CN1246792A - 杂环硫酯的n－键合氨磺酰 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对FKBP亲免疫因子有亲和力、神经营养性低分子量、小分子杂环硫酯的氮键合氨磺酰,以及其作为与亲免疫因子蛋白质有关的酶活性,尤其是肽基—脯氨酰异构酶、或旋转异构酶酶活性抑制剂的用途。

Description

杂环硫酯的N-键合氨磺酰
本篇为1996年12月31日提交的美国专利申请序列号08/775,584的部分继续申请。发明背景
1.发明涉及领域：
本发明涉及神经营养性、对FKBP亲免疫因子有亲和力、低分子量、小分子杂环硫酯的氮键合氨磺酰，以及其作为与亲免疫因子有关的，尤其是肽基-脯氨酰异构酶、或旋转异构酶酶活性抑制剂的用途。
2.相关技术的描述：
亲免疫因子(Immunophilin)是指，作为主要免疫抑制类药物、环孢多肽A、FK506、和纳巴霉素受体的一些蛋白质。已熟知的亲免疫因子类型有亲环素和FK506结合蛋白质，或FKBPs。环孢多肽A与亲环素A结合，而FK506和纳巴霉素却与FKBP12结合。这些亲免疫因子药物复合物与各种细胞内信号传导系统相互作用，尤其是免疫和神经系统。
已经发现亲免疫因子有肽基-脯氨酰异构酶(PPIase〕，或旋转异构酶酶活性。且已确定，旋转异构酶酶活性在亲免疫因子蛋白质中肽及蛋白质作用物的顺、反异构体的转化中起到催化作用。
亲免疫因子最初在免疫系统中发现研究的。最初该领域的专家认为，对亲免疫因子的旋转异构酶活性的抑制会导致抑制T细胞的分裂繁殖，因此引起免疫抑制类药物，如环孢多肽A，FK506和纳巴霉素等所产生的免疫抑制活性。进一步的研究表明，对旋转异构酶活性的抑制，自身的和其所属的活性，不会产生免疫抑制活性，参见Schreiber et al.，Science，1990，Vol.250，PP.556-559)。而免疫抑制似乎是源于免疫抑制类药物和亲免疫因子所形成的复合体。已证明亲免疫因子复合体与三元蛋白质目标相互作用作为它们的反应模式(参见Schreiber et al.，Cell，1991，Vol.66，PP.807-815)。对于FKBP-FK506及亲环素-CsA，亲免疫因子药物复合体与酶Calcineurin结合，抑制T细胞受体发出使T细胞分裂繁殖的信号。同样，FKBP-纳巴霉素结合的亲免疫因子药物复合体与RAFT1/FRAP蛋白质相互作用，抑制IL-2受体发出信号。
在中枢神经系统中，发现存在高浓度的免疫因子。在中枢神经系统中的亲免疫因子比免疫系统中的多10-50倍。在神经组织中，亲免疫因子会影响氮氧化物的合成、神经传导体的释放、及神经元突起延伸。
已发现，在PC12细胞和知觉神经元即背根部神经节细胞(DRGs)内，微微摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和纳巴霉素可刺激神经突成长(参见Lyons et al.，Proc.Of Natl.Acad.Sci.，1994，vol.91，pp.3191-3195)。在整体动物试验中，显示FK506可刺激颜面神经损伤的神经再生。
今人惊异的是，已发现对FKBPs有很好亲合力的某些化合物，是有效的旋转异构酶抑制剂，并且表现出优良的神经营养性效力。而且，这些旋转异构酶抑制剂没有免疫抑制活性。这些发现所启示的是将旋转异构酶抑制剂用在治疗各种外周神经病变及加强中枢神经系统中神经元的再生之中。各种研究已表明，由于在病变中受影响的特定一组神经元的特异性神经营养性物质的损失或其可用量的减小，神经衰退疾病如早老性痴呆症(Alzheimer′s disease)、帕金森氏症(Parkinson′s disease)及肌萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)就可能发生。
影响中枢神经系统特定神经元群体的若干神经营养性因素已经确定。如，早老性痴呆症的病因已经被假定为是神经生长因子的损失和减少。这样，治疗老年痴呆症(SDAT〕的病人，建议使用外源神经生长因子或其它神经营养性蛋白质，如大脑衍生生长因子、胶质衍生生长因子、胰状体神经营养性因子和向神经素-3，以增加衰退神经元群体的存活。
在各种神经病学的疾病状况下，由于大分子蛋白质的生物可用量性、及向神经系统目标传递的种种困难，临床使用这些蛋白质受到妨碍。相反，具有神经营养活性的免疫抑制类药物分子相当小，并且显示出优良的生物可用量性及特效性。然而，当长期服用时，免疫抑制类药物显示出一些潜在严重的副作用，包括有：肾中毒，如对血管小球过滤的损害及不可逆转的细胞间质纤维化(Kopp et al.，J.Am.Soc.Nephrol.，1991，1：162〕；神经病学上的缺陷，如无意识颤抖，或不明确的大脑疼痛，如不定位头痛(De Groen et al.，N.Engl.J.Med，1987，317：861)；高血压和随之产生的复杂病症(Kahan et al.，N.Engl.J.Med.，1989，321：1725)。
为了预防服用免疫抑制类化合物引起的副作用，本发明提供了含小分子FKBP旋转异构酶抑制剂的非免疫抑制类化合物，用以加强神经突成长，及在神经元修复可进行的各种神经病理状况下，促进神经元生长和再生，包括有：由物理创伤或疾病如糖尿病引起的外周神经损伤，中枢神经系统(脊髓和大脑〕的物理损伤，与中风有关的脑损伤，与神经衰退有关的神经病学上的各种疾病，如帕金森氏症、SDAT(Alzheimer′s症)，及肌萎缩性侧索硬化症等。
发明概述
本发明涉及对FKBP类免疫因子有亲合力、神经营养性低分子量、小分子化合物。一旦与这些蛋白质结合，神经营养性化合物即成为对与免疫因子蛋白质有关的酶的活性抑制剂，尤其是肽基-脯氨酰异构酶、或旋转异构酶的酶活性抑制剂。本发明化合物主要特点是：除它们的神经营养活性外，没有表现任何明显的免疫抑制类活性。另一个显著特点是：新加的硫酯键意想不到地增加了生物可用量性和效力。
具体地说，本发明涉及结构式1所示的化合物：
Figure A9718116400261
或其药用可接受的盐、酯或溶剂化物，其中：
A和B一起通过它们分别相连的氮原子和碳原子连接，形成含有CH2、O、S、SO、SO2、NH、NR2任何组合的5-7元的饱和或不饱和杂环；
X是O或S；
Y与Z直接键合，是C1-C6直链或支链的烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子还可以在一个或多个位置被氨基、卤代基，卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择地取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环还可与Ar基团选择稠合；
Z是直接化学键，或是C1-C6直链或支链的烷基，或是C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯上的任何碳原子在一个或多个位置上可被氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环还可与Ar基团选择稠合；
C和D分别是：
氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子，在一个或多个位置上可被C3-C8的环烷基，C5-C7环烯基，羟基、羰基氧或Ar选择取代，其中所说的烷基、链烯基、环烷基或环烯基基团可被C1-C6的烷基、C2-C6链烯基、羟基、氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基选择取代，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子可在一个或多个位置上被氧取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
其中所说的Ar是取代的或未取代的芳香基或杂环芳香基；以及
R1从下列基团中选取的，包括有Ar、C3-C8环烷基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链的链烯基，或在一个或多个位置上被下列基团取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链的链烯基，基团包括Ar、氨基、卤代基、卤代烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2选择取代的烷基或链烯基，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团或C3-C8环烷基选择稠合。
在一个较好的实施方案中，Ar是环或稠环，包括单环、双环或三环，碳环或杂环，其中环或未被取代，或在一到五个位置上被下列基团取代：卤代基、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基；其中每个环含有5-8个原子；其中杂环含1-4个杂原子，从含有O、N和S的基团中选取；其中的芳香烷基胺或叔烷基胺还可被氧化成相应的氮氧化物。
具体的较好的Ar基团包括：苯基、苄基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、异构喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
本发明较好的具体实施方案是结构式II所示的化合物：
Figure A9718116400291
或其药用可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
E、F、G和H分别是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2，其中E、F、G、和H中至少两个是CH2；
X是O或S；
Y与Z直接键合，是C1-C6直链或支链的烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子，一个或多个位置可被氨基、卤代基，卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择的取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
Z是直接化学键，或是C1-C6直链或支链的烷基，或是C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯上的任何碳原子在一个或多个位置上可被氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基、硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
C和D分别是：
氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被C3-C8的环烷基，C5-C7环烯基，羟基、羰基氧或Ar选择取代，其中所说的烷基、链烯基、环烷基或环烯基基团被C1-C6的烷基、C2-C6链烯基、羟基、氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基选择取代，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被氧取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
其中所说的Ar是取代的或未取代的芳香基或杂环芳香基；以及
R1从下列基团中选取的，包括有Ar、C3-C8环烷基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基，或在一个或多个位置上被下列基团取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链链烯基，基团包括Ar、氨基、卤代基、卤代烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2选择取代的烷基或链烯基，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团或C3-C8环烷基选择稠合。
在一个较好的实施方案中，Ar是环或稠环，包括单环、双环或三环，碳环或杂环，其中环或未被取代，或在一到五个位置上被下列基团取代：卤代基、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基；其中每个环含有5-8个原子；其中杂环含1-4个杂原子，从含有O、N和S的基团中选取；其中芳香胺或叔烷基胺还可被任意氧化成相应的氮氧化物。
具体的较好的Ar基团包括：苯基、苄基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、异构喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
本发明另一个较好的具体实施方案是结构式III所示的化合物：
Figure A9718116400321
或其药用可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
E、F和G分别是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2，其中E、F和G中至少两个是CH2；
X是O或S；
Y与Z直接键合，是C1-C6直链或支链的烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子在一个或多个位置可被氨基、卤代基，卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
Z是直接化学键，或是C1-C6直链或支链的烷基，或是一个C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯上的任何碳原子在一个或多个位置上可被氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
C和D分别是：
氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被C3-C8的环烷基，C5-C7环烯基，羟基、羰基氧或Ar选择取代，其中所说的烷基、链烯基、环烷基或环烯基基团被C1-C6的烷基、C2-C6链烯基、羟基、氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基选择取代，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被氧取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
其中所说的Ar是取代的或未取代的芳香基或杂环芳香基；以及
R1从下列基团中选取的，包括有Ar、C3-C8环烷基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基，或在一个或多个位置上被下列基团取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链链烯基，基团包括Ar、氨基、卤代基、卤代烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2选择取代的烷基或链烯基，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团或C3-C8环烷基选择稠合。
在一个较好的实施方案中，Ar是环或稠环，包括单环、双环或三环，碳环或杂环，其中环或未被取代，或在一到五个位置上被下列基团取代：卤代基、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基；其中每个环含有5-8个原子；其中杂环含1-4个杂原子，从含有O、N和S的基团中选取；其中芳香胺或叔烷基胺任意氧化成相应的氮氧化物。
较好的Ar基团包括：苯基、苄基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、异构喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
本发明进一步特别推荐的具体实施方案是结构式IV所示的化合物：
Figure A9718116400351
或其药用可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：
n为1，2，3组成一个5-7个原子的杂环；
X是O或S；
Y与Z直接键合，是C1-C6直链或支链的烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子在一个或多个位置可被氨基、卤代基，卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
Z是直接化学键，或是C1-C6直链或支链的烷基，或是C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯上的任何碳原子在一个或多个位置上可被氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
C和D分别是：
氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被C3-C8的环烷基，C5-C7环烯基，羟基、羰基氧或Ar选择取代，其中所说的烷基、链烯基、环烷基或环烯基基团被C1-C6的烷基、C2-C6链烯基、羟基、氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基选择取代，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被氧取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
其中所说的Ar是取代的或未取代的芳香基或杂环芳香基；以及
R1从下列基团中选取的，包括有Ar、C3-C8环烷基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基，或在一个或多个位置上被下列基团取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链链烯基，基团包括Ar、氨基、卤代基、卤代烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2选择取代的烷基或链烯基，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团或C3-C8环烷基选择稠合。
在一个较好的实施方案中，Ar是环或稠环，包括单环、双环或三环，碳环或杂环，其中环或未被取代，或在一到五个位置上被下列基团取代：卤代基、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基；其中每个环含有5-8个原子；其中杂环含1-4个杂原子，从含有O、N和S的基团中选取；其中芳香胺或叔烷基胺任意氧化成相应的氮氧化物。
较好的Ar基团包括：苯基、苄基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、异构喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
本发明特别推荐的化合物从下组中选取：
3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-苯磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸酯(4)
3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-苄磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸酯(5)
3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(6)
(2，2-甲苯基)乙基(2S)-1-[(4-乙苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(21)
3-苯丙基(2S)-1-(苯磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(22)
3-苯丙基(2S)-1-(苄磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸(23)
3-(1-萘)丙基(2S)-1-苄磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸盐(24)
3-苯丙基(2S)-1-[(4-乙苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(25)
3-(4-甲氧苯基)丙基-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-哌啶羧硫代酸酯(26)
3-(4-甲氧苯基)丙基-1-(苄磺酰)-2-哌啶羧硫代酸酯(27)
3-(4-甲氧苯基)丙基-1-(苯磺酰)-2-哌啶羧硫代酸酯(28)
3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-哌啶羧硫代酸酯(29)
以及其药用可接受的盐、酯、或溶剂化物，水合物，或混合物(括号内的数字指的是化合物的序号；见表1和实施例)。
本发明进一步涉及了实现动物体内神经元活性的方法，包括：
