NO320697B1 - Glucokinase-aktivatorer, fremstilling av disse, og anvendelse til fremstilling av medikamenter samt anvendelse av disse til forebygging og behandling av diabetes. - Google Patents

Glucokinase-aktivatorer, fremstilling av disse, og anvendelse til fremstilling av medikamenter samt anvendelse av disse til forebygging og behandling av diabetes. Download PDF

Info

Publication number
NO320697B1
NO320697B1 NO20014671A NO20014671A NO320697B1 NO 320697 B1 NO320697 B1 NO 320697B1 NO 20014671 A NO20014671 A NO 20014671A NO 20014671 A NO20014671 A NO 20014671A NO 320697 B1 NO320697 B1 NO 320697B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cyclopentyl
phenyl
propionamide
thiazol
methanesulfonyl
Prior art date
Application number
NO20014671A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20014671L (no
NO20014671D0 (no
Inventor
George William Holland
Fred Thomas Bizzarro
Wendy Lea Corbett
Antonio Focella
Joseph Francis Grippo
Nancy-Ellen Haynes
Robert Francis Kester
Paige Erin Mahaney
Ramakanth Sarabu
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO20014671L publication Critical patent/NO20014671L/no
Publication of NO20014671D0 publication Critical patent/NO20014671D0/no
Publication of NO320697B1 publication Critical patent/NO320697B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/50—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/58—Nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med formel (I) hvori, R, Rog R 4 er som definert i krav I og farmasøytisk akseptable salter derav. Forbindelsene er glucokinase-aktivatorer som øker insulin-sekresjon ved behandling av type II diabetes.

Description

Glucokinase (GK) er én av fire heksokinaser som er funnet hos pattedyr [Colowick, S.P., i The Enzymes, bd. 9 (P. Boyer, utg.) Academic Press, New York, NY, side 1-48,1973]. Heksokinasene katalyserer det første trinn i metabolismen av glukose, dvs. omdannelsen av glukose til glukose-6-fosfat. Glucokinase har en begrenset cellulær fordeling, idet den er funnet hovedsakelig i pankreas-|3-celler og lever-parenchymale celler. I tillegg er GK et hastighetskontrollerende enzym for glukose-metabolisme i disse to celletyper som er kjent å spille kritisk roller i hele kroppens glukose-homeostase [Chipkin, S.R., Kelly, K.L. and Ruderman, N.B. i Joslin' s Diabetes (CR. Khan og G.C. Wier, eds.), Lea og Febiger, Philadelphia, PA, side 97-115,1994]. Konsentrasjonen av glukose ved hvilken GK viser halv-maksimal aktivitet er omtrent 8 mM. De andre tre heksokinaser blir mettet med glukose ved meget lavere konsentrasjoner (<1 mM). Derfor øker fluxen av glukose gjennom GK-veien ettersom konsentrasjonen av glukose i blodet øker fra fastende (5 mM) til postprandiale («10-15 mM) nivåer etter et karbohydrat-holdig måltid [Printz, R.G., Magnuson, M.A. and Granner, D.K. i Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier and D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, side 463-496, 1993]. Disse funn bidro gjennom et årtiende bakover til den hypothesen at GK fungerer som en glukosesensor i P-celler og hepatocytter (Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13,1984). I de senere år har undersøkelser i transgene dyr bekreftet at GK faktisk spiller en kritisk rolle i hele kroppens glukose-homeostase. Dyr som ikke uttrykker GK dør innen få dager fra fødselen med alvorlig diabetes, mens dyr som overuttrykker GK har forbedret glukose- toleranse (Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83,69-78,1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10,1213-1218,1996). En økning i glukose-eksponering blir koblet gjennom GK i ^-celler til øket insulin-sekresjon og i hepatocytter til øket glykogen-avsetning og kanskje redusert glukose-produksjon.
Oppdagelsen at type II modenhets-begynnelse-diabetes hos den unge (MODY-2) er forårsaket av tap av funksjonsmutasjoner i GK-genet tyder på at GK også
fungerer som en glukosesensor hos mennesker (Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309,167-173,1995). Ytterligere bevis som spiller en viktig rolle for GK i reguleringen av glukose-metabolisme hos mennesker fremsto ved identifikasjon av pasienter som uttrykker en mutantform av GK med øket enzymaktivitet. Disse pasienter viser en fastende hypoglykemi forbundet med et feilaktig forhøyet nivå av
plasmainsulin (Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230,1998). Skjønt mutasjoner i GK-genet ikke er funnet hos hoveddelen av pasienter med type II diabetes, vil forbindelser som aktiverer GK, og derved øker antagonisme i GK-sensor-systemet, likevel være anvendelige ved behandling av hyperglykemien som er karakteristisk for alle type II diabetes. Glucokinase-aktivatorer vil øke fluxen av glukose- metabolisme i P-celler og hepatocytter, som vil bli koblet til øket insulinsekresjon. Slike midler ville være anvendelige for behandling av type II diabetes.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en forbindelse, som er et amid med formel I:
hvori
R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, halogen, amino, hydroksyamino, nitro, cyano,
sulfonamido, lavere-alkyl,-OR<5>, -C(0)OR<5>, perfluor-lavere-alkyl, lavere-alkyltio, perfluor-lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfonyl, perfluor-lavere-alkylsulfonyl eller lavere-alkylsulfinyl;
R<3> er cykloalkyl som har fra 3 til 7 karbonatomer eller lavere-alkyl som har fra 2 til 4 karbonatomer;
R<4> er -CXOJNHR<40>; eller en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom i amingruppen som er vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som er i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom; idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er monosubstituert i en stilling på et ringkarbonatom forskjellig fra det i nabostilling til det nevnte forbindende karbonatom med en substituent valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, halogen, nitro, cyano, -(CH2)n-OR<6>, -(CH2)„-C(0)OR<7>, -(CH2)n-C(0)NHR<6>, -C(0)-C(0)OR<8>, -(CH2)„-NHR<6>;
R4<0> er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, hydroksy-lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl, -(CH2)„-C(0)OR<5> eller -C(0)-(CH2)„-C(0)OR<6>;
R<5> er hydrogen, lavere-alkyl eller perfluor-lavere-alkyl;
R<6>, R<7> og R<8> uavhengig er hydrogen eller lavere-alkyl; og
nerO, 1,2,3 eller 4;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I forbindelsen med formel I, viser <*> det asymmetriske karbonatom i denne forbindelsen. Forbindelsen med formel I kan foreligge enten som et racemat eller i "R"- konfigurasjon på det asymmetriske karbon som er vist. "R"-enantiomerene er foretrukne.
Forbindelsene med formel I er funnet å aktivere glucokinase in vitro. Glucokinase-aktivatorer er anvendelige for økning av insulinsekresjon ved behandling av type II diabetes.
Foreliggende oppfinnelse angår også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel I og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsmiddel. Videre angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av medikamenter for behandling av type n diabetes. Foreliggende oppfinnelse angår også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel I.
Som anvendt gjennom hele denne søknad betyr betegnelsen "halogen", hvis ikke annet er angitt, alle fire halogenatomer, dvs. fluor, klor, brom og jod. Et foretrukket halogen er klor.
Som anvendt heri omfatter betegnelsen "lavere-alkyl" både lineære og forgrenede alkylgrupper som har fra 1 til 7 karbonatomer, så som metyl, etyl, propyl, isopropyl, fortrinnsvis metyl og etyl. Med hensyn til R<3> er isopropyl og n-propyl foretrukket. "Halogen-lavere-alkyl" som anvendt her, betyr en lavere-alkylgruppe hvori ett av hydrogenene er erstattet med et halogen som definert ovenfor, hvilken erstatning kan være på hvilket som helst sted på den lavere-alkyl, omfattende enden. En foretrukket halogen-lavere-alkylgruppe er kloretyl. Tilsvarende betyr "hydroksy-lavere-alkyl" en lavere-alkylgruppe hvor ett av hydrogenen er erstattet méd hydroksy, på hvilket som helst sted omfattende enden. Foretrukne hydroksy-lavere-alkylgrupper omfatter etanol, isopropånol og n-propanol. Som anvendt heri betyr "perfluor-lavere-alkyl" hvilken som helst lavere-alkylgruppe hvor alle hydrogenene i den lavere-alkylgruppe er substituert eller erstattet med fluor. Blant de foretrukne perfluor-lavere-alkylgrupper er trifluormetyl, pentafluoretyl, heptafluorpropyl, etc.
Som anvendt heri betyr "lavere-alkyltio" en lavere-alkylgruppe som definert ovenfor hvori en tiogruppe er bundet til resten av molekylet. Tilsvarende betyr "perfluor-lavere-alkyltio" en perfluor-lavere-alkylgruppe som definert ovenfor hvori en tiogruppe er bundet til resten av molekylet.
Som anvendt heri betyr "lavere-alkylsulfonyl" en lavere-alkylgruppe som definert ovenfor hvor en sulfonylgruppe er bundet til resten av molekylet. Tilsvarende betyr "perfluor-lavere-alkylsulfonyl" en perfluor-lavere-alkylgruppe som definert ovenfor hvori en sulfonylgruppe er bundet til resten av molekylet.
Som anvendt heri betyr "lavere-alkyl sulfinyl" en lavere-alkylgruppe som definert ovenfor hvori en sulfinylgruppe er bundet til resten av molekylet.
Som anvendt heri angir "hydroksyamino" en aminogruppe hvor ett av hydrogenene er erstattet med hydroksy.
Som anvendt heri betyr "cykloalkyl" en mettet hydrokarbon-ring som har fra 3 til 10 karbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 7 karbonatomer, så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, etc. Et foretrukket cykloalkyl er cyklopentyl.
Som anvendt heri betyr betegnelsen "lavere-alkenyl" en alkylengruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer med en dobbeltbinding lokalisert mellom hvilke som helst to nabostående karbonatomer i gruppen. Foretrukne lavere-alkenylgrupper er allyl og crotyl.
Som anvendt heri omfatter betegnelsen "lavere-alkoksy" både lineære og forgrenete alkoksygrupper som har fra 1 til 7 karbonatomer, så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, fortrinnsvis metoksy og etoksy.
Som anvendt heri betyr betegnelsen "aryl" mononukleære arylaromatiske hydrokarbongrupper så som fenyl, tolyl, etc, hvilke kan være usubstituerte eller substituerte i én eller flere stillinger med halogen, nitro, lavere-alkyl eller lavere-alkoksy substituenter og polynukleære arylgrupper, så som naftyl, antryl og fenantryl, som kan være usubstituerte eller substituerte med én eller flere av ovennevnte grupper. Foretrukne arylgrupper er de substituerte og usubstituerte mononukleære arylgrupper, spesielt fenyl. Betegnelsen "arylalkyl" betyr en alkylgruppe, fortrinnsvis lavere-alkyl, hvor ett av hydrogenatomene er erstattet med en arylgruppe. Eksempler på arylalkylgrupper er benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-klorbenzyl, 4-metoksybenzyl og liknende.
Som anvendt heri betyr betegnelsen "lavere-alkansyre" lavere-alkansyrer inneholdende fra 2 til 7 karbonatomer så som propionsyre, eddiksyre og lignende. Betegnelsen "lavere-alkanoyl" betyr monovalente alkanoylgrupper som har fra 2 til 7 karbonatomer så som propionoyl, acetyl og lignende. Betegnelsen "aromatiske syrer" betyr arylalkansyrer hvor aryl er som definert ovenfor og alkan som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer. Betegnelsen "aroyl" betyr aromatiske syrer, hvor aryl er som definert ovenfor, idet hydrogenet i COOH-gruppen er fjernet. Blant de foretrukne aroylgrupper er benzoyl.
Den heteroaromatiske ring i R<4> kan være en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring som har fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen eller svovel og forbundet med et ring-karbon til aminet i amidgruppen som er vist. Den heteroaromatiske ring inneholder et første nitrogen-heteroatom i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom, og om til stede, kan de andre heteroatomer være svovel, oksygen eller nitrogen. Slik heteroaromatiske ringer omfatter for eksempel pyrazinyl, pyridazinyl, isoksazolyl, isotiazolyl og pyrazolyl. Blant de foretrukne heteroaromatiske ringer er pyridinyl, pyrimidinyl, tiazolyl, oksazolyl og imidazolyl. Disse heteroaromatiske ringer som utgjør R<4> er forbundet via et ringkarbonatom til amidgruppen for å danne amidene med formel I. Ringkarbonatomet i den heteroaromatiske ring som er forbundet via amidbindingen for å danne forbindelsen med formel I, kan ikke inneholde noen som helst substituent. Når R<4> er en usubstituert eller mono-substituert fem-leddet heteroaromatisk ring, er de foretrukne ringer de som inneholder et nitrogen-heteroatom i nabostilling til det som forbinder ringkarbon og et andre heteroatom i nabostilling til det som forbinder ringkarbon eller i nabostilling til nevnte første heteroatom. De foretrukne fem-leddete heteroaromatiske ringer inneholder 2 eller 3 heteroatomer idet tiazolyl, imidazolyl, oksazolyl og tiadiazolyl er spesielt foretrukket. Når den heteroaromatiske ring er en seks-leddet heteroaromat, er ringen forbundet med et ringkarbon til amingruppen som er vist, idet ett én nitrogen-heteroatom er i nabostilling til det forbindende ringkarbonatomet. De foretrukne seks-leddete heteroaromatiske ringer omfatter for eksempel pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl og triazinyl.
Under reaksjonen vil de forskjellige funksjonelle grupper, så som de fri karboksylsyre- eller hydroksygrupper, være beskyttet via konvensjonelle hydrolyserbare ester- eller eter-beskyttelsesgrupper. Som anvendt heri betyr betegnelsen "hydrolyserbare ester- eller eter-beskyttelsesgrupper" hvilken som helst ester eller eter som blir konvensjonelt anvendt for beskyttelse av karboksylsyrer eller alkoholer som kan hydrolyseres, hvilket gir den respektive hydroksyl- eller karboksylgruppe. Eksempler på estergrupper som er anvendelige for formålet, er de hvor acylgruppene er avledet fra en lavere-alkan-, aryl lavere-alkan- eller lavere-alkan-dikarboksylsyre. Blant de aktiverte syrer som kan anvendes for å danne slike grupper, er syreanhydrider, syre- halogenider, fortrinnsvis syrekloridér eller syrebromider avledet fra aryl- eller lavere-alkansyrer. Eksempel på anhydrider er anhydrider avledet fra monokarboksylsyrer, så som eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid og lavere-alkan-dikarboksylsyre-anhydrider, f.eks. ravsyreanhydrid så vel som klorformiater f.eks. triklor, idet etylklorformiat er foretrukket. En egnet eter-beskyttelsesgruppe for alkoholer er for eksempel tetrahydropyranyleterene så som 4-metoksy-5,6-dihydroksy-2H-pyranyletere. Andre er aroylmetyletere så som benzyl-, benzhydryl- eller trityletere eller ct-lavere-alkoksy lavere-alkyletere, for eksempel metoksymetyl- eller allyletere eller alkyl- silyletere så som trimetylsilyleter.
Betegnelsen "aminobeskyttelsesgruppe" angir hvilken som helst konvensjonell aminobeskyttelsesgruppe som kan spaltes, hvilket gir den fri aminogruppe. De foretrukne beskyttelsesgrupper er de konvensjonelle aminobeskyttelsesgrupper anvendt i peptidsyntese. Spesielt foretrukne er de aminobeskyttelsesgrupper som er spaltbare under mildt sure betingelser fra ca. pH 2,0 til 3. Spesielt foretrukne aminobeskyttelsesgrupper er t-butoksykarbonyl (BOC), karbobenzyloksy (CBZ) og 9-flurorenylmetoksykarbonyl (FMOC).
Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" som anvendes her omfatter hvilket som helst salt med både uorganiske eller organiske farmasøytisk akseptable syrer så som saltsyre, bromhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, maursyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, para-toluensulfonsyre og lignende. Betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" omfatter også hvilke som helst farmasøytisk akseptable basesalter, så som aminsalter, trialkylaminsalter og lignende. Slike salter kan fremstilles ganske lett av fagfolk på området ved anvendelse av standard- teknikker.
I én foretrukket utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse som er et amid med formelen ovenfor I, hvori
R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, halogen, amino, hydroksyamino, cyano, nitro,
lavere-alkyl, -OR<5>, -C(0)OR<5>, perfluor-lavere-alkyl, lavere-alkyltio, perfluor-lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfonyl, perfluor-lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkyl sulfinyl eller sulfonamido;
R<3> er cykloalkyl som har fra 3 til 7 karbonatomer;
R<4> er en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom til amingruppen som er vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som står i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom; idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er monosubstituert i en stilling på et ringkarbonatom som er forskjellig fra det som står i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom, med en substituent valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, halogen, nitro, cyano, -(CH2)„-OR<6>, -(CH2)„-C(0)OR<7>, -(CH2)„-C(0)NHR<6>, -C(0)-C(0)OR<8> eller -(CH2)„-NHR<6>;
nerO, 1,2,3 eller 4;
R<5> er hydrogen, lavere-alkyl eller perfluor-lavere-alkyl; og
R<6>, R<7> og R<8> uavhengig er hydrogen eller lavere-alkyl;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en annen foretrukket utførelsesform angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse omfattende et amid med formelen ovenfor I, hvor
R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, halogen, amino, nitro, cyano, sulfonamido,
lavere-alkyl, perfluor-lavere-alkyl, lavere-alkyltio, perfluor-lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkylsulfonyl;
R3 er cykloalkyl som har fra 3 til 7 karbonatomer eller lavere-alkyl som har fra 2
til 4 karbonatomer;
RSr-CCOJNHR<40>;
R<40> er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, hydroksy-lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl, -(CH2)„-C(0)OR<5> eller -C(0)-(CH2)„-C(0)OR<6>;
R<5> og R<6> er hydrogen eller lavere-alkyl; og
n er 0,1,2,3 eller 4;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Foretrukne heteroaromatiske rester i R<4> er usubstituerte eller mono-substituerte fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ringer valgt fra gruppen bestående av tiazolyl, pyridinyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl eller tiadiazolyl. Spesielt foretrukket er usubstituert tiazolyl, usubstituert pyridinyl eller pyridinyl substituert med halogen, lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl eller
-C(0)OR<5>, hvori R<5> er lavere-alkyl.
Foretrukne rester R<40> i henhold til foreliggende oppfinnelse er lavere-alkyl eller lavere-alkenyl.
Foretrukne rester R<1> i henhold til foreliggende oppfinnelse er hydrogen, halogen, nitro og cyano, mer foretrukne er hydrogen eller halogen.
Foretrukne rester R<2> i henhold til foreliggende oppfinnelse er hydrogen, lavere-alkylsulfonyl, perfluor-lavere-alkyl, perfluor-lavere-alkylsulfonyl, halogen eller -OR<5> hvori R<5> er perfluor-lavere-alkyl; mer foretrukne er halogen eller lavere-alkylsulfonyl.
Foretrukne rester R<3> i henhold til foreliggende oppfinnelse er cyklopentyl,
cykloheksyl eller cykloheptyl, mer foretrukket er cyklopentyl.
I forbindelsene beskrevet nedenfor, hvis ikke annet er angitt, er R<4> en gruppe
-CCOJNHR<40>, hvori R<40> er som definert ovenfor.
I visse av slike forbindelser er R<40> i amidet hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkenyl. Slike amider er foretrukket når R<3> er cyklopentyl, spesielt når amidet er i "R"- konfigurasjon på det viste asymmetriske karbon.
I visse amider i forbindelsen ovenfor er R<1> og R<2> i amidet hydrogen. Et slikt amid er l-(3-cyklopentyl-2-fenyl-propionyl)-3-metyl-urea. I andre av forbindelsene ovenfor er ett av R<1> og R<2> hydrogen, og det andre er cyano eller halogen. Eksempler på slike amider er: l-[2-(3-klor-fenyl)-3 cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea; l-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea; l-[2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea;
l-[2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea.
I andre amider i forbindelsen ovenfor er R<1> og R<2> i amidet hver uavhengig halogen (fortrinnsvis klor). Eksempler på slike amider er: [3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea; l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea; l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-etyl-urea; l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea; l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea; l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-etyl-urea; l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea; l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-isopropyl-urea; l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-propyl-urea;
l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea.
I enda andre amider i forbindelsen ovenfor er ett av R1 and R<2> i amidet hydrogen eller halogen, og det andre er nitro. Eksempler på slike amider er: l-[2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea;
1 -[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea.
I ytterligere amider i forbindelsen ovenfor er én av R<1> og R2 hydrogen, lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio. Eksempler på slike amider er: l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea;
1 -[3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea.
I enda andre amider i forbindelsen ovenfor er én av R<1> og R2 hydrogen eller perfluor-lavere-alkylsulfonyl og den andre er perfluor-lavere-alkylsulfonyl. Eksempler på slike amider er: l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea;
l-[3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea.
I visse amider i forbindelsen ovenfor er minst én av R<1> og R2 lavere-alkylsulfonyl. Fortrinnsvis er én av R<1> og R<2> hydrogen eller lavere-alkylsulfonyl og den andre er lavere-alkylsulfonyl, og mer foretrukket er R<2> lavere-alkylsulfonyl. Eksempler på slike amider er: 1 -[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea; 1 - {2-[4-(butan-1 -sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-propionyl} -3-metyl-urea; l-[3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea;
l-[2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea.
I andre amider i forbindelsen ovenfor er minst én av R<1> og R<2> lavere-alkylsulfonyl, én av R<1> og R<2> er cyano eller halogen, og den andre, fortrinnsvis R<2>, er lavere-alkylsulfonyl. Eksempler på slike amider er: l-[2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea; l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea; l-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea; l-[2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea; l-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-etyl-urea;
l-[2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea.
I andre amider i forbindelsen ovenfor er minst én av R 1 og R 0 lavere-alkylsulfonyl, én av R<1> og R2 er perfluor-lavere-alkyl, og den andre, fortrinnsvis R2, er lavere-alkylsulfonyl. Et eksempel på et slikt amid er l-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea.
I ytterligere amider i forbindelsen ovenfor er minst én av R<1> og R<2> perfluor-lavere-alkyl, og den andre er halogen. Eksempler på slike amider er: l-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea;
l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea.
I enda andre amider i forbindelsen ovenfor er minst én av R<1> og R2 lavere-alkylsulfonyl, én av R<1> og R2 er nitro, og den andre er lavere-alkylsulfonyl. Et eksempel på et slikt amid er l-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionyl]-3-metyl-urea.
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse beskrevet ovenfor er R40 i amidet hydrogen, lavere-alkyl eller lavere-alkenyl, og R<3> er cyklopentyl. I forbindelsene beskrevet nedenfor er R<40> de samme, men R<3> er ikke cyklopentyl.
I visse slike forbindelser er én av R<1> og R<2> halogen eller hydrogen, og den andre er hydrogen. Et eksempel på et slikt amid er [2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-pentanoyl]-urea. Spesielt kan R<1> og R<2> hver være klor. Eksempler på slike amider er: [3-cyklopropyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea; [3-cyklobutyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea; R-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pentanoyl]-urea; l-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pentanoyl]-3-metyl-ureå;
l-[2-(3,4-diklor-fenyl)-heksanoyl]-3-metyl-urea.
I andre slike forbindelser er R<40> som beskrevet ovenfor, og R3 er cykloheksyl. I noen slike amider er én av R<1> og R<2> halogen eller hydrogen, og den andre er halogen. Eksempler på slike amider er: 3-[cykloheksyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea;
[3-cykloheksyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea.
I andre slike forbindelser er R<40> som beskrevet ovenfor, og R<3> er cykloheptyl. I noen slike amider er én av R<1> og R<2> halogen eller hydrogen, og den andre er halogen. Et eksempel på et slikt amid er [3-cykloheptyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea.
I visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er R<40> -(CH2)n-C(0)OR<5 >eller -C(0)-(CH2)n-C(0)OR<6>. I noen slike forbindelser er R3 i amidet cyklopentyl. Fortrinnsvis er R<1> og R<2> uavhengig halogen. Eksempler på amidene ovenfor er: 3- {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido} -propionsyre-etylester; {3-[3-cyklopéntyl-2-(3,4-diklor-fenyi)-propionyl]-ureido }-eddiksyre-etylester; {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-eddiksyre-metylester; 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-propionsyre-metylester;
{3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido} -eddiksyre-etylester; 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-3-okso-propionsyre-etylester.
I visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er R<40> hydroksy-lavere-alkyl eller halogen-lavere-alkyl. I noen slike forbindelser er R<3> i amidet cyklopentyl. Fortrinnsvis er R<1> og R2 uavhengig halogen og i tillegg er amidet i "R"-konfigurasjon på det asymmetriske viste karbon. Eksempler på amidene ovenfor er: l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydroksy-etyl)-urea; l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydroksy-propyl)-urea; l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(3-hydroksy-propyl)-urea; l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydroksy-propyl)-urea; l-(2-klor-etyl)-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea;
l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(3-hydroksy-propyl)-urea.
I forbindelsene beskrevet nedenfor, hvis ikke annet er angitt, er R<4> en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom til amingruppen som vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som står i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom; idet nevnte mono-substituert heteroaromatisk ring er monosubstituert i en stilling på et et ringkarbonatom forskjellig fra i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom med en substituent valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, halogen, nitro, cyano, -(CH2)n-OR<6>, -(CH2)„-C(0)OR<7>,
-(CH2)n-C(0)NHR<6>, -C(0)-C(0)OR<8>, -(CH2)„-NHR<6>;.
I visse av slike forbindelser er R<3> cyklopentyl (forbindelsen I-D). Utførelsesformene av forbindelsen I-D er de forbindelser hvori R<4> er en usubstituert tiazol (Forbindelse I-Dl). Blant de forskjellige utførelsesformer av forbindelsen av I-Dl er de forbindelser omfattet hvor: a) én av R<1> og R<2> er hydrogen, halogen, perfluor-lavere-alkyl, og den andre av nevnte R og R er halogen eller perfluor-lavere-alkyl; b) én av R og R er amino, nitro, halogen, nitro eller hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er amino, cyano eller nitro; c) én av R<1> og R<2> er lavere-alkyltio, perfluor-lavere-alkyltio, halogen eller hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er perfluor-lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfinyl eller lavere-alkyltio; d) én av R1 og R<2> er lavere-alkylsulfonyl, hydrogen, nitro, cyano, amino, hydroksyamino, sulfonamido eller halogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2 >er lavere-alkylsulfonyl; e) én av R1 og R<2> er lavere-alkylsulfonyl, og den andre av nevnte R<1> og R2 er halogen eller perfluor-lavere-alkyl; f) én av R<1> og R<2> er perfluor-lavere-alkylsulfonyl eller hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er perfluor-lavere-alkylsulfonyl; g) én av R<1> og R<2> er -OR<5> eller -C(0)OR<5>, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er hydrogen eller -OR5; og R<5> er som ovenfor; og
h) én av R<1> og R<2> er -OR<5>, og den andre er halogen.
I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen hvori R3 er cyklopentyl,
er utførelsesformene de forbindelser hvori R<4> er en mono-substituert tiazol (forbindelser I-D2). Blant utførelsesformene av forbindelser I-D2 er de forbindelser hvor mono-substitusjonen er -(CH2)n-OR<6>, og n og R<6> er som ovenfor (forbindelser I-D2(a)). Blant utførelsesformene av forbindelser I-D2 (a) er de forbindelser hvor:
a) én av R1 og R<2> er halogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er hydrogen eller halogen; b) én av R1 og R<2> er lavere-alkylsulfonyl, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl eller hydrogen; og c) én av R1 og R<2> er hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er lavere-alkyl eller perfluor-lavere-alkyl.
I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen hvori R<3> er cyklopentyl og R<4> er en mono-substituert tiazol (Forbindelser I-D2), er de forbindelser hvor mono-substitusjonen er lavere-alkyl, og én av R<1> og R<2> er hydrogen eller halogen, og den andre av R<1> og R<2> er halogen (Forbindelser I-D2(b)).
Blant en annen utførelsesform av forbindelsene I-D er de forbindelser hvor den mono-substituert tiazol er substituert med -(CH2)n-C(0)OR<7>, hvor n er 0 eller 1 og R<7 >er hydrogen eller lavere-alkyl (Forbindelser I-D2(c)). Blant utførelsesformene av forbindelser med formel I-D2(c) er de forbindelser hvor: a) én av R<1> og R<2> er hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R2 er halogen; b) R<1> og R<2> er hver uavhengig halogen; c) én av R<1> eller R<2> er nitro, amino eller hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og
R<2> er nitro eller amino; og
d) én av R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl, perfluor-lavere-alkyl, halogen eller hydrogen, og den andre av nevnte R1 andR<2> er lavere-alkylsulfonyl.
I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen, hvori R<3> og cyklopentyl og R<4> er en mono-substituert tiazol (Forbindelser I-D2), er slike forbindelser hvor den mono-substituerte tiazol er substituert med -C(0)-C(0)OR<8>, hvori R<8> er som ovenfor (Forbindelser I-D2(d)). Blant utførelsesformene av forbindelse I-D2(d) er de forbindelser hvor: a) én av R<1> og R<2> er hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er nitro eller amino; b) én av R<1> og R<2> er halogen eller perfluor-lavere-alkyl, og den andre av nevnte
R<1> og R<2> er perfluor-lavere-alkyl, halogen eller hydrogen; og
c) én av R<1> og R<2> er hydrogen eller halogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl.
I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen, hvori R<3> er cyklopentyl og R<4> er en mono-substituert tiazol, forbindelser I-D2, er slike forbindelser hvor mono-substitusjonen på tiazolringen er en nitrogruppe, og én av R<1> og R2 er hydrogen og halogen, og den andre av R<1> og R<2> er halogen eller lavere-alkylsulfonyl (forbindelse med formel I-D2(e)).
I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen, hvori R<3> er cyklopentyl (Forbindelse I-D) og R<4> er en usubstituert pyridin (Forbindelser I-D3). Blant utførelsesformene av forbindelse I-D3 er de forbindelser hvor: a) én av R1 og R<2> er halogen, perfluor-lavere-alkyl eller hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er halogen, perfluor-lavere-alkyl, amino, cyano eller nitro; b) én av R 1 og R 0 er lavere-alkyltio, perfluor-lavere-alkyltio eller cyano, og den andre er hydrogen; c) én av R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro eller hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl; og d) én av R<1> og R<2> er perfluor-lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylsulfonyl eller hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er perfluor-lavere-alkylsulfonyl
eller perfluor-lavere-alkyl.
I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen, hvori R<3> er cyklopentyl (Forbindelser I-D), er de forbindelser hvori R<4> er en mono-substituert pyridinring. Blant utførelsesformene av det mono-substituerte pyridin (Forbindelser I-D4) er de forbindelser hvor mono-substituenten er -(CH2)„-C(0)OR<7>, hvor n og R<7> er som ovenfor (forbindelse I-D4(a)). Blant utførelsesformene av forbindelser I-D4(a) er de forbindelser hvor: a) hvori R<1> og R<2> er hver uavhengig halogen; b) hvor én av R<1> og R<2> er hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er halogen, amino, cyano eller nitro; og c) én av R<1> og R<2> er perfluor-lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkylsulfonyl eller hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er perfluor-lavere-alkylsulfonyl
eller lavere-alkylsulfonyl.
Andre utførelsesformer av forbindelsene med formel I-D4(b) er de forbindelser hvor pyridinringen er mono-substituert med -(CH2)n-OR<6> hvor n og R6 er som ovenfor (Forbindelser I-D4(b)). Blant utførelsesformene av forbindelsen I-D4(b) er de forbindelser hvor: a) én av R<1> og R<2> er halogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er hydrogen eller halogen; og b) én av R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl eller hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er lavere-alkylsulfonyl.
En annen utførelsesform av forbindelser hvori R3 er cyklopentyl og R<4> er en mono-substituert pyridinring, er de forbindelser hvor pyridinringen er mono-substituert med en halogen- eller perfluor-lavere-alkylsubstituent, forbindelsen med formel I-D4(c). Blant utførelsesformene av forbindelsen med formel I-D4(c) er de forbindelser hvor:
a) én av R<1> og R<2> er halogen eller hydrogen, og den andre er halogen; og
b) én av R<1> og R<2> er halogen, nitro eller hydrogen, og den andre er perfluor-lavere-alkylsulfonyl eller lavere-alkylsulfonyl.
I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser hvori R er cyklopentyl og R<4> er et mono-substituert pyridin, er de forbindelser hvor pyridinet er mono-substituert med en nitro-substituent, (Forbindelse I-D4(d)). Utførelsesformene av forbindelsen I-D4(d) omfatter forbindelser hvor én av R<1> og R<2 >er halogen, og den andre av nevnte R<1> eller R<2> er hydrogen, halogen eller lavere-alkylsulfonyl.
I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen er forbindelser med formel I hvori R3 er cyklopentyl og R<4> er mono-substituert pyridin, og mono-substituenten er en lavere-alkylgruppe (Forbindelser I-D4(e)). Blant utførelsesformene av forbindelser I-D4(e) er de forbindelser hvor én av R<1> og R2 er halogen eller hydrogen, og den andre av R<1> og R<2> er halogen, perfluor-lavere-alkyl, perfluor-lavere-alkylsulfonyl eller lavere-alkylsulfonyl.
I henhold til en annen utførelsesform av oppfinnelsen hvori R er cyklopentyl og R<4> er en mono-substituert pyridin, er de forbindelser hvor mono-substituenten er -(CH2)„-C(0)-NHR<6>, hvor n og R er som ovenfor (Forbindelse I-D4(f)). Blant utførelsesformene av forbindelse I-D4(f) er de forbindelser hvor én av R<1> og R<2 >uavhengig er valgt fra gruppen bestående av halogen eller hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er halogen eller lavere-alkylsulfonyl.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen hvori R<3> er cyklopentyl er de forbindelser hvori R<4> er en usubstituert imidazolyl (Forbindelse I-D5). Blant utførelsesformene av forbindelser I-D5 er de forbindelser hvor én av R<1> og R<2> er valgt fra gruppen bestående av halogen og hydrogen, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er halogen eller lavere-alkylsulfonyl.
En annen utførelsesform av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er de forbindelser hvori R3 er cyklopentyl og R<4> er en isoksazolylring (forbindelsen I-D6). Utførelsesformene av forbindelse I-D6 er de forbindelser hvor isoksazolylringen er usubstituert eller substituert, fortrinnsvis mono-substituert. Blant de mono-substituerte substituenter er de foretrukne substituenter substituert på isoksazolylringen lavere-alkyl. En utførelsesform av forbindelsen I-D6, enten de hvor isoksazolylringen er usubstituert eller substituert med en lavere-alkylsubstituent, er de forbindelser hvor én av R<1> og R2 er halogen, nitro, lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkyl, og den andre av R<1> og R<2> er hydrogen eller halogen.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen hvori R<3> er cyklopentyl er slike forbindelser hvori R<4> er enten en usubstituert oksazolyl eller en oksazolyl mono-substituert med en lavere-alkylgruppe. En annen utførelsesform med hensyn til hver av forbindelsene er de forbindelser hvor én av R<1> eller R<2> er halogen, nitro, lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkyl, og den andre av R<1> eller R<2> er hydrogen eller halogen.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen hvori R<3> er cyklopentyl er de forbindelser hvori R<4> er pyridazinyl som er enten usubstituert eller substituert med en lavere-alkylgruppe (Forbindelse I-D7). Utførelsesformer av forbindelsen I-D7 som er omfattet av foreliggende oppfinnelse, omfatter de forbindelser hvor én av R<1> eller R<2 >er halogen, nitro, lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkyl, og den andre av nevnte R<1> eller R<2> er hydrogen eller halogen.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen hvori R<3> er cyklopentyl, omfatter forbindelser hvori R<4> er usubstituert pyrimidinyl. Utførelsesformene av de forbindelser hvori R<3> er cyklopentyl og R<4> er usubstituert pyrimidinyl, omfatter de forbindelser hvor én av R<1> eller R<2> er halogen, nitro, lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkyl, og den andre er hydrogen eller halogen.
En annen utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser hvori R<3> er cyklopentyl, hvori R<4> er en usubstituert tiadiazolylring. Blant utførelsesformene omfattet innenfor de forbindelser hvori R<3> er cyklopentyl og R<4> er en usubstituert tiadiazolylring, er de forbindelser hvor én av R<1> eller R<2> er halogen, nitro, lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkyl, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er hydrogen eller halogen.
I henhold til andre utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse kan R i forbindelsen med formel I være cykloheptyl eller cykloheksyl. Utførelsesformene av forbindelsen med formel I hvori R<3> er cykloheptyl eller cykloheksyl, omfatter de forbindelser hvori R<4> er tiazolyl som kan være mono-substituerte eller usubstituerte. Utførelsesformer som ligger innenfor slike forbindelser hvori R<3> er cykloheptyl eller cykloheksyl og R<4> er en usubstituert tiazolyl, omfatter de forbindelser hvor én av R<1 >og R<2> er halogen, lavere-alkyl sulfinyl, perfluor-lavere-alkyl sulfinyl, perfluor-lavere-alkyl eller lavere-alkylsulfonyl, og den andre av nevnte R<1> og R<2> er halogen, perfluor-lavere-alkyl eller hydrogen.
Eksempler på forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, hvori R<4> er en heteroaromatisk ring, er: 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid,
2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 2- (4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid,
3- cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-N-itazol-2-yl-2-(4-trifluoimetyl-fenyl)-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluonnetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklot)entyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-propionamid, 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionarnid, 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid,
2-(4-arnino-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 2-(3-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyldopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 2- (4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3- cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-Mfluoimetylsulfanyl-fenyl)-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-3-trifluorme 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfinyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionarnid, 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 2-(3-amino-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3-hydroksyarnino-4-metansulfonyl-fenyl)
propionamid, 2- (3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionanu 3- cyMopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionarrud, 2- (3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionarm 3- cyklopentyl-2-(4-sulfamoyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionarnid, 2- [4-(butan-l-sulfon<y>l)-fen<y>l]-3-c<y>klo<p>ent<y>l-N-tiazol-2-<y>l-<p>ro<p>ionanud, 3- cyklopentyl-2-[4-(propan-1 -sulfonyl)-fenyl]-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-tri^ 2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionarm 2-[3-klor-4-metansulfonyl-fenyl]-3-cykJopentyl-N-tiazol-2-yl-propionarru 2- (3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3- cyklopentyl-N-itazol-2-yl-2-(4-tirfluormetansulfonyl-fenyl)-propionam 3-cykJopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(3-Mlfuonnetansulfonyl-fenyl)-propionarm 3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-Mfluormetoksy-fenyl)-propionarm 3-cyklopentyl-2-(3-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionaniid, 3-cykJopentyl-2-(3-hydroksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-dmydroksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(4-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3- cyklopentyl-2-(4-hydroksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionarnid, 4- [2-cyklopentyl-1 -(tiazol-2-ylkarbamoyl)-etyl] -benzosyre-metylester, 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionarnid, 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionarjMd 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklofrenyl)-N-(5-hydroksymetyl-tiazol-2-yl)-propionam 3K:yklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-[4-(2-hydroksyetyl)-tiazol-2-yl]-propionam 2- (4-klor-fenyl)-3^yklopentyl-N-(5-hydroksymetyl-tiazol-2-yl)-propionainid, 3Kjyklopentyl-2-(3,4-diklofrenyl)-N-(4-hydroksymetyl-tiazol-2-yl)-propionam 3- cyklopentyl-N-(4-hydroksymetyl-tiazol-2-yl)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionamid,
3-cyklopentyl-N-[4-(2-hydroksyetyl)-itazol-2-yl]-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dildorfenyl)-N-(4-metyl-tiazol-2-yl)-propionarnid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklofrenyl)-N-(5-metyl-tiazol-2-yl)-propionamid, {2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl} -eddiksyre-etylester,
{2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl} -eddiksyre-metylester,
2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-pro 2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylanuno]-tiazol-4-karboksylsyre {2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyldopentyl-propio^ 2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylarmno]-tiazol-4-karboksylsyre-metyle 2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylarruno]-tiazol-4-karboksylsyre {2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl} -eddiksyre-metylester, {2-[3-cyldopentyl-2-(3,4-diklofrenyl)-pro {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diUorfen<y>l)-pro<p>ion<y>lamino]-tiazol-4-yl} -eddiksyre-etylester,
2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-5-karboksylsyre 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylarruno]-tiazol-4-karboks {2-[3n:yklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl} -eddiksyre-metylester,
(2R)-2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-porpionylairuno]-tiazol-4-k^
metylester,
2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylanuno]-tiazol-5-karboks metylester,
2-[3Kjyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-5-karboksylsyre-etylester, {2-[3-cyklopentyl-2-(4-mtro-fenyl)-propionylaimno]-tiazol-4-yl} -eddiksyre-etylester.
{2-[3<<y>klo<p>ent<y>l-2-(4-nitro-fen<y>l)-por<p>ion<y>lamino]-tiazol-4-yl} -eddiksyre-metylester,
2-[3-cyklopentyl-2-(4-mtro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester,
2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-porpionylanuno]-tiazol-4-karboksylsy^
{2-[2-(4-aimno-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl} -eddiksyre-metylester,
2-[2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylaimno]-tiazol-4-karb
metylester,
{2-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester,
{2-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-porpionylamino]-tiazol-4-yl} -4-eddiksyre-metylester, {2-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionylarmno]-^
4-yl} -eddiksyre-metylester,
2-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-^
karboksylsyre-metylester,
{2-[3-cyUopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl} -okso-eddiksyre-etylester,
{2- [3-cyklopentyl-2-(3,4-diklofrenyl)-propionylamino]tiazol-5-yl} -okso-eddiksyre-etylester,
{2-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trilfuormetyl-fenyl)-propionylairun^ } -
okso-eddiksyre-etylester,
{2-[2-(3-ldor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyldopentyl-propionylamino]-tiazol-4
okso-eddiksyre-etylester,
3-cyklopentyl-2-(3,4-d!iWorfenyl)-N-(5-nitro-tiazol-2-yl)-propionainid, 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionam 3-cyklopentyl-2-(3,4-dUklor-fenyl)-N-pyridm-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-N-pyri<Un-2-yl-2-(4-trifluonnetyl-fenyl)-2-propionam 3-cyklorjentyl-N-tiazol-2-yl-2-(3-trifluonnetyl-fenyl)-propionam 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionarnid,
2-(4-anuno-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridm-2-yl-propionanud, 2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid, 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridln-2-yl-propionamid,
2- (4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyrid^n-2-yl-propionamid, 3- cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-N-pyrid^n-2-yl-propionamid, 2- (4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyri{un-2-yl-propionarnid, 3- cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-N-pyridUn-2-yl-propionainid, 3-cyklopentyl-N-pyri(tin-2-yl-2-(4-trifl^ 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionam 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-pyridUn-2-yl-propionarm 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cy 2- (3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionam 3- cyklopentyl-2-(4^tansulfonyl-fenyl)-N-pyridUn-2-yl-propionaniid, 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyrid^n-2-yl-propionarm 2- (3-klor^-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridUn-2-yl-propionam 3- cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifl^ 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-Mfluormetansulfonyl-fenyl)-propiona 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-karboksymetylpyri(Un)-2-yl-propionam 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-mety^ 6-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamno]-nikotinsyre, 6-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylarmno]-nikoitnsyre-metylester, 6-[2-(4-ldor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotmsyre-metylester,
6-[3-cyldopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamm^ 6-[2-(4-armno-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylairuno]-nikoitnsyre-^ 6-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyMopentyl-propionylamino]-nikotinsyre, 6-[2-(4K;yano-fenyl)-3-cyldopentyl-propionylarmno]-mkotinsyre, 6-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionylarm
metylester,
6-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-n^ 6-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metyleste^^ 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dUklor-fenyl)-N-(5-hyd^ksymetyl-pyridin-2-yl)-propionamid,
3-cyklopentyl-2-(3,4-dildor-fenyl)-N-(5-hydroksy-pyridin-2-yl)-propionamid, 2- (4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydrolcsymetyl-pyridm-2-yl)-propionarnid, 3- cyklopentyl-N-(5-hydroksymetyl-pyirdin-2-yl)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionamid,
N-(5-klor-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(3,4-dildor-fenyl)-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-brompyridin)-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-trifluormetyl-pyirdin-2-yl)-propionar^ N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-porpionaim N-(5-klor-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fen N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3K;yklopentyl-2-(4-tirfluoimetansulfonyl-fenyl)-propionamid, N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-mtro
propionamid,
2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-propionamid,
N-(5-brom-pyridm-2-yl)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid,
2- (3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-trilfuometyl-pyridin-2-propionamid,
N-(5-klor-pyrioUn-2-yl)-2-(3-klor-4-metansulfo^ 3- c<y>klo<p>ent<y>l-2-(3,4-diklor-fen<y>l)-N-(5-nitrop<y>ridm)-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-diUor-fenyl)-N-(5-metylpyridin)-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(4-metylpyridm)-2-yl-propionamid, 3<;yklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(6-metylpyridin)-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-N-(5-metyl-pyridin-2-yl)-2-(4-trifluometansulfonyl-fenyl^
propionamid,
3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-N-(5-metyl-pyridin-2-yl)-propionamid,
6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionylarmno]-N-mety^ 3-cykIopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(lH-irrudazol-2-yl)-propiona^ 3-cykJopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(5-metyl-isoksazol-3-yl)-propionarm 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-NK)k5azol-2-yl-propionanud, 3-cyklopentyl-2-(3,4-(Uklorfenyl)-N-pyridazin-3-yl-propionarnid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-pyrinu^ 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-pyriirudin-6-yl-propionam 3-cyklopentyl-2-(4-nitTO-fenyl)-N-pyrinudin-4-yl-propionaniid 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-[l,3,4]itadiazol-2-yl-propionarnid, 2-[4-metansulfonyl fenyl]-3-cykloheksyl N-tiazol-2-yl-propionamid og 2-[4-metansulfonyl fenyl]-3-cykloheptyl N-tiazol-2-yl-propionamid.
Eksempler på forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse hvori R<4> er en rest -QOJNHR40 og R4<0> er som definert ovenfor, er:
l-(3-cyklopentyl-2-fenyl-propionyl)-3-metyl-urea,
l-[2-(3-klor-fenyl)-3 cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea, l-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea, 1 -[2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea, l-[2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea, [3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-etyl-urea, l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-etyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-isopropyl-urea, 1 -[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-propyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, 1 -[2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyI)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, 1 - {2-[4-(butan-1 -sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-propionyl} -3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cykJopentyl-propionyl]-3-metyl-uréa, l-[2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metansulfo^ l-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cykJopentyl-propionyl]-3-metyl-urea, l-[2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-ure l-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-etyl-urea, l-[2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-tffl^ l-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-tirfluonnetyl-fenyl)-propionyl]-3-m l-[3-cykJopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfony^ [2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-pentanoyl]-urea, [3-cyklopropyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, [3-cyklobutyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, R-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pentanoyl]-urea, l-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pentanoyl]-3-metyl-urea, l-[2-(3,4-diklor-fenyl)-heksanoyl]-3-metyl-urea, 3-[cykloheksyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, [3-cykloheksyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, [3-cykloheptyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-propionsyre-etylester^ {3-[3-cyldopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-eddiksyre-etylester, {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl] -ureido} -eddiksyre-metylester, 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-feny^ {3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-frø^ 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-(Uklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-3-okso-propionsyre- etylester, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydroksy-etyl)-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydroksy-propyl)-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(3-hydrbksy-propyl)-urea, l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydroksy-propyl)-urea, l-(2-klor-etyl)-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureaog 1 - [3-cyklopentyl-2(R)-(3
Det vil forstås at forbindelsene med formel I kan være derivatisert i funksjonelle grupper for å gi derivater som kan omdannes tilbake til stamforbindelsene in vivo. I tillegg ligger hvilke som helst fysiologisk akseptable ekvivalenter av forbindelsene med formel I, som kan gi stamforbindelsene med formel I in vivo, innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen med formel I kan fremstilles ved å starte fra forbindelsen med formel V ved det følgende Reaksjonsskjema:
Reaksjonsskjema
hvori R<1>, R2 og R3 er som ovenfor, R<42> er en usubstituert eller mono-substituert fem-eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom til amingruppen vist, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som er i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom; idet nevnte mono-
substituert heteroaromatisk ring er monosubstituert i en stilling på et ringkarbonatom forskjellig fra i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom med en substituent valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, halogen, nitro, cyano, -(CH2)„-OR<6>, -(CH2)n-C(0)OR<7>, -(CH2)„-C(0)NHR<6>, -C(0)-C(0)OR<8> eller -(CH2)„-NHR<6>, hvori R6, R7, R<8> og n er som definert ovenfor; R<15> er hydrogen eller lavere-alkyl; og R<41> er lavere-alkyl, lavere-alkenyl, hydroksy-lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl eller -(CH2)„-C(0)OR<5>, hvori R<5> er hydrogen eller lavere-alkyl, og n er som definert ovenfor.
Karboksylsyrene og deres lavere-alkylestere med formel V hvor én av R<1> og R2 er nitro, cyano, tio, amino, klor, brom eller jod, og den andre er hydrogen, er kommersielt tilgjengelig. I tilfeller hvor bare karboksylsyrene er tilgjengelige, kan de omdannes til de tilsvarende estere av lavere-alkylalkoholer ved anvendelse av hvilke som helst konvensjonelle forestringsmetoder. Alle reaksjonene herfra og fremover skal utføres på lavere-alkylestere av karboksylsyrene med formel V. De aminosubstituerte forbindelser med formel V kan omdannes til andre substituenter enten før eller etter omdannelse til forbindelsene med formlene I-a, I-b, I-c eller I-d. I denne sammenheng kan aminogruppene diazoteres, hvilket gir den tilsvarende diazoniumforbindelse, som in situ kan omsettes med den ønskede lavere-alkyltiol, perfluor-lavere-alkyltiol (se for eksempel Baleja, J.D. Synth. Comm. 1984, 14,215; Giam, C. S.; Kikukawa, K., J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980,756; Kau, D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D. W, J. Labelled CompdRad. 1985,22,1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y. H., Bull Chem Soc. Jpn. 1980, 53,2023; Baker, B. R.; et al, J. Org. Chem. 1952, 17,164) eller jordalkalimetallcyanid, hvilket gir tilsvarende forbindelser med formel V, hvor én av substituentene er lavere-alkyltio, perfluor-lavere-alkyltio eller cyano, og den andre er hydrogen. Om ønsket kan de lavere-alkyltio- eller perfluor-lavere-alkyltio-forbindelser deretter omdannes til de tilsvarende lavere-alkylsulfonyl- eller perfluor-lavere-alkylsulfonyl-substituerte forbindelser med formel V ved oksydasjon. Hvilken som helst konvensjonell metode for oksydering av alkyltio-substituenter til sulfoner kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen.
Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V hvori én av R<1> og R<2 >er en lavere-alkyl eller perfluor-lavere-alkylgruppe, kan de tilsvarende halogensubstituerte forbindelser med formel V anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for omdannelse av en aromatisk halogen-gruppe til den tilsvarende alkylgruppe (se for eksempel Katayama, T.; Umeno, M., Chem. Lett. 1991,2073; Reddy, G. S.; Tam., Organometallics, 1984, 3,630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis, 1983, 7,597; Eapen, K. C; Dua, S. S.; Tamboroski, C, /. Org. Chem. 1984, 49,478; Chen, Q, -Y.; Duan, J. -X. /. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jon, C. W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R. J., Tetrahedron Lett. 1989,2133; Powell, R. L.; Heaton, C. A, US patent 5113013) kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. På den annen side kan tio-substituenten oksyderes til en -SC>3H-gruppe, som deretter kan omdannes til -SO2CI, hvilken blir omsatt med ammoniakk for å danne sulfonamidsubstituenten -S(0)2-NH2. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V hvor én eller begge R<1> og R er hydroksyamino, kan de tilsvarende nitro- forbindelser anvendes som utgangsmateriale og kan omdannes til de tilsvarende forbindelser hvori R<1> og/eller R<2 >er hydroksyamino. Hvilken som helst konvensjonell metode for omdannelse av en nitrogruppe til den tilsvarende aromatiske hydroksyamino- forbindelse kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen.
Karboksylsyrene eller lavere-alkylesterene med formel V hvor både R<1> og R<2 >er klor eller fluor, er kommersielt tilgjengelige. I tilfeller hvor bare karboksylsyrene er tilgjengelige, kan de omdannes til de tilsvarende estere av lavere-alkylalkoholer ved anvendelse av hvilken som helst konvensjonell forestringsmetode. For å fremstille forbindelsen med formel V hvor både R<1> og R2 er nitro, kan 3,4-dinitrotoluen anvendes som utgangsmateriale. Denne forbindelsen kan omdannes til den tilsvarende 3,4-dinitrofenyl-eddiksyre. Denne omdannelsen kan skje enten før eller etter forbindelsen med formel V blir omdannet til forbindelsene med formlene I-a, I-b, I-c eller I-d. Hvilken som helst konvensjonell metode for omdannelse av en arylmetylgruppe til den tilsvarende aryleddiksyre kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen (se for eksempel Clark, R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E.; Flippin, L. A.; Repke, D. B.; Souchet, M, Synhesis, 1991,871). Forbindelsene med formel V hvor både R<1> og R<2> substituenter er amino, kan oppnås fra den tilsvarende dinitroforbindelse med formel V beskrevet ovenfor. Hvilken som helst konvensjonell metode for reduksjon av en nitrogruppe til et amin kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Forbindelsen med formel V hvor både R<1> og R<2> er amingrupper kan anvendes for å fremstille den tilsvarende forbindelse med formel V hvori både R<1> og R<2> er jod eller brom via en diazoteringsreaksjon. Hvilken som helst konvensjonell metode for omdannelse av en aminogruppe til en jod- eller bromgruppe (se for eksempel Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Org. Synth. Coll. Vol, II1943,351) kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V, hvor både R<1> og R<2> er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltiogrupper, kan forbindelsen med formel V hvori R<1> og R2 er amino anvendes som utgangsmateriale. Hvilken som helst konvensjonell metode for omdannelse av arylaminogruppe til aryltioalkylgruppe kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V hvori R<1> og R fy er lavere-alkylsulfonyl eller lavere perfluor alkylsulfonyl, kan de tilsvarende forbindelser med formel V hvori R<1> og R<2> er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio anvendes som utgangsmateriale. Hvilken som helst konvensjonell metode for oksydering av alkyltiosubstituenter til sulfoner kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen.
Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V, hvori både R<1> og R<2 >er substituert med lavere-alkyl eller perfluor-lavere-alkylgrupper, kan de tilsvarende halogensubstituerte forbindelser med formel V anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for omdannelse av en aromatisk halogengruppe til den tilsvarende alkyl- eller perfluor-lavere-alkylgruppe kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen.
Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V, hvor én eller begge R<1> og R<2> er substituert med sulfonamido, kan de tilsvarende forbindelser hvor én eller begge av R<1> og R<2> er substituert med nitro anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst standardmetode for omdannelse av en nitrofenylforbindelse til den tilsvarende sulfonamidofenylforbindelse kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen.
Karboksylsyrene svarende til forbindelsene med formel V hvor én av R og R er nitro og den andre er halogen, er kjent fra litteraturen (se i 4-klor-3-nitrofenyl eddiksyre, Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S. Japansk patent, JP 71-99504, Chemical Abstracts 80:59716; se etter 4-nitro-3-klorfenyleddiksyre, Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60,6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36,1279). Disse karboksylsyrer kan omdannes til de tilsvarende lavere-alkylestere ved anvendelse av hvilke som helst konvensjonelle forestringsmetoder. Således, hvis det er ønsket å fremstille forbindelsen med formel V hvor én av R i og R * y er nitro og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio, kan den tilsvarende forbindelse hvor én av R 1 og R 0 er nitro og den andre er klor anvendes som utgangsmateriale. I denne reaksjonen kan hvilken som helst konvensjonell metode for nukleofil fortrengning av en aromatisk klorgruppe med en lavere-alkyltiol anvendes (se for eksempel Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H, J. Chem. Res.- S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I, Chem. Lett, 1988,1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993,194; Sutter, M.; Kunz, W, US patent, US 5169951). Når forbindelsene med formel V hvori én av R<1> og R<2> er nitro, og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio, er tilgjengelige, kan de omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel V, hvori én av R<1> og R<2> er nitro, og den andre er lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkylsulfonyl ved anvendelse av konvensjonelle oksydasjonsprosedyrer.
Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V hvori én av R<1> og R<2 >er amino og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio, kan den tilsvarende forbindelse hvor én av R<1> og R<2> er nitro og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio anvendes som utgangsmateriale. Hvilken som helst konvensjonell metode for reduksjon av en aromatisk nitrogruppe til et amin kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen.
Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V hvor én av R<1> og R<2 >er lavere-alkyltio, og den andre er perfluor-lavere-alkyltio, kan den tilsvarende forbindelse hvor én av R<1> og R<2> er amino, og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio, anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for diazotering av en aromatisk aminogruppe og omsetning av den in situ med den ønskede lavere-alkyltiol kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen.
Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V hvor én av R<1> og R<2 >er lavere-alkylsulfonyl og den andre er perfluor-lavere-alkylsulfonyl, kan de tilsvarende forbindelser hvor én av R<1> og R<2> er lavere-alkyltio, og den andre er perfluor-lavere-alkyltio, anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for oksydering av en aromatisk tioetergruppe til den tilsvarende sulfongruppe kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen.
Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V hvori én av R<1> og R<2 >er halogen, og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio, kan de tilsvarende forbindelser hvori én av R<1> og R<2> er amino, og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio, anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for diazotering av en aromatisk aminogruppe og omdannelse av den in situ til et aromatisk halogenid kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen.
Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med formel V hvori én av R<1> og R<2 >er halogen, og den andre er lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkylsulfonyl, kan de tilsvarende forbindelser hvori én av R og R er halogen, og den andre er lavere-alkyltio eller perfluor-lavere-alkyltio, anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for oksydering av en aromatisk tioeter til det tilsvarende sulfon kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen. Hvis det er ønsket å fremstille forbindelser med forskjellige kombinasjoner av lavere-alkyl og perfluor-lavere-alkylgrupper i forbindelser med formel V, kan de tilsvarende halogensubstituerte forbindelser med formel V anvendes som utgangsmaterialer. Hvilken som helst konvensjonell metode for omdannelse av en aromatisk halogengruppe til den tilsvarende alkylgruppe kan anvendes for å bevirke denne omdannelsen.
Hvis man ønsker å fremstille forbindelsen formel V hvori én av R<1> og R<2> er nitro, og den andre er amino, kan forbindelsen med formel V hvori én av R<1> og R<2> er nitro, og den andre er klor, anvendes som utgangsmateriale. Klorsubstituenten på fenylringen kan omdannes til en jodsubstituent (se for eksempel Bunnett, J. F.; Conner, R. M.; Org. Synth. Coll Vol V, 1973,478; Clark, J. H.; Jones, C. W. /. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987,1409), som igjen kan omsettes med et azidoverføirngsmiddel for å danne det tilsvarende azid (se for eksempel Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M. Bull. Chem. Soc. Jpn, 1980,53,1765). Dette azid kan deretter reduseres på konvensjonell måte for å danne aminsubstituenten ved redusering av den med et vanlig anvendt reduksjonsmiddel for omdannelse av azider til aminer (se for eksempel Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A. Synthesis, 1987,48).
For å fremstille forbindelsen med formel V hvor én av R<1> og R2 er cyano og den andre er amino, kan forbindelsen med formel V hvori én av R<1> og R<2> er nitro og den andre er amino, anvendes som utgangsmateriale. Aminogruppen blir omdannet til cyano ved konvensjonelle metoder for omdannelse av aryl-amino til aryl-cyano, for eksempel ved diazotering med et cyanid-overføringsmiddel så som kobber(I)cyanid. Nitrogruppen blir omdannet til en aminogruppe som beskrevet ovenfor.
Hvis det er ønsket å omdanne kommersielt tilgjengelige forbindelser til forbindelser med formel V hvor én av R<1> og R<2> er cyano, og den andre er hvilken som helst annen ønsket substituent som definert ovenfor, blir forbindelsen med formel V hvor én av R<1> og R<2> er nitro og den andre er halogen, anvendt som utgangsmateriale. Med dette utgangsmateriale blir nitro omdannet til cyano og halogen blir omdannet til den ønskede R<1> eller R<2> substituent.
Hvis det er ønsket å fremstille forbindelsen med formel V hvori både R<1> og R<2 >er cyano, kan denne fremstilles som beskrevet ovenfor fra forbindelser hvori R<1> og R<2 >er amino gjennom diazotering og omsetning med et cyanid-overføringsmiddel så som kobber(I)cyanid.
Hvis det er ønsket å fremstille forbindelsen med formel V, hvori én av R<1> eller R<2> er -C(0)OR<5>, kan denne forbindelsen dannes fra den tilsvarende forbindelse hvori R<1> og R<2> er en aminogruppe ved omdannelse av aminogruppen til et diazoniumsalt og omsetning av diazoniumsaltet med en hydrohalogensyre for å danne det tilsvarende halogenid, og deretter omsetning av dette halogenid med et Grignard-reagens for å fremstille den tilsvarende syre, som kan forestres. På den annen side, hvis man ønsker å fremstille forbindelsen med formel V, hvori både R<1> og R<2> er karboksylsyregrupper, kan denne forbindelsen fremstilles som beskrevet ovenfor fra den tilsvarende forbindelse med formel V, hvori både R<1> og R<2> er aminogrupper. På samme måte kan aminogruppene i forbindelsen med formel V omdannes til den tilsvarende forbindelse hvori R<1> eller begge av R<1> eller R<2> er -OR<5> ved enkel omsetning av aminogruppen med natriumnitrat i svovelsyre for å omdanne aminogruppen til en hydroksygruppe og deretter foretring, om ønsket, av hydroksygruppen.
Substituentene som danner R<1> og R<2> kan adderes til ringen etter omdannelse av forbindelsen med formel XE til forbindelsene med formlene I-a, I-b, I-c eller I-d. Således kan alle reaksjonene beskrevet for å fremstille forskjellige substituenter av R<1 >og R<2> i forbindelsen med formel I også utføres på forbindelsene med formlene I-a, I-b I-c eller I-d.
I det første trinn av dette Reaksjonsskjema blir alkylhalogenidet med formel VI omsatt med forbindelsen med formel V for å fremstille forbindelsen med formel VU. I denne reaksjonen, hvis R<1> eller R<2> er en aminogruppe i forbindelsene med formel V, må slike aminogruppe(r) beskyttes før utførelsen av alkyleringsreaksjonen med alkylhalogenidet med formel VI. Aminogruppen kan beskyttes med hvilken som helst konvensjonell syre-fjernbar gruppe (for eksempel for t-butyloksykarbonylgruppe se, Bodanszky, M. Principles ofPeptide Chemistry, Springer- Verlag, New York, 1984, s. 99). Beskyttelsesgruppen må fjernes fra arninogruppene etter fresmtilling av de tilsvarende aminbeskyttete forbindelser med formlene I-a, I-b, I-c eller I-d for å oppnå de tilsvarende aminer. Forbindelsen med formel V er en organisk syre som har et alfa- karbonatom, og forbindelsen med formel VI er et alkylhalogenid, slik at alkylering finner sted på alfa-karbonatomet i denne karboksylsyren. Denne reaksjonen blir utført ved hvilke som helst konvensjonelle metoder for alkylering av alfa-karbonatomet i en lavere-alkylester av en karboksylsyre. Generelt blir i disse alkyleringsreaksjoner hvilket som helst alkylhalogenid omsatt med anionet dannet fra hvilken som helst eddiksyreester. Anionet kan dannes ved anvendelse av en sterk organisk base så som litium-diisopropylamid, n-butyllitium så vel som andre organiske litium-baser. For å utføre denne reaksjonen blir lavtkokende eter-løsningsmidler anvendt så som tetrahydrofuran ved fortrinnsvis lave temperaturer fra - 80°C til ca. -10°C. Imidlertid kan hvilken som helst temperatur fra -80°C til romtemperatur anvendes.
Forbindelsen med formel VU kan omdannes til forbindelsen med formel XII ved hvilken som helst konvensjonell prosedyre for å omdanne en karboksylsyreester til en syre. Forbindelsen med formel XII kan deretter kondenseres med forbindelsen med formel VEI via konvensjonell peptidkobling for å fremstille forbindelsen med formel I-d. For å utføre denne reaksjonen kan hvilken som helst konvensjonell metode for kondensering av et primært amin med en karboksylsyre anvendes for å bevirke denne omdannelsen. De nødvendige aminoheteroaromatiske forbindelser med formel VHI er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles etter den angitte litteratur. De heteroaromatiske grupper med formel VHJ, hvor én av substituentehe er
-(CH2)nCOOR<7>, hvor n = 0,1,2,3 eller 4, kan fremstilles fra den tilsvarende karboksylsyre. Hvilke som helst konvensjonelle karbon-homologiseringsmetoder for å omdanne en lavere karboksylsyre til dens høyere homologe, (se for eksempel
Skeean, R. W.; Goel, O. P. Synthesis, 1990,628) som deretter kan omdannes til de tilsvarende lavere-alkylestere ved anvendelse av hvilken som helst konvensjonell forestringsmetode, kan anvendes. De heteroaromatiske grupper med formel VEI, hvor én av de krevede substitusjoner er -(CH2) nOR<6>, hvor n = 0,1,2,3 eller 4, kan fremstilles fra den tilsvarende karboksylsyre. Hvilken som helst konvensjonell karbon-homoliserings- metoder for å omdanne en lavere karboksylsyre til dens høyere homologe, som deretter kan omdannes til de tilsvarende alkoholer ved anvendelse av hvilke som helst konvensjonelle ester-reduksjonsmetoder, kan anvendes. De heteroaromatiske grupper med formel VIII, hvori én av substituentene er -COCOOR<8>, kan fremstilles fra de tilsvarende halogener. Hvilken som helst konvensjonell acyleringsmetode for å omdanne et aromatisk eller heteroaromatisk halogen til dens oksoeddiksyre-lavere-esterderivat (se for eksempel Hayakawa, K.; Yasukouchi, T.;
Kanematsu, K. Tetrahedron Lett, 1987, 28,5895) kan anvendes.
På den annen side kan karboksylsyren med formel XII omdannes til amidet med formel IX. Denne reaksjonen blir utført ved anvendelse av konvensjonelle metoder for omdannelse av syren med formel XII til et syreklorid og deretter behandling av dette syrekloridet med ammoniakk eller en ammoniakk-produserende forbindelse så som heksametyldisilazan. Betingelser som er vanlige for omdannelse av en syre til et syreklorid, kan anvendes i denne prosedyren. Dette syrekloridet vil ved omsetning under konvensjonelle betingelser med ammoniakk som beskrevet gi amidet med formel DC. Forbindelsen med formel JX vil ved omsetning med et alkyl-, alkenyl- eller -(CH2)„C(0)OR<5->isocyanat med formel X danne urea-adduktet med formel I-a. Hvilken som helst konvensjonell metode for omsetning av alkyl-, alkenyl-eller -(CH2)nC(0)OR<5->isocyanat med et amid for å danne en ureabinding kan anvendes for å danne forbindelsen med formel I-a.
Når R<41> er en lavere-alkenylgruppe i forbindelsen med formel I-a, kan denne forbindelsen omdannes til den tilsvarende hydroksy-lavere-alkylgruppe ved konvensjonell hydroborering på den olefmiske gruppe for å gi en tilsvarende hydroksygruppe. Hydroksygruppen kan, om ønsket, omdannes til en halogengruppe. Hvilken som helst metode for halogenering av en hydroksygruppe kan anvendes i henhold til foreliggende oppfinnelse.
På den annen side, hvis det er ønsket å fremstille forbindelsen med formel I-b, blir forbindelsen med formel XE først omdannet til metylesteren med formel XI og deretter omsatt med urea for å oppnå forbindelsen med formel I-b. Denne reaksjonen blir utført ved anvendelse av hvilke som helst konvensjonelle metoder for omsetning av en metylester med urea for å danne det tilsvarende kondensasjonsprodukt.
Forbindelsen med formel I-c, dvs. forbindelsen med formel I hvori R<4 >-QCONHR40 og R4<0> er -CO-(CH2)n-C(0)OR<6>, blir fremstilt fra monosyrekloridet Xm av monoesteren av den tilsvarende dikarboksylsyre. Monosyrekloridet XUI blir koblet med forbindelsene med formel I-b ved anvendelse av standard koblingsmetoder.
Forbindelsen med formel VU har et asymmetrisk karbonatom hvorigjennom gruppen -CH2R3 og syreamidsubstituentene er forbundet. I henhold til foreliggende oppfinnelse er den foretrukne stereokonfigurasjen til denne gruppen R.
Hvis det er ønsket å produsere R- eller S-isomeren av forbindelsen med formel I, kan denne forbindelsen separeres i disse isomerer med hvilket som helst konvensjonelt kjemisk middel. Blant de foretrukne kjemiske midler er å reagere forbindelsen med formel XII med en optisk aktiv base. Hvilken som helst konvensjonell optisk aktiv base kan anvendes for å utføre denne spaltning. Blant de foretrukne optisk aktive baser er de optisk aktive amin-baser så som alfa-metylbenzylamin, kinin, dehydroabietylamin og alfa-metylnaftylamin. Hvilken som helst av de konvensjonelle teknikker anvendt ved oppløsning av organiske syrer med optisk aktive organisk amin-baser kan anvendes for å utføre denne reaksjonen.
I spaltningstrinnet blir forbindelsen med formel XII omsatt med den optisk aktive base i et inert organisk løsningsmiddelmedium for å fremstille salter av det optisk aktive amin med begge R- og S-isomerene av forbindelsen med formel XII. Ved dannelsen av disse salter er temperaturer og trykk ikke kritisk, og saltdannelsen kan skje ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. R- og S-saltene kan separeres ved hvilken som helst konvensjonell metode så som fraksjonert krystallisering. Etter krystallisering kan hver av saltene omdannes til de respektive forbindelser med formel XE i R- og S-konfigurasjon ved hydrolyse med en syre. Blant de foretrukne syrer er fortynnete vandige syrer, dvs. fra ca. 0,00 IN til 2N vandige syrer, så som vandig svovelsyre eller vandig saltsyre. Konfigurasjonen i formel XII som blir dannet ved denne metoden for spaltning blir holdt gjennom hele reaksjonsskjemaet for å fremstille de ønskede R- eller S-isomer med formel I. Separering av R- og S-isomerer kan også oppnås ved anvendelse av en enzymatisk ester-hydrolyse av hvilke som helst lavere-alkylestere svarende til forbindelsen med formel XII (se for eksempel Ahmar, M.; Girard, C; Bloch, R, Tetrahedron Lett, 1989,7053), som resulterer i dannelsen av tilsvarende chiral syre og chiral ester. Esteren og syren kan separeres ved hvilken som helst konvensjonell metode for separering av en syre fra en ester. Den foretrukne metode for spaltning av racemater av forbindelsene med formel XII er via dannelsen av tilsvarende diastereomere estere eller amider. Disse diastereomere estere eller amider kan fremstilles ved kobling av karboksylsyrene med formel XII med en chiral alkohol eller et chiralt amin. Denne reaksjonen kan utføres ved anvendelse av hvilken som helst konvensjonell metode for kobling av en karboksylsyre med en alkohol eller et amin. De tilsvarende diastereomerene av forbindelser med formel XII kan deretter separeres ved anvendelse av hvilke som helst konvensjonelle separeringsmetoder. De resulterende rene diastereomere estere eller amider kan deretter hydrolyseres, hvilket gir de tilsvarende rene R- eller S-isomerer. Hydrolysereaksjonen kan utføres ved anvendelse av konvensjonelle kjente metoder for å hydrolysere en ester eller et amid uten racemisering.
Alle forbindelsene med formel I som omfatter forbindelsene angitt i eksemplene aktiverer glucokinase in vitro ved metoden ifølge Eksempel A. På denne måten øker de fluxen av glukose-metabolisme som forårsaker øket insulin-sekresjon. Derfor er forbindelsene med formel I glucokinase-aktivatorer som er anvendelige for økning av insulin-sekresjon.
De følgende forbindelser ble testet og funnet å ha utmerket in vivo glucokinase-aktivator-aktivitet når de blir administrert oralt i henhold til forsøket beskrevet i Eksempel B: 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid; 3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-trifluonnetoksy-fenyl)-propionamid; 3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-trMuormetansulfonyl-fenyl)-propionamid; 3-cyldopentyl-2(R)-(3,4-dUklor-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid; 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-d^klor-fenyl)-propionylanMno]-nikotinsyre-metylester; N-(5-klor-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fényl)-propionamid; 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluom 3-cyklopentyl-N-(5-metyl-pyirdin-2-yl)-2-(4-tirfluormetansulfonyl-fenyl)- propionamid;
3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dUUor-fenyl)-N-(5-hyd^ksymetyl-pyridin-2-yl)
propionamid;
6-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluoimetansulfonyl-fenyl)-propionylarmn
metylester;
3-cyldopentyl-2-(3-fluor-4-trifluom 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-N^^ 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionarm 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid; 2-(4-klor-3-nitor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridln-2-yl-propionamid; 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionam^ N-(5-brom-pyridin-2-yl)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid;
2-[3-kJor-4-metansulforiyl-fenyl]-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionarnid; (2R)-3-cykJopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid; 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid; 2- (3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionarmd; 3- cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid; 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluoimetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid;
og
N-(5-brom-pyri(hn-2-yl)-2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid.
Videre ble de følgende forbindelser testet og funnet å ha utmerket glucokinase-aktivator in vivo aktivitet når de blir administrert oralt i henhold til forsøket beskrevet i Eksempel B: 1 -[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-etyl-urea; l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea; l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea; l-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea; l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea; l-[2-(3-klor-4-metahsulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea; l-[2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea; og
l-[2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea.
På basis av deres evne til å aktivere glucokinase kan forbindelsene med formel I anvendes for fremstilling av medikamenter for behandling av type II diabetes. Derfor, som nevnt tidligere, er medikamenter inneholdende en forbindelse med formel I også en gjenstand for foreliggende oppfinnelse, i likhet med en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter, hvilken fremsgangsmåte omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel I, og, om ønsket, én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser i en galenisk administreringsform.
De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, for eksempel i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde eller myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Administrering kan også utføres rektalt, for eksempel ved anvendelse av suppositorier; lokalt eller perkutant, for eksempel ved anvendelse av salver, kremer, geler eller løsninger; eller parenteralt, f.eks. intravenøst, intramuskulært, subkutant, intrathekalt eller transdermalt, ved anvendelse av for eksempel injiserbare løsninger. Videre kan administrering utføres sublingualt eller som en aerosol, for eksempel i form av en spray. For fremstilling av tabletter, belagte tabletter, dragéer eller harde gelatinkapsler kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blandes med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske tilsetningsmidler. Eksempler på egnede tilsetningsmidler for tabletter, dragéer eller harde gelatinkapsler omfatter laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum eller stearinsyre eller salter derav. Egnede tilsetningsmidler for anvendelse ved myke gelatinkapsler omfatter for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste eller flytende polyoler etc.; avhengig av typen av de aktive bestanddelene kan det imidlertid være at ikke noe tilsetningsmiddel er nødvendig overhodet for myke gelatinkapsler. For fremstilling av løsninger og siruper, kan tilsetningsmidler som anvendes omfatte for eksempel vann, polyoler, sakkarose, invertsukker og glukose. For injiserbare løsninger kan tilsetningsmidler som kan anvendes omfatte for eksempel vann, alkoholer, polyoler, glyserol og vegetabilske oljer. For suppositorier og lokal eller perkutan applikasjon kan tilsetningsmidler som anvendes omfatte for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett og halvfaste eller flytende polyoler.
De farmasøytiske preparater kan også inneholde konserveringsmidler, solubiliseirngsmidler, stabiliseirngsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, odoranter, salter for variasjen av osmotisk trykk, buffere, belegningsmidler eller antioksydasjonsmidler. Som nevnt tidligere kan de også inneholde andre terapeutisk verdifulle midler. Det er en forutsetning at alle tilsetningsmidler som blir anvendt ved fremstillingen av preparatene er ikke-toksiske.
Foretrukne anvendelsesformer er intravenøs, intramuskulær eller oral administrering, mest foretrukket er oral administrering. Dosene hvori forbindelsene med formel (I) blir administrert i effektive mengder, avhenger av typen av den spesifikke aktive bestanddel, alderen og behovene til pasienten og applikasjonsformen. Generelt kommer doser på ca. 1-100 mg/kg kroppsvekt pr. dag i betraktning.
Foreliggende oppfinnelse vil bedre forstås fra de følgende eksempler.
Eksempel 1
(A) 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid:
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 38,
2,0 g, 6,96 mmol), benzotriazol-l-ylolcsy-tris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (4,62 g, 10,44 mmol) og 2-aminotiazol (1,05 g, 10,44 mmol) i metylenklorid (50 ml) ved 25°C ble behandlet med trietylamin (2,9 ml, 20,88 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 10 ml). De samlede organiske sjikt ble sekvensielt vasket med vann (1 x 10 ml), en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (1 x 10 ml), en IN vandig saltsyreløsning (1 x 10 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 10 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (2,48 g, 96%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 143,5-145,5°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H18CI2N2OS (M4) 368,0516, funnet 368,0516.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre og 2-(amino-tiazol-4-yl)-okso-eddiksyre-etylester: {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-okso-eddiksyre-etylester som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 134-136°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C21H22CI2N2O4S (M+H)<+> 469,0755, funnet 469,0746. (b) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre og 2-(amino-tiazol-5-yl)-okso-eddiksyre-etylester: {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-5-yl} -okso-eddiksyre-etylester som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 129-131°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C21H22CI2N2O4S (M+H)<+> 469,0755, funnet 469,0765. (c) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre og (2-amino-tiazol-4-yl)-eddiksyre-etylester: {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-mUorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-etylester som et gult, fast stoff: Sm.p. 138-139°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C21H24CI2N2O3S (M+H)<+> 455,0963, funnet 455,0960. (d) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre og 2-amino-5-metyltiazol: 3-cy!dopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(5-metyl-tiazol-2-yl)-propionamid som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 142-143°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H20CI2N2OS (M<+>) 382,0673, funnet 382,0679. (e) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre og 2-amino-4-metyltiazol: 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(4-metyl-tiazol-2-yl)-propionamid som et hvitt skum: Sm.p. 151-152°C; FAB-HRMS m/e beregnet for Ci8H2oCl2N2OS (M+H)<+ >383,0751, funnet 383,0758. (f) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre og 2-amino-tiazol-4-karboksylsyre-etylester: 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dUklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4- karboksylsyre-etylester som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 104-107°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C20H22CI2N2O3S (M+H)<+> 441,0807, funnet 441,0808. (g) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre og 2-amino-tiazol-5-karboksylsyre-etylester: 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklofrenyl)-propionylamino]-tiazol-5- karboksylsyre-etylester som et lysegult, fast stoff: Sm.p. 136-137°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C20H22CI2N2O3S (M+H)<+> 441,0807, funnet 441,0803. (h) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre og 2-amino-5-nitrotiazol: 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklofrenyl)-N-(5-nitro-tiazol-2-yl)-propionamid som et oransje, fast stoff: Sm.p. 67-71°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C17H17CI2N3O3S (M+H)<+ >414,0446, funnet 414,0442. (i) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre og 2-amino-tiazol-4-karboksylsyre- amid: 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-amid som et lyst oransje fast stoff: Sm.p. 120-122°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18HUCI2N3O2S (M<+>) 411,0575, funnet 411,0572. Eksempel 2 2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av diisopropylamin (7,7 ml, 54,88 mmol) i tørt tetrahydrofuran (23 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (10 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (22,0 ml, 54,88 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og deretter behandlet dråpevis med en løsning av 4-bromfenyleddiksyre (5,62 g, 26,13 mmol) i tørt tetrahydrofuran (23 ml) og 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1H)-pyrimidinon (10 ml). Reaksjonsblandingen ble mørk av farge og ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (5,76 g, 27,44 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuran. Det vandige resten ble surgjort ved anvendelse av en 10% vandig saltsyreløsning. Det resulterende vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (3,88 g, 50%) som et lysegult, fast stoff: Sm.p. 91-93°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H17B1O2 (M<*>) 296,0412, funnet 296,0417.
En løsning av 2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (1,01 g, 3,39 mmol) i metylenklorid (8,5 ml) ble behandlet med 2 dråper tørt iV^V-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med oksalylklorid (3 ml, 33,98 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og så rørt ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Den resulterende gule olje ble oppløst i en liten mengde av metylenklorid og langsomt satt til en avkjølt løsning (0°C) av 2-aminotiazol (680,6 mg, 6,79 mmol) og N^diisopropyletylamin (1,2 ml,
6,79 mmol) i metylenklorid (17 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 10 min. og deretter ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med en 10% vandig saltsyreløsning (2 x 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 100 ml) og vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (1,23 g, 95%) som et oransje, fast stoff som ble anvendt i påfølgende reaksjoner uten ytterligere rensning. En analytisk prøve ble omkrystallisert fra etylacetat og ga et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 201-202°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci7H19BrN2OS (M<+>) 378,0401, funnet 378,0405.
Eksempel 3
(A) 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyI-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av diisopropylamin (3,3 ml, 23,5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) og
l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (10 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 10M løsning av n-butyllitium i heksaner (2,35 ml, 23,5 mmol). Den gule reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-metylsulfonylfenyleddiksyre (2,40 g, 11,2 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran. Etter at omtrent halvparten av 4-metylsulfonylfenyleddiksyren i tørt tetrahydrofuran var tilsatt, ble et presipitat dannet. Etter ytterligere tilsetning av den gjenværende 4-metylsulfonylfenyleddiksyre i tørt tetrahydrofuran ble reaksjonsblandingen tykk. Etter fullstendig tilsetning av 4-
metylsulfonylfenyleddiksyren i tørt tetrahydrofuran ble reaksjonsblandingen meget tykk og ble vanskelig å røre. En ytterligere mengde av tørt tetrahydrofuran (20 ml) ble satt til den tykke reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 45 min., hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (2,35 g, 11,2 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (100 ml), og den resulterende gule reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuran. Det vandige resten ble surgjort til pH = 2 ved anvendelse av konsentrert saltsyre. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre (1,80 g, 52%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 152-154°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H20O4S (M<+>) 296,1082, funnet 296,1080.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre (4,91 g, 16,56 mmol) og trifenylfosfin (6,52 g, 24,85 mmol) i metylenklorid (41 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med /V-bromsuccinimid (5,01 g, 28,16 mmol) i små porsjoner. Reaksjonsblandingens farge forandret seg fra lysegul til en mørkere gul og deretter til brun. Etter fullstendig tilsetning av Af-bromsuccinimid fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C over 30 min.. Den brune reaksjonsblanding ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (4,98 g, 49,69 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den gjenværende sorte rest ble fortynnet med en 10% vandig saltsyreløsning (400 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat og deretter 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (4,49 g, 72%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 216-217°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H22N2O3S2 (M<+>) 378,1072, funnet 378,1071.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre og 2-aminotiazol-4-karboksylsyre-metylester: 2-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester som et gyldenbrunt, fast stoff: Sm.p. 126-128°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H24N2O5S2 (M<+>) 436,1127, funnet 436,1119. (b) Fra 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre og 2-aminotiazol-4-karboksylsyre-etylester: 2-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester som et lysegult, fast stoff: Sm.p. 101-103°C; EI-HRMS m/e beregnet for C2iH26N205S2 (M<+>) 450,1283, funnet 450,1284. (c) Fra 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre og metyl-2-amino-4 tiazoleacetat: {2- [3-cykl6pentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino] -tiazol-4-yl}-eddiksyre-metylester som et gult, fast stoff: Sm.p. 63-65°C; EI-HRMS m/e beregnet for C2iH26N205S2 (M<*>) 450,1283, funnet 450,1294. (d) Fra 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre og etyl-2-amino-4-tiazoleacetat: {2-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylarnino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-etylester som et lysegult, fast stoff: Sm.p. 61-63°C; EI-HRMS m/e beregnet for C22H28N205S2 (M+) 464,1440, funnet 464,1431. Eksempel 4 2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (fremstilt i Eksempel 22,345 mg, 1,0 mmol) i etylacetat (100 ml) ble behandlet med 10% palladium på aktivert karbon (34,5 mg). Reaksjonsblandingen ble rørt under hydrogengass ved 4,08 atm. ved 25°C i 6 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra gjennom et sjikt av celite (etylacetat). Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (288,3 mg, 91,4%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 102-107°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H21N3OS (M<+>) 315,1405, funnet 315,1401.
Eksempel 5
2-(3-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yI-propionamid
En løsning av (3-nitro-fenyl)-eddiksyre (5,0 g, 27,6 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 25 ml), vann (1 x 50 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (4-nitro-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,27 g, 97,9%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 29-30°C; EI-HRMS m/e beregnet for C9H9NO4 (M<+>) 195,0531, funnet 195,0532.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (43,3 ml av en 0,3M stamløsning, 12,99 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (3-nitro-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,45 g, 12,56 mmol) i tetrahy(lrofuran/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (32 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. Jodmetylcyklopentan (2,78 g, 13,23 mmol) ble deretter tilsatt i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,78 ml), og blandingen ble rørt ved -78°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (25 ml) og ble inndampet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumklorid-løsning (2 x 25 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh 80/20 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3-nitro-fenyl)-propionsyre-metylester (1,63 g, 46,8%) som blekgul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C15H19NO4 (M<+>) 277,1314, funnet 277,1317.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-nitro-fenyl)-propionsyre-metylester (0,55 g, 2,0 mmol) i tetrahydrofuran/vann (10 ml, 3:1) ble behandlet med litiumhydroksyd (185 mg, 4,40 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 48 timer. Tetrahydrofuranet ble deretter fjernet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med eter (1 x 20 ml). Det vandige sjiktet ble surgjort til pH = 2 med en 3N vandig saltsyreløsning. Produktet ble ekstrahert over i metylenklorid (3 x 25 ml), vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (2 x 25 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(3-nitro-fenyl)-propionsyre (0,48 g, 91,9%) som et gyldenbrunt, fast stoff: Sm.p. 95-99°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci4Hi7N04(M<+>) 263,1157, funnet 263,1156.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-nitro-fenyl)-propionsyre (432 mg, 1,64 mmol) i metylenklorid (16 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,90 ml, 1,80 mmol) og noen få dråper NJf-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og ved 25°C i 1,2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av 2-aminotiazol (361,4 mg, 3,61 mmol) i tetrahydrofuran (16 ml) og iV^-diisopropyletylamin (0,70 ml, 3,93 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 6 timer. Derpå ble reaksjonen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh 70/30 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (409,3 mg, 72,2%) som et gyldenbrunt, fast stoff: Sm.p. 171-174°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H19N3O3S (M<+>) 345,1147, funnet 345,1153.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (327,8 mg, 0,95 mmol) i etylacetat (25 ml) ble behandlet med 10% palladium på aktivert karbon. Reaksjonsblandingen ble rørt under hydrogengass ved 4,08 atm. ved 25°C i 3 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra gjennom et sjikt av celite (etylacetat). Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(3-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (310 mg, 100%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 158-160°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H21N3OS (M+) 315,1405, funnet 315,1405.
Eksempel 6
2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid
(3-klor-fenyl)-eddiksyre (6,03 g, 0,03 mol) ble oppløst i etanol (37,7 ml) og behandlet med en katalytisk mengde av svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga (3-klor-fenyl)-eddiksyre-etylester (6,10 g, 86,8%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for C10H11CIO2 (M<+>) 198,0448, funnet 198,0442.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (23 ml 0,3 IM stamløsning, 7,13 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (3-klor-fenyl)-eddiksyre-etylester (1,28 g, 6,48 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (1,50 g, 7,13 mmol) i heksametylfosforamid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (20 ml). Denne blandingen ble hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga
2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (1,70 g, 93%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iC102 (M+) 280,1230, funnet 280,1238.
En blanding av 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (1,70 g, 6,05 mmol) og metyl-urea (673 mg, 9,08 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 17,3 ml, 12,1 mmol) ble tilbakeløpskokt ved 100°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga l-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea (149,1 mg, 8 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 52-55°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iClN202 (M<+>) 308,1292, funnet 308,1287. Metylesteren av utgangsmaterialet ble gjenvunnet fra reaksjonsblandingen på grunn av omestring.
En blanding av 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (113 mg, 0,42 mmol) og 2-aminotiazol (84 mg, 0,84 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 2,4 ml, 1,69 mmol) ble tilbakeløpskokt ved 100°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (87 mg, 53%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 138,8-141,2°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci7H19ClN2OS (M+) 334,0906, funnet 334,0907.
Eksempel 7
2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av (4-klor-fenyl)-eddiksyre (6,29 g, 0,03 mol) i etanol (38,4 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga (4-klor-fenyl)-eddiksyre-etylester (6,45 g, 88%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 39-41°C; EI-HRMS m/e beregnet for CioHnClOj (M<+>) 198,0448, funnet 198,0452.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (23,0 ml 0,3 IM stamløsning, 7,13 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-klor-fenyl)-eddiksyre-etylester (1,28 g, 6,48 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (1,50 mg, 7,13 mmol) i heksametylfosforamid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (20 ml). Denne blandingen ble hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (1,65 g, 90,9%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H21CI2O2 (M+) 280,1230, funnet 280,1227.
En blanding av 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (1,65 g, 5,89 mmol) og metylurea (654 mg, 8,83 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 16,9 ml, 11,78 mmol) ble tilbakeløpskokt ved 100°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga l-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea (105,3 mg, 5,8 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 145-147°C; EI-HRMS m/e beregnet for C16H2iClN202 (M<+>) 308,1292, funnet 308,1291. Metylesteren av utgangsmaterialet ble gjenvunnet fra reaksjonsblandingen på grunn av omestring.
En blanding av 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (648 mg, 2,43 mmol) og 2-aminotiazol (487 mg, 4,86 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 14,0 ml, 9,72 mmol) ble tilbakeløpskokt ved 100°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (286 mg, 35%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 156,6-159,8°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H19CIN2OS (M<+>) 334,0906, funnet 334,0910.
Eksempel 8
3-cyklopentyI-N-tiazol-2-yl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-propionamid
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (23 ml av en 0,3 IM stamløsning, 7,13 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyre (693 mg, 3,4 mmol) i tetrahydorfuran/heksametylfosforarnid (8,5 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 30 min.. Jodmetylcyklopentan (784 mg, 3,7 mmol) ble deretter tilsatt i heksametylfosforamid (1 ml). Blandingen ble rørt ved - 78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (10 ml). Overskudd av løsningsmiddel ble fjernet i vakuum. Resten ble surgjort til pH = 1 med en IN vandig saltsyreløsning. Blandingen ble deretter hellet i vann (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (634,9 mg, 65%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 94-95°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H17F3O2 (M<+>) 309,1079, funnet 309,1072.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (185 mg, 0,64 mmol) i metylenklorid (6,5 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,35 ml, 0,71 mmol) og noen få dråper NJf-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av 2-aminotiazol (142 mg, 1,42 mmol) i tetrahydrofuran (3,23 ml) og iV^V-diisopropyletylamin (0,27 ml, 1,55 mmol). Løsningen ble rørt ved 25°C i 5 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-propionamid (127 mg, 53,3%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 210-212°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci8Hi9F3N20S (M<+>) 368,1175, funnet 368,1170.
Eksempel 9
3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av diisopropylamin (3,2 ml, 23,16 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10,3 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (3,4 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 10M løsning av n-butyllitium i heksaner (2,3 ml, 23,16 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-(metyltio)fenyleddiksyre (2,01 g, 11,03 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10,3 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (3,4 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (2,55 g, 12,13 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og deretter ekstrahert med etylacetat (200 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,01 g, 35%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 91-93°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H20O2S (M<+>) 264,1184, funnet 264,1177.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)propionsyre (200 mg, 0,76 mmol) og trifenylfosfin (198 mg, 0,76 mmol) i metylenklorid (2 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med N-bromsuccmimid (150 mg, 0,84 mmol) i små porsjoner. Etter fullstendig tilsetning av N-bromsuccinimid fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C over 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (160 mg, 1,60 mmol), og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den gjenværende rest ble fortynnet med vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble videre vasket med en IN vandig saltsyreløsning, vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 2/1 heksaner/etylacetat) ga rått 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra 2/1 heksaner/etylacetat ga rent 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (114 mg, 44%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 195-196°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci8H22N2OS2 (M4) 346,1174, funnet 346,1171.
Eksempel 10
3-cyklopentyI-N-tiazol-2-yl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-propionamid
En løsning av diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av /i-butyllitium i heksaner (6,7 ml, 16,80 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-(trifluormetyltio)fenyleddiksyre (1,89 g, 8,00 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 55 min., hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (1,85 g, 8,80 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 41 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og deretter ekstrahert med etylacetat (300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3 -cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,47 g, 58%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 69-71°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi7F302S (M4) 318,0901, funnet 318,0912.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (60 mg, 0,19 mmol) og trifenylfosfin (49,4 mg, 0,19 mmol) i metylenklorid (471 |il) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med tf-bromsuccinimid (36,9 mg, 0,21 mmol) i små porsjoner. Etter fullstendig tilsetning av N-bromsuccinimid fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C over 30 min.. Den lyse oransje reaksjonsblanding ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (39,6 mg, 0,40 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den gjenværende rest ble fortynnet med etylacetat (50 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig saltsyreløsning (1 x 50 ml), vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 50 ml), vasket med vann (1 x 50 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-trifluormetyl-sulfanyl-fenyl)-propionamid (49,9 mg, 66%) som et hvitt skum: Sm.p. 58-60°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci8Hi9F3N20S2 (M4) 400,0890, funnet 400,0895.
Eksempel 11
(A) 3-cykIopentyl-N-tiazol-2-yI-2-(4-trilfuormetansulfonyl-fenyl)-propionamid
En løsning av diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og
l,3-mmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av /i-butyllitium i heksaner (6,7 ml, 16,80 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-(trifluormetyltio)fenyleddiksyre (1,89 g, 8,00 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 55 min., hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (1,85 g, 8,80 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 41 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og deretter ekstrahert med etylacetat (300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyJdopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,47 g, 58%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 69-71°C; EI-HRMS m/e beregnet for CisHnFaQjS (M<+>) 318,0901, funnet 318,0912.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,33 g, 4,18 mmol) i metanol (10 ml) ble behandlet langsomt med 4 dråper konsentrert svovelsyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 36 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Resten ble fortynnet med etylacetat (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 97/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,37 g, 99%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CieH^FsC^S (M<4>) 332,1058, funnet 332,1052.
En løsning av 3-cyklor>entyl-2-(4-trifluonnetylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,14 g, 3,43 mmol) i metylenklorid (8,6 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80-85% renhet, 2,00 g basert på 80%, 9,26 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 17 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi viste tilstedeværelsen av to nye produkter med lavere Rf. Ytterligere 2,00 g 3-klorperoksybenzosyre ble satt til reaksjonsblandingen for å drive omdannelsen av sulfoksydet til sulfonet, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 3 døgn. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyldopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,19 g, 95%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H19F304S (M<4>) 364,0956, funnet 364,0965.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre-metylester (708,2 mg, 1,94 mmol) i tetrahydrofuran (2,4 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (3,6 ml, 2,92 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 23 timer og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuran. Den gjenværende vandige sjikt ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og så ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga et kremfarget, fast stoff. Dette faste stoffet ble renset ved utgnidning med dietyleter/petroleter og ga ren 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre (527,0 mg, 77%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 143-145°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H17F3O4S (M<+>) 350,0800, funnet 350,0816.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre (164,0 mg, 0,47 mmol) og trifenylfosfin (184,2 mg, 0,70 mmol) i metylenklorid (1,2 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med /V-bromsuccinimid (141,6 mg, 0,80 mmol) i små porsjoner. Etter fullstendig tilsetning av N-bromsuccinimid fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (140,6 mg, 1,40 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionamid (47,9 mg, 24%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 189-191°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H19F3N2O3S2 (M*) 432,0789, funnet 432,0791.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre og 2-aminotiazol-4-karboksylsyre-metylester: 2-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester som et grått fast stoff: Sm.p. 122-125°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H21F3N2O5S2 (M<*>) 490,0844, funnet 490,0844. (b) Fra 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre og 2-aminotiazol-4-karboksylsyre-etylester: 2-[3-c<y>klo<p>ent<y>l-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 132-134°C; EI-HRMS m/e beregnet for C21H23F3N2O5S2 (M*) 504,1000, funnet 504,0988. (c) Fra 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre og metyl-2-amino-4-tiazoleacetat: {2-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-metylester som et gult skum: Sm.p. 48-52°C; EI-HRMS m/e beregnet for C21H23F3N2O5S2 (M<*>) 504,1000, funnet 504,0998.
Eksempel 12 2-[3-klor-4-metansulfonyl-fenyl]-3-cyklopentyl-N4iazol-2-yl-porpionamid
En løsning av vannfritt aluminiumklorid (5,00 g, 37,50 mmol) i kloroform (15 ml) ble avkjølt til 0°C og rørt i 30 min. under en nitrogen-atmosfære. En løsning av etyloksalylklorid (3,91 g, 28,64 mmol) i kloroform (5 ml) ble deretter tilsatt, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i ytterligere 30 min.. En løsning av 2-klortioanisol (4,08 g, 25,58 mmol) i kloroform (20 ml) ble deretter langsomt satt til den avkjølte reaksjonsblandingen. Løsningen ble rød av farge og ble langsomt gummi-liknende over et tidsrom på 30 min.. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter rørt i ytterligere 3,5 timer, og i løpet av dette tidsrom fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C. Reaksjonsblandingen ble så behandlet ved tilsetning av vann (25 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med kloroform (3 x 25 ml). De samlede organiske sjikt ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga (3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (4,32 g, 65,3%) som en gul olje.
En løsning av (3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (3,93 g, 15,19 mmol) i metanol (30 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med natriumborhydrid (530,9 mg, 14,03 mmol). Reaksjonsblandingen forandret seg fra gul til fargeløs. Blandingen ble rørt i 15 min. og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (10 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble så ekstrahert med metylenklorid (2 x 30 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 30 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 9/1 deretter 4/1 heksaner/etylacetat) ga (3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-hydroksy-eddiksyre-etylester (1,43 g, 38%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 56-57°C; EI-HRMS m/e beregnet for CnHi3C103S (M<*>) 260,0273, funnet 260,0276.
En løsning av (3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-hydroksy-eddiksyre-etylester (1,43 g, 5,49 mmol) i pyridin (2 ml) ble behandlet med eddiksyreanhydrid (2 ml) og 4-dimetylaminopyridin (50 mg, 0,41 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med metylenklorid (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en IN vandig saltsyreløsning (2 x 30 ml), vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 30 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga acetoksy-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-etylester (1,51 g, 91%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C13H15CIO4S (M<*>) 302,0379, funnet 302,0387.
En løsning av acetoksy-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-etylester (1,47 g, 4,87 mmol) i heksametylfosforamid (7,2 ml) og metanol (20 |il) ble behandlet med en 0,1M løsning av samariumjodid i tetrahydrofuran (146 ml, 14,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C under nitrogen i 6 min.. I løpet av dette tidsrom forandret reaksjonsblandingen seg fra blårød til hvit. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann (150 ml) og deretter ekstrahert med metylenklorid (3 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga (3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-etylester (0,71 g, 60%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci 1H13CIO2S (M<*>) 244,0324, funnet 244,0332.
En løsning av diisopropylamin (457 jul, 3,26 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) ble avkjølt til -78°C under en nitrogen-atmosfære og deretter behandlet med en 2,5M løsning av /i-butyllitium i heksaner (1,3 ml, 3,26 mmol). Blandingen ble rørt ved - 78°C i 30 min., hvoretter en løsning av (3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-etylester (0,67 g, 2,75 mmol) i tetrahydrofuran (8 ml) ble langsomt satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble dyp gul av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt videre ved -78°C i 30 min., hvoretter en løsning a<y> jodmetylcyklopentan (0,65 g, 3,09 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon (1 ml) ble tilsatt gjennom en sprøyte. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble rød av farge i løpet av dette tidsrommet. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en 6N vandig saltsyreløsning (5 ml) og videre fortynnet med vann (20 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 25 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga2-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (0,50 g, 56%) som en lysegul olje.
En løsning av 2-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (0,45 g, 1,39 mmol) i etanol (3 ml) ble behandlet med en 10% vandig kaliumhydroksyd-løsning (2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt under nitrogen ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så surgjort med en IN vandig saltsyreløsning (5 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (0,29 g, 70%) som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for dsHwClQjS (M<+>) 298,0794, funnet 298,0798.
En løsning av benzotriazol-l-yloksytris(aUmetylammo)fosfonium-heksafluorfosfat (0,62 g, 1,41 mmol) og 2-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (0,29 g, 0,95 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble behandlet med NJf-diisopropyletylamin (500 fol, 2,87 mmol) og 2-aminotiazol (140 mg, 1,27 mmol). Blandingen ble rørt under nitrogen ved 25°C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter vasket med en 6N vandig saltsyreløsning (1 x 15 ml) og vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 25 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor^-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (0,26 g, 71%) som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C18H21CIN2OS2 (M<+>) 380,0783, funnet 380,0792.
En løsning av 2-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (187 mg, 0,49 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til 0°C under nitrogen og deretter behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (456. 8 mg basert på 50% renhet). Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer, og i løpet av dette tidsrom fikk temperaturen stige til 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med metylenklorid (50 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkarbonat-løsning (1 x 20 ml), vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 20 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (102 mg, 50%) som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C18H21CIN2O3S2 (M<*>) 412,0682, funnet 412,0674.
Eksempel 13
(2R)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av 4-(metansulfonyl)fenyleddiksyre (43,63 g, 0,204 mol) i metanol (509 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (2 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 19 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanol. Resten ble fortynnet med etylacetat (800 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (lx 200 ml), vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 1/1
heksaner/etylacetat) ga 4-(metansulfonyl)fenyleddiksyre-metylester (45,42 g, 98%) som en gul olje som stivnet til et kremfarget fast stoff etter henstand over tid ved 25°C: Sm.p. 78-80°C; EI-HRMS m/e beregnet for C10H12O4S (M+) 228,0456, funnet 228,0451.
En mekanisk rører ble anvendt for denne reaksjonen. En løsning av diisopropylamin (29,2 ml, 0,21 mol) i tørt tetrahydrofuran (186 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyirmidinon (62 ml) ble avkjølt til -78°C og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (83,4 ml, 0,21 mol). Den gul-oransje reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 35 min. og så langsomt behandlet med en løsning av 4-(metansulfonyl)fenyl eddiksyre-metylester (45,35 g, 0,20 mol) i tørt tetrahydrofuran (186 ml) og l,3-dlmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrirnidinon (62 ml). Reaksjonsblandingen ble mørk av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C i 50 min., hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (50,08 g, 0,24 mol)
i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C i 50 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (100 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble fortynnet med etylacetat (1,51). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 500 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)propionsyre-metylester (41,79 g, 68%) som en gul viskøs ©lje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H22O4S (M4) 310,1239, funnet 310,1230.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)propionsyre-metylester (50,96 g, 0,16 mol) i metanol (410 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydrøksyd-løsning (345 ml, 0,35 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende vandige rest ble surgjort til pH = 2 med konsentrert saltsyre og deretter ekstrahert med etylacetat (5 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga ren 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)propionsyre (43,61 g, 90%) som et hvitt, fast stoff som ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 152-154°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H20O4S (M<+>) 296,1082, funnet 296,1080.
To separate reaksjoner ble oppsatt parallelt: (1) En løsning av (R)-(+)-4-benzyl-2-oksazolidinon (3,67 g, 20,73 mmol) i tørt tetrahydrofuran (35 ml) ble avkjølt til -78°C og deretter behandlet med en 2,5M løsning av /i-butyllitium i heksaner (7,9 ml, 19,86 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 1,5 timer. (2) En løsning av racemisk 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)propionsyre (5,12 g, 17,27 mmol) i tørt tetrahydrofuran (35 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med trietylamin (2,8 ml, 19,86 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og så behandlet dråpevis med trimetylacetylklorid (2,6 ml, 20,73 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 2 timer og så avkjølt til -78°C for tilsetning av det nyfremstilte chirale oksazolidinon. Reaksjonsblandingen inneholdende oksazolidinonet ble deretter satt til den avkjølte (-78°C) blandete anhydrid-løsning. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 1 time og fikk gradvis oppvarmes til 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved 25°C i 3 døgn. Den resulterende reaksjonsblanding ble behandlet med vann (100 ml) og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den resulterende vandig rest ble fortynnet med etylacetat (600 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 300 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Tynnskiktskromatografi ved anvendelse av 13/7 heksaner/etylacetat som utviklende løsningsmiddel viste tilstedeværelsen av to produkter. Det høyerestigende produkt hadde en Rf =0,32 og det laverestigende produkt hadde en Rf =0,19. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 9/1 deretter 13/7 heksaner/etylacetat) ga to produkter: (1) Produktet med høyere Rf (4R, 2'S)-4-benzyl-3-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)propionyl]-oksazoUdin-2-on (2,12 g, 54%) som et hvitt skum: Sm.p. 62-64°C; [a]<23>589 = +6,3° (c=0,24, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C25H29NO5S (M*) 455,1766, funnet 455,1757. (2) Produktet med lavere Rf (4R, 2'R)-4-benzyl-3-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)propionyl]-oksazolidin-2-on (3,88 g, 99%) som et hvitt skum: Sm.p. 59-61°C; [a]<23>589 = -98,3° (c=0,35, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C25H29NOSS (M<*>) 455,1766, funnet 455,1753. Den samlede masseutvinning for de to produkter var 6,00 g, hvilket ga et 76% omdannelsesutbytte for reaksjonen.
En vandig løsning av litiumhydroperoksyd ble fremstilt fersk ved å blande en løsning av vannfritt litiumhydroksyd-pulver (707,3 mg, 16,86 mmol) i 5,27 ml vann med en 30% vandig hydrogenperoksyd-løsning (3,44 ml, 33,71 mmol). Denne ferskt fremstilte vandige litiumhydroperoksyd-løsning ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt satt til en avkjølt (0°C) løsning av (4R, 2'R)-4-benzyl-3-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)propionyl]-oksazolidin-2-on (3,84 g, 8,43 mmol) i tetrahydrofuran (33 ml) og vann (11 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en 1,5N vandig natriumsulfittløsning (25 ml). Reaksjonsblandingen ble videre fortynnet med vann (300 ml). Det resulterende vandig sjikt ble kontinuerlig ekstrahert med dietyleter inntil tynnskiktskromatografi viste fravær av det gjenvunnete chirale oksazolidinon i det vandige sjiktet. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat (300 ml). Det organiske ekstraktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (2R)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)propionsyre som et hvitt, fast stoff (2,23
g, 89%) som ble anvendt uten ytterligere rensning. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 30/1 metylenklorid/metanol deretter 10/1 metylenklorid/metanol) ble anvendt for å oppnå en renset prøve for analytiske data og ga ren (2R)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)propionsyre som et hvitt skum: Sm.p. 62-64°C (skum til gel); [a]<23>589 = -50,0° (c=0,02, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C15H20O4S (M+) 296,1082, funnet 296,1080.
