CN1337949A - 作为tace抑制剂的杂芳基炔氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸 - Google Patents

作为tace抑制剂的杂芳基炔氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸 Download PDF

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Abstract

本文公开了一种式(I)的化合物,可用于治疗受TNF－α介导的疾病如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒病、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、局限性回肠炎和退化性软骨丧失。

Description

作为TACE抑制剂的杂芳基炔氨磺酰和    次膦酸酰胺异羟肟酸
发明领域
本发明涉及作为TNF-α转化酶(TACE)抑制剂的炔芳基和杂芳基氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸。本发明的化合物可用于治疗TNF-α所介导的病症，如类风湿性关节炎、骨性关节炎、脓毒病、AIDS、溃疡性结肠炎、多发性硬化、局限性回肠炎和退化性软骨丧失。
发明背景
TNF-α转化酶(TACE)催化膜结合TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎症细胞因子，据信在以下疾病中起作用：类风湿性关节炎(Shire，M.G.；Muller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(5)，531；Grossman，J.M.；Brahn，E.J.Women′s Health 1997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613)、脓毒性休克(Mathison，等人，J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke，等人，J.Exp.Med.1992，175，91)、移植排斥(Piguet，P.F.；Grau，G.E.；等人，J.Exp.Med.1987，166，1280.)，恶质病(Beutler，B.；Cerami，A.Ann.Rev.Biochem.1988，57，505)、厌食、炎症(Ksontini，R，；MacKay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558.)、充血性心力衰竭(Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1973；Ferrari，R.；Bachetti，T.：等人.Circulation，1995，92(6)，1479)、局部缺血后重复灌注(ischaemic)的损伤、中枢神经系统炎性疾病、肠炎、胰岛素抗性(Hotamisligil，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.；等人.Science，1993，259，87.)和HIV感染(Peterson，P.K.；Gekker，G.；等人，J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F.J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，553)，及其熟知的抗肿瘤特性(Old，L.Science，1985，230，630)。例如，用抗TNF-α抗体和转基因动物作的研究表明阻断TNF-α的形成抑制了关节炎的发展(Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol.1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates 17(10月)au197-M2Z)。最近这个观察已扩展到人，如“人类疾病中的TNF-α”，CurrentPharmaceutical Design，1996，2，662所述。
预计TACE的小分子抑制剂具有治疗各种疾病症状的潜力。虽然已知许多TACE抑制剂，但这些分子中的许多是肽类或类似于肽，存在生物可利用性和药物动力学问题。另外，这些分子中许多是非选择性的基质金属蛋白酶(尤其是MMP-1)的强抑制剂。已假设对MMP-1(胶原酶1)的抑制会造成MMP抑制剂临床实验中的关节疼痛(Scrip，1998，2349，20)。因此长效、选择性、口服生物可利用性的非肽类TACE抑制剂对治疗上述疾病是非常理想的。
WIPO国际出版物WO9816503、WO9816506、WO9816514和WO9816520和美国专利No.5,776,961公开了呈下式的异羟肟酸氨磺酰MMP/TACE抑制剂的例子，其中2碳链将异羟肟酸和氨磺酰氮分开。
美国专利NO.5,455,258、5,506,242、5,552,419、5,770,624、5,804,593和5,817,822以及欧洲专利EP606,046A1和WIPO国际出版物WO9600214和WO9722587公开了基质金属蛋白酶和/或TACE的非肽类抑制剂，即以下所示的异羟肟酸芳基氨磺酰，其中1碳将异羟肟酸和氨磺酰氮分开。其他出版物公开的氨磺酰为基础的MMP抑制剂，是以下所示的氨磺酰-异羟肟酸的变体或氨磺酰-异羟肟酸的类似物，公开于欧洲专利EP-757037-A1和EP-757984-A1和WIPO国际出版物WO9535275、WO9535276、WO9627583、WO9719068、WO9727174、WO9745402、WO9807697和WO9831664、WO9833768、WO9839313、WO9839329、WO9842659和WO9843963。MacPherson，等人在J.Med.Chem，(1997)，40，2525和Tamura等人在J.Med.Chem.(1998)，41，640中进一步详细公开了这种类型的MMP抑制剂。
公开MMP和/或TACE的β-氨磺酰-异羟肟酸抑制剂(其中异羟肟酸的α碳与氨磺酰的氮呈环状连接，如下所示)的出版物包括美国专利No.5,753,653、WIPO国际出版物WO9633172、WO9720824、WO9827069、WO9808815、WO9808822、WO9808823、WO9808825、WO9834918、WO9808827、Levin等人，Bioorg.&Med.Chem.Letters 1998，8，2657和Pikul等人，J.Med.Chem.1998，41，3568。
专利申请DE19,542,189-A1、WO9718194和EP803505公开了MMP和/或TACE抑制剂的其他环状氨磺酰例子。其中含氨磺酰的环稠合于芳环或杂芳环。
Figure A0080301800082
氨磺酰的类似物是次膦酸酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂，如以下结构所示，公开于WIPO国际出版物WO9808853。
WIPO国际申请9803166中公开了如下所示的氨磺酰MMP/TACE抑制剂，其中硫醇是锌螯合基团。
Figure A0080301800084
本发明的目的是公开芳基和杂芳基氨磺酰和次膦酸酰胺异羟肟酸MMP/TACE抑制剂，其中磺酰基芳基被取代的丁炔基部分或炔丙醚、炔丙胺或炔丙硫醚所对位取代。这些化合物在体外和细胞试验中提供对TACE活性水平增强的抑制和/或优于MMP-1的选择性。所以这些化合物可用于治疗由TNF介导的疾病。
发明详述
可用下式代表本发明的抑制TACE和MMP的邻位亚磺酰氨基和次膦酸酰胺芳基和杂芳基异羟肟酸或其药学上可接受的盐：
Figure A0080301800091
其中C(＝O)NHOH部分和-NR5-部分连接于基团A的相邻的碳原子；其中
A是5-6元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；
X是SO2或-P(O)R10；
Y是芳基；或5-10元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；
Z是O、NH、CH2或S；
R5是氢或1-6个碳原子的烷基
R6和R7各是氢、1-6个碳原子的烷基、-CN、-CCH；
R8是氢；1-6个碳原子的烷基；2-6个碳原子的链烯基；2-6个碳原子的炔基；3-6个碳原子的环烷基；芳基；5-10元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；或5-9元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O；
