JPH09501430A - マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：式中、破線は所望による二重結合；ｎが１、２、または３であるとき；ｍは３、または４；Ａは−ＣＨ₂−；Ｒ¹は、ａ）−ＣＨ₂−Ｒ⁴であって、Ｒ⁴はメルカプト、アセチルチオ、カルボキシ、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミドメチル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ベンジルオキシアミノカルボニル、または式（ｉ）：式中、Ｒ⁶は所望により置換されたアリールであって、アリール基は、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジル、またはフェニルである、であるか；ｂ）−ＣＨ(Ｒ⁷)−Ｒ⁸であって、Ｒ⁷は、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノメチル、アルキルスルホニルアミドメチル、アラルキルスルホニルアミドメチル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノメチル、アルキルアミノカルボニルアミドメチル、ベンゾキアゾールアミノメチル、アミノカルボニル、またはカルボキシであり、Ｒ⁸は、カルボキシ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであるか；ｃ）−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ⁹)−Ｒ¹⁰であって、Ｒ⁹は水素、アルキル、またはアラルキル、Ｒ¹⁰は、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、ホスホニル、またはジアルキルホスホニル；Ｒ²は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキル；Ｒ³は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであるか；または、ｎが２、または３であるとき；ｍは３、または４；Ａは−Ｎ(Ｒ¹¹)−、ただし、Ｒ¹¹は水素またはアルキル；Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は上記定義の通りであるか；または、ｎが０であるとき；ｍは４、５、または６；Ａは−ＣＨ(Ｒ¹²)−であって、Ｒ¹²はカルボキシ、アルコキシカルボニル、または所望により置換されたカルバモイル；Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は上記定義の通りである、で示される、単一立体異性体またはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩は、哺乳類におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性を阻害するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 マトリックスメタロプロテアーゼ阻害因子発明の分野 本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ類、特に、間質性コラゲナーゼ類 を阻害する化合物類およびそれらの医薬的に許容され得る塩類に関し、それらは 、それ故に、かかるマトリックスメタロプロテアーゼ類の阻害により緩和される 疾患状態を有する哺乳類の処置に有用である。 発明の背景 マトリックスメタロプロテアーゼ類は、結合組織の分解および再生を担うプロ テアーゼのファミリーである。このファミリーの酵素類は、多くの共通する特性 を有しており、それらは亜鉛およびカルシウム依存性、酵素前駆体として分泌さ れること、および４０−５０％のアミノ酸配列相同性などである。 マトリックスメタロプロテアーゼファミリーは、繊維芽細胞類／マクロファー ジ類および好中球類に由来する間質性コラゲナーゼ類を含み、これらは、天然の Ｉ型、II型、III型およびＸ型コラーゲンの初期切断および速度制限切断を触媒 する。 コラーゲンは、哺乳類の主要な構造タンパク質であり、多くの組織、例えば、 軟骨、硬骨、腱および皮膚、のマトリックスの必須成分である。間質性コラゲナ ーゼ類は、コラーゲンを切断して、生理学的温度で自発的に変性して特異性の低 い酵素により切断され易くなる２つのフラグメントを与える、非常に特異的なマ トリックスメタロプロテアーゼ類である。コラゲナーゼによる切断の結果、目標 とする組織は構造的完全さを失うので、これは、本質的に非可逆的プロセスであ り、故に、治療介入の好適な標的である。 間質性コラゲナーゼ類に加えて、マトリックスメタロプロテアーゼファミリー の酵素類は、２つの明確に異なるが、しかし非常に関連したゼラチナーゼ類を含 む：それらは繊維芽細胞により分泌される７２−kＤa酵素、と単核食細胞類によ り放出される９２−kＤa酵素である。これらのゼラチナーゼ類は、ゼラチン（変 性したコラーゲン）、天然のＩＶ型およびＶ型コラーゲン、フィブロネクチンお よび不溶性エラチスンを分解する能力を有する。 マトリックスメタロプロテアーゼファミリーは、ストロメリシン１および２を 含み、これらは、ラミニン、フィブロネクチン、プロテオグリカン類およびＩＶ 型およびＩＸ型コラーゲンを含む、高範囲のマトリックス基質をそれらの非らせ んドメインで切断する能力を有する。 マトリリシン（推定メタロプロテアーゼまたはＰＵＭＰ）は、最近報告された マトリックスメタロプロテアーゼファミリーの酵素類である。マトリリシンは、 プロテオグリカン類、ゼラチン類、フィブロネクチン、エラチスンおよびラミニ ンを含む広範囲のマトリックス基質を分解する能力を有する。これは、単核食細 胞類、ラット子宮外植片類に、また時に腫瘍に存在することが分かっている。 マトリックスメタロプロテアーゼの阻害因子は、関節炎疾患、骨吸収疾患（例 えば、骨粗鬆症）、糖尿病に付随するコラーゲン崩壊の増大、歯周病、角膜潰瘍 、皮膚の潰瘍化、および腫瘍転移に対する有用な処置を提供すると考えられてい る。例えば、コラゲナーゼ阻害因子の設計および可能な用途については、ジャー ナル・オブ・エンザイム・インヒビション（１９８７年）、２巻、１−２２頁に 、またドラッグ・ニュース・アンド・プロスペクティブス（１９９０年）、３巻 、８号、４５３−４５８頁に記載されている。マトリックスメタロプロテアーゼ 阻害因子も、様々な特許および特許出願の対象であり、例えば、米国特許第５, １８９,１７８号（ガラルディ）および第５,１８３,９００号（ガラルディ）、 欧州公開特許出願第０ ４８３ ２２３号（ビーチャム）および第０ ２７６ ４３ ６号（Ｆ．ホフマン−ラ・ロッシュ）、特許協力条約国際出願９２／２１３６０ （メルク）、９２／０６９６６（ビーチャム）および９２／０９５６３（グリコ メッド）がある。 発明の概要 本発明は、マトリックスメタロプロテアーゼ類、特に間質性コラゲナーゼ類の 阻害因子として有用であり、かつマトリックスメタロプロテアーゼの過剰活性に より特徴付けられる疾患状態を処置するのに有効な新規化合物を提供するもので ある。 従って、本発明の一態様は、式（Ｉ）： 式中、破線は、所望による二重結合を表し； ｎが１、２、または３であるとき； ｍは３、または４であり； Ａは−ＣＨ₂−であり； Ｒ¹は、ａ）−ＣＨ₂−Ｒ⁴、ただし、Ｒ⁴は、メルカプト、アセチルチオ、カ ルボキシ、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミドメチル 、ヒドロキシアミノアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラル コキシカルボニル、ベンジルオキシアミノカルボニル、または （式中、Ｒ⁶は、所望により置換されたアリールであるが、該アリー ル基は、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジル、 またはフェニルである）である、 であるか； ｂ）−ＣＨ(Ｒ⁷)−Ｒ⁸、ただし、Ｒ⁷は、アルキル、アルコキシカル ボニル、またはカルボキシであり、Ｒ⁸は、カルボキシ、ヒドロキシアミノカル ボニル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルである、 であるか； ｃ）−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ⁹)−Ｒ¹⁰、ただし、Ｒ⁹は、水素、アルキル、 またはアラルキルであり、Ｒ¹⁰は、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラル コキシカルボニル、ホスホニル、ジアルキルホスホニル、またはメトキシホスホ ニルである、 であり； Ｒ²は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラ ルキルであり； Ｒ³は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであるか；または、 ｎが２、または３であるとき； ｍは３、または４であり； Ａは、−Ｎ(Ｒ¹¹)−であるが、ただし、Ｒ¹¹は、水素またはアルキルであり ； Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上記定義の通りであるか；または、 ｎが０であるとき； ｍは、４、５、または６であり； Ａは、−ＣＨ(Ｒ¹²)−であるが、ただし、Ｒ¹²は、カルボキシ、アルコキシ カルボニル、または所望により置換されたカルバモイルであり； Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上記定義の通りである、 で示される、単一立体異性体またはそれらの混合物としての化合物、またはそれ らの医薬的に許容され得る塩に関する。 本発明の他の態様は、哺乳類におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性を 阻害する方法に関し、その方法は、上記定義の式（Ｉ）で示される、単一立体異 性体としての、またはそれらの混合物としての化合物、またはそれらの医薬的に 許容される塩の治療上有効量を、それらを必要とする哺乳類に投与することを含 んでなるものである。 本発明の他の態様は、哺乳類におけるマトリックスメタロプロテアーゼ活性を 阻害するのに有用な医薬組成物に関し、その組成物は、上記定義の式（Ｉ）で示 される、単一立体異性体としての、またはそれらの混合物としての化合物、また はそれらの医薬的に許容される塩の治療上有効量、および医薬的に許容され得る 賦形剤を含んでなる。 発明の詳細な説明 定義 明細書および添付の請求の範囲に使用した下記の用語は、特に記載がない限り 、下記の意味を有する： “ＢＯＣ”は、ｔ−ブトキシカルボニルを表す。 “ＣＢＺ”は、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）を表す。 “ＤＭＦ”は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを表す。 “ＥＤＣＩ”は、Ｎ−エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボ ジイミドを表す。 “ＨＯＢＴ”は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを表す。 “アセチルチオ”は、基ＳＣ(Ｏ)ＣＨ₃を表す。 “ハロ”は、ブロモ、クロロ、またはフルオロを表す。 “アルキル”は、炭素および水素のみから成り、不飽和のものは含まず、１か ら４の炭素原子を有する、一価の直鎖または分枝状基を表し、例えば、メチル、 エチル、ｎ−プロピル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１−メチルエチ ル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、および１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチ ル）である。 “アルコキシ”は、Ｒ_aが上記定義のアルキルである、式−ＯＲ_aの基を表し、 例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、１−メチルエ トキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、および同種物である。 “アリール”は、フェニルまたはナフチル基を表す。 “アリールオキシ”は、Ｒ_bが上記定義のアリールである、式−ＯＲ_bの基を表 し、例えば、フェノキシ、キノル−２−イルオキシ、ナフト−１−イルオキシま たはナフト−２−イルオキシである。 “アラルキル”は、Ｒ_aが上記定義のアルキルであり、Ｒ_bが上記定義のアリー ルである、式−Ｒ_aＲ_bの基を表し、例えば、ベンジル、フェニルエチレン、３− フェニルプロピルおよび同種物である。 “アラルコキシ”は、Ｒ_aが上記定義のアルキルであり、Ｒ_bが上記定義のアリ ールである、式−ＯＲ_aＲ_bの基を表し、例えば、ベンジルオキシ、または３−ナ フト−２−イルプロポキシおよび同種物である。 “アルコキシカルボニル”は、Ｒ_bが上記定義のアルコキシである、式−Ｃ(Ｏ )Ｒ_bの基を表し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブト キシカルボニルおよび同種物である。 “アラルコキシカルボニル”は、Ｒ_cが上記定義のアラルコキシである、式− Ｃ(Ｏ)Ｒ_cの基を表し、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ナフチル−２−イ ルエトキシカルボニルおよび同種物である。 “ベンジルオキシアミノカルボニル”は、Ｒ_dがフェニルである、式Ｃ(Ｏ)Ｎ ＨＣＨ₂Ｒ_dの基である。 “カルバモイル”は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＨ₂を表す。 “カルボキシ”は、基−Ｃ(Ｏ)ＯＨを表す。 “ヒドロキシアミノ”は、基−ＮＨＯＨを表す。 “ヒドロキシアミノカルボニル”は、基−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨを表す。 “メルカプト”は、基−ＳＨを表す。 “スルホニル”は、基＝Ｓ(Ｏ)₂を表す。 “ホスホニル”は、基−ＰＯ(ＯＨ)₂を表す。 “所望による”または“所望により”は、その後に記載の事象または情況が起 こっても、起こらなくても良いこと、および、その記載が該事象または情況が起 こる例および起こらない例を含むことを意味する。 例えば、“所望により置換されたキノル−２−イル”は、キノル−２−イル基 が置換されていても良く、また置換されていなくてもよいこと、および、その記 載が置換キノル−２−イル基および置換基のないキノル−２−イル基の両方を含 むことを意味する。 “所望により置換されたアリール”は、所望により１以上の置換基、例えば、 ハロ、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシおよびニトロ、により置換されたキノ ル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジルまたはフェニル 基を表し、例えば、６−ニトロキノル−２−イル、６−フルオロキノル−２−イ ル、６−ヒドロキシキノル−２−イル、６−メトキシキノル−２−イル、６−ニ トロナフト−１−イル、６−クロロナフト−１−イル、６−ヒドロキシナフト− １−イル、６−メトキシナフト−１−イル、６−ニトロナフト−２−イル、６− クロロナフト−２−イル、６−ヒドロキシナフト−２−イル、６−メトキシナフ ト−２−イル、６−ニトロフェニル、６−クロロフェニル、６−ヒドロキシフェ ニル、６−メトキシフェニル、３−メチルピリジル、４−エチルピリジル、およ び同種物である。 “所望により置換されたカルバモイル”は、所望により、窒素原子上でアルキ ルおよびアラルキルから成る群から選択される１以上の置換基により置換された カルバモイル基を表す。 本明細書で使用した“アミノ保護基”は、合成操作中の望ましくない反応に対 して窒素原子を保護することを意図した有機基を表し、ベンジル、アシル、アセ チル、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ）、ｐ−メトキシベン ジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ ルボニル、および同種物を含むが、これらに限定されるものではない。 “医薬的に許容され得る塩”は、医薬的に許容され得る酸および塩基付加塩の 両方を含む。 “医薬的に許容され得る酸付加塩”は、遊離塩基の生物学的有効性および特性 を保持し、生物学的にまたはその他において望ましくないものではなく、塩酸、 臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同種物などの無機酸、および、酢酸、 プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、 コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタ ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、およ び同種物などの有機酸により形成されるような塩類を表す。 “医薬的に許容され得る塩基付加塩”は、遊離酸の生物学的有効性および特性 を保持し、生物学的にまたはその他において望ましくないものではなような塩類 を表す。これらの塩類は、無機塩基または有機塩基を遊離の酸に点火することに より、調製される。無機塩基由来の塩類は、ナトリウム、カルウム、リチウム、 アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニ ウム塩および同種物を含むが、これらに限定されるものではない。好ましい無機 塩類は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム 塩類である。有機塩基由来の塩類には、第１級、第２級および第３級アミン類、 天然に起こる置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂を含む置 換アミン類、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミン 、トリエチルアミン、トルプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジメチルア ミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキ シルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒド ラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカ ミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジ ン、ポリアミン樹脂および同種物の塩類を含むが、これらに限定されるものでは ない。特に好ましい有機塩基類は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタ ノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェ インである。 “哺乳類”は、ヒトおよび全ての家畜および野生動物を含み、ウシ、ウマ、ブ タ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、および同種物などを制限なく含む。 “治療上有効量”は、式（Ｉ）の化合物をその投与必要とする哺乳類に投与し た場合に、下記に定義するとおり、マトリックスメタロプロテアーゼ活性、特に 、間質性コラゲナーゼ活性の阻害により緩和される疾患状態の処置をもたらすの に充分な量を表す。“治療上有効量”を構成する式（Ｉ）の化合物の量は、その 化合物、疾患状態およびその深刻さ、処置される哺乳類によって変わるが、当業 者ならば、その知識およびこの開示に基づき、定型的に決定できるであろう。 本明細書で使用した“処置する”または“処置”は、哺乳類、特にヒトにおけ る疾患状態の処置にまで及び、その疾患状態は、マトリックスメタロプロテアー ゼ活性、特に、間質性コラゲナーゼ活性などの阻害により緩和されるものであり ； （ｉ）哺乳類において、特に、該哺乳類が疾患状態にかかる可能性があるが、 まだ疾患状態にあると診断されていないような場合に、該疾患状態が発生するの を予防すること； （ii）疾患状態を阻止すること、すなわち、その進行を止めること；または、 （iii）疾患状態を軽減すること、すなわち、疾患状態の緩解を引き起こすこ と、 を含む。 “立体異性体類”は、同一の分子式、および結合の性質または配列を有するが 、それらの原子の空間での配置が異なる化合物類を表す。 本明細書で使用した命名法は、基本的にＩ.Ｕ.Ｐ.Ａ.Ｃ.命名法の修飾形であ り、本発明の化合物類は、トリシクロアルキル置換基を有するホスフィン酸また はアルカン酸の誘導体として命名している。式（Ｉ）の化合物、またはそれらの 医薬的に許容され得る塩類は、その構造中に少なくとも２つの不斉炭素原子を有 し、一つの炭素は、Ｒ²置換基が結合している炭素であり、もう一つは、インド リルメチル基が結合している炭素である。従って、式（Ｉ）の化合物類およびそ れらの医薬的に許容され得る塩類は、単一立体異性体、ラセミ化合物として、お よびエナンチオマーおよびジアステレオマーの混合物として存在し得る。このよ うな単一立体異性体、ラセミ化合物およびそれらの混合物は全て、本発明の範囲 内であると意図される。 式（Ｉ）の化合物類の単一立体異性体を命名する場合、絶対表記、ＲまたはＳ を、カーン、インゴールドおよびプレログの“順位規則”法に従い、その中のキ ラル炭素原子に与えることもできる。 例えば、式（Ｉ）の下記化合物、但し、式中、ｎが２であり、ｍが３であり、 Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴であり、Ｒ⁴が−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨであ り、Ｒ²が２−メチルプロピルであり、Ｒ³が水素である化合物、すなわち、下式 の化合物： は、本明細書では、(３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−３−(９−オ キソ−１,８−ジアザトリシクロ［１０.６.１.０^13,18］ノナデカ−１２(１９), １３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサンアミド と命名される。 有用性および投与 Ａ．有用性 式（Ｉ）の化合物類は、哺乳類のマトリックスメタロプテアーゼ類、特に哺乳 類の間質性コラゲナーゼ類を阻害し、それによって、哺乳類内のコラーゲンの分 解を妨げるのに有用である。従って、該化合物類は、マトリックスメタロプテア ーゼ活性の増大、特に、間質性コラゲナーゼ活性の増大に関する疾患状態、例え ば、関節炎および骨粗鬆症、腫瘍転移、歯周病および角膜潰瘍を処置するのに有 用である。例えば、アースライタス・アンドメリューマチズム（１９９３年）、 ３６巻、２号、１８１−１８９頁；アースライタス・アンドメリューマチズム（ １９９０年）、３４巻、９号、１０７３−１０７５頁；セミナーズ・イン・アー スライタス・アンド・リューマチズム (１９９０年).、１９巻、４号、付録１（ ２月）、１６−２０頁；ドラッグス・オブ・ザ・フューチャー（１９９０年）、 １５巻、５号、４９５−５０８頁；およびジャーナル・オブ・エンザイム・イン ヒビション（１９８７年）、２巻、１−２２頁参照。 Ｂ．試験 式（Ｉ）の化合物類のマトリックスメタロプテアーゼ活性阻害能力、特に、間 質性コラゲナーゼ活性阻害能力は、当業者には知られている様々なインビトロお よびエクスビボアッセイにより示すことができる。例えば、個々のメタロプロテ アーゼの活性は、アナリティカル・バイオケミストリー（１９８５年）、１４７ 巻、４３７頁に記載のインビトロアッセイまたはそれらの修飾法によって示すこ とができる。マトリックスメタロプテアーゼ阻害の生理学的効果については、メ ソッズ・オブ・エンザイモロジー（１９８７年）、１４４巻、４１２−４１９頁 に記載のエクスビボのウシ軟骨外植片アッセイ、またはそれらの修飾法により； または、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシ ィズ（１９８８年）、８５巻、８７６１−８７６５頁に記載のエクスビボのラッ ト子宮長骨アッセイ、またはそれらの修飾法により、またはジャーナル・オブ・ クリニカル・インベスティゲーション、４４巻、１０３−１１６頁に記載の方法 またはそれらの修飾法により、示すことができる。 Ｃ．一般的投与 式（Ｉ）の化合物類またはそれらの医薬的に許容され得る塩類の、純粋形態ま たは適切な医薬組成物の形態での投与は、類似の有用性を与えるための許容され ているすべての投与様式または剤型で実施できる。従って、例えば、経口的、鼻 腔内、非経口的、局所的、経皮的、または直腸的に、例えば、錠剤、坐剤、丸薬 、軟弾力性および硬ゼラチンカプセル、粉末剤、溶液剤、懸濁液剤、エアロゾル 類または同種物などの、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態で、 好ましくは、正確な投与量の簡易投与に適した用量ユニット形態で投与すること ができる。組成物類は、常用の医薬用担体または賦形剤、および有効薬剤成分と して式（Ｉ）の化合物を含み、更に、他の医薬、医薬成分、担体、アジュバント 等を含むこともできる。 一般に、意図する投与様式によって変わるが、医薬的に許容され得る組成物類 は、約１重量％ないし約９９重量％の式（Ｉ）の化合物（群）、またはそれらの 医薬的に許容され得る塩、および９９重量％ないし１重量％の適切な医薬用賦形 剤を含有する。好ましくは、該組成物は、約５重量％ないし約７５重量％が式(I )の化合物(群)またはそれらの医薬的に許容され得る塩であり、残りが、適切な 賦形剤である。 好ましい投与経路は、処置される疾患状態の深刻さの度合に応じて調整できる 便利な毎日投与法をによる経口投与である。そのような経口投与の場合、式（Ｉ ）の化合物（群）またはそれらの医薬的に許容され得る塩を含有する医薬的に許 容され得る組成物は、例えば、医薬級のマンニトール、ラクトース、澱粉、予め ゼラチン化した澱粉、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タル ク、セルロースエーテル誘導体、グルコース、ゼラチン、ショ糖、クエン酸塩、 没食子酸プロピルおよび同種物などの通常使用される賦形剤を組み込んで、形成 される。このような組成物は、溶液剤、懸濁液剤、錠剤、丸薬、カプセル、粉末 、遅延放出製剤および同種物の形態とする。 