给动物服用神经营养性有效量的结构式I、II、III或IV所示的化合物。
本发明进一步涉及了以结构式I、II、III或IV所示的或下列表1中的任何化合物制备治疗如下所述疾病的药物的应用，这些疾病如：由疾病状态或物理损伤引起的外周神经病变、脑的物理损伤、脊髓的物理损伤、与脑损伤有关的中风、早老性痴呆症(Alzheimer′s Disease)、帕金森氏症(Parkinson′s Disease)症及肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
本发明也详细考虑了生产新化合物的方法，尤其是方案A、B、C和D中描述的方法。本发明的详细描述
“烷基”是指有一定数量的碳原子、支链或非支链的饱和烃类链。如：C1-C6直链或支链烷基的烃类链含有1到6个碳原子，包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、n-戊基、n-己基，等等，除非另外指出。
“链烯基”是指含有一定数量碳原子、支链或非支链的不饱和烃类链。如：C2-C6直链或支链链烯基烃类链，含有2到6个碳原子，至少1个双键，包括但不限于下列取代基，如：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、叔-丁烯基、n-戊烯、n-己烯，等等，除非另外指出。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R是本文所定义的烷基。较好的是：R为含有1到6个碳原子的支链或非支链的饱和烃类链。
“Ar”是指取代或未取代的芳香基或杂芳基，特别是环状或稠环，包括：单环、双环、或三环、碳环或杂环，其中，环或未被取代，或在1到5个位置上被下列基团取代：卤代基、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基；其中每个环有5-8个原子；杂环上包含1-4个从含有O、N和S的基团中选取的杂原子；其中芳香胺或叔烷基胺任意氧化生成相应的氮氧化物。特别推荐的芳香基或杂芳基包括但不限于：苯基、苄基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、异构喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
“卤代基”是指至少1个氟、氯、溴、碘原子，除非另外指出。
“苯基”包括所有可能的异构苯基，还可被从下列基团中选取的取代基在一处或多处选择取代：氨基、卤代基、卤代烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基，烯氧基，氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、NR2，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成一个杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合。
“药用可接受的盐、酯或溶剂化物”是指主体化合物的盐、酯或溶剂化物并具有所需的药物活性，且，即没有生物学上的，也没有其它方面的不期望的效果。盐、酯、溶剂化物可用无机酸制成，如：乙酸盐(酯)、乙二酸盐(酯)、藻酸盐(酯)、天冬酸盐(酯)、苯甲酸盐(酯)、苯磺酸盐(酯)、硫酸氢盐(酯)、丁酸盐(酯)、柠檬酸盐(酯)、樟脑酸盐(酯)、樟脑磺酸盐(酯)、环戊烷丙酸盐(酯)、双葡糖酸盐(酯)、十二烷基硫酸盐(酯)、乙基磺酸盐(酯)、富马酸盐(酯)、葡庚糖酸盐(酯)、葡糖酸盐(酯)、甘油磷酸盐(酯)、半硫酸盐(酯)、庚酸盐(酯)、己酸盐(酯)、盐酸盐(酯)、氢溴酸盐(酯)、氢碘酸盐(酯)、2-羟基乙烷磺酸盐(酯)、乳酸盐(酯)、马来酸盐(酯)、甲烷磺酸盐(酯)、萘酸盐(酯)、2-萘磺酸盐(酯)、烟酸盐(酯)、草酸盐(酯)、硫酸盐(酯)、硫氰酸盐(酯)、甲苯磺酸盐(酯)、十一酸盐(酯)。碱性的盐、酯或溶剂化物包括：铵盐，碱性金属盐如：钠、钾盐，碱土盐如：钙、镁盐，有机碱盐如：二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐，氨酸盐类如：精氨酸、赖氨酸等等。同样，碱性含氮基团也可按试剂分成四种如：低级烷基卤代物如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烃基的硫酸盐如：二甲基、二乙基、二丙基和二戊基的硫酸酯；长链的卤代物如：癸基、月桂基、肉豆寇基、硬脂烷基的氯化物、溴化物、碘化物；芳烷基的卤代物如：苯甲基、苯乙基的溴化物及其它。水溶、油溶或可分散的产品也可以因此得到。
本发明化合物具有至少一个不对称中心，这样，可制成立体异构体混合物，或制成单一对映体或单一非对映异构体。可采用旋光起始物料，或在一些适当的合成阶段，对中间产物外消旋或非外消旋混合物进行拆解，或对结构式(1)所示的化合物的进行离析，得到单一立体异构体。当然，单一立体异构体和立体异构体的混合物(外消旋的和非外消旋的)一样，都包括在本发明的范围内。在结构式I的原子1上的S-立体异构体，由于它较好的活性，是最优推荐的。
“异构体”是指具有相同结构式的不同化合物，包括环异构体如(异构)吲哚和环部分的其它异构形式。
“立体异构体”是仅指原子在空间排列方式上不同的异构体。
“对映异构体”是指彼此镜像不能叠合的一对立体异构体。
“非对映异构体”是指彼此不是镜像的立体异构体。
“外消旋混合物”是指含有相等组份的单一对映异构体的混合物。
“非外消旋混合物”是指含有不等组份单一对映异构体或立体异构体的混合物。
用在本文中的术语“预防神经衰退”包括预防新诊断出有神经衰退疾病的，或有危险发展成为新的衰退疾病的病人的神经衰退，和预防已经遭受或有神经衰退疾病症状的病人的进一步神经衰退。
用在本文的“治疗”包括对动物，尤其是人的疾病和/或病状的治疗，包括：
(i)预防疾病和/或病状在对象上发生，该对象可能已经预先暴露于该疾病和/或病态，但还没有被诊断出已患有该疾病和/或病态；
(ii)抑止该疾病和/或病态，即，控制它的发展；
(iii)缓解该疾病和/或病态，即消退疾病和/或病态。
用于命名本发明化合物的方法如下所示，以结构式IV代表的化合物为例。
本发明化合物，特别是结构式IV所示的，命名为3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-苯磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸酯，其中n是1，X是O，Y是(CH2)2，Z是CH，C是对-甲氧苯基，D是H，R1是苯基。本发明化合物
本发明的神经营养性低分子量，小分子FKBP抑制剂化合物对FKBP类亲免疫因子如FKBP12有亲合力。当本发明的神经营养性化合物与一种FKBP类亲免疫因子结合后，发现它们会抑制肽基-脯氨酰顺反异构酶活性，或抑制旋转异构酶与蛋白质结合活性，并意想不到地刺激神经生长。
下列表1中列出这些具体实施方案的专门实例。
                   表I
Figure A9718116400441
序号  n    X     Y     Z        C          D        R11    1    O    CH2     CH      苯基        H       苯基2    1    O    CH2     CH      苯基        H    α-甲苯基3    1    O    CH2     CH      苯基        H     4-甲苯基4    1    O  (CH2)2   CH   对-甲氧苯基    H       苯基5    1    O  (CH2)2   CH   对-甲氧苯基    H    α-甲苯基6    1    O  (CH2)2   CH   对-甲氧苯基    H     4-甲苯基7    1    O  (CH2)2   CH      苯基      苯基      苯基8    1    O  (CH2)2   CH      苯基      苯基   α-甲苯基9    1    O  (CH2)2   CH      苯基      苯基    4-甲苯基10   2    O  (CH2)3   CH      苯基        H       苯基11   2    O  (CH2)3   CH      苯基        H    α-甲苯基12     2    O  (CH2)3  CH    苯基                 H          4-甲基苯基13     2    O  (CH2)3  CH    苯基                 H    3，4，5-三甲氧苯基14     2    O  (CH2)3  CH    苯基                 H            环己基15     2    O   直接     CH  3-苯基丙基         3-苯基丙基       苯基16     2    O   直接     CH  3-苯基丙基         3-苯基丙基    α-甲苯基17     2    O   直接     CH  3-苯基丙基         3-苯基丙基     4-甲苯基18     2    O   直接     CH  3-苯基乙基         3-苯基乙基     4-甲苯基19     2    O   直接     CH  3-(4-甲氧苯基)丙基 3-苯基丙基     4-甲苯基20     2    O   直接     CH  3-(2-吡啶)丙基     3-苯基丙基     4-甲苯基21     1    O   CH2     CH     CH3              苯基         4-乙基苯基22     1    O  (CH2)2  CH     苯基                 H           苯基23     1    O  (CH2)2  CH     苯基                 H        α-甲苯基24     1’       O  (CH2)2  CH     萘基                 H        α-甲苯基25     1    O  (CH2)2  CH     苯基                 H         4-乙基苯基26     2    O  (CH2)2  CH  对-甲氧苯基             H         4-甲苯基27     2    O  (CH2)2  CH  对-甲氧苯基             H        α-甲苯基28     2    O  (CH2)2  CH  对-甲氧苯基             H           苯基29     2    O  (CH2)2  CH  3-(4-三氟甲基)苯基      H         4-甲苯基
