CN1151140C - 葡糖激酶活化剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物及其药物可接受的盐，其中R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。该化合物是在II型糖尿病治疗中增加胰岛素分泌的葡糖激酶活化剂。

Description

葡糖激酶活化剂
背景技术
葡糖激酶(GK)是在哺乳动物身上发现的四种己糖激酶之一[Colowick，S.P.，The Enzymes，Vol.9(P.Boyer，ed.)Academic Press，New York，NY，1-48页，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢中的第一步，即葡萄糖向葡糖-6-磷酸酯的转化。葡糖激酶的细胞分布有限，主要见于胰β-细胞和肝薄壁组织细胞。另外，GK是用于这两种细胞类型中葡萄糖代谢的速率控制酶，众所周知，所述代谢在全身葡萄糖体内平衡中起着关键作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Rudermam，N.B.见于Joslin’s Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier，编)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994]。GK表现出半-最大活性时葡萄糖的浓度约为8mM。其他三种己糖激酶用浓度低得多(＜1mM)的葡萄糖饱和。因此，随着血液中葡萄糖的浓度从禁食时的(5mM)增加到进食含碳水化合物的食品后的饭后(≈10-15mM)水平，葡萄糖通过GK通路的流量也相应增大[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.见Ann.Rev.Nutrition第13卷(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编)，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，463-496页，1993]。十多年前这些发现促使形成GK作为β-细胞和肝细胞中葡萄糖传感器的假设(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F.M.Amer.J.Physiol.246，E1-E13，1984)。近年来，转基因动物研究已经证实GK实际上在全身葡萄糖体内平衡中并不起关键的作用。不表达GK的动物在出生后数天即死于严重糖尿病，而过度表达GK的动物的葡萄糖耐受度提高(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，Cell 83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASEB J.，10，1213-1218，1996)。使葡萄糖暴露量中增加通过β-细胞中的GK与胰岛素分泌的增加相结合，通过肝细胞中的GK与糖原沉积的增加以及可能的葡萄糖生产的降低相结合。
现已发现，早期II型刚成熟糖尿病(MODY-2)是由于GK基因中功能变异损失引起的，这表明GK在人体中也起到了葡萄糖传感器的作用(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等人，Biochem，J.309，167-173，1995)。通过研究表达具有增加的酶活性的GK的突变种形式的病人，提供了GK在调整人体内葡萄糖代谢作用中起重要作用的其他证据。由于不恰当地提高等离子胰岛素的含量，这些病人表现出禁食性低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等人，New England J.Med.338，226-230，1998)。但是未在患有II型糖尿病的大多数病人中发现GK基因突变，活化GK的化合物，因此，增加GK传感器系统的敏感性在治疗所有类型的糖尿病的高血糖症中仍然有效。葡糖激酶活化剂将增加β-细胞和肝细胞中葡萄糖代谢的流量，这与胰岛素分泌增加有关。这类试剂将会有利于治疗II型糖尿病。
发明内容
本发明提供了一种化合物，该化合物包含通式I的酰胺：
Figure C0080676600181
其中
R1和R2独立地为氢、卤素、氨基、羟氨基、硝基、氰基、亚磺酰氨基、低级烷基、-OR5、-C(O)OR5、全氟低级烷基、低级烷基硫代、全氟-低级烷基硫代、低级烷基磺酰基、全氟-低级烷基磺酰基或低级烷基亚磺酰基；
R3是具有3-7个碳原子的环烷基或具有2-4个碳原子的低级烷基；
R4是-C(O)NHR40；或未取代的或单取代的五-或六-元杂芳环，该杂芳环被一个环碳原子连接到所示胺基团上，所述的五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为氮原子，该氮原子与连接环碳原子毗邻；所述单取代杂芳环在除毗邻所述连接碳原子之外的环碳原子的位置上被一个取代基单取代，其中所述取代基选自低级烷基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)n-OR6、-(CH2)n-C(O)OR7、-(CH2)n-C(O)NHR6、-C(O)-C(O)OR8、-(CH2)n-NHR6；
R40为氢、低级烷基、低级链烯基、羟基低级烷基、卤代低级烷基、-(CH2)n-C(O)OR5或-C(O)-(CH2)n-C(O)OR6；
R5为氢、低级烷基或全氟低级烷基；
R6、R7和R8分别为氢或低级烷基；和
n是0、1、2、3或4；或其药物可接受的盐。
在通式I化合物中，*表示该化合物中不对称碳原子。通式I化合物既可以外消旋物形式存在也可以以所显示的不对称碳“R”的构型存在。优选“R”对映体。
现已发现，通式I的化合物可在体外活化葡糖激酶。葡糖激酶活化剂对于在治疗II型糖尿病中增加胰岛素分泌是有效的。
本发明还涉及包含通式I化合物和药物可接受载体和/或辅助剂的药物组合物。本发明还涉及这种化合物在制备治疗II型糖尿病用的药物中的应用。本发明还涉及制备通式I化合物的方法。此外，本发明涉及治疗II型糖尿病的方法，该方法包含向人或动物施用通式I化合物。
用于本发明时，除非另外指明，术语“卤素”和术语“卤代”是指所有四种卤素，即氟、氯、溴和碘。优选的卤素为氯。
用于本发明时，术语“低级烷基”包括具有1-7个碳原子的直链和支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、优选甲基和乙基。至于R3，优选异丙基和n-丙基。本发明所使用的“卤代低级烷基”是指其中氢原子之一被上面所定义的卤素替代，所述替代可以在低级烷基上包括末端在内的任何位置。优选的羟基低级烷基包括乙醇、异丙醇和正丙醇。如本发明所使用的那样，“全氟-低级烷基”是指其中低级烷基的所有氢原子被氟取代或替代的任何低级烷基。三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基等是优选的全氟低级烷基。
用于本发明时，“低级烷基硫代”是指其中硫代基团被结合到分子的其余部分的上面所定义的低级烷基。类似地“全氟-低级烷基硫代”是指其中硫代基团被结合到分子的其余部分的上面所定义的全氟-低级烷基。
用于本发明时，“低级烷基磺酰基”是指其中磺酰基被结合到分子的其余部分的上面所定义的低级烷基。类似地“全氟-低级烷基磺酰基”是指其中磺酰基被结合到分子的其余部分的上面所定义的全氟-低级烷基。
用于本发明时，“低级烷基亚磺酰基”是指其中亚磺酰基被结合到分子的其余部分的上面所定义的低级烷基。
用于本发明时，“羟氨基”是指其中一个氢原子被羟基替代的氨基。
用于本发明时，“环烷基”是指具有3-10个、优选3-7个碳原子的饱和烃环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。优选的环烷基为环戊基。
用于本发明时，术语“低级链烯基”是指具有2-6个碳原子，同时带有一个位于该基团的任意两个相邻碳原子之间的双键的链烯基基团。优选的低级链烯基基团为烯丙基和丁烯基。
用于本发明时，术语“低级烷氧基”包括具有1-7个碳原子的直链和支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，优选甲氧基和乙氧基。
用于本发明时，术语“芳基”是指芳基单核芳族烃基团(例如苯基、甲苯基等)和多核芳族基团(例如萘基、蒽基和菲基)，其中，所述单核芳族烃基团可以在一个或更多个位置被或不被卤素、硝基、低级烷基或低级烷氧基取代基取代，所述多核芳族基团可以被或不被前述基团中的一种或多种取代。优选的芳基为取代的和未取代的单核芳基，尤其是苯基。术语“芳烷基”是指其中一个氢原子被芳基替代的烷基，优选低级烷基。芳烷基基团的例子有苄基、2-苯乙基、3-苯基丙基、4-氯苄基、4-甲氧基苄基等。
用于本发明时，术语“低级链烷酸”是指含有2-7个碳原子的低级链烷酸例如丙酸、乙酸等。术语“低级烷酰基”是指具有2-7个碳原子的单价烷酰基基团，例如丙酰基、乙酰基等。术语“芳基烷酸”是指其中芳基如上面所定义、烷酸部分含有1-6个碳原子的芳基烷酸。术语“芳酰基”是指其中芳基如上面所定义、COOH部分的氢基团被除去的芳基烷酸。苯甲酰基是优选的芳酰基。
R4中的杂芳环可以是未取代的或单取代的五元或六元杂芳环，其具有1-3个选自氧、氮或硫的杂原子并通过环碳原子连接到所示酰胺基团的胺上。杂芳环含有靠近连接环碳原子的第一个氮杂原子，并且如果存在，其他的杂原子可以是硫、氧或氮。这种杂芳环包括，例如，吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、异噻唑基和吡唑基。优选的杂芳环包括吡啶基、嘧啶基、噻唑基、噁唑基和咪唑基。这些构成R4的杂芳环通过环碳原子连接到酰胺基团上以形成通式I的酰胺。通过酰胺键连接以形成通式I化合物的杂芳环的环碳原子不能含有任何取代基。当R4为未取代的或单取代的五元杂芳环时，优选的环是含有毗邻结合环碳原子的氮杂原子以及毗邻结合环碳原子或毗邻所述第一杂原子的第二杂原子。优选的五元杂芳环含有2或3个杂原子，特别优选噻唑基、咪唑基、噁唑基和噻二唑基(thiadiazoly)。当杂芳环为六元杂芳环时，通过环碳原子将环(其中一个氮杂原子毗邻结合环碳原子)连接到所示的胺基团上。优选的六元杂芳环包括，例如，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基和三嗪基。
在反应过程中，各种官能团例如游离羧酸或羟基通过常规可水解的酯或醚保护基团进行保护。用于本发明时，术语“可水解的酯或醚保护基团”是指用于保护能水解生成相应羟基或羧基的羧酸或醇的任何酯或醚。可用于这些目的的示例性酯是其中酰基部分衍生自低级链烷酸、芳基低级烷酸或低级烷二元羧酸。用于形成这些基团的活化酸为酸酐、卤化酸，优选衍生自芳族或低级链烷酸的氯酸酯或溴酸酯。酸酐的例子为衍生自单羧酸例如乙酸酐、苯甲酸酐和低级烷二元羧酸酐的酸酐，优选例如琥珀酐及氯甲酸酯(如三氯甲酸酯、乙基氯甲酸酯)。适用于醇的醚保护基团为，例如，四氢吡喃例如苄基、二苯甲基或三苯甲基醚或α-低级烷氧基烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚或烷基甲硅氧基醚例如三甲基甲硅氧基醚。
术语“氨基保护基团”是指任何能够打开生成游离氨基的常规氨基保护基团。优选的饱和基团是用于肽合成中的常规氨基保护基团。特别优选的是能够在约2.0-3的温和酸性条件下打开的那些氨基保护基团。特别优选的氨基保护基团是叔-丁氧基羰基(BOC)、碳苄氧基(CBZ)和9-芴基甲氧基羰基(FMOC)。
本发明中使用的术语“药物可接受的盐”包括任何无机或有机药物可接受的酸例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、蚁酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐。术语“药物可接受的盐”也包括任何药物可接受的碱盐，例如胺盐、三烷基胺盐等。本领域普通技术人员可以用标准技术相当容易地制备这种盐。
在一种优选的实施方案中，本发明涉及一种包含前述通式I的酰胺的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、卤素、氨基、羟氨基、硝基、氰基、低级烷基、-OR5、-C(O)OR5、全氟低级烷基、低级烷基硫代、全氟-低级烷基硫代、低级烷基磺酰基、全氟-低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基或亚磺酰氨基；
R3是具有3-7个碳原子的环烷基；
R4是未取代的或单取代的五-或六-元杂芳环，该杂芳环被一个环碳原子连接到所示胺基团上，所述的五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为氮原子，该氮原子与连接环碳原子毗邻；所述单取代杂芳环在除毗邻所述连接碳原子之外的环碳原子的位置上被取代基单取代，其中所述取代基选自低级烷基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)n-OR6、-(CH2)n-C(O)OR7、-(CH2)n-C(O)NHR6、-C(O)-C(O)OR8或-(CH2)n-NHR6；
n是0、1、2、3或4；
R5为氢、低级烷基或全氟低级烷基；和
R6、R7和R8独立地为氢或低级烷基；或其药物可接受的盐。
在另一种优选的实施方案中，本发明涉及包含上述通式I的酰胺的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、卤素、氨基、硝基、氰基、亚磺酰氨基、低级烷基、全氟低级烷基、低级烷基硫代、全氟-低级烷基硫代、低级烷基磺酰基或全氟低级烷基磺酰基；
R3是具有3-7个碳原子的环烷基或具有2-4个碳原子的低级烷基；
R4是-C(O)NHR40；
R40为氢、低级烷基、低级链烯基、羟基低级烷基、卤代低级烷基、-(CH2)n-C(O)OR5或-C(O)-(CH2)n-C(O)OR6；
R5和R6为氢或低级烷基；和
n是0、1、2、3或4；或其药物可接受的盐。
R4中优选的杂芳族残基是未取代的或单取代的五元或六元杂芳环，这些杂芳环选自噻唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、哒嗪基、嘧啶基或噻二唑(thiadizolyl)基。特别优选的是未取代的噻唑基、未取代的吡啶基或被卤素、低级烷基、羟基低级烷基或-C(O)OR5取代的吡啶基，其中R5为低级烷基。
优选的根据本发明的残基R40是低级烷基或低级链烯基。
优选的根据本发明的残基R1是氢、卤素、硝基和氰基，更优选氢或卤素。
优选的根据本发明的残基R2是氢、低级烷基磺酰基、全氟低级烷基、全氟低级烷基磺酰基、卤素或-OR5，其中R5为全氟低级烷基；更优选为卤素或低级烷基磺酰基。
优选的根据本发明的残基R3为环戊基、环己基或环庚基，更优选环戊基。
在下面所描述的化合物中，除非另外指明，R4是基团-C(O)NHR40，其中R40如上面所定义。
在这类化合物的某些中，酰胺的R40为氢、低级烷基或低级链烯基。当R3为环戊基，特别是当所述酰胺处于所示的不对称碳处的“R”构型时，这种酰胺是优选的。
在上述化合物的某些酰胺中，酰胺的R1和R2为氢。这种酰胺为1-(3-环戊基-2-苯基-丙酰)-3-甲基-脲。在其他上述化合物中，R1和R3之一为氢，另一个为氰基或卤素。这种酰胺的例子有：
1-[2-(3-氯-苯基)-3环戊基-丙酰]-3-甲基脲；
1-[2-(4-氯-苯基)-3环戊基-丙酰]-3-甲基脲；
1-[2-(4-氰基-苯基)-3环戊基-丙酰]-3-甲基脲；
1-[2-(4-溴-苯基)-3环戊基-丙酰]-3-甲基脲；
在其他上述化合物的酰胺中，酰胺的R1和R2分别独立地为卤代(优选氯代)。这种酰胺的实例为：
[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲；
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲；
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-乙基-脲；
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲；
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲；
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-乙基-脲；
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲；
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-异丙基-脲；
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-丙基-脲；
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲。
在上述化合物的其他酰胺中，酰胺的R1和R2之一为氢或卤素，另一个为硝基。这种酰胺的例子有：
1-[2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3环戊基-丙酰]-3-甲基脲；
1-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲。
在上述化合物的其他酰胺中，R1和R2之一为氢、低级烷基硫代或全氟-低级烷基硫代，另一个为低级烷基硫代或全氟-低级烷基硫代。这种酰胺的例子有：
1-[3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基(sulfanyl)-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲；
1-[3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲。
在上述化合物的其他酰胺中，R1和R2之一为氢或全氟-低级烷基磺酰基，另一个为全氟-低级烷基磺酰基。这种酰胺的例子有：
1-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲；
1-[3-环戊基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲。
在上述化合物的某些酰胺中，R1和R2中的至少一个为低级烷基磺酰基。优选地，R1和R2之一为氢或低级烷基磺酰基，另一个为低级烷基磺酰基，更优选R2为低级烷基磺酰基。这种酰胺的例子有：
1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲；
1-{2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-丙酰)3-甲基-脲；
1-[3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲；
1-[2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲。
在上述化合物的其他酰胺中，R1和R2中的至少一个为低级烷基磺酰基。优选地，R1和R2之一为氰基或卤素，另一个为低级烷基磺酰基。这种酰胺的例子有：
1-[2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲；
1-[3-环戊基-2-(3-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲；
1-[2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲；
1-[2-(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲；
1-[2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-乙基-脲；
1-[2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲。
在上述化合物的其他酰胺中，R1和R2中的至少一个为低级烷基磺酰基，R1和R2之一为全氟低级烷基，另一个，优选R2，为低级烷基磺酰基。这种酰胺的例子为1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲。
在上述化合物的其他酰胺中，R1和R2中的至少一个为全氟-低级烷基磺酰基，另一个为卤素。这种酰胺的例子有：
1-[3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲；
1-[3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲。
在上述化合物的其他酰胺中，R1和R2中的至少一个为低级烷基磺酰基，R1和R2之一为硝基，另一个为低级烷基磺酰基。这种酰胺的例子为1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酰]-3-甲基-脲。
在上述本发明化合物中，酰胺的R40为氢、低级烷基、或低级链烯基，R3为环戊基。在下述化合物中，R40是相同的，但R3不是环戊基。
在某些此类化合物中，R1和R2之一为卤素或氢，另一个为氢。这种酰胺的例子为[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-戊酰基]-脲。尤其是R1和R2每一个可以为氯。这种酰胺的例子有：
[3-环丙基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲；
[3-环丁基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲；
R-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-戊酰基]-脲；
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-戊酰基]-3-甲基-脲；
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-己酰基]-3-甲基-脲；
在其他的此类化合物中，R40如上所述，R3为环己基。在一些此类化合物中，R1和R2之一为卤素或氢，另一个为卤素。这种酰胺的例子有：
3-[环己基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲；
[3-环己基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲。
在其他的此类化合物中，R40如上所述，R3为环庚基。在一些此类化合物中，R1和R2之一为卤素或氢，另一个为卤素。这种酰胺的例子有：3-[环庚基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲。
在本发明的某些化合物中，R40为-(CH2)n-C(O)OR5或-C(O)-(CH2)n-C(O)OR6。在某些此类化合物中，酰胺的R3为环戊基。优选地R1和R2独立地为卤素。上述酰胺的例子有：
{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸乙基酯；
{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸甲基酯；
3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-丙酸甲基酯；
{3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸乙基酯；
3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-丙酸乙基酯。
在本发明的某些化合物中，R40为羟基低级烷基，或卤代低级烷基。在某些此类化合物中，酰胺的R3为环戊基。优选地R1和R2独立地为卤素，此外，酰胺处于所示不对称碳原子处的“R”构型。上述酰胺的例子有：
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-乙基)-脲；
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-丙基)-脲；
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(3-羟基-乙基)-脲；
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-丙基)-脲；
1-(2-氯-乙基)-3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲；
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(3-羟基-丙基)-脲。
在下面所描述的化合物中，除非另外指明，R4为未取代的或单取代的五-或六-元杂芳环，该杂芳环被一个环碳原子连接到所示胺基团上，它的五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为与结合环碳原子毗邻的氮原子；所述单取代杂芳环在除毗邻所述结合碳原子之外的环碳原子上的位置被取代基单取代，其中所述的取代基选自低级烷基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)n-OR6、-(CH2)n-C(O)OR7、-(CH2)n-C(O)NHR6、-C(O)-C(O)OR8、-(CH2)n-NHR6。
在某些此类化合物中，R3为环戊基(化合物I-D)。化合物I-D的实施方案为其中R4为未取代的噻唑(化合物I-D)的那些化合物。化合物I-D1的各种实施方案中包括这样的化合物，这些化合物中：
a)R1和R2之一为氢、卤素、全氟-低级烷基，所述R1和R2中的另一个为卤素或全氟-低级烷基；
b)R1和R2之一为氨基、硝基、卤素、硝基或氢，所述R1和R2中的另一个为氨基、氰基或硝基；
c)R1和R2之一为低级烷基硫代、全氟-低级烷基硫代、卤素或氢，所述R1和R2中的另一个为全氟-低级烷基硫代、低级烷基亚磺酰基或低级烷基硫代；
d)R1和R2之一为低级烷基磺酰基、氢、硝基、氰基、氨基、羟氨基、磺酰氨基或卤素，所述R1和R2中的另一个为低级烷基磺酰基；
e)R1和R2之一为低级烷基磺酰基，所述R1和R2中的另一个为卤素或全氟-低级烷基；
f)R1和R2之一为全氟-低级烷基磺酰基或氢，所述R1和R2中的另一个为全氟-低级烷基磺酰基；
g)R1和R2之一为-OR5或-C(O)OR5，所述R1和R2中的另一个为氢或-OR5；-OR5如上；和
h)R1和R2之一为-OR5，另一个为卤素。
根据本发明的另一种实施方案，其中R3为环戊基，该实施方案为其中R4为单-取代的噻唑(化合物I-D2)的那些化合物。化合物I-D2的实施方案是那些单取代是-(CH2)n-OR6、n和R6如上所述(化合物I-D2(a))的化合物。化合物I-D2(a)的实施方案是这样的化合物，其中：
a)R1和R2之一为卤素，所述R1和R2中的另一个为氢或卤素；
b)R1和R2之一为低级烷基磺酰基，所述R1和R2中的另一个为低级烷基磺酰基或氢；和
c)R1和R2之一为氢，所述R1和R2中的另一个为低级烷基或全氟-低级烷基。
根据本发明的另一种实施方案[其中R3为环戊基，R4为单取代的噻唑(化合物I-D2)]是其中单取代为低级烷基，R1和R2之一为氢或卤素，R1和R2中的另外一个为卤素(化合物I-D2(b))。
化合物I-D的另一种实施方案为那些其中单取代的噻唑被-(CH2)n-C(O)OR7(其中n为0或1，R7为氢或低级烷基)取代的那些化合物(I-D2(c)的化合物)。通式I-D2(c)的化合物是这样的化合物，其中：
a)R1和R2之一为氢，所述R1和R2中的另一个为卤素；
b)R1和R2各自独立地为卤素；
c)R1和R2之一为硝基、氨基或氢，所述R1和R2中的另一个为硝基或氨基；和
d)R1和R2之一为低级烷基磺酰基、全氟-低级烷基、卤素或氢，所述R1和R2中的另一个为低级烷基磺酰基。
根据本发明的另一种实施方案(其中R3为环戊基，R4为单取代的噻唑(化合物I-D2))是那些单取代的噻唑被-C(O)-C(O)OR8(其中，R8如上所述)取代的化合物(化合物I-D2(d))。化合物I-D2(d)的实施方案是这样的化合物，其中：
a)R1和R2之一为氢，所述R1和R2中的另一个为硝基或氨基；
b)R1和R2之一为卤素或全氟低级烷基，所述R1和R2中的另一个为全氟低级烷基、卤素或氢；和
c)R1和R2之一为氢或卤素，所述R1和R2中的另一个为低级烷基磺酰基。
根据本发明的另一种实施方案[其中R3为环戊基，R4为单取代的噻唑(化合物I-D2)]是其中噻唑环上的单取代为硝基，R1和R2之一为氢和卤素，R1和R2中的另外一个为卤素或低级烷基磺酰基(通式I-D2(e)的化合物)。
根据本发明的另一种实施方案，其中R3为环戊基(化合物I-D)，R4为未取代的吡啶(化合物I-D3)。化合物I-D3的实施方案为这样的化合物，其中：
a)R1和R2之一为卤素、全氟低级烷基或氢，所述R1和R2中的另一个为卤素、全氟低级烷基、氨基、氰基或硝基；
b)R1和R2之一为低级烷基硫代、全氟-低级烷基硫代或氰基，另外一个为氢；
c)R1和R2之一为低级烷基磺酰基、卤素、氰基、硝基或氢，所述R1和R2中的另一个为低级烷基磺酰基；和
d)R1和R2之一为全氟低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基或氢，所述R1和R2中的另一个为全氟低级烷基磺酰基或全氟-低级烷基。
根据本发明的另一种实施方案(其中R3为环戊基(化合物I-D))为那些其中R4为单取代的吡啶环的化合物。单取代的吡啶(化合物I-D4)的实施方案是其中单取代为-(CH2)n-C(O)OR7(其中n和R7如上(化合物I-D4(a))的那些化合物。化合物I-D4(a)的实施方案是这样的化合物，其中：
a)其中R1和R2各自独立地为卤素；
b)其中R1和R2之一为氢，所述R1和R2中的另一个为卤素、氨基、氰基或硝基；和
c)R1和R2之一为全氟-低级烷基磺酰基、低级烷基磺酰基或氢，所述R1和R2中的另一个为全氟低级烷基磺酰基或低级烷基磺酰基。
通式I-D4(b)的化合物的其他实施方案是那些其中吡啶环被-(CH2)n-OR6(其中，n和R6如上所述(化合物I-D4(b)))单取代的化合物。化合物I-D4(b)的实施方案是这样的化合物，其中：
a)R1和R2之一为卤素，所述R1和R2中的另一个为氢或卤素；和
b)R1和R2之一为低级烷基磺酰基或氢，所述R1和R2中的另一个为低级烷基磺酰基。
根据本发明的另一种实施方案(其中R3为环戊基，R4为单取代的吡啶环)是其中吡啶环被卤素或全氟-低级烷基取代基单取代的那些化合物。即通式I-D4(c)的化合物。I-D4(c)的化合物的实施方案为这样的化合物，其中：
a)R1和R2之一为卤素或氢，另一个为卤素；和
b)R1和R2之一为卤素、硝基或氢，另一个为全氟低级烷基磺酰基或低级烷基磺酰基。
根据本发明的另一种实施方案是：其中R3为环戊基，R4为单取代的吡啶的化合物是那些其中吡啶被用硝基取代基单取代的化合物(化合物I-D4(d))。化合物I-D4(d)的实施方案包括其中R1和R2之一为卤素、所述R1和R2中的另一个为氢、卤素或低级烷基磺酰基的化合物。
根据本发明的另一种实施方案是通式I的化合物，其中，R3为环戊基，R4为单取代的吡啶，所述单取代是低级烷基基团(化合物I-D4(e))。化合物I-D4(e)的实施方案是那些其中R1和R2之一为卤素或氢、所述R1和R2中的另一个为卤素、全氟低级烷基、全氟低级烷基磺酰基或低级烷基磺酰基的化合物。
根据本发明的另一种实施方案(其中R3为环戊基，R4为单取代的吡啶)是那些其中所述单取代基是-(CH2)n-C(O)-NHR6(其中n和R如上)的化合物(化合物I-D4(f))。化合物I-D4(f)的实施方案是那些其中R1和R2之一独立地选自卤素和氢、所述R1和R2中的另一个为卤素或低级烷基磺酰基的化合物。
根据本发明的另一种实施方案(其中，R3为环戊基)是那些其中R4为未取代的咪唑基的化合物(化合物I-D5)。化合物I-D5的实施方案是那些其中R1和R2之一选自卤素和氢、所述R1和R2中的另一个为卤素或低级烷基磺酰基的化合物。
本发明化合物的另一种实施方案是那些其中R3为环戊基，R4为异噁唑环的化合物(化合物I-D6)。化合物I-D6的实施方案是那些其中异噁唑环为未取代的或取代的，优选单取代的化合物。在单取代的取代基中，在异噁唑环上取代的优选取代基是低级烷基。化合物I-D6的实施方案(异噁唑环被低级烷基取代基取代或未被取代的化合物)是那些其中R1和R2之一为卤素、硝基、低级烷基磺酰基或全氟低级烷基，所述R1和R2中的另一个为氢或卤素的化合物。
根据本发明的另一种实施方案(其中，R3为环戊基)是那些其中R4为未取代的噁唑基或用低级烷基基团单取代的噁唑基的化合物。有关这些化合物的另一个实施方案是其中R1和R2之一为卤素、硝基、低级烷基磺酰基或全氟低级烷基，所述R1和R2中的其它的为氢或卤素的化合物。
根据本发明的另一种实施方案(其中，R3为环戊基)是那些其中R4为未取代或用低级烷基基团单取代的哒嗪基的化合物(化合物I-D7)。本发明所包括的化合物I-D7的实施方案包括那些其中R1和R2之一为卤素、硝基、低级烷基磺酰基或全氟低级烷基，所述R1和R2中的另一个为氢或卤素的化合物。
本发明的另一种实施方案(其中R3为环戊基)包括其中R4为未取代的嘧啶基的化合物。这些其中R3为环戊基、R4为未取代的嘧啶基的化合物的实施方案包括那些其中R1和R2之一为卤素、硝基、低级烷基磺酰基或全氟低级烷基，另一个为氢或卤素的化合物。
本发明的另一种实施方案包括的化合物。那些化合物包括的实施方案(其中R3为环戊基、R4为未取代的噻二唑(thiadiazolyl)环)是那些其中R1和R2之一为卤素、硝基、低级烷基磺酰基或全氟低级烷基，另一个为氢或卤素的化合物。
根据本发明的其他实施方案，通式I化合物中的R3可以是环庚基或环己基。其中R3可以是环庚基或环己基的通式I化合物的实施方案包括那些其中R4为可以被单取代或未取代的噻唑基的化合物。这种化合物所包括的实施方案(其中R3是环庚基或环己基、R4为未取代的噻唑基)包括那些其中R1和R2之一为卤素、低级烷基亚磺酰基或全氟低级烷基亚磺酰基、全氟低级烷基或低级烷基磺酰基，R1和R2中的另一个为卤素、全氟低级烷基或氢的化合物。
根据本发明通式I的化合物的例子(其中R4为杂芳环)有：
2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(3-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑基-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(3-氨基-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3-羟氨基-4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-氨磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-[3-氯4-甲基磺酰基-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3-羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酸甲酯，
3-环戊基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3-氟-4-羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(2-羟基乙基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，
2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-[4-(2-羟基乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
{2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑基.4-基}-乙酸乙酯，
{2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑基-基}-乙酸甲  酯，
2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，
2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯，
{2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑基-4-基]-乙酸乙酯，
2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，
2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯，
{2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，
{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸，
{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸，
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸，
{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，
(2R)-2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸乙酯，
2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，
{2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯，
2-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，
2-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯，
{2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-4-乙酸甲酯，
{2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-氧代-乙酸乙酯，
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-基}-氧代-乙酸乙酯，
{2-[3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-氧代-乙酸乙酯，
{2-[2-(3-氯-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑基-4-基}-氧代-乙酸乙酯，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-硝基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-2-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(3-溴4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(3-氯-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羧甲基吡啶)-2-基-丙酰胺，
6-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯，
6-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸，
6-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯，
6-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯，
6-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基)-烟酸甲酯，
6-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯，
6-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸，
6-[2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸，
6-[3-环戊基-2-(4-三氟甲磺酰氨基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯，
6-[3-环戊基-2-(4-三氟甲磺酰氨基-苯基)丙酰氨基]-烟酸，
6-[3-环戊基-2-(4-甲磺酰氨基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯，
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羟基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-2-(4-甲磺酰氨基-苯基)-丙酰胺，
N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-溴吡啶)-2-基丙酰胺
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)N(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，
N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺，
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-硝基吡啶)-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-甲基吡啶)-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-甲基吡啶)-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(6-甲基吡啶)-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
6-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-N-甲基-烟酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-噁唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡嗪-3-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-嘧啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-嘧啶-6-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-丙酰胺，
2-[4-甲基磺酰基苯基]-3-环己基N-噻唑-2-基-丙酰胺，和
2-[4-甲基磺酰基苯基]-3-环庚基N-噻唑-2-基-丙酰胺。
根据本发明通式I化合物(其中R为-C(O)NHR残基，R如上所定义)的例子为：
1-(3-环戊基-2-苯基-丙酰)-3-甲基-脲，
1-[2-(3-氯-苯基)-3环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基脲，
[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲，
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-乙基-脲，
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲，
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲，
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-乙基-脲，
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-异丙基-脲，
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-丙基-脲，
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-[3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-[3-环戊基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-{2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-丙酰}-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(3-氟-甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(3-氯-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-乙基-脲，
1-[2-(3-氰基4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-[3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
[2-(4-氯-苯基)-4-甲基-戊酰基]-脲，
[3-环丙基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲，
[3-环丁基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲，
R-[2-(3，4-二氯-苯基)4-甲基-戊酰基]-脲，
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-戊酰基]-3-甲基-脲，
1-[2-(3，4-二氯-苯基)-己酰基]-3-甲基-脲，
3-[环己基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰)-脲，
[3-环己基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
[3-环庚基-2-(3，4-二氯-苯基1)-丙酰]-脲，
3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-丙酸乙酯，
{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基]-乙酸甲酯，
3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-丙酸甲酯，
{3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸乙酯，
3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-3-氧代-丙酸乙酯，
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-乙基)-脲
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-丙基)-脲
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(3-羟基-丙基)-脲
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-丙基)-脲
1-(2-氯-乙基)-3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲  和
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(3-羟基-丙基)脲。
应当理解，通式I的化合物可以在官能团方面有所变化，从而得到能够在体内变回到母体化合物的衍生物。另外，通式I化合物的任何生理学可接受的能够在体内产生通式I化合物的等价物都在本发明范围之内。
通式I的化合物可以通过下述反应路线图从通式V化合物开始制得：反应路线图
其中，R1、R2和R3如上，R42为未取代的或单取代的通过环碳原子连接成所示胺基的五-或六-元杂芳环，其中五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为挨着结合环碳原子的氮；所述杂芳环在环碳原子上而不是毗邻所述结合碳原子的地方被取代基单取代，所述取代基选自低级烷基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)n-OR6、-(CH2)n-C(O)OR7、-(CH2)n-C(O)NHR6、-C(O)-C(O)OR8或-(CH2)n-NHR6，其中R6、R7、R8和n如上所定义；R15为氢或低级烷基；和R41为低级烷基、低级链烯基、羟基低级烷基、卤素低级烷基或-(CH2)n-C(O)OR5，其中R5为氢或低级烷基，n的定义同上。
通式V的羧酸和其低级烷基酯(其中R1和R2之一为硝基、氰基、硫代、氨基、氯代、溴代或碘代，另一个为氢)是可商购的。在只能买到羧酸的情况下，可以用任何常规的酯化方法将它们转化为低级烷基醇的相应酯。目前所有的反应都可以在通式V的羧酸低级烷基酯的基础上进行。氨基取代的通式V化合物可以在转化成通式I-a、I-b、I-c或I-d的化合物之前或之后转化为其他取代基。在这方面，可以将氨基重氮化以生成相应的重氮化合物，该重氮化合物可以就地与所需的低级烷基硫醇、全氟低级烷基硫醇(参见，例如，Baleja，J.D.Synth.Comm.1984，14，215；Giam，C.S.；Kikukawa，K.，J.Chem.Soc，Chem.Comm.1980，756；Kau，D.；Krushniski，J.H.；Robertson，D.W，J.LabelledCompd Rad.1985，22，1045；Oade，S.；Shinhama，K.；Kim，Y.H.，Bull ChemSoc.Jpn.1980，53，2023；Baker，B.R.；等人，J.Org.Chem.1952，17，164)，或碱土金属氰化物反应，生成相应的通式V化合物，其中取代基之一为低级烷基硫代、全氟低级烷基硫代、或氰基，另外一个为氢。如果需要，之后可以通过氧化将低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代化合物转化为相应的低级烷基磺酰基或全氟低级烷基磺酰基取代的通式V化合物。可以利用任何将烷基硫代取代基氧化成砜的常规方法进行这种转化。
如果需要生产其中R1和R2之一为低级烷基或全氟低级烷基的通式V化合物，可以将相应的卤素取代的通式V化合物用作原材料。可以利用任何将芳族卤代基团转化成相应的烷基的常规方法(参见，例如，Katayama，T.；Umeno，M.，Chem.Lett.1991，2073；Reddy，G.S.；Tam.，Organometallics，1984，3，630；Novak，J.；Salemink，C.A.，Synthesis，1983，7，597；Eapen，K.C.；Dua，S.S.；Tamboroski，C.，J.Org.Chem.1984，49，478；Chen，Q，-Y.；Duan，J.-X.J.Chem.Soc.Chem.Comm.1993，1389；Clark，J.H.；McClinton，M.A.；Jone，C.W.；Landon，P.；Bishop，D.；Blade，R.J.，Tetrahedron Lett.1989，2133；Powell，R.L.；Heaton，C.A，美国专利5113013)进行这种转化。另一方面，可以将硫代取代基氧化成为-SO3H基团，然后将-SO3H基团转化为-SO2Cl，-SO2Cl与氨水反应形成氨磺酰取代基-S(O)2-NH2。如果需要生产其中R1和R2之一是或两者都是羟氨基的通式V化合物，可以将相应的硝基化合物用作原材料，并转化成其中R1和/或R2是羟氨基的相应化合物。可以利用任何将硝基基团转化成相应的芳族羟氨基化合物的常规方法进行这种转化。
其中R1和R2都是氯或氟的通式V的羧酸或低级烷基酯是可以商购的。在只能购得羧酸的情况下，可以使用任何常规的酯化方法将它们转化成相应的低级烷基醇的酯。为了生产其中R1和R2都是硝基的通式V的化合物，可以将3，4-二硝基甲苯用作原材料。该化合物可以转化为相应的3，4-二硝基苯乙酸。该转化既可在通式V的化合物被转化为通式I-a、I-b、I-c或I-d的化合物之前发生、也可在之后发生。可以利用任何将芳甲基基团转化成相应的芳基乙酸的常规方法(参见，例如，Clark，R.D.；Muchowski，J.M.；Fisher，L.E.；Flippin，L.A.；Repke，D.B.；Souchet，M，Synthesis，1991，871)进行这种转化。其中R1和R2取代基都是氨基的通式V化合物可以由通式V的相应二硝基化合物制备。可以利用任何将硝基基团还原成胺的常规方法进行这种转化。其中R1和R2都是胺基团的通式V化合物可以用于经重氮化反应制备其中R1和R2都是碘或溴的相应通式V化合物。可以利用任何将氨基基团转化成碘代或溴代基团的常规方法(参见，例如，Lucas，H.J.；Kennedy，E.R.Org.Synth.Coll.Vol，II 1943，351)进行这种转化。如果需要生产其中R1和R2都为低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代基团的通式V化合物，可以将其中R1和R2为氨基的通式V化合物用作原材料。可以利用任何将芳族氨基基团转化成芳基硫代烷基基团的常规方法进行这种转化。如果需要生产其中R1和R2为低级烷基磺酰基或低级全氟烷基磺酰基的通式V化合物，可以将其中R1和R2为低级烷基硫代或全氟-低级烷基硫代的相应的通式V化合物用作原材料。可以利用任何将烷基硫代取代基氧化成砜的常规方法进行这种转化。
如果需要生产其中R1和R2都被低级烷基基团或全氟-低级烷基基团取代的通式V化合物，可以将相应的卤素取代的通式V化合物用作原材料。可以利用任何将芳族卤代基团转化成相应的烷基或全氟-低级烷基基团的常规方法进行这种转化。
如果需要生产其中R1和R2中的一个或两个被磺酰胺基团取代的通式V化合物，可以将其中R1和R2中的一个或两个被硝基取代的相应的化合物用作原材料。可以利用任何将硝基苯化合物转化成相应的磺酰胺苯基化合物的标准方法进行这种转化。
相应于其中R1和R2中的一个为硝基，而另一个为卤素的通式V化合物的羧酸是文献中公知的(4-氯-3-硝基苯乙酸参见：Tadayuki，S.；Hiroki，M.；Shinji，U.；Mitsuhiro，S.日本专利，JP 71-99504，化学文摘80：59716；4-硝基-3-氯苯基乙酸参见：Zhu，J.；Beugelmans，R.；Bourdet，S.；Chastanet，J.；Rousssi，G.J.Org.Chem.1995，60，6389；Beugelmans，R.；Bourdet，S.；Zhu，J.Tetragedron Lett.1995，36，1279)。可以利用任何常规酯化方法将这些羧酸转化成相应的低级烷基酯。因此，如果需要生产其中R1和R2中的一个为硝基，另一个为低级烷基硫代或全氟-低级烷基硫代的通式V化合物，可以将其中R1和R2之一为硝基、另一个为卤素的相应化合物用作原材料。在该反应中，可以采用任何用低级烷基硫醇亲核取代芳族氯基团的常规方法(例如参见，Singh，P.：Batra，M.S.；Singh，H，J.Chem.Res.-S1985(6)，S204；Ono，M.；Nakamura，Y.；Sata，S.；Itoh，I，Chem.Lett，1988，1393；Wohrle，D.；Eskes，M.；Shigehara，K.；Yamada，A，Synthesis，1993，194；Sutter，M.；Kunz，W，美国专利US5169951)。一旦得到其中R1和R2中的一个为硝基，另一个为低级烷基硫代或全氟-低级烷基硫代的通式V化合物，可以将它们转化成为其中R1和R2中的一个为硝基，另一个为低级烷基磺酰基或全氟-低级烷基磺酰基的相应的通式V化合物。
如果需要生产其中R1和R2中的一个为氨基，另一个为低级烷基硫代或全氟-低级烷基硫代的通式V化合物，可以将其中R1和R2中的一个为硝基，而另一个为低级烷基硫代或全氟低级烷基硫代的相应的化合物用作原材料。可以利用任何将芳族硝基还原成胺的常规方法进行这种转化。
如果需要生产其中R1和R2中的一个为低级烷基硫代、另一个为全氟-低级烷基硫代的通式V化合物，可以将其中R1和R2中的一个为氨基，另一个为低级烷基硫代或全氟-低级烷基硫代的相应化合物用作原材料。可以利用任何将芳族氨基基团重氮化并就地与所需的低级烷基硫代反应来进行这种转化。
如果需要生产其中R1和R2中之一为低级烷基磺酰基、另一个为全氟-低级烷基磺酰基的通式V化合物，可以将其中R1和R2之一为低级烷基硫代、另一个为全氟-低级烷基硫代的相应化合物用作原材料。可以利用任何将芳族硫代醚基团氧化成相应的砜基团的常规方法进行这种转化。
如果需要生产其中R1和R2之一为卤素、另一个为低级烷基硫代或全氟-低级烷基硫代的通式V化合物，可以将其中R1和R2之一为氨基、另一个为低级烷基硫代或全氟-低级烷基硫代的相应的化合物用作原材料。可以利用任何将芳族氨基基团重氮化并将其就地转化成芳卤的常规方法进行这种转化。
如果需要生产其中R1和R2之一为卤素，另一个为低级烷基磺酰基或全氟-低级烷基磺酰基的通式V化合物，可以将其中R1和R2之一为卤素，另一个为低级烷基硫代或全氟-低级烷基硫代的相应的化合物用作原材料。可以利用任何将芳族硫醚氧化成相应的砜的常规方法进行这种转化。如果需要生产通式V化合物的低级烷基和全氟-低级烷基基团的各种组合的化合物，可以使用相应的卤素取代的通式V化合物用作原材料。可以利用任何将芳族卤素基团转化成相应的烷基的常规方法进行这种转化。
如果希望制备其中R1和R2之一为硝基，另一个为氨基的通式V化合物，可以将其中R1和R2之一为硝基，另一个为氯的通式V化合物用作原材料。苯环上的氯取代基可以转化为碘取代基(例如参见，Bunnett，J.F.；Conner，R.M.；Org.Synth.Coll Vol V，1973，478；Clark，J.H.；Jones，C.W.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987，1409)，碘取代基反过来又与叠氮化物转移剂反应形成相应的叠氮化物(例如参见，Suzuki，H.；Miyoshi，K.；Shinoda，M.Bull.Chem.Soc.Jpn，1980，53，1765)。然后可以以常规方式将该叠氮化物还原以形成胺取代基，通过用常用的还原剂将叠氮化物还原为胺进行所述还原(例如参见，Soai，K.；Yokoyama，S.；Ookawa，A.Synthesis，1987，48)。
为了制备其中R1和R2之一为氰基，另一个为氨基的通式V化合物，可以将其中R1和R2之一为硝基，另一个为氨基的通式V化合物用作原材料。采用常规的将芳-氨基转化为芳-氰基的方法，例如用氰化物-转移剂例如氰化亚铜重氮化，将氨基转化为氰基。如上所述将硝基转化为氨基。
如果需要制备其中R1和R2之一为氰基，另一个为任意的如上所述的取代基的通式V化合物，可以将其中R1和R2之一为硝基，另一个为卤素的通式V化合物用作原材料。采用这种原材料时，将硝基转化为氰基，将卤素转化为所需的R1或R2取代基。
如果需要制备其中R1和R2都为氰基的通式V化合物，它可以以其中R1和R2为氨基的化合物为原材料通过重氮化并与氰化物-转移剂例如氰化亚铜反应的如前所述方法制备。
如果需要制备其中R1和R2之一为-C(O)OR5的通式V化合物，该化合物可以以其中R1和R2为氨基的相应化合物为原材料通过将氨基转化成重氮盐，然后将重氮盐与氢卤酸反应生成相应的卤化物，然后将该卤化物与格林试剂反应生成相应的可被酯化的酸。该化合物可以如上所述由其中R1和R2都为氨基的相应通式V化合物制备。通式V化合物中氨基可以通过相同方式转化为其中为R1或R1和R2两个都是-O R5的相应的化合物，通过简单地将使氨基与硫酸中的硝酸钠反应以将氨基转化为羟基，如果需要，随后醚化羟基。
通式XII化合物转化为通式I-a、I-b、I-c或I-d的化合物之后，可以将形成R1和R2的取代基加到环中。因此，所描述的所有产生通式I化合物中各种R1和R2取代基的反应也可在通式I-a、I-b、I-c或I-d的化合物之上进行。
在该反应路线的第一步中，通式VI的烷基卤化物与通式V化合物反应生成通式VII化合物。该反应中，如果通式V化合物中R1或R2为氨基，在用通式VI的烷基卤化物进行烷基化反应之前，必须对氨基加以保护。可以用任何常规的可用酸脱除的基团(例如，对于叔丁氧基羰基，参见，Bodanszky，M.Principles of Peptide Chemistry，Springer-Verlag，纽约，1984，P 99)。制备相应的通式I-a、I-b、I-c或I-d的化合物之后必须从氨基上除掉保护性基团以得到相应的胺。通式V的化合物为具有α碳原子的有机酸，通式VI化合物为烷基卤化物，以使在羧酸的α碳原子处发生烷基化。采用任何使羧酸的低级烷基酯的α碳原子烷基化的常规方法进行这种反应。通常，在这些烷基化反应中，任何烷基卤化物与产生自任何乙酸酯的阴离子反应。可以采用强有机碱例如二异丙基酰胺锂、正丁基锂以及其他有机锂碱产生所述阴离子。这种反应优选在-80℃至约-10℃的低温下利用低沸点醚溶剂例如四氢呋喃进行。但是，可以使用-80℃至室温之间的任何温度。
通式VII化合物可以通过任何常规方法转化成通式XII的化合物，以将羧酸酯转化为酸。然后可以借助常规的肽偶合作用将通式XII的化合物与通式VIII化合物缩合，以生成通式I-d化合物。可以利用任何用羧酸缩合伯胺的常规方法进行这种转化。所需的氨基杂芳族通式VIII化合物，可以商购或可以按照文献报道进行制备。其中一个取代基为-(CH2)nCOOR7(其中n＝0，1，2，3或4)的通式VIII的杂芳族可以以相应的羧酸为原料制备。任何将低级羧酸转化成其更高级同系物(例如参见，Skeean，R.W.；Goel，O.P.Synthesis，1990，628)，然后又可以利用任何常规酯化方法将同系物转化为相应低级烷基酯的常规方法都可以利用。其中一个要求保护的取代基为-(CH2)nOR6(其中n＝0，1，2，3或4)的通式VIII的杂芳族可以从相应的羧酸制备。任何将低级羧酸转化为其更高级同系物，然后又可以利用任何常规酯还原方法将低级羧酸转化为相应醇的常规碳同系(homologation)方法都可以利用。其中一个取代基为-COCOOR8的通式VIII的杂芳族可以从相应的卤素制备。任何常规的将芳族或芳族卤转化为其氧乙酸低级酯衍生物的酰化方法(例如参见，Hayakawa，K.；Yasukouchi，T.；Kanematsu，K.Tetrahedron Lett，1987，28，5895)都可以利用。
另一方面，通式XII的羧酸可以转化为通式IX的酰胺。可采用任何将通式XII的酸转化为酰基氯并随后用氨水或生成氨水的化合物例如六甲基disilazane的常规方法进行所述反应。该方法中可以采用将酸转化为酰基氯的常用条件。当象所描述的那样，在常规条件下与氨水反应时，酰基氯会生成通式IX的酰胺。当与通式X的烷基、链烯基或-(CH2)nC(O)OR5异氰酸酯反应时，通式IX的化合物形成通式I-a的脲产物。可以采用任何使烷基、链烯基或-(CH2)nC(O)OR5异氰酸酯与酰胺反应形成脲键的常规方法以形成通式I-a的化合物。
当通式I-a化合物中R41为低级链烯基基团时，该化合物可以通过烯属基团处常规的氢溴化作用转化为相应羟基低级烷基基团以生成相应的羟基。如果需要，可以将羟基转化为卤代基团。可以采用根据本发明的任何将羟基卤化的方法。
另一方面，如果需要制备通式I-b的化合物，首先可以将通式XII的化合物转化为通式XI的甲基酯，并随后与脲反应生成通式I-b的化合物。通过采用任何使甲基酯与脲反应形成相应缩合产物的常规方法进行所述反应。
通式I-c化合物，即其中R4为-C(O)NHR40以及R40为-CO-(CH2)nC(O)OR6的通式I化合物，由相应二元羧酸的单酯的一元酰基氯XIII制得。采用标准偶合方法使一元酰基氯XIII与通式I-b的化合物偶合。
通式VII化合物具有非对称碳原子，通过该碳原子-CH2R3和酰基氯取代基相连接。根据本发明，该基团的优选立体构型为R。
如果需要生产通式I化合物的R或S异构体，可以将该化合物通过任何常规的化学方法分离成这些异构体。优选的化学方法是使通式XII的化合物与光学活性碱反应。可以利用任何常规的光学活性碱进行这种拆分。优选的光学活性碱是光学活性胺碱例如α-甲基苄基胺、奎宁、脱氢枞胺和α-甲基奈基胺。任何用于拆分带有光学活性胺碱的有机酸的常规技术可以用来进行这种反应。
在拆分步骤中，通式XII的化合物与光学活性碱在惰性有机溶剂介质中反应生成同时具有通式XII化合物的R和S异构体的光学活性胺的盐。在形成这些盐时，温度和压力不是关键的，可以在室温室压下进行所述盐形成。可以通过任何常规方法例如分级结晶法将所述R和S盐进行分离。结晶之后，可以通过用酸水解将每种盐转化为分别处于R和S构型的两种通式XII化合物。优选的酸是稀含水酸，即约0.001N-2N的含水酸，例如含水硫酸或盐酸。采用通过完全的反应流程进行拆分以生成所需的通式I的R或S异构体的方法制得通式XII的构型。也可以用任何相应于通式XII化合物的低级烷基酯的酶酯水解实现R和S异构体的分离(例如参见，Ahmar，M.；Girard，C.；Bloch，R，TetrahedronLett，1989，7053)，这导致形成相应的手性酸和手性酯。可以采用任何从酯中分离酸的常规方法分离所述酯和所述酸。通式XII化合物的外消旋物的优选拆分方法是借助于形成相应的非对映的酯或酰胺进行的。这些非对映的酯或酰胺可以通过用手性醇或手性胺来偶合通式XII的羧酸的常规方法进行的。然后可以采用任何常规的分离方法将通式XII的化合物的相应非对映体进行分离。然后可以将所得的纯非对映酯或酰胺水解以生成相应的纯R或S异构体。可以采用任何常规的公知方法进行水解反应以水解酯或酰胺，而不会发生外消旋作用。
包括实施例中列举的化合物的所有通式I化合物，通过实施例A的方法活化体内的葡糖激酶。按照这种方式，它们增加了引起胰岛素分泌增加的葡萄糖代谢的流量。因此，通式I化合物是适用于增加胰岛素分泌的葡糖激酶活化剂。
对下述化合物进行了测试，发现当它们根据实施例B中描述的测试方法口服给药时，具有优异的体内葡糖激酶活化剂活性：
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
6-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲基酯
N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
3-环戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺
6-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲基酯
3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-硝基苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
(2R)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；和N-(5-溴-吡啶-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺。
此外，测试了下列化合物，发现当按照实施例B中描述的检定方法口服给药时，这些化合物具有优异的体内活性的葡糖激酶活化剂：
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰基]-3-乙基脲；
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰基]-3-甲基脲；
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰基]-3-甲基脲；
1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰基]-3-甲基脲；
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰基]-脲；
1-[2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基]-3-甲基-脲；
1-[2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基]-3-甲基-脲；
1-[2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰基]-3-甲基-脲；
根据它们活化葡糖激酶的能力，可以将通式I化合物用作用于治疗II型糖尿病的介体。因此，如前所述，含通式I化合物的介体也是本发明的目的之一，其为生产此类介体的方法，该方法包含将通式I的一种或更多种化合物(如果需要)，将一种或更多种其他治疗上有价值的物质制成草药(galenical)给药形式。
药物组合物可以，例如，以片剂、包衣片、糖衣片、硬或软胶囊、溶液、乳液或悬浮液形式。也可以经直肠例如采用栓剂给药；例如使用软膏、膏、凝胶或溶液局部或经皮地给药；或采用例如注射液不经肠地，例如经静脉注射地、肌内的、皮下地、向鞘内地或经皮地给药。此外，可以舌下或以气溶胶(例如喷雾形式)给药。为了制备片剂、包衣片、糖衣片、硬胶囊，可以将本发明化合物与药物惰性、无机或有机赋形剂混合。适用于片剂、糖衣片或硬胶囊的例子包括乳糖、玉米淀粉或其衍生物，滑石或硬脂酸或其盐。适合与软胶囊一起使用的合适赋形剂包括，例如，植物油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等；但是根据活性组分的性质，并不是所有的软胶囊都需要赋形剂。为了制备溶液和浆，可以使用的赋形剂包括，例如，水、多元醇、蔗糖、转化糖和葡萄糖。为了注射液，可以使用的赋形剂包括，例如，水、多元醇、甘油和植物油。对于栓剂和局部或经皮制剂，可以使用的赋形剂包括，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半固体或液体多元醇。
药物组合物还可以含有防腐试剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、涂敷剂或抗氧剂。如前所述，它们还可含有其他有药物价值的试剂。用于生产制剂的所有辅剂都必须是无毒的。
优选的使用形式为经静脉注射地、肌内地或口服给药形式，最优选的是口服给药。其中通式(I)化合物以有效量给药的剂量取决于具体的活性组分的性质、年龄和病人的需要以及施用模式。通常考虑的剂量为每kg体重每天约1-100mg。
通过下面的实施例可以更好地理解本发明，这些实施例的目的是为了阐释本发明，而并不是要对权利要求中所限定的本发明加以限制。
具体实施方式
                      实施例1
(A)3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺：
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(实施例38中制备，2.0g，6.96mmol)、苯并三唑-1-基氧-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(4.62g，10.44mmol)和2-氨基噻唑(1.05g，10.44mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液在25℃下用三乙胺(2.9mL，20.88mmol)处理。将反应混合物搅拌14h。然后将反应混合物用水稀释(10mL)并用二氯甲烷萃取(3×10mL)。依次用水(1×10mL)、1N氢氧化钠水溶液(1×10mL)、1N盐酸水溶液(1×10mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×10mL)洗涤混合的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)获得3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(2.48g，96％)白色固体：mp143.5-145.5℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H18Cl2N2OS(M+)368.0516，实测值为368.0516。
(B)以类似方式，得到如下化合物：
(a)由3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸和2-(氨基-噻唑-4-基)-氧-乙酸乙酯得到：{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-氧-乙酸乙酯白色固体：mp 134-136℃；FAB-HRMS m/e计算值为C21H22Cl2N2O4S(M+H)+469.0755，实测值为469.0746。
(b)由3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸和2-(氨基-噻唑-5-基)-氧-乙酸乙酯得到：{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-基}-氧-乙酸乙酯白色固体：mp 129-131℃；FAB-HRMS m/e计算值为C21H22Cl2N2O4S(M+H)+469.0755，实测值为469.0765。
(c)由3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸和(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯得到：{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯黄色固体：mp 138-139℃；FAB-HRMS m/e计算值为C21H24Cl2N2O3S(M+H)+455.0963，实测值为455.0960。
(d)由3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸和2-氨基-5-甲基噻唑得到：3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺白色固体：mp 142-143℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H20Cl2N2OS(M+)382.0673，实测值为382.06/9。
(e)由3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸和2-氨基4-甲基噻唑得到：3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺白色泡沫：mp 151-152℃；FAR-HRMS m/e计算值为C18H20Cl2N2OS(M+H)+383.0751，实测值为383.0758。
(f)由3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸和2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯得到：2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯白色固体：mp 104-107℃；FAB-HRMS m/e计算值为C20H22Cl2N2O3S(M+H)+441.0807，实测值为441.0808。
(g)由3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸和2-氨基-噻唑-5-羧酸乙酯得到：2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸乙酯浅黄色固体：mp136-137℃；FAB-HRMS m/e计算值为C20H22Cl2N2O3S(M+H)+441.0807，实测值为441.0803。
(h)由3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸和2-氨基-5-硝基噻唑得到：3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-硝基-噻唑-2-基)-丙酰胺橙色固体：mp 67-71℃；FAB-HRMS m/e计算值为C17H17Cl2N3O3S(M+H)+414.0446，实测值为414.0442。
(i)由3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸和2-氨基-噻唑-4-羧酸酰胺得到：2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸酰胺浅橙色固体：mp120-122℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H19Cl2N3O2S(M+)411.0575，实测值为411.0572。
                  实施例2
2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676600511
二异丙胺(7.7mL，54.88mmol)于干燥的四氢呋喃(23mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)(10mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M的正丁基锂己烷溶液(22.0mL，54.88mmol)处理。所得的反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加于干燥的四氢呋喃(23mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10mL)中的4-溴苯基乙酸(5.62g，26.13mmol)溶液处理反应混合物。反应混合物颜色变暗，在-78℃下搅拌1h，同时滴加碘甲基环戊烷(5.76g，27.44mmol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热至25℃并搅拌24h。用水快速冷却反应混合物，然后真空浓缩以移去四氢呋喃。用10％盐酸水溶液酸化含水残留物。所得的含水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。混合的有机萃取物用硫酸钠干燥、过滤并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酸(3.88g，50％)浅黄色固体：mp 91-93℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H17BrO2(M+)296.0412，实测值为296.0417。
2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.01g，3.39mmol)的二氯甲烷溶液(8.5mL)用2滴干燥的N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物冷却至0℃，然后用草酰氯(3mL，33.98mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后25℃下搅拌15h。反应混合物真空浓缩。所得的黄色油状物溶于少量二氯甲烷中并缓慢加至冷却(0℃)的2-氨基噻唑(680.6mg，6.79mmol)溶液和N，N-二异丙基乙胺(1.2mL，6.79mmol)的二氯甲烷(17mL)溶液中。所得的反应混合物0℃下搅拌10min，然后25℃下搅拌15h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机相用10％盐酸溶液(2×100mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(2×100mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(1.23g，95％)橙色固体，其无需进一步提纯即可用于后续反应。从乙酸乙酯中重结晶出分析样品，得到膏状固体：mp 201-202℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H19BrN2OS(M+)378.0401，实测值为378.0405。
                     实施例3
(A)3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
二异丙胺(3.3mL，23.5mmol)于干燥的四氢呋喃(50mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)(10mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用10M的正丁基锂己烷溶液(2.35mL，23.5mmol)处理。黄色反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加于少量的干燥四氢呋喃中的4-甲基磺酰基苯基乙酸(2.40g，11.2mmol)溶液。干燥四氢呋喃中的4-甲基磺酰基苯基乙酸溶液加入大约一半后，形成沉淀。继续加入剩余的干燥四氢呋喃中的4-甲基磺酰基苯基乙酸溶液，反应混合物实质上变稠。完全加入干燥四氢呋喃中的4-甲基磺酰基苯基乙酸溶液后，反应混合物变得非常粘稠，并且难以搅拌。向该反应混合物中加入额外的干燥四氢呋喃(20mL)，在-78℃下搅拌该反应混合物45min，同时滴加碘甲基环戊烷(2.35g，11.2mmol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热至25℃并搅拌15h。用水(100mL)快速冷却反应混合物，然后将得到的黄色反应混合物真空浓缩以移去四氢呋喃。用浓盐酸酸化含水残留物至pH＝2。所得的含水层用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酸(1.80g，52％)白色固体：mp 152-154℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H20O4 S(M+)296.1082，实测值为296.1080。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸(4.91g，16.56mmol)和三苯基膦(6.52g，24.85mmol)的二氯甲烷溶液(41mL)冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(5.01g，28.16mmol)分批处理。反应混合物的颜色由浅黄色变成暗黄色然后变成棕色。完全加入N-溴琥珀酰亚胺后，将反应混合物经30分钟加热到25℃。然后用2-氨基噻唑(4.98g，49.69mmol)处理棕色反应混合物。所得的反应混合物25℃下搅拌19h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。剩余的黑色残余物用10％盐酸溶液(400mL)稀释然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。混合的有机相用饱和的氯化钠水溶液(1×200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(4.49g，72％)白色固体：mp 216-217℃；EI-HRMSm/e计算值为C18H22N2O3S2(M+)378.1072，实测值为378.1071。
(B)按照类似方法得到如下化合物：
(a)由3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸和2-氨基噻唑-4-羧酸甲基酯得到：2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲基酯褐色固体：mp 126-128℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H24N2O5S2(M+)436.1127，实测值为436.1119。
(b)由3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸和2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯得到：2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯浅黄色固体：mp 101-103℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H26N2O5S2(M+)450.1283，实测值为450.1284。
(c)由3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸和甲基2-氨基-4噻唑乙酸酯得到：{2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲基酯黄色固体：mp 63-65℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H26N2O5S2(M+)450.1283，实测值为450.1294。
(d)由3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸和乙基2-氨基-4噻唑乙酸酯得到：{2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯浅黄色固体：mp 61-63℃；EI-HRMS m/e计算值为C22H28N2O5S2(M+)464.1440，实测值为464.1431。
                    实施例4
2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676600551
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(实施例22中制备，345mg，1.0mmol)的乙酸乙酯(100mL)溶液用10％活性碳-钯(34.5mg)处理。反应混合物在氮气保护下以60psi转速在25℃下搅拌6h。然后通过硅粒制剂(乙酸乙酯)垫滤去催化剂，真空浓缩滤液，得到2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(288.3mg，91.4％)黄色固体：mp 102-107℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H21N3OS(M+)315.1405，实测值为315.1401。
                    实施例5
     2-(3-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676600552
(3-硝基-苯基)-乙酸(5.0g，27.6mmol)的甲醇(50mL)溶液用催化量的硫酸处理。反应混合物回流48h。然后真空浓缩反应混合物。将残留物溶于二氯甲烷(50mL)并用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×25rnL)、水(1×50mL)和饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤。将混合的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到(4-硝基-苯基)-乙酸甲基酯(5.27g，97.9％)浅黄色固体：mp 29-30℃；EI-HRMS m/e计算值为C9H9NO4(M+)195.0531，实测值为195.0532。
新配制的二异丙基氨基化锂溶液(43.3mL 0.3M储备溶液，12.99mmol)冷却至-78℃，用(3-硝基-苯基)-乙酸甲酯(2.45g，12.56mmol)于四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(32mL，3∶1)的溶液处理。所得的溶液在-78℃搅拌45min。然后将碘甲基环戊烷(2.78g，13.23mmol)加至1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.78mL)中，-78℃下搅拌混合物3h。将反应体系加热到25℃，并在25℃下搅拌16h。然后将反应混合物通过滴加饱和氯化铵水溶液(25mL)快速冷却，真空浓缩。用水(50mL)稀释残留物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机物用饱和氯化锂水溶液(2×25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目80/20己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯(1.63g，46.8％)微黄色油状物：EI-HRMS m/e计算值为C15H19NO4(M+)277.1314，实测值为277.1317。
3-环戊基-2-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯(0.55g，2.0mmol)于四氢呋喃/水(10mL，3∶1)中的溶液用氢氧化锂(185mg，4.40mmol)处理。在25℃下将反应体系搅拌48h。然后将四氢呋喃真空除去。用水(25mL)稀释残留物并用醚(1×20mL)萃取。将含水层用3N盐酸溶液酸化至pH＝2。将产物萃取入二氯甲烷(3×25mL)中，用饱和氯化钠水溶液洗涤(2×25mL)，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(3-硝基-苯基)-丙酸(0.48g，91.9％)褐色固体：mp 95-99℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H17NO4(M+)263.1157，实测值为263.1156。
3-环戊基-2-(3-硝基-苯基)-丙酸(432mg，1.64mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷(0.90mL，1.80mmol)溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。将反应混合物在0℃搅拌15min，在25℃搅拌1.2h。然后用2-氨基噻唑(361.4mg，3.61mmol)于四氢呋喃(16mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.70mL，3.93mmol)的溶液处理反应混合物。在25℃下搅拌反应混合物6h。同时，真空浓缩反应体系。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目15 70/30己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(409.3mg，72.2％)褐色固体：mp 171-174℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H19N3O3S(M+)345.1147，实测值为345.1153。
3-环戊基-2-(硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(327.8ma 0.95 20mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液用10％活性碳-钯处理。反应混合物在60psi转速、25℃和氮气下搅拌3h。然后通过硅粒制剂(乙酸乙酯)垫滤掉催化剂。将滤液真空浓缩，得到2-(3-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(310mg，100％)白色固体：mp 158-160℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H21N3OS(M+)315.1405，实测值为315.1405。