好ましくは、このような組成物は、カプセル、カプレット、または錠剤の形態 であり、故に、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムおよび同種物など の希釈剤；クロスカルメロースナトリウムまたはそれらの誘導体などの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウムおよび同種物などの潤滑剤；および、澱粉、アカシア ゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースエーテル誘導体、および同 種物などの結合剤も含有するであろう。 式（Ｉ）の化合物類、またはそれらの医薬的に許容され得る塩類は、例えば、 約０.５％ないし約５０％の有効成分を、身体内でゆっくりと溶解する担体、例 えば、ポリオキシエチレングリコール類およびポリエチレングリコール類（ＰＥ Ｇ）、例えば、ＰＥＧ１０００（９６％）およびＰＥＧ４０００（４％）中に配 分して、坐剤として製剤化することもできる。 医薬的に投与され得る液体組成物は、例えば、式（Ｉ）の化合物(群)（約０. ５％ないし約２０％）またはそれらの医薬的に許容され得る塩、および所望によ って医薬用アジュバント類を、例えば、水、塩水、水性デキストロース、グリセ ロール、エタノール、および同種物などの担体に溶解、分散等することにより調 製し、それによって、溶液または懸濁液を形成することができる。 所望ならば、本発明の医薬組成物に少量の補助物質、例えば、湿潤剤または乳 化剤、ｐＨ緩衝剤、抗酸化剤および同種物、例えば、クエン酸、モノラウリン酸 ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミン、ブチル化ヒドロキシトルエン等 を含ませることもできる。 このような投与形態を調製する実際の方法は、当業者には、知られているか、 または自明であろう；例えば、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエ ンシィズ、１８版（マック・パブリッシング・カンパニー、ペンシルバニア州、 イーストン、１９９０年）参照。投与される組成物は、いずれにしても、本発明 の技術に従い、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害により緩和される疾患状 態を処置するために、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩 の治療上有効量を含有する。 式（Ｉ）の化合物類、またはそれらの医薬的に許容され得る塩類は、治療上有 効量で投与されるが、それらは、使用する特定の化合物の活性、該化合物の代謝 安定性および作用の長さ、年令、体重、総合的な健康状態、性、食餌、投与様式 および投与時間、排出速度、薬剤の組み合わせ、特定の疾患状態の深刻さ、およ び患者が受けている治療などの様々な要因によって変わる。一般に、治療上有効 な毎日用量は、１日当たり、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に許容され 得る塩約０.１４mg／体重kgから約１４.３mg／体重kg、好ましくは、１日当たり 約０.７mg／体重kgから約１０mg／体重kg、最も好ましくは、１日当たり約１.４ mg／体重kgから約７.２mg／体重kgである。例えば、体重７０kgのヒトに投与す る場合、投与量範囲は、１日当たり、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬的に 許容され得る塩約１０mgから約１.０グラム、好ましくは、１日当たり約５０mg から約７００mgであり、最も好ましくは、１日当たり約１００mgから約５００mg である。 好ましい実施態様 発明の概要のところで記載したとおり、式（Ｉ）の化合物類の好ましい群は、 ｎが２または３であり、ｍが３であり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ²がアルキルま たはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロまたはアルコキシであるような化合物 群である。 この群の化合物の好ましいサブグループは、ｎが２であり、Ｒ²が２−メチル プロピルであり、Ｒ³が水素であるような化合物類である。 このサブグループの化合物の好ましいクラスは、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴であり、 ただし、Ｒ⁴がカルボキシ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシカルボニ ル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、またはベンジルオキ シアミノカルボニルであるような化合物類である。 このクラスの化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)ＯＨまた は−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨであるような化合物類である。 該サブグループの化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴であり 、ただし、Ｒ⁴がメルカプトまたはアセチルチオであるような化合物類である。 該サブグループの化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ¹が であり、ただし、Ｒ⁶は所望により置換されたアリールであって、アリール基は 、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジルまたはフ ェニルであるような化合物類である。 このクラスの化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ⁶がキノル−２−イルである ような化合物類である。 該サブグループの化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ¹が−ＣＨ(Ｒ⁷)−Ｒ⁸で あり、ただし、Ｒ⁷がアルキル、アルコキシカルボニル、またはカルボキシであ り、Ｒ⁸がカルボキシ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、 またはアラルコキシカルボニルであるような化合物類である。 この群の化合物の好ましいサブグループは、Ｒ⁷がメトキシカルボニルである ような化合物類である。 このサブグループの化合物の中で特に好ましいのは、Ｒ⁸がカルボキシまたは ヒドロキシアミノカルボニルであるような化合物類である。 該サブグループの化合物の別の好ましいクラスは、Ｒ¹が−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ⁹)− Ｒ¹⁰であり、ただし、Ｒ⁹が水素、アルキル、またはアラルキルであり、Ｒ¹⁰が カルボキシ、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであるよう な化合物類である。 該群の化合物の別のサブグループは、ｎが２または３であり、ｍが４であり、 Ａが−Ｎ(Ｒ¹¹)−であり、ただし、Ｒ¹¹が水素またはアルキルであり、Ｒ²がア ルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、またはアルコキシであるような化合物類であ る。 このサブグループの化合物の好ましいクラスは、ｎが２であり、Ｒ²が２−メ チルプロピルであり、Ｒ³が水素であり、Ｒ¹¹がメチルであるような化合物類で ある。 このクラスの化合物の好ましいサブクラスは、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴であり、た だし、Ｒ⁴がカルボキシ、ヒドロキシアミノカルボニル、アルコキシカルボニル 、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、またはベンジルオキシ カルボニルであるような化合物類である。 このサブクラスの中で特に好ましいのは、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨであ るような化合物類である。 該群の化合物類の別の好ましいサブグループは、ｎが０であり、ｍが４、５、 または６であり、Ａが−ＣＨ(Ｒ¹²)−であり、ただし、Ｒ¹²がカルボキシ、アル コキシカルボニル、または所望により置換されたカルバモイルであり、Ｒ¹、Ｒ² およびＲ³は、特許請求の範囲第１項で定義した通りである、ような化合物であ る。 目下のところ、最も好ましい式（Ｉ）の化合物類は、下記である： (３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジ アザトリシクロ−[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４ ,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサンアミド： (３Ｒ,１１Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−３−(１０−オキソ−１,９− ジアザトリシクロ−[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１９),１ ５,１７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサンアミド： (３Ｒ,９Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−３−(８−オキソ−１,７−ジア ザトリシクロ−[９.６.１.０^12,17］オクタデカ−１１(１８),１２(１７),１３, １５−テトラエン−９−イルカルバモイル)ヘキサンアミド： (３Ｒ,９Ｓ)−５−メチル−３−(８−オキソ−１,７−ジアザトリシクロ−[９ . ６.１.０^12,17]オクタデカ−１１(１８),１２(１７),１３,１５−テトラエン− ９−イルカルバモイル)ヘキサン酸： (１０Ｓ)−２−メルカプトメチル−４−メチル−Ｎ−(９−オキソ−１,８−ジ アザトリシクロ−[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４ ,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ペンタンアミド： (１０Ｓ)−４−メチル−２−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ−[１０. ６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１ ０−イルカルバモイル)ペンチル(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィン酸 ： (１０Ｓ)−２−アセチルチオメチル−４−メチル−Ｎ−(９−オキソ−１,８− ジアザトリシクロ−[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１ ４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ペンタンアミド：および、 (３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−２−メトキシカルボニル−３ −(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ−[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１ ２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサ ンアミド。 式（Ｉ）の化合物類の製造 単一立体異性体類、またはそれらの混合物としての式（Ｉ）の化合物類、およ びそれらの医薬的に許容され得る塩類は、構成α−アミノ酸誘導体から製造され 得るペプチド誘導体である。ペプチド結合形成のための標準方法は、Ｍ.ボダン スキー等、ザ・プラクティス・オブ・ペプチド・シンセシス（１９８４年）、シ ュプリンゲル−フェルラーク；Ｍ.ボダンスキー、プリンシパルス・オブ・ペプ チド・シンセシス（１９８４年）、シュプリンゲル−フェルラーク；Ｊ.Ｐ.グリ ーンシュタイン等、ケミストリー・オブ・ザ・アミノ・アシッズ（１９６１年） 、１−３巻、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社；Ｇ.Ｒ.プチ、シンセティッ ク・ペプチズ（１９７０年）、１−２巻、ファン・ノストランド・ラインホルト ・カンパニーによって、更に例示説明されている。 式（Ｉ）の化合物類を形成するために用いるアミドカップリングは、一般に、 ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの不活性溶媒中、１−ヒドロキシベンゾト リアゾール(ＨＯＢＴ)の存在下で、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＮ' −エチル−Ｎ'−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド（ＥＤＣＩ） などの試薬を用いてカルボジイミド法により実施する。その他のアミドまたはペ プチド結合形成法には、酸クロリド、アシルアジド、混合無水物、またはニトロ フェニルエステルなどの活性化エステルを介する合成経路があるが、それらに限 定されるものではない。典型的には、ペプチドフラグメントを用いる、または用 いない液相アミドカップリングを行う。 式（Ｉ）の化合物類の製造に使用する化合物類の末端アミノ基またはカルボキ シ基の保護基の選択は、一部は、特定のアミドまたはペプチドカップリング条件 によって、また一部は、結合反応にかかわるアミノ酸および／またはペプチド成 分によって決まってくる。一般に使用されるアミノ保護基には、当該技術分野で よくしられている、例えば、ベンジルオキシカルボニル(カルボベンジルオキシ) 、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ ル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、および同種物がある。α−アミノ基の 保護基としては、穏やかな酸、例えば、酢酸エチル中でトリフルオロ酢酸（ＴＦ Ａ）または塩酸により、または触媒的水素化により、その除去が比較的容易であ るため、ＢＯＣまたはベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）のいずれかを使用す るのが好ましい。 式（Ｉ）の化合物類の個々の立体異性体は、当業者には知られている方法、例 えば、選択的結晶化、またはクロマトグラフィー、および／または本明細書に開 示した方法により、互いに分割することができる。 式（Ｉ）の化合物類における置換基および／または変数の組み合わせは、その ような組み合わせにより安定な化合物を生じる場合にのみ許される。 Ａ．中間体類の製造：式（Ｊ）の化合物類 下式（Ｊ）： 式中、Ｒ³は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり；ｐは、５、６ 、７、または８である、で示される化合物類は、式（Ｉ）の化合物類の製造に使 用されるものであり、下記反応式１、ただし、Ｒ³は、水素、ハロ、アルキル、 またはアルコキシであり；ｐは、５、６、７、または８であり、ＢＯＣは、ｔ− ブトキシカルボニルであり、Ｒ¹³は、水素、メシル、またはトシルである、に示 したようにして調製する。 式（Ｂ）および（Ｆ）の化合物類は、それぞれ、例えば、カール・インダストリ ー・インコーポレイテッド、またはシグマから商業的に入手でき、また、当業者 には知られている方法により製造することもできる。 一般に、式（Ｊ）の化合物類は、まず、式（Ｂ）のアルコールを、塩基、好ま しくはピリジンの存在下、無水酢酸を用いてエステル化し、式（Ｃ）の化合物を 生成し、次いで、これを無水酢酸の存在下で還元して、式（Ｄ）の化合物を生成 することにより、調製する。式（Ｄ）の化合物を、酸性条件下、好ましくは塩酸 で加水分解して、式（Ｅ）の化合物を生成し、次いで、これを標準的なペプチド 結合反応条件下で、例えば、ＤＭＦ中ＨＯＢＴの存在下でＥＤＣＩを用いて式（ Ｆ）の化合物と結合させ、Ｒ¹³がヒドロキシである式（Ｇ）の化合物を生成する 。次いで、この化合物を塩化トシルまたは塩化メシルのいずれかで処理して、Ｒ¹³ がメシルまたはトシルである式（Ｇ）の化合物を生成することができる。こう して生成したトシレートを、高希釈下室温で、不活性溶媒、好ましくはＴＨＦ中 、過剰のＮaＨを用いて環化し、式（Ｈ）の化合物類を得る。式（Ｈ）の化合物 上の保護基を、穏やかな酸性条件下、好ましくは、トリフルオロ酢酸の存在下で はずして、式（Ｊ）の化合物を得る。 Ｂ．式(Ia)、(Ib)、(Ic)、および(Id)の化合物類の製造 式（Ia）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが１、２、または３であり、ｍ が３または４であり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴で、Ｒ⁴はｔ− ブトキシカルボニルであり、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキル アルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、アルキル、またはアル コキシである、化合物類である。 式（Ib）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが１、２、または３であり、ｍ が３または４であり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴で、Ｒ⁴はカル ボキシであり、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ま たはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシである 、化合物類である。 式（Ic）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが１、２、または３であり、ｍ が３または４であり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴で、Ｒ⁴はベン ジルオキシアミノカルボニルであり、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロ アルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、アルキル、ま たはアルコキシである、化合物類である。 式（Id）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが１、２、または３であり、ｍ が３または４であり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴で、Ｒ⁴がヒド ロキシアミノカルボニルであり、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、アルキル、または アルコキシである、化合物類である。 式(Ia)、(Ib)、(Ic)、および(Id)の化合物類は、下記反応式２、ただし、ｐは 、５、６、７、または８であり、Ｒ²は、アルキル、シクロアルキル、シクロア ルキルアルキル、またはアラルキルであり；Ｒ³は、水素、ハロ、アルキル、ま たはアルコキシであり；Ｒ¹⁴は、ｔ−ブチルまたはベンジルであり、Ｒ^7aは、水 素またはアルコキシカルボニルである、に示したようにして調製する。 式（Ｋ）の化合物類は、本明細書に記載した方法により調製するか、または当業 者には知られている方法により調製することもできる。 一般に、式(Ia)、(Ib)、および(Ic)の化合物類は、まず、式（Ｊ）の化合物を 標準的なペプチド結合反応条件下で式（Ｋ）の化合物と結合させて式（Ia）の化 合物を生成することにより、調製する。次いで、式（Ia）の化合物中の保護基を 、穏やかな酸性条件下ではずして、式（Ib）の化合物を得る。 その後、式（Ib）の化合物を標準的なペプチド結合反応条件下でＯ−ベンジル ヒドロキシルアミンと結合させて式（Ic）の化合物を生成する。次いで、式（Ic ）の化合物中のベンジル保護基を、触媒的水素化条件下ではずして、式（Id）の 化合物を得る。 Ｃ．式(Ie)および(If)の化合物類の製造 式（Ie）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが１、２、または３であり、ｍ が３または４であり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴で、Ｒ⁴はアセ チルチオであり、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、 またはアラルキルであり、Ｒ³が水素である、化合物類である。 式（If）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが１、２、または３であり、ｍ が３または４であり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴で、Ｒ⁴はメル カプトであり、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ま たはアラルキルであり、Ｒ³が水素である、化合物類である。 式(Ie)、および(If)の化合物類は、下記反応式３、ただし、Ｒ²およびＲ³は、 上記定義の通りであり、ｐは、５、６、７、または８である、に示したようにし て調製する。 式（Ｍ）の化合物は、商業的に入手でき、また当業者には知られている方法によ り調製することもできる。 一般に、式(Ie)、および(If)の化合物類は、まず、式（Ｍ）の化合物を標準的 なペプチド結合反応条件下で式（Ｊ）の化合物と結合させて式（Ie）の化合物を 得る。式（Ie）の化合物類をメタノール中濃ＮＨ₄ＯＨで処理して、対応する式 （If）の化合物類を得る。 Ｄ．式（Ｋ）の化合物の個々の立体異性体の製造 式（Ｋ）： 式中、Ｒ¹⁴は、ｔ−ブチルまたはベンジルであり、Ｒ^7aは、水素、アルコキシカ ルボニル、ヒドロキシカルバモイル、カルボキシ、または所望により置換された カルバモイルである、で示される化合物類を式（Ｉ）の化合物類の製造に使用す る。式（Ｋ）の化合物類の個々の立体異性体を式（Ｉ）の化合物類の個々の立体 異性体の製造に使用する。特に、下式（Ka）： 式中、Ｒ²は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはア ラルキルであり；Ｒ^7bは、水素である、で示される化合物類は、式（Ｋ）の化合 物類の立体異性体であり、Ｒ²置換基が結合している炭素を中心にしてＲ配置を 有する。式（Ka）の化合物類は、下記反応式４、ただし、Ｒ²およびＲ^7bは、上 記定義の通りである、に示したようにして調製する。 同様の方法で、ただし、Ｄ−(−)−２,１０−カンファースルタムの代わりに Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタムを用いて、対応する個々の立体異性体 のＳ配置のものを調製した。 式（HH）の化合物類は、商業的に入手でき、また当業者には知られている方法 、例えば、下記実施例１１に記載の方法により調製することもできる。Ｌ−(＋) −２,１０−カンファースルタムおよびＤ−(−)−２,１０−カンファースルタム は、例えば、アルドリッチ社から商業的に入手できる。 一般に、式（Ka）の化合物類は、まず、式（HH）の化合物をＬ−(＋)−２,１ ０−カンファースルタムと縮合させて、式（Ｎ）の化合物を生成することにより 、 調製する。ＮaＨＭＤＳを１時間使用して、アニオンを生成し、反応をｔ−ブチ ルブロモアセテートで止め、対応する式（Ｑ）のエステルを生成する。次いで、 カンファー基を塩基性条件下ではずし、Ｒ²置換基が結合している炭素が（Ｒ） 配置である、式（Ka）の化合物の個々の立体異性体を得る。 式（Kb）： 式中、Ｒ²は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはア ラルキルであり、Ｒ^7cは、アルコキシカルボニルである、で示される化合物類も また、式（Ｋ）の化合物類の個々の立体異性体であり、下記反応式５、ただし、 Ｒ²およびＲ^7cは、上記定義の通りである、に示したようにして調製する。 式（Ｒ）および（Ｔ）の化合物類は、商業的に入手でき、また当業者には知ら れている方法によって調製することもできる。 一般に、式（Kb）の化合物類は、まず、式（Ｒ）の化合物を塩化メチレン中イ ソブテンおよび触媒量の濃Ｈ₂ＳＯ₄で処理し、その後、蒸留して、式（Ｓ）の化 合物を得ることにより、調製する。その後、式（Ｓ）の化合物を、カリウムｔ− ブトキシドの存在下で式（Ｔ）の化合物と反応させて、式（Ｕ）の化合物を得る 。式（Ｕ）の化合物を酸性条件下、好ましくは、トリフルオロ酢酸を用いて室温 で加水分解して、式（Kb）でＲ^7cがアルコキシカルボニルである化合物を得る。 式（Ｋ）でＲ^7aがカルボキシである化合物類は、当業者には知られている方法 により、式(Kb)でＲ^7cがアルコキシカルボニルである化合物類から調製できる。 式（Ｋ）の化合物類の個々の立体異性体を製造する上記方法に加えて、式（Ｋ ）でＲ^7aがアルキルである化合物類は、式（Ｋ）でＲ^7aが水素である化合物を非 プロトン性溶媒、例えば、ＴＨＦ中、ＮaＮ(ＴＭＳ)₂の存在下、ハロアルカン、 好ましくはヨードメタンで処理して、式（Ｋ）でＲ^7aがアルキルである化合物を 得ることにより、調製できる。 Ｅ．式（Ig）の化合物類の製造 式（Ig）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが１、２、または３であり、ｍ が３または４であり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴で、Ｒ⁴が、 式中、Ｒ⁶は、所望により置換されたアリールであるが、ただし、アリール基は 、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジル、または フェニルであり、Ｒ²は、アルキルであり、Ｒ³は、水素である、化合物類である 。式（Ig）の化合物類は、下記反応式６、ただし、ｐは、５、６、７、または８ であり、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁶は、上記定義の通りであり、Ｒ^12aは、メシルまたは トシルである、に示したようにして調製する。 式（Ｗ）の化合物類は、当業者には知られている方法により調製でき、また下 記実施例１９に記載の方法により調製することもできる。式（Ｚ）の化合物類は 、商業的に入手でき、また当業者には知られている方法により調製することもで きる。 一般に、式（Ig）の化合物類は、まず、式（Ｗ）の化合物をホルムアミドで処 理して、式（Ｘ）の化合物を生成することにより、調製する。次いで、式（Ｘ） の化合物を、塩基性条件下、塩化トシルまたはメシルで処理して式（Ｙ）の化合 物を生成する。その後、式（Ｙ）の化合物を式（Ｚ）の化合物の塩（好ましくは 、式（Ｚ）の化合物と水素化ナトリウムとの反応から生成するナトリウム塩）と 反応させて、式（AA）の化合物を生成する。