本发明化合物可以立体异构体形式存在，要么是对映异构体，要么是非对映异构体。包含在本发明范围内的是：对映异构体，外消旋状态，和非对映异构体混合物。对映异构体和非对映异构体可用本领域技术人员熟知的方法分离。本发明化合物的使用方法
本发明化合物对FK506结合蛋白质有亲合力，尤其是FKBP12，它存于神经组织中。当本发明化合物在神经组织中与FKBP结合，它表现出优良的神经营养活性，这种活性对于刺激损伤神经元、促进神经元再生、预防神经衰退、及治疗已知与神经元衰退和外周神经病变有关的几种神经病学上的疾病很有用。
根据前述理由，本发明进一步涉及一种在动物体内实现神经元活性的方法，包括：给动物服用神经营养性的有效量的结构式I、II、III、IV所代表的化合物。
在一个较好的具体实施方案中，神经元活性是从包括刺激损伤神经元生长，促进神经元再生，预防神经衰退和治疗神经病学上的疾病中实现的。
本发明化合物对预防遭受神经衰退疾病的、或有神经衰退疾病症状的病人的神经衰退尤其有用。化合物对预防，新诊断有神经衰退疾病的、或有危险发展成神经衰退疾病的病人的神经衰退也有帮助。这些化合物对预防，遭受帕金森氏症、或有帕金森氏症症状的病人的神经衰退也有用，但不限于此。这些治疗方法在本文所述的MPTP模式和数据中举例。
可治疗的神经病学上的疾病包括(但不限于)：三叉神经痛、舌咽神经痛、面部神经麻痹、重症肌无力、肌肉营养障碍、肌萎缩性侧索硬化、进行性肌肉萎缩、进行性延髓遗传性肌肉萎缩、疝、ruptured or prolapsed invertebrate disk综合症、颈部脊椎炎、神经丛病变、胸出口破坏综合症、由铅、氨苯砜(Dapsone)、蜱热、卟啉热、或格-巴二氏综合症(Guillain-Barre Syndrome)引起的外周神经病变、早老性痴呆症和帕金森氏症。
本发明化合物对治疗神经病学上的疾病尤其有效，疾病包括：物理损伤或疾病引起的周围神经病变，脑的物理损伤，脊髓的物理损伤，脑损伤引起的中风，与神经衷退有关的神经病学上的疾病。与神经衰退有关的神经病学上的疾病示例为早老性痴呆症和帕金森氏症，以及肌萎缩性侧索硬化症。本发明的药用组合物
本发明也涉及了药用组合物，该组合物包括如下：
(i)神经营养性有效量的结构式I、II、III、IV所示的化合物，和
(ii)药用可接受的载体。
上面关于本发明化合物服用方法及应用的讨论，也适用于本发明的药用组合物。
本文所用的术语“药用可接受载体”是指任何载体、稀释剂、赋形剂、悬浮剂、润滑剂、辅剂、运载体、释放系统、乳化剂、分解剂、吸收剂、保存剂、表面活性剂、着色剂、调味剂或增甜剂。
为了各种目的，本发明化合物可通过口服、肠胃外用药、喷雾吸入、面部用药、直肠用药、鼻用药、口腔含化、阴道用药等方式用药，或通过植入按照用药配方要求含有常规无毒药用可接受的载体、辅剂和运载体的贮药器的方式用药。这里所用的肠胃外用药包括：皮下、静脉、肌肉、腹腔、鞘内、脑室内、胸骨内、颅内等注射或注入技术。
对于口服用药，本发明的化和物可采用任何此领域已知的适当剂型。如：使用本领域已知的常规技术和设备将组合物混入片剂、粉未、颗粒、小球、可咀嚼的锭剂、胶囊、液体、水混悬液或溶液中，或类似的剂型等。较好的是片剂剂型。片剂可包含的载体有乳糖和玉米淀粉，和/或润滑剂如硬脂酸镁。胶囊可含有的稀释剂有乳糖和干玉米淀粉。水混悬液可含有与有效组份结合的乳化剂和悬浮剂。
当混合本发明组合物制备剂型时，化合物也可与常规的赋形剂混合，如粘合剂如明胶、明胶化淀粉等；润滑剂如氢化植物油、硬脂酸等；稀释剂如乳糖、甘露糖、蔗糖；分散剂如羧甲基纤维素、淀粉甘醇酸钠；悬浮剂如聚乙烯吡咯酮、聚乙烯醇等；吸收剂如二氧化硅；保存剂如甲基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯、苯甲酸钠；表面活性剂如十二烷基硫酸钠、聚山梨酸酯80等；着色剂如F.D&C染料和色锭；调味剂；和增甜剂。
本发明的组合物和方法也可采用控释给药技术。这样，如为维持一段时间的控释给药，可将本发明化合物混入疏水聚合物底物内。这种控释给药膜剂在此领域广为人知。特别推荐经皮给药系统。为此种目的，普遍使用的其它聚合物实例也可用于本发明，其中包括，不能降解的乙烯-醋酸乙烯共聚物和可降解的乳酸-甘醇酸共聚物，它们可以外用或内用。也可使用某些水凝胶如聚(羟乙基丁烯酸)或聚(乙烯醇)，但对较短控释周期，则可采用其他聚合物控释系统，如上文提及的。
为了有效治疗中枢神经系统目标，当外围用药时，本发明化合物应能容易地渗透血脑屏障。不能渗透血脑屏障的化合物，可以通过脑室内途径，或其它适合给脑用药的适当送药方法有效用药。
本发明化合物可用无菌注射制剂的形式用药，如无菌注射水或油的悬浮液。这些悬浮液可根据此领域中已知的技术，采用适当的分散剂、润湿剂、和悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以是，在无毒注射可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，如1，3-丁二醇溶液。在可接受的运载剂和溶剂中，可采用水、Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油普遍用作溶剂或悬浮剂。因此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单或双甘油酯。脂肪酸如油酸和它的甘油衍生物，包括橄榄油和蓖麻油，尤其它们的聚乙烯化物，在制备注射制剂方面很有用。这些油溶液或悬浮液也可能含有长键醇稀释剂或分散剂。
本发明化合物也可用直肠栓剂的形式用药。这些组合物可通过混合药物和一种适当的无刺激性赋形剂制成。赋形剂在室温下是固态，但在直肠温度下是液态，因此，在直肠内赋形剂溶化释放药物，这类赋形剂物质有可可脂、蜂蜡和聚乙烯甘醇。
尤其当需要治疗的疾病处于局部涂剂容易接近的部位或器官时，本发明化合物也可采用局部用药。这些疾病包括眼睛，皮肤或下肠道的神经病学上的病变。对于每个部位，适当的局部用药配方很容易制备。
对于眼睛或眼科的局部用药，本发明化合物可在等张的、调节PH值的无菌盐水中配制成微粉悬浮剂，或更好是，在等张的、调节PH值的无菌盐水中配制成溶液，其中有或没有保存剂如，盐酸苄基酮。或者为了眼科的使用，本发明化合物也可配制在一种软膏中，如凡士林。
对于皮肤的局部涂剂，化合物可配在适当的软膏中，其中化合物悬浮或溶解在一种或多种下列物质的混合物中，如矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙烯甘醇，聚氧乙烯聚氧丙烯混合物，乳化蜡和水。或者是，将化合物配在适当的洗剂或霜剂中，其中有效化合物悬浮或溶解在有一种或多种下列物质的混合物中，如矿物油，山梨糖醇酐单硬脂酸酯，缩聚山梨醇油酸酯60，鲸蜡酯蜡，cetearyl乙醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
对于下肠道的局部药剂，可在直肠内使用栓剂配方(如上所述〕，或采用适当的灌肠配方。
对上述病症的治疗，有效成分化合物从0.1mg左右到10,000mg左右的剂量级都有效。比较好的剂量级是从0.1mg左右到1000mg左右。与载体物质结合制备单剂型药物的有效成分的量，由治疗的主体和具体的用药方式决定。
当然，任何个别病人的具体剂量级，由多种因素决定，其中包括使用的具体化合物的活性，年龄，体重，自身的健康状况，性别，饮食，用药时间，排便频率，药物组合，所治疗的特别疾病的严重程度和用药方式等。
化合物可以和神经营养剂如神经营养性生长因子(NGF)、神经胶质衍生因子、脑衍生因子、纤毛神经营养性生长因子、向神经素-3一起服用。其它神经营养性药物的剂量级由上述因素及药物结合物的神经营养性效果决定。
本发明涉及表1中的任何化合物制备药物的应用，这些药物治疗如下疾病，由物理损伤或疾病引起的周围神经病变，脑的物理损伤，脊髓的物理损伤，与脑损伤有关的中风，早老性痴呆症，帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化症。
本发明也详细考虑了生产新化合物的方法，尤其是在方案A和方案B中描述的方法。制备本发明化合物的方法
本发明新化合物可方便地通过有机化学标准技术制备，使用下述通用合的成方法。如方案A所述，在氨基酸氮原子上加入适当的保护基P，环氨基酸1，与硫醇RSH反生成硫酯2。然后移去保护基，游离胺3与各种磺酰氯4反应生成高收率的终产物5。
Figure A9718116400521
方案A
Figure A9718116400522
方案B
硫醇RSH可便利地从相应容易得到的醇类或卤代物，经硫取代卤素的两步取代反应制备，如同方案B中所述。卤代物与硫脲反应，相应的烷基硫代  盐水解生成硫醇RSH。如果将醇类作为开始原料，标准的方法是首先将醇类转化为相应的卤代物。加入保护基和小的变通也考虑在本发明的范围内，对在本领域中普通技术人员，这是公知的。
除了上述制备化合物的方法，制备化合物通用的方法和工艺也考虑在本发明的范围内，由下列方案C和方案D示例，其中方程式左边的化合物与方程式右边的化合物接触生成本发明的新化合物。
Figure A9718116400531
方案C
另一项制备本发明的新化合物的较好的通用方案由下面方案D示例。
Figure A9718116400532
方案D
实施例
下列实例演示了本发明，但不是对本发明的限制。除另有规定，所有百分比是以最终化合物重量为基准的百分比。
                    实施例1
Figure A9718116400541
合成3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-苯磺酰基-2-吡咯烷硫代酸酯(4)3-(4-甲氧苯基)-1-丙基溴
将3-(4-甲氧苯基)-1-丙醇(16.6g；0.1mol)溶入250ml的甲苯，制冷至0’C，滴加26ml的三溴化磷(0.27mol)。完成滴加后，将反应物在室温下搅拌一小时，然后回流一小时。将反应物冷却，泼倒在冰上，分层，有机相用饱和碳酸氢钠(3次)和盐水(3次)冲洗。蒸发溶剂并干燥后得到的粗制物料，用10％EtOAc/己烷洗脱进行色谱，提纯得到14g(61％)的3-(4-甲氧苯基)-1-丙基溴。3-(4-甲氧苯基)-1-丙基硫醇(RSH)
将3-(4-甲氧苯基)-1-丙基溴(14g；61mmol)和硫脲(5.1g；67mmol)混合物在乙醇(150ml)中回流48小时，蒸发溶剂得到透明玻璃态化合物，将其溶解在50ml水中，用100ml的40％氢氧化钠水溶液处理。搅拌混合产物两小时后，将产品萃取到醚中(3次)，将合并的有机萃取物用碳酸氢钠和盐水冲洗，干燥，浓缩。用2％醚/己烷洗脱将粗制硫醇经硅胶柱色谱提纯，得到10.2g清亮液体3-(4-甲氧苯基)-1-丙基硫醇，1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.34(t，1H)；1.88-1.92(m，2H)；2.49-2.53(m，2H)；2.64-2.69(m，2H)；3.77(s，3H)；6.80-6.84(m，2H)；7.06-7.24(m，2H)。3-(4-甲氧苯基)N-(叔-丁氧基羰基)-2-吡咯烷羰硫代酸酯
