KR20090025358A - 글루코키나제 활성화제로서의 피라졸 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대사성 질환 및 장애, 바람직하게는 진성 당뇨병의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 글루코키나제 활성화제를 개시한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 내지 R4는 명세서 및 특허청구범위에서 정의된 바와 같다.
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에서 개시되는 상기 화합물은 대사성 질환 및 장애, 바람직하게는 진성 당뇨병(diabetes mellitus), 보다 바람직하게는 타입 II 진성 당뇨병의 치료에 유용한 글루코키나제 활성화제이다.
글루코키나제(GK)는 포유동물에서 발견되는 4개의 헥소키나제 중 하나이다(문헌[Colowick, S.P., The Enzymes, Vol. 9(P. Boyer, ed.), Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973] 참조). 헥소키나제는 글루코스 대사의 제 1 단계, 즉, 글루코스가 글루코스-6-포스페이트로 전환되는 반응을 촉진한다. 글루코키나 제는 한정된 세포 분포를 가지는데, 주로 췌장의 β-세포 및 간의 실질 세포에서 발견된다. 또한, GK는 전신 글루코스 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 이들 두 세포 유형에서 글루코스 대사에 대한 속도-조절 효소이다(문헌[Chipkin, S.R., Kelly, K.L. and Ruderman, N.B., Joslin's Diabetes(C.R. Khan and G.C. Wier, eds.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994] 참조). GK가 반-최대 활성을 나타내는 글루코스의 농도는 약 8 mM이다. 다른 3개의 헥소키나제는 훨씬 더 낮은 농도(1 mM 미만)에서 글루코스로 포화된다. 그러므로, GK 경로를 통한 글루코스의 흐름은 혈중 글루코스의 농도가 단식 수준(5 mM)에서 탄수화물-포함 식사후 식후 수준(약 10 내지 15 mM)으로 증가함에 따라 상승한다(문헌[Printz, R.G., Magnuson, M.A. and Granner, D.K., Ann. Rev. Nutrition, Vol. 13(R.E. Olson, D.M. Bier and D.B. McCormick, eds.), Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993] 참조). 이러한 발견은 10년 전에 GK가 β-세포 및 간세포에서 글루코스 감지기로 작용한다는 가설에 기여하였다(문헌[Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M., Amer. J. Physiol., 246, E1-E13, 1984] 참조). 최근에, 유전자변형 동물에 대한 연구에서 GK가 실제로 전신 글루코스 항상성에 중요한 역할을 하는 것으로 확인되었다. GK를 발현하지 않는 동물은 심각한 당뇨병으로 태어난 지 수일 내에 사망하는 반면 GK를 과발현하는 동물은 향상된 글루코스 내성을 갖는다(문헌[Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996] 참조). 글루코스 노출이 증가되면 GK에 의해 β-세포에서 증가된 인슐린 분비로 이어지며 간세포에서는 증가된 글리코겐 침착 및 아마도 감소된 글루코스 생성으로 이어진다.
청소년기에서의 II형 성숙기 개시 당뇨병(type II maturity-onset diabetes of the young, MODY-2)이 GK 유전자에서의 기능성 돌연변이의 소실에 의해 야기된다는 발견은 GK가 또한 인간에서 글루코스 감지기로 작용함을 제시한다(문헌[Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J., 309, 167-173, 1995] 참조). 인간에서 글루코스 대사 조절에 있어 GK의 중요한 역할을 뒷받침하는 또 다른 증거는 증가된 효소 활성을 갖는 GK의 돌연변이 형태를 발현하는 환자의 동정으로 입증되었다. 이러한 환자는 혈장 인슐린의 부적절하게 상승된 수준과 결부된 금식 저혈당증을 나타낸다(문헌[Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med., 338, 226-230, 1998] 참조). II형 당뇨병 환자의 대부분에서 GK 유전자의 돌연변이가 발견되지 않지만, GK를 활성화시킴으로써 GK 감지기 시스템의 민감도를 증가시키는 화합물은 역시 모든 II형 당뇨병의 특징인 고혈당증의 치료에 유용할 것이다. 글루코키나제 활성화제는 β-세포 및 간세포에서 글루코스 대사의 흐름을 증가시킬 것이며, 이것은 증가된 인슐린 분비로 이어질 것이다. 이러한 약제는 II형 당뇨병을 치료하는데 유용할 것이다.
본 발명의 한 가지 실시태양에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
화학식 I
상기 식에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시아미노, 시아노, 나이트로, 저급 알킬, -OR5, -C(O)OR6, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 싸이오, 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 사이클로저급 알킬 설포닐, 저급 알콕시 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 및 설폰아마이도로 이루어진 군중에서 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 그들이 부착되는 페닐 고리와 함께 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜, 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1-옥사이드, 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드, 벤조[b]싸이오펜, 벤조[b]싸이오펜 1-옥사이드, 벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드, 싸이오크로만, 싸이오크로만 1-옥사이드 및 싸이오크로만 1,1-다이옥사이드로 이루어진 군중에서 선택되는 기를 형성하고;
R3은 사이클로알킬, 바이사이클로알킬 또는 N, O 및 S중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가진 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클(여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카보닐 및 저급 알킬 설포닐로 이루어진 군중에서 선택되는 기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고;
R4는 수소,
1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 및 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알켄일로 이루어진 군중에서 선택되고;
R5는 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐 및 치환된 벤질로 이루어진 군중에서 선택되고;
R6은 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬, 벤질 및 치환된 벤질로 이루어진 군중에서 선택되고;
R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 퍼플루오로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시메틸, C(O)OY'(여기서, Y'는 H 또는 저급 알킬이다), 및 -O-C(O)-CH3로 이루어진 군중에서 선택되고;
R8은 수소 또는 저급 알킬이고;
R9는 수소, 사이클로알킬 및 저급 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
R10은 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노 또는 -NH-CH2-사이클로알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
R11은 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 사이클로프로필 메틸 아미노, 메톡시 및 NHCH2CH2CH2L(여기서, L은 메톡시, 하이드록시 또는 다이메틸아미노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;
R12는 수소 또는 저급 알킬이고;
R13은 수소 또는 저급 알킬이고;
R14는 수소, 저급 알킬, SO2X'(여기서, X'는 저급 알킬이다) 및 C(O)Y"(여기서, Y"는 저급 알킬 또는 O-알킬이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;
R15는 하이드록시, 메톡시, t-뷰톡시, 저급 알킬, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 아미노, 메틸아미노, 프로필아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 모르폴리노, 페닐아미노, 벤질아미노, 알릴카바모일-저급 알킬, 알릴아미노, 피라진-2-일아미노, 및 NH-(CH2)vZ(여기서, Z는 메톡시 또는 모르폴리노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;
R16은 저급 알킬이고;
R17은 메톡시이고;
R18은 수소, 저급 알킬 및 C(O)R'(여기서, R'는 저급 알킬이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 메톡시, SO2X"(여기서, X"는 알킬이다) 및 사이클로알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이나, m이 0인 경우 R7은 하이드록시, 알콕시, 퍼플루오로알콕시, 아미노, 알킬 아미노 또는 다이알킬아미노일 수 없으며;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이며;
v는 2 또는 3이다.
본 발명의 또 다른 실시태양에서, 치료학적 효과량의 화학식 I에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, 치료학적 효과량의 화학식 I에 따른 화합물을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하여 대사성 질환 및/또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, 대사성 질환 및/또는 장애의 치료, 보다 바람직하게는 진성 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
* 는 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.
이러한 화합물은 글루코키나제 활성화제로서, 대사성 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다. 이러한 대사성 질환중의 하나가 진성 당뇨병, 바람직하게는 타입 II 진성 당뇨병이다.
본원에서 사용된 용어는 특정 실시태양을 기술하기 위한 것이지 국한하려는 의도가 아님을 알아야 한다. 또한, 본원에서 기술된 것과 유사하거나 등가의 특정 방법, 장치 및 물질이 본 발명을 실시하거나 시험하는데 사용될 수 있지만, 지금부터 바람직한 방법, 장치 및 물질을 기술한다.
화학식 I의 화합물에서, "*"는 이러한 화합물내의 비대칭 탄소 원자를 나타낸다. 화학식 I의 화합물은 라세미체로서 또는 나타난 비대칭 탄소에서 "R" 배열로 존재할 수 있다. "R" 에난티오머가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 "알킬"은, 예를 들면, 치환될 수 있거나 치환되지 않은 분지되거나 또는 분지되지 않은 환상(즉, 사이클로알킬) 또는 비환상 포화(사이클릭의 경우에는 부분 포화) 또는 불포화(예를 들면 알켄일 또는 알킨일) 하이드로카빌 라디칼을 의미한다. 환상인 경우, 알킬기는 바람직하게는 C3 내지 C12-사이클로알킬, 보다 바람직하게는 C3 내지 C10-사이클로알킬, 가장 바람직하게는 C3 내지 C7-사이클로알킬이다. 비환상인 경우, 알킬기는 바람직하게는 C1 내지 C10-알킬, 보다 바람직하게는 C1 내지 C6-알킬, 보다 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 아이소프로필), 뷰틸(n-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 t-뷰틸) 또는 (n-펜틸 및 아이소펜틸을 비롯한) 펜틸, 보다 바람직하게는 메틸이다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "알킬"이 알킬(분지 또는 비분지), 치환된 알킬(분지 또는 비분지), 알켄일(분지 또는 비분지), 치환된 알켄일(분지 또는 비분지), 알킨일(분지 또는 비분지), 치환된 알킨일(분지 또는 비분지), 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 치환된 사이클로알켄일, 사이클로알킨일 및 치환된 사이클로알킨일을 포함한다는 사실을 인지하고 있을 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알킬"은 분지되거나 분지되지 않은 비환상 포화 하이드로카빌 라디칼을 의미하되, 이때 상기 저급 알킬기는 C1-, C2-, C3- 또는 C4-알킬로서, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필(n-프로필 또는 아이소프로필) 또는 뷰틸(n-뷰틸, s-뷰틸, 아이소뷰틸 또는 t-뷰틸)중에서 선택된다. 따라서, 용어 "저급 알킬"은 (C1-C4)-알킬을 의미한다.
저급 알킬기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 바람직하게는 치환되지 않는다. 치환된 경우, 일반적으로는, 예를 들면, 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체가 존재할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은, 예를 들면, 분지되거나 분지되지 않은 환상 포화 하이드로카빌 라디칼을 의미하되, 이때 상기 환상 저급 알킬기는 C3-, C4-, C5-, C6- 또는 C7-사이클로알킬이다. 따라서, 용어 "사이클로알킬"은 (C3-C7)-사이클로알킬을 의미한다.
용어 "사이클로저급알킬" 또는 "(C3-C7)-사이클로알킬-(C1-C4)-알킬"은 저급 알킬기의 수소 원자중의 적어도 하나가 사이클로알킬로 치환된 상기에서 정의된 저급 알킬기를 지칭한다.
"바이사이클로알킬"은 포화되거나 부분적으로 불포화된 융합 이환상 하이드로카빌 라디칼을 의미한다.
용어 "저급 알켄일" 또는 "C2-7-알켄일"은 올레핀 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 잔기를 의미한다. 알켄일기의 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일 및 아이소뷰텐일이다. 이들 중에서 바람직한 예는 2-프로펜일(알릴)이다.
본원에서 사용되는 용어 "할로겐"은 "할로"란 말과 상호 교환적으로 사용되며, 달리 기재되지 않은 한은 4가지의 할로겐 모두, 즉 불소, 염소, 브롬 및 요오드 모두를 의미한다. 본원에서 사용되는 용어 "퍼플루오로-저급 알킬"은 저급 알킬기의 모든 수소 원자가 플루오로로 치환되거나 대체된 저급 알킬기를 의미한다. 이들 중에서, 바람직한 퍼플루오로-저급 알킬기는 트라이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필 등이다.
본원에서 사용되는 용어 "알콕시"는 산소를 경유하여 분자의 나머지 부분에 연결된 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하며, 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시와 같은 1 내지 7개의 탄소 원자를 가진 직쇄 및 분지쇄 알콕시기 모두가 포함된다. 용어 "저급 알콕시"는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 알콕시기를 지칭한다. "저급 알콕시 저급 알킬"은 산소를 경유하여 분자의 나머지 부분에 연결되어 있는 저급 알킬기에 연결된 저급 알콕시를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "아릴"은 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 위치에서 할로겐, 나이트로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시 치환체로 치환될 수 있는, 페닐, 톨릴 등과 같은 일핵성 방향족 탄화수소기, 및 치환되지 않거나 또는 하나 이상의 상기 언급된 기로 치환될 수 있는, 나프틸, 안트릴 및 페난트릴과 같은 다핵성 아릴기를 의미한다. 바람직한 아릴기는 치환 및 비치환된 일핵성 아릴기, 특히 페닐이다. 용어 "아릴알킬"은 하나의 수소 원자가 아릴기로 대체될 수 있는 알킬기, 바람직하게는 저급 알킬을 나타낸다. 아릴알킬의 예는 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질 등이다.
용어 "알킬설포닐"은 기 R'-SO2-(여기서, R'는 알킬이다)을 지칭한다. 용어 "저급 알킬설포닐" 또는 "(C1-C4)-알킬설포닐"은 기 R'-SO2-(여기서, R'는 저급 알킬이다)을 지칭한다. 저급 알킬설포닐기의 예는 예를 들면 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이다.
용어 "알킬설피닐"은 기 R'-SO-(여기서, R'는 알킬이다)을 지칭한다. 용어 "저급 알킬설피닐" 또는 "(C1-C4)-알킬설피닐"은 기 R'-SO-(여기서, R'는 저급 알킬이다)을 지칭한다. 저급 알킬설피닐기의 예는 예를 들면 메틸설피닐 또는 에틸설피닐이다.
용어 "저급 알킬 싸이오"는 기 R'-S-(여기서, R'는 저급 알킬이다)를 지칭한다. 바람직하게는, "저급 알킬 싸이오"는 "(C1-C4)-알킬 싸이오"를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "저급 알카노산"은 프로피온산, 아세트산 등과 같은 2 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 저급 알카노산을 나타낸다. 용어 "저급 알카노일"은 프로피온일, 아세틸 등과 같은 2 내지 7개의 탄소 원자를 가진 일가의 알카노일기를 나타낸다. 용어 "아로익산(aroic acid)"은 아릴이 상기에서 정의된 바와 같고 알카노산이 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 아릴 알카노산을 나타낸다. 용어 "아로일"은 아릴이 상기에서 정의된 바와 같고 COOH 잔기의 하이드록사이드기가 제거된 아로익산을 나타낸다. 이들 중에서, 바람직한 아로일기는 벤조일이다.
본원에서 사용되는 -C(O)OR은 
을 나타낸다.
"카바모일"은 라디칼 -C(O)NRxRy(여기서, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 원자가 질소에 부착된 2개의 추가적인 치환체이다)를 의미한다.
"설폰아미도"는 라디칼 -S(O)2NRxRy(여기서, Rx 및 Ry는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소 원자가 질소에 부착된 2개의 추가적인 치환체이다)를 의미한다. 바람직하게, Rx 및 Ry는 수소 또는 저급 알킬이다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "알킬아미노" 또는 "(C1-C4)-알킬아미노"는 기 -NHR'(여기서, R'는 저급 알킬이며, 용어 "저급 알킬"은 상기에서 주어진 의미를 갖는다)를 지칭한다. 바람직한 알킬아미노기는 메틸아미노이다.
용어 "다이알킬아미노" 또는 "다이-(C1-C4)-알킬아미노"는 기 -NR'R"(여기서, R' 및 R"는 저급 알킬이며, 용어 "저급 알킬"은 상기에서 주어진 의미를 갖는다)를 지칭한다. 바람직한 다이알킬아미노기는 다이메틸아미노이다.
본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메테인설폰산, 파라-톨루엔 설폰산 등과 같은 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과의 특정 염을 포함한다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 아민 염, 트라이알킬 아민 염 등과 같은 특정의 약학적으로 허용되는 염기성 염도 포함한다. 이러한 염을 본 기술 분야의 전문가들은 표준 기법을 이용하여 쉽게 형성시킬 수 있다.
"약학적으로 허용되는 에스터"는 에스터가 화학식 I의 화합물의 생물학적 효능 및 성질을 보유하고 생체내(기관내)에서 상응하는 활성 카복실산으로 분리되는, 카복실기를 가진 통상적으로 에스터화된 화학식 I의 화합물을 지칭한다. 생체내에서 상응하는 카복실산으로 분리되는(이 경우에는 가수분해되는) 에스터기의 예는 수소가 임의 치환된 -저급 알킬, 예를 들면, 헤테로사이클, 사이클로알킬 등으로 치환된 것이다. 치환된 저급 알킬 에스터의 예는 저급 알킬이 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, N-메틸피페라진 등으로 치환된 것이다. 생체내에서 분리되는 기는, 예를 들면, 에틸, 모르폴리노 에틸, 및 다이에틸아미노 에틸일 수 있다. 본 발명과 관련하여, -CONH2도 또한 고려되는 에스터인데, 그 이유는 -NH2가 생체내에서 분리되고 하이드록시기로 치환되어 상응하는 카복실산을 형성할 수 있기 때문이다.
약학적 화합물을 전달하기 위한 에스터의 예 및 용도에 관한 추가적인 정보를 문헌[참조: Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985); H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995), pp. 108-109; Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996), pp. 152-191]에서 입수할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서는, R1이 수소, 할로겐, 저급 알킬 설포닐 및 사이클로저급알킬 설포닐로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 R1이 메테인설포닐, 클로로 또는 수소인 화합물이다.
또한, R2가 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, -OR5(여기서, R5는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬이다), 퍼플루오로-저급 알킬 및 저급 알킬 설포닐로 이루어진 군중에서 선택되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.
R2가 수소, 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군중에서 선택되는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 보다 바람직하다.
또한, R1 및 R2가 그들이 부착되는 페닐 고리와 함께 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드 및 벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드중에서 선택되는 기를 형성하는 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
추가의 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3이 하기 화합물로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물이다:
상기 식들에서,
R은 수소 또는 저급 알킬이다.
보다 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 R3이 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨라닐 및 테트라하이드로피라닐(여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카보닐 또는 저급 알킬 설포닐로 일치환 또는 이치환된다)로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물로서, R3이 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 3-옥소사이클로뷰틸, 3-옥소사이클로펜틸 및 3,3-다이플루오로사이클로펜틸로 이루어진 군중에서 선택되는 화합물이 보다 바람직하다.
R3이 (C3-C7)-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.
R3이 사이클로펜틸 또는 테트라하이드로-피란-4-일인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 가장 바람직하다.
하기의 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다:
R4가 수소,
1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 및 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알켄일로 이루어진 군중에서 선택되고;
R7이 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 -O-C(O)-CH3로 이루어진 군중에서 선택되고;
R8이 수소 또는 저급 알킬이고;
R9가 수소, 사이클로알킬 및 저급 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
R10이 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노 또는 -NH-CH2-사이클로알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
R11이 하이드록시, 아미노, 메톡시 및 NHCH2CH2CH2L(여기서, L은 메톡시, 하이드록시 또는 다이메틸아미노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;
R12는 수소 또는 저급 알킬이고;
R13은 수소 또는 저급 알킬이고;
R14는 수소, 저급 알킬, SO2X'(여기서, X'는 저급 알킬이다) 및 C(O)Y"(여기서, Y"는 저급 알킬 또는 O-알킬이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;
R15는 하이드록시, 메톡시, t-뷰톡시, 저급 알킬, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 아미노, 메틸아미노, 프로필아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 모르폴리노, 페닐아미노, 벤질아미노, 알릴아미노, 및 NH-(CH2)vZ(여기서, Z는 메톡시 또는 모르폴리노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;
R16은 저급 알킬이고;
R17은 메톡시이고;
R18은 수소 또는 저급 알킬이고;
X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 및 메톡시로 이루어진 군중에서 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이나, m이 0인 경우 R7은 하이드록시, 알콕시, 또는 아미노일 수 없으며;
n은 0, 1 또는 2이고;
p는 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이며;
v는 2 또는 3이다.
R4가 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 및 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알켄일인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
하기의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다:
R4가 
이고,
상기에서,
R7이 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 -O-C(O)-CH3로 이루어진 군중에서 선택되고;
R8이 수소 또는 저급 알킬이고;
R9가 수소, 사이클로알킬 및 저급 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이나, m이 0인 경우 R7은 하이드록시, 알콕시, 또는 아미노일 수 없다.
가장 바람직하게는, R7이 하이드록시 또는 알콕시이다.
또한, 하기의 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물도 바람직하다:
R4가 
이고,
상기에서,
R8이 수소 또는 저급 알킬이며;
R9는 수소, 사이클로알킬 및 저급 알킬로 이루어진 군중에서 선택된다.
하기의 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다:
R4가 
및 
중에서 선택되고,
상기에서,
R10이 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노 또는 -NH-CH2-사이클로알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;
R11이 하이드록시, 아미노, 메톡시 및 NHCH2CH2CH2L(여기서, L은 메톡시, 하이드록시 또는 다이메틸아미노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;
R12는 수소 또는 저급 알킬이고;
R13은 수소 또는 저급 알킬이며;
R14는 수소, 저급 알킬, SO2X'(여기서, X'는 저급 알킬이다) 및 C(O)Y"(여기서, Y"는 저급 알킬 또는 O-알킬이다)로 이루어진 군중에서 선택된다.
또한, 하기의 화학식 I의 화합물도 바람직하다:
R4가 
및 
중에서 선택되고,
상기에서,
R15는 하이드록시, 메톡시, t-뷰톡시, 저급 알킬, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 아미노, 메틸아미노, 프로필아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 모르폴리노, 페닐아미노, 벤질아미노, 알릴아미노, 및 NH-(CH2)vZ(여기서, Z는 메톡시 또는 모르폴리노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;
R16은 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이며;
p는 0 또는 1이다.
따라서, R4가 메틸, 헥실, 카복시메틸, 메틸카바모일메틸, 다이메틸카바모일메틸, 다이에틸카바모일메틸, 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸, 2-t-뷰톡시카보닐-에틸, 2-카복시-에틸, 2-메틸카바모일-에틸, 2-프로필카바모일-에틸, 2-다이메틸카바모일-에틸, 3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필, 2-(3-메톡시-프로필카바모일)-에틸, 2-알릴카바모일-에틸, 2-메톡시카보닐-에틸, 카바모일메틸, 메테인설포닐메틸, 3-하이드록시-프로필, 벤질, 4-클로로-벤질, 4-시아노-벤질, 4-메틸-벤질, 4-메톡시-벤질, 3,4-다이클로로-벤질, 펜에틸, 프로피온일, 프로필, 에테인설포닐, 메틸카바모일, 3-하이드록시-3-메틸-뷰티릴, 에틸, 뷰틸, 옥틸, 아이소뷰틸, 3-메틸-뷰틸, 4-카복시-벤질, 4-카바모일-벤질, 3-하이드록시-3-메틸-뷰틸, 3-메틸-뷰트-2-엔일, 4-하이드록시-뷰트-2-인일, 4-하이드록시-뷰틸, 아이소프로필, 3-아미노-벤질, 3-카바모일-벤질, 2-하이드록시-에틸, 사이클로프로필메틸, 2-아세톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 1-하이드록시-사이클로프로필메틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-프로필, 테트라하이드로퓨라닐, 2-메톡시-에틸 및 3-하이드록시-프로필로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
또한, R1이 메테인설포닐, 클로로 또는 수소이고; R3이 사이클로펜틸 또는 테트라하이드로-피란-4-일인 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
R1이 메테인설포닐, 클로로 또는 수소이고; R4가 메틸, 헥실, 카복시메틸, 메틸카바모일메틸, 다이메틸카바모일메틸, 다이에틸카바모일메틸, 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸, 2-t-뷰톡시카보닐-에틸, 2-카복시-에틸, 2-메틸카바모일-에틸, 2-프로필카바모일-에틸, 2-다이메틸카바모일-에틸, 3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필, 2-(3-메톡시-프로필카바모일)-에틸, 2-알릴카바모일-에틸, 2-메톡시카보닐-에틸, 카바모일메틸, 메테인설포닐메틸, 3-하이드록시-프로필, 벤질, 4-클로로-벤질, 4-시아노-벤질, 4-메틸-벤질, 4-메톡시-벤질, 3,4-다이클로로-벤질, 펜에틸, 프로피온일, 프로필, 에테인설포닐, 메틸카바모일, 3-하이드록시-3-메틸-뷰티릴, 에틸, 뷰틸, 옥틸, 아이소뷰틸, 3-메틸-뷰틸, 4-카복시-벤질, 4-카바모일-벤질, 3-하이드록시-3-메틸-뷰틸, 3-메틸-뷰트-2-엔일, 4-하이드록시-뷰트-2-인일, 4-하이드록시-뷰틸, 아이소프로필, 3-아미노-벤질, 3-카바모일-벤질, 2-하이드록시-에틸, 사이클로프로필메틸, 2-아세톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 1-하이드록시-사이클로프로필메틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-프로필, 테트라하이드로퓨란-2-일, 2-메톡시-에틸 및 3-하이드록시-프로필로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.
또한, R2가 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 시아노이며; R3이 사이클로펜틸 또는 테트라하이드로-피란-4-일인 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
R2가 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 시아노이며; R4가 메틸, 헥실, 카복시메틸, 메틸카바모일메틸, 다이메틸카바모일메틸, 다이에틸카바모일메틸, 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸, 2-t-뷰톡시카보닐-에틸, 2-카복시-에틸, 2-메틸카바모일-에틸, 2-프로필카바모일-에틸, 2-다이메틸카바모일-에틸, 3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필, 2-(3-메톡시-프로필카바모일)-에틸, 2-알릴카바모일-에틸, 2-메톡시카보닐-에틸, 카바모일메틸, 메테인설포닐메틸, 3-하이드록시-프로필, 벤질, 4-클로로-벤질, 4-시아노-벤질, 4-메틸-벤질, 4-메톡시-벤질, 3,4-다이클로로-벤질, 펜에틸, 프로피온일, 프로필, 에테인설포닐, 메틸카바모일, 3-하이드록시-3-메틸-뷰티릴, 에틸, 뷰틸, 옥틸, 아이소뷰틸, 3-메틸-뷰틸, 4-카복시-벤질, 4-카바모일-벤질, 3-하이드록시-3-메틸-뷰틸, 3-메틸-뷰트-2-엔일, 4-하이드록시-뷰트-2-인일, 4-하이드록시-뷰틸, 아이소프로필, 3-아미노-벤질, 3-카바모일-벤질, 2-하이드록시-에틸, 사이클로프로필메틸, 2-아세톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 1-하이드록시-사이클로프로필메틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-프로필, 테트라하이드로퓨란-2-일, 2-메톡시-에틸 및 3-하이드록시-프로필로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.
또한, R1이 메테인설포닐이며; R2가 클로로 또는 메틸인 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
R1이 메테인설포닐이며; R3이 사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물도 또한 바람직하다.
하기의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다:
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-((S)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
아세트산-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-에틸 에스터,
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드,
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드,
3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드,
3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드,
(R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드,
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드,
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온아마이드,
(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드,
3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(4-메테인설포닐-페닐)-프로피온아마이드,
3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드,
3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드,
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드, 또는
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드.
또한, R1이 메테인설포닐, 사이클로프로페인설포닐 또는 아이소프로페인설포닐이고; R2가 클로로 또는 수소이며; R3이 사이클로펜틸 또는 사이클로뷰틸인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
하기의 화합물 및 그들의 약학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다:
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-메테인설포닐-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드,
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드,
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드,
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-뷰틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드,
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-아이소펜틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드,
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-(3-메톡시-프로필)-벤즈아마이드,
3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-메틸-벤즈아마이드,
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터,
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
(R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로뷰틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,
(R)-3-사이클로펜틸-2-(4-사이클로프로페인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드, 또는
(R)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(프로페인-2-설포닐)-페닐]-프로피온아마이드.
추가의 실시태양에서, 본 발명은 (a) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식들에서,
R1, R2, R3 및 R4는 특허청구의 범위 제 1항에서 정의된 바와 같다.
반응식 및 고찰에서 하기에 제공된 반응 과정중에, 통상적인 가수분해가능한 에스터 또는 에터 보호기를 사용하여 유리 카복실산 또는 하이드록시기와 같은 다양한 작용기를 보호할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "가수분해가능한 에스터 또는 에터 보호기"는 가수분해되어 개개의 카복실기 또는 하이드록실기를 수득할 수 있는, 카복실산 또는 알콜을 보호하는데 통상 사용되는 특정의 에스터 또는 에터를 의미한다. 이러한 목적에 유용한 예시적인 에스터기는 아실 잔기가 저급 알카노산, 아릴 저급 알카노산, 또는 저급 알케인 다이카복실산으로부터 유도되는 에스터이다. 이들 중에서, 이러한 기를 형성시키는데 사용될 수 있는 활성화 산은 아릴 또는 저급 알카노산으로부터 유도되는 산 무수물, 산 할라이드, 바람직하게는 산 클로라이드 또는 산 브로마이드이다. 무수물의 예는 아세트산 무수물, 벤조산 무수물, 및 저급 알케인 다이카복실산 무수물, 예를 들면 숙신산 무수물과 같은 모 노카복실산으로부터 유도되는 무수물 뿐만 아니라 클로로 포르메이트, 예를 들면 트라이클로로 포르메이트이며, 에틸클로로 포르메이트가 바람직하다. 알콜에 적합한 에터 보호기는, 예를 들면, 4-메톡시-5,6-다이하이드록시-2H-피라닐 에터와 같은 테트라하이드로피라닐 에터이다. 다른 예는 벤질, 벤즈하이드릴 또는 트리틸 에터 또는 -저급 알콕시 저급 알킬 에터, 예를 들면, 메톡시메틸 또는 알릴성 에터 또는 트라이메틸실릴에터와 같은 알킬 실릴에터와 같은 아로일메틸에터이다.
이와 유사하게, 용어 "아미노 보호기"는 분리되어 유리 아미노기를 수득할 수 있는 특정의 통상적인 아미노 보호기를 의미한다. 바람직한 보호기는 단백질 합성시에 사용되는 통상적인 아미노 보호기이다. 약 pH 2 내지 3의 약간 산성의 조건하에서 분리되는 아미노 보호기가 특히 바람직하다. 특히 바람직한 아미노 보호기는 t-뷰틸 카바메이트(BOC), 벤질 카바메이트(CBZ), 및 9-플루오렌일메틸 카바메이트(FMOC)이다.
본 발명의 방법을 실시하는 경우, 효과량의 본 발명의 특정의 한 가지 화합물 또는 본 발명 화합물의 조합 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 본 기술 분야에 알려져 있는 특정의 일반적으로 허용되는 방법을 단독으로 또는 조합으로 사용하여 투여한다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 경구적(예를 들면, 구강), 설하, 비경구적(예를 들면, 근육내, 정맥내 또는 피하), 직장(예를 들면, 좌약 또는 세척액으로), 경피적(예를 들면, 피부 전기천공법) 또는 흡입(예를 들면, 에어로졸)하여 투여할 수 있으며, 정제 및 현탁제를 비롯하여 고체, 액체 또는 개스상 용량형의 형태일 수 있다. 이러한 투여는 단일의 단위 용량형을 연속 치료 방식으로 실시하거나 또는 임의의 단일 용량 치료법으로 실시할 수 있다. 치료 조성물은 또한 파모산과 같은 친유성 염을 포함한 오일 유화액 또는 분산액의 형태이거나 또는 피하 투여 또는 근육내 투여용의 생분해성 서방성 조성물의 형태일 수도 있다.
조성물을 제조하는데 유용한 약학 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있으며, 따라서 이러한 조성물은 정제, 알약, 캡슐제, 좌약, 분제, 장용제 또는 기타 다른 보호 제형(예를 들면, 이온-교환 수지상에 결합되거나 지질-단백질 소낭내에 포장된 제형), 서발 제형, 액제, 현탁제, 엘릭시르(elixir), 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 계통의 오일, 예를 들면, 낙화생유, 대두유, 광물성 오일, 참기름 등을 비롯한 다양한 오일중에서 선택될 수 있다. 물, 식염수, 수성 덱스트로즈 및 글리콜은 특히 (혈액과 등장성인 경우) 주사액용으로 적합한 액체 담체이다. 예를 들면, 정맥 투여용 제형은 고체 활성 성분(들)을 물에 용해시켜 수용액을 제조한 다음 생성된 용액을 멸균함으로써 제조한 활성 성분(들)의 멸균 수용액을 포함한다. 적합한 약학적 부형제로는 전분, 셀룰로즈, 활석, 글루코즈, 락토즈, 활석, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 물, 에테인올 등이 있다. 조성물은 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충제 등과 같은 통상의 약학적 첨가제로 처리될 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 그들의 제형이 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin]에 기술되어 있 다. 이러한 조성물은 특정의 경우에는 수용자에게 적절히 투여하기 위한 적절한 용량형을 제조하기 위하여 효과량의 활성 화합물을 적합한 담체와 함께 함유할 것이다.
약학 제제는 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수도 있다. 이러한 조성물은 또한 화학식 I의 화합물과 다른 부수적인 활성 성분을 비롯한 다른 약학적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료 효과량 또는 용량은 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 본 기술 분야에 공지된 방식으로 결정할 수 있다. 이러한 용량은 투여될 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료할 상태 뿐만 아니라 치료할 환자를 비롯하여 각각의 특정한 경우에서의 개개 요건에 맞게 조정될 것이다. 일반적으로, 체중이 대략 70kg인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 적절한 1일 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg이 되어야 하지만, 지적된 경우에는 상한을 초과할 수 있다. 용량은 바람직하게는 약 0.3 mg/kg/day 내지 약 10 mg/kg/day이다. 바람직한 용량은 약 0.70 mg/kg/day 내지 약 3.5 mg/kg/day일 수 있다. 1일 용량은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로서 투여할 수 있거나, 또는 비경구 투여의 경우에는 연속 주입액일 수 있다.
본 발명의 화합물은 특정의 통상적인 수단을 이용하여 제조할 수 있다. 이러한 화합물을 합성하는데 적합한 공정이 하기 실시예에 제공되어 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 아래에 기술되어 있는 반응식에 따라 제조할 수 있다. 이러한 반응용 출발 물질의 소스도 또한 기술한다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 화학식 IV 및 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
상기 반응식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기에서 정의된 바와 같으며,
Y는 저급 알콕시 또는 1R,2R-(-)-슈도에페드린과 같은 키랄 보조제이다.
R1 및 R2중의 하나가 나이트로, 시아노, 싸이오, 싸이오메틸, 메틸설포닐, 아미노, 클로로, 브로모 또는 요오도이고, 다른 하나는 수소인 화학식 IV의 카복실 산 또는 그의 저급 알킬 에스터는 상업적으로 입수할 수 있다. 오직 카복실산만이 입수가 가능한 경우에는, 특정의 통상적인 에스터화 방법을 이용하여 그들을 저급 알킬 알콜의 상응하는 에스터로 전환시킬 수 있다. 이후의 모든 반응은 화학식 IV의 카복실산의 저급 알킬 에스터에 대해 실시하거나, 또는 카복실산 자체에 대해 실시할 수 있다. 화학식 IV의 아미노 치환된 화합물은 화학식 I의 화합물로 전환하기 전 또는 후에 다른 치환체로 전환시킬 수 있다. 이러한 관점에서, 아미노기를 다이아조화시켜 상응하는 다이아조늄 화합물을 수득한 다음, 이를 동일 반응계에서 목적하는 저급 알킬 싸이올, 사이클로저급 알킬 싸이오, 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이올과 반응[참조: 예를 들면, Baleja, J.D. Synth. Comm. 1984, 14, 215; Giam, C. S.; Kikukawa, K., J. Chem. Soc, Chem. Comm. 1980, 756; Kau, D.; Krushniski, J. H.; Robertson, D. W, J. Labelled Compd Rad. 1985, 22, 1045; Oade, S.; Shinhama, K.; Kim, Y. H., Bull Chem Soc. Japan. 1980, 53, 2023; Baker, B. R.; et al, J. Org. Chem. 1952, 17, 164]시켜 치환체중의 하나가 저급 알킬 싸이오, 사이클로저급 알킬 싸이오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오이고 다른 하나가 수소인 화학식 IV의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다. 필요한 경우, 이어서 저급 알킬 싸이오, 사이클로저급 알킬 싸이오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오 화합물을 산화시켜 화학식 IV의 상응하는 저급 알킬 설포닐, 사이클로저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 치환된 화합물로 전환시킬 수 있다. 알킬 싸이오 치환체를 설폰으로 산화시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. 화학식 IV의 화합물의 저급 알킬 또는 퍼플 루오로-저급 알킬기의 화합물을 생성시키려는 경우, 화학식 IV의 상응하는 할로 치환된 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 방향족 할로기를 상응하는 알킬기로 전환시키는 특정의 통상적인 방법[참조: 예를 들면, Katayama, T.; Umeno, M., Chem. Lett. 1991, 2073; Reddy, G. S.; Tam., Organometallics, 1984, 3, 630; Novak, J.; Salemink, C. A., Synthesis, 1983, 7, 597; Eapen, K. C.; Dua, S. S.; Tamboroski, C., J. Org. Chem. 1984, 49, 478; Chen, Q, -Y.; Duan, J. -X. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, 1389; Clark, J. H.; McClinton, M. A.; Jone, C. W.; Landon, P.; Bisohp, D.; Blade, R. J., Tetrahedron Lett. 1989, 2133; Powell, R. L.; Heaton, C. A, US Patent No. 5113013]을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. 반면에, 싸이오 치환체를 -SO3H 기로 산화시키고, 이어서 -SO2Cl 로 전환시킨 다음 암모니아와 반응시켜 설폰아마이드 치환체 -S(O)2-NH2 를 형성시킬 수 있다.
Y가 O-알킬이고, R1 및 R2중의 하나가 수소이고 다른 하나는 하이드록시 저급 알킬 설포닐 또는 저급 알콕시 저급 알킬 설포닐인 화학식 IV의 화합물의 경우, 상응하는 싸이오 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. R1 및 R2중의 하나가 수소이고 다른 하나는 싸이오인 화학식 IV의 화합물은 통상의 방법(예를 들면 알콕시 알킬 할라이드를 사용)에 의해 화학식 IV의 상응하는 저급 알콕시 저급 알킬 설파닐로 알콕실화한 다음, 통상의 방법(예를 들면 수산화리튬, 물, 및 테트라하이드로 퓨란 또는 수산화나트륨 및 메테인올을 사용)에 의해 상응하는 카복실산으로 가수분해할 수 있다. 생성된 후자의 카복실산을 통상의 방법으로 알킬화하여 목적하는 메틸-사이클로알킬 R3 치환체를 첨가할 수 있다. 생성된 화합물을 통상의 방법으로 설파닐 위치에서 산화시켜 화학식 IV의 저급 알콕시 저급 알킬 설포닐 화합물을 제공한다. 화학식 IV의 화합물을 화학식 I의 화합물로 전환하는 방법이 하기에 기술되어 있다.
R1 및 R2중의 하나 또는 둘 모두가 하이드록시아미노인 화학식 IV의 화합물의 경우, 상응하는 나이트로 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있으며, R1 및/또는 R2가 하이드록시아미노인 상응하는 화합물로 전환될 수 있다. 나이트로기를 상응하는 방향족 하이드록사아미노 화합물로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다.
R1 및 R2 모두가 클로로 또는 플루오로인 화학식 IV의 카복실산 또는 에스터는 상업적으로 입수가능하다. 단지 카복실산만이 입수가능한 경우, 통상적인 에스터화 방법을 사용하여 그들을 저급 알킬 알콜의 상응하는 에스터로 전환시킬 수 있다. R1 및 R2 모두가 나이트로인 화학식 IV의 화합물을 제조하기 위해서는, 3,4-다이나이트로톨루엔이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 이 화합물은 상응하는 3,4-다이나이트로페닐 아세트산으로 전환시킬 수 있다. 아릴 메틸기를 상응하는 아릴 아 세트산으로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다[참조: 예를 들면, Clark, R. D.; Muchowski, J. M.; Fisher, L. E.; Flippin, L. A.; Repke, D. B.; Souchet, M, Synthesis, 1991, 871]. R1 및 R2 치환체 모두가 아미노인 화합물은 상술된 화학식 IV의 상응하는 다이나이트로 화합물로부터 수득될 수 있다. 나이트로기를 상응하는 아민으로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2 모두가 아민기인 화학식 IV의 화합물을 사용하여 다이아조화 반응을 통하여 R1 및 R2 모두가 요오드 또는 브롬인 상응하는 화학식 IV의 화합물을 제조할 수 있다. 아미노기를 요오도 또는 브로모기로 전환시키는 특정의 통상적인 방법[참조: 예를 들면, Lucas, H. J.; Kennedy, E. R. Org. Synth. Coll. Vol, II 1943, 351]을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2 모두가 저급 알킬 싸이오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오기인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, R1 및 R2가 아미노인 화학식 IV의 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 아미노기를 아릴 싸이오알킬기로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2가 저급 알킬 설포닐 또는 저급 퍼플루오로 알킬 설포닐인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, R1 및 R2가 저급 알킬 싸이오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오인 상응하는 화학식 IV의 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있 다. 알킬 싸이오 치환체를 설폰으로 산화시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2 모두가 저급 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬기로 치환된 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우에는, 상응하는 화학식 IV의 할로 치환된 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 방향족 할로 기를 상응하는 알킬 또는 퍼플루오로-저급 알킬기로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다.
R1 및 R2중의 하나가 나이트로이고 다른 하나는 할로인 화학식 IV의 화합물에 상응하는 카복실산은 문헌[참조: 4-클로로-3-나이트로페닐 아세트산의 경우, Tadayuki, S.; Hiroki, M.; Shinji, U.; Mitsuhiro, S. J, JP 71-99504, Chemical Abstracts 80:59716; 4-나이트로-3-클로로페닐 아세트산의 경우, Zhu, J.; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Chastanet, J.; Rousssi, G. J. Org. Chem. 1995, 60, 6389; Beugelmans, R.; Bourdet, S.; Zhu, J. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 1279]에 공지되어 있다. 이러한 카복실산은 특정의 통상적인 에스터화 방법을 이용하여 상응하는 저급 알킬 에스터로 전환시킬 수 있다. 따라서, R1 및 R2중의 하나가 나이트로이고 다른 하나는 저급 알킬 싸이오, 사이클로저급 알킬 싸이오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, R1 및 R2중의 하나가 나이트로이고 다른 하나는 클로로인 상응하는 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 이러한 반응에서는, 방향족 염소 기를 저급 알킬 싸이올 또는 사 이클로저급 알킬 싸이올로 친핵 치환하는 특정의 통상적인 방법이 이용될 수 있다[참조: 예를 들면, Singh, P.; Batra, M. S.; Singh, H, J. Chem. Res.-S 1985 (6), S204; Ono, M.; Nakamura, Y.; Sata, S.; Itoh, I, Chem. Lett, 1988, 1393; Wohrle, D.; Eskes, M.; Shigehara, K.; Yamada, A, Synthesis, 1993, 194; Sutter, M.; Kunz, W, US Patent No. 5169951]. R1 및 R2중의 하나가 나이트로이고 다른 하나는 저급 알킬 싸이오, 사이클로저급 알킬 싸이오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오인 화학식 IV의 화합물이 입수된 경우에는, 그들 화합물을 통상의 산화 공정을 이용하여 R1 및 R2중의 하나가 나이트로이고 다른 하나는 저급 알킬 설포닐, 사이클로저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 상응하는 화학식 IV의 화합물로 전환시킬 수 있다. R1 및 R2중의 하나가 아미노이고 다른 하나는 저급 알킬 싸이오, 사이클로저급 알킬 싸이오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, R1 및 R2중의 하나가 나이트로이고 다른 하나는 저급 알킬 싸이오, 사이클로저급 알킬 싸이오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오인 상응하는 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 방향족 나이트로기를 아민으로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2중의 하나가 저급 알킬 싸이오 또는 사이클로저급 알킬 싸이오이고 다른 하나는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, R1 및 R2중의 하나가 아미노이고 다른 하나는 저급 알킬 싸이오, 사이클로저급 알킬 싸이오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오인 상응하는 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 방향족 아미노기를 다이아조화시킨 다음 동일 반응계에서 목적하는 저급 알킬 싸이올 또는 사이클로저급 알킬 싸이올과 반응시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2중의 하나가 저급 알킬 설포닐 또는 사이클로저급 알킬 설포닐이고 다른 하나는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, R1 및 R2중의 하나가 저급 알킬 싸이오 또는 사이클로저급 알킬 싸이오이고 다른 하나는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오인 상응하는 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 방향족 싸이오 에터기를 상응하는 설폰기로 산화시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다.
R1 및 R2중의 하나가 할로이고 다른 하나는 저급 알킬 싸이오, 사이클로저급 알킬 싸이오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, R1 및 R2중의 하나가 아미노이고 다른 하나는 저급 알킬 싸이오, 사이클로저급 알킬 싸이오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오인 상응하는 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 방향족 아미노기를 다이아조화시킨 다음 동일 반응계에서 방향족 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응 을 실시할 수 있다. R1이 사이클로저급 알킬 싸이오이고 R2가 할로 또는 알킬인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, R1이 싸이올이고 R2가 할로 또는 알킬인 상응하는 화합물을 통상의 방법을 이용하여 N,N-다이메틸포름아마이드중의 수소화나트륨과 같은 사이클로알킬 할라이드로 및 환류 조건하에서 사이클로알킬 할라이드로 알킬화할 수 있다[참조: 예를 들면, Bernard, A. M.; Cerioni, G.; Piras, P. P.; Seu, G.; Synthesis 1990, 871-874; Cutler, R. A.; Schalit, S.; US patent 3272814; Imboden, C.; Villar, F.; Renaud, P.; Organic Letters 1999, 1, 873-875.; Heuser, S.; Barrett, D. G.; Berg, M.; Bonnier, B.; Kahl, A.; De La Puente, M. L.; Oram, N.; Riedl, R.; Roettig, U.; Gil, G. S.; Seger, E.; Steggles, D. J.; Wanner, J.; Weichert, A. G. Tetrahedron Letters 2006, 47, 2675-2678; Masson, E.; Leroux, F. Helvetica Chimica Acta 2005, 88, 1375-1386; Makosza, M.; Judka, M. Synlett 2004, 717-719; Ono, N.; Miyake, H.; Saito, T.; Kaji, A. Synthesis 1980, 952-3; Novokreshchennykh, V. D.; Mochalov, S. S.; Kornyshev, V. N.; Shabarov, Y. S. Zhurnal Organicheskoi Khimii 1979, 15, 292-301; Weinstock, J.; Bernardi, J. L.; Pearson, R. G. J. Am. Chem. Soc 1958, 80, 4961-4964; Voronkov, M. G.; Nikol'skii, N. S. Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya 1983, 1664-7].
Y가 O-알킬이고, R1이 사이클로저급 알킬 싸이오이며 R2가 할로 또는 알킬인 화학식 IV의 화합물을 제조하기에 바람직한 방법은 상응하는 아릴-옥소-아세트산 에스터의 볼프-키쉬너 환원반응(Wolff-Kishner reduction)이다. 아릴-옥소-아세트산 에스터는 실제로 상응하는 2-할로 또는 2-알킬 치환된 알킬화 벤젠싸이올로부터 제조할 수 있는 상응하는 2-할로 또는 2-메틸 치환된 알킬설파닐-벤젠 또는 사이클로저급 알킬설파닐-벤젠을 프리델-크라프트 아실화(Friedel-Crafts acylation)시켜 제조할 수 있다[참조: 실시예 1 및 57, Chen, S.; Corbett, W. L.; Guertin, K. R.; Haynes, N.-E.; Kester, R. F.; Mennona, F. A.; Mischke, S. G.; Qian, Y.; Sarabu, R.; Scott, N. R.; Thakkar, K. C. WO 2004052869]. R1 및 R2중의 하나가 할로이고 다른 하나는 저급 알킬 설포닐, 사이클로저급 알킬 설포닐 또는 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, R1 및 R2중의 하나가 할로이고 다른 하나는 저급 알킬 싸이오, 사이클로저급 알킬 싸이오 또는 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오인 상응하는 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 방향족 싸이오 에터를 산화시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. 화학식 IV의 화합물의 저급 알킬 및 퍼플루오로-저급 알킬기의 다양한 조합을 갖는 화합물을 제조하려는 경우, 상응하는 화학식 IV의 할로 치환된 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 방향족 할로 기를 상응하는 알킬기로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. R1 및 R2중의 하나가 나이트로이고 다른 하나는 아미노인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, R1 및 R2중의 하나가 나이트로이고 다른 하나는 클로로인 화 학식 IV의 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 페닐 고리상의 클로로 치환체를 요오도 치환체로 전환[참조: 예를 들면, Bunnett, J. F.; Conner, R. M.; Org. Synth. Coll Vol V, 1973, 478; Clark, J. H.; Jones, C. W. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1987, 1409]시키고, 이어서 아지드 연쇄이동제와 반응시켜 상응하는 아지드를 형성[참조: 예를 들면, Suzuki, H.; Miyoshi, K.; Shinoda, M. Bull. Chem. Soc. Japan, 1980, 53, 1765]시킬 수 있다. 이어서, 아지드를 아민으로 전환시키는데 통상 사용되는 환원제로 환원시킴으로써 생성된 아지드를 통상의 방식으로 환원시켜 아민 치환체를 형성시킬 수 있다[참조: 예를 들면, Soai, K.; Yokoyama, S.; Ookawa, A. Synthesis, 1987, 48].
R1 및 R2 모두가 시아노인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 상술된 바와 같이 R1 및 R2가 아미노인 화합물을 다이아조화시켜 다이아조늄 염을 생성시킨 다음 시아노기 연쇄이동제와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R1 및 R2중의 하나가 시아노이고 다른 하나는 시아노가 아닌 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, R1 및 R2중의 하나가 나이트로이고 다른 하나는 클로로인 화학식 IV의 화합물이 출발 물질로서 사용된다. 이러한 출발 물질을 사용하여, 나이트로를 시아노로 전환시키고, 할로를 상술된 바와 같은 특정의 다른 목적하는 R1 및 R2 치환체로 전환시킨다.
R1 및 R2 모두가 저급 알콕시 저급 알킬 설포닐인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, R1 및 R2 모두가 아미노인 화학식 IV의 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 아릴 아미노기를 아릴 싸이오기로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. 이어서, 싸이오기를 상술된 바와 같은 저급 알콕시 저급 알킬 설포닐기로 전환시킬 수 있다.
R1 및 R2중의 하나가 -C(O)-OR5인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 R1 또는 R2가 아미노기인 상응하는 화합물로부터 아미노기를 다이아조늄 염으로 전환시키고, 생성된 다이아조늄 염을 할로겐화수소산과 반응시켜 상응하는 할라이드를 형성시킨 다음, 생성된 할라이드를 그리냐드 시약으로 전환시킨 다음 생성되는 그리냐드 시약을 CO2와 반응시켜 에스터화될 수 있는 상응하는 산을 생성시킴으로써 형성시킬 수 있다. 반면에, R1 및 R2 모두가 카복실산기인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 상술된 바와 같이 R1 및 R2 모두가 아미노기인 화학식 IV의 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다. 이와 동일한 방식으로, 아미노기를 황산중에서 질산나트륨과 반응시켜 아미노기를 하이드록시기로 전환시키고, 필요한 경우 그 후에 하이드록시기를 에터화시킴으로써 화학식 IV의 화합물내의 아미노기를 R1 또는 R2 또는 R1 및 R2 모두가 -C(O)-OR5인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
R1 및 R2가 서로 연결되어 고리를 형성하고, 상기 고리가 2개의 탄소 원자 및 하나의 황 원자로 이루어져 있으며, 상기 탄소 원자사이의 결합이 단일 결합이고 황 원자가 치환되지 않음으로써 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜이 형성되는 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 문헌[참조: Meyer, M. D.; Hancock, A. A.; Tietje, K.; Sippy, K. B.; Prasad, R.; Stout, D. M.; Arendsen, D. L.; Donner, B. G.; Carroll, W. A. J. Med. Chem. 1997, 40, 1049-1062; Meyer, M. D.; DeBernardis, J. F.; Prasad, R.; Sippy, K. B.; Tietje, K. R. WO 9312754; Dunn, J. P.; Ackerman, N. A.; Tomolonis, A. J. J. Med. Chem. 1986, 29, 2326-9; Boissier, J. R.; Ratouis, R. DE 2106045]에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
R1 및 R2가 서로 연결되어 고리를 형성하고, 상기 고리가 2개의 탄소 원자 및 하나의 황 원자로 이루어져 있으며, 상기 탄소 원자사이의 결합이 단일 결합이고 황 원자가 하나의 산소로 치환됨으로써 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1-옥사이드가 형성되는 화학식 IV의 화합물을 단일의 에난티오머로서 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜을 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1-옥사이드로 산화시키는 특정의 통상적인 화합 반응을 이용하여 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 유사물로부터 제조할 수 있다[참조: Boyd, D. R.; Sharma, N. D.; Haughey, S. A.; Kennedy, M. A.; Malone, J. F.; Shepherd, S. D.; Allen, C. C. R.; Dalton, H. Tetrahedron 2004, 60, 549-559].
R1 및 R2가 서로 연결되어 고리를 형성하고, 상기 고리가 2개의 탄소 원자 및 하나의 황 원자로 이루어져 있으며, 상기 탄소 원자사이의 결합이 단일 결합이고 황 원자가 2개의 산소로 치환됨으로써 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드가 형성되는 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜을 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드로 산화시키는 특정의 통상적인 화합 반응을 이용하여 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 유사물로부터 제조할 수 있다[참조: Clark, P. D.; Rahman, L. K. A.; Scrowston, R. M. Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999) 1982, 815-21; Clark, P. D.; Clarke, K.; Ewing, D. F.; Scrowston, R. M.; Kerrigan, F. J. Chem. Res., Synop. 1981, 307].
R1 및 R2가 서로 연결되어 고리를 형성하고, 상기 고리가 2개의 탄소 원자 및 하나의 황 원자로 이루어져 있으며, 상기 탄소 원자사이의 결합이 이중 결합이고 황 원자가 치환되지 않음으로써 벤조[b]싸이오펜이 형성되는 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 문헌[참조: Molino, B. F.; Liu, S.; Berkowitz, B. A.; Guzzo, P. R.; Beck, J. P.; Cohen, M. WO 2006020049; Baroni, M.; Bourrie, B.; Cardamone, R.; Casellas, P. WO 2001049684; Ono, S.; Saitoh, A.; Iwakami, N.; Nakagawa, M.; Yamaguchi, S. WO 2000076957; Meyer, M. D.; Hancock, A. A.; Tietje, K.; Sippy, K. B.; Prasad, R.; Stout, D. M.; Arendsen, D. L.; Donner, B. G.; Carroll, W. A. J. Med. Chem. 1997, 40, 1049-1062; Naylor, A.; Bradshaw, J.; Bays, D. E.; Hayes, A. G.; Judd, D. B. EP 330469; Matsuki, Y.; Fujieda, K. Nippon Kagaku Zasshi 1967, 88, 445-7; Kefford, N. P.; Kelso, J. M. Australian Journal of Biological Sciences 1957, 10, 80-4]에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
R1 및 R2가 서로 연결되어 고리를 형성하고, 상기 고리가 2개의 탄소 원자 및 하나의 황 원자로 이루어져 있으며, 상기 탄소 원자사이의 결합이 이중 결합이고 황 원자가 하나의 산소로 치환됨으로써 벤조[b]싸이오펜 1-옥사이드가 형성되는 화학식 IV의 화합물을 라세미체로서 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 벤조[b]싸이오펜을 벤조[b]싸이오펜 1-옥사이드로 산화시키는 특정의 통상적인 화합 반응을 이용하여 벤조[b]싸이오펜 유사물로부터 제조할 수 있다[참조: Pouzet, P.; Erdelmeier, I.; Ginderow, D.; Mornon, J.-P.; Dansette, P.; Mansuy, D. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 473-4].
R1 및 R2가 서로 연결되어 고리를 형성하고, 상기 고리가 2개의 탄소 원자 및 하나의 황 원자로 이루어져 있으며, 상기 탄소 원자사이의 결합이 이중 결합이고 황 원자가 2개의 산소로 치환됨으로써 벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드가 형성되는 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 벤조[b]싸이오펜을 벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드로 산화시키는 특정의 통상적인 화합 반응을 이용하여 벤조[b]싸이오펜 유사물로부터 제조할 수 있다[참조: Madec, D.; Mingoia, F.; Macovei, C.; Maitro, G.; Giambastiani, G.; Poli, G. European Journal of Organic Chemistry 2005, 552-557; Nomura, M.; Murata, S.; Kidena, K. JP 2004168663; Abrantes, M.; Valente, A. A.; Pillinger, M.; Goncalves, I. S.; Rocha, J.; Romao, C. C. Chemistry--A European Journal 2003, 9, 2685-2695].
R1 및 R2가 서로 연결되어 고리를 형성하고, 상기 고리가 3개의 탄소 원자 및 하나의 황 원자로 이루어져 있으며, 상기 탄소 원자사이의 결합이 단일 결합이고 황 원자가 치환되지 않음으로써 싸이오크로만이 형성되는 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 문헌[참조: Boissier, J. R.; Ratouis, R. DE 2106045]에 기술되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
R1 및 R2가 서로 연결되어 고리를 형성하고, 상기 고리가 3개의 탄소 원자 및 하나의 황 원자로 이루어져 있으며, 상기 탄소 원자사이의 결합이 단일 결합이고 황 원자가 하나의 산소로 치환됨으로써 싸이오크로만 1-옥사이드가 형성되는 화학식 IV의 화합물을 라세미체로서 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 싸이오크로만을 싸이오크로만 1-옥사이드로 산화시키는 특정의 통상적인 화합 반응을 이용하여 싸이오크로만 유사물로부터 제조할 수 있다[참조: Devlin, F. J.; Stephens, P. J.; Scafato, P.; Superchi, S.; Rosini, C. J. Phys. Chem. A 2002, 106, 10510-10524; Brunel, J.-M.; Diter, P.; Duetsch, M.; Kagan, H. B. J. Org. Chem. 1995, 60, 8086-8; Donnoli, M. I.; Superchi, S.; Rosini, C. J. Org. Chem. 1998, 63, 9392-9395].
R1 및 R2가 서로 연결되어 고리를 형성하고, 상기 고리가 3개의 탄소 원자 및 하나의 황 원자로 이루어져 있으며, 상기 탄소 원자사이의 결합이 단일 결합이고 황 원자가 2개의 산소로 치환됨으로써 싸이오크로만 1,1-다이옥사이드가 형성되는 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 싸이오크로만을 싸이오크로만 1,1-다이옥사이드로 산화시키는 특정의 통상적인 화합 반응을 이용하여 싸이오크로만 유사물로부터 제조할 수 있다[참조: Sakamoto, M.; Tomita, S.; Takashima, Y.; Koga, H. WO 2001040176; Patonay, T.; Adam, W.; Levai, A.; Koever, P.; Nemeth, M.; Peters, E.-M.; Peters, K. J. Org. Chem. 2001, 66, 2275-2280].
Y가 O-알킬이고 R1이 저급 알킬 설포닐 또는 사이클로저급 알킬 설포닐이며 R2가 시아노인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, Y가 O-알킬이고 R1이 저급 알킬 설포닐 또는 사이클로저급 알킬 설포닐이며 R2가 브로모인 화학식 IV의 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 페닐 고리상의 브로모 치환체를 시아나이드 염과 반응시켜 상응하는 아릴 나이트릴을 형성시킴으로써 시아노 치환체로 전환시킬 수 있다[참조: 실시예 75, Bizzarro, F. T.; Corbett, W. L.; Grippo, J. F.; Haynes, N.-E.; Holland, G. W.; Kester, R. F.; Mahaney, P. E.; Sarabu, R. US 6610846].
Y가 OH이고 R1이 저급 알킬 설포닐 또는 사이클로저급 알킬 설포닐이며 R2가 저급 알콕시인 화학식 IV의 화합물을 제조하려는 경우, Y가 OH이고 R1이 저급 알킬 설포닐 또는 사이클로저급 알킬 설포닐이며 R2가 클로로인 화학식 IV의 화합물이 출발 물질로서 사용될 수 있다. 페닐 고리상의 클로로 치환체를 알콕사이드 염과 반응시켜 상응하는 아릴 에터를 형성시킴으로써 알콕시로 전환시킬 수 있다[참조: J. Org. Chem. USSR Eng.Trans. 1968, 4, 632-636].
R1 및 R2를 형성하는 치환체가 고리에 첨가되어 화학식 IV의 화합물과 화학식 IX의 화합물이 축합된 후에 화학식 I의 화합물을 형성할 수 있다. 따라서, 화학식 I의 화합물내의 R1 및 R2의 다양한 치환체를 제조하기 위하여 기술된 모든 반응은 형성된 후에 화학식 X 및 IX의 화합물과 반응하여 화학식 I의 화합물을 형성하는 화학식 I의 화합물상에서 실시할 수 있다.
이러한 반응식의 제 1 단계에서는, 화학식 III의 알킬 할라이드가 화학식 IV의 화합물과 반응하여 화학식 V의 화합물을 생성한다. 이러한 반응에서, 화학식 IV의 화합물내에서, R1 또는 R2가 아미노기인 경우, 이러한 아미노기(들)은 화학식 III의 알킬 할라이드와의 알킬화 반응을 실시하기 전에 보호되어야만 한다. 아미노기는 특정의 통상적인 산 제거가능한 기로 보호될 수 있다[참조: 예를 들면, t-뷰틸옥시카보닐기의 경우, Bodanszky, M. Principles of Peptide Chemistry, Springer -Verlag, New York, 1984, p 99]. 보호기는 상응하는 아민 보호된 화학식 I의 화합물을 제조한 후에 아미노기로부터 제거하여 상응하는 아민을 수득한다. 화학식 IV의 화합물은 유기 산 유도체 또는 알파 탄소 원자를 가진 유기 산이며, 이러한 카복실산의 알파 탄소 원자에서 알킬화가 유발되도록 화학식 III의 화합물은 알킬 할라이드이다. 이러한 반응은 카복실산 또는 카복실산의 저급 알킬 에스터의 알파 탄소 원자를 알킬화시키는 특정의 통상적인 수단에 의해 실시한다. 일반적으로, 이러한 알킬화 반응에서는, 특정의 알킬 할라이드는 특정의 아세트산 에스터 또는 상기 산의 이음이온(dianion)으로부터 발생된 음이온과 반응한다. 음이온은 리튬 다이아이소프로필아마이드, n-뷰틸 리듐 뿐만 아니라 다른 유기 리튬 염기와 같은 강한 유기 염기를 사용함으로써 발생시킬 수 있다. 이러한 반응을 실시하는 경우, 테트라하이드로퓨란과 같은 저비점 에터 용매를 -80℃ 내지 약 -10℃의 낮은 온도에서 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, -80℃ 내지 실온 범위의 특정 온도가 사용될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 그를 통하여 기 -CH2R3 및 산 아마이드 치환체가 연결되는 비대칭 탄소 원자를 가지고 있다. 본 발명에 따르면, 이러한 기의 바람직한 입체 배열은 R 배열이다.
