ES2233275T3 - Intermediarios que sirven para la preparacion de inhibidores de metaloproteinasas. - Google Patents

Intermediarios que sirven para la preparacion de inhibidores de metaloproteinasas.

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ES2233275T3 ES00128719T ES00128719T ES2233275T3 ES 2233275 T3 ES2233275 T3 ES 2233275T3 ES 00128719 T ES00128719 T ES 00128719T ES 00128719 T ES00128719 T ES 00128719T ES 2233275 T3 ES2233275 T3 ES 2233275T3
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Abstract

Intermediarios que sirven para la preparación de inhibidores de metaloproteinasas. La presente invención se refiere a compuestos que son intermedios útiles para la preparación de compuestos que inhiben metaloproteinasas, particularmente metaloproteinasas de matriz y convertasa del factor alfa de necrosis tumoral. Además la presente invención se refiere a métodos para preparar estos intermedios. Las metaloproteinasas de matriz (¿MMP¿) son una familia de enzimas, que incluye, aunque sin limitación, colagenasas, geletinasas, matrilisina y estromelisinas, que están implicadas en la degradación y remodelación de los tejidos conectivos. Estas enzimas se encuentran en numerosos tipos celulares que se encuentran o están asociados con el tejido conectivo, tales como fibroblastos, monocitos, macrófagos, células endoteliales y células tumorales metastásicas. También comparten numerosas propiedades, incluyendo dependencia de zinc y calcio, secreción como zimógenos y una homología del 40-50% de la secuencia de aminoácidos.

Description

Intermediarios que sirven para la preparación de inhibidores de metaloproteinasas.
Inhibidores de metaloproteinasas, composiciones farmacéuticas que los contienen y sus usos farmacéuticos, y métodos e intermedios útiles para su preparación.
La presente invención se refiere a compuestos que son intermedios útiles para la preparación de compuestos que inhiben metaloproteinasas, particularmente metaloproteinasas de matriz y convertasa del factor \alpha de necrosis tumoral. Además la presente invención se refiere a métodos para preparar estos intermedios.
Las metaloproteinasas de matriz ("MMP") son una familia de enzimas, que incluye, aunque sin limitación, colagenasas, geletinasas, matrilisina y estromelisinas, que están implicadas en la degradación y remodelación de los tejidos conectivos. Estas enzimas se encuentran en numerosos tipos celulares que se encuentran o están asociados con el tejido conectivo, tales como fibroblastos, monocitos, macrófagos, células endoteliales y células tumorales metastásicas. También comparten numerosas propiedades, incluyendo dependencia de zinc y calcio, secreción como zimógenos y una homología del 40-50% de la secuencia de aminoácidos.
Las metaloproteinasas de matriz degradan los componentes proteicos de la matriz extracelular, es decir, los componentes proteicos que se encuentran en los revestimientos de articulaciones, tejido conectivo intersticial, membranas basales, cartílago y similares. Estas proteínas incluyen colágeno, proteoglicano, fibronectina y lamanina.
El colágeno es la proteína estructural principal del tejido de mamíferos, que comprende un tercio del total de proteínas en el organismo de mamíferos y es un componente esencial en muchos tejidos matriciales, incluyendo cartílago, hueso, tendones y piel. Las colagenasas intersticiales catalizan la escisión inicial (limitadora de la velocidad) de los tipos nativos de colágeno I, II, III y X. Estas enzimas escinden colágeno en dos fragmentos que espontáneamente se desnaturalizan a temperatura fisiológica. La desnaturalización del colágeno implica la conversión de la hélice enrollada rígidamente a una espiral aleatoria denominada gelatina. Estos fragmentos de gelatina (colágeno desnaturalizado) se someten después a escisión adicional y degradación por enzimas menos específicas. El resultado neto de la escisión de colagenasa es, por lo tanto, la pérdida de la integridad estructural en el tejido de matriz (colapso de colágeno), un proceso esencialmente irreversible.
Las gelatinasas incluyen dos enzimas diferentes pero muy relacionadas: una encima de 17-KiloDalton (kDa) y una encima de 92-KiloDalton. La primera se libera por fibroblastos mientras que la última se libera por fagocitos mononucleares, neutrófilos, células epiteliales corneanas, células tumorales, citotrofoblastos y queratinocitos. Ambas enzimas degradan gelatina, (colágenos desnaturalizados), colágeno de tipo IV (membrana basal) y V, fibronectinas (glicoproteínas multifuncionales de alto peso molecular encontradas en tejido conectivo blando y membranas basales) y elastina insoluble (proteínas hidrófobas muy reticuladas encontradas en fibras que llevan carga de tejido conectivo de mamíferos).
Las estromelisinas (1 y 2) escinden un amplio intervalo de sustratos de matriz, incluyendo lamanina, fibronectinas, proteoglicanos y los tipos de colágeno IV y IX (no helicoidal).
La matrilisina (metaloproteinasa putativa o PUMP) degrada también una amplia variedad de sustratos de matriz, incluyendo proteoglicanos, gelatinas, fibronectinas, elastinas y lamanina. La matrilisina se ha descubierto en fagocitos mononucleares, explantes uterinos de rata y células tumorales.
En tejidos normales, la actividad de metaloproteinasas de matriz se regula firmemente. Como resultado, la degradación de tejido conectivo mediada por esas enzimas generalmente está en un equilibrio dinámico con la síntesis de nuevo tejido de matriz.
En numerosas afecciones patológicas, sin embargo, la desregulación de la actividad de metaloproteinasa de matriz conduce a una degradación incontrolada de la matriz extracelular. Estas afecciones incluyen artritis (por ejemplo, artritis reumatoide y osteoartritis), enfermedad periodontal, angiogénesis aberrante, metástasis tumoral e invasión, ulceración tisular (por ejemplo ulceración corneana, ulceración gástrica o ulceración epidérmica) enfermedades de los huesos, infección por VIH y complicaciones de diabetes.
Se ha descubierto que la administración de inhibidores de metaloproteinasa de matriz reduce la velocidad de degradación del tejido conectivo, conduciendo de esta manera a un efecto terapéutico favorable. Por ejemplo, en Cancer Res., vol. 53, pág. 2087 (1993), se demostró que un inhibidor de metaloproteinasa de matriz sintético tenía eficacia in vivo en un modelo murino para cáncer de ovario con un modo aparente de acción consistente con la inhibición del remodelado de la matriz. El diseño y los usos de los inhibidores de MMP se revisan por ejemplo en J. Enzyme Inhibition, 2, 1-22 (1987); Progress in Medicinal Chemistry 29, 271-334 (1992); Current Medicinal Chemistry, 2, 743-762 (1995); Exp. Opin. Ther. Patents, 5, 1287-1296 (1995); y Drug Discovery Today, 1, 16-26 (1996).
Los inhibidores de metaloproteinasa de matriz también son el tema de numerosas patentes y solicitudes de patente, incluyendo la Patente de Estados Unidos Nº 5.189.178; Patente de Estados Unidos Nº 5.183.900; Patente de Estados Unidos Nº 5.506.242; Patente de Estados Unidos Nº 5.552.419; Patente de Estados Unidos Nº 5.455.258, la Solicitud de Patente Europea Nº 0 438 223; la Solicitud de Patente Europea Nº 0 276 436; la Publicación Internacional WIPO Nº WO 92/21360; la Publicación Internacional WIPO Nº WO 92/06966; la Publicación Internacional WIPO Nº WO 92/09563; la Publicación Internacional WIPO Nº WO 96/00214; la Publicación Internacional WIPO Nº 95/35276; y la Publicación Internacional WIPO Nº WO 96/27583, cuyas descripciones se incorporan a este documento como referencia.
El factor \alpha de necrosis tumoral ("TNF-\alpha") es una citoquina que se produce como un precursor de 28-kDa y se libera en una forma activa de 17-kDa. Esta forma activa puede mediar un gran número de efectos perjudiciales in vivo, incluyendo inflamación, fiebre, efectos cardiovasculares, hemorragia, coagulación y respuestas en fase aguda, similares a las observadas durante las infecciones agudas y estados de choque. La administración crónica de TNF-\alpha puede provocar caquexia y anorexia; la acumulación de un exceso de TNF-\alpha puede ser mortal.
La TNF-\alpha convertasa es una metaloproteinasa implicada en la biosíntesis de TNF-\alpha. La inhibición de TNF-\alpha convertasa inhibe la producción de TNF-\alpha.
Como se ha observado que la producción excesiva de TNF-\alpha en diversas afecciones caracterizadas por degradación de tejido mediada por MMP, incluyendo esclerosis múltiple, artritis y cáncer, los compuestos que inhiben tanto MMPa como TNF-\alpha convertasa son especialmente ventajosos para el tratamiento o profilaxis de afecciones en las que están implicados ambos mecanismos. Aunque los compuestos que inhiben tanto la actividad de MMT como la producción de TNF-\alpha se han descrito en las Publicaciones Internacionales WIPO Nº WO 94/24140 y WO 94/02466, cuyas descripciones se incorporan a este documento como referencia, todavía hay una necesidad de agentes inhibidores de MMP y/o TNF-\alpha convertasa. El documento WO 96/33172 describe derivados de ácido aril sulfonil hidroxámico como inhibidores de MMP y TNF.
Debido a sus efectos terapéuticos beneficiosos, hay una necesidad de inhibidores eficaces de la actividad de metaloproteinasa. La presente invención por lo tanto, se refiere a ciertos compuestos que pueden usarse para la preparación de compuestos que inhiben metaloproteinasas, tales como MMP y TNF-\alpha convertasa. A continuación se muestran características y ventajas adicionales de la invención en la siguiente descripción, y en parte serán evidentes a partir de la descripción o pueden aprenderse a partir de la realización práctica de la invención.
Para conseguir estas y otras ventajas, la presente invención proporciona un compuesto como se define en la reivindicación 1. Las realizaciones preferidas se definen en las reivindicaciones adjuntas. Además, la presente invención proporciona métodos como se definen en las reivindicaciones 6 a 8.
A continuación se ejemplifican reacciones para obtener los intermedios reivindicados y posibles usos de estos intermedios.
(1) convertir un compuesto de fórmula 2:
1
o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula 3:
2
o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula 3;
(2) convertir un compuesto de fórmula 3 anterior o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula 4:
3
o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula 4 o una sal o solvato del mismo;
(3) convertir un compuesto de fórmula 2 anterior o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula 4 anterior o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula 4 o una sal o solvato del mismo;
(4) convertir un compuesto de fórmula 5:
4
o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula 6:
5
o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula 6 o una sal o solvato del mismo;
(5) convertir un compuesto de fórmula 6 anterior o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula 7:
6
o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula 7 o una sal o solvato del mismo;
(6) convertir un compuesto de fórmula 11:
7
o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula 7 anterior o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar dicho compuesto de fórmula 7 o una sal o solvato del mismo;
(7) convertir un compuesto de fórmula 5 anterior o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula 11 anterior o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar dicho compuesto de fórmula 11 o una sal o solvato del mismo;
(8) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 7 anterior o una sal o solvato del mismo o un compuesto de fórmula 11 anterior o una sal o solvato del mismo, con un compuesto de fórmula 4 anterior o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula 8:
8
o una sal o solvato del mismo;
(9) convertir un compuesto de fórmula 8 anterior o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula 9:
9
o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula 9 o una sal o solvato del mismo;
(10) convertir un compuesto de fórmula 4 anterior o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula 9 anterior o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula 9 o una sal o solvato del mismo;
(11) convertir un compuesto de fórmula 7 anterior o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula 9 anterior o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula 9 o una sal o solvato del mismo;
(12) convertir un compuesto de fórmula 9 anterior o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula 10:
10
o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula 10 o una sal o solvato del mismo; y
(13) convertir un compuesto de fórmula 7 anterior o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de fórmula 10 anterior o una sal o solvato del mismo, en condiciones suficientes para formar un compuesto de fórmula 10 o una sal o solvato del mismo.
En las conversiones y reacciones descritas anteriormente, se aplican las siguientes definiciones:
D es N,
Z es O o S,
J es OH o Cl,
R_{1} y R_{2} se seleccionan independientemente entre H y un resto orgánico adecuado o donde R_{1} y R_{2} juntos forman un grupo cicloalquilo o un grupo heterocicloalquilo,
Q es un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo heterocicloalquilo o un grupo de fórmula
11
donde A es C o Si, y R_{8}, R_{9}, y R_{10} se seleccionan independientemente entre H y cualquier resto orgánico adecuado o una sal o solvato del mismo,
Como se usan en la siguiente solicitud, se aplican las siguientes definiciones, a menos que se indique otra cosa:
Un "grupo alquilo" pretende significar un radical monovalente de cadena lineal o ramificada de átomos de carbono y átomos de hidrógeno saturados y/o insaturados, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, etenilo, pentenilo, butenilo, propenilo, etinilo, butinilo, propinilo, pentinilo, hexinilo y similares, que pueden estar no sustituidos (es decir, que sólo contienen carbono e hidrógeno) o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados como se define a continuación.
Un "grupo O-alquilo" o "grupo alcoxi" pretende significar un oxígeno unido a un grupo alquilo, donde el grupo alquilo es como se ha definido anteriormente.
Un "grupo cicloalquilo" pretende significar un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente no aromático que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ó 14 átomos de carbono en el anillo, cada uno de los cuales puede estar saturado o insaturado, y que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados como se define a continuación, y a los que pueden condensarse uno o más grupos heterocicloalquilo, grupos arilo o grupos heteroarilo, que en sí mismos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2,2,1]heptilo, biciclo[2,2,1]hept-2-en-5-ilo, biciclo[2,2,2]octilo, biciclo[3,2,1]nonilo, biciclo[4,3,0]nonilo, biciclo[4,4,0]decilo, indan-1-ilo, indan-2-ilo, tetralin-1-ilo, tetralin-2-ilo, adamantilo y similares.
Un "grupo heterocicloalquilo" pretende significar un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente no aromático, que está saturado o insaturado, que contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 átomos en el anillo y que incluye 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, donde el radical está no sustituido o sustituido con uno o más sustituyentes adecuados como se define a continuación, y al que pueden condensarse uno o más grupos cicloalquilo, grupos arilo o grupos heteroarilo, que en sí mismos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidro-2H-1,4-tiazinilo, tetrahidrofurilo, dihidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-dioxanilo, 1,4-dioxanilo, 1,3-oxatiolanilo, 1,3-oxatianilo, 1,3-ditianilo, azabiciclo[3,2,1]octilo, azabiciclo[3,3,1]nonilo, azabiciclo[4,3,0]nonilo, oxabiciclo[2,2,1]heptilo, 1,5,9-triazaciclododecilo y similares.
Un "grupo arilo" pretende significar un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente aromático que contiene 6, 10, 14 ó 18 átomos de carbono en el anillo, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados como se define a continuación, y a los que pueden condensarse uno o más grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo o grupos heteroarilo, que en sí mismos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, naftilo, fluoren-2-ilo, indan-5-ilo y similares.
Un "grupo heteroarilo " pretende significar un radical monocíclico, bicíclico o tricíclico monovalente aromático que contiene 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 ó 18 átomos en el anillo, incluyendo 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, que pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados como se define a continuación, y a los que pueden condensarse uno o más grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo o grupos arilo, que en sí mismos pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, indolilo, isoindolilo, benzimidazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, carbazolilo, purinilo, pteridinilo, acridinilo, fenantrolinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo y similares.
Un "grupo acilo" pretende significar un radical -C(O)-R-, en el que R es cualquier sustituyente adecuado como se define a continuación.
Un "grupo sulfonilo" pretende significar un radical -S(O)(O)-R-, en el que R es cualquier sustituyente adecuado como se define a continuación.
El término "sustituyente adecuado" pretende significar cualquiera de los sustituyentes reconocibles por los especialistas en la técnica que no afectan de forma adversa a la actividad inhibidora de los compuestos inventivos. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero sin limitación, grupos oxo, grupos alquilo, grupos hidroxi, grupos halo, grupos ciano, grupos nitro, grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos trialquilsililo, grupos de fórmula (A)
12
donde R_{a} es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, grupos de fórmula (B)
13
donde R_{a} es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, grupos de fórmula (C)
14
donde R_{b} y R_{c} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, grupos de fórmula (D)
15
donde R_{d} es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino, un grupo dialquilamino o un grupo acilamino; y R_{e} es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo amino, un grupo alquilamino o un grupo dialquilamino, grupos de fórmula (E)
16
donde R_{f} es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, grupos de fórmula (F)
17
donde R_{g} y R_{h} son independientemente hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, grupos de fórmula (G)
18
donde R_{i} es un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo de fórmula (A), fórmula (B), fórmula (C), fórmula (H) o fórmula (K), grupos de fórmula (H)
19
donde R_{j} es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo amino o un grupo de fórmula (A), fórmula (B), fórmula (C) o fórmula (D); y donde R_{k} es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo de fórmula (A), fórmula (B), fórmula (C), fórmula (D), fórmula (E) o fórmula (F), grupos de fórmula (J)
20
donde R_{l} es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo de fórmula (C) y grupos de fórmula (K)
21
donde R_{m} y R_{n} son independientemente un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi, un grupo amino, un grupo alquilamino o un grupo dialquilamino.
El término "resto orgánico adecuado" pretende significar cualquier resto orgánico reconocible por los especialistas en la técnica que no afecta de forma adversa a la actividad inhibidora de los compuestos inventivos. Los ejemplos ilustrativos de restos orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación grupos oxo, grupos alquilo, grupos hidroxi, grupos halo, grupos ciano, grupos nitro, grupos cicloalquilo, grupos heterocicloalquilo, grupos arilo, grupos heteroarilo, grupos trialquilsililo y grupos de fórmulas (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H), (J) y (K), como se ha definido anteriormente.
Un "grupo hidroxi " pretende significar el radical -OH.
Un "grupo oxo " pretende significar el radical divalente =O,
Un "grupo halo" pretende significar cualquiera de los radicales -F, -Cl, -Br o -I.
Un "grupo ciano" pretende significar el radical -C=N.
Un "grupo nitro" pretende significar el radical -NO_{2},
Un "grupo trialquilsililo" pretende significar el radical -SiR_{p}R_{q}R_{s}, donde cada uno de R_{p}, R_{q} y R_{s} son independientemente un grupo alquilo.
Un "grupo carboxi" pretende significar un grupo de fórmula (B) en la que R es hidrógeno.
Un "grupo alcoxicarbonilo" pretende significar un grupo de fórmula (B) en la que R es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
Un "grupo carbamoílo" pretende significar un grupo de fórmula (C) en la que R_{t} y R_{t} son ambos hidrógeno.
Un "grupo amino" pretende significar el radical -NH_{2},
Un "grupo alquilamino" pretende significar el radical -NHR_{u}, donde R_{u} es un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
Un "grupo dialquilamino" pretende significar el radical -NR_{u}R_{v} donde cada uno de R_{u} y R_{v}, que son iguales o diferentes, son un grupo alquilo como se ha definido anteriormente.
Los intermedios particularmente preferidos de fórmula 4 útiles en las conversiones 2, 8 y 10 son sales de fórmulas 4a y 4b:
22
Para las conversiones 5 y 6 y 8-13 y para los compuestos 7, 8 y 9, cuando Q es un grupo de fórmula:
23
y A es C, preferiblemente R_{8} es H, un grupo alquilo, un grupo O-alquilo, un grupo S-alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, CS-N o C(O)R_{11} donde R_{11} es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocicloalquilo, y R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre H, un grupo alquilo y un grupo arilo. Para estas mismas conversiones y compuestos, cuando A es Si, preferiblemente R_{8}, R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo. Más preferiblemente, para estas conversiones y compuestos Q es CH_{3}, CH_{2}CH_{3},
CH(CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{3}, CH_{2}-CH=CH_{2},CH_{2}C-N o un grupo de la fórmula:
24
en la que R_{12} es CH_{3} o CH(CH_{3})_{2}.
Para la conversión 4 y para el compuesto 6, las realizaciones preferidas de los métodos y compuestos inventivos son aquellas en las que cuando Q es un grupo A(R_{8})(R_{9})(R_{10}) como se ha mostrado anteriormente y A es C, preferiblemente R_{8} es H, un grupo alquilo, un grupo O-alquilo, un grupo S-alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, C\equivN o C(O)R_{11}, donde R_{11} es un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocicloalquilo, y R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre H, un grupo alquilo y un grupo arilo. Para esta misma conversión y compuesto, cuando A es Si, preferiblemente R_{8},R_{9} y R_{10} se seleccionan independientemente entre un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo. Más preferiblemente, para esta conversión y compuesto, Q es CH_{3}, CH_{2}CH_{3}, CH(CH_{3})_{2}, C(CH_{3})_{3}, CH_{2}-CH=CH_{2}, CH_{2}C=N o un grupo de la fórmula:
25
donde R_{12} es CH_{3} o CH(CH_{3})_{2}.
Para las conversiones 3-13 y para los intermedios 6, 7, 8 y 9, preferiblemente cada uno de R_{1} y R_{2} son un grupo metilo.
