WO2023093845A1 - 一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
一种用于雄激素受体蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，涉及一种通式(I)所示的螺环类化合物、其制备方法及含有该螺环类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为雄激素受体降解剂的用途和在制备用于治疗和/或预防雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
Description
本公开属于医药领域，是关于一种新型蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)化合物，其制备方法，及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的螺环类化合物、其制备方法及含有该螺环类化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为雄激素受体降解剂的用途和在制备用于治疗和/或预防雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimera)是一种杂合双功能小分子化合物。其结构中含有两种不同配体：一个是泛素连接酶E3配体，另一个是与靶蛋白结合配体，两个配体之间由连接单元相连。PROTAC通过将靶蛋白和细胞内的泛素连接酶E3拉近，形成靶蛋白-PROTAC-E3三元复合物，接着E3泛素连接酶给靶蛋白标记泛素化蛋白标签，随后启动细胞内强大的泛素化—蛋白酶体系统，特异性地降解靶蛋白，进而达到抑制相应蛋白信号通路的作用(Cell Biochem Funct.2019,37,21-30)。与传统的小分子抑制剂相比，PROTAC展现出了独特的优势：1)PROTAC不需要与目标靶蛋白长时间和高强度的结合，并且降解靶蛋白过程类似于催化反应，可循环结合、降解靶蛋白，从而降低药物的系统暴露量，减少毒副作用的发生；2)靶蛋白被降解后需要重新合成才能恢复功能，因此降解靶蛋白比抑制其活性显示出更加高效、持久的抗肿瘤作用，且不会发生因靶蛋白突变而产生的耐药性；3)对于目前认为不可成药的靶点，例如转录因子、支架蛋白和调控蛋白等，PROTAC也具有治疗潜力。
关于CRBN类型的E3连接酶配体的发现过程是和研究沙利度胺的作用机制相关的。2010年，科学家在研究沙利度胺毒性的过程中发现小脑蛋白(cereblon)是一种沙利度胺的结合蛋白(Science 2010,327,1345)。小脑蛋白是E3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，它作为底物受体选择作用于泛素化的蛋白质。该研究表明，体内沙利度胺-小脑蛋白结合可能是沙利度胺致畸性的原因。后续研究发现该化合物和相关结构可用作抗炎剂、抗血管生成剂和抗癌剂，对沙利度胺结构的进一步改造得到的来那度胺和泊马度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明显降低，来那度胺已经在2006年经FDA批准上市。2014年在Science上发表了两篇开创性论文指出来那度胺发挥作用是通过降解两种特殊的B细胞转录因子，Ikaros家族锌指结构蛋白1和3(IKZF1和IKZF3)，这进一步揭示了沙利度胺结构可能通过与小脑蛋白的E3泛素连接酶蛋白复合物相结合，进而在降解目标蛋白中进一步发挥作用(Science,2014,343,301；Science,2014,343,305)。
雄激素受体(Androgen Receptor，AR)是一种配体依赖性的反式转录调节蛋白，属于核受体超家族成员，主要存在于细胞核内。未与配体结合的AR与热休克蛋白(Heat Shock Protein，HSP)结合；而AR与配体结合后，发生构象变化，与HSP解离，与DNA亲和力增高(AR的活化)。活化的AR以二聚体形式与细胞核中特定的DNA序列—雄激素反应原件(Androgen Response Element，ARE)结合，并与其它转录因子相互作用，从而调节相关基因的表达，产生生物效应。研究表明，AR信号通路的异常与前列腺癌、良性前列腺增生、肯尼迪病(Kennedy’s Disease)、男性不育、雄激素不敏感征以及男性乳癌等疾病的发生、发展有密切的关系。
前列腺癌是最为常见的恶性肿瘤之一。据统计2018年全球有近130万新发病例和35.9万死亡病例，占男性恶性肿瘤发病率的13.5％，高居第二位；占男性恶性肿瘤死亡率的6.7％，高居第五位。多个AR拮抗剂已经被批准上市，成功应用于去势抵抗性前列腺癌治疗，已经成为前列腺癌的主要治疗手段。但是大多数病人在经过0.5-2年治疗之后，都会产生耐药，从而导致病情的进展。一部分耐药的病人，癌细胞的生长仍然依赖于AR信号通路。
有必要开发更加有效的前列腺癌治疗手段。不同于AR拮抗剂，PROTAC可以降解AR，能够更加有效地抑制AR信号通路，有可能成为有潜力的前列腺癌治疗方法。已公开的AR蛋白靶向降解PROTAC化合物的专利申请包括WO2015160845A2、WO2016197032A1、US2015291562A1、WO2018071606A1、WO2019023553A1、WO2016118666A1、WO2018144649A1、WO2020142228A1、WO2020198711A1、WO2021061644A1和WO2021055756A1。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，
R-X
1-X
2-X
3-X
4-A
(I)
其中：
R为芳基或杂芳基,其中所述的芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
aR
b、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
A选自
Q
1、Q
2、Q
3、Q
4和Q
5中一个为碳原子，其余四个相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；
各个R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、氰基、羟基、硝基和-(CH
2)
nNR
cR
d；
R
1选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基和烷氧基烷基；
R
2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基烷基和烷氧基烷基；
X
1为螺环基，其中所述的螺环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-S(O)
mR
3、-NR
4R
5、-C(O)NR
4R
5、-S(O)
mNR
4R
5、＝O和＝S中的一个或多个取代基所取代；
X
2选自-C(O)-、-S(O)
2-和-(CR
2aR
2b)
m1-；
X
3选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
eR
f、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
X
4为-J
1-J
2-J
3-J
4-J
5-；其中J
1与X
3相连接；
J
1选自-O-、-S-、-NR
6-、-C(O)-、-S(O)
2-、-(CR
7R
8)
m2-、烯基和炔基；
J
2为环烷基或杂环基，其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
gR
h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
J
3选自-O-、-S-、-NR
6a-、-C(O)-、-S(O)
2-、-(CR
7aR
8a)
m3-、烯基、炔基、环烷基和杂环基；其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷 氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
gR
h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
J
4选自键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
gR
h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
J
5选自-C(O)NR
6b-、-NR
6bC(O)-、-O-、-S-、-NR
6b-、-C(O)-、-S(O)
2-、-(CR
7bR
8b)
m4-、烯基、炔基、环烷基和杂环基；其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
gR
h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
R
a、R
b、R
c、R
d、R
e、R
f、R
g、R
h、R
6、R
6a和R
6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基；
R
2a、R
2b、R
7、R
8、R
7a、R
8a、R
7b和R
8b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基；
R
3选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、＝O、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
4和R
5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、＝O、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R
4和R
5与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、＝O、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0、1、2或3；
m为0、1或2；
m1为0、1、2或3；
m2为0、1、2或3；
m3为0、1、2或3；且
m4为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
R为芳基或杂芳基,其中所述的芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
aR
b、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
A选自
Q
1、Q
2、Q
3、Q
4和Q
5中一个为碳原子，其余四个相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；
各个R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、氰基、羟基、硝基和-(CH
2)
nNR
cR
d；
R
1选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基和烷氧基烷基；
R
2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基烷基和烷氧基烷基；
X
1为螺环基，其中所述的螺环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR
3、-C(O)R
3、-C(O)OR
3、-S(O)
mR
3、-NR
4R
5、-C(O)NR
4R
5、-S(O)
mNR
4R
5、＝O和＝S中的一个或多个取代基所取代；
X
2选自-C(O)-、-S(O)
2-和-(CR
2aR
2b)
m1-；
X
3选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
eR
f、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
X
4为-J
1-J
2-J
3-J
4-J
5-；其中J
1与X
3相连接；
J
1选自-O-、-S-、-NR
6-、-C(O)-、-S(O)
2-、-(CR
7R
8)
m2-、烯基和炔基；
J
2为环烷基或杂环基，其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
gR
h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
J
3选自-O-、-S-、-NR
6a-、-C(O)-、-S(O)
2-、-(CR
7aR
8a)
m3-、烯基、炔基、环烷基和杂环基；其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
gR
h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
J
4选自键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
gR
h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
J
5选自-C(O)NR
6b-、-NR
6bC(O)-、-O-、-S-、-NR
6b-、-C(O)-、-S(O)
2-、-(CR
7bR
8b)
m4-、烯基、炔基、环烷基和杂环基；其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
gR
h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
R
a、R
b、R
c、R
d、R
e、R
f、R
g、R
h、R
6、R
6a和R
6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基；
R
2a、R
2b、R
7、R
8、R
7a、R
8a、R
7b和R
8b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基；
R
3选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、＝O、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R
4和R
5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、＝O、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R
4和R
5与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、＝O、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0、1、2或3；
m为0、1或2；
m1为0、1、2或3；
m2为0、1、2或3；
m3为0、1、2或3；且
m4为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R为6至10元芳基或5至10元杂芳基；其中所述的6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
aR
b、硝基、羟基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、3至8元环烷基C
1-6烷基、3至8元杂环基C
1-6烷基、3至8元环烷基和3至8元杂环基中的一个或多个取代基所取代；R
a和R
b相同或不同，且各自独立地为氢原子或C
1-6烷基；n为0、1、2或3；
优选地，R为苯基或5或6元杂芳基；其中所述的苯基和5或6元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和C
1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R为苯基；其中所述的苯基任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代；
更优选地，R为苯基；其中所述的苯基任选被选自卤素和氰基中的一个或多个取代基所取代；
最优选地，R为苯基；其中所述的苯基任选被选自氯原子和氰基中的一个或多个取代基所取代。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R为
Z
1为N或CR
3b；Z
2为N或CR
3c；R
3a、R
3b和R
3c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和C
1-6羟烷基；优选地，R选自
更优选地，R为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
1为6至14元螺杂环基，其中所述的6至14元螺杂环基任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、3至8元环烷基C
1-6烷基、3至8元杂环基C
1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基、5至10元杂芳基、-NR
4R
5、＝O和＝S中的一个或多个取代基所取代；R
4和R
5相同或不同，且各自独立地为氢原子或C
1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
1为
带*的键与X
2相连接；
G
1为N或CH；
G
2为N或CH；
R
1a、R
1b、R
1c、R
1d和R
1e相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、羟基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、3至8元环烷基C
1-6烷基、3至8元杂环基C
1-6烷基、3至8元环烷基和-NR
4R
5；
或者，R
1a和R
1b与相连的碳原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基；其中所述的3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、羟基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、3至8元环烷基C
1-6烷基、3至8元杂环基C
1-6烷基、3至8元环烷基、-NR
4R
5和＝O中的一个或多个取代基所取代；
或者，R
1c和R
1d与相连的碳原子一起形成3至8元环烷基或3至8元杂环基；其中所述的3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、羟基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、3至8元环烷基C
1-6烷基、3至8元杂环基C
1-6烷基、3至8元环烷基、-NR
4R
5和＝O中的一个或多个取代基所取代；
或者，R
1a和R
1b与相连的碳原子形成C＝O；
或者，R
1c和R
1d与相连的碳原子形成C＝O；
R
4和R
5相同或不同，且各自独立地为氢原子或C
1-6烷基；
o为0或1；
p为0或1；
q为0、1、2或3；
r为0、1、2或3；
s为0、1、2、3或4；
t为0、1、2、3或4；且
j为0、1、2、3或4。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
1为
带*的键与X
2相连接；R
1a、R
1b、R
1c和R
1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；
或者，R
1a和R
1b与相连的碳原子形成C＝O；
或者，R
1c和R
1d与相连的碳原子形成C＝O；
q为0、1、2或3；r为0、1、2或3；s为0、1、2、3或4；且t为0、1、2、3或4。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中，X
1为
带*的键与X
2相连接；R
1a和R
1b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；或者，R
1a和R
1b与相连的碳原子形成C＝O。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中，X
1为
带*的键与X
2相连接；R
1a选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基，优选为氢原子或C
1-6烷基，进一步优选为C
1-6烷基，更优选为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其 中，X
1为
带*的键与X
2相连接；R
1c和R
1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；或者，R
1c和R
1d与相连的碳原子形成C＝O。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中，X
1为
带*的键与X
2相连接；R
1c选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基，优选为C
1-6烷基，更优选为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
1选自
优选地，X
1 选自
更优选地，X
1为
最优选地，X
1为
带*的键与X
2相连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；优选地，R
1a为C
1-6烷基；更优选地，R
1a为甲基；
Z
1为N或CR
3b；Z
2为N或CR
3c；R
3a、R
3b和R
3c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和C
1-6羟烷基；且
X
2、X
3、X
4和A如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)和通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；优选地，R
1a为C
1-6烷基；更优选地，R
1a为甲基；且
Z
1、Z
2、R
3a、X
2、X
3、X
4和A如通式(II)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
3为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其中所述的6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
eR
f、硝基、羟基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、3至8元环烷基C
1-6烷基、3至8元杂环基C
1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R
e和R
f相同或不同，且各自独立地为氢原子或C
1-6烷基；且n为0、1、2或3；
优选地，X
3为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其中所述的6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；
更优选地，X
3选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；其中所述的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；
最优选地，X
3为苯基或吡啶基；其中所述的苯基和吡啶基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
3为苯基或6元杂芳基，其中所述的苯基和6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个卤素取代；优选地，X
3选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基，所述的苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基各自独立地任选被一个或多个F取代；更优选地，X
3为苯基，所述的苯基任选被一个或多个F取代；最优选地，X
3为苯基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
3为
带*的键与X
4相连接；其中：
W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
eR
f、硝基、羟基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、3至8元环烷基C
1-6烷基、3至8元杂环基C
1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基；R
e和R
f相同或不同，且各自独立地为氢原子或C
1-6烷基；且n为0、1、2或3；
优选地，W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g； R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；
更优选地，W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基和C
1-6卤代烷基；
进一步优选地，W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素(所述卤素优选为F)；
最优选地，W
1为CR
3d；W
2为CR
3e；W
3为CR
3f；W
4为CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素(所述卤素优选为F)；
最最优选地，W
1为CH；W
2为CH；W
3为CH；W
4为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
3选自
带*的键与X
4相连接；R
3d、R
3e、R
3f、R
3g和R
3h相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；且w为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化 合物或其可药用的盐，其中X
3选自
R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；优选选自
R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素(优选为F)；更优选选自
进一步优选选自
最优选为
带*的键与X
4相连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
2为3至12元环烷基或3至12元杂环基；其中所述的3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
gR
h、硝基、羟基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、3至8元环烷基C
1-6烷基、3至8元杂环基C
1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和＝O中的一个或多个取代 基所取代；R
g和R
h相同或不同，且各自独立地为氢原子或C
1-6烷基；且n为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
2为3至12元环烷基或3至12元杂环基，所述的3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
优选地，J
2为3至12元杂环基；其中所述的3至12元杂环基任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
进一步优选地，J
2为3至8元单环杂环基或7至11元螺杂环基，所述3至8元单环杂环基和7至11元螺杂环基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；
更进一步优选地，J
2为4至6元单环杂环基或9至11元螺杂环基；
更优选地，J
2为哌啶基或哌嗪基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
2选自以下结构：
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
2选自
其中带*的键与J
3相连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
2选自
各个R
2c相同或不同，且各自独立地选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6卤代烷基和＝O；且k为0、1或2；优选地，J
2选自
更优选地，J
2为
最优选地，J
2 为
其中带*的键与J
3相连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
6a为氢原子或C
1-6烷基；优选地，R
6a为氢原子或甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
7a和R
8a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基和C
1-6羟烷基；优选地，R
7a和R
8a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基；更优选地，R
7a和R
8a均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
3选自-O-、-S-、-NR
6a-、-C(O)-、-S(O)
2-、-(CR
7aR
8a)
m3-、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3至12元环烷基和3至12元杂环基；其中所述的3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
gR
h、硝基、羟基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、3至8元环烷基C
1-6烷基、3至8元杂环基C
1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和＝O中的一个或多个取代基所取代；R
g和R
h相同或不同，且各自独立地为氢原子或C
1-6烷基；R
6a为氢原子或C
1-6烷基；R
7a和R
8a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基和C
1-6羟烷基；m3为0、1、2或3；n为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
3选自-O-、-S-、-NR
6a-、-C(O)-、-S(O)
2-、-(CR
7aR
8a)
m3-、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；R
6a为氢原子或C
1-6烷基，优选为氢原子或甲基；R
7a和R
8a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基，优选为氢原子；m3为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
3为-(CR
7aR
8a)
m3-；R
7a和R
8a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基，优选为氢原子；且m3为0、1、2或3，优选为0或1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
3为-(CH
2)
m3-；m3为0、1、2或3，优选为0或1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
3选自键、-O-、-S-、-NH-、-N(CH
3)-、-C(O)-、-S(O)
2-、 -CH
2-、-CH(CH
3)-、CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-和亚乙炔基；优选地，J
3为键或-CH
2-；更优选地，J
3为-CH
2-。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
4选自键、3至12元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基，其中所述的3至12元环烷基、3至12元杂环基、6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
gR
h、硝基、羟基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、3至8元环烷基C
1-6烷基、3至8元杂环基C
1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和＝O中的一个或多个取代基所取代；R
g和R
h相同或不同，且各自独立地为氢原子或C
1-6烷基；且n为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
4为3至12元环烷基或3至12元杂环基，所述的3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
优选地，J
4为3至8元环烷基或3至8元杂环基，所述的3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
更优选地，J
4为3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
进一步优选地，J
4为4至6元杂环基，所述的4至6元杂环基任选被一个或多个＝O所取代；
进一步优选地，J
4选自哌嗪基、哌啶基和氮杂环丁烷基，所述哌嗪基和哌啶基各自独立地任选被一个或多个＝O所取代；
最优选地，J
4选自哌嗪基、哌啶基和氮杂环丁烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
4为键或4至6元杂环基，所述4至6元杂环基任选被一个或多个＝O所取代；优选地，J
4选自键、哌嗪基、哌啶基和氮杂环丁烷基，所述哌嗪基和哌啶基各自独立地任选被一个或多个＝O所取代；更优选地，J
4选自键、
带*的键与J
5相连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化 合物或其可药用的盐，其中J
4选自以下结构：
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
4选自以下结构：
R
4a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和＝O，优选为氢原子；且z为0、1、2或3；优选地，J
4选自
更优选地，J
4为
带*的键与J
5相连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)和通式(II)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(G)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；
Z
1为N或CR
3b；Z
2为N或CR
3c；R
3a、R
3b和R
3c相同或不同，且各自独立地 选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和C
1-6羟烷基；
环B和环C相同或不同，且各自独立地为3至12元环烷基或3至12元杂环基，所述的3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和＝O中的一个或多个取代基所取代；
W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；
R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；
且m3、X
2、J
1、J
5和A如通式(I)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(G)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；且
环B、环C、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、m3、X
2、J
1、J
5和A如通式(G)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环B为3至12元杂环基，所述的3至12元杂环基任选被选自卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，环B为3至8元单环杂环基或7至11元螺杂环基，所述3至8元单环杂环基和7至11元螺杂环基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，环B为4至6元单环杂环基或9至11元螺杂环基；进一步优选地，环B选自
更优选地， 环B为
最优选地，环B为
其中带*的键与(CH
2)
m3相连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中环C为4至6元杂环基，所述4至6元杂环基任选被一个或多个＝O所取代；优选地，环C选自哌嗪基、哌啶基和氮杂环丁烷基，所述哌嗪基和哌啶基各自独立地任选被一个或多个＝O所取代；更优选地，环C选自
最优选地，环C为
带*的键与J
5相连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
7b和R
8b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基和C
1-6羟烷基；优选地，R
7b和R
8b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基；更优选地，R
7b和R
8b均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
6b为氢原子或C
1-6烷基；优选地，R
6b为氢原子或甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
5选自-C(O)NR
6b-、-NR
6bC(O)-、-O-、-S-、-NR
6b-、-C(O)-、-S(O)
2-、-(CR
7bR
8b)
m4-、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3至12元环烷基和3至12元杂环基；其中所述的3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、-(CH
2)
nNR
gR
h、硝基、羟基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、3至8元环烷基C
1-6烷基、3至8元杂环基C
1-6烷基、3至8元环烷基、3至8元杂环基和＝O中的一个或多个取代基所取代；R
g和R
h相同或不同，且各自独立地为氢原子或C
1-6烷基；n为0、1、2或3；R
6b为氢原子或C
1-6烷基；R
7b和R
8b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基和C
1-6羟烷基；m4为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G) 和通式(G-1)示的化合物或其可药用的盐，其中J
5选自-C(O)NR
6b-、-NR
6bC(O)-、-O-、-S-、-NR
6b-、-C(O)-、-S(O)
2-、-(CR
7bR
8b)
m4-、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；R
6b为氢原子或C
1-6烷基，优选为氢原子或甲基；R
7b和R
8b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基，优选为氢原子；m4为0、1、2或3，优选为0或1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
5为键。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
5为-C(O)NR
6b-或-NR
6bC(O)-；R
6b为氢原子或C
1-6烷基；
优选地，J
5为-C(O)NR
6b-或-NR
6bC(O)-；R
6b为氢原子或甲基；
更优选地，J
5为-C(O)NH-*；*端与A相连。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(G)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；
R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；
Z
3、Z
4、Z
5和Z
6相同或不同，且各自独立地为N原子或CH；
m3为0、1、2或3；
x、x1、y、y1各自独立地为0、1或2；
J
5选自-C(O)NR
6b-、-NR
6bC(O)-、-O-、-S-、-NR
6b-、-C(O)-、-S(O)
2-、-(CR
7bR
8b)
m4-、C
2-6烯基、C
2-6炔基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；R
6b为氢原子或C
1-6烷基；R
7b和R
8b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基；m4为0、1、2或3；优选地，J
5选自键、3至8元杂环基和3至8元环烷基；
Z
1、Z
2、R
1a、R
3a、X
2、J
1和A如通式(G)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)和通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III’-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；且
R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1、m3、X
2、J
1、J
5和A如通式(III’)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)和通式(III’-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
5选自键、3至8元杂环基和3至8元环烷基；优选地，J
5为键或哌嗪基；更优选地，J
5为键。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)和通式(III’-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
5选自键、5或6元杂环基和-C(O)NH-*；优选地，J
5选自键、哌嗪基和-C(O)NH-*；*端与A相连；更优选地，J
5为键。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)和通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；
R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；
Z
3、Z
4、Z
5和Z
6相同或不同，且各自独立地为N原子或CH；条件为，Z
3和Z
4中至少有一个为N原子；
m3为0、1、2或3；
x、x1、y、y1各自独立地为0、1或2；
Z
1、Z
2、R
1a、R
3a、X
2、J
1和A如通式(G)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’) 和通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；且
R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1、m3、X
2、J
1和A如通式(III)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
2a和R
2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基和C
1-6羟烷基；优选地，R
2a和R
2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基；更优选地，R
2a和R
2b均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
2选自-C(O)-、-S(O)
2-和-(CR
2aR
2b)
m1-；R
2a和R
2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基，优选为氢原子；且m1为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
2为键或-C(O)-；优选地，X
2为键。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
7和R
8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、氨基、羟基、氰基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基和C
1-6羟烷基；优选地，R
7和R
8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基；更优选地，R
7和R
8均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
6为氢原子或C
1-6烷基；优选地，R
6为氢原子或甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、 通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
1选自-O-、-S-、-NR
6-、-C(O)-、-S(O)
2-、-(CR
7R
8)
m2-、C
2-6烯基和C
2-6炔基；R
6为氢原子或C
1-6烷基，优选为氢原子或甲基；R
7和R
8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基，优选为氢原子；且m2为0、1、2或3。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
1选自键、-O-、-S-、-NH-、-N(CH
3)-、-C(O)-、-S(O)
2-、-CH
2-、-CH(CH
3)-、-CH
2CH
2-、-CH
2CH
2CH
2-和亚乙炔基；优选地，J
1选自键、-O-、-S-、-CH
2-和-C(O)-；更优选地，J
1选自键、-S-和-C(O)-；进一步优选地，J
1为-S-或-C(O)-；最优选地，J
1为-C(O)-。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
2为-C(O)-；且J
1为-S-。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
2为键；且J
1为-C(O)-。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(G)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(X)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；
R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；
Z
4、Z
5和Z
6相同或不同，且各自独立地为N原子或CH；
m3为0、1、2或3；
h、i、u和v各自独立地为0或1；
x1和y1各自独立地为0、1或2；
Z
1、Z
2、R
1a、R
3a和A如通式(II)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)和通式(X)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；且
R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、h、i、u、v、x1、y1、m3和A如通式(X)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q
2为碳原子，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；
R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、氰基、羟基和-(CH
2)
nNR
cR
d；R
c和R
d相同或不同，且各自独立地为氢原子或C
1-6烷基；且n为0、1、2或3；
优选地，R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基、羟基和氨基；
进一步优选地，R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基；
更优选地，R’相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；
最优选地，R’相同或不同，且各自独立地为氢原子或氟。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
Q
2为碳原子，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；或者，Q
3为碳原子，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；其中：
R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、C
1-6氨基烷基、C
1-6烷氧基C
1-6烷基、氰基、羟基和-(CH
2)
nNR
cR
d；R
c和R
d相同或不同，且各自独立地为氢原子或C
1-6烷基；且n为0、1、2或3；
优选地，R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷 氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基、羟基和氨基；
进一步优选地，R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基；
更优选地，R’相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；
最优选地，R’相同或不同，且各自独立地为氢原子或氟。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
1为氢原子或C
1-6烷基；优选地，R
1为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
2为氢原子或C
1-6烷基；优选地，R
2为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中
为单键。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中A为
Q
1、Q
2、Q
3、Q
4和Q
5如通式(I)中所定义；优选地，Q
2为碳原子，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5各自独立地为CR’，且R’为氢原子或卤素；更优选地，Q
2为碳原子，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5各自独立地为CR’，且R’为氢原子或氟；最优选地，Q
2为碳原子，且Q
1、Q
3、Q
4和Q
5均为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自以下结构：
Q
1、Q
2、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基、羟基和氨基，优选为氢原子、卤素、羟基和C
1-6烷基，更优选为氢原子或卤素，进一步优选为氢原子或氟，最优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自以下结构：
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自以下结构：
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自以下结构：
更优选为
最优选为
其中：Q
1、Q
3、Q
2、Q
4和Q
5如通式(I)中所定义；优选地，Q
1、Q
2、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；R’相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；更优选地，Q
1、Q
2、Q
3、Q
4和Q
5为CR’；R’相同或不同，且各自独立地为氢原子或F；更优选地，Q
1、Q
2、Q
3、Q
4和Q
5为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自以下结构：
优选选自
更优选为
最优选为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中A选自以下结构：
优选 选自
更优选选自
最优选为
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)和通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV’)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
Q
2为碳原子，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；或者，Q
3为碳原子，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；
R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基、羟基和氨基；且
Z
1、Z
2、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
4、Z
5、Z
6、m3、x、x1、y和y1如通式(III’)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)和通式(IV’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；优选地，R
1a为C
1-6烷基；更优选地，R
1a为甲基；
Q
1、Q
2、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV’)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV’)和通式(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV’-1-1)或通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
Q
1、Q
2、Q
3、Q
4、Q
5、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV’-1)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)、通式(IV’)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(M)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
Q
1、Q
2、Q
4、Q
5、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、 x1、y、y1和m3如通式(IV’)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)和通式(M)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(M-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；优选地，R
1a为C
1-6烷基；更优选地，R
1a为甲基；
Q
1、Q
2、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(M)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(M)和通式(M-1)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(M-1-1)或通式(M-1-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
Q
1、Q
2、Q
4、Q
5、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(M-1)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)和通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
Q
1、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；
R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基、羟基和氨基；且
Z
1、Z
2、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
4、Z
5、Z
6、m3、x、x1、y和y1如通式(III)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)和通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；优选地，R
1a为C
1-6烷基；更优选地，R
1a为甲基；
Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)和通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV-1-1)或通式(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV-1)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)和通式(III)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(V)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
J
1选自键、O、S、-CH
2-和-C(O)-；
Q
1、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；
R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基、羟基和氨基；且
Z
1、Z
2、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
3、Z
6、m3、x、x1、y和y1如通式(III)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)和通式(V)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；优选地，R
1a为C
1-6烷基；更优选地，R
1a为甲基；
J
1、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(V)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(V)和通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(V-1-1)或通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
J
1、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(V-1)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z
1为CR
3b；Z
2为CR
3c；R
3a、R
3b和R
3c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、 硝基、羟基和C
1-6羟烷基；
优选地，Z
1为CR
3b；Z
2为CR
3c；R
3a、R
3b和R
3c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、氰基和C
1-6卤代烷基；进一步优选地，Z
1为CR
3b；Z
2为CR
3c；R
3b和R
3c均为氢原子；R
3a选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、氰基和C
1-6卤代烷基；
更优选地，Z
1为CR
3b；Z
2为CR
3c；R
3b和R
3c均为氢原子；且R
3a为卤素；
最优选地，Z
1为CR
3b；Z
2为CR
3c；R
3b和R
3c均为氢原子；且R
3a为氯原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z
1为CR
3b；Z
2为CR
3c；R
3a为卤素或C
1-6卤代烷基；R
3b为氢原子；R
3c为氢原子或C
1-6烷基；优选地，Z
1为CR
3b；Z
2为CR
3c；R
3a为Cl或三氟甲基；R
3b为氢原子；R
3c为氢原子或甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中
选自以下结构：
在本公开一些实施方案中，所述的通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中W
1为CR
3d；W
2为CR
3e；W
3为CR
3f；W
4为N或CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；
优选地，W
1为CR
3d；W
2为CR
3e；W
3为CR
3f；W
4为N或CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中W
1为CR
3d；W
2为CR
3e；W
3为CR
3f；W
4为CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；
优选地，W
1为CR
3d；W
2为CR
3e；W
3为CR
3f；W
4为CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基；
更优选地，W
1为CR
3d；W
2为CR
3e；W
3为CR
3f；W
4为CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中W
1为CR
3d；W
2为CR
3e；W
3为CR
3f；W
4为N；R
3d、R
3e和R
3f相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C
1-6羟烷基；
优选地，W
1为CR
3d；W
2为CR
3e；W
3为CR
3f；W
4为N；R
3d、R
3e和R
3f相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基；
更优选地，W
1为CR
3d；W
2为CR
3e；W
3为CR
3f；W
4为N；R
3d、R
3e和R
3f 均为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基；优选地，W
1为CR
3d，W
2为CR
3e，W
3为CR
3f，W
4为CR
3g；或者，
W
1为CR
3d，W
2为CR
3e，W
3为CR
3f，W
4为N；或者，
W
1为N，W
2为CR
3e，W
3为CR
3f，W
4为N；或者，
W
1为CR
3d，W
2为N，W
3为CR
3f，W
4为N；或者，
W
1为CR
3d，W
2为N，W
3为CR
3f，W
4为CR
3g；且R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基，优选为氢原子或卤素，更优选为氢原子或氟，最优选为氢原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素(所述卤素优选为F)；
优选地，W
1为CR
3d；W
2为CR
3e；W
3为CR
3f；W
4为CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；
更优选地，W
1为CR
3d；W
2为CR
3e；W
3为CR
3f；W
4为CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或氟；
进一步优选地，W
1为CF或CH；W
2为CH；W
3为CH；且W
4为CH；
最优选地，W
1为CF；W
2为CH；W
3为CH；且W
4为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中R
1a为C
1-6烷基，优选为甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)、通式(X)、通式(IV’)、通式(M)、通式(IV)和通式(V)所示的化合物或其可药用 的盐，其中R
1a为氢原子或C
1-6烷基；优选为氢原子或甲基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中J
1为-S-。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q
2为碳原子，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；或者，Q
3为碳原子，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；或者，Q
4为碳原子，Q
1、Q
2、Q
3和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；且R’选自氢原子、卤素和C
1-6烷基；
优选地，Q
2为碳原子，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；或者，Q
3为碳原子，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；且R’选自氢原子、卤素和C
1-6烷基；
进一步优选地，Q
3为碳原子，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；或者Q
2为碳原子，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；且R’为氢原子或卤素；
进一步优选地，Q
3为碳原子，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；且R’为氢原子或卤素；
更优选地，Q
3为碳原子，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5各自独立地为CR’；且R’为氢原子或卤素；
更优选地，Q
3为碳原子，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5各自独立地为CR’；且R’为氢原子或氟。
更优选地，Q
3为碳原子，Q
1、Q
4和Q
5为CH，Q
2为氢原子或F；
最优选地，Q
3为碳原子，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5均为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)和通式(M-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q
1、Q
2、Q
4和Q
5各自独立地为氮原子或CR’；且R’为氢原子或卤素；
优选地，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5各自独立地为CR’；且R’为氢原子或卤素；
更优选地，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5各自独立地为CR’；且R’为氢原子或氟；
最优选地，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5均为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：Q
1、Q
3、Q
4和Q
5各自独立地为氮原子或CR’；且R’选自氢原子、卤素和C
1-6烷基；
优选地，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5各自独立地为CR’；且R’为氢原子或卤素；
更优选地，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5各自独立地为CR’；且R’为氢原子或氟；
最优选地，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5均为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Q
1、Q
3和Q
5为CR
0；Q
4为N或CR
01；R
0和R
01为相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、C
1-6羟烷基、氰基、羟基和氨基；
优选地，Q
1、Q
3和Q
5为CR
0；Q
4为N或CR
01；R
0为氢原子；且R
01为氢原子或卤素(所述卤素优选为F)；
更优选地，Q
1、Q
3和Q
5为CR
0；Q
4为CR
01；R
0为氢原子；且R
01为氢原子或卤素(所述卤素优选为F)。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)和通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中m3为0或1；优选地，m3为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)和通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)和通式(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z
4为CH，Z
5为N，且Z
6为N或CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z
6为N原子。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z
3为CH。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z
3为CH，且Z
6为N。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中x、x1、y、y1各自独立地为0或1；优选地，x、x1、y和y1为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中x1和y1各自独立地为0或1；优选地，x1和y1为1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)和通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(VI)所示的化合物 或其可药用的盐：
其中：
R
1a为C
1-6烷基；
Q
4为氮原子或CR
01；R
01为氢原子或卤素；
W
4为N或CR
3g；
R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基；
Z
4为N或CH；
Z
5为N或CH；
m3为0或1；
x、x1、y、y1各自独立地为0或1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)、通式(IV)和通式(VI)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(VI-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a、Q
4、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、Z
4、Z
5、m3、x、x1、y和y1如通式(VI)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(VI)和通式(VI-1)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(VI-1-1)和通式(VI-1-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a、Q
4、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、Z
4、Z
5、m3、x、x1、y和y1如通式(VI-1)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)和通式(V)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(VII)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a为C
1-6烷基；
Q
4为氮原子或CR
01；R
01为氢原子或卤素；
W
4为N或CR
3g；
R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基；
m3为0或1；
x、x1、y、y1各自独立地为0或1。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)、通式(V)和通式(VII)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(VII-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a、Q
4、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、m3、x、x1、y和y1如通式(VII)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(VII)和通式(VII-1)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(VII-1-1)和通式(VII-1-2)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：
R
1a、Q
4、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、m3、x、x1、y和y1如通式(VII-1)中所定义。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
4为-J
1-J
2-J
3-J
4-J
5-；其中J
1与X
3相连接；J
1选自键、O、S、-CH
2-和-C(O)-；J
2为3至12元杂环基，所述的3至12元杂环基任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和＝O中的一个或多个取代基所取代；J
3为-(CH
2)
m3-，m3为0或1；J
4为3至8元杂环基，所述的3至8元杂环基任选被选自卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、C
1-6卤代烷基、C
1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和＝O中的一个或多个取代基所取代；J
5选自键、3至8元杂环基和3至8元环烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
4为-J
1-J
2-J
3-J
4-J
5-；其中J
1与X
3相连接；J
1为-S-或 -C(O)-；J
2为4至6元单环杂环基或9至11元螺杂环基；J
3为键或-CH
2-；J
4为键或4至6元杂环基，所述4至6元杂环基任选被一个或多个＝O所取代；J
5选自键、5或6元杂环基和-C(O)NH-*；*端与A相连；
优选地，X
4为-J
1-J
2-J
3-J
4-J
5-；其中J
1与X
3相连接；J
1为-S-或-C(O)-；J
2选自
其中带*的键与J
3相连接；J
3为键或-CH
2-；J
4选自键、
带*的键与J
5相连接；J
5选自键、哌嗪基和-C(O)NH-*；*端与A相连；
更优选地，X
4为-J
1-J
2-J
3-J
4-J
5-；其中J
1与X
3相连接；J
1为-C(O)-；J
2为
其中带*的键与J
3相连接；J
3为-CH
2-；J
4为
带*的键与J
5相连接；J
5为键。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
4，即-J
1-J
2-J
3-J
4-J
5-选自以下结构：
带*的键与A相连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)物或其可药用的盐，其中X
4，即-J
1-J
2-J
3-J
4-J
5-选自以下结构：
带*的键与A相连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)物或其可药用的盐，其中X
4，即-J
1-J
2-J
3-J
4-J
5-选自以下结构：
在本公开一些实施方案中，所述的通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中X
4，即-J
1-J
2-J
3-J
4-J
5-选自以下结构：
带*的键与A相连接。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(G)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z
1为CR
3b；Z
2为CR
3c；R
3a为卤素或C
1-6卤代烷基；R
3b为氢原子；R
3c为氢原子或C
1-6烷基；R
1a为氢原子或C
1-6烷基；X
2为键或-C(O)-；W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；J
1为-S-或-C(O)-；环B为4至6元单环杂环基或9至11元螺杂环基；m3为0或1；环C为4至6元杂环基，所述4至6元杂环基任选被一个或多个＝O所取代；J
5选自键、5或6元杂环基和-C(O)NH-*；*端与A相 连；A选自以下结构：
Q
1、Q
2、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；R’相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(G-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z
1为CR
3b；Z
2为CR
3c；R
3a为卤素或C
1-6卤代烷基；R
3b为氢原子；R
3c为氢原子或C
1-6烷基；R
1a为C
1-6烷基；X
2为键或-C(O)-；W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；J
1为-S-或-C(O)-；环B为4至6元单环杂环基或9至11元螺杂环基；m3为0或1；环C为4至6元杂环基，所述4至6元杂环基任选被一个或多个＝O所取代；J
5选自键、5或6元杂环基和-C(O)NH-*；*端与A相连；A选自以下结构：
Q
1、Q
2、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；R’相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)和通式(M-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中
选自
R
1a为C
1-6烷基；W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；m3为0或1；x、x1、y、y1各自独立地为0或1；Z
4、Z
5、Z
6各自独立地为CH或N；Q
1、Q
2、Q
4和Q
5各自独立地为氮原子或CR’；且R’为氢原子或卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)和通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：Z
1为CR
3b；Z
2为CR
3c； R
3b和R
3c均为氢原子；R
3a为卤素；R
1a为C
1-6烷基；W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C
1-6烷基和C
1-6卤代烷基；Z
4为CH；Z
5为N；Z
6为N或CH；x、x1、y、y1各自独立地为0或1；m3为0或1；Q
2为碳原子，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；或者，Q
3为碳原子，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；且R’选自氢原子、卤素和C
1-6烷基。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)和通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
为
R
1a为甲基；W
1为CR
3d，W
2为CR
3e，W
3为CR
3f，W
4为CR
3g；或者，W
1为CR
3d，W
2为CR
3e，W
3为CR
3f，W
4为N；或者，W
1为N，W
2为CR
3e，W
3为CR
3f，W
4为N；或者，W
1为CR
3d，W
2为N，W
3为CR
3f，W
4为N；或者，W
1为CR
3d，W
2为N，W
3为CR
3f，W
4为CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；Z
4为CH；Z
5为N；Z
6为N或CH；x、x1、y、y1各自独立地为0或1；m3为0或1；Q
3为碳原子，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；且R’为氢原子或卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)和通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
为
R
1a为甲基；W
1为CF或CH，W
2为CH，W
3为CH，W
4为CH；Z
4为CH；Z
5为N；Z
6为N或CH；x、x1、y、y1各自独立地为0或1；m3为0或1；Q
3为碳原子，Q
1、Q
2、Q
4和Q
5各自独立地为CR’，且R’为氢原子或卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
为
R
1a为甲基；W
1为N或CR
3d；W
2为N或CR
3e；W
3为N或CR
3f；W
4为N或CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子或卤素；Z
4为CH；Z
5为N；Z
6为N或CH；h、i、u、v、x1和y1各自独立地为0或1；m3为0或1；A为
Q
2为碳原子，Q
1、Q
3、Q
4和Q
5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’，R’为氢原子或卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)和通式(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
为
R
1a为甲基；W
1为CR
3d，W
2为CR
3e，W
3为CR
3f，W
4为CR
3g；或者，W
1为CR
3d，W
2为CR
3e，W
3为CR
3f，W
4为N；或者，W
1为N，W
2为CR
3e，W
3为CR
3f，W
4为N；或者，W
1为CR
3d，W
2为N，W
3为CR
3f，W
4为N；或者，W
1为CR
3d，W
2为N，W
3为CR
3f，W
4为CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；Z
4为CH；Z
5为N；Z
6为N或CH；x、x1、y、y1各自独立地为0或1；m3为0或1；Q
1、Q
3、Q
4和Q
5各自独立地为CR’；且R’为氢原子或卤素。
在本公开一些实施方案中，所述的通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐，其中：
为
R
1a为甲基；W
1为CR
3d，W
2为CR
3e，W
3为CR
3f，W
4为CR
3g；或者，W
1为CR
3d，W
2为CR
3e，W
3为CR
3f，W
4为N；或者，W
1为N，W
2为CR
3e，W
3为CR
3f，W
4为N；或者，W
1为CR
3d，W
2为N，W
3为CR
3f，W
4为N；或者，W
1为CR
3d，W
2为N，W
3为CR
3f，W
4为CR
3g；R
3d、R
3e、R
3f和R
3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；J
1为-S-；Z
3为CH；Z
6为N；x、x1、y、y1各自独立地为0或1；m3为0或1；Q
1、Q
3、Q
4和Q
5各自独立地为CR’；且R’为氢原子或卤素。
表A本公开的典型化合物包括但不限于：
进一步，本公开提供一种通式(XB)所示的化合物或其盐：
其中：
Z
4、Z
5、Z
6、h、i、u、v、x1、y1、m3和A如通式(X)中所定义。
进一步，本公开提供一种通式(MB)所示的化合物或其盐：
其中：
Q
1、Q
2、Q
4、Q
5、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(M)中所定义。
进一步，本公开提供一种通式(VA)所示的化合物或其盐：
其中：
J
1、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、x和y如通式(V)中所定义。
进一步，本公开提供一种通式(V-1A)所示的化合物或其盐：
其中：
J
1、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、x和y如通式(V-1)中所定义。
进一步，本公开提供一种通式(VIIA)所示的化合物或其盐：
其中：
R
1a、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、x和y如通式(VII)中所定义。
进一步，本公开提供一种通式(VII-1A)所示的化合物或其盐：
其中：
R
1a、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、x和y如通式(VII-1)中所定义。
进一步，本公开提供一种通式(VB)所示的化合物或其盐：
其中：
Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、Z
6、x1和y1如通式(V)中所定义。
进一步，本公开提供一种通式(VIIB)所示的化合物或其盐：
其中：
Q
4、x1和y1如通式(VII)中所定义。
表B本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(III’A)所示的化合物或其盐和通式(III’B)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)发生缩合反应，得到通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
J
1为-C(O)-；
Z
3为N；
A、R
1a、R
3a、J
5、X
2、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(III’)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(III’C)所示的化合物或其盐和通式(III’E)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，发生还原胺化反应，得到通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
或者，通式(III’D)所示的化合物或其盐和通式(III’E)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，发生还原胺化反应，得到通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
其中：
m6为0、1或2；
Z
4为CH；
Z
5为N；
A、J
1、J
5、X
2、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