R3이 2 내지 4개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬이거나 또는 R3이 4 내지 6개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-, 5- 또는 6-원 고리를 형성한다)인 화학식 V의 화합물을 제조하려 는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 상업적으로 입수가 가능하다.
R3이 5개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 6-원 고리를 형성함으로써 키랄 중심을 생성하지 않는다)인 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 상업적으로 입수가 가능하다.
R3이 3개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리를 형성함으로써 키랄 중심을 생성하지 않는다)인 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Nitta, R.; Yuasa, M. JP 2004203827; Cha, S. W.; Choi, D. H.; Jin, J.-I. Advanced Functional Materials 2001, 11, 355-360; Kashima, M.; Machida, T. JP 11106380; Akagi, T.; Yamashita, F.; Takaya, Y.; Isozaki, W. JP 10140019; Fiege, H.; Jautelat, M.; Arlt, D. DE 3618135; Watanabe, K.; Arimatsu, Y.; Akiyama, F. JP 49020164; Arimatsu, G.; Watanabe, K. JP 49001506; Skovronek, H. S. US Patent No. 3301923; Luskin, L. S. US Patent No. 3105838; Cheymol, J.; Chabrier, P.; Seyden-Penne, J.; Don, P.-C. Compt. Rend. 1962, 254, 2363-5.; Kashelikar, D. V.; Fanta, P. E. J. Am. Chem. Soc. 1960, 82, 4930-1.; Schnell, H.; Nentwig, J.; Hintzmann, K.; Raichle, K.; Biedermann, W. US Patent No. 2917468; Issidorides, C. H.; Gulen, R. C.; Aprahamian, N. S. J. Org. Chem. 1956, 21, 997-8.; Corrodi, H.; Hardegger, E. Helv. Chim. Acta 1957, 40, 193-9].
R3이 4 내지 5개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5- 또는 6-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 상업적으로 입수가 가능하다.
R3이 4개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 S 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 알콜을 할라이드로 전환시키는 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Wei, W.-L.; Zhu, H.-Y.; Zhao, C.-L.; Huang, M.-Y.; Jiang, Y.-Y. React. Funct. Polym. 2004, 59, 33-39; Cervinka, O.; Bajanzulyn, O.; Fabryova, A.; Sackus, A. Collect. Czech. Chem. Commun. 1986, 51, 404-407; Brown, H. C.; Gupta, A. K.; Rangaishenvi, M. V.; Prasad, J. V. N. V. Heterocycles 1989, 28, 283-294].
R3이 4개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성함으로써, 고 리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 R 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 알콜을 할라이드로 전환시키는 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Hartman, F. C.; Barker, R. J. Org. Chem. 1964, 29, 873-877; Brown, H. C.; Gupta, A. K.; Rangaishenvi, M. V.; Prasad, J. V. N. V. Heterocycles 1989, 28, 283-294].
R3이 5개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 6-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 S 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 알콜을 할라이드로 전환시키는 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Quartey, E. G. K.; Hustad, J. A.; Faber, K.; Anthonsen, T. Enzyme Microb. Technol. 1996, 19, 361-366; Beasley, S. C.; Haughan, A. F.; Montana, J.; Watson, R. J. In PCT Int. Appl.; Chiroscience Limited, UK. WO 9611200 A1 19960418].
R3이 5개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 6-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 R 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 알콜을 할라이드로 전환시키는 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Quartey, E. G. K.; Hustad, J. A.; Faber, K.; Anthonsen, T. Enzyme Microb. Technol. 1996, 19, 361-366; Beasley, S. C.; Haughan, A. F.; Montana, J.; Watson, R. J. In PCT Int. Appl.; (Chiroscience Limited, UK). WO 9611200 A1 19960418; Cervinka, O.; Bajanzulyn, O.; Fabryova, A.; Sackus, A. Collect. Czech. Chem. Commun. 1986, 51, 404-407; , E. J.; Bo, Y.; Busch-Petersen, J. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 13000-13001].
R3이 3개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 비대칭 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 라세미성 알킬 할라이드는 알콜을 할라이드로 전환시키는 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Evans, R. D.; Magee, J. W.; Schauble, J. H. Synthesis 1988, 862-868].
R3이 3개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 S 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 각각 THP 보호된 알콜을 알콜로 전환시키는 통상적인 방법 및 알콜을 할라이드로 전환시키는 통상적인 방법을 이용하여 실질적으로는 기지의 THP 보호된 유도체로부터 제조될 수 있는 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Bachki, A.; Falvello, L. R.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2633-2643].
R3이 3개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 R 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 각각 THP 보호된 알콜을 알콜로 전환시키는 통상적인 방법 및 알콜을 할라이드로 전환시키는 통상적인 방법을 이용하여 실질적으로는 기지의 THP 보호된 유도체로부터 제조될 수 있는 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Bachki, A.; Falvello, L. R.; Foubelo, F.; Yus, M. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 2633-2643].
R3이 3개의 탄소 원자와 1개의 황 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 대칭적으로 치환되어 키랄 중심을 생성하지 않으며, 쇄의 S 헤테로 원자는 치환되지 않는다)인, 라세미체로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 이는 실질적으로는 산 또는 에스터를 알콜로 전환시킨 다음 알콜을 알킬 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법에 의해 상응하는 산으로부터 제조할 수 있는 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Aitken, S.; Brooks, G.; Dabbs, S.; Frydrych, C. H.; Howard, S.; Hunt, E. WO 2002012199].
R3이 3개의 탄소 원자와 1개의 황 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 대칭적으로 치환되어 키랄 중심을 생성하지 않으며, 쇄의 S 헤테로 원자는 하나의 옥소기로 치환된다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 이는 실질적으로는 산 또는 에스터를 알콜로 전환시킨 다음 알콜을 알킬 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법에 의해 상응하는 산으로부터 제조할 수 있는 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Cistaro, C.; Fronza, G.; Mondelli, R.; Bradamante, S.; Pagani, G. A. Journal of Magnetic Resonance (1969-1992) 1974, 15, 367-81; Abrahamsson, S.; Rehnberg, G. Acta Chemica Scandinavica (1947-1973) 1972, 26, 494-500; Lindberg, B. J.; Hamrin, K.; Johansson, G.; Gelius, U.; Fahlman, A.; Nordling, C.; Siegbahn, K. Phys. Scr. 1970, 1, 286-98; Allenmark, S. Acta Chem. Scand. 1964, 18, 2197-8].
R3이 3개의 탄소 원자와 1개의 황 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 대칭적으로 치환되어 키랄 중심을 생성하지 않으며, 쇄의 S 헤테로 원자는 2개의 옥소기로 치환된다)인, 라세미체로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 이는 실질적으로는 산 또는 에스터를 알콜로 전환시킨 다음 알콜을 알킬 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법에 의해 상응하는 산으로부터 제조할 수 있는 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Allenmark, S. Arkiv foer Kemi 1966, 26, 73-7].
R3이 3개의 탄소 원자와 1개의 황 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 비대칭 중심을 생성하고, 쇄의 S 헤테로 원자는 치환되지 않는다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 이는 실질적으로는 산 또는 에스터를 알콜로 전환시킨 다음 알콜을 알킬 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법에 의해 상응하는 산으로부터 제조할 수 있는 화학식 III의 상응하는 라세미성 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Yang, J. M.; Wang, H. C.; Lee, Y. Y.; Goo, Y. M. Bull. Korean Chem. Soc. 1992, 13, 6-8]. S 헤테로 원자가 1개의 옥소기로 치환된 화합물을 제조하려는 경우에는, 황 원자를 설폭사이드로 산화시키는데 적합한 특정의 방법이 이용될 수 있다. S 헤테로 원자가 2개의 옥소기로 치환된 화합물을 제조하려는 경우에는, 황 원자를 설폰으로 산화시키는데 적합한 특정의 방법이 이용될 수 있다.
R3이 4개의 탄소 원자와 1개의 황 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기 서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께, 2개의 탄소 원자는 이중결합되어 S 헤테로 원자에 인접하지 않고 이중결합된 탄소 원자중의 하나는 고리 부착점이며, 쇄의 S 헤테로 원자는 치환되지 않는 5-원 고리를 형성한다)인, 라세미체로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Lam, P. Y.; Jadhav, P. K.; Eyermann, C. J.; Hodge, C. N.; De Lucca, G. V.; Rodgers, J. D. US Patent No. 5610294].
R3이 4개의 탄소 원자와 1개의 황 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께, 2개의 탄소 원자는 이중결합되어 S 헤테로 원자에 인접하지 않고 이중결합된 탄소 원자중의 하나는 고리 부착점이며, 쇄의 S 헤테로 원자는 하나의 옥소기로 치환된 5-원 고리를 형성한다)인, 라세미체로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 그들은 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Hegedus, L. S.; Varaprath, S. Organometallics 1982, 1, 259-63].
R3이 4개의 탄소 원자와 1개의 황 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께, 2개의 탄소 원자는 이중결합되어 S 헤테로 원자에 인접하지 않고 이중결합된 탄소 원자중의 하나는 고리 부착점이며, 쇄의 S 헤테로 원자는 2개의 옥소기로 치환된 5-원 고리를 형성한다)인, 라세미체로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 그들은 화학식 III의 상응하 는 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Bertolini, T. M.; Nguyen, Q. H.; Harvey, D. F. J. Org. Chem. 2002, 67, 8675-8678; Chou, T.; Hung, S. C. Heterocycles 1986, 24, 2303-9; Rousseau, G.; Drouin, J. Tetrahedron 1983, 39, 2307-10; Borg-Visse, F.; Dawans, F.; Marechal, E. Synthesis 1979, 817-18; Greuter, H.; Schmid, H. Helv. Chim. Acta 1972, 55, 2382-400].
R3이 4개의 탄소 원자와 1개의 황 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 비대칭 중심을 생성하고, 쇄의 S 헤테로 원자는 치환되지 않거나 2개의 옥소기로 치환된다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 이는 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Della, E. W.; Graney, S. D. J. Org. Chem. 2004, 69, 3824-3835; Leroy, C.; Martin, M.; Bassery, L. Bull. Soc. Chim. Fr. 1974, 590-594; , X. F.; Turos, E. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1575-1578; Culshaw, P. N.; Walton, J. C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1991, 1201-1208; Culshaw, P. N.; Walton, J. C. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6433-6436; Morita, H.; Oae, S. Heterocycles 1976, 5, 29-34; Bernett, R. G.; Doi, J. T.; Musker, W. K. J. Org. Chem. 1985, 50, 2048-2050]. S 헤테로 원자가 1개의 옥소기로 치환된 화합물을 제조하려는 경우에는, 황 원자를 설폭사이드로 산화시키는데 적합한 특정의 방법이 이용될 수 있다[참조: Colonna, S.; Gaggero, N.; Pasta, P.; Ottolina, G. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1996, 2303-2307; Schank, K. Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 58, 207-221; Kagan, H. B.; Dunach, E.; Nemecek, C.; Pitchen, P.; Samuel, O.; Zhao, S. H. Pure Appl. Chem.1985, 57, 1911-1916]. 이와 달리, 고리의 S 헤테로 원자가 1개의 산소 원자로 치환된 화학식 V의 화합물은 알콜을 할라이드로 전환시키는데 적합한 특정의 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: E. W.; Graney, S. D. J. Org. Chem. 2004, 69, 3824-3835; Culshaw, P. N.; Walton, J. C. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1991, 1201-1208; Culshaw, P. N.; Walton, J. C. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 6433-6436; Ren, X. F.; Turos, E. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1575-1578; Ren, X.-F.; Turos, E.; Lake, C. H.; Churchill, M. R. J. Org. Chem. 1995, 60, 6468-6483].
R3이 5개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께, 2개의 탄소 원자는 이중결합되어 O 헤테로 원자에 인접하지 않고 이중결합된 탄소 원자중의 하나는 고리 부착점인 6-원 고리를 형성한다)인, 라세미체로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 그들은 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Rueb, L.; Eicken, K.; Plath, P.; Westphalen, K. O.; Wuerzer, B. In Ger. Offen.; (BASF A.-G., Germany). DE 3901550 A1 19900726, 1990]. 알킬 할라이드는 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Hatano, M.; Mikami, K. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4704-4705; Belleau, B. Can. J. Chem. 1957, 35, 663-672].
R3이 5개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께, 2개의 탄소 원자는 이중결합되어 O 헤테로 원자에 인접하지 않고 탄소 원자는 고리 부착점인 6-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Snider, B. B.; Phillips, G. B.; Cordova, R. J. Org. Chem. 1983, 48, 3003-3010; Caille, J.-c. In U.S.; (PPG Industries Ohio, Inc., USA)., US 6300106 B1 20011009, 2001; Majumdar, K. C.; Ranganayakulu, K.; Brown, R. K. Indian J. Chem., Sect B 1984, 23B, 303-306; Herault, V. Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 2095-2100; Kimura, G.; Yamamoto, K.; Ito, S. In Japan. Tokkyo Koho; (Toyo Koatsu Industries, Inc.). JP 42003304 19670213, 1967].
R3이 5개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께, 2개의 탄소 원자는 이중결합되어 O 헤테로 원자에 인접하지 않고 탄소 원자는 고리 부착점인 6-원 고리를 형성함으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 S 배열의 키랄 중심 을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Kosior, M.; Asztemborska, M.; Jurczak, J. Synthesis 2004, 87-91; Caille, J.-C.; Govindan, C. K.; Junga, H.; Lalonde, J.; Yao, Y. Org. Process Res. Dev. 2002, 6, 471-476; Johannsen, M.; Joergensen, K. A. J. Org. Chem. 1995, 60, 5757-5762; Banfi, L.; Guanti, G.; Paravidino, M.; Riva, R. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1729-1737; In Japan Kokai Tokkyo Koho; (Mitsubishi Chemical Industries Co., Ltd., Japan). JP 42003304, 1982].
R3이 5개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께, 2개의 탄소 원자는 이중결합되어 O 헤테로 원자에 인접하지 않고 탄소 원자는 고리 부착점인 6-원 고리를 형성함으로써 고리 부착점에서 R 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 THP 보호된 알콜을 알콜로 전환시키는 특정의 통상적인 방법 및 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 각각 이용하여 실질적으로 기지의 THP 보호된 유도체[참조: Banfi, L.; Guanti, G.; Paravidino, M.; Riva, R. Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1729-1737]로부터 제조할 수 있는 화학식 II의 상응하는 알콜[참조: Trost, B. M.; Brown, B. S.; McEachern, E. J.; Kuhn, O. Chem. Eur. J. 2003, 9, 4442-4451; Trost, B. M.; McEachern, E. J.; Toste, F. D., PCT Int. Appl.; (The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University, USA; Chirotech Technology Limited). WO 2000014033 A1 20000316, 2000; Kosior, M.; Asztemborska, M.; Jurczak, J. Synthesis 2004, 87-91; Kosior, M.; Malinowska, M.; Jozwik, J.; Caille, J.-C.; Jurczak, J. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 239-244]로부터 제조할 수 있다.
R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고 상기 쇄의 하나의 탄소 원자가 옥소기로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 그들은 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Cossy, J.; Furet, N. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3691-3694; Takahashi, T.; Kato, A.; Matsuoka, S. Yakugaku Zasshi 1959, 79, 1087-1091; Mayer, R.; Schubert, H. J. Chem. Ber. 1958, 91, 768-772; Mayer, R.; Alder, E. Chem. Ber. 1955, 88, 1866-1868; Gault, H.; Skoda, J. Bull. soc. chim. 1946, 308,316].
R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고 상기 쇄의 하나의 탄소 원자가 옥소기로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 S 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 그들은 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Boeckman, R. K., Jr.; Napier, J. J.; Thomas, E. W.; Sato, R. I. J. Org. Chem. 1983, 48, 4152-4154]. 알킬 할라이드는 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다[참조: Wang, S.; Chen, G.; Kayser, M. M.; Iwaki, H.; Lau, P. C. K.; Hasegawa, Y. Can. J. Chem. 2002, 80, 613-621].
R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고 쇄의 하나의 탄소원은 옥소로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자는 비대칭적으로 치환되어 R 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 보호된 알콜을 알콜로 전환시키는 특정의 통상적인 방법 및 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 각각 이용하여 실질적으로 기지의 보호된 알콜 유도체[참조: Adger, B.; Bes, M. T.; Grogan, G.; McCague, R.; Pedragosa-Moreau, S.; Roberts, S. M.; Villa, R.; Wan, P. W. H.; Willetts, A. J. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 1563-1564; Gutierrez, M.-C.; Furstoss, R.; Alphand, V. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1051-1059; Suemune, H.; Harabe, T.; Xie, Z. F.; Sakai, K. Chem. Pharm. Bull. 1988, 36, 4337-4344]로부터 제조할 수 있는 화학식 II의 상응하는 알콜[참조: Posner, G. H.; Weitzberg, M.; Jew, S. S. Synth. Commun.1987, 17, 611-620; Tanimori, S.; Tsubota, M.; He, M.; Nakayama, M. Synth. Commun.1997, 27, 2371-2378)]로부터 제조할 수 있다.
R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고, 고리 부착 탄소가 아닌 상기 쇄의 하나의 탄소원이 옥소기로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 그들은 DAST 시약을 사용하여 화학식 V의 상응하는 케톤 유도체로부터 제조할 수 있다[참조: 예를 들면, Dolbier, W. R.; Rong, X. X.; Bartberger, M. D.; Koroniak, H.; Smart, B. E.; Yang, Z.-Y. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1998, 2, 219-232].
R3이 3개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리 시스템을 형성하고, 3-위치의 탄소 원자는 2개의 메틸기로 치환된다)인, 라세미체로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Hill, E. A.; Link, D. C.; Donndelinger, P.; J. Org. Chem. 1981, 46, 1177-82; Beckwith, A. L. J.; Moad, G. ; J. Chem. Soc., Perk. Trans. 2 1980, 7, 1083-92].
R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고, 고리 부착 탄소가 아닌 상기 쇄 의 2개의 인접한 탄소 원자가 각각 불소 원자로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 비대칭 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 그들은 DAST와 같은 시약을 사용하여 R3이 4개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 6-옥사-바이사이클로[3.1.0]헥세인 고리 시스템을 형성한다)인 화학식 V의 상응하는 에폭사이드 유도체로부터 제조할 수 있다[참조: 예를 들면, Hudlicky, M. J. Fluorine Chem 1987, 36, 373-84]. 에폭사이드 유도체는 R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고, 고리 부착 탄소가 아닌 상기 쇄의 2개의 인접한 탄소 원자가 각각 불소 원자로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 이중결합된다)인 화학식 V의 상응하는 알켄 유도체로부터 제조할 수 있다.
R3이 5개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 바이사이클로[3.1.0]헥세인 고리 시스템을 형성하고, 고리 부착점의 탄소 원자는 5-원 고리내에 존재하고 비대칭적으로 치환되어 비대칭 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 그들은 알켄을 사이클로프로페인으로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거 기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고, 고리 부착 탄소가 아닌 상기 쇄의 2개의 인접한 탄소 원자는 이중결합된다)인 화학식 V의 상응하는 알켄 유도체로부터 제조할 수 있다[참조: 예를 들면, Moss, R. A.; Fu, X.; Org. Lett. 2004, 6, 981 - 984].
R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고, 상기 쇄의 1개의 탄소 원자가 하이드록실기로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 그들은 보호된 알콜을 알콜로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 알콜을 탈보호함으로써 화학식 III의 상응하는 알콜 보호된 알킬 할라이드[참조: Julia, M.; Colomer, E. C. R. Acad. Sci., Ser. C1970, 270, 1305-1307; Corbett, W. L.; Grimsby, J. S.; Haynes, N.-E.; Kester, R. F.; Mahaney, P. E.; Racha, J. K.; Sarabu, R.; Wang, K. In PCT Int. Appl.; (F. Hoffmann-La Roche AG, Switz.). WO 2003095438 A1 20031120, 2003]로부터 제조할 수 있다.
R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고, 상기 쇄의 1개의 탄소 원자가 하이드록실기로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 S 배열의 키랄 중심을 생성하고, 하이드록실 치환된 탄소 원자는 비대칭적으로 치환되어 R 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 그들은 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드[참조: Beres, J.; Sagi, G.; Baitz-Gacs, E.; Tomoskozi, I.; Otvos, L. Tetrahedron 1988, 44, 6207-6216]로부터 제조할 수 있다.
R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고, 상기 쇄의 1개의 탄소 원자가 하이드록실기로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 S 배열의 키랄 중심을 생성하고, 하이드록실 치환된 탄소 원자는 비대칭적으로 치환되어 S 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 그들은 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드[참조: Beres, J.; Sagi, G.; Baitz-Gacs, E.; Tomoskozi, I.; Otvos, L. Tetrahedron 1988, 44, 6207-6216]로부터 제조할 수 있다.
R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고, 상기 쇄의 1개의 탄소 원자가 하이드록실기로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 R 배열의 키랄 중심을 생성하고, 하이드록실 치환된 탄소 원자는 비대칭적으로 치환되어 R 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 보호된 알콜을 알콜로 전환시키는 특정의 통상적인 방법 및 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 각각 이용하여 실질적으로 기지의 보호된 알콜 유도체[참 조: Klement, I.; Luetgens, H.; Knochel, P. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3161-3164]로부터 제조할 수 있는 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다.
R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고, 상기 쇄의 1개의 탄소 원자가 하이드록실기로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 R 배열의 키랄 중심을 생성하고, 하이드록실 치환된 탄소 원자는 비대칭적으로 치환되어 S 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 보호된 알콜을 알콜로 전환시키는 특정의 통상적인 방법 및 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 각각 이용하여 실질적으로 기지의 보호된 알콜 유도체[참조: Melchiorre, C.; Gualtieri, F.; Giannella, M.; Pigini, M.; Cingolani, M. L.; Gamba, G.; Pigini, P.; Rossini, L. Farmaco -Ed Sci 1975, 30, 287-299]로부터 제조할 수 있는 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다.
R3이 4개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 고리를 형성하고, 고리 부착 탄소 원자 및 인접 탄소 원자는 이중결합되며, 이중결합되지만 고리 부착 탄소는 아닌 탄소에 인접한 쇄의 탄소원은 메톡시로 치환된다)인, 라세미체로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 이는 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜[참조: Maag, H.; Rydzewski, R. M. J. Org. Chem. 1992, 57, 5823-31]로부터 제조할 수 있다.
R3이 3개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리를 형성하고, 상기 쇄의 1개의 탄소원이 옥소기로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자는 대칭적으로 치환되어 키랄 중심을 생성하지 않는다)인, 라세미체로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 이는 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Kabalka, G. W.; Yao, M.-L. J. Org. Chem. 2004, 69, 8280-8286; Kabalka, G. W.; Yao, M.-L. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 1879-1881; Rammeloo, T.; Stevens, C. V.; De Kimpe, N. J. Org. Chem. 2002, 67, 6509-6513; Stevens, C.; De Kimpe, N. J. Org. Chem. 1996, 61, 2174-2178].
R3이 3개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리를 형성하고, 상기 쇄의 1개의 탄소원이 옥소기로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자는 비대칭적으로 치환되어 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 이는 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드로부터 제조할 수 있다[참조: Wasserman, H. H.; Hearn, M. J.; Cochoy, R. E. J. Org. Chem. 1980, 45, 2874-2880; Wasserman, H. H. Angew. Chem. Int. Ed. 1972, 11, 332; Wasserman, H. H.; Cochoy, R. E.; Baird, M. S. J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 2375-2376; Hudkins, R. L.; Reddy, D.; Singh, J.; Stripathy, R.; Underiner, T. L., PCT Int. Appl.; (Cephalon, Inc., USA). WO 2000047583 A1 20000817; Bon, R. S.; Van Vliet, B.; Sprenkels, N. E.; Schmitz, R. F.; De Kanter, F. J. J.; Stevens, C. V.; Swart, M.; Bickelhaupt, F. M.; Groen, M. B.; Orru, R. V. A. J. Org. Chem. 2005, 70, 3542-3553].
R3이 3개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리를 형성하고, 상기 쇄의 1개의 탄소 원자가 옥소기로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 S 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 보호된 알콜을 알콜로 전환시키는 특정의 통상적인 방법 및 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 각각 이용하여 실질적으로 기지의 보호된 알콜 유도체[참조: Narasaka, K.; Kusama, H.; Hayashi, Y. Bull. Chem. Soc. Japan. 1991, 64, 1471-1478]로부터 제조할 수 있는 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다.
R3이 3개의 탄소 원자를 가진 비분지된 알킬 쇄(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 4-원 고리를 형성하고, 상기 쇄의 1개의 탄소 원자가 옥소기로 치환됨으로써, 고리 부착점의 탄소 원자가 비대칭적으로 치환되어 R 배열의 키랄 중심을 생성한다)인, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 보호된 알콜을 알콜로 전환시키는 특정의 통상적인 방법 및 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적 인 방법을 각각 이용하여 실질적으로 기지의 보호된 알콜 유도체[참조: Sato, M.; Ohuchi, H.e; Abe, Y.; Kaneko, C. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 3313-328]로부터 제조할 수 있는 화학식 II의 상응하는 알콜로부터 제조할 수 있다.
R3이 4개의 탄소 원자와 치환되지 않은 1개의 질소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄이고, 질소 원자에 인접한 탄소가 옥소기로 치환된, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 락탐 고리를 형성하고, 고리 부착점의 탄소 원자는 락탐의 5-위치에 존재하고 비대칭적으로 치환되어 S 배열의 키랄 중심을 생성한다)을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드는 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 알콜[참조: Kigoshi, H.; Hayashi, N.; Uemura, D. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7469-7471; Bunch, L.; Norrby, P.-O.; Frydenvang, K.; Krogsgaard-Larsen, P.; Madsen, U. Organic Letters 2001, 3, 433-435; Altmann, K. H. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7721-4]로부터 제조할 수 있다. 질소 원자가 알킬기로 치환된 화합물을 제조하려는 경우에는, 락탐을 알킬화시키는 특정의 통상적인 방법[참조: Hanessian, S.; Yun, H.; Hou, Y.; Tintelnot-Blomley, M. J. Org. Chem. 2005, 70, 6746-6756; Yeo, H.; Li, Y.; Fu, L.; Zhu, J.-L.; Gullen, E. A.; Dutschman, G. E.; Lee, Y.; Chung, R.; Huang, E.-S.; Austin, D. J.; Cheng, Y.-C. J. Med. Chem. 2005, 48, 534-546; Oku, T.; Arita, Y.; Tsuneki, H.; Ikariya, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7368-7377; Oku, T.; Ikariya, T. Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41, 3476-3479; Shi, T.; Rabenstein, D. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237-2240; Gemma, S.; Campiani, G.; Butini, S.; Morelli, E.; Minetti, P.; Tinti, O.; Nacci, V. Tetrahedron 2002, 58, 3689-3692; Xu, Q.; Borremans, F.; Devreese, B. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7261-7263; Stamatiou, G.; Kolocouris, A.; Kolocouris, N.; Fytas, G.; Foscolos, G. B.; Neyts, J.; De Clercq, E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2137-2142; Santos, P. F.; Almeida, P. S.; Lobo, A. M.; Prabhakar, S. Heterocycles 2001, 55, 1029-1043; Oda, K.; Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8193-8197; Mahboobi, S.; Popp, A.; Burgemeister, T.; Schollmeyer, D. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2369-2376; Fache, F.; Jacquot, L.; Lemaire, M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3313-14; Takano, S.; Sato, T.; Inomata, K.; Ogasawara, K. Heterocycles 1990, 31, 411-14; Tahara, T.; Hayano, K.; Murakami, S.; Fukuda, T.; Setoguchi, M.; Ikeda, K.; Marubayashi, N. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38, 1609-15; Pathak, T.; Thomas, N. F.; Akhtar, M.; Gani, D. Tetrahedron 1990, 46, 1733-44]이 이용될 수 있다.
R3이 4개의 탄소 원자와 치환되지 않은 1개의 질소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄이고, 질소 원자에 인접한 탄소가 옥소기로 치환된, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 락탐 고리를 형성하고, 고리 부착점의 탄소 원자는 락탐의 4-위치에 존재하고 비대칭적으로 치환되어 비대칭 중심을 생성한다)을 제조하려는 경우, 이는 화학식 III의 상응하는 라세미성 알킬 할라이드[참조: Dooley, D. J.; Taylor, C. P.; Thorpe, A. J.; Wustrow, D. J. US 2004186177; Dooley, D. J.; Taylor, C. P., Jr.; Thorpe, A. J.; Wustrow, D. J. WO 2004054566; Dooley, D. J.; Wustrow, D. J. WO 2003063845; Belliotti, T. R.; Bryans, J. S.; Ekhato, I. V.; Osuma, A. T.; Schelkun, R. M.; Schwarz, R. D.; Thorpe, A. J.; Wise, L. D.; Wustrow, D. J.; Yuen, P.-W. WO 2000076958; Peng, Z.-Y. Zhongguo Yiyao Gongye Zazhi 1999, 30, 387; Ikeda, M.; Teranishi, H.; Nozaki, K.; Ishibashi, H. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1998, 1691-1698; Lehr, E.; Bechtel, W. D.; Schuster, A. DE 3706399; Weber, K. H.; Walther, G.; Schneider, C.; Hinzen, D.; Kuhn, F. J.; Lehr, E. US Patent No. 4767759; Lehr, E.; Bechtel, W. D.; Boeke-Kuhn, K.; Schneider, C.; Walther, G.; Weber, K. H. DE 3634220; Mori, M.; Kanda, N.; Oda, I.; Ban, Y. Tetrahedron 1985, 41, 5465-74; Weber, K. H.; Walther, G.; Schneider, C.; Hinzen, D.; Kuhn, F. J.; Lehr, E. DE 3336024; Mori, M.; Oda, I.; Ban, Y. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 5315-18]로부터 제조할 수 있다. 질소 원자가 알킬기로 치환된 화합물을 제조하려는 경우에는, 락탐을 알킬화시키는 특정의 통상적인 방법[참조: Hanessian, S.; Yun, H.; Hou, Y.; Tintelnot-Blomley, M. J. Org. Chem. 2005, 70, 6746-6756; Yeo, H.; Li, Y.; Fu, L.; Zhu, J.-L.; Gullen, E. A.; Dutschman, G. E.; Lee, Y.; Chung, R.; Huang, E.-S.; Austin, D. J.; Cheng, Y.-C. J. Med. Chem. 2005, 48, 534-546; Oku, T.; Arita, Y.; Tsuneki, H.; Ikariya, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7368-7377; Oku, T.; Ikariya, T. Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41, 3476-3479; Shi, T.; Rabenstein, D. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237-2240; Gemma, S.; Campiani, G.; Butini, S.; Morelli, E.; Minetti, P.; Tinti, O.; Nacci, V. Tetrahedron 2002, 58, 3689-3692; Xu, Q.; Borremans, F.; Devreese, B. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7261-7263; Stamatiou, G.; Kolocouris, A.; Kolocouris, N.; Fytas, G.; Foscolos, G. B.; Neyts, J.; De Clercq, E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2137-2142; Santos, P. F.; Almeida, P. S.; Lobo, A. M.; Prabhakar, S. Heterocycles 2001, 55, 1029-1043; Oda, K.; Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8193-8197; Mahboobi, S.; Popp, A.; Burgemeister, T.; Schollmeyer, D. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2369-2376; Fache, F.; Jacquot, L.; Lemaire, M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3313-14; Takano, S.; Sato, T.; Inomata, K.; Ogasawara, K. Heterocycles 1990, 31, 411-14; Tahara, T.; Hayano, K.; Murakami, S.; Fukuda, T.; Setoguchi, M.; Ikeda, K.; Marubayashi, N. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38, 1609-15; Pathak, T.; Thomas, N. F.; Akhtar, M.; Gani, D. Tetrahedron 1990, 46, 1733-44]이 이용될 수 있다.
R3이 4개의 탄소 원자와 치환되지 않은 1개의 질소 원자를 가진 비분지된 헤 테로알킬 쇄이고, 질소 원자에 인접한 탄소가 옥소기로 치환된, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 5-원 락탐 고리를 형성하고, 고리 부착점의 탄소 원자는 락탐의 3-위치에 존재하고 비대칭적으로 치환되어 비대칭 중심을 생성한다)을 제조하려는 경우, 이는 화학식 III의 상응하는 라세미성 알킬 할라이드[참조: Jiang, B.; Wang, Y. Cn 544452; Jiang, B.; Wang, Y. Cn 1544451; Jiang, B.; Wang, Y. Cn 1544450; Siriwardana, A. I.; Kamada, M.; Nakamura, I.; Yamamoto, Y. J. Org. Chem. 2005, 70, 5932-5937]로부터 제조할 수 있다. 질소 원자가 알킬기로 치환된 화합물을 제조하려는 경우에는, 락탐을 알킬화시키는 특정의 통상적인 방법[참조: Hanessian, S.; Yun, H.; Hou, Y.; Tintelnot-Blomley, M. J. Org. Chem. 2005, 70, 6746-6756; Yeo, H.; Li, Y.; Fu, L.; Zhu, J.-L.; Gullen, E. A.; Dutschman, G. E.; Lee, Y.; Chung, R.; Huang, E.-S.; Austin, D. J.; Cheng, Y.-C. J. Med. Chem. 2005, 48, 534-546; Oku, T.; Arita, Y.; Tsuneki, H.; Ikariya, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7368-7377; Oku, T.; Ikariya, T. Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41, 3476-3479; Shi, T.; Rabenstein, D. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237-2240; Gemma, S.; Campiani, G.; Butini, S.; Morelli, E.; Minetti, P.; Tinti, O.; Nacci, V. Tetrahedron 2002, 58, 3689-3692; Xu, Q.; Borremans, F.; Devreese, B. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7261-7263; Stamatiou, G.; Kolocouris, A.; Kolocouris, N.; Fytas, G.; Foscolos, G. B.; Neyts, J.; De Clercq, E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2137-2142; Santos, P. F.; Almeida, P. S.; Lobo, A. M.; Prabhakar, S. Heterocycles 2001, 55, 1029-1043; Oda, K.; Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8193-8197; Mahboobi, S.; Popp, A.; Burgemeister, T.; Schollmeyer, D. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2369-2376; Fache, F.; Jacquot, L.; Lemaire, M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3313-14; Takano, S.; Sato, T.; Inomata, K.; Ogasawara, K. Heterocycles 1990, 31, 411-14; Tahara, T.; Hayano, K.; Murakami, S.; Fukuda, T.; Setoguchi, M.; Ikeda, K.; Marubayashi, N. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38, 1609-15; Pathak, T.; Thomas, N. F.; Akhtar, M.; Gani, D. Tetrahedron 1990, 46, 1733-44]이 이용될 수 있다.
R3이 5개의 탄소 원자와 치환되지 않은 1개의 질소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄이고, 질소 원자에 인접한 탄소가 옥소기로 치환된, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 6-원 락탐 고리를 형성하고, 고리 부착점의 탄소 원자는 락탐의 3-위치에 존재하고 비대칭적으로 치환되어 비대칭 중심을 생성한다)을 제조하려는 경우, 화학식 III의 상응하는 라세미성 알킬 할라이드는 알콜을 할라이드로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 II의 상응하는 라세미성 알콜[참조: Bridger, G.; Skerlj, R.; Kaller, A.; Harwig, C.; Bogucki, D.; Wilson, T. R.; Crawford, J.; McEachern, E. J.; Atsma, B.; Nan, S.; Zhou, Y.; Schols, D.; Smith, C. D.; Di, F. R. M. WO 2002022600; Yang, J.; Cohn, S. T.; Romo, D. Organic Letters 2000, 2, 763-766; Klutchko, S.; Hoefle, M. L.; Smith, R. D.; Essenburg, A. D.; Parker, R. B.; Nemeth, V. L.; Ryan, M.; Dugan, D. H.; Kaplan, H. R. J. Med. Chem. 1981, 24, 104-9; Matsumoto, I.; Yoshizawa, J. JP 48086876; Horii, Z.; Morikawa, K.; Ninomiya, I. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1969, 17, 2230-9]로부터 제조할 수 있다. 질소 원자가 알킬기로 치환된 화합물을 제조하려는 경우에는, 락탐을 알킬화시키는 특정의 통상적인 방법[참조: Hanessian, S.; Yun, H.; Hou, Y.; Tintelnot-Blomley, M. J. Org. Chem. 2005, 70, 6746-6756; Yeo, H.; Li, Y.; Fu, L.; Zhu, J.-L.; Gullen, E. A.; Dutschman, G. E.; Lee, Y.; Chung, R.; Huang, E.-S.; Austin, D. J.; Cheng, Y.-C. J. Med. Chem. 2005, 48, 534-546; Oku, T.; Arita, Y.; Tsuneki, H.; Ikariya, T. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7368-7377; Oku, T.; Ikariya, T. Angewandte Chemie, International Edition 2002, 41, 3476-3479; Shi, T.; Rabenstein, D. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 2237-2240; Gemma, S.; Campiani, G.; Butini, S.; Morelli, E.; Minetti, P.; Tinti, O.; Nacci, V. Tetrahedron 2002, 58, 3689-3692; Xu, Q.; Borremans, F.; Devreese, B. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7261-7263; Stamatiou, G.; Kolocouris, A.; Kolocouris, N.; Fytas, G.; Foscolos, G. B.; Neyts, J.; De Clercq, E. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2001, 11, 2137-2142; Santos, P. F.; Almeida, P. S.; Lobo, A. M.; Prabhakar, S. Heterocycles 2001, 55, 1029-1043; Oda, K.; Meyers, A. I. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 8193-8197; Mahboobi, S.; Popp, A.; Burgemeister, T.; Schollmeyer, D. Tetrahedron: Asymmetry 1998, 9, 2369-2376; Fache, F.; Jacquot, L.; Lemaire, M. Tetrahedron Lett. 1994, 35, 3313-14; Takano, S.; Sato, T.; Inomata, K.; Ogasawara, K. Heterocycles 1990, 31, 411-14; Tahara, T.; Hayano, K.; Murakami, S.; Fukuda, T.; Setoguchi, M.; Ikeda, K.; Marubayashi, N. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1990, 38, 1609-15; Pathak, T.; Thomas, N. F.; Akhtar, M.; Gani, D. Tetrahedron 1990, 46, 1733-44]이 이용될 수 있다.
R3이 3개의 탄소 원자와 1개의 산소 원자 및 치환되지 않은 1개의 질소 원자를 가진 비분지된 헤테로알킬 쇄이고, 질소 원자와 산소 원자사이의 탄소 원자가 옥소기로 치환된, 부분입체이성체의 혼합물로서의 화학식 V의 화합물(여기서, 상기 쇄는 거기에 결합되는 탄소 원자와 함께 옥사졸리딘-2-온 고리를 형성하고, 고리 부착점의 탄소 원자는 옥사졸리딘-2-온의 4-위치에 존재하고 비대칭적으로 치환되어 S 배열의 비대칭 중심을 생성한다)을 제조하려는 경우, 이는 화학식 III의 상응하는 알킬 할라이드[참조: Mahler, G.; Serra, G.; Manta, E. Synth. Commun. 2005, 35, 1481-1492]로부터 제조할 수 있다. 질소 원자가 알킬기로 치환된 화합물을 제조하려는 경우에는, 옥사졸리딘-2-온을 알킬화시키는 특정의 통상적인 방법[참조: Wang, X.; Widenhoefer, R. A. Organometallics 2004, 23, 1649-1651; Hollingsworth, R. I.; Wang, G.; Padmakumar, R.; Mao, J.; Zhang, H.; Dai, Z.; Puthuparampil, K; WO 2003106413; Tian, H.; She, X.; Yu, H.; Shu, L.; Shi, Y. J. Org. Chem. 2002, 67, 2435-2446; Rajadhyaksha, V. J. WO 9000407; Georgiev, V. S.; Acker, C. G.; Kinsolving, C. R. Heterocycles 1987, 26, 469-73; Georgiev, V. S.; Kinsolving, C. R. US Patent No. 4600782; Caroon, J. M.; Clark, R. D.; Kluge, A. F.; Nelson, J. T.; Strosberg, A. M.; Unger, S. H.; Michel, A. D.; Whiting, R. L. J. Med. Chem. 1981, 24, 1320-8; Coppola, G. M.; Hardtmann, G. E.; Koletar, G.; Kroin, S. J. Heterocycl. Chem. 1981, 18, 31-5; Jaiswal, R. K.; Parmar, S. S. J. Heterocycl. Chem. 1978, 15, 519-21; Fujimoto, Y.; Suzuki, Y.; Tanaka, Y.; Tominaga, T.; Takeda, H.; Sekine, H.; Morito, N.; Miyaoka, Y. Heterocycles 1977, 6, 1604-9; Naumov, Y. A.; Zhelvakova, E. G.; Gudasheva, T. A.; Dremova, V. P.; Stepanova, A. A. Khim. Geterotsikl. Soedin. 1976, 768-71; Close, W. J. J. Am. Chem. Soc. 1951, 73, 95-8; Bergmann, E. D.; Sulzbacher, M. J. Org. Chem. 1951, 16, 84-9]이 이용될 수 있다.
화학식 III의 화합물로 알킬화된 탄소에서 R 또는 S 배열을 갖는 화학식 I의 화합물의 단일 에난티오머를 제조하려는 경우에는, 키랄 중심이 도입된 후(즉, 화학식 V의 화합물을 포함한 후)에 반응 순서의 특정 단계에서 특정의 통상적인 화학적 수단 또는 크로마토그래피 수단에 의해 이러한 화합물을 분리할 수 있다. 이러한 화합물이 다수의 키랄 중심을 가질 때에 화학식 I의 화합물의 단일 부분입체이성체를 제조하려는 경우에도 또한, 키랄 중심 또는 중심들이 도입된 후(즉, 화학식 II의 화합물을 포함한 후)에 반응 순서의 특정 단계에서 특정의 통상적인 화학적 수단 또는 크로마토그래피 수단에 의해 이러한 화합물을 분리할 수 있다. 이러한 수단들 중에서, 바람직한 화학적 수단은 화학식 X의 화합물을 광학 활성 염기와 반응시키는 것이다. 특정의 통상적인 광학 활성 염기를 사용하여 이러한 분해 단계를 실시할 수 있다. 이들 중에서 바람직한 광학 활성 염기는 알파-메틸벤질아민, 퀴닌, 데하이드로바이에틸아민 및 알파-메틸나프틸아민과 같은 광학 활성 염기이다. 유기산을 광학 활성 유기 아민 염기로 분해하는데 사용되는 특정의 통상적인 기술을 이용하여 이러한 반응을 실시할 수 있다. 이들 중에서, 바람직한 분리 방법은 키랄셀 OD, 250mm x 10.0mm i.d., 5㎛ 또는 OJ, 250mm x 25mm i.d., 5㎛ 예비 키랄 HPLC 컬럼과 같은 키랄 지지체상에서 SFC 크로마토그래피를 이용한다.
분해 단계에서, 화학식 X의 화합물을 불활성 유기 용매 매질내에서 광학 활성 염기와 반응시켜 광학 활성 아민과 화학식 X의 화합물의 R 및 S 이성체 모두와의 염을 생성시킨다. 이러한 염의 형성시에, 온도와 압력은 중요하지 않으며, 염 형성은 실온 및 대기압에서 실시한다. R 및 S 염은 분별 결정화와 같은 통상적인 방법으로 분리시킬 수 있다. 결정화 후, 각각의 염을 산을 사용하여 가수분해시켜 R 및 S 배열의 화학식 X의 개개의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이들중에서 바람직한 산은 묽은 수성 산, 즉, 약 0.001N 내지 2N 수성 산, 예를 들면 수성 황산 또는 수성 염산이다. 이러한 분해 방법에 의해 생성된 화학식 X의 배열을 반응식 전체를 통하여 실시하여 화학식 I의 목적하는 R 또는 S 이성체를 생성시킨다. R 또는 S 이성체는 또한 상응하는 키랄 산 및 키랄 에스터의 형성을 유발하는 화학식 X의 화합물에 상응하는 특정의 저급 알킬 에스터의 효소적 에스터 가수분해 방법[참조: 예를 들면, Ahmar, M.; Girard, C.; Bloch, R, Tetrahedron Lett, 1989, 7053]을 이용하여 분리할 수도 있다. 에스터로부터 산을 분리하는 통상적인 방법으로 산 및 에스터를 분리할 수 있다. 화학식 X의 화합물의 라세미체를 분해하는 바람직한 방법은 상응하는 부분입체이성체성 에스터 또는 아마이드의 형성을 통한 방법이다. 이러한 부분입체이성체성 에스터 또는 아마이드는 화학식 X의 카복실산을 키랄 알콜 또는 키랄 아민과 커플링시켜 제조할 수 있다. 이러한 반응은 카복실산을 알콜 또는 아민과 커플링시키는 통상적인 방법을 이용하여 실시할 수 있다. 이어서, 통상적인 분리 방법을 이용하여 화학식 X의 화합물의 상응하는 부분입체이성체를 분리할 수 있다. 이어서, 생성되는 부분입체이성체성 에스터 또는 아마이드를 가수분해하여 상응하는 R 또는 S 이성체를 수득할 수 있다. 통상의 공지된 방법을 이용하여 가수분해 반응을 실시하여 라세미화없이도 에스터 또는 아마이드를 가수분해시킬 수 있다. 화학식 X의 화합물의 바람직한 라세미체 분리 방법은 키랄셀 OD, 250mm x 10.0mm i.d., 5㎛ 또는 OJ, 250mm x 25mm i.d., 5㎛ 예비 키랄 HPLC 컬럼과 같은 키랄 지지체상에서 SFC 크로마토그래피를 이용한다.
화학식 I의 화합물의 R 이성체 또는 S 이성체를 제조하려는 경우, 이들 화합물을 통상적인 화학적 수단에 의해 목적하는 이성체로서 단리시킬 수 있다. 바람직한 화학적 수단은 화학식 IV의 페닐아세트산의 비대칭 알킬화를 위한 보조제로서 슈도에페드린을 사용하는 방법이다[참조: J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6496-6511]. 화학식 X의 R 산을 형성시키기 위하여, 상술된 바와 같은 화학식 IV의 화합물을 일차적으로 슈도에페드린의 목적하는 에남티오머로서 1R,2R-(-)-슈도에페드린을 사용하여 슈도에페드린 아마이드로 전환시킨다. 카복실산을 카복스아마이드 로 전환시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환반응을 실시할 수 있다. Y가 슈도에페드린인 화학식 IV의 슈도에페드린 아마이드를 알킬 할라이드를 사용하여 고도의 부분입체 선택적 알킬화시켜 Y가 슈도에페드린인 화학식 V의 -치환된 아마이드 생성물을 수득할 수 있다. 이러한 부분입체이성체가 풍부한 아마이드는 카복스아마이드를 카복실산으로 전환시키는 통상적인 산 가수분해 방법에 의해 화학식 X의 에난티오머가 풍부한 R 카복실산(여기서, R1, R2 및 R3 는 상술된 바와 같다)으로 전환시킬 수 있다. 이러한 화학식 X의 에난티오머가 풍부한 R 카복실산(여기서, R1, R2 및 R3 는 상술된 바와 같다)은 화학식 I의 R 이성체(여기서, R1, R2 및 R3 는 상술된 바와 같다)로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응을 실시하는 경우, 라세미화없이 1차 아민을 카복실산으로 축합하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다[참조: 예를 들면, Chen, S.; Corbett, W. L.; Guertin, K. R.; Haynes, N.-E.; Kester, R. F.; Mennona, F. A.; Mischke, S. G.; Qian, Y.; Sarabu, R.; Scott, N. R.; Thakkar, K. C. WO 2004052869의 실시예 1].
화학식 VI의 나이트로피라졸은 문헌[참조: Journal of Organic Chemistry (1971), 36(21), 3081-4, Journal of Organic Chemistry (1973), 38(10), 1777-82, and Organic Mass Spectrometry, 17, 7, 299 (1982)]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VIII의 나이트로피라졸은 피라졸 질소를 화학식 VII의 화합물로 알킬 화, 아실화 또는 설포닐화하는 특정의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
R4가 페닐 또는 치환된 페닐인 화학식 VIII의 나이트로피라졸은 문헌[참조: Iida, T.; Satoh, H.; Maeda, K.; Yamamoto, Y.; Asakawa, K.-i.; Sawada, N.; Wada, T.; Kadowaki, C.; Itoh, T.; Mase, T.; Weissman, S. A.; Tschaen, D.; Krska, S.; Volante, R. P. J. Org. Chem. 2005, 70, 9222-9229; Mase, T.; Iida, T.; Kadowaki, C.; Kawasaki, M.; Asakawa, K.; Haga, Y. WO 2004037794; Jagerovic, N.; Cano, C.; Elguero, J.; Goya, P.; Callado, L. F.; Javier Meana, J.; Giron, R.; Abalo, R.; Ruiz, D.; Goicoechea, C.; Martin, M. I. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10, 817-827; Tironi, C.; Fruttero, R.; Garrone, A. Farmaco 1990, 45, 473-8; Doria, G.; Passarotti, C.; Sala, R.; Magrini, R.; Sberze, P.; Tibolla, M.; Ceserani, R.; Castello, R; Farmaco, Edizione Scientifica 1986, 41, 417-29; Gorelik, M. V.; Titova, S. P.; Rybinov, V. I. Zh. Org. Khim. 1980, 16, 1322-8; Duffin, G. F.; Kendall, J. D. Journal of the Chemical Society 1954, 408-15]에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 IX의 화합물은 나이트로기를 아민으로 환원하는 특정의 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
3-나이트로피라졸은 알킬 할라이드, 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 다이알킬 카보네이트, 토실레이트 또는 에폭사이드와 같은 친전자성 물질(VII)로 알킬화, 아실화, 설포닐화, 토실화 또는 에폭사이드 개환시켜 화학식 VIII의 화합물 로 전환시킬 수 있다. 친전자성 물질을 사용하여 질소 원자를 알킬화하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. 이러한 전환 반응은 또한 미쓰노부 조건하에서 X가 OH인 화학식 VII의 알콜을 사용하여 달성할 수도 있다.
R4가 SO2R이고, R이 알킬쇄인 화학식 IX의 화합물을 제조하려는 경우, 화학식 VI의 화합물을 질소 원자를 설포닐 클로라이드로 설포닐화하는 통상적인 방법[참조: Zhao, W.-G.; Li, Z.-M.; Yuan, P.-W.; Wang, W.-Y. Chinese Journal of Chemistry 2001, 19, 184-188]으로 설포닐화하여 화학식 VIII의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 이러한 화합물을 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법에 의해 화학식 IX의 상응하는 알킬설폰아마이드로 전환시킬 수 있다.
R4가 알킬 설포닐기(-SO2R) 를 함유한 알킬 쇄인 화학식 IX의 화합물을 제조하려는 경우, 친전자성 물질을 사용하여 질소 원자를 알킬화하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 알킬싸이오 친전자성 물질로 알킬화하여 화학식 VIII의 설파이드 화합물을 생성시킬 수 있다. 이어서, 알킬설파이드 치환체를 알킬설폰 치환체로 산화시키는 특정의 통상적인 방법을 사용하여 화학식 VIII의 상응하는 알킬설폰으로 전환시킬 수 있다. 이어서, 이러한 화합물을 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법에 의해 화 학식 IX의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 뷰트-2-인-1-올 잔기인 화학식 IX-a의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 하기 반응식 2에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
화학식 VI의 화합물을 화합물(VII-a), 1,4-다이클로로-뷰트-2-인으로 알킬화시켜 프로파길 클로라이드 치환체를 가진 화학식 VIII-a의 화합물을 수득하였다. 친전자성 물질을 사용하여 질소 원자를 알킬화하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환 반응을 실시할 수 있다. 프로파길 할라이드를 프로파길 알콜로 가수분해하는 특정의 통상적인 방법으로 화학식 VIII-a의 화합물을 화학식 VIII-b의 알콜 화합물로 가수분해시킬 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 선택적 방법[참조: 예를 들면, Zhou, Y.-G.; Yang, P.-Y.; Han, X.-W. Journal of Organic Chemistry 2005, 70, 1679-1683]을 이용하 여 상기에서 수득된 화합물을 화학식 IX-a의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 Boc 보호된 프로파길 아민인 화학식 IX-b의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 하기 반응식 3에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
화학식 VI의 화합물을 미쓰노부 조건하에서 화합물(VII-b)[참조: Thomson, D. W.; Commeureuc, A. G. J.; Berlin, S.; Murphy, J. A. Synth. Commun. 2003, 33, 3631-3641]로 알킬화시켜 프탈릴 보호된 프로파길 아미노 치환체를 가진 화학식 VIII-c의 화합물을 수득할 수 있다. 프탈릴 보호된 아민을 Boc 보호된 아민으로 탈보호하는 특정의 통상적인 방법으로 화학식 VIII-c의 화합물을 탈보호시킨 다음 Boc 기로 다시 보호하여 화학식 VIII-d의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 선택적 방법[참조: 예를 들면, Zhou, Y.-G.; Yang, P.-Y.; Han, X.-W. Journal of Organic Chemistry 2005, 70, 1679-1683]을 이용하여 상기에서 수득된 화합물을 화학식 IX-b의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 TBDMS 에터로 보호된 단일의 말단 알콜기 또는 Boc 기로 보호된 말단 아미노기를 함유한 알킬 쇄인 화학식 IX-c의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 하기 반응식 4에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
질소 원자를 친전자 물질로 알킬화하는 특정의 통상적인 방법으로 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII-c의 TBDMS 보호된 알킬할로 알콜(여기서, QPg는 OTBDMS이다)[참조: Gu, X.; Sun, M.; Gugiu, B.; Hazen, S.; Crabb, J. W.; Salomon, R. G. J. Org. Chem. 2003, 68, 3749-3761; Kerr, D. E.; Kissinger, L. F.; Shoyab, M. J. Med. Chem. 1990, 33, 1958-62; Rudisill, D. E.; Stille, J. K. J. Org. Chem. 1989, 54, 5856-66; Wilson, S. R.; Zucker, P. A. J. Org. Chem. 1988, 53, 4682-93]로 알킬화시키거나, 또는 다른 방법으로는 상업적으로 입수가능한 화학식 VII-c의 Boc 보호된 알킬 아민(여기서, QPg는 NHBoc이다)으로 알킬화시켜 화학식 VIII-e 의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 VIII-e의 화합물을 화학식 IX-c의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 단일의 말단 알콜기 및 2개의 말단 메틸기를 함유한 3C 알킬 쇄인 화학식 IX-d의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 하기 반응식 5에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
질소 원자를 친전자 물질로 알킬화하는 특정의 통상적인 방법으로 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII-d(1-브로모-3-메틸-2-뷰텐)의 할라이드로 알킬화시켜 화학식 VIII-f의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 이중결합을 수산화시키는 특정의 통상적인 방법[참조: Katayama, H.; Tachikawa, Y.; Takatsu, N.; Kato, A. Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1983, 31, 2220-33; Occelli, E.; Fontanella, L.; Diena, A. Farmaco, Edizione Scientifica 1978, 33, 401-20; Tamaki, K.; Naitoh, N.; Nishimura, F.; Fujii, K. JP 52003067; Tamaki, K.; Naito, N.; Fujii, K. Yuki Gosei Kagaku Kyokaishi 1976, 34, 562-5]으로 화학식 VIII-f의 화합물을 화학식 VIII-g의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 나이트 로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 VIII-g의 화합물을 화학식 IX-d의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 하이드록시사이클로프로필 메틸 잔기인 화학식 IX-e의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 하기 반응식 6에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
화학식 VI의 화합물을 미쓰노부 조건하에 1-테트라하이드로피라닐옥시-사이클로프로필카비놀(VII-e)[참조: Ollivier, J.; Salaun, J. Tetrahedron Lett. 1984, 25, 1269-72; Salaun, J.; Almirantis, Y. Tetrahedron 1983, 39, 2421-8]로 알킬화시켜 화학식 VIII-h의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 알콜로부터 THP 보호기를 제거하는 특정의 통상적인 방법으로 R18이 THP인 화학식 VIII-h의 화합물을 R18이 H인 화학식 VIII-h의 화합물로 전환시킬 수 있다. 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 선택적 방법을 이용하여 R18이 H인 화학식 VIII-h의 화합물을 R18이 H인 화학식 IX-e의 화합물로 전환시킬 수 있다[참조: 예를 들면, Barkoczy, J.; Ling, I.; Simig, G.; Szenasi, G.; Gigler, G.; Kertesz, S.; Szuecs, G.; Szabo, G.; Vegh, M.; H., Laszlo G. WO 2005012265]. R4가 알콕시사이클로프로필 메틸 잔기인 화학식 IX-e의 화합물을 제조하려는 경우, 알콜로부터 에터를 제조하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R18이 H인 화학식 VIII-h의 화합물을 R18이 알킬인 화학식 VIII-h의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 선택적 방법을 이용하여 R18이 알킬인 화학식 VIII-h의 화합물을 R18이 알킬인 화학식 IX-e의 화합물로 전환시킬 수 있다[참조: 예를 들면, Barkoczy, J.; Ling, I.; Simig, G.; Szenasi, G.; Gigler, G.; Kertesz, S.; Szuecs, G.; Szabo, G.; Vegh, M.; H., Laszlo G. WO 2005012265].
