CN104926706A - 六氢并环戊二烯衍生物的盐及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(2S,4S)-1-[2-[[5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷的酸加成盐，其制备方法和含有该酸加成盐的药物组合物以及所述化合物或药物组合物用于制备二肽基肽酶(DPP-IV)相关疾病的药物的用途。

Description

六氢并环戊二烯衍生物的盐及其制备方法和应用
技术领域：
本发明涉及(2S,4S)-1-[2-[[5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷的酸加成盐，其制备方法以及含有该酸加成盐的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂的用途。
背景技术：
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，它和肿瘤及心血管疾病已成为威胁人类健康的三大疾病。糖尿病是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起血中葡萄糖浓度升高，进而使糖从尿液中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。通常来说有两种类型的糖尿病。I型糖尿病人，即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)患者的主要特点是自身免疫过程损伤胰腺β细胞，胰岛素产生的很少或者没有，要依赖胰岛素治疗。II型糖尿病人或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)患者更常见，其血浆内胰岛素水平与非糖尿病患者的相同或者更高，然而对胰岛素产生抵抗，导致胰岛素无法在肌肉组织中对葡萄糖摄取、氧化、存储进行激活，无法有效抑制脂肪组织脂解作用和肝脏葡萄糖的产生及分泌。并且II型糖尿病并发症，如冠状心脏病、中风、高血压、肾病、神经病和视网膜病等疾病的危险性显著增加。
二肽基肽酶(DPP-IV)是与糖尿病有关的一种重要的酶，是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶。有研究表明DPP-IV可以阻止胰高血糖素样肽(GLP-1)的分泌，尤其可以裂解GLP-1中N-末端的组-丙二肽酶，使GLP-1失活，半衰期不足2分钟，降解GLP-1后的无活性代谢物能与GLP-1受体结合，从而缩短了对GLP-1的生理反应。研究发现DPP-IV抑制剂能够完全保护内源性甚至外源性的GLP-1不被DPP-IV灭活，而GLP-1对胰腺胰岛素的分泌具有重要的刺激作用并能直接影响葡萄糖的分配，有效地稳定血糖，并且不会引起严重低血糖，因此DPP-IV抑制剂对治疗II型糖尿病能够起到很好的作用。
用DPP-IV抑制剂来治疗II型糖尿病的原则已经被强有力的证实了。很多DPP-IV抑制剂已经在临床开发的各个阶段，目前已上市的DPP-IV抑制剂有Sitagliptin(WO 2003004498)、Vildagliptin(WO1998019998)、Saxagliptin(WO 2001068603)、Alogliptin benzoate(WO 2005095381)、Linagliptin(WO2004018468)、Anagliptin(WO 2004067509)、Teneligliptin(WO 2002014271)、gemigliptin tartaric acid(WO2006104356)等，处于预注册阶段的DPP-IV抑制剂有Omarigliptin(WO 2010056708)、Trelagliptin(WO2005095381)；处于临床三期阶段的DPP-IV抑制剂有Evogliptin(WO 2008130151)、Gosogliptin(WO2005116014)等。
然而，尽管已有若干DPP-IV抑制被使用或公开，仍然需要开发更多的、更优良的DPP-IV抑制剂来满足临床用药的需求。
本发明的目的是提供一类具有DPP-IV抑制活性的盐，并且其可用于制备治疗或缓解糖尿病及其相关疾病的药物。
本申请的申请人于2012年06月25日提交的申请PCT/CN2013/077899(WO2014000629)描述了一类六氢并环戊二烯衍生物，以及其作为DPP-IV抑制剂的应用，经试验证明，其中公开的实施例3和实施例9对于DPP-IV的抑制作用明显，因此将其中内容整个作为本发明的参考文献。
本发明的另一目的是提供如式(I)所示化合物的药学上可接受的酸加成盐及其组合物，具有较好的生物活性，并且明显改善了化合物的稳定性和药代动力学性质，从而具有更优良的成药性。
发明内容
一方面，本发明提供了如式(I)所示化合物(2S,4S)-1-[2-[[5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷的酸加成盐或者其立体异构体的酸加成盐，
在一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为式(I)所示化合物的立体异构体的酸加成盐，其中，式(I)所示化合物的立体异构体具有如式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示结构：
在另一些实施例中，本发明所述的酸加成盐为式(Ia)所示结构的酸加成盐：
在一些实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物(2S,4S)-1-[2-[[5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷的酸加成盐或者其立体异构体的酸加成盐，其中所述的酸加成盐，为本领域常见的与无机酸加成得到的盐或与有机酸加成得到的盐。进一步的，所述无机酸选自盐酸、硫酸、硫酸氢、亚硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸或偏磷酸，优选盐酸或磷酸；所述有机酸选自甲磺酸、乙磺酸、柠檬酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、羟基乙酸、羟乙基磺酸、马来酸、乳酸、乳糖酸、草酸或三氟乙酸，优选对甲苯磺酸、三氟乙酸、酒石酸、苹果酸、甲磺酸或苯磺酸。
在另一些实施例中，本发明式(I)所示化合物的酸加成盐包括，但不限于：
表1
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物(2S,4S)-1-[2-[[5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷的酸加成盐的制备方法，包括使式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)所示化合物在有机溶剂中与相应的无机酸或有机酸反应，以生成所述酸加成盐的成盐步骤。
上述制备方法中，所用到的有机溶剂包括但不限于以下溶剂：醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇；酯，如乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯或乙酸正丁酯；卤代烷烃，如二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷；四氢呋喃；其中所述有机溶剂优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或二氯甲烷。
上述制备方法中，所用到的有机溶剂还可以是混合溶剂，所述混合溶剂是指两种或两种以上按一定体积比组成的混合溶剂，包括但不限于以下混合溶剂体系及比例：甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/1)、乙醇/二氯甲烷(v/v＝1/6)、乙醇/二氯甲烷(v/v＝1/1)、异丙醇/二氯甲烷(v/v＝1/1)或四氢呋喃/二氯甲烷。
另一方面，本发明还涉及一种药物组合物，包含有效治疗剂量的本发明所述的酸加成盐，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。
在一些实施例中，本发明所述的药物组合物进一步地包含附加治疗剂，其中所述附加治疗剂选自非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
在另一些实施例中，所述非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物分别独立地选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、SGLT-2抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合。
在一些实施例中，所述降脂药物选自MTP抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合。
在另一些实施例中，所述降脂药物选自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或其组合。
另一方面，本发明涉及本发明所述酸加成盐或药物组合物在制备DPP-IV抑制剂药物中的用途。
另一方面，本发明还涉及本发明所述酸加成盐或药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制DPP-IV活性，预防、治疗、减轻下列疾病症状，延缓下列疾病的发展、发作，或用于增加高密度脂蛋白的水平，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血和中性粒细胞减少。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的酸加成盐或药物组合物来抑制DPP-IV活性的方法，所述方法包含给予患者有效治疗量的所述酸加成盐或所述药物组合物。
另一方面，本发明涉及一种使用本发明所述的酸加成盐或药物组合物用于预防、治疗、减轻下列疾病症状，或延缓下列疾病的发展、发作，或用于增加高密度脂蛋白的水平的方法，所述方法包含给予患者有效治疗剂量的所述化合物或所述药物组合物，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血和中性粒细胞减少。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的酸加成盐或药物组合物用于抑制DPP-IV的活性。
另一方面，本发明涉及将本发明所述的酸加成盐或药物组合物用于预防、治疗或减轻疾病症状，延缓所述疾病的发展或发作，或用于增加高密度脂蛋白的水平，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血和中性粒细胞减少。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的立体异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明所描述的酸加成盐的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明的酸加成盐的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于此，这些方面及其他方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
术语定义
除非另有说明，本发明所用在说明书和权利要求书中的术语具有下述定义。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：Parker et al.,McGraw-Hill Dictionary ofChemical Terms,1984,McGraw-Hill Book Company,New York and Eliel et al.,"Stereochemistry of OrganicCompounds",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的酸加成盐可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的酸加成盐所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50：50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。
本发明所提到的酸加成盐为药学上可接受的盐，其中“药学上可接受的盐”在所属领域是为我们所熟知的，如文献：Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmacol Sci,1977,66,1-19所记载的。药学上可接受的非限定性的盐例子包括与氨基基团反应形成的无机酸盐，有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、偏磷酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如甲磺酸盐、乙磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、羟基乙酸盐、羟乙基磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、十一酸盐、戊酸盐，等等。此外，药学上可接受的盐还包括通过适当的碱得到的盐，如碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，羧酸化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
“药物组合物”表示一种或多种本文所述的酸加成盐与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体或赋形剂。
“X综合症”，也称作代谢综合症的病症、疾病，其疾病详述于Johannsson et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734中。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
包含本发明盐的药物组合物
本发明的药物组合物包括如式(I)所示化合物的酸加成盐、本发明所列出的盐或实施例中的酸加成盐，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物以及药学上可接受的前药，以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。本发明的组合物中酸加成盐的量能有效地可探测地抑制生物标本或患者体内的DPP-IV的活性。
本发明的酸加成盐存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但并不限于，药学上可接受的前药，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的盐，其代谢产物或他的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂、辅剂、或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散剂或悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂、固体粘合剂或润滑剂等，适合于特定的目标剂型。如以下文献所描述的：Troy et al.,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.,2005,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,and Swarbrick et al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的非限定性物质的例子包括离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质；硫酸鱼精蛋白；磷酸氢二钠；磷酸氢钾；氯化钠；锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂和香料；防腐剂和抗氧化剂等。
本发明的酸加成盐可以以仅有的药学试剂或结合一个或多个其他附加治疗(药学的)剂来给药，其中联合用药引起可接受的不良反应，这对于糖尿病、糖尿病并发症以及其它相关疾病的治疗具有特殊的意义，所述的这些疾病包括，但并不限于，I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压等。
本发明所使用的“附加治疗剂”包括已知的非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物或者消炎剂，或其组合。
其中，本发明所述的非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病试剂和抗高血糖试剂包括，但并不限于双胍类药物，例如苯乙双胍、二甲双胍(metformin)；磺酰脲类药物，例如醋磺环已脲、氯磺丙脲(diabinese)、格列本脲(glibenclamide,优降糖)、格列吡嗪(glipizide,吡磺环已脲)、格列齐特(gliclazide,达美康)、格列美脲(glimepiride)、格列戊脲(glipentide)、格列喹酮(gliquidone)、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氯茴苯酸(meglitinide))；格列奈类药物，例如瑞格列奈及那格列奈；SGLT-2抑制剂，例如达格列净(dapagliflozin)、卡格列净(canagliflozin)及伊格列净(ipragliflozin)；α-葡萄糖苷水解酶抑制剂，例如阿卡波糖(acarbose)；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如酯解素、卡格列波糖(camiglibose)、乙格列酯(emiglitate)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、普那米星(pradimicin)及沙玻制菌素(salbostatin)；PPAR激动剂，例如巴拉列酮(balaglitazone)、环格列酮(ciglitazone)、达格列酮(darglitazone)、恩格列酮(englitazone)、爱沙列酮(isaglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)及曲格列酮(troglitazone)；PPARα/γ双激活剂，例如CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90、MK-0767及SB-219994；胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，如乙先素-3(exendin-3)与乙先素-4(exendin-4)；蛋白质酪氨酸磷酸酶-1B(PTP1B)抑制剂，如曲度奎明、海提索萃取物及由Zhang,S.等人，现代药物发现，12(9/10)，373-381(2007)所公开的化合物；胰岛素；胰岛素拟似物；肝糖磷酸化酶抑制剂；VPAC2受体激动剂；葡糖糖酶活化剂；糖原磷酸化酶抑制剂或者葡糖-6-磷酸酶抑制剂；αP2抑制剂；乙酰基-CoA羧化酶-2(ACC-2抑制剂)；磷酸二酯酶(PDE)-10抑制剂；二酰基甘油酰基转移酶(DGAT)1或2抑制剂；葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂及谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂。
其中，本发明所述降脂试剂包括，但并不限于MTP抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、胆汁酸螯合物或者烟酸以及其衍生物。其中一些实施例是，所述降脂试剂选自普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、埃塔伐他汀或者罗素他汀。其中，所述抗肥胖症试剂选自CB1拮抗剂，例如利莫那班(rimonabant)、泰伦那班(taranabant)、速利那班(surinabant)、奥特那班(otenabant)、SLV319与AVE1625；肠-选择性MTP抑制剂，例如得洛他派(dirlotapide)、米搓他派(mitratapide)及英普他派(implitapide)；CCKa激动剂；5HT2c激动剂，例如洛卡色林(lorcaserin)；MCR4激动剂；脂肪酶抑制剂，例如替丽斯特(Cetilistat)；PYY3-36、类阿片拮抗剂，例如纳曲酮(naltrexone)、油酰基-雌酮、奥尼匹肽(obinepitide)；普拉林肽(pramlintide)；提索吩辛(tesofensine)；勒帕茄碱；利拉葡肽(liraglutide)；溴麦角环肽；奥利司他(orlistat)；依泽那太(exenatide)；AOD-9604及西布曲明(sibutramide)。
其中，本发明所述的适当消炎剂包括生殖道/尿道感染预防与治疗药品，例如酸果蔓(Vacciniummacrocarpon)与酸果蔓衍生物，譬如酸果蔓汁液、酸果蔓萃液或酸果蔓的黄酮醇类。此外，其他的非限定性消炎剂例子还包括阿司匹林、非类固醇消炎药、糖皮质类固醇、硫氮磺吡啶和环氧酶II选择抑制剂。
本发明的组合物可以是口服给药，注射给药，喷雾吸入法，局部给药，经直肠给药，经鼻给药，含服给药，阴道给药或通过植入性药盒给药。此处所使用的术语“经注射的”包括皮下的，静脉的，肌内的，关节内的，滑膜(腔)内的，胸骨内的，膜内的，眼内的，肝内的，病灶内的，和颅内的注射或输注技术。优选的组合物为口服给药，向腹膜内给药或静脉注射。本发明的组合物无菌的注射方式可以是水的或油脂性的悬浮液。这些悬浮液可以根据公知技术采用合适的分散剂、湿润剂和悬浮剂按配方制造。无菌注射剂可以是无菌注射液或悬浮液，是注射无毒的可接受的稀释剂或溶剂，如1,3-丁二醇溶液。这些可接受的赋形剂和溶剂可以是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。更进一步地，无菌的非挥发性的油按照惯例可以作为溶剂或悬浮介质。
以此为目的，任何温和的非挥发性的油可以是合成的单或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射剂的制备，作为天然的药学上可接受的油脂，如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙烯衍生物。这些油溶液或悬浮液可以包含长链醇稀释剂或分散剂，如羧甲基纤维素或相似分散剂，一般用于药学上可接受剂型的药物制剂包括乳化液和悬浮液。其他常用的表面活性剂，如吐温类，司盘类和其他乳化剂或生物药效率的强化剂，一般用于药学上可接受的固体，液体，或其他剂型，并可以应用于目标药物制剂的制备。
本发明盐和药物组合物的用途
二肽基肽酶-IV(DPP-IV)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白。它具有广泛的组织分布，如肠、肾、肝、胰脏、胎盘、胸腺、脾、上皮细胞、血管内皮、淋巴和髓细胞、血清等和清晰的组织以及细胞类型表达水平。DPP-IV被确定为T型细胞激活标志物CD26，它能在体外裂解大量免疫调节的、内分泌的和神经病学的肽。这表明这种肽酶在人体或其它动物的各种疾病过程中存在潜作用。
药理实验证明，DPP-IV抑制剂可以显著抑制DPP-IV活性，保护GLP-l活性，促进胰岛素分泌，降低餐后胰高血糖素，降低血糖，提高耐糖量；且具有保护GIP活性的作用，可提高GIP的浓度，增强其促胰岛素分泌的效果。DPP-IV抑制剂还可以改善糖脂代谢，防止体重增加。
本发明的酸加成盐或药物组合物中盐的量可以有效地可探测地抑制二肽基肽酶-IV(DPP-IV)的活性，具有较好的DPP-IV抑制作用，因此本发明的酸加成盐及其各种晶型，其药学上可接受的衍生物，例如药学上可接受的氮氧化物、水合物、溶剂化物或前药，以及含有本发明酸加成盐为主要活性成分的药物组合物所制成的药物可用于II型糖尿病和相关疾病的预防、治疗或者改善这些疾病的症状。
本发明的酸加成盐将应用于，但绝不限于，使用本发明的酸加成盐或药物组合物的有效量对患者给药来预防或治疗患者糖尿病和相关疾病，或者减轻糖尿病和相关疾病症状，或者延缓糖尿病和相关疾病的发展或发作或用于增加高密度脂蛋白的水平。这样的非限定性疾病例子包括糖尿病，尤其是II型糖尿病，以及糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化和高血压。
此外，本发明酸加成盐或药物组合物还适于预防和治疗糖尿病性后期损伤，例如肾病、视网膜病、神经病、以及心肌梗塞、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病。
本发明的酸加成盐除了对灵长类动物，比如人类治疗有益以外，还可应用于治疗其他哺乳动物的相关疾病。这些哺乳动物包括但不限于：牛，绵羊，山羊，马，狗，猫，豚鼠，大鼠或其他牛科动物，犬科动物，猫科动物，鼠科动物等；另外还可以用于治疗其他物种，比如鸟类动物。在此，本发明的酸加成盐包括其药学上可接受的各种衍生物。
包含本发明酸加成盐或药物组合物给药的治疗方法，进一步包括对患者附加治疗剂(联合治疗)的给药，其中附加治疗剂选自非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物或者消炎剂，或其组合。其中，附加治疗剂适用于所治疗的疾病，且附加治疗剂可以和本发明的酸加成盐或药物组合物联合给药，本发明的酸加成盐或药物组合物作为单个剂型，或分开的酸加成盐或药物组合物作为多剂型的一部分。附加治疗剂可以与本发明的酸加成盐同时给药或不同时给药。
本发明的酸加成盐或药学上可接受的组合物的“有效量”、“有效治疗量”或“有效剂量”是指处理或减轻一个或多个本发明所提到病症的严重度的有效量。根据本发明的方法，酸加成盐和药物组合物可以是任何给药量和任何给药途径来有效地用于处理或减轻疾病的严重程度。必需的准确的量将根据患者的情况而改变，这取决于种族、年龄、患者的一般条件、感染的严重程度、特殊的因素和给药方式等。酸加成盐或药物组合物可以和一个或多个如本发明所讨论的其他治疗剂联合给药。
具体实施方式
式(I)所示化合物的合成方法
(2S,4S)-1-[2-[[5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷的合成方法参照PCT/CN2013/077899所述方法制备，因此将该公开内容作为参考文献。
本发明的酸加成盐可通过本发明所描述的方法制备得到。下面的实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明所描述的其他酸加成盐，且用于制备本发明的酸加成盐的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他酸加成盐的制备。
化合物的结构是通过核磁共振(1H-NMR)来确定的。1H-NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。1H-NMR的测定是用Bruker Ultrashield-400核磁仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)或者氘代二甲亚砜(DMSO-d6)等常用的氘代溶剂。
LC-MS的测定用Agilen-6120Quadrupole LC/MS质谱仪；
GC-MS的测定用Agilent 7890A/5975C GC/MS质谱仪；
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液；
实施例中无特殊说明，反应温度为室温；
室温为最适应的反应温度，为20℃～30℃。
HPLC是指高效液相色谱；
HPLC的测定使用安捷伦1200高压液相色谱仪(Zorbax Eclipse Plus C18150×4.6mm色谱柱)；
HPLC测试条件：运行时间：30min柱温：35℃ PDA：210nm,254nm
流动相：A相：H2O B相：乙腈流速：1.0mL/min
实施例1化合物(Ia)(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷
步骤1)(3aS,6aR)-5-羟基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-酮
向1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-2,5-二酮Ia-a(100g,0.725mol)的乙酸乙酯溶液(88mL)中加入三叔丁氧基氢化铝锂(184g,0.725mol,北京偶合科技有限公司)，所得反应混合物在室温下搅拌反应15小时。向所得反应体系中滴加水(100mL)淬灭反应。将混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝6:1)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物Ia-b(42g,41.3％)。
GC-MS m/z(EI):140.1[M]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.38(m,1H),2.80(m,2H),2.52(m,2H),2.28(m,2H),2.15(m,2H),1.59(m,2H).
步骤2)(3aS,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2,5-二醇
在-20℃下，向甲基溴化镁(35.7mL,在乙醚溶液中浓度为3M,韶远化学科技(上海)有限公司)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入(3aS,6aR)-5-羟基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-酮Ia-b(5g,0.036mol)的四氢呋喃(40mL)溶液。所得反应混合物在-20℃下搅拌反应1小时，然后恢复到室温，再在65℃下继续反应14小时，然后用1M的盐酸溶液(50mL)淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝4:1)纯化，得到浅黄色油状的标题化合物Ia-c(4.4g,78.3％)。
GC-MS m/z(EI):156.2[M]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.59(d,1H),4.39(s,1H),3.94(m,1H),2.26(m,2H),1.88(m,2H),1.66(m,2H),1.57(m,2H),1.39(m,2H),1.10(s,3H).
步骤3)(3aR,6aS)-5-叠氮基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇
在0℃下，向硫酸溶液(19.6mL,9.27M)中加入叠氮化钠(2.56g,39.4mmol,天津天大化学试剂有限公司)，加完后在室温下搅拌反应30分钟，然后，向其中滴加(3aS,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2,5-二醇Ia-c(4.07g,26.4mmol)的三氯甲烷(10.2mL)溶液。所得到的反应体系在40℃下搅拌反应8小时，然后用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10:1)纯化，得到淡黄色油状的标题化合物Ia-d(1.9g,39.7％)。
GC-MS m/z(EI):139.1[M-42]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.50(d,1H),4.12(m,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.81(m,2H),1.62(m,2H),1.38(m,2H),1.34(s,3H).
步骤4)(3aR,6aS)-5-氨基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇
在室温下，向(3aR,6aS)-5-叠氮基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇Ia-d(1.23g,6.79mmol)的甲醇(41mL)溶液中加入10％钯/碳(0.5g,W/W＝55％含水量，陕西开达化学试剂有限公司)，所得混悬体系在氢气氛围中氢化反应14小时。过滤，滤液减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝6:1)纯化，得到淡黄色固体状的标题化合物Ia-e(0.5g,47.6％)。
GC-MS m/z(EI):155.1[M]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.02(m,1H),2.95(brs,2H),2.50(m,2H),1.86(m,2H),1.66(m,2H),1.38(m,2H),1.22(m,2H),1.14(s,3H).
步骤5)(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰 基]-4-氟-2-腈基吡咯烷
向(3aR,6aS)-5-氨基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇Ia-e(900mg,5.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入碘化钾(960mg,5.8mmol)、碳酸钾(800mg,5.8mmol)和(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟-2-氰基吡咯烷Ia-f(1.1g,5.8mmol)，得到的反应混合物在室温下反应8小时。将反应液用二氯甲烷稀释(100mL)，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL×3)。分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯100％)纯化，得到黄色固体状的标题化合物Ia(750mg,41.8％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.75(t,1H),4.30(m,1H),3.61(t,1H),3.45(m,1H),3.32(s,2H),2.63(m,2H),2.29(m,2H),2.16(m,2H),2.06(m,2H),1.95(m,2H),1.86(m,2H),1.25(m,2H),1.18(s,3H).
实施例2(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷盐酸盐
在-18℃下，将浓盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5mL,1.500mmol,3M)加入(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷(300mg,0.970mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中。所得的混合物在-18℃下搅拌反应1小时。将反应体系过滤，用乙酸乙酯(2mL)洗涤滤饼，然后在真空下干燥，得到白色固体状的标题化合物(330mg,98.5％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):5.55(m,1H),5.05(d,1H),4.26(m,1H),4.06(m,2H),3.89(m,2H),2.75(m,2H),2.58(m,2H),2.28(m,2H),2.02(m,2H),1.82(m,2H),1.52(m,2H),1.45(s,3H).
实施例3(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷对甲苯磺酸盐
在室温下，将一水合对甲苯磺酸(114mg,0.600mmol)分批加入(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷(200mg,0.647mmol)的甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/1,12mL)混合溶液中，室温下搅拌30分钟。减压浓缩除去溶剂，所得残留物用乙酸乙酯(10mL)洗涤，得到白色固体状的标题化合物(270mg,86.0％,HPLC纯度:92.19％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.53(brs,2H),7.47(d,2H),7.11(d,2H),5.54(m,1H),5.05(m,1H),4.58(d,1H),4.10(m,3H),3.80(m,2H),2.62(m,2H),2.42(m,1H),2.27(m,5H),1.84(m,2H),1.69(m,2H),1.36(m,5H).
实施例4(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷苯磺酸盐
在室温下，将苯磺酸(98mg,0.620mmol)分批加入(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷(200mg,0.647mmol)的甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/1,12mL)混合溶液中，室温搅拌30分钟。减压浓缩除去溶剂，残留物用乙酸乙酯(10mL)洗涤，得到白色固体状的标题化合物(230mg,77.0％,HPLC纯度:91.08％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.46(brs,2H),7.59(m,2H),7.31(m,3H),5.54(m,1H),5.05(d,1H),4.58(d,1H),4.10(m,3H),3.80(m,2H),2.62(m,2H),2.45(m,1H),2.25(m,2H),1.85(m,2H),1.68(m,2H),1.36(m,5H).
实施例5(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷苹果酸盐
在室温下，将苹果酸(108mg,0.806mmol)分批加入(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷(260mg,0.840mmol)的甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/1,12mL)混合溶液中，室温搅拌30分钟。过滤，收集滤饼，并用二氯甲烷(2mL)洗涤，得到白色固体状的标题化合物(310mg,86.0％,HPLC纯度:95.09％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.52(m,1H),5.01(d,1H),4.05(m,2H),4.00(m,2H),3.83(m,2H),3.65(m,2H),2.55(m,2H),2.41(m,2H),2.13(m,2H),1.84(m,2H),1.55(m,2H),1.32(m,2H),1.27(s,3H).
实施例6(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷酒石酸盐
在室温下，将酒石酸(126mg,0.840mmol)分批加入(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷(260mg,0.840mmol)的甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/1,12mL)混合溶液中，室温搅拌30分钟。过滤，收集滤饼，并用二氯甲烷(2mL)洗涤，得到白色固体状的标题化合物(330mg,85.0％,HPLC纯度:91.12％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.52(m,1H),4.99(m,1H),4.04(m,4H),3.75(m,3H),3.55(m,2H),2.54(m,2H),2.08(m,2H),1.85(m,2H),1.51(m,2H),1.30(m,2H),1.24(s,3H).
实施例7(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷三氟乙酸盐
在室温下，将三氟乙酸(0.2mL,2.70mmol)加入(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷(310mg,1.00mmol)的甲醇/二氯甲烷(v/v＝1/1,12mL)混合溶液中，室温搅拌30分钟。反应液减压浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯(2mL)和甲基叔丁基醚(15mL)，搅拌10分钟，过滤，收集滤饼得到浅黄色固体状的标题化合物(330mg,78.0％,HPLC纯度:91.97％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.66(s,2H),5.55(m,1H),5.05(m,1H),4.10(m,3H),3.86(m,2H),3.75(m,1H),2.62(m,2H),2.45(m,1H),2.27(m,2H),1.85(m,2H),1.68(m,2H),1.38(s,3H),1.34(m,2H).
实施例8(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷磷酸盐
在室温下，将磷酸(106mg,0.919mmol,含量85％)分批加入(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷(250mg,0.800mmol)的异丙醇/二氯甲烷(v/v＝1/1,12mL)混合溶液中，室温搅拌30分钟。过滤，收集滤饼，并用二氯甲烷(2mL)洗涤，得到白色固体状的标题化合物(210mg,63.0％,HPLC纯度:90.66％)。
MS m/z(ESI):310.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.55(m,1H),5.05(m,1H),4.05(m,2H),3.75(m,3H),3.62(m,1H),2.58(m,2H),2.45(m,1H),2.13(m,2H),1.86(m,2H),1.53(m,2H),1.31(m,2H),1.28(s,3H).
实施例9(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷甲磺酸盐
在室温下，将甲磺酸(106mg,1.10mmol)逐滴加入(2S,4S)-1-[2-[[(3aS,6aR)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷(310mg,1.00mmol)的乙醇/二氯甲烷(v/v＝3/20,23mL)溶液中，室温搅拌30分钟。过滤，收集滤饼，并用乙酸乙酯(2mL)洗涤，得到白色固体状的标题化合物(370mg,91.0％,HPLC纯度:92.70％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.58(m,2H),5.55(m,1H),5.07(d,1H),4.08(m,3H),3.88(m,3H),2.64(m,2H),2.52(m,1H),2.32(s,3H),2.26(m,2H),1.85(m,2H),1.79(m,2H),1.44(s,3H),1.37(m,2H).
实施例10化合物(Ib)
(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷
步骤1)(3aR,6aS)-2,5′,5′-三甲基螺环(1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-5,2′-1,3-二噁烷)-2-醇
在0℃下，向甲基溴化镁(120mL,在乙醚中浓度为3M,韶远化学科技(上海)有限公司)的四氢呋喃(250mL)溶液中滴加(3aS,6aR)-5′,5′-二甲基螺环(1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-5,2′-1,3-二噁烷)-2-酮Ib-a(28g,0.125mol)的四氢呋喃(250mL)溶液，1.5小时内滴加完毕，将所得的反应体系在室温下搅拌反应30分钟，然后升温至70℃继续反应15小时。将反应溶液冷却到-10℃，加水(300mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL×4)萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液(300mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。所得残余物用正己烷重结晶，得到白色固体状的标题化合物Ib-b(23.15g,77.1％)。
GC-MS m/z(EI):240.2[M]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.39(s,2H),3.37(s,2H),2.33(m,2H),2.13(m,2H),1.61(m,4H),1.47(m,2H),1.12(s,3H),0.87(s,6H).
步骤2)(3aR,6aS)-5-羟基-5-甲基-1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-2-酮
将(3aR,6aS)-2,5′,5′-三甲基螺环(1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-5,2′-1,3-二噁烷)-2-醇Ib-b(31g，0.130mol)和一水合对甲苯磺酸(4g，0.021mol)的丙酮/水(270mL,v/v＝25/2)的混合物在室温下搅拌反应15小时，然后加入碳酸氢钠(6g,71.4mmol)，继续搅拌20分钟。将反应物减压浓缩，残余物用饱和氯化钠水溶液(50mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，将滤液减压浓缩。所得残留物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝6:1)纯化，得到黄色液体的标题化合物Ib-c(19.13g,95.4％)。
GC-MS m/z(EI):154.1[M]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):2.89(m,2H),2.52(m,2H),2.26(m,2H),1.98(m,2H),1.65(m,2H),1.57(s,1H),1.36(s,3H).
步骤3)(3aS,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2,5-二醇
在0℃下，向(3aR,6aS)-5-羟基-5-甲基-1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-2-酮Ib-c(19.13g,0.124mol)的乙酸乙酯(300mL)溶液中加入三叔丁氧基氢化铝锂(41.0g,0.162mol,北京偶合科技有限公司)，维持0℃搅拌反应20分钟后，将反应物置于室温下搅拌过夜。将反应液冷却到0℃，加入饱和氯化铵溶液(80mL)淬灭反应，然后将所得的混合物经硅藻土过滤，用乙酸乙酯淋洗(200mL×3)。将所得滤液分液，分出有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到白色固体状的标题化合物Ib-d(19.0g,98.1％)。
GC-MS m/z(EI):156.2[M]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.59(d,1H),4.39(s,1H),3.94(m,1H),2.26(m,2H),1.88(m,2H),1.66(m,2H),1.57(m,2H),1.39(m,2H),1.10(s,3H).
步骤4)(3aR,6aS)-5-叠氮基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇
在0℃下，向浓硫酸(19.6mL,9.27M)溶液中加入叠氮化钠(2.56g,39.4mmol,天津天大化学试剂有限公司)，将所得的混合物搅拌反应30分钟，再向其中加入(3aS,6aR)-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2,5-二醇Ib-d(4.1g,26.3mmol)的三氯甲烷(50mL)溶液。所得反应物在40℃下搅拌反应8小时，然后在冰水浴中冷却到0℃，然后用二氯甲烷(100ml×3)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，所得的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝10/1)纯化，得到黄色油状的标题化合物Ib-e(1.9g,39.8％)。
GC-MS m/z(EI):139.1[M-42]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):4.50(d,1H),4.12(m,1H),2.49(m,2H),1.93(m,2H),1.81(m,2H),1.62(m,2H),1.38(m,2H),1.34(s,3H).
步骤5)[(3aR,6aS)-5-叠氮基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]4-硝基苯基甲酸
保持温度在10℃以下，向(3aR,6aS)-5-叠氮基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇Ib-e(6.21g,34.3mmol)、4-硝基苯甲酸(22.9g,137mmol)和三苯基膦(35.9g,137mmol,上海红瑞化学技术有限公司)的四氢呋喃(500mL)溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(27.7g,137mmol,上海红瑞化学技术有限公司)，得到的反应溶液在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩。得到的残余物用二氯甲烷稀释(300mL)，然后用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝12:1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物Ib-f(6.82g,60.2％)。
MS m/z(ESI):331.1[M+1]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.35(d,2H),8.18(d,2H),5.48(m,1H),2.82(m,2H),2.04(m,4H),1.83(m,2H),1.45(m,2H),1.40(s,3H).
步骤6)(3aR,6aS)-5-叠氮基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇
向[(3aR,6aS)-5-叠氮基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]4-硝基苯基甲酸Ib-f(6.72g,20.3mmol)的甲醇/二氯甲烷(100mL,v/v＝3/1)溶液中加入碳酸钾(3.09g,22.4mmol)，得到的混合物在室温下搅拌反应2小时，然后过滤。滤液减压浓缩，得到的残余物用硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝6:1)纯化，得到无色油状的标题化合物Ib-g(2.76g,75.0％)。
GC-MS m/z(EI):181.1[M]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.34(m,1H),2.77(m,2H),2.04(m,2H),1.81(m,2H),1.71(m,2H),1.61(m,2H),1.39(s,3H).
步骤7)(3aS,6aR)-5-氨基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇
向(3aR,6aS)-5-叠氮基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇Ib-g(1.23g,6.79mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入10％钯/碳(0.53g,W/W＝55％含水量,陕西开达化学试剂有限公司)，在氢气氛围下氢化14小时。将得到的混合物抽滤，滤液减压浓缩。所得粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯：甲醇(v/v)＝10:1)纯化，得到淡黄色固体状的标题化合物Ib-h(0.67g,63.5％,HPLC纯度:97.0％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):4.29(m,1H),2.80(m,2H),1.81(m,2H),1.68(m,2H),1.56(m,2H),1.24(m,2H),1.20(s,3H).
步骤8)(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰 基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷
向(3aS,6aR)-5-氨基-5-甲基-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-醇Ib-h(1.52g,9.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入碘化钾(0.16g,0.97mmol)、碳酸钾(6.72g,48.39mmol)和(2S,4S)-1-(2-氯乙酰氯)-4-氟-2-乙腈基吡咯烷Ia-f(1.84g,9.68mmol)，得到的混合物在室温下反应14小时。将反应液过滤并减压浓缩。所得残留物用二氯甲烷(100mL)溶解，用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，分出有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇(v/v)＝20:1)纯化，得到黄色固体状的标题化合物Ib(1.71g,57.2％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.55(m,1H),4.96(d,1H),4.37(m,1H),4.16(m,1H),4.09(m,1H),3.97(dd,1H),3.79(m,1H),3.41(m,1H),3.17(m,2H),2.61(m,2H),1.88(m,2H),1.50(m,2H),1.45(m,2H),1.24(m,1H),1.04(s,3H),1.01(m,2H).
实施例11(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷盐酸盐
在-20℃下，向(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷(300mg,0.97mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中加入浓盐酸(1.5mmol,0.13mL)的乙酸乙酯(0.37mL)溶液，所得的混合物在-20℃下搅拌反应1小时。将反应物过滤，用乙酸乙酯(2mL)洗涤滤饼，然后在真空下干燥，得到白色固体状的标题化合物(0.150g,27.0％,HPLC纯度:95.35％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.76(s,2H),5.55(m,1H),5.07(d,1H),4.21(m,1H),4.10(m,2H),3.90-3.76(m,2H),2.79(m,2H),2.52(m,1H),2.49(m,1H),2.30(m,2H),1.64(m,2H),1.48(m,2H),1.38(s,3H),1.34(m,2H).
实施例12(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷对甲苯磺酸盐
在室温下，向(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷(50mg,0.162mmol)的二氯甲烷/乙醇(1.00mL，v/v＝1:1)溶液中加入一水合对甲苯磺酸(31.00mg,0.162mmol)，所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，用二氯甲烷(2mL)稀释后再次减压浓缩得到白色粉末状的标题化合物(83.50mg,100.0％,HPLC纯度:98.9％)。MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.54(brs,2H),7.47(d,2H),7.10(d,2H),5.55(m,1H),5.05(d,1H),4.20(m,1H),4.15-4.02(m,2H),3.86-3.83(m,1H),3.76(m,1H),2.77(m,2H),2.53(m,1H),2.49(m,1H),2.28(s,3H),2.25(m,2H),1.65(m,2H),1.48(m,2H),1.39-1.34(m,5H).
实施例13(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷苯磺酸盐
在室温下，向(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷(50.00mg,0.162mmol)的二氯甲烷/乙醇(v/v＝1/1,1.00mL)溶液中加入苯磺酸(28.21mg,0.162mmol)。所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得残留物加二氯甲烷(0.5mL)稀释后再次减压浓缩得到白色粉末状的标题化合物(78.00mg,100.0％,HPLC纯度:94.5％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(d,1H),8.53(d,1H),7.59(m,2H),7.31(m,3H),5.55(m,1H),5.06(d,1H),4.21(m,1H),4.16-4.07(m,2H),3.86(m,2H),3.75(m,1H),2.76(m,2H),2.53(m,1H),2.40(m,1H),2.26(m,2H),1.64(m,2H),1.49(m,2H),1.39-1.34(m,5H).
实施例14(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷苹果酸盐
在室温下，向(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷(50mg,0.162mmol)的二氯甲烷/乙醇(1.00mL，v/v＝1:1)溶液中加入DL-苹果酸(22.00mg,0.162mmol)的二氯甲烷/乙醇(0.50mL，v/v＝1:1)溶液。所得的混合物在室温下搅拌反应2小时，将反应液减压浓缩，得到白色粉末状的标题化合物(74.00mg,100.0％,HPLC纯度:98.0％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.55(m,1H),5.01(d,1H),4.38(brs,1H),4.18(m,1H),4.05(m,1H),3.83-3.73(m,2H),3.69-3.53(m,2H),3.43(m,2H),2.69(m,2H),2.59(m,2H),2.48(m,1H),2.08(m,2H),1.59(m,2H),1.47(m,2H),1.23-1.20(m,5H).
实施例15(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷酒石酸盐
在室温下，向(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷(50mg,0.162mmol)的二氯甲烷/乙醇(1.00mL，v/v＝1:1)溶液中加入酒石酸(24.30mg,0.162mmol)的二氯甲烷/乙醇(0.50mL，v/v＝1:1)溶液。所得的混合物在室温下搅拌过夜，将反应物过滤，用二氯甲烷/乙醇(1.00mL，v/v＝1:1)溶液洗涤滤饼，然后在真空下干燥，得到白色粉末状的标题化合物(77.00mg,100.0％,HPLC纯度:98.8％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.55(m,1H),5.01(d,1H),4.19(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.82-3.66(m,2H),3.52-3.41(m,2H),2.67(m,2H),2.50-2.30(m,1H),2.07(m,2H),1.58(m,2H),1.47(m,2H),1.23-1.13(m,5H).
实施例16(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷三氟乙酸盐
在室温下，向(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷(50mg,0.162mmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液中加入三氟乙酸(0.02mL,0.162mmol)，所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，得到白色粉末状的标题化合物(50.00mg,74.0％,HPLC纯度:98.5％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.55(m,1H),5.05(d,1H),4.39(d,1H),4.20(m,1H),4.17-4.01(m,1H),3.81(m,1H),3.71(m,1H),3.60(m,1H),2.70(m,2H),2.46(m,1H),2.12(m,2H),1.60(m,2H),1.47(m,2H),1.30-1.20(m,5H).
实施例17(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷磷酸盐
在室温下，向(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷(50mg,0.162mmol)的二氯甲烷/乙醇(1.00mL，v/v＝1:1)溶液中加入磷酸(0.01mL,0.162mmol)，所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，得到白色粉末状的标题化合物(77.00mg,100.0％,HPLC纯度:98.8％)。
MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):5.55(m,1H),4.97(d,1H),4.17(m,1H),4.05-3.94(m,2H),3.80-3.60(m,2H),2.65(m,2H),2.46(m,1H),2.43(m,1H),2.01(m,2H),1.57(m,2H),1.46(m,2H),1.22-1.15(m,5H).
实施例18(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷甲磺酸盐
在室温下，向(2S,4S)-1-[2-[[(3aR,6aS)-5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-氰基-吡咯烷(50mg,0.162mmol)的二氯甲烷/乙醇(1.00mL，v/v＝6:1)溶液中加入甲磺酸(0.01mL,0.162mmol)，所得的混合物在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩，所得残留物用二氯甲烷(0.5mL)稀释后再次减压浓缩得到白色粉末状的标题化合物(70.00mg,100.0％,HPLC纯度:98.1％)。MS m/z(ESI):310.2[M+1]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.62(d,1H),8.53(d,1H),5.55(m,1H),5.07(d,1H),4.21(m,1H),4.15(m,2H),3.87(m,1H),3.76(m,1H),2.77(m,2H),2.53(m,1H),2.37(s,3H),2.29(m,3H),1.65(m,2H),1.45(m,2H),1.37-1.29(m,5H).
测试例
试验例1.化合物(Ia)及其盐的稳定性试验
a.含量测定方法
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01M PH8.0磷酸氢二钾溶液-乙腈(90:10)为流动相，采用梯度洗脱方式；检测波长为210nm。取供试品(上述实施例2-9、11-18中制备获得的化合物)适量，分别加水-乙腈(70:30)溶解成每1mL约含1mg的溶液。量取供试品溶液5μL注入液相色谱仪中，记录色谱图，按面积归一化法计算。
梯度洗脱条件如表2所示：
表2
b.含量测定结果
表3化合物(Ia)不同种类的药学上可接受的盐在不同条件下的稳定性
结论：从上述稳定性试验的结果可以看出化合物(Ia)的盐酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐的稳定性均令人满意。在温度为40℃相对湿度为75％的条件下，分别保存三个月后，盐酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐的含量没有下降，而化合物(Ia)在同样的条件下保存三个月后，含量从97.2％下降到96.2％，有明显的下降，因此，上述三种盐的稳定性好于化合物(Ia)本身。
试验例2.化合物(Ia)药学上可接受的盐对正常C57BL/6小鼠血糖的影响
试验目的：
通过检测受试化合物及西他列汀(Sitagliptin)对C57BL/6小鼠血糖含量的影响，为DPP-IV抑制剂体内活性筛选提供理论依据。
试验方法：
70只C57BL/6雄性小鼠随机分为10组，实验前禁食18小时，给药前检测基础血糖，各组经灌胃单次给药分别给予5mg/kg Sitagliptin、5mg/kg实施例2制备获得的化合物、5mg/kg实施例3制备获得的化合物、5mg/kg实施例4制备获得的化合物、5mg/kg实施例5制备获得的化合物、5mg/kg实施例6制备获得的化合物、5mg/kg实施例7制备获得的化合物、5mg/kg实施例8制备获得的化合物、5mg/kg实施例9制备获得的化合物，以及生理盐水，Sitagliptin于给药60min后检测血糖值(即0时)，其余各组于给药30min后检测血糖值(0时)，检测0时血糖后每组小鼠立即灌胃给予葡萄糖(2.5g/kg)，于给糖后15min、30min、45min、60min、120min利用尾静脉取血，血糖仪连续检测C57BL/6小鼠血糖含量。
数据处理和统计分析：
1.绘制血糖浓度-时间曲线，计算AUC0～120min，各剂量组血糖峰值时的降糖率。
2.实验数据均以数据分析采用SPSS 16.0统计分析软件。首先对数据进行正态分布及方差齐性检验。符合正态分布(P>0.20)及方差齐(P>0.10)：多组间比较采用单因素方差分析的LSD法进行多重比较，P<0.05认为有统计学意义；不符合正态分布或方差不齐：多组间比较采用非参数检验的Kruskal-Wallis H方法，如果Kruskal-wallis H检验结果显著(P<0.05)，再将数据进行秩转换后，进行多组间两两比较，P<0.05认为有统计学意义。
试验结果参见表4：
表4本发明实施例制备获得的酸加成盐使小鼠血糖下降实验数据
实施例号 血糖下降率％(5mg/kg)
实施例2 29.28％
实施例3 23.09％
实施例4 23.14％
实施例5 25.11％
实施例6 16.32％
实施例7 23.61％
实施例8 27.68％
实施例9 30.71％
结论：本发明提供的酸加成盐对正常C57BL/6小鼠均展现了较好的降糖效果，其中实施例2(盐酸盐)、实施例8(磷酸盐)和实施例9(甲磺酸盐)的降血糖作用相对更加明显。
试验例3.化合物(Ia)药学上可接受的盐的PK试验
试验目的：
分别通过静脉和灌胃给予雄性SD大鼠实施例2～9制备获得的化合物，测定其血浆中实施例2～9制备获得的化合物的浓度，计算其主要的药代动力学参数，考察实施例2～9制备获得的化合物在SD大鼠体内的生物利用度。
试验方法：
48只健康雄性SD大鼠，随机分成8组，每组六只。动物给药前禁食15h，自由饮水，给药后4h进食。分别静注和灌胃给予SD大鼠化合物实施例2～9制备获得的化合物(2mg/kg，5mg/kg)，然后在0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24h时从尾静脉采集血液样品。每个时间点采集全血后，置K2EDTA抗凝试管中，放于加冰袋的保温箱中保存。所有样品在60min内，10000rpm，4℃，离心2min，分离血浆。样品储存于-80℃，待测。制备含药血浆，采用有机溶剂沉淀法处理血浆样品，LC-MS/MS(AgilentTechnologies 6430)分析实施例2～9制备获得的化合物在血浆中的浓度，WinNonlin 6.1软件非房室模型法计算药动学参数，实验结果如表5所示。
表5本发明实施例提供的酸加成盐的药代动力学实验结果
结论：本发明实施例2～9制备获得的酸加成盐均具有良好的药代动力学特性，尤其是实施例8(磷酸盐)与实施例1(化合物Ia)相比，药代动力学性质有显著的改善，生物利用度有较大提高，因此实施例8(磷酸盐)在药代动力学性质方面具有明显的优势。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (12)

1.一种如式(I)所示化合物(2S,4S)-1-[2-[[5-羟基-2-甲基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-并环戊二烯-2-基]氨基]乙酰基]-4-氟-2-腈基吡咯烷的酸加成盐或者其立体异构体的酸加成盐，
2.根据权利要求1所述的酸加成盐，其中式(I)所示化合物的立体异构体具有式(Ia)、(Ib)、(Ic)或(Id)所示结构：
3.根据权利要求2所述的酸加成盐，其中式(I)所示化合物的立体异构体具有式(Ia)所示结构。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的酸加成盐，其为式(I)所示化合物或者其立体异构体与相应的无机酸或有机酸加成得到的盐。
5.根据权利要求4所述的酸加成盐，其中所述无机酸选自盐酸、硫酸、硫酸氢、亚硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸或偏磷酸，所述有机酸选自甲磺酸、乙磺酸、柠檬酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、乙酸、羟基乙酸、羟乙基磺酸、马来酸、乳酸、乳糖酸、草酸或三氟乙酸。
6.一种制备如权利要求1～5任意一项所述酸加成盐的方法，包括：
使式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)或式(Id)所示化合物在有机溶剂中与相应的无机酸或有机酸反应，以生成所述酸加成盐的成盐步骤。
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述有机溶剂选自醇、酯、卤代烷烃、四氢呋喃，或它们的混合溶剂；其中，所述的醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇，所述的酯选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯或乙酸正丁酯，所述的卤代烷烃选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷，所述的混合溶剂选自甲醇/二氯甲烷、乙醇/二氯甲烷、异丙醇/二氯甲烷或四氢呋喃/二氯甲烷。
8.一种药物组合物，其含有有效治疗剂量的权利要求1～5任意一项所述的酸加成盐以及药学上可以接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其进一步地包含附加治疗剂，其中所述附加治疗剂选自非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述非DPP-IV抑制剂的抗糖尿病药物和抗高血糖药物分别独立地选自双胍类药物、磺酰脲类药物、葡糖苷酶抑制剂、PPAR激动剂、αP2抑制剂、PPARα/γ双激活剂、SGLT-2抑制剂、格列奈类药物、胰岛素、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂或其组合；
所述降脂药物选自MTP抑制剂、HMGCoA还原酶抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、纤维酸衍生物、ACAT抑制剂、脂加氧酶抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、回肠钠离子/胆汁酸协同转运蛋白抑制剂、LDL受体活性的向上调节物、烟酸或其衍生物、胆汁酸螯合物或其组合。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述降脂药物选自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或其组合。
12.权利要求1～5任意一项所述的酸加成盐或权利要求8～11任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制DPP-IV活性，预防、治疗或减轻疾病的症状，延缓所述疾病的发展或发作，或用于增加高密度脂蛋白的水平，其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、血液中脂肪酸或甘油水平的升高、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、急性贫血和中性粒细胞减少。
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