R9是氢、芳基、1-6个碳原子的烷基、或3-6个碳原子的环烷基；
和R10是1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基。
本发明的优选化合物是结构式B的化合物，其中与-NR5-基团相邻的A的两个碳原子含有非氢的取代基。
本发明更优选的化合物包括结构式B的化合物，其中A是5-6元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S和O，其中：
与-NR5-基团相邻的A的两个碳原子含有非氢的取代基；
且Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环。
本发明更优选的化合物包括结构式B的化合物，其中A是苯基；
与-NR5-基团相邻的A的两个碳原子含有非氢的取代基；
Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环；
和X是SO2。
本发明更优选的化合物包括结构式B的化合物，其中A是苯基；
与-NR5-基团相邻的A的两个碳原子含有非氢的取代基；
Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环；
X是SO2；
Z是氧；
和R6和R7是氢。
本发明更优选的化合物包括结构式B的化合物，其中A是苯基；
与-NR5-基团相邻的A的两个碳原子含有非氢的取代基；
Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环；
X是SO2；
Z是氧；
R6和R7是氢；
和R8是-CH2OH或甲基。
本文所用的杂芳基是5-10元单环或双环，其中1-3个杂原子选自N、NR9、S和O。杂芳基较佳地是
Figure A0080301800101
或
Figure A0080301800103
其中K是NR9、O或S，R9是氢、苯基、萘基、1-6个碳原子的烷基、或3-6个碳原子的环烷基。优选的杂芳环包括吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三唑、吡唑、咪唑、异噻唑、噻唑、异噁唑、噁唑、吲哚、异吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹噁啉、喹唑啉、苯并三唑、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噁唑和苯并噁唑。
对A的定义而言，更优选地A是选自以下的杂芳基
Figure A0080301800111
Figure A0080301800112
或
本发明中的杂芳基可以是任选地单或双取代的。
本文所用的杂环烷基是5-10元饱和的或不饱和单或双环，其中1或2个杂原子选自N、NR9、S和O。本发明杂环烷基环较佳地选自
Figure A0080301800114
Figure A0080301800115
或
Figure A0080301800116
其中K是NR9、O或S，R9是氢、苯基、萘基、1-6个碳原子的烷基、或3-6个碳原子的环烷基。优选的杂环烷基环包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃、四氢呋喃或吡咯烷。本发明的杂环烷基可任选地为单或双取代。
本文所用的芳基指苯基或萘基，可任选地单、双或三取代。
烷基、链烯基、炔基和全氟烷基包括直链和支链部分。烷基、链烯基、炔基和环烷基可以是未取代的(连接氢的碳原子、或链或环中的其他碳原子)或单个或多个取代的。
卤素指溴、氯、氟和碘。
芳基、杂芳基、烷基、链烯基、炔基、环烷基适合的取代基包括(但不限于)卤素、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、-OR2、-CN、-COR2、1-4个碳原子的全氟烷基、1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR2R3、-S(O)nR2、-OPO(OR2)OR3、-PO(OR2)R3、-OC(O)NR2R3、-C(O)NR2OR3、-COOR2、-SO3H、-NR2R3、-N[(CH2)2]2NR2、-NR2COR3、-NR2COOR3、-SO2NR2R3、-NO2、-N(R2)SO2R3、-NR2CONR2R3、-NR2C(＝NR3)NR2R3、-NR2C(＝NR2)N(SO2)R2R3、NR2C(＝NR3)N(C＝OR2)R3、-SO2NHCOR4、-CONHSO2R4、-四唑-5-基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR2R3、苯基、萘基、杂芳基或杂环烷基；
其中-NR2R3可形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪或氮杂环丁烷环；
R2和R3各是氢、1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、杂芳基或杂环烷基；
R4是1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基、3-6个碳原子的环烷基、1-4个碳原子的全氟烷基、苯基、萘基、杂芳基或在环烷基；n是0-2。
本发明杂环烷基的合适的取代基包括(但不限于)：1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、苯基、萘基、杂芳基和杂环烷基。
当某部分含有相同名称的一个以上取代基时，这些取代基各自可以相同或不同。
当本发明的化合物含有碱性部分时，可从以下无机和有机酸形成药学上可接受的盐，如醋酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、反式丁烯二酸、顺式丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、羟基丁二酸、苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知的可接受的酸。当本发明的化合物含有酸性部分时，也可从无机和有机碱形成盐，较佳地为碱金属盐如钠盐、锂盐或钾盐。
本发明的化合物可含有不对称碳原子，本发明的一些化合物可含有一个或多个不对称中心，且因此可能产生旋光异构体和非对映异构体。不考虑立体化学而言，本发明包括这种旋光异构体和非对映异构体；以及消旋和拆解的、对映体纯化的R和S立体异构体；以及R和S立体异构体的其他混合物和它们药学上可接受的盐。据信一种旋光异构体包括非对映异构体和对映体或立体异构体具有比其他有利的特性。所以当公开和说明本发明权利时，当公开一种消旋混合物时，显然考虑了公开和要求了这两种光学异构体的权利包括非对映异构体和对映异构体，或基本无其他物质的立体异构体。
本发明的化合物表现出能抑制酶MMP-1、MMP-9、MMP-13和TNF-α转化酶(TACE)，并因此可用于治疗关节炎、肿瘤转移、组织溃烂、异常伤口的愈合、牙周病、移植排斥、胰岛素抗性、骨骼疾病和HIV感染。具体说，本发明的化合物在体外和细胞试验中提供增强的抑制TACE活性的水平和/或提高优于MMP-1的选择性，因此这些化合物可特别用于治疗TNF所介导的疾病。
本发明还提供制备如下定义的式B化合物的方法，所述的方法包括如下步骤：
a)将式V的化合物或其活性衍生物与羟胺反应，产生相应的式B的化合物：
Figure A0080301800131
其中R5、R6、R7、R8、A、X、Y和Z的定义如上，Q是COOH或其活性衍生物；或
b)将式VI的化合物去保护产生式B的化合物：
Figure A0080301800132
其中R5、R6、R7、R8、A、X、Y和Z的定义如上，R30是保护基团如叔丁基、苄基或三烷基甲硅烷基；
c)分辨式B化合物的旋光活性异构体的混合物(如外消旋物)，从而分离出基本无其他对映异构体或非对映异构体的一种对映异构体或非对映异构体；
或
d)用药学上可接受的酸来酸化式B的碱性化合物，得到药学上可接受的盐。
对步骤a)而言，此反应可用本领域已知的方法进行，如与卤化剂反应形成活性衍生物(即酰基氯)，然后再用羟胺进行反应。
如步骤b)所示除去保护基团也可用本领域已知的方法进行，得到异羟肟酸。
对步骤c)而言，可用标准分离技术分离特定的对映体或非对映异构体形式。例如，通过与‘拆解试剂’的单对映体(如非对映异构体盐形式或共价键形式)反应，可将消旋混合物转化成旋光性非对映异构体的混合物。可用标准方法(如结晶或层析)分离得到的旋光性非对映异构体的混合物，然后处理各旋光性非对映异构体以除去‘拆解试剂’，从而释放出本发明化合物的对映异构体。可用手性层析(用手性载体、洗脱液或离子配对剂)直接分离对映异构体混合物。