En løsning av trifenylfosfin (3,35 g, 12,79 mmol) i metylenklorid (19 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med iV-bromsuccinimid (2,28 g, 12,79 mmol) i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min., og i løpet av dette tidsrommet forandret fargen til reaksjonsblandingen seg fra lysegult til et mørkere gult og deretter til en blårød farge. Den avkjølte blårøde reaksjonsblanding ble deretter behandlet med (2R)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)propionsyren (2,23 g,
7,52 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding fikk deretter oppvarmes til 25°C
over 45 min., hvoretter reaksjonsblandingen så ble behandlet med 2-aminotiazol (1,88 g, 18,81 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den gjenværende sorte rest ble fortynnet med etylacetat (300 ml) og deretter vasket
godt med en 10% vandig saltsyreløsning (2 x 100 ml), en 5% vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 200 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1,3/1 og deretter 11/9 heksaner/etylacetat) ga (2R)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (2,10 g, 74%) som et hvitt skum: Sm.p. 78-80°C (skum til gel); [a]<23>589 = -70,4° (c=0,027, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C18H22N2O3S2 (M<+>) 378,1072, funnet 378,1081.
Eksempel 14
3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av 4-klor-3-nitrofenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) i metanol (40 ml) ble behandlet med Amberlyst® 15 ionebytterharpiks (15,00 g). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter filtrert for å fjerne Amberlyst® 15 ionebytterharpiksen. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (1,91 g, 89%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C9H8C1N04 (M<+>) 229,0142, funnet 229,0146.
En løsning av diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (45 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (15 ml) ble avkjølt til -78°C og så behandlet dråpevis med en 2.5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,56 ml, 23,9 mmol) over et 10 min. tidsrom. Den blekgule reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 20 min. og så langsomt behandlet med en løsning av 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (5,00 g, 21,8 mmol) i en liten mengde av tetrahydrofuran over et 15 min. tidsrom. Reaksjonsblandingen ble dyp blårød (nesten sort) av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (4,58 g, 21,8 mol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (2,17 g, 32%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi8ClN04 (M<+>) 311,0924, funnet 311,0927.
En løsning av 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,00 g, 3,21 mmol) og natrium-metansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) i dimetylsulfoksyd (3 ml) ble oppvarmet ved 130°C i 5 timer. Den sorte reaksjonsblanding ble deretter hellet over is (20 g), hvilket resulterte i dannelsen av en brun klebrig substans. Den resulterende blanding ble deretter behandlet med etylacetat (50 ml) og vann (50 ml) og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (0,95 g, 84%) som en gul gel: FAB-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iN06S (M+H)<+> 356,1169, funnet 356,1175.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (865 mg, 2,43 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (4,6 ml, 3,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den resulterende vandig residue ble fortynnet med vann (25 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (10 ml). Det resulterende vandige sjikt ble deretter ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/4 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre (723 mg, 87%) som et hvitt skum. Analytiske data viste tilstedeværelsen av en liten urenhet; imidlertid ble 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyren anvendt uten ytterligere rensning i påfølgende reaksjoner.
En løsning av trifenylfosfin (138 mg, 0,53 mmol) i metylenklorid (2 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med Af-bromsuccinimid (94 mg, 0,53 mmol) i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og så behandlet med 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre (150 mg, 0,44 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 25 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (97 mg, 0,97 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble direkte renset ved flashkromatografi, (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (96 mg, 52%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 121-124°C;
FAB-HRMS m/e beregnet for C18H21N3O5S2 (M+H)<+> 424,1001, funnet 424,1000.
Eksempel 15
3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(5-hydroksymetyl-tiazol-2-yl)-propionamid
En løsning av 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-(hklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-5-karboksylsyre-etylester (fremstilt i Eksempel 1 (B)(g), 110 mg, 0,25 mmol) i dietyleter (2 ml) ved 0°C ble langsomt behandlet med litiumaluminiumhydrid (12 mg, 0,31 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble fortsatt rørt ved 0°C og fikk gradvis oppvarmes til 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved 25°C over et tidsrom på 14 timer. Reaksjonsblandingen ble langsomt behandlet ved dråpevis tilsetning av vann (5 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble fordelt mellom vann og etylacetat. En mettet vandig natriumklorid-løsning ble tilsatt for å bryte emulsjonen. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(5-hydroksymetyl-tiazol-2- yl)-propionamid (52,9 mg, 53%) som et lysegult, fast stoff: Sm.p. 128-130°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H20CI2N2O2S (M<+>) 398,0623, funnet 398,0623.
Eksempel 16
3- cyklopentyl-2-(3,4-dikIorfenyl)-N-[4-(2-hydroksyetyl)-tiazoI-2-yl]-propionamid
En løsning av {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl!j-eddiksyre-etylester (fremstilt i Eksempel 1 (B)(c), 129 mg, 0,28 mmol) i tetrahydrofuran (1,4 ml) ved 25°C ble langsomt behandlet med natriumborhydrid (22,5 mg, 0,59 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 10 timer. Etter 10 timer ved 25°C var en vesentlig mengde av utgangsmateriale fortsatt tilbake. En ytterligere mengde av natriumborhydrid-pulver (21,4 mg, 0,57 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 14 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter langsomt behandlet ved dråpevis tilsetning av vann. Den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 50 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 deretter 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-[4-(2-hydroksyetyl)-tiazol-2-yl]-propionamid (68,1 mg, 58%) som et hvitt skum: Sm.p. 85-86°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C19H22CI2N2O2S (M+H)<+> 413,0858, funnet 413,0838.
Eksempel 17
3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(4-hydroksymetyl-tia2ol-2-yl)-propionamid
En løsning av 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester (fremstilt i Eksempel l(B)(f), 200 mg, 0,45 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) ved 25°C ble langsomt behandlet med natriumborhydrid (26,0 mg, 0,68 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter langsomt behandlet ved dråpevis tilsetning av vann. Den resulterende reaksjonsblanding ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(4-hydroksymetyl-tiazol-2-yl)-propionamid (44,9 mg, 25%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 88-90°C; EI-HRMS m/e beregnet for CuHrøCW^CfeS (M<*>) 398,0623, funnet 398,0631.
Eksempel 18
{2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyI)-propionylåmino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre
En løsning av {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-d^orfenyl)-propionylaniino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-etylester (fremstilt i Eksempel l(B)(c), 198,1 mg, 0,44 mmol) i absolutt etanol (2,2 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (910 pl, 0,91 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne absolutt etanol. Den resulterende rest ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat (1 x 150 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Den resulterende hvitr rest ble vasket godt med kaldt vann og tørket, hvilket ga {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre (150 mg, 81%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 100-102°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C19H20CI2N2O3S (M+H)<+ >427,0650, funnet 427,0633.
Eksempel 19
2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionyIamino]-tiazol-5-karboksylsyre
En løsning av 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-d^orfenyl)-propionylamino]-tiazol-5-karboksylsyre-etylester (fremstilt i Eksempel l(B)(g), 1,0 g, 2,27 mmol) i absolutt etanol (10 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (4,77 ml, 4,77 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne absolutt etanol. Den resulterende gule rest ble surgjort til pH = 2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Omkrystallisering fra etylacetat ga 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-5-karboksylsyre (210 mg, 22%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p.
269-270°C; FAB-HRMS m/e beregnet for CigHuC^OaS (M+H)<+> 413,0493, funnet 413,0483.
Eksempel 20
2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dikIorfenyl)-propionyIainino]-tiazol-4-karboksyIsyre
En løsning av 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylarnino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester (fremstilt i Eksempel l(B)(f), 600 mg, 1,36 mmol) i absolutt etanol (6 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (2,85 ml, 2,85 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne absolutt etanol. Den resulterende gule rest ble surgjort til pH = 2 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Utfelling fra 1/1 heksaner/etylacetat ga 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre (399 mg, 71 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 285-287°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C18H18CI2N2O3S (M+H)<+> 413,0493, funnet 413,0481.
Eksempel 21
(A) {2-[3-cyklopentyI-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-metylester
En løsning av {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre (fremstilt i Eksempel 18,95,4 mg, 0,223 mmol) i metanol (1,1 ml) ble behandlet med 1 dråpe konsentrert svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanol. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-metylester (77,2 mg, 78%) som en gul viskøs olje: FAB-HRMS m/e beregnet for C20H22CI2N2O3S (M+H)<+> 441,0807, funnet 441,0804.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dUklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre (fremstilt i Eksempel 20): 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 153-155°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C19H20CI2N2O3S (M+H)<+> 427,0650, funnet 427,0659. (b) Fra2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-5-karboksylsyre (fremstilt i Eksempel 19): 2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-5-karboksylsyre-metylester som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 150-151°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C19H20CI2N2O3S (M+H)<+> 427,0650, funnet 427,0650.
Eksempel 22
(A) 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (430,55 ml av en 0,3M stamløsning, 129,16 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-nitro-fenyl)-eddiksyre-etylester (26,32 g, 125,83 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (312,5 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. Jodmetylcyklopentan (27,75 g,
132,1 mmol) ble deretter tilsatt i heksametylfosforamid (27,75 ml). Blandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (250 ml). Denne blandingen ble konsentrert, fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumklorid-løsning (2 x 250 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 98/2 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre-etylester (28,30 g, 77,2%) som en gul olje:
EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iN04 (M<+>) 291,1470, funnet 291,1470.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre-etylester (14,1 g, 48,06 mmol) i tetrahydrofuran/vann (300 ml, 3:1) ble behandlet med litiumhydroksyd (4,35 g, 103,67 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 21 time. Tetrahydrofuranet ble deretter fjernet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (75 ml) og ekstrahert med eter (3 x 75 ml). Det vandige sjiktet ble surgjort til pH = 1 med en 3N vandig saltsyreløsning. Produktet ble ekstrahert over i metylenklorid (3 x 75 ml), vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (2 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre (11,97 g, 93,6%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 119-125°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H17NO4 (M<+>) 263,1157, funnet 263,1162.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre (131 mg, 0,5 mmol) i metylenklorid (5,0 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (1,0 ml, 2,0 mmol) og noen få dråper NJf-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av 2-aminotiazol (110 mg, 1,0 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og A^-diisopropyletylamin (0,28 ml, 0,55 mmol). Løsningen ble rørt ved 25°C i 24 timer. Derpå ble reaksjonen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (38 mg, 22,4%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 186-187°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H19N3O3S (M+) 345,1147, funnet 345,1148.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra etyl-2-amino-4-tiazol glyoksylat og 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre: {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl} -okso-eddiksyre-etylester (57,5%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 134-136°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C21H23N3O6S (M+H)<+> 446,1400, funnet 446,1386. Eksempel 23 {2-[3-cyklopentyI-2-(4-nitro-fenyl)-porpionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre- etylester
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 22A, 263,0 mg, 1,0 mmol) i A^^-dimetylformamid (10 ml) ble behandlet med O-benzotriazol-l-yl-A^^^^-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (379 mg, 1,0 mmol), (2-amino-tiazol-4-yl)-eddiksyre-etylester (279 mg, 1,5 mmol) og NJf-diisopropyletylamin (0,34 ml, 2,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en 2N vandig saltsyreløsning (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De organiske sjikt ble samlet og vasket med vann (1 x 75 ml), mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 75 ml), mettet vandig natriumklorid-løsning (3 x 75 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Rashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat) ga {2-[3K;yklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-etylester (70,0 mg, 39,4%) som en blekgul olje: FAB-HRMS m/e beregnet for C21H25N3O5S (M+H)<+> 432,1593, funnet 432,1595.
Eksempel 24
{2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazoI-4-yl}-eddiksyre-metylester
En løsning av {2-[3-cyldopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-etylester (fremstilt i Eksempel 23,160 mg, 0,37 mmol) i metanol (10 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 68 timer. Reaksjonen ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-metylester (82,3 mg, 53,3%) som en blekgul olje: FAB-HRMS m/e beregnet for C2oH23N305S (M+H)<+> 418,1436, funnet 418,1424.
Eksempel 25
{2-[2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-metylester
En løsning av {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-metylester (fremstilt i Eksempel 24,75,3 mg, 0,18 mmol) i etylacetat (25 ml) ble behandlet med 10% palladium på aktivert karbon. Reaksjonsblandingen ble rørt under hydrogengass ved 4,08 atm. ved 25°C i 4 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra gjennom et sjikt av celite (etylacetat). Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga {2-[2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl }-eddiksyre-metylester (64,5 mg, 93,3%) som en olje: EI-HRMS m/e beregnet for C20H25N3O3S (M<*>) 387,1616, funnet 387,1612.
Eksempel 26
2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester
En løsning av 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester (fremstilt i Eksempel 39(B)(b), 135 mg, 0,32 mmol) i metanol (10 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 68 timer. Reaksjonblandingen ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 2-[3-cyldopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-itazol-4-karboksylsyre-metylester (71,4 mg, 54,8%) som et blekgult, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for Ci9H2iN305S (M<+>) 403,1201, funnet 403,1188.
Eksempel 27
2-[2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazoI-4-karboksylsyre-metylester
En løsning av 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester (fremstilt i Eksempel 26,60,0 mg, 0,14 mmol) i etylacetat (25 ml) ble behandlet med 10% palladium på aktivert karbon. Reaksjonsblandingen ble rørt under hydrogengass ved 4,08 atm. ved 25°C i 4,5 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra gjennom et sjikt av celite (etylacetat). Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 2-[2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester (61,3 mg, 100%) som en blekgul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C19H23N3O3S (M<*>) 373,1460, funnet 373,1454.
Eksempel 28
(A) {2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-etylester
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (141,3 ml av en 0,32M stamløsning, 45,0 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (3-klor-fenyl)-eddiksyre (3,41 g, 20,0 mmol) i tetrahyd^omrar^l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (49,7 ml, 3:1). Den resulterende reaksjonsløsning ble rørt ved -78°C i 1 time. Jodmetylcyklopentan (4,64 g, 22,08 mmol) ble deretter tilsatt i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (4,64 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 48 timer. Løsningen ble deretter behandlet ved langsom tilsetning av reaksjonsblandingen til en 2N vandig saltsyreløsning (50 ml). Produktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 150 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 85/15 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (3,68 g, 72,9%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 70-72°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H17CIO2 (M<4>) 252,0917, funnet 252,0915.
En løsning av 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (252 mg, 1,0 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning oksalylklorid i metylenklorid (0,6 ml, 1,2 mmol) og noen få dråper NJtf-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og ved 25°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med (2-amino-tiazol-4-yl)-eddiksyre-etylester (409 mg, 2,2 mmol) og AyV-diisopropyletylamin (0,5 ml, 2,4 mmol). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 48 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga {2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-etylester (254 mg, 60,3%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 121-125°C; EI-HRMS m/e beregnet for C21H25CIN2O3S (M4) 420,1274, funnet 420,1268.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 2-amino-tiazol-4-karboksylsyre-etylester og 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre: 2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 167-168°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H23CIN2O3S (M4) 406,1117, funnet 406,1103. (b) Fra 2-amino-pyridin og 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre: 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci9H2iClN20 (M<4>) 328,1342, funnet 328,1333. (c) Fra 6-amino-nikotinsyre-metylester og 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre: 6-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyre-metylester som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C21H23CIN2O3 (M<4>) 386,1397, runnet 386,1398. Eksempel 29 {2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yI}-eddiksyre- metylester
En løsning av {2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-etylester (fremstilt i Eksempel 28,177,2 mg, 0,42 mmol) i metanol (15 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat) ga {2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl} -eddiksyre-metylester (104,4 mg, 60,9%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for C20H23CIN2O3S (M<*>) 406,1117, funnet 406,1118.
Eksempel 30
2-[2-(3-kIor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazoI-4-karboksylsyre-metylester
En løsning av 2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester (fremstilt i Eksempel 28(B)(a), 94,5 mg, 0,23 mmol) i metanol (15 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 40 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga 2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester (36,8 mg, 40,3%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 95-98°C; EI-HRMS m/e beregnet for C9H21CIN2O3S (M<+>) 392,0961, funnet 392,0989.
Eksempel 31
(A) {2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-etylester
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (78,0 ml av en 0,9IM stamløsning, 70,98 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-klor-fenyl)-eddiksyre (5,76 g, 33,8 mmol) i tetrahyd^ofuran/l,3-dUmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrirnidinon (84 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 1 time. Jodmetylcyklopentan (7,45 g, 35,49 mmol) ble deretter tilsatt i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2 ml). Denne løsningen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (20 ml). Overskudd av løsningsmiddel ble fjernet / vakuum. Resten ble surgjort til pH = 1 med en IN vandig saltsyreløsning. Blandingen ble deretter hellet i vann (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (6,76 g, 79,1%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 82-84°C: EI-HRMS m/e beregnet for C14H17CIO2 (M<4>) 252,0917, funnet 252,0906.
En løsning av 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (252 mg, 1,0 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,55 ml, 1,1 mmol) og noen få dråper Nfl-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og så ved 25°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med (2-amino-tiazol-4-yl)-eddiksyre-etylester (409 mg, 2,2 mmol) og iV^V-diisopropyletylamin (0,5 ml, 2,4 mmol). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 24 timer. Etter dette ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 85/15 heksaner/etylacetat) ga {2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-etylester (183,3 mg, 43,5%) som en blekgul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C21H25CIN2O3S (M4) 420,1274, funnet 420,1272.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 2-amino-tiazol-4-karboksylsyre-etylester og 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre: 2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 114-116°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H23CIN2O3S (M<4>) 406,1117, funnet 406,1119. (b) Fra 2-amino-pyridin og 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre: 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for C9H21CIN2O (M<4>) 328,1342, funnet 328,1355. (c) Fra 6-amino-nikotinsyre-metylester og 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre: 6- [2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino] -nikotinsyre-metylester som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C21H23CIN2O3 (M<+>) 386,1397, funnet 386,1384. Eksempel 32 2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylainino]-tiazol-4-karboksylsyre- metylester:
En løsning av 2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester (fremstilt i Eksempel 31(B)(a), 105 mg, 0,25 mmol) i metanol (10 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 68 timer. Reaksjonen ble inndampet i vakuum. Høytrykks-væskekromatografi (Chromegasphere SI-60,10 ujn, 60 Å, 25 cm X 23 cm ID, 75/25 heptan/etylacetat) ga 2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester (41,3 mg, 40,7%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 156-157°C; EI-HRMS m/e beregnet for Q9H21CIN2O3S (M<+>) 392,0961, funnet 392,0956.
Eksempel 33
{2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cykIopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-metylester
En løsning av {2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-etylester (fremstilt i Eksempel 31 A, 76,1 mg, 0,18 mmol) i metanol (5 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 72 timer. Reaksjonblandingen ble inndampet i vakuum. Høytrykks-væskekromatografi (Chromegasphere SI-60,10 pM, 60Å, 25cm x 23cm ID, 75/25 heptan/etylacetat) ga {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazøl-4-yl}-eddiksyre-metylester (21,5 mg, 29,2%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C20H23CIN2O3S (M<+>) 406,1117, funnet 406,1114.
Eksempel 34
2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroksymetyl-tiazol-2-yl)-propionamid
En løsning av 2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester (fremstilt i Eksempel 32,127,7 mg, 0,31 mmol) i tetrahydrofuran (0,4 ml) ble satt til en oppslemning av litiumaluminiumhydrid (15,0 mg, 0,39 mmol) i tetrahydrofuran (2,24 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av vann. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med mer vann (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroksymetyl-tiazol-2-yl)-propionamid (63,4 mg, 55,4%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 115-117°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H21CIN2O2S (M<+>) 364,1012, funnet 364,1004.
Eksempel 35
3-cyklopentyl-N-(4-hydroksymetyl-tiazol-2-yl)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionamid
En løsning av 2-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester (fremstilt i Eksempel 3(B)(b), 130 mg, 0,29 mmol) i dietyleter (2 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med litiumaluminiumhydrid (17 mg, 0,44 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 4 timer. Etter 4 timer ved 25°C viste tynnskiktskromatografi tilstedeværelse av utgangsmateriale. En ytterligere mengde litiumaluminiumhydrid (11 mg, 0,29 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet ved dråpevis tilsetning av vann. Den resulterende blanding ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, etylacetat) ga 3-cyklopentyl-N-(4-hydroksymetyl-tiazol-2-yl)T2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionamid (55 mg, 46%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 124-126°C; EI-HRMS m/e beregnet for C19H24N2O4S2 (M<*>) 408,11-78, funnet 408,1164.
Eksempel 36
3-cyklopentyl-N-[4-(2-hydroksyetyl)-tiazol-2-yl]-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionamid
En løsning av {2-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-itazol-4-yl}-eddiksyre-etylester (fremstilt i Eksempel 3(B)(d), 120 mg, 0,26 mmol) i dietyleter (500 uJ) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med litiumaluminiumhydrid (15 mg, 0,39 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 1 time. Etter 1 time ved 25°C viste tynnskiktskromatografi fortsatt tilstedeværelse av {2-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl} -eddiksyre-etylesteren. En ytterligere mengde av litiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,26 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet ved dråpevis tilsetning av vann (10 ml). Den resulterende blanding ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-N-[4-(2-hydroksyetyl)-tiazol-2-yl]-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionamid (20 mg, 18%) som et gult skum: Sm.p. 84-87°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H26N2O4S2 (M*) 422,1334, funnet 422,1335.
Eksempel 37
(2R)-2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dikIor-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester
En løsning av trifenylfosfin (164 mg, 0,63 mmol) i metylenklorid (3 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med N-bromsuccinirnid (112 mg, 0,63 mmol) i små porsjoner. Den resulterende oransje reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 20 min. og så behandlet med (2R)-3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 54, ISO mg, 0,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i ytterligere 15 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol-4-karboksylsyre-metylester (181 mg, 1,15 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga uren (2R)-2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester. Det urene produkt ble fortynnet med etylacetat og deretter vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum for å oppnå ren (2R)-2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester (92 mg, 41%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 143-144°C; [a]<23>589 = -10,2° (c=0,98, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C19H20CI2N2O3S (M<*>) 426,0572, funnet 426,0562.
Eksempel 38
(A) 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid:
En løsning av trifenylfosfin (28,80 g, 109,8 mmol) og imidazol (14,9 g, 219,6 mmol) i
metylenklorid (160 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med jod (27,87 g, 109,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble så behandlet dråpevis med en løsning av cyklopentylmetanol (10,0 g, 99,8 mmol) i metylenklorid (10 ml). Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 2S°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (50 ml), og reaksjonsblandingen ble videre ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum ved 25°C. Det resulterende faste stoffet ble vasket med pentan (4 x 50 ml) og filtrert gjennom en silikagelplugg. Filtratet ble inndampet i vakuum ved 25°C, hvilket ga
jodmetylcyklopentan (18,48 g, 88%) som en klar fargeløs væske: EI-HRMS m/e beregnet for QsHnIi (M<+>) 209,9906, funnet 209,9911.
En løsning av diisopropylamin (13,36 ml, 101,89 mmol) i tetrahydrofuran (250 ml) ble avkjølt til -78°C under en nitrogen-atmosfære og deretter behandlet med en 2,0M løsning av n-butyllitium i heksaner (51 ml, 101,89 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 15 min., hvoretter en løsning av 3,4-diklorfenyl eddiksyre (9,08 g, 44,3 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) og heksametylfosforamid (20 ml) ble langsomt tilsatt via en kanyle. Den lysegule løsning ble rørt ved -78°C i 1 time, hvorpå en løsning av jodmetylcyklopentan (11,17 g, 53,2 mmol) i heksametylfosforamid (10 ml) ble tilsatt via en kanyle. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter surgjort til pH = 2 ved dråpevis tilsetning av en IN vandig saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, kloroform og deretter 99/1 kloroform/metanol) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (10,28 g, 81%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 74,5-76,9°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H16CI2O2 (M<*>) 286,0527, funnet 286,0534.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (114 mg, 0,39 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble behandlet med 1 dråpe AVV-dimetylformamid og deretter avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,22 ml, 0,44 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min. og deretter behandlet med en løsning av 2-aminopyridin (78 mg, 0,83 mmol) og A^N-diisopropyletylarnin (0,16 ml, 0,95 mmol) i tetrahydrofuran (2 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med metylenklorid (2x15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, heksaner deretter 19/1 til 4/1 heksaner/etylacetat) ga3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (58 mg, 50%) som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for Ci9H2oCl2N20(M<+>) 362,0953, funnet 362,0955.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 2-arnino-5-nitropyridin og 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre: 3-cyMopentyl-2-(3,4-dUklor-fenyl)-N-(5-nitropyridm)-2-yl-propionamid som et gul-oransje skum: EI-HRMS m/e beregnet for Ci9Hi9Cl2N303 (M*) 407,0803, funnet 407,0799. (b) Fra 2-amino-5-karboksymetylpyridin og 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre: 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-karboksymetylpyridin)-2-yl-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C2iH22Cl2N203 (M<*>) 420,1007, funnet 420,0994. (c) Fra 4-aminopyrimidin og 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre: 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-pyrimidin-6-yl-propionamid som et hvitt skum:
EI-HRMS m/e beregnet for CgHwCfeNsO (M<+>) 363,0905, funnet 363,0910.
(d) Fra 2-amino-5-metylpyridin og 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre: 3-cyklopentyl-2-(3,4-dildor-fenyl)-N-(5-metylpyridin)-2-yl-propionarnid som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C20H22CI2N2O (M<+>) 376,1109, funnet 376,1119. (e) Fra 2-amino-4-metylpyridin og 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre: 3-cyklopentyl-2-(3,4-dlklor-fenyl)-N-(4-metylpyridin)-2-yl-propionamid som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C20H22CI2N2O (M<+>) 376,1109, funnet 376,1106. (f) Fra 2-amino-6-metylpyridin og 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre: 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(6-metylpyirdin)-2-yl-propionarnidsomet lysegult, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C20H22CI2N2O (M<+>) 376,1109, funnet 376,1107. (g) Fra 2-amino-5-klorpyridin og 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre: 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-klorpyridin)-2-yl-propionamid som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C19H19CI3N2O (M<+>) 396,0563, funnet 396,0564. (h) Fra 2-amino-5-brompyridin og 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre: 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-brompyridin)-2-yl-propionamid som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C19H19B1CI2N2O (M4) 440,0058, funnet 440,0066. Eksempel 39 (A) 3-cykIopentyl-2-(4-nitro-fenyI)-N-pyridin-2-yl-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 22,
263 mg, 1,0 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,6 ml, 1,2 mmol) og noen få dråper A^N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og deretter ved 25°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med en løsning av
2-aminopyridin (207 mg, 2,2 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og Nfl-diisopropyletylamin (0,42 ml, 2,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 24 timer. Etter dette ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (110,2 mg, 32,5%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 152-154°C; EI-HRMS m/e beregnet for Q9H21N3O3 (M<+>) 339,1582, funnet 339,1581.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 4-aminopyrimidin og 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre: 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-N-pyrirnidin-4-yl-propionamid som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 152-153°C; EI-HRMS m/e beregnet for C8H20N4O3 (M<1>") 340,1535, funnet 340,1533. (b) Fra 2-amino-tiazol-4-karboksylsyre-etylester og 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre: 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 110-115°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H23N3O5S (M<+>) 417,1358, funnet 417,1346.
Eksempel 40
3-cyklopentyI-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
En løsning av diisopropylamin (3,2 ml, 23,16 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10,3 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (3,4 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 10M løsning av n-butyllitium i heksaner (2,3 ml, 23,16 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-(metyltio)fenyleddiksyre (2,01 g, 11,03 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10,3 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (3,4 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (2,55 g, 12,13 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og så inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og deretter ekstrahert med etylacetat (lx 200 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,01 g, 35%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 91-93°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H20O2S (M<*>) 264,1184, funnet 264,1177.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)propionsyre (200 mg, 0,76 mmol) og trifenylfosfin (198 mg, 0,76 mmol) i metylenklorid (2 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A^-bromsuccinimid (150 mg, 0,84 mmol) i små porsjoner. Etter fullstendig tilsetning av A^-bromsuccinimid fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C over 30 min.. Den oransje reaksjonsblanding ble så behandlet med 2-aminopyridin (151 mg, 1,60 mmol), og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den gjenværende rest ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en IN vandig saltsyreløsning, vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (83 mg, 32%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 127-128°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H24N2OS (M*) 340,1609, funnet 340,1611.
Eksempel 41
3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trilfuormetylsulfanyl-fenyl)-propionamid
En løsning av diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og l,3-mmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (6,7 ml, 16,80 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-(trifluormetyltio)fenyleddiksyre (1,89 g, 8,00 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 55 min., hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (1,85 g, 8,80 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 41 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og så ekstrahert med etylacetat (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyi-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,47 g, 58%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 69-71°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H17F3O2S (M*) 318,0901, funnet 318,0912.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (59,6 mg, 0,187 mmol) og trifenylfosfin (49,1 mg, 0,187 mmol) i metylenklorid (468 |il) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med Af-bromsuccinimid (36,7 mg, 0,206 mmol) i små porsjoner. Etter fullstendig tilsetning av A^-bromsuccinimid fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C over 30 min.. Den oransje reaksjonsblanding ble så behandlet med 2-aminopyridin (35,2 mg, 0,374 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den gjenværende rest ble fortynnet med etylacetat (50 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig saltsyreløsning (1 x 50 ml), vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 50 ml), vasket med vann (1 x 50 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-tirfluormetylsulfanyl-fenyl)-propionamid (25,0 mg, 34%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 101-102°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H21F3N2OS (M<+>) 394,1327, funnet 394,1321.
Eksempel 42
3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
En løsning av 2-aminopyridin (95 mg, 1,01 mmol) i acetonitril (2 ml) ble behandlet med 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre (fremstilt i Eksempel 3(A), 250 mg, 0,84 mmol), trifenylfosfin (243 mg, 0,93 mmol), trietylamin (350 uJ, 2,53 mmol) og karbontetraklorid (1 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den uklare reaksjonsblanding ble fortynnet med vann og deretter ekstrahert med metylenklorid. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat) ga urent 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid. Omkrystallisering fra heksaner/metylenklorid ga rent 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (170 mg, 54%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 172-173°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H24N2O3S (M*) 372,1508, funnet 372,1498.
Eksempel 43
(A) 3-cykIopentyl-N-pyirdin-2-yI-2-(4-trilfuonnetansulfonyI-fenyl)-pn>pionaimd
En løsning av diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og
1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml) ble avkjølt til -78°G under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (6,7
ml, 16,80 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-(trifluormetyltio)fenyleddiksyre (1,89 g, 8,00 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 55 min., hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (1,85 g, 8,80 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 41 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og så ekstrahert med etylacetat (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,47 g, 58%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 69-71°C; EI-HRMS m/e beregnet for C,5Hi7F302S (M<+>) 318,0901, funnet 318,0912.
En løsning av 3-cyUopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,33 g, 4,18 mmol) i metanol (10 ml) ble behandlet langsomt med 4 dråper konsentrert svovelsyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 36 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Resten ble fortynnet med etylacetat (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (lx 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 97/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,37 g, 99%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O2S (M<4>) 332,1058, funnet 332,1052.
En løsning av 3-cyklorÆntyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,14 g, 3,43 mmol) i metylenklorid (8,6 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80-85% renhet, 2,00 g basert på 80%, 9,26 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 17 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi viste tilstedeværelsen av to nye produkter med lavere Rf. Ytterligere 2,00 g 3-klorperoksybenzosyre ble satt til reaksjonsblandingen for å drive omdannelsen av sulfoksydet til sulfonet, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 3 døgn. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,19 g, 95%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O4S (M<+>) 364,0956, funnet 364,0965.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre-metylester (708,2 mg, 1,94 mmol) i tetrahydrofuran (2,4 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (3,6 ml, 2,92 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 23 timer og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Det gjenværende vandig sjikt ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og så ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga et kremfarget, fast stoff. Dette faste stoffet ble renset ved utgnidning med dietyleter/petroleter og ga ren 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre (527,0 mg, 77%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 143-145°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H17F3O4S (M<4>) 350,0800, funnet 350,0816.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre (118,9 mg, 0,34 mmol) og trifenylfosfin (133,5 mg, 0,51 mmol) i metylenklorid (848 ^1) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med N-bromsuccinimid (102,7 mg, 0,58 mmol) i små porsjoner. Etter fullstendig tilsetning av A^bromsuccinimid fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 45 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminopyridin (95,8 mg, 1,02 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 5/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionamid (37,1 mg, 26%) som et lysegult, fast stoff: Sm.p. 151-153°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H21F3N2O3S (M<+>) 426,1225, funnet 426,1220.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre og 2-amino-5-klorpyridin: N-(5-klor-pyrid^n-2-yl)-3-cyklor)entyl-2-(4-trifluormetan-sulfonyl-fenyl)-propionamid som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 146-148°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H20CIF3N2O3S (M<4>) 460,0835, funnet 460,0846. (b) Fra 3-cyklopentyl-2-(4-Mfluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre og 2-amino-5-metyl- pyridin: 3-cyklor>entyl-N-(5-metyl-pyridin-2-yl)-2-(4-trifluor-metansulfonyl-fenyl)-propionamid som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 155-157°C; EI-HRMS m/e beregnet for €2^2^3^0-38 (M4) 440,1381, funnet 440,1376. (c) Fra 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre og 6-arnino-nikotinsyre-metylester: 6-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionylaminoj-nikotinsyre-metylester som et gult skum: Sm.p. 58-62°C; EI-HRMS m/e beregnet for C22H23F3N205S (M<+>) 484,1280, funnet 484,1274. Eksempel 44 3-cyklopentyI-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
En løsning av 4-klor-3-nitrofenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) i metanol (40 ml) ble behandlet med Amberlyst® 15 ionebytterharpiks (15,00 g). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter filtrert for å fjerne Amberlyst® 15 ionebytterharpiksen. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (1,91 g, 89%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for QH8C1N04 (M*) 229,0142, funnet 229,0146.
En løsning av diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (45 ml) og l,3-mmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (15 ml) ble avkjølt til -78°C og så behandlet dråpevis med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,56 ml, 23,9 mmol) over et 10 min. tidsrom. Den blekgule reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 20 min. og deretter langsomt behandlet med en løsning av 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (5,00 g, 21,8 mmol) i en liten mengde av tetrahydrofuran over et 15 min. tidsrom; Reaksjonsblandingen ble dyp blårød (nesten sort) av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (4,58 g, 21,8 mol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (50 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (2,17 g, 32%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi8ClN04 (M*) 311,0924, funnet 311,0927.
En løsning av 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,00 g, 3,21 mmol) og natrium-metansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) i dimetylsulfoksyd (3 ml)
ble oppvarmet ved 130°C i 5 timer. Den sorte reaksjonsblanding ble deretter hellet over is (20 g), hvilket resulterte i dannelsen av en brun klebrig substans. Den resulterende blanding ble deretter behandlet med etylacetat (50 ml) og vann (50 ml),
og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (0,95 g, 84%) som en gul gel: FAB-HRMS m/e beregnet for Cj^iNOeS (M+H)<+> 356,1169, funnet 356,1175.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (865 mg, 2,43 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (4,6 ml, 3,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den resulterende vandige rest ble fortynnet med vann (25 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (10 ml). Det resulterende vandige sjikt ble så ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/4 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre (723 mg, 87%) som et hvitt skum.
Analytiske data viste tilstedeværelsen av en liten urenhet; imidlertid, ble 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyren anvendt uten ytterligere rensning i de etterfølgende reaksjoner.
En løsning av trifenylfosfin (138 mg, 0,53 mmol) i metylenklorid (2 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med N-bromsuccirumid (94 mg, 0,53 mmol) i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og så behandlet med 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre (150 mg, 0,44 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 25 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminopyridin (91 mg, 0,97 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (106 mg, 58%) som et hvitt skum: Sm.p. 92-95°C (skum til gel); FAB-HRMS m/e beregnet for C20H23N3O5S (M+H)<+> 418,1436, funnet 418,1430.
Eksempel 45
6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester
En blanding av 6-aminonikotinsyre (4,0 g, 28,9 mmol), metanol (75 ml) og konsentrert saltsyre (4 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanol. Det resulterende faste stoffet ble behandlet med vann (20 ml) og nok natriumbikarbonat til regulere pH = 8. Løsningen ble deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 6-aminonikotinsyre-metylester (3,12 g, 71%) som hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for CyHgN^ (M<*>) 152,0586, funnet 152,0586.
En løsning av trifenylfosfin (1,23 g, 4,69 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med N-bromsuccinimid (947 mg, 5,32 mmol). Den resulterende brun-blårøde løsning ble rørt ved 0°C i 5 min. og så behandlet med 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 54,900 mg, 3,13 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C over 45 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 6-aminonikotinsyre-metylester (620 mg, 4,07 mmol) og pyridin (0,38 ml, 4,7 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 20 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble fortynnet med vann (15 ml) og deretter ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga 6-[3<yklopentyl-2(R)-(3,4-dUklor-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester (1,10 g, 84%) som et hvitt skum; [a]<23>589 = -68,0° (c=0,128, kloroform); FAB-HRMS m/e beregnet for C21H22CI2N2O3 (M+H)<+> 421,1086, funnet 421,1079.
Eksempel 46
6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-karboksymetylpyridin)-2-yl-propionamid (fremstilt i Eksempel 38(B)(b), 50 mg, 0,12 mmol) i etanol (10 ml) ved 25°C ble behandlet med en løsning av kaliumhydroksyd (20 mg, 0,36 mmol) i vann (2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 2 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (5 ml). Etanolen ble fjernet i vakuum. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort til pH = 2 med en IN vandig saltsyreløsning. Denne løsningen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x10 ml). De organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat med eddiksyre) ga 6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionylarnino]-nikotinsyre (34 mg, 71%) som hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C20H20CI2N2O3 (M<*>) 406,0851, funnet 406,0852.
Eksempel 47
6-[2-(4-kIor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyre
En løsning av 6-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyre-metylester (fremstilt i Eksempel 31(B)(c), 62,6 mg, 0,16 mmol) i tetrahydrofuran/vann/metanol (0,40 ml, 3:1:1) ble behandlet med en 2N vandig natriumhydroksyd-løsning (0,16 ml, 0,32 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i vann og ekstrahert med kloroform (2 x 30 ml). Det vandige sjiktet ble så surgjort til pH = 1 med en IN vandig saltsyreløsning. Produktet ble ekstrahert over i kloroform/metanol (9:1,3 x 25 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat m/eddiksyre) ga 6-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklorjentyl-propionylarnino]-nikotinsyre (17,0 mg, 31,5%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 206-208°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H21CIN2O2 (M<+>) 372,1240, funnet 372,1244.
Eksempel 48
6-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre
En løsning av 6-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester (fremstilt i Eksempel 53(B)(a), 100 mg, 0,23 mmol) i tetrahydrofuran (500 jil) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (300 |il, 0,23 mmol). Løsningen ble rørt ved 25°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter direkte renset ved kolonnekromatografi. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 metanol/etylacetat) ga 6-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre (65 mg, 70%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 191-193°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C21H24N2O5S (M+H)<+> 417,1484, funnet 417,1484.
Eksempel 49
3-cyklopentyl-2(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-hydroksymetyl-pyridin-2-yl)-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-karboksymetylpyridin)-2-yl-propionamid (fremstilt i Eksempel 38(B)(b), 398 mg, 0,95 mmol) i dietyleter (30 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med litiumaluminiumhydrid (54 mg, 1,4 mmol). Denne oppslemning fikk langsomt oppvarmes til 25°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 16 timer. Derpå ble reaksjonen stoppet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x15 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-hydroksymetyl-pyridin-2-yl)-propionamid (131 mg, 35%) som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C20H22CI2N2O2 (M<+>) 392,1058, funnet 392,1062.
Eksempel 50
2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hydroksymetyl-pyridin-2-yl)-propionamid
En løsning av 6-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyre-metylester (fremstilt i Eksempel 31(B)(c), 83,3 mg, 0,21 mmol) i tetrahydrofuran (2,1 ml) ble satt til en avkjølt (0°C) oppslemning av litiumaluminiumhydrid (12,0 mg, 0,32 mmol) i tetrahydrofuran (1,54 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 2,5 timer. Reaksjonen ble deretter stoppet ved dråpevis tilsetning av vann (25 ml). Reaksjonsblandingen ble videre fortynnet med vann og ble deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 35 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat) ga2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-hy<iroksymetyl-pyridin-2-yl)-propionamid (12,5 mg, 16,1%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 60-62°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H23CIN2O2 (M<*>) 358,1448, funnet 358,1443.
Eksempel 51
3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-hydroksy-pyridin-2-yl)-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 38,183 mg, 0,63 mmol) i metylenklorid (6,37 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,35 ml, 0,7 mmol) og noen få dråper A^^-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og så ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 5-benzyloksy-pyridin-2-ylamin (281 mg, 1,4 mmol) og A^W-dusopropyletylamin (0,26 ml, 1,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 16 timer. Etter dette ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat) ga N-(5-benzyloksy-pyridin-2-yl)T3r cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid (150 mg, 50,0%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 47-49°C; EI-HRMS m/e beregnet for C26H26CI2N2O2 (M<*>) 469,1449, funnet 469,1455.
En løsning av N-(5-benzyloksy-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl> propionamid (145,3 mg, 0,3 mmol) i metanol (5,1 ml) ble behandlet med 10% palladium på aktivert karbon. Reaksjonsblandingen ble rørt under hydrogengass ved 25°C i 16 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra gjennom et sjikt av celite (etylacetat). Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(5-hydroksy-pyirdin-2-yl)-propionarnid (92,2 mg, 78,5%) som et gyldenbrunt, fast stoff: Sm.p. 79-81°C; EI-HRMS m/e beregnet for QsIføCbNzCfe (M<+>) 378,0896, runnet 378,0890.
Eksempel 52
3-cyklopentyl-N-(5-hydroksymetyl-pyirdin-2-yl)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionamid
En løsning av 6-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester (fremstilt i eksempel 53(B)(a), 110 mg, 0,26 mmol) i dietyleter (500 |xl) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med litiumaluminiumhydrid (15 mg, 0,38 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min. og fikk så oppvarmes til 25°C. Etter 1 time ved 25°C viste tynnskiktskromatografi fortsatt tilstedeværelse av utgangsmaterialet. En ytterligere mengde av litiumaluminiumhydrid (10 mg, 0,26 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen, og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet ved dråpevis tilsetning av vann (10 ml). Den resulterende blanding ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-N-(5-hydroksymetyl-pyridin-2-yl)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionamidet (60 mg, 57%) som et gult skum: Sm.p. 74-77°C; EI-HRMS m/e beregnet for C21H26N2O4S (M<+>) 402,1613, funnet 402,1617.
Eksempel 53
(A) 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-(5-metyl-pyridin-2-yl)-propionamid
En løsning av trifenylfosfin (177 mg, 0,68 mmol) i metylenklorid (3 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A^bromsuccinimid (132 mg, 0,74 mmol) i små porsjoner. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C over 30 min. og ble så behandlet med 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre (fremstilt i Eksempel 3(A), 200 mg, 0,68 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 30 min. og deretter behandlet med 2-amino-5-metylpyridin (154 mg, 1,42 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 1 time. Den rå reaksjonsblandingen ble direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga urent 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-(5-metyl-pyridin-2-yl)-propionamid som et rødt, fast stoff. Det urene produktet ble ytterligere renset ved utfelling fra 1/1 heksaner/etylacetat, hvilket ga rent 3-cyklorjentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-(5-metyl-pyridin-2-yl)-propionamid (80 mg, 31%) som et gråhvitt, fast stoff: Sm.p. 184-185°C; EI-HRMS m/e beregnet for C21H26N2O3S (M<4>) 386,1664, funnet 386,1664.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre og 6-amino-nikotinsyre-metylester: 6-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylarnino]-nikotinsyre-metylester som et gult skum: Sm.p. 82-85°C; EI-HRMS m/e beregnet for C22H26N2O5S (M4) 430,1562, funnet 430,1571. Eksempel 54 (A)N-(5-kIor-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 38,5,00 g, 17,4 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) avkjølt til -78°C ble behandlet med trietylamin (2,77 ml, 19,9 mmol) fulgt av trimetylacetylklorid (2,24 ml, 18,2 mmol). Den resulterende hvite oppslemning ble rørt ved -78°C i 15 min. og deretter ved 0°C i 45 min.. I en separat kolbe ble en løsning av (S)-4-isopropyl-2-oksazolidinon (2,14 g, 16,57 mmol) i tetrahydrofuran (80 ml) avkjølt til -78°C behandlet med en 2.0M løsning av n-butyllitium i heksaner (8,7 ml, 17,4 mmol). Løsningen ble rørt ved - 78°C i 10 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i ytterligere 10 min.. Derpå ble den første reaksjonsblanding igjen avkjølt til - 78°C. Den andre reaksjonsblanding ble satt til den første reaksjonsblanding over et tidsrom på 5 min. via en kanyle. Den samlede reaksjonsblanding ble deretter rørt ved -78°C i 15 min. og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i ytterligere 1,5 timer. Derpå ble reaksjonen stanset ved tilsetning av en mettet vandig natriumbisulfittløsning (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 40 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 20 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 20 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 85/15 heksaner/etylacetat) ga (1) 3-[3-cyklopentyl-2(S)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-4(S)-isopropyl-oksazolidin-2-on (2,15 g, 33%) som en klar olje: [oe] 589 +87,5° (c=0,160, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C20H25CI2NO3 (M<+>) 397,1211, funnet 397,1215 og (2) 3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-4(S)-isopropyl-oksazolidin-2-on (1,88 g, 28%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 71,9-74,6°C; [a]<23>589 = -27,6° (c=0,188, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C20H25CI2NO3 (M<+>) 397,1211, funnet 397,1212.
En løsning av 3-[3-cyklorÆntyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-4(S)-isopropyl-oksazolidin-2-on (1,88 g, 4,72 mmol) i tetrahydrofuran (73 ml) og vann (22 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 30 % vandig hydrogenperoksyd-løsning (2,1 ml) og litiumhydroksyd (394 mg, 9,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C il time. Derpå ble reaksjonen stoppet med en mettet vandig natriumsulfittløsning (16 ml) fulgt av tilsetning av en 0,SN vandig natriumbikarbonat-løsning (50 ml). Tetrahydrofuranet ble deretter fjernet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (40 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml). Det vandige sjiktet ble så surgjort til pH = 2 med 5N vandig saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml). De samlede organiske sjikt ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre (928 mg, 70 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 75,1-78,3°C; [cc]23589 = -50,3° (c=0,100, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C14H16CI2O2 (M<*>") 286,0527, funnet 286,0535.
En løsning av trifenylfosfin (344 mg, 1,31 mmol) i metylenklorid (10 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med N-bromsuccinimid (263 mg, 1,48 mmol). Reaksjonsløsningen ble rørt ved 0°C i 5 min.. Derpå ble 3-cyklopentyl-2-(R)-(3,4-diklor-fenyl) propionsyre (250 mg, 0,87 mmol) tilsatt. Reaksjonen fikk langsomt oppvarmes til 25°C over 45 min.. På dette tidspunkt ble 5-klor-2-aminopyridin (145 mg, 1,13 mmol) og pyridin (0,11 ml, 1,31 mmol) satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 20 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 10 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/10 heksaner/etylacetat) ga N-(5-ldor-pyridin-2-yl)3-cyklopentyl-2-(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionaimd(289mg, 84 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 125-128°C; [a]<23>589 = -65,6° (c=0,16, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C19H19CI3N2O (M<+>) 396,0563, funnet 396,0565.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 2-amino pyridin og 3-cyklopentyl-2-(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre : 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid som et hvitt skum: [ct]23589 = -56,2° (c=0,153, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C19H20CI2N2O (M*) 362,0953, funnet 362,0952. (b) Fra 2-aminotiazol og 3-cyklopentyl-2-(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre: 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 133,4-136,5°C; [a]<23>589 = -66,0° (c=0,106, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for Ci7H18Cl2N2OS (M*) 368,0517, funnet 368,0519. (c) Fra 2-(amino-tiazol-5-yl)-okso-eddiksyre-etylester og 3-cyklopentyl-2-(R)-3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre: (2R)-{2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-5-yl} -okso-eddiksyre-etylester som et lysegult skum: Sm.p. 117-120° C; FAB-HRMS m/e beregnet for C21H22CI2N2O4S (M+H)+ 469,0755, funnet 469,0753. (d) Fra etyl-2-amino-4-tiazol glyoksylat og 3-cyklopentyl-2-(R)-3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre: (2R)-{2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl} -okso-eddiksyre-etylester som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C21H22CI2N2O4S (M<+>) 468,0677, funnet 468,0677. Eksempel 55 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(lH-imidazol-2-yl)-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 38, 200 mg, 0,70 mmol), benzotriazol-l-yloksy-tris(dUmetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (310 mg, 0,70 mmol), N^V-diisopropyletylamin (244 |il, 1,40 mmol) og 2-amino-imidazolsulfat (140 mg, 1,05 mmol) i tørt iV^V-dimetylformamid (5 ml) ble rørt ved 25°C under nitrogen i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en IN vandig saltsyreløsning, vasket med vann og vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-bUklorfenyl)-N-(lH-imidazol-2-yl)-propionamid (81,4 mg, 33%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 58-60°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H19CI2N3O (M<*>) 351,0905, funnet 351,0901.
Eksempel 56
3-cyklopentyl-2-(3,4-dikIorfenyl)-N-(5-metyl-isoksazoI-3-yl)-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 38, 70,7 mg, 0,25 mmol) i oksalylklorid (215 pl, 2,46 mmol) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med 1 dråpe tørt A^^V-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min. og deretter rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, hvilket ga en gul olje. Denne gule olje ble oppløst i en liten mengde av metylenklorid og deretter langsomt satt til en løsning av 3-amino-5-metylisoksazol (48,3 mg, 0,49 mmol) og trietylamin (68 ml, 0,49 mmol) i metylenklorid (1,2 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og deretter vasket med en 10% vandig saltsyreløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(5-metyl-isoksazol-3-yl)-propionamid (78,3 mg, 87%) som en gul glassaktig masse: Sm.p. 84-86°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C18H20CI2N2O2 (M+H)<+> 367,0981, funnet 367,0982. Eksempel 57 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-oksazoI-2-yl-propionamid
En løsning av benzotriazol-l-yloksy-tris(mmetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (102 mg, 0,23 mmol), 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 38,60 mg, 0,21 mmol), A^^V-diisopropyletylamin (73 0,42 mmol) og 2-aminooksazol (27 mg, 0,31 mmol) i tørt A^N-dimetylformarnid (1 ml) ble rørt ved 25°C under nitrogen i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble vasket med en IN vandig saltsyreløsning, vasket med vann og vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-oksazol-2-yl-propionamid (34,9 mg, 47%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 134-136°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H18CI2N2O2 (M*) 352,0745, funnet 352,0750.
Eksempel 58
3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-pyridazin-3-yl-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 38, 625,2 mg, 2,18 mmol), O-benzotriazol-l-yl-A^^V^^V-tetrametyluronium-heksafluorfosfat (908,3 mg, 2,39 mmol), AyV-diisopropyletylamin (1,1 ml, 6,53 mmol) og 3-aminopyridazin (310,6 mg, 3,27 mmol) i tørt A^N-dimetylformamid (11 ml) ble rørt ved 25°C under nitrogen i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne A^^V-dimetylformamid. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (200 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en 10% vandig saltsyreløsning og vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-pyrid^in-3-yl-pro<p>ionarnid (493,8 mg, 62%) som et hvitt skum: Sm.p. 70-71°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H19CI2N3O (M<*>) 363,0905, funnet 363,0908.
Eksempel 59
3-cyklopentyI-2-(3,4-diklorfenyl)-N-pyrimidin-2-yI-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 38, 100 mg, 0,35 mmol) i metylenklorid (1 ml) ble behandlet med 2 dråper tørt NJf-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og så behandlet dråpevis med oksalylklorid (34 ml, 0,39 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og så rørt ved 25°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Den resulterende rest ble oppløst i en liten mengde metylenklorid og ble langsomt satt til en avkjølt (0°C) løsning av 2-aminopyrimidin (67 mg, 0,70 mmol) i metylenklorid (1 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 30 min. og deretter rørt ved 25°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den resulterende rest ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-pyrimidin-2-yl-propionamid (85,4 mg, 67%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 103-105°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H19CI2N3O (M<*>) 363,0905, funnet 363,0915.
Eksempel 60
3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-N-pyrimidin-6-yl-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 54(A), 200 mg, 0,69 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble behandlet med 1 dråpe NJf-dimetylformamid og deretter avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,52 ml, 1,04 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min. og deretter behandlet med en løsning av 4-aminopyrimidin (131 mg, 1,38 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og pyridin (0,28 ml, 3,45 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 23°C i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 3/2 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-N-pyrimidin-4-yl-propionamid (147 mg, 60%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 166,5-169,3°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H19CI2N3O (M<*>) 363,0905, funnet 363,0909.
Eksempel 61
3-cyklopentyl-2-(4-metansulfinyI-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av diisopropylamin (3,2 ml, 23,16 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10,3 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (3,4 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 10M løsning av n-butyllitium i heksaner (2,3 ml, 23,16 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-(metyltio)fenyleddiksyre (2;01 g, 11,03 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10,3 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydrø-2(lH)-pyrimidinon (3,4 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (2,55 g, 12,13 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og så inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble surgjort til pH = 2 med en 1'0% vandig saltsyreløsning og deretter ekstrahert med etylacetat (lx 200 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatograii (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,01 g, 35%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 91-93°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H20O2S (M<*>) 264,1184, funnet 264,1177.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)propionsyre (200 mg, 0,76 mmol) og trifenylfosfin (198 mg, 0,76 mmol) i metylenklorid (2 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med A^-bromsuccinimid (150 mg, 0,84 mmol). Etter fullstendig tilsetning av A^-bromsuccinimid fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C over 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol
(160 mg, 1,60 mmol), og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble så inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den gjenværende rest ble fortynnet med vann og etylacetat. Det organiske sjiktet blé vasket med en IN vandig saltsyreløsning, vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 2/1 heksaner/etylacetat) ga rått 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid som et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra 3/1 heksaner/etylacetat ga rent 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (114mg* 44%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 195-196°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H22N2OS2 (M<4>) 346,1174, funnet 346,1171.
