CN104109111B

CN104109111B - 托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN104109111B
Application number: CN201410060560.6A
Authority: CN
Inventors: 王听中; 苏熠东; 王宝珠; 冯卫东; 匡远卓; 邹国勇; 陈玉龙; 杜祖银
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Hansen Biological Medicine Technology Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd; Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
Priority date: 2013-04-22
Filing date: 2014-02-21
Publication date: 2019-02-12
Anticipated expiration: 2034-02-21
Also published as: CN104109111A

Abstract

本发明涉及托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法。具体而言，本发明涉及一种双环氮杂烷类化合物托西酸贝格列汀及其关键中间体的制备方法，该制备方法首先经过步骤a)～c)制得关键中间体式VII化合物，所述式VII化合物经异构体拆分、脱保护基得化合物XV，所述化合物XV与式XIII化合物偶联、成盐制得目标化合物I。该制备方法可以大大降低生产成本，使生产流程更简单，提高了产率，非常适宜工业化大生产。

Description

托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法。

背景技术

托西酸贝格列汀(I)是豪森公司自主设计、开发的创新化合物DPP-IV抑制剂，其活性高、毒性低，稳定性良好，半衰期也相对较长，现已进入后期临床试验。

专利W02009094866首次报道制备托西酸贝格列汀样品的合成，但该路线只适合于药化的少量合成，根本无法实现工业化放大。该路线具有以下不足：

(1)主链的原料来源没有报道合成方法，购买价格昂贵；

(2)主链至少需3次柱层析纯化过程；

(3)主链收率低；

(4)异氰化反应产率很低，且使用五倍摩尔量的三甲基硅氰和三倍摩尔量的高氯酸银，成本高；高氯酸银是重金属化合物，易爆，不利于安全和环保；

(5)侧链(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷的合成用到昂贵的氟代试剂DUST与非环保型试剂三氟乙酸酐，还有柱层析纯化过程。

Tetrahedron1993,49,5047,Tetrahedron Letters2002,43,5763和Tetrahedron2008,64,67报道了式(II)化合物的Pauson-Khand环化反应，但或者用到等摩尔当量的昂贵的八羰基二钴，或者用分子筛活化，并且都需要柱层析纯化后处理，根本无法用来放大生产。

Tetrahedron1993,49,5047报道了式(V)化合物的合成方法，但其需要柱层析等复杂操作，且产量较低。

专利WO2009094866报道了化合物VI向化合物VII转化，但使用五倍摩尔量的三甲基硅氰和三倍摩尔量的高氯酸银，成本过高；而且高氯酸银是重金属化合物，易爆，不利于安全和环保；上述方法还需要两次柱层析纯化后处理。

CN101318922A公开了一种用Cbz保护基合成侧链(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷的方法，但全收率较低(14.7%)；脱Cbz用到20%的Pd/C，收率仅53%，成本过大；需3次柱层析纯化过程。该方法不适合于生产放大。

式(X)化合物的制备已有相关文献报道，例如Organic Process Research&Development2008,12,626和WO2003002553等报道的传统方法是用昂贵的DUST试剂来氟代，WO2012054510报道了用昂贵的Deoxofluor试剂氟代，而且需柱层析纯化后处理。

用式(XII)化合物来合成式(XIII)化合物也有相关文献报道，例如WO2008001195，WO2007099385，WO2006040625，WO2006090244，WO2006011035，WO2005075426，WO2003002553等。上述文献的方法均是先在乙腈中用对甲基苯磺酸先脱Boc，然后在二氯甲烷中加三乙胺做缚酸剂完成氯乙酰化两步反应来完成，上述文献中记载的方法原料成本高昂，操作复杂，而且需要柱层析纯化进行后处理，不适宜工业化大生产。

发明内容

本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种原料简单、价廉、易得，完全剔除不利于放大生产的复杂、危险操作，工艺流程简单，适于工业化大生产，原料药成本大幅降低的托西酸贝格列汀及其中间体的制备方法。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明的目的在于提供一种托西酸贝格列汀关键中间体的制备方法，其包括如下步骤：

a)式II化合物在有机溶剂中，在钴试剂和催化助剂的作用下得到式III化合物，其中R₁代表保护基团A，

b)式III化合物经还原氢化得式IV化合物，再经Wittig反应得式V化合物，任选地，当R₁不为取代基，则需与含取代基的卤化物进行取代，得式VI化合物及其异构体;

c)将步骤b)所得式VI化合物及其异构体经Ritter反应得关键中间体式VII化合物，

其中X代表卤素，

本发明所述双环氮杂烷类化合物是指托西酸贝格列汀。

优选地，步骤a)中的所述保护基团R₁选自Cbz-、Boc-、N,N-二甲基甲酰基、乙酰基、苄溴基，优选Boc-或N,N-二甲基甲酰基。

优选地，步骤a)中的所述钴试剂选自八羰基二钴，所述催化助剂选自三甲胺氮氧化物、亚磷酸三苯酯、DMSO、硫脲、二甲基硫脲、四甲基硫脲、乙腈、环己胺。其中X代表Cl、Br或I，优选Cl或Br。

更优选地，所述钴试剂的用量为0.01-1.0倍摩尔当量，所述催化助剂的用量为0.1-3.0倍摩尔当量。

优选地，步骤a)中的所述有机溶剂选自甲苯、DME、DCM、EA、THF。

优选地，步骤a)的反应温度控制在40℃-150℃，反应压力为常压至30Mpa。

优选地，步骤c)中的Ritter反应需加入底物式VI化合物及其异构体、三甲基氰基硅烷、醋酸和浓硫酸，四者的摩尔当量比为1:1-3:6:3-6。

更优选地，步骤c)中的Ritter反应还需加入反应助剂，所述反应助剂选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，所述反应助剂加入量为1-5倍体积量；所述浓硫酸在-60℃-15℃条件下滴加，加完后，在-40℃至室温条件下反应2-10小时。

本发明的另一目的还在于提供一种双环氮杂烷类化合物托西酸贝格列汀的制备方法，其包括如下步骤：

d)将式VIII化合物中的羟基转变为易离去基团OR₃，得到式IX化合物，再经过氟化和水解得到式X化合物；其中R₂代表保护基团B，

e)式X化合物与氨甲醇反应后得到式XI化合物，所述式XI化合物经脱水反应后得到式XII化合物，

f)式XII化合物经取代反应后得式XIII化合物，

g)将关键中间体式VII化合物经异构体拆分、脱保护基得化合物XV或XVI，所述化合物XV或XVI与式XIII化合物偶联、成盐得到目标化合物I。特别优选地，反应流程可以如下所示：

优选地，所述R₂为Boc取代基。

优选地，步骤d)中的式VIII化合物在含基团R₃的化合物和碱的作用下，将羟基转变为易离去基团OR₃，所述易离去基团OR₃选自OTf、OTs、OSO₂C₄F₉、ONs；所述碱选自Et₃N、DIPEA、Py、TBA；所述含基团R₃的化合物用量为1.0-4.0倍摩尔当量，所述碱的用量为1.0-6.0倍摩尔当量。

更优选地，所述易离去基团选自OTf，所述碱选自Et₃N。

优选地，步骤d)中的所述氟化反应的氟化剂选自Et₃N·3HF、TBAF、KF、CsF，所述氟化剂的用量为1.0-3.0倍摩尔当量。

优选地，步骤f)中的所述取代反应是以乙酸乙酯为反应溶剂，用碳酸氢钠做碱，通过“一锅法”完成的。

本发明制备工艺简单，通过独特反应路线结合筛选获得的反应条件，发明人惊奇地发现，本发明生产成本大大降低，消除了多个步骤中的柱层析纯化处理过程，大大提高了反应收率,操作简单,有利于工业化放大。

本发明利用Ritter反应引入叔碳胺，通过控制底物与各试剂的投料比、添加辅助有机溶剂（如二氯甲烷），能够以高收率制备化合物VII。

本发明通过Boc衍生物进行化合物VII异构体拆分方法，所需β-异构体收率大于70%（α-异构体杂质可控制在0.2%以下），相对于现有生产工艺收率得到极大提高。

具体实施方式

为了进一步说明本发明及其所取得的效果，下面将结合实施例来进一步描述本发明，但本发明的保护范围并非局限于所列举的实施例。

实施例1：(3aS,6aR)-5-氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺（化合物VII）的合成路线一：

步骤一：2-丙烯基-2-丙炔基氨基甲酸叔丁酯的制备

在氮气保护下，冷却至-5℃-0℃，将氢化钠（118.4g，2.96mol）加入到N,N-二甲基甲酰胺（1550mL）中。然后缓慢加入叔丁氧基N-氨基甲酸丙烯（310.0g，1.97mol，Tetrahedron2007，63，4472）的甲苯（200mL）溶液。加完室温反应3小时，薄层色谱检测反应完毕，倒入冰水（1.55L）淬灭反应，缓慢滴加稀盐酸（1M，1.55L）调节至pH=7。采用甲基叔丁基醚（3100mL）萃取，有机层用水（750mL）洗涤，采用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩除去溶剂后，减压蒸馏得到2-丙烯基-2-丙炔基氨基甲酸叔丁酯（淡黄色油状物，357.0g）。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.47(s,9H),2.20(s,1H),3.94-4.05(m,4H),5.15-5.20(m,2H),5.73-5.83(m,1H)。

步骤二：叔丁基-5-氧代-3,3a,4,5-四氢-环戊二烯并吡咯-2-羧酸酯的制备

在15～20℃温度下，将2-丙烯基-2-丙炔基氨基甲酸叔丁酯（121.7g，615.0mmol）、三甲胺氮氧化物（18.5g）、八羰基二钴（168.24g，492mmol）依次加入至甲苯（3.6L）中，升温至105℃，通入CO反应18小时，经薄层色谱检测反应完毕，冷却至室温，过滤，滤液浓缩除去大部分甲苯，加石油醚（790ml）析晶，过滤，真空干燥至恒重，得叔丁基-5-氧代-3,3a,4,5-四氢-环戊二烯并吡咯-2-羧酸酯（淡黄色固体,113.0g）。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.42(s,9H),2.08-2.14(m,1H),2.57-2.63(m,1H),2.80(t,J=9.6Hz,1H),3.20(br,1H),4.0(dt,J=9.2,32.4Hz,1H),4.14-4.22(m,2H),6.0(d,J=10.8Hz,1H)。

步骤三：(3aS,6aR)-叔丁基-5-氧代-六氢环戊二烯并吡咯-2-羧酸酯的制备

将叔丁基-5-氧代-3,3a,4,5-四氢-环戊二烯并吡咯-2-羧酸酯（89.8g,0.40mol）溶于甲苯（Toluene）（539mL）中，加入湿Pd/C（4.5g），氢气连续置换三遍，氢氛室温条件下反应20小时，取样HPLC检测反应完毕。过滤，滤液减压浓缩至恒重，得(3aS,6aR)-叔丁基-5-氧代-六氢环戊二烯并吡咯-2-羧酸酯（浅褐色固体，89.2g）。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.48(s,9H),2.09(dd,J=14.4,18.8Hz,2H),2.42(dd,J=13.2,19.6Hz,2H),2.86(s,2H),3.15(dd,J=29.6,39.6Hz,2H),3.59(d,J=6.4Hz,2H)。

步骤四：(3aS,6aR)-叔丁基-5-亚甲基-六氢环戊二烯并吡咯-2-羧酸酯的制备

在氮气保护，0-5℃条件下，将叔丁醇钾（105.0g，936mmol）、四氢呋喃（528ml）、三苯基膦碘甲烷（378.4g，936mmol）依次加入至反应瓶中，控温低于50℃，加完室温搅拌1小时，得到亮黄色悬浊液，缓慢加(3aS,6aR)-叔丁基-5-氧代-六氢环戊二烯并吡咯-2-羧酸酯（105.5g,468.0mmol）的甲苯（528ml）溶液，加完室温条件下反应40分钟后，经薄层色谱检测反应完毕。反应结束后，减压除去四氢呋喃，加异丙醚（1050mL），搅拌10分钟后浓缩蒸除甲苯，再次加入异丙醚（1050mL），室温下打浆2小时。过滤，滤液浓缩，恒重，得(3aS,6aR)-叔丁基-5-亚甲基-六氢环戊二烯并吡咯-2-羧酸酯（淡黄色油状物，104.1g）。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.38(s,9H),2.09-2.14(m,2H),2.47-2.51(m,2H),2.60(s,2H),3.04(dd,J=28.8,37.6Hz,2H),3.45(t,J=15.6Hz,2H),4.81(t,J=2Hz,2H)。

步骤五：(3aS,6aR)-5-亚甲基-六氢环戊二烯并吡咯-2-羧酸二甲基酰胺及其异构体(3aS,6aR)-N,N,5-三甲基-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的制备

在室温条件下，将(3aS，6aR)-叔丁基-5-亚甲基-六氢环戊二烯并吡咯-2-羧酸酯（94.5g，423.0mmol）溶于二氯甲烷（629.1g，473mL）中，加入对甲苯磺酸一水合物（112.7g，592.0mmol），升温回流反应5小时，取样，HPLC监测表明反应结束。

采用冰水浴降低温度至0-5℃，依次加入三乙胺（128.4g，1269.0mmol）与N,N-二甲基甲酰氯（54.6g，508.0mmol）（约20分钟加完，控制内温≤20℃），加完调节温度至20℃反应60分钟，取样，HPLC监测反应结束。向反应混合液中滴加N,N-二甲基乙二胺（11.2g，0.3eq.），15分钟加完，控制内温≤30℃，继续保持室温20℃下反应45分钟。

倒入氯化钠水溶液（10%，200mL）中，搅拌20分钟后，分出有机相，经稀盐酸洗涤（1.0M，415ml×2），无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷（20ml）洗涤，合并滤液，减压蒸除溶剂，得到(3aS,6aR)-5-亚甲基-六氢环戊二烯并吡咯-2-羧酸二甲基酰胺及其异构体(3aS,6aR)-N,N,5-三甲基-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的混合物（黑褐色油状物，75.7g）。直接进入下步反应。

步骤六：(3aS,6aR)-5-氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的制备

将上述(3aS,6aR)-5-亚甲基-六氢环戊二烯并吡咯-2-羧酸二甲基酰胺及其异构体混合物（57.6g，296.5mmol）溶于DCM（58mL）中，加入醋酸（106.7g，1.78mol），冷却至-30℃，依次滴加三甲基氰基硅烷（24.4g，0.30mol，1.0eq.）与浓硫酸（178g，1.78mol）的混合液，滴加时控温低于-20℃。加完后自然升温至室温，反应过夜，停止反应。冷却，滴加氢氧化钠水溶液（10M），调节至pH=11-12。抽滤，滤饼用DCM（300mL）洗涤，分液。水相再用DCM（500mL×2）萃取，合并有机相，浓缩得到残留物。

向浓缩残留物中依次加入95%乙醇（335mL），氢氧化钠水溶液（将67.6g氢氧化钠溶于670mL水中，即得）。在氮气保护下，加热回流反应4h，中控原料消失。浓缩除去乙醇，在0-5℃冰浴条件下，缓慢滴加浓盐（160mL），最终pH值约为1-2，采用DCM（300mL×2）萃取，弃除有机相。水相再用15M氢氧化钠溶液中和至pH值为13左右，用DCM（500mL×3）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤饼用DCM（100mL）洗涤，合并滤液，浓缩，得到(3aS,6aR)-5-氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺（浅褐色油状物，48.5g）。MS(ESI):m/z212.2(M+1)⁺。

实施例2：(3aS,6aR)-5-氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺（化合物VII）的合成路线二

步骤一：烯丙基炔丙胺的制备

将烯丙胺（287g，5.03mol）溶于二氯甲烷（900mL），冷却至5℃，缓慢加入溴丙炔（200g，1.68mol）的二氯甲烷（100mL）溶液，加完，升温至室温25℃。搅拌3小时后，薄层色谱监控反应完毕，缓慢加入氢氧化钠溶液（4N，500mL），分层、分液，上层是有机层，用水（500mL×3）洗涤三遍，有机层在下层，分出有机层后，加无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去二氯甲烷，减压蒸馏得到烯丙基炔丙胺（淡黄色油状物，64.5g）。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.31(br,1H),2.23(s,1H),3.34(d,J=6Hz,2H),3.43(s,2H),5.11-5.29(m,2H),5.83-5.93(m,1H)。

步骤二：N-烯丙基-N-炔丙基-N′,N′-二甲基脲的制备

将烯丙基炔丙胺（12g,126mmol）溶于二氯甲烷（100mL）中，冷却，加入三乙胺（19mL，139mmol），控制内温低于20℃。加完后，冷却至0-5℃，搅拌下滴加N,N-二氨基甲酰氯（15mL，164mmol），控制内温小于20℃，约30分钟加完。然后升至室温搅拌过夜，TLC检测原料基本反应完全，停止反应。加水（80mL）淬灭反应，搅拌10分钟，分出有机相，水层用DCM萃取（20mL×3）三次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得N-烯丙基-N-炔丙基-N′,N′-二甲基脲（棕黄色透明油状液体，18.8g）。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ5.88-5.74(m,1H),5.34-5.11(m,2H),4.05-3.87(m,4H),2.20(s,1H),1.43(s,6H)。

步骤三：5-氧代-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2-羧酸二甲基酰胺的制备

参考实施例1步骤二，得5-氧代-3,3a,4,5-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2-羧酸二甲基酰胺（黄色固体）。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.08(s,1H),4.64-4.60(d,J=16.8Hz,1H),4.11-4.07(d,J=16.8Hz,1H),3.97-3.92(t,J=9.2Hz,1H),3.24-3.22(m,1H),3.03-2.98(t,J=10.4Hz,1H),2.89(s,6H),2.68-2.62(m,1H),2.20-2.14(m,1H)。

步骤四：(3aS,6aR)-5-氧代-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2-羧酸二甲基酰胺的制备

参考实施例1步骤三，得(3aS，6aR)-5-氧代-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2-酸酸二甲基酰胺（黄色固体）。

步骤五：(3aS,6aR)-5-亚甲基-六氢环戊二烯并吡咯-2-羧酸二甲基酰胺的制备

参考实施例1步骤四，得(3aS,6aR)-5-亚甲基-六氢环戊二烯并吡咯-2-羧酸二甲基酰胺（黄色油状，检测内含17%的三苯氧膦）。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ2.16-2.20(m,2H),2.52-2.58(m,2H),2.64-2.67(m,2H),2.87(s,6H),3.11-3.15(m,2H),3.35-3.59(m,2H)。

参考实施例1步骤六，得化合物(3aS,6aR)-5-氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺。

实施例3：含氟侧链(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷（化合物XIII）的合成

步骤一：(4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-L-脯氨酸的制备

将(4R)-1-叔丁氧碳基-4-羟基-L-脯氨酸甲酯(240g，0.978mo1)、二氯甲烷（1920mL）与三乙胺（408mL，2.93mol）加入到反应瓶中，调节温度至0-5℃，滴加三氟甲磺酸酐（414g，1.47mol）。加完后，再次加入三乙胺三氟化氢（356mL，1.99mol），然后保持室温条件反应12小时。加水（2L）淬灭反应，滴加稀盐酸水溶液（1M，约100mL）调节pH至5-6，搅拌5分钟后分液，有机相用盐酸水溶液（1M，500mL×1）洗涤。然后在搅拌条件下，向有机相中依次加入石油醚（2L）与10%碳酸钾水溶液（5L）。搅拌2小时，过滤，滤饼用石油醚/二氯甲烷混合液（v/v=1/1，1L×1)洗涤。将滤液分层，浓缩有机相。向得到的残留物中依次加入甲醇（600mL）、水（600mL）和氢氧化锂（160g，4.0mol），于25℃条件下反应2.5小时后浓缩至完全除去甲醇。向反应釜内加入水（600mL），再用二氯甲烷（500mL×2）提取，弃除有机相。水相内滴加稀盐酸水溶液，将反应液调至pH=3，然后用二氯甲烷（DCM）萃取（500mL×3），萃取后经无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩。得到的粘稠状固体用乙酸乙酯（100mL）和石油醚（600mL）打浆。抽滤，将滤饼烘干，得到(4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-L-脯氨酸（类白色粉末状固体，147.8g）。HPLC：96.5%。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.47-1.52(m,9H),2.25-2.82(m,2H),3.65-3.83(m,2H),4.49-4.58(m,1H),5.16-5.32(m,1H)。

步骤二：(4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-L-脯氨酰胺的制备。

在室温条件下，将(4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-L-脯氨酸（150.0g，0.64mol）溶于乙酸乙酯（1500mL）中，依次加入吡啶（61.0g，0.77mol）与Boc酸酐（168.4g，0.77mol），室温条件下反应4h后，滴加10%氨甲醇（130.9g，0.77mol），25分钟加完。反应17h后，中控反应完全。减压浓缩反应液至混合物体积少于500mL，加入石油醚（750mL），再次减压浓缩至混合物体积少于500mL，然后加入石油醚（1000mL），搅拌1小时。抽滤，滤饼用石油醚（200mL）润洗，抽干，真空烘干，得到(4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-L-脯氨酰胺（灰白色固体，157g），直接进入下步反应。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.38-1.41(m,9H),2.12-2.75(m,2H),3.48-3.72(m,2H),4.29-4.47(m,1H),5.16(d,J=52.0Hz,1H),6.15(s,1H),6.56(s,1H)。

步骤三：(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-2-氰基吡咯烷的制备

将上一步中所得的(4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-L-脯氨酰胺(40.0g，0.16mol)加入到反应瓶中，加入DMF（200mL），冷却至0-5℃，缓慢加入TCC（17.7g，0.096mol）。加完后，在室温条件下反应3小时，中控原料消失。向反应液中滴加冰水淬灭反应，用甲基叔丁基醚（200mL×2）萃取，合并萃取液，经饱和NaCl溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液浓缩至干，加入200mL正庚烷打浆30分钟，抽滤，滤饼真空烘干，得到(2S,4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-2-氰基吡咯烷（7）（灰白色固体，32.4g）。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.42-1.46(m,9H),2.18-2.39(m,1H),2.52-2.61(m,1H),3.44-3.57(m,1H),3.68-3.85(m,1H),4.63(dd,J=42.4,9.2Hz,1H),5.25(d,J=51.6Hz,1H)。

步骤四：(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷的制备

在搅拌条件下，于室温向(2S，4S)-1-叔丁氧羰基-4-氟-2-氰基吡咯烷（90.0g，0.40mol)的乙酸乙酯（450mL）溶液中加入对甲苯磺酸一水合物（151.8g，0.80mol），加完继续反应6小时，中控原料消失。向反应液中依次加入饱和Na₂CO₃溶液至pH=8。然后在控制温度低于25℃的条件下，滴加氯乙酰氯（67.6g，0.60mol）的异丙醚（328.5g，450mL，5V）溶液，放热，有气泡冒出。20分钟加完，滴加过程中有固体析出。加完后，于23℃左右的条件下，搅拌2小时，中控反应完全。水相澄清，淡红色固体漂浮在有机相中。抽滤，滤饼依次用水和石油醚润洗，真空烘干，得到(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷（淡红色固体，61.6g）。

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ2.33-2.61(m,2H),3.69-3.83(m,1H),3.93-4.02(m,1H),4.39(d,J=14.4Hz,1H),4.54(d,J=14.4Hz,1H),5.00(d,J=8.8Hz,1H),5.51(d,J=51.6Hz,1H)。

实施例4：托西酸贝格列汀的合成

步骤一：(3aS,5s,6aR)-5-叔丁氧羰基氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的制备

将(3aS,6aR)-5-氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺（14.2g，67mmol）溶于二氯甲烷中（70mL），加入碳酸钾（21.4g，155mmol），分批加入(Boc)₂O（15.3g，70mmol），室温搅拌反应6小时，HPLC中控反应完全，停止反应。向反应液中加水（140mL），逐渐澄清，用二氯甲烷（70mL×2）萃取，合并有机相，用饱和NaCl（70mL×1）洗涤。浓缩有机相，得到淡黄色油状物，加乙醚（42mL）和正己烷（326mL）室温搅拌析晶1.5小时，过滤，室温真空干燥，得到(3aS,5s,6aR)-5-叔丁氧羰基氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺（白色粉末固体，14.2g）。HPLC：99.96%（含异构体0.04%）。

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.32-1.38(m,2H),1.42(s,3H),1.44(s,9H),2.33-2.35(m,2H),2.75-2.78(m,2H),2.85(s,6H),3.27-3.34(m,4H),4.38(br.s,1H)。

步骤二：(3aS,5s,6aR)-5-氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的制备

将(3aS,5s,6aR)-5-叔丁氧羰基氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺（54g，0.17mol）溶于二氯甲烷（135mL）中，加入浓盐酸（56mL，4eq），搅拌反应60分钟。HPLC检测原料基本反应完全，停止反应。在冰浴条件下，向反应液中加入饱和NaOH溶液（约100mL)，调节pH至13左右。用二氯甲烷萃取（100mL×6），合并有机相，经无水硫酸钠（50g）干燥，过滤，滤饼用二氯甲烷（100mL）洗涤，减压浓缩，得到(3aS,5s,6aR)-5-氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺（淡黄色油状物，35.8g），重量分析纯度为99.86%。

MS(ESI):m/z212.2(M+1)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.28(s,3H),1.38(br.s,2H),1.40-1.46(m,2H),1.77-1.83(m,2H),2.84(s,6H),3.25-3.28(m,2H),3.34-3.38(m,2H)。

(3aS,5s,6aR)-5-氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺盐酸盐的制备

将(3aS,5s,6aR)-5-叔丁氧羰基氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺（6.45g，20.7mol)置于反应瓶中，室温条件下加入7N氯化氢乙醇溶液（10mL），体系放热，有大量气泡放出，逐渐有大量白色固体析出。室温条件下搅拌2.5小时后，HPLC中控反应结束。将体系加热至回流不澄清，补加95%乙醇（3mL）至澄清，然后滴加乙酸乙酯（26mL），然后继续回流1.5小时，梯度降温至室温，搅拌过夜，抽滤，用无水乙醇/乙酸乙酯（1:2混合液10mL）洗涤滤饼，烘干，得到(3aS,5s,6aR)-5-氨基-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺盐酸盐（灰白色固体，5.65g），重量分析纯度为86.8%。

MS(ESI):m/z212.2(M+1)⁺；

¹H-NMR(CDCl₃,400MHz)δ1.37(s,3H),1.44-1.49(m,2H),2.09-2.14(m,2H),2.76(s,6H),2.82-2.84(m,2H),3.13-3.17(m,2H),3.25-3.29(m,2H),8.17(br.s,3H)。

步骤三：(3aS,5s,6aR)-5-{2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-羰基乙氨基}-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺的制备

将(3aS，5s，6aR)-5-氨基-N，N，5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺（34.7g，0.164mol）、(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷（31.3g，1.0eq.）、碳酸钾（26.55g，1.17eq.）、碘化钾（13.6g，0.5eq.）及乙腈（350mL）加入反应瓶中。在室温（20℃）条件下，搅拌反应14小时。过滤，滤饼用乙腈（100mL）洗涤，将滤液浓缩干（旋蒸水浴温度为45℃），得油状粗品。

向上述粗品内加入20%的柠檬酸（175mL）及二氯甲烷（175mL），搅拌10分钟，分出有机层。水层再用二氯甲烷（175mL×2）萃取，合并有机相，用5%的柠檬酸洗涤（100mL×1）。弃去有机相，合并所有水相，搅拌下缓慢加入固体碳酸钾调节pH至9左右。用二氯甲烷萃取（175mL×4）。合并所有有机相，经无水硫酸钠干燥（50g），减压浓缩干燥，得到(3aS,5s,6aR)-5-{2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-羰基乙氨基}-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺（泡沫状白色固体，51.5g）。

采用同样的方法，可以将盐酸盐化合物XVI与化合物XIII耦合，得到化合物XVII。

步骤四：(3aS,5s,6aR)-5-{2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-羰基乙氨基}-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺对甲苯磺酸盐（托西酸贝格列汀）的制备

将(3aS,5s,6aR)-5-{2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-羰基乙氨基}-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺（51.5g，0.14mol）在搅拌下溶解于丙酮（773mL）中，在冰水浴条件下滴入对甲苯磺酸一水合物（26.8g，0.14mol）的丙酮（250mL）溶液。加完后，在冰水浴条件下继续搅拌1小时，然后自然升至室温，搅拌析晶14小时。过滤，用丙酮（500mL）充分洗涤，真空烘干，得白色固体粗品（73.8g）。将此白色固体粗品（73.8g）和甲醇（220mL）加入到反应瓶中，加热至回流，充分溶解，加入丙酮（1100mL），冷却搅拌析晶2小时。过滤，固体用丙酮（500mL）充分洗涤，真空烘干恒重，得(3aS,5s,6aR)-5-{2-[(2S,4S)-2-氰基-4-氟-吡咯烷-1-基]-2-羰基乙氨基}-N,N,5-三甲基-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酰胺对甲苯磺酸盐（白色粉末固体，65.4g）。

MS(ESI):m/z366.1(M+1)⁺；

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ8.85(br.s,1H),8.75(br.s,1H),7.48(d,J=8.0Hz,2H),7.11(d,J=8.0Hz,2H),5.57(d,J=51.6Hz,1H),5.08(d,J=8.8Hz,1H),4.07-4.22(m,2H),3.74-3.96(m,2H),3.31-3.35(m,2H),3.14-3.17(m,2H),2.80-2.83(m,2H),2.77(s,6H),2.51-2.55(m,2H),2.34-2.41(m,2H),2.32(s,3H),1.53-1.58(m,2H),1.51(s,3H)。

Claims

1.托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其包括如下步骤：

a)式II化合物在有机溶剂中，在钴试剂和催化助剂的作用下得到式III化合物，

b)式III化合物经还原氢化得式IV化合物，再经Wittig反应得式V化合物，任选地，当R₁不为取代基，则需与含取代基的卤化物进行取代，得式VI化合物及其异构体；

其中X代表卤素，所述钴试剂选自八羰基二钴；所述催化助剂选自三甲胺氮氧化物、亚磷酸三苯酯、DMSO、硫脲、二甲基硫脲、四甲基硫脲、乙腈、环己胺；

R₁选自Cbz-、Boc-、N,N-二甲氨基甲酰基、乙酰基、苄基；

式VI化合物异构体的结构式如下：

2.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，其中X代表Cl、Br或I。

3.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，其中X代表Cl或Br。

4.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，其中R₁代表Boc-或N,N-二甲氨基甲酰基。

5.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，所述钴试剂的用量为式II化合物的0.01-1.0倍摩尔当量，所述催化助剂的用量为式II化合物的0.1-3.0倍摩尔当量。

6.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，步骤a)中的所述有机溶剂选自甲苯、DME、DCM、EA、THF。

7.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，步骤a)的反应温度控制在40℃-150℃，反应压力为常压至30Mpa。

8.根据权利要求1所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，步骤c)中的Ritter反应需加入底物式VI化合物及其异构体、三甲基氰基硅烷、醋酸和浓硫酸，四者的摩尔当量比为1:1-3:6:3-6。

9.根据权利要求8所述的托西酸贝格列汀关键中间体Ⅶ的制备方法，其特征在于，步骤c)中的Ritter反应还需加入反应助剂，所述反应助剂选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，所述反应助剂加入量为式VI及其异构体混合物质量的1-5倍体积量；所述浓硫酸在-60℃-15℃条件下滴加，加完后，在-40℃至室温条件下反应2-10小时。

10.托西酸贝格列汀的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

d)将式VIII化合物中的羟基转变为易离去基团OR₃，得到式IX化合物，再经过氟化和水解得到式X化合物；其中R₂为Boc取代基，

e)式X化合物与氨/甲醇反应后得到式XI化合物，所述式XI化合物经脱水反应后得到式XII化合物，

f)式XII化合物经取代反应后得式XIII化合物，

g)将关键中间体式VII化合物经异构体拆分、脱保护基得化合物XV或XVI，所述化合物XV或XVI与式XIII化合物偶联、成盐得到目标化合物I，其中所述关键中间体式VII化合物是通过权利要求1所述制备方法获得，

11.根据权利要求10所述的托西酸贝格列汀的制备方法，其特征在于，步骤d)中的式VIII化合物在含基团R₃的化合物和碱的作用下，将羟基转变为易离去基团OR₃，所述易离去基团OR₃选自OTf、OTs、CF₃-CF₂-CF₂-CF₂-SO₂-O、ONs；所述碱选自Et₃N、DIPEA、Py、三苄基胺；所述含基团R₃的化合物用量为式VIII化合物的1.0-4.0倍摩尔当量，所述碱的用量为式VIII化合物的1.0-6.0倍摩尔当量。

12.根据权利要求11所述的托西酸贝格列汀的制备方法，其特征在于，所述易离去基团选自OTf，所述碱选自Et₃N。

13.根据权利要求10所述的托西酸贝格列汀的制备方法，其特征在于，步骤d)中的所述氟化反应的氟化剂选自Et₃N·3HF、TBAF、KF、CsF，所述氟化剂的用量为式VIII化合物的1.0-3.0倍摩尔当量。

14.根据权利要求10所述的托西酸贝格列汀的制备方法，其特征在于，步骤f)中的所述取代反应是以乙酸乙酯为反应溶剂，用碳酸氢钠做碱，通过“一锅法”完成的。