JP2002535399A - ヘテロアリールアセチレンスルホンアミドおよびホスフィン酸アミドヒドロキサム酸ｔａｃｅ阻害剤 - Google Patents

ヘテロアリールアセチレンスルホンアミドおよびホスフィン酸アミドヒドロキサム酸ｔａｃｅ阻害剤

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aryl
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チエン，ジエイムズ・ミング
ネルソン，フランシズ・クリステイ
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アメリカン・サイアナミド・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、ＡＩＤＳ、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、クローン病および変性性軟骨喪失のようなＴＮＦ−αにより媒介される疾患状態の治療で有用である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】
本発明は、TNF-α変換酵素（TACE）の阻害剤として作用するアセチレンアリー
ルおよびヘテロアリールスルホンアミドおよびホスフィン酸アミドヒドロキサム
酸に関する。本発明の化合物は、慢性関節リウマチ、変形性関節症、敗血症、AI
DS、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、クローン病および変性性軟骨喪失のようなTN
F-αにより媒介される疾患状態で有用である。
【０００２】
【発明の背景】
TNF-α変換酵素（TACE）は膜に結合されたTNF-α前駆体タンパク質からのTNF-
αの形成を触媒する。TNF-αは、そのよく知られている抗腫瘍特性［Old,L.Scie nce ,1985,230,630］に加えて、慢性関節リウマチ［Shire,M.G.;Muller,G.W.Exp. Opin.Ther.Patents 1998,8(5),531；Grossman,J.M.;Brahn,E.J.Women's Health
1997,6(6),627;Isomaki,P.;Punnonen,J.Ann.Med.1997,29,499;Camussi,G.;Lupia
,E.Drugs,1998,55(5),613］、敗血症ショック［Mathison et.al.J.Clin.Invest.
1988,81,1925;Miethke,et.al. J.Exp.Med.1992,175,91］、移植片拒絶［Piguet,
P.F.;Grau,G.E.;et.al.J.Exp.Med.1987,166,1280］、悪液質［Beutler,B;Cerami
,A.Ann.Rev.Biochem.1988,57,505］、食欲不振、炎症［Ksontini,R,;MacKay,S.L
.D.;Moldawer,L.L.Arch.Surg.1998,133,558］、うっ血性心不全［Packer,M.Circ ulation ,1995,92(6),1379;Ferrari,R.;Bachetti,T.;et.al.Circulation,1995,92 (6),1479］、虚血後の再灌流傷害、中枢神経系の炎症性疾患、炎症性腸疾患、イ
ンスリン抵抗性［Hotamisligil,G.S.;Shargill,N.S.;Spiegelman,B.M.;et.al.Sc ience ,1993,259,87］およびHIV感染症［Peterson,P.K.;Gekker,G.;et.al.J.Clin .Invest .1992,89,574;Pallares-Trujillo,J;Lopez-Soriano,F.J.Argiles,J.M.Me d.Res.Reviews ,1995,15(6),533］において役割を有すると考えられている前炎症
性サイトカインである。例えば抗TNF-α抗体およびトランスジェニック動物を用
いた研究は、TNF-αの形成の遮断が関節炎の進行を阻害することを立証した［Ra
nkin,E.C.;Choy,E.H.;Kassimos,D.;Kingsley,G.H.;Sopwith,A.M.;Isenberg,D.A,
;Panayi,G.S.Br.J.Rheumatol.1995,34,334;Pharmaprojects,1996,Therapeutic U
pdates 17(Oct.),au197-M2Z］。この所見は最近ヒトにも拡げられ、ならびに「
ヒトの疾患におけるTNF-α（TNF-α in Human Diseases）」、Current Pharmace utical Design ,1996,2,662に記述されている。
【０００３】 TACEの低分子阻害剤は多様な疾患状態を治療する可能性を有するであろうこと
が期待されている。多様なTACE阻害剤が知られているが、これらの分子の多くは
ペプチドおよびペプチド様であり、生物学的利用能および薬物動態上の問題を持
つ。加えて、これらの分子の多くが非選択的であり、マトリックスメタロプロテ
イナーゼ、そしてとりわけMMP-1の強力な阻害剤である。MMP-1（コラゲナーゼ１
）の阻害はMMP阻害剤の臨床試験で関節痛を引き起こすものと仮定されてきた［S crip ,1998,2349,20］。従って、長期に作用し、選択的で、経口での生物学的利
用が可能なTACEの非ペプチド阻害剤は、上に論考される疾患状態の治療に高度に
望ましいものとなるだろう。
【０００４】 下に示されるような、２個の炭素鎖がヒドロキサム酸およびスルホンアミドの
窒素を分離しているスルホンアミドヒドロキサム酸ＭＭＰ／ＴＡＣＥ阻害剤の例
は、ＷＩＰＯの国際公開第９８１６５０３号、同第９８１６５０６号、同第９８
１６５１４号および同第９８１６５２０号明細書、ならびに米国特許第５，７７
６，９６１号明細書に開示される。
【０００５】
【化８】
【０００６】 米国特許第5,455,258号、同第5,506,242号、同第5,552,419号、同第5,770,624
号、同第5,804,593号および同第5,817,822号明細書、ならびに欧州特許出願公開
第606,046号明細書ならびにWIPOの国際公開第9600214号および同第9722587号明
細書は、マトリックスメタロプロテイナーゼおよび／もしくはTACEの非ペプチド
阻害剤を開示し、そのうち、１個の炭素がヒドロキサム酸およびスルホンアミド
の窒素を分離している下に示されるアリールスルホンアミドヒドロキサム酸が代
表例である。下に示されるスルホンアミドヒドロキサメートの変成物（variant
）、もしくは類似のスルホンアミドカルボキシレートであるスルホンアミドに基
づくMMP阻害剤を開示する付加的な刊行物は、欧州特許出願公開第757037号およ
び同第757984号明細書、ならびにWIPOの国際公開第9535275号、同第9535276号、
同第9627583号、同第9719068号、同第9727174号、同第9745402号、同第9807697
号、および同第9831664号、同第9833768号、同第9839313号、同第9839329号、同
第9842659号ならびに同第9843963号明細書である。この種のMMP阻害剤の発見は
、J.Med.Chem.,(1997),40,2525にMacPherson,et al.により、およびJ.Med.Chem. (1998),41,640にTamura,et al.によりさらに詳述されている。
【０００７】
【化９】
【０００８】 下に示されるとおり、ヒドロキサム酸に対するアルファ炭素が環中でスルホン
アミドの窒素に連結したMMPおよび／もしくはTACEのβ-スルホンアミドヒドロキ
サメート阻害剤を開示する刊行物は、米国特許第5,753,653号明細書、WIPOの国
際公開第9633172号、同第9720824号、同第9827069号、同第9808815号、同第9808
822号、同第9808823号、同第9808825号、同第9834918号、同第9808827号明細書
、Levin,et al. Bioorg.& Med.Chem.Letters 1998,8,2657およびPikul,et al.J. Med.Chem .1998,41,3568を包含する。
【０００９】
【化１０】
【００１０】 独国特許出願公開第19,542,189号明細書、国際公開第9718194号明細書および
欧州特許第803505号明細書は、MMPおよび／もしくはTACE阻害剤として環式スル
ホンアミドの付加的な例を開示する。この場合、スルホンアミドを含有する環が
芳香環もしくは複素芳香環に縮合されている。
【００１１】
【化１１】
【００１２】 スルホンアミドに類似するのは下の構造により例示されるホスフィン酸アミド
ヒドロキサム酸MMP/TACE阻害剤であり、これはWIPOの国際公開第9808853号明細
書に開示された。
【００１３】
【化１２】
【００１４】 下に示されるような、チオールが亜鉛キレート基であるスルホンアミドMMP/TA
CE阻害剤は、WIPOの国際出願公開第9803166号明細書に開示された。
【００１５】
【化１３】
【００１６】 スルホニルアリール基が置換ブチニル部分またはプロパルギル性エーテル、ア
ミンもしくはスルフィドでパラ置換されているアリールおよびヘテロアリールス
ルホンアミドおよびホスフィン酸アミドヒドロキサム酸MMP/TACE阻害剤を開示す
ることが、本発明の一目的である。これらの化合物は、インビトロおよび細胞ア
ッセイにおけるＴＡＣＥ活性の高められたレベルの阻害ならびに／もしくはＭＭ
Ｐ−１を上回る選択性を提供する。従って、これらの化合物はＴＮＦにより媒介
される疾患の治療で使用することができる。
【００１７】 （発明の要約） 本発明のＴＡＣＥおよびＭＭＰを阻害するオルトスルホンアミドおよびホスフ
ィン酸アミドアリールおよびヘテロアリールヒドロキサム酸は、式：
【００１８】
【化１４】
【００１９】 もしくはその製薬学的に許容できる塩 により表され、 式中、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分および−ＮＲ5−部分は基Ａの隣接炭素に結合さ
れ；ここで、 Ａは、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有す
る５−６員のヘテロアリールであり； ＸはＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10であり； Ｙはアリール、またはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１から３個までの
ヘテロ原子を有する５−１０員の一もしくは二環のヘテロアリールであるが、但
し、ＸおよびＺがＹの隣接原子に結合されなくてよいことを条件とし； ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ2もしくはＳであり； Ｒ5は水素もしくは１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−ＣＮ、
−ＣＣＨであり； Ｒ8は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、ア
リール、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有
する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択
される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員のヘテロシクロアルキ
ルであり； Ｒ9は水素、アリール、１−６個の炭素原子のアルキルもしくは３−６個の炭素
原子のシクロアルキルであり； そして、Ｒ10は１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロア
ルキル、アリールもしくはヘテロアリールである。
【００２０】 本発明の好ましい化合物は、−ＮＲ5−基に隣接するＡの双方の炭素が水素以
外の置換基を有する構造Ｂのものである。
【００２１】 本発明のより好ましい化合物は、Ａが、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択され
る１ないし３個のヘテロ原子を有する５−６員のヘテロアリールであり、ここで
−ＮＲ5−基に隣接するＡの双方の炭素が水素以外の置換基を有し； そして、Ｙが、それぞれＸおよびＺにより１および４位で置換されたフェニル環
である、 構造Ｂの化合物を包含する。
【００２２】 本発明のより好ましい化合物は、Ａが： −ＮＲ5−基に隣接するＡの双方の炭素が水素以外の置換基を有する フェニルであり； Ｙが、それぞれＸおよびＺにより１および４位で置換されたフェニル環であり； かつ、ＸがＳＯ2である、 構造Ｂの化合物を包含する。
【００２３】 本発明のより好ましい化合物は、Ａが： −ＮＲ5−基に隣接するＡの双方の炭素が水素以外の置換基を有する フェニルであり； Ｙが、それぞれＸおよびＺにより１および４位で置換されたフェニル環であり； ＸがＳＯ2であり； Ｚが酸素であり； かつ、Ｒ6およびＲ7が水素である、 構造Ｂの化合物を包含する。
