CN103508931A - 六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用，特别是通式(I)所示的六氢并环戊二烯衍生物或者其立体异构体或者其在药学上可接受的盐，其制法以及含有该衍生物的药物组合物和作为治疗剂特别是作为DPP-IV抑制剂的用途，式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本申请要求于2012年06月25日提交中国专利局、申请号为201210207680.5、发明名称为“六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”的中国专利申请的优先权，以及要求于2013年04月03日提交中国专利局、申请号为201310116954.4、发明名称为“六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及一种六氢并环戊二烯衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及作为治疗剂，特别是作为二肽基肽酶-IV（DPP-IV）抑制剂的用途。
背景技术
糖尿病是由多种致病因素引起的血糖升高的疾病过程。通常来说有两种类型的糖尿病：I型糖尿病和II型糖尿病。I型糖尿病又称胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，主要特点是自身免疫过程损伤胰腺β细胞。II型糖尿病又称非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，其更为常见，是长期的、渐进的代谢性疾病，特点是高血糖、高血脂和胰岛素抵抗，典型症状为多尿、多饮和多食。
肠促胰素在正常和病理状态下的血糖平衡调节中发挥重要的作用。肠促胰素中的胰高血糖素肽(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽在食物摄入后从肠道释放并且对胰岛素的分泌有影响。GLP-1以葡萄糖依赖的方式通过同时促进胰岛素的分泌和减少胰高血糖素的分泌而降低高血糖。同时，GLP-1可以减慢胃排空和作为增饱药物抑制食欲和降低体重。在动物实验中，GLP-1对β细胞有营养的作用，因此增加了有潜力通过增加β细胞的密度和功能来改善疾病过程的可能性。最近研究表明，GLP-1对心血管系统有益处，这一点很重要因为心血管并发症在糖尿病患者人群中是主要的死亡原因之一。总而言之，GLP-1有许多益处，这使它与现有的治疗方法相比有很多不同。然而，GLP-1并没有应用于临床是因为它可以很快的被体内广泛分布的丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶-IV(DPP-IV)降解和失活。因此现在更多的兴趣正集中于对于开发长效的耐肽酶降解的GLP-1的类似物和二肽基肽酶-IV抑制剂。
二肽基肽酶-IV是细胞膜内的糖蛋白和丝氨酸外肽酶，可以从多肽的N端将X-脯氨酸二肽切除掉。DPP-IV广泛分布在人的各个组织中，包括肠道和肠粘膜血管的内皮细胞中。DPP-IV也表达循环系统中的T-淋巴细胞，等同于T细胞激活标志物CD26，从系统模型中得到的数据也表示DPP-IV酶在T-细胞活化过程中具有潜在的共激活的作用。此外，DPP-IV也表现出对于很多免疫调剂的、内分泌的和神经的多肽的降解作用。
DPP-IV抑制剂可以引起未降解的具有生物活性的GLP-1水平的增高，可以为II型糖尿病提供另一种候选的治疗方法。此外，与肠促胰素类似物相比，DPP-IV抑制剂口服有效。抑制DPP-IV的活性可以改善对血糖的控制。DPP-IV抑制剂的优点是可以增加胰岛素的释放同时并没有增加低血糖的风险。然而，作为外肽酶家族中的一员，DPP-IV抑制剂需要高选择性的仅抑制DPP-IV的活性而对其他DPPs.无影响。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种新的六氢并环戊二烯衍生物，其可以作为DPP-IV抑制剂。
本发明提供了一种如通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA00003406851700021
其中:
R1和R1a各自独立为H、F、Cl或C1-4烷基，R2和R2a各自独立为H或C1-4烷基；当R2和R2a为H时，R1和R1a各自独立为H或F；或者，
R2、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，R1和R2a各自独立为H；其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；或者，
R1、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环且R2、R2a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，所述的3至6元环上任选地被一个或多个独立为C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R3为C1-4烷基，R4、R5、R6和R7各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成3至8元环，R6与R7和与之相连的碳原子一起形成3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至8元环上任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至8元环上任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；R6和R7各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R6与R7和与之相连的碳原子一起形成3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至8元环上任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；
R8和R9各自独立为H或甲基；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立地和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H，C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
在某些实施例中，本发明包括通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药：
Figure BDA00003406851700051
其中：
R1和R1a各自独立为H、F、Cl或C1-4烷基，R2和R2a各自独立为H或C1-4烷基，当R2和R2a为H时，R1和R1a各自独立为H或F；或者，
R2、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，R1和R2a各自独立为H，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；或者，
R1、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环且R2、R2a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基或C2-5杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、C6-10芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C2-5杂环基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被一个或多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-5杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-5杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、C2-5杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至6元的杂环，其中所述的3至6元杂环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元杂环任选地被一个或多个为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13各自独立为H，C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
在一些实施例中，通式(IA)所示的化合物中：
R1和R1a各自独立为H、F、Cl或C1-4烷基，R2和R2a各自独立为H或C1-4烷基，当R2和R2a为H时，R1和R1a各自独立为H或F；或者，
R2、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至5元碳环，R1和R2a为H，其中所述的3至5元碳环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、羟基、氨基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、C6-10芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C2-5杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至5元环，其中所述的3至5元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至5元环上任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基和C2-4炔基任选地被一个或多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至5元环，其中所述的3至5元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至5元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-5杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-5杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、C2-5杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至6元的杂环，其中所述的3至6元杂环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元杂环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H，C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
在一些实施例中，通式(IA)所示的化合物中：
R1和R1a各自独立为H、F或C1-4烷基，R2和R2a各自独立为H或C1-4烷基，当R2和R2a为H时，R1和R1a各自独立为H或F；或者，
R2、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个非取代的3元碳环，R1和R2a为H；
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3元碳环，其中所述的3元碳环任选地被一个或多个为C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15或-C(=O)R14，其中所述的C1-6烷基和C2-4炔基任选地被一个或多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-3卤代烷基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至4元环，其中所述的3至4元环内任选地含有一个N、O或S原子，并且所述的3至4元环上任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-4烷基或-(CH2)p-C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和-(CH2)p-C3-6环烷基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
在一些实施例中，所述的药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、三氟乙酸盐或其组合。
在某些实施例中，本发明涉及到以下其中之一的结构，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药，但并不限于这些化合物：
Figure BDA00003406851700111
Figure BDA00003406851700121
Figure BDA00003406851700131
另一方面，本发明涉及通式(IA)所示化合物的制备方法，其方法为：
将通式(1-1d)的化合物或其立体异构体在极性溶剂中，并在碱性条件下与通式(II)的N-卤代乙酰基-2-氰基吡咯烷衍生物反应得到通式(IA)的化合物：
Figure BDA00003406851700132
Figure BDA00003406851700141
其中，R1和R1a各自独立为H、F、Cl或C1-4烷基，R2和R2a各自独立为H或C1-4烷基，当R2和R2a为H时，R1和R1a各自独立为H或F；或者，
R2、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，R1和R2a各自独立为H，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；或者，
R1、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环且R2、R2a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
X为卤素；
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基或C2-5杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、C6-10芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C2-5杂环基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被一个或多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-5杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-5杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、C2-5杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至6元的杂环，其中所述的3至6元杂环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元杂环任选地被一个或多个为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13各自独立为H，C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
其中，所述N-卤代乙酰基-2-氰基吡咯烷衍生物为N-氯代乙酰基-2-氰基吡咯烷、N-溴代乙酰基-2-氰基吡咯烷、N-氯代乙酰基-2-氰基-4-氟-吡咯烷、N-溴代乙酰基-2-氰基-4-氟-吡咯烷、2-(2-氯代乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈或者2-(2-溴代乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈；
所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；
所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合。
在一些实施例中，上述的制备方法还包括将所述的通式(IA)所示的化合物与酸加成反应得到其盐，其中所述的酸为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐或三氟乙酸盐。
另一方面，本发明涉及一种如下列通式(1-1d)所示的化合物或其立体异构体：
Figure BDA00003406851700171
其中:
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
在一些实施例中，R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、C6-10芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C2-5杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或者-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-5杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-5杂环基任选地被一个或者多个独立为C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、C2-5杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至6元的杂环，其中所述的3至6元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元杂环任选地被一个或者多个独立为C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H，C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
在某些实施例中，R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br或者I的取代基所取代；
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3元碳环，其中所述的3元碳环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15或-C(=O)R14，其中所述的C1-6烷基和C2-4炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-3卤代烷基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至4元环，其中所述的3至4元环内任选地含有一个N、O或S原子，并且所述的3至4元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-4烷基或者-(CH2)p-C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和-(CH2)p-C3-6环烷基任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、三氟甲基、羧基或者-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
另一方面，本发明涉及通式(1-1d)所示化合物的制备方法。
在一些实施例中，本发明所述的制备方法为：
(a)将通式(1-1a)所示的化合物与格氏试剂R3-MgX进行反应得到通式(1-1b)所示的化合物：
(b)将所述的通式(1-1b)所示的化合物在卤代烃溶剂中，且在酸性条件下与叠氮化钠进行叠氮化反应得到通式(1-1c)的化合物：
Figure BDA00003406851700212
(c)将所述的通式(1-1c)所示的化合物或其立体异构体在溶剂中进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物：
Figure BDA00003406851700213
其中，R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、C6-10芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C2-5杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或者-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-5杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-5杂环基任选地被一个或者多个独立为C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、C2-5杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至6元的杂环，其中所述的3至6元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元杂环任选地被一个或者多个独立为C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H，C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4；
X为Cl、Br或I；
溶剂选自非极性溶剂、弱极性溶剂或极性溶剂
其中，所述卤代烃溶剂为氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三溴甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯-1-氟乙烷、1,2,3-三氯丙烷或者1,2-二氯乙烷；
所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；
所述酸性条件所选用的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸或其组合。
在一些实施例中，当通式(1-1c)中的R10或R11为羟基时，进一步包括：
将所述的通式(1-1c)所示的化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下与芳香酸缩合成酯化物；
将所述的酯化物在极性溶剂中，并在碱性条件下水解得到通式(1-1c)的化合物的立体异构体；
其中，所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；
所述芳香酸为苯甲酸、对硝基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸或对甲基苯甲酸；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
在另外一些实施例中，本发明所述的制备方法为：
(a)将通式(1-1e)的化合物与格氏试剂R3-MgX进行反应得到通式(1-1f)的化合物：
Figure BDA00003406851700241
(b)将所述的通式(1-1f)的化合物在极性溶剂中，并在酸性条件下脱除保护基，得到通式(1-1g)的化合物：
Figure BDA00003406851700242
(c)将所述的通式(1-1g)的化合物在极性溶剂中与还原剂进行还原反应得到通式(1-1h)的化合物：
(d)将所述的通式(1-1h)的化合物在卤代烃溶剂中，并在酸性条件下与叠氮化钠进行叠氮化反应得到通式(1-1i)的化合物：
Figure BDA00003406851700251
(e)将所述的通式(1-1i)化合物或其立体异构体在溶剂中进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物：
其中，R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4；
X为Cl、Br或I；
溶剂选自非极性溶剂、弱极性溶剂或极性溶剂。
其中，所述卤代烃溶剂为氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三溴甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯-1-氟乙烷、1,2,3-三氯丙烷或者1,2-二氯乙烷；
所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；
所述还原剂为氢气、硼氢化钠、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂或其组合；
所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；
所述酸性条件所选用的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸或其组合。
在一些实施例中，本发明所述的制备方法进一步包括：
将所述的通式(1-1i)的化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下与芳香酸缩合成酯化物；和
将所述的酯化物在极性溶剂中，并在碱性条件下水解得到通式(1-1i)的化合物的立体异构体。
其中，所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；所述芳香酸为苯甲酸、对硝基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸或对甲基苯甲酸；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
在一些实施例中，本发明所述的制备方法进一步包括：
将所述的通式(1-1i)的化合物或其立体异构体在碱性条件下与卤代烷烃、酰卤或者酸酐作用得到通式(1-1c)的化合物：
Figure BDA00003406851700271
将所述的通式(1-1c)的化合物在溶剂中进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物：
Figure BDA00003406851700281
溶剂选自非极性溶剂、弱极性溶剂或极性溶剂。
其中，所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯；所述卤代烷烃为氟甲烷、氯乙烷、溴乙烷、碘甲烷、碘乙烷、环丙基氯、环丙甲基溴；所述酸酐为乙酸酐、丙酸酐、甲酸乙酸酐、乙酸苯甲酸酐、马来酸酐；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
在一些实施例中，本发明所述的制备方法为：
(a)将通式(1-1a)的化合物在极性溶剂中并在碱性条件下与乙二酸二乙酯反应得到通式(1-1j)的化合物：
(b)将所述的通式(1-lj)的化合物在极性溶剂中和碱性条件下与甲醛反应得到通式(1-1k)的化合物：
(c)将所述的通式(1-1k)的化合物在极性溶剂中并在碱性条件下与三甲基碘化亚砜反应得到通式(1-1l)的化合物：
Figure BDA00003406851700291
(d)将所述的通式(1-1l)的化合物在碱性条件下中与盐酸羟胺缩合反应得到通式(1-1m)的化合物：
Figure BDA00003406851700292
(e)将所述的通式(1-1m)的化合物与还原剂发生还原反应得到通式(1-1d)的化合物：
Figure BDA00003406851700293
其中，
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
其中，所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；
所述还原剂为氢气、硼氢化钠、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂或其组合；
所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；
所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合。
在一些实施例中，本发明所述的制备方法为：
(a)将通式(1-1i)的化合物在卤代烃溶剂中与氧化剂进行氧化反应得到通式(1-1o)的化合物：
Figure BDA00003406851700311
(b)将通式(1-1o)的化合物在溶剂中与还原剂进行选择性还原反应得到通式(1-1p)的化合物：
Figure BDA00003406851700312
(c)将通式(1-1p)的化合物在碱性条件下与三甲基碘化亚砜作用得到通式(1-1d)的化合物：
其中，
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4；
溶剂选自非极性溶剂、弱极性溶剂或极性溶剂。
其中，所述卤代烃溶剂为氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三溴甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯-1-氟乙烷、1,2,3-三氯丙烷或者1,2-二氯乙烷；
所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；
所述还原剂为氢气、硼氢化钠、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂或其组合；
所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；
所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；
所述氧化剂为戴斯-马丁试剂、二碘酰基苯甲酸、草酰氯、三氧化铬吡啶络合物、次氯酸钠、三氧化硫.吡啶络合物、高碘酸钠、过氧化氢、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、高锰酸钾或其组合。
在一些实施例中，本发明所述的制备方法为：
(a)将通式(1-1i)的化合物进行还原反应得到通式(1-1q)的化合物：
Figure BDA00003406851700341
(b)将通式(1-1q)的化合物在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯作用，得到通式(1-1r)的化合物：
Figure BDA00003406851700342
(c)通式(1-1r)的化合物在氧化剂的作用下氧化得到通式(1-1s)的化合物：
Figure BDA00003406851700343
(d)将通式(1-1s)的化合物在碱性条件下与对甲苯磺酰基异氰作用得到通式(1-1t)的化合物：
Figure BDA00003406851700351
(e)通式(1-1t)的化合物在极性溶剂中和还原体系下进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物：
Figure BDA00003406851700352
其中，
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
其中，所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；
所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；
所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；
所述氧化剂为戴斯-马丁试剂、二碘酰基苯甲酸、草酰氯、三氧化铬吡啶络合物、次氯酸钠、三氧化硫.吡啶络合物、高碘酸钠、过氧化氢、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、高锰酸钾或其组合。
另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，包含如上所述的化合物，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物更进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
在一些实施例中，所述的非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、SGLT-2抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。
在一些实施例中，所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合。
在一些实施例中，所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。
另一方面，本发明涉及一种如上所述的化合物或如上所述的药物组合物来制备DPP-IV抑制剂药物的用途。
另一方面，本发明还涉及一种使用如上所述化合物或如上所述药物组合物来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药品的用途，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血或中性粒细胞减少。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物来抑制DPP-IV活性的方法，所述方法包含给予患者所述化合物或所述药物组合物的有效治疗量。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的化合物或药物组合物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的方法，所述的方法包含给予患者所述化合物或所述药物组合物的有效治疗量，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血或中性粒细胞减少。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用于抑制DPP-IV的活性。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的化合物或药物组合物用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血或中性粒细胞减少。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
具体实施方式
术语解释
除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
“卤素”指F、Cl、Br或I，其中一些实施例中，卤素指F、Cl或Br。
“C1-n烷基”指含有1至n个碳原子的直链或者支链饱和烃基，其中一些实施例中，n选自1至20的整数，另外一些实施例中，n选自1至10的整数，尤其1至4的整数。C1-n烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3,3-二甲基丙基、己基、2-甲基戊基，等等。本发明中含有1至6个碳原子的烷基称为低级烷基。C1-n烷基可被取代或未被取代，当被取代时，C1-n烷基可任选由一个或者多个独立F、Cl、Br、I、羟基、氰基、氨基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代。本发明所有含烷基部分的术语，其烷基部分定义与C1-n烷基所述定义相同。
“卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基。卤代烷基的非限定性例子包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯丙基等等。
“烷氧基”指C1-n烷基-O-，C1-10烷基-O-属于低级烷氧基。烷氧基的实例包括，但并不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等等。
“烷氨基”指具有一个或者两个烷基取代基的氨基，烷基取代基含1-10个碳的烷氨基为低级烷氨基。烷氨基的实例包括，但并不限于甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、正戊氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-正丙基-氨基等等。
“烷硫基”包括C1-10直链或支链的烷基连接到二价的硫原子上。其中一些实施例是，烷硫基是较低级的C1-3烷硫基，这样的实例包括，但并不限于甲硫基（CH3S-）。
“烷酰基”指C1-n烷基酰基。烷酰基的非限定性例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基等等。
“烷氨基羰基”指具有一个或者两个烷基取代的氨基羰基。烷氨基羰基的实例包括，但并不限于甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、正丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、N,N-二甲基氨基羰基、N,N-二乙基氨基羰基、N-乙基-N-甲基-氨基羰基、N–甲基-N-正丙基-氨基羰基、N–甲基-N-异丙基-氨基羰基等等。
“烷氧基羰基”指烷氧基-羰基。烷氧基羰基的非限定性例子包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、叔丁氧羰基等等。
“羟烷基”或“羟基烷基”包括被一个或多个羟基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，羟基烷基是被一个或多个羟基基团所取代的C1-6“较低级的羟基烷基”，这样的非限定性例子包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基和羟己基等等。
“氨烷基”或“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C1-6“较低级的氨基烷基”，这样的非限定性例子包括氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基和氨己基等等。
“卤代烷氧基”表示烷氧基可以被一个或多个卤素原子所取代的情况。其中烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的非限定性例子包括2-三氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基等等。
“烯基”指含有2至10个碳原子且至少有一个双键的直链或者支链烃基。其中一些实施例中，烯基包括2至6个碳原子的直链或者支链烃基；另外一些实施例中，烯基包括1至4个碳原子的直链或者支链烃基。烯基的非限定性例子包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基、顺-2-丁烯基、反-2-丁烯基、异丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、环戊烯基等等。烯基可被取代或未被取代，当被取代时，烯基可任选由一个或者多个独立的F、Cl、Br、I、低级烷基、羟基、氰基、氨基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代。
“炔基”指含有2至10个碳原子且至少有一个叁键的直链或者支链烃基。其中一些实施例中，炔基包括2至6个碳原子的直链或者支链烃基，另外一些实施例中，烯基包括1至4个碳原子的直链或者支链烃基。炔基的非限定性例子包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、1-庚炔基、1-辛炔基，等等。烯基可被取代或未被取代，当被取代时，烯基可任选由一个或者多个独立的F、Cl、Br、I、低级烷基、羟基、氰基、氨基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代。
“环烷基”指含有3至n个碳原子的饱和或者部分饱和的单环或者多环(包括稠合、桥连和/或螺型环体系)的非芳香性碳环基团。其中一些实施例中，n选自3至30的整数；另外一些实施例中，n选自3至15的整数，尤其3至10的整数。环烷基的非限定性例子包括环丙烷、环丁烷、环戊烷、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片烷基、降蒎烷基、降胩烷、金刚烷基、双环[3.2.1]辛烷基，螺环[4.5]癸烷基等等。环烷基可被取代或未被取代，其中取代基的非限定性例子包括羟基，氨基，卤素，羧基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷硫基，烷基，环烷基，烯基，炔基，杂环基，杂环烷基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基等等。其中一些实施例中，环烷基指未经取代的饱和单环基。
“环烷氧基”或“环烷基氧基”包括任选取代的环烷基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与其余分子相连，这样的非限定性例子包括环丙基氧基，环戊基氧基，环己基氧基，羟基取代的环丙基氧基等等。
“杂环基”指含有3至n个原子构成且环骨架原子含有一个或者多个选自氧、硫、氮、磷或硅的杂原子，所述的杂环基包括饱和或者部分饱和的单环或者多环(包括含有稠合、桥连和/或螺环体系)的非芳香性环基团，杂环基可以是碳基或杂原子基。n选自3至20的整数，其中一些实施例中，n选自3至15的整数，另外一些实施例中，n选自3至10的整数，另外一些实施例中，n选自3至6的整数。杂环烷基的非限定性例子包括环氧丁烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、咪唑啉基、恶唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、氧代-2(1H)-吡啶基等等。并且所述杂环基可以是取代或非取代的，其中取代基的非限定性例子包括羟基，氨基，卤素，羧基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷硫基，烷基，环烷基，烯基，炔基，杂环基，杂环烷基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基，等等。其中一些实施例中，杂环基指未经取代的饱和单环基。
“杂环烷氧基”指杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连。这样的非限定性例子包括吗啉-4-基乙氧基，哌嗪-4-基乙氧基等等。
“杂环”指环上一个或多个原子独立任选地被杂原子所取代，环可以是完全饱和的或包含一个或多个不饱和度，但绝不是芳香族类。杂环的非限定性例子包括吡咯烷，四氢呋喃，二氢呋喃，四氢噻吩，四氢吡喃，二氢吡喃，四氢噻喃,哌啶，吗啉，硫代吗啉，噻噁烷，哌嗪，高哌嗪，氮杂环丁烷，氧杂环丁烷，硫杂环丁烷，高哌啶，环氧丙烷，氮杂环庚烷，氧杂环庚烷，硫杂环庚烷，氧氮杂卓，二氮杂卓，硫氮杂卓，2-吡咯啉，3-吡咯啉，二氢吲哚，2H-吡喃，4H-吡喃，二氧杂环己烷，1,3-二氧戊烷，吡唑啉，二噻烷，二噻茂烷，二氢噻吩，吡唑烷基咪唑啉，咪唑烷，1,2,3,4-四氢异喹啉，3-氮杂双环[3.1.0]己烷，3-氮杂双环[4.1.0]庚烷，氮杂双环[2.2.2]己烷，3H-吲哚基喹嗪等等。环上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其中取代基的非限定性例子包括羟基，氨基，卤素，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，杂环基，巯基，硝基，芳氧基等等。
“酰卤”是含氧酸的羟基被卤素取代的衍生化合物。若酸为羧酸，则酰卤化合物含有一个-COX官能团：由羰基连接一个卤素原子组成。这类酰卤的通式为：RCOX，其中，R可以是烷基，CO代表羰基，X代表卤素如氯原子。酰卤可分为：酰氟、酰氯、酰溴和酰碘（不稳定）。磺酸的羟基可同样被卤素取代而生成相应的磺酰卤。实际应用中，通常是氯原子作为卤素取代形成磺酰氯。这样的非限定性例子包括乙酰氯、丙酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯等等。
“卤代烷烃”指烷烃分子中的一个或多个氢原子被卤素原子取代的有机物。卤代烷烃的通式为：R-X，R为烷基，X可看作是卤代烷烃的官能团，包括F、Cl、Br、I。这样的非限定性例子包括氟甲烷、二氟甲烷全氟乙烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、三氯甲烷、氯乙烷、溴乙烷、碘甲烷、碘乙烷、环丙基氯、环丙甲基溴等等。
“酸酐”指具有两个酰基键合于同一氧原子上的有机化合物。若两侧酰基由同种羧酸衍生而来则称为对称酸酐，分子式可表达为：(RC(O))2O。对称酸酐命名取决于相应羧酸命名，即词缀“酸”改为“酸酐”。如(CH3CO)2O称为：乙酸酐，或醋酸酐、醋酐）。混合酸酐（或不对称酸酐）以两侧酰基分别对应的羧酸命名，如：甲酸乙酸酐。这样的非限定性例子包括乙酸酐、丙酸酐、甲酸乙酸酐、乙酸苯甲酸酐、马来酸酐等等。
“芳香酸”指羧基(-COOH)与苯环或其它芳香环上的碳直接相连，或羧基连接在芳香环的侧链上。这样的非限定性例子包括苯甲酸、对甲苯甲酸、苯乙酸、对甲氧基苯甲酸、2,3-吡啶二甲酸、2,6-萘二甲酸、2-呋喃甲酸、4-胺基-苯乙酸等等。
“芳基”指一个或者多个芳族烃环稠合（具有共用的键）和/或联（单键或者双键直接相连）在一起的烃环体系，也指芳族单环或者多环的烃环与一个或者多个环烷基和/或杂环烷基环稠合的芳族单环烃环体系或者多环体系。“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用，如芳香环可以包括苯基，萘基和蒽。其中一些实施例中，芳基包括单环芳基、含有8至16个碳原子的多环芳基、苯并环烷基、苯并杂环烷基。芳基的非限定性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基苯甲基、对氨基苯基、2-氨基苯基、酚基、对羧酸苯基、2-羧基苯基、对三氟甲基苯基、邻硝基苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、邻氰基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、2,6-二硝基苯基、苯并二恶烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢吲哚基等等。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基的非限定性例子包括羟基，氨基，卤素，羧基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷硫基，烷基，环烷基，烯基，炔基，杂环基，杂环烷基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基等等。
“芳氧基”包括任选取代的芳基，如本发明所定义的，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于苯氧基，对甲苯氧基，对乙苯氧基等等。
“杂芳基”指芳基的骨架碳原子至少被一个或者多个选自氧、硫、硒、氮、磷或硅杂原子取代的芳族环基。杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、哌啶基、喹啉基、噻唑基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、四唑基、2-甲酸基呋喃基、3-甲酸基吡啶基、4-甲基咪唑基、5-甲基噻唑基、2,5-二甲基呋喃基、3-乙酸基吲哚基，苯并吡喃基、苯并吡咯基、苯并呋喃基等等。并且所述杂芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，羟基，氨基，卤素，羧基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷硫基，烷基，环烷基，烯基，炔基，杂环基，杂环烷基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基等等。
“杂芳氧基”或“杂芳基氧基”包括任选取代的杂芳基，连接到氧原子上，并且由氧原子与分子其余部分相连，其中杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的非限定性例子包括吡啶-2-氧基、噻唑-2-氧基、咪唑-2-氧基、嘧啶-2-氧基等等。
“芳烷基”指含有一个或者多个芳基的烷基。芳烷基的非限定性例子包括苄基、苯乙基、苯丙基等等。
“杂芳烷基”指烷基基团被一个或多个杂芳基基团所取代，其中烷基基团和杂芳基基团具有如本发明所述的含义，这样的非限定性例子包括吡啶-2-乙基，噻唑-2-甲基，咪唑-2-乙基，嘧啶-2-丙基等等。
“螺环”或“螺合环”指由相邻的两个环共用一个原子构成的特殊环，螺环骨架可以是碳环，也可以是含有一个或者多个选自氧、氮、硫或者磷原子组成的杂环。其中一些实施例中，螺环含有5至30个原子。螺环的非限定性例子包括螺[2.4]庚烷、螺[4.5]癸烷、1-甲基螺[4.5]癸烷、二螺[5.2.5.2]十六烷、三螺[5.2.2.5.2.2]二十一烷、2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷、二氮杂螺[5.5]十一烷、二氮杂螺[5.6]十二烷等等。并且所述螺环或螺合环可以是取代或非取代的，其中取代基的非限定性例子包括羟基，氨基，卤素，羧基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷硫基，烷基，环烷基，烯基，炔基，杂环基，杂环烷基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基等等。
“稠环”，“稠合环”或“稠合双环基”是两个环共用两个相邻的碳原子构成的特殊环，表示饱和或不饱和的稠环体系，涉及到非芳香族的双环体系，稠环骨架可以是碳环，也可以是含有一个或者多个选自氧、氮、硫或者磷原子组成的杂环。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环（但是芳香族可以作为其上的取代基）。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的非限定性例子包括六氢-furo[3,2-b]呋喃，2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.2.1]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，这些都包含在稠合双环的体系之内。并且所述稠合双环基可以是取代或非取代的，其中取代基的非限定性例子包括羟基，氨基，卤素，羧基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷硫基，烷基，环烷基，烯基，炔基，杂环基，杂环烷基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基等等。
“桥环”或“桥连环”指由任意两个环共用两个不直接相连的原子构成的特殊环，桥环骨架可以是碳环，也可以是含有一个或者多个选自氧、氮、硫或者磷原子组成的杂环。其中一些实施例中，桥环含有5至30个原子。桥环的非限定性例子包括降冰片烷、降蒎烷、降胩烷、金刚烷、双环[3.2.1]辛烷、桥环吗啡啉、5,6-二甲基二环[2.2.2]-2-辛烯、7H-7-氮杂二环、1,4-二氮杂二环等等。桥环可以是取代或非取代的，其中取代基的非限定性例子包括羟基，氨基，卤素，羧基，氰基，芳基，杂芳基，烷氧基，烷硫基，烷基，环烷基，烯基，炔基，杂环基，杂环烷基，巯基，硝基，芳氧基，杂芳氧基等等。
“巯基”指-SH。
“硝基”指-NO2。
“羟基”指-OH。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“羧基”指-C(=O)OH。
“TBS”指叔丁基二甲基硅基。
“TMS”指三甲基硅基。
“Ts”指对甲苯磺酰基。
“Bn”指苄基。
“PMB”指对甲氧基苄基。
“Ac”指乙酰基。
“Boc”指叔丁氧羰基。
“格氏反应”又称“格林尼亚反应”，指格氏试剂与具有极性的双键发生加成，如格氏试剂与羰基发生加成常用于接长碳链或合成醇类化合物，它是通过与羰基化合物（醛、酮、酯）进行亲核加成反应实现的。格氏试剂，又称格林尼亚试剂，是指烃基卤化镁（R-MgX，其中X为卤素）一类有机金属化合物，是一种很好的亲核试剂，由法国化学家维克多·格林尼亚发现。格氏试剂包括甲基溴化镁，苄基溴化镁、乙基溴化镁、烯丙基溴化镁、乙基氯化镁等等。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或者其生理学上/药学上可以接受的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
“任选”或者“任选地”意味着随后所描述的事件或者环境可以或不必发生，该说明包括该事情或者环境发生或者不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情景和杂环基团不被烷基取代的情景。
“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾患详述于Johannssonet al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或(IA)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族（C1-24）酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：Higuchi et al.,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14,A.C.S.Symposium Series;Roche et al.,Bioreversible Carriersin Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987;Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Reviews DrugDiscovery,2008,7,255-270,and Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates andPhosphonates,J.Med.l Chem.,2008,51,2328-2345。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：Parker et al.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms,1984,McGraw-Hill Book Company,New York and Eliel et al.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994．本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但并不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。非对映异构体可以以其物理化学差异为基础，通过层析、结晶、蒸馏或升华等方法被分离为个别非对映异构体。对映异构体可以通过分离，使手性异构混合物转化为非对映异构混合物，其方式是与适当光学活性化合物（例如手性辅助剂，譬如手性醇或Mosher氏酰氯）的反应，分离非对映异构体，且使个别非对映异构体转化为相应的纯对映异构体。本发明的中间体与化合物也可以不同互变异构形式存在，且所有此种形式被包含在本发明的范围内。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或（+）、（-）用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，（-）或l是指化合物是左旋的，前缀（+）或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的原子或原子团互相连接次序相同，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”或“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
“互变异构体”或“互变异构的形式”是指不同能量的结构的同分异构体可以通过低能垒互相转化。例如质子互变异构体（即质子移变的互变异构体）包括通过质子迁移的互变，如酮式-烯醇式和亚胺-烯胺的同分异构化作用。原子价（化合价）互变异构体包括重组成键电子的互变。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式（如对映异构，非对映异构，和几何异构）：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体的混合物都属于本发明的范围。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmacol Sci,1997,66,1-19所记载的。药学上可接受的非限定性的盐例子包括与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙酸盐、、三氟乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、丙二酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的非限定性溶剂例子包括水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
包含本发明化合物的药物组合物
本发明的药物组合物包括式（I）或（IA）的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例1-20的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的盐或前药，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。本发明的组合物中化合物的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的DPP-IV的活性。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂辅剂、或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：Troy et al.,Remington:The Science and Practice ofPharmacy,21st ed.,2005,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,andSwarbrick et al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的非限定性物质例子包括离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质；硫酸鱼精蛋白；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂和香料；防腐剂和抗氧化剂等。
本发明的化合物可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗（药学的）剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于糖尿病、糖尿病并发症以及其它相关疾病的治疗具有特殊的意义，所述的这些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血压、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压等。
本发明所使用的“附加治疗剂”包括已知的非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物或者消炎剂，或其组合。
其中，本发明所述的非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病试剂和抗高血糖试剂包括，但并不限于双胍类药物，例如苯乙双胍、二甲双胍(metformin)；磺酰脲类药物，例如醋磺环已脲、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide,优降糖)、格列吡嗪（glipizide,吡磺环已脲）、格列齐特（gliclazide,达美康）、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(gliclazide)、格列喹酮(glisolamide)、妥拉磺脲基甲苯磺丁脲、氯茴苯酸(meglitinide)）；格列奈类药物，例如瑞格列奈及那格列奈；葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖(acarbose)、酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin)；PPAR激动剂，例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(rosiglitazone)、爱沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone)；PPARα/γ双激活剂，例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994；SGLT-2抑制剂，例如dapagliflozin、canagliflozin；胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制剂，如乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4)；蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B（PTP1B）抑制剂，如曲度奎明、海提索、萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物；胰岛素；胰岛素拟似物；肝糖磷酸化酶抑制剂；VPAC2受体激动剂；葡糖糖酶活化剂；糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；αP2抑制剂；乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2抑制剂)；磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂；二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂；葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。
其中，本发明所述的降脂试剂包括，但并不限于MTP抑制剂、HMG CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物。其中一些实施例是，所述的降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者罗素他汀。其中，所述的抗肥胖症试剂选自CB-拮抗剂，例如利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant)、速利那班(surinabant)、奥特那班(otenabant)、SLV319与AVE1625；肠-选择性MTP抑制剂，例如得洛他派(dirlotapide)、米搓他派(mitratapide)及英普他派(implitapide)；CCKa激动剂；5HT2c激动剂，例如洛卡色林(lorcaserin)；MCR4激动剂；脂肪酶抑制剂，例如替丽斯特(Cetilistat)；PYY3-36、类阿片拮抗剂，例如纳曲酮(naltrexone)、油酰基-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)；普拉林肽(pramlintide)；提索吩辛(tesofensine)；勒帕茄碱；利拉葡肽(liraglutide)；溴麦角环肽；奥利司他(orlistat)；依泽那太(exenatide)；AOD-9604及西布曲明(sibutramide)。
其中，本发明所述的适当消炎剂包括生殖道/尿道感染预防与治疗药品，例如酸果蔓（Vaccinium macrocarpon）与酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黄酮醇类。此外，其他的非限定性消炎剂例子还包括阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、硫氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明化合物和药物组合物用途
二肽酶-IV(DPP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布，如肠、肾、肝、膜脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和髓细胞、血清等和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DPP-IV被确定为T型细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病过程中存在潜作用。
药理实验证明，DPP-IV抑制剂可以显著抑制DPP-IV活性，保护GLP-l活性，促进胰岛素分泌，降低餐后胰高血糖素，降低血糖，提高耐糖量；且具有保护GIP活性的作用，可提高GIP的浓度，增强其促胰岛素分泌的效果。DPP-IV抑制剂还可以改善糖脂代谢，防止体重增加。
本发明的化合物或药物组合物中化合物的量可以有效地可探测地抑制二肽酶-IV(DPP-IV)的活性，具有较好的DPP-IV抑制作用，因此本发明化合物及其各种晶型，其药学上可接受的衍生物，例如药学上可接受的盐、氮氧化物、水合物、溶剂化物或前药，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物所制成的药物可用于II型糖尿病和相关疾病的预防、治疗或者改善这些疾病的症状。
本发明的化合物将应用于，但绝不限于，使用本发明的化合物或药物组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者糖尿病和相关疾病，或者减轻糖尿病和相关疾病症状，或者延缓糖尿病和相关疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平。这样的非限定性疾病例子包括糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血压、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化和高血压。
此外，本发明化合物或药物组合物还适于预防和治疗糖尿病性后期损伤，例如肾病、视网膜病、神经病、以及心肌梗塞、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病。
本发明的化合物除了对灵长类动物，比如人类治疗有益以外，还可应用于治疗其他哺乳动物的相关疾病。这些哺乳动物包括但不限于：牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，豚鼠，大鼠或其他牛科动物，犬科动物，猫科动物，鼠科动物等；另外还可以用于治疗其他物种，比如鸟类动物。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
包含本发明化合物或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者附加治疗剂（联合治疗）的给药，其中附加治疗剂选自非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物或者消炎剂，或其组合。其中，附加治疗剂适用于所治疗的疾病，且附加治疗剂可以和本发明的化合物或药物组合物联合给药，本发明的化合物或药物组合物作为单个剂型，或分开的化合物或药物组合物作为多剂型的一部分。附加治疗剂可以与本发明的化合物同时给药或不同时给药。
本发明的化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，化合物和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族，年龄，患者的一般条件，感染的严重程度，特殊的因素，给药方式等。化合物或药物组合物可以和一个或多个其他治疗剂联合给药，如本发明所讨论的。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如通式(I)或(IA)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
化合物的结构是通过核磁共振（1H-NMR、13C-NMR）来确定的。1H-NMR、13C-NMR位移（δ）以百万分之一（ppm）的单位给出。1H-NMR、13C-NMR的测定是用Bruker Ultrashield-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿（CDCl3）、氘代甲醇（CD3OD-d4）或者氘代DMSO-d6。
LC-MS的测定用Agilent6120Quadrupole LC/MS质谱仪；
GC-MS的测定用Agilent7890A/5975C GC/MS质谱仪；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋化工300目～400目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的，并且可以在市场上购买到得，购买自上海韶远公司（Shanghai Accela Company）、安耐吉公司（Energy Company）、百灵威公司（J&K）、成都艾尔泰公司（Chengdu Aiertai Company）、天津阿法埃莎公司（Alfa Company）等公司，或者可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。
实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行；
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球；
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球或者是一个约1L容积的不锈钢高压反应釜；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应温度为室温；
室温为最适应的反应温度，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法（TLC），反应所使用的展开剂的体系有：二氯甲烷和甲醇体系，二氯甲烷和乙酸乙酯体系，石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
柱层析的洗脱剂的体系包括：A：石油醚和乙酸乙酯体系，B：二氯甲烷和乙酸乙酯体系，C：二氯甲烷和甲醇体系。溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调节。
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC的测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪（Zorbax Eclipse Plus C18150×4.6mm色谱柱）；
HPLC测试条件：运行时间：30min;柱温：35℃;PDA：210nm,254nm;
流动相：A相：H2O B相：乙腈;流速：1.0ml/min.
合成方案(1)
Figure BDA00003406851700551
通式(IA)所示的化合物可以通过合成方案(1)制备得到，其中Rl，Rla，R2，R2a，R3，R4，R5，R10和R11具有如本发明所述的含义。
将通式(1-1a)的化合物进行格氏反应得到通式(1-1b)的化合物；将通式(1-1b)的化合物在卤代烃溶剂中，且在酸性条件下与叠氮化钠进行叠氮化反应得到通式(1-1c)的化合物；将得到的通式(1-1c)的化合物通过如下2种方法得到通式(1-1d)的化合物：
（11）将通式(1-1c)的化合物在溶剂中进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物；
（12）当通式(1-1c)中的R10或R11为羟基时，还可将通式(1-1c)的化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯化作用下与芳香酸缩合成酯化物，得到的酯化物在极性溶剂中，并在碱性条件下水解，在上述反应过程中，通式(1-1c)中与R10和R11相连的碳原子手性被反转，得到通式(1-1c)的立体异构体；将得到的通式(1-1c)中与R10和R11相连的碳原子手性被反转的化合物，即通式(1-1c)的立体异构体进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物。
将通式(1-1d)的化合物在极性溶剂中，并在碱性条件下与N-卤代乙酰基-2-氰基吡咯烷衍生物反应得到通式(IA)的化合物；
溶剂选自非极性溶剂、弱极性溶剂或极性溶剂。
合成方案(2)
Figure BDA00003406851700561
通式（IA）所示的化合物可以通过合成方案(2)制备得到，其中R1，R1a，R2，R2a，R3，R4，R5，R10和R11具有如本发明所述的含义。
将通式(1-1e)的化合物进行格氏反应得到通式(1-1f)的化合物；得到的通式(1-1f)的化合物在极性溶剂中，并在酸性条件下脱除保护基，得到通式的(1-1g)的化合物；得到通式的(1-1g)的化合物在极性溶剂中与还原剂进行还原反应得到通式(1-1h)的化合物；将得到的通式(1-1h)的化合物在卤代烃溶剂中，并在酸性条件下与叠氮化钠进行叠氮化反应得到通式(1-1i)的化合物，将得到的通式(1-1i)的化合物经过如下3种方法得到通式(1-1d)的化合物：
（21）将通式(1-1i)的化合物在溶剂中进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物；溶剂选自非极性溶剂、弱极性溶剂或极性溶剂
（22）将通式(1-1i)的化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯化作用下与芳香酸缩合成酯化物，得到的酯化物在极性溶剂中，并在碱性条件下水解，在上述反应过程中，通式(1-1i)中与羟基相连的C*的手性被反转，得到通式(1-1i)的立体异构体，将通式(1-1i)中与羟基相连的C*的手性被反转的化合物（通式(1-1i)的立体异构体）在溶剂中进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物；溶剂选自非极性溶剂、弱极性溶剂或极性溶剂
（23）将得到的通式(1-1i)的化合物或通式(1-1i)中与羟基相连的C*的手性被反转的化合物（通式(1-1i)的立体异构体）在碱性条件下与不卤代烷烃、酰卤或者酸酐作用得到通式(1-1c)的化合物，将得到的通式(1-1c)的化合物在溶剂中进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物；溶剂选自非极性溶剂、弱极性溶剂或极性溶剂。
将通式(1-1d)的化合物在极性溶剂中，并在碱性条件下与N-卤代乙酰基-2-氰基吡咯烷衍生物反应得到通式(IA)的化合物。
合成方案(3)
Figure BDA00003406851700571
通式（IA）所示的化合物可以通过合成方案(3)制备得到，其中R1，R1a，R2，R2a，R3，R4，R5，R10和R11具有如本发明所述的含义。
将通式(1-1a)的化合物在极性溶剂中并在碱性条件与乙二酸二乙酯反应得到通式(1-1j)的化合物；得到的通式(1-1j)的化合物在极性溶剂中和碱性条件下与甲醛反应得到通式(1-1k)的化合物；得到的通式(1-1k)的化合物在极性溶剂中并在碱性的条件下与三甲基碘化亚砜反应得到通式(1-1l)的化合物；得到的通式(1-1l)的化合物在碱性条件下与盐酸羟胺缩合反应得到通式(1-1m)的化合物；得到的通式(1-1m)的化合物与还原剂发生还原反应得到通式(1-1d)的化合物；将通式(1-1d)的化合物在极性溶剂中，并在碱性条件下与N-卤代乙酰基-2-氰基吡咯烷衍生物反应得到通式(IA)的化合物。
合成方案(4)
Figure BDA00003406851700581
通式（IA）所示的化合物可以通过合成方案(4)制备得到，其中R1，R1a，R2，R2a，R3，R4，R5，R10和R11具有如本发明所述的含义。
通式(1-1i)的化合物在卤代烃溶剂中与氧化剂氧化得到通式(1-1o)的化合物；将得到的通式(1-1o)的化合物在溶剂中与还原剂进行还原反应得到通式(1-1p)的化合物；将通式(1-1p)的化合物在碱性条件下与三甲基碘化亚砜作用得到通式(1-1d)的化合物；将通式(1-1d)的化合物在极性溶剂中，并在碱性条件下与N-卤代乙酰基-2-氰基吡咯烷衍生物反应得到通式(IA)的化合物。溶剂选自非极性溶剂、弱极性溶剂或极性溶剂。
合成方案(5)
Figure BDA00003406851700591
通式(IA)所示的化合物可以通过合成方案(5)制备得到，其中R1，R1a，R2，R2a，R3，R4，R5，R10和R11具有如本发明所述的含义。
将通式(1-1i)的化合物还原得到通式(1-1q)的化合物；将通式(1-1q)的化合物在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯作用，得到通式(1-1r)的化合物；通式(1-1r)的化合物在氧化剂的作用下氧化得到通式(1-1s)的化合物；将通式(1-1s)的化合物在强碱条件下与对甲苯磺酰基异氰作用得到通式(1-1t)的化合物；通式(1-1t)的化合物在极性溶剂中与还原体系进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物；将通式(1-1d)的化合物在极性溶剂中，并在碱性条件下与N-卤代乙酰基-2-氰基吡咯烷衍生物反应得到通式(IA)的化合物。
实施例
实施例1
(S)-1-[2-[[5-甲氧基-2-甲基-六氢并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-2-腈基吡咯烷
Figure BDA00003406851700592
Figure BDA00003406851700601
步骤1)5'，5'-二甲基螺环[六氢并环戊二烯-5，2'-1，3-二噁烷]-2-酮
将六氢并环戊二烯-2,5-二酮1a(2.00g,14.47mmol,成都艾尔泰生物科技有限公司)、新戊二醇(1.51g,14.49mmol,阿拉丁)、对甲苯磺酸(25mg,0.13mmol,广州华大化学试剂有限公司)、甲苯(150mL)的混合物加热回流反应5小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=4:1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物1b(1.96g,60.3%)。
MS m/z(ESI):225.0(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.50(s,2H),3.45(s,2H),2.80(m,2H),2.44(m,2H),2.27(m,2H),2.15(m,2H),1.80(m,2H),0.96(s,6H).
步骤2)5,5-二甲基螺环[1,3-二噁烷-2,5′-六氢并环戊二烯]-2′-醇
将5′,5′-二甲基螺环[六氢并环戊二烯-5,2′-1,3-二噁烷]-2-酮1b(48.0g,0.214mol)的乙酸乙酯(900mL)溶液在冰水浴中冷却到0℃，加入三叔丁氧基氢化铝锂(108.0g,0.425mmol,北京偶合科技有限公司)，得到的混合物在0℃下搅拌反应4小时后，用水淬灭反应(240mL)，用乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，剩余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=3:1)纯化得到白色固体状的标题化合物1c(36.0g,74.4%)。
MS m/z(ESI):227.3(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.18(m,1H),3.50(s,2H),3.47(s,2H),2.52(m,2H),2.19(m,2H),2.06(m,2H),1.89(m,2H),1.49(m,2H),0.96(s,6H).
步骤3)2′-甲氧基-5,5-二甲基螺环[1,3-二噁烷-2,5′-六氢并环戊二烯
将5,5-二甲基螺环[1,3-二噁烷-2,5′-六氢并环戊二烯]-2′-醇1c(9.86g,43.6mmol)搅拌溶解在四氢呋喃(150mL)中，在0℃下加入60%氢化钠(2.09g,87.1mmol,天津市大茂化学试剂公司)，反应物在室温下搅拌1小时后，加入碘甲烷(24.8g,174.7mmol,成都市科龙化工试剂厂)，将反应物加热到60℃，搅拌反应3小时。将反应物冷却到室温，用冰水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取反应液(150mL×3)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=8:1)纯化得到琥珀色油状的标题化合物1d(8.96g,85.6%)。
MS m/z(ESI):241.3(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.77(m,1H),3.48(s,2H),3.46(s,2H),3.29(s,3H),2.41(m,2H),2.25(m,2H),1.98(m,2H),1.70(m,2H),1.50(m,2H),0.96(s,6H).
步骤4)5-甲氧基-六氢并环戊二烯-2-酮
在室温下，将2′-甲氧基-5,5-二甲基螺环[1,3-二噁烷-2,5′-六氢并环戊二烯1d(8.96g,37.3mmol)和一水合对甲苯磺酸的丙酮/水(205mL,(V/V)=40:1)混合物搅拌反应3小时。用乙酸乙酯萃取反应液(150mL×3)，合并的有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=5:1)纯化得到无色油状的标题化合物1e(5.51g,95.8%)。
MS m/z(ESI):155.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.86(m,1H),3.25(s,3H),2.74(m,2H),2.46(m,2H),2.18(m,2H),2.06(m,2H),1.63(m,2H).
步骤5)5-甲氧基-2-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇
将甲基溴化镁乙醚溶液(6mL,3M,韶远化学科技(上海)有限公司)的四氢呋喃(20mL)溶液在室温下搅拌，在0℃下加入5-甲氧基-六氢并环戊二烯-2-酮1e(2.0g,12.97mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，15分钟内加入完毕。自然恢复至室温，在67℃下搅拌反应14小时。将反应物在冰水浴中冷却至0℃，然后用饱和氯化铵溶液(150mL)淬灭反应，用二氯甲烷(300mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠(150mL)溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=6:1)纯化得到无色油状的标题化合物1f(1.53g,69.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.80(m,1H),3.30(s,3H),3.22(s,1H),2.53(m,2H),2.02(m,2H),1.97(m,2H),1.78(m,2H),1.69(m,2H),1.26(s,3H);
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:85.6,81.4,56.6,49.0,41.2,39.3,28.3.
步骤6)5-叠氮-2-甲氧基-5-甲基六氢并环戊二烯
在0℃下往搅拌的硫酸溶液(6.8mL,9.12M)加入叠氮化钠(0.57g,8.82mmol,天津天大化学试剂有限公司)，搅拌反应30分钟后，加入5-甲氧基-2-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇1f(1.00g,5.9mmol)的三氯甲烷(10mL)溶液，反应物在50℃下搅拌反应8小时，然后在冰水浴下冷却到0℃，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=10:1)纯化得到黄色油状的标题化合物1g(0.77g,66.9%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.82(m,1H),3.26(s,3H),2.63(m,2H),1.92(m,2H),1.85(m,2H),1.51(m,4H),1.39(s,3H).
步骤7)5-甲氧基-2-甲基-2-氨基六氢并环戊二烯
将5-叠氮-2-甲氧基-5-甲基六氢并环戊二烯1g(0.77g,3.9mL)的甲醇/四氢呋喃(80mL,V/V=1:1)溶液在10%钯/碳(0.60g,～W/W=55%含水量,陕西开达化学试剂有限公司)存在下氢化14小时。将得到的混合物抽滤，将滤液在真空中浓缩。粗产品用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=8:1)纯化得到白色固体状的标题化合物1h(0.28g,42.4%)。
MS m/z(ESI):170.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.77(m,1H),3.28(s,3H),2.64(m,2H),1.95(m,2H),1.76(m,2H),1.46(m,4H),1.25(s,3H).
步骤8)(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲酰胺
将L-脯氨酰胺1i(9.00g,78.8mmol,韶远化学(上海)科技有限公司)的四氢呋喃(300mL)溶液滴加到氯乙酰氯(9.94g,88.0mmol,上海翰鸿化学试剂有限公司)、碳酸钾(48.5g,350.9mmol,成都科龙公司)的四氢呋喃的混悬液中，在1小时之内滴加完毕。在室温下继续搅拌反应2.5小时后得到标题化合物1j，将反应溶物过滤，滤液干燥，未纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):191.0(M+1).
步骤9)(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-乙腈基吡咯烷
在室温下，将三氟乙酸酐(30.2g,142.8mmol,阿拉丁)加入步骤8)得到粗产品1j的(S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-甲酰胺溶液中。混合物在室温下搅拌反应14小时。减压蒸去溶剂，得到的残余物用乙酸乙酯(200mL)溶解，再用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤，有机相用饱和氯化钠水溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到棕色油状的标题化合物1k(9.35g,61.8%)，粗产品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):173.1(M+1);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.79-4.78(m,1H),4.35-4.45(s,2H),3.61-3.3.66(m,1H),3.39-3.50(m,1H),2.49-2.51(m,2H),2.03-2.16(m,2H).
步骤10)(S)-1-[2-[[5-甲氧基-2-甲基-六氢并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-2-腈基吡咯烷
往5-甲氧基-2-甲基-六氢并环戊二烯-2-氨基1h(2.15g,12.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中加入(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-乙腈基吡咯烷1k(2.19g,12.7mmol)、碘化钾(2.11g,12.7mmol)、碳酸钾(1.76g,12.7mmol)。得到的混合物在室温下反应14小时。将反应液过滤并在真空中浓缩。剩余物用二氯甲烷(80mL)溶解，用饱和氯化钠水溶液(80mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=15:1)纯化得到黄色油状的标题化合物1（1.00g,25.8%）。
MS m/z(ESI):306.1(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.75(d,1H),3.80(m,1H),3.62(m,1H),3.45(m,1H),3.31(s,2H),3.29(s,3H),2.60(m,2H),2.15(m,2H),1.92(m,6H),1.51(m,2H),1.42(m,2H),1.16(s,3H).
实施例2
(S)-1-[2-[5-甲氧基-2-甲基-六氢并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基吡咯烷
Figure BDA00003406851700641
往实施例1步骤7)制备得到的产物5-氨基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇2a(l.50g,8.87mmol)的N，N-二甲基甲酰胺/二氯甲烷溶液(100ml，V/V=3：1)溶液中加入碘化钾(1.62g,9.76mmol)、碳酸钾(1.35g,9.76mmol)、(S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基-吡咯烷2b(1.86g,9.76mmol,成都艾尔泰生物科技有限公司)。反应物在室温下反应14小时，然后在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=20:1)纯化得到黄色固体状的标题化合物2(0.87g,30.3%)。
MS m/z(ESI):324.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.22-5.49(m,1H),4.94(d,1H),3.87(m,2H),3.72(m,1H),3.33(s,2H),3.29(s,3H),2.71(m,2H),2.63(m,1H),2.24(m,1H),1.90(m,4H),1.73(m,2H),1.59(m,2H),1.18(s,3H).
实施例3
(S)-1-[2-[[5-羟基-2-甲基-六氢并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷
Figure BDA00003406851700642
Figure BDA00003406851700651
步骤1)5-羟基-六氢并环戊二烯-2-酮
往搅拌的六氢并环戊二烯-2,5-二酮3a(100g,0.725mol)乙酸乙酯溶液(88mL)加入三叔丁氧基氢化铝锂(184g,0.725mol,北京偶合科技有限公司)。所得的混合物在室温下搅拌反应15小时。滴加水(100mL)，将混合物过滤，并用乙酸乙酯(200mL×3)洗涤。分出有机层，并用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，所得的残余物用柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=6:1)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物3b(42g,41.3%)。
GC-MS m/z(EI):140.1(M);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.38(m,1H),2.80(m,2H),2.52(m,2H),2.28(m,2H),2.15(m,2H),1.59(m,2H).
步骤2)5-甲基-六氢并环戊二烯-2,5-二醇
在-20℃下，往搅拌的甲基溴化镁(35.7mL,在乙醚溶液中浓度为3M,韶远化学科技（上海）有限公司)四氢呋喃(200mL)溶液加入5-羟基-六氢并环戊二烯-2-酮3b(5g,0.036mol)四氢呋喃(40mL)溶液中。得到的混合物在-20℃下搅拌反应1小时，然后恢复到室温，在65℃下反应14小时。用1M的盐酸溶液(50mL)淬灭反应。所得的溶液用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=4:1)纯化，得到浅黄色油状的标题化合物3c(4.4g,78.3%)。
GC-MS m/z(EI):156.2(M);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.59(d,1H),4.39(s,1H),3.94(m,1H),2.26(m,2H),1.88(m,2H),1.66(m,2H),1.57(m,2H),1.39(m,2H),1.10(s,3H).
步骤3)5-叠氮基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇
在0℃往搅拌的硫酸溶液(19.6mL,9.27M)中加入叠氮化钠(2.56g,39.4mmol,天津天大化学试剂有限公司)，并在室温下搅拌反应30分钟，然后滴加5-甲基-六氢并环戊二烯-2,5-二醇3c(4.07g,26.4mmol)的三氯甲烷(10.2mL)溶液。所得到的反应物在40℃下搅拌反应8小时，然后用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=10:1)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物3d(1.9g,39.7%)。
GC-MS m/z(EI):139.1(M-42);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.50(d,1H),4.12(m,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.81(m,2H),1.62(m,2H),1.38(m,2H),1.34(s,3H).
步骤4)5-氨基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇
在室温下，将5-叠氮基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇3d(1.23g,6.79mmol)甲醇(41mL)溶液在10%钯/碳(0.5g,～W/W=55%含水量，陕西开达化学试剂有限公司)催化下氢化14小时，然后过滤。滤液在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=6:1)纯化得到淡黄色固体状的标题化合物3e(0.5g,47.6%)。
GC-MS m/z(EI):155.1(M);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.02(m,1H),2.95(brs,2H),2.50(m,2H),1.86(m,2H),1.66(m,2H),1.38(m,2H),1.22(m,2H),1.14(s,3H).
步骤5)(S)-1-[2-[[5-羟基-2-甲基-六氢并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷
往5-氨基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇3e(900mg,5.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碘化钾(960mg,5.8mmol)、碳酸钾(800mg,5.8mmol)、(S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基-吡咯烷3f(1.1g,5.8mmol)。得到的混合物在室温下反应8小时。将反应液用二氯甲烷稀释(100mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL×3)。分出有机层，并用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯)纯化得到黄色固体状的标题化合物3(750mg,41.8%)。
MS m/z(ESI):292.1(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.75(t,1H),4.30(m,1H),3.61(t,1H),3.45(m,1H),3.32(s,2H),2.63(m,2H),2.29(m,2H),2.16(m,2H),2.06(m,2H),1.95(m,2H),1.86(m,2H),1.25(m,2H),1.18(s,3H).
实施例4
(S)-1-[2-[[5-甲氧基-2-甲基-六氢并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基吡咯烷
Figure BDA00003406851700671
步骤1)2，5'，5'-三甲基螺环(六氢并环戊二烯-5，2'-1，3-二噁烷)-2-醇
在0°C下，往甲基溴化镁(120mL，在乙醚中浓度为3M，韶远化学科技（上海）有限公司)的四氢呋喃(250mL)溶液中滴加实施例1步骤1制备得到的(3aS,6aR)-5′,5′-二甲基螺环[六氢并环戊二烯-5,2′-1,3-二噁烷]-2-酮4a(28g,0.125mol)的四氢呋喃(250mL)溶液，大约1.5小时后滴加完毕，将所得的溶液在室温下搅拌反应30分钟，然后在70℃下反应15小时。将反应溶液冷却到-10℃，滴加水，用乙酸乙酯(200mL×4)萃取。合并有机相，有机相用饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤。将滤液减压浓缩至干。将得到的残余物用正己烷重结晶，得到白色固体状的标题化合物4b(23.15g,77.1%)。
GC-MS m/z(EI):240.2(M);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.39(s,2H),3.37(s,2H),2.33(m,2H),2.13(m,2H),1.61(m,4H),1.47(m,2H),1.12(s,3H),0.87(s,6H).
步骤2)5-羟基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-酮
将2,5′,5′-三甲基螺环[六氢并环戊二烯-5,2′-1,3-二噁烷]-2-醇4b(31g，0.130mol)和一水合对甲苯磺酸(4g，0.021mol)的丙酮/水(270mL,V/V=25/2)的混合物在室温下搅拌反应15小时，然后加入碳酸氢钠(6g,71.4mmol)，继续搅拌20分钟。将反应物减压浓缩，残余物用饱和氯化钠水溶液(50mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机层，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压浓缩。粗产品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=6:1)纯化，得到黄色液体的标题化合物4c(19.13g,95.4%)。
GC-MS m/z(EI):154.1(M);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.89(m,2H),2.52(m,2H),2.26(m,2H),1.98(m,2H),1.65(m,2H),1.57(s,1H),1.36(s,3H).
步骤3)5-甲基-六氢并环戊二烯-2,5-二醇
在0℃下，往搅拌的5-羟基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-酮4c(19.13g,0.124mol)乙酸乙酯(300mL)溶液中加入三叔丁氧基氢化铝锂(41.0g,0.162mol,北京偶合科技有限公司)，在0℃下搅拌反应20分钟后，将反应物置于室温下搅拌过夜。将反应液冷却到0℃，加入的饱和氯化铵溶液(80mL)淬灭反应，然后将所得的混合物在硅藻土上抽滤，用乙酸乙酯淋洗(200mL×3)，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干，得到白色固体状的标题化合物4d(19.0g,98.1%)。
GC-MS m/z(EI):156.2(M);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.59(d,1H),4.39(s,1H),3.94(m,1H),2.26(m,2H),1.88(m,2H),1.66(m,2H),1.57(m,2H),1.39(m,2H),1.10(s,3H).
步骤4)5-叠氮基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇
在0℃下，往搅拌的浓硫酸(19.6mL,9.27M)溶液中加入叠氮化钠(2.56g,39.4mmol,天津天大化学试剂有限公司)，将所得的混合物搅拌反应30分钟，再加入5-甲基-六氢并环戊二烯-2,5-二醇4d(4.1g,26.3mmol)的三氯甲烷(50mL)溶液。反应物在40℃下搅拌反应8小时。然后在冰水浴下冷却到0℃，用二氯甲烷(100ml×3)萃取。合并的有机相再用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液在真空下浓缩至干，所得的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=10:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物4e(1.9g,39.8%)。
GC-MS m/z(EI):139.1(M-42);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.50(d,1H),4.12(m,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.81(m,2H),1.62(m,2H),1.38(m,2H),1.34(s,3H).
步骤5)(5-叠氮基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-基)4-硝基苯基甲酸
往搅拌的5-叠氮基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇4e(6.21g,34.3mmol)、4-硝基苯甲酸(22.9g,137mmol)和三苯基膦(35.9g,137mmol,上海红瑞化学技术有限公司)的四氢呋喃(500mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(27.7g,137mmol,上海红瑞化学技术有限公司)，并保持反应温度在10℃以下。得到的溶液在室温下搅拌过夜，然后在真空下浓缩。得到的残余物用二氯甲烷稀释(300mL)，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=12:1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物4f(6.82g,60.2%)。
MS m/z(ESI):331.1(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.35(d,2H),8.18(d,2H),5.48(m,1H),2.82(m,2H),2.04(m,4H),1.83(m,2H),1.45(m,2H),1.40(s,3H).
步骤6)5-叠氮基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇
往(5-叠氮基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-基)4-硝基苯基甲酸4f(6.72g,20.3mmol)甲醇/二氯甲烷(100mL,V/V=3:1)溶液中加入碳酸钾(3.09g,22.4mmol)。得到的混合物在室温下搅拌反应2小时，然后过滤。滤液在真空中浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=6:1)纯化，得到无色油状的标题化合物4g(2.76g,75.0%)。
GC-MS m/z(EI):181.1(M);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.34(m,1H),2.77(m,2H),2.04(m,2H),1.81(m,2H),1.71(m,2H),1.61(m,2H),1.39(s,3H).
步骤7)5-叠氮基-2-甲氧基-六氢并环戊二烯
在-10°C下，往5-叠氮基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇4g(2.76g,15.2mmol)四氢呋喃(100mL)溶液中加入六甲基二硅基胺基锂(30.5mL,30.5mmol,在四氢呋喃中浓度为1M,上海晶纯实业有限公司)，30分钟内加入完毕。得到的溶液在-10°C下搅拌反应30分钟，加入碘甲烷(8.66g,60.9mmol)。将反应物温度恢复至室温并搅拌反应过夜，冷却到-10°C，用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=50:1)纯化，得到琥珀色油状的标题化合物4h(2.18g,73.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.76(m,1H),3.29(s,3H),3.19(m,2H),2.78(m,2H),2.51(m,2H),1.81(m,2H),1.75(m,2H),1.66(s,3H).
步骤8)5-甲氧基-2-甲基-2-氨基六氢并环戊二烯
将5-叠氮基-2-甲氧基-六氢并环戊二烯4h(2.18g,11.2mmol)的甲醇(100mL)溶液在10%钯/碳(0.80g,～W/W=55%含水量,陕西开达化学试剂有限公司)存在下氢化14小时。将得到的混合物抽滤，滤液在真空中浓缩。粗产品用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=20:1)纯化得到无色油状的标题化合物4i(1.20g,63.2%)。
MS m/z(ESI):170.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.79(m,1H),3.24(s,3H),2.68(m,2H),1.69(m,4H),1.51(m,4H),1.18(s,3H).
步骤9)(S)-1-[2-[[5-甲氧基-2-甲基-六氢并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基吡咯烷
往5-甲氧基-2-甲基-2-氨基六氢并环戊二烯4i(1.50g,8.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺/甲醇(100mL,V/V=3:1)溶液中加入(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-乙腈基吡咯烷4j(1.86g,9.76mmol,见实施例2步骤6)、碘化钾(1.62g,9.76mmol)、碳酸钾(1.35g,9.76mmol)。得到的混合物在室温下反应14小时。将反应液过滤并在真空中浓缩。剩余物用二氯甲烷(80mL)溶解，用饱和氯化钠水溶液(80mL)洗涤，分出有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=20:1)纯化得到黄色固体状的标题化合物4(0.87g,30.3%)。
MS m/z(ESI):324.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.22-5.49(m,1H),4.94(d,1H),3.87(m,2H),3.72(m,1H),3.33(s,2H),3.29(s,3H),2.71(m,2H),2.63(m,1H),2.24(m,1H),1.90(m,4H),1.73(m,2H),1.59(m,2H),1.18(s,3H).
实施例5
(S)-1-[2-[[5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-2-腈基吡咯烷
Figure BDA00003406851700711
往实施例3步骤4制备得到的5-氨基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇Sa(0.40g,2.58mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基-吡咯烷5b(0.45g,2.58mmol)，碘化钾(0.43g,2.58mmol)，碳酸钾(0.36g,2.58mmol)。得到的混合物在室温下搅拌反应过夜，然后用水(50mL)淬灭反应，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=6:1)纯化，得到浅黄色油状的标题化合物5(0.5g,66.7%)。
MS m/z(ESI):292.1(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.75(t,1H),4.30(m,1H),3.61(t,1H),3.45(m,1H),3.32(s,2H),2.63(m,2H),2.29(m,2H),2.16(m,2H),2.06(m,2H),1.95(m,2H),1.86(m,2H),1.25(m,2H),1.18(s,3H).
实施例6
(2S)-1-[2-[[5-乙氧基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-2-氰基-吡咯烷
Figure BDA00003406851700721
步骤1)(3'aS，6’aR)-2'-乙氧基-5，5-二甲基-螺环[1，3-二恶烷-2,5′-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]
将60%氢化钠(3.55g,0.148mol,天津市大茂化学试剂公司)加入到5,5-二甲基螺环[1,3-二恶烷-2,5′-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]-2′-醇6a(16.78g,0.074mol)的四氢呋喃溶液中。得到的混合物在室温下搅拌1小时，加入碘乙烷(23.08g,0.148mol,阿拉丁)。得到的混合物回流反应3小时，冷却到室温，加入冰水(10mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=10:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物6b(18.2g,96.7%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.79(m,1H),3.46(m,4H),3.43(m,2H),2.38(m,2H),2.23(m,2H),2.01(m,2H),1.69(m,2H),1.14(m,2H),1.15(t,3H),0.95(s,6H).
步骤2)5-乙氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-酮
往2′-乙氧基-5,5-二甲基-螺环[1,3-二恶烷-2,5′-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]6b(9.54g,37.5mmol)的丙酮(80mL)溶液中加入水(1mL)和一水合对甲苯磺酸(0.49g,2.6mmol)，反应物在室温下搅拌12小时，加入饱和碳酸钠溶液(100mL)。得到的混合物用乙酸乙酯萃取(80×3mL)，合并有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=15:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物6c(4.17g,66.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.95(m,1H),3.37(m,2H),2.73(m,2H),2.45(m,2H),2.22(m,2H),2.05(m,2H),1.61(m,2H),1.11(t,3H).
步骤3)5-乙氧基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇
在0℃下，往甲基溴化镁(112.7mL,在乙醚中的浓度为3M)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入5-乙氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-酮6c(19.0g,0.113mol)的四氢呋喃(100mL)溶液，30分钟内滴加完毕。得到的溶液恢复至室温，然后回流9小时。将反应液冷却到0℃，用饱和氯化铵溶液(30ml)淬灭反应，再用饱和氯化钠溶液(80mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=9:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物6d(12.4g,59.3%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.87(m,1H),3.60(s,1H),3.44(m,2H),2.49(m,2H),2.00(m,4H),1.71(m,4H),1.25(s,3H),1.20(t,3H).
步骤4)5-叠氮基-2-乙氧基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯
在0℃下，往搅拌的硫酸溶液(40mL,9.2M)中加入叠氮化钠(7.57g,0.116mol)，混合物在该温度下搅拌30分钟，然后加入5-乙氧基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇6c(10.72g,0.058mol)的氯仿(150mL)溶液。反应物在40℃下反应6.5小时，加入水，用二氯甲烷(50ml×2)萃取，合并有机层。有机层用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=9:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物6d(9.24g,76.1%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.87(m,1H),3.41(m,2H),2.61(m,2H),2.02(m,4H),1.53(m,4H),1.37(s,3H),1.14(t,3H).
步骤5)5-乙氧基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-氨基
往5-叠氮基-2-乙氧基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯6d(8.44g,0.04mol)的甲醇(80mL)溶液中加入10%钯/碳(2g,～W/W=55%含水量,陕西开达化学试剂有限公司)。混合物在室温下氢化反应过夜，过滤，浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=5:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物6e(4.87g,66.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.89(m,1H),3.44(m,2H),2.58(m,2H),1.99(m,2H),1.76(m,2H),1.48(m,6H),1.23(s,3H),1.16(t,3H).
步骤6)(S)-1-[2-[[5-乙氧基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-2-氰基-吡咯烷
往5-乙氧基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-氨基6e(2.32g,12.68mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液中加入(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基-吡咯烷6g(2.19g,12.68mmol)，碘化钾(0.21g,1.27mmol)，碳酸钾(7.01g,50.71mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用饱和氯化钠溶液(50mL×3)洗涤，分出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=40:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物6(0.98g,24.2%,HPLC:99.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.76(d,1H),3.87(m,1H),3.61(m,1H),3.42(m,4H),3.31(s,2H),2.59(m,2H),2.27(m,2H),2.19(m,2H),1.91(m,4H),1.47(m,4H),1.18(s,3H),1.16(m,3H).
实施例7
(S)-1-[2-[[5-乙氧基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷
Figure BDA00003406851700751
往实施例6步骤5制备得到的5-乙氧基-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-氨基7a(1.8g,9.83mmol)的四氢呋喃(35mL)溶液中加入(S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基-吡咯烷7b(1.19g,9.83mmol)，碘化钾(0.16g,9.83mmol)，碳酸钾(5.43g,39.3mmol)。得到的混合物在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(80mL)稀释，饱和氯化钠溶液(80mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=30:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物7(1.27g,38.3%,HPLC:98.5%)。
MS m/z(ESI):338.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.47(m,1H),4.95(m,1H),3.94(m,1H),3.88(m,1H),3.77(m,1H),3.44(m,2H),3.32(m,2H),2.66(m,1H),2.57(m,2H),2.34(m,1H),1.95(m,4H),1.79(s,2H),1.45(m,4H),1.19(s,3H),1.16(t,3H).
实施例8
(S)-1-[2-[[5-(环丙甲氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷
Figure BDA00003406851700752
Figure BDA00003406851700761
步骤1)2'-(环丙甲氧基)-5，5-二甲基-螺环[1，3-二恶烷-2，5'-2，3，3a,4，6，6a-六氢-1H-并环戊二烯]
往实施例1步骤2制备得到的5,5-二甲基螺环[1,3-二噁烷-2,5′-2,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯]-2′-醇8a(15.0g,22.1mmol,见)的四氢呋喃溶液中加入60%的氢化钠(1.1g,44.2mmol)。得到的混合物在室温下搅拌反应1小时，加入环丙甲基溴(12g,88.4mmol)，然后回流反应3小时。得到的混合物冷却到室温，加入冰水(10mL)，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=10:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物8b(3.5g,56.5%)。
MS m/z(ESI):281.2(M+1);
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.84(m,1H),3.46(m,4H),3.23(d,2H),2.41(m,2H),2.27(m,2H),2.06(m,2H),1.73(m,2H),1.50(m,2H),1.03(m,1H),0.95(s,6H),0.51(m,2H),0.18(m,2H).
步骤2)5-(环丙甲氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-酮
往2′-(环丙甲氧基)-5,5-二甲基-螺环[1,3-二恶烷-2,5′-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]8b(3g,10.7mmol)的丙酮(30mL)溶液中加入水(1mL)和一水合对甲苯磺酸(0.14g,0.75mmol)。得到的混合物在室温下搅拌反应12小时，加入碳酸钠(0.55g,5.19mmol)中和反应中的酸。用乙酸乙酯萃取(80mL)。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=15:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物8c(1.7g,81.7%)。
MS m/z(ESI):195.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.99(m,1H),3.20(m,2H),2.74(m,2H),2.47(m,2H),2.26(m,2H),2.10(m,2H),1.65(m,2H),0.99(m,1H),0.51(m,2H),0.16(m,2H).
步骤3)5-(环丙甲氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇
在0℃下，往甲基溴化镁乙醚(4.16mL,13.1mmol,3M)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入5-(环丙甲氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-酮8c(1.7g,8.76mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。得到的混合物升至室温，然后回流反应9小时，接着冷却到0℃，用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，再加入40mL乙酸乙酯，用饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×3)，分出有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=9:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物8d(1.3g,70.7%)。
MS m/z(ESI):233.3(M+23);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.92(m,1H),3.33(s,1H),3.25(m,2H),2.53(m,2H),2.03(m,4H),1.76(m,4H),1.26(s,3H),1.02(m,1H),0.53(m,2H),0.19(m,2H).
步骤4)5-叠氮-2-(环丙甲氧基)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯
在0℃下，往搅拌的硫酸水溶液(5.6mL,0.052mol,9.2M)中加入叠氮化钠(0.76g,15.64mmol,天津天大化学试剂有限公司)。得到的混合物在0℃下搅拌30分钟，滴加5-(环丙甲氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇8d(1.63g,7.76mmol)的氯仿(30mL)溶液。得到的混合物在40℃下搅拌6.5小时，加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=9:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物8e(1.23g,67.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.93(m,1H),3.21(m,2H),2.62(m,2H),2.04(m,2H),1.88(m,2H),1.56(m,4H),1.38(s,3H),1.00(m,1H),0.51(m,2H),0.19(m,2H).
步骤5)5-(环丙甲氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯
在室温下，将5-叠氮-2-(环丙甲氧基)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯8e(1.23g,5.23mmol)的甲醇(25mL)溶液在10%钯/碳(0.5g,～W/W=55%含水量，陕西开达化学试剂有限公司)催化下氢化14小时，然后过滤。滤液在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=5:2)纯化，得到黄色油状的标题化合物8f(0.78g,72.2%)。
MS m/z(ESI):210.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.15(brs,2H),3.93(m,1H),3.17(m,2H),2.28(m,2H),2.02(m,2H),1.84(m,2H),1.68(m,2H),1.53(s,3H),1.44(m,2H),0.97(m,1H),0.51(m,2H),0.16(m,2H).
步骤6)(S)-1-[2-[[5-(环丙甲氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷
将5-(环丙甲氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯8f(1.0g,4.778mmol)、(S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基-吡咯烷8g(0.92g,4.826mmol)、碘化钾(0.08g,0.479mmol)、碳酸钾(3.3g,23.885mmol)加入到四氢呋喃(35mL)中。得到的混合物在室温下反应14小时。将反应物过滤，滤液用乙酸乙酯稀释(50mL)，用饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL×3)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=40:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物8(0.98g,56.3%,HPLC:95.5%)。
MS m/z(ESI):364.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.48(m,1H),4.95(m,1H),3.91(m,1H),3.88(m,1H),3.51(m,1H),3.32(m,1H),3.22(m,2H),2.67(m,1H),2.63(m,2H),2.35(m,1H),1.94(m,4H),1.65(s,2H),1.44(m,4H),1.21(s,3H),0.87(m,1H),0.51(m,2H),0.17(m,2H).
实施例9
(S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷
Figure BDA00003406851700791
步骤1)(3aS，6aR)-5-氨基-5-甲基-2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-2-醇
将实施例4步骤6制备得到的5-叠氮基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇9a(1.23g,6.79mmol)的甲醇(100mL)溶液在10%钯/碳(0.53g,～W/W=55%含水量,陕西开达化学试剂有限公司)存在下氢化14小时。将得到的混合物抽滤，将滤液在真空中浓缩。粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇(V/V)=10:1)纯化，得到淡黄色固体状的标题化合物9b(0.67g,63.5%,HPLC:97.0%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ:4.29(m,1H),2.80(m,2H),1.81(m,2H),1.68(m,2H),1.56(m,2H),1.24(m,2H),1.20(s,3H).
步骤2)(S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷
往(3aS,6aR)-5-氨基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-2-醇9b(1.52g,9.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入碘化钾(0.16g,0.97mmol)、碳酸钾(6.72g,48.39mmol)、(S)-1-(2-氯乙酰氯)-2-乙腈基吡咯烷9c(1.52g,9.68mmol)。得到的混合物在室温下反应14小时。将反应液过滤并在真空中浓缩。剩余物用二氯甲烷(100mL)溶解，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=20:1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物9（1.71g,57.2%）。
MS m/z(ESI):310.2(M+1);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.55(m,1H),4.96(d,1H),4.37(m,1H),4.16(m,1H),4.09(m,1H),3.97(dd,1H),3.79(m,1H),3.41(m,1H),3.17(m,2H),2.61(m,2H),1.88(m,2H),1.50(m,2H),1.45(m,2H),1.24(m,1H),1.04(s,3H),1.01(m,2H).
实施例10
(2S)-1-[2-[[5-甲氧基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷
Figure BDA00003406851700801
往实施例4步骤8制备得到的5-甲氧基-2-甲基-2-氨基六氢并环戊二烯10a(1.20g,7.10mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入(S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷10b(1.35g,7.81mmol)，碘化钾(118mg,0.710mmol)，碳酸钾(4.90g,35.5mmol)。得到的混合物在室温下搅拌反应2天，然后浓缩。得到的残余物用二氯甲烷(50mL)溶解，用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，分出有机层。有机层在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=20:1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物10(1.12g,51.6%,HPLC:98.9%)。
MS m/z(ESI):306.3(M+1);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.71(m,1H),3.82(m,1H),3.58(m,1H),3.38(m,1H),3.24(m,2H),3.17(s,3H),2.58(m,2H),2.12(m,2H),2.01(m,2H),1.86(m,2H),1.60(m,2H),1.52(m,2H),1.07(s,3H),0.98(m,2H).
实施例11
(S)-1-[2-[[5-甲氧基螺环[2,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-3,1′-环丙烷]-2-基]氨基]乙酰基]4-氟-2-氰基-吡咯烷
Figure BDA00003406851700811
步骤1)乙基2-[(3aR，5R，6aR)-5-甲氧基-2-氧-3，3a)4，5，6，6a-六氢-1H-并环戊二烯-1-基]-2-氧-乙酸
往实施例1步骤4制备得到的5-甲氧基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-酮11a(25.0g,0.162mol)和草酸二乙酯(26.0g,0.178mol)的二甲基亚砜(100mL)溶液中加入60%氢化钠(6.48g,0.162mol)，10分钟内加入完毕。反应混合物在室温下搅拌反应过夜，得到标题化合物11b，未纯化直接用作下一步反应。
MS m/z(ESI):255.2(M+1).
步骤2)5-甲氧基-3-甲烯基-1,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-2-酮
往乙基2-[(3aR,5R,6aR)-5-甲氧基-2氧-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-1-基]-2-氧-乙酸11b(本实施例步骤1的反应液)加入四氢呋喃(100mL)体系、10%的碳酸钠溶液(150mL)。将反应物冷却到-20℃，滴加37%的甲醛(50mL,0.620mol)，10分钟内滴加完毕。反应物在-15℃下搅拌反应4小时。用水稀释(1000mL)，乙酸乙酯萃取(400mL×2)。合并的有机相再用水(200mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，干燥，真空中浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=95:5)纯化，得到黄色油状的标题化合物11c(13.8g,两步总收率51.2%)。
MS m/z(ESI):167.2(M+1).
步骤3)(S)-5-甲氧基螺环[1,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-3,1′-环丙烷]-2-酮
往60%氢化钠(3.39g,84.8mmol)的二甲基亚砜(60mL)悬浊液中加入三甲基碘化亚砜(20.3g,92.5mmol)。反应物在室温下搅拌30分钟，滴加5-甲氧基-3-甲烯基-1,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-2-酮11c(12.8g,77.1mmol)的二甲基亚砜(20mL)溶液。得到的混合物在室温下搅拌反应2小时，加入冰水(500mL)，用甲基叔丁基醚萃取(300mL×2)。合并有机相，并用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=10:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物11d(3.8g,27.3%)。
MS m/z(ESI):181.3(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.86(m,1H),3.25(s,3H),2.83(m,1H),2.65(m,1H),2.56(m,1H),2.33(m,1H),2.14(m,1H),1.96(m,1H),1.64(m,2H),1.23(m,1H),1.14(m,1H),0.95(m,1H),0.84(m,1H).
步骤4)(3aR,5R,6aS)-5-甲氧基螺环[1,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-3,1′-环丙烷]-2-酮肟
将(S)-5-甲氧基螺环[1,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-3,1′-环丙烷]-2-酮11d(3.80g,21.1mmol)和盐酸羟氨(4.10g,59.0mmol)的吡啶(70mL)溶液在80℃下搅拌过夜，然后浓缩。得到残余物溶解于二氯甲烷(150mL)，用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=10:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物11e(2.10g,51.0%)。
MS m/z(ESI):196.3(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.79(m,1H),3.26(s,3H),2.87(m,1H),2.67(m,1H),2.55(m,1H),2.23(m,1H),2.17(m,1H),2.02(m,1H),1.50(m,2H),1.05(m,1H),0.96(m,1H),0.87(m,1H),0.75(m,1H).