可以药学上可接受的盐的形式分离式B的化合物，如用上述酸处理的有机或无机酸。
本发明还涉及制备结构B化合物的方法，包括如下的一个或多个反应：
1)将式I的化合物或其盐或溶剂合物烷基化，
Figure A0080301800141
成式II的化合物
Figure A0080301800142
2)将上述式II的化合物或其盐或溶剂合物，与氯化剂(如亚硫酰氯、氯磺酸、草酰氯、五氯化磷)或其他卤化剂(如氟磺酸或亚硫酰溴)反应，形成式III的化合物：
Figure A0080301800143
其中J是氟、溴、氯。
通过将该化合物与1，2，4-三唑、咪唑或苯并三唑反应，分别可进一步将得到的磺酰氯、磺酰氟或磺酰溴转化成酰三唑(triazolide)、酰咪唑(imidazolide)或酰苯并噻唑(benzothiazolide)衍生物，其中J为1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑基，R6、R7和R8的定义如上。
本发明还涉及制备结构B化合物的方法，包括如下一个或多个反应：
1)将苯酚或其盐或溶剂合物烷基化成式IV的化合物：
2)将上述式IV的化合物或其盐或溶剂合物与氯磺酸反应，制备上述式II的化合物。
特别优选的中间体是式II和III的化合物，条件是R6不是氢。
可用有机合成领域技术人员已知的常规方法制备本发明的化合物。用于制备本发明化合物的起始原料是已知的，或可用已知方法制备或可购得。以下可用于制备本发明化合物的化合物(V-IX)是已知的，以下列出了参考文献。以下所列出的仅起说明的作用，对本发明无任何限制。
Figure A0080301800151
如下为这些材料的参考文献：
化合物V：
a)Dolle，RE；Hoyer，DW；Schmidt，SJ；Ross，TM；Rinker，JM；Ator，MA欧洲专利申请EP-628550。
b)Wermuth，C-G；Schlewer，G；bouguignon，J-J；Maghioros，G；Bouchet，M-J等人，J.Med.Chem(1989)，32，528-537。
c)Yutugi，S等人，Chem.Pharm.Bull，(1971)19，2354-2364。
d)Dolle，RE；Hoyer，D；Rinker，JM；Ross，TM；Schmidt，SJBiorg.Med.Chem.Lett(1977)7，1003-1006。
化合物VI：
Camparini，A；Ponticelli，F；Tedeschi，P.J.Chem.Perkin Trans.1(1982)，10，2391-4。
化合物VII：
Muller，C.E.Geis，U.，Grahner，B.：Lanzner，W.；Eger，K.J.Med.Chem.(1996)，39，2482。
化合物VIII：
Muller，C.E.Geis，U.，Grahner，B.：Lanzner，W.；Eger，K.J.Med.Chem.(1996)，39，2482。
化合物IX：
可购得。
本领域技术人员将会认识到当分子上其他潜在的反应官能团受到屏蔽或保护时，因而避免了不利的副反应和/或增加反应的产量，可最佳地进行某些反应。为此，本领域技术人员可以使用保护基团。这些保护基团的例子可见于T.W.Greene，P.G.M.Wuts“有机合成中的保护基团”，第二版，1991，Wiley &Sons，New York。较佳地，将氨基酸起始原料上反应性侧链官能团保护起来。对特定反应保护基团的需要和选择是本领域技术人员已知的，这取决于被保护的官能团(羟基、氨基、羧基等)的性质、含该取代基的分子的结构和稳定性及反应条件。
当制备或加工本发明的含芳基、杂芳基或杂环化合物时，本领域技术人员知道可在构建该环的同时、之前或之后制备该环上的取代基。为清晰起见，以下从该流程中删去了这些环上的取代。
本领域技术人员会明白为了最佳制备本发明化合物，合成步骤的性质和顺序可作改变。
按流程1制备本发明的异羟肟酸化合物，通过将羧酸1转化成相应的酰基氯或酸酐，或通过使它与适当的肽偶联剂反应，然后与羟胺反应形成1，或与受保护的羟胺衍生物反应，得到3。然后可用已知的方法去保护化合物3得到异羟肟酸1，其中R30是叔丁基、苯基、三烷基甲硅烷基或其他合适的屏障基团。
                       流程1：
可按流程2所示制备羧酸2。可通过与化合物5反应，将氨基酸衍生物4磺酰基化或磷酸化，其中R40是氢或合适的羧酸保护基团，其中J是合适的离去基团包括(但不限于)氯。然后在极性质子惰性溶剂如丙酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)中，用R3J和碱如碳酸钾或氢化钠将N-H化合物6烷基化得到氨磺酰7。化合物7也可通过5直接与N-取代的氨基酸衍生物8反应得到。用酸、碱水解或其他方法(包括选择保护基团R40和存在碳碳三键)将7转化成羧酸。
                           流程2：
流程3显示了制备磺酰化试剂5的方法。因此，可用炔10(其中J是合适的离去基团如甲磺酰卤、甲苯磺酸卤或三氟甲烷磺酸酯)将磺酸盐9(其中ZR50是羟基、硫醇或取代的氨基部分)烷基化，得到11。炔10是可购得的或是已知的化合物，或它们可用本领域技术人员已知的方法合成。通过已知的方法如与草酰氯或其他与取代基R6、R7和R8和炔相容的试剂反应，将磺酸盐11转化成相应的磺酰氯或其他磺酰化试剂5。另外，通过与化合物10反应可将二硫化物12转化成二炔13，然后还原二硫键得到类似的硫醇，再可用已知的方法将其转化成5。用10将苯酚、苯硫酚、苯胺或被保护的苯胺14烷基化得到15，然后与氯磺酸反应得到磺酸16，可用草酰氯或类似的试剂不难将其转化成5。通过保护硫醇、ZH的烷化(Z是O、N或S)和硫的去保护及随后磺酸16的氧化，苯硫酚17也是5的前体。
       流程3：如流程4所示，可用类似的方法制备8的含磷的类似物。
                  流程4：
Figure A0080301800182
如流程5所示，在该氨基酸衍生物磺酰基化或磷酸化后还可再加上炔侧链。所以，可用化合物20(其中ZR50是羟基或被保护的羟基、硫醇或胺)将氨基酸衍生物4和8磺酰基化或磷酸化，且若需要可用R7J(如流程2所示)烷基化，得到21。除去R50屏蔽基团得到22，随后用10烷基化得到的苯酚、硫醇或胺，得到7。在此情况中XR50为OH，无需去保护步骤可得到22。
                    流程5：
如流程6所示，以氨基酸衍生物4和/或8为起始物可合成炔丙胺类似物7。在DMF中用对硝基芳基化合物23(如4-硝基苯磺酰氯)磺酰基化或磷酸化，然后用碱如碳酸钾或氢化钠将R5J(对4)烷基化，得到24。用碳上的氢和钯、氯化锡或其他已知的方法还原硝基部分，得到苯胺25，随后用10烷基化得到7。可用合适的硝基保护基团如叔丁氧基羰基，衍生苯胺25，在用10烷基化之前得到26，烷基化步骤后进行去保护。
           流程6：如流程7所示，炔衍生物7还可通过氟化合物27制备，化合物27易通过氨基酸衍生物4和/或8与氟芳基26反应制得。在极性质子惰性溶剂如DMF中，存在碱如氢化钠时用屏蔽的羟基、硫醇或氨基(HZR70，其中R70是合适的保护基团)替换27的氟，随后去保护得到28，随后可用10将其烷基化得到7。可用Na2S、K2S、NaSH或KS(C＝S)OEt，将27转化成28，其中Z是硫。还可在极性质子惰性溶剂中，存在碱如氢化钠时，用炔丙基衍生物29(其中Z是O、S或NH)替换27的氟，直接得到7。
                     流程7：如流程8所示，可通过30得到化合物7(其中Z是亚甲基)。在氯化烃溶剂中用N-琥珀酰亚胺溴将30苄基溴化，得到溴化物31。随后用合适的铜酸丙炔替代此溴化物得到氨磺酰8。
                      流程8：
本发明的化合物还可通过以下方法制备：在磺酰基化或磷酸化起始氨基酸衍生物4或8后的任何一个阶段，修饰炔侧链上的取代基。可用标准方法操作官能团如卤素、羟基、氨基、醛、酯、酮等，形成化合物1的R1-R8定义部分。有机合成领域的技术人员懂得这些方法的成功使用取决于分子其他部分上取代基的相容性。本文所述的保护基团和/或反应步骤的顺序可能需要变化。
流程9显示了衍生结构为32的化合物(相当于化合物7，其中R12是氢)的一些方法。将末端炔烃32进行金属取代，然后以醛或烷基卤、磺酸酯或三氟甲烷磺酸酯加成，产生衍生物33和34。32与甲醛和胺反应产生Mannich加成产物35。溴化氰加成于35产生炔丙基溴化物36，它可用各种亲核试剂置换，生成如醚、硫醚和胺37。32的钯催化的偶联反应产生芳基或杂芳基炔38。有机合成领域技术人员懂得这些方法的成功使用取决于分子其他部分上取代基的相容性。本文所述的保护基团和/或反应步骤的顺序可能需要变化，和R35、R45、R55、R65和R75是烷基如甲基；
