JP6817962B2 - ターゲティングされたアンドロゲン受容体分解のための化合物および方法 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年1月20日出願のCompounds and Methods for the Targeted Degradation of the Androgen Receptorと題する米国仮特許出願第62/105,210号の恩典を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書は、標的ポリペプチドおよびタンパク質、特にアンドロゲン受容体のユビキチン化および引き続く分解を改変するために有用な二機能性化合物に関する。特定の局面では、本化合物は、VHL E3ユビキチンリガーゼに結合するフォンヒッペル・リンダウ(VHL)結合部分と、標的タンパク質(例えばアンドロゲン受容体)に結合する標的タンパク質結合部分と、任意で、VHL結合部分および標的タンパク質結合部分を連結するリンカー部分とを含む。これらの化合物は、標的タンパク質/ポリペプチドの分解(および阻害)を実行するために、そのタンパク質(例えばアンドロゲン受容体)がユビキチンリガーゼに近接して配置されるように作用する。
アンドロゲン受容体(AR)は、テストステロンおよびジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンにより活性化される核内ホルモン受容体ファミリーに属する(Pharmacol. Rev. 2006, 58(4), 782-97(非特許文献1); Vitam. Horm. 1999, 55:309-52(非特許文献2))。アンドロゲンの非存在下では、ARはサイトゾル中で熱ショックタンパク質90(Hsp90)に結合する。アンドロゲンがARに結合する際に、その立体構造は、ARをHsp90から放出しかつ核移行シグナル(NLS)を曝露するように変化する。後者は、ARが核内に移行することを可能にし、核内でARは、男性性徴をつかさどる遺伝子発現を促進するための転写因子として作用する(Endocr. Rev. 1987, 8(1):1-28(非特許文献3); Mol. Endocrinol. 2002, 16(10), 2181-7(非特許文献4))。AR欠損により、以前は精巣性女性化症と呼ばれていたアンドロゲン不応症が生じる。
本開示は、ユビキチン化および引き続く分解のために内在性タンパク質をE3ユビキチンリガーゼ、例えばフォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼに加えるように機能する、化合物、該化合物を含む組成物、およびそれを使用する方法を記載する。特に、本開示は、アンドロゲン受容体(AR)のユビキチン化および分解のターゲティングのモジュレーターとして有用性がある二機能性またはタンパク質分解性のターゲティングキメラ(PROTAC)化合物を提供する。さらに、本明細書は、がん、例えば前立腺がん、およびケネディ病を含む疾患状態の処置または寛解のために有効量の本明細書に記載の化合物を使用する方法を提供する。
ABM-L-ULM (I)
式中、ABMはAR結合部分であり、ULMはE3リガーゼ結合部分、例えばVHL E3リガーゼ結合部分(VLM)であり、Lは結合、またはABMおよびULMを連結するリンカー部分である。したがって、特定の態様では、本明細書は、下記の一般構造を有する化合物を提供する:
ABM-L-VLM (II)
式中、ABMはAR結合部分であり、VLMはVHL E3リガーゼ結合部分であり、Lは結合、またはABMおよびVLMを連結するリンカー部分である。特定の態様では、VLMはヒドロキシルプロリル部分を含む。
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
式中、W3は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または
であり;
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R11は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14a、R14bはそれぞれ独立してH、ハロアルキル、または置換されていてもよいアルキルであり;
W5はフェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
R15はH、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシであり; アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルであり、R16はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは置換されていてもよいハロアルコキシであり; または、
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり、かつXaはSまたはOであり;
oは0、1、2、3、または4であり;
R18はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり; かつ
pは0、1、2、3、または4である。
式中、
R9はHであり;
R10はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は
であり;
R12はHであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14aはH、ハロアルキル、または置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、もしくは他のアルキルであり;
R15は
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり; かつXaはSまたはOである。
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
-Aq-
式中、
qは1を超える整数であり; かつ
Aは独立して結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、およびNHSO2NH2からなる群より選択され; かつ
qが1を超える場合、RL1またはRL2はそれぞれ独立して別のA基に連結されて、0〜4個のRL5基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができる。
[本発明1001]
下記構造
[ABM]-[L]
を有する化合物:
式中、ABMはアンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lは化学リンカー部分であり、該ABMは以下からなる群より選択される構造を含む:
式中、W 1 はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)、C 1〜6 アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニルで置換されており;
Y 1 、Y 2 はそれぞれ独立してNR Y1 、O、Sであり;
Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Y1 R Y2 、C=O、C=S、SO、SO 2 であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のR Q で置換されていてもよく、R Q はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のR Q 基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R 1 、R 2 、R a 、R b 、R Y1 、R Y2 はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R 1 、R 2 は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W 2 は結合、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のR W2 で置換されていてもよく; かつ
R W2 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜6 アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC 1〜3 アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH 2 、NR Y1 R Y2 、CNである。
[本発明1002]
ABMが下記構造
を含む、本発明1001の化合物:
式中、W 1 はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)、C 1〜6 アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニルで置換されており;
Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Y1 R Y2 、C=O、C=S、SO、SO 2 であり;
Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜6個のR Q で置換されていてもよく、R Q はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のR Q 基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R Y1 、R Y2 はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
W 2 は結合、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のR W2 で置換されていてもよく; かつ
R W2 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜6 アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC 1〜3 アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH 2 、NR Y1 R Y2 、CNである。
[本発明1003]
ABMもしくはLまたはその両方に結合したE3ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)をさらに含む、本発明1001または1002の化合物。
[本発明1004]
ULMが、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼに結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
化学構造ABM-L-ULMを含み、ABMがアンドロゲン受容体(AR)結合部分であり、Lが存在しない(結合である)かまたは化学リンカーであり、かつULMがE3ユビキチンリガーゼ結合部分であり、該ABMが以下からなる群より選択される構造を含む、二機能性化合物:
式中、W 1 はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)、C 1〜6 アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニルで置換されており;
Y 1 、Y 2 はそれぞれ独立してNR Y1 、O、Sであり;
Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Y1 R Y2 、C=O、C=S、SO、SO 2 であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のR Q で置換されていてもよく、R Q はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のR Q 基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R 1 、R 2 、R a 、R b 、R Y1 、R Y2 はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R 1 、R 2 は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W 2 は結合、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のR W2 で置換されていてもよく; かつ
R W2 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜6 アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC 1〜3 アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH 2 、NR Y1 R Y2 、CNである。
[本発明1006]
ABMが下記構造
を含む、本発明1005の化合物:
式中、W 1 はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)、C 1〜6 アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニルで置換されており;
Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Y1 R Y2 、C=O、C=S、SO、SO 2 であり;
Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜6個のR Q で置換されていてもよく、R Q はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のR Q 基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R Y1 、R Y2 はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
W 2 は結合、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のR W2 で置換されていてもよく; かつ
R W2 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜6 アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC 1〜3 アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH 2 、NR Y1 R Y2 、CNである。
[本発明1007]
ULMが、フォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ(VLM)に結合するヒドロキシルプロリル部分を含む、本発明1005または1006の二機能性化合物。
[本発明1008]
ULMが下記構造
を含む、本発明1005〜1007のいずれかの二機能性化合物:
式中、W 3 は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または
であり;
R 9 およびR 10 はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R 9 、R 10 、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R 11 は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、
であり;
R 12 はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R 13 はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R 14a 、R 14b はそれぞれ独立してH、ハロアルキル、または置換されていてもよいアルキルであり;
W 5 はフェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
R 15 はH、ハロゲン、CN、OH、NO 2 、NR 14a R 14b 、OR 14a 、CONR 14a R 14b 、NR 14a COR 14b 、SO 2 NR 14a R 14b 、NR 14a SO 2 R 14b 、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシであり; アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルであり、R 16 はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、ヒドロキシ、もしくは置換されていてもよいハロアルコキシであり; または、
であり、R 17 はH、ハロ、置換されていてもよいC 3〜6 シクロアルキル、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 アルケニル、およびC 1〜6 ハロアルキルであり、かつXaはSまたはOであり;
oは0、1、2、3、または4であり;
R 18 はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり; かつ
pは0、1、2、3、または4である。
[本発明1009]
ULMが下記構造
を含む、本発明1005〜1008のいずれかの二機能性化合物:
式中、
R 9 はHであり;
R 10 はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R 11 は
であり;
R 12 はHであり;
R 13 はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R 14a はH、ハロアルキル、または置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、もしくは他のアルキルであり;
R 15 は
であり、R 17 はH、ハロ、置換されていてもよいC 3〜6 シクロアルキル、置換されていてもよいC 1〜6 アルキル、置換されていてもよいC 1〜6 アルケニル、およびC 1〜6 ハロアルキルであり; かつXaはSまたはOである。
[本発明1010]
ULMが以下からなる群より選択される、本発明1005〜1009のいずれかの二機能性化合物:
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド; および
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(7-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。
