JP2000515167A

JP2000515167A - 基質メタロプロテアーゼインヒビターとしてのホスフィン酸アミド

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Publication number: JP2000515167A
Application number: JP10511716A
Authority: JP
Inventors: ピクル，スタニスロウ．; マックダウ―ダンハム，ケリー，リン．; デ，ビィスワナス．; タイウォ，イエツンデ，オラビシ．
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1996-08-28
Filing date: 1997-08-22
Publication date: 2000-11-14
Anticipated expiration: 2017-08-22
Also published as: AR009357A1; CN1228780A; WO1998008853A1; CA2264254C; HUP9903916A2; DK0925303T3; AU4153197A; DE69716619T2; TR199900399T2; ID18145A; ZA977700B; NO990857D0; EP0925303B1; BR9713182A; JP3539736B2; PL331854A1; RU2170232C2; IL128668A; CO4900033A1; NO990857L

Abstract

(57)【要約】本発明は、基質メタロプロテアーゼ類のインヒビターとして有用であり、これら酵素類の過剰活性による状態を有効に治療する化合物類を提供する。より詳細に述べるならば、本発明は式（Ｉ）であらわされ、式中Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄が請求の範囲に記載されたものである化合物、その立体異性体またはエナンチオマー、またはその薬剤学的に許容可能の塩、または生体内加水分解性アルコキシアミド、エステルアシルオキシアミド、イミドまたは誘導体に関するものである。基質メタロプロテアーゼ活性によって特徴づけられる疾患を治療する化合物類、医薬組成物類および、これらの化合物類またはそれらを含む医薬組成物類を用いて前記疾患を治療する方法も開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】基質メタロプロテアーゼインヒビターとしてのホスフィン酸アミド技術的分野本発明はメタロプロテアーゼ活性、特に亜鉛メタロプロテアーゼ活性に関連する疾患の治療に有効な化合物に関するものである。発明の背景背景多くの構造関連性メタロプロテアーゼ類［ＭＰｓ］は構造タンパク質の分解を起こす。これらのメタロプロテアーゼ類は細胞内基質に作用することが多く、そのため組織分解および−リモデリングに関係する。このようなタンパク質類はメタロプロテアーゼまたはＭＰｓと呼ばれる。ＭＰｓには配列相同性によって分類される数種類のファミリーがある。公知のＭＰｓの幾つかのファミリー並びにそれらの例は当業者には公知である。これらのＭＰｓは基質−メタロプロテアーゼ［ＭＭＰｓ］、亜鉛メタロプロテアーゼ、多くの膜結合メタロプロテアーゼ、ＴＮＦ変換酵素、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥｓ）、ジインテグリン類、例えばＡＤＡＭｓ（ウォルフスバーグ（Wolfsberg）ら、１３１巻J.Cell Bio ．２７５−７８ページ、１９９５年１０月）など、およびエンケファリナーゼを含める。ＭＰｓの例はヒト皮膚線維芽細胞コラゲナーゼ、ヒト皮膚線維芽細胞ゼラチナーゼ、ヒト痰コラゲナーゼ、アグレカナーゼおよびゼラチナーゼ、およびヒトストロメリシンを含める。コラゲナーゼ、ストロメリシン、アグレカナーゼおよび関連酵素類は多くの疾患の症状を媒介するという点で重要であると考えられる。ＭＰインヒビターの考えられる治療的適応症は文献で論じられている。例えば、米国特許第５,５０６,２４２号（チバガイギー社）；米国特許第５,４０３,９５２号（メルク社）；ＰＣＴ公開出願ＷＯ９６／０６０７４号（ブリティッシュバイオテク社）；ＰＣＴ出願ＷＯ９６／００２１４（チバガイギー）；ＷＯ９５／３５２７５（ブリティッシュバイオテク社）；ＷＯ９５／３５２７６（ブリティッシュバイオテク社）；ＷＯ９５／３３７３１（ホフマン−ラロッシュ）；ＷＯ９５／３３７０９（ホフマン−ラロッシュ）；ＷＯ９５／３２９４４（ブリティッシュバイオテク社）；ＷＯ９５／２６９８９（メルク）；ＷＯ９５２９８９２（ドュポンメルク）；ＷＯ９５／２４９２１（Inst.Ophthamology）；ＷＯ９５／２３７９０（スミスクラインビーチャム）；ＷＯ９５／２２９６６（Sanofi Winthrop）；ＷＯ９５／１９９６５（Glycomed）；ＷＯ９５／１９９５６（ブリティッシュバイオテク社）；ＷＯ９５／１９９５７（ブリティッシュバイオテク社）；ＷＯ９５／１９９６１（ブリティッシュバイオテク社）；ＷＯ９５／１３２８９（Chiroscience社）；ＷＯ９５／１２６０３（シンテックス）；ＷＯ９５／０９６３３（フロリダ州立大学）；ＷＯ９５／０９６２０（フロリダ州立大学）；ＷＯ９５／０４０３３（セルテク（Celltech））；ＷＯ９４／２５４３４（セルテク）；ＷＯ９４／２５４３５（セルテク）；ＷＯ９３／１４１１２（メルク）；ＷＯ９４／００１９（グラクソ）；ＷＯ９３／２１９４２（ブリティッシュバイオテク社）；ＷＯ９２／２２５２３（Res.Corp.Tech.Inc .）;ＷＯ９４／１０９９０（ブリティッシュバイオテク社）；ＷＯ９３／０９０９０（ヤマノウチ）；および英国特許ＧＢ２２８２５９８号（メルク）およびＧＢ２２６８９３４（ブリティッシュバイオテク社）；公開欧州特許出願ＥＰ９５／６８４２４０（ホフマンラロッシュ）；ＥＰ５７４７５８号（ホフマンラロッシュ）；ＥＰ５７５８４４（ホフマンラロッシュ）；公開日本出願ＪＰ０８０５３４０３（藤沢薬品）；ＪＰ７３０４７７０（カネボウ）；そしてバード（Bird）ら、J.Med Chem ３７巻１５８−６９ページ（１９９４）を参照されたい。ＭＰインヒビターの治療的用途として考えられるのは、リウマチ性関節炎（ムリンズ（Mullins,D.E.）ら、Biochim.Biophys.Acta ．（１９８３）６９５巻：１１７−２１４ページ）；骨関節炎（ヘンダーソン（Henderson,B.）ら、“未来の薬（Drugs of the Future）”（１９９０）１５巻、４９５−５０８ページ）；腫瘍細胞の転移（同書、ブロードハースト（Broadhurst,M.J.）ら、欧州特許出願第２７６,４３６号（１９８７年公開）、ライヒ（Reich,R.）ら、４８巻、Cancer Res ．３３０７−３３１２ページ（１９８８）；そして組織の種々の潰瘍化または潰瘍性状態などである。例えば潰瘍性状態は、アルカリ火傷の結果として、または緑膿菌（ Pseudmonas aeruginosa）、アカントアメーバ（Acanthamoeba）、単純疱疹-およびワクシニアウィルス（vaccinia viruses）による感染症の結果として角膜に起きることがある。好ましくないメタロプロテアーゼ活性によって特徴づけられる状態のその他の例として、歯周病、表皮水疱症、高熱、炎症および強膜炎がある（参照：デシッコ（DeCicco）ら、ＷＯ９５２９８９２、１９９５年１１月９日公開）。多数の病的状態にこのようなメタロプロテアーゼが関係していることを考慮して、これらの酵素に対するインヒビターを作ることが試みられている。文献にはこのようなインヒビターが多数開示されている。それらの例として１９９３年２月２日に発行されたギャラディ（Galardy）の米国特許第５,１８３,９００号；１９９１年２月２６日に発行されたハンダ（Handa）らの米国特許第４,９９６, ３５８号；１９８８年９月１３日に発行されたウォラニン（Wolanin）らの米国特許第４,７７１,０３８号；１９８８年５月１０日に発行されたディケンズ（Di ckens）らの米国特許第４,７４３,５８７号;１９９３年１２月２９日に公開されたブロードハーストらの欧州特許出願第５７５,８４４号；１９９３年５月１３日に公開されたイソムラらの国際特許出願ＷＯ９３／０９０９０；１９９２年１０月１５日に公開されたマークウェル（Markwell）らの国際特許出願９２／１７４６０；および１９９２年８月１２日に公開されたベケット（Beckett）らの欧州特許出願第４９８,６６５号が挙げられる。種々のインヒビターが作られたとはいえ、このような病気の治療に有効な、強力な基質メタロプロテアーゼインヒビターの必要性は相変わらず続いている。不都合なメタロプロテアーゼに関連する疾患の治療法としてこれらのメタロプロテアーゼを阻止できれば好都合である。種々のインヒビターが作られているとはいえ、このような病気の治療に有効な、強力な基質メタロプロテアーゼインヒビターの必要性は相変わらず続いている。発明の目的強力なメタロプロテアーゼインヒビターを提供することが本発明の目的である。このようなインヒビターを含む医薬組成物を提供することが本発明のもう一つの目的である。メタロプロテアーゼ関連疾患の治療法を提供することも本発明の目的である。発明の概要本発明は基質メタロプロテアーゼインヒビターとして有用であり、これら酵素の過剰活性による状態を治療するのに効果的な化合物を提供する。より詳細に述べるならば、本発明は、式（Ｉ）であらわされ、上記式中；Ｒ₁は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環アルキル、アルコキシアルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり；Ｒ₂は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環アルキル、アルコキシ− アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり；Ｒ₃はアルキル、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル；そしてＲ₄は炭素環または複素環アリールである構造を有する化合物、その光学的異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、または薬剤学的に許容可能なその塩、またはその生体内加水分解性アルコキシアミド、エステルアシロキシアミドまたはイミドに関するものである。好適Ｒ₄はフェニルおよび置換フェニルを含める。Ｒ₄上の好適置換基は結合に隣接するかまたはその反対側にある（すなわち、もしもＲ₄がフェニルであるならば、２および／または４の位置）。好適フェニル置換基はハロ、アルキル、アルコキシ、ニトロ、シアノなどを含める。好適Ｒ₃はアルキル、より好適にはＣ₁ −Ｃ₂アルキルである。好適Ｒ₂はＨまたはアルキル、より好適にはＨまたはＣ₁ −Ｃ₄アルキルである。好適Ｒ₁はＨまたはアルキル、アリールアルキル、より好適にはＣ₁−Ｃ₆アルキル、またはアリール（Ｃ₁−Ｃ₂）アルキルである。これらの化合物は少なくとも１つの哺動物基質メタロプロテアーゼを阻止する能力を有する。よって、他の面から言うと、本発明は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、および基質メタロプロテアーゼ活性によって特徴づけられる疾患をこれらの化合物またはそれらを含む医薬組成物を用いて治療する方法に関する。特に好ましくない部位（例えば臓器または或る種の細胞）で活性な基質メタロプロテアーゼは、本発明の化合物と、その部位のマーカーに特異的な標的リガンド、例えば抗体またはその断片または受容体リガンドなどとを結合することによって標的とすることができる。この結合法は当業者には公知である。本発明はこれら化合物の特異的特性を利用するその他の種々の方法にも向けられる。例えば、別の面において、本発明は固体支持体に結合した式（Ｉ）の化合物に向けられる。これらの結合物は所望の基質メタロプロテアーゼを精製するためのアフィニティー試薬として用いることができる。また別の面において、本発明は標識に結合した式（Ｉ）の化合物に向けられる。In vivoまたはin vitro培養において、本発明の化合物が少なくとも１つの基質メタロプロテアーゼに結合するとき、その標識を利用して比較的高濃度の基質メタロプロテアーゼの存在を検出することができる。その他に、式（Ｉ）の化合物を、これら化合物の免疫プロトコルにおける利用を可能にする担体に結合させ、本発明の化合物と特異的に免疫反応する抗体を作ることができる。典型的結合法は当業者には公知である。これらの抗体は治療にもインヒビターの用量のモニターにも有用である。詳細な説明本発明の化合物は哺乳動物基質メタロプロテアーゼのインヒビターである。より好適には、これら化合物は式（Ｉ）であらわされる上記化合物、またはその薬剤学的に許容可能な塩、またはその生体内加水分解性アルコキシアミド、アシルオキシアミド、またはイミドである。用語の定義および使用法：下記は本明細書に用いる用語の定義のリストである。 “アシル”または“カルボニル”はカルボン酸からヒドロキシを除去することによって形成される基（すなわちＲ−Ｃ（＝Ｏ）−）と説明される。好適アシル基は（例えば）アセチル、ホルミル、およびプロピオニルである。 “アシロキシ”はアシル置換基を有するオキシラジカル（すなわち−Ｏ−アシル）である；例えば−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキル。 “アルコキシアシル”はアルコキシ置換基（すなわち−Ｏ−Ｒ）を有するアシル基（−Ｃ（＝Ｏ）−）、例えば−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−アルキルである。この基はエステルとも言われる。 “アシルアミノ”はアシル置換基を有するアミノ基（すなわち−Ｎ−アシル）である；例えば−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル。 “アルケニル”は、特に記載がない限り、炭素原子２ないし１５、好適には炭素原子２ないし１０、より好適には２ないし８を有する未置換−または置換炭化水素鎖ラジカルである。アルケニル置換基は少なくとも１つのオレフィン性二重結合（例えばビニル、アリルおよびブテニルを含める）を有する。 “アルキニル”は、特に記載がない限り、炭素原子２ないし１５、好適には炭素原子２ないし１０、より好適には２ないし８を有する未置換または置換炭化水素鎖基である。この鎖は少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する。 “アルコキシ”は炭化水素鎖置換基を有する酸素ラジカルであり、その炭化水素鎖はアルキルまたはアルケニルである（すなわち−Ｏ−アルキルまたは−Ｏ−アルケニル）。好適アルコキシ基は（例えば）メトキシ、エトキシ、プロピルおよびアリルオキシを含める。 “アルコキシアルキル”はアルコキシ部分が置換された未置換−または置換アルキル部分である（すなわち−アルキル−Ｏ−アルキル）。アルキルが炭素原子１ないし６個を有し（より好適には炭素原子１ないし３個）、アルコキシが炭素原子１ないし６個（より好適には炭素原子１ないし３個）を有するのが好ましい。 “アルキル”は、特に記載がない限り、炭素原子１ないし１５個、好適には炭素原子１ないし１０個、より好適には１ないし４個を有する未置換−または置換飽和炭化水素鎖基である。好適アルキル基は（例えば）置換−または未置換メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびブチルを含める。本明細書に記載される“スピロサイクル”または“スピロサイクリック”は、もう一つの環の炭素を共有する環状部分を言う。このような環状部分は本来、炭素環または複素環でもよい。複素環式スピロサイクルのバックボーンに含まれる好適ヘテロ原子としては酸素、窒素および硫黄などがある。スピロサイクルは未置換でも置換されていてもよい。好適置換基はオキソ、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アルコキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリールオキシ、融合環（例えばベンゾチオール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ベンゾイミジゾール、ピリジルチオールなど、これらは置換されていてもよい）などを含める。