mmol)处理。20小时后，真空浓缩反应物，将得到的残留物在乙酸乙酯(400mL)和水(400mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(200mL)提取，然后将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到THP异羟肟酸酯哌啶N-苄基，为棕色油状物(18.4g，100％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分14：制备
Figure A0080603304131
将部分13的THP异羟肟酸酯哌啶N-苄基(1.0g，1.6mmol)溶于甲醇(4.5mL)中，然后用甲酸铵(302mg，4.8mmol)处理，接着用披钯碳(Degussa催化剂，400mg占活性炭的10％，50％水)处理。室温下，将该黑色非均相混合液搅拌30分钟，用甲醇(4.5mL)稀释，然后再搅拌3小时。然后在通氮气下，将反应物通过用甲醇洗涤过的Celite垫过滤，真空浓缩滤液，得到THP异羟肟酸酯哌啶，为白色玻璃状泡沫(0.73g，85％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分15：制备
将部分14的THP异羟肟酸酯哌啶(0.34g，0.64mmol)顺次用甲醇(0.2mL)和4N HCl的1，4-二氧六环溶液(2mL，8mmol)处理，形成白色沉淀。室温下1小时后，将反应物用乙醚(5mL)稀释，通氮气下，将白色混悬液过滤，用乙醚洗涤，真空干燥得到标题化合物，为白色固体(0.18g，58％)。MS(FABMS)m/z C18H24N3O5SF3计算值：451，实测值(M+1)452。实施例29：制备双(2-氯乙基)-苄胺(部分16)
Figure A0080603304141
将双(2-氯乙基)胺盐酸盐(Aldrich，500g，2.8mol)、乙酸钠(229.8g，2.8mol)和苯甲醛(270.5mL，2.66mol)的四氢呋喃(2.5mL)混悬液冷却至10℃，用三乙酰氧基硼氢化钠(712.4g，3.36mol)处理，控制速率使温度不超过18℃。室温下，将该白色混悬液搅拌25小时后，加入乙酸乙酯(4L)猝灭反应物，接着加入2.5M氢氧化钠(3.5L)使混合液pH＝9。加入水(3L)，将混合物分配。将水层用乙酸乙酯(1.5L)提取。将合并的有机层用盐水(2×1L)洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品黄色油状物经硅胶(己烷)纯化，得到澄清的、无色油状物(482.6g，78％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。实施例30：制备1-(2-呋喃甲基)-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-
      哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺
Figure A0080603304142
部分17：制备
Figure A0080603304143
向实施例42部分1哌啶甲酯(3.91g，8.7mmol)和2-糠醛(0.79mL，9.6mmol)的二氯乙烷(58mL)溶液中，加入冰醋酸(0.5mL，8.7mmol)，接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.4g，11.3mmol)。64小时后，真空浓缩反应物，在乙酸乙酯(75mL)和水(75mL)之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液将水层调至碱性(pH＝8)，然后用乙酸乙酯(3×50mL)提取3次。将合并的有机层用水(25mL)洗涤，用盐水(2×25mL)洗涤2次，经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗品油状物用甲醇重结晶，得到棕、褐色固体，将其混悬于四氢呋喃(17.4mL)中，用三甲基硅醇钾(3.34g，26.0mmol)处理。室温下20小时后，将反应物用四氢呋喃(10mL)稀释，再加入三甲基硅醇钾(2.22g，17.3mmol)。7小时后，真空浓缩反应物，将得到的残留物溶于水(100mL)中，用2N HCl处理至pH＝7。真空过滤白色混悬液，用水洗涤，真空干燥，得到羧酸，为白色固体(4.4g，97％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分18：制备
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分17的羧酸(3.93g，7.61mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(38mL)中，然后用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.2g，11.4mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(1.54g，11.4mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.34g，11.4mmol)处理，接着用N-甲基吗啉(2.51mL，22.8mmol)处理。室温下17小时后，真空浓缩反应物，将得到的残留物在乙酸乙酯(175mL)和水(175mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(100mL)提取，然后将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将得到的油状物用甲醇(6mL)重结晶，得到THP异羟肟酸酯，为白色固体(2.48g，53％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分19：制备
Figure A0080603304161
将部分18的THP异羟肟酸酯(2.41g，3.91mmol)溶于甲醇(1.0mL)和1，4-二氧六环(15mL)中，然后用4N HCl的1，4-二氧六环溶液(10mL，39mmol)处理，形成棕色沉淀。室温下1小时后，将反应物用乙腈(3mL)稀释，通氮气下，将混悬液过滤，用乙腈洗涤，真空干燥得到标题化合物，为白色固体(1.68g，81％)。MS(EI)m/z C23H28N3O6SF3计算值：531，实测值(M+1)532。实施例31：制备4-[[4-[4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]苯氧基]-1-哌啶基]磺
      酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure A0080603304162
部分20：制备
Figure A0080603304163
在氮气、0℃下，在干燥仪器中，将4-[4-(三氟甲基)-苯氧基]苯酚(Aldrich，6.0g，23.6mmol)加入到用己烷预先洗涤过的氢化钠(60％矿油分散液，0.95g，23.6mmol)的二甲基甲酰胺(53mL)混悬液中。加入完毕后，移去冷却浴，将反应物温热至室温。30分钟后，将反应物冷却至0℃，加入4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例23部分B)(5.5g，19.7mmol)，然后加热至80℃。17小时后，再将反应物用氢化钠(60％矿油分散液，0.95g，23.6mmol)处理，并在10分钟后用4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(5.5g，19.7mmol)处理。47小时后，将反应物冷却至室温，用水(10mL)猝灭，真空浓缩，在乙醚(100mL)和水(100mL)之间分配。将水层用乙醚(2×25mL)提取2次，然后用乙酸乙酯(50mL)提取。将合并的有机层用水(25mL)洗涤、再用盐水(2×25mL)洗涤2次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，真空干燥得到棕色油状物。
室温下，将该粗品油状物用4N HCl的1，4-二氧六环溶液(47mL，188mmol)处理。2小时后，真空浓缩反应物，在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)之间分配。加入饱和碳酸氢钠水溶液，将水层调至pH＝8，然后用乙酸乙酯(2×25mL)提取2次。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，真空干燥得到棕色油状物。该粗产物经硅胶(己烷/乙酸乙酯)纯化，得到胺，为黄、橙色固体(5.5g，2步收率69％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分21：制备
Figure A0080603304171
向0℃下的部分20胺(4.5g，13.3mmol)和三乙胺(3.72mL，26.7mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中，加入甲磺酰氯(1.55mL，20.0mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液。室温下2.5小时后，真空除去溶剂。将残留物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，并用10％盐酸水溶液调至pH＝4。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到甲基磺酰胺，为白、黄色固体(5.6g，100％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分22：制备
Figure A0080603304181
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分21的甲基磺酰胺(5.62g，13.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(27mL)中，冷却至-75℃。然后将得到的溶液用1M双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(40.6mL，41.0mmol)处理，期间保持温度低于-65℃。30分钟后，将反应物用氯甲酸甲酯(1.05mL，13.5mmol)的干燥四氢呋喃(13mL)溶液处理，期间保持温度低于-70℃。在-60℃下3小时后，将反应物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)猝灭，温热至室温，真空浓缩。将得到的残留物在乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)之间分配。
将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到亚甲基磺酰胺，为黄色油状物(6.32g，98.6％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分23：制备
Figure A0080603304182
向部分22亚甲基磺酰胺(2.56g，5.41mmol)的二甲基甲酰胺(14mL)溶液中，加入双(2-溴乙基)醚(1.38g，5.95mmol)、18-冠醚-6(250mg)，然后加入碳酸钾(2.24g，16.2mmol)。在60℃下，将该非均相混合液搅拌22小时，再向反应物中加入碳酸钾(0.75g，5.4mmol)。再过17小时后，再向反应物中加入碳酸钾(0.75g，5.4mmol)。30分钟后，真空浓缩反应物，将得到的油状物在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2×50mL)提取2次，再将合并的有机层用水(50mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得到吡喃甲酯，为白色固体(2.84g，97％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分24：制备
Figure A0080603304191
在室温、氮气下，在干燥仪器中，将部分23的吡喃甲酯(2.55g，4.69mmol)混悬于干燥的四氢呋喃(10mL)中，加入三甲基硅醇钾(1.81g，14.1mmol)。28小时后，向反应物中再加入三甲基硅醇钾(0.3g，2.3mmol)。21小时后，向反应物中再加入三甲基硅醇钾(0.3g，2.3mmol)。3小时后，真空浓缩反应液，将得到的残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(2×25mL)提取2次，然后将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，真空干燥得到羧酸，为棕色固体(1.71g，69％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分25：制备
在通氮气下，在干燥仪器中，将部分24的羧酸(1.44g，2.72mmol)溶于干燥的二甲基甲酰胺(14mL)中，然后用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.78g，4.1mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(0.55g，4.1mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.48g，4.1mmol)处理，接着用N-甲基吗啉(0.90mL，8.16mmol)处理。室温下26小时后，真空浓缩反应物，将得到的残留物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。将水层用乙酸乙酯(20mL)提取，然后将合并的有机层用5％KHSO4水溶液(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。得到的黄色油状物经硅胶(1∶1，己烷∶乙酸乙酯)纯化，得到THP异羟肟酸酯，为黄色油状物(0.96g，56％)。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分26：制备
Figure A0080603304201
将部分25的THP异羟肟酸酯(0.82g，1.3mmol)溶于乙腈(10mL)中，然后用10％HCl水溶液(10mL，12mmol)处理。室温下25小时后，用氮气流除去乙腈和过量的盐酸。通氮气下，将得到的白色混悬液过滤，用水洗涤，真空干燥得到标题化合物，为白色固体(0.39g，55％)。HRMS m/z C24H35N3O7S计算值：545.1569，实测值545.1586。实施例32：制备四氢-N-羟基-4-[[4-(4-戊基苯基)-1-哌嗪基]-磺酰基]-2H-吡喃-4-甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603304211
部分A：向叔丁基哌嗪(5.00g，26.84mmol)的甲苯(50mL)溶液中，加入叔丁醇钠(3.01g，31.32mmol)。室温下搅拌5分钟后，向反应混合物中加入1-溴-4-正戊基苯(5.08g，22.37mmol)、2，2’-双(二苯膦基)-1，1’-联萘基(BINAP)(0.418g，0.671mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.205g，0.224mmol)。将得到的混合液加热至80℃22小时。冷却至室温后，将反应混合液通过Celite垫过滤，用四氢呋喃和甲醇洗涤。真空浓缩滤液，得到芳基Boc-哌嗪，为橙色油状固体(9.60g，＞100％)。
部分B：将部分A的芳基Boc-哌嗪(9.60g，约22.37mmol)用4N HCl的二氧六环溶液(56mL)处理。室温下将得到的混合液搅拌2小时，然后真空浓缩反应物。加入乙醚(50mL)，过滤收集沉淀，得到芳基哌嗪，为棕色固体(8.49g，100％)。
部分C：向冷却至0℃的部分B的芳基哌嗪(4.00g，13.10mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(5.48mL，39.30mmol)，然后加入甲磺酰氯(1.22mL，15.72mmol)。加入完毕后，移去冷却浴，将得到的混合液搅拌2小时。然后真空浓缩反应混合液，将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。形成乳液，过滤收集固体。将该固体用乙酸乙酯研磨，得到甲基磺酰胺，为棕色固体(3.99g，98％)。
部分D：向冷却至-78℃的部分C的甲基磺酰胺(3.35g，10.79mmol)的四氢呋喃(50mL)混悬液中，加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(24.00mL，1.0M四氢呋喃液，24.00mmol)，控制加入速度以保持反应混合物温度不超过-70℃。加入完毕后，移去冷却浴。30分钟后，再加上冷却浴，加入碳酸二甲基酯(1.09mL，12.95mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液。30分钟后，再加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(5.40mL，1.0M四氢呋喃液，5.40mmol)，接着再加入碳酸二甲基酯(0.273mL，3.24mmol)。在-78℃下搅拌1小时后，将反应物用加入的饱和NH4Cl水溶液猝灭，真空浓缩。将残留物用水稀释，用乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层用5％KHSO4、饱和NaCl洗涤，然后经Na2SO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到磺酰胺酯，为棕色固体(1.20g，30％)。
部分E：向部分D的磺酰胺酯(1.20g，3.26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入碳酸钾(1.35g，9.78mmol)和二溴乙醚(0.430mL，3.42mmol)，将得到的混合液加热至40℃。21小时后，再加入碳酸钾(0.450g，3.26mmol)和二溴乙醚(0.102mL，0.815mmol)，将得到的混合液加热至40℃4小时。冷却至室温后，将反应物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到酯，为浅黄色固体(1.23g，86％)。
部分F：向部分E酯(1.23g，2.80mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(0.718g，5.60mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。然后用水稀释，用1N HCl酸化(pH-7.0)。过滤收集沉淀。将得到的固体悬浮于乙腈中，然后真空浓缩，得到酸，为灰白色固体(0.910g，76％)。
部分G：向部分F的酸(0.910g，2.14mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混悬液中，加入1-羟基苯并三唑(0.347g，2.57mmol)、N-甲基吗啉(0.701mL，6.42mmol)、O-(四氢吡喃基(tetrahydro puranyl))羟胺(0.752g，6.42mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.574g，3.00mmol)。室温下，将得到的混合液搅拌22小时。然后将反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用水、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到保护的异羟肟酸酯，为澄清油状物(1.11g，99％)。
部分H：将部分G的保护的异羟肟酸酯(1.10g，2.10mmol)用4NHCl的二氧六环溶液(5.25mL)和甲醇(0.851mL，21.00mmol)处理，室温下，将得到的混合液搅拌2小时。加入乙醚(20mL)，过滤收集沉淀，得到标题化合物，为灰白色固体(0.972g，97％)。MS MH+C21H34O5N3S计算值：440。实测值：440。实施例33：制备四氢-N-羟基-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)磺酰基]-2H-吡喃-4-
      甲酰胺
Figure A0080603304231
部分A：向双(2-溴乙基)醚(1.55g，6.70mmol)的丙酮(30mL)溶液中，加入碳酸钾(9.26g，67.00mmol)、18-冠醚-6(500mg)和部分B的磺酰胺酯SC-81434A(2.00g，6.70mmol)。将反应混合液加热回流15小时，然后通过Celite垫过滤，真空浓缩滤液。将得到的残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，用碳酸钾(9.26g，67.00mmol)、18-冠醚-6(500mg)和双(2-溴乙基)醚(1.55g，6.70mmol)处理，在60℃下，将得到的混合液加热6小时。真空浓缩反应混合液，将残留物在水和氯仿之间分配。将水层再用氯仿提取。将合并的有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥。层析(硅胶，带有5％乙腈的乙酸乙酯/己烷)得到环合的酯，为浅黄色油状物(1.34g，54％)。
部分B：向部分A的环合的酯(1.34g，3.64mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，加入三甲基硅醇钾(1.40g，10.92mmol)。室温下，将得到的混合液搅拌24小时，然后通过在反应混合物中通入N2流除去四氢呋喃。将残留物溶于水中，用乙醚洗涤，然后用1N HCl酸化(pH-3.0)，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，然后经Na2SO4干燥。真空浓缩得到酸，为灰白色固体(1.20g，79％)。
部分C：向部分B的酸(1.00g，2.82mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液中，加入1-羟基苯并三唑(0.457g，3.38mmol)、N-甲基吗啉(0.924mL，8.46mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.469g，4.23mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.757g，3.95mmol)。室温下，将得到的混合液搅拌23小时。然后真空浓缩。将得到的残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将水层再用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。将得到的固体用乙醚洗涤，得到保护的异羟肟酸酯，为灰白色固体(1.08g，84％)。
部分D：向部分C的保护的异羟肟酸酯(1.08g，2.38mmol)的乙腈(8.0mL)和水(4.0mL)溶液中，加入10％HCl(2.0mL)。室温下搅拌20小时后，通过在反应混合物中通入N2流除去乙腈。将水溶性反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。真空浓缩后，将该固体用乙醚洗涤，得到标题化合物，为浅粉色固体(0.503g，57％)。MS MH+C16H24O5N3S1计算值：370，实测值：370。实施例34：制备N-羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-[[4-[[4-(三氟甲基)苯甲
      酰基]氨基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
部分A：向4-氨基-1-苄基哌啶(10.0g，45.82mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(30.0g，137.46mmol)和催化量的N，N-二甲氨基吡啶。将得到的混合液加热回流5小时。冷却至室温，然后真空浓缩反应混合液。将固体用己烷洗涤，得到氨基甲酸酯，为白色结晶固体(13.7g，＞100％)。
部分B：向部分A的氨基甲酸酯(10.0g，34.43mmol)的甲醇(200mL)溶液中，加入甲酸铵(6.51g，103.29mmol)和4％Pd/C。将得到的混合液加热回流1.5小时。冷却至室温，然后将反应混合液通过Celite垫过滤，用甲醇洗涤。真空浓缩滤液，得到哌啶，为灰白色固体(6.90g，100％)。
部分C：向冷却至0℃的部分B哌啶(6.90g，34.43mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入三乙胺(5.28mL，37.87mmol)，接着加入甲磺酰氯(2.79mL，36.12mmol)。加入完毕后，移去冷却浴，将得到的混合液搅拌15小时。真空浓缩，然后将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。将得到的固体用己烷洗涤，得到磺酰胺，为灰白色固体(9.12g，95％)。
部分D：向冷却至-78℃下的双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(50.0mL，1.0M四氢呋喃液，50.00mmol)溶液中，加入部分C磺酰胺(4.49g，16.13mmol)的四氢呋喃(40mL)混悬溶液。加入完毕后，移去冷却浴，0.5小时后再加上冷却浴。向得到的混合液中快速加入氯甲酸甲酯(1.37mL，17.74mmol)。0.5小时后，加入饱和NH4Cl猝灭反应混合物，然后真空浓缩四氢呋喃。将反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，然后经Na2SO4干燥，真空浓缩得到磺酰胺酯，为灰白色固体(5.29g，97％)。