Los compuestos particularmente preferidos de fórmula 8, útiles en las conversiones 8 y 9, son aquellos de fórmula 8a, en la que D es N, cada uno de R_{1} y R_{2} son un grupo metilo y Z es O, y de fórmula 8b, en la que D es N, cada uno de R_{1} y R_{2} son un grupo metilo y Z es S. Para los compuestos 9 y 10, preferiblemente D es N y cada uno de R_{1} y R_{2} son un grupo metilo.
Los intermedios de la presente invención pueden usarse en los procesos descritos a continuación y pueden prepararse como se describe a continuación.
Los compuestos de la fórmula I-a preferiblemente pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula 12-a (en la que M es un grupo hidroxi) con hidroxilamina en presencia de un reactivo de acoplamiento de péptidos adecuado. Los ejemplos ilustrativos de agentes de acoplamiento adecuados incluyen 1,1'-carbonildiimidazol, N-(dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida ("EDC"), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio o hidróxido de propanofosfonicano en un disolvente polar inerte, tal como dimetilformamida ("DMF").
26
Como alternativa, un compuesto de la fórmula 12-b (en la que M es un halógeno tal como cloro) puede hacerse reaccionar con hidroxilamina en una mezcla disolvente adecuada tal como terc-butanol-tetrahidrofurano ("THF")-diclorometano, preferiblemente de 0 a 25ºC, para dar hidroxamatos de la fórmula 1-a.
Los compuestos de la fórmula 12-b se preparan preferiblemente en una forma que es directamente útil para otra reacción sin aislamiento. Por ejemplo, tales compuestos pueden prepararse dejando reaccionar los compuestos de la fórmula 12a con un agente halogenante adecuado, tal como cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo, preferiblemente en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida, y preferiblemente en un disolvente adecuado tal como diclorometano a una temperatura de 0ºC a la temperatura ambiente.
Como alternativa, las reacciones de acoplamiento descritas anteriormente pueden realizarse con compuestos de la fórmula 12-a o 12-b y compuestos protegidos con oxígeno de hidroxilamina (es decir, donde Pg es un grupo protector adecuado conocido por los especialistas en la técnica, tales como bencilo, t-butilo, t-butildimetilsililo, o t-butildifenilsililo, y/o descritos en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1991)), para dar compuestos de fórmula 13.
La desprotección de compuestos de la fórmula 13 proporciona compuestos de fórmula 1-a. Los métodos adecuados para desproteger compuestos de la fórmula 13 se conocen en la técnica, por ejemplo, como se describe en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntesis (1991).
Los compuestos de la fórmula 12-a pueden prepararse por hidrólisis alcalina del éster correspondiente 12-c (en el que M = OQ, y Q es un grupo protector adecuado tal como metilo, etilo, alilo, bencilo o t-butilo) usando una base acuosa adecuada, tal como hidróxido de litio, hidróxido sódico o hidróxido potásico, preferiblemente en una mezcla disolvente acuosa-orgánica homogénea a una temperatura de 0ºC a 25ºC. Como alternativa, estos compuestos también pueden prepararse por hidrólisis ácida del éster correspondiente usando un ácido acuoso adecuado, tal como ácido clorhídrico en dioxano acuoso, a una temperatura adecuada, preferiblemente de 50ºC a 100ºC. También pueden emplearse otros métodos reconocibles por los especialistas en la técnica que son adecuados para la conversión de ésteres en ácidos, tales como hidrogenolisis de ésteres bencílicos usando hidrógeno y paladio sobre carbono, escisión promovi-
da con ácido de ésteres t-butílicos en condiciones anhidras y escisión catalizada con paladio de ésteres de alilo.
Los compuestos de la fórmula 1-c (es decir, 1-a, donde W es CH_{2} e Y es CR_{1}R_{2} y X es N-R_{3}) en la que R_{3} es un grupo alquilo, pueden prepararse directamente a partir de compuestos de la fórmula 1-b, por ejemplo por tratamiento con un agente alquilante adecuado, tal como haluro de alquilo o éster de alquilsulfonato, en un disolvente adecuado y a una temperatura apropiada, tal como THF a una temperatura de 0ºC a 50ºC.
27
Los compuestos de la fórmula 1-c en la que R_{3} es un grupo alquilsulfonilo o un grupo arilsulfonilo también pueden prepararse directamente a partir de compuestos de la fórmula 1-b. Por ejemplo, el tratamiento de compuestos de fórmula 1-b con 2 equivalentes de trimetilclorosilano en presencia de un exceso de una base terciaria, tal como 4-metilmorfolina, en un disolvente aprótico, tal como diclorometano, a 25ºC, seguido del tratamiento con un cloruro de alquilsulfonilo o un cloruro de arilsulfonilo a una temperatura de 0ºC a 25ºC conduce a, después del tratamiento acuoso convencional, compuestos de fórmula 1-c en la que R_{3} es alquilsulfonilo o arilsulfonilo. De una manera similar, los compuestos de fórmula 1-b pueden hacerse reaccionar con los reactivos de carbonilo electrófilos apropiados para proporcionar compuestos de fórmula 1-c, en la que R_{3} es CO-R_{3}, donde R_{3} es cualquier resto orgánico adecuado.
Los compuestos de fórmula 16 (es decir, 12-a en la que W e Y son CH_{2} y X es N-R_{3}) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema:
28
Preferiblemente, el ácido piperazina-2-carboxílico racémico disponible en el mercado se deja reaccionar con un reactivo electrófilo adecuado R_{3}-Lg, donde Lg es cualquier grupo saliente adecuado, en condiciones tales que la reacción tiene lugar predominantemente en la posición N-4 para dar compuestos de la fórmula 14. Más preferiblemente, la reacción tiene lugar en un disolvente acuoso-orgánico, tal como acetonitrilo-agua, a una temperatura de -20ºC a 25ºC y en presencia de un exceso de base tal como trietilamina.
Para la preparación de compuestos enantioméricamente puros de la fórmula 16, el ácido piperazina-2-carboxílico racémico puede resolverse primero de acuerdo con métodos conocidos, tales como los descritos en Helv. Chim. Acta, vol. 43, pág. 888 (1960) y Helv. Chim. Acta, vol. 72, pág. 1043 (1989).
Los ejemplos de reactivos electrófilos adecuados R_{3}-Lg con regioselectividad adecuada incluyen BOC-ON, dicarbonato de di-t-butilo, N-(benciloxi-carboxi)succinimida y anhídrido acético. Preferiblemente, el intermedio de la fórmula 14 se hace reaccionar después, sin aislamiento, en las mismas condiciones con un cloruro de sulfonilo de la fórmula 15 para dar compuestos de la fórmula 16.
Como alternativa, el intermedio de la fórmula 14 puede aislarse y después dejarse reaccionar con cloruro de trimetilsililo y una base de amina terciaria, tal como trietilamina o 4-metilmorfolina. Sin aislamiento, el material resultante después se hace reaccionar con un cloruro de sulfonilo 15 en un disolvente adecuado tal como diclorometano a 25ºC para proporcionar, después del tratamiento ácido convencional, un compuesto de la fórmula 16.
El intermedio de la fórmula 14 también puede prepararse por tratamiento del complejo de cobre (II) de piperazina-2-carboxilato, preparado de acuerdo con el método descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.032.639 con R_{3}-Lg, seguido de descomplejación por acidificación y cromatografía de intercambio de iones usando resina DOWEX 50. Con este procedimiento, puede emplearse un amplio intervalo de reactivos electrófilos R_{3}-Lg.
Los compuestos de fórmula 15 pueden prepararse preferiblemente por tratamiento del aril/heteroaril fenil éter o aril/heteroaril fenil tioéter correspondiente, que están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los especialistas en la técnica, con un exceso de ácido clorosulfónico en solución de diclorometano a una temperatura de 0ºC a 25ºC.
Como alternativa, el aril fenil éter puede tratarse con entre 0,9 y 1,2 equivalentes molares de ácido clorosulfónico de -20ºC a 25ºC. El ácido sulfónico resultante, con o sin aislamiento, puede convertirse posteriormente en el cloruro de sulfonilo 15 con un exceso de un reactivo clorinante, tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo, en presencia de una cantidad catalítica de dimetilformamida ("DMF") en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano o acetonitrilo, de 25ºC a 80ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula 16-a, en la que Pg es un grupo protector adecuado que se ha descrito anteriormente, se convierten primero en los ésteres metílicos correspondientes 17 por métodos convencionales, tales como tratamiento con trimetilsilildiazometano en un disolvente adecuado tal como metano-diclorometano a temperatura ambiente como se muestra en el siguiente esquema.
29
Los grupos protectores adecuados, Pg, para este tipo de reacción se reconocen por los especialistas en la técnica e incluyen, pero sin limitación, grupos t-butilo y grupos bencilo. La retirada del grupo protector por métodos conocidos proporciona compuestos de fórmula 18-a en la que R_{3} es hidrógeno, que puede reaccionar además con reactivos que tienen la fórmula R_{3}-Lg, en la que Lg es cualquier grupo saliente adecuado, para dar compuestos de la fórmula 18-b en la que R_{3} no es hidrógeno. Los ejemplos ilustrativos de reactivos R_{3}-Lg adecuados incluyen cloruro de metanosulfonilo, yoduro de metilo, isocianato de metilo, bromoacetato de etilo, cloruro de dimetilcarbamoílo y anhídrido metoxiacético.
Los compuestos de fórmula 18 (es decir, 12-c en la que W es CH_{2}, Y es CR_{1}R_{2} y X es NR_{3}) pueden prepararse como se ilustra en el siguiente esquema.
30
Los \beta-amino-\alpha-hidroxiésteres de fórmula 19 y las aziridinas de fórmula 20 se dejan reaccionar en un disolvente inerte tal como dicloroetano o preferiblemente dioxano a temperatura elevada, de 60 a 100ºC, para dar los aductos 21. La derivación de la función amina de 21 para proporcionar compuestos de fórmula 22 puede realizarse por métodos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica. La ciclación de los compuestos de fórmula 22 en condiciones de tipo Mitsunobu (véase J. Org. Chem. 1991, 56, 3900-3905) proporciona las piperazinas 18.
Los compuestos de fórmula 19 en la que R_{1} es H y R_{2} es alquilo pueden prepararse de acuerdo con los métodos bibliográficos conocidos por los especialistas en la técnica. Cuando R_{1} y R_{2} son ambos metilo, los aminoalcoholes 19 están disponibles a partir de la alquilación de nitronato que se describe en Bull. Chem. Soc. Jpn. 1976, 49, 3181-3184, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia.
Las aziridinas 20 pueden prepararse por tratamiento de cloruros de sulfonilo de fórmula 15 con exceso de etanolamina en THF de -20ºC a 25ºC, seguido de ciclación de las \alpha-hidroxietil-sulfonamidas resultantes con DEAD y trifenilfosfina en THF. Los compuestos de fórmula 15 pueden prepararse como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos de fórmula 28 (es decir, 12-c en la que X es NH, W es C=O e Y es CR_{1}R_{2}) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema.
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31
El tratamiento de compuestos de fórmula 23 (preparados como se describe en Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1994, 33, 998-999) con cloruros de sulfonilo de fórmula 15, como se ha descrito anteriormente, da compuestos de fórmula 24. La alquilación de compuestos de fórmula 24 con bromoacetato de etilo procede en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potásico, en un disolvente adecuado, tal como DMF, de 25ºC a 80ºC durante un periodo de 1 a 48 horas para proporcionar compuestos de fórmula 25. La oxidación de alquenos 25 en compuestos de fórmula 26 procede en condiciones oxidantes adecuadas, tales como exceso de peryodato sódico en presencia de tricloruro de rutenio catalítico en un disolvente de acetonitrilo:tetracloruro de carbono:agua (2:2:3) a 25ºC durante de 1 a 18 horas. El tratamiento de los compuestos de fórmula 26 con difenilfosforilazida
("DPPA") en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente inerte, tal como benceno, a 70-100ºC durante 1-12 horas da un isocianato intermedio, que después de la adición de un alcohol adecuado, tal como alcohol bencílico, proporciona compuestos de fórmula 27, en la que Pg es un grupo protector correspondiente tal como un grupo protector de benciloxicarbonilo. La retirada del grupo protector de los compuestos de fórmula 27 en condiciones convencionales conduce a la lactamización espontánea para proporcionar compuestos de fórmula
28.
Una secuencia alternativa hace uso de los intermedios de fórmula 24 que se muestran a continuación.
32
La oxidación de compuestos de fórmula 24 en las condiciones descritas en el párrafo anterior para la oxidación de compuestos de fórmula 25 da compuestos de fórmula 29. La reorganización de Curtius de los ácidos 29, que como se ha descrito para la conversión de 26 en 27 anteriormente con la excepción de la ausencia de alcohol añadido, conduce a la formación de compuestos de fórmula 30. La hidrólisis media básica de compuestos de fórmula 30 con, por ejemplo, 1 equivalente molar de hidróxido de litio en THF-agua a 0ºC durante 0,5 a 18 horas conduce a compuestos de fórmula 31. La reacción de aminas de fórmula 31 con exceso de óxido de etileno en un disolvente alcohólico de 25ºC a 75ºC durante de 1 a 18 horas proporciona compuestos de fórmula 32, que después del tratamiento con DEAD y trifenilfosfina en THF a 25ºC produce compuestos de fórmula 18-c. Se apreciará por los especialistas en la técnica que la utilización de compuestos enriquecidos enantioméricamente de fórmula 24, que son accesibles utilizando los métodos informados en la bibliografía y conocidos por los especialistas en la técnica, producirá compuestos enriquecidos enantioméricamente de fórmula 28 y 18-c.
Como alternativa, los compuestos intermedios de fórmula 29 pueden prepararse en forma enriquecida enantioméricamente de acuerdo con el siguiente esquema.
33
El tratamiento de compuestos de fórmula 33, que se derivan fácilmente de ácido D-aspártico por métodos conocidos por los especialistas en la técnica, con cloruro de trimetilsililo y trietilamina en diclorometano a 25ºC durante aproximadamente 1 hora proporciona los trimetilsililésteres que, sin aislamiento, reaccionan además con cloruros de arilsulfonilo de la fórmula 15 en presencia de una base adicional para proporcionar, después del tratamiento convencional, las sulfonamidas correspondientes de la fórmula 34. El tratamiento de una sulfonamida 34 con aproximadamente 3 equivalentes molares de una base fuerte, tal como diisopropilamida de litio "LDA") a una temperatura entre -78ºC y 0ºC en un disolvente inerte tal como THF; seguido de 1 equivalente de un haluro de alquilo inferior apropiado de la fórmula R_{1}-X, preferiblemente a una temperatura entre 0ºC y -78ºC, da un producto mono-alquilado de fórmula 35 en la que R_{2} es H. Sin aislamiento, la mezcla de reacción se trata con un equivalente más de base, y después se deja reaccionar con un segundo haluro de alquilo de la fórmula R_{2}-X, en la que R_{1} y R_{2} son preferiblemente los mismos, pero pueden ser diferentes, para dar, después del tratamiento ácido, una sulfonamida de la fórmula 35. Después de la esterificación de la función ácido carboxílico de 35, el grupo protector Pg se retira para proporcionar el ácido
29.
Como alternativa, los compuestos de fórmula 18-c pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema.
34
Los cloruros de arilsulfonilo de fórmula 15 pueden convertirse en sulfonamidas de fórmula 36 por reacción con derivados monoprotegidos de etilendiamina. La condensación de una sulfonamida 36 con un \alpha-cetoéster de la fórmula 37 en presencia de un catalizador ácido, tal como ácido p-toluenosulfónico, proporciona un compuesto de la fórmula 38. La conversión de un compuesto de la fórmula 38 en el compuesto correspondiente de la fórmula 18-c se realiza por ciclación en presencia de una base catalítica, tal como carbonato potásico, en un disolvente adecuado, tal como DMF, seguido de la retirada del grupo protector Pg.
Además, los compuestos de la fórmula 42 (es decir, 12-a en la que X es N-R_{3}, W es CH_{2} e Y es CR_{1}R_{2}) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema.
35
El tratamiento de aminomalonato de dietilo, que está disponible en el mercado, con cloroacetonitrilo o bromoacetonitrilo en presencia de diisopropiletilamina en alcohol etílico proporciona (cianometil)aminomalonato de dietilo, que se hace reaccionar además con un cloruro de arilsulfonilo de la fórmula 15 para dar un compuesto de la fórmula 39. Los nitrilos de la fórmula 39 se reducen en las sales de amina correspondientes de la fórmula 40 por hidrogenación sobre un catalizador de metal adecuado, tal como paladio o platino, en presencia de ácido en solución de alcohol. La reacción de la sal de amina de la fórmula 40 con un exceso de una cetona R_{1}CO-R_{2} da un derivado de piperazina de la fórmula 41. Después de la protección de la función amina por métodos convencionales conocidos por los especialistas en la técnica, la hidrólisis básica de los ésteres de etilo seguida de la descarboxilación en condiciones ácidas proporciona un compuesto de la fórmula 42.
\newpage
Los compuestos de la fórmula 44 (es decir, 12-a en la que W es N-H, X es C=O e Y es CH) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema.
36
Preferiblemente, una solución acuosa caliente de D-asparagina, que están disponibles en el mercado, se trata con formalina para proporcionar, después de la refrigeración a 0ºC, 6(R)-carboxi-tetrahidropirimidin-4-ona (43). El tratamiento de 6(R)-carboxi-tetrahidropirimidin-4-ona con cloruro de trimetilsililo en una base adecuada, tal como N-metilmorfolina o diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, genera el trimetilsililéster correspondiente. Este éster puede tratarse, sin aislamiento, con un cloruro de sulfonilo 15 en presencia de otra base durante varias horas a 25ºC para proporcionar, después del tratamiento acuoso, un compuesto de la fórmula 44. Como alternativa, el compuesto de la fórmula 44 puede prepararse directamente tratando una solución de 6(R)-carboxi-tetrahidropirimidin-4-ona y una base, tal como N-metil-morfolina, en un disolvente mixto acuoso:orgánico adecuado, tal como agua:dioxano, con un cloruro de sulfonilo de la fórmula 15 a 25ºC durante varias horas seguido de tratamiento ácido acuoso.
Los compuestos de fórmula 48 (es decir, compuestos de fórmula 12-c en la que W y X son CH_{2} e Y es N-R_{3}) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema.
37
La lenta adición de compuestos de fórmula 15, en forma de una solución en un disolvente inerte tal como diclorometano, a cuatro equivalentes molares de 1,3-diaminopropano en el mismo disolvente de -20ºC a 0ºC proporciona compuestos de fórmula 45, que se aíslan fácilmente por secuencia de extracción de ácido-base para retirar pequeñas cantidades del subproducto bis-sulfonamida. El tratamiento de las aminas 45 con ésteres de glioxalato de fórmula 46, que están disponibles en el mercado o se conocen bien en la bibliografía, proporciona intermedios de fórmula 47, que pueden existir parcial o sustancialmente en forma de tautómeros de imina de forma abierta. La reacción de compuestos 47 con un reactivo electrófilo apropiado R_{3}-Lg proporciona después compuestos de fórmula 48.
Un método para preparar compuestos de fórmula 54, en la que X es O o S, se muestra en el siguiente esquema.
38
Los \beta-hidroxi-\alpha-amino-ésteres de partida 49 están disponibles en el mercado, por ejemplo ésteres de serina, treonina y alo-treonina, o pueden prepararse por métodos descritos en la bibliografía (véase, por ejemplo, J. Org. Chem., 1996, 61, 2582-2583). Los compuestos de fórmula 49 se tratan con un cloruro de sulfonilo que tiene la fórmula 15 en presencia de una base de amina terciaria adecuada, tal como N-metilmorfolina, en un disolvente aprótico, tal como DMF-diclorometano, de 0ºC a 25ºC para proporcionar los \beta-hidroxi-\alpha-sulfonaminoésteres que tienen la fórmula
50.
El tratamiento de compuestos de la fórmula 50 con reactivos deshidratantes adecuados, por ejemplo trifenilfosfina y DEAD en solución de THF a 25ºC, proporciona las sulfonilaziridinas de fórmula 51. El tratamiento de las aziridinas de fórmula 51 con un tiol (X = S) o alcohol (X = O) de fórmula 52, en la que Lg es cualquier grupo saliente adecuado (o un precursor, tal como hidroxilo, para tal grupo saliente) en presencia de un ácido de Lewis, tal como eterato de trifluoruro de boro, de 0ºC a 25ºC, sin disolvente adicional o en un disolvente inerte adecuado tal como diclorometano, produce compuestos de fórmula 53. El posterior tratamiento de los compuestos que tienen la fórmula 53 con una base tal como carbonato potásico en un disolvente aprótico tal como DMF proporciona después compuestos de fórmula 54. En el caso en el que Lg es hidroxilo, la ciclación de 53 para dar 54 se realiza con trifenilfosfina y DEAD en solución de THF a 25ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula 54-a pueden prepararse a partir de aminoésteres 49 mediante la secuencia que se muestra a continuación.