[本発明1011]
リンカー基(L)が、下記式で表される化学構造単位を含む、本発明1001〜1010のいずれかの二機能性化合物:
-A q -
式中、
qは1を超える整数であり; かつ
Aは独立して結合、CR L1 R L2 、O、S、SO、SO 2 、NR L3 、SO 2 NR L3 、SONR L3 、CONR L3 、NR L3 CONR L4 、NR L3 SO 2 NR L4 、CO、CR L1 =CR L2 、C≡C、SiR L1 R L2 、P(O)R L1 、P(O)OR L1 、NR L3 C(=NCN)NR L4 、NR L3 C(=NCN)、NR L3 C(=CNO 2 )NR L4 、0〜6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいC 3〜11 シクロアルキル、0〜6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいC 3〜11 ヘテロシクリル、0〜6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
R L1 、R L2 、R L3 、R L4 およびR L5 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜8 アルキル、OC 1〜8 アルキル、SC 1〜8 アルキル、NHC 1〜8 アルキル、N(C 1〜8 アルキル) 2 、C 3〜11 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3〜11 ヘテロシクリル、OC 1〜8 シクロアルキル、SC 1〜8 シクロアルキル、NHC 1〜8 シクロアルキル、N(C 1〜8 シクロアルキル) 2 、N(C 1〜8 シクロアルキル)(C 1〜8 アルキル)、OH、NH 2 、SH、SO 2 C 1〜8 アルキル、P(O)(OC 1〜8 アルキル)(C 1〜8 アルキル)、P(O)(OC 1〜8 アルキル) 2 、CC-C 1〜8 アルキル、CCH、CH=CH(C 1〜8 アルキル)、C(C 1〜8 アルキル)=CH(C 1〜8 アルキル)、C(C 1〜8 アルキル)=C(C 1〜8 アルキル) 2 、Si(OH) 3 、Si(C 1〜8 アルキル) 3 、Si(OH)(C 1〜8 アルキル) 2 、COC 1〜8 アルキル、CO 2 H、ハロゲン、CN、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、NO 2 、SF 5 、SO 2 NHC 1〜8 アルキル、SO 2 N(C 1〜8 アルキル) 2 、SONHC 1〜8 アルキル、SON(C 1〜8 アルキル) 2 、CONHC 1〜8 アルキル、CON(C 1〜8 アルキル) 2 、N(C 1〜8 アルキル)CONH(C 1〜8 アルキル)、N(C 1〜8 アルキル)CON(C 1〜8 アルキル) 2 、NHCONH(C 1〜8 アルキル)、NHCON(C 1〜8 アルキル) 2 、NHCONH 2 、N(C 1〜8 アルキル)SO 2 NH(C 1〜8 アルキル)、N(C 1〜8 アルキル)SO 2 N(C 1〜8 アルキル) 2 、NHSO 2 NH(C 1〜8 アルキル)、NHSO 2 N(C 1〜8 アルキル) 2 、およびNHSO 2 NH 2 からなる群より選択され; かつ
qが1を超える場合、R L1 またはR L2 はそれぞれ独立して別のA基に連結されて、0〜4個のR L5 基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができる。
[本発明1012]
例1〜593(表2〜17)、その塩、多形、同位体誘導体、およびプロドラッグからなる群より選択されるメンバーである、本発明1005の二機能性化合物。
[本発明1013]
以下からなる群より選択される、本発明1005の二機能性化合物:
。
[本発明1014]
下記構造
を含むアンドロゲン受容体結合化合物:
式中、W 1 はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)、C 1〜6 アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C 2〜6 アルケニル、C 2〜6 アルキニルで置換されており;
Y 1 、Y 2 はそれぞれ独立してNR Y1 、O、Sであり;
Y 3 、Y 4 、Y 5 はそれぞれ独立して結合、O、NR Y2 、CR Y1 R Y2 、C=O、C=S、SO、SO 2 であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のR Q で置換されていてもよく、R Q はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のR Q 基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R 1 、R 2 、R a 、R b 、R Y1 、R Y2 はそれぞれ独立してH、C 1〜6 アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C 1〜6 アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R 1 、R 2 は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W 2 は結合、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のR W2 で置換されていてもよく;
R W2 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜6 アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC 1〜3 アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH 2 、NR Y1 R Y2 、CNである。
[本発明1015]
有効量の本発明1005〜1013のいずれかの二機能性化合物と薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
[本発明1016]
別の生物活性剤、抗がん剤、別の本発明1005の二機能性化合物のうち少なくとも1つをさらに含む、本発明1015の組成物。
[本発明1017]
対象において疾患または障害を処置するための、薬学的に許容される担体と有効量の少なくとも1つの本発明1005の化合物とを含む組成物であって、方法が、その必要がある対象に該組成物を投与する段階を含み、該化合物が、該疾患または障害の少なくとも1つの症状を処置するかまたは寛解させる上で有効である、組成物。
[本発明1018]
疾患または障害ががん、前立腺がん、ケネディ病、またはこれらの組み合わせのうち少なくとも1つである、本発明1019の組成物。
以下は、当業者が本発明を実施することに役立つように示される詳細な説明である。当業者は、本開示の真意または範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の態様において修正および変更を行うことができる。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、図面、および他の参考文献は、その全体が明確に参照により組み入れられる。
一局面では、本発明は、タンパク質活性を制御するために有用な化合物を提供する。本組成物は、好ましくはリンカーを通じて一緒に連結されたかまたは結合した規定の化学構造のユビキチン経路タンパク質結合部分(好ましくはE3ユビキチンリガーゼに対し、単独でまたはターゲティングされたタンパク質へのユビキチンの移動をつかさどるE2ユビキチン結合酵素との複合体として)と、タンパク質ターゲティング部分とを含み、ユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質を認識し、ターゲティング部分は標的タンパク質(例えばアンドロゲン受容体)を認識する。本明細書では、そのような化合物をPROTAC化合物またはPROTACと呼ぶことがある。
ABM-L-ULM (I)
式中、ULMはE3リガーゼ結合部分であり、ABMはARタンパク質に結合するAR結合部分であり、Lは結合、またはABMおよびULMを連結する化学リンカー部分である。
ABM-L-VLM (II)
式中、ABMはAR結合部分であり、VLMはフォンヒッペル・リンダウE3ユビキチンリガーゼ(VHL)結合部分であり、Lは結合、またはABMおよびVLMを連結する化学リンカー部分である。ULMまたはVLM基およびABM基は、適切でかつリンカーの化学反応に対して安定な任意の共有結合を通じてリンカー基に共有結合的に連結されうる。
本明細書に記載の化合物の特定の態様では、ULMは、ULM-a群より選択される化学構造を含む:
式中、破線は、少なくとも1つのABM、別のULMもしくはVLM(すなわちULM'もしくはVLM')の結合、または、少なくとも1つのABM、ULM'もしくはVLM'をリンカーの他端に結合させる化学リンカー部分を示し;
X1、X2はそれぞれ独立して結合、O、NRY3、CRY3RY4、C=O、C=S、SO、SO2であり;
RY3、RY4はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
ピロリジン部分は1〜3個のRP基で置換されていてもよく、RPはそれぞれ独立してH、ハロ、-OH、C1〜3アルキルであり;
W3は置換されていてもよい-T-N(R1aR1b)、-T-アリール、置換されていてもよい-T-ヘテロアリール、置換されていてもよい-T-複素環、置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり、TはX1に共有結合しており;
R1、R1a、R1bはそれぞれ独立してH、C1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、-OHで置換されていてもよい)、RY3C=O、RY3C=S、RY3SO、RY3SO2、N(RY3RY4)C=O、N(RY3RY4)C=S、N(RY3RY4)SO、N(RY3RY4)SO2であり;
Tは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、各1個のメチレン基は、ハロゲン、C1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1個もしくは複数のハロゲン、-OHで置換されていてもよい)、または本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖より好ましく選択される1個または2個の置換基、好ましくは置換されていてもよいメチルで置換されていてもよく; nは0〜6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0である。
W4は置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール基、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり、-NR1はX2に共有結合しており; R1はHまたはCH3、好ましくはHであり、Tは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、各1個のメチレン基は、ハロゲン、本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖、またはC1〜C6アルキル基(直鎖状、分岐状であり、1個もしくは複数のハロ、-OHで置換されていてもよい)より好ましく選択される1個または2個の置換基、好ましくは置換されていてもよい1個または2個のメチル基で置換されていてもよく; nは0〜6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0または1である。
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raである。前記ヘテロアリール基はそれぞれ、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
式中、RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、前記複素環基はそれぞれ、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環、好ましくは例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)である、あるいは、置換されていてもよい複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン(いずれの基も、置換されている場合は、メチルまたはハロ(F、Br、Cl)で置換されていることが好ましく、いずれの基も、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい)が挙げられる。
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raである。いずれの基も、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
好ましくは
基
式中、RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(多くの場合0または1)である。いずれの基も、ABM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。さらなる態様では、本発明における使用のためのW4置換基は、本明細書に開示される同定された化合物(本明細書およびそれに添付された図面に開示される特定の化合物を含む)に見られるW4置換基も具体的に(かつ開示される特定の化合物に限定されずに)含む。これらの各W4置換基は、やはり本明細書に開示される任意の数のW3置換基との組み合わせで使用することができる。
式中、W3は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または
であり;
R9およびR10はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R11は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14a、R14bはそれぞれ独立してH、ハロアルキル、または置換されていてもよいアルキルであり;
W5はフェニルまたは5〜10員ヘテロアリールであり、
R15はH、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシであり; アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキルであり、R16はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、ヒドロキシ、または置換されていてもよいハロアルコキシであり;
oは0、1、2、3、または4であり;
R18はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはリンカーであり;
pは0、1、2、3、または4である。
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり; XaはSまたはOである。
式中、
R9はHであり;
R10はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は
であり;
R12はHであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14aはH、ハロアルキル、または置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、もしくは他のアルキルであり;
R15は
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり; XaはSまたはOである。
特定の態様では、本明細書に記載の化合物は、化学リンカー(L)によって1個または複数のULMまたはVLMに化学的に連結されたかまたは結合した1個または複数のABMを含む。特定の態様では、リンカー基Lは、1個または複数の共有結合的に接続された構造単位A(例えば-A1…Aq-)を含む基であり、式中、A1はABM部分に結合しており、qは0以上の整数である。特定の態様では、qは1以上の整数である。
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH2である。
別の局面では、本明細書はAR結合部分(ABM)を提供し、これは特定の局面および態様ではULMに結合している。
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく;
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)である。
であり;
式中、R22はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、シアノ、またはニトロであり;
R23はそれぞれ独立してH、ハロ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、シアノ、またはニトロである。
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
を含むアンドロゲン受容体結合化合物を提供する:
式中、W1はアリールまたはヘテロアリールであり、独立して1個または複数のハロ、ヒドロキシル、ニトロ、CN、C≡CH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)、C1〜6アルコキシル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロで置換されていてもよい)、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニルで置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、Sであり;
Y3、Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する3〜6員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、2個のRQ基は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
R1、R2、Ra、Rb、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、C1〜6アルキル(直鎖状、分岐状であり、1個または複数のハロ、C1〜6アルコキシルで置換されていてもよい)であり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜8員環系を形成し;