部分E：将部分D的磺酰胺酯(5.27g，5.67mmol)用4N HCl的二氧六环(40mL)溶液处理。室温下搅拌1小时后，真空浓缩反应混合液。将得到的固体用己烷洗涤，得到胺，为棕色固体(4.19g，98％)。
部分F：向冷却至0℃的部分E胺(1.50g，5.50mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入三乙胺(1.61mL，11.55mmol)，接着加入(三氟甲基)苯甲酰氯(0.858mL，5.78mmol)。加入完毕后，移去冷却浴，室温下搅拌3.5小时后，真空浓缩反应混合液。将固体用水和乙醚洗涤，得到酰胺，为棕色固体(1.79g，80％)。
部分G：向部分F酰胺(1.52g，3.72mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中，加入碳酸钾(1.54g，11.16mmol)、18-冠醚-6(0.5g)和双(2-氯乙基)苄胺(0.864g，3.72mmol)。在60℃下，将得到的混合液加热22小时，然后加入碳酸钾(0.514g，3.72mmol)和双(2-氯乙基)苄胺(0.216g，0.93mmol)。在60℃下，将得到的混合液加热14.5小时，然后加入碳酸钾(0.514g，3.72mmol)。在60℃下，将得到的混合液加热14小时，然后加入碳酸钾(0.514g，3.72mmol)和双(2-氯乙基)苄胺(0.216g，0.93mmol，通过Darren Kassib制备)。在60℃下，将得到的混合液加热24小时。冷却至室温后，将反应混合液用水稀释，用氯仿提取。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。层析(硅胶，带有5％甲醇的乙酸乙酯/己烷)，然后用乙醚研磨得到环合的酯，为灰白色固体(0.950g，45％)。
部分H：向部分G的环合的酯(0.950g，1.67mmol)的甲醇(10mL)溶液中，加入甲酸铵(0.317g，5.02mmol)和10％Pd/C(0.320g)。将得到的混合液加热回流1.5小时。冷却至室温后，将反应混合液通过Celite垫过滤，用甲醇洗涤。真空浓缩滤液得到胺，为灰色固体(0.760g，95％)。
部分I：向部分H胺(0.760g，1.59mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中，加入碳酸钾(0.330g，2.39mmol)和2-溴乙基甲醚(0.225mL，2.39mmol)。室温下，将得到的混合液搅拌过周末，然后加入碳酸钾(0.055g，0.398mmol)和2-溴乙基甲醚(0.037mL，0.398mmol)。室温下搅拌24小时后，将反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。层析(硅胶，带有5％甲醇的乙酸乙酯/己烷)，得到烷基化的胺，为白色固体(0.550g，65％)。
部分J：向部分I的烷基化胺(0.540g，1.01mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中，加入三甲基硅醇钾(0.388g，3.02mmol)。室温下，将得到的混合物搅拌18小时。然后，通过在反应混合液中通入N2除去四氢呋喃。将反应混合液用水稀释，用1N HCl中和(pH-7)。真空浓缩得到的水性反应混合液，得到粗品酸，为粉色固体(0.610g，＞100％)。
部分K：向部分J的粗品酸(0.610g，约1.01mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中，加入1-羟基苯并三唑(0.164g，1.21mmol)、N-甲基吗啉(0.331mL，3.03mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.177g，1.52mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.271g，1.41mmol)。室温下搅拌0.5小时后，加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)。室温下搅拌过夜(约18小时)，将反应混合液加热至45℃24小时。然后将反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。将得到的固体用乙醚洗涤，得到保护的异羟肟酸酯，为灰白色固体(0.300g，49％)。
部分L：向部分K的保护的异羟肟酸酯(0.300g，0.483mmol)的二氧六环(3.0mL)和甲醇(1.0mL)溶液中，加入4N HCl的二氧六环溶液(1.2mL)。室温下搅拌1.5小时后，然后在反应混合物中通入N2流除去溶剂。将得到的固体用乙醚洗涤，得到标题化合物，为粉色固体(0.193g，70％)。MS MH+C22H32O6N4S1F3计算值：537。实测值：537。实施例35：制备N-羟基-1-苯基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶
      基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603304271
部分A：向市售提供的4-羟基哌啶(46.3g，458mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中，慢慢加入三乙胺(67.0mL，481mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(100g，458mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液。室温下搅拌17小时后，真空浓缩反应混合液。将残留物溶于乙酸乙酯(500mL)中，用5％KHSO4、饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。用己烷结晶，得到氨基甲酸酯，为灰白色固体(87.8g，95％)。
部分B：向冰浴预先冷却的部分A的氨基甲酸酯(5.00g，24.84mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加入三乙胺(3.81mL，27.32mmol)，接着加入甲磺酰氯(2.02mL，26.08mmol)。加入完毕后，移去冷却浴。搅拌2小时，然后真空浓缩反应混合液。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。再将水层用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。真空浓缩，得到甲磺酸酯，为灰白色固体(7.34g，＞100％)。
部分C：向冷却至0℃的4-(三氟甲氧基)-苯酚(2.00g，11.23mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中，加入氢化钠(0.449g，60％油分散液，11.23mmol)。加入完毕后，移去冷却浴，0.5小时后再加上冷却浴。向得到的混合液中加入部分B的甲磺酸酯(2.61g，9.36mmol)。然后将反应混合液加热至40℃。在40℃下搅拌15小时后，将反应温度升高至80℃。在80℃下8小时后，将反应混合液在冷却浴中冷却，再加入氢化钠(0.225g，60％油分散液，5.62mmol)。30分钟后，加入部分B的甲磺酸酯(1.31g，4.68mmol)，将得到的混合液加热至80℃。在80℃下15小时后，将反应物冷却至室温，真空浓缩。将残留物在水和乙醚之间分配。将有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。真空浓缩，将残留物用4N HCl的二氧六环(30mL)溶液处理。室温下搅拌2小时后，真空浓缩反应混合液。加入水，将反应物用乙酸乙酯提取。然后用2.5N NaOH将水层调至碱性(pH-10)并用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。真空浓缩，得到胺，为灰白色固体(1.67g，68％)。
部分D：向冷却浴预先冷却的部分C的胺(11.5g，44.1mmol)的二氯甲烷(125mL)溶液中，加入三乙胺(12.3mL，88.1mmol)，接着加入甲磺酰氯(5.1mL，66.1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。加入完毕后，移去冷却浴。室温下1小时后，真空浓缩反应混合液。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到磺酰胺，为灰白色固体(10.77g，72％)。
部分E：向冷却至-75℃的部分D的磺酰胺(10.77g，31.8mmol)的四氢呋喃(64mL)溶液中，加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(80mL，1M四氢呋喃液，80.0mmol)，控制加入速度使反应物温度不超过-65℃。在-75℃下搅拌30分钟后，慢慢加入氯甲酸甲酯(2.45mL，31.8mmol)的四氢呋喃(32mL)溶液，控制加入速度使反应物温度不超过-65℃。在-75℃下搅拌30分钟后，加入饱和NH4Cl猝灭反应，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，然后经Na2SO4干燥。真空浓缩得到磺酰胺酯，为黄色油状物(12.69g，100％)。
部分F：向冷却至0℃的二溴三苯基正膦(50.0g，118.45mmol)的二氯甲烷(200mL)混悬液中，加入N-苯基二乙醇胺(10.0g，55.18mmol)。加入完毕后，移去冷却浴。室温下搅拌17.5小时后，真空浓缩反应混合液。然后将残留物用温乙酸乙酯处理，除去得到的沉淀，真空浓缩滤液。层析(硅胶，己烷/二氯甲烷)得到二溴胺，为浅黄色油状物(5.85g，35％)。
部分G：向部分F的二溴胺(5.60g，18.24mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入碳酸钾(6.87g，49.74mmol)、部分E的磺酰胺酯(6.59g，16.58mmol)和18-冠醚-6(1.66g)。在80℃下，将得到的混合液加热14.5小时，然后加入碳酸钾(3.44g，24.89mmol)。在80℃下搅拌7.5小时后，将反应混合液冷却至室温，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中，通过Celite垫过滤，真空浓缩滤液。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到黄色固体，用热甲醇洗涤后，得到环合的酯，为灰白色固体(3.15g，35％)。
部分H：向部分G的环合的酯(3.15g，5.81mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中，加入三甲基硅醇钾(2.24g，17.43mmol)。室温下，将得到的混合液搅拌24小时，然后加入水。用1N HCl中和(pH-7)后，真空浓缩除去四氢呋喃。再调节含水反应混合物的pH(pH＝7)，过滤收集沉淀得到酸，为灰白色固体(2.97g，97％)。
部分I：向部分H酸(2.97g，5.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中，加入1-羟基苯并三唑(0.911g，6.74mmol)、N-甲基吗啉(1.85mL，16.86mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(1.98g，16.86mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.51g，7.87mmol)。室温下搅拌18小时后，真空浓缩反应混合液。加入水，将反应混合物的水溶液用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。将得到的固体用热甲醇洗涤，得到保护的异羟肟酸酯，为白色固体(3.09g，88％)。
部分J：将部分I的保护的异羟肟酸酯(3.09g，4.92mmol)用4N HCl的二氧六环溶液(12.0mL)和甲醇(1.99mL，49.23mmol)处理。室温下搅拌数分钟后，再加入二氧六环(10mL)。室温下搅拌1.5小时，然后加入乙醚，过滤收集沉淀，得到标题化合物，为灰白色固体(2.67g，94％)。MS MH+C24H29O6N3S1F3计算值：544。实测值：544。实施例36：制备N-羟基-1-苯基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]
      磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603304301
部分A：向实施例35部分A的氨基甲酸酯(6.03g，30.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，加入Cs2CO3(9.77g，30.0mmol)和4-氟三氟甲苯(3.8mL，30.0mmol)。在90℃下搅拌19小时后，再加入Cs2CO3(3.26g，10.0mmol)和4-氟三氟甲苯(0.95mL，10.0mmol)。在90℃下搅拌46小时后，真空浓缩反应混合液。将残留物溶于乙酸乙酯中，将有机层用水、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到Boc-胺，为白色固体(6.0g，58％)。
部分B：将部分A的Boc-胺(4.10g，11.87mmol)用4N HCl的二氧六环溶液(20.0mL)处理。室温下搅拌1.5小时，然后真空浓缩反应混合液，得到胺，为白色固体(3.54g，＞100％)。
部分C：向冷却浴冷却的部分B胺(3.34g，11.87)的二氯甲烷(40mL)溶液中，加入三乙胺(3.31mL，23.74mmol)，接着加入甲磺酰氯(1.38mL，17.81mmol)。加入完毕后，移去冷却浴。室温下搅拌2小时，然后真空浓缩反应混合液。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配。将有机层用5％KHSO4、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。真空浓缩，得到磺酰胺，为浅黄色固体(4.25g，＞100％)。
部分D：向冷却至-40℃的部分C的磺酰胺(5.00g，15.46mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(31.0mL，1M四氢呋喃液，31.0mmol)，控制加入速度使反应物温度不超过-35℃。在-40℃下搅拌30分钟后，加入碳酸二甲酯(1.56mL，18.55mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，控制加入速度使反应物温度不超过-35℃。在-40℃下搅拌30分钟后，加入饱和NH4Cl猝灭反应物。将得到的混合物慢慢温至室温，然后真空除去四氢呋喃。将含水反应混合物用水稀释用乙酸乙酯和乙醚提取。将合并的有机层用5％KHSO4、饱和NaCl洗涤，然后经Na2SO4干燥。真空浓缩得到磺酰胺酯，为稠的、黄色油状物(5.75g，97％)。
部分E：向实施例35部分F的二溴胺(7.00g，22.80mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(45mL)溶液中，加入碳酸钾(9.45g，68.40mmol)、部分D的磺酰胺酯(8.70g，22.80mmol)和18-冠醚-6(2.28g)。在80℃下，将得到的混合液加热15小时，然后再加入碳酸钾(4.73g，34.22mmol)。然后将得到的混合液加热至80℃6小时。冷却至室温后，将反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，再将得到的固体用沸腾甲醇洗涤，得到环合的酯，为灰白色固体(4.50g，37％)。
部分F：向部分E的环合酯(4.50g，8.55mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，加入三甲基硅醇钾(3.29g，25.64mmol)。室温下，将得到的混合液搅拌22小时。将反应混合液用水稀释，用1N HCl中和(pH-7)。真空浓缩除去四氢呋喃，过滤收集沉淀。将该固体混悬于乙腈中，真空浓缩得到酸，为白色固体(4.05g，92％)。
部分G：向部分F酸(4.05g，7.90mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中，加入1-羟基苯并三唑(1.28g，9.48mmol)、N-甲基吗啉(2.59mL，23.70mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(2.78g，23.70mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(2.12g，11.06mmol)。室温下搅拌16小时后，将反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。将固体用沸腾甲醇洗涤，得到保护的异羟肟酸酯，为白色固体(4.12g，85％)。
部分H：将部分G的保护的异羟肟酸酯(4.12g，6.74mmol)用4NHCl的二氧六环溶液(12.0mL)和甲醇(1.99mL，49.23mmol)处理。室温下搅拌数分钟后，再加入二氧六环(10mL)。室温下搅拌1.5小时，然后加入乙醚，过滤收集沉淀，得到标题化合物，为灰白色固体(3.32g，87％)。MS MH+C24H29O5N3S1F3计算值：528，实测值：528。实施例37：制备4-[[4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-1-哌嗪基]-磺酰基]-N-
      羟基-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603304331
部分A：向4-溴哌啶氢溴酸盐(30g，122.5mmol)和N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺的四氢呋喃(250mL)混悬液中，加入N-甲基吗啉(15g，148.3mmol)，接着加入催化量的N，N-二甲氨基吡啶。室温下搅拌17小时后，真空浓缩反应混合液。将残留物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用10％HCl溶液、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。真空浓缩得到氨基甲酸酯，为澄清油状物(33.0g，90％)。
部分B：向部分A的氨基甲酸酯(30.4g，101.96mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液中，加入硫代乙酸钾(12.75g，111.64mmol)，将得到的混合液在室温下搅拌。23小时后，将反应混合液加热至60℃。在60℃下加热3小时后，真空浓缩反应混合液。将残留物溶于乙酸乙酯中，通过Celite垫过滤。真空浓缩滤液。将残留物再溶于乙酸乙酯中，将有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)，得到硫代乙酸酯，为橙色油状物(22.8g，76％)。
部分C：向部分B硫代乙酸酯(22.8g，77.71mmol)的四氯化碳(240mL)和乙醇(60mL)溶液中，通入Cl2。待放热完毕后，停止通入Cl2。向反应混合液中通入N2数分钟，然后真空浓缩，得到磺酰氯(25.5g，＞100％)为棕色油状物。
部分D：向叔丁基哌嗪(5.24g，28.15mmol)的甲苯(50mL)溶液中，加入叔丁醇钠(3.16g，32.84mmol)。室温下，将得到的混合液搅拌数分钟，然后加入1-溴-4-叔丁基苯(5.00g，23.46mmol)、BINAP(0.438g，0.704mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.215g，0.235mmol)。将得到的混合液加热至80℃16小时。冷却至室温后，加入乙醚，将反应混合液通过Celite垫过滤，真空浓缩滤液。将残留物溶于乙醚中，用水、5％KHSO4、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。真空浓缩得到苯基-哌嗪，为棕色固体(7.80g，＞100％)。
部分E：将部分D的苯基-哌嗪(7.8g，24.49mmol)用4N HCl的二氧六环(61mL)溶液处理。室温下，将得到的反应混合液搅拌1小时，然后真空浓缩。将固体用乙醚洗涤，得到胺盐酸盐，为芥末色固体(6.10g，98％)。
部分F：向冷却浴冷却的部分D胺盐酸盐(1.50g，5.89mmol)和三乙胺(1.81mL，12.96mmol)的二氯甲烷(10mL)混悬液中，加入部分C的磺酰氯(1.82g，5.73mmol)。加入完毕后，移去冷却浴。室温下搅拌2小时后，真空浓缩反应混合液。将残留物在水和乙酸乙酯之间分配，将水层再用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用5％KHSO4、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。将得到的固体用甲醇研磨，得到磺酰胺，为浅棕色固体(1.41g，49％)。
部分G：室温下，向部分F磺酰胺(1.40g，2.80mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(6.20mL，1.0M四氢呋喃液，6.20mmol)。室温下搅拌1小时后，加入碳酸二甲酯(0.283mL，3.36mmol)。室温下，将得到的混合液搅拌3小时，再加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(3.10mL，1.0M四氢呋喃液，3.10mmol)。室温下2小时后，再加入碳酸二甲酯(0.140mL，1.66mmol)。室温下搅拌过夜(约18小时)，然后加入饱和NH4Cl猝灭反应。将反应物用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用5％KHSO4、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。将得到的固体用甲醇研磨，得到磺酰胺酯，为棕色固体(1.29g，83％)。
部分H：向部分G的磺酰胺酯(1.29g，2.31mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液和10％Pd/C(0.300g)中，通入H2。待向反应物中通入H2 17小时后，向混合液同通入N2，通过Celite垫过滤，用四氢呋喃洗涤。真空浓缩滤液得到胺，为深棕色粘性固体(0.950g，97％)。
部分I：向部分H胺(0.940g，2.22mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)溶液中，加入碳酸钾(0.614g，4.44mmol)和2-溴乙基甲醚(0.313mL，3.33mmol)。室温下，将得到的混合液搅拌3日。真空浓缩反应混合液，将残留物溶于乙酸乙酯中，通过Celite垫过滤。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到烷基化的胺，为灰白色固体(0.595g，56％)。
部分J：向部分I的烷基化胺(0.595g，1.24mmol)的四氢呋喃(8.0mL)溶液中，加入三甲基硅醇钾(0.318g，2.48mmol)。室温下搅拌17小时后，通过在反应混合液中通入N2除去四氢呋喃。将残留物溶于水中，将含水反应混合液用1N HCl中和(pH＝7)。过滤收集沉淀，得到酸，为灰白色固体(0.475g，82％)。
部分K：向部分J酸(0.475g，1.02mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中，加入1-羟基苯并三唑(0.165g，1.22mmol)、N-甲基吗啉(0.334mL，3.06mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.359g，3.06mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.274g，1.43mmol)。室温下，将得到的反应混合液搅拌17.5小时，然后加热至60℃6小时。向反应混合液中加入三乙胺(0.427mL，3.06mmol)，将得到的混合液加热至60℃21小时。冷却至室温后，真空浓缩反应混合液。将残留物混悬于水中，用1N HCl酸化(pH＝1)，然后真空浓缩。向得到的固体的N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶液中加入1-羟基苯并三唑(0.119g，0.881mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.197g，1.03mmol)。室温下搅拌1小时后，加入N-甲基吗啉(0.400mL，3.67mmol)、O-(四氢吡喃基)羟胺(0.258g，2.20mmol)。室温下搅拌2日后，将反应混合液用水稀释，中和(pH＝7)，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。将该粗品保护的异羟肟酸酯用4N HCl的二氧六环溶液(1.8mL)和甲醇(0.309mL)处理。室温下搅拌1.5小时后，加入乙醚，过滤收集沉淀。将该固体用乙腈洗涤，得到标题化合物，为棕色固体(0.188g，49％)。MS MH+C23H39O5N4S1计算值：483，实测值：483。实施例38：制备4-[[4-(4-丁氧基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基]-N-羟基-1-(2-
      甲氧基乙基)-4-哌啶甲酰胺，二盐酸盐
Figure A0080603304361
