TW202329950A

TW202329950A - 一種用於雄激素受體蛋白靶向降解的嵌合體化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW202329950A
Application number: TW111145279A
Authority: TW
Inventors: 楊方龍; 賈敏强; 陳剛; 池江濤; 賀峰
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2021-11-25
Filing date: 2022-11-25
Publication date: 2023-08-01
Also published as: MX2024006251A; WO2023093845A1; KR20240110864A; CA3239071A1; AU2022397695A1; CN118234726A

Abstract

本揭露關於一種用於雄激素受體蛋白靶向降解的嵌合體化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的螺環類化合物、其製備方法及含有該螺環類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為雄激素受體降解劑的用途和在製備用於治療和/或預防雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。

R-X¹-X²-X³-X⁴-A(I)

Description

一種用於雄激素受體蛋白靶向降解的嵌合體化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本揭露屬於醫藥領域，是關於一種新型蛋白降解靶向嵌合體(PROTAC)化合物，其製備方法，及其在醫藥上的應用。具體而言，本揭露關於一種通式(I)所示的螺環類化合物、其製備方法及含有該螺環類化合物的醫藥組成物以及其作為治療劑的用途，特別是作為雄激素受體降解劑的用途和在製備用於治療和/或預防雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途。

PROTAC(PROteolysis TArgeting Chimera)是一種雜合雙功能小分子化合物。其結構中含有兩種不同配體：一個是泛素連接酶E3配體，另一個是與靶蛋白結合配體，兩個配體之間由連接單元相連。PROTAC藉由將靶蛋白和細胞內的泛素連接酶E3拉近，形成靶蛋白-PROTAC-E3三元複合物，接著E3泛素連接酶給靶蛋白標記泛素化蛋白標簽，隨後啟動細胞內強大的泛素化-蛋白酶體系統，特異性地降解靶蛋白，進而達到抑制相應蛋白信號通路的作用(Cell Biochem Funct.2019,37,21-30)。與傳統的小分子抑制劑相比，PROTAC展現出了獨特的優勢：1)PROTAC不需要與目標靶蛋白長時間和高強度的結合，並且降解靶蛋白過程類似於催化反應，可循環結合、降解靶蛋白，從而降低藥物的系統暴露量，減少毒副作用的發生；2)靶蛋白被降解後需要重新合成才能恢復功能，因此降解靶蛋白比抑制其活性顯示出更加高效、持久的抗腫瘤作用，且不會發生因靶蛋白突變而產生的耐藥性；3)對於目前認為不可成藥的靶點，例如轉錄因子、支架蛋白和調控蛋白等，PROTAC也具有治療潛力。

關於CRBN類型的E3連接酶配體的發現過程是和研究沙利度胺的作用機制相關的。2010年，科學家在研究沙利度胺毒性的過程中發現小腦蛋白(cereblon)是一種沙利度胺的結合蛋白(Science 2010,327,1345)。小腦蛋白是E3泛素連接酶蛋白複合物的一部分，它作為受質受體選擇作用於泛素化的蛋白質。該研究表明，體內沙利度胺-小腦蛋白結合可能是沙利度胺致畸性的原因。後續研究發現該化合物和相關結構可用作抗炎劑、抗血管生成劑和抗癌劑，對沙利度胺結構的進一步改造得到的來那度胺和泊馬度胺在安全性上有了很大的提高，致畸作用明顯降低，來那度胺已經在2006年經FDA批准上市。2014年在Science上發表了兩篇開創性論文指出來那度胺發揮作用是藉由降解兩種特殊的B細胞轉錄因子，Ikaros家族鋅指結構蛋白1和3(IKZF1和IKZF3)，這進一步揭示了沙利度胺結構可能藉由與小腦蛋白的E3泛素連接酶蛋白複合物相結合，進而在降解目標蛋白中進一步發揮作用(Science,2014,343,301；Science,2014,343,305)。

雄激素受體(Androgen Receptor，AR)是一種配體依賴性的反式轉錄調節蛋白，屬核受體超家族成員，主要存在於細胞核內。未與配體結合的AR 與熱休克蛋白(Heat Shock Protein，HSP)結合；而AR與配體結合後，發生構象變化，與HSP解離，與DNA親和力增高(AR的活化)。活化的AR以二聚體形式與細胞核中特定的DNA序列--雄激素反應原件(Androgen Response Element，ARE)結合，並與其它轉錄因子相互作用，從而調節相關基因的表達，產生生物效應。研究表明，AR信號通路的異常與前列腺癌、良性前列腺增生、肯尼迪病(Kennedy’s Disease)、男性不育、雄激素不敏感症以及男性乳癌等疾病的發生、發展有密切的關係。

前列腺癌是最為常見的惡性腫瘤之一。據統計2018年全球有近130萬新發病例和35.9萬死亡病例，占男性惡性腫瘤發病率的13.5%，高居第二位；占男性惡性腫瘤死亡率的6.7%，高居第五位。多個AR拮抗劑已經被批准上市，成功應用於去勢抵抗性前列腺癌治療，已經成為前列腺癌的主要治療手段。但是大多數病人在經過0.5-2年治療之後，都會產生耐藥，從而導致病情的進展。一部分耐藥的病人，癌細胞的生長仍然依賴於AR信號通路。

有必要開發更加有效的前列腺癌治療手段。不同於AR拮抗劑，PROTAC可以降解AR，能夠更加有效地抑制AR信號通路，有可能成為有潛力的前列腺癌治療方法。已公開的AR蛋白靶向降解PROTAC化合物的專利申請包括WO2015160845A2、WO2016197032A1、US2015291562A1、WO2018071606A1、WO2019023553A1、WO2016118666A1、WO2018144649A1、WO2020142228A1、WO2020198711A1、WO2021061644A1和WO2021055756A1。

本揭露的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

R-X¹-X²-X³-X⁴-A(I)

其中，

R為芳基或雜芳基，其中該芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^aR^b、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

A選自

、

、

、

為單鍵或者雙鍵；

Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵中一個為碳原子，其餘四個相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；

各個R’相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、氰基、羥基、硝基和-(CH₂)_nNR^cR^d；

R¹選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基和烷氧基烷基；

R²選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、胺基烷基和烷氧基烷基；

X¹為螺環基，其中該螺環基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR³、-C(O)R³、-C(O)OR³、-S(O)_mR³、-NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴R⁵、-S(O)_mNR⁴R⁵、=O和=S中的一個或多個取代基所取代；

X²選自-C(O)-、-S(O)₂-和-(CR^2aR^2b)_m1-；

X³選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^eR^f、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和=O中的一個或多個取代基所取代；

X⁴為-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-；其中J¹與X³相連接；

J¹選自-O-、-S-、-NR⁶-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR⁷R⁸)_m2-、烯基和炔基；

J²為環烷基或雜環基，其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^gR^h、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和=O中的一個或多個取代基所取代；

J³選自-O-、-S-、-NR^6a-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR^7aR^8a)_m3-、烯基、炔基、環烷基和雜環基；其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^gR^h、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和=O中的一個或多個取代基所取代；

J⁴選自鍵、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^gR^h、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和=O中的一個或多個取代基所取代；

J⁵選自-C(O)NR^6b-、-NR^6bC(O)-、-O-、-S-、-NR^6b-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR^7bR^8b)_m4-、烯基、炔基、環烷基和雜環基；其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^gR^h、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和=O中的一個或多個取代基所取代；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、R⁶、R^6a和R^6b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基和雜環基烷基；

R^2a、R^2b、R⁷、R⁸、R^7a、R^8a、R^7b和R^8b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、胺基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基和雜環基烷基；

R³選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基、胺基、氰基、硝基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、=O、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基、胺基、氰基、硝基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、=O、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R⁴和R⁵與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基、胺基、氰基、硝基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、=O、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

n為0、1、2或3；

m為0、1或2；

m1為0、1、2或3；

m2為0、1、2或3；

m3為0、1、2或3；且

m4為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

A選自

、

、

為單鍵或者雙鍵；

X²選自-C(O)-、-S(O)₂-和-(CR^2aR^2b)_m1-；

X⁴為-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-；其中J¹與X³相連接；

n為0、1、2或3；

m為0、1或2；

m1為0、1、2或3；

m2為0、1、2或3；

m3為0、1、2或3；且

m4為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R為6至10員芳基或5至10員雜芳基；其中該6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^aR^b、硝基、羥基、C_1-6羥烷基、C_1-6胺基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、3至8員環烷基C_1-6烷基、3至8員雜環基C_1-6烷基、3至8員環烷基和3至8員雜環基中的一個或多個取代基所取代；R^a和R^b相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；n為0、1、2或3；

較佳地，R為苯基或5或6員雜芳基；其中該苯基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

較佳地，R為苯基；其中該苯基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基和氰基中的一個或多個取代基所取代；

更佳地，R為苯基；其中該苯基視需要被選自鹵素和氰基中的一個或多個取代基所取代；

最佳地，R為苯基；其中該苯基視需要被選自氯原子和氰基中的一個或多個取代基所取代。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R為

；Z¹為N或CR^3b；Z²為N或CR^3c；R^3a、R^3b和R^3c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和C_1-6羥烷基；較佳地，R選自

、

和

；更佳地，R為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X¹為6至14員螺雜環基，其中該6至14員螺雜環基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、硝基、羥基、C_1-6羥烷基、C_1-6胺基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、3至8員環烷基C_1-6烷基、3至8員雜環基C_1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基、5至10員雜芳基、-NR⁴R⁵、=O和=S中的一個或多個取代基所取代；R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X¹為

；

帶*的鍵與X²相連接；

G¹為N或CH；

G²為N或CH；

R^1a、R^1b、R^1c、R^1d和R^1e相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、羥基、C_1-6羥烷基、C_1-6胺基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、3至8員環烷基C_1-6烷基、3至8員雜環基C_1-6烷基、3至8員環烷基和-NR⁴R⁵；

或者，R^1a和R^1b與相連的碳原子一起形成3至8員環烷基或3至8員雜環基；其中該3至8員環烷基和3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、羥基、C_1-6羥烷基、C_1-6胺基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、3至8員環烷基C_1-6烷基、3至8員雜環基C_1-6烷基、3至8員環烷基、-NR⁴R⁵和=O中的一個或多個取代基所取代；

或者，R^1c和R^1d與相連的碳原子一起形成3至8員環烷基或3至8員雜環基；其中該3至8員環烷基和3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、羥基、C_1-6羥烷基、C_1-6胺基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、3至8員環烷基C_1-6烷基、3至8員雜環基C_1-6烷基、3至8員環烷基、-NR⁴R⁵和=O中的一個或多個取代基所取代；

或者，R^1a和R^1b與相連的碳原子形成C=O；

或者，R^1c和R^1d與相連的碳原子形成C=O；

R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；

o為0或1；

p為0或1；

q為0、1、2或3；

r為0、1、2或3；

s為0、1、2、3或4；

t為0、1、2、3或4；且

j為0、1、2、3或4。

或

；帶*的鍵與X²相連接；R^1a、R^1b、R^1c和R^1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；

或者，R^1a和R^1b與相連的碳原子形成C=O；

或者，R^1c和R^1d與相連的碳原子形成C=O；

q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2、3或4；且t為0、1、2、3或4。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，X¹為

；帶*的鍵與X²相連接；R^1a和R^1b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；或者，R^1a和R^1b與相連的碳原子形成C=O。

；帶*的鍵與X²相連接；R^1a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基，較佳為氫原子或C_1-6烷基，進一步佳為C_1-6烷基，更佳為甲基。

；帶*的鍵與X²相連接；R^1c和R^1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；或者，R^1c和R^1d與相連的碳原子形成C=O。

；帶*的鍵與X²相連接；R^1c選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基，較佳為C_1-6烷基，更佳為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X¹選自

、

、

、

、

、

和

；較佳地，X¹選自

、

、

和

；更佳地，X¹為

或

；最佳地，X¹為

；帶*的鍵與X²相連接。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；較佳地，R^1a為C_1-6烷基；更佳地，R^1a為甲基；

Z¹為N或CR^3b；Z²為N或CR^3c；R^3a、R^3b和R^3c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和C_1-6羥烷基；且

X²、X³、X⁴和A如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)和通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；較佳地，R^1a為C_1-6烷基；更佳地，R^1a為甲基；且

Z¹、Z²、R^3a、X²、X³、X⁴和A如通式(II)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X³為6至10員芳基或5至10員雜芳基，其中該6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^eR^f、硝基、羥基、C_1-6羥烷基、C_1-6胺基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、3至8員環烷基C_1-6烷基、3至8員雜環基C_1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R^e和R^f相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；且n為0、1、2或3；

較佳地，X³為6至10員芳基或5至10員雜芳基，其中該6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；

更佳地，X³選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基；其中該苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；

最佳地，X³為苯基或吡啶基；其中該苯基和吡啶基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X³為苯基或6員雜芳基，其中該苯基和6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個鹵素取代；較佳地，X³選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基，該苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和吡嗪基各自獨立地視需要被一個或多個F取代；更佳地，X³為苯基，該苯基視需要被一個或多個F取代；最佳地，X³為苯基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X³為

；帶*的鍵與X⁴相連接；其中，

W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^eR^f、硝基、羥基、C_1-6羥烷基、C_1-6胺基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、3至8員環烷基C_1-6烷基、3至8員雜環基C_1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基；R^e和R^f相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；且n為0、1、2或3；

較佳地，W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；

更佳地，W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和C_1-6鹵烷基；

進一步佳地，W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素(該鹵素較佳為F)；

最佳地，W¹為CR^3d；W²為CR^3e；W³為CR^3f；W⁴為CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素(該鹵素較佳為F)；

最最佳地，W¹為CH；W²為CH；W³為CH；W⁴為CH。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X³選自

、

、

、

、

、

和

；帶*的鍵與X⁴相連接；R^3d、R^3e、R^3f、R^3g和R^3h相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；且w為0、1、2或3。

、

、

R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；較佳選自

、

、

、

和

；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素(較佳為F)；更佳選自

；進一步佳選自

、

和

；最佳為

；帶*的鍵與X⁴相連接。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J²為3至12員環烷基或3至12員雜環基；其中該3至12員環烷基和3至12員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^gR^h、硝基、羥基、C_1-6羥烷基、C_1-6胺基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、3至8員環烷基C_1-6烷基、3至8員雜環基C_1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基和=O中的一個或多個取代基所取代；R^g和R^h相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；且n為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J²為3至12員環烷基或3至12員雜環基，該3至12員環烷基和3至12員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O中的一個或多個取代基所取代；

較佳地，J²為3至12員雜環基；其中該3至12員雜環基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O中的一個或多個取代基所取代；

進一步佳地，J²為3至8員單環雜環基或7至11員螺雜環基，該3至8員單環雜環基和7至11員螺雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；

更進一步佳地，J²為4至6員單環雜環基或9至11員螺雜環基；

更佳地，J²為哌啶基或哌嗪基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J²選自以下結構：

其中帶*的鍵與J³相連接；R^2c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O，較佳為氫原子；且k為0、1、2、3、4、5或6。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J²選自

和

；其中帶*的鍵與J³相連接。

、

、

、

、

和

；各個R^2c相同或不同，且各自獨立地選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6鹵烷基和=O；且k為0、1或2；較佳地，J²選自

、

、

、

、

和

；更佳地，J²為

或

；最佳地，J²為

；其中帶*的鍵與J³相連接。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^6a為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^6a為氫原子或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^7a和R^8a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羥基、胺基、氰基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；較佳地，R^7a和R^8a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基；更佳地，R^7a和R^8a均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J³選自-O-、-S-、-NR^6a-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR^7aR^8a)_m3-、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至12員環烷基和3至12員雜環基；其中該 3至12員環烷基和3至12員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^gR^h、硝基、羥基、C_1-6羥烷基、C_1-6胺基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、3至8員環烷基C_1-6烷基、3至8員雜環基C_1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基和=O中的一個或多個取代基所取代；R^g和R^h相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；R^6a為氫原子或C_1-6烷基；R^7a和R^8a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羥基、胺基、氰基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；m3為0、1、2或3；n為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J³選自-O-、-S-、-NR^6a-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR^7aR^8a)_m3-、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；R^6a為氫原子或C_1-6烷基，較佳為氫原子或甲基；R^7a和R^8a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基，較佳為氫原子；m3為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J³為-(CR^7aR^8a)_m3-；R^7a和R^8a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基，較佳為氫原子；且m3為0、1、2或3，較佳為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J³為-(CH₂)_m3-；m3為0、1、2或3，較佳為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J³選自鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(CH₃)-、-C(O)-、 -S(O)₂-、-CH₂-、-CH(CH₃)-、CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-和亞乙炔基；較佳地，J³為鍵或-CH₂-；更佳地，J³為-CH₂-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J⁴選自鍵、3至12員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基，其中該3至12員環烷基、3至12員雜環基、6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^gR^h、硝基、羥基、C_1-6羥烷基、C_1-6胺基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、3至8員環烷基C_1-6烷基、3至8員雜環基C_1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基和=O中的一個或多個取代基所取代；R^g和R^h相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；且n為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J⁴為3至12員環烷基或3至12員雜環基，該3至12員環烷基和3至12員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O中的一個或多個取代基所取代；

較佳地，J⁴為3至8員環烷基或3至8員雜環基，該3至8員環烷基和3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O中的一個或多個取代基所取代；

更佳地，J⁴為3至8員雜環基，該3至8員雜環基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O中的一個或多個取代基所取代；

進一步佳地，J⁴為4至6員雜環基，該4至6員雜環基視需要被一個或多個=O所取代；

進一步佳地，J⁴選自哌嗪基、哌啶基和氮雜環丁烷基，該哌嗪基和哌啶基各自獨立地視需要被一個或多個=O所取代；

最佳地，J⁴選自哌嗪基、哌啶基和氮雜環丁烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J⁴為鍵或4至6員雜環基，該4至6員雜環基視需要被一個或多個=O所取代；較佳地，J⁴選自鍵、哌嗪基、哌啶基和氮雜環丁烷基，該哌嗪基和哌啶基各自獨立地視需要被一個或多個=O所取代；更佳地，J⁴選自鍵、

、

、

、

、

和

；帶*的鍵與J⁵相連接。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J⁴選自以下結構：

、

、

和

；帶*的鍵與J⁵相連接；R^4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O，較佳為氫原子；且z為0、1、2或3。

R^4a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O，較佳為氫原子；且z為0、1、2或3；較佳地，J⁴選自

、

、

、

、

和

；更佳地，J⁴為

；帶*的鍵與J⁵相連接。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)和通式(II)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(G)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；

Z¹為N或CR^3b；Z²為N或CR^3c；R^3a、R^3b和R^3c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和C_1-6羥烷基；

環B和環C相同或不同，且各自獨立地為3至12員環烷基或3至12員雜環基，該3至12員環烷基和3至12員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O中的一個或多個取代基所取代；

W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；

R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；

且m3、X²、J¹、J⁵和A如通式(I)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(G)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(G-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；且

環B、環C、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、m3、X²、J¹、J⁵和A如通式(G)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環B為3至12員雜環基，該3至12員雜環基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，環B為3至8員單環雜環基或7至11員螺雜環基，該3至8員單環雜環基和7至 11員螺雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基中的一個或多個取代基所取代；更佳地，環B為4至6員單環雜環基或9至11員螺雜環基；進一步佳地，環B選自

、

、

、

、

和

；更佳地，環B為

或

；最佳地，環B為

；其中帶*的鍵與(CH₂)_m3相連接。

在本揭露一些實施方案中，該通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中環C為4至6員雜環基，該4至6員雜環基視需要被一個或多個=O所取代；較佳地，環C選自哌嗪基、哌啶基和氮雜環丁烷基，該哌嗪基和哌啶基各自獨立地視需要被一個或多個=O所取代；更佳地，環C選自

、

、

、

、

和

；最佳地，環C為

；帶*的鍵與J⁵相連接。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^7b和R^8b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羥基、胺基、氰基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；較佳地，R^7b和R^8b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基；更佳地，R^7b和R^8b均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^6b為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R^6b為氫原子或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J⁵選自-C(O)NR^6b-、-NR^6bC(O)-、-O-、-S-、-NR^6b-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR^7bR^8b)_m4-、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至12員環烷基和3至12員雜環基；其中該3至12員環烷基和3至12員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^gR^h、硝基、羥基、C_1-6羥烷基、C_1-6胺基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、3至8員環烷基C_1-6烷基、3至8員雜環基C_1-6烷基、3至8員環烷基、3至8員雜環基和=O中的一個或多個取代基所取代；R^g和R^h相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；n為0、1、2或3；R^6b為氫原子或C_1-6烷基；R^7b和R^8b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羥基、胺基、氰基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；m4為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)和通式(G-1)示的化合物或其可藥用的鹽，其中J⁵選自-C(O)NR^6b-、-NR^6bC(O)-、-O-、-S-、-NR^6b-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR^7bR^8b)_m4-、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；R^6b為氫原子或C_1-6烷基，較佳為氫原子或甲基；R^7b和R^8b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基，較佳為氫原子；m4為0、1、2或3，較佳為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J⁵為鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)和通式(G-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J⁵為-C(O)NR^6b-或-NR^6bC(O)-；R^6b為氫原子或C_1-6烷基；

較佳地，J⁵為-C(O)NR^6b-或-NR^6bC(O)-；R^6b為氫原子或甲基；

更佳地，J⁵為-C(O)NH-*；*端與A相連。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(G)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；

Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶相同或不同，且各自獨立地為N原子或CH；

m3為0、1、2或3；

x、x1、y、y1各自獨立地為0、1或2；

J⁵選自-C(O)NR^6b-、-NR^6bC(O)-、-O-、-S-、-NR^6b-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR^7bR^8b)_m4-、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；R^6b為氫原子或C_1-6烷基；R^7b和R^8b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基；m4為0、1、2或3；較佳地，J⁵選自鍵、3至8員雜環基和3至8員環烷基；

Z¹、Z²、R^1a、R^3a、X²、J¹和A如通式(G)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)和通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1、m3、X²、J¹、J⁵和A如通式(III’)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)和通式(III’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J⁵選自鍵、3至8員雜環基和3至8員環烷基；較佳地，J⁵為鍵或哌嗪基；更佳地，J⁵為鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)和通式(III’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J⁵選自鍵、5或6員雜環基和-C(O)NH-*；較佳地，J⁵選自鍵、哌嗪基和-C(O)NH-*；*端與A相連；更佳地，J⁵為鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)和通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；

Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶相同或不同，且各自獨立地為N原子或CH；條件為，Z³和Z⁴中至少有一個為N原子；

m3為0、1、2或3；

x、x1、y、y1各自獨立地為0、1或2；

Z¹、Z²、R^1a、R^3a、X²、J¹和A如通式(G)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)和通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z³、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1、m3、X²、J¹和A如通式(III)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羥基、胺基、氰基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；較佳地，R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基；更佳地，R^2a和R^2b均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X²選自-C(O)-、-S(O)₂-和-(CR^2aR^2b)_m1-；R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基，較佳為氫原子；且m1為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X²為鍵或-C(O)-；較佳地，X²為鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基和C_1-6羥烷基；較佳地，R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基；更佳地，R⁷和R⁸均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R⁶為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R⁶為氫原子或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J¹選自-O-、-S-、-NR⁶-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR⁷R⁸)_m2-、C_2-6烯基和C_2-6炔基；R⁶為氫原子或C_1-6烷基，較佳為氫原子或甲基；R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基，較佳為氫原子；且m2為0、1、2或3。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J¹選自鍵、-O-、-S-、-NH-、-N(CH₃)-、-C(O)-、 -S(O)₂-、-CH₂-、-CH(CH₃)-、-CH₂CH₂-、-CH₂CH₂CH₂-和亞乙炔基；較佳地，J¹選自鍵、-O-、-S-、-CH₂-和-C(O)-；更佳地，J¹選自鍵、-S-和-C(O)-；進一步佳地，J¹為-S-或-C(O)-；最佳地，J¹為-C(O)-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X²為-C(O)-；且J¹為-S-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)和通式(III-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X²為鍵；且J¹為-C(O)-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(G)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(X)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；