さらに、複素環のヘテロ原子は、原子価が許すならば置換してもよい。好適スピロサイクル環の大きさは３−７員環を含める。アルキレンは、基（ラジカル）というより、ジラジカルであるアルキル、アルケニルまたはアルキニルを言う。“ヘテロアルキレン”も同様に、その鎖中にヘテロ原子を有する（ジラジカル）アルキレンと定義される。 “アルキルアミノ”は１つ（第二アミン）または２つ（第三アミン）のアルキル置換基を有するアミノ基である（すなわち−Ｎ−アルキル）。例えば、メチルアミノ（−ＮＨＣＨ₃）、ジメチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ₃）₂）、メチルエチルアミノ（−Ｎ（ＣＨ₃）ＣＨ₂ＣＨ₃）。 “アミノアシル”はアミノ置換基を有するアシル基である（すなわち−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ）；例えば−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ₂。アミノアシル部分のアミノ基は未置換でも（すなわち第一アミン）、１個（第二アミン）または２個（すなわち第三アミン）のアルキル基で置換されていてもよい。 “アリール”は芳香族炭素環基である。好適アリール基は（例えば）フェニル、トリル、クメニル、ナフチル、ビフェニルおよびフルオレニルを含める。このような基は置換されていても未置換でもよい。 “アリールアルキル”はアリール基で置換されたアルキル基である。好適アリールアルキル基はベンジル、フェニルエチル、およびフェニルプロピルを含める。このような基は置換されていても未置換でもよい。 “アリールアルキルアミノ”はアリールアルキル基で置換されたアミン基である（例えば−ＮＨ−ベンジル）。このような基は置換されていても未置換でもよい。 “アリールアミノ”はアリール基で置換されたアミン基である（すなわち−ＮＨ−アリール）。このような基は置換されていても未置換でもよい。 “アリールオキシ”はアリール置換基を有する酸素ラジカルである（すなわち −Ｏ−アリール）。このような基は置換されていても未置換でもよい。 “炭素環”は未置換または置換、飽和、不飽和または芳香族の炭化水素環基である。炭素環は単環系、または融合−、架橋−またはスピロ多環系である。単環式炭素環は一般には４ないし９個の原子、好適には４ないし７個の原子を含む。多環式炭素環は７ないし１７個の原子、好適には７ないし１２個の原子を含む。好適多環系は５−、６−、または７−員環に融合した４−、５−、６−または７ −員環を含む。 “炭素環−アルキル”は炭素環で置換された未置換−または置換アルキル基である。特に記載がない限り、この炭素環は好適にはアリールかシクロアルキルである；アリールがより好ましい。好適炭素環−アルキル基はベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルを含める。 “炭素環−ヘテロアルキル”は炭素環で置換された未置換−または置換ヘテロアルキル基である。特に記載がない限り、その炭素環は好適にはアリールかシクロアルキルであり、アリールがより好ましい。ヘテロアルキルは２−オキサ−プロピル、２−オキサ−エチル、２−チア−プロピル、または２−チア−エチルであるのが好ましい。 “カルボキシアルキル”はカルボキシ（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）部分が置換された未置換−または置換アルキル基である。例えば−ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。 “シクロアルキル”は飽和炭素環基である。好適シクロアルキル基は（例えば）シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロヘキシルを含める。 “シクロヘテロアルキル”は飽和複素環である。好適シクロヘテロアルキル基は（例えば）モルフォリニル、ピペラジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフリルおよびヒダントイニルを含める。 “縮合環”とは、２つの環状原子を共有するように重なり合った環である。或る１つの環が他の１つ以上の環に融合してもよい。縮合環はヘテロアリール、アリールおよび複素環基などで考えられる。 “複素環−アルキル”は複素環で置換されたアルキル基である。複素環はヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであるのが好ましく、ヘテロアリールがより好ましい。好適複素環アルキルは、好適ヘテロアリールが結合しているＣ₁ −Ｃ₄アルキルを含める。例えばピリジルアルキルなどがより好ましい。 “複素環−ヘテロアルキル”は複素環で置換された未置換−または置換ヘテロアルキル基である。複素環は好適にはアリールまたはシクロヘテロアルキルである；アリールがより好ましい。 “ヘテロ原子”とは窒素、硫黄または酸素原子である。１つ以上のヘテロ原子を含む基は異なるヘテロ原子を含むことができる。 “ヘテロアルケニル”は炭素原子と１または２個のヘテロ原子を含む３ないし８メンバーの未置換−または置換不飽和鎖ラジカルである。その鎖は少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する。 “ヘテロアルキル”は炭素原子および１または２個のヘテロ原子を含む２ないし８メンバーの未置換−または置換飽和鎖ラジカルである。 “複素環”とは環中に炭素原子および１つ以上のヘテロ原子を含む未置換または置換、飽和、不飽和または芳香族環基である。複素環式環は単環式−または融合−、架橋−またはスピロ多環式環系である。単環式複素環は３ないし９個の原子、好適には４ないし７個の原子を含む。多環式環は７ないし１７個の原子、好適には７ないし１３個の原子を含む。 “ヘテロアリール”は芳香族複素環で、単環式または二環式ラジカルである。好適ヘテロアリール基は（例えば）チエニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノリニル、およびテトラゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフリル、インドリルなどを含める。このような基は置換されていても未置換でもよい。 “ハロ”、“ハロゲン”、または“ハリド”はクロロ、ブロモ、フルオロ、またはヨード原子ラジカルである。ブロモ、クロロおよびフルオロが好ましいハリド類である。本明細書に記載される“低級”炭化水素部分（例えば“低級”アルキル）は１ないし６個、好適には１ないし４個の炭素原子を含んでなる炭化水素鎖である。 “薬剤学的に許容可能な塩”とは、酸性（例えばカルボキシル）基のところに形成されるカチオン性塩、または塩基性（例えばアミノ）基のところに形成されるアニオン性塩である。１９８７年９月１１日に公開されたジョンストンらの国際公開公報８７／０５２９７（本明細書に参考として組み込まれる）に記載されているように、このような多くの塩類が当業者には公知である。好適カチオン性塩類はアルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム）、およびアルカリ土類金属塩（例えばマグネシウムおよびカルシウム）および有機塩類を含める。好適アニオン性塩類はハリド類（例えば塩化物塩）を含める。 “生体内加水分解性アルコキシアミド”および“生体内加水分解性アシルオキシアミド”は、その化合物の阻止活性を本質的には妨害しないヒドロキサミン酸アミド類、またはヒトまたはより低級の動物の生体内で容易に変換されて活性ヒドロキサミン酸を与えるヒドロキサミン酸アミド類である。 “生体内加水分解性ヒドロキシイミド”は、これら化合物のメタロプロテアーゼ阻止活性を妨害しない式（Ｉ）化合物のイミド、またはヒトまたはより低級の動物の生体内（in vivo）で容易に変換されて活性な式（Ｉ）化合物を与える式（Ｉ）化合物のイミドである。このようなヒドロキシイミド類は、式（Ｉ）化合物の生物学的活性を妨害しない上記化合物を含める。 “生体内加水分解性エステル”とは、これら化合物のメタロプロテアーゼ阻止活性を妨害しない式（Ｉ）化合物のエステル類または動物によって容易に変換されて活性な式（Ｉ）化合物を与える式（Ｉ）化合物エステル類を含める。 “溶媒化物（solvate）”とは溶質（例えばヒドロキサミン酸）と溶媒（例えば水）との結合によって形成される錯化合物である。J.Honigら著“ヴァンノストランド化学辞典（The Van Nostrand Chemist's Dictionary ）”６５０ページ（１９５３）を参照されたい。本発明により用いられる薬剤学的に許容可能な溶媒は、ヒドロキサミン酸の生物学的活性を妨害しない溶媒を含める（例えば水、エタノール、酢酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、および熟練せる当業者に公知であるかまたは彼らが容易に確認できるその他のもの）。本明細書中の“光学異性体”、“立体異性体”、“ジアステレオマー”は一般的技術者が認識する意味を有する（参照：ホーリーズ要約化学辞典（Hawleys Co ndensed Chemical Dictionary ）、第１１版）。式（Ｉ）化合物の特殊な保護形およびその他の誘導体の説明は制限を意図するものではない。その他の有用な保護基や塩の形などの使用は、熟練せる当業者の能力の範囲内である。上に定義され、本明細書に用いられる置換基は、置換基自体も置換され得る。このような置換基は１つ以上の置換基をもつことができる。このような置換基は、参考として本明細書に組み入れられるハンシュ（C.Hansch）およびレオ（A.Le o）著、“化学および生物学における相関分析のための置換常数（Substituent C onstants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology ）”（１９７９）に列挙されている。好適置換基は（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えばアミノメチルなど）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例えばカルボエトキシなど）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル（例えばピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニルなど）、イミノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル、およびこれらの組み合わせを含める。本明細書に用いる“哺乳動物基質メタロプロテアーゼ”とは、適切な分析試験条件下でコラーゲン、ゼラチンまたはプロテオグリカンの分解を触媒できる、哺乳動物ソースに見いだされるあらゆる金属含有酵素を意味する。適した分析試験条件は、例えば米国特許第４,７４３,５８７号に見いだされる。これはAnal Biochem（１９７９）９９巻、３４０−３４５ページ、のコーストン（Cawston）らの方法を引用している。合成基質の使用はウェインガーテン（Weingarten,H）らのBiochem Biophy Res Comm（１９８４）１３９巻、１１８４−１１８７ページに記載されている。本明細書中のすべての基質メタロプロテアーゼ酵素は構造的に例えばヒトストロメリシンまたは皮膚線維芽細胞コラゲナーゼに似ている亜鉛含有プロテアーゼである。候補化合物の基質メタロプロテアーゼ活性阻止能力は上記の分析試験で試験できることはもちろんである。分離した基質メタロプロテアーゼ酵素を用いて本発明の化合物の阻止活性を確認することができるし、または組織を分解できる範囲の酵素を含む粗抽出物を用いることができる。化合物：本発明の化合物は発明の要約に記載されている。式（Ｉ）の好適化合物は下記の式（Ｉ）であらわされ、上記式中、Ｒ₁は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環アルキル、アルコキシ− アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり；Ｒ₂は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環−アルキル、アルコキシ −アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり；Ｒ₃はアルキル、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり；Ｒ₄は炭素環または複素環アリールである化合物、その光学異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、または薬剤学的に許容可能なその塩、またはその生体内分解性アルコキシアミド、エステルアシルオキシアミド、またはイミドを含める。化合物の製法：式（Ｉ）のヒドロキサム化合物類は種々の方法を用いて製造することができる。一般的スキームは次のものを含める。（代表的例は以下の特別な化合物を作るために記載されている）；式（Ｉ）の化合物は、式（Ａ）Ｒ₂アミノ酸、Ｒ₂２−ハロエステルなどの化合物から容易に作られる。化合物（Ａ）ではＹは好適にはアミノであり、Ｙがハロまたは適切な残基である場合は、化合物Ｂと反応する。Ｙがハロである化合物（Ａ）の場合、熟練せる当業者は、化合物（Ｂ）がＹをアミノとして有することを容易に理解する。Ｒ₁とＲ₂が単鎖を形成しない場合は、Ｒ₁部分（Ｂ）を一般的方法を用いて挿入する。例えば２−ハロエステルを用いる場合、Ｒ₁第一アミノ化合物は塩基性条件下でハリドを遊離する、或いはもしもアミノ酸を用いる場合はそれをＲ₁カルボニル化合物、例えばアルデヒドなどで処理し、それからオキシ部分を一般的手段によって還元し、（Ｃ）を生成することができる。そのとき式（Ａ）の化合物は、公知のアミノ酸、例えば２０の一般的に発生するアミノ酸、それらの誘導体（例えばサルコシンヒドロキシプロリン２−アミノ酪酸、ピピコール酸など）から、またはこの種のあらゆるｄアミノ酸から誘導できる。多くのものが公知であり、例えばシグマ社（セントルイス、ＭＯ）またはアルドリッヒ（ミルウォーキー、ＷＩ）から市販されている。容易に入手できないものとして、Ｒ₂アミノ酸変形化合物は当業者に公知の幾つかの方法のいずれかによって作ることができる。ハロエステルまたはハロ酸を用いて式（Ｉ）の化合物を作るのがより便利な場合は、そのようなハロエステルおよびハロ酸は当業者には公知であり、またはよく知られた方法によって作ることができる（例えばマーチ（March）著“最新有機化学（Advanced Organic Chemistry）、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience））。Ｒ₃Ｒ₄ＰＯＺ化合物は標準的方法を用いて作られる。例えばＰＣｌ₃をアルキル化しおよび／またはアリール化してＲＰＣｌ₂またはＲ₃ＲＰＣｌを生成し、その後短鎖アルカノールで処理してＲ₃Ｒ₄ＰＯＺを形成することができる。或いは、Ｒ₃とＲ₁が環を形成する場合は、ＸＣ（Ｏ）ＣＨＲ₂ＮＨ₂化合物を標準条件下で反応させてＸＣ（Ｏ）ＣＨＲ₂ＮＡ（Ｒ₁Ｒ₃）ＰＯＣｌを形成することができる。後者をその後閉環すると、が生成する。（Ｒ₁Ｒ）はオキシメチレンまたはオキシエチレンであるのが好ましい。Ｒ₄が複素環である場合、そのホスフィニルまたはホスホニル誘導体の製法は当業者には公知である。好適複素環Ｒ₄基は２または３チエニル、２または３フリル、２、３、または４ピリジル、ピリミジルなどを含める。（Ｒ₃Ｒ₄）ＰＯ部分（Ｄ）は、標準的ホスホンアミド化学を用いて、例えばそのアミンを不活性溶媒中で塩化ホスホリルで処理するなどの方法で導入される。一般的にはヒドロキサム酸は、最終段階で公知の方法を用いるヒドロキシアミン処理によって合成される。これらの諸段階は所望産物の収率を高めるように変えることができる。熟練せる当業者は反応体、溶媒および温度の思慮深い選択も合成を成功させるための重要な要因であることを認識している。最適条件などの決定が日常的である一方、種々の化合物の合成は上記のスキームの方針を用いて同様なやり方で行うことができることは理解される。本発明の化合物の製造に用いる出発原料は公知であり、公知の方法によって作られ、または市場で出発原料として入手できる。