【００２４】 本発明のより好ましい化合物は、Ａが： −ＮＲ5−基に隣接するＡの双方の炭素が水素以外の置換基を有する フェニルであり； Ｙが、それぞれＸおよびＺにより１および４位で置換されたフェニル環であり； ＸがＳＯ2であり； Ｚが酸素であり； Ｒ6およびＲ7が水素であり； かつ、Ｒ8が−ＣＨ2ＯＨもしくはメチルである、 構造Ｂの化合物を包含する。
【００２５】 全体で使用されるところのヘテロアリールは、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選
択される１−３個のヘテロ原子からを有する５−１０員の一もしくは二環である
。ヘテロアリールは、好ましくは
【００２６】
【化１５】
【００２７】 であり、 ここで、ＫはＮＲ9、ＯもしくはＳでありかつＲ9は水素、フェニル、ナフチル、
１−６個の炭素原子のアルキル、もしくは３−６個の炭素原子のシクロアルキル
である。好ましいヘテロアリール環は、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアゾール、ピラゾール、イミダゾ
ール、イソチアゾール、チアゾール、イソキサゾール、オキサゾール、インドー
ル、イソインドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリ
ン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾトリアゾール、インダゾール、ベンズイ
ミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾールおよびベンゾオキサゾー
ルを包含する。
【００２８】 Ａの定義の目的上、Ａが
【００２９】
【化１６】
【００３０】 から選択されるヘテロアリールであることがさらにより好ましい。
【００３１】 本発明のヘテロアリール基は場合によっては一もしくは二置換されていてよい
。
【００３２】 本明細書で使用されるところのヘテロシクロアルキルは、Ｎ、ＮＲ9、Ｓもし
くはＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし１０員の飽
和もしくは不飽和の一もしくは二環を指す。本発明のヘテロシクロアルキル環は
、好ましくは
【００３３】
【化１７】
【００３４】 から選択され、 ここで、ＫはＮＲ9、ＯもしくはＳであり、そしてＲ9は水素、フェニル、ナフチ
ル、１−６個の炭素原子のアルキル、もしくは３−６個の炭素原子のシクロアル
キルである。好ましいヘテロシクロアルキル環は、ピペリジン、ピペラジン、モ
ルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフランもしくはピロリジンを包含
する。本発明のヘテロシクロアルキル基は場合によっては一もしくは二置換され
ていてよい。
【００３５】 本明細書で使用されるところのアリールは、場合によっては一、二もしくは三
置換されていてよいフェニルもしくはナフチルを指す。
【００３６】 アルキル、アルケニル、アルキニルおよびパーフルオロアルキルは、直鎖なら
びに分枝状双方の部分を包含する。アルキル、アルケニル、アルキニルおよびシ
クロアルキル基は未置換（炭素が水素または鎖もしくは環中の他の炭素に結合さ
れる）であってよいか、あるいは一もしくは多置換されていてよい。
【００３７】 ハロゲンは臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００３８】 アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアル
キルおよびの適する置換基は、制限されるものでないがハロゲン、１−６個の炭
素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の炭素原子のア
ルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、−ＯＲ2、−ＣＮ、−ＣＯＲ2 、１−４個の炭素原子のパーフルオロアルキル、１−４個の炭素原子の−Ｏ−パ
ーフルオロアルキル、−ＣＯＮＲ2Ｒ3、−Ｓ（Ｏ）nＲ2、−ＯＰＯ（ＯＲ2）Ｏ
Ｒ3、−ＰＯ（ＯＲ2）Ｒ3、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＯＲ3、−
ＣＯＯＲ2、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ2Ｒ3、−Ｎ［（ＣＨ2）2］2ＮＲ2、−ＮＲ2ＣＯ
Ｒ3、−ＮＲ2ＣＯＯＲ3、−ＳＯ2ＮＲ2Ｒ3、−ＮＯ2、−Ｎ（Ｒ2）ＳＯ2Ｒ3、−
ＮＲ2ＣＯＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ2Ｒ3、−ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ3）Ｎ
（ＳＯ2Ｒ2）Ｒ3、ＮＲ2Ｃ（＝ＮＲ3）Ｎ（Ｃ＝ＯＲ2）Ｒ3、−ＳＯ2ＮＨＣＯＲ 4 、−ＣＯＮＨＳＯ2Ｒ4、−テトラゾル−５−イル、−ＳＯ2ＮＨＣＮ、−ＳＯ2
ＮＨＣＯＮＲ2Ｒ3、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもしくはヘテロシクロ
アルキルを挙げることができ； 式中、−ＮＲ2Ｒ3はピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、オ
キサゾリジン、チアゾリジン、ピラゾリジン、ピペラジンもしくはアゼチジン環
を形成してよく； Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個
の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもしくはヘ
テロシクロアルキルであり； Ｒ4は１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−
６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル；１−４個
の炭素原子のパーフルオロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリールもし
くはヘテロシクロアルキルであり；そしてｎは０ないし２である。
【００３９】 本発明のヘテロシクロアルキル基の適する置換基は、限定されるものでないが
１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニ
ル、ナフチル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルを挙げることができ
る。
【００４０】 １部分が同一の呼称をもつ１個以上の置換基を含有する場合、それらの置換基
のそれぞれは同一もしくは異なってよい。
【００４１】 製薬学的に許容できる塩は、本発明の化合物が塩基部分を含有する場合に有機
および無機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸
、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、
臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および類似
の既知の許容できる酸から形成することができる。塩はまた、本発明の化合物が
酸部分を含有する場合に有機および無機塩基、好ましくはアルカリ金属塩、例え
ばナトリウム、リチウムもしくはカリウムから形成されてもよい。
【００４２】 本発明の化合物は１個の非対称炭素原子を含有することができ、また、本発明
の化合物のいくつかは１個もしくはそれ以上の非対称中心を含有してよく、そし
て従って光学異性体およびジアステレオマーを生じさせることができる。立体化
学に関せずに示される際に、本発明はこうした光学異性体およびジアステレオマ
ー；ならびにラセミ化合物ならびに分割された鏡像異性的に純粋なＲおよびＳ立
体異性体；ならびにＲおよびＳ立体異性体の他の混合物ならびにそれらの製薬学
的に許容できる塩を包含する。ジアステレオマーおよび鏡像異性体を包含する１
種の光学異性体もしくは立体異性体が他を上回る好都合な特性を有することがで
きることが認識される。従って、本発明を開示および特許請求する場合、１種の
ラセミ混合物が開示される場合は、他者を実質的に含まないジアステレオマーお
よび鏡像異性体を包含する双方の光学異性体もしくは立体異性体も同様に開示か
つ特許請求されることを明瞭に企図している。
【００４３】 本発明の化合物は酵素ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−１３およびＴＮＦ−
α変換酵素（ＴＡＣＥ）を阻害することが示されており、そして従って関節炎、
腫瘍転移、組織潰瘍形成、異常な外傷治癒、歯周病、移植片拒絶、インスリン抵
抗性、骨疾患およびＨＩＶ感染症の治療で有用である。とりわけ、本発明の化合
物は、インビトロおよび細胞アッセイにおけるＴＡＣＥ活性の高められたレベル
の阻害ならびに／もしくはＭＭＰ−１を上回る高められた選択性を提供し、そし
て従ってＴＮＦにより媒介される疾患の治療でとりわけ有用である。
【００４４】 本発明は、以下： ａ）式Ｖ：
【００４５】
【化１８】
【００４６】 式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは上で定義されたとおりであり
、また、ＱはＣＯＯＨもしくはその反応性誘導体である、 の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式Ｂの対応する化合物を生じること
；または ｂ）式ＶＩ：
【００４７】
【化１９】
【００４８】 式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは上で定義されたとおりであり
、また、Ｒ30はｔ−ブチル、ベンジルもしくはトリアルキルシリルのような保護
基である、 の化合物を脱保護して式Ｂの化合物を生じること； ｃ）式Ｂの化合物の光学的に活性な異性体の混合物（例えばラセミ化合物）を分
割して、他方の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを実質的に含まない一方の
鏡像異性体もしくはジアステレオマーを単離すること； または ｄ）式Ｂの塩基性化合物を製薬学的に許容できる酸で酸性化して製薬学的に許容
できる塩を生じること、 の１つを含んで成る、上で定義されたような式Ｂの化合物の製造方法を提供する
。
【００４９】 方法ａ）に関して、該反応は当該技術分野で既知の方法、例えば反応性誘導体
（すなわち酸塩化物）を形成するためのハロゲン化剤との反応、次いでヒドロキ
シルアミンとの反応により実施することができる。
【００５０】 方法ｂ）により具体的に説明されるような保護基の除去は、ヒドロキサム酸を
提供する当該技術分野で既知の方法により実施することができる。
【００５１】 方法ｃ）に関して、特定の鏡像異性体もしくはジアステレオマーの形態を単離
するのに標準的分離技術を使用することができる。例えば、「分割剤」の単一の
鏡像異性体との反応により（例えば、ジアステレオマー塩の形成もしくは共有結
合の形成により）、ラセミ混合物を光学的に活性のジアステレオマーの混合物に
転化することができる。光学的に活性のジアステレオマーの生じる混合物を標準
的技術（例えば結晶化もしくはクロマトグラフィー）により分離することができ
、そして個々の光学的に活性のジアステレオマーをその後「分割剤」を除去する
よう処理してそれにより本発明の化合物の単一の鏡像異性体を遊離することがで
きる。（キラルな支持体、溶離剤もしくはイオン対形成剤（ion pairing agent
）を使用する）キラルなクロマトグラフィーもまた、鏡像異性体混合物を直接分
離するのに使用することができる。
【００５２】 式Ｂの化合物は、上述されたような酸での処理により製薬学的に許容できる酸
、例えば有機もしくは無機酸の塩の形態で単離することができる。
【００５３】 本発明は、さらに、以下： １）式Ｉの化合物またはその塩もしくは溶媒和物
【００５４】
【化２０】
【００５５】 を、式ＩＩ
【００５６】
【化２１】
【００５７】 の化合物にアルキル化すること ２）上の式ＩＩの化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、塩化チオニル、クロ
ロスルホン酸、塩化オキザリル、五塩化リンのような塩素化剤、またはフルオロ
スルホン酸もしくは臭化チオニルのような他のハロゲン化剤と、式ＩＩＩ：
【００５８】
【化２２】
【００５９】 ここでＪはフッ素、臭素、塩素である、 の化合物に反応させること、 のような１種もしくはそれ以上の反応を必要とする構造Ｂの化合物の作成方法に
向けられる。
【００６０】 結果として生じる塩化、フッ化もしくは臭化スルホニルは、該化合物をそれぞ
れ１，２，４−トリアゾール、イミダゾールもしくはベンゾトリアゾールと反応
させることによりトリアゾリド、イミダゾリドもしくはベンゾチアゾリド誘導体
