JP2003524617A - アセチレンアリールスルホンアミドおよびホスフィン酸アミドヒドロキサム酸ｔａｃｅ阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 変数が本明細書で定義されるようである式（Ｂ）を有するヒドロキサム酸は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、ＡＩＤＳ、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、クローン病および変性性軟骨喪失のようなＴＮＦ−αにより媒介される疾患状態の治療で有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は、TNF-α変換酵素（TACE）の阻害剤として作用するアセチレンアリー
ルスルホンアミドヒドロキサム酸に関する。本発明の化合物は、慢性関節リウマ
チ、変形性関節症、敗血症、AIDS、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、クローン病お
よび変性性軟骨喪失のようなTNF-αにより媒介される疾患状態に有用である。

【０００２】

【発明の背景】

TNF-α変換酵素（TACE）は膜に結合されたTNF-α前駆体タンパク質からのTNF-
αの形成を触媒する。TNF-αは、そのよく知られている抗腫瘍特性［Old,L.Scie nce ,1985,230,630］に加えて、慢性関節リウマチ［Shire,M.G.;Muller,G.W.Exp. Opin.Ther.Patents 1998,8(5),531；Grossman,J.M.;Brahn,E.J.Women's Health
1997,6(6),627;Isomaki,P.;Punnonen,J.Ann.Med.1997,29,499;Camussi,G.;Lupia
,E.Drugs,1998,55(5),613］、敗血症ショック［Mathison et.al.J.Clin.Invest.
1988,81,1925;Miethke,et.al. J.Exp.Med.1992,175,91］、移植片拒絶［Piguet,
P.F.;Grau,G.E.;et.al.J.Exp.Med.1987,166,1280］、悪液質［Beutler,B;Cerami
,A.Ann.Rev.Biochem.1988,57,505］、食欲不振、炎症［Ksontini,R,;MacKay,S.L
.D.;Moldawer,L.L.Arch.Surg.1998,133,558］、うっ血性心不全［Packer,M.Circ ulation ,1995,92(6),1379;Ferrari,R.;Bachetti,T.;et.al.Circulation,1995,92 (6),1479］、虚血後の再灌流傷害、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、イ
ンスリン抵抗性［Hotamisligil,G.S.;Shargill,N.S.;Spiegelman,B.M.;et.al.Sc ience ,1993,259,87］およびHIV感染症［Peterson,P.K.;Gekker,G.;et.al.J.Clin .Invest .1992,89,574;Pallares-Trujillo,J;Lopez-Soriano,F.J.Argiles,J.M.Me d.Res.Reviews ,1995,15(6),533］において役割を有すると考えられている前炎症
性サイトカインである。例えば抗TNF-α抗体およびトランスジェニック動物を用
いた研究は、TNF-αの形成の遮断が関節炎の進行を阻害することを立証した［Ra
nkin,E.C.;Choy,E.H.;Kassimos,D.;Kingsley,G.H.;Spowith,A.M.;Isenberg,D.A,
;Panayi,G.S.Br.J.Rheumatol.1995,34,334;Pharmaprojects,1996,Therapeutic U
pdates 17(Oct.),au197-M2Z］。この所見は最近ヒトにも拡げられ、ならびに「
ヒトの疾患におけるTNF-α（TNF-α in Human Diseases）」、Current Pharmace utical Design ,1996,2,662に記述されている。

【０００３】 TACEの低分子阻害剤は多様な疾患状態を治療する可能性を有するであろうこと
が期待されている。多様なTACE阻害剤が知られているが、これらの分子の多くは
ペプチドおよびペプチド様であり、生物学的利用能および薬物動態上の問題を持
つ。加えて、これらの分子の多くが非選択的であり、マトリックスメタロプロテ
イナーゼ、そしてとりわけMMP-1の強力な阻害剤である。MMP-1（コラゲナーゼ１
）の阻害はMMP阻害剤の臨床試験で関節痛を引き起こすものと仮定されてきた［S crip ,1998,2349,20］。従って、長期に作用し、選択的で、経口での生物学的利
用が可能なTACEの非ペプチド阻害剤は、上に論考される疾患状態の治療に高度に
望ましいものとなるだろう。

【０００４】 下に示されるような、２個の炭素鎖がヒドロキサム酸およびスルホンアミドの
窒素を分離しているスルホンアミドヒドロキサム酸ＭＭＰ／ＴＡＣＥ阻害剤の例
は、ＷＩＰＯの国際特許公開第ＷＯ９８１６５０３号、同第ＷＯ９８１６５０６
号、同第ＷＯ９８１６５１４号および同第ＷＯ９８１６５２０号明細書、ならび
に米国特許第５，７７６，９６１号明細書に開示される。

【０００５】

【化８】

【０００６】 米国特許第5,455,258号、同第5,506,242号、同第5,552,419号、同第5,770,624
号、同第5,804,593号および同第5,817,822号明細書、ならびに欧州特許出願公開
第606,046号明細書ならびにWIPOの国際公開第9600214号および同第9722587号明
細書は、マトリックスメタロプロテイナーゼおよび／もしくはTACEの非ペプチド
阻害剤を開示し、そのうち、１個の炭素がヒドロキサム酸およびスルホンアミド
の窒素を分離している下に示されるアリールスルホンアミドヒドロキサム酸が代
表例である。下に示されるスルホンアミドヒドロキサメートの変異体、もしくは
類似のスルホンアミドカルボキシレートであるスルホンアミドに基づくMMP阻害
剤を開示する付加的な刊行物は、欧州特許出願公開第757037号および同第757984
号明細書、ならびにWIPOの国際公開第9535275号、同第9535276号、同第9627583
号、同第9719068号、同第9727174号、同第9745402号、同第9807697号、および同
第9831664号、同第9833768号、同第9839313号、同第9839329号、同第9842659号
ならびに同第9843963号明細書である。この種のMMP阻害剤の発見は、J.Med.Chem ., (1997),40,2525にMacPherson,et al.により、およびJ.Med.Chem.(1998),41,64
0にTamura,et al.によりさらに詳述されている。

【０００７】

【化９】

【０００８】 下に示されるとおり、ヒドロキサム酸に対するアルファ炭素が環中でスルホン
アミドの窒素に連結したMMPおよび／もしくはTACEのβ-スルホンアミドヒドロキ
サメート阻害剤を開示する刊行物は、米国特許第5,753,653号明細書、WIPOの国
際公開第9633172号、同第9720824号、同第9827069号、同第9808815号、同第9808
822号、同第9808823号、同第9808825号、同第9834918号、同第9808827号明細書
、Levin,et al. Bioorg.& Med. Chem.Letters 1998,8,2657およびPikul,et al.J .Med.Chem .1998,41,3568を包含する。

【０００９】

【化１０】

【００１０】 独国特許出願公開第19,542,189号明細書、国際公開第9718194号明細書および
欧州特許第803505号明細書は、MMPおよび／もしくはTACE阻害剤として環式スル
ホンアミドの付加的な例を開示する。この場合、スルホンアミドを含有する環が
芳香族もしくはヘテロ芳香族環に縮合されている。

【００１１】

【化１１】

【００１２】 スルホンアミドに類似するのは下の構造により例示されるホスフィン酸アミド
ヒドロキサム酸MMP/TACE阻害剤であり、これはWIPOの国際公開第9808853号明細
書に開示された。

【００１３】

【化１２】

【００１４】 下に示されるような、チオールが亜鉛キレート基であるスルホンアミドMMP/TA
CE阻害剤は、WIPOの国際出願公開第9803166号明細書に開示された。

【００１５】

【化１３】

【００１６】 スルホニルアリール基が置換ブチニル部分またはプロパルギル性エーテル、ア
ミドもしくはスルフィドでパラ置換されているアリールスルホンアミドヒドロキ
サム酸MMP/TACE阻害剤を開示することが、本発明の一目的である。これらの化合
物は、インビトロおよび細胞アッセイにおけるＴＡＣＥ活性の高められたレベル
の阻害ならびに／もしくはＭＭＰ−１を上回る選択性を提供する。従って、これ
らの化合物はＴＮＦにより媒介される疾患の治療で使用することができる。

【００１７】 （発明の詳細な記述） 本発明の下記式のオルトスルホンアミドアリールヒドロキサム酸はもしくはそ
の製薬学的に許容できる塩はＴＡＣＥおよびＭＭＰを阻害する。

【００１８】

【化１４】

【００１９】 式中、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分および−ＮＲ₅−部分は基Ａの隣接炭素に結合さ
れ； ここで、Ａは、フェニル、ナフチル、または５ないし７員の飽和もしくは不飽和
のシクロアルキル環に縮合されたフェニル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択
される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員の飽和もしくは不飽和
のヘテロシクロアルキル環、あるいは５−１０員およびＮ、ＮＲ₉、Ｏもしくは
Ｓから選択される１−３個のヘテロ原子からを有するヘテロアリール環であり； ＸはＳＯ₂もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ₁₀であり； Ｙはフェニル、ナフチル、またはＮ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１か
ら３個までのヘテロ原子を有する５−１０員のヘテロアリールであるが；但し、
ＸおよびＺはＹの隣接原子に結合していなくてもよく； ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ₂もしくはＳであり； Ｒ₅は水素もしくは１−６個の炭素原子のアルキルであるか； または、Ｒ₅−Ｎ−Ａ−は、別のベンゼン環に場合によっては縮合されてよいベ
ンズアゼピン、ベンゾキサゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベン
ズアゾシン、ベンゾジアゾシン、ベンゾキサゾシンもしくはベンゾチアゾカン環
を形成することができ（例えば、Ｒ₅−Ｎ−Ａ−がベンズアゼピン環を形成する
式Ｂの化合物は以下の式：

【００２０】

【化１５】

【００２１】 を有する）； Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−ＣＮ、
−ＣＣＨであり； そして、Ｒ₈は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のア
ルケニル、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアル
キル、フェニル、ナフチル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１から３
個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ ₉ 、ＯもしくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし
９員のヘテロシクロアルキルであり； Ｒ₉は水素、フェニル、ナフチル、１−６個の炭素原子のアルキルもしくは３−
６個の炭素原子のシクロアルキルであり； そして、Ｒ₁₀はフェニル、ナフチル、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個
の炭素原子のシクロアルキル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１から
３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｎ
Ｒ₉、ＯもしくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ない
し９員のヘテロシクロアルキルである。

【００２２】 本発明の好ましい化合物は、−ＮＲ₅−基に隣接するＡの炭素の双方が水素以
外の置換基を有する式Ｂの化合物を包含する。

【００２３】 本発明のより好ましい化合物は、Ａが、−ＮＲ₅−基に隣接するＡの炭素の双
方が水素以外の置換基を有し、かつ、−ＮＲ₅−基にパラの基Ａの炭素が水素以
外の置換基を有するフェニルである、構造Ｂの化合物を包含する。

【００２４】 本発明のより好ましい化合物は、Ａが： −ＮＲ₅−基に隣接するＡの炭素の双方が水素以外の置換基を有し； −ＮＲ₅−基にパラの基Ａの炭素が水素以外の置換基を有する フェニルであり；そして Ｙが、それぞれＸおよびＺにより１および４位で置換されたフェニル環である、
構造Ｂの化合物を包含する。

【００２５】 本発明のより好ましい化合物は、Ａが： −ＮＲ₅−基に隣接するＡの炭素の双方が水素以外の置換基を有し； −ＮＲ₅−基にパラの基Ａの炭素が水素以外の置換基を有する フェニルであり；そして Ｙが、それぞれＸおよびＺにより１および４位で置換されたフェニル環であり； かつ、ＸがＳＯ₂である、 構造Ｂの化合物を包含する。

【００２６】 本発明のより好ましい化合物は、Ａが： −ＮＲ₅−基に隣接するＡの炭素の双方が水素以外の置換基を有し；そして −ＮＲ₅−基にパラの基Ａの炭素が水素以外の置換基を有する フェニルであり； Ｙが、それぞれＸおよびＺにより１および４位で置換されたフェニル環であり； ＸがＳＯ₂であり； かつ、Ｚが酸素である、 構造Ｂの化合物を包含する。

【００２７】 本発明のより好ましい化合物は、Ａが： −ＮＲ₅−基に隣接するＡの炭素の双方が水素以外の置換基を有し；そして −ＮＲ₅−基にパラの基Ａの炭素が水素以外の置換基を有する フェニルであり； Ｙが、それぞれＸおよびＺにより１および４位で置換されたフェニル環であり； ＸがＳＯ₂であり； Ｚが酸素であり； かつ、Ｒ₆およびＲ₇が水素である、 構造Ｂの化合物を包含する。

【００２８】 本発明のより好ましい化合物は、Ａが： −ＮＲ₅−基に隣接するＡの炭素の双方が水素以外の置換基を有し； −ＮＲ₅−基にパラの基Ａの炭素が水素以外の置換基を有する フェニルであり； Ｙが、それぞれＸおよびＺにより１および４位で置換されたフェニル環であり； ＸがＳＯ₂であり； Ｚが酸素であり； Ｒ₆およびＲ₇が水素であり； かつ、Ｒ₈が−ＣＨ₂ＯＨもしくはメチルである、 構造Ｂの化合物を包含する。

【００２９】 本発明の最も好ましい化合物は、 ５−ブロモ−２−｛［４−（４−シクロブチルアミノブト−２−イニルオキシ）
ベンゼンスルホニル］メチルアミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミ
ド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（４−メチル
アミノブト−２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（｛４−［４−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）ブト−
２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３
−メチルベンズアミド； ５−ブロモ−２−（｛４−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ブト−２
−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−
メチルベンズアミド； ４−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５
−メチルビフェニル−３−カルボン酸ヒドロキシアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［メチル−（４−プロプ−２−
イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［メチル−（４−ペント−２−
イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］ベンズアミド； ５−ブロモ−２−［（４−ヘプト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチ
ルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド； ５−ブロモ−２−［（４−ヘキシ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチ
ルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−メトキシブト−２−イニルオ
キシ）ベンゼンスルホニル］メチルアミノ｝−３−メチルベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（３−フェニ
ルプロプ−２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プ
ロプ−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチルベ
ンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プ
ロプ−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチルベ
ンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プ
ロプ−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチルベ
ンズアミド； ２−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ
−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メチルベンズアミド； ２−［ベンジル−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］
−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（４−ピロリ
ジン−１−イルブト−２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ベンズ
アミド； ５−ブロモ−２−｛［４−（４−ジエチルアミノブト−２−イニルオキシ）ベン
ゼンスルホニル］メチルアミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド； ５−ブロモ−２−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）−（４
−メチルピペラジン−１−イルメチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル
ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（メチル−｛４−［４−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニ
ル｝アミノ）ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−ヒドロキシブト−２−イニル
オキシ）ベンゼンスルホニル］メチルアミノ｝−３−メチルベンズアミド； ４−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５
−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド二塩酸塩； およびそれらの製薬学的塩 を包含する。

【００３０】 本明細書で使用されるところのヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ₉、ＳおよびＯか
ら選択される１−３個のヘテロ原子からを有する５−１０員の一もしくは二環性
の芳香環である。ヘテロアリールは、好ましくは

【００３１】

【化１６】

【００３２】 であり、 ここで、ＫはＮＲ₉、ＯもしくはＳでありかつＲ₉は水素、フェニル、ナフチル、
１−６個の炭素原子のアルキル、もしくは３−６個の炭素原子のシクロアルキル
である。好ましいヘテロアリール環は、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾ
ール、イソチアゾール、チアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、インドー
ル、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリ
ン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ベンズイ
ミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾールおよびベンゾオキサゾー
ルを包含する。本発明のヘテロアリール基は場合によっては一もしくは二置換さ
れていてよい。

【００３３】 本明細書で使用されるところのヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＮＲ₉、Ｓもし
くはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし１０員の飽
和もしくは不飽和の一もしくは二環を指す。本発明のヘテロシクロアルキル環は
、好ましくは

【００３４】

【化１７】

【００３５】 から選択され、 ここで、ＫはＮＲ₉、ＯもしくはＳであり、そしてＲ₉は水素、フェニル、ナフチ
ル、１−６個の炭素原子のアルキル、もしくは３−６個の炭素原子のシクロアル
キルである。好ましいヘテロシクロアルキル環は、ピペリジン、ピペラジン、モ
ルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランもしくはピロリジンを包含
する。本発明のヘテロシクロアルキル基は場合によっては一もしくは二置換され
ていてよい。