有機化学の熟練せる当業者は比較的詳細な説明書がなくても有機化合物の標準的操作を容易に行うことができる；すなわち、そのような操作の実施は十分に熟練せる当業者の範囲内および実務内である。これらはカルボニル化合物類のそれらの対応アルコール類への還元、酸化、アシル化、求電子性および求核性両方の芳香族置換、エーテル化、エステル化および鹸化などを含めるが、これらに制限するものではない。これら操作の例は標準テキスト、例えばマーチの最新有機化学（ワイリー）、ケリー（Carey）およびサンバーグ（Sundberg）著、最新有機化学（２巻）、およびキーティング（Keeting）著、複素環の化学（Heterocycli c Chemistry）（全１７巻）などに記載されている。熟練せる当業者は、或る反応が良好に推移するのは、その分子内における他の官能価が隠蔽、もしくは保護され、そのため不都合な副反応が回避され、および／またはその反応の収率が高まるときであることを容易に理解できる。熟練せる当業者はしばしば保護基を利用して、このような高い収率を実現し、または不都合な反応を回避する。これらの反応は文献にあり、十分、熟練せる当業者の範囲内である。これらの多くの操作の例は、例えばグリーン（T.Green）著、有機合成における保護基（Protecting Groups in Organic Synthesis）に見いだされる。もちろん、反応性側鎖を有する出発原料として用いられるアミノ酸は、不都合な副反応を阻止するために遮蔽されていることが好ましい。本発明の化合物類は１つ以上のキラル中心を有する。その結果、例えばキラル出発原料、触媒または溶媒によって選択的に１つの光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーなどを他の光学異性体に先んじて合成してもよいし、または両方の立体異性体または両方の光学異性体、例えばジアステレオマーおよびエナンチオマーを同時に作ってもよい（ラセミ混合物）。本発明の化合物はラセミ混合物として存在し得るから、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含める光学異性体、または立体異性体の混合物は公知の方法、例えばキラル塩、キラルクロマトグラフィーなどを用いて分離してもよい。それに加えて、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含める１つの光学異性体または立体異性体が他のものより好ましい特性を有することは認められている。そこで本発明を開示し、請求する場合、１つのラセミ混合物が開示されるときは、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含める両方の光学異性体か、または他を実質上含まない立体異性体が同様に開示され請求されていると考えることは明らかである。使用方法体内に見いだされるメタロプロテアーゼ類（ＭＰｓ）は一部は、細胞外タンパク質および糖タンパク質を含んでなる細胞外基質の破壊によって作用する。これらのタンパク質および糖タンパク質は体内組織の大きさ、形、構造および安定性の維持に重要な役割を演ずる。メタロプロテアーゼのインヒビターは少なくとも一部はこのようなタンパク質の分解によって生ずる疾患の治療に有用である。ＭＰｓは組織リモデリングに密接に関係していることは知られている。この活性の結果として、それらは下記のいずれかと関係する多くの疾患において活性であると言われている： −組織の分解；変性疾患、例えば関節炎、多発性硬化症など；体内組織転移または−移動： −組織のリモデリング；線維性疾患、瘢痕形成、良性過形成、などを含める。本発明の化合物は、そのクラスのプロテアーゼの望ましくない、または高い活性を特徴とする疾患、病気および／または不都合な状態を治療する。例えばこれらの化合物は次のようなプロテアーゼを阻止するために用いられる。 −構造タンパク質（すなわち組織安定性および−構造を維持するタンパク質）を破壊するプロテアーゼ； −細胞間／細胞内シグナル化を妨害するプロテアーゼ、例えばサイトカインアップ−レギュレーション、および／またはサイトカインプロセッシングおよび／または炎症、組織分解およびその他の疾患に関係するものを含める［モーラー（Mohler KM）ら、Nature ３７０巻（１９９４）２１８−２２０ページ、ギアリング（Gearing AJH）ら、Nature ３７０巻（１９９４）５５５−５５７ページ、マクゲーハン（McGeehan GM）ら、Nature ３７０巻（１９９４）５５８−５６１ページ］、および／または −治療する対象において望ましくないプロセス、例えば精子成熟、卵受精などのプロセスを容易にするプロテアーゼ。ここに用いる“ＭＰ関連性障害”または“ＭＰ関連疾患”とは、疾患または障害の生物学的証拠に、または障害に至る生物学的カスケードに、または障害の症状として、不都合な、または高いＭＰ活性が関係しているものである。このＭＰの“関連”とは次を含める； −この活性上昇が遺伝的か、感染によるか、自己免疫、外傷、生体力学の諸原因、ライフスタイル（例えば肥満）または何らかの他の原因によるかには関係なく、その障害または生物学的症状の“原因”である場合； −疾患または障害の観察できる証拠の一部としてのＭＰ。すなわちその疾患または障害は、高まったＭＰ活性によって測定でき、または臨床的観点から不都合な高まったＭＰ濃度がその疾患を示唆する。ＭＰｓはその疾患または障害の“顕著な特徴”である必要はない； −不都合なまたは高まったＭＰ活性がその疾患または障害をおこすか、またはそれらの関係する生化学的または細胞性カスケードの一部である。この観点から、ＭＰ活性の阻止はそのカスケードを妨害し、それによって疾患がコントロールされる。好都合なことに多くのＭＰｓは体内に均一に分布しているわけではない。例えば種々の組織にあらわれるＭＰｓの分布はそれら組織に特異的であることが多い。例えば、関節組織の破壊に関係するメタロプロテアーゼの分布はその他の組織に見いだされるメタロプロテアーゼ分布とは同じでない。そのため、活性または効果に関しては重要ではないが、或る障害は、からだの侵害されているその組織または領域に見いだされる特異的ＭＰｓに作用する化合物で治療するのが好ましい。例えば、関節（例えば軟骨細胞）に見いだされるＭＰに高度の親和性を示し、それを高度に阻止する化合物は、特異性がより小さい他の化合物に比べて、そこに見られる疾患の治療のためにより好ましい。その上、或る種のインヒビターは或る組織に対し、他の組織よりもバイオアベイラブルである。そしてインヒビターのこの思慮深い選択が上記の選択性と共に、障害、疾患または不都合な状態の特異的治療を提供する。例えば本発明の化合物類は中枢神経系への浸透能力に差がある。そのため化合物類を選択し、主として中枢神経系外部に見いだされるＭＰに依存する効果を生み出すことができる。或る種のＭＰのＭＰインヒビターの特異性の確認は熟練せる当業者の技術の範囲内である。適した分析試験条件は文献に見いだされる。特異的分析試験はストロメリシンおよびコラゲナーゼでは公知である。例えば、米国特許第４,７４３，５８７号は、コーストン（Cawston）らの方法（Anal Biochem（１９７９）９９巻、３４０−３４５ページ）を引用している。分析試験における合成基質の使用はウェインガーテン（Weingarten,H）らのBiochem Biophy Res Comm（１９８４）１３９巻、１１８４−１１８７ページに記載されている。ＭＰｓによる構造タンパク質の分解を分析するいかなる標準的方法ももちろん用いることができる。本発明の化合物のメタロプロテアーゼ活性阻止力は、もちろん、文献中の分析試験、またはその変法によって試験することができる。分離したメタロプロテアーゼ酵素類を用いて本発明の化合物の阻止活性を確認することができるし、または組織を分解できる範囲の酵素を含む粗抽出物を用いることができる。本発明の化合物類のＭＰ阻止効果の結果として、本発明の化合物類はそれらのメタロプロテアーゼ活性による続発性疾患を治療するためにも有用である。本発明の化合物類は予防的または急性治療にも有用である。それらは医学または薬学分野の熟練せる専門家が望むいかなる方法によっても投与できる。好適投与経路は治療すべき疾患状態および選択した投与型に依存することは熟練せる当業者には即刻明らかである。全身投与のための好適経路は経口または非経口投与を含む。しかし、熟練せる当業者は多くの障害における侵襲領域に直接ＭＰインヒビターを投与するのが好都合であることを容易に理解する。例えば、ＭＰインヒビターを疾患−症状領域、例えば外科的外傷（例えば、血管形成術）によって侵襲された領域、瘢痕化または火傷によって侵襲された領域（例えば皮膚に局所適用）に直接適用することが好都合であるかも知れない。骨のリモデリングにはＭＰｓが関係するから、本発明の化合物は人工補装具のゆるみの防止に有用である。時間的経過につれて人工補装具はゆるみ、痛くなり、さらに骨損傷をおこし、そのため交換せねばならなくなることは当業者には公知である。このような人工補装具の交換の必要性は、関節置換（例えば股関節− 、膝−および肩置換）、義歯（入れ歯、ブリッジおよび上顎および／または下顎に固定されたプロテーゼを含める）などを含める。ＭＰｓは心臓血管系を活発に改造する（例えばうっ血性心不全において）。血管形成術が予想以上に高い長期間不成功率（時と共に再閉塞する）を示す理由の１つは、ＭＰ活性が好ましくなく、血管の基底膜に対する“傷害”として体が認識するものに応答してＭＰ活性が上昇することである。拡張型心筋症、うっ血性心不全、アテローム性硬化症、斑破壊（plaque rupture）、再潅流損傷、虚血、慢性閉塞性肺疾患、血管形成術再閉塞および大動脈瘤のような徴候におけるＭＰの調節は、いかなる他の治療の長期成功率をも高め、そのもの自体が治療となるかも知れない。スキンケアにおいてＭＰｓは皮膚のリモデリングまたは“ターンオーバー”に関係している。結果として、ＭＰｓの調節は次のものを含む（ただし制限するものではない）皮膚コンディションの治療を改善する：しわの修復、紫外線による皮膚損傷の調節、防止および修復。このような治療は予防的治療、または生理学的表れが明らかになる前の治療を含む。例えば、ＭＰを被曝前治療として投与して紫外線障害を防止し、および／または被曝中または被曝後に投与して被曝後損傷を防止または最小にする。その上ＭＰｓは、メタロプロテアーゼ活性を含める異常ターンオーバーに起因する異常組織に関連する皮膚障害および疾患、例えば表皮水疱症、乾癬、硬皮症、およびアトピー性皮膚炎などに関係がある。本発明の化合物は皮膚に対する“正常の”損傷の結果の治療にも有用である。それらには例えば火傷後の組織の瘢痕化または“収縮”などがある。ＭＰ阻止は皮膚に関連する外科的処置、例えば四肢再装着および難治手術（レーザーもしくは切開による）などの適用においても、瘢痕化の防止、正常組織増殖の促進のために有用である。その上、ＭＰｓは、他の組織の不規則なリモデリングに関連する障害と関係がある。例えば耳硬化症および／または骨粗鬆症の骨、または特殊器官では、肝硬変および線維性肺疾患など多発性硬化症のような疾患でも、ＭＰｓは血液脳障壁および／または神経組織のミエリン鞘の不規則なモデリングに関係するらしい。そのためＭＰ活性の調節はこのような疾患の治療、予防およびコントロールのための措置として用いられるかも知れない。ＭＰｓは、サイトメガロウィルス［ＣＭＶ］；鼻炎；ＨＩＶおよびその結果である症候群、ＡＩＤＳ、を含める多くの感染症にも関係すると考えられる。ＭＰｓは血管線維腫および血管腫などにおけるような血管新生過多にも関係するらしい。この場合周囲組織は新生血管によって必然的に破壊される。ＭＰｓは細胞外基質を分解するから、これらの酵素のインヒビター類は避妊薬として、排卵阻止、卵の細胞外環境への精子侵入の阻止、受精卵の着床阻止、そして精子の成熟阻止のために使用できると考えられる。その上それらは早産および早期分娩の防止または停止にも有用であると考えられる。ＭＰｓは炎症反応、およびサイトカインのプロセッシングに関係するから、本発明の化合物は抗炎症剤として、炎症が広がっている病気、例えば炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、膵炎、憩室炎、喘息または関連肺疾患、リウマチ性関節炎、通風およびライター症候群などに使用しても有用である。自己免疫が障害の原因である場合、免疫反応はＭＰおよびサイトカイン活性をトリガーすることが多い。このような自己免疫病の治療におけるＭＰｓの調節は有用な治療戦術である。例えばＭＰインヒビターを用いて、エリテマトーデス、強直性脊椎炎、および自己免疫角膜炎などの障害を治療できる。時には自己免疫治療の副作用がＭＰｓによって仲介されるその他の症状を悪化させることがあり、ここでＭＰインヒビター治療は例えば自己免疫治療誘起性線維症にも有効である。その上その他の線維性疾患、例えば肺疾患、気管支炎、肺気腫、嚢胞性線維症、急性呼吸障害症候群（特に急性期反応）などはこの種の治療に向いている。ＭＰｓが外因性薬剤による好ましくない組織破壊に関係している場合、これらをＭＰインヒビターで治療できる。例えばこれらは、ガラガラ蛇に噛まれたときの解毒薬として、抗蛇毒素として、アレルギー性炎症、敗血症およびショックの治療に有効である。その上それらは抗寄生虫薬（例えばマラリヤ）、および感染予防薬として有用である。例えばそれらはウィルス感染症、例えばヘルペス、“ かぜ”（例えばライノウィルス感染症）、髄膜炎、肝炎、ＨＩＶ感染症およびＡＩＤＳをおこす感染などの治療または予防に有用であると考えられる。ＭＰインヒビターはアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋ジストロフィー、糖尿病に起因する合併症、特に組織生活力喪失に関係するそれら合併症、凝固、グラフト対ホスト病、白血病、悪液質、食欲不振、タンパク尿の治療、および多分毛髪の伸びの調節にも有用と考えられる。若干の病気、状態または障害において、ＭＰ阻止は好適治療法と考えられる。このような病気、状態または障害は、関節炎（骨関節炎およびリウマチ性関節炎）、癌（特に腫瘍増殖および転移の防止または停止）、眼の障害（特に角膜潰瘍化、角膜治癒不全、斑変性（macular degeneration）、翼状片）、および歯肉病（特に歯周病、および歯肉炎）を含める。関節炎（骨関節炎およびリウマチ性関節炎）の治療に好ましい化合物類は、制限するものではないが、基質メタロプロテアーゼおよびジスインテグリンメタロプロテアーゼに選択的な化合物類である。癌治療（特に腫瘍増殖および転移の防止または停止）のために好ましい化合物類は、制限するものではないが、ゼラチナーゼまたはＩＶ型コラゲナーゼを好適に阻止する化合物類である。眼の障害（特に角膜潰瘍化、角膜治癒の不足、斑変性、翼状片）の治療に好ましい化合物類は、制限するものではないが、メタロプロテアーゼを広く阻止する化合物類である。これらの化合物は局所投与するのが好ましく、滴またはゲルとして投与するのがより好ましい。歯肉病（特に歯周病および歯肉炎）の治療に好ましい化合物類は、制限するものではないが、コラゲナーゼを選択的に阻止する化合物類である。組成物：本発明の組成物は次のものを含む：（ａ）安全かつ有効量の式（Ｉ）化合物；そして（ｂ）薬剤学的に許容可能な担体。上述のように多くの病気には、過剰なまたは不都合な基質破壊性メタロプロテアーゼ活性が介在していることが知られている。これらの病気は腫瘍転移、骨関節炎、リウマチ性関節炎、皮膚炎症、潰瘍化（特に角膜）、感染に対する反応、歯周病などである。こうして、本発明の化合物はこの望ましくない活性が関与する状態に関する治療に有用である。本発明の化合物はこれらの状態の治療または予防に使用するための医薬組成物に処方することができる。レミントン医薬科学（Remington's Pharmaceutical S ciences）（マック出版社、イーストン、Ｐａ．）の最新版に記載されているような標準的医薬処方技術を用いる。式（Ｉ）の“安全かつ有効な量”とは、ヒトまたはより低級な動物において、本発明の方法にしたがって用いた時に不適当な副作用（毒性、刺激、またはアレルギー反応）を起こさず、納得できる利益／リスク比をもって、活性の部位（単一部位かまたは複数部位）の基質メタロプロテアーゼを効果的に阻止する量である。特異的“安全かつ有効な量”は治療する特定状態、患者の肉体的条件、治療期間、併用治療（もし行われる場合）の性質、使用する特殊の投与型、使用する担体、含まれる式（Ｉ）化合物の溶解度、その組成物に所望の投与法などの要因によって明らかに変化する。主題化合物の他に、主題化合物の組成物は薬剤学的に許容可能な担体も含む。