（ここで、Ｊは１，２，４−トリアゾリル、ベンゾトリアゾリルもしくはイミダ
ゾリルである）にさらに転化することができる。Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上で定義
されたとおりである。
【００６１】 本発明は、なおさらに、以下： １）フェノールまたはその塩もしくは溶媒和物を式ＩＶ：
【００６２】
【化２３】
【００６３】 の化合物にアルキル化すること ２）上の式ＩＶの化合物またはその塩もしくは溶媒和物をクロロスルホン酸と反
応させて上の式ＩＩの化合物を製造すること のような１種もしくはそれ以上の反応を必要とする構造Ｂの化合物の作成方法に
向けられる。
【００６４】 とりわけ好ましい中間体は式ＩＩおよびＩＩＩの化合物であるが、但しＲ6は
水素でないことを条件とする。
【００６５】 発明の化合物は、有機合成の当業者に既知の慣用技術を使用して製造される。
本発明の化合物の製造で使用される出発原料は既知であるか、既知の方法により
作成されるか、もしくは商業的に入手可能である。本発明の化合物の製造で使用
することができる以下の化合物（Ｖ−ＩＸ）は既知であり、そして下に本明細書
に参考文献を示す。この一覧は具体的説明の目的上のみ包含され、そしていかな
る方法でも制限するとして解釈されるべきでない。
【００６６】
【化２４】
【００６７】 これらの物質についての参考文献は以下のとおりである：
【００６８】
【表１】
【００６９】 化合物ＩＸ： 商業的に入手可能。
【００７０】 当業者は、ある種の反応が、該分子上の他の潜在的に反応性の官能性が遮蔽も
しくは保護されてそうして所望されない副反応を回避および／もしくは反応の収
量を増大させる場合に最良に実施されることを認識するであろう。この目標のた
め、当業者は保護基を使用することができる。これらの保護基部分の例は、Ｔ．
Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ
ｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第２版、１９９１、ワイ
リー アンド サンズ（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）、ニューヨークに見出すこ
とができる。好ましくは、アミノ酸出発原料上の反応性の側鎖の官能性を保護す
る。特定の反応のための保護基の必要性および選択は当業者に既知であり、そし
て保護されるべき官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、など）の性質、そ
の置換基が一部である分子の構造および安定性ならびに反応条件に依存する。
【００７１】 アリール、ヘテロアリールもしくは複素環を含有する本発明の化合物を製造も
しくは合成する場合に、当業者は、その環上の置換基を環の構築の前、後もしく
はそれと付随して製造してよいことを認識している。明確さのため、こうした環
上の置換基は下の本明細書のスキームから省かれている。
【００７２】 当業者は、提示される合成段階の性質および順序を、本発明の化合物の形成を
至適化するという目的上変動してよいことを認識するであろう。
【００７３】 本発明のヒドロキサム酸化合物１は、カルボン酸２を対応する酸塩化物もしく
は酸無水物に転化すること、またはそれを適するペプチド結合剤と反応させるこ
と、次いで１を生じさせるためのヒドロキシルアミンとの、もしくは３を生じさ
せるための保護されたヒドロキシルアミン誘導体との反応により、スキーム１に
従って製造する。その後、化合物３（ここでＲ30はｔ−ブチル、ベンジル、トリ
アルキルシリルもしくは他の適する遮蔽基である）を既知の方法により脱保護し
てヒドロキサム酸１を提供することができる。
【００７４】
【化２５】
【００７５】 カルボン酸２はスキーム２に示されるとおり製造することができる。アミノ酸
誘導体４（ここでＲ40は水素もしくは適するカルボン酸保護基である）を、化合
物５（ここでＪは限定されるものでないが塩素を挙げることができる適する脱離
基である）と反応させることによりスルホニル化もしくはリン酸化することがで
きる。その後、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）もしくはテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような極性の非プロトン性溶媒中で、Ｒ3Ｊおよ
び炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムのような塩基を用いてＮ−Ｈ化合物６
をアルキル化してスルホンアミド７を提供することができる。化合物７は、Ｎ−
置換アミノ酸誘導体８との５の直接の反応によってもまた入手可能である。７の
カルボン酸への転化は、酸、塩基加水分解、もしくは保護基Ｒ40の選択および炭
素−炭素三重結合の存在に矛盾しない他の方法により実施する。
【００７６】
【化２６】
【００７７】 スルホニル化剤５の製造方法をスキーム３に示す。従って、スルホン酸塩９（
ここでＺＲ50はヒドロキシ、チオールもしくは置換アミノ部分である）をアセチ
レン１０（ここでＪはハロゲン、メシル酸エステル、トシル酸エステルもしくは
トリフラートのような適する脱離基である）でアルキル化して１１を生じさせる
ことができる。アセチレン１０は商業的に入手可能かもしくは既知化合物である
か、またはそれらは当業者により既知の方法により合成することができる。スル
ホン酸塩１１は、塩化オキザリルもしくは置換基Ｒ6、Ｒ7およびＲ8と適合性の
他の試薬ならびにアセチレンとの反応のような既知の方法により、対応する塩化
スルホニルもしくは他のスルホニル化剤５に転化することができる。あるいは、
ジスルフィド１２を、化合物１０との反応、次いでジスルフィド結合の還元によ
りジアセチレン１３に転化して類似のチオールを提供することができ、これを既
知の方法により５に転化することができる。１５を生じさせるフェノール、チオ
フェノール、アニリンもしくは保護されたアニリン１４の１０でのアルキル化、
次いでクロロスルホン酸との反応はスルホン酸１６を提供し、これは塩化オキザ
リルもしくは類似の試薬を用いて５に容易に転化される。チオフェノール１７は
また、チオールの保護、ＺＨ（式中ＺはＯ、ＮもしくはＳである）のアルキル化
、およびイオウの脱保護、次いでスルホン酸１６への酸化を介する５への前駆体
でもある。
【００７８】
【化２７】
【００７９】 ８のリン含有類似物は、スキーム４に示されるような類似の方法論を使用して
製造することができる。
【００８０】
【化２８】
【００８１】 アセチレン側鎖は、スキーム５に示されるとおり、アミノ酸誘導体のスルホニ
ル化もしくはリン酸化の後に付属してもまたよい。従って、アミノ酸誘導体４お
よび８を化合物２０（ここでＺＲ50はヒドロキシまたは保護されたヒドロキシ、
チオールもしくはアミンである）でスルホニル化もしくはリン酸化することがで
き、そして、必要な場合はスキーム２でのようにＲ7Ｊでアルキル化して２１を
生じることができる。２２を生じさせるためのＲ50遮蔽基の除去および生じるフ
ェノール、チオールもしくはアミンの１０でのその後のアルキル化は７を提供す
る。ＺＲ50がＯＨに同等である場合には、２２を生じさせるのに脱保護段階は必
要とされない。
【００８２】
【化２９】
【００８３】 ７のプロパルギル性アミン類似物は、アミノ酸誘導体４および／もしくは８か
ら出発してスキーム６に示されるとおり合成することができる。パラニトロアリ
ール化合物２３、例えば塩化４−ニトロベンゼンスルホニルでのスルホニル化も
しくはリン酸化、次いでＤＭＦ中での炭酸カリウムもしくは水素化ナトリウムの
ような塩基を使用するＲ5Ｊ（４について）でのアルキル化は２４を提供する。
アニリン２５を生じさせる水素および炭上パラジウム、塩化スズもしくは他の既
知の方法でのニトロ部分の還元、ならびに１０でのその後のアルキル化はその後
７を提供する。アニリン２５は、１０でのアルキル化、アルキル化段階後のその
後の脱保護に先立ち、ｔ−ブトキシカルボニルのような適する窒素保護基を用い
て誘導体化して２６を生じることができる。
【００８４】
【化３０】
【００８５】 アセチレン誘導体７は、スキーム７に示されるようなフルオルアリール２６と
の反応によりアミノ酸誘導体４および／もしくは８から容易に製造されるフルオ
ロ化合物２７を介してもまた到達可能である。ＤＭＦのような極性の非プロトン
性溶媒中での遮蔽されたヒドロキシ、チオールもしくはアミノ基（ＨＺＲ70、式
中Ｒ70は適する保護基である）での水素化ナトリウムのような塩基の存在下での
２７のフッ素の置換、次いで脱保護は２８を生じさせ、その後これを１０でアル
キル化して７を提供することができる。２７の２８（ここでＺはイオウである）
への転化は、Ｎａ2Ｓ、Ｋ2Ｓ、ＮａＳＨもしくはＫＳ（Ｃ＝Ｓ）ＯＥｔを用いて
達成することもまたできる。２７のフッ素を、水素化ナトリウムのような塩基の
存在下に極性の非プロトン性溶媒中でプロパルギル性誘導体２９（ここでＺはＯ
、ＳもしくはＮＨである）で置換して直接７を生じさせることもまたできる。
【００８６】
【化３１】
【００８７】 化合物７（ここでＺはメチレン基である）はスキーム８に示されるとおり３０
を介して入手可能である。塩素化炭化水素溶媒中でのＮ−ブロモスクシンイミド
での３０のベンジルの臭素化は臭化物３１を提供する。次いで適切な銅プロピニ
ル（ｐｒｏｐｙｎｙｌ ｃｕｐｒａｔｅ）での臭化物の置換が続いてスルホンア
ミド８を提供する。
【００８８】
【化３２】
【００８９】 本発明の化合物は、出発するアミノ酸誘導体４もしくは８のスルホニル化もし
くはリン酸化後のいずれかの段階でアセチレン側鎖上の置換基を修飾することに
よってもまた製造することができる。ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルデヒ
ド、エステル、ケトンなどのような官能基を標準的方法により操作して、化合物
１のＲ1−Ｒ8により定義される部分を形成することができる。これらの方法の成
功裏の使用は該分子の他の部分の置換基の適合性に依存することが、有機合成の
当業者により認識されている。本明細書に記述される保護基および／もしくは段
階の順序の変更が必要とされるかも知れない。
【００９０】 構造３２の化合物（Ｒ12が水素である化合物７の同等物）の誘導体化に利用可
能な方法のいくつかをスキーム９に示す。末端アセチレン３２の金属化（ｍｅｔ
ａｌｌａｔｉｏｎ）、次いでアルデヒドもしくはアルキルハロゲン化物、スルホ
ン酸エステルまたはトリフラートの付加は誘導体３３および３４を提供する。ホ
ルムアルデヒドおよびアミンとの３２の反応はマンニッヒ付加生成物３５を提供
する。３５への臭化シアンの付加はプロパルギル性臭化物３６を生じさせ、これ
を多様な求核体で置換して例えばエーテル、チオエーテルおよびアミン３７を生
じさせることができる。３２のパラジウムに触媒されるカップリング反応はアリ
ールもしくはヘテロアリールアセチレン３８を提供する。これらの方法の成功裏
の使用が該分子の他の部分の置換基の適合性に依存することが、有機合成の当業
者により認識される。本明細書に記述される保護基および／もしくは段階の順序
の変更が必要とされるかも知れず、そしてＲ35、Ｒ45、Ｒ55、Ｒ65およびＲ75は
アルキル、例えばメチルである。
【００９１】
【化３３】
【００９２】 スキーム１０に、Ａがピリジルである本発明の一例の合成を示す。具体的な説
明の目的上のみ示される、この特定の例においては、ＢＯＣ保護されたアミノピ
リジン３９がＢＯＣ無水物との反応を介して３−アミノ−２，６−ジメトキシピ
リジンから合成される。その後、３９の金属化およびその後のカルボキシル化を
介して、オルトアミノエステル４０を構築する。エステル４１からのＢＯＣ保護
基の除去はオルトアミノエステル４２を提供する。その後、スキーム１−９に従
った４２の合成が本発明の化合物を提供する。付加的なピリジルヒドロキサメー
トは同一の経路により入手可能である。
【００９３】
【化３４】
【００９４】 以下の特定の実施例は本発明の代表的化合物の製造法を具体的に説明する。出
発原料、中間体および試薬は、商業的に入手可能であるか、もしくは有機合成の
当業者により標準的な文献の手順に従って容易に合成することができるかのいず
れかである。
【００９５】 実施例１ ３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）チオフェン−２−カルボン酸メ
チルエステル ４０ｍＬのクロロホルムに溶解された５．００ｇ（０．０３２ｍｏｌ）の３−
アミノ−２−カルボメトキシチオフェンの溶液に、７．７３ｍＬ（０．０３２ｍ
ｏｌ）のピリジン、次いで６．５７ｇ（０．０３２ｍｏｌ）の塩化ｐ−メトキシ
ベンゼンスルホニルを添加した。反応混合物を室温で５時間攪拌し、そしてその
後３Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。その後、有機物（ｏｒｇａｎｉｃｓ）をＮ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。生じるクリーム色の固形物を