部分A：向正丁氧基溴苯(5.00g，21.82mmol)的甲苯(50mL)溶液中，加入叔丁基哌嗪(4.88g，26.18mmol)和叔丁醇钠(2.94g，30.55mmol)。室温下搅拌数分钟后，加入BINAP(0.408g，0.655mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.200g，0.218mmol)。将得到的混合液加热至80℃21小时。冷却至室温后，将反应混合液通过Celite垫过滤，用乙醚和二氯甲烷洗涤。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到苯基-哌嗪，为棕色固体(5.56g，76％)。
部分B：将部分A的苯基-哌嗪(5.56g，16.62mmol)用4N HCl的二氧六环溶液(42mL)处理。室温下，将得到的混合液搅拌1.5小时，然后真空浓缩。将得到的固体用乙醚洗涤，得到胺盐酸盐，为灰白色固体(4.60g，＞100％)。
部分C：向冷却至0℃的部分B胺盐酸盐(2.24g，8.26mmol)和三乙胺(2.41mL，17.31mmol)的二氯甲烷溶液中，缓慢加入实施例37部分C的磺酰氯(2.50g，7.87mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。加入完毕后，移去冷却浴。室温下搅拌4小时，再加入三乙胺(1.25mL，8.97mmol)。室温下将得到的混合液搅拌2.5小时，真空浓缩。将残留物在5％KHSO4溶液和乙酸乙酯之间分配。将有机层用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到磺酰胺，为灰白色固体(3.21g，75％)。
部分D：向冷却至0℃的上述磺酰胺(3.18g，6.17mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(13.6mL，1.0M四氢呋喃液，13.6mmol)。加入完毕后，移去冷却浴，1小时后再加上冷却浴。向得到的混合液中加入碳酸二甲酯(0.624mL，7.40mmol)。加入完毕后，移去冷却浴。室温下搅拌过夜(约18小时)，再加入碳酸二甲酯(0.260mL，3.09mmol)。室温下搅拌2小时后，再加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(3.09mL，1.0M四氢呋喃液，3.09mmol)。室温下搅拌2小时后，将反应混合液冷却至0℃，然后加入饱和NH4Cl猝灭。真空浓缩四氢呋喃，将反应混合物水溶液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用5％KHSO4、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。层析(硅胶，乙酸乙酯/己烷)得到磺酰胺酯，为浅黄色胶状物(1.76g，50％)。
部分E：向部分D的磺酰胺酯(1.76g，3.07mmol)和10％Pd/C(0.307g)的四氢呋喃(25mL)混悬溶液中，通入H2。待向反应混合物中通入H2 23小时后，向混合液同通入N2，通过Celite垫过滤，用甲醇洗涤。真空浓缩滤液得到胺，为浅黄色胶状物(1.19g，88％)。
部分F：向部分E胺(1.19g，2.71mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入碳酸钾(0.749g，5.42mmol)和2-溴乙基甲醚(0.382mmol，4.07mmol)。室温下，将得到的混合液搅拌21小时。真空浓缩反应混合液，将残留物溶于乙酸乙酯中，通过Celite垫过滤。层析(硅胶，带有5％甲醇的乙酸乙酯/己烷)得到烷基化的胺，为棕色固体(0.770g，57％)。
部分G：向部分F的烷基化胺(0.770g，1.55mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中，加入三甲基硅醇钾(0.398g，3.10mmol)。室温下搅拌3小时后，再加入四氢呋喃(5.0mL)。室温下，将得到的混合液搅拌24小时，然后通过在反应混合液中通入N2除去四氢呋喃。向残留物中加入乙腈(20mL)和1N HCl(5mL)。室温下，将得到的混合液搅拌数分钟，然后真空浓缩，得到粗品酸，为棕色固体(0.806g，＞100％)。
部分H：向部分G粗品酸(0.806g，约1.55mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7.0mL)混悬液中，加入1-羟基苯并三唑(0.251g，1.86mmol)和1-3-[(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.416g，2.17mmol)。室温下搅拌1.5小时，然后加入N-甲基吗啉(0.847mL，7.75mmol)和O-(四氢吡喃基)羟胺(0.545g，4.65mmol)。室温下搅拌过夜(约18小时)，将反应混合液用水稀释，用乙酸乙酯提取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥。层析(硅胶，带有5％甲醇的乙酸乙酯/己烷)得到保护的异羟肟酸酯，为黄色粘性油状物(0.687g，76％)。
部分I：将部分H保护的异羟肟酸酯(0.687g，1.18mmol)用4N HCl的二氧六环溶液(2.95mL)和甲醇(0.500mL)处理。室温下，将得到的混合液搅拌1.5小时，然后加入乙醚。过滤收集沉淀，用乙醚洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体(0.530g，79％)。MS MH+C23H39N4O6S1计算值：499，实测值：499。实施例39：制备N-羟基-4-[[1’-(2-甲氧基苯基)[4，4’-联哌啶]-1-基]磺
      酰基]-1-(苯甲基)-4-哌啶甲酰胺，二盐酸盐
Figure A0080603304381
制备1：制备
Figure A0080603304391
将N-(叔丁氧基羰基)-4，4’-联哌啶(根据WO94/14776；制备22说明制备)(3.5g，30mmol)和叔丁醇钠(Aldrich，1.8mL，110mmol)、2-溴苯甲醚(Aldrich，2g，mmol)、BINAP(Aldrich，150mg)、氯化钯(Aldrich，50mg)在甲苯(22mL)中搅浆，然后加热至80℃。待原料消失后，除去溶剂，将残留物用乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)溶解。分离后，将有机层用5％NaHSO4(3x-50mL)和盐水(1x-50mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到N-芳基Boc联哌啶，为油状物(6.5g)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分2：制备
Figure A0080603304392
向部分1产物(6g)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(50mL，200mmol)。将混合液在室温下搅拌，直至LC表明原料消失(约1小时)。然后除去溶剂，将残留物在乙醚中搅浆，过滤。将固体用乙醚(2x-50mL)洗涤，真空干燥，得到N-芳基联哌啶，为白色固体(6g)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物的HCl盐。
部分3：制备
Figure A0080603304401
将部分2的HCl盐(5g，14mmol)和三乙胺(Aldrich，4.4mL，42mmol)在CH2Cl2(50mL)中搅浆，冷却至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，2g，50mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液，保持温度低于10℃。加入完毕后，移去冷却浴，将反应物搅拌1小时，温热至室温。待原料消失后，除去溶剂，将残留物吸收于乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中。分离，将有机层用5％KHSO4(3x-50mL)和盐水(1x-50mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到油状固体，用乙醚重结晶，得到N-芳基甲磺酰胺联哌啶，为灰白色固体(4g)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分4：制备
在烘箱干燥的玻璃仪器中，加入部分3化合物(3.5g，10mmol)和四氢呋喃(20mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(Aldrich，1.0M四氢呋喃液，30mL，33mmol)，期间保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后加入氯甲酸甲酯(Aldrich，1.1mmol，11mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，期间再保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，将反应物用饱和NH4Cl猝灭，期间保持温度低于-20℃。将水溶液部分加入到固体冰块中冷冻。温至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。将有机层用饱和NH4Cl(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到N-芳基联哌啶亚甲基，为棕色油状物(4.0g，90％粗品收率)。1HNMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分5：制备
Figure A0080603304411
向部分4化合物(3g，11mmol)和双(2-氯乙基)苄胺(2.7mL，15.1mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，加入18-冠醚-6(Aldrich，500mg，催化)，接着加入碳酸钾(Aldrich，5g，27.4mmol)。在60℃下，将混合液加热16小时。倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯(3x-300mL)提取，分离产物。将有机相用盐水(2x-200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到氨基酯，为油状物(3g)，放置固化。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分6：制备
Figure A0080603304421
向部分5化合物(2g，7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，加入三甲基硅醇钾(Aldrich，2g，18mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)，此时，经LC表明剩余的原料不超过3％。处理包括：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(100mL)中。将该溶液用乙醚(50mL)洗涤。然后将水溶液冷却至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH＝3。然后，将该酸性混合物用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。将有机层用盐水(1x-100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到湿性固体。用五氧化二磷真空干燥该固体，得到氨基酸，为橙色固体(2.4g，72％收率)。1HNMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分7：制备
Figure A0080603304422
向部分6的酸产物(3g，5.2mmol)的二甲基乙酰胺(20mL)溶液中，加入N-甲基吗啉(Aldrich，3.0mL，15mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，5mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.1g，7.5mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，1.5g，9.4mmol)。将混合液搅拌过夜(约18小时)，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到粘性油状物。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
将该粘性粗品油状物(3.0g，6.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，与10％HCl水溶液(15mL)搅拌2小时，LC表明不再有原料。在该溶液表面通入N2流除去乙腈，得到固体，收集，用水(1x-20mL)洗涤，真空干燥，得到产物，为棕色固体(950mg，60％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。质谱表明：C30H42N4O5S-2HCl；M+H 实测值＝570(M+H 计 算值＝570)。实施例40：制备4-[[4-(4-溴苯基)-4-氟-1-哌啶基]磺酰基]四氢-N-羟基
      -2H-吡喃-4-甲酰胺
部分1：制备
向溶于CH2Cl2(75mL)中并冷却至-78℃的4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-N-甲磺酰胺(Aldrich，3g，9mmol)中，加入DAST(Aldrich，1.9g，12mmol)。加入后，移去干冷却浴，使反应物升至室温。待原料消失后，加入氯化铵水溶液(100mL)，分离两相。有机层经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，得到白色固体的甲磺酰胺(3g)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分2：制备
Figure A0080603304441
向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分1化合物(4.0g，1.2mmol)和四氢呋喃(25mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(Aldrich，1.0M四氢呋喃液，35mL，33mmol)，保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，1.3mmol，1.3mmol)的四氢呋喃(17mL)溶液，保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，保持温度低于-20℃。将该水溶液加入到冰块中冷冻。温热至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。将有机层用饱和NH4Cl(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到亚甲基磺酰胺，为琥珀色油状物(4.6g，90％粗品收率)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分3：制备
Figure A0080603304442
向部分2化合物(3.5g，1mmol)和二溴乙醚(Lancaster，3g，1.4mmol)的二甲基甲酰胺(28mL)溶液中，顺次加入18-冠醚-6(Aldrich，500mg，催化)和碳酸钾(Aldrich，5g，3.6mmol)。在60℃下，将混合液加热16小时。将混合液倒入搅拌的10％HCl水溶液(200mL)中，用乙酸乙酯(3x-300mL)提取，分离产物。将有机相用盐水(2x-200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到油状物。结晶，得到4.8g酯，为棕色固体。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分4：制备
Figure A0080603304451
向部分3产物(2g，0.4mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，2g，1.5mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。LC表明遗留的原料小于3％。处理：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(100mL)中。将该溶液用乙醚(50mL)洗涤。然后将水溶液冷却至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH3。过滤产物，用水洗涤，得到酸，为白色固体(1.5g，72％收率)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分5：制备
Figure A0080603304452
向部分4的酸产物(1g，0.2mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉(Aldrich，2.0mL，2mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，0.7mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.1g，0.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，1.1g，0.6mmol)。将混合液搅拌过夜(约18小时)，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到保护的异羟肟酸酯，为粘稠油状物。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
将以上的粘稠粗品油状物溶于乙腈(10mL)中，与10％HCl水溶液(15mL)一起搅拌2小时后，LC表明无原料。向溶液表面通入氮气流除去乙腈，得到固体，收集，用水(1x-20mL)洗涤，真空干燥得到产物，为棕色固体(755mg)。1H NMR表明为所要求的化合物。质谱表明C17H22FN2O5SBrF；M+H 实测值＝465(M+H 计算值＝465)。实施例41：制备4-[[4-[4-(3，5-二甲基苯氧基)苯氧基]-1-哌啶基]-磺酰
      基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure A0080603304461
部分1：制备
向25℃、N2下的Cs2CO3(Aldrich，40g，12mmol)和3，5-二甲基苯酚(Aldrich，5g，4mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)的浆状液中，加入4-氟苯甲醛(Aldrich，5g，4mmol)中。将混合液搅拌并加热至90℃16小时。然后旋转蒸发除去溶剂，将残留物吸收入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。分离两相，将水层用乙酸乙酯(2x-150mL)提取。将有机相用饱和K2CO3(2x-100mL)、水(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥。过滤，浓缩得到粗品油状物。该油状物经硅胶纯化，得到8g醛，为澄清油状物。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分2：制备
向部分1醛(8g，35mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入间氯过苯甲酸(8g，52mmol)。室温下，将反应混合物搅拌16小时。反应完成后，过滤除去固体的间氯苯甲酸。减压除去滤液的溶剂，得到油状物。将该油状物溶于甲醇(100mL)中，加入氢氧化锂(2g)。4小时后，反应完成。旋转蒸发除去溶剂，得到油状物，将其溶于乙酸乙酯中，用10％盐酸水溶液洗涤，分离，经硫酸钠干燥，得到5.5g油状物的苯酚。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分3：制备
Figure A0080603304472
将氢化钠(Aldrich，2g，50mmol)加入到25℃、N2下的溶于二甲基甲酰胺(60mL)中的实施例14B的4-(甲磺酰基)羟基-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙基酯(10g，25mmol)和部分2苯酚(5.5g，50mmol)溶液中。将混合液搅拌并在80℃下加热16小时。然后旋转蒸发除去溶剂，将残留物吸收入乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)中。分离两相，将水层用乙酸乙酯(2x-150mL)提取。将有机相用饱和K2CO3(2x-100mL)、水(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品油状物。该油状物经硅胶纯化，得到10g N-boc哌啶，为澄清油状物。1H NMR和质谱表明与所要求的化合物一致。
部分4：制备
Figure A0080603304481
向部分3产物(10g)的1，4-二氧六环(10mL)溶液中加入4N HCl的二氧六环溶液(50mL，200mmol)。室温下搅拌混合物直至LC表明无原料存在(约1小时)。然后除去溶剂，将残留物在乙醚中搅浆，过滤。将该固体用乙醚(2x-50mL)洗涤，真空干燥得到白色固体(3g)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物的盐酸盐。
部分5：制备
Figure A0080603304482
将部分4的盐酸盐(3g，10mmol)和三乙胺(Aldrich，3mL，15mmol)在CH2Cl2(50mL)中搅浆，冷却至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，1.3g，13mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液，保持温度低于10℃。加入完毕后，移去冷却浴，将反应物搅拌1小时，同时温热至室温。原料消失后，除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(30mL)中。分离两相，将有机层用5％KHSO4(3x-50mL)和盐水(1x-50mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到油状固体，用乙醚重结晶得到甲磺酰胺，为灰白色固体(1.2g)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分6：制备
Figure A0080603304491
向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分5的化合物(1.2g，3.2mmol)和四氢呋喃(25mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(Aldrich，1.0M四氢呋喃液，9mL，6mmol)，保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，350mg，3.5mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液，保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，保持温度低于-20℃。将该水溶液加入到冰块中冷冻。温热至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。将有机层用饱和NH4Cl(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到亚甲基磺酰胺，为棕色油状物(2.0g，90％粗品收率)。1H NMR和质谱表明为所要求化合物。
部分7：制备
向部分6的化合物(2g，11mmol)和二溴乙醚(Lancaster，1.8mL，15.1mmol)的二甲基甲酰胺(28mL)溶液中，顺次加入18-冠醚-6(Aldrich，500mg，催化)和碳酸钾(Aldrich，3.8g，27.4mmol)。在60℃下，将混合液加热16小时。将反应混合液倒入搅拌的10％HCl水溶液(200mL)中，接着用乙酸乙酯(3x-300mL)提取，分离产物。将有机相用盐水(2x-200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到油状物的酯。将该油状物用乙醚结晶(2g)。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
部分8：制备
Figure A0080603304501
向部分7产物(2g，7mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，2g，18mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。LC表明遗留的原料小于3％。处理：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(100mL)中。将该溶液用乙醚(50mL)洗涤。然后将水溶液冷却至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH3。再将该酸性溶液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。将有机相用盐水(1x-100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到湿性固体。用五氧化二磷将该固体真空干燥，得到酸，为橙色固体(2g，92％收率)。1H NMR和质谱表明为所要求化合物。