本明細書に用いられる用語“薬剤学的に許容可能な担体”とは、ヒトまたはより低級な動物に投与するのに適した１種類以上の適合性固体または液体希釈剤または封入（encapsulating）物質を意味する。ここに用いる用語“適合性”とは、組成物の諸成分を主題化合物と混合することができ、しかも、一般的使用状況下ではその組成物の薬剤効果を著しく低下させる相互作用を互いに起こさないような仕方で混合できることを意味する。もちろん、薬剤学的に許容可能な担体は、純度が十分高く毒性が十分低く、治療すべきヒトまたはより低級な動物に適切に投与できなければならない。薬剤学的に許容可能な担体またはその成分として使用し得る諸物質の例を次にいくつか挙げる：砂糖類、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；澱粉類、例えばコーンスターチ、馬鈴薯澱粉；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；固体潤滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ脂など；ポリオール類、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど；アルギン酸；乳化剤、例えばツイーン（登録商標）類；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；芳香剤；錠剤化剤、安定剤；抗酸化剤；保存料；パイロジェン−フリー水；等張食塩水；および燐酸緩衝溶液。主題化合物と組み合わせて用いる薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的にはその化合物の投与方法によって決まる。主題化合物を注射する場合は、好適な薬剤学的に許容可能な担体は、血液適合性懸濁液を含む滅菌生理食塩水である。そのｐＨは約７.４に調節される。より詳細に述べるならば、全身投与のための薬剤学的に許容可能な担体は砂糖、澱粉、セルロースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール類、アルギン酸、燐酸緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水、およびパイロジェン−フリー水などである。非経口投与のために好ましい担体は、プロピレングリコール、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびゴマ油などである。非経口投与用組成物中の薬剤学的に許容可能な担体は、総組成物の少なくとも約９０重量％である。本発明の組成物はユニット投与型で提供されるのが好ましい。ここに用いる“ ユニット投与型”とは、十分な医学的経験から１回量でヒトまたはより低級な動物体に適切に投与できる量の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の組成物である。これらの組成物は式（Ｉ）化合物を好適には約５ｍｇ（ミリグラム）ないし約１０００ｍｇ、より好適には約１０ｍｇないし約５００ｍｇ、より好適には約１０ｍｇないし約３００ｍｇ含む。本発明の組成物は、例えば経口、直腸内、局所、鼻孔内または非経口投与に適した種々の形のうちのいずれでもよい。所望の特定投与経路により、当業者に公知の種々の薬剤学的に許容可能の担体が用いられる。これらは固体−または液体フィラー、希釈剤、ヒドロトロープ、表面活性剤、および封入物質などである。任意に、式（Ｉ）化合物の阻止活性を実質上阻害しない薬剤学的活性物質を含んでもよい。式（Ｉ）化合物と組み合わせて用いる担体の量は、式（Ｉ）化合物を１回用量として投与できる十分な実際的物質量を提供する量である。本発明の方法に有用な投与型を作るための技術および組成物は下記の参考文献に記載されている（これらはすべて参考として本明細書に組み入れられる）：近代薬剤学（Mo dern Pharmaceutics）、９および１０章（バンカー（Banker）およびローズ（Rh odes）編、１９７９）；リーベルマン（Lieberman）ら、薬剤の投与型：錠剤（P harmaceutical Dosage Forms：Tablets）（１９８１）；アンセル（Ansel）、薬剤投与型の紹介（Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms）第２版（１９７６）。主題化合物の他に、本発明の組成物は薬剤学的に許容可能の担体を含む。本明細書に用いる用語“薬剤学的に許容可能の担体”とは、ヒトまたはより低級の動物に適切に投与できる１種類以上の適合性固体−または液体フィラー希釈剤または封入物質を意味する。ここに用いる用語“適合性”とは、組成物の諸成分が主題化合物と混和することができ、しかも一般的使用状況下では組成物の薬剤効果を実質上低下させる相互作用を互いに起こさないような仕方で混合できることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体類は、もちろん、治療すべきヒトまたはより低級な動物へのそれらの投与が適切であるように、純度が十分高く毒性が十分低くなければならない。薬剤学的に許容可能の担体またはその諸成分として使用できる物質のいくつかの例は次のものである：砂糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；澱粉類、例えばコーンスターチ、馬鈴薯澱粉など；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびメチルセルロース；粉末トラガント；麦芽；ゼラチン；タルク；固体潤滑剤、例えばステアリン酸およびステアリン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油、例えばピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびカカオ脂など；ポリオール類、例えばプロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど；アルギン酸；乳化剤、例えばツイーン（登録商標）類；湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム；着色剤；芳香剤；錠剤化剤、安定剤；抗酸化剤；保存料；パイロジェン−フリー水；等張食塩液；および燐酸緩衝溶液。主題化合物と組み合わせて用いる薬剤学的に許容可能な担体の選択は、基本的にはその化合物の投与方法によって決まる。主題化合物を注射する場合は、好適な薬剤学的に許容可能な担体は、血液適合性懸濁液を含む滅菌生理食塩水である。そのｐＨは約７.４に調節される。例えば錠剤、カプセル、顆粒および混合散剤のような固体型を含む種々の経口投与型を使用できる。これらの経口型は式（Ｉ）化合物の安全かつ有効な量、一般的には最適約５％、より好適には約２５％ないし約５０％を含む。錠剤は適切な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、芳香剤、流動剤（flow-inducing agent）、および融解剤を含む圧縮型、チュアブル錠、腸溶錠、糖衣錠または多層錠でよい。液体経口投与型は、水溶液、乳濁液、懸濁液、非発泡性顆粒から再構成される溶液および／または懸濁液、そして発泡性顆粒から再構成される発泡製剤を含める；これらは適切な溶媒、保存料、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および芳香剤を含んでいる。経口投与のためのユニット投与型製剤に適した薬剤学的に許容可能の担体は当業者にはよく知られている。錠剤は次のような一般的薬剤適合性補助物質を含むのが普通である。不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、マンニトール、ラクトースおよびセルロースなど；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンおよびスクロースなど；崩壊剤、例えば澱粉、アルギン酸およびクロスカルメロースなど；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクなど。二酸化珪素のような滑剤を用いて粉末混合物の流動性を改良することができる。外観を考慮してＦＤ＆Ｃ色素のような着色料を加えることができる。甘味料および芳香剤、例えばアスパルタム、サッカリン、メントール、ペパミントおよび果物の香りなどはチュアブル錠では有用な補助物質である。カプセルは上記の１種類以上の固体希釈剤を含むのが普通である。担体成分の選択は、味、コスト、および貯蔵安定性のような、本発明の目的にとって重要でない二次的問題によって決まり、熟練せる当業者は容易に行う（選択する）ことができる。経口組成物は液体溶液、乳濁液、懸濁液なども含める。このような組成物の製剤に適した薬剤学的に許容可能の担体は当業者には公知である。シロップ、エリキシル、乳濁液および懸濁液のための担体の典型的成分はエタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、液体スクロース、ソルビトールおよび水などである。懸濁液では、典型的懸濁剤はメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アヴィセル（Avicel）（登録商標）ＲＣ−５９１、トラガントおよびアルギン酸ナトリウムなどである；典型的湿潤剤はレシチンおよびポリソルベート８０などである；典型的保存料はメチルパラベンおよび安息香酸ナトリウムなどである。経口液体組成物は上記の甘味料、芳香剤および着色剤などを１種類以上含むこともできる。このような組成物を一般的方法によってｐＨまたは時間依存性コーティングで被覆して、主題化合物が消化管の局所的所望投与部位の近くで、または所望作用を延長したい種々の時間に放出されるようにすることもできる。このような投与型は、制限するものではないが、一般的には次のものの１種類以上を含める：酢酸フタール酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、エチルセルロース、Eudragitコーテイング、ワックスおよびシェラック。本発明の組成物は任意にその他の活性薬剤を含むことができる。主題化合物を全身に供給するための有用なその他の組成物は舌下、バッカルおよび鼻孔投与型を含める。このような組成物は一般的に、可溶性フィラー物質、例えばスクロース、ソルビトールおよびマンニトール；結合剤、例えばアカシア、微小質セルロース、カルボキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１種類以上を含む。前記の滑剤、潤滑剤、甘味料、着色料、抗酸化剤および芳香剤も含むことができる。本発明の組成物は、例えば対象の表皮または上皮組織に本組成物を直接塗布または広げることによって、または経膜的に“パッチ”によって、対象に局所適用することもできる。このような組成物は例えばローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固体を含める。これらの局所的組成物は式（Ｉ）化合物の安全かつ有効な量、普通は少なくとも約０.１％、好適には約１％ないし約５％を含むのが好ましい。局所的適用に適した担体は、皮膚上に連続層としてとどまり、発汗や水に浸すことによって除去されないものが好ましい。おおむねその担体は有機物質であり、式（Ｉ）化合物をそのなかに分散させまたは溶解させることができる。その担体は薬剤学的に許容可能な皮膚軟化剤、乳化剤、増粘剤、溶媒などを含むことができる。投与法：本発明は、式（Ｉ）化合物の安全かつ有効な量をヒトまたはその他の動物に投与することによって、上記対象における過剰な、または好ましくない基質メタロプロテアーゼ活性に関連する障害を治療または予防する方法をも提供する。ここに用いる“過剰な、または好ましくない基質メタロプロテアーゼ活性に関連する障害”とは基質タンパク質の分解を特徴とする障害である。本発明の方法は（例えば）骨関節炎、歯周炎、角膜潰瘍、腫瘍侵襲、およびリウマチ性関節炎などの障害の治療に有用である。本発明の式（Ｉ）化合物および組成物は局所投与または全身投与することができる。全身投与は、式（Ｉ）化合物を、例えば関節内（特にリウマチ性関節炎の治療の場合）、鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸内、および経口投与によって体組織に導入するいかなる方法をも含める。本発明の式（Ｉ）化合物は経口投与が好ましい。投与すべきインヒビターの特定量、並びに治療期間は相互に依存する。用量および治療体系は使用する特定の式（Ｉ）化合物、治療指標（indication）、阻止すべき基質メタロプロテアーゼの部位において式（Ｉ）化合物が最小阻止濃度に到達する能力、対象の個人的特徴（体重など）、治療体系のコンプライアンス（従容性）、および治療の副作用の存在および程度にも依存する。普通、成人（約７０キログラム体重）では式（Ｉ）化合物を１日約５ｍｇないし約３０００ｍｇ、より好適には約５ｍｇないし約１０００ｍｇ、より好適には約１０ｍｇないし約３００ｍｇ投与する。これらの用量範囲は例として挙げたに過ぎず、１日量は上記の諸因子に依存して調節できることは理解される。リウマチ性関節炎の治療のための好適投与方法は経口投与か、または非経口的には関節内注射である。当業者は公知であり実践しているように、非経口投与のためのあらゆる処方は無菌でなければならない。哺乳動物、特にヒトでは、（体重約７０キログラムと推定して）、個々の用量は約１０ｍｇから約１０００ｍｇまでが好ましい。全身投与の好適方法は経口である。個々の用量約１０ｍｇないし約１０００ｍｇ、好適には約１０ｍｇないし約３００ｍｇが好ましい。局所投与を用いて、式（Ｉ）化合物を全身に供給したり、または対象を局所的に治療することができる。局所適用すべき式（Ｉ）化合物の量は、皮膚感受性、治療すべき組織の種類および位置、投与される組成物および担体（もしあれば）、投与すべき特定の式（Ｉ）化合物、並びに治療すべき特定の障害、および全身効果（局所的効果と区別されるような）が望まれる程度に依存する。本発明のインヒビターは標的化リガンドを用いることによって、基質メタロプロテアーゼが蓄積する特異的部位に的をしぼることができる。例えば、腫瘍に含まれる基質メタロプロテアーゼにインヒビターを集めるために、概して抗毒素の製法において一般に理解されているように、そのインヒビターを、腫瘍マーカーと免疫反応をおこす抗体またはその断片に結合させる。標的化リガンドは腫瘍上に存在するリセプターに適したリガンドでもよい。目的の標的組織のためのマーカーと特異的に反応するあらゆる標的化リガンドが用いられる。本発明の化合物を標的化リガンドに結合させる方法はよく知られており、以下に記載する担体との結合のための方法と同様である。結合物を作り、上記のように投与する。局所化された条件では、局所適用が好ましい。例えば、潰瘍化角膜を治療するためには組成物を点眼薬またはエアゾールとして、侵された眼に直接適用することができる。角膜治療では、本発明の化合物はゲルまたは軟膏としても処方され、或いはコラーゲンまたは親水性ポリマーシールドに挿入することもできる。それはコンタクトレンズまたはレザバーとして、または結膜下組成物として挿入することもできる。皮膚炎症の治療のためには、化合物をゲル、ペースト、ザルベまたは軟膏の形で局部的および局所的に塗布する。したがって治療法は状態の性質を反映し、当業者はいかなる選択された経路にも適切な処方を使用できる。もちろん前述のすべてにおいて、本発明の化合物は単独でもまたは混合物としても投与でき、その組成物は使用に適した追加的薬剤または賦形薬をさらに含むことができる。本発明の化合物のいくつかは、細菌メタロプロテアーゼをも阻止する。ただしそのときの阻止活性は、哺乳動物金属メタロプロテアーゼに対して示される阻止レベルよりは低レベルである。若干の細菌メタロプロテアーゼはインヒビターの立体化学にはあまり依存しないように見える。一方、ジアステレオマー間には哺乳動物プロテアーゼ不活性化能力に明らかな差があることがわかっている。このために、活性のこのパターンを用いて哺乳動物−および細菌酵素を区別することができる。抗体の製法および使用：本発明の化合物を免疫プロトコルに使用して、本発明の化合物に免疫特異的な抗血清を得ることもできる。本発明の化合物は比較的小さいので、それらは抗原的に中性の担体、例えば一般に用いられるキーホールリンペットヘモシアニン（keyhole limpet hemocyanin）（ＫＬＨ）または血清アルブミン担体などに具合よく結合する。