                          流程9：
Figure A0080301800221
流程10显示了当A是吡啶基时本发明化合物的合成。在该实施例中，仅出于说明的目的，通过与BOC酸酐反应自3-氨基-2，6-二甲氧基吡啶合成了BOC保护的氨基-吡啶39。然后通过39的金属化和随后的再羧化构建了邻-氨基酯40。除去酯41上的BOC保护基团，生成邻氨基-酯42。按流程1-9处理42，则得到本发明的化合物。也可通过相同的途径得到其他吡啶基异羟肟酸。
                           流程10
Figure A0080301800231
以下具体实施例说明了本发明代表性化合物的制备。起始原料、中间体和试剂可购得或可用有机合成领域技术人员已知的标准方法不难制备的。
实施例1
3-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-噻吩-2-羧酸甲酯
在溶解于40ml氯仿的5.00g(0.032mol)3-氨基-2-甲酯基噻吩溶液中加入7.73ml(0.032mol)吡啶，然后加入6.57g(0.032mol)对甲氧基苯磺酰氯。室温搅拌此反应混合物5小时，用3N HCl和水洗涤。用乙醚洗涤得到奶油色固体，真空干燥得到6.89g(66％)所需的氨磺酰。电喷雾质谱为：328.2(M＋H)+
实施例2
4-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯
用实施例1所述相同的方法，用5.00g(0.026mol)3-氨基-4-甲酯基噻吩盐酸盐，在用乙醚研磨后，生成3.50g(41％)呈褐色固体的所需的氨磺酰。电喷雾质谱为：328.2(M＋H)+
实施例3
5-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
用实施例1所述相同的方法，用2.00g(0.012mol)1-甲基-2-氨基-3-乙酯基-吡唑，在用乙酸乙酯/己烷重结晶后，生成0.923g(23％)呈白色固体的所需的氨磺酰。电喷雾质谱为：340.2(M＋H)+
实施例4
3-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯
用实施例1所述相同的方法，用4.14g(0.024mol)3-氨基-4-甲基-2-甲酯基，在用乙醚研磨后，生成4.89g(47％)呈白色固体的所需的氨磺酰。电喷雾质谱为：340.9(M＋H)+
实施例5
3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸甲酯
在25ml DMF配制的2.0g(6.116mmol)实施例1产物的溶液中加入0.257g(6.422mol)60％氢化钠。室温搅拌得到的化合物30分钟，然后加入0.76ml(6.422mmol)溴化苄。室温搅拌此反应混合物过夜，倾倒入水中，然后用乙醚提取。用水和盐水洗涤混合的有机物，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。以乙酸乙酯/己烷(1∶3)洗脱在硅胶上层析残留物，得到1.62g(65％)呈白色晶体的所需的产物。CI质谱：418(M＋H)。
实施例6
4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-噻吩-3-羧酸甲酯
用实施例5所述相同的方法，用1.50g(4.587mol)实施例2的产物，在用乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱硅胶上层析后，得到1.257g(66％)呈褐色油性的所需产物。CI质谱：418(M＋H)。
实施例7
5-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
用实施例5所述相同的方法，用0.843g(2.484mol)实施例3的产物，在用乙醚研磨后，生成0.924g(87％)呈白色固体的所需产物。CI质谱为：430(M＋H)
实施例8
3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸甲酯
用实施例5所述相同的方法，用2.00g(4.64mol)实施例4的产物，在用乙醚研磨后，生成1.648g(68％)呈白色固体的所需产物。CI质谱为：432(M＋H)
实施例9
3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-噻吩-2-羧酸
在溶解于15ml甲醇和15mlTHF的1.494g(3.583mmol)实施例5产物的混合物中加入15ml IN NaOH溶液。室温搅拌此反应混合物36小时，真空除去有机物。用10％HCl酸化产生的混合物，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤混合的有机物，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用乙醚研磨残留物，过滤得到1.327g(92％)呈白色固体的所需羧酸。CI质谱404(M＋H)。
实施例10
4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-噻吩-3-羧酸
用实施例9所述相同的方法，用1.157g(2.775mol)实施例6的产物，在用乙醚研磨后，生成0.94g(84％)呈黄褐色固体的所需羧酸。CI质谱为：404(M＋H)
实施例11
5-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸
在20ml甲醇/THF(1∶1)配制的0.799g(1.862mmol)实施例7产物的溶液中加入9.3ml 1N氢氧化钠溶液，加热得到的混合物回流18小时。将反应物冷却至室温，真空除去有机物。用10％HCl酸化得到的混合物，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤混合的有机物，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用乙醚研磨得到的残留物，过滤得到0.697g(93％)呈白色固体的所需羧酸。电喷雾质谱：402(M＋H)。
实施例12
3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-4-甲基-噻吩-2-羧酸
用实施例11所述相同的方法，用1.366g(2.622mol)实施例8的产物，在用乙醚研磨后，生成1.61g(87％)呈白色固体的所需羧酸。电喷雾质谱为：416(M-H)-
实施例13
5-溴-4-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-噻吩-3-羧酸甲酯
室温在5.0ml乙酸-氯仿(1∶1)配制的实施例2产物的溶液中加入0.299g(1.682mmol)N-溴丁二酰亚胺。搅拌此反应物18小时，然后用乙醚稀释，用水和饱和重碳酸钠溶液洗涤，MgSO4干燥，过滤和真空浓缩。用乙醚-己烷(1∶1)洗涤黄褐色残留物，得到0.504g(81％)呈黄褐色固体的所需产物。电喷雾质谱为：406.1(M＋H)+
实施例14
4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-5-溴-噻吩-3-羧酸甲酯
用实施例5所述相同的方法，用0.424g(1.044mol)实施例13的产物生成0.400g(77％)呈白色固体的所需的N-苄基甲酯。电喷雾质谱为：496.1(M＋H)+
实施例15
4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-5-溴-噻吩-3-羧酸
用实施例11所述相同的方法，用0.356g(0.718mol)实施例14的产物生成0.290g(84％)呈白色固体的所需羧酸。电喷雾质谱为：482.1(M＋H)+
实施例16
4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-5-乙炔基-噻吩-3-羧酸甲酯
在2.5ml DMF和2.5ml三乙胺配制的0.294g(0.634mmol)实施例14产物的溶液中加入0.448ml(3.168mmol)三乙基甲硅烷基乙炔、0.022g(0.032mmol)二(三苯基膦)-钯(II)-二氯和3mg碘化铜(I)。然后将反应混合物加热至80℃6小时，然后冷却至室温，用乙醚稀释。用5％HCl溶液、水和盐水洗涤有机物，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残留物溶解在5mlTHF中，加入1ml 1M氟化四丁铵-THF溶液，室温搅拌此反应物1小时，然后用乙醚稀释，用5％HCl溶液、水和盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。以乙酸乙酯-己烷(1∶5)为洗脱液，在硅胶上层析残留物，得到0.159g(61％)呈褐色油性的所需产物。电喷雾质谱为：442.2(M＋H)+