R4가 2,3-다이하이드록시-프로필 잔기(R8 및 R9는 H이다) 또는 2,3-다이하이드록시-3-메틸-뷰틸 잔기(R8 및 R9는 메틸이다)인 화학식 IX-f의 화합물을 키랄 알콜 탄소에서 R 또는 S 배열의 단일 에난티오머로서 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 하기 반응식 7에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
화학식 VI의 화합물을 글리시돌(VII-f)(R8 및 R9가 H인 화합물: 상업적으로 입수가능, R8 및 R9가 메틸인 화합물: R 이성체: [Takayama, H.; Ohmori, M.; Yamada, S. Tetrahedron Lett. 1980, 21, 5027-5028], R8 및 R9가 메틸인 화합물: S 이성체: [Dumont, R.; Pfander, H. Helv. Chim. Acta 1983, 66, 814-823])의 입체이성체로 알킬화시켜 상응하는 키랄 다이올(VIII-i)(R8 및 R9는 H, 메틸이다)을 수득할 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 선택적 방법을 이용하여 화학식 VIII-i의 화합물(R8 및 R9는 H, 메틸이다)을 화학식 IX-f의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 베타 탄소에서 2차 알콜을 함유하는 알킬 쇄(R7은 OH이고, R8은 H이며, R9 is는 알킬이다)인 화학식 IX-g의 화합물을 2차 알콜 탄소에서 R 또는 S 배열의 단일 에난티오머로서 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 하기 반응식 8에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
화학식 VI의 화합물을 화학식 VII-g의 에폭사이드(R8 또는 R9가 메틸인 화합 물은 상업적으로 입수가능하다)의 입체이성체로 알킬화, 예를 들면, 키랄 에폭사이드 개환반응[참조: Kotsuki, H.; Hayakawa, H.; Wakao, M.; Shimanouchi, T.; Ochi, M. Tetrahedron: Asymmetry 1995, 6, 2665-8; Ariza, X.; Garces, J.; Vilarrasa, J. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 4069-72; Wigerinck, P.; Van Aerschot, A.; Janssen, G.; Claes, P.; Balzarini, J.; De Clercq, E.; Herdewijn, P. J. Med. Chem. 1990, 33, 868-73]시켜 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 OH인 화학식 VIII-j의 상응하는 키랄 알콜을 수득할 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 OH인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 OH인 화학식 IX-g의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 알콜로부터 에터를 제조하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 OH인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 O-알킬인 화학식 VIII-j의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 O-알킬인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 O-알킬인 화학식 IX-g의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 베타 탄소에서 3차 알콜을 함유하는 알킬 쇄인 화학식 IX-g의 화합물 (여기서, R8 및 R9는 알킬이고 R7은 OH이다)을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 반응식 8에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 VI의 화합물을 화학식VII-g의 에폭사이드(R8 및 R9는 알킬이다)[참조: Regel, E.; Buechel, K. H.; Reinecke, P.; Brandes, W. DE 3313073]로 알킬화시켜 R8 및 R9는 알킬이고 R7은 OH인 화학식 VIII-j의 상응하는 알콜을 수득할 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 및 R9는 알킬이고 R7은 OH인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 알킬이고 R7은 OH인 화학식 IX-g의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 4-하이드록시-옥세테인-3-일메틸기인 화학식 IX-g의 화합물(여기서, R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 OH이다)을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 반응식 8에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII-g의 에폭사이드(R8 및 R9는 OBn이다)[참조: Pedersen, D. S.; Boesen, T.; Eldrup, A. B.; Kiaer, B.; Madsen, C.; Henriksen, U.; Dahl, O. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2001, 14, 1656 - 1661]로 알킬화시켜 R8 및 R9는 OBn이고 R7은 OH인 화학식 VIII-j의 상응하는 알콜을 수득할 수 있다. 이어서, 알콜을 직교(orthogonally) 보호하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 및 R9는 OBn이고 R7은 OH인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 OBn이고 R7은 OPG'(여기서, PG'는 수소화에 의해 제거되지 않는 알콜 보호기이다)인 화학식 VIII-j의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 알콜로부터 벤질기를 제거하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 및 R9는 OBn이고 R7은 OPG'인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 OH이고 R7은 OPG'인 화학식 VIII-j의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 2개의 유리 하이드록실기 모두를 토실화시킨 다음 염기로 처리하여 R8 및 R9는 OH이고 R7은 OPG'인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 OPG'인 화학식 VIII-j의 화합물로 전환시킬 수 있다[참조: Kanoh, S.; Nishimura, T.; Naka, M.; Motoi, M. Tetrahedron 2002, 58, 7065-7074, Kurek-Tyrlik, A.; Wicha, J.; Zarecki, A.; Snatzke, G. J. Org. Chem. 1990, 55, 3484-92, Kawakami, Y.; Asai, T.; Umeyama, K.; Yamashita, Y. J. Org. Chem. 1982, 47, 3581-5]. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 OPG'인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 직교 보호기인 화학식 IX-g의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 알콜 보호기를 제거하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 OPG'인 화학식 IX-g의 화합물을 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 OH인 화학식 IX-g의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 3-알콕시-옥세테인-3-일메틸기인 화학식 IX-g의 화합물(여기서, R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 O-알킬이다)을 제조하려는 경우, 알콜을 알킬화하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 및 R9는 OBn이고 R7은 OH인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 OBn이고 R7은 O-알킬인 화학식 VIII-j의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 알콜로부터 벤질기를 제거하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 및 R9는 OBn이고 R7은 O-알킬인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 OH이고 R7은 O-알킬인 화학식 VIII-j의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 2개의 유리 하이드록실기 모두를 토실화시킨 다음 염기로 처리하여 R8 및 R9는 OH이고 R7은 O-알킬인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 O-알킬인 화학식 VIII-j의 화합물로 전환시킬 수 있다[참조: Kanoh, S.; Nishimura, T.; Naka, M.; Motoi, M. Tetrahedron 2002, 58, 7065-7074, Kurek-Tyrlik, A.; Wicha, J.; Zarecki, A.; Snatzke, G. J. Org. Chem. 1990, 55, 3484-92, Kawakami, Y.; Asai, T.; Umeyama, K.; Yamashita, Y. J. Org. Chem. 1982, 47, 3581-5]. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 O-알킬인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 O-알킬인 화학식 IX-g의 화합물로 전환시킬 수 있다. 다른 방법으로, 알콜 보호기를 제거하는 특정의 통상적인 수단을 이용하여 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 OPG'인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 OH인 화학식 VIII-j의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 알콜을 알킬화하는 특정의 통상적인 수단을 이용하여 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 OH인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 O-알킬인 화학식 VIII-j의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 O-알킬인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 옥세테인이고 R7은 O-알킬인 화학식 IX-g의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 감마 탄소에서 1차 알콜을 함유하는 알킬 쇄인 화학식 IX-g의 화합물(여기서, R7은 CH2OH이고, R8 및 R9는 알킬이다)을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 VI의 화합물을 R8 및 R9는 알킬이고, R7은 CH2OH이며, X는 Br인 화학식 VII-g'의 알킬 할라이드로 알킬화시켜 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 CH2OH인 화학식 VIII-j의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 CH2OH인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 CH2OH인 화학식 IX-g의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 알콜로부터 에터를 제조하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 CH2OH인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 CH2O알킬인 화학식 VIII-j의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 CH2O알킬인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 또는 R9가 알킬이고 R7은 CH2O알킬인 화학식 IX-g의 화합물로 전환시킬 수 있다. R4가 베타 탄소에서 카복실산 에스터를 함유하는 알킬 쇄인 화학식 IX-g의 화합물(여기서, R7은 COO알킬이고, R8 및 R9는 알킬이다)을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII-g'의 알킬 할라이드(R7은 COO알킬이고, R8 및 R9는 알킬이며, X는 Br이다)로 알킬화시켜 R8 및 R9는 알킬이고 R7은 COO알킬인 화학식 VIII-j의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 나이트로 치환 체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R8 및 R9는 알킬이고 R7은 COO알킬인 화학식 VIII-j의 화합물을 R8 및 R9는 알킬이고 R7은 COO알킬인 화학식 IX-g의 화합물로 전환시킬 수 있다. R4가 베타 탄소에서 카복실산을 함유하는 알킬 쇄인 화학식 IX-g의 화합물(여기서, R7은 COOH이고, R8 및 R9는 알킬이다)을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 R7은 COO알킬이고, R8 및 R9는 알킬인 화학식 VIII-j의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다. 에스터를 사포닌화하는 특정의 통상적인 수단을 이용하여 R7은 COO알킬이고, R8 및 R9는 알킬인 화학식 VIII-j의 화합물을 R7은 COOH이고, R8 및 R9는 알킬인 화학식 VIII-j의 화합물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R7은 COOH이고, R8 및 R9는 알킬인 화학식 VIII-j의 화합물을 R7은 COO알킬이고, R8 및 R9는 알킬인 화학식 IX-g의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 말단 카복실산 에스터기를 함유하는 알킬 쇄인 화학식 IX-h의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 하기 반응식 9에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
화학식 VI의 화합물을 R15가 저급 알킬인 -할로 카복실산 에스터(VII-h)로 알킬화시켜 화학식 VIII-k의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 VIII-k의 화합물을 화학식 IX-h의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 메타 또는 파라 카복실산 에스터기를 함유하는 벤질기인 화학식 IX-i의 화합물(여기서, R11은 OMe이고, R12는 알킬기이다)을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 하기 반응식 10에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
화학식 VI의 화합물을 할로메틸-벤조산 에스터(VII-i)(여기서, R12는 저급 알킬이며, R11은 OMe이다)[참조: Onishi, Y.; Ogawa, D.; Yasuda, M.; Baba, A. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 13690-13691; Salerno, C. P.; Magde, D.; Patron, A. P. J. Org. Chem. 2000, 65, 3971-3981; Strehlke, P.; Bohlmann, R.; Henderson, D.; Nishino, J.; Schneider, M. DE 4014006]로 알킬화하여 R12는 저급 알킬이며, R11은 OMe인 화학식 VIII-l의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R12는 저급 알킬이며, R11은 OMe인 화학식 VIII-l의 화합물을 R12는 저급 알킬이며, R11은 OMe인 화학식 IX-i의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 Boc 보호된 메타 아미노기를 함유하는 벤질기인 화학식 IX-j의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 하기 반응식 11에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
화학식 VI의 화합물을 (3-브로모메틸-페닐)-카르밤산 t-뷰틸 에스터(VII-j)[참조: Brown, F. J.; Bernstein, P. R.; Cronk, L. A.; Dosset, D. L.; Hebbel, K. C.; Maduskuie, T. P., Jr.; Shapiro, H. S.; Vacek, E. P.; Yee, Y. K.; et al. J. Med. Chem. 1989, 32, 807-26]로 알킬화하여 화학식 VIII-m의 화합물을 수 득할 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 VIII-m의 화합물을 화학식 IX-j의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 메타 또는 파라 카복실산 에스터인 화학식 IX-k의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 하기 반응식 12에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
화학식 VI의 화합물을 상업적으로 입수가능한 할로메틸-벤조산 에스터(VII-k)(여기서, R11은 O알킬이다)으로 알킬화하여 R11이 O알킬인 화학식 VIII-n의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 R11이 O알킬인 화학식 VIII-n의 화합물을 R11이 O알킬인 화학식 IX-k의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R4가 트랜스-사이클로헥세인카복실산 알킬 에스터인 화학식 IX-l의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 하기 반응식 13에 기술된 바와 같이 화학식 VI의 화합물로부터 출발하여 제조할 수 있다:
화학식 VI의 화합물을 4-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-사이클로헥세인카복실산 알킬 에스터(VII-l)(여기서, R17은 저급 알콕시이다)[참조: Heckmann, B.; Jouquey, S.; Vevert, J.-P.; Zhang, J. WO 9717339; Didierlaurent, S.; Fortin, M.; Zhang, J. WO 9715570]로 알킬화하여 화학식 VIII-o의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 나이트로 치환체를 아미노 치환체로 환원하는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 화학식 VIII-o의 화합물을 화학식 IX-l의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 1의 최종 단계에서, 화학식 X의 화합물을 통상의 단백질 결합을 통하여 화학식 IX의 화합물과 축합시켜 화학식 I의 화합물을 제조한다. 이러한 반응을 실시하는 경우, 1차 아민을 카복실산과 축합시키는 특정의 통상적인 방법을 이용하여 이러한 전환반응을 실시할 수 있다. 몇몇 경우에는, 화학식 I-x의 화합물이 화학식 I의 보호된 중간체로서 형성되며, 화학식 I의 화합물을 수득하기 위하여 후속 탈보호 단계가 필요하다. 아민으로부터의 BOC와 같은 보호기를 제거하는 통상의 방법[참조: Johnstone, C.; McKerrecher, D.; Pike, K. G.; Waring, M. J. WO 2005121110; Johnstone, C.; McKerrecher, D.; Pike, K. G. WO 2005080359], 알콜로부터 TBDMS와 같은 실릴 보호기를 제거하는 통상의 방법[참조: Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991; p. 77] 또는 카복실산 에스터를 사포닌화하는 통상의 방법이 이러한 치환반응에 이용될 수 있다.
R4가 카복실산 알킬아마이드인 화학식 I의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 R4가 수소 및 알킬 아이소시아네이트인 화학식 I-x의 화합물로부터 제조할 수 있다. 알킬 아이소시아네이트를 아민과 반응시키는 통상적인 방법을 사용하여 이러한 전환반응을 실시할 수 있다[참조: Graubaum, H. J. Prakt. Chem. 1993; 33, 585-588].
R4가 다이올 잔기(즉, 2,3-다이하이드록시-3-메틸-뷰틸 잔기)를 함유하는 알킬 쇄인 화학식 I의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 라세미성 다이올을 생성하는 알켄을 다이하이드록실화시키는 특정의 통상적인 방법에 의해 R4가 알켄(즉, 3-메틸-뷰트-2-엔일)을 함유하는 기인 화학식 I-x의 화합물로부터 제조할 수 있다. 키랄 다이올을 제조하려는 경우에는, 통상적인 샤프니스 비대칭 다이하이드록실화 조건에서 (DHQD)2PHAL 또는 (DHQ)2PHAL을 사용하여 키랄 다이올을 생성시킬 수 있다.
R4가 산소 헤테로 원자를 함유하는 알킬 쇄인 화학식 I의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 R4가 단일의 말단 알콜기 및 친전자 물질을 함유하는 알 킬 쇄인 화학식 I-x의 화합물로부터 제조할 수 있다. 알콜을 알킬화제로 처리하여 에터를 형성시키는 통상적인 방법을 사용하여 이러한 전환반응을 실시할 수 있다.
R4가 에스터 결합을 함유하는 알킬 쇄인 화학식 I의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 R4가 단일의 말단 알콜기 및 친전자 물질을 함유하는 알킬 쇄인 화학식 I-x의 화합물로부터 제조할 수 있다. 알콜을 산, 산 클로라이드, 산 무수물 시약 또는 다른 활성 상 등가물로 처리하여 에스터를 형성시키는 통상적인 방법을 사용하여 이러한 전환반응을 실시할 수 있다.
R4가 말단 카복실산 아마이드를 함유하는 알킬 쇄인 화학식 I의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 R4가 말단 카복실산을 함유하는 알킬 쇄인 화학식 I-x의 화합물로부터 제조할 수 있다. 아민을 카복실산과 축합시키는 통상적인 방법을 사용하여 이러한 전환반응을 실시할 수 있다.
R4가 메타 또는 파라 카복실산 아마이드를 함유하는 벤질기이고, R12가 알킬기인 화학식 I의 화합물을 벤질 탄소에서의 R 및 S 이성체의 혼합물로서 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 R4가 메타 또는 파라 카복실산을 함유하는 벤질기인 화학식 I-x의 화합물로부터 제조할 수 있다. 아민을 카복실산과 축합시키는 통상적인 방법을 사용하여 이러한 전환반응을 실시할 수 있다.
R4가 메타 아마이드기를 함유하는 벤질기인 화학식 I의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 R4가 메타 아미노기를 함유하는 벤질기인 화학식 I-x의 화합물로부터 제조할 수 있다. 아민을 카복실산과 축합시키는 통상적인 방법을 사용하여 이러한 전환반응을 실시할 수 있다.
R4가 메타 설폰아마이드기를 함유하는 벤질기인 화학식 I의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 R4가 메타 아미노기를 함유하는 벤질기인 화학식 I-x의 화합물로부터 제조할 수 있다. 아민을 설포닐 클로라이드와 축합시키는 통상적인 방법을 사용하여 이러한 전환반응을 실시할 수 있다.
R4가 메타 또는 파라 카복실산 아마이드를 함유하는 벤질기인 화학식 I의 화합물을 제조하려는 경우, 이러한 화합물은 R4가 메타 또는 파라 카복실산을 함유하는 벤질기인 화학식 I-x의 화합물로부터 제조할 수 있다. 아민을 카복실산과 축합시키는 통상적인 방법을 사용하여 이러한 전환반응을 실시할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예로부터 보다 잘 이해될 수 있을 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 첨부된 특허청구의 범위에서 정의된 본 발명을 국한하는 것이 아니다.
달리 기재되지 않은 한, 모든 반응은 불활성 대기하에 무수 유리 제품을 사용하여 무수 용매를 사용하여 실시하였다.
실시예 1
3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-1-메틸-피라졸
트라이페닐포스핀(1.190g, 4.54mmol)을 메틸렌 클로라이드(40mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(914mg, 5.14mmol)를 첨가한 다음, 상기 N-브로모숙신이미드가 완전히 용해되어 밝은 보라색을 나타낼 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.00g, 3.02mmol)을 첨가하고, 이를 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온한 다음 30분 동안 교반하였다. 그 후, 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민(441mg, 4.54mmol) 및 피리딘(740L, 4.53mmol)을 첨가한 다음, 이를 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(30mL)로 희석한 다음, 메틸렌 클로라이드(3 x 15mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크(Merck) 실리카겔 60, 40-63 m; 50% 에틸 아세테이트/헥세인)한 다음 역상 예비 HPLC 정제(컬럼: 톰슨(Thomson) C18 ODSA, 5 미크론, 50 x 21.2㎜ ID; 30% 아세토나이트릴/물 내지 100% 아세토나이트릴/물; 30mL/min의 유량에서 15분 동안 실 시)하여 3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-1-메틸-피라졸(590mg, 48%)을 백색 고체로서 수득하였다. C19H24ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e : 계산치 [M+] 409.1, 실측치 410.1 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 0.96-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.86 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 - 2.21 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.73 (s, 3 H, NCH3), 6.59 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.38 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.96 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.82 (s, 1 H, NH).
실시예 2
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100mg, 0.30mmol)을 클로로포름(1mL)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드(151L, 0.30mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(23L, 0.30mmol)중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 1H-피라졸-3-일아민(25mg, 0.30mmol)을 2,6-루티딘(70L, 0.60mmol)과 함께 첨가하였다. 반응을 40시간 동안 진행시켰다. 진공에서 용매를 제거한 다음, 조 물질을 역상 예비 HPLC(컬럼: 톰슨(Thomson) C18 ODSA, 5 미크론, 50 x 21.2㎜ ID; 30% 아세토나이트릴/물 내지 100% 아세토나이트릴/물; 30mL/min의 유량에서 15분 동안 실시)하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(52mg, 43%)를 백색 고체로서 수득하였다. C18H22ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e : 계산치 [M+] 395.1, 실측치 396.1 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.00 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.34 - 1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08 - 2.29 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.65 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 6.54 (d, 1 H, J= 1.7, Ar), 7.39 (m, 2 H, Ar), 7.54 (d, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.94 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 9.26 (s, 1 H, NH).
다른 절차
1H-피라졸-3-일아민(2.00g, 24.10mmol)을 1,4-다이옥세인(60mL)중에 용해시키고, 트라이에틸아민(6.77mL, 48.20mmol)을 첨가한 다음, 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(5.78g, 26.50mmol)를 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 물(2 x 50mL)로 세척하고, 수성 염수 용액(2 x 50mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 레지오이성체(regioisomer)인 5-아미노-피라졸-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(극성이 덜한 생성물, 2.53g, 57%)를 백색 고체로서[1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.66 (9H, s), 5.10 - 5.45 (2H, bs), 5.39 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J= 2.0 Hz)]; 및 3-아미노-피라졸-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(760mg, 17%)를 담황색 오일로서[1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 1.62 (9H, s), 4.00 - 4.60 (2H, bs), 5.81 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.82 (1H, d, J= 2.8 Hz)] 수득하였다.
트라이페닐포스핀(1.61g, 6.15mmol)을 메틸렌 클로라이드(60mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(1.24g, 6.97mmol)를 첨가한 다음, 상기 N-브로모숙신이미드가 완전히 용해되어 밝은 보라색을 나타낼 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.36g, 4.1mmol)을 첨가하고, 이를 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온한 다음 다시 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 3-아미노-피라졸-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(0.75g, 4.1mmol)에 이어서 N-메틸-모르폴린(540L, 4.92mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 내지 4℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(150mL)로 희석한 다음, 물(50mL), 0.1M 수성 염산(2 x 50mL) 및 염수 포화 수용액(2 x 50mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 25% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(2.02g, 99%)를 담황색 오일로서 수득하였다. C23H30ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 495.2, 실측치 496.4 [M+H+], 395.5 [M - CO2tBu + H+].
3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.72g, 3.47mmol)를 메틸렌 클로라이드(12mL)중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(4mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공에서 농축하고, 생성된 오일을 에틸 아세테이트(25mL)중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 15mL)으로 세척하고, 염수 수용액(2 x 15mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하여 황색 오일을 제조하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드를 백색 포움(802mg, 58%)으로서 수득하였다. C18H22ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 395.1, 실측치 396.0 [M+H+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.00 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.34 - 1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08 - 2.29 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.65 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 6.54 (d, 1 H, J= 1.7, Ar), 7.39 (m, 2 H, Ar), 7.54 (d, Jm= 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.94 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 9.26 (s, 1 H, NH).
실시예 3
{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-아세트산
40mL의 벤조나이트릴중의 1-나이트로-1H-피라졸(4.00g, 35.4mmol)의 용액을 2시간 동안 환류하였다. 25℃로 냉각한 후, 혼합물을 160mL의 헥세인중에 쏟아 부었다. 침전된 백색 고체를 여과한 다음 진공에서 건조하여 3-나이트로-1H-피라졸(3.16g, 79%)을 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.01 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.01 (d, 1H, J= 3.4 Hz).
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(20mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(1.00g, 8.84mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(390mg, 9.73mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하고, t-뷰틸-브로모아세테이트(1.44mL, 9.73mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플 래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인, 30분)에 의해 정제하여 (3-나이트로-피라졸-1-일)-아세트산 t-뷰틸 에스터(1.55g, 77%)를 백색 분말로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.42 (9H, s), 4.86 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J= 2.3 Hz).
메테인올(3mL)중의 (3-나이트로-피라졸-1-일)-아세트산 t-뷰틸 에스터(104mg, 0.46mmol)를 함유하는 용액에 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(~50mg)을 첨가하였다. 바이알(vial)을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 플러그(celite plug)에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 목적하는 (3-아미노-피라졸-1-일)-아세트산 t-뷰틸 에스터(80mg, 89%)를 담청색 오일로서 수득하였다. C9H15N3O2 에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 197.1, 실측치 395.2 [2M+H+].
트라이페닐포스핀(1.66g, 6.33mmol)을 메틸렌 클로라이드(40mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(1.27g, 7.17mmol)를 첨가한 다음, 상기 N-브로모숙신이미드가 완전히 용해되어 밝은 보라색을 나타낼 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(1.40g, 4.22mmol)을 첨가하고, 이를 0℃에서 20분 동안 교반하고, 이어 서 25℃로 가온한 다음 30분 동안 교반하였다. 이어서, (3-아미노-피라졸-1-일)-아세트산 t-뷰틸 에스터(833mg, 4.22mmol) 및 피리딘(1.03mL, 6.33mmol)을 첨가한 다음, 이를 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(30mL)로 희석한 다음, 메틸렌 클로라이드(3 x 15mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 이어서 역상 예비 HPLC 정제(컬럼: 톰슨(Thomson) C18 ODSA, 5 미크론, 50 x 21.2㎜ ID; 30% 아세토나이트릴/물 내지 100% 아세토나이트릴/물; 30mL/min의 유량에서 15분 동안 실시)하여 {3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-아세트산 t-뷰틸 에스터(1.20g, 56%)를 백색 고체로서 수득하였다. C24H32ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 509.2, 실측치 510.1 [M+H+].
{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-아세트산 t-뷰틸 에스터(95mg, 0.19mmol)를 20% 트라이플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시키고 25℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 용기내로 질소를 취입하여 용매를 제거하였다. 조 물질을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 4 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 {3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-아세트산(67mg, 79%)를 백색 분말로서 수득하였다. C20H24ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 453.1, 실측치 454.1 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.03-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12 - 2.26 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.62 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.72 (AB, Jgem=17.4 Hz, 2H, NCH2), 6.82 (d, J= 1.2, 1 H, Ar), 7.39 (d, J= 1.2, 1 H, Ar), 7.43 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (s, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 9.82 (s, 1 H, NH).
실시예 4
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-메틸카바모일메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 {3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-아세트산(실시예 3에서 제조, 100mg, 0.22mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(121L, 0.24mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(28L, 0.24mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 테트라하이드로퓨란중의 메틸아민의 2.0M 용액(121L, 0.24mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 유기상을 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-메틸카바모일메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(28mg, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. C21H27ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 466.1, 실측치 467.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.03-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.18 - 2.29 (m, 1 H, CH), 2.78 (d, J= 4.9 Hz, 3 H, NCH3), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.60 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.67 (s, 2H, NCH2), 5.83-5.91 (m, 1 H, NH), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.33 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.49 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (s, 1 H, NH), 8.11 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 5
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-다이메틸카바모일메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 {3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-아세트산(실시예 3에서 제조, 100mg, 0.22mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(121L, 0.24mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(28L, 0.24mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 다이메틸아민 하이드로클로라이드(20mg, 0.24mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 유기상을 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-다이메틸카바모일메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(64mg, 60%)를 백색 고체로서 수득하였다. C22H29ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 480.2, 실측치 481.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.02-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.18 - 2.27 (m, 1 H, CH), 2.97 (s, 3 H, NCH3), 3.03 (s, 3 H, NCH3), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.81 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.96 (s, 1 H, NH), 8.06 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 6
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-다이에틸카바모일메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 {3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-아세트산(실시예 3에서 제조, 100mg, 0.22mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(121L, 0.24mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(28L, 0.24mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 다이에틸아민(25L, 0.24mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 유기상을 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-다이에틸카바모일메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(66mg, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. C24H33ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 508.19, 실측치 509.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.08-1.18 (m, 5 H, CH3 및 CH2), 1.21 (t, J= 7.2 Hz, 3 H, CH3), 1.43-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.18 - 2.27 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.33 (q, J= 7.2 Hz, 2 H, CH2), 3.39 (q, J= 7.2 Hz, 2 H, CH2), 3.54 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.80 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.36 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.93 (s, 1 H, NH), 8.06 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 7
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 {3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-아세트산(실시예 3에서 제조, 100mg, 0.22mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(121L, 0.24mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(28L, 0.24mmol)을 첨가하였다. 1시간 후, 모르폴린(21L, 0.24mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 유기상을 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클 로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(71mg, 62%)를 백색 고체로서 수득하였다. C24H31ClN4O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 522.17, 실측치 523.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.05-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.15 - 2.24 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.46 (m, 2 H, NCH2), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), ), 3.58-3.70 (m, 6 H, 2 x OCH2 및 NCH2), 4.81 (s, 2H, NCH2), 6.71 (m, 1 H, Ar), 7.34 (m, 1H, Ar), 7.42 (m, 1H, Ar), 7.56 (m, 1H, Ar), 8.04 (d, Jo= 8.1 Hz, 1H, Ar), 8.10 (s, 1H, NH).
실시예 8
3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 t-뷰틸 에스터
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(30mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 2.00g, 17.70mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(778mg, 19.50mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 3-브로모-프로피온산 t-뷰틸 에스터(3.25mL, 19.50mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 2% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 5% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 (3-나이트로-피라졸-1-일)-프로피온산 t-뷰틸 에스터(2.30g, 57%)를 황색 오일로서 수득하였다.
메테인올(100mL)중의 (3-나이트로-피라졸-1-일)-프로피온산 t-뷰틸 에스터(2.30g, 9.53mmol)를 함유하는 용액에 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(~300mg)을 첨가하였다. 바이알을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 목적하는 (3-아미노-피라졸-1-일)-프로피온산 t-뷰틸 에스터(1.87g, 93%)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(2.66g, 8.04mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(4.42mL, 8.84mmol)을 첨가한 다음, 0℃에서 1시간에 이어 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 2,6-루티딘(1.12g, 10.0mmol)을 0℃에서 적가하였으며, 이때 용액이 담갈색이 되고 비등이 일어났다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드(5mL)중에 용해된 (3-아미노-피라졸-1-일)-프로피온산 t-뷰틸 에스 터(1.87g, 8.84mmol)를 첨가하였다. 이어서, 0℃에서 1시간에 이어 25℃에서 밤새 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응물을 1.0M 염산 수용액(20mL)으로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; 10% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 t-뷰틸 에스터(3.06g, 73%)를 백색 고체로서 수득하였다. C25H34ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 523.2, 실측치 524.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.03-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.40 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.39-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 - 2.31 (m, 1 H, CH), 2.70 (t, J= 6.6 Hz, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.21(t, J= 6.6 Hz, 2H, NCH2), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.28 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.17 (s, 1 H, NH).
실시예 9
3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산
3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 t-뷰틸 에스터(실시예 8에서 제조, 3.00g, 5.72mmol)을 20% 트라이플루오로아세트산/메틸렌 클로라이드(100mL)중에 용해시켜 60℃에서 2시간 동안 환류하에 교반한 후, 진공에서 용매를 제거하였다. 조 물질을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산(2.60g, 97%)을 백색 고체로서 수득하였다. C21H26ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 509.18, 실측치 510.0 [M+H+], 1019.7 [2M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.42-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.83 (t, J= 6.4 Hz, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.36 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 6.77 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.41 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.5 Hz. 1 H, Ar), 7.62 (d, Jm= 1.5 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 9.85 (br.s., 1H, CO2H), 10.38 (s, 1 H, NH).
실시예 10
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메틸카바모일에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산(실시예 9에서 제조, 50mg, 0.11mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(59L, 0.12mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(17L, 0.14mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 테트라하이드로퓨란중의 메틸아민의 2.0M 용액(59L, 0.11mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 1.0M의 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메틸카바모일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(11mg, 21%)를 백색 고체로서 수득하였다. C22H29ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 480.2, 실측치 481.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.09- 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.46-1.96 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.17- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.62 (t, J= 6.3 Hz, 2H, COCH2), 2.75 (d, J= 4.9 Hz, 3H, CONCH3), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.55 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.31 (t, J= 6.3 Hz, 2H, NCH2), 5.48 (brm, 1H, NH), 6.58 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.30 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.88 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 11
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-프로필카바모일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산(실시예 9에서 제조, 50mg, 0.11mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(59L, 0.12mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(12L, 0.14mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 프로필아민(10L, 0.11mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 1.0M의 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농 축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-프로필카바모일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(18mg, 33%)를 백색 고체로서 수득하였다. C24H33ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 508.2, 실측치 509.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 0.84 (t, J= 7.4 Hz, 3 H, CH3), 1.07-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.96 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.18- 2.30 (m, 1 H, CH), 2.62 (t, J= 6.4 Hz, 2H, COCH2), 3.11-3.19 (m, 2H, CONCH2), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.30 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 5.49 (br.t., 1H, NH), 6.58 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.93 (s, 1 H, NH), 8.08 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 12
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-다이메틸카바모일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산(실시예 9에서 제조, 50mg, 0.11mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(59L, 0.12mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(17L, 0.14mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 다이메틸아민 하이드로클로라이드(96mg, 0.11mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 1.0M의 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-다이메틸카바모일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(10mg, 20%)를 백색 고체로서 수득하였다. C23H31ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 494.2, 실측치 495.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.08-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.16- 2.31 (m, 1 H, CH), 2.79 (t, J= 6.6 Hz, 2H, COCH2), 2.92 (s, 3 H, NCH3), 2.93 (s, 3 H, NCH3), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.34 (t, J= 6.6 Hz, 2H, NCH2), 6.59 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.36 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.8 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 13
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산(실시예 9에서 제조, 50mg, 0.11mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(59L, 0.12mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(17L, 0.14mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 모르폴린(10L, 0.11mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 1.0M의 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(17mg, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다. C25H33ClN4O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 536.2, 실측치 537.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.07-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12- 2.30 (m, 1 H, CH), 2.79 (t, J= 6.6 Hz, 2H, COCH2), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.31-3.41 (m, 2H, CH2), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.55-3.66 (m, 6H, 3 x CH2), 4.35 (t, J= 6.6 Hz, 2H, NCH2), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.75 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 14
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-페닐카바모일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산(실시예 9에서 제조, 100mg, 0.21mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(118L, 0.24mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(28L, 0.24mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 아닐린(21L, 0.21mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 1.0M의 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-페닐카바모일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(71mg, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다. C27H31ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 542.2, 실측치 543.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.01-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.88 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11- 2.26 (m, 1 H, CH), 2.66-2.76 (m, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.64 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.22-4.30 (m, 2H, NCH2), 6.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.05 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, Ar), 7.18-7.25 (m, 3H, Ar), 7.37 (d, Jo= 7.8 Hz, 2 H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.3, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.88 (s, 1 H, NH), 8.01 (d, Jo= 8.3 Hz, 1 H, Ar), 8.62 (s, 1 H, NH).
실시예 15
N-[1-(2-벤질카바모일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸--프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산(실시예 9에서 제조, 50mg, 0.11mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(59L, 0.12mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(17L, 0.15mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 벤질아민(12L, 0.11mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 1.0M의 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-[1-(2-벤질카바모일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸--프로피온아마이드(19mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다. C28H33ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 556.2, 실측치 557.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.04-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.42-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.67 (t, J= 6.2 Hz, 2H, COCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.52 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.31 (t, J= 6.2 Hz, 2H, NCH2), 4.36 (d, J= 5.5 Hz, 2H, NCH2Ar), 5.91 (t, J= 5.5 Hz, 1H, NH), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.06-7.13 (m, 2H, Ar), 7.21-7.26 (m, 3H, Ar), 7.28 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.67 (s, 1 H, NH), 8.06 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 16
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-{1-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸카바모일)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산(실시예 9에서 제조, 50mg, 0.11mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(59L, 0.12mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(17L, 0.14mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 4-(2-아미노에틸)모르폴린(15L, 0.11mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 1.0M의 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메 틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-{1-[2-(2-모르폴린-4-일-에틸카바모일)-에틸]-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(17mg, 27%)를 백색 고체로서 수득하였다. C27H38ClN5O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 579.2, 실측치 580.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 0.99-1.11 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.85 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05- 2.18 (m, 1 H, CH), 2.25-2.37 (m, 6H, 3 x NCH2), 2.57 (t, J= 6.4 Hz, 2H, COCH2), 3.18 (s, 3 H, SO2CH3), 3.21 (q, J= 5.4 Hz, 2H, CONCH2), 3.47 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.50-3.58 (m, 4H, 2 x OCH2), 4.23 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 5.94 (brm, 1H, NH), 6.50 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.22 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.38 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.51 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (s, 1 H, NH), 8.00 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 17
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-{1-[2-(3-메톡시-프로필카바모일)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산(실시예 9에서 제조, 50mg, 0.11mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(59L, 0.12mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(17L, 0.14mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 3-메톡시프로필아민(12L, 0.11mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 1.0M의 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-{1-[2-(3-메톡시-프로필카바모일)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-프로피온아마이드(16mg,27%)를 백색 고체로서 수득하였다. C25H35ClN4O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 538.2, 실측치 539.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.08-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.97 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.17- 2.28 (m, 1 H, CH), 2.61 (t, J= 6.3 Hz, 2H, COCH2), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.27-3.34 (m, 2H, CONCH2), 3.31 (s, 3 H, OCH3), 3.41-3.46 (m, 2H, OCH2), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.30 (t, J= 6.3 Hz, 2H, NCH2), 6.19 (brm, 1H, NH), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.60 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.13 (s, 1 H, NH).
실시예 18
N-[1-(2-알릴카바모일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸--프로피온아마이드
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산(실시예 9에서 제조, 50mg, 0.11mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(59L, 0.12mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(17L, 0.14mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 알릴아민(9L, 0.11mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 1.0M의 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-[1-(2-알릴카바모일-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸--프로피온아마이드(9mg, 16%)를 백색 고체로서 수득하였 다. C23H29ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 506.19, 실측치 507.34 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.06-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.42-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12- 2.30 (m, 1 H, CH), 2.65 (t, J= 6.3 Hz, 2H, COCH2), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.79-3.84 (m, 2H, CONCH2), 4.31 (t, J= 6.3 Hz, 2H, NCH2), 5.02-5.07 (m, 1H, 바이닐성), 5.06-5.09 (m, 1H, 바이닐성), 6.55 (brm, 1H, NH), 5.67-5.78 (m, 1H, 바이닐성), 6.60 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.30 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.02 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 19
3-{3-[2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸--프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 메틸 에스터
메틸렌 클로라이드(2mL)중의 3-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산(실시예 9에서 제조, 50mg, 0.11mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(59L, 0.12mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(17L, 0.14mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 메테인올(20L, 0.49mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 반응 용액을 1.0M의 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 3-{3-[2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸--프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-프로피온산 메틸 에스터(28mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. C22H28ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 481.1, 실측치 482.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.08-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13- 2.28 (m, 1 H, CH), 2.82 (t, J= 6.5 Hz, 2H, COCH2), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.67 (s, 3 H, CO2CH3), 4.27 (t, J= 6.5 Hz, 2H, NCH2), 6.62 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.30 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.89 (s, 1 H, NH), 8.08 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 20
N-(1-카바모일메틸-1H-피라졸-3-일)-2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸--프로피온아마이드
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 150mg, 1.33mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(58mg, 1.46mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 브로모아세트아마이드(201mg, 1.46mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2-(3-나이트로-피라졸-1-일)-아세트아마이드(107mg, 48%)를 백색 고체로서 수득하였다.
메테인올(3mL)중의 2-(3-나이트로-피라졸-1-일)-아세트아마이드(51mg, 0.30mmol)를 함유하는 용액에 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(~50mg)을 첨가하였다. 바이알을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 목적하는 2-(3-아미노-피라졸-1-일)-아세트아마이드를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸- 프로피온산(100mg, 0.30mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(166L, 0.33mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(46L, 0.39mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 조 2-(3-아미노-피라졸-1-일)-아세트아마이드(이론치를 기준으로 0.30mmol)를 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응 용액을 1.0M 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-(1-카바모일메틸-1H-피라졸-3-일)-2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸--프로피온아마이드(38mg, 28%)를 백색 고체로서 수득하였다. C20H25ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 452.13, 실측치 453.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CD3OD) d ppm 1.11-1.27 (m, 2 H, CH2), 1.46-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.07- 2.27 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.85 (dd, J= 8.6, 6.4 Hz, 1 H, CH), 4.73 (s, 2H, NCH2), 6.55 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.5 Hz. 1 H, Ar), 7.71 (d, Jm= 1.5 Hz, 1 H, Ar), 8.05 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 21
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-메테인설포닐 -벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 150mg, 1.33mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(58mg, 1.46mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 1-브로모메틸-4-메테인설포닐-벤젠(364mg, 1.46mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-(4-메테인설포닐-벤질)-3-나이트로-피라졸(207mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다.
메테인올(3mL)중의 1-(4-메테인설포닐-벤질)-3-나이트로-1H-피라졸(85mg, 0.30mmol)를 함유하는 용액에 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(~50mg)을 첨가하였다. 바이알을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 목적하는 1-(4-메테인설포닐-벤질)-1H-피라졸-3-일아민을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실 시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100mg, 0.30mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(166L, 0.33mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(46L, 0.39mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 1-(4-메테인설포닐-벤질)-1H-피라졸-3-일아민(이론치를 기준으로 0.30mmol)를 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응 용액을 1.0M 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-메테인설포닐-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(150mg, 88%)를 백색 고체로서 수득하였다. C26H30ClN3O5S2에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 563.13, 실측치 564.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.03-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.34-1.88 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.98 (s, 3 H, SO2CH3), 3.22 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.24 (AB, Jgem=15.9 Hz, 2H, NCH2), 6.76 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.14 (d, Jo= 8.3 Hz, 2 H, Ar), 7.38 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.44 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, Jm= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.75 (d, Jo= 8.3 Hz, 2 H, Ar), 7.91 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.34 (s, 1 H, NH).
실시예 22
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-메테인설포닐메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(5mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 50mg, 4.42mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(230mg, 5.75mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 클로로-메틸설파닐-메테인(555mg, 5.75mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-메틸설파닐메틸-3-나이트로-1H-피라졸(514mg, 67%)를 백색 고체로서 수득하였다.
메테인올(10mL) 및 탈이온수(100mL)중의 1-메틸설파닐메틸-3-나이트로-1H-피라졸(194mg, 1.12mmol)의 혼합물에 옥손(2.05g, 3.36mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 격렬하게 교반하면서 반응을 진행시켰다. 진공에서 용매를 제거한 다음, 조 물질을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-메테인설포닐메틸-3-나이트로-1H-피라졸(184mg, 80%)를 백색 고체로서 수득하였다.
메테인올(3mL)중의 1-메테인설포닐메틸-3-나이트로-1H-피라졸(62mg, 0.30mmol)를 함유하는 용액에 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(~50mg)을 첨가하였다. 바이알을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 목적하는 1-메테인설포닐메틸-1H-피라졸-3-일아민을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100mg, 0.30mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(166L, 0.33mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(46L, 0.39mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 1-메테인설포닐메틸-1H-피라졸-3-일아민(이론치를 기준으로 0.30mmol)를 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응 용액을 1.0M 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-메테인설포닐메틸-1H-피라졸 -3-일)-프로피온아마이드(133mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. C20H26ClN3O5S2에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 487.1, 실측치 488.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.03-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.29 (m, 1 H, CH), 2.86 (s, 3 H, SO2CH3), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.58 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.25 (s, 2H, NCH2), 6.87 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (dd, Jo= 8.1, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, Jo= 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.10 (brs, 1 H, NH).
실시예 23
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 200mg, 1.77mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(92mg, 2.30mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 브로모프로페인올(208L, 2.30mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 2% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 5% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 3-(3-나이트로-피라졸-1-일)-프로페인-1-올(144mg, 48%)를 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 2.09 (2H, m), 2.84 (1H, s), 3.60 (2H, t, J= 5.8 Hz), 4.32 (2H, t, J= 6.8 Hz), 6.82 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.51 1H, d, J= 2.4 Hz).
테트라하이드로퓨란(2mL)중의 3-(3-나이트로-피라졸-1-일)-프로페인-1-올(72mg, 0.42mmol)을 함유하는 등명한 용액에 무수 하이드라진(100L)을 첨가하였다. 이어서, (무수 테트라하이드로퓨란 5mL로 3회 세척한) 라니 니켈(~100mg)을 테트라하이드로퓨란(300L)중에 첨가하였다. 혼합물로부터 개스가 분출되었으며, 반응을 5분 동안 진행시킨 후, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하여 라니 니켈을 제거하였다. 진공에서 용매를 제거하여 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-1-올을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 즉시 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100mg, 0.30mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(181L, 0.36mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(70L, 0.61mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-1-올(이론치를 기준으로 0.42mmol)을 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응 용액을 1.0M 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(47mg, 34%)를 백색 고체로서 수득하였다. C21H28ClN3O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 453.15, 실측치 454.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.02-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.92-2.02 (m, 2H, CH2), 2.11 - 2.28 (m, 1 H, CH), 2.88 (brs, 1H, OH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.50-3.67 (m, 3 H, OCH2 and CH), 4.11 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 6.63 (d, Jo= 2.3, 1 H, Ar), 7.26 (d, Jo= 2.3, 1 H, Ar), 7.45 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.05 (d, Jo= 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.38 (s, 1 H, NH).
실시예 24
N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 200mg, 1.77mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(92mg, 2.30mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하고, 벤질브로마이드(273L, 2.33mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 2% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 5% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 1-벤질-3-나이트로-1H-피라졸(303mg, 84%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 (2H, s), 6.84 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.26 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.40 (1H, d, J= 1.5 Hz).
테트라하이드로퓨란(2mL)중의 1-벤질-3-나이트로-1H-피라졸(86mg, 0.42mmol)을 함유하는 등명한 용액에 무수 하이드라진(100L)을 첨가하였다. 이어서, (무수 테트라하이드로퓨란 5mL로 3회 세척한) 라니 니켈(~100mg)을 테트라하이드로퓨란(300L)중에 첨가하였다. 혼합물로부터 개스가 분출되었으며, 반응을 5분 동안 진행시킨 후, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하여 라니 니켈을 제거하였다. 진공에서 용매를 제거하여 1-벤질-1H-피라졸-3-일아민을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸- 프로피온산(100mg, 0.30mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(181L, 0.36mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(70L, 0.61mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 조 1-벤질-1H-피라졸-3-일아민(이론치를 기준으로 0.42mmol)를 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응 용액을 1.0M 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸--프로피온아마이드(101mg, 69%)를 백색 고체로서 수득하였다. C25H28ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 485.2, 실측치 486.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.05-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.23 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.12 (s, 2H, NCH2), 6.69 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.12 (dd, Jo= 7.2, Jm= 1.7 Hz. 2 H, Ar), 7.26-7.33 (m, 4H, Ar), 7.43 (dd, Jo= 8.2, Jm= 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.57 (d, Jm= 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (d, Jo= 8.2 Hz. 1 H, Ar), 8.27 (brs, 1H, NH).
실시예 25
N-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페 닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 200mg, 1.77mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(92mg, 2.30mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 4-클로로벤질브로마이드(473mg, 2.30mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 2% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 5% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 1-(4-클로로-벤질)-3-나이트로-1H-피라졸(344mg, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. H1-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 5.33 (2H, s), 6.90 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.22 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.40 (1H, d, J= 2.6 Hz).
테트라하이드로퓨란(2mL)중의 1-(4-클로로-벤질)-3-나이트로-1H-피라졸(101mg, 0.42mmol)을 함유하는 등명한 용액에 무수 하이드라진(100L)을 첨가하였다. 이어서, (무수 테트라하이드로퓨란 5mL로 3회 세척한) 라니 니켈(~100mg)을 테트라하이드로퓨란(300L)중에 첨가하였다. 혼합물로부터 개스가 분출되었으며, 반응을 5분 동안 진행시킨 후, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하여 라니 니켈을 제거하였다. 진공에서 용매를 제거하여 1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일아민을 황 색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100mg, 0.30mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(181L, 0.36mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(70L, 0.61mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 조 1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일아민(이론치를 기준으로 0.42mmol)를 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응 용액을 1.0M 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-[1-(4-클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸--프로피온아마이드(117mg, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. C25H27Cl2N3O3S [M+] 519.1, 실측치 520.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.05-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.40-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.51-3.60 (m, 1 H, CH), 5.09 (s, 2H, NCH2), 6.69 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.06 (d, J o = 8.3 Hz, 2 H, Ar), 7.26-7.33 (m, 3H, Ar), 7.43 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.57 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.88-8.36 (m, 2H, Ar 및 NH).
실시예 26
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 200mg, 1.77mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(92mg, 2.30mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하고, 4-브로모메틸-벤조나이트릴(345mg, 2.30mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 2% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 5% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 4-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-벤조나이트릴(365mg, 90%)를 백색 고체로서 수득하였다. 조 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
테트라하이드로퓨란(2mL)중의 4-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-벤조나이트릴(97mg, 0.42mmol)을 함유하는 등명한 용액에 무수 하이드라진(100L)을 첨가하였다. 이어서, (무수 테트라하이드로퓨란 5mL로 3회 세척한) 라니 니켈(~100mg)을 테트라하이드로퓨란(300L)중에 첨가하였다. 혼합물로부터 개스가 분출되었으며, 반응을 5분 동안 진행시킨 후, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하여 라니 니켈을 제거하였다. 진공에서 용매를 제거하여 4-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-벤조나이트릴을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100mg, 0.30mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(181L, 0.36mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(70L, 0.61mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 조 4-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-벤조나이트릴(이론치를 기준으로 0.42mmol)를 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응 용액을 1.0M 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(4-시아노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드(35mg, 23%)를 백색 고체로서 수득하였다. C26H27ClN4O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 510.2, 실측치 511.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.06-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.35 (m, 1 H, CH), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.20 (s, 2H, NCH2), 6.74 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.19 (d, J o = 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.35 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.54-7.63 (m, 3 H, Ar), 7.99 (s, 1H, NH), 8.06 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 27
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 200mg, 1.77mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(92mg, 2.30mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하고, 4-메틸벤질브로마이드(426mg, 2.30mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 2% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 5% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 1-(4-메틸-벤질)-3-나이트로-1H-피라졸(316mg, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm .36 (3H, s), 5.32 (2H, s), 6.87 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.19 (4H, s), 7.34 (1H, d, J= 2.3 Hz).
테트라하이드로퓨란(2mL)중의 1-(4-메틸-벤질)-3-나이트로-1H-피라졸(92mg, 0.42mmol)을 함유하는 등명한 용액에 무수 하이드라진(100L)을 첨가하였다. 이어서, (무수 테트라하이드로퓨란 5mL로 3회 세척한) 라니 니켈(~100mg)을 테트라하이드로퓨란(300L)중에 첨가하였다. 혼합물로부터 개스가 분출되었으며, 반응을 5분 동안 진행시킨 후, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하여 라니 니켈을 제거하였다. 진공에서 용매를 제거하여 1-(4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일아민을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100mg, 0.30mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(181L, 0.36mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(70L, 0.61mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 조 1-(4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일아민(이론치를 기준으로 0.42mmol)를 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응 용액을 1.0M 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-메틸-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(86mg, 57%)를 백색 고체로서 수득하였다. C26H30ClN3O3S에 대 한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 499.2, 실측치 500.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.05-1.19 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10- 2.27 (m, 1 H, CH), 2.32 (s, 3 H, ArCH3), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.55 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.07 (s, 2H, NCH2), 6.67 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.04 (d, J o = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.11 (d, J o = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.26 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.31 (s, 1H, NH).
실시예 28
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 200mg, 1.77mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(92mg, 2.30mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하고, 4-메톡시벤질클로라이드(312L, 2.30mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다 음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 2% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 5% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 1-(4-메톡시-벤질)-3-나이트로-1H-피라졸(337mg, 82%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.77 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.83 (1H, d, J= 2.3 Hz), 6.86 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J= 2.3 Hz).
테트라하이드로퓨란(2mL)중의 1-(4-메톡시-벤질)-3-나이트로-1H-피라졸(99mg, 0.42mmol)을 함유하는 등명한 용액에 무수 하이드라진(100L)을 첨가하였다. 이어서, (무수 테트라하이드로퓨란 5mL로 3회 세척한) 라니 니켈(~100mg)을 테트라하이드로퓨란(300L)중에 첨가하였다. 혼합물로부터 개스가 분출되었으며, 반응을 5분 동안 진행시킨 후, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하여 라니 니켈을 제거하였다. 진공에서 용매를 제거하여 1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일아민을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100mg, 0.30mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(181L, 0.36mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(70L, 0.61mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 조 1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일아민(이론치를 기준으로 0.42mmol) 를 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응 용액을 1.0M 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(92mg, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. C26H30ClN3O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 515.2, 실측치 516.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.03-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10- 2.26 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.78 (s, 3 H, OCH3), 5.05 (s, 2H, NCH2), 6.66 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.83 (d, J o = 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.09 (d, J o = 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.25 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.05 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.30 (s, 1H, NH).
실시예 29
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 200mg, 1.77mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(92mg, 2.30mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하고, 3,4-다이클로로벤질브로마이드(550mg, 2.30mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 2% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 5% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 1-(3,4-다이클로로-벤질)-3-나이트로-1H-피라졸(369mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 5.32 (2H, s), 6.92 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.12 (1H, m), 7.36 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.44 (2H, m).
테트라하이드로퓨란(2mL)중의 1-(3,4-다이클로로-벤질)-3-나이트로-1H-피라졸(115mg, 0.42mmol)을 함유하는 등명한 용액에 무수 하이드라진(100L)을 첨가하였다. 이어서, (무수 테트라하이드로퓨란 5mL로 3회 세척한) 라니 니켈(~100mg)을 테트라하이드로퓨란(300L)중에 첨가하였다. 혼합물로부터 개스가 분출되었으며, 반응을 5분 동안 진행시킨 후, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하여 라니 니켈을 제거하였다. 진공에서 용매를 제거하여 1-(3,4-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일아 민을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100mg, 0.30mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(181L, 0.36mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(70L, 0.61mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 조 1-(3,4-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일아민(이론치를 기준으로 0.42mmol)를 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응 용액을 1.0M 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3,4-다이클로로-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(133mg, 79%)를 백색 고체로서 수득하였다. C25H26Cl3N3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 553.1, 실측치 554.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.03-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.42-1.90 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.28 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.07 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.95 (dd, J o = 8.2, J m = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, J m = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.31 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.36 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.05 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.14 (s, 1H, NH).
실시예 30
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-펜에틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 200mg, 1.77mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(92mg, 2.30mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 20분 동안 교반하고, (2-브로모-에틸)-벤젠(426mg, 2.30mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 2% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 5% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 3-나이트로-1-펜에틸-1H-피라졸(301mg, 78%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.21 (3H, t, J= 7.0 Hz), 4.41 (3H, t, J= 6.9 Hz), 6.76 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.07 (2H, m), 7.15 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.27 (3H, m).
테트라하이드로퓨란(2mL)중의 3-나이트로-1-펜에틸-1H-피라졸(92mg, 0.42mmol)을 함유하는 등명한 용액에 무수 하이드라진(100L)을 첨가하였다. 이어서, (무수 테트라하이드로퓨란 5mL로 3회 세척한) 라니 니켈(~100mg)을 테트라하이드로퓨란(300L)중에 첨가하였다. 혼합물로부터 개스가 분출되었으며, 반응을 5분 동안 진행시킨 후, 셀라이트 플러그를 통하여 여과하여 라니 니켈을 제거하였다. 진공에서 용매를 제거하여 1-펜에틸-1H-피라졸-3-일아민을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(100mg, 0.30mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴클로라이드의 2.0M 용액(181L, 0.36mmol)을 0℃에서 첨가한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 생성된 용액에 2,6-루티딘(70L, 0.61mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, 조 1-펜에틸-1H-피라졸-3-일아민(이론치를 기준으로 0.42mmol)를 첨가한 다음, 16시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응 용액을 1.0M 염산 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-펜에틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마 이드(135mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. C26H30ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 499.2, 실측치 500.4 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.39-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09- 2.33 (m, 1 H, CH), 3.05 (t, J= 7.2 Hz, 2 H, ArCH2), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.60 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.16 (t, J= 7.2 Hz, 2 H, NCH2), 6.58 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.00-7.05 (m, 3H, Ar), 7.16-7.29 (m, 3H, Ar), 7.47 (dd, J o = 8.1, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.63 (s, 1H, NH).
실시예 31
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-프로피온일-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(실시예 2에서 제조, 100mg, 0.25mmol)를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시켰다. N-메틸-모르폴린(31L, 0.28mmol)에 이어서 프로피온일 클로라이드(26L, 0.28mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(25mL)로 희석하고, 물(2 x 15mL)로 세척하고, 염수 포화 수용액(2 x 15mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-프로피온일-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(49mg, 43%)를 백색 분말로서 수득하였다. C21H26ClN3O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 451.1, 실측치 452.2 [M+H+], 396.0 [M-COCH2CH3 + H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.08-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.27 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, CH3), 1.44-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.14 - 2.32 (m, 1 H, CH), 2.99 (q, J= 7.3 Hz, 2H, CH2), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 6.98 (d, J= 2.1, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J o = 8.1, J m = 1.5 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.5 Hz, 1 H, Ar), 7.81 (s, 1 H, NH), 8.10-8.15 (m, 2 H, Ar).
실시예 32
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-프로필-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 100mg, 0.89mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)중에 용해시킨 다음, 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(37mg, 0.93mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하고, 1-브로모-프로페인(91L, 1.00mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(2 x 20mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-나이트로-1-프로필-1H-피라졸(92mg, 67%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.89 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.90 (2H, sextet, J= 7.2 Hz), 6.82 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J= 2.4 Hz).
3-나이트로-1-프로필-1H-피라졸(92mg, 0.59mmol)을 에틸 아세테이트(3mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(3mL)을 첨가하였다. 이어서, 습윤된 10중량% 탄소상 팔라듐(~50mg)을 혼합물에 첨가하였다. 바이얼을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시키고, 진공에서 농축한 다음, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m, 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-프로필-1H-피라졸-3-일아민(54mg, 73%)을 황금색 오일 로서 수득하였다: C6H11N3에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 125.10, 실측치 126.3 [M+H+], 251.3 [2M+H+].
트라이페닐포스핀(173mg, 0.66mmol)을 메틸렌 클로라이드(8mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(133mg, 0.75mmol)를 첨가한 다음, 이것이 완전히 용해되어 밝은 자주색이 될 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(146mg,0.44mmol)을 첨가하고, 이를 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온한 다음 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 1-프로필-1H-피라졸-3-일아민(54mg, 0.43mmol)에 이어서 2,6-루티딘(154L, 1.32mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 25℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 반응물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(3 x 20mL) 및 염수 포화 수용액(2 x 20mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 10% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-프로필-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(104mg, 55%)를 백색 포움으로서 수득하였다. C21H28ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 437.2, 실측치 438.3 [M+H+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.85 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, CH3), 1.04-1.16 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.93 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.10 - 2.41 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.59 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.89 (t, J= 7.0 Hz, 2H, NCH2), 6.61 (d, J= 2.2, 1 H, Ar), 7.23 (d, J= 2.2, 1 H, Ar), 7.44 (dd, J o = 8.2, J m = 1.3 Hz. 1 H, Ar), 7.57 (d, J m = 1.3 Hz, 1 H, Ar), 8.02 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.61 (s, 1 H, NH).
실시예 33
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-에테인설포닐-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 100mg, 0.89mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)중에 용해시킨 다음, 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(39mg, 0.94mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반하고, 에테인설포닐 클로라이드(94L, 1.00mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(2 x 20mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생 성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-에테인설포닐-3-나이트로-1H-피라졸(139mg, 77%)를 등명한 왁스상 고체로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.38 (2H, t, J= 7.2 Hz), 3.68 (2H, qt, J= 7.2 Hz), 7.05 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.14 (1H, d, J= 2.8 Hz).
에테인설포닐-3-나이트로-1H-피라졸(139mg, 0.68mmol)을 에틸 아세테이트(3mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(3mL)을 첨가하였다. 이어서, 습윤된 10중량% 탄소상 팔라듐(~50mg)을 혼합물에 첨가하였다. 바이얼을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시키고, 진공에서 농축한 다음, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m, 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 90% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-에테인설포닐-1H-피라졸-3-일아민(88mg, 74%)을 담황색 왁스로서 수득하였다: C5H9N3O2S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 175.04, 실측치 176.3 [M+H+], 351.2 [2M+H+].
트라이페닐포스핀(216mg, 0.83mmol)을 메틸렌 클로라이드(8mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(166mg, 0.94mmol)를 첨가한 다음, 이것이 완전히 용해되어 밝은 자주색이 될 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(182mg,0.55mmol)을 첨가하고, 이를 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온한 다음 30분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각한 다음, 1-에테인설포닐-1H-피라졸-3-일아민(88mg, 0.50mmol)에 이어서 2,6-루티딘(192L, 1.65mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 25℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 반응물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(3 x 20mL) 및 염수 포화 수용액(2 x 20mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 10% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-에테인설포닐-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(112mg, 46%)를 백색 포움으로서 수득하였다. C20H26ClN3O5S2에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 487.1, 실측치 488.2 [M+H+], 396.1 [M-SO2CH2CH3 + H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.04-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.22 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, CH3), 1.40-1.89 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12 - 2.23 (m, 1 H, CH), 3.29 (s, 3 H, SO2CH3), 3.38 (q, J= 7.3 Hz, 2 H, SO2CH2), 3.67 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 6.99 (d, J= 2.7 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (d, J o = 8.1, 1 H, Ar), 7.56 (d, J m = 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.89 (d, J= 2.7 Hz, 1 H, Ar), 8.06 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.74 (s, 1 H, NH).
실시예 34
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-((S)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 205mg, 1.81mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(3.5mL)중에 용해시킨 다음, (R)-글라이시돌(148mg, 2.00mmol)에 이어서 고체 탄산칼륨(770mg, 5.58mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 밀봉된 바이얼내에서 교반하면서 120℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 물(15mL)로 희석한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트(6 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 포화 수용액(15mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이를 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-(3-나이트로-피라졸-1-일)-프로페인-(S)-1,2-다이올(118mg, 34%)를 심황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d ppm 3.55 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.02 - 4.05 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J= 13.6 Hz, 7.6 Hz), 4.39 (1H, dd, J= 14.0 Hz, 3.6 Hz), 6.92 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, J= 2.0 Hz).
3-(3-나이트로-피라졸-1-일)-프로페인-(S)-1,2-다이올(118mg, 0.63mmol)을 에틸 아세테이트(6mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(4mL)을 첨가하였다. 이어서, 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(~50mg)을 혼합물에 첨가하였다. 바이얼을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음, 진공에서 농축하여 목적 생성물인 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-(S)-1,2-다이올(81mg, 82%)을 황색 오일로서 수득하였다: C6H11N3O2에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 157.09, 실측치 158.1 [M+H+], 315.2 [2M+H+].
트라이페닐포스핀(202mg, 0.77mmol)을 메틸렌 클로라이드(3mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(156mg, 0.88mmol)를 첨가한 다음, 이것이 완전히 용해되어 밝은 자주색이 될 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(171mg,0.52mmol)을 첨가하고, 이를 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온한 다음 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드(4mL)중의 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-(S)-1,2-다이올(81mg, 0.52mmol) 및 2,6-루티딘(180L, 1.55mmol)의 혼합 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 25℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 반응물을 에틸 아세테 이트(50mL)로 희석하고, 물(3 x 20mL) 및 염수 포화 수용액(2 x 20mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-((S)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(56mg, 23%)를 옅은 핑크색 분말로서 수득하였다. C21H28ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 469.1, 실측치 470.1 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.05-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.32-1.91 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 - 2.33 (m, 1 H, CH), 3.24 (s, 3 H, SO2CH3), 3.34 (dd, J= 11.5, 5.3 Hz, 1H, CH of OCH2), 3.43 (dd, J= 11.5, 3.2 Hz, 1H, CH of OCH2), 3.48-3.99 (br.s., 2H, 2 x OH), 3.68 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.81-3.97 (m, 3H, OCH and NCH2), 6.57 (d, J= 2.2, 1 H, Ar), 7.22 (d, J= 2.2, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J o = 8.2, J m = 1.4 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, J o = 8.2, 1 H, Ar), 9.12 (s, 1 H, NH).
실시예 35
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 200mg, 1.77mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)중에 용해시킨 다음, (S)-글라이시돌(148mg, 2.00mmol)에 이어서 고체 탄산칼륨(367mg, 2.60mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 밀봉된 바이얼내에서 교반하면서 120℃로 가열하였다. 생성된 혼합물을 물(15mL)로 희석한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트(6 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 포화 수용액(15mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이를 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-(3-나이트로-피라졸-1-일)-프로페인-(R)-1,2-다이올(95mg, 29%)를 심황색 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) d 3.55 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.02-4.05 (1H, m), 4.20 (1H, dd, J= 13.6 Hz, 7.6 Hz), 4.39 (1H, dd, J= 14.0 Hz, 3.6 Hz), 6.92 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, J= 2.0 Hz).
3-(3-나이트로-피라졸-1-일)-프로페인-(R)-1,2-다이올(92mg, 0.49mmol)을 에틸 아세테이트(6mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(4mL)을 첨가하였다. 이어서, 습윤된 10중량% 탄소상 팔라듐(~50mg)을 혼합물에 첨가하였다. 바이얼을 (기구를 통 하여) 수소 개스로 충전한 다음, 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음, 진공에서 농축하여 목적 생성물인 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-(R)-1,2-다이올(69mg, 89%)을 황색 오일로서 수득하였다: C6H11N3O2에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 157.09, 실측치 158.3 [M+H+], 315.2 [2M+H+].
트라이페닐포스핀(172mg, 0.66mmol)을 메틸렌 클로라이드(3mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(133mg, 0.75mmol)를 첨가한 다음, 이것이 완전히 용해되어 밝은 자주색이 될 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(146mg,0.44mmol)을 첨가하고, 이를 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온한 다음 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드(4mL)중의 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-(R)-1,2-다이올(69mg, 0.44mmol) 및 2,6-루티딘(154L, 1.32mmol)의 혼합 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 25℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 반응물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(3 x 20mL) 및 염수 포화 수용액(2 x 20mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(73mg, 35%)를 옅은 핑크색 분말로서 수득하였다. C21H28ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 469.1, 실측치 470.1 [M+H+], 452.1 [M-H2O + H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.07-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.14 - 2.26 (m, 1 H, CH), 3.02 (br.s., 2H, 2 x OH), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.44-3.53 (m, 1H, CH of OCH2), 3.56 (dd, J= 11.4, 4.2 Hz, 1H, CH of OCH2), 3.63 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.91-4.11 (m, 3H, OCH 및 NCH2), 6.65 (d, J= 2.3, 1 H, Ar), 7.29 (d, J= 2.3, 1 H, Ar), 7.48 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.62 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.07 (d, J o = 8.2, 1 H, Ar), 8.44 (s, 1 H, NH).
실시예 36
3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-카복실산 메틸아마이드
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1H-피라졸-3-일)- 프로피온아마이드(실시예 2에서 제조, 115mg, 0.29mmol)를 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2mL)중에 용해시킨 다음, 밀봉된 바이얼내에서 60℃로 가온하였다. 메틸-아이소시아네이트(165mg, 2.90mmol)을 시린지를 통하여 피라졸 용액으로 이송하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 바이얼내에서 교반하면서 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(25mL)로 희석하고, 물(2 x 15mL) 및 염수 포화 수용액(15mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하였다. ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-카복실산 메틸아마이드(18mg, 14%)를 백색 분말로서 수득하였다. C20H25ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 452.1, 실측치 453.2 [M+H+], 395.9 [M-CONCH3 + H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.04-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.97 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11 - 2.34 (m, 1 H, CH), 2.95 (d, J= 4.6 Hz, 3 H, NCH3), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.65 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 6.81 (q, J= 4.6 Hz, 1 H, NH), 6.84 (d, J= 2.7 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.04 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.07 (d, J= 2.7 Hz, 1 H, Ar), 8.32 (s, 1 H, NH).
실시예 37
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-3-메틸-뷰티릴)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
N,N-다이메틸포름아마이드(0.22mL, 2.85mmol) 및 테트라하이드로퓨란(10mL)을 함유하는 용액을 질소하에 0℃로 냉각하였다. 교반하면서, 옥살릴 클로라이드(156L, 1.80mmol)을 첨가한 결과, 개스 분출에 이어 백색 침전이 관찰되었다. 이어서, 생성된 혼합물을 0℃에서 5분 동안 및 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 -5℃로 냉각하고, 3-하이드록시-3-메틸-뷰티르산(224mg, 1.90mmol)을 테트라하이드로퓨란(3mL)중의 용액으로서 첨가한 다음, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 200mg, 1.77mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)중에 용해시킨 다음, 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(78mg, 1.95mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈추고 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 -5℃에서 3-하이드록시-3-메틸-뷰티르산 용액에 첨가한 다음 0℃에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 물(2 x 25mL) 및 염수 포화 수용액(25mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하였다. 이를 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-하이드록시-3-메틸-1-(3-나이트로-피라졸-1-일)-뷰테인-1-온(101mg, 27%)을 등명한 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.42 (6H, s), 3.41 (2H, s), 7.05 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.34 (1H, d, J= 2.8 Hz).
하이드록시-3-메틸-1-(3-나이트로-피라졸-1-일)-뷰테인-1-온(101mg,0.47mmol)을 에틸 아세테이트(8mL)중에 용해시켰다. 이어서, 습윤된 10중량% 탄소상 팔라듐(~50mg)을 혼합물에 첨가하였다. 바이얼을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음, 진공에서 농축하여 목적 생성물인 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-3-하이드록시-3-메틸-뷰테인-1-온(87mg, 99%)을 오렌지/황색 오일로서 수득하였다: C8H13N3O2에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 183.10, 실측치 184.3 [M+H+], 367.2 [2M+H+].
트라이페닐포스핀(186mg, 0.71mmol)을 메틸렌 클로라이드(3mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(143mg, 0.81mmol)를 첨가한 다음, 이것이 완전히 용해되어 밝은 자주색이 될 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(157mg,0.47mmol)을 첨가하고, 이를 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온한 다음 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드(4mL)중의 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-3-하이드록시-3-메틸-뷰테인-1-온(87mg, 0.47mmol) 및 2,6-루티딘(0.165mL, 1.42mmol)의 혼합 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안, 이어서 25℃에서 3시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 반응물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(3 x 20mL) 및 염수 포화 수용액(2 x 20mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 40% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 목적 생성물 및 불순물을 동시에 용출하였다. 추가로, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 20% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-3-메틸-뷰티릴)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(28mg, 12%)를 백색 분말로서 수득하였다. C23H30ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 495.2, 실측치 496.2 [M+H+], 478.0 [M-H2O + H+], 396.0 [M-COCH2C(CH3)2OH]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.07-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.37 (s, 6 H, 2 x CH3), 1.44-1.98 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09-2.32 (m, 1 H, CH), 3.23(AB, J gem =17.4 Hz, 2 H, CH2), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.64 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 7.02 (d, J= 2.9 Hz, 1 H, Ar), 7.47 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.14 (d, J= 2.9 Hz, 1 H, Ar), 8.46 (s, 1 H, NH).