カルボキシル官能価を有する本発明の化合物では、担体への結合は当業者には一般に公知の方法によって行われる。例えば、カルボキシル残基をアルデヒドに還元し、タンパク質基礎担体の側鎖アミノ基との反応によって担体に結合させることができ、その後生成したイミノ結合を還元する。カルボキシル残基はジシクロヘキシルカルボジイミドまたはその他のカルボジイミド脱水剤などの縮合剤を用いて側鎖アミノ基と反応させることもできる。カップリングをおこすためにリンカー化合物を用いることもできる；ホモ二官能価およびヘテロ二官能価どちらのリンカーもピアス・ケミカル・カンパニー（ Pierce Chemical Company）（ロックフォード、Ｉｌｌ）から入手できる。生成した免疫原性コンプレックスを適切な哺乳動物、例えばマウス、ウサギなどに注射することができる。適切なプロトコルは、血清中の抗体の産生を高めるスケジュールによって、アジュバントの存在下で免疫原を反復注射することを含んでなる。免疫血清の力価は、当業者には今や標準であるイムノアッセイ法を用い、本発明の化合物を抗原として用いて容易に測定できる。得られた抗血清を直接用いることもできるし、或いは免疫動物の末梢血リンパ球または脾臓を収穫し、抗体産生細胞を不朽化し、その後標準的イムノアッセイ技術を用いて適切な抗体産生細胞を確認するという方法でモノクローナル抗体が得られる。ポリクローナルまたはモノクローナル製剤は本発明の化合物を含む治療−または予防体系をモニターするのに有用である。例えば血液、血清、尿または唾液に由来する適切なサンプルについて、本発明の抗体製剤を用いる標準イムノアッセイ技術を用いて、投与インヒビターの存在を治療プロトコル中の種々の時間に試験することができる。標準的結合法を用いて本発明の化合物をシンチグラフ標識、例えばテクネチウム９９またはＩ−１３１のような標識に結合させることもできる。標識化合物を対象に投与して、in vivoに過剰にある１種類以上の基質メタロプロテアーゼを確認する。インヒビターが選択的に基質メタロプロテアーゼに結合する能力を利用して、これら酵素の現場における（in situ）分布地図を作成することができる。この技術は組織学的方法にも用いることができ、標識した本発明の化合物を競合的イムノアッセイに用いることができる。下記の非制限的実施例により本発明の化合物、組成物および使用が説明される。化合物の製法化合物類は下記の合成スキームによって示すように合成される。実施例１Ｎ−（２−フェネチル）グリシンメチルエステル：無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中フェニルエチルアラニン（６.６３ｍＬ、５２.８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７.３９ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）溶液を０℃に冷却し、この混合物に無水Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中メチルブロム酢酸（５ｍＬ、５２.８ｍｍｏｌ）溶液を滴下する。反応物を０℃で２０分間撹拌する。その混合物を酢酸エチル２５０ｍＬ中に注入し、水で洗い（３×）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると、無色の油が得られる。その粗油を７５ｍＬエーテルに溶解することによって塩酸塩を作る。別に、塩化アセチル３.８ｍＬを０℃のメタノール２.５ｍＬに滴下する。この溶液を上記エーテル溶液に滴下する。沈殿固体を濾過によって集めると、Ｎ−（２−フェネチル）グリシンメチルエステル塩酸９.２ｇ（７６％）が無色固体として得られる。Ｎ−（ジフェニルホスフィニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシンメチルエステル：ジフェニルホスフィン酸塩化物（０.４２ｍＬ、２.２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷やす。これにジクロロメタン（５ｍＬ）中Ｎ−（２−フェネチル）グリシンメチルエステル（５００ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（０.７３ｍＬ、６.６ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を室温で１６時間撹拌し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、Ｎ−（ジフェニルホスフィニル）−Ｎ−（２ −フェニルエチル）グリシンメチルエステルが無色固体として得られる。Ｎ−ヒドロキシ−２−（（ジフェニルホスフィニル）（２−フェニルエチル）− アミノ）−アセトアミド：Ｎ−（ジフェニルホスフィニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシンメチルエステル（１６０ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ）をメタノール（２.５ｍＬ）に溶解する。これに塩酸ヒドロキシルアミン（５７ｍｇ、０.８１）を加え、それからナトリウムメトキシドの２５％メタノール溶液２ｍｍｏｌを加える。反応物を１６時間撹拌し、１Ｎ塩酸で中和し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、Ｎ−ヒドロキシ−２−（（ジフェニルホスフィニル）（２−フェニルエチル）−アミノ） −アセトアミド４１.６ｍｇ（２６％）が無色固体として得られる：ＭＳ−ＩＳｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］⁺、４１７［Ｍ＋Ｎａ］⁺、４３３［Ｍ＋Ｋ］⁺。（Ｒ₁ ＝フェニルエチル、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝フェニル、Ｒ₄＝フェニル）。実施例２Ｎ−（メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシンメチルエステル：メチルフェニル−ホスフィン酸塩化物（０.４５ｍＬ、３.２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、それから０℃に冷やす。これにジクロロメタン（５ｍＬ）中Ｎ−（２−フェネチル）グリシンメチルエステル７５０ｍｇ（３.２７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（１.１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下する。反応混合物を１時間撹拌し、室温にまで温める。混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水およびブラインで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製するとＮ−（メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシンメチルエステルが無色油として得られる。Ｎ−ヒドロキシ−２−（（メチルフェニルホスフィニル）（２−フェネチル）− アミノ）−アセトアミド：Ｎ−（メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−（２−フェニルエチル）グリシンメチルエステル（３００ｍｇ、０.９０５ｍｍｏｌ）を０.７７ｍＬのＮＨ₂ＯＫ（メタノール中１.７６Ｍ、フィーザー（Fieser）＆フィーザー、１巻、４７８ページに記載のように調製した溶液）で処理する。その混合物を室温で３時間撹拌し、蟻酸で中和し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８５：１５酢酸エチル：エタノール）によって精製するとわずかに不純物を含む生成物が得られる。分取ＴＬＣ（９０：１０酢酸エチル：エタノール）によりＮ−ヒドロキシ−２−（（メチルフェニルホスフィニル）（２−フェニルエチル）−アミノ）−アセトアミドが無色固体として得られる：ＭＳ−ＩＳｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］⁺、３５０［Ｍ＋ＮＨ₄］⁺ 、３５５［Ｍ＋Ｎａ］⁺、３７１［Ｍ＋Ｋ］⁺。（Ｒ₁＝フェニルエチル、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝メチル、Ｒ₄＝フェニル）。実施例３Ｄ−ロイシンベンジルエステル：Ｄ−ロイシン（１０ｇ、７６.２３ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（１５７ｍＬ）に懸濁し、５５℃に温める。この混合物にＨＣｌガスをぶくぶく通すと、反応物は非常に粘稠になる。激しく撹拌しながらベンゼン１５０ｍＬを加える。加熱しながらガスを３０分間ぶくぶく通した後、混合物は薄くなり始め、撹拌しやすくなる。反応物を５５℃でさらに１時間撹拌し、溶液を均質にする。ＨＣｌ流入を停止し、反応を打ち切り、さらに５５℃で３０分間撹拌せしめる。反応物を室温にまで冷やし、酢酸エチルで希釈する。精製物を１ＭＨＣｌ（３×）で抽出し、有機相を棄てる。水性洗浄液を合一し、５−％水性ＮａＯＨでｐＨ８とする。アミンを酢酸エチルで数回抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発する。エーテルをその油に加え、ＨＣｌをぶくぶく通すとＤ−ロイシンベンジルエステルが塩酸塩として沈殿する。Ｎ−ベンジルＤ−ロイシンベンジルエステル：Ｄ−ロイシンメチルエステル（３ｇ、１１.６６ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、これに酢酸ナトリウム（１.９ｇ、２３.３ｍｍｏｌ）を加え、次にベンズアルデヒド（１.２ｍＬ、１１. ６６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１０分間撹拌し、その後メタノール（４ｍＬ）中シアノ水素化硼素ナトリウム（４２７ｍｇ、６.８ｍｍｏｌ）溶液を滴下する。反応物を３時間撹拌し、その時にＴＬＣにより（反応が）完了したことが確認される。反応物に１０％ＮａＨＣＯ₃水溶液を撹拌下で加える。揮発性物質をその後還元し、生成物をエーテル中に抽出する（３×）。有機相を水（２×）で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発するとＮ−ベンジルＤ−ロイシンベンジルエステルが無色油として得られる。Ｎ−（Ｒ／Ｓ−メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−ロイシンベンジルエステル：メチルフェニルホスフィン酸塩化物（０.８９ｍＬ、６.４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却する。これにジクロロメタン中Ｎ−ベンジルＤ−ロイシンメチルエステル（２ｇ、６.４２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルフォリン（１.５ｍＬ、１３.４８ｍｍｏｌ）を加える。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を２２時間撹拌せしめる。反応混合物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを加える。この混合物を水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。ジアステレオマー類をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって分離する。Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−ロイシン：Ｎ−（Ｒ／Ｓ−メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−ロイシンベンジルエステル（２.０４ｇ、４.５３ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を含むフラスコを排気し、メタノールを加える。水素気流を導入し、反応物を４５分間撹拌せしめる。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を集め、濃縮するとＮ−（Ｒ／Ｓ−メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル− Ｄ−ロイシンが白色ガラス様物質として得られる。Ｎ−ベンジルオキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４−メチルペンタンアミドおよびＮ−ベンジルオキシ−２（Ｒ）−（（（Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４−メチル −ペンタンアミド：Ｎ−（Ｒ／Ｓ−メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−ロイシン（１.５ｇ、４.１７ｍｍｏｌ）をＮ−ジメチルホルムアミドに溶解し、０℃に冷却する。これにヒドロキシベンゾトリアゾール水加物（１.６９ｇ、１２.５ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（１.３７ｍＬ、１２.５ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＡＣ、９５９ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を次々に加える。１０分間撹拌後、Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸（６６６ｍｇ、４.１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３時間撹拌せしめ、室温まで温める。ＴＬＣにより、２種類のジアステレオマーが認められる。この混合物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を合一し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると油が得られる。ジアステレオマー類をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン：酢酸エチル）によって分離すると、Ｎ−ベンジルオキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ） −４−メチルペンタンアミド：Ｒ_f＝０.２５（１：１ヘキサン：酢酸エチル；³¹ ＰＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）ｄ４３.８９；およびＮ−ベンジルオキシ−２（Ｒ） −（（（Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４−メチルペンタンアミド：Ｒ_f＝０.１５（１：１ヘキサン：酢酸エチル）が得られる。Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４−メチルペンタンアミド：Ｎ−ベンジルオキシ−２（Ｒ）−（（（Ｓ）メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（３３４ｍｇ、０.７１９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ８０ｍｇをフラスコ中で排気する。これにメタノール１０ｍＬを加え、水素気流を導入する。反応物を室温で２時間撹拌せしめる。その時ＴＬＣによって反応が完了したことが判明する。混合物をセライトを通して濾過し、濾液を集め、蒸発すると、白色ガラス様固体が得られる。