En løsning 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (75 mg, 0,216 mmol) i metylenklorid (1 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzøsyre (75% renhet, 50 mg, 0,216 mmol). Reaksjonsblandingen ble umiddelbart overvåket ved tynnskiktskromatografi, og resultatene viste det umiddelbare fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og metylenlelorid og deretter vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning. Det organiske sjiktet ble videre vasket med vann og så tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Omkrystallisering fra 1/1 heksaner/etylacetat ga 3-cykl©pentyl-2-(4-metansulfinyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (25 mg, 32%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 170-173°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H22N2O2S2 (M<4>) 362,1*23, funnet 362,1121.
Eksempel 62
{2-[3-cyklopentyl-2-(44rifluormetansulfonyl-fenyl)-propionylaniino]-tiazol-4-yl}-eddiksyre-etylester
En løsning av diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrirnidinon (2,5 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (6,7 ml, 16,80 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-(trifluormetyltio)fenyleddiksyre (1,89 g, 8,00 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 55 min., hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (1,85 g, 8,80 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 41 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og så ekstrahert med etylacetat (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,47 g, 58%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 69-71°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H17F3O2S (M<+>) 318,0901, funnet 318,0912.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,33 g, 4,18 mmol) i metanol (10 ml) ble behandlet langsomt med 4 dråper konsentrert svovelsyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 36 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Resten ble fortynnet med etylacetat (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 97/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,37 g, 99%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O2S (M4) 332,1058, funnet 332,1052.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,14 g, 3,43 mmol) i metylenklorid (8,6 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80-85% renhet, 2,00 g basert på 80%, 9,26 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 17 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi viste tilstedeværelsen av to nye produkter med lavere Rf. Ytterligere 2,00 g 3-klorperoksybenzosyre ble satt til reaksjonsblandingen for å drive omdannelsen av sulfoksydet til sulfonet, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 3 døgn. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga3-cyklor>entyl-2-(4-trifluormétahsulfonyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,19 g, 95%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CieHuFsCUS (M<4>) 364,0956, funnet 364,0965.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre-metylester (708,2 mg, 1,94 mmol) i tetrahydrofuran (2,4 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (3,6 ml, 2,92 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 23 timer og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Det gjenværende vandige sjikt ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og så ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga et kremfarget, fast stoff. Dette faste stoffet ble renset ved utgnidning med dietyleter/petroleter, hvilket ga ren 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre (527,0 mg, 77%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 143-145°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi7F304S (M<*>) 350,0800, funnet 350,0816.
En løsning av trifenylfosfin (97 mg, 0,371 mmol) i metylenklorid (1,5 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med N-bromsuccinimid (66 mg, 0,371 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min. og så behandlet med 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre (100 mg, 0,285 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 10 min., fikk oppvarmes til 25°C og ble deretter behandlet med etyl-2-amino-4-tiazolaeetat (123 mg, 0,657 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 3 døgn. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga {2-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)i-propionyl-arnino]-tiazol-4-yl} -eddiksyre-etylester (107 mg, 72%) som et gult skum: Sm.p. 48-51°C; EI-HRMS m/e beregnet for C22H25F3N2O5S2 (M<*>) 518,1157, funnet 518,1157.
Eksempel 63
N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cykIopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionamid
En løsning av diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrirnidinon (2,5 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (6,7 ml, 16,80 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-(trifluormetyltio)fenyleddiksyre (1,89 g, 8,00 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 55 min., hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (1,85 g, 8,80 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 41 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og så ekstrahert med etylacetat (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluoimetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,47 g, 58%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 69-71°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H17F3O2S (M<+>) 318,0901, funnet 318,0912.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,33 g, 4,18 mmol) i metanol (10 ml) ble behandlet langsomt med 4 dråper konsentrert svovelsyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 36 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanol. Resten ble fortynnet med etylacetat (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 97/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,37 g, 99%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O2S (M<+>) 332,1058, funnet 332,1052.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,14 g, 3,43 mmol) i metylenklorid (8,6 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80-85% renhet, 2,00 g basert på 80%, 9,26 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 17 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi viste tilstedeværelsen av to nye produkter med lavere Rf. Ytterligere 2,00 g 3-klorperoksybenzosyre ble satt til reaksjonsblandingen for å drive omdannelsen av sulfoksydet til sulfonet, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 3 døgn. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,19 g, 95%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O4S (M<*>) 364,0956, funnet 364,0965.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre-metylester (708,2 mg, 1,94 mmol) i tetrahydrofuran (2,4 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (3,6 ml, 2,92 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 23 timer og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Det
gjenværende vandige sjikt ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og så ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga et kremfarget, fast stoff. Dette faste stoffet ble renset ved utgnidning med dietyleter/petroleter, hvilket ga ren 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre (527,0 mg, 77%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 143-145°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H17F3O4S (M<+>) 350,0800, funnet 350,0816.
En løsning av trifenylfosfin (206 mg, 0,785 mmol) i metylenklorid (4 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med A^-bromsuccinimid (140 mg, 0,785 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og deretter behandlet med 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre (250 mg, 0,710 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 10 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-amino-5-brompyridin (271 mg, 1,57 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 2/1 heksaner/etylacetat) ga det rene N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-trifluonnetansulfonyl-fenyl)-propionamid (226 mg, 63%) som et gult skum: Sm.p. 130-132°C; EI-HRMS m/e beregnet for C2oH2oBrF3N203S (M<+>) 504,0330, funnet 504,0325.
Eksempel 64
2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cykIopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av 4-klor-3-nitrofenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) i metanol (40 ml) ble behandlet med Amberlyst® 15 ionebytterharpiks (15,00 g). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter filtrert for å fjerne Amberlyst® 15 ionebytterharpiksen. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 4-klor-3-nitro-fenyléddiksyre!-metylester (1,91 g, 89%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C*H*GlNOt (M<*>) 229,0142, funnet 229,0146.
En løsning av diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (45 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (15 ml) ble avkjølt til -78°C og ble så behandlet dråpevis med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,56 ml, 23,9 mmol) over et 10 min. tidsrom. Den blekgule reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 20 min. og deretter langsomt behandlet med en løsning av 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (5,00 g, 21,8 mmol) i en liten mengde av tetrahydrofuran over et 15 min. tidsrom. Reaksjonsblandingen ble dyp blårød (nesten sort) av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (4,58 g, 21,8 mol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2r (4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (2,17 g, 32%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi8ClN04 (M*) 311,0924, funnet 311,0927.
En løsning av 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (260 mg, 0,834 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (1,25 ml, 1,00 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble fordelt mellom vann (50 ml) og etylacetat (50 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (10 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propiønsyre (243 mg, 98%) som et gult, fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 112-115°C; FAB-HRMS m/e beregnet for Ci^ClNCu (M+H)<+> 298,0847, funnet 298,0851.
En løsning av trifenylfosfin (105 mg, 0,403 mmol) i metylenklorid (1 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med A^-bromsuccinimid (72 mg, 0,403 mmol).. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min. og så behandlet med 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (100 mg, 0,336 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 10 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 20 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (74 mg, 0,739 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble behandlet med en løsning av heksaner/etylacetat (2 ml, 3:1) og deretter direkte renset ved flashkromatografi
(Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat). Det rene 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (93 mg, 73%) ble oppnådd som et blekgult skum: Sm.p. 68-72°C (skum til gel); EI-HRMS m/e beregnet for C17H18CIN3O3S (M<+>) 379,0757, funnet 379,0760.
Eksempel 65
2-(4-klor-3-nitro-fenyI)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid
En løsning av 4-klor-3-nitrofenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) i metanol (40 ml) ble behandlet med Amberlyst® 15 ionebytterharpiks (15,00 g). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter filtrert for å fjerne Amberlyst® 15 ionebytterharpiksen. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 4-klor-3-nitro-fenyleddiksyre-metylester (1,91 g, 89%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C9H8CliN04 (M*) 229,0142, funnet 229,0146.
En løsning av diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (45 ml) og
l,3-aMmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (15 ml) ble avkjølt til -78°C og så behandlet dråpevis med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,56 ml, 23,9 mmol) over et 10 min. tidsrom. Den blekgule reaksjonsblanding ble rørt ved ->78°C i 20 min. og så langsomt behandlet med en løsning av 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (5,00 g, 21,8 mmol) i en liten mengde tetrahydrofuran over et 15 min.
tidsrom. Reaksjonsblandingen ble dyp blårød (nesten sort) av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C i l time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (4,58 g, 21,8 mol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved -78°C og fikk deretter
oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (2,17 g, 32%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5H18ClN04 (M<+>) 311,0924, funnet 311,0927.
En løsning av 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (260 mg, 0,834 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (1,25 ml, 1,00 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble fordelt mellom vann (50 ml) og etylacetat (50 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (10 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (243 mg, 98%) som et gult, fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 112-115°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C14H16CINO4 (M+H)<+> 298,0847, funnet 298,0851.
En løsning av trifenylfosfin (105 mg, 0,403 mmol) i metylenklorid (1 ml) ble avkjølt til 0°C og ble deretter langsomt behandlet med A^-bromsuccinimid (72 mg, 0,403 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min. og så behandlet med 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (100 mg, 0,336 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 10 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 20 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminopyridin (70 mg, 0,739 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble behandlet med en løsning av heksaner/etylacetat (2 ml, 3:1) og deretter direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat). Det rene 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionaniid (60 mg, 48%) ble oppnådd som et blekgult skum: Sm.p. 48-52°C (skum til gel); EI-HRMS m/e beregnet for C19H20CIN3O3 (M*) 373,1193, funnet 373,1185.
Eksempel 66
N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitro-fenyl)-propionamid
En løsning av 4-klor-3-nitrofenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) i metanol (40 ml) ble behandlet med Amberlyst® 15 ionebytterharpiks (15,00 g). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter filtrert for å fjerne Amberlyst® 15 ionebytterharpiksen. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (1,91 g, 89%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C9H8ClN04 (M<*>) 229,0142, funnet 229,0146.
En løsning av diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (45 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (15 ml) ble avkjølt til -78°C og så behandlet dråpevis med en 2,5M løsning av 71-butyllitium i heksaner (9,56 ml, 23,9 mmol) over et 10 min. tidsrom. Den blekgule reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 20 min. og så langsomt behandlet med en løsning av 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (5,00 g, 21,8 mmol) i en liten mengde av tetrahydrofuran over et 15 min. tidsrom. Reaksjonsblandingen ble dyp blårød (nesten sort) av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (4,58 g, 21,8 mol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (2,17 g, 32%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Cl5Hi8ClN04 (M<*>) 311,0924, funnet 311,0927.
En løsning av 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,00 g, 3,21 mmol) og natrium-metansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) i dimetylsulfoksyd (3 ml) ble oppvarmet ved 130°C i 5 timer. Den sorte reaksjonsblanding ble deretter hellet over is (20 g), hvilket resulterte i dannelsen av en brun klebrig substans. Den resulterende blanding ble så behandlet med etylacetat (50 ml) og vann (50 ml), og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (0,95 g, 84%) som en gul gel: FAB-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iN06S (M+H)<+> 356,1169, funnet 356,1175.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (865 mg, 2,43 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (4,6 ml, 3,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den resulterende vandige rest ble fortynnet med vann (25 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (10 ml). Det resulterende vandige sjikt ble så ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/4 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre (723 mg, 87%) som et hvitt skum. Analytiske data viste tilstedeværelsen av en liten urenhet; imidlertid ble 3-cyldopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyren anvendt uten ytterligere rensning i påfølgende reaksjoner.
En løsning av trifenylfosfin (212 mg, 0,81 mmol) i metylenklorid (3 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med N-bromsuccinimid (144 mg, 0,81 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og så behandlet med 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre (250 mg, 0,73 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-amino-5-brompyridin (279 mg, 1,61 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble direkte renset ved flashkromatografi, (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitro-fenyl)-propionamid (121 mg, 33%) som et hvitt skum: Sm.p. 80-83°C (skum til gel); FAB-HRMS m/e beregnet for CzoHzaBrNsOsS (M+H)<+> 496,0542, funnet 496,0543.
Eksempel 67
3-cyklopentyl-2-(3-hydroksyamino-4-metansulfonyl-fenyI)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av 4-klor-3-nitrofenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) i metanol (40 ml) ble behandlet med Amberlyst® 15 ionebytterharpiks (15,00 g). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter filtrert for å fjerne Amberlyst® 15 ionebytterharpiksen. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (1,91 g, 89%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C9H8C1N04 (M<*>) 229,0142, funnet 229,0146.
En løsning av diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (45 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (15 ml) ble avkjølt til -78°C og så behandlet dråpevis med en 2,5M løsning av /i-butyllitium i heksaner (9,56 ml, 23,9 mmol) over et 10 min. tidsrom. Den blekgule reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 20 min. og så langsomt behandlet med en løsning av 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (5,00 g, 21,8 mmol) i en liten mengde tetrahydrofuran over et 15 min. tidsrom. Reaksjonsblandingen ble dyp blårød (nesten sort) av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (4,58 g, 21,8 mol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (2,17 g, 32%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi8ClN04 (M*) 311,0924, funnet 311,0927.
En løsning av 2r(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,00 g, 3,21 mmol) og natrium-metansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) i dimetylsulfoksyd (3 ml) ble oppvarmet ved 130°C i 5 timer. Den sorte reaksjonsblanding ble deretter hellet over is (20 g), hvilket resulterte i dannelsen av en brun klebrig substans. Den resulterende blanding ble så behandlet med etylacetat (50 ml) og vann (50 ml), og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (0,95 g, 84%) som en gul gel: FAB-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iN06S (M+H)<+> 356,1169, funnet 356,1175.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (865 mg, 2,43 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (4,6 ml, 3,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C
i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den resulterende vandige rest ble fortynnet med vann (25 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (10 ml). Det resulterende vandige sjikt ble så ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/4 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre (723 mg, 87%) som et hvitt skum.
Analytiske data viste tilstedeværelsen av en liten urenhet; imidlertid ble 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyren anvendt uten ytterligere rensning i påfølgende reaksjoner.
En løsning av trifenylfosfin (138 mg, 0,53 mmol) i metylenklorid (2 ml) ble avkjølt til 0°C og så langsomt behandlet med A^-bromsuccinimid (94 mg, 0,53 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og deretter behandlet med 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre (150 mg, 0,44 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 25 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (97 mg, 0,97 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble direkte renset ved flashkromatografi, (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (96 mg, 52%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 121-124°C; FAB-HRMS m/e beregnet for Ci8H2iN305S2 (M+H)<+> 424,1001, funnet 424,1000.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (150 mg, 0,354 mmol) i metanol (3 ml) ble behandlet med 10% palladium på aktivert karbon (50 mg). Reaksjonsblandingen ble rørt under et positivt trykk på hydrogengass (ballong) ved 25°C og atmosfærisk trykk i 3 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra gjennom et sjikt av celite, og celite-sjiktet ble vasket godt med etylacetat. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi
(Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 20/1 metylenklorid/metanol) ga 3-cyklopentyl-2-(3-hydroksyarmno-4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (85 mg, 59%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 124-126°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H23M3O4S2 (M4) 409,1130, funnet 409,1131.
Eksempel 68
2-(3-amino-4-metansuIfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av 4-klor-3-nitrofenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) i metanol (40 ml) ble behandlet med Amberlyst® 15 ionebytterharpiks (15,00 g). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter filtrert for å fjerne Amberlyst® 15 ionebytterharpiksen. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (1,91 g, 89%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C9H8C1N04 (M*) 229,0142, funnet 229,0146.
En løsning av diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (45 ml) og l,3-mmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (15 ml) ble avkjølt til -78°C og så behandlet dråpevis med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,56 ml, 23,9 mmol) over et 10 min. tidsrom. Den blekgule reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 20 min. og så langsomt behandlet med en løsning av 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (5,00 g, 21,8 mmol) i en liten mengde tetrahydrofuran over et 15 min. tidsrom. Reaksjonsblandingen ble dyp blårød (nesten sort) av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (4,58 g, 21,8 mol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (2,17 g, 32%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi8ClN04 (M*) 311,0924, funnet 311,0927.
En løsning av 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,00 g, 3,21 mmol) og natrium-metansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) i dimetylsulfoksyd (3 ml) ble oppvarmet ved 130°C i 5 timer. Den sorte reaksjonsblanding ble deretter hellet over is (20 g), hvilket resulterte i dannelsen av en brun klebrig substans. Den resulterende blanding ble så behandlet med etylacetat (50 ml) og vann (50 ml) og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (0,95 g, 84%) som en gul gel: FAB-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iN06S (M+H)<+> 356,1169, funnet 356,1175.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (865 mg, 2,43 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (4,6 ml, 3,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den resulterende vandige rest ble fortynnet med vann (25 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (10 ml). Det resulterende vandige sjikt ble så ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/4 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre (723 mg, 87%) som et hvitt skum. Analytiske data viste tilstedeværelsen av en liten urenhet; imidlertid ble 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyren anvendt uten ytterligere rensning i påfølgende reaksjoner.
En løsning av trifenylfosfin (138 mg, 0,53 mmol) i metylenklorid (2 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med AMxomsuccinimid (94 mg, 0,53 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og deretter behandlet med 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre (150 mg, 0,44 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 25 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (97 mg, 0,97 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble direkte renset ved flashkromatografi, (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (96 mg, 52%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 121-124°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C18H21N3O5S2 (M+H)<+> 424,1001, funnet 424,1000.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (100 mg, 0,236 mmol) i metanol (2 ml) ble behandlet méd en løsning av ammoniumklorid (27 mg, 0,500 mmol) i vann (200 uJ). Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med sinkstøv (151 mg, 2,31 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter filtrert gjennom et sjikt av celite. Celite-sjiktet ble vasket godt med metanol. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-amino-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionarnid (40 mg, 43%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 207-209°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H23N3O3S2 (M4) 393,1181, funnet 393,1180.
Eksempel 69
3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionamid
En løsning av 3-(trifluormetyltio)fenyleddiksyre (5,00 g, 21,17 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet langsomt med 10 dråper konsentrert svovelsyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Resten ble fortynnet med etylacetat (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (lx 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga (3-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,28 g, 99%) som en blekgul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning: EI-HRMS m/e beregnet for C10H9F3O2S (M<4>) 250,0275, funnet 250,0274.
En løsning av diisopropylamin (1,5 ml, 10,5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (27 ml) og l,3-mmet<y>l-3,4,5,6-tetrah<y>dro-2(lH)-pyrirnidinon (8 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av /i-butyllitium i heksaner (4,2 ml, 10,5 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,50 g, 10,0 mmol) i en liten mengde av tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (2,10 g, 10,0 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 2S°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (50 ml) og deretter fordelt mellom vann (75 ml) og etylacetat (75 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 8/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,95 g, 89%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O2S (M<*>) 332,1058, funnet 332,1047.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,75 g, 8,27 mmol) i metylenklorid (30 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80-85% renhet, 4,28 g basert på 80%, 20,67 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 6 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi viste tilstedeværelsen av to nye produkter med lavere Rf. Ytterligere 4,00 g 3-klorperoksybenzosyre ble satt til reaksjonsblandingen for å drive omdannelsen av sulfoksydet til sulfonet, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 40°C i 3 døgn. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter fordelt mellom vann (100 ml) og metylenklorid (100 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Den organiske fasen ble vasket to ganger med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/metylenklorid) ga 3-cyklor^ntyl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,07 g, 69%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O4S (M<*>) 364,0956, funnet 364,0947.
En løsning av 3-cyklor>entyl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionsyre-metylester (1,28 g, 3,52 mmol) i tetrahydrofuran (12 ml) ble behandlet méd en 0.8M vandig litiumhydroksyd-løsning (4,9 ml, 3,88 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 24 timer og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den resulterende gule olje ble fordelt mellom vann (50 ml) og etylacetat (50 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionsyre (1,09 g, 99%) som en viskøs, gul olje som stivnet etter henstand til et hvitt, fast stoff: Sm.p. 86-88°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H17F3O4S (M<*>) 350,0800, funnet 350,0792.
En løsning av trifenylfosfin (194 mg, 0,74 mmol) i metylenklorid (3 ml) ble avkjølt til 0°C og ble deretter langsomt behandlet med N-bromsuccinimid (132 mg, 0,74 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og deretter behandlet med 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionsyre (200 mg, 0,57 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk så oppvarmes til 25°C over 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (143
mg, 1,43 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer.
Den rå reaksjonsblandingen ble deretter direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga rent 3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionamid (178 mg, 72%) som et lysegult skum: Sm.p. 61-64°C (skum til gel); EI-HRMS m/e beregnet for CiuH^Fa^OaSa (M<+>) 432,0789, funnet 432,0790.
Eksempel 70
3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propiQhamid
. i. ■
En løsning av 3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyleddiksyre (2,50 g, 11,25 mmol) i metanol (25 ml) ble behandlet langsomt med 4 dråper konsentrert svovelsyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanol. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga (3-fluor-4-tirfluonnetyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,58 g, 97%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C10H8F4O2 (M<+>) 236,0460, funnet 236,0457.
En løsning av diisopropylamin (1,5 ml, 10,67 mmol) i tørt tetrahydrofuran (24 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (8 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (4,3 ml, 10,67 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 45 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,40 g, 10,16 mmol) i en liten mengde tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (2,24 g, 10,67 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (10 ml) og deretter fordelt mellom vann (75 ml) og etylacetat (75 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (1 x 75 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 5/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,69 g, 83%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H18F4O2 (M<4>) 318,1243, funnet 318,1250.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (1,80 g, 5,69 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (7,1 ml, 5,69 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og deretter vasket med en 5% vandig saltsyreløsning og en mettet vandig natriumkloird-løsning. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 2/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2- (3-flupr-4-tirfluormetyl-fenyl)-propionsyre (1,11 g, 64%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p.
93-95°C; FAB-HRMS m/e beregnet for CisHieF^ (M+H)<+> 305,1165, funnet 305,1175.
En løsning av trifenylfosfin (312 mg, 1,19 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble avkjølt til 0°C og ble deretter langsomt behandlet med A^-bromsuccinimid (212 mg, 1,19 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min. og så behandlet med 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (300 mg, 0,99 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 15 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (218 mg, 2,18 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 3 døgn. Den rå reaksjonsblandingen ble deretter direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 2/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-porpionamid (243 mg, 64%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 194-195°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H18F4N2OS (M<*>) 386,1076, funnet 386,1076.
Eksempel 71
3-cyklopentyI-2-(3-fluor-4-trifluonnetyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
En løsning av 3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyleddiksyre (2,50 g, 11,25 mmol) i metanol (25 nil) ble behandlet langsomt med 4 dråper konsentrert svovelsyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanol. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga (3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,58 g, 97%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for CioH8F402 (M1") 236,0460, funnet 236,0457.
En løsning av diisopropylamin (1,5 ml, 10,67 mmol) i tørt tetrahydrofuran (24 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrirnidinon (8 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av /i-butyllitium i heksaner (4,3 ml, 10,67 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 45 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,40 g, 10,16 mmol) i en liten mengde tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (2,24 g, 10,67 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (10 ml) og deretter fordelt mellom vann (75 ml) og etylacetat (75 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (75 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 5/1 heksaner/etylacetat) ga3-cyklopentyl-2-(3-lfuor-4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,69 g, 83%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C6H18F4O2 (M<*>) 318,1243, funnet 318,1250.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (1,80 g, 5,69 mmol) i tetrahydrofuran (15 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (7,1 ml, 5,69 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (100 ml) og deretter vasket med en 5% vandig saltsyreløsning og mettet vandig natriumkloird-løsning. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 2/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2- (3-fluor-4-tirfluormetyl-fenyl)-propionsyre (1,11 g, 64%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 93-95°C; FAB-HRMS m/e beregnet for CisH^C^ (M+H)<+> 305,1165, funnet 305,1175.
En løsning av trifenylfosfin (312 mg, 1,19 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med A^bromsuccinimid (212 mg, 1,19 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min. og så behandlet med 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (300 mg, 0,99 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 15 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminopyridin (205 mg, 2,18 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 3 døgn. Den rå reaksjonsblandingen ble deretter direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 2/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (171 mg, 45%) som et blekgult skum: Sm.p. 40-44°C (skum til gel); EI-HRMS m/e beregnet for C20H20F4N2O (M<*>) 380,1512, funnet 380,1519.
Eksempel 72
2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av 4-(metyltio)fenyleddiksyre (21,21 g, 116,38 mmol) i metanol (291 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (3 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 døgn. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanol. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (600 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 300 ml) og mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (20,95 g, 92%) som en gul væske, som ble anvendt uten ytterligere rensning: EI-HRMS m/e beregnet for C10H12O2S (M<+>) 196,0558, funnet 196,0559.
En løsning av (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,11 g, 26,03 mmol) i karbontetraklorid (130 ml) ble langsomt behandlet med brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi viste fortsatt tilstedeværelse av en vesentlig mengde av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mer brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt en ytterligere 4 timer ved 25°C og ble deretter behandlet med en 10% vandig natriumbisulfittløsning (150 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne karbontetrakloridetet. Det resulterende vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 85%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CioHi,Br02S (M*) 273,9663, funnet 273,9661.
En løsning av diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-mmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (7 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,8 ml, 24,38 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 22,17 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (7 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (5,59 g, 26,60 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (300 ml) og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (4,52 g, 57%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CieH^BrOjS (M<+>) 356,0446, funnet 356,0435.
141
En løsning av 2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,07 g, 2,99 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 1,81 g basert på 57%, 5,99 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 200 ml) og mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,09 g, 94%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for CieHigBrCUS (M<+>) 388,0344, funnet 388,0343.
En løsning av 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,62 g, 4,16 mol) i metanol (10 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (8,7 ml, 8,74 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 27 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende vandige rest ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og deretter ekstrahert med etylacetat (lx 400 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (lx 300 ml) og mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (1,39 g, 89%) som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 149-150°C; FAB-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi9Br04S (M+H)<+ >375,0266, funnet 375,0274.
En løsning av trifenylfosfin (168 mg, 0,64 mmol) i metylenklorid (3 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med iV-bromsuccinimid (114 mg, 0,64 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og så behandlet med 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (200 mg, 0,53 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 25 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (117 mg, 1,17 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble deretter direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (214 mg, 88%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 106-107°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci8H2iBrN203S2 (M<+>) 456,0177, funnet 456,0175.
Eksempel 73
2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid
En løsning av 4-(metyltio)fenyleddiksyre (21,21 g, 116,38 mmol) i metanol (291 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (3 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 døgn. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanol. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (600 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 300 ml) og mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (20,95 g, 92%) som en gul væske, som ble anvendt uten ytterligere rensning: EI-HRMS m/e beregnet for CioHi202S (M4) 196,0558, funnet 196,0559.
En løsning av (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,11 g, 26,03 mmol) i karbontetraklorid (130 ml) ble langsomt behandlet med brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi viste fortsatt tilstedeværelse av en vesentlig mengde av utgangsmateriale. Reaksj onsblandingen ble behandlet med mer brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt en ytterligere 4 timer ved 25°C og ble deretter behandlet med en 10% vandig natriumbisulfittløsning (150 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne karbontetrakloridetet. Det resulterende vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 85%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CioHnBrCfeS (M<*>) 273,9663, funnet 273,9661.
En løsning av diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (7 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,8 ml, 24,38 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 22,17 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (7 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (5,59 g, 26,60 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (300 ml) og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (4,52 g, 57%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iBr02S (M<*>) 356,0446, funnet 356,0435.
En løsning av 2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,07 g, 2,99 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 1,81 g basert på 57%, 5,99 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 200 ml) og mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,09 g, 94%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19B1O4S (M<+>) 388,0344, funnet 388,0343.
En løsning av 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,62 g, 4,16 mol) i metanol (10 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (8,7 ml, 8,74 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 27 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende vandige rest ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og deretter ekstrahert med etylacetat (lx 400 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (lx 300 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 300 ml). Det organiske sjiktet ble så tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (1,39 g, 89%) som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 149-150°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C15H19B1O4S (M+H)<+> 375,0266, funnet 375,0274.
En løsning av trifenylfosfin (168 mg, 0,64 mmol) i metylenklorid (3 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med iV-bromsuccinimid (114 mg, 0,64 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og så behandlet med 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (200 mg, 0,53 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 25 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminopyridin (110 mg, 1,17 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble deretter direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (175 mg, 73%) som et hvitt skum: Sm.p. 99-101°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C2oH23BrN203S (M+H)<+> 451,0692, funnet 451,0689.
Eksempel 74
2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-propionamid
En løsning av 4-(metyltio)fenyleddiksyre (21,21 g, 116,38 mmol) i metanol (291 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (3 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 døgn. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanol. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (600 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 300 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (20,95 g, 92%) som en gul væske som ble anvendt uten ytterligere rensning: EI-HRMS m/e beregnet for CioHi202S (M+) 196,0558, funnet 196,0559.
En løsning av (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,11 g, 26,03 mmol) i karbontetraklorid (130 ml) ble langsomt behandlet med brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi fortsatt viste tilstedeværelse av en vesentlig mengde av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mer brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ytterligere 4 timer ved 25°C og deretter behandlet med en 10% vandig natriumbisulfittløsning (150 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne karbontetrakloridetet. Det resulterende vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 85%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CioHnBrOaS (M<+>) 273,9663, funnet 273,9661.
En løsning av diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-mmet<y>l-3,4,5,6-tetrah<y>dro-2(lH)-pyrirnidinon (7 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,8 ml, 24,38 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 22,17 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (7 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (5,59 g, 26,60 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (300 ml) og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (4,52 g, 57%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iBr02S (M+) 356,0446, funnet 356,0435.
En løsning av 2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,07 g, 2,99 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 1,81 g basert på 57%, 5,99 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig
natriumbikarbonat-løsning (3 x 200 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1
x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum.
Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,09 g, 94%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6Hi9Br04S (M<+>) 388,0344, funnet 388,0343.
En løsning av 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-
metylester (1,62 g, 4,16 mol) i metanol (10 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (8,7 ml, 8,74 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C
i 27 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metanol. Den resulterende vandige rest ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og deretter ekstrahert med etylacetat (lx 400 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (lx 300 ml) og mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (1,39 g,
89%) som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 149-150°C; FAB-HRMS in/e beregnet for Ci5H19Br04S (M+H)<+>375,0266, funnet 375,0274.
En løsning av trifenylfosfin (154 mg, 0,59 mmol) i metylenklorid (3 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med iV-bromsuccinimid (104 mg, 0,59 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og så behandlet med 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (200 mg, 0,53 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-amino-5-brompyridin (203 mg, 1,17 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble deretter direkte renset ved flashkromatografi (Merek Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-propionamidet (164 mg, 58%) som et hvitt skum: Sm.p.
83-86°C (skum til gel); FAB-HRMS m/e beregnet for CaoH^B^OaS (M+H)<+ >528,9796, funnet 528,9783.
Eksempel 75
2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av 4-(metyltio)fenyleddiksyre (21,21 g, 116,38 mmol) i metanol (291 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (3 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 døgn. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanol; Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (600 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 300 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (4-metylsulfanyl4eiiyl9* eddiksyre-metylester (20,95 g, 92%) som en gul væske, som ble anvendt utenv ytterligere rensning: EI-HRMS m/e beregnet for C10H12O2S (M<+>) 196,0558, funnet 196,0559.
En løsning av (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,11 g, 26,03 mmol) i karbontetraklorid (130 ml) ble langsomt behandlet med brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi fortsatt viste tilstedeværelsen av en vesentlig mengde utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mer brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt en ytterligere 4 timer ved 25°C og deretter behandlet med en 10% vandig natriumbisulfittløsning (150 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne karbontetrakloridetet. Det resulterende vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (3 x ISO ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 85%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CioH!iBr02S (M+) 273,9663, funnet 273,9661.
En løsning av diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (7 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,8 ml, 24,38 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 22,17 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (7 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (5,59 g, 26,60 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (300 ml) og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (4,52 g, 57%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CieHziBrC^S (M<+>) 356,0446, funnet 356,0435.
En løsning av 2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,07 g, 2,99 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble behandlet med klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 1,81 g basert på 57%, 5,99 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenklorid. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 200 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,09 g, 94%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H19Br04S (M<+>) 388,0344, funnet 388,0343.
En blanding av 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (990,0 mg, 2,54 mmol) og kobber(I)cyanid (273,3 mg, 3,05 mmol) i tørt iVJV-dimetylformamid (2,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C, og den rå reaksjonsblandingen ble direkte renset uten ytterligere kjemisk opparbeiding. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 70-230 mesh, 100% heksaner deretter 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (646,5 mg, 76%) som en meget lys gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C17H21NO4S (M<+>) 335,1191, funnet 335,1185.
En løsning av 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (4,84 g, 14,4 mol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (27 ml, 21,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat og deretter surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning. Sjiktene ble ristet og separert. Den resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga rå 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (3,80 g, 82%) som en blekgul olje som stivnet til et blekgult, fast stoff. En analytisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering fra etylacetat, hvilket ga 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 180-181°C; EI-HRMS m/e beregnet for d6Hi9N04S (M<+>) 321,1034, funnet 321,1039.
En løsning av trifenylfosfin (98 mg, 0,37 mmol) i metylenklorid (1 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med AMjromsuccinimid (67 mg, 0,37 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og så behandlet med 2-(3-cyano-4-metansuIfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (100 mg, 0,31 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (68 mg, 0,68 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble deretter direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (117 mg, 93%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 145-148°C; EI-HRMS m/e beregnet for C19H21N3O3S2 (M+) 403,1024, funnet 403,1023.
Eksempel 76
2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid
En løsning av 4-(metyltio)fenyleddiksyre (21,21 g, 116,38 mmol) i metanol (291 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (3 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 døgn. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (600 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 300 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (20,95 g, 92%) som en gul væske som ble anvendt uten ytterligere rensning: EI-HRMS m/e beregnet for Ci0Hi2O2S (M<+>) 196,0558, funnet 196,0559.
En løsning av (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,11 g, 26,03 mmol) i karbontetraklorid (130 ml) ble langsomt behandlet med brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 4 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi fortsatt viste tilstedeværelse av en vesentlig mengde utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble behandlet med mer brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ytterligere 4 timer ved 25°C og deretter behandlet med en 10% vandig natriumbisulfittløsning (150 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne karbontetrakloridet. Det resulterende vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 85%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CioHnBrC^S (M*) 273,9663, funnet 273,9661.
En løsning av diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (7 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,8 ml, 24,38 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester
(6,10 g, 22,17 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (7 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (5,59 g, 26,60 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (300 ml) og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyUopentyl-prQpionsyre-metylester (4,52 g, 57%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H21B1O2S (M<4>) 356,0446, funnet 356,0435.
En løsning av 2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,07 g, 2,99 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble behandlet med 3^ klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 1,81 g basert på 57%, 5,99 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 200 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,09 g, 94%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6Hi9Br04S (M<+>) 388,0344, funnet 388,0343.
En blanding av 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (990,0 mg, 2,54 mmol) og kobber(I)cyanid (273,3 mg, 3,05 mmol) i tørt A^N-dimetylformamid (2,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C, og den rå reaksjonsblandingen ble direkte renset uten ytterligere kjemisk opparbeiding. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 70-230 mesh, 100% heksaner deretter 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-cyan©-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (646,5 mg, 76%) som en meget lys gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C17H21NO4S (M<+>) 335,1191, funnet 335,1185.
En løsning av 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (4,84 g, 14,4 mol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (27 ml, 21,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat og deretter surgjort til pH = 2 med 10% vandig saltsyreløsning. Sjiktene ble ristet og separert. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga rå 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (3,80 g,
82%) som en blekgul olje som stivnet til et blekgult, fast stoff. En analytisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering fra etylacetat, hvilket ga 2-(3-cyano-4-metansul>fonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 180-181°C; EI-HRMS m/e beregnet for d6Hi9N04S (M<+>) 321,1034, funnet 321,1039.
En løsning av trifenylfosfin (98 mg, 0,37 mmol) i metylenklorid (1 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med A^-bromsuccinimid (67 mg, 0,37 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og deretter behandlet med 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (100 mg, 0,31 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminopyridin (64 mg, 0,68 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble deretter direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (94,5 mg, 76%) som et gult skum: Sm.p. 87-90°C (skum til gel); EI-HRMS m/e beregnet for C21H23N3O3S (M<+>) 397,1460, funnet 397,1460.
Eksempel 77
3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En blanding av aluminiumklorid (72,35 g, 0,54 mol) i kloroform (181 ml) ble avkjølt til 0°C og rørt inntil det faste materiale var oppløst. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet med etyloksalylklorid (61 ml, 0,54 mol), og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble så langsomt behandlet med etyl-fenyl-sulfid (25,00 g, 0,18 mol). Løsningen fikk en vinfatge og ble langsomt gummi-liknende. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter rørt ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble langsomt hellet i en stor mengde åv is/vann. Det resulterende vandige sjikt ble ekstrahert med kloroform (3 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga (4-etylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (23,64 g, 55%) som en gul olje. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering i de påfølgende reaksjoner.
En løsning av jodmetylcyklopentan (4,60 g, 21,89 mmol) og trifenylfosfin (5,74 g, 21,89 mmol) i acetonitril (22 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 uker. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å oppnå et oransje, fast stoff. Det oransje faste stoff ble gnidd ut med dietyleter og deretter filtrert. Det faste stoffet ble vasket godt med dietyleter inntil vaskevæskene viste fravær av jodmetylcyklopentan og trifenylfosfin ved tynnskiktskromatografi. Det faste stoffet fikk lufttørke, hvilket ga cyklopentylmetyl-tirfenylfosfoniumjodid (8,92 g, 86%) som et lyst oransje, fast stoff: Sm.p. 195-198°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C24H26P (M+H)<+> 345,1772, funnet 345,1784.
En suspensjon av cyklopentylmetyl-trifenylfosfoniumjodid (24,48 g, 51,82 mmol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til 0°C og så behandlet dråpevis med en 1,0M løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (52 ml, 51,82 mmol). Den lyse oransje reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med (4-etylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (9,50 g, 39,87 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet og deretter fortynnet med vann (300 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-etylsulfanyl-fenyl)-akrylsyre-etylesteren (6,08 g, 50%) som en gul olje inneholdende en 1,82:1 blanding av (E):(Z) isomerer: FAB-LRMS m/e beregnet for C18H24O2S (M+H)<+> heltall-masse 304, funnet 305. Isomer-blandingen ble anvendt uten ytterligere separering i de påfølgende reaksjoner.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-etylsulfanyl-fenyl)-akrylsyre-etylester [5,76 g, 18,92 mmol, (E):(Z) = 1,82:1] i metylenklorid (47 ml) ble langsomt behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 11,45 g basert på 57%, 37,83 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 200 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklor>entyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-etylester (4,89 g, 77%) som en fargeløs olje. Produktet var en 3:1 blanding av (E):(Z) isomerer, som ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-etylester [4,89 g, 14,53 mmol, (E):(Z) = 3:1] i etanol (36 ml) ble langsomt behandlet med 10% palladium på aktivert karbon (244,5 mg). Reaksjonsblandingen ble rørt under et positivt trykk av hydrogengass (ballong) ved 25°C og atmosfærisk trykk i 44 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra gjennom et sjikt av celite, og celite-sjiktet ble vasket godt med etylacetat. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionsyre-etylester (3,50 g, 71%) som en fargeløs viskøs olje: FAB-LRMS m/e beregnet for Ci8H2604S (M+H)<+> heltall-masse 338, funnet 339.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionsyre-etylester (2,50 g, 7,39 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (11,1 ml, 8,86 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved
25°C i 23 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble fordelt mellom vann (75 ml) og etylacetat (75 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (15 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionsyre (2,20 g, 96%) som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 137-138°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C16H22O4S (M+H)<+ >311,1317, funnet 311,1321.
En løsning av trifenylfosfin (279 mg, 1,06 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble avkjølt til 0°C og ble deretter langsomt behandlet med A^bromsuccinimid (189 mg, 1,06 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min. og så behandlet med 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionsyre (300 mg, 0,97 mmol). Den resulterende
reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 10 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved
hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (213 mg, 2,13 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble deretter direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (330 mg, 87%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 178-179°C; EI-HRMS m/e beregnet for C19H24N2O3S2 (M<+>) 392,1228, funnet 392,1230.
Eksempel 78
3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid
En blanding av aluminiumklorid (72,35 g, 0,54 mol) i kloroform (181 ml) ble avkjølt til 0°C og rørt inntil det faste stoffet materiale var oppløst. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet med etyloksalylklorid (61 ml, 0,54 mol), og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet med etyl-fenyl-sulfid (25,00 g, 0,18 mol). Løsningen fikk en vinfarge og ble langsomt gummi-liknende. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter rørt ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble langsomt hellet i en stor mengde av is/vann. Det resulterende vandige sjikt ble ekstrahert med kloroform (3 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga (4-etylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (23,64 g, 55%) som en gul olje. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering i påfølgende reaksjoner.
En løsning av jodmetylcyklopentan (4,60 g, 21,89 mmol) og trifenylfosfin (5,74 g, 21,89 mmol) i acetonitril (22 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 uker. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å oppnå et oransje, fast stoff. Det oransje faste stoffet ble gnidd ut med dietyleter og deretter filtrert. Det faste stoffet ble vasket godt med dietyleter inntil vaskevæskene viste fravær av jodmetylcyklopentan og trifenylfosfin ved tynnskiktskromatografi. Det faste stoffet fikk lufttørke, hvilket ga cyklopentylmetyl-trifenylfosfoniumjodid (8,92 g, 86%) som et lysoransje, fast stoff: Sm.p. 195-198°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C24H26P (M+H)<+> 345,1772, funnet 345,1784.
En suspensjon av cyklopentylmetyl-trifenylfosfoniumjodid (24,48 g, 51,82 mmol) i tørt tetrahydrofuran (100 ml) ble avkjølt til 0°C og så behandlet dråpevis med en 1,0M løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (52 ml, 51,82 mmol). Den lyse oransje reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med (4-etylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (9,50 g, 39,87 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet og deretter fortynnet med vann (300 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-etylsulfanyl-fenyl)-akrylsyre-etylesteren (6,08 g, 50%) som en gul olje inneholdende en 1,82:1 blanding av (E):(Z) isomerer: FAB-LRMS m/e beregnet for CibHmQzS (M+H)<+> heltall-masse 304, funnet 305.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-etylsulfanyl-fenyl)-akrylsyre-etylester [5,76 g, 18,92 mmol, (E):(Z) = 1,82:1] i metylenklorid (47 ml) ble langsomt behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 11,45 g basert på 57%, 37,83 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 200 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-etylester (4,89 g, 77%) som en fargeløs olje. Produktet var en 3:1 blanding av (E):(Z) isomerer, som ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-etylester [4,89 g, 14,53 mmol, (E):(Z) = 3:1] i etanol (36 ml) ble langsomt behandlet med 10% palladium på aktivert karbon (244,5 mg). Reaksjonsblandingen ble rørt under et positivt trykk av hydrogengass (ballong) ved 25°C og atmosfærisk trykk i 44 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra gjennom et sjikt av celite og celite-sjiktet ble vasket godt med etylacetat. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionsyre-etylester (3,50 g, 71%) som en fargeløs viskøs olje:
FAB-LRMS m/e beregnet for Ci8H2604S (M+H)<+> heltall-masse 338, funnet 339.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionsyre-etylester (2,50 g, 7,39 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (11,1 ml, 8,86 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 23 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble fordelt mellom vann (75 ml) og etylacetat (75 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (15 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionsyre (2,20 g, 96%) som et hvitt, fast stoff, som ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 137-138°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C16H22O4S (M+H)<+ >311,1317, funnet 311,1321.
En løsning av trifenylfosfin (279 mg, 1,06 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med AMsromsuccinimid (189 mg, 1,06 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min. og så behandlet med 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionsyre (300 mg, 0,97 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 10 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminopyridin (200 mg, 2,13 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble deretter direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 3-cyklor)entyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-N-pyridUn-2-yl-propionarnid (185 mg, 50%) som et blekt oransje fast stoff: Sm.p. 144-145°C; EI-HRMS m/e beregnet for C21H26N2O3S (M<+>) 386,1664, funnet 386,1660.
Eksempel 79
2-(3,4-bis-metansuIfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazoI-2-yl-propionamid
En løsning av 3,4-difluorfenyleddiksyre (5,00 g, 29,05 mmol) i metanol (73 ml) ble langsomt behandlet med konsentrert svovelsyre (4 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 65 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende rest ble langsomt fortynnet med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (300 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (3,4-difluor-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,38 g, 99%) som en gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En løsning av natrium-tiometoksyd (6,39 g, 86,69 mmol) i dimetylsulfoksyd (72 ml) ble behandlet med (3,4-difluor-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,38 g, 28,89 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 2 timer og deretter oppvarmet ved 70°C i 15 min., hvoretter tynnskiktskromatografi viste fravær av utgangsmateriale og tilstedeværelsen av en meget polart nytt produkt. Reaksjonen viste at esteren hydrolyserte til syren under oppvarmning. Den resulterende reaksjonsblanding fikk avkjøles til 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en 10% vandig saltsyreløsning (200 ml) og deretter ekstrahert med kloroform (3 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga en gul olje. Denne gule oljen ble oppløst i metanol (100 ml) og deretter langsomt behandlet med konsentrert svovelsyre (5 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende rest ble langsomt fortynnet med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (300 ml) og så ekstrahert med etylacetat (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga en ikke-separerbar isomer-blanding av (3-fluor-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester og (4-fluor-3-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester som en gul olje (4,65 g, 75%), som ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering.
En løsning av den ikke-separerbare isomer-blanding av (3-fluor-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester og (4-fluor-3-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (4,44 g, 20,72 mmol) i metylenklorid (103 ml) ble langsomt behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 13,80 g basert på 57%, 45,59 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (lx 200 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 200 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 20/1 metylenklorid/etylacetat) ga en ikke-separerbar isomer-blanding av (3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester og (4-fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester som en fargeløs væske (3,31 g, 65%), som ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering. En løsning av den ikke-separerbare isomer-blanding av (3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester og (4-fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,28 g, 9,26 mmol) i dimetylsulfoksyd (23 ml) ble behandlet med natrium-tiometoksyd (1,37 g, 18,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 timer og deretter behandlet med en 10% vandig saltsyreløsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med kloroform (lx 400 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/2 heksaner/etylacetat) ga en ikke-separerbar isomer-blanding av (3-metansulfonyl-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylesterog(4-metansulfonyl-3-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metyléster som en gul væske (2,19 g, 86%), hvilken ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering.
En løsning av den ikke-separerbare isomer-blanding av (3-metansulfonyl-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylesterog (4-metansulfonyl-3-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,19 g, 7,98 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble langsomt behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 6,41 g basert på 57%, 31,93 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 5 timer og deretter langsomt behandlet med en 1,5N vandig natriumsulfittløsning. Den resulterende reaksjonsblanding ble ekstrahert med metylenklorid (300 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 10/1 metylenklorid/etylacetat) ga (3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,89 g, 77%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 157-158°C; EI-HRMS m/e beregnet for CuHi406S2 (M<+>) 306,0232, funnet 306,0234.
En løsning av diisopropylamin (951 [iL, 6,79 mmol) i tørt tetrahydrofuran (6 ml) og l,3-mmetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5 M løsning av /i-butyllitium i heksaner (2,5 ml, 6,79 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,89 g, 6,17 mmol) i tørt tetrahydrofuran (12 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (4 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (1,56 g, 7,40 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (150 ml) og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble videre fortynnet med vann (100 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (lx 250 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,61 g, 67%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C17H24O6S2 (M<+>) 388,1014, funnet 388,1014.
En løsning av 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,17 g, 3,01 mmol) i tetrahydrofuran (12 ml) ble behandlet med en 0.8M vandig litiumhydroksyd-løsning (5,6 ml, 4,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble fordelt mellom vann (75 ml) og etylacetat (75 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (10 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (1,10 g, 98%) som et hvitt skum, som ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 64-68°C (skum til gel); FAB-HRMS m/e beregnet for Ci6H2206S2 (M+H)<+> 375,0936, funnet 375,0932.
En løsning av trifenylfosfin (154 mg, 0,59 mmol) i metylenklorid (2 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med N-bromsuccinimid (105 mg, 0,59 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og så behandlet med 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (200 mg, 0,53 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (118 mg, 1,18 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble deretter direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (150 mg, 61%) som et blekgult skum: Sm.p. 104-107°C; EI-HRMS m/e beregnet for C19H24N2O5S3 (M<+>) 456,0847, funnet 456,0846.
Eksempel 80
2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid
En løsning av 3,4-difluorfenyleddiksyre (5,00 g, 29,05 mmol) i metanol (73 ml) ble langsomt behandlet med konsentrert svovelsyre (4 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 65 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende rest ble langsomt fortynnet med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (300 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (3,4-difluor-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,38 g, 99%) som en gul olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning.
En løsning av natrium-tiometoksyd (6,39 g, 86,69 mmol) i dimetylsulfoksyd (72 ml) ble behandlet med (3,4-difluor-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,38 g, 28,89 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 2 timer og deretter oppvarmet ved 70°C i 15 min., hvoretter tynnskiktskromatografi viste fravær av utgangsmateriale og tilstedeværelsen av et meget polart nytt produkt. Reaksjonen viste at esteren hydrolysene til syren under oppvarmning. Den resulterende reaksjonsblanding fikk avkjøles til 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en 10% vandig saltsyreløsning (200 ml) og så ekstrahert med kloroform (3 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga en gul olje. Denne gule oljen ble oppløst i metanol (100 ml) og deretter langsomt behandlet med konsentrert svovelsyre (5 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende rest ble langsomt fortynnet med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (300 ml) og så ekstrahert med etylacetat (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga en ikke-separerbar isomer-blanding av (3-fluor-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester og (4-fluor-3-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester som en gul olje (4,65 g, 75%), hvilken ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering.
En løsning av den ikke-separerbare isomer-blanding av (3-fluor-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester og (4-fluor-3-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (4,44 g, 20,72 mmol) i metylenklorid (103 ml) ble langsomt behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 13,80 g basert på 57%, 45,59 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (lx 200 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 200 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 20/1 metylenklorid/etylacetat) ga en ikke-separerbar isomer-blanding av (3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester og (4-fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester som en fargeløs væske (3,31 g, 65%), hvilken ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering.
En løsning av den ikke-separerbare isomer-blanding av (3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester og (4-fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,28 g, 9,26 mmol) i dimetylsulfoksyd (23 ml) ble behandlet med natrium-tiometoksyd (1,37 g, 18,52 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 4 timer og deretter behandlet med en 10% vandig saltsyreløsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med kloroform (lx 400 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/2 heksaner/etylacetat) ga en ikke-separerbar isomer-blanding av (3-metansulfonyl-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylesterog (4-metansulfonyl-3-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester som en gul væske (2,19 g, 86%), hvilken ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering.
En løsning av den ikke-separerbare isomer-blanding av (3-metansulfonyl-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylesterog (4-metansulfonyl-3-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,19 g, 7,98 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble langsomt behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 6,41 g basert på 57%, 31,93 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 5 timer og deretter langsomt behandlet med en 1,5N vandig natriumsulfittløsning. Den resulterende reaksjonsblanding ble ekstrahert med metylenklorid (300 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 10/1 metylenklorid/etylacetat) ga (3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,89 g, 77%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 157-158°C; EI-HRMS m/e beregnet for CnH^C^ (M<+>) 306,0232, funnet 306,0234.
En løsning av diisopropylamin (951 nL, 6,79 mmol) i tørt tetrahydrofuran (6 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (2,5 ml, 6,79 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,89 g, 6,17 mmol) i tørt tetrahydrofuran (12 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (4 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 1 time, hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (1,56 g, 7,40 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (150 ml) og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble videre fortynnet med vann (100 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (1 x 250 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,61 g, 67%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C17H24O6S2 (M+) 388,1014, funnet 388,1014.
En løsning av 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,17 g, 3,01 mmol) i tetrahydrofuran (12 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (5,6 ml, 4,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble fordelt mellom vann (75 ml) og etylacetat (75 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (10 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (1,10 g, 98%) som et hvitt skum, som ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 64-68°C (skum til gel); FAB-HRMS m/e beregnet for Ci6H2206S2 (M+H)<+> 375,0936, funnet 375,0932.
En løsning av trifenylfosfin (154 mg, 0,59 mmol) i metylenklorid (2 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med N-bromsuccinimid (105 mg, 0,59 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og deretter behandlet med 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (200 mg, 0,53 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 5 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminopyridin (110 mg, 1,18 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den rå reaksjonsblandingen ble så direkte renset ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (117 mg, 49%) som et blekgult skum: Sm.p. 107-110°C; EI-HRMS m/e beregnet for C21H26N2O5S2 (M<+>) 450,1283, funnet 450,1282.