エーテルで洗浄しかつ真空中で乾燥して、６．８９ｇ（６６％）の所望のスルホ
ンアミドを提供した。電子スプレー（Electrospray）質量分析３２８．２（Ｍ＋
Ｈ）。
【００９６】 実施例２ ４−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）チオフェン−３−カルボン酸メ
チルエステル 実施例１に記述されたと同一の様式で、５．００ｇ（０．０２６ｍｏｌ）の３
−アミノ−４−カルボメトキシチオフェン塩酸塩が、エーテルとの摩砕後に３．
５０ｇ（４１％）の所望のスルホンアミドを褐色固形物として提供した。電子ス
プレー質量分析３２８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９７】 実施例３ ５−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステル 実施例１に記述されたと同一の様式で、２．００ｇ（０．０１２ｍｏｌ）の１
−メチル−２−アミノ−３−カルボエトキシピラゾールが、酢酸エチル／ヘキサ
ンからの再結晶後に０．９２３ｇ（２３％）の所望のスルホンアミドを白色固形
物として提供した。電子スプレー質量分析３４０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９８】 実施例４ ３−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）−４−メチルチオフェン−２−
カルボン酸メチルエステル 実施例１に記述されたと同一の様式で、４．１４ｇ（０．０２４ｍｏｌ）の３
−アミノ−４−メチル−２−カルボメトキシチオフェンが、エーテルとの摩砕後
に４．８９ｇ（４７％）の所望のスルホンアミドを白色固形物として提供した。
ＥＩ質量分析３４０．９（Ｍ+）。
【００９９】 実施例５ ３−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］チオフェン−２
−カルボン酸メチルエステル ２５ｍＬのＤＭＦ中の実施例１の生成物２．０ｇ（６．１１６ｍｍｏｌ）の溶
液に、０．２５７ｇ（６．４２２ｍｍｏｌ）の６０％水素化ナトリウムを添加し
た。生じる混合物を室温で３０分間攪拌し、そしてその後０．７６ｍＬ（６．４
２２ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルを添加した。この反応混合物を室温で一夜攪拌し
、水中に注ぎ、そしてその後エーテルで抽出した。合わせられた有機物を水およ
び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。酢酸エチ
ル／ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして
、１．６２ｇ（６５％）の所望の生成物を白色結晶として提供した。ＣＩ質量分
析：４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１００】 実施例６ ４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］チオフェン−３
−カルボン酸メチルエステル 実施例５に記述されたと同一の様式で、実施例２の生成物１．５０ｇ（４．５
８７ｍｍｏｌ）が、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０）で溶出するシリカゲルで
のクロマトグラフィー後に、１．２５７ｇ（６６％）の所望の生成物を褐色油状
物として提供した。ＣＩ質量分析：４１８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】 実施例７ ５−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル 実施例５に記述されたと同一の様式で、実施例３の生成物０．８４３ｇ（２．
４８４ｍｍｏｌ）が、エーテルとの摩砕の後に、０．９２４ｇ（８７％）の所望
の生成物を白色固形物として提供した。ＣＩ質量分析：４３０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０２】 実施例８ ３−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−４−メチルチ
オフェン−２−カルボン酸メチルエステル 実施例５に記述されたと同一の様式で、実施例４の生成物２．００ｇ（４．６
４ｍｍｏｌ）が、エーテルとの摩砕後に１．６４８ｇ（６８％）の所望の生成物
を白色固形物として提供した。ＣＩ質量分析：４３２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０３】 実施例９ ３−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］チオフェン−２
−カルボン酸 １５ｍＬのメタノールおよび１５ｍＬのＴＨＦに溶解された実施例５の生成物
１．４９４ｇ（３．５８３ｍｍｏｌ）の混合物に、１５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨ溶
液を添加した。反応混合物を室温で３６時間攪拌し、そして有機物を真空中で除
去した。生じる混合物を１０％ＨＣｌで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した
。合わせられた有機物を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しか
つ真空中で濃縮した。生じる残渣をエーテルとともに摩砕しかつ濾過して、１．
３２７ｇ（９２％）の所望のカルボン酸を白色固形物として提供した。ＣＩ質量
分析：４０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０４】 実施例１０ ４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］チオフェン−３
−カルボン酸 実施例９に記述されたと同一の様式で、実施例６の生成物１．１５７ｇ（２．
７７５ｍｍｏｌ）が、エーテルとの摩砕後に０．９４ｇ（８４％）の所望のカル
ボン酸を黄褐色固形物として提供した。電子スプレー質量分析：４０４（Ｍ＋Ｈ
）。
【０１０５】 実施例１１ ５−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−１−メチル−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ２０ｍＬのメタノール／ＴＨＦ（１：１）中の実施例７の生成物０．７９９ｇ
（１．８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、９．３ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添
加し、そして生じる混合物を還流に１８時間加熱した。その後、反応を室温に冷
却し、そして有機物を真空中で除去した。生じる混合物を１０％ＨＣｌで酸性化
しかつ酢酸エチルで抽出した。合わせられた有機物を水および塩水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。生じる残渣をエーテルととも
に摩砕しかつ濾過して、０．６９７ｇ（９３％）の所望のカルボン酸を白色固形
物として提供した。電子スプレー質量分析：４０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０６】 実施例１２ ３−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−４−メチルチ
オフェン−２−カルボン酸 実施例１１に記述されたと同一の様式で、実施例８の生成物１．３６６ｇ（２
．６２２ｍｍｏｌ）が、エーテルとの摩砕後に１．１６ｇ（８７％）の所望のカ
ルボン酸を白色固形物として提供した。電子スプレー質量分析：４１６（Ｍ−Ｈ
）−。
【０１０７】 実施例１３ ５−ブロモ−４−（４−メトキシベンゼンスルホニルアミノ）チオフェン−３−
カルボン酸メチルエステル 室温の５．０ｍＬの酢酸−クロロホルム（１：１）中の実施例２の生成物の溶
液に０．２９９ｇ（１．６８２ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを添加し
た。反応を１８時間攪拌し、そしてその後エーテルで希釈し、水および飽和重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した
。黄褐色固形物残渣をエーテル−ヘキサン（１：１）で洗浄して、０．５０４ｇ
（８１％）の所望の生成物を黄褐色固形物として提供した。電子スプレー質量分
析：４０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例１４ ４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−５−ブロモチ
オフェン−３−カルボン酸メチルエステル 実施例５に記述されたと同一の様式で、実施例１３の生成物０．４２４ｇ（１
．０４４ｍｍｏｌ）が、０．４００ｇ（７７％）の所望のＮ−ベンジルメチルエ
ステルを白色固形物として生じた。電子スプレー質量分析：４９６．１（Ｍ＋Ｈ
）＋ 実施例１５ ４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−５−ブロモチ
オフェン−３−カルボン酸 実施例１１に記述されたと同一の様式で、実施例１４の生成物０．３５６ｇ（
０．７１８ｍｍｏｌ）が、０．２９０ｇ（８４％）の所望のカルボン酸を白色固
形物として生じた。電子スプレー質量分析：４８２．１（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例１６ ４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−５−エチニル
チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル ２．５ｍＬのＤＭＦおよび２．５ｍＬのトリエチルアミン中の中の実施例１４
の生成物０．２９４ｇ（０．６３４ｍｍｏｌ）の溶液に、０．４４８ｍＬ（３．
１６８ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアセチレン、０．０２２ｇ（０．０３２ｍ
ｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物および
３ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）を添加した。その後、反応混合物を８０℃に６時間加熱
し、そしてその後室温に冷却しかつエーテルで希釈した。有機物を５％ＨＣｌ溶
液、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した
。残渣を５ｍＬのＴＨＦに溶解し、１ｍＬの１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウ
ム−ＴＨＦ溶液を添加し、そして反応を室温で１時間攪拌し、その後エーテルで
希釈し、５％ＨＣｌ溶液、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し
かつ真空中で濃縮した。酢酸エチル−ヘキサン（１：５）で溶出するシリカで残
渣をクロマトグラフィーして、０．１５９ｇ（６１％）の所望の生成物を褐色油
状物として提供した。 電子スプレー質量分析：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１７ ４−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−５−エチニル
チオフェン−３−カルボン酸 実施例１１に記述されたと同一の様式で、実施例１６の生成物０．１３６ｇ（
０．３３３ｍｍｏｌ）が、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出するシリカで
のクロマトグラフィーの後に、０．０７５ｇ（５７％）の所望の生成物を黄褐色
固形物として提供した。電子スプレー質量分析：４２８．１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例１８ ５−ブロモ−４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメ
チルアミノ］チオフェン−３−カルボン酸メチルエステル ５．０ｍＬのＤＭＦに溶解された実施例１３の生成物４．８０ｇ（１１．８２
ｍｍｏｌ）の溶液に、２．０４ｇ（１２．４１ｍｍｏｌ）の塩化３−ピコリル塩
酸塩および４．８９ｇ（３５．４６ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムを添加した。その
後、反応混合物を室温で１８時間攪拌し、水で希釈しそしてエーテルで抽出した