실시예 38
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 100mg, 0.89mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)중에 용해시킨 다음, 질소하에 교반하면서 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(42mg, 1.06mmol)을 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 10분 동안 교반한 다음 브로모에테인(79L, 1.06mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소하에 4시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -25℃에서 16시간 동안 저장하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-나이트로-1-에틸-1H-피라졸(85mg, 57%)를 등명한 오일로서 수득하였다.
3-나이트로-1-에틸-1H-피라졸(85mg, 0.60mmol)을 에틸 아세테이트(3mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(3mL)을 첨가하였다. 이어서, 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(~50mg)을 혼합물에 첨가하였다. 바이얼을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 혼합물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음, 진공에서 농축하여 1-에틸-1H--피라졸-3-일아민(59mg, 88%)을 황금색 오일로서 수득하였다: C5H9N3에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 111.08, 실측치 112.4 [M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(175mg,0.53mmol)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(193mg, 0.58mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소하에 0℃로 냉각한 다음, 2,6-루티딘(142L, 1.22mmol)을 적가하였다. 반응물이 금색을 띤 갈색으로 변하였으며, 이때 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 1-에틸-1H-피라졸-3-일아민(59mg, 0.51mmol)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음 반응물에 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 희석한 다음, 염수 수용액으로 포화시켰다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 10% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(139mg, 62%)를 백색 분말로서 수득하였다.
C20H26ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 423.1, 실측치 424.1 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.07-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.44 (t, J= 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.47-1.96 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.16- 2.29 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.03 (q, J= 7.3 Hz, 2H, NCH2), 6.64 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J o = 8.1, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.94 (s, 1 H, NH), 8.08 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar).
실시예 39
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-뷰틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 100mg, 0.89mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)중에 용해시킨 다음, 질소하에 교반하면서 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(42mg, 1.06mmol)을 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 10분 동안 교반한 다음 1-요오도-뷰테인(121L, 1.06mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 4시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 -25℃에서 16시간 동안 저장하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-나이트로-1-뷰틸-1H-피라졸(111mg, 62%)를 등명한 오일로서 수득하였다.
3-나이트로-1-뷰틸-1H-피라졸(111mg, 0.66mmol)을 에틸 아세테이트(3mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(3mL)을 첨가하였다. 이어서, 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(~50mg)을 반응물에 첨가하였다. 바이얼을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 반응물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음, 진공에서 농축하여 1-뷰틸-1H-피라졸-3-일아민(82mg, 90%)을 황금빛 오일로서 수득하였다: C7H13N3에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 139.12, 실측치 140.3 [M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(194mg,0.59mmol)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(214mg, 0.65mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소하에 0℃로 냉각한 다음, 2,6-루티딘(157L, 1.36mmol)을 적가하였다. 반응물이 금색을 띤 갈색으로 변하였으며, 이때 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 1-뷰틸-1H-피라졸-3-일아민(82mg, 0.59mmol)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음 반응물에 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척한 다음, 염수 수용액으로 포화시켰다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 10% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-뷰틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(150mg, 56%)를 백색 분말로서 수득하였다.
C22H30ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 451.17, 실측치 452.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 0.93 (t, J= 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.07-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.25-1.37 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.96 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.12- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.96 (t, J= 7.1 Hz, 2H, NCH2), 6.62 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J o = 8.1, J m = 1.8 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, J m = 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.85 (s, 1 H, NH), 8.08 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar).
실시예 40
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-헥실-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 100mg, 0.89mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)중에 용해시킨 다음, 질소하에 교반하면서 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(42mg, 1.06mmol)을 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 10분 동안 교반한 다음 1-브로모-헥세인(150L, 1.06mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 4시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 -25℃에서 16시간 동안 저장하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-나이트로-1-헥실-1H-피라졸(118mg, 56%)를 등명한 오일로서 수득하였다.
3-나이트로-1-헥실-1H-피라졸(118mg, 0.60mmol)을 에틸 아세테이트(3mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(3mL)을 첨가하였다. 이어서, 습윤된 10중량% 활성탄 상 팔라듐(~50mg)을 반응물에 첨가하였다. 바이얼을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 반응물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음, 진공에서 농축하여 1-헥실-1H-피라졸-3-일아민(88mg, 88%)을 황금빛 오일로서 수득하였다: C9H17N3에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 167.15, 실측치 168.4 [M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(174mg,0.53mmol)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(191mg, 0.58mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소하에 0℃로 냉각한 다음, 2,6-루티딘(140L, 1.21mmol)을 적가하였다. 반응물이 금색을 띤 갈색으로 변하였으며, 이때 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 1-헥실-1H-피라졸-3-일아민(88mg, 0.53mmol)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음 반응물에 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척한 다음, 염수 수용액으로 포화시켰다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 10% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-헥실-1H-피라졸-3-일) -프로피온아마이드(171mg, 68%)를 백색 분말로서 수득하였다.
C24H34ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 479.2, 실측치 480.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 0.88 (t, J= 6.7 Hz, 3H, CH3), 1.08-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.24-1.37 (m, 6H, 3 x CH2), 1.45-1.94 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.09- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.96 (t, J= 7.1 Hz, 2H, NCH2), 6.63 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J o = 8.1, J m = 1.8 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar).
실시예 41
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-옥틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 100mg, 0.89mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)중에 용해시킨 다음, 질소하에 교반하면서 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(42mg, 1.06mmol)을 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 10분 동안 교반한 다음 1-브로모-옥테인(183L, 1.06mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 4시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 -25℃에서 16시간 동안 저장하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-나이트로-1-옥틸-1H-피라졸(134mg, 56%)를 등명한 오일로서 수득하였다.
3-나이트로-1-옥틸-1H-피라졸(134mg, 0.60mmol)을 에틸 아세테이트(3mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(3mL)을 첨가하였다. 이어서, 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(~50mg)을 반응물에 첨가하였다. 바이얼을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 반응물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음, 진공에서 농축하여 1-옥틸-1H-피라졸-3-일아민(48mg, 41%)을 황금빛 오일로서 수득하였다: C11H21N3에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 195.18, 실측치 196.2 [M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(81mg,0.25mmol)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(90mg, 0.27mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교 반하였다. 반응물을 질소하에 0℃로 냉각한 다음, 2,6-루티딘(66L, 0.57mmol)을 적가하였다.
반응물이 금색을 띤 갈색으로 변하였으며, 이때 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 1-옥틸-1H-피라졸-3-일아민(48mg, 0.25mmol)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음 반응물에 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척한 다음, 염수 수용액으로 포화시켰다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 10% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-옥틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(76mg, 61%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
C26H38ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 507.23, 실측치 508.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 0.88 (t, J= 6.8 Hz, 3H, CH3), 1.07-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.19-1.39 (m, 10H, 5 x CH2), 1.42-1.96 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.14- 2.30 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.96 (t, J= 7.1 Hz, 2H, NCH2), 6.63 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.24 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J o = 8.1, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.83 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar).
실시예 42
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-아이소-뷰틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 100mg, 0.89mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)중에 용해시킨 다음, 질소하에 교반하면서 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(42mg, 1.06mmol)을 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 10분 동안 교반한 다음 1-브로모-2-메틸-프로페인(115L, 1.06mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 4시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 -25℃에서 16시간 동안 저장하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-나이트로-1-아이소-뷰틸-1H-피라졸(83mg, 46%)를 백색 분말로서 수득하였다.
3-나이트로-1-아이소-뷰틸-1H-피라졸(83mg, 0.49mmol)을 에틸 아세테이트(3mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(3mL)을 첨가하였다. 이어서, 습윤된 10중 량% 활성탄상 팔라듐(~50mg)을 반응물에 첨가하였다. 바이얼을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 반응물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음, 진공에서 농축하여 1-아이소-뷰틸-1H-피라졸-3-일아민(59mg, 86%)을 황금빛 오일로서 수득하였다: C7H13N3에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 139.1, 실측치 140.3 [M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(140mg,0.42mmol)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(154mg, 0.47mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소하에 0℃로 냉각한 다음, 2,6-루티딘(113L, 0.98mmol)을 적가하였다. 반응물이 금색을 띤 갈색으로 변하였으며, 이때 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 1-아이소-뷰틸-1H-피라졸-3-일아민(59mg, 0.42mmol)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음 반응물에 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척한 다음, 염수 수용액으로 포화시켰다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 10% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-아이소-뷰틸-1H- 피라졸-3-일)-프로피온아마이드(117mg, 61%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
C22H30ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 451.2, 실측치 452.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 0.89 (dd, J= 6.7, 2.2 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.06-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.07- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.76 (d, J= 7.2 Hz, 2H, NCH2), 6.64 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.23 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J o = 8.2, J m = 1.8 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.8 Hz, 1 H, Ar), 7.80 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 43
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-아이소-펜틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 100mg, 0.89mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)중에 용해시킨 다음, 질소하에 교반하면서 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(42mg, 1.06mmol)을 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 10분 동안 교반한 다음 1-브로모-3-메틸-뷰테인(0.133mL, 1.06mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 4시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 -25℃에서 16시간 동안 저장하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-나이트로-1-아이소-펜틸-1H-피라졸(115mg, 59%)를 등명한 오일로서 수득하였다.
3-나이트로-1-아이소-펜틸-1H-피라졸(115mg, 0.63mmol)을 에틸 아세테이트(3mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(3mL)을 첨가하였다. 이어서, 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(~50mg)을 반응물에 첨가하였다. 바이얼을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 반응물을 16시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음, 진공에서 농축하여 1-아이소-펜틸-1H-피라졸-3-일아민(89mg, 93%)을 황금빛 오일로서 수득하였다: C8H15N3에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 153.1, 실측치 154.3 [M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(192mg,0.58mmol)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(211mg, 0.64mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 질소하에 0℃로 냉각한 다음, 2,6-루티딘(155L, 1.34mmol)을 적가하였다. 반응물이 금색을 띤 갈색으로 변하였으며, 이때 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 1-아이소-펜틸-1H-피라졸-3-일아민(89mg, 0.58mmol)을 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음 반응물에 적가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 생성된 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 물로 세척한 다음, 염수 수용액으로 포화시켰다. 이어서, 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 10% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-아이소-펜틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(153mg, 57%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
C23H32ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 465.2, 실측치 466.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 0.93 (t, J= 6.6 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.05-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.42-1.96 (m, 11 H, CH and 5 x CH2), 2.14- 2.34 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.52 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.96-4.02 (m, 2H, NCH2), 6.63 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.25 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (s, 1 H, NH), 8.08 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 44
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스터
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 1.18g, 10.44mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(15mL)중에 용해시킨 다음, 질소하에 교반하면서 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(500mg, 12.53mmol)을 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 25분 동안 교반하고, 반응물을 0℃로 냉각한 다음, 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터(2.63g, 11.48mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 0℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 빙수에 쏟아 부었다. 이때 백색 침전이 형성되었으며, 이를 진공 여과에 의해 수거하여 진공에서 16시간 동안 건조하였다. 이를 20% 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 재결정화하여 4-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스터(1.20g, 44%)를 백색 분말로서 수득하였으며, 이를 수거하여 진공에서 건조하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.93 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.93 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.33 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.05 (2H, d, J= 8.4 Hz).
4-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스터(1.20g, 4.59mmol)을 에틸 아세테이트(10mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(10mL)을 첨가하였다. 교반하면서, 물(1mL)중의 라니 니켈의 50% 슬러리에 이어 하이드라진(1mL)을 첨가하였다. 즉시 비등이 관찰되었다. 반응물을 30분 동안 계속 교반하여 버블링시켰다. 이어서, 반응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 물(2 x 20mL)로 세척하고, 염수 수용액(20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물인 4-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스터(580mg, 55%)을 베이지색 분말로서 수득하였다: C12H13N3O2에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 231.1, 실측치 232.0 [M+H+].
트라이페닐포스핀(310mg, 1.18mmol)을 메틸렌 클로라이드(4mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(238mg, 1.34mmol)를 첨가한 다음, 이것이 완전히 용해되어 옅은 자주색으로 변할 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, 국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(259mg,0.79mmol)을 첨가하고, 0℃에서 20분 동안 교반하고, 25℃로 가온한 다음, 추가로 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 4-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스터(182mg, 0.79mmol) 및 2,6-루티딘(274L, 2.36mmol)을 메틸렌 클로라이드(4mL)중의 용액으로서 적가한 다음, 생성된 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교 반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(80mL)로 희석하고, 물(2 x 20mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)한 다음 25% 에틸 아세테이트/헥세인으로부터 재결정화하여 정제하여 목적 생성물을 수득하였다. 반응 공정은 동일한 공정의 2가지 인자에 의해 등급화하였다. 배치를 혼합하여 4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스터(840mg, 65%)를 베이지색 분말로서 수득하였다.
C27H30ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 543.2, 실측치 544.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.01-1.16 (m, 2 H, CH2), 1.33-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.99-2.19 (m, 1 H, CH), 3.32 (s, 3 H, SO2CH3), 3.82 (s, 3 H, CO2CH3), 3.84-3.92 (m, 1 H, CH), 5.28 (s, 2H, NCH2), 6.48 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.29 (d, J o = 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.55 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.65 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.75 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.90 (d, J o = 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.97 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
실시예 45
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스터(실시예 44에서 제조, 44,840mg, 1.54mmol)를 다이옥세인(20mL)중에 용해시킨 다음, 6.0M 수성 염산(20mL)을 첨가하였다. 반응물을 8시간 동안 교반하면서 밀봉된 바이얼내에서 80℃로 가열하였다. 냉각되었을 때, 반응물을 물(25mL)로 희석한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물인 4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산(328mg, 40%)을 백색 분말로서 수득하였다.
C26H28ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 529.1, 실측치 530.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.01-1.13 (m, 2 H, CH2), 1.33-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.94-2.19 (m, 1 H, CH), 3.32 (s, 3 H, SO2CH3), 3.83-3.93 (m, 1 H, CH), 5.26 (s, 2H, NCH2), 6.47 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.26 (d, J o = 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.55 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.65 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.74 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.87 (d, J o = 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.97 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH), 12.88 (br.s., 1H, CO2H).
실시예 46
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤즈아마이드
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산(실시예 45에서 제조, 100mg, 0.19mmol)을 메틸렌 클로라이드(1mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(100L, 0.20mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각한 다음, 2,6-루티딘(44L, 0.38mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 진한 수성 수산화암모늄(4 방울)을 첨가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하고, 물(2 x 5mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 5mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르 크 실리카겔 60, 40-63 m; 40% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤즈아마이드(49mg, 49%)를 회백색 분말로서 수득하였다.
C26H29ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 528.16, 실측치 529.19 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.05-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11- 2.26 (m, 1 H, CH), 3.23 (s, 3 H, SO2CH3), 3.65 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 5.18 (s, 2H, NCH2), 6.08 (br.s., 2H, NH2), 6.74 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.15 (d, J o = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.37 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, J o = 8.1, J m = 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.72 (d, J o = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.98 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.79 (s, 1 H, NH).
실시예 47
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-(3-메톡시-프로필)-벤즈아마이드
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산(실시예 45에서 제조, 40mg, 0.08mmol)을 메틸렌 클로라이드(1mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(38L, 0.08mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각한 다음, 2,6-루티딘(18L, 0.15mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 3-메톡시-프로필아민(10L, 0.09mmol)을 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하고, 물(2 x 4mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 4mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 역상 예비 HPLC(컬럼: 톰슨(Thomson) C18 ODSA, 5미크론, 50 x 21.2mm ID; 30% 아세토나이트릴/물 내지 100% 아세토나이트릴/물; 30mL/min 에서 15분 동안 실시)에 이어서 예비 박층 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60 F254, 500 m, 20 x 20㎝; 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-(3-메톡시-프로필)-벤즈아마이드(21mg, 46%)를 백색 분말로서 수득하였다.
C30H37ClN4O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 600.22, 실측치 601.47 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.07-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.98 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.12- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.39 (s, 3 H, OCH3), 3.51-3.70 (m, 5 H, 2 x CH2 and CH), 5.20 (s, 2H, NCH2), 6.74 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.97 (brm, 1H, NH), 7.18 (d, J o = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.35 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, J o = 8.1, J m = 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, J o = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 8.07 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.16 (s, 1 H, NH).
실시예 48
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-(3-하이드록시-프로필)-벤즈아마이드
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산(실시예 45에서 제조, 40mg, 0.08mmol)을 메틸렌 클로라이드(1mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(38L, 0.08mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각한 다음, 2,6-루티딘(18L, 0.15mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 3-아미노-프로페인-1-올(7L, 0.09mmol)을 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하고, 물(2 x 4mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 4mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 역상 예비 HPLC(컬럼: 톰슨 C18 ODSA, 5미크론, 50 x 21.2mm ID; 30% 아세토나이트릴/물 내지 100% 아세토나이트릴/물; 30mL/min 에서 15분 동안 실시)에 이어서 예비 박층 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60 F254, 500 m, 20 x 20㎝; 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-(3-하이드록시-프로필)-벤즈아마이드(14mg, 32%)를 백색 왁스상 고체로서 수득하였다.
C29H35ClN4O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 586.2, 실측치 587.29 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.08-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.93 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.15- 2.31 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.57-3.67 (m, 3 H, CH2 and CH), 3.73 (t, J= 5.5 Hz, 2H, CH2), 5.18 (s, 2H, NCH2), 6.74 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.82 (brm, 1H, NH), 7.12 (d, J o = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.36 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.43 (dd, J o = 8.1, J m = 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.67 (d, J o = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 8.04 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.32 (s, 1 H, NH).
실시예 49
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-(3-다이메틸아미노-프로필)-벤즈아마이드
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산(실시예 45에서 제조, 40mg, 0.08mmol)을 메틸렌 클로라이드(1mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(38L, 0.08mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각한 다음, 2,6-루티딘(18L, 0.15mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. N,N-다이메틸-3-아미노-프로필-아민(12L, 0.09mmol)을 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하고, 물(2 x 4mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 4mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 역상 예비 HPLC(컬럼: 톰슨 C18 ODSA, 5미크론, 50 x 21.2mm ID; 30% 아세토나이트릴/물 내지 100% 아세토나이트릴/물; 30mL/min 에서 15분 동안 실시)에 이어서 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0.5% 수산화암모늄/메테인올)에 의해 정제하여 4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일 아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-(3-다이메틸아미노-프로필)-벤즈아마이드(3mg, 6.5%)를 등명한 오일로서 수득하였다.
C31H40ClN5O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 613.25, 실측치 614.21 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.08-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10- 2.32 (m, 3 H, CH), 2.78 (s, 6H, 2 x NCH3), 3.06 (t, J= 6.4 Hz, 2H, NCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56-3.66 (m, 2 H, CH2), 3.69 (t, J= 7.6 Hz, 1H, CH), 5.15 (s, 2H, NCH2), 6.72 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.13 (d, J o = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 7.33 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.49 (dd, J o = 8.1, J m = 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.65 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.91 (d, J o = 8.1 Hz, 2 H, Ar), 8.05 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 8.37 (brm, 1H, NH), 8.59 (s, 1 H, NH).
실시예 50
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-3-메틸-뷰틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 1.00g, 8.85mmol)을 무수 N,N-다 이메틸포름아마이드(10mL)중에 용해시킨 다음, 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(390mg, 9.74mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 10분 동안 교반하고, 1-브로모-3-메틸-뷰트-2-엔(1.33g, 9.00mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 20분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 물(2 x 75mL)로 세척하고, 염수 수용액(75mL)로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 20% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-3-나이트로-1H-피라졸(1.29g, 81%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.79 (3H, s), 1.83 (3H, s), 4.80 (2H, d, J= 7.2 Hz), 5.45 (1H, t, J= 7.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.43 (1H, s).
1-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-3-나이트로-1H-피라졸(1.29g, 7.13mmol)을 다이옥세인(30mL)중에 용해시켰다. 교반하면서, 50% 진한 황산/물을 함유하는 용액(3mL)를 적가하였다. 이어서, 반응물을 12시간 동안 교반하면서 85℃로 가열하였다. 이어서, 반응물을 물(50mL)로 희석한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 60mL)내에서 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 오일로 농축하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 20% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2-메틸-4-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-뷰테인-1-올(608mg, 43%)을 짙은 황금빛 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.30 (6H, s), 1.54 (1H, bs), 2.11 - 2.15 (2H, m), 4.36 - 4.39 (2H, m), 6.87 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J= 2.8 Hz).
2-메틸-4-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-뷰테인-1-올(601mg, 3.02mmol)을 에틸 아세테이트(5mL)에 용해시킨 다음, 메테인올(5mL)을 첨가하였다. 교반하면서, 물(1mL)중의 라니 니켈의 50% 슬러리에 이어서 하이드라진(500L)을 첨가하였다. 즉시 비등이 관찰되었다. 반응물을 20분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음, 여액을 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트(25mL)에 용해시키고, 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하였다. 합한 수성상을 에틸 아세테이트(3 x 25mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기상을 과량의 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 플러그에 통과시킨 다음, 진공에서 여액을 농축하여 목적 생성물인 4-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-뷰테인-2-올(442mg, 86%)을 황색 오일로서 수득하였다: C8H15N3O에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 169.12, 실측치 170.3 [M+H+], 152.3 [M-H2O+H+], 339.4 [2M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(825mg,2.50mmol)을 메틸렌 클로라이드(12.5mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(1.25mL, 2.5mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(582L, 5.00mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 계속 교반하였다. 4-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-뷰테인-2-올(424mg, 2.50mmol)을 메틸렌 클로라이드(5mL)중에 용해시킨 다음 반응물에 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 메틸렌 클로라이드(50mL)로 희석하고, 물(15mL), 염수 수용액(10mL) 및 1.0M 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 35% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-3-메틸-뷰틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(653mg, 54%)를 백색 포움상 고체로서 수득하였다.
C23H32ClN3O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 481.18, 실측치 482.35 [M+H+], 464.22 [M-H2O+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.09-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.29 (s, 6H, 2 x CH3), 1.46-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.94-2.04 (m, 2 H, CH2), 2.18- 2.29 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.00-4.25 (m, 2H, NCH2), 6.65 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.29 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.47 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.61 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.10 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.12 (s, 1 H, NH).
실시예 51
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 3,270mg, 2.39mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(3mL)중에 용해시킨 다음, 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(116mg, 2.90mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 10분 동안 교반하고, 1-브로모-3-메틸-뷰트-2-엔(390mg, 2.60mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(75mL)로 희석하고, 물(2 x 25mL) 및 염수 포화 수용액(25mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 20% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-3-나이트로-1H-피라졸(340mg, 79%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.79 (3H, s), 1.83 (3H, s), 4.80 (2H, d, J= 7.2 Hz), 5.45 (1H, t, J= 7.2 Hz), 6.88 (1H, s), 7.43 (1H, s).
1-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-3-나이트로-1H-피라졸(175mg, 0.97mmol)을 메테인올(2mL)중에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(2mL)을 첨가하였다. 교반하면서, 물중의 라니 니켈의 50% 슬러리(500L)에 이어 하이드라진(500L)을 첨가하였다. 즉시 비등이 관찰되었다. 반응물을 30분 동안 계속 교반하여 버블링시켰다. 이어서, 반응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트(40mL)에 용해시키고, 물(2 x 10mL)로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물인 1-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-1H-피라졸-3-일아민(86mg, 59%)을 황색 오일로서 수득하였다: C8H13N3에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 151.11, 실측치 152.2 [M+H+].
트라이페닐포스핀(224mg, 0.85mmol)을 메틸렌 클로라이드(3mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 N-브로모숙신이미드(172mg, 0.97mmol)를 첨가한 다음, 이것이 완전히 용해되어 옅은 자주색으로 변할 때까지 0℃에서 교반하였다. 이어서, 국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(188mg,0.57mmol)을 첨가하고, 0℃에서 20분 동안 교반하고, 25℃로 가온한 다음, 추가로 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 1-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-1H-피라졸-3-일아민(86mg, 0.57mmol) 및 2,6-루티딘(198L, 1.71mmol)을 첨가한 다음, 생성된 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이 트(50mL)로 희석하고, 물(2 x 15mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 15mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)에 이어서 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 20% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(103mg, 39%)를 회백색 분말로서 수득하였다.
C23H30ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 463.17, 실측치 464.23 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.46-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.76 (s, 3H, CH3), 1.80 (s, 3H, CH3), 2.05- 2.35 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 4.59 (d, J= 7.1 Hz, 2H, NCH2), 531-5.43 (m, 1H, vinylic), 6.66 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J o = 8.1, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.83 (s, 1 H, NH), 8.10 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar).
실시예 52
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-하이드록시-뷰트-2-인일)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 1.30g, 11.50mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(20mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(552mg, 13.80mmol)을 분할하여 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 20분 동안 계속 교반하였다. 1,4-다이클로로-뷰트-2-인(2.83g, 23.00mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(5mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 3-나이트로-1H-피라졸 용액을 1,4-다이클로로-뷰트-2-인 용액에 0℃에서 교반하면서 첨가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 생성된 반응물을 20분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(400mL)로 희석하고, 물(2 x 200mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 100mL)로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 40% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-(4-클로로-뷰트-2-인일)-3-나이트로-1H-피라졸(682mg, 30%)를 실질적으로 고화된 황색 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 4.18 (2H, t, J= 2.0 Hz), 5.08 (2H, t, J= 2.0 Hz), 6.92 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.70 (2H, d, J= 2.4 Hz).
1-(4-클로로-뷰트-2-인일)-3-나이트로-1H-피라졸(300mg, 1.50mmol)을 테트라하이드로퓨란(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(6mL)중에 용해시켰다. 1.0M 염산 수용액(8mL)을 첨가한 다음, 생성된 용액을 밀봉된 바이얼내에서 36시간 동안 교반하면서 100℃로 가열하였다. 이어서, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 물(2 x 50mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 25mL)로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 왁스상의 황색 고체를 수득하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 4-(3-나이트로-피라졸-1-일)-뷰트-2-인-1-올(166mg, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.12 (2H, d, J= 6.0 Hz), 5.23 (2H, s), 7.06 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.08 (2H, d, J= 3.6 Hz).
4-(3-나이트로-피라졸-1-일)-뷰트-2-인-1-올(166mg, 0.91mmol) 및 철 분말(250mg, 4.47mmol)을 배합하여 에테인올(5.5mL)중에 현탁시킨 다음, 염화암모늄 포화 수용액(3.3mL)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 바이얼내에서 2시간 동안 교반하면서 105℃로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 물(2 x 50mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 25mL)로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 회백색 고체를 수득하였다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트로 용출하면서 메르크 실리카겔 60(40-63 mm)의 플러그에 통과시켜 목적 생성물인 4-(3-아미노-피라졸-1-일)-뷰 트-2-인-1-올(110mg, 91%)을 회백색 고체로서 수득하였다: C7H9N3O에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 151.07, 실측치 152.3 [M+H+], 303.1 [2M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(241mg, 0.73mmol)을 메틸렌 클로라이드(3.6mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(364L, 0.73mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(170L, 1.46mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 4-(3-아미노-피라졸-1-일)-뷰트-2-인-1-올(110mg, 0.73mmol)을 메틸렌 클로라이드(3.6mL)중에 용해시킨 다음 반응물에 적가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(2 x 15mL) 및 1.0M 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 오렌지색 포움을 수득하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 100% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-하이드록시-뷰트-2-인일)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(92mg, 27%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
C22H26ClN3O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 463.1, 실측치 464.1 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.06-1.24 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 - 2.37 (m, 1 H, CH), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, CH), 4.31 (t, J= 1.7 Hz, 2H, OCH2), 4.82 (t, J= 1.7 Hz, 2H, NCH2), 6.72 (d, J o = 2.3, 1 H, Ar), 7.43 (d, J o = 2.3, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J o = 8.2, J m = 1.4 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (brs, 1 H, NH), 8.09 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 53
N-[1-(4-아미노-뷰트-2-인일)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드
뷰트-2-인-1,4-다이올(8.78g, 102mmol), 프탈이미드(5.00g, 33.98mmol) 및 트라이페닐포스핀(8.91g, 33.98mmol)을 배합하여 테트라하이드로퓨란(165mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 교반하면서, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(10mL, 50.97mmol)를 적가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 짙은 황금색 오일을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 10% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2-(4-하이드록시-뷰트-2-인일)-아이소인돌-1,3-다이온(2.83g, 39%)를 백색 분말로서 수득하였다: C12H9NO3에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 215.1, 실측치 216.3 [M+H+], 431.6 [2M+H+].
2-(4-하이드록시-뷰트-2-인일)-아이소인돌-1,3-다이온(1.29g, 6.00mmol), 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 655mg, 5.80mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.57g, 6.00mmol)을 배합하여 테트라하이드로퓨란(30mL)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 교반하면서, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1.77mL, 9mmol)를 적가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 이때 목적 생성물이 침전되었다. 침전을 진공 여과에 의해 수거하여 테트라하이드로퓨란(2 x 10mL)으로 세정한 다음 진공에서 2시간 동안 건조하여 2-[4-(3-나이트로-피라졸-1-일)-뷰트-2-인일]-아이소인돌-1,3-다이온(1.54g, 86%)을 백색 분말로서 수득하였다: C15H10N4O4에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 310.07, 실측치 311.17 [M+H+], 621.20 [2M+H+].
2-[4-(3-나이트로-피라졸-1-일)-뷰트-2-인일]-아이소인돌-1,3-다이온(1.00g, 3.23mmol)을 에테인올(5mL)중에 용해시킨 다음, 하이드라진 모노하이드레이트(158L, 3.23mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 질소하에 30분 동안 환류시켰 다. 냉각되었을 때 2,3-다이하이드로-프탈라진-1,4-다이온 부산물이 침전되었다. 반응물을 여과하여 에테인올(2 x 3mL)로 세정하였다. 여액을 진공에서 농축하여 짙은 황색 오일을 수득하였다. 오일을 테트라하이드로퓨란(15mL)중에 용해시키고, 고체 중탄산나트륨(756mg, 9.00mmol) 및 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(775mg, 3.55mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨을 여과하여 제거한 다음, 여액을 진공에서 농축하여 진한 오일을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 [4-(3-나이트로-피라졸-1-일)-뷰트-2-인일]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(423mg, 47%)를 백색의 왁스상 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.45 (9H, s), 3.98 (2H, d, J= 5.2 Hz), 4.76 - 4.86 (1H, bs), 5.01 (2H, t, J= 2.0 Hz), 6.90 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.74 (1H, d, J= 2.4 Hz).
[4-(3-나이트로-피라졸-1-일)-뷰트-2-인일]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(423mg, 1.51mmol)을 에테인올(8mL)중에 용해시켰다. 철 분말(420mg, 7.51mmol)을 첨가한 다음 염화암모늄 포화 수용액(5.5mL)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉된 바이얼내에서 45분 동안 교반하면서 105℃로 가열하였다. 냉각되었을 때, 반응물을 에틸 아세테이트(400mL)로 희석하고, 물(2 x 200mL)로 세척하고, 염수 수용액(100mL)로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 [4-(3-아미노-피라졸-1-일)-뷰트-2-인일]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(258mg, 68%)을 황색 오일로서 수득 하였다: C12H18N4O2에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 250.14, 실측치 251.34 [M+H+], 501.26 [2M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(330mg, 1.00mmol)을 메틸렌 클로라이드(5mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(500L, 1mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(0.232mL, 2mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. [4-(3-아미노-피라졸-1-일)-뷰트-2-인일]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(250mg, 1.00mmol)을 메틸렌 클로라이드(5mL)중의 용액으로서 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 생성된 용액을 25℃에서 25분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드(50mL)로 희석하고, 물(2 x 25mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 황색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 (4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-뷰트-2-인일)-카르밤산 t-뷰틸 에스터(246mg, 44%)를 백색 포움으로서 수득하였다. C27H35ClN4O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 562.2, 실측치 463.31 [M - Boc +H+].
(4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-뷰트-2-인일)-카르밤산 t-뷰틸 에스터(240mg, 0.43mmol)를 메틸렌 클로라이드(10mL)중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(2mL)을 교반하면서 첨가하였다. 반응물을 45분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 50mL)으로 세척하고, 염수 수용액(50mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 메테인올/에틸 아세테이트 내지 10% 메테인올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 N-[1-(4-아미노-뷰트-2-인일)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드(128mg, 69%)를 짙은 담황색 오일로서 수득하였다.
C22H27ClN4O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 462.2, 실측치 463.2 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 1.03-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.82 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.98 (brs, 2H, NH2), 2.05 - 2.24 (m, 1 H, CH), 3.29 (t, J= 2.0 Hz, 2H, NCH2), 3.33 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86-3.95 (m, 1 H, CH), 4.87 (t, J= 2.0 Hz, 2H, NCH2), 6.44 (d, J o = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (dd, J o = 8.2, J m = 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.62 (d, J o = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.68 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s, 1 H, NH).
실시예 54
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-하이드록시-뷰틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
4-(3-나이트로-피라졸-1-일)-뷰트-2-인-1-올(실시예 52에서 제조, 113mg, 0.62mmol)을 에틸 아세테이트(3mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(3mL)을 첨가하였다. 교반하면서, 물중의 라니 니켈의 50% 슬러리(1.3mL)에 이어서 하이드라진(400L)을 첨가하였다. 즉시 비등이 관찰되었다. 이어서, 반응물을 25분 동안 교반하여 비등시켰다. 반응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 4-(3-아미노-피라졸-1-일)-뷰테인-1-올(93mg, 98%)을 등명한 오일로서 수득하였다: C7H13N3O에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 155.11, 실측치 156.32 [M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(200mg, 0.61mmol)을 메틸렌 클로라이드(3mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살 릴 클로라이드의 2.0M 용액(305L, 0.61mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(145L, 1.22mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 4-(3-아미노-피라졸-1-일)-뷰테인-1-올(93mg, 0.61mmol)을 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 45분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하고, 물(2 x 4mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 4mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 역상 예비 HPLC(컬럼: 톰슨 C18 ODSA, 5 미크론, 5 x 21.2mm ID; 30% 아크릴로나이트릴/물 내지 100% 아크릴로나이트릴/물; 30mL/min 의 유량에서 15분 동안 실시)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-하이드록시-뷰틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(35mg, 12%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
C22H30ClN3O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 467.2, 실측치 468.0 [M+H+], 450.1 [M-H2O+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.06-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.99 (m, 12 H, 6 x CH2), 2.17 - 2.30 (m, 1 H, CH), 2.71 (brs, 1H, OH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.60 (t, J= 7.8 Hz, 1H, CH), 3.69 (t, J= 6.2 Hz, 2H, OCH2), 4.09 (t, J= 6.6 Hz, 2H, NCH2), 6.70 (s, 1H, Ar), 7.30 (s, 1 H, Ar), 7.49 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (s, 1 H, Ar), 8.10 (d, J o = 8.6 Hz, 1 H, Ar), 8.47 (brs, 1 H, NH).
실시예 55
3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스터
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 1.00g, 8.84mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(15mL)중에 용해시킨 다음, 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(423mg, 10.61mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 25분 동안 교반하고, 반응물을 0℃로 냉각한 다음, 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터(2.11g, 9.20mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 0℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 반응물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 물(2 x 50mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 20mL)로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; 10% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 60% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스터(1.90g, 82%)를 백색의 왁스상 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.93 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.91 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.42 - 7.48 (3H, m), 7.97 (1H, s), 8.03 - 8.04 (1H, m).
3-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스터(1.78g, 6.82mmol)을 에틸 아세테이트(5mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(5mL)을 첨가하였다. 교반하면서, 물중의 라니 니켈의 50% 슬러리(1mL)에 이어서 하이드라진(1.5mL)을 첨가하였다. 즉시 비등이 관찰되었다. 이어서, 반응물을 30분 동안 교반하여 비등시켰다. 반응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트(100mL)에 용해시키고, 물(2 x 20mL)로 세척하고, 염수 수용액(20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스터(1.09g, 69%)을 베이지색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.83 (3H, s), 4.57 (2H, bs), 5.09 (2H, s), 5.41 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.44 - 7.46 (3H, m), 7.76 (1H, bs), 7.82 - 7.84 (1H, m).
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(250mg, 0.76mmol)을 메틸렌 클로라이드(3.8mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(380L, 0.76mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(180L, 1.52mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 3-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스터(176mg, 0.76mmol)을 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 25분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 메틸렌 클로라이드(40mL)로 희석하고, 물(2 x 10mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 15% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산 메틸 에스터(196mg, 47%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
C27H30ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 543.16, 실측치 544.22 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.05-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.15- 2.34 (m, 1 H, CH), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.52 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.91 (s, 3 H, CO2CH3), 5.19 (s, 2H, NCH2), 6.72 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (m, 2H, Ar), 7.40 (d, J o = 7.7 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (dd, J o = 8.3, J m = 1.5 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, J m = 1.5 Hz, 1 H, Ar), 7.84-7.91 (m, 2H, Ar and NH), 7.97 (d, J o = 7.7 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar).
실시예 56
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 250mg, 2.21mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(5.5mL)중에 용해시킨 다음, 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(97mg, 2.43mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 25분 동안 교반하고, 반응물을 0℃로 냉각한 다음, 2-브로모-프로페인(324mg, 2.64mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 0℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 반응물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 물(2 x 50mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 20mL)로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 20% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-아이소프로필-3-나이트로-1H-피라졸(146mg, 43%)를 백색의 왁스상 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.58 (6H, d, J= 6.8 Hz), 4.59 (1H, septet, J= 6.4 Hz), 6.88 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J= 2.0 Hz).
1-아이소프로필-3-나이트로-1H-피라졸(145mg, 0.94mmol)을 에틸 아세테이트(4mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(4mL)을 첨가하였다. 교반하면서, 물중의 라니 니켈의 50% 슬러리(1mL)에 이어서 하이드라진(300L)을 첨가하였다. 즉시 비등이 관찰되었다. 이어서, 반응물을 30분 동안 계속 교반하여 비등시켰다. 반응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물인 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일아민(114mg, 97%)을 등명한 오일로서 수득하였다: C6H11N3에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 125.10, 실측치 126.20 [M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(302mg, 0.91mmol)을 메틸렌 클로라이드(4.5mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(456L, 0.91mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(212L, 1.82mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일아민(114mg, 0.91mmol)을 메틸렌 클로라이드(4.5mL)중에 용해시킨 다음 반응물에 적가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(2 x 15mL) 및 1.0M 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 오렌지색 포움을 수득하였다. 이어 서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 20% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-아이소프로필-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(183mg, 46%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
C21H28ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 437.15, 실측치 438.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.08-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.46 (d, J= 6.6 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.44-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11 - 2.32 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.33 (sept, J= 6.6 Hz, 1H, NCH), 6.64 (d, J o = 2.3, 1 H, Ar), 7.30 (d, J o = 2.3, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J o = 8.2, J m = 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.60 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.86 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 57
(3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-페닐)-카르밤산 t-뷰틸 에스터
(3-아미노-페닐)-메테인올(850mg, 6.90mmol)을 테트라하이드로퓨란(8mL)중에 용해시킨 다음, 다이-t-뷰틸 다이카보네이트(1.58g, 7.25mmol)를 첨가하였다. 고체를 교반하면서 신속하게 용해시켰으며, 생성된 용액을 5시간 동안 80℃로 가열하고 이어서 25℃에서 16시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 짙은 황색 오일을 수득하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 (3-하이드록시메틸-페닐)-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1.67g, ＞100%)를 등명한 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.52 (9H, s), 2.05 (1H, bs), 4.64 (2H, s), 6.58 (1H, bs), 7.01 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.20 - 7.25 (2H, m), 7.40 (1H, s).
(3-하이드록시메틸-페닐)-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1.67g, 7.49mmol) 및 트라이페닐포스핀(2.61g, 9.96mmol)을 합하여 테트라하이드로퓨란(40mL)중에 용해시켰다. 사브롬화탄소(3.23g, 9.74mmol)를 아세토나이트릴(20mL)중에 용해시킨 다음 교반하면서 반응물에 적가하였다. 5시간 동안 교반한 후, 생성된 반응물을 진공에서 농축하여 짙은 황금색 오일을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 20% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 (3- 브로모메틸-페닐)-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1.52g, 78%)를 백색 분말로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.53 (9H, s), 4.46 (2H, s), 6.47 (1H, bs), 7.06 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.19 - 7.27 (2H, m), 7.51 (1H, s).
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 595mg, 5.26mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(10mL)중에 용해시킨 다음, 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(211mg, 5.28mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 25분 동안 교반하고, 반응물을 0℃로 냉각한 다음, (3-브로모메틸-페닐)-카르밤산 t-뷰틸 에스터(1.50g, 5.26mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 0℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 반응물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 물(2 x 50mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 20mL)로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 15% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제한 다음 메틸렌 클로라이드로부터 재결정화하여 [3-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-페닐]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(782mg, 47%)를 베이지색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.45 (9H, s), 5.39 (2H, s), 6.88 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.22 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.40 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 2.8 Hz), 9.36 (1H, s).
[3-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-페닐]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(782mg, 2.45mmol)을 에틸 아세테이트(12mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(12mL)을 첨가하였다. 교반하면서, 물중의 라니 니켈의 50% 슬러리(3.1mL)에 이어서 하이드라진(800L)을 첨가하였다. 즉시 비등이 관찰되었다. 이어서, 반응물을 30분 동안 교반하여 버블링시켰다. 반응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물인 [3-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-페닐]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(698mg, 98%)를 백색 고체로서 수득하였다: C15H20N4O2에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 288.16, 실측치 289.20 [M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(500mg, 1.52mmol)을 메틸렌 클로라이드(7.6mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(760L, 1.52mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(354L, 3.04mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. [3-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-페닐]-카르밤산 t-뷰틸 에스터(437mg, 1.52mmol)을 메틸렌 클로라이드(7mL)중에 용해시킨 다음 반응물에 적가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(300mL)로 희석하고, 물(2 x 50mL)로 세척하고, 염수 수용액(20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 황색 포움을 수득하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120 g; 5% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 15% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 (3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-페닐)-카르밤산 t-뷰틸 에스터(539mg, 59%)를 옅은 핑크색 분말로서 수득하였다.
C30H37ClN4O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 600.22, 실측치 601.50 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.03-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.93 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.51 (s, 9H, 3 x CH3), 2.15- 2.30 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, CH), 5.11 (s, 2H, NCH2), 6.49 (brs, 1H, NH), 6.71 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 6.82 (m, 1 H, Ar), 7.19-7.25 (m, 2H, Ar), 7.26-7.29 (brs, 1H, Ar), 7.31 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J o = 8.2, J m = 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.08 (d, J o = 8.2 Hz. 1 H, Ar), 8.17 (brs, 1H, NH).
실시예 58
N-[1-(3-아미노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드
(3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-페닐)-카르밤산 t-뷰틸 에스터(실시예 57에서 제조, 501mg, 0.83mmol)를 메틸렌 클로라이드(5mL)중에 용해시킨 다음, 트라이플루오로아세트산(500L)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 반응물 부피의 반으로 농축하고, 톨루엔으로 희석한 다음, 진공에서 농축하여 건조시켰다. 생성된 반응물을 에틸 아세테이트(25mL)중에 용해시키고, 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 10mL)으로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물인 N-[1-(3-아미노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드(348mg, 83%)를 회백색 분말로서 수득하였다.
C25H29ClN4O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 500.16, 실측치 501.20 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.06-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.14- 2.32 (m, 1 H, CH), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53-3.68 (m, 1H, CH), 5.02 (s, 2H, NCH2), 6.45-6.55 (m, 1 H, Ar), 6.56-.665 (m, 2 H, Ar), 6.68 (s, 1H, Ar), 7.00-7.14 (m, 1 H, Ar), 7.32 (s, 1 H, Ar), 7.45 (d, J o = 7.8 Hz. 1 H, Ar), 7.60 (s, 1 H, Ar), 7.75-8.23 (m, 2H, Ar 및 NH).
실시예 59
N-[1-(3-아세틸아미노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드
N-[1-(3-아미노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드(실시예 58에서 제조, 110mg, 0.22mmol)를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음, N-메틸-모르폴린(26L, 0.24mmol)을 첨가하였다. 아세틸 클로라이드(16L, 0.22mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 20% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-[1-(3-아세틸아미노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드(68mg, 57%)를 백색 분말로서 수득하였다.
C27H31ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 542.18, 실측치 543.17 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.03-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.41-2.00 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.15 (s, 3H, NCH3), 2.16- 2.27 (m, 1 H, CH), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.55 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.09 (s, 2H, NCH2), 6.69 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 6.87 (d, J o = 7.5 Hz, 1 H, Ar), 7.21-7.28 (m, 2H, NH 및 Ar), 7.28-7.33 (m, 2H, Ar), 7.35-7.41 (m, 1H, Ar), 7.44 (dd, J o = 8.1, J m = 1.3 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, J m = 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.90-8.20 (m, 2H, Ar 및 NH).
실시예 60
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-프로피온일아미노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
실시예 58에서 제조된 N-[1-(3-아미노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드(110mg, 0.22mmol)를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음, N-메틸-모르폴린(26L, 0.24mmol)을 첨가하였다. 프로피온일 클로라이드(19L, 0.22mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 20% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1- (3-프로피온일아미노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(75mg, 61%)를 백색 분말로서 수득하였다.
ESI-LRMS m/e calcd for C28H33ClN4O4S [M+] 556.19, 실측치 557.27 [M+H+]; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.07-1.19 (m, 2 H, CH2), 1.23 (t, J= 7.5 Hz, 3H, CH3), 1.41-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.15- 2.27 (m, 1 H, CH), 2.36 (m, 2H, NCOCH2), 3.25 (s, 3 H, SO2CH3), 3.56 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 5.09 (s, 2H, NCH2), 6.68 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 6.86 (d, J o = 7.8 Hz, 1 H, Ar), 7.18-7.23 (m, 1H, Ar), 7.24 (s, 1H, NH), 7.30 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.33-7.42 (m, 2H, Ar), 7.44 (d, J o = 8.2 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (s, 1 H, Ar), 8.04 (d, J o = 8.2 Hz. 1 H, Ar), 8.05 (brs, 1H, NH).
실시예 61
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-에테인설폰일아미노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
N-[1-(3-아미노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드(실시예 58에서 제조, 110mg, 0.22mmol)를 메 틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음, N-메틸-모르폴린(26L, 0.24mmol)을 첨가하였다. 에테인설포닐 클로라이드(21L, 0.22mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4시간 동안 80℃로 가온하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 60% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 이어서 예비 박층 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60 F254, 500 m; 20 x 20cm; 50% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-에테인설폰일아미노-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(14mg, 11%)를 백색 분말로서 수득하였다.
C27H33ClN4O5S2에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 592.2, 실측치 593.7 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 1.04-1.16 (m, 2 H, CH2), 1.14 (t, J= 7.3 Hz, 3H, CH3), 1.37-1.83 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01- 2.16 (m, 1 H, CH), 3.03 (q, J= 7.3 Hz, 2H, SO2CH2), 3.32 (s, 3 H, SO2CH3), 3.84-3.92 (m, 1 H, CH), 5.15 (s, 2H, NCH2), 6.46 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 6.88 (d, J o = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.01 (t, J m = 1.6 Hz, 1H, Ar), 7.06-7.14 (m, 1H, Ar), 7.24 (t, J o = 7.7 Hz, 1H, Ar), 7.56 (dd, J o = 8.2, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.66 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.69 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.98 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 9.75 (s, 1H, NH), 10.78 (s, 1H, NH).
실시예 62
4-(1-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-뷰틸)-벤조 메틸 에스터
포르밀-벤조산 메틸 에스터(1.00g, 6.10mmol)을 테트라하이드로퓨란(15mL)중에 용해시킨 다음, 아르곤하에서 0℃로 냉각하였다. 다이에틸 에터중의 프로필 마그네슘 클로라이드의 2.0M 용액(3.05mL, 6.1mmol)을 적가한 다음, 반응물을 0℃에서 45분 동안 계속 교반하였다. 1.0M 염산 수용액(10mL)을 반응물에 첨가한 다음, 생성된 용액을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 1.0M 염산 수용액(20mL)으로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 등명한 오일을 수득하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 25% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 4-(1-하이드록시-뷰틸)-벤조산 메틸 에스터(610mg, 48%)를 등명한 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.94 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.22 - 1.52 (2H, m), 1.62 - 1.84 (2H, m), 2.00 (1H, s), 3.91 (3H, s), 4.74 (1H, t, J= 6.8 Hz), 7.40 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.99 (2H, d, J= 8.0 Hz).
4-(1-하이드록시-뷰틸)-벤조산 메틸 에스터(605mg, 2.91mmol)을 메틸렌 클로라이드(14mL)중에 용해시킨 다음, 메틸렌 클로라이드중의 삼브롬화인의 1.0M 용액(6mL, 6mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃에서 15분 동안 가열하였다. 물(5mL)을 반응물에 첨가한 다음, 반응물을 10분 동안 격렬히 교반하였다. 유기층을 메틸렌 클로라이드로 용출하면서 메르크 실리카겔 60, 40-63mm의 플러그에 통과시켜 목적 생성물인 4-(1-브로모-뷰틸)-벤조산 메틸 에스터(261mg, 33%)을 등명한 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) 0.95 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.22 - 1.6 (2H, m), 2.02 - 2.38 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.95 (1H, t, J= 7.6 Hz), 7.45 (2H, d, J= 8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J= 8.4 Hz).
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 113mg, 1.00mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(2.5mL)중에 용해시킨 다음, 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(40mg, 1.00mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 25분 동안 교반하고, 반응물을 0℃로 냉각한 다음, 4-(1-브로모-뷰틸)-벤조산 메틸 에스터(261mg, 0.97mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 0℃에서 20분 동안 계속 교반하였다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 반응물을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 물(2 x 25mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 10mL)로 포화시키고, 황산마그 네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 20% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 4-[1-(3-나이트로-피라졸-1-일)-뷰틸]-벤조산 메틸 에스터(127mg, 42%)를 백색의 왁스상 고체로서 수득하였다: C15H17N3O4에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 303.1, 실측치 304.5 [M+H+].
4-[1-(3-나이트로-피라졸-1-일)-뷰틸]-벤조산 메틸 에스터(127mg, 0.42mmol)을 에틸 아세테이트(3mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(3mL)을 첨가하였다. 교반하면서, 물중의 라니 니켈의 50% 슬러리(500L)에 이어서 하이드라진(150L)을 첨가하였다. 즉시 비등이 관찰되었다. 이어서, 반응물을 30분 동안 교반하여 버블링시켰다. 반응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 4-[1-(3-아미노-피라졸-1-일)-뷰틸]-벤조산 메틸 에스터(108mg, 94%)를 등명한 오일로서 수득하였다: C15H19N3O2에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 273.15, 실측치 274.29 [M+H+], 547.43 [2M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(131mg, 0.40mmol)을 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(200L, 0.40mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 10 분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(92L, 0.79mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 4-[1-(3-아미노-피라졸-1-일)-뷰틸]-벤조산 메틸 에스터(108mg, 0.40mmol)을 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음 반응물에 적가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(2 x 15mL) 및 1.0M 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 오렌지색 포움을 수득하였다. 이어서, ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 10 g; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 20% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 4-(1-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-뷰틸)-벤조 메틸 에스터(110mg, 47%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
C30H36ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 585.2, 실측치 586.5 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 0.93-1.02 (m, 3H, CH3), 1.05-1.22 (m, 2 H, CH2), 1.22-1.40 (m, 2 H, CH2), 1.42-2.00 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.02- 2.45 (m, 3 H, CH2 and CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.52 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 3.91 (s, 3 H, OCH3), 5.11 (m, 1H, NCH), 6.74 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, J o = 8.2 Hz, 2 H, Ar), 7.40 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J o = 8.2, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.98 (d, J o = 8.2 Hz, 2 H, Ar), 8.04 (brs, 1H, NH), 8.09 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 63
3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤즈아마이드
3-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-벤조산 메틸 에스터(실시예 55에서 제조, 900mg, 3.89mmol)을 테트라하이드로퓨란(6mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(6mL)을 첨가하였다. 3.0N 수산화나트륨 수용액(6mL)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 1.0M 염산 수용액을 첨가하여 pH를 ~7.5로 조정한 다음, 10% 수성 시트르산을 첨가하여 pH를 ~7로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물인 3-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-벤조산(536mg, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 5.08 (2H, s), 5.41 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.41 - 7.43 (2H, m), 7.45 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.73 (1H, s), 7.79 - 7.82 (1H, m).
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(760mg, 2.30mmol)을 메틸렌 클로라이드(10mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(1.15mL, 2.30mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(0.536mL, 4.6mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 3-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-벤조산(500mg, 2.30mmol)을 메틸렌 클로라이드(10mL)중의 미리-용해된 반응물로서 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 25분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석하고, 물(2 x 30mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 17% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로부터 재결정화하여 3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산(684mg, 56%)를 백색 분말로서 수득하였다. C26H28ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 529.14, 실측치 530.26 [M+H+].
3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조산(600mg, 1.13mmol)을 메틸렌 클로라이드(6mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(567L, 1.13mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(264L, 2.27mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 계속 교반하여 조 3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조일 클로라이드를 메틸렌 클로라이드중의 0.166M 용액으로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드중의 조 3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조일 클로라이드의 0.166M 용액에 수산화암모늄(10 방울)을 첨가한 다음, 생성된 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드(40mL)로 희석하고, 물(2 x 20mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 회백색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 100% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤즈아마이드(91mg, 61%)를 백색 분말로서 수득하였다.
C26H29ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 528.16, 실측치 529.17 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 1.02-1.16 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.76 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01- 2.20 (m, 1 H, CH), 3.31 (s, 3 H, SO2CH3), 3.83-3.89 (m, 1 H, CH), 5.21 (s, 2H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.29-7.35 (m, 2H, Ar), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.55 (dd, J o = 8.2, J m = 1.5 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, J m = 1.5 Hz, 1 H, Ar), 7.72 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.73-7.80 (m, 2H, Ar 및 NH of NH2), 7.92 (brs, 1H, NH of NH2), 7.97 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.76 (s, 1H, NH).
실시예 64
3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-메틸-벤즈아마이드
메틸렌 클로라이드중의 조 3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조일 클로라이드의 0.166M 용액(실시예 63에서 제조, 1.71mL, 0.28mmol)에 물중의 메틸아민의 40% 용액(250L, 0.32mmol)을 첨가한 다음, 생성된 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드(40mL)로 희석하고, 물(2 x 20mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축 하여 회백색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 100% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-메틸-벤즈아마이드(61mg, 39%)를 백색 분말로서 수득하였다.
C27H31ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 542.18, 실측치 543.16 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 1.04-1.15 (m, 2 H, CH2), 1.34-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.00- 2.17 (m, 1 H, CH), 2.75 (d, 4.5 Hz, 3H, NCH3), 3.32 (s, 3 H, SO2CH3), 3.82-3.90 (m, 1 H, CH), 5.21 (s, 2H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.28-7.34 (m, 1H, Ar), 7.38 (t, J= 7.8 Hz, 1H, Ar), 7.55 (dd, J o = 8.3, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.67-7.71 (m, 2H, Ar), 7.72 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.97 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 8.33-8.45 (brm, 1H, NH), 10.76 (s, 1H, NH).
실시예 65
3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N,N-다이메틸-벤즈아마이드
메틸렌 클로라이드중의 조 3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조일 클로라이드의 0.166M 용액(실시예 63에서 제조, 1.71mL, 0.28mmol)에 물중의 다이메틸아민의 40% 용액(250L, 0.22mmol)을 첨가한 다음, 생성된 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드(40mL)로 희석하고, 물(2 x 20mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 회백색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 100% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N,N-다이메틸-벤즈아마이드(72mg, 46%)를 백색 분말로서 수득하였다.
C28H33ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 556.19, 실측치 557.27 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 1.02-1.19 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.02- 2.17 (m, 1 H, CH), 2.84 (s, 3H, NCH3), 2.94 (s, 3H, NCH3), 3.32 (s, 3 H, SO2CH3), 3.82-3.91 (m, 1 H, CH), 5.21 (s, 2H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.17-7.32 (m, 3H, Ar), 7.33-7.40 (m, 1H, Ar), 7.55 (dd, J o = 8.3, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.97 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.77 (s, 1H, NH).
실시예 66
3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-사이클로프로필메틸-벤즈아마이드
메틸렌 클로라이드중의 조 3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-벤조일 클로라이드의 0.166M 용액(실시예 63에서 제조, 1.71mL, 0.28mmol)에 아미노메틸 사이클로프로페인(20mg, 0.28mmol)을 첨가한 다음, 생성된 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 메틸렌 클로라이드(40mL)로 희석하고, 물(2 x 20mL)로 세척하고, 염수 수용액(2 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 회백색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 100% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-사이클로프로필메 틸-벤즈아마이드(60mg, 36%)를 백색 분말로서 수득하였다.
C30H35ClN4O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 582.21, 실측치 583.33 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 0.17-0.27 (m, 2 H, CH2), 0.39-.046 (m, 2 H, CH2), 0.98-1.17 (m, 3 H, CH and CH2), 1.37-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.02- 2.17 (m, 1 H, CH), 3.12 (t, J= 6.0 Hz, 2H, NCH2), 3.32 (s, 3 H, SO2CH3), 3.83-3.91 (m, 1 H, CH), 5.22 (s, 2H, NCH2), 6.46 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.28-7.36 (m, 1H, Ar), 7.39 (t, J= 8.0 Hz, 1H, Ar), 7.56 (d, J o = 7.8 Hz, 1 H, Ar), 7.65 (d, J m = 1.2 Hz, 1 H, Ar), 7.69-7.80 (m, 3H, Ar), 7.97 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.51 (m, 1H, NH), 10.77 (s, 1H, NH).
실시예 67
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 250mg, 2.21mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(5mL)중에 용해시킨 다음, 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산 액(93mg, 2.32mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, (2-브로모-에톡시)-t-뷰틸-다이메틸-실레인(598mg, 2.50mmol)를 첨가하였다. 생성된 반응물을 질소하에 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 반응물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하고, 물(2 x 75mL)로 세척하고, 염수 수용액(75mL)로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 25% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-3-나이트로-1H-피라졸(508mg, 84%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.00 (6H, s), 0.86 (9H, s), 4.03 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.40 (2H, t, J= 5.2 Hz), 7.11 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.06 (1H, d, J= 2.4 Hz).
1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-3-나이트로-1H-피라졸(500mg,1.80mmol)을 에틸 아세테이트(15mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(15mL)을 첨가하였다. 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(50mg)을 용액에 첨가한 다음, 플라스크를 기구를 통하여 수소 개스로 충전하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 적층된 메르크 실리카겔 60, 40-63m 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물인 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민(391mg, 90%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.00 (6H, s), 0.83 (9H, s), 3.78 (2H, t, J= 4.8 Hz), 3.87 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.48 (2H, s), 5.33 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.22 (1H, d, J= 2.0 Hz).
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(273mg, 0.83mmol)을 메틸렌 클로라이드(4mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(413L, 0.83mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(192L, 1.65mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민(200mg, 0.83mmol)을 메틸렌 클로라이드(4mL)중의 미리-용해된 반응물로서 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 25분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석하고, 물(2 x 30mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 10% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 N-{1-[2-(R)-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드(392mg, 86%)를 백색 포움으로서 수득하였다. C26H40ClN3O4SSi에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 553.22, 실측치 554.33 [M+H+].
N-{1-[2-(R)-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드(300mg, 0.54mmol)를 에테인올(2.5mL)중에 용해시킨 다음, 진한 염산(25L)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(20mL)로 세척하고, 염수 수용액(20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 50% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(154mg, 65%)를 백색의 결정성 분말로서 수득하였다: C20H26ClN3O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 439.13, 실측치 440.21 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 1.04-1.18 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01-2.23 (m, 1 H, CH), 3.33 (s, 3 H, SO2CH3), 3.66 (q, J= 5.6 Hz, 2H, OCH2), 3.86-3.94 (m, 1H, CH), 3.98 (t, J= 5.6 Hz, 2H, NCH2), 4.79 (t, J= 5.6 Hz, 1H, OH), 6.39 (d, J o = 2.2, 1 H, Ar), 7.51 (d, J o = 2.2, 1 H, Ar), 7.57 (dd, J o = 8.2, J m = 1.6 Hz. 1 H, Ar), 7.67 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.98 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.74 (s, 1 H, NH).
실시예 68
4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터
4-하이드록시메틸-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터(250mg, 1.45mmol)을 피리딘(7mL)중에 용해시킨 다음, 4-메틸-벤젠설포닐 클로라이드(692mg, 3.63mmol)을 메틸렌 클로라이드(4mL)중에 용해시켰다. 4-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 용액을 알콜 용액에 교반하면서 적가하였다. 반응물을 25℃에서 16시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 진한 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트(35mL)중에 용해시키고, 물(15mL), 1.0M 염산 수용액(2 x 15mL) 및 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 15mL)으로 세척하고, 염수 수용액(15mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물인 4-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터(380mg, 80%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.92 - 1.04 (2H, m), 1.33 - 1.46 (2H, m), 1.60 - 1.70 (1H, m), 1.80 (2H, dd, J= 13.6 Hz, 3.2 Hz), 2.00 (2H, dd, J= 14.0 Hz, 3.6 Hz), 2.15 - 2.26 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.83 (2H, d, J= 6.4 Hz), 7.34 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.77 (2H, d, J= 8.4 Hz).
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 130mg, 1.16mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(4mL)중에 용해시킨 다음, 광유중의 수소화나트륨의 60% 현탁액(50mg, 1.25mmol)을 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 10분 동안 교반하고, 4-(톨루엔-4-설포닐옥시메틸)-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터(380mg, 1.16mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 4시간 동안 교반하면서 80℃로 가열하였다. 반응물을 질소하에 2시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(35mL) 및 1.0M 염산 수용액(35mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 4-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터(114mg, 37%)를 황색 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.00 - 1.12 (2H, m), 1.36 - 1.50 (2H, m), 1.68 - 1.78 (2H, m), 1.90 - 2.08 (3H, m), 2.20 - 2.30 (1H, m), 3.66 (3H, s), 4.03 (2H, d, J= 7.2 Hz), 6.88 (2H, d, J= 2.4 Hz), 7.40 (2H, d, J= 8.4 Hz).
4-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터(108mg, 0.40mmol)을 메테인올(8mL)중에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(8mL)을 첨가하였다. 교반하면서, 물중의 라니 니켈의 50% 슬러리(1mL)에 이어서 하이드라진(200L)을 첨가하였다. 즉시 비등이 관찰되었다. 이어서, 반응물을 30분 동안 계속 교반하여 버블링시켰다. 반응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트(40mL)중에 용해시키고, 물(2 x 10mL)로 세척하고, 염수 수용액(10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물인 4-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터(90mg, 94%)를 왁스상 고체로서 수득하였다: C12H19N3O2에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 237.15, 실측치 238.38 [M+H+], 475.37 [2M+H+].