将N-(叔丁氧基羰基)-(S)-脯氨酸(2.0g，9.29mmol)；3-(4-甲氧苯基)-1-丙基硫醇(1.86g；10.22mmol)；1-(3-二甲氨基丙基)-3-氢氯化乙基羰二亚胺(1.96g；10.22mmol)和4-二甲氨基吡啶(催化作用)的混合物在无水二氯甲烷(50ml)中搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷(50ml)和水(100ml)稀释，然后分层。有机相用水(100ml，3次)冲洗，置于硫酸镁上干燥，浓缩得到3.05g粘稠油状产品1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.15(s，9H)；1.84-2.31(m，6H)；2.61(m，2H)；2.83(m，2H)；3.51(m，2H)；3.75(s，3H)；6.79(d，2H，j＝8.04)；7.05(m，2H)。3-(4-甲氧苯基)-2-吡咯烷羧硫代酸酯
将3-(4-甲氧苯基)N-(叔-丁氧基羰基)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(3.0g；8.94mmol)在二氯甲烷(60ml)和三氟乙酸(6ml)中的溶液，在室温下搅拌3小时。加入饱和碳酸钾直至PH值呈碱性，将反应混合物用二氯甲烷萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥，浓缩，得到1.73g(69％)粘稠油状的游离胺1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.80-2.23(m，6H)；2.62(m，2H)；2.81(m，2H)；3.01(m，2H)；3.75(s，3H)；3.89(m，1H)；6.81(m，2H)；7.06(m，2H)。3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-(苯磺酰基)-2-吡咯烷羧硫代酸酯
将3-(4-甲氧苯基)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(567mg；2.03mmol)和苯磺酰氯(358mg；2.03mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用二异丙基乙胺(290mg；2.23mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤取除固体后，直接加在硅胶柱上，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到540mg清油状化合物4(表1)1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.65-1.89(m，6H)；2.61(t，2H，J＝7.3)；2.87(t，2H，J＝7.6)；3.26(m，1H)；3.54(m，1H)；3.76(s，3H)；4.34(dd，1H，J＝2.7，8.6)；6.79(d，2H，J＝8.7)；7.06(d，2H，J＝8.6)；7.49-7.59(m，3H)；7.86(dd，2H，J＝1.5，6.8)。薄层色谱的比移值Rf＝0.36(25％EtOAc/己烷)。
                     实施例2
Figure A9718116400561
合成3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-(苄磺酰)-2-吡咯烷羧硫
代酸酯(5)
将3-(4-甲氧苯基)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(645mg；2.30mmol)和苯磺酰氯(440mg；2.30mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，用二异丙基乙胺(330mg；2.53mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。以如实施例1所述的提纯方法得到实施例2清油状化合物(化合物5，表1)，1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.98-2.06(m，6H)；2.77(t，2H，J＝7.3)；3.02(t，2H，J＝7.3)；3.42(m，1H)；3.45(m，2H)；3.91(s，3H)；4.42-4.76(m，3H)；6.95(d，2H，J＝8.6)；7.21(d，2H，J＝8.6)；7.51(m，3H)；7.61-7.64(m，2H)。薄层色谱的比移值Rf＝0.36(25％EtOAc/己烷)。
                     实施例3
Figure A9718116400571
合成3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-[(4-甲基苯)磺酰]-2-吡咯烷
羧硫代酸酯(6)
将3-(4-甲氧苯基)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(567mg；2.30mmol)和苯磺酰氯(425mg；2.23mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，在室温下搅拌过夜。以如实施例1所述提纯方法得到实施例3清油状化合物(化合物6，表1)，1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.67-1.94(m，6H)；2.40(s，3H)；2.61(t，2H，J＝7.3)；2.84(m，2H，J＝7.2)；3.22(m，1H)；3.52(m，1H)；3.76(s，3H)；4.32(dd，1H，J＝2.9，8.5)；6.79(d，2H，J＝6.5)；7.07(d，2H，J＝6.5)；7.29(d，2H，J＝6.5)；7.74(d，2H，J＝6.5)。薄层色谱的比移值Rf＝0.40(25％EtOAc/己烷)。
如上讨论，本发明化合物对FK506键合蛋白质有亲和力，尤其是FKBP12。可测量对FKBP肽基脯氨酰顺反异构酶活性的抑制，作为这种亲和力的指示参数。
                    实施例4
Figure A9718116400581
合成苯乙基(2S)-1-[(4-乙苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(21)
采用上面实例使用的相同步骤制备、产出清油状、分子量403.55、结构式C21H25NO3S2的旋光纯化合物。1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.52-2.02(m，9H)；2.68(t，2H，J＝8.6)；2.87(t，2H，J＝8.6)；3.27(m，1H)；3.53(m，1H)；4.33(m，1H)；7.17(m，3H)；7.27(m，1H)；7.49-7.65(m，3H)；7.85(d，2H，J＝6.2)。薄层色谱的比移值Rf＝0.24(25％EtOAc/己烷)。
                    实施例5
Figure A9718116400582
合成苯乙基(2S)-1-(苯磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(22)
采用上面实例使用的相同步骤制备、产出油状、分子量389.53、结构式C20H23NO3S2的旋光纯化合物。1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.54-2.02(m，4H)；1.88(q，2H，J＝7.58)；2.67(t，2H，J＝7.46)；2.87(t，2H，J＝7.25)；3.21-3.29(m，1H)；3.52-3.59(m，1H)；4.24(d，1H，J＝8.44)；7.14-7.19(m，3H)；7.23-7.28(m，2H)；7.49-7.62(m，3H)；7.85(d，2H，J＝7.66)。薄层色谱的比移值Rf＝0.25(25％EtOAc/己烷)。
                     实施例6
合成3-苯丙基(2S)-1-(苄磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(23)
采用上面实例使用的相同步骤制备、产出固态、分子量403.56、结构式C21H25NO3S2熔点62-64℃的旋光纯化合物1HNMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.86-1.97(m，5H)；2.05(m，1H)；2.70(t，2H，J＝7.29)；2.91(t，2H，J＝7.23)；3.15(m，1H)；3.29(m，1H)；4.41(m，3H)；7.18(m，3H)；7.28(m，2H)；7.38(m，3H)；7.48(m，2H)。薄层色谱的比移值Rf＝0.27(25％EtOAc/己烷)。
                      实施例7
Figure A9718116400601
合成3-(1-萘)丙基(2S)-1-(苄磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(24)
采用上面实例使用的相同步骤制备、产出清油状、分子量453.62、结构式C25H27NO3S2的旋光活性化合物1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.81-2.06(m，6H)；2.98(t，2H，J＝7.2)；3.15(m，3H)；3.29(m，1H)；4.30-4.44(m，3H)；7.29-7.51(m，9H)；7.71(d，1H，J＝8.1)；7.82(d，1H，J＝8.1)；8.00(d，1H，J＝8.1)。薄层色谱的比移值Rf＝0.26(25％EtOAc/己烷)。
                      实施例8
Figure A9718116400602
合成3-苯丙基(2S)-1-[(4-乙苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(25)
采用上面实例使用的相同步骤制备、产出清油状、分子量417.58、结构式C22H27NO3S2的旋光纯化合物1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.39-2.02(m，9H)；2.73(m，4H)；2.89(t，2H，J＝7.5)；3.27(m，1H)；3.53(m，1H)；4.35(d，1H，J＝8.2)；7.14-7.52(m，7H)；7.73(d，2H，J＝7.2)。薄层色谱的比移值Rf＝0.39(25％EtOAc/己烷)。