Eksempel 81
3-cykIopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-[l,2,4]triazin-3-yl-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-prGpionsyre (fremstilt i Eksetnpel 38, '■' 400 mg, 1,40 mmol) i tørt pyridin (5 ml) ble behandlet med 1,3-dicykloheksylkarbodiimid (316 mg, 1,53 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3,5 timer og deretter behandlet med 3-amino-l,2,4-triazin (296 mg, 3*08 mmølf) og en ytterligere mengde av pyridin (1 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarMét ved. 100°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne" pyridinet. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat og deretter filtert Filtratet ble vasket med en IN vandig saltsyreløsning og vasket med vannw^t organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i va^\0|iÉS; Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 etylacetat/heksan^ ga 3^ cyklopentyl-2-(3,4-dildorfenyl)-N-[l,2,4]triazin-3-yl-propionamid (40,9 m^i^j^øni' et gul-oransje fast stoff: Sm.p. 81-83°C; EI-HRMS m/e beregnet for CnHrøÉIÉ»© (M<*>) 364,0858, funnet 364,0857. Eksempel 82 3-cykIopentyl-2-(4-sulfamoyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av diisopropylamin (3,3 ml, 23,5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (10 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 10M løsning av n-butyllitium i heksaner (2,35 ml, 23,5 mmol). Den gule reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-metylsulfonylfenyleddiksyre (2,40 g, 11,2 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran. Etter at omtrent halvparten av 4-metylsulfonylfenyleddiksyren i tørt tetrahydrofuran var tilsatt, ble et presipitat dannet. Etter videre tilsetning av den gjenværende 4-metylsulfonylfenyleddiksyre i tørt tetrahydrofuran, ble reaksjonsblandingen tykk. Etter fullstendig tilsetning av 4-metylsulfonylfenyleddiksyren i tørt tetrahydrofuran, ble reaksjonsblandingen meget tykk og ble vanskelig å røre. En ytterligere mengde av tørt tetrahydrofuran (20 ml) ble satt til den tykke reaksjonsblanding, og reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 45 min., hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (2,35 g, 11,2 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (100 ml), og den resulterende gule reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Det vandige resten ble surgjort til pH = 2 ved anvendelse av konsentrert saltsyre. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre (1,80 g, 52%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 152-154°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H20O4S (M<+>) 296,1082, funnet 296,1080.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre (4,91 g, 16,56 mmol) og trifenylfosfin (6,52 g, 24,85 mmol) i metylenklorid (41 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med N-bromsuccinirnid (5,01 g, 28,16 mmol) i små porsjoner. Reaksjonsblandingens farge skiftet fra lysegul til en mørkere gul og deretter til brun. Etter fullstendig tilsetning av N-bromsuccinimid fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C over 30 min.. Den brune reaksjonsblanding ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (4,98 g, 49,69 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 19 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den gjenværende sorte rest ble fortynnet med en 10% vandig saltsyreløsning (400 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat deretter 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (4,49 g, 72%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 216-217°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H22N2O3S2 (M<+>) 378,1072, funnet. 378,1071.
En løsning av diisopropylamin (559 (il, 3,99 mmol) i tørt tetrahydrofuran (1,2 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (1,6 ml, 3,99 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 0°C og ble deretter behandlet med 3-cyklopentyl-2-(4-metansuMønyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (463,1 mg, 1,22 mmol) i små porsjoner. Reaksjonsblandingen ble oransje av farge. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Etter 30 min. ved 25°C ble reaksjonsblandingen avkjølt ned til 0°C og ble så behandlet med en IM løsning av tributylboran i tetrahydrofuran (1,8 ml, 1,84 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 10 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 30 min. og så oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og ble deretter behandlet med vann (3 ml) fulgt av natriumacetat (702,5 mg, 8,56 mmol) og så til slutt hydroksyåjnin-Ø-sulfonsyre (484,2 mg, 4,28 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 30 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 44 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den resulterende vandige rest ble fortynnet med etylacetat (150 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonaMøsning (lx 100 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/2 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-sulfamoyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (191,8 mg, 72%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 179-181°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H21N3O2S2 (M<+>) 379,1024, funnet 379,1029.
Eksempel 85
3-cyklopentyl-2-(3,4-dikIorfenyl)-N-[l,3,4]tiadiazol-2-yl-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (fremstilt fra Eksempel 38,200,0 mg, 0,70 mmol), O-benzotriazol-1 -yl-N.N.N^N-tetrametyluroniuftiir heksafluorfosfat (316,9 mg, 0,84 mmol), W, N-dusOpropyletylarnin (365 mi;, 2,09 mmol) og 2-amino-l,3,4-tiadiazol (140,8 mg, 1,39 mmol) i tørt A^A^-dimetylførmamid (2 ml) ble rørt ved 25°C under nitrogen i 20 timer. Reaksjonsblandingen b;lj&. inndampet i vakuum for å fjerne A^A^-dimetylformamidet. Den resulterendé%st ble fortynnet med etylacetat (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en Mettét vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 50 ml), en 10% vandig saltsyreløsn;Si§ (l % 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatig^Ét (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 2/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopefit||ii-l43:,4W diklorfenyl)-N-[l,3,4]tiadiazol-2-yl-propionamid (197,3 mg, 77%) som et k^sMinc,<; >Sm.p. 90-91°C; EI-HRMS m/é beregnet for C16H17CI2N3OS (NT) 3& S) 40% mm 369,0476. t
Eksempel 86
(A) 2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (23 ml av en 0,32M stamløsning, 7,13 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-brom-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,48 g, 6,48 mmol) i tetrahydrofuran/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (16,2 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. Jodmetylcyklopentan (1,49 g, 7,13 mmol) ble deretter tilsatt i 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (10 ml). Denne blandingen ble hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumkloird-løsning (1 x 50 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 95/5 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,60 g, 79,3%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi902Br (M+) 310,0568 funnet 310,0564.
En løsning av 2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (500 mg, 1,60 mmol) i AVV-dimetylformamid (4,01 ml) ble behandlet med kobber(I)cyanid (144 mg, 1,60 mmol). Blandingen ble oppvarmet ved 170°C i 1 time. Derpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og hellet i vandig ammoniumhydroksyd (5 ml). Løsningen ble fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 35 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Rashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/10 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (65,6 g, 15,8%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6Hi9N02 (M*) 257,1415 funnet 257,1406.
En løsning av 2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (65,0 mg, 0,25 mmol) i tetrahydrofuran/vann/metanol (2,5 ml, 3:1:1) ble behandlet med en IN vandig litiumhydroksyd-løsning (0,27 ml, 0,27 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 6 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen surgjort til pH = 1 med en IN vandig saltsyreløsning og ekstrahert med kloroform/metanol (9:1,3 x 25 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi
(Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (36,0 mg, 58,6%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 126-128°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci5H17N02 (M<+>) 243,1259 funnet 243,1268.
En løsning av 2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (33,0 mg, 0,13 mmol) i metylenklorid (1,36 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,07 ml, 0,14 mmol) og noen få dråper NJf-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med en løsning av 2-aminotiazol (30,0 mg, 0,29 mmol) og A^N-diisopropyletylamin (0,05 ml, 0,32 mmol) i tetrahydrofuran (0,67 ml). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (44,1 mg, 100%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 64-66°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci8Hi9N3OS (M<+>) 325,1248 funnet 325,1247.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 2-aminopyridin og 2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre: 2-(4-eyanø-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 61-63°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H21N3O (M+) 319,1684, funnet 319,1697. (b) Fra 2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre og 6-amino-nikotinsyre-metylester: 6-[2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyrer metylester som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 62-64°C; EI-HRMS m/e beregnet for C22H23N3O3 (M+) 377,1739, funnet 377,1736.
Eksempel 87
(A) 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormetyI-fenyl)-propionamid
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (23 ml av en 0,3IM stamløsning,
7,13 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-trifluormetyl)fenyleddiksyre (693 mg, 3,4 mmol) i tetrahydrofuran/ heksametylfosforamid (8,5 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 30 min.. Jodmetylcyklopentan (784 mg, 3,7 mmol) ble deretter tilsatt i heksametylfosforamid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid-løsning (10 ml). Overskudd av løsningsmiddel ble fjernet i vakuum. Resten ble surgjort til pH = 1 med en IN vandig saltsyreløsning. Blandingen ble hellet i vann (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 95/5 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (634,9 mg, 65%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 94-95°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C15H17F3O2 (M+Na)<+> 309,1079, funnet 309,1072.
En løsning av benzotriazol-l-yloksy-tirs(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (170 mg, 0,38 mmol), 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (100 mg, 0,34 mmol) og 2-anunopyridin (36 mg, 0,38 mmol) i N^V-dimetylformamid (1,75 ml) ble behandlet med AVV-diisopropyletylamin (0,12 ml, 0,73 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 18 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en IN vandig saltsyreløsning (1 x 50 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/10 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-tirfluormetyl-fenyl)-propionamid (127 mg, 53,3%) som en hvit gummi: EI-HRMS m/e beregnet for C20H21F3N2O (M<+>) 362,1605, funnet 362,1592.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 6-amino-nikotinsyre-metylester og 3-cyklopentyl-2-(4-tirfluormetyl-fenyl)-propionsyre: 6-[3-cyklopentyl-2-(4-trilfuormetyl-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester som en hvit gummi: EI-HRMS m/e beregnet for C22H23F3N2O3 (M<+>) 420,1660, funnet 420,1661.
Eksempel 88
(A) 2-[4-(Butan-l-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (430,55 ml av en 0,3M staMløsning,
129,16 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-nitro-fenyl)-eddiksyre-et^lester (fremstilt i Eksempel 22,26,32 g, 125,83 mmol) i
tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (312,5 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. Jodmetylcyklopentan (27,75 g, 132,1 mmol) ble deretter tilsatt i heksametylfosforamid (27,75 ml). Blandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet
vandig ammoniumklorid-løsning (250 ml). Denne blandingen ble inndampet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumkloird-løsning (2
x 250 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 98/2 heksaner/etylacetat) ga 3-
cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre-etylester (28,30 g, 77,2%) som en gul olje:
EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iN04 (M<+>) 291,1470, funnet 291,1470.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre-etylester (7,37 g, 25,3 mmol) i etylacetat (316 ml) ble behandlet med 10% palladium på aktivert karbon. Reaksjonsblandingen ble rørt under hydrogengass ved 4,08 atm. ved 25°C i 18 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra gjennom et sjikt av celite (etylacetat). Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (3,52 mg, 53,3%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H23N02 (M<+>) 261,1729 funnet 261,1727.
En blanding av konsentrert saltsyre (0,38 ml) og is (380 mg) avkjølt til 0°C ble behandlet med 2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (497 mg, 1,90 mmol). Etter 5 min. ble en løsning av natriumnitritt (139 mg, 2,01 mmol) i vann (0,31 ml) satt til reaksjonsblandingen. Den resulterende løsning ble rørt ved 0°C i 5 min.. På dette tidspunkt ble løsningen satt til en løsning av n-butyl-merkaptan (0,23 ml, 2,20 mmol) i vann (0,41 ml) oppvarmet til 45°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 45°C i 3 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Den rå brune olje (588 mg) i metylenklorid (8,8 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80-85% renhet, 1,5 g, 8,78 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 18 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (75 ml) og ekstrahert med kloroform (2 x 30 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-[4-(butan-l-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (144,3 mg, 20,7%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C20H30O4S (M<+>) 366,1865 funnet 366,1858.
En løsning av 2-[4-(butan-l-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (140 mg, 0,38 mmol i tetrahydrofuran/vann/metanol (0,95 ml, 3:1:1) ble behandlet med en
IN vandig litiumhydroksyd-løsning (0,76 ml, 0,76 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 8 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen surgjort til pH = 1 med en IN vandig saltsyreløsning og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/10 kloroform/metanol) ga 2- [4-(butan-l-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-propionsyre (88,3 mg, 68,4%) som en klar olje: FAB-HRMS m/e beregnet for Ci8H2604S (M+H)<+> 339,1631 funnet 339,1638.
En løsning av trifenylfosfin (99 mg, 0,37 mmol) og A^-bromsuccinimid (76 mg, 0,42 mmol) i metylenklorid (1,26 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med 2-[4-(butanrl-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-propionsyre (85 mg, 0,25 mmol) i metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med 2-aminotiazol (33 mg, 0,32 mmol) og pyridin (0,03 ml, 0,37 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 2-[4-(butan-l-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (69,3 mg, 65,6%) som et gråhvitt, fast stoff: Sm.p. leS-ieS^C; EI-HRMS m/e beregnet for C21H28N2O3S2 (M<+>) 420,1541 funnet 420,1535.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 2-aminotiazol og 3-cyklopentyl-2-[4-(propan-l-sulfonyl)-fenyl]-propionsyre: 3- cyklopentyl-2-[4-(propan-l-sulfonyl)-fenyl]-N-tiazol-2-yl-propionamid som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C20H26N2O3S2 (M<+>) 406,1385 funnet 406,1389.
Eksempel 89
(A) 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (35,32 ml av en 0,3 IM stamløsning,
10,95 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyre (1,11 g, 5,0 mmol) i tetrahy(kofuran/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (12,42 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 1 time. Jodmetylcyklopentan (1,16 g, 5,52 mmol) ble deretter tilsatt i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (1,2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 24 timer. Denne løsningen ble så behandlet ved langsom tilsetning av reaksjonsblandingen til en 2N vandig saltsyreløsning (50 ml). Produktet ble ekstrahert med etylacetat (lx 300 ml) og dietyleter (1 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-tirfluormetyl-fenyl)-propionsyre (1,28 g, 84,3%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 65-68°C; EI-HRMS m/e beregnet for CisHi^Ch (M+ j 305,1165, funnet 305,1174.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-tirfluormetyl-fenyl)-propionsyre (304 mg, 1,0 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,6 ml, 1,2 mmol) og noen få dråper A^N-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og ved 25°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-amino-tiazol (175 mg, 1,75 mmol) og A^-diisopropyletylarnin (0,4 ml, 2,41 mmol). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 48 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Høy trykk væskekromatografi (Chromegasphere SI-60, lOuM, 60Å, 25cm x 23cm ID, 60/40 heptan/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (326 mg, 84,5%) som et lysegult, fast stoff: Sm.p. 125-127°C; EI-HRMS m/e beregnet for CuHigE^OS (M+) 386,1076, funnet 386,1086.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra etyl-2-amino-4-tiazol-glyoksylat og 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre: {2-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-okso-eddiksyre-etylester som et lysegult, fast stoff: Sm.p. 155-158°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C22H22F4N2O4S (M+H)<+>487,1314, funnet 487,1319. (b) Fra 5-metyl-2-aminopyridin og 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre: 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-Mfluormetyl-fenyl)-N-(5-metyl-pyridin-2-yl)-propionamid som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 132-133°C; EI-HRMS m/e beregnet for C21H22F4N2O (M+) 392,1668, funnet 392,1669. (c) Fra 2-aminopyridin og 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre: 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C20H20F4N2O (M<*>) 380,1511, funnet 380,1521. Eksempel 90 3-cykIopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-propionamid
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (35,32 ml av en 0,3 IM stamløsning, 10,9 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (3-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyre (1,02 g, 5,0 mmol) i tetrahydrofuran/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (12,4 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 3 timer. Jodmetylcyklopentan (1,16 g, 5,52 mmol) ble deretter tilsatt i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (1,16 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 48 timer. Denne løsningen ble deretter behandlet ved langsom tilsetning av reaksjonsblandingen til en 2N vandig saltsyreløsning (50 ml). Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml) og dietyleter (1 x 50 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumkloird-løsning (2 x 100 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 150 ml), tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat med eddiksyre) ga 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (1,16 g, 80,5%) som et gråhvitt, fast stoff: Sm.p. 64-65°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H17F3O2 (M + Na*) 309,1079, funnet 309,1084.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (286 mg, 1,0 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,6 ml, 1,2 mmol) og noen få dråper AVV-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og ved 25<S>C i 1,25 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med en løsning av 2-aminotiazø'l (175 mg, 1,75 mmol) og A^AT-diisopropyletylamin (0,42 ml, 2,41 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 24 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Høytrykksvæskekromatografi (Chromegasphere SI-60,10 nM, 60Å, 25cm x 23cm ID, 60/40 heptan/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-N-itazol-2-yl-2-(3-trifluormetyl-fenyl)-propionamid (299,2 mg; 81,4%) som et lysegult, fast stoff: Sm.p. 134-136°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H19F3N2OS (M+) 368,1170, funnet 368,1165.
Eksempel 91
(A) 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (35,3 ml av en 0,3 IM stamløsning, 10,9 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyre (1,11 g, 5,0 mmol) i tetrahydrofuran/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (12,4 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (1,16 g, 5,52 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (1,2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved-78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 48 timer. Denne løsningen ble deretter behandlet ved langsom tilsetning av reaksjonsblandingen til en 2N vandig saltsyreløsning (50 ml). Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml) og dietyleter (1 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat med eddiksyre) ga 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (1,28 g, 84,3%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 66-68°C; EI-HRMS m/e beregnet for Q5H16F4O2 (M+) 305,1165, funnet 305,1174.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (7,77 g, 25,3 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (0,01 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat (75 ml) og vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 50 ml), vann (1 x 50 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (4 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklor>entyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (8,48 g, 87,5%) som gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for QeH^Cb (M<+>) 318,1243, funnet 318,1240.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (7,0 g, 21,9 mmol) i AyV-ciimetylformamid (50 ml) ble behandlet med natrium-metantiolat (2,61 g, 33,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved 100-110°C i 24 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av is og 2N vandig saltsyreløsning (100 ml). Denne blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml) og dietyleter (1 x 50 ml). De organiske faser ble deretter vasket med vann (1 x 75 ml) og mettet vandig natriumkloird-løsning (3 x 100 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 85/15 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,48 g, 35,5%) som en blekgul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C17H21F3O2S (M+) 346,1214, funnet 346,1212.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,36 g, 6,81 mmol) i metylenklorid (75 ml) ved 25°C ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80-85% renhet, 9,69 g, 40,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 16 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid (75 ml). Løsningen ble vasket med en mettet vandig natriumbisulfittløsning (2 x 50 ml), vann (1 x 50 ml), en mettet vandig natriumklorid-løsning (3 x 75 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 75 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (3 x 75 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyldopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluonnetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,88 g) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for C17H21F3O4S (M<+>) 378,1112 funnet 3-78,1116.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluonnetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (395 mg, 1,04 mmol) og 2-aminotiazol (209 mg, 1,38 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 2,09 ml, 1,38 mmol) ble oppvarmet ved 110°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionam^
(256,7 mg, 55,1%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 95-100°C; EI-HRMS m/e beregnet for C19H21F3N2O3S2 (Nr)446,0946, funnet 446,0944.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra (2-amino-tiazol-4-yl)-eddiksyre-metylester og 3-cyklopentyl-2-(4- ; metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre: {2-[3-cyklopentyl-2-(4- : metansulfonyl-3-trifluonnetyl-fenyl)-propiony metylester som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 81-86°C; FAB-HRMS m/e beregn#$øV C22H25F3N2O5S2 (M+H)<+> 518,1157, funnet 518,1161. (b) Fra 2-amino-tiazol-4-karboksylsyre-metylester og 3-cyklopentyl-2-(4r > metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre: 2-[3-cyklopentyl-2-(4^ •* metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionylan^ V metylester som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 117-121°C; FAB-HRMS m/e bere^f før • C21H23F3N2O5S2 (M+H)<+> 504,1000, funnet 504,1000. ' :* Eksempel 92 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyI)-N-pyridin-2-yl- propionamid
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (141,28 ml av en 0,3 IM stamløsning, 43,8 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-fluor-3-tirfluormetyl-fenyl)-eddiksyre (4,44 g, 20,0 mmol) i tetrahyd^x)furan/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (49,68 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (4,64 g, 22,09 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (4,6 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 48 timer. Denne løsningen ble deretter behandlet ved langsom tilsetning av reaksjonsblandingen til en 2N vandig saltsyreløsning. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 400 ml) og dietyleter (lx 200 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat med eddiksyre) ga 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-tirfluoimetyl-fenyl)-propionsyre (3,37 g, 55,4%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 66-68°C; EI-HRMS m/e beregnet for CisK^C^^) 305,1165, funnet 305,1174.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-tirfluormetyl-fenyl)-propionsyre (1,52 g, 5,0 mmol) i A^N-dimetylformamid (10 ml) ble behandlet med natrium-metantiolat (0,59 g, 7,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 100-110°C i 14 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av is og 2N vandig saltsyreløsning (25 ml). Denne blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 35 ml) og dietyleter (1 x 25 ml). De organiske faser ble deretter vasket med vann (1 x 50 ml) og mettet vandig natriumklorid-løsning (3 x 75 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat m/eddiksyre) ga3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-3-tirfluormetyl-fenyl)-propionsyre (1,36 g, 83,4%) som en blekgul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O2S (M<+>) 332,1058, funnet 332,1057.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metylsummyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (1,29 g, 3,89 mmol) i etanol (25 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (0,01 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat (35 ml) og vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 15 ml), vann (1 x 15 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (3 x 20 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-etylester (1,39 g, 94,8%) som gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C18H23F3O2S (M<+>) 360,1370, funnet 360,1370.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-etylester (1,32 g, 3,69 mmol) i metylenklorid (50 ml) ved 25°C ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80-85% renhet, 4,8 g, 19,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 døgn. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid (25 ml). Denne løsningen ble vasket med en mettet vandig natriumbisulfittløsning (1 x 50 ml), vann (1 x 50 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 50 ml), vann (1 x 50 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat med eddiksyre) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-etylester (1,28 g, 89,0%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for C18H23F3O4S (M<+>) 392,1269 funnet 392,1268.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-etylester (707 mg, 1,80 mmol i tetrahydrofuran/vann (24 ml, 3:1) ble behandlet med litiumhydroksyd (166 mg, 3,97 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 24 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 15 ml). Det vandige sjiktet ble surgjort til pH = 1 med en 2N vandig saltsyreløsning og ekstrahert med kloroform (3 x 25 ml). De organiske faser ble vasket med vann (1 x 25 ml), en mettet - vandig natriumklorid-løsning (3 x 25 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (426,7 mg, 65%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 122-123°C; EI-HRMS m/e beregnet for C,6H19F304S (M<+>) 364,0956 funnet 364,0956.
En løsning av og 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-
propionsyre (73 mg, 0,2 mmol) og trifenylfosfin (79 mg, 0,3 mmol) i metylenklorid (5,0 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med N-bromsuccinimid (60,5 mg,
0,34 mmol). Etter fullstendig tilsetning av A^-bromsuccinimidet fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 25°C over 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminopyridin (28,2 mg, 0,3 mmol) og pyridin (1 dråpe).
Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 48 timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med metylenklorid (50 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (1 x 50 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (2 x 25 ml), tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Høytrykksvæskekromatografi (Chromegasphere SI-60,10|jM, 60Å, 25cm x 23em ID, 50/50 heptan/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (54,2 mg, 61,5%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 86-89°C;
EI-HRMS m/e beregnet for C21H23F3N2O3S (M+) 440,1383, funnet 440,1381.
Eksempel 93
3-cyklopentyl-2-(4-metyIsulfanyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 89,1,52 g, 5,0 mmol) i A^N-dimetylforniamid (10 ml) ble behandlet med natrium-metantiolat (593 mg, 7,5 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 100-110°C i 14 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og hellet i en IN vandig saltsyreløsning (25 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml) og dietyleter (1 x 25 ml). De organiske faser ble deretter vasket med vann (1 x 50 ml) og mettet vandig natriumkloird-løsning (3 x 75 ml), tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (1,37 g, 82,4%) som en blekgul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O2S (M<*>) 332,1058, funnet 332,1057.
En løsning av benzotriazol-l-yloksy-tirs(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (188 mg, 0,42 mmol) og 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-3-trifluormetylifényl)-propionsyre (94 mg, 0,28 mmol) i A^^V-dimetylformamid (5 ml) ble behandlet med A^diisopropyletylamin (150 pl, 0,85 mmol) og 2-aminotiazol (42,5 mg, 0,42 mmol). Blandingen ble rørt ved 25°C i 48 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen hellet i kaldt vann (25 ml) inneholdende en IN vandig saltsyreløsning (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml) og dietyleter (1 x 25 ml). De organiske faser ble deretter vasket med vann (2 x 75 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (3 x 75 ml), tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-3-tirfluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (50,5 mg, 43,1%) som en klar olje: FAB-HRMS m/e beregnet for C19H21F3N2OS2 (M+H)+415,l 125, funnet 415,1123.
Eksempel 94
2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid
En løsning av aluminiumtriklorid (34,8 g, 261,4 mmol) i kloroform (120 ml) under argon og avkjølt til 0°C og ble behandlet dråpevis med en løsning av etylkloroksoacetat (18,7 ml, 167,5 mmol) i kloroform (120 ml). Blandingen ble deretter rørt ved 0°C i 30 min.. Etter denne tiden ble en løsning av 2-klortioanisol
(25,0 g, 156,5 mmol) i kloroform (120 ml) satt dråpevis til blandingen ovenfor ved 0°C, og den ble rød av farge. Den fikk oppvarmes til 25°C og ble rørt i ytterligere 3,5 timer. Reaksjonen ble stanset ved langsom tilsetning av vann (500 ml). Løsningen ble gul av farge og ble deretter overført til en skilletrakt og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). Den organiske fasen ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga (3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (31,37 g, 77%) som en gul olje.
En løsning av cylcopenytlmetyl-trifenylfosfin-jodid (725 mg, 1,53 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ble avkjølt til 0°C. Til denne avkjølte løsningen sattes natrium- bis(trimetylsilyl)amid (1,0 M i THF, 2,14 ml, 2,14 mmol) og reaksjonsblandingen ble rød av farge. Den ble rørt ved 0°C i 45 minutter, og deretter ble en løsning av (3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (355 mg, 1,37 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) tilsatt langsomt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og rørt i 20 timer. Reaksjons-blandingen ble fortynnet med vann (50 ml) og overført til en skilletrakt og ekstrahert med dietyleter (3 x 25 ml). De organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Kromatografi (Biotage Flash 12M kolonne, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylsyre-etylester (267 mg, 60%, blanding av E og Z isomerer (2:1)) som en gul olje og brukt videre uten karakterisering.
En løsning av E og Z 2-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylsyre-etylester (100 mg, 0,31 mmol) oppløst i metylenklorid (5 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80%, 157 mg, 0,729 mmol) og rørt i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med metylenklorid (25 ml), overført til en skilletrakt og vasket med mettet vandig natriumkarbonat-løsning (2 x 10 ml) og saltvann (2 x 10 ml). De organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Kromatografi (Biotage Flash 12M kolonne, 80/20 heksaner/etylacetat) ga2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylsyre-etylester (95 mg, 86%, blanding av E og Z isomerer (2:1)) som en fargeløs olje og brukt videre uten karakterisering.
Blandingen av E og Z isomerer av 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylsyre-etylester (1,04 g, 2,91 mmol), nikkelklorid-heksahydrat (69 mg, 0,29 mmol) og metanol (25 ml) ble plassert i en kolbe under argon. Til denne grønne løsning ble det deretter satt natriumborhydrid (221 mg, 5,83 mmol) langsomt i små porsjoner ved anvendelse av et isbad om nødvendig for å holde temperaturen ved 20°C. Løsningen ble sort og et fint presipitat dannet etter tilsetning av natriumborhydridet. Dette ble deretter rørt ved 25°C i 1,5 timer. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celite og vasket med metanol. Filtratet og vaskevæskene ble samlet og inndampet i vakuum å redusere volumet. Den gjenværende løsning ble deretter fortynnet med vann (15 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 15 ml), tørket øver natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga en blanding av 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylesterog2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (omestring opptrådde under reaksjonsbetingelsene) (937 mg) som en klar fargeløs olje. (Den ble brukt videre uten karakterisering fordi den var en blanding av estere).
Blandingen av 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester og 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etyrestér
fra ovenfor, (937 mg) ble oppløst i etanol (30 ml) og fikk oppløses. Til denne løsningen sattes deretter en løsning av kaliumhydroksyd (733 mg, 13,1 mnie^|i vann (7 ml). Den gule løsning ble så rørt i 3 timer ved 25°C. Den ble inndampet f vakuum for å fjerne etanolen, og deretter ble IN saltsyre tilsatt inntil pH = 2. Dette ble så ekstrahert med metylenklorid (3 X 15 ml). De organiske sjikt ble deretter tørket øver natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat pluss 1 % eddiksyre) ga 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (787 mg, 82% over to trinn) som et hvitt, fast stoff: Sm.p.: 123,9-126,2°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C15H19O4SCI (M+H)<+>331,0771, funnet 331,0776.
Trifenylfosfin (238 mg, 0,91 mmol) ble oppløst i metylenklorid (10 ml) og avkjølt til 0°C. Til denne løsningen sattes N-bromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol), og det ble 191
rørt ved 0°C inntil det var fullstendig oppløst, og løsningen ble lys blårød av farge. 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (200 mg, 0,61 mmol) ble deretter tilsatt, og den ble rørt ved 0°C i 20 min. og så oppvarmet til 25°C og rørt i 30 min.. Etter denne tiden ble 2-aminopyridin (85 mg, 0,91 mmol) og pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol) tilsatt, og det ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og så ekstrahert med metylenklorid (3 x 15 ml). De organiske sjikt ble deretter slått sammen og tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 60/40 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (210 mg, 85%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C20H23N2O3SCI (M+) 406,1118, funnet 406,1120.
Eksempel 95
N-(5-brom-pyridin-2-yl)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid
En løsning av trifenylfosfin (238 mg, 0,91 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A^bromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C inntil den var fullstendig oppløst og lys blårød av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (fremstilt i Eksempel 94,200 mg, 0,61 mmol) og rørt ved 0°C i 20 min. og så oppvarmet til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet med 2-amino-5-brompyridin (157 mg, 0,91 mmol) og pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og så ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-propionamid (245 mg, 83%) som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C2oH22Br C1N203S (M<+>) 484,0223, funnet 484,0222.
Eksempel 96
N-(5-klor-pyridin-2-yl)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid
En løsning av trifenylfosfin (238 mg, 0,91 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A^-bromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C inntil den var fullstendig oppløst og Me lys blårød av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-(3-kl©r^ metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (fremstilt i Eksempel 94,200 mg, 0,61 mmol) og rørt ved 0°C i 20 min. og så oppvarmet til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet med 2-amino-5-klorpyridin (117 mg, 0,91 mmol) og pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25PC i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og så ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-klor-pyridin-2-yl)-propionamid (110 mg, 41%) som et gult skum: EI-HRMS m/e beregnet for C20H22 C12N203S (M+) 440,0728, funnet 440,0728.
Eksempel 97
2-(3-kIor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-trifluormetyl-pyridin-2-yl)-propionamid
En løsning av trifenylfosfin (238 mg, 0,91 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med AMsromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C inntil den var fullstendig oppløst og ble lys blårød av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (fremstilt i Eksempel 94,200 mg, 0,61 mmol) og rørt ved 0°C i 20 min. og så oppvarmet til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet med 2-amino-5-trifluormetyl-pyridin (147 mg, 0,91 mmol) og pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og så ekstrahert med metylenklorid (3 x 15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 60/40 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-trifluormetyl-pyirdin-2-yl)-propionamid (122 mg, 43%) som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C2oH22 C1F3N203S (M<+>) 474,0992, funnet 474,0990.
Eksempel 98
{2-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-tiazol-4-yl}-okso-eddiksyre-etylester
En løsning av trifenylfosfin (238 mg, 0,91 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A^bromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C inntil den var fullstendig oppløst og lys blårød av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-(3-klor-4-metansulfonyK fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (fremstilt i Eksempel 94,200 mg, 0,61 mmol) og rørt ved 0°C i 20 min. og så oppvarmet til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet med 2-(amino-tiazol-4-yl)-okso-eddiksyre-etylester (182 mg, 0,91 mmol) og pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og så ekstrahert med metylenklorid (3 x 15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga {2-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3<yklopentyl-propionylamino]-tiazol^yl}-okso-eddiksyre-etylester (208 mg, 67%) som en klar fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C22H25CIN2O6S2 (M*) 513,0921, funnet 513,0919. Eksempel 99 2(R)-(3-klor-4-metansulfonyI-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid
En blanding av 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (fremstilt i Eksempel 94,6,07 g, 18,35 mmol), (R)-(+)-4-benzyl-2-oksazolidinon (2,83 g, 15,96 mmol) og trietylamin (6,68 ml, 47,71 mmol) i toluen (50 ml) ble oppvarmet ved 80°C under argon inntil en homogen løsning ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med trimetylacetylklorid (3,55 ml, 28,81 mmol) i toluen (10 ml), og reaksjonsblandingen ble gul av farge og et presipitat dannet. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved 80°C i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C, og så ble toluenet fjernet i vakuum. Resten ble fortynnet med etylacetat (150 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en IN vandig saltsyreløsning (1 x 100 ml), en 10% vandig natriumkarbonat-løsning (lx 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/5/5 metylenklorid/heksaner/etylacetat) ga (1) 4(R)-benzyl-3-[2(S)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-oksazolidin-2-on (2,08 g, 23%) som et hvitt skum: [a]<23>589 = +10,4° (c=0,144, kloroform); FAB-HRMS m/e beregnet for C25H28CINO5S (M+H)<+> 490,1455, funnet 490,1457 og (2) 4(R)-benzyl-3-[2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklor)entyl-propionyl]-oksazoUdin-2-on (2,20 g, 25%) som et hvitt skum: [a]<23>589 = -93,9° (c=0,165, kloroform); FAB-HRMS m/e beregnet for C25H28CINO5S (M+H)<+> 490,1455, funnet 490,1443.
En løsning av litiumhydroksyd (215 mg, 9,0 mmol) i vann (2,8 ml) ble behandlet med en 30% vandig hydrogenperoksyd-løsning (2,0 ml, 18 mmol). Denne nyfremstilte litium- hydroperoksyd-løsning ble deretter avkjølt til 0°C og så langsomt satt til en avkjølt (0°C) løsning av 4(R)-benzyl-3-[2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-oksazolidin-2-on (2,20 g, 4,5 mmol) i tetrahydrofuran (18 ml) og vann (5,8 ml). Etter 1,5 timer ved 0°C ble reaksjonen stanset med en 1.5N vandig natriumsulfittløsning (25 ml) og fortynnet med vann (150 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml). Det vandige sjiktet ble deretter surgjort med en IN vandig saltsyreløsning til pH = 2 og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat med 1% eddiksyre) ga 2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (1,26 g, 85%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 106,1-108,8°C; [a]<23>589 = -43,0°
(c=0,172, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C15H19CIO4S (M<+>) 330,0692, funnet 330,0690.
En løsning av trifenylfosfin (248 mg, 0,94 mmol) i metylenklorid (9 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A^-bromsuccinimid (190 mg, 1,07 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C inntil den var fullstendig oppløst og ble lys blårød av farge. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (208 mg, 0,63 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min. og deretter oppvarmet til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet med 2-aminotiazol (95 mg, 0,94 mmol) og pyridin (0,092 ml, 1,13 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og så ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40S, Silika, 65/35 heksaner/etylacetat) ga 2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid (210 mg, 81%) som et hvitt skum: [a]<23>589 = -54,3° (c=0,081, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for Ci8H2iClN203S2 (M<+>) 412,0682, funnet 412,0679.
Eksempel 100
2(R)-(3-klor-4-metansuIfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-porpionaniid
En løsning av trifenylfosfin (238 mg, 0,91 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til 0°C. og deretter behandlet med AMjrornsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C inntil den var fullstendig oppløst og ble lys blårød av farge. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (fremstilt i Eksempel 99,200 mg, 0,61 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min. og deretter oppvarmet til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet med 2-aminopyridin (85 mg, 0,91 mmol) og pyridin (0,088 ml, 1,09 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og så ekstrahert med metylenklorid (3 x 15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage- kromatografi (FLASH 40S, Silika, 60/40 heksaner/etylacetat) ga2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (202 mg, 81,5%) som et hvitt skum: [a]<23>589 = -41,8° (c=0,098, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C20H23CIN2O3S (M*) 406,1118, funnet 406,1119.
Eksempel 101
N-(5-brom-pyridin-2-yl)-2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid
En løsning av trifenylfosfin (238 mg, 0,91 mmol) i metylenklorid (10 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A^bromsuccinimid (183 mg, 1,03 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C inntil den var fullstendig oppløst og blelys blårød av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2(R)-(3rkl"ør-4^ metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (fremstilt i Eksempel 99,200 mg, 0,61 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min. og så oppvartået til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet med 2-aminopyridin (85 mg, 0,91 mmol) og^yridin (0,088 ml, 1,09 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 16 timeft Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og så eksteatøért hied metylenklorid (3x15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natraumsuMat; filtrert og inndampet i vakuum. Biotage- kromatografi (FLASH 40S, SWØ^ Øé heksaner/etylacetat) ga N-(5-brom-pyridUn-2-yl)-2(R)-(3-klor-4-metansulf©°riyWfen 3-cyklopentyl-propionamid (222 mg, 76%) som et gråhvitt skum: [a]235g9 = h484° (c=0,105, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C^^BrClNaOaS (M<+>) 4:84,0223, . funnet 484,0223. Eksempel 102 N-(5-cyano-pyridin-2-yl)-3-cykIopentyl-2-(3,4-diklor-fenyI)-propionamid
En løsning av nikkel(U)bromid (253 mg, 1,16 mmol), trifenylfosfin (1,15 g, 4,39 mmol) og sinkpulver (113 mg, 1,73 mmol) i acetonitril (11 ml) ble rørt under argon ved 60°C i 1 time. Reaksjonen ble mørk brun av farge. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet med natriumcyanid (578 mg, 11,8 mmol) og 2-amino-5-brompyridin (2,00 g, 11,6 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 60°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt til 25°C, fortynnet med etylacetat (50 ml) og så filtrert gjennom celite. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 100% etylacetat) ga 6-amino-nikotinonitril (577 mg, 42%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 156,8-158,5°C; EI-HRMS m/e beregnet for QH5N3 (M<*>) 119,0483, funnet 119,0480.
En løsning av trifenylfosfin (1,23 g, 4,70 mmol) i metylenklorid (26 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med A^-bromsuccinimid (948 mg, 5,33 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C inntil den var fullstendig oppløst og ble lys blårød av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 38,900 mg, 3,13 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min. og så oppvarmet til 25°C hvor it omrørt i 30 min.. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet med 6-amino-nikotinonitril (560 mg, 4,70 mmol) og pyridin (0,46 ml, 5,64 mmol), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (25 ml) og så ekstrahert med metylenklorid (3 x 25 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 85/15 heksaner/etylacetat) ga N-(5-cyano-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid (882 mg, 73%) som et rosa skum: EI-HRMS m/e beregnet for C20H19CI2N3O (M<+>) 387,0905, funnet 387,0905.
Eksempel 103
3-cyklopentyl-2CR)-(3,4-diklor-fenyI)-N-(5-trinuormetyl-pyridin-2-yl)-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 54,200 mg, 0,69 mmol) i metylenklorid (10 ml) og én dråpe A^A^-dimetylfOFmamid ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,42 ml, 0,84 mmol). Gassutvikling begynte umiddelbart. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes langsomt til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet medden løsning av A^N-dmopropyletylamin (0,24 ml, 1,39 mmol) og S-trifluormetytø-aminopyridin (150 mg, 0,905 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) i én porsjon. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 16 timer ved 25°C. Etter denne tidén ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (15 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/10 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-trilfuormetyl-pyridin-2-yl)-propionamidet (77 mg, 26%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 113,8-117,5°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H19CI2F3N2O (NT) 430,0826, funnet 430,0835.
Eksempel 104
6-[3-cykIopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-porpionylainmo]-iukotihsyre
En løsning av 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dUklor-fenyl)-propionylanimo]-nik6tinsyTe-metylester (fremstilt i Eksempel 45,188 mg, 0,45 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) ble behandlet med en 3N vandig saltsyreløsning (3 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp ved 60°C i 4 timer. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C, fortynnet med vann (5 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 90/10 heksaner/etylacetat med 1% eddiksyre) ga 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dildor-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre (8 mg, 4%) som et hvitt, fast stoff: [a]2^ = -41,4° (c=0,099, kloroform); FAB-HRMS m/e beregnet for C2oH2oCl2N203 (M+H)<+> 407,0930, funnet 407,0928.
Eksempel 105
6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyI)-propionylamino]-N-metyl-nikotmamid
En løsning av 6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionylarnino]-nikotinsyre (fremstilt i Eksempel 46,125 mg, 0,31 mmol), MiV-diisopropyletylamin (0,10 ml, 0,61 mmol) og benzoMazol-l-yloksy-tris(dimetylamino)fosfonium-heksafluorfosfat (142 mg, 0,32 mmol) i A/iW-dimetylformamid (15 ml) ved 25°C ble behandlet dråpevis med en 2,0M løsning av metylamin i tetrahydrofuran (0,16 ml, 0,32 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 10 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionylammo]-N-metyl-nikotmamid (83 mg, 64%) som hvitt fast stoff: Sm.p. 229,1-231,7°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C21H23CI2N3O2 (M+H)<+> 420,1245, funnet 420,1247.
Eksempel 106
3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 38,100 mg, 0,35 mmol) i metylenklorid (5 ml) og én dråpe A^A^-dimetylformamid ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,20 ml, 0,39 mmol). Gassutvikling begynte umiddelbart. Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min. ved 0°C. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av A^N-diisopropyletylamin (0,15 ml, 0,84 mmol) og aminopyrazin (69 mg, 0,73 mmol) i tetrahydrofuran (4 ml) i én porsjon. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 16 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400
mesh, 90/10 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-pyrazin-2-yl-propionamid (38 mg, 30%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 46,5-51,3°C; EI-HRMS
m/e beregnet for C18H19CI2N3O (M+) 363,0905, funnet 363,0907.
Eksempel 107
N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid
En løsning av trifenylfosfin (411 mg, 1,57 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med N-bromsuccinimid (316 mg, 1,78 mmol).
Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C inntil den var fullstendig oppløst og^bte^lys blårød av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 3-cyklope'ntyl-2(R)*
(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 54,300 mg, 1,05 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 20 min. og så oppvarmet til 25°C, v^d hvilken temperatur den ble rørt i 30 min.. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen
behandlet med 2-amino-5-brompyridin (271 mg, 1,57 mmol) og pyridin (Q;l#Ml, 1,88 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 16 tiifoir. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,23'0<>>!*4@0 mesh, 90/10 heksaner/etylacetat) ga N-(5-brt)m-pyrimn-2-yl)-3-cyklopentyI#CR^
(3,4-diklor-fenyl)-propionamid (448 mg, 97%) som et hvitt, fast stoff: Smil; 107,3-109,9°C; [ct]<23>589 = -66,7° (c=0,084, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet føk Ci9Hi9BrCl2N20 (M<+>) 440,0058, funnet 440,0056.
Eksempel 108
3-cykIopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-hydroksymetyl-pyridin-2-yl)
propionamid
En løsning av 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-dMor-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester (fremstilt i Eksempel 45,398 mg, 0,95 mmol) i dietyleter (30 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med litiumaluminiumhydrid (54 mg, 1,4 mmol) i én porsjon. Det oppsto umiddelbart gassutvikling. Reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes til 25°C og ble rørt ved 25°C 16 timer. Etter denne tiden ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (10 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 15 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/10 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-hydroksymetyl-pyridin-2-yl) propionamid (131 mg, 35%) som et hvitt skum: FAB-HRMS m/e beregnet for C20H22CI2N2O2 (M+H)<+> 392,1058, funnet 392,1062.
Eksempel 109
3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En blanding av magnesium-metall (4,81 g, 200 mmol) og tørt tetrahydrofuran (10 ml) under argon ble behandlet med en løsning av 1,2-dibrometan (0,94 g, 5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (5 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 10 min. for å aktivere magnesium-metallet. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av cykloheptylbromid (17,7 g, 100 mmol) i tørt tetrahydrofuran (30 ml), en femtedel over et tidsrom på 5 min.. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 5-10 min. for å igangsette den eksoterme reaksjon. Den gjenværende porsjon av cykloheptyl- bromidløsningen ble deretter tilsatt dråpevis mens den innvendige temperatur ble holdt under 50°C. Etter fullstendig tilsetning ble løsningen rørt i 1 time og deretter fortynnet med tørt tetrahydrofuran (80 ml). I en separat reaksjonskolbe ble en blanding av litiumklorid (8,48 g, 200 mmol, fortørket ved 130°C under høyvakuum i 3 timer og kobber(I)cyanid (8,96 g, 100 mmol) i tørt tetrahydrofuran (110 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min. for å oppnå en klar løsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -70°C og deretter langsomt behandlet med det nyfremstilte cykloheptylmagnesiumbromid. Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til -10°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 5 min.. Den resulterende reaksjonsblanding ble igjen avkjølt tilbake til -70°C og deretter behandlet med metylpropiolat (7,57 g, 90 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 15 timer ved -70°C til -50°C og deretter langsomt behandlet med en løsning av jod (34,3 g, 135 mmol) i tørt tetrahydrofuran (30 ml), idet temperaturen ble frøilt ved -70°C til-60°C. Etter tilsetning av jodløsningen ble kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en løsning bestående av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (400 ml) og ammoniumhydroksyd (100 ir#, og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumtiosulfat-løsning (1 x 400 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 400 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert ø;g inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 20/1 til 10/1 heksaner/dietyleter) ga (E)-3-cykloheptyl-2-jod-akrylsyre-metylester (17,86 g, 64%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C11H17IO2 (M*) 308,0273, funnet 308,0273.
En blanding av sinkstøv (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (3 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,38 g, 2 mmol). Sink-suspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjonen ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (220 mg, 2 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min. ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3-cykloheptyl-2-jod-akrylsyre-metylester (6,16 g, 20 mmol) i tørt tetrahydrofuran (5 ml) over 10 min.. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved 40-45°C i 1 time og deretter natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (10 ml), og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (~2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylideneaceton)palladium(0) (270 mg, 0,5 mmol) og trifenylfosfin (520 mg, 2 mmol) i tørt tetrahydrofuran (25 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min. og deretter behandlet med 4-bromfenyl-metylsulfon (4,23 g, 18 mmol) og den nyfremstilte sink- forbindelse i tetrahydrofuran. Den resulterende murstensrøde løsning ble oppvarmet ved 50°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter hellet i en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (150 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 300 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 til 1/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (6,01 g, 99%) som en viskøs, gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C18H24O4S (M*) 336,1395, funnet 336,1395.
En løsning av nikkel(U)klorid-heksahydrat (7,8 mg, 0,033 mmol) og (E)-3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (111 mg, 0,33 mmol) i metanol (3 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med natriumborhydrid (25 mg, 0,66 mmol) i to porsjoner. Etter tilsetningen ble den sorte reaksjonsblanding rørt i 15 min. ved 0°C og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Det sorte faste stoff ble filtrert ved anvendelse av filter papir og vasket med metanol. De samlede løsningsmidler ble inndampet i vakuum, og resten ble fortynnet med vann (25 ml) og etylacetat (25 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1x15 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga racemisk 3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionsyre-metylester (101 mg, 91%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for ei8H2604S (M1") 338,1552, funnet 338,1555.
En løsning av 3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionsyre-metylester (95 mg, 0,28 mmol) i etanol (2 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (1,5 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi-analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne etanol. Resten ble fortynnet med vann (10 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 20 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort med en IN vandig saltsyreløsning, og den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 15 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionsyre (78 mg, 86%) som et hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C17H24O4S (M+H)<+>. 325,1474, funnet 325,1478.
En løsning av trifenylfosfin (116 mg, 0,44 mmol) i metylenklorid (2 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med W-bromsuccimmid (78 mg, 0,44 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min. og så behandlet med en løsning av 3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionsyre (72 mg, 0,22 mmol) i metylenklorid (2 ml). Den klare løsningen ble rørt i 10 min. ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (66 mg, 0,66 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 20 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet, og resten ble fortynnet med etylacetat (30 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (30 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 10 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (lx 20 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 30 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40S, Silika, 4/1 til 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cykloheptyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (68 mg, 76%) som et amorft fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C20H26N2O3S2 (M<+>) 406,1426, funnet 406,1424.
Eksempel 110
3-cykIoheksyl-2-(4-metansulfonyl-fenyI)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En blanding av sinkstøv (16,34 g, 250 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (6 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,94 g, 5 mmol). Sink-suspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjon ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (0,54 g, 5 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min. ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet dråpevis med en løsning av cykloheksyljodid (21 g, 100 mmol) i tørt tetrahydrofuran (30 ml) over 15 min.. I løpet av tilsetningen steg temperaturen til 60°C. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i 3 timer ved 40-45°C. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 25°C og fortynnet med tørt tetrahydrofuran (60 ml). Røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (~3 timer). I en separat reaksjonskolbe ble en blanding av litiumklorid (8,48 g,
200 mmol, for-tørket ved 130°C under høyvakuum i 3 timer) og kobber(I)eyanid (8,95 g, 100 mmol) i tørt tetrahydrofuran (110 ml) rørt i 10 min. ved 25°C for å oppnå en klar løsning. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -70°C og deretter langsomt behandlet med den nyfremstilte sink-løsning ved anvendelse av en sprøyte. Etter tilsetningen fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til 0°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 5 min.. Reaksjonsblandingen ble igjen avkjølt tilbake til -70°C og ble deretter langsomt behandlet med metylpropiolat (7,56 g, 90 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt i 15 timer ved -70°C til -50°C og så langsomt behandlet med en løsning av jod (34,26 g, 135 mmol) i tørt tetrahydrofuran (30 ml), idet temperaturen ble holdt ved -70°C til -60°C. Etter tilsetning av jodløsningen ble
kjølebadet fjernet, og reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i en løsning bestående av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (400 ml) og ammoniumhydroksyd (100 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 250 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumtiosulfat-løsning (lx 500 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 500 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 9/1 heksaner/dietyleter) ga (E)-3-cykloheksyl-2-jod-akrylsyre-metylester (26,3 g, 99%) som en lyserød olje: EI-HRMS m/e beregnet for CioHi5I02 (M<+>) 294,0117, funnet 294,0114..
En blanding av sinkstøv (2,6 g, 40 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (3 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (0,37 g, 2 mmol). Sink-suspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjon ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (217 mg, 2 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min. ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-jod-akrylsyre-metylester (5,88 g, 20 mmol) i tørt tetrahydrofuran (5 ml) over 5 min.. 1 løpet av tilsetningen steg temperaturen til 50°C. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved 40-45°C i 1 time og så rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med tørt tetrahydrofuran (10 ml) og røringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (~2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylideneaceton)palladium(0) (270 mg, 0,5 mmol) og trifenylfosfin (520 mg, 2 mmol) i tørt tetrahydrofuran (25 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min. og deretter behandlet med 4-bromfenyl-metylsulfon (4,23 g, 18 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelse i tetrahydrofuran. Den resulterende murstensrøde løsning ble oppvarmet ved 50°C i 24 timer, hvoretter tynnskiktskromatografisk analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter hellet i en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (150 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning
(lx 200 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/2 heksaner/etylacetat) ga
(E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (5,79 g, 99%) som et lavtsmeltende hvitt fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C17H22O4S (M<4>)
322,1238, funnet 322,1236.
En løsning av nikkel(II)klorid-heksahydrat (157 mg, 0,66 mmol) og (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (1,07 g, 3,31 mmol) i metanol (30 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med natriumborhydrid (380 mg, 10 mmol) i fire porsjoner. Etter tilsetningen ble den sorte reaksjonsblanding rørt i 15 min. ved 0°G og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Det sorte faste stoff ble filtrert ved anvendelse av filterpapir og vasket med metanol. De samlede løsningsmidler ble inndampet i vakuum, og resten ble fortynnet med vann (50 ml) og etylacetat (50 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 25 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga racemisk 3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionsyre-metylester (1,04 g, 97%) som et amorft, hvitt, fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C17H24O4S (M<*>) 324,1395, funnet 324,1395.
En løsning av 3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionsyre-metylester (1,00 g, 3,08 mmol) i etanol (15 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (6 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 15 timer, hvoretter tynnskiktskromatografisk analyse av blandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne etanol, og resten ble fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 40 ml) for å fjerne eventuelle nøytral urenheter. Det vandige sjiktet ble surgjort med en IN vandig saltsyreløsning. Den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionsyre (570 mg, 60%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 139-143°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci^C^S (M*) 310,1239, funnet 310,1241.
En løsning av trifenylfosfin (416 mg, 1,58 mmol) i metylenklorid (8 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med iV-bromsuccinimid (281 mg, 1,58 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min. og så behandlet med en løsning av 3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionsyre (290 mg, 0,93 mmol) i metylenklorid (5 ml). Den klare løsningen ble rørt i 15 min. ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 1,5 timer.
Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (233 mg, 2,32 mmol), og
den resulterende suspensjonen ble rørt i 20 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridét, og resten ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (50 ml). De to sjiktene ble separert,
og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (lx 50 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH
40S, Silika, 4/1 til 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cykloheksyl-2-(4-metansulf@nyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (337 mg, 92%) som et amorft fast stoff: EI-HRMS
m/e beregnet for C19H24N2O3S2 (M<1->) 392,1228, funnet 392,1230.
Eksempel 111
3-cyklopentyl-2-(3-nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av (3-nitro-fenyl)-eddiksyre (5,0 g, 27,6 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i metylenklorid (50 ml) og vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 25 ml), vann (1 x 50 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (4-nitro-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,27 g, 97,9%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 29-30°C; EI-HRMS m/e beregnet for C9H9NO4 (M<*>) 195,0531, funnet 195,0532.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (43,3 ml av en 0,3M stamløsning, 12,99 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (3-nitro-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,45 g, 12,56 mmol) i tetrahydroturan/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (32 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (2,78 g, 13,23 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,78 ml), og blandingen ble rørt ved -78°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (25 ml) og ble inndampet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumkloird-løsning (2 x 25 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh 80/20 heksaner/ etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3-nitro-fenyl)-propionsyre-metylester (1,63 g, 46,8%) som blekgul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C15H19NO4 (M*) 277,1314, funnet 277,1317.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-nitro-fenyl)-propionsyre-metylester (0,55 g, 2,0 mmol) i tetrahydrofuran/vann (12 ml, 3:1) ble behandlet med litiumhydroksyd (185 mg, 4,40 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 48 timer. Tetrahydrofuranet ble deretter fjernet / vakuum. Resten ble fortynnet med vann (25 ml) og ekstrahert med eter (1 x 20 ml). Det vandige sjiktet ble surgjort til pH = 2 med en 3N vandig saltsyreløsning. Løsningen ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 25 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (2 x 25 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(3-nitro-fenyl)-propionsyre (0,48 g, 91,9%) som et gyldenbrunt, fast stoff: Sm.p. 95-99°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H17NO4 (M<*>) 263,1157, funnet 263,1156.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-nitro-fenyl)-propionsyre (432 mg, 1,64 mmol) i metylenklorid (16 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,90 ml, 1,80 mmol) og noen få dråper Nfl-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og ved 25°C i 1,2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av 2-aminotiazol
(361,4 mg, 3,61 mmol) og AyV-diisopropyletylamin (0,70 ml, 3,93 mmol) i tetrahydrofuran (16 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 6 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merek Silikagel 60,230-400 mesh 70/30 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (409,3 mg, 72,2%) som et gyldenbrunt, fast stoff: Sm.p. 171-174°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H19N3O3S (M<*>) 345,1147, funnet 345,1153.