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39
La hidroxietilación de aminoésteres 49 puede realizarse con óxido de etileno en un disolvente alcohólico de 25ºC a 70ºC para proporcionar compuestos de fórmula 55, que pueden convertirse en compuestos de fórmula 56 por tratamiento con cloruros de sulfonilo 15. El diol 56 puede ciclarse con el protocolo de Mitsunobu (véase Holladia, M. W.; Nadzan, A. M. J. Org. Chem. 1991, 56, 3900-3905) o el estilo de Williamson tradicional mediante el tosilato 57 y una base para dar el compuesto de fórmula 54-a.
Como alternativa, los compuestos de fórmula 54-c (es decir, 54-b en la que Q es terc-butilo, X es S y R_{1} y R_{2} son ambos hidrógeno) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema.
40
Preferiblemente, se trata 2,3-dibromopropionato de t-butilo (preparado de acuerdo con el método descrito en J. Perkin Trans I, pág. 1321 (1973)) con mercaptoetilamina y trietilamina en un disolvente adecuado, tal como una mezcla de cloroformo y benceno, para proporcionar tetrahidro-1,4-tiazina-3-carboxilato de t-butilo, que después de la reacción con un compuesto de la fórmula 15 en condiciones adecuadas, tales como en presencia de trietilamina en una solución de diclorometano a 25ºC, proporciona compuestos de la fórmula 54-c.
Como se muestra en el siguiente esquema, la oxidación de tetrahidrotiazinas de fórmula 54-b en los correspondientes sulfóxidos de fórmula 54-d puede realizarse en condiciones oxidantes adecuadas, tales como ácido m-cloroperbenzoico en diclorometano a -78ºC o perborato sódico en ácido acético de 25ºC a 50ºC. Se entiende que tales oxidaciones también pueden realizarse en otras etapas intermedias en la síntesis de compuestos de fórmula 1-a en la que X es S=O, y también para convertir directamente compuestos de fórmula 1-a en la que X es S en compuestos de fórmula 1-a en la que X es S=O.
Los compuestos de la fórmula 54-b pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema.
41
42
Primero, los \beta-mercapto-\alpha-aminoácidos de fórmula 58, tales como D-penicilamina o D-cisteína, ambos disponibles en el mercado, se tratan con 2-bromoetanol en presencia de una base, tal como hidróxido sódico, para proporcionar sulfuros de 2-hidroxietilo de fórmula 59. Después, los intermedios de fórmula 59 se hacen reaccionar directamente con compuestos de la fórmula 15 en presencia de una base adecuada, tal como carbonato sódico, en un sistema disolvente adecuado, tal como DMF/agua para proporcionar los derivados de N-sulfonilo 60. La función ácido de los compuestos de fórmula 60 se protege después en forma de un grupo éster adecuado Q, por ejemplo, el éster t-butílico que se prepara por reacción de 60 con bromuro de t-butilo en presencia de una base adecuada, tal como carbonato potásico, y un catalizador adecuado, tal como cloruro de benciltrietilamonio ("BTEAC") en dimetilacetamida a una temperatura entre 50ºC y 60ºC. La ciclación del compuesto de la fórmula 61 puede realizarse usando trifenilfosfina y DEAD en un disolvente adecuado, tal como THF; para producir un compuesto de la fórmula 54-b.
Más preferiblemente, los compuestos de la fórmula 1-d (por ejemplo, 1-a en la que W es CH_{2}, X es S e Y es CR_{1}R_{2}) pueden prepararse de acuerdo con el siguiente esquema.
43
El tratamiento de compuestos de fórmula 58 con un cloruro de trialquilsililo, tal como cloruro de trimetilsililo, en presencia de una base de amina terciaria, tal como diisopropiletilamina, en un disolvente aprótico, tal como DMF, proporciona el trialquilsililéster correspondiente, que después de la reacción con 1,2-dicloroetano o 1,2-dibromoetano en presencia de DBU a 25ºC da la tetrahidrotiazina intermedia de la fórmula 7-b. Sin aislamiento, este intermedio se hace reaccionar también con cloroformiato de 9-fluorenilmetilo ("FMOC-Cl") en presencia de una base adicional, tal como N-metilmorfolina, para proporcionar, después del tratamiento ácido acuoso, el ácido carboxílico libre de la fórmula 62. Después, este ácido puede acoplarse a una hidroxilamina O-protegida, por ejemplo en la que Pg es t-butildifenilsililo, con reactivos de acoplamiento de péptidos convencionales, tales como EDC, para dar el hidroxamato protegido de la fórmula 63. La retirada del grupo protector de FMOC con métodos convencionales, tales como piperidina en DMF, seguido de la reacción con un cloruro de sulfonilo de la fórmula 15 en presencia de una base, tal como N-metilmorfolina, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, proporciona compuestos de la fórmula 13-b. La retirada del grupo protector Pg produce compuestos de la fórmula 1-d.
Los compuestos particularmente preferidos de esta invención son compuestos de fórmula 10. La preparación de los compuestos de fórmula 64-b descrita anteriormente puede aplicarse a la síntesis de compuestos de fórmula 10.
Más preferiblemente, sin embargo, los compuestos de la fórmula 10 se preparan de acuerdo con el proceso descrito a continuación.
Etapa 1
44
Etapa 2
45
Etapa 3
46
Etapa 4
47
o
\newpage
Etapa 4a
48
Etapa 5
49
o
Etapa 5A
50
Etapa 6
51
Etapa 7
52 
\newpage
Etapa 8
53
El proceso comprende combinar una pieza de dos carbonos activada adecuadamente con el aminoácido 5 para formar un derivado de tetrahidro-2H-1,4-tiazina 11 o con un éster adecuado 6 para formar un derivado de tetrahidro-2H-1,4-tiazina 7. Un compuesto de fórmula 7 se trata con un derivado de ácido sulfónico activado 4 para dar la sulfonamida correspondiente 8. La funcionalidad de éster Q en el compuesto 8 se desprotege para dar el compuesto 9, que después se activa por formación de un cloruro de ácido u otro grupo activarte adecuado. El grupo activarte se desplaza con hidroxilamina o una sal o derivado adecuado de hidroxilamina para dar el ácido hidroxámico 10. El derivado de ácido diariletersulfónico activado 4 puede prepararse a partir del diariléter 2 por clorosulfonación directamente en el cloruro de sulfonilo o mediante un proceso por etapas de sulfonación en el ácidos sulfónico 3, seguido de conversión en el cloruro de sulfonilo u otro derivado de ácido sulfónico activado adecuadamente.
Descripción detallada del proceso
Un número de diariléteres 2 están disponibles en el mercado. En los casos en los que el diariléter no está disponible en el mercado, la primera etapa del proceso implica preparar el diariléter 2. En el caso en el que D es nitrógeno, los compuestos 2 pueden fabricarse combinando clorhidrato de 4-cloropiridina o clorhidrato de cloruro de 1-(4-piridil)piridinio con fenol o tiofenol a o por encima de 100ºC neto o en agua, tolueno, xilenos u otro disolvente adecuado.
En la Etapa 2 del proceso, el diariléter se trata con ácido clorosulfónico, ácido sulfúrico, trióxido de azufre u otro agente sulfonante adecuado para dar el ácido sulfónico 3, que se usa directamente o se aísla con inactivación con agua seguido de la retirada del disolvente o extracción en un disolvente orgánico inmiscible en agua. En algunos casos, puede usarse una sal amónica cuaternaria tal como bromuro de tetrabutilamonio para aumentar la solubilidad del ácido sulfónico 3 en los disolventes orgánicos.
La Etapa 3 del proceso implica añadir cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, ácido clorosulfónico, pentacloruro de fósforo u otro reactivo clorinante adecuado al ácido sulfónico 3 en acetonitrilo, diclorometano, 1,2-dicloroetano u otro disolvente orgánico adecuado. El cloruro de sulfonilo resultante 4 puede aislarse por retirada del disolvente o inactivación con agua seguido de filtración o extracción. Como alternativa, el ácido sulfónico 3 puede convertirse en el fluoruro de sulfonilo con ácido fluorosulfónico o bromuro de sulfonilo con bromuro de tionilo. Si se desea, los compuestos cloruro de sulfonilo, fluoruro de sulfonilo y bromuro de sulfonilo pueden convertirse en derivados de triazolida o benzotriazolida más estables por tratamiento con 1,2,4-triazol o benzotriazol respectivamente.
En la Etapa 4, el compuesto 5 se convierte en un éster de sililo o carbono adecuado. En los casos en los que se utiliza un éster de sililo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butildimetilsililo, cloruro de dimetiltexilsililo, cloruro de triisopropilsililo u otro reactivo sililante adecuado se añade a la mezcla del compuesto 5 y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina u otra base de amina terciaria adecuada en N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, dicloroetano u otro disolvente aprótico adecuado. La mezcla resultante del éster de sililo 6 puede usarse directamente en la Etapa 5, o el éster de sililo puede aislarse por tratamiento acuoso, extracción y retirada del disolvente.
En los casos en los que se utiliza un éster de carbono, una mezcla del compuesto 5 y ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, ácido p-toluenosulfónico u otro ácido mineral u orgánico adecuado en metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, terc-butanol, alcohol alílico u otro disolvente alcohólico adecuado se calienta a reflujo durante de 4 a 60 horas. El éster resultante se aísla en forma de la base libre o de la sal de amina por retirada del disolvente y/o tratamiento acuoso, seguido de extracción con un disolvente aprótico y finalmente retirada del disolvente o formación de la sal por adición de un ácido apropiado. Como alternativa, el éster de terc-butilo puede prepararse manteniendo una mezcla del compuesto 5 en isobutileno líquido, un disolvente orgánico adecuado tal como 1,4-dioxano, y un ácido mineral o un ácido orgánico adecuado tal como ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno o ácido p-toluenosulfónico a temperatura de reflujo durante de 4 a 60 horas.
En la etapa 4A, el compuesto 5 se mezcla con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, hidróxido sódico, hidróxido potásico u otra base orgánico o inorgánica adecuada, y 1,2-dicloroetano, 1,2-dibromoetano u otro resto de dos carbonos activado adecuadamente en 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, metanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo, agua u otro disolvente apropiado. El derivado de tetrahidro-2H-1,4-tiazina resultante 11 se aísla por precipitación, seguido de filtración o retirada del disolvente. Como alternativa, la funcionalidad de ácido carboxílico del compuesto 5 puede protegerse in situ por adición de cloruro de trimetilsililo y 1,8-diazabicicilo[5,4,0]undec-7-eno. El éster de sililo resultante se trata con 1,2-dicloroetano, 1,2-dibromoetano u otro resto de dos carbonos activado adecuadamente y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno u otra base de amina terciaria adecuada en 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida u otro disolvente aprótico adecuado. El éster de sililo se desprotege in situ por adición de metanol, 2-propanol u otro disolvente alcohólico y el derivado de tetrahidro-2H-1,4-tiazina 11 se aísla por precipitación y filtración.
En la Etapa 5, el éster 6 se trata con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, hidróxido sódico, hidróxido potásico u otra base orgánica o inorgánica adecuada, y 1,2-dicloroetano, 1,2-dibromoetano u otro resto de dos carbonos activado adecuadamente en 1,2-dicloroetano, N,N-dimetilformamida, metanol, acetato de etilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo u otro disolvente apropiado. El derivado de tetrahidro-2H-1,4-tiazina resultante 7 se aísla por precipitación o tratamiento acuoso seguido de extracción con un disolvente orgánico y retirada del disolvente.
En la Etapa 5A, el compuesto 11 se convierte en un éster de sililo o carbono adecuado. En los casos en los que se utiliza un éster de sililo, se añade cloruro de trimetilsililo, cloruro de terc-butildimetilsililo, cloruro de dimetiltexilsililo, cloruro de triisopropilsililo u otro reactivo sililante adecuado a la mezcla del compuesto 11 y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina, piridina u otra base de amina terciaria en N,N-dimetilformamida, acetonitrilo, dicloroetano u otro disolvente aprótico adecuado. La mezcla resultante del éster de sililo 7 puede usarse directamente en la Etapa 6, o el éster de sililo puede aislarse por tratamiento acuoso, extracción y retirada del disolvente.
En los casos en los que se utiliza un éster de carbono, una mezcla del compuesto 11 y ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, ácido p-toluenosulfónico u otro ácido mineral u orgánico adecuado en metanol, etanol, isopropanol, 1-butanol, terc-butanol, alcohol alílico u otro disolvente alcohólico adecuado se calienta a temperatura de reflujo. El éster resultante se aísla en forma de la base libre o de la sal de amina por retirada del disolvente y/o tratamiento acuoso, seguido de extracción con un disolvente apropiado, y finalmente retirada del disolvente o formación de la sal por adición del ácido apropiado. Como alternativa, el éster terc-butílico puede prepararse manteniendo una mezcla del compuesto 11 en 1,4-dioxano u otro disolvente adecuado, isobutileno líquido, y ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, ácido p-toluenosulfónico, u otro ácido mineral o ácido orgánico adecuado a temperatura de reflujo.
Como alternativa, el derivado de tetrahidro-2H-1,4-tiazina 11 puede dejarse desprotegido y usarse directamente en la Etapa 6. En este caso, la Etapa 5A simplemente se omite.
En la Etapa 6, el derivado de tetrahidro-2H-1,4-tiazina 7 ó 11 y el derivado de ácido diariletersulfónico activado 4 se combinan en diclorometano, 1,2-dicloroetano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, acetato de etilo, tolueno, éter metílico de terc-butilo, u otro disolvente adecuado en presencia de 4-metilmorfolina, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato potásico u otra base de amina terciaria o base inorgánica adecuada. El derivado de sulfonamida resultante 8 se aísla por tratamiento acuoso, extracción en un disolvente orgánico apropiado y retirada del disolvente.
La Etapa 7 implica la desprotección del grupo protector de éster del compuesto 8 para dar el ácido carboxílico 9. En los casos en los que se utiliza un éster de sililo, la desprotección se realiza manteniendo una mezcla del éster y metanol, etanol, isopropanol u otro disolvente alcohólico de 20ºC a la temperatura de reflujo y aislando el producto por filtración o retirada del disolvente. Como alternativa, los ésteres de sililo pueden desprotegerse por tratamiento con ácido mineral o ácido acético en una solución orgánica o acuosa o por tratamiento con ión fluoruro en una solución orgánica.
En los casos en los que se utiliza un éster de carbono, el éster puede retirarse calentando una mezcla del compuesto 8 y cloruro de hidrógeno, ácido sulfúrico u otro mineral en agua, dioxano u otro disolvente orgánico adecuado a temperatura de reflujo. Como alternativa, el éster puede retirarse por tratamiento con hidróxido sódico, hidróxido de litio, hidróxido potásico u otra base inorgánica adecuada en agua o una combinación de agua y metanol, tetrahidrofurano u otro disolvente orgánico adecuado. En el caso en el que Q es alilo, el éster puede retirarse por tratamiento con N-metilanilina, morfolina, u otra amina secundaria adecuada y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) u otro catalizador de paladio (0) adecuado en acetato de etilo, acetonitrilo u otro disolvente orgánico adecuado. En el caso en el que Q es bencilo, el éster puede retirarse por hidrogenación catalítica.
La etapa final del proceso es un procedimiento de dos etapas que implica la activación in situ de la funcionalidad carboxilo del compuesto 9 y el posterior desplazamiento con hidroxilamina o una sal adecuada o derivado de hidroxilamina. La activación se realiza por reacción del compuesto 9 con cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo con o sin N,N-dimetilformamida presente como catalizador en diclorometano, acetonitrilo u otro disolvente adecuado para dar el cloruro de ácido correspondiente. Como alternativa, el carboxilo puede activarse por adición de cloruro de metanosulfonilo, isobutilcloroformiato o varios otros reactivos de cloroformiato, 1,3-diciclohexilcarbodiimida u otros reactivos de carbodiimida. El compuesto activado se añade a hidroxilamina o a una sal adecuada o derivado de hidroxilamina en una base orgánica o inorgánica apropiada, si es necesario, en agua, tetrahidrofurano, dioxano, dimetoxietano, alcohol terc-butílico, diclorometano u otro disolvente o combinaciones de disolventes adecuadas. El ácido hidroxámico adecuado 10 puede aislarse por retirada del disolvente o por disolución en hidróxido acuoso, ajustando el pH en el intervalo de 5 a 10 y recogiendo el precipitado por filtración.
\newpage
Un compuesto preferido es 3(S)-N-hidroxi-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-tiazina-3-carboxamida, ilustrado mediante la fórmula estructural:
54
Un grupo protector de ácido carboxílico preferido, Q, es dimetiltexilsililo, donde A es sílice, R_{8} y R_{9} son ambos CH_{3} y R_{10} es (CH_{3})_{2}CHC(CH_{3})_{2}, ilustrado mediante la siguiente fórmula estructural:
55
Ejemplo 1 Proceso para la preparación de 3(S)-N-hidroxi-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida 1(a) Mediante el intermedio 2,2-dimetiltetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de 3(S)-dimetiltexilsililo
Etapa 1
Preparación de 4-fenoxipiridina
Se calentó fenol (2,82 kg, 30,0 mol) a 50ºC y se le añadió clorhidrato de 4-cloropiridina (1,5 kg, 10,0 mol). La solución resultante se calentó a 150ºC durante 15 horas. La solución ámbar oscura se enfrió a 25ºC y después se vertió en hidróxido sódico acuoso 3 M (16 l). La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 4 l). La capa orgánica combinada se lavó con hidróxido sódico 1 M (2 x 4 l), agua (4 l) y salmuera (4 l) y después se secó sobre sulfato sódico y se filtró.
El disolvente se retiró al vacío y el aceite residual se disolvió en hexanos (6 l).
La mezcla se enfrió a -60ºC con agitación y el sólido resultante se recogió por filtración y se secó para dar 1,1 kg de 4-fenoxipiridina (rendimiento del 64%). p.f. 46-49ºC. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 8,45 (dd, J= 1,5, 8 Hz, 2H), 7,41 (dd, J= 12, 12 Hz, 2H), 7,28 (dd, J= 12, 1H), 7,06 (d, J= 12 Hz, 2H), 6,84 (dd, J = 1,5, 8 Hz, 2H).
Etapa 2
Preparación de ácido 4-((pirid-4-il)oxi]bencenosulfónico 3a
A una solución agitada vigorosamente de 4-fenoxipiridina (1 kg) en 1,2-dicloroetano seco (3 l) a -10ºC en una atmósfera de argón, se le añadió lentamente ácido clorosulfónico (974 ml). La velocidad de adición del ácido clorosulfónico se ajustó para mantener la temperatura de reacción por debajo de 0ºC. Después de que se añadiera la mitad del ácido clorosulfónico, la exotermia cesó. El baño de refrigeración se retiró y la adición de ácido clorosulfónico continuó durante 3 horas mientras la solución de reacción se calentaba a temperatura ambiente. Mientras se purgaba continuamente con gas inerte, la mezcla de reacción agitada vigorosamente se calentó a 45ºC. Por análisis por cromatografía de capa fina, no quedaba más material de partida después de 20 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en agua enfriada con hielo (5 l) mientras se agitaba. A la mezcla se le añadió fosfato potásico tribásico (212 g) en forma de un sólido y esto se agitó durante 10 minutos seguido de la adición de hidróxido sódico (2 M) a pH 2 Después de agitar durante 1 hora, el pH se cambió a 7 mediante la adición de hidróxido sódico (2 M). La agitación se continuó durante 5 minutos y después la capa orgánica se retiró por drenado y se desechó. La mezcla se extrajo una segunda vez con diclorometano (2 l), la mezcla se agitó durante 5 minutos y la capa orgánica se retiró por drenado y se desechó. La mezcla acuosa restante se extrajo mediante la adición de diclorometano (6 l), bromuro de tetrabutilamonio (940 g) e hidróxido sódico (2 M) a pH 7. La mezcla se agitó durante 5 minutos y la capa orgánica (fondo) se drenó en un matraz. El procedimiento de extracción se repitió dos veces. La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y la solución se concentró al vacío hasta un aceite. El aceite residual se diluyó con etanol al 20% en acetato de etilo (8 l, seco) y gas cloruro de hidrógeno añadido a un pH de 1. El sólido se retiró por filtración y la torta de filtro se aclaró con etanol al 20% en acetato de etilo (2 l). El sólido se secó al vacío a 45ºC durante 15 horas para producir ácido 4-[(pirid-4-il)oxi]bencenosulfónico 3a (1,3 kg) en forma de un sólido polvoriento blanco.
P.f. desc. >275ºC
Anál. calc. para C_{11}H_{9}NO_{4}S: C, 52,58; H, 3,61; N, 5,57; S, 12,76. Encontrado: C, 52,50; H, 3,69; N, 5,51; S, 12,67.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): \delta 8,86 (dd, J = 1,5, 7,4 Hz, 2H), 7,84 (dd, J = 1,5, 7 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 1,5, 7,4 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 1,5, 7 Hz, 2H).
