CN108727309B - 一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法 - Google Patents
一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及医药中间体领域，尤其涉及一种3‑氧杂环丁烷羧酸的合成方法，采用如式(I)所述的合成路线。本发明采用价格低廉的起始原料，避免了毒性大、易爆炸等危险品的使用，极大的降低了产品的成本，易于推广和工业化生产，具有成本低、易操作、收率高、易工业化等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，特别涉及一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法。
背景技术
3-氧杂环丁烷羧酸是重要的生物医药中间体，可广泛应用于药物研发当中。其特点是分子量小，结构独特，并且可以衍生出多种下游产品，用途广泛。国内暂时还没有3-氧杂环丁烷羧酸合成方法的相关文献报道，这使得3-氧杂环丁烷羧酸的生产厂家很少，价格特别昂贵，严重阻碍了其下游产品的开发及其在生物医药领域的进一步发展。目前，市场上亟需一种收率高、可工业化生产的3-氧杂环丁烷羧酸合成方法。
发明内容
为了克服3-氧杂环丁烷羧酸在生产上的种种不利因素，开发一条可行的工艺路线，本发明提供了一种具有原料低廉、无危险试剂、收率高、纯化方便等优点的3-氧杂环丁烷羧酸的新的合成路线，使得该产品能够进行规模化生成，且价格低廉，便于推广。
为了实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法，采用如式(I)所述的合成路线：
其中，R1选自取代或未取代的C1-C6烃基；R2选自羟基保护基。
在本发明具体的实施方式中，R1选自未取代的C1-C6烃基；优选的，R1选自未取代的C1-C3烃基，如甲基、乙基、丙基；更优选的，R1选自甲基、乙基。
在本发明具体的实施方式中，R1选自卤素取代的C1-C6烃基，优选的，R1选自卤素取代的C1-C3烃基，如卤素取代的甲基、乙基、丙基；更优选的，R1选自卤素取代的甲基、乙基。优选的，所述卤素选自F、Cl、Br、I；优选的，所述卤素选自Cl、Br。
在本发明具体的实施方式中，R2选自酰基类(如甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基)；C1-C6烷氧基甲基(如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧甲基)、C1-C6烷氧基乙基(如2-乙氧基乙基)、C1-C6烃基硅基(如三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基)、甲硫基甲基、四氢吡喃、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基。
在优选的实施方式中，R2选自酰基类；优选的，R2选自甲酰基、乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基；更优选的，R2选自对甲苯磺酰基。
在本发明具体实施方式中，上保护反应通过加入羟基保护试剂将化合物
中的一个羟基选择性保护。所述羟基保护试剂为含有所述羟基保护基的卤代物或酸酐，卤代物可为氟代物、氯代物、溴代物、碘代物。具体的，上保护反应例如通过加入乙酰氯、特戊酰氯、对甲苯磺酰氯，在缚酸剂存在下实现羟基保护；或通过Me2SO4，MeI等试剂在碱性条件实现羟基保护；或通过TMSCl、TMSOTf等硅醚化试剂实现羟基保护。其中，缚酸剂选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N，N二甲基苯胺、咪唑、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等中的一种或几种。
在本发明具体实施方式中，关环反应在碱性条件下进行，化合物
在碱性试剂一存在的情况下，关环生成化合物
其中，碱性试剂一选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、三苯甲基钠、二异丙氨基锂、甲醇钠、乙醇钠等中的一种或几种。
在本发明具体实施方式中，水解反应在碱性条件下进行，化合物
在碱性试剂二存在的情况下，水解生成化合物
其中，碱性试剂二选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等中的一种或几种。
在一个优选的实施方式中，所述R1为甲基，所述R2为对甲苯磺酰基，3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法，采用如式(II)所述的合成路线：
在一个具体的实施方式中，所述上保护反应为：将3-羟基-2-(羟甲基)丙酸甲酯溶于溶剂一中，依次加入缚酸剂，对甲苯磺酰氯，搅拌过夜，经洗涤、干燥、浓缩后得到3-羟基-2-(对甲苯磺酰基甲基)丙酸甲酯。
其中，所述溶剂一选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
所述缚酸剂选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N，N二甲基苯胺、咪唑、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种。
在一个优选的实施方式中，所述上保护反应为：将3-羟基-2-(羟甲基)丙酸甲酯溶于二氯甲烷中，依次加入三乙胺和4-二甲氨基吡啶，在温度小于20℃(优选为0℃～10℃)下加入对甲苯磺酰氯，室温搅拌过夜，经洗涤、干燥、浓缩后得到3-羟基-2-(对甲苯磺酰基甲基)丙酸甲酯。
具体的，所述3-羟基-2-(羟甲基)丙酸甲酯与对甲苯磺酰氯物质的量之比为1∶1～2，优选为1∶1～1.5。
在一个具体的实施方式中，所述关环反应为：将3-羟基-2-(对甲苯磺酰基甲基)丙酸甲酯溶于溶剂二中，加入碱性试剂一，搅拌过夜，经萃取浓缩后得到3-氧杂环丁烷羧酸甲酯。
其中，所述溶剂二选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种。
所述碱性试剂一选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、三苯甲基钠、二异丙氨基锂、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种。
在一个优选的实施方式中，所述关环反应为：将3-羟基-2-(对甲苯磺酰基甲基)丙酸甲酯溶于叔丁醇中，加入叔丁醇钾，控制温度至50℃～80℃(优选60℃～70℃)之间，待反应液呈浑浊状，室温搅拌过夜，经萃取浓缩后得到3-氧杂环丁烷羧酸甲酯。
在一个具体的实施方式中，所述水解反应为：将3-氧杂环丁烷羧酸甲酯溶于溶剂三中，加入碱性试剂二，加热回流搅拌，反应完毕后调节PH至1～4，经萃取浓缩后得到3-氧杂环丁烷羧酸。
其中，所述溶剂三选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种。
所述碱性试剂二选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种。
在一个优选的实施方式中，所述水解反应为：将3-氧杂环丁烷羧酸甲酯溶于乙醇溶液中，加入氢氧化钾或氢氧化钠，加热回流搅拌0.5h～2h(优选为1h～2h)，反应完毕后调节PH至1～4(优选为1～3，更优选为2)，经萃取浓缩后得到3-氧杂环丁烷羧酸。
在本发明具体实施方式中，以3-羟基-2-(羟甲基)丙酸甲酯为起始原料，经过上保护反应、关环反应、水解反应，得到3-氧杂环丁烷羧酸，收率大于80％。
本发明有益效果：
本发明提出了一种适合工艺化生产的3-氧杂环丁烷羧酸合成方法，避免了危险化学试剂的使用、提高了反应收率，操作简单，容易纯化，可以进行放大生产。
具体实施方式
实施例1：3-氧杂环丁烷羧酸的合成(实验室)
1.上保护基反应
室温下将10g化合物1(3-羟基-2-(羟甲基)丙酸甲酯)溶于80mL二氯甲烷中，依次加入10.4g三乙胺和0.54g 4-二甲氨基吡啶，搅拌均匀，降温至0℃～10℃分批加入16.3g对甲苯磺酰氯，升温不明显，加完后室温搅拌过夜。TLC检测，反应完毕后，反应液用饱和碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物2(3-羟基-2-(对甲苯磺酰基甲基)丙酸甲酯)15.7g，收率73％。
2.关环反应
室温下将10g化合物2溶于152mL叔丁醇，然后将6.5g叔丁醇钾分批加入，加热到60℃～70℃之间，反应液呈浑浊状，室温搅拌过夜，TLC检测反应，反应完毕后，反应液直接过滤，固体用乙酸乙酯洗3遍，浓缩滤液，得到化合物3(3-氧杂环丁烷羧酸甲酯)3.5g，收率87.5％。
3.水解反应
室温下将10g化合物3加入氢氧化钾的乙醇溶液(10.1g氢氧化钾，73mL乙醇)中，加热至回流，反应1小时，TLC检测，反应完毕后，浓缩反应液，加50mL水，用浓盐酸调pH值至2，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠固体干燥，浓缩，得到化合物4(3-氧杂环丁烷羧酸)7.4g，收率83.7％。
实施例2：3-氧杂环丁烷羧酸的合成(小试)
1.上保护基反应
室温下将100g化合物1(3-羟基-2-(羟甲基)丙酸甲酯)溶于800mL二氯甲烷中，依次加入104g三乙胺和5.4g 4-二甲氨基吡啶，搅拌均匀，降温至0℃～10℃分批加入163g对甲苯磺酰氯，升温不明显，加完后室温搅拌过夜。TLC检测，反应完毕后，反应液用饱和碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物2(3-羟基-2-(对甲苯磺酰基甲基)丙酸甲酯)157g，收率73％。
2.关环反应
室温下将100g化合物2溶于1.52L叔丁醇，然后将65g叔丁醇钾分批加入，加热到60℃～70℃之间，反应液呈浑浊状，室温搅拌过夜，TLC检测反应，反应完毕后，反应液直接过滤，固体用乙酸乙酯洗3遍，浓缩滤液，得到化合物3(3-氧杂环丁烷羧酸甲酯)35g，收率87.5％。
3.水解反应
室温下将100g化合物3加入氢氧化钾的乙醇溶液(101g氢氧化钾，730mL乙醇)中，加热至回流，反应1小时，TLC检测，反应完毕后，浓缩反应液，加500mL水，用浓盐酸调pH值至2，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠固体干燥，浓缩，得化合物4(3-氧杂环丁烷羧酸)74g，收率83.7％。