W2は結合、C1〜6アルキル、C1〜6脂環式環、複素環、アリール、またはヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNである。
trans-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
cis-2-クロロ-4-[3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル;
trans 6-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリダジン-3-カルボキサミド;
trans tert-ブチル N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバメート;
trans 4-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 5-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピラジン-2-カルボキサミド;
trans 2-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリミジン-5-カルボキサミド;
4-メトキシ-N-[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド;
trans 1-(2-ヒドロキシエチル)-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
trans 6-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ピリジン-3-カルボキサミド;
trans 4-[(5-ヒドロキシペンチル)アミノ]-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミド; および
trans tert-ブチル 2-({5-[(4-{[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)アミノペンチル}オキシ)アセテート。
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raである。
上記のように、特定の局面では、本明細書は、本明細書に記載の少なくとも1個のABM基、リンカー、および少なくとも1個のULM(またはVLM)基を含む、二機能性PROTAC化合物を提供する。
別の局面では、本明細書は、その塩(酸または塩基)、多形、およびプロドラッグを含む本明細書に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、組成物を提供する。特定の態様では、本組成物は、有効量の本明細書に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、治療用または薬学的組成物である。特定の態様では、本組成物は別の生物活性剤、抗がん剤、別の本明細書に記載の二機能性化合物、またはこれらの組み合わせのうち少なくとも1つをさらに含む。
本明細書に記載のいずれかの局面または態様では、本明細書に記載の化合物を含む治療用組成物は、任意の好適な経路で送達されるように構成された任意の好適な剤形でありうる。例えば、本化合物を任意の適切な経路で投与すること、例えば経口投与、非経口投与、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、または局所投与することができ、局所投与は、経皮投与、液体、クリーム、ゲル、もしくは固体形態での投与、直腸投与、経鼻投与、頬側投与、膣内投与、または埋め込み式リザーバーもしくはエアロゾル形態による投与を含む。
本明細書の化合物または組成物を使用して処置可能な疾患状態としては例えばがん(例えば前立腺がん)およびケネディ病が挙げられるがそれに限定されない。特定の態様では、治療用または薬学的組成物は、有効量の同時投与されるさらなる生物学的に活性な剤または生物活性剤、例えばがんの処置に有効な剤を含む。
別の局面では、本開示は、対象、例えば細胞、組織、哺乳動物、またはヒト患者においてタンパク質のユビキチン化および分解を調節する方法であって、有効量の本明細書に記載のPROTAC化合物、または有効量のそれを含む組成物を対象に投与する段階を含み、該化合物またはそれを含む組成物が対象においてタンパク質のユビキチン化および分解を調節する上で有効である、方法を提供する。特定の態様では、タンパク質はアンドロゲン受容体(AR)である。
別の局面では、本明細書は、本明細書に記載の化合物または組成物を含む、キットを提供する。本キットは、本発明の方法を実行するためのユニットとして販促、配給、または販売可能である。さらに、本発明のキットは、好適な使用を記述する説明書を含むことが好ましいことがある。該キットは、例えばがんまたはケネディ病の症状を示す患者を処置するために例えば臨床設定において好都合に使用することができる。
別途記載がない限り、すべての材料/試薬を商業的供給業者から入手し、さらに精製せずに使用した。反応を、LC-MS、および/またはプレコーティングアルミニウム箔もしくはガラスで裏打ちされたシリカゲル60 F254(0.2mm)上での薄層クロマトグラフィー(TLC)によってモニタリングし、紫外光を使用して可視化した。フラッシュクロマトグラフィー(「ISCOクロマトグラフィー」とも呼ぶ)を、RediSep順相シリカゲルカートリッジ付きのISCO CombiFiash RF 75 PSIまたは等価物を使用して行った。分取TLCを、厚さ1000μmを有するWhatman LK6Fシリカゲル60Aサイズ20x20cmプレートまたは等価物上で行った。
Shimadzu LCMS-2020はLC-20ADまたは30ADポンプ、SPD-M20A PDA、およびAlltech 3300 ELSDを備えている。システムは実行時間2.0分、2.6分、3分、3.6分、5分、または5.6分で以下の条件を使用する。
実行時間2.0分: Kinetex XB-C 18 100Aカラム、2.6μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は2.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、100% A 1.10分、100% A 1.60分、10% A 1.70分、10% A 2.00分とする。
実行時間2.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は2.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、100% A 1.20分、100% A 2.20分、5% A 2.30分、5% A 2.60分とする。
実行時間3.0分: ACE UltraCore Super C18カラム、2.5μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は3.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、95% A 2.00分、95% A 2.60分、10% A 2.70分、10% A 3.00分とする。
実行時間3.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は3.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、100% A 2.20分、100% A 3.20分、5% A 3.30分、5% A 3.60分とする。
実行時間5.0分: ACE UltraCore Super C18カラム、2.5μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は5.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、60% A 4.00分、60% A 4.70分、10% A 4.80分、10% A 5.00分とする。
実行時間5.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は5.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、50% A 3.00分、50% A 5.00分、5% A 5.20分、5% A 5.60分とする。
代替的に、分析用LC-MSデータをAgilent infinity 1260 LC、Agilent 6230 TOF質量分析計上で収集した。分析はPoroshell 120 EC C18カラム(内径50mmx3.0mm、充填径2.7μm)上にて45℃で行う。
A = 0.1% v/vギ酸水溶液。
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液。
ABM-L-ULMのPROTAC、またはそれらの薬学的に許容される塩、多形、プロドラッグ、溶媒和形、および同位体含有誘導体を、有機化学分野において公知の合成方法、または当業者に公知の修飾法および誘導法と共に、以下の一般的アプローチ(スキーム3〜4)によって調製することができる。
スキーム3:
スキーム4:
スキーム5:
スキーム6:
2-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(B)の合成
4-アミノ-2-クロロベンゾニトリル(A、1g、6.55mmol)のジクロロメタン(9mL)中攪拌溶液に炭酸水素ナトリウム(2.21g、26.31mmol)および水(9mL)を加えた。得られた混合物を0℃に冷却し、そこにチオホスゲン(817mg、7.11mmol)を0℃で30分かけて滴下した。次に得られた混合物を室温に昇温させ、室温で1時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、ブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:30))で精製して所望の生成物(収率: 71%)を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 1H);
2-クロロ-4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-イミノ-4,4-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]ベンゾニトリル(D)の合成
2-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(B、399mg、2.05mmol)のトルエン(5mL)中攪拌溶液に2-[(4-ヒドロキシフェニル)アミノ]-2-メチルプロパンニトリル(C、300mg、1.70mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(312mg、2.55mmol)を加えた。次に得られた溶液を油浴中で100℃に加熱し、同温で16時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製して所望の生成物(収率: 48%)を褐色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 370.95 [MH+], tR = 0.74分 (実行時間2.0分);
2-クロロ-4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]ベンゾニトリル(ABM-1)の合成
2-クロロ-4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-5-イミノ-4,4-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]ベンゾニトリル(D、300mg、0.81mmol)のメタノール(6mL)中攪拌溶液に塩化水素水溶液(2N、3.0mL)を加えた。次に得られた溶液を油浴中で100℃に加熱し、同温で2時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(60mLx3)で抽出し、水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して標記生成物(収率: 93%)を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 372.00 [MH+], tR = 0.97分 (実行時間2.0分)。
tert-ブチル (4-((trans-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)カルバメートの合成
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)安息香酸(1.50g、6.34mmol)の二塩化メチレン(40mL)懸濁液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.30mL、19.0mmol)、続いて4-(trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩(2.0g、6.34mmol)を加えた。混合物を数分間攪拌した後、HATU(2.41g、6.34mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を二塩化メチレン(40mL)で希釈し、1N HCl水溶液(2x)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2x)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。粗生成物を次の工程に使用した。
trans 4-アミノ-N-[3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]ベンズアミドの合成
tert-ブチル (4-((trans-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)カルバメート(2.00g、4.01mmol)のMeOH(2mL)中予備混合溶液に4M HClジオキサン溶液(1.38mL、40.0mmol)を加え、完了まで室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して固体にし、これを5% MeOH-DCM溶液で溶解させた。有機層を炭酸水素ナトリウム(2x)で洗浄し、Biotage Universal Phase Separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して固体にした。粗生成物をEtOH/ヘプタンから再結晶して所望の生成物を白色固体、1.2g、収率75%として得た。
ULM-1:(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリル(G)の合成
4-ブロモベンゾニトリル(E、20g、109.88mmol)のDMA(250mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温で4-メチル-1,3-チアゾール(F、21.88g、220.67mmol)、酢酸パラジウム(II)(743mg、3.31mmol)、および酢酸カリウム(21.66g、220.71mmol)を加えた。得られた溶液を150℃に加熱し、この温度で5時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応液を室温に冷却し、水1Lで希釈し、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:5)で精製してG(収率: 91%)を白色固体として得た。
[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン(H)の合成
4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリル(G、35.0g、174.8mmol)のテトラヒドロフラン(1000mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、0℃でLiAlH4(20.0g、526.3mmol)を数回に分けて10分で加えた。次に得られた溶液を60℃で3時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応液を0℃に冷却し、水(20mL、ゆっくりと加える)、NaOH水溶液(15%、20mL)、および水(60mL)の添加により反応停止させた。次に得られた混合物を酢酸エチル(300mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 10:1))で精製してH(収率: 56%)を黄色油状物として得た。
tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(J)の合成
(2S,4R)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(I、2.7g、11.7mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中攪拌溶液にDIEA(2.52g、19.50mmol)、HATU(4.47g、11.76mmol)、および[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン(H、2.0g、9.79mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 20:1))で精製してJ(収率: 56%)を黄色固体として得た。
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(K)の合成
tert-ブチル (2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(J、45g、107.78mmol)の攪拌溶液に塩化水素のジオキサン溶液(4N、300mL)を加えた。得られた溶液を20℃で2時間攪拌した。固体を濾取してK(収率: 98%)を黄色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバメート(M)の合成
(2S)-2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}-3,3-ジメチルブタン酸(L、15.7g、68.0mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(500mL)中攪拌溶液にDIEA(29.2g、225.9mmol)、HATU(25.9g、68.1mmol)、および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(K、20.0g、56.5mmol)を室温で加えた。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-1)の合成