次いで、式（AA）の化合物を塩基性 条件下で加水分解し、式（BB）の化合物を生成する。その後、式（BB）の化合物 を標準的なペプチドカップリング条件下、好ましくは、１,１'−カルボニルジイ ミダゾールを用いて、式(Ｊ)の化合物と結合させ、式(Ig)の化合物を生成する。 Ｆ．式(Ih)、(Ii)および(Ij)の化合物類の製造 式(Ih)、(Ii)および(Ij)の化合物類は、上記Ｂの段落に記載したように、それ ぞれ式(Ib)、式(Ic)、および式（Id）で、式中、インドール環が完全に飽和され ている化合物類である。これらは、下記反応式７、ただし、Ｒ²は、アルキル、 シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³ は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ^7aは、水素であり、ｐ は、５、６、７、または８である、に示したようにして、調製する。 一般に、式(Ih)、(Ii)、および(Ij)の化合物類は、まず、式（Ib）の化合物を 触媒的水素化条件下で還元して、式（Ih）の化合物を生成することにより、調製 する。その後、式（Ih）の化合物は、標準的なペプチドカップリング条件下、 Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンと反応させて、式（Ii）の化合物を得る。次い で、ベンジル保護基を触媒的水素化条件下で式（Ii）の化合物からはずし、式（ Ij）の化合物を得る。 Ｇ．式(Ik)、(1l)、（Im）および（In）の化合物類の製造 式（Ik）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが２、または３であり、ｍが４ であり、Ａが−ＮＲ¹¹で、Ｒ¹¹が水素、またはアルキルであり、Ｒ¹が−ＣＨ₂− Ｒ⁴で、Ｒ⁴はｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、アル キル、またはアルコキシであって、アリル結合を有する、化合物類である。 式（Il）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが２、または３であり、ｍが４ であり、Ａが−ＮＲ¹¹で、Ｒ¹¹が水素、またはアルキルであり、Ｒ¹が−ＣＨ₂− Ｒ⁴で、Ｒ⁴はカルボキシであり、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロアル キルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、アルキル、または アルコキシであって、アリル結合を有する、化合物類である。 式（Im）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが２、または３であり、ｍが４ であり、Ａが−ＮＲ¹¹で、Ｒ¹¹が水素、またはアルキルであり、Ｒ¹が−ＣＨ₂− Ｒ⁴で、Ｒ⁴はベンジルオキシアミノカルボニルであり、Ｒ²がアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハ ロ、アルキル、またはアルコキシであって、アリル結合を有する、化合物類であ る。 式（In）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが２、または３であり、ｍが４ であり、Ａが−ＮＲ¹¹で、Ｒ¹¹が水素、またはアルキルであり、Ｒ¹が−ＣＨ₂− Ｒ⁴で、Ｒ⁴はヒドロキシアミノカルボニルであり、Ｒ²がアルキル、シクロアル キル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、 アルキル、またはアルコキシである、化合物類である。 式(Ik)、(Il)、(Im)、および(In)の化合物類は、下記反応式８、ただし、ｎは ２、または３であり、Ｒ²およびＲ¹¹は、上記定義の通りであり、Ｒ¹⁴は、ｔ− ブチルであり、Ｒ^7aは、水素であり、ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニルであ る、に示したようにして、調製する。 式（Ｋ）の化合物類は、当業者には知られている方法により、または本明細書 に記載の方法により、調製する。 一般に、式(Ik)、(Il)、（Im）および（In）の化合物類は、まず、式（Ｆ）の 化合物を、不活性溶媒、例えば、ＤＭＦ中、標準的なペプチド結合形成条件下、 例えば、ＨＯＢＴおよびＥＤＣＩを用いて、ジアミンアルカンまたはモノ−アル キル置換ジアミンアルカンと反応させて、式（DD）の化合物を生成することによ り、調製する。次いで、式（DD）の化合物を、塩基性条件下、トランス−１,４ −ジクロロブト−２−エンと反応させて、式（EE）の化合物を生成する。その後 、式（EE）の化合物のアミノ保護基を、穏やかな酸性条件下で、好ましくはトリ フルオロ酢酸を用いてはずし、式（FF）の化合物を生成する。 次いで、式（FF）の化合物を、標準的なペプチド結合形成条件下、例えば、Ｈ ＯＢＴおよびＥＤＣＩを用いて、式（Ｋ）の化合物と結合させて、式（Ik）の化 合物を生成する。その後、式（Ik）の化合物の保護基を、穏やかな酸性条件下、 例えば、トリフルオロ酢酸を用いてはずし、式（Il）の化合物を得る。次いで、 式（Il）の化合物を、標準的なペプチド結合形成条件下、Ｏ−ベンジルヒドロキ シルアミンで処理して、式（Im）の化合物を得る。それから、式（Im）の保護基 を、触媒的水素化条件下ではずし、式（In）の化合物を得る。 Ｈ．式(Io)および(Ip)の化合物類の製造 式（Io）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが１、２、または３であり、ｍ が３または４であり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹が−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ⁹)−Ｒ¹⁰で 、Ｒ⁹が水素、アルキル、またはアラルキルであり、Ｒ¹⁰がアラルコキシカルボ ニルであり、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、また はアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシである、 化合物類である。 式（Ip）の化合物類は、式（Ｉ）で、式中、ｎが１、２、または３であり、ｍ が３または４であり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ¹が−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ⁹)−Ｒ¹⁰で 、Ｒ⁹が水素、アルキル、またはアラルキルであり、Ｒ¹⁰がカルボキシであり、 Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキル であり、Ｒ³が水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシである、化合物類であ る。 式(Io)、および(Ip)の化合物類は、下記反応式９、ただし、ｐは５、６、７、 または８であり、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁹は、上記の定義の通りである、に示した ようにして、調製する。 式（JJ）の化合物類は、当業者には知られている方法により、または、下記実施 例３６に記載の方法により調製する。 一般に、式（Il）および（Im）の化合物類は、まず、式（JJ）の化合物をトリ フルオロメタンスルホン酸無水物（triflic anhydride）で処理し、その後、塩 基性条件下、式（KK）の化合物で処理して、式（LL）の化合物を生成することに より、調製する。次いで、式（LL）の化合物を、穏やかな酸性条件下、好ましく はトリフルオロ酢酸を用いて加水分解して、式（MM）の化合物を生成する。それ から、式（MM）の化合物を、標準的なペプチド結合形成条件下で式（Ｊ）の化合 物と結合させて、式（Io）の化合物を生成する。その後、式（Io）の化合物を脱 保護して、式（Ip）の化合物を生成する。 加えて、遊離の塩基形態で存在している式（Ｉ）の全ての化合物類を、適切な 無機または有機酸で処理することにより、それらの医薬的に許容され得る塩類に 変換することもできる。また、式（Ｉ）の化合物類の塩類を遊離の塩基形態また は他の塩に変換することもできる。 要するに、式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij) 、(Ik)、(Il)、(Im)、(In)、(Io)および(Ip)の化合物類は、全て式（Ｉ）の化合 物類であり： １．式（Ｋ）で、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、またはアラルキルであり、Ｒ^7aが水素、またはアルコキシカルボニルであり、 Ｒ¹⁴がｔ−ブチルまたはベンジルである化合物を、式（Ｊ）で、ｐが５、６、７ 、または８であり、Ｒ³が水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシである化合 物と反応させて、式（Ia）で、ｐ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^7a、およびＲ¹⁴が、式（Ｋ）お よび（Ｊ）の化合物の場合に定義した通りである化合物を生成すること； ２．式（Ia）で、ｐが５、６、７、または８であり、Ｒ²がアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハ ロ、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ^7aが水素、またはアルコキシカルボ ニルであり、Ｒ¹⁴がｔ−ブチルまたはベンジルである化合物を処理して、式（Ib ）で、ｐ、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ^7aが、式（Ia）の化合物の場合に定義した通りで ある化合物を生成すること； ３．式（Ib）で、ｐが５、６、７、または８であり、Ｒ²がアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハ ロ、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ^7aが水素、またはアルコキシカルボ ニルである化合物を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンで処理して、式（Ic）で 、ｐ、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ^7aが、式（Ib）の化合物の場合に定義した通りである 化合物を生成すること； ４．式（Ic）で、ｐが５、６、７、または８であり、Ｒ²がアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハ ロ、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ^7aが水素、またはアルコキシカルボ ニルである化合物を処理して、式（Id）で、ｐ、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ^7aが、式（ Ic）の化合物の場合に定義した通りである化合物を生成すること； ５．式（Ｍ）で、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル 、またはアラルキルである化合物を、式（Ｊ）で、ｐが５、６、７、または８で あり、Ｒ³が水素である化合物と反応させて、式（Ie）で、ｐ、Ｒ²、およびＲ³ が、式（Ｍ）および（Ｊ）の化合物類の場合に定義した通りである化合物を生成 すること； ６．式（Ie）で、ｐが５、６、７、または８であり、Ｒ²がアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素であ る化合物を処理して、式（If）で、ｐ、Ｒ²、およびＲ³が、式（Ie）の化合物の 場合に定義した通りである化合物を生成すること； ７．式（BB）で、Ｒ²がアルキルであり、Ｒ⁶が所望により置換されたアリール で、アリール基がキノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、お よびフェニルである化合物を、式（Ｊ）で、ｐが５、６、７、または８であり、 Ｒ³が水素である化合物と反応させて、式（Ig）で、ｐ、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁶が 、式（BB）および（Ｊ）の化合物類の場合に定義した通りである化合物を生成す ること； ８．式（Ib）で、ｐが５、６、７、または８であり、Ｒ²がアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハ ロ、アルキル、またはアルコキシである化合物を処理して、式（Ih）で、ｐ、Ｒ² 、およびＲ³が、式（Ib）の化合物の場合に定義した通りである化合物を生成す ること； ９．式（Ih）で、ｐが５、６、７、または８であり、Ｒ²がアルキル、シクロ アルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハ ロ、アルキル、またはアルコキシである化合物を処理して、式（Ii）で、ｐ、Ｒ² 、およびＲ³が、式（Ih）の化合物の場合に定義した通りである化合物を生成す ること； １０．式（Ii）で、ｐが５、６、７、または８であり、Ｒ²がアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、 ハロ、アルキル、またはアルコキシである化合物を処理して、式（Ij）で、ｐ、 Ｒ²、およびＲ³が、式（Ii）の化合物の場合に定義した通りである化合物を生成 すること； １１．式（FF）で、ｎが２または３であり、Ｒ³が水素、ハロ、アルキル、ま たはアルコキシであり、Ｒ¹¹が水素、またはアルキルである化合物を、式（Ｋ） で、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラル キルであり、Ｒ^7aが水素であり、Ｒ¹⁴がｔ−ブチルである化合物と反応させて、 式（Ik）で、ｎ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^7a、Ｒ¹¹およびＲ¹⁴が、式（FF）および（Ｋ）の 化合物の場合に定義した通りである化合物を生成すること； １２．式（Ik）で、ｎが２または３であり、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、アル キル、またはアルコキシであり、Ｒ^7aが水素であり、Ｒ¹¹が水素またはアルキル であり、Ｒ¹⁴がｔ−ブチルである化合物を処理して、式（Il）で、ｎ、Ｒ²、Ｒ³ 、Ｒ^7aおよびＲ¹¹が、式（Ik）の化合物の場合に定義した通りである化合物を生 成すること； １３．式（II）で、ｎが２または３であり、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、アル キル、またはアルコキシであり、Ｒ^7aが水素であり、Ｒ¹¹が水素またはアルキル である化合物を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンで処理して、式（Im）で、ｎ 、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^7aおよびＲ¹¹が、式（Il）の化合物の場合に定義した通りである 化合物を生成すること； １４．式（Im）で、ｎが２または３であり、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル 、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、アル キル、またはアルコキシであり、Ｒ^7aが水素であり、Ｒ¹¹が水素またはアルキル である化合物を処理して、式（In）で、ｎ、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^7aおよびＲ¹¹が、式（ GG）の化合物の場合に定義した通りである化合物を生成すること； １５．式（MM）で、Ｒ²がアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ ル、またはアラルキルであり、Ｒ⁹が水素、アルキル、またはアラルキルである 化合物を、式（Ｊ）で、ｐが５、６、７、または８であり、Ｒ³が水素、ハロ、 アルキル、またはアルコキシである化合物と反応させて、式（Io）で、ｐ、Ｒ² 、Ｒ³、およびＲ⁹が、式（MM）および（Ｊ）の化合物類の場合に定義した通りで ある化合物を生成すること； １６．式（Io）で、ｐが５、６、７、または８であり、Ｒ²がアルキル、シク ロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラルキルであり、Ｒ³が水素、 ハロ、アルキル、またはアルコキシであり、Ｒ⁹が水素、アルキル、またはアラ ルキルである化合物を処理して、式（Ip）で、ｐ、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁹が、式 （Io）の化合物の場合に定義した通りである化合物を生成すること； により調製する。 下記特定の実施例は、本発明の実施を援助することを目的として提供するもの であり、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。 実施例１ 式（Ｅ）の化合物 Ａ．６−シアノ−１−ヘキサノール（７.１g、５５.８ミリモル）をアルゴン 雰囲気下無水酢酸３０mlに溶解した。この原料にピリジン５.３ml（６５.４ミリ モル）を滴下して加え、混合物を２時間撹拌した。次いで、フラスコ内容物を氷 水５０mlの入ったビーカーに注ぎ、これを１５分間撹拌した。次に、混合物を２ ５０mlの分液ロートに移し、エーテル（１００ml）を加えた。振盪後、エーテル 相を分離し、水相をエーテル（２×１００ml）で２回以上洗浄した。集め合わせ たエーテル相を塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）させ、濾過した。蒸発濃縮（ロ ータリー・エバポレーターおよび真空ポンプ）により、６−シアノ−１−アセト キシヘキサン（式（Ｃ）の化合物）を得、これを直ちに次の工程に使用した。 Ｂ．６−シアノ−１−アセトキシ−ヘキサン（５５.８ミリモル）をパール式 反応ビン(Parr reaction bottle)(容量５００ml)中無水酢酸約１００mlに溶解 した。これに酢酸（０.５ml）、次いで、酸化白金（１００mg）を加えた。フラ スコをパール式水素化装置（Parr hydrogenator apparatus）に置き、水素ガス( ４０psi)を満たした。これを１２時間振盪し、セライトで濾過（触媒除去のため ）し、新たな酸化白金（１００mg）および水素（４０psi）を満たし、更に２４ 時間振盪させた。これをセライトで濾過し、全ての揮発性物質を減圧下（ロータ リー・エバポレーター）で除去した。所望の１−アセトキシ−７−アセトアミド ヘプタンは、次の工程に使用するのに十分純粋であった(１１.８g得られた)。 Ｃ．１−アセトキシ−７−アセトアミドヘプタン（１１.８g、５４.３ミリモ ル）を２００ml丸底フラスコ中、メタノール２０mlに溶解した。これに、４０％ 塩酸水溶液５０mlを加え、混合物を還流状態で６０時間加熱した。全ての揮発物 質を減圧下で除去した。所望の７−アミノ−１−ヘプタノールを結晶状塩酸塩、 融点７４−８１℃、ＭＳ：１３１（ＭＨ⁺）、として得た。 実施例２ 式（Ｇ）の化合物類 Ａ．Ｎ−メチルモルホリン（２.２ml、１９.７ミリモル）を、乾燥ＤＭＦ５０ ml中、７−アミノ−１−ヘプタノール塩酸塩（３.３g、１９.７ミリモル）にア ルゴン雰囲気下、室温で撹拌しながら滴下して加えた。５分間撹拌後、以下のも のを加えた：Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン（５g、１６.４ ５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２.５２g、１６.４５ミリ モル）およびＥＤＣＩ塩酸塩（４.７３g、２４.７ミリモル）。混合物を２時間 撹拌し、次いで、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を２.５％冷ＨＣl（１００ml ）および酢酸エチル（３×１００ml）に取り、分液ロートに移した。有機相を分 離し、２.５％冷ＨＣl（１００ml）、次いで塩水（１００ml）で続けて洗浄した 。酢酸エチル相を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濾過および濃縮して、Ｎ−ｔ−ブトキシ カルボニル−Ｌ−トリプトファン−(７−ヒドロキシヘプチル)アミドを得た； ＩＲ（ニート）：３３００、２９２１、１６８５、１６４５、１４９０、１３５ ６、１１５７cm^-1；¹ Ｈ ＮＭＲ（８０ＭＨｚ,ＣＤＣl₃）：δ０.９８−１.６２（ｍ，１０Ｈ，−(ＣＨ ₂ )₅−），１.４５（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチル），２.８６−３.３２（ｍ，４Ｈ， ＣＨ−ＣＨ ₂，ＨＮ−ＣＨ ₂），３.６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５.６Ｈz，−ＣＨ ₂ＯＨ ），４.２２−４.５５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ），５.１２−５.３２（ブロードのｄ， １Ｈ，ＮＨ−ＣＨ），５.６５−５.９（ブロードのｔ，１Ｈ，ＮＨ−ＣＨ₂）， ６.９８−７.９２（ｍ，５Ｈ，ＡrＨ），８.６３（ブロードのｓ，インドールの ＮＨ）。 Ｂ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−(７−ヒドロキシヘ プチル)アミド（８.２g）の無水ピリジン１５０ml溶液を０℃まで冷却した（氷 浴）。ｐ−トルエンスルホニルクロリド（４.７g）をこの溶液に一部ずつ加え、 冷却した混合物を７時間撹拌させた。氷水５０mlを加え、減圧下で全ての揮発性 物質を除去することにより、反応を止めた。生成物、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ ル−Ｌ−トリプトファン−(Ｎ'−(７−(４'−メチルフェン−１−イル)スルホニ ルオキシ)ヘプチル)アミドを、溶離液として１０−４０％酢酸エチル／ヘキサン を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分離した。この物質は静置 すると結晶化した。ＭＳ：５７２（ＭＨ⁺）。 Ｃ．別法として、乾燥ＤＭＦ（５０ml）中、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ −トリプトファン（５.０g、１６.４５ミリモル）、６−アミノ−１−ヘキサノ ール（２.３１g、１９.７４ミリモル）、および１−ヒドロキシベンゾチアゾー ル・Ｈ₂Ｏ（２.５２g、１６.４５ミリモル）の溶液に、室温でアルゴン下、ＥＤ ＣＩ（４.７３g、２４.６８ミリモル）を加えた。一晩撹拌後、ＤＭＦを高真空 下で除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ml）および１Ｎ ＨＣl（７５ml）間に 分配した。更に有機層を１Ｎ ＨＣl（７５ml）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ ×７５ml）、および最後に塩水（５０ml）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ₄ ）し、蒸発乾固させて、白色泡状物として、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ− トリプトファン−Ｎ'−(６−ヒドロキシヘキシル)アミド６.４５g（９７％）を 得た。ＭＳ：４０４.３(Ｍ＋Ｈ)⁺、を得た。生成物の純度は、分析用ＨＰＬＣに より確認した。 Ｄ．更に処理して、乾燥ピリジン１５０ml中、アルゴン下０℃で、Ｎ−ｔ−ブ トキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−Ｎ'−(６−ヒドロキシヘキシル)アミ ド（５.５g、１３.６４ミリモル）にｐ−トルエンスルホニルクロリド３.９g（ ２０.４６ミリモル）を加えた。均質溶液を同じ温度で一晩撹拌した。水２５ml を用いて反応を止め、過剰のピリジンを減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（ １２０ml）に溶解し、１Ｎ ＨＣl（２×５０ml）、飽和ＨaＨＣＯ₃溶液（５０ml ）および塩水（５０ml）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発濃縮し て、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−(Ｎ'−(６−(４'−メ チルフェン−１−イル)スルホニルオキシ)ヘキシル)アミド(５.７７g、７６％) 、ＭＳ：５５８.３(Ｍ＋Ｈ)⁺、を淡黄色油状物として得た。 Ｅ．水（２５ml）およびテトラヒドロフラン（５０ml）中、５−ヒドロキシト リプトファン（３.５g、シグマ社から入手可能）およびトリエチルアミン（５. ６ml）に、ＢＯＣ−ＯＮ（２−(ｔ−ブトキシ−カルボニルオキシイミノ)−２− フェニルアセトニトリル）を加えた。２.５時間後、テトラヒドロフランを除去 し、１０％Ｎa₂ＣＯ₃（２０ml）を加え、混合物をエーテル（５０ml）で分配し た。水性部を更にエーテル（２０ml）で抽出し、次いで、酢酸エチル（１００ml ）を含有する二相系で、１０％冷ＨＣlを用いて酸性化した。酢酸エチル部を分 離し、水（３０ml）、塩水で洗浄し、無水ＭgＳＯ₄で乾燥し、濃縮して、シロッ プを得た。このシロップを上記実施例１Ｃと同様の方法で、６−アミノ−１−ヘ キサノールと反応させ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−(５−ヒドロキシ)ト リプトファン−Ｎ'−(６−ヒドロキシヘキシル)アミドを得た。この生成物の半 分をＤＭＦ４０mlにとり、室温で一晩、Ｋ₂ＣＯ₃（５g）およびヨードメタン（ １.２g）で処理した。次いで、反応混合物を水（５０ml）と酢酸エチル（８０ml ）間に分配し、有機部をさらに水（２×２０ml）、塩水で洗浄し、無水ＭgＳＯ₄ で乾燥し、油状物になるまで濃縮した。生成物、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル− Ｌ−(５−メトキシ)トリプトファン−Ｎ'−(６−ヒドロキシヘキシル)アミドの 精製をシリカゲルクロマトグラフィーにより行った；¹Ｈ ＮＭＲ：δ（ＣＤＣl₃ ）０.９−１.６（ｍ，ＣＨ₂，８Ｈ）；１.４５（ｓ，９Ｈ）；２.７−３.３（ｍ ，５Ｈ）；３.６（ｔ，２Ｈ）；３.８５（ｓ，３Ｈ）；４.３５（ｍ，１Ｈ）； ５. ３（ブロードのｄ，１Ｈ）；５.８５（ブロードのｔ，１Ｈ）；６.７５−８.３ （ｍ，４Ｈ）；８.