Z⁴、Z⁵和Z⁶相同或不同，且各自獨立地為N原子或CH；

m3為0、1、2或3；

h、i、u和v各自獨立地為0或1；

x1和y1各自獨立地為0、1或2；

Z¹、Z²、R^1a、R^3a和A如通式(II)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)和通式(X)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、h、i、u、v、x1、y1、m3和A如通式(X)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Q²為碳原子，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；

R’相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥烷基、C_1-6胺基烷基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、氰基、羥基和-(CH₂)_nNR^cR^d；R^c和R^d相同或不同，且各自獨立地為氫原子或C_1-6烷基；且n為0、1、2或3；

較佳地，R’相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥烷基、氰基、羥基和胺基；

進一步佳地，R’相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基；

更佳地，R’相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；

最佳地，R’相同或不同，且各自獨立地為氫原子或氟。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

Q²為碳原子，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；或者，Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；其中，

更佳地，R’相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；

最佳地，R’相同或不同，且各自獨立地為氫原子或氟。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R¹為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R¹為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R²為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，R²為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

為單鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中A為

；Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵如通式(I)中所定義；較佳地，Q²為碳原子，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵各自獨立地為CR’，且R’為氫原子或鹵素；更佳地，Q²為碳原子，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵各自獨立地為CR’，且R’為氫原子或氟；最佳地，Q²為碳原子，且Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵均為CH。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中A選自以下結構：

Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；R’相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥烷基、氰基、羥基和胺基，較佳為氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基，更佳為氫原子或鹵素，進一步佳為氫原子或氟，最佳為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中A選自

、

、

和

；較佳為

、

和

；較佳為

、

、

和

；更佳為

或

；最佳為

；

其中，Q¹、Q³、Q²、Q⁴和Q⁵如通式(I)中所定義；較佳地，Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；R’相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；更佳地，Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵為CR’；R’相同或不同，且各自獨立地為氫原子或F；更佳地，Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵為CH。

、

和

；較佳選自

、

和

；更佳為

；最佳為

。

、

和

；較佳選自

、

、

、

、

和

；更佳選自

、

和

；最佳為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)和通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

Q²為碳原子，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；或者，Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；

R’相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥烷基、氰基、羥基和胺基；且

Z¹、Z²、R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z⁴、Z⁵、Z⁶、m3、x、x1、y和y1如通式(III’)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)和通式(IV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；較佳地，R^1a為C_1-6烷基；更佳地，R^1a為甲基；

Q¹、Q²、Q³、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(IV’)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV’)和通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV’-1-1)或通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

或

其中，

Q¹、Q²、Q³、Q⁴、Q⁵、R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(IV’-1)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)、通式(IV’)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(M)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

Q¹、Q²、Q⁴、Q⁵、R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(IV’)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)和通式(M)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(M-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

Q¹、Q²、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(M)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(M)和通式(M-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(M-1-1)或通式(M-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

Q¹、Q²、Q⁴、Q⁵、R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(M-1)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)和通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；

Z¹、Z²、R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z⁴、Z⁵、Z⁶、m3、x、x1、y和y1如通式(III)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)和通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

Q¹、Q³、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(IV)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)和通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV-1-1)或通式(IV-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

Q¹、Q³、Q⁴、Q⁵、R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(IV-1)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)和通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

J¹選自鍵、O、S、-CH₂-和-C(O)-；

Z¹、Z²、R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z³、Z⁶、m3、x、x1、y和y1如通式(III)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)和通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

J¹、Q¹、Q³、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z³、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(V)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(V)和通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(V-1-1)或通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

或

其中，

J¹、Q¹、Q³、Q⁴、Q⁵、R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z³、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(V-1)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z¹為CR^3b；Z²為CR^3c；R^3a、R^3b和R^3c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和C_1-6羥烷基；

較佳地，Z¹為CR^3b；Z²為CR^3c；R^3a、R^3b和R^3c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基和C_1-6鹵烷基；進一步佳地， Z¹為CR^3b；Z²為CR^3c；R^3b和R^3c均為氫原子；R^3a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基和C_1-6鹵烷基；

更佳地，Z¹為CR^3b；Z²為CR^3c；R^3b和R^3c均為氫原子；且R^3a為鹵素；

最佳地，Z¹為CR^3b；Z²為CR^3c；R^3b和R^3c均為氫原子；且R^3a為氯原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z¹為CR^3b；Z²為CR^3c；R^3a為鹵素或C_1-6鹵烷基；R^3b為氫原子；R^3c為氫原子或C_1-6烷基；較佳地，Z¹為CR^3b；Z²為CR^3c；R^3a為Cl或三氟甲基；R^3b為氫原子；R^3c為氫原子或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自以下結構：

和

；較佳地，

選自

、

和

；更佳地，

為

。

在本揭露一些實施方案中，該通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中W¹為CR^3d；W²為CR^3e；W³為CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；

較佳地，W¹為CR^3d；W²為CR^3e；W³為CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中W¹為CR^3d；W²為CR^3e；W³為CR^3f；W⁴為CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；

較佳地，W¹為CR^3d；W²為CR^3e；W³為CR^3f；W⁴為CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；

更佳地，W¹為CR^3d；W²為CR^3e；W³為CR^3f；W⁴為CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中W¹為CR^3d；W²為CR^3e；W³為CR^3f；W⁴為N；R^3d、R^3e和R^3f相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；

較佳地，W¹為CR^3d；W²為CR^3e；W³為CR^3f；W⁴為N；R^3d、R^3e和R^3f相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；

更佳地，W¹為CR^3d；W²為CR^3e；W³為CR^3f；W⁴為N；R^3d、R^3e和R^3f均為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；較佳地，W¹為CR^3d，W²為CR^3e，W³為CR^3f，W⁴為CR^3g；或者，

W¹為CR^3d，W²為CR^3e，W³為CR^3f，W⁴為N；或者，

W¹為N，W²為CR^3e，W³為CR^3f，W⁴為N；或者，

W¹為CR^3d，W²為N，W³為CR^3f，W⁴為N；或者，

W¹為CR^3d，W²為N，W³為CR^3f，W⁴為CR^3g；且R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基，較佳為氫原子或鹵素，更佳為氫原子或氟，最佳為氫原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g； R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素(該鹵素較佳為F)；

較佳地，W¹為CR^3d；W²為CR^3e；W³為CR^3f；W⁴為CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；

更佳地，W¹為CR^3d；W²為CR^3e；W³為CR^3f；W⁴為CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或氟；

進一步佳地，W¹為CF或CH；W²為CH；W³為CH；且W⁴為CH；

最佳地，W¹為CF；W²為CH；W³為CH；且W⁴為CH。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1a為C_1-6烷基，較佳為甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)、通式(X)、通式(IV’)、通式(M)、通式(IV)和通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R^1a為氫原子或C_1-6烷基；較佳為氫原子或甲基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J¹為-S-。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2) 所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Q²為碳原子，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；或者，Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；或者，Q⁴為碳原子，Q¹、Q²、Q³和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；且R’選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；

較佳地，Q²為碳原子，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；或者，Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；且R’選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；

進一步佳地，Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；或者Q²為碳原子，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；且R’為氫原子或鹵素；

進一步佳地，Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；且R’為氫原子或鹵素；

更佳地，Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵各自獨立地為CR’；且R’為氫原子或鹵素；

更佳地，Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵各自獨立地為CR’；且R’為氫原子或氟。

更佳地，Q³為碳原子，Q¹、Q⁴和Q⁵為CH，Q²為氫原子或F；

最佳地，Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵均為CH。

在本揭露一些實施方案中，該通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)和通式(M-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵各自獨立地為氮原子或CR’；且R’為氫原子或鹵素；

較佳地，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵各自獨立地為CR’；且R’為氫原子或鹵素；

更佳地，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵各自獨立地為CR’；且R’為氫原子或氟；

最佳地，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵均為CH。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵各自獨立地為氮原子或CR’；且R’選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基；

較佳地，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵各自獨立地為CR’；且R’為氫原子或鹵素；

更佳地，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵各自獨立地為CR’；且R’為氫原子或氟；

最佳地，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵均為CH。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Q¹、Q³和Q⁵為CR⁰；Q⁴為N或CR⁰¹；R⁰和R⁰¹為相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥烷基、氰基、羥基和胺基；

較佳地，Q¹、Q³和Q⁵為CR⁰；Q⁴為N或CR⁰¹；R⁰為氫原子；且R⁰¹為氫原子或鹵素(該鹵素較佳為F)；

更佳地，Q¹、Q³和Q⁵為CR⁰；Q⁴為CR⁰¹；R⁰為氫原子；且R⁰¹為氫原子或鹵素(該鹵素較佳為F)。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1- 2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)和通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中m3為0或1；較佳地，m3為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)和通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)和通式(IV-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z⁴為CH，Z⁵為N，且Z⁶為N或CH。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z⁶為N原子。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z³為CH。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z³為CH，且Z⁶為N。

在本揭露一些實施方案中，該通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中x、x1、y、y1各自獨立地為0或1；較佳地，x、x1、y和y1為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中x1和y1各自獨立地為0或1；較佳地，x1和y1為1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)和通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a為C_1-6烷基；

Q⁴為氮原子或CR⁰¹；R⁰¹為氫原子或鹵素；

W⁴為N或CR^3g；

R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；

Z⁴為N或CH；

Z⁵為N或CH；

m3為0或1；

x、x1、y、y1各自獨立地為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)、通式(IV)和通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VI-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a、Q⁴、R^3d、R^3e、R^3f、W⁴、Z⁴、Z⁵、m3、x、x1、y和y1如通式(VI)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(VI)和通式(VI-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VI-1-1)和通式(VI-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

或

其中，

R^1a、Q⁴、R^3d、R^3e、R^3f、W⁴、Z⁴、Z⁵、m3、x、x1、y和y1如通式(VI-1)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)和通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a為C_1-6烷基；

Q⁴為氮原子或CR⁰¹；R⁰¹為氫原子或鹵素；

W⁴為N或CR^3g；

m3為0或1；

x、x1、y、y1各自獨立地為0或1。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(G)、通式(III’)、通式(III)、通式(V)和通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VII-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a、Q⁴、R^3d、R^3e、R^3f、W⁴、m3、x、x1、y和y1如通式(VII)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(V)、通式(V-1)、通式(VII)和通式(VII-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(VII-1-1)和通式(VII-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a、Q⁴、R^3d、R^3e、R^3f、W⁴、m3、x、x1、y和y1如通式(VII-1)中所定義。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X⁴為-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-；其中J¹與X³相連接；J¹選自鍵、O、S、-CH₂-和-C(O)-；J²為3至12員雜環基，該3至12員雜環基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O中的一個或多個取代基所取代；J³為-(CH₂)_m3-，m3為0或1；J⁴為3至8員雜環基，該3至8員雜環基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、 C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O中的一個或多個取代基所取代；J⁵選自鍵、3至8員雜環基和3至8員環烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X⁴為-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-；其中J¹與X³相連接；J¹為-S-或-C(O)-；J²為4至6員單環雜環基或9至11員螺雜環基；J³為鍵或-CH₂-；J⁴為鍵或4至6員雜環基，該4至6員雜環基視需要被一個或多個=O所取代；J⁵選自鍵、5或6員雜環基和-C(O)NH-*；*端與A相連；

較佳地，X⁴為-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-；其中J¹與X³相連接；J¹為-S-或-C(O)-；J²選自

、

、

、

、

和

；其中帶*的鍵與J³相連接；J³為鍵或-CH₂-；J⁴選自鍵、

、

、

、

、

和

；帶*的鍵與J⁵相連接；J⁵選自鍵、哌嗪基和-C(O)NH-*；*端與A相連；

更佳地，X⁴為-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-；其中J¹與X³相連接；J¹為-C(O)-；J²為

或

；其中帶*的鍵與J³相連接；J³為-CH₂-；J⁴為

；帶*的鍵與J⁵相連接；J⁵為鍵。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X⁴，即-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-選自以下結構：

帶*的鍵與A相連接。

在本揭露一些實施方案中，該通式(I)、通式(II)和通式(II-1)物或其可藥用的鹽，其中X⁴，即-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-選自以下結構：

、

、

和

；帶*的鍵與A相連接。

、

和

；較佳為

、

；更佳為

；帶*的鍵與A相連接。

、

、

和

；帶*的鍵與A相連接。

在本揭露一些實施方案中，該通式(G)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z¹為CR^3b；Z²為CR^3c；R^3a為鹵素或C_1-6鹵烷基；R^3b為氫原子；R^3c為氫原子或C_1-6烷基；R^1a為氫原子或C_1-6烷基；X²為鍵或-C(O)-；W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；J¹為-S-或-C(O)-；環B為4至6員單環雜環基或9至11員螺雜環基；m3為0或1；環C為4至6員雜環基，該4至6員雜環基視需要被一個或多個=O所取代；J⁵選自鍵、5或6員雜環基和-C(O)NH-*；*端與A相連；A選自以下結構：

、

、

、

、

、

和

；Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；R’相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(G-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z¹為CR^3b；Z²為CR^3c；R^3a為鹵素或C_1-6鹵烷基；R^3b為氫原子；R^3c為氫原子或C_1-6烷基；R^1a為C_1-6烷基；X²為鍵或-C(O)-；W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；J¹為-S-或-C(O)-；環B為4至6員單環雜環基或9至11員螺雜環基；m3為0或1；環C為4至6員雜環基，該4至6員雜環基視需要被一個或多個=O所取代；J⁵選自鍵、5或6員雜環基和-C(O)NH-*；*端與A相連；A選自以下結構：

、

、

Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；R’相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)和通式(M-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中

選自

、

和

；R^1a為C_1-6烷基；W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；m3為0或1；x、x1、y、y1各自獨立地為0或1；Z⁴、Z⁵、Z⁶各自獨立地為CH或N；Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵各自獨立地為氮原子或CR’；且R’為氫原子或鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)和通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，Z¹為CR^3b；Z²為CR^3c；R^3b和R^3c均為氫原子；R^3a為鹵素；R^1a為C_1-6烷基；W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基和C_1-6鹵烷基；Z⁴為CH；Z⁵為N；Z⁶為N或CH；x、x1、y、y1各自獨立地為0或1；m3為0或1；Q²為碳原子，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；或者，Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；且R’選自氫原子、鹵素和C_1-6烷基。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)和通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

為

；R^1a為甲基；W¹為CR^3d，W²為CR^3e，W³為CR^3f，W⁴為CR^3g；或者，W¹為CR^3d，W²為CR^3e，W³為CR^3f，W⁴為N；或者，W¹為N，W²為CR^3e，W³為CR^3f，W⁴為N；或者，W¹為CR^3d，W²為N，W³為CR^3f，W⁴為N；或者，W¹為CR^3d，W²為N，W³為CR^3f，W⁴為CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；Z⁴為CH；Z⁵為N；Z⁶為N或CH；x、x1、y、y1各自獨立地為0或1；m3為0或1；Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；且R’為氫原子或鹵素。

為

；R^1a為甲基；W¹為CF或CH，W²為CH，W³為CH，W⁴為CH；Z⁴為CH；Z⁵為N；Z⁶為N或CH；x、x1、y、y1各自獨立地為0或1；m3為0或1；Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵各自獨立地為CR’，且R’為氫原子或鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(X)和通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

為

；R^1a為甲基；W¹為N或CR^3d； W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子或鹵素；Z⁴為CH；Z⁵為N；Z⁶為N或CH；h、i、u、v、x1和y1各自獨立地為0或1；m3為0或1；A為

；Q²為碳原子，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’，R’為氫原子或鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)和通式(IV-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

為

；R^1a為甲基；W¹為CR^3d，W²為CR^3e，W³為CR^3f，W⁴為CR^3g；或者，W¹為CR^3d，W²為CR^3e，W³為CR^3f，W⁴為N；或者，W¹為N，W²為CR^3e，W³為CR^3f，W⁴為N；或者，W¹為CR^3d，W²為N，W³為CR^3f，W⁴為N；或者，W¹為CR^3d，W²為N，W³為CR^3f，W⁴為CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；Z⁴為CH；Z⁵為N；Z⁶為N或CH；x、x1、y、y1各自獨立地為0或1；m3為0或1；Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵各自獨立地為CR’；且R’為氫原子或鹵素。

在本揭露一些實施方案中，該通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中，

為

；R^1a為甲基；W¹為CR^3d，W²為CR^3e，W³為CR^3f，W⁴為CR^3g；或者，W¹為CR^3d，W²為CR^3e，W³為CR^3f，W⁴為N；或者，W¹為N，W²為CR^3e，W³為CR^3f，W⁴為N；或者，W¹為CR^3d，W²為N，W³為CR^3f，W⁴為N；或者，W¹為CR^3d， W²為N，W³為CR^3f，W⁴為CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；J¹為-S-；Z³為CH；Z⁶為N；x、x1、y、y1各自獨立地為0或1；m3為0或1；Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵各自獨立地為CR’；且R’為氫原子或鹵素。

表A本揭露的典型化合物包括但不限於：

進一步，本揭露提供一種通式(XB)所示的化合物或其鹽：

其中，

Z⁴、Z⁵、Z⁶、h、i、u、v、x1、y1、m3和A如通式(X)中所定義。

進一步，本揭露提供一種通式(MB)所示的化合物或其鹽：

其中，

Q¹、Q²、Q⁴、Q⁵、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(M)中所定義。

進一步，本揭露提供一種通式(VA)所示的化合物或其鹽：

其中，

J¹、R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z³、x和y如通式(V)中所定義。

進一步，本揭露提供一種通式(V-1A)所示的化合物或其鹽：

其中，

J¹、R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z³、x和y如通式(V-1)中所定義。

進一步，本揭露提供一種通式(VIIA)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^1a、R^3d、R^3e、R^3f、W⁴、x和y如通式(VII)中所定義。

進一步，本揭露提供一種通式(VII-1A)所示的化合物或其鹽：

其中，

R^1a、R^3d、R^3e、R^3f、W⁴、x和y如通式(VII-1)中所定義。

進一步，本揭露提供一種通式(VB)所示的化合物或其鹽：

其中，

Q¹、Q³、Q⁴、Q⁵、Z⁶、x1和y1如通式(V)中所定義。

進一步，本揭露提供一種通式(VIIB)所示的化合物或其鹽：

其中，

Q⁴、x1和y1如通式(VII)中所定義。

表B本揭露的典型中間體化合物包括但不限於：

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(III’A)所示的化合物或其鹽和通式(III’B)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)發生縮合反應，得到通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

J¹為-C(O)-；

Z³為N；

A、R^1a、R^3a、J⁵、X²、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(III’)中所定義。

通式(III’C)所示的化合物或其鹽和通式(III’E)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，發生還原胺化反應，得到通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

或者，通式(III’D)所示的化合物或其鹽和通式(III’E)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，發生還原胺化反應，得到通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

其中，

m6為0、1或2；

Z⁴為CH；

Z⁵為N；

A、J¹、J⁵、X²、R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z³、Z⁶、x、x1、y和y1如通式(III’)中所定義。

通式(III’F)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)與通式(III’G)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應，得到通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(III’F)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)與通式(III’H)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應，得到通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

Z⁴為N；

Z⁵為CH；

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(X)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：

通式(IVA)所示的化合物或其鹽和通式(XB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，發生縮合反應得到通式(X)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、h、i、u、v、x1、y1、m3和A如通式(X)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括以下步驟：

通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽和通式(XB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，發生縮合反應得到通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、h、i、u、v、x1、y1、m3和A如通式(X-1)中所定義。

通式(XC)所示的化合物或其鹽和通式(XF)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，發生還原胺化反應，得到通式(X)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(XD)所示的化合物或其鹽和通式(XF)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，發生還原胺化反應，得到通式(X)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

Z⁴為CH；

Z⁵為N；

R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁶、h、i、u、v、x1、y1和A如通式(X)中所定義。

通式(X-1C)所示的化合物或其鹽和通式(XF)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，發生還原胺化反應，得到通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(X-1D)所示的化合物或其鹽和通式(XF)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，發生還原胺化反應，得到通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

Z⁴為CH；

Z⁵為N；

R^1a、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁶、h、i、u、v、x1、y1和A如通式(X-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV’)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IVA)所示的化合物或其鹽和通式(IVB’)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，發生縮合反應得到通式(IV’)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、Q¹、Q²、Q³、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(IV’)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽和通式(IVB’)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，發生縮合反應得到通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、Q¹、Q²、Q³、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(IV’-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV’-1-1)和通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽藉由手性拆分得到通式(IV’-1-1)和通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(M)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IVA)所示的化合物或其鹽和通式(MB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，發生縮合反應得到通式(M)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、Q¹、Q²、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(M)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(M-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽和通式(MB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，發生縮合反應得到通式(M-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、Q¹、Q²、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(M-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(M-1-1)和通式(M-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(M-1)所示的化合物或其可藥用的鹽藉由手性拆分得到通式(M-1-1)和通式(M-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IVA)所示的化合物或其鹽和通式(IVB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)發生縮合反應得到通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、Q¹、Q³、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(IV)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽和通式(IVB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)發生縮合反應得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、Q¹、Q³、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(IV-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(IV-1-1)和通式(IV-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽藉由手性拆分得到通式(IV-1-1)和通式(IV-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(VA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VB)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應，得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(VA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VB’)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應，得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

J¹、R^1a、Q¹、Q³、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z³、Z⁶、x、x1、y和y1如通式(V)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(V-1A)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VB)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應，得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(V-1A)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VB’)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應，得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

J¹、R^1a、Q¹、Q³、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z³、Z⁶、x、x1、y和y1如通式(V-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽藉由手性拆分得到通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

J¹、R^1a、Q¹、Q³、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z³、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如通式(V-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(VIA)所示的化合物或其鹽和通式(VIB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)發生縮合反應得到通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、R^3d、R^3e、R^3f、W⁴、Z⁴、Z⁵、x、x1、y、y1、m3和Q⁴如通式(VI)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(VI-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(VI-1A)所示的化合物或其鹽和通式(VIB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)發生縮合反應得到通式(VI-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、R^3d、R^3e、R^3f、W⁴、Z⁴、Z⁵、x、x1、y、y1、m3和Q⁴如通式(VI-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(VI-1-1)和通式(VI-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(VI-1)所示的化合物或其可藥用的鹽藉由手性拆分得到通式(VI-1-1)和通式(VI-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(VIIA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VIIB)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應，得到通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(VIIA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VIIB’)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應，得到通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

R^1a、Q⁴、R^3d、R^3e、R^3f、W⁴、x、x1、y和y1如通式(VII)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(VII-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(VII-1A)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VIIB)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應，得到通式(VII-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(VII-1A)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VIIB’)所示的化合物或其鹽發生還原胺化反應，得到通式(VII-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

R^1a、Q⁴、R^3d、R^3e、R^3f、W⁴、x、x1、y和y1如通式(VII-1)中所定義。

本揭露的另一方面涉及一種製備通式(VII-1-1)和通式(VII-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(VII-1)所示的化合物或其可藥用的鹽藉由手性拆分得到通式(VII-1-1)和通式(VII-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

本揭露的另一方面涉及一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有本揭露上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)和通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於調節受試者體內的雄激素受體(AR)蛋白泛素化和降解的藥物中的用途。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途，其中由雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症較佳選自腫瘤、男性性功能障礙和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)；更佳選自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、肯尼迪氏病和艾滋病，最佳為前列腺癌，最最佳為激素敏感的前列腺癌或激素難治的前列腺癌。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防腫瘤、男性性功能障礙和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)的藥物中的用途；較佳在製備用於治療和/或預防前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、肯尼迪氏病和艾滋病的藥物中的用途，更佳在製備用於治療和/或預防前列腺癌的藥物中的用途，最佳在製備用於治療和/或預防激素敏感的前列腺癌或激素難治的前列腺癌的藥物中的用途。

本揭露還涉及一種調節受試者體內的雄激素受體(AR)蛋白泛素化和降解的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物。

本揭露還涉及一種治療和/或預防由雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其中由雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症較佳選自腫瘤、男性性功能障礙和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)；更佳選自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、肯尼迪氏病和艾滋病，最佳為前列腺癌，最最佳為激素敏感的前列腺癌或激素難治的前列腺癌。

本揭露還涉及一種治療和/或預防腫瘤、男性性功能障礙和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)的方法，其包括給予所需患者治療有效量的上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，較佳治療和/或預防前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、肯尼迪氏病和艾滋病，更佳治療和/或預防前列腺癌，最更佳治療和/或預防激素敏感的前列腺癌或激素難治的前列腺癌。

本揭露進一步涉及一種上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本揭露進一步涉及一種上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作調節受試者體內的雄激素受體(AR)蛋白泛素化和降解的藥物。

本揭露進一步涉及一種上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式 (X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作治療和/或預防由雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物；其中由雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症較佳選自腫瘤、男性性功能障礙和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)；更佳選自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、肯尼迪氏病和艾滋病，最佳為前列腺癌，最最佳為激素敏感的前列腺癌或激素難治的前列腺癌。

本揭露進一步涉及一種上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作治療和/或預防腫瘤、男性性功能障礙和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)的藥物；較佳用作治療和/或預防前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、肯尼迪氏病和艾滋病的藥物，更佳用作治療和/或預防前列腺癌的藥物，最佳用作治療和/或預防激素敏感的前列腺癌或激素難治的前列腺癌的藥物。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於調節受試者體內的雄激素受體(AR)蛋白泛素化和降解。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式(X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防由雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症；其中由雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症較佳選自腫瘤、男性性功能障礙和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)；更佳選自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、肯尼迪氏病和艾滋病，最佳為前列腺癌，最最佳為激素敏感的前列腺癌或激素難治的前列腺癌。

本揭露進一步涉及上述通式(I)、通式(II)、通式(II-1)、通式(G)、通式(G-1)、通式(III’)、通式(III’-1)、通式(III)、通式(III-1)、通式 (X)、通式(X-1)、通式(IV’)、通式(IV’-1)、通式(IV’-1-1)、通式(IV’-1-2)、通式(M)、通式(M-1)、通式(M-1-1)、通式(M-1-2)、通式(IV)、通式(IV-1)、通式(IV-1-1)、通式(IV-1-2)、通式(V)、通式(V-1)、通式(V-1-1)、通式(V-1-2)、通式(VI)、通式(VI-1)、通式(VI-1-1)、通式(VI-1-2)、通式(VII)、通式(VII-1)、通式(VII-1-1)、通式(VII-1-2)或表A所示的化合物或其可藥用的鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於治療和/或預防腫瘤、男性性功能障礙和肯尼迪氏病(kennedy’s disease)；較佳用於治療和/或預防前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、肯尼迪氏病和艾滋病，更佳用於治療和/或預防前列腺癌，最佳用於治療和/或預防激素敏感的前列腺癌或激素難治的前列腺癌。

在某些實施方式中，該疾病或病症是哮喘、多發性硬化、癌症、肯尼迪氏病、纖毛疾病、齶裂、糖尿病、心臟病、高血壓、炎症性腸病、智力遲鈍、情緒病症、肥胖症、屈光不正、不育、Angelman綜合症、卡納萬病、腹腔病、夏-馬-圖三氏病、囊性纖維化、杜氏肌肉營養不良症、血色病、血友病、格來弗德氏綜合症、神經纖維瘤、苯丙酮酸尿症、多囊性腎病、(PKD1)或4(PKD2)帕-魏二氏綜合症、鐮狀細胞病、泰-薩克斯病、特納綜合症。其中該癌症是鱗狀細胞癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、腸癌、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、食管癌、頭癌、腎癌、肝癌、肺癌、頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、良性和惡性淋巴瘤(特別是伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、良性和惡性黑色素瘤、骨髓增生性疾病、肉瘤(包括尤因肉瘤、血管肉瘤、卡波西氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、周圍神經上皮瘤、滑膜肉瘤、神經膠質瘤、星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、室管膜瘤、成膠質細胞瘤、神經母細胞瘤、神經節瘤、神經節神經膠質瘤、成神經管細胞瘤、松果體細胞腫瘤、腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經纖維瘤和許旺氏細胞瘤)、子宮內膜癌、睾丸癌、甲狀腺癌、癌肉瘤、霍奇金病、韋爾姆斯氏瘤或畸胎癌。在某些實施方式中，要治療的疾病是癌症，例如，前列腺癌或肯尼迪氏病。

可將活性化合物製成適合於藉由任何適當途徑給藥的形式，活性化合物較佳是以單位劑量的方式，或者是以患者可以以單劑自我給藥的方式。本揭露化合物或組成物的單位劑量的表達方式可以是片劑、膠囊、扁囊劑、瓶裝藥水、藥粉、顆粒劑、錠劑、栓劑、再生藥粉或液體製劑。

作為一般性指導，合適的單位劑量可以是0.1~1000mg。

本揭露的醫藥組成物除活性化合物外，可含有一種或多種輔料，該輔料選自以下成分：填充劑(稀釋劑)、黏合劑、潤濕劑、崩解劑或賦形劑等。根據給藥方法的不同，組成物可含有0.1至99重量%的活性化合物。

含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑、造粒劑、崩解劑、黏合劑和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑、分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組成物。

本揭露的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油、礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本揭露的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳，可藉由局部大量注射將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本揭露化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本揭露的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本揭露化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

如所屬技術領域具有通常知識者所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合、疾病的嚴重性等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

術語說明

除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和的直鏈或帶有支鏈的脂肪族烴基，其具有1至20個(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即C_1-20烷基)。該烷基較佳具有1至12個碳原子的烷基(即C_1-12烷基)，更佳具有1至6個碳原子的烷基(即C_1-6烷基)。非限制性的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烯基”指分子中含有至少一個碳碳雙鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12烯基)。該烯基較佳具有2至6個碳原子的烯基(即C_2-6烯基)。非限制性的實例包括：乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“炔基”指分子中含有至少一個碳碳三鍵的烷基，其中烷基的定義如上所述，其具有2至12個(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個)碳原子(即C_2-12炔基)。該炔基較佳具有2至6個碳原子的炔基(即C_2-6炔基)。非限制性的實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、烷氧基、鹵素、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。非限制性的實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等。烷氧基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和的單環全碳環(即單環環烷基)或多環系統(即多環環烷基)，其具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員環烷基)。該環烷基較佳具有3至12個環原子的環烷基(即3至12員環烷基)，更佳具有3至8個環原子的環烷基(即3至8員環烷基)，最佳具有3至6個環原子的環烷基(即3至6員環烷基)。

該單環環烷基，非限制性的實例包括：環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基和環辛基等。

該多環環烷基包括：螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基。

術語“螺環烷基”指環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，或其環內可以含有一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個全碳環且連接點在該全碳環上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺環烷基)。該螺環烷基較佳具有6至14個環原子的螺環烷基(即6至14員螺環烷基)，更佳具有7至10個環原子的螺環烷基(即7至10員螺環烷基)。該螺環烷基包括單螺環烷基和多螺環烷基(如雙螺環烷基等)，較佳單螺環烷基或雙螺環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置；

等。

術語“稠環烷基”指環之間共享毗鄰的兩個碳原子的多環系統，其為單環環烷基與一個或多個單環環烷基稠合，或者單環環烷基與雜環基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環環烷基上，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠環烷基)。該稠環烷基較佳具有6至14個環原子的稠環烷基(即6至14員稠環烷基)，更佳具有7至10個環原子的稠環烷基(即7至10員稠環烷基)。該稠環烷基包括雙環稠環烷基和多環稠環烷基(如三環稠環烷基、四環稠環烷基等)，較佳雙環稠環烷基或三環稠環烷基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、 6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠環烷基。非限制性的實例包括：

其連接點可在任意位置；

等。

術語“橋環烷基”指環之間共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)碳原子(即5至20員橋環烷基)。該橋環烷基較佳具有6至14個碳原子的橋環烷基(即6至14員橋環烷基)，更佳具有7至10個碳原子的橋環烷基(即7至10員橋環烷基)。該橋環烷基包括雙環橋環烷基和多環橋環烷基(如三環橋環烷基、四環橋環烷基等)，較佳雙環橋環烷基或三環橋環烷基。非限制性的實例包括：

，其連接點可在任意位置。

環烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和的單環雜環(即單環雜環基)或多環雜環系統(即多環雜環基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，且具有3至20個(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即3至20員雜環基)。該雜環基較佳具有3至12個環原子的雜環基(即3至12員雜環基)；進一步佳具有3至8個環原子的雜環基(即3至8員雜環基)；更佳具有3至6個環原子的雜環基(即3至6員雜環基)或具有4至6個環原子的雜環基(即4至6員雜環基)；最佳具有5或6個環原子的雜環基(即5或6員雜環基)。

該單環雜環基，非限制性的實例包括：吡咯烷基、四氫吡喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基和高哌嗪基等。

該多環雜環基包括螺雜環基、稠雜環基和橋雜環基。

術語“螺雜環基”指環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，條件是至少含有一個單環雜環基且連接點在該單環雜環基上，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員螺雜環基)。該螺雜環基較佳具有6至14個環原子的螺雜環基(即6至14員螺雜環基)，進一步佳具有7至11個環原子的螺雜環基(即7至11員螺雜環基)，更佳具有7至10個環原子的螺雜環基(即7至10員螺雜環基)或具有9至11個環原子的螺雜環基(即9至11員螺雜環基)。該螺雜環基包括單螺雜環基和多螺雜環基(如雙螺雜環基等)，較佳單螺雜環基或雙螺雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員單螺雜環基。非限制性的實例包括：

等。

術語“稠雜環基”指環之間共享毗鄰的兩個原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其為單環雜環基與一個或多個單環雜環基稠合，或者單環雜環基與環烷基、芳基或雜芳基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜環基上，且具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員稠雜環基)。該稠雜環基較佳具有6至14個環原子的稠雜環基(即6至14員稠雜環基)，更佳具有7至10個環原子的稠雜環基(即7至10員稠雜環基)。該稠雜環基包括雙環和多環稠雜環基(如三環稠雜環基、四環稠雜環基等)，較佳雙環稠雜環基或三環稠雜環基，更佳3員/4員、3員/5員、3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/3員、5員/4員、5員/5員、5員/6員、5員/7員、6員/3員、6員/4員、6員/5員、6員/6員、6員/7員、7員/5員或7員/6員雙環稠雜環基。非限制性的實例包括：

等。

術語“橋雜環基”指環之間共用兩個不直接連接的原子的多環雜環系統，其環內可以含有一個或多個雙鍵，並且其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至20個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20個)環原子(即5至20員橋雜環基)。該橋雜環基較佳具有6至14個環原子的橋雜環基(即6至14員橋雜環基)，更佳具有7至10個環原子的橋雜環基(即7至10員橋雜環基)。根據組成環的數目可以分為雙環橋雜環基和多環橋雜環基(如三環橋雜環基、四環橋雜環基等)，較佳雙環橋雜環基或三環橋雜環基。非限制性的實例包括：

等。

雜環基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的單環全碳芳環(即單環芳基)或多環芳環系統(即多環芳基)，其具有6至14個(例如6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即6至14員芳基)。該芳基較佳具有6至10個環原子的芳基(即6至10員芳基)。該單環芳基，例如苯基。該多環芳基，非限制性的實例包括：萘基、蒽基、菲基等。該多環芳基還包括苯基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，或萘基與雜環基或環烷基中的一個或多個稠合，其中連接點在苯基或萘基上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環芳環系統中的環原子個數，非限制性的實例包括：

等。

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、側氧基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“雜芳基”指具有共軛的π電子體系的單環雜芳環(即單環雜芳基)或多環雜芳環系統(即多環雜芳基)，其環內至少含有一個(例如1、2、3或4個)選自氮、氧和硫的雜原子(該氮可視需要被氧化，即形成氮氧化物；該硫可視需要被氧化，即形成亞碸或碸，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-)，其具有5至14個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個)環原子(即5至14員雜芳基)。該雜芳基較佳具有5至10個環原子的雜芳基(即5至10員雜芳基)，更佳具有5或6個環原子的雜芳基(即5或6員雜芳基)；最佳具有6個環原子的雜芳基(即6員雜芳基)。

該單環雜芳基，非限制性的實例包括：呋喃基、噻吩基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、吡咯基、N-烷基吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡啶酮基、N-烷基吡啶酮(如

等)、吡嗪基、噠嗪基等。

該多環雜芳基，非限制性的實例包括：吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹唑啉基、苯并噻唑基、哢唑基等。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與一個或多個芳基稠合，其中連接點在芳香環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。該多環雜芳基還包括單環雜芳基與環烷基或雜環基中的一個或多個稠合，其中連接點在單環雜芳環上，並且在這種情況下，環原子個數繼續表示多環雜芳環系統中的環原子個數。非限制性的實例包括：

等。

雜芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其可以在任何可使用的連接點被取代，取代基較佳選自D原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基氧基、雜環基氧基、羥基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個。

術語“胺基保護基”是指為了使分子其它部位進行反應時胺基保持不變，在胺基上引入的易於脫去的基團。非限制性的實例包括：(三甲基矽)乙氧基甲基、四氫吡喃基、第三丁氧羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、笏甲氧羰基(Fmoc)、烯丙氧羰基(Alloc)、三甲基矽乙氧羰基(Teoc)、甲氧羰基、乙氧羰基、鄰苯二甲醯基(Pht)、對甲苯磺醯基(Tos)、三氟乙醯基(Tfa)、三苯甲基(Trt)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、乙醯基、苄基、烯丙基、對甲氧苄基等。

術語“羥基保護基”是指在羥基上引入的易於脫去的基團，用於阻斷或保護羥基而在化合物的其它官能團上進行反應。非限制性的實例包括：三甲基矽基(TMS)、三乙基矽基(TES)、三異丙基矽基(TIPS)、第三丁基二甲基矽基(TBS)、第三丁基二苯基矽基(TBDPS)、甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)、甲醯基、乙醯基、苯甲醯基、對硝基苯甲醯基等。

術語“螺環基”指螺環烷基或螺雜環基，其中螺環烷基、螺雜環基如上所定義。

術語“環烷基烷基”指烷基被一個或多個環烷基取代，其中環烷基、烷基如上所定義。

術語“雜環基烷基”指烷基被一個或多個雜環基取代，其中雜環基、烷基如上所定義。

術語“胺基烷基”指烷基被一個或多個胺基取代，其中烷基如上所定義。

術語“烷氧基烷基”指烷基被一個或多個烷氧基取代，其中烷氧基、烷基如上所定義。

術語“鹵烷基”指烷基被一個或多個鹵素取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指烷氧基被一個或多個鹵素取代，其中烷氧基如上所定義。

術語“氘代烷基”指烷基被一個或多個氘原子取代，其中烷基如上所定義。

術語“羥烷基”指烷基被一個或多個羥基取代，其中烷基如上所定義。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“羥基”指-OH。

術語“巰基”指-SH。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧”或“側氧基”指“=O”。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(環烷基)、(烷基)C(O)O-或(環烷基)C(O)O-，其中烷基和環烷基如上所定義。

本揭露文本中，當m1為0時，此時X²即為鍵。

本揭露文本中，當m2為0時，此時J¹即為鍵。

本揭露文本中，當m3為0時，此時J³即為鍵。

本揭露文本中，當m4為0時，此時J⁵即為鍵。

術語“泛素連接酶”是指促進泛素向特異性受質蛋白質轉移、靶向受質蛋白質用於降解的蛋白質家族。例如，小腦蛋白是單獨或與E2泛素結合酶組合導致泛素連接到標靶蛋白質上的賴胺酸並且隨後靶向特異性蛋白質受質用於藉由蛋白酶體降解的E3泛素連接酶蛋白質。因此，E3泛素連接酶單獨或與E2泛素結合酶複合是泛素向標靶蛋白質轉移的原因。一般來說，泛素連接酶參與聚泛素化，以便第二泛素連接到第一泛素，第三泛素連接到第二泛素，等等。聚泛素化標記蛋白質用於藉由蛋白酶體降解。然而，存在一些限於單泛素化的泛素化事件，其中僅單一泛素藉由泛素連接酶添加到受質分子。單泛素化蛋白質不被靶向到蛋白酶體用於降解，但可能反而在其細胞位置或功能方面改變，例如經由結合具有能夠結合泛素的結構域的其它蛋白質。讓事情更複雜的是，泛素上的不同賴胺酸可以由E3靶向以製備鏈。最常見賴胺酸是泛素鏈上的Lys48。這是用以製備聚泛素的賴胺酸，其由蛋白酶體識別。

術語“靶蛋白”是指具有任何生物功能或活性(包括結構、調節、激素、酶促、遺傳、免疫、收縮、儲存、運輸和信號轉導)的蛋白質和肽。在一些實施方案中，靶蛋白質包括結構蛋白質、受體、酶、細胞表面蛋白質、與細胞的集成功能相關的蛋白質，包括以下各者中涉及的蛋白質：催化活性、芳香酶活性、運動活性、螺旋酶活性、新陳代謝過程(合成代謝和分解代謝)、抗氧化活性、蛋白水解、生物合成、具有激酶活性的蛋白質、氧化還原酶活性、轉移酶活性、水解酶活性、裂解酶活性、異構酶活性、連接酶活性、酶調節因子活性、信號轉導因子活性、結構分子活性、結合活性(蛋白質、脂質碳水化合物)、受體活性、細胞運動性、膜融合、細胞通訊、生物過程調節、發育、細胞分化、刺激反應、行為蛋白質、細胞黏附蛋白、細胞死亡中涉及的白質、轉運中涉及的蛋白質(包括蛋白質轉運活性、核轉運、離子轉運活性、通道轉運活性、載體活性)、通透酶活性、分泌活性、電子轉運活性、發病原、伴隨蛋白調節因子活性、核酸結合活性、轉錄調節因子活性、細胞外構造和生物起源活性、轉譯調節因子活性。該蛋白質包括來自真核生物和原核生物的蛋白質，該真核生物和原核生物包括微生物、病毒、真菌和寄生蟲以及眾多其它者，包括作為藥物療法標靶的人類、微生物、病毒、真菌和寄生蟲，其它動物包括家養動物)、用於測定抗生素的標革巴的微生物和其它抗微生物藥和植物和甚至病毒以及眾多其它者。

本揭露化合物可以存在特定的立體異構體形式。術語“立體異構體”是指結構相同但原子在空間中的排列不同的異構體。其包括順式和反式(或Z和E)異構體、(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體、非對映異構體、(D)-和(L)-異構體、互變異構體、阻轉異構體、構象異構體及其混合物(如外消旋體、非對映異構體的混合物)。本揭露化合物中的取代基可以存在另外的不對稱原子。所有這些立體異構體以及它們的混合物，均包括在本揭露的範圍內。可以藉由手性合成、手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的(-)-和(+)-異構體、(R)-和(S)-對映異構體以及(D)-和(L)-異構體。本揭露某化合物的一種異構體，可以藉由不對稱合成或者手性助劑來製備，或者，當分子中含有鹼性官能團(如胺基) 或酸性官能團(如羧基)時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後藉由本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，得到純的異構體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是藉由色譜法完成。

本揭露所述化合物的化學結構中，鍵“

”表示未指定構型，即如果化學結構中存在手性異構體，鍵“

”可以為“

”或“

”，或者同時包含“

”和“

”兩種構型。對於所有的碳-碳雙鍵，即使僅命名了一個構型，Z型和E型均包括在內。

本揭露的化合物可以以不同的互變異構體形式存在，並且所有這樣的形式包含在本揭露的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指平衡存在並且容易從一種異構形式轉化為另一種異構形式的結構異構體。其包括所有可能的互變異構體，即以單一異構體的形式或以該互變異構體的任意比例的混合物的形式存在。非限制性的實例包括：酮-烯醇、亞胺-烯胺、內醯胺-內醯亞胺等。內醯胺-內醯亞胺平衡實例如下所示：

如當提及吡唑基時，應理解為包括如下兩種結構中的任何一種或兩種互變異構體的混合物：

所有的互變異構形式在本揭露的範圍內，且化合物的命名不排除任何互變異構體。

本揭露的化合物可包含阻轉異構體。術語“阻轉異構體”是由於圍繞分子中單鍵的旋轉受阻或大大減慢(這是由於與分子的其它部分的空間相互作用和在單鍵的兩端處取代基是不對稱的結果)而產生的構象立體異構體，其互變是足夠慢的，以允許在預定條件下分開和分離。例如，某些本揭露化合物可以以阻轉異構體的混合物的形式(如等比例混合物、富集一種阻轉異構體的混合物等)或經純化的一種阻轉異構體的形式存在。

本揭露的化合物包括其化合物的所有合適的同位素衍生物。術語“同位素衍生物”是指至少一個原子被具有相同原子序數但原子質量不同的原子替代的化合物。可引入到本揭露化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘等的穩定和放射性的同位素，例如分別為²H(氘，D)、³H(氚，T)、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁵I、¹²⁹I和¹³¹I等，較佳氘。

相比於未氘代藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本揭露的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本揭露的範圍之內。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換，其中氘的替換可以是部分或完全的，部分氘的替換是指至少一個氫被至少一個氘替換。

當一個位置被特別地指定為氘D時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少1000倍的豐度的氘(即至少15%的氘摻入)。示例中化合物的具有大於氘的天然豐度可以是至少1000倍的豐度的氘(即至少15%的氘摻入)、至少2000倍的豐度的氘(即至少30%的氘摻入)、至少3000倍的豐度的氘(即至少45%的氘摻入)、至少3340倍的豐度的氘(即至少50.1% 的氘摻入)、至少3500倍的豐度的氘(即至少52.5%的氘摻入)、至少4000倍的豐度的氘(即至少60%的氘摻入)、至少4500倍的豐度的氘(即至少67.5%的氘摻入)、至少5000倍的豐度的氘(即至少75%的氘摻入)、至少5500倍的豐度的氘(即至少82.5%的氘摻入)、至少6000倍的豐度的氘(即至少90%的氘摻入)、至少6333.3倍的豐度的氘(即至少95%的氘摻入)、至少6466.7倍的豐度的氘(即至少97%的氘摻入)、至少6600倍的豐度的氘(即至少99%的氘摻入)、至少6633.3倍的豐度的氘(即至少99.5%的氘摻入)或更高豐度的氘。

“視需要的”或“視需要”是指隨後所描述的事件或環境可以但不必然發生，其包括該事件或環境發生或不發生兩種情形。例如“視需要被鹵素或者氰基取代的C_1-6烷基”包括烷基被鹵素或者氰基取代的情形和烷基不被鹵素或氰基取代的情形。

“取代”或“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳1至6個，更佳1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下(藉由實驗或理論)確定可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和鍵的碳原子(如烯)結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其可藥用的鹽與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如藥學上可接受的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用的鹽”是指本揭露化合物的鹽，可選自無機鹽或有機鹽。這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或藉由使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如胺。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。

針對藥物或藥理學活性劑而言，術語“治療有效量”是指足以達到或至少部分達到預期效果的藥物或藥劑的用量。治療有效量的確定因人而異，取決於受體的年齡和一般情況，也取決於具體的活性物質，個案中合適的治療有效量可以由所屬技術領域具有通常知識者根據常規試驗確定。

本文所用的術語“藥學上可接受的”是指這些化合物、材料、組成物和/或劑型，在合理的醫學判斷範圍內，適用於與患者組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症，具有合理的獲益/風險比，並且對預期的用途是有效。

本文所使用的，單數形式的“一個”、“一種”和“該”包括複數引用，反之亦然，除非上下文另外明確指出。

當將術語“約”應用於諸如pH、濃度、溫度等的參數時，表明該參數可以變化±10%，並且有時更佳地在±5%之內。如所屬技術領域具有通常知識者將理解的，當參數不是關鍵時，通常僅出於說明目的給出數字，而不是限制。

本揭露化合物的合成方法

為了完成本揭露的目的，本揭露採用如下技術方案：

方案一

本揭露通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(III’A)所示的化合物或其鹽和通式(III’B)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生縮合反應，得到通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

J¹為-C(O)-；

Z³為N；

方案二

通式(III’C)所示的化合物或其鹽和通式(III’E)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

或者，通式(III’D)所示的化合物或其鹽和通式(III’E)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

其中，

m6為0、1或2；

Z⁴為CH；

Z⁵為N；

方案三

通式(III’F)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)與通式(III’G)所示的化合物或其鹽，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(III’F)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)與通式(III’H)所示的化合物或其鹽，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

Z⁴為N；

Z⁵為CH；

方案四

本揭露通式(X)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(IVA)所示的化合物或其鹽和通式(XB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生縮合反應得到通式(X)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案五

本揭露通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽和通式(XB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生縮合反應得到通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案六

通式(XC)所示的化合物或其鹽和通式(XF)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(X)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(XD)所示的化合物或其鹽和通式(XF)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(X)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

Z⁴為CH；

Z⁵為N；

方案七

通式(X-1C)所示的化合物或其鹽和通式(XF)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(X-1D)所示的化合物或其鹽和通式(XF)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(X-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

Z⁴為CH；

Z⁵為N；

方案八

本揭露通式(IV’)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(IVA)所示的化合物或其鹽和通式(IVB’)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生縮合反應得到通式(IV’)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案九

本揭露通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽和通式(IVB’)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生縮合反應得到通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案十

本揭露通式(IV’-1-1)和通式(IV’-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

其中，

方案十一

本揭露通式(M)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(IVA)所示的化合物或其鹽和通式(MB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生縮合反應得到通式(M)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案十二

本揭露通式(M-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽和通式(MB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生縮合反應得到通式(M-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案十三

本揭露通式(M-1-1)和通式(M-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

其中，

方案十四

本揭露通式(IV)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(IVA)所示的化合物或其鹽和通式(IVB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生縮合反應得到通式(IV)化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案十五

本揭露通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽和通式(IVB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生縮合反應得到通式(IV-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案十六

本揭露通式(IV-1-1)和通式(IV-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

其中，

方案十七

本揭露通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(VA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VB)所示的化合物或其鹽，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(VA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VB’)所示的化合物或其鹽，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(V)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

方案十八

本揭露通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(V-1A)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VB)所示的化合物或其鹽，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(V-1A)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VB’)所示的化合物或其鹽，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(V-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

方案十九

本揭露通式(V-1-1)和通式(V-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

其中，

方案二十

本揭露通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(VIA)所示的化合物或其鹽和通式(VIB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生縮合反應得到通式(VI)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案二十一

本揭露通式(VI-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(VI-1A)所示的化合物或其鹽和通式(VIB)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生縮合反應得到通式(VI-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

方案二十二

本揭露通式(VI-1-1)和通式(VI-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

其中，

方案二十三

本揭露通式(VII)所示的化合物和或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(VIIA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VIIB)所示的化合物或其鹽，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(VIIA)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VIIB’)所示的化合物或其鹽，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(VII)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

方案二十四

本揭露通式(VII-1)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(VII-1A)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VIIB)所示的化合物或其鹽，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(VII-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為0；

或者，通式(VII-1A)所示的化合物或其鹽(較佳鹽酸鹽和三氟乙酸鹽)和通式(VIIB’)所示的化合物或其鹽，在弱酸性條件下，在還原劑存在下，發生還原胺化反應，得到通式(VII-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；此時m3為1、2或3；

其中，

m6為0、1或2；

方案二十五

本揭露通式(VII-1-1)和通式(VII-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽的製備方法，其包括以下步驟：

通式(VII-1)所示的化合物或其可藥用的鹽藉由手性拆分得到通式(VII-1-1)所示的和通式(VII-1-2)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

上述合成方案中，該縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳化二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；較佳地，該縮合劑為O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)。

上述合成方案中，提供鹼性條件的試劑包括有機鹼類和無機鹼類；該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、乙酸鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀；該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鋰一水合物、氫氧化鋰和氫氧化鉀；較佳地，提供鹼性條件的試劑為N,N-二異丙基乙胺。

上述合成方案中，提供弱酸性條件的試劑包括但不限於醋酸(乙酸)、Ti(i-PrO)₃和BF₃．Et₂O；較佳地，提供弱酸性條件的試劑為醋酸；或者，該弱酸性條件由反應中產生的酸提供，該酸包括但不限於醋酸(乙酸)。

上述合成方案中，該還原劑包括但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉和乙醯硼氫化鈉等，較佳氰基硼氫化鈉和三乙醯氧基硼氫化鈉。

上述合成方案較佳在溶劑中進行，所用溶劑包括但不限於：乙二醇二甲醚、醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺及其混合物。

圖1顯示實施例15-1和11-2或者11-1(較長保留時間)化合物在去勢的CB17-SCID小鼠體內對LNCap-FGC移植瘤的療效。

圖2顯示實施例15-1和11-2或者11-1(較長保留時間)化合物對CB17-SCID小鼠體重的影響。

以下結合實施例用於進一步描述本揭露，但這些實施例並非限制著本揭露的範圍。

實施例

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀或Bruker AVANCE NEO 500M，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)、氘代氯仿(CDCl₃)、氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS液質聯用儀(生產商：Agilent，MS型號：6110/6120 Quadrupole MS)。

waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生產商：waters，MS型號：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)

THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(生產商：THERMO，MS型號：THERMO Q Exactive)

高效液相色譜法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高效液相色譜儀。

手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。

高效液相製備使用Waters 2545-2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson GX-281製備型色譜儀。

手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

矽膠管柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本揭露的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。

實施例中無特殊說明，反應均能夠在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

4-(4-(1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺1(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基羰基)-3-氟苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯1c

將化合物4-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)-2-氟苯甲酸1a(3.0g,9.25mmol，採用公知的方法“ChemBioChem,2014,15(8),1111-1120”製備而得)溶於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)後加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(5.28g,13.87mmol)和N,N-二異丙基乙胺(3.59g,27.75mmol,4.6mL)，攪拌10分鐘後加入(±)-3-胺基哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽1b(1.83g,11.10mmol，畢得醫藥)，然後繼續攪拌2小時。將反應液滴入水中(30mL)，然後向水中加入飽和食鹽水(約20mL)，過濾，濾餅用水洗滌(40mL)，收集濾餅，真空乾燥，得標題產物1c(3.8g，產率：95%)。

第二步

(±)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-2-氟-4-(哌嗪-1-基)苯甲醯胺鹽酸鹽1d

將化合物1c(3.8g,8.75mmol)溶於二氯甲烷(40mL)，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(17.5mL)，反應攪拌2小時，過濾，濾餅在50mL乙酸乙酯和甲醇的混合溶劑(V/V=20：1)中攪拌，反復處理兩次，得標題化合物1d(2.53g，產率：78%)。

MS m/z(ESI)：335.1[M+1]。

第三步

(±)-4-(4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基羰基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯1f

向25mL三口瓶中依次加入二氯甲烷(5mL)、甲醇(1mL)、化合物1d(80mg，0.21mmol)，加入無水乙酸鈉(89mg，1.08mmol)，攪拌15分鐘，加入乙酸(26mg，0.43mmol)、4-側氧哌啶-1-羧酸第三丁酯1e(86mg，0.43mmol，畢得醫藥)，室溫攪拌30分鐘，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(92mg，0.43mmol)，反應16小時，繼續加入化合物1e(344mg，1.73mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(92mg，0.43mmol)，升溫至40℃，繼續反應12小時。冰浴冷卻下，向體系內加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物1f(65mg，產率：58%)。

MS m/z(ESI)：518.8[M+1]。

第四步

(±)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽1g

將化合物1f(80mg,0.15mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，在冰浴下，緩慢加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(1.1mL)，反應3小時。反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物1g(75mg，產率：100%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：418.3[M+1]。

第五步

向25mL三口瓶中依次加入N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、化合物1g(50mg，0.10mmol)、化合物(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸1h(50mg，0.078mmol，採用專利申請“WO2021055756A1中說明書第211頁的實施例10”公開的方法製備而得)，冰浴下，緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(102mg，0.79mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(60mg，0.16mmol)，然後體系升至室溫，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：36%-51%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物1(非對映異構體混合物，比例1：1，26mg，產率：41%)。

MS m/z(ESI)：809.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.84(s,1H),8.04(t,1H),7.72-7.52(m,2H),7.26(d,2H),6.95(d,2H),6.87-6.72(m,3H),6.66(d,1H),4.78-4.64(m,1H),4.34-3.92(m,3H),3.52-3.42(m,2H),3.40-3.34(m,2H),3.29-3.12(m,5H),3.02-2.71(m,5H),2.68-2.54(m,4H),2.28-2.18(m,1H),2.10-2.05(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.90-1.66(m,4H),1.64-1.55(m,1H),1.53-1.44(m,2H),1.42-1.32(m,2H),1.30-1.13(m,4H)。

實施例2

5-(4-(1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)吡啶甲醯胺2(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-4-(6-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯2b

向100mL三口瓶中依次加入N,N-二甲基甲醯胺(30mL)、5-(4-(第三丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸2a(2.9g,9.44mmol，採用專利申請“WO2012003189A1中說明書第95頁的實施例21”公開的方法製備而得)、化合物1b(1.86g,11.32mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(5.38g,14.14mmol)、三乙胺(2.86g,28.31mmol)，室溫攪拌1小時。向體系內加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得殘餘物在50mL正庚烷和乙酸乙酯混合溶劑(V/V=20：1)中攪拌，過濾，收集濾餅，得到標題化合物2b(2.9g，產率：74%)。

第二步

(±)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶甲醯胺二鹽酸鹽2c

將化合物2b(2.9g,6.95mmol)溶於二氯甲烷(60mL)，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(30mL)，室溫攪拌3小時。過濾，濾餅依次用二氯甲烷(5mL)和乙酸乙酯(5mL)洗滌，真空乾燥，得到標題化合物2c(2.7g，產率：100%)。

MS m/z(ESI)：318.1[M+1]。

第三步

(±)-4-(4-(6-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯2d

向25mL三口瓶中依次加入二氯甲烷(5mL)、甲醇(1mL)、化合物2c(80mg，0.20mmol)，加入無水乙酸鈉(93mg，1.13mmol)，攪拌15分鐘，加入乙酸(28mg，0.47mmol)、化合物1e(90mg，0.45mmol)，室溫攪拌30分鐘，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(96mg，0.45mmol)，反應16小時，再次加入化合物1e(360mg，1.80mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(96mg，0.45mmol)，升至40℃，繼續反應12小時。冰浴冷卻下，向體系內加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物2d(63mg，產率：63%)。

MS m/z(ESI)：501.5[M+1]。

第四步

(±)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-5-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶甲醯胺三鹽酸鹽2e

將化合物2d(60mg,0.12mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，在冰浴下，緩慢加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(0.9mL)，反應2小時。反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物2e(61mg，產率：100%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：401.4[M+1]。

第五步

向25mL三口瓶中依次加入N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、化合物2e(52mg，0.10mmol)、化合物1h(50mg，0.078mmol)，冰浴下，緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(102mg，0.79mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(60mg，0.16mmol)，然後體系升至室溫，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：36%-51%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物2(非對映異構體混合物，比例1：1，32mg，產率：51%)。

MS m/z(ESI)：792.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.84(s,1H),8.72(d,1H),8.31(s,1H),7.86(d,1H),7.59(d,1H),7.41(d,1H),7.26(d,2H),6.95(d,2H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),4.84-4.61(m,1H),4.40-3.88(m,3H),3.60-3.32(m,7H),3.28-3.06(m,2H),3.02- 2.72(m,3H),2.71-2.57(m,6H),2.33-2.09(m,2H),2.07-1.94(m,1H),1.91-1.65(m,4H),1.62-1.31(m,5H),1.30-0.98(m,4H)。

實施例3

4-(4-((1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺3(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-4-((4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基羰基)-3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯3b

向25mL三口瓶中依次加入二氯甲烷(4mL)、甲醇(1mL)、化合物1d(80mg，0.22mmol)，加入無水乙酸鈉(54mg，0.66mmol)，攪拌15分鐘，加入4-甲醯基哌啶-1-羧酸第三丁酯3a(65mg，0.30mmol，畢得醫藥)，室溫攪拌30分鐘，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(92mg，0.43mmol)，反應16小時。冰浴冷卻下，向體系內加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物3b(82mg，產率：71%)。

MS m/z(ESI)：530.2[M-1]。

第二步

(±)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-2-氟-4-(4-(哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲醯胺二鹽酸鹽3c

將化合物3b(82mg,0.15mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，在冰浴下，緩慢加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(0.8mL)，反應3小時。反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物3c(77mg，產率：100%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：432.4[M+1]。

第三步

向25mL三口瓶中依次加入N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、化合物3c(51mg，0.10mmol)、化合物1h(50mg，0.078mmol)。冰浴下，緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(152mg，1.18mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(60mg，0.16mmol)，然後體系升至室溫，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：36%-51%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物3(非對映異構體混合物，比例1：1，48mg，產率：74%)。

MS m/z(ESI)：823.6[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.85(s,1H),8.05(t,1H),7.72-7.52(m,2H),7.25(d,2H),6.95(d,2H),6.88-6.72(m,3H),6.66(d,1H),4.80-4.64(m,1H),4.34-3.82(m,3H),3.44(d,1H),3.32-3.05(m,7H),3.03-2.66(m,4H),2.48-2.35(m,4H),2.32-2.07(m,4H),2.05-1.94(m,1H),1.92-1.66(m,5H),1.62-1.37(m,4H),1.35-1.17(m,4H),1.14-0.95(m,2H)。

實施例4

5-(4-((1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)吡啶甲醯胺4(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-4-((4-(6-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯4a

向25mL三口瓶中依次加入二氯甲烷(4mL)、甲醇(1mL)、化合物2c(100mg，0.28mmol)，加入無水乙酸鈉(70mg，0.85mmol)，攪拌15分鐘，加入化合物3a(80mg，0.38mmol)，室溫攪拌30分鐘，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(120mg，0.57mmol)，反應16小時。冰浴冷卻下，向體系內加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物4a(125mg，產率：85%)。

MS m/z(ESI)：515.4[M+1]。

第二步

(±)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-5-(4-(哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶甲醯胺三鹽酸鹽4b

將化合物4a(125mg,0.24mmol)溶於二氯甲烷(3mL)中，在冰浴下，緩慢加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(1.2mL)，反應4小時。反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物4b(126mg，產率：100%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：415.5[M+1]。

第三步

向25mL三口瓶中依次加入N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、化合物4b(51mg，0.10mmol)、化合物1h(50mg，0.078mmol)，冰浴下，緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(152mg，1.18mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(60mg，0.16mmol)，然後體系升至室溫，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：36%-51%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物4(非對映異構體混合物，比例1：1，35mg，產率：55%)。

MS m/z(ESI)：806.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.85(s,1H),8.73(d,1H),8.32(s,1H),7.87(d,1H),7.60(d,1H),7.42(d,1H),7.25(d,2H),6.95(d,2H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),4.86-4.63(m,1H),4.28-3.82(m,3H),3.44(d,1H),3.41-3.32(m,7H),3.26-3.10(m,2H),2.98-2.72(m,3H),2.64-2.53(m,4H),2.32-2.14(m,4H),2.07-1.94(m,1H),1.92-1.66(m,5H),1.62-1.56(m,1H),1.52-1.40(m,2H),1.33-1.17(m,4H),1.14-0.98(m,2H)。

實施例5

4-(3-(4-((5-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-羰基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-基)氮雜環丁-1-基)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-2-氟苯甲醯胺5(非對映異構體混合物)

第一步

(S)-2-氯-4-(8-(6-氟煙醯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈5c

稱取6-氟煙酸5b(139mg,0.98mmol，畢得醫藥)到50mL茄形瓶中，加入N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，然後加入N,N-二異丙基乙胺(446mg,3.45mmol,0.86mL)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(563mg,1.48 mmol)，攪拌15分鐘後，加入化合物(S)-2-氯-4-(3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈5a(284mg,0.98mmol，採用專利申請“WO2021055756A1中說明書第211頁的實施例10”公開的方法製備而得)，反應2小時。向體系中加入水(5mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物5c(407mg，產率：100%)。

MS m/z(ESI)：413.2[M+1]。

第二步

(S)-4-((5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-羰基)吡啶-2-基)硫基)哌啶-1-羧酸第三丁酯5e

稱取化合物5c(407mg,0.98mmol)、4-巰基哌啶-1-羧酸第三丁酯5d(428mg,1.96mmol)到50mL茄形瓶中，加入N,N-二甲基甲醯胺(5mL)、碳酸銫(481mg,1.48mmol)，然後110℃反應5小時。停止加熱，向體系中加入水(8mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物5e(596mg，產率：99%)。

MS m/z(ESI)：510.1[M-99]。

第三步

(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(6-(哌啶-4-基硫基)煙醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈鹽酸鹽5f

稱取化合物5e(596mg,0.98mmol)到25mL茄形瓶中，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL)，反應2小時後，將體系濃縮，乾燥，得標題化合物5f(528mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：510.1[M+1]。

第四步

2-氟-4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)苯甲酸甲酯5i

稱取2-氟-4-溴苯甲酸甲酯5g(3g,12.9mmol，畢得醫藥)、氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽5h(1.41g,12.87mmol，畢得醫藥)到100mL茄形瓶中，依次加入醋酸鈀(289mg,1.289mmol)、1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(962mg,1.55mmol)、碳酸銫(12.6g,38.67mmol)，加入1,4-二噁烷(30mL)，然後在105℃反應5小時。待反應液冷卻到室溫，反應液用矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(15mL×3)，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物5i(1.8g，產率：62%)。

MS m/z(ESI)：226.1[M+1]。

第五步

2-氟-4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)苯甲酸5j

稱取化合物5i(600mg,2.66mmol)到50mL茄形瓶中，加入四氫呋喃(10mL)使其溶解，再向其中加入氫氧化鈉(533mg,13.32mmol)的水溶液(2mL)，在80℃反應4小時。待反應液冷卻到室溫後，向體系中加入1M鹽酸，調節pH至3-4，將反應液減壓濃縮，除去有機溶劑，過濾，收集濾餅，得標題化合物5j(560mg，99%)。

MS m/z(ESI)：212.3[M+1]。

第六步

(±)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-2-氟-4-(3-羥基氮雜環丁-1-基)苯甲醯胺5k

稱取化合物5j(653mg,3.09mmol)到50mL茄形瓶中，加入N,N-二甲基甲醯胺(5mL)，然後加入N,N-二異丙基乙胺(1.2g,9.28mmol,1.61mL)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.76g,4.63mmol)，攪拌15分鐘後，加入化合物1b(763mg,4.63mmol)。反應2小時，向體系中加入水(8mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物5k(260mg，26%)。

MS m/z(ESI)：322.3[M+1]。

第七步

(±)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-2-氟-4-(3-側氧氮雜環丁-1-基)苯甲醯胺5l

稱取化合物5k(50mg,0.16mmol)到50mL茄形瓶中，加入二氯甲烷(10mL)、碳酸氫鈉(26mg,0.31mmol)。在冰水浴條件下，加入戴斯-馬丁氧化劑(73mg,0.172mmol)，讓體系自然升至室溫，反應12小時。向體系中加入飽和硫代硫酸鈉溶液(5mL)和水(5mL)，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，合併有機相，依次用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL)，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物5l(35mg，70%)。

MS m/z(ESI)：320.1[M+1]。

第八步

稱取化合物5f(18mg,0.033mmol)到25mL茄形瓶中，加入甲醇(2mL)、醋酸鈉(13.8mg,0.16mmol)，然後在50℃反應30分鐘。向體系中加入化合物5l(32mg,0.099mmol)、醋酸(4mg,0.066mmol)，反應1小時，加入氰基硼氫化鈉(12mg,0.02mmol)，反應12小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：45%-60%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物5(非對映異構體混合物，比例1：1，10mg，產率：37%)。

MS m/z(ESI)：813.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.83(s,1H),8.45(s,1H),7.98(t,1H),7.78-7.50(m,3H),7.33(d,1H),6.77(s,1H),6.64(d,1H),6.28(d,1H),6.23(d,1H),4.80-4.66(m,1H),4.14-3.95(m,3H),3.93-3.64(m,4H),3.57-3.38(m,3H),2.93-2.60(m,4H),2.32-1.95(m,8H),1.84-1.35(m,9H),1.19(d,3H)。

實施例6

(S)-2-氯-4-(8-(4-(4-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈6

第一步

4-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯6b

向50mL反應瓶中加入6mL的1,2-二氯乙烷和甲醇的混合溶劑(V/V=5/1)，加入1-(4-(哌嗪-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽6a(500mg,1.61mmol，採用專利申請“WO2020132561 A1中說明書第345頁的Scheme 15”公開的方法製備而得)、無水乙酸鈉(660mg,8.05mmol)，室溫攪拌10分鐘，加入化合物1e(960mg,4.82mmol)，反應攪拌1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(685mg,3.23mmol)，反應3小時，加入氰基硼氫化鈉(200mg,3.34mmol)，反應3小時，補加化合物1e(960mg,4.82mmol)，繼續反應12小時，加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應(20mL)，用1,2-二氯乙烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物6b(736mg，產率：99%)。

MS m/z(ESI)：458.6[M+1]。

第二步

1-(4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二鹽酸鹽6c

將化合物6b(736mg,1.61mmol)溶於5mL二氯甲烷中，在冰浴下，緩慢加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(5mL)，反應1小時。反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物6c(692mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：358.3[M+1]。

第三步

4-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-[1,4'-聯哌啶]-1'-羧酸第三丁酯6d

向50mL反應瓶中加入10mL的1,2-二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V=7/3)、化合物6c(300mg,0.70mmol)、無水乙酸鈉(350mg,4.27mmol)，攪拌30分鐘。加入化合物1e(400mg,2.01mmol)，繼續攪拌10分鐘。加入氰基硼氫化鈉(84mg,1.40mmol)反應1小時，補加化合物1e(400mg,2.01mmol)，升溫至50℃，攪拌反應過夜。減壓濃縮，用高效液相製備色譜法(Gilson GX-281，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：28%-48%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物6d(138mg，產率：37%)。

MS m/z(ESI)：541.4[M+1]。

第四步

1-(4-(4-([1,4'-聯哌啶]-4-基)哌嗪-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三鹽酸鹽6e

將化合物6d(36mg,0.066mmol)溶於1mL二氯甲烷中，在冰浴下，緩慢加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(1mL)，反應1小時。反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物6e(36mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：441.4[M+1]。

第五步

向25mL反應瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物1h(35mg,0.085mmol)、化合物6e(42mg,0.076mmol)，再加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(36mg,0.095mmol)、N,N-二異丙基乙胺(60mg,0.464mmol)，反應1小時，反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：70%-90%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物6(4mg，產率：6%)。

MS m/z(ESI)：832.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.26(s,1H),7.60(d,1H),7.27(d,2H),7.15(d,2H),7.01-6.85(m,4H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),4.08-3.96(m,1H),3.69(t,2H),3.58-3.35(m,6H),3.28-3.04(m,7H),3.01-2.55(m,12H),2.28-2.18(m,1H),2.10-1.91(m,3H),1.83-1.36(m,9H),1.32-1.12(m,5H)。

實施例7

(S)-2-氯-4-(8-(4-(4-(3-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)氮雜環丁-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈7

第一步

3-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)氮雜環丁-1-羧酸第三丁酯7b

將化合物6a(500mg，1.82mmol)和3-側氧氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯7a(343mg，2.0mmol，畢得醫藥)溶於45mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V/V=2/1)中，加入無水乙酸鈉(897mg，10.94mmol)，加入乙酸(0.1mL)，加熱至60℃反應0.5小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(848mg，4.0mmol)，加熱至60℃反應12 小時。過濾，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物7b(440mg，產率：56%)。

MS m/z(ESI)：430.3[M+1]。

第二步

1-(4-(4-(氮雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二三氟乙酸鹽7c

將化合物7b(440mg，1.02mmol)溶於15mL二氯甲烷中，滴加三氟乙酸(3mL)，反應2小時，減壓濃縮，真空乾燥，得到標題化合物7c(570mg，產率：100%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

第三步

4-(3-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)氮雜環丁-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯7d

向50mL反應瓶中依次加入6.5mL的1,2-二氯乙烷和甲醇的混合溶液(V/V=10/3)、化合物7c(100mg,0.18mmol)、無水乙酸鈉(150mg,1.83mmol)，攪拌30分鐘，加入化合物1e(400mg,2.01mmol)，升溫至50℃，反應15分鐘，加入氰基硼氫化鈉(40mg,0.67mmol)，反應12小時。減壓濃縮除去溶劑，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物7d(50mg，產率：54%)。

MS m/z(ESI)：513.6[M+1]。

第四步

1-(4-(4-(1-(哌啶-4-基)氮雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三鹽酸鹽7e

將化合物7d(50mg,0.098mmol)溶於1mL二氯甲烷，在冰浴下，緩慢加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)，反應1小時。反應液濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物7e(50mg，產率：98%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：413.3[M+1]。

第五步

向25mL反應瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物1h(50mg,0.12mmol)、化合物7e(50mg,0.096mmol)，再加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(50mg,0.13mmol)、N,N-二異丙基乙胺(100mg,0.77mmol)，室溫反應1小時，反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：70%-90%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物7(10mg，產率：13%)。

MS m/z(ESI)：804.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.26(s,1H),7.59(d,1H),7.23(d,2H),7.14(d,2H),7.01-6.85(m,4H),6.80(d,1H),6.65(dd,1H),4.17-3.96(m,1H),3.94-3.60(m,4H),3.55-3.35(m,5H),3.28-2.98(m,8H),2.94-2.74(m,3H),2.72-2.60(m,2H),2.47-2.31(m,4H),2.30-2.12(m,2H),1.88-1.39(m,7H),1.36-0.98(m,6H)。

實施例8

(S)-2-氯-4-(8-(4-(4-((3-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)氮雜環丁-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈8

第一步

稱取化合物7c(44mg,0.079mmol)到25mL茄形瓶中，加入8mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V/V=3/1)、無水乙酸鈉(81mg,0.99mmol)，反應15分鐘，向體系中加入(S)-2-氯-4-(8-(4-(4-甲醯基哌啶-1-碳基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈8a(50mg,0.099mmol，採用專利申請“WO2021055756 A1中說明書第265頁的實施例47”公開的方法製備而得)、乙酸(4mg,0.066mmol)，反應1小時，加入氰基硼氫化鈉(12mg,0.19mmol)，反應12小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：45%-60%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物8(20mg，產率：31%)。

MS m/z(ESI)：818.7[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.26(s,1H),7.60(d,1H),7.23(d,2H),7.15(d,2H),7.01-6.85(m,4H),6.81(d,1H),6.66(dd,1H),4.07-3.98(m,1H),3.70(t,2H), 3.56-3.35(m,6H),3.28-2.98(m,7H),2.94-2.74(m,3H),2.72-2.64(m,2H),2.62-2.52(m,4H),2.42-2.20(m,6H),1.88-1.40(m,8H),1.21(d,3H),1.13-0.96(m,2H)。

實施例9

(S)-2-氯-4-(8-(4-(4-((4-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈9

第一步

稱取化合物6c(44mg,0.10mmol)到25mL茄形瓶中，加入8mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V/V=3/1)、無水乙酸鈉(92mg,1.12mmol)，反應15分鐘，加入化合物8a(53mg,0.10mmol)、乙酸(4mg,0.066mmol)，反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(47mg,0.22mmol)，反應2小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：45%-60%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物9(20mg，產率：23%)。

MS m/z(ESI)：846.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.25(s,1H),7.59(d,1H),7.23(d,2H),7.14(d,2H),7.01-6.85(m,4H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),4.06-3.98(m,1H),3.69(t,2H), 3.51-3.38(m,2H),3.26-2.99(m,7H),2.94-2.74(m,4H),2.71-2.66(m,2H),2.71-2.66(m,4H),2.64-2.57(m,5H),1.92-1.62(m,10H),1.61-1.36(m,6H),1.20(d,3H),1.08-0.96(m,2H)。

實施例10

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-(4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈10(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-4-(4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸第三丁酯10b

向25mL三口瓶中加入3mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V=2/1)，加入(±)-3-((3-(哌嗪-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽10a(90mg，0.25mmol，採用專利申請“WO 2018237026 A1中說明書第266頁的Compound 86”公開的方法製備而得)，加入無水乙酸鈉(103mg，1.25mmol)，攪拌15分鐘，加入乙酸(30mg，0.49mmol)、化合物1e(148mg，0.74mmol)，室溫攪拌30分鐘，緩慢加入氰基硼氫化鈉(38mg，0.60mmol)，反應16小時。冰浴冷卻下，向體系內加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物10b(95mg，產率：80%)。

MS m/z(ESI)：472.8[M+1]。

第二步

(±)-3-((3-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽10c

將化合物10b(90mg,0.19mmol)溶於2mL二氯甲烷中，在冰浴下緩慢加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)，反應4小時。反應液濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物10c(84mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：372.4[M+1]。

第三步

向25mL三口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物10c(38mg，0.085mmol)、化合物1h(29mg，0.071mmol)，冰浴下緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(136mg，1.05mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(53mg，0.14mmol)，然後體系升至室溫，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：45%-95%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物10(非對映異構體混合物，比例1：1，24mg，產率：44%)。

MS m/z(ESI)：763.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.26(d,2H),6.95(d,2H),6.90(t,1H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),6.25(s,1H),6.16(dd,2H),5.62(d,1H),4.41-4.24(m,1H),4.19-3.72(m,3H),3.56-3.32(m,4H),3.27-3.12(m,2H),3.10-2.97(m,3H),2.95-2.80(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.67-2.54(m,4H),2.48-2.32(m,4H),2.31-2.16(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.94-1.62(m,4H),1.61-1.32(m,4H),1.30-1.04(m,4H)。

實施例11

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈11(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯11a

向25mL三口瓶中加入3mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V=2/1)，加入(±)-3-((3-(哌嗪-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮10a(90mg，0.25mmol)、無水乙酸鈉(102mg，1.24mmol)，反應15分鐘，加入化合物3a(85mg，0.40mmol)，反應30分鐘，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(106mg，0.50mmol)，反應16小時。冰浴冷卻下向體系中加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物11a(110mg，產率：90%)。

MS m/z(ESI)：486.6[M+1]。

第二步

(±)-3-((3-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽11b

將化合物11a(105mg,0.22mmol)溶於3mL二氯甲烷中，在冰浴下，緩慢加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(0.53mL)，反應4小時。反應液濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物11b(99mg，產率：98%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：386.5[M+1]。

第三步

向25mL三口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物11b(42mg，0.092mmol)、化合物1h(29mg，0.071mmol)，冰浴下緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(136mg，1.05mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(53mg，0.14mmol)，然後體系升至室溫，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-95%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物11(非對映異構體混合物，比例1：1，24mg，產率：43%)。

MS m/z(ESI)：777.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.26(d,2H),6.94(d,2H),6.90(t,1H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),6.25(s,1H),6.16(dd,2H),5.61(d,1H),4.42-4.25(m,1H),4.19-3.74(m,3H),3.56-3.33(m,4H),3.26-3.14(m,2H),3.12-2.97(m,4H),2.95-2.80(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.66-2.52(m,2H),2.48-2.38(m, 3H),2.29-1.96(m,4H),1.96-1.66(m,5H),1.62-1.38(m,3H),1.36-1.16(m,4H),1.11-0.97(m,2H)。

實施例11-1和實施例11-2

2-氯-4-((S)-8-(4-(4-((4-(3-(((S)-2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈11-1

2-氯-4-((S)-8-(4-(4-((4-(3-(((R)-2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈11-2

將化合物11(100mg)經手性製備拆分(分離條件：Gilson-281，色譜管柱：Phenomenex Amylose-2,5um,21.2mm*250mm，流動相：乙腈(0.5% 7M胺(NH₃)的甲醇溶液)/乙醇(0.5% 7M胺(NH₃)的甲醇溶液)=40/60(v/v))，流速20mL/min)得到2個化合物的製備液，向兩個製備液中分別加入甲酸(500mg)，混合均勻，減壓濃縮除去溶劑得到粗產品(46mg，45mg)，將這2個化合物的粗產品(46mg，45mg)再分別經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：60%-85%，流速：30mL/min)分離純化，分別得到標題化合物(30mg，27mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)(30mg，產率：30%)：

MS m/z(ESI)：777.3[M+1]。

手性HPLC分析方法：保留時間4.27分鐘(Agilent1260 DAD，色譜管柱：Phenomenex LUX Amylose-2,(4.6×150mM)，5μm；流動相：乙腈/乙醇/二乙胺)=60/40/0.1(v/v/v))，流速1mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.26(d,2H),6.94(d,2H),6.90(t,1H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),6.25(s,1H),6.18(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.42-4.25(m,1H),4.19-3.74(m,3H),3.56-3.33(m,4H),3.26-3.14(m,2H),3.12-2.97(m,4H),2.95-2.80(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.66-2.52(m,1H),2.48-2.38(m,4H),2.29-1.96(m,4H),1.96-1.66(m,5H),1.62-1.38(m,3H),1.36-1.16(m,4H),1.11-0.97(m,2H)。

單一構型化合物(較長保留時間)(27mg，產率：27%)：

MS m/z(ESI)：777.3[M+1]。

手性HPLC分析方法：保留時間5.24分鐘(Agilent1260 DAD，色譜管柱：Phenomenex LUX Amylose-2,(4.6×150mM)，5μm；流動相：乙腈/乙醇/二乙胺)=60/40/0.1(v/v/v))，流速1mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),6.94(d,2H),6.90(t,1H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),6.25(s,1H),6.18(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.42-4.25(m,1H),4.19-3.74(m,3H),3.56-3.33(m,4H),3.26-3.14(m,2H),3.12-2.97(m,4H),2.95-2.80(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.66-2.52(m,1H),2.48- 2.38(m,4H),2.29-1.96(m,4H),1.96-1.66(m,5H),1.62-1.38(m,3H),1.36-1.16(m,4H),1.11-0.97(m,2H)。

實施例12

2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈12(非對映異構體混合物)

向25mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物11b(64mg，0.12mmol)、(S)-5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡啶酸12a(45mg，0.11mmol，採用專利申請“WO2021055756A1中說明書第245頁的實施例35”公開的方法製備而得)，冰浴下緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(84mg，0.65mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(83mg，0.22mmol)，撤去冷浴，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-95%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物12(非對映異構體混合物，比例1：1，48mg，產率：56%)。

MS m/z(ESI)：778.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.75(s,1H),8.24(d,1H),7.58(d,1H),7.42(d,1H),7.36(dd,1H),6.89(t,1H),6.79(d,1H),6.65(dd,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.60(d,1H),4.51-4.39(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.09-3.97(m,2H),3.48-3.32(m,4H),3.30-3.21(m,2H),3.09-2.96(m,4H),2.79-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.47-2.41(m,3H),2.28-1.94(m,4H),1.90-1.62(m,5H),1.61-1.42(m,3H),1.31-1.16(m,4H),1.14-0.99(m,2H)。

實施例12-1和實施例12-2

2-氯-4-((S)-8-(6-(4-((4-(3-(((S)-2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈12-1

2-氯-4-((S)-8-(6-(4-((4-(3-(((R)-2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈12-2

將化合物12(500mg)經手性製備拆分(分離條件：Gilson-281，色譜管柱：Phenomenex Amylose-2,5um,21.2mm*250mm，流動相：乙腈(0.5% 7M胺(NH₃)的甲醇溶液)/乙醇(0.5% 7M胺(NH₃)的甲醇溶液)=40/60(v/v))，流速20mL/min)，得到兩個化合物的製備液，向兩個製備液中分別加入甲酸(1.0g)，混合均勻，減壓濃縮，除去溶劑，得到粗產品(160mg，140mg)，將這兩個化合物的粗產品(160mg，140mg)再分別經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-67%，流速：30mL/min)分離純化，分別得到標題化合物(80mg，70mg)。

單一構型化合物(較短保留時間)(80mg，產率：16%)：

MS m/z(ESI)：778.3[M+1]。

手性HPLC分析方法：保留時間3.92分鐘(Agilent1260 DAD，色譜管柱：Phenomenex LUX Amylose-2,(4.6×150mM)，5μm；流動相：乙腈/乙醇/二乙胺=40/60/0.06(v/v/v)，流速1mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.75(s,1H),8.25(d,1H),7.59(d,1H),7.43(d,1H),7.37(dd,1H),6.90(t,1H),6.80(d,1H),6.66(d,1H),6.25(s,1H),6.18(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.51-4.39(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.09-3.97(m,2H),3.48-3.32(m,4H),3.30-3.21(m,2H),3.09-2.96(m,4H),2.79-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.47-2.41(m,3H),2.28-1.94(m,4H),1.90-1.62(m,5H),1.61-1.42(m,3H),1.38-1.16(m,4H),1.14-0.99(m,2H)。

單一構型化合物(較長保留時間)(70mg，產率：14%)：

MS m/z(ESI)：778.3[M+1]。

手性HPLC分析方法：保留時間4.74分鐘(Agilent1260 DAD，色譜管柱：Phenomenex LUX Amylose-2,(4.6×150mM)，5μm；流動相：乙腈/乙醇/二乙胺=40/60/0.06(v/v/v)，流速1mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.75(s,1H),8.25(d,1H),7.59(d,1H),7.43(d,1H),7.37(dd,1H),6.90(t,1H),6.80(d,1H),6.66(d,1H),6.25(s,1H),6.18(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.51-4.39(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.09-3.94(m,2H),3.52-3.32(m,4H),3.30-3.21(m,2H),3.09-2.96(m,4H),2.79-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.47-2.41(m,3H),2.28-1.94(m,4H),1.90-1.62(m,5H),1.61-1.42(m,3H),1.38-1.16(m,4H),1.14-0.99(m,2H)。

實施例13

2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)噠嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈13(非對映異構體混合物)

向25mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物11b(47mg，0.088mmol)、(S)-6-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)噠嗪-3-羧酸13a(36mg，0.087mmol，採用專利申請“WO2021055756A1中說明書第273頁的實施例54”公開的方法製備而得)，冰浴下緩慢加入N,N-二異丙基乙胺 (90mg，0.69mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(66mg，0.17mmol)，撤去冷浴，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-95%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物13(非對映異構體混合物，比例1：1，45mg，產率：66%)。

MS m/z(ESI)：779.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.74(s,1H),7.59(d,1H),7.50(d,1H),7.32(d,1H),6.89(t,1H),6.79(s,1H),6.65(d,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.60(d,1H),4.48(d,1H),4.34-4.25(m,1H),4.10-3.95(m,2H),3.87-3.74(m,2H),3.66-3.55(m,2H),3.48(d,1H),3.38-3.32(m,1H),3.13-2.99(m,4H),2.85-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.48-2.42(m,3H),2.31-1.93(m,4H),1.92-1.63(m,5H),1.62-1.40(m,3H),1.31-1.17(m,4H),1.17-1.02(m,2H)。

實施例14

2-氯-4-((3S)-8-(4-(3-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈14(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-3-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯14a

向50mL單口瓶中加入4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V=3/1)，加入化合物10a(250mg，0.77mmol)、無水乙酸鈉(729mg，8.67mmol)，反應15分鐘，加入3-甲醯基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(324mg，1.54mmol)，反應30分鐘，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(326mg，1.54mmol)，反應1小時。減壓濃縮除去二氯甲烷和甲醇，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物14a(205mg，產率：58%)。

MS m/z(ESI)：458.8[M+1]。

第二步

(±)-3-((3-(4-(氮雜環丁-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二三氟乙酸鹽14b

將化合物14a(100mg,0.22mmol)溶於3mL二氯甲烷，緩慢加入三氟乙酸(1mL)，反應1小時。減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟乙酸，真空乾燥，得到粗產品標題化合物14b(120mg，產率：94%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：358.3[M+1]。

第三步

向50mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物1h(75mg，0.18mmol)、N,N-二異丙基乙胺(118mg，0.91mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(104mg，0.27mmol)，反應15分鐘，加入化合物14b(103mg，0.18mmol)，反應30分鐘。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：48%-63%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物14(非對映異構體混合物，比例1：1，70mg，收率：63%)。

MS m/z(ESI)：749.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.50(d,2H),7.00-6.85(m,3H),6.80(s,1H),6.65(d,1H),6.24(s,1H),6.15(dd,2H),5.62(s,1H),4.49-4.23(m,2H),4.17-3.89(m,4H),3.71-3.58(m,1H),3.52-3.16(m,5H),3.03(s,4H),2.92-2.81(m,1H),2.78-2.33(m,6H),2.28-2.18(m,1H),2.14-1.95(m,2H),1.92-1.79(m,2H),1.78-1.65(m,2H),1.62-1.41(m,3H),1.20(d,3H)。

實施例15

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈15(非對映異構體混合物)

向25mL三口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺，化合物11b(50mg，0.094mmol)，(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-3-氟苯甲酸15a(45mg，0.083mmol，採用專利申請“WO2021055756A1中說明書第271頁的實施例52”公開的方法製備而得)，冰浴下緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(85mg，0.66mmol)，O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(63mg，0.16mmol)，撤去冷浴，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-95%，流速：30mL/min)，得到標題化合物15(非對映異構體混合物，比例1：1，36mg，產率：54%)。

MS m/z(ESI)：795.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.75(s,1H),7.59(d,1H),7.13(d,1H),7.11(s,1H),7.06(t,1H),6.89(t,1H),6.79(d,1H),6.65(dd,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.60(d,1H),4.35-4.25(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.43(d,1H),3.34-3.30(m,3H),3.17-2.92(m,8H),2.78-2.68(m,1H),2.64-2.50(m,3H),2.48-2.40(m,4H),2.28-1.93(m,4H),1.90-1.67(m,5H),1.62-1.48(m,3H),1.27-1.15(m,4H),1.12-0.99(m,2H)。

實施例15-1和實施例15-2

2-氯-4-((S)-8-(4-(4-((4-(3-(((S)-2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈15-1

2-氯-4-((S)-8-(4-(4-((4-(3-(((R)-2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈15-2

將化合物15(21mg)經手性製備拆分(分離條件：Gilson-281，色譜管柱：Phenomenex Amylose-2,5μm,21.2mm*250mm，流動相：乙腈(0.5% 7M胺(NH₃)的甲醇溶液)/乙醇(0.5% 7M胺(NH₃)的甲醇溶液)=40/60(v/v))，流速20mL/min)，分別得到標題化合物15-2(5mg)和化合物15-1(8mg)。

化合物15-2(5mg，產率：24%)，較短保留時間：

MS m/z(ESI)：795.3[M+1]。

手性HPLC分析方法：保留時間3.53分鐘(Agilent1260 DAD，色譜管柱：Phenomenex LUX Amylose-2,(4.6×150mM)，5μm；流動相：乙腈/乙醇/二乙胺=40/60/0.06(v/v/v)，流速1mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.75(s,1H),7.59(d,1H),7.14(d,1H),7.12(s,1H),7.06(t,1H),6.90(t,1H),6.79(d,1H),6.65(dd,1H),6.24(s,1H),6.17(d, 1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.35-4.25(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.43(d,1H),3.37-3.30(m,3H),3.17-2.92(m,8H),2.78-2.68(m,1H),2.64-2.50(m,3H),2.48-2.40(m,4H),2.28-1.93(m,4H),1.90-1.67(m,5H),1.62-1.48(m,3H),1.27-1.15(m,4H),1.12-0.99(m,2H)。

化合物15-1(8mg，產率：38%)，較長保留時間：

MS m/z(ESI)：795.3[M+1]。

手性HPLC分析方法：保留時間4.19分鐘(Agilent1260 DAD，色譜管柱：Phenomenex LUX Amylose-2,(4.6×150mM)，5μm；流動相：乙腈/乙醇/二乙胺=40/60/0.06(v/v/v)，流速1mL/min)。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.13(d,1H),7.11(s,1H),7.06(t,1H),6.90(t,1H),6.80(d,1H),6.65(dd,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.61(d,1H),4.35-4.25(m,1H),4.07-3.97(m,1H),3.43(d,1H),3.34-3.30(m,3H),3.17-2.92(m,8H),2.78-2.68(m,1H),2.64-2.50(m,3H),2.48-2.40(m,4H),2.28-1.93(m,4H),1.90-1.67(m,5H),1.62-1.48(m,3H),1.27-1.15(m,4H),1.12-0.99(m,2H)。

實施例16

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)-3-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈16(非對映異構體混合物)

第一步

(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氟苯甲酸第三丁酯16a

向25mL單口瓶中依次加入10mL甲苯、化合物5a(100mg，0.31mmol)、4-溴-2-氟苯甲酸第三丁酯(168mg，0.61mmol，畢得醫藥)、醋酸鈀(13mg,0.057mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(35mg，0.061mmol)、無水碳酸銫(299mg，0.92mmol)，氮氣置換3次，將反應液升溫至85℃反應10小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物16a(100mg，產率：67%)。

MS m/z(ESI)：484.4[M+1]。

第二步

(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氟苯甲酸16b

將化合物16a(98mg，0.20mmol)溶於3mL二氯甲烷，冰浴下，緩慢加入三氟乙酸(461mg，4.04mmol)，反應2小時。反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物16b(110mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：428.2[M+1]。

第三步

向25mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物11b(53mg，0.099mmol)、(S)-4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)-2-氟苯甲酸16b(50mg，0.092mmol)，冰浴下緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(95mg，0.73mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(70mg，0.18mmol)，撤去冷浴，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-95%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物16(非對映異構體混合物，比例1：1，38mg，產率：51%)。

MS m/z(ESI)：795.8[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.75(s,1H),7.58(d,1H),7.14(t,1H),6.89(t,1H),6.81-6.70(m,3H),6.64(dd,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.60(d,1H),4.49-4.38(m,1H),4.32-4.24(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.54-3.32(m,4H),3.30-3.16(m,3H),3.09-2.94(m,4H),2.78-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.48-2.41(m,3H),2.26-1.95(m,4H),1.90-1.62(m,5H),1.60-1.52(m,1H),1.50-1.40(m,2H),1.30-1.15(m,4H),1.08-0.92(m,2H)。

實施例17

2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈17(非對映異構體混合物)

第一步

(S)-5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-羧酸甲酯17a

向25mL單口瓶中依次加入10mL 1,4-二噁烷、化合物5a(100mg，0.34mmol)、5-溴吡嗪-2-羧酸甲酯(134mg，0.62mmol，畢得醫藥)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(31mg，0.033mmol)、4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(19mg，0.033mmol)、無水碳酸銫(281mg，0.86mmol)，氮氣置換3次，將反應液升溫至100℃反應8小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物17a(130mg，產率：88%)。

MS m/z(ESI)：426.2[M+1]。

第二步

(S)-5-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-羧酸17b

將化合物17a(120mg,0.28mmol)溶於2mL甲醇中，冰浴下，緩慢加入1M氫氧化鈉溶液(0.55mL，0.55mmol)，反應3小時。反應液減壓濃縮，用1M稀鹽酸調節反應液pH約為4，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到粗產品標題化合物17b(115mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：412.1[M+1]。

第三步

向25mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物11b(51mg，0.096mmol)、化合物17b(50mg，0.097mmol)，冰浴下緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(100mg，0.77mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(73mg，0.19mmol)，撤去冷浴，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-95%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物17(非對映異構體混合物，比例1：1，40mg，產率：52%)。

MS m/z(ESI)：779.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.75(s,1H),8.29(s,1H),8.26(s,1H),7.59(d,1H),6.89(t,1H),6.78(s,1H),6.64(d,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.60(d,1H),4.50-4.36(m,1H),4.34-4.25(m,1H),4.11-3.99(m,2H),3.84-3.74(m, 2H),3.65-3.53(m,2H),3.47(d,1H),3.33(d,1H),3.11-2.96(m,4H),2.81-2.67(m,2H),2.64-2.50(m,3H),2.47-2.42(m,3H),2.30-1.93(m,4H),1.91-1.62(m,5H),1.62-1.53(m,1H),1.50-1.39(m,2H),1.32-1.16(m,4H),1.15-0.99(m,2H)。

實施例18

2-氯-4-((3S)-8-(5-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈18(非對映異構體混合物)

向25mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物11b(59mg，0.11mmol)、(S)-6-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)煙酸18a(65mg，0.10mmol，採用專利申請“WO2021055756A1中說明書第268頁的實施例51”公開的方法製備而得)，冰浴下緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(131mg，1.01mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(77mg，0.20mmol)，撤去冷浴，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-95%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物18(非對映異構體混合物，比例1：1，40mg，產率：50%)。

MS m/z(ESI)：778.8[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.75(s,1H),8.14(d,1H),7.59(d,1H),7.53(d,1H),6.89(t,1H),6.83(d,1H),6.78(d,1H),6.64(dd,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.12(d,1H),5.60(d,1H),4.33-4.26(m,1H),4.08-3.99(m,1H),3.77-3.66(m,2H),3.57-3.47(m,2H),3.45(d,1H),3.32(d,1H),3.30-3.26(m,2H),3.10-2.96(m,4H),2.95-2.82(m,1H),2.78-2.67(m,1H),2.64-2.50(m,2H),2.47-2.41(m,4H),2.28-1.94(m,4H),1.89-1.61(m,5H),1.61-1.52(m,1H),1.46-1.37(m,2H),1.26-1.15(m,4H),1.12-0.99(m,2H)。

實施例19

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈19(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯19b

向50mL單口瓶中加入4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V=3/1)，加入(±)-3-((3-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮19a(500mg，1.54mmol，採用專利申請“WO2021127561A1中說明書第348頁的化合物2-2”公開的方法製備而得)和無水乙酸鈉(1.30mg，15.4mmol)，反應15分鐘，加入化合物3a(659mg，3.09mmol)，反應30分鐘，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(654mg，3.09mmol)，反應1小時。減壓濃縮除去二氯甲烷和甲醇，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物19b(130mg，產率：17%)。

MS m/z(ESI)：485.2[M+1]。

第二步

(±)-3-((3-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽19c

將化合物19b(100mg，0.22mmol)溶於3mL二氯甲烷，緩慢加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(1mL)，反應1小時。減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物19c(170mg，產率：97%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：385.3[M+1]。

第三步

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈19(非對映異構體混合物)

向50mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物1h(50mg，0.12mmol)、N,N-二異丙基乙胺(79mg，0.61mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(70mg，0.18mmol)，反應15分鐘，加入化合物 19c(130mg，0.28mmol)，反應30分鐘。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：60%-76%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物19(非對映異構體混合物，比例1：1，30mg，收率：32%)。

MS m/z(ESI)：776.6[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),6.98(t,1H),6.94(d,2H),6.80(s,1H),6.65(d,1H),6.55(s,1H),6.49(d,1H),6.44(d,1H),5.71(d,1H),4.37-4.28(m,1H),4.08-3.98(m,1H),3.51-3.13(m,5H),3.00-2.69(m,5H),2.62-2.53(m,1H),2.38-2.28(m,1H),2.07-2.04(m,4H),2.02-1.42(m,18H),1.20(d,3H),1.12-0.98(m,2H)。

實施例20

2-氯-4-((3S)-8-(6-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)噠嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈20(非對映異構體混合物)

向50mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物13a(30mg，0.072mmol)、N,N-二異丙基乙胺(47mg，0.36mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(42mg，0.093mmol)，反應15分鐘，加入化合物19c(43mg，0.08mmol)，反應30分鐘。反應液過濾，經高效液相製備色譜法 (Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-67%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物20(非對映異構體混合物，比例1：1，20mg，收率：35%)。

MS m/z(ESI)：778.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.76(s,1H),7.60(d,1H),7.51(d,1H),7.33(d,1H),6.98(t,1H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),6.55(s,1H),6.48(d,1H),6.45(d,1H),5.71(d,1H),4.52-4.46(m,1H),4.36-4.28(m,1H),4.10-3.96(m,2H),3.86-3.76(m,2H),3.67-3.57(m,2H),3.49(d,1H),3.40-3.26(m,2H),3.08(t,1H),2.99-2.88(m,2H),2.84-2.70(m,2H),2.65-2.53(m,2H),2.37-2.25(m,2H),2.20-2.08(m,2H),2.03-1.80(m,5H),1.77-1.55(m,7H),1.51-1.42(m,2H),1.21(d,3H),1.17-1.03(m,2H)。

實施例21

2-氯-4-((3S)-8-(6-(3-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)噠嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈21(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-3-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯21a

向50mL單口瓶中加入4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V=3/1)，加入化合物19a(390mg，1.20mmol)、無水乙酸鈉(505mg，6.02mmol)，反應15分鐘，加入3-甲醯基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(446mg，2.41mmol，畢得醫藥)，反應30分鐘，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(508mg，2.41mmol)，反應1小時。減壓濃縮除去二氯甲烷和甲醇，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物21a(100mg，產率：22%)。

MS m/z(ESI)：457.3[M+1]。

第二步

(±)-3-((3-(1-(氮雜環丁-3-基甲基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二三氟乙酸鹽21b

將化合物21a(95mg,0.21mmol)溶於3mL二氯甲烷，緩慢加入三氟乙酸(0.5mL)，反應1小時。減壓濃縮除去二氯甲烷和三氟乙酸，真空乾燥，得到粗產品標題化合物21b(120mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：357.5[M+1]。

第三步

向50mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物13a(30mg，0.073mmol)、N,N-二異丙基乙胺(47mg，0.36mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(30mg，0.11mmol)，反應15分鐘，加入化合物21b(59mg，0.10mmol)，反應30分鐘。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-67%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物21(非對映異構體混合物，比例1：1，20mg，收率：37%)。

MS m/z(ESI)：750.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.76(s,1H),7.75(d,1H),7.60(d,1H),7.32(d,1H),6.98(t,1H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),6.56(s,1H),6.48(d,1H),6.45(d,1H),5.71(d,1H),4.64(t,1H),4.37-4.29(m,1H),4.27-4.21(m,1H),4.15(t,1H),4.09-4.00(m,1H),3.91-3.80(m,2H),3.74-3.59(m,3H),3.49(d,1H),3.35(d,1H),2.95-2.84(m,2H),2.80-2.70(m,1H),2.62-2.53(m,3H),2.38-2.28(m,2H),2.14-1.96(m,4H),1.92-1.81(m,1H),1.77-1.56(m,7H),1.50-1.42(m,2H),1.21(d,3H)。

實施例22

2-氯-4-((3S)-8-(6-(3-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮雜環丁烷-1-羰基)噠嗪-3-基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈22(非對映異構體混合物)

向50mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物14b(55mg，0.079mmol)、化合物13a(35mg，0.068mmol)，冰浴下緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(70mg，0.54mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(47mg，0.12mmol)，撤去冷浴，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-95%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物22(非對映異構體混合物，比例1：1，20mg，產率：39%)。

MS m/z(ESI)：751.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.74(s,1H),7.74(d,1H),7.59(d,1H),7.31(d,1H),6.89(t,1H),6.79(s,1H),6.65(d,1H),6.24(s,1H),6.17(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.64(t,1H),4.34-4.20(m,2H),4.18-4.12(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.89-3.79(m,2H),3.75-3.58(m,3H),3.48(d,1H),3.34(d,1H),3.11-2.99(m,4H),2.94-2.83(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.66-2.50(m,5H),2.30-2.21(m,1H),2.12-2.04(m,2H),2.89-2.79(m,1H),1.75-1.62(m,2H),1.61-1.55(m,1H),1.50-1.41(m,2H),1.28-1.16(m,4H)。

實施例23

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(5-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈23(非對映異構體混合物)

第一步

4-(2-氟-5-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯23b

將2-溴-1氟-4-硝基苯23a(1.0g，4.55mmol)和哌嗪-1-羧酸第三丁酯(847mg,4.55mmol，畢得醫藥)溶於15mL 1,4-二噁烷中，加入碳酸銫(4.44g，13.64mmol)、甲磺酸(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯基)(2-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(381mg,0.454mmol，畢得醫藥)，氮氣置換3次，升溫至110℃反應12小時。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，飽和氯化鈉溶液洗滌(10mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物23b(1.0g，產率：68%)。

MS m/z(ESI)：270.1[M-55]。

第二步

4-(5-胺基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯23c

將化合物23b(1.0g，3.07mmol)溶於12mL甲醇中，隨後加入10%濕鈀碳(含50%的水，327mg，韶遠化學科技(上海)有限公司)，氫氣置換3次，在氫氣球氛圍下，反應12小時。反應液使用矽藻土過濾，所得濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物23c(600mg，產率：66%)。

MS m/z(ESI)：296.2[M+1]。

第三步

(±)-4-(5-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯23d

將化合物23c(400mg，1.35mmol)溶於10mL乙腈中，隨後加入(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(312mg,1.63mmol)、碳酸氫鈉(455mg，5.42mmol)，在85℃反應4小時，補加3-溴哌啶-2,6-二酮(312mg，1.63mmol)，繼續反應4小時，接著再補加3-溴哌啶-2,6-二酮(312mg，1.63mmol)，反應4小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物23d(400mg，產率：73%)。

MS m/z(ESI)：407.4[M+1]。

第四步

(±)-3-((4-氟-3-(哌嗪-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽23e

稱取化合物23d(200mg,0.49mmol)到50mL茄形瓶中，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)，反應2小時，將體系減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物23e(168mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：307.2[M+1]。

第五步

(±)-4-((4-(5-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯23f

向25mL單口瓶中加入3mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V=2/1)，加入化合物23e(100mg，0.29mmol)和無水乙酸鈉(216mg，2.6mmol)，反應15分鐘，加入化合物3a(112mg，0.53mmol)，反應0.5小時，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(112mg，0.53mmol)，反應1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物23f(130mg，產率：98%)。

MS m/z(ESI)：504.9[M+1]。

第六步

(±)-3-((4-氟-3-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽23g

稱取化合物23f(130mg，0.26mmol)到50mL茄形瓶中，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)，反應2小時，將體系減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物23g(122mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

第七步

向25mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物23g(80mg，0.17mmol)、化合物1h(69mg，0.17mmol)，冰浴下緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(130mg，1.0mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(96 mg，0.25mmol)，撤去冷浴，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：60%-80%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物23(非對映異構體混合物，比例1：1，35mg，產率：26%)。

MS m/z(ESI)：795.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.75(s,1H),7.58(d,1H),7.23(d,2H),6.93(d,2H),6.85-6.76(m,2H),6.65(dd,1H),6.33(dd,1H),6.19(dt,1H),5.66(d,1H),4.28-4.21(m,1H),4.07-3.99(m,1H),3.42(d,1H),3.38-3.31(m,5H),3.25-3.14(m,2H),3.00-2.80(m,5H),2.76-2.67(m,1H),2.64-2.50(m,3H),2.48-2.44(m,3H),2.26-2.16(m,2H),2.12-1.94(m,2H),1.90-1.65(m,5H),1.60-1.54(m,1H),1.53-1.40(m,2H),1.29-1.16(m,4H),1.11-0.98(m,2H)。

實施例24

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈24(非對映異構體混合物)

第一步

4-(4-硝基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯24b

向50mL單口瓶中依次加入25mL N,N-二甲基甲醯胺、2-氯-4-硝基吡啶24a(2.84g，17.90mmol，畢得醫藥)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(3.34g，19.9mmol，畢得醫藥)，緩慢加入N,N-二異丙基乙胺(4.63mg，35.8mmol)，然後體系升至100℃反應16小時。冰浴冷卻下向反應體系中加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物24b(1.3g，產率：23%)。

MS m/z(ESI)：253.1[M-55]。

第二步

4-(4-胺基吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯24c

向100mL單口瓶中依次加入30mL乙酸乙酯和甲醇的混合溶液(V/V=1/1)、化合物24b(1.0g,3.24mmol)、10%鈀碳(含50%的水，300mg)，然後氫氣置換3 次，在氫氣氛下反應2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，得到標題化合物24c(902mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：279.2[M+1]。

第三步

4-(4-((2,6-雙(苄氧基)吡啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯24e

向50mL單口瓶中依次加入25mL甲苯、2,6-雙苄氧基-3-溴吡啶24d(554mg，1.49mmol，畢得醫藥)、化合物24c(278mg，1.00mmol)，加入甲烷磺酸(9,9-二甲基-4,5-雙二苯基膦氧雜蒽)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)(135mg，0.14mmol)，第三丁醇鈉(191mg，1.99mmol)，氮氣氛下體系升溫至100℃反應16小時。冰浴冷卻下向體系中加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液淬滅反應，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物24e(480mg，產率：84%)。

MS m/z(ESI)：568.2[M+1]。

第四步

4-(4-((2,6-二側氧-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯24f

向100mL單口瓶中依次加入20mL乙酸乙酯和乙醇的混合溶液(V/V=3/1)、化合物24e(480mg，0.84mmol)、10%鈀碳(含50%的水，480mg，3.91mmol)，氫氣氛下室溫反應16小時。濾液減壓濃縮，得到粗產品標題化合物24f(327mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：388.2[M+1]。

第五步

(±)-4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯24g

向100mL單口瓶中依次加入48mL四氫呋喃和乙醇的混合溶液(V/V=5/1)、化合物24g(400mg，1.03mmol)、二氧化鉑(152mg，0.67mmol)，氫氣置換3次，氫氣氛下升溫至45℃反應8小時。氫氣置換3次，在氫氣氛下45℃反應8小時。濾液減壓濃縮，得到粗產品標題化合物24g(30mg，產率：7.6%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：390.2[M+1]。

第六步

(±)-3-((2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)胺基)哌啶-2,6-二酮二三氟乙酸鹽24h

向50mL單口瓶中依次加入4mL三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶液(V/V=1/4)和化合物24g(50mg，0.13mmol)，反應1小時。反應液減壓濃縮，得到標粗產品標題化合物24h(66mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：290.3[M+1]。

第七步

向25mL單口瓶中加入3mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V=2/1)，加入化合物24h(39mg，0.07mmol)和無水乙酸鈉(49mg，0.64mmol)，反應15分鐘，加入化合物8a(49mg，0.09mmol)，反應30分鐘，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(32mg，0.15mmol)，反應16小時。冰浴冷卻下向反應體系中加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-95%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物24(非對映異構體混合物，比例1：1，10mg，產率：17%)。

MS m/z(ESI)：778.4[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.97(s,1H),8.22-7.90(m,1H),7.80-7.48(m,2H),7.24(d,2H),6.95(d,2H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),6.40(s,1H),6.14(s,1H),4.85-4.62(m,1H),4.35-3.92(m,3H),3.72-3.40(m,4H),3.39-3.32(m,6H),3.22-3.13(m,2H),3.10-2.58(m,5H),2.48-2.35(m,2H),2.30-1.95(m,4H),1.92-1.65(m,4H),1.62-1.40(m,3H),1.34-1.16(m,4H),1.14-0.95(m,2H)。

實施例25

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈25(非對映異構體混合物)

將化合物(±)-3-((4-(哌嗪-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽25a(25mg，0.069mmol，採用專利申請“WO2018237026A1中說明書第268頁的實施例89”公開的方法製備而得)溶於5mL甲醇和二氯甲烷的混合溶劑(V/V=4/1)中，加入乙酸鈉(25mg，0.30mmol)，反應30分鐘，加入化合物8a(30mg，0.059mmol)，反應15分鐘，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(26mg，0.12mmol)，反應1小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-95%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物25(非對映異構體混合物，比例1：1，16mg，產率：35%)。

MS m/z(ESI)：777.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.74(s,1H),7.58(d,1H),7.26-7.20(m,2H),6.96-6.90(m,2H),6.79(s,1H),6.76-6.70(m,2H),6.65(d,1H),6.62-6.55(m,2H),5.36(d,1H),4.21-4.14(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.46-3.33(m,4H),3.30-3.24(m,2H),3.24-3.13(m,2H),2.98-2.84(m,4H),2.77-2.65(m,1H),2.65-2.52(m,2H),2.48-2.42(m,5H),2.27-1.94(m,4H),1.86-1.66(m,5H),1.61-1.53(m,1H),1.52-1.41(m,2H),1.25-1.16(m,4H),1.10-0.97(m,2H)。

實施例26

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈26(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-4-((4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯26b

向50mL單口瓶中加入8mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V=4/1)，加入(±)-3-((4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽26a(830mg，2.89mmol，採用專利申請“WO2021127561A1中說明書第348頁的化合物2-2”公開的方法製備而得)和無水乙酸鈉(731mg，8.7mmol)，反應15分鐘，加入化合物3a(742mg，3.48mmol)，反應30分鐘，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(738mg，3.48mmol)，反應1小時。減壓濃縮除去二氯甲烷和甲醇，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物26b(500mg，產率：59%)。

MS m/z(ESI)：485.8[M+1]。

第二步

(±)-3-((4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽26c

將化合物26b(500mg，1.03mmol)溶於10mL二氯甲烷中，緩慢加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)，反應1小時。減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物26c(450mg，產率：95%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：385.3[M+1]。

第三步

向50mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物1h(40mg，0.10mmol)、N,N-二異丙基乙胺(63mg，0.49mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(55mg，0.14mmol)，反應15分鐘，加入化合物26c(53mg，0.12mmol)，反應30分鐘。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：60%-85%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物26(非對映異構體混合物，比例1：1，25mg，產率：33%)。

MS m/z(ESI)：776.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.76(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),6.94(d,4H),6.80(d,1H),6.66(d,1H),6.60(d,2H),5.64(d,1H),4.31-4.21(m,1H),4.08-4.00(m,1H),3.44(d,1H),3.26-3.15(m,2H),3.00-2.68(m,5H),2.64-2.54(m,2H),2.38-2.06(m,6H),2.03-1.91(m,3H),1.87-1.43(m,15H),1.20(d,3H),1.10-1.00(m,2H)。

實施例27

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈27(非對映異構體混合物)

第一步

(±)-4-((4-(4-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸第三丁酯27b

向50mL單口瓶中加入4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶液(V/V=3/1)，加入(±)-3-((3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽27a(106mg，0.35mmol，採用專利申請“WO2021127561A1中說明書第353頁的化合物6”公開的方法製備而得)和無水乙酸鈉(146mg，1.74mmol)，反應15分鐘，加入化合物3a(148mg，0.70mmol)，反應30分鐘，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(148mg，0.70mmol)，反應1小時。減壓濃縮除去二氯甲烷和甲醇，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物27b(150mg，產率：86%)。

MS m/z(ESI)：503.9[M+1]。

第二步

(±)-3-((3-氟-4-(1-(哌啶-4-基甲基)哌啶-4-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮二鹽酸鹽27c

將化合物27b(150mg，0.30mmol)，溶於3mL二氯甲烷，緩慢加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)，反應1小時。減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物27c(140mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：403.4[M+1]。

第三步

向50mL單口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物1h(50mg，0.12mmol)、N,N-二異丙基乙胺(79mg，0.61mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(70mg，0.18mmol)，反應15分鐘，加入化合物27c(70mg，0.15mmol)，反應30分鐘。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：64%-82%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物27(非對映異構體混合物，比例1：1，40mg，產率：41%)。

MS m/z(ESI)：794.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.78(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),6.98(t,1H),6.94(d,2H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),6.43(t,2H),5.99(d,1H),4.33-4.25(m,1H),4.07-4.00(m,1H),3.49-3.14(m,11H),2.96-2.80(m,3H),2.78-2.68(m,1H), 2.61-2.55(m,1H),2.27-2.10(m,1H),2.16(d,2H),2.11-2.04(m,1H),2.03-1.91(m,2H),1.88-1.67(m,6H),1.65-1.55(m,4H),1.52-1.43(m,2H),1.20(d,3H),1.10-0.97(m,2H)。

實施例28

(S)-2-氯-4-(8-(4-(2-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈28

第一步

7-氮雜螺[3.5]壬-2-酮三氟乙酸鹽28b

將2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯28a(323mg，1.35mmol，畢得醫藥)溶於二氯甲烷(3mL)，加入1mL三氟乙酸，反應1小時。反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物28b(237mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：140.2[M+1]。

第二步

(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈28c

向25mL反應瓶中依次加入1h(200mg，0.49mmol)、化合物28b(190mg，0.75mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，再加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(222mg，0.54mmol)、N,N-二異丙基乙胺(252mg，1.95mmol)，反應1小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物28c(200mg，產率：77%)。

MS m/z(ESI)：531.2[M+1]。

第三步

稱取化合物6a(65mg，0.21mmol)到25mL茄形瓶中，加入8mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V/V=3/1)和無水乙酸鈉(93mg，1.14mmol)，反應15分鐘，向體系中加入化合物28c(100mg，0.19mmol)，反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(80mg，0.377mmol)，反應1小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-70%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物28(100mg，產率：67%)。

MS m/z(ESI)：789.5[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.25(s,1H),7.59(d,1H),7.23(d,2H),7.14(d,2H),6.93(t,4H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),4.07-4.00(m,1H),3.69(t,2H),3.43(d,2H),3.39-3.33(m,3H),3.26-3.16(m,2H),3.12(s,4H)2.76-2.62(m,4H),2.38(s,4H),2.23(dd,1H),2.05-1.95(m,3H),1.78-1.66(m,2H),1.64-1.42(m,10H),1.20(d,3H)。

實施例29(S)-2-氯-4-(8-(4-(9-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈29

第一步

9-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯29b

向50mL反應瓶中加入6mL的1,2-二氯乙烷和甲醇的混合溶劑(V/V=5/1)，加入化合物6a(100mg，0.32mmol)和無水乙酸鈉(158mg,1.93mmol)，反應10 分鐘，加入9-側氧-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯29a(215mg，0.80mmol)，反應0.5小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(137mg，0.65mmol)，反應1小時，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物29b(100mg，產率：59%)。

MS m/z(ESI)：526.3[M+1]。

第二步

1-(4-(4-(3-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基)哌嗪-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二鹽酸鹽29c

將化合物29b(100mg，0.19mmol)溶於4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(3mL)，反應3小時。反應液濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物29c(94mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：426.2[M+1]。

第三步

(S)-2-氯-4-(8-(4-(9-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈29

向25mL反應瓶中依次加入3mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物1h(30mg，0.073mmol)、化合物29c(44mg，0.09mmol)，再加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(42mg，0.11mmol)、N,N-二異丙基乙胺(38mg，0.29mmol)，反應1小時，反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2767-SQ Detecor2，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-70%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物29(15mg，產率：25%)。

MS m/z(ESI)：817.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.24(s,1H),7.58(d,1H),7.23(d,2H),7.13(d,2H),6.96-6.86(m,4H),6.79(d,1H),6.65(dd,1H),4.07-3.97(m,1H),3.73-3.64(m,2H),3.51-3.34(m,6H),3.29-3.04(m,7H),2.92-2.83(m,1H),2.71-2.52(m,7H),2.29-2.17(m,2H),2.05-1.94(m,1H),1.79-1.54(m,6H),1.52-1.25(m,7H),1.19(d,3H),1.16-1.05(m,2H)。

實施例30

(S)-2-氯-4-(8-(4-(2-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈30

第一步

(S)-2-氯-4-(8-(2-氟-4-(2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈30a

將化合物15a(77mg，0.18mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入化合物28b(71mg，0.28mmol)，再加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(82mg，0.215mmol)和N,N-二異丙基乙胺(116mg，0.90mmol)，反應1小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物30a(80mg，產率：81%)。

第二步

稱取化合物6a(53mg，0.17mmol)到25mL茄形瓶中，加入8mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V/V=3/1)和無水乙酸鈉(65mg，0.79mmol)，反應15分鐘，向體系中加入化合物30a(72mg，0.13mmol)，反應1小時，加入氰基硼氫化鈉(16mg，0.26mmol)，反應1小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：47%-67%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物30(25mg，產率：24%)。

MS m/z(ESI)：807.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.26(s,1H),7.60(d,1H),7.20-7.12(m,4H),7.07(t,1H),6.93(d,2H),6.80(s,1H),6.66(d,1H),4.09-3.97(m,1H),3.69(t,2H),3.54-3.40(m,3H),3.34-3.32(m,3H),3.16-3.09(m,6H),3.06-3.00(m,2H),2.68(t,2H),2.45-2.30(m,3H),2.28-2.22(m,1H),2.05-1.92(m,3H),1.85-1.72(m,2H),1.68-1.39(m,10H),1.21(d,3H)。

實施例31

(S)-2-氯-4-(8-(4-(2-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)-3-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈31

第一步

2-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸第三丁酯31a

稱取化合物6a(277mg，0.89mmol)到25mL茄形瓶中，加入25mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V/V=4/1)和無水乙酸鈉(439mg，5.35mmol)，反應15分鐘，向體系中加入化合物28a(257mg，1.07mmol)，反應1小時，加入氰基硼氫化鈉(107mg，1.79mmol)，反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物31a(330mg，產率：74%)。

MS m/z(ESI)：498.8[M+1]。

第二步

1-(4-(4-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)哌嗪-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮二三氟乙酸鹽31b

將化合物31a(330mg，0.66mmol)加入到25mL茄形瓶中，加入10mL二氯甲烷，加入2mL三氟乙酸，反應1小時。反應液減壓濃縮，得到粗品標題化合物31b(300mg，產率：72%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：398.4[M+1]。

第三步

將化合物31b(43mg，0.069mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入化合物16b(30mg，0.70mmol)，再加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(35mg，0.091mmol)和N,N-二異丙基乙胺(36mg，0.28mmol)，反應1小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：47%-67%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物31(15mg，產率：27%)。

MS m/z(ESI)：807.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.26(s,1H),7.60(d,1H),7.22-7.10(m,3H),6.93(d,2H),6.84-6.72(m,3H),6.66(d,1H),4.09-3.98(m,1H),3.69(t,2H),3.57-3.32(m,6H),3.27-3.19(m,3H),3.17-3.02(m,4H),2.80-2.62(m,3H),2.45-2.35(m,4H),2.26-2.20(m,1H),2.10-1.94(m,2H),1.80-1.38(m,12H),1.21(d,3H)。

實施例32

(S)-2-氯-4-(8-(6-(2-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡啶-3-基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈32

第一步

(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(6-(2-側氧-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡啶-3-基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈32a

將化合物12a(100mg，0.24mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，加入化合物28b(92mg，0.36mmol)，再加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(111mg，0.29mmol)和N,N-二異丙基乙胺(135mg，0.97mmol)，反應1小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物32a(100mg，產率：77%)。

第二步

稱取化合物6a(35mg，0.11mmol)到25mL茄形瓶中，加入4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V/V=3/1)和無水乙酸鈉(46mg，0.56mmol)，反應15分鐘，向體系中加入化合物32a(50mg，0.094mmol)，反應1小時，加入氰基硼氫化鈉(11mg，0.18mmol)，反應1小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：39%-59%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物32(25mg，產率：33%)。

MS m/z(ESI)：790.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.25(s,1H),8.25(s,1H),7.60(d,1H),7.43(d,1H),7.37(dd,1H),7.14(d,2H),6.92(d,2H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),4.10-3.99(m,1H),3.69(t,2H),3.57-3.40(m,6H),3.29-3.23(m,3H),3.20-3.02(s,4H),2.80-2.61(m,3H),2.45-2.28(m,4H),2.27-2.23(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.82-1.68(m,2H),1.62-1.32(m,10H),1.21(d,3H)。

實施例33

(S)-2-氯-4-(8-(5-(2-(4-(4-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)吡啶-2-基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]苯甲腈33

將化合物18a(30mg，0.073mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，加入化合物31b(45mg，0.072mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(36mg，0.095mmol)、N,N-二異丙基乙胺(38mg，0.294mmol)，反應1小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：45%-65%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物33(15mg，產率：26%)。

MS m/z(ESI)：790.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ：10.25(s,1H),8.14(d,1H),7.60(d,1H),7.53(d,1H),7.14(d,2H),6.92(d,2H),6.83(d,1H),6.79(s,1H),6.65(d,1H)，4.04(q,1H),3.76-3.72(m,1H),3.69(t,2H),3.57-3.42(m,6H),3.39-3.33(m,2H),3.11(s,4H),2.72(t,1H),2.67(t,2H),2.38(s,4H),2.25(dd,1H),2.04-1.95(m,3H),1.70-1.55(m,7H),1.53-1.44(m,2H),1.43-1.37(m,2H),1.20(d,3H)。

實施例34

2-氯-4-((3S)-8-(4-(2-(4-(4-(2,6-二側氧哌啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈34(非對映異構體混合物)

將(±)-3-(4-(哌嗪-1-基)苯基)哌啶-2,6-二酮34a(外消旋體，比例1：1，31mg，0.113mmol，採用公開專利“WO2021083949A1中說明書第104頁實施例Ligase 70”公開的方法製備得到)溶於二氯甲烷和甲醇的混合溶劑中(8mL，V/V=3/1)，加入無水乙酸鈉(47mg,0.573mmol)，反應10分鐘。加入化合物28c(50mg，0.094mmol)，反應10分鐘。加入氰基硼氫化鈉(11mg，0.184mmol)，反應12小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-70%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物34(非對映異構體混合物，比例1：1，20mg，產率：27%)。

MS m/z(ESI)：788.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.35(s,1H),7.58(d,1H),7.23(d,2H),7.04(d,2H),6.93(d,2H),6.87(d,2H),6.78(s,1H),6.65(d,1H),4.02(q,1H),3.71(dd,3H),3.35-3.27(m,6H),3.24-3.18(m,2H),3.09(s,4H),2.71(t,1H),2.65-2.58(m,1H),2.48-2.43(m,1H),2.36(s,4H),2.23(dd,1H),2.14-2.09(m,1H),2.03-1.95(m,3H),1.78-1.67(m,2H),1.64-1.52(m,5H),1.50-1.42(m,4H),1.19(d,3H)。

實施例35

(S)-2-氯-4-(8-(4-(2-(4-(3-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈35

第一步

4-(3-(2,4-二側氧四氫嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯35b

將4-(3-胺基苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯35a(1g，3.60mmol，採用公開專利“WO2021237112A1中說明書第312頁實施例SSTN-552”公開的方法製備得到)溶於甲苯(5mL)，加入丙烯酸(286mg，3.97mmol，畢得醫藥)，升溫到100℃反應3小時。減壓除去甲苯，加入乙酸(3mL)和尿素(867mg，14.4mmol)，升溫到100℃反應12小時。減壓除去乙酸，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物35b(150mg，產率：11%)。

MS m/z(ESI)：375.4[M+1]。

第二步

1-(3-(哌嗪-1-基)苯基)二氫嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮三氟乙酸鹽35c

將化合物35b(150mg，0.40mmol)加入到25mL茄形瓶中，加入二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)，反應1小時。反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物35c(100mg，產率：91%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：275.4[M+1]。

第三步

稱取化合物28c(50mg，0.094mmol)到25mL茄形瓶中，加入二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(4mL，V/V=3/1)和無水乙酸鈉(46mg，0.49mmol)，反應15分鐘，向體系中加入化合物35c(37mg，0.096mmol)，反應1小時，加入氰基硼氫化鈉(15mg，0.25mmol)，反應1小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-80%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物35(15mg，產率：20%)。

MS m/z(ESI)：789.7[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.29(s,1H),7.59(d,1H),7.23(d,2H),7.20(t,1H),6.94(d,2H),6.87(s,1H),6.82-6.77(m,2H),6.71(dd,1H),6.66(dd,1H),4.03(q,1H),3.74(t,2H),3.43(d,4H),3.31-3.26(m,2H),3.25-3.15(m,3H),3.12(s,4H),2.75-2.70(m,1H),2.68(t,2H),2.37(s,4H),2.23(dd,1H),2.04-1.95(m,3H),1.78-1.66(m,2H),1.64-1.53(m,5H),1.51-1.42(m,4H),1.20(d,3H)。

實施例36

2-氯-4-((3S)-8-(4-(2-(4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羰基)-2-氟苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈36(非對映異構體混合物)

將化合物10a(35mg，0.11mmol)溶於二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(8mL，V/V=3/1)中，加入無水乙酸鈉(45mg，0.55mmol)，反應10分鐘，加入化合物30a(50mg，0.091mmol)，反應30分鐘，加入氰基硼氫化鈉(11mg，0.18mmol)，反應12小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：53%-73%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物36(非對映異構體混合物，比例1：1，30mg，產率：40%)。

MS m/z(ESI)：821.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ：10.76(s,1H),7.60(d,1H),7.19-7.02(m,3H),6.91(t,1H),6.81(s,1H),6.67(d,1H),6.25(s,1H),6.16(dd,2H),5.62(d,1H),4.34-4.27(m,1H),4.04(q,1H),3.45(d,4H),3.17-3.08(m,2H),3.07-2.97(m,6H),2.78-2.69(m,2H),2.64-2.54(m,2H),2.35(s,4H),2.26(dd,1H),2.13-2.05(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.91-1.75(m,4H),1.63-1.52(m,7H),1.51-1.43(m,2H),1.21(d,3H)。

實施例37

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((1-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈37(非對映異構體混合物)

第一步

4-(二甲氧基甲基)-1-(3-硝基苯基)哌啶37c

向50mL單口瓶中依次加入25mL二甲基亞碸、間氟硝基苯37b(1g，7.09mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)、4-(二甲氧基甲基)哌啶37a(1.7g，10.7mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)，緩慢加入碳酸鉀(1.46g，10.6mmol)，然後將反應瓶放入微波反應器中，升溫到120℃反應4小時。冰浴冷卻下向反應體系中加入50mL飽和碳酸氫鈉溶液，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物37c(374mg，產率：19%)。

MS m/z(ESI)：281.1[M+1]。

第二步

3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯胺37d

將化合物37c(370mg，1.32mmol)溶於甲醇(5mL)中，隨後加入10%乾鈀碳(14mg，韶遠化學科技(上海)有限公司)，氫氣置換3次，在氫氣氛下，反應12小時。反應液使用矽藻土過濾，所得濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物37d(329mg，產率：99%)。

MS m/z(ESI)：251.2[M+1]。

第三步

(±)-3-((3-(4-(二甲氧基甲基)哌啶-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮37e

將化合物37d(330mg，1.32mmol)溶於乙腈(10mL)中，加入碳酸氫鈉(554mg，6.60mmol)，加入(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(303mg，1.58mmol，江蘇艾康有限公司)，升溫到80℃反應。反應2小時，補加(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(303mg，1.58mmol)，反應2小時，再補加(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(303mg，1.58mmol)，反應12小時。反應液減壓濃縮，過濾，用乙酸乙酯洗滌(15mL)，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物37e(外消旋體，比例1：1，40mg，產率：8%)。

MS m/z(ESI)：362.6[M+1]。

第四步

(±)-1-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-4-甲醛37f

將化合物37e(40mg,0.11mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，加入2M的硫酸溶液(1mL)。升溫到60℃油浴中反應4小時。向反應液中加入碳酸氫鈉固體，調節反應液pH到8。過濾，濾液用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物37f(外消旋體，比例1：1，30mg，產率：86%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：316.2[M+1]。

第五步

(S)-4-(4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯)哌嗪-1-羧酸第三丁酯37g

將化合物1h(100mg，0.24mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)，加入哌嗪-1-羧酸第三丁酯(38mg，0.36mmol)，再加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(139mg，0.37mmol)和N,N-二異丙基乙胺(95mg，0.74mmol)，反應1小時，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物37g(139mg，產率：98%)。

MS m/z(ESI)：578.2[M+1]。

第六步

(S)-2-氯-4-(3-甲基-8-(4-(哌嗪-1-羰基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈鹽酸鹽37h

將化合物37g(139mg，0.24mmol)溶於4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)，反應1小時。反應液濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物37h(123mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：478.2[M+1]。

第七步

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((1-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈37

稱取化合物37h(60mg，0.12mmol)到25mL茄形瓶中，加入4mL二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(V/V=3/1)和無水乙酸鈉(109mg，1.30mmol)，反應15分鐘，向體系中加入化合物37f(41mg，0.13mmol)，反應1小時，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(55mg，0.26mmol)，反應12小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：39%-59%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物37(非對映異構體混合物，比例1：1，5mg，產率：5%)。

MS m/z(ESI)：777.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.75(s,1H),7.58(d,1H),7.25(d,2H),6.95(d,2H),6.89(t,1H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),6.25(s,1H),6.18(d,1H),6.10(d,1H),5.59(d,1H),4.32-4.26(m,1H),4.04(q,1H),3.59(d,2H),3.49(s,3H),3.43(d,2H),3.39-3.35(m,3H),3.37-3.16(m,3H),2.78-2.69(m,1H),2.65-2.54(m,3H),2.35(s,4H),2.23(dd,1H),2.18(d,2H),2.12-2.06(m,1H),2.03-1.95(m,1H),1.84(qd,1H),1.79-1.62(m,5H),1.57(dd,1H),1.51-1.45(m,2H),1.20(d,3H)。

實施例38

(±)-2-氯-4-(8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-3-甲基苯甲腈38(外消旋體)

向25mL三口瓶中依次加入2mL N,N-二甲基甲醯胺、化合物11b(52mg，0.11mmol)、4-(2-(3-氯-4-氰基-2-甲基苯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸38a(55mg，0.11mmol，採用公開專利“WO202155756 A1中說明書第212頁實施例11”公開的方法製備得到)，冰浴下緩慢加入N,N-二異丙基乙基胺(118mg，0.91mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(70mg，0.18mmol)，然後體系升至室溫，反應16小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：55%-95%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物38(外消旋體，比例1：1，35mg，產率：39%)。

MS m/z(ESI)：777.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：10.75(s,1H),7.56(d,1H),7.24(d,2H),6.95(d,2H),6.90(t,1H),6.85(d,1H),6.25(s,1H),6.18(d,1H),6.13(d,1H),5.61(d,1H),4.34-4.26(m,1H),4.24-3.69(m,3H),3.46(t,2H),3.30-3.23(m,5H),3.05(s,4H),2.95-2.81(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.46(s,4H),2.37(s,3H),2.19(d,2H),2.13-2.05(m,1H),1.88-1.78(m,4H),1.77-1.70(m,2H),1.69-1.61(m,4H),1.11-1.01(m,2H)。

實施例39

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(2-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈39(非對映異構體混合物)

第一步

4-(2-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯39b

將2-氟硝基苯39a(1g,7.09mmol，畢得醫藥)、哌嗪-1-羧酸第三丁酯(1.45g,7.79mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，加入碳酸銫(4.62g,14.18mmol)，升溫到80℃反應12小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物39b(2.0g，產率：92%)。

MS m/z(ESI)：308.2[M+1]。

第二步

4-(2-胺基苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯39c

將化合物39b(2g,6.51mmol)溶於甲醇(20mL)，加入10%乾鈀碳(692mg)，氫氣置換三次，氫氣氛下反應12小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物39c(1.8g，產率：100%)。

MS m/z(ESI)：278.2[M+1]。

第三步

(±)-4-(2-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-羧酸第三丁酯39d

將化合物39c(500mg，1.80mmol)溶於乙腈(10mL)，加入碳酸氫鈉(606mg,7.21mmol)和(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(415mg，2.16mmol)，升溫到85℃反應40小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物39d(外消旋體，比例1：1，360mg，產率：51%)。

MS m/z(ESI)：389.3[M+1]。

第四步

(±)-3-((2-(哌嗪-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮鹽酸鹽39e

將化合物39d(360mg，0.93mmol)溶於二氯甲烷(3mL)，加入4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液(2mL)，反應1小時。反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物39e(外消旋體，比例1：1，260mg，產率：86%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：289.3[M+1]。

第五步

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(2-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈39

將化合物39e(60mg，0.18mmol)和無水乙酸鈉(71mg，0.87mmol)加入到二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(8mL，V/V=3/1)中，反應15分鐘，加入化合物8a(55mg，0.11mmol)，反應15分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(46mg，0.22mmol)，反應1小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：55%-85%，流速：30mL/min) 分離純化，得到標題化合物39(非對映異構體混合物，比例1：1，15mg，產率：18%)。

MS m/z(ESI)：777.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ：10.92(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),6.98(d,1H),6.96-6.89(m,3H),6.80(d,1H),6.70-6.61(m,3H),5.53(d,1H),4.26-4.19(m,1H),4.04(q,1H),3.44(d,1H),3.39-3.27(m,4H),3.26-3.14(m,3H),2.95-2.78(m,5H),2.73(s,2H),2.56(d,2H),2.31-2.25(m,2H),2.22(m,2H),2.03-1.95(m,1H),1.93-1.79(m,3H),1.78-1.68(m,4H),1.58(dd,1H),1.53-1.41(m,3H),1.20(d,3H),1.12-1.00(m,2H)。

實施例40

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)-3-側氧哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈40(非對映異構體混合物)

第一步

4-(3-硝基苯基)-3-側氧哌嗪-1-羧酸第三丁酯40c

將3-側氧-1-哌嗪羧酸第三丁酯40a(1.0g,4.99mmol，畢得醫藥)溶於1,4-二噁烷(10mL)，加入1-碘-3-硝基苯40b(1.19g,4.79mmol，畢得醫藥)、碘化亞銅(143mg，0.75mmol)、無水碳酸鉀(1.38g，9.99mmol)、N,N-二甲基-1,2-環己二胺(142mg，1.00mmol)，氮氣氛下反應15分鐘，升溫到110℃反應16小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物40c(750mg，產率：47%)。

MS m/z(ESI)：266.1[M-55]。

第二步

4-(3-胺基苯基)-3-側氧哌嗪-1-羧酸第三丁酯40d

向100mL單口瓶中加入四氫呋喃和甲醇的混合溶劑(20mL，V/V=1/1)，化合物40c(750mg，2.33mmol)和10%濕鈀碳(含50%的水，210mg，韶遠化學科技(上海)有限公司)，氫氣置換3次，氫氣氛圍下反應3小時。反應液用矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，得到粗產品標題化合物40d(680mg，產率：100%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：292.1[M+1]。

第三步

(±)-4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)-3-側氧哌嗪-1-羧酸第三丁酯40e

將化合物40d(200mg，0.69mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，隨後加入(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(264mg,1.37mmol)，加入二異丙基乙胺(266mg，2.06mmol)。升溫到85℃反應4小時，補加(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(264mg,1.37mmol)，繼續反應4小時，接著再補加(±)-3-溴哌啶-2,6-二酮(264mg,1.37mmol)，反應4 小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物40e(外消旋體，比例1：1，50mg，產率：18%)。

MS m/z(ESI)：403.1[M+1]。

第四步

(±)-3-((3-(2-側氧哌嗪-1-基)苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸鹽40f

向50mL單口瓶中加入三氟乙酸和二氯甲烷的混合溶劑(2.5mL，V/V=1/4)和化合物40e(50mg，0.12mmol)，反應1小時。反應液減壓濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物40f(外消旋體，比例1：1，51mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：303.1[M+1]。

第五步

2-氯-4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)-3-側氧哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)苯甲腈40

向25mL單口瓶中加入二氯甲烷和甲醇的混合溶劑(3mL，V/V=2/1)、化合物40f(52mg，0.12mmol)、無水乙酸鈉(34mg，0.42mmol)，反應15分鐘，加入化合物8a(35mg，0.069mmol)，反應30分鐘，緩慢加入三乙醯氧基硼氫化鈉(29mg，0.14mmol)，反應16小時。冰浴冷卻下向反應體系中加入10mL飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(15mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：50%-95%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物40(非對映異構體混合物，比例1：1，6mg，產率：11%)。

MS m/z(ESI)：791.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.78(s,1H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),7.10-7.05(m,1H),6.94(d,2H),6.80(d,1H),6.66(dd,1H),6.60(t,1H),6.57(dd,1H),6.48(dd,1H),5.96(s,1H),4.37-4.30(m,1H),4.07-4.00(m,2H),3.64-3.51(m,2H),3.44(d,1H),3.39-3.35(m,1H),3.25-3.15(m,3H),3.12(s,2H),2.95-2.84(m,2H),2.79-2.68(m,3H),2.61-2.53(m,1H),2.32-2.19(m,3H),2.12-2.05(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.93-1.81(m,2H),1.79-1.67(m,4H),1.58(dd,1H),1.54-1.43(m,3H),1.20(d,3H),1.13-1.03(m,2H)。

實施例41

4-((3S)-8-(4-(4-((4-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基)-2-(三氟甲基)苯甲腈41(非對映異構體混合物)

將(S)-4-(2-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲酸41a(30mg，0.068mmol，採用公開專利“WO2021055756A1中說明書第253頁實施例41”公開的方法製備得到)溶於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)，加入化合物11b(38mg，0.083mmol)，再加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(39mg，0.10mmol)和N,N-二異丙基乙胺(53mg，0.41mmol)，反應1小時。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters-2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：60%-80%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物41(非對映異構體混合物，比例1：1，10mg，產率：18%)。

MS m/z(ESI)：811.3[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.76(s,1H),7.77(d,1H),7.24(d,2H),6.99-6.86(m,5H),6.24(s,1H),6.18(d,1H),6.14(d,1H),5.62(d,1H),4.34-4.27(m,1H),4.11(q,1H),3.50(d,1H),3.38(d,2H),3.36-3.33(m,1H),3.30-3.17(m,3H),3.06(s,4H),2.97-2.80(m,3H),2.79-2.67(m,2H),2.65-2.53(m,3H),2.30-2.18(m,3H),2.14-2.07(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.89-1.80(m,2H),1.79-1.69(m,4H),1.60(dd,1H),1.57-1.44(m,2H),1.22(d,3H),1.12-1.02(m,2H)。

實施例42

2-(4-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺42(非對映異構體混合物)

第一步

(S)-2-(4-(4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯42b

將化合物1h(50mg，0.12mmol)和2-哌嗪-1-乙酸乙酯42a(30mg，0.14mmol，畢得醫藥)溶於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)，加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(70mg，0.18mmol)和N,N-二異丙基乙胺(65mg，0.50mmol)，反應1小時。反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物42b(68mg，產率：99%)。

MS m/z(ESI)：564.2[M+1]。

第二步

(S)-2-(4-(4-(2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯基)哌嗪-1-基)乙酸42c

將化合物42b(68mg，0.12mmol)溶於四氫呋喃和水(6mL，V/V=1/1)的混合溶劑中，反應1小時。反應液用1M稀鹽酸調節pH到7，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合併有機相，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液濃縮，真空乾燥，得到粗產品標題化合物42c(65mg，產率：99%)，粗產品不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：536.2[M+1]。

第三步

2-(4-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯基)哌嗪-1-基)-N-(3-((2,6-二側氧哌啶-3-基)胺基)苯基)乙醯胺42

稱取化合物42c(65mg，0.12mmol)到25mL茄形瓶中，加入N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、N,N-二異丙基乙胺(63mg，0.49mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)- N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(70mg，0.18mmol)，反應15分鐘，加入(±)-3-((3-胺基苯基)胺基)哌啶-2,6-二酮42d(外消旋體，比例1：1，35mg，0.16mmol，採用公開專利“WO2020132016A1中說明書第108頁實施例12”公開的方法製備得到)，反應30分鐘。反應液過濾，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：64%-82%，流速：30mL/min)分離純化，得到標題化合物42(非對映異構體混合物，比例1：1，15mg，產率：17%)。

MS m/z(ESI)：737.2[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)δ 10.77(s,1H),9.48(s,1H),7.59(d,1H),7.27(d,2H),7.02-6.92(m,4H),6.84-6.78(m,2H),6.66(m,1H),6.39(d,1H),5.87(d,1H),4.28-4.22(m,1H),4.07-4.02(m,1H),3.56(m,4H),3.43(d,2H),3.25-3.19(m,2H),3.14(s,2H),2.76-2.68(m,4H),2.65-2.58(m,4H),2.26-2.19(m,1H),2.13-2.06(m,1H),1.94-1.86(m,1H),1.76-1.68(m,3H),1.58(dd,1H),1.52-1.47(m,1H),1.20(d,3H)。

實施例43

4-(4-((1-(4-((S)-2-(3-氯-4-氰基苯基)-3-甲基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基)苯甲醯基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)苯甲醯胺43(非對映異構體混合物)

採用實施例3的合成路線，將第一步原料化合物1d替換為(±)-N-(2,6-二側氧哌啶-3-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲醯胺鹽酸鹽43a(採用公開專利“WO2021127443A1中說明書第169頁實施例9”公開的方法製備得到)，經高效液相製備色譜法(Waters 2545，沖提體系：10mmol/L碳酸氫銨的水溶液和乙腈，乙腈的梯度：55%-95%，流速：30mL/min)分離純化，製得標題化合物43(非對映異構體混合物，比例1：1，36mg)。

MS m/z(ESI)：805.7[M+1]。

¹H NMR(500MHz,DMSO-d ₆)：δ 10.82(s,1H),8.46(d,1H),7.74(d,2H),7.59(d,1H),7.24(d,2H),7.04-6.87(m,4H),6.80(d,1H),6.65(dd,1H),4.81-4.64(m,1H),4.40-3.72(m,3H),3.43(d,1H),3.38-3.05(m,9H),3.03-2.66(m,4H),2.60-2.41(m,4H),2.30-2.16(m,3H),2.15-2.04(m,1H),2.02-1.66(m,6H),1.57(dd,1H),1.53-1.42(m,2H),1.20(d,3H),1.14-0.98(m,2H)。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本揭露，但這些測試例並非意味著限制本揭露的範圍。

測試例1、本揭露化合物對LNCaP細胞內雄激素受體的降解活性測定

以下所述的體外細胞實驗可測定受試化合物對人前列腺癌細胞株內雄激素受體(Androgen receptor，AR)的降解活性，其活性可用DC₅₀值來表示。實驗第一天，使用含有5%活性碳處理胎牛血清(上海博升生物科技有限公司，S-FBS-AU-045)的無酚紅RPMI 1640培養基(Gibco，11835-030)將LNCaP細胞(ATCC，CRL-1740)以20000個細胞/孔的密度種於96孔板，每孔200μL 細胞懸液，放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養三天。第四天，每孔加入22μL用含1nM R1881(阿拉丁，M305037)的鋪板培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，R1881的終濃度是0.1nM，化合物的終濃度是從2.5μM開始進行6倍梯度稀釋的7個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照細胞孔，孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱培養24小時。第五天，取出96孔細胞培養板，吸出孔板中的細胞培養上清，棄去，並加入300μL冰PBS將細胞洗一遍，然後加入50μL用ddH₂O稀釋的含1mM PMSF的1×裂解液(Cell Signaling Technology，#9803S)，用微量振盪器震盪1分鐘後將細胞板置於冰上裂解15~20分鐘，吹打混勻後4000rpm，4℃離心10分鐘。使用AR ELISA試劑盒(Cell Signaling Technology，#12850)按照說明書檢測AR的蛋白水平。在96孔酶標板中加入96μL樣品稀釋液和4μL的樣品裂解液或空白裂解液，封板並震盪混勻後置於37℃恆溫箱中孵育2小時。棄去孔中液體，每孔加入300μL洗液洗板五次後加入100μL檢測抗體工作液，封板並置於37℃恆溫箱中孵育1小時。棄去孔中液體，每孔加入300μL洗液洗板五次後加入100μL酶結合物工作液，封板後置於37℃恆溫箱中孵育30分鐘。棄去孔中液體，每孔加入300μL洗液洗板五次後加入100μL顯色液，封板後置於常溫避光孵育5分鐘，每孔加入100μL終止液。混勻後即刻置於酶標儀(BMG Labtech，PHERAstar FS)讀取OD450和OD540值。將所有孔中OD450的吸光度值減去相應孔中的OD540吸光度值得到校正後的OD450吸光度值(OD450-correction)。藉由下列公式計算化合物各濃度的降解率，其中最大值(Max)為化合物降解AR的最大降解率。使用GraphPad Prism根據化合物的對數濃度和降解效率進行曲線擬合併計算DC₅₀值。

降解率(%)=(OD450-校準_空白對照-OD450-校準_化合物)/(OD450-校準_空白對照-OD450-校準_{裂解液對照})×100%

本揭露化合物生物活性由上述分析所得，計算所得的DC₅₀和Max值如下表1。

表1本揭露化合物對LNCaP細胞內雄激素受體的降解活性

結論：本揭露化合物對LNCaP細胞內雄激素受體具有明顯的降解活性。

測試例2、本揭露化合物對LNCaP的增殖抑制測定

以下該體外細胞實驗可測定受試化合物對人前列腺癌細胞株的增殖抑制活性，其活性可用IC₅₀值來表示。實驗第一天，使用含有5%活性碳處理胎牛血清(上海博升生物科技有限公司，S-FBS-AU-045)的無酚紅RPMI 1640培養基(Gibco，11835-030)將LNCaP細胞(ATCC，CRL-1740)以7500個細胞/孔的密度種於96孔板，每孔200μL細胞懸液，放置37℃，5% CO₂細胞培養箱培養三天。第四天，每孔加入22μL用含1nM R1881(阿拉丁，M305037)的鋪板培養基配製的梯度稀釋的待測化合物，R1881的終濃度是0.1nM，化合物的終濃度是從10μM開始進行4倍梯度稀釋的9個濃度點，設置含有0.5% DMSO的空白對照細胞孔和無細胞溶媒對照孔，孔板放置37℃，5% CO₂的細胞培養箱培養六天。第十天，取出96孔細胞培養板，每孔吸出110μL細胞培養上清棄去，然後加入50μL CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay(Promega，G7573)，室溫放置10分鐘後，使用多功能微孔板酶標儀(PerkinElmer，VICTOR 3)讀取發光信號值(RLU)。藉由下列公式計算化合物各濃度的抑制率，其中最大值(Max)為化合物抑制增殖的最大抑制率。使用GraphPad Prism根據化合物的對數濃度和抑制率進行曲線擬合併計算IC₅₀值。

抑制率(%)=(RLU_空白對照-RLU_化合物)/(RLU_空白對照-RLU_溶媒對照)×100%

本揭露化合物生物活性由上述分析所得，計算所得的IC₅₀值如下表2。

表2本揭露化合物對LNCaP細胞的增殖抑制活性

結論：本揭露化合物對LNCaP細胞具有良好的增殖抑制活性。

測試例3藥物代謝動力學評價

對比例1(參照專利WO2021055756A1，實施例307合成)，結構如下：

ARV-110(參照專利WO2018071606A1，實施例406合成)，結構如下：

一、SD大鼠試驗

1、摘要

以SD大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了SD大鼠灌胃(i.g.)給予本揭露化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

實施例11化合物；

實施例11-2或11-1(較長保留時間)；

實施例12化合物；

實施例15化合物；

實施例15-1化合物；

實施例23化合物；

實施例28化合物；

對比例1化合物。

2.2 試驗動物

SD大鼠32隻，雌雄各半，平均分成8組，由維通利華實驗動物有限公司提供。禁食一夜後分別灌胃給藥。

2.3 藥物配製

稱取一定量的待測化合物，加5%DMSO+5%吐溫80+90%生理鹽水，配製成0.2mg/mL澄明溶液。

2.4 給藥

給藥劑量為2.0mg/kg，給藥體積為10.0mL/kg。

3、操作

於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時，由眼眶採血0.2mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心1分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，-20℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後2小時進食。

測定不同濃度的藥物給藥後SD大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的SD大鼠血漿樣品25μL，加入200μL乙腈沉澱蛋白質和50μL喜樹鹼(100ng/mL)，渦旋混合5分鐘，並在4000rmp下離心10分鐘，取上清液30uL，加入120uL水稀釋，取1uL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

表3本揭露化合物在SD大鼠體內的藥物代謝動力學參數

結論：本揭露化合物相對於對比例1，在SD大鼠體內曲線面積更大，半衰期延長，清除率降低，具有很好的藥物代謝吸收活性，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

二、犬試驗

1、摘要

以比格犬為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了比格犬灌胃(i.g.)給予本揭露化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在比格犬體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

實施例15-1化合物；

化合物ARV-110。

2.2 試驗動物

比格犬8隻，雌雄各半，平均分成2組，由江蘇兆生源生物技術有限公司提供。禁食過夜後分別灌胃給藥。

2.3 藥物配製

稱取一定量的待測化合物，加5%DMSO+30%PG+30%PEG400+35%生理鹽水，配製成0.4mg/mL溶液。

2.4 給藥

給藥劑量為2.0mg/kg，給藥體積為5.0mL/kg。

3、操作

於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、11.0、24.0小時由前肢靜脈採血0.5mL，置EDTA-K2抗凝試管中，10000rpm離心2分鐘(4℃)，1小時內分離血漿，-80℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後3小時進食。

測定不同濃度的藥物給藥後比格犬血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的比格犬血漿樣品50μL，加入25μL喜樹鹼(1μg/mL)和450μL乙腈沉澱蛋白質，渦旋混合，並在3700rmp下離心10分鐘，取上清液0.5uL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

表4本揭露化合物在比格犬體內的藥物代謝動力學參數

結論：本揭露化合物相對於化合物ARV-110，在比格犬體內曲線面積更大，清除率降低，具有很好的藥物代謝吸收活性，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

三、猴試驗

1、摘要

以食蟹猴為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了食蟹猴灌胃(i.g.)給予本揭露化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本揭露化合物在食蟹猴體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥動學特徵。

2、試驗方案

2.1 試驗藥品

實施例15-1化合物；

ARV-110。

2.2 試驗動物

食蟹猴8隻，雌雄各半，平均分成2組，由美迪西普亞醫藥科技(上海)有限公司提供。禁食過夜後分別灌胃給藥。

2.3 藥物配製

稱取一定量的待測化合物，加5%DMSO+30%PG+30%PEG400+35%生理鹽水，配製成0.4mg/mL澄明溶液。

2.4 給藥

給藥劑量為2.0mg/kg，給藥體積為5.0mL/kg。

3.操作

於給藥前及給藥後0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0小時由前肢靜脈採血1mL，置EDTA-K2抗凝試管中，2200g離心10分鐘(2-8℃)，1小時內分離血漿，-80℃保存待測。採血至離心過程在冰浴條件下操作。給藥後3小時進食，自由飲水。

測定不同濃度的藥物給藥後食蟹猴血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的食蟹猴血漿樣品20μL，加入400μL甲醇沉澱蛋白質(含10ng/mL維拉帕米)，渦旋混合1分鐘，並在18000g下離心7分鐘，取上清液5μL進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

表5本揭露化合物在食蟹猴體內的藥物代謝動力學參數如下：

結論：本揭露化合物相對於ARV-110，在食蟹猴體內曲線面積更大，清除率降低，具有很好的藥物代謝吸收活性，具有明顯的藥物代謝動力學優勢。

測試例4藥效試驗

1、實驗目的

評價本揭露化合物抑制去勢抵抗性前列腺癌LNCap-FGC皮下異種移植瘤在雄性CB17-SCID小鼠上的生長作用。

2、實驗藥品

實施例15-1化合物；

實施例11-2或者11-1(較長保留時間)化合物；

ARV-110；

20% PEG400+75%(10% TPGS)+5%(1% HPMC K100LV)溶液。

3、實驗方法和實驗材料

3.1 實驗動物和飼養條件

實驗動物：CB17-SCID雄性小鼠，購自北京維通利華實驗動物有限公司(許可證號碼：SCXK(京)2016-0006，動物合格證號：110011220107542683)，購入時體重約20.54-26.72克。

飼養條件：5隻/籠飼養，12/12小時光/暗週期調節，溫度23±1℃恆溫，濕度50至60%，自由進食進水。

3.2 動物分組

CB17-SCID鼠適應性飼養後，分組和給藥方案如下表6。

表6. 體內藥效實驗動物分組及給藥方案

3.3 實驗方法

將處於對數生長期的0.2mL(10×10⁶個細胞+Matrigel)LNCaP FGC細胞(加基質膠，體積比為1：1)皮下接種於每隻小鼠的右側上肢處，腫瘤平均體積達到77mm³時選取腫瘤穩定生長的雄性小鼠進行睾丸切除手術，鎮痛護理三天。待腫瘤平均體積達到172mm³時開始分組給藥，將小鼠按照腫瘤體積和體重隨機分為9組，每組8隻，如表6所示。分組當天設為D0，並開始每天一次灌胃給藥，共給藥21天，給藥後第21天設為D21(表7)。每週兩次用游標卡尺測量荷瘤小鼠腫瘤體積和用天平測量體重並記錄數據。

3.4 數據統計

所有數據使用Excel和GraphPad Prism 8軟體進行作圖及統計分析。

腫瘤體積(V)計算公式為：V=1/2×a×b²其中a、b分別表示長、寬。

相對腫瘤增殖率T/C(%)=(T-T₀)/(C-C₀)×100(%)，其中T、C為實驗結束時治療組和對照組的腫瘤體積；T₀、C₀為實驗開始時的腫瘤體積。

抑瘤率TGI(%)=1-T/C(%)。

4、結果

實施例15-1和11-2或者11-1(較長保留時間)化合物在去勢的CB17-SCID小鼠體內對LNCap-FGC移植瘤的療效數據見表7和圖1。

實施例15-1和11-2或者11-1(較長保留時間)化合物對CB17-SCID小鼠體重的影響見圖2。

表7. 本揭露化合物在去勢的CB17-SCID小鼠體內對LNCap-FGC移植瘤的療效

5、結論

實施例15-1化合物，每天一次，給藥21天後，低劑量1.5mpk組抑瘤率為94%，中劑量5mpk組抑瘤率為99%，高劑量15mpk組抑瘤率為104%，且給藥對小鼠體重幾乎沒有影響。

實施例11-2或者11-1(較長保留時間)，每天一次，給藥21天後，低劑量1.5mpk組抑瘤率為71%，中劑量5mpk組抑瘤率為102%，高劑量15mpk組抑瘤率為104%，且給藥對小鼠體重幾乎沒有影響。

相同條件下，ARV-110每天一次，給藥21天後，低劑量1mpk組抑瘤率為57%，高劑量10mpk組抑瘤率為92%。實施例15-1和實施例11-2或者11-1(較長保留時間)相比ARV-110具有一定優勢。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，

R-X¹-X²-X³-X⁴-A(I)

其中，

R為芳基或雜芳基，其中該芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^aR^b、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

A選自
、
、
、

為單鍵或者雙鍵；

Q¹、Q²、Q³、Q⁴和Q⁵中一個為碳原子，其餘四個相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；

各個R’相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、氰基、羥基、硝基和-(CH₂)_nNR^cR^d；

R¹選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基和烷氧基烷基；

R²選自氫原子、鹵素、烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥基、氰基、胺基烷基和烷氧基烷基；

X¹為螺環基，其中該螺環基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR³、-C(O)R³、-C(O)OR³、-S(O)_mR³、-NR⁴R⁵、-C(O)NR⁴R⁵、-S(O)_mNR⁴R⁵、=O和=S中的一個或多個取代基所取代；

X²選自-C(O)-、-S(O)₂-和-(CR^2aR^2b)_m1-；

X³選自環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^eR^f、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和=O中的一個或多個取代基所取代；

X⁴為-J¹-J²-J³-J⁴-J⁵-；其中J¹與X³相連接；

J¹選自-O-、-S-、-NR⁶-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR⁷R⁸)_m2-、烯基和炔基；

J²為環烷基或雜環基，其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^gR^h、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和=O中的一個或多個取代基所取代；

J³選自-O-、-S-、-NR^6a-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR^7aR^8a)_m3-、烯基、炔基、環烷基和雜環基；其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^gR^h、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和=O中的一個或多個取代基所取代；

J⁴選自鍵、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^gR^h、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和=O中的一個或多個取代基所取代；

J⁵選自-C(O)NR^6b-、-NR^6bC(O)-、-O-、-S-、-NR^6b-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR^7bR^8b)_m4-、烯基、炔基、環烷基和雜環基；其中該環烷基和雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、氰基、-(CH₂)_nNR^gR^h、硝基、羥基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基和=O中的一個或多個取代基所取代；

R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h、R⁶、R^6a和R^6b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基和雜環基烷基；

R^2a、R^2b、R⁷、R⁸、R^7a、R^8a、R^7b和R^8b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、烷基、烷氧基、羥基、胺基、氰基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基和雜環基烷基；

R³選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基、胺基、氰基、硝基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、=O、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

R⁴和R⁵相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基、胺基、氰基、硝基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、=O、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

或者R⁴和R⁵與相連的氮原子一起形成雜環基，該雜環基視需要被選自鹵素、烷基、烷氧基、羥基、胺基、氰基、硝基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、=O、胺基烷基、烷氧基烷基、環烷基烷基、雜環基烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；

n為0、1、2或3；

m為0、1或2；

m1為0、1、2或3；

m2為0、1、2或3；

m3為0、1、2或3；且

m4為0、1、2或3。
如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中R為苯基或5或6員雜芳基；其中該苯基和5或6員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，R選自
、
和
；更佳地，R為
。
如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X¹為
或
；帶*的鍵與X²相連接；R^1a、R^1b、R^1c和R^1d相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；

或者，R^1a和R^1b與相連的碳原子形成C=O；

或者，R^1c和R^1d與相連的碳原子形成C=O；

q為0、1、2或3；r為0、1、2或3；s為0、1、2、3或4；且t為0、1、2、3或4。
如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X³為6至10員芳基或5至10員雜芳基，其中該6至10員芳基和5至10員雜芳基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基中的一個或多個取代基所取代；較佳地，X³為苯基或6員雜芳基，其中該苯基和6員雜芳基各自獨立地視需要被一個或多個鹵素取代。
如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J²為3至12員雜環基；其中該3至12員雜環基視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O 中的一個或多個取代基所取代；較佳地，J²選自
、
、
、
、
和
；其中帶*的鍵與J³相連接。
如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J³選自-O-、-S-、-NR^6a-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR^7aR^8a)_m3-、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；R^6a為氫原子或C_1-6烷基；R^7a和R^8a相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基；m3為0、1、2或3；較佳地，J³為鍵或CH₂。
如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J⁴為3至8員環烷基或3至8員雜環基；其中該3至8員環烷基和3至8員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O中的一個或多個取代基所取代；較佳地，J⁴選自
、
、
、
、
和
；帶*的鍵與J⁵相連接。
如請求項1至4、6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(G)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；

Z¹為N或CR^3b；Z²為N或CR^3c；R^3a、R^3b和R^3c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和C_1-6羥烷基；

環B和環C相同或不同，且各自獨立地為3至12員環烷基或3至12員雜環基，該3至12員環烷基和3至12員雜環基各自獨立地視需要被選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和=O中的一個或多個取代基所取代；

W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；

R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；

m3、X²、J¹、J⁵和A如請求項1中所定義。
如請求項1至4、6至8中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III’)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；

R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；

Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶相同或不同，且各自獨立地為N原子或CH；

m3為0、1、2或3；

x、x1、y、y1各自獨立地為0、1或2；

J⁵選自-C(O)NR^6b-、-NR^6bC(O)-、-O-、-S-、-NR^6b-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR^7bR^8b)_m4-、C_2-6烯基、C_2-6炔基、3至8員環烷基和3至8員雜環基；R^6b為氫原子或C_1-6烷基；R^7b和R^8b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基；m4為0、1、2或3；較佳地，J⁵選自鍵、3至8員雜環基和3至8員環烷基；

Z¹、Z²、R^1a、R^3a、X²、J¹和A如請求項8中所定義。
如請求項1至9中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；

R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；

Z³、Z⁴、Z⁵和Z⁶相同或不同，且各自獨立地為N原子或CH；條件為，Z³和Z⁴中至少有一個為N原子；

m3為0、1、2或3；

x、x1、y和y1各自獨立地為0、1或2；

Z¹、Z²、R^1a、R^3a、X²、J¹和A如請求項8中所定義。
如請求項1至10中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中X²選自-C(O)-、-S(O)₂-和-(CR^2aR^2b)_m1-；R^2a和R^2b相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基；m1為0、1、2或3；較佳地，X²為鍵或-C(O)-；更佳地，X²為鍵。
如請求項1至11中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中J¹選自-O-、-S-、-NR⁶-、-C(O)-、-S(O)₂-、-(CR⁷R⁸)_m2-、C_2-6烯基和C_2-6炔基；R⁶為氫原子或C_1-6烷基；R⁷和R⁸相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、羥基和C_1-6烷基；m2為0、1、2或3；較佳地，J¹為-S-或-C(O)-；更佳地，J¹為-C(O)-。
如請求項1至12中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其為通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽：

其中，

R^1a選自鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基和C_1-6羥烷基；較佳地，R^1a為C_1-6烷基；更佳地，R^1a為甲基；

Q²為碳原子，Q¹、Q³、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；或者，Q³為碳原子，Q¹、Q²、Q⁴和Q⁵相同或不同，且各自獨立地為氮原子或CR’；

R’相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6鹵烷基、C_1-6鹵烷氧基、C_1-6羥烷基、氰基、羥基和胺基；且

Z¹、Z²、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z⁴、Z⁵、Z⁶、m3、x、x1、y和y1如請求項9中所定義。
如請求項8至13中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中Z¹為CR^3b；Z²為CR^3c；R^3a、R^3b和R^3c相同或不同，且各自獨立地選自氫原子、鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基和C_1-6鹵烷基；較佳地，Z¹為CR^3b；Z²為CR^3c；R^3a為鹵素或C_1-6鹵烷基；R^3b為氫原子；R^3c為氫原子或C_1-6烷基。
如請求項8至14中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其中W¹為N或CR^3d；W²為N或CR^3e；W³為N或CR^3f；W⁴為N或CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素；較佳地，W¹為CR^3d；W²為CR^3e；W³為CR^3f；W⁴為CR^3g；R^3d、R^3e、R^3f和R^3g相同或不同，且各自獨立地為氫原子或鹵素。
如請求項1至15中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，其選自以下化合物：
一種通式(MB)所示的化合物或其鹽，

其中，

Q¹、Q²、Q⁴、Q⁵、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如請求項13中所定義。
一種化合物，其選自以下化合物：
一種製備如請求項13所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽的方法，其包括：

通式(IV-1A)所示的化合物或其鹽和通式(IVB’)所示的化合物或其鹽發生縮合反應得到通式(IV’-1)所示的化合物或其可藥用的鹽；

其中，

R^1a、Q¹、Q²、Q³、Q⁴、Q⁵、R^3a、W¹、W²、W³、W⁴、Z¹、Z²、Z⁴、Z⁵、Z⁶、x、x1、y、y1和m3如請求項13中所定義。
一種醫藥組成物，該醫藥組成物含有如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
一種如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項20所述的醫藥組成物在製備用於調節雄激素受體(AR)蛋白泛素化和降解的藥物中的用途。
一種如請求項1至16中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其可藥用的鹽或如請求項20所述的醫藥組成物在製備用於治療和/或預防由雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症的藥物中的用途；其中由雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症較佳選自腫瘤、男性性功能障礙和肯尼迪氏病。
如請求項22該用途，其中雄激素受體介導的或依賴性的疾病或病症選自前列腺癌、前列腺增生、多毛症、脫髮、神經性厭食症、乳腺癌、痤瘡、男性性功能障礙、肯尼迪氏病和艾滋病，較佳為前列腺癌，更佳為激素敏感的前列腺癌或激素難治的前列腺癌。