tert-ブチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバメート(M、12g、22.61mmol)のジオキサン(20mL)中攪拌溶液に塩化水素のジオキサン溶液(4N、80mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。析出固体を濾取してULM-1(収率: 48%)を黄色固体として得た。
ULM-2は、ULM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、4-ブロモベンゾニトリルおよび1,3-チアゾールを出発原料として利用して合成された。LC-MS (ES+): m/z 417.10 [MH+], tR = 0.51分 (実行時間2.0分)。
tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]カルバメート(O)の合成
(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エタン-1-アミン(N、10.0g、49.98mmol)のジクロロメタン(100mL)中攪拌混合物にEt3N(10.0g、99.01mmol)および(Boc)2O(13.0g、59.63mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。次に溶媒の大部分を減圧除去して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:10)で精製してO(収率: 99%)を白色固体として得た。
tert-ブチル N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバメート(P)の合成
tert-ブチル N-[(1S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル]カルバメート(O、15.0g、49.97mmol)のDMA(100mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温で4-メチル-1,3-チアゾール(9.9g、99.84mmol)、酢酸カリウム(9.8g、99.86mmol)、およびPd(OAc)2(112.5mg、0.50mmol)を加えた。次に得られた混合物を120℃で2時間攪拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、水(120mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:5)で精製してP(収率: 47%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 319.13 [MH+], tR = 0.97分 (実行時間2.0分)。
(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エタン-1-アミン塩酸塩(Q)の合成
tert-ブチル N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]カルバメート(P、7.5g、23.55mmol)のメタノール(20mL)中攪拌溶液に塩化水素(ガス)を室温で2時間吹き込んだ。次に得られた混合物を減圧濃縮してQ(収率: 86%)を白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
1. 4-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル(S)の合成
4-ホルミルベンゾニトリル(R、1.0g、7.63mmol)のメタノール(40mL)中攪拌溶液に[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]メチル](メチリウミリジン)アザヌイド(1.6g、8.40mmol)および炭酸カリウム(1.4g、9.91mmol)を加え、得られた混合物を室温で1.5時間攪拌した。次に溶媒の大部分を減圧除去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物を得て、これをジクロロメタンおよびヘキサンを使用する再結晶により精製してS(1.0g)を白色固体として得た。
[4-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン(T)の合成
4-(1,3-オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル(S、900.0mg、5.29mmol)のメタノール(15mL)中攪拌溶液にラネーNi(900mg)および水酸化アンモニウム水溶液(3.0mL)を加えた。次に水素ガスをバルーンによって反応混合物に導入した。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次に固体を濾去し、溶液を減圧濃縮してT(収率: 81%)を褐色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 175.90 [MH+], tR = 0.26分 (実行時間2.0分)。
[4-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン(T)の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って[4-(4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン(V)を合成した。
ULM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、4-クロロベンゾニトリルを出発原料として利用して、ULM-6を合成した。
ULM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、4-シアノベンゾニトリルを出発原料として利用して、ULM-7を合成した。
ULM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸および4-メチル-1,3-チアゾール(F)を出発原料として利用して、ULM-8を合成した。
ULM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸および1,3-チアゾールを出発原料として利用して、ULM-9を合成した。
ULM-5の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、(S)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-メチルブタン酸を出発原料として利用して、ULM-10を合成した。
ULM-1の合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、1-メチルピラゾールを出発原料として利用して、ULM-11を合成した。
2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリル(BH)の合成
4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル(BG、28g、141.40mmol)のDMA(300mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温で4-メチル-1,3-チアゾール(28.1g、283.40mmol)、酢酸カリウム(28g、285.31mmol)、および酢酸パラジウム(II)(940mg、4.19mol)を加えた。次に得られた混合物を150℃に加熱し、この温度で2.5時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応液を室温に冷却し、水(1000mL)で希釈した後、酢酸エチル(500mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製してBH(収率: 78%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 216.95 [MH+], tR = 1.25分 (実行時間2.6分)。
2-(アミノメチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェノール(BI)
2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリル(BH、15.6g、72.14mmol)のテトラヒドロフラン(400mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、10℃でLiAlH4(11g、289.86mmol)を数回に分けて加えた。次に得られた混合物を還流温度に3時間加熱し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応液を0℃に冷却し、水(10mL、ゆっくりと滴下)、15% NaOH(水溶液)(30mL)、および水(10mL)により反応停止させた。析出固体を濾去し、溶液相を減圧濃縮した後、高真空ポンプ下で濃縮してBI(収率: 65%)を得た。LC-MS (ES+): m/z 220.85 [MH+], tR = 1.02分 (実行時間2.6分)。
9H-フルオレン-9-イルメチル (2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-2-({[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(BJ)の合成
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]ピロリジン-2-カルボン酸(BI、18.6g)のN,N-ジメチルホルムアミド(250mL)中攪拌溶液にDIEA(7.9g、61.24mmol)、HATU(17.3g、45.53mmol)、および2-(アミノメチル)-5-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェノール(20g、90.79mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(200mL)で希釈した後、酢酸エチル(300mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 25:1))で精製してBJ(収率: 31%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 611.20 [MH+], tR = 1.12分 (実行時間2.0分)。
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-{[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(BK)の合成
9H-フルオレン-9-イルメチル (2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-2-({[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシレート(BJ、17.2g、28.12mmol)のジクロロメタン(270mL)中攪拌溶液にピペリジン(30mL、280.00mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得た後、これをジクロロメタン(300mL)で希釈し、水(300mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 20:1))で精製してBK(収率: 71%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 389.95 [MH+], tR = 0.88分 (実行時間2.0分)。
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-{[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド(ULM-12)の合成
(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタン酸(3.6g、15.43mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50 mL)中攪拌溶液にDIEA(2.7g、20.93mmol)、HATU(5.89g、15.49mmol)、および(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-{[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(BK、4.0g、10.27mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応液を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン(100mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 2:1))で精製してULM-12(収率: 43%)を黄色固体として得た。
({[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ペンチル]オキシ}メチル)ベンゼンの合成
5-(ベンジルオキシ)ペンタン-1-オール(W、4.0g、20.59mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナトリウム(1.24g、51.67mmol)を数回に分けて加えた。次に得られた混合物を室温で1時間攪拌した。この混合物に3-ブロモプロパ-1-エン(3.71g、30.67mmol)を加え、反応混合物を油浴中、60℃で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を0℃に冷却した後、水(100mL)で反応停止させ、得られた混合物を酢酸エチル(200mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:40))で精製してX 4.57gを得た。
3-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロパン-1-オール(Y)の合成
9-BBN(THF中0.5M、77mL)を含む250mL丸底フラスコに窒素雰囲気下、0℃で({[5-(プロパ-2-エン-1-イルオキシ)ペンチル]オキシ}メチル)ベンゼン(X、3.0g、12.80mmol)の無水テトラヒドロフラン(20mL)溶液を攪拌しながら加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。メタノール(15mL、水酸化ナトリウム30%およびH2O2 30%を含む)を反応液に加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。次に、この混合物を酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製してY 1.96gを明黄色油状物として得た。
tert-ブチル 2-(3-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセテート(Z)の合成
3-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロパン-1-オール(Y、3.7g、14.66mmol)のジクロロメタン(30mL)中攪拌溶液にNaOH水溶液(37%、30mL)、続いて2-ブロモ酢酸tert-ブチル(11.39g、58.39mmol)およびTBACl(4.17g)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応混合物を酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してZ 3.2gを黄色油状物として得た。
tert-ブチル 2-[3-[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]プロポキシ]アセテート(AA)の合成
tert-ブチル 2-(3-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセテート(Z、3.2g、8.73mmol)のメタノール(30mL)中攪拌溶液にAcOH(1.5mL)、パラジウム炭素(1.5g)を窒素雰囲気下で加えた。次に水素を水素バルーンによって反応混合物に導入し、反応液を室温で3時間攪拌した。固体材料を濾去し、溶液を減圧濃縮してAA 2.3gを明黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 277.10 [MH+], tR = 0.86分 (実行時間2.0分)。
tert-ブチル 2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセテート(AB)の合成
tert-ブチル 2-[3-[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]プロポキシ]アセテート(AA、2.3g、8.32mmol)のジクロロメタン(30mL)中攪拌溶液に4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(3.17g、16.63mmol)、トリエチルアミン(2.52g、24.90mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(203mg、1.66mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してAB 2.6gを黄色油状物として得た。
2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]酢酸(L-1)の合成
tert-ブチル 2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセテート(AB、1.3g、3.02mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮してL-1 1.5g(粗生成物)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 375.34 [MH+], tR = 1.39分 (実行時間2.6分)。