生成物を酢酸エチルに溶解し、ヘキサンを滴下すると生成物は沈殿し始め、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４−メチルペンタンアミドが無色固体として得られる：ＭＳ−ＩＳ：ｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］⁺、３９７［Ｍ＋Ｎａ］⁺、４１３［Ｍ＋Ｋ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４−メチルペンタンアミド：Ｎ−ベンジルオキシ−２（Ｒ）−（（（Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４−メチルペンタンアミド（４６０ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）をフラスコ中で排気する。これにメタノール（１０ｍＬ）を加え、水素気流を導入する。反応物を室温で２時間撹拌せしめる。その時ＴＬＣによって反応が完了したことがわかる。混合物をセライトを通して濾過する；濾液を集め、蒸発すると白色ガラス様固体が得られる。酢酸エチルに溶解し、その溶液が混濁するまでヘキサンを滴下することによってヒドロキサム酸が結晶化する。Ｎ−ヒドロキシ −２（Ｒ）−（（（Ｒ）メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４− メチルペンタンアミドが白色結晶性固体として得られる：ＭＳ−ＩＳｍ／ｚ３７５［Ｍ＋Ｈ］⁺、３９７［Ｍ＋Ｎａ］⁺、４１３［Ｍ＋Ｋ］⁺。（Ｒ₂＝イソブチル、Ｒ₁＝ベンジル、Ｒ₃＝メチル、Ｒ₄＝フェニル）実施例４Ｄ−ロイシンメチルエステル塩酸塩:Ｄ−ロイシン（４３.６３ｇ、３３３ｍｍｏｌ）をメタノール（４００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却する。これに塩化チオニル（２５.５ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）を滴下する。反応物を室温で１６時間撹拌せしめ、揮発性物質を除去するとオフ−ホワイト固体が得られる。生成物を酢酸エチル／メタノールから再結晶するとＤ−ロイシンメチルエステル塩酸塩がふわふわした白色固体として得られる。Ｎ−ベンジルＤ−ロイシンメチルエステル：Ｄ−ロイシンメチルエステル塩酸塩（３５ｇ、１９３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解する。これに酢酸ナトリウム（３９.４ｇ、４８０ｍｍｏｌ）を加え、その後ベンゾアルデヒド（１９.８ｍＬ、１９５ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を１５分間撹拌し、メタノール（５０ｍＬ）中シアノ水素化硼素ナトリウム（７.１ｇ、１１３ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間にわたって加える。３時間後、反応は完了する。１０％炭酸水素ナトリウム水溶液を撹拌下で加え、１０分後、揮発性物質を除去する。生成物をエーテルで抽出し、水で洗う（２×）。エーテル混液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発するとＮ−ベンジルＤ−ロイシンメチルエステルが無色油として得られる。Ｎ−（ジメチルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−ロイシンメチルエステル：ジメチルホスホン酸塩化物（２００ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷やす。これにジクロロメタン（５ｍＬ）中Ｎ− ベンジルＤ−ロイシンメチルエステル（４１２ｍｇ、１.７５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（０.４４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）溶液を加える。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌せしめる。このとき、固体を濾去し、濾液を集め、蒸発する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９６：４酢酸エチル：メタノール）によって精製すると、Ｎ−（ジメチルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−ロイシンメチルエステルが無色固体として得られる。Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（ジメチルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４ −メチルペンタンアミド：Ｎ−（ジメチルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ− ロイシンメチルエステル（１５８ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ）を、フィーザー＆フィーザー、１巻、４７８ページに記載されているように調製したＮＨ₂ＯＫ溶液（２.８ｍＬ、１.７６Ｍ、メタノール中）で処理する。反応物を室温で３時間撹拌せしめる。そのときＴＬＣによって（反応が）完了したことが確認される。反応混合物を１ＭＨＣｌ水溶液で中和する；生成物が油状になるまで揮発性物質を除去する。メタノールを加え、その後その溶液が混濁するまで水を滴下する。結晶を濾過によって集めると、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（ジメチルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４−メチル−ペンタンアミドが無色固体として得られる：ＭＳ−ＩＳｍ／ｚ３１３［Ｍ＋Ｈ］⁺、３３５［Ｍ＋Ｎａ］⁺、３５７［Ｍ＋Ｋ］⁺。（Ｒ₂＝イソブチル、Ｒ₁＝ベンジル、Ｒ₃＝メチル、Ｒ₄＝フェニル）実施例５Ｎ−ベンジルＤ−アラニンメチルエステル：Ｄ−アラニンメチルエステル（４ｇ、２８.６６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）中にとる。これに酢酸ナトリウム（５.８８ｇ、７１.６５ｍｍｏｌ）およびベンゾアルデヒド（２. ９ｍＬ、２８.６６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１５分間撹拌し、それからメタノール（５ｍＬ）中シアノ水素化硼素ナトリウム（１.０８ｇ、１７.２ｍｍｏｌ）溶液をその混合物に滴下する。２時間撹拌後、メタノールを減圧下で蒸発し、生成物をエーテル中に抽出する（２×）。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８：２ヘキサン：酢酸エチル）によって精製すると、Ｎ− ベンジルＤ−アラニンメチルエステル３.３ｇが油として得られる。Ｎ−（（Ｒ）メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル：メチルフェニル−ホスフィン酸塩化物（３６１ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２.５ｍＬ）に溶解し、それから０℃に冷やす。これにジクロロメタン（２.５ｍＬ）中Ｎ−ベンジルＤ−アラニンメチルエステル（４００ｍｇ、２.０７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（０.５１ｍＬ、４.６ｍｍｏｌ）の溶液を加える。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを撹拌下の混合物に加える。反応物を室温で１６時間撹拌し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって精製すると、Ｎ−（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−ロイシンメチルエステルが油として得られる。Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−プロピオンアミド：Ｎ−（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル） −Ｎ−ベンジル−Ｄ−ロイシンメチルエステル（１８１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）をフィーザー＆フィーザー、１巻、４７８ページに記載のように調製したＮＨ₂ＯＫ溶液（２.２ｍＬ、１.７６Ｍ、メタノール中）で処理する。反応物を１６時間撹拌する。そのときＴＬＣが反応の完了を知らせる。反応混合物を１ＭＨＣｌ水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。所望生成物をフラッシュシリカで精製し、ＴＨＦで溶出する。生成した残留物を酢酸エチルに溶解し、その溶液が混濁するまでヘキサンを加えるという方法でその残留物を結晶化する。Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）−ベンジルアミノ）−プロピオンアミドが硬い、緻密な無色結晶として得られる：ＭＳ−ＩＳｍ／ｚ３３３［Ｍ＋Ｈ］⁺、３５５［Ｍ＋Ｎａ］⁺。（Ｒ₁＝ベンジル、Ｒ₂＝メチル、Ｒ₃＝フェニル、Ｒ₄＝フェニル）実施例６Ｎ−（ジフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル：ジフェニルホスフィン酸塩化物（０.２ｍＬ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷やした。これに、ジクロロメタン（２.５ｍＬ）中Ｎ−ベンジルＤ−アラニンメチルエステル（２４３ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０.３９ｍＬ、２.８ｍｍｏｌ）の溶液を加える。この反応物に触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加える。反応物を室温で４８時間撹拌する。ジクロロメタン溶液をさらに２０ｍＬジクロロメタンで希釈し、それから１ＭＨＣｌ水溶液で洗う（２×）。生成物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８：２酢酸エチル：ヘキサン）によって精製すると、Ｎ−（ジフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステルが油として得られる。Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）− プロピオンアミド：Ｎ−（ジフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル（１００ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）に、フィーザー＆フィーザー、１巻、４７８ページに記載のように調製したＮＨ₂ＯＫ溶液（０.８８ｍＬ、メタノール中１.７６Ｍ）を加える。反応物を１６時間撹拌する。そのときＴＬＣによって（反応が）完了したことが示される。反応混合物を１ＭＨＣｌ水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。生成物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって精製するとＮ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−プロピオンアミドが油として得られる：ＭＳ−ＩＳｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］⁺、４１７［Ｍ＋Ｎａ］⁺。（Ｒ₁＝ベンジル、Ｒ₂＝メチル、Ｒ₃＝フェニル、Ｒ₄＝フェニル）実施例７Ｎ−（３−ピコリル）Ｄ−ロイシンメチルエステル：Ｄ−ロイシンメチルエステル塩酸（２０ｇ、１１０．４３ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解する。これに酢酸ナトリウム（２２.６４ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を加え、その後３−ピリジンカルボキシアルデヒド（１０.９ｍＬ、１１５.５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で１５分間撹拌し、それからシアノ水素化硼素ナトリウム（４.１５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を１５分かけてゆっくり加える。室温で１６時間撹拌後、メタノールを減圧下で蒸発させ、生成した油を酢酸エチルに取り、水で洗う（２×）。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して油にする。生成物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）によって精製するとＮ−（３ −ピコリル）Ｄ−ロイシンメチルエステルが油として得られる。Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ／Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）３ −ピコリルアミノ）−４−メチルペンタン−アミド：メチルフェニルホスフィン酸塩化物（１２.２３ｇ、７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に取り、０℃に冷やす。これに、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中Ｎ−（３−ピコリル）Ｄ−ロイシンメチルエステル（１５.５ｇ、６５.６ｍｍｏｌ）およびメチルモルフォリン（１９.２４ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を室温で１６時間撹拌する。さらにメチルフェニルホスフィン酸塩化物を加える（２ｇ、１１.４６ｍｍｏｌ）。反応物を２４時間撹拌し続け、（反応を）完了せしめる。ＴＬＣによってジアステレオマー類は分離しない。生成物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５：９５エタノール：酢酸エチル）によって精製すると、Ｎ−（（Ｒ／Ｓ）− メチルフェニル−ホスフィニル）−Ｎ−（３−ピコリル）Ｄ−ロイシンメチルエステルが油として得られる。このエステルに、フィーザー＆フィーザー、１巻、４７８ページに記載のように調製したＮＨ₂ＯＫ溶液（２５０ｍＬ、メタノール中１.７６Ｍ）を加える。反応物を室温で１６時間撹拌する。このときＴＬＣにより（反応）の完了が示される。反応混合物を１ＭＨＣｌ水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。生成物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１０：９０エタノール：酢酸エチル）によって精製すると、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ／Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）３−ピコリルアミノ） −４−メチルペンタンアミドがジアステレオマー類の６０（Ｒ）／４０（Ｒ）混合物として得られる：ＭＳ−ＩＳｍ／ｚ３７６［Ｍ＋Ｈ］⁺、３９８［Ｍ＋Ｎａ］⁺。（Ｒ₁＝３−ピリジルメチル、Ｒ₂＝イソブチル、Ｒ₃＝メチル、Ｒ₄＝フェニル））実施例８Ｎ−（（ＲおよびＳ）−メチルフェニルホスフィニル）−Ｄ−ロイシンメチルエステル：メチルフェニル−ホスフィン酸塩化物（１１３ｍｇ、０.６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、それから０℃に冷やす。これに、ジクロロメタン（３ｍＬ）中Ｄ−ロイシンメチルエステル塩酸（１００ｍｇ、０ .５５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（０.１８ｍＬ、１.６５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。室温で１６時間撹拌後、ＴＬＣには２つのスポットが認められる。これらの化合物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：５酢酸エチル：メタノール）によって分離すると、２種類のジアステレオマー生成物が得られる：Ｎ−（（Ｒ）メチルフェニルホスフィニル）−Ｄ−ロイシンメチルエステル、Ｒｆ０.２５（１００％酢酸エチル）およびＮ−（（Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）−Ｄ−ロイシンメチルエステル、Ｒｆ０.１４（１００％酢酸エチル）。Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）アミノ）−４−メチルペンタンアミド：Ｎ−（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル） −Ｄ−ロイシンメチルエステル（６０ｍｇ、０.２１ｍｍｏｌ）をフィーザー＆フィーザー、１巻４７８ページに記載のように調製したＮＨ₂ＯＫ溶液（０.５７ｍＬ、メタノール中１.７６Ｍ）で処理する。反応物を１ＭＨＣｌ水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：５酢酸エチル：エタノール）によって精製するとＮ−ヒドロキシ２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）アミノ）−４−メチルペンタンアミドが無色固体として得られる：ＭＳ−ＩＳｍ／ｚ２８５［Ｍ＋Ｈ］⁺ 。Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）アミノ）−４−メチルペンタンアミド：Ｎ−（（Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル） −Ｄ−ロイシン−メチルエステル（５５ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）をフィーザー＆フィーザー、１巻、４７８ページに記載のように調製したＮＨ₂ＯＫ溶液（０. ５７ｍＬ、メタノール中１.７６Ｍ）で処理する。反応物を６時間撹拌する。そのときＴＬＣは（反応が）完了したことを示す。反応混合物を１ＭＨＣｌ水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８０：２０酢酸エチル：エタノール）によって精製し、その後酢酸エチル／ヘキサンからの再結晶によって精製すると、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）アミノ）−４−メチルペンタンアミドが無色固体として得られる：ＭＳ−ＩＳｍ／ｚ２８５［Ｍ＋Ｈ］⁺。（Ｒ₁＝Ｈ、Ｒ₂＝イソブチル、Ｒ₃＝メチル、Ｒ₄＝フェニル）。実施例９エチルエチルフェニルホスフィネート：ジエチルフェニルホスフォナイト（４ .５ｇ、２２.７０ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル（０.２４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）およびベンゼン（１００ｍＬ）の混合物を撹拌し、８５℃で２４時間加熱する。反応は３０％完了していることがＴＬＣによって示される。別のヨウ化エチル（０. ３ｍＬ、３.７５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８５℃でさらに３６時間撹拌する。そのときＴＬＣにより反応は完了しているようにみえる。揮発性物質を回転蒸発器で除去すると、エチルエチルフェニルホスフィネートが油として得られる。エチルフェニルホスフィン酸塩化物：ベンゼン（２００ｍＬ）中エチルエチルフェニルホスフィネート（２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（１ . ３ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加える。混合物を室温で３時間撹拌する。揮発性物質を回転蒸発器で除去し、生成物を真空下で１２時間乾燥すると、エチルフェニルホスフィン酸塩化物が油として得られる。Ｎ−（（ＲおよびＳ）−エチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中エチルフェニルホスフィン酸塩化物（１.０４ｇ、５.５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）中Ｎ−ベンジルＤ−アラニンメチルエステル（１.３７ｇ、７.１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（１.３６ｍＬ、１２.４ｍｍｏｌ）の溶液を加える。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を室温で９０時間撹拌する。ＴＬＣで２つのスポットが認められる。これらの化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：５酢酸エチル：メタノール）によって分離すると２種類のジアステレオマー化合物が得られる：Ｎ−（（Ｓ）−エチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル、Ｒｆ０ .２５（１００％酢酸エチル）およびＮ−（（Ｒ）−エチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル、Ｒｆ０.３５（１００％酢酸エチル）。Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｓ）エチルフェニルホスフィニル）アミノ）プロピオンアミド：Ｎ−（（Ｓ）−エチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル（１０５ｍｇ、０.３０ｍｍｏｌ）を、フィーザー＆フィーザー、１巻、４７８ページに記載のように調製したＮＨ₂ＯＫ溶液（１.０ｍＬ、メタノール中１.７６Ｍ）で処理する。反応物を１６時間撹拌し、そのときＴＬＣは（反応の）完了を示す。反応混合物を１ＭＨＣｌ水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：５酢酸エチル：メタノール）によって精製すると、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｓ）エチルフェニルホスフィニル）アミノ）プロピオンアミドが、無色固体として得られる：ＭＳ−ＩＳｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］⁺、３６９［Ｍ＋Ｎａ］⁺。Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−エチルフェニルホスフィニル）アミノ）−プロピオンアミド：Ｎ−（（Ｒ）−エチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ベンジル−Ｄ−アラニンメチルエステル（３３３ｍｇ，０.９６ｍｍｏｌ）をフィーザー＆フィーザー、１巻、４７８ページに記載のように調製したＮＨ₂ＯＫ溶液（３.３ｍＬ、メタノール中１.７６Ｍ）で処理する。反応物を１６時間撹拌し、そのときＴＬＣは（反応の）完を示す。反応混合物を１ＭＨＣｌ水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：５酢酸エチル：メタノール）によって精製すると、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−エチルフェニルホスフィニル）アミノ）−プロピオンアミド１１０ｍｇ（３３％）が無色固体として得られる：ＭＳ−ＩＳｍ／ｚ３４７［Ｍ＋Ｈ］⁺、３６９［Ｍ＋Ｎａ］⁺（Ｒ₁＝ベンジル、Ｒ₂＝メチル、Ｒ₃ ＝エチル、Ｒ₄＝フェニル）実施例１０Ｎ−ヘキシル−Ｄ−アラニンメチルエステル：Ｄ−アラニンメチルエステル（１.５ｇ、１０.７５ｍｍｏｌ）をメタノール５０ｍＬにとり、０℃に冷やす。これにヘキサナル（１.３ｍＬ、１０.７５ｍｍｏｌ）を加え、次に酢酸ナトリウム（２.６２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を加える。０℃で１５分間撹拌後、シアノ水素化硼素ナトリウム（４４０ｍｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。メタノールを蒸発し、生成した残留物をエーテルにとり、分液ロートに移し、水で洗い（２×）、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発すると、Ｎ −ヘキシル−Ｄ−アラニンメチルエステル１.８１ｇが無色油として得られる。Ｎ−（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ヘキシル−Ｄ−アラニンメチルエステル：メチルフェニルホスフィン酸塩化物（１.０５ｇ、６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷やす。これに、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中Ｎ−ヘキシル−Ｄ−アラニンメチルエステル（１ｇ、５ .３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２.１ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を加える。触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、反応物を１６時間撹拌し、水およびブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製すると、Ｎ−（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ヘキシル−Ｄ−アラニンメチルエステルが油として得られる。Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）ヘキシルアミノ）−プロピオンアミド：Ｎ−（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）−Ｎ−ヘキシル−Ｄ−アラニンメチルエステル（１９８ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）を、フィーザー＆フィーザー、１巻、４７８ページに記載のように調製したＮＨ₂ＯＫ溶液（２ｍＬ、メタノール中１.７６Ｍ）で処理する。反応物を１６時間撹拌し、そのときＴＬＣは（反応の）完了を示す。反応混合物を１ＭＨＣｌ水溶液で中和し、揮発性物質を除去する。粗生成物を分取ＴＬＣ（９５.５酢酸エチル：メタノール）によって精製すると、Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）ヘキシルアミノ）−プロピオンアミド１１０ｍｇが無色固体として得られる：ＭＳ−ＩＳｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］⁺、３４９［Ｍ＋Ｎａ］⁺。（Ｒ₁＝２−ヘキシル、Ｒ₂＝メチル、Ｒ₃＝メチル、Ｒ₄＝フェニル）上記の方法、および公知の方法によって作られる適切な公知の出発材料または出発原料を用いて合成される本発明の化合物類のその他の実施例：これらの実施例は熟練せる当業者にとって本発明を実施するための十分な指針となるものであって、決して制限するものではない。使用実施例の組成物および方法本発明の組成物は病気などの治療のための組成物の製造に有用である。下記の組成物および方法の実施例は制限するものではなく、熟練せる当業者に、本発明の化合物、組成物および方法の準備および使用のための指針を提供するものである。各場合に式Ｉの化合物の代わりに例えば以下に示す化合物を用いることもでき、この場合も同様な結果が与えられる。例示した使用方法は本発明を制限するものではなく、本発明の化合物、組成物および方法を使用する熟練せる当業者に指針となるものである。熟練せる実務者はこれらの実施例が指針となるものであり、条件および患者によって変更されるものであることを理解する。実施例Ａ本発明による経口投与のための錠剤組成物は次のものを含む：成分量実施例９１５ｍｇ乳糖１２０ｍｇとうもろこし澱粉７０ｍｇタルク４ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ式（Ｉ）にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。リウマチ性関節炎にかかっている体重６０ｋｇ（１３２ｌｂｓ）のヒト女性患者を本発明の方法によって治療する。詳細に述べるならば、２年間、１日３錠をこの患者に経口投与する。投与期間の終わりに患者を検査する。炎症が軽減し、運動性が改善され、痛みがなくなったことが判明。実施例Ｂ本発明による経口投与用カプセルは下記を含んで作られる：成分量（％ｗ／ｗ）実施例３１５％ポリエチレングリコール８５％式（Ｉ）にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。骨関節炎にかかっている体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性患者を本発明の方法によって治療する。詳細に述べるならば、実施例３を７０ｍｇ含むカプセルを５年間毎日、この患者に投与する。治療期間の終わりに、患者を正像鏡検査によって検査し、関節軟骨の侵食／原線維化のさらなる進行はないことが判明した。実施例Ｃ本発明による局所適用のための生理食塩液をベースにした組成物を下記を含んで作る：成分量（％ｗ／ｗ）実施例１３５％ポリビニルアルコール１５％生理食塩液８０％式（Ｉ）にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。重度角膜剥離患者の各眼に１日２回点眼する。治癒は加速され、眼の続発症はなかった。実施例Ｄ本発明にしたがう局所適用のための局所組成物を下記を含んで作る：成分組成（％ｗ／ｖ）実施例３の化合物０.２０塩化ベンザルコニウム０.０２チメロサル０.００２ｄ−ソルビトール５.００グリシン０.３５香料０.０７５精製水適宜計＝１００.００計＝１００.００式（Ｉ）にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。化学薬品による火傷患者に衣服を着替えるときに（１日２回）この組成物を塗布する。瘢痕は明らかに減少する。実施例Ｅ本発明による吸入エアゾール組成物は下記を含んで作られる：成分組成（％ｗ／ｖ）実施例２の化合物５.０アルコール３３.０アスコルビン酸０.１メントール０.１サッカリンナトリウム０.２高圧ガス（Ｆ１２、Ｆ１１４）適宜計＝１００.０式（Ｉ）にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。喘息患者の口内に、噴霧器から０.０１ｍＬを噴霧し、吸入させる。喘息症状は軽減する。実施例Ｆ本発明による局所的点眼組成物は下記を含んで作られる：成分組成（％ｗ／ｖ）実施例５の化合物０.１０塩化ベンザルコニウム０.０１ＥＤＴＡ０.０５ヒドロキシエチルセルロース（ＮＡＴＲＯＳＯＬＭ%）０.５０ピロ亜硫酸ナトリウム０.１０塩化ナトリウム（０.９０％）適宜計＝１００.０式（Ｉ）にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。角膜潰瘍にかかっている体重９０ｋｇ（１９８ｌｂｓ）のヒト男性患者を本発明の方法によって治療する。詳細に述べると、実施例５を１０ｍｇ含む生理食塩液を、患者の侵されている方の眼に１日２回、２カ月間投与する。実施例Ｇ非経口投与用組成物を下記を含めて調製する：成分量実施例４１００ｍｇ／ｍｌ担体担体：下記（担体重量に対するパーセント）を含むクエン酸ナトリウム緩衝液：レシチン０.４８％カルボキシメチルセルロース０.５３ポビドン０.５０メチルパラバン０.１１プロピルパラバン０.０１１上記構成成分を混合し、懸濁液を生成する。その懸濁液約２.０ｍｌを注射によって転移前腫瘍患者（ヒト）に投与する。注射部位は腫瘍の近くである。この投与を１日２回、約３０日間繰り返す。３０日後、疾患症状は治まり、用量を徐々に減らし、患者（の状態）を維持する。