6、x、x1、y和y1如通式(III’)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(III’F)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)与通式(III’G)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(III’F)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)与通式(III’H)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
Z
4为N；
Z
5为CH；
A、J
1、J
5、X
2、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
6、x、x1、y和y1如通式(III’)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(X)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(IVA)所示的化合物或其盐和通式(XB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，发生缩合反应得到通式(X)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、h、i、u、v、x1、y1、m3和A如通式(X)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐和通式(XB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，发生缩合反应得到通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、h、i、u、v、x1、y1、m3和A如通式(X-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(X)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(XC)所示的化合物或其盐和通式(XF)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，发生还原胺化反应，得到通式(X)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(XD)所示的化合物或其盐和通式(XF)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，发生还原胺化反应，得到通式(X)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
Z
4为CH；
Z
5为N；
R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
6、h、i、u、v、x1、y1和A如通式(X)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括以下步骤：
通式(X-1C)所示的化合物或其盐和通式(XF)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，发生还原胺化反应，得到通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(X-1D)所示的化合物或其盐和通式(XF)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，发生还原胺化反应，得到通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
Z
4为CH；
Z
5为N；
R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
6、h、i、u、v、x1、y1和A如通式(X-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV’)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(IVA)所示的化合物或其盐和通式(IVB’)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，发生缩合反应得到通式(IV’)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
2、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV’)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐和通式(IVB’)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，发生缩合反应得到通式(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
2、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV’-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV’-1-1)和通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐通过手性拆分得到通式(IV’-1-1)和通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
2、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV’-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(M)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(IVA)所示的化合物或其盐和通式(MB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，发生缩合反应得到通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
2、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(M)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(M-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐和通式(MB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，发生缩合反应得到通式(M-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
2、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(M-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(M-1-1)和通式(M-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(M-1)所示的化合物或其可药用的盐通过手性拆分得到通式(M-1-1)和通式(M-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
2、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(M-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(IVA)所示的化合物或其盐和通式(IVB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)发生缩合反应得到通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐和通式(IVB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)发生缩合反应得到通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(IV-1-1)和通式(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐通过手性拆分得到通式(IV-1-1)和通式(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(VA)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VB)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(V)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(VA)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VB’)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(V)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
J
1、R
1a、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
6、x、x1、y和y1如通式(V)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(V-1A)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VB)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(V-1A)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VB’)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
J
1、R
1a、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
6、x、x1、y和y1如通式(V-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐通过手性拆分得到通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
J
1、R
1a、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(V-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(VI)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(VIA)所示的化合物或其盐和通式(VIB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)发生缩合反应得到通式(VI)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、Z
4、Z
5、x、x1、y、y1、m3和Q
4如通式(VI)中所 定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(VI-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(VI-1A)所示的化合物或其盐和通式(VIB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)发生缩合反应得到通式(VI-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、Z
4、Z
5、x、x1、y、y1、m3和Q
4如通式(VI-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(VI-1-1)和通式(VI-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(VI-1)所示的化合物或其可药用的盐通过手性拆分得到通式(VI-1-1)和 通式(VI-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、Z
4、Z
5、x、x1、y、y1、m3和Q
4如通式(VI-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(VII)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(VIIA)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VIIB)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(VII)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(VIIA)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VIIB’)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(VII)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
R
1a、Q
4、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、x、x1、y和y1如通式(VII)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(VII-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(VII-1A)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VIIB)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(VII-1)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(VII-1A)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VIIB’)所示的化合物或其盐发生还原胺化反应，得到通式(VII-1)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
R
1a、Q
4、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、x、x1、y和y1如通式(VII-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种制备通式(VII-1-1)和通式(VII-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(VII-1)所示的化合物或其可药用的盐通过手性拆分得到通式(VII-1-1)和通式(VII-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
4、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、m3、x、x1、y和y1如通式(VII-1)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有本公开上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)和通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于调节受试者体内的雄激素受体(AR)蛋白泛素化和降解的药物中的用途。
本公开进一步涉及上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途，其中由雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症优选选自肿瘤、男性性功能障碍和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)；更优选选自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、肯尼迪氏病和艾滋病，最优选为前列腺癌，最最优选为激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌。
本公开进一步涉及上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤、男性性功能障碍和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)的药物中的用途；优选在制备用于治疗和/或预防前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、肯尼迪氏病和艾滋病的药物中的用途，更优选在制备用于治疗和/或预防前列腺癌的药物中的用途，最优选在制备用于治疗和/或预防激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌的药物中的用途。
本公开还涉及一种调节受试者体内的雄激素受体(AR)蛋白泛素化和降解的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防由雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式 (M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其中由雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症优选选自肿瘤、男性性功能障碍和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)；更优选选自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、肯尼迪氏病和艾滋病，最优选为前列腺癌，最最优选为激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌。
本公开还涉及一种治疗和/或预防肿瘤、男性性功能障碍和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，优选治疗和/或预防前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、肯尼迪氏病和艾滋病，更优选治疗和/或预防前列腺癌，最更优选治疗和/或预防激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作调节受试者体内的雄激素受体(AR)蛋白泛素化和降解的药物。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式 (G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作治疗和/或预防由雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物；其中由雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症优选选自肿瘤、男性性功能障碍和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)；更优选选自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、肯尼迪氏病和艾滋病，最优选为前列腺癌，最最优选为激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌。
本公开进一步涉及一种上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作治疗和/或预防肿瘤、男性性功能障碍和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)的药物；优选用作治疗和/或预防前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、肯尼迪氏病和艾滋病的药物，更优选用作治疗和/或预防前列腺癌的药物，最优选用作治疗和/或预防激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌的药物。
本公开进一步涉及上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于调节受试者体内的雄激素受体(AR)蛋白泛素化和降解。
本公开进一步涉及上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、 通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防由雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症；其中由雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症优选选自肿瘤、男性性功能障碍和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)；更优选选自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、肯尼迪氏病和艾滋病，最优选为前列腺癌，最最优选为激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌。
本公开进一步涉及上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防肿瘤、男性性功能障碍和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)；优选用于治疗和/或预防前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、肯尼迪氏病和艾滋病，更优选用于治疗和/或预防前列腺癌，最优选用于治疗和/或预防激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌。
在某些实施方式中，所述疾病或病症是哮喘、多发性硬化、癌症、肯尼迪氏病、纤毛疾病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎症性肠病、智力迟钝、情绪病症、肥胖症、屈光不正、不育、Angelman综合征、卡纳万病、腹腔病、夏-马-图三氏病、囊性纤维化、杜氏肌肉营养不良症、血色病、血友病、格来弗德氏综合征、神经纤维瘤、苯丙酮酸尿症、多囊性肾病、(PKD1)或4(PKD2)帕-魏二氏综合征、镰状细胞病、泰-萨克斯病、特纳综合征。其中所述癌症是鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食管癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、良性和恶性淋巴瘤(特别是伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、良性和恶性黑素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤(包括尤因肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周围神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、神经母细胞瘤、神经节瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和许旺氏细胞瘤)、子宫内膜癌、睾丸癌、甲状腺癌、癌肉瘤、霍奇金病、韦尔姆斯氏瘤或畸胎癌。在某些实施方式中，要治疗的疾病是癌症，例如，前列腺癌或肯尼迪氏病。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，活性化合物优选 是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。
作为一般性指导，合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、矿物油或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混 悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
术语说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和的直链或带有支链的脂肪族烃基，其具有1至20个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即C
1-20烷基)。所述烷基优选具有1至12个碳原子的烷基(即C
1-12烷基)，更优选具有1至6个碳原子的烷基(即C
1-6烷基)。非限制性的实例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烯基”指分子中含有至少一个碳碳双键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C
2-12烯基)。所述烯基优选具有2至6个碳原子的烯基(即C
2-6烯基)。非限制性的实例包括：乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选 自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“炔基”指分子中含有至少一个碳碳三键的烷基，其中烷基的定义如上所述，其具有2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子(即C
2-12炔基)。所述炔基优选具有2至6个碳原子的炔基(即C
2-6炔基)。非限制性的实例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性的实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环全碳环(即单环环烷基)或多环系统(即多环环烷基)，其具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元环烷基)。所述环烷基优选具有3至12个环原子的环烷基(即3至12元环烷基)，更优选具有3至8个环原子的环烷基(即3至8元环烷基)，最优选具有3至6个环原子的环烷基(即3至6元环烷基)。
所述的单环环烷基，非限制性的实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基和环辛基等。
所述的多环环烷基包括：螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，或其环内可以含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个全碳环且连接点在该全碳环上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺环烷基)。所述螺环烷基优选具有6至14个环原子的螺环烷基(即6至14元螺环烷基)，更优选具有7至10个环原子的螺环烷基(即7至10元螺环烷基)。所述螺环烷基包括单螺环烷基和多螺环烷基(如双螺环烷基等)，优选单螺环烷基或双螺环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4 元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺环烷基。非限制性的实例包括：
术语“稠环烷基”指环之间共享毗邻的两个碳原子的多环系统，其为单环环烷基与一个或多个单环环烷基稠合，或者单环环烷基与杂环基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环环烷基上，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠环烷基)。所述稠环烷基优选具有6至14个环原子的稠环烷基(即6至14元稠环烷基)，更优选具有7至10个环原子的稠环烷基(即7至10元稠环烷基)。所述稠环烷基包括双环稠环烷基和多环稠环烷基(如三环稠环烷基、四环稠环烷基等)，优选双环稠环烷基或三环稠环烷基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠环烷基。非限制性的实例包括：
术语“桥环烷基”指环之间共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)碳原子(即5至20元桥环烷基)。所述桥环烷基优选具有6至14个碳原子的桥环烷基(即6至14元桥环烷基)，更优选具有7至10个碳原子的桥环烷基(即7至10元桥环烷基)。所述桥环烷 基包括双环桥环烷基和多环桥环烷基(如三环桥环烷基、四环桥环烷基等)，优选双环桥环烷基或三环桥环烷基。非限制性的实例包括：
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和的单环杂环(即单环杂环基)或多环杂环系统(即多环杂环基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即3至20元杂环基)。所述杂环基优选具有3至12个环原子的杂环基(即3至12元杂环基)；进一步优选具有3至8个环原子的杂环基(即3至8元杂环基)；更优选具有3至6个环原子的杂环基(即3至6元杂环基)或具有4至6个环原子的杂环基(即4至6元杂环基)；最优选具有5或6个环原子的杂环基(即5或6元杂环基)。
所述的单环杂环基，非限制性的实例包括：吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基等。
所述的多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。
术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，条件是至少含有一个单环杂环基且连接点在该单环杂环基上，其具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元螺杂环基)。所述螺杂环基优选具有6至14个环原子的螺杂环基(即6至14元螺杂环基)，进一步优选具有7至11个环原子的螺杂环基(即7至11元螺杂环基)，更优选具有7至10个环原子的螺杂环基(即7至10元螺杂环基)或具有9至11个环原子的螺杂环基(即9至11元螺杂环基)。所述螺杂环基包括单螺杂环基和多螺杂环基(如双螺杂环基等)，优选单螺杂环基或双螺杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、 5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元单螺杂环基。非限制性的实例包括：
术语“稠杂环基”指环之间共享毗邻的两个原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其为单环杂环基与一个或多个单环杂环基稠合，或者单环杂环基与环烷基、芳基或杂芳基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂环基上，且具有5至20个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元稠杂环基)。所述稠杂环基优选具有6至14个环原子的稠杂环基(即6至14元稠杂环基)，更优选具有7至10个环原子的稠杂环基(即7至10元稠杂环基)。所述稠杂环基包括双环和多环稠杂环基(如三环稠杂环基、四环稠杂环基等)，优选双环稠杂环基或三环稠杂环基，更优选3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/3元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、5元/7元、6元/3元、6元/4元、6元/5元、6元/6元、6元/7元、7元/5元或7元/6元双环稠杂环基。非限制性的实例包括：
术语“桥杂环基”指环之间共用两个不直接连接的原子的多环杂环系统，其环内可以含有一个或多个双键，并且其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20 个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个)环原子(即5至20元桥杂环基)。所述桥杂环基优选具有6至14个环原子的桥杂环基(即6至14元桥杂环基)，更优选具有7至10个环原子的桥杂环基(即7至10元桥杂环基)。根据组成环的数目可以分为双环桥杂环基和多环桥杂环基(如三环桥杂环基、四环桥杂环基等)，优选双环桥杂环基或三环桥杂环基。非限制性的实例包括：
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的单环全碳芳环(即单环芳基)或多环芳环系统(即多环芳基)，其具有6至14个(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即6至14元芳基)。所述芳基优选具有6至10个环原子的芳基(即6至10元芳基)。所述的单环芳基，例如苯基。所述的多环芳基，非限制性的实例包括：萘基、蒽基、菲基等。所述多环芳基还包括苯基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，或萘基与杂环基或环烷基中的一个或多个稠合，其中连接点在苯基或萘基上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环芳环系统中的环原子个数，非限制性的实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氧代基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“杂芳基”指具有共轭的π电子体系的单环杂芳环(即单环杂芳基)或多环杂芳环系统(即多环杂芳基)，其环内至少含有一个(例如1、2、3或4个)选自氮、氧和硫的杂原子(所述的氮可任选被氧化，即形成氮氧化物；所述的硫可任选被氧代，即形成亚砜或砜，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)环原子(即5至14元杂芳基)。所述杂芳基优选具有5至10个环原子的杂芳基(即5至10元杂芳基)，更优选具有5或6个环原子的杂芳基(即5或6元杂芳基)；最优选具有6个环原子 的杂芳基(即6元杂芳基)。
所述的单环杂芳基，非限制性的实例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如
等)、吡嗪基、哒嗪基等。
所述的多环杂芳基，非限制性的实例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、咔唑基等。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳香环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。所述多环杂芳基还包括单环杂芳基与环烷基或杂环基中的一个或多个稠合，其中连接点在单环杂芳环上，并且在这种情况下，环原子个数继续表示多环杂芳环系统中的环原子个数。非限制性的实例包括：
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，其可以在任何可使用的连接点被取代，取代基优选选自D原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个。
术语“氨基保护基”是指为了使分子其它部位进行反应时氨基保持不变，在氨基上引入的易于脱去的基团。非限制性的实例包括：(三甲基硅)乙氧基甲基、四氢吡喃基、叔丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基硅乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、邻苯二甲酰基(Pht)、对甲苯磺酰基(Tos)、三氟乙酰基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙酰基、苄基、烯丙基、对甲氧苄基等。
术语“羟基保护基”是指在羟基上引入的易于脱去的基团，用于阻断或保护羟基而在化合物的其它官能团上进行反应。非限制性的实例包括：三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、甲基、叔丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氢吡喃基(THP)、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、对硝基苯甲酰 基等。
术语“螺环基”指螺环烷基或螺杂环基，其中螺环烷基、螺杂环基如上所定义。
术语“环烷基烷基”指烷基被一个或多个环烷基取代，其中环烷基、烷基如上所定义。
术语“杂环基烷基”指烷基被一个或多个杂环基取代，其中杂环基、烷基如上所定义。
术语“氨基烷基”指烷基被一个或多个氨基取代，其中烷基如上所定义。
术语“烷氧基烷基”指烷基被一个或多个烷氧基取代，其中烷氧基、烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH
2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO
2。
术语“氧代”或“氧代基”指“＝O”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
本公开文本中，当m1为0时，此时X
2即为键。
本公开文本中，当m2为0时，此时J
1即为键。
本公开文本中，当m3为0时，此时J
3即为键。
本公开文本中，当m4为0时，此时J
5即为键。
术语“泛素连接酶”是指促进泛素向特异性底物蛋白质转移、靶向底物蛋白质用于降解的蛋白质家族。例如，小脑蛋白是单独或与E2泛素结合酶组合导致泛素连接到标靶蛋白质上的赖氨酸并且随后靶向特异性蛋白质底物用于通过蛋白酶体降解的E3泛素连接酶蛋白质。因此，E3泛素连接酶单独或与E2泛素结合酶复合是泛素向标靶蛋白质转移的原因。一般来说，泛素连接酶参与聚泛素化，以便第二泛素连接到第一泛素，第三泛素连接到第二泛素，等等。聚泛素化标记蛋白 质用于通过蛋白酶体降解。然而，存在一些限于单泛素化的泛素化事件，其中仅单一泛素通过泛素连接酶添加到底物分子。单泛素化蛋白质不被靶向到蛋白酶体用于降解，但可能反而在其细胞位置或功能方面改变，例如经由结合具有能够结合泛素的结构域的其它蛋白质。让事情更复杂的是，泛素上的不同赖氨酸可以由E3靶向以制备链。最常见赖氨酸是泛素链上的Lys48。这是用以制备聚泛素的赖氨酸，其由蛋白酶体识别。
术语“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括结构、调节、激素、酶促、遗传、免疫、收缩、储存、运输和信号转导)的蛋白质和肽。在一些实施方案中，靶蛋白质包括结构蛋白质、受体、酶、细胞表面蛋白质、与细胞的集成功能相关的蛋白质，包括以下各者中涉及的蛋白质：催化活性、芳香酶活性、运动活性、螺旋酶活性、新陈代谢过程(合成代谢和分解代谢)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白质、氧化还原酶活性、转移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、异构酶活性、连接酶活性、酶调节因子活性、信号转导因子活性、结构分子活性、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、受体活性、细胞运动性、膜融合、细胞通讯、生物过程调节、发育、细胞分化、刺激反应、行为蛋白质、细胞粘附蛋白、细胞死亡中涉及的白质、转运中涉及的蛋白质(包括蛋白质转运活性、核转运、离子转运活性、通道转运活性、载体活性)、通透酶活性、分泌活性、电子转运活性、发病原、伴随蛋白调节因子活性、核酸结合活性、转录调节因子活性、细胞外构造和生物起源活性、转译调节因子活性。所述蛋白质包括来自真核生物和原核生物的蛋白质，所述真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生虫以及众多其它者，包括作为药物疗法标靶的人类、微生物、病毒、真菌和寄生虫，其它动物包括家养动物)、用于测定抗生素的标革巴的微生物和其它抗微生物药和植物和甚至病毒以及众多其它者。
本公开化合物可以存在特定的立体异构体形式。术语“立体异构体”是指结构相同但原子在空间中的排列不同的异构体。其包括顺式和反式(或Z和E)异构体、(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-和(L)-异构体、互变异构体、阻转异构体、构象异构体及其混合物(如外消旋体、非对映异构体的混合物)。本公开化合物中的取代基可以存在另外的不对称原子。所有这些立体异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围内。可以通过手性合成、手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(-)-和(+)-异构体、(R)-和(S)-对映异构体以及(D)-和(L)-异构体。本公开某化合物的一种异构体，可以通过不对称合成或者手性助剂来制备，或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，得到纯的异构体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过色谱法完成。
本公开所述化合物的化学结构中，键
表示未指定构型，即如果化学结 构中存在手性异构体，键
可以为
或者同时包含
两种构型。对于所有的碳-碳双键，即使仅命名了一个构型，Z型和E型均包括在内。
本公开的化合物可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含在本公开的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指平衡存在并且容易从一种异构形式转化为另一种异构形式的结构异构体。其包括所有可能的互变异构体，即以单一异构体的形式或以所述互变异构体的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的实例包括：酮-烯醇、亚胺-烯胺、内酰胺-内酰亚胺等。内酰胺-内酰亚胺平衡实例如下所示：
如当提及吡唑基时，应理解为包括如下两种结构中的任何一种或两种互变异构体的混合物：
所有的互变异构形式在本公开的范围内，且化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开的化合物可包含阻转异构体。术语“阻转异构体”是由于围绕分子中单键的旋转受阻或大大减慢(这是由于与分子的其它部分的空间相互作用和在单键的两端处取代基是不对称的结果)而产生的构象立体异构体，其互变是足够慢的，以允许在预定条件下分开和分离。例如，某些本公开化合物可以以阻转异构体的混合物的形式(如等比例混合物、富集一种阻转异构体的混合物等)或经纯化的一种阻转异构体的形式存在。
本公开的化合物包括其化合物的所有合适的同位素衍生物。术语“同位素衍生物”是指至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同的原子替代的化合物。可引入到本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的稳定和放射性的同位素，例如分别为
2H(氘，D)、
3H(氚，T)、
11C、
13C、
14C、
15N、
17O、
18O、
32P、
33P、
33S、
34S、
35S、
36S、
18F、
36Cl、
82Br、
123I、
124I、
125I、
129I和
131I等，优选氘。
相比于未氘代药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换，其中氘的替换可以是部分或完全的，部分氘的替换是指至少 一个氢被至少一个氘替换。
当一个位置被特别地指定为氘D时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘(即至少15％的氘掺入)、至少2000倍的丰度的氘(即至少30％的氘掺入)、至少3000倍的丰度的氘(即至少45％的氘掺入)、至少3340倍的丰度的氘(即至少50.1％的氘掺入)、至少3500倍的丰度的氘(即至少52.5％的氘掺入)、至少4000倍的丰度的氘(即至少60％的氘掺入)、至少4500倍的丰度的氘(即至少67.5％的氘掺入)、至少5000倍的丰度的氘(即至少75％的氘掺入)、至少5500倍的丰度的氘(即至少82.5％的氘掺入)、至少6000倍的丰度的氘(即至少90％的氘掺入)、至少6333.3倍的丰度的氘(即至少95％的氘掺入)、至少6466.7倍的丰度的氘(即至少97％的氘掺入)、至少6600倍的丰度的氘(即至少99％的氘掺入)、至少6633.3倍的丰度的氘(即至少99.5％的氘掺入)或更高丰度的氘。
“任选的”或“任选”是指随后所描述的事件或环境可以但不必然发生，其包括该事件或环境发生或不发生两种情形。例如“任选被卤素或者氰基取代的C
1-6烷基”包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素或氰基取代的情形。
“取代”或“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选1至6个，更优选1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯)结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其可药用的盐与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可接受的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，可选自无机盐或有机盐。这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指足以达到或至少部分达到预期效果的药物或药剂的用量。治疗有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的治疗有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有 效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于诸如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案：
方案一
本公开通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(III’A)所示的化合物或其盐和通式(III’B)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下，发生缩合反应，得到通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
J
1为-C(O)-；
Z
3为N；
A、R
1a、R
3a、J
5、X
2、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(III’)中所定义。
方案二
本公开通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(III’C)所示的化合物或其盐和通式(III’E)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
或者，通式(III’D)所示的化合物或其盐和通式(III’E)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
其中：
m6为0、1或2；
Z
4为CH；
Z
5为N；
A、J
1、J
5、X
2、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
6、x、x1、y和y1如通式(III’)中所定义。
方案三
本公开通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(III’F)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)与通式(III’G)所示的化合物或其盐，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(III’F)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)与通式(III’H)所示的化合物或其盐，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
Z
4为N；
Z
5为CH；
A、J
1、J
5、X
2、R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
6、x、x1、y和y1如通式(III’)中所定义。
方案四
本公开通式(X)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IVA)所示的化合物或其盐和通式(XB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下，发生缩合反应得到通式(X)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、h、i、u、v、x1、y1、m3和A如通式(X)中所定义。
方案五
本公开通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐和通式(XB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下，发生缩合反应得到通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、h、i、u、v、x1、y1、m3和A如通式(X-1)中所定义。
方案六
本公开通式(X)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(XC)所示的化合物或其盐和通式(XF)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(X)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(XD)所示的化合物或其盐和通式(XF)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(X)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
Z
4为CH；
Z
5为N；
R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
6、h、i、u、v、x1、y1和A如通式(X)中所定义。
方案七
本公开通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(X-1C)所示的化合物或其盐和通式(XF)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(X-1D)所示的化合物或其盐和通式(XF)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(X-1)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
Z
4为CH；
Z
5为N；
R
1a、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
6、h、i、u、v、x1、y1和A如通式(X-1)中所定义。
方案八
本公开通式(IV’)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IVA)所示的化合物或其盐和通式(IVB’)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下，发生缩合反应得到通式(IV’)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
2、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV’)中所定义。
方案九
本公开通式(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐和通式(IVB’)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下，发生缩合反应得到通式(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
2、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、 x、x1、y、y1和m3如通式(IV’-1)中所定义。
方案十
本公开通式(IV’-1-1)和通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐通过手性拆分得到通式(IV’-1-1)和通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
2、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV’-1)中所定义。
方案十一
本公开通式(M)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IVA)所示的化合物或其盐和通式(MB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下，发生缩合反应得到通式(M)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
2、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(M)中所定义。
方案十二
本公开通式(M-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐和通式(MB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下，发生缩合反应得到通式(M-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
2、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、 x1、y、y1和m3如通式(M-1)中所定义。
方案十三
本公开通式(M-1-1)和通式(M-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(M-1)所示的化合物或其可药用的盐通过手性拆分得到通式(M-1-1)和通式(M-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
2、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(M-1)中所定义。
方案十四
本公开通式(IV)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IVA)所示的化合物或其盐和通式(IVB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下，发生缩合反应得到通式(IV)化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV)中所定义。
方案十五
本公开通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐和通式(IVB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下，发生缩合反应得到通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV-1)中所定义。
方案十六
本公开通式(IV-1-1)和通式(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方 法，其包括以下步骤：
通式(IV-1)所示的化合物或其可药用的盐通过手性拆分得到通式(IV-1-1)和通式(IV-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
4、Z
5、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(IV-1)中所定义。
方案十七
本公开通式(V)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(VA)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VB)所示的化合物或其盐，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(V)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(VA)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VB’)所示的化合物或其盐，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(V)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
J
1、R
1a、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
6、x、x1、y和y1如通式(V)中所定义。
方案十八
本公开通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(V-1A)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VB)所示的化合物或其盐，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(V-1A)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VB’)所示的化合物或其盐，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
J
1、R
1a、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
6、x、x1、y和y1如通式(V-1)中所定义。
方案十九
本公开通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(V-1)所示的化合物或其可药用的盐通过手性拆分得到通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
J
1、R
1a、Q
1、Q
3、Q
4、Q
5、R
3a、W
1、W
2、W
3、W
4、Z
1、Z
2、Z
3、Z
6、x、x1、y、y1和m3如通式(V-1)中所定义。
方案二十
本公开通式(VI)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(VIA)所示的化合物或其盐和通式(VIB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下，发生缩合反应得到通式(VI) 所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、Z
4、Z
5、x、x1、y、y1、m3和Q
4如通式(VI)中所定义。
方案二十一
本公开通式(VI-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(VI-1A)所示的化合物或其盐和通式(VIB)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)，在碱性条件下，在缩合剂存在下，发生缩合反应得到通式(VI-1)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、Z
4、Z
5、x、x1、y、y1、m3和Q
4如通式(VI-1)中所定义。
方案二十二
本公开通式(VI-1-1)和通式(VI-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(VI-1)所示的化合物或其可药用的盐通过手性拆分得到通式(VI-1-1)和通式(VI-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、Z
4、Z
5、x、x1、y、y1、m3和Q
4如通式(VI-1)中所定义。
方案二十三
本公开通式(VII)所示的化合物和或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(VIIA)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VIIB)所 示的化合物或其盐，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(VII)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(VIIA)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VIIB’)所示的化合物或其盐，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(VII)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
R
1a、Q
4、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、x、x1、y和y1如通式(VII)中所定义。
方案二十四
本公开通式(VII-1)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(VII-1A)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VIIB)所示的化合物或其盐，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(VII-1)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为0；
或者，通式(VII-1A)所示的化合物或其盐(优选盐酸盐和三氟乙酸盐)和通式(VIIB’)所示的化合物或其盐，在弱酸性条件下，在还原剂存在下，发生还原胺化反应，得到通式(VII-1)所示的化合物或其可药用的盐；此时m3为1、2或3；
其中：
m6为0、1或2；
R
1a、Q
4、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、x、x1、y和y1如通式(VII-1)中所定义。
方案二十五
本公开通式(VII-1-1)和通式(VII-1-2)所示的化合物或其可药用的盐的制备方法，其包括以下步骤：
通式(VII-1)所示的化合物或其可药用的盐通过手性拆分得到通式(VII-1-1)所示的和通式(VII-1-2)所示的化合物或其可药用的盐；
其中：
R
1a、Q
4、R
3d、R
3e、R
3f、W
4、m3、x、x1、y和y1如通式(VII-1)中所定义。
上述合成方案中，所述的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N,N'-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸酯、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；优选地，所述的缩合剂为O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
上述合成方案中，提供碱性条件的试剂包括有机碱类和无机碱类；所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、乙酸钠、乙醇钠、叔丁醇钠或叔丁醇钾；所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂一水合物、氢氧化锂和氢氧化钾；优选地，提供碱性条件的试剂为N,N-二异丙基乙胺。
上述合成方案中，提供弱酸性条件的试剂包括但不限于醋酸(乙酸)、Ti(i-PrO)
3和BF
3·Et
2O；优选地，提供弱酸性条件的试剂为醋酸；或者，所述弱酸性条件由反应中产生的酸提供，所述酸包括但不限于醋酸(乙酸)。
上述合成方案中，所述的还原剂包括但不限于三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化 钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠和乙酰硼氢化钠等，优选氰基硼氢化钠和三乙酰氧基硼氢化钠。
上述合成方案优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、水、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺及其混合物。
图1显示实施例15-1和11-2或者11-1(较长保留时间)化合物在去势的CB17-SCID小鼠体内对LNCap-FGC移植瘤的疗效。
图2显示实施例15-1和11-2或者11-1(较长保留时间)化合物对CB17-SCID小鼠体重的影响。
以下结合实施例用于进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10
-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪或Bruker AVANCE NEO 500M，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d
6)、氘代氯仿(CDCl
3)、氘代甲醇(CD
3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120 Quadrupole MS)。
waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)
THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q Exactive)
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用 的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC
50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应均能够在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
4-(4-(1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺1(非对映异构体混合物)
第一步
(±)-4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基羰基)-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯1c
将化合物4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸1a(3.0g,9.25mmol，采用公知的方法“ChemBioChem,2014,15(8),1111-1120”制备而得)溶于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(5.28g,13.87mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.59g,27.75mmol,4.6mL)，搅拌10分钟后加入(±)-3-氨基哌啶-2,6-二酮 盐酸盐1b(1.83g,11.10mmol，毕得医药)，然后继续搅拌2小时。将反应液滴入水中(30mL)，然后向水中加入饱和食盐水(约20mL)，过滤，滤饼用水洗涤(40mL)，收集滤饼，真空干燥，得标题产物1c(3.8g，产率：95％)。
第二步
(±)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺 盐酸盐1d
将化合物1c(3.8g,8.75mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(17.5mL)，反应搅拌2小时，过滤，滤饼在50mL乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂(V/V＝20:1)中搅拌，反复处理两次，得标题化合物1d(2.53g，产率：78％)。
MS m/z(ESI):335.1[M+1]。
第三步
(±)-4-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基羰基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯1f
向25mL三口瓶中依次加入二氯甲烷(5mL)、甲醇(1mL)、化合物1d(80mg，0.21mmol)，加入无水乙酸钠(89mg，1.08mmol)，搅拌15分钟，加入乙酸(26mg，0.43mmol)、4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯1e(86mg，0.43mmol，毕得医药)，室温搅拌30分钟，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(92mg，0.43mmol)，反应16小时，继续加入化合物1e(344mg，1.73mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(92mg，0.43mmol)，升温至40℃，继续反应12小时。冰浴冷却下，向体系内加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物1f(65mg,产率：58％)。
MS m/z(ESI):518.8[M+1]。
第四步
(±)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺 二盐酸盐1g
将化合物1f(80mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，在冰浴下，缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.1mL)，反应3小时。反应液减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物1g(75mg，产率：100％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):418.3[M+1]。
第五步
4-(4-(1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺1(非对映异构体混合物)
向25mL三口瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物1g(50mg，0.10mmol)、化合物(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸1h(50mg，0.078mmol，采用专利申请“WO2021055756A1中说明书第211页的实施例10”公开的方法制备而得)，冰浴下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(102mg，0.79mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(60mg，0.16mmol)，然后体系升至室温，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：36％-51％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物1(非对映异构体混合物，比例1:1，26mg，产率：41％)。
MS m/z(ESI):809.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.84(s,1H),8.04(t,1H),7.72-7.52(m,2H),7.26(d,2H),6.95(d,2H),6.87-6.72(m,3H),6.66(d,1H),4.78-4.64(m,1H),4.34-3.92(m,3H),3.52-3.42(m,2H),3.40-3.34(m,2H),3.29-3.12(m,5H),3.02-2.71(m,5H),2.68-2.54(m,4H),2.28-2.18(m,1H),2.10-2.05(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.90-1.66(m,4H),1.64-1.55(m,1H),1.53-1.44(m,2H),1.42-1.32(m,2H),1.30-1.13 (m,4H)。
实施例2
5-(4-(1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺2(非对映异构体混合物)
第一步
(±)-4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯2b
向100mL三口瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸2a(2.9g,9.44mmol，采用专利申请“WO2012003189A1中说明书第95页的实施例21”公开的方法制备而得)、化合物1b(1.86g,11.32mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(5.38g,14.14mmol)、三乙胺(2.86g,28.31mmol)，室温搅拌1小时。向体系内加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物在50mL正庚烷和乙酸乙酯混合溶剂(V/V＝20:1)中搅拌，过滤，收集滤饼，得到标题化合物2b(2.9g，产率：74％)。
第二步
(±)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺 二盐酸盐2c
将化合物2b(2.9g,6.95mmol)溶于二氯甲烷(60mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(30mL)，室温搅拌3小时。过滤，滤饼依次用二氯甲烷(5mL)和乙酸乙酯(5mL)洗涤，真空干燥，得到标题化合物2c(2.7g，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：318.1[M+1]。
第三步
(±)-4-(4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯2d
向25mL三口瓶中依次加入二氯甲烷(5mL)、甲醇(1mL)、化合物2c(80mg，0.20mmol)，加入无水乙酸钠(93mg，1.13mmol)，搅拌15分钟，加入乙酸(28mg，0.47mmol)、化合物1e(90mg，0.45mmol)，室温搅拌30分钟，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.45mmol)，反应16小时，再次加入化合物1e(360mg，1.80mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.45mmol)，升至40℃，继续反应12小时。冰浴冷却下，向体系内加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物2d(63mg,产率：63％)。
MS m/z(ESI)：501.5[M+1]。
第四步
(±)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺 三盐酸盐2e
将化合物2d(60mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，在冰浴下，缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.9mL)，反应2小时。反应液减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物2e(61mg，产率：100％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：401.4[M+1]。
第五步
5-(4-(1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺2(非对映异构体混合物)
向25mL三口瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物2e(52mg，0.10mmol)、化合物1h(50mg，0.078mmol)，冰浴下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(102mg，0.79mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(60mg，0.16mmol)，然后体系升至室温，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：36％-51％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物2(非对映异构体混合物，比例1:1，32mg，产率：51％)。
MS m/z(ESI):792.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.84(s,1H),8.72(d,1H),8.31(s,1H),7.86(d,1H),7.59(d,1H),7.41(d,1H),7.26(d,2H),6.95(d,2H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),4.84-4.61(m,1H),4.40-3.88(m,3H),3.60-3.32(m,7H),3.28-3.06(m,2H),3.02-2.72(m,3H),2.71-2.57(m,6H),2.33-2.09(m,2H),2.07-1.94(m,1H),1.91-1.65(m,4H),1.62-1.31(m,5H),1.30-0.98(m,4H)。
实施例3
4-(4-((1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺3(非对映异构体混合物)
第一步
(±)-4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基羰基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯3b
向25mL三口瓶中依次加入二氯甲烷(4mL)、甲醇(1mL)、化合物1d(80mg，0.22mmol)，加入无水乙酸钠(54mg，0.66mmol)，搅拌15分钟，加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯3a(65mg，0.30mmol，毕得医药)，室温搅拌30分钟，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(92mg，0.43mmol)，反应16小时。冰浴冷却下，向体系内加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物3b(82mg,产率：71％)。
MS m/z(ESI):530.2[M-1]。
第二步
(±)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺 二盐酸盐3c
将化合物3b(82mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，在冰浴下，缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.8mL)，反应3小时。反应液减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物3c(77mg，产率：100％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):432.4[M+1]。
第三步
4-(4-((1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺3(非对映异构体混合物)
向25mL三口瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物3c(51mg，0.10mmol)、化合物1h(50mg，0.078mmol)。冰浴下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(152mg，1.18mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(60mg，0.16mmol)，然后体系升至室温，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：36％-51％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物3(非对映异构体混合物，比例1:1，48mg，产率：74％)。
MS m/z(ESI):823.6[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.85(s,1H),8.05(t,1H),7.72-7.52(m,2H),7.25(d,2H),6.95(d,2H),6.88-6.72(m,3H),6.66(d,1H),4.80-4.64(m,1H),4.34-3.82(m,3H),3.44(d,1H),3.32-3.05(m,7H),3.03-2.66(m,4H),2.48-2.35(m,4H),2.32-2.07(m,4H),2.05-1.94(m,1H),1.92-1.66(m,5H),1.62-1.37(m,4H),1.35-1.17(m,4H),1.14-0.95(m,2H)。
实施例4
5-(4-((1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺4(非对映异构体混合物)
第一步
(±)-4-((4-(6-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯4a
向25mL三口瓶中依次加入二氯甲烷(4mL)、甲醇(1mL)、化合物2c(100mg，0.28mmol)，加入无水乙酸钠(70mg，0.85mmol)，搅拌15分钟，加入化合物3a(80mg，0.38mmol)，室温搅拌30分钟，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.57mmol)，反应16小时。冰浴冷却下，向体系内加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物4a(125mg,产率：85％)。
MS m/z(ESI):515.4[M+1]。
第二步
(±)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-(哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲酰胺 三盐酸盐4b
将化合物4a(125mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在冰浴下，缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1.2mL)，反应4小时。反应液减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物4b(126mg，产率：100％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):415.5[M+1]。
第三步
5-(4-((1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡啶甲酰胺4(非对映异构体混合物)
向25mL三口瓶中依次加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、化合物4b(51mg，0.10mmol)、化合物1h(50mg，0.078mmol)，冰浴下，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(152mg，1.18mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(60mg，0.16mmol)，然后体系升至室温，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色 谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：36％-51％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物4(非对映异构体混合物，比例1:1，35mg，产率：55％)。
MS m/z(ESI)：806.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.85(s,1H),8.73(d,1H),8.32(s,1H),7.87(d,1H),7.60(d,1H),7.42(d,1H),7.25(d,2H),6.95(d,2H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),4.86-4.63(m,1H),4.28-3.82(m,3H),3.44(d,1H),3.41-3.32(m,7H),3.26-3.10(m,2H),2.98-2.72(m,3H),2.64-2.53(m,4H),2.32-2.14(m,4H),2.07-1.94(m,1H),1.92-1.66(m,5H),1.62-1.56(m,1H),1.52-1.40(m,2H),1.33-1.17(m,4H),1.14-0.98(m,2H)。
实施例5
4-(3-(4-((5-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-羰基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺5(非对映异构体混合物)
第一步
(S)-2-氯-4-(8-(6-氟烟酰基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈5c
称取6-氟烟酸5b(139mg,0.98mmol，毕得医药)到50mL茄形瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(446mg,3.45mmol,0.86mL)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(563mg,1.48mmol)，搅拌15分钟后，加入化合物(S)-2-氯-4-(3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈5a(284mg,0.98mmol，采用专利申请“WO2021055756A1中说明书第211页的实施例10”公开的方法制备而得)，反应2小时。向体系中加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物5c(407mg，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：413.2[M+1]。
第二步
(S)-4-((5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-羰基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-羧酸叔丁酯5e
称取化合物5c(407mg,0.98mmol)、4-巯基哌啶-1-羧酸叔丁酯5d(428mg,1.96mmol)到50mL茄形瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)、碳酸铯(481mg,1.48 mmol)，然后110℃反应5小时。停止加热，向体系中加入水(8mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物5e(596mg，产率：99％)。
MS m/z(ESI)：510.1[M-99]。
第三步
(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(6-(哌啶-4-基硫基)烟酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈盐酸盐5f
称取化合物5e(596mg,0.98mmol)到25mL茄形瓶中，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)，反应2小时后，将体系浓缩，干燥，得标题化合物5f(528mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：510.1[M+1]。
第四步
2-氟-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)苯甲酸甲酯5i
称取2-氟-4-溴苯甲酸甲酯5g(3g,12.9mmol，毕得医药)、氮杂环丁-3-醇盐酸盐5h(1.41g,12.87mmol，毕得医药)到100mL茄形瓶中，依次加入醋酸钯(289mg,1.289mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(962mg,1.55mmol)、碳酸铯(12.6g,38.67mmol)，加入1,4-二氧六环(30mL)，然后在105℃反应5小时。待反应液冷却到室温，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(15mL×3)，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物5i(1.8g，产率：62％)。
MS m/z(ESI)：226.1[M+1]。
第五步
2-氟-4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酸5j
称取化合物5i(600mg,2.66mmol)到50mL茄形瓶中，加入四氢呋喃(10mL)使其溶解，再向其中加入氢氧化钠(533mg,13.32mmol)的水溶液(2mL)，在80℃反应4小时。待反应液冷却到室温后，向体系中加入1M盐酸，调节pH至3-4，将反应液减压浓缩，除去有机溶剂，过滤，收集滤饼，得标题化合物5j(560mg，99％)。
MS m/z(ESI)：212.3[M+1]。
第六步
(±)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)苯甲酰胺5k
称取化合物5j(653mg,3.09mmol)到50mL茄形瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.2g,9.28mmol,1.61mL)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.76g,4.63mmol)，搅拌15分钟后，加入化合物1b(763mg,4.63mmol)。反应2小时，向体系中加入水(8mL)，用乙酸 乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥。过滤、减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物5k(260mg，26％)。
MS m/z(ESI):322.3[M+1]。
第七步
(±)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟-4-(3-氧代氮杂环丁-1-基)苯甲酰胺5l
称取化合物5k(50mg,0.16mmol)到50mL茄形瓶中，加入二氯甲烷(10mL)、碳酸氢钠(26mg,0.31mmol)。在冰水浴条件下，加入戴斯-马丁氧化剂(73mg,0.172mmol)，让体系自然升至室温，反应12小时。向体系中加入饱和硫代硫酸钠溶液(5mL)和水(5mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物5l(35mg，70％)。
MS m/z(ESI):320.1[M+1]。
第八步
4-(3-(4-((5-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-羰基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯甲酰胺5(非对映异构体混合物)
称取化合物5f(18mg,0.033mmol)到25mL茄形瓶中，加入甲醇(2mL)、醋酸钠(13.8mg,0.16mmol)，然后在50℃反应30分钟。向体系中加入化合物5l(32mg,0.099mmol)、醋酸(4mg,0.066mmol)，反应1小时，加入氰基硼氢化钠(12mg,0.02mmol)，反应12小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：45％-60％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物5(非对映异构体混合物，比例1:1，10mg，产率：37％)。
MS m/z(ESI):813.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.83(s,1H),8.45(s,1H),7.98(t,1H),7.78-7.50(m,3H),7.33(d,1H),6.77(s,1H),6.64(d,1H),6.28(d,1H),6.23(d,1H),4.80-4.66(m,1H),4.14-3.95(m,3H),3.93-3.64(m,4H),3.57-3.38(m,3H),2.93-2.60(m,4H),2.32-1.95(m,8H),1.84-1.35(m,9H),1.19(d,3H)。
实施例6
(S)-2-氯-4-(8-(4-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈6
第一步
4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯6b
向50mL反应瓶中加入6mL的1,2-二氯乙烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝5/1)，加入1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 盐酸盐6a(500mg,1.61mmol，采用专利申请“WO2020132561 A1中说明书第345页的Scheme 15”公开的方法制备而得)、无水乙酸钠(660mg,8.05mmol)，室温搅拌10分钟，加入化合物1e(960mg,4.82mmol)，反应搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(685mg,3.23mmol)，反应3小时，加入氰基硼氢化钠(200mg,3.34mmol)，反应3小时，补加化合物1e(960mg,4.82mmol)，继续反应12小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应(20mL)，用1,2-二氯乙烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物6b(736mg，产率：99％)。
MS m/z(ESI):458.6[M+1]。
第二步
1-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 二盐酸盐6c
将化合物6b(736mg,1.61mmol)溶于5mL二氯甲烷中，在冰浴下，缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(5mL)，反应1小时。反应液减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物6c(692mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):358.3[M+1]。
第三步
4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羧酸叔丁酯6d
向50mL反应瓶中加入10mL的1,2-二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V＝7/3)、化合物6c(300mg,0.70mmol)、无水乙酸钠(350mg,4.27mmol)，搅拌30分钟。加入化合物1e(400mg,2.01mmol)，继续搅拌10分钟。加入氰基硼氢化钠(84mg,1.40mmol)反应1小时，补加化合物1e(400mg,2.01mmol)，升温至50℃，搅拌反应过夜。减压浓缩，用高效液相制备色谱法(Gilson GX-281，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：28％-48％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物6d(138mg，产率：37％)。
MS m/z(ESI):541.4[M+1]。
第四步
1-(4-(4-([1,4'-联哌啶]-4-基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 三盐酸盐6e
将化合物6d(36mg,0.066mmol)溶于1mL二氯甲烷中，在冰浴下，缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL)，反应1小时。反应液减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物6e(36mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):441.4[M+1]。
第五步
(S)-2-氯-4-(8-(4-(4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-[1,4'-联哌啶]-1'-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈6
向25mL反应瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物1h(35mg,0.085mmol)、化合物6e(42mg,0.076mmol)，再加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(36mg,0.095mmol)、N,N-二异丙基乙胺(60mg,0.464mmol)，反应1小时，反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：70％-90％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物6(4mg，产率：6％)。
MS m/z(ESI):832.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.26(s,1H),7.60(d,1H),7.27(d,2H),7.15(d,2H),7.01-6.85(m,4H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),4.08-3.96(m,1H),3.69(t,2H),3.58-3.35(m,6H),3.28-3.04(m,7H),3.01-2.55(m,12H),2.28-2.18(m,1H),2.10-1.91(m,3H),1.83-1.36(m,9H),1.32-1.12(m,5H)。
实施例7
(S)-2-氯-4-(8-(4-(4-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈7
第一步
3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-羧酸叔丁酯7b
将化合物6a(500mg，1.82mmol)和3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯7a(343mg，2.0mmol，毕得医药)溶于45mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝2/1)中，加入无水乙酸钠(897mg，10.94mmol)，加入乙酸(0.1mL)，加热至60℃反应0.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(848mg，4.0mmol)，加热至60℃反应12小时。过滤，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物7b(440mg，产率：56％)。
MS m/z(ESI):430.3[M+1]。
第二步
1-(4-(4-(氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 二三氟乙酸盐7c
将化合物7b(440mg，1.02mmol)溶于15mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(3mL)，反应2小时，减压浓缩，真空干燥，得到标题化合物7c(570mg，产率：100％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
第三步
4-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯7d
向50mL反应瓶中依次加入6.5mL的1,2-二氯乙烷和甲醇的混合溶液(V/V＝ 10/3)、化合物7c(100mg,0.18mmol)、无水乙酸钠(150mg,1.83mmol)，搅拌30分钟，加入化合物1e(400mg,2.01mmol)，升温至50℃，反应15分钟，加入氰基硼氢化钠(40mg,0.67mmol)，反应12小时。减压浓缩除去溶剂，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物7d(50mg，产率：54％)。
MS m/z(ESI):513.6[M+1]。
第四步
1-(4-(4-(1-(哌啶-4-基)氮杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 三盐酸盐7e
将化合物7d(50mg,0.098mmol)溶于1mL二氯甲烷，在冰浴下，缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，反应1小时。反应液浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物7e(50mg，产率：98％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):413.3[M+1]。
第五步
(S)-2-氯-4-(8-(4-(4-(3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈7
向25mL反应瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物1h(50mg,0.12mmol)、化合物7e(50mg,0.096mmol)，再加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg,0.13mmol)、N,N-二异丙基乙胺(100mg,0.77mmol)，室温反应1小时，反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：70％-90％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物7(10mg，产率：13％)。
MS m/z(ESI):804.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.26(s,1H),7.59(d,1H),7.23(d,2H),7.14(d,2H),7.01-6.85(m,4H),6.80(d,1H),6.65(dd,1H),4.17-3.96(m,1H),3.94-3.60(m,4H),3.55-3.35(m,5H),3.28-2.98(m,8H),2.94-2.74(m,3H),2.72-2.60(m,2H),2.47-2.31(m,4H),2.30-2.12(m,2H),1.88-1.39(m,7H),1.36-0.98(m,6H)。
实施例8
(S)-2-氯-4-(8-(4-(4-((3-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)氮杂环丁-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈8
第一步
称取化合物7c(44mg,0.079mmol)到25mL茄形瓶中，加入8mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝3/1)、无水乙酸钠(81mg,0.99mmol)，反应15分钟，向体系中加入(S)-2-氯-4-(8-(4-(4-甲酰基哌啶-1-碳基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈8a(50mg,0.099mmol,采用专利申请“WO2021055756 A1中说明书第265页的实施例47”公开的方法制备而得)、乙酸(4mg,0.066mmol)，反应1小时，加入氰基硼氢化钠(12mg,0.19mmol)，反应12小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：45％-60％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物8(20mg，产率：31％)。
MS m/z(ESI)：818.7[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.26(s,1H),7.60(d,1H),7.23(d,2H),7.15(d,2H),7.01-6.85(m,4H),6.81(d,1H),6.66(dd,1H),4.07-3.98(m,1H),3.70(t,2H),3.56-3.35(m,6H),3.28-2.98(m,7H),2.94-2.74(m,3H),2.72-2.64(m,2H),2.62-2.52(m,4H),2.42-2.20(m,6H),1.88-1.40(m,8H),1.21(d,3H),1.13-0.96(m,2H)。
实施例9
(S)-2-氯-4-(8-(4-(4-((4-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈9
第一步
称取化合物6c(44mg,0.10mmol)到25mL茄形瓶中，加入8mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝3/1)、无水乙酸钠(92mg,1.12mmol)，反应15分钟，加入化合物8a(53mg,0.10mmol)、乙酸(4mg,0.066mmol)，反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(47mg,0.22mmol)，反应2小时。反应液过滤，经高效液相制备色 谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：45％-60％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物9(20mg，产率：23％)。
MS m/z(ESI):846.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.25(s,1H),7.59(d,1H),7.23(d,2H),7.14(d,2H),7.01-6.85(m,4H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),4.06-3.98(m,1H),3.69(t,2H),3.51-3.38(m,2H),3.26-2.99(m,7H),2.94-2.74(m,4H),2.71-2.66(m,2H),2.71-2.66(m,4H),2.64-2.57(m,5H),1.92-1.62(m,10H),1.61-1.36(m,6H),1.20(d,3H),1.08-0.96(m,2H)。
实施例10
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈10(非对映异构体混合物)
第一步
(±)-4-(4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯10b
向25mL三口瓶中加入3mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V＝2/1)，加入(±)-3-((3-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐10a(90mg，0.25mmol，采用专利申请“WO 2018237026 A1中说明书第266页的Compound 86”公开的方法制备而得)，加入无水乙酸钠(103mg，1.25mmol)，搅拌15分钟，加入乙酸(30mg，0.49mmol)、化合物1e(148mg，0.74mmol)，室温搅拌30分钟，缓慢加入氰基硼氢化钠(38mg，0.60mmol)，反应16小时。冰浴冷却下，向体系内加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物10b(95mg,产率：80％)。
MS m/z(ESI):472.8[M+1]。
第二步
(±)-3-((3-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 二盐酸盐10c
将化合物10b(90mg,0.19mmol)溶于2mL二氯甲烷中，在冰浴下缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)，反应4小时。反应液浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物10c(84mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):372.4[M+1]。
第三步
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈10(非对映异构体混合物)
向25mL三口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物10c(38mg，0.085mmol)、化合物1h(29mg，0.071mmol)，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(53mg，0.14mmol)，然后体系升至室温，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：45％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物10(非对映异构体混合物，比例1:1，24mg，产率：44％)。
MS m/z(ESI):763.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.26(d,2H),6.95(d,2H),6.90(t,1H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),6.25(s,1H),6.16(dd,2H),5.62(d,1H),4.41-4.24(m,1H),4.19-3.72(m,3H),3.56-3.32(m,4H),3.27-3.12(m,2H),3.10-2.97(m,3H),2.95-2.80(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.67-2.54(m,4H),2.48-2.32(m,4H),2.31-2.16(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.94-1.62(m,4H),1.61-1.32(m,4H),1.30-1.04(m,4H)。
实施例11
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈11(非对映异构体混合物)
第一步
(±)-4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯11a
向25mL三口瓶中加入3mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V＝2/1)，加入(±)-3-((3-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮10a(90mg，0.25mmol)、无水乙酸钠(102mg，1.24mmol)，反应15分钟，加入化合物3a(85mg，0.40mmol)，反应30分钟，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(106mg，0.50mmol)，反应16小时。冰浴冷却下向体系中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物11a(110mg,产率：90％)。
MS m/z(ESI):486.6[M+1]。
第二步
(±)-3-((3-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 二盐酸盐11b
将化合物11a(105mg,0.22mmol)溶于3mL二氯甲烷中，在冰浴下，缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.53mL)，反应4小时。反应液浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物11b(99mg，产率：98％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):386.5[M+1]。
第三步
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈11(非对映异构体混合物)
向25mL三口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物11b(42mg，0.092mmol)、化合物1h(29mg，0.071mmol)，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(136mg，1.05mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(53mg，0.14mmol)，然后体系升至室温，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度： 50％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物11(非对映异构体混合物，比例1:1，24mg，产率：43％)。
MS m/z(ESI):777.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.26(d,2H),6.94(d,2H),6.90(t,1H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),6.25(s,1H),6.16(dd,2H),5.61(d,1H),4.42-4.25(m,1H),4.19-3.74(m,3H),3.56-3.33(m,4H),3.26-3.14(m,2H),3.12-2.97(m,4H),2.95-2.80(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.66-2.52(m,2H),2.48-2.38(m,3H),2.29-1.96(m,4H),1.96-1.66(m,5H),1.62-1.38(m,3H),1.36-1.16(m,4H),1.11-0.97(m,2H)。
实施例11-1和实施例11-2
2-氯-4-((S)-8-(4-(4-((4-(3-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈11-1
2-氯-4-((S)-8-(4-(4-((4-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈11-2
将化合物11(100mg)经手性制备拆分(分离条件：Gilson-281，色谱柱：Phenomenex Amylose-2,5um,21.2mm*250mm，流动相：乙腈(0.5％7M氨(NH
3)的甲醇溶液)/乙醇(0.5％7M氨(NH
3)的甲醇溶液)＝40/60(v/v))，流速20mL/min)得到2个化合物的制备液，向两个制备液中分别加入甲酸(500mg)，混合均匀，减压浓缩除去溶剂得到粗产品(46mg，45mg)，将这2个化合物的粗产品(46mg，45mg)再分别经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：60％-85％，流速：30mL/min)分离纯化，分别得到标题化合物(30mg，27mg)。
单一构型化合物(较短保留时间)(30mg，产率：30％)：
MS m/z(ESI)：777.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间4.27分钟(Agilent1260 DAD，色谱柱：Phenomenex LUX Amylose-2,(4.6×150mM)，5μm；流动相：乙腈/乙醇/二乙胺)＝60/40/0.1(v/v/v))，流速1mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.26(d,2H),6.94(d,2H),6.90(t,1H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),6.25(s,1H),6.18(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.42-4.25(m,1H),4.19-3.74(m,3H),3.56-3.33(m,4H),3.26-3.14(m,2H),3.12-2.97(m,4H),2.95-2.80(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.66-2.52(m,1H),2.48-2.38(m,4H),2.29-1.96(m,4H),1.96-1.66(m,5H),1.62-1.38(m,3H),1.36-1.16(m,4H),1.11-0.97(m,2H)。
单一构型化合物(较长保留时间)(27mg，产率：27％)：
MS m/z(ESI)：777.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间5.24分钟(Agilent1260 DAD，色谱柱：Phenomenex LUX Amylose-2,(4.6×150mM)，5μm；流动相：乙腈/乙醇/二乙胺)＝60/40/0.1(v/v/v))，流速1mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),6.94(d,2H),6.90(t,1H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),6.25(s,1H),6.18(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.42-4.25(m,1H),4.19-3.74(m,3H),3.56-3.33(m,4H),3.26-3.14(m,2H),3.12-2.97(m,4H),2.95-2.80(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.66-2.52(m,1H),2.48-2.38(m,4H),2.29-1.96(m,4H),1.96-1.66(m,5H),1.62-1.38(m,3H),1.36-1.16(m,4H),1.11-0.97(m,2H)。
实施例12
2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈12(非对映异构体混合物)
向25mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物11b(64mg，0.12mmol)、(S)-5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶酸12a(45mg，0.11mmol，采用专利申请“WO2021055756A1中说明书第245页的实施例35” 公开的方法制备而得)，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(84mg，0.65mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(83mg，0.22mmol)，撤去冷浴，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物12(非对映异构体混合物，比例1:1，48mg，产率：56％)。
MS m/z(ESI)：778.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.75(s,1H),8.24(d,1H),7.58(d,1H),7.42(d,1H),7.36(dd,1H),6.89(t,1H),6.79(d,1H),6.65(dd,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.60(d,1H),4.51-4.39(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.09-3.97(m,2H),3.48-3.32(m,4H),3.30-3.21(m,2H),3.09-2.96(m,4H),2.79-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.47-2.41(m,3H),2.28-1.94(m,4H),1.90-1.62(m,5H),1.61-1.42(m,3H),1.31-1.16(m,4H),1.14-0.99(m,2H)。
实施例12-1和实施例12-2
2-氯-4-((S)-8-(6-(4-((4-(3-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈12-1
2-氯-4-((S)-8-(6-(4-((4-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈12-2
将化合物12(500mg)经手性制备拆分(分离条件：Gilson-281，色谱柱：Phenomenex Amylose-2,5um,21.2mm*250mm，流动相：乙腈(0.5％7M氨(NH
3)的甲醇溶液)/乙醇(0.5％7M氨(NH
3)的甲醇溶液)＝40/60(v/v))，流速20mL/min)，得到两个化合物的制备液，向两个制备液中分别加入甲酸(1.0g)，混合均匀，减压浓缩，除去溶剂，得到粗产品(160mg，140mg)，将这两个化合物的粗产品(160mg， 140mg)再分别经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-67％，流速：30mL/min)分离纯化，分别得到标题化合物(80mg，70mg)。
单一构型化合物(较短保留时间)(80mg，产率：16％)：
MS m/z(ESI):778.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间3.92分钟(Agilent1260 DAD，色谱柱：Phenomenex LUX Amylose-2,(4.6×150mM)，5μm；流动相：乙腈/乙醇/二乙胺＝40/60/0.06(v/v/v)，流速1mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.75(s,1H),8.25(d,1H),7.59(d,1H),7.43(d,1H),7.37(dd,1H),6.90(t,1H),6.80(d,1H),6.66(d,1H),6.25(s,1H),6.18(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.51-4.39(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.09-3.97(m,2H),3.48-3.32(m,4H),3.30-3.21(m,2H),3.09-2.96(m,4H),2.79-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.47-2.41(m,3H),2.28-1.94(m,4H),1.90-1.62(m,5H),1.61-1.42(m,3H),1.38-1.16(m,4H),1.14-0.99(m,2H)。
单一构型化合物(较长保留时间)(70mg，产率：14％)：
MS m/z(ESI)：778.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间4.74分钟(Agilent1260 DAD，色谱柱：Phenomenex LUX Amylose-2,(4.6×150mM)，5μm；流动相：乙腈/乙醇/二乙胺＝40/60/0.06(v/v/v)，流速1mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.75(s,1H),8.25(d,1H),7.59(d,1H),7.43(d,1H),7.37(dd,1H),6.90(t,1H),6.80(d,1H),6.66(d,1H),6.25(s,1H),6.18(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.51-4.39(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.09-3.94(m,2H),3.52-3.32(m,4H),3.30-3.21(m,2H),3.09-2.96(m,4H),2.79-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.47-2.41(m,3H),2.28-1.94(m,4H),1.90-1.62(m,5H),1.61-1.42(m,3H),1.38-1.16(m,4H),1.14-0.99(m,2H)。
实施例13
2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈13(非对映异构体混合物)
向25mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物11b(47mg，0.088mmol)、(S)-6-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)哒嗪-3-羧酸13a(36mg，0.087mmol，采用专利申请“WO2021055756A1中说明书第273页的实施例54”公开的方法制备而得)，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(90mg，0.69mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(66mg，0.17mmol)，撤去冷浴，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物13(非对映异构体混合物，比例1:1，45mg，产率：66％)。
MS m/z(ESI)：779.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.74(s,1H),7.59(d,1H),7.50(d,1H),7.32(d,1H),6.89(t,1H),6.79(s,1H),6.65(d,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.60(d,1H),4.48(d,1H),4.34-4.25(m,1H),4.10-3.95(m,2H),3.87-3.74(m,2H),3.66-3.55(m,2H),3.48(d,1H),3.38-3.32(m,1H),3.13-2.99(m,4H),2.85-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.48-2.42(m,3H),2.31-1.93(m,4H),1.92-1.63(m,5H),1.62-1.40(m,3H),1.31-1.17(m,4H),1.17-1.02(m,2H)。
实施例14
2-氯-4-((3S)-8-(4-(3-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈14(非对映异构体混合物)
第一步
(±)-3-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯14a
向50mL单口瓶中加入4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V＝3/1)，加入化合物10a(250mg，0.77mmol)、无水乙酸钠(729mg，8.67mmol)，反应15分钟，加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(324mg，1.54mmol)，反应30分钟，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(326mg，1.54mmol)，反应1小时。减压浓缩除去二氯甲烷和甲醇，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物14a(205mg,产率：58％)。
MS m/z(ESI)：458.8[M+1]。
第二步
(±)-3-((3-(4-(氮杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 二三氟乙酸盐14b
将化合物14a(100mg,0.22mmol)溶于3mL二氯甲烷，缓慢加入三氟乙酸(1mL)，反应1小时。减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，真空干燥，得到粗产品标题化合物14b(120mg，产率：94％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：358.3[M+1]。
第三步
2-氯-4-((3S)-8-(4-(3-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈14(非对映异构体混合物)
向50mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物1h(75mg，0.18mmol)、N,N-二异丙基乙胺(118mg，0.91mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(104mg，0.27mmol)，反应15分钟，加入化合物14b(103mg，0.18mmol)，反应30分钟。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：48％-63％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物14(非对映异构体混合物，比例1:1，70mg，收率：63％)。
MS m/z(ESI)：749.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.50(d,2H),7.00-6.85(m,3H),6.80(s,1H),6.65(d,1H),6.24(s,1H),6.15(dd,2H),5.62(s,1H),4.49-4.23(m,2H),4.17-3.89(m,4H),3.71-3.58(m,1H),3.52-3.16(m,5H),3.03(s,4H),2.92-2.81(m,1H),2.78-2.33(m,6H),2.28-2.18(m,1H),2.14-1.95(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.78-1.65(m,2H),1.62-1.41(m,3H),1.20(d,3H)。
实施例15
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈15(非对映异构体混 合物)
向25mL三口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺，化合物11b(50mg，0.094mmol)，(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯甲酸15a(45mg，0.083mmol，采用专利申请“WO2021055756A1中说明书第271页的实施例52”公开的方法制备而得)，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(85mg，0.66mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(63mg，0.16mmol)，撤去冷浴，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-95％，流速：30mL/min)，得到标题化合物15(非对映异构体混合物，比例1:1，36mg，产率：54％)。
MS m/z(ESI)：795.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.75(s,1H),7.59(d,1H),7.13(d,1H),7.11(s,1H),7.06(t,1H),6.89(t,1H),6.79(d,1H),6.65(dd,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.60(d,1H),4.35-4.25(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.43(d,1H),3.34-3.30(m,3H),3.17-2.92(m,8H),2.78-2.68(m,1H),2.64-2.50(m,3H),2.48-2.40(m,4H),2.28-1.93(m,4H),1.90-1.67(m,5H),1.62-1.48(m,3H),1.27-1.15(m,4H),1.12-0.99(m,2H)。
实施例15-1和实施例15-2
2-氯-4-((S)-8-(4-(4-((4-(3-(((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈15-1
2-氯-4-((S)-8-(4-(4-((4-(3-(((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈15-2
将化合物15(21mg)经手性制备拆分(分离条件：Gilson-281，色谱柱：Phenomenex Amylose-2,5μm,21.2mm*250mm，流动相：乙腈(0.5％7M氨(NH
3)的甲醇溶液)/乙醇(0.5％7M氨(NH
3)的甲醇溶液)＝40/60(v/v))，流速20mL/min)，分别得到标题化合物15-2(5mg)和化合物15-1(8mg)。
化合物15-2(5mg，产率：24％)，较短保留时间：
MS m/z(ESI)：795.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间3.53分钟(Agilent1260 DAD，色谱柱：Phenomenex LUX Amylose-2,(4.6×150mM)，5μm；流动相：乙腈/乙醇/二乙胺＝40/60/0.06(v/v/v)，流速1mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.75(s,1H),7.59(d,1H),7.14(d,1H),7.12(s,1H),7.06(t,1H),6.90(t,1H),6.79(d,1H),6.65(dd,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.35-4.25(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.43(d,1H),3.37-3.30(m,3H),3.17-2.92(m,8H),2.78-2.68(m,1H),2.64-2.50(m,3H),2.48-2.40(m,4H),2.28-1.93(m,4H),1.90-1.67(m,5H),1.62-1.48(m,3H),1.27-1.15(m,4H),1.12-0.99(m,2H)。
化合物15-1(8mg，产率：38％)，较长保留时间：
MS m/z(ESI):795.3[M+1]。
手性HPLC分析方法：保留时间4.19分钟(Agilent1260 DAD，色谱柱：Phenomenex LUX Amylose-2,(4.6×150mM)，5μm；流动相：乙腈/乙醇/二乙胺＝40/60/0.06(v/v/v)，流速1mL/min)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.13(d,1H),7.11(s,1H),7.06(t,1H),6.90(t,1H),6.80(d,1H),6.65(dd,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.61(d,1H),4.35-4.25(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.43(d,1H),3.34-3.30(m,3H),3.17-2.92(m,8H),2.78-2.68(m,1H),2.64-2.50(m,3H),2.48-2.40 (m,4H),2.28-1.93(m,4H),1.90-1.67(m,5H),1.62-1.48(m,3H),1.27-1.15(m,4H),1.12-0.99(m,2H)。
实施例16
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-3-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈16(非对映异构体混合物)
第一步
(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氟苯甲酸叔丁酯16a
向25mL单口瓶中依次加入10mL甲苯、化合物5a(100mg，0.31mmol)、4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(168mg，0.61mmol，毕得医药)、醋酸钯(13mg,0.057mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(35mg，0.061mmol)、无水碳酸铯(299mg，0.92mmol)，氮气置换3次，将反应液升温至85℃反应10小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物16a(100mg，产率：67％)。
MS m/z(ESI):484.4[M+1]。
第二步
(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氟苯甲酸16b
将化合物16a(98mg，0.20mmol)溶于3mL二氯甲烷，冰浴下，缓慢加入三氟乙酸(461mg，4.04mmol)，反应2小时。反应液减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物16b(110mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):428.2[M+1]。
第三步
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶 -1-羰基)-3-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈16(非对映异构体混合物)
向25mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物11b(53mg，0.099mmol)、(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)-2-氟苯甲酸16b(50mg，0.092mmol)，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(95mg，0.73mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(70mg，0.18mmol)，撤去冷浴，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物16(非对映异构体混合物，比例1:1，38mg，产率：51％)。
MS m/z(ESI)：795.8[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.75(s,1H),7.58(d,1H),7.14(t,1H),6.89(t,1H),6.81-6.70(m,3H),6.64(dd,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.60(d,1H),4.49-4.38(m,1H),4.32-4.24(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.54-3.32(m,4H),3.30-3.16(m,3H),3.09-2.94(m,4H),2.78-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.48-2.41(m,3H),2.26-1.95(m,4H),1.90-1.62(m,5H),1.60-1.52(m,1H),1.50-1.40(m,2H),1.30-1.15(m,4H),1.08-0.92(m,2H)。
实施例17
2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈17(非对映异构体混合物)
第一步
(S)-5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-羧酸甲酯17a
向25mL单口瓶中依次加入10mL 1,4-二氧六环、化合物5a(100mg，0.34mmol)、5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(134mg，0.62mmol，毕得医药)、三(二亚苄基丙酮) 二钯(31mg，0.033mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(19mg，0.033mmol)、无水碳酸铯(281mg，0.86mmol)，氮气置换3次，将反应液升温至100℃反应8小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物17a(130mg，产率：88％)。
MS m/z(ESI):426.2[M+1]。
第二步
(S)-5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-羧酸17b
将化合物17a(120mg,0.28mmol)溶于2mL甲醇中，冰浴下，缓慢加入1M氢氧化钠溶液(0.55mL，0.55mmol)，反应3小时。反应液减压浓缩，用1M稀盐酸调节反应液pH约为4，过滤，收集滤饼，真空干燥，得到粗产品标题化合物17b(115mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):412.1[M+1]。
第三步
2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈17(非对映异构体混合物)
向25mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物11b(51mg，0.096mmol)、化合物17b(50mg，0.097mmol)，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(100mg，0.77mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(73mg，0.19mmol)，撤去冷浴，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物17(非对映异构体混合物，比例1:1，40mg，产率：52％)。
MS m/z(ESI):779.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.75(s,1H),8.29(s,1H),8.26(s,1H),7.59(d,1H),6.89(t,1H),6.78(s,1H),6.64(d,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.60(d,1H),4.50-4.36(m,1H),4.34-4.25(m,1H),4.11-3.99(m,2H),3.84-3.74(m,2H),3.65-3.53(m,2H),3.47(d,1H),3.33(d,1H),3.11-2.96(m,4H),2.81-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.47-2.42(m,3H),2.30-1.93(m,4H),1.91-1.62(m,5H),1.62-1.53(m,1H),1.50-1.39(m,2H),1.32-1.16(m,4H),1.15-0.99(m,2H)。
实施例18
2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈18(非对映异构体混合物)
向25mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物11b(59mg，0.11mmol)、(S)-6-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)烟酸18a(65mg，0.10mmol，采用专利申请“WO2021055756A1中说明书第268页的实施例51”公开的方法制备而得)，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(131mg，1.01mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(77mg，0.20mmol)，撤去冷浴，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物18(非对映异构体混合物，比例1:1，40mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):778.8[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.75(s,1H),8.14(d,1H),7.59(d,1H),7.53(d,1H),6.89(t,1H),6.83(d,1H),6.78(d,1H),6.64(dd,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.60(d,1H),4.33-4.26(m,1H),4.08-3.99(m,1H),3.77-3.66(m,2H),3.57-3.47(m,2H),3.45(d,1H),3.32(d,1H),3.30-3.26(m,2H),3.10-2.96(m,4H),2.95-2.82(m,1H),2.78-2.67(m,1H),2.64-2.50(m,2H),2.47-2.41(m,4H),2.28-1.94(m,4H),1.89-1.61(m,5H),1.61-1.52(m,1H),1.46-1.37(m,2H),1.26-1.15(m,4H),1.12-0.99(m,2H)。
实施例19
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈19(非对映异构体混合物)
第一步
(±)-4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯19b
向50mL单口瓶中加入4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V＝3/1)，加入(±)-3-((3-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮19a(500mg，1.54mmol，采用专利申请“WO2021127561A1中说明书第348页的化合物2-2”公开的方法制备而得)和无水乙酸钠(1.30mg，15.4mmol)，反应15分钟，加入化合物3a(659mg，3.09mmol)，反应30分钟，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(654mg，3.09mmol)，反应1小时。减压浓缩除去二氯甲烷和甲醇，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物19b(130mg,产率：17％)。
MS m/z(ESI)：485.2[M+1]。
第二步
(±)-3-((3-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 二盐酸盐19c
将化合物19b(100mg，0.22mmol)溶于3mL二氯甲烷，缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL)，反应1小时。减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物19c(170mg，产率：97％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：385.3[M+1]。
第三步
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈19(非对映异构体混合物)
向50mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物1h(50mg，0.12mmol)、N,N-二异丙基乙胺(79mg，0.61mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(70mg，0.18mmol)，反应15分钟，加入化合物19c(130mg，0.28mmol)，反应30分钟。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：60％-76％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物19(非对映异构体混合物，比例1:1，30mg,收率：32％)。
MS m/z(ESI):776.6[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),6.98(t, 1H),6.94(d,2H),6.80(s,1H),6.65(d,1H),6.55(s,1H),6.49(d,1H),6.44(d,1H),5.71(d,1H),4.37-4.28(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.51-3.13(m,5H),3.00-2.69(m,5H),2.62-2.53(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.07-2.04(m,4H),2.02-1.42(m,18H),1.20(d,3H),1.12-0.98(m,2H)。
实施例20
2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈20(非对映异构体混合物)
向50mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物13a(30mg，0.072mmol)、N,N-二异丙基乙胺(47mg，0.36mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(42mg，0.093mmol)，反应15分钟，加入化合物19c(43mg，0.08mmol)，反应30分钟。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-67％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物20(非对映异构体混合物，比例1:1，20mg，收率：35％)。
MS m/z(ESI):778.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.76(s,1H),7.60(d,1H),7.51(d,1H),7.33(d,1H),6.98(t,1H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),6.55(s,1H),6.48(d,1H),6.45(d,1H),5.71(d,1H),4.52-4.46(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.10-3.96(m,2H),3.86-3.76(m,2H),3.67-3.57(m,2H),3.49(d,1H),3.40-3.26(m,2H),3.08(t,1H),2.99-2.88(m,2H),2.84-2.70(m,2H),2.65-2.53(m,2H),2.37-2.25(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.03-1.80(m,5H),1.77-1.55(m,7H),1.51-1.42(m,2H),1.21(d,3H),1.17-1.03(m,2H)。
实施例21
2-氯-4-((3S)-8-(6-(3-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈21(非对映异构体混合物)
第一步
(±)-3-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯21a
向50mL单口瓶中加入4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V＝3/1)，加入化合物19a(390mg，1.20mmol)、无水乙酸钠(505mg，6.02mmol)，反应15分钟，加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(446mg，2.41mmol，毕得医药)，反应30分钟，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(508mg，2.41mmol)，反应1小时。减压浓缩除去二氯甲烷和甲醇，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物21a(100mg,产率：22％)。
MS m/z(ESI)：457.3[M+1]。
第二步
(±)-3-((3-(1-(氮杂环丁-3-基甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 二三氟乙酸盐21b
将化合物21a(95mg,0.21mmol)溶于3mL二氯甲烷，缓慢加入三氟乙酸(0.5mL)，反应1小时。减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，真空干燥，得到粗产品标题化合物21b(120mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：357.5[M+1]。
第三步
2-氯-4-((3S)-8-(6-(3-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈21(非对映异构体混合物)
向50mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物13a(30mg，0.073mmol)、N,N-二异丙基乙胺(47mg，0.36mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(30mg，0.11mmol)，反应15分钟，加入化合物21b(59mg，0.10mmol)，反应30分钟。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗 脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-67％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物21(非对映异构体混合物，比例1:1，20mg，收率：37％)。
MS m/z(ESI)：750.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.76(s,1H),7.75(d,1H),7.60(d,1H),7.32(d,1H),6.98(t,1H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),6.56(s,1H),6.48(d,1H),6.45(d,1H),5.71(d,1H),4.64(t,1H),4.37-4.29(m,1H),4.27-4.21(m,1H),4.15(t,1H),4.09-4.00(m,1H),3.91-3.80(m,2H),3.74-3.59(m,3H),3.49(d,1H),3.35(d,1H),2.95-2.84(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.62-2.53(m,3H),2.38-2.28(m,2H),2.14-1.96(m,4H),1.92-1.81(m,1H),1.77-1.56(m,7H),1.50-1.42(m,2H),1.21(d,3H)。
实施例22
2-氯-4-((3S)-8-(6-(3-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羰基)哒嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈22(非对映异构体混合物)
向50mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物14b(55mg，0.079mmol)、化合物13a(35mg，0.068mmol)，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(70mg，0.54mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(47mg，0.12mmol)，撤去冷浴，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物22(非对映异构体混合物，比例1:1，20mg，产率：39％)。
MS m/z(ESI):751.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.74(s,1H),7.74(d,1H),7.59(d,1H),7.31(d,1H),6.89(t,1H),6.79(s,1H),6.65(d,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.64(t,1H),4.34-4.20(m,2H),4.18-4.12(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.89-3.79(m,2H),3.75-3.58(m,3H),3.48(d,1H),3.34(d,1H),3.11-2.99(m,4H),2.94-2.83(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.66-2.50(m,5H),2.30-2.21(m,1H),2.12-2.04(m,2H),2.89-2.79(m,1H),1.75-1.62(m,2H),1.61-1.55(m,1H),1.50-1.41(m,2H), 1.28-1.16(m,4H)。
实施例23
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈23(非对映异构体混合物)
第一步
4-(2-氟-5-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯23b
将2-溴-1氟-4-硝基苯23a(1.0g，4.55mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(847mg,4.55mmol，毕得医药)溶于15mL 1,4-二氧六环中，加入碳酸铯(4.44g，13.64mmol)、甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(381mg,0.454mmol，毕得医药)，氮气置换3次，升温至110℃反应12小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物23b(1.0g，产率：68％)。
MS m/z(ESI)：270.1[M-55]。
第二步
4-(5-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯23c
将化合物23b(1.0g，3.07mmol)溶于12mL甲醇中，随后加入10％湿钯碳(含50％的水，327mg，韶远化学科技(上海)有限公司)，氢气置换3次，在氢气球氛围下，反应12小时。反应液使用硅藻土过滤，所得滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物23c(600mg，产率：66％)。
MS m/z(ESI)：296.2[M+1]。
第三步
(±)-4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯23d
将化合物23c(400mg，1.35mmol)溶于10mL乙腈中，随后加入(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(312mg,1.63mmol)、碳酸氢钠(455mg，5.42mmol)，在85℃反应4小时，补加3-溴哌啶-2,6-二酮(312mg，1.63mmol)，继续反应4小时，接着再补加3-溴哌啶-2,6-二酮(312mg，1.63mmol)，反应4小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物23d(400mg，产率：73％)。
MS m/z(ESI)：407.4[M+1]。
第四步
(±)-3-((4-氟-3-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 盐酸盐23e
称取化合物23d(200mg,0.49mmol)到50mL茄形瓶中，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)，反应2小时，将体系减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物23e(168mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：307.2[M+1]。
第五步
(±)-4-((4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯23f
向25mL单口瓶中加入3mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V＝2/1)，加入化合物23e(100mg，0.29mmol)和无水乙酸钠(216mg，2.6mmol)，反应15分钟，加入化合物3a(112mg，0.53mmol)，反应0.5小时，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(112mg，0.53mmol)，反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物23f(130mg,产率：98％)。
MS m/z(ESI)：504.9[M+1]。
第六步
(±)-3-((4-氟-3-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 二盐酸盐23g
称取化合物23f(130mg，0.26mmol)到50mL茄形瓶中，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)，反应2小时，将体系减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物23g(122mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
第七步
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈23(非对映异构体混合物)
向25mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物23g(80mg，0.17 mmol)、化合物1h(69mg，0.17mmol)，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(130mg，1.0mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(96mg，0.25mmol)，撤去冷浴，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：60％-80％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物23(非对映异构体混合物，比例1:1，35mg，产率：26％)。
MS m/z(ESI):795.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.75(s,1H),7.58(d,1H),7.23(d,2H),6.93(d,2H),6.85-6.76(m,2H),6.65(dd,1H),6.33(dd,1H),6.19(dt,1H),5.66(d,1H),4.28-4.21(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.42(d,1H),3.38-3.31(m,5H),3.25-3.14(m,2H),3.00-2.80(m,5H),2.76-2.67(m,1H),2.64-2.50(m,3H),2.48-2.44(m,3H),2.26-2.16(m,2H),2.12-1.94(m,2H),1.90-1.65(m,5H),1.60-1.54(m,1H),1.53-1.40(m,2H),1.29-1.16(m,4H),1.11-0.98(m,2H)。
实施例24
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈24(非对映异构体混合物)
第一步
4-(4-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯24b
向50mL单口瓶中依次加入25mL N,N-二甲基甲酰胺、2-氯-4-硝基吡啶24a (2.84g，17.90mmol，毕得医药)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.34g，19.9mmol，毕得医药)，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(4.63mg，35.8mmol)，然后体系升至100℃反应16小时。冰浴冷却下向反应体系中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物24b(1.3g,产率：23％)。
MS m/z(ESI)：253.1[M-55]。
第二步
4-(4-氨基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯24c
向100mL单口瓶中依次加入30mL乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(V/V＝1/1)、化合物24b(1.0g,3.24mmol)、10％钯碳(含50％的水，300mg)，然后氢气置换3次，在氢气氛下反应2小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物24c(902mg,产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：279.2[M+1]。
第三步
4-(4-((2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯24e
向50mL单口瓶中依次加入25mL甲苯、2,6-双苄氧基-3-溴吡啶24d(554mg，1.49mmol，毕得医药)、化合物24c(278mg，1.00mmol)，加入甲烷磺酸(9,9-二甲基-4,5-双二苯基膦氧杂蒽)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(135mg，0.14mmol)，叔丁醇钠(191mg，1.99mmol)，氮气氛下体系升温至100℃反应16小时。冰浴冷却下向体系中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物24e(480mg,产率：84％)。
MS m/z(ESI)：568.2[M+1]。
第四步
4-(4-((2,6-二氧代-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯24f
向100mL单口瓶中依次加入20mL乙酸乙酯和乙醇的混合溶液(V/V＝3/1)、化合物24e(480mg，0.84mmol)、10％钯碳(含50％的水，480mg，3.91mmol)，氢气氛下室温反应16小时。滤液减压浓缩，得到粗产品标题化合物24f(327mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：388.2[M+1]。
第五步
(±)-4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯24g
向100mL单口瓶中依次加入48mL四氢呋喃和乙醇的混合溶液(V/V＝5/1)、化合物24g(400mg，1.03mmol)、二氧化铂(152mg，0.67mmol)，氢气置换3次，氢 气氛下升温至45℃反应8小时。氢气置换3次，在氢气氛下45℃反应8小时。滤液减压浓缩，得到粗产品标题化合物24g(30mg,产率：7.6％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：390.2[M+1]。
第六步
(±)-3-((2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)氨基)哌啶-2,6-二酮 二三氟乙酸盐24h
向50mL单口瓶中依次加入4mL三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液(V/V＝1/4)和化合物24g(50mg，0.13mmol)，反应1小时。反应液减压浓缩，得到标粗产品标题化合物24h(66mg,产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):290.3[M+1]。
第七步
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈24(非对映异构体混合物)
向25mL单口瓶中加入3mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V＝2/1)，加入化合物24h(39mg，0.07mmol)和无水乙酸钠(49mg，0.64mmol)，反应15分钟，加入化合物8a(49mg，0.09mmol)，反应30分钟，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(32mg，0.15mmol)，反应16小时。冰浴冷却下向反应体系中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(20mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经高效液相制备色谱法(Waters2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物24(非对映异构体混合物，比例1:1，10mg，产率：17％)。
MS m/z(ESI)：778.4[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.97(s,1H),8.22-7.90(m,1H),7.80-7.48(m,2H),7.24(d,2H),6.95(d,2H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),6.40(s,1H),6.14(s,1H),4.85-4.62(m,1H),4.35-3.92(m,3H),3.72-3.40(m,4H),3.39-3.32(m,6H),3.22-3.13(m,2H),3.10-2.58(m,5H),2.48-2.35(m,2H),2.30-1.95(m,4H),1.92-1.65(m,4H),1.62-1.40(m,3H),1.34-1.16(m,4H),1.14-0.95(m,2H)。
实施例25
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈25(非对映异构体混合物)
将化合物(±)-3-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐25a(25mg，0.069mmol，采用专利申请“WO2018237026A1中说明书第268页的实施例89”公开的方法制备而得)溶于5mL甲醇和二氯甲烷的混合溶剂(V/V＝4/1)中，加入乙酸钠(25mg，0.30mmol)，反应30分钟，加入化合物8a(30mg，0.059mmol)，反应15分钟，加入三乙酰氧基硼氢化钠(26mg，0.12mmol)，反应1小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物25(非对映异构体混合物，比例1:1，16mg，产率：35％)。
MS m/z(ESI):777.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.74(s,1H),7.58(d,1H),7.26-7.20(m,2H),6.96-6.90(m,2H),6.79(s,1H),6.76-6.70(m,2H),6.65(d,1H),6.62-6.55(m,2H),5.36(d,1H),4.21-4.14(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.46-3.33(m,4H),3.30-3.24(m,2H),3.24-3.13(m,2H),2.98-2.84(m,4H),2.77-2.65(m,1H),2.65-2.52(m,2H),2.48-2.42(m,5H),2.27-1.94(m,4H),1.86-1.66(m,5H),1.61-1.53(m,1H),1.52-1.41(m,2H),1.25-1.16(m,4H),1.10-0.97(m,2H)。
实施例26
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈26(非对映异构体混合物)
第一步
(±)-4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 26b
向50mL单口瓶中加入8mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V＝4/1)，加入(±)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 盐酸盐26a(830mg，2.89mmol，采用专利申请“WO2021127561A1中说明书第348页的化合物2-2”公开的方法制备而得)和无水乙酸钠(731mg，8.7mmol)，反应15分钟，加入化合物3a(742mg，3.48mmol)，反应30分钟，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(738mg，3.48mmol)，反应1小时。减压浓缩除去二氯甲烷和甲醇，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物26b(500mg，产率：59％)。
MS m/z(ESI):485.8[M+1]。
第二步
(±)-3-((4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 二盐酸盐26c
将化合物26b(500mg，1.03mmol)溶于10mL二氯甲烷中，缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，反应1小时。减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物26c(450mg，产率：95％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):385.3[M+1]。
第三步
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈26(非对映异构体混合物)
向50mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物1h(40mg，0.10mmol)、N,N-二异丙基乙胺(63mg，0.49mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(55mg，0.14mmol)，反应15分钟，加入化合物26c(53mg，0.12mmol)，反应30分钟。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：60％-85％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物26(非对映异构体混合物，比例1:1，25mg，产率：33％)。
MS m/z(ESI):776.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),6.94(d,4H),6.80(d,1H),6.66(d,1H),6.60(d,2H),5.64(d,1H),4.31-4.21(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.44(d,1H),3.26-3.15(m,2H),3.00-2.68(m,5H),2.64-2.54(m,2H),2.38-2.06(m,6H),2.03-1.91(m,3H),1.87-1.43(m,15H),1.20(d,3H),1.10-1.00(m,2H)。
实施例27
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈27(非对映异构体混合物)
第一步
(±)-4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯27b
向50mL单口瓶中加入4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V＝3/1)，加入(±)-3-((3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 盐酸盐27a(106mg，0.35mmol，采用专利申请“WO2021127561A1中说明书第353页的化合物6”公开的方法制备而得)和无水乙酸钠(146mg，1.74mmol)，反应15分钟，加入化合物3a(148mg，0.70mmol)，反应30分钟，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(148mg，0.70mmol)，反应1小时。减压浓缩除去二氯甲烷和甲醇，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物27b(150mg，产率：86％)。
MS m/z(ESI):503.9[M+1]。
第二步
(±)-3-((3-氟-4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 二盐酸盐27c
将化合物27b(150mg，0.30mmol)，溶于3mL二氯甲烷，缓慢加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.5mL)，反应1小时。减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物27c(140mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):403.4[M+1]。
第三步
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈27(非对映异构体混合物)
向50mL单口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物1h(50mg，0.12 mmol)、N,N-二异丙基乙胺(79mg，0.61mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(70mg，0.18mmol)，反应15分钟，加入化合物27c(70mg，0.15mmol)，反应30分钟。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：64％-82％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物27(非对映异构体混合物，比例1:1，40mg，产率：41％)。
MS m/z(ESI)：794.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.78(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),6.98(t,1H),6.94(d,2H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),6.43(t,2H),5.99(d,1H),4.33-4.25(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.49-3.14(m,11H),2.96-2.80(m,3H),2.78-2.68(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.27-2.10(m,1H),2.16(d,2H),2.11-2.04(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.88-1.67(m,6H),1.65-1.55(m,4H),1.52-1.43(m,2H),1.20(d,3H),1.10-0.97(m,2H)。
实施例28
(S)-2-氯-4-(8-(4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈28
第一步
7-氮杂螺[3.5]壬-2-酮 三氟乙酸盐28b
将2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯28a(323mg，1.35mmol，毕得医药)溶于二氯甲烷(3mL)，加入1mL三氟乙酸，反应1小时。反应液减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物28b(237mg，产率:99％)，粗产品不经纯化直接 用于下一步反应。
MS m/z(ESI):140.2[M+1]。
第二步
(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈28c
向25mL反应瓶中依次加入1h(200mg，0.49mmol)、化合物28b(190mg，0.75mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，再加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(222mg，0.54mmol)、N,N-二异丙基乙胺(252mg，1.95mmol)，反应1小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物28c(200mg，产率：77％)。
MS m/z(ESI):531.2[M+1]。
第三步
(S)-2-氯-4-(8-(4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈28
称取化合物6a(65mg，0.21mmol)到25mL茄形瓶中，加入8mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝3/1)和无水乙酸钠(93mg，1.14mmol)，反应15分钟，向体系中加入化合物28c(100mg，0.19mmol)，反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(80mg，0.377mmol)，反应1小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-70％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物28(100mg，产率：67％)。
MS m/z(ESI)：789.5[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.25(s,1H),7.59(d,1H),7.23(d,2H),7.14(d,2H),6.93(t,4H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),4.07-4.00(m,1H),3.69(t,2H),3.43(d,2H),3.39-3.33(m,3H),3.26-3.16(m,2H),3.12(s,4H)2.76-2.62(m,4H),2.38(s,4H),2.23(dd,1H),2.05-1.95(m,3H),1.78-1.66(m,2H),1.64-1.42(m,10H),1.20(d,3H)。
实施例29(S)-2-氯-4-(8-(4-(9-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈29
第一步
9-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯29b
向50mL反应瓶中加入6mL的1,2-二氯乙烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝5/1)，加入化合物6a(100mg，0.32mmol)和无水乙酸钠(158mg,1.93mmol)，反应10分钟，加入9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯29a(215mg，0.80mmol)，反应0.5小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(137mg，0.65mmol)，反应1小时，减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物29b(100mg，产率：59％)。
MS m/z(ESI):526.3[M+1]。
第二步
1-(4-(4-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 二盐酸盐29c
将化合物29b(100mg，0.19mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3mL)，反应3小时。反应液浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物29c(94mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):426.2[M+1]。
第三步
(S)-2-氯-4-(8-(4-(9-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈29
向25mL反应瓶中依次加入3mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物1h(30mg，0.073mmol)、化合物29c(44mg，0.09mmol)，再加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(42mg，0.11mmol)、N,N-二异丙基乙胺(38mg，0.29mmol)，反应1小时，反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2767-SQ Detecor2，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-70％， 流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物29(15mg，产率：25％)。
MS m/z(ESI)：817.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.24(s,1H),7.58(d,1H),7.23(d,2H),7.13(d,2H),6.96-6.86(m,4H),6.79(d,1H),6.65(dd,1H),4.07-3.97(m,1H),3.73-3.64(m,2H),3.51-3.34(m,6H),3.29-3.04(m,7H),2.92-2.83(m,1H),2.71-2.52(m,7H),2.29-2.17(m,2H),2.05-1.94(m,1H),1.79-1.54(m,6H),1.52-1.25(m,7H),1.19(d,3H),1.16-1.05(m,2H)。
实施例30
(S)-2-氯-4-(8-(4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈30
第一步
(S)-2-氯-4-(8-(2-氟-4-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈30a
将化合物15a(77mg，0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入化合物28b(71mg，0.28mmol)，再加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(82mg，0.215mmol)和N,N-二异丙基乙胺(116mg，0.90mmol)，反应1小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物30a(80mg，产率：81％)。
第二步
(S)-2-氯-4-(8-(4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈30
称取化合物6a(53mg，0.17mmol)到25mL茄形瓶中，加入8mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝3/1)和无水乙酸钠(65mg，0.79mmol)，反应15分钟，向体系中加入化合物30a(72mg，0.13mmol)，反应1小时，加入氰基硼氢化钠(16mg，0.26mmol)，反应1小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：47％-67％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物30(25mg，产率：24％)。
MS m/z(ESI)：807.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.26(s,1H),7.60(d,1H),7.20-7.12(m,4H),7.07(t,1H),6.93(d,2H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),4.09-3.97(m,1H),3.69(t,2H),3.54-3.40(m,3H),3.34-3.32(m,3H),3.16-3.09(m,6H),3.06-3.00(m,2H),2.68(t,2H),2.45-2.30(m,3H),2.28-2.22(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.85-1.72(m,2H),1.68-1.39(m,10H),1.21(d,3H)。
实施例31
(S)-2-氯-4-(8-(4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-3-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈31
第一步
2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯31a
称取化合物6a(277mg，0.89mmol)到25mL茄形瓶中，加入25mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝4/1)和无水乙酸钠(439mg，5.35mmol)，反应15分钟， 向体系中加入化合物28a(257mg，1.07mmol)，反应1小时，加入氰基硼氢化钠(107mg，1.79mmol)，反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物31a(330mg，产率：74％)。
MS m/z(ESI)：498.8[M+1]。
第二步
1-(4-(4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 二三氟乙酸盐31b
将化合物31a(330mg，0.66mmol)加入到25mL茄形瓶中，加入10mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，反应1小时。反应液减压浓缩，得到粗品标题化合物31b(300mg，产率：72％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：398.4[M+1]。
第三步
(S)-2-氯-4-(8-(4-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-3-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈31
将化合物31b(43mg，0.069mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入化合物16b(30mg，0.70mmol)，再加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(35mg，0.091mmol)和N,N-二异丙基乙胺(36mg，0.28mmol)，反应1小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：47％-67％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物31(15mg，产率：27％)。
MS m/z(ESI)：807.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.26(s,1H),7.60(d,1H),7.22-7.10(m,3H),6.93(d,2H),6.84-6.72(m,3H),6.66(d,1H),4.09-3.98(m,1H),3.69(t,2H),3.57-3.32(m,6H),3.27-3.19(m,3H),3.17-3.02(m,4H),2.80-2.62(m,3H),2.45-2.35(m,4H),2.26-2.20(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.80-1.38(m,12H),1.21(d,3H)。
实施例32
(S)-2-氯-4-(8-(6-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈32
第一步
(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(6-(2-氧代-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡啶-3-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈32a
将化合物12a(100mg，0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入化合物28b(92mg，0.36mmol)，再加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(111mg，0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(135mg，0.97mmol)，反应1小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物32a(100mg，产率：77％)。
第二步
(S)-2-氯-4-(8-(6-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈32
称取化合物6a(35mg，0.11mmol)到25mL茄形瓶中，加入4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝3/1)和无水乙酸钠(46mg，0.56mmol)，反应15分钟，向体系中加入化合物32a(50mg，0.094mmol)，反应1小时，加入氰基硼氢化钠(11mg，0.18mmol)，反应1小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：39％-59％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物32(25mg，产率：33％)。
MS m/z(ESI)：790.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.25(s,1H),8.25(s,1H),7.60(d,1H),7.43(d,1H),7.37(dd,1H),7.14(d,2H),6.92(d,2H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),4.10-3.99(m,1H),3.69(t,2H),3.57-3.40(m,6H),3.29-3.23(m,3H),3.20-3.02(s,4H),2.80-2.61(m,3H),2.45-2.28(m,4H),2.27-2.23(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.62-1.32(m,10H),1.21(d,3H)。
实施例33
(S)-2-氯-4-(8-(5-(2-(4-(4-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基]苯甲腈33
将化合物18a(30mg，0.073mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入化合物31b(45mg，0.072mmol)、O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(36mg，0.095mmol)、N,N-二异丙基乙胺(38mg，0.294mmol)，反应1小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：45％-65％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物33(15mg，产率：26％)。
MS m/z(ESI)：790.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ:10.25(s,1H),8.14(d,1H),7.60(d,1H),7.53(d,1H),7.14(d,2H),6.92(d,2H),6.83(d,1H),6.79(s,1H),6.65(d,1H)，4.04(q,1H),3.76-3.72(m,1H),3.69(t,2H),3.57-3.42(m,6H),3.39-3.33(m,2H),3.11(s,4H),2.72(t,1H),2.67(t,2H),2.38(s,4H),2.25(dd,1H),2.04-1.95(m,3H),1.70-1.55(m,7H),1.53-1.44(m,2H),1.43-1.37(m,2H),1.20(d,3H)。
实施例34
2-氯-4-((3S)-8-(4-(2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈34(非对映异构体混合物)
将(±)-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮34a(外消旋体，比例1:1，31mg，0.113mmol，采用公开专利“WO2021083949A1中说明书第104页实施例Ligase 70”公开的方法制备得到)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中(8mL，V/V＝3/1)，加入无水乙酸钠(47mg,0.573mmol)，反应10分钟。加入化合物28c(50mg，0.094mmol)，反应10分钟。加入氰基硼氢化钠(11mg，0.184mmol)，反应12小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-70％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物34(非对映异构体混合物，比例1:1，20mg，产率：27％)。
MS m/z(ESI)：788.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.35(s,1H),7.58(d,1H),7.23(d,2H),7.04(d,2H),6.93(d,2H),6.87(d,2H),6.78(s,1H),6.65(d,1H),4.02(q,1H),3.71(dd,3H),3.35-3.27(m,6H),3.24-3.18(m,2H),3.09(s,4H),2.71(t,1H),2.65-2.58(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.36(s,4H),2.23(dd,1H),2.14-2.09(m,1H),2.03-1.95(m,3H),1.78-1.67(m,2H),1.64-1.52(m,5H),1.50-1.42(m,4H),1.19(d,3H)。
实施例35
(S)-2-氯-4-(8-(4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈35
第一步
4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯35b
将4-(3-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯35a(1g，3.60mmol，采用公开专利“WO2021237112A1中说明书第312页实施例SSTN-552”公开的方法制备得到)溶于甲苯(5mL)，加入丙烯酸(286mg，3.97mmol，毕得医药)，升温到100℃反应3小时。减压除去甲苯，加入乙酸(3mL)和尿素(867mg，14.4mmol)，升温到100℃反应12小时。减压除去乙酸，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物35b(150mg，产率：11％)。
MS m/z(ESI)：375.4[M+1]。
第二步
1-(3-(哌嗪-1-基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮 三氟乙酸盐35c
将化合物35b(150mg，0.40mmol)加入到25mL茄形瓶中，加入二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)，反应1小时。反应液减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物35c(100mg，产率：91％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：275.4[M+1]。
第三步
(S)-2-氯-4-(8-(4-(2-(4-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈35
称取化合物28c(50mg，0.094mmol)到25mL茄形瓶中，加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(4mL，V/V＝3/1)和无水乙酸钠(46mg，0.49mmol)，反应15分钟，向体系中加入化合物35c(37mg，0.096mmol)，反应1小时，加入氰基硼氢化钠(15mg，0.25mmol)，反应1小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-80％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物35(15mg，产率：20％)。
MS m/z(ESI)：789.7[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.29(s,1H),7.59(d,1H),7.23(d,2H),7.20(t,1H),6.94(d,2H),6.87(s,1H),6.82-6.77(m,2H),6.71(dd,1H),6.66(dd,1H),4.03(q,1H),3.74(t,2H),3.43(d,4H),3.31-3.26(m,2H),3.25-3.15(m,3H),3.12(s,4H),2.75-2.70(m,1H),2.68(t,2H),2.37(s,4H),2.23(dd,1H),2.04-1.95(m,3H),1.78-1.66(m,2H),1.64-1.53(m,5H),1.51-1.42(m,4H),1.20(d,3H)。
实施例36
2-氯-4-((3S)-8-(4-(2-(4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈36(非对映异构体混合物)
将化合物10a(35mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(8mL，V/V＝3/1)中，加入无水乙酸钠(45mg，0.55mmol)，反应10分钟，加入化合物30a(50mg，0.091mmol)，反应30分钟，加入氰基硼氢化钠(11mg，0.18mmol)，反应12小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：53％-73％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物36(非对映异构体混合物，比例1:1，30mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI)：821.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ:10.76(s,1H),7.60(d,1H),7.19-7.02(m,3H),6.91(t,1H),6.81(s,1H),6.67(d,1H),6.25(s,1H),6.16(dd,2H),5.62(d,1H),4.34-4.27(m,1H),4.04(q,1H),3.45(d,4H),3.17-3.08(m,2H),3.07-2.97(m,6H),2.78-2.69(m,2H),2.64-2.54(m,2H),2.35(s,4H),2.26(dd,1H),2.13-2.05(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.91-1.75(m,4H),1.63-1.52(m,7H),1.51-1.43(m,2H),1.21(d,3H)。
实施例37
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((1-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈37(非对映异构体混合物)
第一步
4-(二甲氧基甲基)-1-(3-硝基苯基)哌啶37c
向50mL单口瓶中依次加入25mL二甲基亚砜、间氟硝基苯37b(1g，7.09mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)、4-(二甲氧基甲基)哌啶37a(1.7g，10.7mmol，韶远化学科技(上海)有限公司)，缓慢加入碳酸钾(1.46g，10.6mmol)，然后将反应瓶放入微波反应器中，升温到120℃反应4小时。冰浴冷却下向反应体系中加入50mL饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物37c(374mg,产率：19％)。
MS m/z(ESI)：281.1[M+1]。
第二步
3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯胺37d
将化合物37c(370mg，1.32mmol)溶于甲醇(5mL)中，随后加入10％干钯碳(14mg，韶远化学科技(上海)有限公司)，氢气置换3次，在氢气氛下，反应12小时。反应液使用硅藻土过滤，所得滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物37d(329mg，产率：99％)。
MS m/z(ESI)：251.2[M+1]。
第三步
(±)-3-((3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮37e
将化合物37d(330mg，1.32mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸氢钠(554mg，6.60mmol)，加入(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(303mg，1.58mmol，江苏艾康有限公司)，升温到80℃反应。反应2小时，补加(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(303mg，1.58mmol)， 反应2小时，再补加(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(303mg，1.58mmol)，反应12小时。反应液减压浓缩，过滤，用乙酸乙酯洗涤(15mL)，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物37e(外消旋体，比例1:1，40mg，产率：8％)。
MS m/z(ESI)：362.6[M+1]。
第四步
(±)-1-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-4-甲醛37f
将化合物37e(40mg,0.11mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，加入2M的硫酸溶液(1mL)。升温到60℃油浴中反应4小时。向反应液中加入碳酸氢钠固体，调节反应液pH到8。过滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物37f(外消旋体，比例1:1，30mg，产率：86％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):316.2[M+1]。
第五步
(S)-4-(4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰)哌嗪-1-羧酸叔丁酯37g
将化合物1h(100mg，0.24mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(38mg，0.36mmol)，再加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(139mg，0.37mmol)和N,N-二异丙基乙胺(95mg，0.74mmol)，反应1小时，反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物37g(139mg，产率：98％)。
MS m/z(ESI)：578.2[M+1]。
第六步
(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈盐酸盐37h
将化合物37g(139mg，0.24mmol)溶于4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，反应1小时。反应液浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物37h(123mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：478.2[M+1]。
第七步
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((1-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈37
称取化合物37h(60mg，0.12mmol)到25mL茄形瓶中，加入4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(V/V＝3/1)和无水乙酸钠(109mg，1.30mmol)，反应15分钟，向体系中加入化合物37f(41mg，0.13mmol)，反应1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(55mg，0.26mmol)，反应12小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法 (Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：39％-59％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物37(非对映异构体混合物，比例1:1，5mg，产率：5％)。
MS m/z(ESI)：777.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.75(s,1H),7.58(d,1H),7.25(d,2H),6.95(d,2H),6.89(t,1H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),6.25(s,1H),6.18(d,1H),6.10(d,1H),5.59(d,1H),4.32-4.26(m,1H),4.04(q,1H),3.59(d,2H),3.49(s,3H),3.43(d,2H),3.39-3.35(m,3H),3.37-3.16(m,3H),2.78-2.69(m,1H),2.65-2.54(m,3H),2.35(s,4H),2.23(dd,1H),2.18(d,2H),2.12-2.06(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.84(qd,1H),1.79-1.62(m,5H),1.57(dd,1H),1.51-1.45(m,2H),1.20(d,3H)。
实施例38
(±)-2-氯-4-(8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-3-甲基苯甲腈38(外消旋体)
向25mL三口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲酰胺、化合物11b(52mg，0.11mmol)、4-(2-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸38a(55mg，0.11mmol，采用公开专利“WO202155756 A1中说明书第212页实施例11”公开的方法制备得到)，冰浴下缓慢加入N,N-二异丙基乙基胺(118mg，0.91mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(70mg，0.18mmol)，然后体系升至室温，反应16小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：55％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物38(外消旋体，比例1:1，35mg，产率：39％)。
MS m/z(ESI)：777.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):10.75(s,1H),7.56(d,1H),7.24(d,2H),6.95(d,2H),6.90(t,1H),6.85(d,1H),6.25(s,1H),6.18(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.34-4.26(m,1H),4.24-3.69(m,3H),3.46(t,2H),3.30-3.23(m,5H),3.05(s,4H),2.95-2.81(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.46(s,4H),2.37(s,3H),2.19(d,2H),2.13-2.05(m,1H),1.88-1.78(m,4H),1.77-1.70(m,2H),1.69-1.61(m,4H),1.11-1.01(m,2H)。
实施例39
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈39(非对映异构体混合物)
第一步
4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯39b
将2-氟硝基苯39a(1g,7.09mmol，毕得医药)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.45g,7.79mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸铯(4.62g,14.18mmol)，升温到80℃反应12小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物39b(2.0g，产率：92％)。
MS m/z(ESI):308.2[M+1]。
第二步
4-(2-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯39c
将化合物39b(2g,6.51mmol)溶于甲醇(20mL)，加入10％干钯碳(692mg)，氢气置换三次，氢气氛下反应12小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物39c(1.8g，产率：100％)。
MS m/z(ESI)：278.2[M+1]。
第三步
(±)-4-(2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯39d
将化合物39c(500mg，1.80mmol)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸氢钠(606mg,7.21mmol)和(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(415mg，2.16mmol)，升温到85℃反应40小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物39d(外消旋体，比例1:1，360mg，产率：51％)。
MS m/z(ESI)：389.3[M+1]。
第四步
(±)-3-((2-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 盐酸盐39e
将化合物39d(360mg，0.93mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入4M氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)，反应1小时。反应液减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物39e(外消旋体，比例1:1，260mg，产率：86％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：289.3[M+1]。
第五步
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈39
将化合物39e(60mg，0.18mmol)和无水乙酸钠(71mg，0.87mmol)加入到二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(8mL，V/V＝3/1)中，反应15分钟，加入化合物8a(55mg，0.11mmol)，反应15分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(46mg，0.22mmol)，反应1小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：55％-85％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物39(非对映异构体混合物，比例1:1，15mg，产率：18％)。
MS m/z(ESI)：777.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ:10.92(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),6.98(d,1H),6.96-6.89(m,3H),6.80(d,1H),6.70-6.61(m,3H),5.53(d,1H),4.26-4.19(m,1H),4.04(q,1H),3.44(d,1H),3.39-3.27(m,4H),3.26-3.14(m,3H),2.95-2.78(m,5H),2.73(s,2H),2.56(d,2H),2.31-2.25(m,2H),2.22(m,2H),2.03-1.95(m,1H),1.93-1.79(m,3H),1.78-1.68(m,4H),1.58(dd,1H),1.53-1.41(m,3H),1.20(d,3H),1.12-1.00(m,2H)。
实施例40
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈40(非对映异构体混合物)
第一步
4-(3-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯40c
将3-氧代-1-哌嗪羧酸叔丁酯40a(1.0g,4.99mmol，毕得医药)溶于1,4-二氧六环(10mL)，加入1-碘-3-硝基苯40b(1.19g,4.79mmol，毕得医药)、碘化亚铜(143mg，0.75mmol)、无水碳酸钾(1.38g，9.99mmol)、N,N-二甲基-1,2-环己二胺(142mg，1.00mmol)，氮气氛下反应15分钟，升温到110℃反应16小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系B纯化所得残余物，得到标题化合物40c(750mg，产率：47％)。
MS m/z(ESI)：266.1[M-55]。
第二步
4-(3-氨基苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯40d
向100mL单口瓶中加入四氢呋喃和甲醇的混合溶剂(20mL，V/V＝1/1)，化合物40c(750mg，2.33mmol)和10％湿钯碳(含50％的水，210mg，韶远化学科技(上海)有限公司)，氢气置换3次，氢气氛围下反应3小时。反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得到粗产品标题化合物40d(680mg,产率：100％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：292.1[M+1]。
第三步
(±)-4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯40e
将化合物40d(200mg，0.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，随后加入(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(264mg,1.37mmol)，加入二异丙基乙胺(266mg，2.06mmol)。升温到85℃反应4小时，补加(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(264mg,1.37mmol)，继续反应4小时，接着再补加(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(264mg,1.37mmol)，反应4小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物40e(外消旋体，比例1:1，50mg，产率：18％)。
MS m/z(ESI)：403.1[M+1]。
第四步
(±)-3-((3-(2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮 三氟乙酸盐40f
向50mL单口瓶中加入三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶剂(2.5mL，V/V＝1/4)和化合物40e(50mg，0.12mmol)，反应1小时。反应液减压浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物40f(外消旋体，比例1:1，51mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：303.1[M+1]。
第五步
2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈40
向25mL单口瓶中加入二氯甲烷和甲醇的混合溶剂(3mL，V/V＝2/1)、化合物40f(52mg，0.12mmol)、无水乙酸钠(34mg，0.42mmol)，反应15分钟，加入化合物8a(35mg，0.069mmol)，反应30分钟，缓慢加入三乙酰氧基硼氢化钠(29mg，0.14mmol)，反应16小时。冰浴冷却下向反应体系中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤(15mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物40(非对映异构体混合物，比例1:1，6mg，产率：11％)。
MS m/z(ESI)：791.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.78(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),7.10-7.05(m,1H),6.94(d,2H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),6.60(t,1H),6.57(dd,1H),6.48(dd,1H),5.96(s,1H),4.37-4.30(m,1H),4.07-4.00(m,2H),3.64-3.51(m,2H),3.44(d,1H),3.39-3.35(m,1H),3.25-3.15(m,3H),3.12(s,2H),2.95-2.84(m,2H),2.79-2.68(m,3H),2.61-2.53(m,1H),2.32-2.19(m,3H),2.12-2.05(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.93-1.81(m,2H),1.79-1.67(m,4H),1.58(dd,1H),1.54-1.43(m,3H),1.20(d,3H),1.13-1.03(m,2H)。
实施例41
4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈41(非对映异构体混合物)
将(S)-4-(2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸41a(30mg，0.068mmol，采用公开专利“WO2021055756A1中说明书第253页实施例41”公开的方法制备得到)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入化合物11b(38mg，0.083mmol)，再加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(39mg，0.10mmol)和N,N-二异丙基乙胺(53mg，0.41mmol)，反应1小时。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters-2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：60％-80％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物41(非对映异构体混合物，比例1:1，10mg，产率：18％)。
MS m/z(ESI)：811.3[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.76(s,1H),7.77(d,1H),7.24(d,2H),6.99-6.86(m,5H),6.24(s,1H),6.18(d,1H),6.14(d,1H),5.62(d,1H),4.34-4.27(m,1H),4.11(q,1H),3.50(d,1H),3.38(d,2H),3.36-3.33(m,1H),3.30-3.17(m,3H),3.06(s,4H),2.97-2.80(m,3H),2.79-2.67(m,2H),2.65-2.53(m,3H),2.30-2.18(m,3H),2.14-2.07(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.89-1.80(m,2H),1.79-1.69(m,4H),1.60(dd,1H),1.57-1.44(m,2H),1.22(d,3H),1.12-1.02(m,2H)。
实施例42
2-(4-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺42(非对映异构体混合物)
第一步
(S)-2-(4-(4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯42b
将化合物1h(50mg，0.12mmol)和2-哌嗪-1-乙酸乙酯42a(30mg，0.14mmol，毕得医药)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(70mg，0.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(65mg，0.50mmol)，反应1小时。反应液减压浓缩，用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系A纯化 所得残余物，得到标题化合物42b(68mg，产率：99％)。
MS m/z(ESI)：564.2[M+1]。
第二步
(S)-2-(4-(4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)乙酸42c
将化合物42b(68mg，0.12mmol)溶于四氢呋喃和水(6mL，V/V＝1/1)的混合溶剂中，反应1小时。反应液用1M稀盐酸调节pH到7，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，真空干燥，得到粗产品标题化合物42c(65mg，产率：99％)，粗产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：536.2[M+1]。
第三步
2-(4-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)乙酰胺42
称取化合物42c(65mg，0.12mmol)到25mL茄形瓶中，加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、N,N-二异丙基乙胺(63mg，0.49mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(70mg，0.18mmol)，反应15分钟，加入(±)-3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮42d(外消旋体，比例1:1，35mg，0.16mmol，采用公开专利“WO2020132016A1中说明书第108页实施例12”公开的方法制备得到)，反应30分钟。反应液过滤，经高效液相制备色谱法(Waters 2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：64％-82％，流速：30mL/min)分离纯化，得到标题化合物42(非对映异构体混合物，比例1:1，15mg，产率：17％)。
MS m/z(ESI)：737.2[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.77(s,1H),9.48(s,1H),7.59(d,1H),7.27(d,2H),7.02-6.92(m,4H),6.84-6.78(m,2H),6.66(m,1H),6.39(d,1H),5.87(d,1H),4.28-4.22(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.56(m,4H),3.43(d,2H),3.25-3.19(m,2H),3.14(s,2H),2.76-2.68(m,4H),2.65-2.58(m,4H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.06(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.76-1.68(m,3H),1.58(dd,1H),1.52-1.47(m,1H),1.20(d,3H)。
实施例43
4-(4-((1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯甲酰胺43(非对映异构体混合物)
采用实施例3的合成路线，将第一步原料化合物1d替换为(±)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺 盐酸盐43a(采用公开专利“WO2021127443A1中说明书第169页实施例9”公开的方法制备得到)，经高效液相制备色谱法(Waters2545，洗脱体系：10mmol/L碳酸氢铵的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：55％-95％，流速：30mL/min)分离纯化，制得标题化合物43(非对映异构体混合物，比例1:1，36mg)。
MS m/z(ESI)：805.7[M+1]。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6):δ10.82(s,1H),8.46(d,1H),7.74(d,2H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),7.04-6.87(m,4H),6.80(d,1H),6.65(dd,1H),4.81-4.64(m,1H),4.40-3.72(m,3H),3.43(d,1H),3.38-3.05(m,9H),3.03-2.66(m,4H),2.60-2.41(m,4H),2.30-2.16(m,3H),2.15-2.04(m,1H),2.02-1.66(m,6H),1.57(dd,1H),1.53-1.42(m,2H),1.20(d,3H),1.14-0.98(m,2H)。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开，但这些测试例并非意味着限制本公开的范围。
测试例1、本公开化合物对LNCaP细胞内雄激素受体的降解活性测定
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对人前列腺癌细胞株内雄激素受体(Androgen receptor，AR)的降解活性，其活性可用DC
50值来表示。实验第一天，使用含有5％活性炭处理胎牛血清(上海博升生物科技有限公司，S-FBS-AU-045)的无酚红RPMI 1640培养基(Gibco，11835-030)将LNCaP细胞(ATCC，CRL-1740)以20000个细胞/孔的密度种于96孔板，每孔200μL细胞悬液，放置37℃，5％CO
2细胞培养箱培养三天。第四天，每孔加入22μL用含1nM R1881(阿拉丁，M305037)的铺板培养基配制的梯度稀释的待测化合物，R1881的终浓度是0.1nM，化合物的终浓度是从2.5μM开始进行6倍梯度稀释的7个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照细胞孔，孔板放置37℃，5％CO
2的细胞培养箱培养24小时。第五天，取出96孔细胞培养板，吸出孔板中的细胞培养上清，弃去，并加入300μL冰PBS将细胞洗一遍，然后加入50μL用ddH
2O稀释的含1mM PMSF的1×裂解液(Cell Signaling Technology，#9803S)，用微量振荡器震荡1分钟后将细胞板置于冰上裂解15～20分钟，吹打混匀后4000rpm，4℃离心10分钟。使用AR ELISA试剂盒(Cell Signaling Technology，#12850)按照说 明书检测AR的蛋白水平。在96孔酶标板中加入96μL样品稀释液和4μL的样品裂解液或空白裂解液，封板并震荡混匀后置于37℃恒温箱中孵育2小时。弃去孔中液体，每孔加入300μL洗液洗板五次后加入100μL检测抗体工作液，封板并置于37℃恒温箱中孵育1小时。弃去孔中液体，每孔加入300μL洗液洗板五次后加入100μL酶结合物工作液，封板后置于37℃恒温箱中孵育30分钟。弃去孔中液体，每孔加入300μL洗液洗板五次后加入100μL显色液，封板后置于常温避光孵育5分钟，每孔加入100μL终止液。混匀后即刻置于酶标仪(BMG Labtech，PHERAstar FS)读取OD450和OD540值。将所有孔中OD450的吸光度值减去相应孔中的OD540吸光度值得到校正后的OD450吸光度值(OD450-correction)。通过下列公式计算化合物各浓度的降解率，其中最大值(Max)为化合物降解AR的最大降解率。使用GraphPad Prism根据化合物的对数浓度和降解效率进行曲线拟合并计算DC
50值。
降解率(％)＝(OD450-校准
空白对照-OD450-校准
化合物)/(OD450-校准
空白对照-OD450-校准
裂解液对照)×100％
本公开化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的DC
50和Max值如下表1。
表1本公开化合物对LNCaP细胞内雄激素受体的降解活性
结论：本公开化合物对LNCaP细胞内雄激素受体具有明显的降解活性。
测试例2、本公开化合物对LNCaP的增殖抑制测定
以下所述的体外细胞实验可测定受试化合物对人前列腺癌细胞株的增殖抑制活性，其活性可用IC
50值来表示。实验第一天，使用含有5％活性炭处理胎牛血清(上海博升生物科技有限公司，S-FBS-AU-045)的无酚红RPMI 1640培养基(Gibco，11835-030)将LNCaP细胞(ATCC，CRL-1740)以7500个细胞/孔的密度种于96孔板，每孔200μL细胞悬液，放置37℃，5％CO
2细胞培养箱培养三天。第四天，每孔加入22μL用含1nM R1881(阿拉丁，M305037)的铺板培养基配制的梯度稀释的待测化合物，R1881的终浓度是0.1nM，化合物的终浓度是从10μM开始进行4倍梯度稀释的9个浓度点，设置含有0.5％DMSO的空白对照细胞孔和无细胞溶媒对照孔，孔板放置37℃，5％CO
2的细胞培养箱培养六天。第十天，取出96孔细胞培养板，每孔吸出110μL细胞培养上清弃去，然后加入50μL
Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室温放置10分钟后，使用多功能微孔板酶标仪(PerkinElmer，VICTOR 3)读取发光信号值(RLU)。通过下列公式计算化合物各浓度的抑制率，其中最大值(Max)为化合物抑制增殖的最大抑制率。使用GraphPad Prism根据化合物的对数浓度和抑制率进行曲线拟合并计算IC
50值。
抑制率(％)＝(RLU
空白对照-RLU
化合物)/(RLU
空白对照-RLU
溶媒对照)×100％
本公开化合物生物活性由上述分析所得，计算所得的IC
50值如下表2。
表2本公开化合物对LNCaP细胞的增殖抑制活性
结论：本公开化合物对LNCaP细胞具有良好的增殖抑制活性。
测试例3药代动力学评价
对比例1(参照专利WO2021055756A1，实施例307合成)，结构如下：
ARV-110(参照专利WO2018071606A1，实施例406合成)，结构如下：
一、SD大鼠试验
1、摘要
以SD大鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了SD大鼠灌胃(i.g.)给予本公开化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例11化合物；
实施例11-2或11-1(较长保留时间)；
实施例12化合物；
实施例15化合物；
实施例15-1化合物；
实施例23化合物；
实施例28化合物；
对比例1化合物。
2.2试验动物
SD大鼠32只，雌雄各半，平均分成8组，由维通利华实验动物有限公司提供。禁食一夜后分别灌胃给药。
2.3药物配制
称取一定量的待测化合物，加5％DMSO+5％吐温80+90％生理盐水，配制成0.2mg/mL澄明溶液。
2.4给药
给药剂量为2.0mg/kg，给药体积为10.0mL/kg。
3、操作
于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时，由眼眶采血0.2mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心1分钟(4℃)，1小时内分离血浆，-20℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后2小时进食。
测定不同浓度的药物给药后SD大鼠血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的SD大鼠血浆样品25μL，加入200μL乙腈沉淀蛋白质和50μL喜树碱(100ng/mL)，涡旋混合5分钟，并在4000rmp下离心10分钟，取上清液30uL，加入120uL水稀释，取1uL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表3本公开化合物在SD大鼠体内的药代动力学参数
结论：本公开化合物相对于对比例1，在SD大鼠体内曲线面积更大，半衰期延长，清除率降低，具有很好的药代吸收活性，具有明显的药代动力学优势。
二、犬试验
1、摘要
以比格犬为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了比格犬灌胃(i.g.)给予本公开化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在比格犬体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例15-1化合物；
化合物ARV-110。
2.2试验动物
比格犬8只，雌雄各半，平均分成2组，由江苏兆生源生物技术有限公司提供。禁食过夜后分别灌胃给药。
2.3药物配制
称取一定量的待测化合物，加5％DMSO+30％PG+30％PEG400+35％生理盐水，配制成0.4mg/mL溶液。
2.4给药
给药剂量为2.0mg/kg，给药体积为5.0mL/kg。
3、操作
于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小时由前肢静脉采血0.5mL，置EDTA-K2抗凝试管中，10000rpm离心2分钟(4℃)，1小时内分离血浆，-80℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后3小时进食。
测定不同浓度的药物给药后比格犬血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的比格犬血浆样品50μL，加入25μL喜树碱(1μg/mL)和450μL乙腈沉淀蛋白质，涡旋混合，并在3700rmp下离心10分钟，取上清液0.5uL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表4本公开化合物在比格犬体内的药代动力学参数
结论：本公开化合物相对于化合物ARV-110，在比格犬体内曲线面积更大，清除率降低，具有很好的药代吸收活性，具有明显的药代动力学优势。
三、猴试验
1、摘要
以食蟹猴为受试动物，应用LC/MS/MS法测定了食蟹猴灌胃(i.g.)给予本公开化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究本公开化合物在食蟹猴体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、试验方案
2.1试验药品
实施例15-1化合物；
ARV-110。
2.2试验动物
食蟹猴8只，雌雄各半，平均分成2组，由美迪西普亚医药科技(上海)有限公司提供。禁食过夜后分别灌胃给药。
2.3药物配制
称取一定量的待测化合物，加5％DMSO+30％PG+30％PEG400+35％生理盐水，配制成0.4mg/mL澄明溶液。
2.4给药
给药剂量为2.0mg/kg，给药体积为5.0mL/kg。
3.操作
于给药前及给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0小时由前肢静脉采血1mL，置EDTA-K2抗凝试管中，2200g离心10分钟(2-8℃)，1小时内分离血浆，-80℃保存待测。采血至离心过程在冰浴条件下操作。给药后3小时进食，自由饮水。
测定不同浓度的药物给药后食蟹猴血浆中的待测化合物含量：取给药后各时刻的食蟹猴血浆样品20μL，加入400μL甲醇沉淀蛋白质(含10ng/mL维拉帕米)，涡旋混合1分钟，并在18000g下离心7分钟，取上清液5μL进行LC/MS/MS分析。
4、药代动力学参数结果
表5本公开化合物在食蟹猴体内的药代动力学参数如下：
结论：本公开化合物相对于ARV-110，在食蟹猴体内曲线面积更大，清除率降低，具有很好的药代吸收活性，具有明显的药代动力学优势。
测试例4药效试验
1、实验目的
评价本公开化合物抑制去势抵抗性前列腺癌LNCap-FGC皮下异种移植瘤在雄性CB17-SCID小鼠上的生长作用。
2、实验药品
实施例15-1化合物；
实施例11-2或者11-1(较长保留时间)化合物；
ARV-110；
20％PEG400+75％(10％TPGS)+5％(1％HPMC K100LV)溶液。
3、实验方法和实验材料
3.1实验动物和饲养条件
实验动物：CB17-SCID雄性小鼠，购自北京维通利华实验动物有限公司(许可证号码:SCXK(京)2016-0006，动物合格证号：110011220107542683)，购入时体重约20.54-26.72克。
饲养条件：5只/笼饲养，12/12小时光/暗周期调节，温度23±1℃恒温，湿度50至60％，自由进食进水。
3.2动物分组
CB17-SCID鼠适应性饲养后，分组和给药方案如下表6。
表6.体内药效实验动物分组及给药方案
注：qd为一天给药1次；i.g.为灌胃给药。
3.3实验方法
将处于对数生长期的0.2mL(10×10
6个细胞+Matrigel)LNCaP FGC细胞(加基质胶，体积比为1:1)皮下接种于每只小鼠的右侧上肢处，肿瘤平均体积达到77mm
3时选取肿瘤稳定生长的雄性小鼠进行睾丸切除手术，镇痛护理三天。待肿瘤平均体积达到172mm
3时开始分组给药，将小鼠按照肿瘤体积和体重随机分为9组，每组8只，如表6所示。分组当天设为D0，并开始每天一次灌胃给药，共给药21天，给药后第21天设为D21(表7)。每周两次用游标卡尺测量荷瘤小鼠肿瘤体积和用天平测量体重并记录数据。
3.4数据统计
所有数据使用Excel和GraphPad Prism 8软件进行作图及统计分析。
肿瘤体积(V)计算公式为：V＝1/2×a×b
2其中a、b分别表示长、宽。
相对肿瘤增殖率T/C(％)＝(T-T
0)/(C-C
0)×100(％)，其中T、C为实验结束时治疗组和对照组的肿瘤体积；T
0、C
0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率TGI(％)＝1-T/C(％)。
4、结果
实施例15-1和11-2或者11-1(较长保留时间)化合物在去势的CB17-SCID小鼠体内对LNCap-FGC移植瘤的疗效数据见表7和图1。
实施例15-1和11-2或者11-1(较长保留时间)化合物对CB17-SCID小鼠体重的影响见图2。
表7.本公开化合物在去势的CB17-SCID小鼠体内对LNCap-FGC移植瘤的疗效
注：qd为一天给药1次；d为天；i.g.为灌胃给药；SEM为标准误差。
5、结论
实施例15-1化合物，每天一次，给药21天后，低剂量1.5mpk组抑瘤率为94％，中剂量5mpk组抑瘤率为99％，高剂量15mpk组抑瘤率为104％，且给药对小鼠体重几乎没有影响。
实施例11-2或者11-1(较长保留时间)，每天一次，给药21天后，低剂量1.5mpk组抑瘤率为71％，中剂量5mpk组抑瘤率为102％，高剂量15mpk组抑瘤率为104％，且给药对小鼠体重几乎没有影响。
相同条件下，ARV-110每天一次，给药21天后，低剂量1mpk组抑瘤率为57％，高剂量10mpk组抑瘤率为92％。实施例15-1和实施例11-2或者11-1(较长保留时间)相比ARV-110具有一定优势。
Claims (23)
- 一种通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，R-X 1-X 2-X 3-X 4-A(I)其中：R为芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH 2) nNR aR b、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；A选自
为单键或者双键；
Q 1、Q 2、Q 3、Q 4和Q 5中一个为碳原子，其余四个相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；各个R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、氰基、羟基、硝基和-(CH 2) nNR cR d；R 1选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基和烷氧基烷基；R 2选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、氰基、氨基烷基和烷氧基烷基；X 1为螺环基，其中所述的螺环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-OR 3、-C(O)R 3、-C(O)OR 3、-S(O) mR 3、-NR 4R 5、-C(O)NR 4R 5、-S(O) mNR 4R 5、＝O和＝S中的一个或多个取代基所取代；X 2选自-C(O)-、-S(O) 2-和-(CR 2aR 2b) m1-；X 3选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、 氰基、-(CH 2) nNR eR f、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；X 4为-J 1-J 2-J 3-J 4-J 5-；其中J 1与X 3相连接；J 1选自-O-、-S-、-NR 6-、-C(O)-、-S(O) 2-、-(CR 7R 8) m2-、烯基和炔基；J 2为环烷基或杂环基，其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH 2) nNR gR h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；J 3选自-O-、-S-、-NR 6a-、-C(O)-、-S(O) 2-、-(CR 7aR 8a) m3-、烯基、炔基、环烷基和杂环基；其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH 2) nNR gR h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；J 4选自键、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH 2) nNR gR h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；J 5选自-C(O)NR 6b-、-NR 6bC(O)-、-O-、-S-、-NR 6b-、-C(O)-、-S(O) 2-、-(CR 7bR 8b) m4-、烯基、炔基、环烷基和杂环基；其中所述的环烷基和杂环基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、-(CH 2) nNR gR h、硝基、羟基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和＝O中的一个或多个取代基所取代；R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R 6、R 6a和R 6b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基；R 2a、R 2b、R 7、R 8、R 7a、R 8a、R 7b和R 8b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基和杂环基烷基；R 3选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、＝O、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 4和R 5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、 羟烷基、＝O、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者R 4和R 5与相连的氮原子一起形成杂环基，所述的杂环基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟烷基、＝O、氨基烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；n为0、1、2或3；m为0、1或2；m1为0、1、2或3；m2为0、1、2或3；m3为0、1、2或3；且m4为0、1、2或3。 - 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中R为苯基或5或6元杂芳基；其中所述的苯基和5或6元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R选自
更优选地，R为
- 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中X 1为带*的键与X 2相连接；R 1a、R 1b、R 1c和R 1d相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C 1-6羟烷基；
或者，R 1a和R 1b与相连的碳原子形成C＝O；或者，R 1c和R 1d与相连的碳原子形成C＝O；q为0、1、2或3；r为0、1、2或3；s为0、1、2、3或4；且t为0、1、2、3或4。 - 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的 盐，其中X 3为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其中所述的6至10元芳基和5至10元杂芳基各自独立地任选被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代；优选地，X 3为苯基或6元杂芳基，其中所述的苯基和6元杂芳基各自独立地任选被一个或多个卤素取代。
- 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中J 2为3至12元杂环基；其中所述的3至12元杂环基任选被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和＝O中的一个或多个取代基所取代；优选地，J 2选自
其中带*的键与J 3相连接。
- 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中J 3选自-O-、-S-、-NR 6a-、-C(O)-、-S(O) 2-、-(CR 7aR 8a) m3-、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；R 6a为氢原子或C 1-6烷基；R 7a和R 8a相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C 1-6烷基；m3为0、1、2或3；优选地，J 3为键或CH 2。
- 根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中J 4为3至8元环烷基或3至8元杂环基；其中所述的3至8元环烷基和3至8元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和＝O中的一个或多个取代基所取代；优选地，J 4选自带*的键与J 5相连接。
- 根据权利要求1至4、6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(G)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：R 1a选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C 1-6羟烷基；Z 1为N或CR 3b；Z 2为N或CR 3c；R 3a、R 3b和R 3c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和C 1-6羟烷基；环B和环C相同或不同，且各自独立地为3至12元环烷基或3至12元杂环基，所述的3至12元环烷基和3至12元杂环基各自独立地任选被选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和＝O中的一个或多个取代基所取代；W 1为N或CR 3d；W 2为N或CR 3e；W 3为N或CR 3f；W 4为N或CR 3g；R 3d、R 3e、R 3f和R 3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C 1-6羟烷基；m3、X 2、J 1、J 5和A如权利要求1中所定义。 - 根据权利要求1至4、6至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III’)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：W 1为N或CR 3d；W 2为N或CR 3e；W 3为N或CR 3f；W 4为N或CR 3g；R 3d、R 3e、R 3f和R 3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C 1-6羟烷基；Z 3、Z 4、Z 5和Z 6相同或不同，且各自独立地为N原子或CH；m3为0、1、2或3；x、x1、y、y1各自独立地为0、1或2；J 5选自-C(O)NR 6b-、-NR 6bC(O)-、-O-、-S-、-NR 6b-、-C(O)-、-S(O) 2-、-(CR 7bR 8b) m4-、C 2-6烯基、C 2-6炔基、3至8元环烷基和3至8元杂环基；R 6b为氢原子或C 1-6烷基；R 7b和R 8b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C 1-6烷基；m4为0、1、2或3；优选地，J 5选自键、3至8元杂环基和3至8元环烷基；Z 1、Z 2、R 1a、R 3a、X 2、J 1和A如权利要求8中所定义。 - 根据权利要求1至9任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(III)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：W 1为N或CR 3d；W 2为N或CR 3e；W 3为N或CR 3f；W 4为N或CR 3g；R 3d、R 3e、R 3f和R 3g相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C 1-6羟烷基；Z 3、Z 4、Z 5和Z 6相同或不同，且各自独立地为N原子或CH；条件为，Z 3和Z 4中至少有一个为N原子；m3为0、1、2或3；x、x1、y和y1各自独立地为0、1或2；Z 1、Z 2、R 1a、R 3a、X 2、J 1和A如权利要求8中所定义。 - 根据权利要求1至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中X 2选自-C(O)-、-S(O) 2-和-(CR 2aR 2b) m1-；R 2a和R 2b相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C 1-6烷基；m1为0、1、2或3；优选地，X 2为键或-C(O)-；更优选地，X 2为键。
- 根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中J 1选自-O-、-S-、-NR 6-、-C(O)-、-S(O) 2-、-(CR 7R 8) m2-、C 2-6烯基和C 2-6炔基；R 6为氢原子或C 1-6烷基；R 7和R 8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、羟基和C 1-6烷基；m2为0、1、2或3；优选地，J 1为-S-或-C(O)-；更优选地，J 1为-C(O)-。
- 根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其为通式(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐：
其中：R 1a选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、氨基、羟基和C 1-6羟烷基；优选地，R 1a为C 1-6烷基；更优选地，R 1a为甲基；Q 2为碳原子，Q 1、Q 3、Q 4和Q 5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；或者，Q 3为碳原子，Q 1、Q 2、Q 4和Q 5相同或不同，且各自独立地为氮原子或CR’；R’相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基、氰基、羟基和氨基；且Z 1、Z 2、R 3a、W 1、W 2、W 3、W 4、Z 4、Z 5、Z 6、m3、x、x1、y和y1如权利要求9中所定义。 - 根据权利要求8至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中Z 1为CR 3b；Z 2为CR 3c；R 3a、R 3b和R 3c相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基和C 1-6卤代烷基；优选地，Z 1为CR 3b；Z 2为CR 3c；R 3a为卤素或C 1-6卤代烷基；R 3b为氢原子；R 3c为氢原子或C 1-6烷基。
- 根据权利要求8至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其中W 1为N或CR 3d；W 2为N或CR 3e；W 3为N或CR 3f；W 4为N或CR 3g；R 3d、R 3e、R 3f和R 3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；优选地，W 1为CR 3d；W 2为CR 3e；W 3为CR 3f；W 4为CR 3g；R 3d、R 3e、R 3f和R 3g相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素。
- 根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，其选自以下化合物：
- 一种通式(MB)所示的化合物或其盐，
其中：Q 1、Q 2、Q 4、Q 5、Z 4、Z 5、Z 6、x、x1、y、y1和m3如权利要求13中所定义。 - 化合物，其选自以下化合物：
- 一种制备根据权利要求13所述的通式(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐的方法，其包括：
通式(IV-1A)所示的化合物或其盐和通式(IVB’)所示的化合物或其盐发生缩合反应得到通式(IV’-1)所示的化合物或其可药用的盐；其中：R 1a、Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、R 3a、W 1、W 2、W 3、W 4、Z 1、Z 2、Z 4、Z 5、Z 6、x、x1、y、y1和m3如权利要求13中所定义。 - 一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
- 根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于调节雄激素受体(AR)蛋白泛素化和降解的药物中的用途。
- 根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途；其中由雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症优选选自肿瘤、男性性功能障碍和肯尼迪氏病。
- 根据权利要求22所述的用途，其中雄激素受体介导的或依赖性的疾病或病症选自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脱发、神经性厌食症、乳腺癌、痤疮、男性性功能障碍、肯尼迪氏病和艾滋病，优选为前列腺癌，更优选为激素敏感的前列腺癌或激素难治的前列腺癌。
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