エチル 2-[2-(2-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]アセテート(AC、2g、5.12mmol、1.00当量)のメタノール(20mL)中攪拌溶液にNaOH(500mg、12.50mmol)の水(4mL)溶液を加え、得られた混合物を室温で2時間攪拌した。次に塩化水素水溶液(1M)を反応混合物に加えてpHを約5に調整した。析出固体を濾取してL-4(収率: 98%)を得た。Mass (ES+): m/z 363, [MH+]。
4-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブタン-1-オール(AE)の合成
4-(4-ヒドロキシブトキシ)ブタン-1-オール(AD、2g、12.33mmol)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液にAg2O(4.25g、18.49mmol)、KI(409mg、2.46mmol)、およびTsCl(2.345g、12.30mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間攪拌した。形成された無機塩を濾去し、有機溶液を減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製してAE(収率: 28%)を無色油状物として得た。
エチル 2-(4-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブトキシ)アセテート(AF)の合成
4-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブタン-1-オール(AE、1.1g、3.48mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液にBF3.Et2O(49.4mg、0.35mmol)、続いて2-ジアゾ酢酸エチル(794mg、6.96mmol)を0℃でゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応液を水(2.0mL)で反応停止させた。得られた混合物をジクロロメタン(50mLx3)で抽出し、有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:4))で精製してAF(収率: 93)を明黄色油状物として得た。Mass (ES+): m/z 403.10 [MH+]。
2-(4-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブトキシ)酢酸(L-7)の合成
エチル 2-(4-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}ブトキシ)アセテート(AF、1.3g、3.23mmol)のメタノール(25mL)中攪拌溶液にNaOH(388mg、9.70mmol)の水(6mL)溶液を室温で加えた。得られた溶液を室温で4時間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧除去し、得られた混合物に塩化水素水溶液(1.0M)を加えてpH = 約5に調整した。次に溶液を酢酸エチル(250mLx3)で抽出し、有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮してI-7(収率: 93%)を明黄色油状物として得た。Mass (ES+): m/z 375.05 [MH+]。
3-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロパン-1-オール(AH)の合成
プロパン-1,3-ジオール(1.52g、19.98mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中攪拌溶液に水素化ナトリウム(840mg、35.00mmol)を室温で加え、得られた混合物を室温で30分間攪拌した。次に混合物に4-(ベンジルオキシ)ブチル 4-メチルベンゼン-1-スルホネート(AG、6.68g、19.97mmol)を加え、反応液を50℃で終夜攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示し、この時に反応液を室温に冷却した。水(10mL)をゆっくりと加えて反応液を反応停止させた後、得られた混合物を酢酸エチル(80mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してAH(収率: 67%)を明黄色油状物として得た。
tert-ブチル 2-[3-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロポキシ]アセテート(AI)の合成
3-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロパン-1-オール(AH、2.38g、9.99mmol)のジクロロメタン(15mL)中攪拌溶液に2-ブロモ酢酸tert-ブチル(7.76g、39.78mmol)、TBAC(2.78g、10.00mmol)、続いて水酸化ナトリウム水溶液(37%、15mL)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物をジクロロメタン(100mLx3)で抽出し、有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:5))で精製してAI(収率57%)を黄色油状物として得た。Mass (ES+): m/z 353.10 [MH+]。
tert-ブチル 2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)プロポキシ]アセテート(AJ)の合成
tert-ブチル 2-[3-[4-(ベンジルオキシ)ブトキシ]プロポキシ]アセテート(AI、1g、2.84mmol)、パラジウム炭素(10%、200mg)のメタノール(20mL)中攪拌混合物に酢酸(0.05mL)を窒素雰囲気下で加えた。次に水素をバルーンによって反応混合物に導入した後、反応液を室温で終夜攪拌した。不溶性固体を濾去し、溶液相を減圧濃縮して所望の生成物(収率: 94%)を黄色油状物として得た。Mass (ES+): m/z 263.05 [MH+]。
tert-ブチル 2-(3-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}プロポキシ)アセテート(L-8)の合成
tert-ブチル 2-[3-(4-ヒドロキシブトキシ)プロポキシ]アセテート(AJ、700mg、2.67mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(558.4mg、2.93mmol)、TEA(539.5mg、5.33mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(32.6mg、0.27mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒の大部分を減圧除去して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製して標記生成物(収率: 52%)を黄色油状物として得た。
AKをAGの代わりに使用したことを除けば、L-8を調製するために使用した様式と同様の様式で、L-9を調製した。Mass (ES+): m/z 439.15 [MNa+]。
tert-ブチル 2-[(6-ヒドロキシヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ]アセテート(AP)の合成
ヘキサ-2,4-ジイン-1,6-ジオール(AO、100mg、0.91mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中攪拌溶液に水素化ナトリウム(32mg、1.33mmol)を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温に昇温させ、室温で30分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(176mg、0.90mmol)を加え、得られた混合物を0℃で2時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応液を水(10mL、ゆっくりと加える)によって0℃で反応停止させ、酢酸エチル(20x2mL)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してAP(収率: 49%)を黄色油状物として得た。
tert-ブチル 2-({6-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル}オキシ)アセテート(L-10)の合成
tert-ブチル 2-[(6-ヒドロキシヘキサ-2,4-ジイン-1-イル)オキシ]アセテート(AP、50mg、0.22mmol)のエーテル(2mL)中攪拌溶液に塩化4-トルエンスルホニル(51mg、0.27mmol)を0℃で加えた後、水酸化カリウム(125mg、2.23mmol)を数回に分けて0℃で加えた。得られた混合物を0℃で4時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。水(10mL)を反応液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してL-10(収率: 71%)を黄色油状物として得た。
tert-ブチル N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバメート(AR)の合成
2-(2-アミノエトキシ)エタン-1-オール(AQ、5.25g、49.94mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中攪拌溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液(20%(w/w)、40ml)および(Boc)2O(11.4g、52.23mmol、数回に分けて加える)を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温にゆっくりと昇温させ、室温で5時間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧除去し、得られた残渣を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮してAR(収率: 98%)を無色油状物として得た。
エチル 2-[2-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]アセテート(AS)の合成
tert-ブチル N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]カルバメート(AR、4.0g、19.49mmol)のジクロロメタン(30mL)中攪拌溶液に1-ジアゾ-3-メトキシプロパン-2-オン(3.34g、29.27mmol)およびBF3-Et2O(0.2mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。水(20mL)を反応混合物に加え、有機層を分離し、ブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してAS(収率: 18%)を黄色固体として得た。
エチル 2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]アセテート塩酸塩(L-13)の合成
エチル 2-[2-(2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}エトキシ)エトキシ]アセテート(AS、500mg、1.72mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中攪拌溶液に塩化水素(ガス)を室温で2時間吹き込むことで導入した。次に溶媒を減圧除去してL-13(収率: 99%)を得た。LC-MS (ES+): m/z 192.00 [MH+], tR = 0.41分 (実行時間2.0分)。
tert-ブチル 5-ヒドロキシペンチルカルバメート(AU)の合成
5-アミノペンタン-1-オール(AT、3.1g、30.05mmol)のジクロロメタン(30mL)中攪拌溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(6.56g、30.06mmol)を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を減圧除去して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してAU(収率: 98%)を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 204.00 [MH+], tR = 1.29分 (実行時間2.6分)。
エチル 2-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(AV)の合成
tert-ブチル N-(5-ヒドロキシペンチル)カルバメート(AU、1.5g、7.38mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液にBF3 .Et2O(0.1mL)を0℃で加えた。次に、この混合物に2-ジアゾ酢酸エチル(850mg、7.45mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温に昇温させ、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を反応液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(150mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:7))で精製してAV(収率: 15%)を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 290.05 [MH+], tR = 1.55分 (実行時間2.6分)。
エチル 2-(5-アミノペンチルオキシ)アセテート(L-14)の合成
エチルエチル 2-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(AV、400mg、1.38mmol)のジクロロメタン(5mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(5mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮してL-14(収率: 84%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 190.00 [MH+], tR = 1.01分 (実行時間2.6分)。
2-[2-(ベンジルアミノ)エトキシ]エタン-1-オール(AX)の合成
2-(2-アミノエトキシ)エタン-1-オール(AW、5.0g)およびベンズアルデヒド(5.0g)のTHF(50mL)中攪拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(15.8g、74.5mmol)を0℃で加えた。次に得られた溶液を室温で4時間攪拌した。水(50mL)を反応液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 3:1))で精製してAX(収率: 85%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 195.95[MH+], tR = 0.22分 (実行時間2.0分)。
2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エタン-1-オール(AY)の合成
2-[2-(ベンジルアミノ)エトキシ]エタン-1-オール(AX、10.0g)のメタノール(200mL)中攪拌溶液にホルムアルデヒド(38%水溶液)(4.9mL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素塩(17.0g)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)を反応液に加えた後、有機溶媒の大部分を減圧除去した。得られた混合物を酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、続いて高真空ポンプ下で濃縮してAY(収率: 33%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 210.00 [MH+], tR = 0.43分 (実行時間2.0分)。
メチル 2-(2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)アセテート(AZ)の合成
2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エタン-1-オール(AY、2g)のジクロロメタン(20mL)中攪拌溶液に水酸化ナトリウム(37%)の水(20mL)溶液、続いて2-ブロモ酢酸tert-ブチル(7.76g)およびTBAC(2.78g)を室温で加えた。得られた混合物を室温で15時間攪拌した。水層を分離し、そこに塩化水素水溶液(4N)を加えてpHを約3に調整した後、減圧濃縮して粗残渣を得た。次にメタノール(20mL)をこの残渣に加え、不溶性塩を濾去した。溶液を減圧濃縮して2-(2-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ]エトキシ)酢酸(収率: 78%)を黄色油状物として得た。上記で調製した2-(2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)酢酸(2g、7.48mmol、1.00当量)のメタノール(50mL)中攪拌溶液に硫酸(2mL)を室温でゆっくりと加えた。得られた溶液を油浴中70℃で3時間攪拌した。溶媒の大部分を減圧除去して残渣を得て、これをH2O(30mL)で希釈した。次に炭酸ナトリウムを混合物に加えてpHを約8に調整した。次に混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出し、有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、続いて高真空ポンプ下で濃縮してAZ(収率: 29%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 281.95 [MH+], tR = 0.30分 (実行時間2.0分)。
メチル 2-{2-[2-(メチルアミノ)エトキシ]エトキシ}アセテート(L-15)の合成