实施例17
4-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]-5-乙炔基-噻吩-3-羧酸
用实施例11所述相同的方法，用0.136g(0.333mol)实施例16的产物，以乙酸乙酯-己烷(1∶1)洗脱，在硅胶上层析后生成0.075g(57％)呈黄褐色固体的所需产物。电喷雾质谱为：428.1(M＋H)+
实施例18
5-溴-4-[(4-甲氧基苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基氨基]噻吩-3-羧酸甲酯
在溶解于5.0ml DMF的4.80g(11.82mmol)实施例13产物的溶液中加入2.04g(12.41mmol)3-吡啶甲基氯盐酸盐和4.89g(35.46mmol)碳酸钾。然后室温搅拌此反应混合物18小时，用水稀释，用乙醚提取。然后用6N HCl溶液提取有机物，再用6N NaOH溶液碱化含水的酸层，然后用乙醚提取。硫酸钠干燥得到乙醚层，过滤并真空浓缩得到4.16g(71％)呈黄褐色固体的所需产物。电喷雾质谱为：498(M＋H)+
实施例19
5-溴-4-[(4-甲氧基-苯磺酰基)-吡啶-3-基甲基氨基]噻吩-3-羧酸
在9.0ml THF-MeOH(1∶1)配制的0.40g(0.860mmol)实施例18产物的溶液中加入0.072g(1.72mmol)氢氧化锂-水合物。加热反应混合物回流18小时，然后真空浓缩。用THF洗涤残留物、过滤。真空浓缩滤液得到0.388g(100％)呈白色泡沫状的所需产物。电喷雾质谱为：483(M＋H)
实施例20
N-(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
在3-氨基-2，6-二甲氧基吡啶(1.5g，7.87mmol)的悬浮液中加入重碳酸二叔丁酯(3.43g，15.7mmol)。加热此溶液回流36小时，冷却至室温，用水稀释。用乙酸乙酯提取水溶液3次，混合有机提取物，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。以己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度为100％到4/1)，在硅胶上层析残留物得到2.00g(100％)呈黄色油状的N-(2，6-二甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱为：254.9(M＋H)+
实施例21
N-(4-甲酯基-2，6-二甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯
将实施例20的产物(1g，3.93mmol)溶解于乙醚(35ml)和TMEDA(1.7ml，1.18mmol)中，并冷却到-78℃。逐滴加入正丁基锂(4.75ml，11.87mmol)，-78℃搅拌反应物15分钟，然后升温至-10℃2.5小时。再将溶液冷却至-78℃，逐滴加入溶解于乙醚(4.5ml)中的氯甲酸甲酯(0.6ml，7.8mmol)。将反应物维持在-78℃10分钟，然后升温至-10℃，搅拌1.5小时，然后用氯化铵(饱和)淬灭反应。用乙酸乙酯提取反应混合物3次。混合有机物，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。以己烷/乙酸乙酯洗脱(梯度为9/1到4/1)，柱层析纯化残留物，得到0.423g(34％)呈白色固体的N-(4-甲酯基-2，6-二甲氧基-3-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯。电喷雾质谱为：312.8(M＋H)+
实施例22
3-氨基-2，6-二甲氧基异烟酸甲酯
将对甲苯磺酸水合物(0.282g，1.48mmol)溶解在甲苯(11ml)中，加热回流过夜共沸除去水(Dean-Stark trap)。第二天将反应物冷却至室温，加入溶解于甲苯(4ml)的实施例21的产物。再将反应物加热回流0.5小时。将反应物冷却至室温，倾倒入重碳酸钠(饱和)中，用乙醚提取3次。混合有机物，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。用己烷/乙酸乙酯(梯度为100到9/1)洗脱，柱层析纯化残留物，得到0.278g(97％)呈黄色固体的3-氨基-2，6-二甲氧基异烟酸甲酯。电喷雾质谱为：212.8(M＋H)+
实施例23
3-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2，6-二甲氧基-异烟酸甲酯
在吡啶(2ml)配制的实施例22产物(0.278g，1.31mmol)溶液中加入对-甲氧基苯磺酰氯(0.28g，1.38mmol)。室温搅拌此反应混合物过夜，然后用水淬灭。用乙醚提取混合物3次。混合有机物，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩得到0.444g(89％)呈固体的3-(4-甲氧基-苯磺酰基氨基)-2，6-二甲氧基-异烟酸甲酯。电喷雾质谱为：382.8(M＋H)+
实施例24
3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-2，6-二甲氧基-异烟酸甲酯
将实施例23的产物(0.444g，1.16mmol)溶解于DMF(4ml)中，冷却至0℃。加入溴化苄(0.186ml，1.6mmol)，然后加入氢化钠(56mg，1.39mmol，60％分散在矿物油中)，让反应物升温至室温。1小时后，用水稀释反应物，用乙醚提取4次。混合有机物，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩得到0.545g(100％)呈油状的纯3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-2，6-二甲氧基-异烟酸甲酯。电喷雾质谱为：472.9(M＋H)+
实施例25
3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-2，6-二甲氧基-异烟酸
用实施例19的流程，将实施例24的产物水解成相应的羧酸，得到3-[苄基-(4-甲氧基-苯磺酰基)氨基]-2，6-二甲氧基-异烟酸。电喷雾质谱为：459.0(M＋H)+
实施例26
4-丁-2-炔氧基-苯磺酸钠盐
在1L异丙醇和225ml 1.0N氢氧化钠溶液配制的52.35g(0.225mol)4-羟基苯磺酸钠盐的溶液中加入59.96g(0.45mol)1-溴-2-丁炔。将得到的混合物加热至70℃，然后真空蒸发除去异丙醇。过滤收集产生的白色沉淀，用异丙醇和乙醚洗涤，真空干燥得到56.0g(100％)呈白色固体的丁炔醚。
实施例27
4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯
在29ml二氯甲烷配制的43.8ml(0.087mol)2M草酰氯/二氯甲烷的0°溶液中逐滴加入6.77ml(0.087mol)DMF，随后加入7.24g(0.029mol)实施例85的产物。0°搅拌此反应混合物10分钟，然后让其升温至室温，搅拌2天。然后将反应物倾倒入冰中，用150ml己烷提取。用水和盐水洗涤有机物，Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到6.23g(88％)呈黄色固体的磺酰氯；m.p.63-65℃。EI质谱为：243.9MH+
实施例28
丁-2-炔氧基-苯
在溶解于100ml苯和40ml THF的6.14g(0.023mol)三苯基膦的溶液中加入1.75ml(0.023mol)2-丁炔-1-醇。5分钟后，在反应物中加入溶解于10mlTHF的2.00(0.023mol)苯酚，然后再加入3.69ml(0.023mol)偶氮二羧酸二乙酯。室温搅拌得到的反应混合物18小时，真空浓缩。以乙酸乙酯/己烷(1∶10)洗脱，在硅胶上层析残留物，得到2.18g(70％)呈清澈液体的丁炔醚。EI质谱：146.0MH+。
实施例29
4-丁-炔氧基-苯磺酰氯