实施例3：3-氧杂环丁烷羧酸的合成(中试)
1.上保护基反应
室温下将1kg化合物1(3-羟基-2-(羟甲基)丙酸甲酯)溶于8L二氯甲烷中，依次加入1040g三乙胺和54g 4-二甲氨基吡啶，搅拌均匀，降温至0℃～10℃分批加入1630g对甲苯磺酰氯，升温不明显，加完后室温搅拌过夜。TLC检测，反应完毕后，反应液用饱和碳酸钾水溶液洗一次，饱和氯化钠水溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到化合物2(3-羟基-2-(对甲苯磺酰基甲基)丙酸甲酯)，收率73％。
2.关环反应
室温下将1kg化合物2溶于15.2L叔丁醇，然后将650g叔丁醇钾分批加入，加热到60℃～70℃之间，反应液呈浑浊状，室温搅拌过夜，TLC检测反应，反应完毕后，反应液直接过滤，固体用乙酸乙酯洗3遍，浓缩滤液，得到化合物3(3-氧杂环丁烷羧酸甲酯)，收率87.5％。
3.水解反应
室温下将1kg化合物3加入氢氧化钾的乙醇溶液(1010g氢氧化钾，7.3L乙醇)中，加热至回流，反应1小时，TLC检测，反应完毕后，浓缩反应液，加5L水，用浓盐酸调pH值至2，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，硫酸钠固体干燥，浓缩，得化合物4(3-氧杂环丁烷羧酸)740g，收率83.7％。
本说明书上文中结合具体实施方式对本发明进行了阐释，但应理解，这些描述只是为了更好地理解本发明，而不构成对本发明的任何限定。本领域技术人员在阅读了本申请说明书之后可对本发明的具体实施方式进行必要的改动而不脱离本发明的精神和范围。本发明的保护范围由所附的权利要求书限定，涵盖了权利要求的等同变换。
Claims (7)
1.一种3-氧杂环丁烷羧酸的合成方法，其特征在于：采用如式(I)所述的合成路线：
其中，R1选自未取代或卤素取代的C1-C6烃基；R2选自对甲苯磺酰基；
所述关环反应在碱性条件下进行，化合物
在碱性试剂一存在的情况下，关环生成化合物
其中，所述碱性试剂一选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、三苯甲基钠、二异丙氨基锂、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述R1选自甲基、乙基。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述R1选自卤素取代的甲基、乙基；其中，所述卤素选自F、Cl、Br、I。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述上保护反应通过加入羟基保护试剂将化合物
中的一个羟基选择性保护，所述羟基保护试剂为含有所述羟基保护基的氯代物。
5.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述水解反应在碱性条件下进行，化合物
在碱性试剂二存在的情况下，水解生成化合物
其中，所述碱性试剂二选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述R1为甲基，所述R2为对甲苯磺酰基，3-氧杂环丁烷羧酸的合成采用如式(II)所述的合成路线：
7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述上保护反应为：将3-羟基-2-(羟甲基)丙酸甲酯溶于溶剂一中，依次加入缚酸剂，对甲苯磺酰氯，搅拌过夜，经洗涤、干燥、浓缩后得到3-羟基-2-(对甲苯磺酰基甲基)丙酸甲酯；其中，所述溶剂一选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、丙酮、乙腈、乙酸、乙酸乙酯、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种；所述缚酸剂选自4-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺、N，N二甲基苯胺、咪唑、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或几种；和/或，
所述关环反应为：将3-羟基-2-(对甲苯磺酰基甲基)丙酸甲酯溶于溶剂二中，加入碱性试剂一，搅拌过夜，经萃取浓缩后得到3-氧杂环丁烷羧酸甲酯；其中，所述溶剂二选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种；所述碱性试剂一选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钾、氢化钠、三苯甲基钠、二异丙氨基锂、甲醇钠、乙醇钠中的一种或几种；和/或
所述水解反应为：将3-氧杂环丁烷羧酸甲酯溶于溶剂三中，加入碱性试剂二，加热回流搅拌，反应完毕后调节PH至1～4，经萃取浓缩后得到3-氧杂环丁烷羧酸；其中，所述溶剂三选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种；所述碱性试剂二选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中的一种或几种。
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