メチル 2-(2-{2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)アセテート(AZ、600mg、2.13mmol)およびパラジウム炭素(300mg)のメタノール(30mL)中攪拌混合物に窒素雰囲気下で水素ガスをバルーンによって加えた。得られた混合物を室温で15時間攪拌した。固体材料を濾去し、溶液を減圧濃縮してL-15(400mg)を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 191.95 [MH+], tR = 0.31分 (実行時間2.0分)。
エチル 2-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(BB)の合成
エチル 2-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(BA、1.1g、3.8mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液にCH3I(0.71mL、11.4mmol)を0℃で加えた後、水素化ナトリウム(304mg、7.60mmol、ミネラルオイル中60%)を数回に分けて0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した。水(1.0mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:10))で精製してBB(収率: 21%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 326.20 [MNa+], tR = 1.55分 (実行時間2.6分)。
エチル 2-{[5-(メチルアミノ)ペンチル]オキシ}アセテート(L-16)の合成
エチル 2-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル](メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]アセテート(BB、240mg、0.79mmol)のジクロロメタン(5mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加えた。得られた溶液を室温で16時間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、高真空ポンプ下で除去してL-16(収率: 99%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 204.20 [MH+], tR = 0.56分 (実行時間2.0分)。
tert-ブチル 2-{3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]プロポキシ}アセテート(BD)の合成
3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]プロパン-1-オール(BC、1.8g、8.56mmol)および2-ブロモ酢酸tert-ブチル(6.6g、33.84mmol、4.00当量)のジクロロメタン(40mL)中攪拌溶液にTBAC(2.4g)および水酸化ナトリウム水溶液(37%、40mL)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応混合物を酢酸エチル(150x3mL)で抽出し、有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してBD(収率: 90%)を無色油状物として得た。
tert-ブチル 2-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロポキシ]アセテート(BE)の合成
tert-ブチル 2-{3-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]プロポキシ}アセテート(BD、2.5g、7.71mmol)およびパラジウム炭素(2.0g)のメタノール(20mL)中攪拌混合物に窒素雰囲気下でバルーンによって水素ガスを導入した。得られた混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜攪拌した。LC-MSは反応の完了を示した。固体を濾過去し、溶液を減圧濃縮してBE(収率: 99%)を無色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 257.10 [MNa+], tR = 1.2分 (実行時間2.6分)。
tert-ブチル 2-(3-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)アセテート(BF)の合成
tert-ブチル 2-[3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロポキシ]アセテート(BE、1.8g、7.68mmol)のジクロロメタン(50mL)中攪拌溶液に塩化4-トルエンスルホニル(2.2g、11.54mmol)、トリエチルアミン(2.33g、23.03mmol)、および4-ジメチルアミノピリジン(95mg、0.78mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:2))で精製してBF(収率: 80%)を黄色油状物として得た。
2-(3-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)酢酸(L-17)の合成
tert-ブチル 2-(3-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)アセテート(BF、400mg、1.03mmol)のジクロロメタン(3mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(1mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で1時間攪拌した。LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮してL-17(350mg)を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 332.90 [MH+], tR = 0.81分 (実行時間2.0分)。
例1
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
tert-ブチル 2-(3-{[5-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセテート(BG)の合成
tert-ブチル 2-[3-[(5-[[(4-メチルベンゼン)スルホニル]オキシ]ペンチル)オキシ]プロポキシ]アセテート(AB、150mg、0.35mmol)のアセトニトリル(10mL)中攪拌溶液に4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM-3、141mg、0.35mmol)および炭酸カリウム(144mg、1.04mmol)を加えた。得られた混合物を油浴中、80℃で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応混合物を酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:1)で精製してBG 0.22gを黄色油状物として得た。
2-(3-[[5-(4-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]フェノキシ)ペンチル]オキシ]プロポキシ)酢酸(BH)の合成
tert-ブチル 2-(3-{[5-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセテート(BG、220mg、0.33mmol)のジオキサン(4.0mL)中攪拌溶液に塩化水素(2N水溶液、1.0mL)を加えた。得られた混合物を80℃で2時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。得られた混合物を減圧濃縮してBH 200mgを明黄色油状物として得た。Mass (ES+): m/z 608.25 [MH+]。
例1の合成
2-(3-[[5-(4-[3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]フェノキシ)ペンチル]オキシ]プロポキシ)酢酸(BH、160mg、0.26mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中攪拌溶液に(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-1、182mg、0.39mmol)、DIPEA(151mg、1.17mmol)、EDCI(101mg、0.53mmol)、およびHOBt(70mg、0.52mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。水(20mL)を反応液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(20mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得た。残渣を分取HPLCで精製して例1 60mgを白色固体として得た。
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(5-(4-(3-(6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)ペンチルオキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]酢酸(L-1)の合成
tert-ブチル 2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセテート(AB、1.3g、3.02mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で3時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮してL-1 1.5g(粗生成物)を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 375.34 [MH+], tR = 1.39分 (実行時間2.6分)。
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-{2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセトアミド}ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(BI)の合成
2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]酢酸(L-1、1.5g、4.01mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中攪拌溶液にHATU(1.36g、3.58mmol)、DIEA(0.7mL)、および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(ULM-1、1.3g、3.02mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌した。次に水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 10:1))で精製してBI 0.5gを得た。LC-MS (ES+): m/z 787.34 [MH+], tR = 1.87分 (実行時間3.0分)。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{[5-(4-{3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)ペンチル]オキシ}プロポキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(例2)の合成
5-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(ABM-4、52mg、0.13mmol)、(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-{2-[3-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)プロポキシ]アセトアミド}ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(BI、100mg、0.13mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(34mg、0.25mmol)を窒素雰囲気下で加えた。得られた溶液を80℃で2時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取HPLCで精製して例2 38.1mgを白色固体として得た。
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(6-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)ヘキサ-2,4-ジイニルオキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
tert-ブチル 2-{[6-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル]オキシ}アセテート(BJ)の合成
例1の合成について反応工程1に記載されたのと同様の手順に従って、この材料を合成した。LC-MS (ES+): m/z 634.05 [MNa+], tR = 1.26分 (実行時間2.0分)。
2-{[6-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル]オキシ}酢酸(BK)の合成
例1の合成について反応工程2に記載されたのと同様の手順に従って、この材料を合成した。LC-MS (ES+): m/z 556.10 [MH+], tR = 1.54分 (実行時間2.6分)。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-(2-{[6-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)ヘキサ-2,4-ジイン-1-イル]オキシ}アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(例54)の合成
例1の合成について反応工程3に記載されたのと同様の手順に従って、この材料を合成した。
(2S,4R)-1-((S)-2-tert-ブチル-16-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル)-4,13-ジオキソ-6,9-ジオキサ-3,12-ジアザヘキサデカン)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
エチル 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)アセテート(BL)の合成
4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ブタン酸(ABM-12、417mg、0.88mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液にHATU(669mg、1.76mmol)、DIEA(454mg、3.51mmol)、およびエチル 2-[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]アセテート塩酸塩(L-13、400mg、1.76mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を0℃で30分間攪拌した後、室温に昇温させ、室温で15時間攪拌した。水/氷の混合物(1:1、50mL)を反応液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製してBL(収率: 35%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 649.15[MH+], tR = 1.05分 (実行時間2.0分)。
2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)酢酸(BM)の合成
エチル 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)アセテート(BL、200mg、0.31mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液にNaOH(123mg、3.08mmol)の水(10mL)溶液を室温で加えた。次に得られた溶液を50℃に加熱し、この温度で2時間攪拌した。有機溶媒の大部分を減圧除去した。残りの残渣に塩化水素水溶液(1M)を加えてpHを約3に調整した。得られた混合物を酢酸エチル(50mLx2)で抽出し、有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮し、続いて高真空ポンプ下で濃縮してBM(収率: 78%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 621.20 [MH+], tR = 0.96分 (実行時間2.0分)。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(例62)の合成
2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ブタンアミド]エトキシ}エトキシ)酢酸(BM、200mg、0.32mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中攪拌溶液にHATU(245mg、0.64mmol)、DIEA(166mg、1.28mmol)、および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-1、226mg、0.48mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を0℃で30分間攪拌した後、室温に昇温させ、室温で15時間攪拌した。水/氷の混合物(1:1、50mL)を反応液に加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取HPLCで精製して例62(収率: 6%)を黄色固体として得た。
2-(2-(4'-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)エトキシ)エチル (S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルカルバメート
4-[3-(4-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]フェニル}フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(BN)の合成
4-{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM-14、610.5mg、1.27mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液にK2CO3(318.46mg、2.29mmol)および2-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}エタン-1-オール(L-18、300mg、1.15mmol)を室温で加えた。次に得られた混合物を油浴中、80℃で2時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 7:3))で精製してBN(収率: 66%)を明黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 570, [MH+], tR = 1.60分 (実行時間2.0分)。
2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エチル N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバメート(例66)の合成
4-[3-(4-{4-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]フェニル}フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(200mg、0.35mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液にトリエチルアミン(106.5mg、1.05mmol)を加えた後、トリホスゲン(36.5mg、0.12mmol)を0℃にて30分でゆっくりと加えた。次に、この混合物に(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-1、196.9mg、0.42mmol)を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温に昇温させ、室温で2時間攪拌した。水(20mL)を反応液に加え、得られた混合物をジクロロメタン(50mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取HPLCで精製して例66(収率: 6%)を白色固体として得た。
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4'-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)ビフェニル-4-イルオキシ)エトキシ)エトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
エチル 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)アセテート(BO)の合成
4-{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM-14、300mg、0.62mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液にK2CO3(172mg、1.24mmol)およびエチル 2-(2-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}エトキシ)アセテート(L-19、237.4mg、0.69mmol)を加えた。得られた混合物を油浴中、80℃で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却し、水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 3:7))で精製してBO(収率: 48%)を明黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 656, [MH+], tR = 1.19分 (実行時間2.0分)。
2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)酢酸(BP)の合成
エチル 2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)アセテート(BO、198mg、0.30mmol)のエタノール(5mL)中攪拌溶液に水酸化ナトリウム(36.3mg、0.91mmol)の水(2mL)溶液を室温で加えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌した後、有機溶媒の大部分を減圧除去した。残りの水性残渣に塩化水素水溶液(1N)を加えてpHを約5.0に調整し、得られた混合物を酢酸エチル(250mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、続いて高真空ポンプ下で濃縮してBP(収率: 99%)を明黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 628, [MH+], tR = 1.08分 (実行時間2.0分)。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(例67)の合成
2-(2-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]エトキシ}エトキシ)酢酸(BP、190mg、0.30mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中攪拌溶液にHATU(149.7mg、0.39mmol)、DIEA(156.4mg、1.21mmol)、および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(ULM-1、183.9mg、0.39mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。水(50mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(25mLx3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取HPLCで精製して例67(収率: 17%)を白色固体として得た。
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(2-(4-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)プロポキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-[2-(3-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)アセトアミド]ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(BQ)の合成
2-(3-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)酢酸(L-17、300mg、0.90mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中攪拌溶液にEDCI(350mg、1.83mmol)、HOBt(240mg、1.78mmol)、およびDIEA(350mg、2.71mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で10分間攪拌した。次に溶液に(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(ULM-1、390mg、0.91mmol)を加え、得られた溶液を室温で1時間攪拌した。水(30mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: ジクロロメタン/メタノール(v:v = 10:1))で精製してBQ(収率: 64%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 745.35 [MH+], tR = 0.96分 (実行時間2.0分)。
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[2-(3-{2-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)ピペリジン-1-イル]エトキシ}プロポキシ)アセトアミド]-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(例80)の合成
4-{4,4-ジメチル-5-オキソ-3-[4-(ピペリジン-4-イル)フェニル]-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM-25、150mg、0.32mmol)、(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-ジメチル-2-[2-(3-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}プロポキシ)アセトアミド]ブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(BQ、236mg、0.32mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(131mg、0.95mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で終夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(20mL)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、飽和塩化ナトリウム水溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取HPLCで精製して例80(収率: 7%)を白色固体として得た。
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(4-(2-(4-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)ブトキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-N-(2-(2-(2-(2-(4-(3-(4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-チオキソイミダゾリジン-1-イル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
4-[3-(4-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(BR)の合成
4-[3-(4-ヒドロキシフェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(ABM-3、405mg、1.00mmol)のCH3CN(20mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(276mg、1.98mmol)および2-(2-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}エトキシ)エタン-1-オール(L-30、456mg、1.50mmol)を室温で加えた。次に得られた混合物を80℃に加熱し、この温度で終夜攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製してBR(収率: 91%)を褐色油状物として得た。
2-{2-[2-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホネート(BS)の合成
4-[3-(4-{2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(BR、490mg、0.91mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に塩化トシル(190mg、1.00mmol)、ヨウ化カリウム(30.2mg)、および酸化銀(314mg)を室温で加えた。次に得られた混合物を30℃で6時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。無機塩を反応液から濾去し、溶液相を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:3))で精製してBS(収率: 60%)を明黄色固体として得た。
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド(BT)の合成
2-{2-[2-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エチル 4-メチルベンゼン-1-スルホネート(BS、207mg、0.30mmol)および(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-{[2-ヒドロキシ-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド(ULM-12、181mg、0.30mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(83mg、0.60mmol)を室温で加えた。次に得られた混合物を80℃に加熱し、同温で終夜攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。次に反応液を室温に冷却し、水(10mL)で希釈した後、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル(v:v = 1:1))で精製してBT(収率: 54%)を白色固体として得た。
(2S,4R)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}-4-ヒドロキシ-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド(例82)の合成
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-{[2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)-4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド(BT、180mg、0.16mmol)のジクロロメタン(5mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で6時間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液に加えてトリフルオロ酢酸を中和した。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(10mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取HPLCで精製して例82(収率: 31%)を白色固体として得た。
tert-ブチル 3-{2-[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]エトキシ}プロパノエートの合成
5-ブロモピリジン-2-オール(3.0g、17.24mmol)、tert-ブチル 3-(2-ヒドロキシエトキシ)プロパノエート(3.3g、17.19mmol)、およびトリフェニルホスフィン(6.8g、25.81mmol)のテトラヒドロフラン(120.0mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、0℃でジエチル ジアゼン-1,2-ジカルボキシレート(4.49g、25.78mmol)を滴下した。得られた溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/3)で精製して標記生成物(収率: 50%)を無色油状物として得た。
tert-ブチル 3-(2-{[5-(4-アミノフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}エトキシ)プロパノエートの合成
tert-ブチル 3-(2-{[5-(4-ニトロフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}エトキシ)プロパノエート(2.8g、7.21mmol)のエタノール(200.0mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温でパラジウム炭素(1.5g)を加えた。次に反応混合物に水素ガスを加え、室温で12時間攪拌した。固体を濾去し、溶液相を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/3)で精製して標記生成物(収率: 89%)を黄色油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 358.97 [MH+]。
tert-ブチル N-[4-(4-アミノフェニル)フェニル]カルバメートの合成
4-(4-アミノフェニル)アニリン(15.0g、81.42mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド/テトラヒドロフラン/水(v/v/v = 100/300/50mL)の混合溶媒中攪拌溶液に炭酸カリウム(9.5g、68.74mmol)および二炭酸ジ-tert-ブチル(13.67g、62.63mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で5時間攪拌した。次に反応液を水(500mL)で希釈し、酢酸エチル(200mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(50mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:2)で精製して標記生成物(収率: 97%)を黄色固体として得た。