在丙酮/冰浴中N2下，逐滴将0.3ml二氯甲烷配制的0.073ml(1.1mmol)氯磺酸加到以0.3ml二氯甲烷配制的0.146g(1.0mmolO实施例28产物的溶液中。添加完毕后，移去冰浴，室温搅拌反应物2小时。然后在反应物中逐滴加入0.113ml(1.3mmol)草酰氯，随后加入0.015ml DMF。加热反应物回流2小时，然后用己烷稀释，倾倒入冰水中。用盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，真空浓缩得到0.130mg(53％)呈浅褐色固体的所需产物。
实施例30
3-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-2，6-二甲氧基-异烟酸甲酯
在吡啶(6ml)配制的实施例22产物(0.7g，3.3mmol)的溶液中加入4-丁-2-炔氧基-苯磺酰氯(0.8g，3.3mmol)。室温搅拌此反应混合物过夜，然后用水淬灭。用乙醚提取混合物3次。混合有机物，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。以乙酸乙酯/己烷(梯度为1∶1到7∶3)洗脱，在硅胶上层析残留物，得到1.15g呈固体的丁炔氧基苯氨磺酰。电喷雾质谱：421.1(M＋H)+
实施例31
3-[甲基-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-2，6-二甲氧基-异烟酸甲酯
将实施例30的产物(0.48g，1.13mmol)溶解在DMF(5ml)中，冷却至0℃。加入碘代甲烷(0.1ml，1.58mmol)，然后加入氢化钠(0.054g，1.35mmol，60％分散在矿物油中)，让反应物升温至室温。1小时后，用水稀释反应物，用乙酸乙酯提取4次。混合有机物，用盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩得到0.23g(48％)呈白色固体的N-甲基氨磺酰。电喷雾质谱：435.2(M＋H)+
实施例32
3-[甲基-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-2，6-二甲氧基-异烟酸
按实施例19的流程，将实施例31的产物(0.214g，0.49mmol)水解成相应的羧酸，得到0.198g(100％)3-[甲基-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-2，6-二甲氧基-异烟酸。电喷雾质谱：421.1(M＋H)+
实施例33
3-[甲基-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基]-N-羟基-2，6-二甲氧基-异烟酰胺
在2ml DMF配制的实施例32产物(0.15g，0.35mmol)的溶液中加入用二氯甲烷配制的0.39ml(0.77mmol)2M草酰氯溶液，室温搅拌得到的反应混合物2小时。
在分液瓶中将4ml THF和1ml水配制的0.24g(3.5mmol)盐酸羟胺的0℃混合物加到0.77ml(5.6mmol)三乙胺中。然后在0℃搅拌此混合物15分钟，一次性加入酰基氯溶液，让该溶液升温至室温，再搅拌3小时。用盐水洗掉二氯甲烷，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。用乙醚研磨残留物后得到0.108g(75％)呈白色粉末的异羟肟酸。电喷雾质谱：436.1(M＋H)+
实施例34
3-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基-2，6-二甲氧基-异烟酸
按实施例19的流程，将实施例30的产物(0.400g，0.95mmol)水解成相应的羧酸，生成0.338g(100％)3-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-氨基-2，6-二甲氧基-异烟酸。电喷雾质谱：407.2(M＋H)+
实施例35
3-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基)-N-羟基-氨基-2，6-二甲氧基-异烟酰胺
将实施例34的产物(86mg，0.21mmol)溶解在DMF(2ml)中。在此溶液中加入盐酸羟胺(123mg，1.88mmol)、1-羟基苯并三唑(68mg，0.5mmol)、三乙胺(0.3ml，2.1mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(113mg，0.59mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后过滤除去白色沉淀。用二氯甲烷稀释滤液，用水、盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到橙色油。以乙酸乙酯洗脱，在硅胶上层析残留物得到32mg(36％)呈白色固体的异羟肟酸。电喷雾质谱：422.2(M＋H)+
药理学
以下的体外试验显示：本发明化合物及其药学上可接受的盐，具有抑制基质金属蛋白酶或TACE的能力，并由此证明它们对治疗受基质金属蛋白酶或TACE介导的疾病的效果。
测定MMP-1、MMP-9和MMP-13抑制的测试程序
这些标准药理测试程序是基于基质金属蛋白酶MMP-1、MMP-13(胶原酶)或MMP-9(明胶酶)切割硫肽(thiopeptide)底物如Ac-Pro-Leu-Gly(2-巯基-4-甲基-戊醇基)-Leu-Gly-OEt，导致释放出能与DTNB(5，5′-二硫二(2-硝基-苯甲酸)产生颜色反应的底物产物。用颜色增加的速率衡量酶的活性。用溶于100％DMSO的20mM硫肽底物的新配制原液，将DTNB溶解在100％DMSO中作为100mM原液，室温储存在暗处。使用前用底物缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，5mMCaCl2)将底物和DTNB一起稀释至1mM。用缓冲液(50mM HEPES，pH 7.5，5mMCaCl2，0.02％Brij)将酶原液稀释至所需的最终浓度。按缓冲液、酶、运载体或抑制剂、和DTNB/底物的顺序将这些物质加到96孔板中(终反应体积为200μl)，在405nm用分光光度议平板读数仪上监测颜色的增加5分钟，绘制随时间颜色增加的线性图。
另外，使用荧光肽底物。在该测试程序中，肽底物含有荧光基团和淬灭基团。一旦MMP切割底物，在荧光平板读数仪上定量测定产生的荧光。在HCBC试验缓冲液(50mM HEPES，pH 7.0，5mM Ca+2，0.02％ Brij，0.5％半胱氨酸)中用人重组MMP-1、MMP-9或MMP-13进行该试验。将底物溶解在甲醇中，以1mM等份冰冻储存。该试验中，用HCBC缓冲液将底物和酶稀释至所需的浓度。将化合物加到含酶的96孔板中，加入底物开始反应。读取(340mn激发，444nm发射)应10分钟，绘制随时间荧光增加的线性图。
对硫肽或荧光肽测试程序而言，计算直线的斜率，其代表反应速率。证实反应速率的线性(r2＞0.85)。计算对照速率的平均值(x±sem)，并用Dunnett多重比较检验与药物处理速率比较有统计学显著性(p＜0.05)。用多种剂量的药物可得到剂量-反应关系，用线性回归估计95％CI的IC50值。
测定TACE抑制的试验程序
用96孔黑色微量滴定板，各孔加入由10μl TACE(终浓度为1μg/ml)、70μl Tris缓冲液、pH 7.4含有10％甘油(终浓度为10mM)、和10μl以DMSO配制的测试化合物(终浓度为1μM，DMSO浓度＜1％)组成的溶液，室温培育10分钟。各孔中加入荧光肽底物(终浓度为100μM)以引发反应，然后在摇床上振荡5秒。
读取反应10分钟(340nm激发，420nm发射)，绘制随时间荧光增加的线性图。计算该线的斜率，其代表反应速率。
证实反应速率的线性(r2＞0.85)。计算对照速率的平均值(x±sem)，并用Dunnett多重比较检验与药物处理速率比较有统计学显著性(p＜0.05)。用多种剂量的药物可得到剂量-反应关系，用线性回归估计95％CI的IC50值。
可溶性蛋白质的人单核THP-1细胞分化试验(THP可溶性蛋白质试验)
有丝分裂刺激THP-1细胞致使分裂成巨噬细胞样细胞，伴有除其他蛋白质外同时分泌肿瘤坏死因子(TNF-α)和TNF受体(TNF-R，p75/80和TNF-Rp55/60)以及白细胞介素-8(IL-8)。另外，在该时间以后未受刺激的THP-1细胞分泌出p75/80和p55/60受体。称为TNF-a转化酶或TACE的酶介导了膜结合TNF-α的释放和可能的TNF-R p75/80和TNF-R p55/60的释放但无IL-8释放。可用该试验来证明抑制性或刺激性化合物对此TACE酶的作用和该化合物的细胞毒性结果。
THP-1细胞(由ATCC获得)是一种人单核细胞系，获自一个一岁的患急性单核细胞白血病男童的外周血液。它们可以在培养基中生长，且受促细胞分裂剂刺激后能分裂成巨噬细胞样细胞。