式（Ｉ）にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。実施例Ｈ口腔洗浄組成物を調製する；成分％ｗ／ｖ実施例１３.００ＳＤＡ４０アルコール８.００芳香剤０.０８乳化剤０.０８フッ化ナトリウム０.０５グリセリン１０.００甘味料０.０２安息香酸０.０５水酸化ナトリウム０.２０色素０.０４水を加えて１００％にする歯肉病患者が上記口腔洗浄液を１日３回使用し、口腔変性の進行を予防する。式（Ｉ）にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。実施例Ｉトローチ組成物を調製する；成分％ｗ／ｖ実施例３０.０１ソルビトール１７.５０マンニット１７.５０澱粉１３.６０甘味料１.２０香料１１.７０色素０.１０コーンシロップを加えて１００％とする患者はこのトローチを使用して上顎のインプラントのゆるみを予防する。式（Ｉ）にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。実施例Ｊチューインガム組成物成分ｗ／ｖ％実施例１０.０３ソルビトール結晶３８.４４ Paloja-Ｔガムベース^* ２０.００ソルビトール（７０％水溶液）２２.００マンニット１０.００グリセリン７.５６芳香剤１.００患者はこのガムを噛んで、義歯のゆるみを予防する。式（Ｉ）にしたがう構造を有する他の成分を用いて実質上同様な結果が得られる。実施例Ｋ成分ｗ／ｖ％ＵＳＰ水５４.６５６メチルパラベン０.０５プロピルパラベン０.０１キサンタンガム０.１２グアールガム０.０９炭酸カルシウム１２.３８消泡剤１.２７スクロース１５.０ソルビトール１１.０グリセリン５.０ベンジルアルコール０.２クエン酸０.１５冷却剤０.００８８８芳香剤０.０６４５着色料０.００１４実施例１は、先ず最初にグリセリン８０ｋｇと全ベンジルアルコールとを混合し、６５℃に加熱し、それからメチルパラベン、プロピルパラベン、水、キサンタンガム、およびグアールガムをゆっくり加えて、混合することによって調製される。これらの成分をシルバーソンインラインミキサーで約１２分間混合する。それから次の諸成分を次の順序でゆっくり加える：残りのグリセリン、ソルビトール、消泡剤（antifoam Ｃ）、炭酸カルシウム、クエン酸およびスクロース。別に芳香剤と冷却剤を一緒にし、その他の成分にゆっくりと加える。約４０分間混合する。患者はこの処方を用い、大腸炎の拡大を阻止する。ここに記載されるすべての参考文献は本明細書に参考として組み込まれている。本発明の特殊の実施態様を記載したが、本発明の種々の変化および変更が本発明の精神および範囲を逸脱することなく行われ得ることは熟練せる当業者には明らかである。添付の請求の範囲は、本発明の範囲内のこのようなすべての変更を網羅するものとする。

【手続補正書】【提出日】平成１２年６月２６日（２０００．６．２６）【補正内容】請求の範囲１．下記の式１の構造を有する化合物であって、上記式中：Ｒ₁は水素、アルキル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、アリール −アルキル、複素環アルキル、アルコキシ−アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり；Ｒ₂は水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール−アルキル、複素環アルキル、ヘテロアルキル（アルコキシ−アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキルを含む）、複素環ヘテロアルキル、アミノアシルアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルオキシアルキルであり；Ｒ₁とＲ₂とは一緒になってアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖を形成し；Ｒ₃はアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、炭素環または複素環アリール、ヘテロアルキル（ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル）であり；およびＲ₃とＲ₂とは一緒になってアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖を形成することができ；Ｒ₄はアルキル、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、炭素環または複素環アリールであることを特徴とする化合物、その光学異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、またはその薬剤学的に許容可能な塩、または生体内加水分解性アルコキシアミド、エステルアシルオキシアミド、またはイミド。２．前記請求項に記載の構造を有する化合物であって、上記式中：Ｒ₁は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環アルキル、アルコキシ− アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり；Ｒ₂は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環アルキル、アルコキシ− アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、アルキルチオアルキルまたはアルキルチオであり；Ｒ₃はアルキル、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり；およびＲ₄は炭素環または複素環アリールであることを特徴とする化合物、その立体異性体、またはそのエナンチオマー、またはその薬剤学的に容認可能な塩、または生体内分解性アルコキシアミド、エステルアシルオキシアミド、またはイミド。３．Ｒ₁がＨ、アリールアルキル、アルキルおよび複素環アルキルから選択されることを特徴とする前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。４．Ｒ₂がＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₄がフェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。５．Ｒ₄が置換フェニルで、置換基がアルコキシであることを特徴とする前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。６．Ｒ₃がＣ₁〜Ｃ₆低級アルキルまたはフェニルで、Ｒ₂がＨ、イソブチルまたはメチルであることを特徴とする前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。７．Ｒ₁がｎ−フェニル、フェニルエチル、ベンジル、ピリジルメチル、またはメチルから選択されることを特徴とする前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。８．化合物がＮ−ヒドロキシ−２−（（ジフェニルホスフィニル）（２−フェニルエチル） −アミノ）アセタミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−（（メチルフェニルホスフィニル）（２−フェニルエチル）−アミノ）−アセタミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（ジメチルホスフィニル）ベンジルアミノ）− ４−メチルペンタンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジル−アミノ）−プロピオンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ） −プロピオンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ／Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）３−ピコリル−アミノ）−４−メチルペンタンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）アミノ）−４−メチルペンタンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−エチルフェニル−ホスフィニル）アミノ）プロピオンアミド；またはＮ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニル−ホスフィニル）ヘキシルアミノ）−プロピオンアミドから選択されることを特徴とする前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。９．医薬組成物の製造のための前記請求項のいずれかの項に記載の化合物の使用。１０．前記請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の安全かつ有効量を含む医薬組成物を哺乳動物対象に投与することにより、該哺乳動物対象における不都合なメタロプロテアーゼ活性による疾患を予防または治療するための医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 27/02 27/02 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｃ０７Ｆ 9/58 Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者デ，ビィスワナス. アメリカ合衆国 45241 オハイオ州シンシナティーコーネルウッズドライブ 11269 (72)発明者タイウォ，イエツンデ，オラビシ. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州ウエストチェスターコーチフォードドライブ 7398

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の式１の構造を有する化合物であって、上記式中：Ｒ₁は水素、アルキル、アルキニルアルキル、アルケニルアルキル、アリール −アルキル、複素環アルキル、アルコキシ−アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり；Ｒ₂は水素、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール−アルキル、複素環アルキル、ヘテロアルキル（アルコキシ−アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオアルキルを含む）、複素環ヘテロアルキル、アミノアシルアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アシルオキシアルキルであり；Ｒ₁とＲ₂とは一緒になってアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖を形成し；Ｒ₃はアルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、炭素環または複素環アリール、ヘテロアルキル（ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキル）であり；およびＲ₃とＲ₂とは一緒になってアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖を形成することができ；Ｒ₄はアルキル、アルコキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、炭素環または複素環アリールであることを特徴とする化合物、その光学異性体、ジアステレオマーまたはエナンチオマー、またはその薬剤学的に許容可能な塩、または生体内加水分解性アルコキシアミド、エステルアシルオキシアミド、またはイミド。２．前記請求項に記載の構造を有する化合物であって、上記式中：Ｒ₁は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環アルキル、アルコキシ− アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、またはアルキルチオアルキルであり；Ｒ₂は水素、アルキル、アリール−アルキル、複素環アルキル、アルコキシ− アルキル、アリールアルコキシ−アルキル、アルキルチオアルキルまたはアルキルチオであり；Ｒ₃はアルキル、シクロアルキル、炭素環または複素環アリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、またはアミノアルキルであり；およびＲ₄は炭素環または複素環アリールであることを特徴とする化合物、その立体異性体、またはそのエナンチオマー、またはその薬剤学的に容認可能な塩、または生体内分解性アルコキシアミド、エステルアシルオキシアミド、またはイミド。３．Ｒ₁がＨ、アリールアルキル、アルキルおよび複素環アルキルから選択されることを特徴とする前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。４．Ｒ₂がＨまたはＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり、Ｒ₄がフェニルまたは置換フェニルであることを特徴とする前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。５．Ｒ₄が置換フェニルで、置換基がアルコキシであることを特徴とする前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。６．Ｒ₃がＣ₁〜Ｃ₆低級アルキルまたはフェニルで、Ｒ₂がＨ、イソブチルまたはメチルであることを特徴とする前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。７．Ｒ₁がｎ−フェニル、フェニルエチル、ベンジル、ピリジルメチル、またはメチルから選択されることを特徴とする前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。８．化合物がＮ−ヒドロキシ−２−（（ジフェニルホスフィニル）（２−フェニルエチル） −アミノ）アセタミド；Ｎ−ヒドロキシ−２−（（メチルフェニルホスフィニル）（２−フェニルエチル）−アミノ）−アセタミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ）−４−メチルペンタンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（ジメチルホスフィニル）ベンジルアミノ）− ４−メチルペンタンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニルホスフィニル）ベンジル−アミノ）−プロピオンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（ジフェニルホスフィニル）ベンジルアミノ） −プロピオンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ／Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）３−ピコリル−アミノ）−４−メチルペンタンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｓ）−メチルフェニルホスフィニル）アミノ）−４−メチルペンタンアミド；Ｎ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−エチルフェニル−ホスフィニル）アミノ）プロピオンアミド；またはＮ−ヒドロキシ−２（Ｒ）−（（（Ｒ）−メチルフェニル−ホスフィニル）ヘキシルアミノ）−プロピオンアミドから選択されることを特徴とする前記請求項のいずれかの項に記載の化合物。９．医薬組成物の製造のための前記請求項のいずれかの項に記載の化合物の使用。１０．哺乳動物対象における不都合なメタロプロテアーゼ活性による疾患を予防または治療する方法であって、前記対象に前記請求項１から８のいずれかの項に記載の化合物の安全かつ有効量を投与することを含むことを特徴とする方法。