。その後、有機物を６Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出し、そしてその後、水性酸層を６Ｎ
ＮａＯＨ溶液で塩基性化し、そしてその後エーテルで抽出した。生じるエーテ
ル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しかつ真空中で濃縮して、４．１６ｇ（７
１％）の所望の生成物を黄褐色固形物として提供した。電子スプレー質量分析：
４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０８】 実施例１９ ５−ブロモ−４−［（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピリジン−３−イルメ
チルアミノ］チオフェン−３−カルボン酸 ９．０ｍＬのＴＨＦ−ＭｅＯＨ（１：１）中の実施例１８の生成物０．４０ｇ
（０．８６０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．０７２ｇ（１．７２ｍｍｏｌ）の水酸化
リチウム一水和物を添加した。反応混合物を還流に１８時間加熱し、そしてその
後真空中で濃縮した。残渣をＴＨＦで洗浄しかつ濾過した。濾液を真空中で濃縮
して、０．３８８ｇ（１００％）の所望の生成物を白色泡状物として提供した。
電子スプレー質量分析：４８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０９】 実施例２０ Ｎ−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノ−２，６−ジメトキシピリジン（１．５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の
懸濁液にジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．４３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）
を添加した。溶液を還流で３６時間加熱し、室温に冷却しかつ水で希釈した。水
性溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ4で乾燥し、真空中で濃縮した。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（勾配１
００％ないし４／１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し
て、２．００ｇ（１００％）のＮ−（２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）カル
バミン酸ｔｅｒｔ−ブチル、黄色油状物を提供した。電子スプレー質量分析：２
５４．９（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２１ Ｎ−（４−カルボメトキシ−２，６−ジメトキシ−３−ピリジル）カルバミン酸
ｔｅｒｔ−ブチル 実施例２０の生成物（１ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）をエーテル（３５ｍＬ）およ
びＴＭＥＤＡ（１．７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）に溶解しかつ−７８℃に冷却し
た。ｎ−ブチルリチウム（４．７５ｍＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加
し、そして反応を、−１０℃に２．５時間加温する前に、−７８℃で１５分間攪
拌させた。溶液を−７８℃に戻して冷却し、そしてエーテル（４．５ｍＬ）に溶
解されたクロロギ酸メチル（０．６ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した
。反応を−７８℃で１０分間保持し、そしてその後−１０℃に加温し、そして塩
化アンモニウム（飽和）でクエンチする前に１．５時間攪拌させた。反応混合物
を酢酸エチルで３回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、真空中で濃縮した。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（勾配９／１ない
し４／１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、０．４
２３ｇ（３４％）のＮ−（４−カルボメトキシ−２，６−ジメトキシ−３−ピリ
ジル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを白色固形物として提供した。電子スプレ
ー質量分析：３１２．８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２２ ３−アミノ−２，６−ジメトキシイソニコチン酸メチル ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．２８２ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をトルエ
ン（１１ｍＬ）に溶解し、そして、水の共沸除去（ディーン−シュタークトラッ
プ）を用いて還流に一夜加熱した。翌日、反応を室温に冷却し、そしてトルエン
（４ｍＬ）に溶解された実施例２１の生成物を添加した。反応を０．５時間還流
に戻して加熱した。反応を室温に冷却しかつ重炭酸ナトリウム（飽和）中に注ぎ
、そしてエーテルで３回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、真空中で濃縮した。溶出液としてヘキサン／酢酸エチル（勾配１００
％ないし９／１）を使用するカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製して、
０．２７８ｇ（９７％）の３−アミノ−２，６−ジメトキシイソニコチン酸メチ
ルを黄色固形物として提供した。電子スプレー質量分析：２１２．８（Ｍ＋Ｈ）
+ 実施例２３ ３−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジメトキシイソニ
コチン酸メチル ピリジン（２ｍＬ）中の実施例２２の生成物（０．２７８ｇ、１．３１ｍｍｏ
ｌ）の溶液に塩化ｐ−メトキシベンゼンスルホニル（０．２８ｇ、１．３８ｍｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、そしてその後水でクエンチ
した。混合物をエーテルで３回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮して、０．４４４ｇ（８９％）の３−（４−メト
キシベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジメトキシイソニコチン酸メチルを
固形物として提供した。電子スプレー質量分析：３８２．８（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２４ ３−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−２，６−ジメ
トキシイソニコチン酸メチル 実施例２３の生成物（０．４４４ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）
に溶解しかつ０℃に冷却した。臭化ベンジル（０．１８６ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ
）、次いで水素化ナトリウム（５６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分
散液）を添加し、そして反応を室温に温まらせた。１時間後に反応を水で希釈し
、そしてエーテルで４回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、真空中で濃縮して、０．５４５ｇ（１００％）の純粋な３−［ベンジ
ル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−２，６−ジメトキシイソニ
コチン酸メチルを油状物として提供した。電子スプレー質量分析：４７２．９（
Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２５ ３−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−２，６−ジメ
トキシイソニコチン酸 実施例２４の生成物を、実施例１９の手順を使用して対応するカルボン酸に加
水分解して、３−［ベンジル−（４−メトキシベンゼンスルホニル）アミノ］−
２，６−ジメトキシイソニコチン酸を提供した。電子スプレー質量分析：４５９
．０（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例２６ ４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホン酸ナトリウム塩 １Ｌのイソプロパノールおよび水酸化ナトリウムの１．０Ｎ溶液２２５ｍＬ中
の５２．３５ｇ（０．２２５ｍｏｌ）の４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸ナト
リウム塩の溶液に、５９．９６ｇ（０．４５ｍｏｌ）の１−ブロモ−２−ブチン
を添加した。生じる混合物を７０℃に１５時間加熱し、そしてその後、イソプロ
パノールを真空中での蒸発により除去した。生じる白色沈殿物を濾過により収集
し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、そして真空中で乾燥して、５６
．０ｇ（１００％）のブチニルエーテルを白色固形物として生じた。
【０１１０】 実施例２７ 塩化４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル ２９ｍＬのジクロロメタン中の２Ｍ塩化オキザリル／ジクロロメタン溶液４３
．８ｍＬ（０．０８７ｍｏｌ）の０°の溶液に、６．７７ｍＬ（０．０８７ｍｏ
ｌ）のＤＭＦを一滴ずつ、次いで実施例２６の生成物７．２４ｇ（０．０２９ｍ
ｏｌ）を添加した。反応混合物を０°で１０分間攪拌し、その後室温に温まらせ
、そして２日間攪拌した。その後、反応を氷中に注ぎかつ１５０ｍＬのヘキサン
で抽出した。有機物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過しかつ
真空中で濃縮して、６．２３ｇ（８８％）の塩化スルホニルを黄色固形物；ｍ．
ｐ．６３−６５℃として提供した。ＥＩ質量分析：２４３．９（Ｍ+）。
【０１１１】 実施例２８ ブト−２−イニルオキシベンゼン １００ｍＬのベンゼンおよび４０ｍＬのＴＨＦに溶解された６．１４ｇ（０．
０２３ｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの溶液に１．７５ｍＬ（０．０２３ｍ
ｏｌ）の２−ブチン−１−オールを添加した。５分後に、１０ｍＬのＴＨＦに溶
解された２．００（０．０２３ｍｏｌ）のフェノール、次いで３．６９ｍＬ（０
．０２３ｍｏｌ）のアゾジカルボン酸ジエチルを反応に添加した。生じる反応混
合物を室温で１８時間攪拌し、そしてその後真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘ
キサン（１：１０）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして、２
．１８ｇ（７０％）のブチニルエーテルを透明な液体として提供した。ＥＩ質量
分析：１４６．０ＭＨ+ 実施例２９ 塩化４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル Ｎ2下、アセトン／氷浴中の０．３ｍＬのジクロロメタン中の実施例２８の生
成物０．１４６ｇ（１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０．３ｍＬのジクロロメタン中
の０．０７３ｍＬ（１．１ｍｍｏｌ）のクロロスルホン酸の溶液を一滴ずつ添加
した。添加が完了した後に氷浴を除去し、そして反応を室温で２時間攪拌した。
その後、該反応に、０．１１３ｍＬ（１．３ｍｍｏｌ）の塩化オキザリル、次い
で０．０１５ｍＬのＤＭＦを一滴ずつ添加した。反応を２時間還流に加熱し、そ
してその後ヘキサンで希釈しかつ氷水中に注いだ。有機層を塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥しかつ真空中で濃縮して、０．１３０ｍｇ（５３％）の所望の
生成物を淡褐色固形物として提供した。
【０１１２】 実施例３０ ３−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−２，６−ジメ
トキシイソニコチン酸メチル ピリジン（６ｍＬ）中の実施例２２の生成物（０．７ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の