在该试验中，由上述生长的和以5×106ml/瓶冷冻保藏的ATCC原液中采集THP-1细胞。将一管接种到T25瓶中，其中含有16ml补充有Glutamax(Gibco)的RPMI-1640培养基(含10％胎牛血清、100单位/ml青霉素、100μg/ml链霉素和5×10-5M 2-巯基-乙醇(THP-1培养基))。在用于试验前，将各管细胞培养约2星期，然后再使用4-6周来筛选化合物。在星期一和星期四传代细胞至浓度1×105/ml。
为了进行试验，37℃在5％CO2中，将THP-1细胞以1.091×106个细胞/ml(1.1ml/孔)在24孔平板中，与每孔含有50ml 24mg/ml的脂多糖(LPS)(CalbiochemLo#B13189)原液共培养。同时将50ml/孔的药物、运载体或THP-1培养液置于适当的孔中，终体积为1.2ml/孔。将标准化合物和测试化合物溶解在浓度为36mM的DMSO中，并从此浓度用THP-1培养基稀释至适当的浓度，在培养开始时加到诸孔中，使终浓度为100mM、30mM、10mM、3mM、1mM、300nM和100nM。将与DMSO接触的细胞限制在0.1％终浓度。试验中包括阳性对照孔，其中有促细胞分裂剂但无药物。还包括运载体对照孔，除加入终浓度为0.083％的DMSO外都与阳性对照相同。试验中还包括阴性对照孔，细胞中加入了运载体但不加促细胞分裂剂或药物。可通过用50ml/孔的THP-1培养基代替LPS评估化合物对受体基础性(无刺激)分泌的作用。将平板置于设置为5％CO2和37℃的培养箱中。培养4小时后，取出300ml/孔组织培养物上清液(TCS)用于TNF-a ELISA。培养24小时后，取出700ml/孔TCS，用于TNF-R p75/80、TNF-R p55/60和IL-80 ELISA分析。
另外在24小时时，将细胞重悬浮于500μl/孔的THP-1培养液中收集各处理组的细胞，并转移到FACS管中。加入2ml/管0.5mg/ml二碘化丙锭原液(PI)(Boerhinger Mannheim cat.#1348639)。将这些样品在Becton Dickinson FaxCaliberFLOW细胞记数仪上跑样，以红外线波长(FL3)测定各细胞摄取的染料量。只有膜受损的细胞(死或濒死)才吸收PI。通过计数未被PI染色的细胞除以样品中细胞的总量来计算活细胞百分比。将药物处理组的活力计算值与运载体处理的促细胞分裂剂刺激组(“载体阳性对照”)的活力计算值相比较，确定“相当于对照的变化百分比”。这个“相当于对照的变化百分比”是表明药物细胞毒性的一种指标。
采用从R&D Systems购得的ELISAs测得THP-1细胞培养物的TCS中可溶性TNF-a、TNF-R p75/80和TNF-R p55/60和IL-8的量，通过用试剂盒标准品所产生的标准曲线外推。用FLOW细胞记数仪测定了摄取或排斥PI的细胞数量，并用可购得的Cytologic软件绘制直方图直观化各处理组(包括所有对照)的数据。
THP-1细胞培养物的反应强度的生物学变化要求根据每种药物的“载体阳性对照”的变化百分比为基础对这些试验进行比较。按以下公式计算各化合物浓度的各可溶性蛋白质相当于“载体阳性对照”的变化百分比：
对于刺激条件下可溶性蛋白质(TNF-a、p75/80、p55/60、IL-8)的研究，测定了重复孔的平均值pg/ml，结果以相当于“载体阳性对照”的变化百分比表示。对于非刺激条件下可溶性蛋白质(p75/80和p55/60受体)的研究，测定了重复孔的平均值pg/ml，结果用以下公式表示成相当于“载体阳性对照”的变化百分比：
Figure A0080301800342
用定制的软件(使用JUMP统计软件包)，由非线性的回归分析计算出各化合物的IC50值。
对于细胞活力研究，测定了合并的重复孔的活力(PI排斥)，以相当于“载体阳性对照”的变化百分比表示结果。将计算出的化合物处理组的活力值与计算出的“载体阳性对照”的活力值相比较，以确定以下的“相当于对照的变化百分比”。该“相当于对照的变化百分比”的值是药物细胞毒性的一种指标。
Figure A0080301800343
参考文献：
Bjornberg，F.，Lantz，M.，Olsson，I.，和Gullberg，U.“参与将p55和p75肿瘤坏死因子(TNF)受体加工成可溶性受体形式的机制”，Lymphokine Cytokine Res.13：203-211，1994。
Gatanaga，T.，Hwang.C.，Gatanaga，M.，Cappuccini，F.，Yamamoto，R.，和Granger，G.“体外PMA-和LPS刺激的人单核THP-1细胞对TNF mRNA合成、膜表达和释放的调节”，Cellular Immun.138：1-10，1991。
Tsuchiya，S.，Yamabe，M.，Yamagughi，Y.，Kobayashi，Y.，Konno，T.，和Tada，K.“人急性单核细胞白血病细胞系(THP-1)的建立和特性分析”，Int.J.Cancer.26：1711-176，1980。
下表I列出了上述体外基质金属蛋白酶抑制、TACE抑制和THP标准药理测试方法的结果。
                        表    1
实施例#     R  MMP-1a MMP-9a MMP-13   TACEa   THPb
    33     Me -10,000   607     478     11    31
    35     H   -   -     -     44    -
aIC50(nM)
b在3μM时的抑制
根据上述标准药理测试方法，本发明的化合物可用于治疗病症如关节炎、肿瘤转移、组织溃疡、异常伤口愈合、牙周病、移植排斥、胰岛素抗性、骨骼病和HIV感染等疾病。
本发明的化合物还可用于治疗或抑制基质金属蛋白酶介导的病理变化如动脉粥样硬化、动脉粥样硬化斑形成、动脉粥样硬化斑破溃所致的冠脉血栓形成的复原、再狭窄、MMP-介导的骨质疏松、中枢神经系统的炎性疾病、肌肤老化、新血管生成、肿瘤转移、肿瘤生长、骨关节炎、类风湿性关节炎、脓毒性关节炎、角膜溃疡、蛋白尿、动脉瘤病、创伤性关节损伤后的退化性软骨丢失、神经系统的脱髓鞘病、肝硬化、肾小球疾病、胎膜早破、肠炎病、年龄相关的黄斑变性、糖尿病视网膜病、增生性玻璃体视网膜变态、视网膜未熟病、眼部炎症、圆锥形角膜、斯耶格伦综合症、近视、眼部肿瘤、眼部血管生成/血管再生和角膜移植排斥。
本发明的化合物可单独给予或与药用载体一起给予需要其的患者。药用载体可以是固体或液体。
可采用的固体载体包括一种或多种物质，这些载体也可作为增香剂、润滑剂、稳定剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘合剂或药片崩解剂或封装材料。在粉状制剂中，载体是分散得很细的固体，可与分散得很细的活性组分相混合。在片剂中，活性组分与适当比例的具有必需的助压特性的载体相混合，被压制成所需的性状和尺寸。粉末制剂和片剂较佳地含有多至99％活性组分。合适的固体载体包括如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
液态载体可用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂。可将本发明的活性组分溶解于或悬浮于药学上可接受的液态载体如水、有机溶剂、这两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液态载体可含有其他合适的药用添加剂如稳定剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、增香剂、悬浮剂、增稠剂、色素、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。合适的用于口服和肠胃外给药的液态载体的例子包括水(尤其含有上述添加剂如纤维素衍生物，较佳地是羧甲基纤维素钠盐的溶液)、醇(包括一元醇和多元醇如甘油)和它们的衍生物，和油(如分级椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体也可以是油酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液态载体可用于肠胃外给药的无菌液体形式的组合物中。
可将无菌溶液或悬浮液的液体药物组合物用于例如肌内、腹腔内或皮下注射。也可静脉内注射给予无菌溶液。口服给药可以是液体或固体组合物形式。