                  实施例6
2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676600571
(3-氯-苯基)-乙酸(6.03g，0.03mol)溶于乙醇(37.7mL)中并用催化量的硫酸处理。将反应混合物回流12h。真空浓缩反应体系。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到(3-氯-苯基)-乙酸乙酯(6.10g，86.8％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C10H11ClO2(M+)198.0448，实测值为198.0442。
新配制的二异丙基氨基化锂溶液(23mL 0.31M储备溶液，7.13mmol)冷却至-78℃，用(3-氯-苯基)-乙酸乙酯(1.28g，6.48mmol)于四氢呋喃/六甲基磷酰胺(16.1mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃搅拌45min。然后用于六甲基磷酰胺(1mL)中的碘甲基环戊烷(1.50g，7.13mmol)处理反应体系。-78℃下搅拌反应混合物4h。将反应体系加热到25℃，并在25℃下搅拌16h。然后将反应混合物通过滴加饱和氯化铵水溶液(20mL)快速冷却。将混合物倒入水(100mL)，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(1.70g，93％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21ClO2(M+)280.1230，实测值为280.1238。
2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(1.70g，6.05mmol)和甲基脲(673mg，9.08mmol)于甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，17.3mL，12.1mmol)中的混合物在100℃回流6h。真空浓缩反应混合物。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到1-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲(149.1mg，8％)白色固体：mp 52-55℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H21ClN2O2(M+)308.1292，实测值为308.1287。从反应混合物中回收由于酯交换产生的起始原料的甲基酯。
2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(113mg，0.42mmol)和2-氨基噻唑(84mg，0.84mmol)于甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，2.4mL，1.69mmol)中的混合物在100℃回流20h。真空浓缩反应混合物。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(87mg，53％)白色固体：mp 138.8-141.2℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H19ClN2OS(M+)334.0906，实测值为334.0907。
                      实施例7
          2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
(4-氯-苯基)-乙酸(6.29g，0.03mol)溶于乙醇(38.4mL)中并用催化量的硫酸处理。将反应混合物回流12h。真空浓缩反应体系。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到(4-氯-苯基)-乙酸乙酯(6.45g，88％)微黄色固体：mp 39-41℃：EI-HRMS m/e计算值为C10H11Cl02(M+)198.0448，实测值为198.0452。
新配制的二异丙基氨基化锂溶液(23.0mL 0.31M储备溶液，7.13mmol)冷却至-78℃，用(4-氯-苯基)-乙酸乙酯(1.28g，6.48mmol)于四氢呋喃/六甲基磷酰胺(16.1mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃搅拌45min。然后用于六甲基磷酰胺(1mL)中的碘甲基环戊烷(1.50g，7.13mmol)处理反应体系。-78℃下搅拌反应混合物4h。将反应体系加热到25℃，并在25℃下搅拌16h。然后将反应混合物通过滴加饱和氯化铵水溶液(20mL)快速冷却。将混合物倒入水(100mL)，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目75/25己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(1.65g，90.9％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21ClO2(M+)280.1230，实测值为280.1227。
2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(1.65g，5.89mmol)和甲基脲(654mg，8.83mrnol)于甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，16.9mL，11.78)中的混合物在100℃回流6h。真空浓缩反应混合物。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到1-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲(105.3mg，5.8％)白色固体：mp 145-147℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H21ClN2O2(M+)308.1292，实测值为308.1291。从反应混合物中回收由于酯交换产生的起始原料的甲基酯。
2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(648mg，2.43mmol)和2-氨基噻唑(487mg，4.86mmol)于甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，14.0mL，9.72mmol)中的混合物在100℃回流20h。真空浓缩反应混合物。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(286mg，35％)白色固体：mp 156.6-159.8℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H19ClN2OS(M+)334.0906，实测值为334.0910。
                    实施例8
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
Figure C0080676600601
新配制的二异丙基氨基化锂溶液(23mL 0.31M储备溶液，7.13mmol)冷却至-78℃，用(4-三氟甲基-苯基)-乙酸乙酯(693mg，3.4mmol)于四氢呋喃/六甲基磷酰胺(8.5mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃搅拌30min。然后向六甲基磷酰胺(1mL)中加入碘甲基环戊烷(784mg，3.7mmol)。-78℃下搅拌反应混合物4h。将反应体系加热到25℃，并在25℃下搅拌16h。然后将反应混合物通过滴加饱和氯化铵水溶液(10mL)快速冷却。真空下除去过量的溶剂。用1N盐酸溶液将残留物酸化至pH＝1。混合物倒入水(150mL)，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目75/25己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯(634.9mg，65％)白色固体：mp 94-95℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O2(M+)309.1079，实测值为309.1072。
3-环戊基-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸(185mg，0.64mmol)的二氯甲烷(6.5mL)溶液冷却至0℃并用2.0M草酰氯的二氯甲烷(0.35mL，0.71mmol)溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。将反应混合物在0℃搅拌10min，在25℃搅拌30分钟。然后用2-氨基噻唑(142mg，1.42mmol)于四氢呋喃(3.23mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.55mmol)的溶液处理反应混合物。在25℃下搅拌反应混合物5h。同时，真空浓缩反应体系。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目15 80/20己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三fluoro甲基-苯基)-丙酰胺(127mg，53.3％)白色固体：mp 210-212℃；EI-HRMS m/e计算值为C13H19F3N2OS(M+)368.1175，实测值为368.1170。
                     实施例9
3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
二异丙胺(3.2mL，23.16mmol)于干燥的四氢呋喃(10.3mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)(3.4mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用10M的正丁基锂己烷溶液(2.3mL，23.16mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加于干燥四氢呋喃(10.3mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(IH)-嘧啶酮(3.4mL)中的4-(甲基硫代)苯基乙酸(2.01g，11.03mmol)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，同时，滴加碘甲基环戊烷(2.55g，12.13mmol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌30min，将反应混合物加热至25℃并搅拌24h。用水快速冷却反应混合物，然后真空浓缩以移去四氢呋喃。用10％盐酸酸化剩余含水相至pH＝2，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用氯化钠水饱和溶液(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-丙酸(1.01g，35％)膏状固体：mp 91-93℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H20O2S(M+)264.1184，实测值为264.1177。
3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)丙酸(200mg，0.76mmol)和三苯基膦(198mg，0.76mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(150mg，0.84mmol)分批处理。完全加入N-溴琥珀酰亚胺后，将反应混合物经30分钟加热到25℃。然后用2-氨基噻唑(160mg，1.60mmol)处理反应混合物。所得的反应混合物25℃下搅拌15h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。剩余的残余物用水和乙酸乙酯洗涤。有机层进一步用1N盐酸溶液洗涤，再用碳酸氢钠水饱和溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)得到粗3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺黄色固体，从2/1己烷/乙酸乙酯重结晶得到：纯3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺白色固体：mp 195-196℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H22N2O3S2(M+)346.1174，实测值为346.1171。
                    实施例10
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酰胺
Figure C0080676600621
二异丙胺(2.4mL，16.80mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)(2.5mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用10M的正丁基锂己烷溶液(6.710mL，16.80mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加于干燥四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(IH)-嘧啶酮(2.5mL)中的4-(三氟甲基硫代)苯基乙酸(1.89g，8.00mmol)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌55分钟，同时，滴加碘甲基环戊烷(1.85g，8.80mmol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌30min，将反应混合物加热至25℃并搅拌41h。用水快速冷却反应混合物，然后真空浓缩以移去四氢呋喃。用10％盐酸酸化剩余含水相至pH＝2，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机相用氯化钠水饱和溶液(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酸(1.47g，58％)膏状固体：mp 69-71℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O2S(M+)318.0901，实测值为318.0912。
3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)丙酸(60mg，0.19mmol)和三苯基膦(49.4mg，0.19mmol)的二氯甲烷溶液(471μL)冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(36.9mg，0.21mmol)分批处理。完全加入N-溴琥珀酰亚胺后，将反应混合物经30分钟加热到25℃。然后用2-氨基噻唑(39.6mg，0.40mmol)处理亮橙色反应混合物。所得的反应混合物25℃下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。剩余的残余物用乙酸乙酯洗涤。有机层进一步用10％盐酸溶液(1×50mL)洗涤，再用碳酸氢钠水饱和溶液(1×50mL)洗涤，用水洗涤(1×50mL)，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-甲硫基-苯基)-丙酰胺白色泡沫：mp 58-60℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H19F3N2OS2(M+)400.0890，实测值为400.0895。
                       实施例11
(A)3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
Figure C0080676600631
二异丙胺(2.4mL，16.80mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)(2.5mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用10M的正丁基锂己烷溶液(6.7mL，16.80mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加于干燥四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.5mL)中的4-(三氟甲基硫代)苯基乙酸(1.89g，8.00mmol)溶液。反应混合物在-78℃下搅拌55分钟，同时，滴加碘甲基环戊烷(1.85g，8.80mmol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌30min，将反应混合物加热至25℃并搅拌41h。用水快速冷却反应混合物，然后真空浓缩以移去四氢呋喃。用10％盐酸酸化剩余含水相至pH＝2，然后用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机相用氯化钠水饱和溶液(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酸(1.47g，58％)膏状固体：mp 69-71℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O2S(M+)318.0901，实测值为318.0912。
3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(1.33g，4.18mmol)的甲醇溶液(10mL)用4滴浓硫酸慢慢处理。将所得反应混合物回流下加热36小时。将反应混合物冷却到25℃。然后真空浓缩以除去甲醇。残余物用乙酸乙酯(200mL)洗涤。有机相碳酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，氯化钠水饱和溶液(1×100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，97/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酸甲酯浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19F3O2S(M+)332.1058，实测值为332.1052。
3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸甲酯(1.14g，3.43mmol)的二氯甲烷(8.6mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(80-85％级，2.00g(以80％计算)，9.26mmol)处理。反应混合物在25℃搅拌17h，同时，层色谱显示存在两种新的较低级Rf产物。向反应混合物中另外加入2.00g 3-氯过氧苯甲酸以进行从亚砜到砜的转变，所得的反应混合物在25℃搅拌3天。真空浓缩反应混合物以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(3×100mL)洗涤，用饱和的氯化钠水溶液(1×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸甲酯(1.19g，95％)浅黄色油：EI-HRMSm/e计算值为C16H19F3O4S(M+)364.0956，实测值为364.0965。
3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸甲酯(708.2mg，1.94minol)的四氢呋喃(2.4mL)溶液用0.8M aqueous氢氧化锂溶液(3.6mL，2.92m.mol)处理。反应混合物在25℃搅拌23h，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的含水层用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到膏状固体。所述固体通过用二乙基醚/石油醚triturating提纯，得到纯的3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸(527.0mg，77％)白色固体：mp 143-145℃；EI-HRMS m/c计算值为C15H17F3O4S(M+)350.0800，实测值为350.0816。
3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸(164.0mg，0.47mmol)和三苯基膦(184.2mg，0.70mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液冷却至0℃然后用N-溴琥珀酰亚胺(141.6mg，0.80mmol)分批处理。完全加入N-溴琥珀酰亚胺后，反应混合物被加热至25℃并在该温度下搅拌1h。反应混合物然后用2-氨基噻唑(140.6mg，1.40mmol)处理。所得的反应混合物在25℃下搅拌22h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，3/1己烷s/乙酸乙酯)得到3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺(47.9mg，24％)膏状固体：mp 189-191℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H19F3N2O3S2(M+)432.0789，实测值为432.0791。
(B)按照类似方式，得到：
(a)由3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸和2-氨基噻唑-4-羧酸甲基酯得到：2-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲基酯灰色固体：mp 122-125℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H21F3N2O5S2(M+)490.0844，实测值为490.0844.
(b)由3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸和2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯得到：2-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯白色固体：mp 132-134℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H23F3N2O5S2(M+)504.1000，实测值为504.0988。
(c)由3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基]丙酸和2-氨基-4-噻唑乙酸甲基酯得到：{2-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-基}-乙酸甲酯黄色泡沫：mp 48-52℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H23F3N2O5S2(M+)504.1000，实测值为504.0998。
                     实施例12
2-[3-氯-4-甲基磺酰基-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
无水氯化铝(5.00g，37.50mmol)的氯仿(15mL)溶液冷却至0℃并在氮气气氛下搅拌30分钟。然后加入乙基草酰氯(3.91g，28.64mmol)的氯仿(5mL)溶液，并将所得反应混合物在0℃再搅拌30分钟。然后将2-氯苯硫代甲烷(4.08g，25.58mmol)的氯仿(20mL)溶液缓慢加至冷却的反应混合物。溶液颜色变红并经过30分钟缓慢变成胶状。然后将所得反应混合物再搅拌3.5h，这期间，将反应混合物加热至25℃。然后将反应混合物加入水(25mL)快速冷却。含水层用氯仿(3×25mL)萃取。混合的有机层真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-氯4-甲硫基-苯基)-氧乙酸乙酯(4.32g，65.3％)黄色油。
(3-氯4-甲硫基-苯基)-氧-乙酸乙酯(3.93g，15.19mmol)的甲醇(30mL)溶液冷却至0℃，然后用硼氢化钠(530.9mg，14.03mmol)处理。反应混合物由黄色变成无色。混合物搅拌15分钟，然后用1N盐酸水溶液(10mL)快速冷却。所得反应混合物用二氯甲烷(2×30mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，9/1然后4/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-氯4-甲硫基-苯基)-羟基-乙酸乙酯(1.43g，38％)白色固体：mp56-57℃；EI-HRMS m/e计算值为C11H13ClO3S(M+)260.0273，实测值为260.0276。
(3-氯4-甲硫基-苯基)-羟基-乙酸乙酯(1.43g，5.49mmol)的吡啶(2mL)溶液用乙酸酐(2mL)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.41mmol)处理。反应混合物在25℃搅拌16h。然后将反应混合物用二氯甲烷(100mL)稀释。有机层用1N盐酸水溶液(2×30mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到乙酰氧基-(3-氯4-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯(1.51g，91％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C13H15ClO4S(M+)302.0379，实测值为302.0387。
乙酰氧基-(3-氯4-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯(1.47g，4.87mmol)的六甲基磷酰胺(7.2mL)和甲醇(20mL)溶液用0.1M碘化钐的四氢呋喃溶液(146mL，14.6mmol)处理。反应混合物在25℃、氮气下搅拌6分钟。在此期间，反应混合物由紫色变成白色。反应混合物用水(150mL)稀释，然后用二氯甲烷(3×100mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-氯-4-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯(0.71g，60％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C11H13ClO2S(M+)244.0324，实测值为244.0332。
二异丙胺(457μL，3.26mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)在氮气气氛下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷(1.3mL，3.26mmol)溶液处理。混合物在-78℃下搅拌30分钟，此时，将(3-氯4-甲硫基-苯基)-乙酸乙酯(0.67g，2.75mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液缓慢加至反应混合物中。反应混合物变成深黄色。然后将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，此时，注入碘甲基环戊烷(0.65g，3.09mmol)于1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1W-pyrimidone(1mL)中的溶液。然后将反应混合物加热至25℃，在该温度下搅拌16h。在这期间，反应混合物颜色变红。反应混合物用6N盐酸水溶液(5mL)稀释，并用水(20mL)稀释。然后将反应混合物用二氯甲烷萃取(3×20mL)。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤(1×25mL)，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(0.50g，56％)浅黄色油。
2-(3-氯4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(0.45g，1.39mmol)的乙醇(3mL)溶液用10％氢氧化钾水溶液(2mL)处理。反应混合物在25℃、氮气下搅拌16h。然后将反应混合物用1N盐酸水溶液(5mL)酸化。然后将反应混合物用二氯甲烷(3×25mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(3-氯4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸(0.29g，70％)白色固体：EI-HRMS m/e计算值为C15H19ClO2S(M+)298.0794，实测值为298.0798。
苯并三唑基-1-基氧三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(0.62g，1.41mmol)和2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸(0.29g，0.95mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用N，N-二异丙基乙胺(500-L，2.87mmol)和2-氨基噻唑(140mg，1.27mmol)处理。混合物在25℃、氮气下搅拌14h。然后将反应混合物用6N盐酸水溶液(1×15mL)洗涤。并用氯化钠饱和水溶液(1×25mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(0.26g，71％)白色固体：EI-HRMS m/e计算值为C18H21ClN2OS2(M+)380.0783，实测值为380.0792。
2-(3-氯4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(187mg，0.49mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在氮气下冷却至0℃，然后用3-氯过氧苯甲酸(456.8mg，以50％的纯度计)处理。反应混合物搅拌3h，在此期间，温度加热至25℃。然后将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释。有机层用碳酸钠饱和水溶液(1×20mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(102mg，50％)白色固体：EI-HRMS m/e计算值为C18H21ClN2O3S2(M+)412.0682，实测值为412.0674。
                       实施例13
(2R)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
4-(甲基磺酰基)苯基乙酸(43.63g，0.204mol)的甲醇(509mL)溶液用浓硫酸(2mL)缓慢处理。所得反应混合物回流下加热19h。反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(800mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，70-230目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到4-(甲基磺酰基)苯基乙酸甲酯(45.42g，98％)黄色油，所述油在25℃静置一段时间后固化成膏状彩色固体：mp 78-80℃；EI-HRMS m/e计算值为C10H12O4S(M+)228.0456，实测值为228.0451。
机械搅拌器用于该反应。二异丙基胺(29.2mL，0.21mol)于干燥的四氢呋喃(186mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(62mL)中的溶液冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(83.4mL，0.21mol)处理。黄色-橙色反应混合物在-78℃下搅拌35分钟，然后缓慢地用4-(甲基磺酰基)苯基乙酸甲酯(45.35g，0.20mol)于干燥的四氢呋喃(186mL)和I，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(62mL)中的溶液处理。反应混合物颜色变暗。然后将反应混合物在-78℃搅拌50分钟，此时，缓慢加入于少量干燥的四氢呋喃中的碘甲基环戊烷(50.08g，0.24mol)。然后将反应混合物在-78℃搅拌50分钟，并加热至25℃，在该温度下搅拌36h。反应混合物用水(100mL)快速冷却，所得反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的残留物用乙酸乙酯(1.5L)稀释。有机相用氯化钠饱和水溶液(1×500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)丙酸甲酯(41.79g，68％)黄色粘稠油：EI-HRMS m/e计算值为C16H22O4S(M+)310.1239，实测值为310.1230。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)丙酸甲酯(50.96g，0.16mol)的甲醇(410mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(345mL，0.35mol)处理。反应混合物在25℃搅拌24h。反应混合物真空浓缩以除去甲醇。所得的含水残留物用浓盐酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(5×200mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到纯的3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)丙酸(43.61g，90％)白色固体，该白色固体无需进一步提纯：mp152-154℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H20O4S(M+)296.1082，实测值为296.1080。
建立两个独立的平行反应：(1)于干燥的四氢呋喃(35mL)中的(R)-(+)4-苄基-2-噁唑烷酮(oxazolidinone)(3.67g，20.73mmol)溶液冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(7.9mL，19.86mmol)处理。所得反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加热至25℃。在该温度下搅拌1.5h。(2)于干燥的四氢呋喃(35mL)的外消旋3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)丙酸(5.12g，17.27mmol)冷却至0℃，然后用三乙胺(2.8mL，19.86mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌10分钟。然后滴加三甲基乙酰氯(2.6mL，20.73mmol)处理。所得反应混合物在0℃搅拌2h，然后冷却至-78℃以加入新制备的的手性噁唑烷酮。然后将含噁唑烷酮(oxazolidinone)的反应混合物加入冷却的(-78℃)混合酸酐溶液中。将所得反应混合物在-78℃下搅拌1h，逐渐加热至25℃。然后将反应混合物在25℃下搅拌3天。所得反应混合物用水(100mL)快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。所得的含水残留物用乙酸乙酯(600mL)稀释。将有机层用氯化钠饱和水溶液(1×300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。薄层色谱(用13/7己烷/乙酸乙酯作为显影剂)表明存在两种产品。活动性较高的产品的Rf＝0.32，活动性较低的产品的Rf＝0.19。通过快速色谱(Merck Silica gel60，230-400目，9/1，然后13/7己烷/乙酸乙酯)得到两种产物：(1)Rf较高的产品(4R，2’S)-4-苄基-3-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酰]-噁唑烷-2-酮(2.12g，54％)白色泡沫：mp 62-64℃；[α]23 589＝+6.3°(c＝0.24，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C25H29NO5S(M+)455.1766，实测值为455.1757。(2)Rf较低的产品(4R，2R)-4-苄基-3-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)丙酰]-噁唑烷-2-酮(3.88g，99％)白色泡沫：mp 59-61℃；[α]23 589＝-98.3(c＝0.35，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C25H79NO5S(M+)455.1766，实测值为455.1753。由两种产物回收的混合物重6.00g，说明反应的转化率为76％。
于5.27mL水中混合无水氢氧化锂粉末(707.3mg，16.86mmol)和30％过氧化氢水溶液(3.44mL，33.71mmol)新制备出过氧化氢锂水溶液。该新制备的过氧化氢锂水溶液冷却至0℃，然后缓慢加至(4R，2’R)-4-苄基-3-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)丙酰]-噁唑烷-2-酮(3.84g，8.43mmol)于四氢呋喃(33mL)和水(11mL)中的冷却的(0℃)溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1.5h。然后将反应混合物用1.5N亚硫酸钠水溶液(25mL)快速冷却。反应混合物进一步用水(300mL)稀释。所得的含水层用乙醚连续萃取，直至薄层色谱表明含水层中已经没有回收的手性噁唑烷酮。然后将含水层用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯(300mL)萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到(2R)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)丙酸白色固体(2.23g，89％)(其无需进一步提纯即可使用)。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，30/1二氯甲烷/甲醇，然后10/l二氯甲烷/甲醇)得到纯化的样品以获得分析数据，还得到了纯的(2R)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)丙酸白色泡沫：mp 62-64℃(泡沫至凝胶)；[α]23 589＝-50.0°(c＝0.02，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C15H20O4S(M+)296.1082，实测值为296.1080。
三苯基膦(3.35g，12.79mmol)的二氯甲烷溶液(19mL)冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(2.28g，12.79mmol)分批缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌30min，这期间，反应混合物由浅黄色变成暗黄色，然后变成紫色。然后用(2R)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)丙酸(2.23g，7.52mmol)处理冷却的紫色反应混合物。然后将所得反应混合物经45min加热至25℃，此时，然后将反应混合物用2-氨基噻唑(1.88g，18.81mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌12h。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。剩余的黑色残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释，然后用10％盐酸水溶液(2×100mL)，5％碳酸氢钠水溶液(3×100mL)和氯化钠饱和水溶液(1×200mL)仔细洗涤。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，9/1，3/1，然后11/9的己烷/乙酸乙酯)得到(2R)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(2.10g，74％)白色泡沫：mp 78-80℃(泡沫至凝胶)；[α]23 589＝-70.4°(c＝0.027，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C18H22N2O3S2(M+)378.1072，实测值为378.1081。
                    实施例14
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676600721
4-氯-3-硝基苯基乙酰胺(2.00g，9.32mmol)的甲醇(40mL)溶液用Amberlyst15离子交换树脂(15.00g)处理。所得反应混合物回流下加热64h。反应混合物冷至25℃，然后过滤以除去Amberlyst15离子交换树脂。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(1.91g，89％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C9H8ClNO4(M+)229.0142，实测值为229.0146。
二异丙胺(3.35mL，23.9mmol)于干燥的四氢呋喃(45mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15mL)中的溶液冷却至-78℃，然后通过经10min滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.56mL，23.9mmol)进行处理。淡黄色反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后经15min用于少量四氢呋喃中的4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)缓慢处理。反应混合物变成深紫色(近乎黑色)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(4.58g，21.8mol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。然后将反应混合物在-78℃下搅拌，然后加热至25℃，在该温度下搅拌48h。用氯化铵饱和水溶液(50mL)快速冷却反应混合物，将所得反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的残留物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基丙酸甲酯(2.17g，32％)黄色油：EI-HRMSm/e计算值为C15H18ClNO4(M+)311.0924，实测值为311.0927。
2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基丙酸甲酯(1.00g，3.21mmol)和甲基亚磺酸钠(0.36g，3.53mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液在130℃下加热5h。然后将黑色反应混合物倒在冰(20g)上，形成棕色粘性物质。然后用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)处理所得的混合物，分离层。含水层用乙酸乙酯(2×50mL)进一步萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(0.95g，84％)黄色凝胶：FAB-HRMS m/e计算值为C16H21NO6S(M+H)+356.1169，实测值为356.1175。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲基酯(865mg，2.43mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(4.6mL，3.65mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌3h。反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。所得的含水残留物用水(25mL)稀释，然后用1N盐酸水溶液(10mL)处理。然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得的含水层。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/4己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(723mg，87％)白色泡沫。分析数据显示存在少量杂质；但是，3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸无需进一步提纯即可用于后续反应。
三苯基膦(138mg，0.53mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(94mg，0.53mmol)分批缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后用3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(150mg，0.44mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌5min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌25min。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(97mg，0.97mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯，得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(96mg，52％)淡黄色固体：mp 121-124℃；FAB-HRMS m/e计算值为C18H21N3O5S2(M+H)+424.1001，实测值为424.1000。
                          实施例15
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
Figure C0080676600741
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸乙酯(制备于实施例1(B)(g)，110mg，0.25mmol)的乙醚(2mL)溶液在0℃下用氢化铝锂(12mg，0.31mmol)缓慢处理。所得反应混合物在0℃下继续搅拌，使其逐渐加热至25℃。然后将反应混合物在25℃下搅拌14h。将反应混合物通过滴加水(5mL)缓慢冷却。所得反应混合物在水和乙酸乙酯之间进行分配。加入氯化钠饱和水溶液破坏乳液。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺(52.9mg，53％)浅黄色固体：mp 128-130℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H20Cl2N2O2S(M+)398.0623，实测值为398.0623。
                          实施例16
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(2-羟基乙基)-噻唑-2-基]-丙酰胺
Figure C0080676600751
{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑4-基}-乙酸乙酯(制备于实施例1(B)(c)，129mg，0.28mmol)的四氢呋喃(1.4mL)溶液在25℃下用硼氢化钠(22.5mg，0.59mmol)缓慢处理。所得反应混合物在25℃下搅拌10h。在25℃下保持10h后，仍剩下大量的原料。向反应混合物中另外加入硼氢化钠粉末(21.4mg，0.57mmol)，并将反应混合物回流下加热14h。反应混合物冷至25℃，并通过滴加水缓慢冷却。将所得反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。所得的残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用氯化钠饱和水溶液(1×50mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1，然后1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(2-羟基乙基)-噻唑-2-基]-丙酰胺(68.1mg，58％)白色泡沫：mp 85-86℃；FAB-HRMS m/e计算值为C19H22Cl2N2O2S(M+H)+413.0858，实测值为413.0838。
                         实施例17
3-环戊基2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯(制备于实施例1(B)(f)，200mg，0.45mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液在25℃下用硼氢化钠(26.0mg，0.68mmol)缓慢处理。反应混合物回流下加热48h。反应混合物冷至25℃，然后滴加水缓慢冷却。所得反应混合物被隔离在水和乙酸乙酯之间。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺(44.9mg，25％)白色固体：mp 88-90℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H20Cl2N2O2S(M+)398.0623，实测值为398.0631。
                       实施例18
[2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸
Figure C0080676600761
{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(制备于实施例1(B)(c)，198.1mg，0.44mmol)的无水乙醇(2.2mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(910-tL，0.91mmol)处理。反应混合物回流下加热2h。将反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩以除去无水乙醇。所得的残留物用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯萃取(1×150mL)。有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。所得的白色残留物用冷水仔细洗涤并干燥，得到{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(150mg，81％)白色固体：mp100-102℃；FAB-HRMS m/e计算值为C19H20Cl2N2O3S(M+H)-427.0650，实测值为427.0633。
                      实施例19
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸乙酯(制备于实施例1(B)(g)，1.0g，2.27mmol)的无水乙醇(10mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(4.77mL，4.77mmol)处理。反应混合物回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去无水乙醇。所得的黄色残留物用浓盐酸酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。由乙酸乙酯重结晶得到2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸(210mg，22％)白色固体：mp 269-270℃；FAB-HRMS m/e计算值为C18H18Cl2N2O3S(M+H)+413.0493，实测值为413.0483。
                      实施例20
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸
Figure C0080676600772
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯(制备于实施例1(B)(f)，600mg，1.36mmol)的无水乙醇(6mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(2.85mL，2.85mmol)处理。反应混合物回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去无水乙醇。所得的黄色残留物用浓盐酸酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。由1/1己烷/乙酸乙酯沉淀得到2-[3-环戊基-2-(3.4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸(399mg，71％)白色固体：mp285-287℃；FAB-HRMS m/e计算值为C18H18Cl2N2O3S(M+H)+413.0493，实测值为413.0481。
                          实施例21
(A){2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯
Figure C0080676600781
{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸(制备于实施例18，95.4mg，0.223mmol)的甲醇(1.1mL)溶液用1滴浓硫酸处理。将反应混合物回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑.4-基}-乙酸甲酯(77.2mg，78％)黄色粘稠油：FAB-HRMS m/e计算值为C20H22Cl2N2O3S(M+H)+441.0807，实测值为441.0804。
(B)以类似方式，得到：
(a)由2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸(制备于实施例20)：2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯白色固体：mp 153-155℃；FAB-HRMS m/e计算值为C19H20Cl2N2O3S(M+H)+427.0650，实测值为427.0659。
(b)由2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸(制备于实施例19)：2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸甲酯白色固体：mp 150-151℃；FAB-HRMS m/e计算值为C19H20Cl2N2O3S(M+H)+427.0650，实测值为427.0650。
                      实施例22
(A)3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
新制备的二异丙基氨基化锂(430.55mL 0.3M储备溶液，129.16mmol)冷却至-78℃，用(4-硝基-苯基)-乙酸乙酯(26.32g，125.83mmol)的四氢呋喃/六甲基磷酰胺(312.5mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。然后将碘甲基环戊烷(27.75g，132.1mmol)加入六甲基磷酰胺(27.75mL)中。混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌16h。然后通过滴加饱和的氯化铵水溶液溶液(250mL)将反应混合物快速冷却。将该混合物浓缩，用水(250mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。有机物用氯化锂饱和水溶液(2×250mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，98/2己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(28.30g，77.2％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21NO4(M+)291.1470，实测值为291.1470。
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(14.1g，48.06mmol)的四氢呋喃/水(300mL，3∶1)溶液用氢氧化锂(4.35g，3.67mmol)处理。反应在25℃下搅拌21h。抽真空除去四氢呋喃，残留物用水(75mL)稀释，并用醚(3×75mL)萃取。含水层用3N盐酸水溶液酸化至pH＝1。将产物萃取到二氯甲烷(3×75mL)中，用氯化钠饱和水溶液(2×100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(11.97g，93.6％)黄色固体：mp 119-125℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H17NO4(M+)263.1157，实测值为263.1162。
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(131mg，0.5mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(1.0mL，2.0mmol)和几滴NWdirn乙基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌15min并在25℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(110mg，1.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液和N，N-二异丙基乙胺(0.28mL，0.55mmol)处理。该溶液在25℃下搅拌24h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(38mg，22.4％)黄色固体：mp 186-187℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H19N3O3S(M+)345.1147，实测值为345.1148。
(B)以类似方式，得到：
(a)由乙基2-氨基-4-噻唑乙醛酸和3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸得到：{2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-氧-乙酸乙酯(57.5％)白色固体：mp 134-136℃；FAB-HRMS m/e计算值为C21H23N3O6S(M+H)+446.1400，实测值为446.1386。
                       实施例23
{2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯
Figure C0080676600801
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(制备于实施例22A，263.0mg，1.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液用邻-苯并三唑基-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(tetramethyluroniumhexafluorophosphate)(379mg，1.0mmol)，(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯(279mg，1.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.34mL，2.0mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌5h。然后将反应混合物倒入2N盐酸水溶液(25mL)并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。混合有机层并用水(1×75mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(1×75mL)，氯化钠饱和水溶液(3×75mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到{2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基)-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(70.0mg，39.4％)淡黄色油：FAB-HRMS m/e计算值为C21H25N3O5S(M+H)+432.1593，实测值为432.1595。
                       实施例24
{2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯
{2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(制备于实施例23，160mg，0.37mmol)的甲醇(10mL)溶液用催化量的硫酸处理。反应混合物回流68h。将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到{2-[3-环戊基-2--4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯(82.3mg，53.3％)淡黄色油：FAR-HRMS m/e计算值为C20H23N3O5S(M+H)+418.1436，实测值为418.1424。
                        实施例25
{2-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯
Figure C0080676600821
{2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯(制备于实施例24，75.3mg，0.18mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液用10％活性碳-钯处理。将反应混合物在氮气、60psi、25℃下搅拌4h。然后通过硅粒制剂垫滤掉催化剂(乙酸乙酯)。将滤液真空浓缩以得到{2-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯(64.5mg，93.3％)褐色油：EI-HRMS m/e计算值为C20li25N3O3S(M+)387.1616，实测值为387.1612。
                        实施例26
2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯
2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯(制备于实施例39(B)(b)，135mg，0.32mmol)的甲醇(10mL)溶液用催化量的硫酸处理。反应混合物回流68h。将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60.230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯(71.4mg，54.8％)淡黄色固体：EI-HRMSm/e计算值为C19H21N3O5S(M+)403.1201，实测值为403.1188。
                         实施例27
2-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure C0080676600831
2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯(制备于实施例26，60.0mg，0.14mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液用10％活性碳-钯处理。将反应混合物在氮气、60psi、25℃下搅拌4.5h。然后通过硅粒制剂垫滤掉催化剂(乙酸乙酯)。将滤液真空浓缩以得到2-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯(61.3mg，100％)淡黄色油：EI-HRMSm/e计算值为C19H23N3O3S(M+)373.1460，实测值为373.1454。
                         实施例28
(A){2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯
Figure C0080676600832
新制备的二异丙基氨基化锂(141.3mL 0.32M储备溶液，45.0mmol)冷却至-78℃，用(3-氯-苯基)-乙酸(3.41g，20.0mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(49.7mL，3∶1)溶液处理。所得的反应溶液在-78℃下搅拌1h。然后将碘甲基环戊烷(4.64g，22.08mmol)加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(4.64mL)中。反应混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌48h。然后通过向2N盐酸水溶液(50mL)缓慢加入反应混合物将溶液快速冷却。将产物萃取到乙酸乙酯(1×150mL)中，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，85/15己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸(3.68g，72.9％)黄色固体：mp 70-72℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H17ClO2(M+)252.0917，实测值为252.0915。
2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸(252mg，1.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃，然后用2.0M溶液草酰氯的二氯甲烷溶液(0.6mL，1.2mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌15min，然后在25℃下搅拌2h。然后将反应混合物用(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯(409mg，2.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.4mmol)处理。该溶液在25℃下搅拌48h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到{2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(254mg，60.3％)白色固体：mp 121-125℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H25ClN2O3S(M+)420.1274，实测值为420.1268。
(B)以类似方式，得到：
(a)由2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯和2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸得到：2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯白色固体：mp 167-168℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H23ClN2O3S(M+)406.11 17，实测值为406.1103。
(b)由2-氨基-吡啶和2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸得到：2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C19H21ClN2O(M+)328.1342，实测值为328.1333。
(c)由6-氨基-烟酸甲酯和2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸得到：6-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯无色油：EI-HRMS m/e计算值为C21H23ClN2O3(M+)386.1397，实测值为386.1398。
                        实施例29
{2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯
{2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(制备于实施例28，177.2mg，0.42mmol)的甲醇(15mL)溶液用催化量的硫酸处理。反应混合物回流40h。然后将反应真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到{2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯(104.4mg，60.9％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C20H23ClN2O3S(M+)406.1117，实测值为406.1118。
                        实施例30
2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯
2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯(制备于实施例28(B)(a)，94.5mg，0.23mmol)的甲醇(15mL)溶液用催化量的硫酸处理。将反应混合物回流40h。然后将反应真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯(36.8mg，40.3％)白色固体：mp 95-98℃；EI-HRMS m/e计算值为C19H21ClN2O3S(M+)392.0961，实测值为392.0989。
                        实施例31
(A){2-[2-(4-氯-苯基)3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯
Figure C0080676600861
新制备的二异丙基氨基化锂(78.0mL 0.91M储备溶液，70.98mmol)冷却至-78℃，用(4-氯-苯基)-乙酸(5.76g，33.8mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮溶液(84mL，3∶1)处理。所得的溶液在-78℃下搅拌1h。然后将碘甲基环戊烷(7.45g，35.49mmol)加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中。该溶液在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌16h。然后通过滴加氯化铵饱和水溶液(20mL将反应混合物快速冷却)。抽真空以除去过量溶剂。残留物用1N盐酸水溶液酸化至pH＝1。混合物随后被倒至水(150mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸(6.76g，79.1％)黄色固体：mp 82-84℃：EI-HRMS m/e计算值为C14H17ClO2(M+)252.0917，实测值为252.0906。
2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸(252mg，1.0mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.55mL，1.1mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌15min，然后在25℃下搅拌1.5h。然后将反应混合物用(2-amino-噻唑-4-基)-乙酸乙酯(409mg，2.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.4mmol)处理。该溶液在25℃下搅拌24h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，85/15己烷/乙酸乙酯)得到{2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(183.3mg，43.5％)淡黄色油：EI-HRMSm/e计算值为C21H25ClN7O3S(M+)420.1274，实测值为420.1272。
(B)以类似方式，得到：
(a)由2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯和2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸得到：2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯白色固体：mp 114-116℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H23ClN2O3S(M+)406.1117，实测值为406.1119。
(b)由2-氨基-吡啶和2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸得到：2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C19H21ClN2O(M+)328.1342，实测值为328.1355。
(c)由6-氨基-烟酸甲酯和2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸得到：6-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C21H23ClN2O3(M+)386.1397，实测值为386.1384。
                     实施例32
2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯
2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯(制备于实施例31(B)(a)，105mg，0.25mmol)的甲醇(10mL)溶液用催化量的硫酸处理。反应混合物回流68h。将反应真空浓缩。通过高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10μm，60，25cm×23cm ID，75/25庚烷/乙酸乙酯)得到2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯(41.3mg，40.7％)白色固体：mp 156-157℃；EI-HRMS m/e计算值为C19H21ClN2O3S(M+)392.0961，实测值为392.0956。
                      实施例33
{2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯
Figure C0080676600881
{2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(制备于实施例31A，76.1mg，0.18mmol)的甲醇(5mL)溶液用催化量的硫酸处理。反应混合物回流72h。将反应真空浓缩。通过高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，75/25庚烷/乙酸乙酯)得到{2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯(21.5mg，29.2％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C20H23ClN2O3S(M+)406.1117，实测值为406.1114。
                      实施例34
2-(4-氯-苯基)3-环戊基-N-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺
2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯(制备于实施例32，127.7mg，0.31mmol)的四氢呋喃(0.4mL)溶液在0℃下加至氢化铝锂(15.0mg，0.39mmol)于四氢呋喃(2.24mL)的淤浆中。反应混合物在0℃下搅拌2h。然后通过滴加水使反应快速冷却。反应用更多的水(25mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺(63.4mg，55.4％)白色固体：mp 115-117℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H21ClN2O2S(M+)364.1012，实测值为364.1004。
                         实施例35
3-环戊基-N-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
Figure C0080676600891
2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯(制备于实施例3(B)(b)，130mg，0.29mmol)的乙醚(2mL)溶液冷却至0℃，然后用氢化铝锂(17mg，0.44mmol)缓慢处理。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌4h。在25℃下维持4h，薄层色谱表明存在原料。再次将额外的氢化铝锂(11mg，0.29mmol)加至反应混合物中，并将反应混合物在25℃下搅拌15h。然后通过滴加水将反应混合物缓慢冷却。所得的混合物被隔离在水和乙酸乙酯之间。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，乙酸乙酯)得到3-环戊基-N-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺(55mg，46％)白色固体：mp 124-126℃；EI-HRMS m/e计算值为C19H24N2O4S2(M+)408.11-78，实测值为408.1164。
                           实施例36
3-环戊基-N-[4-(2-羟基乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
Figure C0080676600901
{2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(制备于实施例3(B)(d)，120mg，0.26mmol)的乙醚(500μL)溶液冷却至0℃，然后用氢化铝锂(15mg，0.39mmol)缓慢处理。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌1小时。在25℃下维持1h后，薄层色谱表明仍然存在{2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯。将额外的氢化铝锂(10mg，0.26mmol)加至反应混合物中，并将反应混合物在25℃下搅拌1h。然后通过滴加水(10mL)将反应混合物缓慢冷却。所得的混合物被隔离在水和乙酸乙酯之间。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-N-[4-(2-羟乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺(20mg，18％)黄色泡沫：mp 84-87℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H26N2O4S2(M+)422.1334，实测值为422.1335。
                              实施例37
(2R)-2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯
Figure C0080676600902
三苯基膦(164mg，0.63mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(112mg，0.63m。mnol)分批处理。所得的橙色反应混合物在0℃下搅拌20min，然后用(2R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(制备于实施例54，150mg，0.52mmol)处理。反应混合物在0℃下再搅拌15min，然后加热至25℃。然后将反应混合物用2-氨基噻唑-4-羧酸甲酯(181mg，1.15mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯，得到不纯的(2R)-2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯。不纯的产物用乙酸乙酯稀释，然后用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到纯的(2R)-2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯(92mg，41％)白色固体：mp 143-144℃；[α]23 589＝-10.2°(c＝0.98，氯仿)；EI-HRMSm/e计算值为C19H20Cl2N2O3S(M+)426.0572，实测值为426.0562。
                         实施例38
(A)3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
三苯基膦(28.80g，109.8mmol)和咪唑(14.9g，219.65mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液冷却至0℃，然后用碘(27.87g，109.8mmol)缓慢处理。然后通过滴加环戊基甲醇(10.0g，99.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液处理反应混合物。将所得反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌4h。然后用水(50mL)稀释反应混合物，并将反应混合物用二氯甲烷(3×20mL)进一步萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在25℃下真空浓缩。所得的固体用戊烷(4×50mL)洗涤，用硅胶塞过滤。将滤液在25℃下真空浓缩，得到碘甲基环戊烷(18.48g，88％)清澈的无色液体：EI-HRMS m/e计算值为C6H11I1(M+)209.9906，实测值为209.9911。
二异丙胺(13.36mL，101.89mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液冷却至-78℃，然后在氮气气氛下用2.0M的正丁基锂的己烷(51mL，101.89mmol)溶液处理。反应混合物在-78℃搅拌15min，此时，用套管缓慢加入3，4-二氯苯基乙酸(9.08g，44.3mmol)的四氢呋喃(60mL)和六甲基磷酰胺(20mL)溶液。嫩黄色溶液在-78℃下搅拌1h，此时，用套管加入碘甲基环戊烷(11.17g，53.2mmol)的六甲基磷酰胺(10mL)溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后将反应混合物加热至25℃，在该温度下搅拌14h。然后将反应混合物通过滴加1N盐酸水溶液酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，氯仿，然后用99/1氯仿/甲醇)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(10.28g，81％)白色固体：mp74.5-76.9℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H16Cl2O2(M+)286.0527，实测值为286.0534。
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(114mg，0.39mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液用1滴N，N-二甲基甲酰胺处理，然后冷却至0℃。然后将反应混合物用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.22mL，0.44mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌30min，然后用2-氨基吡啶(78mg，0.83mmol)  和N，N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.95mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液处理。所得反应混合物在25℃下搅拌14h。然后用水(10mL)稀释反应混合物并用二氯甲烷(2×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，己烷然后用19/1到4/1的己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(58mg，50％)白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C19H20Cl2N2O(M+)362.0953，实测值为362.0955。
(B)以类似方式，得到：
(a)由2-氨基-5-硝基吡啶和3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸得到：3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-硝基吡啶)-2-基-丙酰胺黄色至橙色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C19H19Cl2N3O3(M+)407.0803，实测值为407.0799。
(b)由2-氨基-5-羧甲基吡啶和3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸得到：3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羧甲基吡啶)-2-基-丙酰胺白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C21H22Cl2N2O3(M+)420.1007，实测值为420.0994。
(c)由4-氨基嘧啶和3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸得到：3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-嘧啶-6-基-丙酰胺白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C18H19Cl2N3O(M+)363.0905，实测值为363.0910 。
(d)由2-氨基-5-甲基吡啶和3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸得到：3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-甲基吡啶)-2-基-丙酰胺白色固体：EI-HRMSm/e计算值为C20H22Cl2N2O(M+)376.1109，实测值为376.1119。
(e)由2-氨基-4-甲基吡啶和3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸得到：3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-甲基吡啶)-2-基-丙酰胺白色固体：EI-HRMSm/e计算值为C20H22Cl2N2O(M+)376.1109，实测值为376.1106。