溶液に、塩化４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル（０．８ｇ、３．
３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、そしてその後水でク
エンチした。混合物をエーテルで３回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し
、ＭｇＳＯ4で乾燥しかつ真空中で濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン（勾配１：
１ないし７：３）で溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして、１．
１５ｇのブチニルオキシベンゼンスルホンアミドを固形物として提供した。電子
スプレー質量分析：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３１ ３−［メチル−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］−
２，６−ジメトキシイソニコチン酸メチル 実施例３０の生成物（０．４８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に
溶解しかつ０℃に冷却した。ヨウ化メタン（０．１ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）次
いで水素化ナトリウム（０．０５４ｇ、１．３５ｍｍｏｌ、鉱物油中６０％分散
液）を添加し、そして反応を室温に温まらせた。１時間後に反応を水で希釈し、
そして酢酸エチルで４回抽出した。有機物を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4
で乾燥し、真空中で濃縮して、０．２３ｇ（４８％）のＮ−メチルスルホンアミ
ドを白色固形物として提供した。電子スプレー質量分析：４３５．２（Ｍ＋Ｈ） + 実施例３２ ３−［メチル−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］−
２，６−ジメトキシイソニコチン酸 実施例３１の生成物（０．２１４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を実施例１９の手順
を使用して対応するカルボン酸に加水分解して、０．１９８ｇ（１００％）の３
−［メチル−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］−２
，６−ジメトキシイソニコチン酸を提供した。電子スプレー質量分析：４２１．
１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３３ ３−［メチル−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ］−
Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシイソニコチンアミド ２ｍＬのＤＭＦ中の実施例３２からの生成物（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ
）の溶液に、ジクロロメタン中の塩化オキザリルの２Ｍ溶液０．３９ｍＬ（０．
７７ｍｍｏｌ）を添加し、そして生じる反応混合物を室温で２時間攪拌した。
【０１１３】 別個のフラスコに、０．７７ｍＬ（５．６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを、
４ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬの水中の０．２４ｇ（３．５ｍｍｏｌ）のヒドロキ
シルアミン塩酸塩の０℃の混合物に添加した。この混合物を０℃で１５分間攪拌
した後、酸塩化物溶液をそれに一部分で添加し、そして生じる溶液を室温に温ま
らせかつ別の３時間攪拌した。ジクロロメタンを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾
燥し、濾過しかつ真空中で濃縮した。エーテルとの残渣の摩砕が、０．１０８ｇ
（７５％）のヒドロキサム酸を白色粉末として提供した。電子スプレー質量分析
：４３６．１（Ｍ＋Ｈ）+ 実施例３４ ３−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ−２，６−ジメ
トキシイソニコチン酸 実施例３０の生成物（０．４００ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、実施例１９の手
順を使用して対応するカルボン酸に加水分解して、０．３３８ｇ（１００％）の
３−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニル）アミノ−２，６−ジメ
トキシイソニコチン酸を提供した。電子スプレー質量分析：４０７．２（Ｍ＋Ｈ
）+ 実施例３５ ３−（４−ブト−２−イニルオキシベンゼンスルホニルアミノ）−Ｎ−ヒドロキ
シ−２，６−ジメトキシイソニコチンアミド 実施例３４の生成物（８６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶
解した。この溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１２３ｍｇ、１．８８ｍｍｏ
ｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリ
エチルアミン（０．３ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１１３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ
）を添加した。反応混合物を一夜攪拌し、そしてその後濾過して白色沈殿物を除
去した。その後、濾液をジクロロメタンで希釈し、そして水、塩水で洗浄し、Ｎ
ａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して橙色油状物を提供した。酢酸エチ
ルで溶出するシリカゲルで残渣をクロマトグラフィーして、３２ｍｇ（３６％）
のヒドロキサム酸を白色固形物として提供した。電子スプレー質量分析：４２２
．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１４】 薬理学 本発明の化合物、もしくはそれらの製薬学的に許容できる塩の、マトリックス
メタロプロテイナーゼもしくはＴＡＣＥを阻害しかつ結果としてマトリックスメ
タロプロテイナーゼもしくはＴＡＣＥにより調節される疾患の治療に関するそれ
らの有効性を立証する能力を、以下のインビトロアッセイにより示す。
【０１１５】 MMP-1、MMP-9およびMMP-13阻害を測定するための試験手順 これらの標準的な薬理学的試験手順は、マトリックスメタロプロテイナーゼMM
P-1、MMP-13(コラゲナーゼ)もしくはMMP-9(ゼラチナーゼ)によるAc-Pro-Leu-Gly
(2-メルカプト-4-メチル-ペンタノイル)-Leu-Gly-OEtのようなチオペプチド基質
の開裂に基づき、これはDTNB(5,5'-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸))と比色的に
反応する基質生成物の放出をもたらす。酵素活性は色の増加速度により測定する
。チオペプチド基質は、20mM ストック(100％のDMSO中)として新しく作成し、そ
してDTNBを100mMストックとして100％DMSOに溶解しかつ室温で暗中に保存する。
基質およびDTNBは両方とも使用前に基質バッファー（50mM HEPES、pH 7.5、5mM
CaCl2）で一緒に１mMに希釈する。酵素のストックはバッファー（50mM HEPES、p
H 7.5、5mM CaCl2、0.02％ Brij）を用いて所望の最終濃度に希釈する。バッフ
ァー、酵素、ビヒクルもしくは阻害剤、およびDTNB／基質をこの順序で96ウェル
プレートに添加し（200μlの総反応容量）、そして色の増加をプレートリーダー
上にて405nmで５分間、分光光度的にモニターし、そしてその時間にわたる色の
増加を直線としてプロットする。
【０１１６】 あるいは、蛍光ペプチド基質を使用する。この試験手順では、ペプチド基質は
蛍光基および消光基を含有する。MMPによる基質の開裂に際して、生成される蛍
光を蛍光プレートリーダー上で定量する。該アッセイは、ヒトの組換えMMP-1、M
MP-9またはMMP-13を含むHCBCアッセイバッファー(50mM HEPES、pH 7.0、5mM Ca+
2、0.02％ Brij、0.5％ システイン)中で実施する。基質はメタノールに溶解し
、そして１mMアリコートにて凍結保存する。アッセイについては、基質および酵
素をHCBCバッファー中で所望の濃度に希釈する。酵素を含有する96ウェルプレー
トに化合物を添加し、そして基質の添加により反応を開始する。反応は10分間読
み（励起340nm、発光444nm）、そしてその時間にわたる蛍光の増加を直線として
プロットする。
【０１１７】 チオペプチドもしくは蛍光ペプチドのいずれの試験手順についても、直線の傾
きを計算し、そして反応速度を表す。反応速度の直線性が確認される（ｒ2＞0.8
5）。対照速度の平均（ｘ±sem）を計算し、そしてドネットの多比較試験（Dunn
ett's multiple comparison test）を使用して薬物処理された速度と統計学的有
意性(ｐ＜0.05)を比較する。複数用量の薬物を使用して用量−応答の関係を作成
することができ、そして95％CIを伴うIC50値を直線回帰を使用して推定する。
【０１１８】 TACE阻害を測定するための試験手順 96ウェルのブラックマイクロタイタープレートを使用する場合、各ウェルは、
10μLのTACE（最終濃度１μg/mL）、10％グリセロール（最終濃度10mM）を含有
する70μLのTrisバッファー、pH7.4およびDMSO中の試験化合物溶液（最終濃度１
μM、DMSO濃度＜１％）１０μＬから構成される溶液を受領し、そして室温で10
分間インキュベートする。反応は蛍光ペプチジル基質（最終濃度100μM）の各ウ
ェルへの添加により開始し、そしてその後シェーカー上で５秒間振とうする。
【０１１９】 反応は10分間読み（励起340nm、発光420nm）、そしてこの時間にわたる蛍光の
増加を直線としてプロットする。直線の傾きを計算し、そして反応速度を表す。
【０１２０】 反応速度の直線性が確認される（ｒ2＞0.85）。対照速度の平均（ｘ±sem）を
計算し、そしてドネットの多比較試験を使用して薬物処理された速度と統計学的
有意性(ｐ＜0.05)を比較する。複数用量の薬物を使用して用量−応答の関係を作
成することができ、そして95％CIを伴うIC50値を直線回帰を使用して推定する。
【０１２１】 可溶性タンパク質に関するヒト単球THP-1細胞分化アッセイ （THP可溶性タンパク質アッセイ） THP-1細胞のマイトジェン刺激はマクロファージ様細胞への分化を引き起こし
、タンパク質の中でも腫瘍壊死因子（TNF-α）ならびにTNFレセプター（TNF-R p
75/80およびTNF-R p55/60）、ならびにインターロイキン-８（IL-8）の分泌を伴
う。さらに、刺激されないTHP-1細胞はp75/80およびp55/60双方のレセプターを
期間中に脱落させる。IL-8ではなく膜に結合されたTNF-αならびにおそらくTNF-
R p75/80およびTNF-R p55/60の放出は、TNF-α変換酵素もしくはTACEと呼ばれる
酵素により媒介される。このアッセイを使用して、このＴＡＣＥ酵素に対する阻
害もしくは刺激性化合物の効果のいずれか、およびこうした化合物のいかなる細
胞傷害性の結果も立証することができる。
【０１２２】 THP-1細胞（ATCCから）は、急性単球性白血病の１歳の男児の末梢血から得た
ヒト単球細胞系である。それらは培養で成長させ、そしてマイトジェンを用いた
刺激によりマクロファージ様細胞に分化させることができる。
【０１２３】 アッセイには、THP-1細胞を、事前に成長させ、そして５×106/ml/バイアルで
凍結に戻したATCCストックからまく。１つのバイアルを、10％ウシ胎児血清、10
0単位/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンおよび５×10-5M 2-メルカ
プトエタノールを含有するグルタマックス(ギブコ:Gibco)培地を含むRPMI-1640
（THP-1培地）16mlを含むT25-フラスコにまく。細胞の各バイアルはアッセイに
使用する前に約２週間培養し、そしてその後化合物をスクリーニングするために
４ないし６週間だけ使用する。細胞は月曜日および木曜日に１×105／mlの濃度
に継代培養する。
【０１２４】 アッセイを実施するためには、THP-1細胞を、24ウェルプレート中で50ml/ウェ
ルのリポ多糖(LPS)(カルビオケム:Calbiochem、ロット# B13189)(24mg/mlストッ
