CN1184214C - α－酰基和α－杂原子取代的苯乙酰胺葡糖激酶活化剂 - Google Patents

α－酰基和α－杂原子取代的苯乙酰胺葡糖激酶活化剂 Download PDF

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Abstract

结构式(1)所示的化合物是一种用于治疗II型糖尿病的葡糖激酶活化剂，其中，R1和R2独立地为氢或取代基；R3为含2-4个碳原子的低级烷基，或5-7元环的环烷基、环烯基，或有一个选自氧和硫的杂原子的杂环烷基；R4为-C(O)NHR5或R5；R6为环碳原子与酰胺基连接并且具有邻接环碳原子的氮原子的杂芳环；X为氧、硫、羰基或磺酰基。

Description

α-酰基和α-杂原子取代的苯乙酰胺葡糖激酶活化剂
葡糖激酶(GK)是在哺乳动物中发现的四种己糖激酶的一种[Colowick，S.P.in The Enzymes，Vol.9(P.Boyer，ed.)，Academic Press，NewYork，NY，pages 1-48，1973]。这种己糖激酶催化葡萄糖新陈代谢的第一步，即葡萄糖向6-磷酸盐葡萄糖的转化。GK具有有限的细胞分布，主要分布在胰腺β-细胞和肝脏软组织细胞中。另外，GK在这两种公知的在全身的葡萄糖动态平衡中起关键作用的细胞中是葡萄糖新陈代谢的速率控制酶[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L，and Ruderman，，N.B.in Joslin’s Diabetes(C.R.Khan and G..C.Wier，eds.)，Lea and Febifer，Philadelphia，PA，Pages 97-115，1994]。GK显示出最大活性的一半活性时葡萄糖的浓度约为8mM。其他三种己糖激酶被浓度非常低(＜1mM)的葡萄糖饱和。因此，当血液中葡萄糖浓度从禁食浓度(5mM)增加到食含碳水化合物餐后浓度(≈10-15mM)时，葡萄糖流经GK通道的流量增加[Printz，R.G..，Magnuson，M.A.，andGranner，D.K，in Ann.Rev.Nutrition Vol.13(R.E.Olson，D.M.Bier，and D.B.McCormick，eds.)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，Pages 463-496，1993]。这些发现促使在十几年以前形成了GK在β-细胞和肝细胞中具有葡萄糖传感器功能的假设(Meglasson，M.D.and Matschinsky，F.M.Amer.J.Physiol.246，E1-E13，1984)。近年来，在转基因动物方面的研究已经证实：GK的确在全身葡萄糖动态平衡中起着关键的作用。没有GK的动物在出生后几天内因严重的糖尿病死亡，而含过量GK的动物改善了糖耐受性(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等人，Cell 83，69-78，1995；Feme，T.，Riu，E.，Bosch，F.等人，FASEB J.，10，1213-1218 1996)。葡萄糖曝光的增加通过β-细胞中的GK与增加的胰岛素分泌素结合以及通过肝细胞中的GK与增加的肝糖沉积结合从而可能降低葡萄糖的产量。
青年人的II型成熟(maturity-onset)糖尿病(MODY-2)是由于GK基因中丧失功能突变而引起的，这种发现暗示：GK在人体中还具有葡萄糖传感器的功能(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等人，Biochem.J.309，167-173，1995)。对提高的酶活性具有GK突变异种形式的病人的鉴定提供了支持GK在人体的葡萄糖新陈代谢规律中起着重要作用的附加证据。这些病人显示出与有不适当的血浆胰岛素浓度增高有关的低血糖症(Glaser，B.，Kesvan，P.，Heyman，M.等人，New England J.Med.338，226-230，1998)。虽然GK基因的突变在绝大多数II型糖尿病患者中没有发现，但是激活GK从而增加GK传感器体系敏感度的化合物将仍然在对所有II型糖尿病的低血糖症的治疗中是有用的。葡糖激酶活化剂将在β-细胞和肝细胞中增加葡萄糖新陈代谢的流量，这将会与增加的胰岛素分泌素结合。这种试剂将对治疗II型糖尿病有用。
本发明提供了一种选自下式化合物的酰胺及其药学上可接受的盐：
Figure C0181305000111
其中，R1和R2独立地为氢、卤素、氰基、硝基、低级烷基硫代基、全氟代低级烷基硫代基、低级烷基磺酰基，或全氟代低级烷基磺酰基，R3为含2-4个碳原子的低级烷基，或为属于5-7元环的环烷基、环烯基、或有一个选自氧和硫的杂原子的杂环烷基，R4为-C(O)NHR5或R6，R6为未取代或单取代的被环碳原子连接到所示的酰胺基上的五元或六元杂芳环，其中五元或六元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接环碳原子邻接的氮原子；所说的单取代的杂芳环在不是与所说的连接碳原子相邻的环碳原子位置上被单取代，所述单取代用的取代基选自低级烷基，卤素，硝基，氰基，-(CH2)n-OR9，-(CH2)n-C(O)-OR10，-(CH2)n-C(O)-NH-R11，-C(O)-C(O)-OR12，-(CH2)n-NH-R13；n为0，1，2，3或4；R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13独立地为氢或低级烷基，R5为氢，低级烷基，低级烯基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，-(CH2)n-C(O)-OR7，-C(O)-(CH2)n-C(O)-OR8，X为氧、硫、磺酰基或羰基；*指不对称碳原子。
优选的是，式I化合物在不对称碳原子处是“R”构型，当X是羰基(C＝O)、当优选的对映体是“S”的情况除外。
已经发现式I化合物能激活葡糖激酶。葡糖激酶活化剂可用于治疗II型糖尿病。
本发明还涉及一种包括式I化合物和药学上可接受的载体和/或助剂的药用组合物。本发明还涉及这类化合物作为药用活性物质的用途及其在制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物中的用途。本发明还涉及制备式I化合物的方法。另外，本发明涉及预防或治疗II型糖尿病的方法，该方法包括将式I化合物应用到人或动物上的方法。
在一个实施方案中，本发明提供包括下式II和III化合物的式I酰胺：
Figure C0181305000121
其中，R1和R2独立地为氢、卤素、氰基、硝基、低级烷基硫代基、全氟代低级烷基硫代基、低级烷基磺酰基，或全氟代低级烷基磺酰基(优选氢，卤素，低级烷基磺酰基，或全氟代低级烷基磺酰基)，R3为5-7元环的环烷基、环烯基，或有一个选自氧和硫的杂原子的杂环烷基，R5为低级烷基，X为氧、硫、磺酰基或羰基，*指不对称碳原子
和
其中，R1和R2独立地为氢、卤素、氰基、硝基、低级烷基硫代基、全氟代低级烷基硫代基、低级烷基磺酰基，或全氟代低级烷基磺酰基(优选氢，卤素，低级烷基磺酰基，或全氟代低级烷基磺酰基)，R3为属于5-7元环的环烷基、环烯基，或含有一个选自氧和硫的杂原子的杂环烷基，R6为未取代的其环碳原子连接到所示的酰胺基上的五元或六元杂芳环，其中五元或六元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接环碳原子邻接的氮原子；X为氧、硫、磺酰基或羰基，*指不对称碳原子。
优选的是，式II和式III化合物在所示的不对称碳原子处是“R”构型，当X是羰基(C＝O)、当优选的对映体是“S”的情况除外。本发明的每一种酰胺的药学上可接受的盐都在本发明的保护范围内。
在优选的式II酰胺中，R1和R2独立地为卤素或低级烷基磺酰基，R3为属于5-7元环的环戊基、环己基，环己烯基，或有一个选自氧和硫(优选氧)的杂原子的杂环烷基(化合物A)。
在化合物A的某些酰胺中，R5为甲基，X为氧。更优选的是，R1和R2独立地为氯或甲基磺酰基(即R1和R2都可以是氯或甲基磺酰基，也可以是一个为氯而另一个为甲基磺酰基)(化合物A-1)。其中R1和R2为氯的这种化合物的例子是：
1-[环戊基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲，
1-[环己基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲，
1-[(环己-2-烯基氧基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲，和
1-[(3，4-二氯-苯基)-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]-3-甲基-脲。
其中R1为氯和R2为甲基磺酰基的化合物A-1酰胺的例子是：
1-[(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-环戊基氧基-乙酰基]-3-甲基-脲，和
1-[(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-(环己-2-烯基氧基)-乙酰基]-3-甲基-脲。
在优选的式III酰胺中，R1和R2独立地为卤素或低级烷基磺酰基，R3为属于5-7元环的环戊基、环己基，环己烯基，或有一个选自氧和硫的杂原子(优选氧)的杂环烷基(化合物B)。优选的是，R6为噻唑基或吡啶基，R1和R2独立地为氯或甲基磺酰基(化合物B-1)。
在化合物B-1的某些酰胺中，优选X是氧，特别是当R1和R2是氯且R6是噻唑基或吡啶基时。其中R6是噻唑基的这种化合物的例子是：
2-(3，4-二氯-苯基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
2-环戊基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
2-环己基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，和
2-(环己-2-烯基氧基)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺。
其中R6为吡啶基的这种化合物的例子是2-环戊基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺。
在化合物B-1的另一种酰胺中，X是氧，R1是氯，R2是甲基磺酰基。
这种化合物的例子是：
2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-环戊基氧基-N-噻唑-2-基-乙酰胺，和
2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-(环己-2-烯基氧基-N-(4，5-二氢-噻唑-2-基-乙酰胺。
在化合物B-1的另一种酰胺中，X是硫、磺酰基或羰基，R1和R2是氯，R2是环戊基。这些化合物的例子是：
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊烷磺酰基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，和
3-环戊基硫烷基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺。
对于上述每一种化合物，每一个具体表示的变量可以和任何其它式I的变量结合或可以和任何一个或多个具体表示的变量结合。
在式I化合物中，*表示不对称碳原子。式I化合物在所示的不对称碳原子处可以是外消旋物或“R”构型，当X是羰基(C＝O)时、当优选的对映体是“S”的情况除外。R3不对称时，优选“R”对映体，在与X相连的环碳原子上产生附加的手性中心。在这个中心处，式I化合物可以表现为外消旋物或“R”或“S”构型。
除非特别指出，本申请使用的术语“卤素”和术语“卤”指所有四种卤素即氟，氯，溴和碘。优选的卤素是氯和溴，最优选氯。
本申请全文中使用的术语“低级烷基”既包括直链又包括支链的具有1-7个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，优选甲基。本申请使用的“低级烷基磺酰基”是指通过磺酰基中的硫原子与分子的其他部分连接的如上面定义的低级烷基。类似地，“全氟代-低级烷基磺酰基”是通过磺酰基中的硫原子与分子的其他部分连接的如上定义的全氟代低级烷基。
本申请使用的“低级烷基硫代基”是指其中的硫代基连接到分子的其他部分的如上定义的低级烷基。类似地，“全氟代-低级烷基硫代基”是其中的硫代基连接到分子的其他部分的如上定义的全氟代-低级烷基。
本申请使用的“环烷基”是具有3-10个碳原子，优选5-7个碳原子的饱和烃环。优选的环烷基是环戊基和环己基。本申请使用的“环烯基”是具有3-10个碳原子，优选5-7个碳原子，环碳原子之间的一个键不饱和的环烷基。本申请使用的“杂环烷基”是具有3-10个碳原子，优选5-7个碳原子，并且有一个杂原子是氧或硫的饱和烃环。优选具有一个杂原子，该杂原子优选是氧。
本申请使用的术语“低级烯基”指具有2-6个碳原子且双键位于该基团上任何两个相邻碳原子之间的烯基。优选的低级烯基是烯丙基和丁烯基。
变量X可以是氧或硫(即-O-或-S-)或磺酰基或羰基(即SO2或C＝O)。
杂芳环可以是未取代或单取代的具有1至3个选自氧，氮，或硫的杂原子，并且环碳原子连接到所示的酰胺基上的五元或六元杂芳环。该杂芳环具有至少一个邻接连接环碳原子的氮原子，如果存在有其他杂原子，则可以是硫，氧或氮。某些优选的环含有邻接连接环碳原子的氮原子和邻接连接环碳原子或与所说的第一个杂原子相邻的第二个杂原子。杂芳环借助环碳原子与该酰胺基团连接。借助该酰胺键联接的杂芳环的环碳原子不能包含任何取代基。杂芳环包括如吡嗪基，哒嗪基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基(pyridinyl)，嘧啶基，噻二唑基(优选1，3，4-，1，2，3-，1，2，4-)，三嗪基(优选1，3，5-，1，2，4-)，噻唑基，噁唑基，和咪唑基。优选的环是噻唑基如4或5-卤代噻唑基，4或5低级烷基噻唑基，吡啶基和嘧啶基如2-低级烷基嘧啶基。最优选噻唑基或吡啶基。
本发明优选的化合物是其中R5为低级烷基，优选甲基的上述式I化合物。在一实施方案中，优选的杂芳环R6是噻唑基；在另一实施方案中，优选的杂芳环R6是吡啶基。在一实施方案中，优选的R1和R2是独立的卤素(优选氯)或低级烷基磺酰基(优选甲基磺酰基)；在又一实施方案中，R1和R2是氯；在又一实施方案中，R1是氯且R2是甲基磺酰基。优选的残基R3是环戊基，环己基，环己烯基，优选环戊基，或有一个选自氧或硫的杂原子优选氧的六元杂环烷基。在另一实施方案中，X是氧；在另一实施方案中，X是硫，磺酰基或羰基。
本发明最优选的化合物是：
1-[环戊基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲，
1-[环己基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲，
1-[(环己-2-烯基氧基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲，
1-[(3，4-二氯-苯基)-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]-3-甲基-脲，
1-[(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-环戊基氧基-乙酰基]-3-甲基-脲，
1-[(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-(环己-2-烯基氧基)-乙酰基]-3-甲基-脲，
2-(3，4-二氯-苯基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
2-环戊基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
2-环己基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
2-(环己-2-烯基氧基)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
2-环戊基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺，
2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-环戊基氧基-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-(环己-2-烯基氧基)-N-(4，5-二氢)-噻唑-2-基-乙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4二氯-苯基)-3-氧杂-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-环戊烷磺酰基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，和
2-环戊基硫烷基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺。
本申请使用的术语“药学上可接受的盐”包括任何药学上可接受的无机或有机酸盐，例如，盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲烷磺酸，对-甲苯磺酸等的盐。术语“药学上可接受的盐”还包括任何药学上可接受的碱式盐例如胺盐，三烷基胺盐等。这些盐非常容易由本领域人员通过标准技术制备。本发明包括药学上可接受的式I所表示的每一种化合物的盐。
式I化合物可以由下面的反应方案制备。
在反应过程中，各种官能团例如游离羧酸或羟基将通过常规的可水解酯或醚保护基团来保护。本申请使用的术语“可水解酯或醚保护基团”指任何常规用来保护羧酸或醇的能分别水解成羟基或羧基的酯或醚。可用作保护羟基的例示性酯基是其中酰基部分衍生自低级链烷酸，芳基低级链烷酸，或低级烷烃二羧酸的那些酯基。能用来生成这些基团的活化酸是酸酐，酸性卤化物，优选衍生自芳基或低级链烷酸的酸氯化物或酸溴化物。酸酐的例子是衍生自单羧酸的酸酐如乙酸酐，苯甲酸酐和低级烷烃二羧酸酐如琥珀酸酐。适用于醇类的醚保护基团的例子是四氢吡喃基醚如4-甲氧基-5，6-二羟基-2H-吡喃基醚。其他是芳酰基取代的甲基醚例如苄基或三苯甲游基醚或α-低级烷氧基低级烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚或烷基甲硅烷基醚如三甲基甲硅烷基醚。
用于保护羧酸基的酯基的例子是衍生自低级烷醇或取代或未取代的苄基醇的那些酯基。选用的酯官能团对于有机化学领域的一般技术人员来说是公知的。例如，在碱水解下最容易断开的酯官能团是衍生自低级伯醇例如甲基，乙基等的伯醇的那些官能团。衍生自仲或叔醇的酯官能团更容易在酸性条件下断开，例如叔丁基或二苯基甲基酯。苄基酯对于能稳定存在于用来除去保护基的氢解条件下的化合物中的羧酸官能团的保护是特别有用的。
术语“氨基保护基团”指任何常规的能被断开生成游离氨基的氨基保护基团。优选的保护基团是常规的氨基保护基团，例如那些用在缩氨酸合成中的基团，特别是氨基甲酸酯。特别优选的这类氨基保护基团是叔丁氧羰基(BOC)，苄酯基(carbobenzyloxy)(CBZ)，和9-芴基甲氧基-羰基(FMOC)部分。每种这些保护基团在不影响其他基团的反应条件下是容易除去的。例如，FMOC和CBZ保护基团在用来除去BOC基团和其他酸性不稳定基团的酸性条件下是稳定的。CBZ基团在FMOC和BOC保护基团存在下能通过氢解除去，而FMOC基团在仲位环胺存在下是特别不稳定的，BOC和CBZ基团在这种条件下不受影响。
反应方案I
Figure C0181305000181
反应方案II
制备结构6的丙酮酸苯酯的方法
经α-羟基苯基乙酸
反应方案II概括了式6所示的丙酮酸苯酯的制备方法，其中X＝O、S或SO2的式I化合物可由其制备。式6化合物可由结构3所示的相应的苯基乙酸或结构1所示的取代苯得到，这概括在反应方案II中(例如，可参见Anderson，J.C.and Smith，S.C.Syn.Lett.，1990，107；Davis，F.A.，Haque，M.S.，等人，J.Org.Chem，1986，51，2402；Tanaka，M.；Kobayashi，T.andSakakura，T.；Angew.Chem.Int.Ed.Engl，1984，23，518；Murahashi，S.andNaota，T.，Synthesis，1993，433)。通过结构7所示的α-羟基苯乙酸制备结构6所示的丙酮酸酯的方法在假设根据需要这些取代基在整个反应过程中用合适的保护基团被保护起来的条件下可以不考虑取代基R1和R2的性质而认为该方法是一般方法。另外一种在Friedel-Crafts条件下，通过在结构10所示的取代苯上的亲电取代反应制备结构6的丙酮酸酯的方法对于某些选定的化学领域的普通技术人员可以识别的R1和R2是有用的。
在其中R1和R2中一个是硝基，氯，溴或碘而另外一个是氢的式3化合物中，羧酸3或其低级烷基酯4(Ra＝低级烷基)是可以商购的。在得到的式3所示的原料酸或可商购的前驱体1、3或5没有携带所需的取代基时，即，R1和R2不在本发明对R1和R2所下的定义范围的情况下，得到的原料物质的取代基可以由任何普通的公知的方法转换成芳香取代基最终在结构6的苯基丙酮酸中生成想要的取代模式，这适用于所有定义的R1和R2。在仅有结构3的羧酸可得到的情况下，使用任何传统的酯化方法能将这些羧酸转化成相应的低级醇的酯4。所有在此以前讨论的取代基相互转化反应是生成式4化合物的低级烷基酯。
随后能由相应的NO2化合物得到的式4的氨基取代化合物能重氮化生成相应的重氮化合物，该重氮化合物能与需要的低级烷基硫醇，全氟代低级烷基硫醇(参见Baleja，J.D.Synth.Comm.1984，14，215；Giam，C.S.；Kikukawa，K.，J Chem.Soc，Chem.Comm.1980，756；Kau，D.；Krushniski，J.H.；Robertson，D.W，J.Labelled Compd Rad.1985，22，1045；Oade，S.；Shinhama，K.；Kim，Y.H.，Bull Chem Soc.Jpn.1980，53，2023；Baker，B.R.；etal，J.Org Chem.1952，17，164)，或碱土金属氰化物现场生成其取代基之一是低级烷基硫代基，全氟代-低级烷基硫代基，或氰基而其它是氢的相应的式4化合物。如果需要，这些低级烷基硫代基或全氟代-低级烷基硫代化合物能接着转化成相应的低级磺酰基或全氟代-低级烷基磺酰基取代的式4化合物。任何传统的将烷基硫代取代基氧化成砜的方法能用来完成这种转化。
在R1和R2均为氯或氟的式3化合物中，羧酸4或相应的结构4的低级烷基酯是可以商购的。在仅有羧酸可得到的情况下，使用任何传统的酯化方法能将它们转化成相应的低级烷基醇的酯。如反应方案II所示，为了制备R1和R2均为硝基的式3化合物，3，4-二硝基甲苯(R1＝R2＝NO2)可以用作原料物质。其能转化成相应的3，4-二硝基苯甲酸2。任何传统的将芳基甲基转化成相应的苯甲酸的方法能使用来完成这种转化(参见Clark，R.D.；Muchowski，J.M.；Fisher，L.E.；Flippin，L.A.；Repke，D.B.；Souchet，M，Synthesis，1991，871)。结构2的苯甲酸能用公知的Amdt Eistert方法同系化成相应的结构3所示的苯基乙酸。
其中R1和R2取代基均为氨基的式4b化合物能从上面所述的式4a相应的二硝基化合物得到。任何传统的将硝基还原成胺的方法能有效地进行这种转化。其中R1和R2均为氨基的式4b化合物能通过前面描述的重氮化反应中间体4c制备其中R1和R2均为碘、溴、氯或氟的相应的式4d化合物。任何传统的将氨基转化成碘或溴的方法(参见Lucas，H.J.；Kennedy，E.R.Org.Synth.Coll.Vol，II1943，351)能用来完成这种转化。
                                                        4b R1＝R2＝NH2
4a R1＝R2＝NO2
Figure C0181305000212
4c R1＝R2＝N+ 2                                    4d R1＝R2＝Br or I
                                                       or Cl or F
如果需要制备其中R1和R2均为低级烷基硫代基或全氟代低级烷基硫代基的式4e，f的化合物，可以使用其中R1和R2为氨基的化合物4b作为原料物质。任何将芳基氨基转化成芳基硫代烷基的传统方法可以用来完成这种转化。如果需要制备其中R1和R2为低级烷基磺酰基或全氟代低级烷基磺酰基的式4g，h化合物，可以使用其中R1和R2为低级烷基硫代基或全氟代低级烷基硫代基的相应的式4e，f的化合物作为原料物质。任何传统的将烷基硫代基取代物氧化成砜的方法可以用来完成这种转化。
Figure C0181305000221
4e R1＝R2＝低级烷基硫代基                     4g R1＝R2＝低级烷基磺酰基
4f R1＝R2＝全氟低级烷基硫代基                 4h R1＝R2＝全氟低级烷基磺酰基
                                                 4i R1＝R2＝氰基
如果需要制备其中R1和R2均为氰基的式4i化合物，可以使用式4b化合物作为原料物质。任何用来将氨基转化为氰基的传统方法可以用来完成这种转化。
其中R1和R2中一个是硝基而另一个是卤素(例如氯)的式3的羧酸从文献中可以了解(参见4-氯-3-硝基苯基乙酸，Tadayuki，S.；Hiroki，M.；Shinji，U.；Mitsuhiro，S.日本专利JP 7199504，Chemical Abstracts 80：59716；4-硝基-3-氯基苯基乙酸，Zhu，J.；Beugelmans，R.；Bourdet，S.；Chastanet，J.；Rousssi，G.J.Org.Chem.1995，60，6389；Beugelmans，R.；Bourdet，S.；Zhu，J.Tetrahedron Lett.1995，36，1279)。使用任何传统的酯化方法能够将这些羧酸转化成相应的低级烷基酯4m，n。因此，如果需要制备其中R1和R2中的一个是硝基而另一个是低级烷基硫代基(4o，p)或全氟代低级烷基硫代基(4q，r)的式4化合物，可以使用其中R1和R2中一个是硝基而另一个是氯的相应的化合物作为原料物质。在这个反应中，任何传统的用低级烷基硫醇对芳族氯基团进行亲电取代的方法都可以使用(例如，可以参见Singh，P.；Batra，M.S.；Singh，H，J Chem.Res.-S 1985(6)，S204；Ono，M.；Nakamura，Y.；Sata，S.；Itoh，I，Chem.Lett，1988，1393；Wohrle，D.；Eskes，M.；Shigehara，K.；Yamada，A，Synthesis，1993，194；Sutter，M.；Kunz，W，美国专利US 5169951)。如果其中R1和R2中的一个是硝基而另一个是低级烷基硫代基或全氟代低级烷基硫代基的式4化合物可以得到，则可以使用传统的氧化方法将它们转化成其中R1和R2中的一个是硝基而另一个是低级烷基磺酰基(4s，t)或全氟代低级烷基磺酰基(4u，v)的式4化合物。
4m R1＝NO2，R2＝Cl                 4o R1＝NO2，R2＝低级烷基硫代基
4n R1＝Cl，R2＝NO2                 4p R1＝低级烷基硫代基，R2＝NO2
                                           4q R1＝NO2，R2＝全氟代低级烷基硫代基
                                           4r R1＝全氟代低级烷基硫代基R2＝NO2
                        