(f)由2-氨基-6-甲基吡啶和3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸得到：3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(6-甲基吡啶)-2-基-丙酰胺浅黄色固体：EI-HRMSm/e计算值为C20H22Cl2N2O(M+)376.1109，实测值为376.1107。
(g)由2-氨基-5-氯吡啶和3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸得到：3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-氯吡啶)-2-基-丙酰胺白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C19H19Cl3N2O(M+)396.0563，实测值为396.0564。
(h)由2-氨基-5-溴吡啶和3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸得到：3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-溴吡啶)-2-基-丙酰胺白色固体：EI-HRMS m/e计算值为C19H19BrCl2N2O(M+)440.0058，实测值为440.0066。
                      实施例39
(A)3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(制备于实施例22，263mg，1.0mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.6mL，1.2mmol)和几滴NJV-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌15min，然后在25℃下搅拌1h。然后将反应混合物用2-氨基吡啶(207mg，2.2mmol)的四氢呋喃(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.5mmol)溶液处理。反应混合物在25℃下搅拌24h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(110.2mg，32.5％)白色固体：mp 152-154℃；EI-HRMS m/e计算值为C19H21N3O3(M+)339.1582，实测值为339.1581。
(B)以类似方式，得到：
(a)由4-氨基嘧啶和3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸得到：3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-嘧啶4-基-丙酰胺白色固体：mp 152-153℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H20N4O3(M+)340.1535，实测值为340.1533。
(b)由2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯和3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸得到：2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯淡黄色固体：mp110-115℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H23N3O5S(M+)417.1358，实测值为417.1346。
                     实施例40
        3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
二异丙胺(3.2mL，23.16mmol)于干燥的四氢呋喃(10.3mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3.4mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃，然后用10M正丁基锂的己烷溶液(2.3mL，23.16mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加4-(甲硫代)苯基乙酸(2.01g，11.03mmol)于干燥的四氢呋喃(10.3mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3.4mL)中的溶液进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(2.55g，12.13mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌24h。反应混合物用水快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的水相用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(1×200mL)萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)丙酸(1.01g，35％)膏状固体：mp 91-93℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H20O2S(M+)264.1184，实测值为264.1177。
3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)丙酸(200mg，0.76mmol)和三苯基膦(198mg，0.76mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(150mg，0.84mmol)分批处理。完全加入N-溴琥珀酰亚胺之后，将反应混合物经30分钟加热到25℃。然后用2-氨基吡啶(151mg，1.60mmol)处理橙色反应混合物，并将所得反应混合物在25℃下搅拌15h。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。剩余的残留物被隔离在水和乙酸乙酯之间。有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(83mg，32％)白色固体：mp 127-128℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H24N2OS(M+)340.1609，实测值为340.1611。
                    实施例41
   3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酰胺
二异丙胺(2.4mL，16.80mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.5mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(6.7mL，16.80mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加4-(三氟甲硫代)苯基乙酸(1.89g，8.00mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.5mL)中的溶液进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌55min，此时，滴加于少量干燥的四氢呋喃中的碘甲基环戊烷(1.85g，8.80mmol)。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌41h。反应混合物用水快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的水相用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(1.47g，58％)膏状固体：mp 69-71℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O2S(M+)318.0901，实测值为318.0912。
3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(59.6mg，0.187mmol)和三苯基膦(49.1mg，0.187mmol)的二氯甲烷(468μL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(36.7mg，0.206mmol)分批处理。完全加入N-溴琥珀酰亚胺之后，反应混合物经30分钟加热至25℃。然后用2-氨基吡啶(35.2mg，0.374mmol)处理橙色反应混合物。所得反应混合物在25℃下搅拌16h。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。剩余的残留物用乙酸乙酯(50mL)稀释。有机层用10％盐酸水溶液(1×50mL)洗涤，用碳酸氢钠饱和水溶液(1×50mL)洗涤，用水洗涤(1×50mL)，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酰胺(25.0mg，34％)膏状固体：mp 101-102℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H21F3N2OS(M+)394.1327，实测值为394.1321。
                      实施例42
    3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
2-氨基吡啶(95mg，1.01mmol)的乙腈(2mL)溶液用3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸(制备于实施例3(A)，250mg，0.84mmol)，三苯基膦(243mg，0.93mmol)，三乙胺(350p-.L，2.53mmol)，和四氯化碳(1mL)处理。将所得反应混合物在25℃下搅拌15h。用水稀释混浊的反应混合物，然后用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)得到不纯的3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺。由己烷/二氯甲烷重结晶得到纯的3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(170mg，54％)白色固体：mp 172-173℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H24N2O3S(M+)372.1508，实测值为372.1498。
                       实施例43
(A)3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
Figure C0080676600981
二异丙胺(2.4mL，16.80mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.5mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(6.7mL，16.80mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加4-(三氟甲硫代)苯基乙酸(1.89g，8.00mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.5mL)中的溶液进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌55min，此时，滴加碘甲基环戊烷(1.85g，8.80mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌41h。反应混合物用水快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的水相用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(1.47g，58％)膏状固体：mp 69-71℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O2S(M+)318.0901，实测值为318.0912。
3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(1.33g，4.18mmol)的甲醇溶液(10mL)用4滴浓硫酸缓慢处理。所得反应混合物回流下加热36h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，97/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸甲酯(1.37g，99％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19F3O2S(M+)332.1058，实测值为332.1052。
3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸甲酯(1.14g，3.43mmol)的二氯甲烷(8.6mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(80-85％级，2.00g基于80％，9.26mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌17h，此时，薄层色谱表明存在两种新的Rf较低的产物。将另外的2.00g 3-氯过氧苯甲酸加至反应混合物中以促使亚砜转变为砜，并将所得反应混合物在25℃下搅拌3天。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×100mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸甲酯(1.19g，95％)浅黄色油：EI-HRMSm/e计算值为C16H19F3O4S(M+)364.0956，实测值为364.0965。
3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸甲酯(708.2mg，1.94mmol)的四氢呋喃(2.4mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(3.6mL，2.92mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌23h，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的含水层用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到膏状固体。该固体通过用乙醚/石油醚研制进行提纯，得到纯的3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸(527.0mg，77％)白色固体：mp 143-145℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O4S(M+)350.0800，实测值为350.0816。
3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸(118.9mg，0.34mmol)和三苯基膦(133.5mg，0.51mmol)的二氯甲烷(848μL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(102.7mg，0.58mmol)分批处理。完全加入N-溴琥珀酰亚胺之后，将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌45min。然后将反应混合物用2-氨基吡啶(95.8mg，1.02mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌22h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，5/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺(37.1mg，26％)浅黄色固体：mp 151-153℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H21F3N2O3S(M+)426.1225，实测值为426.1220。
(B)以类似方式，得到：
(a)由3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸和2-氨基-5-氯吡啶得到：N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺膏状固体：mp 146-148℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H20ClF3N2O3S(M+)460.0835，实测值为460.0846。
(b)由3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸和2-氨基-5-甲基吡啶得到：3-环戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(4-三氟-甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺淡黄色固体：mp 155-157℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H23F3N2O3S(M+)440.1381，实测值为440.1376。
(c)由3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸和6-氨基烟酸甲酯得到：6-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯黄色泡沫：mp 58-62℃；EI-HRMS m/e计算值为C22H23F3N2O5S(M+)484.1280，实测值为484.1274。
                           实施例44
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
4-氯-3-硝基苯基乙酰胺(2.00g，9.32mmol)的甲醇(40Ml)溶液用Amberlyst15离子交换树脂(15.00g)处理。将所得的反应混合物回流下加热64h。反应混合物冷至25℃，然后过滤以除去Amberlyst15离子交换树脂。滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(1.91g，89％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C9H8ClNO4(M+)229.0142，实测值为229.0146。
二异丙胺(3.35Ml，23.9mmol)于干燥的四氢呋喃(45Ml)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15Ml)中的溶液冷却至-78℃，然后通过经10min滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.56Ml，23.9mmol)对其进行处理。淡黄色反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后用于少量四氢呋喃中的4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)经15min缓慢处理。反应混合物变成深紫色(近乎黑色)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加于少量干燥四氢呋喃中的碘甲基环戊烷(4.58g，21.8mol)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌，然后加热至25℃，在该温度下搅拌48h。反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(50Ml)快速冷却，将所得反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的残留物用乙酸乙酯(150Ml)和水(50Ml)稀释。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(2.17g，32％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C15H18ClNO4(M+)311.0924，实测值为311.0927。
2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.00g，3.21mmol)和甲基亚磺酸钠(0.36g，3.53mmol)的二甲基亚砜(3Ml)溶液在130℃下加热5h。然后将黑色反应混合物倒在冰(20g)上，形成棕色粘性物质。然后用乙酸乙酯(50Ml)和水(50Ml)处理所得的混合物，分离层。含水层用乙酸乙酯(2×50Ml)进一步萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(0.95g，84％)黄色凝胶：FAB-HRMS m/e计算值为C16H21NO6S(M+H)+356.1169，实测值为356.1175。
2-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(865mg，2.43mmol)的四氢呋喃(6Ml)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(4.6Ml，3.65mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。所得的含水残留物用水(25Ml)稀释然后用1N盐酸水溶液(10Ml)处理。然后将所得的含水层用乙酸乙酯(2×50Ml)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，114己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(723mg，87％)白色泡沫。分析数据显示存在少量杂质；但是，3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸无需进一步提纯即可用于后续反应。
三苯基膦(138mg，0.53mmol)的二氯甲烷(2Ml)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(94mg，0.53mmol)分批缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后用3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(150mg，0.44mmol)处理。
所得反应混合物在0℃下搅拌5min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌25min。然后将反应混合物用2-氨基吡啶(91mg，0.97mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。将粗反应混合物通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(106mg，58％)白色泡沫：mp92-95℃(泡沫至凝胶)；FAB-HRMS m/e计算值为C20H23N3O5S(M+H)+418.1436，实测值为418.1430。
                        实施例45
    6-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯
6-氨基烟酸(4.0g，28.9ramol)，甲醇(75mL)，和浓盐酸(4mL)的混合物回流下加热16h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的固体用水(20mL)和足量的碳酸氢钠处理以将pH调整为pH＝8。然后用乙酸乙酯(3×25mL)萃取溶液。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到6-氨基烟酸甲酯(3.12g，71％)白色泡沫：EI-HRMSm/e计算值为C7H8N2O2(M+)152.0586，实测值为152.0586。
三苯基膦(1.23g，4.69mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(947mg，5.32mmol)处理。所得的棕色-紫色溶液在0℃下搅拌5min，然后用3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(制备于实施例54,900mg，3.13mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌，然后经45min加热至25℃。然后将反应混合物用6-氨基烟酸甲酯(620mg，4.07mmol)和吡啶(0.38mL，4.7mmol)处理，并将反应混合物在25℃下搅拌20h。所得反应混合物用水(15mL)稀释然后用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到6-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯(1.10g，84％)白色泡沫：[α]23 589＝-68.0°(c＝0.128，氯仿)；FAB-HRMS m/e计算值为C21H22Cl2N2O3(M+H)+421.1086，实测值为421.1079。
                      实施例46
        6-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羧甲基吡啶)-2-基-丙酰胺(制备于实施例38(B)(b)，50mg，0.12mmol)的乙醇(10mL)溶液在25℃下用氢氧化钾(20mg，0.36mmol)的水(2mL)溶液进行处理。反应在25℃下搅拌2h。此时，反应用水(5mL)稀释。通过抽真空除去乙醇。然后将含水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2。将该溶液用二氯甲烷(3×10mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯+乙酸)得到6-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸(34mg，71％)白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C20H20Cl2N2O3(M+)406.0851，实测值为406.0852。
                     实施例47
6-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸
Figure C0080676601041
6-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯(制备于实施例31(B)(c)，62.6mg，0.16mmol)的四氢呋喃/水/甲醇溶液(0.40mL，3∶1∶1)用2N氢氧化钠水溶液(0.16mL，0.32mmol)处理。反应在25℃下搅拌24h。然后将反应混合物倒至水中，并用氯仿(2×30mL)萃取。然后将含水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝1。将产物萃取到氯仿/甲醇(9∶1，3×25mL)中，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯wl乙酸)得到6-[2-4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸(17.0mg，31.5％)白色固体：mp 206-208℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H21ClN2O2(M+)372.1240，实测值为372.1244。
                     实施例48
6-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸
6-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯(制备于实施例53(B)(a)，100mg，0.23mmol)的四氢呋喃(500μL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(300μL，0.23mmol)处理。溶液在25℃下搅拌4h。然后将反应混合物直接通过柱色谱色谱进行提纯，通过快速色谱(Merck Silica gel60，230-400目，1/3甲醇/乙酸乙酯)得到6-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸(65mg，70％)白色固体：mp 191-193℃；FAB-HRMSm/e计算值为C21H24N2O5S(M+H)+417.1484，实测值为417.1484。
                      实施例49
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羧甲基吡啶)-2-基-丙酰胺(制备于实施例38(B)(b)，398mg，0.95mmol)的乙醚(30mL)溶液冷却至0℃，用氢化铝锂(54mg，1.4mmol)处理。将该淤浆缓慢加热至25℃。反应在25℃下搅拌16h。此时，反应用水(10mL)快速冷却并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(131mg，35％)白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C20H22Cl2N2O2(M+)392.1058，实测值为392.1062。
                      实施例50
2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺
6-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯(制备于实施例31(B)(c)，83.3mg，0.21mmol)的四氢呋喃(2.1mL)溶液加至冷却的(0℃)氢化铝锂(12.0mg，0.32mmol)于四氢呋喃(1.54mL)中的淤浆中。反应混合物在0℃下搅拌2.5h。然后通过滴加水(25mL)将反应快速冷却。反应用水进一步稀释，然后用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(12.5mg，16.1％)白色固体：mp 60-62℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H23ClN2O2(M+)358.1448，实测值为358.1443。
                      实施例51
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羟基-吡啶-2-基)-丙酰胺
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(制备于实施例38，183mg，0.63mmol)的二氯甲烷(6.37Ml)溶液冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.35Ml，0.7mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在25℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用5-苄基氧-吡啶-2-基胺(281mg，1.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.26Ml，1.5mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到N-(5-苄基氧-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(150mg，50.0％)黄色固体：mp 47-49℃； EI-HRMS m/e计算值为C26H26Cl2N2O2(M+)469.1449，实测值为469.1455。
N-(5-苄基氧-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(145.3mg，0.3mmol)的甲醇溶液(5.1Ml)用10％活性碳-钯处理。将反应混合物在氮气、25℃下搅拌16h。然后通过硅粒制剂垫滤掉催化剂(乙酸乙酯)。将滤液真空浓缩以得到3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羟基-吡啶-2-基)-丙酰胺(92.2mg，78.5％)褐色固体：mp 79-81℃；EI-HRMS m/e计算值为C19H20Cl2N2O2(M+)378.0896，实测值为378.0890。
                           实施例52
3-环戊基-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
6-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯(制备于实施例53(B)(a)，110mg，0.26mmol)的乙醚(500μL)溶液冷却至0℃，然后用氢化铝锂(15mg，0.38mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌30min，然后加热至25℃。在25℃下维持1h后，薄层色谱表明仍然存在原料。向反应混合物再额外加入氢化铝锂(10mg，0.26mmol)，并将反应混合物在25℃下搅拌1h。然后通过滴加水(10mL)缓慢冷却反应混合物。所得的混合物被隔离在水和乙酸乙酯之间。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺(60mg，57％)黄色泡沫：mp 74-77℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H26N2O4S(M+)402.1613，实测值为402.1617。
                       实施例53
(A)3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺
Figure C0080676601081
三苯基膦(177mg，0.68mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(132mg，0.74mmol)分成几个小部分进行处理。将反应混合物经30min加热到25℃，然后用3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸(制备于实施例3(A)，200mg，0.68mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌30min，然后用2-氨基-5-甲基吡啶(1541Ng，1.42mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌1h。将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到不纯的3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺红色固体。不纯的产物通过从1/1己烷/乙酸乙酯中沉淀进一步提纯得到纯的3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(80mg，31％)灰白色固体：mp 184-185℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H26N2O3S(M+)386.1664，实测值为386.1664。
(B)以类似方式，得到：
(a)由3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸和6-氨基烟酸甲酯：6-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯黄色泡沫：mp 82-85℃；EI-HRMS m/e计算值为C22H26N2O5S(M+)430.1562，实测值为430.1571。
                       实施例54
(A)N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(制备于实施例38，5.00g，17.4mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液冷却至-78℃，用三乙基胺(2.77mL，19.9mmol)处理，接着用三甲基乙酰氯(2.24mL，18.2mmol)处理。所得的白色淤浆在-78℃下搅拌15min，然后再0℃下搅拌45min。在另一个烧瓶中，(S)-4-异丙基-2-噁唑烷酮(2.14g，16.57mmol)的四氢呋喃溶液(80mL)冷却至-78℃，用2.0M正丁基锂的己烷溶液(8.7mL，17.4mmol)处理。溶液在-78℃下搅拌10min，然后加热至25℃，在该温度下再搅拌10min。此时，将第一个反应混合物再次冷却至-78℃。用套管经5min将第二个反应混合物加至第一个反应混合物中。然后将混合的反应物在-78℃下搅拌15min，然后加热至25℃，在该温度下再搅拌1.5h。此时，加入亚硫酸氢钠饱和水溶液(50mL)使反应快速冷却，并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。混合的有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(1×20mL)和氯化钠饱和水溶液(1×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，85/15己烷/乙酸乙酯)得到(1)3-[3-环戊基-2(S)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-4(S)-异丙基-噁唑烷-2-酮(2.15g，33％)清澈油：[α]23 589＝+87.5°(c＝0.160，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C20H25Cl2NO3(M+)397.1211，实测值为397.1215，和(2)3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-4(S)-异丙基-噁唑烷-2-酮(1.88g，28％)白色固体：mp 71.9-74.6℃；[α]23 589＝-27.6°(c＝0.188，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C20H25Cl2NO3(M+)397.1211，实测值为397.1212。
3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-4(S)-异丙基-噁唑烷-2-酮(1.88g，4.72mmol)的四氢呋喃(73mL)和水(22mL)溶液冷却至0℃，用30％过氧化氢水溶液(2.1mL)和氢氧化锂(394mg，9.4mmol)处理。反应在0℃下搅拌1h。此时，反应用饱和的亚硫酸钠水溶液(16mL)快速冷却，接着加入0.5N的碳酸氢钠水溶液(50mL)。抽真空除去四氢呋喃。残留物用水(40mL)稀释并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。然后将含水层用5N盐酸水溶液酸化至pH＝2并用乙酸乙酯(4×25mL)萃取。然后将混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩得到3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(928mg，70％)白色固体：mp 75.1-78.3℃；[α]23 589＝-50.3°(c＝0.100，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C14H16Cl2O2(M+)286.0527，实测值为286.0535。
三苯基膦(344mg，1.31mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)冷却至0℃，用N-溴琥珀酰亚胺(263mg，1.48mmol)处理。反应溶液在0℃下搅拌5min。此时，加入3-环戊基-2-(R)-(3，4-二氯-苯基)丙酸(250mg，0.87mmol)。将反应经45min缓慢加热至25℃。此时，将5-氯-2-氨基吡啶(145mg，1.13mmol)和吡啶(0.11mL，1.31mmol)加至反应混合物中。反应在25℃下搅拌20h。此时，反应用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到N-(5-氯-吡啶-2-基)3-环戊基-2-(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(289mg，84％)白色固体：mp125-128℃；[α]23 589＝-65.6°(c＝0.16，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C19H19Cl3N2O(M+)396.0563，实测值为396.0565。
(B)以类似方式，得到：
(a)由2-氨基吡啶和3-环戊基-2-(R)-(3，4-二氯-苯基)丙酸得到：3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺白色泡沫：[α]23 589＝-56.2°(c＝0.153，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C19H20Cl2N2O(M+)362.0953，实测值为362.0952。
(b)由2-氨基噻唑和3-环戊基-2-(R)-(3，4-二氯-苯基)丙酸得到：3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺白色固体：mp 133.4-136.5℃；[α]23 589＝-66.0°(c＝0.106，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C17H13Cl2N2OS(M+)368.0517，实测值为368.0519。
(c)由2-(氨基-噻唑-5-基)-氧乙酸乙酯和3-环戊基-2-(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸得到：(2R)-{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-基}-氧乙酸乙酯浅黄色泡沫：mp 117-120℃；FAB-HRMS m/e计算值为C21H22Cl2N2O4S(M+H)+469.0755，实测值为469.0753。
(d)由乙基2-氨基-4-噻唑乙醛酸和3-环戊基-2-(R)-3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸得到：(2R)-{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-氧乙酸乙酯白色固体：EI-HRMS m/e计算值为C21H22Cl2N2O4S(M+)468.0677，实测值为468.0677。
                     实施例55
    3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基)-丙酰胺
Figure C0080676601111
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(制备于实施例38，200mg，0.70mmol)，苯并三唑基-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(310mg，0.70mmol)，N，N-二异丙基乙胺(244gL，1.40mmol)，和2-氨基咪唑硫酸酯(140mg，1.05mmol)于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液在25℃、氮气下搅拌15h。反应混合物被隔离在水和乙酸乙酯之间。将有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用水洗涤，并用氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基)-丙酰胺(81.4mg，33％)白色固体：mp 58-60℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H19Cl2N3O(M+)351.0905，实测值为351.0901。
                     实施例56
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-丙酰胺
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(制备于实施例38，70.7mg，0.25mmol)的草酰氯(215μL，2.46mmol)溶液冷却至0℃，然后用1滴干燥的N，N-二甲基甲酰胺处理。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩得到黄色油。该黄色油溶于少量二氯甲烷，然后缓慢加至3-氨基-5-甲基异噁唑(48.3mg，0.49mmol)和三乙胺(68mL，0.49mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液中。所得反应混合物在25℃下搅拌14小时。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用10％盐酸水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-丙酰胺(78.3mg，87％)黄色玻璃体：mp 84-86℃；FAB-HRMS m/e计算值为C18H20Cl2N2O2(M+H)+367.0981，实测值为367.0982。
                    实施例57
          3-环戊基2-(3，4-二氯苯基)-N-噁唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601122
苯并三唑基-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(102mg，0.23mmol)，3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(制备于实施例38，60mg，0.21mmol)，N，N-二异丙基乙胺(73-tL，0.42mmol)，和2-氨基噁唑(27mg，0.31mmol)于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液在25℃、氮气下搅拌15小时。反应混合物被隔离在水和乙酸乙酯之间。将有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用水洗涤，并用氯化钠饱和水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-噁唑-2-基-丙酰胺(34.9mg，47％)白色固体：mp 134-136℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H18Cl2N2O2(M+)352.0745，实测值为352.0750。
                     实施例58
     3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-哒嗪-3-基-丙酰胺
Figure C0080676601131
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(制备于实施例38，625.2mg，2.18mmol)，邻-苯并三唑基-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(908.3mg，2.39mmol)，N，N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.53mmol)，和3-氨基哒嗪(310.6mg，3.27mmol)于干燥的N，N-二甲基甲酰胺5(11mL)中的溶液在25℃、氮气下搅拌72h。将反应混合物真空浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺。所得的残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机层用10％盐酸水溶液洗涤，并用氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-哒嗪-3-基-丙酰胺(493.8mg，62％)白色泡沫：mp 70-71℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H19Cl2N3O(M+)363.0905，实测值为363.0908。
                     实施例59
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-嘧啶-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601141
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(制备于实施例38，100mg，0.35mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用2滴干燥的N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物冷却至0℃，然后滴加草酰氯(34mL，0.39mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在25℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩。所得的残留物溶于少量二氯甲烷中，并缓慢加至冷却的(0℃)2-氨基嘧啶(67mg，0.70mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中。所得反应混合物在0℃下搅拌30min，然后在25℃下搅拌2h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用水稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。混合的有机萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-嘧啶-2-基-丙酰胺(85.4mg，67％)白色固体：mp 103-105℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H19Cl2N3O(M+)363.0905，实测值为363.0915。
                     实施例60
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-嘧啶-6-基-丙酰胺
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯苯基)-丙酸(制备于实施例54(A)，200mg，0.69mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液用1滴N，N-二甲基甲酰胺处理，然后冷却至0℃。然后将反应混合物用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.52mL，1.04mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌30min，然后用4-氨基嘧啶(131mg，1.38mmol)的四氢呋喃(10mL)和吡啶(0.28mL，3.45mmol)溶液处理。所得反应混合物在23℃下搅拌14h。然后用水(10mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/2己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺(147mg，60％)白色固体：mp 166.5-169.3℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H19Cl2N3O(M+)363.0905，实测值为363.0909。
                      实施例61
3-环戊基-2-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
二异丙胺(3.2mL，23.16mmol)于干燥的四氢呋喃(10.3mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3.4mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃，然后用10M正丁基锂的己烷溶液(2.3mL，23.16mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加4-(甲硫代)苯基乙酸(2.01g，11.03mmol)于干燥的四氢呋喃(10.3mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3.4mL)中的溶液进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加于少量干燥的四氢呋喃中的碘甲基环戊烷(2.55g，12.13mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌24h。反应混合物用水快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的水相用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(1×200mL)萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基sulfanyl-苯基)丙酸(1.01g，35％)膏状固体：mp 91-93℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H20O2S(M+)264.1184，实测值为264.1177。
3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)丙酸(200mg，0.76mmol)和三苯基膦(198mg，0.76mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(150mg，0.84mmol)缓慢处理。完全加入N-溴琥珀酰亚胺之后，将反应混合物经30分钟加热到25℃。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(160mg，1.60mmol)处理，并将所得反应混合物在25℃下搅拌15h。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。剩余的残留物用水和乙酸乙酯稀释。将有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)得到粗3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺黄色固体。由3/1己烷/乙酸乙酯重结晶得到纯的3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(114mg，44％)白色固体：mp 195-196℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H22N2OS2(M+)346.1174，实测值为346.1171。
3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(75 20mg，0.216mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液用处理3-氯过氧苯甲酸(75％级，50mg，0.216mmol)。马上通过薄层色谱监测反应混合物，结果表明没有原料存在。反应混合物被隔离在水和二氯甲烷之间，然后用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。有机层进一步用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。由1/1己烷/乙酸乙酯中重结晶得到3-环戊基-2-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(25mg，32％)白色固体：mp 170-173℃；EI-HRMSm/e计算值为C18H22N2O2S2(M+)362.1123，实测值为362.1121。
                          实施例62
{2-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯
Figure C0080676601171
二异丙胺(2.4mL，16.80mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和I，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.5mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(6.7mL，16.80mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后通过滴加4-(三氟甲硫代)苯基乙酸(1.89g，8.00mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.5mL)中的溶液进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌55分钟，此时，滴加碘甲基环戊烷(1.85g，8.80mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌41h。反应混合物用水快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的水相用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(1.47g，58％)膏状固体：mp69-71℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O2S(M+)318.0901，实测值为318.0912。
3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(1.33g，4.18mmol)的甲醇(10mL)溶液用4滴浓硫酸缓慢处理。所得反应混合物回流下加热36h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，97/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸甲酯(1.37g，99％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19F3O2S(M+)332.1058，实测值为332.1052。
3-环戊基-2-(4-三氟甲基sulfanyl-苯基)丙酸甲酯(1.14g，3.43mmol)的二氯甲烷(8.6mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(80-85％级，2.00g基于80％，9.26mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌17h，此时，薄层色谱表明存在两种新的Rf较低的产物。将另外2.00g 3-氯过氧苯甲酸加至反应混合物中以促使亚砜转变为砜，并将所得反应混合物在25℃下搅拌3天。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×100mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸甲酯(1.19g，95％)浅黄色油：EI-HRMSm/e计算值为C16H19F3O4S(M+)364.0956，实测值为364.0965。
3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸甲酯(708.2mg，1.94mmol)的四氢呋喃(2.4mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(3.6mL，2.92mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌23h，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的含水层用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到膏状固体。该固体通过用乙醚/石油醚研制进行提纯，得到纯的3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸(527.0mg，77％)白色固体：mp143-145℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O4S(M+)350.0800，实测值为350.0816。
三苯基膦(97mg，0.371mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(66mg，0.371mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌20min，然后用3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸(100mg，0.285mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌10min，加热至25℃，并用2-氨基-4-噻唑乙酸乙酯(123mg，0.657mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌3天。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到{2-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯(107mg，72％)黄色泡沫：mp 48-51℃；EI-HRMS m/e计算值为C22H-F3N2O5S2(M+)518.1157，实测值为518.1157。
                       实施例63
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
Figure C0080676601191
二异丙胺(2.4mL，16.80mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2QtH)-嘧啶酮(2.5mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(6.7mL，16.80mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后通过滴加4-(三氟甲硫代)苯基乙酸(1.89g，8.00mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.5mL)中的溶液进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌55min，此时，滴加碘甲基环戊烷(1.85g，8.80mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌41h。反应混合物用水快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的水相用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(1.47g，58％)膏状固体：mp69-71℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O2S(M+)318.0901，实测值为318.0912。
3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(1.33g，4.18mmol)的甲醇(10mL)溶液用4滴浓硫酸缓慢处理。所得反应混合物回流下加热36h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，97/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸甲酯(1.37g，99％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19F3O2S(M+)332.1058，实测值为332.1052。
3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸甲酯(1.14g，3.43mmol)的二氯甲烷(8.6mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(80-85％级，2.00g(以80％为基准计)，9.26mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌17h，此时，薄层色谱表明存在两种新的Rf较低的产物。将另外2.00g 3-氯过氧苯甲酸加至反应混合物以促使亚砜转变为砜，并将所得反应混合物在25℃下搅拌3天。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×100mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸甲酯(1.19g，95％)浅黄色油：EI-HRMSm/e计算值为C16H19F3O4S(M+)364.0956，实测值为364.0965。
3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸甲酯(708.2mg，1.94mmol)的四氢呋喃(2.4mL)溶液用0.8M aqueous氢氧化锂溶液(3.6mL，2.92mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌23h，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的含水层用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到膏状固体。该固体通过用乙醚/石油醚研制进行提纯，得到纯的3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸(527.0mg，77％)白色固体：mp143-145℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O4S(M+)350.0800，实测值为350.0816。
三苯基膦(206mg，0.785mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(140mg，0.785mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌10分钟，然后用3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸(250mg，0.710mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌10min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基-5-溴吡啶(271mg，1.57mmol)处理。将所得反应混合物在25℃下搅拌15h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)得到纯的N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺(226mg，63％)黄色泡沫：mp 130-132℃；EI-HRMSm/e计算值为C20H20BrF3N2O3S(M+)504.0330，实测值为504.0325。
                         实施例64
    2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
4-氯-3-硝基苯基乙酰胺(2.00g，9.32mmol)的甲醇(40mL)溶液用Amberlyst15离子交换树脂(15.00g)处理。将所得的反应混合物回流下加热64h。反应混合物冷至25℃，然后过滤以除去Amberlyst15离子交换树脂。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到4-氯-3-硝基-苯基乙酸甲酯(1.91g，89％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C9H8ClNO4(M+)229.0142，实测值为229.0146。
二异丙胺(3.35mL，23.9mmol)于干燥的四氢呋喃(45mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15mL)中的溶液冷却至-78℃，然后通过经10min滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.56mL，23.9mmol)进行处理。淡黄色反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后用于少量四氢呋喃中的4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)溶液经15min缓慢处理。反应混合物变成深紫色(近乎黑色)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(4.58g，21.8mol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。然后将反应混合物在-78℃下搅拌，然后加热至25℃，在该温度下搅拌48h。反应混合物用氯化铵饱和水溶液(50mL)快速冷却，并将将所得的反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的残留物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(2.17g，32％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C15H18ClNO4(M+))311.0924，实测值为311.0927。
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(260mg，0.834mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)用0.8M氢氧化锂水溶液(1.25mL，1.00mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌15h。所得反应混合物被隔离在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间，然后用1N盐酸水溶液(10mL)处理。将层震荡并分离。含水层用乙酸乙酯(50mL)进一步萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酸(243mg，98％)黄色固体(其无需进一步提纯即可使用)：mp 112-115℃；FAB-HRMS m/e计算值为C14H16ClNO4(M+H)+298.0847，实测值为298.0851。
三苯基膦(105mg，0.403mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(72mg，0.403mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌20min，然后用2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酸(100mg，0.336mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌10min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌20min。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(74mg，0.739mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。粗反应混合物用己烷/乙酸乙酯(2mL，3∶1)处理，然后通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯，得到纯的2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(93mg，73％)淡黄色泡沫：mp 68-72℃(泡沫至凝胶)；EI-HRMS m/e计算值为C17H18ClN3O3S(M+)379.0757，实测值为379.0760。
                         实施例65
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
4-氯-3-硝基苯基乙酰胺(2.00g，9.32mmol)的甲醇(40mL)溶液用Amberlyst15离子交换树脂(15.00g)处理。将所得的反应混合物回流下加热64h。反应混合物冷至25℃，然后过滤以除去Amberlyst15离子交换树脂。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到4-氯-3-硝基-苯基乙酸甲酯(1.91g，89％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C9H8ClNO4(M+)229.0142，实测值为229.0146。
二异丙胺(3.35mL，23.9mmol)于干燥的四氢呋喃(45mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15mL)中的溶液冷却至-78℃，然后通过经10min滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.56mL，23.9mmol)进行处理。淡黄色反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后用4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)于少量四氢呋喃中的溶液经15分钟缓慢处理。反应混合物变成深紫色(近乎黑色)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，碘甲基环戊烷(4.58g，21.8mol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液滴加。然后将反应混合物在-78℃下搅拌，然后加热至25℃，在该温度下搅拌48h。反应混合物用氯化铵饱和水溶液(50mL)快速冷却，并将所得反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的残留物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(2.17g，32％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C15H18ClNO4(M+)311.0924，实测值为311.0927。
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(260mg，0.834mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(1.25mL，1.00mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌15h。所得反应混合物被隔离在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间，然后用1N盐酸水溶液(10mL)处理。将层震荡并分离。含水层进一步用乙酸乙酯(50mL)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酸(243mg，98％)黄色固体(其无需进一步提纯即可使用)：mp 112-115℃；FAR-HRMS m/e计算值为C14H16ClNO4(M+H)+298.0847，实测值为298.0851。
三苯基膦(105mg，0.403mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(72mg，0.403mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌20min，然后用2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酸(100mg，0.336mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌10min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌20min。然后将反应混合物用2-氨基吡啶(70mg，0.739mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。粗反应混合物用己烷/乙酸乙酯(2mL，3∶1)处理，然后通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到纯的2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(60mg，48％)淡黄色泡沫：mp 48-52℃(泡沫至凝胶)；EI-HRMS m/e计算值为C19H20ClN3O3(M+)373.1193，10实测值为373.1185。
                           实施例66
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺
4-氯-3-硝基苯基乙酰胺(2.00g，9.32mmol)的甲醇(40mL)溶液用Amberlyst15离子交换树脂(15.00g)处理。将所得的反应混合物回流下加热64h。反应混合物冷至25℃，然后过滤以除去Amberlyst15离子交换树脂。滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(1.91g，89％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C9H8ClNO4(M+)229.0142，实测值为229.0146。
二异丙基胺(3.35mL，23.9mmol)于干燥的四氢呋喃(45mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15mL)中的溶液冷却至-78℃，然后通过经10min滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.56mL，23.9mmol)进行处理。淡黄色反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后用4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)于少量四氢呋喃中的溶液经15min缓慢处理。反应混合物变成深紫色(近乎黑色)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(4.58g，21.8mol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液。然后将反应混合物在-78℃下搅拌，然后加热至25℃，在该温度下搅拌48h。反应混合物用氯化铵饱和水溶液(50mL)快速冷却，并将所得反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的残留物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(2.17g，32％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C15H18ClNO4(M+)311.0924，实测值为311.0927。
2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.00g，3.21mmol)和甲基亚磺酸钠(0.36g，3.53mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液在130℃下加热5h。然后将黑色反应混合物倒在冰(20g)上，形成棕色粘性物质。然后将所得的混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)处理，分离层。含水层用乙酸乙酯(2×50mL)进一步萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(0.95g，84％)黄色凝胶：FAB-HRMS m/e计算值为C16H21NO6S(M+H)+356.1169，实测值为356.1175。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(865mg，2.43mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(4.6mL，3.65mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。所得的含水残留物用水(25mL)稀释，然后用1N盐酸水溶液(10mL)处理。然后将所得的含水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/4己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(723mg，87％)白色泡沫。分析数据显示存在少量杂质；但是，3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸无需进一步提纯即可用于后续反应。
三苯基膦(212mg，0.81mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(144mg，0.81mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后用3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(250mg，0.73mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌5min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基-5-溴吡啶(279mg，1.61mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯，得到N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺(121mg，33％)白色泡沫：mp 80-83℃(泡沫至凝胶)；FAB-HRMS m/e计算值为C20H22BrN3O5S(M+H)+496.0542，实测值为496.0543。
                             实施例67
3-环戊基-2-(3-羟基氨基-4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601261
4-氯-3-硝基苯基乙酰胺(2.00g，9.32mmol)的甲醇(40mL)溶液用Amberlyst15离子交换树脂(15.00g)处理。将所得的反应混合物回流下加热64h。反应混合物冷至25℃，然后过滤以除去Amberlyst15离子交换树脂。滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(1.91g，89％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C9H8ClNO4(M+)229.0142，实测值为229.0146。
二异丙胺(3.35mL，23.9mmol)于干燥的四氢呋喃(45mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15mL)中的溶液冷却至-78℃，然后通过经10min滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.56mL，23.9mmol)进行处理。淡黄色反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后用4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)于少量四氢呋喃中的溶液经15min缓慢处理。反应混合物变成深紫色(近乎黑色)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(4.58g，21.8mol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。然后将反应混合物在-78℃下搅拌，然后加热至25℃，在该温度下搅拌48h。反应混合物用氯化铵饱和水溶液(50mL)快速冷却，并将所得反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的残留物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(2.17g，32％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C15H18ClNO4(M+)311.0924，实测值为311.0927。
2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.00g，3.21mmol)和甲基亚磺酸钠(0.36g，3.53mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液在130℃下加热5h。然后将黑色反应混合物倒在冰(20g)上，形成棕色粘性物质。然后将所得的混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)处理，分离层。含水层用乙酸乙酯(2×50mL)进一步萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(0.95g，84％)黄色凝胶：FAB-HRMS m/e计算值为C16H21NO6S(M+H)+356.1169，实测值为356.1175。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(865mg，2.43mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(4.6mL，3.65nitnol)处理。反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。所得的含水残留物用水(25mL)稀释，然后用1N盐酸水溶液(10mL)处理。然后将所得的含水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/4己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(723mg，87％)白色泡沫。分析数据显示存在少量杂质；但是，3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸无需进一步提纯即可用于后续反应。
三苯基膦(138mg，0.53mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(94mg，0.53mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后用3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(150mg，0.44mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌5min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌25min。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(97mg，0.97mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(96mg，52％)淡黄色固体：mp121-124℃；FAB-HRMS m/e计算值为C18H21N3O5S2(M+H)+424.1001，实测值为424.1000。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(150mg，0.354mmol)的甲醇(3mL)溶液用10％活性碳-钯(50mg)处理。将反应混合物在正氢气压(气球)、25℃和室压下搅拌3h。然后通过硅粒制剂垫滤掉催化剂，用乙酸乙酯仔细洗涤硅粒制剂垫。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，20/1二氯甲烷/甲醇)得到3-环戊基-2-(3-羟基氨基-4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(85mg，59％)白色固体：mp 124-126℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H23N3O4S2(M+)409.1130，实测值为409.1131。