部分9：制备
向部分8的酸产物(2g，6.2mmol)的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.1g，9.4mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，1.8g，9.4mmol)。将混合液搅拌过夜(约18小时)，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4(1x-150mL)、饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到粘稠油状物。1H NMR和质谱表明为所要求的化合物。
将以上的粘稠粗品油状物(3.0g，6.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，与10％HCl水溶液(15mL)一起搅拌2小时后，LC表明无原料。向溶液表面通入氮气流除去乙腈，收集得到固体，用水(1x-20mL)洗涤，真空干燥得到产物，为棕色固体(230mg，64％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。质谱表明C25H32F3N2O7S：M+H 实测值＝504(M+H 计算值＝504)。实施例42：制备1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶
      基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603304511
部分1：制备
Figure A0080603304512
向实施例12部分F的1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯(40g)和甲酸铵(15g)的甲醇(160mL)溶液中，加入10％Pd-C(16g，Degussa型催化剂)。将该黑色混合液回流30-45分钟。待反应完成后，将混合液冷却，通过Celite垫过滤。减压除去溶剂，得到哌啶甲酯，为油状物，放置固化(34g)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分2：制备
Figure A0080603304521
向部分1化合物(5g，1mmol)的甲醇(35mL)溶液中加入[(1-乙氧基环丙基)氧基]-三甲基硅烷(Aldrich，7g，4mmol)、乙酸(6g，10mmol)、氰基硼氢化钠(1.8g，3mmol)和分子筛(2.5g)。将反应混合液搅拌并加热8小时。通过RPHPLC监测反应进程。处理：通过Celite垫过滤反应混合液，然后浓缩甲醇，将残留物在水(50mL)和乙酸乙酯(500mL)之间分配。将有机相用盐水(1x-100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到半固体的氨基甲酯(3g)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分3：制备
Figure A0080603304522
向部分2产物(3g，5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，1.5g，10mmol)。室温下，使反应物反应过夜(约18小时)。向该溶液表面通入氮气流以浓缩混合液。然后加入水(20mL)，接着用10％HCl水溶液调至pH7。将该两性离子过滤，用水(10mL)洗涤，经五氧化二磷真空干燥得到固体(3g)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分4：制备
Figure A0080603304531
向部分3中的两性离子产物(3g，5mmol)的二甲基乙酰胺(20mL)溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，1.8g，9.4mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)，接着在50℃下加热15分钟。顺次加入N-甲基吗啉(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.1g，9.4mmol)。将混合液搅拌并加热1小时，然后在室温下搅拌过夜(约18小时)。反应完成后，减压浓缩反应混合液。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x150mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到粘性油状物。将该油状物在SiO2上用乙酸乙酯的己烷液纯化，得到1.8g THP-保护的异羟肟酸酯，为澄清油状物，放置固化。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分5：制备
Figure A0080603304532
将部分4固体(1.8g)在甲醇(600mg)和乙醚(10mL)中搅浆。向其中加入4N HCl二氧六环溶液(10mL)，搅拌2小时后，RPHPLC表明反应完成。将该二氧六环液浓缩一半，加入乙醚(100mL)，过滤白色固体(1.6g，64％收率)，真空干燥。1H NMR表明为所要求的化合物。质谱表明：C21H28F3N3O5S-HCl；M+H 实测值＝527(M+H 计算值＝527)。实施例43：制备N-羟基-1-(亚氨基苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧
      基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603304541
部分1：制备
向实施例12部分F的1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯(40g)和甲酸铵(15g)的甲醇(160mL)溶液中，加入10％Pd-C(16g，Degussa型催化剂)。将该黑色混合液回流30-45分钟。待反应完成后，将混合液冷却，通过Celite垫过滤。减压除去溶剂，得到34g氨基甲酯，为油状物，放置固化。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分2：制备
向部分1化合物(5g，1mmol)的乙腈(50mL)溶液中加入苄基亚胺酸(benzimidate)甲酯盐酸盐(Aldrich，2.5g，1.3mmol)，接着加入DMAP(100mg)。在60℃下，将反应混合液搅拌并加热8小时。通过RPHPLC监测反应进程。处理：减压除去溶剂。将得到的固体用水研磨，过滤得到7g脒基酯。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分3：制备
向部分2化合物(5g，1mmol)的四氢呋喃(45mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，2.5g，3mmol)。室温下，使反应物反应过夜(约18小时)。向该溶液表面通入氮气流以浓缩混合液。然后加入水(20mL)，接着用10％HCl水溶液调至pH7。将该两性离子过滤，用水(10mL)洗涤，经五氧化二磷真空干燥得到固体的脒基酸(3g)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分4：制备
向部分3中的两性离子产物(2.7g，5mmol)的二甲基乙酰胺(20mL)溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，2.5g，9.4mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，1.9g，7.4mmol)，再在50℃下加热15分钟。然后，顺次加入N-甲基吗啉(Aldrich，4.0mL，18.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(2g，9.4mmol)。将混合液搅拌并加热1小时，然后在室温下搅拌过夜(约18小时)。反应完成后，减压浓缩反应混合液。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x150mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到THP-保护的脒基异羟肟酸酯，为粉色固体(1.7g)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分5：制备
Figure A0080603304562
将部分4固体(2.5g)在甲醇(800mg)和乙醚(30mL)中搅浆。向其中加入4N HCl二氧六环溶液(10mL)，将反应混合液搅拌2小时后，RPHPLC表明反应完成。将该二氧六环溶液浓缩一半，加入乙醚(100mL)，过滤白色固体(1g，70％收率)，真空干燥。1H NMR表明为所要求的化合物。质谱表明：C25H29F3N4O5S-HCl；M+H 实测值＝591(M+H 计算值＝591)。实施例44：制备N-羟基-1-[(4-羟基苯基)亚氨基甲基]-4-[[4-[4-(三氟
      甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸
      盐
Figure A0080603304571
部分1：制备
Figure A0080603304572
向实施例12部分F的1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯(40g)和甲酸铵(15g)的甲醇(160mL)溶液中，加入10％Pd-C(16g，Degussa型催化剂)。将该黑色混合液回流30-45分钟。待反应完成后，将混合液冷却，通过Celite垫过滤。减压除去溶剂，得到34g氨基酯，为油状物，放置固化。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分2：制备
向部分1化合物(6g，1.2mmol)的二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入4-羟基苄基亚胺酸乙酯盐酸盐(Aldrich，3g，1.4mmol)，接着加入DMAP(150mg)。将反应混合液搅拌并在50℃下加热8小时。通过RPHPLC监测反应进程。处理：减压除去溶剂。将得到的固体用水(50mL)研磨，过滤得到5g脒基酯产物。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分3：制备
向部分2化合物(3g，5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，1.5g，10mmol)。室温下，使反应物反应过夜(约18小时)。向该溶液表面通入氮气流以浓缩混合液。然后加入水(20mL)，接着用10％HCl水溶液调至pH7。将该两性离子过滤，用水(10mL)洗涤，经五氧化二磷真空干燥得到固体的脒基酸(2.4g)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分4：制备
向部分3中的两性离子产物(1.1g，5mmol)的二甲基乙酰胺(20mL)溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，1.8g，9.4mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)，再在50℃下加热15分钟。然后顺次加入N-甲基吗啉(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.1g，9.4mmol)。将混合液搅拌并加热1小时，然后在室温下搅拌过夜(约18小时)。反应完成后，减压浓缩反应混合液。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x150mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到THP-保护的异羟肟酸酯，为粘稠油状物。将该油放置固化(700mg)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分5：制备
将部分4固体(700mg)在甲醇(800mg)和乙醚(30mL)中搅浆。向其中加入4N HCl二氧六环溶液(10mL)，将反应混合液搅拌2小时后，RPHPLC表明反应完成。将该二氧六环溶液浓缩一半，加入乙醚(100mL)，过滤白色固体(500mg，70％收率)，真空干燥。1H NMR表明为所要求的化合物。质谱表明：C25H29F3N4O6S-HCl；M+H 实测值＝607(M+H 计算值＝607)。实施例45：制备1-(2-呋喃基羰基)-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧
      基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺
Figure A0080603304601
部分1：制备
向实施例12部分F的1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯(40g)和甲酸铵(15g)的甲醇(160mL)溶液中，加入10％Pd-C(16g，Degussa型催化剂)。将该黑色混合液回流30-45分钟。待反应完成后，将混合液冷却，通过Celite垫过滤。减压除去溶剂，得到34g氨基酯，为油状物，放置固化(34g)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分2：制备
向部分1化合物(4g，0.8mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中加入糠基氯(Aldrich，1.2g，0.8mmol)，接着加入N-甲基吗啉(4mL，2.3mmol)。将反应混合液搅拌1小时。通过RPHPLC监测反应进程。处理：减压除去溶剂。向得到的固体中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)提取产物。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，得到固体酰胺酯(6g产物)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分3：制备
向部分2化合物(6g，5mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，5g，15mmol)。室温下，使反应物反应过夜(约18小时)。向该溶液表面通入氮气流以浓缩混合液。然后加入水(20mL)，接着用10％HCl水溶液调至pH7。用二氯甲烷(100mL)提取产物。将二氯甲烷层用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到酰胺酸，为棕色固体(3g)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分4：制备
向部分3中的产物(3g，5mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，1.8g，9.4mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)，再在50℃下将混合液加热15分钟。然后顺次加入N-甲基吗啉(Aldrich，2.0mL，18.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(1.1g，9.4mmol)。将混合液搅拌并加热1小时，然后在室温下搅拌过夜(约18小时)。反应完成后，减压浓缩反应混合液。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x150mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到THP-保护的异羟肟酸酯，为粘稠油状物。将该油状物放置固化(2.1g)。1H NMR和质谱表明与所要求结构一致。
部分5：制备
Figure A0080603304622
将部分4固体(70mg)溶于乙腈(25mL)中。向其中加入10％HCl水溶液(25mL)，搅拌2小时，RPHPLC表明反应完成。向该反应液表面通入氮气流，浓缩一半体积，得到沉淀。过滤白色固体。将该固体用甲醇结晶，得到白色固体(2.5g)，真空干燥。1H NMR表明为所要求的化合物。质谱表明：C23H26F3N3O7S；M+H 实测值＝545(M+H 计算值＝545)。实施例46：制备N-羟基-1-[2-(甲硫基)-4-嘧啶基]-4-[[4-[4-(三氟甲基)
      苯氧基]-1-哌啶基)磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
部分1：制备
向实施例12部分F的1-(苯甲基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯(40g)和甲酸铵(15g)的甲醇(160mL)溶液中，加入10％Pd-C(16g，Degussa型催化剂)。将该黑色混合液回流30-45分钟。待反应完成后，将混合液冷却，通过Celite垫过滤。减压除去溶剂，得到34g氨基酯，为油状物，放置固化。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分2：制备
向部分1化合物(5g，0.8mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氯代-1-甲硫基哌嗪(Aldrich，1.2g，1.2mmol)，接着加入碳酸钾(4g，2.3mmol)。将反应混合液加热至80℃，搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时。通过RPHPLC监测反应进程。减压除去溶剂处理。向得到的固体中加入水(50mL)，过滤产物，得到固体的N-杂芳基酯(6.7g产物)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分3：制备
Figure A0080603304642
向部分2化合物(6.5g，5mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，加入三甲硅醇钾(Aldrich，5g，15mmol)。室温下，使反应物反应过夜(约18小时)。向该溶液表面通入氮气流以浓缩混合液。然后加入水(20mL)，接着用10％HCl水溶液调至pH7。用二氯甲烷(100mL)提取产物。二氯甲烷层经硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到N-杂芳基酸，为棕色固体(4.2g)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分4：制备
向部分3产物(4.6g，5mmol)和二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，5g，9.4mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，1.0g，7.4mmol)，在50℃下，将混合液加热15分钟。顺次加入N-甲基吗啉(Aldrich，4.0mL，18.6mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(6.1g，9.4mmol)。将混合液搅拌并加热1小时，然后在室温下搅拌过夜(约18小时)。反应完成后，减压浓缩反应混合液。将残留物溶于水(75mL)中，过滤得到N-杂芳基THP-保护的异羟肟酸酯，为粉色固体(4.1g)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分5：制备
Figure A0080603304652
将部分4的固体(5.1g)溶于乙腈(25mL)中。向其中加入10％HCl水溶液(25mL)，将混合液搅拌2小时后，RPHPLC表明反应完成。向反应物表面通入氮气流，将体积浓缩一半，得到沉淀。过滤该白色固体。将该固体用甲醇结晶，得到2.5g白色固体，减压干燥。1H NMR表明为所要求的化合物。质谱表明C23H28F3N5O5S2-HCl；M+H 实测值＝612(M+H 计算值＝612)。实施例47：制备1-环丙基-N-羟基-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌
      啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603304661
部分1：制备
Figure A0080603304662
向实施例15部分H的4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酸甲酯(14g，30mmol)的甲醇(80mL)溶液中，加入[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(Aldrich，21g，120mmol)、乙酸(18g，300mmol)、氰基硼氢化钠(5.5g，90mmol)和分子筛(7g)。将反应混合液搅拌并加热8小时。通过RPHPLC监测反应进程。处理：通过Celite垫过滤反应混合液，然后浓缩甲醇，将残留物在水(50mL)和乙酸乙酯(500mL)之间分配。将有机相用盐水(1x-100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，用甲醇重结晶后得到固体的氨基酯(8g)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分2：制备
向部分1化合物(8g，15mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，4g，30mmol)。室温下，使反应物反应过夜(约18小时)。向该溶液表面通入氮气流以浓缩混合液。然后加入水(20mL)，接着用10％HCl水溶液调至pH7。将该两性离子过滤，用水(10mL)洗涤，用五氧化二磷真空干燥，得到固体的氨基酸(6.8g)。1H NMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分3：制备
向部分2两性离子产物(6.8g，14mmol)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，5.2g，28mmol)和N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，3.7g，28mmol)，在50℃下，将混合液加热15分钟。顺次加入N-甲基吗啉(Aldrich，2.0mL，28mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(3.2g，28mmol)。将混合液搅拌并加热1小时，然后在室温下搅拌过夜(约18小时)。反应完成后，减压浓缩反应混合液。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x150mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到粘性油状物。将该油状物在SiO2上用乙酸乙酯的己烷液纯化，得到6.5g THP-保护的异羟肟酸酯，为澄清油状物，加入甲醇固化。1HNMR和质谱表明与所要求的结构一致。
部分4：制备
Figure A0080603304681
将部分3的固体(6.8g)在甲醇(4.5mL)中搅浆。向其中加入4N HCl的二氧六环溶液(60mL)，将混合液搅拌2小时后，RPHPLC表明反应完成。将二氧六环浓缩一半，加入乙醚(100mL)，过滤白色固体(5.5g，90％收率)，真空干燥。1H NMR表明为所要求的化合物。质谱表明C21H28F3N3O6S-HCl；M+H 实测值＝543(M+H 计算值＝543)。实施例48：制备4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基磺酰基)四氢-N-
      羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺
部分A：将1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(Aldrich，10.0g，69.8mmol)和三乙胺(Aldrich，14.6mL，105mmol)在二氯甲烷(150mL)中搅浆，冷却至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，8.1mL，105mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液，保持温度低于10℃。加入完毕后，移去冷却浴，搅拌反应物1小时，同时使其升至室温。原料消失后，除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)中。分离两相，将有机层用5％KHSO4水溶液(3x-50mL)和盐水(1x-50mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到磺酰胺，为黄色固体(15.3g，99％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分B：向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分A的磺酰胺(15.3g，69.1mmol)和四氢呋喃(70mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(Aldrich，1.0M四氢呋喃液，140mL，140mmol)，保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，5.4mL，69.1mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，保持温度低于-20℃。将该水溶液加入到冰块中冷冻。温热至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到黄色油状物，慢慢固化。将该油状固体用乙酸乙酯和己烷重结晶得到亚甲基酯(8.2g，44％收率)。1H NMR表明为带有部分原料的所要求化合物。
部分C：向部分B的亚甲基酯(3.5g，12.5mmol)和二溴乙醚(Lancaster，1.7mL，13.8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25mL)溶液中，顺次加入18-冠醚-6(Aldrich，500mg，1.9mmol)和碳酸钾(Aldrich，6.0g，43.8mmol)。在60℃下，将混合液加热4小时，然后再加入碳酸钾(1.9g，13.7mmol)，在60℃下，使反应继续14小时。将混合液倒入搅拌的10％HCl水溶液(200mL)中处理反应物。将得到胶状固体用乙酸乙酯(3x-300mL)提取。将有机相用盐水(2x-200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到甲酯，9091-157，为暗棕色油状物(2.2g，50％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分D：向部分C的甲酯(2.2g，6.3mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，1.9g，15.1mmol)。处理：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(100mL)中。将该溶液用乙醚(50mL)洗涤。然后将水溶液冷却至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH3。再将该酸性混合溶液用乙酸乙酯(3x-150mL)提取。将有机相用盐水(1x-100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到深色油状物的羧酸(1.5g，70％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分E：向部分D的羧酸(1.5g，4.5mmol)和二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入N-甲基吗啉(Aldrich，1.5mL，13.5mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，0.73g，5.4mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.77g，6.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，1.3g，6.7mmol)。将混合液搅拌过夜(约18小时)，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(300mL)和水(20mL)中。分离两相，将有机层用5％KHSO4水溶液(1x-200mL)、饱和碳酸钾(1x-100mL)和盐水(1x-150mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到THP-保护的异羟肟酸酯，9091-161，为棕色泡沫物(1.6g，76％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分F：将部分E的THP-保护的异羟肟酸酯(1.6g，3.7mmol)溶于乙腈(15mL)中，与10％HCl水溶液(20mL)一起搅拌2小时。通过N2流除去乙腈，得到油状物，用叔丁基甲基醚结晶得到棕色固体的异羟肟酸酯(0.82g，63％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。C13H22N2O7S的HRMS为M+H 实测值＝351(M+H 计算值＝351)。实施例49：制备4-[[4-[[(3R，5R)-rel-3，5-二甲基-哌啶基]羰基]-1-哌啶
      基]磺酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺以及4-[[4-
      [[(3R，5S)-rel-3，5-二甲基-1-哌啶基]羰基]-1-哌啶基]磺
      酰基]四氢-N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺
Figure A0080603304701
部分A：向N-Boc-isoponic acid(4.0g，17.4mmol)的二甲基乙酰胺(30mL)溶液中，加入N-甲基吗啉(Aldrich，5.7mL，52.2mmol)、3，5-二甲基哌啶(70％顺式，Aldrich，3.5mL，26.1mmol)、N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，2.8g，20.9mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，5.0g，26.1mmol)。室温下将混合液搅拌过夜(约18小时)。处理，除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(300mL)中，然后用5％KHSO4水溶液(1x-100mL)、饱和K2CO3水溶液(1x100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤。经Na2SO4干燥后，将有机层过滤，浓缩得到Boc-哌啶，为棕色油状物，慢慢结晶(5.4g，96％收率)。1H NMR表明为同时存在顺-和反-式异构体的所要求的化合物。
部分B：向部分A的Boc-哌啶(5.4g，16.6mmol)的1，4-二氧六环(20mL)溶液中加入4N HCl的1，4-二氧六环(15mL)溶液，搅拌。45分钟后，除去溶剂，将固体在乙醚中搅浆，过滤，用乙醚(2x20mL)洗涤。干燥得到白色固体的胺盐(2.6g，60％收率)。1H NMR表明为顺-和反-异构体形式的所要求的产物。
部分C：向部分B的胺盐(2.2g，9.8mmol)和三乙胺(Aldrich，3.4mL，24.5mmol)的二氯甲烷(50mL)冷溶液(0℃)中，缓慢加入甲磺酰氯(Aldrich，1.1mL，14.7mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，期间保持温度低于10℃。加入完毕后，移去冷却浴，将反应物搅拌2小时，同时使其升至室温。原料消失后，除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(25mL)中。分离两相，将有机相用5％KHSO4水溶液(3x-50mL)和盐水(1x-50mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到磺酰胺，为干燥的泡沫油状物(2.5g，83％收率)。1H NMR表明为顺-和反-异构体形式的所要求的产物。
部分D：向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分C的磺酰胺(2.5g，8.3mmol)和四氢呋喃(17mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(Aldrich，1.0M四氢呋喃液，16.5mL，16.5mmol)，期间保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，0.64mL，8.3mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液，再保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液(50ml)猝灭反应物，保持温度低于-20℃。将该水相加入到冰块中冷冻。温热至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-100mL)提取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(2x-50mL)和盐水(1x-50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到亚甲基酯，为棕色油状物(2.7g，90％粗收率)。1H NMR表明为所要求的化合物(顺-和反式)。
部分E：向部分D的亚甲基酯(2.7g，7.5mmol)和二溴乙醚(Lancaster，1.0mL，8.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中，顺次加入18-冠醚-6(Aldrich，200mg，1.0mmol)和碳酸钾(Aldrich，3.6g，26.2mmol)。在60℃下，将混合液加热4小时，然后再加入碳酸钾(1.0g，7.2mmol)，在60℃下，将反应继续14小时。将混合液倒入搅拌的10％HCl水溶液(200mL)中处理反应物。将生成的胶状固体用乙酸乙酯(3x100mL)提取。将有机相用盐水(1x50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤得到甲酯，为棕色油状物(3.4g，定量收率)。1H NMR表明为所要求的化合物(顺-和反式)。
部分F：向部分E的甲酯(3.0g，7.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，2.2g，17.4mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。处理：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(40mL)中。将溶液用乙醚(30mL)洗涤。然后将水性组合物冷却至0℃，慢慢加入10％HCl水溶液至pH3。再将该酸性混合溶液用乙酸乙酯(3x-100mL)提取。将有机相用盐水(1x-50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到棕色油状物(2.4g)。将该油状物用丙酮/乙醚结晶，得到棕色固体的羧酸(2.2g，76％收率)。1H NMR表明为顺和反式异构体的所要求化合物。
部分G：向部分F的酸(2.2g，5.3mmol)的二甲基乙酰胺(12mL)溶液中加入N-甲基吗啉(Aldrich，1.7mL，15.9mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，0.86g，6.4mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.94g，8.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，1.5g，8.0mmol)。将混合液搅拌过夜，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用5％NaHSO4水溶液(1x-150mL)、饱和碳酸钾(1x-150mL)和盐水(1x-150mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到THP-保护的异羟肟酸酯，为棕色油状物(2.2g，81％收率)。1H NMR表明为两种异构体的所要求化合物。
部分H：将部分G的THP-保护的异羟肟酸酯(2.2g，3.7mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)中，与4N HCl的1，4-二氧六环(15mL，60mmol)溶液搅拌2小时。除去溶剂，将残留物溶于乙腈(10mL)和水(10mL)中。将溶液过滤，通过制备型RPLC纯化，得到白色固体的顺式异构体(0.40g，22％收率)和白色固体的反式异构体(0.20g，11％)。1H NMR表明为所要求的化合物。两种异构体的C19H33N3O6S的HRMS显示M+H 实测值＝432(M+H 计算值＝432)。实施例50：制备N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲基)苯氧基]-1-
      哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603304731
部分A：向0℃下的二溴三苯基正膦(Aldrich，50g，118mmol)的二氯甲烷(200mL)混合液中，加入N，N-双(2-羟乙基)-对甲苯胺(Fluka，10.5g，54mmol)。检测出少量放热。移去冷却浴，室温下，将反应物搅拌18小时。完成后，蒸发溶剂得到油状固体，经硅胶(乙酸乙酯)纯化，得到N，N-双(2-溴乙基)-对甲苯胺，为白色固体(12.6g，73％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分B：向实施例36的部分D的磺酰胺酯(12.0g，31.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(63mL)溶液中，加入碳酸钾(Aldrich，13.0g，94.5mmol)、18-冠醚-6(Aldrich，500mg，2.0mmol)和部分A的N，N-双(2-溴乙基)-对甲苯胺(10.0g，31.5mmol)。在80℃下，将混合液加热18小时，然后再加入碳酸钾(1.0g，7.2mmol)，在80℃下，使反应继续3小时。通过旋转蒸发除去溶剂处理反应物。将残留物在乙酸乙酯中搅浆，通过Celite垫过滤。浓缩滤液，将残留物用热甲醇结晶，得到黄色固体的甲酯(9.0g，53％收率)。1H NMR和19F NMR表明为所要求的化合物。
部分C：向部分B的甲酯(9.0g，16.6mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，6.4g，50mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。处理：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(5mL)中，冷却至0℃，用6N HCl滴定至pH7。形成固体，收集，用乙醚洗涤。将固体真空干燥，得到白色固体的羧酸(8.7g，100％收率)。1HNMR和19F NMR表明为所要求的化合物。
部分D：向部分C的羧酸(8.7g，16.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(35mL)溶液中加入N-甲基吗啉(Aldrich，5.4mL，49.5mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，2.7g，19.8mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(3.9g，33mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，4.7g，24.8mmol)。在40℃下，将混合液搅拌4小时，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯/水(300mL/50mL)中。分离两相，将水层用乙酸乙酯(2x-50mL)提取。将合并的有机层用5％KHSO4水溶液(1x-30mL)和盐水(1x-30mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到橙色油状泡沫物，用甲醇重结晶得到THP-保护的异羟肟酸酯，为白色固体(0.74g，64％收率)。1H NMR和19F NMR表明为所要求的化合物。
部分E：将部分D的THP-保护的异羟肟酸酯(8.9g，14.2mmol)用甲醇(3.6mL)润湿，与4N HCl的二氧六环溶液(36mL)一起搅拌1小时。蒸发溶剂，将油状物在乙醚中搅浆得到固体，过滤，干燥。得到白色固体的异羟肟酸酯(8.0g，98％收率)。1H NMR和19F NMR表明为所要求的化合物。C25H30F3N3O5S的HRMS为M+H 实测值＝542(M+H 计算值＝542)。实施例51：制备N-羟基-1-(4-甲基苯基)-4-[[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧
      基]-1-哌啶基]磺酰基]-4-哌啶甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603304751
部分A：向N，N-双(2-羟乙基)-对甲苯胺(Fluka，30g，154mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，慢慢加入亚硫酰氯(Aldrich，36mL，462mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液。室温下，将反应物搅拌2小时，然后加热回流1小时。除去溶剂，然后将残留物在乙酸乙酯中搅浆。倾出乙酸乙酯，然后将残留物在己烷中搅浆，得到固体沉淀。将固体过滤，顺次用己烷和乙醚洗涤。将固体干燥得到N，N-双(2-二氯乙基)-对甲苯胺一氯化物盐，为灰色固体(24g，58％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分B：将部分A的N，N-双(2-二氯乙基)-对甲苯胺一氯化物盐混悬于水(200mL)中，用饱和碳酸氢钠中和(pH7)。然后用可溶解所有固体的乙醚(200mL)和乙酸乙酯(50mL)混合液提取。将有机层用盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到游离碱胺，为棕色油状物(6.59g，28.39mmol)。将该油状物溶于4-甲基-2-戊酮(50mL)中，加入溴化锂(Aldrich，24.66g，283.90mmol)。将混合液加热回流39小时。冷却后，将深色混合液通过Celite垫过滤。洗涤该垫后，将所有的滤液浓缩。将残留物在乙醚(100mL)和水(50mL)之间分配。将有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到二溴-胺，为棕色油状物(7.82g，86％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。LCMS表明为二溴-和一氯/一溴化合物的混合物。
部分C：向4-羟基哌啶(Aldrich，273g，2.7mol)的四氢呋喃(1.8L)浆状液中，加入三乙胺(Aldrich，402mL，2.9mol)，接着慢慢加入二碳酸二叔丁酯(Aldrich，600g，2.7mol)的四氢呋喃(1.2L)溶液。监视温度，保持温度低于32℃。将混合液搅拌4小时然后处理。处理包括：旋转蒸发除去四氢呋喃，将残留物溶于乙酸乙酯(300mL)中。将有机层用5％KHSO4水溶液(2x-1L)和盐水(1x-1L)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品棕色油状物。将该油状物用己烷结晶，得到N-Boc-4-羟基哌啶，为棕色固体(515g，95％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分D：向冷却至0℃、N2下的部分C的N-Boc-4-羟基哌啶(515g，2.6mol)和三乙胺(390mL，2.8mol)的二氯甲烷(1.9L)浆状液中，慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，209mL，2.7mol)的二氯甲烷(100mL)溶液。加入完毕后，移去冷却浴，将反应物搅拌24小时。处理：旋转蒸发除去溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(2.0L)中，然后用水(2x-1L)和盐水(1X-1L)洗涤，经Na2SO4干燥。将混合液过滤，浓缩得到哌啶甲磺酸酯，SC80998，为乳色固体(662g，91％粗品收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分E：向烘箱干燥的玻璃容器中加入4-三氟甲氧基苯酚(Apollo，100.0g，561mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1.12L)。冷却至-5℃，慢慢加入NaH(Aldrich，60％油分散液，11.2g，281mmol)。移去冷却浴，将反应物搅拌1.5小时。然后加入部分D的哌啶甲磺酸酯(78.4g，281mmol)，在80℃下，将反应物加热2小时。重复该过程直至加入的哌啶甲磺酸酯和NaH两者总量为2.5当量(1.4mol)。处理：通过旋转蒸发除去溶剂，将残留物用乙醚(1L)和水(400mL)吸收。分离两层，将有机层用水(1x-500mL)和盐水(2x-500mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到Boc-哌啶，SC83075，为粗油状物(315g，100+％粗品收率)。1H NMR表明为所要求的化合物，并带有消除的副产物，1-叔丁氧基羰基-1，2，3，6-四氢吡啶。
部分F：向顶部搅拌的4N HCl的二氧六环(1.4L，5.6mol)溶液中倒入部分E的粗品油状的Boc-哌啶(203g，561mmol)。然后除去溶剂，将残留物在乙醚中搅浆，过滤。将该固体溶于水(500mL)中，用饱和碳酸钾水溶液滴定至pH10。将水溶液用二氯甲烷(3x-800ml)提取。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到哌啶，10507-054，为泡沫状固体(136g，93％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分G：将部分F哌啶(136g，520mmol)和三乙胺(Aldrich，110mL，781mmol)在二氯甲烷(1.6L)中搅浆，冷却至0℃。慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，60.2mL，781mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液，保持温度低于10℃。加入后，移去冷却浴，将反应物升至室温。1小时后，原料消失。处理，除去溶剂，将残留物用乙酸乙酯(1L)和水(1L)吸收。分离，将水层用乙酸乙酯(2x-400ml)提取。将合并有机相用5％KHSO4水溶液(2x-600mL)和盐水(1x-600mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到哌啶甲磺酸酯，SC80766，为棕色固体(139g，79％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分H：向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分G的哌啶甲磺酸酯(92g，271mmol)和四氢呋喃(600mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(Aldrich，1.0M四氢呋喃液，705mL，705mmol)，保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，27.4mL，325mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，再保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，保持温度低于-20℃。将该水溶液加入到冰块中冷冻。温热至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到棕色油状物。将该油状物用甲醇结晶。收集固体，用己烷洗涤，得到该亚甲基酯，为棕色固体(78g，72％)。1H NMR表明为带有一些原料的所要求的化合物。
部分I：向部分H的亚甲基酯(4.0g，10.0mmol)、碳酸钾(Aldrich，4.1g，30.0mmol)和18-冠醚-6(Aldrich，0.1g，0.04mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)混合液中，加入部分B的二溴-胺(3.2g，10.0mmol)。在80℃下，将混合液加热18小时，然后再加入碳酸钾(1.5g，12mmol)，在80℃下，使反应继续14小时。通过旋转蒸发除去溶剂处理反应物。将残留物在乙腈中搅浆，通过Celite垫过滤。浓缩滤液，残留物经硅胶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到橙色固体的甲酯(2.6g，46％收率)。1HNMR和19F NMR表明为所要求的化合物。
部分J：向部分I的甲酯(2.1g，3.8mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，1.4g，11.3mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。处理：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(5mL)中，冷却至0℃，用6N HCl滴定至pH7。形成固体，收集，用乙腈洗涤。将固体真空干燥，得到羧酸，X14137，为棕色固体(1.0g，50％收率)。1H NMR和19F NMR表明为所要求的化合物。
部分K：向部分J的羧酸(1.0g，1.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N-甲基吗啉(Aldrich，0.6mL，5.5mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，0.29g，2.2mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.42g，3.6mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，0.52g，2.7mmol)。在40℃下，将混合液搅拌8小时，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯/水(50mL/10mL)中。分离两相后，将水层用乙酸乙酯(2x-20mL)提取。将合并的有机层用5％NaHSO4水溶液(1x-30mL)和盐水(1x-30mL)洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到橙色油状泡沫物，用甲醇重结晶得到THP-保护的异羟肟酸酯，为白色固体(0.74g，64％收率)。1H NMR和19F NMR表明为所要求的化合物。
部分L：将部分K的保护的异羟肟酸酯(0.7g，1.1mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，与4N HCl的二氧六环溶液(2.8mL)一起搅拌1小时。LC表明再无原料。蒸发溶剂，将油状物在乙醚中搅浆得到固体，过滤，干燥。得到白色固体的异羟肟酸酯(0.6g，92％收率)。1H NMR和19FNMR表明为所要求的化合物。C25H30F3N3O6S的HRMS为M+H 实测值＝558(M+H 计算值＝558)。实施例52：制备四氢-N-羟基-4-[[4-(苯甲基)-1-哌嗪基]磺酰基]-2H-吡
      喃-4-甲酰胺，一盐酸盐
Figure A0080603304791
部分A：向0℃的N-苄基哌嗪(Aldrich，10.0g，56.7mmol)的二氯甲烷(75mL)冷溶液中，加入三乙胺(Aldrich，11.9mL，85.1mmol)，接着慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，6.6mL，85.1mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。加入完毕后，移去冷却浴，室温下将反应物搅拌1.5小时。完毕后，蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)中。分离两相，将水相用1N NaOH水溶液(100mL)处理，然后用乙酸乙酯(2x-200mL)提取。将合并的有机层用5％KHSO4水溶液(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤。然后将乙酸乙酯层用Na2SO4干燥，浓缩得到该哌嗪甲磺酸酯，为橙色固体(13.0g，90％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分B：向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分A的哌嗪甲磺酸酯(12.6g，50mmol)和四氢呋喃(160mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(Aldrich，1.0M四氢呋喃液，165mL，165mmol)，保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，3.9mL，94.5mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液，保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，保持温度低于-20℃。将该水溶液加入到冰块中冷冻。温热至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到该亚甲基酯，为棕色油状物(19.6g，定量收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分C：向部分B的亚甲基酯(10.0g，32.0mmol)、碳酸钾(Aldrich，15.5g，112mmol)和18-冠醚-6(Aldrich，0.5g，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入二溴乙醚(Lancaster，4.4mL，35.3mmol)。在60℃下，将混合液反应18小时，再加入碳酸钾(1.5g，12mmol)，然后在60℃下继续反应4小时。通过旋转蒸发除去溶剂来处理反应物。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)和水(100mL)中。分离两相，将有机层用水(1x-100mL)和盐水(2x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到黑色油状物。该油状物经硅胶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到甲酯，为黄色油状物(7.3g，60％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分D：向部分C的甲酯(3.5g，9.2mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，3.5g，27.4mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。处理：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(8mL)中，冷却至0℃，用6N HCl滴定至pH7。形成固体，收集，然后顺次用水和乙醚洗涤。将固体真空干燥，得到羧酸，为灰白色固体(0.75g，22％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分E：向部分D的羧酸(0.75g，2.0mmol)的二甲基乙酰胺(5mL)溶液中加入N-甲基吗啉(Aldrich，0.66mL，6.0mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，0.32g，2.4mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.35g，3.0mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，0.57g，3.0mmol)。在40℃下将混合液搅拌13小时，然后除去溶剂。残留物经反相层析(碳-18，乙腈/水)纯化。产物在该柱上水解，得到异羟肟酸酯，为白色固体(0.54g，57％收率)。1H和19F NMR表明为所要求的化合物，但是为三氟乙酸盐。
部分F：将部分E的异羟肟酸酯(0.5g，1.0mmol)溶于1，4-二氧六环(3.0mL)中，与4N HCl的二氧六环溶液(4mL)一起搅拌1小时。将溶剂体积降低一半，然后加入乙醚，得到固体，过滤，用过量乙醚洗涤。将固体干燥得到盐酸盐，为白色固体(0.4g，100％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。C17H25F3N3O5S的HRMS为M+H 实测值＝384(M+H 计算值＝384)。实施例53：制备N-羟基-1-(苯甲基)-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)磺酰基]-4-
      哌啶-甲酰胺，双(三氟乙酸盐)
Figure A0080603304811
部分A：向0℃的N-苯基哌嗪(Aldrich，10.0g，61.6mmol)的二氯甲烷(75mL)冷溶液中，加入三乙胺(Aldrich，12.9mL，92.4mmol)，接着慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，7.1mL，92.4mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。加入完毕后，移去冷却浴。室温下将反应物搅拌1.5小时。完毕后，蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)中。分离两相，将水相用1N NaOH水溶液(100mL)处理，然后用乙酸乙酯(2x-200mL)提取。将合并的有机层用5％KHSO4水溶液(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤。然后将乙酸乙酯层用Na2SO4干燥，浓缩得到该哌嗪甲磺酸酯，SC 80658，为固体(13.0g，88％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分B：向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分A的哌嗪甲磺酸酯(12.6g，52.4mmol)和四氢呋喃(160mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(Aldrich，1.0M四氢呋喃液，184mL，184mmol)，保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，4.1mL，52.4mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液，再保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，保持温度低于-20℃。将该水溶液加入到冰块中冷冻。温热至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-200mL)提取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到该亚甲基酯，9091-195，为棕色油状物(14.1g，90％)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分C：向部分B的亚甲基酯(4.3g，14.4mmol)、碳酸钾(Aldrich，6.0g，43.2mmol)和18-冠醚-6(Aldrich，0.5g，2.0mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入N，N-双(2-氯乙基)-苄胺，SC 9275A(3.5mL，15.1mmol)。在60℃下，将混合液加热18小时。通过旋转蒸发除去溶剂来处理反应物。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)中，用水(1x-100mL)和盐水(2x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到橙色固体。该固体经硅胶纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到甲酯，为黄色固体(5.6g，85％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分D：向部分C的甲酯(2.0g，4.4mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，1.7g，13.2mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。处理：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(8mL)中，冷却至0℃并用6N HCl滴定至pH6。形成固体，收集，然后顺次用水和乙醚洗涤。将固体真空干燥，得到羧酸，为灰白色固体(1.6g，84％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分E：向部分D的羧酸(1.6g，3.6mmol)的二甲基乙酰胺(8mL)溶液中加入N-甲基吗啉(Aldrich，1.2mL，10.8mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，0.58g，4.3mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.84g，7.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，1.0g，5.4mmol)。室温下将混合液搅拌过夜，然后除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(2x-50mL)和盐水(3x-50mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到四氢吡喃-保护的异羟肟酸酯，为油状泡沫物(1.9g，95％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分F：将部分E的四氢吡喃-保护的异羟肟酸酯(1.6g，2.9mmol)溶于1，4-二氧六环(10.0mL)中，与4N HCl的二氧六环(12mL)溶液一起搅拌30分钟。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，干燥。然后将该固体经反相层析(乙腈/水)纯化，得到异羟肟酸酯，为棕色固体(1.4g，70％收率)。1H NMR和19F NMR表明为所要求的化合物。C23H30N4O4S的HRMS为M+H 实测值＝439(M+H 计算值＝439)。实施例54：制备N-羟基-1-(苯甲基)-4-[(4-苯基-1-哌嗪基)磺酰基]-4-
      哌啶-甲酰胺，二盐酸盐
Figure A0080603304831
部分A：将实施例53的异羟肟酸酯溶于水(10mL)中，用1.0NNaOH滴定至pH 10。将混合液用乙酸乙酯(4x-20mL)提取。合并有机相，经Na2SO4干燥，浓缩得到泡沫状固体。将该固体溶于乙腈(5mL)中，然后慢慢滴加浓HCl(1mL)，将混合液搅拌10分钟，然后浓缩得到棕色油状物。将该油状物用乙醚研磨，形成固体，真空干燥得到异羟肟酸酯的盐酸盐，为黄色固体(0.82g，53％收率)。1H NMR和19FNMR表明为所要求的化合物。C23H30N4O4S的HRMS为M+H 实测值＝439(M+H 计算值＝439)。实施例55：制备4-[[4-(4-丁氧基-3-甲基苯基)-1-哌嗪基]磺酰基]-四氢
      -N-羟基-2H-吡喃-4-甲酰胺
部分A：向4-溴-2-甲基苯酚(Transworld，10.0g，53.5mmol)的丙酮(105mL)溶液中，加入碳酸钾(Aldrich，16.6g，120mmol)，接着加入1-碘代丁烷(7.3mL，64.2mmol)。回流下，将反应物搅拌12小时。冷却至室温后，将该混合液通过Celite垫过滤。浓缩滤液得到黄色油状物，经硅胶(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到溴苯基醚，SC 83965，为澄清油状物(10.8g，83％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。C11H15BrO的HRMS为M+H 实测值＝244(M+H 计算值＝244)。
部分B：向部分A的溴苯基醚(10.0g，41.1mmol)的甲苯(80mL)溶液中，加入1-叔丁基羰基哌嗪(Lancaster，9.2g，49.4mmol)和叔丁醇钠(Fluka，5.5g，57.5mmol)。室温下，将反应物搅拌20分钟。然后加入BINAP(Aldrich，0.8g，1.2mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(Aldrich，0.4g，0.4mmol)，在80℃下，将反应物搅拌至溴化物消耗完全。处理：将混合液冷却至室温，通过Celite垫过滤，然后浓缩滤液。得到的残留物经硅胶(乙酸乙酯/己烷)纯化得到Boc-哌嗪，为黑色油状物(6.4g，44％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分C：将部分B的Boc-哌嗪油状物(6.4g，18.4mmol)与4N HCl的二氧六环溶液(23mL，92mmol)一起搅拌20分钟，搅拌中形成固体。过滤形成的固体，用乙醚洗涤，干燥得到苯基哌嗪，为灰白色固体，用甲醇重结晶得到白色固体(3.6g，69％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分D：向0℃的部分C的苯基哌嗪(3.5g，12.3mmol)的二氯甲烷(15mL)冷溶液中，加入三乙胺(Aldrich，4.3mL，30.8mmol)，接着慢慢加入甲磺酰氯(Aldrich，1.4mL，18.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。加入完毕后，移去冷却浴。室温下将反应物搅拌3小时。完毕后，蒸发溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)中。分离两相，将水相用1N NaOH水溶液(100mL)处理，然后用乙酸乙酯(2x-200mL)提取。将合并的有机层用水(1x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤。然后将乙酸乙酯层用Na2SO4干燥，浓缩得到棕色油状物，经硅胶(乙酸乙酯/己烷)纯化得到哌嗪甲磺酸酯，为棕色固体(3.1g，78％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分E：向烘箱干燥的玻璃容器中加入部分D的哌嗪甲磺酸酯(3.1g，9.5mmol)和四氢呋喃(20mL)，冷却至-75℃。慢慢加入双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(Aldrich，1.0M四氢呋喃液，28.5mL，28.5mmol)，保持温度低于-60℃。加入完毕后，将反应物搅拌30分钟，然后再加入氯甲酸甲酯(Aldrich，0.8mL，10mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，保持温度低于-60℃。在-75℃下搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应物，保持温度低于-20℃。将该水相加入到冰块中冷冻。温热至5℃后，将混合液用乙酸乙酯(3x-100mL)提取。将有机层用饱和NH4Cl水溶液(2x-100mL)和盐水(1x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到棕色固体，用甲醇重结晶得到亚甲基酯，为黄色固体(1.3g，36％)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分F：向部分E的亚甲基酯(1.3g，3.4mmol)、碳酸钾(Aldrich，1.4g，10.2mmol)和18-冠醚-6(Aldrich，0.08g，8mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入二溴乙醚(Lancaster，0.5mL，3.6mmol)。在60℃下，将混合液加热18小时，然后通过旋转蒸发除去溶剂处理。将残留物溶于乙酸乙酯(250mL)和水(100mL)中。分层，将水溶液用乙酸乙酯(2x-100mL)提取。合并有机层，用5％HCl水溶液(1x-50mL)、水(1x-100mL)和盐水(2x-100mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，浓缩得到棕色油状物，用己烷洗涤，得到甲酯，为油状物(1.5g，定量收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分G：向部分F的甲酯(1.5g，3.3mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三甲基硅醇钾(Aldrich，1.3g，9.9mmol)。室温下，将反应物搅拌过夜(约18小时)。处理：除去四氢呋喃，将残留物溶于水(8mL)中。将水溶液用乙醚洗涤，得到乳化液。将该乳化液过滤，得到胶状固体，在丙酮中搅浆，得到羧酸，为白色粉末(0.71g，51％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分H：向部分G的羧酸(0.7g，1.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入N-甲基吗啉(Aldrich，0.5mL，4.8mmol)，接着加入N-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，0.27g，2.0mmol)、O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟胺(0.37g，3.2mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Sigma，0.46g，2.4mmol)。40℃下将混合液搅拌8小时，然后除去溶剂。残留物经反相层析(碳-18，乙腈/水)纯化。通过旋转蒸发从所要求的部分中除去乙腈后，将水层用乙酸乙酯(2x-100mL)提取。有机层经Na2SO4干燥，浓缩得到四氢吡喃(THP)-保护的异羟肟酸酯，为白色固体(0.57g，66％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。
部分F：向部分E的四氢吡喃-保护的异羟肟酸酯(0.6g，1.0mmol)中，加入甲醇(0.2mL)和4N HCl的二氧六环(2.5mL)溶液，将混合液搅拌1小时。除去溶剂，将残留物在乙醚中搅浆，得到固体，过滤，用过量乙醚洗涤。将该固体干燥，得到异羟肟酸酯，为白色固体(0.12g，26％收率)。1H NMR表明为所要求的化合物。C21H33N3O6S的HRMS为M+H 实测值＝456(M+H 计算值＝456)。实施例56：体外金属蛋白酶抑制作用
对按以上实施例中说明的方法制备的化合物进行体外活性试验。按Knight等，FEBS Lett.296(3)：263(1992)的方法试验。简单地讲，室温下，将4-氨基苯基醋酸汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMPs与各种浓度的抑制剂化合物一起孵育5分钟。
更详细地讲，按一般实验室方法，在受让人实验室中制备重组人体MMP-13和MMP-1酶。采用J.L.Cleland等编辑，Wiley-Liss，Inc.，(1996)出版的Protein Engineering：Principles and Practice.中V.A.Luckow，Insect Cell Expression Technology，第183-218页讨论的杆状病毒，将来自全长的cDNA克隆中的MMP-13表达作酶原。有关杆状病毒表达系统应用的更详细内容还可见Luckow等，J.Virol.，67：4566-4579(1993)；O’Reilly等，Baculovirus Expression Vectors：A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Company，New York，(1992)；以及King等，The Baculovirus Expression System：A Laboratory Guide，Chapman & Hall，London(1992)。将表达酶先经肝素琼脂糖柱纯化，然后经螯合氯化锌柱纯化。用APMA激活该酶原以供本试验使用。
华盛顿大学，St.Louis，MO.的Harold Welgus博士提供表达于转染的HT-1080细胞中的MMP-1。也用APMA激活该酶，然后经异羟肟酸柱纯化。有关这些酶的制备及应用的更详细内容可见说明这些酶的科学文献。例如，见Enzyme Nomenclature，Academic Press，SanDiego，Ca(1992)及其中引文以及Frije等，J.Biol.Chem.，26(24)：16766-16773(1994)。
该酶底物为含具有以下序列的多肽的甲氧基香豆素：
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA是甲氧基香豆素，Dpa是3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基丙氨酸。该底物由Baychem市售提供，产品为M-1895。
试验所用的缓冲液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、10mMCaCl2和0.05％聚乙二醇(23)十二烷基醚，pH值为7.5。试验在室温下进行，用于溶解抑制剂化合物的二甲亚砜(DMSO)的终浓度为1％。
用MicrofluorTM White Plates(Dynatech)将DMSO/缓冲液溶液中的试验抑制化合物与作为对照的等量无抑制剂的DMSO/缓冲液相对比。将抑制剂或对照溶液在滴定板中保持10分钟，加入底物使终浓度为4μM。
在不存在抑制剂活性下，荧光肽在gly-leu肽键处断裂，从2，4-二硝基苯基猝灭剂分离出高荧光肽，而使荧光密度(在328nm处激发/在415nm处发射)增加。用Perkin Elmer L550平板读数器测定荧光密度的降低，将其作为抑制剂浓度函数下的抑制作用。从这些值中计算出IC50值。以下抑制作用表中给出结果，适当时，以三个有效数字表达IC50值。
                   抑制作用表
                   ED50nM
 实施例   MMP-1    MMP-2    MMP-3   MMP-7    MMP-8    MMP-9    MMP-13    MMP-14
    1  ＜10,000     7.0      -     -      -      -     20.0      -
    2     4,080     ＜0.1     94.0   9,000     1.9     1.8     0.3     80.0
    3     7,300     ＜0.1     290     -     3.2     3.0     0.9     47.0
    4  ＜10,000     9.0     400     -     285     37.3     11.4     8,000
    5  ＜10,000     46.4      -     -      -      -     64       -
    6     6,400     0.2     50.0     -     1.0     0.7     0.6     73.0
    7     5,500     3,000      -     -      -      -     9,000       -
    8     6,000     2.0     120     -     3.6     15.8     4.0     55.3
    9  ＜10,000     0.7     186     -     3.0     2.0     0.9     200
    10     5,300     0.35     175     -     2.0     18.5     1.4     500
    11  ＜10,000     2.7     2,000     -     8.8     30.0     8.0     900
    12     7,0004,500     0.1＜0.1     42.5 ＜10,000     0.8     1.1     0.60.25＜0.1     80.0
    13     1,100     0.2      -     -      -      -     0.7      -
    14  ＜10,000     ＜0.10.40.1     250 ＜10,000     6.7     0.7     ＜0.10.60.5     150
    15     8,0003,000     0.15＜0.1     23.5 ＜10,000     2.42.0     0.19     0.6＜0.1     67.5
    16  ＜10,000     1.4      -     -      -      -     8.0      -
    17     2,2003,000     0.1＜0.1     23.5      -     1.91.6     0.7     0.1＜0.1     45.4
    18   ＜10,000     0.7     160      -     2.2     1.0     0.8     145
    19     2,800      -     30.6   ＜10,000     2.5     0.5     0.7     32.7
    20       -      -      -      -      -      -      -      -
    21       -      -      -      -      -      -      -      -
    22       -      -      -      -      -      -      -      -
    23       -     0.1      -      -     12.0      -     0.4      -
    24       -      -      -      -      -      -      -      -
    25       -      -      -      -      -      -      -      -
    26   ＜10,000   ＜10,000      -      -      -      -     2,000      -
    27   ＜10,000     5,300      -      -      -      -     670      -
    28   ＜10,000     0.3     270      -     4.3     1.8     1.0     360
    29       -      -      -      -      -      -      -      -
    30     4,000     0.3     28.6      -     1.6     1.0     0.9     45.5
    31   ＜10,000     1.3     100      -     22.0     100     0.8     2,100
    32   ＜10,000   ＜0.1      -      -      -      -   ＜0.1      -
    33     2,400     4.4      -      -      -      -     22.2      -
    34   ＜10,000     27.0      -      -      -      -     200      -
    35   ＜10,000   ＜0.1     210      -     14.8     0.6   ＜0.1     540
    36   ＜10,000     0.2      -      -      -      -     1.4      -
    37   ＜10,000     300      -      -      -      -     190      -
    38   ＜10,000     3.0     66.4      -     136     2.7     0.8   ＜10,000
    39   ＜10,000     3,700      -      -      -      -     290      -
    40     7,300     8.3      -      -      -      -     13.9      -
    41   ＜10,000     5.0      -      -      -      -     3.7      -
    42     5,300     0.1     37.3   ＜10,000     1.6     1.3     0.3     40.0
    43     6,000     0.2     165      -     3.4     1.0     1.4     220
    44     7,700     0.2      -      -      -      -     0.7      -
    45      -      -      -      -      -      -      -      -
    46   ＜10,000     0.25      -      -      -      -     0.6      -
    47   ＜10,000   ＜0.1     46.9   ＜10,000     1.81.6     0.48   ＜0.1     83.1
    48     370     200      -      -      -      -     42.5      -
    49   ＜10,000   ＜10,000      -      -      -      -   ＜10,000      -
    50   ＜10,000     0.4      -      -      -      -     3.0      -
    51   ＜10,000   ＜0.1     3,500      -     13.0     9.0     0.3＜0.1     9,000
    52   ＜10,000     115      -      -      -      -     195      -
    53     3,500     4.4      -      -      -      -     13.5      -
    54     6,000     12.8      -      -      -      -     33.0      -
    55   ＜10,000     2.7      -      -      -      -     4.2      -
从以上可以看出，在不背离本发明新概念的真实精神和范围下，可进行多种修饰和改变。需清楚的是，以上给出的特定实施例并不限制本发明。附带的权利要求书概括了本公开内容，所有改变均在该权利要求书的范围之内。

Claims (43)

1.一种以下式II结构对应的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A0080603300021
其中
R1和R2与其结合的碳原子一起形成任选被1、2或3个RX取代基取代的杂环基或环烷基，或者R1和R2独立选自：
氢，
烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
链炔基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基或双环烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基烷基或双环烷基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷氧基烷基或双环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基烷氧基烷基或双环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷硫基烷基或双环烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX的基团取代，
环烷基烷硫基烷基或双环烷基烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂芳基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
双芳基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基链炔基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环烷硫基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂芳基链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，和
杂芳基烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代；
其中RX取代基选自：氨基烷基、硝基、亚硝基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基烷基、Rc-氧基烷基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基-Rc-氨基、芳烷氧基羰基-RC-氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RcRd-氨基羰基氧基、RcRd-氨基羰基、RcRd-氨基链烷酰基、羟基-Rc-氨基羰基、RcRd-氨基磺酰基、芳基磺酰基(Rc)氨基、RcRd-氨基烷氧基、RcRd-氨基羰基(Rc)氨基、三氟甲基磺酰基(Rc)氨基、杂芳基磺酰基(Rc)氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基(Rc)氨基、芳基磺酰基(Rc)氨基羰基、烷基磺酰基(Rc)氨基、芳基羰基(Rc)-氨基磺酰基以及烷基磺酰基(Rc)氨基羰基取代基；
其中Rc和Rd独立选自：氢、链烷酰基、芳基烷基、芳酰基、双烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、全氟烷基、三氟甲基烷基、全氟烷氧基烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、烷基亚氨基羰基、芳基亚氨基羰基、杂环亚氨基羰基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳硫基链烯基、烷硫基链烯基、杂芳基烷基、卤代链烷酰基、羟基链烷酰基、硫代链烷酰基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基烷基羰基、羟基烷基、氨基烷基、氨基烷基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基氮是(i)未取代或(ii)独立被1或2个Ry基团取代，或者氨基上的取代基与氨基氮一起形成饱和或部分不饱和的任选被1、2或3个独立选自RW取代基的基团取代的杂环基或者任选被1、2或3个独立选自RV取代基的基团取代的杂芳基；
其中Ry选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其各自可任选被1或2个独立选自RU取代基的基团取代，取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基也如此；
其中RV选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素、氰基、醛基、羟基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基链烷酰基、羟基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺酰基(RY)氨基、杂芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺酰基以及烷基磺酰基(RY)氨基羰基取代基；
其中RW选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素、氰基、醛基、羟基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基链烷酰基、羟基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺酰基(RY)氨基、杂芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺酰基以及烷基磺酰基(RY)氨基羰基取代基；
RZ选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其各自可任选被1或2个RU取代基取代；
其中RU选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其中取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基选自烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基和烷氧基羰基；
其中R3a和R3b独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基和烷氧基烷基，其各自任选被-AREY取代基取代；
在AREY取代基中，A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-N(Re)-；
(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
(11)-N＝N-；
(12)-NH-NH-；
(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；
(14)-CH2-；
(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和
(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或
(17)A不存在，R直接与R3a或R3b或者与R3a和R3b两者连接；
R部分选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基为(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
E基团选自：
(1)-CO(RW)-或-(RW)-CO-；
(2)-CON(Re)-或-(Re)-NCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2-RW或-RWSO2-；
(5)-SO2-；
(6)-N(Re)-SO2-或-SO2-N(Re)-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；和
Y不存在或者选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、RC氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基或杂环烷基为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤素、硝基、腈基、卤代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳基烷基的基团取代；
其中Re选自氢、烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、RcRd氨基羰基、RcRd氨基磺酰基、RcRd氨基链烷酰基和RcRd氨基烷基磺酰基，Rc、Rd和RW定义同前；或者
R3a和R3b与其结合的氮原子一起形成基团-GAREY，其中
G是N-杂环基；
取代基A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-NRe-；
(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
(11)-N＝N-；
(12)-NH-NH-；
(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；
(14)-CH2-；
(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和
(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或
(17)A不存在，R直接与G连接；
R部分选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
E部分选自：
(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；
(2)-CONH-或-HNCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2-RW-或-RW-SO2-；
(5)-SO2-；
(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；以及
Y部分不存在或者选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤素、硝基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳基烷基的基团取代；和
R20是(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NH-O-R22，其中R22是选择性可移去的保护基，如2-四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基或者邻硝基苯基、肽合成树脂等，其中三取代的甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基取代，或者(c)-NH-O-R14，其中R14是氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W是O或S，R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基的取代基取代，或者(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和其上相连的两个取代基形成5-至8-元杂环基或杂芳基环。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中R21是氢，该化合物与下式I的结构对应。
Figure A0080603300101
3.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式III或式IIIA的结构对应，
其中取代基R1、R2、R20和-GAREY定义同上。
4.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式IV或式IVA的结构对应，
Figure A0080603300103
其中取代基R1、R2、R20和-AREY定义同上。
5.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式V或式VA的结构对应，其中取代基R20和-AREY定义同上。
6.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式VI或式VIA的结构对应，
Figure A0080603300112
其中取代基R1、R2、R20和-EY定义同上，A是-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
7.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式VII或式VIIA的结构对应，
Figure A0080603300113
其中取代基R20和-EY定义同上，A是-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
8.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式VIII或式VIIIA的结构对应，
其中
R3a、R3b和R20定义同上；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
m+n+p总和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z其中之一选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z剩余两个是CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起组成选自NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)的部分，X、Y和Z剩余的一个是CR8R9，或
(c)n是0，X、Y和Z一起组成选自以下的部分：
Figure A0080603300131
其中波浪线为与所说明环的原子结合的键；
R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基、C6-芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、硫醇基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，以及氨基-C1-C6-烷基，其中该氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代；
R7选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；
R8和R9以及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基、硫醇-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中该氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，或者其中R8和R9或R10和R11与和其相结合的碳形成羰基，或者R8和R9或R10和R11、或者R8和R10与和其相结合的原子一起形成5-至8-元碳环或者形成含有1或2个为氮、氧或硫的杂原子的5-至8-元杂环，条件是R8和R9或R10和R11中只有一个是羟基；
R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基、硫醇-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中该氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代；以及
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基和C1-C6-羟基烷基。
9.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式结构对应。
10.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式结构对应。
11.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式结构对应。
12.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式结构对应。
13.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300164
14.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300165
15.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300171
16.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300172
17.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300173
18.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300174
19.根据权利要求1的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300175
20.一种下式XI或XIA的结构对应的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