７３（ブロードのｓ，１Ｈ）。 Ｆ．同様の方法で、下記化合物を製造する： Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−(５−エトキシ)トリプトファン−Ｎ'−(６ −ヒドロキシヘキシル)アミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−(５−プロポキシ)トリプトファン−Ｎ'−( ６−ヒドロキシヘキシル)アミド； Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−(５−エチル)トリプトファン−Ｎ'−(６− ヒドロキシヘキシル)アミド；および Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−(４−メチル)トリプトファン−Ｎ'−(６− ヒドロキシヘキシル)アミド。 実施例３ 式（Ｈ）の化合物類 Ａ．Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−(Ｎ'−(４'−メチル フェン−１−イル)スルホニルオキシヘプチル)アミド（６.７８g）を、無水テト ラヒドロフラン１.１リットル中ＮaＨ（油中６０％、１.９g）の溶液に、少しず つ加え、一晩撹拌させた。反応混合物を濃縮して、水（１５０ml）およびＣＨ₂ Ｃl₂（１５０ml）に取った。水相は、２.５％ＨＣl（ｐＨ＝３〜４）を用いて僅 かに酸性にし、有機相を分離（３×１５０ml）し、２.５％冷ＨＣl（１５０ml） 、５％ＮaＨＣＯ₃（１５０ml）および塩水（１５０ml）で続けて洗浄した。有機 相を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濾過および濃縮して、緑黄色の半固体物質を得た。シ リカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(１１Ｓ)−１１−Ｎ'−(ベンジル オキシカルボニル)アミノ−１０−オキソ−１,９−ジアザ−トリシクロ[１１.６ .１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１９),１５,１７−テトラエン、融点 ２０８−２０９℃、ＭＳ：４００(Ｍ＋Ｈ)⁺を得た。 Ｂ．別法として、乾燥ＴＨＦ１リットル中、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ −トリプトファン−(Ｎ'−(６−(４'−メチルフェン−１−イル)スルホニルオキ シ)ヘキシル)アミド（５g、８.９７ミリモル）に、アルゴン下０℃で４当量の６ ０％ＮaＨ（１.４４g、３６ミリモル）を１０分にわたり少しずつ加えた。次い で、混合物を室温で一晩撹拌した。生じた黄色混合物を２００mlまで蒸発濃縮し 、蒸留水１リットルを加えた。次いで、混合物を、激しく撹拌しながら、１Ｎ ＨＣlで酸性化した。黄色沈殿物を濾過して集め、高真空状態で一晩、Ｐ₂Ｏ₅で 乾燥した。乾燥粗生成物（８g）をシリカゲル６０でクロマトグラフィーに付し 、ＣＨ₂Ｃl₂中３０％酢酸エチルで溶出して、(１０Ｓ)−１０−Ｎ'−(ベンジル オキシカルボニル)アミノ−９−オキソ−１,８−ジアザ−トリシクロ[１０.６. １.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン１.２g( ３５％)、ＭＳ：３８６(Ｍ＋Ｈ)⁺、融点２２２−２２３℃を白色粉末として得た 。 Ｃ．別法として、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン−(Ｎ'− (６−(４'−メチルフェン−１−イル)スルホニルオキシ)ヘキシル)アミド（１. ２１g、２.１７ミリモル）の試薬級塩化メチレン４５mlの溶液に、４０％水性Ｋ ＯＨ １５mlおよびベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０.６５ミリモル 、１４８mg）０.３当量を加えた。二相混合物を室温で一晩激しく撹拌した。有 機相を分離し、水層を塩化メチレン２５mlで抽出した。集め合わせた有機層を水 （２５ml）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発乾固した。残渣を石油エーテル 中１０％のエーテル中で、０℃で１５分間撹拌し、濾過して、(１０Ｓ)−１０− Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−(９−オキソ−１,８−ジアザ−トリ シクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テ トラエン７９２mg（９３％）を白色粉末として得た。 実施例４ 式（Ｊ）の化合物類 Ａ．(１１Ｓ)−１０−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ−(１０−オキ ソ−１,９−ジアザ−トリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１ ４(１９),１５,１７−テトラエン（８５０mg）を１０％トリフルオロ酢酸の塩化 メチレン溶液５mlに溶解し、１時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去した。 残渣をＣＨ₂Ｃl₂（４０ml）および１Ｎ ＮaＯＨ（４０ml）にとり、分液ロート に移した。有機相を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濾過および濃 縮して、(１１Ｓ)−１０−アミノ−(１０−オキソ−１,９−ジアザトリシクロ[ １１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１９),１５,１７−テトラエン ６５４mgを得た。 Ｂ．別法として、(１０Ｓ)−１０−Ｎ'−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ −(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２ (１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン（０.５ミリモル、１９３mg）を２０ ％ＴＦＡ／ＣＨ₂Ｃl₂（１０ml）中、室温で２時間撹拌した。過剰のＴＦＡおよ び溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（３０ml）に溶解し、１Ｎ ＨＣl （２５ml）、塩水（１０ml）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）した。蒸発乾固させて 、(１０Ｓ)−１０−アミノ−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６. １.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン１４０mg （定量的）、融点１５７−１６０℃、ＭＳ：２８６.２(Ｍ＋Ｈ)⁺を白色泡状物と して得た。 実施例５ 式（Ia）の化合物類 Ａ．(１１Ｓ)−１０−アミノ−(１０−オキソ−１,９−ジアザトリシクロ[１ １.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１９),１５,１７−テトラエン( ６５４mg)およびラセミ４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−ペン タン酸（８００mg）を無水ＤＭＦ３０ml中で撹拌した溶液に、アルゴン下、１− ヒドロキシベンゾトリアゾール(３６０mg)、次いでＥＤＣＩ(９４０mg)を加えた 。 混合物を一晩撹拌させ、次いで、ＤＭＦを減圧下で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃl₂( １００ml)および１.５％冷ＨＣl(１００ml)の混合物に取り、分液ロートに移し た。有機相を分離し、１.５％ＨＣl(１００ml)、５％ＮaＨＣＯ₃(１００ml)およ び塩水(１００ml)で続けて洗浄した。ＣＨ₂Ｃl₂相を乾燥(ＭgＳＯ₄)し、濾過お よび濃縮して、半結晶状生成物、(１１Ｓ)−５−メチル−３−(１０−オキソ− １,９−ジアザトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１ ９),１５,１７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエ ステルを得た。この化合物の２つの個々の立体異性体を、溶離液として酢酸エチ ル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。極性の低 い方の立体異性体は、融点１５４−１５７℃、[α]²⁴ _D＝−４３.９°、ｃ＝２３ .８mg／２mlＣＨＣl₃を有し、極性の高い方の立体異性体は、融点１６８−１７ １℃、[α]²⁴ _D＝−１９.１°、ｃ＝１１.８６mg／２mlＣＨＣl₃を有した。 Ｂ．別法として、乾燥ＤＭＦ（２００ml）中、上記調製した(２Ｒ)−４−メチ ル−２−(ｔ−ブトキシカルボニルメチル)ペンタン酸（２.３９g、１０.４ミリ モル）、ＨＯＢt・Ｈ₂Ｏ（２.５g、１当量）、Ｎ−メチルモルホリン（２.３ml 、２当量）、および(１０Ｓ)−１０−アミノ−(９−オキソ−１,８−ジアザトリ シクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テ トラエン（２.９６g、１当量）の溶液に、アルゴン下、ＥＤＣＩ（３.９６g、２ .０当量）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、次いで、翌朝、ＤＭＦを高 真空下、３５℃で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃl₂（１５０ml）／水（７５ml）間に 分配し、次いで、有機層を０.５Ｎ ＨＣl（２×７５ml）、飽和ＮaＨＣＯ₃（２ ×７５ml）、および最後に塩水（１×７５ml）で洗浄した。ＣＨ₂Ｃl₂層をＮa₂ ＳＯ₄で乾燥後、濾過し、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（石油エ ーテルないし３０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、(３Ｒ,１０Ｓ )−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^{13, 18} ]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカル バモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（３.２４g、６２.７％）を得た。 Ｃ．同様にして、下記式（Ia）の化合物類を製造した： (３Ｒ,１０Ｓ)−４−フェニル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[ １０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン −１０−イルカルバモイル)ブタン酸ｔ−ブチルエステル、ＭＳ：５３２(Ｍ＋Ｈ )⁺； (３Ｒ,１０Ｓ)−４−シクロヘキシル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリ シクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テ トラエン−１０−イルカルバモイル)ブタン酸ｔ−ブチルエステル、ＭＳ：５３ ８(Ｍ＋Ｈ)⁺； (３Ｒ,１０Ｓ)−６−フェニル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[ １０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン −１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル、ＭＳ：５６０(Ｍ＋ Ｈ)⁺；および、 (３Ｒ,１０Ｓ)−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^{1 3,18} ]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカ ルバモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル、ＭＳ：４８４(Ｍ＋Ｈ)⁺；および、 (３Ｒ,１０Ｓ)−２−メトキシカルボニル−５−メチル−３−(９−オキソ−１ ,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８) ,１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸ベンジルエステ ル、ＭＳ：５９０(Ｍ＋Ｈ)⁺。 Ｄ．別法として、乾燥ＴＨＦ（１００ml）中、(２Ｒ)−４−メチル−２−(ｔ −ブトキシカルボニルメチル)ペンタン酸（１g、４.３４ミリモル）に、アルゴ ン下−７８℃で、ＮaＮ(ＴＭＳ)₂（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１０.９ml、２.５当量） を滴下して加え、混合物を１時間撹拌した。ヨードメタン（０.３３ml、１.２当 量）を加え、得られた混合物を、−７８℃から室温で一晩撹拌した。翌日、水（ １００ml）で反応を止めた。エーテル（３×１００ml）で抽出後、水層を酢酸エ チルを用いて集め合わせ、撹拌しながら、４Ｎ ＨＣlをｐＨ＝２まで加えた。塩 化ナトリウムも飽和するまで加え、水層を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出し た。集め合わせた有機抽出物をＮa₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過および濃縮して、(２Ｒ )− ４−メチル−２−((１−メチル−１−ｔ−ブトキシカルボニル)メチル)ペンタン 酸を暗茶色油状物（１g）として得た。この粗製の反応生成物（５００mg）と(１ ０Ｓ)−１０−アミノ−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^{1 3,18} ]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン（３９９mg、０ .７当量）に、乾燥ＤＭＦ中、アルゴン下０℃で、ＨＯＢt−Ｈ₂Ｏ（１.１当量、 ２３４mg）、次いで、ＥＤＣＩ（６６３mg、２.５当量）を加えた。得られた混 合物を０℃から室温で一晩撹拌した。ＤＭＦのほとんどは、６５℃でポンプ蒸留 により除去した。次いで、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ml）に分配した。０.５Ｎ ＨＣl（２×７５ml）、飽和ＮaＨＣＯ₃（２×７５ml）、および塩水（１×７５m l）で洗浄後、有機層をＮa₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗製物を 、石油エーテル中３０％酢酸エチルで溶出する、シリカフラッシュカラムクロマ トグラフィーにより精製して、３つの化合物、(３Ｒ,１０Ｓ)−２−メチル−５ −メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノ ナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモ イル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル、および(３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３− (９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２( １９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン 酸ｔ−ブチルエステルの２つの個々の立体異性体の混合物を得た。更に、精製し て、３つの化合物；白色固体として(３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３−(９−オキ ソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３ (１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチ ルエステル（１３mg）；白色固体として、立体異性体の１：１混合物（５mg）； および(３Ｒ,１０Ｓ)−２−メチル−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジ アザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４, １６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステルの 極性の低い方の立体異性体（１５mg）を分離した；¹Ｈ ＮＭＲ、３００ＭＨz、 溶媒ＣＤＣl₃（極性の低い方の立体異性体）：δ(−０.２)−(−０.０５)（ｍ， １Ｈ）；０.５−０.７（ｍ，１Ｈ）；０.９（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈz，Ｊ＝６.７Ｈz， ６Ｈ）；１. １５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，３Ｈ）；１.１８−１.４（ｍ，３Ｈ）；１.４１（ｓ ，９Ｈ）；１.４５−１.７３（ｍ，４Ｈ）；１.７５−１.８（ｍ，２Ｈ）；２. ５−２.７（ｍ，３Ｈ）；２.８９（ｄｄ，Ｊ＝１０.９Ｈz，Ｊ＝１５Ｈz，１Ｈ ）；３.３４−３.５（ｍ，２Ｈ）；３.９５−４.１（ｍ，１Ｈ）；４.２５−４. ４（ｍ，１Ｈ）；４.７２−４.８２（ｍ，１Ｈ）；５.２２−５.３（ｍ，１Ｈ） ；６.５２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈz，１Ｈ）；６.９１（ｓ，１Ｈ）；７.１３（ｄｄ ，Ｊ＝６.７Ｈz，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ）；７.２２（ｄｄ，Ｊ＝５Ｈz，Ｊ＝７. １Ｈz，１Ｈ）；７.３４（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ）；７.８４（ｄ，Ｊ＝８.４ Ｈz，１Ｈ）。 実施例６ 式（Ib）の化合物類 Ａ．極性の低い方の立体異性体(１１Ｓ)−５−メチル−３−(１０−オキソ− １,９−ジアザトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１ ９),１５,１７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエ ステル（３００mg）を１０％トリフルオロ酢酸／塩化メチレン溶液５mlで扱い、 撹拌させた。２.５時間後、ＴＬＣは、反応が完了したことを示した。全ての揮 発性物質を減圧下で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃl₂（４０ml）に取り、分液ロート に移し、０.５％ＨＣl（４０ml）および塩水（４０ml）で続けて洗浄した。有機 相を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濾過および濃縮して、(１１Ｓ)−５−メチル−３−( １０−オキソ−１,９−ジアザトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３( ２０),１４(１９),１５,１７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサン 酸の極性の低い方の立体異性体を得た。 Ｂ．同様の方法で、(１１Ｓ)−５−メチル−３−(１０−オキソ−１,９−ジア ザトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１９),１５,１ ７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステルの極 性の高い方の立体異性体を加水分解して、(１１Ｓ)−５−メチル−３−(１０− オキソ−１,９−ジアザトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０), １４(１９),１５,１７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサン酸の極 性の高い方の立体異性体を得た。 Ｃ．別法として、(３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジ アザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４, １６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（ ３.２４g、６.５ミリモル）を０℃で９５％ＴＦＡ（水性）（３０ml）に取り、 次いで、２０分間撹拌した。その後、氷浴を除去し、混合物を更に１時間撹拌し た。それを油状物になるまで濃縮後、残渣を酢酸エチル（２５０ml）に取り、水 （７×１５０ml）で洗浄した。有機層をＮa₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発乾固 させて、(３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシ クロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テト ラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸の単一立体異性体２.８３g（９８. ４％収率）；ＭＳ：４４２(Ｍ＋Ｈ)⁺（化合物１）を白色粉末として得た。 Ｄ．同様の方法で、ただし、(３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３−(９−オキソ− １,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１ ８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエ ステルの代わりに、式（Ia）の他の適切な化合物を用いて、下記式（Ib）の化合 物を調製した： (３Ｒ,１０Ｓ)−４−フェニル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[ １０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン −１０−イルカルバモイル)ブタン酸、ＭＳ：４７４（Ｍ−Ｈ）^-； (３Ｒ,１０Ｓ)−４−シクロヘキシル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリ シクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テ トラエン−１０−イルカルバモイル)ブタン酸、ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ）⁺； (３Ｒ,１０Ｓ)−３−シクロヘキシル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリ シクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テ トラエン−１０−イルカルバモイル)プロパン酸、ＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ）⁺； (３Ｒ,１０Ｓ)−６−フェニル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[ １０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン − １０−イルカルバモイル)ヘキサン酸、ＭＳ：５０２(Ｍ−Ｈ)^-； (３Ｒ,１０Ｓ)−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^{1 3,18} ]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカ ルバモイル)ヘキサン酸、ＭＳ：４２６(Ｍ−Ｈ)^-；および、 (３Ｒ,１０Ｓ)−２−アミノ−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザ トリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６ −テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸、ＭＳ：４５７(Ｍ＋Ｈ)⁺； (３Ｒ,１０Ｓ)−２−ヒドロキシ−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジ アザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４, １６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸、ＭＳ：４５８(Ｍ＋Ｈ )⁺；および、 (３Ｒ,９Ｓ)−５−メチル−３−(８−オキソ−１,７−ジアザトリシクロ[９. ６.１.０^12,17]オクタデカ−１１(１８),１２(１７),１３,１５−テトラエン− ９−イルカルバモイル)ヘキサン酸。 Ｅ．(３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシク ロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラ エン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸（１８３mg）を乾燥ＣＨ₂Ｃl₂４０ml に取り、０℃でエタノール（０.５ml、５当量）、次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミ ノピリジン（０.１当量、５mg）、および最後にＥＤＣＩ（２０９mg、５当量） を加えた。得られた溶液を０℃から室温で一晩撹拌した。更にＣＨ₂Ｃl₂（１０ ０ml）を加え、混合物を、０.５Ｎ ＨＣl（２×５０ml）、飽和ＮaＨＣＯ₃（２ ×５０ml）、および最後に塩水（１×５０ml）で洗浄した。有機層をＮa₂ＳＯ₄ で乾燥し、濾過して、蒸発乾固させた。酢酸エチルおよび石油エーテルから再結 晶化して、(３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリ シクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テ トラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸エチルエステル（収量：１０８m g、５５％）、ＭＳ：４７０（Ｍ＋Ｈ）⁺を白色固体として得た。 Ｆ．別法として、上記実施例５Ｄで製造される(３Ｒ,１０Ｓ)−２−メチル− ５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18] ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバ モイル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル（１５mg）の極性の低い方の立体異性体 をＣＨ₂Ｃl₂（２.４ml）およびＴＦＡ（０.６ml）に取り、得られた混合物を室 温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下３５℃で除去した。次いで、酢酸エチルを加 え、溶液を水（３×１０ml）で洗浄した。有機層をＮa₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し 、蒸発乾固させた。酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化して、(３Ｒ,１０Ｓ )−２−メチル−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０ .６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１ ０−イルカルバモイル)ヘキサン酸（７mg）、ＭＳ：４５６.３（Ｍ＋Ｈ）⁺を白 色固体として得た。 Ｇ．同様の方法で、(３Ｒ,１０Ｓ)−２−メチル−５−メチル−３−(９−オキ ソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３ (１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチ ルエステル（上記実施例５Ｄで製造される）の立体異性体の１：１混合物（５mg ）を加水分解して、白色固体３mgを得た；¹ Ｈ ＮＭＲ、３００ＭＨz、溶媒ＣＤＣl₃：δ(−０.５)−(−０.３)（ｍ，１Ｈ ）；０.６−０.８（ｍ，１Ｈ）；０.８−１.０５（ｍ，６Ｈ）；１.０５−１.２ ２（ｍ，２Ｈ）；１.３５（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９Ｈz）；１.４−１.７（ｍ，３Ｈ ）；１.７−１.９５（ｍ，３Ｈ）；２.３−２.４８（ｍ，１Ｈ）；２.５４−２. ７３（ｍ，１Ｈ）；２.８−３.０（ｍ，２Ｈ）；３.３８−３.５（ｍ，１Ｈ）； ３.５２−３.７２（ｍ，１Ｈ）；３.８−３.９８（ｍ，１Ｈ）；４.３４−４.４ ５（ｍ，１Ｈ）；４.７−４.８４（ｍ，１Ｈ）；５.０−５.０８（ｍ，１Ｈ）； ６.８（ｄ，１Ｈ）；７.１５−７.２５（ｍ，１Ｈ）；７.２５−７.３２（ｍ， １Ｈ）；７.３５（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz，１Ｈ）；７.８８（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈz）。 Ｈ．別法として、(３Ｒ,１０Ｓ)−２−メトキシカルボニル−５−メチル−３ −(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２ (１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)へキサン 酸ベンジルエステルをエタノール（３５ml、若干加熱を要する）に取り、ギ酸ア ンモニウム（１６４２mg、３当量）、次いで、１０％パラジウム活性炭（１００ mg）を加えた。アルゴン下室温で３時間撹拌後、反応が完了した。混合物を１cm のセライトベッドを通して吸引濾過し、次いで、濃縮して、ＭeＯＨを加え、綿 栓を通して濾過した。濃縮後、ＣＨ₂Ｃl₂を残渣に加え、激しく撹拌し、次いで 、濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル／石油エーテルから再結晶化して、(３ Ｒ,１０Ｓ)−２−メトキシカルボニル−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８− ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４ ,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸（収量：１４０mg）、 ＭＳ：５００.３(Ｍ＋Ｈ)⁺を白色固体として得た。 Ｉ．(３Ｒ,１０Ｓ)−２−メトキシカルボニル−５−メチル−３−(９−オキソ −１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３( １８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸をエタノー ル（２５ml）に取り、次いで、１Ｎ ＬiＯＨ（０.３ml、３当量）を滴下して加 えた。生じた均質溶液を室温で３時間撹拌した。ほとんどのエタノールを減圧下 ３０℃で除去した。次いで、水（５ml）と酢酸エチル（３０ml）を加え、撹拌し ながら、ｐＨ＝２になるまで４Ｎ ＨＣlを加えた。酢酸エチル層を更に塩水で洗 浄し、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。逆相ＨＰＬＣにより精製 して、(３Ｒ,１０Ｓ)−２−カルボキシ−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８ −ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１ ４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸４７mg、ＭＳ：４８ ４.５(Ｍ−Ｈ)^-を白色固体として得た。 実施例７ 式（Ic）の化合物類 Ａ．無水ＤＭＦ（２０ml）中、(１１Ｓ)−５−メチル−３−(１０−オキソ− １,９−ジアザトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１ ９),１５,１７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサン酸の極性の低い 方の立体異性体（２１０mg）および５−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水化物 （１０９mg）の溶液を、アルゴン下、０℃まで冷却した（氷浴）。この混合物に 、ＥＤＣＩ（２８２mg）を加え、０.５時間撹拌を続けた。Ｏ−ベンジル−ヒド ロキシルアミン（０.２７ml）を溶液に加え、反応混合物を室温まで一晩暖めさ せた。揮発性物質を全て減圧下で除去した。残渣をＣＨ₂Ｃl₂（１００ml）およ び２０％ＨＣl（１００ml）に取り、分液ロートに移した。有機相を分離し、水 相をＣＨ₂Ｃl₂（２×１００ml）で洗浄した。次いで、有機物質を５％ＮaＨＣＯ₃ 、塩水で続けて洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、濾過および濃縮して、(１１Ｓ) −Ｎ−ベンジルオキシ−５−メチル−３−(１０−オキソ−１,９−ジアザトリシ クロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１９),１５,１７−テト ラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサンアミドを結晶状生成物として得た。 更にこの生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで熱酢酸エチル／ ＣＨ₂Ｃl₂からの結晶化により精製して、融点２３２−２３３℃を有する極性の 高い方の立体異性体の化合物、および融点２５１−２５３℃を有する極性の低い 方の立体異性体の化合物を得た。 Ｂ．別法として、ＤＭＦ（２００ml）中、(３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３−( ９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１ ９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸 （２.５g、５.８２ミリモル）、ＨＯＢtＨ₂Ｏ（０.８９g、１当量）、およびＯ −ベンジルヒドロキシルアミン（２.２ml、３当量）の溶液に、０℃で、ＥＤＣ Ｉ（２.７７g、２.５当量）を加えた。次いで、得られた混合物を一晩撹拌した 。ＤＭＦを６５℃でポンプ蒸留により除去した。その後、残渣にメタノール（１ ４ml）、次いでエーテル（１４０ml）を加えた。０℃で撹拌しながら、０.５Ｎ ＨＣl（１４０ml）を加え、更に石油エーテル（１４０ml）を加えた。混合物を ０℃で１５分間撹拌し、次いで、白色固体を吸引濾過し、続いて、水（１００ml ）、更に１：１エーテル／石油エーテル（１００ml）で洗浄した。真空下（Ｐ₂ Ｏ₅）３時間乾燥し、(３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−５−メチル−３−( ９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１ ９),１３(１ ８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサンアミドを白色固 体（２.７g、８４.９％）として得た。 Ｃ．同様の方法で、ただし、(３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３−(９−オキソ− １,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１ ８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸の代わりに、 適切に置換された式（Ib）の化合物を用いて、下記式（Ic）の化合物を調製した ： (３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−２−メトキシカルボニル−５−メチル −３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ− １２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキ サンアミド、ＭＳ：６０５.３(Ｍ＋Ｈ)⁺； (３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−６−フェニル−３−(９−オキソ−１, ８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８), １４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサンアミド、ＭＳ：６０ ９(Ｍ＋Ｈ)⁺； (３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリ シクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テ トラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサンアミド、ＭＳ：５３３(Ｍ＋Ｈ)⁺。 実施例８ 式（Id）の化合物類 Ａ．エタノール／テトラヒドロフラン（３５０ml、２：１）中、(１１Ｓ)−Ｎ −ベンジルオキシ−５−メチル−３−(１０−オキソ−１,９−ジアザトリシクロ [１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１９),１５,１７−テトラエ ン−１１−イルカルバモイル)ヘキサンアミドの極性の高い方の立体異性体（９ ０mg）の溶液に、１０％パラジウム炭素（３０mg）を加えた。これを一定流の水 素ガスを泡立たせながら、撹拌した。３時間後、ＴＬＣ（１０％ＣＨ₃ＯＨ／Ｃ Ｈ₂Ｃl₂）は、反応が完了したことを示した。この物質をセライトベッドを通し て濾過（３×）し、減圧下で、ほぼ乾燥した残渣になるまで濃縮した。塩化メチ レン（１５ml）を加え、これを再度減圧下で、ほぼ乾燥するまで濃縮し、この操 作を繰り返した。残渣に、メタノール３、４滴、更に塩化メチレン（１５ml）を 加えた。これを冷却（氷浴）しながら撹拌し、エーテル（５ml）、次いでヘキサ ン（２ml）を加えた。結晶状物質がゆっくり生成してくるので、これを濾過して 集め、(１１Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−３−(１０−オキソ−１,９−ジ アザトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１９),１５, １７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサンアミドの極性の高い方の 立体異性体、融点１９７−２０１℃、[α]²³ _D＝−８５.１°（３.５mg／１.０ml ＤＭＳＯ）（化合物２）を５０mg得た。 Ｂ．同様の方法で、ただし、(１１Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−５−メチル−３ −(１０−オキソ−１,９−ジアザトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１ ３(２０),１４(１９),１５,１７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサ ンアミドの極性の高い方の立体異性体の代わりに、極性の低い方の立体異性体を 用いて、(１１Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−３−(１０−オキソ−１,９− ジアザトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１９),１５ ,１７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサンアミドの極性の低い方の 立体異性体、融点２１２−２１６℃、[α]²³ _D＝−３８.５°（４.７mg／１.０ml ＣＨ₃ＯＨ）を生成した。 Ｃ．別法として、(３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−５−メチル−３−(９ −オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９ ),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサンアミ ド（１.０g、１.８３ミリモル）を、エタノール（５００ml）中、２０％ＴＨＦ の溶液に取り、次いでパラジウム活性炭（２００mg）を少しずつ加えた。得られ たスラリーを、Ｈ₂ガスを溶液に穏やかに泡立たせながら、撹拌した。４時間後 、反応混合物をセライトベッド（１.５cm）を通して吸引濾過し、濾液を濃縮し 、次いで、メタノール（３０ml）に取り、綿栓を通して濾過した。メタノール／ 酢酸エチル／エーテル／石油エーテルから再結晶化して、(３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ− ヒ ドロキシ−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６. １.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０− イルカルバモイル)ヘキサンアミド（７６８mg、９２％）、ＭＳ：４５５(Ｍ−Ｈ )⁺を得た。 Ｄ．同様の方法で、ただし、(３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−５−メチ ル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ −１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘ キサンアミドの代わりに、適切な式（Ic）の化合物を用いて、下記式（Id）の化 合物を調製した： (３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニル−５−メチル−３ −(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２ (１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン アミド、ＭＳ：５１５(Ｍ＋Ｈ)⁺； (３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−６−フェニル−３−(９−オキソ−１,８− ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４ ,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサンアミド、ＭＳ：５１７( Ｍ−Ｈ)⁺； (３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−２−アミノカルボニル−５−メチル−３−( ９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１ ９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサンア ミド、ＭＳ：４８３(ＭＨ⁺)−Ｈ₂Ｏ； (３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシク ロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラ エン−１０−イルカルバモイル)ヘキサンアミド、ＭＳ：４４３(ＭＨ⁺)；および 、 (３Ｒ,９Ｓ)−５−メチル−３−(８−オキソ−１,７−ジアザトリシクロ[９. ６.１.０^12,17]オクタデカ−１１(１８),１２(１７),１３,１５−テトラエン− ９−イルカルバモイル)ヘキサンアミド。 実施例９ 式（Ie）の化合物類 Ａ．乾燥ＤＭＦ（３０ml）中、４−メチル−２−アセチルチオメチルペンタン 酸（６１２mg、３ミリモル）、(１０Ｓ)−１０−アミノ−(９−オキソ−１,８− ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４ ,１６−テトラエン（４２７mg、１.５ミリモル）、およびＨＯＢt・Ｈ₂Ｏ（２３ ０mg、１.５ミリモル）の溶液に、アルゴン下、室温で、ＥＤＣＩ（８６３mg、 ４.５ミリモル）を一部ずつ加えた。一晩撹拌後、ＤＭＦを高真空下、３０℃で 除去し、黄色がかった半固体を得た。これを酢酸エチル（５０ml）に溶解し、１ Ｎ ＨＣl（３０ml）、５％ＮaＨＣＯ₃溶液（３０ml）、最後に塩水（３０ml）で 洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発乾固させた。得られた淡黄色油状 物を石油エーテル中５０％エーテル（４０ml）中で撹拌し、(１０Ｓ)−２−アセ チルチオメチル−４−メチル−Ｎ−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１ ０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン− １０−イル)ペンタンアミド６００mg（８５％）を１：１立体異性体混合物とし て得た。立体異性体混合物をフラッシユカラムクロマトグラフィー（ＬＰＳ−２ ）で分離し、石油エーテル中２０％酢酸エチルで溶出し、極性の低い方の立体異 性体、融点２２６℃、および極性の高い方の立体異性体、融点２２０℃を得た。 実施例１０ 式（If）の化合物類 Ａ．メタノール１０ml中、(１０Ｓ)−２−アセチルチオメチル−４−メチル− Ｎ−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１ ２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イル)ペンタンアミド（５ ０mg、０.１０６ミリモル）の溶液に、アルゴン下０℃で濃ＮＨ₄ＯＨ ０.５mlを 加えた。反応混合物を０℃（ＮＨ₄ＯＨ添加後、氷浴を取り除いた）から室温で 撹拌し、更に、室温で１時間貯蔵した。過剰のメタノールを減圧下で除去し、白 色固体残渣を得た。残渣を酢酸エチル（３０ml）および０.１Ｎ ＨＣl（１５ml ）の間に分配した。有機層を塩水（１５ml）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸 発 乾固させた。固体残渣を５０％エーテル／石油エーテル中で撹拌し、濾過して、 (１０Ｓ)−２−メルカプトメチル−４−メチル−Ｎ−(９−オキソ−１,８−ジア ザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１ ６−テトラエン−１０−イル)ペンタンアミドの極性の高い方の立体異性体、融 点２２４℃（化合物３）を、白色粉末として、４１mg（９０％）得た。 実施例１１ 式（HH）の化合物類 Ａ．２５℃水浴中、４−メチルペンタン酸（２５g、０.２１５ミリモル）に、 塩化チオニル（２０.４ml、１.３g）をゆっくりと加えた。次いで、混合物をア ルゴン下５０℃で３時間（気体の放出が止まるまで）加熱した。粗反応混合物を 大気圧で蒸留して、４−メチルペンタノイルクロリド（２５.３g、８７.３％） 、沸点１４３℃を得た。 Ｂ．同様の方法で、ただし、４−メチルペンタン酸の代わりに、５−フェニル ペンタン酸（５g）を用いて、５−フェニルペンタノイルクロリド、沸点９１− ９３℃（４.４g）を無色液体として調製した。 実施例１２ 式（Ｎ）の化合物類 Ａ．トルエン（２００ml）中、６０％ＮaＨ（８３６mg、１.５当量）の懸濁液 に、アルゴン下室温で、Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム（３.０g、３. ９ミリモル）を少しずつ加えた。混合物を室温で１時間激しく撹拌した。次いで 、この溶液に、４−メチルペンタノイルクロリドを０℃で注意深く滴下して加え た。反応物を室温で３時間撹拌後、水１０mlを加えて反応を止め、エーテル７０ mlを加えた。反応混合物を、まず０.５ＮＨＣl（２×５０ml）、次いで、５％Ｋ₂ ＣＯ₃（３×５０ml）、最後に塩水（１×５０ml）で洗浄した。有機層をＭgＳ Ｏ₄で乾燥し、濾過し、および蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィー（溶 離液として１：６酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、Ｎ−４−メチル ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム（３.３９g、７８％） を得た。 Ｂ．同様の方法で、ただし、４−メチルペンタノイルクロリドの代わりに、適 切なクロリドを用いて、下記式（Ｎ）の化合物類を調製した： Ｎ−３−フェニルプロパノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム、 ＭＳ：３４７（Ｍ⁺）； Ｎ−５−フェニルペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム、 ＭＳ：３７５（Ｍ⁺）； Ｎ−ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム、ＭＳ：３００( Ｍ＋Ｈ)⁺。 実施例１３ 式（Ｑ）の化合物類 Ａ．乾燥ＴＨＦ７５ml中、Ｎ−４−メチルペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０ −カンファースルタム（３.３９g、１０.８ミリモル）の溶液に、アルゴン下− ７８℃で、ＮaＮ(ＴＭＳ)₂（ＴＨＦ中１.０Ｍ、１１.３４ml、１.０５当量）を ５分にわたり滴下して加えた。−７８℃で１時間撹拌後、混合物にヘキサメチル ホスホルアミド（５ml）、次いでｔ−ブチルブロモアセテート（５.２ml、３当 量）を加え、その後、テトラｎ−ブチルアンモニウムヨージド４００mgを一部ず つ加えた。得られた溶液をアルゴン下−７８℃で一晩維持した。翌朝、水（１０ ０ml）を加えて、反応を止め、次いで、エーテル（３×１００ml）で抽出した。 集めたエーテル層を塩水で洗浄し、次いで、Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過して、濃 縮した。カラムクロマトグラフィー（溶離液として５：９５酢酸エチル／石油エ ーテルないし１０：９０酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、Ｎ−(４ −メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル)ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１ ０−カンファースルタム（４g、８６.５％）を得た。 Ｂ．同様の方法で、ただし、Ｎ−４−メチルペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１ ０−カンファースルタムの代わりに、適切な式（Ｎ）の化合物を用いて、下記式 （Ｑ）の化合物類を調製した： Ｎ−(３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル)プロパノイル−Ｌ− (＋)−２,１０−カンファースルタム、ＭＳ：４６１（Ｍ⁺）； Ｎ−(５−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル)ペンタノイル−Ｌ− (＋)−２,１０−カンファースルタム、ＭＳ：４９０(Ｍ＋Ｈ)⁺； Ｎ−(２−ｔ−ブトキシカルボニルメチル)ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０ −カンファースルタム、ＭＳ：４１４(Ｍ＋Ｈ)⁺。 実施例１４ 式（Ka）の化合物類 Ａ．５０％水性ＴＨＦ（１５０ml）中、Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシ カルボニルメチル)ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタム（５ .４５g、１２.７ミリモル）をアルゴン下０℃で撹拌した溶液に、ＬiＯＨ−Ｈ₂ Ｏ結晶（２.１４g、４当量）、次いで、３０％Ｈ₂Ｏ₂（１１.５ml）を加えた。 その後、氷浴を取り除き、生じた乳液を、それが透明になるまで３時間撹拌した 。ほとんどのＴＨＦを減圧下３５℃で除去した。その後、ＣＨ₂Ｃl₂（１５０ml ）を加え、撹拌しながら、４Ｎ ＨＣlをｐＨ＝２になるまで加えた。ＮaＣlを加 えた後、更に、水層をＣＨ₂Ｃl₂（３×１５０ml）で抽出した。減圧下３５℃で ＣＨ₂Ｃl₂を除去し、次いで、残渣を酢酸エチル（１５０ml）に取った。その後 、この溶液を５％Ｋ₂ＣＯ₃（３×５０ml）で抽出し、集め合わせた抽出物をエー テル（５０ml）で洗浄した。そうして、ＣＨ₂Ｃl₂を水層に加え、ＮaＣlととも に撹拌しながら、水層をＣＨ₂Ｃl₂（３×７０ml）で抽出し、集め合わせた抽出 物をＮa₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過および濃縮して、(２Ｒ)−４−メチル−２−ｔ− ブトキシカルボニルメチルペンタン酸（２.９５g、定量的収率）を無色油状物と して得た。 Ｂ．同様の方法で、ただし、Ｎ−(４−メチル−２−ｔ−ブトキシカルボニル メチル)ペンタノイル−Ｌ−(＋)−２,１０−カンファースルタムの代わりに、適 切な式（Ｑ）の化合物を用いて、下記式（Ka）の化合物類を調製した： (２Ｒ)−３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルプロパン酸、ＭＳ ：２６５(Ｍ＋Ｈ)⁺； (２Ｒ)−５−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタン酸、ＭＳ ：２９３(Ｍ＋Ｈ)⁺； (２Ｒ)−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルペンタン酸（無色油状物、１.０ ９g）。 Ｃ．(２Ｒ)−３−フェニル−２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルプロパン酸（ ５５mg）を氷酢酸（２０ml）に取り、ＰtＯ₂（２５mg）を酢酸中に加えた。次い で、ビーカーをパール式ボンベ（Parr bomb）中に置き、空気を抜いて、１００p siのＨ₂で満たした。３日間撹拌後、混合物を１cmセライトベッドを通して吸引 濾過した。次いで、濾液を濃縮して、黄色油状物、(２Ｒ)−３−シクロヘキシル −２−ｔ−ブトキシカルボニルメチルプロパン酸（５６mg）、ＭＳ：２６９(Ｍ −Ｈ)^-にした。 実施例１５ 式（Ｒ）の化合物 ３Ｎ ＨＢｒ（水性）５７０ml中、Ｄ−ロイシン（５０g、０.３８１モル）の 溶液に、０℃で亜硝酸ナトリウム（４２g、１.６当量）を一部ずつ１時間１５分 にわたって加えた。更に、反応物を０℃で３時間撹拌し、次いで、エーテル（１ ０００ml）で抽出した。エーテル層を水（２×５００ml）で洗浄後、ＭgＳＯ₄で 乾燥して、濃縮した。その後、赤色シロップをクロロホルム(３×２００ml)で共 蒸発させて、色を除去し、次いで、それをポンプで取り出して、(２Ｒ)−２−ブ ロモ−４−メチルペンタン酸を一定重量７１.３gを有する無色油状物として得た 。 実施例１６ 式（Ｓ）の化合物 ジクロロメタン（８０ml）に、イソブテンを凝縮し、容量を２倍にした（−５ ０℃、ＣＨＣl₃／ドライアイスで）。この溶液に、(２Ｒ)−２−ブロモ−４−メ チルペンタン酸（２８g、１４３.６ミリモル）を加え、−４０℃から−５０℃の 温度に維持して、濃硫酸（１ml）を滴下して加えた。次いで、反応物を２０時間 かけて室温まで暖めた。次いで、溶液を濃縮し、その後、更に塩化メチレン（３ ００ml）を加え、続いて、飽和ＮaＨＣＯ₃（２×１００ml）、次いで、水（２× １００ml）で洗浄した。Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥後、有機層を濾過し、濃縮して、黄色 油状物を得た。これを蒸留して、(２Ｒ)−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸ｔ −ブチルエステル２３gを透明無色油状物として得た。 実施例１７ 式（Ｕ）の化合物 乾燥ＤＭＦ（１００ml）中、マロン酸ベンジルメチル（２.１３ml、１当量） 、およびカリウムｔ−ブトキシド（１.３６ｇ、１当量）に、０℃で、ＤＭＦ５ ０ml中、(２Ｒ)−２−ブロモ−４−メチルペンタン酸ｔ−ブチルエステル（２. ８９g、１１.５ミリモル）を１時間かけて滴下して加えた。次いで、生じた溶液 を０℃で３日間撹拌した。次いで、反応混合物をエーテル（１５０ml）と飽和塩 化アンモニウム（８０ml）の間に分配した。生じた混合物をセライトを通して吸 引濾過し、二相を分離した。次いで、水層を更にエーテル（３×１００ml）で抽 出し、集め合わせたエーテル抽出物を水（６×１００ml）で洗浄した。ＭgＳＯ₄ で乾燥後、有機層を濾過し、蒸発乾固させた。フラッシュカラムクロマトグラフ ィー（４：９６酢酸エチル／石油エーテルで溶出する）により精製して、(２Ｒ) −２−[(１−メトキシカルボニル−１−ベンジルオキシカルボニル)メチル]−４ −メチルペンタン酸ｔ−ブチルエステル（２.５５g）、ＭＳ：３２２(Ｍ−アセ トン)+を透明無色油状物として得た。 実施例１８ 式（Kb）の化合物 (２Ｒ)−２−[(１−メトキシカルボニル−１−ベンジルオキシカルボニル)メ チル]−４−メチルペンタン酸ｔ−ブチルエステルを、室温で、８０％ＴＦＡ（ 水性）５mlに取り、ＴＬＣで追跡しながら１.５時間撹拌した。反応が３０％だ け完了したら、更にＴＦＡ（１０ml）を加えた。１／２時間内に、反応は完了し た。ＴＦＡを、高真空下４５℃で除去し、残渣を酢酸エチルに取り、水（５×３ ０ml）で洗浄した。Ｎa₂ＳＯ₄で乾燥後、酢酸エチル層を濾過、および濃縮し、 ポンプで取り出し（pumped）て、(２Ｒ)−２−[(１−メトキシカルボニル−１− ベンジルオキシカルボニル)メチル]−４−メチルペンタン酸、ＭＳ：３２２(Ｍ⁺ )(１.６８g)を固体として得た。 実施例１９ 式（Ｗ）の化合物 結晶状のホスフィン酸（８.４g、０.１３モル）をそのままの（neat）トリエ チルオルソホルメート（２２ml、０.２０モル）中、室温で９０分間撹拌した。 次いで、これをカニューレを介して、エチルイソブチルアクリレート（８g、０. ０３６モル）およびテトラメチルグアニジン（４.５ml、０.０３６モル）を１０ 分間０℃まで冷却しておいた撹拌溶液に移した。氷浴を取り除き、反応物を４時 間撹拌した。混合物をジエチルエーテル２００mlで希釈し、溶液を１Ｎ ＨＣl（ １００ml）、水（４×１００ml）、塩水（１００ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ ムで乾燥させた。減圧下で蒸発濃縮して、２−(エトキシ)−ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタン酸エチルエステル、ＭＳ：３４９(Ｍ−Ｈ₂Ｏ)⁺を僅かに 黄色の油状物として８.１５g得た。 実施例２０ 式（Ｘ）の化合物 粗製２−(エトキシ)−ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエ ステル（２６ｇ）をＴＨＦ／ＣＨ₂Ｃl₂（５０／５０）６００mlに溶解し、０℃ まで冷却した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（３２ml）およびビス−( トリメチルシリル)アセトアミド９０.８mlを溶液に加え、生じた混合物を２０分 間撹拌し、その後、パラホルムアルデヒド（５.５g）を加えた。溶液を室温にし 、３７℃で１８時間加熱した。溶媒を蒸発除去し、生じた油状物を酢酸エチル２ ００mlに溶解した。溶液を１Ｎ ＨＣl ５０ml（２×）、塩水５０ml（２×）で 洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、濾過し、蒸発させて、２−(エトキシ)(ヒドロキシ メチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエステル、ＭＳ： ２８１（ＭＨ⁺）をかすかに黄色の油状物として１９.３g得た。 実施例２１ 式（Ｙ）の化合物類 Ａ．２−(エトキシ)(ヒドロキシメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペ ンタン酸エチルエステル（５g）をＣＨ₂Ｃl₂ ２０mlに溶解し、−２０℃まで冷 却した（全く同一のものを二つ用意する）。メタンスルホニルクロリド（１.５m l）およびトリエチルアミン（３.０ml）をこの溶液に滴下して加えた。１５分後 、浴を取り外し、反応を室温で３ ¹/₂時間放置した。次いで、各溶液を２％冷Ｈ Ｃl１０ml、ＮaＨＣＯ₃（飽和）１０ml、塩水１０mlで洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥 し、濾過し、蒸発濃縮して、２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホ スフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエステル１２.８g（合わせた 収量）を得た。 Ｂ．同様の方法で、ただし、メタンスルホニルクロリドの代わりに、ｐ−トル エンスルホニルクロリドを用いて、２−(エトキシ)(ｐ−トルエンスルホニルオ キシメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエステルを調 製した。 実施例２２ 式（AA）の化合物類 Ａ．水素化ナトリウム(１.５２g、(６０％))および２−キノリンチオール６g を、ＤＭＦ５０ml中０℃で一緒に撹拌した。最初のＨ₂放出がおさまった後、混 合物を室温で２ ¹/₂時間撹拌した。次いで、混合物を０℃まで冷却し、ＤＭＦ １０ml中、２−(エトキシ)(メタンスルホニルオキシメチル)ホスフィノイルメチ ル−４−メチルペンタン酸エチルエステル（１２.８g）をカニューレを介して加 え、次いで、生じた混合物を１８時間撹拌し、ゆっくりと室温まで暖めた。ＤＭ Ｆを蒸発除去し、残渣を酢酸エチル５０mlに溶解し、Ｈ₂Ｏ ５０ml（２×）、塩 水（５０ml）で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥し、黄色半固体になるまで蒸発濃縮した 。溶出用に１０％酢酸エチル／ヘキサンないし８０％酢酸エチル／ヘキサンを用 いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−(エトキシ)(キノリン −２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペンタン酸エチルエ ステル（Ｒｆ０.３５、８０％酢酸エチル／ヘキサン）、ＭＳ：４２４(ＭＨ⁺)、 １０gを得た。 Ｂ．同様の方法で、ただし、２−キノリンチオールの代わりに、１−ナフタレ ンチオール、２−ナフタレンチオール、またはチオフェノールを用いて、下記式 （AA）の化合物を調製した： ２−(エトキシ)(ナフト−１−イルチオメチル）ホスフィノイルメチル−４− メチルペンタン酸エチルエステル； ２−(エトキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−メ チルペンタン酸エチルエステル；および、 ２−(エトキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペン タン酸エチルエステル。 実施例２３ 式（BB）の化合物類 Ａ．２−(エトキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル− ４−メチルペンタン酸エチルエステル（４.５g）をＴＨＦ１００mlに溶解し、２ Ｎ ＮaＯＨ１２.５mlを十分量のメタノールと一緒に加えて、溶液を均質にした した。１８時間後、ＴＨＦを蒸発除去し、残渣をＨ₂Ｏ５０mlに希釈し、酢酸エ チル５０mlで洗浄した。次いで、水相をｐＨ４まで酸性化し、生成物を酢酸エチ ル５０ml（２×）で洗浄した。酢酸エチルを塩水２０mlで洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾 燥し、蒸発濃縮して、２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフ ィノイルメチル−４−メチルペンタン酸、ＭＳ：３６８(ＭＨ⁺)、３.８gを黄色 油状物として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記式（BB）の化合物を調製した： ２−(ヒドロキシ)(ナフト−１−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４− メチルペンタン酸； ２−(ヒドロキシ)(ナフト−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４− メチルペンタン酸；および、 ２−(ヒドロキシ)(フェニルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４−メチルペ ンタン酸。 実施例２４ 式（BB）の化合物の分割 ２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４ −メチルペンタン酸（５.３ｇ）を温エタノール（無水）５０mlに溶解し、(−) −シンコニジン４.２gを加えた。室温で３０分後、塩が沈殿し始めた。フラスコ をホイルで包み、２日間静置した。その後、塩を吸引濾過により除去し、濾液を 黄色泡状になるまで蒸発濃縮した。塩および濾液をそれぞれ、酢酸エチル１００ mlに溶解し、続いて、１％ＨＣlで洗浄して、ｐＨを４以上に保ちながらシンコ ニジンを除去した。両方の溶液をそれぞれ、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発濃縮して 、単一立体異性体２.４g、[α]²⁴ _D＝＋１０.６８°（メタノール（２ml）中９. ７３mg）、および他の単一立体異性体２.５g、[α]²⁴ _D＝−８.７０°（メタノー ル（２ml）中９.８８mg）を得た。 実施例２５ 式（Ig）の化合物 ２−(ヒドロキシ)(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフィノイルメチル−４ −メチルペンタン酸の単一立体異性体（３００mg、０.８１ミリモル）および１, １'−カルボニルジイミダゾール（１７４mg、１.０ミリモル）をＴＨＦ６ml中０ ℃で１ ¹/₂時間撹拌した。(１０Ｓ)−１０−アミノ−(９−オキソ−１,８−ジア ザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１ ６−テトラエン（２７０mg、０.９５ミリモル）をこの溶液に加え、生じた混合 物を室温まで暖めて、次いで、１８時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発除去し、残渣を 酢酸エチル６０mlに溶解した。酢酸エチルをＨ₂Ｏ １０ml、塩水１０mlで洗浄し 、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、蒸発濃縮して、(１０Ｓ)−[４−メチル−２−(９−オキ ソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３ (１８),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ペンチル](キノリン −２−イルチオメチル)ホスフィン酸を黄色油状物として得た。溶離液としてア セトニトリルおよび５０mmＮＨ₄ＯＡc緩衝液の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣにより 、精製を行った。極性の高い方の立体異性体（３０mg）を４１％アセトニトリル で分離し、極性の低い方の立体異性体（１０mg）を４３％アセトニトリルで分離 した。画分を凍結乾燥して、オフホワイト色粉末、ＭＳ：６３５(ＭＨ⁺)(化合物 ４)とした。 実施例２６ 式（Ih）の化合物 (３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１ ０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン− １０−イルカルバモイル)ヘキサン酸（２００mg、０.４５ミリモル）を氷酢酸１ ０mlに溶解し、パー反応器（Parr reactor）中、Ｐt₂Ｏ（６０mg）の存在下、１ ００psi Ｈ₂圧、室温で、１５時間水素化した。アルゴンガスを反応混合物中に １５分間泡立たせ、触媒（Ｐt₂Ｏ）を（円錐状のセライトを通して）濾去した。 透明な濾液を蒸発乾固させ、更に、トルエンと共に２回共蒸発させて、定量的収 率で(３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[ １０.６.１.０^13,18]ノナデカン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸、ＭＳ： ４４８(Ｍ−Ｈ)^-を白色固体として得た。 実施例２７ 式（Ii）の化合物 乾燥ＤＭＦ１０ml中、(３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８ −ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカニルカルバモイル)ヘキサン 酸、およびＯ−ベンジルヒドロキシルアミン（５当量、２.２５ミリモル、２７ ７mg）に、室温で、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ₂Ｏ（２当量、０.９ ミリモル、１２２mg）およびＥＤＣＩ（５当量、２.２５ミリモル、４３１mg） を加えた。得られた透明の反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を高真空下、 室温で除去し、残渣を酢酸エチル（１５ml）および１Ｎ ＨＣl（１５ml）の間に 分配した。酢酸エチル層を更に、１Ｎ ＨＣl（１５ml）で抽出した。集め合わせ た水性抽出物を４Ｎ ＮaＯＨでｐＨ１０まで塩基性にし、ＮaＣlで飽和し、ＣＨ₂ Ｃl₂（３×１５ml）で抽出した。集め合わせたＣＨ₂Ｃl₂抽出物を乾燥（ＭgＳ Ｏ₄）し、濾過し、蒸発乾固させて、半固体を得た。半固体を０℃で３０分間、 エーテル（１０ml）中で撹拌し、濾過して、(３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ− ５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18] ノナデカニルカルバモイル)ヘキサンアミド、ＭＳ：５５５(Ｍ＋Ｈ)⁺を白色粉末 として、８５mg（３４％）得た。 実施例２８ 式（Ij）の化合物 (３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８ −ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカン−１０−イルカルバモイル )ヘキサンアミド（７５mg、０.１３５ミリモル）を、１０％Ｐd−Ｃ（３５mg） の存在下、無水エタノール（５ml）中、Ｈ₂圧１atmで２時間水素化した。アルゴ ンガスを反応混合物中に１０分間泡立たせ、反応混合物を円錐状のセライトを通 して濾過した。セライト上の触媒を更に、エタノール５mlで洗浄した。集め合わ せた濾液を蒸発乾固させ、固体残渣を得た。固体をエーテル中５％ＭeＯＨ １０ ml中、０℃で３０分間撹拌し、濾過して、(３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５ −メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノ ナ デカン−１０−イルカルバモイル)ヘキサンアミド、ＭＳ：４６５(Ｍ＋Ｈ)⁺をオ フホワイト色粉末として５７mg（９１％）得た。 実施例２９ 式（DD）の化合物 乾燥ＤＭＦ（１５ml）中、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルトリプトファン（３ミ リモル、９１４mg）およびＮ−メチルエタンジアミン（３.６ミリモル、０.２７ g、０.３２ml）に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・Ｈ₂Ｏ（３ミリモル、 ４５９mg）およびＥＤＣＩ（４.５ミリモル、８６３mg）を加えた。混合物をア ルゴン下室温で一晩撹拌し、過剰の溶媒（ＤＭＦ）を高真空下３５℃で除去した 。残渣を酢酸エチル（４０ml）に溶解し、付加生成物を１Ｎ ＨＣl（３×２５ml ）に抽出した。集め合わせた水性抽出物を固体Ｋ₂ＣＯ₃で塩基性にし、酢酸エチ ル（３×２５ml）で抽出した。集め合わせた有機抽出物を塩水（３０ml）で洗浄 し、乾燥（ＭgＳＯ₄）させた。蒸発乾固させて、ＨＰＬＣにより純粋な生成物、 Ｎ'−ｔ−ブトキシカルボニルトリプトファン−Ｎ−((メチル）アミノエチル)− アミド９２０mg（８５％）を白色泡状物として得た。 実施例３０ 式（EE）の化合物 塩化メチレン（７５ml）および４０％ＫＯＨ（５０ml）中、Ｎ'−ｔ−ブトキ シカルボニルトリプトファン−Ｎ−(（メチル)アミノエチル)−アミド（２g、５ .５５ミリモル）およびトランス−１,４−ジクロロブト−２−エン（８.３２ミ リモル、１.０４g、０.８８ml）を激しく撹拌した溶液に、０.３当量のベンジル トリエチルアンモニウムクロリド（１.６６ミリモル、３７８mg）を加えた。室 温で一晩撹拌後、黄色がかった有機層を分離し、水層を更にＣＨ₂Ｃl₂３０mlで 抽出した。集め合わせた塩化メチレン抽出物を塩水で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄） した。残渣をＭeＯＨ１０mlに溶解し、０℃で撹拌しながら、エーテル５０mlを 加えた。生じた黄色固体を濾去した。濾液を蒸発乾固させ、ＨＰＬＣにより純粋 な生成物、１１−Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−１０−オキソ−１,６ ,９−トリアザ−６−メチルトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−３(４), １３(２０),１４(１９),１５,１７−ペンタエン、ＭＳ：４１３(Ｍ＋Ｈ)⁺、１. １２gを淡黄色粉末として得た。 実施例３１ 式（FF）の化合物 １１−Ｎ'−(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ−１０−オキソ−１,６,９−ト リアザ−６−メチルトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−３(４),１３(２ ０),１４(１９),１５,１７−ペンタエン（４１４mg、１ミリモル）を、ＣＨ₂Ｃl₂ 中４０％ＴＦＡ（１０ml）中で、室温で１時間撹拌した。過剰のＴＦＡおよび 溶媒を減圧下で除去した。残渣を塩化メチレン（３０ml）に溶解し、５％Ｋ₂Ｃ Ｏ₃溶液（２×１５ml）および塩水（１５ml）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭgＳ Ｏ₄）させ、蒸発濃縮して、淡黄色泡状物、１１−アミノ−１０−オキソ−１,６ ,９−トリアザ−６−メチルトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−３(４), １３(２０),１４(１９),１５,１７−ペンタエン、ＭＳ：３１３(Ｍ＋Ｈ)⁺、２４ ０mg（７６％）を得た。 実施例３２ 式（Ik）の化合物 １１−アミノ−１０−オキソ−１,６,９−トリアザ−６−メチルトリシクロ[ １１.６.１.０^14,19]エイコサ−３(４),１３(２０),１４(１９),１５,１７−ペ ンタエン（１６１mg、０.７ミリモル）および(２Ｒ)−４−メチル−２−ｔ−ブ トキシカルボニルメチルペンタン酸（２２０mg、０.７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ （１５ml）中で、ＨＯＢt（０.７ミリモル）、ＥＤＣＩ（１.４ミリモル、２６ ８mg）およびＮ−メチルモルホリン（１.４ミリモル、０.１5ml）の存在下、ア ルゴン下、室温で一晩撹拌した。過剰のＤＭＦを減圧下で除去した。残渣を塩化 メチレン（３０ml）に溶解し、水（３０ml）で洗浄した。水洗液をＣＨ₂Ｃl₂（ ３０ml）で抽出した。集め合わせたメチレン抽出物を乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発 濃縮して、明茶色油状物を得た。明茶色油状物を逆相ＨＰＬＣ（Ｃ₁₈カラム；Ｃ Ｈ₃ＣＮ−５０ＭＭ ＮＨ₄ＯＨ₂勾配）で精製した。所望の画分を凍結乾燥して 、(３Ｒ,１１Ｓ)−５−メチル−３−(１０−オキソ−１,６,９−トリアザ−６− メチルトリ シクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−３(４),１３(２０),１４(１９),１５,１ ７−ペンタエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエステル、Ｍ Ｓ：５２５.２(Ｍ＋Ｈ)⁺、１４８mg（４０％）を淡黄色粉末として得た。 実施例３３ 式（II）の化合物 (３Ｒ,１１Ｓ)−５−メチル−３−(１０−オキソ−１,６,９−トリアザ−６− メチルトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−３(４),１３(２０),１４(１ ９),１５,１７−ペンタエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサン酸ｔ−ブチルエ ステル（０.２２８ミリモル、１２０mg）を、ＣＨ₂Ｃl₂中２０％ＴＦＡ（５ml) 中、室温で１時間撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で除去（３０℃でロータリー・ エバポレーター）し、粗製の酸、(３Ｒ,１１Ｓ)−５−メチル-３−(１０−オキ ソ−１,６,９−トリアザ−６−メチルトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ −３(４),１３(２０),１４(１９),１５,１７−ペンタエン−１１−イルカルバモ イル)ヘキサン酸を明茶色油状物として得た。逆相ＨＰＬＣにより精製し、ＣＨ₃ ＣＮ−ＮＨ₄ＯＡc緩衝液を用いて勾配条件下で溶出して、淡黄色粉末として酸、 ＭＳ：４６９.１(Ｍ＋Ｈ)⁺、９０mg（７５％）を得た。 実施例３４ 式（Im）の化合物 (３Ｒ,１１Ｓ)−５−メチル−３−(１０−オキソ−１,６,９−トリアザ−６− メチルトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−３(４),１３(２０),１４(１ ９),１５,１７−ペンタエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサン酸およびＯ−ベ ンジルヒドロキシルアミン（５当量、２.５ミリモル、３０８mg）を乾燥ＤＭＦ （３０ml）中で、ＨＯＢt（２当量、１ミリモル、１３５mg）、ＥＤＣＩ（５当 量、２.５ミリモル、４７９mg）、およびＮ−メチルモルホリン（１０当量、５ ミリモル、０.５５ml）の存在下、アルゴン下室温で１５時間撹拌した。溶媒を 高真空下室温で除去した。残渣を蒸留水（３５ml）に溶解し、石油エーテル中１ ０％酢酸エチルで抽出して、極性の低い方の不純物を除去した。次いで、所望の 生成物を水層からＣＨ₂Ｃl₂(２×３５ml）を用いて抽出した。有機抽出物を塩 水（２５ml）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発濃縮して、黄色油状物（３３ ０mg）を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（ＣＨ₃ＣＮ−ＮＨ₄ＯＡｃ緩衝液；勾配 ）で精製し、凍結乾燥して、(３Ｒ,１１Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−５−メチル ＋３−(１０−オキソ−１,６,９−トリアザ−６−メチルトリシクロ[１１.