                       实施例68
2-(3-氨基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
4-氯-3-硝基苯基乙酰胺(2.00g，9.32mmol)的甲醇溶液(40mL)用Amberlyst15离子交换树脂(15.00g)处理。所得反应混合物回流下加热64h。反应混合物冷至25℃，然后过滤以除去Amberlyst15离子交换树脂。滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(1.91g，89％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C9H8ClNO4(M+)229.0142，实测值为229.0146。
二异丙胺(3.35mL，23.9mmol)于干燥的四氢呋喃(45mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15mL)中的溶液冷却至-78℃，然后通过经10min滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.56mL，23.9mmol)进行处理。淡黄色反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后用4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)于少量四氢呋喃中的溶液经15min缓慢处理。反应混合物变成深紫色(近乎黑色)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(4.58g，21.8mol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液。然后将反应混合物在-78℃下搅拌，然后加热至25℃，在该温度下搅拌48h。反应混合物用氯化铵饱和水溶液(50mL)快速冷却，将所得反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的残留物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(2.17g，32％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C15H18ClNO4(M+)311.0924，实测值为311.0927。
2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.00g，3.21mmol)和甲基亚磺酸钠(0.36g，3.53mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液在130℃下加热5h。然后将黑色反应混合物倒在冰(20g)上，形成棕色粘性物质。然后用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)处理所得的混合物，分离层。含水层用乙酸乙酯(2×50mL)进一步萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(0.95g，84％)黄色凝胶：FAB-HRMS m/e计算值为C16H21NO6S(M+H)+356.1169，实测值为356.1175。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(865mg，2.43mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(4.6mL，3.65mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。所得的含水残留物用水(25mL)稀释，然后用1N盐酸水溶液(10mL)处理。然后将所得的含水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/4己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(723mg，87％)白色泡沫。分析数据显示存在少量杂质；但是，3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸无需进一步提纯即可用于后续反应。
三苯基膦(138mg，0.53mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(94mg，0.53mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后用3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(150mg，0.44mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌5min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌25min。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(97mg，0.97mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，111己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(96mg，52％)淡黄色固体：mp 121-124℃；FAB-HRMS m/e计算值为C13H21N3O5S2(M+H)+424.1001，实测值为424.1000。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(100mg，0.236mmol)的甲醇(2mL)溶液用氯化铵(27mg，0.500mmol)的水(200μl)处理。然后将反应混合物用锌灰(151mg，2.31mmol)处理。反应混合物回流下加热2h。反应混合物冷至25℃，然后通过硅粒制剂垫过滤。用甲醇仔细洗涤硅粒制剂垫。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氨基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(40mg，43％)白色固体：mp 207-209℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H23N3O3S2(M+)393.1181，实测值为393.1180。
                     实施例69
    3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
3-(三氟甲基硫代)苯基乙酸(5.00g，21.17mmol)的甲醇(50mL)溶液用10滴浓硫酸缓慢处理。所得的反应混合物回流下加热18h。将反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。将滤液真空浓缩得到(3-三氟甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(5.28g，99％)淡黄色油(其无需进一步提纯即可使用)：EI-HRMS m/e计算值为C10H9F3O2S(M+)250.0275，实测值为250.0274。
二异丙基胺(1.5mL，10.5mmol)于干燥的四氢呋喃(27mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(8mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(4.2mL，10.5mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后通过滴加(3-三氟甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(2.50g，10.0mmol)于少量四氢呋喃中的溶液进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(2.10g，10.0mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用水快速冷却(50mL)然后分配在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间。将层震荡并分离。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，8/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-三氟甲硫基-苯基)-丙酸甲酯(2.95g，89％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19F3O2S(M+)332.1058；实测值为332.1047。
3-环戊基-2-(3-三氟甲硫基-苯基)-丙酸甲酯(2.75g，8.27mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(80-85％级，4.28g(以80％计)，20.67mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌6h，此时，薄层色谱表明存在两种新的Rf较低的产物。将另外4.00g 3-氯过氧苯甲酸加至反应混合物中以将亚砜转变为砜，并将所得反应混合物在40℃下搅拌3天。将反应混合物冷至25℃，然后分配在水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间。将层震荡并分离。有机相碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/二氯甲烷)得到3-环戊基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(2.07g，69％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19F3O4S(M+)364.0956，实测值为364.0947。
3-环戊基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(1.28g，3.52mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(4.9mL，3.88mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌24h，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。所得的黄色油被隔离在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间，然后用1N盐酸水溶液处理。将有机层干燥经硫酸镁，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酸(1.09g，99％)粘稠黄色油，其静置后固化成白色固体：mp 86-88℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O4S(M+)350.0800，实测值为350.0792。
三苯基膦(194mg，0.74mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(132mg，0.74mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌15min，然后用3-环戊基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酸(200mg，0.57mmol)处理。所得的反应混合物在0℃下搅拌5min，然后经30min加热至25℃。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(143mg，1.43mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。然后将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到纯的3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺(178mg，72％)浅黄色泡沫：mp 61-64℃(泡沫至凝胶)；EI-HRMS m/e计算值为C18H19F3N2O3S2(M+)432.0789，实测值为432.0790。
                       实施例70
    3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
3-氟-4-(三氟甲基)苯基乙酸(2.50g，11.25mmol)的甲醇(25mL)溶液用4滴浓硫酸缓慢处理。所得反应混合物回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-氟4-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(2.58g，97％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C10H8F4O2(M+)236.0460，实测值为236.0457。
二异丙胺(1.5mL，10.67mmol)于干燥的四氢呋喃(24mL)和I，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(8mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(4.3mL，10.67mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌45min，然后通过滴加(3-氟-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(2.40g，10.16mmol)于少量四氢呋喃中的溶液对其进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(2.24g，10.67mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用氯化铵饱和水溶液(10mL)快速冷却，然后分配在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间。将层震荡并分离。含水层用乙酸乙酯(1×75mL)进一步萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，5/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.69g，83％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H18F4O2(M+)318.1243，实测值为318.1250。
3-环戊基-2-(3-氟4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(1.80g，5.69mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)用0.8M氢氧化锂水溶液(7.1mL，5.69mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌15h。将反应混合物真空浓缩。所得的残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用5％盐酸水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.11g，64％)白色固体：mp 93-95℃；FAB-HRMS m/e计算值为C15H16F4O2(M+H)+305.1165，实测值为305.1175。
三苯基膦(312mg，1.19mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(212mg，1.19mmol)缓慢处理，反应混合物在0℃下搅拌30min，然后用3-环戊基-2-(3-氟4-三氟甲基-苯基)-丙酸(300mg，0.99mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌15min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌30min。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(218mg，2.18mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌3天。然后将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，2/I己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到3-环戊基-2-(3-氟4-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(243mg，64％)白色固体：mp 194-195℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H18F4N2OS(M+)386.1076，实测值为386.1076。
                       实施例71
3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601351
3-氟-4-(三氟甲基)苯基乙酸(2.50g，11.25mmol)的甲醇(25mL)溶液用4滴浓硫酸缓慢处理。所得反应混合物回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-氟4-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(2.58g，97％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C10H8F4O2(M+)236.0460，实测值为236.0457。
二异丙胺(1.5mL，10.67mmol)于干燥的四氢呋喃(24mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(8mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(4.3mL，10.67mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌45min，然后通过滴加(3-氟4-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(2.40g，10.16mmol)于少量四氢呋喃中的溶液对其进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(2.24g，10.67mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用氯化铵饱和水溶液(10mL)快速冷却，然后分配在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间。将层震荡并分离。含水层用乙酸乙酯(75mL)进一步萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，5/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-氟4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.69g，83％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H18F4O2(M+)318.1243，实测值为318.1250。
3-环戊基-2-(3-氟4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(1.80g，5.69mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(7.1mL，5.69mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌15h。将反应混合物真空浓缩。所得的残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用5％盐酸水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-氟4-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.11g，64％)白色固体：mp 93-95℃；FAB-HRMS m/e计算值为C15H16F4O2(M+H)+305.1165，实测值为305.1175。
三苯基膦(312mg，1.19mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(212mg，1.19mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌30min，然后用3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸(300mg，0.99mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌15min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌30min。然后将反应混合物用2-氨基吡啶(205mg，2.18mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌3天。然后将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(171mg，45％)淡黄色泡沫：mp 40-44℃(泡沫至凝胶)；EI-HRMS m/e计算值为C20H20F4N2O(M+)380.1512，实测值为380.1519。
                     实施例72
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601361
4-(甲硫代)苯基乙酸(21.21g，116.38mmol)的甲醇(291mL)溶液用浓硫酸(3mL)缓慢处理。所得反应混合物回流下加热3天。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用乙醚(600mL)稀释。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(3×300mL)和氯化钠饱和水溶液(1×300mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(20.95g，92％)黄色液体(其无需进一步提纯即可使用)：EI-HRMS m/e计算值为C10H12O2S(M+)196.0558，实测值为196.0559。
(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(5.11g，26.03mmol)的四氯化碳(130mL)溶液用溴(1.74mL，33.84mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃下搅拌4h。此时，薄层色谱表明仍然存在大量的原料。反应混合物用更多的溴(1.74mL，33.84mmol)处理。将反应混合物在25℃下再搅拌4h，然后用10％亚硫酸氢钠水溶液(150mL)快速冷却。将反应混合物真空浓缩以除去四氯化碳。所得的含水层用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，85％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C10H11BrO2S(M+)273.9663，实测值为273.9661。
二异丙胺(3.4mL，24.38mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.8mL，24.38mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后通过滴加(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，22.17mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液对其进行处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(5.59g，26.60mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。反应  混合物加热至25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用水(300mL)快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的含水相用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.52g，57％)浅黄色油：EI-HRMSm/e计算值为C16H21BrO2S(M+)356.0446，实测值为356.0435。
2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.07g，2.99mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，1.81g(按57％计算)，5.99mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙醚(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.09g，94％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19BrO4S(M+)388.0344，实测值为388.0343。
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.62g，4.16mol)的甲醇(10mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(8.7mL，8.74mol)处理。反应混合物在25℃下搅拌27h。将反应混合物真空浓缩以除去甲醇。所得的含水残留物用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用水(1×300mL)和氯化钠饱和水溶液(1×300mL)洗涤。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.39g，89％)白色固体(其无需进一步提纯即可使用)mp 149-150℃；FAB-HRMS m/e计算值为C15H19BrO4S(M+H)+375.0266，实测值为375.0274。
三苯基膦(168mg，0.64mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(114mg，0.64mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后用2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(200mg，0.53mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌5min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌25min。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(117mg，1.17mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。然后将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(214mg，88％)黄色固体：mp 106-107℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H21BrN2O3S2(M+)456.0177，实测值为456.0175。
                     实施例73
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
4-(甲硫代)苯基乙酸(21.21g，116.38mmol)的甲醇(291mL)溶液用浓硫酸(3mL)缓慢处理。将所得的反应混合物回流下加热3天。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用乙醚(600mL)稀释。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(3×300mL)和氯化钠饱和水溶液(1×300mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(20.95g，92％)黄色液体(其无需进一步提纯即可使用)：EI-HRMS m/e计算值为C10H12O2S(M+)196.0558，实测值为196.0559。
(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(5.11g，26.03mmol)的四氯化碳(130mL)溶液用溴(1.74mL，33.84mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃下搅拌4h，此时，薄层色谱表明仍然存在大量的原料。反应混合物用更多的溴(1.74mL，33.84mmol)处理。将反应混合物在25℃下再搅拌4h，然后用10％亚硫酸氢钠水溶液(150mL)快速冷却。将反应混合物真空浓缩以除去四氯化碳。所得的含水层用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，85％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C10H11BrO2S(M+)273.9663，实测值为273.9661。
二异丙胺(3.4mL，24.38mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.8mL，24.38mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后通过滴加(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，22.17mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(5.59g，26.60mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用水(300mL)快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的含水相用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.52g，57％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21BrO2S(M+)356.0446，实测值为356.0435。
2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.07g，2.99mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，1.81g(以57％计算)，5.99mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙醚(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.09g，94％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19BrO4S(M+)388.0344，实测值为388.0343。
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.62g，4.16mol)的甲醇溶液(10mL)用1N氢氧化钠水溶液(8.7mL，8.74mol)处理。反应混合物在25℃下搅拌27h。将反应混合物真空浓缩以除去甲醇。所得的含水残留物用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用水(1×300mL)和氯化钠饱和水溶液(1×300mL)洗涤。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.39g，89％)白色固体(其无需进一步提纯即可使用)：mp 149-150℃；FAB-HRMS m/e计算值为C15H19BrO4S(M+H)+375.0266，实测值为375.0274。
三苯基膦(168mg，0.64mmol)的二氯甲烷(3mL)冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(114mg，0.64mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后用2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(200mg，0.53mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌5min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌25min。然后将反应混合物用2-氨基吡啶(110mg，1.17mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。然后将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(175mg，73％)白色泡沫：mp 99-101℃；FAB-HRMS m/e计算值为C20H23BrN2O3S(M+H)+451.0692，实测值为451.0689。
                          实施例74
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-丙酰胺
Figure C0080676601411
4-(甲硫代)苯基乙酸(21.21g，116.38mmol)的甲醇(291mL)溶液用浓硫酸(3mL)缓慢处理。将所得的反应混合物回流下加热3天。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用乙醚(600mL)稀释。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(3×300mL)和氯化钠饱和水溶液(1×300mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(20.95g，92％)黄色液体(其无需进一步提纯即可使用)：EI-HRMS m/e计算值为C10H12O2S(M+)196.0558，实测值为196.0559。
(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(5.11g，26.03mmol)的四氯化碳(130mL)溶液用溴(1.74mL，33.84mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃下搅拌4h，此时，薄层色谱表明仍然存在大量的原料。反应混合物用更多的溴(1.74mL，33.84mmol)处理。将反应混合物在25℃下再搅拌4h，然后用10％亚硫酸氢钠水溶液(150mL)快速冷却。将反应混合物真空浓缩以除去四氯化碳。所得的含水层用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck.Silica gel 60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，85％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C10H11BrO2S(M+)273.9663，实测值为273.9661。
二异丙胺(3.4mL，24.38mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.8mL，24.38mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后通过滴加(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，22.17mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液对其进行处理。将所得反应混合物在下-78℃搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(5.59g，26.60mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。反应混合物加热至25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用水(300mL)快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的含水相用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.52g，57％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21BrO2S(M+)356.0446，实测值为356.0435。
2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.07g，2.99mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)用处理3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，1.81g(以57％计算)，5.99mmol)。反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙醚(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.09g，94％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19BrO4S(M+)388.0344，实测值为388.0343。
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.62g，4.16mol)的甲醇溶液(10mL)用1N氢氧化钠水溶液(8.7mL，8.74mol)处理。反应混合物在25℃下搅拌27h。将反应混合物真空浓缩以除去甲醇。所得的含水残留物用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用水(1×300mL)和氯化钠饱和水溶液(1×300mL)洗涤。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.39g，89％)白色固体(其无需进一步提纯即可使用)：mp 149-150℃；FAB-HRMS m/e计算值为C15H19BrO4S(M+H)+375.0266，实测值为375.0274。
三苯基膦(154mg，0.59mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(104mg，0.59mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后用2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(200mg，0.53mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌5min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌30min。然后将反应混合物用2-氨基-5-溴吡啶(203mg，1.17mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。然后将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-丙酰胺(164mg，58％)白色泡沫：mp 83-86℃(泡沫至凝胶)；FAB-HRMSm/e计算值为C20H22Br2N2O3S(M+H)+528.9796，实测值为528.9783。
                       实施例75
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601431
4-(甲硫代)苯基乙酸(21.21g，116.38mmol)的甲醇(291nmL)溶液用浓硫酸(3mL)缓慢处理。所得反应混合物回流下加热3天。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用乙醚(600mL)稀释。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(3×300mL)和氯化钠饱和水溶液(1×300mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(20.95g，92％)黄色液体(其无需进一步提纯即可使用)：EI-HRMS m/e计算值为C10H12O2S(M+)196.0558，实测值为196.0559。
(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(5.11g，26.03mmol)的四氯化碳(130mL)溶液用溴(1.74mL，33.84mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃下搅拌4h，此时，薄层色谱表明仍然存在大量的原料。反应混合物用更多的溴(1.74mL，33.84mmol)处理。将反应混合物在25℃下再搅拌4h，然后用10％亚硫酸氢钠水溶液(150mL)快速冷却。将反应混合物真空浓缩以除去四氯化碳。所得的含水层用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，85％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C10H11BrO2S(M+)273.9663，实测值为273.9661。
二异丙胺(3.4mL，24.38mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和20 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.8mL，24.38mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后通过滴加(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，22.17mmol)于干燥的四氢呋喃中的溶液(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)对其进行处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(5.59g，26.60mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用水(300mL)快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的含水相用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.52g，57％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21BrO2S(M+)356.0446，实测值为356.0435。
2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.07g，2.99mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，1.81g(以57％计)，5.99mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙醚(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.09g，94％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19BrO4S(M+)388.0344，实测值为388.0343。
于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(990.0mg，2.54mmol)和氰化铜(I)(273.3mg，3.05mmol)的混合物在回流下加热4h。反应冷至25℃，将粗反应混合物直接提纯而无需化学处理，通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，100％己烷3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(646.5mg，76％)很浅的黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C17H21NO4S(M+)335.1191，实测值为335.1185。
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.84g，14.4mol)的四氢呋喃(25mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(27mL，21.6mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌2.5h。反应混合物被隔离在水和乙酸乙酯之间，然后用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2。将层震荡并分离。所得的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(3.80g，82％)淡黄色油，其固化成淡黄色固体。由从乙酸乙酯中重结晶出来的试样得到2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸白色固体：mp 180-181℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H19NO4S(M+)321.1034，实测值为321.1039。
三苯基膦(98mg，0.37mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(67mg，0.37mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌15min，然后用2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(100mg，0.31mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌5min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌30min。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(68mg，0.68mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。然后将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(117mg，93％)白色固体：mp 145-148℃；EI-HRMS m/e计算值为C19H21N3O3S2(M+)403.1024，实测值为403.1023。
                       实施例76
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
4-(甲硫代)苯基乙酸(21.21g，116.38mmol)的甲醇(291mL)溶液用浓硫酸(3mL)缓慢处理。将所得的反应混合物回流下加热3天。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用乙醚(600mL)稀释。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(3×300mL)和氯化钠饱和水溶液(1×300mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(20.95g，92％)黄色液体(其无需进一步提纯即可使用)：EI-HRMS m/e计算值为C10H12O2S(M+)196.0558，实测值为196.0559。
(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(5.11g，26.03mmol)的四氯化碳(130mL)溶液用溴(1.74mL，33.84mmol)缓慢处理。所得反应混合物在25℃下搅拌4h，此时，薄层色谱表明仍然存在大量的原料。反应混合物用更多的溴(1.74mL，33.84mmol)处理。将反应混合物在25℃下再搅拌4h，然后用10％亚硫酸氢钠水溶液(150mL)快速冷却。将反应混合物真空浓缩以除去四氯化碳。所得的含水层用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，85％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C10H11BrO2S(M+)273.9663，实测值为273.9661。
二异丙胺(3.4mL，24.38mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.8mL，24.38mmol)处理。反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后通过滴加(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，22.17mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液对其进行处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(5.59g，26.60mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热至25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用水(300mL)快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的含水相用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.52g，57％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21BrO2S(M+)356.0446，实测值为356.0435。
2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.07g，2.99mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，1.81g(以57％计算)，5.99mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙醚(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.09g，94％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19BrO4S(M+)388.0344，实测值为388.0343。
于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-cycllopentyl-丙酸甲酯(990.0mg，2.54mmol)和氰化铜(I)(273.3mg，3.05mmol)的混合物在回流下加热4h。反应冷至25℃，将粗反应混合物直接提纯而无需进行化学处理。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，100％己烷3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(646.5mg，76％)很浅的黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C17H21NO4S(M+)335.1191，实测值为335.1185。
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.84g，14.4mol)的四氢呋喃(25mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(27mL，21.6mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌2.5h。反应混合物被隔离在水和乙酸乙酯之间，然后用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2。将层震荡并分离。所得的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(3.80g，82％)淡黄色油，其固化成淡黄色固体。由从乙酸乙酯中重结晶出的试样得到2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸白色固体：mp 180-181℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H19NO4S(M+)321.1034，实测值为321.1039。
三苯基膦(98mg，0.37mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(67mg，0.37mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌15min，然后用2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(1001Ng，0.31mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌5min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基吡啶(64mg，0.68mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。然后将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(94.5mg，76％)黄色泡沫：mp 87-90℃(泡沫至凝胶)；EI-HRMS m/e计算值为C21H23N3O3S(M+)397.1460，实测值为397.1460。
                         实施例77
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
氯化铝(72.35g，0.54mol)于氯仿(181mL)中混合物冷却至0℃并搅拌直至固体材料溶解。然后将反应混合物用乙基草酰氯(ethyl oxalylchloride)(61mL，0.54mol)缓慢处理，并将所得的反应混合物在0℃下搅拌30min。然后将反应混合物用乙基苯基硫醚(25.00g，0.18mol)缓慢处理。溶液变成深红色，并慢慢变成胶状。然后将所得反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物缓慢倒入大量的冰/水中。所得的含水层用氯仿(3×200mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(4-乙硫基-苯基)-氧乙酸乙酯(23.64g，55％)黄色油。该材料无需进行进一步提纯和表征即可用于后续反应。
碘甲基环戊烷(4.60g，21.89mmol)和三苯基膦(5.74g，21.89mmol)的乙腈(22mL)溶液在回流下加热2周。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩得到橙色固体。橙色固体用研乙醚成粉，然后过滤。固体用乙醚仔细洗涤，直至对洗液进行的薄层色谱分析表明不含碘甲基环戊烷和三苯基膦。将固体空气干燥，得到环戊基甲基三苯基磷碘化物(8.92g，86％)浅橙色固体：mp 195-198℃；FAB-HRMS m/e计算值为C24H26P(M+H)+345.1772，实测值为345.1784。
环戊基甲基三苯基磷碘化物(24.48g，51.82mmol)于干燥的四氢呋喃(100mL)中的悬浮液冷却至0℃，然后滴加1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液(52mL，51.82mmol)处理。亮橙色反应混合物在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物用(4-乙硫基-苯基)-氧乙酸乙酯(9.50g，39.87mmol)处理。将所得反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌20h。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃，然后用水(300mL)稀释。含水层用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-乙硫基-苯基)-丙烯酸乙酯(6.08g，50％)黄色油(含(E)∶(Z)异构体的1.82∶1的混合物)：FAB-HRMS m/e计算值为C18H24O2S(M+H)+整数质量304，实测值为305。该同分异构混合物无需进一步提纯即可用于后续反应。
3-环戊基-2-(4-乙硫基-苯基)-丙烯酸乙酯[5.76g，18.92mmol，(E)∶(Z)＝1.82∶1]的二氯甲烷(47mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，11.45g(以57％计算)，37.83mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙醚(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙烯酸乙酯(4.89g，77％)无色油。该产物为(E)∶(Z)异构体3∶1的混合物，其无需提纯和表征即可用于后续反应。
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙烯酸乙酯[4.89g，14.53mmol，(E)∶(Z)＝3∶1]的乙醇(36mL)溶液用10％活化碳上的钯(244.5mg)缓慢处理。将反应混合物在氢气正压(气球)、25℃和室压下搅拌44h。然后通过硅粒制剂垫滤掉催化剂，用乙酸乙酯仔细洗涤硅粒制剂垫。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酸乙酯(3.50g，71％)无色粘稠油：FAB-HRMS m/e计算值为C18H26O4S(M+H)+整数质量338，实测值为339。
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酸乙酯(2.50g，7.39mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(11.1mL，8.86mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌23h。所得反应混合物被隔离在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间，然后用1N盐酸水溶液(15mL)处理。将层震荡并分离。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酸(2.20g，96％)白色固体(其无需进一步提纯即可使用)：mp 137-138℃；FAB-HRMS m/e计算值为C16H22O4S(M+H)+311.1317，实测值为311.1321。
三苯基膦(279mg，1.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(189mg，1.06mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌20min，然后用3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酸(300mg，0.97mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌10min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌30min。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(213mg，2.13mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。然后将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(330mg，87％)淡黄色固体：mp 178-179℃；EI-HRMS m/e计算值为C19H24N2O3S2(M+)392.1228，实测值为392.1230。
                    实施例78
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601511
氯化铝(72.35g，0.54mol)于氯仿(181mL)中的混合物冷却至0℃，并搅拌直至固体材料溶解。然后将反应混合物用乙基草酰氯(61mL，0.54mol)缓慢处理，并将所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用乙基苯基硫醚(25.00g，0.18mol)缓慢处理。溶液变成深红色，冰慢慢变成胶状。然后将所得反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物缓慢倒入大量的冰/水中。所得的含水层用氯仿(3×200mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(4-乙硫基-苯基)-氧乙酸乙酯(23.64g，55％)黄色油。该材料无需提纯和表征即可用于后续反应。
碘甲基环戊烷(4.60g，21.89mmol)和三苯基膦(5.74g，21.89mmol)的乙腈(22mL)溶液回流下加热2周。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩，得到橙色固体。橙色固体用乙醚研成粉，然后过滤。固体用乙醚仔细洗涤直至洗液的薄层色谱表明不含碘甲基环戊烷和三苯基膦。将固体空气干燥，得到环戊基甲基三苯基磷碘化物(8.92g，86％)浅橙色固体：mp 195-198℃；FAB-HRMS m/e计算值为C24H26P(M+H)+345.1772，实测值为345.1784。
环戊基甲基三苯基磷鎓碘化物(24.48g，51.82mmol)于干燥的四氢呋喃(100mL)中的悬浮液冷却至0℃，然后通过滴加1.0M溶液of双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液(52mL，51.82mmol)对其进行处理。亮橙色反应混合物在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物用(4-乙硫基-苯基)-氧乙酸乙酯(9.50g，39.87mmol)处理。将所得反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌20h。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。然后用水(300mL)稀释。含水层用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-乙硫基-苯基)-丙烯酸乙酯(6.08g，50％)黄色油(含(E)∶(Z)异构体的1.82∶1的混合物)：FAB-HRMS m/e计算值为C18H24O2S(M+H)+整数质量304，实测值为305。
3-环戊基-2-(4-乙硫基-苯基)-丙烯酸乙酯[5.76g，18.92mmol，(E)∶(Z)＝1.82∶1]的二氯甲烷(47mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，11.45g(按57％计算)，37.83mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙醚(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙烯酸乙酯(4.89g，77％)无色油。该产物为(E)∶(Z)异构体的3∶1的混合物其无需提纯和表征即可用于后续反应。
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙烯酸乙酯[4.89g，14.53mmol，(E)∶(Z)＝3∶1]的乙醇(36mL)溶液用10％活性碳-钯(244.5mg)缓慢处理。将反应混合物在正氢气压下(气球)、25℃和室压下搅拌44h。然后通过硅粒制剂垫滤掉催化剂，用乙酸乙酯仔细洗涤硅粒制剂垫。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酸乙酯(3.50g，71％)无色粘稠油：FAB-HRMS m/e计算值为C18H26O4S(M+H)+整数质量338，实测值为339。
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酸乙酯(2.50g，7.39mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(11.1mL，8.86mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌23h。所得反应混合物被隔离在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间，然后用1N盐酸水溶液(15mL)处理。将各层震荡并分离。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酸(2.20g，96％)白色固体(其无需进一步提纯即可使用)：mp 137-138℃；FAB-HRMS m/e计算值为C16H22O4S(M+H)+311.1317，实测值为311.1321。
三苯基膦(279mg，1.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(189mg，1.06mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌20min，然后用3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酸(300mg，0.97mmol)处理。所得的反应混合物在0℃下搅拌10min，然后加热至25℃，在该温度下将其搅拌30min。然后将反应混合物用2-氨基吡啶(200mg，2.13mmol)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌15h。然后将粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(185mg，50％)淡橙色固体：mp 144-145℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H26N2O3S(M+)386.1664，实测值为386.1660。
                      实施例79
2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
3，4-二氟苯基乙酸(5.00g，29.05mmol)的甲醇(73mL)溶液缓慢地用浓硫酸(4mL)处理。所得反应混合物回流下加热65h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用碳酸氢钠饱和水溶液(300mL)缓慢稀释，然后用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到(3，4-二氟-苯基)-乙酸甲酯(5.38g，99％)黄色油，所述黄色油无需进一步提纯即可使用。
硫甲氧基钠(6.39g，86.69mmol)的二甲基亚砜(72mL)溶液用(3，4-二氟-苯基)-乙酸甲酯(5.38g，28.89mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌2h，在70℃下加热15分钟，此时，薄层色谱表明没有原料但存在极性很强的新产品。反应显示酯依靠加热水解为酸。所得反应混合物冷至25℃。然后将反应混合物用10％盐酸水溶液(200mL)处理，然后用氯仿(3×200mL)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色油。黄色油溶于甲醇(100mL)，然后缓慢用浓硫酸(5mL)处理。所得反应混合物回流下加热3h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用碳酸氢钠饱和水溶液(300mL)缓慢稀释，然后用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到不可分离的(3-氟4-甲硫基(sulfanyl)-苯基)-乙酸甲酯和(4-氟-3-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯的同分异构混合物黄色油(4.65g，75％)，(其无需进一步提纯和表征即可使用)。
不可分离的，(3-氟4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯和(4-氟-3-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(4.44g，20.72mmol)的同分异构混合物的二氯甲烷溶液(103mL)用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，13.80g基于57％，45.59mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃搅拌4h。反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，20/1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到不可分离的，(3-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯和(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯的同分异构混合物的无色液体(3.31g，65％)，(其无需进一步提纯和表征即可使用)。
不可分离的，(3-氟4-甲基磺酰基-苯基)-25乙酸甲酯和(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯的同分异构混合物(2.28g，9.26mmol)的二甲基亚砜(23mL)溶液用硫甲氧基钠(1.37g，18.52mmol)处理。反应混合物在25℃搅拌4h，然后用10％盐酸水溶液快速冷却。含水层用氯仿(1×400mL)萃取，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/2己烷/乙酸乙酯)得到不可分离的(3-甲基磺酰基-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯和(4-甲基磺酰基-3-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯的同分异构混合物的黄色液体(2.19g，86％)，(其无需进一步提纯和表征即可使用)。
不可分离的，(3-甲基磺酰基-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯和(4-甲基磺酰基-3-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(2.19g，7.98mmol)的同分异构混合物的二氯甲烷(20mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，6.41g基于57％，31.93mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃搅拌5h，然后缓慢用1.5N亚硫酸钠水溶液冷却。所得反应混合物用二氯甲烷(300mL)萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，10/1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(1.89g，77％)白色固体：mp 157-158℃；EI-HRMS m/e计算值为C11H14O6S2(M+)306.0232，实测值为306.0234。
二异丙胺(951μL，6.79mmol)于干燥的四氢呋喃(6mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(2.5mL，6.79mmol)处理。所得反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后滴加(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(1.89g，6.17mmol)的干燥的四氢呋喃(12mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(4mL)溶液进行处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(1.56g，7.40mmol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液。反应混合物加热至25℃，在该温度下搅拌64h。反应混合物用水(150mL)快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。
剩余的残留物进一步用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(1×250mL)萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤(1×100mL)，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.61g，67％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C17H24O6S2(M+)388.1014，实测值为388.1014。
2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.17g，3.01mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(5.6mL，4.52mmol)处理。反应混合物在25℃搅拌3h。所得反应混合物被隔离在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间，然后用1N盐酸水溶液(10mL)处理。将层震荡并分离。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.10g，98％)白色泡沫，(其无需进一步提纯即可使用)：mp 64-68℃(泡沫至凝胶)；FAIB-IHRMS m/e计算值为C16H22O6S2(M+H)+375.0936，实测值为375.0932。
三苯基膦(154mg，0.59mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(105mg，059mmol)缓慢处理反应混合物，在0℃搅拌10分钟，然后用2-(3.4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(200mg，0.53mmol)处理。所得反应混合物在0℃搅拌5分钟，然后加热至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(118mg，1.18mmol)处理。所得反应混合物在25℃搅拌15h。粗反应混合物通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)直接提纯得到2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(150mg，61％)淡黄色泡沫：mp 104-107℃；EI-HRMS m/e计算值为C19H24N2O5S3(M+)456.0847，实测值为456.0846。
                      实施例80
    2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
3，4-二氟苯基乙酸(5.00g，29.05mmol)的甲醇(73mL)溶液用浓硫酸(4mL)缓慢处理。所得反应混合物回流下加热65h。反应混合物冷至25℃并真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用碳酸氢钠饱和水溶液(300mL)缓慢稀释，然后用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到(3，4-二氟-苯基)-乙酸甲酯(5.38g，99％)黄色油，(其无需进一步提纯即可使用)
硫甲氧基钠(6.39g，86.69mmol)的二甲基亚砜(72mL)溶液用(3，4-二氟-苯基)-乙酸甲酯(5.38g，28.89mmol)处理。反应混合物在25℃搅拌2h并在70℃下加热15分钟，此时，薄层色谱表明没有原料并存在极性很强的新产品。反应显示酯依靠加热水解为酸。所得反应混合物冷至25℃。然后将反应混合物用10％盐酸水溶液(200mL)处理，然后用氯仿(3×200mL)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色油。黄色油溶于甲醇(100mL)，然后用浓硫酸(5mL)缓慢处理。所得反应混合物回流下加热3h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用碳酸氢钠饱和水溶液(300mL)缓慢稀释，然后用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到不可分离的(3-氟4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯和(4-氟-3-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯的同分异构混合物的黄色油(4.65g，75％)，(其无需进一步提纯和表征即可使用)。
不可分离的，不可分离的(3-氟4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯和(4-氟-3-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯的同分异构混合物(4.44g，20.72mmol)的二氯甲烷(103mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，13.80g基于57％，45.59mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃搅拌4h。反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙酸乙酯稀释(300mL)。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，20/1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到不可分离的(3-氟4-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯和(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯的同分异构混合物的无色液体(3.31g，65％)，(其无需进一步提纯和表征即可使用)。
不可分离的(3-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯和(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯的同分异构混合物(2.28g，9.26mmol)的二甲基亚砜(23mL)溶液用硫甲氧基钠(1.37g，18.52mmol)处理。所得反应混合物在25℃搅拌4h，然后用10％盐酸水溶液快速冷却。含水层用氯仿(1×400mL)萃取，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/2己烷/乙酸乙酯)得到不可分离的(3-甲基磺酰基-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯和(4-甲基磺酰基-3-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯的同分异构混合物的黄色液体(2.19g，86％)，(其无需进一步提纯和表征即可使用)。
不可分离的(3-甲基磺酰基-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯和(4-甲基磺酰基-3-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯的同分异构混合物(2.19g，7.98mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，6.41g基于57％，31.93mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃搅拌5h，然后缓慢地用1.5N亚硫酸钠水溶液冷却。所得反应混合物用二氯甲烷萃取(300mL)。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，10/1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(1.89g，77％)白色固体：mp 157-158℃；EI-HRMS m/e计算值为C11H14O6S2(M+)306.0232，实测值为306.0234。
二异丙胺(951 ìL，6.79mmol)于干燥的四氢呋喃(6mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中的溶液氮气冷却至-78℃，然后氮气下用2.5M正丁基锂的己烷溶液(2.5mL，6.7925mmol)处理。所得反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后滴加(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(1.89g，6.17mmol)于干燥的四氢呋喃(12mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(4mL)中的溶液进行处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(1.56g，7.40mmol)在少量干燥的四氢呋喃中的溶液。反应混合物加热至25℃，在该温度下搅拌64h。反应混合物用水(150mL)快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的残留物进一步用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(1×250mL)萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.61g，67％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C17H24O6S2(M+)388.1014，实测值为388.1014。
2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.17g，3.01mmol)的四氢呋喃(12mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(5.6mL，4.52mmol)处理。反应混合物在25℃搅拌3h。所得反应混合物被隔离在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间，然后用1N盐酸水溶液(10mL)处理。将层震荡并分离。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.10g，98％)白色泡沫，(其无需进一步提纯即可使用)：mp 64-68℃(泡沫至凝胶)；FAIB-HRMS m/e计算值为C16H22O6S2(M+)375.0936，实测值为375.0932。
三苯基膦(154mg，0.59mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(105mg，0.59mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后用2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(200mg，0.53mmol)处理。所得反应混合物在0℃下搅拌5分钟，然后加热至25℃，在该温度下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基吡啶(110mg，1.18mmol)处理。所得反应混合物在25℃搅拌15h。粗反应混合物直接通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)提纯得到2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(117mg，49％)淡黄色泡沫：mp 107-110℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H26N2O5S2(NV)450.1283，实测值为450.1282。
                     实施例81
    3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[1，2，4]三嗪-3-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(实施例38制备，400mg，1.40mmol)于干燥的吡啶(5mL)中的溶液用1，3-二环己基碳二酰亚胺(316mg，1.53mmol)处理。反应混合物在25℃搅拌3.5h，然后用3-氨基-1，2，4-三嗪(296mg，3.08mmol)和额外量的吡啶(1mL)处理。反应混合物在100℃下加热15h。反应混合物真空浓缩以除去吡啶。所得的残留物用乙酸乙酯稀释然后过滤。滤液用1N盐酸水溶液洗涤并用水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1乙酸乙酯/己烷)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[1，2，4]三嗪-3-基-丙酰胺(40.9mg，8％)黄色-橙色固体：mp 81-83℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H18Cl2N4O(M+)364.0858，实测值为364.0857。
                     实施例82
      3-环戊基-2-(4-氨磺酰-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601601
二异丙胺(3.3mL，23.5mmol)于干燥的四氢呋喃(50mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用10M正丁基锂的己烷溶液(2.35mL，23.5mmol)处理。黄色反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后滴加4-甲基磺酰基苯基乙酸(2.40g，11.2mmol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液进行处理。大约加入1半的4-甲基磺酰基苯基乙酸于干燥的四氢呋喃的溶液后，形成沉淀。当进一步加入剩余的4-甲基磺酰基苯基乙酸于干燥的四氢呋喃中的溶液时，反应混合物变稠。完全加入4-甲基磺酰基苯基乙酸于干燥的四氢呋喃中的溶液后，反应混合物非常稠并且变得难以搅拌。向粘稠的反应混合物加入额外量的干燥的四氢呋喃(20mL)，反应混合物在-78℃搅拌45分钟，此时，滴加碘甲基环戊烷(2.35g，11.2mmol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液。反应混合物加热至25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用水(100mL)快速冷却，并将所得黄色反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。含水残留物用浓盐酸酸化至pH＝2。含水层用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸(1.80g，52％)白色固体：mp 152-154℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H20O4S(M+)296.1082，实测值为296.1080.