可以常规栓剂的形式直肠给予本发明的化合物。对于鼻内或支气管内吸入或吹入给药，可将本发明的化合物配制成水溶液或部分水溶液，然后以气雾剂形式使用。本发明的化合物还可以透皮给予，采用含有活性化合物和对该活性化合物为惰性、对皮肤无毒的载体的透皮贴片，通过皮肤让该药剂全身吸收送递入血流。运载体可以采取多种形式如乳剂、软膏、糊剂、凝胶和包藏装置。乳剂和软膏可以是粘性液体或水包油或油包水类型的半固体乳剂。由分散在含该活性组分的石油或亲水性石油中的吸收性粉末构成的糊膏。可用各种包藏装置将该活性组分释放到血流中，如覆盖含有该活性组分的有或无载体的储器、或含有该活性组分的基质的半透膜。其他包藏装置是本领域已知的。
必须由主治医生主观确定用于治疗患MMP或TACE依赖性病症的具体患者的剂量。所涉及的各种变化包括功能紊乱的严重程度、和患者的体形、年龄和反应模式。通常从低于该化合物最佳剂量的小剂量开始治疗。随后逐渐增加剂量直到在此情况下达到最佳效果。可由给药的医生依据治疗个体的经验和标准的用药原则，确定口服、肠胃外、鼻内或支气管内给药的精确剂量。
较佳地，此药用组合物以单位剂量形式如片剂或胶囊。在该形式中，将此组合物再分成含有适当量该活性组分的单位剂量；单位剂量形式可以是包装的组合物如包装的粉末、小瓶、安瓿、预先充满的针筒或含有液体的小袋。单位剂量形式可以是例如胶囊或片剂本身，或者也可是适当数量的包装形式的这些组合物。

Claims (15)

1.一种下式的异羟肟酸，及其药学上可接受的盐：
Figure A0080301800021
其中C(＝O)NHOH部分和-NR5-部分连接于基团A的相邻的碳原子；其中
A是5-6元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；
X是SO2或-P(O)R10；
Y是芳基；或5-10元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S和O；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；
Z是O、NH、CH2或S；
R5是氢或1-6个碳原子的烷基
R6和R7各是氢、1-6个碳原子的烷基、-CN、-CCH；
R8是氢；1-6个碳原子的烷基；2-6个碳原子的链烯基；2-6个碳原子的炔基；3-6个碳原子的环烷基；芳基；5-10元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；或5-9元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O；
R9是氢、芳基、1-6个碳原子的烷基、或3-6个碳原子的环烷基；
和R10是1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基。
2.如权利要求1所述的结构为B的化合物，其特征在于，其中-NR5-基团相邻的A的碳原子含有非氢的取代基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，所述的Y是在1-和4-位被X和Z分别取代的苯环
4.如权利要求1-3任-所述的化合物，其特征在于，所述的X是SO2。
5.如权利要求1-4任一所述的化合物，所述的Z是氧。
6.如权利要求1-5任一所述的化合物，其特征在于，所述的R6和R7是氢。
7.如权利要求1-6任一所述的化合物，其特征在于，所述的R8是CH2OH或甲基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是(3-[甲基-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基-氨基)-N-羟基-2，6-二甲氧基-异烟酰胺。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物是3-(4-丁-2-炔氧基-苯磺酰基氨基)-N-羟基-2，6-二甲氧基-异烟酰胺。
10.一种制备权利要求1所述的化合物的方法，其特征在于，所述的方法包括如下步骤之一：
a)将式V的化合物或其活性衍生物与羟胺反应，产生相应的式B的化合物：
Figure A0080301800031
其中R5、R6、R7、R8、A、X、Y和Z的定义如上，Q是COOH；或
b)将式VI的化合物去保护产生式B的化合物：
Figure A0080301800032
其中R5、R6、R7、R8、A、X、Y和Z的定义如上，R30是保护基团；
c)分辨式B化合物的旋光活性异构体的混合物(如外消旋物)，分离出基本无其他对映异构体或非对映异构体的一种对映异构体或非对映异构体；
或
d)用药学上可接受的酸来酸化式B的碱性化合物，得到药学上可接受的盐。
11.一种如下式的化合物：
Figure A0080301800033
其特征在于，R6和R7各是氢、1-6个碳原子的烷基、-CN、-CCH；和R8是1-6个碳原子的烷基；2-6个碳原子的链烯基；2-6个碳原子的炔基；3-6个碳原子的环烷基；苯基；萘基；5-10元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；或5-9元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、O或S。
12.一种如下式的化合物其特征在于，R6和R7各是氢、1-6个碳原子的烷基、-CN、-CCH；
R8是1-6个碳原子的烷基；2-6个碳原子的链烯基；2-6个碳原子的炔基；3-6个碳原子的环烷基；苯基；萘基；5-10元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；或5-9元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、O或S；和
J是氟、溴、氯、1，2，4-三唑基、苯并三唑基或咪唑基。
13.一种抑制需要抑制受TNF-α转化酶(TACE)介导的病理变化的哺乳动物的方法，其特征在于，所述的方法包括给予所述的哺乳动物治疗有效剂量的式B化合物或其药学上可接受的盐其中C(＝O)NHOH部分和-NR5-部分连接于基团A的相邻的碳原子；其中
A是5-6元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；
X是SO2或-P(O)R10；
Y是芳基；或5-10元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S和O；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；
Z是O、NH、CH2或S；
R5是氢或1-6个碳原子的烷基
R6和R7各是氢、1-6个碳原子的烷基、-CN、-CCH；
R8是氢；1-6个碳原子的烷基；2-6个碳原子的链烯基；2-6个碳原子的炔基；3-6个碳原子的环烷基；芳基；5-10元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；或5-9元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O；
R9是氢、芳基、1-6个碳原子的烷基、或3-6个碳原子的环烷基；
和R10是1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，此方法所治疗的病症是类风湿性关节炎、移植排斥、恶病质、炎症、发烧、胰岛素抗性、脓毒性休克、充血性心力衰竭、中枢神经系统炎性疾病、肠炎病或HIV感染。
15.一种药物组合物，其特征在于，所述的组合物包含下式的化合物或其药学上可接受的盐
Figure A0080301800051
其中C(＝O)NHOH部分和-NR5-部分连接于基团A的相邻的碳原子；其中
A是5-6元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；
X是SO2或-P(O)R10；
Y是芳基、或5-10元单环或双环杂芳基，所述的双环杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、S和O；条件是X和Z不连接于Y的相邻原子；
Z是O、NH、CH2或S；
R5是氢或1-6个碳原子的烷基
R6和R7各是氢、1-6个碳原子的烷基、-CN、-CCH；
R8是氢；1-6个碳原子的烷基；2-6个碳原子的链烯基；2-6个碳原子的炔基；3-6个碳原子的环烷基；芳基；5-10元杂芳基，所述的杂芳基的1-3个杂原子选自N、NR9、O或S；或5-9元杂环烷基，所述的杂环烷基的1或2个杂原子选自N、NR9、S或O；
R9是氢、芳基、1-6个碳原子的烷基、或3-6个碳原子的环烷基；
和R10是1-6个碳原子的烷基、3-6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基；
和药学上可接受的载体。
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