Etapa 3
Preparación de clorhidrato de cloruro de 4-((pirid-4-il)oxi]bencenosulfonilo 4a
A una suspensión de ácido 4-[(pirid-4-il)oxilbencenosulfónico 3a (1,3 kg) en acetonitrilo (8 l) se le añadió N,N-dimetilformamida (12,35 ml) y la mezcla de reacción viscosa se calentó a 75ºC. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro de tionilo (756 ml) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se volvió lentamente menos viscosa y se hizo homogénea después de 45 minutos, lo que indicó que la reacción se había completado. Una porción del disolvente (4 l) se evaporó al vacío y se le añadió éter metílico de terc-butilo (4 l). La suspensión resultante se filtró en una atmósfera inerte. La torta de filtro se aclaró con éter metílico de terc-butilo (2 l) y el sólido se secó al vacío para producir clorhidrato de cloruro de 4-[(pirid-4-il)oxi]bencenosulfonilo 4a (1,35 kg) en forma de un sólido mullido blanquecino de escamas nacaradas: p.f. 182ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,87 (d, J = 7 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 7 Hz, 2H).
Etapas 4 y 5
Preparación de 2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de 3(S)-dimetiltexilsililo
En una atmósfera de argón, se suspendió D-penicilamina (375 g, 2,51 mol) en N,N-dimetilformamida seca (3,8 l) y se le añadió 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (413 ml, 2,76 mol), formando una solución transparente.
Mientras la temperatura se mantenía entre 20-30ºC, se añadió gota a gota cloruro de dimetiltexilsililo (543 ml, 2,76 mol). Después de agitar durante 1,5 horas, se añadió en una porción 1,2-dicloroetano (593 ml, 7,53 mol). Se añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (788 ml, 5,27 mol) durante 1 hora, manteniendo la temperatura entre 25-30ºC. La mezcla resultante se agitó a 20ºC durante 3 horas y después se inactivó en una mezcla a 0ºC de agua (8 l), éter metílico de terc-butilo (2 l) y hexanos (2 l). Después de agitar durante 5 minutos, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con más mezcla de éter metílico de terc-butilo (2 l) y hexanos (2 l). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío para dar 878 g (rendimiento del 110%) de 2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de 3(S)-dimetiltexilsililo bruto en forma de un aceite amarillo denso. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})\delta 3,65 (s, 1H), 3,42-3,37 (m, 1H), 2,98-2,83 (m, 2H), 2,30-2,22(m, 1H), 1,69-1,58 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 0,92-0,86 (m, 12H), 0,34 (s, 3H), 0,30 (s, 3H).
Etapas 6 y 7
Preparación de ácido 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico
Se disolvieron 2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de 3(S)-dimetiltexilsililo bruto (878 g, 2,51 mol) y 4-metilmorfolina (547 ml, 4,98 mol) en diclorometano seco (14 l) y la solución se enfrió a -20ºC. Se añadió clorhidrato de cloruro de 4-[(pirid-4-il)oxi]bencenosulfonilo 4a (690 g, 2,26 mol) y la mezcla se calentó lentamente a 20ºC y se mantuvo a 20ºC durante 12 horas. La suspensión roja resultante se vertió en agua (8 l).Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y el disolvente se retiró al vacío, dando 1,4 kg (rendimiento del 117%) de 4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de 3(S)-dimetiltexilsililo en forma de un aceite rojo que se usó sin purificación o caracterización.
El aceite rojo residual se disolvió en metanol (14 l) y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora, formando un precipitado. La mezcla se enfrió a 4ºC y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con metanol y se secó para dar 575 g (rendimiento del 62%) de ácido 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico en forma de un sólido rosa claro: p.f. desc. >235ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,60 (dd, 
\hbox{ J 
=}
1,5, 5 Hz, 2H), 7,86 (d, J = 8,5, 2H), 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 2H), 4,3 (s, 1H), 4,03 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,75 (ddd, J = 2,2, 13, 13 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 3,12, 5,13 Hz, 1H), 2,62 (d, J = 14 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). 
\newpage
Etapa 8
Preparación de 3(S)-N-hidroxi-4-(4-(pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Una suspensión de ácido 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (700 g, 1,71 mol) en diclorometano (7 l) se enfrió a -65ºC. Se añadió rápidamente cloruro de oxalilo (179 ml, 2,05 mol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó a 20ºC durante 15 horas. La solución resultante se añadió durante 1,25 horas a una solución de hidroxilamina (1,05 l de solución acuosa al 50%, 17,15 mol) en tetrahidrofurano (3,5 l) y alcohol de terc-butilo (1,8 l), manteniendo la temperatura entre 5 y 20ºC. La mezcla resultante se agitó a 20ºC durante 15 horas y después se vertió en hidróxido sódico acuoso 1 M (10 l) a 5ºC.
Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con éter metílico de terc-butilo (4 l). La capa acuosa se filtró a través de Celite y el pH se ajustó a 8,5 mediante la adición de cloruro amónico saturado acuoso y ácido clorhídrico concentrado. La suspensión resultante se agitó durante 3 horas. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó para dar 665 g (rendimiento del 92%) del producto bruto. El material bruto se recristalizó en una mezcla de etanol, agua y diclorometano para dar 466 g (recuperación del 70%) de 3(S)-N-hidroxi-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida en forma de un sólido cristalino blanco: p.f. 184-186ºC con desprendimiento de gas; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 10,69 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 7,83 (dd, J = 2, 7 Hz, 2H), 7,37 (dd, J= 2, 7 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 1,5, 4,5 Hz, 2H), 4,06 (s, 1H), 4,07 (ddd, J = 2,5, 12,5, 12,5 Hz, 1H), 3,91 (ddd, J = 3, 2,2, 12 Hz, 1H), 2,98 (ddd, J = 3,7, 13, 13,5 Hz, 1H), 2,7-2,55 (m, 1H), 1,49 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
Ejemplo 1(b) Mediante 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de t-butilo
Etapa 4A
Ácido 3(S)-2,2-Dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico 11
A una suspensión agitada de D-penicilamina (14,92 g), en 1,2-dicloroetano (300 ml) y N,N-dimetilformamida (2 ml) a 0ºC se le añadió 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno (22,4 ml), seguido de cloruro de trimetilsililo (19,0 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, calentando lentamente a temperatura ambiente. A la solución homogénea se le añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (29,9 ml) durante 10 minutos y la reacción se calentó a 47ºC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 17,5 horas más. A la mezcla de reacción se le añadió metanol (10 ml) y se formó un precipitado después de agitar durante 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró y el material precipitado se aclaró con una cantidad mínima de metanol. El sólido se secó al vacío a 50ºC durante 6 horas para producir ácido 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (16,18 g) en forma de un sólido polvoriento blanco: p.f. desc. >212ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, D_{2}O): \delta 3,71 (s, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,27-3,01 (m, 2H), 2,78-2,64 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,42 (s, 3H).
La Etapa 4a también se realizó como se indica a continuación:
A una suspensión agitada de D-penicilamina (14,92 g) en 1,2-dicloroetano (150 ml) y dimetilformamida (15 ml) a temperatura ambiente se le añadió cloruro de trimetilsililo (19,0 ml) durante 30 minutos y la reacción se calentó a 43ºC. A la suspensión viscosa resultante se le añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0,]undec-7-eno (22,4 ml) a una velocidad constante durante 4 horas, y durante la adición la reacción se calentó a 48ºC. La mezcla de reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. A la mezcla de reacción se le añadió isopropanol (75 ml) y esta mezcla se agitó durante 3 horas mientras se formaba un precipitado. La mezcla de reacción se filtró y el material precipitado se aclaró con isopropanol (100 ml). El sólido se secó al vacío a 50ºC durante 6 horas, para producir el producto ácido 3(S)-2,2-dimetil-tiomorfolina-3-carboxílico (15,47 g) en forma de un sólido polvoriento blanco.
Etapa 5A
Preparación de 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de t-butilo
Un matraz de una boca de 2,0 l se cargó con dioxano (320 ml) y ácido 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (28,0 g, 0,16 mol). La suspensión se enfrió a 0ºC antes de añadirse ácido sulfúrico concentrado (32 ml, 0,6 mol) mediante un embudo de adición durante 10 minutos. La refrigeración se retiró y a la suspensión se le añadió isobutileno líquido (200 ml, 2,2 mol). (El isobutileno se condensó en un cilindro granulado separado a -20ºC de una botella de lectura de 400 g). El gas se calentó a reflujo a temperatura ambiente con un condensador de doble camisa usando etanol a -50ºC de un criobaño de recirculación. La agitación se continuó durante 19 horas antes del tratamiento.
La reacción se vertió en una mezcla bifásica fría que contiene acetato de etilo (400 ml) y una solución 2 M de bicarbonato sódico (1 l). Los extractos orgánicos se aislaron y la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (200 ml).
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. Después de la filtración, el disolvente se concentró al vacío para dar 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de t-butilo en forma de un aceite que solidificó tras el reposo. (32,7 g, rendimiento del 89%): ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 3,42 (s, 1H), 3,2-3,35 (m, 1H), 2,7-2,85 (m, 2H), 2,05-2,2 (m, 1H), 1,37 (s, 6H), 1,3 (s, 3H), 1,2 (s, 3H).
Etapa 6
3(S)-4-(4-((Pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de t-butilo
Se combinó 2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de 3(S)-t-butilo (2,31 g, 0,01 mol) con cloruro de metileno (25 ml) y 4-metilmorfolina (2,42 ml, 0,022 mol) para formar una solución. A esta solución se le añadió clorhidrato de cloruro de 4-[(pirid-4-il)oxi]bencenosulfonilo (3,22 g, 0,0105 mol). La reacción se convirtió en una suspensión naranja acompañada de una exotermia moderada. La reacción se vertió en acetato de etilo (300 ml) después de agitarse durante 4 horas a temperatura ambiente. Los extractos orgánicos se lavaron con una solución de hidróxido sódico 2 N (50 ml) y salmuera (50 ml) antes de secarse sobre sulfato sódico. La solución se filtró y después se concentró al vacío para dar 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de t-butilo en forma de un sólido amarillo (4,4 g, rendimiento del 94%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 8,55 (d, 2H), 7,80 (dd, 2H), 7,17 (dd, 2H), 6,92 (dd, 2H), 4,37 (s, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,89 (dt, 1H), 3,15 (dt, 1H), 2,45 (d, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).
Etapa 7
Preparación de clorhidrato del ácido 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico
Un matraz de 100 ml se cargó con dioxano (20 ml) y 4-(4((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de 3(S)-t-butilo (4,37 g, 0,0094 mol). A esto se le añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (20 ml, 0,08 mol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 4 horas a temperatura de reflujo, la mezcla de reacción se enfrió y se filtró para dar clorhidrato del ácido 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (3,6 g, 81%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 8,82 (d, 2 H), 8,15 (d, 2 H), 7,5-7,6 (m, 4H), 4,4 (s, 1H), 4,15 (dd, 1H), 3,85 (dt, 1H), 3,16 (dt, 1H), 2,55 (d, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
Ejemplo 1(c) Mediante 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de metilo
Etapa 5
Preparación de 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de metilo
A una solución agitada de 1,2-dibromoetano (1,03 ml) en 10 ml de N,N-dimetilformamida seca a 25ºC se le añadió durante una hora mediante una cánula una solución de clorhidrato del éster metílico de D-penicilamina (2,0 g) y 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (4,5 ml) en 20 ml de N,N-dimetilformamida seca. La reacción se agitó durante 2 horas, después se vertió en una solución de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), las fracciones orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se añadió isooctano y el disolvente se retiró. El residuo se puso al vacío durante 24 horas para dar 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de metilo (1,41 g) en forma de un aceite ligeramente amarillo: ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): 63,68 (s, 1H), 3,67(s, 3H), 3,39-3,30 (m, 1H), 2,95-2,80 (m, 2H), 2,31-2,18 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,27 (s, 3H).
Etapa 6
Preparación de 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-triazina-3-carboxilato de metilo
A una solución de 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de metilo (0,756 g) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente se le añadió 4-metilmorfolina (0,44 ml), seguido de clorhidrato de cloruro de 4-[(pirid-4-il)oxi]bencenosulfonilo 4a (1,28 g). La reacción se agitó durante 24 horas, después se vertió en un tampón a pH 7 (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y el disolvente se retiró al vacío. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 40% en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y el disolvente se retiró. SE añadió un mínimo de diclorometano seguido de hexanos. El disolvente se retiró lentamente, lo que provocó la cristalización de 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de metilo (1,06 g) en forma de un sólido cristalino blanco: p.f. 151ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,55 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 2H), 7,76 (dd, J = 2, 6,5 Hz, 2H), 7,17 (dd, J = 2, 6,5 Hz, 2H), 6,89 (dd, J = 1,5, 5 Hz, 2H), 4,47 (s, 1H), 4,10 (ddd, J = 1,5, 1,7, 12,5 Hz, 1H), 3,79 (ddd, J = 3, 12,5, 12,5 Hz, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,18 (ddd, J = 4,13,13,5 Hz, 1H), 2,48 (ddd, J = 2,5, 3, 14 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
Etapa 7
Preparación de ácido 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico
Una solución de 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de metilo (15 g, 35,5 mmol) en ácido clorhídrico acuoso 6 M (74 ml) se calentó a reflujo durante 15 horas. La mezcla se enfrió ligeramente y el pH se ajustó a 6 mediante la adición de hidróxido sódico acuoso 3 M e hidróxido sódico acuoso al 50%. La suspensión resultante se enfrió a 20ºC y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua (200 ml) y se secó para dar ácido 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (9) en forma de un sólido blanco que pesaba 13,3 g (rendimiento del 92%).
Ejemplo 1(d) Mediante 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de alilo
Etapa 5a
Preparación de 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de alilo 7
Un matraz de 50 ml se equipó con un manto de calentamiento, purgador Dean-Stark y condensador de reflujo y se cargó con ácido 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico 11 (0,87 g, 0,005 mol). A esto se le añadieron benceno (20 ml), ácido p-toluenosulfónico monohidrato (0,856 g, 0,0045 mol) y ácido sulfúrico (0,14 ml, 0,0025 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 16 horas para dar una solución ámbar mientras se destilaban azeotrópicamente 0,2 ml de agua. El calentamiento se retiró y la reacción se vertió en agua (25 ml). La capa acuosa se separó y se combinó con cloruro de metileno (25 ml). El pH se ajustó de 1 a 9 con una solución 1 N de hidróxido sódico. El extracto orgánico se secó y el disolvente se retiró al vacío para dar 3(S)2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de alilo en forma de un aceite incoloro (0,47 g, rendimiento del 44%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 1,24 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 2,3-2,36 (d, 1H), 2,8-2,9 (dt, 1H), 2,92-3,1 (dt, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,65 (s, 1H), 4,7 (d, 2H), 5,3-5,5 (m, 2H), 5,8-6,1(m, 1H).
Etapa 6
Preparación de 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de alilo
Se suspendió clorhidrato de cloruro de 4-[(4-piridinil)oxi]bencenosulfonilo 4a (610 mg, 2,0 mmol) en acetonitrilo seco (10 ml) y se le añadió carbonato potásico (550 mg, 4,0 mmol). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió gota a gota una solución de 3(S)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de alilo (430 mg, 2,0 mmol) en acetonitrilo (5 ml) durante 15 minutos. La mezcla se agitó a 20ºC durante 24 horas. La reacción se interrumpió en un tampón a pH 7 y el pH se ajustó a 7 con ácido clorhídrico 2 M. La mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El disolvente se retiró al vacío, dando 3(S)-4-(4 ((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3 carboxilato de alilo en forma de un sólido amarillo que pesaba 700 mg (rendimiento del 78%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) 8,53 (d, J = 5 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,90 (d, J = 8 Hz, 2H), 5,84-5,71 (m, 1H), 5,30-5,22 (m, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,35 (d, J = 5 Hz, 2H), 4,10 (ddd, J = 1,5,1,5, 9 Hz, 1H), 3,78 (ddd, J = 1,5, 12, 12 Hz, 1H), 3,18 (ddd, J = 1,5, 12, 12 Hz, 1H), 2,43 (ddd, J = 1,5, 1,5, 12 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Etapa 7
Preparación de ácido 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico
A una solución de 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de alilo (0,150 g) en acetato de etilo (3 ml) a 0ºC se le añadió N-metilanilina (0,071 ml) seguido de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0076 g). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC, se le añadieron hexanos (4 ml) y el sólido se retiró por filtración y se secó al vacuo para dar ácido 3(S)-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (0,085 g) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo 2 Preparación de Intermedios de Fórmula 15 (a) Cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo
A una solución agitada de 42,5 g (0,25 mol) de feniléter en 200 ml de diclorometano a -20ºC en una atmósfera de argón se le añadieron lentamente 23,3 g (0,20 mol) de ácido clorosulfónico. Después de que se completara la adición, la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añadieron 150 ml de isooctano y la solución se concentró hasta un residuo oleoso.
La redisolución en 200 ml de 1:3 de diclorometano:isooctano y la reconcentración con refrigeración a aproximadamente 100 ml dieron un sólido. El sobrenadante se decantó y el sólido se trituró con más isooctano y después se secó al vacío para dar 55,2 g de ácido 4-fenoxibenceno-sulfónico bruto. El ácido bruto se disolvió en 200 ml de diclorometano y se le añadieron 22 ml (32 g, 0,25 mol) de cloruro de oxalilo, seguido de 2,5 ml de N,N-dimetilformamida. Después de 2 días, la solución de reacción se vertió en 200 ml de agua enfriada con hielo y se extrajo con 400 ml de hexano. La capa orgánica se lavó con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. La recristalización del residuo en diclorometano/isooctano dio 38,5 g de cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo en forma de un sólido blanco: p.f. 41,5ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 67,10 (t aparente, 4H, J = 7 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,46 (t, 2H, J = 8 Hz), 7,98 (d, 2H, J = 8,8 Hz).
(b) Cloruro de 4-(4-metilfenoxi)bencenosulfonilo
A una solución de 1,84 g (10,0 mmol) de 4-metildifenil-éter (véase J. Chem Soc., Perkin Trans. 1, 1992, 407-408) con 2 ml de diclorometano en un baño de hielo se le añadió gota a gota una solución de ácido clorosulfónico (0,73 ml, 11,0 mmol) en 2 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agitó de 0ºC a temperatura ambiente durante 2 horas y después se le añadió gota a gota cloruro de oxalilo (11,14 ml, 13,0 mmol), seguido de 0,15 ml de DMF. La mezcla resultante se calentó a 40ºC durante 1 hora y después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante un periodo de 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en hielo-tampón fosfato a pH 7 (50 ml) y después se extrajo con EtOAc:Hexano (4:3) (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (75 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc/Hexano (4:3) (150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y después se evaporó al vacío para dar el producto bruto en forma de un sólido blanco. Este sólido se trituró con hexano y se recogió por filtración, después se secó a alto vacío para dar 1,555 g (57%) de cloruro de 4-(4-metilfenoxi)bencenosulfonilo en forma de un sólido blanco: p.f. 295-300ºC. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,34 (s, 3H), 6,91-6,99 (dd, J = 7,7, 8,4 Hz,4H), 7,24-7,27 (d, 
\hbox{ J  =}
8,4 Hz, 2H), 7,61-7,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Anál. calc. para C_{13}H_{11}O_{3}SCl: C, 55,22; H, 3,92; S, 11,34; Cl, 12,71. Encontrado: C, 55,06; H, 3,95; S, 11,28; Cl, 12,71.
Los siguientes se prepararon de manera similar:
(c) Cloruro de 4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonilo
Preparado a partir de 4-bromobifenil-éter (Aldrich), p.f. 81ºC.
(d) Cloruro de 4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilo
Preparado a partir de 4-clorobifenil-éter (Transworld), p.f. 61ºC.
(e) Cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo
Preparado a partir de 4-fluorobifenil-éter (Riedel-de Haen), p.f. 76ºC.
(f) Cloruro de 4-(4-cianofenoxi)bencenosulfonilo
Preparado a partir de 4-cianobifenil-éter (Transworld).
(g) Cloruro de 4-(4-metoxifenoxi)bencenosulfonilo
Preparado a partir de 4-metoxibifenil-éter (que se preparó a partir de 4-hidroxibifenil-éter por metilación con yoduro de metilo y carbonato potásico en acetona a reflujo).
(h) Cloruro de 4-(pirid-2-il)oxibencenosulfonilo
Preparado a partir de 2-fenoxipiridina (lCN): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,25 (m, 1H), 8,05 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,81 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,15 (dd, 1 H, J = 7 & 5 Hz), 7,06 (d, 1H, J = 8 Hz).
Ejemplo 3 (a) 3(S)-N-Hidroxi-4-(4-(4-(imidazol-1-il)fenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Este compuesto se preparó de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(d), con la excepción de que se usó 4-(imidazol-1-il)bifenil-éter (preparado mediante el procedimiento descrito en la Patente de Estados Unidos Nº 4.006.243, cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) en lugar de 4-fenoxipiridina: p.f. 148-150ºC.
(b) 3(S)-N-hidroxi-4-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Este compuesto se preparó de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(d), con la excepción de que se empleó cloruro de 4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilo (Ejemplo 2(d)) en lugar de clorhidrato de cloruro de 4-[(4-piridil)oxi]bencenosulfonilo en la etapa 6: p.f. 178-180ºC.
Anál. calc. para C_{19}H_{21}N_{2}O_{5}S_{2}Cl\cdot0,3H_{2}O: C, 49,94; H, 4,63; N, 6,13; S, 14,03; Cl, 7,76. Encontrado: C, 48,34, H, 4,77; N, 6,96; S, 13,35; Cl, 7,46.
(c) 3(S)-N-hidroxi-4-(4-((pirid-4-il)sulfanil)bencenosulfonil)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Este compuesto se preparó de una manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 1(d), con la excepción de que se empleó tiofenol en lugar de fenol (en el ejemplo 1(a), etapa 1): p.f. 129-131ºC con desprendimiento de gas; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) 10,70 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 1,5, 6 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 1,5, 6 Hz, 2H), 4,15-4,00 (m, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,97-3,85 (m, 1H).
Ejemplo 4 2(R/S)-N-Hidroxi-1-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxamida
Etapa 1
Una solución de diclorhidrato del ácido 2(R/S)-piperazina-2-carboxílico (1,06 g, 5,23 mmol) en 8 ml de 1:1 de dioxano:agua se llevó a pH 11 con hidróxido sódico acuoso al 10% y después se enfrió a 0ºC. A esta solución se le añadió una solución de dicarbonato de di-t-butilo (1,37 g, 6,28 mmol) en 3 ml de dioxano y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC y se le añadieron trietilamina (4,0 ml) y cloruro de 4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonilo (2,00 g, 5,75 mmol, en forma de una solución en 3 ml de dioxano). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas de 0ºC a temperatura ambiente y después se acidificó a pH 2,5 con ácido clorhídrico 2 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con hidrogenosulfato sódico acuoso 1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre 200 g de sílice, eluyendo con 1:10:1 de acetato de etilo:hexano:ácido acético, para dar 1,07 g (38%) de ácido 2(R/S)-1-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxílico: p.f. 112ºC.
Etapa 2
A una solución de ácido 2(R/S)-1-(4-(4 bromofenoxi)bencenosulfonil)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxílico (2,42 g, 4,47 mmol) en 15 ml de diclorometano anhidro a 0ºC se le añadió O-(t-butil-dimetilsilil)hidroxilamina (998 mg, 6,71 mmol), seguido de una solución de metyoduro de EDC (1,99 g, 6,71 mmol) en 20 ml de diclorometano. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas de 0ºC a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico, la capa orgánica se concentró y el residuo se purificó por filtración rápida a través de una capa de gel de sílice, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo:hexano. Después de la concentración del filtrado, el residuo se trituró con hexano, se filtró y se secó al vacío para dar, en dos cultivos, 1,78 g (61%) de 2(R/S)-N-(t-butil-dimetilsililoxi)-1-(4-(4-bromofenoxi)benceno-sulfonil)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxamida en forma de un sólido blanco: p.f. 163,6ºC.
Etapa 3
A una solución de 2(R/S)-N-(t-butildimetilsililoxil)-1-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxamida (1,599 g, 2,38 mmol) en 8 ml de THF anhidro se le añadió una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (3,6 ml). Después de 0,5 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La trituración del residuo con t-butil metil éter:hexano dio un precipitado que se filtró y se secó al vacío para dar 1,320 g (99%) de 2(R/S)-N-hidroxi-1-(4-(bromofenoxi)bencenosulfonil)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxamida: p.f. 112,4 C. Anál. calc. para C_{22}H_{26}BrN_{3}O_{7}S: C, 47,49; H, 4,71; N, 7,55; Encontrado: C, 47,56; H, 5,01; N, 7,42.
Ejemplo 5 (a) Clorhidrato de 2(R/S)-N-hidroxi-1(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida
Se disolvió 2(R/S)-N-hidroxi-1-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxamida (999,1 mg, 1,80 mmol) en 40 ml de 4:3:1 de acetato de etilo/diclorometano/metanol con calentamiento suave. La solución transparente resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente y se le añadieron 5 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. Después de 5 horas, la mezcla de reacción se concentró parcialmente a presión reducida y después se diluyó con acetato de etilo:éter etílico. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y éter etílico y se secó al vacío para dar 548,8 mg (62%) de clorhidrato de 2(R/S)-N-hidroxi-1-(4-(4-bromofenoxi) bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida en forma de un sólido blanco: p.f. 186,6 C.
Anál. calc. para C_{17}H_{19}ClBrN_{3}O_{5}S: C, 41,43; H, 3,89; N, 8,53; Encontrado: C, 41,47; H, 3,96; N, 8,38.
El siguiente compuesto se preparó de manera similar:
(b) 2(R/S)-N-hidroxi-1-(4-fenoxibencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida: p.f. 160,4ºC;
Anál. calc. para C_{17}H_{19}N_{3}O_{5}S: C, 54,10; H, 5,07; N, 11,13; S, 8,50; Encontrado: C, 54,04; H, 5,09; N, 11,06; S, 8,44.
Ejemplo 6 (a) 2(R/S)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(N-metilcarbamoil)-piperazina-2-carboxamida
Etapa 1
A una suspensión de 1,20 g de ácido 2(R/S)-4-(benciloxicarbonil)-piperazina-2-carboxílico (obtenido de acuerdo con el método de M. E. Freed y J. R. Potoski, Patente de Estados Unidos Nº 4.032.639 (1977), cuya descripción se incorpora en este documento como referencia) en diclorometano (2,5 ml) a 0ºC se le añadieron 0,63 ml de cloruro de trimetilsililo. Después de 10 minutos, se añadió trietilamina (1,55 ml), seguido de la adición de 1,37 g de cloruro de 4-(4-clorofenoxi)benceno-sulfonilo. Después de 3 horas, la mezcla se repartió entre diclorometano y tampón citrato a pH 4. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con ácido acético al 0,5% en 95:5 de diclorometano/etanol, para proporcionar 2,05 g (85%) de ácido 2(R/S)-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(benciloxicarbonil)-piperazina-2-carboxílico: p.f. 104,2ºC.
Anál. calc. para C_{25}H_{23}C_{1}N_{2}O_{7}S: C, 56,55; H, 4,37; N, 5,28; S, 6,04; Encontrado: C, 56,65; H, 4,41; N, 5,22; S, 6,10.
Etapa 2
Una solución de ácido 2-(R/S)-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(benciloxicarbonil)-piperazina-2-carboxílico (2,21 g) en 18:1:1 de etanol:acetato de etilo:agua se hidrogenó a 1 atm sobre Pd al 10%/C (0,22 g) durante 1 día. El catalizador se retiró por filtración y la solución se concentró para dar ácido 2(R/S)-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxílico con una pureza de aproximadamente 95%, que se usó sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de ácido 2(R/S)-1-(4-(4-clorofenoxi)benceno-sulfonil)-piperazina-2-carboxílico (0,987 g) y trietilamina (0,41 ml) en 20 ml de DMF anhidra DMF anhidra se le añadió isocianato de metilo (0,16 ml). Después de 6 horas, la reacción se repartió entre diclorometano y bisulfato sódico 1 N. La capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con 85:15 de diclorometano:etanol que contiene ácido acético al 0,5%, para proporcionar 0,918 g (81%) de ácido 2(R/S)-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(N-metilcarbamoil)-piperazina-2-carboxílico: p.f. 212,7ºC. Anál. calc. para C_{19}H_{20}CIN_{3}O_{6}S: C, 50,27; H, 4,44; N, 9,26; S, 7,06; Encontrado: C, 50,56; H, 4,40, N, 9,38; S, 6,93.
Etapa 4
A una solución de O-(t-butildimetilsilil)hidroxilamina (0,282 g) en 12 ml de 5:1 de diclorometano:DMF a 0ºC se le añadieron 0,580 g de ácido 1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(N-metilcarbamoil)-2(R/S)-piperazinacarboxílico seguido de clorhidrato de EDC (0,294 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, la reacción se repartió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cristalizó por evaporación lenta en diclorometano/t-butil metil éter/isooctano para proporcionar 0,643 g (86%) de 2(R/S)-N-(t-butildimetilsililoxi)-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(N-metilcarbamoil)-piperazina-2-carboxamida en forma de un sólido blanco: p.f. 171,0ºC.
Anál. calc. para C_{25}H_{35}ClN_{4}O_{6}SSi: C, 51,49; H, 6,05; N, 9,61; S, 5,50; Encontrado: C, 51,59; H, 6,06; N, 9,67; S, 5,58.
Etapa 5
A una solución de 2(R/S)-N-(t-butildimetilsililoxi)-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(N-metilcarbamoil)-piperazina-2-carboxamida en 20 ml de metanol a 25ºC se le añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético. Después de 30 minutos, se añadieron 20 ml de tolueno y la solución se concentró. El residuo se recristalizó en diclorometano/t-butil metil éter/isooctano para dar 781 mg (99%) de 2(R/S)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)-bencenosulfonil)-4-(N-metilcarbomoil)-piperazina-2-carboxamida en forma de un sólido blanco: p.f. 133,2ºC.
Anál. calc. para C_{19}H_{21}ClN_{4}O_{6}S: C, 48,66; H, 4,51; N; 11,95; S, 6,84; Encontrado C, 48,74; H,4,53; N; 11,90; S, 6,91.
Los siguientes compuestos pueden prepararse de manera similar:
(b) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(N-metilcarbamoil)-piperazina-2-carboxamida (c) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-metoxifenoxi)bencenosulfonil)-4-(N-metilcarbamoil)-piperazina-2-carboxamida: y (d) 2(R/S)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(N-isopropilcarbamoil)-piperazina-2-carboxamida Ejemplo 7 (a) 2(R/S)-N-hidroxi-1-(4-fenoxibencenosulfonil)-4-acetil-piperazina-2-carboxamida
Etapa 1
A una solución agitada de 42,5 g (0,25 mol) de fenil-éter en 200 ml de diclorometano a -20ºC en una atmósfera de argón se le añadieron lentamente 23,3 g (0,20 mol) de ácido clorosulfónico. Después de que se completara la adición, la reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 16 horas, se añadieron 150 ml de isooctano y la solución se concentró hasta un residuo oleoso. La redisolución en 200 ml de 1:3 de diclorometano/isooctano y la reconcentración con refrigeración a aproximadamente 100 ml dio un sólido. El sobrenadante se decantó y el sólido se trituró con más isooctano y después se secó al vacío para dar 55,2 g de ácido 4-fenoxibenceno-sulfónico bruto. El ácido bruto se disolvió en 200 ml de diclorometano y se le añadieron 34 g (0,25 mol) de cloruro de oxalilo, seguido de 2,5 ml de DMF. Después de 2 días, la solución de reacción se vertió en 200 ml de agua enfriada con hielo y se extrajo con 400 ml de hexano. La capa orgánica se lavó con 100 ml de agua y 100 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró.
La recristalización del residuo en diclorometano/isooctano dio 38,5 g de cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo en forma de un sólido blanco: p.f. 41,5ºC.
Etapa 2
A una solución agitada de ácido 2(R/S)-piperazina-2-carboxílico (1,30 g, 10,0 mmol) y trietilamina (3,6 ml) en 25 ml de 2:2:1 de dioxano/agua/acetronitrilo a -20ºC se le añadieron gota a gota 1,13 ml (1,22 g, 12,0 mmol) de anhídrido acético. Después de 2 horas a -20 C, se añadieron 1,5 ml más de trietilamina, seguido de 2,69 g (10 mmol) de cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 18 horas, la reacción se repartió entre 100 ml de dihidrogenofosfato potásico 0,5 N p y 100 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó con 10 ml de ácido sulfúrico 2 M y se extrajo con 100 ml más de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se disolvió en 100 ml de 1:1 de tolueno/metanol y se le añadió gota a gota trimetilsilildiazometano (solución 2 M en hexano) hasta que dejó de disiparse el color amarillo (aproximadamente 15 ml). Después de la adición de 2 gotas de acético para consumir el exceso de trimetilsilildiazometano, la solución se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre 150 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 80%/hexano a acetato de etilo.
La concentración de las fracciones que contenían el producto dio un aceite que solidificó tras la trituración con t-butil metil éter/hexano para dar 1,86 g (44%) de 2(R/S)-1-(4-fenoxibencenosulfonil)-4-acetil-piperazina-2-carboxilato de metilo: p.f. 118ºC.
Anál. calc. para C_{20}H_{22}N_{2}O_{6}S: C, 57,41; H, 5,30; N, 6,69; S, 7,66; Encontrado: C, 57,38; H, 5,29; N, 6,75; S, 7,72.
Etapa 3
A una solución de 2(R/S)-1-(4-fenoxibencenosulfonil)-4-acetil-piperazina-2-carboxilato de metilo (1,672 g) en 12 ml de THF y 6 ml de metanol se le añadieron gota a gota 4 ml de hidróxido de litio acuoso 2 N. Después de 1 hora, la solución de reacción se repartió entre 100 ml de acetato de etilo y 25 ml de bisulfato sódico acuoso 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se trituró con t-butil metil éter y se filtró para dar 1,544 g (96%) de ácido 2(R/S)-1-(4-fenoxibencenosulfonil)-4-acetil-piperazina-2-carboxílico en forma de un sólido blanco: p.f. 213ºC.
Anál. calc. para C_{19}H_{20}N_{2}O_{6}S: C, 56,43; H, 4,98; N, 6,93; S, 7,93; Encontrado: C, 56,50; H, 4,96; N, 6,90; S, 8,01.
Etapa 4
A una solución de 0-(t-butildimetilsilil)hidroxilamina (0,575 g) en 13 ml de diclorometano a 0ºC se le añadieron 1,212 g de ácido 2(R/S)-1(4-fenoxibencenosulfonil)-4-acetil-piperazina-2-carboxílico. A esta mezcla se le añadieron 2,0 ml de DMF, dando como resultado una solución transparente. Después de aproximadamente 3 minutos, se añadió en una porción clorhidrato de EDC (0,634 g), la reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la reacción se repartió entre 100 ml de 3:1 de acetato de etilo/hexano y 50 ml de agua. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado acuoso, bisulfato sódico acuoso 1 N y tampón fosfato a pH 7/salmuera, se secó y se concentró. La trituración del residuo con t-butil metil éter/hexano y la filtración dieron 1,351 g (84%) de 2 (R/S)-N-(t-butildimetilsililoxi)-1-(4-fenoxi-bencenosulfonil)-4-acetil-piperazina-2-carboxamida en forma de un sólido blanco: p.f. 146ºC.
Anál. calc. para C_{24}H_{35}N_{2}O_{6}SSi: C, 56,26; H, 6,61; N, 7,87; S, 6,01; Encontrado: C, 56,33; H, 6,66; N, 7,94; S, 6,09.
Etapa 5
A una solución de 2(R/S)-N-(t-butildimetilsililoxi)-1-(4-fenoxibencenosulfonil)-4-acetil-piperazina-2-carboxamida (1,200 g, 2,25 mmol) en 20 ml de metanol a 25 se le añadieron 0,5 ml de ácido trifluoroacético.
Después de 1 hora, se añadieron 20 ml de tolueno y la solución se concentró. El residuo se recristalizó en diclorometano/t-butil metil éter para dar 850 mg (84%) de 2(R/S)-N-hidroxi-1-(4-fenoxibencenosulfonil)-4-acetil-piperazina-2-carboxamida en forma de un sólido blanco: p.f. 171ºC (descomp.).
Anál. calc. para C_{19}H_{21}N_{3}O_{6}S\cdot0,25 C_{5}H_{12}O (t-BuOMe)\cdot0,25 H_{2}O: C, 54,63; H, 5,55; N, 9,44; S, 7,20; Encontrado: C, 54,62; H, 5,45; N; 9,38; S, 7,20.
Los siguientes compuestos pueden prepararse de manera similar a partir de 2(R)-piperazina-2-carboxilato enantioméricamente puro:
(b) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil-4-acetil-piperazina-2-carboxamida (c) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-fenoxibencenosulfonil)-4-(metoxiacetil)piperazina-2-carboxamida (d) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-fenoxibencenosulfonil)-4-(isobutiril)-piperazina-2-carboxamida (e) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(pirid-4-il)oxibencenosulfonil)-4-acetil-piperazina-2-carboxamida (f) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil)A-acetil-piperazina-2-carboxamida; y (g) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil-4-(dimetilaminoacetil)-piperazina-2-carboxamida Ejemplo 8 (a) 3(R)-N-hidroxi-4-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-morfolina-3-carboxamida
Etapa 1
A una mezcla de clorhidrato del éster metílico de D-serina (11,20 g) y N-metilmorfolina (16,5 ml) en 385 ml de 10:1 de diclorometano:DMF a -10ºC se le añadieron en porciones durante un periodo de 2 horas 18,18 g de cloruro de 4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilo. La mezcla se agitó durante 2,5 horas más a -10 C y después se repartió entre bisulfato sódico acuoso 1 M (200 ml) y 4:1 de acetato de etilo:hexano (400 ml).
La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo:hexano (200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, bisulfato sódico acuoso 1 M, bicarbonato sódico saturado acuoso y salmuera. Después de secar sobre sulfato sódico, la solución se concentró casi a sequedad y el residuo se cristalizó en t-butil metil éter:diclorometano:isooctano para dar dos cultivos de 18,09 g y 3,20 g.
El rendimiento total de éster metílico de N-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-D-serina fue de 21,29 g: p.f. 103,9ºC.
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Etapa 2
A una solución agitada de éster metílico de N-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-D-serina (8,3 g) y trifenilfosfina (6,79 g) en 150 ml de THF se le añadió dietilazodicarboxilato (4,07 ml) en 2,5 ml THF.
Después de 18 horas, la reacción se repartió entre 1:1 de acetato de etilo:hexano y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La cromatografía del residuo (acetato de etilo al 20%:hexano) proporcionó 7,05 g (89%) de 2(R)-1-(4-(4-clorofenoxi)benceno-sulfonil)aziridina-2-carboxilato de metilo en forma de un jarabe denso.
Etapa 3
A una solución agitada de 2(R)-1-(4-(4-cloro-fenoxi)bencenosulfonil)aziridina-2-carboxilato de metilo (6,81 g) en 13 ml de 2-bromoetanol a 0ºC se le añadieron gota a gota 1,85 ml de eterato de trifluoruro de boro. La reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y durante 6 horas a temperatura ambiente y después se repartió entre 200 ml de tampón fosfato 0,1 N a pH 7 y 250 ml de 2:1 de acetato de etilo:hexano. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. La recristalización del residuo en t-butil metil éter/isooctano dio 3,69 g de un sólido ligeramente impuro que se recristalizó de nuevo en t-butil metil éter/isooctano para producir 2,35 g de agujas blancas finas. Los filtrados combinados se concentraron y el residuo se cromatografió sobre 150 g de gel de sílice con t-butil metil éter del 40% al 50% en hexano. Las fracciones que contenían el producto se concentraron parcialmente a un volumen de aproximadamente 50 ml y el sólido cristalino se aisló por filtración para proporcionar 1,11 g más de producto. El rendimiento total de éster metílico de N-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-O-(2-bromoetil)-D-serina fue de 4,36 g(51%): p.f. 98ºC.
Etapa 4
A una solución de éster metílico de N-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-O-(2-bromoetil)-D-serina (3,94 g) en 40 ml de DMF anhidra a 0ºC se le añadieron 4,0 g de carbonato potásico en polvo. Después de la adición, el baño de hielo se retiró y la mezcla se agitó vigorosamente mientras que la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla se repartió entre 200 ml de agua y 200 ml de 1:1 de acetato de etilo:hexano. La capa orgánica se lavó con 200 ml de tampón fosfato 0,1 N a pH 7, 50 ml de agua y 50 ml de salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El jarabe denso resultante (3,86 g) se disolvió en 60 ml de 4:1:1 de dioxano:metanol:agua a 0ºC y se le añadieron 10 ml de hidróxido de litio acuoso 2 N. La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente.
Después de una hora más, la reacción se repartió entre 250 ml de 2:1 de acetato de etilo:hexano y 100 ml de bisulfato sódico acuoso 0,5 N. La capa acuosa se extrajo con 50 ml más de acetato de etilo:hexano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre 150 g de sílice con acetato de etilo al 70%:hexano que contenía ácido acético al 0,5%. Las fracciones que contenían el producto se concentraron para proporcionar 2,98 g (94%) de ácido 3(R)-4-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-morfolina-3-carboxílico en forma de un jarabe que solidificó tras el reposo: p.f. 161,8ºC.
Etapa 5
A una solución de ácido 3(R)-4-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-morfolina-3-carboxílico (3,06 g) en 35 ml de 6:1 de diclorometano:DMF a 0ºC se le añadió O-(t-butildimetilsilil)hidroxilamina (1,47 g) seguido de clorhidrato de EDC (1,77 g). La solución se agitó durante 30 min a 0ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente.