【００３６】 本明細書で使用されるところのアリールは、場合によっては一、二もしくは三
置換されていてよいフェニルもしくはナフチルを指す。

【００３７】 アルキル、アルケニル、アルキニルおよびパーフルオロアルキルは、直鎖なら
びに分枝状双方の部分を包含する。アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシ
クロアルキル基は未置換（炭素が水素または鎖もしくは環中の他の炭素に結合さ
れる）であってよいか、あるいは一もしくは多置換されていてよい。

【００３８】 ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。

【００３９】 アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キルおよびの適する置換基は、制限されるものでないがハロゲン、１−６個の炭
素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の炭素原子のア
ルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、−ＯＲ₂、−ＣＮ、−ＣＯＲ₂ 、１−４個の炭素原子のパーフルオロアルキル、１−４個の炭素原子の−Ｏ−パ
ーフルオロアルキル、−ＣＯＮＲ₂Ｒ₃、−Ｓ（Ｏ）_nＲ₂、−ＯＰＯ（ＯＲ₂）Ｏ
Ｒ₃、−ＰＯ（ＯＲ₂）Ｒ₃、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ₂Ｒ₃、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₂ＯＲ₃、−
ＣＯＯＲ₂、−ＳＯ₃Ｈ、−ＮＲ₂Ｒ₃、−Ｎ［（ＣＨ₂）₂］₂ＮＲ₂、−ＮＲ₂ＣＯ
Ｒ₃、−ＮＲ₂ＣＯＯＲ₃、−ＳＯ₂ＮＲ₂Ｒ₃、−ＮＯ₂、−Ｎ（Ｒ₂）ＳＯ₂Ｒ₃、−
ＮＲ₂ＣＯＮＲ₂Ｒ₃、−ＮＲ₂Ｃ（＝ＮＲ₃）ＮＲ₂Ｒ₃、−ＮＲ₂Ｃ（＝ＮＲ₃）Ｎ
（ＳＯ₂）Ｒ₂Ｒ₃、ＮＲ₂Ｃ（＝ＮＲ₃）Ｎ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ₂Ｒ₃、ＮＲ₂Ｃ（＝ＮＲ₃
）Ｎ（ＳＯ₂Ｒ₂）Ｒ₃、ＮＲ₂Ｃ（＝ＮＲ₃）Ｎ（ＣＯＲ₂）Ｒ₃、−ＳＯ₂ＮＨＣＯ
Ｒ₄、−ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒ₄、−テトラゾル−５−イル、−ＳＯ₂ＮＨＣＮ、−ＳＯ ₂ ＮＨＣＯＮＲ₂Ｒ₃、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもしくはヘテロシク
ロアルキルを挙げることができ； 式中、−ＮＲ₂Ｒ₃はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オ
キサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンもしくはアゼチジン環
を形成してよく； Ｒ₂およびＲ₃はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個
の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもしくはヘ
テロシクロアルキルであり； Ｒ₄は１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−
６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル；１−４個
の炭素原子のパーフルオロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもし
くはヘテロシクロアルキルであり；そしてｎは０ないし２である。

【００４０】 本発明のヘテロシクロアルキル基の適する置換基は、限定されるものでないが
１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニ
ル、ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを挙げることができ
る。

【００４１】 １部分が同一の呼称をもつ１個以上の置換基を含有する場合、それらの置換基
のそれぞれは同一もしくは異なってよい。

【００４２】 製薬学的に許容できる塩は、本発明の化合物が塩基部分を含有する場合に有機
および無機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸
、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および類似
の既知の許容できる酸から形成することができる。塩はまた、本発明の化合物が
酸部分を含有する場合に有機および無機塩基、好ましくはアルカリ金属塩、例え
ばナトリウム、リチウムもしくはカリウムから形成されてもよい。

【００４３】 本発明の化合物は１個の非対称炭素原子を含有することができ、そして本発明
の化合物のいくつかは１個もしくはそれ以上の非対称中心を含有してよく、そし
て従って光学異性体およびジアステレオマーを生じさせることができる。立体化
学に関せずに示される際に、本発明はこうした光学異性体およびジアステレオマ
ー；ならびにラセミ化合物ならびに分割された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立
体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物ならびにそれらの製薬学
的に許容できる塩を包含する。ジアステレオマーおよび鏡像異性体を包含する１
種の光学異性体もしくは立体異性体が他を上回る好都合な特性を有することがで
きることが認識される。従って、本発明を開示および特許請求する場合、１種の
ラセミ混合物が開示される場合は、他者を実質的に含まないジアステレオマーお
よび鏡像異性体を包含する双方の光学異性体もしくは立体異性体も同様に開示か
つ特許請求されることを明瞭に企図している。

【００４４】 本発明の化合物は酵素ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３およびＴＮＦ−
α変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害することが示されており、そして従って関節炎、
腫瘍転移、組織潰瘍形成、異常な外傷治癒、歯周病、移植片拒絶、インスリン抵
抗性、骨疾患およびＨＩＶ感染症の治療で有用である。とりわけ、本発明の化合
物は、インビトロおよび細胞アッセイにおけるＴＡＣＥ活性の高められたレベル
の阻害ならびに／もしくはＭＭＰ−１を上回る高められた選択性を提供し、そし
て従ってＴＮＦにより媒介される疾患の治療でとりわけ有用である。

【００４５】 本発明は、以下： ａ）式Ｖ：

【００４６】

【化１８】

【００４７】 式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは上で定義されるとおりであり
、また、ＱはＣＯＯＨもしくはその反応性誘導体である、 の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式Ｂの対応する化合物を生じること
；または ｂ）式ＶＩ：

【００４８】

【化１９】

【００４９】 式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは上で定義されるとおりであり
、また、Ｒ₃₀はｔ−ブチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリルのような保護
基である、 の化合物を脱保護して式Ｂの化合物を生じること； ｃ）式Ｂの化合物の光学的に活性な異性体の混合物（例えばラセミ化合物）を分
割して、他方の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを実質的に含まない一方の
鏡像異性体もしくはジアステレオマーを単離すること； または ｄ）式Ｂの塩基性化合物を製薬学的に許容できる酸で酸性化して製薬学的に許容
できる塩を生じること、 の１つを含んで成る、上で定義されたような式Ｂの化合物の製造方法もまた提供
する。

【００５０】 方法ａ）に関して、該反応は当該技術分野で既知の方法、例えば反応性誘導体
（すなわち酸塩化物）を形成するためのハロゲン化剤との反応、次いでヒドロキ
シルアミンとの反応により実施することができる。

【００５１】 方法ｂ）により具体的に説明されるような保護基の除去は、ヒドロキサム酸を
提供する当該技術分野で既知の方法により実施することができる。

【００５２】 方法ｃ）に関して、特定の鏡像異性体もしくはジアステレオマーの形態を単離
するのに標準的分離技術を使用することができる。例えば、「分割剤」の単一の
鏡像異性体との反応により（例えば、ジアステレオマー塩の形成もしくは共有結
合の形成により）ラセミ混合物を光学的に活性のジアステレオマーの混合物に転
化することができる。光学的に活性のジアステレオマーの生じる混合物を標準的
技術（例えば結晶化もしくはクロマトグラフィー）により分離することができ、
そして個々の光学的に活性のジアステレオマーをその後「分割剤」を除去するよ
う処理してそれにより本発明の化合物の単一の鏡像異性体を遊離することができ
る。（キラルな支持体、溶出液もしくはイオン対形成剤を使用する）キラルなク
ロマトグラフィーもまた、鏡像異性体混合物を直接分離するのに使用することが
できる。

【００５３】 式Ｂの化合物は、上述されたような酸での処理により製薬学的に許容できる酸
、例えば有機もしくは無機酸の塩の形態で単離することができる。

【００５４】 本発明は、さらに、以下： １）式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物

【００５５】

【化２０】

【００５６】 を、式ＩＩ

【００５７】

【化２１】

【００５８】 の化合物にアルキル化すること ２）上の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、塩化チオニル、クロ
ロスルホン酸、塩化オキザリル、五塩化リンのような塩素化剤、またはフルオロ
スルホン酸もしくは臭化チオニルのような他のハロゲン化剤と、式ＩＩＩ：

【００５９】

【化２２】

【００６０】 ここでＪはフッ素、臭素、塩素である、 の化合物に反応させること、 のような１種もしくはそれ以上の反応を必要とする構造Ｂの化合物の作成方法に
向けられる。

【００６１】 結果として生じる塩化、フッ化もしくは臭化スルホニルは、該化合物をそれぞ
れ１，２，４−トリアゾール、イミダゾールもしくはベンゾトリアゾールと反応
させることによりトリアゾリド、イミダゾリドもしくはベンゾチアゾリド誘導体
（ここで、Ｊは１，２，４−トリアゾリル、ベンゾトリアゾリルもしくはイミダ
ゾリルである）にさらに転化することができる。Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は上で定義
されたとおりである。

【００６２】 本発明は、なおさらに、以下： １）フェノールまたはその塩もしくは溶媒和物を式ＩＶ：

【００６３】

【化２３】

【００６４】 の化合物にアルキル化すること ２）上の式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物をクロロスルホン酸と反
応させて上の式ＩＩの化合物を製造すること のような１種もしくはそれ以上の反応を必要とする構造Ｂの化合物の作成方法に
向けられる。

【００６５】 とりわけ好ましい中間体は式ＩＩおよびＩＩＩの化合物であるが、但しＲ₆は
水素でないことを条件とする。

【００６６】 発明の化合物は、有機合成の当業者に既知の慣習的技術を使用して製造される
。本発明の化合物の製造で使用される出発原料は既知であるか、既知の方法によ
り作成されるか、もしくは商業的に入手可能である。出発原料および中間体のい
くつか、ならびに前記出発原料および中間体の作成方法は、米国特許第５，７７
６，９６１号明細書に開示されている。

【００６７】 当業者は、ある種の反応が、該分子上の他の潜在的に反応性の官能性が遮蔽も
しくは保護されてそうして所望されない副反応を回避および／もしくは反応の収
量を増大させる場合に最良に実施されることを認識するであろう。この目標のた
め、当業者は保護基を使用することができる。これらの保護基部分の例は、グリ
ーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）、ヴッツ（Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ）“Ｐｒｏｔｅ
ｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第
２版、１９９１、ワイリー アンド サンズ（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、ニ
ューヨークに見出すことができる。好ましくは、アミノ酸出発原料上の反応性の
側鎖の官能性を保護する。特定の反応のための保護基の必要性および選択は当業
者に既知であり、そして保護されるべき官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキ
シ、など）の性質、その置換基が一部である分子の構造および安定性ならびに反
応条件に依存する。

【００６８】 アリール、ヘテロアリールもしくは複素環を含有する本発明の化合物を製造も
しくは合成する場合に、当業者は、その環上の置換基を環の構築の前、後もしく
はそれと付随して製造してよいことを認識している。明確さのため、こうした環
上の置換基は下の本明細書のスキームから省かれている。

【００６９】 当業者は、提示される合成段階の性質および順序を、本発明の化合物の形成を
至適化するという目的上変動してよいことを認識するであろう。

【００７０】 本発明のヒドロキサム酸化合物１は、カルボン酸２を対応する酸塩化物もしく
は酸無水物に転化すること、またはそれを適するペプチド結合剤と反応させるこ
と、次いで１を生じさせるためのヒドロキシルアミンとの、もしくは３を生じさ
せるための保護されたヒドロキシルアミン誘導体との反応により、スキーム１に
従って製造する。その後、化合物３（ここでＲ₃₀はｔ−ブチル、ベンジル、トリ
アルキルシリルもしくは他の適する遮蔽基である）を既知の方法により脱保護し
てヒドロキサム酸１を提供することができる。

【００７１】

【化２４】

【００７２】 カルボン酸２はスキーム２に示されるとおり製造することができる。アミノ酸
誘導体４（ここでＲ₄₀は水素もしくは適するカルボン酸保護基である）を、化合
物５（ここでＪは限定されるものでないが塩素を挙げることができる適する脱離
基である）と反応させることによりスルホニル化もしくはリン酸化することがで
きる。その後、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性の非プロトン性溶媒中で、Ｒ₃Ｊおよ
び炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基を用いてＮ−Ｈ化合物６
をアルキル化してスルホンアミド７を提供する。化合物７は、Ｎ−置換アミノ酸
誘導体８との５の直接の反応によってもまた入手可能である。７のカルボン酸へ
の転化は、酸、塩基加水分解、もしくは保護基Ｒ₄₀の選択および炭素−炭素三重
結合の存在に矛盾しない他の方法により実施する。

【００７３】

【化２５】

【００７４】 スルホニル化剤５の製造方法をスキーム３に示す。従って、スルホン酸塩９（
ここでＺＲ₅₀はヒドロキシ、チオールもしくは置換アミノ部分である）をアセチ
レン１０（ここでＪはハロゲン、メシル酸エステル、トシル酸エステルもしくは
トリフラートのような適する脱離基である）でアルキル化して１１を生じさせる
ことができる。アセチレン１０は商業的に入手可能であるかもしくは既知化合物
であるか、またはそれらは当業者により既知の方法により合成することができる
。スルホン酸塩１１は、塩化オキザリルもしくは置換基Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈と適
合性の他の試薬ならびにアセチレンとの反応のような既知の方法により対応する
塩化スルホニルもしくは他のスルホニル化剤５に転化することができる。あるい
は、ジスルフィド１２を、化合物１０との反応、次いでジスルフィド結合の還元
によりジアセチレン１３に転化して類似のチオールを提供することができ、これ
を既知の方法により５に転化することができる。１５を生じさせるフェノール、
チオフェノール、アニリンもしくは保護されたアニリン１４の１０でのアルキル
化、次いでクロロスルホン酸との反応はスルホン酸１６を提供し、これは塩化オ
キザリルもしくは類似の試薬を用いて５に容易に転化される。チオフェノール１
７はまた、チオールの保護、ＺＨ（式中ＺはＯ、ＮもしくはＳである）のアルキ
ル化、およびイオウの脱保護、次いでスルホン酸１６への酸化を介する５への前
駆体でもある。

【００７５】

【化２６】

【００７６】 ８のリン含有類似物は、スキーム４に示されるような類似の方法論を使用して
製造することができる。

【００７７】

【化２７】

【００７８】 アセチレン側鎖は、スキーム５に示されるとおり、アミノ酸誘導体のスルホニ
ル化もしくはリン酸化の後に付属してもまたよい。従って、アミノ酸誘導体４お
よび８を化合物２０（ここでＺＲ₅₀はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ、
チオールもしくはアミンである）でスルホニル化もしくはリン酸化することがで
き、そして、必要な場合はスキーム２でのようにＲ₇Ｊでアルキル化して２１を
生じる。２２を生じさせるためのＲ₅₀遮蔽基の除去および生じるフェノール、チ
オールもしくはアミンの１０でのその後のアルキル化は７を提供する。ＺＲ₅₀が
ＯＨに同等である場合には、２２を生じさせるのに脱保護段階は必要とされない
。

【００７９】

【化２８】

【００８０】 ７のプロパルギル性アミン類似物は、アミノ酸誘導体４および／もしくは８か
ら出発してスキーム６に示されるとおり合成することができる。パラニトロアリ
ール化合物２３、例えば塩化４−ニトロベンゼンスルホニルでのスルホニル化も
しくはリン酸化、次いでＤＭＦ中での炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムの
ような塩基を使用するＲ₅Ｊ（４について）でのアルキル化は２４を提供する。
アニリン２５を生じさせる水素および炭上パラジウム、塩化スズもしくは他の既
知の方法でのニトロ部分の還元、ならびに１０でのその後のアルキル化は７を提
供する。アニリン２５は、１０でのアルキル化、アルキル化段階後のその後の脱
保護に先立ち、ｔ−ブトキシカルボニルのような適する窒素保護基を用いて誘導
体化して２６を生じることができる。