Eksempel 112
3-cyklopentyl-2-(3-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionåniiii
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (23 ml av en 0,3IM stamløsning, 7,13 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (3-metoksy-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,07 g, 5,94 mmol) i tetrahydrofuran/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (14,8 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (1,37 g, 6,53 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (1,16 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 16 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonen stanset ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning. Denne løsningen ble fortynnet med vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumklorid-løsning (1 x 75 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 95/5 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3-metoksy-fenyl)-propionsyre-metylester (1,39 g, 89,1%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H22O3 (M<4>) 262,1568, funnet 262,1561.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-metoksy-fenyl)-propionsyre-metylester (1,39 g, 5,29 mmol) i tetrahydrofuran/vann/metanol (13,2 ml, 3:1:1) ved 25°C ble behandlet med en 2N vandig natriumhydroksyd-løsning (3,97 ml, 7,94 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 48 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 25 ml). Det vandige sjiktet ble surgjort til pH = 1 med en IN vandig saltsyreløsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med en løsning av kloroform/metanol (9:1). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat med iseddik) ga 3-cyklopentyl-2-(3-metoksy-fenyl)-propionsyre (1,05 g, 79,8%) som en klar voks: EI-HRMS m/e beregnet for C15H20O3 (M4) 248,1412, funnet 248,1409.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-metoksy-fenyl)-propionsyre (500 mg, 2,0 mmol) i metylenklorid (20 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (1,1 ml, 2,20 mmol) og noen få dråper iVyV-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og deretter ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 2-aminotiazol (444 mg, 4,42 mmol) og A^N-diisoporpyletylamin (0,84 ml, 4,83 mmol) i tetrahydrofuran (10,1 ml). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 18 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (549 mg, 82,6%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 44-45°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H22N2O2S (M<4>) 330,1402 funnet 330,1398.
Eksempel 113
3-cykIopentyl-2-(3-hydroksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En 1,0M løsning av bortribromid i metylenklorid (3,53 ml, 3,53 mmol) ved 25°C ble behandlet med en løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (fremstilt i Eksempel 112,0,11 g, 0,35 mmol) i metylenklorid (3i5 ml). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og behandlet med en fortynnet vandig ammoniumhydroksyd-løsning. Denne blandingen ble rørt ved 0°C i 15 min.. På dette tidspunkt ble det vandige sjiktet separert fra det organiske sjiktet. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3-hyd^ksy-féjayl()-N-tiazol-2-yl-propionamid (50 mg, 44,7%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 177-179°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H20N2O2S (M<+>) 316,1245 funnet 316,1244.
Eksempel 114
3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yI-2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-propionamid
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (23 ml av en 0,3IM stamløsning, 7,13 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-trifluormetoksy-fenyl)-eddiksyre (0,74 g, 3,39 mmol) i tetrahydrofuran/ l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (8,5 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (0,78 g, 3,73 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig ammoniumkloird-løsning (10 ml). Den resulterende blanding ble inndampet i vakuum for å fjerne overskudd av løsningsmiddel. Resten ble fortynnet med vann (100 ml) og surgjort til pH = 1 med en IN vandig saltsyreløsning. Denne løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-propionsyre (0,31 g, 30,6%) som et gyldenbrunt, fast stoff: Sm.p. 62-64°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H17F3 O3 (M*) 302,1129 funnet 302,1131.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-propionsyre (0,16 g, 0,52 mmol) i metylenklorid (5,3 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,29 ml, 0,58 mmol) og noen få dråper JV,/V-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av 2-aminotiazol (0,11 g, 1,16 mmol) og A^^V-diisopropyletylamin (0,22 ml, 1,27 mmol) i tetrahydrofuran (2,65 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 18 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh 80/20 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-propionamid (203,8 mg, 100%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 168-170°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H19F3N2O2S (M<+>) 384,1119, funnet 384,1118.
Eksempel 115
3-cyklopentyI-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (58,5 ml av en 0,9IM stamløsning, 53,2 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (3,4-dimetoksy-fenyl)-eddiksyre (4,97 g, 25,3 mmol) i tetrahydrofuran/l,3-oUmetyl-3,4,5,6-tetrahydix>-2(lH)-pyirmidinon (25,3 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min. og ved 25°C i 15 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (5,87 g, 27,8 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min..
Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid-løsning (10 ml). Den resulterende blanding ble inndampet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (100 ml) og surgjort til pH = 1 med en IN vandig saltsyreløsning. Denne løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propionsyre (4,5 g, 63,8%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 111-112°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2204(M<+>) 278,1518 funnet 278,1517.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propionsyre (0,50 g, 1,79 mmol) i metylenklorid (17,9 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (1,0 ml, 1,97 mmol) og noen få dråper NJf-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av 2-aminotiazol (0,39 g, 3,95 mmol) og A^N-diisopropyletylamin (0,76 ml, 4,3 mmol) i tetrahydrofuran (8,98 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 18 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh 80/20 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (665 mg, 100%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 50-52°C; EI-HRMS m/e beregnet for C19H24N2O3S (M<+>) 360,1507, funnet 360,1516.
Eksempel 116
3-cyklopentyl-2-(3,4-dihydroksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En 1,0M løsning av bortribromid i metylenklorid (7,43 ml, 7,43 mmol) ved 25°C ble behandlet med en løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-N-tiaz©lv2-yl-propionamid (fremstilt i Eksempel 115,0,27 g, 0,74 mmol) i metylenklorid (7^43 ml). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og behandlet med en fortynnet vandig ammoniumhydroksyd-løsning. Denne blandingen ble rørt ved 0°C i 20 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen hellet i vann og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylaeétat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-dihydroksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (38,8 mg, 15,7%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 170-173°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H20N2O3S (M<*>) 332,1194 funnet 332,1192.
Eksempel 117
3-cyklopentyI-2-(4-metoksy-fenyl)-N-tiazoI-2-yl-propionamid
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (58,5 ml av en 0.93M stamløsning, 53,2 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-metoksy-fenyl)-eddiksyre (4,21 g, 25,35 mmol) i tetrahydrofuran/ l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (25,3 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved-78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (5,85 g, 27,8 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 45 min. og ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig ammoniumklorid-løsning (10 ml). Overskudd av løsningsmiddel ble fjernet i vakuum. Resten ble surgjort til pH = 1 med en IN vandig saltsyreløsning. Denne blandingen ble hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metoksy-fenyl)-propionsyre (2,76 g, 43,8%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 119-121°C; EI-HRMS m/e beregnet for Q5H20O3 (M<+>) 248,1412 funnet 248,1415.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metoksy-fenyl)-propionsyre (500 mg, 2,0 mmol) i metylenklorid (20,1 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (1,1 ml, 2,21 mmol) og noen få dråper NJf-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og deretter ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med en løsning av 2-aminotiazol (444 mg, 4,42 mmol) og /VyV-diisopropyletylamin (0,84 ml, 4,83 mmol) i tetrahydrofuran (10,1 ml). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 18 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (638 mg, 95,8%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 166-167°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H22N2O2S (M<+>) 330,1402 funnet 330,1398.
Eksempel 118
3-cyklopentyI-2-(4-hydroksy-fenyl)-N-tiazol-2-yI-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (1,03 g, 3,12 mmol) i metylenklorid (31,26 ml) ved 25°C ble behandlet med en 1,0M løsning av bortribromid i metylenklorid (31,26 ml, 31,26 mmol). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 4 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en fortynnet vandig ammoniumhydroksyd-løsning. Den resulterende løsning ble rørt ved 0°C i 15 min.. Denne blandingen ble så hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230^00 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-hydroksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (626,8 mg, 63,4%) som et gråhvitt fast stoff: Sm.p. 198-200°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H20N2O2S (M+) 316,1245 funnet 316,1256.
Eksempel 119
4-[2-cyklopentyl-l-(tiazol-2-yIkarbamoyl)-etyl]-benzosyre-metylester
En løsning av 4-metyl-benzosyre (10 g, 73,4 mmol) i benzen (133 ml) ble behandlet med benzoylperoksyd (72 mg, 0,29 mmol). Denne blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp inntil den var homogen. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med ZV-bromsuccinimid (13 g, 73,4 mmol) og ytterligere benzoylperoksyd (72 mg, 0,29 mmol). Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2,5 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C. Det resulterende utfelle stoff ble oppsamlet ved filtrering og vasket med varmt vann (50 ml). Det faste stoffet ble tatt opp i vann (150 ml). Denne oppslemningen ble oppvarmet ved 80°C og ble deretter filtrert mens den var varm. Det faste stoffet som var oppsamlet, ble tørket i vakuum, hvilket ga 4-brommetyl-benzosyre (12,3,77,9%) som et hvitt, fast stoff : Sm.p. 224-226°C; EI-HRMS m/e beregnet for C8H7Br02 (M<+>) 213,9629, funnet 213,9628.
En løsning av 4-brommetyl-benzosyre (4,0 g, 18,6 mmol) i acetonitril (186 ml^ ble behandlet med en løsning av natriumcyanid (1,0 g, 20,4 mmol) og natriumhydjøksyd (0,74 g, 18,6 mmol) i vann (24 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og inndampet i vakuum. Den resulterende løsning ble vasket med kloroform (1 x 50 ml). Det vandige sjiktet ble surgjort til pH = 3 med en IN vandig saltsyreløsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med en løsning av kloroform/metanol (9:1,3 x 100 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 4-cyanometyl-benzosyre (0,79 g, 26,3%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 193-195°C; EI-HRMS m/e beregnet for C9H7N02 (M+) 161,0476, funnet 161,0483. En løsning av 4-cyanometyl-benzosyre (0,53 g, 3,31 mmol) i en 50% vandig saltsyreløsning (42,8 ml) ble oppvarmet ved 80°C i 16 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og bragt til pH = 3 ved dråpevis tilsetning av en 50% vandig natriumhydroksyd-løsning. Den resulterende blanding ble fortynnet med vann og ekstrahert med butanol (2 x 50 ml). De organiske faser ble deretter ekstrahert med vann (5 x 50 ml, pH = 6-7). Den vandige ekstraktener ble bragt til pH = 3 med en 3M vandig saltsyreløsning og inndampet i vakuum, hvilket ga 4-karboksymetyl-benzosyre (70 mg, 11,7%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 235-237°C; EI-HRMS m/e beregnet for QHgCU (M<4>) 180,0422, funnet 180.
En blanding av 4-karboksymetyl-benzosyre (0,20 g, 1,11 mmol) og nikkel(n)klorid-heksahydrat (27 mg, 0,11 mol) i metanol (1,11 ml) ble oppvarmet ved 120°C i 24 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat) ga 4-metoksykarbonylmetyl-benzosyre-metylester (66,7 mg, 28,8%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for CnHi204 (M<+>) 208,0735, funnet 208,0733.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (2,3 ml av en 0,3 IM stamløsning, 0,71 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med en løsning av 4-metoksykarbonylmetyl-benzosyre-metylester (66 mg, 0,31 mmol) i tetrahydrofuran/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (0,85 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (86 mg, 0,40 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 18 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet ved langsom tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (10 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter hellet i vann (50 ml). Denne løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 4-(2-cyklopentyl-l-metoksykarbonyl-etyl)-benzosyre-metylester (60,5 mg, 65,7%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci7H2204(M<+>) 290,1518, funnet 290,1518.
En løsning av 4-(2-cyklopentyl-1 -metoksykarbonyl-etyl)-benzosyre-metylester (0,40 g, 1,37 mmol) i tetrahydrofuran/vann/metanol (13,7 ml, 3:1:1) ble behandlet med en IN vandig litiumhydroksyd-løsning. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen hellet i vann. Det vandige sjiktet ble surgjort til pH = 1 med en IN vandig saltsyreløsning og ekstrahert med en løsning av kloroform/metanol (9:1,4 x 25 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga en blanding av 4-(l-karboksy-2-cyklopentyl-etyl)-benzosyre-metylester og 4-( 1 -karboksy-2-cyklopentyl-etyl)-benzosyre-metylester (161,8 mg, 42,5%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H20O4 (M<+>) 276,1361, funnet 276,1364.
En løsning av blandingen av 4-(l-karboksy-2-cyklopentyl-etyl)-benzosyre-metylester og 4-(l-karboksy-2-cyklopentyl-etyl)-benzosyre-metylester (24,2 mg, 0,08 mmol) i metylenklorid (0,87 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,05 ml, 0,10 mmol) og noen få dråper NJI-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av 2-aminotiazol (19,3 mg, 0,19 mmol) og /V^V-diisopropyletylamin (0,04 ml, 0,21 mmol) i tetrahydrofuran (0,44 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga4-[2-cyklopentyl-l-(tiazol-2-ylkarbamoyl)-etyl]-benzosyre-metylester (18,1 mg, 57,6%) som et gråhvitt, fast stoff: Sm.p. 54-56°C; EI-HRMS m/e beregnet for C19H22N2O3S (M+) 358,1351, funnet 358,1346.
Eksempel 120
3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av (3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-eddiksyre (1,0 g, 5,87 mmol) i metanol (20 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved 120°C i 6 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga (3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,05 g, 97,6%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 34-36°C: EI-HRMS m/e beregnet for C9H9FO3 (M<+>) 184,0535, funnet 184,0533.
En blanding av 3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,0 g, 5,43 mmol), kaliumkarbonat (1,87 g, 13,57 mmol) og metyljodid (1,12 g, 8,14 mmol) i aceton (27,1 ml) ble oppvarmet ved 90°C i 4 timer. På dette tidspunkt ble kaliumkarbonatet fjernet ved filtrering. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga (3-fluor-4-metoksy-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,01 g, 94,3%) som en klar olje: ÉI-HRMS m/e beregnet for CioHnF03(M+) 198,0692, funnet 198,0693.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (21,6 ml 0,3 IM stamløsning, 6,69 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med en løsning av (3-fluor-4-metoksy-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,26 g, 6,38 mmol) i tetrahydrofuran/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (16 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved - 78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (1,47 g, 7,02 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 48 timer.
Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved langsom tilsetning av en mettet
vandig ammoniumkloird-løsning (10 ml). Reaksjonsblandingen ble så hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumkloird-løsning (1 x 50 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/10 heksaner/etylacetat) ga3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-propionsyre-metylester (1,50 g, 83,8%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iF03(M<+>) 280,1477 funnet 280,1474.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-propionsyre-metylester
(1,04 g, 3,73 mmol) i tetrahydrofuran/vann/metanol (9,3 ml, 3:1:1) ble behandlet med en IN vandig litiumhydroksyd-løsning (3,73 ml, 3,73 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 18 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen surgjort til pH = 1 med en IN vandig saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-propionsyre (707,8 mg, 71,3%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 149-151°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H19F 03 (M<*>) 266,1318 funnet 266,1317.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-propionsyre (400,0 mg, 1,50 mmol) i metylenklorid (5,0 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,82 ml, 1,65 mmol) og noen få dråper iV^-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av 2-aminotiazol (331 mg, 3,30 mmol) og iV^V-diisopropyletylamin (0,62 ml, 3,60 mmol) i tetrahydrofuran (7,5 ml). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 18 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid (538,4 mg, 100%) som en hvitt fast stoff: Sm.p. 51-53°C: EI-HRMS m/e beregnet for C18H21FN2O2S (M<+>) 348,1307 funnet 348,1312.
Eksempel 121
3-cyklopentyI-2-(3-fluor-4-hydrolcsy-fen<y>l)-N4ia2ol-2-yl-pn)pionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propi6namid (fremstilt i Eksempel 120, 305,4 mg, 0,87 mmol) i metylenklorid (8,7 ml) ble ved 25°C behandlet med en 1,0M løsning av bortribromid i metylenklorid (8,75 ml, 8,75 mmol). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 5 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og behandlet ved dråpevis tilsetning av en fortynnet vandig ammoniumhydroksyd-løsning. Den resulterende løsning ble rørt ved 0°C i 15 min.. Denne blandingen ble deretter hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat;, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-N-tiazøli2-yl-propionamid (212,7 mg, 72,5%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 199-201°C: EI-HRMS m/e beregnet for C17H19FN2O2S (M<+>) 334,1151 funnet 334,1152.
Eksempel 122
6-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyre
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (141,3 ml av en 0,32M stamløsning, 45,0 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (3-klor-fenyl)-eddiksyre (3,41 g, 20,0 mmol) i tetrahydromran/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (49,7 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (4,64 g, 22,08 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (4,64 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 48 timer. Denne løsningen ble så behandlet ved langsom tilsetning av reaksjonsblandingen til en 2N vandig saltsyreløsning (50 ml). Produktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 150 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 85/15 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (3,68 g, 72,9%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 70-72°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H17CIO2 (M<+>) 252,0917, funnet 252,0915.
En løsning av 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (504 mg, 2,0 mmol) i metylenklorid (20 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (1,1 ml, 2,2 mmol) og noen få dråper Nfl-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og ved 25°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 6-amino-nikotinsyre-metylester (532 mg, 3,5 mmol) og AT^V-diisopropyletylamin (0,84 ml, 4,8 mmol). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 18 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 6-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyre-metylester (151,9 mg, 19,7%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C21H23CIN2O3 (M<*>) 386,1397, funnet 386,1398.
En løsning av 6-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyre-metylester (146,9 mg, 0,38 mmol) i tetrahydrofuran/vann/metanol (10 ml, 3:1:1) ved 25°C ble behandlet med en 2N vandig natriumhydroksyd-løsning (0,4 ml, 0,80 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 døgn. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 50 ml). Det vandige sjiktet ble surgjort til pH = 1 ved dråpevis tilsetning av en 3N vandig saltsyreløsning. Denne løsningen ble ekstrahert med en løsning av metylenklorid/metanol (3:1,3 x 75 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble gnidd ut med dietyleter/heksaner (2:1), hvilket ga 6-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyre (63,6 mg, 44,4%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 251-255°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H21CIN2O3 (M<+>) 372,1240, funnet 372,1250.
Eksempel 123
6-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (430,55 ml av en 0,3M stamløsning, 129,16 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-nitro-fenyl)-eddiksyre-etylester (26,32 g, 125,83 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (312,5 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (27,75 g, 132,1 mmol) i heksametylfosforamid (27,75 ml). Blandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (250 ml). Denne blandingen ble inndampet i vakuum. Den resulterende rest ble fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x
300 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumkloird-løsning (2 x 250 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 98/2 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre-etylester (28,30 g, 77,2%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iN04 (M<+>) 291,1470, funnet 291,1470.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre-etylester (14,1 g, 48,06 mmol) i tetrahydrofuran/vann (300 ml, 3:1) ble behandlet med litiumhydroksyd (4,35 g, 103,67 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 21 time. Tetrahydrofuranet ble deretter fjernet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (75 ml) og ekstrahert med eter (3 x 75 ml). Det vandige sjiktet ble surgjort til pH = 1 med en 3N vandig saltsyreløsning og ekstrahert over i metylenklorid (3 x 75 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (2 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre (11,97 g, 93,6%) som et gult, fast stoff: Sm.p. 119-i25°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H17NO4 (M<+>) 263,1157, funnet 263,1162.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre (526 mg, 2,0 mmol) i metylenklorid (20 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (1,2 ml, 2,4 mmol) og noen få dråper NJf-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av 6-amino-nikotinsyre-metylester (532 mg, 3,5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og NJf-diisopropyletylamin (0,84 ml, 4,8 mmol). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 48 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 6-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester (353,9 mg, 44,6%) som en blek oransje glassaktig masse: EI-HRMS m/e beregnet for C21H23N3O5 (M<*>) 397,1637, funnet 397,1631.
Eksempel 124
2-(4-amino-fenyl)-3-cykIopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 22, 263 mg, 1,0 mmol) i metylenklorid (10 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 2.0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,6 ml, 1,2 mmol) og noen få dråper NJf-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av 2-aminopyridin (200,6 mg, 2,14 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml) og ^^V-diisopropyletylamin (0,42 ml, 2,4 mmol). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 48 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (138,6 mg, 40,9%) som en blekgul glassaktig masse: EI-HRMS m/e beregnet for C19H21N3O3 (M*) 339,1581, funnet 339,1582.
En blanding av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid (130 mg, 0,38 mmol) i etylacetat (50 ml) og metanol (5 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av 10% palladium på aktivert karbon (50 mg). Den resulterende blanding ble ristet ved 25°C under 4,08 atm. hydrogengass i et Parr-apparat i 24 timer. På dette tidspunkt ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en plugg av celite. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid (99,9 mg, 84,3%) som en brun olje: EI-HRMS m/e beregnet for C19H23N3O (M+) 309,1834, funnet 309,1849.
Eksempel 125
6-[2-(4-arnino-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyre-metylester
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 22, 526 mg, 2,0 mmol) i metylenklorid (20 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (1,2 ml, 2,4 mmol) og noen få dråper NJf-dimetylformamid. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 min. og ved 25°C i 30 min.. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en løsning av 6-amino-nikotinsyre-metylester (532 mg, 3,5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) og /V^V-diisopropyletylamin (0,84 ml, 4,8 mmol). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 48 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 6-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester (353,9 mg, 44,6%) som en blek oransje glassaktig masse: EI-HRMS m/e beregnet for C21H23N3O5 (M*) 397,1637, funnet 397,1631.
En blanding av 6-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester (300 mg, 0,75 mmol) i etylacetat (30 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av 10% palladium på aktivert karbon (30 mg). Den resulterende blanding ble ristet ved 25°C under 4,08 atm. hydrogengass i et Parr-apparat i 24 timer. På dette tidspunkt ble katalysatoren fjernet ved filtrering gjennom en plugg av celite. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 6-[2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyre-metylester (262,8 mg, 94,7%) som en blekgul glassaktig masse: EI-HRMS m/e beregnet for C21H25N3O3 (M*) 367,1895, funnet 367,1899.
Eksempel 126
3-cykloheksyI-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid
En løsning av isoamylnitritt (4,02 ml, 30 mmol) i dimetyldisulfid (19,8 ml, 220 mmol) ved 25°C ble langsomt behandlet med 4-brom-2-(trifluormetyl)anilin (4,8 g, 20 mmol). Reaksjonen var eksoterm med gassutvikling. Den resulterende brune reaksjonsblanding ble oppvarmet til 80-90°C i 2 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi-analyse av reaksjonsblandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter inndampet i vakuum. Den resulterende rest ble oppløst i etylacetat (200 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en IN vandig saltsyreløsning (lx 200 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 200 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage- kromatografi (FLASH 40M, Silika, 8/1 heksaner/etylacetat) ga 4-brom-l-metylsulfanyl-2-trifluormetyl-benzen (4,73 g, 87%) som en brun olje: EI-HRMS m/e beregnet for C8H6BrF3S (M*) 269,9326, funnet 269,9327.
En løsning av 4-brom-l-metylsulfanyl-2-trifluormetyl-benzen (4,71 g, 17,4 mmol) i metylenklorid (100 ml) ble avkjølt til -10°C og deretter behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (86% renhet, 9,0 g, 52,2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -10°C i 10 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt natten over. På dette tidspunkt viste tynnskiktskromatografi-analyse av reaksjonsblandingen fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert, og de faste stoffene ble vasket med metylenklorid (1 x 50 ml). Filtratet ble inndampet i vakuum. Den resulterende rest ble oppløst i etylacetat (100 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (2 x 100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga et gult, fast stoff. Omkrystallisering fra metylenklorid (20 ml), dietyleter (10 ml) og heksaner ga 4-brom-l-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzen (3,46 g, 57%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 110-112 °C; EI-HRMS m/e beregnet for C8H6BrF302S (M+) 301,9224, funnet 301,9223.
En blanding av sinkstøv (1,3 g, 20 mmol, Aldrich, -325 mesh) og tørt tetrahydrofuran (2 ml) under argon ble behandlet med 1,2-dibrometan (187 mg, 1 mmol). Sink-suspensjonen ble deretter oppvarmet med en varmepistol til koking, fikk avkjøles og ble oppvarmet igjen. Denne prosessen ble gjentatt tre ganger for å sikre at sinkstøvet var aktivert. Den aktiverte sinkstøv-suspensjonen ble deretter behandlet med trimetylsilylklorid (110 mg, 1 mmol), og suspensjonen ble rørt i 15 min. ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så behandlet dråpevis med en løsning av (E)-3-cykloheksyl-2-jod-akrylsyre-metylester (fremstilt i Eksempel 110,2,5 g, 8,5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (3 ml) over 5 min.. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen rørt i 1 time ved 40-45°C og ble deretter rørt natten over ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med tørt tetrahydrofuran (4 ml), og omrøringen ble stanset for å la overskudd av sinkstøv sette seg (~2 timer). I en separat reaksjonskolbe ble bis(dibenzylideneaceton)palladium(0) (108 mg, 0,2 mmol) og trifenylfosfin (209 mg, 0,8 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10 ml) rørt ved 25°C under argon i 10 min. og deretter behandlet med 4-brom-l-metansulfonyl-2-trifluormetyl-benzen (2,12 g, 7 mmol) og den nyfremstilte sinkforbindelse i tetrahydrofuran. Den resulterende murstensrøde løsning ble oppvarmet ved 40-45°C i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter hellet i en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (100 ml), og den organiske forbindelsen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De samlede organiske ekstrakter ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40M, Silika, 9/1 til 3/1 heksaner/etylacetat) ga (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-akrylsyre-metylester(2,7 g, 99%) som en viskøs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C18H21F3O4S (M+) 391,1191, funnet 391,1200.
En løsning av nikkel(JJ)klorid-heksahydrat (36,6 mg, 0,154 mmol) og (E)-3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trilfuonnetyl-fenyl)-akrylsyre-metylester (302 mg, 0,77 mmol) i metanol (8 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med natriumborhydrid (87 mg, 2,29 mmol) i fire porsjoner. Etter tilsetningen ble den sorte reaksjonsblanding rørt i 15 min. ved 0°C og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Det sorte faste stoff ble filtrert ved anvendelse av filterpapir og vasket med metanol. De samlede løsningsmidler ble inndampet i vakuum, og resten ble fortynnet med etylacetat (50 ml). Det organiske sjiktet ble vasket suksessivt med en 3N vandig saltsyreløsning (1 x 50 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 50 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga racemisk 3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (280 mg, 93%) som en viskøs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C18H23F3O4S (M<+>) 392,1269, funnet 392,1276.
En løsning av 3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (265 mg, 0,67 mmol) i etanol (5 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (1,5 ml). Løsningen ble oppvarmet ved 45-50°C i 5 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi-analyse av blandingen viste fravær av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne etanol, og resten ble fortynnet med vann (20 ml) og ekstrahert med dietyleter (1 x 40 ml) for å fjerne eventuelle nøytrale urenheter. Det vandige sjiktet ble surgjort med en IN vandig saltsyreløsning. Den resulterende syre ble ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (249 mg, 97%) som en viskøs olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci7H21F304S (M<+>) 378,1113, funnet 378,1121.
En løsning av trifenylfosfin (279 mg, 1,06 mmol) i metylenklorid (5 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med N-bromsuccinimid (188,7 mg, 1,06 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 30 min. og så behandlet med en løsning av 3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (237 mg, 0,626 mmol) i metylenklorid (4 ml). Den klare løsningen ble rørt i 15 min. ved 0°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med 2-aminotiazol (188 mg, 1,88 mmol), og den resulterende suspensjonen ble rørt i 15 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet, og resten ble fortynnet med etylacetat (50 ml) og en IN vandig saltsyreløsning (50 ml). De to sjiktene ble separert, og det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (1 x 30 ml). De samlede organiske ekstrakter ble suksessivt vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (lx 50 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 50 ml), tørket over vannfritt
magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40S, Silika, 4/1 til 2/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cykloheksyl-2-(4-metansulfonyl-3-
trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionarnid (83 mg, 29%) som et amorft fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C20H23F3N2O3S2 (M<+>) 460,1102, funnet 460,1100.
Eksempel 127
(A) 3-cykloheksyl-2-(3,4-dikIor-fenyl)-propionyl]-urea
En løsning av (3,4-diklor-fenyl)-eddiksyre (14,0 g, 0,068 mol) i metanol (71 ml) ble
behandlet med en katalytisk mengde av svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga (3,4-diklor-fenyl)-eddiksyre-metylester (15,0 g, kvant.) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 30-32°C; EI-HRMS m/e beregnet for C9H8CI2O2 (M<+>) 217,9901, funnet 217,9907.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (16,3 ml av en 0,3 IM stamløsning, 5,04 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (3,4-diklor-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,0 g, 4,58 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (8,6 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av brommetylcykloheksan (1,92 ml, 13,76 mmol) i heksametylfosforamid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (20 ml). Denne blandingen ble hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga 3-cykloheksyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre-metylester (1,5 g, kvant.) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H20CI2O2 (M+) 314,0840, funnet 314,0836.
En blanding av 3-cykloheksyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre-metylester (582 mg, 1,84 mmol) og urea (222 mg, 3,69 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 3,96 ml, 2,76 mmol) ble tilbakeløpskokt ved 120°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 3-cykloheksyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea (52,9 mg, 8,3%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 76-79°C; EI-HRMS m/e beregnet for C16H20CI2N2O2 (M<+>) 342,0902, funnet 342,0904.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 3-cyklopropyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre-metylester og urea: [3-cyklopropyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 117-119°C; EI-HRMS m/e beregnet for C13H14CI2N2O2 (M+) 300,0432, funnet 300,0431. (b) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre-metylester og urea: [3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 103-105°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H18CI2N2O2 (M<+>) 328,0745, funnet 328,0750. (c) Fra 3-cyklobutyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre-metylester og urea: [3-cyklobutyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 65-67°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci4H16Cl2N202 (M<+>) 314,0589, funnet 314,0597. (d) Fra 3-cykloheptyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre-metylester og urea: [3-cykloheptyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 69-71°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H22CI2N2O2 (M+) 356,1058, funnet 356,1054. (e) Fra l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metylester og metyl-urea: l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 120-125°C; EI-HRMS m/e beregnet for C16H20CI2N2O2 (M<+>) 342,0902, funnet 342,0903. (f) Fra 3-cykloheksyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre-metylester og metyl-urea: [3-cykloheksyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 69-73°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H22CI2N2O2 (M+) 356,1058, funnet 356,1046. (g) Fra l-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pentanoyl]-3-metylester og metyl-urea: l-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pentanoyl]-3-metyl-urea som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 123-125°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H18CI2N2O2 (M+) 316,0745, funnet 316,0740. (h) Fra 2-(3,4-diklor-fenyl)-heksansyre-metylester og metyl-urea: l-[2-(3,4-diklorfenyl)-heksanoyl]-3-metyl-urea som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for CwHisChNzCMM*) 316,0743, funnet 316,0745. Eksempel 128 l-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea
(3-klor-fenyl)-eddiksyre (6,03 g, 0,03 mol) ble oppløst i etanol (37,7 ml) og behandlet med en katalytisk mengde svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga (3-klor-fenyl)-eddiksyre-etylester (6,10 g, 86,8%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci0HnClO2 (M+) 198,0448, funnet 198,0442.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (23 ml 0,3 IM stamløsning, 7,13 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (3-klor-fenyl)-eddiksyre-etylester (1,28 g, 6,48 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (1,50 g, 7,13 mmol) i heksametylfosforamid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (20 ml). Denne blandingen ble hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (1,70 g, 93%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iC102 (M+) 280,1230, funnet 280,1238.
En blanding av 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (1,70 g, 6,05 mmol) og metyl-urea (673 mg, 9,08 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 17,3 ml, 12,1 mmol) ble tilbakeløpskokt ved 100°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga l-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea (149,1 mg, 8 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 52-55°C; EI-HRMS m/e beregnet for C16H21CIN2O2 (M<+>) 308,1292, funnet 308,1287.
Eksempel 129
l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av (3,4-difluor-fenyl)-eddiksyre (5,0 g, 0,029 mol) i metanol (30,0 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 4 timer. Reaksjonen ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga (3,4-difluor-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,15 g, 95,2%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for C9H8F202 (M+) 186,0493, funnet 186,0492.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopiopylamid (23,0 ml av en 0.31M stamløsning, 7.13 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (3,4-difluor-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,20 g, 6,48 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforarnid (16,1 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (1,50 g, 7,13 mmol) i heksametylfosforamid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (20 ml). Denne blandingen ble hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-propionsyre-metylester (1,79 g, kvant.) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi8F202 (M<+>) 268,1275, funnet 268,1278.
En blanding av 3-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-propionsyre-metylester (1,65 g, 6.14 mmol) og metyl-urea (683 mg, 9,22 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 16,6 ml, 12,3 mmol) ble tilbakeløpskokt ved 100°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (180 mg, 9,4%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 111-113°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2oF2N202 (M+) 310,1493, funnet 310,1499.
Eksempel 130
l-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyI-urea
En løsning av (4-klor-fenyl)-eddiksyre (6,29 g, 0,03 mol) i etanol (38,4 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga (4-klor-fenyl)-eddiksyre-etylester (6,45 g, 88%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 39-41°C; EI-HRMS m/e beregnet for CioHnC102 (M<+>) 198,0448, funnet 198,0452.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (23,0 ml 0.31M stamløsning, 7,13 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-klor-fenyl)-eddiksyre-etyleste*g, 6,48 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (1,50 mg, 7,13 mmol) i heksametylfosforamid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved dråpevis tilsetning av en meftet vandig ammoniumkloird-løsning (20 ml). Denne blandingen ble hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (1,65 g, 90,9%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H21CI2O2 (M<+>) 280,1230, funnet 280,1227.
En blanding av 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (1,65 g, 5,89 mmol) og metyl-urea (654 mg, 8,83 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 16,9 ml, 11,78 mmol) ble tilbakeløpskokt ved 100°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga l-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea (105,3 mg, 5,8 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 145-147°C; EI-HRMS m/e beregnet for C16H21CIN2O2 (M*) 308,1292, funnet 308,1291.
Eksempel 131
l-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (430,55 ml av en 0,3M stamløsning, 129,16 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-nitro-fenyl)-eddiksyre-etylester (26,32 g, 125,83 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (312,5 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (27,75 g, 132,1 mmol) i heksametylfosforamid (27,8 ml). Blandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (250 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumklorid-løsning (2 x 250 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 95/5 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre-etylester (28,30 g, 77,2%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iN04 (M<+>) 291,1470, funnet 291,1470.
En blanding av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre-etylester (1,27 g, 4,36 mmol) og metyl-urea (647 mg, 8,73 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 9,36 ml, 6,54 mmol) ble tilbakeløpskokt ved 100°C i 8,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga l-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (183,6 mg, 13,2 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 179-183°C; EI-HRMS m/e beregnet for C16H21N3O4 (M<+>) 319,1532, funnet 319,1527.
Eksempel 132
l-(3-cyklopentyl-2-fenyl-propionyl)-3-metyl-urea
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (23 ml av en 0,3IM stamløsning, 7,13 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med fenyl-eddiksyre-etylester (1,06 g, 6,48 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (16,1 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (1,50 g, 7,14 mmol) i heksametylfosforamid (1,5 ml). Blandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (5 ml). Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumklorid-løsning (2 x 50 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 95/5 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-fenyl-propionsyre-etylester (1,70 g, kvant.) som en blekgul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H22O2 ^I<+>) 247,1698, funnet 247,1704.
En blanding av 3-cyklopentyl-2-fenyl-propionsyre-etylester (1,70 g, 7,06 mmol) og metyl-urea (1,04 mg, 14,13 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 130,3 ml, 21,18 mmol) ble tilbakeløpskokt ved 100°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga l-(3-cyklopentyl-2-fenyl-propionyl)-3-metyl-urea (1,21 mg, 62,4 %) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 145-147°C;
EI-HRMS m/e beregnet for C16H22N2O2 (M<+>) 274,1681, funnet 274,1682.
Eksempel 133
l-[2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av diisopropylamin (7,7 ml, 54,88 mmol) i tørt tetrahydrofuran (23 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (10 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (22,0 ml, 54,88 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-bromfenyleddiksyre (5,62 g, 26,13 mmol) i tørt tetrahydrofuran (23 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (10 ml). Reaksjonsblandingen ble mørk av farge og ble rørt ved -78°C i 1 time, hvorpå en løsning av jodmetylcyklopentan (5,76 g, 27,44 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Det vandige resten ble surgjort ved anvendelse av en 10% vandig saltsyreløsning. Det resulterende vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (3,88 g, 50%) som et lysegult, fast stoff: Sm.p. 91-93°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci4Hi7BrC>2 (M4) 296,0412, funnet 296,0417.
En løsning av 2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (1,37 g, 4,61 mmol) i metanol (23 ml) ble behandlet langsomt med 5 dråper konsentrert svovelsyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 42 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Resten ble fortynnet med etylacetat (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,40 g, 97%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi9Br02 (M<+>) 310,0568, funnet 310,0569.
2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (420,0 mg, 1,35 mmol) og metyl-urea (299,9 mg, 4,05 mmol) ble behandlet med en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 7,7 ml, 5,40 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble så filtrert gjennom celite. Celiten ble grundig vasket med etylacetat, og filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 1-[2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea (58,7 mg, 12%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 184-186°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iBrN202 (M<*>) 352,0786, funnet 352,0791.
Eksempel 134
l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyI)-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (6,7
ml, 16,80 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-(trifluormetyltio)fenyleddiksyre (1,89 g, 8,00 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 55 min., hvoretter en løsning av jodmetylcyklopentan (1,85 g, 8,80 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C,
ved hvilken temperatur den ble rørt i 41 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og så ekstrahert med etylacetat (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,47 g, 58%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 69-71°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci5H17F302S (M<+>) 318,0901, funnet 318,0912.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,33 g,
4,18 mmol) i metanol (10 ml) ble behandlet langsomt med 4 dråper konsentrert svovelsyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 36 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Resten ble fortynnet med etylacetat (200 ml). Den
organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 97/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,37 g, 99%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O2S (M<+>) 332,1058, funnet 332,1052.
3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (210,1 mg, 0,63 mmol) og metyl-urea (140,5 mg, 1,90 mmol) ble behandlet med en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 3,6 ml, 2,53 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble så filtrert gjennom celite. Celiten ble grundig vasket med etylacetat inntil løsningsmidlet som gikk gjennom celiten viste fravær av ønsket produkt ved tynnskiktskromatografi. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (42,7 mg, 18%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 144-145°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H21F3N2O2S (M<+>) 374,1276, funnet 374,1270.
Eksempel 135
l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av diisopropylamin (2,4 ml, 16,80 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (6,7 ml, 16,80 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-(trifluormetyltio)fenyleddiksyre (1,89 g, 8,00 mmol) i tørt tetrahydrofuran (7,5 ml) og 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2,5 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 55 min., hvorpå en løsning av jodmetylcyklopentan (1,85 g, 8,80 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 41 time. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og så ekstrahert med etylacetat (1 x 300 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etyl acetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,47 g, 58%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 69-71°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci5H17F302S (M+) 318,0901, funnet 318,0912.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,33 g, 4,18 mmol) i metanol (10 ml) ble behandlet langsomt med 4 dråper konsentrert svovelsyre. Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 36 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Resten ble fortynnet med etylacetat (200 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 97/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,37 g, 99%) som en lysegul olje:
EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O2S (M<+>) 332,1058, funnet 332,1052.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,14 g, 3,43 mmol) i metylenklorid (8,6 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80-85% renhet, 2,00 g basert på 80%, 9,26 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 17 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi viste tilstedeværelsen av to nye produkter med lavere Rf. Ytterligere 2,00 g 3-klorperoksybenzosyre ble satt til reaksjonsblandingen for å drive omdannelsen av sulfoksydet til sulfonet, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 25°C i 3 døgn. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 100 ml), vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre-metylester (1,19 g, 95%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O4S (M<+>) 364,0956, funnet 364,0965.
3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)propionsyre-metylester (383,8 mg, 1,05 mmol) og metyl-urea (234,1 mg, 3,16 mmol) ble behandlet med en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 6,0 ml, 4,21 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 2 døgn. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble så filtrert gjennom celite. Celiten ble grundig vasket med etylacetat inntil løsningsmidlet som gikk gjennom celiten viste fravær av ønsket produkt ved tynnskiktskromatografi. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga l-[3-cyklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (119,3 mg, 28%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 191-192°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C17H21F3N2O4S (M+H)<+> 407,1252, funnet 407,1247.
Eksempel 136
l-[3-cykIopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av diisopropylamin (3,2 ml, 23,16 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10,3 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (3,4 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 10M løsning av «-butyllitium i heksaner (2,3 ml, 23,16 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-(metyltio)fenyleddiksyre (2,01 g, 11,03 mmol) i tørt tetrahydrofuran (10,3 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (3,4 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time, hvorpå en løsning av jodmetylcyklopentan (2,55 g, 12,13 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 30 min. og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og så ekstrahert med etylacetat (200 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)propionsyre (1,01 g, 35%) som et kremfarget, fast stoff: Sm.p. 91-93°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H20O2S (M<+>) 264,1184, funnet 264,1177.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)propionsyre (500 mg, 1>89 mmol) i metanol (8 ml) ble behandlet langsomt med 2 dråper konsentrert svovelsyre, Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum. Den oransje rest ble fordelt mellom vann og etylacetat. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga ren 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (481 mg, 91%) som en gul-oransje olje, som ble anvendt uten ytterligere rensning: EI-HRMS m/e beregnet for C16H22O2S (M<+>) 278,1341, funnet 278,1347.
3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)propionsyre-metylester (400 mg, 1,44 mmol) og metyl-urea (267 mg, 3,60 mmol) ble behandlet med en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 5,6 ml, 3,89 mmol). Reaksjonsblandingen ble
deretter inndampet i vakuum til omtrent halve volumet av metanol. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C, ble filtrert gjennom celite, og celiten ble grundig vasket med etylacetat. Etylacetat- filtratet ble vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 2/1 heksaner/etylacetat) ga 1-[3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea(141 mg, 31%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 185-186°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H24N2O2S (M<+>) 320,1559, funnet 320,1559.
Eksempel 137
l-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av diisopropylamin (3,3 ml, 23,5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (50 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (10 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 10M løsning av n-butyllitium i heksaner (2,35 ml, 23,5 mmol). Den gule reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av 4-metylsulfonylfenyleddiksyre (2,40 g, 11,2 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran. Etter at omtrent halvparten av 4-metylsulfonylfenyleddiksyren i tørt tetrahydrofuran var tilsatt, utfeltes et presipitat. Etter ytterligere tilsetning av den gjenværende 4-metylsulfonylfenyleddiksyre i tørt tetrahydrofuran ble reaksjonsblandingen tykk. Etter fullstendig tilsetning av 4-metylsulfonylfenyleddiksyren i tørt tetrahydrofuran ble reaksjonsblandingen meget tykk og ble vanskelig til røre. En ytterligere mengde av tørt tetrahydrofuran (20 ml) ble satt til den tykke reaksjonsblanding, og reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 45 min., hvorpå en løsning av jodmetylcyklopentan (2,35 g, 11,2 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (100 ml), og den resulterende gule reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Det vandige resten ble surgjort til pH = 2 ved anvendelse av konsentrert saltsyre. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre (1,80 g, 52%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 152-154°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H20O4S (M+) 296,1082, funnet 296,1080.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre (500 mg, 1,89 mmol) i metanol (15 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (3 dråper). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre-metylester (377 mg, 72%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 63-66°C; EI-HRMS m/e beregnet for C16H22O4S (M+) 310,1239, funnet 310,1230.
3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)propionsyre-metylester (350 mg, 1,13 mmol) og metyl-urea (184 mg, 2,48 mmol) ble behandlet med en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 6,0 ml, 4,18 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum til omtrent halvparten av volumet av metanol. Den resulterende reaksjonsblanding ble så oppvarmet ved tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C, ble filtrert gjennom celite, og celiten ble grundig vasket med etylacetat. Etylacetat-filtratet ble vasket med vann. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat) ga 1-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (124 mg, 31%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 205-206°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H24N2O4S (M<+>) 352,1457, funnet 352,1445.
Eksempel 138
(A) l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-etyl-urea
En løsning av trifenylfosfin (28,80 g, 109,8 mmol) og imidazol (14,9 g, 219,6 mmol) i
metylenklorid (160 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med jod (27,87 g, 109,8 mmol). Reaksjonsblandingen ble så behandlet dråpevis med en løsning av cyklopentylmetanol (10,0 g, 99,8 mmol) i metylenklorid (10 ml). Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 2S°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med vann (50 ml), og den ble videre ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum ved 25°C. Det resulterende faste stoffet ble vasket med pentan (4 x 50 ml) og filtrert gjennom en silikagel-plugg. Filtratet ble inndampet i vakuum ved 25°C, hvilket ga jodmetylcyklopentan (18,48 g, 88%) som en klar fargeløs væske: EI-HRMS m/e beregnet for CeHnl (M<+>) 209,9906, funnet 209,9911.
En løsning av diisopropylamin (13,36 ml, 101,89 mmol) i tetrahydrofuran (250 ml) ble avkjølt til -78°C under en nitrogen-atmosfære og deretter behandlet med en 2,0M løsning av n-butyllitium i heksaner (51 ml, 101,89 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 15 min., hvorpå en løsning av 3,4-diklorfenyl eddiksyre (9,08 g, 44,3 mmol) i tetrahydrofuran (60 ml) og heksametylfosforamid (20 ml) ble langsomt tilsatt via en kanyle. Den lyse-gule løsning ble rørt ved -78°C i 1 time, hvorpå en løsning av jodmetylcyklopentan (11,17 g, 53,2 mmol) i heksametylfosforamid (10 ml) ble tilsatt via en kanyle. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 14 timer. Reaksjonsblandingen ble så surgjort til pH = 2 ved dråpevis tilsetning av en IN vandig saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket med natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, kloroform deretter 99/1 kloroform/metanol) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (10,28 g, 81%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 74,5-76,9°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H16CI2O2 (^286,0527,^61286,0534.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (366 mg, 1,27 mmol) i metylenklorid (10 ml) og 1 dråpe iV^V-dimetylformamid ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,76 ml, 1,53 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min. ved 0°C, hvorpå 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (0,81 ml, 3,81 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonen fikk langsomt oppvarmes til 25°C og ble deretter rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med metanol (5 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble vasket med en 5% vandig svovelsyreløsning (2 x 10 ml). De samlede vandig sjikt ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 10 ml). De samlede organiske sjikt ble deretter vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid (229 mg, 63%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 98,6-100,1°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H17CI2NO (M<+>) 285,0687, funnet 285,0688.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid (98 mg, 0,33 mmol) i toluen (10 ml) ble behandlet med etylisocyanat (0,03 ml, 0,42 mmol). Den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/10 heksaner/etyl ga l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-etyl-urea (29 mg, 26%) som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for Ci7H22Cl2N202 (M<+>) 356,1058, funnet 356,1066.
(B) På analog måte oppnåddes:
(a) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid og isopropyl-isocyanat: l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-isopropyl-urea som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 134,6-138,3°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H24CI2N2O2 (M+) 370,1215, funnet 370,1232. (b) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid og propyl-isocyanat: l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-propyl-urea som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 117,8-120°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H24CI2N2O2 (M+) 370,1215, funnet 370,1209. (c) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid og etyl-3-isocyanatopropionat: 3- {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido} - propionsyre-etylester som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C20H26CI2N2O4 (M+) 428,1270, funnet 428,1265. (d) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid og etyl-isocyanatoacetat: (3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido} -eddiksyre-etylester som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C19H24CI2N2O4 (M+) 414,1113, funnet 414,1108. (e) Fra 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid og allyl-isocyanat: l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea som en klar fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for Cig^Cfe^Cfe (M+) 368,1058, funnet 368,1064. Eksempel 139 l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre (fremstilt i Eksempel 12,5,00 g, 17,4 mmol) i tetrahydrofuran (150 ml) avkjølt til -78°C ble behandlet med trietylamin (2,77 ml, 19,9 mmol) fulgt av trimetylacetylklorid (2,24 ml, 18,2 mmol). Den resulterende hvite oppslemning ble rørt ved -78°C i 15 min. og deretter ved 0°C i 45 min., i en separat kolbe, og en løsning av (S)-4-isopropyl-2-oksazolidinon (2,14 g, 16,57 mmol) i tetrahydrofuran (80 ml) avkjølt til -78°C ble behandlet med en 2,0M løsning av n-butyllitium i heksaner (8,7 ml, 17,4 mmol). Denne løsningen ble rørt ved -78°C i 10 min.. Den ble deretter oppvarmet 25°C og rørt i ytterligere 10 min.. På dette tidspunkt ble den første reaksjonsblanding avkjølt på nytt til -78°C. Den andre reaksjonsblandingen ble satt til den første reaksjonsblanding over et tidsrom på 5 min. via kanyle. Den samlede reaksjonsblanding ble deretter rørt ved -78°C i 15 . <■ min.. Den ble så oppvarmet til 25°C og rørt i ytterligere 1,5 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonen stanset ved tilsetning av en mettet vandig natriumbisulfittløsning (50 ml), og det ble ekstrahert med etylacetat (3 x 40 ml). De organiske sjikt ble samlet, vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 20 ml), en mettet vandig natriumklorid-løsning (i x 20 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 85/15 heksaner/etylacetat) ga (1) 3-[3-cyklopentyl-2(S)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-4(S)-isopropyl-oksazolidin-2-on (2,15 g, 33%) som en klar olje: [a]<23>589 = +87,5°
(c=0,160, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C20H25CI2NO3 (M<+>) 397,1211, funnet 397,1215 og (2) 3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-4(S)-isopropyl-oksazolidin-2-on (1,88 g, 28%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 71,9-74,6°C; [oc]<23>589 = -27,6° (c=0,188, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C20H25CI2NO3 (M<*>) 397,1211, funnet 397,1212.
En løsning av 3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-4(S)-isopropyl-oksazolidin-2-on (1,88 g, 4,72 mmol) i tetrahydrofuran (73 ml) og vann (22 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 30% vandig hydrogenperoksyd-løsning (2,1 ml) og litiumhydroksyd (394 mg, 9,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonen stanset med en mettet vandig natriumsulfittløsning (16 ml) fulgt av tilsetning av en vandig løsning av 0,5N natriumbikarbonat (50 ml). Tetrahydrofuranet ble deretter fjernet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (40 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 20 ml). Det vandige sjiktet ble deretter surgjort til pH = 2 med en 5N vandig saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat (4 x 25 ml). Etylacetatlaget ble så tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum hvilket ga 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionsyre (928 mg, 70%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 75,1-78,3°C; [a]23589 50,3° (c=0,100, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C14H16CI2O2 (M<+>) 286,0527, funnet 286,0535.
En løsning av 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklorfenyl)-propionsyre (105 mg, 0,37 mmol) i metylenklorid (10 ml) og 1 dråpe iV^V-dimetylformamid ble avkjølt til 0°C og deretter behandlet med en 2,0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,18 ml, 0,37 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min. ved 0°C, hvorpå 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (0,25 ml, 1,17 mmol) ble satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonen fikk deretter langsomt oppvarmes til 25°C og ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så vasket med en 5% vandig svovelsyreløsning (2 x 10 ml). De samlede vandige sjikt ble ekstrahert med metylenklorid (3 x 10 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 10 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 60/40 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid (60 mg, 58%) som et hvitt, fast stoff: [a]<23>589 = -67,6° (c=0,106, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C14H17CI2N1O1 (M<+>) 285,0687, funnet 285,0685.
En løsning av 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid (54 mg, 0,19 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med metyl-isocyanat (0,03 ml, 0,47 mmol). Den resulterende løsning ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh 70/30 heksaner/etylacetat) ga 1 -[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklorfenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (40 mg, 63%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 124,8-127,5 °C; [a]<23>589 = -21,2° (c=0,099, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2oCl2N202 (M<+>) 342,0902, funnet 342,0902.
Eksempel 140
l-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylO-nitrofenyl)-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av 4-klor-3-nitrofenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) i metanol (40 ml) ble behandlet med Amberlyst<®> 15 ionebytterharpiks (15,00 g). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter filtrert for å fjerne Amberlyst<®> 15 ionebytterharpiksen. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (1,91 g, 89%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C9H8CINO4 (M<+>) 229,0142, funnet 229,0146.
En løsning av diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (45 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrirnidinon (15 ml) ble avkjølt til -78°C og så behandlet dråpevis med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,56 ml, 23,9 mmol) over et 10 min. tidsrom. Den blekgule reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 20 min. og deretter langsomt behandlet med en løsning av 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (5,00 g, 21,8 mmol) i en liten mengde av tetrahydrofuran over et 15 min. tidsrom. Reaksjonsblandingen ble dyp blårød (nesten sort) av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C i 1 time, hvorpå en løsning av jodmetylcyklopentan (4,58 g, 21,8 mol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (2,17 g, 32%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi8ClN04 (M<4>)-311,0924, funnet 311,0927.
En løsning av 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,00 g, 3,21 mmol) og natrium-metansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) i dimetylsulfoksyd (3 ml) ble oppvarmet ved 130°C i 5 timer. Den sorte reaksjonsblanding ble deretter hellet over is (20 g), hvilket førte til dannelse av en brun klebrig substans. Den resulterende blanding ble deretter fortynnet med etylacetat (50 ml) og vann (50 ml), og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (0,95 g, 84%) som en gul gel: FAB-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iN06S (M+H)<+> 356,1169, funnet 356,1175.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (865 mg, 2,43 mmol) i tetrahydrofuran (6 ml) ble behandlet med en 0.8M vandig litiumhydroksyd-løsning (4,6 ml, 3,65 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den resulterende vandige rest ble fortynnet med vann (25 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (10 ml). Det resulterende vandige sjikt ble så ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/4 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre (723 mg, 87%) som et hvitt skum. Analytiske data viste tilstedeværelsen av en liten urenhet; imidlertid ble 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyren anvendt uten ytterligere rensning i de etterfølgende reaksjoner.