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸(4.91g，16.56mmol)和三苯基膦(6.52g，24.85mmol)的二氯甲烷(41mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(5.01g，28.16mmol)分批处理。反应混合物由浅黄色变成暗黄色，然后变成棕色。完全加入N-溴琥珀酰亚胺之后，反应混合物经30分钟加热至25℃。棕色反应混合物用2-氨基噻唑(4.98g，49.69mmol)处理。所得反应混合物在25℃搅拌19h。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。剩余的黑色残留物用10％盐酸水溶液(400mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，70-230目，1/3己烷/乙酸乙酯n 1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(4.49g，72％)白色固体：mp 216-217℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H22N2O3S2(M+)378.1072，实测值为378.1071。
二异丙胺(559p.L，3.99mmol)于干燥的四氢呋喃中(1.2mL)的溶液在氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.6mL，3.99mmol)处理。所得反应混合物加热至0℃，然后用3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(463.1mg，1.22mmol)分批处理。反应混合物变成橙色。然后将反应混合物加热至25℃，在该温度下搅拌30分钟。在25℃30分钟后，反应混合物冷却并回到0℃，然后用1M三丁基硼烷的四氢呋喃溶液(1.8mL，1.84mmol)处理。所得反应混合物在0℃搅拌10分钟并加热至25℃。反应混合物在25℃搅拌30分钟，回流下加热20小时。反应混合物冷却至0℃，然后用水(3mL)处理，接着用醋酸钠(702.5mg，8.56mmol)处理，最后用羟基胺-O-磺酸(484.2mg，4.28mmol)处理。所得反应混合物在0℃搅拌30分钟，并加热至25℃，在该温度下搅拌44h。反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。所得的含水残留物用乙酸乙酯稀释(150mL)。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)和氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/2己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-氨磺酰-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(191.8mg，72％)白色固体：mp 179-181℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H21N3O2S2(M+)379.1024，实测值为379.1029。
                     实施例85
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(由实施例38制备，200.0mg，0.70mmol)，邻-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’，-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(316.9mg，0.84mmol)，N，N-二异丙基乙胺(365mL，2.09mmol)，和2-氨基-1，3，4-thiadiazole(140.8mg，1.39mmol)于干燥的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)的溶液在25℃、氮气下搅拌20h。反应混合物真空浓缩以除去N，N-二甲基甲酰胺。所得的残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(1×50mL)，10％盐酸水溶液(1×100mL)，和氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-丙酰胺(197.3mg，77％)白色泡沫：mp 90-91℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H17Cl2N3OS(M+)369.0469，实测值为369.0476。
                       实施例86
(A)2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
新制备的的二异丙基氨基化锂(23mL 0.32M的储备溶液，7.13mmol)冷却至-78℃，用(4-溴-苯基)-乙酸甲酯(1.48g，6.48mmol)的四氢呋喃和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(16.2mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45分钟。碘甲基环戊烷(1.49g，7.13mmol)加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)。反应混合物在-78℃搅拌4h。反应加热到25℃，并在25℃下搅拌18h。然后将反应混合物通过滴加氯化铵饱和水溶液(10mL)快速冷却。将混合物倒入水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机物用氯化锂饱和水溶液(1×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，95/5己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.60g，79.3％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C15H19O2Br(M+)310.0568实测值为310.0564。
2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(500mg，51.60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4.01mL)溶液用氰化铜(I)(144mg，1.60mmol)处理。混合物在170℃下加热1h。此时，反应冷却至25℃并倒入氢氧化铵水溶液(5mL)。所得溶液用水(25mL)稀释并用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(65.6g，15.8％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19NO2(M+)257.1415实测值为257.1406。
2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(65.0mg，150.25mmol)的四氢呋喃/水/甲醇(2.5mL，3∶1∶1)溶液用1N氢氧化锂水溶液(0.27mL，0.27mmol)处理。反应在25℃下搅拌6h。此时，用1N盐酸水溶液将反应酸化至pH＝1，并用氯仿/甲醇(9∶1，3×25mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(36.0mg，58.6％)白色固体：mp 126-128℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17NO2(M+)243.1259实测值为243.1268。
2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(33.0mg，0.13mmol)的二氯甲烷(1.36mL)溶液冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.07mL，0.14mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃搅拌10分钟，并在25℃搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(30.0mg，0.29mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.32mmol)的四氢呋喃溶液(0.67mL)处理。该溶液在25℃下搅拌3h。此时，反应物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(44.1mg，100％)白色固体：mp 64-66℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H19N3OS(M+)325.1248实测值为325.1247。
(B)以类似方式，得到：
(a)由2-氨基吡啶和2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酸得到：2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺白色固体：mp 61-63℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H21N3O(M+)319.1684，实测值为319.1697。
(b)由2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酸和6-氨基-烟酸甲酯得到：6-[2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯白色固体：mp 62-64℃；EI-HRMS m/e计算值为C22H23N3O3(M+)377.1739，实测值为377.1736。
                       实施例87
(A)3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
Figure C0080676601641
新制备的的二异丙基氨基化锂(23mL 0.31M储备溶液，7.13mmol)冷却至-78℃，用(4-三氟甲基)苯基乙酸(693mg，3.4mmol)的四氢呋喃溶液/六甲基磷酰胺(8.5mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌30分钟。碘甲基环戊烷(784mg，3.7mmol)加至六甲基磷酰胺(1mL)中。反应混合物在-78℃下搅拌4h。反应加热到25℃并在25℃搅拌16h。然后将反应混合物通过滴加氯化铵饱和水溶液(10mL)快速冷却。抽真空以除去过量溶剂。将残留物用1N盐酸水溶液酸化至pH＝1。将混合物倒进水(150mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，95/5己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸(634.9mg，65％)白色固体：mp 94-95℃；FAB-HRMS m/e计算值为C15H17F3O2(M+Na)+309.1079，实测值为309.1072。
苯并三唑基-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(170mg，0.38mmol)，3-环戊基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸(100mg，0.34mmol)，和2-氨基吡啶(36mg，0.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.75mL)溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.12mL，0.73mmol)处理。反应混合物在25℃搅拌18小时。此时，将反应倒入水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。混合的有机层用1N盐酸水溶液(1×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(127mg，53.3％)白色胶体：EI-HRMS m/e计算值为C20H21F3N2O(M+)362.1605，实测值为362.1592。
(B)以类似方式，得到：
(a)由6-氨基-烟酸甲酯和3-环戊基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酸(propionic)得到：6-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯白色胶体：EI-HRMS m/e计算值为C22H23F3N2O3(M+)420.1660，实测值为420.1661。
                        实施例88
(A)2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
新制备的的二异丙基氨基化锂(430.55mL 0.3M的储备溶液，129.16mmol)冷却至-78℃，用(4-硝基-苯基)-乙酸乙酯(实施例22制备，26.32g，125.83mmol)的四氢呋喃/六甲基磷酰胺(312.5mL，3∶1)溶液处理。所得溶液在-78℃下搅拌45分钟。碘甲基环戊烷(27.75g，132.1mmol)加至六甲基磷酰胺(27.75mL)中。混合物在-78℃下搅拌4h。反应加热到25℃，并在25℃温度下搅拌16h。然后将反应混合物通过滴加氯化铵饱和水溶液(250mL)快速冷却。混合物真空浓缩。残留物用水(250mL)稀释并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。有机物用氯化锂饱和水溶液(2×250mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，98/2己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(28.30g，77.2％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21NO4(M+)291.1470，实测值为291.1470。
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(7.37g，25.3mmol)的乙酸乙酯(316mL)溶液用10％活性碳-钯处理。反应混合物在25℃、氢气下以60psi的速度搅拌18h。通过硅粒制剂垫过滤(乙酸乙酯)掉催化剂。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(3.52mg，53.3％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H23NO2(M+)261.1729实测值为261.1727。
浓盐酸(0.38mL)和冰(380mg)的混合物冷却至0℃，用2-(4-axn1No-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(497mg，1.90mmol)处理。5分钟后，亚硝酸钠(139mg，2.01mmol)的水(0.31mL)溶液加至反应混合物中。所得的溶液在0℃下搅拌5分钟。此时，溶液加至正丁基硫醇(0.23mL，2.20mmol)的水(0.41mL)溶液中，加热到45℃，反应在45℃下搅拌3h。此时，反应用水(50mL)稀释并用氯仿(3×50mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗棕色油(588mg)的二氯甲烷(8.8mL)溶液冷却至0℃并用3-氯过氧苯甲酸(80-85％级，1.5g，8.78mmol)处理。反应混合物在25℃搅拌18h。此时，反应用水(75mL)稀释并用氯仿(2×30mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-丙酸乙酯(144.3mg，20.7％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C20H30O4S(M+)366.1865实测值为366.1858。
2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-丙酸乙酯(140mg，0.38mmol的四氢呋喃/水/甲醇(0.95mL，3∶1∶1)溶液用1N氢氧化锂水溶液(0.76mL，0.76mmol)处理。反应在25℃搅拌8h。此时，用1N盐酸水溶液将反应酸化至pH＝1，并用氯仿(3×50mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10氯仿/甲醇)得到2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-丙酸(88.3mg，68.4％)清澈油：FAB-HRMS m/e计算值为C18H26O4S(M+H)+339.1631实测值为339.1638。
三苯基膦(99mg，0.37mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(76mg，0.42mmol)的二氯甲烷(1.26mL)溶液冷却至0℃，用2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-丙酸(85mg，0.25mmol)的二氯甲烷溶液处理。反应混合物在25℃搅拌45分钟。此时，反应用2-氨基噻唑(33mg，0.32mmol)和吡啶(0.03mL，0.37mmol)处理。反应在25℃下搅拌18h。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。此时，反应用水(50mL)稀释并用氯仿(3×50mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，70-230目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到2-[4-(丁烷-I-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺(69.3mg，65.6％)的灰白色固体：mp163-165℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H28N2O3S2，(M+)420.1541实测值为420.1535。
(B)以类似方式，得到：
(a)由2-氨基噻唑和3-环戊基-2-[4-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-丙酸得到：3-环戊基-2-[4-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C20H26N2O3S2(M+)406.1385实测值为406.1389。
                          实施例89
(A)3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
新制备的的二异丙基氨基化锂(35.32mL 0.31M的储备溶液，10.95mmol)冷却至-78℃，用(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酸(1.11g，5.0mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(12.42mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌1h。碘甲基环戊烷(1.16g，5.52mmol)加至1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.2mL)中。反应混合物在-78℃搅拌4h。反应加热到25℃并在25℃下搅拌24h。溶液通过将反应混合物缓慢加入2N盐酸水溶液(50mL)中快速冷却。产物萃取到乙酸乙酯(1×300mL)和乙醚(1×50mL)中。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟m乙基-苯基)-丙酸(1.28g，84.3％)白色固体：mp 65-68℃；EI-HRMS m/e计算得到C15H16F4O2(M+)305.1165，实测值为305.1174。
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(304mg，1.0mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷(0.6mL，1.2mmol)溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌15分钟并在25℃下搅拌24h。然后将反应混合物用2-氨基-噻唑(175mg，1.75mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.4mL，2.41mmol)进行处理。该溶液在25℃下搅拌48h。此时，将反应真空浓缩。通过高压液相色谱(ChromegasphereSI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，60/40庚烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(326mg，84.5％)浅黄色固体：mp 125-127℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H18F4N2OS(M+)386.1076，实测值为386.1086。
(B)以类似方式，得到：
(a)由乙基2-氨基-4-噻唑乙醛酸和3-环戊基-2-(4-氟-3-10三氟甲基-苯基)-丙酸得到：{2-[3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-氧乙酸乙酯浅黄色固体：mp 155-158℃；FAB-HRMS m/e计算值为C22H22F4N2O4S(M+H)+487.1314，实测值为487.1319。
(b)由5-甲基-2-氨基吡啶和3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-15苯基)-丙酸得到：3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺白色固体：mp 132-133℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H22F4N2O(M+)392.1668，实测值为392.1669。
(c)由2-氨基吡啶和3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸得到：3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺浅黄色油：EI-HRMSm/e计算值为C20H20F4N2O(M+)380.1511，实测值为380.1521。
                    实施例90
      3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺
新制备的的二异丙基氨基化锂(35.32mL 0.31M的储备溶液，10.9mmol)冷却至-78℃，用(3-三氟甲基-苯基)-乙酸(1.02g，5.0mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(12.4mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌3小时。碘甲基环戊烷(1.16g，5.52mmol)加至1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.16mL)中。反应混合物在-78℃搅拌4h。反应加热到25℃并在该25℃温度下搅拌48h。通过向2N盐酸水溶液(50mL)中缓慢加入反应混合物快速冷却该溶液。产物萃取到乙酸乙酯(3×100mL)和乙醚(1×50mL)中。有机物用氯化锂饱和水溶液(2×100mL)和氯化钠饱和水溶液(1×150mL)洗涤，经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/带有乙酸的乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.16g，80.5％)n灰白色固体：mp 64-65℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O2(M+Na+)309.1079，实测值为309.1084。
3-环戊基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(286mg，1.0mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.6mL，1.2mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃搅拌15分钟并在25℃搅拌1.25h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(175mg，1.75mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.41mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液处理。溶液在25℃下搅拌24h。此时，将反应真空浓缩。通过高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，60/40庚烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(299.2mg，81.4％)浅黄色固体：mp 134-136℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H19F3N2OS(M+)368.1170，实测值为368.1165。
                       实施例91
(A)3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601701
新制备的的二异丙基氨基化锂(35.3mL 0.31M的储备溶液，10.9mmol)冷却至-78℃，用(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酸(1.11g，5.0mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(12.4mL，3∶1)的溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌1h。此时，反应用碘甲基环戊烷(1.16g，5.52mmol)于1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.2mL)中的溶液处理。反应混合物在-78℃下搅拌4h。反应加热到25℃并在25℃下搅拌48h。通过向2N盐酸水溶液(50mL)中缓慢加入反应混合物快速冷却该溶液。产物萃取到乙酸乙酯(3×100mL)和乙醚(1×50mL)中。有机物经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯with乙酸)得到3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.28g，84.3％)白色固体：mp 66-68℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H16F4O2(M+)305.1165，实测值为305.1174。
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(7.77g，25.3mmol)的甲醇溶液(50mL)用浓硫酸(0.01mL)缓慢处理。所得反应混合物回流下加热24h。将反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯(75mL)并用碳酸氢钠饱和水溶液(1×50mL)，水(1×50mL)，和氯化钠饱和水溶液(4×50mL)洗涤。有机物经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(8.48g，87.5％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H18F4O2(M+)318.1243，实测值为318.1240。
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(7.0g，21.9mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液用甲硫醇钠(2.61g，33.0mmol)处理。然后将反应混合物在100-110℃下加热24h。此时，反应倒到冰和2N盐酸水溶液(100mL)的混合物上。混合物萃取到乙酸乙酯(3×75mL)和乙醚(1×50mL)中。有机物用水(1×75mL)和氯化钠饱和水溶液(3×100mL)洗涤。有机物经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，85/15己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.48g，35.5％)淡黄色油：EI-HRMSm/e计算值为C17H21F3O2S(M+)346.1214，实测值为346.1212。
3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.36g，6.81mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液在25℃下用3-氯过氧苯甲酸(80-85％级，9.69g，40.1mmol)处理。反应混合物在25℃搅拌16h。此时，反应用二氯甲烷(75mL)稀释。溶液用洗涤亚硫酸氢钠饱和水溶液(2×50mL)，水(1×50mL)，氯化钠饱和水溶液(3×75mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(1×75mL)，和氯化钠饱和水溶液(3×75mL)。有机物经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.88g)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C17H21F3O4S(M+)378.1112实测值为3-78.1116。
于甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，2.09mL，1.38mmol)中的3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(395mg，1.04mmol)和2-氨基噻唑(209mg，1.38mmol)在110℃下加热24h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(256.7mg，55.1％)白色固体：mp 95-100℃；EI-HRMS m/e计算得到C19H21F3N2O3S2(M+)446.0946，实测值为446.0944。
(B)以类似方式，得到：
(a)由(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸甲酯和3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸得到：{2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯白色固体：mp 81-86℃；FAB-IF{RMS m/e计算值为O22H25F3N2O5S2(M_H)-518.1157，实测值为518.1161。
(b)由2-氨基-噻唑-4-羧酸甲酯和3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸得到：2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯白色固体：mp 117-121℃；FAB-HRMS m/e计算值为C21H23F3N2O5S2(M+H)+504.1000，实测值为504.1000。
                         实施例92
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601731
新制备的的冷却至-78℃的二异丙基氨基化锂(141.28mL 0.31M的储备溶液，43.8mmol)用(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酸(4.44g，20.0mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮溶液(49.68mL，3∶1)处理。所得的溶液在-78℃下搅拌1h。此时，反应用碘甲基环戊烷(4.64g，22.09mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(4.6mL)溶液处理。反应混合物在-78℃搅拌4h。将反应加热到25℃，并在25℃下搅拌48h。该溶液通过向2N盐酸水溶液中缓慢加入反应混合物来快速冷却。产物萃取到乙酸乙酯(3×400mL)和乙醚(1×200mL)中。有机物经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯with乙酸)得到3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(3.37g，55.4％)白色固体：mp 66-68℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H16F4O2(M+)305.1165，实测值为305.1174。
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.52g，5.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液用甲硫醇钠(0.59g，7.5mmol)处理。然后将反应混合物加热到100-110℃并维持14h。此时，将反应倒到冰和2N盐酸水溶液的混合物(25mL)上。混合物萃取到乙酸乙酯(3×35mL)和乙醚(1×25mL)中。有机物用水(1×50mL)和氯化钠饱和水溶液(3×75mL)洗涤。有机物经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯w/乙酸)得到3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.36g，83.4％)淡黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19F3O2S(M+)332.1058，实测值为332.1057。
3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.29g，3.89mmol)的乙醇(25mL)溶液用浓硫酸(0.01mL)缓慢处理。所得反应混合物回流下加热48h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯(35mL)并用碳酸氢钠饱和水溶液(1×15mL)，水(1×15mL)，和氯化钠饱和水溶液(3×20mL)洗涤。有机物经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯(1.39g，94.8％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C18H23F3O2S(M+)360.1370，实测值为360.1370。
3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯(1.32g，3.69mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)在25℃下用3-氯过氧苯甲酸(80-85％级，4.8g，19.8mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌4天。此时，反应用二氯甲烷(25mL)稀释。该溶液用亚硫酸氢钠饱和水溶液(1×50mL)，水(1×50mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(1×50mL)，水(1×50mL)，和氯化钠饱和水溶液(3×50mL)洗涤。有机物经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯with乙酸)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯(1.28g，89.0％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C18H23F3O4S(M+)392.1269实测值为392.1268。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯(707mg，1.80mmol的四氢呋喃/水溶液(24mL，3∶1)用氢氧化锂(166mg，3.97mmol)处理。反应在25℃下搅拌24h。此时，将反应真空浓缩。残留物用水(25mL)稀释并用乙醚(1×15mL)萃取。含水层用2N盐酸水溶液酸化至pH＝1，并用氯仿(3×25mL)萃取。有机物用水(1×25mL)，氯化钠饱和水溶液(3×25mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(426.7mg，65％)白色固体：mp 122-123℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H19F3O4S(M+)364.0956实测值为364.0956。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(73mg，0.2mmol)和三苯基膦(79mg，0.3mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(60.5mg，0.34mmol)处理。N-溴琥珀酰亚胺完全加入之后，将反应混合物经30分钟加热到25℃。然后将反应混合物用2-氨基吡啶(28.2mg，0.3mmol)和吡啶(1滴)处理。所得反应混合物在25℃搅拌48h。然后将反应混合物用二氯甲烷(50mL)稀释。有机层用水(1×50mL)和氯化钠饱和水溶液(2×25mL)洗涤，经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，通过高压液相色谱(Chromegasphere SI-60，10μM，60，25cm×23cm ID，50/50庚烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(54.2mg，61.5％)白色固体：mp 86-89℃；EI-HRMS m/e计算值为C21H23F3N2O3S(M+)440.1383，实测值为440.1381。
                         实施例93
3-环戊基-2-(4-甲基sulfanyl-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601751
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(实施例89制备，1.52g，5.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液用甲硫醇钠(593mg，7.5mmol)处理。然后将反应混合物加热到100-110℃并维持14h。此时，将反应冷却至25℃并倒至盐酸水溶液(25mL)中，并萃取到乙酸乙酯(3×25mL)和乙醚(1×25mL)中。有机物用水(1×50mL)和氯化钠饱和水溶液(3×75mL)洗涤，经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.37g，82.4％)淡黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19F3O2S(M+)332.1058，实测值为332.1057。
苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(188mg，0.42mmol)和3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(94mg，0.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液用N，N-二异丙基乙胺(150ìL，0.85mmol)和2-氨基噻唑(42.5mg，0.42mmol)处理。混合物在25℃下搅拌48h。此时，反应混合物倒至含冷水(25mL)的1N盐酸水溶液(50mL)中，并萃取到乙酸乙酯(2×75mL)和乙醚(1×25mL)中。有机物用水(2×75mL)和氯化钠饱和水溶液(3×75mL)洗涤，经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-(50.5mg，43.1％)清澈油：FAB-HRMSm/e计算值为C19H21F3N2OS2(M+H)+415.1125，实测值为415.1123。
                     实施例94
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
三氯化铝(34.8g，261.4mmol)的氯仿(120mL)溶液置于氩气下并冷却至0℃，滴加氯氧代乙酸乙酯(18.7mL，167.5mmol)的氯仿(120mL)溶液进行处理。混合物在0℃下搅拌30分钟。其后，在0℃下向上述混合物中滴加2-氯苯硫代甲烷(25.0g，156.5mmol)的氯仿(120mL)溶液，该混合物颜色变红。将其加热至25℃并另外搅拌3.5h。反应通过加入水(500mL)而快速冷却。溶液变黄，然后转移入分液漏斗中，并用氯仿(3×50mL)萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氧乙酸乙酯(31.37g，77％)黄色油。
环戊基甲基三苯基膦碘化物(725mg，1.53mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至0℃。向该冷却溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M于THF中的溶液，2.14mL，2.14mmol)，反应变红。其在0℃下搅拌45分钟，然后缓慢加入(3-氯4-甲硫基-苯基)-氧乙酸乙酯(355mg，1.37mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)。将反应加热到25℃并搅拌20h。反应用稀释(50mL)水，移入分液漏斗并用乙醚(3×25mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过色谱得到(通过Biotage Flash 12M column，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙烯酸乙酯(267mg，60％，E和Z异构体的混合物(2∶1))黄色油，取出，无需表征。溶于二氯甲烷(5mL)中的E和Z 2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙烯酸乙酯(100mg，0.31mmol)冷却至0℃，用3-氯过氧苯甲酸(80％，157mg，0.729mmol)处理并搅拌3.5h。反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释，移入分液漏斗并用碳酸钠饱和水溶液(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过色谱得到(通过BiotageFlash 12M柱，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙烯酸乙酯(95mg，86％，E和Z异构体的混合物(2∶1))无色油，取出，无需表征。
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-5丙烯酸乙酯(1.04g，2.91mmol)的E和Z异构体的混合物、六水合氯化镍(69mg，0.29mmol)和甲醇(25mL)置于氩气保护下的烧瓶中。向该绿色溶液中缓慢地分批加入硼氢化钠(221mg，5.83mmol)，如果必要用冰浴将温度保持在20℃。加入硼氢化钠后，溶液变成黑色并形成沉淀。将其在25℃下搅拌1.5h。之后，反应通过硅粉制胶垫过滤并用甲醇洗涤。将滤液和洗液混合并真空浓缩以减少体积。然后将残液用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯和2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯的混合物(酯基转移作用，在反应条件下发生)(937mg)清澈无色油。(其无需表征即可进行，因为它是酯的混合物)。
从上面得到的2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯和2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯的混合物(937mg)溶于乙醇(30mL)中并将其溶解。向该溶液中加入氢氧化钾(733mg，13.1mmol)的水(7mL)溶液。黄色溶液在25℃搅拌3h。将其真空浓缩以除去乙醇，然后加入1N盐酸直至pH＝2。将其用二氯甲烷(3×15mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯+1％乙酸)得到2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(787mg，82％经过两步)白色固体：mp：123.9-126.2℃；FAB-HRMS m/e计算值为C15H19O4SCl(M+H)+331.0771，实测值为331.0776。
三苯基膦(238mg，0.91mmol)溶于二氯甲烷(10mL)并冷却至0℃。向该溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(183mg，1.03mmol)并在0℃下搅拌直至其完全溶解并变成浅紫色。加入2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(200mg，0.61mmol)并将其在0℃下搅拌20分钟，然后加热到25℃并搅拌30分钟。之后，加入2-氨基吡啶(85mg，0.91mmol)和吡啶(0.088mL，1.09mmol)并将其在25℃下搅拌16h。然后将反应用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合有机层并经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(210mg，85％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C20H23N2O3SCl(M+)406.1118，实测值为406.1120。
                        实施例95
N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(183mg，1.03mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌直至其完全溶解并变成浅紫色。然后将反应混合物用2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(实施例94制备；200mg，0.61mmol)处理并在0℃搅拌20分钟，然后加热到25℃，并在该温度下搅拌30分钟。其后，将反应混合物用2-氨基-5-溴吡啶(157mg，0.91mmol)和吡啶(0.088mL，1.09mmol)处理，并将反应混合物在25℃下搅拌16h。然后将反应用水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-溴-吡啶-2-基)丙酰胺(245mg，83％)白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C20H22BrClN2O3S(M+)484.0223，实测值为484.0222。
                        实施例96
N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(183mg，1.03mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌直至其完全溶解并变成浅紫色。然后将反应混合物用2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(实施例94制备，200mg，0.61mmol)处理并在0℃搅拌20分钟，然后加热到25℃，并在该温度下搅拌30分钟。其后，反应混合物用2-氨基-5-氯吡啶(117mg，0.91mmol)和吡啶(0.088mL，1.09mmol)处理，并将反应混合物在25℃搅拌16h。然后将反应用水(10mL)稀释，并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-氯-吡啶-2-基)-丙酰胺(110mg，41％)黄色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C20H22Cl2N2O3S(M+)440.0728，实测值为440.0728。
                     实施例97
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺
Figure C0080676601801
三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(183mg，1.03mmol)处理。在0℃搅拌反应混合物直至其完全溶解并变成浅紫色。然后将反应混合物用2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(制备于实施例94，200mg，0.61mmol)处理并在0℃搅拌20分钟，然后加热到25℃，在该温度下搅拌30分钟。其后，将反应混合物用2-氨基-5-三氟甲基-吡啶(147mg，0.91mmol)和吡啶(0.088mL，1.09mmol)处理，并将反应混合物在25℃下搅拌16h。然后用水(10mL)稀释反应，再用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(122mg，43％)白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C20H22ClF3N2O3S(M+)474.0992，实测值为474.0990。
                         实施例98
{2-[2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-
                       氧-乙酸乙酯
三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(183mg，1.03mmol)处理。反应混合物在0℃搅拌直至其完全溶解并变成浅紫色。然后将反应混合物用2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(制备于实施例94，200mg，0.61mmol)处理并在0℃搅拌20分钟，然后加热到25℃，在该温度下搅拌30分钟。其后，将反应混合物用2-(氨基-噻唑-4-基)-氧乙酸乙酯(182mg，0.91mmol)和吡啶(0.088mL，1.09mmol)处理，并将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应用水(10mL)稀释，然后用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到{2-[2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-氧乙酸乙酯(208mg，67％)清澈无色油：EI-HRMS m/e计算值为C22H25ClN2O6S2(M+)513.0921，实测值为513.0919。
                        实施例99
2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(制备于实施例94，6.07g，18.35mmol)、(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(2.83g，15.96mmol)和三乙胺(6.68mL，47.71mmol)的混合物的甲苯(50mL)溶液在80℃、氩气下加热直至得到均匀溶液。然后将反应混合物用三甲基乙酰氯(3.55mL，28.81mmol)的甲苯溶液(10mL)处理，随后反应变成黄色并形成沉淀。然后将反应混合物在80℃下加热36h。将反应冷却至25℃，然后抽真空以除去甲苯。残留物用乙酸乙酯(150mL)稀释。有机层用1N盐酸水溶液(1×100mL)，10％碳酸钠水溶液(1×100mL)，和氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，90/5/5二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)得到(1)4(R)-苄基-3-[2(S)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-噁唑烷-2-酮(2.08g，23％)白色泡沫：[α]23 589＝+10.4°(c＝0.144，氯仿)；FAB-HRMS m/e计算值为C25H28ClNO5S(M+H)+490.1455，实测值为490.1457和(2)4(R)-苄基-3-[2(R)-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-噁唑烷-2-酮(2.20g，25％)白色泡沫：[α]23 589＝-93.9°(c＝0.165，氯仿)；FAB-HRMS m/e计算值为C25H28ClNO5S(M+H)+490.1455，实测值为490.1443。
氢氧化锂(215mg，9.0mmol)的水(2.8mL)溶液用30％过氧化氢水溶液(2.0mL，18mmol)处理。该新制备的的过氧化氢锂溶液冷却至0℃，然后缓慢加至冷却的(0℃)4(R)-苄基-3-[2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-噁唑烷-2-酮(2.20g，4.5mmol)的四氢呋喃(18mL)和水(5.8mL)溶液中。在0℃保持1.5h后，反应用1.5N亚硫酸钠水溶液(25mL)快速冷却并用水(150mL)稀释。含水层用乙醚(3×50mL)萃取。含水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25 15己烷/乙酸乙酯+1％乙酸)得到2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.26g，85％)白色固体：mp 106.1-108.8℃；[α]23 589＝-43.0°(c＝0.172，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C15H19ClO4S(M+)330.0692，实测值为330.0690。
三苯基膦(248mg，0.94mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(190mg，1.07mmol)处理。反应混合物在0℃搅拌直至其完全溶解并变成浅紫色。然后将反应混合物用2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(208mg，0.63mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加热到25℃，在该温度下搅拌30分钟。其后，反应混合物用2-氨基噻唑(95mg，0.94mmol)和吡啶(0.092mL，1.13mmol)处理，并将反应混合物在25℃搅拌16h。然后用水(10mL)稀释反应，再用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 408，Silica，65/35己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(210mg，81％)白色泡沫：[α]23 589＝-54.3°(c＝0.081，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C18H21ClN2O3S2(M+)412.0682，实测值为412.0679。
                        实施例100
2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)冷却至0℃。然后用处理N-溴琥珀酰亚胺(183mg，1.03mmol)。反应混合物在0℃搅拌直至其完全溶解并变成浅紫色。然后将反应混合物用2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(制备于实施例99，200mg，0.61mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加热到25℃，在该温度下搅拌30分钟。其后，将反应混合物用2-氨基吡啶(85mg，0.91mmol)和吡啶(0.088mL，1.09mmol)处理，并将反应混合物在25℃下搅拌16h。然后用水(10mL)稀释反应，再用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，60/40己烷/乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基丙酰胺(202mg，81.5％)白色泡沫：[α]23 589＝-41.8°(c＝0.098，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C20H23ClN2O3S(M+)406.1118，实测值为406.1119。
                         实施例101
N-(5-溴-吡啶-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
Figure C0080676601841
三苯基膦(238mg，0.91mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(183mg，1.03mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌直至其完全溶解并变成浅紫色。然后将反应混合物用2(R)-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(制备于实施例99，200mg，0.61mmol)处理。反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后加热到25℃，在该温度下搅拌30分钟。其后，反应混合物用2-氨基吡啶(85mg，0.91mmol)和吡啶(0.088mL，1.09mmol)处理，并将反应混合物在25℃搅拌16h。然后将反应用水(10mL)稀释，再用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，60/40己烷/乙酸乙酯)得到N-(5-溴-吡啶-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(222mg，76％)的灰白色泡沫：[α]23 589＝-48.6°(c＝0.105，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C20H22BrClN2O3S(M+)484.0223，实测值为484.0223。
                         实施例102
N-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺
溴化镍(II)(253mg，1.16mmol)，三苯基膦(1.15g.4.395mmol)，和锌粉(113mg，1.73mmol)在乙腈(11mL)在60℃氩气下搅拌1h。反应变成暗棕色。其后，将反应混合物用氰化钠(578mg，11.8mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(2.00g，11.6mmol)处理，并将反应混合物在60℃搅拌16h。然后将反应混合物冷却至25℃，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并通过硅粉制胶垫过滤。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，100％乙酸乙酯)得到6-氨基-烟酰腈(nicotinonitrile)(577mg，42％)白色固体：mp 156.8-158.5℃；EI-HRMS m/e计算值为C6H5N3(M+)119.0483，实测值为119.0480。
三苯基膦(1.23g，4.70mmol)的二氯甲烷(26mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(948mg，5.33mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌直至其完全溶解并变成浅紫色。然后将反应混合物用3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(制备于实施例38，900mg，3.13mmol)处理。
反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后加热到25℃，在该温度下搅拌30分钟。其后，反应混合物用6-氨基-烟酰腈(560mg，4.70mmol)和吡啶(0.46mL，5.64mmol)处理，并将反应混合物在25℃搅拌16h。然后将反应用水(25mL)稀释，然后用二氯甲烷(3×25mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，85/15己烷/乙酸乙酯)得到N-(5-氰基-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(882mg，73％)粉色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C20H19Cl2N3O(M+)387.0905，实测值为387.0905。
                         实施例103
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(制备于实施例54，200mg，0.69mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液和1滴N，N二甲基甲酰胺冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.42mL，0.84mmol)处理。马上进行气体淋洗。将反应混合物缓慢加热至25℃，在该温度下搅拌30分钟。之后，反应混合物用N，N二异丙基乙胺(0.24mL，1.39mmol)和5-三氟甲基-2-氨基吡啶(150mg，0.905mmol)的四氢呋喃溶液(4mL)处理。所得反应混合物在25℃下搅拌16h。其后，将反应用水(15mL)稀释，并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(77mg，26％)白色固体：mp 113.8-117.5℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H19Cl2F3N2O(M+)430.0826，实测值为430.0835。
                         实施例104
     6-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸
Figure C0080676601861
6-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯(制备于实施例45，188mg，0.45mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液用3N盐酸水溶液(3mL)处理。所得的反应混合物回流下在60℃加热4h。其后，反应冷却至25℃，用水(5mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯+1％乙酸)得到6-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸(8mg，4％)白色固体：[α]23 589＝-41.4°(c＝0.099，氯仿)；FAB-HRMS m/e计算值为C20H20Cl2N2O3(M+H)+407.0930，实测值为407.0928。
                      实施例105
    6-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-N-甲基-烟酰胺
Figure C0080676601871
6-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸(制备于实施例46，125mg，0.31mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.61mmol)，和苯并三唑基-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(142mg，0.32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液在25℃通过滴加2.0M甲基胺的四氢呋喃溶液(0.16mL，0.32mmol)进行处理。所得反应混合物在25℃搅拌16h。然后将反应混合物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到6-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-N-甲基-烟酰胺(83mg，64％)白色固体：mp 229.1-231.7℃；FAR-HRMS m/e计算值为C21H23Cl2N3O2(M+H)+420.1245，实测值为420.1247。
                      实施例106
     3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(制备于实施例38，100mg，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液和1滴N，N二甲基甲酰胺溶液冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.20mL，0.39mmol)处理。立即进行气体淋洗。反应混合物在0℃搅拌30分钟。之后，将反应混合物用N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.84mmol)和氨基吡嗪(69mg，0.73mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液处理。所得反应混合物在25℃下搅拌16h。然后用水(10mL)稀释反应混合物并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(38mg，30％)黄色固体：mp 46.5-51.3℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H19Cl2N3O(M+)363.0905，实测值为363.0907。
                       实施例107
      N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺
三苯基膦(411mg，1.57mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(316mg，1.78mmol)处理。将反应混合物在0℃下搅拌直至其完全溶解并变成浅紫色。然后将反应混合物用3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(制备于实施例54，300mg，1.05mmol)处理。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后加热到25℃，在该温度下搅拌30分钟。其后，反应混合物用2-氨基-5-溴吡啶(271mg，1.57mmol)和吡啶(0.15mL，1.88mmol)处理。所得反应混合物在25℃搅拌16h。然后将反应用水(10mL)稀释并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(448mg，97％)白色固体：mp 107.3-109.9℃；[α]23 589＝-66.7°(c＝0.084，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C19H19BrCl2N2O(M+)440.0058，实测值为10440.0056。
                      实施例108
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺
Figure C0080676601891
6-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯(制备于实施例45，398mg，0.95mmol)的乙醚(30mL)溶液冷却至0℃，然后用氢化铝锂(54mg，1.4mmol)处理。马上进行气体淋洗。将反应混合物缓慢加热至25℃并在25℃下搅拌16h。其后，反应混合物用水(10mL)稀释，然后用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺(131mg，35％)白色泡沫：FAB-HRMS m/e计算值为C20H22Cl2N2O2(M+H)+392.1058，实测值为392.1062。
                      实施例109
3-环庚基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601901
镁金属(4.81g，200mmol)和干燥的四氢呋喃(10mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(0.94g，5mmol)于干燥的四氢呋喃中的溶液(5mL)处理。所得反应混合物搅拌10分钟以活化镁金属。然后将反应混合物通过滴加环庚基溴化物(17.7g，100mmol)于干燥的四氢呋喃中的溶液(30mL)，经5分钟滴加1/4部分，进行处理。所得反应混合物搅拌5-10分钟以引发放热反应。将内温控制在50℃以下，同时滴加环庚基溴化物溶液的剩余部分。完全加入后，搅拌溶液1h，然后用干燥的四氢呋喃(80mL)稀释。在另一个反应烧瓶中，氯化锂(8.48g，200mmol，在130℃高度真空下预干燥3h)和氰化铜(I)(8.96g，100mmol)的混合物于干燥的四氢呋喃中的溶液(110mL)在25℃、氩气下搅拌10分钟以得到清澈的溶液。将反应混合物冷却至-70℃，然后用新制备的的环庚基溴化镁缓慢处理。加完后，将反应混合物加热到-10℃，在该温度下搅拌5min。所得反应混合物再次冷却到-70℃，然后用甲基丙酸酯(7.57g，90mmol)处理。将反应混合物在-70℃到-50℃下搅拌15h，然后用碘(34.3g，135mmol)于干燥的四氢呋喃(30mL)中的溶液缓慢处理，同时将温度保持在-70℃到-60℃。加入碘溶液后，移走冷浴，并将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌2h。然后将反应混合物倒入含氯化铵饱和水溶液(400mL)和氢氧化铵(100mL)的溶液中，将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3×200mL)中。混合的有机萃取物依次用硫代硫酸钠饱和水溶液(1×400mL)和氯化钠饱和水溶液(1×400mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，20/1到10/1己烷/乙醚)得到(E)-3-环庚基-2-碘-丙烯酸甲酯(17.86g，64％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C11H17IO2(M+)308.0273，实测值为308.0273。
锌灰(2.6g，40mmol，Aldrich，-325目)和干燥的四氢呋喃(3mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(0.38g，2mmol)处理。然后将锌悬浮液用加热枪加热至沸，使其冷却，并再次加热。该方法重复三次以确保锌灰活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(220mg，2mmol)处理活化的锌灰悬浮液，并将悬浮液在25℃搅拌15min。然后将反应混合物通过经10min滴加(E)-3-环庚基-2-碘-丙烯酸甲酯(6.16g，20mmol)于干燥的四氢呋喃(5mL)中的溶液进行处理。然后将反应混合物在40-45℃搅拌1h，然后在25℃搅拌过夜。然后将反应混合物用干燥的四氢呋喃(10mL)稀释，并停止搅拌以使过量的锌灰沉降(～2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)合钯(O)(270mg，0.5mmol)和三苯基膦(520mg，2mmol)于干燥的四氢呋喃(25mL)中的溶液在25℃、氩气下搅拌10min，然后用4-溴苯基甲基砜(4.23g，18mmol)和新制备的的锌化合物的四氢呋喃溶液进行处理。将所得的砖红溶液在50℃下加热24h。将反应混合物冷却至25℃，然后倒入氯化铵饱和水溶液(150mL)，并将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3×150mL)中。混合的有机萃取物用氯化钠饱和水溶液(1×300mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1 to 1/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环庚基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(6.01g，99％)粘稠黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C18H24O4S(M+)336.1395，实测值为336.1395。
六水合氯化镍(II)(7.8mg，0.033mmol)和(E)-3-环庚基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(111mg，0.33mmol)的甲醇(3mL)溶液冷却至0℃，然后用硼氢化钠(25mg，0.66mmol)分两次处理。加完后，黑色反应混合物在0℃下搅拌15min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌15h。黑色固体用滤纸过滤并用甲醇洗涤。真空浓缩混合溶剂，并用水(25mL)和乙酸乙酯(25mL)稀释残留物。分离出两层，并将含水层用乙酸乙酯(1×15mL)萃取。混合的有机萃取物用氯化钠饱和水溶液(1×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到外消旋3-环庚基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(101mg，91％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C18H26O4S(M+)338.1552，实测值为338.1555。