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(125mg, 0.38mmol)을 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(190L, 0.38mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(89L, 0.76mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 4-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터(90mg, 0.38mmol)을 메틸렌 클로라이드(2mL)중의 미리-용해된 반응물로서 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 25분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석하고, 물(2 x 30mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세 테이트/메틸렌 클로라이드 내지 15% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터(80mg, 38%)를 백색 포움으로서 수득하였다:
C27H36ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 549.21, 실측치 550.36 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 0.91-1.07 (m, 2 H, CH2), 1.06-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.32-1.47 (m, 2H, CH2), 1.46-1.56 (m, 2H, CH2), 1.56-1.93 (m, 9H, CH and 4 x CH2), 1.93-2.04 (m, 2H, CH2), 2.11-2.32 (m, 2H, 2 x CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.54 (t, J= 7.5 Hz, 1H, CH), 3.66 (s, 3 H, CO2CH3), 3.80 (d, J= 7.0 Hz, 2H, NCH2), 6.64 (d, J o = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, J o = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J o = 8.1, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar).
실시예 69
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 255mg, 2.26mmol)을 테트라하이드로퓨란(11mL)중에 용해시킨 다음, 사이클로프로필-메테인올(163mg, 2.26mmol)에 이어 트라이페닐포스핀(592mg, 2.26mmol)을 첨가하였다. 교반하면서, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(667L, 3.39mmol)를 적가하였다. 약한 발열이 관찰되었다. 반응물을 30분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 물(2 x 35mL) 및 1.0M 염산 수용액(35mL)으로 세척하고, 염수 수용액(35mL)로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-사이클로프로필메틸-3-나이트로-1H-피라졸(217mg, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.44 (2H, qt, J= 5.6 Hz), 0.73 (2H, qt, J= 6.8 Hz), 1.30 - 1.40 (1H, m), 4.07 (2H, d, J= 7.6 Hz), 6.89 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.57 (1H, d, J= 2.4 Hz).
1-사이클로프로필메틸-3-나이트로-1H-피라졸(217mg, 1.30mmol)을 메테인올(6mL)중에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(6mL)를 첨가하였다. 교반하면서, 물중위 라니 니켈의 50% 슬러리(1.5mL)에 이어서 하이드라진(250L)을 첨가하였다. 즉시, 비등이 관찰되었다. 반응물을 30분 동안 계속 교반하여 버블링시켰다. 반 응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트(40mL)중에 용해시키고, 물(2 x 10mL)로 세척하고, 염수 수용액(10mL)로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 진공에서 농축하여 목적 생성물인 1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일아민(169mg, 95%)을 왁스상의 베이지색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.02 (2H, qt, J= 5.6 Hz), 0.31 (2H, qt, J= 6.8 Hz), 0.88 - 0.98 (1H, m), 3.20 - 3.32 (2H, bs), 3.47 (2H, d, J= 7.2 Hz), 5.27 (1H, d, J= 2.4 Hz), 6.91 (1H, d, J= 2.4 Hz).
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(410mg, 1.23mmol)을 메틸렌 클로라이드(7mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(615L, 1.23mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(293L, 2.46mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일아민(169mg, 1.23mmol)을 메틸렌 클로라이드(7mL)중의 미리-용해된 반응물로서 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 25분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석하고, 물(2 x 30mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 15% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 이어 10% 메틸렌 클로라이드/다이에틸 에터로부터 재결정화하여 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(162mg, 29%)를 백색의 결정성 고체로서 수득하였다.
C22H28ClN3O3S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 449.15, 실측치 450.19 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 0.32-.041 (m, 2 H, CH2), 0.63-0.70 (m, 2 H, CH2), 1.08-1.31 (m, 3 H, CH2), 1.44-1.95 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13-2.37 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.55 (t, J= 7.6 Hz, 1H, CH), 3.85 (d, J= 7.0 Hz, 2H, NCH2), 6.67 (d, J o = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.38 (d, J o = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (dd, J o = 8.1, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.60 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.90 (s, 1 H, NH), 8.09 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar).
실시예 70
아세트산 2-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-에틸 에스터
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(실시예 67에서 제조, 102mg, 0.27mmol)을 피리딘(2mL)중에 용해시킨 다음, 아세트산 무수물(27umL, 0.29mmol)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(40mL)로 희석하고, 1.0M 염산 수용액(3 x 15mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 10mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 아세트산 2-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-에틸 에스터(78mg, 60%)를 백색 포움으로서 수득하였다.
C22H28ClN3O5S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 481.1, 실측치 482.3 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 1.02-1.20 (m, 2 H, CH2), 1.39-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.95 (s, 3H, COCH3), 2.01 - 2.19 (m, 1 H, CH), 3.33 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86-3.95 (m, 1 H, CH), 4.18-4.24 (m, 2H, OCH2), 4.29 (t, J= 5.0 Hz, 2H, NCH2), 6.43 (d, J o = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.55-7.61 (m, 2H, Ar), 7.68 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.77 (s, 1 H, NH).
실시예 71
3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(4-메테인설포닐-페닐)-프로피온아마이드
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 3에서와 같이 제조한) 3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-페닐)-프로피온산(184mg, 0.62mmol)을 메틸렌 클로라이드(3mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(31L, 0.62mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(144L, 1.24mmol)을 적가하였다. 강한 발열 및 버블링이 관찰되었다. 생성된 용액을 0℃에서 10분 동안 계속 교반하였다. 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민(실시예 67에서 제조, 150mg, 0.62mmol)을 메틸렌 클로라이드(3mL)중의 용액으로서 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 25분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 용액을 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석하고, 물(2 x 30mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 40% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-3-사이클로펜틸-2-(R)-(4-메테인설포닐-페닐)-프로피온아마이드(150mg, 44%)를 백색 포움으로서 수득하였다: C26H41N3O4SSi에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 519.26, 실측치 520.36 [M+H+].
N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-3-사이클로펜틸-2-(R)-(4-메테인설포닐-페닐)-프로피온아마이드(135mg, 0.26mmol)를 에테인올(5mL)중에 용해시킨 다음, 진한 수성 염산(100L)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 90분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(50mL)로 희석하고, 물(20mL)로 세척하고, 염수 수용액(20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 생성된 포움을 메틸렌 클로라이드(4mL)중에 용해시킨 다음, 헥세인(4mL)을 첨가하여 표제 생성물을 결정화하였다. 이를 여과에 의해 수거한 다음 과량의 헥세인으로 세정하여 3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(4-메테인설포닐-페닐)-프로피온아마이드(830mg, 78%)를 무색 결정으로서 수득하였다:
C20H27N3O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 405.17, 실측치 406.35 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 1.05-1.21 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.82 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01 - 2.23 (m, 1 H, CH), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.66 (q, J= 5.5 Hz, 2H, OCH2), 3.89-3.95 (m, 1 H, CH), 3.98 (t, J= 5.5 Hz, 2H, NCH2), 4.80 (t, J= 5.5 Hz, 1H, OH), 6.40 (d, J o = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J o = 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, J o = 8.5 Hz, 2 H, Ar), 7.85 (d, J o = 8.5 Hz, 2H, Ar), 10.70 (s, 1 H, NH).
실시예 72
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 300mg, 2.65mmol)을 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(6.6mL)중에 용해시킨 다음, 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(106mg, 2.66mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 반응물을 추가로 10분 동안 교반한 다음, 1-브로모-2-메톡시-에테인(250L, 2.66mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소하에 16시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(100mL)로 희석하고, 1.0M 염산 수용액(25mL) 및 물(25mL)로 세척하고, 염수 수용액(25mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 40% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-(2-메톡시-에틸)-3-나이트로-1H-피라졸(384mg, 85%)을 백색 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.34 (3H, s), 3.77 (2H, t, J= 4.4 Hz), 4.36 (2H, t, J= 4.8 Hz), 6.87 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.54 (1H, d, J= 2.4 Hz).
1-(2-메톡시-에틸)-3-나이트로-1H-피라졸(350mg, 2.05mmol)을 에틸 아세테이트(5mL)중에 용해시킨 다음, 메테인올(5mL)를 첨가하였다. 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(50mg)을 용액에 첨가한 다음, 플라스크를 기구를 통하여 수소 개스로 충전하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트로 적층된 메르크 실리카겔 60, 40-63m의 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물인 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민(266mg, 92%)을 황색 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 3.32 (3H, s), 3.34 - 3.50 (2H, bs), 3.67 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.06 (2H, t, J= 5.2 Hz), 5.56 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.17 (1H, d, J= 2.4 Hz).
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(469mg, 1.42mmol)을 메틸렌 클로라이드(7mL)중에 현탁시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(710mL, 1.42mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(331L, 2.84mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 10분 동안 계속 교반하였다. 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민(200mg, 1.42mmol)을 메틸렌 클로라이드(7mL)중의 미리-용해된 반응물로서 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 25분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 메틸렌 클로라이드(100mL)로 희석하고, 물(2 x 30mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 20% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(262mg, 41%)를 백색 분말로서 수득하였다.
C21H28ClN3O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 453.15, 실측치 454.26 [M+H+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 1.05-1.23 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.14 - 2.33 (m, 1 H, CH), 3.26 (s, 3 H, SO2CH3), 3.31 (s, 3H, OCH3), 3.53 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, CH), 3.67 (t, J= 5.2 Hz, 2H, OCH2), 4.13 (t, J= 5.2 Hz, 2H, NCH2), 6.65 (d, J o = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.33 (d, J o = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.58 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.81 (s, 1 H, NH), 8.08 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 73
2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
하이드록시-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터(5.07g, 43.71mmol)을 메틸렌 클로라이드(75mL)중에 용해시킨 다음, 3,4-다이하이드로-2H-피란(3.86g, 45.90mmol)에 이어서 피리디늄-p-톨루엔-설폰산(1.10g, 4.37mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 등명한 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 다이에틸 에터(75mL)중에 용해시키고, 염수 포화수용액(25mL)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 생성된 오일을 실리카겔 플러그(메르크 실리카겔 60, 40-63m; 100% 에틸 아세테이트)에 통과시켜 1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터(7.49g, 86%)를 등명한 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.14 - 1.42 (4H, m), 1.88 - 3.46 (6H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.70 - 3.72 (3H, m), 3.82 - 3.90 (1H, m), 4.81 - 4.96 (1H, m).
1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로프로페인카복실산 메틸 에스터(3.50g, 17.50mmol)을 다이에틸 에터(85mL)중에 용해시킨 다음, 다이에틸 에터중의 수소화리튬알루미늄의 2.0M 용액을 첨가하였다. 첨가가 완결되었을 때, 반응물을 질소하에 1시간 동안 환류시켰다. 25℃로 냉각되었을 때, 얼음 조각을 첨가하여 과량의 수소화리튬알루미늄을 가수분해시켰다. 유기층을 분리하고, 물(2 x 20mL)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 [1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로프로필]-메테인올(2.81g, 93%)을 등명한 진한 오일로서 수득하였다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.5 - 1.0 (4H, m), 1.40 - 2.0 (6H, m), 3.0 - 3.2 (2H, m), 3.3 - 4.3 (2H, m), 4.5 - 4.7 (1H, m), 4.75 - 5.0 (1H, m).
[1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로프로필]-메테인올(1.00g, 5.81mmol), 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 656mg, 5.81mmol) 및 트라이페닐포스핀(1.52g, 5.81mmol)을 합하여 무수 테트라하이드로퓨란(30mL)중에 용해시켰다. 반응물을 질소하에 0℃로 냉각하였다. 교반하면서, 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1.72mL, 8.72mmol)를 2분간에 걸쳐 적가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축하여 진한 황금빛 오일을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 35% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-나이트로-1-[1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로프로필메틸]-1H-피라졸(326mg, 21%)을 백색 분말로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.74 - 0.82 (1H, m), 0.86 - 0.94 (1H, m), 0.95 - 1.02 (1H, m), 1.05 - 1.03 (1H, m), 1.40 - 1.70 (5H, m), 1.74 - 1.84 (1H, m), 3.46 - 3.54 (1H, m), 3.83 - 3.90 (1H, m), 3.94 (1H, d, J= 14.4 Hz), 4.66 - 4.72 (1H, m), 4.87 - 4.94 (1H, m), 6.88 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.84 (1H, d, J= 2.4 Hz).
3-나이트로-1-[1-(테트라하이드로-피란-2-일옥시)-사이클로프로필메틸]-1H-피라졸(326mg, 1.22mmol)을 에테인올(7mL)중에 용해시킨 다음, p-톨루엔 설폰산(50mg, 0.29mmol)을 첨가하였다. 25℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용액을 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-사이클로프로페인올(158mg, 71%)를 오일로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.81 - 0.86 (2H, m), 0.97 - 1.02 (2H, m), 2.78 (1H, bs), 4.31 (2H, s), 6.92 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J= 2.4 Hz).
1-(3-나이트로-피라졸-1-일메틸)-사이클로프로페인올(155mg, 0.85mmol)을 메테인올(8mL)중에 용해시킨 다음, 에틸 아세테이트(4mL)을 첨가하였다. 교반하면서, 물중의 라니 니켈의 50% 슬러리(800L)에 이어서 무수 하이드라진(300L)을 첨가하였다. 즉시 비등이 관찰되었다. 이어서, 반응물을 20분 동안 계속 교반하여 버블링시켰다. 과잉량의 물중의 라니 니켈의 50% 슬러리(800L)를 첨가하여 하이드라진을 완전히 소비시킨 다음, 반응물을 추가로 10분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 목적 생성물인 1-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-사이클로프로페인올(122mg, 94%)를 왁스상 고체로서 수득하였다: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.62 - 0.67 (2H, m), 0.84 - 0.91 (2H, m), 1.97 (1H, s), 3.67 (2H, bs), 3.98 (2H, s), 5.61 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J= 2.4 Hz).
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(248mg, 0.75mmol)을 메틸렌 클로라이드(4mL)중에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 2.0M 용액(0.376mL, 0.75mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각한 다음 2,6-루티딘(175L, 1.50mmol)을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 계속 교반하였다. 1-(3-아미노-피라졸-1-일메틸)-사이클로프로페인올(115mg, 0.75mmol)을 메틸렌 클로라이드(4mL)중의 미리-용해된 반응물로서 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃에서 25분 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 메틸렌 클로라이드(50mL)로 희석하고, 물(2 x 25mL)로 세척하고, 염수 수용액(1 x 20mL)으로 포화시키고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 베이지색 포움을 수득하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 40-63 m; 0% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드 내지 80% 에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(158mg, 45%)를 백색의 취성 포움으로서 수득하였다:
C22H28ClN3O4S에 대한 ESI-LRMS m/e 계산치 [M+] 465.15, 실측치 466.20 [M+H+], 488.11 [M+Na+]; 1H NMR(400 MHz, CDCl3) d ppm 0.65-0.72 (m, 2 H, CH2), 0.87-0.92 (m, 2 H, CH2), 1.08-1.25 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.98 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.15 - 2.38 (m, 1 H, CH), 3.24 (brs, 1H, OH), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.60 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, CH), 4.06 (s, 2H, NCH2), 6.71 (d, J o = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.32 (d, J o = 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.49 (dd, J o = 8.2, J m = 1.7 Hz. 1 H, Ar), 7.62 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.09 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.12 (s, 1 H, NH).
실시예 74
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
N,N-다이메틸포름아마이드(5mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 200mg, 1.77mmol)의 용액을 고체 탄산칼륨(352mg, 2.55mmol) 및 2,2-다이메틸-옥시레인(314mL, 3.54mmol)으로 처리하여 밀봉된 관내에 넣은 다음 오일욕중에서 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 후, 반응물을 25℃로 냉각하고, 물(10mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직 스 인텔리플래시 시스템(AnaLogix Intelliflash system)(12g 컬럼, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 60% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2-메틸-1-(3-나이트로-피라졸-1-일)-프로페인-2-올(175mg, 54%)을 등명한 무색 오일로서 수득하였다: C7H11N3O3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 186.0873, 실측치 186.0873; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d ppm 1.25 (s, 6 H, 2 x CH3), 2.11 (br. s., 1 H, OH), 4.18 (s, 2 H, NCH2), 6.92 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar).
환저 플라스크내에 2-메틸-1-(3-나이트로-피라졸-1-일)-프로페인-2-올(170mg, 0.92mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(5mL)를 넣은 다음, 이를 빙욕내에 넣어 0℃로 냉각하였다. 생성된 교반 용액에 트라이에틸실릴 클로라이드(169mL, 1.01mmol) 및 이미다졸(156mg, 2.30mmol)을 첨가하고, 이를 0℃에서 교반하고 25℃로 가온한 다음 2일 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(15mL)로 희석한 다음 염수 포화 수용액(10mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성층을 에틸 아세테이트(2 x 15mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(AnaLogix Intelliflash system)(4g 컬럼, 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 20% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-(2-메틸-2-트라이에틸실란일옥시-프로필)-3-나이트로-1H-피라졸(197mg, 72%)을 등명한 무색 오일로서 수득하였다: C13H25N3O3Si에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 300.1738, 실측치 300.1737; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 0.58 (q, J= 8.0 Hz, 6 H, 3 x SiCH2), 0.92 (t, J= 8.0 Hz, 9 H, 3 x CH3), 1.26 (s, 6 H, 2 x CH3), 4.12 (s, 2 H, NCH2), 6.89 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar), 7.56 (d, J= 2.5 Hz, 1 H, Ar).
파르 진탕기 병(Parr shaker bottle)내에 1-(2-메틸-2-트라이에틸실란일옥시-프로필)-3-나이트로-1H-피라졸(197mg, 0.65mmol), 10% 활성탄상 팔라듐(25mg) 및 에테인올(10mL)을 넣었다. 이어서, 병을 파르 진탕기상에서 50psi의 수소압하에 1시간 동안 놓아 두었다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 에테인올로 세척한 다음 진공에서 농축하여 1-(2-메틸-2-트라이에틸실란일옥시-프로필)-1H-피라졸-3-일아민(191mg, 100%(소량의 에테인올로 습윤))을 등명한 무색 오일로서 수득하였다. C13H27N3OSi에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 270.1996, 실측치 270.1995; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d ppm 0.56 (q, J= 7.9 Hz, 6 H, 3 x SiCH2), 0.92 (t, J= 7.9 Hz, 9 H, 3 x CH3), 1.21 (s, 6 H, 2 x CH3), 2.63 (br.s., 2H, NH2), 3.83 (s, 2 H, NCH2), 5.59 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.22 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar).
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(214mg, 0.65mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(10mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방 울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2.0M 용액, 360L, 0.71mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 0℃에서 15분 및 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 그의 본래 부피의 1/3로 농축하였다. 별개의 플라스크내에서, 1-(2-메틸-2-트라이에틸실란일옥시-프로필)-1H-피라졸-3-일아민(191mg, 0.71mmol), 2,6-루티딘(112L, 0.97mmol) 및 메틸렌 클로라이드(10mL)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 제조된 산 클로라이드의 용액을 첨가한 다음, 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(2mL)를 적가하여 희석하였다. 첨가 완결 후, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물(10mL)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3 x 10mL)로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(AnaLogix Intelliflash system)(12g 컬럼, 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 45% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 소량의 2,6-루티딘이 존재하는 목적 생성물을 제조하였다. 이어서, 생성된 물질을 메틸렌 클로라이드(20mL)중에 용해시킨 다음 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하였다. 이어서, 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 10mL)로 세척하고, 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메틸-2-트라이에틸실란일옥시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(288mg, 77%)를 회백색 포움으로서 수득하였다. [a]31 589 = -11.7˚(c=0.24, 메틸 렌 클로라이드); C28H44N3O4SSiCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 582.2583, 실측치 582.2587; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 0.51 (q, J= 7.8 Hz, 6 H, 3 x SiCH2), 0.85 (t, J= 7.8 Hz, 9 H, 3 x CH3 ), 1.02 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.14 (s, 3 H, CH3), 1.17 (s, 3 H, CH3), 1.33 - 1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.94 - 2.23 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.89 (s, 2 H, NCH2), 3.89 - 3.97 (m, 1 H, ArCH), 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, J o = 8.4 Hz, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.4 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 H, NH).
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메틸-2-트라이에틸실란일옥시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(80mg, 0.14mmol)를 함유하는 플라스크내에 테트라하이드로퓨란(2mL), 물(500L) 및 아세트산(2mL)을 첨가한 다음, 박층 크로마토그래피가 완결될 때까지 25℃에서 교반하였다. 이어서, 이를 물(10mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하여 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(AnaLogix Intelliflash system)(4g 실리카겔 컬럼, 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포 닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(40mg, 63%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]31 589 =-8.2(c=0.11, 메틸렌 클로라이드); C22H30N3O4SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 468.1719, 실측치 468.1717; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.06 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.35 - 1.84 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.00 - 2.17 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.92 (dd, J= 8.3, 6.8 Hz, 1 H, ArCH), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, J o = 8.3 Hz, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s, 1 H, NH).
실시예 75
사이클로펜틸-2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 아르곤하에서 트라이페닐포스핀(120mg, 0.46mmol) 및 메틸렌 클로라이드(10mL)를 넣은 다음, 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 여기에 N-브 로모숙신이미드(81mg, 0.46mmol)를 첨가한 다음, 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액에 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 3에서와 같이 제조한) 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-프로피온산(100mg, 0.35mmol)을 첨가한 다음, 이를 0℃에서 추가로 5분 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온한 다음 10분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃로 재냉각하고, 메틸렌 클로라이드(500L) 및 2,6-루티딘(160L, 1.4mmol)중의 1-메틸-1H-피라졸-3-일아민(68mg, 0.70mmol)을 플라스크에 첨가한 다음, 이를 0℃에서 교반하고 이어서 25℃로 가온한 다음 2.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석한 다음 1N 염산 수용액 및 염수 포화 수용액으로 세척하였다. 이어서, 바이오테이지 시스템(Biotage system)(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인)을 사용하여 플래시 크로마토그래피하여 백색 포움을 수득하였으며, 이어서 이 물질을 동결건조하여 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드(62mg, 48%)를 백색 분말로서 수득하였다. [a]27 589 = -15.6˚(c=0.27, 메테인올); C18H21N30Cl2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 366.1135, 실측치 366.1135; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.01 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.34 - 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.95 - 2.14 (m, 1 H, CH), 3.70 (s, 3 H, NCH3), 3.79 (dd, J= 8.6, 6.0 Hz, 1 H, ArCH), 6.30 - 6.44 (m, 1 H, Ar), 7.34 (dd, J o = 8.4 Hz, J m = 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J m = 1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 - 7.65 (m, 2 H, Ar), 10.66 (s, 1 H, NH).
실시예 76
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드
(국제특허공개공보 WO 2003/095438 A1 호의 실시예 20에서와 같이 제조한) 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산(144mg, 0.41mmol)의 용액을 25℃에서 메틸렌 클로라이드(4mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 0.21mL, 0.43mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 0℃로 냉각하고, 2,6-루티딘(100L, 0.83mmol)을 플라스크에 첨가한 다음, 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드(2mL)중의 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민(실시예 67에서 제조, 100mg, 0.41mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메틸렌 클로라이드중의 메테인올로 희석한 다음, 1N 염산 수용액에 이어 염수 수용액/물 반응물(1/1)로 세척하였다. 이어서, 바이오테이지 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인)을 사용하여 플래시 크로마토 그래피하여 N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(158mg, 67%)를 회백색 포움으로서 수득하였다. C26H40N3O5SSiCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 570.2219, 실측치 570.2210; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.08 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.78 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.13 - 1.27 (m, 2 H, CH2), 1.29 - 1.43 (m, 1 H, CH of CH2), 1.50 - 1.71 (m, 3 H, CH of CH2 and CH2), 2.01 - 2.12 (m, 1 H, CH), 3.20 (m, 2 H, OCH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.76 - 3.88 (m, 4 H, OCH2 and SiOCH2), 3.97 - 4.10 (m, 3 H, CH and NCH2), 6.42 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (dd, J o = 8.2 Hz, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s, 1 H, NH).
N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(150mg, 0.26mmol)를 함유하는 플라스크내에 에테인올(5mL) 및 진한 염산(3 방울)을 첨가한 다음, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(50mL)로 희석한 다음, 물(1 x 20mL) 및 염수 포화 수용액(1 x 20mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 실리카겔(2g)상에서 흡수시킨 다음, 바 이오테이지 플래시 정제 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 5% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(107mg, 89%)를 백색 포움으로서 수득하였다. C20H26N3O5SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 456.1355, 실측치 456.1354; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.12 - 1.27 (m, 2 H, CH2), 1.29 - 1.42 (m, 1 H, CH of CH2), 1.49 - 1.70 (m, 3 H, CH of CH2 and CH2), 2.00 - 2.14 (m, 1 H, CH), 3.20 (m, 2 H, OCH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.67 (q, J= 5.5 Hz, 2 H, OCH2), 3.75-3.86 (m, 2 H, OCH2), 3.95 - 4.08 (m, 3 H, CH and NCH2), 4.83 (t, J= 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (dd, J o = 8.2 Hz, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s, 1 H, NH).
이어서, 버저 미니그램 수퍼크리티칼 플루이드 크로마토그래피(Berger MiniGram Supercritical Fluid Chromatography)(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: Chiralcel OD, 250 mm 10.0 mm i.d., 5㎛-입경, 온도:30℃, 유량 9.5 mL/min, 및 CO2 압력 100 bar, 이동상 개선제로서의 20% 메테인올(예를 들면 80% CO2/20% MeOH), UV 검출: 220 nm)상에서 초임계 유체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography)(SFC)를 이용하 여 라세미 물질을 분리하여 2개의 순수한 에난티오머를 수득하였으며; 이때 제 1 피이크(활성 에난티오머)는 백색 고체로서 단리된 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드였다. [a]589 = -11.7˚(c=0.24, 메테인올); C20H26N3O5SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 456.1355, 실측치 456.1352; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.12 - 1.27 (m, 2 H, CH2), 1.29 - 1.42 (m, 1 H, CH of CH2), 1.49 - 1.70 (m, 3 H, CH of CH2 and CH2), 2.00 - 2.14 (m, 1 H, CH), 3.20 (m, 2 H, OCH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.67 (q, J= 5.5 Hz, 2 H, OCH2), 3.75-3.86 (m, 2 H, OCH2), 3.95 - 4.08 (m, 3 H, CH and NCH2), 4.83 (t, J= 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (dd, J o = 8.2 Hz, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.81 (s, 1 H, NH).
실시예 77
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
N,N-다이메틸포름아마이드(5mL)중의 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 400mg, 3.54mmol)의 용액을 고체 탄산칼륨(734mg, 5.31mmol) 및 2-메틸-옥시레인(500L, 3.54mmol)으로 처리하여 밀봉된 관내에 넣은 다음 오일욕중에서 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 그 후, 반응물을 25℃로 냉각하고, 물(30mL)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 합하여 염수 포화 수용액(2 x 20mL)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피(40S 컬럼, 실리카겔, 60% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-(3-나이트로-피라졸-1-일)-프로페인-2-올(332mg, 55%)을 등명한 무색 오일로서 수득하였다: C6H9N3O3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 172.0717, 실측치 172.0716; 36730-255 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d ppm 1.28 (d, J= 6.3 Hz, 3 H, CH3), 2.15 (br. s., 1 H, OH), 4.03 - 4.13 (m, 1 H, CH of CH2), 4.23 - 4.38 (m, 2 H, OCH and CH of CH2), 6.91 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.56 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar).
파르 진탕기 병내에 1-(3-나이트로-피라졸-1-일)-프로페인-2-올(58mg, 0.34mmol), 10% 활성탄상 팔라듐(12mg) 및 에테인올(5mL)을 넣었다. 이어서, 병을 파르 진탕기상에서 50psi의 수소압하에 1시간 동안 놓아 두었다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 에테인올로 세척한 다음 진공에서 농축하여 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-2-올(46mg, 96%)을 등명한 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 특성화하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(106mg, 0.32mmol)의 용액을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 170L, 0.33mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 0℃로 냉각하고, 2,6-루티딘(80L, 0.64mmol)을 플라스크에 첨가한 다음, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액에 메틸렌 클로라이드(1mL)중의 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-2-올(45mg, 0.32mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 45분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메틸렌 클로라이드중의 메테인올로 희석한 다음, 1N 염산 수용액(1 x 15mL)에 이어서 염수 포화 수용액(1 x 15mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(88mg, 61%, 부분입체이성체 1:1)를 백색 포움으로서 수득하였다. C21H28N3O4SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 454.1562, 실측치 454.1559.
1:1 부분입체이성체 혼합물은 다음과 같은 방법으로 단일 부분입체이성체 화합물로 분리하였다; 버저 미니그램 수퍼크리티칼 플루이드 크로마토그래피(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: Chiralcel OJ, 250 mm 25 mm i.d., 5 mm-입경, 온도: 30℃, 유량 2 mL/min, 및 CO2 압력 5 bar, 15% 이동상 개선제로서의 메테인올(예를 들면 85% CO2/15% MeOH). UV 검출: 220 nm) 상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 이용하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2(R)-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드 및 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2(S)-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드를 분리하여 2개의 순수한 부분입체이성체(이들 모두 활성이다)를 수득하였으며; 이때 분리된 제 1 피이크는 무정형의 동결 건조된 백색 고체로서 단리되었다. [a]30 589 = -22.9˚(c=0.21, 메테인올); C21H28N3O4SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 454.1562, 실측치 454.1561; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.00 (d, J= 6.0 Hz, 3 H, CH3), 1.05 - 1.18 (m, 2 H, CH2), 1.37 - 1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 - 2.14 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.82 - 3.96 (m, 4 H, NCH2, OCH and ArCH), 4.84 (d, J= 4.7 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, J o = 8.2 Hz, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 H, NH).
분리된 제 2 피이크는 무정형의 동결 건조된 백색 고체로서 단리되었다. [a]30 589 = +7.5˚(c=0.20, 메테인올); C21H28N3O4SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 454.1562, 실측치 454.1561; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.00 (d, J= 6.0 Hz, 3 H, CH3), 1.05 - 1.18 (m, 2 H, CH2), 1.37 - 1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 - 2.14 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.82 - 3.96 (m, 4 H, NCH2, OCH and ArCH), 4.86 (d, J= 4.7 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, J o = 8.2 Hz, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 H, NH).
실시예 78
3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 57에서와 같이 제조한) 사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온산(193mg, 0.62mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 320L, 0.65mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 0℃로 냉각하고, 2,6-루티딘(150L, 1.24mmol)을 플라스크에 첨가한 다음, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액에 메틸렌 클로라이드(2mL)중의 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민(실시예 67에서 제조, 150mg, 0.62mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메틸렌 클로라이드중의 메테인올로 희석하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하였다. 합한 분획을 1N 염산 수용액에 이어서 포화 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드(309mg, 94%)를 무색 검으로서 수득하였다. [a]30 589 = -9.70˚(c=0.33, 메테인올); C27H43N3O4SSi에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 534.2817, 실측치 534.2814; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.78 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.02 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.36 - 1.84 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.04 - 2.17 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.80 - 3.90 (m, 3 H, ArCH and SiOCH2), 4.04 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.41 - 7.47 (m, 2 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, J o = 8.8 Hz, 1 H, Ar), 10.73 (s, 1 H, NH).
N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드(300mg, 94%)를 함유하는 플라스크내에 에테인올(10mL) 및 진한 염산(7 방울)을 첨가한 다음 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트(100mL)로 희석한 다음, 물(1 x 30mL) 및 염수 포화 수용액(1 x 30mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 실리카겔(2.5g)상에서 흡수시킨 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 5% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드(194mg, 83%)를 백색 포움으로서 수득하였다: [a]28 589 = -19.0˚(c=0.20, 메테인올); C21H29N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 420.1952, 실측치 420.1949; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.03 - 1.18 (m, 2 H, CH2), 1.37 - 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.06 - 2.17 (m, 1 H, CH), 2.61 (s, 3 H, ArCH3), 3.16 (s, 3 H, SO2CH3), 3.66 (q, J= 5.6 Hz, 2 H, OCH2), 3.85 (dd, J= 8.8 Hz, J= 5.7 Hz, 1 H, ArCH), 3.98 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, NCH2), 4.82 (t, J= 5.6 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.41 - 7.46 (m, 2 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.83 (d, J o = 8.5 Hz, 1 H, Ar), 10.72 (s, 1 H, NH).
실시예 79
3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드
아세톤(40mL)중의 (3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트산(5.10g, 25mmol) 및 탄산칼륨(10.36g, 75mmol)의 반응물을 교반한 다음 -10℃로 냉각하였다. 이 현탁액을 첨가 도중의 반응온도를 약 -10℃로 유지하면서 트라이메틸아세틸 클로라이드(3.23mL, 26.30mmol)로 적가처리하였다. 15분 동안 -10℃에서 계속 교반하고, 이어서 0℃로 가온한 다음, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 -10℃로 다시 냉각한 다음, 고체를 서서히 첨가하기 위한 분말 첨가 깔대기를 사용하여 (1R, 2R)-(-)-슈도에페드린(6.20g, 37.50mmol)으로 처리하였다. 반응물을 추가로 10분 동안 -10℃에서 교반한 다음 25℃로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(50mL)로 처리한 다음 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 유기물을 물(2 x 50mL)로 처리한 다음, 유기층을 황산나트륨상에서 건조한 다음 진공에 서 농축하였다. 이어서, 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메시, 60% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 N-(2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드(6.58g, 75%)를 점성의 무색 오일로서 수득하였다. [a]26 589 = -75.1˚(c=0.51, 클로로포름); C19H20N1O2F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 352.1519, 실측치 352.1517; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d ppm 0.92, 1.13 (2 x d, J= 6.9 Hz, 3 H, CH3), 2.18, 3.88 (2 x m, 1 H, OH), 2.87, 2.98 (2 x s, 3 H, NCH3), 3.75, 3.86 (2 x s, 2 H, CH2), 4.02, 4.48-4.67 ( 2 x m, 2 H, NCH 및 OCH), 7.25-7.56 (m, 9 H, Ar).
무수 테트라하이드로퓨란(100mL)중의 N-(2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드(6.49g,18.47mmol)의 용액을 -25℃로 냉각한 다음, 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 테트라하이드로퓨란중의 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 1.0M 용액으로 적가 처리하였다. 이어서, 생성된 용액을 0℃로 가온한 다음 30분 동안 교반하였다. 이때에, 반응물을 2,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(4.76mL, 39.34mmol)중의 요오도메틸사이클로펜테인(PCT WO2004/052869 A1의 실시예 1에서 제조, 4.85g, 23.09mmol)로 적가 처리하였다. 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 톨루엔(300mL)으로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 1N 염산 수용액(1 x 200mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(1 x 200mL) 및 이어서 염수 용액(1 x 200mL)으로 세척하였다. 수성층을 톨루엔(1 x 300mL)으로 백추출(back-extract)하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조한 다음 농축하였다. 이어서, 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메시, 40% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 60% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 3-사이클로펜틸-N-(2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(3.31g, 41%)를 담황색 검으로서 수득하였다. [a]30 589 = -52.0˚(c=0.46, 메테인올); C25H30N1O2F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 456.2121, 실측치 456.2119; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 0.48, 0.98 (2 x d, J= 6.6 Hz, 3 H, CH3), 0.92 - 1.14 (m, 2 H, CH2), 1.31 - 1.76 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.80 - 2.00 (m, 1 H, CH), 2.73, 2.76 (2 x s, 3 H, NCH3), 3.95-4.15, 4.67 ( 2 x m, 2 H, NCH 및 OCH), 4.49 (m, 1 H, ArCHCO), 5.23,5.56 (2 x m, 1 H, OH), 7.10 (m, 2 H, Ar), 7.22-7.65 (m, 7 H, Ar).
다이옥세인(15mL)중의 3-사이클로펜틸-N-(2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(3.31g, 7.64mmol)의 용액을 9N 황산 수용액(11mL)으로 처리하였다. 이어서, 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각한 다음 진공에서 농축하여 대부분의 다이옥세인을 제거하고, 이어서 물(300mL)로 희석하고 클로로포름/메테인 올(3:2, 2 x 150mL)로 추출한 다음 농축하였다. 생성된 물질을 아세토나이트릴과 공비증류한 다음 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 이어서 실리카겔(4g)을 사용하여 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40M 컬럼, 실리카겔, 40% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-사이클로펜틸-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산(1.58g, 72%)를 방치시에 고화되는 담황색 오일로서 수득하였다: [a]23 589 = -37.9˚(c=0.38, 메테인올); C15H17O2F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 287.1254, 실측치 287.1254; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 0.99 - 1.16 (m, 2 H, CH2), 1.32 - 1.76 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.92 - 2.05 (m, 1 H, CH), 3.67 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, ArCH), 7.51 - 7.67 (m, 4 H, Ar), 12.52 (br. s., 1 H, CO2H).
3-사이클로펜틸-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산(92mg, 0.32mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드(2M 용액, 190L, 0.35mmol)중의 옥살릴 클로라이드의 용액을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 0℃로 냉각하고, 2,6-루티딘(80L, 0.64mmol)을 플라스크에 첨가한 다음, 15분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 용액에 메틸렌 클로라이드(1mL)중의 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민(실시예 67에서 제조, 78mg, 0.32mmol)의 용 액을 첨가하고, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 이어서, 반응물을 분리 깔대기로 옮긴 다음 1N 염산 수용액(1 x 10mL)에 이어서 포화 염수 용액(1 x 10mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 진공에서 실리카겔(2g)을 사용하여 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40M 컬럼, 실리카겔, 40% 에틸 아세테이트/헥세인)(40S 컬럼, 실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-3-사이클로펜틸-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드를 무색 검으로서 수득하였다. [a]25 589 = -14.5˚(c=0.22, 메테인올); C26H38N3O2SiF3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 510.2758, 실측치 510.2749; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.77 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.06 - 1.18 (m, 2 H, CH2), 1.37 - 1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08 - 2.18 (m, 1 H, CH), 3.84 (t, J= 5.1 Hz, 2 H, OCH2), 3.90 (dd, J= 9.4, 5.3 Hz, 1 H, ArCH), 4.04 (t, J= 5.1 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 - 7.72 (m, 4 H, Ar), 10.72 (s, 1 H, NH).
N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-3-사이클로펜틸-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(66mg, 0.13mmol)를 함유하 는 플라스크내에 에테인올(3mL) 및 진한 염산(3 방울)을 첨가한 다음, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 에틸 아세테이트(30mL)로 희석한 다음, 물(1 x 10mL) 및 염수 포화 수용액(1 x 10mL)으로 세척하였다. 이어서, 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 실리카겔(2g)상에서 흡수시킨 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 80% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(26mg, 51%)를 무색 검으로서 수득하였다: [a]26 589 = -22.5˚(c=0.16, 메테인올); C20H24N3O2F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 396.1894, 실측치 396.1892; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.04 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.35 - 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.07 - 2.19 (m, 1 H, CH), 3.67 (q, J= 5.6 Hz, 2 H, OCH2), 3.89 (dd, J= 9.0, 5.5 Hz, 1 H, ArCH), 3.99 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, NCH2), 4.83 (t, J= 5.6 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 - 7.73 (m, 4 H, Ar), 10.74 (s, 1 H, NH).
실시예 80
3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드
파르 진탕기 병내에 2-메틸-1-(3-나이트로-피라졸-1-일)-프로페인-2-올(실시예 74에서 제조, 100mg, 0.54mmol), 10% 활성탄상 팔라듐(10mg) 및 에테인올(5mL)을 넣었다. 이어서, 병을 파르 진탕기상에서 50psi의 수소압하에 1시간 동안 놓아 두었다. 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 에테인올로 세척한 다음 진공에서 농축하여 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(78mg, 94%)을 수득하였으며, 이를 특성화하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 57에서와 같이 제조한) 3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온산(145mg, 0.47mmol)을 메틸렌 클로라이드(10mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 270L, 0.54mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 0℃에서 15분 동안, 그리고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 그의 본래 부피의 1/3 부피로 농축하였다. 별개의 플라스크내에서, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(80mg, 0.52mmol), 2,6-루티딘(82L, 0.71mmol) 및 메틸렌 클로라이드(10mL)를 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 생성된 용액에 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(2mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(1 x 15mL) 및 1N 염산 수용액(1 x 15mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 80% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드(152mg, 73%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 = -20.0˚(c=0.13, 메틸렌 클로라이드); C23H33N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 448.2265, 실측치 448.2260; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.02 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.03 - 1.17 (m, 2 H, CH2), 1.36 - 1.83 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.00 - 2.17 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.41-7.47 (m, 2 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, J o = 8.8 Hz, 1 H, Ar), 10.75 (s, 1 H, NH).
실시예 81
3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 57에서와 같이 제조한) 3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온산(120mg, 0.39mmol)을 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 222L, 0.44mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃로 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물의 부피를 진공에서 약 1mL로 농축한 다음, 충분한 양의 메틸렌 클로라이드를 첨가하여 총 부피를 4mL로 만들었다. 대략 3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온일 클로라이드의 0.096M 용액이 생성되었으며, 이를 추가의 정제없이 조질 물질로 사용하였다.
환저 플라스크내에 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민(실시예 72에서 제조, 30mg, 0.21mmol), 2,6-루티딘(34L, 0.29mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣었다. 이 용액을 0℃로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온일 클로라이드의 용액(0.096M 용액, 2mL, 0.19mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)으로 급냉시킨 다음, 메틸렌 클로라이드(3 x 10mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 합하여 1N 염산 수용액(1 x 10mL)으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 30% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(57mg, 65%)를 백색 포움으로서 수득하였다: [a]31 589 = -29.5˚(c=0.21, 메틸렌 클로라이드); C22H31N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 434.2108, 실측치 434.2108; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.02 - 1.20 (m, 2 H, CH2), 1.36 - 1.82 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.03 - 2.20 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.61 (t, J= 5.2 Hz, 2 H, OCH2), 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.11 (t, J= 5.2 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.41-7.47 (m, 2 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, J o = 8.8 Hz, 1 H, Ar), 10.75 (s, 1 H, NH).
실시예 82
3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-1-올(실시예 23에서 제조, 30mg, 0.21mmol), 2,6-루티딘(34L, 0.29mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣었다. 이 용액을 0℃로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온일 클로라이드의 용액(실시예 81에서 제조, 0.096M 용액, 2mL, 0.19mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)으로 급냉시킨 다음, 메틸렌 클로라이드(3 x 10mL)로 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 합하여 1N 염산 수용액(1 x 10mL)으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드(59mg, 67%)를 백색 포움으로서 수득하였다: [a]31 589 = -21.2˚(c=0.17, 메틸렌 클로라이드); C22H31N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 434.2108, 실측치 434.2109; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.01 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.35 - 1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.78-1.90 (m, 2 H, CH2), 2.03 - 2.16 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.27-3.39 (m, 2 H, OCH2), 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.01 (t, J= 6.9 Hz, 2 H, NCH2), 4.56 (t, J= 5.0 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.41-7.49 (m, 2 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, J o = 8.8 Hz, 1 H, Ar), 10.74 (s, 1 H, NH).
실시예 83
3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드
3-사이클로펜틸-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산(실시예 79에서 제조, 210mg, 0.73mmol)을 메틸렌 클로라이드(10mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 421L, 0.84mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃로 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물의 부피를 진공에서 약 1.5mL로 농축한 다음, 충분한 양의 메틸렌 클로라이드를 첨가하여 총 부피를 6mL로 만들었다. 대략 3-사이클로펜틸-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온일 클로라이드의 0.12M 용액이 생성되었으며, 이를 정제없이 조질 물질로 사용하였다.
환저 플라스크내에 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 42mg, 0.27mmol), 2,6-루티딘(42L, 0.37mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣었다. 이 용액을 0℃로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온일 클로라이드의 용액(0.12M 용액, 2mL, 0.24mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 1N 염산 수용액(1 x 10mL)으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 60% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(83mg, 81%)를 백색 포움으로서 수득하였다: [a]31 589 = -25.0˚(c=0.14, 메틸렌 클로라이드); C22H28N3O2F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 424.2207, 실측치424.2207; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.05 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.32 - 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01 - 2.21 (m, 1 H, CH), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.82-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.46 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.52-7.74 (m, 4 H, Ar), 10.75 (s, 1 H, NH).
실시예 84
3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일-아민(실시예 72에서 제조, 38mg, 0.27mmol), 2,6-루티딘(42L, 0.37mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣었다. 이 용액을 0℃로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온일 클로라이드의 용액(실시예 83에서 제조, 0.12M 용액, 2mL, 0.24mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 1N 염산 수용액(1 x 10mL)으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 60% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(85mg, 86%)를 무색 오일로서 수득하였다: [a]30 589 = -18.8˚(c=0.16, 메틸 렌 클로라이드); C21H26N3O2F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 410.2050, 실측치 410.2050; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.05 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.35 - 1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 - 2.19 (m, 1 H, CH), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.61 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 3.86-3.94 (m, 1 H, ArCH), 4.11 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.42 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.55-7.75 (m, 4 H, Ar), 10.75 (s, 1 H, NH).
실시예 85
3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-1-올(실시예 23에서 제조, 38mg, 0.27mmol), 2,6-루티딘(42L, 0.37mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣었다. 이 용액을 0℃로 냉각한 다음, 메틸렌 클로라이드중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온일 클로라이드의 용액(실시예 83에서 제조, 0.12M 용액, 2mL, 0.24mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희 석하였다. 이어서, 반응물을 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 1N 염산 수용액(1 x 10mL)으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 80% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하리드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(56mg, 57%)를 무색 오일로서 수득하였다: [a]30 589 = -20.0˚(c=0.11, 메틸렌 클로라이드); C21H26N3O2F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 410.2050, 실측치 410.2050; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.01 - 1.19 (m, 2 H, CH2), 1.34 - 1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.79-1.91 (m, 2 H, CH2), 2.03 - 2.21 (m, 1 H, CH), 3.29-3.38 (m, 2 H, OCH2), 3.84-3.93 (m, 1 H, ArCH), 4.01 (t, J= 6.9 Hz, 2 H, NCH2), 4.55 (t, J= 5.0 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.55-7.74 (m, 4 H, Ar), 10.74 (s, 1 H, NH).
실시예 86
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온아마이드
(국제특허공개공보 WO 2003/095438 A1 호의 실시예 9에서와 같이 제조한) 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온산(290mg,0.96mmol)을 메틸렌 클로라이드(10mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 550L, 1.09mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 0℃에서 15분 동안, 그리고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 그의 본래 부피의 1/3 부피로 농축하였다. 별개의 플라스크내에서, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 163mg, 1.05mmol), 2,6-루티딘(158L, 1.43mmol) 및 메틸렌 클로라이드(10mL)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 생성된 용액에 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(2mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(1 x 20mL)으로 세척한 다음, 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1N 염산 수용액(1 x 20mL)으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 65% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2- (3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-2-일)-프로피온아마이드(339mg, 81%)를 백색 포움(일련의 라세미성 부분입체이성체의 반응물, 4가지 화합물)으로서 수득하였다. C21H27N3O3Cl2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 440.1502, 실측치 440.1500; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.00-1.03 (3 x bs, 6 H, 2 x CH3), 1.14-2.28 (7 x m, 8 H, 4 x CH2), 3.04-3.30 (m, 2 H, OCH2), 3.77-4.05 (m, 4 H, ArCH and NCH2 and OCH), 4.62, 4.63 (2 x s, 1 H, OH), 6.42, 6.43 (2 x d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.30, 7.33 (2 x m, 1 H, Ar), 7.47-7.50 (m, 1 H, Ar), 7.54-7.60 (m,2 H, Ar), 10.62, 10.68 (2 x s, 1 H, NH).
실시예 87
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 (국제특허공개공보 WO 2003/095438 A1 호의 실시예 3에서와 같이 제조한) (R)-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-메테인올(4.65g, 45.5mmol), 메틸렌 클로라이드(100mL) 및 트라이에틸아민(8.4mL, 60.6mmol)을 넣은 다음, 0℃로 냉각하였다. 생성된 냉각된 용액에 메틸렌 클로라이드(30mL)중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(10.4g, 54.6mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료되자 마자, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(50mL)로 희석한 다음 메틸렌 클로라이드(3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(80g 컬럼, 3% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 40% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 톨루엔-4-설폰산 테트라하이드로-퓨란-2(R)-일메틸 에스터(8.37g, 72%)를 등명한 무색 오일로서 수득하였다. [a]32 589 = -14.4˚(c=0.72, 메틸렌 클로라이드); C12H16O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 257.0842, 실측치 257.0841; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d ppm 1.95-2.08 (m, 1 H, CH2의 CH), 2.14-2.40 (m, 3H, CH2 및 CH2의 CH), 4.02-4.19 (m, 2 H, OCH2), 4.29-4.49 (m, 3 H, OCH 및 OCH2), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 2 H, Ar), 8.15 (d, J= 8.0 Hz, 2 H, Ar).
플라스크내에 톨루엔-4-설폰산 테트라하이드로-퓨란-2(R)-일메틸 에스터(8.37g, 32.6mmol), 요오드화나트륨(6.36g, 42.4mmol) 및 아세톤(100mL)을 넣은 다음, 이를 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 그 후에도 TLC에 의해 확인한 결과 아직도 출발 물질이 존재하였으며, 따라서 또 다른 분획의 요오드화나트륨(500mg)을 첨가한 다음, 이를 60℃에서 추가로 8시간 동안 교반하였다. 반응물은 아직도 출발 물질이 소비된 것이 아니라 반응물이 결국에는 사용되었음을 나타내었다. 이어서, 반응물을 25℃로 냉각한 다음, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔사를 메틸렌 클로라이드중에 용해시킨 다음, 고체를 여과하여 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(80g 컬럼, 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 35% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2(R)-요오도메틸-테트라하이드로-퓨란(4.89g, 71%)를 황색 오일로서 수득하였다. [a]28 589 = -16.9˚(c=0.16, 메틸렌 클로라이드); C5H9OI에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 (M+) 211.9693, 실측치 211.9692; 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d ppm 1.80-2.02 (m, 1 H, CH2의 CH), 2.11-2.47 (m, 3 H, CH2 및 CH2의 CH), 3.42-3.58 (brs, 2 H, ICH2), 4.04-4.34 (2 x m, 3 H, OCH 및 OCH2).
환저 플라스크내에 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란(15mL) 및 다이아이소프로필 아민(357L, 2.55mmol)을 넣은 다음, 드라이아이스/아세톤 욕중에서 -78℃로 냉각하였다. 생성된 냉각된 용액에 n-뷰틸 리튬(헥세인중의 2.5M 용액, 970L, 2.43mmol)을 첨가한 다음, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 냉각된 용액에 테트라하이드로퓨란(5mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2003/095438 A1 호의 실시예 4에서와 같이 제조한)(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(511mg, 2.21mmol)의 용액을 적가하였다. 이를 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 1,3-다이메틸- 3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1mL)중의 2(R)-요오도메틸-테트라하이드로-퓨란(657mg, 3.1mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 서서히 25℃로 가온한 다음, 이를 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 염화암모늄 포화 수용액(20mL)으로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(40g 컬럼, 5% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 20% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산 메틸 에스터(237mg, 34%)를 담황색 오일인 2가지 부분입체이성체의 반응물로서 수득하였다. C15H19O3SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 337.0635., 실측치 337.0635.
2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산 메틸 에스터(237mg, 0.75mmol)의 부분입체이성체의 혼합물을 메테인올(5mL)중에 용해시키고, 이어서 나트륨 텅스테이트 이수화물(12mg, 0.04mmol)을 첨가한 다음, 생성된 용액을 0℃로 냉각하였다. 냉각된 용액에 과산화수소(5mL)의 30% 수용액을 첨가하고, 빙욕을 제거하고, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 아질산나트륨의 포화 수용액(10mL)으로 아주 서서히 처리하였다. 이어서, 반응물을 분리 깔대기로 옮겨 클로로포름/메테인올(3/2)의 용액(3 x 20mL)으로 추출하였다. 추출물을 진공에서 농축하한 다음 메텔렌 클로라이드중에 재용해시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 30% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 45% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산 메틸 에스터(180mg, 69%)를 등명한 무색 오일인 2가지 부분입체이성체의 반응물로서 수득하였다.
2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산 메틸 에스터(180mg, 0.52mmol)를 에테인올(5mL)중에 용해시킨 다음, 물(1mL)중의 수산화리튬 1수화물(54mg, 1.3mmol)의 용액으로 25℃에서 처리하였다. TLC로 확인하여 출발 물질이 모두 소비될 때까지 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축하여 에테인올을 제거하였다. 잔류하는 수성층을 1N 염산 수용액으로 pH=2 로 산성화하였다. 이를 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산(168mg,98%)을 백색 포움인 2가지 부분입체이성체의 반응물로서 수득하였다. C14H17O5SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 333.0558., 실측치 333.0553; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.35-1.49 (m, 1 H, CH2의 CH), 1.66-1.99 (m, 4 H, 4 x CH2의 CH), 2.06-2.23 (m, 1 H, CH2의 CH), 3.34, 3.35 (2 x s, 3H, SO2CH3), 3.42-3.85 (m, 4 H, OCH2 및 OCH 및 ArCH), 7.54 (2 x dd, J o = 8.1 Hz, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.66 (2 x d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (2 x d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 12.69 (brs, 1 H, CO2H).
2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온산(168mg, 0.51mmol)을 메틸렌 클로라이드(10mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 291L, 0.58mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 0℃에서 15분 동안, 그리고 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 그의 본래 부피의 1/3 부피로 농축하였다. 별개의 플라스크내에서, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 86mg, 0.56mmol), 2,6-루티딘(84L, 0.76mmol) 및 메틸렌 클로라이드(10mL)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 생성된 용액에 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(2mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(1 x 20mL)으로 세척한 다음, 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1N 염산 수용액(1 x 20mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 70% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 90% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메틸설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)- 1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드(155mg, 65%)를 백색 포움인 부분입체이성체의 대략 1:1 혼합물의 혼합물로서 수득하였다. C21H28N3O5SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 470.1511, 실측치 470.1504; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.02, 1.03 (2 x s, 6 H, 2 x CH3), 1.37-1.52 (m, 1 H, CH of CH2), 1.64-1.99 (m, 4 H, 4 x CH of CH2), 2.08-2.40 (m, 1 H, CH of CH2), 3.34, 3.35 (2 x s, 3H, SO2CH3), 3.43-3.77 (m, 3 H, OCH2 and OCH), 3.86 (brs, 2H, NCH2), 3.97-4.12 (m, 1 H, ArCH), 4.62, 4.63 (2 x s, 1 H, OH), 6.43 (m, 1 H, Ar), 7.49 (m, 1 H, Ar), 7.59 ( 2 x dd, J o = 8.2 Hz, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.69 (2 x d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (2 x d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.75, 10.81 (2 x s, 1 H, NH).
1:1 부분입체이성체 혼합물은 다음과 같은 방법으로 단일 부분입체이성체 화합물로 분리하였다; 버저 멀티그램 수퍼크리티칼 플루이드 크로마토그래피(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: Daicel OD-H, 250 mm x 30 mm i.d., 5㎛-입경, 온도: 35℃, 유량 70 mL/min, 압력 100 bar, 이동상 개선제로서의 1:1 에테인올/아세토나이트릴(예를 들면 50% 에테인올/50% 아세토나이트릴). UV 검출: 220 nm)상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)하여 2개의 순수한 부분입체이성체를 수득하였으며; 이때 용출된 제 1 피이 크는 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드 부분입체이성체였으며, 백색 포움(44mg)으로서 단리되었다. [a]26 589 = -32.7˚(c=0.15, 메틸렌 클로라이드); C21H28N3O5SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 470.1511, 실측치 470.1507; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.02(s, 6 H, 2 x CH3), 1.37-1.50 (m, 1 H, CH of CH2), 1.71-2.01 (m, 4 H, 4 x CH of CH2), 2.08-2.21 (m, 1 H, CH of CH2), 3.35 (s, 3H, SO2CH3), 3.43-3.59 (m, 2 H, OCH2), 3.67-3.77 (m, 1 H, OCH), 3.86 (brs, 2H, NCH2), 3.97-4.05 (m, 1 H, ArCH), 4.66 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.77 (s, 1 H, NH).
실시예 88
2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란(50mL) 및 1,1,1,3,3,3- 헥사메틸다이실라잔(3.21mL, 15.33mmol)을 넣은 다음 드라이아이스/아세톤 욕중에서 -78℃로 냉각하였다. 생성된 냉각된 용액에 n-뷰틸 리튬(헥세인중의 2.5M 용액, 5.8mL, 14.38mmol)을 첨가한 다음 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이 냉각된 용액에 테트라하이드로퓨란(40mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2003/095438 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) (3,4-다이클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스터(3.00g, 13.69mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서 이를 -78℃에서 10분 동안, 그리고 0℃에서 45분 동안 교반하였으며, 이때 황색 용액이 생성되었다. 그 후, 반응물을 -78℃로 다시 냉각한 다음, 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.5mL, 20.54mmol)중의 (국제특허공개공보 WO 2003/095438 A1 호의 실시예 20에서와 같이 제조한) 4-요오도메틸-테트라하이드로-피란(3.71g, 16.43mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 서서히 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트(500mL)로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액(1 x 100mL)으로 세척하고 이어서 염화나트륨 포화 수용액(1 x 100mL)으로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메시, 10% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 20% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 메틸 에스터(2.26g, 52%)를 황금색의 점성 오일로서 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3) d ppm 1.22-1.47 (m, 3 H, CH2 및 CH2의 CH), 1.54-1.75 (m, 3 H, CH2 및 CH2의 CH), 1.96-2.07 (m, 1 H, CH), 3.25-3.36 (m, 2 H, OCH2), 3.64 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, ArCH), 3.89-3.97 (m, 2 H, OCH2), 7.15 (dd, J o = 8.3 Hz, J m = 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.37-7.42 (m, 2 H, Ar).
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 메틸 에스터(2.26g, 7.12mmol)를 테트라하이드로퓨란:에테인올:물(6:3:2) 반응물(100mL)중에 용해시킨 다음, 수산화리튬 1수화물(1.50g, 35.6mmol)로 25℃에서 처리하였다. 이를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 황산수소칼륨의 1M 수용액(200mL)으로 희석한 다음 에틸 아세테이트(1 x 300mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 실리카겔(4g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피(40M 컬럼, 실리카겔, 10% 메테인올/에틸 아세테이트)하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산(2.00g, 93%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
2-(3,4-다이클로로-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산(152mg, 0.50mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 270L, 0.53mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축한 다음, 잔사를 메틸렌 클로라이드(5mL)중에 용해시켰다. 이 용액을 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 78mg, 0.50mmol), 2,6-루티딘(130L, 1.00mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)의 0℃ 용액을 함유하는 플라스크에 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트(25mL)중에 용해시킨 다음 1N 염산 용액(1 x 10mL) 및 염화나트륨 포화 수용액(1 x 10mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 100% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(149mg, 81%)를 백색 포움인 1:1 에난티오머성 반응물로서 수득하였다.
2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드의 에난티오머의 1:1 반응물을 버저 멀티그램 II 수퍼크리티칼 플루이드 크로마토그래피(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: Daicel OD-H, 250 mm x 30 mm i.d., 5㎛-입경, 온도: 35℃, 유량 70 mL/min, 압력 100 bar, 이동상 개선제로서의 20% 메테인올. UV 검출: 220 nm)상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)하여 단일 화합물로 분리하여 2개의 순수한 에난티오머를 수득하였다. 이때 용출된 제 1 피이크는 활성 2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드 에 난티오머였으며, 백색 포움(73mg)으로서 단리되었다. [a]26 589 = -13.91˚(c=0.23, 메틸렌 클로라이드); C21H27N3O3Cl2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 440.1502, 실측치 440.1500; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.02 (s, 6 H, 2 x CH3), 1.07-1.67 (m, 6 H, 3 x CH2), 1.90-2.04 (m, 1 H, CH), 3.10-3.24 (m, 2 H, OCH2), 3.71-3.94 (m, 5 H, ArCH and NCH2 and OCH2), 4.62 (s, 1 H, OH), 6.42 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.33 (dd, J o = 8.3 Hz, J m = 1.9 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, J m = 1.9 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.70 (s, 1 H, NH).
실시예 89
N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 57에서와 같이 제조한)(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산(1.50g, 7.64mmol)을 가압병내에 메테인올(15mL) 및 진한 황산(9 방울)과 함께 넣고, 70℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 클로로포름으로 희석하고, 진공에서 실리카겔(4g)을 사용하여 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40M 컬럼, 실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(1.34g, 83%)를 호박색 오일로서 수득하였다.
환저 플라스크내에 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란(30mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(1.50mL, 7.13mmol)을 넣은 다음 드라이아이스/아세톤 욕중에서 -78℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 n-뷰틸 리튬(헥세인중의 2.5M 용액, 2.70mL, 6.69mmol)을 첨가한 다음, 이를 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이 냉각된 용액에 테트라하이드로퓨란(20mL)중의 (3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(1.34g, 6.37mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 이를 -78℃에서 10분 동안, 그리고 0℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이때 황금색 용액이 생성되었다. 그 후, 반응물을 -78℃로 다시 냉각한 다음, 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.17mL, 9.56mmol)중의 (국제특허공개공보 WO 2003/095438 A1 호의 실시예 20에서와 같이 제조한) 4-요오도메틸-테트라하이드로-피란(1.73g, 7.64mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 0℃로 서서히 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트(250mL)로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액(1 x 50mL)으로 세척하고 이어서 염화나트륨 포화 수용액(1 x 50mL)으로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 실리카겔(4g)을 사용하여 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40M 컬럼, 실리카겔, 10% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 메틸 에스터(1.49g, 76%)를 황금색 오일로서 수득하였다.
플라스크내에 2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 메틸 에스터(1.49g, 4.83mmol) 및 포름산(10mL)를 넣은 다음, 이를 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 과산화수소의 30% 수용액(40mL)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 25℃로 서서히 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 아질산나트륨의 포화 수용액(20mL)을 서서히 첨가하였다. 반응물을 분리 깔대기로 옮기고 클로로포름/메테인올(3/2)(2 x 40mL)로 추출한 다음 진공에서 농축하였다. 잔사를 아세토나이트릴중에 용해시키고, 진공에서 실리카겔(4g)을 사용하여 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 메틸 에스터(1.30g, 79%)를 무색 오일로서 수득하였다.
2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 메틸 에스터(1.30g, 3.82mmol)를 테트라하이드로퓨란:에테인올:물(6:3:2) 반응물(50mL)중에 용해시킨 다음, 수산화리튬 1수화물(800mg, 19.1mmol)로 25℃에서 처리하였다. 이를 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 황산수소칼륨의 1M 수용액(100mL)으로 희석한 다음 에틸 아세테이트(1 x 200mL)로 추출하고, 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에 서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피(40S 컬럼, 실리카겔, 10% 메테인올/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산(1.15g, 92%)을 무색 오일로서 수득하였다.
2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산의 에난티오머의 1:1 반응물을 버저 멀티그램 II 수퍼크리티칼 플루이드 크로마토그래피(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: Daicel OJ-H, 250 mm x 30 mm i.d., 5㎛-입경, 온도: 35℃, 유량 70 mL/min, 압력 100 bar, 이동상 개선제로서의 10% 메테인올. UV 검출: 220 nm)상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)하여 단일 화합물로 분리하여 2개의 순수한 에난티오머를 수득하였다. 이때 용출된 제 2 피이크는 2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산 에난티오머였으며, 백색 포움(496mg)으로서 단리되었다. [a]26 589 = -42.3˚(c=0.26, 메테인올); C16H22O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 327.1261, 실측치 327.1259; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.07-1.14 (m, 3 H, CH2 및 CH2의 CH), 1.50-1.70 (m, 3 H, CH2 및 CH2의 CH), 1.87-2.00 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3H, ArCH3), 3.11-3.23 (m, 2 H, OCH2), 3.20 (s, 3H, SO2CH3), 3.72 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, ArCH), 3.72-3.82 (m, 2 H, OCH2), 7.36-7.41 (m, 2 H, Ar), 7.83 (d, J o = 8.7 Hz, 1 H, Ar), 12.56 (s, 1 H, CO2H).
2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산(75mg, 0.23mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 120L, 0.24mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축한 다음, 잔사를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각된, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 36mg, 0.23mmol), 2,6-루티딘(54L, 0.46mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2mL)의 용액을 함유하는 플라스크에 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 생성물을 에틸 아세테이트(25mL)중에 용해시킨 다음 1N 염산 용액(1 x 10mL) 및 염화나트륨 포화 수용액(1 x 10mL)으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 10% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(70mg, 66%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 = -6.9˚(c=0.16, 메테인 올); C23H33N3O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 464.2214, 실측치 464.2208; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.03, 1.04 (2 x s, 6 H, 2 x CH3), 1.07-1.43 (m, 3 H, 3 x CH of 2 x CH2), 1.49-1.70 (m, 3 H, 3 x CH of 2 x CH2), 1.98-2.12 (m, 1 H, CH), 2.62 (s, 3H, ArCH3), 3.14-3.25 (m, 2 H, OCH2), 3.17 (s, 3H, SO2CH3), 3.73-3.83 (m, 2 H, OCH2), 3.84 (s, 2H, NCH2), 3.90-3.99 (m, 1 H, ArCH), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.43 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.41-7.46 (m, 2 H, Ar), 7.48 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar),), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1 H, Ar), 10.72 (s, 1 H, NH).
실시예 90
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드
(국제특허공개공보 WO 2003/095438 A1 호의 실시예 20에서와 같이 제조한) 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온산(86mg,0.25mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(3mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)중에 25℃에서 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 0.14mL, 0.26mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났 으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축한 다음, 잔사를 메틸렌 클로라이드(3mL)중에 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각된, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 39mg, 0.25mmol), 2,6-루티딘(58L, 0.49mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2mL)의 용액을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음, 진공에서 실리카겔(2g)을 사용하여 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(69mg, 57%)를 백색 포움으로 수득하였다.
이어서, 라세미 물질인 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드를 버저 멀티그램 II 수퍼크리티칼 플루이드 크로마토그래피(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: Chiralcel AD-H, 250 mm x 30.0 mm i.d., 5㎛-입경, 온도: 35℃, 유량 70 mL/min, 압력 100 bar, 이동상 개선제로서의 30% 메테인올(예를 들면, 70% CO2/30% MeOH). UV 검출: 220 nm)상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 이용하여 분리하여 2개의 순수한 부분입체이성체를 수득하였으며; 이때 활성 에난티오머인 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]- 3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드(26mg)가 무색 검으로서 단리되었다. C22H30N3O5SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 484.1668, 실측치 484.1665.
실시예 91
2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 트라이페닐포스핀(3.3g, 12.73mmol), 이미다졸(1.73g, 25.48mmol) 및 메틸렌 클로라이드(20mL)을 넣은 다음, 이를 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 요오드(3.2g, 12.73mmol)를 첨가하였다. 요오드가 용해(30분)되자 마자, 메틸렌 클로라이드(10mL)중의 테트라하이드로-3-퓨란 메테인올(1.0g, 9.79mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 2시간, 이어서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 빙냉수중에 쏟아 부은 다음, 메틸렌 클로라이드(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(80g 컬럼, 30% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-요오도메틸-테트라하이드로-퓨란(1.35g, 67%)를 등명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.56 - 1.71 (m, 1 H, CH of CH2), 2.06 - 2.23 (m, 1 H, CH of CH2), 2.56 - 2.74 (m, 1 H, CH), 3.20 (d, J= 7.3 Hz, 2 H, ICH2), 3.50 (dd, J= 8.9, 6.1 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 3.74 - 3.85 (m, 1 H, OCH of OCH2), 3.85 - 4.00 (m, 2 H, 2 x OCH of OCH2).
환저 플라스크내에 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란(20mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(0.97mL, 4.66mmol)을 넣은 다음 드라이아이스/아세톤 욕중에서 -78℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 n-뷰틸 리튬(헥세인중의 2.5M 용액, 1.75mL, 4.37mmol)을 첨가한 다음, 이를 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이 냉각된 용액에 테트라하이드로퓨란(6mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2003/095438 A1 호의 실시예 4에서와 같이 제조한)(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(0.96g, 4.16mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 이를 -78℃에서 15분 동안, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반하였으며, 이때 황색 용액이 생성되었다. 그 후, 반응물을 -78℃로 다시 냉각한 다음, 테트라하이드로퓨란(6mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.75mL, 6.24mmol)중의 중의 3-요오도메틸-테트라하이드로-퓨란(1.32g, 6.23mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 -78℃에서 15분, 0℃에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 밤새 냉동기내에 저장하였다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고 이어서 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직 스 인텔리플래시 시스템(120g 컬럼, 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 30% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온산 메틸 에스터(1.0g, 77%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.42 - 1.62 (m, 1 H, CH of CH2), 1.79 - 1.94 (m, 1 H, CH of CH2), 1.94 - 2.21 (m, 3 H, CH and CH2), 2.47 (s, 3 H, SCH3), 3.26 - 3.38 (m, 1 H, OCH of OCH2), 3.45 - 3.52 (m, 1 H, ArCH), 3.65 - 3.75 (m, 1 H, OCH of OCH2), 3.67 (s, 3 H, OCH3), 3.76 - 3.94 (m, 2 H, 2 x OCH of OCH2), 7.11 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.19 (dd, J o = 8.2 Hz, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.30 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar).
메테인올(10mL)중에 용해된 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온산 메틸 에스터(0.96g, 3.06mmol)에 나트륨 텅스테이트 2수화물(50mg, 0.15mmol)을 첨가한 다음, 생성된 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 과산화수소의 30% 수용액(5mL)을 첨가한 다음, 빙욕을 제거하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 아질산나트륨의 포화 수용액(10mL)으로 매우 서서히 처리하였다. 반응물을 분리 깔대기로 옮기고 클로로포름/메테인올(3/2)(2 x 20mL)의 용액으로 추출하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)- 3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온산 메틸 에스터(0.85g, 80%)를 등명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.40-1.54 (m, 1 H, CH of CH2), 1.78-1.99 (m, 3 H, 3 x CH of 2 x CH2), 2.01-2.14 (m, 1 H, CH), 3.17-3.29 (m, 1 H, OCH of OCH2), 3.37 (s, 3 H, SO2CH3), 3.51-3.78 (m, 3 H, ArCH and 2 x OCH of 2 x OCH2), 3.61 (s, 3 H, OCH3), 3.84-3.94 (m, 1 H, OCH of OCH2), 7.59 (brd, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.74 (brs, 1 H, Ar), 8.02 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar).
2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온산 메틸 에스터(0.85g, 2.45mmol)를 메테인올(10mL)중에 용해시킨 다음, 물(1mL)중의 수산화리튬 1수화물(0.51g, 12.15mmol)의 용액으로 25℃에서 처리하였다. 이를 25℃에서 2시간 동안 교반하거나, 또는 TLC에 의해 출발 물질이 모두 소비될 때까지 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축하여 메테인올을 제거하였다. 이어서, 잔류하는 수성층을 물로 희석한 다음, 1N 염산 수용액을 사용하여 pH=2로 산성화하였다. 이를 메틸렌 클로라이드(2 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온산(0.68g, 84%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.41-1.56 (m, 1 H, CH of CH2), 1.74-2.12 (m, 4 H, CH 및 3 x CH of 2 x CH2), 3.16-3.30 (m, 1 H, OCH of OCH2), 3.37 (s, 3 H, SO2CH3), 3.51-3.79 (m, 4 H, ArCH 및 3 x OCH of 2 x OCH2), 7.57 (2 x dd, J o = 8.3 Hz, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (2 x d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (2 x d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 12.76 (brs, 1 H, CO2H).
메틸렌 클로라이드(8mL)중의 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온산(100mg, 0.30mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 180L, 0.36mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 방울)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 0℃에서 20분 동안, 이어서 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축한 다음, 메틸렌 클로라이드(10mL)와 함께 공비증류하였다. 별개의 플라스크내에서, 메틸렌 클로라이드(6mL)중의 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민(실시예 67에서 제조, 80mg, 0.33mmol) 및 2,6-루티딘(52L, 0.45mmol)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(6mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 0℃에서 15분 동안, 이어서 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축한 다음 아날로직스 인텔리플래시 시스템(40g 컬럼, 30% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 60% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온아마이드(138mg, 86%)를 등명한 무색 오일로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm -0.09,-0.06 (2 x s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.77,0.82 (2 x s, 9 H, 3 x CH3), 1.44-1.57 (m, 1 H, CH of CH2), 1.70-2.22 (m, 4 H, CH 및 3 x CH of 2 x CH2), 3.22-3.29 (m, 1 H, OCH of OCH2), 3.33,3.34 (2 x s, 3 H, SO2CH3), 3.51-3.63 (m, 1 H, OCH of OCH2), 3.66-3.94 (m, 5 H, ArCH, SiOCH2, 및 2 x OCH of 2 x OCH2), 4.01-4.08 (m, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (2 x dd, J o = 8.2 Hz, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (2 x d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.82,10.83 (2 x s, 1 H, NH).
N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온아마이드(138mg,0.25mg)을 함유하는 플라스크내에 에테인올(6mL) 및 진한 염산(5 방울)을 첨가한 다음, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축하여 에테인올을 제거하고, 에틸 아세테이트(50mL)로 희석한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 5% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-프로피온아마이드(76mg, 69%)를 회백색 고체로서 수득하였다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.45-1.57 (m, 1 H, CH of CH2), 1.68-1.84 (m, 1 H, CH of CH2), 1.88-2.02 (m, 2 H, 2 x CH of 2 x CH2), 2.06-2.22 (m, 1 H, CH), 3.22-3.30 (m, 1 H, OCH of OCH2), 3.31 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53-3.77 (m, 5 H, ArCH, SiOCH2, 및 2 x OCH of 2 x OCH2), 3.83-3.93 (m, 1 H, OCH of OCH2), 3.97-4.02 (m, 2 H, NCH2), 4.82 (t, J= 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.42 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (2 x dd, J o = 8.3 Hz, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.71, 7.72 (2 x d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.81,10.82 (2 x s, 1 H, NH).
실시예 92
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-옥세테인-3-일-프로피온아마이드
다이에틸 2,2-비스(하이드록시메틸)말로네이트(20g, 90.82mmol), 아세톤(20mL), 2,2-다이메톡시프로페인(20mL) 및 진한 황산(0.2mL)을 25℃에서 2일 동안 교반하였다. 생성된 반응물을 탄산나트륨 포화 수용액중에 서서히 쏟아 부었다. 상청액을 분리하여 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 에테르중에 용해시 키고, 탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 조 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인-5,5-다이카복실산 다이에틸 에스터(21.4g, 91%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.42 (s, 6 H, 2 x CH3), 4.24 (q, J= 7.1 Hz, 4 H, 2 x OCH2), 4.29 (s, 4 H, 2 x OCH2).
다이메틸 설폭사이드(80mL)중의 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인-5,5-다이카복실산 다이에틸 에스터(19.75g, 75.96mmol)의 용액에 염화나트륨(4.4g, 75.76mmol) 및 물(2mL)을 첨가하였다. 반응물을 7시간 동안 환류하였다. 그 후, 이를 염화나트륨 포화 용액(500mL)중에 쏟아 부은 다음, 에터(4 x 200mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 잔류 오일을 감압하에 증류하였다. 100℃ 내지 120℃ 사이에서 수거한 3개의 분획을 합하여 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인-5-카복실산 에틸 에스터(7.58g, 53%)를 등명한 오일로서 수득하였다(참조: J. Org. Chem. 1986, 51, 2637]. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.27 (t, J= 7.1 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.42 (s, 6 H, 2 x CH3), 4.24 (q, J= 7.1 Hz, 4 H, 2 x OCH2), 4.29 (s, 4 H, 2 x OCH2).
테트라하이드로퓨란(20mL)중의 2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인-5-카복실산 에틸 에스터(7.03g, 37.35mmol)의 용액을 테트라하이드로퓨란(20mL)중의 수소화리튬알루미늄(1.8g, 48.55mmol)의 0℃로 냉각된 현탁액에 적가하였다. 반응물을 0℃에 서 20분, 이어서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트(1mL) 및 소량의 황산나트륨 데카하이드레이트의 결정을 주의하여 첨가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반한 후, 염화나트륨 포화 용액을 첨가한 다음, 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 100mL)로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 (2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인-5-일)-메테인올(4.09g, 76%)을 등명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.39 (s, 3 H, CH3), 1.44 (s, 3 H, CH3), 1.79-1.90 (m, 1 H, CH), 2.15-2.26 (brs, 1 H, OH), 3.69-3.81 (m, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2), 3.74 (d, J= 6.8 Hz, 2 H, OCH2), 3.96-4.05 (m, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2).
테트라하이드로퓨란(20.0mL)중의 수소화나트륨의 교반된 현탁액(2.0g, 42.02mmol, 오일중의 50% 분산액)에 테트라하이드로퓨란(10mL)중의 (2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인-5-일)-메테인올(4.09g, 28.01mmol)의 용액을 0℃에서 적가한 다음, 0℃에서 10분, 이어서 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 다시 0℃로 냉각한 다음, 벤질 브로마이드(4.7mL, 39.22mmol) 및 테트라뷰틸암모늄 요오다이드(0.1g, 0.27mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(120g 컬럼, 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 25% 에 틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 5-벤질옥시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인(5.28g, 80%)를 등명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.40 (s, 3 H, CH3), 1.43 (s, 3 H, CH3), 1.97-2.09 (m, 1 H, CH), 3.53 (d, J= 6.8 Hz, 2 H, OCH2), 3.79 (dd, Jgem=11.9 Hz, J= 6.4 Hz, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2), 3.98 (dd, Jgem=11.9 Hz, J= 4.3 Hz, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2), 4.52 (s, 2H, OCH2Ar), 7.27-7.39 (m, 5 H, Ar).
벤질옥시메틸-2,2-다이메틸-[1,3]다이옥세인(5.54g, 23.44mmol)을 메테인올(20mL)중에 용해시킨 다음, 3N 염산(3mL)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 고체 중탄산나트륨을 사용하여 pH를 8로 조정한 다음 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 짧은 실리카겔 패드를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척한 다음 진공에서 농축하여 2-벤질옥시메틸-프로페인-1,3-다이올(4.39g, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.99-2.07 (m, 1 H, CH), 2.74 (s, 2 H, 2 x OH), 3.60 (d, J= 5.7 Hz, 2 H, OCH2), 3.78 (d, J= 5.4 Hz, 4 H, 2 x OCH2), 4.50 (s, 2H, OCH2Ar), 7.25-7.38 (m, 5 H, Ar).
-5℃에서 교반된 테트라하이드로퓨란(60mL)중의 2-벤질옥시메틸-프로페인-1,3-다이올(4.39g, 22.36mmol)의 용액에 헥세인중의 n-뷰틸리튬(2.5M, 11.18mL, 27.96mmol)을 첨가하고, 20분 후 테트라하이드로퓨란(20mL)중의 p-톨루엔설포닐 클로라이드(5.12g, 26.85mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음 2시간 동안 교반하였다. 이 용액에 물을 서서히 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 t-뷰틸 알콜(90mL)중에 용해시킨 다음, 칼륨 t-뷰톡사이드(7.5g, 66.83mmol)를 첨가하고, 이어서 반응물을 30분 동안 환류시킨 다음 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 생성물을 물(500mL)로 희석한 다음 에터(2 x 250mL)로 추출하였다. 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(120g 컬럼, 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 30% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-벤질옥시메틸-옥테인(2.02g, 51%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 3.19-3.32 (m, 1 H, CH), 3.71 (d, J= 6.9 Hz, 2 H, OCH2), 4.42-4.48 (m, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2), 4.55 (s, 2 H, OCH2Ar), 4.77-4.83 (m, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2), 7.27-7.40 (m, 5 H, Ar).
파르 진탕기 병내에 3-벤질옥시메틸-옥테인(2.7g, 15.17mmol), 활성탄상 10% 팔라듐(0.8g) 및 메테인올(50mL)을 넣었다. 이 병을 45psi의 수소압에서 총 3일 동안 파르 진탕기상에 놓아 두었다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 메테인올/메틸렌 클로라이드(1/3)의 용액으로 세척한 다음 진공에서 농축 하여 옥세탄-3-일-메테인올(1.27g, 95%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.55 (brs, 1 H, OH), 3.09-3.23 (m, 1 H, CH), 3.90 (d, J= 6.7 Hz, 2 H, OCH2), 4.44-4.50 (m, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2), 4.78-4.84 (m, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2).
환저 플라스크내에 메틸렌 클로라이드(30mL)중의 트라이페닐포스핀(4.3g, 16.41mmol) 및 이미다졸(2.2g, 32.31mmol)을 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 요오드(4.1g, 16.15mmol)를 첨가하였다. 요오드가 용해되자 마자(30분), 메틸렌 클로라이드(10mL)중의 옥세탄-3-일-메테인올(1.1g, 12.50mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 0℃에서 30분, 이어서 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 빙냉수중에 쏟아 부은 다음 메틸렌 클로라이드(2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(80g 컬럼, 30% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-요오도메틸-옥세탄(0.88g, 37%)를 등명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 3.32-3.45 (m, 3 H, CH 및 I CH2), 4.26-4.33 (m, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2), 4.67-4.74 (m, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2).
환저 플라스크내에 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란(15mL) 및 1,1,1,3,3,3- 헥사메틸다이실라잔(0.57mL, 2.72mmol)을 넣은 다음 드라이아이스/아세톤 욕중에서 -78℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 n-뷰틸 리튬(헥세인중의 2.5M 용액, 1.0mL, 2.55mmol)을 첨가한 다음, 이를 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이 냉각된 용액에 테트라하이드로퓨란(5mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2003/095438 A1 호의 실시예 4에서와 같이 제조한)(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(0.56g, 2.44mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응물을 -78℃에서 15분 동안, 이어서 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 -78℃로 다시 냉각한 다음, 테트라하이드로퓨란(5mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.44mL, 3.64mmol)중의 3-요오도메틸-옥세테인(0.58g, 2.93mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고 이어서 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(40g 컬럼, 30% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 40% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-옥세테인-3-일-프로피온산 메틸 에스터(0.51g, 70%)를 등명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.97 - 2.13 (m, 1 H, CH of CH2), 2.22 - 2.34 (m, 1 H, CH of CH2), 2.46 (s, 3 H, SCH3), 2.71 - 2.87 (m, 1 H, CH), 3.54 - 3.66 (m, 1 H, ArCHCO), 3.57 (s, 3 H, OCH3), 4.09 (t, J= 6.2 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 4.23 (t, J= 6.2 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 4.40 (dd, J= 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 4.53 (dd, J= 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 7.23 - 7.26 (m, 2 H, Ar), 7.36 (brs, 1 H, Ar).
2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-옥세테인-3-일-프로피온산 메틸 에스터(1.28g, 4.27mmol)를 메테인올(10mL)중에 용해시키고, 나트륨 텅스테이트 2수화물(70mg, 0.21mmol)을 첨가한 다음, 생성된 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 과산화수소의 30% 수용액(5mL)을 첨가하고, 빙욕을 제거하고, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 24시간 동안 교반하였다. 그 후, TLC로 확인한 결과 아직도 출발 물질이 존재하였으며, 따라서 또 다른 분획의 나트륨 텅스테이트 2수화물(70mg, 0.21mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 추가로 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석한 다음, 메틸렌 클로라이드(3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(80g 컬럼, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-옥세테인-3-일-프로피온산 메틸 에스터(1.0g, 71%)를 등명한 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.04-2.19 (m, 1 H, CH of CH2), 2.30-2.45 (m, 1 H, CH of CH2), 2.73-2.87 (m, 1 H, CH), 3.36 (s, 3 H, SO2CH3), 3.60 (s, 3 H, OCH3), 3.82 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.12 (t, J= 6.0 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 4.25 (t, J= 6.0 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 4.43 (dd, J= 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 4.55 (dd, J= 7.8, 5.9 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 7.54 (dd, J o = 8.6 Hz, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, J o = 8.6 Hz, 1 H, Ar).
2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-옥세테인-3-일-프로피온산 메틸 에스터(1.0g, 3.00mmol)를 메테인올(50mL)중에 용해시킨 다음, 물(1mL)중의 수산화리튬 1수화물(0.50g, 11.92mmol)의 용액으로 25℃에서 처리하였다. 이를 25℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축하여 메테인올을 제거하였다. 이어서, 잔류하는 수성층을 물로 희석한 다음, 1N 염산 수용액을 사용하여 pH=3으로 산성화하였다. 이를 메틸렌 클로라이드(3 x 50mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-옥세테인-3-일-프로피온산(0.87g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 2.01-2.14 (m, 1 H, CH of CH2), 2.25-2.41 (m, 1 H, CH of CH2), 2.75-2.89 (m, 1 H, CH), 3.36 (s, 3 H, SO2CH3), 3.68 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.13 (t, J= 6.3 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 4.27 (t, J= 6.3 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 4.44 (dd, J= 7.9, 5.9 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 4.57 (dd, J= 7.9, 5.9 Hz, 1 H, OCH of OCH2), 7.54 (dd, J o = 8.1 Hz, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.68 (d, J m = 1.7 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 12.77 (brs, 1 H, CO2H).
메틸렌 클로라이드(15mL)중의 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-옥세테인-3-일-프로피온산(0.18g, 0.56mmol), 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 0.1g, 0.64mmol), 및 트라이에틸 아민(0.1mL, 1.24mmol)의 반응물을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.25g, 0.56mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(40g 컬럼, 3% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 5% 메테인올/메틸렌 클로라이드)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-옥세테인-3-일-프로피온아마이드(0.1g, 40%)를 백색의 검상 고체인 1:1 에난티오머성 반응물로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.02 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 2.01-2.15 (m, 1 H, CH of CH2), 2.32-2.47 (m, 1 H, CH of CH2), 2.75-2.91 (m, 1 H, CH), 3.31 (s, 3 H, SO2CH3), 3.69-3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 3.85 (s, 2 H, NCH2), 4.16-4.30 (m, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2), 4.47-4.57 (m, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (dd, J o = 8.3 Hz, J m = 1.4 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, J m = 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.77 (s, 1 H, NH).
2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-옥세테인-3-일-프로피온아마이드(0.1g, 40%)의 에난티오머의 1:1 반응물을 버저 멀티그램 II 수퍼크리티칼 플루이드 크로마토그래피(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: Daicel AD-H, 250 mm x 30.0 mm i.d., 5㎛-입경, 온도: 35℃, 유량 70 mL/min, 압력 100 bar, 이동상 개선제로서의 메테인올, UV 검출: 220 nm)상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 이용하여 단일 화합물로 분리하여 2개의 순수한 부분입체이성체를 수득하였다. 용출된 제 1 피이크는 활성 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-옥세테인-3-일-프로피온아마이드 에난티오머였으며, 회백색 고체(29mg)로서 단리되었다. [a]30 589=+4.70 (c=0.47, 클로로포름); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.02 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 2.01-2.15 (m, 1 H, CH of CH2), 2.32-2.47 (m, 1 H, CH of CH2), 2.75-2.91 (m, 1 H, CH), 3.33 (s, 3 H, SO2CH3), 3.69-3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 3.85 (s, 2 H, NCH2), 4.16-4.30 (m, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2), 4.47-4.57 (m, 2 H, 2 x OCH of 2 x OCH2), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (dd, J o = 8.4 Hz, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, J o = 8.4 Hz, 1 H, Ar), 10.77 (s, 1 H, NH).
실시예 93
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온아마이드
메테인올(150mL)중의 아세톤(12.6mL)의 용액에 1시간에 걸쳐 브롬(20mL)을 첨가하였다. 초기에, 반응물은 약하게 발열 반응을 하였으므로, 빙욕을 설치하였다. 첨가가 완결되었을 때, 빙욕을 제거하고, 생성된 심적색 반응물을 24℃에서 24시간 동안 교반하였다. 그 후, 얼음/아세톤욕중에서 반응물을 냉각한 다음 1시간 동안 교반하였다. 침전을 여과한 다음 냉 메테인올로 세척하여 1,3-다이브로모-2,2-다이메톡시-프로페인(14.72g, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 3.30 (s, 6 H, 2 x OCH3), 3.59 (s, 4 H, 2 x BrCH2).
다이에틸 말로네이트(14.3mL, 90.82mmol)를 온도가 40℃ 이하로 유지되는 속도에서 N,N-다이메틸포름아마이드(40mL)중의 수소화나트륨(4.75g, 98.90mmol, 오일중의 50% 분산액)의 교반된 현탁액에 첨가하였다. 수소 방출이 종결되었을 때, 1,3-다이브로모-2,2-다이메톡시-프로페인(12.34g, 47.09mmol)을 일 분획으로 첨가 하고, 반응물을 135℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응물에 염화암모늄의 수용액(1.6L중 100g)을 첨가한 다음, 헥세인(4 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음, 진공에서 농축하였다. 메테인올로부터 재결정화하여 미반응된 1,3-다이브로모-2,2-다이메톡시-프로페인(6.9g)을 회수하였다. 여액을 증발시킨 다음, 보다 더 휘발성인 분획을 감압하에 증류하여 제거함으로써 3,3-다이메톡시-사이클로뷰테인-1,1-다이카복실산 다이에틸 에스터(3.05g, 25%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.26 (t, J= 6.9 Hz, 6 H, 2 x CH3), 2.73 (s, 4 H, 2 x CH2), 3.15 (s, 6 H, 2 x OCH3), 4.22 (q, J= 6.9 Hz, 4 H, 2 x OCH2).
3,3-다이메톡시-사이클로뷰테인-1,1-다이카복실산 다이에틸 에스터(4.72g, 18.15mmol)를 환류하에 50시간 동안 20% 염산(50mL)과 함께 교반하였다. 이를 냉각한 후, 생성된 용액을 20시간 동안 에터로 계속 추출하였다. 에터를 감압에서 제거하고, 잔사를 헥세인으로 처리한 다음 냉각하였다. 생성물을 여과한 다음 헥세인으로 세척하여 3-옥소-사이클로뷰테인카복실산(1.4g, 70%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
메테인올(12mL)중의 3-옥소-사이클로뷰테인카복실산(1.0g, 8.77mmol)의 용액에 트라이메틸 오르토포르메이트(6mL, 58.29mmol) 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산 1수화물을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 환류 교반하였다. 이어서, 반응물을 냉 각한 다음 진공에서 농축하여 메테인올을 제거하였다. 잔류하는 잔사를 에터중에 용해시킨 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 3,3-다이메톡시-사이클로뷰테인카복실산 메틸 에스터(1.48g, 97%)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 2.33-2.51 (m, 4 H, 2 x CH2), 2.82-2.97 (m, 1 H, CH), 3.16 (s, 3 H, OCH3), 3.18 (s, 3 H, OCH3), 3.71 (s, 3 H, CO2CH3).
테트라하이드로퓨란(5mL)중의 3,3-다이메톡시-사이클로뷰테인카복실산 메틸 에스터(1.48g, 8.49mmol)의 용액을 테트라하이드로퓨란(15mL)중의 수소화리튬알루미늄(0.39g, 10.19mmol)의 0℃로 냉각된 현탁액에 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음 17시간 동안 교반하였다. 그 후, 에틸 아세테이트(1mL) 및 소량의 황산나트륨 데카하이드레이트의 결정을 주의하여 첨가한 다음 개스 분출이 정지될 때까지 교반하였다. 생성된 잔사를 짧은 셀라이트 패드를 통하여 여과한 다음 에틸 아세테이트로 세척하고, 이어서 진공에서 농축하여 (3,3-다이메톡시-사이클로뷰틸)-메테인올(1.04g, 84%)을 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.57 (brs, 1 H, OH), 1.82-1.97 (m, 2 H, CH2), 2.23-2.36 (m, 3 H, CH2 and CH), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.16 (s, 3 H, OCH3), 3.64-3.68 (m, 2 H, OCH2).
환저 플라스크내에 메틸렌 클로라이드(20mL)중의 트라이페닐포스핀(2.42g, 9.25mmol) 및 이미다졸(1.26g, 18.49mmol)을 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 요오드(2.35g, 9.25mmol)를 첨가하였다. 요오드가 용해되자 마자, 메틸렌 클로라이드(10mL)중의 (3,3-다이메톡시-사이클로뷰틸)-메테인올(1.04g, 7.11mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30분, 이어서 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 빙냉수(50mL)중에 쏟아 부은 다음 메틸렌 클로라이드(2 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1.0N 나트륨 싸이오설페이트(50mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메시, 30% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 40% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 3-요오도메틸-1,1-다이메톡시-사이클로뷰테인(1.34g, 74%)를 담황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 1.72-1.81 (m, 2 H, CH2), 2.28-2.53 (m, 3 H, CH2 and CH), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.16 (s, 3 H, OCH3), 3.29 (d, J= 7.7 Hz, 2 H, ICH2).
환저 플라스크내에 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란(20mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(1.4mL, 6.95mmol)을 넣은 다음 드라이아이스/아세톤 욕중에서 -78℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 n-뷰틸 리튬(헥세인중의 2.5M 용액, 2.7mL, 6.65mmol)을 첨가한 다음, 이를 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이 냉각된 용액에 테트라하이드로퓨란(5mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호 의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-(2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-아세트아마이드(1.1g, 3.00mmol)의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응물을 -78℃에서 15분 동안, 이어서 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 -78℃로 다시 냉각한 다음, 테트라하이드로퓨란(3mL) 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.80mL, 6.65mmol)중의 3-요오도메틸-1,1-다이메톡시-사이클로뷰테인(1.0g, 3.90mmol)의 용액을 -78℃에서 동시에 적가하였다. 이어서, 반응물을 -78℃에서 1시간, 0℃에서 2시간, 이어서 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 세척하고, 이어서 10% 황산 세척액, 물 및 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기물을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메시, 아세톤/아세테이트/헥세인 2:3:7 내지 아세톤/아세테이트/헥세인 2:3:5)하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(3,3-다이메톡시-사이클로뷰틸)-N-(2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(1.04g,70%)를 백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 0.56, 0.90 (2 x d, J= 6.8 Hz, 3 H, CH3), 1.49-2.24 (m, 7 H, 3 x CH2 and CH), 2.44, 2.49 (2 x s, 3 H, SCH3), 2.75, 2.75 (2 x s, 3 H, NCH3), 2.98, 2.99 (4 x s, 6 H, 2 x OCH3), 3.77, 3.89 (2 x t, J= 7.0 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.01, 4.68 (2 x brm, 1 H, NCH), 4.47-4.53 (m, 1 H, OCH), 5.23, 5.57 (2 x d, J= 4.0 Hz, 1 H, OH), 7.11-7.45 (m, 8 H, Ar).
1,4-다이옥세인(5mL)중의 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(3,3-다이메톡시-사이클로뷰틸)-N-(2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(0.67g, 1.36mmol)의 용액에 9N 황산(4mL)을 서서히 첨가한 다음, 생성된 반응물을 30분 동안 환류한 다음 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 그 후, HPLC로 확인한 결과 아직도 출발 물질이 존재하는 것으로 확인되었으며, 따라서 반응물을 추가로 2시간 동안 환류하였다. 반응물을 0℃로 냉각한 다음, 물(20mL)을 조심스럽게 첨가하고, 이어서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 물로 세척하였다. 생성된 고체를 가열하면서 빙초산(5mL)중에 용해시켰다. 소량의 물을 뜨거운 용액에 첨가하여 25℃로 냉각한 다음 추가의 물(10mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 고체를 여과하여 물로 세척한 다음 건조하여 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온산(0.318g, 79%)을 갈색 고체로서 수득하였다. [a]27 589= -67.2˚(c=1.1, 클로로포름); 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 2.04-2.18 (m, 1 H, CH of CH2), 2.22-2.24 (m, 2 H, CH 및 CH of CH2), 2.47 (s, 3 H, SCH3), 2.60-2.84 (m, 2 H, 2 x CH 또는 2 x CH2), 3.03-3.23 (m, 2 H, 2 x CH 또는 2 x CH2), 3.51 (m, 1 H, ArCHCO2), 7.13 (d, J o = 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, J o = 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.33 (s, 1 H, Ar).
아세톤(15mL)중에 용해시켜 빙욕중에서 0℃로 냉각시킨 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온산(0.56g, 1.88mmol)의 용액에 물(6mL)중의 칼륨 퍼옥시모노설페이트(옥손 R, 2.3g, 3.76mmol)를 첨가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 그 후, 이를 여과하여 아세톤으로 세척한 다음 진공에서 농축하여 아세톤을 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물에 이어 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 생성된 반응물을 메테인올에 용해시킨 다음, 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 여기에 물(8mL)중에 용해된 과망간산칼륨(0.32g, 2.02mmol)을 조심스럽게 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 가온하여 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 생성물을 짧은 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 메테인올로 세척한 다음, 진공에서 증발시켰다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(40g 컬럼, 3% 메테인올/메틸렌 클로라이드 + 1% 아세트산)상에서 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온산(0.13g, 21%)를 백색 포움으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm 2.07-2.18 (m, 1 H, CH of CH2), 2.26-2.50 (m, 2 H, CH 및 CH of CH2), 2.64-2.85 (m, 2 H, 2 x CH 또는 2 x CH2), 3.09-3.24 (m, 2 H, 2 x CH 또는 2 x CH2), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.65 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, ArCHCO2), 7.44 (dd, J m = 1.6 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J m = 1.6 Hz , 1 H, Ar), 8.15 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar).
메틸렌 클로라이드(10mL)중의 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온산(0.12g, 0.36mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 0.22mL, 0.43mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 방울)를 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 0℃에서 20분, 이어서 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축한 다음, 메틸렌 클로라이드(10mL)와 공비증류하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드(10mL)중에 재용해시켜 조 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온일 클로라이드를 0.012M 용액으로 수득하였으며, 이를 추가의 정제값이 다음 단계에 사용하였다.
메틸렌 클로라이드중의 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온일 클로라이드(0.036M 용액, 5mL, 0.18mmol)의 용액을 서서히 첨가하여 메틸렌 클로라이드(6mL)중의 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 31mg, 0.20mmol) 및 2,6-루티딘(31㎕, 0.27mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 반응물을 0℃에서 15분, 이어서 25℃에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 이를 진공에서 농축한 다음 아날로직스 인텔리플래시 시스템(40g 컬럼, 100% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온아마이드(54mg, 63%)를 회백색 고체로서 수득하였다. [a]30 589 =-6.6˚(c=5.9, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.03, 1.04 (2 x s, 6 H, 2 x CH3), 1.93-2.40 (m, 3 H, CH 및 CH2), 2.66-2.85 (m, 2 H, 2 x CH 또는 2 x CH2), 2.98-3.12 (m, 2 H, 2 x CH 또는 2 x CH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.85-3.91 (m, 1 H, ArCHCO2), 6.46 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (dd, J m = 1.6 Hz, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, J m = 1.6 Hz , 1 H, Ar), 8.02 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s, 1 H, NH).
실시예 94
2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온아마이드
둥근 목 플라스크내에 N,N-다이메틸포름아마이드(25mL)중에 용해된 2-메틸-1-(3-나이트로-피라졸-1-일)-프로페인-2-올(실시예 74, 1.39g, 7.51mmol)을 넣었다. 이 용액에 수소화나트륨(667mg, 9.01mmol, 오일중의 60% 분산액)을 첨가한 다음, 개스 분출이 멈출 때까지 15분 동안 교반하였다. 여기에 메틸 요오다이드(700L, 11.26mmol)를 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물(250mL)로 급냉시켰다. 이어서, 반응물을 분리 깔대기로 옮긴 다음, 에틸 아세 테이트(250mL)로 추출하였다. 유기물을 황산나트륨상에서 건조하고, 실리카겔(3g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40M 컬럼, 실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-3-나이트로-1H-피라졸(1.33g, 88%)을 무색 오일로서 수득하였다.
파르 진탕기 병내에 1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-3-나이트로-1H-피라졸(1.33g, 6.68mmol), 활성탄상 10% 팔라듐(135mg) 및 에테인올(50mL)을 넣었다. 이 병을 50psi의 수소압에서 2시간 동안 파르 진탕기상에 놓아 두었다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 에테인올로 세척하고, 진공에서 실리카겔(3g)을 사용하여 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 5% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일아민(802mg, 71%)을 무색 오일로서 수득하였다. C23H33N3O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 464.2214, 실측치 464.2208; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3), 3.13 (s, 3H, OCH3), 3.80 (s, 2 H, NCH2), 4.48 (brs, 2 H, NH2), 5.38 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.21 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar).
환저 플라스크내에 물(1.0mL)중의 과요오드화나트륨(0.29g, 1.36mmol)을 넣었다. 여기에 메테인올(3mL)중의 2(R)-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온산(실시예 93에서 제조, 0.22g, 0.74mmol)의 용액을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그 후, 생성된 고체를 여과하 고, 여액을 진공에서 농축한 다음, 아세토나이트릴(2 x 10mL)와 함께 공비증류하였다. 회백색 고체가 생성되었으며, 이를 메테인올(4mL)중에 용해시키고, 여기에 물(2mL)중의 과망간산칼륨(0.17g, 1.07mmol)을 첨가한 다음, 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 그 후, HPLC에 의해 확인한 결과 아직도 출발 물질이 존재하였으며, 따라서 또 다른 분획의 물(1mL)중의 과망간산칼륨(80mg, 0.51mmol)을 첨가한 다음, 이를 밤새 교반하였다. 아직도 반응물은 출발 물질이 소비되지는 않았지만 어떤 방법으로든 용해되어 있음을 나타내었다. 이어서, 셀라이트 패드를 통하여 여과한 다음, 메테인올/메틸렌 클로라이드(1:1)의 용액으로 세척하였다. 유기물을 진공에서 농축한 다음, 아세토나이트릴(3 x 10mL)과 공비증류하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(40g 컬럼, 3% 메테인올/메틸렌 클로라이드 + 1% 아세트산)상에서 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온산(65mg, 27%)를 백색의 검상 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.93-2.32 (m, 3 H, CH 및 CH2), 2.63-2.80 (m, 2 H, 2 x CH 또는 2 x CH2), 2.90-3.13 (m, 2 H, 2 x CH 또는 2 x CH2), 3.35 (s, 3 H, SO2CH3), 3.72 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, ArCHCO2), 7.58 (dd, J m = 1.6 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.72 (d, J m = 1.6 Hz , 1 H, Ar), 8.02 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 12.81 (brs, 1 H, CO2H).
메틸렌 클로라이드(8mL)중의 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-(3-옥 소-사이클로뷰틸)-프로피온산(65mg, 0.20mmol)의 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 120㎕, 0.24mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)를 적가한 다음, 0℃에서 20분, 이어서 25℃에서 40분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축한 다음, 메틸렌 클로라이드(10mL)와 공비증류하였다. 별개의 플라스크내에서, 메틸렌 클로라이드(8mL)중의 1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일아민(36mg, 0.22mmol) 및 2,6-루티딘(34㎕, 0.29mmol)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드(5mL)중에서 제조된 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 0℃에서 15분, 이어서 25℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(40g 컬럼, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온아마이드(49mg, 52%)를 회백색 고체로서 수득하였다. [a]29 589 =-14.0˚(c=0.55, CHCl3); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.04, 1.05 (2 x s, 6 H, 2 x CH3), 1.93-2.40 (m, 3 H, CH 및 CH2), 2.69-2.84 (m, 2 H, 2 x CH 또는 2 x CH2), 2.99-3.12 (m, 2 H, 2 x CH 또는 2 x CH2), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.88 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, ArCHCO2), 3.98 (s, 2 H, NCH2), 6.47 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.49 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (dd, J m = 1.2 Hz, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, J m = 1.2 Hz , 1 H, Ar), 8.02 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s, 1 H, NH).
실시예 95
3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-페닐)-프로피온아마이드
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 3에서와 같이 제조한) 3-사이클로펜틸-2-(R)-(4-메테인설포닐-페닐)-프로피온산(60mg,0.20mmol)을 메틸렌 클로라이드(10mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 117L, 0.23mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 0℃에서 15분 동안, 그리고 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 그의 본래 부피의 1/6 부피로 농축하였다. 별개의 플라스크내에서, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 34mg, 0.22mmol), 2,6-루티딘(35L, 0.30mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 생성된 용액에 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(2mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드(10mL) 로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용액(1 x 20mL) 및 1N 염산 수용액(1 x 20mL)으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 80% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-페닐)-프로피온아마이드(65mg, 75%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 =-20.0˚(c=0.13, 메틸렌 클로라이드); C22H31N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 434.2108, 실측치 434.2108; H1-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.08 (m, 1 H, CH), 3.18 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.93 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.64 (d, J= 8.2 Hz, 2 H, Ar), 7.88 (d, J= 8.2 Hz, 2 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
실시예 96
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드
(국제특허공개공보 WO 2003/095438 A1 호의 실시예 48에서와 같이 제조한) (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(280mg, 0.81mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(15mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 467L, 0.93mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 반응물을 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 약 3mL로 농축한 다음, 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(~5mL)를 첨가하여 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온일 클로라이드의 대략 0.10M 용액을 제조하여 이를 다음 단계에 사용하였다.
환저 플라스크내에 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 35mg, 0.22mmol), 2,6-루티딘(35L, 0.30mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온일 클로라이드의 용액(~0.10M 용액, 2mL, 0.20mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 이어서 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(88mg, 91%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 =-79.0˚(c=0.10, 메틸렌 클로라이드); C22H28N3O5SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 482.1511, 실측치 482.1511; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.50 (m, 1 H, CH), 1.79-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.96 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 1.7 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, J o = 8.0 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, J o = 8.0 Hz, 1 H, Ar), 10.85 (s, 1 H, NH).
실시예 97
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민(실시예 72에서 제조, 32mg, 0.22mmol), 2,6-루티딘(35L, 0.30mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피오닐 클로라이드의 용액(실시예 96에서와 같이 제조, ~0.10M 용액, 2mL, 0.20mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 이어서 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 60% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(71mg, 76%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 = -90.0˚(c=0.14, 메틸렌 클로라이드); C21H26N3O5SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 468.1355, 실측치 468.1354; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.51 (m, 1 H, CH), 1.79-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.61 (t, J= 5.1 Hz, 2 H, OCH2), 3.95 (m, 1 H, ArCHCO), 4.12 (t, J= 5.1 Hz, 2 H, NCH2), 6.42 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 10.85 (s, 1 H, NH).
실시예 98
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-1-올(실시예 23에서 제조, 32mg, 0.22mmol), 2,6-루티딘(35L, 0.30mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피오닐 클로라이드의 용액(실시예 96에서와 같이 제조, ~0.10M 용액, 2mL, 0.20mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 이어서 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로 직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 70% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(83mg, 88%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 = -88.0˚(c=0.10, 메틸렌 클로라이드); C21H26N3O5SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 468.1355, 실측치 468.1354; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.51 (m, 1 H, CH), 1.78-2.32 (m, 10 H, 5 x CH2), 3.34 (brs, 5 H, OCH2 및 SO2CH3), 3.95 (m, 1 H, ArCHCO), 4.02 (t, J= 6.5 Hz, 2 H, NCH2), 4.56 (t, J= 4.7 Hz, 1 H, OH), 6.41 (s, 1 H, Ar), 7.56 (s, 1 H, Ar), 7.61 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s, 1 H, NH).
실시예 99
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3- 일아민(실시예 67에서 제조, 54mg, 0.22mmol), 2,6-루티딘(35L, 0.30mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피오닐 클로라이드의 용액(실시예 96에서와 같이 제조, ~0.10M 용액, 2mL, 0.20mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 이어서 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(88mg, 77%)를 황색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 = -74.3˚(c=0.14, 메틸렌 클로라이드); C26H38N3O5SSiCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 568.2063, 실측치 568.2063; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.77 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.51 (m, 1 H, CH), 1.79-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.84 (m, 2 H, OCH2), 3.96 (m, 1 H, ArCHCO), 3.96 (m, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (dd, J o = 8.2 Hz, J m = 1.4 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, J m = 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.83 (s, 1 H, NH).
환저 플라스크내에 (R)-N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(85mg, 0.15mmol), 테트라하이드로퓨란(2mL), 물(0.5mL) 및 아세트산(2mL)를 넣었다. 이 용액을 출발 물질이 소비될 때까지(~ 4시간) 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(10mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 거기에서 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 100% 에틸 아세테이트 내지 5% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(67mg, 99%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]29 589 = -11.5˚(c=0.13, 메틸렌 클로라이드); C20H24N3O5SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 454.1198, 실측치 454.1193; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.51 (m, 1 H, CH), 1.78-2.30 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.67 (q, J= 5.4 Hz, 2 H, OCH2), 3.96 (m, 1 H, ArCHCO), 4.00 (m, 2 H, NCH2), 4.84 (t, J= 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.62 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.85 (s, 1 H, NH).
실시예 100
(R)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메톡시-페닐)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 아르곤하에서 메테인올(50mL)을 넣은 다음, 거기에 소 분획의 나트륨 금속(1.15g, 45.35mmol)을 첨가하였다. 이를 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 진공에서 농축한 다음, 아세토나이트릴과 공비증류하였다. 생성된 고체 잔사에 아르곤하에서 다이메틸설폭사이드(25mL)중의 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(PCT WO200058293의 실시예 12에서와 같이 제조, 3.00g, 9.07mmol)을 첨가하였다. 이를 교반한 다음 75℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 25℃로 다시 냉각한 다음 물(120mL)로 희석하였다. 이 용액을 셀라이트를 통하여 여과한 다음 물로 세척하였다. 이어서, 1N 염산 수용액을 사용하여 여액의 pH를 pH=2로 조정하였다. 이어서, 에틸 아세테이트(200ml)로 추출한 다음 황산나트륨을 사용하여 건조하였다. 생성된 용액을 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 조 라세미 물질을 버저 멀티그램 II 수퍼 크리티칼 플루이드 크로마토그래피(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: Daicel OJ-H, 250 mm x 30 mm i.d., 5㎛-입경, 온도: 35℃, 유량 70 mL/min, 압력 100 bar, 이동상 개선제로서의 10% 에테인올/아세토나이트릴. UV 검출: 220 nm)상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)하여 키랄 성분으로 분리하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(4-메테인설포닐-3-메톡시-페닐)-프로피온산(제 2 화합물로 용출, 1.31g, 44%)을 백색 포움으로서 수득하였다. [a]31 589 = -47.4˚(c=0.23, 메테인올); C16H22O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 327.1261, 실측치 327.1262; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.00 (m, 1 H, CH), 3.22 (s, 3 H, SO2CH3), 3.66 (t, J= 7.7 Hz,1 H, ArCHCO), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 7.10 (dd, J m = 1.4 Hz, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 7.22 (d, J m = 1.4 Hz, 1 H, Ar), 7.74 (d, J o = 8.1 Hz, 1 H, Ar), 12.56 (s, 1 H, CO2H).
(R)-3-사이클로펜틸-2-(4-메테인설포닐-3-메톡시-페닐)-프로피온산(60mg, 0.18mmol)을 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 110L, 0.21mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃로 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 약 2mL로 농축하였다. 별개의 환저 플라스크내에 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 31mg, 0.20mmol), 2,6-루티딘(32L, 0.28mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 생성된 용액에 상기 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮기고, 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 70% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 85% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메톡시-페닐)-프로피온아마이드(61mg, 73%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]28 589 = -26.0˚(c=0.10, 메테인올); C23H33N3O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 464.2214, 실측치 464.2211; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11 (m, 1 H, CH), 3.20 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.90 (br, 1 H, ArCHCO), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.46 (s, 1 H, Ar), 7.15 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (s, 1 H, Ar), 7.50 (s, 1 H, Ar), 7.74 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.73 (s, 1 H, NH).
실시예 101
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 메틸렌 클로라이드(15mL)중에 용해된 2-아이소프로폭시-에테인올(700mg, 6.72mmol)을 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 트라이에틸아민(1.2mL, 8.7mmol) 및 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(1.54g, 8.06mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 25℃로 서서히 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 분리 깔대기로 옮겨 물(15mL)로 세척하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(40g 컬럼, 25% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로폭시-에틸 에스터(1.41g, 81%)를 수득하였다.
환저 플라스크내에서 톨루엔-4-설폰산 2-아이소프로폭시-에틸 에스터(1.41g, 5.45mmol) 및 아세톤(15mL)중의 요오드화나트륨(1.06g, 7.09mmol)을 배합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 25℃로 냉각하고, 고체를 여과하여 아세톤으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하였 다. 생성된 잔사를 메틸렌 클로라이드로 처리한 다음, 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 진공에서 농축하여 2-(2-요오도-에톡시)-프로페인(896mg, 77%)를 담황색 오일로서 수득하였다. C5H11IO에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 (M+) 213.9855, 실측치 213.9860; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.81 (d, J= 6.2 Hz, 6 H, 2 x CH3), 3.23 (t, J= 7.0 Hz, 2 H, ICH2), 3.66 (m, 1 H, OCH), 3.69 (t, J= 7.0 Hz, 2 H, OCH2).
환저 플라스크내에 3-나이트로-1H-피라졸(실시예 3에서 제조, 315mg, 2.79mmol) 및 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(5mL)를 넣었다. 이 용액을 수소화나트륨(95%, 80mg, 3.35mmol)으로 처리하였으며, 이때 개스 분출이 일어 났다. 이를 추가로 15분 동안 25℃에서 교반하였다. 이어서, 2-(2-요오도-에톡시)-프로페인(896mg, 4.18mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(10mL)로 희석한 다음 물(2 x 10mL)로 세척하였다. 수성층을 합하여 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 포화 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 35% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 1-(2-아이소프로폭시-에틸)-3-나이트로-1H-피라졸(428mg, 77%)를 담황색 오일로서 수득하였다.
파르 진탕기 병내에 1-(2-아이소프로폭시-에틸)-3-나이트로-1H-피라 졸(428mg, 2.14mmol), 활성탄상 10% 팔라듐(50mg) 및 에테인올(20mL)을 넣었다. 이 병을 50psi의 수소압에서 2시간 동안 파르 진탕기상에 놓아 두었다. 이어서, 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 에테인올로 세척하고, 진공에서 농축하여 1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민(360mg, 99%)을 등명한 담황색 오일로서 수득하였다. C8H15N3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 170.1288, 실측치 170.1287; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.10 (d, J= 6.0 Hz, 6 H, 2 x CH3), 3.43 (br, 2 H, NH2), 3.49 (m, 1 H, OCH), 3.70 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, OCH2), 4.05 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, NCH2), 5.57 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.22 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar).
(국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(120mg,0.36mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 210L, 0.42mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃로 가온한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 그의 본래 부피의 1/3 부피로 농축하였다. 별개의 플라스크내에서, 1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민(67mg, 0.40mmol), 2,6-루티딘(63L, 0.54mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하 였다. 생성된 용액에 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(2mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮기고, 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 이어서 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 40% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 60% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(168mg, 96%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]28 589 = +10.0˚(c=0.43, 메틸렌 클로라이드); C23H32N3O4SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 482.1875, 실측치 482.1874; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.01 (d, J= 6.1 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.47 (m, 1 H, OCH), 3.64 (t, J= 5.5 Hz, 2 H, OCH2), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 4.08 (t, J= 5.5 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, J m = 1.6 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
실시예 102
(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
(국제특허공개공보 WO 2002/046173 A1 호의 실시예 3에서와 같이 제조한) 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-프로피온산(375mg, 1.31mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(20mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 753L, 1.76mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 반응물을 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 약 5mL로 농축한 다음, 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(~3mL)를 첨가하여 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-프로피온일 클로라이드의 대략 0.16M 용액을 제조하여 이를 다음 단계에 사용하였다.
환저 플라스크내에 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 56mg, 0.36mmol), 2,6-루티딘(57L, 0.49mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-프로피온일 클로라이드의 용액(~0.16M 용액, 2mL, 0.33mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃ 이하로 가 온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 이어서 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 45% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(102mg, 74%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 = -13.3˚(c=0.12, 메틸렌 클로라이드); C21H27N3O2Cl2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 424.1553, 실측치 454.1553; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.04 (s, 6 H, 2 x CH3), 1.09 (m, 2 H, CH2), 1.34-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.03 (m, 1 H, CH), 3.80 (m, 1 H, ArCHCO), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (s, 1 H, Ar), 7.35 (brd, 1 H, Ar), 7.51 (s, 1 H, Ar), 7.58 (m, 2 H, Ar), 10.73 (s, 1 H, NH).
실시예 103
(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3일아민(실시예 72에서 제조, 51mg, 0.36mmol), 2,6-루티딘(57L, 0.49mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-프로피온일 클로라이드의 용액(실시예 102에서와 같이 제조, ~0.16M 용액, 2mL, 0.33mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 이어서 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 45% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(85mg, 63%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 = -24.0˚(c=0.10, 메틸렌 클로라이드); C20H25N3O2Cl2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 410.1397, 실측치 410.1396; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.09 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 (m, 1 H, CH), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.61 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, OCH2), 3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 4.12 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (dd, J m = 2.1 Hz, J o = 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, J o = 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 2.1 Hz, 1 H, Ar), 10.72 (s, 1 H, NH).
실시예 104
(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-1-올(실시예 23에서 제조, 51mg, 0.36mmol), 2,6-루티딘(57L, 0.49mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-프로피온일 클로라이드의 용액(실시예 102에서와 같이 제조, ~0.16M 용액, 2mL, 0.33mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 이어서 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스 템(4g 컬럼, 40% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 65% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(99mg, 74%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 = -27.3˚(c=0.11, 메틸렌 클로라이드); C20H25N3O2Cl2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 410.1397, 실측치 410.1398; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.85 (m, 2 H, CH2), 2.04 (m, 1 H, CH), 3.34 (t, J= 6.4 Hz, 2 H, OCH2), 3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 4.02 (t, J= 6.8 Hz, 2 H, NCH2), 4.56 (br, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (dd, J m = 2.0 Hz, J o = 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, J o = 8.4 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (s, 1 H, Ar), 10.71 (s, 1 H, NH).
실시예 105
(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민(실시예 67에서 제조, 86mg, 0.36mmol), 2,6-루티딘(57L, 0.49mmol) 및 메틸 렌 클로라이드(5mL)를 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 3-사이클로펜틸-2(R)-(3,4-다이클로로-페닐)-프로피온일 클로라이드의 용액(실시예 102에서와 같이 제조, ~0.16M 용액, 2mL, 0.33mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(5mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL) 및 이어서 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 20% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-프로피온아마이드(128mg, 77%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 = -74.3˚(c=0.14, 메틸렌 클로라이드); C25H37N3O2SiCl2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 510.2105, 실측치 510.2105; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d -0.09 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.77 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 (m, 1 H, CH), 3.81 (m, 1 H, ArCHCO), 3.84 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, OCH2), 4.04 (t, J= 5.4 Hz, 2 H, NCH2), 6.40 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (dd, J m = 2.1 Hz, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (d, J m = 2.1 Hz, 1 H, Ar), 10.68 (s, 1 H, NH).
환저 플라스크내에 (R)-N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-프로피온아마이드(128mg, 0.25mmol), 에테인올(10mL) 및 진한 염산(2 방울)을 넣었다. 출발 물질이 소비(~ 1시간)될 때까지 용액을 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 거기에서 중탄산나트륨의 포화 수용액(10mL)으로 세척하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 60% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(89mg, 90%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 = -22.2˚(c=0.18, 메틸렌 클로라이드); C19H23N3O2Cl2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 418.1059, 실측치 418.1061; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.05 (m, 1 H, CH), 3.67 (q, J= 5.6 Hz, 2 H, OCH2), 3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 4.00 (t, J= 5.6 Hz, 2 H, NCH2), 4.83 (t, J= 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.34 (dd, J m = 2.0 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (s, 1 H, Ar), 10.71 (s, 1 H, NH).
실시예 106
2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 (국제특허공개공보 WO 2003/095438 호의 실시예 48에서와 같이 제조한) (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(500mg, 1.45mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 넣었다. 이 용액에 (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드(957L, 7.25mmol)를 첨가하고, 반응물을 오일욕중 60℃에서 8시간 동안 가열하고, 이어서 25℃로 냉각한 다음 40시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메테인올(2mL) 및 물(10mL)로 급냉시켰다. 이를 분리 깔대기로 옮겨 층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(3 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 15% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 40% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(294mg, 53%)를 황색 오일로서 수득하였다. [a]28 589 = -67.2˚(c=0.18, 메틸렌 클로라이드); C16H19O4SClF2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 403.0553, 실측치 403.0552; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 0.78-1.21 (m, 6 H, 3 x CH2), 1.52-1.99 (m, 7 H, CH and 3 x CH2), 3.65 (s, 3 H, OCH3), 4.56, 4.61 (2 x d, Jvis=17.9 Hz, 2 H, NCH2), 4.79 (dd, J= 4.6 Hz, J= 11.3 Hz, 1 H, NCH), 7.50 (m, 1 H, Ar), 7.59 (m, 2 H, Ar).
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(294mg, 0.77mmol)를 에테인올(8mL)중에 용해시킨 다음, 25℃에서 물(2mL)중의 수산화리튬 1수화물(81mg, 1.9mmol)의 용액으로 처리하였다. 출발 물질이 TLC에 의해 모두 소비(~1시간)될 때까지 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축하여 에테인올을 제거하였다. 잔류하는 수성층을 1N 염산 수용액을 사용하여 pH=2로 산성화하였다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산(242mg, 86%)을 2개의 부분입체이성체의 혼합물로서 담황색 포움으로 수득하였다. C15H17O4SClF2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 389.0396, 실측치 389.0394; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.06-2.38 (m, 9 H, CH and 4 x CH2), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.65 (m, 1 H, ArCH), 7.42 (m, 1 H, Ar), 7.54 (m, 1 H, Ar), 8.14 (m, 1 H, Ar).
2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산(240mg, 0.65mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(10mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 376L, 0.75mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 25℃로 가온한 다음, 다시 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 약 2mL로 농축한 다음, 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(~2mL)를 첨가하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온일 클로라이드의 대략 0.16M 용액을 제조하여 이를 다음 단계에 사용하였다.
환저 플라스크내에 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 56mg, 0.36mmol), 2,6-루티딘(54L, 0.49mmol) 및 메틸렌 클로라이드(10mL)를 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온일 클로라이드의 용액(~0.16M 용액, 2mL, 0.33mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)으로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮겨 층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(3 x 10mL)로 추출하였 다. 유기층을 합하여 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 55% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(2개의 부분입체이성체의 혼합물로서, 90mg, 55%)를 백색 포움으로서 수득하였다. C22H28N3O4SClF2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 504.1530, 실측치 504.1526; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.42 (m, 1 H, CH), 1.68-2.33 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.90 (m, 1 H, ArCHCO), 4.66 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.85 (s, 1 H, NH).
실시예 107
2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일아민(실시예 94에서 제조, 61mg, 0.36mmol), 2,6-루티딘(54L, 0.49mmol) 및 메틸렌 클로라이드(10mL)를 넣은 다음 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온일 클로라이드의 용액(실시예 106에서와 같이 제조, ~0.16M 용액, 2mL, 0.33mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)으로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮겨 층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(3 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 35% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 70% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(2개의 부분입체이성체의 혼합물로서, 130mg, 77%)를 회백색 포움으로서 수득하였다. C23H30N3O4SClF2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 518.1687, 실측치 518.1684; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.42 (m, 1 H, CH), 1.64-2.31 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 3.97 (s, 2 H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.02 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s, 1 H, NH).
실시예 108
N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란(39mL) 및 다이아이소프로필아민(787L, 5.62mmol)을 넣은 다음, 드라이아이스/아세톤 욕중에서 -78℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 n-뷰틸 리튬(헥세인중의 2.5M 용액, 2.2mL, 5.38mmol)을 첨가한 다음, 이를 15분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이 냉각된 용액에 테트라하이드로퓨란(10mL)중의 (3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 78에서와 같이 제조, 1.03g, 4.89mmol)의 용액 및 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(3mL)을 적가하였다. 이를 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 1,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2mL)중의 2(R)-요오도메틸-테트라하이드로-퓨란(실시예 87, 1.55g, 7.33mmol)을 -78℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 서서히 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 염화암모늄 포화 수용액(30mL)으로 반응물을 급냉시킨 다음 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 유기물을 황산마그네슘상에서 건 조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(40g 컬럼, 2% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-프로피온산 메틸 에스터(952mg, 79%)를 황색 오일인 2개의 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다.
2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-프로피온산 메틸 에스터의 부분입체이성체의 혼합물(200mg, 0.68mmol)을 메테인올(5mL)중에 용해시키고, 나트륨 텅스테이트 2수화물(11mg, 0.03mmol)을 첨가한 다음, 생성된 용액을 0℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 과산화수소의 30% 수용액(5mL)을 첨가하고, 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃로 가온하여 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 이를 아질산나트륨의 포화 수용액(5mL)으로 매우 느리게 처리하였다. 이어서, 반응물을 분리 깔대기로 옮긴 다음 클로로포름/메테인올(3/2)의 용액(3 x 20mL)으로 추출하였다. 추출물을 진공에서 농축한 다음 메틸렌 클로라이드중에 재용해시키고, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 35% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-프로피온산 메틸 에스터(123mg, 56%)를 점성이 있는 백색 고체인 2개의 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다.
2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-프로피온산 메틸 에스터의 부분입체이성체 혼합물(123mg, 0.38mmol)을 에테인올(4mL)중에 용해시킨 다음, 물(1mL)중의 수산화리튬 1수화물(23mg, 0.94mmol)의 용액으로 25℃에서 처리하였다. 출발 물질이 TLC에 의해 모두 소비될 때까지 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축하여 에테인올을 제거하였다. 잔류하는 수성층을 1N 염산 수용액을 사용하여 pH=2로 산성화하였다. 이를 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하여 2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-프로피온산(108mg, 92%)를 포움 형태의 2개의 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다.
2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-프로피온산(108mg, 0.35mmol)의 부분입체이성체 혼합물의 용액을 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 199L, 0.40mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 0℃에서 15분, 이어서 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 ~1mL로 농축하였다. 별개의 플라스크내에서, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 60mg, 0.38mmol), 2,6-루티딘(57L, 0.52mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 생성된 용액에 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(2mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하고, 중탄산나트륨 포화 수용 액(1 x 10mL)으로 세척한 다음, 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 10mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 1N 염산 수용액(1 x 10mL)으로 세척한 다음,황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 55% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 95% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-프로피온아마이드(99mg,64%)를 백색 포움인 부분입체이성체의 대략 1:1 혼합물로서 수득하였다. C22H31N3O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 472.1876, 실측치 472.1879; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.03 (s, 6 H, 2 x CH3), 1.43 (m, 1 H, CH of CH2), 1.61-1.98 (m, 4 H, 2 x CH2), 2.09-2.40 (m, 1 H, CH of CH2), 2.61 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.43-3.78 (m, 3 H, OCH 및 OCH2), 3.85 (s, 2 H, NCH2), 3.91-4.06 (m, 1 H, ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.44 (m, 1 H, Ar), 7.47 (brs, 1 H, Ar), 7.45 (brd, 1 H, Ar), 7.50 (m, 1 H, Ar), 7.85 (brd, 1 H, Ar), 10.70,10.76 (2 x s, 1 H, NH).
실시예 109
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드의 ~ 1:1 부분입체이성체 혼합물(실시예 106에서 제조, 90mg)을 버저 멀티그램 II 수퍼크리티칼 플루이드 크로마토그래피(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: Daicel OD-H, 250 mm x 30 mm i.d., 5㎛-입경, 온도: 35℃, 유량 70 mL/min, 압력 100 bar, 이동상 개선제로서의 20% 메테인올. UV 검출: 220 nm)상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)하여 단일의 부분입체이성체로 분리하여 2개의 순수한 부분입체이성체를 수득하였다: 이때 용출된 제 1 피이크는 백색 포움(29mg)으로서 단리된 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드 부분입체이성체였다. [a]25 589 = -14.0˚(c=0.10, 메틸렌 클로라이드); C22H28N3O4SClF2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 526.1349, observed 526.1346; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.15 (s, 3 H, CH3), 1.17 (s, 3 H, CH3), 1.45 (m, 1 H, CH), 1.55 (brs, 1 H, OH), 1.66-2.39 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.53 (m, 1 H, ArCHCO), 3.94 (s, 2 H, NCH2), 6.72 (brs, 1 H, Ar), 7.33 (brs, 1 H, Ar), 7.48 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (s, 1 H, Ar), 7.94 (brs, 1 H, NH), 8.14 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar).
실시예 110
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드의 ~ 1:1 부분입체이성체 혼합물(실시예 107에서 제조, 130mg)을 버저 멀티그램 II 수퍼크리티칼 플루이드 크로마토그래피(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: Daicel OD-H, 250 mm x 30 mm i.d., 5㎛-입경, 온도: 35℃, 유량 70 mL/min, 압력 100 bar, 이동상 개선제로서의 20% 메테인올. UV 검출: 220 nm)상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)하여 단일의 부분입체이성체로 분리하여 2개의 순수한 부분입체이성체를 수득하였다: 이때 용출된 제 1 피이크는 백색 포움(49mg)으로서 단리된 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸 -3-일]-프로피온아마이드 부분입체이성체였다. [a]31 589 = -21.7˚(c=0.12, 메틸렌 클로라이드); C23H30N3O4SClF2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 540.1506, 실측치 540.1505; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.41 (m, 1 H, CH), 1.68-2.25 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.14 (s, 3 H, OCH3), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 3.97 (s, 2 H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.48 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (dd, J m = 1.4 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (d, J m = 1.4 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.83 (s, 1 H, NH).
실시예 111
(R)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-프로피온아마이드
N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-프로피온아마이드의 ~ 1:1 부분입체이성체 혼합물(실시예 108에서 제조, 90mg)을 버저 멀티그램 II 수퍼크리티칼 플루이 드 크로마토그래피(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: (R,R)-Whelk O 1, 250 mm x 20 mm i.d., 10㎛-입경, 온도: 35℃, 유량 70 mL/min, 압력 100 bar, 이동상 개선제로서의 25% 메테인올. UV 검출: 220 nm)상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)하여 단일의 부분입체이성체로 분리하여 2개의 순수한 부분입체이성체를 수득하였다: 이때 용출된 제 1 피이크는 백색 포움(39mg)으로서 단리된 (R)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(R)-테트라하이드로-퓨란-2-일-프로피온아마이드 부분입체이성체였다. [a]31 589 = -41.3˚(c=0.15, 메틸렌 클로라이드); C22H31N3O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 450.2057, 실측치 450.2056; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 1.02 (s, 3 H, CH3), 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.41 (m, 1 H, CH of CH2), 1.68-1.93 (m, 4 H, 2 x CH2), 2.17 (m, 1 H, CH of CH2), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.18 (s, 3 H, SO2CH3), 3.45-3.57 (m, 2 H, OCH 및 OCH of OCH2), 3.72 (m, 1 H, OCH of OCH2), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.95 (t, J= 7.5 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (brs, 1 H, Ar), 7.45 (brd, 1 H, Ar, ) 7.49 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.85 (d, J o = 8.0 Hz, 1 H, Ar), 10.70 (s, 1 H, NH).
실시예 112
2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((S)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((S)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(PCT WO 2003/095438 호의 실시예 47에서와 같이 제조, 520mg, 1.51mmol) 및 메틸렌 클로라이드(15mL)를 넣었다. 이 용액에 (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드(952L, 7.5mmol)을 첨가한 다음, 반응물을 오일욕중 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메테인올(2mL) 및 물(10mL)로 급냉시켰다. 이를 분리 깔대기로 옮겨서 층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(3 x 15mL)로 추출하였다. 유기물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((S)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(224mg, 39%)를 황색 오일로서 수득하였다. [a]30 589 = -44.1˚(c=0.22, 메틸렌 클로라이드); C16H19O4SClF2에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 (M+) 380.0661, 실측치 380.0660; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.38-2.35 (m, 9 H, CH 및 4 x CH2), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.63 (m, 1 H, ArCH), 3.71 (s, 3 H, OCH3), 7.41 (m, 1 H, Ar), 7.53 (brs, 1 H, Ar), 8.12 (m, 1 H, Ar).
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((S)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(224mg, 0.59mmol)을 에테인올(8mL)중에 용해시키고, 물(2mL)중의 수산화리튬 1수화물(62mg, 1.47mmol)의 용액으로 25℃에서 처리하였다. 출발 물질이 TLC에 의해 모두 소비(~ 1시간)될 때까지 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축하여 에테인올을 제거하였다. 잔류하는 수성층을 1N 염산 수용액을 사용하여 pH=2로 산성화하였다. 이를 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((S)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산(210mg, 97%)를 등명한 무색 오일 형태의 2개의 부분입체이성체의 혼합물로서 수득하였다.
2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((S)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-프로피온산(210mg, 0.57mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(10mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 329L, 0.66mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 25℃로 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 약 2mL로 농축하였다. 또 다른 환저 플라스크내에 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페 인-2-올(실시예 80에서 제조, 97mg, 0.63mmol), 2,6-루티딘(95L, 0.86mmol) 및 메틸렌 클로라이드(10mL)를 넣은 다음, 생성된 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 생성된 용액에 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(2mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하였다. 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)으로 세척하였다. 수성층은 메틸렌 클로라이드(2 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아이스코 플래시 시스템(Isco flash system)(12g 컬럼, 40% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 65% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((S)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(2개의 부분입체이성체의 혼합물로서, 207mg, 72%)를 담황색 포움으로서 수득하였다. C22H28N3O4SClF2에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 504.1530, 실측치 504.1526; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.42 (m, 1 H, CH), 1.64-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.90 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.71 (s, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.85 (s, 1 H, NH).
실시예 113
(R)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메톡시-페닐)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 아르곤하에서 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 (R)-3-사이클로펜틸-2-(4-메테인설포닐-3-메톡시-페닐)-프로피온산(실시예 100에서 제조, 61mg, 0.19mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 방울)을 넣었다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2.0M 용액, 100L, 0.20mmol)을 첨가하였다. 첨가시에 개스가 분출되었다. 이어서 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 2,6-루티딘(47L, 0.38mmol) 및 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액에 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민(실시예 67에서 제조, 45mg, 0.19mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시키고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-3-사이클로펜틸-2-(4-메테인설포닐-3-메 톡시-페닐)-프로피온아마이드(15mg, 15%)를 수득하였다.
환저 플라스크내에 (R)-N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-3-사이클로펜틸-2-(4-메테인설포닐-3-메톡시-페닐)-프로피온아마이드(14mg, 0.03mmol), 테트라하이드로퓨란(2mL), 물(0.5mL) 및 아세트산(2mL)을 넣었다. 이를 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 진한 염산(2 방울)을 첨가한 다음, 반응을 20분 이내에 완결시켰다. 반응물을 용해시킨 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(12M 컬럼, 실리카겔, 10% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메톡시-페닐)-프로피온아마이드(4mg,31%)를 수득하였다. [a]30 589 = -40.0˚(c=0.10, 메테인올); C21H29N3O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 436.1901, 실측치 436.1902; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.13 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.83 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13 (m, 1 H, CH), 3.20 (s, 3 H, SO2CH3), 3.66 (m, 2 H, OCH2), 3.86 (m, 1 H, ArCHCO), 3.95 (s, 3 H, OCH3), 3.99 (t, J= 5.7 Hz, 2 H, NCH2), 4.83 (t, J= 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.14 (dd, J m = 1.2 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.27 (d, J m = 1.2 Hz, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.72 (s, 1 H, NH).
실시예 114
(R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산의 라세미 혼합물(PCT WO2002046173 호의 실시예 26에서 제조, 1.45g)을 버저 멀티그램 II 수퍼크리티칼 플루이드 크로마토그래피(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: Daicel OJ-H, 250 mm x 30 mm i.d., 5㎛-입경, 온도: 35℃, 유량 70 mL/min, 압력 100 bar, 이동상 개선제로서의 15% 메테인올. UV 검출: 220 nm)상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)하여 단일의 키랄 화합물로 분리하여 2개의 순수한 에난티오머를 수득하였으며: 이때 용출된 제 2 피이크가 백색 고체(615mg)으로서 단리된 (R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산이었다. [a]29 589 = -39.5˚(c=0.21, 메테인올); C16H19NO4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 344.0927, 실측치 344.0927; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.12 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.92 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.16 (m, 1 H, CH), 3.28 (s, 3 H, SO2CH3), 3.77 (t, J= 7.7 Hz, 1 H, ArCH), 7.77 (dd, J m = 1.8 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.89 (d, J m = 1.8 Hz, 1 H, Ar), 8.16 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar).
환저 플라스크내에 (R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(75mg, 0.23mmol), 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)을 넣었다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2.0M 용액, 130L, 0.26mmol)을 첨가하였다. 첨가시에 개스가 분출되었다. 이어서 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음, 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민(실시예 67에서 제조, 56mg, 0.23mmol), 2,6-루티딘(47L, 0.38mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2mL)의 용액내에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 25℃로 가온한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시키고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 40% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드(105mg, 84%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]24 589 = -11.0˚(c=0.20, 메테인올); C27H40N4O4SSi에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 545.2613, 실측치 545.2603; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d -0.05 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.84 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.14 (m, 2 H, CH2), 1.46-1.94 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.24 (m, 1 H, CH), 3.27 (s, 3 H, SO2CH3), 3.59 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, ArCH), 3.87 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 4.08 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.62 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (dd, J m = 1.8 Hz, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 7.91 (brs, 1 H, NH), 7.97 (d, J m = 1.8 Hz, 1 H, Ar), 8.15 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar).
환저 플라스크내에 (R)-N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드(102mg, 0.19mmol), 에테인올(2mL) 및 진한 염산(3 방울)을 넣었다. 이를 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 소량의 아세토나이트릴로 희석하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 100% 에틸 아세테이트 내지 10% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(63mg, 77%)를 담황색 고체로서 수득하였다. [a]30 589 = -40.0˚(c=0.10, 메테인올); C21H26N4O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 431.1748, 실측치 431.1749; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 1.12 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12 (m, 1 H, CH), 3.36 (s, 3 H, SO2CH3), 3.67 (m, 2 H, OCH2), 3.86 (m, 3 H, ArCHCO and NCH2), 4.83 (t, J= 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.95 (dd, J m = 1.6 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.11 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.11 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.83 (s, 1 H, NH).
실시예 115
(R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 (R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 114에서 제조, 65mg, 0.20mmol), 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 방울)을 넣었다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2.0M 용액, 110L, 0.22mmol)을 첨가하였다. 첨가시에 개스가 분출되었다. 이어서 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 29mg, 0.19mmol), 2,6-루티딘(46L, 0.40mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2mL)의 용액내에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 80% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(57mg, 62%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]25 589 = -5.3˚(c=0.17, 메테인올); C23H30N4O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 459.2061, 실측치 459.2060; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.11 (m, 1 H, CH), 3.36 (s, 3 H, SO2CH3), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.99 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.95 (dd, J m = 1.6 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.10 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.10 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s, 1 H, NH).
실시예 116
(R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 (R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 114에서 제조, 65mg, 0.20mmol), 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 방울)을 넣었다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2.0M 용액, 110L, 0.22mmol)을 첨가하였다. 첨가시에 개스가 분출되었다. 이어서 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음, 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-1-올(실시예 23에서 제조, 29mg, 0.20mmol), 2,6-루티딘(46L, 0.40mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2mL)의 용액내에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 10% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(60mg, 68%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]25 589 = -6.2˚(c=0.21, 메테인올); C22H28N4O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 445.1904, 실측치 445.1903; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.90 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.12 (m, 1 H, CH), 3.33 (brm, 2 H, OCH2), 3.36 (s, 3 H, SO2CH3), 3.98 (m, 1 H, ArCHCO), 4.02 (t, J= 7.1 Hz, 2 H, NCH2), 4.56 (t, J= 5.0 Hz, 1 H, OH), 6.40 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.94 (dd, J m = 1.6 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.10 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.10 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.83 (s, 1 H, NH).
실시예 117
(R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 (R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(실시예 114에서 제조, 65mg, 0.20mmol), 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 방울)을 넣었다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2.0M 용액, 110L, 0.22mmol)을 첨가하였다. 첨가시에 개스가 분출되었다. 이어서 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음, 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민(실시예 72에서 제조, 29mg, 0.20mmol), 2,6-루티딘(46L, 0.40mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2mL)의 용액내에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시키고, 이어서 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 80% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)- 1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(67mg, 75%)를 무색 검으로서 수득하였다. [a]25 589 = -9.4˚(c=0.16, 메테인올); C22H28N4O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 445.1904, 실측치 445.1904; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.12 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.12 (m, 1 H, CH), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.36 (s, 3 H, SO2CH3), 3.61 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 3.89 (m, 1 H, ArCHCO), 4.12 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.95 (dd, J m = 1.6 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 8.11 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.11 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.84 (s, 1 H, NH).
실시예 118
(R)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란(40mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(4.15mL, 19.64mmol)을 넣었다. 이 용액을 -78℃로 냉각한 다음, n-뷰틸 리튬의 용액(헥세인중의 2.5M 용액, 7.53mL, 18.79mmol)으로 적가처리 하였다. 이어서, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 테트라하이드로퓨란(30mL)중의 N-(2(R)-하이드록시-1(R)-메틸-2(R)-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드(실시예 79에서 제조, 3.00g, 8.54mmol)의 용액을 서서히 적가하였으며, 그 결과 짙은 호박색 오일이 생성되었다. 이어서 생성된 용액을 0℃로 가온한 다음 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 -78℃로 다시 냉각한 다음, 2,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.26mL, 18.79mmol)중의 (S)-2-요오도메틸-8,8-다이메틸-6,10-다이옥사-스피로[4.5]데케인(J. Org. Chem. 1983, 22, 4152-4., 3.70 g, 11.96 mmol)의 용액으로 적가처리하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 염화암모늄 포화 수용액(100mL)에 이어서 염수 포화 수용액(100mL)으로 세척하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메시, 50% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 (R)-3-((R)-8,8-다이메틸-6,10-다이옥사-스피로[4.5]데크-2-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(2.77g, 60%)를 밝은 황금색 포움으로서 수득하였다. [a]26 589 = -64.0 (c=0.20, 메테인올); C30H38NO4F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 534.2826, 실측치 534.2824; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 0.54,1.14 (2 x d, J= 6.7 Hz, 3 H, CH3), 0.96 (m, 6 H, 2 x CH3), 1.18-2.32 (m, 10 H, OH 및 CH 및 4 x CH2), 2.73,2.91 (2 x s, 3 H, NCH3), 3.46 (s, 4 H, 2 x OCH2), 3.69,4.09 (2 x brm, 1 H, ArCHCO), 4.39 (br, 1 H, NCH), 4.52 (brm, 1 H, OCH), 7.23-7.55 (m, 9 H, Ar).
다이옥세인(2.5mL)중의 (R)-3-((R)-8,8-다이메틸-6,10-다이옥사-스피로[4.5]데크-2-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(250mg, 0.47mmol)의 용액을 9N 황산 수용액(1.5mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 물(50mL)로 희석하고, 클로로포름/메테인올 용액(3:2, 2 x 25mL)으로 추출한 다음 농축하였다. 생성된 잔사를 아세토나이트릴중에 용해시키고, 실리카겔(2g)을 사용하여 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피(40S 컬럼, 실리카겔, 60% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 (R)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산(102mg, 73%)을 담황색 오일로서 수득하였다. [a]22 589 = -86.1˚(c=0.18, 메테인올); C15H15O3F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 323.0865, 실측치 323.0865; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1.55 (m, 1 H, CH), 1.82-2.47 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.73 (t, J= 7.8 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.47-7.61 (m, 4 H, Ar).
(R)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산(85mg, 0.28mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메 틸포름아마이드(3 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 150L, 0.29mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음, 이를 1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민(실시예 67에서 제조, 68mg, 0.28mmol), 2,6-루티딘(66L, 0.56mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2mL)의 용액내로 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음, 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시키고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 생성물을 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(85mg, 57%)를 황색 오일로서 수득하였다. [a]25 589 = -9.4˚(c=0.16, 메테인올); C26H36N3O3SiF3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 546.2370, 실측치 546.2367; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d -0.06 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.83 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.57 (m, 1 H, CH), 1.82-2.47 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.57 (m, 1 H, ArCHCO), 3.85 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 4.05 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.64 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.32 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46-7.62 (m, 4 H, Ar), 7.67 (brs, 1 H, NH).
(R)-N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(70mg, 0.13mmol)을 함유하는 플라스크내에 에테인올(2mL) 및 진한 염산(3 방울)을 첨가한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 아세토나이트릴로 희석하고, 진공에서 실리카겔(2g)상에 흡수시킨 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 80% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 10% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(49mg, 89%)를 황색 포움으로서 수득하였다. [a]25 589 = -79.3˚(c=0.14, 메테인올); C20H22N3O3F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 410.1686, 실측치 410.1687; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.51 (m, 1 H, CH), 1.73-2.30 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.66 (m, 2 H, OCH2), 3.95 (m, 1 H, ArCHCO), 3.99 (m, 2 H, NCH2), 4.83 (t, J= 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.0 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (m, 2 H, Ar), 7.69 (brd, 1 H, Ar), 7.73 (brs, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 H, NH).
실시예 119
(R)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드
(R)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산(실시예 118에서 제조, 90mg, 0.30mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(3mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 160L, 0.32mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드(3mL)중에 용해시킨 다음, 이를 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 47mg, 0.30mmol), 2,6-루티딘(70L, 0.60mmol) 및 메틸렌 클로라이드(3mL)의 용액내로 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 생성물을 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 아직도 불순물을 함유하는 (R)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(84mg)를 수득하였다. 이 물질을 역상 HPLC를 이용하여 세정하였다. 이어서, 정제된 물질을 진공에서 농축하여 에틸 아세테이트중에 용해시킨 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액에 이어서 염수로 세 척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음 진공에서 농축하여 (R)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(53mg, 40%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]29 589 = -67.5˚(c=0.12, 메테인올); C22H26N3O3F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 438.1999, 실측치 438.1999; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.50 (m, 1 H, CH), 1.73-2.30 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.95 (m, 1 H, ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.46 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (m, 2 H, Ar), 7.69 (brd, 1 H, Ar), 7.73 (brs, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 H, NH).
실시예 120
(R)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드
(R)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산(실시예 118에서 제조, 90mg, 0.30mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(3mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 160L, 0.32mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드(3mL)중에 용해시킨 다음, 이를 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민(실시예 72에서 제조, 42mg, 0.20mmol), 2,6-루티딘(70L, 0.60mmol) 및 메틸렌 클로라이드(3mL)의 용액내로 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 생성물을 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드(79mg, 62%)를 담황색 검으로서 수득하였다. [a]29 589 = -79.3˚(c=0.14, 메테인올); C21H24N3O3F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 424.1843, 실측치 424.1841; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.51 (m, 1 H, CH), 1.74-2.29 (m, 8 H, 4 x CH2), 3.19 (s, 3 H, OCH3), 3.61 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 3.94 (m, 1 H, ArCHCO), 4.12 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.42 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (m, 2 H, Ar), 7.69 (brd, 1 H, Ar), 7.73 (brs, 1 H, Ar), 10.80 (s, 1 H, NH).
실시예 121
(R)-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드
(R)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온산(실시예 118에서 제조, 90mg, 0.30mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(3mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 160L, 0.32mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드(3mL)중에 용해시킨 다음, 이를 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-1-올(실시예 23에서 제조, 43mg, 0.30mmol), 2,6-루티딘(70L, 0.60mmol) 및 메틸렌 클로라이드(3mL)의 용액내로 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 생성물을 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 5% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아 마이드(63mg, 50%)를 회백색 포움으로서 수득하였다. [a]29 589 = -60.6˚(c=0.16, 메테인올); C21H24N3O3F3에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 424.1843, 실측치 424.1842; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.51 (m, 1 H, CH), 1.74-2.29 (m, 10 H, 5 x CH2), 3.33 (m, 2 H, OCH2), 3.94 (m, 1 H, ArCHCO), 4.02 (t, J= 6.8 Hz, 2 H, NCH2), 4.55 (t, J= 5.4 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.55 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (m, 2 H, Ar), 7.69 (brd, 1 H, Ar), 7.73 (brs, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
실시예 122
(R)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 아르곤하에서 테트라하이드로퓨란(30mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(4.25mL, 20.08mmol)을 넣었다. 이 용액을 -78℃로 냉각한 다음, n-뷰틸 리튬의 용액(헥세인중의 2.5M 용액, 7.70mL, 19.21mmol)으로 적가처리하였다. 이어서, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 무수 테트라하이드 로퓨란(30mL)중의 N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-아세트아마이드(PCT WO 2004/052869 A1 호의 실시예 57에서와 같이 제조, 3.00g, 8.73mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 0℃로 가온한 다음 60분 동안 교반한 결과 오렌지색 용액이 생성되었다. 그 후, 반응물을 -78℃로 다시 냉각한 다음, 2,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.31mL, 19.21mmol)중의 (S)-2-요오도메틸-8,8-다이메틸-6,10-다이옥사-스피로[4.5]데케인(J. Org. Chem. 1983, 22, 4152-4., 3.78 g, 12.22mmol)의 용액으로 적가처리하였다. 이어서, 반응물을 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 염화암모늄 포화 수용액(100mL)에 이어서 염수 포화 수용액(100mL)으로 세척하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 플래시 크로마토그래피(메르크 실리카겔 60, 230-400 메시, 50% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 (R)-3-((R)-8,8-다이메틸-6,10-다이옥사-스피로[4.5]데크-2-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-프로피온아마이드(4.18g, 91%)를 백색색 포움으로서 수득하였다.
[a]28 589 = -59.2˚(c=0.26, 메테인올); C31H43NO4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 526.2986, 실측치 526.2976.
다이옥세인(14mL)중의 (R)-3-((R)-8,8-다이메틸-6,10-다이옥사-스피로[4.5]데크-2-일)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-메틸-4-메 틸설파닐-페닐)-프로피온아마이드(1.35g, 2.57mmol)의 용액을 9N 황산 수용액(8mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 물(50mL)로 희석하고, 클로로포름/메테인올 용액(3:2, 2 x 50mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 농축하였다. 생성된 잔사를 아세토나이트릴중에 용해시키고, 실리카겔(3g)을 사용하여 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피(40L 컬럼, 실리카겔, 60% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 (R)-2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(674mg, 90%)을 담황색 검으로서 수득하였다. [a]28 589 = -115.4˚(c=0.35, 메테인올); C16H20O3S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 315.1025, 실측치 315.1025; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.46 (m, 1 H, CH), 1.76-2.32 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.22 (s, 3 H, ArCH3), 2.44 (s, 3 H, SCH3), 3.48 (m, 1 H, ArCHCO), 7.14 (m, 3 H, Ar), 12.31 (s, 1 H, CO2H).
플라스크내에 과요오드화나트륨(725mg, 3.38mmol) 및 물(6mL)을 넣었다. 이 용액에 메테인올(11mL)중의 (R)-2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(525mg, 1.80mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 결과 백색 침전이 생성되었다. 이어서, 반응물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과한 다음, 셀라이트 패드를 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축한 다음 아세토나이트릴과 공비증류하였다. 이어서, 잔사를 메테인 올(20mL)중에 용해시키고, 물(5mL)중의 과망간산칼륨(425mg, 2.70mmol)의 용액에 서서히 첨가한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물은 암갈색으로 변하였으며, 고체를 여과하여 메테인올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 소량의 메테인올을 함유한 아세토나이트릴중에 용해시키고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40M 컬럼, 실리카겔, 20% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(523mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다. [a]31 589 = -90.0˚(c=0.15, 메테인올); C16H20O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 325.1104, 실측치 325.1104; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.48 (m, 1 H, CH), 1.78-2.35 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.63 (s, 3 H, ArCH3), 3.20 (s, 3 H, SO2CH3), 3.67 (t, J= 7.6 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.42 (m, 2 H, Ar), 7.85 (d, J o = 8.6 Hz, 1 H, Ar), 12.64 (s, 1 H, CO2H).
(R)-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(85mg, 0.26mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 140L, 0.27mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음, 이를 1-[2- (t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일아민(실시예 67에서 제조, 63mg, 0.26mmol), 2,6-루티딘(62L, 0.52mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2mL)의 용액내로 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시키고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 생성물을 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 80% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(109mg, 77%)를 황색 오일로서 수득하였다. [a]25 589 = -50.0˚(c=0.21, 메테인올); C27H41N3O5SSi에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 548.2609, 실측치 548.2609; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d -0.06 (s, 6 H, 2 x SiCH3), 0.84 (s, 9 H, 3 x CH3), 1.57 (m, 1 H, CH), 1.82-2.47 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.72 (s, 3 H, ArCH3), 3.09 (s, 3 H, SO2CH3), 3.55 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, ArCHCO), 3.85 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 4.06 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.64 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (m, 3 H, Ar), 7.75 (brs, 1 H, NH), 8.03 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar).
(R)-N-{1-[2-(t-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-에틸]-1H-피라졸-3-일}-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(100mg, 0.18mmol)을 함유하는 플라스크내에 에테인올(3mL) 및 진한 염산(3 방울)을 첨가한 다음, 25℃에서 45분 동안 교반하였다. 생성물을 아세토나이트릴로 희석하고, 진공에서 실리카겔(2g)상에 흡수시킨 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 80% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 10% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(55mg, 69%)를 황색 포움으로서 수득하였다. [a]32 589 = -73.6˚(c=0.14, 메테인올); C21H27N3O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 434.1745, 실측치 434.1745; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d 1.51 (m, 1 H, CH), 1.77-2.28 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.63 (s, 3 H, ArCH3), 3.18 (s, 3 H, SO2CH3), 3.67 (q, J= 5.5 Hz, 2 H, OCH2), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 3.99 (t, J= 5.5 Hz, 2 H, NCH2), 4.82 (t, J= 5.5 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (brs, 1 H, Ar), 7.47 (brd, 1 H, Ar), 7.53 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.86 (d, J o = 8.5 Hz, 1 H, Ar), 10.77 (s, 1 H, NH).
실시예 123
(R)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드
(R)-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(실시예 122에서 제조, 65mg, 0.20mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 110L, 0.21mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음, 이를 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 31mg, 0.20mmol), 2,6-루티딘(46L, 0.40mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2mL)의 용액내로 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 생성물을 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(71mg, 77%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]32 589 = -63.3˚(c=0.15, 메테인올); C23H31N3O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 462.2057, 실 측치 462.2058; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.50 (m, 1 H, CH), 1.76-2.30 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.18 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.46 (brs, 1 H, Ar), 7.47 (brd, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.85 (d, J o = 8.5 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 H, NH).
실시예 124
(R)-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드
(R)-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(실시예 122에서 제조, 65mg, 0.20mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 110L, 0.21mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해 시킨 다음, 이를 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-1-올(실시예 23에서 제조, 29mg, 0.20mmol), 2,6-루티딘(46L, 0.40mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2mL)의 용액내로 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 생성물을 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 80% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 10% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드(74mg, 83%)를 무색 검으로서 수득하였다. [a]32 589 = -23.3˚(c=0.15, 메테인올); C22H29N3O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 448.1901, 실측치 448.1901; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.50 (m, 1 H, CH), 1.76-2.29 (m, 10 H, 5 x CH2), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.18 (s, 3 H, SO2CH3), 3.33 (m, 2 H, OCH2), 3.90 (m, 1 H, ArCHCO), 4.01 (t, J= 6.9 Hz, 2 H, NCH2), 4.56 (t, J= 5.1 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (brs, 1 H, Ar), 7.46 (brd, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.85 (d, J o = 8.6 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
실시예 125
(R)-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드
(R)-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산(실시예 122에서 제조, 97mg, 0.30mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(3mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 160L, 0.32mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드(3mL)중에 용해시킨 다음, 이를 1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일아민(실시예 72에서 제조, 42mg, 0.20mmol), 2,6-루티딘(70L, 0.60mmol) 및 메틸렌 클로라이드(3mL)의 용액내로 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 생성물을 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 5% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이 드(121mg, 90%)를 무색 검으로서 수득하였다. [a]30 589 = -53.5˚(c=0.17, 메테인올); C22H29N3O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 448.1901, 실측치 448.1900; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.50 (m, 1 H, CH), 1.75-2.30 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, OCH3), 3.19 (s, 3 H, SO2CH3), 3.61 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, OCH2), 3.90 (m, 1 H, ArCHCO), 4.11 (t, J= 5.3 Hz, 2 H, NCH2), 6.41 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.45 (brs, 1 H, Ar), 7.47 (brd, 1 H, Ar), 7.54 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.85 (d, J o = 8.6 Hz, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 H, NH).
실시예 126
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
환저 플라스크내에서, 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(PCT WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조, 165mg, 0.50mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 270L, 0.53mmol)을 첨가하였다. 첨가시에 개스가 분출되었 으며, 이어서 반응물을 25℃에서 30분 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(5mL)중에 용해시킨 다음, 1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일아민(실시예 94에서 제조, 85mg, 0.50mmol), 2,6-루티딘(130L, 1.00mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)의 용액내에 0℃에서 적가하였다. 이어서, 25℃로 가온한 다음, 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시켰다. 이어서, 생성물을 매우 소량의 메테인올(＜10%)을 함유하는 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 1N 염산 포화 수용액 및 염수 포화 수용액으로 세척한 다음, 이를 황산나트륨상에서 건조하고 여과하여 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축하고, 이어서 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(211mg, 90%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]31 589 = -3.04˚(c=0.23, 메테인올); C23H32N3O4SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 482.1875, 실측치482.1873; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.36-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.09 (m, 1 H, CH), 3.13 (s, 3 H, OCH3), 3.33 (s, 3 H, SO2CH3), 3.92 (m, 1 H, ArCHCO), 3.97 (s, 2 H, NCH2), 6.45 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.74 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, J m = 1.5 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, J m = 1.5 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.80 (s, 1 H, NH).
실시예 127
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로뷰틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
2-구 환저 플라스크내에 아르곤하에서 무수 테트라하이드로퓨란(20mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(1.42mL, 6.72mmol)을 넣었다. 이 용액을 -78℃로 냉각한 다음, n-뷰틸 리튬의 용액(헥세인중의 2.5M 용액, 2.60mL, 6.42mmol)으로 적가처리하였다. 이어서, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 무수 테트라하이드로퓨란(20mL)중의 2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-아세트아마이드(PCT WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조, 1.06g, 2.92mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 0℃로 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 생성된 황색 용액을 -78℃로 다시 냉각한 다음, 2,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.80mL, 6.42mmol)중의 브로모메틸-사이클로뷰테인(610mg, 4.09mmol)의 용액으로 적가처리하였다. 이어서, 반응물을 가온한 다음, 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(120mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 염화암모늄 포화 수용액(40mL)에 이어서 염수 포화 수용액(40mL)으로 세척하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조하고, 실리카겔(4g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40M 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 80% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로뷰틸-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(361mg, 29%)를 수득하였다.
다이옥세인(4mL)중의 (R)-2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로뷰틸-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(330mg, 0.76mmol)의 용액을 9N 황산 수용액(2mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 물(75mL)로 희석하고, 클로로포름/메테인올 용액(3:2, 2 x 50mL)으로 추출한 다음 농축하였다. 생성된 잔사를 아세토나이트릴중에 용해시키고, 실리카겔(3g)을 사용하여 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 80% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 (R)-2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로뷰틸-프로피온산(154mg, 71%)을 황색의 점성 오일로서 수득하였다. [a]30 589 = -48.3˚(c=0.18, 메틸렌 클로라이드); C14H17O2SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 307.0530, 실측치 307.0530; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.47-2.16 (m, 9 H, CH and 4 x CH2), 2.47 (s, 3 H, SCH3), 3.40 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.25 (s, 2 H, Ar), 7.34 (s, 1 H, Ar), 12.41 (s, 1 H, CO2H).
플라스크내에 과요오드화나트륨(187mg, 0.86mmol) 및 물(1.5mL)을 넣었다. 이 용액에 메테인올(3.5mL)중의 (R)-2-(3-클로로-4-메틸설파닐-페닐)-3-사이클로뷰틸-프로피온산(132mg, 0.46mmol)을 적가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 결과 백색 침전이 형성되었다. 박층 크로마토그래피는 반응이 완결되지 않았음을 나타내었으며, 따라서 물(1mL)중의 과요오드화나트륨(120mg, 0.5mmol)의 또 다른 분량을 첨가하여 추가로 1시간 동안 교반한 다음, 반응물을 4℃에서 16시간 동안 저장하였다. 이어서, 반응물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하여 진공에서 농축한 다음, 아세토나이트릴과 공비증류하였다. 이어서, 잔사를 메테인올(6mL)중에 용해시키고, 물(1.5mL)중의 과망간산칼륨(85mg, 0.51mmol)의 용액에 서서히 첨가한 다음, 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 아세토나이트릴중에 용해시키고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 80% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 10% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로뷰틸-프로피온산(95mg, 65%)을 무색 검으로서 수득하였다. [a]30 589 = -42.0˚(c=0.20, 메틸렌 클로라이드); C14H17O4SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 339.0428, 실측치 339.0427; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.49-2.16 (m, 9 H, CH and 4 x CH2), 3.36 (s, 3 H, SO2CH3), 3.60 (t, J= 7.3 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.54 (dd, J m = 1.5 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.67 (d, J m = 1.5 Hz, 1 H, Ar), 7.99 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 12.71 (s, 1 H, CO2H).
플라스크내에서, (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로뷰틸-프로피온산(85mg, 0.27mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 140L, 0.28mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음, 이를 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 42mg, 0.27mmol), 2,6-루티딘(63L, 0.54mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2mL)의 용액내로 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음, 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하였다. 이를 1N 염산 수용액(10mL) 및 염수 포화 수용액(10mL)으로 세척하였다. 이어서, 생성물을 황산나트륨상에서 건조하고 여과하여 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 생성물을 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 100% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 10% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로뷰틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(80mg, 66%)를 백색 포움으로서 수득하였다. C21H28N3O4SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 454.1562, 실측치 454.1557; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.49-2.21 (m, 9 H, CH 및 4 x CH2), 3.33 (s, 3 H, SO2CH3), 3.79 (m, 1 H, ArCHCO), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.57 (dd, J m = 1.5 Hz, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 7.67 (d, J m = 1.5 Hz, 1 H, Ar), 8.00 (d, J o = 8.2 Hz, 1 H, Ar), 10.76 (s, 1 H, NH).
실시예 128
(R)-3-사이클로뷰틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드
2-구 환저 플라스크내에 아르곤하에서 무수 테트라하이드로퓨란(20mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(1.42mL, 6.72mmol)을 넣었다. 이 용액을 -78℃로 냉각한 다음, n-뷰틸 리튬의 용액(헥세인중의 2.5M 용액, 2.60mL, 6.42mmol)으로 적가처리하였다. 이어서, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이 용액에 무수 테트라하이드로퓨란(20mL)중의 N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-아세트아마이드(PCT WO 2004/052869 A1 호의 실시예 57에서와 같이 제조, 1.00g, 2.92mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이어서 생성된 용액을 0℃로 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 생성된 황색 용액을 -78℃로 다시 냉각한 다음, 2,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.80mL, 6.42mmol)중의 브로모메틸-사이클로뷰테인(610mg, 4.09mmol)의 용액으로 적가처리하였다. 이어서, 반응물을 가온한 다음, 0℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(200mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 염화암모늄 포화 수용액(50mL)에 이어서 염수 포화 수용액(50mL)으로 세척하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조하고, 실리카겔(4g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40M 컬럼, 실리카겔, 40% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로뷰틸-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-프로피온아마이드(302mg, 25%)를 백색 고체로서 수득하였다. C25H33NO2S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 412.2305, 실측치 412.2303; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, rotamers) d 0.49,0.88 (2 x d, J= 6.9 Hz, 3 H, CH3), 1.37-2.09 (m, 9 H, CH and 4 x CH2), 2.16,2.20 (2 x s, 3 H, ArCH3), 2.39,2.44 (2 x s, 3 H, NCH3), 2.68,2.72 (2 x s, 3 H, SCH3), 3.60,3.74 (2 x t, J= 7.1 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.00,4.65 (2 x m, 1 H, NCH), 4.48 (m, 1 H, OCH), 5.22,5.52 (2 x d, J= 3.9 Hz, 1 H, OH), 6.95-7.18 (m, 5 H, Ar), 7.24-7.40 (m, 3 H, Ar).
다이옥세인(4mL)중의 (R)-3-사이클로뷰틸-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-프로피온아마이드(300mg, 0.73mmol)의 용액을 9N 황산 수용액(2mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 물(75mL)로 희석하고, 클로로포름/메테인올 용액(3:2, 2 x 50mL)으로 추출한 다음 농축하였다. 생성된 잔사를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고, 실리카겔(2g)을 사용하여 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 80% 에틸 아세테이트/헥세인)하여 (R)-3-사이클로뷰틸-2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(148mg, 77%)을 수득하였다. [a]30 589 = -48.3˚(c=0.18, 메틸렌 클로라이드); C15H20O2S에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 (M+) 264.1184, 실측치 264.1183; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.47-2.14 (m, 9 H, CH 및 4 x CH2), 2.21 (s, 3 H, ArCH3), 2.43 (s, 3 H, SCH3), 3.30 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.05-7.15 (m, 3 H, Ar), 12.28 (s, 1 H, CO2H).
플라스크내에 과요오드화나트륨(203mg, 0.94mmol) 및 물(1.5mL)을 넣었다. 이 용액에 메테인올(3.5mL)중의 (R)-3-사이클로뷰틸-2-(3-메틸-4-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(132mg, 0.50mmol)을 적가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반한 결과 백색 침전이 형성되었다. 이어서, 반응물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고, 메테인올로 세척하고, 동결기내에서 16시간 동안 용액으로서 저장한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 생성된 잔사를 메테인올(6mL)중에 용해시키고, 물(1.5mL)중의 과망간산칼륨(92mg, 0.55mmol)의 용액에 서서히 첨가한 다음, 25℃에서 45분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 셀라이트를 통하여 여과한 다음 메테인올로 세척하였다. 진공에서 농축하고, 생성된 잔사를 아세토나이트릴중에 용해시키고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 80% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 10% 메테인올/에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로뷰틸-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온산(103mg, 70%)을 무색 오일로서 수득하였다. [a]30 589 = -42.0˚(c=0.20, 메틸렌 클로라이드); C15H20O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 297.1155, 실측치 297.1155; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.47-2.14 (m, 9 H, CH and 4 x CH2), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.20 (s, 3 H, SO2CH3), 3.48 (t, J= 7.4 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.36 (m, 2 H, Ar), 7.84 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 12.55 (s, 1 H, CO2H).
플라스크내에서, (R)-3-사이클로뷰틸-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온산(88mg, 0.30mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(2mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 160L, 0.32mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분 출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드(2mL)중에 용해시킨 다음, 이를 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 47mg, 0.30mmol), 2,6-루티딘(70L, 0.60mmol) 및 메틸렌 클로라이드(2mL)의 용액내로 0℃에서 적가하였다. 반응물을 25℃로 가온한 다음, 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하였다. 이를 1N 염산 수용액(10mL) 및 염수 포화 수용액(10mL)으로 세척하였다. 이어서, 생성물을 황산나트륨상에서 건조하고 여과하여 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 생성물을 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 80% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로뷰틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드(93mg, 72%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]29 589 = -14.7˚(c=0.19, 메틸렌 클로라이드); C22H31N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 434.2108, 실측치 434.2108; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.49-2.21 (m, 9 H, CH and 4 x CH2), 2.62 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.73 (m, 1 H, ArCHCO), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.44 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.42 (m, 2 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, J o = 8.6 Hz, 1 H, Ar), 10.70 (s, 1 H, NH).
실시예 129
(R)-3-사이클로펜틸-2-(4-사이클로프로페인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 메틸렌 클로라이드(100mL) 및 삼염화알루미늄(9.87g, 74.01mmol)을 넣고 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 여기에 용액의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 클로로-옥소-아세트산 에틸 에스터(6.46mL, 58.03mmol)를 적가한 다음 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 용액의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 메틸렌 클로라이드(5mL)중의 사이클로프로필설파닐-벤젠(8.00g, 53.24mmol)의 용액을 적가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙욕중에서 0℃ 이하로 다시 냉각한 다음, 용액의 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 빙수(20mL)를 적가하였다. 이를 15분 동안 교반하고 분리 깔대기로 옮겨서 분리하였다. 유기상을 물(2 x 25mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 25mL) 및 물(25mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하여 (4-사이클로프로필설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스터(12.19g, 91%)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사 용하였다.
플라스크내에서, (4-사이클로프로필설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스터(9.19g, 36.71mmol)를 톨루엔(20mL)중에 용해시킨 다음, 오일욕중에서 50℃로 가열하였다. 이 가열된 용액에 반응물의 온도를 60℃ 이하로 유지하면서 수산화나트륨 수용액(3M 용액, 15.17mL, 45.52mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 오일욕에서 제거하고, 반응물을 50℃에서 유지하면서 진한 염산(3.5mL, 42.2mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 냉각한 다음 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과한 다음 물(10mL) 및 톨루엔(10mL)으로 세척하여 (4-사이클로프로필설파닐-페닐)-옥소-아세트산(3.41g, 42%)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
오버헤드 교반봉 및 환류 냉각기가 구비된 3-구 플라스크내에 하이드라진 하이드레이트(4.77mL, 153.4mmol)를 넣은 다음, -78℃의 드라이아이스/아세톤 욕중에서 냉각하였다. 용액의 온도가 -50℃에 도달한 후, 욕조를 제거하고, (4-사이클로프로필설파닐-페닐)-옥소-아세트산(3.41g, 15.34mmol)을 일분획으로 첨가하였다. 발열로 인하여 온도가 상승하였으며, 이어서 반응물을 오일욕중에서 80℃로 가열하였다. 반응물의 온도가 80℃에 도달한 후, 수산화칼륨(593mg, 9.20mmol)으로 처리한 다음 격렬하게 교반하였다. 반응물의 온도가 80℃로 복귀되었을 때, 수산화칼륨(593mg, 9.20mmol)의 제 2 분획을 첨가한 다음 80℃로 다시 냉각하였다. 매회 수산화칼륨(593mg, 9.20mmol)을 첨가하면서 이러한 사이클을 2회 이상 반복하였다. 이어서, 반응물이 균질의 등명한 황색 용액이 되는 시간에 걸쳐 반응물을 100℃에 서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 25℃로 냉각한 다음, 반응물에 물(3mL)을 첨가하였다. 반응물을 분리 깔대기로 옮긴 다음, 또 다른 분획의 물(3mL) 및 다이에틸 에터(10mL)를 첨가하였다. 층을 분리한 다음, 플라스크내에서 수성층을 분리하였다. 이어서, 유기층을 물(5mL)로 추출한 다음, 이 수성층을 첫 번째 것과 합하였다. 수성층에 헵테인(5mL)을 첨가하고 격렬하게 교반하였다. 이 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 첨가 공정이 진행되는 동안 용액의 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 수층이 pH=2가 될 때까지 30분간에 걸쳐 진한 염산(~ 7mL)으로 적가 처리하였다. 이어서, 25℃로 냉각한 다음 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과하여 고체를 제거하고, 고체를 1N 수성 염산(1.5mL), 물(2 x 1.5mL), 헵테인(5mL) 및 1:1 헵테인:다이에틸 에터(5mL)로 세척한 다음, 고체를 진공 오븐내에서 건조하여 (4-사이클로프로필설파닐-페닐)-아세트산(2.70g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다.
3-구 환저 플라스크에 교반봉, 적하 깔대기, 아르곤 유입구 및 온도계를 추가하였다. 여기에 (4-사이클로프로필설파닐-페닐)-아세트산(1.20g, 5.76mmol), 아세톤(15mL) 및 탄산칼륨(2.39g, 17.28mmol)을 충전한 다음 -10℃로 냉각하였다. 이 냉각된 불균질 용액에 첨가하는 동안의 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 트라이메틸아세틸 클로라이드(745L, 6.05mmol)를 서서히 적가하였다. -10℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온하여 추가로 10분 동안 교반한 다음, 다시 -10℃로 재냉각하였다. 이 반응물에 (1R,2R)-(-)-슈도에페드린(1.43g, 8.64mmol)을 첨가하였으며, 이때 발열이 발생하여 다시 냉각하였다. 이어서, 반응물을 -10℃에서 10 분 동안 교반한 다음, 25℃로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물(10mL)로 급냉시키고, 분리 깔대기에 쏟아 부은 다음, 에틸 아세테이트(25mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(2 x 10mL)로 세척하고, 유기층을 에틸 아세테이트(3 x 25mL)로 다시 추출하여 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(120g 컬럼, 40% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 65% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(4-사이클로프로필설파닐-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-아세트아마이드(1.75g, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. [a]25 589 = -52.6˚(c=0.19, 메테인올); C21H25NO2S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 378.1498, 실측치 378.1498; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, rotamers) d 0.56 (m, 2 H, 2 x CH of 2CH2), 0.80,0.85 (2 x d, J= 6.9 Hz, 3 H, CH3), 1.06 (m, 2 H, 2 x CH of 2CH2), 2.26 (m, 1 H, SCH), 2.78,2.85 (2 x s, 3 H, NCH3), 3.51,3.77 (AB, Jgem=15.6 Hz, 1 H, ArCH2), 3.59 (s, 1 H, ArCH2), 3.98,4.66 (2 x m, 1 H, NCH), 4.53 (m, 1 H, OCH), 5.32,5.54 (2 x d, J= 4.2 Hz, 1 H, OH), 7.07,7.08 (2 x d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.22-7.41 (m, 7 H, Ar).
교반봉 및 아르곤 유입구를 가진 환저 플라스크를 테트라하이드로퓨란(10mL)으로 채운 다음, -78℃로 냉각하였다. 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(1.2mL, 5.69mmol)을 첨가하고, n-뷰틸 리튬의 용액(헥세인중의 2.5M 용액, 2.12mL, 5.32mmol)을 적가한 다음, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 온도를 -60℃ 이하로 유지하면서 테트라하이드로퓨란(6mL)중의 2-(4-사이클로프로필설파닐-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-아세트아마이드(900mg, 2.53mmol)의 용액을 10분간에 걸쳐 적가하였다. 15분 동안 교반한 다음, 0℃로 가온하고 20분 동안 교반한 다음, -78℃로 재냉각하였다. 이어서, 2,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(643L, 5.32mmol)중의 요오도메틸사이클로펜테인(PCT WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조, 798mg, 3.79mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온한 다음 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석한 다음, 염화암모늄 포화 수용액(3 x 10mL)으로 세척하였다. 수성층을 합하여 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출하였다. 이어서, 유기층을 염수 포화 수용액(15mL)으로 세척하여 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 25% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 40% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(4-사이클로프로필설파닐-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(719mg, 65%)를 등명한 무색 오일로서 수득하였다. [a]25 589 = -52.6˚(c=0.19, 메테인올); C27H35NO2S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 438.2462, 실측치 438.2461.
다이옥세인(5mL)중의 (R)-3-사이클로펜틸-2-(4-사이클로프로필설파닐-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(715mg, 1.63mmol)의 용액을 9N 황산 수용액(1.3mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 물(13mL)로 희석하고, 클로로포름/메테인올 용액(3:2, 2 x 20mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 10% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 80% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(4-사이클로프로필설파닐-페닐)-프로피온산(278mg, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. [a]25 589 = -52.6˚(c=0.19, 메테인올); C17H22O2S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M-H)- 289.1268, 실측치 289.1268; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 1.61-2.05 (m, 4 H, 2 x CH2), 2.45 (s, 3 H, ArCH3), 3.76 (m, 2 H, OCH2), 4.00 (m, 2 H, SO3CH2), 4.08 (m, 1 H, OCH), 7.35 (brd, 2 H, Ar), 7.81 (brd, 2 H, Ar).
플라스크내에 (R)-3-사이클로펜틸-2-(4-사이클로프로필설파닐-페닐)-프로피온산(120mg, 0.41mmol)을 테트라하이드로퓨란(500L) 및 포름산(780L, 2.06mmol)과 함께 넣었다. 이를 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 과산화수소의 30% 용액(234L, 2.06mmol)으로 처리하였다. 이어서, 25℃로 서서히 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 다음, 아황산나트륨 포화 수용액(3mL)을 서서히 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(4-사이클로프로페인설포닐-페닐)-프로피온산(123mg, 92%)를 백색 고체로서 수득하였다.
(R)-3-사이클로펜틸-2-(4-사이클로프로페인설포닐-페닐)-프로피온산(50mg, 0.16mmol)을 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 93L, 0.19mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 다시 25℃로 가온한 다음, 25℃에서 25분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 ~ 1mL로 농축하였다. 별개의 플라스크내에서, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 36mg, 0.23mmol), 2,6-루티딘(34L, 0.31mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)를 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(1mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 25℃로 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)으로 급냉시켜 분리 깔대기로 옮긴 다음, 거기에서 메틸렌 클로라이드(3 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 55% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 70% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(4-사이클로프로페인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(42mg, 59%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 = -12.0˚(c=0.10, 메틸렌 클로라이드); C24H33N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 460.2265, 실측치460.2264; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 0.96-1.21 (m, 6 H, 3 x CH2), 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.35-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 (m, 1 H, CH), 2.81 (m, 1 H, SCH), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.93 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.63 (d, J= 8.2 Hz, 2 H, Ar), 7.84 (d, J= 8.2 Hz, 2 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
실시예 130
(R)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-프로페인-2-설포닐)-페닐)-프로피온아마이드
환저 플라스크내에 메틸렌 클로라이드(70mL) 및 삼염화알루미늄(6.09g, 45.65mmol)을 넣고 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 여기에 용액의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 클로로-옥소-아세트산 에틸 에스터(3.98mL, 35.79mmol)를 적가한 다 음 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 용액의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 메틸렌 클로라이드(5mL)중의 아이소프로필설파닐-벤젠(5.00g, 32.84mmol)의 용액을 적가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙욕중에서 0℃ 이하로 다시 냉각한 다음, 용액의 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 빙수(20mL)를 적가하였다. 이를 15분 동안 교반하고 분리 깔대기로 옮겨서 분리하였다. 유기상을 물(2 x 25mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 25mL) 및 물(25mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하여 (4-아이소프로필설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스터(5.85g, 71%)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
플라스크내에서, (4-아이소프로필설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스터(4.00g, 15.85mmol)를 톨루엔(10mL)중에 용해시킨 다음, 오일욕중에서 50℃로 가열하였다. 이 가열된 용액에 반응물의 온도를 60℃ 이하로 유지하면서 수산화나트륨 수용액(3M 용액, 6.55mL, 19.66mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 오일욕에서 제거하고, 반응물을 50℃에서 유지하면서 진한 염산(1.52mL, 18.23mmol)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 냉각한 다음 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 메틸렌 클로라이드로 세척한 다음, 여액을 분리 깔대기로 옮겼다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(3 x 20mL)로 추출하고, 이어서 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하여 (4-아이소프로필설파닐-페닐)-옥소-아세트산(3.35g, 94%)을 황색의 오일상 고체로서 수득하였다(소량의 불순물이 존재하였지만, 이 물질을 추가의 정제없이 사용하였다).
기계 교반기 및 환류 냉각기가 구비된 3-구 플라스크내에 하이드라진 하이드레이트(8.0mL)를 넣은 다음, -78℃의 드라이아이스/아세톤 욕중에서 냉각하였다. 용액의 온도가 -50℃에 도달한 후, 욕조를 제거하고, (4-아이소프로필설파닐-페닐)-옥소-아세트산(4.50g, 20.00mmol)을 일분획으로 첨가하였으며, 이 물질을 반응 플라스크로 운반하는 것을 돕기 위하여 추가량의 하이드라진 하이드레이트(2mL)가 사용되었다. 발열로 인하여 온도가 상승하였으며, 이어서 반응물을 오일욕중에서 80℃로 가열하였다. 반응물의 온도가 80℃에 도달한 후, 수산화칼륨(700mg, 12.48mmol)으로 처리한 다음 격렬하게 교반하였다. 수산화칼륨(700mg, 12.48mmol)의 첨가는 5분 간격으로 3회 이상 반복하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 냉각한 다음, 반응물에 물(7mL)을 첨가하였다. 반응물을 분리 깔대기로 옮긴 다음, 또 다른 분획의 물(7mL) 및 다이에틸 에터(15mL)를 첨가하였다. 층을 분리한 다음, 플라스크내에서 수성층을 분리하였다. 이어서, 유기층을 물(7mL)로 추출한 다음, 이 수성층을 첫 번째 것과 합하였다. 수성층에 헵테인(10mL)을 첨가하고 격렬하게 교반하였다. 이 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 첨가 공정이 진행되는 동안 용액의 온도를 30℃ 이하로 유지하면서 수성층이 pH=2가 될 때까지 30분간에 걸쳐 진한 염산(~ 20mL)으로 적가 처리하였다. 이어서, 25℃로 냉각한 다음 1시간 동안 교반한 결과 황색 검이 분리되었다. 생성된 용액을 클로로포름/메테인올(3:2, 2 x 50mL)로 추출하고 농축한 다음, 수득된 잔사를 아세토나이트릴에 이어 클로로포름으로 처리한 다음 농축하여 (4-아이소프로필설파닐-페닐)-아세트산(2.16g, 51%)을 황색 반고체로서 수득하였다. C11H14O2S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 211.0788, 실측치 211.0786; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.22 (d, J= 6.6 Hz, 6 H, 2 x CH3), 3.44 (m, 1 H, SCH), 3.55 (s, 2 H, ArCH2), 7.21 (d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar).
3-구 환저 플라스크를 (4-아이소프로필설파닐-페닐)-아세트산(1.05g, 5.00mmol), 아세톤(15mL) 및 탄산칼륨(2.07g, 15.00mmol)로 충전시킨 다음 -10℃로 냉각하였다. 이 냉각된 불균질 용액에 첨가하는 동안의 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 트라이메틸아세틸 클로라이드(650L, 5.25mmol)를 서서히 적가하였다. -10℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온하여 추가로 10분 동안 교반한 다음, 다시 -10℃로 재냉각하였다. 이 반응물에 (1R,2R)-(-)-슈도에페드린(1.24g, 7.50mmol)을 일 분획으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 다음, 25℃로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물(25mL)로 급냉시키고, 분리 깔대기에 쏟아 부은 다음, 에틸 아세테이트(2 x 30mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 포화 수용액(25mL)로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음 여과하고, 실리카겔(4g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음, 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40M 컬럼, 실리카겔, 60% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-2-(4-아이소프로필설파닐-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(1.08g, 60%)를 황색 오일로서 수득하였다. C21H27NO2S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 380.1654, 실측치 380.1653; 1H NMR (300 MHz, CDCl3, rotamers) d 0.25,1.24 (2 x d, J= 6.7 Hz, 3 H, CH3), 1.08 (m, 2 H, CH2), 1.15,1.30 (2 x d, J= 7.0 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.42-1.90 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 (m, 1 H, CH), 2.72,2.91 (2 x s, 3 H, NCH3), 3.35 (m, 1 H, SCH), 3.60, 3.98 (m, 1 H, ArCHCO), 4.13,4.34 (2 x brm, 1 H, NCH), 4.54 (d, J= 8.9 Hz, 0.3 H, OCH), 4.60 (d, J= 7.2 Hz, 0.7 H, OCH), 7.18 (m, 2 H, Ar), 7.24-7.47 (m, 7 H, Ar).
환저 플라스크내에 아르곤하에서 무수 테트라하이드로퓨란(10mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(1.47mL, 6.95mmol)을 넣었다. 이 용액을 -78℃로 냉각한 다음, n-뷰틸 리튬의 용액(헥세인중의 2.5M 용액, 2.66mL, 6.64mmol)으로 적가 처리하였다. 이를 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 여기에 무수 테트라하이드로퓨란(10mL)중의 N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-2-(4-아이소프로필설파닐-페닐)-N-메틸-아세트아마이드(1.08g, 3.02mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 이어서, 용액을 0℃로 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 -78℃로 재냉각한 다음, 2,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(800L, 6.64mmol)중의 요오도메틸사이클로펜테인(PCT WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조, 888mg, 4.23mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응물을 0℃로 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세 테이트(100mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 염화암모늄 포화 수용액(50mL)에 이어서 염수 포화 수용액(50mL)으로 세척하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조하고, 실리카겔(4g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 20% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 40% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-2-(4-아이소프로필설파닐-페닐)-N-메틸-프로피온아마이드(839mg, 63%)를 황색의 점성 오일로서 수득하였다. C27H37NO2S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 440.2618, 실측치 440.2167.
다이옥세인(10mL)중의 (R)-3-사이클로펜틸-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-2-(4-아이소프로필설파닐-페닐)-N-메틸-프로피온아마이드(830mg, 1.89mmol)의 용액을 9N 황산 수용액(6.0mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 물(100mL)로 희석한 다음, 클로로포름/메테인올 용액(3:2, 2 x 50mL)으로 추출하였다. 유기층을 농축하고, 이어서 잔사를 아에토나이트릴중에 용해시킨 다음 실리카겔(4g)을 첨가하고, 이를 진공에서 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 60% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(4-아이소프로필설파닐-페닐)-프로피온산(479mg, 87%)를 황색의 점성 오일로서 수득하였다. [a]28 589 = -52.3˚(c=0.22, 메테인올); C17H24O2S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+Na)+ 315.1389, 실측치 315.1388; 1H NMR JT (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.07 (m, 2 H, CH2), 1.22 (d, J= 6.6 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.37-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 1.94 (m, 1 H, CH), 3.45 (m, 1 H, SCH), 3.49 (d, J= 7.5 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.25 (d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 12.35 (br, 1 H, CO2H).
플라스크내에 (R)-3-사이클로펜틸-2-(4-아이소프로필설파닐-페닐)-프로피온산(250mg, 0.86mmol)을 테트라하이드로퓨란(1mL) 및 포름산(1.6mL, 4.30mmol)과 함께 넣었다. 이를 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 과산화수소의 30% 용액(500L, 4.30mmol)으로 처리하였다. 이어서, 25℃로 서서히 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각한 다음, 아황산나트륨 포화 수용액(~ 6mL)을 서서히 첨가하여 급냉시키고, 물(20mL)로 희석하고, 클로로포름/메테인올(3:2, 2 x 20mL)로 추출한 다음 진공에서 농축하였다. 잔사를 아세토나이트릴중에 용해시킨 다음 실리카겔(3g)을 첨가하고, 이어서 이를 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 60% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-[4-(프로페인-2-설포닐)-페닐)-프로피온산(235mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다. [a]30 589 = -43.0˚(c=0.20, 메테인올); C17H24O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 325.1468, 실측치 325.1467; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d 1.08 (m, 2 H, CH2), 1.14 (d, J= 6.6 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.33-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.01 (m, 1 H, CH), 3.40 (m, 1 H, SCH), 3.69 (d, J= 7.6 Hz, 1 H, ArCHCO), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 12.59 (br, 1 H, CO2H).
(R)-3-사이클로펜틸-2-[4-(프로페인-2-설포닐)-페닐)-프로피온산(100mg, 0.31mmol)을 25℃에서 아르곤하에 메틸렌 클로라이드(3mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(3 방울)중에 용해시켰다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 180L, 0.33mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 25℃에서 15분 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 이어서, 잔사를 메틸렌 클로라이드(3mL)중에 용해시킨 다음, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 50mg, 0.31mmol), 2,6-루티딘(100L, 0.62mmol) 및 메틸렌 클로라이드(3mL)를 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 25℃로 가온한 다음 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 소량의 메테인올로 급냉시킨 다음, 메틸렌 클로라이드로 희석하였다. 이어서, 1N 염산 수용액 및 염수 포화 수용액으로 세척하여 황산나트륨상에서 건조하고, 실리카겔(2g)을 사용하여 진공에서 농축한 다음 바이오테이지 플래시 크로마토그래피 시스템(40S 컬럼, 실리카겔, 60% 에틸 아세테이트 내지 100% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-프로페인-2-설포닐)-페닐)-프로피온아마이드(83mg, 58%)를 백색 포움으로서 수득하였다. [a]30 589 = -8.3˚(c=0.18, 메테인올); C24H35N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 462.2421, 실측치 462.2421; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.13 (d, J= 6.9 Hz, 6 H, 2 x CH3), 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 (m, 1 H, CH), 3.36 (m, 1 H, SO2CH), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.93 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.46 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.4 Hz, 1 H, Ar), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 2 H, Ar), 10.79 (s, 1 H, NH).
실시예 131
(R)-3-사이클로펜틸-N-[1-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드
3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온산(PCT WO 2004/052869 A1 호의 실시예 57에서와 같이 제조, 360mg, 1.16mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(8mL)중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 640L, 1.27mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)을 적가한 다음, 0℃에서 20분, 25℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 농축하였다. 별개의 플라스크내에서, 3-(3-아미노-피라졸-1-일)-프로페인-(R)-1,2-다이올(실시예 35에서 제조, 200mg, 1.27mmol), 2,6-루티딘(200L, 1.74mmol) 및 메틸렌 클로라이드(6mL)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(8mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 25℃로 가온한 다음, 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 메틸렌 클로라이드(20mL)로 세척한 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(20mL) 및 1N 염산 수용액(20mL)으로 세척하였다. 각각의 수성상을 에틸 아세테이트(30mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(80g 컬럼, 100% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-N-[1-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드(220mg, 42%)를 회백색 고체로서 수득하였다. [a]30 589 = +5.8˚(c=0.65, 메테인올); C22H31N3O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 450.2057, 실측치 450.2057; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (m, 2 H, CH2), 1.33-1.81 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 (m, 1 H, CH), 2.61 (s, 3 H, ArCH3), 3.17 (s, 3 H, SO2CH3), 3.26 (s, 2 H, OCH2), 3.72 (brm, 1 H, OCH), 3.82 (dd, J= 7.6 Hz, 13.5 Hz, 1H, NCH of NCH2), 3.83 (m, 1 H, ArCHCO), 4.05 (dd, J= 4.0 Hz, 13.5 Hz, 1 H, NCH of NCH2), 4.70 (t, J= 5.6 Hz, 1 H, OH), 4.92 (d, J= 5.3 Hz, 1 H, OH), 6.41 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.44 (m, 2 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.84 (d, J o = 8.7 Hz, 1 H, Ar), 10.74 (s, 1 H, NH).
실시예 132
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2,3-다이하이드록시-3-메틸-뷰틸)-1H-피라졸-3-일]프로피온아마이드
칼륨 페리시아나이드(21mg, 0.06mmol), 탄산칼륨(8.9mg, 0.06mmol) 및 (DHQ)2PHAL(0.3mg, 3%)의 혼합물을 물/t-뷰틸 알콜(5mL, 1:1)의 용액으로 처리한 다음, (등명한 용액이 수득될 때까지) 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔중의 오스뮴 테트록사이드의 0.2M 용액(1㎕, 1%)으로 처리한 다음, 0℃로 냉각하였다. 여기에 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(실시예 51에서 제조, 10mg, 0.022mmol) 및 메테인 설폰아마이드(2mg, 0.02mmol)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 0℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 냉각욕을 제거한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL) 및 아황산나트륨(50mg, 0.39mmol)으로 교반하면서 처리하였다. 이 용액에 물(20mL)을 첨가하여 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 70% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로 로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2,3-다이하이드록시-3-메틸-뷰틸)-1H-피라졸-3-일]프로피온아마이드(6.7mg, 63%)를 하이드록실 탄소 중심에서 미지의 입체화학의 단일 부분입체이성체로서 수득하였다. [a]29 589 = -10.2˚(c=0.48, 메테인올); C23H32ClN3O5S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 498.1824, 실측치 498.1824; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.09 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.39-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.10 (m, 1 H, CH), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.46 (m, 1 H, OCH), 3.75 (dd, J= 9.6 Hz, 13.5 Hz,1H, NCH of NCH2), 3.90 (m, 1 H, ArCHCO), 4.21 (d, J= 13.5 Hz, 1 H, NCH of NCH2), 4.42 (s, 1 H, OH), 4.82 (d, J= 6.3 Hz, 1 H, OH), 6.39 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J= 2.3 Hz, 1 H, Ar), 7.59 (dd, J o = 8.3, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 7.70 (d, J m = 1.6 Hz, 1 H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.3 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
실시예 133
(R)-N-[1-(2-아미노-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온아마이드
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(20mL)중의 3-나이트로-1H--피라졸(실시예 3 에서 제조, 1.56g, 13.79mmol)의 용액에 광유중의 수소화나트륨의 60% 분산액(592mg, 25.72mmol)을 질소하에 교반하면서 첨가하였다. 비등이 멈춘 후, 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, (2-브로모에틸)-카르밤산 t-뷰틸 에스터(3.94g, 17.58mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가로 12시간 동안 질소하에 계속 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 메틸렌 클로라이드로 희석한 다음, 1N 염산 및 염수로 세척하였다. 이렇게 수득된 조 생성물을 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 1-(2-에틸-카르밤산 t-뷰틸 에스터)-3-나이트로-1H-피라졸(1.07g, 30%)를 백색 고체로서 수득하였다.
에테인올(10mL)중의 1-(2-에틸-카르밤산 t-뷰틸 에스터)-3-나이트로-1H-피라졸(205mg, 0.80mmol)를 함유하는 용액에 습윤된 10중량% 활성탄상 팔라듐(~50mg)을 첨가하였다. 바이알을 (기구를 통하여) 수소 개스로 충전한 다음, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트 플러그에 통과시킨 다음 진공에서 농축하여 목적하는 1-(2-에틸-카르밤산 t-뷰틸 에스터)-3-아미노-1H-피라졸(177mg, 86%)을 고체로서 수득하였다.
메틸렌 클로라이드(10mL)중의 (국제특허공개공보 WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조한) 2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(216mg, 0.30mmol)을 함유하는 용액에 메틸렌 클로라이드(10mL)중의 옥살릴 클로라이드의 25℃의 2.0M 용액(343L, 0.68mmol) 및 N,N'-다이메틸포름아마이드(3 방울)를 첨가하였다. 비등이 관찰되었다. 혼합물을 질소하에 30분 동안 교 반하였다. 이어서, 혼합물을 농축 건고하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드(5mL)중에 용해시켰다. 이 용액을 1-(2-에틸-카르밤산 t-뷰틸 에스터)-3-아미노-1H-피라졸(169mg, 0.65mmol) 및 2,6-루티딘(152L, 1.31mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 동안 반응을 진행시켰다. 이어서, 반응 용액을 2M 염산 수용액 및 염수로 세척한 다음 황산마그네슘상에서 건조하고, 이어서 진공에서 농축한 다음 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% 메테인올/메틸렌 클로라이드 내지 10% 메테인올/메틸렌 클로라이드)에 의해 정제하여 (2R-{3-[2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-에틸)-카르밤산 t-뷰틸 에스터(312mg, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다.
다이클로로메테인(3mL) 및 트라이플루오로아세트산(2mL)중의 (2R-{3-[2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-에틸)-카르밤산 t-뷰틸 에스터(107mg, 0.20mmol)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 다이클로로메테인으로 희석한 다음, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기층을 농축하여 (2R-{3-[2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-에틸)-아민(63mg, 72%)을 무정형의 회백색 고체로서 수득하였다. C20H27N4O3SCl에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 439.1565, 실측치 439.1565; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.07 (m, 1 H, CH), 2.89 (t, J= 6.1 Hz, 2 H, CH2N), 3.12 (br, 2 H, NH2), 3.34 (s, 3 H, SO2CH3), 3.92 (dd, J= 6.4 Hz, 8.5 Hz, 1H, ArCHCO), 3.95 (t, J= 6.1 Hz, 2 H, ArNCH2), 6.42 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.56 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.60 (dd, J m = 1.5 Hz, J o = 8.3 Hz, 1H, Ar), 7.70 (d, J m = 1.5 Hz, 1H, Ar), 8.01 (d, J o = 8.7 Hz, 1 H, Ar), 10.80 (s, 1 H, NH).
실시예 134
(R)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-메테인설포닐-페닐)-프로피온아마이드
무수 테트라하이드로퓨란(20mL)중의 3-(메틸싸이오)페닐 아세트산(3.0g, 16.46mmol)의 교반된 용액에 탄산칼륨(5.68g, 41.15mmol)을 첨가한 다음 25℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 반응물을 빙수욕중에서 냉각하고, 트라이메틸아세틸 클로라이드(2.08g, 17.28mmol)을 시린지를 통하여 서서히 첨가한 다음, 0℃에서 30분 동안 계속 교반하였다. 1R,2R-(-)-슈도에페드린(3.54g, 21.40mmol)을 0℃에서 서서히 첨가한 다음, 30분 동안 계속 교반하였다. 물(20mL)을 첨가하고, 반응물을 25℃로 가온하였다. 반응물을 물(20mL)중에 쏟아 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 분획을 물, 2N 수성 염산, 중탄산나트륨 포 화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 생성물을 여과한 다음 농축하여 N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-메틸설파닐-페닐)-아세트아마이드(1.60g, 30%)를 황색 오일로서 수득하였다. 생성물을 추가의 정제없이 사용하였다.
질소하에서 -20℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(15mL)중의 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(1.81g, 11.19mmol)의 용액에 n-뷰틸 리튬(1.6M 용액 6.4mL, 10.21mmol)을 서서히 첨가한 다음 -20℃에서 30분 동안 유지하였다. 테트라하이드로퓨란(15mL)중의 N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-메틸설파닐-페닐)-아세트아마이드(1.60g, 4.86mmol)를 온도를 -20℃에서 유지하면서 반응물에 서서히 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 0℃로 가온한 다음 30분 동안 교반하였다. 2,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(1.31g, 10.21mmol) 및 요오도메틸사이클로펜테인(PCT WO2004/052869 A1호의 실시예 1에서 제조, 1.23g, 5.84mmol)의 용액을 0℃에서 반응물에 첨가한 다음 3시간 동안 계속 교반하였다. 이어서, 반응물을 물(60mL)중에 쏟아 부은 다음 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 분획을 물, 2N 수성 염산, 중탄산나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 생성물을 여과한 다음 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-메틸설파닐-페닐)-프로피 온아마이드(1.16g, 58%)를 등명한 점성 고체로서 수득하였다.
1,4-다이옥세인(10mL)중의 (R)-3-사이클로펜틸-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-2-(3-메틸설파닐-페닐)-프로피온아마이드(1.16g, 2.82mmol)의 교반된 용액에 9N 수성 황산(10mL)을 첨가한 다음, 반응물을 110℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 25℃로 냉각하고, 물(25mL)로 희석한 다음, 메틸렌 클로라이드(30mL)중에 쏟아 부었다. 층을 분리한 다음, 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 30mL)로 추출하였다. 합한 메틸렌 클로라이드 층을 물 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 생성물을 여과한 다음 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 ISCO 플래시 컬럼 크로마토그래피(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40 g; 0% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 50% 에틸 아세테이트/헥세인)에 의해 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(712mg, 96%)을 백색 고체로서 수득하였다.
물(20mL)중의 과요오드화나트륨(1.07g, 4.98mmol)의 교반된 용액에 메테인올(15mL)중의 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3-메틸설파닐-페닐)-프로피온산(700mg, 2.65mmol)의 용액을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과한 다음, 고체를 메테인올 및 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 농축한 다음 벤젠과 공비증류하여 미량의 물을 제거하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3-메틸설피닐-페닐)-프로피온산을 백색 고체로서 수득하였으며, 이어서 이를 메테인올(20mL)중에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 물(6mL)중의 과망간산칼륨(630mg, 3.98mmol)을 서서히 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 1시 간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과한 다음, 고체를 메테인올로 세척하였다. 여액을 농축하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3-메틸설포닐-페닐)-프로피온산(705mg, 90%)을 백색 고체로서 수득하였다.
벤젠(10mL)중의 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3-메틸설포닐-페닐)-프로피온산(200mg, 0.65mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(123mg, 0.97mmol) 및 DMF(1 방울)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 잔사를 질소 대기하에서 메틸렌 클로라이드(10mL)중에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 N,N'-다이아이소프로필에틸아민(125mg, 0.97mmol) 및 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 130mg, 0.84mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(30mL)로 희석하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 물, 2N 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 생성물을 여과한 다음 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지 플래시 40S 컬럼; 80% 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(3-메테인설포닐-페닐)-프로피온아마이드(92mg, 32%)를 백색 고체로서 수득하였다. [a]28 589 = -8.9o (c = 0.1, 메테인올); C22H31N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 434.2108, 실측치 434.2108; 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.12 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13 (m, 1 H, CH), 3.21 (s, 3 H, SO2CH3), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.93 (m, 1 H, ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.46 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.50 (d, J= 2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (t, J= 7.7 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, J= 7.7 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (d, J= 7.7 Hz, 1 H, Ar), 7.93 (s, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
실시예 135
(R)-3-사이클로펜틸-2-(3-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
벤젠(10mL)중의 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3-메틸설포닐-페닐)-프로피온산(실시예 134에서 제조, 200mg, 0.65mmol)의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드(123mg, 0.97mmol) 및 DMF(1 방울)을 첨가한 다음, 반응물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축하고, 잔사를 질소 대기하에서 메틸렌 클로라이드(10mL)중에 용해시켰다. 이 교반된 용액에 N,N'-다이아이소프로필에틸아민(125mg, 0.97mmol) 및 1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일아민(실시예 94에서 제조, 130mg, 0.84mmol)을 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 메틸렌 클로라이드(30mL)로 희석하였다. 메틸렌 클로라이드 층을 물, 2N 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화용액 및 염화나트륨 포화용액으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하였다. 생성물을 여과한 다음 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피(바이오테이지 40S 플래시 컬럼; 70% 에틸 아세테이트/헥세인)로 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(157mg, 55%)를 백색 고체로서 수득하였다. C23H33N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 448.2265, 실측치 448.2265; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.80 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.13 (m, 1 H, CH), 3.13 (s, 3 H, OCH3), 3.21 (s, 3 H, SO2CH3), 3.94 (m, 1 H, ArCHCO), 3.96 (s, 2 H, NCH2), 6.46 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.47 (d, J= 2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (t, J= 7.7 Hz, 1 H, Ar), 7.73 (d, J= 7.7 Hz, 1 H, Ar), 7.82 (d, J= 7.7 Hz, 1 H, Ar), 7.94 (s, 1 H, Ar), 10.79 (s, 1 H, NH).
실시예 136
3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-벤조[b]싸이오펜-5-일)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
플라스크내에 5-메틸-벤조[b]싸이오펜(3.64g, 24.56mmol) 및 사염화탄소(75mL)를 넣었다. 이 반응 혼합물에 N-브로모숙신이미드(5.68g, 31.92mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(892mg, 3.68mmol)를 첨가하고, 최종 용액을 76℃에서 6시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 빙욕중에서 0℃로 냉각하고, 고체를 여과하여 진공에서 농축한 다음, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(120g 컬럼, 3% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 5-브로모메틸-벤조[b]싸이오펜(5.27g, 94%)를 황색 고체로서 수득하였다.
환저 플라스크내에 5-브로모메틸-벤조[b]싸이오펜(5.27g, 23.20mmol), 시안화나트륨(1.59g, 32.49mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(50mL)를 넣은 다음 24시간 동안 25℃에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물(30mL)중에 용해시킨 다음 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(120g 컬럼, 3% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 20% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 벤조[b]싸이오펜-5-일-아세토나이트릴(2.23g, 55%)을 황색 고체로서 수득하였다.
환저 플라스크내에 벤조[b]싸이오펜-5-일-아세토나이트릴(700mg, 4.04mmol), 테트라뷰틸 암모늄 하이드로젠 설페이트(1.37g, 4.04mmol) 및 수산화나트륨의 47 중량% 수용액(646L, 8.08mmol)을 넣었다. 생성된 잘 교반된 혼합물에 요오도메틸사이클로펜테인(PCT WO2004/052869 A1 호의 실시예 1에서 제조, 1.69g, 8.08mmol)을 첨가한 다음, 격렬하게 교반된 혼합물을 가열하여 6시간 동안 환류시켰다. 이어서, 반응물을 물(5mL) 및 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석한 다음, 메틸렌 클로 라이드(3 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(40g 컬럼, 3% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 5% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-벤조[b]싸이오펜-5-일-3-사이클로펜틸-프로피오나이트릴(416mg, 40%)를 황색 오일로서 수득하였다. C16H17NS에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 256.115, 실측치 256.115.
환저 플라스크내에 2-벤조[b]싸이오펜-5-일-3-사이클로펜틸-프로피오나이트릴(50mg, 0.19mmol) 및 45% 수산화칼륨 수용액:에테인올(2mL)을 넣은 다음, 반응이 완결될 때(~ 6시간)까지 가열하여 환류시켰다. 그 후, 진공에서 에테인올을 제거한 다음, 생성된 용액을 pH=2가 될 때까지 1N 염산 수용액으로 처리하였다. 이어서, 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 그 결과 2-벤조[b]싸이오펜-5-일-3-사이클로펜틸-프로피온산(45mg, 84%)를 ~ 75% 순도의 갈색 고체로서 수득하였으며, 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
플라스크내에 2-벤조[b]싸이오펜-5-일-3-사이클로펜틸-프로피온산(45mg, 0.16mmol)을 포름산(1.5mL)과 함께 넣었다. 이를 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 과산화수소의 30% 용액(1.5mL)으로 처리하였다. 이어서, 25℃로 서서히 가온한 다음 6시간 동안 교반하였다. 다시 0℃로 냉각하고, 아황산나트륨 포화 수용액을 서서히 첨가하여 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하고, 황산마그네 슘상에서 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축한 다음 톨루엔과 공비증류하여 3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-벤조[b]싸이오펜-5-일)-프로피온산(36mg, 73%)를 담갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-벤조[b]싸이오펜-5-일)-프로피온산(36mg, 0.12mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 67L, 0.14mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 0℃에서 10분 동안 교반하고, 25℃로 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 ~ 1.5mL로 농축하였다. 별개의 플라스크내에서, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 20mg, 0.13mmol), 2,6-루티딘(20L, 0.18mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 생성된 용액에 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(1mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)으로 급냉시키고, 분리 깔대기로 옮긴 다음, 거기에서 메틸렌 클로라이드(3 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(20mL)으로 세척한 다음, 황산나트륨상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 50% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 75% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-벤조[b]싸이오펜-5-일)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3- 일]-프로피온아마이드(23mg, 43%)를 회백색 포움(라세미 혼합물로서)으로서 수득하였다. C23H29N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 444.1952, 실측치 444.1949; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.05 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.06 (m, 1 H, CH), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.93 (t, J=7.5 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J=2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (d, J=6.9 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (dd, J o =7.8 Hz, J m =1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (d, J m =1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.67 (d, J=6.9 Hz, 1 H, Ar), 7.79 (d, J o =7.8 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
실시예 137
(R)-3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-벤조[b]싸이오펜-5-일)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-벤조[b]싸이오펜-5-일)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(실시예 136에서 제조, 20mg)를 버저 멀티그램 II 수퍼크리티칼 플루이드 크로마토그래피(SFC) 시스템(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments, Newark, DE)(키랄 컬럼: (R,R)-Whelk O 1, 250 mm x 20 mm i.d., 10㎛-입경, 온도: 35℃, 유량 50 mL/min, 압력 100 bar, 이동상 개선제로서의 40% 메테인올. UV 검출: 220 nm)상에서 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)하여 단일의 에난티오머로 분리하여 순수한 에난티오머를 수득하였으며: 이때 용출된 제 1 피이크가 백색 고체(7mg)으로서 단리된 (R)-3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-벤조[b]싸이오펜-5-일)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드 에난티오머였다. [a]31 589 = -5.0˚(c=0.18, 메틸렌 클로라이드); C23H29N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 444.1952, 실측치 444.1950; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) d ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.11 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.78 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.06 (m, 1 H, CH), 3.87 (s, 2 H, NCH2), 3.93 (dd, J=6.9 Hz, 8.1 Hz, 1 H, ArCHCO), 4.64 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J=2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.35 (d, J=6.9 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (d, J=2.1 Hz, 1 H, Ar), 7.58 (dd, J o =7.8 Hz, J m =1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.61 (d, J m =1.3 Hz, 1 H, Ar), 7.67 (d, J=6.9 Hz, 1 H, Ar), 7.79 (d, J o =7.8 Hz, 1 H, Ar), 10.78 (s, 1 H, NH).
실시예 138
3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
파르 진탕기 병내에 벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드(5.0g, 30.08mmol), 활성탄상 팔라듐(500mg) 및 에테인올(100mL)을 넣었다. 병을 파르 진탕기상에 놓은 다음, 1시간 동안 50psi의 수소로 충전하였다. 반응 혼합물을 파르 진탕기로 부터 회수하여 셀라이트 플러그를 통하여 여과한 다음 진공에서 농축하여 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드(5.06g, 100%)를 백색 고체로서 수득하였다.
다이에틸 에터(150mL)중의 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드(5.06g, 30.08mmol)의 현탁액을 다이에틸 에터(150mL)중의 수소화리튬 알루미늄(10.27g, 270.27mmol)의 현탁액에 25℃에서 첨가하였다. 그 후, 반응물을 4시간 동안 가열하여 환류시켰다(주의 사항: 너무 빠르게 가열하면 급속하게 발열하여 환류 콘덴서를 통한 물질의 손실이 유발될 수 있다). 이어서, 반응 혼합물을 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 물(50mL)을 매우 서서히 첨가하였다. 생성된 물질을 4M 염산 수용액(1L)중에 용해시켰다. 수성층을 다이에틸 에터(3 x 200mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 생성된 물질을 용매로서 펜테인을 사용하여 실리카겔 플로그에 통과시킴으로써 정제하여 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜(1.88g, 46%)을 등명한 무색 오일로서 수득하였다.
메틸렌 클로라이드(20mL)중의 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜(1.88g, 13.8mmol)의 용액에 첨가 도중 온도를 -6℃ 이하로 유지하면서 메틸렌 클로라이드(20mL)중의 아세틸 클로라이드(1.85mL, 25.9mmol) 및 염화알루미늄(1.84g, 13.8mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 -10℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 얼음(40mL) 및 진한 염산(6mL)을 첨가하고, 메틸렌 클로라이드(3 x 20mL)로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(80g 컬럼, 10% 다이에틸 에터/헥세인)상에서 정제하여 1-(2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-에테인온(1.93g, 78%)을 등명한 무색 오일로서 수득하였다.
플라스크내에 1-(2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-에테인온, 모르폴린(1.41mL, 16.19mmol), 황(345mg, 10.79mmol) 및 p-톨루엔설폰산 1수화물(41mg, 0.22mmol)을 넣은 다은, 5시간 동안 129℃에서 가열하였다. 그 후, 반응물을 25℃로 냉각한 다음, 메테인올(6mL)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(80g 컬럼, 15% 다이에틸 에터/헥세인 내지 30% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 2-(2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-1-모르폴린-4-일-에테인싸이온(1.85g, 61%)을 갈색 고체로서 수득하였다.
환류 콘덴서를 구비한 환저 플라스크내에 2-(2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-1-모르폴린-4-일-에테인싸이온(1.85g, 6.62mmol)을 넣은 다음, 아세트산(7.7mL), 진한 황산(1.1mL) 및 물(2mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동 안 100℃에서 가열하였다. 그 후, 생성된 용액을 물(40mL)에 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 역상 HPLC를 사용하여 정제하여 (2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-아세트산(525mg, 41%)을 백색 고체로서 수득하였다.
환저 플라스크내에 (2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-아세트산(525mg, 2.70mmol), 메테인올(15mL) 및 염산(2 방울)을 넣었다. 반응 혼합물을 16시간 동안 65℃로 가열하였다. 이어서, 진공에서 농축하여 메테인올을 제거하고, 물(20mL)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)으로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하여 (2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-아세트산 메틸 에스터(528mg, 94%)를 황색 오일로서 수득하였다. C11H12O2S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 209.0631, 실측치 209.0631.
교반봉 및 아르곤 유입구를 구비한 환저 플라스크를 테트라하이드로퓨란(10mL)으로 채운 다음, -78℃로 냉각하였다. 다이아이소프로필 아민(155L, 1.10mmol)을 첨가하고, 이어서 n-뷰틸 리튬의 용액(헥세인중 2.5M 용액, 422L, 1.06mmol)을 적가한 다음, -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 테트라하이드로퓨란(3mL)중의 (2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-아세트산 메틸 에스터(200mg, 0.96mmol)의 용액 및 2,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.5mL)을 적가하였다. 이어서, -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어 서, 2,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(0.5mL)중의 요오도메틸사이클로펜테인(PCT WO2004/052869 A1 호의 실시예 1에서 제조, 302mg, 1.44mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 이어서, 반응물을 -78℃에서 교반하고, 점진적으로 25℃로 가온한 다음, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 수용액(30mL)으로 희석하였다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(12g 컬럼, 2% 에틸 아세테이트/헥세인)상에서 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-프로피온산 메틸 에스터(193mg, 69%)를 수득하였다.
플라스크내에 3-사이클로펜틸-2-(2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-프로피온산 메틸 에스터(192mg, 0.66mmol)를 포름산(2.0mL) 및 테트라하이드로퓨란(2mL)과 함께 넣었다. 이를 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 과산화수소의 30% 용액(1.5mL)으로 처리하였다. 이어서, 25℃로 서서히 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 다시 0℃로 냉각하고, 아황산나트륨 포화 수용액을 서서히 첨가하여 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-프로피온산 메틸 에스터(184mg, 87%)를 백색 고체로서 수득하였다.
3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-프로피온산 메틸 에스터(184mg, 0.57mmol)를 에테인올(4mL)중에 용해시킨 다음, 물(1.5mL)중의 수산화리튬 1수화물(34mg, 1.43mmol)의 용액으로 25℃에서 처리하였다. 출발 물질이 TLC에 의해 모두 소비될 때까지(~ 1시간) 25℃에서 교반하였다. 이어서, 반응물을 진공에서 농축하여 에테인올을 제거하였다. 잔류하는 수성층을 1N 염산 수용액을 사용하여 pH=2로 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하고, 유기층을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하여 3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-프로피온산(114mg, 65%)를 백색 고체로서 수득하였다. C16H20O4S에 대한 EI-HRMS m/e 계산치 (M+) 308.1082, 실측치 308.1075.
3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-프로피온산(114mg, 0.37mmol)의 용액을 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 212L, 0.43mmol)을 적가하였다. 이때 개스 분출이 일어 났으며, 이어서 이를 0℃에서 15분 동안 교반하고, 25℃로 가온한 다음 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 ~ 1.5mL로 농축하였다. 별개의 플라스크내에서, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 63mg, 0.41mmol), 2,6-루티딘(61L, 0.55mmol) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 생성된 용액에 또 다른 분획의 메틸렌 클로라이드(1mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 25℃로 가온한 다음, 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석한 다음 중탄산나트륨 포화 수용액(15mL)으로 세척하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 역상 HPLC를 이용하여 정제하여 3-사이클로펜틸-2-(1,1-다이옥소-2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜-5-일)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(103mg, 63%)를 백색 포움(라세미 혼합물로서)을 수득하였다. C23H31N3O4S에 대한 ES-HRMS m/e 계산치 (M+H)+ 446.2108, 실측치 446.2109; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 1.03 (s, 3 H, CH3), 1.04 (s, 3 H, CH3), 1.10 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.79 (m, 8 H, 4 x CH2), 2.07 (m, 1 H, CH), 3.33 (t, J=6.8 Hz, 2 H, ArCH2), 3.56 (t, J=6.8 Hz, 2 H, SO2CH2), 3.86 (s, 2 H, NCH2), 3.91 (m, 1 H, ArCHCO), 4.65 (s, 1 H, OH), 6.45 (d, J=2.2 Hz, 1 H, Ar), 7.51 (m, 3 H, Ar), 7.69 (d, J o =8.5 Hz, 1 H, Ar), 10.75 (s, 1 H, NH).
실시예 139
(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2,3-다이하이드록시-3-메틸-뷰틸)-1H-피라졸-3-일]프로피온아마이드
칼륨 페리시아나이드(0.06mmol, 3.0 당량), 탄산칼륨(0.06mmol, 3.0 당량) 및 (DHQD)2PHAL(0.0006mmol, 0.03 당량)의 혼합물을 물/t-뷰틸 알콜(5mL, 1:1)의 용액으로 처리한 다음, 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔중의 오스뮴 테트록사이드의 0.2M 용액(0.0002mmol, 0.01 당량)으로 처리한 다음, 0℃로 냉각하였다. 여기에 2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드(실시예 51에서 제조, 0.02mmol, 1 당량) 및 메테인 설폰아마이드(0.02 당량)를 첨가하였다. 불균질 혼합물을 0℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후, 냉각욕을 제거한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL) 및 아황산나트륨(0.36mmol, 18 당량)으로 교반하면서 처리하였다. 이 용액에 물(20mL)을 첨가하여 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(4g 컬럼, 70% 에틸 아세테이트/헥세인 내지 100% 에틸 아세테이트)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2,3-다이하이드록시-3-메틸-뷰틸)-1H-피라졸-3-일]프로피온아마이드를 하이드록실 탄소 중심에서 미지의 입체화학을 가지지만 실시예 132의 하이드록실 입체중심에서와 반대 배열을 갖는 단일 부분입체이성체로서 수득하였다.
실시예 140
(R)-2-(3-클로로-4-사이클로펜테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드
함유물이 아르곤 대기하에 놓이도록 하기 하기 위한 격벽이 구비된 밀봉관내에 2-클로로-벤젠싸이올(20mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(15mL)를 넣었다. 이 용액에 아르곤하에서 소 분획의 수소화나트륨(1.1 당량)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 용액에 사이클로펜틸 브로마이드(1.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 밀봉된 관을 오일욕중에 놓은 다음, 20시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고, 이어서 분쇄된 얼음상에 쏟아 부은 다음 다이에틸 에터로 추출하였다. 합한 유기층을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조한 다음, 진공에서 농축하였다. 생성된 액체를 증류하여 1-클로로-2-사이클로펜틸설파닐-벤젠을 수득하였다.
환저 플라스크내에 메틸렌 클로라이드(100mL) 및 삼염화알루미늄(1.39 당량)을 넣고 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 생성된 용액에 용액의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 메틸렌 클로라이드(5mL)중의 클로로-옥소-아세트산 에틸 에스터(3.98mL, 35.79mmol)를 적가한 다음 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후, 용 액의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 메틸렌 클로라이드(5mL)중의 1-클로로-2-사이클로펜틸설파닐-벤젠(50.0mmol)의 용액을 적가하였다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 25℃ 이하로 가온한 다음 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 빙욕중에서 0℃ 이하로 다시 냉각한 다음, 용액의 온도를 20℃ 이하로 유지하면서 빙수(20mL)를 적가하였다. 이를 15분 동안 교반하고 분리 깔대기로 옮겨서 분리하였다. 유기상을 물(2 x 25mL), 중탄산나트륨 포화 수용액(2 x 25mL) 및 물(25mL)로 세척한 다음, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 진공에서 농축하여 (3-클로로-4-사이클로펜틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스터를 수득하였다.
플라스크내에서, (3-클로로-4-사이클로펜틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산 에틸 에스터(35.00mmol)를 톨루엔(20mL)중에 용해시킨 다음, 오일욕중에서 50℃로 가열하였다. 이 가열된 용액에 반응물의 온도를 60℃ 이하로 유지하면서 수산화나트륨 수용액(3M 용액, 1.24 당량)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 오일욕에서 제거하고, 반응물을 50℃에서 유지하면서 진한 염산(1.52 당량)을 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 냉각한 다음 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 물(10mL) 및 톨루엔(10mL)으로 세척하여 (3-클로로-4-사이클로펜틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산을 수득하였다.
상부 기계 교반기 및 환류 냉각기가 구비된 3-구 플라스크내에 하이드라진 하이드레이트(10 당량)를 넣은 다음, -78℃의 드라이아이스/아세톤 욕중에서 냉각하였다. 용액의 온도가 -50℃에 도달한 후, 욕조를 제거하고, (3-클로로-4-사이클로펜틸설파닐-페닐)-옥소-아세트산(15.00mmol)을 일분획으로 첨가하였다. 이 물질 을 오일욕중에서 80℃로 가열하였다. 반응물의 온도가 80℃에 도달한 후, 수산화칼륨(0.60 당량)으로 처리한 다음 격렬하게 교반하였다. 반응물의 온도가 다시 80℃가 되었을 때, 수산화칼륨(0.60 당량)의 제 2 분획을 첨가한 다음 다시 80℃로 냉각하였다. 이러한 사이클은 매회 수산화칼륨(0.60 당량)을 첨가하면서 2회 이상 반복하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 25℃로 냉각한 다음, 반응물에 물(3mL)을 첨가하였다. 반응물을 분리 깔대기로 옮긴 다음, 또 다른 분획의 물(3mL) 및 다이에틸 에터(10mL)를 첨가하였다. 층을 분리한 다음, 플라스크내에서 수성층을 분리하였다. 이어서, 유기층을 물(5mL)로 추출한 다음, 이 수성층을 첫 번째 것과 합하였다. 수성층에 헵테인(5mL)을 첨가하고 격렬하게 교반하였다. 이 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 첨가 공정이 진행되는 동안 용액의 온도를 50℃ 이하로 유지하면서 수성층이 pH=2가 될 때까지 30분간에 걸쳐 진한 염산(~ 7mL)으로 적가 처리하였다. 이어서, 25℃로 냉각한 다음 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 여과하여 고체를 회수하고, 수득된 고체를 1N 염산(1.5mL), 물(2 x 1.5mL), 헵테인(5mL) 및 1:1 헵테인:다이에틸 에터(5mL)로 세척한 다음, 고체를 진공에서 건조하여 (3-클로로-4-사이클로펜틸설파닐-페닐)-아세트산을 수득하였다.
3-구 환저 플라스크에 교반봉, 적하 깔대기, 아르곤 유입구 및 온도계를 추가하였다. 이를 (3-클로로-4-사이클로펜틸설파닐-페닐)-아세트산(5.00mmol), 아세톤(15mL) 및 탄산칼륨(3.0 당량)으로 충전시킨 다음 -10℃로 냉각하였다. 이 냉각된 용액에 첨가하는 동안의 온도를 -10℃ 이하로 유지하면서 트라이메틸아세틸 클 로라이드(1.05 당량)를 서서히 적가하였다. -10℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온하여 추가로 10분 동안 교반한 다음, 다시 -10℃로 재냉각하였다. 이 반응물에 (1R,2R)-(-)-슈도에페드린(1.5 당량)을 일 분획으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 다음, 25℃로 가온하여 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 물(10mL)로 급냉시키고, 분리 깔대기에 쏟아 부은 다음, 에틸 아세테이트(25mL)로 추출하였다. 층을 분리하고, 유기층을 물(2 x 10mL)로 세척하고, 이어서 유기층을 에틸 아세테이트( 3x 25mL)로 다시 추출하여 황산마그네슘상에서 건조하여 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(실리카겔 카트리지)상에서 정제하여 2-(3-클로로-4-사이클로펜틸설파닐-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-아세트아마이드를 수득하였다.
교반봉, 적하 깔대기, 아르곤 유입구 및 온도계를 구비한 환저 플라스크를 테트라하이드로퓨란(10mL) 및 1,1,1,3,3,3-헥사메틸다이실라잔(2.25 당량)으로 충전시킨 다음 -78℃로 냉각하였다. 이어서, n-뷰틸 리튬의 용액(헥세인중의 2.10 당량)을 적가한 다음, 이를 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 후, 테트라하이드로퓨란(6mL)중의 2-(4-사이클로프로필설파닐-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-아세트아마이드(2.5mmol)의 용액을 반응물의 온도를 -60℃ 이하로 유지하면서 10분간에 걸쳐 적가하였다. 생성물을 15분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온하고, 20분 동안 교반한 다음, -78℃로 재냉각하였다. 생성물을 2,3-다이메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논(2.10 당량)중의 요오도메 틸사이클로펜테인(PCT WO 2004/052869 A1 호의 실시예 1에서와 같이 제조, 1.50 당량)의 용액으로 적가 처리하였다. 반응물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 이어서 0℃로 가온한 다음, 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석한 다음 염화암모늄 포화 수용액(3 x 10mL)으로 세척하였다. 수성층을 합하여 에틸 아세테이트(2 x 10mL)로 추출하였다. 유기층을 염수 포화 수용액(15mL)으로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(실리카겔 컬럼)상에서 정제하여 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3-클로로-4-사이클로펜틸설파닐-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드를 수득하였다.
다이옥세인(5mL)중의 (R)-3-사이클로펜틸-2-(3-클로로-4-사이클로펜틸설파닐-페닐)-N-((1R,2R)-2-하이드록시-1-메틸-2-페닐-에틸)-N-메틸-프로피온아마이드(1.5mmol)의 용액을 9N 황산 수용액(1.5mL)으로 처리하였다. 생성된 용액을 105℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 물(13mL)로 희석한 다음, 클로로포름/메테인올 용액(3:2, 3 x 20mL)으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조하고 여과한 다음 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(실리카겔 컬럼)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-사이클로펜틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산을 수득하였다.
플라스크내에 (R)-2-(3-클로로-4-사이클로펜틸설파닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(0.50mmol)을 테트라하이드로퓨란(500L) 및 포름산(5.0 당량)과 함께 넣었다. 이를 빙욕중에서 0℃로 냉각한 다음, 과산화수소의 30% 용액(5.0 당량)으로 처리하였다. 이어서, 25℃로 서서히 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 0℃로 냉각한 다음, 아황산나트륨 포화 수용액(3mL)을 서서히 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트(3 x 20mL)로 추출하고, 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(실리카겔 컬럼)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-사이클로펜테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산을 수득하였다.
(R)-2-(3-클로로-4-사이클로펜테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온산(0.15mmol)을 메틸렌 클로라이드(5mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)중에 용해시킨 다음 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 메틸렌 클로라이드중의 옥살릴 클로라이드의 용액(2M 용액, 1.2 당량)을 적가하고, 이어서 25℃로 가온한 다음 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 진공에서 그의 본래 부피의 1/3 부피로 농축하였다. 별개의 플라스크내에서, 1-(3-아미노-피라졸-1-일)-2-메틸-프로페인-2-올(실시예 80에서 제조, 1.5 당량), 2,6-루티딘(2.0 당량) 및 메틸렌 클로라이드(5mL)의 용액을 빙욕중에서 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 추가 분획의 메틸렌 클로라이드(2mL)로 희석하여 제조한 산 클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 25℃로 가온한 다음 16시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(10mL)로 희석하여 분리 깔대기로 옮긴 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액(10mL)에 이어서 1N 염산 수용액(10mL)으로 세척하여 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과한 다음, 진공에서 농축하였다. 이어서, 아날로직스 인텔리플래시 시스템(실리카겔 컬럼)상에서 정제하여 (R)-2-(3-클로로-4-사이클로펜테 인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드를 수득하였다.
실시예 141
시험관내 글루코키나제 활성
실시예에 열거된 화합물을 포함한 화학식 I의 화합물은 본 실시예의 절차에 의해 시험관내에서 글루코키나제를 활성화하였다. 이러한 방식에서, 이들 화합물은 글루코즈 대사의 흐름을 증가시켜 인슐린 분비를 증가시킨다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 인슐린 분비를 증가시키는데 유용한 글루코키나제 활성화제이다.
글루코키나제 시험관내 분석 프로토콜: 커플링 효소로서 류코노스톡 메센테로이데스(Leuconostoc mesenteroides)로부터 글루코스-6-포스페이트의 생성을 글루코스-6-포스페이트 디하이드로게나제(G6PDH, 0.75 내지 1k단위/mg; 미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 베링거 만하임(Boehringer Mannheim))에 의한 NADH의 생성에 커플링시켜 글루코키나제(GK)를 분석하였다(반응식 2a).
반응식 2a
재조합 인간 간 GK1을 이. 콜라이(E. coli)에서 글루타티온 S-트랜스퍼라제 융합 단백질(GST-GK)(문헌[Liang et al., 1995] 참조)로서 발현시켰으며, 제조업자가 제공한 절차(미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 아머샴 파마시아 바이오테 크(Amersham Pharmacia Biotech))를 이용하여 글루타티온-세파로스 4B 친화성 컬럼 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 선행 연구에서 천연 GK 및 GST-GK의 효소 성질이 본질적으로 동일한 것으로 입증되었다(문헌[Liang et al., 1995; Neet et al., 1990] 참조).
분석은 25℃에서 120 μL의 최종 배양 부피를 갖는 코스타(Costar, 미국 메사추세츠 캠브리지 소재)사의 편평한 바닥의 96-웰 조직 배양판에서 수행하였다. 배양 혼합물은 다음을 포함하였다: 25mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.1), 25mM KCl, 5mM D-글루코스, 1mM ATP, 1.8mM NAD, 2mM MgCl2, 1μM 솔비톨-6-포스페이트, 1mM 디티오트레이톨, 시험 약물 또는 10% DMSO, 1.8 유니트/mLg6PDH 및 GK(하기 참조). 모든 유기 시약은 순도가 ＞98%였으며 베링거 만하임사 제품이었으나, D-글루코스 및 헤페스는 미국 미저리주 세인트 루이스 소재의 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Co.)사 제품이었다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고GST-GK를 포함하지 않은, 12㎕ 부피의 배양 혼합물에 첨가하여 10%의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 이 혼합물을 스펙트라맥스(SPECTRAmax) 250 마이크로플레이트 분광광도계(미국 캘리포니아주 서니베일 소재의 몰레큘라 디바이스즈 코포레이션(Molecular Devices Corp.))의 온도 조절실에서 10분간 미리 배양하여 온도 평형을 이룬 다음 20㎕의 GST-GK를 첨가하여 반응을 개시하였다.
효소 첨가후, 340 nm에서의 흡광도(OD) 증가를 GK 활성의 척도로서 10분의 배양 기간에 걸쳐 감시기록하였다. 충분한 GST-GK를 첨가하여 10% DMSO를 포함하 지만 시험 화합물은 포함하지 않는 웰에서 10분의 배양 기간동안 OD340이 0.08 내지 0.1단위로 증가되었다. 예비 실험으로부터 GK 활성에 5배 증가를 가져오는 활성화제의 존재하에서도 이 시간동안 GK 반응이 1차 반응임이 입증되었다. 대조용 웰에서의 GK 활성을 시험 GK 활성화제를 포함하는 웰에서의 활성과 비교하고, GK 활성에서 50% 증가를 일으키는 활성화제의 농도, 즉, SC1.5를 계산하였다.
실시예에 기술된 화학식 I의 화합물은 모두 100μM 이하의 SC1.5를 나타내었으며, 하기 표는 대표적인 값들을 제공한다:
| 실시예 | SC1.5(μM) |
| 2 | 0.28 |
| 8 | 0.2 |
| 11 | 0.45 |
| 24 | 0.083 |
| 44 | 0.061 |
| 47 | 0.03 |
| 56 | 0.13 |
| 76 | 5.3 |
| 79 | 1.433 |
| 85 | 0.779 |
참조문헌: 문헌[Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L., Niswender, K., Tanizawa, Y., Permut, M.A., Magnuson, M. and Matschinsky, F.M., Variable effects of maturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associatedglucokinase mutations on the substrate interactions and stability of the enzyme, Biochem. J. 309: 167-173, 1995] 및 문헌[Neet, K., Keenan, R.P. and Tippett, P.S., Observation of a kinetic slow transition in monomericglucokinase, Biochemistry 29;770-777, 1990].
실시예 142
생체내 글루코키나제 활성
금식 및 다이어트 유도 비만 마우스내에서의 생체내 글루코키나제 활성화제 선별 프로토콜: 금식 및 다이어트 유도 비만 마우스(DIO) C57BL/6J 마우스에게 2시간의 금식 기간 후에 위관 영양법에 의해 글루코키나제(GK) 활성화제(금식 마우스에 대해서는 50mg/kg 체중, DIO 마우스에 대해서는 25mg/kg 체중)으로 경구 투여하였다. 혈중 글루코스는 6시간의 투여후 연구 기간동안 4 배로 측정되었다.
C57BL/6J 마우스는 잭슨 라보래토리(Jackson Laboratory (Bar Harbor, Me) )에서 입수하였으며, 0600-1800 시간에 대해 L-D 사이클(light-dark cycle)에서 유지하였다. 금식 마우스에서의 연구의 경우, 6주된 마우스를 무작위 선별하여 대조 식이(LabDiet 5001 chow, PMI Nutrition, Brentwood, MO)에 따라 적어도 11주까지 연구하였다. DIO 모델의 경우에는, 6주된 마우스를 무작위 선별하여 Bio-Serv F3282 High Fat Diet (Frenchtown, NJ)에 따라 적어도 16주간 연구하였다. L-D 사이클의 L-사이클중에 실험을 실시하였다. 마우스(n=6)를 계량하고 경구 처리 전에 2시간동안 굶겼다. GK 활성화제를 겔루시르(Gelucire) 비히클(에테인올 : 글루시르44/14 : PEG400 적량 4:66:30(v/w/v))내에서 배합하였다. 금식 마우스 연구의 경우, 마우스에게 5.0㎕/g체중으로 경구 투여하였으며, 이때 5ml/kg x 10.0mg/ml 제형이 50 mg/kg 용량에 상당한다. DIO 마우스 연구의 경우, 마우스에게 5.0㎕/g체중으로 경구 투여하였으며, 이때 5.0mg/ml x 5mg/ml 제형이 25 mg/kg 용량에 상당한다. 투여 직전에, 동물의 꼬리를 조금(~ 1mm) 잘라내어 분석용 헤파린화 모세관 튜브에 15㎕의 혈액을 수거하여 전 용량(0(zero) 시간) 혈중 글루코스 판독값을 얻었다. GK 활성화제 투여후, 동일한 꼬리 상처부위에서 투여후 2, 4 및 6시간째에 추가의 혈중 글루코스 판독값을 취하였다. 6마리의 비히클 처리된 마우스의 평균 혈중 글루코스 값을 6 마리의 GK 활성화제 처리된 마우스와 6시간의 연구 기간동안 비교하여 결과를 분석하였다. 화합물이 일련의 두 분석 시점에 대해 비히클에 비해 혈중 글루코스에 통계적으로 의미있는(p≤0.05) 감소를 나타내는 경우 그 화합물을 활성인 것으로 간주하였다.
하기 표는 DIO 마우스에 25mg/kg 용량을 투여한지 2시간 후의 대조물에 대한 본 발명의 대표적인 화합물 번호의 % 글루코즈 저하율에 대한 데이터를 제공한 것이다:
| 실시예 | % 글루코즈 @ 2h |
| 7 | -15.3 |
| 33 | -9.8 |
| 35 | -33.2 |
| 73 | -48.5 |
| 78 | -26.7 |
| 81 | -31.4 |
| 82 | -38.3 |
| 84 | -24.5 |
| 85 | -20.5 |
제제 실시예 A
통상적인 방식법으로 하기 성분들을 포함하는 정제를 제조하였다:
| 성분 | mg/정 |
| 화학식 I의 화합물 | 10.0 - 100.0 |
| 락토스 | 125.0 |
| 옥수수 전분 | 75.0 |
| 활석 | 4.0 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 1.0 |
제제 실시예 B
통상적인 방식으로 하기 성분들을 포함하는 캡슐을 제조하였다:
| 성분 | mg/캡슐 |
| 화학식 I의 화합물 | 25.0 |
| 락토스 | 150.0 |
| 옥수수 전분 | 20.0 |
| 활석 | 5.0 |
Claims (39)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:화학식 I
상기 식에서,R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 하이드록시아미노, 시아노, 나이트로, 저급 알킬, -OR5, -C(O)OR6, 퍼플루오로-저급 알킬, 저급 알킬 싸이오, 퍼플루오로-저급 알킬 싸이오, 저급 알킬 설피닐, 저급 알킬 설포닐, 사이클로저급 알킬 설포닐, 저급 알콕시 저급 알킬 설포닐, 퍼플루오로-저급 알킬 설포닐 및 설폰아마이도로 이루어진 군중에서 선택되거나; 또는R1 및 R2는 그들이 부착되는 페닐 고리와 함께 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜, 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1-옥사이드, 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드, 벤조[b]싸이오펜, 벤조[b]싸이오펜 1-옥사이드, 벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드, 싸이오크로만, 싸이오크로만 1-옥사이드 및 싸이오크로만 1,1-다이옥사이드로 이루어진 군중에서 선택되는 기를 형성하고;R3은 사이클로알킬, 바이사이클로알킬 또는 N, O 및 S중에서 선택되는 1 내지 3개의 헤테로 원자를 가진 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로사이클(여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 치환되지 않거나 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카보닐 및 저급 알킬 설포닐로 이루어진 군중에서 선택되는 기로 일치환, 이치환 또는 삼치환된다)이고;R4는 수소,,
1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 및 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알켄일로 이루어진 군중에서 선택되고;R5는 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬, 페닐, 벤질, 치환된 페닐 및 치환된 벤질로 이루어진 군중에서 선택되고;R6은 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬, 벤질 및 치환된 벤질로 이루어진 군중에서 선택되고;R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 퍼플루오로알콕시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 하이드록시메틸, C(O)OY'(여기서, Y'는 H 또는 저급 알킬이다), 및 -O-C(O)-CH3로 이루어진 군중에서 선택되고;R8은 수소 또는 저급 알킬이고;R9는 수소, 사이클로알킬 및 저급 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;R10은 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노 또는 -NH-CH2-사이클로알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;R11은 하이드록시, 아미노, 저급 알킬아미노, 사이클로프로필 메틸 아미노, 메톡시 및 NHCH2CH2CH2L(여기서, L은 메톡시, 하이드록시 또는 다이메틸아미노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;R12는 수소 또는 저급 알킬이고;R13은 수소 또는 저급 알킬이고;R14는 수소, 저급 알킬, SO2X'(여기서, X'는 저급 알킬이다) 및 C(O)Y"(여기 서, Y"는 저급 알킬 또는 O-알킬이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;R15는 하이드록시, 메톡시, t-뷰톡시, 저급 알킬, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 아미노, 메틸아미노, 프로필아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 모르폴리노, 페닐아미노, 벤질아미노, 알릴카바모일-저급 알킬, 알릴아미노, 피라진-2-일아미노, 및 NH-(CH2)vZ(여기서, Z는 메톡시 또는 모르폴리노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;R16은 저급 알킬이고;R17은 메톡시이고;R18은 수소, 저급 알킬 및 C(O)R'(여기서, R'는 저급 알킬이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, 메톡시, SO2X"(여기서, X"는 알킬이다) 및 사이클로알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;m은 0, 1, 2, 3 또는 4이나, m이 0인 경우 R7은 하이드록시, 알콕시, 퍼플루오로알콕시, 아미노, 알킬 아미노 또는 다이알킬아미노일 수 없으며;n은 0, 1 또는 2이고;p는 0 또는 1이고;q는 0, 1 또는 2이며;v는 2 또는 3이다. - 제 1항에 있어서,R1이 수소, 할로겐, 저급 알킬 설포닐 및 사이클로저급알킬 설포닐로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1항 또는 제 2항에 있어서,R1이 메테인설포닐, 클로로 또는 수소인 화학식 I의 화합물.
- 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서,R2가 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬, -OR5(여기서, R5는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진 알킬이다), 퍼플루오로-저급 알킬 및 저급 알킬 설포닐로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1항 내지 제 4항중 어느 한 항에 있어서,R2가 수소, 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸 및 시아노로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1항에 있어서,R1 및 R2가 그들이 부착되는 탄소 원자와 함께 2,3-다이하이드로-벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드 및 벤조[b]싸이오펜 1,1-다이옥사이드중에서 선택되는 기를 형성하는 화학식 I의 화합물.
- 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서,R3이 하기 식들로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물:
상기 식들에서,R은 수소 또는 저급 알킬이다. - 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서,R3이 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨라닐 및 테트라하이드로피라닐(여기서, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 치환되지 않거나 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카보닐 또는 저급 알킬 설포닐로 일치환 또는 이치환된다)로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서,R3이 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 옥세탄일, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로피라닐, 3-옥소사이클로뷰틸, 3-옥소사이클로펜틸 및 3,3-다이플루오로사이클로펜틸로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서,R3이 (C3-C7)-사이클로알킬인 화학식 I의 화합물.
- 제 1항 내지 제 6항중 어느 한 항에 있어서,R3이 사이클로펜틸 또는 테트라하이드로-피란-4-일인 화학식 I의 화합물.
- 제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서,R4가 수소,,
1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 및 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알켄일로 이루어진 군중에서 선택되고;R7이 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 -O-C(O)-CH3로 이루어진 군중에서 선택되고;R8이 수소 또는 저급 알킬이고;R9가 수소, 사이클로알킬 및 저급 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;R10이 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노 또는 -NH-CH2-사이클로알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;R11이 하이드록시, 아미노, 메톡시 및 NHCH2CH2CH2L(여기서, L은 메톡시, 하이 드록시 또는 다이메틸아미노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;R12는 수소 또는 저급 알킬이고;R13은 수소 또는 저급 알킬이고;R14는 수소, 저급 알킬, SO2X'(여기서, X'는 저급 알킬이다) 및 C(O)Y"(여기서, Y"는 저급 알킬 또는 O-알킬이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;R15는 하이드록시, 메톡시, t-뷰톡시, 저급 알킬, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 아미노, 메틸아미노, 프로필아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 모르폴리노, 페닐아미노, 벤질아미노, 알릴아미노, 및 NH-(CH2)vZ(여기서, Z는 메톡시 또는 모르폴리노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;R16은 저급 알킬이고;R17은 메톡시이고;R18은 수소 또는 저급 알킬이고;X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 저급 알킬 및 메톡시로 이루어진 군중에서 선택되고;m은 0, 1, 2, 3 또는 4이나, m이 0인 경우 R7은 하이드록시, 알콕시, 또는 아미노일 수 없으며;n은 0, 1 또는 2이고;p는 0 또는 1이고;q는 0, 1 또는 2이며;v는 2 또는 3인화학식 I의 화합물. - 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서,R4가 수소, 1 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알킬 및 2 내지 10개의 탄소 원자를 가진 알켄일로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서,R4가이고,
상기에서,R7이 하이드록시, 알콕시, 아미노 및 -O-C(O)-CH3로 이루어진 군중에서 선택되고;R8이 수소 또는 저급 알킬이고;R9가 수소, 사이클로알킬 및 저급 알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;m은 0, 1, 2, 3 또는 4이나, m이 0인 경우 R7은 하이드록시, 알콕시, 또는 아미노일 수 없는화학식 I의 화합물. - 제 14항에 있어서,R7이 하이드록시 또는 알콕시인 화학식 I의 화합물.
- 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서,R4가이고,
상기에서,R8이 수소 또는 저급 알킬이며;R9는 수소, 사이클로알킬 및 저급 알킬로 이루어진 군중에서 선택되는화학식 I의 화합물. - 제 1항 내지 제 11항중 어느 한 항에 있어서,R4가및
중에서 선택되고,
상기에서,R10이 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 메틸아미노, 다이메틸아미노 또는 -NH-CH2-사이클로알킬로 이루어진 군중에서 선택되고;R11이 하이드록시, 아미노, 메톡시 및 NHCH2CH2CH2L(여기서, L은 메톡시, 하이드록시 또는 다이메틸아미노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;R12는 수소 또는 저급 알킬이고;R13은 수소 또는 저급 알킬이며;R14는 수소, 저급 알킬, SO2X'(여기서, X'는 저급 알킬이다) 및 C(O)Y"(여기서, Y"는 저급 알킬 또는 O-알킬이다)로 이루어진 군중에서 선택되는화학식 I의 화합물. - 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서,R4가및
중에서 선택되고,
상기에서,R15는 하이드록시, 메톡시, t-뷰톡시, 저급 알킬, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 아미노, 메틸아미노, 프로필아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 모르폴리노, 페닐아미노, 벤질아미노, 알릴아미노, 및 NH-(CH2)vZ(여기서, Z는 메톡시 또는 모르폴리노이다)로 이루어진 군중에서 선택되고;R16은 저급 알킬이고;n은 0, 1 또는 2이며;p는 0 또는 1인화학식 I의 화합물. - 제 1항 내지 제 12항중 어느 한 항에 있어서,R4가 메틸, 헥실, 카복시메틸, 메틸카바모일메틸, 다이메틸카바모일메틸, 다이에틸카바모일메틸, 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸, 2-t-뷰톡시카보닐-에틸, 2-카복시-에틸, 2-메틸카바모일-에틸, 2-프로필카바모일-에틸, 2-다이메틸카바모일-에틸, 3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필, 2-(3-메톡시-프로필카바모일)-에틸, 2-알릴카바모일-에틸, 2-메톡시카보닐-에틸, 카바모일메틸, 메테인설포닐메틸, 3-하이드록 시-프로필, 벤질, 4-클로로-벤질, 4-시아노-벤질, 4-메틸-벤질, 4-메톡시-벤질, 3,4-다이클로로-벤질, 펜에틸, 프로피온일, 프로필, 에테인설포닐, 메틸카바모일, 3-하이드록시-3-메틸-뷰티릴, 에틸, 뷰틸, 옥틸, 아이소뷰틸, 3-메틸-뷰틸, 4-카복시-벤질, 4-카바모일-벤질, 3-하이드록시-3-메틸-뷰틸, 3-메틸-뷰트-2-엔일, 4-하이드록시-뷰트-2-인일, 4-하이드록시-뷰틸, 아이소프로필, 3-아미노-벤질, 3-카바모일-벤질, 2-하이드록시-에틸, 사이클로프로필메틸, 2-아세톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 1-하이드록시-사이클로프로필메틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-프로필, 2-메톡시-에틸 및 3-하이드록시-프로필로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1항에 있어서,R1이 메테인설포닐, 클로로 또는 수소이고;R3이 사이클로펜틸 또는 테트라하이드로-피란-4-일인 화학식 I의 화합물.
- 제 1항에 있어서,R1이 메테인설포닐, 클로로 또는 수소이고;R4가 메틸, 헥실, 카복시메틸, 메틸카바모일메틸, 다이메틸카바모일메틸, 다이에틸카바모일메틸, 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸, 2-t-뷰톡시카보닐-에틸, 2-카 복시-에틸, 2-메틸카바모일-에틸, 2-프로필카바모일-에틸, 2-다이메틸카바모일-에틸, 3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필, 2-(3-메톡시-프로필카바모일)-에틸, 2-알릴카바모일-에틸, 2-메톡시카보닐-에틸, 카바모일메틸, 메테인설포닐메틸, 3-하이드록시-프로필, 벤질, 4-클로로-벤질, 4-시아노-벤질, 4-메틸-벤질, 4-메톡시-벤질, 3,4-다이클로로-벤질, 펜에틸, 프로피온일, 프로필, 에테인설포닐, 메틸카바모일, 3-하이드록시-3-메틸-뷰티릴, 에틸, 뷰틸, 옥틸, 아이소뷰틸, 3-메틸-뷰틸, 4-카복시-벤질, 4-카바모일-벤질, 3-하이드록시-3-메틸-뷰틸, 3-메틸-뷰트-2-엔일, 4-하이드록시-뷰트-2-인일, 4-하이드록시-뷰틸, 아이소프로필, 3-아미노-벤질, 3-카바모일-벤질, 2-하이드록시-에틸, 사이클로프로필메틸, 2-아세톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 1-하이드록시-사이클로프로필메틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-프로필, 2-메톡시-에틸 및 3-하이드록시-프로필로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1항에 있어서,R2가 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 시아노이며;R3이 사이클로펜틸 또는 테트라하이드로-피란-4-일인 화학식 I의 화합물.
- 제 1항에 있어서,R2가 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸 또는 시아노이며;R4가 메틸, 헥실, 카복시메틸, 메틸카바모일메틸, 다이메틸카바모일메틸, 다이에틸카바모일메틸, 2-모르폴린-4-일-2-옥소-에틸, 2-t-뷰톡시카보닐-에틸, 2-카복시-에틸, 2-메틸카바모일-에틸, 2-프로필카바모일-에틸, 2-다이메틸카바모일-에틸, 3-모르폴린-4-일-3-옥소-프로필, 2-(3-메톡시-프로필카바모일)-에틸, 2-알릴카바모일-에틸, 2-메톡시카보닐-에틸, 카바모일메틸, 메테인설포닐메틸, 3-하이드록시-프로필, 벤질, 4-클로로-벤질, 4-시아노-벤질, 4-메틸-벤질, 4-메톡시-벤질, 3,4-다이클로로-벤질, 펜에틸, 프로피온일, 프로필, 에테인설포닐, 메틸카바모일, 3-하이드록시-3-메틸-뷰티릴, 에틸, 뷰틸, 옥틸, 아이소뷰틸, 3-메틸-뷰틸, 4-카복시-벤질, 4-카바모일-벤질, 3-하이드록시-3-메틸-뷰틸, 3-메틸-뷰트-2-엔일, 4-하이드록시-뷰트-2-인일, 4-하이드록시-뷰틸, 아이소프로필, 3-아미노-벤질, 3-카바모일-벤질, 2-하이드록시-에틸, 사이클로프로필메틸, 2-아세톡시-에틸, 2-메톡시-에틸, 1-하이드록시-사이클로프로필메틸, 2-하이드록시-2-메틸-프로필, 2-하이드록시-프로필, 2-메톡시-에틸 및 3-하이드록시-프로필로 이루어진 군중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1항에 있어서,R1이 메테인설포닐이며;R2가 클로로 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
- 제 1항에 있어서,R1이 메테인설포닐이며;R3이 사이클로펜틸인 화학식 I의 화합물.
- 제 1항에 있어서,2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-((S)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-((R)-2,3-다이하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,아세트산-{3-[2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일}-에틸 에스터,2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드,2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(1-하이드록시-사이클로프로필메틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)- (4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드,3-사이클로펜틸-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드, 또는3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1항에 있어서,3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드,(R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테인설포닐-3-메틸-페닐)-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드,2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-퓨란-2(R)-일)-프로피온아마이드,2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-3-(3-옥소-사이클로뷰틸)-프로피온아마이드,(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드, 또는(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 제 1항에 있어서,(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,(R)-3-사이클로펜틸-2-(3,4-다이클로로-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-아이소프로폭시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-((R)-3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온아마이드,3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-(R)-(4-메테인설포닐-페닐)-프로피온아마이드,3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-프로피온아마이드,3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2(R)-(4-메테 인설포닐-3-메틸-페닐)-프로피온아마이드,2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-3-(테트라하이드로-피란-4-일)-프로피온아마이드, 또는2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-메톡시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드인 화학식 I의 화합물.
- 제 1항에 있어서,R1이 메테인설포닐, 사이클로프로페인설포닐 또는 아이소프로페인설포닐이고;R2가 클로로 또는 수소이며;R3이 사이클로펜틸 또는 사이클로뷰틸인 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물.
- 제 1항에 있어서,2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-메테인설포닐-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(3-하이드록시-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,N-(1-벤질-1H-피라졸-3-일)-2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클 로펜틸-프로피온아마이드,2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-에틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드,2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-사이클로프로필메틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드,2(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(4-메톡시-벤질)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-뷰틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드,2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-(1-아이소펜틸-1H-피라졸-3-일)-프로피온아마이드,4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-(3-메톡시-프로필)-벤즈아마이드,3-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-N-메틸-벤즈아마이드,2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-에틸)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,4-{3-[2-(R)-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-프로피온일아미노]-피라졸-1-일메틸}-사이클로헥세인카복실산 메틸 에스터,(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜 틸)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-((R)-3,3-다이플루오로-사이클로펜틸)-N-[1-(2-메톡시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,(R)-2-(3-시아노-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,(R)-2-(3-클로로-4-메테인설포닐-페닐)-3-사이클로뷰틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드,(R)-3-사이클로펜틸-2-(4-사이클로프로페인설포닐-페닐)-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-프로피온아마이드, 또는(R)-3-사이클로펜틸-N-[1-(2-하이드록시-2-메틸-프로필)-1H-피라졸-3-일]-2-[4-(프로페인-2-설포닐)-페닐]-프로피온아마이드중에서 선택되는 화학식 I의 화합물.
- 치료 효과량의 제 1항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 치료 효과량의 제 1항에 따른 화합물을 치료를 요하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 대사성 질환 및/또는 장애의 치료 방법.
- 제 32항에 있어서,상기 질환이 진성 당뇨병인 치료 방법.
- (a) 하기 화학식 X의 화합물을 하기 화학식 IX의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법:화학식 X
화학식 IX
화학식 I
상기 식들에서,R1, R2, R3 및 R4는 제 1항에서 정의된 바와 같다. - 제 1항 내지 제 30항중 어느 한 항에 있어서,치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
- 제 1항 내지 제 30항중 어느 한 항에 있어서,대사성 질환 및/또는 장애를 치료하기 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
- 대사성 질환 및/또는 장애를 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 제 1항 내지 제 30항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
- 제 37항에 있어서,진성 당뇨병을 치료하기 위한 용도.
- 본 명세서에 기술된 신규 화합물, 제조 방법 , 방법 및 화합물의 용도.
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