En blanding av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre (300 mg, 0,88 mmol) og 1 dråpe iVVV-dimetylformamid i metylenklorid (2 ml) ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med oksalylklorid (84 nL, 0,97 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og så rørt ved 25°C i 1 time. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter behandlet dråpevis med 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (560 u.L, 2,64 mmol) og så rørt ved 25°C i 15 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble fortynnet med metylenklorid (20 ml) og metanol (15 ml) og deretter vasket med en 5% vandig svovelsyreløsning (20 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionamid (140 mg, 47%) som et gult skum: Sm.p. 72-76°C (skum til gel); FAB-HRMS m/e beregnet for C15H20N2O5S (M+H)<+>341,1172, funnet 341,1181.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionamid (126 mg, 0,37 mmol) og metyl-isocyanat (211 mg, 3,70 mmol) i toluen (2 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp (120°C) i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum. Den resulterende gul olje ble behandlet med en liten mengde av en 1/1 blanding av heksaner/etylacetat, og et presipitat begynte å dannes. Materialet ble videre avkjølt i fryser i 2 timer for å påskynde ytterligere utfelling. Det faste stoffet ble oppsamlet ved filtrering og deretter tørket i vakuum, hvilket ga l-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (50 mg, 35%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 241-242°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C17H23N3O6S (M+H)<+> 398,1386, funnet 398,1399.
Eksempel 141
l-[3-cykIopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-etyl-urea
En løsning av 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid (fremstilt i Eksempel 139,103 mg, 0,36 mmol) i toluen (10 ml) ble behandlet med etyl-isocyanat (40 (il, 0,54 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 1-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-etyl-urea (54 mg, 42%) som et hvitt skum: [ct]23589 = -41,9° (c=0,031, kloroform); FAB-HRMS m/e beregnet for C17H22CI2N2O2 (M+H)<+> 357,1136, funnet 357,1137.
Eksempel 142
[2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-pentanoyI]-urea
En løsning av (4-klor-fenyl)-eddiksyre (6,29 g, 0,03 mol) i etanol (38,4 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga (4-klor-fenyl)-eddiksyre-etylester (6,45 g, 88%) som et blekgult, fast stoff: Sm.p. 39-41°C; EI-HRMS m/e beregnet for CioH„C102 (M*) 198,0448, funnet 198,0452.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (21,2 ml av en 0,3IM stamløsning, 6,14 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-klor-fenyl)-eddiksyre-etylester (1,11 g, 5,58 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (13,9 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av l-brom-2-metyl-propan (1,81 ml, 16,7 mmol) i heksametylfosforamid (1 ml). Blandingen ble rørt ved -78°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (20 ml). Reaksjonsblandingen ble hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-pentansyre-etylester (1,24 g, 87,1%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 34-35°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H19CIO2 (M*) 254,1074, funnet 254,1069.
En blanding av 2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-pentansyre-etylester (508 mg, 1,99 mmol) og urea (239 mg, 3,99 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 4,28 ml, 2,99 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga [2-(4-klor-fenyl)-4-metyl-pentanoyl]-urea (28,1 mg, 5,2%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 164-165°C; EI-HRMS m/e beregnet for C13H17CIN2O2 (M<1>") 268,0979, funnet 268,0972.
Eksempel 143
R-[2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pentanoyl]-urea
En løsning av (3,4-diklor-fenyl)-eddiksyre (10,0 g, 0,048 mol) i etanol (50 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde svovelsyre. Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 7 timer. Reaksjonen ble inndampet i vakuum, fortynnet med dietyleter, og hellet i vann. Etersjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning og vann. De organiske faser ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Vakuumdestillasjon (badtemperatur: 175°C; utløpstemperatur. 125°C) ga (3,4-diklor-fenyl)-eddiksyre-etylester (9,38 g, 82,5%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for C10H10CI2O2 (M<*>) 232,0058, funnet 232,0066.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (4,88 ml 0.29M stamløsning, 1,41 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (3,4-diklor-fenyl)-eddiksyre-etylester (300 mg, 1,28 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (3,2 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av l-brom-2-metyl-propan (1,53 ml, 1,41 mmol) i heksametylfosforamid (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet ved dråpevis tilsetning av mettet vandig ammoniumkloird-løsning (1 ml). Denne blandingen ble hellet i vann (50 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pentansyre-etylester (356,4 mg, 95,8%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for C14H18CI2O2 (M<+>) 288,0683, funnet 288,0677.
En blanding av 2-(3,4-diklor-fenyl)-4-metyl-pentansyre-etylester (197 mg, 0,68 mmol) og urea (82 mg, 1,36 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 1,46 ml, 1,02 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) fulgt av høytrykksvæskekromatografi [Chirobiotic T, 5|iM, 25cm x 4,6mm ID, 60/40 buffer (0,1% trietylamin i vann titrert til pH 5 med iseddik)/etanol] ga R-[2-(3,4-diklorfenyl)-4-metyl-pentanoyl]-urea (120,0 mg, 58,1%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 138-140°C; EI-HRMS m/e beregnet for C13H16CI2N2O2 (M<+>) 302,0589, funnet 302,0595.
Eksempel 144
l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydroksy-etyl)-urea
En løsning av l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea (fremstilt i Eksempel 12B-e, 75 mg, 0,20 mmol) i tørt metylenklorid (10 ml) og metanol (2 dråper, som er nødvendig for å solubilisere forbindelsen) ble avkjølt til -78°C og deoksygenert ved å boble argon gjennom reaksjonsblandingen. Ozon ble deretter dannet og boblet gjennom reaksjonsblandingen inntil en blå farge oppsto, og deretter ble reaksjonsblandingen rørt i fem min..
Derpå ble argon boblet gjennom løsningen igjen inntil den blå farge forsvant. Trifenylfosfin (54 mg, 0,20 mmol) ble deretter tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 25°C og rørt i 16 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen inndampet 1 vakuum og så oppløst i tørr metanol (10 ml). Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt behandlet med natriumborhydrid (31 mg, 0,81 mmol). Reaksjonsblandingen ble så oppvarmet til 25°C og rørt i 1 time. Den ble deretter behandlet med vann (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 15 ml). De organiske faser ble samlet og vasket med vann (1x15 ml), en mettet vandig natriumklorid-løsning (1x15 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 1-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydroksy-etyl)-urea(48 mg, 64%) som et hygroskopisk hvitt fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C17H22CI2N2O3 (M<+>) 370,1215, funnet 370,1209.
Eksempel 145
l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydroksy-propyl)-urea
En løsning av l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea (fremstilt i Eksempel 12B-e, 132 mg, 0,36 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en IM løsning av boran-tetrahydrofuran (0,7 ml, 0,72 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes fra 0°C til 25°C over 1 time. Derpå ble løsningen avkjølt på nytt til 0°C og behandlet med etanol (2 ml) etterfulgt av langsom tilsetning av en blanding av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (6 ml) og 30% hydrogenperoksyd (2 ml). Den resulterende blanding fikk langsomt oppvarmes til 25°C over 1 time. Derpå ble reaksjonsblandingen avkjølt på nytt til 0°C og langsomt behandlet med en mettet vandig natriumsulfittløsning (20 ml). Denne blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1x15 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ble utført for å separere to flekker, og den første av de to produktflekker som eluertes fra kolonnen ga l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydroksy-propyl)-urea (36 mg, 26%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 116,7-119,9°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H24CI2N2O3 (M1-) 386,1164, funnet 386,1173.
Eksempel 146
l-[3-cyklopentyl-2<3,4-diklor-fenyl)-propionyl]0-(3-hydroksy-porpyl)-urea
En løsning av l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea (fremstilt i Eksempel 12B-e, 132 mg, 0,36 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en IM løsning av boran-tetrahydrofuran (0,7 ml, 0,72 mmol). Reaksjonsblandingen fikk langsomt oppvarmes fra 0°C til 25°C over 1 time.. Derpå ble løsningen avkjølt på nytt til 0°C, og etanol (2 ml) etterfulgt av en blanding av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (6 ml) og 30% hydrogenperoksyd (2 ml) ble tilsatt langsomt. Denne blandingen fikk langsomt oppvarmes til 25°C under røring i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt igjen til 0°C og langsomt behandlet med en mettet vandig natriumsulfittløsning (20 ml). Denne løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (1x15 ml), tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) utført for å separere to flekker, den andre av de to produktflekker som eluerte fra kolonnen ga l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(3-hydroksy-propyl)-urea (73 mg, 53%) som et hvitt hygroskopisk fast stoff: EI-HRMS m/e beregnet for C18H24CI2N2O3 (M<*>) 386,1164, funnet 386,1172.
Eksempel 147
{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-dikIor-fenyl)-propionyl]-ureido}-eddiksyre-metylester
En løsning av {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-eddiksyre-etylester (fremstilt i Eksempel 12B-d, 77 mg, 0,19 mmol) i etanol (5 ml) ved 25°C ble behandlet med en løsning av kaliumhydroksyd (36 mg, 0,65 mmol) i vann (1 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 2 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (5 ml), og etanolen ble fjernet i vakuum. Det vandige sjiktet ble deretter surgjort til pH = 2 med en IN vandig saltsyreløsning og ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De organiske faser ble så tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 88/12 kloroform/metanol pluss 1% eddiksyre) ga {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-eddiksyre (43 mg, 60%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 204,2-206,8°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H20CI2N2O4 (M<*>) 386,0800, funnet 386,0795.
En løsning av {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-porpionyl]-ureido}-eddiksyre (30 mg, 0,08 mmol) i metanol (5 ml) ble behandlet med konsentrert svovelsyre (4 dråper). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 80°C i 8 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og fortynnet med vann (10 ml). Denne løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 20 ml), en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 20 ml) og vann (1 x 10 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-eddiksyre-metylester (21 mg, 68%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 134,5-136,6°C; EI-HRMS m/e beregnet for CjgH^C^CU (M<+>) 400,0957, funnet 400,0970.
Eksempel 148
3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-propionsyre-metylester
En løsning av 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-propionsyre-etylester (fremstilt i Eksempel 12B-C, 94 mg, 0,22 mmol) i etanol (5 ml) ved 25°C ble behandlet med en løsning av kaliumhydroksyd (43 mg, 0,77 mmol) i vann (1 ml). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 2 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (5 ml), og etanolen ble fjernet i vakuum. Det vandige sjiktet ble surgjort til pH = 2 med en IN vandig saltsyreløsning og ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De organiske sjikt ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat pluss 1% eddiksyre) ga 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-propionsyre (30 mg, 35%) som et hvitt skum: FAB-HRMS m/e beregnet for C18H22CI2N2O4 (M+H)<+> 401,1035, funnet 401,1022.
En løsning av 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-propionsyre (20 mg, 0,05 mmol) i metanol (5 ml) ble behandlet med konsentrert svovelsyre (4 dråper). Denne løsningen ble oppvarmet til 80°C i 8 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og fortynnet med vann (10 ml). Denne løsningen ekstrahert med etylacetat (3 x 20 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 20 ml), en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 20 ml) og vann (1 x 10 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-propionsyre-metylester (18 mg, 86%) som et hvitt, fast stoff: 93,6-95,8°C: EI-HRMS m/e beregnet for C19H24CI2N2O4 (M4) 414,1113, funnet 414,1114.
Eksempel 149
{3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-eddiksyre-etylester
En løsning av 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid (fremstilt i Eksempel 13,600 mg, 2,10 mmol) i toluen (15 ml) ble behandlet med etyl-isocyanoacetat (0,35 ml, 3,14 mmol). Denne løsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/10 heksaner/etylacetat) ga {3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-eddiksyre-etylester (525 mg, 60%) som en fargeløs olje; [oc]23589 = -27,4P(c=0,l 13, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C19H24CI2N2O4 (M+) 414,1113, funnet 414,1123.
Eksempel 150
l-allyl-3-[3-cykIopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea
En løsning av 3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid (fremstilt i Eksempel 13,1,02 g, 3,55 mmol) i toluen (30 ml) ble behandlet med allyl-isocyanat (0,47 ml, 5,33 mmol). Denne løsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 16 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/10 heksaner/etylacetat) ga l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea (1,06 g, 81%) som en fargeløs olje: [a]<23>5g9 = -25,2° (c=0,151, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C18H22CI2N2O2 (M<4>) 368,1058, funnet 368,1054.
Eksempel 151
l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydroksy-propyl)-urea
En løsning av l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea (fremstilt i Eksempel 24,765 mg, 2,07 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 1,0M boran-løsning i tetrahydrofuran (4,14 ml, 4,14 mmol). Reaksjonen fikk oppvarmes fra 0°C til 25°C over 1 time. Derpå ble reaksjonsblandingen avkjølt igjen til 0°C og behandlet med etanol (15 ml) etterfulgt av en blanding av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (45 ml) og hydrogenperoksyd (15 ml). Den resulterende blanding fikk oppvarmes fra 0°C til 25°C over 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet med en mettet vandig natriumsulfittløsning og så ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 20 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydroksy-propyl)-urea (103 mg, 11%) som et hvitt skum: [a]<23>589 = -33,0° (c=0,094, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C18H24CI2N2O3 (M<*>) 386,1164, funnet 386,1151.
Eksempel 152
l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(3-hydroksy-propyl)-urea
En løsning av l-allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea (fremstilt i Eksempel 24,765 mg, 2,07 mmol) i tetrahydrofuran (50 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 1,0M boran løsning i tetrahydrofuran (4,14 ml, 4,14 mmol). Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes fra 0°C til 25°C over 1 time. Derpå ble reaksjonsblandingen avkjølt igjen til 0°C og behandlet med etanol (15 ml) fulgt av en blanding av en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (45 ml) og hydrogenperoksyd (15 ml). Den resulterende blanding fikk oppvarmes fra 0°C til 25°C over 1 time. Reaksjonsblaningen ble deretter langsomt behandlet med en mettet vandig natriumsulfittløsning og så ekstrahert med etylacetat (3 x 30 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid (1 x 20 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(3-hydroksy-propyl)-urea (173 mg, 22%) som et hvitt skum: [a]<23>589 = -37,3° (c=0,075, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C18H24CI2N2O3 (M4) 386,1164, funnet 386,1154.
Eksempel 153
l-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av aluminiumtriklorid (34,8 g, 261,4 mmol) i kloroform (120 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en løsning av etylkloroksoacetat (18,7 ml, 167,5 mmol) i kloroform (120 ml). Blandingen ble rørt ved 0°C i 30 min.. Derpå ble en løsning av 2-klortioanisol (25,0 g, 156,5 mmol) i kloroform (120 ml) satt dråpevis til reaksjonsblandingen. Den fikk deretter oppvarmes til 25°C og ble rørt i ytterligere 3,5 timer ved 25°C. På dette tidspunkt ble reaksjonen stoppet ved langsom tilsetning av vann (500 ml) og ekstrahert med kloroform (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga (3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (31,37 g, 77%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C18H24CI2N2O3 (M4) 386,1164, funnet 386,1154.
En løsning av cylcopentylmetyl trifenylfosfoniumjodid (fremstilt i Eksempel 33,725 mg, 1,53 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med en 1,0M løsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (2,14 ml, 2,14 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 45 min.. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av (3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (355 mg, 1,37 mmol) i tetrahydrofuran (5 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble så fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (3 x 25 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi
(FLASH 12M, Silika, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylsyre-etylester (267 mg, 60%, 2:1 blanding av E:Z isomerer) som en gul olje og ble brukt videre uten karakterisering.
En løsning av E:Z isomerer av 2-(3-klor-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylsyre-etylester (100 mg, 0,31 mmol) i metylenklorid (5 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80%, 157 mg, 0,73 mmol) og rørt i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med metylenklorid (25 ml). Denne løsningen ble vasket med en mettet vandig natriumkarbonat-løsning (2 x 10 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (2 x 10 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 12M, Silika, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylsyre-etylester (95 mg, 86%, 2:1 blanding av E:Z isomerer) som en fargeløs olje, hvilken ble brukt videre uten karakterisering.
En løsning av E:Z isomerer av 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-akrylsyre-etylester (1,04 g, 2,91 mmol), nikkelklorid-heksahydrat (69 mg, 0,29 mmol) i metanol (25 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med natriumborhydrid (221 mg, 5,83 mmol) ved en hastighet som holdt reaksjonstemperaturen under 20°C. Etter fullstendig tilsetning av natriumborhydridet ble reaksjonsblandingen rørt ved 25°C i 1,5 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom celite og vasket med metanol. Filtratet ble inndampet i vakuum. Resten ble fortynnet med vann (15 ml) og ekstrahert med etylacetat (3x15 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat) ga en blanding av 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylesterog 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (omestring fant sted under reaksjonsbetingelsene) (937 mg) som en klar fargeløs olje. (Omestring opptrådte under reaksjonsbetingelsene, og blandingen av estere ble anvendt videre uten karakterisering)
En løsning av 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester og 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (268 mg) og metyl-urea (110 mg, 1,5 mmol) i magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 1,6 ml, 1,1 mmol) ble oppvarmet til 100°C i 8 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Resten ble deretter oppløst i etylacetat (50 ml), filtrert gjennom en plugg av silikagel og vasket med etylacetat (100 ml). Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 60/40 heksaner/etylacetat) ga l-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea (55 mg, 19% utbytte) som et hvitt skum: FAB-HRMS m/e beregnet for C17H23CIN2O4S (M+H)<+>387,1145, funnet 387,1156.
Eksempel 154
l-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-etyl-urea
En løsning av 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester og 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (fremstilt i Eksempel 27,937 mg) i etanol (30 ml) ved 25°C ble behandlet med en løsning av kaliumhydroksyd (733 mg, 13,1 mmol) i vann (7 ml). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Resten ble surgjort til pH = 2 ved behandling med en IN vandig saltsyreløsning. Denne løsningen ble deretter ekstrahert med metylenklorid (3x15 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat pluss 1 % eddiksyre) ga 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (787 mg, 82% over to trinn) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 123,9-126,2°C; FAB-HRMS m/e beregnet for Ci5H19C104S (M+H)<+> 331,0771, funnet 331,0776.
En løsning av 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (147 mg, 0,44 mmol) i toluen (5 ml) med TV^V-dimetylformamid (2 dråper) ved 25°C ble behandlet med oksalylklorid (0,05 ml, 0,53 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 30 min.. Derpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til -60°C og behandlet med ammoniumhydroksyd (0,50 ml, 3,8 mmol). Den resulterende suspensjonen fikk oppvarmes til 25°C og ble rørt ved 25°C i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonen stoppet ved tilsetning av en 2N vandig saltsyreløsning (1 ml) og deretter ekstrahert med dietyleter (3 x 25 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 65/35 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (130 mg, 89%) som et hvitt skum: EI-HRMS m/e beregnet for C15H20CINO3S (M<*>) 329,0852, funnet 329,0852.
Eksempel 155
l-[2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (fremstilt i Eksempel 28,6,1 g, 18,3 mmol), (R)-(+)-4-benzyl-2-oksazolidinon (2,83 g, 15,9 mmol), trietylamin (6,68 ml, 47,7 mmol), i toluen (50 ml) oppvarmet til 80°C ble behandlet med pivaloylklorid (3,55 ml, 28,8 mmol) i toluen (10 ml). Den resulterende oppslemningen ble oppvarmet ved 80°C i 36 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til 20°C og inndampet i vakuum. Resten ble fortynnet med etylacetat (150 ml) vasket med en IN vandig saltsyreløsning (100 ml), en 10% vandig natriumkarbonat-løsning (100 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (100 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/5/5 metylenkloird/heksaner/etylacetat) ga4(R)-benzyl-3-[2(S)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-oksazolidin-2-on (2,08 g, 23%) som et hvitt skum: [a]<23>589 = +10,4° (c=0,144, kloroform); FAB-HRMS m/e beregnet for C25H28CINO5S (M+H)<+> 490,1455, funnet 490,1457 og 4(R)-benzyl-3-[2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-oksazolidin-2-on (2,20 g, 25%) som et hvitt skum: [a]<23>589 = -93,9° (c=0,165, kloroform); FAB-HRMS m/e beregnet for CÆbCINOjS (M+H)<+> 490,1455, funnet 490,1443.
En løsning av litiumhydroksyd (215 mg, 9,0 mmol) i vann (2,8 ml) ble behandlet med en 30% vandig løsning av hydrogenperoksyd (2,0 ml, 18 mmol). Denne litiumhydroperoksyd-løsning ble avkjølt til 0°C og deretter langsomt satt til en løsning av 4(R)-benzyl-3-[2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-oksazolidin-2-on (2,20 g, 4,5 mmol) i tetrahydrofuran (18 ml) og vann (5,8 ml) avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 1,5 timer. Derpå ble reaksjonen stoppet med en 1,5N vandig natriumsulfittløsning (25 ml) og ble videre fortynnet med vann (150 ml). Denne løsningen ble ekstrahert med dietyleter (3 x 50 ml). Det vandige sjiktet ble deretter surgjort til pH = 2 med en IN vandig saltsyreløsning og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 75/25 heksaner/etylacetat pluss 1% eddiksyre) ga 2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (1,26 g, 85%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 106,1-108,8°C; [a]<23>589 = -43,0° (c=0,172, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for C15H19CIO4S (M<+>) 330,0692, funnet 330,0690.
En løsning av 2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (200 mg, 0,61 mmol) i toluen (4,8 ml) og A^dimetylformamid (12 (il) ved 25°C ble behandlet med en 2,0 M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (0,36 ml, 0,73 mmol). Denne løsningen ble rørt ved 25°C i 30 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen avkjølt til -60°C og behandlet dråpevis med en 30% vandig ammoniumhydroksyd-løsning (0,59 ml, 5,24 mmol). Den resulterende suspensjonen fikk gradvis oppvarmes til 25°C og ble rørt ved 25°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 25 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Biotage Flash 40S kolonne, etylacetat) ga 2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (175 mg, 88%) som en fargeløs olje: [a]<23>589 = -45,8° (c=0,096, kloroform); EI-HRMS m/e beregnet for Ci5H2oClN03S (M<+>) 329,0852, funnet 329,0851.
En løsning av 2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (160 mg, 0,49 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med metyl-isocyanat (0,12 ml, 1,94 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved 100°C i 16 timer. Etter dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Biotage-kromatografi (FLASH 40S, Silika, 60/40 heksaner/etylacetat) ga l-[2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea (79 mg, 42%) som et hvitt skum: [a]<23>589 = -8,9° (c=0,09, kloroform); FAB-HRMS m/e beregnet for C17H23CIN2O4S (M+H)<+> 387,1145, funnet 387,1142. Eksempel 156 l-(2-klor-etyl)-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionyl]-urea
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionamid (fremstilt i Eksempel 12,182 mg, 0,64 mmol) i toluen (10 ml) ble behandlet med 2-kloretyl-isocyanat (0,08 ml, 0,95 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen avkjølt til 25°C og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/10 heksaner/etylacetat) ga l-(2-klor-etyl)-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionyl]-urea (189 mg, 76%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C17H21CI3N2O2 (M*) 390,0669, funnet 390,0659.
Eksempel 157
l-[3-cykIopentyl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av 3-(trifluormetyltio)fenyleddiksyre (5,00 g, 21,17 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (10 dråper). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Resten ble fortynnet med etylacetat (100 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga rå (3-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,28 g, 99%) som en blekgul olje, hvilken ble anvendt uten ytterligere rensning: EI-HRMS m/e beregnet for C10H9F3O2S (M4) 250,0275, funnet 250,0274.
En løsning av diisopropylamin (1,5 ml, 10,5 mmol) i tørt tetrahydrofuran (27 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (8 ml) avkjølt til -78°C ble behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (4,2 ml, 10,5 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,50 g, 10,0 mmol) i en liten mengde av tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (2,10 g, 10,0 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i
15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (50 ml) og deretter fordelt mellom vann (75 ml) og etylacetat (75 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 8/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,95 g, 89%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O2S (M<*>) 332,1058, funnet 332,1047.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetylsulfanyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,75 g, 8,27 mmol) i metylenklorid (30 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80-85% renhet, 4,28 g basert på 80%, 20,67 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 6 timer. Etter dette viste tynnskiktskromatografi tilstedeværelsen av to nye produkter med lavere Rf. Ytterligere 4,00 g 3-klorperoksybenzosyre ble satt til reaksjonsblandingen for å drive omdannelsen av sulfoksydet til sulfonet, og den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 40°C i 3 døgn. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og deretter fordelt mellom vann (100 ml) og metylenklorid (100 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Den organiske fasen ble vasket to ganger med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/metylenklorid) ga 3-cyklor^ntyl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,07 g, 69%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19F3O4S (M<+>) 364,0956, funnet 364,0947.
3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionsyre-metylester (500 mg, 1,37 mmol) og metyl-urea (305 mg, 4,12 mmol) ble behandlet med en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 5,9 ml, 4,12 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum til omtrent halve volumet av metanol. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C, fortynnet med etylacetat (10 ml) og deretter filtrert gjennom celite. Celiten ble grundig vasket med etylacetat. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga l-[3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (253 mg, 45%) som et hvitt skum: Sm.p. 59-62°C (skum til gel); EI-HRMS m/e beregnet for C17H21F3N2O4S (M<+>) 406,1174, funnet 406,1178.
Eksempel 158
l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av 3-fluor-4-(trifluormetyl)fenyleddiksyre (2,50 g, 11,25 mmol) i metanol (25 ml) ble behandlet med konsentrert svovelsyre (4 dråper). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga (3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,58 g, 97%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C10H8F4O2 (M*) 236,0460, funnet 236,0457.
En løsning av diisopropylamin (1,5 ml, 10,67 mmol) i tørt tetrahydrofuran (24 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (8 ml) avkjølt til -78°C ble behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (4,3 ml, 10,67 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 45 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,40 g, 10,16 mmol) i en liten mengde av tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (2,24 g, 10,67 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumkloird-løsning (10 ml) og deretter fordelt mellom vann (75 ml) og etylacetat (75 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (75 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 5/1 heksaner/etylacetat) ga3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,69 g, 83%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H18F4O2 (M*) 318,1243, funnet 318,1250.
3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (750 mg, 2,36 mmol) og metyl-urea (437 mg, 5,90 mmol) ble behandlet med en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 14,5 ml, 7,08 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum til omtrent halve volumet av metanol. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble så fordelt mellom vann (75 ml) og etylacetat (75 ml). En emulsjon ble dannet, og en mettet vandig natriumklorid-løsning ble tilsatt for å bryte ned emulsjonen. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (2 x 75 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga et hvitt halvfast stoff. Det halvfaste stoffet ble behandlet med en løsning av 2/1 heksaner/etylacetat, og et hvitt, fast stoff ble dannet. Det faste stoffet ble filtrert, vasket godt med heksaner og tørket, hvilket ga l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (322 mg, 38%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 187-189°C; FAB-HRMS m/e beregnet for Q7H20F4N2O2 (M+H)<+> 361,1539, funnet 361,1549.
Eksempel 159
l-[3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyI)-propionyl]-3-metyl-urea
En blanding av aluminiumklorid (72,35 g, 0,54 mol) i kloroform (181 ml) avkjølt til 0°C ble rørt inntil den var homogen. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet langsomt med etyloksalylklorid (61 ml, 0,54 mol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 30 min.. Den ble deretter langsomt behandlet med etyl-fenyl-sulfid (25,0 g, 0,18 mol). Løsningen skiftet til en vinfarge og ble langsomt gummi-liknende. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter rørt ved 0°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble langsomt hellet i en stor mengde av is/vann. Det resulterende vandige sjikt ble ekstrahert med kloroform (3 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga (4-etylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (23,64 g, 55%) som en gul olje. Materialet ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering i påfølgende reaksjoner.
En løsning av jodmetylcyklopentan (4,60 g, 21,89 mmol) og trifenylfosfin (5,74 g, 21,89 mmol) i acetonitril (22 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 uker. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga et oransje, fast stoff. Det oransje faste stoffet ble gnidd ut med dietyleter og så filtrert. Det faste stoffet ble vasket godt med dietyleter inntil vaskevæskene viste fravær av jodmetylcyklopentan og trifenylfosfin ved tynnskiktskromatografi. Det faste stoffet fikk lufttørke, hvilket ga cyklopentylmetyl-tirfenylfosfoniumjodid (8,92 g, 86%) som et lysoransje, fast stoff: Smp. 195-198°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C24H26P (M+H)<+> 345,1772, funnet 345,1784.
En suspensjon av cyklopentylmetyl trifenylfosfoniumjodid (24,48 g, 51,82 mmol) i tetrahydrofuran (100 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet dråpevis med en 1,0M løsning av natrium bis(trimetylsilyl)amid i tetrahydrofuran (52 ml, 51,82 mmol). Den lyse oransje reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med (4-etylsulfanyl-fenyl)-okso-eddiksyre-etylester (9,50 g, 39,87 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet og deretter fortynnet med vann (300 ml). Det vandige sjiktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (l x 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga3-cyklopentyl-2-(4-etylsulfanyl-fenyl)-akrylsyre-etylesteren
(6,08 g, 50%) som en gul olje inneholdende en 1,82:1 blanding av E:Z isomerer: FAB-LRMS m/e beregnet for C18H24O2S (M+H)<+> heltall-masse 304, funnet 305.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-etylsulfanyl-fenyl)-akrylsyre-etylester [5,76 g, 18,92 mmol, E:Z = 1,82:1] i metylenklorid (47 ml) ble langsomt behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 11,45 g basert på 57%, 37,83 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 200 ml), vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-etylester (4,89 g, 77%) som en fargeløs olje. Produktet var en 3:1 blanding av (E):(Z) isomerer, som ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-akrylsyre-etylester [4,89 g, 14,53 mmol, (E):(Z) = 3:1] i etanol (36 ml) ble langsomt behandlet med 10% palladium på aktivert karbon (244,5 mg). Reaksjonsblandingen ble rørt under et positivt trykk av hydrogengass (ballong) ved 25°C og atmosfærisk trykk i 44 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra gjennom et sjikt av celite, og celite-sjiktet ble vasket godt med etylacetat. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionsyre-etylester (3,50 g, 71%) som en fargeløs viskøs olje: FAB-LRMS m/e beregnet for CiglfeeCvS (M+H)<+> heltall-masse 338, funnet 339.
3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionsyre-etylester (500 mg, 1,48 mmol) og metyl-urea (274 mg, 3,70 mmol) ble behandlet med en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 6,5 ml, 4,43 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum til omtrent halve volumet av metanol. Den resulterende reaksjonsblanding ble så oppvarmet under tilbakeløp i 2 døgn. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter fortynnet med etylacetat (25 ml). Blandingen ble
filtrert gjennom et sjikt av celite, og celite-sjiktet ble vasket med etylacetat (50 ml). Det resulterende filtrat ble vasket med vann (40 ml), og deretter ble vannsjiktet videre ekstrahert med etylacetat (40 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga en fargeløs olje. Oljen ble behandlet med en løsning av 2/1 heksaner/etylacetat (10 ml) og et hvitt, fast stoff begynte å utfelles. Suspensjonen ble plassert i fryser for å påskynde krystallisering. Det faste stoffet ble filtrert, hvilket ga l-[3-cyklopentyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (178 mg, 33%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 200-201°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C18H26N2O4S (M+H)<+> 367,1691, funnet 367,1697.
Eksempel 160
l-[2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av 4-klor-3-nitrofenyIacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) i metanol (40 ml) ble behandlet med Amberlyst® 15 ionebytterharpiks (15,00 g). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter filtrert for å fjerne Amberlyst® 15 ionebytterharpiksen. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 4-klor-3-nitro-fenyleddiksyre-metylester (1,91 g, 89%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C9H8C1N04 (M<+>) 229,0142, funnet 229,0146.
En løsning av diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (45 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (15 ml) avkjølt til -78°C ble behandlet dråpevis med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,56 ml, 23,9 mmol) over et 10 min. tidsrom. Den blekgule reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i
20 min.. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (5,00 g, 21,8 mmol) i en liten mengde tetrahydrofuran over et 15 min. tidsrom. Reaksjonsblandingen ble dyp blårød (nesten sort) av farge. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (4,58 g, 21,8 mol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C og fikk deretter oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Resten ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (2,17 g, 32%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CisHigClNCvj (M<*>) 311,0924, funnet 311,0927.
En løsning av 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (260 mg, 0,834 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml) ved 25°C ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (1,25 ml, 1,00 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 15 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble fordelt mellom vann (50 ml) og etylacetat (50 ml) og deretter behandlet med en IN vandig saltsyreløsning (10 ml). Sjiktene ble ristet og separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (50 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (243 mg, 98%) som et gult, fast stoff, hvilket ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 112-115°C; FAB-HRMS m/e beregnet for Ci4H16ClN04 (M+H)<+>298,0847, funnet 298,0851.
En blanding av 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (450 mg, 1,51 mmol) i metylenklorid (4 ml) ble behandlet med iV^V-dimetylformamid (1 dråpe) og deretter avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet med oksalylklorid (145 (il, 1,66 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og deretter rørt ved 25°C i 1 time. Den resulterende reaksjonsblanding ble så behandlet dråpevis med 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (960 ul, 4,53 mmol) og deretter rørt ved 25°C i 15 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble fortynnet med metylenklorid (10 ml) og metanol (10 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en 5% vandig svovelsyreløsning og en mettet vandig natriumkloird-løsning. Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (295 mg, 67%) som en gul olje som stivnet etter henstand til et gult, fast stoff. Det gule faste stoffet ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 112-114°C; EI-HRMS m/e beregnet for C14H17CIN2O3 (M<*>) 296,0927, funnet 296,0931.
En løsning av 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (200 mg, 0,67 mmol) og metyl-isocyanat (382 mg, 6,70 mmol) i toluen (3 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp (120°C) i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 2/1 heksaner/etylacetat) ga l-[2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea (139 g, 60%) som et hvitt skum: Sm.p. 61-64°C (skum til gel); FAB-HRMS m/e beregnet for C16H20CIN3O4 (M+H)<+> 354,1220, funnet 354,1232.
Eksempel 161
l-[2-(3-brom-4-metansuIfonyl-fenyl)-3-cyklopentyI-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av 4-(metyltio)fenyleddiksyre (21,21 g, 116,38 mmol) i metanol (291 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (3 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 døgn. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (600 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 300 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (20,95 g, 92%) som en gul væske, hvilken ble anvendt uten ytterligere rensning: EI-HRMS m/e beregnet for CioHi202S (M<*>) 196,0558, funnet 196,0559.
En løsning av (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,11 g, 26,03 mmol) i karbontetraklorid (130 ml) ble behandlet langsomt med brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi viste fortsatt tilstedeværelse av en vesentlig mengde av utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble videre behandlet med mer brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ytterligere 4 timer ved 25°C og deretter behandlet med en 10% vandig natriumbisulfittløsning (150 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne karbontetrakloridet. Det resulterende vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 85%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci0HnBrO2S (M*) 273,9663, funnet 273,9661.
En løsning av diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (7 ml) avkjølt til -78°C ble behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,8 ml, 24,38 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 22,17 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyirmidinon (7 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 1 time. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av
jodmetylcyklopentan (5,59 g, 26,60 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran. Den resulterende reaksjonsblanding fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur
den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (300 ml) og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (lx 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (4,52 g, 57%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iBr02S (NT) 356,0446, funnet 356,0435.
En løsning av 2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,07 g, 2,99 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 1,81 g basert på 57%, 5,99 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 200 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,09 g, 94%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6Hi9Br04S (M*) 388,0344, funnet 388,0343.
En løsning av 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,62 g, 4,16 mol) i metanol (10 ml) ble behandlet med en IN vandig natriumhydroksyd-løsning (8,7 ml, 8,74 mol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 27 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende vandige rest ble surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning og deretter ekstrahert med etylacetat (lx 400 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med vann (lx 300 ml) og vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble deretter tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (1,39 g, 89%) som et hvitt, fast stoff, hvilket ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 149-150°C; FAB-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi9Br04S (M+H)<+> 375,0266, funnet 375,0274.
En blanding av 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (400 mg, 1,07 mmol) i metylenklorid (4 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med NJJ-dimetylformamid (2 dråper) fulgt av oksalylklorid (100 ul, 1,18 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og deretter rørt ved 25°C i 1 time. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter behandlet dråpevis med 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (680 \ iL, 3,21 mmol) og så rørt ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med metylenklorid (20 ml) og metanol (20 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en 5% vandig svovelsyreløsning (1 x 40 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning. Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (271 mg, 68%) som et hvitt skum. Det hvite skummet ble anvendt uten ytterligere rensning: Sm.p. 60-63°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci5H2oBrN03S (M<+>) 373,0347, funnet 373,0348.
En løsning av 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (200 mg, 0,53 mmol) og metyl-isocyanat (61 mg, 1,07 mmol) i toluen (1 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble meget uklar under dannelse av et hvitt presipitat. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter behandlet med heksaner. Reaksjonsblandingen ble plassert i fryser i 1 time og så filtrert. Det hvite, faste stoffet ble vasket med kalde heksaner, hvilket ga l-[2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea (100 mg, 44%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 259-260°C; FAB-HRMS m/e beregnet for CnH23BrN204S (M+H)<+> 431,0641, funnet 431,0646.
Eksempel 162
l-[2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av 4-(metyltio)fenyleddiksyre (21,21 g, 116,38 mmol) i metanol (291 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (3 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 døgn. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 2S°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (600 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 300 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (20,95 g, 92%) som en gul væske, hvilken ble anvendt uten ytterligere rensning: EI-HRMS m/e beregnet for Ci0Hi2O2S (M*) 196,0558, funnet 196,0559.
En løsning av (4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,11 g, 26,03 mmol) i karbontetraklorid (130 ml) ble behandlet langsomt med brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 timer, hvoretter tynnskiktskromatografi viste fortsatt tilstedeværelse av en vesentlig mengde utgangsmateriale. Reaksjonsblandingen ble videre behandlet med mer brom (1,74 ml, 33,84 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt en ytterligere 4 timer ved 25°C og ble deretter behandlet med en 10% vandig natriumbisulfittløsning (150 ml). Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne karbontetrakloridet. Det resulterende vandige sjikt ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat) ga (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 85%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C10H11B1O2S (M<*>) 273,9663, funnet 273,9661.
En løsning av diisopropylamin (3,4 ml, 24,38 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (7 ml) avkjølt til -78°C ble behandlet med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,8 ml, 24,38 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,10 g, 22,17 mmol) i tørt tetrahydrofuran (21 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (7 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 1 time. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (5,59 g, 26,60 mmol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (300 ml) og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende vandige fase ble ekstrahert med etylacetat (3 x 150 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 200 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 19/1 heksaner/etylacetat) ga2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (4,52 g, 57%) som en lysegul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iBr02S (M+) 356,0446, funnet 356,0435.
En løsning av 2-(3-brom-4-metylsulfanyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,07 g, 2,99 mmol) i metylenklorid (15 ml) ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 1,81 g basert på 57%, 5,99 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den resulterende rest ble fortynnet med dietyleter (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (3 x 200 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml), tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,09 g, 94%) som en fargeløs olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H19B1O4S (M<*>) 388,0344, funnet 388,0343.
En blanding av 2-(3-broni-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsvre-metylester (990,0 mg, 2,54 mmol) og kobber(I)cyanid (273,3 mg, 3,05 mmol) i tørt ^^V-dimetylformamid (2,5 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C, og den rå reaksjonsblandingen ble direkte renset uten ytterligere kjemisk opparbeiding. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 70-230 mesh, 100% heksaner deretter 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (646,5 mg, 76%) som en blekgul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C17H21NO4S (M+) 335,1191, funnet 335,1185.
En løsning av 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (4,84 g, 14,4 mol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble behandlet med en 0,8M vandig litiumhydroksyd-løsning (27 ml, 21,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 2,5 timer. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat og deretter surgjort til pH = 2 med en 10% vandig saltsyreløsning. Sjiktene ble ristet og separert. Det resulterende organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga rå 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (3,80 g, 82%) som en blekgul olje, hvilken stivnet til et blekgult, fast stoff. En analytisk prøve ble oppnådd ved omkrystallisering fra etylacetat, hvilket ga 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 180-181°C; EI-HRMS m/e beregnet for Ci6Hi9N04S (M+) 321,1034, funnet 321T1039.
En blanding av 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre (200 mg, 0,62 mmol) i metylenklorid (2 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet med NJf-dimetylformamid (2 dråper). Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt behandlet med oksalylklorid (60 ul, 0,69 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 10 min. og deretter rørt ved 25°C i 1,5 timer. Den resulterende reaksjonsblanding ble så behandlet dråpevis med 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (395 ul, 1,87 mmol) og deretter rørt ved 25°C i 15 timer. Reaksjonsblandingen ble så fordelt mellom metylenklorid (20 ml), metanol (15 ml) og en 5% vandig svovelsyreløsning (25 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/3 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (141 mg, 70%) som et hvitt skum: Sm.p. 67-70°C (skum til gel); EI-HRMS m/e beregnet for C16H20N2O3S (M4) 320,1195, funnet 320,1195.
En løsning av 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid (135 mg, 0,42 mmol) og metyl-isocyanat (72 mg, 1,26 mmol) i toluen (1 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 15 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum, hvilket ga et gult halvfast stoff. Det halvfaste stoff ble behandlet med en løsning av 2/1 heksaner/etylacetat (3 ml), og et hvitt presipitat ble dannet. Suspensjonen ble plassert i fryser i 1 time og deretter filtrert, hvilket ga l-[2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea (55 mg, 35%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 237-239°C; FAB-HRMS m/e beregnet for C18H23N3O4S (M+H)<+> 378,1487, funnet 378,1483.
Eksempel 163
l-[2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av 3,4-difluorfenyleddiksyre (5,00 g, 29,05 mmol) i metanol (73 ml) ble langsomt behandlet med konsentrert svovelsyre (4 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 65 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende rest ble langsomt fortynnet med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (300 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (3,4-difluor-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,38 g, 99%) som en gul olje, hvilken ble anvendt uten ytterligere rensning.
En løsning av natrium-tiometoksyd (6,39 g, 86,69 mmol) i dimetylsulfoksyd (72 ml) ble behandlet med (3,4-difluor-fenyl)-eddiksyre-metylester (5,38 g, 28,89 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 2 timer og deretter ved 70°C i 15 min.. På dette tidspunkt viste tynnskiktskromatografi fravær av utgangsmateriale og tilstedeværelse av et meget polart nytt produkt. Reaksjonen viste at esteren hydrolysene til syren under oppvarmning. Den resulterende reaksjonsblanding fikk avkjøles til 25°C. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med en 10% vandig saltsyreløsning (200 ml) og så ekstrahert med kloroform (3 x 200 ml). De samlede organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga en gul olje. Denne gule olje ble oppløst i metanol (100 ml) og deretter langsomt behandlet med konsentrert svovelsyre (5 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum for å fjerne metanolen. Den resulterende rest ble langsomt fortynnet med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (300 ml) og så ekstrahert med etylacetat (lx 300 ml). Det organiske sjiktet ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga en ikke-separerbar isomer-blanding av (3-fluor-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester og (4-fluor-3-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester som en gul olje (4,65 g, 75%), hvilken ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering.
En løsning av den ikke-separerbare isomer-blanding av (3-fluor-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester og (4-fluor-3-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (4,44 g, 20,72 mmol) i metylenklorid (103 ml) ble langsomt behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 13,80 g basert på 57%, 45,59 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne metylenkloridet. Den resulterende rest ble fortynnet med etylacetat (300 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (lx 200 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 200 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 20/1 metylenkloridVetylacetat) ga en ikke-separerbar isomer-blanding av (3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester og (4-fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester som en fargeløs væske (3,31 g, 65%), hvilken ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering.
En løsning av den ikke-separerbare isomer-blanding av (3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester og (4-fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,28 g, 9,26 mmol) i dimetylsulfoksyd (23 ml) ble behandlet med natrium-tiometoksyd (1,37 g, 18,52 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 4 timer og deretter behandlet med en 10% vandig saltsyreløsning. Det vandige sjiktet ble ekstrahert med kloroform (lx 400 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/2 heksaner/etylacetat) ga en ikke-separerbar isomer-blanding av (3-metansulfonyl-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylesterog (4-metansulfonyl-3-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester som en gul væske (2,19 g, 86%), hvilken ble anvendt uten ytterligere rensning og karakterisering.
En løsning av den ikke-separerbare isomer-blanding av (3-metansulfonyl-4-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylesterog (4-metansulfonyl-3-metylsulfanyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (2,19 g, 7,98 mmol) i metylenklorid (20 ml) ble langsomt behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (57-86% renhet, 6,41 g basert på 57%, 31,93 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 5 timer og deretter langsomt behandlet med en 1,5N vandig natriumsulfittløsning. Den resulterende reaksjonsblanding ble ekstrahert med metylenklorid (300 ml). Den organiske fasen ble tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 10/1 metylenkloridVetylacetat) ga (3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,89 g, 77%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 157-158°C; EI-HRMS m/e beregnet for CiiHi406S2 (M<+>) 306,0232, funnet 306,0234.
En løsning av diisopropylamin (951 u,l, 6,79 mmol) i tørt tetrahydrofuran (6 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (2 ml) ble avkjølt til -78°C under nitrogen og deretter behandlet med en 2.5M løsning av n-butyllitium i heksaner (2,5 ml, 6,79 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 30 min. og så behandlet dråpevis med en løsning av (3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (1,89 g, 6,17 mmol) i tørt tetrahydrofuran (12 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (4 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (1,56 g, 7,40 mmol) i en liten mengde av tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann (150 ml) og deretter inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble videre fortynnet med vann (100 ml) og derpå ekstrahert med etylacetat (lx 250 ml). Det organiske sjiktet ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,70-230 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,61 g, 67%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CnHwCvfo (M<+>) 388,1014, funnet 388,1014.
2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (375 mg, 0,97 mmol) og metyl-urea (214 mg, 2,90 mmol) ble behandlet med en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 4,2 ml, 2,90 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum til omtrent halve volumet av metanol. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C, fortynnet med etylacetat (5 ml) og ble deretter filtrert gjennom celite. Celiten ble grundig vasket med etylacetat. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/2 heksaner/etylacetat) ga l-[2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-
propionyl]-3-metyl-urea (65 mg, 16%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 220-222°C; EI-HRMS m/e beregnet for CwHtøNzOA (M<+>) 430,1232, funnet 430,1231.
Eksempel 164
l-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (35,3 ml av en 0,3IM stamløsning, 10,9 mmol) avkjølt til -78°C, ble behandlet med (4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyre (1,11 g, 5,0 mmol) i tetrahydrofuran/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (12,4 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (1,16 g, 5,52 mmol) i 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1H)-pyrimidinon (1,2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 48 timer. Denne løsningen ble så behandlet ved langsom tilsetning av reaksjonsblandingen til en vandig løsning av 2N saltsyre (50 ml). Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml) og dietyleter (1 x 50 ml). De organiske sjikt ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat med eddiksyre) ga 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (1,28 g, 84,3%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 66-68°C: EI-HRMS m/e beregnet for CisHi^Cfe (M<+>) 305,1165, funnet 305,1174.
En løsning 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-tirfluormetyl-fenyl)-propionsyre (304 mg, 1,0 mmol) i metylenklorid (10 ml) og iV^-dimetylformamid (1 dråpe) ble avkjølt til 0°C og ble deretter behandlet med en 2.0M løsning av oksalylklorid i metylenklorid (1,5 ml, 3,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 30 min. ved 0°C. Derpå ble 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan (2,0 ml, 9,5 mmol) satt til reaksjonsblandingen. Reaksjonen fikk langsomt oppvarmes til 25°C og ble deretter rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet med metanol (3 ml) og fortynnet med metylenklorid (35 ml). Den resulterende blanding ble vasket med en 5% vandig svovelsyreløsning (2 x 10 ml), vann (1 x 25 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (3 x 25 ml). De organiske sjikt ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionamid (333 mg, 92,5%) som en blekgul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5H,7F4NO(M+) 303,1246, funnet 303,1252.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionamid (303 mg, 1,0 mmol) i toluen (5 ml) ble behandlet med metyl-isocyanat (0,59 ml, 10 mmol). Den resulterende løsning ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 50/50 heksaner/etyl ga l-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (360 mg, 49,2%) som en blekgul olje: FAB-HRMS m/e beregnet for C17H20F4N2O2 (M+H)<+> 361,1539, funnet 361,1534.
Eksempel 165
l-{2-[4-(Butan-l-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-propionyl}-3-metyl-urea
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (430,55 ml av en 0,3M stamløsning, 129,16 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-nitro-fenyl)-eddiksyre-etylester (26,32 g, 125,83 mmol) i tetrahydrofuran/heksametylfosforamid (312,5 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (27,75 g, 132,1 mmol) i heksametylfosforamid (27,75 ml). Blandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og ble rørt ved 25°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble så behandlet ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (250 ml). Denne blandingen ble inndampet i vakuum, fortynnet med vann (250 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig litiumklorid-løsning (2 x 250 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Rashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 98/2 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre-etylester (28,30 g, 77,2%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iN04 (M+) 291,1470, funnet 291,1470.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionsyre-etylester (7,37 g, 25,3 mmol) i etylacetat (316 ml) ble behandlet med 10% palladium på aktivert karbon (500 mg). Reaksjonsblandingen ble rørt under hydrogengass på 4,08 atm. ved 25°C i 18 timer. Katalysatoren ble deretter filtrert fra gjennom et sjikt av celite (etylacetat). Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (3,52 g, 53,3%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C16H23NO2 (M<+>) 261,1727, funnet 261,1727.
En blanding av konsentrert saltsyre (0,38 ml) og is (380 mg) avkjølt til 0°C ble behandlet med 2-(4-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (497 mg, 1,90 mmol). Etter 5 min. ble en løsning av natriumnitritt (139 mg, 2,0 mmol) i vann (0,31 ml) satt til reaksjonsblandingen. Den resulterende løsning ble rørt ved 0°C i 5 min.. På dette tidspunkt ble denne løsningen satt til en løsning av /i-butyl-merkaptan (0,23 ml, 2,20 mmol) i vann (0,4 ml) oppvarmet til 45°C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 45°C i 3 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (50 ml) og ekstrahert med metylenklorid (3 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Den rå brune olje (588 mg) i metylenklorid (16,5 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med 3-kldrperoksybenzosyre (80-85% renhet, 1,5 g, 8,78 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 48 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid (100 ml). Denne løsningen ble vasket med en mettet vandig natriumbisulfittløsning (1 x 100 ml), en mettet vandig natriumklorid-løsning (1 x 100 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 100 ml) og en mettet vandig natriumkloird-løsning (1 x 100 ml). De organiske faser ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-[4-(butan-l-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (144,3 mg, 20,7%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for C20H30O4S
(N<T>) 366,1865 funnet 366,1858.
En løsning av 2-[4-(butan-l-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-propionsyre-etylester (125,3 mg, 0,34 mmol) i magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 0,98 ml, 0,68 mmol) ble behandlet med metyl-urea (38 mg, 0,51 mmol). Denne blandingen ble tilbakeløpskokt ved 110°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum, Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat) ga 1 - {2-[4-(butan-1 -sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-propionyl }-3-metyl-urea (61,8 mg, 45,8%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 189-191°C; EI-HRMS m/e beregnet for C20H30N2O4S (M<*>) 395,2005, funnet 395,2008.
Eksempel 166
l-[3-cykIopentyl-2-(4-metansuIfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionyl]-3-metyI-urea
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (35,3 ml av en 0,3IM stamløsning, 10,9 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-eddiksyre (1,11 g, 5,0 mmol) i tetrahydroftiran/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (12,4 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 1 time. Derpå ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (1,16 g, 5,52 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (1,2 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 48 timer. Denne løsningen ble så behandlet ved langsom tilsetning av reaksjonsblandingen til en vandig løsning av 2N saltsyre (50 ml). Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml) og dietyleter (1 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 50/50 heksaner/etylacetat med eddiksyre) ga 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre (1,28 g, 84,3%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 66-68°C; EI-HRMS m/e beregnet for C15H16F4O2 (M<+>) 305,1165, funnet 305,1174.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-tirfluormetyl-fenyl)-propionsyre (7,77 g, 25,3 mmol) i metanol (50 ml) ble behandlet langsomt med konsentrert svovelsyre (0,01 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter inndampet i vakuum. Resten ble oppløst i etylacetat (75 ml) og vasket med en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 50 ml), vann (1 x 50 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (4 x 50 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (8,48 g, 87,5%) som gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for CieHigEjCk (M<+>) 318,1243, funnet 318,1240.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (7,0 g, 21,9 mmol) i iVA-dimetylformamid (50 ml) ble behandlet med natrium-metantiolat (2,61 g, 33,0 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 100-110°C i 24 timer. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av is og en vandig løsning av 2N saltsyre (100 ml). Denne blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml) og dietyleter (1 x 50 ml). De organiske faser ble deretter vasket med vann (1 x 75 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (3 x 100 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 85/15 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,48 g, 35,5%) som en blekgul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci7H2iF302S (M<+>) 346,1214, funnet 346,1212.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,36 g, 6,81 mmol) i metylenklorid (75 ml) ved 25°C ble behandlet med 3-klorperoksybenzosyre (80-85% renhet, 9,69 g, 40,1 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 16 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen fortynnet med metylenklorid (75 ml). Denne løsningen ble vasket med en mettet vandig natriumbisulfittløsning (2 x 50 ml), vann (1 x 50 ml), en mettet vandig natriumklorid-løsning (3 x 75 ml), en mettet vandig natriumbikarbonat-løsning (1 x 75 ml) og en mettet vandig natriumklorid-løsning (3 x 75 ml). De organiske faser ble tørket over magnesiumsulfat og natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (2,88 g) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for C17H21F3O2S (M<+>) 378,1112, funnet 378,1116.
En løsning av 3-cyklor>entyl-2-(4-metylsulfanyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre-metylester (378 mg, 1,0 mmol) i magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 2,0 ml, 1,40 mmol) ble behandlet med metyl-urea (148 mg, 2,0 mmol). Denne blandingen ble tilbakeløpskokt ved 110°C i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 40/60 heksaner/etylacetat) ga 1 -[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (61,8 mg, 45,8%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 268-270°C; EI-HRMS m/e beregnet for C18H23F3N2O4S (M+) 420,1331, funnet 420,1345.