ク)と、５％CO2中にて37℃で1.091×106細胞/ml(1.1ml/ウェル)の濃度で全24時
間、同時インキュベートする。同時に、50ml/ウェルの薬物、ビヒクルもしくはT
HP-1培地を適切なウェル中に入れて、1.2ml/ウェルの最終容量とする。標準およ
び試験化合物をDMSO中に36mMの濃度で溶解し、そしてここからTHP-1培地中で適
切な濃度に希釈し、そしてインキュベーション期間の開始時にウェルに添加して
、100mM、30mM、10mM、3mM、1mM、300nMおよび100nMの最終濃度とする。DMSOへ
の細胞の曝露は0.1％の最終濃度に限定した。マイトジェンは添加したがしかし
薬物は添加しなかった陽性対照ウェルを実験に包含した。ビヒクル対照ウェルも
同様に包含し、これはDMSOを添加して0.083％の最終濃度としたことを除き、陽
性対照ウェルと同一であった。ビヒクルを有したがしかしマイトジェンもしくは
薬物が細胞に添加されない陰性対照ウェルを実験に包含した。化合物は、LPSを5
0ml/ウェルのTHP-1培地で置き換えることによりレセプターの基礎（刺激されな
い）の脱落に対するそれらの効果を評価することができる。プレートは、５％CO
2および37℃に設定されたインキュベーター中に置く。４時間のインキュベーシ
ョン後、300ml/ウェルの組織培養上清(TCS)をTNF-α ELISAでの使用のため取り
出す。24時間のインキュベーション後、700ml/ウェルのTCSを取り出し、そしてT
NF-R p75/80、TNF-R p55/60およびIL-８のELISAでの分析に使用する。
【０１２５】 加えて、24時間の時点で、そして各処理群の細胞を、500μl/ウェルのTHP-1培
地中への再懸濁により収集し、そしてFACSチューブに移す。チューブあたり２ｍ
ｌの0.5mg/mlストックのヨウ化プロピジウム(PI)(ベーリンガー マンハイム:Boe
rhinger Mannheim、cat.#1348639)を添加する。サンプルをベクトン デッキンソ
ン(Becton Dｉckinson)のFaxCaliber FLOWサイトメトリー装置で分析し、そして
各細胞により取り込まれた色素の量を高赤色波長（FL3）で測定する。欠陥を生
じた（compromised）膜を持つ細胞（死んだか、もしくは死につつある）だけがP
Iを取り込むことができる。生きている細胞のパーセントを、PIで染色されない
細胞数より計算し、サンプル中の全細胞数により除算する。薬物処理された群に
ついて計算された生存率値を、ビヒクル処理されたマイトジェン刺激された群（
「ビヒクル陽性対照」）について計算された生存率値と比較して、「対照からの
変化パーセント」を決定する。この「対照からの変化パーセント」の値は薬物毒
性の指標である。
【０１２６】 THP-1細胞培養物のTCS中の可溶性のTNF-α、TNF-R p75/80およびTNF-R p55/60
ならびにIL-８の量を、R&D Systemsから商業的に入手可能なELISAを用いて、キ
ット標準で作成された標準曲線からの外挿により得る。PIを取り込むかもしくは
排除するかのいずれかの細胞数をFLOWサイトメトリー装置により測定し、そして
全対照を包含する各処理群について、商業的に入手可能なCytologicソフトウェ
アを使用したヒストグラムにより視覚化する。
【０１２７】 THP-1細胞培養物の応答の規模における生物学的変動性は、各薬物濃度の「ビ
ヒクル陽性対照」からの変化パーセントに基づき実験を比較することを必要とす
る。「ビヒクル陽性対照」から評価された各可溶性タンパク質の変化パーセント
を、以下の式を用いて各化合物濃度について計算した：
【０１２８】
【数１】
【０１２９】 刺激された条件下での可溶性タンパク質（TNF-α、p75/80、p55/60、IL-８）
実験について、２重のウェルの平均pg/mlを測定し、そして結果を「ビヒクル陽
性対照」からの変化パーセントとして表現した。刺激されない条件下での可溶性
タンパク質（p75/80およびp55/60レセプター）実験について、２重のウェルの平
均pg/mlを測定し、そして結果は以下の式を利用して「ビヒクル陽性対照」から
の変化パーセントとして表現した：
【０１３０】
【数２】
【０１３１】 各化合物のIC50値は、JUMP統計学的パッケージを利用するカスタマイズされた
ソフトウェアを使用した非直線回帰分析により計算する。
【０１３２】 細胞の生存率実験には、プールされた２重のウェルの生存率（PI排除）を測定
し、そして結果を「ビヒクル陽性対照」からの％変化として表現した。化合物処
理された群について計算された生存率値を、「ビヒクル陽性対照」について計算
された生存率値と比較して、下のように「対照からの変化パーセント」を決定し
た。この値「対照からの変化パーセント」は、薬物毒性の指標である。
【０１３３】
【数３】
【０１３４】
【表２】
【０１３５】 上のインビトロのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害、TACE阻害およびTH
Pの標準的な薬理学的試験処置の結果を表１に示す。
【０１３６】
【表３】
【０１３７】 上述された標準的薬理学的試験手順に基づけば、本発明の化合物は、関節炎、
腫瘍転移、組織潰瘍形成、異常な外傷治癒、歯周病、移植片拒絶、インスリン抵
抗性、骨疾患およびＨＩＶ感染症のような障害の治療で有用である。
【０１３８】 本発明の化合物は、アテローム硬化症、粥状斑形成、粥状斑破裂からの冠動脈
血栓症の低減、再狭窄、ＭＭＰ媒介性のオステオペニア、中枢神経系の炎症性疾
患、皮膚の老化、脈管形成、腫瘍転移、腫瘍の成長、変形性関節症、慢性関節リ
ウマチ、敗血性関節炎、角膜潰瘍形成、蛋白尿、動脈瘤性大動脈疾患、外傷性関
節傷害後の変性性軟骨喪失、神経系の脱髄性疾患、肝硬変、腎糸球体疾患、胚膜
の早熟破裂、炎症性腸疾患、年齢に関連する黄斑変性、糖尿病性網膜症、増殖性
硝子体網膜症、早熟網膜症、眼の炎症、円錐角膜、シェーグレン症候群、近視、
眼の腫瘍、眼の脈管形成／新生血管形成および角膜移植片拒絶のようなマトリッ
クスメタロプロテイナーゼにより媒介される病理学的変化の治療もしくは阻害で
もまた有用である。
【０１３９】 本発明の化合物はそれの必要な患者にそのまま（ｎｅａｔ）もしくは製薬学的
担体とともに投与してよい。製薬学的担体は固体もしくは液体であってよい。
【０１４０】 適用可能な固体担体は、着香料、滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、可溶化剤、
懸濁化剤、増量剤、滑走剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、圧縮補助剤、結合剤もしくは錠
剤崩壊剤または被包化物質としてもまた作用することができる１種もしくはそれ
以上の物質を包含することができる。散剤では、担体は微細に分割された有効成
分と混合状態にある微細に分割された固形物である。錠剤では、有効成分を必要
な圧縮特性を有する担体と適する比率で混合し、そして所望の形状および大きさ
に圧縮する。散剤および錠剤は好ましくは９９％までの有効成分を含有する。適
する固体担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、糖類、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、低融
解蝋およびイオン交換樹脂を包含する。
【０１４１】 液体担体は溶液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤の製造で使用
してよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、双方の混合物または製薬学的に
許容できる油脂もしくは脂肪のような製薬学的に許容できる液体担体に溶解もし
くは懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、
甘味料、着香料、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調整剤、安定剤もしくは浸透
圧調整剤のような他の適する製薬学的添加物を含有することができる。経口およ
び非経口投与のための液体担体の適する例は、水（とりわけ上のような添加物（
例えばセルロース誘導体）を含有する、好ましいカルボキシメチルセルロースナ
トリウム溶液）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えばグ
リコール）を包含する）ならびにそれらの誘導体、ならびに油脂（例えば分画さ
れたココナッツ油およびラッカセイ油）を包含する。非経口投与のためには、担
体はエチルオレエートおよびイソプロピルミリステートのような油状エステルで
あることもまたできる。滅菌の液体担体は非経口投与のための滅菌の液体形態の
組成物で使用する。
【０１４２】 滅菌の溶液もしくは懸濁剤である液体の製薬学的組成物は、例えば筋肉内、腹
腔内もしくは皮下注入により利用することができる。滅菌の溶液は静脈内にもま
た投与することができる。経口投与は液体もしくは固体のいずれの組成物形態で
あってもよい。
【０１４３】 本発明の化合物は慣習的坐剤の形態で直腸に投与することができる。鼻内もし
くは気管内の吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）もしくは吸入（ｉｎｓｕｆｆｌａｔ
ｉｏｎ）による投与のためには、本発明の化合物を水性もしくは部分的に水性の
溶液に処方することができ、これをその後エアゾルの形態で利用することができ
る。本発明の化合物は、有効成分、および有効成分に対し不活性であり、皮膚に
対し非毒性であり、かつ皮膚を介する血流への全身的吸収のための有効成分の送
達を可能にする担体を含有する経皮貼付物の使用により経皮的に投与してもまた
よい。担体は、クリーム剤および軟膏剤、ペースト、ゲル剤ならびに密封器のよ
うないずれかの数の形態をとってよい。クリーム剤および軟膏剤は、水中油もし
くは油中水のいずれかの型の粘性の液体もしくは半固形乳剤であることができる
。有効成分を含有する石油もしくは親水性石油に分散された吸収性粉末より構成
されるペーストもまた適することができる。担体を伴いもしくは伴わずに有効成
分を含有する液溜めを覆う半浸透性の膜または有効成分を含有するマトリックス
のような、血流中に有効成分を放出する多様な密封器を使用することができる。
他の密封器は文献中で既知である。
【０１４４】 ＭＭＰもしくはＴＡＣＥに依存する病状に苦しむ特定の患者の治療に使用され
るべき投薬量は主治医により主観的に決定されなければならない。関連する変数
は、機能不全の重症度ならびに患者の体格、年齢および応答パターンを包含する
。治療は、一般に該化合物の至適用量より少ない小投薬量で開始することができ
る。その後、該環境下で至適の効果が達せられるまで投薬量を増大する。経口、
非経口、鼻もしくは気管内投与のための正確な投薬量は、治療される個々の被験
者での経験および標準的な医学の原則に基づいて投与する医師により決定するこ
とができる。
【０１４５】 好ましくは、製薬学的組成物は例えば錠剤もしくはカプセル剤のような単位投
与剤形にある。こうした剤形において、組成物は、適切な量の有効成分を含有す
る単位用量に細分され；単位投与剤形は包装された組成物、例えば包装された散
剤、バイアル、アンプル、予め充填されたシリンジもしくは液体を含有するサッ
シェであることができる。単位投与剤形は、例えばカプセルもしくは錠剤それ自
身であることができるか、または、それは包装形態にある適切な数のいずれかの
こうした組成物であることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/16 1/16 3/10 3/10 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 13/02 13/02 13/12 13/12 17/00 17/00 17/02 17/02 19/02 19/02 19/08 19/08 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/10 31/10 31/18 31/18 35/00 35/00 35/04 35/04 37/06 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 213/79 Ｃ０７Ｄ 213/79 231/42 231/42 333/38 333/38 333/40 333/40 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 チエン，ジエイムズ・ミング アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07921 ベドミンスター・サージヤントデイビツド ストツダードコート７ (72)発明者 ネルソン，フランシズ・クリステイ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07481 ウイコフ・テラスハイツ69 Ｆターム(参考） 4C023 HA03 4C055 AA01 BA03 BA16 BB01 BB02 CA02 CA52 CA53 CB15 CB16 DA57 DB01 DB02 4C063 AA01 BB09 CC92 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BB02 BC17 BC19 BC36 GA04 GA08 MA01 MA04 ZA02 ZA07 ZA33 ZA36 ZA45 ZA66 ZA75 ZA81 ZA89 ZA96 ZB08 ZB11 ZB15 ZB26 ZB35 ZC02 ZC35 ZC54 ZC55