６.１ .０^14,19]エイコサ−３(４),１３(２０),１４(１９),１５,１７−ペンタエン− １１−イルカルバモイル)ヘキサンアミド、ＭＳ：５７２(Ｍ−Ｈ)^-、１７５mg（ ６１％）をオフホワイト色粉末として得た。 実施例３５ 式（In）の化合物 (３Ｒ,１１Ｓ)−Ｎ−ベンジルオキシ−５−メチル−３−(１０−オキソ−１, ６,９−トリアザ−６−メチルトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−３(４ ),１３(２０),１４(１９),１５,１７−ペンタエン−１１−イルカルバモイル)ヘ キサンアミド（４０mg、０.０７ミリモル）および１０％Ｐd−Ｃ（１０mg）の混 合物を、エタノール中３％ＨＣＯＯＨの溶液（５ml）中、室温で１時間撹拌した 。混合物を円錐状のセライトを通して濾過し、真空で蒸発濃縮した。固体残渣を ５０％ＡcＯＨ／ＭeＯＨ １ml中で撹拌しながら、エーテル５mlを一部ずつ加え た。次いで、オフホワイト色粉末を濾過して集め、(３Ｒ,１１Ｓ)−Ｎ−ヒドロ キシ−５−メチル−３−(１０−オキソ−１,６,９−トリアザ−６−メチルトリ シクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−３(４),１３(２０),１４(１９),１５,１ ７−ペンタエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサンアミド、ＭＳ：４８８.５( ＭＨ)⁺、２６mg（６８％）を得た。 実施例３６ 式（JJ）の化合物類 Ａ．乾燥ＤＭＦ（３０ml）中、(±)−２−ヒドロキシブタン酸ナトリウム塩（ ２.５４g、２０.１ミリモル）の溶液に、ベンジルブロミド（２.９ml、１.２当 量）および無水ＫＩ（３３０mg、０.１当量）を加えた。懸濁液を１００℃で２ ４時間加熱し、ＤＭＦを減圧下で留去した。残渣をエーテルに取り、水および飽 和Ｎa₂Ｓ₂Ｏ₃で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）させ、濃縮した。残った油状物を蒸留 して、 ベンジル(±)−２−ヒドロキシブタノエート、沸点９５℃（０.４５トル）、３. ７g（９５％）を無色油状物として得た。 Ｂ．別法として、ＴＨＦ（５０ml）中、ＮaＨ（鉱物油中６０重量％分散して いるものを３.８g、９５.０ミリモル）の冷（０℃）懸濁液に、カニューレを介 して、グリコール酸（７.２g、９５ミリモル）のＴＨＦ（５０ml）溶液を滴下し て加えた。得られた溶液を２５℃まで暖め、真空で濃縮した。生じた塩をＤＭＦ （１００ml）に懸濁し、ＫＩ（１.５７g、０.１当量）およびベンジルブロミド （１２.３ml、１.１当量）で処理した。混合物を、アルゴン下１００℃で２３時 間加熱し、ＤＭＦを蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、水、飽和Ｎa₂Ｓ₂Ｏ₃ 、および塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させた。蒸留して、グルコール酸ベンジ ル（８.５g、５４％）、沸点８５−８７℃（０.５トル）を無色油状物として得 た。 実施例３７ 式（LL）の化合物類 Ａ．ＣＨ₂Ｃl₂（５０ml）中、ベンジル(±)−２−ヒドロキシブタノエート（ １.７５g、９.０１ミリモル）の冷（０℃）溶液に、２,６−ルチジン（１.２ml 、１.１当量）、次いで、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１.７ml、１. １当量）を滴下して加えた。１０分後、ＣＨ₂Ｃl₂（３０ml）中、Ｌ−ロイシン ｔ−ブチルエステル（１.７g、１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１ .７ml、１.１当量）の溶液を０℃で滴下して加えた。この溶液を２５℃まで３６ 時間暖め、ＣＨ₂Ｃl₂で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ₃（５０ml）で洗浄した。乾燥（ Ｎa₂ＳＯ₄）および真空で濃縮後、残った油状物をフラッシュクロマトグラフィ ー（シリカ、５％酢酸エチル／ヘキサン）にかけて、ジアステレオマーを分離し た。極性の低い方のジアステレオマー、(１Ｒ)−Ｎ−(２−ベンジルオキシカル ボニル)プロピル−Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル（Ｒf ０.２２、５％酢酸エ チル／ヘキサン）と極性の高い方のジアステレオマー、(１Ｓ)−Ｎ−(２−ベン ジルオキシカルボニル)プロピル−Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル（Ｒf ０.１ ３）を、更に個別にＨＰＬＣ（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、極性の 高い方のジアステレオマー１.１gおよび極性の低い方のジアステレオマー０.７ ８g、 ＭＳ（ＦＡＢ）：３６４(ＭＨ⁺)を得た。 Ｂ．同様の方法で、グリコール酸ベンジル（３７９mg、２.７ミリモル）、Ｌ −ロイシンｔ−ブチルエステル（４３５mg、２.７ミリモル）、２,６−ルチジン （０.３５ml、２.８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０.５３ml、０. ２８ミリモル）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.５１ml、２.８ ミリモル）から、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−Ｌ−ロイシンｔ−ブチ ルエステル３８３mg（５０％）、ＭＳ（ＦＡＢ）：３３６(ＭＨ⁺)を無色油状物 として得た。 実施例３８ 式（Io）の化合物類 Ａ．ＣＨ₂Ｃl₂（３ml）中、(１Ｓ)−Ｎ−(２−ベンジルオキシカルボニル)プ ロピル−Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル（１４３mg、０.３９３ミリモル）の 溶液に、０℃でＴＦＡ（０.５ml）を加えた。溶液を２５℃で４時間撹拌し、次 いで、真空で濃縮して、(１Ｓ)−Ｎ−(２−ベンジルオキシカルボニル)プロピル −Ｌ−ロイシンの塩（式（MM）の化合物）を得、次いで、これを(１０Ｓ)−１０ −アミノ−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデ カ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン（１２４mg、１．１当量） およびＨＯＢＴ（８０mg、１.５当量）と共にＤＭＦ（３ml）に溶解した。０℃ まで冷却後、Ｎ−メチルモルホリン（６０ml、１.５当量）およびＥＤＣＩ（１ １３mg、１.５当量）を加えた。２５℃で１８時間後、反応混合物を酢酸エチル １０mlで希釈し、飽和ＮaＨＣＯ₃（３×１０ml）および水（２×１０ml）で洗浄 し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー （シリカ、１％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）にかけ、Ｒf０.５（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ₂ Ｃl₂）の画分を集めた。逆相ＨＰＬＣにより、(２Ｒ,１'Ｓ,１０Ｓ)−２−[Ｎ− (１−ベンジルオキシカルボニル)−プロピルアミノ]−４−メチル−Ｎ−(９−オ キソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１ ３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イル)ペンタンアミド（４６mg）、Ｍ Ｓ（ＦＡＢ）：５７５(ＭＨ⁺)を得た。 Ｂ．同様の方法で、ただし、(１Ｒ)−Ｎ−(２−ベンジルオキシカルボニル)プ ロピル−Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル（２７０mg）の代わりに、(１Ｓ)−Ｎ −(２−ベンジルオキシカルボニル)プロピル−Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル を用いて、(２Ｒ,１'Ｒ,１０Ｓ)−２−[Ｎ−(１−ベンジルオキシカルボニル)− プロピルアミノ]−４−メチル−Ｎ−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１ ０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン− １０−イル)ペンタンアミド（１７５mg）、ＭＳ（ＦＡＢ）：５７５(ＭＨ⁺)を得 た。 実施例３９ 式（Ip）の化合物類 Ａ．ＴＨＦ／ＭeＯＨ（１：１、２ml）中、(２Ｒ,１'Ｓ,１０Ｓ)−２−[Ｎ−( １−ベンジルオキシカルボニル)−プロピルアミノ]−４−メチル−Ｎ−(９−オ キソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１ ３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イル)ペンタンアミド（４６mg）の溶 液に、アルゴン下、１Ｍ水酸化バリウム（０.３ml）を加えた。２５℃で２４時 間後、ＣＯ₂を溶液に通し、生じた炭酸バリウムの沈殿を濾去した。溶媒を減圧 下で除去し、水性残渣を１Ｍ ＨＣlを用いてｐＨ５.５に調整した。水を除去し 、逆相ＨＰＬＣにより、(２Ｒ,１'Ｓ,１０Ｓ)−２−[Ｎ'−(１−カルボキシ)プ ロピルアミノ]−４−メチル−Ｎ−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０ .６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１ ０−イル)ペンタンアミド、ＭＳ（ＦＡＢ）：４８３(Ｍ−Ｈ)^-（化合物５）を白 色固体として得た。 同様の方法で、 (２ＲＳ,１０Ｓ)−２−[カルボキシメチルアミノ]−２−シクロヘキシル−Ｎ −(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２ (１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イル)アセトアミド、４９７ (Ｍ＋Ｈ)⁺、 (２ＲＳ,１０Ｓ)−２−[カルボキシメチルアミノ]−３−メチル−Ｎ−(９−オ キソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１ ３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イル)ペンタンアミド、４７１(Ｍ＋Ｈ )⁺、 (２ＲＳ,１０Ｓ)−２−[ホスホニルメチルアミノ]−４−メチル−Ｎ−(９−オ キソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１ ３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イル)ペンタンアミド、 を調製した。 Ｂ．同様の方法で、(２Ｒ,１'Ｒ,１０Ｓ)−２−[Ｎ'−(１−ベンジルオキシカ ルボニル)プロピルアミノ]−４−メチル−Ｎ−(９−オキソ−１,８−ジアザトリ シクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テ トラエン−１０−イル)ペンタンアミドから、(２Ｒ,１'Ｓ,１０Ｓ)−２−[Ｎ'− (１−カルボキシ)プロピルアミノ]−４−メチル−Ｎ−(９−オキソ−１,８−ジ アザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４, １６−テトラエン−１０−イル)ペンタンアミド（１６mg）、ＭＳ（ＦＡＢ）： ４８３(Ｍ−Ｈ)^-を得た。 Ｃ．上記（Io）の化合物の製造のように処理して、Ｎ−[（ベンジルオキシカ ルボニル)メチル]−Ｌ−ロイシンｔ−ブチルエステル（１５６mg，０.４６５ミ リモル）、ＨＯＢＴ（９４mg、１.５当量）、ＥＤＣＩ（１３４mg、１.５当量） 、Ｎ−メチル−モルホリン（７７μl）、および(１０Ｓ)−１０−アミノ−(９− オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９), １３(１８),１４,１６−テトラエン（１３３mg、１当量）から、フラッシュクロ マトグラフィー（３％ＭeＯＨ／ＣＨ₂Ｃl₂）後、粗製ベンジルエステルを得た。 粗製ベンジルエステルをＴＨＦ／ＭeＯＨ（１：１、６ml）に溶解し、１Ｍ 水酸 化バリウム（０.９ml）で一晩加水分解した。二酸化炭素をこの溶液に通し、生 じた沈殿を濾去した。濾液を濃縮し、水性残渣を１Ｍ ＨＣlを用いてｐＨ５.５ に調整した。逆相ＨＰＬＣにより、(２Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ'−(カルボキシメチル)ア ミノ−４−メチル−Ｎ−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18 ]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イル) ペ ンタンアミド（１７mg）、ＭＳ（ＦＡＢ）：４５７(ＭＨ)⁺を白色固体として得 た。 実施例４０ 式（６）の化合物類 ４−メチル−２−メチレンペンタン酸 Ａ．そのままのイソブチルマロン酸エチル（２５g、０.１３モル）に、０℃で 氷冷ジエチルアミン（１５.１ml、０.１５モル）をゆっくりと加えた。１５分間 撹拌後、ホルマリン（１１.１ml、３７％水性ホルムアルデヒド）を滴下して加 えた。混合物を２５℃で３日間撹拌させた。次いで、反応混合物を水４０ml中Ｋ₂ ＣＯ₃２０gの溶液で処理し、エーテル（２×１００ml）で抽出した。エーテル 抽出物を集め合わせ、塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、減圧下２０℃で濃縮 した。 若干のエーテルを含有する粗生成物、４−メチル−２−メチレンペンタン酸エ チルを無水エタノール（２５０ml）に溶解し、アセトニトリル（２５０ml）、１ Ｍ ＬiＯＨ（水２５０ml中９.７g、０.２３モル）で処理した。一晩撹拌後、有 機溶媒を減圧下で蒸発させ、水性残渣を酢酸エチル（２×１５０ml）で抽出した 。集め合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、減圧下で濃縮して 、４−メチル−２−メチレンペンタン酸１０.５gを無色油状物として得た。 Ｂ．同様の方法で、下記式（Gd）の化合物類を調製した： ４−フェニル−２−メチレンブタン酸； ３−シクロヘキシル−２−メチレンプロパン酸； ５−フェニル-２−メチレンペンタン酸； ２−メチレンペンタン酸；および、 ３，３−ジメチル−２−メチレンブタン酸。 実施例４１ 式（Id）の化合物 （逆のヒドロキサメート） Ａ．４−メチル−２−メチレンペンタン酸（３.５g）およびＯ−ベンジルヒド ロキシルアミンの溶液を１２０℃で８時間加熱した。次いで、反応混合物を１. ０Ｎ ＮaＯＨ ５０mlおよびジエチルエーテル５０mlの間に分配した。水性部を 分離し、１０％ＨＣlを用いてｐＨ３まで酸性化し、エーテル５０mlで洗浄した 。２０％ピリジン／水で溶出するイオン交換クロマトグラフィー（ダウエックス −５０Ｗ）により、２−(ベンジルオキシアミノメチル)−４−メチルペンタン酸 を得た。 ¹Ｈ ＮＭＲ、３００ＭＨz、溶媒ＣＤＣl₃：δ０.９−１.０（ｄｄ，６Ｈ，Ｃ Ｈ₃）；１.２５−１.３５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；１.６−１.７５（ｍ，２Ｈ，Ｃ Ｈ₂）；２.８−２.９（ｍ，１Ｈ，Ｃ_a−Ｈ）；３.０−３.２（ＡＢ_q，２Ｈ，Ｃ Ｈ₂Ｎ）；４.７−４.７５（ＡＢ_q，２Ｈ，ＣＨ₂Ｏ）；７.３−７.４（ｍ，５Ｈ ，Ｐh）。 Ｂ．２−(ベンジルオキシアミノメチル)−４−メチルペンタン酸のホルミル化 を、ジクロロメタン中、ギ酸／無水酢酸を用いて行い、Ｎ−ホルミル−２−(ベ ンジルオキシアミノメチル)−４−メチルペンタン酸を得た。 式（Ｊ）の化合物との結合：５％ピリジン／ジクロロメタン（３０ml）中、Ｎ− ホルミル−２−(ベンジルオキシアミノメチル)−４−メチルペンタン酸（１７５ mg）と（Ｊ）（２３０mg）に、４−ジメチルアミノピリジン(ＤＭＰＡ)(２００m g)および１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩 （ＥＤＣＩ）を室温で加えた。反応混合物を８時間撹拌し、次いで、濃縮し、酢 酸エチル３０mlおよび２０％ＨＣl３０mlの間に分配した。有機部を水（２０ml ）、５％ＮaＨＣＯ₃（２０ml）および塩水で洗浄し、ＭgＳＯ₄で乾燥させ、濃縮 した。シリカゲルで精製し、５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、２つの異 性体の混合物として生成物を得た。メタノール中、１０％Ｐd／Ｃによる水素化 分解により、２−[Ｎ−ホルミル、Ｎ−ヒドロキシアミノメチル]−４−メチル− （９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18］ノナデカ−１２ (１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イル]ペンタミド、ＭＳ：４ ５５(Ｍ−Ｈ)⁺（化合物６）を２つの異性体の混合物として得た。 同様の方法で、 (２ＲＳ,１０Ｓ)−２−[イソプロポキシカルボニルメチル]−４−メチル−(９ −オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９ ),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イル]ペンタミド、ＭＳ：４５５( Ｍ＋Ｈ)⁺、 (２ＲＳ,１０Ｓ)−２−[モルホリノカルベトキシメチル]−４−メチル−(９− オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９), １３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イル]ペンタミド、ＭＳ：５５５(Ｍ ＋Ｈ)⁺、 を調製した。 実施例４２ この実施例は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、 例えば、(３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−３−(９−オキソ−１, ８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]−ノナデカ−１２(１９),１３(１８ ),１４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサンアミドを含有する 経口投与用の代表的な医薬組成物の製造を例示説明するものである： Ａ． 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ２０.０％ ラクトース ７９.５％ ステアリン酸マグネシウム ０.５％ 上記成分を混合し、それぞれ１００mgづつ硬殻ゼラチンカプセルに分注し、カ プセル１つが総毎日投与量にほぼ相当する。 Ｂ． 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ２０.０％ ステアリン酸マグネシウム ０.９％ 澱粉 ８.６％ ラクトース ７９.６％ ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン） ０.９％ ステアリン酸マグネシウムを除く上記成分を合わせて、粒状化液として水を用 いて、粒状化する。次いで、製剤を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムと混合し 、適切な錠剤形成機器を用いて錠剤を形成する。 Ｃ． 成 分 式（Ｉ）の化合物 ０.１g プロピレングリコール ２０.０g ポリエチレングリコール400 ２０.０g ポリソルベート80 １.０g 水 十分量加えて１００mlとする 式（Ｉ）の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングルコール400、お よびポリソルベート80に溶解する。次いで、撹拌しながら、十分量の水を加えて 、溶液１００mlとし、これを濾過し、瓶に密閉する。 Ｄ． 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ２０.０％ ピーナッツ油 ７８.０％ スパン60 ２.０％ 上記成分を融解し、混合し、軟質弾性カプセルに充填する。 実施例４３ この実施例は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、 例えば、(３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−３−(１０−オキソ−１ ,９−ジアザトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１９) ，１５,１７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサンアミドを含有する 非経口投与用の代表的な医薬製剤の製造を例示説明するものである。 成 分 式（Ｉ）の化合物 ０.０２g プロピレングリコール ２０.０g ポリエチレングリコール400 ２０.０g ポリソルベート80 １.０g ０.９％塩水溶液 十分量加えて１００mlとする 式（Ｉ）の化合物をプロピレングリコール、ポリエチレングルコール400、お よびポリソルベート80に溶解する。次いで、撹拌しながら、十分量の０.９％溶 液を加えて、静脈内用溶液１００mlとし、これを０.２μ膜フィルターを通して 濾過し、無菌条件下でパッケージする。 実施例４４ この実施例は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、 例えば、(１０Ｓ)−２−メルカプトメチル−４−メチル−Ｎ−(９−オキソ−１, ８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８), １４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ペンタンアミドを含有する坐 剤形態の代表的な医薬組成物の製造を例示説明するものである。 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 １.０％ ポリエチレングリコール1000 ７４.５％ ポリエチレングリコール4000 ２４.５％ この成分を共に融解し、蒸気浴上で混合し、総重量２.５gとなるように型に注 ぎ込む。 実施例４５ この実施例は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、 例えば、(１０Ｓ)−４−メチル−２−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ[ １０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン −１０−イルカルバモイル)ペンチル−(キノリン−２−イルチオメチル)ホスフ ィン酸を含有する吸入剤形態の代表的な医薬製剤の製造を例示説明するものであ る。 成 分 ％重量／重量 微細化した式（Ｉ）の化合物 １.０％ 微細化したラクトース ９９.０％ この成分を粉砕し、混合して、投薬ポンプを備えた吸入器内にパッケージする 。 実施例４６ この実施例は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、 例えば、(３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−３−(９−オキソ−１, ８−ジアザトリシクロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８), １４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ヘキサンアミドを含有する噴 霧形態の代表的な医薬製剤の製造を例示説明するものである。 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ０.００５％ 水 ８９.９９５％ エタノール １０.０００％ 式（Ｉ）の化合物をエタノールに溶解し、水と混和する。次いで、この製剤を 投薬ポンプを備えた噴霧器にパッケージする。 実施例４７ この実施例は、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬的に許容され得る塩、 例えば、(３Ｒ,１１Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−３−(１０−オキソ−１ ,９−ジアザトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１９) ,１５,１７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサンアミドを含有する エアロゾル形態の代表的な医薬製剤の製造を例示説明するものである。 成 分 ％重量／重量 式（Ｉ）の化合物 ０.１０％ スプレー用高圧ガス ９８.９０％ オレイン酸 １.００％ 式（Ｉ）の化合物をオレイン酸およびスプレー用高圧ガスに分散させる。次い で、生じた混合物を、計量バルブの付いたエアロゾル容器に注ぎ込む。 実施例４８ インビトロアッセイ 繊維芽細胞Ｉ型コラゲナーゼは、ヘパリンおよび亜鉛キレートセファロースカ ラム、次いでＦＰＬＣ（MONO Ｓカラム）により、ＰＭＡで刺激したＧＭ００１ ０Ａ細胞の血清のない培地から精製した。酵素は、トリプシンと共にインキュベ ーションすることにより、活性化した。 IV型コラゲナーゼは、亜鉛キレートおよびゼラチンセファロースカラム、次い でＦＰＬＣ（MONO Ｓカラム）により、繊維芽（ＧＭ００１０Ａ）細胞の血清含 有培地から精製した。酵素は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより均質であることが示され た。酵素をＡＰＭＡ１ミリモルと共に３５−３７℃で１時間インキュベーション することにより、活性化した。 式（Ｉ）の化合物をＤＭＳＯに溶解し、ＴＣ緩衝液（２０mＭトリス、５mＭＣ aＣl₂、ｐＨ７.５）１ml中、Ｉ型コラゲナーゼ０.２μg、またはIV型コラゲナー ゼ０.０３μgを含有するキュベットに加えた（２％ＤＭＳＯ最終濃度）。式（Ｉ ）の化合物の濃度は、活性が２０％変化する毎に少なくとも１つのデータポイン トがあるように選択した。酵素および化合物を予め３７℃で３分間インキュベー トさせた。反応を開始するために、Ｎ−(７−ジメチルアミノ−４−メチル)クマ リニル(“ＤＡＣＭ”)（シグマ）およびチオペプチド（Ac-Pro-Leu-Gly-S-“Leu ”-Leu-Gly-OEt、ベイケム・バイオサイエンス社）を各２０uＭに加えた。蛍光 は、それぞれ３９５および４８５nmの励起および放射波長で記録した。