Eksempel 167
3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-3-okso-propionsyre-etylester
En løsning av [3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea (fremstilt i Eksempel lB-d, 402 mg, 1,22 mmol) og pyridin (0,15 ml, 1,83 mmol) i toluen (15 ml) ble behandlet med etyl-malonylklorid (0,19 ml, 1,5 mmol). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet ved tilbakeløp i 2 timer. Derpå ble ytterligere pyridin (0,15 ml, 1,83 mmol) og etyl-malonylklorid (0,19 ml, 1,5 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet ved tilbakeløp i 90 min.. Reaksjonen ble så avkjølt til 25°C, fortynnet med etylacetat (50 ml), vasket med vann (2 x 25 ml) og tørket over magnesiumsulfat. Løsningen ble inndampet i vakuum. Flash kolonnekromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksan/etylacetat) ga 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido}-3-okso-propionsyre-etylester (172 mg, 32%) som en fargeløs gummi: EI-HRMS m/e beregnet for C2oH24Cl2N205 (M+) 443,1140, funnet 443,1128.
Eksempel 168
l-[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av 4-klor-3-nitrofenylacetamid (2,00 g, 9,32 mmol) i metanol (40 ml) ble behandlet med Amberlyst® 15 ionebytterharpiks (15,00 g). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet under tilbakeløp i 64 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble deretter filtrert for å fjerne Amberlyst® 15 ionebytterharpiksen. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (1,91 g, 89%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for GjHgClNCU (M<+>) 229,0142, funnet 229,0146.
En løsning av diisopropylamin (3,35 ml, 23,9 mmol) i tørt tetrahydrofuran (45 ml) og l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (15 ml) avkjølt til -78°C ble behandlet dråpevis med en 2,5M løsning av n-butyllitium i heksaner (9,56 ml, 23,9 mmol) over et 10 min. tidsrom. Den blekgule reaksjonsblanding ble rørt ved -78°C i 20 min. og deretter langsomt behandlet med en løsning av 4-klor-3-nitrofenyleddiksyre-metylester (5,00 g, 21,8 mmol) i en liten mengde av tetrahydrofuran over et 15 min. tidsrom. Reaksjonsblandingen ble dyp blårød (nesten sort) av farge. Reaksjonsblandingen ble så rørt ved -78°C i 1 time. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (4,58 g, 21,8 mol) i en liten mengde tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt ved -78°C og fikk så oppvarmes til 25°C, ved hvilken temperatur den ble rørt i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med en mettet vandig ammoniumklorid-løsning (50 ml), og den resulterende reaksjonsblanding ble inndampet i vakuum for å fjerne tetrahydrofuranet. Den gjenværende rest ble fortynnet med etylacetat (150 ml) og vann (50 ml). Den organiske fasen ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 4/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (2,17 g, 32%) som en gul olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi8ClN04 (M<+>) 311,0924, funnet 311,0927.
En løsning av 2-(4-klor-3-nitrofenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,00 g, 3,21 mmol) og natrium-metansulfinat (0,36 g, 3,53 mmol) i dimetylsulfoksyd (3 ml) ble oppvarmet ved 130°C i 5 timer. Den sorte reaksjonsblanding ble deretter hellet over is (20 g), hvilket resulterte i dannelsen av en brun klebrig substans. Den resulterende blanding ble deretter behandlet med etylacetat (SO ml) og vann (50 ml), og sjiktene ble separert. Det vandige sjiktet ble videre ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (0,95 g, 84%) som en gul gel: FAB-HRMS m/e beregnet for Ci6H2iN06S (M+H)<+> 356,1169, funnet 356,1175.
En løsning av 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionsyre-metylester (1,50 g, 4,22 mmol) i metanol (30 ml) ble behandlet med en løsning av ammoniumklorid (474 mg, 8,86 mmol) i vann (3 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved 25°C i 5 min. og deretter behandlet med sinkstøv (2,70 g, 41,36 mmol). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til 25°C og ble så filtrert gjennom et sjikt av celite. Filtratet ble inndampet i vakuum. Den resulterende oransje olje ble oppløst i etylacetat, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 2/1 heksaner/etylacetat) ga 2-(3-amino-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,49 g, 98%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 98-100°C; EI-HRMS m/e beregnet for C16H23NO4S (M<+>) 325,1348, funnet 325,1358.
En oppslemning av nitrosonium-tetrafluorborat (215 mg, 1,84 mmol) i metylenklorid (6 ml) avkjølt til 0°C ble behandlet dråpevis med en løsning av 2-(3-amino-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (500 mg, 1,54 mmol) i en liten mengde av metylenklorid. Den resulterende reaksjonsblanding ble rørt ved 0°C i 1 time. Reaksjonsblandingen fikk deretter oppvarmes til 25°C og ble så behandlet med 1,2-diklorbenzen (6 ml). Den resulterende reaksjonsblanding ble oppvarmet ved 100°C i 1 time, i løpet av hvilken tid metylenkloridet ble avdestillert. Etter 1 time ved 100°C fikk reaksjonsblandingen avkjøles til 25°C. Den rå reaksjonsblandingen ble direkte renset ved flashkromatografi, (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 9/1 heksaner/etylacetat for å eluere 1,2-diklorbenzen og deretter 2/1 heksaner/etylacetat), hvilket ga uren 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-propionsyre-metylester som en gul olje. Ny rensning ved flashkromatografi (Merck Silikagel 60, 230-400 mesh, 3/1 heksaner/etylacetat) ga ren 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-propionsyre-metylester (214 mg, 42%) som en blekgul olje som stivnet etter henstand ved 25°C til et blekgult, fast stoff: Sm.p. 66-68°C; EI-HRMS m/e beregnet for C16H21FO4S (M4) 328,1144, funnet 328,1148.
3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-propionsyre-metylester(90mg, 0,274 mmol) og metyl-urea (61 mg, 0,822 mmol) ble behandlet med en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 1,0 ml, 0,685 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum til omtrent halve volumet av metanol. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer. Den resulterende uklare, hvite reaksjonsblanding fikk avkjøles til 25°C og ble så filtrert gjennom celite. Celiten ble grundig vasket med etylacetat. Filtratet ble inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 1/1 heksaner/etylacetat) ga 1 -[3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea (23,3 mg, 23%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 199-200°C; EI-HRMS m/e beregnet for C17H23FN2O4S (M<+>) 370,1362, funnet 370,1370.
Eksempel 169
l-[2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea
En løsning av (4-brom-fenyl)-eddiksyre (6,77 g, 31,48 mmol) i metanol (32 ml) ble behandlet med en katalytisk mengde av konsentrert svovelsyre (3 dråper). Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Derpå ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Resten ble behandlet med en vandig løsning av natriumbikarbonat (100 ml). Denne løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De organiske sjikt ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvilket ga (4-brom-fenyl)-eddiksyre-metylester (6,75 g, 94%) som en gul olje. Produktet ble anvendt uten ytterligere rensning.
En løsning av nyfremstilt litium-diisopropylamid (50,5 ml 0,3 M, 15,15 mmol) avkjølt til -78°C ble behandlet med (4-brom-fenyl)-eddiksyre-metylester (3,36 g, 14,67 mmol) i tetrahydromran/l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrah<y>dro-2(lH)-pyrirnidinon (37 ml, 3:1). Den resulterende løsning ble rørt ved -78°C i 45 min.. På dette tidspunkt ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av jodmetylcyklopentan (3,24 g, 15,45 mmol) i l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinon (3,24 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 25°C og rørt ved 25°C i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet ved langsom tilsetning av en mettet ammoniumklorid-løsning (40 ml). Reaksjonsblandingen ble så hellet i vann (100 ml), og produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 75 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig natriumklorid-løsning (3 x 100 ml) og en mettet, vandig løsning av litiumklorid (3 x 100 ml), tørket over natriumsulfat og magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 80/20 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (3,86 g, 84,6%) som en klar olje: EI-HRMS m/e beregnet for Ci5Hi9Br02 (M*) 310,0568 funnet 310,0564.
En løsning av 2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,55 g, 5,0 mmol) i A^dimetylformamid (12,5 ml) ble behandlet med kobbercyanid (672 mg, 7,5 mmol). Denne blandingen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 21 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 25°C og hellet i vandig ammoniumhydroksyd (25 ml). Den resulterende løsning ble fortynnet med vann (25 ml). Denne løsningen ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske faser ble vasket med en mettet vandig natriumkloird-løsning (3 x 75 ml), tørket over natriumsulfat og magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 90/10 heksaner/etylacetat) ga 2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (1,17 g, 91,3%) som en klar olje; EI-HRMS m/e beregnet for C16H19NO2 (M<+>) 257,1415 runnet 257,1406.
En blanding av 2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionsyre-metylester (257 mg, 1,0 mmol) og metyl-urea (148 mg, 2,0 mmol) i en løsning av magnesium-metoksyd i metanol (7,4 vekt%, 2,0 ml, 1,40 mmol) ble oppvarmet til tilbakeløp i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet i vakuum. Flashkromatografi (Merck Silikagel 60,230-400 mesh, 70/30 etylacetat/heksaner) ga l-[2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea (48,8 mg, 16,3%) som et hvitt, fast stoff: Sm.p. 61-65°C; FAB-HRMS m/e beregnet for Q7H21N3O2 (M+H)<+> 300,1712 funnet 300,1722.
Biologiske aktivitetseksempler
Eksempel A: In vitro glucokinase-aktivitet Glucokinasemåling: Glucokinase (GK) ble målt ved kobling av fremstillingen av glukose-6-fosfat til dannelsen av NADH med glukose-6-fosfat-dehydrogenase (G6PDH, 0,75-1 kunits/mg; Boehringer Mannheim, Indianapolis, I) fra Leuconostoc mesenteroides som koblingsenzym (Skjema 2).
Rekombinant menneskelever GK1 ble uttrykt i E. coli som et glutation-S-transferase-fusjonsprotein (GST-GK) [Liang et al, 1995] og ble renset ved kromatografi over en glutation-Sepharose 4B affinitetskolonne ved anvendelse av metoden foreskrevet av produsenten (Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ). Tidligere undersøkelser har demonstrert at de enzymatiske egenskapene til naturlig GK og GST-GK er i det vesentlige identiske (Liang et al, 1995; Neet et al., 1990).
Målingen ble utført ved 25° C i en flatbunnet 96-brønners vevkulturplate fra Costar (Cambridge, MA) med et sluttinkuberingsvolum på 120 |il. Inkuberings-blandingen inneholdt: 25 mM Hepes-buffer (pH, 7,1), 25 mM KC1,5 mM D-glukose, 1 mM ATP, 1,8 mM NAD, 2 mM MgCl2,1 uM sorbitol-6-fosfat, 1 mM ditiothreitol, test- medikament eller 10% DMSO, 1,8 enhet/ml G6PDH og GK (se nedenfor). Alle organiske reagenser var > 98 % rene og var fra Boehringer Mannheim med unntak av D-glukose og Hepes som var fra Sigma Chemical Co, St Louis, MO. Testforbindelser ble oppløst i DMSO og ble satt til inkuberingensblanding minus GST-GK i. et volum på 12 (il, hvilket ga en DMSO-sluttkonsentrasjon på 10%. Denne blanding ble preinkubert i det temperaturkontrollerte kammer i et SPEKTRAmaks 250 mikroplate-spektrofotometer (Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA) i 10 minutter for å oppnå temperatur-likevekt, og deretter ble reaksjonen startet ved tilsetning av 20 \ il
GST-GK.
Etter tilsetning av enzym ble økningen i optisk densitet (OD) ved 340 nm overvåket over et 10 minutters inkuberingstidsrom som et mål for GK-aktivitet. Tilstrekkelig GST-GK ble tilsatt for oppnå en økning i OD34o på 0,08 til 0,1 enheter over 10 minutters inkuberingstidsrommet i brønner inneholdende 10% DMSO, men ingen testforbindelse. Forutgående forsøk fastslo at GK-reaksjonen var lineær over dette tidsrom selv i nærvær av aktivatorer som ga en 5-gangers økning i GK-aktivitet. GK- aktiviteten i kontrollbrønner ble sammenlignet med aktiviteten i brønner inneholdende test-GK-aktivatorer, og konsentrasjonen av aktivator som ga en 50% økning i aktiviteten til GK, dvs. SCi>5, ble beregnet. Alle forbindelsene med formel I beskrevet i syntese- eksemplene hadde en SCi,5 mindre enn eller lik 30 (iM.
Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M. A., Magnuson, M. og Matschinsky, F. M. Variable effect of maturity-onset-diabetes-of-youth (MODY)-assosiated glucokinase mutations on substrate interactions and stability of theenzyme. Biochem. J. 309: 167-173,1995.
Neet, K., Keenan, R. P. og Tippett, P.S. Observation of a kinetic slow transition in monomeric glucokinase. Biochemistry 29;770-777,1990.
Eksempel B: In vivo glukokinase-aktivitet Glucokinase-aktivator in vivo screen forskrift
C57BL/6J mus blir oralt dosert via tvangsforing med glukokinase(GK)aktivator på 50 mg/kg kroppsvekt etter et to timers faste-tidsrom. Blodglukosebestemmelser blir foretatt fem ganger i løpet av seks-timers etter-dose-studietidsrommet.
Mus (n=6) blir veiet og fastet i et to timers tidsrom før oral behandling. GK-aktivatorer blir formulert ved 6,76 mg/ml i Gelucire konstituent (Etanol:Gelucire44/14:PEG400q.s. 4:66:30 volum/vekt/volum. Mus blir dosert oralt med 7,5(il preparat pr. gram kroppsvekt til lik en 50 mg/kg dose. Umiddelbart før dosering blir en pre-dose (tid null) blodglukoseavlesning foretatt ved å snitte av en liten del av dyre- halene (~1 mm) og samle 15 jil blod i et heparinisert kapillarrør for analyse. Etter GK- aktivator-administrering blir ytterligere blodglukose-avlesninger foretatt ved 1,2,4 og 6 timer etter dosering fra samme halesår. Resultater blir tolket ved å sammenligne middel- blodglukoseverdier for seks konstituent-behandlete mus med seks GK-aktivator- behandlete mus over varigheten av seks-timers studiet. Forbindelser er ansett som aktive når de viser en statistisk betydelig (p < 0,05) reduksjon i blodglukose sammenlignet med konstituent for to påfølgende måletidspunkter.

Claims (22)

1. Forbindelse, hvilken er et amid med formel I: hvori <*> viser et asymmetrisk karbonatom; R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, halogen, amino, hydroksyamino, nitro, cyano, sulfonamido, lavere-alkyl, -OR<5>, -C(0)OR<5>, perfluor-lavere-alkyl, lavere-alkyltio, perfluor-lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfonyl, perfluor-lavere-alkylsulfonyl eller lavere-alkylsulfinyl; R<3> er cykloalkyl som har fra 3 til 7 karbonatomer, R<4> er -C(0)NHR<40>; eller en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks- leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom til den viste amingruppen, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som er i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom; idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er monosubstituert i en stilling på et ringkarbonatom, hvilket er forskjellig fra i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom, med en substituent valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, halogen, nitro, cyano, -(CH2)„-OR6, . -(CH2)B-C(0)OR<7>, -(CH2)B-C(0)NHR<6>, -C(0)-C(0)OR<8>, -(CH2)n-NHR<6>; R<40> er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, hydroksy-lavere-alkyl, halogen- lavere-alkyl, -(CH2)n-C(0)OR<5> eller -C(0)-(CH2)„-C(O)0R<6>; R<5> er hydrogen, lavere-alkyl eller perfluor-lavere-alkyl; R<6>, R<7> og R<8> uavhengig er hydrogen eller lavere-alkyl; og n er 0,1,2,3 eller 4; "lavere-alkyl" og "lavere-alkoksy" indikerer grupper med 1 til 7 karbonatomer; og "lavere-alkenyl" indikerer grupper med 2 til 6 karbonatomer; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, halogen, amino, hydroksyamino, cyano, nitro, lavere-alkyl, -OR<5>, -C(0)OR<s>, perfluor-lavere-alkyl, lavere-alkyltio, perfluor-lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfonyl, perfluor-lavere-alkylsulfonyl, lavere-alkyl sulfinyl eller sulfonamido; R<4> er en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom til den viste, amin<g>ruppen, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som er i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom; idet nevnte mono-substituerte heteroaromatiske ring er monosubstituert i en stilling på et ringkarbonatom, hvilket er forskjellig fra i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom, med en substituent valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, halogen, nitro, cyano, -(CH2)„-OR<6>, -(CH2)„-C(0)OR<7>, -(CH2).-C(0)NHR<6>, -C(0)-C(0)OR<8> eller -(CH2)n-NHR6; n er 0,1,2,3 eller 4; R<5> er hydrogen, lavere-alkyl eller perfluor-lavere-alkyl; og . R<6>, R<7> og R<8> uavhengig er hydrogen eller lavere-alkyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 2, hvori R<4> er en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring valgt fra gruppen bestående av tiazolyl, pyridinyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl eller tiadiazolyl.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori R<4> er usubstituert tiazolyl, usubstituert pyridinyl eller pyridinyl substituert med halogen, lavere-alkyl, hydroksy-lavere-alkyl eller -C(0)OR<s>, hvori R<5> er lavere-alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1> og R<2> uavhengig er hydrogen, halogen, amino, nitro, cyano, sulfonamido, lavere-alkyl, perfluor-lavere-alkyl, lavere-alkyltio, perfluor-lavere-alkyltio, lavere-alkylsulfonyl eller perfluor-lavere-alkylsulfonyl; R<4>er-C(0)NHR<4>°; R<40> er hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, hydroksy-lavere-alkyl, halogen- lavere-alkyl, -(CH2)„-C(0)OR<5> eller -CCOMCHiVCXOJOR<6>; R<5> og R<6> er hydrogen eller lavere-alkyl; og nerO, 1,2,3 eller 4; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 eller 5, hvori R<4> er -CXOJNHR40 og R<40> er lavere-alkyl eller lavere-alkenyl.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6, hvori R<1> er hydrogen, halogen, nitro eller cyano.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 7, hvori R<1> er hydrogen eller halogen.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 8, hvori R2 er hydrogen, lavere-alkylsulfonyl, perfluor-lavere-alkyl, perfluor-lavere-alkylsulfonyl, halogen eller -OR<5> hvori R<5> er perfluor-lavere-alkyl.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 9, hvori R<2> er halogen eller lavere-alkylsulfonyl.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 10, hvori amidet er i R-konfigurasjon på det viste asymmetriske karbon.
12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 11, hvori R<3> er cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl.
13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 12, hvori R<3> er cyklopentyl.
14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13, valgt fra gruppen bestående av: 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 2-(4-brom-fenyl)-3<<y>klo<p>ent<y>l-N-tiazol-2-yl-pro<p>ionarnid, 2- (4-klor-fenyl)-3-cyWopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyWopentyl-N-itazol-2-yl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyI-fenyl)-N-itazoI-2-yI-propion 3-cyklopentyl-2-(4-fiuor-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propion 3<yldor«ntyl-N-tiazol-2-yl-2-(3-trifluometyl-feny])-propionamid, 3<yklor«ntyl-2(R)-(3,4-dildor-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(4-nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 2-(4-amino-fenyl)-3<ykIopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 2-(3-amino-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3<yklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 2- (4-cyano-fenyl>3-cyklor«ntyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3<yklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-hifl^^ 3<yldopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionan^ 3- cyklopentyI-2-(4-metylsulfanyl-3-trifluormetyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfinyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyI)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(4-metansu]fonyl-3-nitrofenyl)-N-tiazol-2-yl-porpionamid, 2- (3-aniino-4-metansulfonyl-fenyl)-3<yklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3-hydroksyamino-4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3^:yklor^ntyl-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-N-uazol-2-yl-propionarru 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3<yklopentyl-N-tiazol-2-yl-piopionaim 3<yklopentyl-2<4-sulfamoyl-fenyl)-N-tiazol-2-y]-propionairud, 2-[4-(butan-l-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-propioh 3<yklopentyl-2-[4-(propan-l-sulfon 3<ytøopentyl-2-(4-metansulfo propionamid, 2(R)-(3-klor-4-metansulfony]-fenyl)-3<^ 2- [3-klor-4-metansulfonyl-fenyi]-3<yU^ 2<3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3<^ 3- cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-Mfl 3K:yklopentyl-N-tiazol-2-yI-2-(3-trilfuormetansulfonyl-fenyl)-propionamid, 3-cyklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-trifluormetoksy-fenyl)-propionamid, 3-cyklor»ntyl-2-(3-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-pn>pionamid, S-cyklopentyl^-fS-hyo^ksy-fenylJ-N-tiazol^-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3<yldopentyl-2-(3,4-dihydroksy-fenyl)-N-tia2oI-2-yl-propionarnid, 3<yklopentyl-2-(4-metoksy-fenyl)-N-tia2ol-2-yl-propionamid, 3- cyklopentyl-2-(4-hydroksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-piopionamid, 4- [2-cyklopentyl-1 -(tiazol-2-ylkarbamoyl)-etyI]-benzosyre-metylester, 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-metoksy-fenyl)-N-tiazol-2-yI-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-hydroksy-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3<yklopentyl-2-(3,4-<Uklorfenyl)-N-(5-hydroksymetyl-tiazol-2-yl)-propionamid, 3-cykIopentyl-2-(3,4Kliklorfenyl)-N-[4-(2-hydroksyetyl)-tiazol-2-yn propionamid, 2- (4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-(5-h^ 3- cyklopentyl-2-(3,4siiklorfenyl)-N-(4-hydroksymetyl-tiazol-2-yl) propionamid, 3<yldopentyl-N-(4-hydroksymetyl-tiazol-2-yl)-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionamid, 3-cyk]opentyl-N-[4-(2-hydroksyetyl)-tiazol-2-yI]-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfeny0 3-cyklopentyl-2-(3,4Hiiklofrenyl)-N-(5-metyl-tiazol-2-yl)-propionamid, {2-[2-(3-klor-fenyl)-3<yklopentyl-porpionylamino]-tiazol-4-yl}-cddiksyre-etylester, {2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklor«ntyl-pi^^ metylester, 2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-pro^ metylester, 2-[2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylairuno]-tiazol-4-karboksyIsyre-etylester, {2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyldopentyU^ etylester, 2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino3-tiazol-4-karboksyls metylester, 2-[2-(4-klor-fenyl)-3<yklopentyl-pro^ etylester, {2-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyI-porpionylamino]-tiazol-4-yl} -eddiksyre-metylester, {2-[3<yklopentyl-2-(3,4-dildorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}^ (2-[3<yldopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)^ etylester, 2-[3<yklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl^^ 2-[3-cyklopentyI-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre, {2-[3-cyklopentyl-2-(3,4Hiiklorfenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-eddiksy^ metylester, (2R)-2-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fe^ karboksylsyre-metylester, 2-[3K;yklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionyIamino]-tiazol-5-karboksylsyre-metylester, 2-[3K;yklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-propionylamino]-tia2ol-5-karboksylsyre-etylester, {2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-yl}-^ etylester. {2-[3<yklor«ntyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tia2ol-4-yl^ metylester, 2-[3-cyklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-porpionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-metylester, 2-[3<yklorxtntyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksyIsyre-etylester, {2-[2-(4-anMO-fenyl)-3-cyklopen^^ metylester, 2-[2-(4-amino-fenyl)-3<yklopentyl-^^ metylester, {2-t3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-tiazol-4-karboksylsyre-etylester, {2-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fe^ eddiksyre-metylester, {2-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-tfflu^^ tiazol-4-yl}-eddiksyre-metylester, 2- [3<yklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-pro^ tiazol-4-karboksylsyre-metylester, {2-[3-cyklopentyl-2-{4-nitro-fenyl)-propæ^ eddiksyre-etylester, {2-[3-cyklorjentyl-2-(3,4-dildofrenyl)-pi^^ eddiksyre-etylester, {2-[3-cyklopentyl-2-(4-lfuor-3-tirfluonnetyl-fenyl)-propionylamirø yl} -okso-eddiksyre-etylester, {2-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-porpionylamino]-tia^ yl }-okso-eddiksyre-etylester, 3- cyklorjentyl-2-(3,4-diklofrenyl)-^ 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluom^^ 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionaim 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifluormetyl-fenyl)-2-pro 3-cyklopentyI-N-tiazol-2-yl-2-(3-trffl^ 2-(3-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pvridin-2-yl-propionaniid, 2-(4-amino-fenyl)-3-cyldopentyl-N-pyridin-2-yl-propionaim 2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionainid, 2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid, 2-(4-kJor-3-nitro-fenyl)-3-cykibpentyl-N-pyirdin-2-yl-pro^ 3<yklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-N^^ 2- (4<yano-fenyl)-3-cyklor«ntyl-N-pyridin-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, 3-cykIopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifl^^ 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-N-pyridin-2-yl-pro 3-cyklopentyl-2-(4-metønsulfonyl-fen^ 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyJ)-^^ 2- (3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklor«ntyl-N-pyridin-2-yl-propionara 3- cyklopentyI-2-(4-etansulfonyl-fenyl)-N-pyridin-2-yl-propionamid, 2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-porpionara 2- (3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionara 3- cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trifl^^ propionamid. 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yI-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-pro 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N^^ propionamid, 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester, 6-[2-(4-klor-fcnyl)-3<yklor«ntyl-propionylainino]-nikotinsyre, 6-[2-(3-klor-fenyl)-3Hjyklopentyl-p^ 6-[2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopenty^ 6-[3<yklor>entyl-2-(4-nitro-fenyl)-porpionylamino]-nikotinsyre-metylester, 6-[2-(4-ainino-fenyl)-3-cyklopenty^^ 6-[2-(3-ldor-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyre, 6-t2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionylamino]-nikotinsyre, 6-[3-cyklopentyl-2-(4-tirfluormetansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester, 6-{3<yklopentyl-2-(4-trilfuormetansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre, 6-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionylamino]-nikotinsyre-metylester, 3<yklopentyl-2(RM3,4-oUklor-feny^^ propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-hydroksy-pyridin-2-yI)-porpionamid^ 2- (4-klor-fenyl)-3<yklopenty]-N-(5^^ 3- cyklopentyl-N-(5-hydroksymetyl-pyr^^ propionamid, N-(5-klor-pyridin-2-yl)-3<yklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionam 3-cyklopcntyl-2-(3,4Kliklor-fenyI)-N-(5-brompyridin)-2-yl-propionamid, 3<yklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-trilfuormetyl-pyri^ propionamid, N-(5-brom-pyrid1n-2-yi)-3<yklopem^ N-(5-klor-pyridin-2-yl)-3<yUopentyl-2-(4-trifluonnetansulfonyl-fen propionamid, N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cyIdopentyl-2-(4-trifluormctansulfonyl-feny^ propionamid, N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitro^ propionamid, 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-N-(5-brom-pyridin-2-yl)-3-cyklopentyl-propionamid, N-(5-brom-pyridin-2-yl)-2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionamid, 2- (3-klor-4-metansulfonyl^^^ yl)-propionamid, N-(5-klor-pyridin-2-yl)-2-(3-klor-4-me propionamid, 3- cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-nitropyridin)-2-yl-propionarnid, 3<yklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-metylpyridin)-2-yl-propionamid, 3<yklopentyl-2-(3,4-dklor-fenyl)-N-(4-metylpyridin)-2-y]-propiona^ 3<yklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-N-(6-metylpyridin)-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-N-(5-metyl-pyridin-2^ propionamid, 3-cykIopentyl-2-(4-fluor-3-trifluom propionamid, 6-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionylamino]-N-metyl-nikotinaimd 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-(lH-imidazol-2-yl)-propionamid, 3<yklopcntyl-2-(3,4Kliklorfenyl)-N-(5-metyl-isoksazol-3-yl)-propionarnid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-diklorfenyl)-N-oksazol-2-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-dikJorfenyl)-N-pyridazin-3-yl-propionamid, 3<yklopentyl-2-(3,4-ffiklofrenyl)-N^^ 3<;yklopenty]-2-(3,4-(iiklorfenyI)-N-pyrimidin-6-yl-propionamid, 3-cyldor^ntyl-2-(4-nitro-fenyl)-N-pyrinMdin-4-yl-propionamid, 3-cyklopentyl-2-(3,4-dikIorfenyl)-N-[ 1,3,4]tiadiazol-2-yl-propionamid, 2-[4-metansulfonyl fenyl]-3-cykloheksyl N-tiazol-2-yl-propionamid og 2-[4-metansulfonyl fenyl]-3-cykloheptyl N-tiazol-2-yl-propionamid.
15. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13, valgt fra gruppen bestående av: 1 -(3-cyklopentyl-2-fenyl-propionyl)-3-metyl-urea, 1-[2-(3-klor-fenyl)-3 cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea, l-t2-(4-klor-fenyl)-3-cyklopentyI-propionyl]-3-metyl-urea, l-[2-(4-cyano-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyI]-3-metyI-urea, l-t2-(4-brom-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyll-3-metyl-urea, [3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-etyl-urea, 1 -allyl-3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyI]-urea, 1 -allyl-3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, l-[3<yklopentyl-2-(3,4-cUklor-fenyl)-propionyl]-3-etyl-urea, l-[3<yklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyI]-3-metyl-urea, l-[3<:yklopentyl-2-(3,4-dildor-fenyI)-propionyl]-3-isopropyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-propyl-urea, l-[3<yklopentyl-2-(3,4-difluor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, 1 -[2-(4-klor-3-nitro-fenyl)-3<yklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3<yklopentyl-2-(4-nitro-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3<yklopentyl-2-(4-trilfuonne^^ l-[3-cyklopentyl-2-(4-metylsulfanyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-ure l-[3<yklopentyl-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propion l-[3-cyklopentyl-2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-propionyl]-^^ l-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, 1 -{2-[4-(butan-l-sulfonyl)-fenyl]-3-cyklopentyl-propionyl }-3-metyl-urea, l-tS^yklopentyl^^-etansulfonyl-fenyO-propionyll-S-metyl-urea, l-[2-(3,4-bis-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-ure^ l-[2-(3-brom-4-metansulfonyl-feiryl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-l-[3<yWopentyl-2-(3-fluor-4-me l-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea, l-[2(RM3-klor-4-metansulfonyl-f^^ l-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-feny^ H2-(3-cyano-4-metansulfonyl-fenyl>^^ l-[3<yWopentyl-2-(4-metansulfony^ urea, l-[3-cyklopentyl-2-(4-fluor-3-tirfluoimetyl-fenyl)-propionyl]-3-m H3<yklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluom l-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-nitrofenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, [3-cyklopropyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, [3-cykIobutyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, 3-[cykloheksyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, [3-cykJoheksyl-2-(3,4KUklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, [3-cykloheptyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-urea, 3-{3-[3-cyklor«ntyl-2-(3,4-<iiklo^ etylester, {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fe^ {3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureido }-eddiksyre-metylester, 3-{3-[3<yWor«ntyi-2-(3,4-diW^ metylester, {3-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-r^ etylester, 3-{3-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyI]-ureido}-3-okso-propionsyre-etylester, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-d1klor-fenyl)-pix^ l-[3-cyldopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(2-hydorksy-propyl)-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-pro^ l-{3<<y>klo<p>ent<y>l-2(R)-(3,4Kliklor-fen<y>l)-pro<p>ion<y>I]-3-(2-h<y>dix>ksy-propyl)-urea, l-(2-klor-etyl)-3-[3-cyklor«ntyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-ureaog 1- [3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-(3-hydroksy-propyl)-urea.
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 14, valgt fra gruppen bestående av: 3<yklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 3<yklopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-nifluormetoksy-fenyl)-propionam^ 3-cyMopentyl-N-tiazol-2-yl-2-(4-trifl 3K:yklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fenyl)-N-pyridin-2-y]-propionamid, 6-[3-cyklopentyl-2(R)-(3,4-diklor-fé^ metylester, N-(5-Uor-pyridin-2-yl)-3<yklor^ 3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-2-(4-trifl^ 3<yklopentyl-N-(5-metyl-pyridin-2-yl)-2-(4-uifluormetansulfonyl-f^^ propionamid, 3<yklopentyl-2{R)-(3,4-diklor-fenyl)-N-(5-hydroksymetyl-pyridin-2-yl) propionamid, 6-[3K;yklopentyl-2-(4-trifluonnetansulfonyl-fenyl)-propionylam^ nikotinsyre-metylester, 3-cyklopentyl-2-(3-fluor-4-trifluormetyl-fenyI)-N-pyridin-2-yl-pro 3<yklor«ntyl-2-(4-metansulfonyl-3-nito 2- (3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-N-pyridin-2-yl-propionamid, 2-(3<yano-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cykl^^ 2-(4-klor-3-nidio-fenyl)-3<yklor«ntyI-N-pyridin-2-yl-propionamid, 2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3<yklopentyl-N-pyridin-2-yl-porpionanM N-(5-brom-pyridin-2-yl)-2-(3-klor-4-^ propionamid, 2-[3-klor-4-nietansuIfonyl-fenyl]-3-cy^ (2R)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid, 2-(3-brom-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklor«ntyl-N-tiazol-2-yl-porpionarm 2- (3<yano-4-metansulfonyl-feny^ 3- cyk]opentyl-2-(4-etansu!fonyl-fcnyl)-N-tiazol-2-yl-propionarnid, 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-3-trtø^ propionamid og N-(5-brom-pyridin-2-yl)-2(R)-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyI)-3K;yklopentyl-propionamid.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 13 og 15, valgt fra gruppen bestående av: l-[3-cyklopentyl-2(RH3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-etyl-urea, l-[3<yklopentyl-2(RH3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(3,4-diklor-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, l-[3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonyl-fenyl)-propionyl]-3-metyl-urea, 1 -all<y>l-3-[3-c<y>klo<p>ent<y>l-2(R)-(3,4-diklor-fenyI)-propionyl]-urea, l-[2-(3-klor-4-metansulfonyl-fenyl)-3-cyklopentyl-propionyl]-3-metyl-urea, l-[2(R)-(3-Hor-4-metansulfonyl-fenyO og l-[2-(3-borm-4-metansulfonyl-fenyl)-3<yklor«ntyl-propionyl]-3-metyl-urea.
18. Forbindelse ifølge krav lkarakterisert ved at den er 3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid.
19. Forbindelse Forbindelse ifølge krav lkarakterisert ved at den er (2R)-3-cyklopentyl-2-(4-metansulfonylfenyl)-N-tiazol-2-yl-propionamid.
20. Farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 19 og en farmasøytisk akseptabel bærer og/eller tilsetningsmiddel.
21. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 19 for fremstilling av medikamenter inneholdende en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 19 for behandling eller forebygging av type II diabetes.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med formel I ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 19, hvilken fremgangsmåte omfatter: (a) kondensering av en forbindelse med formel XI: hvori R<1>, R2 og R<3> er som definert i krav 1; med en forbindelse med formel VIII: hvori R<42> er en usubstituert eller mono-substituert fem- eller seks-leddet heteroaromatisk ring forbundet med et ringkarbonatom til den viste amingruppen, hvilken fem- eller seks-leddete heteroaromatiske ring inneholder fra 1 til 3 heteroatomer valgt fra svovel, oksygen eller nitrogen, idet ett heteroatom er nitrogen som er i nabostilling til det forbindende ringkarbonatom; idet nevnte mono-substituert heteroaromatisk ring er monosubstituert i en stilling på et ringkarbonatom, hvilket er forskjellig fra i nabostilling til nevnte forbindende karbonatom, med en substituent valgt fra gruppen bestående av lavere-alkyl, halogen, nitro, cyano, -(CH2)«-OR<6>, -(CH2)„-C(0)OR<7>, -(CH2)„-C(0)NHR<6>, -C(0)-C(0)OR<8> eller -(CH2)„-NHR<6>;R6, R<7>, R<8> og n er som definert i krav 1; gjennom peptidkobling for å fremstille en forbindelse med formel I-d: hvori R<1>, R<2>, R3 og R<42> er som definert ovenfor; eventuelt fulgt av omdannelse av én eller begge substituentene R<1> og/eller R2 .. til en annen substituent R<1> og/eller R<2> som definert i krav 1, (b) omsetning av en forbindelse med formel DC: hvori R<1>, R3 og R<3> er som definert i krav 1; med en forbindelse med formel X: hvori R<41> er lavere-alkyl, lavere-alkenyl, hydroksy-lavere-alkyl, halogen-lavere-alkyl eller -(CH2)n-C(0)OR<5>, hvori R<5> er hydrogen eller lavere-alkyl og n er som definert ovenfor; for å fremstille en forbindelse med formel I-a: hvori R<1>, R<2,> R3 og R<41> er som definert ovenfor; eventuelt fulgt av omdannelse av én eller begge substituentene R<1> og/eller R<2 > til en annen substituent R<1> og/eller R<2> som definert i krav 1. (c) omsetning av en forbindelse med formel XI: hvori R<1>, R2 og R3 er som definert i krav 1; med en forbindelse med formelen: for å fremstille en forbindelse med formel I-b: hvori R<1>, R2 og R<3> er som definert ovenfor, eventuelt fulgt av omdannelse av én eller begge substituentene R<1> og/eller R<2 >til en annen substituent R<1> og/eller R<2> som definert i krav 1, (d) omsetning av en forbindelse med formel I-b hvori R<1>, R2 og R<3> er som definert i krav 1; med en forbindelse med formel XDl: hvori R<6> er hydrogen eller lavere-alkyl og n er som definert i krav 1; for å fremstille en forbindelse med formel I-c: hvori R<1>, R2, R<3>, R<6> og n er som definert ovenfor; eventuelt fulgt av omdannelse av én eller begge substituentene R<1> og/eller R<2 >til en annen substituent R<1> og/eller R<2> som definert i krav 1.
NO20014671A 1999-03-29 2001-09-26 Glucokinase-aktivatorer, fremstilling av disse, og anvendelse til fremstilling av medikamenter samt anvendelse av disse til forebygging og behandling av diabetes. NO320697B1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12670799P 1999-03-29 1999-03-29
US16594499P 1999-11-17 1999-11-17
US16594899P 1999-11-17 1999-11-17
PCT/EP2000/002450 WO2000058293A2 (en) 1999-03-29 2000-03-20 Glucokinase activators

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20014671L NO20014671L (no) 2001-09-26
NO20014671D0 NO20014671D0 (no) 2001-09-26
NO320697B1 true NO320697B1 (no) 2006-01-16

Family

ID=27383463

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20014671A NO320697B1 (no) 1999-03-29 2001-09-26 Glucokinase-aktivatorer, fremstilling av disse, og anvendelse til fremstilling av medikamenter samt anvendelse av disse til forebygging og behandling av diabetes.

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP1169312B1 (no)
JP (1) JP3884232B2 (no)
KR (1) KR100455635B1 (no)
CN (1) CN1151140C (no)
AR (1) AR031066A1 (no)
AT (1) ATE278680T1 (no)
AU (1) AU767830B2 (no)
BR (1) BR0009486B1 (no)
CA (1) CA2368347C (no)
CO (1) CO5170534A1 (no)
CZ (1) CZ301366B6 (no)
DE (1) DE60014610T2 (no)
DK (1) DK1169312T3 (no)
EG (1) EG23870A (no)
ES (1) ES2226811T3 (no)
GC (1) GC0000333A (no)
HK (1) HK1046139B (no)
HR (1) HRP20010688B1 (no)
HU (1) HUP0200396A3 (no)
IL (1) IL145322A (no)
JO (1) JO2475B1 (no)
MA (1) MA26780A1 (no)
MX (1) MXPA01009814A (no)
MY (1) MY136926A (no)
NO (1) NO320697B1 (no)
NZ (1) NZ514038A (no)
PE (1) PE20001584A1 (no)
PL (1) PL350669A1 (no)
PT (1) PT1169312E (no)
RS (1) RS50045B (no)
SI (1) SI1169312T1 (no)
TR (1) TR200102805T2 (no)
TW (1) TWI229078B (no)
WO (1) WO2000058293A2 (no)

Families Citing this family (106)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6353111B1 (en) * 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
JP3839723B2 (ja) * 2000-05-08 2006-11-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換フェニルアセトアミドおよびグルコキナーゼ活性化剤としてのその使用
KR100556323B1 (ko) 2000-07-20 2006-03-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 알파-아실 및 알파-헤테로원자-치환된 벤젠 아세트아미드글루코키나제 활성화제
US6369232B1 (en) * 2000-08-15 2002-04-09 Hoffmann-La Roche Inc. Tetrazolyl-phenyl acetamide glucokinase activators
US6433188B1 (en) 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
ES2256340T3 (es) 2000-12-06 2006-07-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores heteroaromaticos fusionados de la glucoquinasa.
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
SE0102300D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102299D0 (sv) * 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
JP2005526702A (ja) * 2001-12-03 2005-09-08 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルカゴンアンタゴニストとの組み合わせにおける２型糖尿病治療のためのグルコキナーゼ活性化剤の使用
EP1336607A1 (en) * 2002-02-19 2003-08-20 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as glucokinase activators
US6911545B2 (en) * 2001-12-19 2005-06-28 Hoffman-La Roche Inc. Crystals of glucokinase and methods of growing them
JP2005518391A (ja) 2001-12-21 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ Ｇｋ活性化剤としてのアミド誘導体
EP1496052B1 (en) 2002-03-26 2009-08-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
MXPA04010605A (es) * 2002-04-26 2004-12-13 Hoffmann La Roche Fenilacetamidas substituidas y su uso como activadores de flucoquinasa.
MXPA05000130A (es) 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
CN1678311A (zh) 2002-06-27 2005-10-05 诺沃挪第克公司 用作治疗剂的芳基羰基衍生物
EP1549626A1 (en) * 2002-10-03 2005-07-06 Novartis AG Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
GB0226930D0 (en) * 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7132425B2 (en) * 2002-12-12 2006-11-07 Hoffmann-La Roche Inc. 5-substituted-six-membered heteroaromatic glucokinase activators
PL378117A1 (pl) * 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
WO2005066145A1 (en) 2004-01-06 2005-07-21 Novo Nordisk A/S Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators
EP2048137A1 (en) 2004-02-18 2009-04-15 AstraZeneca AB Benzamide derivatives and their use as glucokinase activating agents.
JP4700684B2 (ja) * 2004-04-02 2011-06-15 ノバルティス アーゲー ２型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクティベーターとしてのスルホンアミド−チアゾロピリジン誘導体
JP2007530631A (ja) 2004-04-02 2007-11-01 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト チアゾロピリジン誘導体、それを含む医薬組成物およびグルコキナーゼ介在性状態の処置法
US20080242869A1 (en) * 2004-04-21 2008-10-02 Matthew Fyfe Tri(Cyclo) Substituted Amide Compounds
EP1749002B1 (en) 2004-05-10 2009-05-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Pyrrole or imidazole amides for treating obesity
TW200600086A (en) 2004-06-05 2006-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compound
CN101137631A (zh) * 2004-12-03 2008-03-05 转化技术制药公司 杂芳族葡糖激酶激活剂
RU2404164C2 (ru) 2005-04-06 2010-11-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные пиридин-3-карбоксамида в качестве обратных агонистов св1
MX2008000294A (es) 2005-07-08 2008-04-04 Novo Nordisk As Activadores de dicicloalquil urea glucocinasa.
WO2007006761A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Novo Nordisk A/S Dicycloalkylcarbamoyl ureas as glucokinase activators
BRPI0622262A2 (pt) 2005-07-09 2011-08-09 Astrazeneca Ab composto, composição farmacêutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, processo para a preparação de um composto
CN101263131B (zh) 2005-07-14 2013-04-24 特兰斯特克药品公司 脲葡糖激酶活化剂
ES2426345T3 (es) 2005-07-20 2013-10-22 Eli Lilly And Company Compuesto unidos en posición 1-amino
EP1945635B1 (en) 2005-08-18 2009-05-06 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazolyl piperidine derivatives useful as h3 receptor modulators
KR20080040046A (ko) 2005-08-31 2008-05-07 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 티아졸 유도체
JP2007063225A (ja) 2005-09-01 2007-03-15 Takeda Chem Ind Ltd イミダゾピリジン化合物
WO2007039177A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
GT200600428A (es) 2005-09-30 2007-05-21 Compuestos organicos
GT200600429A (es) * 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
CA2629223C (en) 2005-11-17 2013-08-06 Eli Lilly And Company Glucagon receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
ES2342979T3 (es) 2005-11-30 2010-07-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de indol-2-carboxamida sustituidos en 5.
DE602006020482D1 (de) 2005-11-30 2011-04-14 Hoffmann La Roche 1,5-substituierte indol-2-yl amidderivative
JP4879996B2 (ja) 2005-11-30 2012-02-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｈ３調節剤として使用するための１，１−ジオキソ−チオモルホリニルインドリルメタノン誘導体
ATE448230T1 (de) 2005-12-09 2009-11-15 Hoffmann La Roche Für die behandlung von obesitas geeignete tricyclische amidderivate
AU2006326135A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolo[2,3-c]pyridine derivatives
EP2001875A2 (en) 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
US8211925B2 (en) 2006-04-28 2012-07-03 Transtech Pharma, Inc. Benzamide glucokinase activators
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
US7432255B2 (en) 2006-05-16 2008-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives
EP2032554A1 (en) 2006-05-30 2009-03-11 F. Hoffmann-Roche AG Piperidinyl pyrimidine derivatives
WO2007143434A2 (en) 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
US7888504B2 (en) 2006-07-06 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Glucokinase activators and methods of using same
KR20090025358A (ko) 2006-07-24 2009-03-10 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루코키나제 활성화제로서의 피라졸
ES2581765T3 (es) 2006-08-24 2016-09-07 University Of Tennessee Research Foundation Acilanilidas sustituidas y métodos de uso de las mismas
TW200825060A (en) 2006-10-26 2008-06-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP5419706B2 (ja) 2006-12-20 2014-02-19 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼアクチベーター
TW200831081A (en) 2006-12-25 2008-08-01 Kyorin Seiyaku Kk Glucokinase activator
JP2010515701A (ja) 2007-01-09 2010-05-13 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
WO2008084044A1 (en) 2007-01-11 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
CN101622231B (zh) 2007-02-28 2013-12-04 艾德维纳斯医疗私人有限公司 作为葡糖激酶激活剂的2，2，2-三取代的乙酰胺衍生物、它们的制造方法和药学应用
WO2008116107A2 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Takeda San Diego, Inc. Piperazine derivatives as glucokinase activators
WO2008136428A1 (ja) 2007-04-27 2008-11-13 Takeda Pharmaceutical Company Limited 含窒素５員複素環化合物
EP2183237A1 (en) 2007-07-25 2010-05-12 F. Hoffmann-Roche AG Benzofuran- and benzo[b]thiophene-2-carboxylic acid amide derivatives and use thereof as histamine 3 receptor modulators
US8143280B2 (en) 2007-09-27 2012-03-27 Hoffmann-La Roche Inc. Glucocorticoid receptor antagonists
AU2009205070A1 (en) 2008-01-18 2009-07-23 Astellas Pharma Inc. Phenyl acetamide derivative
PT2239253E (pt) 2008-02-06 2013-09-17 Daiichi Sankyo Co Ltd Novo derivado de fenilpirrole
US8258134B2 (en) 2008-04-16 2012-09-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridazinone glucokinase activators
US7741327B2 (en) 2008-04-16 2010-06-22 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidinone glucokinase activators
EP2266983B1 (en) 2008-04-16 2013-06-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogenated 5-membered heterocyclic compound
SI2275414T1 (sl) 2008-04-28 2015-10-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd., Ciklopentilakrilamidni derivat
BRPI0912802A2 (pt) 2008-05-16 2015-10-13 Takeda San Diego Inc ativadores de glicoquinase
US8268820B2 (en) 2009-03-26 2012-09-18 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-diaryl- or heteroaryl-substituted 1,1,1-trifluoro-2-hydroxypropyl compounds
US8138189B2 (en) 2009-03-26 2012-03-20 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzene compounds as modulators of the glucocorticoid receptor
US20110040091A1 (en) * 2009-08-13 2011-02-17 Stephan Bachmann Process for the preparation of (r)-2-phenyl propionic acid derivatives
WO2011058193A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Mellitech [1,5]-diazocin derivatives
MY159151A (en) 2009-12-04 2016-12-15 Nissan Chemical Ind Ltd 2-pyridone compounds
US8222416B2 (en) 2009-12-14 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Azaindole glucokinase activators
US8420647B2 (en) 2010-01-21 2013-04-16 Hoffmann-La Roche Inc. 4-phenoxy-nicotinamide or 4-phenoxy-pyrimidine-5-carboxamide compounds
US8252826B2 (en) 2010-03-24 2012-08-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cyclopentyl- and cycloheptylpyrazoles
CN102959076B (zh) 2010-03-31 2015-09-16 斯克里普斯研究所 重编程细胞
RU2579114C9 (ru) 2010-07-12 2016-05-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 1-гидроксиимино-3-фенил-пропаны
US8987307B2 (en) 2011-03-03 2015-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. 3-amino-pyridines as GPBAR1 agonists
WO2013060653A1 (en) 2011-10-26 2013-05-02 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-cycloalkyl- or 1-heterocyclyl-hydroxyimino-3-phenyl-propanes
EP2834226B1 (en) 2012-04-04 2016-05-25 F.Hoffmann-La Roche Ag 1,2-pyridazine, 1,6-pyridazine or pyrimidine-benzamide derivatives as gpbar1 modulators
US10314807B2 (en) 2012-07-13 2019-06-11 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
LT2872482T (lt) 2012-07-13 2020-12-28 Oncternal Therapeutics, Inc. Krūties vėžių gydymo būdas selektyviu androgeno receptoriaus moduliatoriumi
US9744149B2 (en) 2012-07-13 2017-08-29 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US9969683B2 (en) 2012-07-13 2018-05-15 Gtx, Inc. Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS)
US10258596B2 (en) 2012-07-13 2019-04-16 Gtx, Inc. Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS)
US9622992B2 (en) 2012-07-13 2017-04-18 Gtx, Inc. Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs)
US10987334B2 (en) 2012-07-13 2021-04-27 University Of Tennessee Research Foundation Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs)
PT2921489T (pt) 2012-11-13 2017-12-01 Nissan Chemical Ind Ltd Composto de 2-piridona
CN104672219A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂及其用途
CN104672218A (zh) * 2015-02-13 2015-06-03 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含葡萄糖酰胺结构的葡萄糖激酶活化剂、制备方法及其在治疗2型糖尿病上的用途
US10894054B2 (en) 2015-04-07 2021-01-19 Intercept Pharmaceuticals, Inc. FXR agonist compositions for combination therapy
EP3101005A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
JP2021526130A (ja) 2018-06-12 2021-09-30 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせたグルコキナーゼ活性化薬の治療的使用
TWI845975B (zh) 2021-07-06 2024-06-21 中國大陸商甘萊製藥有限公司 用於治療肝臟疾病的聯合治療
TW202315608A (zh) 2021-07-06 2023-04-16 中國大陸商甘萊製藥有限公司 用於治療肝臟疾病的聯合治療
CN116687850A (zh) 2022-02-24 2023-09-05 甘莱制药有限公司 包含环状膦酸酯化合物的药物组合物及其制备方法与用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE249241C (no) * 1910-05-01 1912-07-13
US3776917A (en) * 1972-06-05 1973-12-04 Schering Corp 2-amino-6-phenalkyl-aminopyridines and derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA01009814A (es) 2002-04-24
DE60014610T2 (de) 2006-03-09
DE60014610D1 (de) 2004-11-11
KR20010108412A (ko) 2001-12-07
AU767830B2 (en) 2003-11-27
CZ301366B6 (cs) 2010-02-03
EP1169312B1 (en) 2004-10-06
EP1169312A2 (en) 2002-01-09
JP3884232B2 (ja) 2007-02-21
IL145322A (en) 2007-03-08
HUP0200396A3 (en) 2003-04-28
HUP0200396A2 (hu) 2002-07-29
WO2000058293A2 (en) 2000-10-05
TR200102805T2 (tr) 2002-04-22
YU69501A (sh) 2005-07-19
JO2475B1 (en) 2009-01-20
GC0000333A (en) 2007-03-31
CA2368347C (en) 2007-05-22
AU3963000A (en) 2000-10-16
RS50045B (sr) 2008-11-28
PE20001584A1 (es) 2001-01-15
CN1151140C (zh) 2004-05-26
CA2368347A1 (en) 2000-10-05
DK1169312T3 (da) 2005-01-31
JP2002540196A (ja) 2002-11-26
WO2000058293A3 (en) 2001-01-25
HRP20010688A2 (en) 2003-06-30
ES2226811T3 (es) 2005-04-01
CZ20013490A3 (cs) 2002-04-17
CN1349519A (zh) 2002-05-15
KR100455635B1 (ko) 2004-11-06
TWI229078B (en) 2005-03-11
NO20014671L (no) 2001-09-26
ATE278680T1 (de) 2004-10-15
BR0009486B1 (pt) 2011-03-09
SI1169312T1 (en) 2005-02-28
PL350669A1 (en) 2003-01-27
EG23870A (en) 2007-11-27
CO5170534A1 (es) 2002-06-27
HK1046139A1 (en) 2002-12-27
BR0009486A (pt) 2002-01-02
NZ514038A (en) 2004-01-30
MA26780A1 (fr) 2004-12-20
HRP20010688B1 (en) 2008-10-31
NO20014671D0 (no) 2001-09-26
PT1169312E (pt) 2005-01-31
AR031066A1 (es) 2003-09-10
HK1046139B (zh) 2004-12-10
MY136926A (en) 2008-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1169312B1 (en) Glucokinase activators
RU2242469C2 (ru) Активаторы глюкокиназы
US6320050B1 (en) Heteroaromatic glucokinase activators
US6610846B1 (en) Heteroaromatic glucokinase activators
EP1501815B1 (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
AU778036B2 (en) Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
AU781029B2 (en) Trans olefinic glucokinase activators
ZA200107833B (en) Glucokinase activators.

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees