CN1134148A - 抗血栓形成的脒基苯丙氨酸和脒基吡啶丙氨酸的衍生物 - Google Patents

抗血栓形成的脒基苯丙氨酸和脒基吡啶丙氨酸的衍生物 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物，其药学上可接收的盐和任一存在的药学上可接收的溶剂化物，其中，X表示CH或N；Y表示可选择的一元不饱和C3-C5链烯基，该链烯基可选择地由C1-C4烷基或亚甲基取代；R1表示H，可选择地由C1-C4烷氧基、OH、NR5R6、CONR5R16、C3-C6环烷基或芳基取代的C1-C4烷基；或C3-C6链烯基；R2表示H，可选择地由C1-C4烷氧基、OH、NR5R6、CONR5R6、C3-C6环烷基或芳基取代的C1-C4烷基，或CONR5R6；R3和R4各自独立地选自H，可选择地由NR5R6取代的C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，卤素，CONR5R6和芳基；R5和R6表示各自独立地选自H和C1-C4烷基；以及m和n各自独立地表示1、2或3；它们是有效并是选择性的凝血酶抑制剂，特别是用于治疗深静脉血栓形成、血栓形成治疗后的再闭塞，慢性动脉梗阻、末梢血管疾病，急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛、心房纤维性颤动、血栓形成发作、瞬时性局部缺血发作、血管成型术后的再狭窄和闭合或神经变性疾病。

Description

抗血栓形成的脒基苯丙氨酸和脒基吡啶丙氨酸的衍生物
本发明涉及一系列用作抗血栓形成剂的脒基苯丙氨酸和脒基吡啶丙氨酸的衍生物，它们可应用于许多治疗领域，包括预防和/或治疗手术、成年内科疾病、麻痹、恶性肿瘤、牵引固定术外伤、施用低肢管形石膏夹，或低肢或骨盆骨折之后的深静脉血栓形成(DVT)；复发性DVT；有既往病史的妊娠期DVT；血栓形成治疗后的再闭塞；慢性动脉梗阻；末梢血管疾病；急性心肌梗塞；不稳定性心绞痛；心房纤维性颤动；血栓形成发作；瞬时性局部缺血发作；扩散性血管内凝固；体外循环凝固；动静脉分路和血管移植物(包括冠状动脉分流术移植物)闭塞；以及血管成形术后的再狭窄和闭合。它们也可用作血栓形成治疗的佐剂。
本发明化合物是有效的选择性凝血酶抑制剂，所述凝血酶为血凝链锁反应中的最后丝氨酸蛋白酶。凝血酶的主要功能是裂解纤维蛋白原以产生能形成线性不溶聚合物的纤维蛋白，它再通过本身由凝血酶活化的XIIIa因子交联。另外，在此串联反应的早期通过因子V和VIII的活化调整凝血酶自身产量。凝血酶在细胞水平上具有重要作用，它作用于特殊受体而产生血小板凝聚、内皮细胞活化和纤维细胞增生。因此，凝血酶在体内平衡和血栓形成中具有中心调节作用。
很明显，对于血栓形成的方便治疗控制，有效的选择性且具口服生物药效的凝血酶抑制剂代表了一个极具吸引力的目标。另外，凝血酶能有效地导致轴突退缩，因此凝血酶抑制剂在治疗急慢性神经变性疾病中具有有效的治疗作用。进一步地，这里公开的化合物在治疗感染性疾病和伤痕以及外伤愈合中具有潜在的价值。
由于可有效地用作酶解物仿制品，已研制出以精氨酸作为凝血酶抑制剂，并发现了阿戈托班(argatroban)(见Cardiovascular Drug Rew.，1991，9，247)。接着，其他研究机构企图用许多另外的结构表现基本的精氨酸功能，例如WO-A-92/08709公开了作为抗血栓形成剂的脒基、胍基、酰氨肟基、氨甲基和氨基苯丙氨酸衍生物。
与上述化合物相比，本发明的化合物是更有效的凝血酶抑制剂，更具选择性(与如胰蛋白酶、血浆酶、丁酰胆碱酯酶和弹性蛋白酶的抑制作用相比)、更具耐药力以及更好的口服生物利用率。
因此，本发明提供了式(I)的化合物，其药学上可接受的盐以及任一存在的药学上可接受的溶剂化物：
Figure A9419400300111
其中，
X表示CH或N；
Y可选择的表示一元不饱和的C3-C5链烯基，该链烯基可选择地由C1-C4烷基或亚甲基取代；
R1表示H；由C1-C4烷氧基、OH、NR5R6、CONR5R6、C3-C6环烷基或芳基选择取代的C1-C4烷基；或C3-C6链烯基；
R2表示H；由C1-C4烷氧基、OH、NR5R6、CONR5R6、C3-C6环烷基或芳基选择取代的C1-C4烷基；或CONR5R6；
R3和R4表示各自独立地选自H；由NR5R6选择取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；卤素；CONR5R6和芳基；
R5和R6表示各自独立地选自H和C1-C4烷基；以及
m和n各自独立地表示1、2和3。
在上文定义中，芳基表示由独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、OH、卤素、CF3的一个、两个或三个取代基选择取代的苯基；卤素表示氟、氯、溴或碘。除另有说明，含三个或更多碳原子的烷基和烷氧基以及含四个或更多碳原子的链烯基可以是直链或支链的。
式(I)化合物含有两个或多个不对称中心，故可以立体异构体，即对映体或非对映体的形式存在；本发明包括两种分离的单个立体异构体及其混合物。
优选的立体异构体是式(IA)：
本发明还包括式(I)化合物的放射性标记衍生物，它们适用于生物研究。
式(I)化合物药学上可接受的盐的实例包括，例如无毒的、与无机酸、有机羧酸或有机磺酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸。式(I)化合物与碱反应还能提供药学上可接受的金属盐，特别是无毒的碱金属盐，实例包括钠盐和钾盐。
在优选的一组式(I)化合物中，Y表示由甲基或乙基取代的一元不饱和C3-C5链烯基；R1表示H，或可选择地由NR5R6或苯基取代的C1-C4烷基；R2表示H，由C1-C4烷氧基、NR5R6或CONR5R6取代的C1-C2烷基，或CONR5R6；R3和R4表示各自独立选自H、甲基、CH2NR5R6、甲氧基、CONR5R6和苯基；R5和R6表示各自独立选自H和甲基；及X、m和n如上文式(I)的定义。
更优选的化合物是式(IB)化合物：
Figure A9419400300141
其中，R1表示甲基、乙基、2-丙基、3-二甲氨基-1-丙基或苄基；R2表示H、CH2OCH3或CH2CON(CH3)2；R7表示甲基或乙基；m表示1或2；n表示1或2；以及X如上文式(I)的定义。
本发明特别优选的具体化合物包括：
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸；
4-甲基-1-[N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯基吖庚因-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸；以及
1-{N-(3-二甲氨基-1-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯基吖庚因-7-磺酰基]-3-脒基-(S)-苯丙氨酰}-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸；及其药学上可接受的盐和任一存在的药学上可接受的溶剂化物。
另一方面，本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐的制备方法。
式(I)化合物可通过水解式(II)的低级烷基酯前体制备：
Figure A9419400300151
其中，R8表示C1-C3烷基，优选甲基或乙基；以及X、Y、R1、R2、R3、R4、m和n如上文式(I)中定义。
该反应可以是酸催化的或碱催化的，但一般是通过使用碱金属氢氧化物如氢氧化钠或钾的水溶液进行的；反应可选择地在有适当共溶剂存在下、在大约室温至100℃左右进行。优选的反应条件是使用氢氧化钠水溶液，以1，4二噁烷为共溶剂，和大约在室温进行。
新的式(II)中间体酯也形成了本发明的一部分。
式(II)化合物可由式(III)化合物制备：
Figure A9419400300152
其中，X、Y、R1、R2、R3、R4、R8、m和n如上文式(II)中定义。
在常规条件下，通过中间体亚氨基醚将氰基转化成所需的脒可完成上述的反应。例如，在大约0℃下用氯化氢饱和腈的低级烷醇如甲醇或乙醇的溶液，即可产生亚氨基醚氢氯化物，接着在大约-10—0℃下用过量的氨处理同一醇溶液，再回流加热所得混合物。
当氨饱和步骤在回流下作用时，R1为保护基团(P1)的式(III)化合物将转变成R1为H的式(II)化合物，其中所述保护基团，如三氟乙酰基很容易在这种条件下分离。
另外，在大约室温条件下，通过用适当的碱金属醇盐在相应的低级烷醇溶液中处理腈，可就地生成亚氨基醚游离碱；例如用甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液。在该步骤之后，在大约室温下用适当的铵盐，如氯化铵处理亚氨基醚溶液。
式(III)化合物可通过许多方法制备，其中一个方法就是式(IV)化合物的N-烷基化作用：
其中，X、Y、R2、R3、R4、R8、m和n如上文式(III)中定义，条件是式(IV)中没有其它亲核中心能提供反应活性更大的烷基化位置，例如在R2、R3或R4表示由NR5R6取代的C1-C4烷基的某些情况下。
一般地，在大约室温至100℃下，在有适当的碱，如碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐存在下，在适合的溶剂如C1-C3烷醇、乙腈、二甲基甲酰胺或N，N二甲基乙酰胺中，以及在可选择地存在钠或钾的碘盐的条件下，通过式(IV)化合物与式R1Q化合物反应可完成烷基化作用，其中R1表示上文式(III)中的定义，Q表示适当的离去基团如卤素、C1-C4链烷磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。优选地，Q表示氯、溴或碘，碱为钠或钾的碳酸盐或碳酸氢盐，溶剂为乙腈以及反应在大约80-85℃下进行。
当R1表示甲基时，N-烷基化反应可通过还原烷基化步骤方便地进行，其中利用水合甲醛溶液处理(IV)，然后再在恰当溶剂中用适当还原剂处理。优选地，这两步反应都是在室温下进行，且以二氯甲烷为溶剂，还原步骤中采用三乙酰氧基硼氢化钠。
另外，式(III)化合物可通过使式(V)化合物：
Figure A9419400300181
其中，X、R1、R2、R3、R4、m和n如上文式(III)中定义，与式(VI)化合物偶合而制备：
Figure A9419400300182
其中Y和R8如上文式(III)中的定义。该偶合反应可通过常规的形成酰胺键的方法完成。例如，在适当溶剂如二氯甲烷中，在可选择地存在用作酸清洗剂的反应惰性碱的情况下，通过使酸形成相应酰基卤如酰基溴或酰基氯而使其活化，接着再由后者与式(VI)的胺反应。另外，偶合了各种变体的肽的宿主均可使用。例如，在适当溶剂如二氯甲烷中，可选择地存在1-羟基苯并三唑以及，适当的，存在反应惰性胺如N-甲基吗啉或N-乙基二异丙胺(如式(VI)化合物或碳化二亚胺以其酸加成盐形式存在时)和/或催化剂如4-二甲氨基吡啶的情况下，使用碳化二亚胺如1，3-二环己基碳化二亚胺或1-乙基-3-二甲氨基丙基碳化二亚胺可活化所述酸。因此，在其中一种方法中，在适当溶剂如二氯甲烷中，大约0-5℃，通过使用草酰氯和催化剂量的二甲基甲酰胺可将式(V)化合物转变成相应的酰基氯，然后在二氯甲烷和大约0℃-室温下，在用作反应惰性碱的N-乙基二异丙胺存在下，将酰基氯与式(VI)化合物反应，用其盐酸盐反应更方便。
式(IV)化合物可通过式(VII)化合物的N-去保护制备：
Figure A9419400300191
其中，P1表示保护基团以及X、Y、R2、R3、R4、R8、m和n如上文式(IV)中的定义。代表常规胺保护基团的P1的选择要考虑到与全部工艺的早先合成步骤中使用的各种反应剂的相容性，以及自身选择性分离所需的反应条件；优选的该基团为三氟乙酰基。特定的保护基团可在标准条件下分离，当该基团为三氟乙酰基时，所述条件为可选择地存在有C1-C3烷醇共溶剂的弱碱水溶液。优选条件为大约室温下，在碳酸钠或钾的甲醇或乙醇水溶液中。
类似于上文描述的由式(V)化合物制备式(III)化合物，式(VII)化合物可通过使下式(VIII)化合物和式(VI)化合物偶合制备：其中，X、R2、R3、R4、m、n和P1如上文式(VII)中的定义。
在上文描述的式(II)转变成式(I)的条件下，式(V)化合物可通过水解式(IX)化合物制备：
Figure A9419400300202
其中，X、R1、R2、R3、R4、m和n如上文式(V)中的定义，以及R8如上文上(VI)中的定义。
类似于式(IV)转变成式(III)，式(IX)化合物可通过下式(X)化合物的N-烷基化制备：其中，X、R2、R3、R4、R8、m和n如上文式(IX)中的定义；同样，在上文描述的式(VII)转变成式(IV)的条件下，式(X)化合物也可由下式(XI)化合物制备：
Figure A9419400300212
其中，X、R2、R3、R4、R8、m和n如上文式(X)中的定义，和P1如上文式(VIII)中的定义。
式(VIII)化合物可通过使式(XII)化合物：
Figure A9419400300213
其中X如上文式(VIII)中的定义，用式(XIII)化合物磺酰化制备：其中Z为卤素、优选氯，以及R2、R3、R4、m、n和P1如上文式(VIII)中的定义。
在大约室温至大约反应介质回流温度，在适当溶剂中存在反应惰性碱的情况下，通过使用甲硅烷基化试剂可首先就地双键保护使式(XII)的α-氨基酸双保护，得到N-甲硅烷基-O-甲硅烷基酯，随后使其与式(XIII)在大约反应介质回流温度下反应。方便的甲硅烷基化试剂为三甲基甲硅烷基氯，该化合物优选地与作为碱的N-乙基二异丙胺和作为溶剂的二氯甲烷一起使用。
在大约0℃至室温，在适当溶剂中存在反应惰性碱的情况下，由式(XIII)式(XI)化合物通过下式(XIV)化合物的常规磺酰化反应也可制备式(XI)化合物：其中X如上文式(XI)中的定义。在此反应中，α-氨基酯一般是以酸加成盐，如盐酸盐的形式使用；优选的碱是N-甲基吗啉，溶剂优选二氯甲烷。
式(XIV)化合物可通过各种可使用的能得到过剩α-氨基酸/酯的合成步骤制备。一种方便的方法包括适当保护的甘氨酸衍生物的C-“苄基化”，然后将所得苯丙氨酸衍生物N-去保护。例如当X为CH和R8为乙基时，在大约反应介质的回流温度，在适当溶剂如乙腈中有四级铵盐如溴化四丁铵和碱如碳酸钾存在的情况下，用3-氰基苄基溴处理N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙基酯。然后将如此得到的粗制3-氰基苯丙氨酸衍生物在大约室温，在酸性条件下N-去保护，从而得到所需的α-氨基酯；其中所述的酸性条件如含适当共溶剂如工业甲基化酒精的柠檬酸水溶液。
很清楚，式(XII)化合物可通过式(XIV)化合物的常规水解得到。
为了制备优选的式(IA)立体异构体，需要式(XII)和(XIV)的(S)-对映体。再者，对技术人员来说，从非对称合成到涉及式(XII)和(XIV)适当衍生物的经典拆分工艺的各种方法都是可以使用的。特别方便的方法是酶拆分方法。例如，在大约室温至40℃下，在适当溶剂介质如甲苯水溶液中，利用α-胰凝乳蛋白酶处理其中X为CH和R8为乙基的式(XIV)化合物，可直接得到式(XII)的(S)-对映体，其中X为CH。
通过使用典型的α-氨基酸N-保护/去保护方法，可以实现式(XII)(S)-对映体到式(XIV)(S)-对映体的转化。例如，将常规的胺保护基团如叔丁氧基羰基(Boc)或苄氧基羰基(Cbz)引入前者，将此中间体转变成适当的反应性碱金属盐，优选铯盐；接着再用式R8Q使所述盐烷基化，其中Q如上文定义，优选溴或碘。最后，在标准条件，如分别用三氟乙酸或催化氢解除去N-保护基；再将得到的α-氨基酯选择地转变成其盐酸盐。
式(XII)(S)-对映体转变成式(XIV)(S)-对映体的另一种方法有赖于丙氨酸衍生物的可及性，所述衍生物的反应活性足以能进行过渡金属与适当碘或溴氰基吡啶/苄腈交叉偶合的反应。最近公开的(J.Org.Chem.，1992，57，3397)的有机锌试剂(XV)：
Figure A9419400300241
其中R9为ZnI，它是由相应的3-碘丙氨酸衍生物(XV；其中R9为I)制备的，可以实现上述方法。因此，如存在有催化作用的过渡金属衍生物如双(三苯基膦)氯化钯(II)的条件下，用4-溴-氰基吡啶处理在适当溶剂如无水四氢呋喃溶剂中就地产生的前者，可得到所需的式(XV)氰基吡啶丙氨酸衍生物，其中R9为2-氰基-4-吡啶基。常规的碱催化剂酯水解，然后在标准条件如使用三氟乙酸或盐酸分离N-Boc保护基，可得到X是N的式(XII)化合物。
通过已知方法将SO2Z基团(Z如上文式(XIII)中的定义)亲电子引入到芳环系中，可以由式(XVI)化合物制备式(XII)化合物：其中，R2、R3、R4、m、n和P1如上文式(XIII)中的定义。例如当Z为氯时，可在大约-10—+5℃下通过氯磺酸的作用完成上述制备。
通过常规的方法可由下式(XVII)化合物制备式(XVI)化合物：其中，R2、R3、R4、m和n如上文式(XVI)中的定义。例如当P1为三氟乙酰基时，可通过使用三氟乙酸酸酐，在大约0℃至室温，可选择地在有碱如N-甲基吗啉或N-乙基二异丙胺以及溶剂如二氯甲烷存在的条件下完成上述制备。
式(VI)化合物可通过多种方法制备，如标准的环α-氨基酸/酯合成；当需要特定立体异构体时，可通过经典的拆分工艺或非对称合成制备。
例如，当式(VI)表示式(VIA)化合物时：
Figure A9419400300261
其中R7如上文式(IB)中的定义和R8如上文式(VI)中的定义，4-甲基吡啶或4-乙基吡啶提供了方便的起始原料，并可按下述进行。在通过如使用常规甲基化步骤的烷基化的季铵化反应之后，利用硼氢化钠部分还原所得的吡啶嗡盐，然后用氰化氢使2，5-二氢吡啶衍生物就地α-氰基化，从而在此实例中得到1-甲基-2(R，S)-氰基-4-甲基/乙基-1，2，3，6-四氢吡啶。接着，用适当的氯甲酸酯如氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯，将腈转变成所需的酯衍生物并进行N-脱甲基反应。最后，用适当的试剂如此实例中的锌粉进行N-去保护。
制备式(VIA)的另一种方法包括氮杂狄尔斯-阿德耳(azaDiels-ALder)环化加成化学，其中式(XVIII)的亚胺与式(XIX)的二烯反应，其中P2为合适的保护基团，如苄基：
Figure A9419400300271
(见Tetrahedron：Asymmetry，1991，2，1263)，接着进行N-脱苄基化反应，在此情况下再使用氯甲酸酯试剂如氯甲酸-1-氯乙酯。在大约回流温度下，使用过量的醇(R8OH)进行最后的N-去保护反应。
很显然，通过如催化加氢还原式(VIA)将得到相应的哌啶-2-羧酸酯。
当P2也用作手性助剂，如为1(R)-或1(S)-苯乙基时，在能得到易分离的非对映异构体混合物的(4＋2)环加成反应中，可获得有用的不对称诱导度；1(S)-助剂诱导了2-位上的(R)-立体化学，1(R)-助剂提供了恰恰相反的对映体(见Tetrahedron：Asymmetry，1991，2，1263)。当P2为苄基时，N-去保护可如上述进行，分别得到优选的式(VIA)2(R)-或2(S)-对映体。
再者，这些对映体的催化加氢必然会分别得到(2R，4S)-和(2S，4R)-哌啶对映体。
R7为甲基的这些哌啶对映体以及相应的(2R，4R)-和(2S，4S)-哌啶对映体的另一种制备方法描述在Biochem.Biophys.Res.Comm.，1981，101，440中；其中使用了与光学活性酸(L-和D-酒石酸)形成的盐的经典分级蒸馏、分级结晶以及差向异构技术。
拆分也可通过色谱分离方法实现。例如，酸催化水解由P2为苄基的式(XVIII)和式(XIX)得到的环加成物，可得到1-苄基-4-甲基/乙基-1，2，3，6-四氢-2(R，S)-羧酸；然后与手性醇如N-乙酰-(1R，2S)-麻黄碱的N-保护麻黄碱衍生物在标准条件下酯化。如上文所述例如先用氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯，接着用锌粉进行N-去保护，并经硅胶柱色谱，从而得到单独的2(R)-和2(S)-非对映异构体酯，各种酯再进行如下处理。通过使用Boc基团N-重保护，利用碱催化水解分离手性助剂，利用R8OH再酯化以及分离Boc基团，可得到式(VIA)的2(R)-和2(S)-对映体；其鉴别定性可通过与由上文描述的非对称氮杂狄尔斯-阿德耳化学得到的非对映体比较而得到证实。
不论是不可商业得到，或是下文未提及，在制备中使用的式(XVII)的双环胺及其中间体，以及用于制备R9为2-氰基-4-吡啶或3-氰基苯基的式(XV)化合物的碘或溴氰基吡啶/苄腈，均可通过制备部分描述的类似方法获得，或者根据有机化学标准课本或已知文献用适当的试剂和反应条件，由易得到的起始原料经常规合成方法而制得。
另外，本领域技术人员都知道能得到式(I)所定义化合物的下述实施例和制备部分中描述的方法的各种变体和变化。
利用常规方法也可制备式(I)化合物的可药用酸加成盐。例如，用适当的酸，纯酸或溶剂中的酸处理游离碱溶液，通过过滤或真空蒸发反应溶剂分离所得的盐。按类似方法用适当的碱处理式(I)化合物的溶液可以获得可药用碱加成盐。通过离子交换技术可生成这两种类型的盐或使其相互转换。
本发明化合物的生物活性可通过下述试验方法确定。
色原试验
用96孔板色原测定测量凝血酶、胰蛋白酶、血浆酶或因子Xa的抑制作用。由三个样品的8条浓度剂量响应曲线计算抑制百分数和IC50。从底物Km和IC50可计算各种抑制剂的Ki值。所有测定均在pH为8.0下、在50mM HEPES和150mM NaCl的200(1全部孵育物中进行；在加入底物前，将所有化合物的稀释物在室温下用酶预孵育15分钟。在30℃孵育30分钟后，在96孔板读数器的405nM处测量O.D.。利用牛凝血酶和S2238(H-D-Phe-PiP-Arg-pNA)测量凝血酶活性；牛胰腺的胰蛋白酶是用S2222(Benz-Isoleu-Glu-Gly-Arg-pNA)测定的，牛血浆的血浆酶是用Chromozym PL(Tosyl-Gly-Pro-Lys-pNA)测定的，以及牛因子Xa是用S2222在50mM Tris，150mMNaCl，pH7.5的缓冲液中测定的。
凝血试验
根据制造商的说明书，在自动凝聚实验(AutomatedCoagulation Laboratory)(ACL)中，利用InstrumentationLaboratories(IL)TestTT试剂和ILTest APTT(鞣花酸)试剂分别测量凝血酶时间(TT)和激活的部分促凝血酶原激酶时间(APTT)。
体外试验
将化合物浓度范围的1/100体积加入到大鼠混合血浆(柠檬酸化的)的1ml等分试样中，并在室温预孵育15分钟，然后测量TT和APTT。
体内试验
将化合物通过口、非肠道或十二指肠内对大鼠给药。给药前和给药后的血样溶解在柠檬酸盐溶液中并准备好血浆，如体外试验一样测量TT和APTT。
在治疗中，式(I)化合物、其药学上可接收的盐和任一存在的药学上可接收的溶剂化物可以单独给药，但通常是与药物载体混合给药；载体的选择取决于预计的给药途径和常规的药物实践。优选地，以含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式口服，或者以胶囊或卵状小体单独口服或与赋形剂混合口服，或者以含香味剂或着色剂的酏剂、溶液或悬浮液形式口服。它们也可通过非肠道如静脉内、肌内或皮下注射。对于非肠道给药，最好是以含其它物质，如含足以使溶液与血液等渗的盐或葡萄糖的无菌水溶液的形式。对颊或舌下给药，它们是以通过常规方法形成的片剂或锭剂形式施用。
对于患者通过口、非肠道、颊和舌下给药，式(I)化合物及其药学上可接收的盐和溶剂化物的日剂量水平为1-1000mg(一次或多次给药)。因此，适当的，对于每次给药一片、两片或多片，药片或胶囊可含0.5-500mg活性化合物。不论何种情况，医生应确定最适合各个患者的实际剂量，该剂量取决于特定患者的年龄、体重及患者对药剂的反应。上述剂量是平均水平的实例；当然，根据特殊情况，剂量更高或更低也是可以接受的，并且也在本发明的范围之内。
因此，本发明提供了一种药物组合物，它包括式(I)化合物、或药学上可接收的盐、或任一存在的药学上可接收的溶剂化物，还包括药学上可接收的稀释剂或载体。
本发明也提供了用作药物的式(I)化合物、或其药学上可接收的盐、或任一存在的药学上可接收的溶剂化物，或含有前述任意一种成分的药物组合物。
本发明进一步提供了将式(I)化合物、或其药学上可接收的盐、或任一存在的药学上可接收的溶剂化物，或含上述任意一种成分的药物组合物，用于制造治愈或预防治疗下述疾病的药物的用途，所述疾病包括：手术、成年内科疾病、麻痹、恶性肿瘤、牵引固定术外伤、施用低肢管形石膏夹，或低肢或骨盆骨折之后的深静脉血栓形成(DVT)；复发性DVT；有既往病史的妊娠期DVT；血栓形成治疗后的再闭塞；慢性动脉梗阻；末梢血管疾病；急性心肌梗塞；不稳定性心绞痛；心房纤维性颤动；血栓形成发作；瞬时性局部缺血发作；扩散性血管内凝固；体外循环凝固；动静脉分路和血管移植物(包括冠状动脉分流术移植物)闭塞；血管成形术后的再狭窄和闭合；神经变性疾病；感染性疾病；以及伤痕。
进一步地，本发明提供了处理哺乳动物(包括人类)以治疗或预防下述疾病的方法。所述疾病包括：手术、成年内科疾病、麻痹、恶性肿瘤、牵引固定术外伤、施用低肢管形石膏夹，或低肢或骨盆骨折之后的深静脉血栓形成(DVT)；复发性DVT；有既往病史的妊娠期DVT；血栓形成治疗后的再闭塞；慢性动脉梗阻；末梢血管疾病；急性心肌梗塞；不稳定性心绞痛；心房纤维性颤动；血栓形成发作；瞬时性局部缺血发作；扩散性血管内凝固；体外循环凝固；动静脉分路和血管移植物(包括冠状动脉分流术移植物)闭塞；血管成形术后的再狭窄和闭合；神经变性疾病；感染性疾病；以及伤痕。所述方法包括：用有效剂量的式(I)化合物，或其药学上可接收的盐，或任一存在的药学上可接收的溶剂化物，或含有上述任意成分的药物组合物处理所述哺乳动物。
下述实施例和制备例说明了本发明化合物及其中使用的中间体的合成。化合物的纯度依惯例通过薄层色谱检测(Rf)，使用Merck Kieselgel 60 F254板及下述溶剂体系(SS)：
1.己烷∶乙醚，1∶1；
2.乙醚；
3.二氯甲烷∶甲烷∶冰乙酸，90∶10∶1；
4.己烷∶乙醚，4∶1；
5.二氯甲烷；
6.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水，95∶5∶0.5；
7.己烷∶乙酸乙酯，3∶7；
8.己烷∶乙酸乙酯，1∶1；
9.二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水，90∶10∶1；
10.己烷∶乙酸乙酯，3∶1；
11.甲苯∶乙酸乙酯，4∶1；
12.甲苯∶乙酸乙酯，1∶1；
13.异丁基甲基酮∶冰乙酸∶水，2∶1∶1(上层相)；
14.乙酸乙酯∶乙醇，4∶1；
15.乙酸乙酯∶乙醇∶冰乙酸，90∶10∶0.4；
16.乙酸乙酯∶乙醇∶冰乙酸，80∶20∶1；
17.乙酸乙酯∶乙醇，9∶1：；
18.己烷∶乙酸乙酯∶二乙胺，9∶1∶0.2；
19.己烷∶乙酸乙酯，50∶1，
20.二氯甲烷∶甲醇，97.5∶2.5；
21.二氯甲烷∶乙醇，97.5∶2.5；
22.己烷∶乙酸乙酯，1∶4；
23.二氯甲烷∶甲醇，95∶5；
24.二氯甲烷∶甲醇∶0.880水合氨，80∶20∶5；
25.二氯甲烷∶甲醇∶0.880水合氨，84∶14∶2。
1H核磁共振(NMR)谱是利用Nicolet QE-300或Bruker AC-300波谱仪记录的；在全部情况下，其结果均与所提出的结构一致。
质谱是利用热喷射电离，由Fisons Instrument Trio 1000仪获得的。
室温是指20-25℃。
实施例1
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸
将1M的氢氧化钠水溶液(16.4ml，16.4mmol)加入到搅拌着的4-甲基-1-[N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯氢氯化物(制备67；1.99g，3.29mmol)的1，4-二恶烷(15ml)溶液中。在室温下3.5小时后，通过小心滴入1M盐酸中和过量的NaOH，将澄清溶液减压蒸干。用热的二氯甲烷和丙醇(1∶1)混合液萃取残留物，然后过滤萃取液并减压蒸发滤液，得到标题混合物(1.80g)白色固体。Rf0.12(SS13)。[α]D 225＋44°(c＝0.1，CH3OH)。实测值：C，55.75；H，6.34；N，11.01。C27H33N5O5S；2.50 H2O；0.50(CH3)2CHOH理论值C，55.62；H，6.49；N，10.99％。
该化合物可在MCI Gel CHP-20(苯乙烯-二乙烯基苯聚合物；Mitsubishi Kasei Corp.)上通过反相色谱进一步纯化成其二氢氯化物的盐，用水∶甲醇(4∶1)洗脱液，得到可碾成白色粉末的白色泡沫体。Rf0.12(SS13)和0.30(SS24)。[α]D 25＋61.8°(c＝0.1，CH3OH)。实测值：C，50.34；H，6.15；N，10.73。C27H33N5O5S；2HCl；2 H2O理论值C，50.00；H，6.06；N，10.79％。
利用实施例1中描述的步骤，通过水解相应的乙酯前体(分别为制备68-81)可得到实施例2-15的标题化合物。当制备中使用过量盐酸时，用热的2-丙醇萃取，再根据需要用乙醚或乙酸乙酯研制，即可分离出标题化合物的盐酸盐。
实施例2
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸二氢氯化物
由制备68得到，为白色固体。Rf0.11(SS24)。实测值：C，51.71；H，6.11；N，10.49。C27H33N5O5S；2HCl；H2O；0.25(CH3CH2)2O理论值C，51.80；H，6.13；N，10.79％。实施例34-甲基-1-[N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸二氢氯化物
由制备69得到，为白色固体。Rf0.14(SS13)。实测值：C，51.95；H，6.46；N，10.03。C28H35N5O5S；2HCl；H2O；0.30(CH3)2CHOH理论值C，52.38；H，6.30；N，10.57％。
实施例4
1-[N-(1(R，S)-甲氧基甲基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸二氢氯化物
由制备70得到，为白色粉末。Rf0.13(SS13)。实测值：C，51.86；H，6.45；N，9.76。C29H37N5O6S；2HCl；H2O；0.20(CH3CH2)2O理论值C，51.75；H，6.30；N，10.19％。
实施例5
1-{N-[1(R，S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基}-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸二氢氯化物
由制备71得到，为白色无定形粉末。Rf0.25(SS24)和0.12(SS13)。实测值：C，51.62；H，6.54；N，10.96。C31H40N6O6S；2HCl；1.50 H2O；0.31(CH3)2CHOH理论值C，51.58；H，6.43；N，11.31％。实施例64-甲基-1-[N-(2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸二氢氯化物
由制备72得到，为白色泡沫。Rf0.61(SS24)。m/e554(M＋H)+。
实施例7
4-乙基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸二氢氯化物
由制备73得到为无色固体。Rf0.18(SS25)。实测值：C，51.13；H，6.45；N，10.06。C28H35N5O5S；2HCl；1.90 H2O理论值C，50.72；H，6.20；N，10.57％。
实施例84-甲基-1-{N-[3-(2-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基]-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸二氢氯化物
由制备74得到，为白色固体。Rf0.21(SS24)。实测值：C，54.33；H，7.19；N，9.19。C30H39N5O5S；2HCl；H2O；(CH3)2CHOH理论值C，54.09；H，7.02；N，9.56％。
实施例91-{N-[3-(3-二甲氨基-1-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基]-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基}-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸二氢氯化物
由制备75得到，为膏状粉末。Rf0.16(SS24)。m/e625(M＋H)+。
实施例101-[N-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸二氢氯化物
由制备76得到，白色固体。Rf0.38(SS13)。实测值：C，54.36；H，6.00；N，9.39。C33H37N5O5S；2HCl；2H2O；0.30(CH3)2CHOH理论值C，54.87；H，6.18；N，9.41％。
实施例11
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(S)-羧酸氢氯化物
由制备77得到，白色固体。Rf0.24(SS24)。实测值：C，54.43；H，6.21；N，11.36。C27H33N5O5S；HCl；H2O；0.27(CH3)2CHOH理论值C，54.72；H，6.31；N，11。48％。
实施例12
4-甲基-1-{N-[2-(2-丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸
由制备78得到，白色固体。Rf0.35(SS24)。实测值：C，59.59；H，6.56；N，11.46。C29H37N5O5S；H2O；0.33CH3CO2CH2CH3理论值C，59.22；H，6.83；N，11.39％。
实施例13
4(R)-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(R，S)-苯丙氨酰基]哌啶-2(R)-羧酸二氢氯化物
由制备79得到，白色无定形固体。Rf0.05(SS13)。实测：C，50.85；H，6.01；N，10.78。C27H35N5O5S；2HCl；1.50H2O；理论值C，50.54；H，6.28；N，10.91％。
实施例14
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-(2-脒基-4-吡啶基)-(S)-丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡-啶-2(R)-羧酸二氢氯化物
由制备80得到，为泡沫。Rf0.12(SS13)。实测值：C，48.98；H，5.95；N，12.23。C26H32N6O5S；2HCl；H2O；0.17(CH3)2CHOH理论值C，49.60；H，5.86；N，13.09％。
实施例15
4-甲基-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸二氢氯化物
由制备81得到，白色固体。Rf0.13(SS13)。实测值：C，51.72；H，5.78；N，10.69。C26H31N5O5S；2HCl理论值C，51.60；H，5.83；N，11.24％。
制备1
2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(a)2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
该中间体可通过J.Med.Chem.，1980，23，837中描述的方法得到，可直接用于步骤(b)。(b)
利用上述步骤(a)的中间体，通过J.Med.Chem.，1980，23，837中描述的方法，可得到白色固体的标题化合物(基于1，2，3，4-四氢异喹啉的得率为52.9％)，由乙醚结晶后，m.p.104-105℃。Rf0.25(SS1)。
制备2
2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-磺酰氯
用二异丙醚结晶制备1(b)母液回收料得到标题化合物(以1，2，3，4-四氢异喹啉为基计产率为3.6％)，m.p.110-112℃。Rf0.36(SS1)。
制备33-三氟乙酰-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰氯
(a)2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因
该起始原料可通过Helv.Chim.Acta，1935，18，1388中描述的方法得到。
(b)3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因
在20分钟之内，向搅拌着的上述(a)的原料(4.2g，28.56mmol)和N-甲基吗啉(2.89g，28.56mmol)的二氯甲烷(45ml)冰冷却溶液中滴加三氟乙酸酐(6.0g，28.56mmol)。室温下2.5小时后，顺序地用水、1M柠檬酸水溶液和水洗涤反应溶液，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到黄色固体，用热己烷研制所得固体。过滤、浓缩并冷却该合并的己烷溶液得到所需的浅黄色固体产物(5.96g)，m.p.78-80℃。实测值：C，58.85；H，4.93；N，5.75。C12H12F3NO理论值C，59.25；H，4.97；N，5.76％。
(c)
将氯磺酸(10.4ml，0.156mol)滴入搅拌着的上述步骤(b)产物(5.85g，11.7mmol)的二氯甲烷冷溶液中，同时保证反应混合物温度维持在-12—-8℃。在室温下两天后，将反应溶液倒入冰中，分离水相和用二氯甲烷萃取。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，减压蒸发得到油状物(7.9g)。用硅胶色谱纯化(洗脱液为己烷∶乙醚，1∶3)，得到最后会固化的无色油状标题化合物。由二异丙醚结晶样品得到白色固体，m.p.87-88℃。实测值：C，41.75；H，3.18；N，3.92。C12H11F3ClNO3S理论值C，42.17；H，3.24；N，4.10％。
制备4
1(R，S)-甲氧基甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(a)N-甲氧基乙酰基-2-苯乙胺
在10分钟内，将甲氧酰氯(19.57g，0.18mol)加入到搅拌着的2-苯乙胺(21.85g，0.18mol)和N-乙基二异丙胺(23.26g，0.18mol)的二氯甲烷(200ml)冰冷却的溶液中。室温下2小时后，减压除去溶剂，残留物在乙醚和水之间分配。用1M柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠溶液和水顺序地洗涤有机相，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到所需的油状产物(29.65g)，Rf0.32(SS2)，该产物无需进一步纯化用于下一步骤。
(b)1-甲氧基甲基-3，4-二氢异喹啉
将五氧化磷(25g，0.176mol)加入到搅拌着的上述步骤(a)产物(14.47g，0.075mol)的二甲苯(35ml)溶液中，所得混合物回流加热2.5小时。由所得黑色胶状物滗析出溶剂，利用二甲苯研制胶状物，冷却后再用乙醚研制。在冰冷条件下仔细加入水，所得混合物用2MNaOH水溶液碱化，然后用乙醚萃取。萃取液用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到褐色油状物(13.4g)。用硅胶色谱纯化，乙醚洗脱得到所需的桔黄色油状化合物(5.88g)。Rf0.28(SS2)。
(c)1(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将三乙酰氧基硼氢化钠(8。11g，38.3mmol)加入到搅拌着的上述步骤(b)产物(6.1g，34.8mmol)的甲醇冰冷却溶液中，反应混合物于室温搅拌18小时，然后用水淬冷。减压分离溶剂本体，残留物用1MNaOH水溶液碱化，并用二氯甲烷萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到所需的桔黄色油状产物(6.19g)，Rf0.25(SS3)，m/e178(M＋H)+，该产物可在下一步使用而无需进一步纯化。(d)1(R，S)-甲氧基甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
在0.5小时内，将三氟乙酸酐(10.26g，72.6mmol)滴入到搅拌着的上述步骤(c)产物(12.26g，69.17mmol)和N-甲基吗啉(7.35g72.6mmol)的二氯甲烷(150ml)冰冷却溶液中。室温下2小时后，减压除去溶剂，残留物在乙醚和水之间分配。用碳酸氢钠碱化至pH大约为8的水、1M柠檬酸水溶液和水顺序地洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到油状物(19.45g)，用硅胶色谱纯化，用己烷和乙醚(4∶1)混合物为洗脱液，得到所需的化合物(16.16g)，为澄清的油。Rf0.27(SS4)。实测值：C，56.83；H，5.19；N，5.02。C13H14F3NO2理论值C，57.14；H，5.16；N，5.12％。
(e)
用制备3(c)的方法，从上述(d)的产物得到浅黄色的油状标题化合物，该油状物冷却时固化。Rf0.35(SS5)。
制备5
1(R，S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯
(a)1(R，S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉
将由J.Org.Chem.，1965，30，3667中描述的方法获得的1-乙氧基羰基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(13.15g，60mmol)溶解在30％二甲胺的乙醇(100ml)溶液中。加入二甲胺(32g)，在钢制反应釜中将反应混合物在120℃下加热24小时，再在150℃下加热24小时，然后减压蒸发得到所需的油状粗酰胺(12.9g，Rf0.13(SS3))及微量的Rf0.33酯起始原料。该产物可在下一步使用而无需进一步纯化。
在0.5小时内，将三氟乙酸酐(12.12g，72mmol)滴入到搅拌着的粗酰胺(12.9g)和N-乙基二异丙胺(10.34g，80mmol)的二氯甲烷(120ml)冰冷却溶液中。室温下3小时后，减压除去溶剂，残留物在乙醚和水之间分配。用水、0.5％碳酸氢钠水溶液、1M柠檬酸水溶液和水顺序地洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到桔黄色油，用硅胶色谱纯化，以己烷和乙酸乙酯(3∶7)混合物为洗脱液，得到所需的化合物(14.3g)。Rf0.35(SS7)。实测值：C，56.88；H，5.38；N，8.85。C15H17F3N2O2理论值C，57.32；H，5.45；N，8.91％。
(b)
用制备3(c)的方法，从上述(a)的产物得到标题化合物(产率84％)，为白色泡沫。Rf0.47(SS7)。
制备6
5-甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰氯
(a)5-甲基异喹啉
将3M甲基碘化镁的乙醚溶液(50ml，0.15mol)滴入搅拌着的由J.Org.Chem.，1964，29，329中描述的方法得到的5-溴异喹啉(21g，0.10mol)和[1，3-双(二苯膦基)丙烷]氯化镍(II)(400ml，0.7mmol)的无水乙醚溶液，回流加热反应混合物五天，冷却，然后倾入水(500ml)中。分离有机相，与水相的乙醚萃取物合并，用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到油状物，用硅胶色谱纯化，以5-50％乙醚的己烷溶液梯度洗脱，得到所需的产物(8.4g)。Rf0.40(SS8)，m/e144(M＋H)+。实测值：C，79.57；H，6.26；N，8.61。C10H9N；0.27 CH3CO2CH2CH3理论值C，79.70；H，6.74；N，8.39％。
然而，色谱纯化过程的主要组分为产物和起始原料的混合物(18.4g)，己烷结晶后得到5-溴异喹啉和5-甲基异喹啉的2∶1混合物(14.8g)。
(b)
用氯化氢饱和搅拌着的上述2∶1混合物(14.3g)的二氯甲烷(150ml)冰冷却溶液，减压蒸发后得到相应的盐酸盐，收集并干燥。
在50psi(3.45bar)、室温下，将搅拌着的氧化铂(1g)和上述盐酸盐的乙醇溶液(150ml)的混合物氢化30小时，然后过滤。减压蒸发滤液，残留物用硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇∶0.880氨水溶液(90∶10∶1)的混合物洗脱，得到5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉和5-溴-1，2，3，4-四氢异喹啉的85∶15油状混合物(5.62g)；主要组分：Rf0.32(SS9)，m/e148(M＋H)+。
用制备3(b)中描述的步骤，将上述85∶15混合物转变成相应的2-三氟乙酰基衍生物的混合物，得到油状物；主要组分：Rf0.90(SS10)，m/e244(M＋H)+。
按照制备3(c)中描述的步骤，将上述含85％5-甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉的粗制混合物氯代磺化，得到黄色固体，将其用硅胶色谱纯化，用10-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱，得到白色固体标题化合物，m.p.152-153℃。实测值：C，42.18；H，3.24；N，4.10。C13H11F3ClNO3S理论值C，42.12；H，3.10；N，3.85％。
制备7
3-氰基-(R，S)-苯丙氨酸乙酯
将搅拌着的3-氰基苄基溴(300g，1.531mol)、N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(450g，1.684mol)、溴化四丁铵(50.0g，0.153mol)、无水碳酸钾(528.2g，3.827m)和乙腈(2.3l)的混合物回流加热6.5小时，冷却，然后过滤。将减压蒸发滤液得到的残留物溶解在乙醚(2l)中，然后用水(5×1l)洗涤溶液，干燥(MgSO4)，减压蒸发得到黄色油状物(595.5g)。
将柠檬酸(358.96g，1.708mol)的水(1.4l)溶液加入到搅拌着的上述黄色油状物(497.1g，1.30mol)的工业甲基化酒精(2.5l)溶液中。所得乳状溶液在室温下搅拌20小时，减压浓缩至其体积的一半，用水(1.5l)稀释并用乙醚萃取。用固体碳酸钠将水相pH值调至大约9.5，然后用乙酸乙酯(3×800ml)萃取。减压蒸发，干燥(MgSO4)，合并萃取物得到黄色油状标题化合物(160.0g)，Rf0.50(SS6)。
制备8
3-氰基-(S)-苯丙氨酸
在搅拌着的3-氰基-(R，S)-苯丙氨酸乙酯(制备7；187.0g，0.857mol)、水(100ml)和甲苯(1.0l)的混合物中加入(-胰凝乳蛋白酶(2.55g)。室温3小时后，将反应混合物在65℃搅拌半小时，然后冷却并过滤。用乙醚洗涤所得的白色固体，在65℃真空干燥，得到标题化合物(68.2g)，m.p.248-250℃。[α]D 25-14.7°(c＝1，1M HCl)。实测值：C，62.39；H，5.37；N，14.24。C10H10N2O2；0.10H2O理论值C，62.55；H，5.35；N，14.59％。
制备9
3-氰基-(S)-苯丙氨酸乙酯氢氯化物(a)N-叔丁氧基羰基-3-氰基-(S)-苯丙氨酸
将无水碳酸钠(16.7g，158mmol)加入到搅拌着的3-氰基-(S)-苯丙氨酸(制备8；15.0g，78.8mmol)于水(225ml)的悬浮液中，然后在半小时内滴加重碳酸二叔丁酯(25.8g，115mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液。再过20小时后，减压除去四氢呋喃本体而浓缩反应混合物，过滤并用乙酸乙酯洗涤。用柠檬酸将水溶液pH调至大约3，然后用乙酸乙酯萃取。用1M柠檬酸水溶液和饱和盐水顺序地洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)并减压蒸发得到油状物，将此油状物用己烷-乙醚的混合物结晶得到所需产物，为白色固体，m.p.122-124℃。
(b)
将碳酸铯(10.38g，31.9mmol)和水(65ml)的混合物加入到搅拌着的上述(a)产物(18.5g，63.7mmol)的乙腈(65ml)溶液中。在减压条件下，将所得澄清溶液蒸干，用甲苯共沸干残留物，得到白色固体粗制铯盐，再将此盐溶解在二甲基甲酰胺(75ml)，用乙基碘(10.93g，70mmol)处理此搅拌的溶液。室温下20小时后，用乙醚稀释反应混合物，得到的悬浮液用水洗涤。合并的含水洗涤液用乙醚萃取，然后合并有机溶液和萃取液，再用水洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发得到澄清油(19.5g)，此油状物最终固化。
将此中间体溶解在二氯甲烷(100ml)中，并在15分钟内将三氟乙酸(50ml)滴入搅拌的上述溶液中。2小时后，减压蒸发反应混合物，同时温度维持在30℃以下。用甲苯共沸去除剩余的三氟乙酸，所得油状物溶解在水(200ml)中，然后用固体碳酸氢钠碱化该溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤萃取液，干燥(MgSO4)，用过量的盐酸乙酯处理并减压蒸发得到泡沫，将此泡沫在乙醚中固化得到白色粉末状标题化合物(14.25g)，m/e219(M＋H)+。
制备10
4-溴-2-氰基吡啶
用Chem.Pharm.Bull.，1985，33，565中描述的方法；由4-溴-吡啶-1-氧化物(Rec.Trav.chim.，1951，70，581)和三甲基甲硅烷基氰化物制备标题化合物，得到固体(产率49％)，m.p.88-93℃。Rf0.53(SS11)。实测值：C，39.15；H，1.50；N，15.07。C6H3BrN2理论值C，39.37；H，1.65；N，15.30％。
制备11N-叔丁氧基羰基-3-(2-氰基-4-吡啶)-(S)-丙氨酸苄基酯
在干燥氮气中，将1，2-二溴甲烷(13(1，0.14mmol)加入到搅拌着的锌粉(240mg，3.6mmol)的无水四氢呋喃(1ml)悬浮液中，缓慢加热所得混合物，直至出现第一次沸腾信号，然后冷却到室温；此过程重复两次，接着加入氯化三甲基甲硅烷(15(1，0.11mmol)，继续在室温搅拌15分钟。然后，在1分钟内加入由J.Org.Chem.，1992，57，3397中描述的方法得到的2(R)-叔丁氧基羰基氨基-3-碘丙酸苄基酯(0.5g，1.2mmol)的无水四氢呋喃(2ml)溶液。在室温下经过1.5小时后，先用双(三苯膦)钯(II)氯化物(75mg，0.1mmol)处理反应混合物，然后再用4-溴-2-氰基吡啶(制备10；270mg，1.4mmol)处理；再在室温下搅拌18小时，然后用乙酸乙酯(10ml)和饱和氯化铵水溶液(5ml)处理并过滤。分离有机相，用1M柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤，干燥(MgSO4)并减压蒸发。残留物用硅胶色谱纯化，以乙酸乙酯∶甲苯(0∶100至25∶75)梯度淋洗，得到油状标题化合物(250mg)，该油最后以白色泡沫形式存在。m.p.74-76℃。Rf0.59(SS12).[α]D 25-24°(c＝0.1，CH3OH)。实测值：C，66.14；H，5.91；N，10.75。C21H23N3O4理论值C，66.12；H，6.08；N，11.02％。
制备12
N-叔丁氧基羰基-3-(2-氰基-4-吡啶)-(S)-丙氨酸
在5分钟之内，向搅拌着的N-叔丁氧基羰基-3-(2-氰基-4-吡啶)-(S)-丙氨酸苄基酯(制备12；2.73g，7.1mmol)的1，4-二恶烷冰冷溶液中滴加1M氢氧化钠水溶液(10.8ml，10.8mmol)，所得溶液温至室温。1.5小时后，用2M盐酸调节溶液pH至9，减压蒸发有机溶剂。用乙酸乙酯洗残留水溶液，用固体柠檬酸酸化，再用乙酸乙酯萃取；干燥(MgSO4)后来的萃取液并减压蒸发，得到白色固体标题化合物(1.6g)。Rf0.67(SS13)。实测值：C，57.86；H，5.99；N，13.52。C14H17N3O4理论值：C，57.72；H，5.88；N，14.42％。
制备13
3-(2-氰基-4-吡啶)-(S)-丙氨酸
向搅拌着的N-叔丁氧基羰基-3-(2-氰基-4-吡啶)-(S)-丙氨酸(制备12；1.6g，5.5mmol)的二氯甲烷(10ml)冰冷却溶液中滴加三氟乙酸(10ml)，所得溶液在相同温度下搅拌3小时。减压蒸发。残留物溶解在水(5ml)中，用1M氢氧化钠水溶液将溶液pH调至7，然后用Bio Rad AG50W X-8(H+形式)树脂的离子交换色谱纯化，以吡啶∶水(0∶100至10∶90)梯度淋洗，得到白色固体标题化合物(1.0g)。Rf0.17(SS13)，m/e192。
制备14
N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸
将氯化三甲基甲硅烷(2.85g，26.2mmol)加入到搅拌着的3-氰基-(S)-苯丙氨酸(制备8；2.0g，10.5mmol)、N-乙基二异丙胺(4.1g，31.7mmol)和无水二氯甲烷(25ml)的悬浮液中，回流加热所得混合物2小时。然后加入2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(制备1；3.8g，11.6mmol)，继续回流加热2小时，再减压去除溶剂。残留物在乙醚和水之间分配，用1M柠檬酸水溶液和饱和盐水顺序地洗涤有机相，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到泡沫状物(5.5g)；加入乙酸乙酯(50ml)并回流加热，然后过滤冷的悬浮液，得到白色固体标题化合物(1.6g)。Rf0.10(SS14)。[α]D 25-16.0(c＝0.1，CH3OH)。实测值：C，52.38；H，3.68；N，8.55。C21H18F3N3O5S理论值C，52.38；H，3.77；N，8.73％。
在乙酸乙酯母液中加入己烷，可获得第二种产物(1.4g)；然后减压蒸发母液的残留物用硅胶色谱纯化，用己烷∶二氯甲烷(50∶50至0∶100)梯度淋洗，再用二氯甲烷∶甲醇∶冰醋酸(98∶1∶1至97∶2∶1)梯度淋洗，可获得第三种产物(1.1g)。
制备15N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-(2-氰基-4-吡啶)-(S)-丙氨酰
用制备14中描述的方法，由2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(制备1)和3-(2-氰基-4-吡啶)-(S)-丙氨酸(制备13)获得泡沫状标题化合物。Rf0.20(SS13)。m/e483。
制备16
N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸
用制备14中描述的方法，由2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-磺酰氯(制备2)和3-氰基-(S)-苯丙氨酸(制备8)获得白色泡沫状标题化合物。Rf0.30(SS14)。m/e499(M＋NH4)+。
制备17
N-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸
用制备14中描述的方法，由3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯基吖庚因-7-磺酰氯(制备3)和3-氰基-(S)-苯丙氨酸(制备8)获得白色泡沫状标题化合物。Rf0.32(SS15)。
制备18
N-(1(R，S)-甲氧基甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸
利用制备14中描述的方法，由1(R，S)-甲氧基甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(制备4)和3-氰基-(S)-苯丙氨酸(制备8)获得白色固体标题化合物。Rf0.43(SS3)。
制备19
N-[1(R，S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基]-3-氰基-(S)-苯丙氨酸
用制备14中描述的方法，由1(R，S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(制备5)和3-氰基-(S)-苯丙氨酸(制备8)获得白色泡沫状标题化合物。Rf0.35(SS16)。m/e567(M＋H)+。
制备20N-(5-甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸
利用制备14中描述的方法，由5-甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰氯(制备6)和3-氰基-(S)-苯丙氨酸(制备8)获得黄色泡沫状标题化合物。Rf0.50(SS3)。实测值C，53.56；H，4.45；N，8.11。C22H20F3N3O5S理论值C，53.33；H，4.07；N，8.48％。
制备21
N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸乙酯
将2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(制备1；7.72g，23.6mmol)加入到搅拌着的3-氰基-(S)-苯丙氨酸乙酯氢氯化物(制备9；6.0g，23.6mmol)和N-甲基吗啉(5.0g，49.5mmol)的二氯甲烷(130ml)冰冷却溶液中。室温下18小时后，用水、5％柠檬酸水溶液、水和饱和盐水顺序地洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到油状物；将其溶解在最小量的二氯甲烷中。用二异丙醚处理该溶液，得到胶状标题化合物(11.7g)。Rf0.56(SS8)。m/e510。
制备22N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(R，S)-苯丙氨酸乙酯
利用制备21中描述的方法，由2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰氯(制备1)和3-氰基-(R，S)-苯丙氨酸乙酯(制备7)获得白色固体标题化合物(在二异丙醚和乙酸乙酯混合物中结晶之后)，m.p.114℃。Rf0.50(SS8)。实测值：C，54.56；H，4.08；N，8.19。C22H22F3N3O5S理论值C，54.22；H，4.35；N，8.25％。
制备23
N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸乙酯
将碳酸钠(11.5g，108.5mmol)水(115ml)溶液加入到搅拌着的N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸乙酯(制备21；11.5g，22.6mmol)的乙醇(115ml)溶液中，室温搅拌所得混合物3小时。减压去除乙醇本体，加入水，用二氯甲烷萃取所得悬浮液。用饱和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并减压蒸发，残留物溶解在最小体积的二氯甲烷中。用乙醇稀释该溶液，浓缩并静置混合物过夜；过滤并用乙醚洗涤后，得到白色固体标题化合物(6.4g)。Rf0.26(SS6)。m/e414(M＋H)+。制备24N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(R，S)-苯丙氨酸乙酯
用制备23中描述的方法，由N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(R，S)-苯丙氨酸乙酯(制备22)，可获得白色固体标题化合物，m.p.170℃。Rf0.25(SS6)。实测值：C，60.86；H，5.49；N，9.98。C21H23N3O4S理论值C，61.00；H，5.61；N，10.16％。
制备25
N-[2-(2-丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基]-3-氰基-(S)-苯丙氨酸乙酯
将搅拌着的N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸乙酯(准备23；1.3g，3.14mmol)、2-碘丙烷(641mg，377(1，3.77mmol)、碳酸钾(650mg，4.7mmol)和乙腈(50ml)的混合物回流加热9小时，再加入2-碘丙烷(35(1)并继续回流加热1小时。减压蒸发溶剂；用硅胶色谱纯化，以含0-5％乙醇的二氯甲烷梯度淋洗，再用二异丙醚研制，得到白色固体标题化合物(1.07g)，m.p.110℃。Rf0.49(SS6)。实测值：C，63.19；H，6.34；N，8.89。C24H29N3O4S理论值C，63.27；H，6.41；N，9.22％。
制备26N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基(S)-苯丙氨酸乙酯
将甲醛水溶液(37w/v，3.15ml，42mmol)加入到搅拌的N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸乙酯(制备23；3.5g，8.5mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中。1小时后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(566mg，2.67mmol)，继续搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并减压蒸发得到白色泡沫状标题化合物(3.6g)。Rf0.83(SS3)。m/e428(M＋H)
制备27
N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(R，S)-苯丙氨酸乙酯
用制备26中描述的方法，由N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(R，S)-苯丙氨酸乙酯(制备24)获得胶状标题化合物。Rf0.30(SS6)。
制备28
N-[2-(2-丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰]-3-氰基-(S)-苯丙氨酸
将1M氢氧化钠水溶液(6.0ml，6mmol)加入到搅拌着的N-[2-(2-丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基]-3-氰基-(S)-苯丙氨酸乙酯(制备25；1.0g，2.19mmol)的1，4-二恶烷(6.0ml)溶液中。室温下2.5小时后，用1M盐酸(6.0ml)中和反应混合物并减压蒸发至干。用二氯甲烷和二氯甲烷∶2-丙醇(9∶1)的混合物顺序地萃取残留物，然后减压蒸发合并的萃取液得到一物料，将其用乙醚研制得到白色粉末状标题化合物(780mg)。Rf0.06(SS3)。m/e428(M＋H)+。
制备29
N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸
用制备28中描述的方法，由N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸乙酯(制备26)可获得白色粉末状标题化合物。Rf0.15(SS3)。m/e400(M＋H)+。
制备30
N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(R，S)-苯丙氨酸
用制备28中描述的方法，由N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(R，S)-苯丙氨酸乙酯(制备27)获得白色固体标题化合物，用乙腈结晶后m.p.143-145℃(分解)。Rf0.35(SS13)。实测值：C，58.77；H，5.29；N，10.73。C20H21N3O4S；0.50H2O；0.25CH3CN理论值C，58.79；H，5.48；N，10.87％。
制备31
4(R)-甲基哌啶-2(R)-羧酸乙酯
由Biochem.Biophys.Res.Comm.，1981，101，440中描述的方法可获得标题化合物。
制备32
4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯氢氯化物
(a)4-甲基-1-[1(S)-苯乙基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
此中间体可通过Tetrahedron：Asymmetry，1991，2，1263中描述的方法获得。
(b)
在氮气气氛下，利用迪安-斯达克榻分水器，将搅拌着的上述中间体(13.56g，49.7mmol)的甲苯(150ml)溶液回流加热2小时。然后加入1，8-双(二甲氨基)萘(1.08g，5.0mmol)，继续加热1小时，冷却反应混合物，除去迪安-斯达克榻分水器。加入氯甲酸-1-氯乙酯(10.7ml，14.2g，99.5mmol)后，回流搅拌反应混合物16小时，冷却，用无水乙醇(80ml)处理，再回流搅拌2小时以上，减压蒸发。残留物在乙酸乙酯(100ml)和1M盐酸(50ml)之间分配，然后分离水相，用固体碳酸氢钠中和，并用二氯甲烷(3×200ml)萃取。减压蒸发和干燥(MgSO4)，合并萃取液，得到褐色残留物，用硅胶色谱纯化，以含0-5％乙醇的二氯甲烷梯度淋洗，再用过量的盐酸乙酯使其转变为所需的氢氯化物盐。将产物进一步纯化：用二氯甲烷(20ml)溶解，过滤(以除去残余硅胶)，用乙醚(200ml)稀释滤液，过滤，用乙醚洗涤沉淀并真空干燥。由乙醚和乙醇的混合物结晶此纯化样品(5.77g)得到白色晶体标题化合物，m.p.110-111℃。Rf0.35(SS3)。[α]D 25＋113.7°(c＝0.1，CH3CH2OH)。实测值：C，52.79；H，7.94；N，6.68。C9H15NO2；Hcl理论值C，52.55；H，7.84；N，6.81％。
制备33
4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸乙酯氢氯化物
(a)1-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸乙酯
此中间体可通过Tetrahedron Asymmetry，1991，2，1263中描述的方法获得。
(b)
用制备32(b)描述的方法，由上述(a)的中间体获得白色固体标题化合物(产率82％)，m.p.130-130.5℃。Rf0.35(SS3)。
制备34
4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(S)-羧酸乙酯氢氯化物
(a)1-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸氢氯化物
将搅拌着的1-苄基4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸乙酯氢氯化物(制备33(b)；20.1g，77.5mmol)于5M盐酸(200ml)中的溶液在100℃下加热4.5小时，然后减压蒸干。先用二氯甲烷再用甲苯共沸除去残留的水，得到白色泡沫状产物(24.0g)，Rf0.40(SS13)，该产物可在下步使用而无需进一步纯化。
(b)1-苄基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸N-乙酰基-(1R，2S)-麻黄碱酯
将1，3-二环己基碳化二亚胺(20.6g，0.1mol)加入到搅拌着的上述(a)产物(24.0g，89.6mmol)、由J.Amer.Pharmaceut.Assoc.，1952，41，545(见J.Med.Chem.，1965，8，466)中描述的方法得到的N-乙酰基-(1R，2S)-麻黄碱(18.47g，89.2mmol)、N-乙基二异丙胺(12.9g，0.1mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9.51g，77.5mmol)的二氯甲烷(250ml)溶液中。室温下三天，过滤反应混合物，减压蒸发滤液至干。残留物分配在乙酸乙酯和水之间，然后有机相经分离，水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发得到粗产物，硅胶色谱纯化，用乙醚洗脱得到所需的油状纯产物(25.5g)。Rf0.35(SS2)。实测值：C，73.34；H，7.71；N，5.73。C26H32O3；0.30(C2H5)2O理论值C，73.78；H，7.91；N，6.33％。
(c)4-甲基-1-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸N-乙酰基-(1R，2S)-麻黄碱酯
先将碳酸氢钠(11.21g，133mmol)加入到上述(b)产物(25.48g，60.6mmol)的无水二氯甲烷(200ml)溶液中，再加入氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(11.7ml，17.97g，84.8mmol)，回流加热反应混合物22小时。减压除去溶剂，残留物分配在乙酸乙酯和水之间，然后分离的有机相用饱和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，减压蒸发；残留物用硅胶色谱纯化，用乙醚洗脱，得到所需的胶状产物(28.1g)。Rf0.40(SS2)。实测值：C，52.10；H，5.38；N，5.24。C22H27Cl3N2O5理论值C，52.24；H，5.38；N，5.54％。
(d)4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸N-乙酰基-(1R，2S)-麻黄碱酯和4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(S)-羧酸N-乙酰基-(1R，2S)-麻黄碱酯
将1M磷酸二氢钾水溶液(40ml，40mmol)加入到快速搅拌着的上述(c)产物(32.9g，65mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中，再加入锌粉(40g，610mmol)。室温1小时后，过滤反应混合物，减压去除有机溶剂本体，然后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化残留物并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)并减压蒸发得到油(21.46g)。将其用硅胶色谱纯化，用乙醇∶乙酸乙酯(1∶4至3∶7)梯度淋洗，首先得到2(R)-非对映体酯(2.75g)，Rf0.30(SS14)，m/e331(M＋H)+；接着得到2(S)-非对映体酯(2.90g)，Rf0.22(SS14)，m/e331(M＋H)+，两种非对映体均为浅黄色油。
(e)N-叔丁氧基羰基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(S)-羧酸N-乙酰基-(1R，2S)-麻黄碱酯
将重碳酸二叔丁酯(4.4g，20.2mmol)加入到搅拌着的上述(d)的2(S)-酯产物(5.13g，15.5mmol)和N-甲基吗啉(2.04g，20.2mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。室温5小时后，再向反应混合物中加入重碳酸二叔丁酯(1.35g，6.2mmol)，继续搅拌反应混合物15小时，接着减压除去溶剂。将残留混合物分配在乙酸乙酯和水之间，用1M柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序洗涤有机相，干燥(MgSO4)并减压蒸发得到胶状物。得到的胶状物用硅胶色谱纯化，用乙醚洗脱，得到所需的胶状产物(6.02g)。Rf0.45(SS2)。实测值：C，66.84；H，7.97；N，6.50。C24H34N2O5理论值C，66.95；H，7.96；N，6.51％。
(f)N-叔丁氧基羰基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(S)-羧酸
将1M氢氧化钠水溶液(69ml，69mmol)加入到搅拌着的上述(e)产物(5.97g，13.9mmol)的1，4-二恶烷(60ml)溶液中。室温3小时后，加入固体柠檬酸(5.53g，26mmol)，减压除去溶剂本体。利用1M氢氧化钠水溶液碱化残留悬浮液至pH10，用二氯甲烷洗涤，用固体柠檬酸酸化至pH3并用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机相，干燥(MgSO4)并减压蒸发得到所需的胶状产物(3.47g)。Rf0.60(SS17)。
(g)N-叔丁氧基羰基-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(S)-羧酸乙酯
将1，3-二环己基碳化二亚胺(4.3g，20.8mol)加入到搅拌着的上述(f)产物(3.35g，13.9mmol)、乙醇(4.1ml，69.4mmol)和4-二甲氨基吡啶(1.7g，13.9mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中。室温18小时后，加入冰乙酸(0.4ml)，继续搅拌反应混合物半小时然后过滤。减压蒸发滤液得到的残留物分配在乙醚和水之间，然后用1M柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水隔离依次洗涤有机相，干燥(MgSO4)，减压蒸发得到油(5.15g)，硅胶色谱纯化，用己烷∶乙醚(4∶1)洗脱，得到所需的澄清油状产物(3.4g)。Rf0.3(SS4)。m/e270(M+H)+。
(h)
在半小时内，用氯化氢饱和搅拌着的上述(g)产物(3.13g，11.62mmol)的乙酸乙酯(30ml)冰冷却溶液，室温静置2小时。减压蒸发溶剂，由乙醚和乙醇混合物结晶残留物得到白色晶体标题化合物(2.20g)，m.p.108-109℃。Rf0.35(SS3)。[C]D 25-106.5(c＝1.0，CH3CH2OH)。实测值：C，52.49；H，7.90；N，6.70。C9H15NO2；HCl理论值C，52.55；H，7.84；N，6.81％。
结果发现：由上述(d)的2(R)-酯进行的步骤(e)、(f)、(g)和(h)得到的化合物与制备32的标题化合物相同。
制备35
4-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸乙酯氢氯化物
(a)2-氰基-4-乙基-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶氢氯化物
将甲基碘(74.7ml，170.33g，1.22mol)仔细地分批加入搅拌着的4-乙基吡啶(107.2g，1mol)的丙酮(500ml)溶液中，回流加热得到混合物2小时，冷却，然后减压蒸发部分溶剂(大约100ml)。加入乙醚(1.0l)，收集并用乙醚洗涤沉淀，然后真空干燥得到所需的吸湿性很强的四级碘(245g)固体。
将6M盐酸(130ml)缓慢地加入到搅拌着的氰化钾(130g，2.5mol)水(260ml)溶液中，该溶液由乙醚(400ml)层覆盖，并确保温度维持在15℃以下。在15分钟内，顺序地分批加入上述四级盐(139.49g，0.56mol)和硼氢化钠(27g，0.71mol)，得到乳状混合物，在大约10℃下搅拌半小时，再在室温搅拌4小时。通过抽吸去除乙醚相，并与水相的乙醚萃取液合并，然后用饱和盐水洗涤并干燥(MgSO4)。乙醚溶液在搅拌下用冰冷却，加入甲基碘以沉淀任何不需要的作为衍生四级碘的4-乙基-1-甲基哌啶。过滤后再用过量的盐酸乙酯处理，得到所需的油状产物(43.77g)，Rf0.20(SS18)。该产物可在下步使用而无需进一步纯化。
(b)4-乙基-1-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸乙酯
用氯化氢饱和搅拌着的上述(a)产物(43.5g，0.23mol)的乙醇(100ml)溶液，回流加热6.5小时，然后减压蒸发至干。用碳酸氢钠水溶液碱化残留物，然后用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤萃取液，干燥(MgSO4)并减压蒸发得到粗制的乙酯；将其用硅胶色谱部分地纯化，用己烷∶乙酸乙酯∶二乙胺(90∶5∶2)洗脱，得到油(8.0g)。
将碳酸钠(10.0g，94mmol)和氯甲酸-2，2，2-三氯乙酯(13.0g，61mmol)顺序地加入到上述粗酯(8.0g，40ml)的二氯甲烷(200ml)搅拌溶液中，回流加热所得混合物20小时，然后减压蒸发。残留物分配在乙酸乙酯和水中，然后干燥(MgSO4)有机相，减压蒸发得到油状物；硅胶色谱纯化，用己烷∶乙酸乙酯(50∶1)洗脱，得到所需的无色油状产物(4.8g)。Rf0.25(SS19)。
(c)
先将1M磷酸二氢钾水溶液(70ml，70mmol)加入到快速搅拌着的上述(b)产物(4.76g，13.3mmol)的四氢呋喃(220ml)溶液中，再加入锌粉(46g，700mmol)。室温2小时后，再加入锌粉(5g，76mmol)，再搅拌1小时后过滤。用水和四氢呋喃洗涤过滤塞，从合并的滤液和洗涤液中去除有机溶剂本体。用2M盐酸(30ml)酸化残留混合物，用乙酸乙酯洗以除去起始原料(回收2.32g)，用固体碳酸钾中和并用二氯甲烷萃取。用饱和盐水洗合并的有机萃取液，干燥(MgSO4)，用过量的盐酸乙酯处理并减压蒸发。硅胶色谱纯化，用二氯甲烷∶乙醇(95∶5)洗脱，得到无色蜡状固体标题化合物(330mg)。m/e184(M＋H)+。
制备36
4-甲基-1-[N-(2-三氟乙酰基1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
将草酰氯(3.10g，24.4mmol)滴入到搅拌着的N-(2-三氟乙酰-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰)-3-氰基-(S)-苯丙氨酸(制备14；2.93g，6.08mmol)的二氯甲烷(20ml)冰冷溶液中，然后滴入二甲基甲酰胺(1滴)。室温2小时后，减压蒸发反应溶剂；先用二氯甲烷(×2)再用甲苯共沸去除残留草酰氯，得到粗的油状乙酰氯盐酸盐，将该盐溶解在二氯甲烷(50ml)中。
向此搅拌着的冰冷溶液中顺序地加入4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯盐酸盐(制备32；1.37g，6.67mmol)和N-乙基二异丙胺(1.72g，13.3mmol)。所得溶液在大约0℃下保持18小时，然后减压蒸发。残留物溶解在乙酸乙酯中，用水、1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序地洗溶液，干燥(MgSO4)并减压蒸发得到粗产物；硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯的己烷溶液梯度淋洗，得到白色泡沫状标题化合物(3.43g)。Rf0.42(SS20)。[α]D 25＋23(c＝0.1，CH3OH)。实测值：C，56.70；H，4.75；N，8.68。C30H31F3N4O6S理论值S，56.95；2H，4.94；N，8.85％。
用类似于制备36的方法，通过偶合适当的氨基酸和胺前体可获得制备37-44的标题化合物。
制备37
4-甲基-1-[N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-(2-氰基-4-吡啶)-(S)-丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备15和制备32得到，为泡沫状物。Rf0.21(SS12)。实测值：C，54.65；H，4.89；N，10.69。C29H30F3N5O6S理论值C，54.96；H，4.77；N，11.05％。
制备38
4-甲基-1-[N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备16和制备32得到。Rf0.35(SS6)。实测值：C，56.58；H，5.10；N，8.84。C30H31F3N4O6S理论值C，58.95；H，4.94；N，8.86％。
制备39
4-甲基-1-[N-(3-三氟乙酰基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备17和制备32得到，为白色泡沫状物。Rf0.25(SS21)。m/e647(M＋H)+。
制备40
1-[N-(1(R，S)-甲氧基甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备18和制备32得到，为白色泡沫状物。Rf0.35(SS8)。实测值：C，56.60；H，5.03；N，8.13。C32H35F3N4O7S理论值C，56.30；H，5.21；N，8.28％。'
制备41
1-{N-[1(R，S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基]-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基}-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备19和制备32得到，为白色泡沫状物。Rf0.40(SS22)。实测值：C，56.53；H，5.22；N，9.54。C34H38FN5O7S理论值C，56.90；H，5.34；N，9.76％。
制备42
4-甲基-1-[N-(5-甲基-2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备20和制备32得到，为黄色泡沫状物。Rf0.60(SS8)。实测值：C，57.32；H，5.28；N，8.16。C31H33F3N4O6S；0.50CH3CO2CH2CH3理论值C，57.38；H，5.40；N，8.11％。
制备43
4-甲基-1-[N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R,S)-羧酸乙酯由制备14和制备33得到。Rf0.42(SS20)。实测值：C，56.72；H，4.77；N，8.71。C30H31F3N4O6S理论值C，56.95；H，4.94；N，8.85％。
制备44
4-乙基-1-[N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸乙酯
由制备14和制备35得到，为无色泡沫状物。Rf0.53(SS8)。m/e664.6(M＋NH4)+。
制备45
4-甲基-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
将碳酸钠(2.83g，26.7mmol)水(20ml)溶液加入到搅拌着的4-甲基-1-[N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯(制备36；3.38g，5.34mmol)的乙醇(20ml)溶液中，搅拌所得悬浮液20小时。减压去除乙醇本体，用水稀释残留混合物并用乙酸乙酯萃取。先用水再用饱和盐水洗涤有机滤液，干燥(MgSO4)并减压蒸发得到泡沫状标题化合物(2.29g)。Rf0.42(SS9)。[α]D 25＋14(c＝0.1，CH3OH)。实测值：C，61.60；H，6.06；N，10.10。C28H3N4O5S；0.50 H2O理论值C，61.6 3；H，6.09；N，10.26％。
用制备36中描述的方法，制备46-52的标题化合物可分别由制备37-42和44中的三氟乙酰前体获得。
制备46
4-甲基-1-[N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-(2-氰基-4-吡啶)-(S)-丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备37得到，为为泡沫状物。Rf0.41(SS13)。m/e538(M＋H)+。实测值：C，59.45；H，5.95；N，12.47。C27H31N5O5S理论值C，60.31；H，5.81；N，13.02％。
制备47
4-甲基-1-[N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备38得到，为白色泡沫状物。Rf0.50(SS9)。m/e537(M＋H)+。
制备48
4-甲基-1-[N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备39得到，为白色泡沫状物。Rf0.28(SS3)。m/e551(M＋H)+。
制备49
1-[N-(1(R，S)-甲氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备40得到，为白色泡沫状物。Rf0.18(SS6)。m/e581(M＋H)+。
制备50
1-{N-[1(R，S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基]-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基}-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-1(R)-羧酸乙酯
由制备41得到，为白色泡沫状物。Rf0.15(SS6)。m/e622(M＋H)+。
制备51
4-甲基-1-[N-(5-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备42得到，为白色泡沫状物。Rf0.40(SS3)。m/e551(M＋H)+。
制备52
4-乙基-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸乙酯
由制备44得到，为无色泡沫状物。Rf0.13(SS23)。m/e551.3(M＋H)+。
制备53
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
将甲醛水溶液(37％w/v，1.4ml，17.3mmol)加入到搅拌着的4-甲基-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯(制备45；2.26g，4.2mmol)二氯甲烷(30ml)溶液中。0.75小时后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.34g，6.32mmol)并继续搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水顺序地洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)并减压蒸发；残留物用硅胶色谱纯化，用乙酸乙酯∶二乙胺(98∶2)洗脱，得到泡沫状标题化合物(2.15g)。[α]D 25＋9(c＝0.1，CH3OH)。实测值：C，62.81；H，6.28；N，9.53。C29H34N4O5S；0.30H2O理论值C，62.63；H，6.27；N，10.07％。
用制备53中描述的方法，制备54-60的标题化合物可分别由制备46-52中的相应前体获得。'
制备54
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-(2-氰基-4-吡啶)-(S)-丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备46得到，为泡沫状物。Rf0.36(SS13)。m/e552(M＋H)+。实测值：C，61.5 2；H，5.94；N，11.78。C28H33N5O5S理论值C，60.96；H，6.03；N，12.69％。
制备554-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-磺酰)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备47得到白色固体。Rf0.30(SS6)。实测值：C，63.31；H，6.22；N，10.17。C29H34N4O5S2理论值，C63.25；H，6.09；N，10.12％。
制备56
4-甲基-1-[N-甲基-2，3，4，5，-四氢1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备48得到，为白色泡沫状物。Rf0.30(SS3)。m/e565(M＋H)+。
制备571-[N(1(R，S)-甲氧基甲基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-4-甲
由制备49得到，为白色泡沫状物。Rf0.22(SS6)。m/e595(M＋H)+。
制备581-{N-[1(R，S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基]-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基}-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备50得到，为白色泡沫状物。Rf0.23(SS6)。m/e636(M＋H)+。
制备59
4-甲基-1-[N-(2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氢酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备51得到，为胶状物。Rf0.51(SS3)。m/e565(M＋H)+。
制备60
4-乙基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸乙酯
由制备52得到，为无色泡沫状物。Rf0.25(SS23)。实测值：C，63.77；H，6.51；N，9.85。C30H36N4O5S理论值C，63.83；H，6.38；N，9.33％。
制备61
4-甲基-1-{N-[3-(2-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基]-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
将搅拌着的4-甲基-1-[N-(2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯(制备48；550mg，1mmol)、2-碘丙烷(204mg，120(1，1.2mmol)、无水碳酸钾(207mg，1.5mmol)和乙腈(20ml)的混合物回流加热6小时，再加入2-碘丙烷(60(1，0.6mmol)，然后继续加热3.5小时。过滤冷却的反应混合物，减压蒸发滤液；残留物用硅胶色谱纯化，以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液(95∶5∶0.5)洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(400mg)。Rf0.29(SS6)。m/e593(M＋H)+。
用类似于制备61的方法，由相应的胺前体和适当的烷基化试剂可获得制备62和63的标题化合物。
制备62
1-{N-[3-(3-二甲氨基-1-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基]-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基}-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备48和3-二甲氨基-1-丙基氯氢氯化物得到，为白色泡沫。Rf0.33(SS9)。m/e636(M＋H)+。
制备63
1-[N-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备45和苄基溴得到，为白色泡沫。Rf0.78(SS6)。m/e627(M＋H)+。
用类似于制备36的方法，通过偶合适当的氨基酸和胺前体，可得到制备64-66的标题化合物。
制备64
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(S)-羧酸乙酯
由制备29和制备34得到，为白色泡沫。Rf0.50(SS6)。m/e551(M＋H)+。
制备65
4-甲基-1-{N-[2-(2-丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基]-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备28和制备32得到，为白色泡沫。Rf0.30(SS6)。m/e579(M＋H)+。
制备66
4(R)-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(R，S)-苯丙氨酰基]哌啶-2(R)-羧酸乙酯
由制备30和制备31得到，为白色泡沫。Rf0.34和0.42(SS6)。
制备67
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯氢氯化物
用氯化氢饱和搅拌着的4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯(制备53；2.12g，3.85mmol)无水乙醇(25ml)冰冷溶液，冷冻68小时，然后减压蒸发。残留物溶解在二氯甲烷中，减压蒸发溶液，所得残留物溶解在无水乙醇(25ml)中。溶液在搅拌条件下在冰盐浴中冷却，用氨饱和并回流加热2小时。减压蒸发反应混合物，残留物溶解在水中，用水洗，用氯化钠饱和，用二氯甲烷萃取。萃取液减压蒸发至干(MgSO4)，得到白色固体标题化合物(2.05g)。[α]D 25＋30°(c＝0.1，CH3OH)。实测值：C，54.98；H，6.49；N，10.94。C29H37N5O5S；HCl；0.50 CH2Cl2理论值C，54.79；H，6.07；N，10.83％。
用制备67中描述的方法，由相应的腈前体(制备60)制备73的标题化合物。正如制备67所述，只是使用下述的改进方法，由相应的腈前体(分别为制备55-59和制备61-66)获得制备68-72和制备74-79的标题化合物。
将由氨基化步骤直接得到的粗制的脒氢氯化物溶解在水中，用1M盐酸酸化溶液至pH为2，用乙醚洗涤，用1M氢氧化钠水溶液碱化，用氯化纳饱和，再用乙酸乙酯萃取。减压蒸发干燥(MgSO4)的萃取液得到所需脒的碳酸盐或碳酸氢盐形式。
制备68
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯碳酸氢盐
由制备55得到，为白色泡沫状物。Rf0.50(SS24)。m/e568(M＋H)+。
制备69
4-甲基-1-[N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯碳酸氢盐
由制备35得到，白色固体。Rf0.15(SS24)。实测值：C，57.68；H，6.78；N，10.85。C30H39N5O3S；H2CO3理论值C，57.84；H，6.42；N，10.88％。
制备70
1-[N-(1(R，S)-甲氧基甲基-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯碳酸氢盐
由制备57得到，为白色泡沫。Rf0.40(SS24)。实测值：C，56.29；H，6.51；N，10.13。C31H41N5O6S；H2CO3；0.50H2O理论值C，56.29；H，6.49；N，10.26％。
制备71
1-{N-[1(R，S)-(N，N-二甲基氨基甲酰基甲基)-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基]-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基}-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯碳酸氢盐
由制备58得到，为白色无定形粉末。Rf0.32(SS24)。实测值：C，56.64；H，6.71；N，11.54。C33H44N6O6S；H2CO3；0.30CH3CO2CH2CH3理论值C，57.03；H，6.58；N，11.34％。
制备724-甲基-1-[N-(2，5-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-8-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯碳酸氢盐
由制备59得到，为白色无定形粉末。Rf0.68(SS24)。实测值：C，56.23；H，6.63；N，10.72。C31H41N5O8S；H2CO3；H2O理论值C，56.26；H，6.55；N，10.58％。
制备73
4-乙基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸乙酯盐酸盐
由制备60得到，无色固体。Rf0.21(SS25)。实测值：C，55.44；H，6.54；N，10.45。C30H39N5O5S；HCl；0.50CH2Cl2理论值C，55.21；H，6.19；N，10.55％。
制备74
4-甲基-1-{N-[3-(2-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基]-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯碳酸氢盐
由制备61得到，为白色泡沫。Rf0.34(SS24)。m/e610(M＋H)+。
制备75
1-{N-[3-(3-二甲氨基-1-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基]-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基}-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯碳酸氢盐
由制备62得到，为白色泡沫。Rf0.30(SS24)。m/e653(M＋H)+。
制备76
1-[N-(2-苄基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯碳酸氢盐
由制备63得到，为白色泡沫。Rf0.49(SS24)。m/e644(M＋H)+。
制备77
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(S)-羧酸乙酯碳酸氢盐
由制备64得到，为白色固体。Rf0.13(SS9)。m/e568(M＋H)+。
制备78
4-甲基-1-{N-[2-(2-丙基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基]-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基}-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯碳酸氢盐
由制备65得到，为泡沫。Rf0.10(SS9)。m/e596(M＋H)+。
制备79
4(R)-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(R，S)-苯丙氨酰基]哌啶-2(R)-羧酸乙酯碳酸盐
用乙醚由乙腈沉淀，由制备66得到，为白色无定形固体。Rf0.10(SS3)。实测值：C，58.05；H，6.59；N，11.35。C29H39N5O5；0.50H2CO3；0.50H2O理论值C，58.11；H，6.78；N，11.48％。
制备80
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-(2-脒基-4-吡啶基)-(S)-丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯碳酸氢盐
在室温下，将钠金属(30mg，1.3mmol)加入到搅拌着的4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-(2-氰基-4-吡啶基)-(S)-丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸乙酯(制备54；243mg，0.44mmol)的乙醇(4ml)溶液中。1小时后，加入氯化铵(140mg，2.6mmol)，搅拌所得混合物18小时，然后过滤。减压蒸发滤液；残留物用硅胶色谱纯化，以二氯甲烷∶甲醇∶0.880氨水溶液(90∶10∶1)洗脱，得到标题化合物(176mg)泡沫。Rf0.21(SS13)。实测值：C，55.64；H，6.31；N，13.47。C28H3N6O5S；Hcl理论值C，55.56；H，6.16；N，13.88％。
制备814
-甲基-1-[N-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸乙酯碳酸氢盐
用氯化氢饱和搅拌着的4-甲基-1-[N-(2-三氟乙酰基-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰基)-3-氰基-(S)-苯丙氨酰]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R，S)-羧酸乙酯(制备43；504mg，0.8mmol)无水乙醇(6ml)冰冷溶液，冷冻20小时，然后减压蒸发。残留物溶解在无水乙醇(10ml)中，减压蒸发溶液，所得白色泡沫溶解在无水乙醇(25ml)中。溶液在回流条件下搅拌，同时用氨饱和；回流加热4小时后，减压蒸发。残留物溶解在水中，用乙醚洗溶液，用1M氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。用饱和盐水洗萃取液，干燥(MgSO4)并减压蒸发，得到白色固体标题化合物(435mg)。Rf0.15(SS13)。实测值：C，54.73；H，6.07；N，11.04。C28H35N5O5S；H2CO3；H2O理论值C，54.96；H，6.20；N，11.05％。
生理活性
下表揭示了本发明化合物对凝血酶、胰蛋白酶和血浆酶的体外抑制活性。
                               表
实施例                                Ki(M)
        凝血酶     胰蛋白酶       血浆酶
    258101315       3.9×10-92.2×10-96.4×10-91.0×10-94.0×10-97.8×10-8        5.7×10-85.4×10-84.0×10-84.8×10-84.9×10-83.2×10-7       6.1×10-66.0×10-61.8×10-61.8×10-71.2×10-51.4×10-5
安全范围
测试了本发明几个化合物对小鼠多次剂量给药高达30mg/kg i.v.，对大鼠高达20mg/kg i.v.时，没有显示出任何有害毒性信号。

Claims (20)

1.式(I)化合物，或其药学上可接收的盐，或其任一存在的药学上可接收的溶剂化物：
Figure A9419400300021
其中，
X表示CH或N；
Y可选择的是一元不饱和C3-C5连烯基，该链烯基可选择地由C1-C4烷基或亚甲基取代；
R1表示H：可选择地由C1-C4烷氧基、OH、NR5R6、CONR5R6、C3-C6环烷基或芳基取代的C1-C4烷基；或C3-C6链烯基；
R2表示H；可选择地由C1-C4烷氧基、OH、NR5R6、CONR5R6、C3-C6环烷基或芳基取代的C1-C4烷基；或CONR5R6；
R3和R4表示各自独立地选自H；可选择地由NR5R6取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；卤素；CONR5R6和芳基；
R5和R6表示各自独立地选自H和C1-C4烷基；以及
m和n各自独立地表示1、2或3。
2.根据权利要求1的化合物，其中优选的立体异构体为式(IA)：
Figure A9419400300031
3.根据权利要求2的化合物，其中Y表示由甲基或乙基取代的一元不饱和C3-C5链烯基；R1表示H，或可选择地由NR5R6或苯基取代的C1-C4烷基；R2表示H，由C1-C4烷氧基、NR5R6或CONR5R6取代的C1-C2烷基，或CONR5R6；R3和R4表示各自独立选自H、甲基、CH2NR5R6、甲氧基、CONR5R6和苯基；R5和R6表示各自独立选自H和甲基；以及X、m和n如上文权利要求1中的定义。
4.根据权利要求3的式(IB)化合物：
Figure A9419400300032
其中，R1表示甲基、乙基、2-丙基、3-二甲氨基-1丙基或苄基；R2表示H、CH2OCH3或CH2CON(CH2)2；R7表示甲基或乙基；m表示1或2；n表示1或2。
5.根据权利要求4的化合物，其中式(IB)化合物选自：4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸；
4-甲基-1-[N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸；以及
1-{N-(3-二甲氨基-1-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基]-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基}-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸；
及其药学上可接收的盐和其任一存在的药学上可接收的溶剂化物。