Después de 2 horas, la reacción se repartió entre 150 ml de 1:1 de acetato de etilo:hexano y 100 ml de agua. La capa orgánica se lavó con bisulfato sódico acuoso 0,1 N frío (25 ml), bicarbonato sódico acuoso 0,1 N (25 ml) y salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta un aceite que solidificó tras el reposo. La trituración con hexano y la filtración dieron 3,46 g (85%) de 3(R)-N-(t-butildimetilsililoxi)-4-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-morfolina-3-carboxamida en forma de un sólido blanco: p.f. 129,6ºC.
Etapa 6
A una suspensión de 3(R)-N-(t-butildimetilsililoxi)-4-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-morfolina-3-carboxamida (3,35 g) en 25 ml de metanol a 25ºC se le añadieron 0,3 ml de ácido trifluoroacético. Después de 1 hora, se añadieron 20 ml de tolueno y la solución se concentró hasta un volumen de aproximadamente 10 ml. Después de la adición de 10 ml más de tolueno, precipitó un sólido. Después de unos minutos, se añadieron 20 ml de hexano y el sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 2,65 g (95%) de 3(R)-N-hidroxi-4-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-morfolina-3-carboxamida \delta 0,33 tolueno en forma de un sólido blanco: p.f. 104-C. Anál. calc. para C_{17}H_{17}ClN_{2}O_{6}SO\cdot0,33 C_{7}H_{8}: C, 52,32; H, 4,47; N, 6,32; Cl, 8,00; S, 7,23; Encontrado: C, 52,31; H, 4,47; N, 6,26; Cl, 7,97; S, 7,38.
Los siguientes compuestos pueden prepararse de manera similar:
(b) 3(R)-N-hidroxi-4-(4-fenoxibencenosulfonil)-morfolina-3-carboxamida (c) 3(R)-N-hidroxi-4-(4-(4-metoxifenoxi)bencenosulfonil)-morfolina-3-carboxamida; (d) 3(R)-N-hidroxi-4-(4-(pirid-4-il)oxibencenosulfonil)-morfolina-3-carboxamida (e) 3(R)-N-hidroxi-4-(4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil)-morfolina-3-carboxamida; y (f) 3(R)-N-hidroxi-4-(4-(4-(imidazol-2-il)fenoxi)benceno-sulfonil)-morfolina-3-carboxamida Ejemplo 9 (a) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxamida
Etapa 1
A una solución de ácido 2(R)-piperazina-2-carboxílico (1,30 g) y trietilamina (3,50 ml) en 25 ml de 3:2 de acetonitrilo:agua a -15'' C se le añadió en una porción BOC-ON (2,70 g). La mezcla se dejó calentar lentamente a 25ºC durante una noche y después se concentró hasta un volumen de aproximadamente 10 ml.
La mezcla resultante se repartió entre 25 ml de agua y 50 ml de 4:1 de acetato de etilo:hexano. La capa acuosa se lavó de nuevo con diclorometano (3 x 10 ml) y después se concentró. El residuo semi-sólido se trituró con etanol y se filtró para dar 1,18 g de 2(R)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxilato. La concentración del filtrado dio un segundo cultivo de 0,58 g: el rendimiento total del ácido 2(R)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxílico fue de 1,76 g (76%).
Etapa 2
A una suspensión agitada de ácido 2(R)-4-(t-butoxicarbonoil)-piperazina-2-carboxílico (4,62 g) y N-metilmorfolina (5,5 ml) en 90 ml de 2:1 de diclorometano:DMF se le añadió gota a gota cloruro de trimetilsililo (2,79 ml) con enfriamiento en un baño de agua a 15ºC. Después de 1 hora, se añadió diisopropiletilamina (3,5 ml) y la mezcla se agitó durante otra hora, momento en el que quedó un pequeño sólido. Se añadió más cloruro de trimetilsililo (0,20 ml), y después 30 minutos, la reacción era una solución homogénea, y se le añadió en una porción cloruro de 4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonilo (6,67 g). La reacción se agitó durante 2 horas y después se interrumpió con aproximadamente 10 ml de agua. Después de 30 minutos, la mezcla se repartió entre 300 ml de 2:1 de acetato de etilo:hexano y 100 ml de bisulfato sódico acuoso 0,5 N. La capa orgánica se lavó con 100 ml de bisulfato sódico 0,2 N y 0,05 N y con 50 ml de salmuera, se secó (sulfato sódico) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre 200 g de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 30% al 40% al 50%:hexano que contenía ácido acético al 0,5%, para dar 9,33 g de ácido 2(R)-4-(t-butoxicarbonil)-1-(4-(4-clorofenoxi)-bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxílico en forma de una espuma sólida que contiene restos de disolvente.
Etapa 3
A una solución de ácido 2(R)-4-(t-butoxicarbonil)-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxílico (995 mg) en 12 ml de diclorometano a 0ºC se le añadió O-(t-butildimetilsilil)hidroxilamina (430 mg) seguido de clorhidrato de EDC (460 mg). Después de 20 minutos, la reacción se dejó calentar a 25ºC. Después de 2 horas, la reacción se repartió entre agua y 1:1 de acetato de etilo:hexano. La capa orgánica se lavó con agua y bisulfato sódico acuoso 0,1 N frío y finalmente con tampón fosfato a pH 7/salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró hasta un sólido. La disolución en diclorometano, la dilución con isooctano y la concentración parcial dieron un precipitado pesado que después de la filtración y el secado proporcionó 1,107 g (88%) de 2(R)-N-(t-butildimetilsililoxi)-4-(t-butoxicarbonil)-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida: p.f. 181,6ºC.
Anál. calc. para C_{28}H_{40}ClN_{3}O_{7}SSi: C, 53,70; H, 6,44; N, 6,71; S, 5,12; Encontrado: C, 53,79; H, 6,46; N, 6,72; S, 5,19.
Etapa 4
A una solución de 2(R)-N-(t-butildimetilsililoxi)9-(t-butoxi-carbonil)-1-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida (100 mg) en metanol (4 ml) se le añadió TFA (0,2 ml). Después de 1 hora, se añadió tolueno (20 ml) y la solución se concentró hasta un residuo sólido que se recristalizó en metanol para dar 48 mg de 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)-bencenosulfonil)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxamida en forma de agujas finas blancas: p.f. 94,6ºC.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar:
(b) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxamida: p.f. 151,20ºC (c) 2(R/S)-N-hidroxi-1-(4-(4-cianofenoxibencenosulfonil)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxamida: p.f. 131,3ºC; y (d) 2(R/S)-N-hidroxi-1-(4-(pirid-2-il)oxibencenosulfonil)-4-(t-butoxicarbonil)-piperazina-2-carboxamida: p.f. 133,5ºC
Anál. calc. para C_{21}H_{26}N_{4}O_{7}S: C, 52,71; H, 5,48; N, 11,71; S, 6,70; Encontrado: C, 5,54; H, 5,48; N, 11,61; S, 6,75.
Ejemplo 10 (a) Clorhidrato de 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida
A una solución de 2(R)-N-(t-butildimetilsililoxi)-4-(t-butoxi-carbonil)-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida (313 mg) en 7 ml de 6:1 de diclorometano:metanol se le añadieron 2,0 ml de HCl 4 M en dioxano. Después de 1 hora, la solución se concentró parcialmente a aproximadamente 2 ml, se diluyó con 5 ml de acetato de etilo y se concentró de nuevo casi a sequedad. El residuo se trituró con acetato de etilo, se filtró y se secó al vacío para proporcionar 198 mg (88%) de clorhidrato de 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)-bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida en forma de un sólido blanco: p.f. 169ºC.
Anál. calc. para C_{17}H_{19}CI_{2}N_{3}O_{5}S: C, 45,54; H, 4,27; N, 9,37; Cl, 15,82; S, 7,15; Encontrado: C, 45,59; H, 4,25; N, 9,20; Cl, 15,66; S, 7,02.
El siguiente compuesto se preparó de manera similar:
(b) Clorhidrato de 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida: p.f. 150,8ºC
Los siguientes compuestos pueden prepararse de manera similar:
(c) Clorhidrato de 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-metoxifenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida (d) Clorhidrato de 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-metilfenoxi)bencenosulfonil-piperazina-2-carboxamida; y (e) Clorhidrato de 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(pirazol-3-il)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida Ejemplo 11 (a) Clorhidrato de 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-metilpiperazina-2-carboxamida
A una solución de 313 mg de 2(R)-N-(t-butildimetilsililoxi)-4-(t-butoxicarbonil)-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida en 2 ml de diclorometano se le añadió 1 ml de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas, se añadieron 2 ml de metanol y la solución se agitó durante 155 minutos y después se diluyó con 5 ml de tolueno. La concentración dio un residuo oleoso que se repartió entre salmuera/bicarbonato sódico saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con dos porciones más de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron para dar 231 mg de 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida ligeramente impura. A una solución de 186 mg de este sólido y diisopropiletilamina (0,15 ml) en 3,5 ml de 6:1 de acetonitrilo:DMF se le añadió yodometano (0,031 ml). Después de 1,5 horas a 25ºC, la reacción se diluyó con aproximadamente 5 ml de acetato de etilo y se concentró. El residuo se repartió entre bicarbonato sódico acuoso 0,5 M y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con una segunda porción de acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron.
El residuo se cromatografió sobre 10 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de metanol del 6% al 8% al 10% en diclorometano. Las fracciones que contenían el producto se concentraron y el residuo se disolvió en 5 ml de acetato de etilo:diclorometano (4:1). A esta solución se le añadieron 0,4 ml de HCl 1 M en etanol y la mezcla se concentró hasta un residuo blanco que se trituró con acetato de etilo y se filtró para dar 115 mg de clorhidrato de 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-metil-piperazina-2-carboxamida en forma de un sólido blanco: p.f. 152ºC (descomp.).
Anál. calc. para C_{18}H_{21}CI_{2}N_{3}O_{5}S: C, 46,76; H, 4,58; N, 9,09; Cl, 15,34; S, 6,93; Encontrado: C, 46,65; H, 4,65; N, 8,98; Cl, 15,18; S, 6,84.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar:
(b) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-fenoxibencenosulfonil)-4-metil-piperazina-2-carboxamida: p.f. 127,7ºC
Anál. calc. para C_{18}H_{21}N_{3}OS\cdot0,5 hexano: C, 56,71; H, 5,98; N, 10,18;
Encontrado: C, 56,70; H, 5,99; N, 10,05;
(c) Clorhidrato de 2(R)-N-hidroxi-1-(4(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(etoxicarbonilmetil)-piperazina-2-carboxamida: p.f. 163,7ºC
Anál. calc. para C_{21}H_{25}Cl_{2}N_{3}O_{7}S: C, 47,20; H, 4,72; N, 7,86; S, 6,00; Encontrado: C, 47,09; H, 4,77; N, 7,93; S, 5,90; y
(d) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil)-4-metil-piperazina-2-carboxamida
Anál. calc. para C_{18}H_{20}FN_{3}O_{5}S: C, 52,80; H, 4,92; N, 10,26; S, 7,83; Encontrado: C, 52,66;H 4,95; N, 10,01; S, 7,56.
El siguiente compuesto puede prepararse de manera similar:
(e) Clorhidrato de 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(ciclopropilmetil)-piperazina-2-carboxamida Ejemplo 12 (a) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(metanosulfonil)-piperazina-2-carboxamida
Etapa 1
A una suspensión de 1,00 g de 2(R)-N-(t-butildimetilsililoxi)-4-(t-butoxicarbonil)-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida en 4 ml de diclorometano se le añadieron 3 ml de ácido trifluoroacético, dando como resultado una solución transparente. Después de 2 horas a 25ºC, la solución se concentró casi a sequedad y el residuo se disolvió en 10 ml de metanol. Después de 10 minutos, la solución se reconcentró, el jarabe residual se disolvió en 50 ml de metanol y se le añadieron aproximadamente 15 ml de resina básica débil lRA-68. La mezcla se agitó suavemente durante 2 horas y después la resina se retiró por filtración. El filtrado se concentró hasta un sólido blanco que se trituró con t-butil metil éter caliente y después del enfriamiento a -20ºC se filtró para proporcionar 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida (0,552 g) en forma de un sólido blanco: p.f. 147,0ºC.
Etapa 2
A una suspensión de 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)-bencenosulfonil)-piperazina-2-carboxamida (1,03 g) en 20 ml de diclorometano se le añadieron 0,70 ml de trietilamina, 0,41 ml de N-metilmorfolina, y, gota a gota, 0,67 ml de trimetilclorosilano. Después de 1,5 horas, la mezcla se enfrió a 0ºC y se le añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (0,20). La mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC y después se dejó calentar a 25ºC. Después de 45 minutos más, la mezcla se repartió entre 12,5 ml de 4:1 de acetato de etilo:hexano y 50 ml de bisulfato sódico acuoso 0,2 M. La capa orgánica se lavó con 50 ml más de bisulfato sódico acuoso, después con 2,5 ml de tampón fosfato 1 M (pH 7) y finalmente con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía (75 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 40% al 50%:diclorometano que contenía ácido acético al 1%).
Las primeras en eluir fueron varias fracciones mixtas, seguido de las fracciones del producto puro, que se reunieron y se concentraron. El residuo se concentró de nuevo en tolueno (para retirar el ácido acético residual) y finalmente en diclorometano:t-butil metil éter para dar un sólido blanco. La trituración con 2:1 de t-butil metil éter:hexano (aproximadamente 15 ml) y la filtración dieron 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(metanosulfonil)-piperazina-2-carboxamida (0,646 g) en forma de un polvo blanco.
Anál. calc. para C_{18}H_{20}CIN_{3}O_{7}S_{2}O\cdot0,35 hexano: C, 46,41; H, 4,83; N, 8,08; S, 12,33. Encontrado: C, 46,43, H, 4,93; N, 8,04; S, 12,25.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar:
(b) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(metanosulfonil)-piperazina-2-carboxamida: p.f. 102,5ºC (c) 2(R/S)-N-hidroxi-1-(4-(4-metoxifenoxi)bencenosulfonil)-4-(metanosulfonil)-piperazina-2-carboxamida
Anál. calc. para C_{18}H_{32}N_{3}O_{8}S_{2}: C, 47,00; H, 4,78; N, 8,65; S, 13,21; Encontrado: C, 47,09; H, 4,81; N, 8,57; S, 13,11.
(d) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil)-4-(1-metilimidazol-4-sulfonil)-piperazina-2-carboxamida
p.f. 186ºC (descomp.); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): \delta 9,05 (s a, 1H), 7,9-7,7 (m, 4H), 7,57 (dd, J = 2, 6,6 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 2,6, 6 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,6, 2H), 4,47 (s, 1H), 3,85 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75-3,35 (m, 3H), 2,45 (dd, J = 4,4,12,5 Hz, 1H), 2,25-2,16 (m, 1H). Anál. calc. para C_{21}H_{22}N_{5}O_{7} S_{2}Cl\cdot0,5H_{2}O:
C, 44,64; H, 4,10;N, 12,40; S, 11,35. Encontrado: C, 44,57; H, 4,08; N, 12,39; S, 11,37.
Los siguientes compuestos pueden prepararse de manera similar:
(e) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(pirid-4-il)oxibencenosulfonil)-4-(metanosulfonil)-piperazina-2-carboxamida (f) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-(pirazol-3-il)fenoxi)benceno-sulfonil)-4-(metanosulfonil)-piperazina-2-carboxamida; y (g) 2(R)-N-hidroxi-1-(4-(4-(imidazol-2-il)fenoxi)bencenosulfonil)-4-(metanosulfonil)-piperazina-2-carboxamida Ejemplo 13 (a) 3(R/S)-N-hidroxi-4-(4-bromofenoxibencenosulfonil)tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Etapa 1
A una solución de 1,2-dibromopropionato de t-butilo (J. C. S. Perkin l, pág. 1321 (1973); 10,85 g, 37,7 mmol) en cloroformo (28 ml) y benceno (20 ml) se le añadió una solución caliente de 2-mercaptoetilamina (2,9 g, 37,7 mmol) en cloroformo, benceno y trietilamina (11 ml, 79 mmol). Esta mezcla se agitó durante 3 días, después de lo cual se lavó con agua y salmuera.
La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó y el aceite resultante se cromatografió sobre sílice (1:1 de acetato de etilo/hexano) para dar 3(R/S)tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de terc-butilo.
Anál. calc. para C_{9}H_{17}NO_{2}S: C, 53,17; H, 8,43; N, 6,89; S, 15,77; Encontrado: C, 53,30; H, 8,41; N, 6,96; S, 15,85.
Etapa 2
Una solución de tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de terc-butilo (1,02 g, 5 mmol), cloruro de 4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonilo (1,58 g, 5 mmol) y trietilamina (0,84 ml, 6 mmol) en cloruro de metileno (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después de lo cual se diluyó con cloruro de metileno y se lavó con HCl 3 N. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó. El residuo naranja restante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 25%/hexano) para dar 3(R/S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-tetrahidro-2H,1,4-tiazina-3-carboxilato de terc-butilo.
Anál. calc. para C_{21}H_{24}NO_{5}S_{2}Br: C, 49,03; H, 4,70; N, 2,72; Br, 15,53; Encontrado: C, 48,94; H, 4,67; N, 2,76; Br, 15,62.
Etapa 3
Una solución de 3(R/S)-4-(4-(4-bromofenoxi)benceno-sulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de t-butilo (0,5 g, 0,97 mmol) y ácido trifluoroacético (0,5 ml) en cloruro de metileno (11 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual se concentró para dar ácido 3(R/S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4
A una solución de ácido 3(R/S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (0,62 g, 1,4 mmol) y O-t-butildimetilsilil-hidroxilamina (0,27 g, 1,8 mmol) en 6 ml de 5:1 de diclorometano:DMF a 0ºC se le añadió EDC (0,52 g, 2,6 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante 22 horas y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. La purificación del residuo por cromatografía proporcionó 3(R/S)-N-(t-butildimetilsilil)oxi-4-(4-(4-bromofenoxi)-bencenosulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida.
Etapa 5
Una solución de 3(R/S)-N-(t-butildimetilsilil)oxi-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (0,3 g, 0,51 mmol), ácido trifluoroacético (2,5 ml) y metanol (5,5 ml) en cloruro de metileno (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron para dejar un residuo sólido que se lavó sobre papel de filtro con éter para dar 3(R/S)-N-hidroxi-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida.
Anál. calc. para C_{17}H_{17}N_{2}O_{5}Br: C, 43,14; H, 3,62; N, 5,92; S, 13,55; Encontrado: C, 43,21; H, 3,66; N, 5,83; S, 13,45.
Los siguientes compuestos se prepararon de manera similar:
(b) 3(R/S)-N-hidroxi-4-(4-fenoxibencenosulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Anál. calc. para C_{17}H_{18}N_{2}O_{5}S_{2}: C, 51,76; H, 4,60; N, 7,10; S, 16,26; Encontrado: C, 51,81; H, 4,56; N, 7,17; S, 16,18; y
(c) 3(R/S)-N-hidroxi-4-(4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Anál. calc. para C_{7}H_{17}N_{2}O_{5}Br: C, 49,50; H, 4,15; N, 6,79; S, 15,55; Encontrado: C, 49,40; H, 4,12; N, 6,72; S, 15,48.
Ejemplo 14 (a) 1(R/S),3(R/S)-N-hidroxi-1-oxo-4-(4-(4-bromofenoxi)benceno-sulfonil)tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Etapa 1
Una solución de 3(R/S)-4-(4-(4-bromofenoxi)-bencenosulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de t-butilo (0,3 g, 0,38 mmol) y perborato sódico (0,11 g, 0,73 mmol) en ácido acético (3 ml) se agitó a 35ºC durante 5 horas, después de lo cual se inactivó con bicarbonato sódico saturado acuoso y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró para dar una espuma que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo) para dar 1(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-bromofenoxi)-bencenosulfonil)-1-oxo-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de t-butilo: EM (FAB) encontrado 530 (M+H)^{+}.
Etapa 2
A una solución de 1(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-bromofenoxi)-bencenosulfonil)-1-oxo-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de t-butilo (0,18 g, 0,34 mmol) en cloruro de metileno (4 ml) se le añadieron 1,8 ml de ácido trifluoroacético. Después de 4 horas, la solución se concentró para dar ácido 1(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-1-oxo-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico, que se usó sin purificación adicional.
Etapa 3
A una solución de ácido 1(R/S),3(R/S)-4-(4-(4-bromofenoxi)benceno-sulfonil)-1-oxo-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (0,08 g, 0,17 mmol) y O-t-butildimetilsilil-hidroxilamina (0,037 g, 0,25 mmol) en 6:1 de diclorometano:DMF (3,5 ml) a 0ºC se le añadió EDC (0,06 g, 0,34 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos seguido de temperatura ambiente durante 3,5 horas y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía (acetato de etilo) para dar 1(R/S),3(R/S)-N-(t-butil-dimetilsilil)-oxi-1-oxo-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida.
Etapa 4
Una solución de 1(R/S),3(R/S)-N-(t-butildimetilsilil)oxi-1-oxo-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (0,069 g, 0,11 mmol) y ácido trifluoroacético (0,5 ml) en 2 ml de 1:1 de metanol:cloruro de metileno se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron para dejar un residuo sólido que se lavó sobre papel de filtro con éter y hexano para dar 1(R/S),3(R/S)-N-hidroxi-1-oxo-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida.
Anál. calc. para C_{17}H_{17}N_{2}O_{6}S_{2}Br: C, 41,72; H, 3,50; N, 5,72; S, 13,10; Br, 16,33; Encontrado: C, 41,81; H, 3,46; N, 5,65; S, 13,01; Br, 16,44.
El siguiente compuesto se preparó de manera similar:
(b) 1(R/S),3(R/S)-N-hidroxi-1-oxo-4-(4-(4-fluorofenoxi)benceno-sulfonil)tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Anál. calc. para C_{17}N_{2}O_{6}S_{2}F: C, 47,66; H, 4,00; N, 6,54; S, 14,97; Encontrado: C, 47,70; H, 4,09; N, 6,45; S, 14,86.
\newpage
Ejemplo 15 (a) 6(R)-(N-hidroxicarbamoil)-1-(4-fenoxi)bencenosulfoniltetrahidropirimidin-4-ona
Etapa 1
A una solución de D-asparagina (15,0 g) en 400 ml de agua a 45ºC se le añadieron 8,25 ml de formalina al 37%. Después de 1 hora a 45ºC, la solución se enfrió a -5ºC para dar una suspensión. La suspensión se dejó calentar a 0ºC y el precipitado se recogió por filtración para dar, después del secado al vacío, 2,26 g de 6(R)-carboxi-tetra-hidropirimidin-4-ona en forma de un sólido cristalino blanco: ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz) \delta 4,70 y 4,58 (cuadruplete AB, 2H, J = 11 Hz), 4,22 (dd, 1H, J= 6 y 9 Hz), 3,04 (dd, 1H, J = 6 y 16 Hz), 2,82 (dd, 1H, J = 9 y 16 Hz).
Etapa 2
A una solución de 6(R)-carboxi-tetrahidropirimidin-4-ona en 8 ml de agua y 4 ml de dioxano se le añadieron 1,5 ml de N-metil-morfolina, seguido de una solución de cloruro de 4-fenoxibencenosulfonilo (1,88 g) en 4 ml de dioxano. La mezcla se agitó durante 6 horas y después se vertió en tampón citrato a pH 4,0 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró y el residuo se cromatografió (metanol al 15% en diclorometano que contenía ácido acético al 1%) para dar R-carboxi-1-(4-fenoxi)bencenosulfonil-tetrahidropirimidin-4-ona en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (D_{2}O, 300 MHz) \delta 7,86 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,48 (t, 2H, J= 8 Hz), 7,29 (t, 111, J = 7 Hz), 7,11-7,18 (m, 4H), 5,03 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,31 (t, 1H, J = 7 Hz), 2,68 (dd, 1H, J = 17 y 7 Hz), 2,47 (dd, 1H, J = 17 y 8 Hz).
Etapa 3
A una solución de 215 mg de 6(R)-carboxi-1-(4-fenoxi)bencenosulfonil-tetrahidro-pirimidin-4-ona en 5,5 ml de 10:1 de diclorometano:DMF se le añadió O-(t-butildimetilsilil)hidroxilamina (126 mg) seguido de clorhidrato de EDC (131 mg). Después de 4 horas, la reacción se repartió entre 1:1 de acetato de etilo:hexano y bicarbonato sódico acuoso. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró y el residuo se cromatografió rápidamente con acetato de etilo al 20% en diclorometano para dar 6(R)-N-(t-butildimetilsilil)oxicarbamoil)-1-(4-fenoxi)bencenosulfonil-tetrahidropirimidin-4-ona en forma de un sólido que, sin purificación adicional, se disolvió en 5 ml de metanol y 0,2 ml de ácido trifluoroacético. Después de 1 hora, se añadieron 5 ml de tolueno y la solución se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rotatoria (65:20:15 de diclorometano:acetato de etilo:etanol que contiene ácido acético al 0,5%) para dar 6(R)-(N-hidroxicarbamoil)-1-(4-fenoxi)bencenosulfonil-tetrahidropirimidin-4-ona (31 mg) en forma de un sólido blanco: ^{1}H RMN (metanol-d_{4}, 300 MHz) \delta 7,90 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,47 (t, 2,1,1, J = 8,7 Hz), 7,27 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,09-7,16 (m, 4H), 5,02 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,80 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,37 (t, 1H, J = 7 Hz), 2,77 (dd, 1H, 
\hbox{ J  =}
17 y 7 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 17 y 8 Hz).
El siguiente compuesto se preparó de manera similar:
(b) 6(R)-(N-hidroxicarbamoil)-1-(4-(4-fluorofenoxi)benceno-sulfonil)tetrahidropirimidin-4-ona
Anál. calc. para C_{17}H_{16}FN_{3}O_{6}S: C, 49,87; H, 3,94; N, 10,26; S, 7,83; Encontrado: C, 49,84; H, 3,95; N, 10,18; S, 7,73;
Los siguientes compuestos pueden prepararse de manera similar:
(c) 6(R)-(N-hidroxicarbamoil)-1-(4-(4-clorofenoxi)benceno-sulfonil)tetrahidropirimidin-4-ona (d) 6(R)-(N-hidroxicarbamoil)-1-(4-(4-metoxifenoxi)bencenosulfonil)tetrahidropirimidin-4-ona; y (e) 6(R)-(N-hidroxicarbamoil)-1-(4-(4-(fur-2-il)fenoxi)-bencenosulfonil)tetrahidropirimidin-4-ona Ejemplo 16 (a) 3(S)-N-hidroxi-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Etapa 1
Una suspensión de D-penicilamina (0,5 g, 3,35 mmol) en metanol se enfrió a 0ºC y se le añadió en una porción hidróxido sódico en polvo (0,28 g, 7,04 mmol) para dar una solución incolora. Se añadió 2-bromo-etanol (0,24 ml, 3,35 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 25 minutos y a temperatura ambiente durante 80 minutos más. El disolvente se evaporó y el residuo sólido se trató con agua, se llevó a pH 3 con HCl 6 N y se reconcentró. El residuo oleoso resultante se disolvió en agua (6 ml) y se agitó con DMF, carbonato sódico (1,17 g, 11,04 mmol) y cloruro de 4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonilo (1,28 g, 3,68 mmol) durante 17 horas. La solución se diluyó con agua y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se acidificó a pH 1,5 con HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua y salmuera y se secaron. La solución se filtró, se evaporó y se destiló azeotrópicamente en benceno para dar el ácido bruto en forma de un aceite viscoso (0,807 g; rendimiento del 48%).
Etapa 2
Una porción de este aceite se disolvió en DMA (3 ml), se trató con carbonato potásico (2,4 g, 17,5 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (0,15 g, 0,67 mmol) y bromuro de t-butilo (3,7 ml, 32 mmol). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 18,5 horas a 55ºC, después de lo cual se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, se secó y se evaporó para dar un aceite viscoso que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50%:hexano) para dar éster terc-butílico del ácido 2(S)-3-(2-hidroxietilsulfanil)-3-metil-2-(4-(4-bromofenoxi)-bencenosulfonilamino)-butírico en forma de un vidrio viscoso incoloro.
Anál. calc. para C_{23}H_{30}NO_{6}S_{2}Br: C, 49,28; H, 5,39; N, 2,50; S, 11,44; Br, 14,25; Encontrado: C, 49,21; H, 5,25; N, 2,46; S, 11,37; Br, 14,31.
Etapa 3
A una solución de éster terc-butílico del ácido 2(S)-3-(2-hidroxietilsulfanil)-3-metil-2-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonilamino)-butírico (0,17 g, 0,30 mmol) en THF (5 ml) se le añadieron trifenilfosfina (0,102 g, 0,39 mmol) y dietilazodicarboxilato (0,61 ml, 0,39 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, el disolvente se evaporó y el producto se purificó sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40%:hexano) para dar 3(S)-4-(4-(4-bromofenoxi)-bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de terc-butilo en forma de un aceite amarillo claro.
Anál. calc. para C_{23}H_{28}NO_{5}S_{2}Br: C, 50,92; H, 5,20; N, 2,50; S, 11,82; Encontrado: C, 51,03; H, 5,18; N, 2,95; S, 11,33.
Etapa 4
Una solución de 3(S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosuIfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de terc-butilo (0,12 g, 0,22 mmol) en diclorometano (2 ml) y TFA (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 50 minutos, después de lo cual los disolventes se evaporaron y el residuo se destiló azeotrópicamente en benceno para dar ácido 3(S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico en forma de un sólido blanco, que después se usó sin purificación adicional.
Etapa 5
Una solución de ácido 3(S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (0,11 g, 0,22 mmol), O-t-butildimetilsilil-hidroxilamina (0,049 g, 0,33 mmol) y EDC (0,085 g, 0,44 mmol) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (30 ml), se lavó con ácido cítrico al 5% y bicarbonato sódico saturado, se secó y se evaporó para dar 3(S)-N-(t-butildimetilsilil)oxi-4-(4-(4-bromofenoxi)-bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida bruta, que después se usó sin purificación adicional.
Etapa 6
Una solución de 3(S)-N-(t-butildimetilsilil)oxi-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (0,12 g, 0,19 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después de lo cual los disolventes se evaporaron y el residuo se destiló azeotrópicamente en benceno. El producto se trituró con éter dietílico, se filtró y se lavó con éter dietílico para dar 3(S)-N-hidroxi-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida.
Anál. calc. para C_{9}H_{21}N_{2}O_{5}S_{2}Br: C, 45,51; H, 4,22; N, 5,59; S, 12,79; Br, 15,94; Encontrado: C, 45,31; H, 4,17; N, 5,50; S, 12,69; Br, 16,09.
El siguiente compuesto puede prepararse de manera similar:
(b) 3(S)-N-hidroxi-2,2-dimetil-4-(4-(4-fluorofenoxibenceno-sulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida Ejemplo 17 (a) 1(R),3(S)-N-hidroxi-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-1-oxo-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Etapa 1
Una solución de 3(S)-4-(4-(4-bromofenoxi)benceno-sulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de t-butilo (0,65 g, 1,2 mmol) en ácido acético (2 ml) se trató con NaBO_{3}\cdot4H_{2}O (0,23 g, 1,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y bicarbonato sódico saturado, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El residuo espumoso se cromatografió dos veces sobre gel de sílice (hexano al 20%:acetato de etilo) para dar 1(R),3(S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-1-oxotetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato t-butilo en forma de una espuma blanca.
Anál. calc. para C_{23}H_{28}NO_{6}S_{2}Br: C, 49,46; H, 5,05; N, 2,51; S, 11,48; Br, 14,31; Encontrado: C, 49,44; H, 5,11; N, 2,53; S, 11,55; Br, 14,21.
Etapa 2
Una solución de 1(R),3(S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-1-oxo-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxilato de t-butilo (0,37 g, 0,66 mmol) en diclorometano (4 ml) y TFA (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas, después de lo cual los disolventes se evaporaron y el residuo se destiló azeotrópicamente en benceno. El producto se trituró con una solución caliente al 50% de éter dietílico:hexano y se filtró para dar ácido 1(R),3(S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-1-oxo-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico en forma de un sólido blanco.
Anál. calc. para C_{19}H_{20}NO_{6}S_{2}Br: C, 45,42; H, 4,01; N, 2,79; S, 12,76; Br,15,90; Encontrado: C, 45,51; H, 4,08; N, 2,84; S, 12,66; Br, 15,83
Etapa 3
Una solución de ácido 1(R),3(S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil-2,2-dimetil-1-oxo-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (0,32 g, 0,64 mmol) en diclorometano (3 ml) y DMF (1 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con O-t-butildimetilsilil-hidroxilamina (0,11 g, 0,76 mmol) seguido inmediatamente de EDC (0,183 g, 0,96 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0ºC durante 80 minutos, después de lo cual se añadieron más O-t-butildimetilsilil-hidroxilamina (0,094 g, 0,64 mmol) y EDC (0,15 g, 0,76 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante una hora más y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con ácido cítrico al 5%, agua y bicarbonato sódico saturado, para dar 1(R),3(S)-N-(t-butildimetilsilil)oxi-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-1-oxo-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida, que después se usó sin purificación adicional.
Etapa 4
Una solución de O-t-butildimetilsilil hidroxamida del ácido 1(R),3(S)-N-(t-butildimetilsilil)oxi-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-1-oxo-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (0,13 g, 0,21 mmol) en diclorometano (2 ml) y TFA (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual los disolventes se evaporaron y el residuo se destiló azeotrópicamente en benceno. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con éter dietílico para dar 1(R),3(S)-N-hidroxi-4-(4-(4-bromofenoxi)-bencenosulfonil)-2,2-dimetil-1-oxo-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida.
Anál. calc. para C_{19}H_{21}N_{2}O_{6}S_{2}Br: C, 44,10; H, 4,09; N, 5,41; S, 12,39; Encontrado: C, 43,84; H, 4,20; N, 5,37; S, 12,25.
El siguiente compuesto puede prepararse de manera similar:
(b) 1(R),3(S)-N-hidroxi-1-oxo-2,2-dimetil-4-(4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil)-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida Ejemplo 18 (a) 3(S)-N-hidroxi-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Etapa 1
A una solución agitada de D-penicilamina en 20 ml de DMF seca se le añadió diisopropiletilamina (1,74 ml) seguido de, gota a gota, cloruro de trimetilsililo (1,52 ml). Después de 30 minutos, a la solución transparente se le añadió diazabiciclo[4,2,0]undecano (4,48 ml) y la solución resultante se transfirió lentamente mediante una cánula durante un periodo de 1 hora a una solución de 1,2-dibromoetano (0,95 ml) en 20 ml de DMF seca a 50ºC.
Después de que se completara la adición, la solución se calentó durante 1 hora más a 50ºC y después se enfrió a 0ºC. A la solución agitada se le añadió N-metilmorfolina (1,00 ml), seguido de cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo (2,84 g) y la solución se mantuvo a -20ºC durante 16 horas. Se añadieron 0,50 g más de cloruro de 9-fluorenilmetoxicarbonilo y la solución se agitó durante 1 hora más a 0ºC y después se inactivó con 1 ml de agua. La reacción se repartió entre 3:1 de acetato de etilo:hexano (200 ml) y bisulfato sódico acuoso 0,2 N (200 ml). La capa orgánica se lavó con más solución 0,2 N de bisulfato sódico acuoso (150 ml) y con salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre 150 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 25% al 35%:hexano que contenía ácido acético al 0,5%. Las fracciones que contenían el producto se concentraron para dar un jarabe que se concentró dos veces en tolueno y finalmente en t-butil metil éter:isooctano, para dar 2,84 g de ácido 3(S)-4-(9-fluoroenilmetoxi-carbonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico en forma de un sólido blanco.
Etapa 2
A una solución de ácido 3(S)-4-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-2,2-dimetiltetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (2,98 g) en 20 ml de diclorometano a 0ºC se le añadió O-(t-butildifenil-silil)hidroxilamina (2,71 g) seguido de clorhidrato de EDC (1,58 g). La reacción se agitó de 0ºC a 25ºC durante 16 horas y después se repartió entre 1:1 de acetato de etilo:hexano (200 ml) y tampón fosfato 0,2 N a pH 7 (100 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre 150 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 20% al 30%:hexano, para proporcionar, después de la concentración en diclorometano:isooctano, 3(S)-N-(t-butildifenilsilil)oxi-4-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (4,42 g) en forma de un sólido blanco.
Etapa 3
A una solución de 3(S)-N-(t-butildifenilsilil)oxi-4-(9-fluorenilmetoxicarbonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (4,33 g) en THF (10 ml) se le añadió dietilamina (5 ml). Después de 1 hora, la solución se concentró y el residuo se cromatografió sobre 75 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, para dar 3(S)-N-(t-butildifenilsilil)oxi-2,2-dimetil-4-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (2,11 g) en forma de una espuma sólida densa.
Etapa 4
A una solución de 4-fenoxipiridina (6,84 g) en 20 ml de 1,2-dicloroetano a 0ºC se le añadieron gota a gota 8,0 ml de ácido clorosulfónico. Después de 10 minutos, el baño de hielo se retiró y la solución se dejó calentar a 25ºC. Después de 1 hora más, la solución se calentó a 40ºC durante 3 horas, después se enfrió a 25ºC y se le añadió cloruro de oxalilo (4,4 ml). La solución se calentó a 50ºC durante 16 horas y después se le añadieron 2,2 ml más de de cloruro de oxalilo. Después de 5 horas más a 5ºC, la solución se enfrió a 25ºC y se vertió con agitación rápida en 250 ml de éter dietílico. Después de 1 minuto, los sólidos se dejaron resolver y el sobrenadante se decantó. El residuo se suspendió en 3:1 de tolueno:diclorometano (250 ml) a aproximadamente 5ºC y se le añadieron 50 ml de K_{3}PO_{4} acuoso 1,6 M con agitación. Después de aproximadamente 30 segundos, la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con 25 ml de tampón fosfato 1 N a pH 7 y con 10 ml de salmuera y las capas acuosas combinadas se extrajeron con 50 ml de tolueno. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y después se filtraron a través de un filtro de fibra de vidrio. Al filtrado se le añadieron inmediatamente 11 ml de HCl 4 M en dioxano y después la solución se concentró. La concentración parcial en diclorometano:t-butil metil éter y la filtración dieron 2,11 g de clorhidrato de cloruro de 4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonilo.
Etapa 5
A una solución de 3(S)-N-(t-butildifenilsilil)oxi-2,2-dimetiltetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (2,11 g) en diclorometano (20 ml) a 0ºC se le añadió N-metilmorfolina (1,35 ml) seguido de clorhidrato de cloruro de 4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonilo (1,71 g). La solución se agitó a 0ºC durante 3 horas y después a 25ºC durante 4 horas. La reacción se repartió entre 3:1 de acetato de etilo:hexano (150 ml) y tampón fosfato 0,5 N a pH 7 (50 ml). La capa orgánica se lavó con más tampón y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre 150 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo del 30% al 50%:diclorometano para dar, después de la concentración parcial en diclorometano:isooctano, 3(S)-N-(t-butildifenilsilil)oxi-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (2,36 g) en forma de un sólido amarillo pálido.
Etapa 6
A una solución de 3(S)-N-(t-butildifenilsilil)oxi-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (2,25 g) en metanol (10 ml) se le añadieron 5 ml de una solución al 10% de HCl concentrado en metanol. Después de 1 hora a 25ºC, la solución se diluyó con metanol (50 ml) y se trató con resina débil básica Amberlite lRA-68 (aproximadamente 15 ml) hasta que el pH midió 7,2. La resina se retiró por filtración y se lavó bien con metanol y después el filtrado se concentró a aproximadamente 10 ml. La adición de 20 ml de t-butil metil éter dio un precipitado voluminoso que se recogió por filtración para dar 1,19 g de un sólido blanquecino. El sólido se disolvió en 50 ml de metanol al 10% en acetato de etilo y se filtró a través de un filtro de jeringa de a 0,45 pm para retirar las partículas residuales. El filtrado se concentró parcialmente a aproximadamente 20 ml, se diluyó con más acetato de etilo y se reconcentró a aproximadamente 20 ml. El precipitado cristalino se recogió por filtración y se secó al vacío para dar 3(S)-N-hidroxi-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (0,97 g) en forma de un sólido blanco: p.f. 149,8ºC.
Anál. calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O_{5}S_{2}\cdot0,5 H_{2}O: C, 49,47; H, 5,19; N, 9,62; S, 14,67; Encontrado: C, 49,49; H, 5,15; N, 9,37; S, 14,41.
El siguiente compuesto se preparó de manera similar:
(b) 3(S)-N-hidroxi-4-(4-((pirid-2-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
HRMS (FAB) calc. para (M+Cs)^{+}: 556,9977; encontrado: 556,9963.
Anál. calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O_{5}S_{2}\cdot0,75 H_{2}O: C, 49,47; H, 5,19; N, 9,62;S, 14,67; Encontrado: C, 49,22; H, 4,81; N, 9,57; S, 14,69.
El siguiente compuesto puede prepararse de manera similar:
(c) 3(S)-N-hidroxi-4-(4-(4-(imidazol-2-il)fenoxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida Ejemplo 19 (a) 1(S),3(S)-N-hidroxi-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-1-oxotetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida y 1(R),3(S)-N-hidroxi-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-1-oxotetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
A una solución de 3(S)-N-hidroxi-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (0,423 g, 1,00 mmol) en 30 ml de 5:1 de diclorometano:metanol a -10ºC se le añadieron en porciones 0,15 g (0,85 mmol) de ácido m-cloroperbenzoico durante un periodo de 2 horas. La solución se diluyó con 60 ml de metanol y después se pasó a través de 10 ml de resina básica débil Amberlite IRA-68 para retirar el subproducto ácido m-clorobenzoico. El filtrado se concentró y el residuo se cromatografió con metanol del 6% al 12% en diclorometano. El primer eluyente fue 1(S),3(S)-N-hidroxi-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-1-oxotetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (200 mg): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,92 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,57 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 4,33-4,20 (m, 1H), 3,94-3,86 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 1H), 3,02 (d, J = 15 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,25 (s, 3H);
Anál. calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O_{6}S_{2}\cdot0,15H_{2}O\cdot0,1EtOAc: C, 49,00; H, 4,94; N, 9,32; S, 14,22, Encontrado: C, 48,99; H, 4,97; N, 9,27; S, 14,32.
La elución continuada proporcionó 1(R),3(S)-N-hidroxi-4-(4-((pirid-4-il)oxi)bencenosulfonil)-2,2-dimetil-1-oxotetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (50 mg): ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 10,98 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,58 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 6 Hz, 2H), 4,40 (s, 1H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,45-3,35 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H); LSIMS: m/e esperado para 
\hbox{C _{18} H _{21} N _{3} O _{6} S _{2} +H ^{+}  =}
440; m/e observado = 440.
Anál. calc. para C_{18}H_{21}N_{3}O_{6}S_{2}\cdot0,2H_{2}O\cdot0,3EtOAc: C, 49,11; H,5,1 1; N, 8,95; S, 13,66. Encontrado: C, 49,21; H, 4,98; N, 8,99; S, 13,60.
El siguiente compuesto se preparó de manera similar:
(b) 1(R),3(S)-N-hidroxi-4-(4-(4-clorofenoxi)bencenosulfonil!-2,2-dimetil-1-oxo-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
p.f. 145-14º C. Anál. calc. para C_{19}H_{21}CIN_{2}O_{6}S_{2}\cdot0,8H_{2}O: C, 48,3; H, 4,48; N, 5,93; S, 13,55; Cl, 7,41. Encontrado: C, 46,96; H, 4,69; N, 5,64; S, 13,01; Cl, 7,30.
Ejemplo 20 3(S)-4-(4-(4-(furan-3-il)fenoxi)bencenosulfonil-N-hidroxi-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida
Etapa 1
A una suspensión de D-penicilamina (0,75 g, 5 mmol) en 10 ml de DMF seca se le añadieron 0,87 ml (5 mmol) de diisopropiletilamina, seguido de 0,75 ml (6 mmol) de cloruro de trimetilsililo. Después de unos minutos, a la solución homogénea se le añadió 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (2,24 ml, 15 mmol) y la solución se transfirió a un embudo de decantación y después se añadió gota a gota durante un periodo de 1 hora a una solución agitada de 0,50 ml (5,8 mmol) de 1,2-dibromoetano en 10 ml de DMF a 50ºC. Después de 30 minutos más y de que se completara la adición, la solución se enfrió a 0ºC y se le añadieron 0,55 ml (5 mmol) de N-metilmorfolina, seguido de la adición gota a gota de una solución de cloruro de 4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonilo (1,94 g, 5,5 mmol) en 5 ml de DMF durante un periodo de 15 minute. La reacción se agitó durante 2 horas a 0ºC y después se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas más, se añadieron 0,3 g más de cloruro de 4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonilo. Después de 15 minutos más, la reacción se repartió entre bisulfato sódico ac. 0,2 N y 1:1 de acetato de etilo:hexano. La capa acuosa se extrajo dos veces con 1:1 de acetato de etilo:hexano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con bisulfato sódico ac. 0.2 N y con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 8% en diclorometano, para proporcionar, después de la evaporación rotatoria en diclorometano/t-butil metil éter, ácido 3(S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosuIfonil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (0,84 g, 37%) en forma de una espuma sólida: ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (d, 2H, J = 9,19 Hz), 7,50 (d, 2H, J = 8,82 Hz), 7,01 (d, 2H, J = 8,83 Hz), 6,94 (d, 2H, J = 8,82 Hz), 4,50 (s, 1H), 4,01 (d, 1H, J = 13,24 Hz), 3,7-3,6 (m, 1H), 3,2-3,1 (m, 1H), 2,42 (d, 1H, J = 13,98 Hz), 1,61 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
Etapa 2
Una mezcla de 0,45 g (1,0 mmol) de ácido 3(S)-4-(4-(4-bromofenoxi)bencenosulfonil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico y 0,11 g (1,0 mmol) de ácido 3-furan-bórico (J. Org. Chem. 1984, 49, 5237-5243) en 2 ml de benceno, 2 ml de carbonato sódico ac. 2 M y 1,5 ml de etanol se desoxigenó con una atmósfera de argón durante 15 minutos y después se le añadieron 115 mg (0,1 mmol) de tetraquis(trifenilfosfina)paladio y la mezcla se calentó a 80ºC durante seis días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y tampón citrato a pH 4. La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 5% en diclorometano, para proporcionar ácido 3(S)-4-(4-(4-(furan-3-il)fenoxi)bencenosulfonil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (0,317 g, 67%) en forma de una espuma sólida densa. FAB EM Calc. para M+Cs^{+} = 606,0021, Obs. 606,0036; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,72-7,43 (m, 6H), 7,04 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,82 Hz), 6,67 (s, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,1-3,9 (m a, 1H), 3,7-3,6 (m a, 1H), 3,2-3,1 (m a, 1H), 2,42 (d a, 1H, J = 12,87 Hz), 1,61 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Etapa 3
A una solución de ácido 3(S)-4-(4-(4-(furan-3-il)fenoxi)bencenosulfoniltetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxílico (293 mg, 0,62 mmol) y O-(terc-butildifenilsilil)hidroxilamina (0,22 g, 0,8 mmol) en 5 ml de diclorometano se le añadió EDC (132 mg, 0,69 mmol). Después de 18 horas a 25ºC, la mezcla se repartió entre bisulfato sódico ac. 1 N y diclorometano. La capa acuosa se extrajo dos veces con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de diclorometano a metanol al 5% en diclorometano, para proporcionar 3(S)-N-(tertbutildifenilsilil)oxi-4-(4-(4-furan-3-il)fenoxi)bencenosulfonil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (40 mg, 8%). FAB EM Calc. para M+Cs^{+} = 859,1308 Obs. 859,1274; ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO): \delta 10,81 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 8H), 7,45-7,30 (m, 6H), 7,10 (d, 2H, J = 8,83 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 6,94 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,95-3,89 (m a, 1H), 3,77-3,73 (m a, 1H), 2,87-2,78 (m a, 1H), 1,28 (s, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,61 (s, 3H).
Etapa 4
A una solución a 25ºC de 3(S)-N-(terc-butildifenilsilil)oxi-4-(4-(furan-3-il)fenoxi)bencenosulfonil-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (35 mg) en 2 ml de THF se le añadieron 0,060 ml de fluoruro de tetrabutilamonio 2 M en THF. Después de 30 minutos, la solución se repartió entre tampón fosfato 1 M a pH 7 y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo una vez con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se trituró con hexano y el sólido resultante se recogió por filtración para producir 3(S)-4-(4-(4-(furan-3-il)fenoxi)bencenosulfonil-N-hidroxi-tetrahidro-2H-1,4-tiazina-3-carboxamida (22 mg). ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,69 (s a, 1H), 7,24 (d, 2H, J = 8,82 Hz), 7,51 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,05 (t, 4H, J = 9,37 Hz), 6,69 (s, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,02(d, 1H, J = 12,5 Hz), 3,28-3,12 (m, 2H), 2,50 (d, 1H, J = 12,87 Hz), 1,61 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Ejemplo 21
Etapa 1
A una mezcla agitada de ácido 2(R/S)-(terc-butoxicarbonil)amino-3,3-dimetil-4-pentenoico (3,6 g, 15 mmol) y bicarbonato sódico anhidro (3,78 g, 45 mmol) en 25 ml de DMF se le añadió gota a gota yoduro de metilo (1,03 ml, 17 mmol). La mezcla se agitó durante 27 horas a temperatura ambiente y después se vertió en agua (100 ml). La mezcla se extrajo con 2:1 de acetato de etilo:hexano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución ac. al 5% de tiosulfato sódico, agua, bicarbonato sódico sat. ac. y finalmente con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para proporcionar 2(R/S)(terc-butoxicarbonil)amino-3,3-dimetil-4-pentenato de metilo (3,37 g,87%) en forma de un jarabe que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2
A una solución de 2(R/S)-(terc-butoxicarbonil)amino-3,3-dimetil-4-pentenoato de metilo (4,97 g, 19,3 mmol) en 50 ml de diclorometano a 0ºC se le añadieron 16,5 ml de ácido trifluoroacético. Después de 2 horas, la solución se concentró y el residuo se disolvió en 100 ml de diclorometano y se lavó con bicarbonato sódico sat. ac. (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 2(R/S)-amino-3,3-dimetil-4-pentenoato de metilo (2,30 g), que se disolvió en 50 ml de diclorometano y se enfrió a 0ºC. Se añadió trietilamina (8,1 ml, 58 mmol), seguido de la adición de cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo (6,71 g, 21,3 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 18 horas y después se lavó con ácido clorhídrico 3 N (125 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 20% en hexano, para producir 4,41 g (61%) de 2(R/S)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]amino-3,3-dimetil-4-pentenoato de metilo en forma de un sólido blanco.
Anál. calc. para C_{20}H_{22}FNO_{5}S: C, 58,96; H, 5,44; N, 3,44; S, 7,87. Encontrado: C, 59,01; H, 5,47; N, 3,50; S, 7,95.
Etapa 3
Una mezcla de 2(R/S)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]amino-3,3-dimetil-4-pentenoato de metilo (4,31 g, 10,6 mmol) y carbonato potásico (3,65 g, 26,4 mmol) se agitó vigorosamente en 25 ml de DMF a 65ºC según se le añadía gota a gota bromoacetato de etilo. Después de 16 horas, se añadieron 1,82 g más de carbonato potásico y 4,1 ml de bromoacetato de etilo. Después de 3 horas más a 65ºC, se añadieron 6,0 ml de bromoacetato de etilo y la agitación se continuó durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío (1 torr) y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se cromatografió sobre sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 10% al 20% en hexano para proporcionar 4,05 g (78%) de 2(R/S)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil][(etoxicarbonil)metil]amino-3,3-dimetil-4-pentenoato de metilo.
Anál. calc. para C_{24}H_{28}FNO_{7}S: C, 58,42; H, 5,72; N, 2,84; S, 6,50. Encontrado: C, 58,34; H, 5,75; N, 2,90; S, 6,40.
Etapa 4
A una mezcla de 2(R/S)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil][(etoxicarbonil)metil]amino-3,3-dimetil-pentenoato de metilo (3,52 g, 7,13 mmol) en 40 ml de 2:2:3 de tetracloruro de carbono:acetonitrilo:agua se le añadieron 0,037 g (0,18 mmol) de tricloruro de rutenio monohidrato y 7,78 g (36,4 mmol) de peryodato sódico. La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 22 horas, después se diluyó con 150 ml de agua y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 1:1 de acetato de etilo:hexano a acetato de etilo, para producir éster metílico del ácido 2(R/S)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil][(etoxicarbonil)metil]amino-3, 3-dimetil-butanodioico (2,27 g, 62%) en forma de un sólido blanquecino.
Etapa 5
A una solución de ácido metil-2(R/S)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil][(etoxicarbonil)metil]amino-3,3-dimetil-butanodioico (2,00 g, 3,91 mmol) y trietilamina (0,6 ml, 4,30 mmol) en 50 ml de benceno a 80ºC se le añadió difenilfosforilazida (0,93 ml, 4,3 mmol). Después de 4 horas, se añadió alcohol bencílico (1,62 ml, 15,6 mmol). Después de 20 horas más, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico ac. al 10%. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico sat. ac., se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El exceso de alcohol bencílico se retiró por destilación de kugelrohr a 0,28 torr, 70ºC, y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexano, para dar 2(R/S)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil][(etoxicarbonil)metil]amino-3-(benciloxicarbonil)amino-3-metilbutanoato de metilo (1,81 g, 75%) en forma de un aceite viscoso incoloro.
Anál. calc. para C_{29}H_{33}FN_{2}O_{9}S C, 58,34; H, 5,55; N, 4,54; S, 5,19. Encontrado: C, 58,50; H, 5,43; N, 4,60; S, 5,16.
Etapa 7
Una solución de 2(R/S)-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil][(etoxicarbonil)metil]amino-3-(benciloxicarbonil)amino-3-metilbutanoato de metilo (1,89 g, 3,06 mmol) en 50 ml de etanol se hidrogenó sobre 0,19 g de paladio al 10% sobre carbono en 1 atm de hidrógeno durante 1 hora a temperatura ambiente. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se trituró con 50 ml de éter dietílico caliente y se filtró para dar 1,07 g (80%) de 2(R/S)-1-4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-3,3-dimetil-5-oxo-piperazina-2-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanquecino.
Anál. calc. para C_{20}H_{21}FN_{2}O_{6}S: C, 55,04; H, 4,85; N, 6,42; S, 7,35. Encontrado: C, 55,15; H, 4,95; N, 6,33; S, 7,20.
Etapa 8
Una solución de 2(R/S)-1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-3,3-dimetil-5-oxo-piperazina-2-carboxilato de metilo (0,20 g, 0,46 mmol) y 0,123 g (0,92 mmol) de yoduro de litio en 8,8 ml de 2,6-lutidina destilada recientemente se calentó a 120ºC. Después de 1,25 horas a 120ºC, se añadieron 0,123 g más de de yoduro de litio. Después de 3 horas más, se añadió más yoduro de litio (0,123 g) y la reacción se agitó durante 2 horas más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se vertió en agua (75 ml) y se extrajo con 3 x 40 ml de acetato de etilo (para retirar la 2,6-lutidina). Después, la capa acuosa se acidificó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se trataron con carbono decolorante, se filtraron y se concentraron. El residuo oleoso se trituró con éter dietílico (5 ml) y hexano (2 ml). El sólido se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico para proporcionar 121 mg (62%) de ácido 2(R/S)-1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil-3,3-dimetil-5-oxo-piperazina-2-carboxílico en forma de un sólido beige.
Anál. calc. para C_{19}H_{19}FN_{2}O_{6}S: C, 54,02; H, 4,53; N, 6,63; S, 7,59. Encontrado: C, 54,13; H, 4,59; N, 6,54; S, 7,47.
Etapa 9
A una solución agitada de ácido 2(R/S)-1-[4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil]-3,3-dimetil-5-oxo-piperazina-2-carboxílico (50 mg, 0,12 mmol) y N-metilmorfolina (0,10 ml) en DMF (0,5 ml) a 25ºC se le añadieron 92 mg (0,18 g) de PyBOP seguido de la adición de 33 mg (0.47 mmol) de clorhidrato de hidroxilamina. Después de 22,5 horas, la reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico acuoso al 10% y la capa orgánica se lavó con agua, bicarbonato sódico sat. ac., agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró y el residuo se redisolvió en 20 ml de éter dietílico y se concentró parcialmente para proporcionar 0,23 g de un sólido blanco que era algo impuro de acuerdo con el análisis por TLC. La purificación por cromatografía sobre sílice, eluyendo con ácido acético al 0,5% en acetato de etilo, proporcionó 7,1 mg de 2(R/S)-1-[4-(4 fluorofenoxi)bencenosulfonil]-3,3-dimetil-N-hidroxi-5-oxo-piperazina-2-carboxamida: FAB HRMS calc. para C_{19}H_{21}FN_{3}O_{6}S (M+H)^{+}: 438,1135, Encontrado: 438,1145.
Anál. calc. para C_{19}H_{20}N_{3}O_{6}SF\cdot0,25H_{2}O: C, 51,63; H, 4,68; N, 9,51; S, 7,26. Encontrado: C, 51,58; H, 4,70; N, 9,42; S, 7,1,7.
Ejemplo 22 2(R/S)-3-acetil-1,4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil-N-hidroxi-hexahidropirimidina-2-carboxamida
Etapa 1
A una solución agitada de 1,3-diaminopropano (6,7 ml) en 100 ml de diclorometano a -10ºC se le añadió lentamente durante un periodo de 2 horas una solución de cloruro de 4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonilo (5,7 g, 20 mmol) en 50 ml de diclorometano. La reacción se agitó durante 15 minutos después de que se completara la adición y después se repartió entre acetato de etilo y agua. La emulsión resultante se aclaró mediante la adición de diclorometano y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se extrajeron con bisulfato sódico ac. 0,5 N. La fase acuosa se llevó a pH 8 con bicarbonato sódico y después se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron hasta un volumen de aproximadamente 50 ml. La adición de hexano dio como resultado la formación de un precipitado que se recogió por filtración para proporcionar N-(3-aminopropil)4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonamida (4,27 g) en forma de un sólido blanco: p.f. 184ºC (se ablanda), 237ºC (se funde) ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,38-7,21 (m, 4H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,6-3,2 (s a, 3H), 2,80 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H), 2,77 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H),1,72-1,60 (m, 2H).
Etapa 2
A una solución de N-(3-aminopropil)-4-(4-fluorofenoxi) bencenosulfonamida (3,24 g, 10 mmol) en 100 ml de diclorometano se le añadieron 2,26 ml de una solución al 50% de glioxalato de etilo en tolueno. Después de 2 horas, se añadieron 10,9 g de tamices moleculares 3 \ring{A}. Después de 18 horas, se añadieron en porciones 2,26 ml más de glioxalato de etilo mientras se controlaba el progreso de la reacción por TLC. Después de 4 horas, la reacción se filtró a través de Celite 545 y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice, eluyendo primero con 2:2:1 de hexano:diclorometano:acetato de etilo y después con 1:3 de acetato de etilo:diclorometano, para dar 1,2 g de una mezcla de dos compuestos por análisis TLC, que se empleó sin purificación adicional en la siguiente reacción.
Etapa 3
A una solución del producto (1,1 g) del párrafo anterior en 25 ml de diclorometano se le añadieron 0,67 ml de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano. Después de 1 hora a temperatura ambiente, la solución se enfrió a -20ºC y se le añadió cloruro de acetilo (0,19 ml) seguido de la adición de N-metil-morfolina (0,89 ml). Después de 2 horas a -20ºC y 1,5 horas a temperatura ambiente, la reacción se repartió entre agua y acetato de etilo.
La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía, eluyendo con acetona al 40% en hexano, para producir 2(R/S)-3-acetil-I-4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil-hexahidropirimidina-2-carboxilato de etilo (0,24 g) en forma de un jarabe transparente: LSI EM m/e esperado para C_{21}H_{24}FN_{2}O_{6}S (M+H)^{+}: 451. Encontrado: 451.
Etapa 4
Una solución de 2(R/S)-3-acetil-1-4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil-hexahidropirimidina-2-carboxilato de etilo (0,225 g) e hidroxilamina (0,10 ml de una solución acuosa al 50%) en 5 ml de etanol se agitó a 25ºC durante 18 horas y después a 55ºC durante 24 horas. La solución de reacción se concentró y se cromatografió, eluyendo primero con acetato de etilo al 40% en diclorometano y después con 54:40:5:1 de diclorometano:acetato de etilo:metanol:ácido acético, para producir 37 mg (17%) de 2(R/S)-3-acetil-1-4-(4-fluorofenoxi)bencenosulfonil-N-hidroxi-hexahidropirimidina-2-carboxamida en forma de una espuma blanca después de la concentración en diclorometano/isooctano: p.f. 79ºC; ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 11,0 (s a, 1 H), 9,05 (s a, 1H), 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,28-7,21 (m, 2H), 7,12 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,77 (s, 1H), 3,73 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 13, 1H), 3,33-3,13 (m, 2H), 1,93 (s, 3H), 1,44-1,35 (m, 1H), 1,17-1,07 (m, 1H); HRMS (FAB) (+Cs)+ esperado: 570,0111. Encontrado 570,0122. Anál. calc. para C_{19}H_{20}FN_{3}O_{6}S\cdot0,1 CH_{2}Cl_{2}\cdot0,25 isooctano: C, 52,05; H, 4,97; N, 9,06; S, 6,91, encontrado: C, 52,03; H, 5,00; N, 9,05; S, 6,85.
Anál. calc. para C_{21}H_{23}N_{2}O_{6}SF/*\cdot0,4H_{2}O\cdot0,3 hexano\cdot0,1 tolueno: C, 52,72; H, 5,01; N, 9,09;, S, 6,93. Encontrado: C, 52,75; H, 4,96; N, 9,03; S, 6,78.

Claims (8)

1. Un compuesto de fórmula 1
56
o una sal o solvato del mismo, donde Z es O o S, y J es Cl o OH.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula 2
57
o una sal del mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula 3
58
o una sal del mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula 4
59
o un solvato del mismo.
5. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula 5
60
o un solvato del mismo.
6. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 1, que comprende la etapa de convertir un compuesto de fórmula 6
61
en la que Z es O o S, o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de la reivindicación 1, o una sal o solvato del mismo.
7. Un método de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende la etapa de convertir un compuesto de fórmula 6a o 6b
62
o una sal o solvato del mismo, en un compuesto de la reivindicación 2 ó 3, o una sal o solvato del mismo.
8. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 4 ó 5, que comprende la etapa de convertir un compuesto de la reivindicación 2 ó 3 en un compuesto de la reivindicación 4 ó 5, o una sal o solvato del mismo.
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