3-环庚基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(95mg，0.28mmol)的乙醇(2mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)处理。所得溶液在45-50℃下加热15h，此时，通过对反应混合物进行薄层色谱分析，表明没有起始材料。将反应混合物真空浓缩以除去乙醇。
残留物用水稀释(10mL)并用乙醚(1×20mL)萃取以除去任何中性杂质。含水层用1N盐酸水溶液酸化，并将所得酸萃取到乙酸乙酯(2×15mL)中。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环庚基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酸(78mg，86％)白色固体：EI-HRMS m/e计算值为C17H24O4S(M+H)+325.1474，实测值为325.1478。
三苯基膦(116mg，0.44mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(78mg，0.44mmol)处理。反应混合物在0℃搅拌30min，然后用3-环庚基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酸(72mg，0.22mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液处理。该清澈溶液在0℃下搅拌10分钟，然后加热至25℃，在该温度下搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(66mg，0.66mmol)处理，并将所得悬浮液在25℃搅拌20h。然后将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，将残留物用乙酸乙酯(30mL)和1N盐酸水溶液(30mL)稀释。将两层分离，并将含水层用乙酸乙酯萃取(1×10mL)。混合的有机萃取物依次用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤(1×20mL)和氯化钠饱和水溶液(1×30mL)，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，4/1到1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环庚基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(68mg，76％)的无定型固体：EI-HRMS m/e callcd for C20H26N2O3S2(M+)406.1426，实测值为406.1424。
                         实施例110
   3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
锌灰(16.34g，250mmol，Aldrich，-325目)和干燥的四氢呋喃(6mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(0.94g，5mmol)处理。锌悬浮液用加热枪加热至沸，使其冷却，并再次加热。该方法重复三次以确保锌灰活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(0.54g，Smmol)处理活化的锌灰悬浮液，并将悬浮液在25℃下搅拌15分钟。然后通过经15min滴加环己基碘化物(21g，100mmol)于干燥的四氢呋喃(30mL)中的溶液对反应混合物进行处理。加料过程中，温度升至60℃。然后将反应混合物在40-45℃搅拌3h。然后将反应混合物冷却至25℃并用干燥的四氢呋喃(60mL)稀释。停止搅拌以使过量的锌灰沉降(～3h)。在一个单独的反应烧瓶中，氯化锂(8.48g，200mmol，在30℃高度真空下预干燥3h)和氰化铜(I)(8.95g，100mmol)的混合物于干燥的四氢呋喃中的溶液(110mL)在25℃搅拌10分钟以得到清澈溶液。反应混合物冷却至-70℃，然后通过注入新制备的的锌溶液对其缓慢处理。加完后，将反应混合物加热到0℃，在该温度下搅拌5min。反应混合物又冷至-70℃，然后用甲基丙酸酯(7.56g，90mmol)缓慢处理。所得反应混合物在-70℃到-50℃搅拌15h，然后用碘(34.26g，135mmol)于干燥的四氢呋喃(30mL)中的溶液缓慢处理，同时温度保持在-70℃到-60℃。加入碘溶液后，移去冷浴，并将反应混合物加热至25℃，在该温度下搅拌2h。然后将反应混合物倒入含氯化铵饱和水溶液(400mL)和氢氧化铵(100mL)的溶液，并将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3×250mL)中。混合的有机萃取物依次用硫代硫酸钠饱和水溶液(1×500mL)和氯化钠水饱和溶液(1×500mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，9/1己烷/乙醚)得到(E)-3-环己基-2-碘-丙烯酸甲酯(26.3g，99％)浅粉红色油：EI-HRMS m/e计算值为C10H15IO2(M+)294.0117，实测值为294.0114。
锌灰(2.6g，40mmol Aldrich，-325目)和干燥的四氢呋喃(3mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(0.37g，2mmol)处理。锌悬浮液用加热枪加热至沸，使其冷却，并再次加热。该方法重复三次以确保锌灰活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(217mg，2mmol)处理活化的锌灰悬浮液，并将悬浮液在25℃搅拌15min。然后通过经5min滴加(E)-3-环己基-2-碘-丙烯酸甲酯(5.88g，20mmol)于干燥的四氢呋喃(5mL)中的溶液对反应混合物处理。加料过程中，温度升至50℃。然后将反应混合物在40-45℃搅拌1h，并在25℃搅拌过夜。然后将反应混合物用干燥四氢呋喃(10mL)稀释，并停止搅拌以使过量的锌灰沉降(～2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)钯(O)(270mg，0.5mmol)和三苯基膦(520mg，2mmol)于干燥的四氢呋喃中的溶液(25mL)在25℃、氩气下搅拌10min，然后用4-溴苯基甲基砜(4.23g，18mmol)和新制备的的锌化合物的四氢呋喃溶液进行处理。所得的砖红溶液在50℃下加热24h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明没有原料存在。反应混合物冷却至25℃，然后倒入氯化铵饱和水溶液(150mL)，并将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3×100mL)中。混合的有机萃取物用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/2己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(5.79g，99％)低熔融白色固体：EI-HRMS m/e计算值为C17H22O4S(M+)322.1238，实测值为322.1236。
六水合氯化镍(II)(157mg，0.66mmol)和(E)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙烯酸甲酯(1.07g，3.31mmol)的甲醇(30mL)溶液冷却至0℃，然后用硼氢化钠(380mg，10mmol)分四次处理。加完后，黑色反应混合物在0℃搅拌15min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌15h。黑色固体用滤纸过滤，并用甲醇洗涤。真空浓缩混合的溶剂，残留物用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释。将两层分离，并将含水层用乙酸乙酯(1×25mL)萃取。混合的有机萃取物用饱和的氯化钠水溶液(1×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到外消旋3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(1.04g，97％)无定型白色固体：EI-HRMS m/e计算值为C17H24O4S(M+)324.1395，实测值为324.1395。
3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(1.00g，3.08mmol)的乙醇(15mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(6mL)处理。溶液在45-50℃下加热15h，此时，对混合物的薄层色谱分析表明不存在原料。
真空浓缩反应混合物以除去乙醇，残留物用水(20mL)稀释并用乙醚(1×40mL)萃取以除去任何中性杂质。含水层用1N盐酸水溶液酸化。所得的酸萃取到乙酸乙酯(2×50mL)中。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酸(570mg，60％)白色固体：mp 139-143℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H22O4S(M+)310.1239，实测值为310.1241。
三苯基膦(416mg，1.58mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(281mg，1.58mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌30min，然后用3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酸(290mg，0.93mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液处理。清澈溶液在0℃搅拌15min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌1.5h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(233mg，2.32mmol)处理，并将所得的悬浮液在25℃搅拌20h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，将残留物用乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸水溶液(50mL)稀释。将两层分离，并将含水层用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。混合的有机萃取物依次用碳酸氢钠饱和水溶液(1×50mL)和氯化钠饱和水溶液(1×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，4/1-1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(337mg，92％)无定型固体：EI-HRMS m/e计算值为C19H24N2O3S2(M+)392.1228，实测值为392.1230。
                  实施例111
    3-环戊基-2-(3-硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
(3-硝基-苯基)-乙酸(5.0g，27.6mmol)的甲醇(50mL)溶液用催化量的硫酸处理。反应混合物回流48h。然后将反应真空浓缩。残留物溶于二氯甲烷(50mL)并用碳酸氢钠饱和水溶液(2×25mL)，水(1×50mL)和氯化钠饱和水溶液(1×50mL)洗涤。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩得到(4-硝基-苯基)-乙酸甲酯(5.27g，97.9％)淡黄色固体：mp 29-30℃；EI-HRMS m/e计算值为C9H9NO4(M+)195.0531，实测值为195.0532。
新制备的二异丙基氨基化锂(43.3mL 0.3M储备溶液，12.99mmol)冷却至-78℃，用(3-硝基-苯基)-乙酸甲酯(2.45g，12.56mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮溶液(32mL，3∶1)处理。所得溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用碘甲基环戊烷(2.78g，13.23mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.78mL)溶液处理，并将混合物在-78℃下搅拌3h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌16h。然后通过滴加氯化铵饱和水溶液(25mL)将反应混合物快速冷却并真空浓缩。残留物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机物用氯化锂饱和水溶液(2×25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目80/20己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯(1.63g，46.8％)淡黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C15H19NO4(M+)277.1314，实测值为277.1317。
3-环戊基-2-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯(0.55g，2.0mmol)的四氢呋喃/水溶液(12mL，3∶1)用氢氧化锂(185mg，4.40mmol)处理。反应在25℃下搅拌48h。真空以除去四氢呋喃。残留物用水(25mL)稀释并用醚(1×20mL)萃取。含水层用3N盐酸水溶液酸化至pH＝2。溶液用二氯甲烷(3×25mL)萃取。有机物用氯化钠饱和水溶液(2×25mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(3-硝基-苯基)-丙酸(0.48g，91.9％)褐色固体：mp 95-99℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H17NO4(M+)263.1157，实测值为263.1156。
3-环戊基-2-(3-硝基-苯基)-丙酸(432mg，1.64mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.90mL，1.80mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌15min，在25℃下搅拌1.2h。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(361.4mg，3.61mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.70mL，3.93mmol)的四氢呋喃(16mL)溶液处理。反应混合物在25℃下搅拌6h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目70/30己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(409.3mg，72.2％)褐色固体：mp 171-174℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H19N3O3S(M+)345.1147，实测值为345.1153。
                     实施例112
      3-环戊基-2-(3-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676601971
新制备的二异丙基氨基化锂(23mL 0.31M储备溶液，7.13mmol)冷却至-78℃，用(3-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(1.07g，5.94mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮溶液(14.8mL，3∶1)处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用碘甲基环戊烷(1.37g，6.53mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.16mL)处理。反应混合物在-78℃搅拌3h。将反应加热到25℃，并在25℃下搅拌16h。此时，通过滴加氯化铵饱和水溶液使反应快速冷却。该溶液用水(100mL)稀释并萃取到乙酸乙酯(3×50mL)中。有机物用氯化锂饱和水溶液(1×75mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，95/5己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(1.39g，89.1％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C16H22O3(M+)262.1568，实测值为262.1561。
25℃的3-环戊基-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(1.39g，5.29mmol)的四氢呋喃/水/甲醇溶液(13.2mL，3∶1∶1)用2N氢氧化钠水溶液(3.97mL，7.94mmol)处理。反应在25℃下搅拌48h。此时，反应混合物倒至水(50mL)中并用氯仿(3×25mL)萃取。含水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝1。含水层用氯仿/甲醇的溶液(9∶1)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯+冰醋酸)得到3-环戊基-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸(1.05g，79.8％)清澈蜡：EI-HRMS m/e计算值为C15H20O3(M+)248.1412，实测值为248.1409。将3-环戊基-2-(3-甲氧基-苯基)-丙酸(500mg，2.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液冷却至0℃，用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(1.1mL，2.20mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在25℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(444mg，4.42mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.83mmol)的四氢呋喃(10.1mL)溶液处理。该溶液在25℃下搅拌18h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(549mg，82.6％)白色固体：mp 44-45℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H22N2O2S(M+)330.1402实测值为330.1398。
                   实施例113
     3-环戊基-2-(3-羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(3.53mL，3.53mmol)在25℃下用3-环戊基-2-(3-甲氧基-苯基)-N-噻唑2-基-丙酰胺(制备于实施例112，0.11g，0.35mmol)的二氯甲烷(3.5mL)溶液处理。该溶液在25℃下搅拌1h。此时，反应冷却至0℃并用稀释的氢氧化铵水溶液处理。该混合物在0℃下搅拌15min。此时，从有机层中分离出含水层。含水层用氯仿(3×50mL)萃取。将将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(50mg，44.7％)白色固体：mp 177-179℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H20N2O2S(M+)316.1245实测值为316.1244。
                     实施例114
      3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺
Figure C0080676601991
新制备的二异丙基氨基化锂(23mL 0.31M储备溶液，7.13mmol)冷却至-78℃，用(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酸(0.74g，3.39mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮溶液(8.5mL，3∶1)处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用碘甲基环戊烷(0.78g，3.73mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮溶液(1mL)处理。反应混合物在-78℃搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌18h。然后通过滴加氯化铵饱和水溶液(10mL)将反应混合物快速冷却。真空浓缩所得的混合物以除去过量的溶剂。残留物用水(100mL)稀释并用1N盐酸水溶液酸化至pH＝1。该溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机物用氯化锂饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸(0.31g，30.6％)褐色固体：mp 62-64℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O3(M+)302.1129实测值为302.1131。
3-环戊基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸(0.16g，0.52mmol)的二氯甲烷溶液(5.3mL)冷却至0℃，用2.0M草酰氯的二氯甲烷(0.29mL，0.58mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺溶液处理。反应混合物在0℃下搅拌10min并在25℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(0.11g，1.16mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.22mL，1.27mmol)的四氢呋喃(2.65mL)溶液处理。反应混合物在25℃下搅拌18h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目80/20己烷/乙酸乙酯)  得到3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺(203.8mg，100％)白色固体：mp 168-170℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H19F3N2O2S(M+)384.1119，实测值为384.1118。
                          实施例115
      3-环戊基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
新制备的二异丙基氨基化锂(58.5mL 0.91M储备溶液，53.2mmol)冷却至-78℃，用(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸(4.97g，25.3mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮溶液(25.3mL，3∶1)处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min并在25℃下搅拌15min。此时，将反应冷却至0℃并用碘甲基环戊烷(5.87g，27.8mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)溶液处理。反应混合物在0℃下搅拌30min。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌18h。然后通过滴加氯化铵饱和水溶液(10mL)将反应混合物快速冷却。所得的混合物真空浓缩。残留物用水(100mL)稀释并用1N盐酸水溶液酸化至pH＝1。该溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机物用氯化锂饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸(4.5g，63.8％)黄色固体：mp 111-112℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H22O4(M+)278.1518实测值为278.1517。
3-环戊基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-丙酸(0.50g，1.79mmol)的二氯甲烷(17.9mL)溶液冷却至0℃，用2.0M草酰氯的二氯甲烷(1.0mL，1.97mmol)溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌10min并在25℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(0.39g，3.95mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.76mL，4.3mmol)的四氢呋喃(8.98mL)溶液处理。反应混合物在25℃下搅拌18h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目80/20己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(665mg，100％)淡黄色固体：mp 50-52℃；EI-HRMS m/e计算值为C19H24N2O3S(M+)360.1507，实测值为360.1516。
                        实施例116
      3-环戊基-2-(3，4-二羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
1.0M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(7.43mL，7.43mmol)在25℃下用3-环戊基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(制备于实施例115，0.27g，0.74mmol)的二氯甲烷(7.43mL)溶液处理。该溶液在25℃下搅拌1h。此时，反应冷却至0℃并用稀氢氧化铵水溶液处理。该混合物在0℃下搅拌20min。此时，将反应倒入水中并用氯仿(3×50mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(38.8mg，15.7％)白色固体：mp 170-173℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H20N2O3S(M+)332.1194实测值为332.1192。
                     实施例117
       3-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676602021
新制备的二异丙基氨基化锂(58.5mL 0.93M储备溶液，53.2mmol)冷却至-78℃，用(4-甲氧基-苯基)-乙酸(4.21g，25.35mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(25.3mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用碘甲基环戊烷(5.85g，27.8mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)溶液处理。反应混合物在-78℃搅拌45分钟并在0℃下搅拌1h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌16h。然后通过滴加氯化铵饱和水溶液(10mL)将反应混合物快速冷却。抽真空以除去过量溶剂。残留物用1N盐酸水溶液酸化至pH＝1。该混合物倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机物用氯化锂饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-丙酸(2.76g，43.8％)黄色固体：mp 119-121℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H20O3(M+)248.1412实测值为248.1415。
3-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-丙酸(500mg，2.0mmol)的二氯甲烷(20.1mL)溶液冷却至0℃，用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(1.1mL，2.21mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在25℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(444mg，4.42mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.83mu1Nol)的四氢呋喃(10.1mL)溶液处理。该溶液在25℃下搅拌18h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(638mg，95.8％)淡黄色固体：mp166-167℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H22N2O2S(M+)330.1402实测值为330.1398。
                   实施例118
         3-环戊基-2-(4-羟基-苯基)-N-噻唑2-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(1.03g，3.12mmol)的二氯甲烷(31.26mL)溶液在25℃下用1.0M的三溴化硼的二氯甲烷(31.26mL，31.26mmol)溶液处理。该溶液在25℃下搅拌4h。此时，反应冷却至0℃，然后通过滴加稀氢氧化铵水溶液快速冷却。所得的溶液在0℃下搅拌15min。该混合物随后被倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(626.8mg，63.4％)灰白色固体：mp 198-200℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H20N2O2S(M+)316.1245实测值为316.1256。
                      实施例119
     4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酸甲酯
4-甲基-苯甲酸(10g，73.4mmol)的苯(133mL)溶液用过氧化苯甲酰(72mg，0.29mmol)处理。加热该混合物至回流直至其变得均匀。此时，反应用N-溴琥珀酰亚胺(13g，73.4mmol)和另加的过氧化苯甲酰(72mg，0.29mmol)处理。该混合物在回流下加热2.5h。此时，反应冷却至25℃。所得的沉淀通过过滤收集并用热水(50mL)洗涤。固体收到水(150mL)中。该浆液在80℃下加热，然后在仍然热的时候过滤。真空干燥收集到的固体，得到4-溴甲基-苯甲酸(12.3，77.9％)白色固体：mp 224-226℃；EI-HRMS m/e计算值为C8H7BrO2(M+)213.9629，实测值为213.9628。
4-溴甲基-苯甲酸(4.0g，18.6mmol)的乙腈(186mL)溶液用氰化钠(1.0g，20.4mmol)和氢氧化钠(0.74g，18.6mmol)的水(24mL)溶液处理。反应混合物在回流下加热2h。此时，反应冷却至25℃并真空浓缩。所得的溶液用氯仿(1×50mL)洗涤。将含水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝3。含水层用氯仿/甲醇(9∶1，3×100mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到4-氰基甲基-苯甲酸(0.79g，26.3％)白色固体：mp193-195℃；EI-HRMS m/e计算得到C9H7NO2(M+)161.0476，实测值为161.0483。
4-氰基甲基-苯甲酸(0.53g，3.31mmol)的50％盐酸水溶液(42.8mL)在下80℃加热16h。此时，反应冷却至25℃并通过滴加50％氢氧化钠水溶液使pH＝3。所得的混合物用水稀释并用丁醇(2×50mL)萃取。有机物用水(5×50mL，pH＝6-7)萃取。用3M盐酸水溶液使含水萃取物pH＝3并真空浓缩，得到4-羧甲基-苯甲酸(70mg，11.7％)白色固体：mp 235-237℃；EI-HRMS m/e计算值为C9H8O4(M+)180.0422，实测值为180。
4-羧甲基-苯甲酸(0.20g，1.11mmol)和六水合氯化镍(II)(27mg，0.11mol)的混合物的甲醇(1.11mL)溶液在120℃下加热24h。随后，反应混合物冷却至25℃并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到4-甲氧基羰基甲基-苯甲酸甲酯(66.7mg，28.8％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C11H12O4(M+)208.0735，实测值为208.0733。
新制备的二异丙基氨基化锂(2.3mL 0.31M储备溶液，0.71mmol)冷却至-78℃，用4-甲氧基羰基甲基-苯甲酸甲酯(66mg，0.31mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(0.85mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45分钟。此时，反应用碘甲基环戊烷(86mg，0.40mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1mL)溶液处理。反应混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌18h。此时，通过缓慢加入氯化钠饱和水溶液(10mL)将反应混合物快速冷却。然后将反应混合物倒至水(50mL)中。将该溶液萃取到乙酸乙酯(3×25mL)中。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到4-(2-环戊基-1-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酸甲酯(60.5mg，65.7％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C17H22O4(M+)290.1518，实测值为290.1518。
4-(2-环戊基-1-甲氧基羰基-乙基)-苯甲酸甲酯(0.40g，1.37mmol)的四氢呋喃/水/甲醇溶液(13.7mL，3∶1∶1)用1N氢氧化锂水溶液处理。反应混合物在25℃下搅拌1h。此时，将反应倒入水中。将含水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝1，并用氯仿/甲醇(9∶1，4×25mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到4-(1-羧基-2-环戊基-乙基)-苯甲酸甲酯和4-(1-羧基-2-环戊基-乙基)-苯甲酸甲酯的混合物(161.8mg，42.5％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C16H20O4(M+)276.1361，实测值为276.1364。
4-(1-羧基-2-环戊基-乙基)-苯甲酸甲酯和4-(1-羧基-2-环戊基-乙基)-苯甲酸甲酯的混合物(24.2mg，0.08mmol)的二氯甲烷溶液(0.87mL)冷却至0℃，用2.0M草酰氯的二氯甲烷(0.05mL，0.10mmol)溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌10min并在25℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(19.3mg，0.19mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.04mL，0.21mmol)的四氢呋喃(0.44mL)溶液处理。将反应混合物在25℃下搅拌4h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酸甲酯(18.1mg，57.6％)灰白色固体：mp 54-56℃；EI-HRMS m/e计算值为C19H22N2O3S(M+)358.1351，实测值为358.1346。
                     实施例120
3-环戊基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
Figure C0080676602061
(3-氟4-羟基-苯基)-乙酸(1.0g，5.87mmol)的甲醇溶液(20mL)用催化量的硫酸处理。反应在120℃下加热6h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到(3-氟-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(1.05g，97.6％)白色固体：mp 34-36℃：EI-HRMSm/e计算值为C9H9FO3(M+)184.0535，实测值为184.0533。
3-氟-4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(1.0g，5.43mmol)，碳酸钾(1.87g，13.57mmol)，和甲基碘化物(1.12g，8.14mmol)的混合物的丙酮(27.1mL)溶液在90℃下加热4h。此时，通过过滤以除去碳酸钾，将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到(3-氟4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(1.01g，94.3％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C10H11FO3(M+)198.0692，实测值为198.0693。
新制备的二异丙基氨基化锂(21.6mL 0.31M储备20溶液，6.69mmol)冷却至-78℃，用(3-氟4-甲氧基-苯基)-乙酸甲酯(1.26g，6.38mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮溶液(16mL，3∶1)处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用碘甲基环戊烷(1.47g，7.02mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)溶液处理。反应混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌48h。然后通过缓慢加入氯化铵饱和水溶液(10mL)将反应混合物快速冷却。然后将反应混合物倒至水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机物用氯化锂饱和水溶液(1×50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(1.50g，83.8％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21FO3(M+)280.1477实测值为280.1474。
3-环戊基-2-(3-氟4-甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(1.04g，3.73mmol)的四氢呋喃/水/甲醇溶液(9.3mL，3∶1∶1)用1N氢氧化锂水溶液(3.73mL，3.73mmol)处理。反应在25℃下搅拌18h。此时，反应用1N盐酸溶液酸化至pH＝1，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-丙酸(707.8mg，71.3％)白色固体：mp 149-151℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H19FO3(M+)266.1318实测值为266.1317。
3-环戊基-2-(3-氟4-甲氧基-苯基)-丙酸(400.0mg，1.50mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液冷却至0℃，用2.0M的草酰氯的二氯甲烷(0.82mL，1.65mmol)溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌10分钟并在25℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基噻唑(331mg，3.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.62mL，3.60mmol)的四氢呋喃(7.5mL)溶液处理。该溶液在25℃下搅拌18h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(538.4mg，100％)白色固体：mp 51-53℃：EI-HRMS m/e计算值为C18H21FN2O2S(M+)348.1307实测值为348.1312。
                      实施例121
      3-环戊基-2-(3-氟-4-羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(制备于实施例120，305.4mg，0.87mmol)的二氯甲烷(8.7mL)溶液在25℃下用1.0M三溴化硼的二氯甲烷(8.75mL，8.75mmol)溶液处理。该溶液在25℃下搅拌5h。此时，反应冷却至0℃并通过滴加稀氢氧化铵水溶液快速冷却。所得的溶液在0℃下搅拌15min。该混合物随后被倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-氟-4-羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(212.7mg，72.5％)白色固体：mp 199-201℃：EI-HRMS m/e计算值为C17H19FN2O2S(M+)334.1151实测值为334.115。
                     实施例122
        6-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸
Figure C0080676602082
新制备的二异丙基氨基化锂(141.3mL 0.32M储备溶液，45.0mmol)冷却至-78℃，用(3-氯-苯基)-乙酸(3.41g，20.0mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮溶液(49.7mL，3∶1)处理。所得的溶液在-78℃下搅拌1h。此时，反应用碘甲基环戊烷(4.64g，22.08mmol)的1-3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(4.64mL)溶液处理。反应混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌48h。然后通过向2N盐酸水溶液(50mL)中缓慢加入反应混合物将该溶液快速冷却。产物萃取到乙酸乙酯(1×150mL)中。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，85/15己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸(3.68g，72.9％)黄色固体：mp 70-72℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H17ClO2(M+)252.0917，实测值为252.0915。
2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸(504mg，2.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液冷却至0℃，用2.0M的草酰氯的二氯甲烷溶液(1.1mL，2.2mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌15min并在25℃下搅拌2h。然后用6-氨基-烟酸甲酯(532mg，3.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.8mmol)将反应混合物进行处理。将该溶液在25℃下搅拌18h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到6-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯(151.9mg，19.7％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C21H23ClN2O3(M+)386.1397，实测值为386.1398。
6-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯(146.9mg，0.38mmol)的四氢呋喃/水/甲醇溶液(10mL，3∶1∶1)在25℃下用2N氢氧化钠水溶液(0.4mL，0.80mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌4天。此时，将反应真空浓缩。残留物用水(50mL)稀释并用乙醚(1×50mL)萃取。含水层通过滴加3N盐酸水溶液酸化至pH＝1。该溶液用二氯甲烷/甲醇(3∶1，3×75mL)萃取。有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。所得的固体用研成粉乙醚/己烷(2∶1)得到6-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸(63.6mg，44.4％)白色固体：mp 251-255℃；EI-HRMS m/e计算值为C20H21ClN2O3(M+))372.1240，实测值为372.1250。
                      实施例123
     6-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯
新制备的二异丙基氨基化锂(430.55mL 0.3M储备溶液，129.16mmol)冷却至-78℃，用(4-硝基-苯基)-乙酸乙酯(26.32g，125.83mmol)的四氢呋喃/六甲基磷酰胺溶液(312.5mL，3∶1)处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用碘甲基环戊烷(27.75g，132.1mmol)的六甲基磷酰胺(27.75mL)溶液处理。混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌16h。然后通过滴加氯化铵饱和水溶液(250mL)将反应混合物快速冷却。将该混合物真空浓缩。所得的残留物用水(250mL)稀释并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。有机物用氯化锂饱和水溶液(2×250mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，98/2己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(28.30g，77.2％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21NO4(M+)291.1470，实测值为291.1470。
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(14.1g，48.06mmol)的四氢呋喃/水溶液(300mL，3∶1)用氢氧化锂(4.35g，103.67mmol)处理。反应在25℃下搅拌21h。抽真空以除去四氢呋喃。残留物用水(75mL)稀释并用醚(3×75mL)萃取。含水层用3N盐酸水溶液酸化至pH＝1并萃取到二氯甲烷(3×75mL)中。有机物用氯化钠饱和水溶液(2×100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(11.97g，93.6％)黄色固体：mp 119-125℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H17NO4(M+)263.1157，实测值为263.1162。
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(526mg，2.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液冷却至0℃，用2.0M草酰氯的二氯甲烷(1.2mL，2.4mmol)溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌15min，并在25℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用6-氨基-烟酸甲酯(532mg，3.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和N，N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.8mmol)处理。该溶液在25℃下搅拌48h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到6-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯(353.9mg，44.6％)淡橙色玻璃体：EI-HRMS m/e计算值为C21H23N3O5(M+)397.1637，实测值为397.1631。
                    实施例124
       2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(制备于实施例22，263mg，1.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液冷却至0℃，用2.0M的草酰氯的二氯甲烷溶液(0.6mL，1.2mmol)和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌15min并在25℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用2-氨基吡啶(200.6mg，2.14mmol)的四氢呋喃(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(0.42mL，2.4mmol)溶液处理。该溶液在25℃下搅拌48h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(138.6mg，40.9％)淡黄色玻璃体：EI-HRMS m/e计算值为C19H21N3O3(M+)339.1581，实测值为339.1582。
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺(130mg，0.38mmol)的乙酸乙酯(50mL)溶液和甲醇(5mL)的混合物用催化量的10％活性碳-钯(50mg)处理。所得的混合物在Parr装置中、25℃、60psi的氢气压下震荡24h。此时，催化剂通过硅粉制胶垫滤掉催化剂。将滤液真空浓缩得到2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺(99.9mg，84.3％)褐色油：EI-HRMS m/e计算值为C19H23N3O(M+)309.1834，实测值为309.1849。
                       实施例125
        6-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯
Figure C0080676602121
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(制备于实施例22，526mg，2.0mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)冷却至0℃，用2.0M的草酰氯的二氯甲烷(1.2mL，2.4mmol)溶液和几滴N，N-二甲基甲酰胺处理。反应混合物在0℃下搅拌15分钟，并在25℃下搅拌30分钟。然后将反应混合物用6-氨基-烟酸甲酯(532mg，3.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液和N，N-二异丙基乙胺(0.84mL，4.8mmol)处理。该溶液在25℃下搅拌48h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到6-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯(353.9mg，44.6％)淡橙色玻璃体：EI-HRMS m/e计算值为C21H23N3O5(M+)397.1637，实测值为397.1631。
6-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯(300mg，0.75mmol)于乙酸乙酯(30mL)中的混合物用催化量的10％活性碳-钯(30mg)处理。所得的混合物在Parr装置中、25℃、60psi的氢气压下震荡24h。此时，催化剂通过硅粒制剂垫滤掉催化剂。将滤液真空浓缩得到6-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯(262.8mg，94.7％)淡黄色玻璃体：EI-HRMS m/e计算值为C21H25N3O3(M+)367.1895，实测值为367.1899。
                    实施例126
3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
硝酸异戊酯(4.02mL，30mmol)的二甲基二硫化物(19.8mL，220mmol)在25℃下用4-溴-2-(三氟甲基)苯胺(4.8g，20mmol)缓慢处理。反应属放热反应，并有气体放出。所得的棕色反应混合物被加热到80-90℃并维持2h，此时，反应混合物的薄层色谱分析表明不存在原料。反应混合物冷却至25℃，然后真空浓缩。所得的残留物溶于乙酸乙酯(200mL)。有机层依次用1N盐酸水溶液(1×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH40M，Silica，8/1己烷/乙酸乙酯)得到4-溴-1-甲硫基-2-三氟甲基-苯(4.73g，87％)棕色油：EI-HRMS m/e计算值为C8H6BrF3S(M+)269.9326，实测值为269.9327。
4-溴-1-甲硫基-2-三氟甲基-苯(4.71g，17.4mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)冷却至-10℃，然后用3-氯过氧苯甲酸(86％级，9.0g，52.2mmol)处理。反应混合物在10℃下搅拌10min，然后加热至25℃并在该温度下搅拌过夜。此时，反应混合物的薄层色谱分析表明不存在原料。然后将反应混合物过滤，将固体用二氯甲烷(1×50mL)洗涤。将滤液真空浓缩。所得的残留物溶于乙酸乙酯(100mL)。有机层依次用碳酸氢钠饱和水溶液(2×100mL)和氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色固体。由二氯甲烷(20mL)，乙醚(10mL)，和己烷重结晶得到4-溴-1-甲基磺酰基-2-三氟甲基-苯(3.46g，57％)白色固体：mp 110-112℃；EI-HRMS m/e计算值为C8H6BrF3O2S(M+)301.9224，实测值为301.9223。
锌灰(1.3g，20mmol，Aldrich，-325目)和干燥的四氢呋喃(2mL)的混合物在氩气下用1，2-二溴乙烷(187mg，1mmol)处理。锌悬浮液用加热枪加热至沸，使其冷却，再次加热。该方法重复三次以确保锌灰活化。然后用三甲基甲硅烷基氯化物(110mg，1rmnol)处理活化的锌灰悬浮液，并将悬浮液在25℃下搅拌15min。然后经5min滴加(E)-3-环己基-2-碘-丙烯酸甲酯(制备于实施例110，2.5g，8.5mmol)于干燥的四氢呋喃(3mL)中的溶液对反应混合物进行处理。加完后，反应混合物在40-45℃下搅拌1h，然后在25℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用干燥的四氢呋喃(4mL)稀释，并停止搅拌以使过量的锌灰沉降(～2h)。在一个单独的反应烧瓶中，双(二亚苄基丙酮)合钯(0)(108mg，0.2mmol)和三苯基膦(209mg，0.8mmol)于干燥的四氢呋喃(10mL)中的溶液在25℃、氩气下搅拌10min，然后用4-溴-1-甲基磺酰基-2-三氟甲基-苯(2.12g，7mmol)和新制备的锌化合物的四氢呋喃溶液处理。所得的砖红溶液在40-45℃下加热2天。反应混合物冷却至25℃，然后倒入饱和的氯化铵水溶液(100mL)，将有机化合物萃取到乙酸乙酯(3×75mL)中。混合的有机萃取物用氯化钠饱和水溶液洗涤(1×100mL)，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40M，Silica，9/1 to 3/1己烷/乙酸乙酯)得到(E)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(2.7g，99％)粘稠油：EI-HRMS m/e计算值为C18H21F3O4S(M+)391.1191，实测值为391.1200。
六水合氯化镍(II)(36.6mg，0.154mmol)和(E)-3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙烯酸甲酯(302mg，0.77mmol)的甲醇(8mL)溶液冷却至0℃，然后用氢溴化钠(87mg，2.29mmol)分成四部分处理。加完后，黑色反应混合物在0℃下搅拌15min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌15h。黑色固体用滤纸过滤并用甲醇洗涤。将混合溶剂真空浓缩，并将残留物用乙酸乙酯稀释(50mL)。有机层依次用3N盐酸水溶液(1×50mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(1×50mL)和氯化钠饱和水溶液(1×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到外消旋3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(280mg，93％)粘稠油：EI-HRMSm/e计算值为C18H23F3O4S(M+)392.1269，实测值为392.1276。
3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)丙酸甲酯(265mg，0.67mmol)的乙醇(5mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(1.5mL)处理。该溶液在45-50℃下加热5h，此时，对混合物的薄层色谱分析表明不存在原料。然后将反应混合物真空浓缩以除去乙醇，并将残留物用水(20mL)稀释并用乙醚(1×40mL)萃取以除去任何中性杂质。含水层用1N盐酸水溶液酸化。将所得酸萃取到乙酸乙酯(2×50mL)中。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(249mg，97％)粘稠油：EI-HRMS m/e计算值为C17H21F3O4S(M+)378.1113，实测值为378.1121。
三苯基膦(279mg，1.06mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)冷却至0℃，然后用N-溴琥珀酰亚胺(188.7mg，1.06mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌30min，然后用3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(237mg，0.626mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液处理。该清澈溶液在0℃下搅拌15min，然后加热至25℃，在该温度下搅拌2h。然后将反应混合物用处理2-氨基噻唑(188mg，1.88mmol)，并将所得的悬浮液搅拌15h25℃。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷，并将残留物用乙酸乙酯(50mL)和1N盐酸水溶液(50mL)稀释。将两层分离，并将含水层用乙酸乙酯(1×30mL)萃取。混合的有机萃取物依次用碳酸氢钠饱和水溶液(1×50mL)和氯化钠饱和水溶液(I×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，4/1 to 2/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环己基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺(83mg，29％)无定型固体：EI-HRMS m/e计算值为C20H23F3N2O3S2(M+)460.1102，实测值为460.1100。
                      实施例127
      (A)3-环己基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲
Figure C0080676602161
(3，4-二氯-苯基)-乙酸(14.0g，0.068mol)的甲醇(71mL)溶液用催化量的硫酸处理。反应混合物回流12h。将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到(3，4.-二氯-苯基)-乙酸甲酯(15.0g，定量)白色固体：mp 30-32℃；EI-HRMS m/e计算值为C9H8Cl2O2(M+)217.9901，实测值为217.9907。
新制备的二异丙基氨基化锂(16.3mL 0.31M储备溶液，5.04mmol)冷却至-78℃，用(3，4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(1.0g，4.58mmol)的四氢呋喃/六甲基磷酰胺溶液(8.6mL，3∶1)处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用溴甲基环己烷(1.92mL，13.76mmol)的六甲基磷酰胺(1mL)溶液处理。反应混合物在-78℃下搅拌3h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌16h。然后通过滴加饱和的氯化铵水溶液(20mL)将反应混合物快速冷却。该混合物倒至水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到3-环己基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯(1.5g，定量)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C9H8Cl2O2(M+)314.0840，实测值为314.0836。
3-环己基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯(582mg，51.84mmol)和脲(222mg，3.69mmol)的混合物的甲醇镁的甲醇(7.4wt％，3.96mL，2.76mmol)溶液在120℃下回流12h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到3-环己基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲(52.9mg，8.3％)白色固体：mp 76-79℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H20Cl2N2O2(M+)342.0902，实测值为342.0904。
(B)以类似方式，得到：
(a)由3-环丙基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯和脲：[3-环丙基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲白色固体：mp 117-119℃；EI15 HRMS m/e计算值为C13H14Cl2N2O2(M+)300.0432，实测值为300.0431。
(b)由3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯和脲：[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲白色固体：mp 103-105℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H18Cl2N2O2(M+)328.0745，实测值为328.0750。
(c)由3-环丁基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯和脲：[3-环丁基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲白色固体：mp 65-67℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H16Cl2N2O2(M+)314.0589，实测值为314.0597。
(d)由3-环庚基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯和脲：[3-环庚基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲白色固体：mp 69-71℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H22Cl2N2O2(M+)356.1058，实测值为356.1054。
(e)由1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3甲酯和甲基脲：1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲白色固体：mp 120-125℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H20Cl2N2O2(M+)342.0902，实测值为342.0903。
(f)由3-环己基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸甲酯和甲基脲：[3-环己基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲白色固体：mp 69-73℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H22Cl2N2O2(M+)356.1058，实测值为356.1046。
(g)由1-[2-(3，4-二氯-苯基)4-甲基-戊酰基]-3-甲酯和甲基-脲：1-[2-(3，4-二氯-苯基)4-甲基-戊酰基]-3-甲基-脲白色固体：mp 123-125℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H18Cl2N2O2(M+)316.0745，实测值为316.0740。
(h)由2-(3，4-二氯-苯基)-己酸甲酯和甲基-脲：1-[2-(3，4-二氯-苯基)-己酰基]-3-甲基-脲清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C14H18Cl2N2O2(M+)316.0743，实测值为316.0745。
                     实施例128
       1-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲
Figure C0080676602181
(3-氯-苯基)-乙酸(6.03g，0.03mol)溶于乙醇(37.7mL)，用催化量的硫酸处理。反应混合物回流12h。将反应真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到(3-氯-苯基)-乙酸乙酯(6.10g，86.8％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C10H11Cl2N2O2(M+)198.0448，实测值为198.0442。
新制备的二异丙基氨基化锂(23mL 0.31M储备溶液，7.13mmol)冷却至-78℃，用(3-氯-苯基)-乙酸乙酯(1.28g，6.48mmol)的四氢呋喃/六甲基磷酰胺溶液(16.1mL，3∶1)处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用碘甲基环戊烷(1.50g，7.13mmol)的六甲基磷酰胺(1mL)溶液处理。反应混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌16h。然后通过滴加氯化铵饱和水溶液(20mL)将反应混合物快速冷却。该混合物倒至水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸乙基酯(1.70g，93％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21ClO2(M+)280.1230，实测值为280.1238。
甲醇镁的甲醇(7.4wt％，17.3mL，12.1mmol)溶液中的2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(1.70g，6.05mmol)和甲基脲(673mg，9.08mmol)的混合物在100℃下回流6h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到1-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲(149.1mg，8％)白色固体：mp 52-55℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H21ClN2O2(M+)308.1292，实测值为308.1287。
                      实施例129
     1-[3-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲
Figure C0080676602191
(3，4-二氟-苯基)-乙酸(5.0g，0.029mol)的甲醇(30.0mL)溶液用催化量的硫酸处理。将反应混合物回流4h。将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到(3，4-二氟-苯基)-乙酸甲酯(5.15g，95.2％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C9H8F2O2(M+)186.0493，实测值为186.0492。
新制备的二异丙基氨基化锂(23.0mL 0.31M储备溶液，7.13mmol)冷却至-78℃，用(3，4-二氟-苯基)-乙酸甲酯(1.20g，6.48mmol)的四氢呋喃/六甲基磷酰胺(16.1mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用碘甲基环戊烷(1.50g，7.13mmol)的六甲基磷酰胺(1mL)溶液处理。反应混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌16h。然后通过滴加氯化铵饱和水溶液(20mL)将反应混合物快速冷却。该混合物倒至水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丙酸甲酯(1.79g，定量)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C15H18F2O2(M+)268.1275，实测值为268.1278。
甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，16.6mL，12.3mmol)中的3-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丙酸甲酯(1.65g，6.14mmol)和甲基脲(683mg，9.22mmol)的混合物在100℃下回流8h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，p30-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲(180mg，9.4％)白色固体：mp111-113℃；EI-HRMS m/e计算值为C1H20F2N2O2(M+)310.1493，实测值为310.1499。
                     实施例130
1-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲
Figure C0080676602201
(4-氯-苯基)-乙酸(6.29g，0.03mol)的乙醇(38.4mL)溶液用催化量的硫酸处理。反应混合物回流12h。然后将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到(4-氯-苯基)-乙酸乙酯(6.45g，88％)淡黄色固体：mp 39-41℃；EI-HRMS m/e计算值为C10H11ClO2(M+)198.0448，实测值为198.0452.