                       4s R1＝NO2，R2＝低级烷基磺酰基
                       4t R1＝低级烷基磺酰基，R2＝NO2
                       4u R1＝NO2，R2＝全氟代低级烷基磺酰基
                       4v R1＝全氟代低级烷基磺酰基，R2＝NO2
如果需要制备其中R1和R2中的一个是低级烷基硫代基而另一个是全氟代低级烷基硫代基的式4aa-ad化合物，可以使用其中R1和R2中的一个是氨基而另一个是低级烷基硫代基(4w，x)或全氟代低级烷基硫代基(4y，z)的化合物作为原料物质。任何传统的重氮化芳基氨基并且能够现场与需要的低级烷基硫醇或全氟代烷基硫醇反应的方法可以用来完成这种转化。
Figure C0181305000241
4w R1＝NH2，R2＝低级烷基硫代基             4aa R1＝全氟代低级烷基硫代基
                                                 R2＝低级烷基硫代基
4x R1＝低级烷基硫代基，R2＝NH2             4ab R1＝低级烷基硫代基，R2＝全
                                                 氟代低级烷基硫代基
4y R1＝NH2，R2＝全氟代低级烷基             4ac R1＝低级烷基硫代基，R2＝全
硫代基                                           氟代低级烷基硫代基
4z R1＝全氟代低级烷基硫代基，                  4ad R1＝全氟代低级烷基硫代基，
R2＝NH2                                       R2＝低级烷基硫代基
如果需要制备其中R1和R2中的一个是低级烷基硫代基，另一个是全氟代低级烷基磺酰基(4ae-4ah)的式4化合物，可以使用其中R1和R2中的一个是低级烷基硫代基而另一个是全氟代低级烷基硫代基的相应化合物(4aa-ad)作为原料物质。任何传统的将芳基硫醚基氧化成相应的砜基的方法可以用来完成这种转化。
4ae R1＝全氟代低级烷基磺酰基，R2＝低级烷基磺酰基
4af R1＝低级烷基磺酰基，R2＝全氟代低级烷基磺酰基
4ag R1＝低级烷基磺酰基，R2＝全氟代低级烷基磺酰基
4ah R1＝全氟代低级烷基磺酰基，R2＝低级烷基磺酰基
如果需要制备其中R1和R2中的一个是卤素而另一个是低级烷基硫代基(4ai，aj)或全氟代低级烷基硫代基(4ak，al)的式4化合物，可以使用相应的其中R1和R2中的一个是氨基而另一个是低级烷基硫代基(4w，x)或全氟代低级烷基硫代基(4y，z)的化合物作为原料物质。任何传统的重氮化芳基氨基并且能够现场转化成芳基卤代物的方法可以用来完成这种转化。
如果需要制备其中R1和R2中的一个是氰基而另一个是卤素(4aq，4ar)的式4化合物，可以使用其中R1和R2中的一个是硝基而另一个是氨基的式(4as，4at)化合物作为原料物质。这种转换能通过式(4as，4at)的化合物的氨基转化成相应的卤代化合物(4au，4av)来实现，该卤代化合物反过来能进一步转化成式(4aq，4ar)化合物。
4ai R1＝卤素，R2＝低级烷基硫代基
4aj R1＝低级烷基硫代基，R2＝卤素
4ak R1＝卤素，R2＝全氟代低级烷基硫代基
4al R1＝全氟代低级烷基硫代基，R2＝卤素
如果需要制备其中R1和R2中的一个是氰基而另一个是低级烷基硫代基或全氟代低级烷基硫代基(4ba-4be)的式4化合物，可以使用式(4as，4at)化合物作为原料物质。任何传统的将氨基转化成硫代烷基的方法都可以用来完成这种转化。
如果需要制备其中R1和R2中的一个是氰基而另一个是低级烷基磺酰基或全氟代低级烷基磺酰基(4bf-4bi)的式4化合物，可以使用相应的式(4ba-4be)化合物作为原料物质。任何传统的将硫醚转化成相应的砜的方法都可以用来完成这种转化。
如果需要制备其中R1和R2中的一个是卤素而另一个是低级烷基磺酰基或全氟代低级烷基磺酰基(4am-4ap)的式4化合物，可以使用相应的其中R1和R2中的一个是卤素而另一个是低级烷基硫代基(4ai，aj)或全氟代低级烷基硫代基(4ak，al)的化合物作为原料物质。任何传统的将芳基硫醚氧化成相应砜的方法都可以用来完成这种转化。
4am R1＝卤素，R2＝低级烷基磺酰基    4ba R1＝CN，R2＝低级烷基硫代基
4an R1＝低级烷基磺酰基，R2＝卤素    4bc R1＝低级烷基硫代基，R2＝CN
4ao R1＝卤素，R2＝全氟代低级烷基磺  4bd R1＝CN，R2＝全氟代低级烷基硫
酰基                                   代基
4ap R1＝全氟代低级烷基磺酰基，R2＝  4be R1＝全氟代低级烷基硫代基，
卤素                                    R2＝CN
4aq R1＝氰基，R2＝卤素              4bf R1＝CN，R2＝低级烷基砜
4ar R1＝卤素，R2＝氰基              4bg R1＝低级烷基砜，R2＝CN
4as R1＝硝基，R2＝氨基              4bh R1＝CN，R2＝全氟代低级烷基
                                        砜
4at R1＝氨基，R2＝硝基
4au R1＝硝基，R2＝卤素
4av R1＝卤素，R2＝硝基
在结构6所示的化合物中，在R1和R2中的一个或两个是氨基的情况下，氨基在进行进一步转化反应之前用传统的氨基保护基团保护。
其中X是O或S的式I化合物的制备方法概括在反应方案I中。式6丙酮酸酯通过使丙酮酸酯和合适的磺酰基肼衍生物反应转化成相应的式9芳基磺酰基酰肼。这种反应能通过传统的芳基磺酰基酰肼缩合反应条件方便地进行，例如通过在惰性溶剂中回流丙酮酸酯6和对甲苯磺酰基酰肼进行，优选芳烃如苯或甲苯，优选甲苯。这种反应可以在设计的装置中进行以使含有共沸反应副产物水的回流溶剂在回流到反应烧瓶以前通过除水剂如分子筛。在这种方式下，生成腙的反应可以加速完成。式9的对甲苯磺酰基腙能接着在聚卤化有机溶剂例如三乙胺或二异丙胺中用叔胺碱处理，优选在氯化烃溶剂例如二氯甲烷中用三乙胺处理获得相应的式11所示的重氮酯。这种转化通常在0℃至40℃下进行，优选在环境温度下进行。
其中X是O的结构12的化合物可以通过在催化量的乙酸铑(II)存在下使式11的重氮酯与合适的环烷基、环烯基或非芳族杂环醇反应来制备。该反应可在惰性溶剂中方便地进行，优选在0℃至40℃下的二氯甲烷中进行，优选在室温下进行。
以类似的方式，其中X是S的结构12的化合物可以通过在催化量的乙酸铑(II)存在下使式11的重氮酯与合适的环烷基、环烯基或非芳族杂环硫醇反应来制备。该反应可在惰性溶剂中方便地进行，优选在0℃至混合物的回流温度下的二氯甲烷中进行，优选在回流温度下进行。
反应方案III
其中X是C(O)的式I化合物的制备概括在反应方案I中。更具体地说，如反应方案III所示，使用两种相关的方法来制备其中X是C(O)的结构III化合物。在第一种方法中，结构3的苯基乙酸首先通过有机化学领域中普通技术人员公知的任何方法转化成相应的酯4。举一个例子，在惰性溶剂中例如在甲醇或二乙醚或四氢呋喃或其混合物中的结构3的酸，可以用过量的重氮甲烷的乙醚溶液处理或在催化量的硫酸存在下用甲醇处理酸3。
这样生成的结构4的酯可以用惰性溶剂如二乙基醚或四氢呋喃优选四氢呋喃中的非亲核强碱例如二异丙基氨基化锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂来脱质子。该脱质子反应可以方便地在-50℃至-100℃优选在-78℃的无水条件下的惰性气体中进行。用这种方式形成的锂化物可以现场与结构19的环烷基或环烯基酰基氯反应，此时该反应温度可以保持在-50℃至-100℃，优选在-78℃下以获得其中X＝C(O)的结构12的化合物。
结构12的化合物(Ra＝非支链低级烷基)中碱性不稳定酯基团的断裂可以根据已知的方法进行。例如，结构12的酯可以用碱金属氢氧化物例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，优选氢氧化钾，在惰性溶剂体系中例如乙醇和水的混合物中处理。该皂化反应一般在0摄氏度至混合物的回流温度下，优选在室温下进行以生成结构14的酸。
结构14的羧酸与胺R6-NH2(13)的偶合获得结构III的酰胺的反应可以使用本领域普通技术人员公知的方法来进行。例如，该反应可以方便地用胺13处理结构14的羧酸来进行，在叔胺碱例如三乙胺或二乙基异丙胺，和偶合剂例如O-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲鎓六氟代磷酸盐(HBTU)或苯并三唑-1-基氧基(二甲氨基)膦鎓六氟代磷酸盐(BOP)的存在下。该反应可以在惰性溶剂例如氯化烃(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中，在0摄氏度至室温下，优选在室温下，任选存在加快反应速度的物质例如1-羟基苯并三唑下进行。
或者，为了制备结构III的酰胺，如反应方案III所示，结构3的羧酸能通过转化为混合酸酐来激活，然后可以与胺13在催化剂存在下反应以提供结构18的酰胺，或该羧酸通过使用标准的缩氨酸偶合剂如HBTU来激活。接着结构18的酰胺可以用惰性溶剂如二乙基醚或四氢呋喃优选四氢呋喃中的非亲核强碱例如二异丙基氨基化锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂来脱质子。该脱质子反应可以方便地在-50℃至-100℃，优选在-78℃的无水条件下的惰性气体中进行。这样生成的锂化物中间体可以现场与结构19的环烷基或环烯基酰基氯反应，此时该反应温度可以保持在-50℃至-100℃，优选在-78℃下以获得其中X＝C(O)的结构III的化合物。
为了制备结构15的伯酰胺，将结构14的羧酸转化成活性物，优选酰基氯，其接着可以和氨水的被保护形式六甲基二硅氮烷反应，如果现场有三甲基甲硅烷基可以获得水解脱除后的伯位酰胺。结构14的羧酸在惰性溶剂中例如氯化烃(如二氯甲烷)或芳烃如苯中用草酰氯处理转化成相应的酰基氯。该反应可以在存在催化量的N，N-二甲基甲酰胺，在0度至约室温的温度下，优选约0度下进行。随后的中间体酰基氯和过量的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷的反应可以现场在0度至约室温的温度下，优选约室温下进行。生成的双(三甲基甲硅烷基)酰胺在室温下用大量过量的含5％硫酸的甲醇处理获得结构15的脱甲硅烷基的伯位酰胺。
结构II的脲用三种方法制备：
(a)根据上面描述的衍生自结构14的羧酸的酰氯和单取代的脲16反应；
(b)由结构15的伯位酰胺和结构17的异氰酸酯反应；
(c)由式12的酯(Ra＝低级烷基)和单取代脲(16)在碱金属醇盐存在下反应。
在上述第一种方法中，结构14的羧酸用草酰氯处理的反应是按照上面所描述的反应进行，只是在氟苯中进行，其衍生的酰基氯可以现场与脲或单取代的脲(16)反应。该反应可以在50℃至约混合物的回流温度下，优选约70℃下进行生成结构II的脲。在另一种方案中，结构15的伯酰胺可以和结构17的异氰酸酯在惰性溶剂例如芳烃，优选甲苯中反应。该反应通常可以在50℃至约混合物的回流温度下，优选在回流温度下进行生成结构II的脲。
对于其中X是S的式I的化合物而言，结构II和III的硫醚(X＝S)可以使用有机化学领域内普通技术人员公知的方法转化成结构I的砜(X＝SO2)。例如，该转化可以使用两步法实现。第一步，用氧化剂，优选高碘酸钠在含水甲醇中处理结构II和III的硫醚(X＝S)生成结构II和III的中间体亚砜(X＝SO)。该方应可以方便地在50℃至约室温下，优选在约室温下进行。第二步，在含水甲醇中用氧化剂优选高锰酸钾处理中间体亚砜II和III(X＝SO)生成结构I的砜(X＝SO2)。该方应可以方便地在50℃至约室温下，优选在约室温下进行。
式I的化合物具有连接基团XR3和酸酰胺取代基的不对称碳原子。根据本发明，该基团优选的立体构型是R，除了在其中X是羰基的情况下，优选的对映体是“S”外。在其中R3是不对称(例如环烷烯)的情况下，连接“X”原子的环碳位置处生成附加的手性中心。在这个中心处，外消旋化合物和与R和S构型相应的化合物是本发明的一部分。
如果需要制备式I化合物的R和S异构体，该化合物能用任何传统的化学手段分离成这些异构体。优选的化学手段是使式14(完全同上面的14)的化合物与旋光碱(active base)反应。任何传统的光学旋光碱都能用来进行该溶解。其中优选的旋光碱是旋光胺碱，例如α-甲基苯甲胺，奎宁，脱氢松香胺和α-甲基萘胺。在用旋光有机碱分离有机酸中采用的任何传统的技术可以用来溶解有机酸。
在溶解步骤中，式14的化合物在惰性有机溶剂介质中和旋光碱反应制备具有结构14的化合物的R和S异构体的旋光胺盐。在这些盐的生成中，温度和压力不是关键的并且该盐的生成能在室温和大气压下发生。该R和S盐能用任何传统的方法例如分步结晶来分离。结晶后，每种盐能以R和S构型通过酸水解分别转化成结构14的化合物。其中优选的酸是稀含水酸，即从约0.001N至2N的含水酸如含水硫酸或含水氢氯酸。用这种溶解方法产生的式14的构型能通过整个反应方案来制备需要的式I的R或S异构体。
R和S异构体的分离也能使用式14的化合物相应的任何低级烷基酯的酶法酯水解实现(例如，参见Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，TetrahedronLett，1989，7053)，该水解方法生成相应的手性酸和手性酯。该酯和酸能用任何传统的分离酸和酯的方法来分离。优选的溶解式14的化合物的外消旋物的方法是通过生成相应的非对映体酯或酰胺。这些非对映体酯或酰胺能通过用手性醇或手性胺偶合式14的羧酸来制备。该反应能使用任何传统的以醇或胺偶合羧酸的方法进行。然后式14的化合物相应的非对映体用任何传统的分离方法来分离。接着生成的纯非对映体酯或酰胺能水解生成相应的纯R或S异构体。该水解反应能用任何传统的水解没有外消旋化的酯或酰胺的方法进行。
根据其活化葡糖激酶的能力，上面的式I化合物能用作治疗II型糖尿病的医药。因此，正如前面所提及的那样，含有式I化合物的医药也是本发明的一个目的，这些医药的的制备方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式I化合物和一种或多种其他药学上有价值的物质(如果需要)形成草药给药形式，例如将式I的化合物与药学上可接受的载体和/或助剂结合。
该药品组合物可以口服，例如以片剂，糖衣片剂，糖衣丸，硬或软胶囊，溶液，乳剂或悬浮液的形式给药。也可以直肠给药，例如使用栓剂；局部或皮肤给药，例如使用软膏，乳剂，凝胶或溶液；或肠道外给药，例如静脉内的，肌肉内的，皮下的，鞘内注射的或经由皮肤的，例如使用可注射的溶液。另外，给药可以舌下或以雾状例如以喷雾的形式进行。对于片剂、糖衣片剂，糖衣丸或硬胶囊的制备而言，本发明的化合物可以和药学上惰性的无机或有机赋形剂混合。对于片剂，糖衣丸或硬胶囊的合适的赋形剂的例子包括乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石或硬脂酸或其盐。合适的软胶囊使用的赋形剂包括例如蔬菜油，石蜡，脂肪，半固体或液体多醇等；根据活性成分的性质，对于软胶囊而言可能在任何情况下都根本不需要赋形剂。对于溶液和糖浆的制备而言，可以使用的赋形剂包括例如水，多醇，蔗糖，转化糖和葡萄糖。对于可注射的溶液而言，可以使用的赋形剂包括例如水，醇，多醇，甘油和蔬菜油。对于栓剂和局部或皮肤应用而言，可以使用的赋形剂包括例如天然的或硬油，石蜡，脂肪和半固体或液体多醇。该药物组合物也可以包含防腐剂，增溶剂，稳定剂，加湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，除臭剂，改变渗透压的盐，缓冲剂，糖衣剂或抗氧剂。如上所述，他们也可以包含其他药学上有价值的试剂。先决条件是所有用在制剂的制备中的助剂是非毒性的。
优选的使用形式是静脉内的，肌肉内的或口服的，最优选口服的。式(I)化合物的有效量给药的剂量取决于具体的活性成分的性质，病人的年龄和要求以及施用的方式。一般可以考虑剂量约为1-100mg/kg体重每天。
在下述活性葡糖激酶的合成中描述的所有化合物都要根据生物活性实施例中描述的检定方法进行体外实验。
由下述实施例可以更好地理解本发明，这些实施例是为了说明本发明，而不是限定本发明，本发明的保护范围将由随后的权利要求书所定义。
                                实施例1
外消旋-2-环戊基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺的制备
将氯化铝(19.96g 149.6mmol)在二氯甲烷(85ml)中的溶液冷却到0℃，接着缓慢的添加甲基草酰氯(6.6mL 71.43mmol)并且在0-5℃下搅拌混合物1h。添加1，2-二氯苯(7.7mL，68.03mmol)，在整个添加过程中反应温度维持在5℃以下。在0-5℃下再搅拌混合物1h，升温到25℃并且在该温度下搅拌16h。然后缓慢的将反应物倒进冰/水浆中用二氯甲烷(3×50mL)萃取。该混合的有机层用硫酸钠干燥然后减压蒸发获得黄色固体。该产物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙基乙酸酯)以获得黄色固体(3，4二氯-苯基)-氧代-乙酸甲基酯(1.59g，产率10％)：EI-HRMS m/e计算值C9H6O3Cl2(M+)231.9694，理论值231.9698。
为了干燥圆底烧瓶，使其与填充有3分子筛的Dean-Stark捕集器和回流冷凝器套接，在通氩气下，在甲苯(20mL)中加入(3，4-二氯-苯基)-氧代-乙酸甲基酯(1.00g，4.29mmol)和对甲苯磺酰基肼(1.03g，4.29mmol)。该反应物在110℃下加热16h，接着冷却到25℃并且在真空下除去溶剂获得浅黄色固体。该产物由热甲醇结晶后获得漂白色固体(3，4-二氯-苯基)-(4-甲苯磺酰基亚肼基)-乙酸甲基酯(1.45g，84％产率)：EI-HRMSm/e calcd C16H14Cl2N2O4S(M+)400.0051，理论值400.0057。
在通氩气的干燥的烧瓶中，在25℃下加入(3，4-二氯-苯基)-(4-甲苯磺酰基亚肼基)-乙酸甲基酯(1.45g，3.61mmol)在含三乙胺(0.55mL，3.97mmol)的二氯甲烷(20mL)的溶液。接着在25℃下搅拌该亮黄色溶液1h，接着在在真空下除去溶剂获得亮黄色固体。该产物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，7/1/0.5己烷/二氯甲烷/甲醇)以获得亮黄桔色固体重氮基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(814mg，产率92％)：EI-HRMSm/e计算值C9H6Cl2N2O2(M+)243.9806，理论值243.9800。
在通氩气的干燥烧瓶中，加入其中添加了二氯甲烷(10mL)和环戊醇(0.25mL，2.8mmol)的重氮基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(350mg 1.4mmol)。在25℃下搅拌该溶液，当加入乙酸铑(II)二聚物(13mg，0.028mmol)时，立刻注意到有气体逸出并且其颜色由亮黄色变为水绿色。该溶液在25℃下搅拌1h，然后将其倒入水中并分离层。该含水层用二氯甲烷(3×15mL)洗涤，然后在用硫酸钠干燥后混合有机层并且真空浓缩。该残留物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，95/5己烷/乙基乙酸酯)以获得纯净无色油外消旋-环戊基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(217mg，产率64％)：EI-HRMS m/e计算值C14H16Cl2N2O3(M+)302.0477，理论值302.0484。
外消旋-环戊基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(266mg，0.877mmol)在乙醇(10mL)中的溶液用水(1mL)中的氢氧化钾(123mg，2.19mmol)溶液处理，并且在25℃下搅拌该混合物。3h后，该反应物用水(5mL)稀释并且在真空下除去乙醇。然后用1N盐酸酸化该含水层至PH 2并且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。该混合有机相层用硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。该残留物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，95/5氯仿/附加1％乙酸的甲醇)以获得白色固体外消旋-环戊基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸(223mg，产率88％)，mp 87.5-89.9℃：EI-HRMS m/e计算值C13H14Cl2O3(M+)288.0320，理论值288.0332。
外消旋-环戊基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸(52mg，0.17mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用O-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3，-四甲基脲六氟代磷酸盐(HBTU)(72mg，0.19mmol)，二异丙基乙胺(0.09mL，0.52mmol)和2-氨基噻唑(26mg，0.25mmol)处理。然后在25℃下搅拌得到的该棕色-桔色溶液16h。然后该反应物用水(5mL)稀释并且用乙基乙酸酯(3×15mL)萃取。该混合有机相层用水(1×10mL)，1N氢氧化钠溶液(1×10mL)，1N盐酸(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。该产物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/以及乙酸酯)以获得白色泡沫外消旋-环戊基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(45mg，产率70％)：EI-HRMS m/e计算值C16H16Cl2O2N2S(M+)370.0309，理论值370.0309。
                            实施例2
外消旋-2-环己基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)N-噻唑-2-基-乙酰胺的制备
Figure C0181305000351
在通氩气的干燥的25mL圆底烧瓶中，在二氯甲烷(10mL)中加入重氮基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(来自实施例1，550mg2.24mmol)和环己醇(0.47mL，4.49mmol)。在25℃下搅拌该溶液，当加入乙酸铑(II)二聚物(20mg，0.045mmol)时，立刻观察到有气体逸出并且其颜色由亮黄色变为水绿色。该溶液在25℃下搅拌1h后，将其倒入水中并分离层。该含水层用二氯甲烷(3×15mL)洗涤，然后在用硫酸钠干燥后混合有机层并且减压蒸发。该残留油用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，98/2己烷/乙基乙酸酯)以获得纯净无色油外消旋-环己基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(527mg，产率74％)：EI-HRMS m/e计算值C15H18Cl2O3(M+)316.0633，理论值316.0646。
外消旋-环己基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(527mg，1.66mmol)在乙醇(15mL)中的溶液用水(2mL)中的氢氧化钾(233mg，4.15mmol)溶液处理，并且在25℃下搅拌该混合物。3h后，该反应物用水(5mL)稀释并且在真空下除去乙醇。然后用1N盐酸酸化该含水层至PH 2并且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。该混合有机相层用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。该残留油用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，95/5氯仿/附加1％乙酸的甲醇)以获得无色油外消旋-环己基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸(487mg，产率97％)：EI-HRMS m/e计算值C14H16Cl2O3(M+)-302.0477，理论值302.0486。
外消旋-环己基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸(102mg，0.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用苯并三唑-1-基氧基(二甲氨基)膦鎓六氟代磷酸盐(BOP)试剂(223mg，0.51mmol)，三乙胺(0.14mL，0.52mmol)和2-氨基噻唑(51mg，0.51mmol)在25℃下处理。在25℃下搅拌得到的该棕色-桔色溶液16h后，该反应物用水(10mL)稀释并且用乙基乙酸酯(3×15mL)萃取。该混合有机相层用水(1×10mL)，1N氢氧化钠溶液(1×10mL)，1N盐酸(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，并且真空蒸发。该产物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙基乙酸酯)以获得白色泡沫外消旋-2-环己基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(115mg，产率88％)：EI-HRMS m/e计算值C17H18Cl2O2N2S(M+)384.0466，理论值384.0469。
                                 实施例3
外消旋-2-(环己-2-烯基氧基)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺的制备
Figure C0181305000361
在通氩气的干燥的25mL圆底烧瓶中，加入重氮基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(来自实施例1，552mg，2.25mmol)，二氯甲烷(10mL)和外消旋-2-环己烯-1-醇(0.45mL，4.51mmol)。在25℃下搅拌该溶液然后加入乙酸铑(II)二聚物(20mg，0.045mmol)。气体立刻开始蒸发并且其颜色由亮黄色变为水绿色。该溶液在25℃下搅拌1h后，将其倒入水中并分离层。该含水层用二氯甲烷(3×15mL)洗涤，然后在用硫酸钠干燥混合有机层并且减压蒸发。该残留油用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，98/2己烷/乙基乙酸酯)以获得浅黄色油外消旋-(环己-2-烯基氧基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(552mg，产率78％)：EI-HRMS m/e计算值C15H16Cl2O3(M+)314.0468，理论值314.0476。
外消旋-(环己-2-烯基氧基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(552mg，0.877mmol)在乙醇(10mL)中的溶液用含水(2mL)和氢氧化钾(246mg，4.37mmol)的溶液处理，并且在25℃下搅拌该混合物。3h后，该反应物用水(10mL)稀释并且在真空下除去乙醇。然后用1N盐酸酸化该含水层至PH2并且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。该混合有机相层用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。该产物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，95/5氯仿/附加1％乙酸的甲醇)以获得黄色油外消旋-(环己-2-基氧基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酸(520mg，产率99％)：EI-HRMS m/e计算值C14H14Cl2O3(M+)300.0320，理论值300.0324。
外消旋-(环己-2-基氧基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酸(89mg，0.28mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用BOP试剂(187mg，0.42mmol)，三乙胺(0.12mL，0.85mmol)和2-氨基噻唑(42mg，0.42mmol)在25℃下处理。在25℃下搅拌得到的该棕色-桔色溶液16h，然后该反应物用水(10mL)稀释并且用乙基乙酸酯(3×15mL)萃取。该混合有机相层用水(1×10mL)，1N氢氧化钠溶液(1×10mL)，1N盐酸(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并且真空蒸发。该产物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，95/5己烷/乙基乙酸酯)以获得白色泡沫外消旋-2-(环己-2-烯基氧基)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(99mg，产率92％)：EI-HRMS m/e计算值C17H16Cl2O2N2S(M+)382.0309，理论值382.0308。
                            实施例4
外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)氧基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺的制备
在通氩气的干燥的25mL圆底烧瓶中，加入重氮基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(来自实施例1，614mg，2.51mmol)，二氯甲烷(10mL)和四氢-4H-吡喃-4-醇(0.50mL，5.01mmol)。在25℃下搅拌该溶液然后加入乙酸铑(II)二聚物(22mg，0.05mmol)。气体立刻开始蒸发并且其颜色由亮黄色变为水绿色。该溶液在25℃下搅拌1h后，将其倒入水(10mL)中并分离层。该含水层用二氯甲烷(3×15mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥混合有机层并且真空浓缩。该残留物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，98/2己烷/乙基乙酸酯)以获得纯净无色油外消旋-(3，4-二氯-苯基)-[(四氢-吡喃-4-基)氧基]-乙酸甲基酯(598mg，产率75％)：EI-HRMS m/e计算值C14H16Cl2O4(M+)318.0426，理论值318.0412。
外消旋-(3，4-二氯-苯基)-[(四氢-吡喃-4-基)氧基]-乙酸甲基酯(598mg，1.87mmol)在乙醇(15mL)中的溶液用含水(2mL)和氢氧化钾(262mg，4.68mmol)的溶液处理，并且在25℃下搅拌该混合物。3h后，该反应物用水(10mL)稀释并且在真空下除去乙醇。然后用1N盐酸酸化该含水层至PH2并且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。该混合有机相层用硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。该产物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，95/5氯仿/附加1％乙酸的甲醇)以获得纯净无色油外消旋-(3，4-二氯-苯基)-[(四氢-吡喃-4-基)氧基]-乙酸]-(544mg，产率95％)：EI-HRMS m/e计算值C13H14Cl2O4(M+)304.0269，理论值304.0259。
外消旋-(3，4-二氯-苯基)-[(四氢-吡喃-4-基)氧基]-乙酸(90mg，0.30mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用BOP试剂(195mg，0.44mmol)，三乙胺(0.12mL，0.88mmol)和2-氨基噻唑(44mg，0.44mmol)在25℃下处理。在25℃下搅拌得到的该棕色-桔色溶液16h后，该反应物用水(10mL)稀释并且用乙基乙酸酯(3×15mL)萃取。该混合有机相层用水(1×10mL)，1N氢氧化钠溶液(1×10mL)，1N盐酸(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥并且真空蒸发。该残留物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙基乙酸酯)以获得白色泡沫外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-2-[(四氢-吡喃-4-基)氧基]-N-噻唑-2-基-乙酰胺(98mg，产率86％)：EI-HRMS m/e计算值C16H16Cl2O3N2S(M+)386.0258，理论值386.0261。
                           实施例5
外消旋-2-环戊基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺的制备
外消旋-环戊基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸(来自实施例1，50mg，0.17mmol)和三乙胺(0.07mL，0.52mmol)在甲苯中(5mL)中的溶液，首先用2，4，6-三氯苯甲酰基氯(0.03mL，0.19mmol)冷却到0℃并且在0℃下搅拌该混合物。1h后，添加2-氨基吡啶(20mg，0.21mmol)和4-二甲基氨基吡啶(5mg，0.035mmol)并在在0℃下继续搅拌该混合物1h。检查该反应是否完全，然后用水(10mL)稀释并且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。该混合有机相萃取物用硫酸钠干燥并且真空浓缩。该残留物用快速色谱仪提纯(Biotage Flash 12M色谱柱，80/20己烷/乙基乙酸酯)以获得白色泡沫外消旋-2-环戊基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺(48mg，产率76％)：EI-HRMS m/e计算值C18H18N2O2Cl2(M+)364.0745，理论值364.0746。
                        实施例6
外消旋-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-环戊基氧基-N-噻唑-2-基-乙酰胺的制备
Figure C0181305000401
将冷却到0℃的氯化铝(105.3g，789.4mmol)在氯仿(300ml)中的溶液，用甲基草酰基氯(46.52mL，505.8mmol)在氯仿(300mL)中的溶液处理并且在0℃下搅拌该反应物。30min后，用2-氯茴香硫醚(75.00g，472.7mmol)在氯仿(300mL)的溶液处理该反应物并使该反应缓慢升到25℃。4h后，然后缓慢的将该反应物到进冰(2L)中保持15min。然后通过次乙酰塑料过滤以除去铝盐并用二氯甲烷(3×50mL)萃取滤液。然后用饱和重碳酸钠(1×100mL)溶液洗涤该有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。分离出浅黄色固体，不需进一步提纯的该产物(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-氧代-乙酸甲基酯(39.22g，产率34％)，mp 67.9-70.2℃：EI-HRMS m/e计算值C10H9ClSO3(M+)243.9961，理论值243.9958。
为在25℃下得到澄清的(3-氯-4-甲基硫烷基-苯基)-氧代-乙酸甲基酯(5.00g，20.43mmol)在甲醇1(100mL)和水(10mL)中的溶液，在其一部分里加入过硫酸氢钾制剂(37.68g，61.29mmol)和PH4的磷酸盐(5mL)。搅拌该反应物5h后，在真空下浓缩以除去乙醇，然后用水(50mL)稀释，并用乙基乙酸酯(3×50mL)萃取。该混合有机萃取物用硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。该产物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，70/30己烷/乙基乙酸酯)以获得浅黄色固体(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-氧代-乙酸甲基酯(3.67g，产率65％)，mp 101.7-121.2℃：EI-HRMS m/e计算值C10H9ClSO5(M+)275.9859，理论值275.9857。
(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-氧代-乙酸甲基酯(3.67g，13.26mmol)和p-甲苯磺酰基肼(3.21g，17.24mmol)在甲苯(50mL)中的溶液在套接有填充有3分子筛的Dean-Stark阱的烧瓶中回流16h。然后将该反应冷却到25℃并且在真空下浓缩。该残留物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，70/30己烷/乙基乙酸酯)以获得漂白色固体(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-(4-甲苯磺酰基亚肼基)-乙酸甲基酯(3.82g，65％产率)。该化合物本身使用于随后的转化中。
(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-(4-甲苯磺酰基亚肼基)-乙酸甲基酯(3.82g，8.5mmol)和三乙胺(1.3mL，9.35mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液在25℃下搅拌。1h后，减压蒸发该反应液。得到的该残留物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙基乙酸酯)以获得亮黄桔色固体外消旋-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-重氮基-乙酸甲基酯(978mg，产率40％)，mp 102.7-106.5℃；EI-HRMS m/e计算值C10H9N2ClSO4(M+)287.9972，理论值287.9979。
(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-重氮基-乙酸甲基酯(489mg，1.69mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在25℃下用环戊醇(0.38mL，4.23mmol)处理，接着用乙酸铑(II)二聚物(15mg，0.034mmol)并用二氯甲烷。将得到的溶液在25℃下搅拌1h后，将其用二氯甲烷(10mL)稀释，倒入水中(15mL)并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。该混合有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。该产物用色谱仪提纯(Biotage Flash 40S色谱柱，75/25己烷/乙基乙酸酯)以获得无色油外消旋-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-环戊基氧基-乙酸甲基酯(395mg，产率67％)：EI-HRMS m/e计算值C15H19ClSO5(M+)346.0642，理论值346.0643。
外消旋-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-环戊基氧基-乙酸甲基酯(395mg，1.14mmol)在乙醇(15mL)中25℃的溶液用在水(3mL)中的氢氧化钾(320mg，5.69mmol)溶液处理，并且在25℃下搅拌该混合物。3h后，该反应物用水稀释并且在真空下蒸发。然后用1N盐酸酸化该浓缩液至PH2并且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。该混合有机相层用硫酸钠干燥，过滤并且真空蒸发。该残留油用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/附加1％乙酸的乙基乙酸酯)以获得无色油外消旋-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-环戊基氧基-乙酸(364mg，产率96％)：EI-HRMS m/e计算值C14H17ClSO5(M+)332.0485，理论值332.0486。
往搅拌后的外消旋-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-环戊基氧基-乙酸(50mg，0.15mmol)在二氯甲烷(10mL)中的25℃的溶液中加入2-氨基噻唑(23mg，0.23mmol)，BOP试剂(100mg，0.23mmol)和三乙胺(0.06mL，0.45mmol)。在25℃下搅拌该混合物16h，然后对其用水(10mL)稀释并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。该混合有机相层用水(1×10mL)，1N氢氧化钠溶液(1×10mL)，1N盐酸(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。该产物用色谱仪提纯(Biotage Flash 12M色谱柱，60/40己烷/乙基乙酸酯)以获得白色固体外消旋-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-环戊基氧基-N-噻唑-2基-乙酰胺(44mg，产率71％)：EI-HRMS m/e计算值C17H19N2O4S2CI(M+)414.0475，理论值414.0481。
                             实施例7
外消旋-1-[(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-环戊基氧基-乙酰基]-3-甲基-脲的制备
Figure C0181305000421
冷却到0℃的外消旋-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-环戊基氧基-乙酸(实施例6；100mg，0.30mmol)在氟苯(2.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1.8uL)中的溶液用2.0M的草酰基氯在二氯甲烷(0.18mL，0.36mmol)中的溶液处理。立刻观察到大量气体逸出并且该混合物在25℃下搅拌1h后其颜色变为浅黄色。然后添加甲基脲(97mg，0.90mmol)，并且该反应物在70℃下加热10min后，添加吡啶(0.048mL，0.60mmol)并使该反应保持70℃1h。冷却后的该混合物用乙基乙酸酯(5mL)稀释，然后通过次乙酰塑料过滤以除去可溶解的物质并且真空浓缩该滤液。浓缩液用3N盐酸(1×20mL)，饱和重碳酸钠(1×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。产物用色谱仪提纯(Biotage Flash 40S色谱柱，50/50己烷/乙基乙酸酯)以获得白色泡沫外消旋-1-[(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-环戊基氧基-乙酰基]-3-甲基-脲(78mg，67％产率)：FAB-HRMS m/e计算值C16H21N2O5SCl(M+H)+389.0938，理论值389.0943。
                               实施例8
外消旋-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-(环己-2-烯基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺的制备
Figure C0181305000431
(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-重氮-乙酸甲基酯(实施例6；489mg，1.69mmol)在二氯甲烷(10mL)中的25℃的溶液用2-环己烯-1-醇(0.42mL，4.23mmol)处理，接着用乙酸铑(II)二聚物(15mg，0.034mmol)处理，并将得到的溶液在25℃下搅拌1h。将该反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，然后倒入水中(15mL)并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。该混合有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。该产物用色谱仪提纯(Biotage Flash 40S色谱柱，75/25己烷/乙基乙酸酯)以获得无色油外消旋-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-(环己-2-烯基氧基)-乙酸甲基酯(350mg，产率58％)：EI-HRMS m/e计算值C16H19ClSO5(M+)358.0642，理论值358.0640。
外消旋-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-(环己-2-烯基氧基)-乙酸甲基酯(350mg，0.98mmol)在乙醇(15mL)中25℃的溶液用在水(2.5mL)中的氢氧化钾(273mg，4.88mmol)溶液处理，并且在25℃下搅拌该混合物。3h后，该反应物用水稀释并且减压浓缩。然后用1N氢氯酸的含水溶液酸化该浓缩液至PH2并且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。该混合有机相层用硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。该残留物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/附加1％乙酸的乙基乙酸酯)以获得无色油外消旋-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-(环己-2-烯基氧基)-乙酸(265mg，产率79％)：EI-HRMS m/e计算值C15H17ClSO5(M+)344.0485，理论值344.0494。
往外消旋-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-(环己-2-烯基氧基)-乙酸(50mg，0.15mmol)在二氯甲烷(10mL)中的25℃的溶液中加入2-氨基噻唑(22mg，0.22mmol)，BOP试剂(96.2mg，0.22mmol)和三乙胺(0.06mL，0.45mmol)。在25℃下搅拌该混合物16h，然后对其用水(10mL)稀释并且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。该混合有机相层用水(1×10mL)，1N氢氧化钠溶液(1×10mL)，1N盐酸(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。该产物用色谱仪提纯(Biotage Flash 40SD色谱柱，60/40己烷/乙基乙酸酯)以获得玻璃状固体外消旋-2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-(环己-2-烯基氧基)-N-噻唑-2基-乙酰胺(39mg，产率63％)：EI-HRMS m/e计算值C18H19N2O4S2Cl(M+)426.0475，理论值426.0479。
                         实施例9
外消旋-1-[(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-(环己-2-烯基氧基)-乙酰基]-3-甲基-脲的制备
Figure C0181305000441
冷却(0℃)的外消旋-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-(环己-2-烯基氧基)-乙酸(来自实施例8，100mg，0.29mmol)，氟苯(2.5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1.8uL)的混合物用2.0M的草酰基氯在二氯甲烷(0.18mL，0.36mmol)中的溶液处理，其导致大量气体逸出。然后将该混合物在25℃下搅拌1h其颜色变为浅黄色。添加甲基脲(64mg，0.87mmol)后，将该反应物在70℃下加热10min，然后添加吡啶(0.048mL，0.60mmol)并使该反应保持70℃1h。冷却后的该反应物用乙基乙酸酯(5mL)稀释，然后通过次乙酰塑料过滤以除去可溶解的物质并且真空浓缩该滤液。浓缩液用3N盐酸(1×20mL)，饱和重碳酸钠(1×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。产物用色谱仪提纯(Biotage Flash 40S色谱柱，50/50己烷/乙基乙酸酯)以获得白色泡沫外消旋-1-[(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-(环己-2-烯基氧基)-乙酰基]-3-甲基-脲(63mg，产率54％)：FAB-HRMS m/e计算值C17H21N2O5SCl(M+H)+401.0938，理论值401.0921。
                           实施例10
外消旋-2-环戊基硫烷基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺的制备
重氮基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(来自实施例1；193mg，0.79mmol)在二氯甲烷(10mL)中的25℃的溶液用环戊基硫醇(0.21mL，1.97mmol)处理，接着加入乙酸铑(II)二聚物(9mg，0.020mmol)并且将该溶液在25℃下搅拌1h。在该段时间内，没有观察到气体逸出，用薄层色谱仪对该黑色溶液的分析表明仅存在起始物质。将该反应液加热到回流并且添加第二部分的乙酸铑(II)二聚物(10mg，0.024mmol)当该混合物在回流下搅拌10min时，观察到大量气体逸出。将该反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，然后倒入水(15mL)中并且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合有机层用硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。该残留油用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，95/5己烷/乙基乙酸酯)以获得无色油外消旋-环戊基硫烷基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(148 mg，产率59％)：EI-HRMS m/e计算值C14H16Cl2SO2(M+)318.0248，理论值318.0244。
外消旋-环戊基硫烷基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲基酯(50mg，0.66mmol)在乙醇(3mL)中的25℃的溶液用在水(1mL)中的氢氧化钾(44mg，0.79mmol)溶液处理，并且在25℃下搅拌该混合物。3h后，该反应物用水稀释并且在真空蒸发。用1N盐酸酸化该浓缩液至PH 2并且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。该混合有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。该残留物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/附加1％乙酸的乙基乙酸酯)以获得无色油外消旋-环戊基硫烷基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸(43mg，产率90％)：EI-HRMS m/e计算值C13H14Cn2SO2(M+)304.0091，理论值304.0101。
环戊基硫烷基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸(43mg，0.14mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中往该25℃的溶液中加入2-氨基噻唑(21ng，0.21mmol)，BOP试剂(92mg，0.21mmol)和三乙胺(0.06mL，0.42mmol)。在25℃下搅拌该反应混合物16h，然后用水(10mL)稀释并且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。该混合有机相层用水(1×10mL)，1N氢氧化钠溶液(1×10mL)，1N盐酸(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，并且减压蒸发。该产物用色谱仪提纯(Biotage Flash 12M色谱柱，80/20己烷/乙基乙酸酯)以获得无色油外消旋-2-环戊基硫烷基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(40mg，产率74％)：EI-HRMS m/e计算值C16H16N2OS2Cl2(M+)386.0081，理论值386.0080。
                           实施例11
外消旋-2-环戊烷基磺酰基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺的制备
Figure C0181305000471
往外消旋-2-环戊基硫烷基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(实施例10；34mg，0.088mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入高碘酸钠(34mg，0.16mmol)在水中(1mL)的溶液并在25℃下搅拌该混合物。6h后，过滤其沉淀物并用二氯甲烷(15mL)洗涤。收集该有机层并用用二氯甲烷(3×15mL)萃取。该混合有机层用硫酸钠干燥，过滤并且减压蒸发。该残留物用色谱仪(Biotage Flash 12M色谱柱，50/50己烷/乙基乙酸酯)获得无色油外消旋-2-环戊烷亚磺酰基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(23mg，产率66％)：EI-HRMS m/e计算值C16H16N2O2S2Cl2(M+)402.0030，理论值402.0035。
外消旋-2-环戊烷亚磺酰基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(20mg，0.05mmol)在甲醇(2mL)中的溶液当其中加入高锰酸钾(9mg，0.06mmol)在水中(0.5mL)的溶液的同时在25℃下搅拌。该混合物在25℃下搅拌30min，然后过滤。其滤饼并用二氯甲烷洗涤。该混合滤液用重碳酸钠溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并且真空浓缩。该残留物用色谱仪提纯(Biotage Flash 12M色谱柱，50/50己烷/乙基乙酸酯)获得无色油外消旋-2-环戊烷磺酰基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(10mg，产率48％)：EI-HRMS m/e计算值C16H16N2O3S2Cl2(M+)417.9979，理论值417.9977。
                         实施例12
外消旋-1-[环戊基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲的制备
Figure C0181305000481
冷却(0℃)的外消旋-环戊基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸(实施例1，164mg，0.57mmol)在二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(一滴)的中的溶液用草酰基氯(2.0M的在二氯甲烷，0.43mL，0.86mmol中的溶液)处理。在0℃下搅拌该反应物1h，然后添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.42mL，2.0mmol)，并将得到的该黑色混合物在25℃下搅拌16h。用甲醇(10mL)骤冷该反应物，用5％的硫酸含水溶液(2×15mL)洗涤并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。该混合有机萃取物用盐水(1×10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。该残留物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙基乙酸酯)以获得白色固体外消旋-2-环戊基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺(116mg，产率71％)，mp 88.3-91.4℃：FAB-HRMS m/e计算值C13H15NCl2O2(M+)288.0558，理论值288.0572。
外消旋-2-环戊基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺(116mg，0.40mmol)在甲苯(5mL)中的溶液用甲基异氰酸酯(0.04mL，0.60mmol)处理。得到的该溶液在回流下加热24h，然后冷却并且减压蒸发。该得到的油用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，60/40己烷/乙基乙酸酯)以获得无色油外消旋-1-[环戊基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲(30mg，产率41％)：EI-HRMS m/e计算值C15H18N2Cl2O3(M+)288.0558，理论值288.0572。
                        实施例13
外消旋-1-[(环己-2-烯基氧基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲的制备
冷却到0℃的外消旋-(环己-2-烯基氧基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酸(实施例3，409mg，1.36mmol)在二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(一滴)的中的溶液用草酰基氯(2.0M在二氯甲烷，0.95mL，1.90mmol中的溶液)处理。在0℃下搅拌该反应物1h，然后添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.0mL，4.75mmol)，并将得到的该黑色混合物在25℃下搅拌16h。用甲醇(10mL)骤冷该反应物，用5％的硫酸含水溶液(2×15mL)洗涤并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。该混合有机萃取物用盐水(1×1mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并且真空浓缩。该反应产物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，70/30己烷/乙基乙酸酯)以获得白色固体外消旋-2-(环己-2-烯基氧基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺(311mg，产率76％)：mp103.6-108.9℃；EI-HRMS m/e计算值C14H15NCl2O2(M+)299.0479，理论值299.0492。
外消旋-2-(环己-2-烯基氧基)-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺(311mg，1.04mmol)在甲苯(10mL)中的溶液用甲基异氰酸酯(0.09mL，1.55mmol)处理。得到的该溶液在回流下加热24h，然后真空浓缩。该残留物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙基乙酸酯)以获得无色油外消旋-1-[(环己-2-烯基氧基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲(238mg，产率64％)：EI-HRMS m/e计算值C16H18N2Cl2O3(M+)356.0694，理论值356.0694。
                         实施例14
外消旋-1-[环己基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲的制备
冷却到0℃的外消旋-1-环己基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酸(实施例2；364mg，1.20mmol)在二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(一滴)的中的溶液用草酰基氯(2.0M在二氯甲烷，0.84mL，1.68mmol中的溶液)处理。在0℃下搅拌该反应物1h，然后添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(0.90mL，4.20mmol)，并将得到的该黑色混合物在25℃下搅拌16h。在此时，用甲醇(10mL)骤冷该反应物，用5％的硫酸含水溶液(2×15mL)洗涤并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。该混合有机萃取物用盐水(1×10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。该反应产物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙基乙酸酯)以获得无色油外消旋-2-环己基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺(311mg，76％产率)：FAB-HRMS m/e计算值C14H17NCl2O2(M+H)+302.0714，理论值302.0728。
外消旋-2-环己基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺(291mg，0.96mmol)在甲苯(10mL)中的溶液用甲基异氰酸酯(0.09mL，1.44mmol)处理。得到的该溶液在回流下加热24h，然后将该冷却的反应物真空浓缩。该反应产物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，90/10己烷/乙基乙酸酯)以获得无色油外消旋-1-[环己基氧基-3，4-二氯-苯基]-乙酰基]-3-甲基-脲(301mg，产率87％)：EI-HRMS m/e计算值C16H20N2Cl2O3(M+H)+359.0929，理论值359.0922。
                   实施例15
外消旋-1-[(3，4-二氯-苯基)-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]-3-甲基-脲的制备
 冷却(0℃)的外消旋-(3，4-二氯-苯基)-[(四氢-吡喃-4-基氧基)]-乙酸(实施例4，441mg，1.45mmol)在二氯甲烷(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(一滴)的中的溶液用草酰基氯(2.0M在二氯甲烷，1.01mL，2.02mmol中的溶液)处理。在0℃下搅拌该反应物1h，然后添加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(1.10mL，5.06mmol)，并将得到的该黑色混合物在25℃下搅拌16h。用甲醇(10mL)骤冷该反应物，用5％的硫酸含水溶液(2×15mL)洗涤并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。该混合有机萃取物用盐水(1×10mL)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤并且减压蒸发。该得到的残留物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，70/30己烷/乙基乙酸酯)以获得白色固体外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰胺(278mg，产率63％)，mp 81.9-83.6℃；FAB-HRMS m/e计算值C13H15NCl2O3(M+H)+303.0428，理论值303.0426。
外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰胺(278mg，0.91mmol)在甲苯(10mL)中的溶液用甲基异氰酸酯(0.08mL，1.37mmol)处理。得到的该溶液在回流下加热24h，然后将该冷却的反应物真空浓缩。该得到的油用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，20/80己烷/乙基乙酸酯)以获得无色油外消旋-1-[(3，4-二氯-苯基)-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]-3-甲基-脲(70mg，21％产率)：EI-HRMS m/e计算值C15H18N2Cl2O4(M+)360.0643，理论值360.0865。
                         实施例16
外消旋-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-N-噻唑-2-基-丙酰胺的制备
Figure C0181305000521
往(3，4-二氯-苯基)-乙酸(500mg，2.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的25℃的溶液中加入HBTU(1.02g，2.7mmol)，2-氨基噻唑(360mg，3.6mmol)和二异丙基乙胺(1.25mL，7.2mmol)。搅拌得到的该反应混合物16h，然后该反应物用水(5mL)稀释并且用乙基乙酸酯(3×15mL)萃取。该混合有机相层接着用水(1×10mL)，1N氢氧化钠溶液(1×10mL)，1N盐酸(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，然后用硫酸钠干燥，并且减压蒸发。该残留物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，50/50己烷/以及乙酸酯)以获得浅黄色固体外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(480mg，70％产率)，mp 169.8-172.3℃。EI-HRMS m/e计算值C11H8N2OSCl2(M+)285.9734，理论值285.9734。
往事先冷却到-78℃的外消旋-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺(185mg，0.64mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中缓慢加入1.0M的双(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(1.3mL，1.3mmol)。该溶液在-78℃下搅拌15min，然后逐滴加入环戊烷碳酰基氯(0.08mL，0.64mmol)。将该反应混合物在-78℃下再搅拌60min，之后加入饱和氯化铝溶液(10mL)骤冷。然后将该混合物用乙基乙酸酯(3×10mL)萃取，用硫酸钠干燥并且真空浓缩。该产物用快速色谱仪提纯(Merck硅胶60，230-400目，80/20己烷/以及乙酸酯)以获得桔黄色固体外消旋-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-N-噻唑-2-基-丙酰胺(98mg，40％产率)：EI-HRMS m/e计算值C17H16N2O2SCl2(M+)382.0309，理论值382.0309。
                          生物活性实施例：
a)体外葡糖激酶活性
葡糖激酶检定：用嗜柠檬酸明串球菌属肠系膜类(mesenteroides)作为偶合酶将6-磷酸盐葡萄糖的生产和用6-磷酸盐葡萄糖脱氢酶的NADH的生成相偶合，由此对葡糖激酶(GK)进行检定(G6PDH，0.75-1千单位/毫克；Boehringer Mannheim，Indianapolls，IN)(方案示意2)。
Figure C0181305000531
方案示意2
重组体人肝GK1在E.Coli中表达为谷胱肝肽S-转移酶融合蛋白质(GST-GK)[Liang等人，1995]，并通过谷胱甘肽-琼脂糖4B亲合力柱色谱按照制造商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的程序纯化。前人的研究已经说明天然GK和GST-GK的酶性能本质上是相同的(Liang等人，1995；Neet等人，1990)。
在最终培育体积为120μL的购自Costar(Cambridge，MA)的平底96-井组织培养皿中于25℃下进行测定。该培育混合物含有：25mM赫佩斯缓冲液(pH，7.1)，25mM KCl，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mM MgCl2，1μM山梨醇-6-磷酸酯，1mM二硫苏糖醇，测试药或10％DMSO，1.8单位/ml G6PDH和GK(参见下文)，所有有机试剂的纯度＞98％，除D-葡萄糖和赫佩斯购自Sigma Chemical Co，St Louis，MO之外，全部购自Boehringer Mannheim。测试化合物溶于DMSO并加至已去掉12μL GST-GK的培养混合物中，得到的最终DMSO浓度为10％。将该混合物在SPECTRAmax 250小平板光度计(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的温控室中预培育10分钟以使温度平衡，然后加入20μL GST-GK开始反应。
加入酶后，在10分钟培育期内监测340nm处的光密度(OD)的增加，以此作为GK活性的测定。加入足够量的GST-GK以使含10％DMSO但是不含测试化合物的井中的OD340在10分钟培育期内从0.08增加到0.1单位。先前的实验证明即使在能使GK活性增加5倍的活化剂存在下，GK在该时期内也是线性的。将对照井中的GK活性与含测试GK活化剂的井中的活性进行对比，计算使GK活性增加50％的活化剂的浓度，即SC1.5。合成实施例中描述的所有式I化合物的SC1.5低于或等于30μM。
Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnuson，M.，和Matschinsky，F.M.Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associated glucokinase mutations on the substrateinteractions and stability ofthe enzyme。Biochem.J.309：167-173，1995。
Neet，K.，Keenan，R.P.，和Tippett，P.S.Observation of a kinetic slowtransition in monomeric glucokinase。Biochemistry 29；770-777，1990。
b)体内活性
体内葡糖激酶活性筛选方案
禁食两小时后向C57BL/6J小鼠以口服剂量强行饲喂葡糖激酶(GK)活化剂，剂量为50mg/kg体重。服药后6小时观察期中测量五次血糖。
口服处理前将小鼠(n＝6)称重，并禁食两小时。在Gelucire载体中以6.76mg/ml的速度配制GK活化剂(乙醇：Gelucire44/14：PEG400适量4∶66∶30v/w/v。向小鼠口服7.5μL制剂/克体重，相当于50mg/kg剂量。即将喂药前，剪去少部分动物尾部(∽1mm)并将15μL血收集到肝素化的毛细管中进行分析，得到前剂量(时间零)血糖读数。随后在给药1、2、4和6小时后从相同的尾部伤口读取其他血糖读数。将用介质处理的小鼠的六次血糖平均值与用GK活化剂经六小时观察期处理的小鼠的血糖平均值进行对比以解释结果。当它们表现出与两个连续测试时间点所用的载体相比血糖中统计显著水平(P≤0.05)降低时，化合物的活性相当高。
                     实施例A
用传统方法可以生产含下述成分的片剂：
成分                                         mg每片
式(I)的化合物                                 10.0-100.0
乳糖                                          125.0
玉米淀粉                                      75.0
滑石                                          4.0
硬脂酸镁                                      1.0
                    实施例B
用传统方法可以生产含下述成分的胶囊：
成分                                          mg每个胶囊
式(I)的化合物                                 25.0
乳糖                                          150.0
玉米淀粉                                      20.0
云母                                          5.0

Claims (23)

1.一种酰胺，选自下式表示的化合物：
Figure C018130500002C1
其中，
R1和R2独立地为氢、卤素、氰基、硝基、低级烷基硫代基、全氟代低级烷基硫代基、低级烷基磺酰基，或全氟代低级烷基磺酰基；
R3为含2至4个碳原子的低级烷基，或为属于5-7元环的环烷基、环烯基、或有一个选自氧和硫的杂原子的杂环烷基；
R4为-C(O)NHR5或R6；
R5为氢，低级烷基，低级烯基，羟基低级烷基，卤代低级烷基，-(CH2)n-C(O)-OR7，-C(O)-(CH2)n-C(O)-OR8；
R6为未取代或单取代的五元或六元杂芳环，其被环碳原子连接到所示的酰胺基上，其中五元或六元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接环碳原子邻接的氮原子；所说的单取代的杂芳环在不是与所说的连接碳原子相邻的环碳原子位置上被单取代，用于所述单取代的取代基选自低级烷基，卤素，硝基，氰基，-(CH2)n-OR9，-(CH2)n-C(O)-OR10，-(CH2)n-C(O)-NH-R11，-C(O)-C(O)-OR12，-(CH2)n-NHR13；
n为0，1，2，3或4；
R7，R8，R9，R10，R11，R12，和R13独立地为氢或低级烷基；
X为氧、硫、磺酰基或羰基；
*指不对称碳原子；
条件是不包括其中R1和R2为氢，X为羰基，R3为乙基且R4为噻唑基的式I化合物；及其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的酰胺，其中所说的化合物是：
其中，R1和R2独立地为氢、卤素、低级烷基磺酰基，或全氟代低级烷基磺酰基；
R3为属于5-7元环的环烷基、环烯基，或有一个选自氧和硫的杂原子的杂环烷基；
R5为低级烷基；和
X为氧、硫、磺酰基或羰基。
3.权利要求1的酰胺，其中所说的化合物是：
Figure C018130500003C2
其中，R1和R2独立地为氢、卤素、低级烷基磺酰基，或全氟代低级烷基磺酰基；
R3为5-7元环的环烷基、环烯基，或有一个选自氧和硫的杂原子的杂环烷基；
R6为未取代的五元或六元杂芳环，其通过环碳原子连接到所示的酰胺基上，其中五元或六元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为与连接环碳原子邻接的氮原子；和
X为氧、硫、磺酰基或羰基。
4.权利要求1的酰胺，其中R5为低级烷基。
5.权利要求1或2的酰胺，其中R5为甲基。
6.权利要求1或3的酰胺，其中R6是吡嗪基，哒嗪基，异噁唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，噻二唑基，三嗪基，噻唑基，噁唑基，或咪唑基。
7.权利要求1或3的酰胺，其中R6是噻唑基或吡啶基。
8.权利要求1或3的酰胺，其中R6是噻唑基。
9.权利要求1或3的酰胺，其中R6是吡啶基。
10.权利要求1的酰胺，其中R1和R2独立地为卤素或低级烷基磺酰基。
11.权利要求1的酰胺，其中R1和R2是独立的氯或甲基磺酰基。
12.权利要求1的酰胺，其中R1和R2是氯。
13.权利要求1的酰胺，其中R1是氯，R2是甲基磺酰基。
14.权利要求1的酰胺，其中R3是环戊基、环己基，环己烯基，或有一个选自氧和硫的杂原子的六元杂环烷基。
15.权利要求14的酰胺，其中杂原子是氧。
16.权利要求1的酰胺，其中R3是环戊基。
17.权利要求1的酰胺，其中X是氧。
18.权利要求1的酰胺，其中X是硫，磺酰基或羰基。
19.权利要求1的酰胺，选自下面的化合物：
1-[环戊基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲
1-[环己基氧基-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲
1-[(环己-2-烯基氧基)-(3，4-二氯-苯基)-乙酰基]-3-甲基-脲
1-[(3，4-二氯-苯基)-(四氢-吡喃-4-基氧基)-乙酰基]-3-甲基-脲
1-[(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-环戊基氧基-乙酰基]-3-甲基-脲
1-[(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-(环己-2-烯基氧基)-乙酰基]-3-甲基-脲
2-(3，4-二氯-苯基)-2-(四氢-吡喃-4-基氧基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
2-环戊基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
2-环己基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺
2-(环己-2-烯基氧基)-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，
2-环戊基氧基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-乙酰胺，
2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-环戊基氧基-N-噻唑-2-基-乙酰胺和
2-(3-氯-4-甲烷磺酰基-苯基)-2-(环己-2-烯基氧基-N-(4，5-二氢-噻唑-2-基-乙酰胺
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-3-氧代-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-环戊烷磺酰基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺，和
2-环戊基硫烷基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-乙酰胺。
20.一种药用组合物，包括权利要求1-19中任一项的化合物和药学上可接受的载体和/或助剂。
21.一种制备权利要求20的药用组合物的方法，包括将任一权利要求1-18的式I化合物和药学上可接受的载体和/或助剂结合。
22.权利要求1-19中任一项的化合物的用于制备用于治疗或预防II型糖尿病的药物的用途。
23.一种权利要求1-19中任一项的酰胺的制备方法，该方法包括：
(a)将下式化合物
其中X是O，S或CO，和R1，R2和R3如权利要求1中所定义，和具有下式的胺偶合：
R6-NH2      (13)
其中R6如权利要求1中所定义；
(b)下式化合物脱质子化
其中R1，R2和R6如权利要求1中所定义，
然后与下式化合物反应
Figure C018130500006C2
其中R3如权利要求1中所定义；
(c)下式化合物
Figure C018130500006C3
其中X是O，S或CO，R1，R2和R3如权利要求1中所定义，和下式的单取代脲反应
其中R5如权利要求1中所定义；
(d)下式化合物
Figure C018130500007C1
其中X是O，S或CO，和R1，R2和R3如权利要求1中所定义，和下式的异氰酸酯反应
R5-N＝C＝O   (17)
其中R5定义在权利要求1中；
(e)在碱金属醇盐的存在下，下式化合物
其中X是O，S或CO，Ra是低级烷基，R1，R2和R3定义在权利要求1中，
和下式的单取代脲反应
其中R5定义在权利要求1中；
(f)将下式的硫醚
Figure C018130500008C1
其中X是S，R1、R2、R3和R6如权利要求1中所定义，转化成下式的砜
Figure C018130500008C2
其中R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义；或
(g)将下式的硫醚
Figure C018130500008C3
其中X是S，和R1、R2、R3和R5如权利要求1中所定义，转化成下式的砜
Figure C018130500009C1
其中R1，R2，R3和R4如权利要求1中所定义。
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