6.药物组合物，包括权利要求1-5中任意一种式(I)化合物，或其药学上可接收的盐，或其任一存在的药学上可接收的溶剂化物，以及药学上可接收的稀释剂或载体。
7.根据权利要求1至6中任意一项的式(I)化合物、或其药学上可接收的盐、或任一存在的药学上可接收的溶剂化物，或含上述任意成分的药物组合物作为药物的应用。
8.根据权利要求1至6中任意一项的式(I)化合物、或其药学上可接收的盐、或任一存在的药学上可接收的溶剂化物，或含上述任意成分的药物组合物在制造治疗或预防下述疾病的药物中的应用，所述疾病包括：手术、成年内科疾病、麻痹、恶性肿瘤、牵引固定术外伤、施用低肢管形石膏夹，或低肢或骨盆骨折之后的深静脉血栓形成(DVT)；复发性DVT；有既往病史的妊娠期DVT；血栓形成治疗后的再闭塞；慢性动脉梗阻；末梢血管疾病；急性心肌梗塞；不稳定性心绞痛；心房纤维性颤动；血栓形成发作；瞬时性局部缺血发作；扩散性血管内凝固；体外循环凝固；动静脉分路和血管移植物，包括冠状动脉分流术移植物闭塞；血管成形术后的再狭窄和闭合；神经变性疾病；感染性疾病；或伤痕。
9.式(II)化合物：
Figure A9419400300051
其中，R8表示C1-C3烷基，以及X、Y、R1、R2、R3、R4、m和n如上文权利要求1定义。
10.根据权利要求9的化合物，其中R8表示甲基或乙基。
11.对哺乳动物(包括人类)进行处置以治疗或预防下述疾病的方法，所述疾病包括：手术、成年内科疾病、麻痹、恶性肿瘤、牵引固定术外伤、施用低肢管形石膏夹，或低肢或骨盆骨折之后的深静脉血栓形成(DVT)；复发性DVT；有既往病史的妊娠器DVT；血栓形成治疗后的再闭塞；慢性动脉梗阻；末梢血管疾病；急性心肌梗塞；不稳定性心绞痛；心房纤维性颤动；血栓形成发作；瞬时性局部缺血发作；扩散性血管内凝固；体外循环凝固；动静脉分路和血管移植物，包括冠状动脉分流术移植物闭塞；血管成形术后的再狭窄和闭合；神经变性疾病；感染性疾病；或伤痕；该方法包括用有效量的权利要求1至6任意一项的式(I)化合物、或其药学上可接收的盐、或任一存在的药学上可接收的溶剂化物，或含上述任意成分的药物组合物处置所述哺乳动物。
12.一种制备式(I)化合物、或其药学上可接收的盐、或任一存在的药学上可接收的溶剂化物的方法：
Figure A9419400300061
其中，
X表示CH或N；
Y表示可选择的一元不饱和C3-C5链烯基，该链烯基可选择地由C1-C4烷基或亚甲基取代；
R1表示H；可选择地由C1-C4烷氧基、OH、NR5R6、CONR5R6、C3-C6环烷基或芳基取代的C1-C4烷基；或C3-C6链烯基；R2表示H；可选择地由C1-C4烷氧基、OH、NR5R6、CONR5R6、C3-C6环烷基或芳基取代的C1-C4烷基；或CONR5R6；
R3和R4各自独立地选自H；可选择地由NR5R6取代的C1-C4烷基；C1-C4烷氧基；卤素；CONR5R6芳基；
R5和R6各自独立地选自H和C1-C4烷基；以及
m和n各自独立地表示1、2或3；该方法包括使式(II)化合物进行酸-或碱-催化水解：其中，R8表示C1-C3烷基，以及X、Y、R1、R2、R3、R4、m和n如上述本权利要求中的定义；
然后可选择地形成所需产物的药学上可接收盐或任一存在的药学上可接收的溶剂化物。
13.根据权利要求12的方法，所述碱催化是在大约室温至大约100℃，在水介质中并可选择地存在共溶剂的条件下进行。
14.根据权利要求13的方法，所述碱是碱金属氢氧化物。
15.根据权利要求14的方法，所述碱是氢氧化钠，所述共溶剂是1，4-二恶烷以及反应是在大约室温下进行的。
16.根据权利要求12至15中任意一项的方法，其中R8表示甲基或乙基。
17.根据权利要求12至16中任意一项的方法，其中由相应的式(II)化合物的立体异构体生成优选的式(I)化合物的立体异构体为式(IA)化合物：
Figure A9419400300081
18.根据权利要求17的方法，其中，Y表示由甲基或乙基取代的一元不饱和C3-C5链烯基；R1表示H，或可选择地由NR5R6或苯基取代的C1-C4烷基；R2表示H，由C1-C4烷氧基、NR5R6或CONR5R6取代的C1-C2烷基，或CONR5R6；R3和R4各自独立选自H、甲基、CH2NR5R6、甲氧基、CONR5R6和苯基；R5和R6各自独立选自H和甲基；以及X、m和n如上文权利要求12中的定义。
19.根据权利要求18的方法，其中生成的化合物为式(IB)：其中，R1表示甲基、乙基、2-丙基、3-二甲氨基-1-丙基或苄基；R2表示H、CH2OCH2或CH2CON(CH3)2；R7表示甲基或乙基；m表示1或2；n表示1或2。
20.根据权利要求19的方法，其中生成的式(IB)化合物选自：
4-甲基-1-[N-(2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸；
4-甲基-1-[N-(3-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基)-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基]-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸；以及
1-{N-(3-二甲氨基-1-丙基)-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并吖庚因-7-磺酰基]-3-脒基-(S)-苯丙氨酰基}-4-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-2(R)-羧酸；
及其药学上可接收盐和任一存在的药学上可接收溶剂化物。
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9522495D0 (en) * 1995-11-02 1996-01-03 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
IL123986A (en) 1997-04-24 2011-10-31 Organon Nv Medicinal compounds
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
DE69830410T2 (de) * 1997-08-29 2006-01-26 Tularik Ltd. Meta-benzamidinderivate als serinprotease-inhibitoren
WO1999016752A1 (en) * 1997-09-30 1999-04-08 Molecular Designs International, Inc. β3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USING
PT997474E (pt) 1998-08-14 2004-01-30 Pfizer Agentes antitromboticos
WO2001087834A1 (fr) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagoniste de l'hormone de concentration de la melanine
SI20743A (sl) 2000-12-22 2002-06-30 Univerza V Ljubljani, Novi trombinski inhibitorji
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
SI21137A (sl) * 2002-01-24 2003-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d. Derivati azafenilalanina
US6953787B2 (en) 2002-04-12 2005-10-11 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5HT2C receptor modulators
AU2003265398A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
EP2189448B1 (en) 2003-06-17 2014-01-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the Separation of 3-Benzazepine Racemates
CN101792417A (zh) * 2003-06-17 2010-08-04 艾尼纳制药公司 用于治疗5ht2c受体相关疾病的苯并氮杂卓衍生物
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
CN1832920A (zh) * 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US20080009478A1 (en) * 2003-10-22 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2c Receptor Associated Diseases
US20070275949A1 (en) * 2003-10-22 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2C Receptor Associated Diseases
KR101281919B1 (ko) 2004-12-21 2013-07-03 아레나 파마슈티칼스, 인크. (ｒ)-8-클로로-1-메틸-2,3,4,5-테트라히드로-1ｈ-3-벤즈아제핀 히드로클로라이드의 결정질 형태
PT1833473E (pt) 2004-12-23 2009-12-17 Arena Pharm Inc Composições de modulador de receptor 5ht2c e métodos de utilização
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0523539D0 (en) * 2005-11-18 2005-12-28 Lek Tovarna Farmacevtskih New use of organic compounds
EP2001852A2 (en) 2006-04-03 2008-12-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates related thereto
TWI389899B (zh) * 2006-08-08 2013-03-21 Msd Oss Bv 具口服活性之凝血酶抑制劑
CA2670285A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (r)-8-chloro-1-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepine and intermediates thereof
WO2009103440A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Sanofi-Aventis Chlorothiophene-amides as inhibitors of coagulation factors xa and thrombin
EP2280964B1 (en) * 2008-02-21 2012-08-29 Sanofi Chlorothiophene-isoxazoles as inhibitors of coagulation factors xa and thrombin
JP5491421B2 (ja) * 2008-03-04 2014-05-14 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ｈｔ２ｃアゴニストである（ｒ）−８−クロロ−１−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−３−ベンゾアゼピンに関連する中間体の調製のためのプロセス
CN102648170A (zh) 2009-06-18 2012-08-22 艾尼纳制药公司 制备5-ht2c受体激动剂的方法
AR080375A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparacion de 2-(cicloheximetil)-n-{2-[(2s)-1-metilpirrolidin-2-il] etil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 7-sulfonamida
US9045431B2 (en) 2010-06-02 2015-06-02 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of 5-HT2C receptor agonists
CN103189360A (zh) 2010-09-01 2013-07-03 艾尼纳制药公司 5-ht2c激动剂的非吸湿性盐
ES2704455T3 (es) 2010-09-01 2019-03-18 Arena Pharm Inc Formas farmacéuticas de liberación modificada de agonistas de 5-HT2C útiles para la gestión del peso
EP2939677A1 (en) 2010-09-01 2015-11-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Administration of lorcaserin to indviduals with renal impairment
WO2012030938A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Salts of lorcaserin with optically active acids
AU2012392187B2 (en) 2012-10-09 2018-07-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Method of weight management
WO2018213150A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Mitobridge, Inc. Usp30 inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0511347A1 (de) * 1990-11-15 1992-11-04 Pentapharm A.G. Meta-substituierte phenylalanin-derivate

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WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication