CN113816948A - 稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠合咪唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为GLP‑1受体激动剂的用途和用于制备治疗和/或预防糖尿病的药物中的用途。

Description

稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种稠合咪唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(I)所示的稠合咪唑类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为GLP-1受体激动剂在治疗糖尿病领域的用途。
背景技术
糖尿病是一种多病因的代谢疾病，特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌或作用缺陷引起的糖，脂和蛋白质代谢紊乱。糖尿病是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，进而糖大量从尿中排出，并出现多饮，多尿，多食，消瘦等症状。
通常来说，有两种类型的糖尿病。I型糖尿病人，即胰岛素依赖性糖尿病患者自身产生的胰岛素很少或几乎没有。胰岛素是体内用来调节葡萄糖利用的一种荷尔蒙。II型糖尿病人，即胰岛素非依赖型糖尿病患者与非糖尿病患者的血浆内胰岛素水平相同或更高。然而，此类患者却对胰岛素产生抵抗力，这些胰岛素对于主要的胰岛素敏感的组织细胞，如肌肉，肝脏，脂肪组织等的葡糖糖和脂类代谢起着刺激作用。即使血浆胰岛素水平提高，也无法克服患者对于胰岛素显著的抵抗力。
胰岛素抵抗力除了因为胰岛素受体数量的减少而产生，还有胰岛素受体缺陷，到目前为止此机制还未能完全理解。胰岛素应答性的抵抗力导致胰岛素无法在肌肉组织中，对葡萄糖摄取，氧化，存储进行激活，无法有效抑制脂肪组织脂解作用，和肝脏葡萄糖的产生和分泌。
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是下消化道L-细胞分泌的一种肠降血糖素激素。GLP-1通过与其广泛存在的特异性受体结合而发挥相应的作用，目前明确存在GLP-1受体的器官有胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑和心血管系统，肝脏、脂肪组积及骨骼肌中可能存在GLP-1受体。GLP-1不仅作用于β细胞促进胰岛素分泌，同时还作用于α细胞抑制胰高血糖素分泌。正常糖耐量、糖耐量受损和II型糖尿病患者中，血清GLP-1水平一般没有明显的差异。但是进食后β细胞对GLP-1的应答存在缺陷，在一定条件下，持续输注GLP-1后这种应答反应明显增强。由于人体自身GLP-1的作用持续时间十分短暂(静脉注射t1/2<1.5分钟)，因此人体自身GLP-1并不适合用于糖尿病的临床治疗。
肽类GLP-1受体激动剂(如利拉鲁肽，艾塞那肽等)具有通过降低空腹和餐后葡萄糖以及改善II型糖尿病患者血糖的作用。然而，因为肽类GLP-1的口服生物利用度差，服用不便，所以高度期望具有良好口服生物利用度的小分子GLP-1受体的激动剂。
公开的GLP-1受体小分子激动剂专利申请包括WO2009111700、WO2010114824、WO2018109607、WO2019239319和WO2018056453等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure BDA0003120766910000021
其中：
Q为Q1或Q2，
Figure BDA0003120766910000022
环A为5元杂芳基或
Figure BDA0003120766910000023
环B为5元杂芳基；
M为N原子或C原子；
Figure BDA0003120766910000024
为单键或双键；当M为N原子，
Figure BDA0003120766910000025
为单键，当M为C原子，
Figure BDA0003120766910000026
为单键或双键；
G1、G2和G3相同或不同，且各自独立地为CR7或N原子；
Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，且各自独立地为CR8或N原子；
Y选自O原子、S原子、NR9和CR10R11；
W1和W2相同或不同，且各自独立地选自O原子、S原子、NR12和CR13R14；
Rm和Rn一起形成＝O；
或Rm和Rn相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1选自氢原子、烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9和R12相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R10、R11、R13和R14相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；且
t为0、1、2或3。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中，环A为5元杂芳基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure BDA0003120766910000041
其中：
Figure BDA0003120766910000042
R1、R2、Rm、Rn、M、Q和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Rm和Rn一起形成＝O；或Rm和Rn为氢原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中
Figure BDA0003120766910000043
选自：
Figure BDA0003120766910000044
Figure BDA0003120766910000045
优选为
Figure BDA0003120766910000046
R2和n如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A选自噻吩基、苯并恶唑基和苯并噻唑基。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中环A为噻吩基。在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中
Figure BDA0003120766910000051
选自
Figure BDA0003120766910000052
R3和m如通式(I)中所定义。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Z1、Z2和Z3为CR8，Z4为N原子，R8为氢原子或卤素；和/或Y为O原子。
在本公开一些优选的实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中W1和W2为O原子。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Q为Q3、Q4、Q5和Q6：
Figure BDA0003120766910000053
r为0、1、2或3；
R3-R5、R8、Ra、Rb、m和t如通式(I)中所定义。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1为3至6元杂环基C1-6烷基，优选为
Figure BDA0003120766910000061
更优选为
Figure BDA0003120766910000062
最优选为
Figure BDA0003120766910000063
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子或C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和氰基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R4为C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
在本公开的一些实施方案中，所述的通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子或卤素。
本公开的典型化合物包括但不限于：
Figure BDA0003120766910000064
Figure BDA0003120766910000071
Figure BDA0003120766910000081
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
Figure BDA0003120766910000091
其中：
Rw为C1-6烷基；
Figure BDA0003120766910000092
G1、G2、G3、R1、R2、Rm、Rn、M、Q和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IIA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
Figure BDA0003120766910000093
其中：
Rw为C1-6烷基；
Figure BDA0003120766910000094
R1、R2、Rm、Rn、M、Q和n如通式(IA)中所定义。
本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
Figure BDA0003120766910000095
Figure BDA0003120766910000101
Figure BDA0003120766910000111
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure BDA0003120766910000121
通式(IA)的化合物发生水解反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
Rw为C1-6烷基；
Figure BDA0003120766910000122
G1、G2、G3、R1、R2、Rm、Rn、M、Q和n如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure BDA0003120766910000123
通式(IIA)的化合物发生水解反应，得到通式(II)的化合物，
其中：
Rw为C1-6烷基；
Figure BDA0003120766910000124
R1、R2、Rm、Rn、M、Q和n如通式(II)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于激动GLP-1受体的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病、成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、冠心病、脑梗塞、中风、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森病、痴呆、胰岛素抗性和肝脏胰岛素抗性的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病的药物中的用途。
本公开还涉及一种激动GLP-1受体的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病、成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、冠心病、脑梗塞、中风、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森病、痴呆、胰岛素抗性和肝脏胰岛素抗性的方法；优选选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物。
本公开进一步涉及一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开还涉及通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用作GLP-1受体激动剂。
本公开进一步涉及通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式，或其可药用盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病、成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、冠心病、脑梗塞、中风、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森病、痴呆、胰岛素抗性和肝脏胰岛素抗性；更优选选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病。
“糖尿病并发症”是糖尿病或高血糖症引起的并发症，并且其可以是急性复合体或者慢性复合体。术语“急性复合体”包括酮酸症和感染性疾病(例如皮肤感染、软组织感染、胆道系统感染、呼吸系统感染、泌尿道感染)，“慢性复合体”包括例如微血管病(例如肾病、视网膜病)、神经病(例如感觉神经障碍、运动神经障碍、自主神经障碍)和坏疽。主要糖尿病复合体包括糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病和糖尿病神经病。
“冠心病”包括心肌梗塞和心绞痛。
“痴呆”包括例如阿尔茨海默氏病、(早发性痴呆)EOD、血管性痴呆和糖尿病性痴呆。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药，吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
本公开治疗方法中所用化合物或组合物的剂量通常将随疾病的严重性、患者的体重和化合物的相对功效而改变。不过，作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油，或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，或矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物(I)的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH3)-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-亚丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。
术语“烯基”指分子中含有碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烯基，更优选含有2至6个碳原子的烯基。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。优选含有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的炔基，更优选含有2至6个碳原子的炔基。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，优选包含3至8个碳原子(例如3、4、5、6、7和8个)，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003120766910000171
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003120766910000172
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003120766910000181
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选苯基并环戊基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个环原子(例如3、4、5、6、7和8个)，其中1-3是杂原子(例如1、2和3个)；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003120766910000191
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003120766910000192
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O)2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003120766910000193
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003120766910000201
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003120766910000202
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003120766910000203
Figure BDA0003120766910000211
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“氨基保护基”是为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，用易于脱去的基团对氨基进行保护。非限制性实施例包含(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基、乙酰基、苄基、烯丙基和对甲氧苄基等。这些基团可任选地被选自卤素、烷氧基或硝基中的1-3个取代基所取代。所述氨基保护基优选为(三甲基硅)乙氧基甲基和叔丁氧羰基。
术语“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，优选烷氧基或芳基取代的烷基，更优选C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最优选C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基、对硝基苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。所述羟基保护基优选为对硝基苯甲酰基。
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中杂环基和烷基如上所定义。
术语“杂芳基烷基”指烷基被一个或多个杂芳基取代，其中杂芳基和烷基如上所定义。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所定义。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18F-氟标记(18F同位素)代替氟，或者用11C-，13C-，或者14C-富集的碳(11C-，13C-，或者14C-碳标记；11C-，13C-，或者14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。其中氘化形式的式(I)化合物为与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003120766910000241
通式(IA)的化合物在碱性试剂存在下发生水解反应，得到通式(I)的化合物
其中：
Rw为C1-6烷基；
Figure BDA0003120766910000242
G1、G2、G3、R1、R2、Rm、Rn、M、Q和n如通式(I)中所定义。
方案二
本公开通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0003120766910000243
通式(IIA)的化合物在碱性试剂存在下发生水解反应，得到通式(II)的化合物
其中：
Rw为C1-6烷基；
Figure BDA0003120766910000244
R1、R2、Rm、Rn、M、Q和n如通式(II)中所定义。
提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选氢氧化锂或氢氧化锂一水合物。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity QdaDetector/waters SQ Detector)
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO QExactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高压液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系。
实施例1
(S)-2-((6-((5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸1
Figure BDA0003120766910000261
第一步
(5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲醇1b
化合物5-氯-3-氟噻吩-2-甲酸甲酯1a(1.50g，7.71mmol，采用专利申请TW20182094中说明书第502页的中间体公开的方法制备而得)，溶于20mL四氢呋喃中，0℃下滴入1M氢化铝锂四氢呋喃溶液(7.71mL，7.71mol)，0℃下搅拌0.5小时，反应完全后，加入0.5mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入无水硫酸钠干燥，垫硅藻土过滤，20mL乙酸乙酯洗涤，滤液浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1b(0.94g，产率：73.2％)。
MS m/z(ESI):228[M+23+39]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.14(s,1H),5.60(t,1H),4.52(d,2H)。
第二步
6-((5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯1d
化合物1b(210mg，1.26mmol)，化合物6-氯-3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯1c(395mg，1.26mmol，采用专利申请WO2018109607中说明书第49页的中间体1公开的方法制备而得)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(146mg，0.25mmol)，Pd2(dba)3(116mg，0.13mmol)，碳酸铯(822mg，2.52mmol)，加入到6mL 1,4-二氧六环中，在氮气气氛下，100℃反应16小时。冷却至室温，减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物1d(84mg，产率：15.0％)。
MS m/z(ESI):442.9[M+1]。
第三步
6-((5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3-氟-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶二对甲苯磺酸盐1e
化合物1d(84mg，0.19mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，加入对甲苯磺酸一水合物(94mg，0.49mmol)，50℃搅拌10小时。冷至室温，减压浓缩后得到粗品标题产物1e(124mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):343.1[M+1]。
第四步
(S)-2-((6-((5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯1g
化合物1e(124mg，0.18mmol)，化合物(S)-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯1f(50mg，0.18mmol，采用专利申请WO2018109607中说明书第69页的中间体23公开的方法制备而得)，溶于5mL乙腈中，加入无水碳酸钾(125mg，0.90mmol)，50℃搅拌2小时。冷却至室温，减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物1g(45mg，产率：41.6％)。
MS m/z(ESI):600.8[M+1]。
第五步
(S)-2-((6-((5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸1
化合物1g(45mg，0.07mmol)溶于6mL乙腈和水(V:V＝5:1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(5mg，0.12mmol)，40℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，柠檬酸水溶液(1M)调pH至5～6，加四氢呋喃2mL，溶解后，高效液相色谱法(Waters-2767，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题产物1(15mg，产率：34.1％)。
MS m/z(ESI):587.0[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.81(s,1H),7.70-7.66(m,2H),7.22(s,1H),6.76(dd,1H),6.60(s,1H),5.40(s,2H),5.11-5.06(m,1H),4.85-4.76(m,1H),4.68-4.62(m,1H),4.69-4.44(m,1H),4.40-4.33(m,1H),4.11-4.06(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.29-3.18(m,2H),2.80-2.63(m,5H),2.44-2.36(m,1H)。
实施例2
(S)-2-((6-((5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸2
Figure BDA0003120766910000281
第一步
2-溴-6-((5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)吡啶2b
化合物(5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲醇1b(230mg，1.38mmol)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，0℃下加入氢化钠(61mg，1.52mmol,60％)，0℃下搅拌30分钟，加入2,6-二溴吡啶2a(345mg，1.45mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，氮气氛围下，0℃到室温反应1小时。加5mL冰水淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2b(420mg，产率：94.3％)。MS m/z(ESI):323.7(M+1)。
第二步
6-((5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯2d
化合物2b(300mg，0.93mmol)，化合物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁英-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯2c(320mg，1.03mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)溶于11mL 1,4-二氧六环和水(V:V＝10:1)的混合溶剂中，加入无水磷酸钾(987mg，4.65mmol)，Pd2(dba)3(86mg，0.09mmol)以及三环己基膦氟硼酸盐(69mg，0.19mmol)，氮气保护下，100℃下搅拌16小时。冷却至室温，减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物2d(380mg，产率：96.1％)。MS m/z(ESI):425.0[M+1]。
第三步
6-((5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)-1',2',3',6'-四氢-2,4'-联吡啶二对甲苯磺酸盐2e
化合物2d(250mg，0.59mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，加入对甲苯磺酸一水合物(280mg，1.47mmol)，60℃搅拌1小时。冷至室温，减压浓缩后得到粗品标题产物2e(193mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):324.8[M+1]。
第四步
(S)-2-((6-((5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯2f
化合物1e(193mg，0.29mmol)，化合物1f(170mg，0.58mmol)，溶于5mL乙腈中，加入无水碳酸钾(400mg，2.89mmol)，50℃搅拌16小时。冷却至室温，减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物2f(10mg，产率：3.0％)。
MS m/z(ESI):582.9[M+1]。
第五步
(S)-2-((6-((5-氯-3-氟噻吩-2-基)甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸2
化合物2f(10mg，0.02mmol)溶于6mL乙腈和水(V:V＝5:1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(2mg，0.05mmol)，40℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩，柠檬酸水溶液(1M)调pH至5～6，加四氢呋喃2mL，溶解后，高效液相色谱法(Waters-2767，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题产化合物2(3mg，产率：30.7％)。
MS m/z(ESI):569.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.23(s,1H),7.82(s,1H),7.72-7.69(m,1H),7.63(s,1H),7.21(s,1H),7.12(d,1H),6.82(s,1H),6.70(d,1H),5.44(s,2H),5.09-5.05(m,1H),4.81-4.75(m,1H),4.67-4.62(m,1H),4.48-4.44(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.95-3.90(m,1H),3.24-3.16(m,2H),2.80-2.15(m,2H),2.66-2.58(m,2H),2.44-2.36(m,2H)。
实施例3
(S)-2-((6-(苯并[d]恶唑-2-基甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸3
Figure BDA0003120766910000291
Figure BDA0003120766910000301
第一步
6-(苯并[d]恶唑-2-基甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯3c
化合物苯并[d]恶唑-2-基甲醇3a(151mg，1.01mmol)，6-氯-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯3b(300mg，1.01mmol，采用专利申请WO2018109607中说明书第49页的中间体1公开的方法制备而得)，溶于10mL 1,4-二氧六环中，加入碳酸铯(665mg，2.04mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(94mg，0.10mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(118mg，0.20mmol)。氮气气氛下，100℃下搅拌16小时。反应液冷却后浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物3c(39mg，产率：9.4％)。
MS m/z(ESI):408.1(M+1)。
第二步
2-(((1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-6-基)氧基)甲基)苯并[d]恶唑二对甲苯磺酸盐3d
化合物3c(39mg，0.09mmol)溶于5mL乙酸乙酯中，加入对甲苯磺酸一水合物(45mg，0.23mmol)，50℃搅拌5小时。冷至室温，减压浓缩后得到粗品标题产物3d(42mg)，产物不经纯化直接用于下步反应。
MS m/z(ESI):308.1[M+1]。
第三步
(S)-2-((6-(苯并[d]恶唑-2-基甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯3e
化合物3d(42mg，0.06mmol)，化合物1f(27mg，0.06mmol)，溶于5mL乙腈中，加入无水碳酸钾(45mg，0.32mmol)，50℃搅拌16小时。冷却至室温，减压浓缩后用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物3e(23mg，产率：62.3％)。
MS m/z(ESI):566.1[M+1]。
第四步
(S)-2-((6-(苯并[d]恶唑-2-基甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸3
化合物3e(23mg，0.04mmol)溶于4.8mL乙腈和水(V:V＝5:1)的混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(5mg，0.12mmol)，40℃搅拌3小时。反应液冷却至室温，柠檬酸水溶液(1M)调pH至5～6，加入乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用5mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后加N,N-二甲基甲酰胺2mL，溶解后，高效液相色谱法(Waters-2767，洗脱体系：碳酸氢铵，水，乙腈)纯化，得到标题产物1(1.2mg，产率：5.3％)。
MS m/z(ESI):552.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.81(s,1H),7.71-7.67(m,3H),7.35(s,2H),7.10(s,1H),6.85(d,1H),6.64(s,1H),6.53(d,1H),5.63(s,2H),5.03-5.00(m,1H),4.78-4.73(m,1H),4.63-4.59(m,1H),4.45-4.42(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.89-3.86(m,1H),3.17-3.32(m,4H),2.67-2.62(m,2H),2.40-2.33(m,2H)。
实施例4
(S)-2-((6-(苯并[d]噻唑-2-基甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸4
Figure BDA0003120766910000311
采用实施例3的合成路线，将第一步原料3a替换为苯并[d]噻唑-2-甲醇(韶远化学科技(上海)有限公司)，制得标题化合物4(18mg，产率：73.8％)。
MS m/z(ESI):568.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),8.07(d,1H),7.99(d,1H),7.85-7.76(m,2H),7.70(d,1H),7.51(t,1H),7.43(t,1H),7.17(d,1H),6.88(s,1H),6.75(s,1H),5.83(s,2H),5.09-5.01(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.49-4.42(m,1H),4.37-4.23(m,2H),4.21-4.02(m,2H),3.01-2.89(m,3H),2.61-2.55(m,2H),2.39-2.31(m,2H)。
实施例5
(S)-2-((6-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸5
Figure BDA0003120766910000321
第一步
2-(((6-溴-3-氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-6-氯苯并[d]噻唑5c
将叔丁醇钾(337mg，3.0mmol)加入乙腈(18mL)中，再加入(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲醇5a(300mg，1.50mmol，深圳爱拓化学有限公司)，室温下搅拌30分钟，冰浴下加入2,6-二溴-3-氟-吡啶5b(536mg，2.10mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，室温搅拌18小时。加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物5c(206mg，产率：36.6％)。
MS m/z(ESI):372.8[M+1]。
第二步
6-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯5e
化合物5c(100mg，0.26mmol)，化合物4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯5d(82mg，0.26mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，无水碳酸钠(85mg，8.01mmol)，四(三苯基膦)钯(30mg，0.02mmol)溶于10mL 1,4-二氧六环和水的混合溶液(V:V＝5:1)中，氮气保护下，90℃搅拌8小时。过滤后减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化，得到标题化合物5e(84mg，产率：65.9％)。
MS m/z(ESI):476.1[M+1]。
第三步
6-氯-2-(((5-氟-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-6-基)氧基)甲基)苯并[d]噻唑二对甲苯磺酸盐5f
采用实施例3的合成路线，将第二步原料3c替换为5e，制得标题化合物5f(69mg，产率：100％)。
MS m/z(ESI):376.0[M+1]。
第四步(S)-2-((6-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸甲酯5g
采用实施例3的合成路线，将第三步原料3d替换为5f，制得标题化合物5g(59mg，产率：54.8％)。
MS m/z(ESI):634.0[M+1]。
第五步
(S)-2-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-5-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸5
采用实施例3的合成路线，将第四步原料3e替换为5g，制得标题化合物5(30mg，产率：52.0％)。
MS m/z(ESI):620.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.53(brs,1H),8.25(d,2H),8.00(d,1H),7.81(d,1H),7.73(t,1H),7.65(d,1H),7.54(dd,1H),7.16(dd,1H),6.66(brs,1H),5.90(s,2H),5.06-5.01(m,1H),4.77(dd,1H),4.62(d,1H),4.44(q,1H),4.36-4.31(m,1H),4.05(d,1H),3.89(d,1H),3.24-3.14(m,2H),2.74-2.67(m,2H),2.65-2.58(m,1H),2.47(brs,2H),2.39-2.32(m,1H)。
实施例6
(S)-2-((6-((6-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸6
Figure BDA0003120766910000341
采用实施例3的合成路线，将第一步原料3a替换为5a，制得标题化合物6(40mg，产率：58.4％)。
MS m/z(ESI):602.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.76(s,1H),8.26(s,1H),8.23(d,1H),7.99(d,1H),7.81(d,1H),7.76(t,1H),7.66(d,1H),7.52-7.54(m,1H),7.15(d,1H),6.86(d,1H),6.73(s,1H),5.81(s,2H),5.07-5.01(m,1H),4.80-4.75(m,1H),4.65-4.61(m,1H),4.46-4.41(m,1H),4.36-4.32(m,1H),4.07-4.04(m,1H),3.91-3.89(m,1H),3.24-3.15(m,2H),2.76-2.68(m,2H),2.66-2.57(m,1H),2.39-2.31(m,2H)。
实施例7
(S)-2-((6-((4-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸7
Figure BDA0003120766910000342
采用实施例3的合成路线，将第一步原料3a替换为(4-氯苯并[d]噻唑-2-基)甲醇，制得标题化合物7(73mg，产率：77.0％)。
MS m/z(ESI):602.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.77(s,1H),8.26(s,1H),8.06(d,1H),7.81(dd,1H),7.76(t,1H),7.66(d,1H),7.58(d,1H),7.42(t,1H),7.14(d,1H),6.87(d,1H),6.75(brs,1H),5.84(s,2H),5.06-5.01(m,1H),4.77(dd,1H),4.63(dd,1H),4.44(q,1H),4.35-4.31(m,1H),4.05(d,1H),3.90(d,1H),3.25-3.14(m,2H),2.75-2.67(m,2H),2.65-2.59(m,1H),2.49-2.47(m,2H),2.40-2.33(m,1H)。
实施例8
(S)-2-((6-((5-氟苯并[d]噻唑-2-基)甲氧基)-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)甲基)-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-6-羧酸8
Figure BDA0003120766910000351
采用实施例3的合成路线，将第一步原料3a替换为5-氟苯并[d]噻唑-2-基)-甲醇，制得标题化合物8(33mg，产率：56.3％)。
MS m/z(ESI):586.1[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.65(brs,1H),8.26(s,1H),8.11(dd,1H),7.84(dd,1H),7.81(dd,1H),7.76(t,1H),7.66(d,1H),7.34(td,1H),7.14(d,1H),6.86(d,1H),6.74(brs,1H),5.82(s,2H),5.06-5.01(m,1H),4.78(dd,1H),4.63(dd,1H),4.44(q,1H),4.36-4.32(m,1H),4.06(d,1H),3.90(d,1H),3.31(brs,2H),3.26-3.15(m,2H),2.72(brs,2H),2.66-2.59(m,1H),2.40-2.33(m,1H)。
生物学评价
测试例1、GLP-1受体激动活性评价
一、测试目的
本实验的目的是为了测试化合物分子对GLP-1受体的激动活性，根据EC50大小评价分子的体外活性。本实验使用ONE-GloTM荧光素酶测试系统(ONE-GloTMLuciferase AssaySystem,Promega,E6110)，在化合物分子作用下，GLP-1R下游信号通路被激活，引起cAMP水平升高，cAMP与CRE结合可启动CRE下游荧光素酶基因的转录表达，荧光素酶与其底物反应可发出荧光，通过ONE-GloTM试剂测定荧光信号反映化合物激动GLP-1受体的活性。
二、实验方法
构建CHO-K1/CRE-luc/GLP-1受体稳转细胞株(GLP-1受体质粒自建；CRE-luc质粒Promega E8471)。将CHO-K1/CRE-luc/GLP-1受体细胞消化，离心后重悬，单细胞悬液混匀，用细胞培养液(DME/F-12+10％FBS)调整活细胞密度至2.5×105cells/ml，以90μl/孔加入96孔细胞培养板(Corning,#3903)。将培养板在培养箱培养16小时(37℃，5％CO2)。
用DMSO溶解化合物，配制成初始浓度为20mM的存储液。小分子化合物的起始浓度为0.2mM，3倍稀释，稀释10个点，第11个点为DMSO。另取一块96孔板，每孔加入95μl的细胞培养液(DME/F-12+10％FBS)，然后每孔加入5μl不同浓度的待测样品，混匀，接着向细胞培养板中加入10μl/孔的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养箱孵育6小时(37℃，5％CO2)。取出96孔细胞培养板，向每孔加入100μl ONE-GloTM试剂，室温孵育10分钟。于酶标仪(EnVision 2105，PE)中，用酶标仪测定化学发光。
三、数据分析
用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。得出化合物的EC50值，结果参见下表1。
表1本公开化合物对GLP-1受体激动活性的EC50
实施例编号 EC<sub>50</sub>(nM) Emax％
1 1.52 103
2 0.74 100
3 2.64 114
4 1.22 99
5 0.66 98
6 0.72 102
7 1.01 98
8 1.18 103
结论：本公开化合物对GLP-1受体具有高的激动活性。

Claims (24)

1.一种通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure FDA0003120766900000011
其中：
Q为Q1或Q2，
Figure FDA0003120766900000012
环A为5元杂芳基或
Figure FDA0003120766900000013
环B为5元杂芳基；
M为N原子或C原子；
Figure FDA0003120766900000014
为单键或双键；当M为N原子，
Figure FDA0003120766900000015
为单键，当M为C原子，
Figure FDA0003120766900000016
为单键或双键；
G1、G2和G3相同或不同，且各自独立地为CR7或N原子；
Z1、Z2、Z3和Z4相同或不同，且各自独立地为CR8或N原子；
Y选自O原子、S原子、NR9和CR10R11；
W1和W2相同或不同，且各自独立地选自O原子、S原子、NR12和CR13R14；
Rm和Rn一起形成＝O；
或Rm和Rn相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1选自氢原子、烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、杂环基烷基、杂芳基烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R9和R12相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟烷基、氨基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
R10、R11、R13和R14相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
n为0、1、2、3或4；
m为0、1、2或3；且
t为0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中，环A为5元杂芳基。
3.根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure FDA0003120766900000031
其中：
Figure FDA0003120766900000032
R1、R2、Rm、Rn、M、Q和n如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Rm和Rn一起形成＝O；或Rm和Rn为氢原子。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中
Figure FDA0003120766900000033
选自：
Figure FDA0003120766900000034
Figure FDA0003120766900000035
优选为
Figure FDA0003120766900000036
R2和n如权利要求1中所定义。
6.根据权利要求1、3至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A选自噻吩基、苯并恶唑基和苯并噻唑基；优选环A为噻吩基。
7.根据权利要求1、3至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中
Figure FDA0003120766900000041
选自
Figure FDA0003120766900000042
Figure FDA0003120766900000043
R3和m如权利要求1中所定义。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Z1、Z2和Z3为CR8，Z4为N原子，R8为氢原子或卤素；和/或Y为O原子。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中W1和W2为O原子。
10.根据权利要求1、3至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Q选自Q3、Q4、Q5和Q6：
Figure FDA0003120766900000044
r为0、1、2或3；
R3-R5、R8、Ra、Rb、m和t如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R1为C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被选自卤素、羟基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环基中的一个或多个取代基所取代。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R2相同或不同，各自独立地为氢原子或C1-6烷基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子或C1-6烷基。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C1-6烷基和氰基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R4为C1-6烷基。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素和C1-6烷基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子或卤素。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
Figure FDA0003120766900000051
Figure FDA0003120766900000061
19.一种通式(IA)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
Figure FDA0003120766900000062
其中：
Rw为C1-6烷基；
Figure FDA0003120766900000063
G1、G2、G3、R1、R2、Rm、Rn、M、Q和n如权利要求1中所定义。
20.根据权利要求19所述的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
Figure FDA0003120766900000071
21.一种制备根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：
Figure FDA0003120766900000072
通式(IA)的化合物发生水解反应，得到通式(I)的化合物，
其中：
Rw为C1-6烷基；
Figure FDA0003120766900000073
G1、G2、G3、R1、R2、Rm、Rn、M、Q和n如权利要求1中所定义。
22.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1～18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
23.根据权利要求1～18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于激动GLP-1受体的药物中的用途。
24.根据权利要求1～18中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求22所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防I型糖尿病、II型糖尿病、特发性I型糖尿病、成人隐匿性免疫性糖尿病(LADA)、年青的成年发病型糖尿病(MODY)、营养不良相关性糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、高血糖症、葡萄糖耐受不良、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、高脂血症、冠心病、脑梗塞、中风、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、帕金森病、痴呆、胰岛素抗性和肝脏胰岛素抗性的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防选自I型糖尿病、II型糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、非酒精性脂肪性肝炎和心血管疾病的药物中的用途。
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