m+n+p总和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z其中之一选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z剩余两个是CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起组成选自NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)的部分，X、Y和Z剩余一个是CR8R9，或
(c)n是0，X、Y和Z一起组成选自以下的部分：
Figure A0080603300191
其中波浪线为与所说明环的原子结合的键；
R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基、C6-芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、硫醇基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，以及氨基-C1-C6-烷基，其中该氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代；
R7选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；
R8和R9以及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基、硫醇-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中该氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，或者其中R8和R9或R10和R11与和其相结合的碳形成羰基，或者R8和R9或R10和R11、或者R8和R10与和其相结合的原子一起形成5-至8-元碳环或者形成含有1或2个为氮、氧或硫的杂原子的5-至8-元杂环，条件是R8和R9或R10和R11中只有一个是羟基；
R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基、硫醇-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中该氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代；
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基和C1-C6-羟基烷基；以及
R20是(a)-O-R21，其中R21选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基和药学上可接受的阳离子，(b)-NH-O-R22，其中R22是选择性可移去的保护基，如2-四氢吡喃基、苄基、对甲氧基苄基、羰基-C1-C6-烷氧基、三取代的甲硅烷基或者邻硝基苯基、肽合成树脂等，其中三取代的甲硅烷基被C1-C6-烷基、芳基或芳基-C1-C6-烷基取代，或者(c)-NH-O-R14，其中R14是氢、药学上可接受的阳离子或C(W)R15，其中W是O或S，R15选自C1-C6-烷基、芳基、C1-C6-烷氧基、杂芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳氧基、芳基-C1-C6-烷氧基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基和氨基C1-C6-烷基，其中氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷氧基羰基和C1-C6-链烷酰基的取代基取代，或者(iii)其中氨基C1-C6-烷基氮和其相连的两个取代基形成5-至8-元杂环基或杂芳基环。
21.根据权利要求20的化合物或盐，其与下式XII或式XIIA的结构对应，
Figure A0080603300221
其中取代基R6、R20、A和EY定义同上。
22.根据权利要求20的化合物或盐，其与下式XIII或式XIIIA的结构对应，
Figure A0080603300222
其中取代基R20、A和EY定义同上。
23.根据权利要求20的化合物或盐，其与下式结构对应。
24.根据权利要求20的化合物或盐，其与下式结构对应。
25.根据权利要求20的化合物或盐，其与下式结构对应。
26.根据权利要求20的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300233
27.根据权利要求20的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300234
28.根据权利要求20的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300241
29.根据权利要求20的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300242
30.根据权利要求20的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300243
31.根据权利要求20的化合物或盐，其与下式结构对应。
Figure A0080603300244
32.治疗患有与病理性基质金属蛋白酶(MMP)活性相关的症状的宿主哺乳动物的方法，该方法包括给予患有此种症状的哺乳动物宿主有效量的金属蛋白酶抑制剂化合物或其药学上可接受的盐，该金属蛋白酶抑制剂抑制MMP-2、MMP-9和MMP-13中之一或多个的活性，同时对MMP-1呈现出很小的抑制活性，该化合物与下式I结构对应，
Figure A0080603300251
其中
R1和R2与其结合的碳原子一起形成任选被1、2或3个RX取代基取代的杂环基或环烷基，或者R1和R2独立选自：
氢，
烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
链炔基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基或双环烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基烷基或双环烷基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷氧基烷基或双环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基烷氧基烷基或双环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷硫基烷基或双环烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
环烷基烷硫基烷基或双环烷基烷硫基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂芳基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
双芳基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
芳基链炔基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环烷硫基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂环烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂芳基链烯基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代，
杂芳基烷氧基烷基，其任选被1、2或3个独立选自RX取代基的基团取代；
其中RX取代基选自：氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素、氰基、醛基、羟基、RcRd-氨基(-NRcRd)、RcRd-氨基烷基、硝基、亚硝基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、烷氧基烷基、Rc-氧基烷基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷氧基羰基-Rc-氨基、芳烷氧基羰基-RC-氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RcRd-氨基羰基氧基、RcRd-氨基羰基、RcRd-氨基链烷酰基、羟基-Rc-氨基羰基、RcRd-氨基磺酰基、芳基磺酰基(Rc)氨基、RcRd-氨基烷氧基、RcRd-氨基羰基(Rc)氨基、三氟甲基磺酰基(Rc)氨基、杂芳基磺酰基(Rc)氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基(Rc)氨基、芳基磺酰基(Rc)氨基羰基、烷基磺酰基(Rc)氨基、芳基羰基(Rc)-氨基磺酰基以及烷基磺酰基(Rc)氨基羰基取代基；
其中Rc和Rd独立选自：氢、链烷酰基、芳基烷基、芳酰基、双烷氧基烷基、烷基、卤代烷基、全氟烷基、三氟甲基烷基、全氟烷氧基烷基、烷氧基烷基、环烷基、杂环烷基、杂环烷基羰基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、杂芳基烷氧基烷基、杂芳硫基烷基、芳基磺酰基、烷基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基、烷基亚氨基羰基、芳基亚氨基羰基、杂环亚氨基羰基、芳硫基烷基、烷硫基烷基、芳硫基链烯基、烷硫基链烯基、杂芳基烷基、卤代链烷酰基、羟基链烷酰基、硫代链烷酰基、链烯基、链炔基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基烷基羰基、羟基烷基、氨基烷基、氨基烷基磺酰基、氨基磺酰基，其中氨基氮是(i)为未取代或(ii)独立被1或2个Ry基团取代，或者氨基上的取代基与氨基氮一起形成饱和或部分不饱和的任选被1、2或3个独立选自RW取代基的基团取代的杂环基或者任选被1、2或3个独立选自RV取代基的基团取代的杂芳基；
其中Ry选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其各自可任选被1或2个独立选自RU取代基的基团取代，取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基也如此；
其中RV选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素、氰基、醛基、羟基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基链烷酰基、羟基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺酰基(RY)氨基、杂芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺酰基以及烷基磺酰基(RY)氨基羰基取代基；
其中RW选自氢、芳基、杂芳基、杂环基、芳酰基、链烷酰基、杂芳酰基、卤素、氰基、醛基、羟基、氨基、烷基、链烯基、链炔基、环烷基、环烯基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、链烯基氧基、链炔基氧基、烷氧基芳基、烷氧基杂芳基、RYRZ-氨基、烷氧基烷基、亚烷二氧基、芳氧基烷基、全氟烷基、三氟烷基、烷硫基、芳硫基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氧基、羧基、RYRZ-氨基羰基氧基、RYRZ-氨基羰基、RYRZ-氨基链烷酰基、羟基氨基羰基、RYRZ-氨基磺酰基、RYRZ-氨基羰基(RY)氨基、三氟甲基磺酰基(RY)氨基、杂芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基、芳基磺酰基(RY)氨基羰基、烷基磺酰基(RY)氨基、芳基羰基(RY)氨基磺酰基以及烷基磺酰基(RY)氨基羰基取代基；
RZ选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其各自可任选被1或2个RU取代基取代；
其中RU选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、烷基、链炔基、链烯基、烷氧基烷基、烷氧基烷基、取代或未取代的氨基烷基、烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基、羧基烷基、卤代烷基、链烷酰基、芳酰基、取代或未取代的氨基链烷酰基、卤代链烷酰基和羟基烷基，其中取代的氨基烷基和取代的氨基链烷酰基的取代基选自烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基和烷氧基羰基；
其中R3a和R3b独立选自：氢、烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂环基、杂芳基、环烷基和烷氧基烷基，其各自任选被-AREY取代基取代；
在AREY取代基中，A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-N(Re)-；
(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
(11)-N＝N-；
(12)-NH-NH-；
(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；
(14)-CH2-；
(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和
(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或
(17)A不存在，R直接与R3a或R3b或者与R3a和R3b两者连接；
R部分选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基取代基为(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
E基团选自：
(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；
(2)-CON(Re)-或-(Re)NCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2-RW或-RWSO2-；；
(5)-SO2-；
(6)-N(Re)-SO2-或-SO2-N(Re)-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；和
Y不存在或者选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、腈基、硝基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、RC氧基烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基、杂芳基或杂环烷基为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤素、硝基、腈基、卤代烷基、烷基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳基烷基的基团取代；
其中Re选自氢、烷基、链烯基、链烯基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、RcRd氨基羰基、RcRd氨基磺酰基、RcRd氨基链烷酰基和RcRd氨基烷基磺酰基，Rc、Rd和RW定义同前；或者
R3a和R3b与其结合的氮原子一起形成基团-GAREY，其中
G是N-杂环基；
取代基A选自：
(1)-O-；
(2)-S-；
(3)-NRe-；
(4)-CO-N(Re)或-N(Re)-CO-；
(5)-CO-O-或-O-CO-；
(6)-O-CO-O-；
(7)-HC＝CH-；
(8)-NH-CO-NH-；
(9)-C≡C-；
(10)-NH-CO-O-或-O-CO-NH-；
(11)-N＝N-；
(12)-NH-NH-；
(13)-CS-N(Re)-或-N(Re)-CS-；
(14)-CH2-；
(15)-O-[(CH2)1-8]-或-[(CH2)1-8]O-；和
(16)-S-CH2-或-CH2-S-；或
(17)A不存在，R直接与G连接；
R部分选自：烷基、烷氧基烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、环烷基烷基、环烷氧基烷基、杂环烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、芳硫基烷基、杂芳硫基烷基、环烷硫基烷基和杂环烷硫基烷基，其中芳基或杂芳基或环烷基或杂环烷基取代基为(i)未被取代或(ii)被1或2个选自卤素、烷基、全氟烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、氨基、烷氧基羰基烷基、烷氧基、C1-C2-亚烷二氧基、羟基羰基烷基、羟基羰基烷基氨基、硝基、羟基、羟基烷基、链烷酰基氨基和烷氧基羰基的基团取代；
E部分选自：
(1)-CO(RW)-或-(RW)CO-；
(2)-CONH-或-HNCO-；
(3)-CO-；
(4)-SO2-RW或-RW-SO2-；
(5)-SO2-；
(6)-NH-SO2-或-SO2-NH-；或者
(7)E不存在，R直接与Y连接；以及
Y部分不存在或者选自氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、杂芳基、羟基、芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳氧基、杂芳烷基、全氟烷氧基、全氟烷硫基、三氟甲基烷基、链烯基、杂环烷基、环烷基、三氟甲基、烷氧基羰基和氨基烷基，其中芳基或杂芳基或杂环烷基为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自链烷酰基、卤素、硝基、芳基烷基、芳基、烷氧基和氨基的基团取代，其中氨基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自氢、烷基和芳基烷基的基团取代。
33.根据权利要求32的方法，其中该化合物或盐与下式IIIA的结构对应，
其中取代基R1、R2和-GAREY定义同上。
34.根据权利要求32的方法，其中该化合物或盐与下式IVA的结构对应，
其中取代基R1、R2和-AREY定义同上。
35.根据权利要求32的方法，其中该化合物或盐与下式VA的结构对应，
其中取代基-AREY定义同上。
36.根据权利要求32的方法，其中该化合物或盐与下式VIA的结构对应，
其中取代基R1、R2和-EY定义同上，A是-CH2、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
37.根据权利要求32的方法，其中该化合物或盐与下式VIIA的结构对应，
其中取代基-EY按以上定义，其为-AREY或-GAREY基团的一部分，A是-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-S-CH2-或-CH2-S-。
38.根据权利要求32的方法，其中该化合物或盐与下式VIIIA的结构对应，
其中
R3a、R3b定义同上；和
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
m+n+p总和＝1、2、3或4；
(a)X、Y和Z其中之一选自C(O)、NR6、O、S、S(O)、S(O)2和NS(O)2R7，X、Y和Z剩余两个是CR8R9和CR10R11，或
(b)X和Z或Z和Y一起组成选自NR6C(O)、NR6S(O)、NR6S(O)2、NR6S、NR6O、SS、NR6NR6和OC(O)的部分，X、Y和Z剩余的一个是CR8R9，或
(c)n是0，X、Y和Z一起组成选自以下的部分：
其中波浪线为与所说明环的原子结合的键；
R6和R6’独立选自氢、C1-C6-链烷酰基、C6-芳基-C1-C6-烷基、芳酰基、双(C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基)-C1-C6-烷基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-全氟烷基、C1-C6-三氟甲基烷基、C1-C6-全氟烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C8-杂环烷基、C3-C8-杂环烷基羰基、C6-芳基、C5-C6-杂环基、C5-C6-杂芳基、C3-C8-环烷基-C1-C6-烷基、C6-芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、C6-芳基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基、C5-C6-杂芳磺酰基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、氨基羰基、C1-C6-烷基亚氨基羰基、C6-芳基亚氨基羰基、C5-C6-杂环亚氨基羰基、C6-芳硫基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、C6-芳硫基-C3-C6-链烯基、C1-C4-烷硫基-C3-C6-链烯基、C5-C6-杂芳基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-链烷酰基、羟基-C1-C6-链烷酰基、硫醇基-C1-C6-链烷酰基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C5-烷氧基羰基、芳氧基羰基、NR8R9-C1-C5-烷基羰基、羟基-C1-C5-烷基、氨基羰基，其中氨基羰基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，羟基氨基羰基、氨基磺酰基，其中氨基磺酰基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，氨基-C1-C6-烷基磺酰基，其中氨基-C1-C6-烷基磺酰基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，以及氨基-C1-C6-烷基，其中该氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代；
R7选自芳基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C1-C6-烷基、C3-C6-链炔基、C3-C6-链烯基、C1-C6-羧基烷基和C1-C6-羟基烷基；
R8和R9以及R10和R11独立选自氢、羟基、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基-C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基、硫醇-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳烷氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中该氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代，或者其中R8和R9或R10和R11与和其相结合的碳形成羰基，或者R8和R9或R10和R11、或者R8和R10与和其相结合的原子一起形成5-至8-元碳环或者形成含有1或2个为氮、氧或硫的杂原子的5-至8-元杂环，条件是R8和R9或R10和R11中只有一个是羟基；
R12和R12’独立选自氢、C1-C6-烷基、芳基、芳基-C1-C6-烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基、硫醇-C1-C6-烷基、环烷基、环烷基-C1-C6-烷基、杂环烷基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、氨基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、羟基-C1-C6-烷基、羟基羰基-C1-C6-烷基、羟基羰基芳基-C1-C6-烷基、氨基羰基-C1-C6-烷基、芳氧基-C1-C6-烷基、杂芳氧基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷硫基-C1-C6-烷基、芳硫基-C1-C6-烷基、杂芳硫基-C1-C6-烷基、任何所述硫代取代基的亚砜或砜、全氟-C1-C6-烷基、三氟甲基-C1-C6-烷基、卤代-C1-C6-烷基、烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基和氨基-C1-C6-烷基，其中该氨基烷基氮为(i)未被取代或(ii)被1或2个独立选自C1-C6-烷基、芳基-C1-C6-烷基、环烷基和C1-C6-链烷酰基的基团取代；以及
R13选自氢、苄基、苯基、C1-C6-烷基、C2-C6-链炔基、C2-C6-链烯基和C1-C6-羟基烷基。
39.根据权利要求32的方法，其中该化合物或盐与下式XIA的结构对应，
Figure A0080603300381
其中X、Y、Z、m、n、p、A、E、Y和R20的定义同上。
40.根据权利要求39的方法，其中A不存在。
41.根据权利要求32的方法，其中该化合物或盐与下式XIIA的结构对应，
Figure A0080603300382
其中取代基R6、A和EY定义同上。
42.根据权利要求41的方法，其中A不存在。
43.根据权利要求32的方法，其中该化合物或盐与下式XIIIA的结构对应，
Figure A0080603300383
其中取代基A和EY定义同上。
44.根据权利要求43的方法，其中A不存在。
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