新制备的二异丙基氨基化锂(23.0mL 0.31M储备溶液，7.13mmol)冷却至-78℃，用(4-氯-苯基)-乙酸乙酯(1.28g，6.48mmol)的四氢呋喃/六
甲基磷酰胺(16.1mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用碘甲基环戊烷(1.50mg，7.13mmol)的六甲基磷酰胺(1mL)溶液处理。反应混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌16h。然后通过滴加氯化铵饱和水溶液(20mL)将反应混合物快速冷却。该混合物倒至水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(1.65g，90.9％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C1H21Cl2O2(M+)280.1230，实测值为280.1227。
甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，16.9mL，11.78mmol)中的2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(1.65g，5.89mmol)和甲基脲(654mg，8.83mmol)的混合物在100℃下回流6h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到1-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲(105.3mg，5.8％)白色固体：mp 145-147℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H21ClN2O(M+)308.1292，实测值为308.1291。
                      实施例131
       1-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲
Figure C0080676602211
新制备的二异丙基氨基化锂(430.55mL 0.3M储备溶液，129.16mmol)冷却至-78℃，用(4-硝基-苯基)-乙酸乙酯(26.32g，125.83mmol)的四氢呋喃/六甲基phosphoran de(312.5mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用碘甲基环戊烷(27.75g，132.1mmol)的六甲基磷酰胺(27.8mL)溶液处理。混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌16h。然后通过滴加氯化铵饱和水溶液(250mL)将反应混合物快速冷却。将反应混合物真空浓缩。残留物用水(250mL)稀释并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。有机物用氯化锂饱和水溶液(2×250mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，95/5己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(28.30g，77.2％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21NO4(M+)291.1470，实测值为291.1470。
甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，9.36mL，6.54mmol)中的3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(1.27g，4.365mmol)和甲基脲(647mg，8.73mmol)的混合物在100℃下回流8.5h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲(183.6mg，13.2％)白色固体：mp 179-183℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H21N3O4(M+)319.1532，实测值为319.1527。
                   实施例132
1-(3-环戊基-2-苯基-丙酰)-3-甲基-脲
新制备的二异丙基氨基化锂(23mL 0.31M储备溶液，7.13mmol)冷却至-78℃，用苯基-乙酸乙酯(1.06g，6.48mmol)的四氢呋喃/六甲基磷酰胺(16.1mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用碘甲基环戊烷(1.507.14mmol)的六甲基磷酰胺(1.5mL)溶液处理。混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌48h。然后通过滴加氯化铵饱和水溶液(5mL)将反应混合物快速冷却。反应混合物倒至水(100mL)中并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。有机物用氯化锂饱和水溶液(2×50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，95/5己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-苯基-丙酸乙酯(1.70g，定量)淡黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H22O2(M+)247.1698，实测值为247.1704。
3-环戊基-2-苯基-丙酸乙酯(1.70g，7.06mmol)和甲基脲(1.04mg，14.13mmol)于甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，130.3mL，21.18mmol)中的混合物在100℃下回流24h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到1-(3-环戊基-2-苯基-丙酰)-3-甲基-脲(1.21mg，62.4％)白色固体：mp 145-147℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H22N2O2(M+)274.1681，实测值为274.1682。
                     实施例133
        1-[2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基脲
二异丙胺(7.7mL，54.88mmol)于干燥的四氢呋喃(23mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10mL)中的溶液冷却至-78℃氮气下然后用处理2.5M正丁基锂的己烷溶液(22.0mL，54.88rrimol)。反应混合物在下搅拌-78℃ 30min，然后滴加于干燥四氢呋喃(23mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10mL)中的4-溴苯基乙酸(5.62g，26.13mmol)溶液进行处理。反应混合物颜色变暗并在-78℃下搅拌1h，此时，滴加于少量干燥四氢呋喃中的碘甲基环戊烷(5.76g，27.44mmol)溶液。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌24h。反应混合物用水快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。用10％盐酸水溶液酸化含水残留物。所得的含水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。混合的有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酸(3.88g，50％)浅黄色固体：mp 91-93℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H17BrO2(M+)296.0412，实测值为296.0417。
2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.37g，4.61mmol)的甲醇(23mL)溶液用5滴浓硫酸缓慢处理。所得反应混合物回流下加热42h。将反应混合物冷却到25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.40g，97％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C15H19BrO2(M+)310.0568，实测值为310.0569。
2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(420.0mg，1.35mmol)和甲基脲(299.9mg，4.05mmol)用甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，7.7mL，5.40mmol)处理。然后将所得反应混合物回流下加热48h。反应混合物冷至25℃，然后通过硅粉制胶垫过滤。将硅粉制胶垫用乙酸乙酯彻底洗涤，并将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-[2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基脲(58.7mg，12％)白色固体：mp 184-186℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H21BrN2O2(M+)352.0786，实测值为352.0791。
                       实施例134
      1-[3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲
二异丙胺(2.4mL，16.80mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和I，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(IH)-嘧啶酮(2.5mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(6.7mL，16.80mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加4-(三氟甲硫代)苯基乙酸(1.89g，8.00mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.5mL)中的溶液对其进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌55min，此时，滴加碘甲基环戊烷(1.85g，8.80mmol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌41h。反应混合物用水快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的水相用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(1.47g，58％)膏状固体：mp 69-71℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O2S(M+)318.0901，实测值为318.0912。
3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(1.33g，54.18mmol)的甲醇溶液(10mL)用4滴浓硫酸缓慢处理。所得反应混合物回流下加热36h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，97/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸甲酯(1.37g，99％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19F3O2S(M+)332.1058，实测值为332.1052。
3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸甲酯(210.1mg，0.63mmol)和甲基脲(140.5mg，1.90mmol)用甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，3.6mL，2.53mmol)处理。然后将所得反应混合物回流下加热64h。将反应混合物冷至25℃，然后通过硅粉制胶垫过滤。将硅粉制胶垫用乙酸乙酯彻底洗涤直至通过薄层色谱分析表明通过硅粒制剂的溶剂不含所需的产物为止。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲(42.7mg，18％)白色固体：mp 144-145℃；EI-HRMS m/e计算值为O17H21F3N2O2S(M+)374.1276，实测值为374.1270。
                         实施例135
  1-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲
Figure C0080676602251
二异丙胺(2.4mL，16.80mmol)的干燥四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.5mL)溶液在氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(6.7mL，16.80mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加4-(三氟甲硫代)苯基乙酸(1.89g，8.00mmol)于干燥的四氢呋喃(7.5mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2.5mL)中的溶液对其进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌55min，此时，滴加碘甲基环戊烷(1.85g，8.80mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌41h。反应混合物用水快速冷却然后真空浓缩以除去四氢呋喃。将剩余的含水相用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(1.47g，58％)膏状固体：mp 69-71℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H17F3O2S(M+)318.0901，实测值为318.0912。
3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸(1.33g，4.18mmol)的甲醇(10mL)溶液用4滴浓硫酸缓慢处理。所得反应混合物回流下加热36h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，97/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸甲酯(1.37g，99％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19F3O2S(M+)332.1058，实测值为332.1052。
3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)丙酸甲酯(1.14g，3.43mmol)的二氯甲烷(8.6mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(80-85％级，2.00g基于80％，9.26mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌17h，此时，薄层色谱表明存在两种新的Rf较低的产品。将另外2.00g 3-氯过氧苯甲酸加至反应混合物以使亚砜转变为砜，并将所得反应混合物在25℃下搅拌3天。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释。将有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×100mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸甲酯(1.19g，95％)浅黄色油：EI-HRMSm/e计算值为C16H19F3O4S(M+)364.0956，实测值为364.0965。
3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)丙酸甲酯(383.8mg，1.05mmol)和甲基脲(234.1mg，3.16mmol)用甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，6.0mL，4.21mmol)处理。然后将所得的反应混合物回流下加热2天。反应混合物冷至25℃，然后通过硅粉制胶垫过滤。将硅粉制胶垫用乙酸乙酯彻底洗涤直至通过薄层色谱分析表明通过硅粒制剂的溶剂不含所需的产物为止。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰基]-3-甲基脲(119.3mg，28％)白色固体：mp 191-192℃；FAB-HRMS m/e计算值为C17H21F3N2O4S(M+H)+407.1252，实测值为407.1247。
                        实施例136
    1-[3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲
二异丙胺(3.2mL，23.16mmol)于干燥的四氢呋喃(10.3mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3.4mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃然后用1.0M正丁基锂的己烷溶液(2.3mL，23.16mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加4-(甲硫代)苯基乙酸(2.01g，11.03mmol)于干燥的四氢呋喃(10.3mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3.4mL)中的溶液进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌1h，此时，滴加于少量干燥四氢呋喃中的溶液碘甲基环戊烷(2.55g，12.13mmol)。反应混合物在-78℃搅拌30min然后加热至25℃，在该温度下搅拌24h。反应混合物用水快速冷却然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的水相用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)丙酸(1.01g，35％)膏状固体：mp 91-93℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H20O2S(M+)264.1184，实测值为264.1177。
3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)丙酸(500mg，1.89mmol)的甲醇溶液(8mL)用2滴浓硫酸缓慢处理。所得反应混合物回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩。橙色残留物被隔离在水和乙酸乙酯之间。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到纯的3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)丙酸甲酯(481mg，91％)黄色-橙色油(其无需进一步提纯即可使用)：EI-HRMS m/e计算值为C1H22O2S(M+)278.1341，实测值为278.1347。
3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)丙酸甲酯(400mg，1.44mmol)和甲基脲(267mg，3.60mmol)用甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，5.6mL，3.89mmol)处理。然后将反应混合物真空浓缩至甲醇体积的约一半。然后将所得反应混合物回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，通过硅粉制胶垫过滤，并将硅粉制胶垫用乙酸乙酯彻底洗涤。乙酸乙酯滤液用水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲(141mg，31％)白色固体：mp 185-186℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H24N2O2S(M+)320.1559，实测值为320.1559。
                       实施例137
   1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲
二异丙胺(3.3mL，23.5mmol)于干燥的四氢呋喃(50mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(10mL)中的溶液氮气下冷却至-78℃，然后用1.0M正丁基锂的己烷溶液(2.35mL，23.5mmol)处理。黄色反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加4-甲基磺酰基苯基乙酸(2.40g，11.2mmol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液进行处理。加入大约一半体积的4-甲基磺酰基苯基乙酸于干燥的四氢呋喃中的溶液，形成沉淀。进一步加入剩余的4-甲基磺酰基苯基乙酸于干燥的四氢呋喃中的溶液后，反应混合物变稠。完全加入4-甲基磺酰基苯基乙酸于干燥的四氢呋喃中的溶液后，反应混合物变得非常稠，难以搅拌。再次向稠反应混合物中加入干燥的四氢呋喃(20mL)，并将反应混合物在-78℃搅拌45min，此时，滴加碘甲基环戊烷(2.35g，11.2mmol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用水(100mL)快速冷却，并将所得的黄色反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。含水残留物用浓盐酸酸化至pH＝2。含水层用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸(1.80g，52％)白色固体：mp 152-154℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H20O4S(M+)296.1082，实测值为296.1080。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸(500mg，1.89mmol)的甲醇溶液(15mL)用浓硫酸(3滴)缓慢处理。所得反应混合物回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸甲酯(377mg，72％)白色固体：mp 63-66℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H22O4S(M+)310.1239，实测值为310.1230。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)丙酸甲酯(350mg，1.13mmol)和甲基脲(184mg，2.48mmol)用甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，6.0mL，4.18mmol)处理。然后将反应混合物真空浓缩至甲醇体积的约一半。然后将所得反应混合物回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，通过硅粉制胶垫过滤，并将硅粉制胶垫用乙酸乙酯彻底洗涤。乙酸乙酯滤液用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲(124mg，31％)白色固体：mp 205-206℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H24N2O4S(M+)352.1457，实测值为352.1445。
                         实施例138
    (A)1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-乙基-脲
Figure C0080676602301
三苯基膦(28.80g，109.8mmol)和咪唑(14.9g，219.65mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液冷却至0℃，然后用碘(27.87g，109.8mmol)缓慢处理。然后通过滴加环戊基甲醇(10.0g，99.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液处理反应混合物。将所得反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌4h。然后用水(50mL)稀释反应混合物，并将反应混合物用二氯甲烷(3×20mL)进一步萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤并在25℃下真空浓缩。所得的固体用戊烷(4×50mL)洗涤，用硅胶塞过滤。将滤液在25℃下真空浓缩，得到碘甲基环戊烷(18.48g，88％)清澈的无色液体：EJ-HRMS m/e计算值为C6H11I(M+)209.9906，实测值为209.9911。
二异丙胺(13.36mL，101.89mmol)的四氢呋喃(250mL)溶液在氮气气氛下冷却至-78℃，然后用2.0M正丁基锂的己烷溶液(51mL，101.89mmol)处理。反应混合物在-78℃下搅拌15min，此时，通过套管缓慢加入3，4-二氯苯基乙酸(9.08g，44.3mmol)的四氢呋喃(60mL)和六甲基磷酰胺(20mL)溶液。嫩黄色溶液在-78℃下搅拌1h，此时，通过套管加入碘甲基环戊烷(11.17g，53.2mmol)的六甲基磷酰胺(10mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌1h。然后将反应混合物加热至25℃，在该温度下搅拌14h。然后通过滴加1N盐酸水溶液将反应混合物酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。混合的有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，氯仿n 99/1氯仿/甲醇)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(10.28g，81％)白色固体：mp74.5-76.9℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H16Cl2O2(M+)286.0527，实测值为286.0534。
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酸(366mg，1.27mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液和1滴N，N-二甲基甲酰胺冷却至0℃，然后用2.0M的草酰氯的二氯甲烷溶液(0.76mL，1.53mmol)处理。反应在0℃搅拌30min，此时，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(0.81mL，3.81mmol)加至反应混合物中。反应缓慢加热至25℃，然后在25℃下搅拌16h。然后将反应混合物用甲醇(5mL)处理。所得反应混合物用5％硫酸水溶液(2×10mL)洗涤。混合的含水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。然后将混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(229mg，63％)白色固体：mp 98.6-100.1℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H17Cl2NO(M+)285.0687，实测值为285.0688。
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(98mg，0.33mmol)的甲苯(10mL)溶液用异氰酸乙酯(0.03mL，0.42mmol)处理。所得的溶液回流下加热24h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-乙基-脲(29mg，26％)白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C17H22Cl2N2O2(M+)356.1058，实测值为356.1066。
(B)以类似方式，得到：
(a)由3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺和异氰酸异丙酯得到：1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-异丙基-脲白色固体：mp 134.6-138.3℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H24Cl2N2O2(M+)370.1215，实测值为370.1232。
(b)由3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺和异氰酸丙酯得到：1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-丙基-脲白色固体：mp 117.8-120℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H24Cl2N2O2(M+)370.1215，实测值为370.1209。
(c)由3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺和3-异氰酸根合丙酸乙酯得到：3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-丙酸乙酯浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C20H26Cl2N2O4(M+)428.1270，实测值为428.1265。
(d)由3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺和异氰酸根合乙酸乙酯得到：{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸乙酯浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C19H24Cl2N2O4(M+)414.1113，实测值为414.1108。
(e)由3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺和异氰酸烯丙酯得到：1-烯丙基-3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲清澈无色油：EI-HRMS m/e计算值为C18H22Cl2N2O2(M+)368.1058，实测值为368.1064。
                         实施例139
       1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(制备于实施例5 12，5.00g，17.4mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液冷却至-78℃，用三乙胺(2.77mL，19.9mmol)处理，接着用三甲基乙酰氯(2.24mL，18.2mmol)处理。所得的白色淤浆在-78℃下搅拌15min，然后在0℃搅拌45min。将另一个烧瓶中的(S)-4-异丙基-2-噁唑烷酮(oxazolidinone)(2.14g，16.57mmol)的四氢呋喃溶液(80mL)冷却至-78℃，用2.0M的正丁基锂的己烷溶液(8.7mL，17.4mmol)处理。该溶液在-78℃下搅拌10min。将其加热到25℃并继续搅拌10min。此时，首先将反应混合物再次冷却至-78℃。其次用套管经5min将反应混合物加至第一反应混合物中。在-78℃下搅拌混合的反应物15min。将其加热到25℃并继续搅拌1.5h。此时，通过加入亚硫酸氢钠饱和水溶液(50mL)使反应快速冷却，并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。混合有机层，用碳酸氢钠饱和水溶液(1×20mL)，氯化钠饱和水溶液(1×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，230-400目，85/15己烷/乙酸乙酯)得到(1)3-[3-环戊基-2(S)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]4(S)-异丙基-噁唑烷-2-酮(2.15g，33％)清澈油：[α]23 589＝+87.5°(c＝0.160，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C20H25Cl2NO3(M+)397.1211，实测值为397.1215和(2)3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]4(S)-异丙基-噁唑烷-2-酮(1.88g，28％)白色固体：mp 71.9-74.6℃；[α]23 589＝-27.6(c＝0.188，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C20H25Cl2NO3(M+)397.1211，实测值为397.1212。
3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-4(S)-异丙基-5噁唑烷-2-酮(1.88g，4.72mmol)的四氢呋喃(73mL)和水(22mL)溶液冷却至0℃，用30％过氧化氢水溶液(2.1mL)和氢氧化锂(394mg，9.4mmol)处理。反应在0℃下搅拌1h。此时，反应用饱和的亚硫酸钠水溶液(16mL)快速冷却，接着加入0.5N的碳酸氢钠溶液(50mL)。抽真空除去四氢呋喃，残留物用水(40mL)稀释并用二氯甲烷(3×20mL)萃取。然后将含水层用5N盐酸水溶液酸化至pH＝2并用乙酸乙酯(4×25mL)萃取。然后将乙酸乙酯层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(928mg，70％)白色固体：mp 75.1-78.3℃；[α]23 589＝-50.3°(c＝0.100，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C14H16Cl2O2(M+)286.0527，实测值为286.0535。
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯苯基)-丙酸(105mg，0.37mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)和1滴N，N-二甲基甲酰胺冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.18mL，0.37mmol)处理。反应在0℃下搅拌30min，此时，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(0.25mL，1.17mmol)加至反应混合物中。然后将反应缓慢加热至25℃并在25℃下搅拌16h。然后将反应混合物用5％硫酸水溶液(2×10mL)洗涤。混合的含水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×10mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(60 mg，58％)白色固体：[α]23 589＝-67.6°(c＝0.106，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C14H17Cl2N1O1(M+)285.0687，实测值为285.0685。
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(54mg，0.19mmol)的甲苯溶液(5mL)用异氰酸甲酯(0.03mL，0.47mmol)处理。所得的溶液回流下加热24h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目70/30己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲(40mg，63％)白色固体：mp 124.8-127.5℃；[α]23 589＝21.20(c＝0.099，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C16H20Cl2N2O2(M+)342.0902，实测值为342.0902。
                       实施例140
1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酰]-3-甲基-脲
4-氯-3-硝基苯基乙酰胺(2.00g，9.32mmol)的甲醇溶液(40mL)用Amberlyst15离子交换树脂(15.00g)处理。所得反应混合物回流下加热64h。反应混合物冷至25℃，然后过滤以除去Amberlyst15离子交换树脂。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(1.91g，89％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C9H8ClNO4(M+)229.0142，实测值为229.0146。
二异丙基胺(3.35mL，23.9mmol)于干燥的四氢呋喃(45mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15mL)中的溶液冷却至-78℃，然后通过经10min滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.56mL，23.9mmol)对其进行处理。淡黄色反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后用4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)于少量的四氢呋喃中的溶液经15min缓慢处理。反应混合物变成深紫色(近乎黑色)。然后将反应混合物在-78℃搅拌1h，此时，滴加碘甲基环戊烷(4.58g，21.8mol)于少量干燥四氢呋喃中的溶液。然后将反应混合物在-78℃搅拌，然后加热至25℃，在该温度下搅拌48h。反应混合物用氯化铵饱和水溶液(50mL)快速冷却，将所得反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的残留物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(2.17g，32％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C15H18ClNO4(M+)311.0924，实测值为311.0927。
2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.00 25g，3.21mmol)和甲基亚磺酸钠(0.36g，3.53mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液在130℃下加热5h。然后将黑色反应混合物倒在冰上(20g)，形成棕色粘性物质。然后用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释所得的混合物，分离层。含水层进一步用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(0.95g，84％)黄色凝胶：FAB-HRMS m/e计算值为C16H21NO6S(M+H)+356.1169，实测值为356.1175。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(865mg，2.43mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(4.6mL，3.65mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。所得的含水残留物用水(25mL)稀释，然后用1N盐酸水溶液(10mL)处理。然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得的含水层。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/4己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(723mg，87％)白色泡沫。分析数据显示存在少量杂质；但是，3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸无需进一步提纯即可用于后续反应。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸(300mg，0.88mmol)和1滴N，N-二甲基甲酰胺的二氯甲烷(2mL)溶液的混合物冷却至0℃，然后用草酰氯(84μL，0.97mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在25℃下搅拌1h。然后将所得反应混合物通过滴加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(560μL，2.64mmol)进行处理，随后在25℃下搅拌15h。所得反应混合物用二氯甲烷(20mL)和甲醇(15mL)稀释，然后用5％硫酸水溶液(20mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酰胺(140mg，47％)黄色泡沫：mp 72-76℃(泡沫至凝胶)；FAB-HRMS m/e计算值为C15H20N2O5S(M+H)+341.1172，实测值为341.1181。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酰胺(126mg，0.37mmol)和异氰酸甲酯(211mg，3.70mmol)的甲苯溶液(2mL)在回流下加热(120℃)15h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩。所得的黄色油用少量己烷/乙酸乙酯的1/1混合物处理，开始形成沉淀。将材料在冰箱中进一步冷却2h以利于继续形成沉淀。通过过滤收集固体，然后干燥真空，得到1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酰]-3-甲基-脲(50 mg，35％)淡黄色固体：mp 241-242℃；FAB-HRMS m/e计算值为C17H23N3O6S(M+H)+398.1386，实测值为398.1399。
                         实施例141
   1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-乙基-脲
Figure C0080676602371
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(制备于实施例139，103mg，0.36mmol)的甲苯溶液(10mL)用异氰酸乙酯(40μL，0.54mmol)处理。所得反应混合物回流下加热24h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-乙基-脲(54mg，42％)白色泡沫：[α]23 589＝-41.9°(c＝0.031，氯仿)；FAB-HRMS m/e计算值为C17H22Cl2N2O2(M+H)+357.1136，实测值为357.1137。
                      实施例142
          [2-(4-氯-苯基)-4-甲基-戊酰基]-脲
(4-氯-苯基)-乙酸(6.29g，0.03mol)的乙醇(38.4mL)溶液用催化量的硫酸处理。反应混合物回流12h。然后将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到(4-氯-苯基)-乙酸乙酯(6.45g，88％)淡黄色固体：mp 39-41℃；EI-HRMS m/e计算值为C10H11ClO2(M+)198.0448，实测值为198.0452。
新制备的二异丙基氨基化锂(21.2mL 0.31M储备溶液，6.14mmol)冷却至-78℃，用(4-氯-苯基)-乙酸乙酯(1.11g，5.58mmol)的四氢呋喃/六甲基磷酰胺(13.9mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45分钟。此时，反应用1-溴-2-甲基-丙烷(1.81mL，16.7m。tnol)的六甲基磷酰胺(1mL)溶液处理。混合物在-78℃下搅拌3h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌16h。然后通过滴加氯化铵饱和水溶液(20mL)将反应混合物快速冷却。反应混合物倒至水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-苯基)-4-甲基-戊酸乙酯(1.24g，87.1％)白色固体：mp 34-35℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H19ClO2(M+)254.1074，实测值为254.1069。
于甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，4.28mL，2.99mmol)中的2-(4-氯-苯基)4-甲基-戊酸乙酯(508mg，1.99mmol)和脲(239mg，3.99mmol)的混合物加热到回流并维持24h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到[2-(4-氯-苯基)4-甲基-戊酰基]-脲(28.1mg，5.2％)白色固体：mp 164-165℃；EI-HRMSm/e计算值为C13H17ClN2O2(M+)268.0979，实测值为268.0972。
                      实施例143
          R-[2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-戊酰基]-脲
Figure C0080676602381
(3，4-二氯-苯基)-乙酸(10.0g，0.048mol)的乙醇(50mL)溶液用催化量的硫酸处理。反应混合物回流7h。将反应真空浓缩，用乙醚稀释，并倒入水中。醚层用碳酸氢钠饱和水溶液和水洗涤，将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。减压蒸馏(浴温：175℃；头温)：125℃)得到(3，4-二氯-苯基)-乙酸乙酯(9.38g，82.5％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C10H10Cl2O2(M+)232.0058，实测值为232.0066。
新制备的二异丙基氨基化锂(4.88mL 0.29M储备溶液，1.41mmol)冷却至-78℃，用(3，4-二氯-苯基)-乙酸乙酯(300mg，1.28mmol)的四氢呋喃/六甲基磷酰胺(3.2mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用1-溴-2-甲基-丙烷(1.53mL，1.41mmol)的六甲基磷酰胺(1mL)溶液处理。反应混合物在-78℃搅拌6h。将反应加热到25℃并于25℃搅拌16h。然后将反应混合物通过滴加饱和的氯化铵水溶液(1mL)快速冷却。该混合物倒至水(50mL)中并用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silicagel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到2-(3，4-二氯-苯基)4-甲基-戊酸乙酯(356.4mg，95.8％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C1H18Cl2O2(M+)288.0683，实测值为288.0677。
甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，1.46mL，1.02mmol)中2-(3，4-二氯-苯基)-4-甲基-戊酸乙酯(197mg，0.68mmol)和脲(82mg，1.36mmol)的混合物被加热到回流并维持3h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)，接着通过高压液相色谱[Chirobiotic T，5μM，25cm×4.6mm ID，60/40缓冲液(用冰醋酸滴定至pH为5的0.1％三乙胺水溶液)/乙醇]得到R-[2-(3，4-二氯-苯基)4-甲基-戊酰基]-脲(120.0mg，58.1％)白色固体：mp 138-140℃；EI-HRMS m/e计算值为C13H16Cl2N2O2(M+)302.0589，实测值为302.0595。
                      实施例144
  1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-乙基)-脲
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲(制备于实施例12B-e，75mg，0.20mmol)的干燥二氯甲烷(10mL)和甲醇(2滴，用于溶解化合物)的溶液冷却至-78℃，并通过在反应混合物中用氩气鼓泡进行脱氧。然后生成臭氧，将反应体系鼓泡直至出现颜色，然后将反应搅拌五分钟。
此时，用氩气将溶液再次鼓泡直至出现颜色。三苯基膦(54mg，0.20mmol)然后加入并将反应加热到25℃并搅拌16h。此时，将反应真空浓缩然后dissolved 1N干燥的甲醇(10mL)。反应冷却至0℃，然后用硼氢化钠(31mg，0.81mmol)缓慢处理。然后将反应加热到25℃并搅拌1h。然后将其用水(10mL)快速冷却并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将有机物混合并用水(1×15mL)，氯化钠饱和水溶液(1×15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-乙基)-脲(48mg，64％)吸湿性白色固体：EI-HRMS m/e计算值为C17H22Cl2N2O3(M+)370.1215，实测值为370.1209。
                      实施例145
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-丙基)-脲
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲(制备于实施例12B-e，132mg，0.36mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至0℃，用1M硼烷-四氢呋喃溶液(0.7mL，0.72mmol)处理。将反应混合物经1h由0℃加热到25℃。此时，溶液再次冷却至0℃并用乙醇(2mL)处理，接着通过缓慢加入碳酸氢钠饱和水溶液(6mL)和30％过氧化氢(2mL)的混合物进行处理。将所得的混合物经1h缓慢加热至25℃。此时，反应再次冷却至0℃并用饱和的亚硫酸钠水溶液(20mL)缓慢冷却。该混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机物用氯化钠饱和水溶液(1×15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)进行两个点的分离，将两个产物点中的第一个洗脱得到1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-丙基)-脲(36mg，26％)白色固体：mp 116.7-119.9℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H24Cl2N2O3(M+)386.1164，实测值为386.1173。
                        实施例146
  1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰]-3-(3-羟基-丙基)-脲
Figure C0080676602411
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲(制备于实施例12B-e，132mg，0.36mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至0℃并用1M硼烷-四氢呋喃溶液(0.7mL，0.72mmol)处理。将反应混合物经1h由0℃缓慢加热到25℃。此时，溶液再次冷却至0℃，缓慢加入乙醇(2mL)，接着加入碳酸氢钠饱和水溶液(6mL)和30％过氧化氢(2mL)的混合物。将该混合物缓慢加热至25℃，同时搅拌1h。此时，反应再次冷却至0℃，并用饱和的亚硫酸钠水溶液(20mL)缓慢冷却。该溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机物用氯化钠饱和水溶液(1×15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)进行两个点的分离，将两个产物点中的第二个洗脱得到得到1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(3-羟基-丙基)-脲(73mg，53％)白色吸湿性固体：EI-HRMS m/e计算值为C18H24Cl2N2O3(M+)386.1164，实测值为386.1172。
                       实施例147
  {3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸甲酯
{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸乙酯(制备于实施例12B-d，77mg，0.19mmol)的乙醇(5mL)溶液在25℃下用氢氧化钾(36mg，0.65mmol)的水(1mL)溶液处理。反应混合物在25℃下搅拌2h。此时，反应用水(5mL)稀释然后通过抽真空除去乙醇。然后将含水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，88/12氯仿/甲醇plus 1％乙酸)得到{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸(43mg，60％)白色固体：mp 204.2-206.8℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H20Cl2N2O4(M+)386.0800，实测值为386.0795。
{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸(30mg，0.08mmol)的甲醇(5mL)溶液用浓硫酸(4滴)处理。将反应加热到80℃并维持8h。此时，反应冷却至25℃并用水(10mL)稀释。该溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机物用碳酸氢钠饱和水溶液(1×20mL)，氯化钠饱和水溶液(1×20mL)和水(1×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸甲酯(21mg，68％)白色固体：mp 134.5-136.6℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H22Cl2N2O4(M+)400.0957，实测值为400.0970。
                         实施例148
    3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-丙酸甲酯
3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-丙酸乙酯(制备于实施例12B-c，94mg，0.22mmol)的乙醇(5mL)溶液在25℃下用氢氧化钾(43mg，0.77mmol)的水(1mL)溶液处理。该溶液在25℃下搅拌2h。此时，反应用水(5mL)稀释，然后通过抽真空除去乙醇。含水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2，并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯+1％乙酸)得到3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-丙酸(30mg，35％)白色泡沫：FARHRMS m/e计算值为C18H22Cl2N2O4(M+H)+401.1035，实测值为401.1022。
3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-丙酸(20mg，0.05mmol)的甲醇(5mL)溶液用浓硫酸(4滴)处理。该溶液被加热到80℃并维持8h。此时，将反应冷却到25℃并用水(10mL)稀释。该溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。有机物用碳酸氢钠饱和水溶液(1×20mL)，氯化钠饱和水溶液(1×20mL)和水(1×10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。  通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-丙酸甲酯(18mg，86％)白色固体：93.6-95.8℃：EI-HRMS m/e计算值为C19H24Cl2N2O4(M+)414.1113，实测值为414.1114。
                          实施例149
{3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸乙酯
Figure C0080676602441
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(制备于实施例13.600mg，2.10mmol)的甲苯(15mL)溶液用异氰酸根合乙酸乙酯(0.35mL，3.14mmol)处理。将该溶液在回流下加热16h。此时，反应冷却至25℃并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到{3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸乙酯(525mg，60％)无色油；[α]23 589＝-27.4°(c＝0.113，氯仿)；EI20 HRMS m/e计算值为C19H24Cl2N2O4(M+)414.1113，实测值为414.1123。
                          实施例150
   1-烯丙基-3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲
Figure C0080676602442
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(制备于实施例13，1.02g，3.55mmol)的甲苯(30mL)溶液用异氰酸烯丙酯(0.47mL，5.33mmol)处理。该溶液被加热到回流并维持16h。此时，反应冷却至25℃并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到1-烯丙基-3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲(1.06g，81％)无色油：[α]23 589＝-25.2°(c＝0.151，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C18H22Cl2N2O2(M+)368.1058，实测值为368.1054。
                         实施例151
  1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-丙基)-脲
Figure C0080676602451
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲(制备于实施例24，765mg，2.07mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液冷却至0℃，用1.0M硼烷的四氢呋喃溶液(4.14mL，4.14mmol)处理。将反应经1h由0℃加热到25℃。此时，反应再次冷却至0℃并用乙醇(15mL)处理，接着用碳酸氢钠饱和水溶液(45mL)和过氧化氢(15mL)的混合物处理。将所得的混合物经1h由0℃加热到25℃。然后将反应用饱和的亚硫酸钠水溶液缓慢冷却，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机物用氯化钠饱和水溶液洗涤(1×20mL)，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-丙基)-脲(103mg，11％)白色泡沫：[α]23 589＝-33.0°(c＝0.094，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C18H24Cl2N2O3(M+)386.1164，实测值为386.1151。
                         实施例152
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(3-羟基-丙基)-脲
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲(制备于实施例24，765mg，2.07mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液冷却至0℃，用1.0M硼烷的四氢呋喃溶液(4.14mL，4.14mmol)处理。将反应经1h由0℃加热到25℃。此时，将反应再次冷却至0℃并用乙醇(15mL)处理，接着用碳酸氢钠饱和水溶液(45mL)和过氧化氢(15mL)的混合物进行处理。将所得的混合物经1h由0℃加热到25℃。然后将反应用饱和的亚硫酸钠水溶液缓慢冷却，然后用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机物用氯化钠饱和水溶液(1×20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(3-羟基-丙基)-脲(173mg，22％)白色泡沫：[α]23 589＝-37.3°(c＝0.075，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C18H24Cl2N2O3(M+)386.1164，实测值为386.1154。
                        实施例153
1-[2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲
Figure C0080676602462
三氯化铝(34.8g，261.4mmol)的氯仿(120mL)溶液冷却到0℃，用氯氧代乙酸乙酯(18.7mL，167.5mmol)的氯仿(120mL)溶液处理。混合物在0℃下搅拌30分钟。此时，向反应混合物中滴加2-氯苯硫代甲烷(25.0g，156.5mmol)的氯仿(120mL)溶液。然后将其加热至25℃，并在25℃下继续搅拌3.5h。此时，反应通过缓慢加入水(500mL)快速冷却并用氯仿(3×50mL)萃取。有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氧乙酸乙酯(31.37g，77％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C18H24Cl2N2O3(M+)386.1164，实测值为386.1154。
环戊基甲基三苯基磷碘化物(制备于实施例33，725mg，1.53mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至0℃，用1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液(2.14mL，2.14mmol)处理。反应在0℃下搅拌45min。此时，反应用(3-氯-4-甲硫基-苯基)-氧乙酸乙酯(355mg，1.37mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液处理。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌20h。然后将反应用水(50mL)稀释并用乙醚(3×25mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 12M，Silica，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙烯酸乙酯(267mg，60％，E∶Z异构体的2∶1混合物)黄色油，取出，无需表征。
2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(100mg，0.31mmol)的E∶Z异构体的二氯甲烷(5mL)溶液冷却至0℃，用3-氯过氧苯甲酸(80％，157mg，0.73mmol)处理并搅拌3.5h。然后将反应混合物用二氯甲烷(25mL)稀释。该溶液用碳酸钠饱和水溶液(2×10mL)和氯化钠饱和水溶液(2×10mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 12M，Silica，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙烯酸乙酯(95mg，86％，E∶Z异构体的2∶1混合物)无色油，取出，无需表征。
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙烯酸乙酯(1.04g，2.91mmol)的E∶Z异构体、六水合氯化镍(69mg，0.29mmol)的甲醇(25mL)溶液冷却至0℃，用硼氢化钠(221 1Ng，5.83mmol)处理，控制处理速度以维持反应温度低于20℃。完全加入硼氢化钠后，反应在25℃下搅拌1.5h。此时，将反应通过硅粉制胶垫过滤并用甲醇洗涤。将滤液真空浓缩。残留物用水(15mL)稀释并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯)得到的混合物2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯和2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(在反应条件下发生酯基转移作用)(937mg)清澈无色油。(在反应条件下发生酯基转移作用，酯的混合物无需进行表征)。
甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，1.6mL，1.1mmol)中的2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯和2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(268mg)和甲基脲(110mg，1.5mmol)被加热到100℃并维持8h。此时，将反应真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯(50mL)，通过硅胶塞过滤，并用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，60/40己烷/乙酸乙酯)得到1-[2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲(55mg，19％产率)白色泡沫：FAB-HRMS m/e计算值为C17H23ClN2O4S(M+H)+387.1145，实测值为387.1156。
                        实施例154
  1-[2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-乙基-脲
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯和2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(制备于实施例27，937mg)的乙醇(30mL)溶液在25℃下用氢氧化钾(733mg，13.1mmol)的水(7mL)溶液处理。该溶液在25℃下搅拌3h。此时，将反应混合物真空浓缩。残留物通过用1N盐酸水溶液处理而酸化至pH＝2。然后将该溶液用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯+1％乙酸)得到2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(787mg，82％经two steps)白色固体：mp123.9-126.2℃；FAB-HRMS m/e计算值为C15H10ClO4S(M+H)+331.0771，实测值为331.0776。
2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(147mg，0.44mmol)的甲苯溶液(5mL)用N，N-二甲基甲酰胺(2滴)在25℃下用草酰氯(0.05mL，0.53mmol)处理。反应在25℃下搅拌30分钟。此时，反应冷却至-60℃并用氢氧化铵(0.50mL，3.8mmol)处理。所得的悬浮液加热至25℃，并在25℃下搅拌1h。此时，通过加入2N盐酸水溶液(1mL)使反应快速冷却，然后用乙醚(3×25mL)萃取。有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，65/35己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(130mg，89％)白色泡沫：EI-HRMS m/e计算值为C15H20ClNO3S(M+)329.0852，实测值为329.0852。
                           实施例155
1-[2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基脲
2-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(制备于实施例28，6.1g，18.3mmol)，(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(2.83g，15.9mmol)，三乙胺(6.68mL，47.7mmol)的甲苯(50mL)溶液加热到80℃，用新戊酰氯(3.55mL，28.8n7nnol)的甲苯(10mL)溶液处理。所得的淤浆在80℃下加热36h。此时，反应冷却至20℃，真空浓缩。残留物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用1N盐酸水溶液(100mL)，10％碳酸钠水溶液(100mL)，和氯化钠饱和水溶液(100mL)洗涤。有机物经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/5/5二氯甲烷/己烷/乙酸乙酯)得到4(R)-苄基-3-[2(S)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-噁唑烷-2-酮(2.08g，23％)白色泡沫：[α]23 589＝+10.4°(c＝0.144，氯仿)；FAB-HRMSm/e计算值为C25H28ClNO5S(M+H)+490.1455，实测值为490.1457，以及4(R)-苄基-3-[2(R)-(3-氯4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-噁唑烷-2-酮(2.20g，25％)白色泡沫：[α]23 589＝-93.9°(c＝0.165，氯仿)；FAB-HRMS m/e计算值为C25H28ClNO5S(M+H)+490.1455，实测值为490.1443。
氢氧化锂(215mg，9.0mmol)的水(2.8mL)溶液用30％过氧化氢(2.0mL，18mmol)水溶液处理。该过氧化氢锂溶液冷却至0℃，然后缓慢加至冷却至0℃的噁唑烷-2-酮(2.20g，4.5mmol)的四氢呋喃(18mL)和水(5.8mL)溶液中。反应在0℃下搅拌1.5h。此时，将反应用1.5N亚硫酸钠水溶液(25mL)快速冷却，并进一步用水(150mL)稀释。该溶液用乙醚(3×50mL)萃取。然后将含水层用1N盐酸水溶液酸化至pH＝2，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，75/25己烷/乙酸乙酯+1％乙酸)得到2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.26g，85％)白色固体：mp 106.1-108.8℃；[α]23 589＝-43.0(c＝0.172，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C15H19ClO4S(M+)330.0692，实测值为330.0690。
2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(200mg，0.61mmol)的甲苯(4.8mL)和N，N-二甲基甲酰胺(12μL)溶液在25℃下用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(0.36mL，0.73mmol)处理。该溶液在25℃下搅拌30分钟。此时，反应冷却至-60℃，通过滴加30％氢氧化铵水溶液(0.59mL，5.24mmol)对其进行处理。使所得的悬浮液逐渐加热至25℃，并在25℃下搅拌1h。然后将反应混合物用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。有机物经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，通过快速色谱(通过Biotage Flash 40S柱，乙酸乙酯)得到2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(175mg.88％)无色油：[α]23 589＝45.80(c＝0.096，氯仿)；EI-HRMS m/e计算值为C15H20ClNO3S(M+)329.0852，实测值为329.0851。
2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(160mg，0.49mmol)的甲苯溶液(5mL)用异氰酸甲酯(0.12mL，1.94mmol)处理。然后将反应混合物在100℃下加热16h。此时，将反应真空浓缩。通过Biotage色谱(FLASH 40S，Silica，60/40己烷/乙酸乙酯)得到1-[2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲(79mg，42％)白色泡沫：[α]23 589＝-8.9°(c＝0.09，氯仿)；FAB-HRMS m/e计算值为C17H，3ClN2O4S(M+H)+387.1145，实测值为387.1142。
                          实施例156
   1-(2-氯-乙基)-3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰]-脲
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(制备于实施例12，182mg，0.64mmol)的甲苯(10mL)溶液用2-氯乙基异氰酸酯(0.08mL，0.95mmol)处理。反应在回流下加热16h。此时，反应冷却至25℃并真空浓缩。通过快速色谱(Merck 15 Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到1-(2-氯-乙基)-3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰]-脲(189mg，76％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C17H21Cl3N2O2(M+)390.0669，实测值为390.0659。
                           实施例157
1-[3-环戊基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲
Figure C0080676602521
3-(三氟甲硫代)苯基乙酸(5.00g，21.17mmol)的甲醇(50mL)溶液用浓硫酸(10滴)缓慢处理。所得的反应混合物被加热到回流并维持18h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。残留物用乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并过滤。将滤液真空浓缩得到粗(3-三氟甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(5.28g，99％)淡黄色油(其无需进一步提纯即可使用)：EI-HRMS m/e计算值为C10H9F3O2S(M+)250.0275，实测值为250.0274。
二异丙基胺(1.5mL，10.5mmol)于干燥的四氢呋喃(27mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(8mL)中的溶液冷却至-78℃，用2.5M正丁基锂的己烷溶液(4.2mL，10.5mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加(3-三氟甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(2.50g，10.0mmol)于少量四氢呋喃中的溶液处理。反应混合物在-78℃下搅拌1h。此时，反应用碘甲基环戊烷(2.10g，10.0mmol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液处理。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用水快速冷却(50mL)，然后在水(75nfL)和乙酸乙酯(75mL)之间分层。有机层用硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，8/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-三氟甲硫基-苯基)-丙酸甲酯(2.95g，89％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19F3O2S(M+)332.1058，实测值为332.1047。
3-环戊基-2-(3-三氟甲硫基-苯基)-丙酸甲酯(2-75g，8.27mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(80-85％级，4.28g(以80％计算)，20.67mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌6h。此时，薄层色谱表明存在两种新的Rf较低的产物。向反应混合物再加入4.00g 3-氯过氧苯甲酸以使亚砜变成砜，并将所得反应混合物在40℃下搅拌3天。反应混合物冷却至25℃，然后再水(100mL)和二氯甲烷(100mL)之间分层。将层震荡并分离。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/二氯甲烷)得到3-环戊基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(2.07g，69％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C1H19F3O4S(M+)364.0956，实测值为364.0947。
3-环戊基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(500mg，1.37mmol)和甲基脲(305mg，4.12mmol)用甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，5.9mL，4.12mmol)处理。然后将反应混合物真空浓缩至甲醇体积的约一半。然后将所得反应混合物回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，用乙酸乙酯(10mL)稀释，并通过硅粉制胶垫过滤。将硅粉制胶垫用乙酸乙酯彻底洗涤。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲(253mg，45％)白色泡沫：mp 59-62℃(泡沫到凝胶)；EI-HRMS m/e计算值为C17H21F3N2O4S(M+)406.1174，实测值为406.1178。
                          实施例158
1-[3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲
Figure C0080676602531
3-氟4-(三氟甲基)苯基乙酸(2.50g，11.25mmol)的甲醇(25mL)溶液用浓硫酸(4滴)处理。所得的反应混合物回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-氟4-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(2.58g，97％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C10H8F4O2(M+)236.0460，实测值为236.0457。
二异丙胺(1.5mL，10.67mmol)于干燥的四氢呋喃(24mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(8mL)中的溶液冷却至-78℃，用2.5M正丁基锂的己烷溶液(4.3mL，10.67mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌45min，然后滴加(3-氟4-三氟甲基-苯基)-乙酸甲酯(2.40g，10.16mmol)于少量四氢呋喃的溶液进行处理。反应混合物在-78℃下搅拌1h。此时，反应用碘甲基环戊烷(2.24g，10.67mmol)于少量干四氢呋喃中的溶液处理。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌15h。将反应混合物氯化铵饱和水溶液(10mL)用快速冷却，然后在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分层。将层震荡并分离。含水层进一步用乙酸乙酯(75mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，5/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(3-氟4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.69g，83％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H18F4O2(M+)318.1243，实测值为318.1250。
3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(750mg，2.36mmol)和甲基脲(437mg，5.90mmol)用甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，14.5mL，7.08mmol)处理。然后将反应混合物真空浓缩至甲醇体积的约一半。然后将所得反应混合物回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，然后在水(75mL)和乙酸乙酯(75mL)之间分层。形成乳液，加入氯化钠饱和水溶液加以破坏乳液。含水层进一步用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到白色半-固体。半-固体用2/1己烷/乙酸乙酯处理，形成白色固体。将固体过滤，用己烷仔细洗涤，干燥得到1-[3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲(322mg，38％)白色固体：mp 187-189℃；FAB-HRMS m/e计算值为C17H20F4N2O2(M+H)+361.1539，实测值为361.1549。
                       实施例159
1-[3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲
氯化铝(72.35g，0.54mol)于氯仿(181mL)中的混合物冷却至0℃，搅拌直至均匀。然后用乙基草酰氯(61mL，0.54mol)缓慢处理反应混合物。所得反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将其用乙基苯基硫化物(25.0g，0.18mol)缓慢处理。溶液变成红色，并缓慢变成胶-状。然后将所得反应混合物在0℃下搅拌2h。将反应混合物缓慢倒至大量冰/水中。所得的含水层用氯仿(3×200mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(4-乙硫基-苯基)-氧乙酸乙酯(23.64g，55％)黄色油。该材料无需提纯和表征即可用于后续反应。碘甲基环戊烷(4.60g，21.89mmol)和三苯基膦(5.74g，21.89mmol)的乙腈(22mL)溶液在回流下加热2周。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩，得到橙色固体。将橙色固体用乙醚研成粉，然后过滤。用乙醚仔细洗涤固体直至对洗涤液的薄层色谱分析表明没有碘甲基环戊烷和三苯基膦存在。将固体风干，得到环戊基甲基三苯基磷碘化物(8.92g，86％)浅橙色固体：mp 195-198℃；FAB-HRMS m/e计算值为C24H26P(M+H)+345.1772，实测值为345.1784。
环戊基甲基三苯基磷碘化物(24.48g，51.82mmol)于四氢呋喃(100mL)中的悬浮液冷却至0℃，滴加1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基钠的四氢呋喃溶液(52mL，51.82mmol)处理。鲜橙色反应混合物在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物用(4-乙硫基-苯基)-氧乙酸乙酯(9.50g，39.87mmol)处理。将所得反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌20h。将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃，然后用水(300mL)稀释。含水层用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到含有E∶Z异构体的1.82∶1的混合物的3-环戊基-2-(4-乙硫基-苯基)-丙烯酸乙酯(6.08g，50％)黄色油：FAIB-LRMS m/e计算值为C18H24O2S(M+H)+整数质量304，实测值为305。
3-环戊基-2-(4-乙硫基-苯基)-丙酸乙酯[5.76g，18.92mmol，E∶Z＝1.82∶1]的二氯甲烷溶液(47mL)用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，11.45g基于57％，37.83mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙醚(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×200mL)洗涤，用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙烯酸乙酯(4.89g，77％)无色油。产物为(E)∶(Z)异构体的3∶1混合物，其无需提纯和表征即可用于后续反应。
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙烯酸乙酯[4.89g，14.53mmol，(E)∶(Z)＝3∶1]的乙醇(36mL)溶液用10％活化碳-钯(244.5mg)缓慢处理。将反应混合物在25℃正氢气压(气球)和室压下搅拌44h。然后通过硅粒制剂垫滤掉催化剂，用乙酸乙酯仔细洗涤硅粒制剂垫。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酸乙酯(3.50g，71％)无色粘稠油：FAB-LRMS m/e计算值为C18H26O4S(M+H)+整数质量338，实测值为339。