                     实施例9
Figure A9718116400611
合成3-(4-甲氧苯基)丙基-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-哌啶羧硫
代酸酯(26)
采用上面实例使用的相同步骤制备、产出清油状、分子量447.55、结构式C23H29NO4S2的外消旋化合物1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.25-1.32(m，2H)；1.45-1.52(m，4H)；1.78-1.85(m，2H)；2.19(bd，1H，J＝4.59)；2.38(s，3H)；2.58(t，2H，J＝6.88)；2.79(t，2H，J＝6.73；3.15-3.24(m，1H)；3.76(s，3H)；4.72-7.74(m，1H)；6.80(d，2H，J＝8.39)；7.04(d，2H，J＝8.61)；7.24(d，2H，J＝10.53)；7.70(d，2H，J＝8.53)。薄层色谱的比移值Rf＝0.35(25％EtOAc/己烷)。
                    实施例10
Figure A9718116400621
合成3-(4-甲氧苯基)丙基-1-(苄磺酰)-2-哌啶羧硫代酸酯(27)
采用上面实例使用的相同步骤制备、产出清油状、分子量447.55、结构式C23H29NO3S2的外消旋化合物1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.28-1.64(m，5H)；1.82-1.92(m，2H)；2.20(bd，1H，J＝14.51)；2.62(t，2H，J＝7.54)；2.90(t，2H，J＝7.36)；3.13(dt，1H，J＝2.56，12.93)；3.49(bd，1H，J＝12.84)；3.76(s，3H)；4.27(s，2H)；4.55-4.56(m，1H)；6.80(d，2H，J＝8.54)；7.06(d，2H，J＝8.39)；7.32-7.35(m，3H)；7.43-7.46(m，2H)。薄层色谱的比移值Rf＝0.32(25％EtOAc/己烷)。
                     实施例11
合成3-(4-甲氧苯基)丙基-1-(苯磺酰)-2-哌啶羧硫代酸酯(28)
采用上面实例使用的相同步骤制备、产出清油状、分子量433.55、结构式C22H24NS2O4的外消旋化合物1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.31-1.47(m，1H)；1.51-1.56(m，4H)；1.80(q，2H，J＝7.45，14.95)；2.21(bd，1H，J＝13.36)；2.58(t，2H，J＝7.49)；2.79(t，2H，J＝7.19)；3.18-3.26(m，1H)；3.77(s，3H)；3.83(bd，1H，J＝13.54)；4.74-4.76(m，1H)；6.81(d，2H，J＝8.56)；7.05(d，2H，J＝8.43)；7.44-7.54(m，3H)；7,83(d，2H，J＝7.52)。薄层色谱的比移值Rf＝0.37(25％EtOAc/己烷)。
                     实施例12
Figure A9718116400631
合成3-[4(三氟甲基)苯基]丙基-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-哌啶
羧硫代酸酯(29)
采用上面实例使用的相同步骤制备、产出分子量485.46、结构式C23H26F3NO3S2的外消旋化合物。1H NMR(300MHZ，CDCl3)：δ1.19-1.34(m，3H)；1.46-1.53(m，2H)；1,87-2.03(m，2H)；2.13-2.34(m，1H)；2.41(s，3H)；2.71(t，2H，J＝7.4)；2.87(t，2H，J＝7.36)；3.20-3.35(m，1H)；3.87(bd，1H，J＝7.91)；4.80-4.83(m，1H)；7.31-7.40(m，4H)；7.50-7.58(m，2H)；7.80-7.87(m，2H)。薄层色谱的比移值Rf＝0.66(25％EtOAc/己烷)。Ki检验步骤
本发明化合物表现出对肽基-脯氨异构酶(旋转异构酶)活性的抑制，可用文献(Harding et al.，Nature，1989，341：758-760；Holtet al.J.Am.Chem.Soc.，115：9923-9938)所述已知的方法进行评诂。得到的这此些数值为表观Ki值，在表II(a)和表II(b)中列出。键合在模型底物N-琥珀酰-丙氨酸-脯氨酸-苯丙氨酸-对-硝基丙氨酸上的丙氨酸-脯氨酸的顺反异构体，用偶合胰凝乳蛋白酶的测定进行光谱法监测，其从反式底物中释放对位-硝基丙氨酸。确定了由于加入不同浓度的抑制剂引起的对该反应的抑制作用，通过数据分析一级速率常数变化作为抑制剂浓度的函数得到表观Ki值。
在塑料透明容器内，加入950ml的冰冷测定缓冲液(25mMHEPES，PH7.8，100mM NaCl)，10ml的FKBP(2.5mM溶于10mM Tris-Cl，PH7.5，100mM NaCl，1mM二硫苏糖醇)，25ml的胰凝乳蛋白酶(溶于1mM盐酸中，50mg/ml)，和10ml测试化合物在二甲亚砜中各种浓度的溶液。加入5ml的底物(琥珀酰-丙氨酸-脯氨酸-苯丙氨酸-P-硝基丙氨酸，溶于2.35mM LiCl的三氟乙醇溶液，5mg/ml)反应开始进行。
使用光谱仪测量390nm波长下90秒内吸收值随时间的变化情况，通过吸收值与时间的关系得到速率常数。
典型化合物的试验数据在表II(a)和表II(b)的“Ki”列中列出。
本发明化合物的神经营养性效用，可在体外分子生物学试验中演示，如下所述。鸡背根神经节的培养和神经突的成长
将培养10天的鸡胚中背根神经节解剖出来。整个神经节移植体培养在12孔薄层Matrigel覆盖的培养皿中，内装LiebovitzL15和补充以2mM谷氨酸、10％牛胚胎血清以及10mM阿糖呋喃糖胞嘧啶的高浓度葡萄糖基质，培养温度为37摄氏度，培养气氛含5％二氧化碳。二十四小时后，鸡背根神经节(DRGs)用各种亲免疫因子配体处理。药物处理四十八小时后，用ZeissAxiovert反转显微镜，在相差或Hoffman Modulation造影剂下，使神经节显现。给移植体显微照相，定量测定神经突成长。记录下比背根神经节(DRG)直径长的神经突数量作为阳性结果，和在每一试验条件下测定的神经突总数。每孔中培养3到4个DRG，每一项处理重复进行。典型的化合物的数据，在表II(C)中的“ED50”列下列出。
                 表II(a)
             体外实验结果实验号                Ki，nM+
1                 +++
2                 ++
3                 ++
4                 +
5                 +++
6                 ++
7                 ++
8                 +++
9                 +++
10                +++
11                ++
12                +++
13                +++
14                +++
15                +++
16                ++
21                *
22                *
23                ++
24                *
25                *
26                *
27                *
28                ++
29                ++
                    表II(b)
              体外实验结果的数据实验号                 Ki，nM+
4                     204
5                     22
6                     145
21                    780
22                    551
23                    107
24                    671
25                    984
26                    659
27                    82
28                    196
29                    69
                表II(c)
    小鸡背根神经节体外神经突实验结果实验号               ED50，nM+
1                   ++++
2                   +++
3                   +++
4                   ++
5                   +++
6                   ++
7                   +++
8                   ++++
9                   ++++
10                  +++
11                  +++
12                  +++
13                  ++++
14                  +++
15                  ++++
16                  ++
+化合物相对效力的评定依照下列标度进行：++++表示Ki或ED50＜1nM；+++表示Ki或ED50为1-50nM：++表示Ki或ED50为51-200nM；+表示Ki或ED50为201-500nM；*表示Ki或ED50＞500nM。帕金森氏症的MPTP模型
本发明化合物显著的神经营养性及神经再生效用，在神经衰退的动物模型上可进一步演示。将小白鼠多巴胺神经元的MPTP损伤作为帕金森氏症的动物模型。持续5天给四周龄的雄性CD1白鼠按30mg/kg服用的MPTP。持续5天随同MPTP一起服用测试化合物(按4mg/kg)、或载体。另外5天停止MPTP处理。MPTP处理的第18天，动物被处死，进行纹状体解剖及填充灌注。