步骤5)5-甲氧基螺环[2,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-3,1′-环丙烷]-2-氨基
在35℃下往5-甲氧基螺环[1,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-3,1′-环丙烷]-2-酮肟11e(2.10g,10.7mmol)的乙醇(200mL)溶液中分三次加入等量的三氧化钼(1.90g,13.2mmol)和硼氢化钠(1.90g,50mmol)，每次加完后搅拌1小时。得到的混合物在35℃下反应1小时，加入氢氧化钾(5.6g,10mmol)。得到的混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤浓缩。得到的残余物溶解在饱和氯化铵溶液(150mL)中，用石油醚洗涤(100mL×3)，分出有机相。水相用碳酸钠调节溶液的pH至8-9，用二氯甲烷萃取(100mL×5)。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，然后在真空中浓缩，得到无色油状的标题化合物11f(1.30g,66.8%)。
MS m/z(ESI):196.3(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.73(m,1H),3.30(s,3H),3.05(m,1H),2.47(m,1H),2.24(m,3H),1.90(m,1H),1.50(m,2H),1.40(m,1H),0.61(m,1H),0.44(m,3H).
步骤6)(S)-1-[2-[[5-甲氧基螺环[2,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-3,1′-环丙烷]-2-基]氨基]乙酰基]4-氟-2-氰基-吡咯烷
将(S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基-吡咯烷11g(1.36g,7.17mmol)、5-甲氧基螺环[2,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-3,1′-环丙烷]-2-氨基11f(1.30g,7.17mmol)、碳酸钾(1.30g,9.32mmol)、碘化钾(0.12g,0.717mmol)、四氢呋喃(40mL)的混合物在室温下搅拌过夜，然后过滤，用四氢呋喃(50mL)洗涤滤饼。合并的滤液在真空中浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=50:1)纯化，得到黄色粘稠状的标题化合物11(0.85g,35.4%)。
MS m/z(ESI):336.3(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.53-5.31(m,1H),4.94(m,1H),3.88(m,1H),3.70(m,1H),3.57(m,2H),3.17(d,3H),2.60(m,1H),2.42(m,2H),2.36(m,1H),2.09(m,1H),2.01-1.85(m,4H),1.60-1.40(m,4H),0.70(m,1H),0.48-0.30(m,3H).
实施例12
(1S,3S,5S)-2-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2基]氨基]乙酰基]-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈
Figure BDA00003406851700841
步骤1)叔丁基(1S，3S，5S)-3-氰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯
在-20℃下，往叔丁基(1S,3S)-3-氨基甲酰基-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-4-羧酸酯12a(45.2g,0.20mol)的吡啶(400mL)溶液中滴加三氟乙酸酐(70mL,0.50mol,阿拉丁)，在2小时内加入完毕，得到的混合物恢复至室温，然后搅拌反应2小时，倒入水(2L)中，用乙酸乙酯(500mL×2)萃取，合并有机相。有机相用水(200mL)洗涤，再用1M盐酸调节PH至4～5，用饱和碳酸氢钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空中浓缩得到黄色油状的标题化合物12b(39.0g,93.6%）。
MS m/z(ESI):231.1(M+23);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.71(m,1H),3.57(d,1H),2.56(m,1H),2.35(m,1H),1.66(m,1H),1.51(s,9H),1.01(m,1H),0.87(m,1H).
步骤2)(1S,3S)-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯.对甲苯磺酸盐
往叔丁基(1S,3S,5S)-3-氰基-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯12b(38.3g,0.184mol)的乙腈(40mL)溶液中，加入一水合对甲苯磺酸(52.5g,0.276mol,广州华大化学试剂有限公司)，室温下搅拌反应48小时，减压浓缩。往所得残余物中加入冷乙酸乙酯(40mL)，并在-20℃下搅拌反应1小时。过滤得到滤饼，再用乙酸乙酯(20mL)洗涤，得到滤饼为白色固体状的标题化合物12c(46.4g,90.0%)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):109.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.31(brs,1H),7.53(d,2H),7.14(d,2H)5.06(m,1H),3.46(m,1H),2.54(m,1H),2.31(m,3H),2.27(m,1H),1.89(m,1H),0.97(m,2H).
步骤3)(1S,3S)-4-(2-乙酰基)-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯
在5℃下，往(1S,3S)-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-羧酸酯.对甲苯磺酸盐12c(45.8g,0.163mol)和三乙胺(114mL,0.817mol)的混合物中滴加氯乙酰氯(26mL,0.327mol,上海翰鸿化学试剂有限公司)，2小时内滴入完毕。得到的反应物在0℃～5℃下搅拌反应2小时，用水(400mL×2)洗涤，分出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩。得到的残余物加入甲基叔丁基醚(100mL)，然后在0℃下搅拌2小时。将沉淀物过滤并收集，然后在真空下干燥，得到黄色固体状的标题化合物12d(21.1g,70.1%)。
MS m/z(ESI):185(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.93(m,1H),4.18(m,2H),3.57(m,1H),2.59(m,1H),2.39(m,1H),1.89(m,1H),1.06(m,2H).
步骤4)(1S,3S,5S)-2-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2基]氨基]乙酰基]-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈
将实施例3步骤4制备得到的(3aR,6aS)-5-氨基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇(0.90g,5.8mmol)、碘化钾(1.50g,9.0mmol)、碳酸钾(10.0g,72.2mmol)、(1S,3S)-4-(2-乙酰基)-4-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯12d(3.33g,18.0mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中。得到的混合物在室温下搅拌反应过夜，然后在70℃下浓缩除去大部分的N,N-二甲基甲酰胺。得到的残余物用水稀释(30mL)，用二氯甲烷/甲醇(200mL,V/V=10:1)萃取。有机相用水(30mL)洗涤，然后在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=30:1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物12(0.70g,40%)。
MS m/z(ESI):304.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.94(d,1H),4.31(t,1H),3.48(m,2H),3.45(m,1H),2.64(m,2H),2.55(m,1H),2.38(m,1H),2.04(m,2H),1.97(m,2H),1.84(m,1H),1.73(s,2H),1.40(m,3H),1.20(s,3H),1.10(m,1H),1.00(m,1H).
实施例13
(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-(环丙氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲腈
Figure BDA00003406851700861
步骤1)5,5-二甲基-2′-乙烯氧基-螺环[1,3-二恶烷-2,5′-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]
往1,10-邻二氮杂菲(80mg,0.442mmol)的乙烯基乙醚(25mL)溶液中加入醋酸钯(295mg,0.442mmol)。得到的混合物在室温下搅拌反应20分钟，然后加入实施例1步骤2制备得到的(3′aR,6′aS)-5,5-二甲基螺环[1,3-二恶烷-2,5′-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2′′-醇13a(5.00g,22.1mmol)的乙烯基乙醚(25mL)溶液。将反应物温度升至45°C，搅拌反应20小时，冷却到室温，减压过滤并浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=20:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物13b(4.01g,71.9%)。
MS m/z(ESI):275.3(M+23);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.27(dd,1H),4.32(m,1H),4.19(dd,1H),3.97(dd,1H),3.47(s,2H),3.45(s,2H),2.49(m,2H),2.27(m,2H),1.99(m,2H),1.76(m,4H),0.95(s,6H).
步骤2)(3′aS,6′aR)-2′-(环丙氧基)-5,5-二甲基-螺环[1,3-二恶烷-2,5′-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]
在0°C下，往5,5-二甲基-2′-乙烯氧基-螺环[1,3-二恶烷-2,5′-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]13b(21.38g,84.8mmol)和二碘甲烷(56.81g,212mmol)的无水二氯甲烷(200mL)溶液中加入二乙基锌(187mL,187mmol,在正己烷中浓度为1M)，30分钟内加入完毕。得到的混合物在0°C下搅拌反应30分钟，然后升温至5°C并搅拌反应4小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，用二氯甲烷萃取(200mL×3)，合并有机相。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(100mL)，用无水硫酸钠干燥，减压过滤并浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=20:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物13c(13.43g,59.5%)。
MS m/z(ESI):267.3(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.90(m,1H),3.47(s,2H),3.46(s,2H),3.22(m,1H),2.41(m,2H),2.22(m,2H),2.08(m,2H),1.70(m,2H),1.48(m,2H),0.95(s,6H),0.52(m,2H),0.42(m,2H).
步骤3)5-(环丙氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-酮
往(3′aS,6′aR)-2′-(环丙氧基)-5,5-二甲基-螺环[1,3-二恶烷-2,5′-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯]13c(0.59g,2.22mmol)的丙酮(40mL)溶液中加入水(2mL)和对甲苯磺酸(30mg,0.155mmol)。得到的混合物在室温下搅拌反应3小时，滴加饱和碳酸氢钠溶液(5mL)。有机相用无水硫酸钠干燥，减压过滤并浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=10:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物13d(0.36g,90.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.06(m,1H),3.20(m,1H),2.72(m,2H),2.45(m,2H),2.16(m,4H),1.60(m,2H),0.52(m,2H),0.42(m,2H).
步骤4)(3aS,6aR)-5-(环丙氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇
在0℃下，往甲基溴化镁(33.3mL,100mol,在乙醚的浓度为3M)的四氢呋喃(100mL)溶液中滴加5-(环丙氧基)-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-酮13d(9.00g,50.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，15分钟内滴入完毕。得到的溶液回流反应过夜，滴加饱和氯化铵溶液(10mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压过滤并浓缩，得到黄色油状的标题化合物13e(9.20g,93.8%)。
GC-MS m/z(EI):196.3(M);
步骤5)(3aS,6aR)-5-叠氮基-2-(环丙氧基)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯
在0℃下，往搅拌的硫酸溶液(38mL,在水的浓度为9.27M)中加入叠氮化钠(6.10g,93.9mmol,天津天大化学试剂有限公司)，并在室温下搅拌反应30分钟，然后滴加(3aS,6aR)-5-(环丙氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇13e(9.20g,46.9mmol)的三氯甲烷(100mL)溶液。所得到的反应物在40℃下搅拌反应8小时，然后用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空下浓缩。得到的黄色油状的标题化合物13f(9.36g,90.2%)，未纯化直接用于下一步反应。
GC-MS m/z(EI):221.3(M);
步骤6)(3aS,6aR)-5-(环丙氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-氨基
在室温下，将(3aS,6aR)-5-叠氮基-2-(环丙氧基)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯13f(9.36g,42.3mmol)的甲醇（200mL）溶液在10%钯/碳(1.00g,～W/W=55%含水量,陕西开达化学试剂有限公司)催化下氢化14小时，然后过滤。滤液在真空下浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=20:1)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物13g(3.85g,46.6%)。
MS m/z(ESI):196.3(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.03(m,1H),3.19(m,1H),2.89(m,2H),2.25(m,2H),1.94(m,2H),1.55(m,4H),1.53(s,3H),0.50(m,2H),0.43(m,2H).
步骤7)(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-(环丙氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲腈
往(3aS,6aR)-5-(环丙氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-氨基13g(1.24g,6.36mmol)的四氢呋喃/N,N-二甲基甲酰胺溶液(60mL,V/V=2:1)中加入碘化钾(106mg,0.636mmol)、碳酸钾(4.39g,31.8mmol)和(2S,4S)-1-(2-氯乙酰氯)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈(1.21g,6.36mmol)。得到的混合物在室温下搅拌反应1天，用二氯甲烷(100mL)稀释，用饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，分出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空下浓缩。残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=40:1)纯化，得到淡黄色半固体状的标题化合物13(920mg,41.4%,HPLC:94.0%)。
MS m/z(ESI):350.3(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.37(m,1H),4.98(d,J=9.2Hz,1H),4.00(m,1H),3.79(m,2H),3.39(m,2H),3.32(s,2H),3.22(m,1H),2.63(m,2H),2.02(m,4H),1.47(m,4H),1.25(s,3H),0.50(m,2H),0.42(m,2H).
实施例14
(2S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-(环丙氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈
Figure BDA00003406851700891
往实施例13步骤6制备得到的(3aS，6aR)-5-(环丙氧基)-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-氨基14a(0.66g,3.38mmol)的N,N-二甲基甲酰胺（50mL）溶液中加入(2S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-腈基(0.58g,3.38mmol)、碘化钾(56mg,0.338mmol)、碳酸钾(0.51g,3.72mmol)。得到的混合物在室温下反应1天。将反应液过滤并在真空中浓缩。剩余物用二氯甲烷(80mL)溶解，用饱和氯化钠水溶液(80mL)洗涤，分出有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=40:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物14(350mg,31.3%,HPLC:96.2%)。
MS m/z(ESI):332.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.77-4.74(m,1H),3.94(m,1H),3.58(m,1H),3.38(m,1H),3.34(m,2H),3.20(m,1H),2.60(m,2H),2.16(m,4H),1.94(m,4H),1.40(m,4H),1.19(s,3H),0.51(m,2H),0.41(m,2H).
实施例15
(S)-1-2-[[5-氰基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲腈
Figure BDA00003406851700902
Figure BDA00003406851700911
步骤1)叔丁基N-[(3aR，6aS)-5-羟基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基甲酸酯
将实施例3步骤4制备得到的5-氨基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇15a(4.32g,28.3mmol)溶解于甲醇中(50mL)，加入二碳酸二叔丁酯(9.26g,42.5mmol)，三乙胺(4.29g,42.5mmol)，4-二甲氨基吡啶(345mg,2.83mmol)，得到的混合物回流反应8小时，在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=6:1)纯化，得到白色固体状的标题化合物15b(5.12g,70.8%)。
MS m/z(ESI):278.2(M+23);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.33(s,1H),4.43(d,1H),4.06(m,1H),2.32-2.40(m,4H),1.81(m,2H),1.36(s,9H),1.31(m,2H),1.26(s,3H),1.24(m,2H).
步骤2)叔丁基N-[(3aR,6aS)-5-酮-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基甲酸酯
往叔丁基N-[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基甲酸酯15b(11.3g,44.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入戴斯-马丁试剂(37.5g,88.6mmol)，得到的混合物在室温下搅拌反应3小时，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯溶解(80mL)，再用饱和碳酸氢钠溶液(80mL)洗涤，分出有机层。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到油状的标题化合物15c(8.05g,71.7%)。
MS m/z(ESI):276.2(M+23);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.54(s,1H),2.72(m,2H),2.41(m,4H),1.97(d,2H),1.37(s,9H),1.30(s,3H),1.17(m,2H).
步骤3)叔丁基N-[(3aR,6aS)-5-氰基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基甲酸酯
往5-甲基-5-氨基四丁基叔丁酯基-1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-2-酮15c(6.04g,23.7mmol)的乙二醇二甲醚(240mL)溶液中加入对甲基磺酰甲基异氰(13.86g,71.1mmol)和叔丁醇钾(10.62g,94.8mmol)的乙醇(60mL)溶液。得到的混合物在室温下反应5小时，加水(50mL)淬灭反应，减压浓缩，用乙酸乙酯(500mL)萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=100:3)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物15d(3.01g,47.9%)。
MS m/z(ESI):287.2(M+23);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.37(d,1H),2.76(m,2H),2.34(brs,1H),2.19(m,2H),1.91(m,2H),1.70(m,2H),1.43(s,9H),1.38(s,3H),1.27(m,2H).
步骤4)(3aR,6aS)-5-氨基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-甲腈.对甲苯磺酸盐
往N-叔丁基[5-氰基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基甲酸酯15d(2.51g,9.47mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入一水合对甲苯磺酸(2.69g,14.2mmol)。所得的混合物在室温下反应过夜，浓缩。将浓缩物在0℃下，加入冷乙酸乙酯(50mL)，沉淀析出来，过滤，得到黄色固体状的标题化合物15e(2.92g,91.5%)。
MS m/z(ESI):165.3(M+1);
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ:7.70(d,2H),7.24(d,2H),2.93(m,1H),2.83(m,2H),2.36(s,3H),2.22(m,2H),2.12(m,2H),1.88(m,2H),1.69(m,2H),1.43(s,3H).
步骤5)(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)5-氰基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-吡咯烷-2-甲腈
往5-氨基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-氰基.对甲苯磺酸盐15e(1.5g,4.46mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碘化钾(0.740g,4.46mmol)，碳酸钾(1.85g,13.4mmol)，(2S,4S)-1-(2-氯乙酰氯)-4-氟-吡咯烷-2-甲腈(0.849g,4.46mmol)，得到的混合物在室温下搅拌反应过夜，加入水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇(V/V)=10:1)纯化，得到白色固体状的标题化合物15(0.98g,69.0%)。
MS m/z(ESI):319.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ:5.50(m,1H),4.97(m,1H),3.96(m,1H),3.73(m,2H),2.83(m,2H),2.56(m,2H),2.22(m,2H),2.01(m,2H),1.86(d,2H),1.68(t,2H),1.43(m,2H),1.22(m,3H).
实施例16
(S)-1-2-[[5-氰基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-吡咯烷-2-甲腈
Figure BDA00003406851700931
往(3aR，6aS)-5-氨基-5-甲基-2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-甲腈.对甲苯磺酸盐16a(1.28g,3.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入碘化钾(0.63g,3.8mmol)，碳酸钾(1.57g,11.4mmol)，(2S)-1-(2-氯乙酰氯)吡咯烷-2-腈基(0.66g,3.8mmol)，得到的混合物在室温下搅拌反应过夜，用二氯甲烷(80mL)萃取，分出有机层。用饱和氯化钠溶液(100mL×3)洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇(V/V)=10:1)纯化，得到白色固体状的标题化合物16(0.73g,64.0%)。
MS m/z(ESI):301.3(M+1);
1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ:4.76(t,1H),3.65(m,1H),3.48(m,1H),3.35(m,2H),2.93(m,1H),2.83(m,2H),2.23(m,2H),2.15(m,2H),2.03(m,2H),1.86(d,2H),1.66(m,1H),1.44(m,1H),1.22(m,3H),1.10(m,1H).
实施例17
[(3aR,6aS)-5-[[2-[(2S,4S)-4-氟-2-氰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]乙酸酯
Figure BDA00003406851700941
步骤1)[(3aS，6aR)-5-叠氮基-5-甲基、-2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]乙酸酯
往实施例3步骤4制备得到的(2r,3aS,5r,6aR)-5-叠氮基-5-甲基-六氢并环戊二烯-2-醇17a(1.23g,6.79mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入醋酸酐(7.38mL,82.8mmol)、三乙胺(23.09mL,165.7mmol)、N,N-二甲氨基吡啶(0.168g,1.38mmol)。混合物在室温搅拌8小时，然后加入水(100mL)，分液。有机相用饱和食盐水洗涤(100mL×3)，用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=50:1)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物17b(0.99g,65.2%)。
MS m/z(ESI):181.1(M-42);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.18(m,1H),2.71(m,2H),2.02(m,4H),1.98(s,3H),1.62(d,2H),1.49(m,2H),1.39(s,3H).
步骤2)[(3aS,6aR)-5-氨基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]乙酸酯
往(3aS,6aR)-5-叠氮基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]乙酸酯17b(4.02g,17.9mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10%钯/碳(0.5g,～W/W=55%含水量,陕西开达化学试剂有限公司)，通入氢气。反应物在室温氢化14小时，过滤，浓缩。粗品用硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇(V/V)=6:1)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物17c(2.79g,79.0%)。
MS m/z(ESI):198.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.11(m,1H),2.71(t,2H),2.01(m,2H),1.95(s,3H),1.75(m,2H),1.69(s,2H),1.54(m,2H),1.45(m,2H),1.21(s,3H).
步骤3)[(3aR,6aS)-5-[[2-[(2S,4S)-4-氟-2-氰基-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并吡咯烷-2-基]乙酸酯
往[(3aS,6aR)-5-氨基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]乙酸酯17c(0.964g,5.076mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-腈基吡咯烷17d(0.964g,5.076mmol)，碘化钾(0.837g,5.076mmol)，三乙胺(0.7mL,5.076mmol)。所得的反应物在室温搅拌过夜，用二氯甲烷萃取(50mL×3),合并有机相。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在真空下浓缩，得到的粗品用硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇(V/V)=15:1)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物17(0.92g,51.7%,HPLC:98.71%)。
MS m/z(ESI):352.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.50(m,1H),5.15(t,2H),4.94(d,1H),3.97-3.67(m,2H),3.48(t,1H),3.34(m,2H),2.70(m,4H),2.40(m,1H),2.00(s,3H),1.86(s,2H),1.60(t,2H),1.41(t,2H),1.18(s,3H).
实施例18
[(3aS,6aR)-5-[[2-[(2S)-2-氰基吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基]氨基]-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]乙酸酯
Figure BDA00003406851700961
往实施例17步骤2制备得到的[(3aS，6aR)-5-氨基-5-甲基-2，3，3a，4，6，6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]乙酸酯18a(1.00g,5.076mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入(2S)-1-(2-氯乙酰基)-2-氰基吡咯烷18b(0.873g,5.076mmol)，碘化钾(0.837g,5.076mmol)和三乙胺(0.7ml,5.076mmol)。得到的反应液在室温搅拌过夜，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液在真空下浓缩。残留物用柱层析硅胶(乙酸乙酯：甲醇(V/V)=15:1)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物18(0.75g,44.3%,HPLC:98.28%)。
MS m/z(ESI):334.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.16(m,1H),4.75(m,1H),3.60(m,1H),3.46(m,2H),2.72(d,2H),2.24(m,2H),2.17(m,2H),2.05(d,4H),1.99(s,3H),1.59(d,2H),1.41(m,2H),1.25(m,2H),1.20(s,3H).
实施例19
(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-2-甲基螺[1,3,3a,4,6,6a-六氢环戊二烯-5,2′-氧杂环丁烷]-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基吡咯烷
Figure BDA00003406851700962
Figure BDA00003406851700971
步骤1)(3aS，6aR)-5-叠氮-5-甲基-1，3，3a)4，6，6a-六氢并环戊二烯-2-酮
在0℃下，往实施例3步骤4制备得到的(3aR,6aS)-5-叠氮基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-2-醇19a(0.200g,1.10mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(0.94g,2.21mmol)。反应液继续在0℃下搅拌0.5小时，然后移至室温反应2小时。往反应物中加入饱和碳酸氢钠(50mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机层，然后用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。粗品经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=10:1)纯化，得到黄色油状的标题化合物19b(90mg,45.0%)。
GC-MS m/z(EI):179.1(M);
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:2.78(m,2H),2.42(m,2H),2.00(m,4H),1.47(m,2H),1.41(s,3H).
步骤2)(3aS,6aR)-5-胺基-5甲基-1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-2-酮
往(3aS,6aR)-5-叠氮-5-甲基-1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-2-酮19b(1.00g,5.59mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入10%钯/碳(0.2g,～W/W=55%含水量,陕西开达化学试剂有限公司)。混合物在室温氢化反应过夜，过滤，滤液在真空中浓缩，得到白色固体状的标题化合物粗品19c(0.82g,95.3%)。
MS m/z(ESI):154.3(M+1).
步骤3)(3aS,6aR)-2-甲基螺[1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-5,2′-氧杂环丁烷]-2-胺
往三甲基碘化亚砜(54.8g,249mmol)的叔丁醇(100mL)溶液中滴加叔丁醇钾(27.9g,249mmol)的叔丁醇(200mL)溶液。反应液在50℃下搅拌1小时，加入(3aS,6aR)-5-胺基-5-甲基-1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-2-酮19c(9.53g,62.3mmol)的叔丁醇(60mL)溶液，得到的混合液继续在50℃下搅拌3天，将反应液冷却，过滤，用乙酸乙酯(50mL)洗涤滤饼，收集滤液并浓缩。粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=20:1)纯化，得到黄色油状物的标题化合物19d(4.35g,38.5%)。
MS m/z(ESI):182.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CD3Cl)δ:4.44(m,2H),2.70(m,2H),2.52(m,2H),1.91(m,2H),1.74(m,6H),1.49(m,2H),1.25(s,3H).
13C NMR(100MHz,CD3Cl)δ:97.4,65.6,62.2,49.4,46.4,40.8,32.1,29.8.
步骤4)(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-2-甲基螺[1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-5,2′-氧杂环丁烷]-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基吡咯烷
往(3aS,6aR)-2-甲基螺[1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-5,2′-氧杂环丁烷]-2-胺19d(1.68g,9.28mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷19e(1.77g,9.28mmol)，然后快速加入碘化钾(154mg,0.928mmol)，碳酸钾(6.40g,46.4mmol)。得到的反应物于室温下搅拌反应2天，将反应物浓缩，残留物用二氯甲烷(100mL)溶解，用饱和食盐水(100mL)洗涤，过滤，滤液在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=40:1)纯化，得到白色固体状的标题化合物19(0.70g,22.5%,HPLC:97.6%)。
MS m/z(ESI):336.3(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.48(m,1H),4.94(m,1H),4.44(t,2H),4.02-3.66(m,2H),3.28(m,2H),2.73(m,2H),2.58(t,2H),2.23(m,2H),1.93(m,4H),1.54(m,2H),1.26(m,2H),1.18(s,3H).
实施例20
(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-乙炔基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]胺基]乙酰基]-4-氟-2-氰基吡咯烷
Figure BDA00003406851700991
步骤1)叔丁基N-[(3aS，6aR)-5-甲酰基-2-甲基-3，3a，4，5，6，6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基甲酸酯
在-78℃下，往实施例15步骤3制备得到的叔丁基N-[(3aS,6aR)-5-氰基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]胺基甲酸酯20a(1.0g,3.79mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中加入二异丁基氢化铝正己烷溶液(5.7mL,1M)，30分钟内加入完毕。反应液于-78℃下继续搅拌3小时，然后用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭反应。反应物在室温剧烈搅拌40分钟，再加入乙酸乙酯(20mL)，分出有机层，水层用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，然后用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在真空中浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=20:1)纯化，得到黄色油状物的标题化合物20b(0.317mg,31.4%)。
MS m/z(ESI):212.2(M-55);
1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ:9.61(dd,1H),4.36(m,1H),2.84(m,1H),2.69(m,2H),2.32(m,2H),2.03(m,2H),1.79(m,2H),1.58(m,2H),1.43(s,9H),1.40(s,3H).
步骤2)N-叔丁基-[(3aR,6aS)-5-乙炔基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基甲酸酯
在室温下，往N-叔丁基-[(3aS,6aR)-5-甲酰基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基甲酸酯20b(0.285g,1.07mmol)的甲醇/二氯甲烷(25mL,V/V=4:1)溶液中加入碳酸钾(0.188g,1.36mmol)，然后再加入(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.51g,2.67mmol)。得到的混合物继续搅拌8小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，合并有机相。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液在真空中浓缩。粗品用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(V/V)=50:1)纯化，得到白色固体的标题化合物20c(0.244g,87.1%)。
MS m/z(ESI):208.2(M-55);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.31(m,1H),2.60(m,4H),2.28(m,2H),2.14(m,1H),2.01(m,2H),1.66(m,2H),1.43(s,9H),1.38(s,3H).
步骤3)(3aR,6aS)-5-乙炔基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-胺.对甲苯磺酸盐
在室温下，往N-叔丁基-[(3aR,6aS)-5-乙炔基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基甲酸酯20c(0.244g,0.928mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入一水合对甲苯磺酸(0.264g,1.39mmol)。得到的反应液在室温搅拌5小时，然后过滤，用冰乙酸乙酯洗涤滤饼数次，得到白色固体状的标题化合物20d(0.208g,66.9%)。
MS m/z(ESI):164.3(M+1);
1H NMR(400MHz,D2O-d2)δ:7.59(d,2H),7.27(d,2H),2.61(m,2H),2.36(m,1H),2.31(s,3H),2.09(m,1H),1.98(m,2H),1.62(m,4H),1.41(m,2H),1.33(s,3H).
步骤4)(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-乙炔基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]胺基]乙酰基]-4-氟-2-氰基吡咯烷
往(3aR,6aS)-5-乙炔基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-胺.对甲苯磺酸盐20d(0.208g,0.621mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-腈基吡咯烷20e(0.118g,0.621mmol)，碘化钾(10mg,0.0621mmol)，碳酸钾(0.257g,1.86mmol)。得到的反应物在室温下搅拌1天，然后浓缩。残留物用二氯甲烷(20mL)溶解，用饱和食盐水(20mL)洗涤，分出有机相。有机相在真空下浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(V/V)=40:1)纯化，得到白色固体的标题化合物20(0.124g,62.0%,HPLC:97.0%)。
MS m/z(ESI):318.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.36(m,1H),4.95(m,1H),4.00-3.52(m,4H),3.23(m,2H),2.75(m,1H),2.64(m,4H),2.16(m,2H),2.06(m,1H),1.71(m,2H),1.43(m,2H),1.25(s,3H).
测试例
DPP-IV、DPP-8和DPP-9酶抑制试验
测定操作
下面的方法是用来测定本发明化合物抑制剂DPP-IV、DPP-8和DPP-9酶活性的。检测了本发明中化合物抑制剂纯DPP-IV、DPP-8和DPP-9酶活性的抑制能力。每个化合物的抑制率或半抑制浓度IC50（酶的活性被抑制至为50%时所测化合物的浓度）是以固定量的酶混合底物及不同浓度的待测化合物来测定的。
材料和方法：
材料：
DPP-IV酶，购自R&D，Catalog No.1180-SE
DPP-8酶，购自Biomol，Catalog No.SE-827
DPP-9酶，购自Bioscience，Catalog No.80090
方法：
将待测化合物溶解在适量的DMSO中，制成100mM的母液分装在EP管中，保存在-20℃。实验时，按照所需浓度用测活缓冲液稀释。加不同浓度的样品4μL于384孔板，再加入4μL一定浓度的DPP-IV(DPP-8或DPP-9)。参考说明书，选底物Gly-Pro-AMC浓度为10μM。首先将底物配制成16mM的母液，保存在-20℃供使用。实验时将16mM的母液经测活缓冲液稀释成所需浓度。DPP-IV的测活缓冲液为25mM的Tris，pH8.0。而DPP-8和DPP-9的测活缓冲液为50mM Tris，pH7.5。用测活缓冲液稀释底物母液，加4μL于384孔板至终浓度。整个过程在冰浴条件下进行。测活体系中的成分加样完全后离心。放置于多功能酶标仪Infinite F200中，每30sec记录一个荧光值，共记录20个值。读完之后，直接用酶标仪的软件计算Slope(V0)，取线性范围内数据。对测得反应速度与相应抑制剂浓度进行分析，抑制百分数为I(%)=(V0-Vi)/V0×100%。Vi代表不同抑制剂浓度时的反应初速度，V0代表没有抑制剂时的反应初速度，以Vi/V0表示抑制剂的抑制程度。以所加抑制剂的浓度为横坐标，以Vi/V0的值为纵坐标，做出相应曲线，采用Graph Pad Prism统计分析软件计算IC50。
测定化合物的DPP-IV、DPP-8和DPP-9的IC50数据见表1。
表1实施例IC50数据
Figure BDA00003406851701021
Figure BDA00003406851701031
结论：本发明化合物对DPP-IV活性有明显抑制作用，对DPP-8、DPP-9也有不同程度的选择性。
DPP-IV抑制剂对正常C57BL/6小鼠血糖的影响
观察受试化合物实施例3、9、15、16、17对正常C57BL/6小鼠口服糖耐量的影响，初步评价其在体内的降血糖作用。
受试动物：
种属、品系：C57BL/6小鼠
来源：湖南斯莱克景达实验动物有限公司，合格证号：SCXK(湘)2009-0004
体重：18～22g
性别：雄性
动物数：35只
饲养条件：SPF级动物房饲养，温度：22-24°C，光照：150-300Lx，12小时昼夜交替。
受试药物：
配置方法：准确称取药物，将5mg的实施例3、9、15、16、17化合物各溶于20mL生理盐水中，使得终浓度为0.25mg/mL。
给药剂量：口服给药，5mg/kg，灌胃量0.02mL/g。
试验方法：取正常雄性C57BL/6小鼠，按体重随机分组，每组7只，分别为空白对照组，阳性对照组，以及不同的给药组。
给药和血糖测定方法：各组C57BL/6小鼠于实验前禁食18小时，禁食完成后尾静脉取血，血糖仪检测血糖含量，检测完成后各组分别经灌胃给予0.25mg/mL阳性对照、0.25mg/mL实施例3、9、15、16、17化合物，空白对照组给予生理盐水，阳性对照组于给药60min后检测血糖值(即0min)，其余各组于给药30min后检测0时血糖值，检测0时血糖后每组小鼠立即灌胃给予葡萄糖(2.5g/kg)，于给糖后15min、30min、45min、60min、120min利用尾静脉取血，血糖仪连续检测C57BL/6小鼠血糖含量。数据处理和统计分析：
1.绘制血糖浓度-时间曲线，计算AUC0～120min，各剂量组血糖峰值时的降糖率。
2.实验数据均以，数据分析采用SPSS16.0统计分析软件，多组间比较采用非参数检验的Kruskal-Wallis H方法。
试验结果参见表2：
表2实施例血糖下降数据
结论：受试化合物实施例3、9、15、16、17对正常C57BL/6小鼠均有良好的降血糖作用。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (35)

1.一种如通式(I)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA00003406851600011
其中：
R1和R1a各自独立为H、F、Cl或C1-4烷基，R2和R2a各自独立为H或C1-4烷基；当R2和R2a为H时，R1和R1a各自独立为H或F；或者，
R2、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，R1和R2a各自独立为H；其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；或者，
R1、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环且R2、R2a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，所述的3至6元环上任选地被一个或多个独立为C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R3为C1-4烷基，R4、R5、R6和R7各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成3至8元环，R6与R7和与之相连的碳原子一起形成3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至8元环上任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至8元环上任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；R6和R7各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R6与R7和与之相连的碳原子一起形成3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至8元环上任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；
R8和R9各自独立为H或甲基；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或多个独立为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立地和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H，C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，包括通式(IA)所示的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药：
Figure FDA00003406851600041
其中：
R1和R1a各自独立为H、F、Cl或C1-4烷基，R2和R2a各自独立为H或C1-4烷基，当R2和R2a为H时，R1和R1a各自独立为H或F；或者，
R2、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，R1和R2a各自独立为H，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；或者，
R1、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环且R2、R2a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基或C2-5杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、C6-10芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C2-5杂环基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被一个或多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-5杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-5杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、C2-5杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至6元的杂环，其中所述的3至6元杂环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元杂环任选地被一个或多个为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13各自独立为H，C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
R1和R1a各自独立为H、F、Cl或C1-4烷基，R2和R2a各自独立为H或C1-4烷基，当R2和R2a为H时，R1和R1a各自独立为H或F；或者，
R2、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至5元碳环，R1和R2a为H，其中所述的3至5元碳环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C1-3卤代烷基、羟基、氨基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、C6-10芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C2-5杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至5元环，其中所述的3至5元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至5元环上任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基和C2-4炔基任选地被一个或多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至5元环，其中所述的3至5元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至5元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-5杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-5杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、C2-5杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至6元的杂环，其中所述的3至6元杂环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元杂环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H，C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中：
R1和R1a各自独立为H、F或C1-4烷基，R2和R2a各自独立为H或C1-4烷基，当R2和R2a为H时，R1和R1a各自独立为H或F；或者，
R2、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个非取代的3元碳环，R1和R2a为H；
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3元碳环，其中所述的3元碳环任选地被一个或多个为C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15或-C(=O)R14，其中所述的C1-6烷基和C2-4炔基任选地被一个或多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-3卤代烷基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至4元环，其中所述的3至4元环内任选地含有一个N、O或S原子，并且所述的3至4元环上任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-4烷基或-(CH2)p-C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和-(CH2)p-C3-6环烷基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
5.根据权利要求1所述化合物，包括所述化合物为药学上可接受的盐，其中所述的药学上可接受的盐是盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、三氟乙酸盐或其组合。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述的化合物具有式（1）～（20）结构：
Figure FDA00003406851600091
Figure FDA00003406851600101
或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物或药学上可接受的盐或前药。
7.一种制备如权利要求2所述通式(IA)的化合物的方法，包括：
将通式(1-1d)的化合物或其立体异构体在极性溶剂中，并在碱性条件下与通式(II)的N-卤代乙酰基-2-氰基吡咯烷衍生物反应得到通式(IA)的化合物：
Figure FDA00003406851600102
Figure FDA00003406851600103
Figure FDA00003406851600111
其中，R1和R1a各自独立为H、F、Cl或C1-4烷基，R2和R2a各自独立为H或C1-4烷基，当R2和R2a为H时，R1和R1a各自独立为H或F；或者，
R2、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，R1和R2a各自独立为H，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；或者，
R1、R1a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环且R2、R2a和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
X为卤素；
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、C3-6环烷基或C2-5杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和C2-5杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、C6-10芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C2-5杂环基、羧基或-C(=O)O-C1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被一个或多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元环任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-5杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-5杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、C2-5杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)O-C1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至6元的杂环，其中所述的3至6元杂环内任选地含有一个或多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元杂环任选地被一个或多个为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13各自独立为H，C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中所述N-卤代乙酰基-2-氰基吡咯烷衍生物为N-氯代乙酰基-2-氰基吡咯烷、N-溴代乙酰基-2-氰基吡咯烷、N-氯代乙酰基-2-氰基-4-氟-吡咯烷、N-溴代乙酰基-2-氰基-4-氟-吡咯烷、2-(2-氯代乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈或者2-(2-溴代乙酰基)-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其还包括将所述的通式(IA)所示的化合物与酸加成反应得到其盐，其中所述的酸为盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、柠檬酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐或三氟乙酸盐。
10.一种如通式(1-1d)所示的化合物或其立体异构体：
Figure FDA00003406851600131
；
其中：
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中：
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、C6-10芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C2-5杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或者-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-5杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-5杂环基任选地被一个或者多个独立为C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、C2-5杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至6元的杂环，其中所述的3至6元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元杂环任选地被一个或者多个独立为C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H，C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中：
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br或者I的取代基所取代；
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3元碳环，其中所述的3元碳环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br或I的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15或-C(=O)R14，其中所述的C1-6烷基和C2-4炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-3卤代烷基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至4元环，其中所述的3至4元环内任选地含有一个N、O或S原子，并且所述的3至4元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-4烷基或者-(CH2)p-C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和-(CH2)p-C3-6环烷基任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、F、Cl、Br、I、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、三氟甲基、羧基或者-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
13.一种制备如权利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括：
(a)将通式(1-1a)所示的化合物与格氏试剂R3-MgX进行反应得到通式(1-1b)所示的化合物：
Figure FDA00003406851600181
(b)将所述的通式(1-1b)所示的化合物在卤代烃溶剂中，且在酸性条件下与叠氮化钠进行叠氮化反应得到通式(1-1c)的化合物：
Figure FDA00003406851600182
(c)将所述的通式(1-1c)所示的化合物或其立体异构体在溶剂中进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物：
Figure FDA00003406851600183
其中，R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、C6-10芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C2-5杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至6元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基、C2-4炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、-(CH2)r-C6-10芳基、-(CH2)rO-C6-10芳基、-(CH2)r-C1-9杂芳基、-(CH2)rO-C1-9杂芳基、C2-4烯基和C2-4炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3卤代烷基、C1-3卤代烷氧基、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3烷氧基、C6-10芳氧基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或者-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至6元环，其中所述的3至6元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基或C2-5杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基和C2-5杂环基任选地被一个或者多个独立为C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、C2-5杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至6元的杂环，其中所述的3至6元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至6元杂环任选地被一个或者多个独立为C1-4烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、C1-9杂芳基、C1-3烷氧基、C3-6环烷氧基、C6-10芳氧基、C1-9杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、C1-3烷氨基、氰基、C1-3氨烷基、C1-3羟烷基、C2-5杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H，C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-5杂环基、C6-10芳基或C1-9杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4；
X为Cl、Br或I；
所述溶剂选自非极性溶剂、弱极性溶剂或极性溶剂。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述卤代烃溶剂为氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三溴甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯-1-氟乙烷、1,2,3-三氯丙烷或者1,2-二氯乙烷；所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；所述酸性条件所选用的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸或其组合。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，当通式(1-1c)中的R10或R11为羟基时，进一步包括：
将所述的通式(1-1c)所示的化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下与芳香酸缩合成酯化物；
将所述的酯化物在极性溶剂中，并在碱性条件下水解得到通式(1-1c)的化合物的立体异构体。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；所述芳香酸为苯甲酸、对硝基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸或对甲基苯甲酸；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
17.一种制备如权利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括：
(a)将通式(1-1e)的化合物与格氏试剂R3-MgX进行反应得到通式(1-1f)的化合物：
Figure FDA00003406851600211
(b)将所述的通式(1-1f)的化合物在极性溶剂中，并在酸性条件下脱除保护基，得到通式(1-1g)的化合物：
Figure FDA00003406851600212
(c)将所述的通式(1-1g)的化合物在极性溶剂中与还原剂进行还原反应得到通式(1-1h)的化合物：
Figure FDA00003406851600213
(d)将所述的通式(1-1h)的化合物在卤代烃溶剂中，并在酸性条件下与叠氮化钠进行叠氮化反应得到通式(1-1i)的化合物：
Figure FDA00003406851600221
(e)将所述的通式(1-1i)化合物或其立体异构体进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物：
Figure FDA00003406851600222
其中，R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4；
X为Cl、Br或I。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述卤代烃溶剂为氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三溴甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯-1-氟乙烷、1,2,3-三氯丙烷或者1,2-二氯乙烷；所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；所述还原剂为氢气、硼氢化钠、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂或其组合；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；所述酸性条件所选用的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、甲酸、醋酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-硝基苯甲酸或其组合。
19.根据权利要求17所述的方法，其进一步包括：
将所述的通式(1-1i)的化合物在三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯作用下与芳香酸缩合成酯化物；和
将所述的酯化物在极性溶剂中，并在碱性条件下水解得到通式(1-1i)的化合物的立体异构体。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；所述芳香酸为苯甲酸、对硝基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸或对甲基苯甲酸；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其进一步包括：
将所述的通式(1-1i)的化合物或其立体异构体在碱性条件下与卤代烷烃、酰卤或者酸酐作用得到通式(1-1c)的化合物：
Figure FDA00003406851600241
将所述的通式(1-1c)的化合物在溶剂中进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物：
Figure FDA00003406851600251
所述溶剂选自非极性溶剂、弱极性溶剂或极性溶剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；所述酰氯为乙酰氯、丙酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯；所述卤代烷烃为氟甲烷、氯乙烷、溴乙烷、碘甲烷、碘乙烷、环丙基氯、环丙甲基溴；所述酸酐为乙酸酐、丙酸酐、甲酸乙酸酐、乙酸苯甲酸酐、马来酸酐；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
23.一种制备如权利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括：
(a)将通式(1-1a)的化合物在极性溶剂中并在碱性条件下与乙二酸二乙酯反应得到通式(1-1j)的化合物：
Figure FDA00003406851600252
(b)将所述的通式(1-1j)的化合物在极性溶剂中和碱性条件下与甲醛反应得到通式(1-1k)的化合物：
Figure FDA00003406851600253
(c)将所述的通式(1-1k)的化合物在极性溶剂中并在碱性条件下与三甲基碘化亚砜反应得到通式(1-1l)的化合物：
Figure FDA00003406851600261
(d)将所述的通式(1-1l)的化合物在碱性条件下中与盐酸羟胺缩合反应得到通式(1-1m)的化合物：
Figure FDA00003406851600262
(e)将所述的通式(1-1m)的化合物与还原剂发生还原反应得到通式(1-1d)的化合物：
Figure FDA00003406851600263
其中，
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；所述还原剂为氢气、硼氢化钠、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂或其组合；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合。
25.一种制备如权利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括：
(a)将通式(1-1i)的化合物在卤代烃溶剂中与氧化剂进行氧化反应得到通式(1-1o)的化合物：
Figure FDA00003406851600281
(b)将通式(1-1o)的化合物在溶剂中与还原剂进行选择性还原反应得到通式(1-1p)的化合物：
Figure FDA00003406851600282
(c)将通式(1-1p)的化合物在碱性条件下与三甲基碘化亚砜作用得到通式(1-1d)的化合物：
Figure FDA00003406851600291
其中，
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4；
所述溶剂选自极性溶剂、弱极性溶剂或非极性溶剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述卤代烃溶剂为氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、三溴甲烷、三氯乙烯、四氯乙烯、1,1,1,2-四氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、1,1,2-三氯乙烷、1,1-二氯-1-氟乙烷、1,2,3-三氯丙烷或者1,2-二氯乙烷；所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；所述还原剂为氢气、硼氢化钠、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂或其组合；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；所述氧化剂为戴斯-马丁试剂、二碘酰基苯甲酸、草酰氯、三氧化铬吡啶络合物、次氯酸钠、三氧化硫.吡啶络合物、高碘酸钠、过氧化氢、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、高锰酸钾或其组合。
27.一种制备如权利要求10所述的通式(1-1d)所示的化合物的方法，包括：
(a)将通式(1-1i)的化合物进行还原反应得到通式(1-1q)的化合物：
Figure FDA00003406851600311
(b)将通式(1-1q)的化合物在碱性条件下与二碳酸二叔丁酯作用，得到通式(1-1r)的化合物：
Figure FDA00003406851600312
(c)通式(1-1r)的化合物在氧化剂的作用下氧化得到通式(1-1s)的化合物：
(d)将通式(1-1s)的化合物在碱性条件下与对甲苯磺酰基异氰作用得到通式(1-1t)的化合物：
Figure FDA00003406851600321
(e)通式(1-1t)的化合物在极性溶剂中和还原体系下进行还原反应得到通式(1-1d)的化合物：
Figure FDA00003406851600322
其中，
R3为C1-4烷基，R4和R5各自独立为H、羟基、C1-4烷基、环烷基或杂环基，其中所述的C1-4烷基、环烷基和杂环基任选地被一个或多个独立为H、C1-4烷基、F、Cl、Br、I、芳基、羟基、硝基、氰基、氨基、C1-3烷氨基、R14C(=O)NH-、烷氧基、芳氧基、杂环基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；或者，
R3为H，R4、R5和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或者S的杂原子，且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、F、Cl、Br、I或-NR12R13的取代基所取代；
R10和R11各自独立为H、羟基、C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、-(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基、炔基、氰基、-OR14、-(CH2)pC(=O)OR14、-(CH2)pOC(=O)R14、-(CH2)pC(=O)NR14R15、-(CH2)pOC(=O)NR14R15、-C(=O)R14、-N(R14)C(=O)R15、-N(R15)C(=O)OR15、-OC(=O)OR14、-OC(=O)NR14R15或-NR14R15，其中所述的C1-6烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)r-芳基、(CH2)rO-芳基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rO-杂芳基、烯基和炔基任选地被一个或者多个独立为H、C1-6烷基、芳基、杂芳基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、烷氧基、芳氧基、氨烷基、羟烷基、杂环基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基、卤素或-NR12R13的取代基所取代；或者，
R10、R11和与之相连的碳原子一起形成一个3至8元环，其中所述的3至8元环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12R13的取代基所取代；
R12、R13、R14和R15各自独立为H、C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基或杂环基，其中所述的C1-6烷基、-(CH2)p-C3-6环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、R14C(=O)NH-、R14R15NC(=O)-、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、杂环烷氧基、三氟甲基、羧基、-C(=O)OC1-4烷基或-NR12’R13’的取代基所取代；或者，
R12和R13、R14和R15各自独立和与之相连的氮原子一起形成一个3至8元的杂环，其中所述的3至8元杂环内任选地含有一个或者多个独立为N、O或S的杂原子，并且所述的3至8元杂环任选地被一个或者多个独立为H、C1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、卤素、羟基、氨基、烷氨基、氰基、氨烷基、羟烷基、杂环基、三氟甲基、羧基或-C(=O)OC1-4烷基的取代基所取代；
R12’和R13’各自独立为H、C1-4烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
r为1，2，3或4；
p为0，1，2，3或4。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述还原反应所用到的还原体系为钯碳/氢气体系、硼氢化钠/硫酸铜体系、氢化铝锂、硼氢化钠或其组合；所述极性溶剂为水、甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇或其组合；所述碱性条件所使用的碱为氢化钠、氢化钾、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化锂、氢化铝锂、三叔丁氧基氢化铝锂、碳酸钾、碳酸钠、吡啶、4-甲基氨基吡啶、三乙胺、吗啉或其组合；所述氧化剂为戴斯-马丁试剂、二碘酰基苯甲酸、草酰氯、三氧化铬吡啶络合物、次氯酸钠、三氧化硫.吡啶络合物、高碘酸钠、过氧化氢、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、高锰酸钾或其组合。
29.一种药物组合物，包含如权利要求1～6任意一项所述的化合物，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其更进一步地包含附加治疗剂，其中所述的附加治疗剂选自非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
31.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述的非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、SGLT-2抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）抑制剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。
32.根据权利要求30所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合。
33.根据权利要求32所述的药物组合物，其中所述的降脂药物选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀、罗素他汀或其组合。
34.一种使用如权利要求1～6任意一项所述的化合物或权利要求29～33任意一项所述的药物组合物来制备DPP-IV抑制剂药物的用途。
35.一种使用权利要求1～6任意一项所述化合物或权利要求29～33任意一项所述的药物组合物来制备用于预防或治疗下列疾病，减轻下列疾病症状或者延缓下列疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平的药品的用途，其中所述的疾病是糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血或中性粒细胞减少。
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