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酸乙酯(500mg，1.48mmol)和甲基脲(274mg，3.70mmol)用甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，6.5mL，4.43mmol)处理。然后将反应混合物真空浓缩至甲醇体积的约一半。然后将所得反应混合物回流下加热2天。反应混合物冷至25℃，然后用乙酸乙酯(25mL)稀释。通过硅粒制剂垫过滤混合物，并用乙酸乙酯(50mL)洗涤硅粒制剂垫。所得的滤液用水(40mL)洗涤，水层进一步用乙酸乙酯(40mL)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到无色油。所述油用2/1己烷/乙酸乙酯(10mL)处理，开始沉淀出白色固体。将悬浮液放进冰箱以促进结晶。将固体过滤，得到1-[3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲(178mg，33％)白色固体：mp 200-201℃；FAB-HRMS m/e计算值为C18H26N2O4S(M+H)+367.1691，实测值为367.1697。
                        实施例160
   1-[2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲
4-氯-3-硝基苯基乙酰胺(2.00g，9.32mmol)的甲醇溶液(40mL)用处理Amberlyst15离子交换树脂(15.00g)。所得反应混合物回流下加热64h。反应混合物冷至25℃，然后过滤以除去Amberlyst15离子交换树脂。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到4-氯-3-硝基-苯基乙酸甲酯(1.91g，89％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C9H8ClNO4(M+)229.0142，实测值为229.0146。
二异丙胺(3.35mL，23.9mmol)于干燥的四氢呋喃(45mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15mL)中的溶液冷却至-78℃，将其通过经10min滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.56mL，23.9mmol)进行处理。淡黄色反应混合物在-78℃下搅拌20min。此时，反应用4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(5.00g，21.8mmol)于少量四氢呋喃中的溶液处理15min。反应混合物变成深紫色(近乎黑色)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h。此时，反应用碘甲基环戊烷(4.58g，21.8mol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液处理。然后将反应混合物在-78℃下搅拌，然后加热至25℃，在该温度下搅拌48h。然后将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(50mL)快速冷却，将所得反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。残留物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(2.17g，32％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C15H18ClNO4(M+)311.0924，实测值为311.0927。
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(260mg，0.834mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液在25℃下用0.8M氢氧化锂水溶液(1.25mL，1.00mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌15h。所得反应混合物被隔离在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间，然后用1N盐酸水溶液(10mL)处理。将层震荡并分离。含水层进一步用乙酸乙酯(50mL)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酸(243mg，98％)黄色固体(其无需进一步提纯即可使用)：mp 112-115℃；FAB-HRMS m/e计算值为C14H16ClNO4(M+H)+298.0847，实测值为298.0851。
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酸(450mg，1.51mmol)的混合物的二氯甲烷(4mL)溶液用N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理，然后冷却至0℃。然后将反应混合物用草酰氯(145μL，1.66mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在25℃下搅拌1h。然后滴加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(960μL，4.53mmol)处理所得反应混合物，随后在25℃下搅拌15h。所得反应混合物用二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)稀释。有机层用5％硫酸水溶液和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(4--氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(295mg，67％)黄色油，其经过静置固化为黄色固体(该黄色固体无需进一步提纯即可使用)：mp 112-114℃；EI-HRMS m/e计算值为C14H17ClN2O3(M+)296.0927，实测值为296.0931。
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(200mg，0.67mmol)和异氰酸甲酯(382mg，6.70mmol)的甲苯(3mL)溶液回流(120℃)下加热15h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)得到1-[2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲(139g，60％)白色泡沫：mp 61-64℃(泡沫至凝胶)；FAB-HRMS m/e计算值为C16H20ClN3O4(M+H)+354.1220，实测值为354.1232。
                        实施例161
    1-[2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲
4-(甲硫代)苯基乙酸(21.21g，116.38mmol)的甲醇(291mL)溶液用浓硫酸(3mL)缓慢处理。将所得的反应混合物回流下加热3天。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用乙醚(600mL)稀释。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(3×300mL)和氯化钠饱和水溶液(1×300mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(20.95g，92％)黄色液体(其无需进一步提纯即可使用)：EI-HRMS m/e计算值为C10H12O2S(M+)196.0558，实测值为196.0559。
(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(5.11g，26.03mmol)的四氯化碳(130mL)溶液用溴(1.74mL，33.84mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃下搅拌4h，此时，薄层色谱表明仍然存在大量的原料。反应混合物用更多的溴(1.74mL，33.84mmol)进一步处理。将反应混合物在25℃下再搅拌4h，然后用10％亚硫酸氢钠水溶液(150mL)快速冷却。将反应混合物真空浓缩以除去四氯化碳。所得的含水层用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230
目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，85％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C10H11BrO2S(M+)273.9663，实测值为273.9661。
二异丙胺(3.4mL，24.38mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液冷却至-78℃，用2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.8mL，24.38mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后通过滴加(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，22.17mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液对其进行处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌1h。此时，反应用于少量干燥的四氢呋喃中的碘甲基环戊烷(5.59g，26.60mmol)处理。将所得反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用水(300mL)快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的含水相用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.52g，57％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21BrO2S(M+)356.0446，实测值为356.0435。
2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.07g，2.99mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，1.81g(按57％计算)，5.99mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙醚(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.09g，94％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19BrO4S(M+)388.0344，实测值为388.0343。
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.62g，4.16mol)的甲醇(10mL)溶液用1N氢氧化钠水溶液(8.7mL，8.74mol)处理。反应混合物在25℃下搅拌27h。将反应混合物真空浓缩以除去甲醇。所得的含水残留物用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(1×400mL)萃取。有机层用水(1×300mL)洗涤，并用氯化钠饱和水溶液(1×300mL)洗涤。然后将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(1.39g，89％)白色固体(其无需进一步提纯即可使用)：mp 149-150℃；FAB-HRMS m/e计算值为C15H19BrO4S(M+H)+375.0266，实测值为375.0274。
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(400mg，1.07mmol)于二氯甲烷(4mL)中的混合物冷却至0℃，用N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理，接着用草酰氯(100-tL，1.18mmol)处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在25℃下搅拌1h。然后向所得反应混合物滴加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(680μL，3.21mmol)进行处理，随后在25℃下搅拌15h。然后将反应混合物用二氯甲烷(20mL)和甲醇(20mL)稀释。有机层用5％硫酸水溶液(1×40mL)和氯化钠饱和水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(271mg，68％)白色泡沫(该白色泡沫无需进一步提纯即可使用)：mp60-63℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H20BrNO3S(M+)373.0347，实测值为373.0348。
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(200mg，0.53mmol)和异氰酸甲酯(61mg，1.07mmol)的甲苯(1mL)溶液在回流下加热24h。反应混合物变混浊，同时形成白色沉淀。将反应混合物冷至25℃，然后用己烷处理。将反应混合物在冰箱中放置1h然后过滤。将白色固体用冷己烷洗涤，得到1-[2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲(100mg，44％)白色固体：mp 259-260℃；FAB-HRMS m/e计算值为C17H23BrN2O4S(M+H)+431.0641，实测值为431.0646。
                          实施例162
1-[2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲
4-(甲硫代)苯基乙酸(21.21g，116.38mmol)的甲醇(291mL)溶液用浓硫酸(3mL)缓慢处理。将所得的反应混合物回流下加热3天。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用乙醚(600mL)稀释。有机层用碳酸氢钠饱和水溶液(3×300nfL)和饱和的氯化钠水溶液(1×300mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(20.95g，92％)黄色液体(其无需进一步提纯即可使用)：EI-HRMS m/e计算值为C10H12O2S(M+)196.0558，实测值为196.0559。
(4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(5.11g，26.03mmol)的四氯化碳(130mL)溶液用溴(1.74mL，33.84mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃下搅拌4h，此时，薄层色谱表明仍然存在大量的原料。反应混合物用更多的溴(1.74mL，33.84mmol)进一步处理。将反应混合物在25℃下再搅拌4h，然后用10％亚硫酸氢钠水溶液(150mL)快速冷却。将反应混合物真空浓缩以除去四氯化碳。所得的含水层用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，9/1己烷/乙酸乙酯)得到(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，85％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C10H11BrO2S(M+)273.9663，实测值为273.9661。
二异丙胺(3.4mL，24.38mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液冷却至-78℃，用2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.8mL，24.38mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加(3-溴-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(6.10g，22.17mmol)于干燥的四氢呋喃(21mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(7mL)中的溶液进行处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌1h。此时，反应用碘甲基环戊烷(5.59g，26.60mmol)于少量干燥的四氢呋喃中的溶液进行处理。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌15h。反应混合物用水(300mL)快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的含水相用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，70-230目，19/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.52g，57％)浅黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21BrO2S(M+)356.0446，实测值为356.0435。
2-(3-溴-4-甲硫基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.07g，2.99mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，1.81g(按57％计算)，5.99mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌3h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙醚(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(3×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.09g，94％)无色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H19BrO4S(M+)388.0344，实测值为388.0343。
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(990.0mg，2.54mmol)和氰化铜(I)(273.3mg，3.05mmol)的混合物的干燥的N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液在回流下加热4h。反应冷至25℃，将粗反应混合物直接提纯而无需再进行化学处理。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，100％己烷，然后，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(646.5mg，76％)淡黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C17H21NO4S(M+)335.1191，实测值为335.1185。
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(4.84g，14.4mol)的四氢呋喃(25mL)溶液用0.8M氢氧化锂水溶液(27mL，21.6mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌2.5h。反应混合物被隔离在水和乙酸乙酯之间，然后用10％盐酸水溶液酸化至pH＝2。将层震荡并分离。所得的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到粗2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(3.80g，82％)淡黄色油，其固化为淡黄色固体。通过由乙酸乙酯重结晶得到分析试样，得到2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸白色固体：mp 180-181℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H19NO4S(M+)321.1034，实测值为321.1039。
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸(200mg，0.62mmol)于二氯甲烷(2mL)中的混合物冷却至0℃，用N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理。然后将反应混合物用草酰氯(60t.tL，0.69mmol)缓慢处理。反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在25℃下搅拌1.5h。再向所得反应混合物滴加1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(395μL，1.87mmol)对其进行处理，随后在25℃下搅拌15h。然后将反应混合物分配在二氯甲烷(20mL)，甲醇(15mL)，和5％硫酸水溶液(25mL)之间。有机层用洗涤氯化钠饱和水溶液，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/3己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(141mg，70％)白色泡沫：mp 67-70℃(泡沫至凝胶)；EI-HRMSm/e计算值为C16H20N2O3S(M+)320.1195，实测值为320.1195。
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺(135mg，0.42mmol)和异氰酸甲酯(72mg，1.26nmol)的甲苯(1mL)溶液在回流下加热15h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩得到黄色半-固体。半-固体用2/1己烷/乙酸乙酯溶液(3mL)处理，形成白色沉淀。将悬浮液在冰箱中放置1h，然后过滤得到1-[2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲(55mg，35％)白色固体：mp 237-239℃；FAB-HRMS m/e计算值为C18H23N3O4S(M+H)+378.1487，实测值为378.1483。
                         实施例163
    1-[2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲
Figure C0080676602641
3，4-二氟苯基乙酸(5.00g，29.05mmol)的甲醇溶液(73mL)用浓硫酸(4mL)缓慢处理。将所得反应混合物回流下加热65h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用碳酸氢钠饱和水溶液(300mL)缓慢稀释，然后用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到(3，4-二氟-苯基)-乙酸甲酯(5.38g，99％)黄色油(其无需进一步提纯即可使用)。
硫甲氧基钠(6.39g，86.69mmol)的二甲基亚砜(72mL)溶液用(3，4-二氟-苯基)-乙酸甲酯(5.38g，28.89mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌2h，然后在70℃下搅拌15分钟。此时，薄层色谱分析表明不存在原料，但存在极性很强的新产品。该反应表明酯在加热时水解为酸。所得反应混合物冷至25℃。然后将反应混合物用10％盐酸水溶液(200mL)处理，然后用氯仿(3×200mL)萃取。混合的有机层经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到黄色油。该黄色油溶于甲醇(100mL)溶液，然后用浓硫酸(5mL)缓慢处理。所得反应混合物回流下加热3h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩以除去甲醇。所得的残留物用碳酸氢钠饱和水溶液(300mL)缓慢稀释，然后用乙酸乙酯(1×300mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩，得到不可分离的，(3-氟4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯和(4-氟-3-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯的异构混合物的黄色油(4.65g，75％)(其无需进一步提纯和表征即可使用)。
不可分离的(3-氟-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯和(4-氟-3-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(4.44g，20.72mmol)的同分异构混合物的二氯甲烷(103mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，13.80g(按57％计算)，45.59mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃下搅拌4h。将反应混合物真空浓缩以除去二氯甲烷。所得的残留物用乙酸乙酯(300mL)稀释。有机相用碳酸氢钠饱和水溶液(1×200mL)和氯化钠饱和水溶液(1×200mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，20/1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到不可分离的同分异构混合物(3-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲基酯和(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯无色液体(3.31g，65％)(其无需进一步提纯和表征即可使用)。
(3-氟4-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯和(4-氟-3-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(2.28g，9.26mmol)的不可分离的同分异构混合物的二甲基亚砜(23mL)溶液用硫甲氧基钠(1.37g，18.52mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌4h，然后用10％盐酸水溶液快速冷却。含水层用氯仿(1×400mL)萃取，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/2己烷/乙酸乙酯)得到不可分离的同分异构混合物(3-甲基磺酰基-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯和(4-甲基磺酰基-3-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯黄色液体(2.19g，86％)(其无需进一步提纯和表征即可使用)。
(3-甲基磺酰基-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯和(4-甲基磺酰基-3-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(2.19g，7.98mmol)的不可分离的同分异构混合物的二氯甲烷(20mL)溶液用3-氯过氧苯甲酸(57-86％级，6.41g(以57％计)，31.93mmol)缓慢处理。反应混合物在25℃下搅拌5h，然后用1.5N亚硫酸钠水溶液缓慢冷却。将所得反应混合物用二氯甲烷(300mL)萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，70-230目，10/1二氯甲烷/乙酸乙酯)得到(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(1.89g，77％)白色固体：mp 157-158℃；EI-HRMS m/e计算值为C11H14O6S2(M+)306.0232，实测值为306.0234。
二异丙胺(951μL，6.79mmol)于干燥的四氢呋喃(6mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中的溶液在氮气下冷却至-78℃，然后用2.5M正丁基锂的己烷溶液(2.5mL，6.79mmol)处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后滴加(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-乙酸甲酯(1.89g，6.17mmol)于干燥的四氢呋喃(12mL)和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(4mL)中的溶液对其进行处理。所得反应混合物在-78℃下搅拌1h。此时，反应用于少量干燥的四氢呋喃中的碘甲基环戊烷(1.56g，7.40mmol)处理。将反应混合物加热到25℃，在该温度下搅拌64h。反应混合物用水(150mL)快速冷却，然后真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的残留物用水(100mL)进一步稀释，然后用乙酸乙酯(1×250mL)萃取。有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤(1×100mL)，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，70-230目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.61g，67％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C17H24O6S2(M+)388.1014.实测值为388.1014。
2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(375mg，0.97mmol)和甲基脲(214mg，2.90mmol)用甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％.4.2mL，2.90mmol)处理。然后将反应混合物真空浓缩至甲醇体积的约一半。然后将所得反应混合物回流下加热48h。反应混合物冷至25℃，用乙酸乙酯(5mL)稀释，并通过硅粉制胶垫过滤。将硅粉制胶垫用乙酸乙酯彻底洗涤。滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/2己烷/乙酸乙酯)得到1-[2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲(65mg，16％)白色固体：mp 220-222℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H26N2O6S2(M+)430.1232，实测值为430.1231。
                        实施例164
    1-[3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲
Figure C0080676602671
新制备的二异丙基氨基化锂(35.3mL 0.31M储备溶液，10.9mmol)冷却至-78℃，用(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酸(1.11g，5.0mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(12.4mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌1h。此时，反应用碘甲基环戊烷(1.16g，5.52mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.2mL)溶液处理。反应混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌48h。然后通过向2N盐酸水溶液(50mL)缓慢加入反应混合物将该溶液快速冷却。将产物萃取到乙酸乙酯(3×100mL)和乙醚(1×50mL)中。有机层经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯+乙酸)得到3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.28g，84.3％)白色固体：mp 66-68℃：EI-HRMS m/e计算值为C15H16F4O2(M+)305.1165，实测值为305.1174。
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(304mg，1.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)冷却至0℃，然后用2.0M草酰氯的二氯甲烷溶液(1.5mL，3.0mmol)处理。反应在0℃下搅拌30分钟。此时，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅烷基胺(2.0mL，9.5mmol)加至反应混合物。将反应缓慢加热至25℃，然后在25℃下搅拌16h。然后将反应混合物用甲醇(3mL)处理并用二氯甲烷(35mL)稀释。所得的混合物用5％硫酸水溶液(2×10mL)，水(1×25mL)，和氯化钠饱和水溶液(3×25mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(333mg，92.5％)淡黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C15H17F4NO(M+)303.1246，实测值为303.1252。
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(303mg，1.0mmol)的甲苯(5mL)溶液用异氰酸甲酯(0.59mL，10mmol)处理。所得的溶液加热到回流并维持24h。此时，将反应真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，230-400目，50/50己烷/乙基)得到1-[3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲(360mg，49.2％)淡黄色油：FAB-HRMS m/e计算值为C17H20F4N2O2(M+H)+361.1539，实测值为361.1534。
                        实施例165
   1-{2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-丙酰}-3-甲基-脲
Figure C0080676602681
新制备的二异丙基氨基化锂(430.55mL 0.3M储备溶液，129.16mmol)冷却至-78℃，用(4-硝基-苯基)-乙酸乙酯(26.32g，125.83mmol)的四氢呋喃/六甲基磷酰胺(312.5mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，反应用碘甲基环戊烷(27.75g，132.1mmol)的六甲基磷酰胺(27.75mL)溶液处理。混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌16h。然后通过滴加饱和的氯化铵水溶液(250mL)将反应混合物快速冷却。将该混合物真空浓缩，用水(250mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。有机物用氯化锂饱和水溶液(2×250mL)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，230-400目，98/2己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(28.30g，77.2％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H21NO4(M+)291.1470，实测值为291.1470。
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙酯(7.37g，25.3mmol)的乙酸乙酯(316mL)溶液用10％活性碳-钯(500mg)处理。将反应混合物在氮气、60psi、25℃下搅拌18h。然后通过硅粒制剂垫(乙酸乙酯)滤掉催化剂。将滤液真空浓缩以得到2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(3.52g，53.3％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H23NO2(M+)261.1727，实测值为261.1727。
浓盐酸(0.38mL)和冰(380mg)的混合物冷却至0℃，用2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酸乙酯(497mg，1.90mmol)处理。5min后，将亚硝酸钠(139mg，2.0mmol)的水(0.31mL)溶液加至反应混合物中。所得的溶液在0℃下搅拌5分钟。此时，将该溶液加至加热到45℃的正丁基硫醇(0.23mL，2.20mmol)的水(0.4mL)溶液中。反应在45℃下搅拌3h。此时，反应用水(50mL)稀释并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。粗棕色油(588mg)的二氯甲烷(16.5mL)溶液冷却至0℃并用3-氯过氧苯甲酸(80-85％级，1.5g，8.78mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌48h。此时，反应用二氯甲烷(100mL)稀释。该溶液用亚硫酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)，氯化钠饱和水溶液(1×100mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(1×100mL)，和氯化钠饱和水溶液(1×100mL)洗涤。将有机物经硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-丙酸乙酯(144.3mg，20.7％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C20H30O4S(M+)366.1865实测值为366.1858。
甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％.0.98mL，0.68mmol)中的2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-丙酸乙酯(125.3mg，0.34mmol)用甲基脲(38mg，0.51mmol)处理。该混合物在110℃下回流12h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯)得到1-{2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-丙酰}-3-甲基-脲(61.8mg，45.8％)白色固体：mp 189-191℃；EI-HRMS m/e计算值为C2H30N2O4S(M+)395.2005，实测值为395.2008。
                       实施例166
1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲
新制备的二异丙基氨基化锂(35.3mL 0.31M储备溶液，10.9mmol)冷却至-78℃，用(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酸(1.11g，5.0mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(12.4mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌1h。此时，反应用碘甲基环戊烷(1.16g，-.52mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(1.2mL)溶液处理。反应混合物在-78℃搅拌4h。将反应加热到25℃，并在25℃下搅拌48h。然后通过向2N盐酸水溶液(50mL)中缓慢加入反应混合物将该溶液快速冷却。产物萃取到乙酸乙酯(3×100mL)和乙醚(1×50mL)中。有机物经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，50/50己烷/乙酸乙酯+乙酸)得到3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.28g，84.3％)白色固体：mp 66-68℃；EI-HRMS m/e计算值为C15H16F4O2(M+)305.1165，实测值为305.1174。
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸(7.77g，25.3mmol)的甲醇(50mL)溶液用浓硫酸(0.01mL)缓慢处理。所得反应混合物回流下加热24h。反应混合物冷至25℃，然后真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯(75mL)并用碳酸氢钠饱和水溶液(1×50mL)，水(1×50mL)，和氯化钠饱和水溶液(4×50mL)洗涤。有机物经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(8.48g，87.5％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C16H18F4O2(M+)318.1243，实测值为318.1240。
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(7.0g，21.9mmol)的N，N-二甲基-甲酰胺(50mL)用甲硫醇钠(2.61g，33.0mmol)处理。然后将反应混合物加热到100-110℃并维持24h。此时，将反应倒到冰和2N盐酸水溶液(100mL)的混合物上。将该混合物萃取到乙酸乙酯(3×75mL)和乙醚(1×50mL)中。有机物用水(1×75mL)和氯化钠饱和水溶液(3×100mL)洗涤。有机物经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，85/15己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.48g.35.5％)淡黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C17H21F3O2S(M+)346.1214，实测值为346.1212。
3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.36g，6.81mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液在25℃下用3-氯过氧苯甲酸(80-85％级，9.69g，40.1mmol)处理。反应混合物在25℃下搅拌16h。此时，反应用二氯甲烷(75mL)稀释。该溶液用亚硫酸氢钠饱和水溶液(2×50mL)、水(1×50mL)、氯化钠饱和水溶液(3×75mL)、碳酸氢钠饱和水溶液(1×75mL)和氯化钠饱和水溶液(3×75mL)洗涤。有机物经硫酸镁和硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩，得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(2.88g)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C17H21F3O2S(M+)378.1112，实测值为378.1116。
于甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，2.0mL，1.40mmol)中的3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-丙酸甲酯(378mg，1.0mmol)用甲基脲(148mg，2.0mmol)处理。该混合物在110℃下回流12h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，40/60己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲(61.8mg，45.8％)白色固体：mp 268-270℃；EI-HRMS m/e计算值为C18H23F3N2O4S(M+)420.1331，实测值为420.1345。
                            实施例167
3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-3-氧-丙酸乙酯
Figure C0080676602721
[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲(制备于实施例IB-d，402mg，1.22mmol)和吡啶(0.15mL，1.83mmol)的甲苯(15mL)溶液用乙基丙二酰基氯化物(0.19mL，1.5mmol)处理。所得反应混合物在回流下加热2h。此时，另外加入吡啶(0.15mL，1.83mmol)和乙基丙二酰基氯化物(0.19mL，1.5mmol)。然后将反应在回流下加热90min。然后将反应冷却至25℃，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×25mL)洗涤，经硫酸镁干燥。溶液真空浓缩。通过Flash柱色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-3-氧丙酸乙酯(172mg.32％)无色胶体：EI-HRMS m/e计算值为C20H24Cl2N2O5(M+)443.1140，实测值为443.1128。
                            实施例168
1-[3-环戊基-2-(3-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲
Figure C0080676602731
4-氯-3-硝基苯基乙酰胺(2.00g，9.32mmol)的甲醇(40mL)溶液用Amberlyst15离子交换树脂(15.00g)处理。将所得的反应混合物回流下加热64h。反应混合物冷至25℃，然后过滤以除去Amberlvst15离子交换树脂。滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1己烷/乙酸乙酯)得到4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(1.91g，89％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C9H8ClNO4(M+)229.0142，实测值为229.0146。
冷却至-78℃的二异丙胺(3.35mL.23.9mmol)于干燥的四氢呋喃(45mL)和1-3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(15mL)中的溶液通过经10min滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(9.56mL.23.9mmol)进行处理。淡黄色反应混合物在-78℃下搅拌20min，然后经15min用于少量四氢呋喃中的4-氯-3-硝基苯基乙酸甲酯(5.00g，15 21.8mmol)缓慢处理。反应混合物变成深紫色(近乎黑色)。然后将反应混合物在-78℃下搅拌1h。此时，反应用于少量干燥的四氢呋喃中的碘甲基环戊烷(4.58g，21.8mol)处理。然后将反应混合物在-78℃搅拌，然后加热至25℃，在该温度下搅拌48h。反应混合物用氯化铵饱和水溶液(50mL)快速冷却，将所得反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。剩余的残留物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释。有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤。经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，4/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(2.17g，32％)黄色油：EI-HRMS m/e计算值为C15H18ClNO4(M+)311.0924，实测值为311.0927。
2-(4-氯-3-硝基苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.00g，3.21mmol)和甲基亚磺酸钠(0.36g，3.53mmol)的二甲基亚砜(3mL)溶液在130℃下加热5h。然后将黑色反应混合物倒在冰(20g)上，形成褐色粘性物质。然后将所得的混合物用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)处理，分离层。含水层用乙酸乙酯(2×50mL)进一步萃取。混合的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(0.95g，84％)黄色gel：FAB-HRMS m/e计算值为C16H21NO6S(M+H)+356.1169，实测值为356.1175。
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酸甲酯(1.50g，4.22mmol)的甲醇溶液(30mL)用氯化铵(474mg，8.86mmol)的水(3mL)溶液处理。反应混合物在25℃下搅拌5min，然后用锌灰(2.70g，41.36mmol)处理。反应混合物回流下加热2h。反应混合物冷至25℃，然后通过硅粒制剂垫过滤。将滤液真空浓缩。所得的橙色油溶于乙酸乙酯。经硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，2/1己烷/乙酸乙酯)得到2-(3-氨基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.49g，98％)白色固体：mp 98-100℃；EI-HRMS m/e计算值为O16H73NO4S(M+)325.1348，实测值为325.1358。
冷却至0℃的四氟硼酸硝基钠(215mg，1.84mmol)于二氯甲烷(6mL)中的淤浆通过滴加于少量二氯甲烷中的2-(3-氨基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(500mg，1.54mmol)进行处理。所得反应混合物在0℃下搅拌1h。然后将反应混合物加热至25℃，然后用1，2-二氯苯(6mL)处理。将所得反应混合物在100℃下加热1h，其间，蒸去二氯甲烷。在100℃维持1h后，将反应混合物冷至25℃。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，911己烷/乙酸乙酯to EIute 1.2-二氯苯n 211己烷/乙酸乙酯)将粗反应混合物直接提纯，得到不纯的3-环戊基-2-(3-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-丙酸甲酯黄色油。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，3/1hex anes/ethvl acetate)再次提纯得到纯的3-环戊基-2-(3-氟4-甲基磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(214mg，42％)淡黄色油(其经过在25℃静置后固化为淡黄色固体)：mp 66-68℃；EI-HRMS m/e计算值为C16H21FO4S(M+)328.1144，实测值为328.1148。
3-环戊基-2-(3-氟4-甲基磺酰基-苯基)-丙酸甲酯(90mg，0.274mmol)和甲基脲(61mg.0.822mmol)用甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，1.0mL，0.685mmol)处理。然后将反应混合物真空浓缩至甲醇体积的约一半。然后将所得反应混合物回流下加热24h。所得的混浊的白色反应混合物冷至25℃，然后通过硅粉制胶垫过滤。将硅粉制胶垫用乙酸乙酯彻底洗涤。将滤液真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，1/1己烷/乙酸乙酯)得到1-[3-环戊基-2-(3-氟4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲(23.3mg，23％)白色固体：mp 199-200℃；EI-HRMS m/e计算值为C17H23FN2O4S(M+)370.1362，实测值为370.1370。
                       实施例169
       1-[2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲
Figure C0080676602751
(4-溴-苯基)-乙酸(6.77g，31.48mmol)的甲醇(32mL)溶液用催化量的浓硫酸(3滴)处理。然后将反应混合物加热到回流并维持24h。此时，将反应真空浓缩。然后将残留物用碳酸氢钠水溶液(100ml)处理。该溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到(4-溴-苯基)-乙酸甲酯(6.75g，94％)黄色油(产物无需进一步提纯即可使用)。
新制备的二异丙基氨基化锂(50.5mL 0.3M，15.15mmol)冷却至-78℃，用(4-溴-苯基)-乙酸甲酯(3.36g，14.67mmol)的四氢呋喃/1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(37mL，3∶1)溶液处理。所得的溶液在-78℃下搅拌45min。此时，将反应用碘甲基环戊烷(3.24g，15.45mmol)的1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(3.24mL)溶液处理。反应混合物在-78℃下搅拌4h。将反应加热到25℃并在25℃下搅拌20h。然后通过缓慢加入氯化铵饱和水溶液(40mL)将反应混合物快速冷却。然后将反应混合物倒至水(100mL)中，将产物萃取到乙酸乙酯(3×75mL)中。将有机物用氯化钠饱和水溶液(3×100mL)和氯化锂饱和水溶液(3×100mL)洗涤，经硫酸钠和硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(MerckSilica gel 60，230-400目，80/20己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(3.86g，84.6％)清澈油：EI-HRMS m/e计算值为C15H19BrO2(M+)310.0568实测值为310.0564。
2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.55g，5.0mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(12.5mL)溶液用氰化铜(672mg，7.5mmol)处理。该混合物在回流下加热21h。反应混合物冷却至25℃并倒至氢氧化铵水溶液(25mL)中。所得的溶液用水(25mL)稀释。该溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机物用氯化钠饱和水溶液(3×75mL)洗涤，经硫酸钠和硫酸镁干燥，过滤，并真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，90/10己烷/乙酸乙酯)得到2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(1.17g，91.3％)清澈油；EI-HRMS m/e计算值为C16H19NO2(M+)257.1415实测值为257.1406。
于甲醇镁的甲醇溶液(7.4wt％，2.0mL，1.40mmol)中的2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酸甲酯(257mg，1.0mmol)和甲基脲(148mg，2.0mmol)的混合物被加热到回流并维持48h。然后将反应混合物真空浓缩。通过快速色谱(Merck Silica gel 60，230-400目，70/30乙酸乙酯/己烷)得到1-[2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲(48.8mg，16.3％)白色固体：mp61-65℃；FAB-HRMS m/e计算值为C17H21N3O2(M+H)+300.1712实测值为300.1722。
生理活性实施例
实施例A：体外葡糖激酶活性
葡糖激酶检定：用白联珠菌属肠系膜类作为偶合酶将葡萄糖-6-磷酸盐的生产偶合到用葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶的NADH代上面，由此对葡糖激酶(GK)进行检定(G6PDH，0.75-1千单位/毫克；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)(流程图2)。
                       流程图2
重组体人肝GKI在E.Coli中表达为谷胱肝肽S-转移酶融合蛋白质(GST-GK)[Liang等，1995]，并通过谷胱肝肽-琼脂糖4B亲和力柱色谱按照生产商(Amersham Pharmacia IBiotech，Piscataway，NJ)提供的程序提纯。先前的研究已经表明天然GK和GST-GK的酶性能实际上是相同的(Liang等，1995；Neet等，1990)。
在最终培育体积为120μL的购自Costar(Cambridge，MA)的平底96-井组织培养皿中于25℃下进行测定。该培育混合物含有：25mM赫佩斯缓冲液(pH，7.1)，25mM KCl，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mM MgCl2，1μM山梨醇-6-磷酸酯，1mM二硫苏糖醇，测试药或10％DMSO，1.8单位/ml G6PDH和GK(参见下文)。所有有机试剂的纯度＞98％，除D-葡萄糖和赫佩斯购自Sigma Chemical Co，St Louis，MO之外，全部购自Boehringer Mannheim。测试化合物溶于DMSO并加至已去掉12μLGST-GK的培养混合物中，得到的最终DMSO浓度为10％。将该混合物在SPECTRAmax 250小平板光度计(Molecular Devices Corporation，Sunnyvale，CA)的温控室中预培育10分钟以使温度平衡，然后加入20μLGST-GK开始反应。
加入酶后，在10分钟培育期内监测340nm处的光密度(OD)的增加，以此作为GK活性的测定。加入足够量的GST-GK以使含10％DMSO但是不含测试化合物的井中的OD340在10分钟培育期内从0.08增加到0.1单位。先前的实验证明即使在能使GK活性增加5倍的活化剂存在下，GK在该时期内也是线性的。将对照井中的GK活性与含测试GK活化剂的井中的活性进行对比，计算使GK活性增加50％的活化剂的浓度，即SC1.5。合成实施例中描述的所有通式I化合物的SC1.5低于或等于30μM。
Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，.L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnuson，M.，和Matschinsky，F.M.Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associated glucokinase mutations on thesubstrate interactions and stability of the enzyme。Biochem.J.309：167-173，1995。
Neet，K.，Keenan，R.P.，和Tippett，P.S.Observation of a kinetic slowtransition in monomeric glucokinase.Biochemistry 29；770-777，1990。
实施例B：体内葡糖激酶活性
体内葡糖激酶活性筛选方案
禁食两小时后向C57BL/6J小鼠以口服剂量强行饲喂葡糖激酶(GK)活化剂，剂量为50mg/kg体重。服药后6小时观察期中测量五次血糖。
口服处理前将小鼠(n＝6)称重，并禁食两小时。在Gelucire载体中以6.76mg/ml的速度配制GK活化剂(乙醇∶Gelucire44/14∶PEG400适量4∶66∶30v/w/v。向小鼠口服7.5μL制剂/克体重，相当于50mg/kg剂量。即将喂药前，剪去少部分动物尾部(～1mm)并将15μL血收集到肝素化的毛细管中进行分析，得到前剂量(时间零)血糖读数。随后在给药1、2、4和6小时后从相同的尾部伤口读取其他血糖读数。将六次用装置处理的小鼠的血糖平均值与用GK活化剂经六小时观察期处理的小鼠进行对比以解释结果。当它们表现出与两个连续测试时间点所用的载体相比血糖中统计显著水平(P≤0.05)降低时，化合物的活性相当高。

Claims (22)

1.一种通式I的化合物：
其中
*表示不对称碳原子；
R1和R2独立地为氢、卤素、氨基、羟氨基、硝基、氰基、亚磺酰氨基、-OR5、低级烷氧基羰基、全氟低级烷基、低级烷基硫代、全氟-低级烷基硫代、低级烷基磺酰基、全氟-低级烷基磺酰基或低级烷基亚磺酰基；
R3是具有3-7个碳原子的环烷基；
R4是-C(O)NHR40；或未取代或单取代的五-或六-元杂芳环，该杂芳环被一个环碳原子连接到所示胺基团上，所述的五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为氮，该氮原子与连接环碳原子毗邻；所述单取代杂芳环在除毗邻所述连接碳原子之外的环碳原子的位置上被取代基单取代，其中所述取代基选自低级烷基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)n-OR6、-(CH2)n-C(O)OR7、-(CH2)n-C(O)NHR6、-C(O)-C(O)OR8；
R40为氢、低级烷基、低级链烯基、羟基低级烷基、氯代低级烷基、-(CH2)n-C(O)OR5或-C(O)-(CH2)n-C(O)OR6；
R5为氢、低级烷基或全氟低级烷基；
R6、R7和R8分别为氢或低级烷基；和
n是0、1、2、3或4；和
“低级烷基”和“低级烷氧基”是指具有1-7个碳原子的基团；和
“低级链烯基”是指具有2-6个碳原子的基团。
2.根据权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、卤素、氨基、羟氨基、硝基、氰基、-OR5、低级烷氧基羰基、全氟低级烷基、低级烷基硫代、全氟-低级烷基硫代、低级烷基磺酰基、全氟-低级烷基磺酰基、低级烷基亚磺酰基或亚磺酰氨基；
R4是未取代的或单取代的五-或六-元杂芳环，该杂芳环被一个环碳原子连接到所示胺基团上，所述的五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为氮，该氮原子与连接环碳原子毗邻；所述单取代杂芳环在除毗邻所述连接碳原子之外的环碳原子的位置上被取代基单取代，其中所述取代基选自低级烷基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)n-OR6、-(CH2)n-C(O)OR7、-(CH2)n-C(O)NHR6、或-C(O)-C(O)OR8；
n是0、1、2、3或4；
R5为氢、低级烷基或全氟低级烷基；
R6、R7和R8独立地为氢或低级烷基，和
其中“低级烷基”和“低级烷氧基”如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R4为未取代的或单取代的五元或六元杂芳环，这些杂芳环选自噻唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、哒嗪基、嘧啶基或噻二唑基。
4.根据权利要求1的化合物，其中R4为未取代的噻唑基、未取代的吡啶基或被卤素、低级烷基、含有1-4个碳原子的羟基低级烷基或-C(O)OR5取代的吡啶基，其中R5为低级烷基，并且“低级烷基”如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1的化合物，其中
R1和R2独立地为氢、卤素、氨基、硝基、氰基、亚磺酰氨基、全氟低级烷基、低级烷基硫代、全氟-低级烷基硫代、低级烷基磺酰基或全氟低级烷基磺酰基；
R4是-C(O)NHR40；
R40为氢、低级烷基、低级链烯基、羟基低级烷基、氯代低级烷基、-(CH2)n-C(O)OR5或-C(O)-(CH2)n-C(O)OR6；
R5和R6为氢或低级烷基；
n是0、1、2、3或4；和
其中“低级烷基”和“低级链烯基”如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1或5的化合物，其中R4是-C(O)NHR40，R40为低级烷基或低级链烯基，并且“低级烷基”和“低级链烯基”如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢、卤素、硝基或氰基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢或卤素。
9.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢、低级烷基磺酰基、全氟低级烷基、全氟低级烷基磺酰基、卤素或-OR5，其中R5为全氟低级烷基，并且“低级烷基”如权利要求1所定义。
10.根据权利要求1的化合物，其中R2为卤素或低级烷基磺酰基，并且“低级烷基”如权利要求1所定义。
11.根据权利要求1的化合物，其中所述酰胺处于所示非对称碳原子处的R构型中。
12.根据权利要求1的化合物，其中R3为环戊基、环己基或环庚基。
13.根据权利要求1的化合物，其中R3为环戊基。
14.根据权利要求1的化合物，选自由下列化合物组成的组：
2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(3-氨基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑基-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲硫基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基亚磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(3-氨基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3-羟氨基-4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-氨磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-[4-(丙烷-1-磺酰基)-苯基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-[3-氯-4-甲基磺酰基-苯基]-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3-羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
4-[2-环戊基-1-(噻唑-2-基-氨基甲酰基)-乙基]-苯甲酸甲酯，
3-环戊基-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3-氟-4-羟基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[4-(2-羟基乙基)-噻唑-2-基]-丙酰胺，
2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-(5-羟基甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-(4-羟基甲基-噻唑-2-基)-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-[4-(2-羟基乙基)-噻唑-2-基]-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(4-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
{2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，
{2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，
2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，
2-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯，
{2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑基-4-基}-乙酸乙酯，
2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，
2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯，
{2-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，
{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸，
{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸，
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸，
{2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，
(2R)-2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-羧酸乙酯，
2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯，
{2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯，
2-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，
2-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸乙酯，
{2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-4-乙酸甲酯，
{2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-乙酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯，
2-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-氧代-乙酸乙酯，
2-[3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-丙酰氨基]-噻唑-5-基}-氧代-乙酸乙酯，
{2-[3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酰氨基]-噻唑-4-基}-氧代-乙酸乙酯，
{2-[2-(3-氯-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-噻唑基-4-基}-氧代-乙酸乙酯，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-硝基-噻唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，
2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羧甲基吡啶)-2-基-丙酰胺，
6-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯，
6-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸，
6-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯，
6-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯，
6-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰氨基)-烟酸甲酯，
6-[2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸甲酯，
6-[2-(3-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸，
6-[2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酰氨基]-烟酸，
6-[3-环戊基-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯，
6-[3-环戊基-2-(4-三氟甲磺酰基-苯基)丙酰氨基]-烟酸，
6-[3-环戊基-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲酯，
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羟基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-N-(5-羟基甲基-吡啶-2-基)-2-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺，
N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-溴吡啶)-2-基丙酰胺
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺，
N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基-苯基)-丙酰胺，
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-N-(5-溴-吡啶-2-基)-3-环戊基-丙酰胺，
N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
N-(5-氯-吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-硝基吡啶)-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-甲基吡啶)-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(4-甲基吡啶)-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-(6-甲基吡啶)-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺，
6-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-N-甲基-烟酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(1H-咪唑-2-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-(5-甲基-异噁唑-3-基)-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-噁唑-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-吡嗪-3-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-嘧啶-2-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-嘧啶-6-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-N-嘧啶-4-基-丙酰胺，
3-环戊基-2-(3，4-二氯苯基)-N-[1，3，4]噻二唑-2-基-丙酰胺，
2-[4-甲基磺酰基苯基]-3-环己基N-噻唑-2-基-丙酰胺，和
2-[4-甲基磺酰基苯基]-3-环庚基N-噻唑-2-基-丙酰胺。
15.根据权利要求1的化合物，选自由下列化合物组成的组：
1-(3-环戊基-2-苯基-丙酰)-3-甲基-脲，
1-[2-(3-氯-苯基)-3环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(4-氯-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(4-氰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(4-溴-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基脲，
[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲，
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-乙基-脲，
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲，
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲，
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-乙基-脲，
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-异丙基-脲，
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-丙基-脲，
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氟-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-[3-环戊基-2-(4-甲硫基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-[3-环戊基-2-(3-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-{2-[4-(丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-丙酰}-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(3，4-双-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(3-氟-甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-乙基-脲，
1-[2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
1-[3-环戊基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-[3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-丙酰]-3-甲基脲，
1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
[3-环丙基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲，
[3-环丁基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲，
3-[环己基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰)-脲，
[3-环己基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲，
[3-环庚基-2-(3，4-二氯-苯基1)-丙酰]-脲，
3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-丙酸乙酯，
{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸乙酯，
{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸甲酯，
3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-丙酸甲酯，
{3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯苯基)-丙酰]-脲基}-乙酸乙酯，
3-{3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲基}-3-氧代-丙酸乙酯，
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-乙基)-脲
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-丙基)-脲
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(3-羟基-丙基)-脲
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(2-羟基-丙基)-脲
1-(2-氯-乙基)-3-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲  和
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-(3-羟基-丙基)脲。
16.根据权利要求1的化合物，选自由下列化合物组成的组：
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰胺
3-环戊基-N-噻唑-2-基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
6-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲基酯
N-(5-氯-吡啶-2-基)-3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
3-环戊基-N-吡啶-2-基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
3-环戊基-N-(5-甲基-吡啶-2-基)-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰胺
3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-丙酰胺
6-[3-环戊基-2-(4-三氟甲基磺酰基-苯基)-丙酰氨基]-烟酸甲基酯
3-环戊基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-硝基苯基)-N-吡啶-2-基-丙酰胺
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
2-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-吡啶-2-基-丙酰胺
N-(5-溴-吡啶-2-基)-2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺
2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
(2R)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
2-(3-氰基-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-噻唑-2-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(4-乙基磺酰基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺
3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-3-三氟甲基-苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺；和
N-(5-溴-吡啶-2-基)-2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰胺。
17.根据权利要求1的化合物，选自由下列化合物组成的组：
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-乙基-脲；
1-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲；
1-[3-环戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲；
1-[3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基-苯基)-丙酰]-3-甲基-脲；
1-烯丙基-3-[3-环戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰]-脲；
1-[2-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基丙酰]-3-甲基-脲；
1-[2(R)-(3-氯-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基-丙酰]-3-甲基-脲；和
1-[2-(3-溴-4-甲基磺酰基-苯基)-3-环戊基丙酰]-3-甲基-脲。
18.一种用于治疗或预防II型糖尿病的药物组合物，其包含权利要求1的化合物和药物可接受的载体和/或辅剂。
19.根据权利要求1的化合物在制备含有用于治疗或预防II型糖尿病的根据权利要求1的化合物的药物中的应用。
20.一种制备根据权利要求1的通式I化合物的方法，该方法包含：
(a)通过肽偶合将如下通式XI的化合物：
Figure C0080676600131
其中R1、R2和R3如权利要求1所定义：与通式VIII的化合物缩合：
R42-NH2                 VIII
其中，R42为未取代的或单取代的五-或六-元杂芳环，该杂芳环被一个环碳原子连接到所示胺基团上，所述的五-或六-元杂芳环含有1-3个选自硫、氧或氮的杂原子，其中一个杂原子为氮，该氮原子与连接环碳原子毗邻；所述单取代杂芳环在除毗邻所述连接碳原子之外的环碳原子的位置上被一个取代基单取代，其中该取代基选自低级烷基、卤素、硝基、氰基、-(CH2)n-OR6、-(CH2)n-C(O)OR7、-(CH2)n-C(O)NHR6、-C(O)-C(O)OR8；R6、R7、R8和n如权利要求1所定义；生成通式I-d的化合物：
其中，R1、R2、R3如权利要求1所定义，和R42如上所定义；
任选地，接着将取代基R1和/或R2转化为如权利要求1所定义的另一个取代基R1和/或R2，
(b)通式IX的化合物：
Figure C0080676600141
其中，R1、R2和R3如权利要求1所定义；与通式X的化合物反应：
R41-N＝C＝O                      X
其中，R41为低级烷基、低级链烯基、羟基低级烷基、氯代
低级烷基或-(CH2)n-C(O)OR5，其中R5为氢或低级烷基，n如
权利要求1所定义；生成通式I-a的化合物：
其中，R1、R2、R3如权利要求1所定义，和R41如上所定义；
任选地，接着将取代基R1和/或R2转化为如权利要求1所述的另个取代基R1和/或R2，
(c)通式XI的化合物：
Figure C0080676600143
其中，R1、R2和R3如权利要求1所定义；
与如下通式化合物反应：
          H2NCONH2生成通式I-b化合物：
其中，R1、R2和R3如权利要求1所定义；
任选地，接着将取代基R1和/或R2转化为如权利要求1所述的另个取代基R1和/或R2，
(d)通式I-b的化合物
其中，R1、R2和R3如权利要求1所定义；与通式XIII化合物反应：
C1C(O)-(CH2)n-C(O)OR6                XIII
其中，R6为氢或低级烷基，n如权利要求1所定义；生成通式I-c化合物：
其中，R1、R2、R3和n如权利要求1所定义，和R6定义如上；
任选地，接着将取代基R1和/或R2转化为如权利要求1所定义的另一个取代基R1和/或R2
21.根据权利要求1的化合物，其为3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺。
22.根据权利要求1的化合物，其为(2R)-3-环戊基-2-(4-甲基磺酰基苯基)-N-噻唑-2-基-丙酰胺。
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