【００８１】

【化２９】

【００８２】 アセチレン誘導体７は、スキーム７に示されるようなフルオルアリール２６と
の反応によりアミノ酸誘導体４および／もしくは８から容易に製造されるフルオ
ロ化合物２７を介してもまた到達可能である。ＤＭＦのような極性の非プロトン
性溶媒中での遮蔽されたヒドロキシ、チオールもしくはアミノ基（ＨＺＲ₇₀、式
中Ｒ₇₀は適する保護基である）での水素化ナトリウムのような塩基の存在下での
２７のフッ素の置換、次いで脱保護は２８を生じさせ、その後これを１０でアル
キル化して７を提供することができる。２７の２８（ここでＺはイオウである）
への転化は、Ｎａ₂Ｓ、Ｋ₂Ｓ、ＮａＳＨもしくはＫＳ（Ｃ＝Ｓ）ＯＥｔを用いて
達成することもまたできる。２７のフッ素を、水素化ナトリウムのような塩基の
存在下に極性の非プロトン性溶媒中でプロパルギル性誘導体２９（ここでＺはＯ
、ＳもしくはＮＨである）で置換して直接７を生じさせることもまたできる。

【００８３】

【化３０】

【００８４】 化合物７（ここでＺはメチレン基である）はスキーム８に示されるとおり３０
を介して入手可能である。塩素化炭化水素溶媒中でのＮ−ブロモスクシンイミド
での３０のベンジルの臭素化は臭化物３１を提供する。次いで適切な銅プロピニ
ル（ｐｒｏｐｙｎｙｌ ｃｕｐｒａｔｅ）での臭化物の置換が続いてスルホンア
ミド８を提供する。

【００８５】

【化３１】

【００８６】 本発明の化合物は、出発するアミノ酸誘導体４もしくは８のスルホニル化もし
くはリン酸化後のいずれかの段階でアセチレン側鎖上の置換基を修飾することに
よってもまた製造することができる。ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルデヒ
ド、エステル、ケトンなどのような官能基を標準的方法により操作して、化合物
１のＲ₁−Ｒ₈により定義される部分を形成することができる。これらの方法の成
功裏の使用は該分子の他の部分の置換基の適合性に依存することが、有機合成の
当業者により認識される。本明細書に記述される保護基および／もしくは段階の
順序の変更が必要とされるかも知れない。

【００８７】 構造３２の化合物（Ｒ₁₂が水素である化合物７の同等物）の誘導体化に利用可
能な方法のいくつかをスキーム９に示す。末端アセチレン３２の金属化（ｍｅｔ
ａｌｌａｔｉｏｎ）、次いでアルデヒドもしくはアルキルハロゲン化物、スルホ
ン酸エステルまたはトリフラートの付加は誘導体３３および３４を提供する。ホ
ルムアルデヒドおよびアミンとの３２の反応はマンニッヒ付加生成物３５を提供
する。３５への臭化シアンの付加はプロパルギル性臭化物３６を生じさせ、これ
を多様な求核体で置換して例えばエーテル、チオエーテルおよびアミン３７を生
じさせることができる。３２のパラジウムに触媒されるカップリング反応はアリ
ールもしくはヘテロアリールアセチレン３８を提供する。これらの方法の成功裏
の使用が該分子の他の部分の置換基の適合性に依存することが、有機合成の当業
者により認識される。本明細書に記述される保護基および／もしくは段階の順序
の変更が必要とされるかも知れない。

【００８８】

【化３２】

【００８９】 以下の特定の実施例は本発明の代表的化合物の製造法を具体的に説明する。出
発原料、中間体および試薬は、商業的に入手可能であるか、もしくは有機合成の
当業者により標準的な文献の手順に従って容易に合成することができるかのいず
れかである。

【００９０】 実施例１ ３−メチル−５−ブロモ−２−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミノ）安息
香酸 ３００ｍＬのピリジン中の２５．０ｇ（０．１０２ｍｏｌ）の２−アミノ−３
−メチル−５−ブロモ安息香酸メチルエステル（米国特許第５，７７６，９６１
号明細書）の溶液に、２１．９３ｇ（０．１１３ｍｏｌ）の塩化４−フルオロベ
ンゼンスルホニルを添加した。反応混合物を８０°で１８時間攪拌し、室温に冷
却し、そして水中に注いだ。生じる混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてその後
、合わせられた有機物（ｏｒｇａｎｉｃｓ）を５％ＨＣｌ溶液および水で洗浄し
た。その後、有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。酢酸
エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィー
して、１４．５３ｇ（３９％）の所望の生成物を黄褐色固形物として提供した。
電子スプレー質量分析：３８８．０（Ｍ−Ｈ）^- 実施例２ ５−ブロモ−２−［（４−フルオロベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−３−
メチル安息香酸メチルエステル ３００ｍＬのＤＭＦ中の実施例１の生成物１４．５３ｇ（０．０４０ｍｏｌ）
の溶液に、６６．１ｇ（０．４７９ｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで９．９４ｍ
Ｌ（０．１６０ｍｏｌ）のヨウ化メタンを添加した。生じる混合物を室温で４８
時間攪拌し、そしてその後水およびエーテルで希釈した。有機層を分離しかつ水
で洗浄し、そしてその後ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。酢
酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフ
ィーして、１２．８３ｇ（８２％）の所望の生成物を淡黄色固形物として提供し
た。電子スプレー質量分析：４１５．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３ ５−ブロモ−２−［（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−３
−メチル安息香酸 室温の３７５ｍＬのＤＭＦ中の１７．０ｍＬ（０．２２７ｍｏｌ）の２−ブチ
ン−１−オールの溶液に、９．０８ｇ（０．２２７ｍｏｌ）の６０％水素化ナト
リウムを添加した。生じる混合物を０．５時間攪拌し、そしてその後、５０ｍＬ
のＤＭＦに溶解された実施例２の生成物１７．８ｇ（０．０４５ｍｏｌ）の溶液
を反応に添加した。その後、反応混合物を還流に２４時間加熱し、室温に冷却し
、そしてその後１０％ＨＣｌ溶液でｐＨ２に酸性化した。１時間攪拌した後、生
じる混合物を水で希釈しかつ酢酸エチルで抽出した。その後、合わせられた有機
物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン
（１：３）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして、１２．５ｇ
（６９％）の所望のフェノールカルボン酸生成物を白色固形物として提供した。
電子スプレー質量分析：４０１．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例４ ５−ブロモ−２−［（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−３
−メチル安息香酸メチルエステル １２５ｍＬのＤＭＦ中の実施例３の生成物１５．２ｇ（０．０３８ｍｏｌ）の
溶液に、９．５８ｇ（０．１１４ｍｏｌ）の重炭酸ナトリウム、次いで４．７ｍ
Ｌ（０．０７６ｍｏｌ）のヨウ化メタンを添加した。生じる混合物を室温で５時
間攪拌し、そしてその後エーテルおよび水で希釈した。有機物を分離しかつ水で
洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキ
サン（１：３）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして、１２．
２７ｇ（７８％）の所望のフェノールエステル生成物を淡黄色固形物として提供
した。電子スプレー質量分析：４１３．７（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例５ ５−ブロモ−３−メチル−２−［メチル−（４−プロプ−２−イニルオキシベン
ゼンスルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステル ５ｍＬのベンゼンおよび２ｍＬのＴＨＦに溶解された０．３１７ｇ（１．２０
８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液に０．０７０ｍＬ（１．２０８ｍ
ｍｏｌ）のプロパルギルアルコールを添加した。５分後に、２ｍＬのＴＨＦに溶
解された実施例４の生成物０．５００ｇ（１．２０８ｍｍｏｌ）、次いで０．１
９０ｍＬ（１．２０８ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルを添加した。生じ
る反応混合物を室温で１８時間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮した。酢酸エ
チル／ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィー
して、０．３８９ｇ（７１％）の所望のプロパルギル性エーテルを白色固形物と
して提供した。電子スプレー質量分析：４５１．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例６ ５−ブロモ−２−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチル
アミノ］−３−メチル安息香酸 実施例５の手順に従い、実施例４の生成物０．１５０ｇ（０．３６３ｍｍｏｌ
）を０．０２７ｍＬ（０．３６２ｍｍｏｌ）の２−ブチン−１−オールと反応さ
せて、０．１０６ｇ（６３％）のアルキニルオキシエーテルを生じた。

【００９１】 該アルキニルオキシエーテルを２．２ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）に
溶解し、そして１．１ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。反応を
還流に一夜加熱し、室温に冷却しかつ１０％ＨＣｌ溶液で酸性化した。混合物を
酢酸エチルで抽出し、そして合わせられた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し
かつ真空中で濃縮して、０．０９９ｇ（９７％）の所望のカルボン酸生成物を白
色固形物として提供した。電子スプレー質量分析：４５１．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例７ ５−ブロモ−３−メチル−２−［メチル−（４−ペント−２−イニルオキシベン
ゼンスルホニル）アミノ］安息香酸 実施例６の手順に従い、実施例４の生成物０．２５０ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ
）を０．０５６ｍＬ（０．６０４ｍｍｏｌ）の２−ペンチン−１−オールと反応
させて０．２３３ｇのエーテルエステルを生じ、次いで塩基加水分解して、０．
２２ｇ（９７％）のカルボン酸を白色固形物として生じた。電子スプレー質量分
析：４６５．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例８ ５−ブロモー２−［（４−ヘプト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチ
ルアミノ］−３−メチル安息香酸 実施例６の手順に従い、実施例４の生成物０．２５０ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ
）を０．０７７ｍＬ（０．６０４ｍｍｏｌ）の２−ヘプチン−１−オールと反応
させて０．２４６ｇのエーテルエステルを生じ、次いで塩基加水分解して、０．
２１４ｇ（９０％）のカルボン酸を白色固形物として生じた。電子スプレー質量
分析４９４．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例９ ５−ブロモ−２−［（４−ヘキシ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチ
ルアミノ］−３−メチル安息香酸メチルエステル 実施例５の手順に従い、実施例４の生成物０．２５０ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ
）を０．０５９ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ）の２−ヘキシン−１−オールと反応さ
せて０．２０６ｇ（６９％）のアルキニルオキシエーテルを生じた。電子スプレ
ー質量分析４９４．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１０ ５−ブロモ−２−［（４−ヘキシ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチ
ルアミノ］−３−メチル安息香酸 ４．０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）溶解された実施例９の生成物０．
２０６ｇ（０．４１７ｍｍｏｌ）の溶液に０．５ｍＬの５．０Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を添加した。反応を室温で一夜攪拌し、そしてその後１０％ＨＣｌ溶液で
酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、そして合わせられた有機物をＭ
ｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して白色固形物を提供し、これをエ
ーテル／ヘキサン（１：１）で洗浄しかつ真空中で乾燥して、０．１６３ｇ（８
２％）の所望のカルボン酸生成物を白色固形物として生じた。電子スプレー質量
分析：４７７．９（Ｍ−Ｈ）^- 実施例１１ ５−ブロモ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（３−フェニルプロプ−２−イ
ニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝安息香酸メチルエステル 実施例５の手順に従い、実施例４の生成物０．２５０ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ
）を０．０８０ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ）の３−フェニルプロパルギルアルコー
ルと反応させて、０．２７２ｇ（８５％）のアルキニルオキシエーテルを褐色油
状物として生じた。電子スプレー質量分析５２７．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１２ ５−ブロモ−２−（｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プロプ−２−イニル
オキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸メチルエス
テル 実施例５の手順に従って、実施例４の生成物０．２５０ｇ（０．６０４ｍｍｏ
ｌ）を０．０９８ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ）の３−（３−メトキシ）フェニルプ
ロパルギルアルコールと反応させて、０．２８５ｇ（８５％）のアルキニルオキ
シエーテルを淡黄色油状物として生じた。電子スプレー質量分析５５７．８（Ｍ
＋Ｈ）⁺ 実施例１３ ５−ブロモ−２−（｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プロプ−２−イニル
オキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸メチルエス
テル 実施例５の手順に従い、実施例４の生成物０．２５０ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ
）を０．０９８ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ）の３−（２−メトキシ）フェニルプロ
パルギルアルコールと反応させて、０．２９６ｇ（８８％）のアルキニルオキシ
エーテルを無色油状物として生じた。電子スプレー質量分析５５７．８（Ｍ＋Ｈ
）⁺ 実施例１４ ５−ブロモ−２−（｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−イニル
オキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸メチルエス
テル 実施例５の手順に従い、実施例４の生成物０．２５０ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ
）を０．０９８ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ）の３−（４−メトキシ）フェニルプロ
パルギルアルコールと反応させて、０．２４０ｇ（７１％）のアルキニルオキシ
エーテルを褐色油状物として生じた。電子スプレー質量分析５５７．８（Ｍ＋Ｈ
）⁺ 実施例１５ ５−ブロモ−３−メチル−２−（メチル｛４−［４−（テトラヒドロピラン−２
−イルオキシ）ブト−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝アミノ）安息香
酸メチルエステル 実施例５の手順に従い、実施例４の生成物０．５００ｇ（１．２０８ｍｍｏｌ
）を０．２２６ｇ（１．３２８ｍｍｏｌ）の４−テトラヒドロピラン−２−ブチ
ン−１，４−ジオールと反応させて、０．６０ｇ（８８％）のアルキニルオキシ
エーテルを無色油状物として生じた。電子スプレー質量分析５６７．９（Ｍ＋Ｈ
）⁺ 実施例１６ ５−ブロモ−２−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ベンゼ
ンスルホニル］メチルアミノ｝−３−メチル安息香酸メチルエステル ５．０ｍＬのＤＭＦ中の実施例４の生成物１．２５ｇ（３．０１９ｍｍｏｌ）
の溶液に、０．５１４ｇ（７．５４８ｍｍｏｌ）のイミダゾール、次いで０．５
４６ｇ（３．６２３ｍｍｏｌ）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを添加した。生
じる混合物を室温で１５時間攪拌し、そしてその後エーテルおよび水で希釈した
。有機物を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。酢
酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフ
ィーして、１．３４ｇ（８４％）のシリルエーテルを白色固形物として生じた。
電子スプレー質量分析５２７．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１７ ２−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５
−ヨード−３−メチル安息香酸メチルエステル ３０ｍＬのジオキサン中の実施例１６の生成物０．３４０ｇ（０．６４４ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、１．３０ｍＬ（２．５７６ｍｍｏｌ）のビス（トリブチルスズ
）次いで０．０５９ｇ（０．０５１ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）を添加した。生じる混合物を還流に一夜加熱し、そし
てその後真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：２０）で溶出するシリ
カゲルで残渣をクロマトグラフィーして、０．３４ｇ（７２％）の所望のアリー
ルスズ化合物（ａｒｙｌ ｓｔａｎｎａｎｅ）を提供した。

【００９２】 その後、該スタンネーンを５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、そしてクロロホ
ルム中のヨウ素の０．１Ｍ溶液１０ｍＬを一滴ずつ添加した。室温で１５分後に
、３０ｍＬのメタノール中の１．５ｇのフッ化カリウムの溶液、次いで３０ｍＬ
の５％重亜硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチした。有機層を分離し、そして
水層をジクロロメタンで抽出した。合わせられた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、
濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣をヘキサンとアセトニトリルとの間で分配し
、そしてその後アセトニトリル層を真空中で濃縮して、０．２６５ｇ（１００％
）の粗ヨウ化アリールを生じた。

【００９３】 該ヨウ化アリールを５ｍＬのＴＨＦに溶解し、そしてＴＨＦ中のフッ化テトラ
ブチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液１．０ｍＬを添加した。反応を室温で１時間
攪拌し、そして５％ＨＣｌ溶液で酸性化しかつジクロロメタンで抽出した。合わ
せられた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、０．１８
５ｇ（８７％）のフェノールを提供した。

【００９４】 実施例５の手順に従い、０．１８５ｇ（０．４０１ｍｍｏｌ）の該フェノール
および０．０３０ｍＬの２−ブチン−１−オールが、０．１４３ｇ（６９％）の
所望のエーテルを無色油状物として提供した。電子スプレー質量分析５１３．８
（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１８ ２−［ベンジル−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３，５−ジ
メチル安息香酸 実施例３の手順に従い、１．３６０ｇ（３．１８５ｍｍｏｌ）の２−［ベンジ
ル−（４−フルオロベンゼンスルホニル）アミノ］−３，５−ジメチル安息香酸
メチルエステル（米国特許第５，７７６，９６１号明細書）が、エーテルとの摩
砕後に０．９５６ｇ（７３％）のフェノールカルボン酸を白色固形物として生じ
る。電子スプレー質量分析４１１．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例１９ ２−［ベンジル−（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）アミノ］−３，５−ジ
メチル安息香酸メチルエステル １０ｍＬのＤＭＦ中の実施例１８の生成物０．８２０ｇ（１．９９５ｍｍｏｌ
）の溶液に、０．８２６ｇ（５．９８５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウム、次いで０．
１２４ｍＬ（１．９９５ｍｍｏｌ）のヨウ化メタンを添加した。反応を室温で２
時間攪拌し、そしてその後エーテルおよび水で希釈しかつ５％ＨＣｌ溶液で酸性
化した。水層を酢酸エチルで抽出し、そして合わせられた有機物をＭｇＳＯ₄で
乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出
するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして０．０９０ｇ（８７％）のフェ
ノールエステルを提供した。電子スプレー質量分析４２５．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例２０ ２−［ベンジル−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］
−３，５−ジメチル安息香酸メチルエステル 実施例５の手順に従い、実施例１９の生成物０．２５０ｇ（０．５８８ｍｍｏ
ｌ）を０．４４ｍＬ（０．５８８ｍｍｏｌ）の２−ブチン−１−オールと反応さ
せて、０．２０３ｇ（７２％）のアルキニルオキシエーテルを白色固形物として
生じた。電子スプレー質量分析４７７．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例２１ ５−ブロモ−２−［（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）−（４−メチルピペ
ラジン−１−イルメチル）アミノ］−３−メチル安息香酸メチルエステル ６０ｍＬの四塩化炭素中の実施例１６の生成物１．０ｇ（１．８９４ｍｍｏｌ
）の溶液に０．４０５ｇのＮ−ブロモスクシンイミドを添加した。生じる混合物
を太陽灯（ｓｕｎ ｌａｍｐ）で照射しつつ還流下に２時間加熱した。その後、
反応を室温に冷却し、水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃
縮した。

【００９５】 残渣を５．０ｍＬのＤＭＦに溶解し、そして０．７８４ｇ（５．６８２ｍｍｏ
ｌ）の炭酸カリウム、次いで０．２１ｍＬ（１．８９４ｍｍｏｌ）の１−メチル
ピペラジンを添加した。生じる混合物を室温で４８時間攪拌し、そしてその後水
および酢酸エチルで希釈した。有機物を水で洗浄し、そしてその後１０％ＨＣｌ
溶液で抽出した。酸層を１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液で中和し、そしてジクロロメタ
ンで抽出した。合わせられたジクロロメタン抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過
しかつ真空中で濃縮して、０．５０１ｇ（５２％）のピペラジンフェノールを白
色固形物として提供した。電子スプレー質量分析５１１．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例２２ ５−ブロモ−２−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチル
アミノ］−３−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）安息香酸メチルエス
テル ５．０ｍＬのＴＨＦ中の０．９６３ｇ（３．６７２ｍｍｏｌ）のトリフェニル
ホスフィンの溶液に、０．２７５ｍＬ（３．６７２ｍｍｏｌ）の２−ブチン−１
−オール、次いで２ｍＬのジクロロメタンに溶解された実施例２１の生成物０．
３７６ｇ（０．７３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５分後に０．５７８ｍＬ（
３．６７２ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルを一滴ずつ添加し、そして生
じる反応混合物を室温で一夜攪拌し、そしてその後真空中で濃縮した。残渣を酢
酸エチルで希釈し、そして有機物を１０％ＨＣｌ溶液で抽出した。合わせられた
酸抽出物を１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そしてその後ジクロロメタン
で抽出した。合わせられたジクロロメタン抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し
かつ真空中で濃縮した。ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン（１０
０：２：０．５）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして、０．
１４９ｇ（３６％）のブチニルエーテルを淡黄色油状物として提供した。電子ス
プレー質量分析５６３．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例２３ ５−ブロモ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（４−ピロリジン−１−イルブ
ト−２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝安息香酸メチルエステル ２．０ｍＬのジオキサン中の実施例５の生成物０．３００ｇ（０．６６４ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、０．０５４ｇ（１．６５９ｍｍｏｌ）のパラホルムアルデヒド
、０．１１１ｍＬ（１．３２７ｍｍｏｌ）のピロリジン、０．２４５ｍＬの酢酸
および２．５ｍｇの塩化銅を添加した。生じる混合物を室温で１５分間攪拌し、
そしてその後還流に２時間加熱した。室温に冷却した後に反応混合物を１０％Ｈ
Ｃｌ溶液で抽出し、そしてその後、水性抽出物を１．０Ｎ ＮａＯＨ溶液で塩基
性化しかつエーテルで抽出した。合わせられたエーテル抽出物をＮａ₂ＳＯ₄で乾
燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、０．２１６ｇ（６１％）のピロリジンアル
キンを褐色油状物として提供した。電子スプレー質量分析５２０．９（Ｍ＋Ｈ） ⁺ 実施例２４ ５−ブロモ−２−｛［４−（４−ジエチルアミノブト−２−イニルオキシ）ベン
ゼンスルホニル］メチルアミノ｝−３−メチル安息香酸メチルエステル 実施例２３の手順に従い、実施例５の生成物１．００ｇ（２．２１２ｍｍｏｌ
）が、酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーの後に、０．７
４９ｇ（６３％）のジエチルアミノアルキンを黄色油状物として提供する。電子
スプレー質量分析５３６．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例２５ ５−ブロモ−２−｛［４−（４−ブロモブト−２−イニルオキシ）ベンゼンスル
ホニル］メチルアミノ｝−３−メチル安息香酸メチルエステル １０ｍＬのエーテルに溶解された実施例２４の生成物０．７０７ｇ（１．３１
７ｍｍｏｌ）の０°の溶液に、ジクロロメタン中の臭化シアンの３．０Ｍ溶液０
．５３ｍＬを添加した。反応を室温に加温しかつ一夜攪拌した。その後、反応混
合物を濾過し、そして濾液をエーテルで希釈し、５％ＨＣｌ溶液および塩水で洗
浄した。有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、０．６２
８ｇ（８８％）のプロパルギル性臭化物を淡褐色油状物として提供した。

【００９６】 実施例２６ ５−ブロモ−２−｛［４−（４−メトキシブト−２−イニルオキシ）ベンゼンス
ルホニル］メチルアミノ｝−３−メチル安息香酸 １．０ｍＬのＴＨＦおよび３．０ｍＬのメタノール中の実施例２５の生成物０
．１１７ｇ（０．２１５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウムの５．０Ｎ溶液
０．５ｍＬ、次いで３．６ｍｇのテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩を添加し
た。生じる反応混合物を室温で１５時間攪拌し、そしてその後１０％ＨＣｌ溶液
で酸性化しかつジクロロメタンで抽出した。合わせられた有機物をＭｇＳＯ₄で
乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、０．０８３ｇ（８１％）のビスプロパル
ギル性エーテルカルボン酸を白色固形物として提供した。電子スプレー質量分析
４８１．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例２７ ５−ブロモ−２−｛［４−（４−シクロブチルアミノブト−２−イニルオキシ）
ベンゼンスルホニル］メチルアミノ｝−３−メチル安息香酸メチルエステル ３．０ｍＬのＴＨＦ中の実施例２５の生成物０．３００ｇ（０．５５０ｍｍｏ
ｌ）の溶液に０．１０３ｍＬ（１．２１１ｍｍｏｌ）のシクロブチルアミンを添
加し、そして反応を室温で１５時間攪拌した。生じる混合物をエーテルで希釈し
、そして有機物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空
中で濃縮した。酢酸エチルヘキサン（１：１）ないしクロロホルム／メタノール
（９：１）の勾配で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして、０．
１９９ｇ（６９％）のプロパルギル性シクロブチルアミンを無色油状物として提
供した。電子スプレー質量分析５３５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例２８ （４−｛４−［（４−ブロモ−２−ヒドロキシカルバモイル−６−メチルフェニ
ル）メチルスルファモイル］フェノキシ｝ブト−２−イニル）シクロブチルカル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル ２．０ｍＬのＤＭＦ中の実施例２７の生成物０．１６７ｇ（０．３１２ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、０．０７５ｇ（０．３４３ｍｍｏｌ）のジカルボン酸ジ−ｔ−ブ
チルおよび７．６ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンを添加した。反応を室温で
１５時間攪拌し、そしてその後エーテルで希釈しかつ水、５％ＨＣｌ溶液および
塩水で洗浄した。その後有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮
して、０．１７３ｇ（８７％）のカルバメートを提供した。

【００９７】 ６．０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）に溶解された０．１７３ｇ（０．
２７２ｍｍｏｌ）のｔ−ブチルカルバメートの溶液に１．４ｍＬの１．０Ｎ Ｎ
ａＯＨ溶液を添加し、そしてその後反応混合物を還流に１５時間加熱した。室温
に冷却した後に、反応混合物を５％ＨＣｌ溶液で酸性化し、そしてジクロロメタ
ンで抽出した。合わせられた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で
濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲルで残渣をクロ
マトグラフィーして、０．１４９ｇ（８８％）のカルボン酸を白色固形物として
提供した。

【００９８】 ３．４ｍＬのジクロロメタンに溶解された、ジクロロメタン中の塩化オキザリ
ルの２．０Ｍ溶液０．０４０ｍＬ（０．７９２ｍｍｏｌ）の０°の溶液に０．０
６１ｍＬ（０．７９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦを添加し、そして混合物を０°で１５
分間攪拌した。その後、１ｍＬのＤＭＦに溶解された０．１６４ｇのカルボン酸
の溶液を添加し、そして反応を室温に加温した。生じる混合物を室温で１時間攪
拌し、そしてその後、０．８ｍＬの水、４．０ｍＬのＴＨＦおよびヒドロキシル
アミンの５０％水性溶液０．２５ｍＬの０°の混合物に注ぐ。反応を一夜室温に
温まらせ、そしてその後有機物を真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈し
、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真
空中で濃縮して、０．１５３ｇ（９１％）のカルバメートヒドロキサム酸を白色
泡状物として提供する。電子スプレー質量分析６３７．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例２９ ５−ブロモ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（４−メチルアミノブト−２−
イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝安息香酸メチルエステル 実施例２７の手順に従い、実施例２５の生成物０．３２５ｇ（０．５９６ｍｍ
ｏｌ）をメチルアミンと反応させて、０．１３２ｇ（４５％）のプロパルギル性
メチルアミンを褐色油状物として提供した。電子スプレー質量分析４９５．０（
Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３０ （４−｛４−［（４−ブロモ−２−ヒドロキシカルバモイル−６−メチルフェニ
ル）メチルスルファモイル］フェノキシ｝ブト−２−イニル）メチルカルバミン
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例２８の手順に従い、実施例２９の生成物０．１１０ｇ（０．２２２ｍｍ
ｏｌ）を０．０９０ｇのカルバメートヒドロキサム酸に転化した。電子スプレー
質量分析５９８．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３１ ５−ブロモ−２−｛［４−（４−シクロブチルアミノブト−２−イニルオキシ）
ベンゼンスルホニル］メチルアミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミ
ド ２．０ｍＬのジクロロメタン中の実施例２８の生成物０．１００ｇ（０．１５
７ｍｍｏｌ）の溶液に１．０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加した。生じる溶液を
室温で１時間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンで
希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過
しかつ真空中で濃縮して、０．０８３ｇ（９９％）のアミノヒドロキサム酸を提
供した。

【００９９】 ２．０ｍＬのジクロロメタンに溶解されたアミノヒドロキサム酸０．０７８ｇ
（０．１４６ｍｍｏｌ）の溶液に、エーテル中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液０．２９
ｍＬ（０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を室温で１時間攪拌し、そ
してその後エーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄しかつ真空中
で乾燥して、アミノヒドロキサム酸の塩酸塩０．０６８ｇ（８２％）を黄褐色固
形物として提供した。電子スプレー質量分析５３５．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３２ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（４−メチル
アミノブト−２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ベンズアミド 実施例３１の手順に従い、実施例３０の生成物０．０６６ｇ（０．１１１ｍｍ
ｏｌ）が、アミノヒドロキサム酸の所望の塩酸塩０．０４２ｇを提供する。電子
スプレー質量分析４９５．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３３ ５−ブロモ−２−（｛４−［４−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）ブト−
２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３
−メチルベンズアミド 実施例２７の手順に従い、実施例２５の生成物０．３００ｇ（０．５５０ｍｍ
ｏｌ）を０．３６２ｍＬ（２．７５ｍｍｏｌ）のジメチルアミノプロピルアミン
と反応させて０．０７６ｇ（２４％）のプロパルギル性ジアミンエステルを提供
した。

【０１００】 実施例２８の手順に従い、０．１３５ｇ（０．２３９ｍｍｏｌ）のジアミンエ
ステルをｔ−ブチルカルバメートに転化し、次いでエステルを加水分解し、そし
てカルボン酸を０．０５９ｇのカルバメートヒドロキサム酸に転化した。

【０１０１】 実施例３１の手順に従い、０．０５８ｇのカルバメートヒドロキサム酸を、褐
色固形物として得られるジアミノヒドロキサム酸の所望のビス塩酸塩０．０３７
ｇに転化した。電子スプレー質量分析５６９．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３４ ５−ブロモ−２−（｛４−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ブト−２
−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−
メチルベンズアミド 実施例２７の手順に従い、実施例２５の生成物０．３００ｇ（０．５５０ｍｍ
ｏｌ）を０．３０２ｍＬ（２．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジア
ミンと反応させて０．１１４ｇ（３８％）のプロパルギル性ジアミンエステルを
提供した。

【０１０２】 実施例２８の手順に従い、０．１９２ｇ（０．３４８ｍｍｏｌ）のジアミンエ
ステルをｔ−ブチルカルバメートに転化し、次いでエステルを加水分解し、そし
てカルボン酸を０．０７３ｇのカルバメートヒドロキサム酸に転化した。

【０１０３】 実施例３１の手順に従い、０．０５７ｇのカルバメートヒドロキサム酸を、褐
色固形物として得られるジアミノヒドロキサム酸の所望のビス塩酸塩０．０４０
ｇに転化した。電子スプレー質量分析５５３．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３５ ５−ブロモ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−３−
メチル安息香酸メチルエステル ４０ｍＬのＤＭＦ中の５．００ｇ（０．０１２ｍｏｌ）の５−ブロモ−２−（
４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−３−メチル安息香酸メチルエステル
（米国特許第５，７７６，９６１号明細書）の溶液に、０．６０４ｇ（０．０１
５ｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを添加した。生じる混合物を室温で０．５
時間攪拌し、そしてその後１．２ｍＬ（０．０１８ｍｏｌ）のヨウ化メタンを添
加した。その後、反応を１５時間攪拌し、そしてその後エーテルで希釈した。有
機物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を
エーテルとともに摩砕し、そして生じる白色固形物を濾過により収集しかつ真空
中で乾燥して、４．４５ｇ（８６％）のＮ−メチルスルホンアミドを提供した。
電子スプレー質量分析４２９．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３６ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）メチ
ルアミノ］−３−メチルベンズアミド ６．０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）中の実施例３５の生成物０．２０
０ｇ（０．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２．３ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム
溶液を添加した。反応を一夜還流に加熱し、室温に冷却し、そして５％ＨＣｌ溶
液で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、そしてその後合
わせられた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を
エーテル／ヘキサン（１：１）とともに摩砕し、そして固形物を収集しかつ真空
中で乾燥して、０．１３６ｇ（７０％）の所望のカルボン酸生成物を白色固形物
として提供した。

【０１０４】 ３．１ｍＬのジクロロメタンで希釈された、ジクロロメタン中の塩化オキザリ
ルの２．０Ｍ溶液０．０３６ｍＬ（０．７１０ｍｍｏｌ）の０°の溶液に０．０
５５ｍＬ（０．７１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦを添加し、そして反応を０°で１５分
間攪拌する。１ｍＬのＤＭＦに溶解された０．０９８ｇ（０．２３７ｍｍｏｌ）
のカルボン酸の溶液を反応に添加し、そして生じる混合物を室温で１時間攪拌し
、そしてその後０．７ｍＬの水、３．６ｍＬのＴＨＦおよびヒドロキシルアミン
の５０％水性溶液０．２３ｍＬの０°の混合物に注ぐ。反応を一夜室温に温まら
せ、そしてその後有機物を真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈し、５％
ＨＣｌ溶液、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾
過しかつ真空中で濃縮して、０．０８１ｇ（７９％）のヒドロキサム酸を白色泡
状物として提供する。電子スプレー質量分析４２８．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３７ ５−ブロモ−２−［（４−ブトキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−３−
メチル安息香酸メチルエステル 実施例５の手順に従い、実施例４の生成物０．２５０ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ
）を０．０５５ｍＬ（０．６０４ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノールと反応させて、０
．２４１ｇ（８５％）のｎ−ブチルエーテルを生じた。電子スプレー質量分析４
６９．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３８ ５−ブロモ−２−［（４−ブトキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−３−
メチル安息香酸 ６．０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）中の実施例３７の生成物０．２０
４ｇ（０．４３４ｍｍｏｌ）の溶液に２．２ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を添加した。反応を一夜還流に加熱し、室温に冷却し、そして５％ＨＣｌ溶液
で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、そしてその後、合
わせられた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を
エーテル／ヘキサン（１：１）とともに摩砕し、そして固形物を収集しかつ真空
中で乾燥して、０．２０６ｇ（１０４％）の所望のカルボン酸生成物を白色固形
物として提供した。電子スプレー質量分析４５５．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例３９ ５−ブロモ−２−［（４−ブトキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ−
ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド ４．７ｍＬのジクロロメタンで希釈された、ジクロロメタン中の塩化オキザリ
ルの２．０Ｍ溶液０．５４ｍＬ（１．０７２ｍｍｏｌ）の０°の溶液に０．０８
３ｍＬ（１．０７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦを添加し、そして反応を０℃で１５分間
攪拌する。１ｍＬのＤＭＦに溶解された実施例３８のカルボン酸生成物０．１６
３ｇ（０．３５７ｍｍｏｌ）の溶液を反応に添加し、そして生じる混合物を室温
で１時間攪拌し、そしてその後１．０ｍＬの水、５．４ｍＬのＴＨＦおよびヒド
ロキシルアミンの５０％水性溶液０．３４ｍＬの０°の混合物に注ぐ。反応を一
夜室温に温まらせ、そしてその後有機物を真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル
で希釈し、５％ＨＣｌ溶液、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、０．１５７ｇ（９３％）のヒドロ
キサム酸を白色泡状物として提供する。電子スプレー質量分析５０６．８（Ｍ＋
Ｈ）⁺ 実施例４０ ４−アミノ−５−メチルビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル １５０ｍＬのジメトキシエタン中の５．０ｇ（０．０２１ｍｏｌ）の２−アミ
ノ−５−ブロモ−３−メチル安息香酸メチルエステルおよび２．８ｇ（０．０２
３ｍｏｌ）のフェニルホウ酸の溶液に、Ｎａ₂ＣＯ₃の２．０Ｍ水性溶液２０．５
ｍＬおよび１．１８ｇ（１．０２ｍｍｏｌ）のＰｄ（ＰＰｈ₃）₄を添加した。反
応混合物を排気し、次いでＮ₂を３回満たし、そしてその後還流に一夜加熱した
。その後、反応を室温に冷却し、そして酢酸エチルおよび水中に注いだ。水層を
酢酸エチルで３回抽出した。合わせられた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で
乾燥しかつ真空中で濃縮した。勾配溶出（１００％ヘキサンないし４／１ ヘキ
サン／酢酸エチル）を使用してシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして、２
．５ｇ（５０％）の４−アミノ−５−メチルビフェニル−３−カルボン酸メチル
エステルを提供した。電子スプレー質量分析：２４１．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例４１ ５−メチル−４−［４−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニルアミ
ノ］ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル ２０ｍＬのピリジン中の実施例４０の生成物１．４３ｇ（５．９３ｍｍｏｌ）
の溶液に１．９８ｇ（６．５２ｍｍｏｌ）の塩化４−（ピリジン−４−イルオキ
シ）ベンゼンスルホニルを添加し、そして反応を一夜攪拌した。追加の塩化４−
（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニル（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ
）を次の２日にわたって２回添加した。その後、反応を水で希釈し、そしてジク
ロロメタンで３回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、真空中で濃縮し、そして勾配溶出（１００％ヘキサンないし１００％酢酸エ
チル）を使用してシリカゲルでクロマトグラフィーして、５−メチル−４−［４
−（ピリジン−４−イルオキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］ビフェニル−３−
カルボン酸メチルエステル２．５４ｇ（９０％）を白色固形物として提供した。
電子スプレー質量分析：４７５．２（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例４２ ４−［（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５−メチルビフ
ェニル−３−カルボン酸メチルエステル ７ｍＬのＤＭＦ中の実施例４１の生成物１．２５ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）の０
℃の溶液に０．１３２ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを添加
した。反応を０℃で１５分間保持し、そしてその後室温に加温した。ヨウ化メタ
ン（０．４９ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応を一夜攪拌した。
反応混合物を水の添加によりクエンチし、そして水層をジクロロメタンで３回抽
出した。有機物を合わせ、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして
真空中で濃縮して、０．９ｇ（６８％）の５−メチル−４−［４−（１−メチル
ピリジニウム−４−オキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］ビフェニル−３
−カルボン酸メチルエステルヨウ化物を黄色固形物として提供した。電子スプレ
ー質量分析：５０３．１（Ｍ＋Ｈ）⁺ ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（２：１：１、計３ｍＬ）中の０．４ｇ（０．７９
ｍｍｏｌ）のピリジニウム塩の溶液に０．０３７ｇ（０．８８ｍｍｏｌ）の水酸
化リチウムを添加しかつ反応を一夜還流に加熱した。反応を６Ｍ ＨＣｌ溶液で
中和しそして酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ₄で乾燥しかつ真空中で濃縮して２８２ｍｇ（８６％）の４−［（４−ヒド
ロキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５−メチルビフェニル−３−カル
ボン酸メチルエステルを提供した。電子スプレー質量分析：４１２．０（Ｍ＋Ｈ
）⁺ 実施例４３ ４−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５
−メチルビフェニル−３−カルボン酸ヒドロキシアミド 実施例５の手順に従い、実施例４２の生成物２４２ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）
および０．０４９ｍｌ（０．６５ｍｍｏｌ）の２−ブチン−１−オールが、０．
２３９ｇ（９８％）の４−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル
）メチルアミノ］−５−メチルビフェニル−３−カルボン酸メチルエステルを提
供する。電子スプレー質量分析：４６４．２（Ｍ＋Ｈ）+。

【０１０５】 実施例３８の手順に従い、０．２３９ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）のエステルを加
水分解して、０．２ｇ（７６％）の４−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼ
ンスルホニル）メチルアミノ］−５−メチルビフェニル−３−カルボン酸を提供
した。電子スプレー質量分析：４４８．３．０（Ｍ−Ｈ）^-。

【０１０６】 実施例３９の手順に従い、０．２０ｇ（０．４４ｍｍｏｌ）のカルボン酸を、
０．１５０ｇ（７３％）の純粋な生成物を提供するヒドロキサム酸４−［（４−
ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５−メチルビフ
ェニル−３−カルボン酸ヒドロキシアミドに転化した。電子スプレー質量分析：
４６５．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例４４ ５−ブロモ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（３−フェニルプロプ−２−イ
ニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝安息香酸 ６．０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）中の実施例１１の生成物０．２４
０ｇ（０．４５５ｍｍｏｌ）の溶液に２．３ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を添加した。反応を一夜還流に加熱し、室温に冷却し、そして５％ＨＣｌ溶液
で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、そしてその後、合
わせられた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を
エーテル／ヘキサン（１：１）とともに摩砕し、そして固形物を収集しかつ真空
中で乾燥して、０．１８１ｇ（７７％）の所望のカルボン酸生成物を白色固形物
として提供した。電子スプレー質量分析：５１３．７（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例４５ ５−ブロモ−２−（｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プロプ−２−イニル
オキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸 ６．０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）中の実施例１２の生成物０．２５
１ｇ（０．４５０ｍｍｏｌ）の溶液に２．３ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を添加した。反応を一夜還流に加熱し、室温に冷却し、そして５％ＨＣｌ溶液
で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、そしてその後、合
わせられた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を
エーテル／ヘキサン（１：１）とともに摩砕し、そして固形物を収集しかつ真空
中で乾燥して、０．１８４ｇ（７５％）の所望のカルボン酸生成物を淡黄色固形
物として提供した。電子スプレー質量分析：５４３．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例４６ ５−ブロモ−２−（｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プロプ−２−イニル
オキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸 ６．０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）中の実施例１３の生成物０．２６
４ｇ（０．４７３ｍｍｏｌ）の溶液に２．４ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を添加した。反応を一夜還流に加熱し、室温に冷却し、そして５％ＨＣｌ溶液
で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、そしてその後、合
わせられた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を
エーテル／ヘキサン（１：１）とともに摩砕し、そして固形物を収集しかつ真空
中で乾燥して、０．１５９ｇ（６２％）の所望のカルボン酸生成物を白色固形物
として提供した。電子スプレー質量分析：５４３．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例４７ ５−ブロモ−２−（｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プロプ−２−イニル
オキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸 ６．０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）中の実施例１４の生成物０．２１
７ｇ（０．３８９ｍｍｏｌ）の溶液に１．９ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を添加した。反応を一夜還流に加熱し、室温に冷却し、そして５％ＨＣｌ溶液
で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、そしてその後、合
わせられた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を
エーテル／ヘキサン（１：１）とともに摩砕し、そして固形物を収集しかつ真空
中で乾燥して、０．１９１ｇ（９０％）の所望のカルボン酸生成物を白色固形物
として提供した。電子スプレー質量分析：５４３．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例４８ ２−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５
−ヨード−３−メチル安息香酸 ６．０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）中の実施例１７の生成物０．１０
２ｇ（０．１９９ｍｍｏｌ）の溶液に１．０ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を添加した。反応を一夜還流に加熱し、室温に冷却し、そして５％ＨＣｌ溶液
で酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、塩水で洗浄し、そしてその後、合
わせられた有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、０．０
８９ｇ（９０％）の所望のカルボン酸生成物を白色固形物として提供した。電子
スプレー質量分析：４９９．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例４９ ２−［ベンジル−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］
−３，５−ジメチル安息香酸 ４．０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）中の実施例２０の生成物０．１６
１ｇ（０．３３８ｍｍｏｌ）の溶液に１．７ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を添加した。反応を一夜還流に加熱し、室温に冷却し、そして５％ＨＣｌ溶液
で酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、そしてその後、合わせられた
有機物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、０．１５１ｇ（９
７％）の所望のカルボン酸生成物を白色固形物として提供した。電子スプレー質
量分析：４６４．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例５０ ５−ブロモ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（４−ピロリジン−１−イルブ
ト−２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝安息香酸 ４．０ｍＬのＴＨＦ／メタノール（１：１）中の実施例２３の生成物０．１５
７ｇ（０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液に１．５ｍＬの１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶
液を添加した。反応を一夜還流に加熱し、室温に冷却し、そして５％ＨＣｌ溶液
でｐＨ６〜７にした。混合物をジクロロメタンで抽出し、そしてその後、合わせ
られた有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、０．１３９
ｇ（９１％）の所望のカルボン酸生成物を白色固形物として提供した。電子スプ
レー質量分析：５２０．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例５１ ５−ブロモ−２−｛［４−（４−ジエチルアミノブト−２−イニルオキシ）ベン
ゼンスルホニル］メチルアミノ｝−３−メチル安息香酸 実施例５０の手順に従い、実施例２４の生成物０．１８０ｇ（０．３３５ｍｍ
ｏｌ）が０．１７５ｇ（１００％）の所望のカルボン酸を黄褐色泡状物として提
供する。電子スプレー質量分析：５２２．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例５２ ５−ブロモ−３−メチル−２−［メチル−（４−プロプ−２−イニルオキシ）ベ
ンゼンスルホニル］アミノ｝安息香酸 実施例３８の手順に従い、実施例５の生成物０．２５０ｇ（０．５５３ｍｍｏ
ｌ）が０．２３７ｇ（９８％）の所望のカルボン酸を白色固形物として提供する
。電子スプレー質量分析：４３５．８（Ｍ−Ｈ）^- 実施例５３ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［メチル−（４−プロプ−２−
イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］ベンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例５２の生成物０．１７３ｇが０．１７６ｇ（
９８％）のヒドロキサム酸を白色固形物として提供する。電子スプレー質量分析
：４５２．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例５４ ５−ベンゾフラン−２−イル−２−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリ
ジン−３−イルメチルアミノ］−３−メチル安息香酸メチルエステル 実施例３９の手順に従い、実施例６の生成物０．０８４ｇが０．０８７ｇ（１
００％）のヒドロキサム酸を白色泡状物として提供する。電子スプレー質量分析
：４６６．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例５５ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［メチル−（４−ペント−２−
イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］ベンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例７の生成物０．１６２ｇが０．１３５ｇ（８
１％）のヒドロキサム酸を黄褐色泡状物として提供する。電子スプレー質量分析
：４８０．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例５６ ５−ブロモ−２−［（４−ヘプト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチ
ルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例８の生成物０．１８０ｇが０．１２７ｇ（６
９％）のヒドロキサム酸を黄褐色泡状物として提供する。電子スプレー質量分析
：５０８．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例５７ ５−ブロモ−２−［（４−ヘキシ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチ
ルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例１０の生成物０．１２８ｇが０．０８７ｇ（
１００％）のヒドロキサム酸を透明なガラス状物として提供する。電子スプレー
質量分析：４９７．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例５８ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−メトキシブト−２−イニルオ
キシ）ベンゼンスルホニル］メチルアミノ｝−３−メチルベンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例２６の生成物０．０６４ｇが０．０６２ｇ（
１００％）のヒドロキサム酸を黄褐色泡状物として提供する。電子スプレー質量
分析：４９６．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例５９ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（３−フェニ
ルプロプ−２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ベンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例４４の生成物０．１４６ｇが０．１４１ｇ（
９４％）のヒドロキサム酸を淡黄色泡状物として提供する。電子スプレー質量分
析：５２８．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例６０ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プ
ロプ−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチルベ
ンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例４５の生成物０．１５４ｇが０．１５１ｇ（
９６％）のヒドロキサム酸を淡橙色固形物として提供する。電子スプレー質量分
析：５５８．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例６１ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プ
ロプ−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチルベ
ンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例４６の生成物０．１３５ｇが０．１３２ｇ（
９５％）のヒドロキサム酸を白色泡状物として提供する。電子スプレー質量分析
：５５８．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例６２ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プ
ロプ−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチルベ
ンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例４７の生成物０．１５８ｇが０．１１６ｇ（
７２％）のヒドロキサム酸を淡黄色泡状物として提供する。電子スプレー質量分
析：５５８．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例６３ ２−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ
−ヒドロキシ−５−ヨード−３−メチルベンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例４８の生成物０．１０９ｇが０．１１２ｇ（
１００％）のヒドロキサム酸を白色泡状物として提供する。電子スプレー質量分
析：５１４．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例６４ ２−［ベンジル−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］
−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例４９の生成物０．１３５ｇが０．１３４ｇ（
９６％）のヒドロキサム酸を白色固形物として提供する。電子スプレー質量分析
：４７９．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例６５ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（４−ピロリ
ジン−１−イルブト−２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ベンズ
アミド ２．７ｍＬのジクロロメタンで希釈された、ジクロロメタン中の塩化オキザリ
ルの２．０Ｍ溶液０．３３ｍＬ（０．６５０ｍｍｏｌ）の０°の溶液に０．０５
０ｍＬ（０．６５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦを添加し、そして反応を０°で１５分間
攪拌する。１ｍＬのＤＭＦに溶解された実施例５０のカルボン酸生成物０．１１
３ｇ（０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液を反応に添加し、そして生じる混合物を室温
で１時間攪拌し、そしてその後、０．７ｍＬの水、３．４ｍＬのＴＨＦおよびヒ
ドロキシルアミンの５０％水性溶液０．２ｍＬの０°の混合物に注ぐ。反応を一
夜室温に温まらせ、そしてその後有機物を真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチル
で希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過
しかつ真空中で濃縮して、０．０８７ｇ（７５％）のヒドロキサム酸を黄褐色泡
状物として提供する。

【０１０７】 ２．０ｍＬのジクロロメタンに溶解された０．０６５ｇ（０．１２１ｍｍｏｌ
）のアミノヒドロキサム酸の溶液に、エーテル中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液０．２
４ｍＬ（０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を室温で１時間攪拌し、
そしてその後エーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄しかつ真空
中で乾燥して、アミノヒドロキサム酸の塩酸塩０．０６４ｇ（９３％）を褐色固
形物として提供した。電子スプレー質量分析：５３５．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例６６ ５−ブロモ−２−｛［４−（４−ジエチルアミノブト−２−イニルオキシ）ベン
ゼンスルホニル］メチルアミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド ３．１ｍＬのジクロロメタンで希釈された、ジクロロメタン中の塩化オキザリ
ルの２．０Ｍ溶液０．３８ｍＬ（０．７５７ｍｍｏｌ）の０°の溶液に０．０５
９ｍＬ（０．７５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦを添加し、そして反応を０°で１５分間
攪拌する。１ｍＬのＤＭＦに溶解された実施例５１のカルボン酸生成物０．１３
２ｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）の溶液を反応に添加し、そして生じる混合物を室温
で１時間攪拌し、そしてその後、０．８ｍＬの水、３．９ｍＬのＴＨＦおよびヒ
ドロキシルアミンの５０％水性溶液０．２４ｍＬの０°の混合物に注ぐ。反応を
一夜室温に温まらせ、そしてその後有機物を真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチ
ルで希釈し、水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾
過しかつ真空中で濃縮して、０．１２６ｇ（９３％）のヒドロキサム酸を黄褐色
泡状物として提供する。

【０１０８】 ３．０ｍＬのジクロロメタンに溶解された０．０９３ｇ（０．１７３ｍｍｏｌ
）のアミノヒドロキサム酸の溶液に、エーテル中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液０．３
５ｍＬ（０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を室温で１時間攪拌し、
そしてその後エーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄しかつ真空
中で乾燥して、アミノヒドロキサム酸の塩酸塩０．０９１ｇ（９２％）を黄褐色
固形物として提供した。電子スプレー質量分析：５４０．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例６７ ５−ブロモ−２−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）−（４
−メチルピペラジン−１−イルメチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル
ベンズアミド 実施例５０の手順に従い、実施例２２の生成物０．１２８ｇ（０．２２８ｍｍ
ｏｌ）が０．１１７ｇ（９４％）のカルボン酸を提供した。電子スプレー質量分
析：５５０．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ ２．４ｍＬのジクロロメタンで希釈された、ジクロロメタン中の塩化オキザリ
ルの２．０Ｍ溶液０．２７ｍＬ（０．５４７ｍｍｏｌ）の０°の溶液に０．０４
２ｍＬ（０．５４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦを添加し、そして反応を０°で１５分間
攪拌する。１ｍＬのＤＭＦに溶解されたカルボン酸０．１００ｇ（０．１８２ｍ
ｍｏｌ）の溶液を反応に添加し、そして生じる混合物を室温で１時間攪拌し、そ
してその後、０．５ｍＬの水、２．７ｍＬのＴＨＦおよびヒドロキシルアミンの
５０％水性溶液０．５ｍＬの０°の混合物に注ぐ。反応を一夜室温に温まらせ、
そしてその後有機物を真空中で濃縮する。残渣を酢酸エチルで希釈し、水および
飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮
して、０．０８０ｇ（７８％）のヒドロキサム酸を黄褐色泡状物として提供する
。電子スプレー質量分析：５６５．１（Ｍ＋Ｈ）⁺ ４．０ｍＬのジクロロメタンに溶解された０．０６０ｇ（０．１０７ｍｍｏｌ
）のアミノヒドロキサム酸の溶液に、エーテル中のＨＣｌの１．０Ｍ溶液０．４
３ｍＬ（０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。生じる混合物を室温で１時間攪拌し、
そしてその後エーテルで希釈した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄しかつ真空
中で乾燥して、ピペラジンヒドロキサム酸のビス塩酸塩０．０６８ｇ（１００％
）を黄褐色固形物として提供した。電子スプレー質量分析：５６５．０（Ｍ＋Ｈ
）⁺ 実施例６８ ５−ブロモ−３−メチル−２−（メチル−｛４−［４−（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）ブト−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝アミノ）安息
香酸 実施例５０の手順に従い、実施例１５の生成物０．５５０ｇ（０．９７２ｍｍ
ｏｌ）が０．４４８ｇ（８４％）のカルボン酸を白色固形物として提供した。電
子スプレー質量分析：５４９．９（Ｍ−Ｈ）^- 実施例６９ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（メチル−｛４−［４−（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニ
ル｝アミノ）ベンズアミド ４．０ｍＬのＤＭＦ中の実施例６８の生成物０．４１１ｇ（０．７４５ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、０．１２１ｇ（０．８９３ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢＴ）、次いで０．１９０ｇ（０．９９０ｍｍｏｌ）の１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）を
添加した。生じる混合物を室温で１時間攪拌し、そしてその後ヒドロキシルアミ
ンの５０％水性溶液０．２３ｍＬを添加し、そして反応を一夜攪拌した。その後
、反応を酢酸エチルで希釈し、そして水、５％ＨＣｌ溶液および飽和重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮
して、０．３３７ｇ（８０％）のヒドロキサム酸を白色泡状物として提供した。
電子スプレー質量分析：５６８．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例７０ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−ヒドロキシブト−２−イニル
オキシ）ベンゼンスルホニル］メチルアミノ｝−３−メチルベンズアミド ４．０ｍＬのメタノール中の実施例６９の生成物０．２７４ｇ（０．４８３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に０．０１２ｇ（０．０４８ｍｍｏｌ）のｐ−トルエンスルホン
酸ピリジニウムを添加し、そして生じる混合物を還流に１８時間加熱した。その
後、反応を真空中で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、そして５％ＨＣｌ溶液、水お
よび飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機物をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過
しかつ真空中で濃縮して、０．１５９ｇ（６８％）のヒドロキサム酸を白色粉末
として提供した。電子スプレー質量分析：４８２．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例７１ ４−［（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５−メチルビフ
ェニル−３−カルボン酸メチルエステル ２８ｍＬの脱気されたエチレングリコールジメチルエーテルに、実施例４の生
成物２．１５ｇ（５．１９ｍｍｏｌ）、０．６９６ｇ（５．７１ｍｍｏｌ）のフ
ェニルホウ酸、０．３００ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（０）および１０．４ｍＬ（２０．８ｍｍｏｌ）の２Ｍ
Ｎａ₂ＣＯ₃を添加し、そして混合物を窒素下で１８時間還流した。その後、反
応を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し
、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を１：３ ジクロロメタン／ヘキサンとと
もに摩砕して、１．８９ｇ（８９％）の所望のビフェニル生成物を淡橙色固形物
として提供した。電子スプレー質量分析４１２．４（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例７２ ４−｛［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）ベンゼンスルホニル
］メチルアミノ−５−メチルビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル ８ｍＬのＤＭＦ中の実施例７１の生成物１．８９ｇ（４．６ｍｍｏｌ）、０．
８３３ｇ（５．５２ｍｍｏｌ）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルおよび０．７８
３ｇ（１１．５１ｍｍｏｌ）のイミダゾールの混合物を室温で１８時間攪拌した
。反応を水でクエンチしかつジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、塩水
で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥しかつ真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（
１：２０）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして、１．８９ｇ
（７８％）の所望のシリルエーテル生成物を白色固形物として提供した。電子ス
プレー質量分析５２６．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例７３ ４−［（４−ヒドロキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５−（４−メチ
ルピペラジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−カルボン酸メチルエステル ３５ｍＬの四塩化炭素中の実施例７２の生成物１．８４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）
および０．７４８ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドの混合物を
、窒素下で太陽灯を用いて２．５時間還流した。反応を冷却し、水および塩水で
洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥しかつ真空中で濃縮して２．３３ｇのベンジル酸臭化
物を生じた。臭化物を、２０ｍＬのＤＭＦ中の０．３５０ｇ（３．５ｍｍｏｌ）
のＮ−メチルピペラジンおよび１．４５ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）のＫ₂ＣＯ₃と組
み合わせ、そして混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタ
ンで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥しかつ真空中で濃縮した
。２％メタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラ
フィーして、１．３３ｇ（７４％）の所望の生成物を淡黄色固形物として提供し
た。電子スプレー質量分析５１０．０（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例７４ ４−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５
−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−カルボン酸メチ
ルエステル ８ｍＬのＴＨＦ中の実施例７３の生成物０．８１０ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）お
よび０．５９４ｍＬ（７．９５ｍｍｏｌ）の２−ブチン−１−オールの溶液に、
２．０８ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン、およびその後１．
２５ｍＬ（７．９５ｍｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルを添加した。混合物
を室温で１８時間攪拌し、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ₂
ＳＯ₄で乾燥しかつ真空中で濃縮した。２％メタノール／ジクロロメタンを用い
て残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーして、０．８３０ｇ（９３％）の所望
の生成物をベージュ色の固形物として提供した。電子スプレー質量分析５６２．
１（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例７５ ４−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５
−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−カルボン酸 ８．６ｍＬのＴＨＦおよび８．６ｍＬのメタノール中の実施例７４の生成物０
．９６５ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）および８．６ｍＬ（８．５９ｍｍｏｌ）の１Ｎ
ＮａＯＨの混合物を還流に１８時間加熱した。反応混合物を冷却しかつ３Ｎ
ＨＣｌで中和した。有機溶媒を除去し、そして生じる水性溶液をジクロロメタン
で抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＣＯ₃で乾燥しかつ
真空中で濃縮した。残渣をエーテルとともに摩砕して、０．８２９ｇ（８９％）
の所望の生成物をクリーム色の固形物として提供した。電子スプレー質量分析５
４８．１（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例７６ ４−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５
−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−カルボン酸ヒド
ロキシアミド二塩酸塩 ０℃のジクロロメタン中の塩化オキザリルの２Ｍ溶液０．２４４ｍＬ（０．４
８７ｍｍｏｌ）の溶液に０．０３８ｍＬ（０．４８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦを添加
し、そして混合物を室温で１時間攪拌した。その後、０．５ｍＬのジクロロメタ
ン中の実施例７５の生成物０．０８９ｇ（０．１６３ｍｍｏｌ）の溶液を反応混
合物に添加し、そして生じる混合物を室温で１時間攪拌した。

【０１０９】 別個のフラスコで、２．５ｍＬのＴＨＦおよび０．５ｍＬの水中の０．１４９
ｍＬ（２．４４ｍｍｏｌ）の５０％水性ヒドロキシルアミンの混合物を０℃で１
５分間冷却し、そして酸塩化物溶液をそれに一部分で添加した。生じる溶液を一
夜攪拌しながら室温に温まらせた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、そし
て水および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。
残渣をエーテルとともに摩砕して、０．０６６ｇ（７２％）の所望のヒドロキサ
ム酸をベージュ色の固定物として提供した。

【０１１０】 ５ｍＬのジクロロメタン中の０．２４０ｇ（０．４１８ｍｍｏｌ）のヒドロキ
サム酸の溶液に、１．６７ｍＬ（１．６７ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＨＣｌ／エーテル
溶液を添加した。反応を１時間攪拌し、そしてその後エーテルで希釈した。生じ
る沈殿物を濾過しかつ真空中で乾燥して、０．２４５ｇ（９２％）の所望の塩酸
塩をベージュ色の固形物として提供した。電子スプレー質量分析５６３．１（Ｍ
＋Ｈ）⁺ 実施例７７ ５−ブロモ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（１−メチルプロプ−２−イニ
ルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝安息香酸メチルエステル 実施例５の手順に従い、実施例４の生成物０．４００ｇ（０．９６６ｍｍｏｌ
）および０．０８３ｍＬ（１．０６３ｍｍｏｌ）の３−ブチン−２−オールが、
０．２６６ｇ（５９％）のプロパルギル性エーテルを無色油状物として提供した
。電子スプレー質量分析４６５．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例７８ ５−ブロモ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（１−メチルプロプ−２−イニ
ルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝安息香酸 実施例１０の手順に従い、実施例７７の生成物０．２４１ｇを２．６ｍＬの１
．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液で加水分解して、０．０７３ｇ（３１％）の所望の
カルボン酸を白色固形物として、および０．０３４ｇ（１４％）の出発するエス
テルを提供した。電子スプレー質量分析４５１．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例７９ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（１−メチル
プロプ−２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ベンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例３４の生成物０．０６８ｇ（０．１５０ｍｍ
ｏｌ）が０．０７０ｇ（１００％）のヒドロキサム酸を白色泡状物として提供し
た。電子スプレー質量分析４６６．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例８０ ３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］プロプ−２
−イン−１−オール １０ｍＬのＤＭＦ中の２．０ｇ（９．０９１ｍｍｏｌ）の３−ヨードフェノー
ルの溶液に、１．５５ｇ（０．０２３ｍｏｌ）のイミダゾールおよび１．６４ｇ
（０．０１１ｍｏｌ）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを添加し、そして生じる
混合物を室温で４８時間攪拌した。その後、反応をエーテルで希釈しかつ水で洗
浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。残渣を精製なしで次
の段階で使用した。

【０１１１】 ５５ｍＬのジエチルアミン中の３．０４ｇ（９．０９１ｍｍｏｌ）のシリル化
ヨードアリールの溶液に、０．５３ｍＬのプロパルギルアルコール、次いで０．
１７３ｇ（０．９０９ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および０．３２ｇ（０．４５
６ｍｍｏｌ）の塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）を添加
した。生じる混合物を室温で４時間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮した。酢
酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフ
ィーして、０．７３ｇ（３１％）のアリールアセチレンを褐色油状物として提供
した。ＥＩ質量分析２６２（Ｍ⁺） 実施例８１ ５−ブロモ−２−（｛４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロプ−２−イニ
ルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチル安息香酸 実施例５の手順に従い、実施例８０の生成物０．１５８ｇ（０．６０４ｍｍｏ
ｌ）および実施例４の生成物０．２５０ｇ（０．６０４ｍｍｏｌ）が０．３１５
ｇのプロパルギル性エーテルを提供した。

【０１１２】 実施例１０の手順に従い、０．３１５ｇのプロパルギル性エーテルが、０．１
６９ｇ（６７％）のフェノールカルボン酸を黄褐色固形物として提供した。電子
スプレー質量分析５２７．９（Ｍ−Ｈ）^- 実施例８２ ５−ブロモ−２−［（４−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオ
キシ）フェニル］プロプ−２−イニルオキシ｝ベンゼンスルホニル）メチルアミ
ノ］−３−メチル安息香酸 １．０ｍＬのＤＭＦ中の実施例８１の生成物０．１４４ｇ（０．２７１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に、０．０９２ｇ（１．３５６ｍｍｏｌ）のイミダゾールおよび０．
０９８ｇ（０．６５１ｍｍｏｌ）の塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを添加し、そ
して混合物を室温で１５時間攪拌した。その後、反応混合物を２０ｍＬの水中に
注ぎかつ５時間攪拌し、そしてその後エーテルで抽出した。有機物を水で洗浄し
、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（
１：３）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして、０．１３６ｇ
のカルボン酸シリル化フェノールを白色固形物として提供した。電子スプレー質
量分析６４３．８（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例８３ ５−ブロモ−２−［（４−｛３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオ
キシ）フェニル］プロプ−２−イニルオキシ｝ベンゼンスルホニル）メチルアミ
ノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド 実施例３９の手順に従い、実施例８２の生成物０．０９７ｇ（０．１５０ｍｍ
ｏｌ）が、０．０９９ｇのヒドロキサム酸を白色固形物として提供した。電子ス
プレー質量分析６５８．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例８４ ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［３−（３−ヒドロキシフェニル）
プロプ−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチル
ベンズアミド １ｍＬのアセトニトリル中の実施例８３の生成物０．０９９ｇ（０．１５０ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル中４８％ＨＦの５％溶液３ｍＬを添加し、そ
して生じる溶液を室温で１５時間攪拌した。その後、反応混合物を水および酢酸
エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥しかつ真空中で濃縮
して、０．０３１ｇ（３８％）のフェノールヒドロキサム酸を淡黄色固形物とし
て生じた。電子スプレー質量分析５４４．９（Ｍ＋Ｈ）⁺ 実施例８５ ４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩 １Ｌのイソプロパノールおよび水酸化ナトリウムの１．０Ｎ溶液２２５ｍＬ中
の５２．３５ｇ（０．２２５ｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナト
リウム塩に５９．９６ｇ（０．４５ｍｏｌ）の１−ブロモ−２−ブチンを添加し
た。生じる混合物を７０℃に１５時間加熱し、そしてその後真空中での蒸発によ
りイソプロパノールを除去した。生じる白色沈殿物を濾過により収集し、イソプ
ロパノールおよびエーテルで洗浄しかつ真空中で乾燥して、５６．０ｇ（１００
％）のブチニルエーテルを白色固形物として生じた。

【０１１３】 実施例８６ 塩化４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル ２９ｍＬのジクロロメタン中の２Ｍ塩化オキザリル／ジクロロメタン溶液４３
．８ｍＬ（０．０８７ｍｏｌ）の０°の溶液に、６．７７ｍＬ（０．０８７ｍｏ
ｌ）のＤＭＦを一滴ずつ、次いで実施例８５の生成物７．２４ｇ（０．０２９ｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を０°で１０分間攪拌し、その後室温に温まらせ
そして２日間攪拌した。その後、反応を氷中に注ぎかつ１５０ｍＬのヘキサンで
抽出した。有機物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過しかつ真
空中で濃縮して、６．２３ｇ（８８％）の塩化スルホニルを黄色固形物；ｍ．ｐ
．６３−６５℃として提供した。ＥＩ質量分析：２４３．９ＭＨ⁺ 実施例８７ ブト−２−イニルオキシベンゼン 実施例５の手順に従い、２．００ｇ（０．０２１ｍｏｌ）のフェノールおよび
１．６４ｇ（０．０２３ｍｏｌ）の２−ブチン−１−オールが、２．１８ｇ（７
０％）のブチニルエーテルを透明な液体として提供した。ＥＩ質量分析：１４６
．０ＭＨ⁺ 実施例８８ 塩化４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル Ｎ₂下、アセトン／氷浴中の０．３ｍＬのジクロロメタン中の実施例８７の生
成物０．１４６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．３ｍＬのジクロロメタン中
の０．０３７ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸の溶液を添加した。添
加が完了した後に氷浴を除去し、そして反応を室温で２時間攪拌した。その後、
０．１１３ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）の塩化オキザリル、次いで０．０１５ｍＬの
ＤＭＦを反応に一滴ずつ添加した。反応を還流に２時間加熱し、そしてその後ヘ
キサンで希釈しかつ氷水中に注いだ。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして真空中で濃縮して、０．１３０ｍｇ（５３％）の所望の生成物を
淡褐色固形物として提供した。

【０１１４】 薬理学 本発明の代表的化合物を、酵素ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３および
ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤として評価した。使用された標準的薬
理学的試験手順およびこの生物学的特徴を確立する得られた結果を下に示す。

【０１１５】 MMP-1、MMP-9およびMMP-13阻害を測定するための試験手順 これらの標準的な薬理学的試験手順は、マトリックスメタロプロテイナーゼMM
P-1、MMP-13(コラゲナーゼ)もしくはMMP-9(ゼラチナーゼ)によるAc-Pro-Leu-Gly
(2-メルカプト-4-メチル-ペンタノイル)-Leu-Gly-OEtのようなチオペプチド基質
の開裂に基づき、これはDTNB(5,5'-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)と比色的に反
応する基質生成物の放出をもたらす。酵素活性は色の増加速度により測定する。
チオペプチド基質は、20mM ストック(100％のDMSO中)として新しく作成し、そし
てDTNBを100mMストックとして100％DMSOに溶解しかつ室温で暗中に保存する。基
質およびDTNBは両方とも使用前に基質バッファー（50mM HEPES、pH 7.5、5mM Ca
Cl2）で一緒に１mMに希釈する。酵素のストックはバッファー（50mM HEPES、pH
7.5、5mM CaCl2、0.02％ Brij）を用いて所望の最終濃度に希釈する。バッファ
ー、酵素、ベヒクルもしくは阻害剤、およびDTNB／基質をこの順序で96ウェルプ
レートに加え（200μlの総反応容量）、そして色の増加をプレートリーダー上に
て405nmで５分間、分光光度的にモニターし、そしてその時間にわたる色の増加
を直線としてプロットする。

【０１１６】 あるいは、蛍光ペプチド基質を使用する。この試験手順では、ペプチド基質は
蛍光基および消光基を含む。MMPによる基質の開裂に際して、生成される蛍光を
蛍光プレートリーダー上で定量する。該アッセイは、ヒトの組換えMMP-1、MMP-9
またはMMP-13を含むHCBCアッセイバッファー(50mM HEPES、pH 7.0、5mM Ca+2、0
.02％ Brij、0.5％ システイン)中で実施する。基質はメタノールに溶解し、そ
して１mMアリコートにて凍結保存する。アッセイについては、基質および酵素を
HCBCバッファー中で所望の濃度に希釈する。酵素を含有する96ウェルプレートに
化合物を加え、そして基質の添加により反応を開始する。反応は10分間読み（励
起340nm、発光444nm）、そしてその時間にわたる蛍光の増加を直線としてプロッ
トする。

【０１１７】 チオペプチドもしくは蛍光ペプチドのいずれの試験手順についても、直線の傾
きを計算し、そして反応速度を表す。反応速度の直線性が確認される（ｒ2＞0.8
5）。対照速度の平均（ｘ±sem）を計算し、そしてドネットの多比較試験（Dunn
ett's multiple comparison test）を使用して薬物処理された速度と統計学的有
意性(ｐ＜0.05)を比較する。複数用量の薬物を使用して用量−応答の関係を作成
することができ、そして95％CIを伴うIC50値を直線回帰を使用して推定する。

【０１１８】 TACE阻害を測定するための試験手順 96ウェルのブラックマイクロタイタープレートを使用する場合、各ウェルは、
10μLのTACE（最終濃度１μg/mL）、10％グリセロール（最終濃度10mM）を含有
する70μLのTrisバッファー、pH7.4およびDMSO中の試験化合物溶液（最終濃度１
μM、DMSO濃度＜１％）１０μＬから構成される溶液を受領し、そして室温で10
分間インキュベーする。反応は蛍光ペプチジル基質（最終濃度100μM）の各ウェ
ルへの添加により開始し、そしてその後シェーカー上で５秒間振とうする。

【０１１９】 反応は10分間読み（励起340nm、発光420nm）、そしてこの時間にわたる蛍光の
増加を直線としてプロットする。直線の傾きを計算し、そして反応速度を表す。

【０１２０】 反応速度の直線性が確認される（ｒ2＞0.85）。対照速度の平均（ｘ±sem）を
計算し、そしてドネットの多比較試験を使用して薬物処理された速度と統計学的
有意性(ｐ＜0.05)を比較する。用量−応答の関係は複数用量の薬物を使用して作
成することができ、そして95％CIを伴うIC50値を直線回帰を使用して推定する。

【０１２１】 可溶性タンパク質に関するヒト単球THP-1細胞分化アッセイ （THP-1可溶性タンパク質アッセイ） THP-1細胞のマイトジェン刺激はマクロファージ様細胞への分化を引き起こし
、タンパク質の中でも腫瘍壊死因子（TNF-α）ならびにTNFレセプター（TNF-R p
75/80およびTNF-R p55/60）、ならびにインターロイキン-８（IL-8）の分泌を伴
う。さらに刺激されないTHP-1細胞はp75/80およびp55/60双方のレセプターを期
間中に脱落させる。IL-8ではなく膜に結合されたTNF-αならびにおそらくTNF-R
p75/80およびTNF-R p55/60の放出は、TNF-α変換酵素もしくはTACEと呼ばれる酵
素により媒介される。このアッセイを使用して、このＴＡＣＥ酵素に対する阻害
または刺激性化合物の効果のいずれか、およびこうした化合物のいかなる細胞傷
害性の結果も立証することができる。

【０１２２】 THP-1細胞（ATCCから）は、急性単球性白血病の１歳の男児の末梢血から得た
ヒト単球細胞系である。それらは培養で成長させ、そしてマイトジェンを用いた
刺激によりマクロファージ様細胞に分化させることができる。

【０１２３】 アッセイには、THP-1細胞を、事前に成長させ、そして５×106/ml/バイアルで
凍結に戻したATCCストックからまく。１つのバイアルを、10％ウシ胎児血清、10
0単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび５×10-5M 2-メルカ
プトエタノールを含有するグルタマックス(ギブコ:Gibco)培地を含むRPMI-1640
（THP-1培地）16mlを含むT25-フラスコにまく。細胞の各バイアルはアッセイに
使用する前に約２週間培養し、そしてその後化合物をスクリーニングするために
４ないし６週間だけ使用する。細胞は月曜日および木曜日に１×105／mlの濃度
に継代培養する。

【０１２４】 アッセイを実施するためには、THP-1細胞を、24ウェルプレート中で50ml/ウェ
ルのリポ多糖(LPS)(カルビオケム:Calbiochem、ロット# B13189)(24mg/mlストッ
ク)と、５％CO2中にて37℃で1.091×106細胞/ml(1.1ml/ウェル)の濃度で全24時
間、同時インキュベートする。同時に、50ml/ウェルの薬物、ベヒクルもしくはT
HP-1培地を適切なウェル中に入れて、1.2ml/ウェルの最終容量とする。標準およ
び試験化合物をDMSO中に36mMの濃度で溶解し、そしてここからTHP-1培地中で適
切な濃度に希釈し、そしてインキュベーション期間の開始時にウェルに添加して
、100mM、30mM、10mM、3mM、1mM、300nMおよび100nMの最終濃度とする。DMSOへ
の細胞の曝露は0.1％の最終濃度に限定した。マイトジェンは添加したがしかし
薬物は添加しなかった陽性対照ウェルを実験に包含した。ベヒクル対照ウェルも
同様に包含し、これはDMSOを添加して0.083％の最終濃度とすることを除き、陽
性対照ウェルと同一であった。ベヒクルを有したがしかしマイトジェンもしくは
薬物が細胞に添加されない陰性対照ウェルを実験に包含した。化合物は、LPSを5
0ml/ウェルのTHP-1培地で置き換えることによりレセプターの基礎（刺激されな
い）の脱落に対するそれらの効果を評価することができる。プレートは、５％CO
2および37℃に設定されたインキュベーター中に置く。４時間のインキュベーシ
ョン後、300ml/ウェルの組織培養上清(TCS)をTNF-α ELISAでの使用のため取り
出す。24時間のインキュベーション後、700ml/ウェルのTCSを取り出し、そしてT
NF-R p75/80、TNF-R p55/60およびIL-８のELISAでの分析に使用する。

【０１２５】 加えて、24時間の時点で、そして各処理群の細胞を、500μl/ウェルのTHP-1培
地中への再懸濁により収集し、そしてFACSチューブに移す。チューブあたり２ｍ
ｌの0.5mg/mlストックのヨウ化プロピジウム(PI)(ベーリンガー マンハイム:Boe
rhinger Mannheim、cat.#1348639)を添加する。サンプルをベクトン デッキンソ
ン(Becton Dｉckinson)のFaxCaliber FLOWサイトメトリー装置にかけ、そして各
細胞により取り込まれた色素の量を高赤色波長（FL3）で測定する。欠陥を生じ
た（compromised）膜を持つ細胞（死んだか、もしくは死につつある）だけがPI
を取り込むことができる。生きている細胞のパーセントを、PIで染色されない細
胞数より計算し、サンプル中の全細胞数により除算する。薬物処理された群につ
いて計算された生存率値を、ベヒクル処理されたマイトジェン刺激された群（「
ベヒクル陽性対照」）について計算された生存率値と比較して、「対照からの変
化パーセント」を決定する。この「対照からの変化パーセント」の値は薬物毒性
の指標である。

【０１２６】 THP-1細胞培養物のTCS中の可溶性のTNF-α、TNF-R p75/80およびTNF-R p55/60
ならびにIL-８の量を、R&D Systemsから商業的に入手可能なELISAを用いて、キ
ット標準で作成された標準曲線からの外挿により得る。PIを取り込むかもしくは
排除するかのいずれかの細胞数をFLOWサイトメトリー装置により測定し、そして
全対照を包含する各処理群について、商業的に入手可能なCytologicソフトウェ
アを使用したヒストグラムにより視覚化する。

【０１２７】 THP-1細胞培養物の応答の規模における生物学的変動性は、各薬物濃度の「ベ
ヒクル陽性対照」からの変化パーセントに基づき実験を比較することを必要とす
る。「ベヒクル陽性対照」から評価された各可溶性タンパク質の変化パーセント
を、以下の式を用いて各化合物濃度について計算した：

【０１２８】

【数１】

【０１２９】 刺激された条件下での可溶性タンパク質（TNF-α、p75/80、p55/60、IL-８）
実験について、２重のウェルの平均pg/mlを測定し、そして結果を「ベヒクル陽
性対照」からの変化パーセントとして表現した。刺激されない条件下での可溶性
タンパク質（p75/80およびp55/60レセプター）実験について、２重のウェルの平
均pg/mlを測定し、そして結果は以下の式を利用して「ベヒクル陽性対照」から
の変化パーセントとして表現した：

【０１３０】

【数２】

【０１３１】 各化合物のIC₅₀値は、JUMP統計学的パッケージを利用するカスタマイズされた
ソフトウェアを使用した非直線回帰分析により計算する。

【０１３２】 細胞の生存率実験には、プールされた２重のウェルの生存率（PI排除）を測定
し、そして結果を「ベヒクル陽性対照」からの％変化として表現した。化合物処
理された群について計算された生存率値を、「ベヒクル陽性対照」について計算
された生存率値と比較して、下のように「対照からの変化パーセント」を決定し
た。この値「対照からの変化パーセント」は、薬物毒性の指標である。

【０１３３】

【数３】

【０１３４】

【表１】

【０１３５】 上のインビトロのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害、TACE阻害およびTH
Pの標準的な薬理学的試験処置の結果を下の表Ｉに示す。

【０１３６】

【表２】

【０１３７】 上述された標準的薬理学的試験手順で得られた結果に基づけば、本発明の化合
物は酵素ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３およびＴＮＦ−α変換酵素（Ｔ
ＡＣＥ）の阻害剤であることが示され、そして従って関節炎、腫瘍転移、組織潰
瘍形成、異常な外傷治癒、歯周病、移植片拒絶、インスリン抵抗性、骨疾患およ
びＨＩＶ感染症のような障害の治療で有用である。

【０１３８】 本発明の化合物は、アテローム硬化症、粥状斑形成、粥状斑破裂からの冠動脈
血栓症の低減、再狭窄、ＭＭＰ媒介性のオステオペニア、中枢神経系の炎症性疾
患、皮膚の老化、脈管形成、腫瘍転移、腫瘍の成長、変形性関節症、慢性関節リ
ウマチ、敗血性関節炎、角膜潰瘍形成、蛋白尿、動脈瘤性大動脈疾患、外傷性関
節傷害後の変性性軟骨喪失、神経系の脱髄性疾患、肝硬変、腎糸球体疾患、胚膜
の早熟破裂、炎症性腸疾患、年齢に関連する黄斑変性、糖尿病性網膜症、増殖性
硝子体網膜症、早熟網膜症、眼の炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、
眼の腫瘍、眼の脈管形成／新生血管形成および角膜移植片拒絶のようなマトリッ
クスメタロプロテイナーゼにより媒介される病理学的変化の治療もしくは阻害で
もまた有用である。

【０１３９】 本発明の化合物はそれの必要な患者にそのまま（ｎｅａｔ）もしくは製薬学的
担体とともに投与してよい。製薬学的担体は固体もしくは液体であってよい。

【０１４０】 適用可能な固体担体は、着香料、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、可溶化剤、
懸濁化剤、増量剤、滑走剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮補助剤、結合剤もしくは錠
剤崩壊剤または被包化物質としてもまた作用することができる１種もしくはそれ
以上の物質を包含することができる。散剤では、担体は微細に分割された有効成
分と混合状態にある微細に分割された固形物である。錠剤では、有効成分を必要
な圧縮特性を有する担体と適する比率で混合し、そして所望の形状および大きさ
に圧縮する。散剤および錠剤は好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適
する固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融
解蝋およびイオン交換樹脂を包含する。