在矢状和冠状(saggital and coronal)脑断面上，用1g抗-酪氨酸羟基酶进行免疫着色，定量测定多巴胺神经元的存活和恢复。在用MPTP和载体处理过的动物体内观察到，与无损伤的动物相比，功能性多巴胺末端的大量损失。服用测试化合物的损伤动物显示出，TH-着色的多巴胺神经元的明显恢复。此模型定量地表示出，服用本发明化合物的动物的纹状体上，TH-着色的多巴胺神经元的恢复。未服用测试化合物典型对照和损伤的动物的数据，与服用本发明化合物的动物的数据相对照，列与表III中。
            表III
帕金森氏症的MPTP模型的实验结果
    组合物号     胰蛋白羟基酶的恢复％
    4     42
    6     37
    23     80
    24     40
术语“预防神经衰退”一词指的是当化合物与损伤剂如MPTP同时服用时，本发明化合物出色的预防神经损伤的显著效用。这一点，为权利要求书的范围与预防新诊断为神经衰退疾病、或有危险发展成神经衰退疾病的病人的神经衰退效用之间提供了合理的相关性。对已遭受神经衰退或有神经衰退症状的病人，化合物又提供了预防进一步神经衰退的方法。
本发明已如上地被描述了，显然，相同事物可变通为各种方式。这样的变通应认为没有背离本发明的范围和精神，所有这样的变通都包括在下列权利要求书的范围内。

Claims (47)

1.结构式I代表的化合物
Figure A9718116400021
或其药用可接受的盐、酯或溶剂化物；其中：
A和B与它们分别相连的氮原子和碳原子一起形成含有CH2、O、S、SO、SO2、NH、NR2任何组合的5-7个原子的饱和或不饱和杂环并处于任何化学稳定氧化态；
X是O或S；
Y与Z直接键合，是C1-C6直链或支链的烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子在一个或多个位置可被氨基、卤代基，卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
Z是直接化学键，或是C1-C6直链或支链的烷基，或是C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯上的任何碳原子在一个或多个位置上可被氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
C和D分别是：
氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子，在一个或多个位置上可被C3-C8的环烷基，C5-C7环烯基，羟基、羰基氧或Ar选择取代，其中所说的烷基、链烯基、环烷基或环烯基基团可被C1-C6的烷基、C2-C6链烯基、羟基、氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基选择取代，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被氧取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
其中所说的Ar是取代的或未取代的芳香基或杂环芳香基；
R1从下列基团中选取的，包括有Ar、C3-C8环烷基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基，或在一个或多个位置上被下列基团取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链链烯基，基团包括Ar、氨基、卤代基、卤代烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2选择取代的烷基或链烯基，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团或C3-C8环烷基选择稠合。
2.权利要求1所述化合物，其中，Ar是环或稠环，包括单环、双环或三环，碳环或杂环，其中环或未被取代，或在一到五个位置上被下列基团取代：卤代基、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基；其中每个环含有5-8个原子；其中杂环含1-4个杂原子，从含有O、N和S的基团中选取；其中芳香胺或叔烷基胺还可被氧化成相应的氮氧化物。
3.权利要求2所述化合物，其中，单环或双环、碳环或杂环从下列基团中选取，包括苯基、苄基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、异构喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
4.权利要求1所述化合物，其中的化合物对FKBP类亲免疫因子有亲和力。
5.权利要求4所述化合物，其中的FKBP类亲免疫因子为FKBP12。
6.权利要求1所述化合物，其中的化合物抑制旋转异构酶活性。
7.化合物从下列基团组成中选取：3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-苯磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸酯(4)3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-苄磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸酯(5)3-(4-甲氧苯基)丙基(2S)-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(6)(2，2-甲苯基)乙基(2S)-1-[(4-乙苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(21)3-苯丙基(2S)-1-(苯磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(22)3-苯丙基(2S)-1-(苄磺酰)-2-吡咯烷羧硫代酸酯(23)3-(1-萘)丙基(2S)-1-苄磺酰-2-吡咯烷羧硫代酸酯(24)3-苯丙基(2S)-1-[(4-乙苯基)磺酰]-2-吡咯烷羧硫代酸酯(25)3-(4-甲氧苯基)丙基-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-哌啶羧硫代酸酯(26)3-(4-甲氧苯基)丙基-1-(苄磺酰)-2-哌啶羧硫代酸酯(27)3-(4-甲氧苯基)丙基-1-(苯磺酰)-2-哌啶羧硫代酸酯(28)3-[4-(三氟甲基)苯基]丙基-1-[(4-甲苯基)磺酰]-2-哌啶羧硫代酸酯(29)
以及其药用可接受的盐、酯、或溶剂化物，水合物，或混合物。
8.一种药用组合物，其包括神经营养性有效量的权利要求1所述化合物和药用可接受的载体。
9.实现动物体内神经元活性的方法，包括：给动物服用神经营养性有效量的权利要求1所述化合物。
10.权利要求9所述的方法，其中所述的神经元活性选自包括刺激损伤神经元生长，促进神经元再生，预防神经衰退和治疗神经病学上的疾病的一组。
11.权利要求10所述的方法，其中，神经病学上的疾病选自包括疾病状态或物理损伤引起的周围神经病变、脑的物理损伤、脊髓的物理损伤、与脑损伤有关的中风、及与神经衰退有关的神经病学疾病的一组。
12.权利要求11所述的方法，其中，与神经衰退有关的神经病学上的疾病选自包括早老性痴呆症、帕金森氏症及肌萎缩性侧索硬化的一组。
13.结构式II代表的化合物或其药用可接受的盐、酯或溶剂化物；其中：E、F、G和H分别是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2；
X是O或S；
Y与Z直接键合，是C1-C6直链或支链的烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子在一个或多个位置可被氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
Z是直接化学键，或是C1-C6直链或支链的烷基，或是C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯上的任何碳原子在一个或多个位置上可被氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
C和D分别是：
氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被C3-C8的环烷基，C5-C7环烯基，羟基、羰基氧或Ar选择取代，其中所说的烷基、链烯基、环烷基或环烯基基团还可被C1-C6的烷基、C2-C6链烯基、羟基、氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基选择取代，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被氧取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
其中所说的Ar是取代的或未取代的芳香基或杂环芳香基；
R1从下列基团中选取的，包括有Ar、C3-C8环烷基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基，或在一个或多个位置上被下列基团取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链链烯基，基团包括Ar、氨基、卤代基、卤代烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2选择取代的烷基或链烯基，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团或C3-C8环烷基选择稠合。
14.权利要求13所述化合物，其中，Ar是环或稠环，包括单环、双环或三环，碳环或杂环，其中环或未被取代，或在一到五个位置上被下列基团取代：卤代基、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基；其中每个环含有5-8个原子；其中杂环含1-4个杂原子，从含有O、N和S的基团中选取；其中芳香胺或叔烷基胺还可被氧化成相应的氮氧化物。
15.权利要求14所述化合物，其中，Ar是从下列基团中选取，包括苯基、苄基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、异构喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
16.权利要求13所述化合物，其中的化合物对FKBP类亲免疫因子有亲和力。
17.权利要求16所述化合物，其中的FKBP类亲免疫因子为FKBP12。
18.权利要求13所述化合物，其中的化合物抑制旋转异构酶活性。
19.一种药用组合物，其包括神经营养性有效量的权利要求13所述化合物和药用可接受的载体。