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式 【化１】 式中、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分および−ＮＲ5−部分は基Ａの隣接炭素に結合さ
    れ；ここで、 Ａは、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有す
    る５−６員のヘテロアリールであり； ＸはＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10であり； Ｙはアリール、またはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１個から３個まで
    のヘテロ原子を有する５−１０員の一もしくは二環のヘテロアリールであるが、
    但し、ＸおよびＺがＹの隣接原子に結合されなくてよいことを条件とし； ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ2もしくはＳであり； Ｒ5は水素もしくは１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−ＣＮ、
    −ＣＣＨであり； Ｒ8は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
    、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、ア
    リール、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有
    する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択
    される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員のヘテロシクロアルキ
    ルであり； Ｒ9は水素、アリール、１−６個の炭素原子のアルキルもしくは３−６個の炭素
    原子のシクロアルキルであり； そして、Ｒ10は１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロア
    ルキル、アリールもしくはヘテロアリールである のヒドロキサム酸、もしくはその製薬学的に許容できる塩。
  2. 【請求項２】 −ＮＲ5−基に隣接するＡの環原子が炭素でありかつ水素以
    外の置換基を有する、請求項１に記載の構造Ｂの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｙが、それぞれＸおよびＺにより１および４位で置換された
    フェニル環である、請求項１もしくは２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＸがＳＯ2である、請求項１ないし３のいずれか１つに記載
    の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｚが酸素である、請求項１ないし４のいずれか１つに記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ6およびＲ7が水素である、請求項１ないし５のいずれか１
    つに記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ8が−ＣＨ2ＯＨもしくはメチルである、請求項１ないし６
    のいずれか１つに記載の化合物。
  8. 【請求項８】 （３−［メチル−（４−ブト−２−イニルオキシ−ベンゼン
    スルホニル−アミノ］−Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシ−イソニコチンア
    ミドである、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ３−（４−ブト−２−イニルオキシ−ベンゼンスルホニルア
    ミノ）−Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメトキシ−イソニコチンアミドである、請
    求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 以下の１つ： ａ）式Ｖ： 【化２】 式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは上で定義されたとおりであり
    、そしてＱはＣＯＯＨもしくはその反応性誘導体である、 の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式Ｂの対応する化合物を生じるこ
    と；または ｂ）式ＶＩ： 【化３】 式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは上で定義されたとおりであり
    、そしてＲ30は保護基である、 の化合物を脱保護して式Ｂの化合物を生じること； ｃ）式Ｂの化合物の光学的に活性な異性体の混合物（例えばラセミ化合物）を分
    割して、他方の鏡像異性体もしくはジアステレオマーを実質的に含まない一方の
    鏡像異性体もしくはジアステレオマーを単離すること； または ｄ）製薬学的に許容できる酸で式Ｂの塩基性化合物を酸性化して製薬学的に許容
    できる塩を生じること を含んで成る、式Ｉの化合物の製造方法。
  11. 【請求項１１】 以下の式の化合物であって、 【化４】 式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−
    ＣＮ、−ＣＣＨであり； また、Ｒ8は１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
    、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、フ
    ェニル、ナフチル、Ｎ、ＮＲ9、ＯもしくはＳから選択される１から３個までの
    ヘテロ原子を有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ9，Ｏも
    しくはＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員のヘ
    テロシクロアルキルである化合物。
  12. 【請求項１２】 以下の式の化合物であって、 【化５】 式中、Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−
    ＣＮ、−ＣＣＨであり； Ｒ8は、１−６個の炭素原子の、２−６個の炭素原子のアルケニル、２−６個の
    炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ナフ
    チル、Ｎ、ＮＲ9、ＯもしくはＳから選択される１から３個までのヘテロ原子を
    有する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ9、ＯもしくはＳから
    選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員のヘテロシクロア
    ルキルであり；そして Ｊはフッ素、臭素、塩素、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾトリアゾリルもし
    くはイミダゾリルである化合物。
  13. 【請求項１３】 ＴＮＦ−α変換酵素（ＴＡＣＥ）により媒介される病理学
    的変化の阻害を、それを必要とする哺乳動物に行う方法であって、 治療上有効な量の以下の式； 【化６】 式中、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分および−ＮＲ5−部分は基Ａの隣接炭素に結合さ
    れ；ここで、 Ａは、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有す
    る５−６員のヘテロアリールであり； ＸはＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10であり； Ｙはアリール、またはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１から３個までの
    ヘテロ原子を有する５−１０員の一もしくは二環のヘテロアリールであるが、但
    し、ＸおよびＺがＹの隣接原子に結合されなくてよいことを条件とし； ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ2もしくはＳであり； Ｒ5は水素もしくは１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−ＣＮ、
    −ＣＣＨであり； Ｒ8は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
    、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、ア
    リール、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有
    する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択
    される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員のヘテロシクロアルキ
    ルであり； Ｒ9は水素、アリール、１−６個の炭素原子のアルキルもしくは３−６個の炭素
    原子のシクロアルキルであり； そして、Ｒ10は１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロア
    ルキル、アリールもしくはヘテロアリールである、 を有する化合物；もしくはその製薬学的に許容できる塩を、それの必要な哺乳動
    物に投与することを含んで成る方法。
  14. 【請求項１４】 治療される病状が、慢性関節リウマチ、移植片拒絶、悪液
    質、炎症、発熱、インスリン抵抗性、敗血症ショック、うっ血性心不全、中枢神
    経系の炎症性疾患、過敏性腸疾患もしくはＨＩＶ感染症である、請求項１３に記
    載の方法。
  15. 【請求項１５】 以下の式、 【化７】 式中、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＯＨ部分および−ＮＲ5−部分は基Ａの隣接炭素に結合さ
    れ；ここで、 Ａは、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有す
    る５−６員のヘテロアリールであり； ＸはＳＯ2もしくは−Ｐ（Ｏ）Ｒ10であり； Ｙはアリール、またはＮ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１から３個までの
    ヘテロ原子を有する５−１０員の一もしくは二環のヘテロアリールであるが、但
    し、ＸおよびＺがＹの隣接原子に結合されなくてよいことを条件とし； ＺはＯ、ＮＨ、ＣＨ2もしくはＳであり； Ｒ5は水素もしくは１−６個の炭素原子のアルキルであり； Ｒ6およびＲ7はそれぞれ独立に水素、１−６個の炭素原子のアルキル、−ＣＮ、
    −ＣＣＨであり； Ｒ8は水素、１−６個の炭素原子のアルキル、２−６個の炭素原子のアルケニル
    、２−６個の炭素原子のアルキニル、３−６個の炭素原子のシクロアルキル、ア
    リール、Ｎ、ＮＲ9、ＳおよびＯから選択される１ないし３個のヘテロ原子を有
    する５ないし１０員のヘテロアリール、またはＮ、ＮＲ9、ＯおよびＳから選択
    される１もしくは２個のヘテロ原子を有する５ないし９員のヘテロシクロアルキ
    ルであり； Ｒ9は水素、アリール、１−６個の炭素原子のアルキルもしくは３−６個の炭素
    原子のシクロアルキルであり； そして、Ｒ10は１−６個の炭素原子のアルキル、３−６個の炭素原子のシクロア
    ルキル、アリールもしくはヘテロアリールである、 を有する化合物；もしくはその製薬学的に許容できる塩；および製薬学的に許容
    できる担体を含んで成る製薬学的組成物。
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