【０１４１】 液体担体は溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤の製造で使用
してよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、双方の混合物または製薬学的に
許容できる油脂もしくは脂肪のような製薬学的に許容できる液体担体に溶解もし
くは懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、
甘味料、着香料、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定剤もしくは浸透圧
調整剤のような他の適する製薬学的添加物を含有することができる。経口および
非経口投与のための液体担体の適する例は、水（とりわけ上のような添加物例え
ばセルロース誘導体好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含
有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えばグリコー
ル）を包含する）ならびにそれらの誘導体、ならびに油脂（例えば分画されたコ
コナッツ油およびラッカセイ油）を包含する。非経口投与のためには、担体はエ
チルオレエートおよびイソプロピルミリステートのような油状エステルであるこ
ともまたできる。滅菌の液体担体は非経口投与のための滅菌の液体形態の組成物
で使用する。

【０１４２】 滅菌の溶液もしくは懸濁剤である液体の製薬学的組成物は、例えば筋肉内、腹
腔内もしくは皮下注入により利用することができる。滅菌の溶液は静脈内にもま
た投与することができる。経口投与は液体もしくは固体のいずれの組成物形態で
あってもよい。

【０１４３】 本発明の化合物は慣習的坐剤の形態で直腸に投与することができる。鼻内もし
くは気管内の吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔ
ｉｏｎ）による投与のためには、本発明の化合物を水性もしくは部分的に水性の
溶液に処方することができ、これをその後エアゾルの形態で利用することができ
る。本発明の化合物は、有効成分、および有効成分に対し不活性であり、皮膚に
対し非毒性であり、かつ皮膚を介する血流への全身的吸収のための有効成分の送
達を可能にする担体を含有する経皮貼付物の使用により経皮的に投与してもまた
よい。担体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ剤、ゲル剤ならびに閉鎖性装置
のようないずれかの数の形態をとってよい。クリーム剤および軟膏剤は、水中油
もしくは油中水のいずれかの型の粘性の液体もしくは半固形乳剤であることがで
きる。有効成分を含有する石油もしくは親水性石油に分散された吸収性粉末より
構成されるパスタ剤もまた適することができる。担体を伴いもしくは伴わずに有
効成分を含有する液溜めを覆う半浸透性の膜または有効成分を含有するマトリッ
クスのような、血流中に有効成分を放出する多様な閉鎖性装置を使用することが
できる。他の閉鎖性装置は文献中で既知である。

【０１４４】 ＭＭＰもしくはＴＡＣＥに依存する病状に苦しむ特定の患者の治療に使用され
るべき投薬量は主治医により主観的に決定されなければならない。関連する変数
は、機能不全の重症度ならびに患者の体格、年齢および応答パターンを包含する
。治療は、一般に該化合物の至適用量より少ない小投薬量で開始することができ
る。その後、該環境下で至適の効果が達せられるまで投薬量を増大する。経口、
非経口、鼻もしくは気管内投与のための正確な投薬量は、治療される個々の被験
者での経験および標準的な医学の原則に基づいて投与する医師により決定するこ
とができる。

【０１４５】 好ましくは、製薬学的組成物は例えば錠剤もしくはカプセル剤のような単位投
与剤形にある。こうした剤形において、組成物は、適切な量の有効成分を含有す
る単位用量に細分され；単位投与剤形は包装された組成物、例えば包装された散
剤、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジもしくは液体を含有するサシ
ェであることができる。単位投与剤形は、例えばカプセルもしくは錠剤それ自身
であることができるか、または、それは包装形態にある適切な数のいずれかのこ
うした組成物であることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 1/04 1/04 1/16 1/16 5/50 5/50 7/02 7/02 9/00 9/00 9/04 9/04 9/08 9/08 9/10 9/10 13/12 13/12 17/02 17/02 17/16 17/16 19/00 19/00 19/02 19/02 19/08 19/08 25/04 25/04 25/28 25/28 27/02 27/02 27/10 27/10 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/18 31/18 35/04 35/04 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 303/40 Ｃ０７Ｃ 303/40 309/42 309/42 309/87 309/87 Ｃ０７Ｄ 213/68 Ｃ０７Ｄ 213/68 295/08 295/08 Ｚ 295/12 295/12 Ａ 309/12 309/12 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チエン，ジエイムズ・ミング アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07921 ベドミンスター・サージヤントデイビツド ストツダードコート７ Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA01 CA01 DA42 DB04 DB16 4C062 AA17 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA07 BC07 BC17 BC50 MA01 NA14 ZA02 ZA07 ZA33 ZA36 ZA40 ZA45 ZA54 ZA66 ZA67 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20 ZC35 ZC54 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 HA16 JA13 MA01 NA14 ZA02 ZA08 ZA33 ZA36 ZA39 ZA40 ZA45 ZA54 ZA68 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB11 ZB15 ZB26 ZC20 ZC35 ZC54 4H006 AA01 AB20 AB21 AB23 AC59 AC61

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 式中、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分および−ＮＲ₅−部分は基Ａの隣接炭素に結合さ
   れ； ここで、Ａは、フェニル、ナフチル、または５ないし７員の飽和もしくは不飽和
   のシクロアルキル環に縮合されたフェニル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択
   される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員の飽和もしくは不飽和
   のヘテロシクロアルキル環、あるいは５−１０員およびＮ、ＮＲ₉、Ｏもしくは
   Ｓから選択される１−３個のヘテロ原子からを有するヘテロアリール環であり； ＸはＳＯ₂もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ₁₀であり； Ｙはフェニル、ナフチルもしくはヘテロアリールであるが、但し、ＸおよびＺは
   Ｙの隣接原子に結合していなくてもよく； ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ₂もしくはＳであり； Ｒ₅は水素もしくは１−６個の炭素原子のアルキルであるか； または、Ｒ₅−Ｎ−Ａ−は、別のベンゼン環に場合によっては縮合されてよいベ
   ンズアゼピン、ベンゾキサゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベン
   ズアゾシン、ベンゾジアゾシン、ベンゾキサゾシンもしくはベンゾチアゾカン環
   を形成することができ； Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−ＣＮ、
   −ＣＣＨであり； そして、Ｒ₈は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のア
   ルケニル、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアル
   キル、フェニル、ナフチル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１から３
   個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ ₉ 、ＯもしくはＳ選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員
   のヘテロシクロアルキルであり； Ｒ₉は水素、フェニル、ナフチル、１−６個の炭素原子のアルキルもしくは３−
   ６個の炭素原子のシクロアルキルであり； そして、Ｒ₁₀はフェニル、ナフチル、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個
   の炭素原子のシクロアルキル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１から
   ３個までのヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、Ｎ
   Ｒ₉、ＯもしくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ない
   し９員のヘテロシクロアルキルである、 の化合物もしくはその製薬学的に許容できる塩。
2. 【請求項２】 −ＮＲ₅−に隣接するＡの炭素の双方が水素以外の置換基を
   有する、請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 −ＮＲ₅−に隣接するＡの炭素の双方が水素以外の置換基を
   有し、かつ、−ＮＲ₅−基にパラの基Ａの炭素が水素以外の置換基を有する、請
   求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ａが、−ＮＲ₅−基に隣接するＡの炭素の双方が水素以外の
   置換基を有し、かつ、−ＮＲ₅−基にパラの基Ａの炭素が水素以外の置換基を有
   するフェニルである、請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｙが、それぞれＸおよびＺにより１および４位で置換された
   フェニル環である、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の化合物。
6. 【請求項６】 ＸがＳＯ₂である、請求項１ないし５のいずれか１つに記載
   の化合物。
7. 【請求項７】 Ｚが酸素である、請求項１ないし６のいずれか１つに記載の
   化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ₆およびＲ₇が水素である、請求項１ないし７のいずれか１
   つに記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｒ₈が−ＣＨ₂ＯＨもしくはメチルである、請求項１ないし８の
   いずれか１つに記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ５−ブロモ−２−｛［４−（４−シクロブチルアミノブト
    −２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］メチルアミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−
    ３−メチルベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（４−メチル
    アミノブト−２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ベンズアミド； ５−ブロモ−２−（｛４−［４−（３−ジメチルアミノプロピルアミノ）ブト−
    ２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３
    −メチルベンズアミド； ５−ブロモ−２−（｛４−［４−（２−ジメチルアミノエチルアミノ）ブト−２
    −イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−
    メチルベンズアミド； ４−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５
    −メチルビフェニル−３−カルボン酸ヒドロキシアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［メチル−（４−プロプ−２−
    イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−［メチル−（４−ペント−２−
    イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］ベンズアミド； ５−ブロモ−２−［（４−ヘプト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチ
    ルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド； ５−ブロモ−２−［（４−ヘキシ−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチ
    ルアミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−メトキシブト−２−イニルオ
    キシ）ベンゼンスルホニル］メチルアミノ｝−３−メチルベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（３−フェニ
    ルプロプ−２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［３−（３−メトキシフェニル）プ
    ロプ−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチルベ
    ンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［３−（２−メトキシフェニル）プ
    ロプ−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチルベ
    ンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−（｛４−［３−（４−メトキシフェニル）プ
    ロプ−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニル｝メチルアミノ）−３−メチルベ
    ンズアミド； ２−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−Ｎ
    −ヒドロキシ−５−ヨード−３−メチルベンズアミド； ２−［ベンジル−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］
    −Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチルベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−｛メチル−［４−（４−ピロリ
    ジン−１−イルブト−２−イニルオキシ）ベンゼンスルホニル］アミノ｝ベンズ
    アミド； ５−ブロモ−２−｛［４−（４−ジエチルアミノブト−２−イニルオキシ）ベン
    ゼンスルホニル］メチルアミノ｝−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチルベンズアミド； ５−ブロモ−２−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）−（４
    −メチルピペラジン−１−イルメチル）アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル
    ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−３−メチル−２−（メチル−｛４−［４−（テト
    ラヒドロピラン−２−イルオキシ）ブト−２−イニルオキシ］ベンゼンスルホニ
    ル｝アミノ）ベンズアミド； ５−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシ−２−｛［４−（４−ヒドロキシブト−２−イニル
    オキシ）ベンゼンスルホニル］メチルアミノ｝−３−メチルベンズアミド；もし
    くは ４−［（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）メチルアミノ］−５
    −（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−カルボン酸ヒド
    ロキシアミド二塩酸塩、またはそれらの製薬学的塩 より成る群から選択される、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 式 【化２】 式中、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−
    ＣＮ、−ＣＣＨであり； また、Ｒ₈は１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
    、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、フ
    ェニル、ナフチル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１から３個までの
    ヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ₉，Ｏも
    しくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員のヘ
    テロシクロアルキルである、 の化合物。
12. 【請求項１２】 式 【化３】 式中、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−
    ＣＮ、−ＣＣＨであり； Ｒ₈は、１−６個の炭素原子の、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の
    炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ナフ
    チル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を
    有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから
    選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員のヘテロシクロア
    ルキルであり；そして Ｊはフッ素、臭素、塩素、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾトリアゾリルもし
    くはイミダゾリルである、 の化合物。
13. 【請求項１３】 ａ）式Ｖ： 【化４】 式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義されるとおり
    であり、そしてＱはＣＯＯＨもしくはその反応性誘導体である、 の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｂの対応する化合物を生じるこ
    と；または ｂ）式ＶＩ： 【化５】 式中、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１で定義されるとおり
    であり、そしてＲ₃₀は保護基である、 の化合物を脱保護して式Ｂの化合物を生じること； ｃ）式Ｂの化合物の光学的に活性の異性体の混合物（例えばラセミ化合物）を分
    割して、他方の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを実質的に含まない一方の
    鏡像異性体もしくはジアステレオマーを単離すること； または ｄ）製薬学的に許容できる酸で式Ｂの塩基性化合物を酸性化して製薬学的に許容
    できる塩を生じさせること を含んで成る、請求項１に記載の式Ｂの化合物の製造方法。
14. 【請求項１４】 治療上有効な量の以下の式を有する化合物；もしくはその
    製薬学的に許容できる塩を、それの必要な哺乳動物に投与することを含んで成る
    、前記哺乳動物におけるＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）により媒介される病理
    学的変化の阻害方法。 【化６】 式中、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分および−ＮＲ₅−部分は基Ａの隣接炭素に結合さ
    れ； ここで、Ａは、フェニル、ナフチル、または５ないし７員の飽和もしくは不飽和
    のシクロアルキル環に縮合されたフェニル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択
    される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員の飽和もしくは不飽和
    のヘテロシクロアルキル環、あるいは５−１０員およびＮ、ＮＲ₉、Ｏもしくは
    Ｓから選択される１−３個のヘテロ原子からを有するヘテロアリール環であり； ＸはＳＯ₂もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ₁₀であり； Ｙはフェニル、ナフチル、またはＮ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１か
    ら３個までのヘテロ原子を有する５−１０員のヘテロアリールであるが；但し、
    ＸおよびＺはＹの隣接原子に結合していなくてもよく； ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ₂もしくはＳであり； Ｒ₅は水素もしくは１−６個の炭素原子のアルキルであるか； または、Ｒ₅−Ｎ−Ａ−は、別のベンゼン環に場合によっては縮合されてよいベ
    ンズアゼピン、ベンゾキサゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベン
    ズアゾシン、ベンゾジアゾシン、ベンゾキサゾシンもしくはベンゾチアゾカン環
    を形成することができ； Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−ＣＮ、
    −ＣＣＨであり； Ｒ₈は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
    、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、フ
    ェニル、ナフチル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１から３個までの
    ヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ₉、Ｏも
    しくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員のヘ
    テロシクロアルキルであり； Ｒ₉は水素、フェニル、ナフチル、１−６個の炭素原子のアルキルもしくは３−
    ６個の炭素原子のシクロアルキルであり；そして Ｒ₁₀はフェニル、ナフチル、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原
    子のシクロアルキル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１から３個まで
    のヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ₉、Ｏ
    もしくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員の
    ヘテロシクロアルキルである。
15. 【請求項１５】 治療される病状が、慢性関節リウマチ、移植片拒絶、悪液
    質、炎症、発熱、インスリン抵抗性、敗血症ショック、うっ血性心不全、中枢神
    経系の炎症性疾患、過敏性腸疾患もしくはＨＩＶ感染症である、請求項１４に記
    載の方法。
16. 【請求項１６】 以下の式を有する化合物；もしくはその製薬学的に許容で
    きる塩、および製薬学的に許容できる担体を含んで成る製薬学的組成物。 【化７】 式中、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分および−ＮＲ₅−部分は基Ａの隣接炭素に結合さ
    れ； ここで、Ａは、フェニル、ナフチル、または５ないし７員の飽和もしくは不飽和
    のシクロアルキル環に縮合されたフェニル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択
    される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員の飽和もしくは不飽和
    のヘテロシクロアルキル環、あるいは５−１０員およびＮ、ＮＲ₉、Ｏもしくは
    Ｓから選択される１−３個のヘテロ原子からを有するヘテロアリール環であり； ＸはＳＯ₂もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ₁₀であり； Ｙはフェニル、ナフチル、またはＮ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１か
    ら３個までのヘテロ原子を有する５−１０員のヘテロアリールであるが；但し、
    ＸおよびＺはＹの隣接原子に結合していなくてもよく； ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ₂もしくはＳであり； Ｒ₅は水素もしくは１−６個の炭素原子のアルキルであるか； または、Ｒ₅−Ｎ−Ａ−は、別のベンゼン環に場合によっては縮合されてよいベ
    ンズアゼピン、ベンゾキサゼピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベン
    ズアゾシン、ベンゾジアゾシン、ベンゾキサゾシンもしくはベンゾチアゾカン環
    を形成することができ； Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−ＣＮ、
    −ＣＣＨであり； Ｒ₈は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
    、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、フ
    ェニル、ナフチル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１から３個までの
    ヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ₉、Ｏも
    しくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員のヘ
    テロシクロアルキルであり； Ｒ₉は水素、フェニル、ナフチル、１−６個の炭素原子のアルキルもしくは３−
    ６個の炭素原子のシクロアルキルであり；そして Ｒ₁₀はフェニル、ナフチル、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原
    子のシクロアルキル、Ｎ、ＮＲ₉、ＯもしくはＳから選択される１から３個まで
    のヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ₉、Ｏ
    もしくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員の
    ヘテロシクロアルキルである。