各データ ポイントは、全く同様の二つの実験の平均である。化合物濃度対１分当たりの蛍 光変化として表現されるデータポイントの少なくとも６つは、プログラムに適し たＩＣ₅₀、エンズフィッター（Enzfitter）を用いて分析した。 式（Ｉ）の化合物は、このアッセイで試験した場合、コラゲナーゼ阻害能力を 示した。 実施例４９ インビトロアッセイ このアッセイは、式（Ｉ）の化合物が、軟骨外植体からの³⁵Ｓ−標識化グリコ サミノグリカン（ＧＡＧ's）の放出を阻害するかどうかを測定するものである。 小さい軟骨外植体（３mm直径）を新たに屠殺したウシのヒザ関節から用意し、 これを³⁵ＳＯ₄で標識する。³⁵Ｓ−標識化グリコサミノグリカン（ＧＡＧ's）は 、rhＩＬ−１−αの添加に対する応答時に培地中に放出されるものであり、これ は、ストロメリシンやコラゲナーゼを含む、軟骨細胞マトリックスメタロプロテ アーゼ（ＭＭＰ's）の発現を誘導する。標識化ＧＡＧ'sの阻害パーセントは、rh ＩＬ−１−αを添加しない場合の自発的放出に対して補正した。各グループの結 果は、５つの外植体に対する平均±標準誤差平均（Ｓ.Ｅ.Ｍ）を表す。 このアッセイで試験した場合、式（Ｉ）の化合物類は、軟骨外植体からの³⁵Ｓ −標識化ＧＡＧ'sの放出を阻害する能力を示した。 化合物２（実施例８） ＩＣ₅₀＝４０μＭ 化合物４（実施例２５） ＩＣ₅₀＝５０μＭ 実施例５０ インビトロアッセイ インビトロの胎児ラット長骨モデルを用いて、式（Ｉ）の化合物類の抗骨吸収 作用を研究した。ウシＰＴＨを用いてインビトロの骨吸収を誘導した。骨吸収作 用は、予め⁴⁵Ｃaで標識した胎児ラット長骨から培地中に放出された⁴⁵Ｃaの量に より表した。ウシＰＴＨ誘導化骨吸収に対する式（Ｉ）の化合物の阻害効果は、 平均阻害パーセント±標準誤差平均（sem）として表した。 予め⁴⁵Ｃaで標識した胎児ラット長骨（前肢由来）を切開し、リンブロ皿（Lin bro dishes）中、１mg／mlＢＳＡを補足したＢＧＪb培地で、３７℃で一晩培養 した。各グループに５対の骨があった。式（Ｉ）の化合物を、まず、エタノール に溶解し、次いで、様々な濃度に希釈して、１日目に同時にウシＰＴＨ（１−３ ４）を１×１０^-8Ｍ加えた。化合物溶液中のエタノール濃度は、０.０５％以下 であり、これは、アッセイを妨害しない濃度であった。３日目に培地を一度変え 、 ６日目にアッセイを終えた。 各培地変えが終了したら、培地中に存在する⁴⁵Ｃaをカウントした。残った骨 を０.１Ｎ ＨＣlで消化し、骨消化物中に存在した⁴⁵Ｃaをカウントした。結果は 、各骨対から放出された総⁴⁵Ｃaの％として表す。１×１０^-8ＭでウシＰＴＨは 、１００％として設定した最大レベルまで骨吸収を誘導し、この濃度を標準とし て使用した。培地のみが存在する場合の骨吸収のベースラインのレベルを０％と して設定した。化合物処理した全てのグループを１×１０^-8ＭのウシＰＴＨ（１ −３４）と比較した。化合物が５０％まで骨吸収を阻害した濃度をＩＣ₅₀として 定義した。 式（Ia）の化合物類は、このアッセイにおいて、ウシＰＴＨ誘導化骨吸収を阻 害する能力を示した。 化合物３（実施例１０） ＩＣ₅₀＝０.１μＭ 化合物４（実施例２５） ＩＣ₅₀＝５μＭ 毒性 深刻な毒物学的作用は、上記アッセイでは観察されなかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 9/645 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 9/645 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ホーン、スティーブン カナダ、エル７アール・２ティー２、オン タリオ州バーリントン、ローン・ストリー ト465番、アパートメント５ (72)発明者 ユアン、ゼンギョ アメリカ合衆国94536カリフォルニア州フ レモント、ビーチング・レーン35645番 (72)発明者 クランツ、アレキサンダー カナダ、エム５エヌ・１エックス７、オン タリオ州トロント、コールドストリーム・ アベニュー189番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ）： 式中、破線は、所望による二重結合を表し； ｎが１、２、または３であるとき； ｍは３、または４であり；Ａは−ＣＨ₂−であり； Ｒ¹は、ａ）−ＣＨ₂−Ｒ⁴であって、ただし、Ｒ⁴は、メルカプト、アセチル チオ、カルボキシ、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミ ドメチル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ ルボニル、ベンジルオキシアミノカルボニル、または 式中、Ｒ⁶は、所望により置換されたアリールであるが、該アリール 基は、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジル、ま たはフェニルである、であるか； ｂ）−ＣＨ(Ｒ⁷)−Ｒ⁸であって、ただし、Ｒ⁷は、アルキル、ヒドロ キシ、アミノ、アミノメチル、アルキルスルホニルアミドメチル、アラルキルス ルホニルアミドメチル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノメ チル、アルキルアミノカルボニルアミドメチル、ベンゾキサゾールアミノメチル 、アミノカルボニル、またはカルボキシであり、Ｒ⁸は、カルボキシ、ヒドロキ シアミノカル ボニル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルであるか； ｃ）−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ⁹)−Ｒ¹⁰であって、ただし、Ｒ⁹は、水素、ア ルキル、またはアラルキルであり、Ｒ¹⁰は、カルボキシ、アルコキシカルボニル 、アラルコキシカルボニル、ホスホニル、またはジアルキルホスホニルであり； Ｒ²は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラ ルキルであり； Ｒ³は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであるか；または、 ｎが２、または３であるとき； ｍは３、または４であり；Ａは−Ｎ(Ｒ¹¹)−であるが、ただし、Ｒ¹¹は、水 素またはアルキルであり； Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上記定義の通りであるか；または、 ｎが０であるとき； ｍは４、５、または６であり；Ａは−ＣＨ(Ｒ¹²)−であるが、ただし、Ｒ¹² は、カルボキシ、アルコキシカルボニル、または所望により置換されたカルバモ イルであり； Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上記定義の通りである、 で示される、単一立体異性体またはそれらの混合物としての化合物、またはそれ らの医薬的に許容され得る塩。 ２．ｎが１、２、または３であり、ｍが３であり、Ａが−ＣＨ₂−であり、Ｒ² がアルキルまたはアラルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、またはアルコキシであ る、請求の範囲第１項記載の化合物。 ３．Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴であって、ただし、Ｒ⁴はカルボキシ、ヒドロキシアミ ノカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキ シカルボニル、ベンジルオキシアミノカルボニル、またはＮ−ヒドロキシホルム アミドメチルであり、Ｒ²が２−メチルプロピルであり、Ｒ³が水素である、請求 の範囲第２項記載の化合物。 ４．ｎが２であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨま たは−ＣＨ₂−Ｎ(ＯＨ)ＣＨＯである、請求の範囲第３項記載の化合物。 ５．(３Ｒ,１０Ｓ)−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシク ロ[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラ エン−１０−イルカルバモイル)ヘキサン酸、または(３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロ キシ−５−メチル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ−[１０.６.１. ０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０−イ ルカルバモイル)ヘキサンアミドである、単一立体異性体としての、請求の範囲 第４項記載の化合物。 ６．ｎが３であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨである、請求の範囲第３項 記載の化合物。 ７．(３Ｒ,１１Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−３−(１０−オキソ−１, ９−ジアザトリシクロ[１１.６.１.０^14,19]エイコサ−１３(２０),１４(１９), １５,１７−テトラエン−１１−イルカルバモイル)ヘキサンアミドである、単一 立体異性体としての、請求の範囲第６項記載の化合物。 ８．ｎが１であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、または−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)ＮＨ ＯＨである、請求の範囲第３項記載の化合物。 ９．(３Ｒ,９Ｓ)−５−メチル−３−(８−オキソ−１,７−ジアザトリシクロ −[９.６.１.０^12,17]オクタデカ−１１(１８),１２(１７),１３,１５−テトラ エン−９−イルカルバモイル)ヘキサン酸、または(３Ｒ,９Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ −５−メチル−３−(８−オキソ−１,７−ジアザトリシクロ−[９.６.１.０^{12,1 7} ]オクタデカ−１１(１８),１２(１７),１３,１５−テトラエン−９−イルカル バモイル)ヘキサンアミドである、単一立体異性体としての、請求の範囲第８項 記載の化合物。 10．Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴で、Ｒ⁴がメルカプトまたはアセチルチオである、請求 の範囲第２項記載の化合物。 11．ｎが２であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂ＳＨ、または−ＣＨ₂ＳＣ(Ｏ)ＣＨ₃である、 請求の範囲第１０項記載の化合物。 12．(１０Ｓ)−２−メルカプトメチル−４−メチル−Ｎ−(９−オキソ−１,８ −ジアザトリシクロ−[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８), １４,１６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ペンタンアミド、または(１ ０Ｓ)−２−アセチルチオメチル−４−メチル−Ｎ−(９−オキソ−１,８−ジア ザトリシクロ−[１０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４, １６−テトラエン−１０−イルカルバモイル)ペンタンアミドである、請求の範 囲第１１項記載の化合物。 13．Ｒ¹が、 であって、ただし、Ｒ⁶は所望により置換されたアリールであり、該アリール基 がキノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジル、または フェニルである、請求の範囲第２項記載の化合物。 14．ｎが２であり、Ｒ⁶がキノル−２−イルである、請求の範囲第１３項記載 の化合物。 15．(１０Ｓ)−[４−メチル−２−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ−[ １０.６.１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン −１０−イルカルバモイル)ペンチル]−(キノリン−２−イルチオメチル)ホスホ ン酸である、請求の範囲第１４項記載の化合物。 16．Ｒ¹が−ＣＨ(Ｒ⁷)−Ｒ⁸であるが、ただし、Ｒ⁷はアルキル、アルコキシカ ルボニル、またはカルボキシであり、Ｒ⁸は、カルボキシ、ヒドロキシアミノカ ルボニル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、またはホスホニル である、請求の範囲第２項記載の化合物。 17．Ｒ⁷がメトキシカルボニル、またはメチルである、請求の範囲第１６項記 載の化合物。 18．Ｒ⁸がヒドロキシアミノカルボニルである、請求の範囲第１７項記載の化 合物。 19．ｎが２である、即ち、(３Ｒ,１０Ｓ)−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−２ −メトキシカルボニル−３−(９−オキソ−１,８−ジアザトリシクロ−[１０.６ .１.０^13,18]ノナデカ−１２(１９),１３(１８),１４,１６−テトラエン−１０ −イルカルバモイル)ヘキサンアミドである、単一立体異性体としての、請求の 範囲第１８項記載の化合物。 20．Ｒ¹が−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ⁹)−Ｒ¹⁰であるが、ただし、Ｒ⁹は、水素、アルキ ル、またはアラルキルであり、Ｒ¹⁰は、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ま たはアラルコキシカルボニルである、請求の範囲第２項記載の化合物。 21．Ｒ⁹がアルキルであり、Ｒ¹⁰がカルボキシ、またはアルコキシカルボニル である、請求の範囲第２０項記載の化合物。 22．ｎが２、または３であり、ｍが４であり、Ａが−Ｎ(Ｒ¹¹)−であり、Ｒ¹¹ が水素、またはアルキルであり、Ｒ²がアルキルであり、Ｒ³が水素、ハロ、また はアルコキシである、請求の範囲第１項記載の化合物。 23．Ｒ²が２−メチルプロピルであり、Ｒ³が水素であり、Ｒ¹¹がメチルである 、請求の範囲第２２項記載の化合物。 24．Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｒ⁴であって、ただし、Ｒ⁴はカルボキシ、ヒドロキシアミ ノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミドメチル、アルコキシカルボニル、ア リールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、またはベンジルオキシアミ ノカルボニルである、請求の範囲第２３項記載の化合物。 25．ｎが２であり、Ｒ¹が−ＣＨ₂−Ｃ(Ｏ)ＮＨＯＨである、請求の範囲第２４ 項記載の化合物。 26．医薬的に許容され得る賦形剤、および式（Ｉ）： 式中、破線は、所望による二重結合を表し； ｎが１、２、または３であるとき；ｍは３、または４であり； Ａは−ＣＨ₂−であり； Ｒ¹は、ａ）−ＣＨ₂−Ｒ⁴であって、ただし、Ｒ⁴は、メルカプト、アセチル チオ、カルボキシ、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミ ドメチル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ ルボニル、ベンジルオキシアミノカルボニル、または 式中、Ｒ⁶は、所望により置換されたアリールであるが、該アリール 基は、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジル、ま たはフェニルである、であるか； ｂ）−ＣＨ(Ｒ⁷)−Ｒ⁸であって、ただし、Ｒ⁷は、アルキル、ヒドロ キシ、アミノ、アミノメチル、アルキルスルホニルアミドメチル、アラルキルス ルホニルアミドメチル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノメ チル、アルキルアミノカルボニルアミドメチル、ベンゾキサゾールアミノメチル 、アミノカルボニル、またはカルボキシであり、Ｒ⁸は、カルボキシ、ヒドロキ シアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルで あるか； ｃ）−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ⁹)−Ｒ¹⁰で、ただし、Ｒ⁹は、水素、アルキル 、またはアラルキルであり、Ｒ¹⁰は、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラ ルコキシカルボニル、ホスホニル、またはジアルキルホスホニルであり； Ｒ²は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラ ルキルであり； Ｒ³は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであるか；または、 ｎが２、または３であるとき；ｍは３、または４であり； Ａは−Ｎ(Ｒ¹¹)−であって、ただし、Ｒ¹¹は、水素またはアルキルであり； Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上記定義の通りであるか；または、 ｎが０であるとき；ｍは４、５、または６であり； Ａは−ＣＨ(Ｒ¹²)−であって、ただし、Ｒ¹²は、カルボキシ、アルコキシカ ルボニル、または所望により置換されたカルバモイルであり； Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上記定義の通りである、 で示される、単一立体異性体またはそれらの混合物としての化合物；またはそれ らの医薬的に許容され得る塩、の治療上有効量を含んでなる、医薬組成物。 27．哺乳類においてマトリックスメタロプロテアーゼ活性を阻害する薬剤の製 造における、式（Ｉ）： 式中、破線は、所望による二重結合を表し； ｎが１、２、または３であるとき；ｍは３、または４であり； Ａは−ＣＨ₂−であり； Ｒ¹は、ａ）−ＣＨ₂−Ｒ⁴であって、ただし、Ｒ⁴は、メルカプト、アセチル チオ、カルボキシ、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミ ドメチル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ ルボニル、ベンジルオキシアミノカルボニル、または 式中、Ｒ⁶は、所望により置換されたアリールであるが、該アリール 基は、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジル、ま たはフェニルである、であるか； ｂ）−ＣＨ(Ｒ⁷)−Ｒ⁸であって、ただし、Ｒ⁷は、アルキル、ヒドロ キシ、アミノ、アミノメチル、アルキルスルホニルアミドメチル、アラルキルス ルホニルアミドメチル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノメ チル、アルキルアミノカルボニルアミドメチル、ベンゾキサゾールアミノメチル 、アミノカルボニル、またはカルボキシであり、Ｒ⁸は、カルボキシ、ヒドロキ シアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルで あるか； ｃ）−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ⁹)−Ｒ¹⁰で、ただし、Ｒ⁹は、水素、アルキル 、またはアラルキルであり、Ｒ¹⁰は、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラ ルコキシカルボニル、ホスホニル、またはジアルキルホスホニルであり； Ｒ²は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラ ルキルであり； Ｒ³は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであるか；または、 ｎが２、または３であるとき；ｍは３、または４であり； Ａは−Ｎ(Ｒ¹¹)−であって、ただし、Ｒ¹¹は、水素またはアルキルであり； Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上記定義の通りであるか；または、 ｎが０であるとき；ｍは４、５、または６であり； Ａは−ＣＨ(Ｒ¹²)−であって、ただし、Ｒ¹²は、カルボキシ、アルコキシカ ルボニル、または所望により置換されたカルバモイルであり； Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上記定義の通りである、 で示される、単一立体異性体またはそれらの混合物としての化合物；またはそれ らの医薬的に許容され得る塩、の使用。 28．式（Ｉ）： 式中、破線は、所望による二重結合を表し； ｎが１、２、または３であるとき；ｍは３、または４であり； Ａは−ＣＨ₂−であり； Ｒ¹は、ａ）−ＣＨ₂−Ｒ⁴であって、ただし、Ｒ⁴は、メルカプト、アセチル チオ、カルボキシ、ヒドロキシアミノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミ ドメチル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカ ルボニル、ベンジルオキシアミノカルボニル、または 式中、Ｒ⁶は、所望により置換されたアリールであるが、該アリール 基は、キノル−２−イル、ナフト−１−イル、ナフト−２−イル、ピリジル、ま たはフェニルである、であるか； ｂ）−ＣＨ(Ｒ⁷)−Ｒ⁸であって、ただし、Ｒ⁷は、アルキル、ヒドロ キシ、アミノ、アミノメチル、アルキルスルホニルアミドメチル、アラルキルス ルホニルアミドメチル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノメ チル、アルキルアミノカルボニルアミドメチル、ベンゾキサゾールアミノメチル 、アミノカルボニル、またはカルボキシであり、Ｒ⁸は、カルボキシ、ヒドロキ シアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、またはアラルコキシカルボニルで あるか； ｃ）−ＮＨ−ＣＨ(Ｒ⁹)−Ｒ¹⁰で、ただし、Ｒ⁹は、水素、アルキル 、またはアラルキルであり、Ｒ¹⁰は、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アラ ルコキシカルボニル、ホスホニル、またはジアルキルホスホニルであり； Ｒ²は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラ ルキルであり； Ｒ³は、水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであるか；または、 ｎが２、または３であるとき；ｍは３、または４であり； Ａは−Ｎ(Ｒ¹¹)−であって、ただし、Ｒ¹¹は、水素またはアルキルであり； Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上記定義の通りであるか；または、 ｎが０であるとき；ｍは４、５、または６であり； Ａは−ＣＨ(Ｒ¹²)−であって、ただし、Ｒ¹²は、カルボキシ、アルコキシカ ルボニル、または所望により置換されたカルバモイルであり； Ｒ¹、Ｒ²、およびＲ³は、上記定義の通りである、 で示される化合物またはそれらの医薬的に許容され得る塩、の製法であって： ａ）式（Ｊ）、 式中、Ｒ³は水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり、ｐは５、６、７ 、または８である、で示される化合物を、式（Ｋ）、 式中、Ｒ²はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラ ルキルであり、Ｒ^7aは水素、またはアルコキシカルボニルであり、Ｒ¹⁴はｔ−ブ チルまたはベンジルである、で示される化合物と反応させて、式（Ia）、 式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^7a、Ｒ¹⁴、およびｐは、式（Ｊ）および（Ｋ）の化合物の場 合に定義した通りである、で示される化合物を生成すること；または ｂ）式（Ia）、ただし、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^7a、Ｒ¹⁴、およびｐは上記定義の通りで ある、で示される化合物を、穏やかな酸性条件で処理して、式（Ib）、 式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^7a、およびｐは、上記定義の通りである、 で示される化合物を生成すること；または、 ｃ）式（Ib）、ただし、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^7a、およびｐは上記定義の通りである、 で示される化合物を、Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンと反応させて、式（Ic） 、 式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^7a、およびｐは、上記定義の通りである、 で示される化合物を生成すること；または、 ｄ）式（Ic）、ただし、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^7a、およびｐは、上記定義の通りである 、で示される化合物を、触媒的水素化条件下で処理して、式（Id）、 式中、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ^7a、およびｐは、上記定義の通りである、 で示される化合物を生成すること；または、 ｅ）式（Ｊ）、 式中、Ｒ³は水素、ハロ、アルキル、またはアルコキシであり、ｐは５、６、７ 、または８である、で示される化合物を、式（Ｍ）、 式中、Ｒ²はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、またはアラ ルキルである、で示される化合物と反応させて、式（Ie）、 式中、Ｒ²、Ｒ³、およびｐは、上記定義の通りである、 で示される化合物を生成すること；または、 ｆ）式（Ie）、ただし、Ｒ²、Ｒ³、およびｐは、上記定義の通りである、で示 される化合物を、ＮＨ₄ＯＨで処理して、式（If）、 式中、、Ｒ²、Ｒ³、およびｐは、上記定義の通りである、 で示される化合物を生成すること；または、 ｇ）式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を酸と反応させて、医薬的に許容され得る酸 付加塩を生成しすること；または、 ｈ）式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を塩基と反応させて、対応する遊離塩基を得 ること；または、 ｉ）式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を、式（Ｉ）の他の医薬的に許容され得る酸 付加塩に変換すること、 を含んでなる、製法。