20.实现动物体内神经元活性的方法，包括：
给动物服用神经营养性有效量的权利要求13所述化合物。
21.权利要求20所述的方法，其中所述的神经元活性选自包括刺激损伤神经元生长，促进神经元再生，预防神经衰退和治疗神经病学上的疾病的一组。
22.权利要求21所述的方法，其中所述的神经病学上的疾病选自包括疾病状态或物理损伤引起的周围神经病变、脑的物理损伤、脊髓的物理损伤、与脑损伤有关的中风、及与神经衰退有关的神经病学上的疾病的一组。
23.权利要求22所述的方法，其中，与神经衰退有关的神经病学上的疾病选自包括早老性痴呆症、帕金森氏症及肌萎缩性侧索硬化的一组。
24.结构式III代表的化合物
或其药用可接受的盐、酯或溶剂化物；其中：
E、F、G分别是CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR2；
X是O或S；
Y与Z直接键合，是C1-C6直链或支链的烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子在一个或多个位置可被氨基、卤代基，卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
Z是直接化学键，或是C1-C6直链或支链的烷基，或是C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯上的任何碳原子在一个或多个位置上可被氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
C和D分别是：
氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被C3-C8的环烷基，C5-C7环烯基，羟基、羰基氧或Ar选择取代，其中所说的烷基、链烯基、环烷基或环烯基基团被C1-C6的烷基、C2-C6链烯基、羟基、氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基选择取代，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被氧取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与一个Ar基团选择稠合；
其中所说的Ar是取代的或未取代的芳香基或杂环芳香基；
R1从下列基团中选取的，包括有Ar、C3-C8环烷基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基，或在一个或多个位置上被下列基团取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链链烯基，基团包括Ar、氨基、卤代基、卤代烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2选择取代的烷基或链烯基，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团或C3-C8环烷基选择稠合。
25.权利要求24所述化合物，其中，Ar是环或稠环，包括单环、双环或三环，碳环或杂环，其中环或未被取代，或在一到五个位置上被下列基团取代：卤代基、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基；其中每个环含有5-8个原子；其中杂环含1-4个杂原子，从含有O、N和S的基团中选取；其中芳香胺或叔烷基胺还可被氧化成相应的氮氧化物。
26.权利要求25所述化合物，其中Ar是从下列基团中选取，包括苯基、苄基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、异构喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
27.权利要求24所述化合物，其中的化合物对FKBP类亲免疫因子有亲和力。
28.权利要求27所述化合物，其中的FKBP类亲免疫因子为FKBP12。
29.权利要求24所述化合物，其中的化合物抑制旋转异构酶活性。
30.一种药用组合物，其包括神经营养性有效量的权利要求24所述化合物和药用可接受的载体。
31.实现动物体内神经元活性的方法，包括：
给动物服用神经营养性有效量的权利要求24所述化合物。
32.权利要求31所述的方法，其中所述的神经元活性选自包括刺激损伤神经元生长，促进神经元再生，预防神经衰退和治疗神经病学上的疾病的一组。
33.权利要求32所述的方法，其中所述的神经病学上的疾病选自包括疾病状态或物理损伤引起的周围神经病变、脑的物理损伤、脊髓的物理损伤、与脑损伤有关的中风、及与神经衰退有关的神经病学上的疾病的一组。
34.权利要求33所述的方法，其中所述的与神经衰退有关的神经病学上的疾病选自包括早老性痴呆症、帕金森氏症及肌萎缩性侧索硬化的一组。
35.结构式IV代表的化合物
Figure A9718116400171
或其药用可接受的盐、酯或溶剂化物；其中：
n为1，2，或3而形成一个5-7个原子的杂环；
X是O或S；
Y与Z直接键合，是C1-C6直链或支链的烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子在一个或多个位置可被氨基、卤代基，卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
Z是直接化学键，或是C1-C6直链或支链的烷基，或是C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子在一个或多个位置上可被氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、氧选择取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基上的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
C和D分别是：
氢、Ar、C1-C6直链或支链烷基，或C2-C6直链或支链的链烯基，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被C3-C8的环烷基，C5-C7环烯基，羟基、羰基氧或Ar选择取代，其中所说的烷基、链烯基、环烷基或环烯基基团被C1-C6的烷基、C2-C6链烯基、羟基、氨基、卤代基、卤代烷基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基选择取代，其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子在一个或多个位置上可被氧取代形成羰基，或其中所说的烷基或链烯基的任何碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2选择取代，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团选择稠合；
其中所说的Ar是取代的或未取代的芳香基或杂环芳香基；
R1选自下列基团中，包括有Ar、C3-C8环烷基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基，或在一个或多个位置上被下列基团取代的C1-C6直链或支链烷基或C2-C6直链或支链链烯基，基团包括Ar、氨基、卤代基、卤代烷基、羟基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、羰基、硫代羰基、酯、硫酯、烷氧基、链烯氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基、任何碳原子被S、SO、SO2、O、NR2选择取代的烷基或链烯基，其中R2是从含有氢、(C1-C6)直链或支链的烷基，(C3-C6)直链或支链的链烯基或炔基、(C1-C4)桥键烷基的基团中选取，其中所说的桥键烷基形成杂环，杂环开始于NR1的氮原子，结束于所说的烷基或链烯基链上的一个碳原子，其中所说的杂环与Ar基团或C3-C8环烷基选择稠合。
36.权利要求35所述化合物，其中，Ar是环或稠环，包括单环、双环或三环，碳环或杂环，其中环或未被取代，或在一到五个位置上被下列基团取代：卤代基、卤代烷基、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链的烷基、C2-C6直链或支链的链烯基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、硫代羰基、酯、硫酯、氰基、亚氨基、烷基胺、氨烷基、巯基，硫代烷基、磺酰基；其中每个环含有5-8个原子；其中杂环含1-4个杂原子，从含有O、N和S的基团中选取；其中芳香胺或叔烷基胺还可被氧化成相应的氮氧化物。
37.权利要求36所述化合物，其中Ar是从下列基团中选取，包括苯基、苄基、萘基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶烷基、嘧啶烷基、嘌呤基、喹啉基、异构喹啉基、呋喃基、硫苯基、咪唑啉基、唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基。
38.权利要求35所述化合物，其中的化合物对FKBP类亲免疫因子有亲和力。
39.权利要求38所述化合物，其中的FKBP类亲免疫因子为FKBP12。
40.权利要求35所述化合物，其中的化合物抑制旋转异构酶活性。
41.一种药用组合物，其包括神经营养性有效量的权利要求35所述化合物和药用可接受的载体。
42.实现动物体内神经元活性的方法，包括：
给动物服用神经营养性有效量的权利要求35所述化合物。
43.权利要求42所述的方法，其中所述的神经元活性选自包括刺激损伤神经元生长，促进神经元再生，预防神经衰退和治疗神经病学上的疾病的一组。
44.权利要求43所述的方法，其中所述的神经病学上的疾病选自包括疾病状态或物理损伤引起的周围神经病变、脑的物理损伤、脊髓的物理损伤、与脑损伤有关的中风、及与神经衰退有关的神经病学上的疾病的一组。
45.权利要求44所述的方法，其中，与神经衰退有关的神经病学上的疾病选自包括早老性痴呆症、帕金森氏症及肌萎缩性侧索硬化的一组。
46.制备结构式I、II、III、或IV所代表的化合物的方法，包括：
使结构(a)的化合物和结构(b)的化合物相接触，
    HS-R            (b)
其中所述的接触产生结构式I、II、III、或IV，所代表化合物。
47.制备结构式I、II、III、或IV所代表化合物的方法，包括：
使结构(a)的化合物和结构(b)的化合物相接触，
Figure A9718116400221
其中所述的接触产生结构式I、II、III、或IV所代表的化合物。
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