tert-ブチル N-(4-{4-[(1-シアノ-1-メチルエチル)アミノ]フェニル}フェニル)カルバメートの合成
tert-ブチル N-[4-(4-アミノフェニル)フェニル]カルバメート(7.0g、24.62mmol)のアセトン(100mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下でトリメチルシランカルボニトリル(4.9g、49.49mmol)を0℃で滴下した後、ヨウ素(630.0mg、2.48mmol)を0℃で数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で15時間攪拌した。次に反応液を水(100mL)の添加により反応停止させ、得られた溶液を酢酸エチル(100mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(70mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:3)で精製して標記生成物(収率: 87%)を黄色固体として得た。Mass (ES+): m/z 352.20 [MH+]。
tert-ブチル N-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-イミノ-5,5-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェニル]カルバメートの合成
tert-ブチル N-(4-{4-[(1-シアノ-1-メチルエチル)アミノ]フェニル}フェニル)カルバメート(3.1g、8.82mmol)のトルエン(40.0mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温で4-ジメチルアミノピリジン(1.6g、13.10mmol)および4-イソチオシアナト-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.0g、8.76mmol)を加えた。得られた溶液を油浴中、100℃で12時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:1)で精製して標記生成物(収率: 36%)を黄色固体として得た。Mass (ES+): m/z 580.30 [MH+]。
4-{3-[4-(4-アミノフェニル)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの合成
tert-ブチル N-[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-イミノ-5,5-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェニル]カルバメート(2.0g)のメタノール(20mL)中攪拌溶液に塩化水素(3N水溶液、5mL)を室温で加えた。得られた溶液を油浴中、70℃で2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮してメタノールの大部分を除去した。得られた水性混合物に炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)を加えてpHを約8に調整し、得られた混合物を酢酸エチル(80mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(30mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:2)で精製して標記生成物(収率: 45%)を黄色固体として得た。Mass (ES+): m/z 481.15 [MH+]。
tert-ブチル 2-(4-{[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェニル]アミノ}ブトキシ)アセテートの合成
4-{3-[4-(4-アミノフェニル)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-2-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(200.0mg、0.42mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に酢酸(0.01mL)およびtert-ブチル 2-(4-オキソブトキシ)アセテート(93.0mg、0.46mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で10分間攪拌した後、混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(124.0mg、0.59mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(20mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v:v = 1:2)で精製して標記生成物(収率: 36%)を得た。Mass (ES+): m/z 667.20[MH+]。
2-(4-{[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェニル]アミノ}ブトキシ)酢酸の合成
tert-ブチル 2-(4-{[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェニル]アミノ}ブトキシ)アセテート(100.0mg、0.15mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(2.0mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗材料(収率: 粗生成物に対して99%)を得て、これをさらに精製せずに次工程の反応に使用した。Mass (ES+): m/z 611.10[MH+]
例103の合成
2-(4-{[4-(4-{3-[4-シアノ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェニル]アミノ}ブトキシ)酢酸および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩から、例75の合成について記載された最終工程(アミドカップリング)におけるのと同様の手順に従って、この化合物を合成した。
tert-ブチル 2-(4-ヒドロキシブトキシ)アセテート(1.0g、4.90mmol)のジクロロメタン(10mL)中攪拌溶液に(1,1,1-トリアセトキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3(1H)-オン(2.7g、6.37mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で12時間攪拌した。次に反応混合物を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(20mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(20mLx2)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1:2)で精製して標記生成物(収率: 50%)を無色油状物として得た。
メチル 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]オキシ}ベンゾエートの合成
2-({5-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ペンチル}オキシ)酢酸(200mg)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド塩化水素塩(149mg、0.32mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(185mg、1.44mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中攪拌溶液にHATU(2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)(203mg、0.54mmol)を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温に昇温させ、室温で20分間攪拌した。TLCおよびLC-MSは所望の生成物の形成を示した。混合物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層を収集し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 二塩化メチレン中2%メタノール)で精製して標記生成物(収率25%、2工程)を白色固体として得た。Mass: (ES+): m/z 695.30 [M+H+]。
4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]オキシ}安息香酸の合成
メチル 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]オキシ}ベンゾエート(150mg、0.22mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)-水(2mL)-メタノール(1ml)の混合溶媒中攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物(36mg、0.86mmol)を室温で加えた。得られた混合物を35℃で終夜攪拌した。TLCおよびLC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をHCl水溶液(3N)でpH = 3〜4に酸性化し、二塩化メチレン(50mLx2)で抽出した。有機層を一緒にし、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して標記生成物(110mg、粗生成物)を白色固体として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。Mass: (ES+): m/z 681.20 [M+H+]。
例150の合成
4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]オキシ}安息香酸(110mg、0.16mmol)、2-クロロ-4-[trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル塩化水素塩(50mg、0.16mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(77mg、0.64mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド(4mL)中攪拌混合物にHATU((2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート))(68mg、0.18mmol)を0℃で加えた。次に得られた混合物を室温に昇温させ、室温で20分間攪拌した。TLCおよびLC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(40mL)との間で分配した。有機相を分離し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これを分取TLC(溶離液: 二塩化メチレン中5%メタノール)で精製して標記生成物(収率25%、2工程)を白色固体として得た。
tert-ブチル 2-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}アセテートの合成
5-(ベンジルオキシ)ペンタン-1-オール(10g、51.5mmol)、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(40.2g、206mmol)、および塩化テトラブチルアンモニウム(14.2g、51.5mmol)の二塩化メチレン(60mL)中攪拌混合物に水酸化ナトリウム(40ml、35%水溶液)を室温で加え、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。次に反応混合物を二塩化メチレン(200mL)と水(100mL)との間で分配した。有機層を収集し、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン中5%酢酸エチル)で精製してtert-ブチル 2-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}アセテート(収率31.6%)を明黄色油状物として得た。
tert-ブチル 2-[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]アセテートの合成
tert-ブチル 2-{[5-(ベンジルオキシ)ペンチル]オキシ}アセテート(5g、16.2mmol)のエタノール(100ml)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温でパラジウム炭素(10%、600mg)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気(水素バルーン)下、50℃で終夜攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。パラジウム炭素を濾去し、酢酸エチル(50mL)で洗浄した。濾液を減圧濃縮してtert-ブチル 2-[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]アセテート(2.5g、粗生成物)を無色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
tert-ブチル 2-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)アセテートの合成
tert-ブチル 2-[(5-ヒドロキシペンチル)オキシ]アセテート(2.5g、粗生成物)およびトリエチルアミン(3.5g、34.5mmol)の無水二塩化メチレン(50mL)中攪拌溶液に塩化4-トルエンスルホニル(2.7g、13.8mmol)の無水二塩化メチレン(8mL)溶液を0℃で滴下した。次に反応混合物を室温に昇温させ、室温で終夜攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。混合物を室温で炭酸カリウム水溶液(1N、50mL)によって反応停止させ、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 二塩化メチレン中1%メタノール)で精製してtert-ブチル 2-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)アセテート(収率35.1%)を無色油状物として得た。Mass: (ES+): m/z 395.10 [MNa+]。
メチル 4-({5-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]ペンチル}オキシ)ベンゾエートの合成
tert-ブチル 2-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)アセテート(1.0g、2.7mmol)および炭酸カリウム(266mg、1.6mmol)のアセトニトリル(15mL)中攪拌混合物に4-ヒドロキシ安息香酸メチル(500mg、3.29mmol)を室温で加えた。得られた混合物を終夜還流させた。TLCは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(150mL)と水(50mL)との間で分配した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: ヘキサン中10%酢酸エチル)で精製してメチル 4-({5-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]ペンチル}オキシ)ベンゾエート(収率33%)を無色油状物として得た。Mass (ES+): m/z 353.10 [M+Na+];
2-({5-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ペンチル}オキシ)酢酸の合成
メチル 4-({5-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]ペンチル}オキシ)ベンゾエート(300mg、0.85mmol)のDCM(4mL)中攪拌溶液にTFA(2ml)を室温で加え、得られた溶液を室温で1時間攪拌した。TLCは所望の生成物の形成を示した。溶媒を蒸発させて2-({5-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ペンチル}オキシ)酢酸(200mg、粗生成物)を黄色油状物として得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。
メチル 4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ブトキシ]ベンゾエートの合成
2-{4-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ブトキシ}酢酸(22.0mg、77.9μmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(36.3mg、77.9μmol)の塩化メチレン(2.0mL)中攪拌溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(25.0mg、77.9μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(40.5μL、233μmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧濃縮した。粗材料をTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: ヘプタン/アセトン(v:v = 100:0→0:100))で精製して標記生成物(収率: 78%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 695.3138 [MH+]。
4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ブトキシ]安息香酸の合成
メチル 4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ブトキシ]ベンゾエート(42.4mg、61.0μmol)のメタノール(2.0mL)中攪拌溶液に1M NaOH水溶液(0.5mL、12.5mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を1.0M HCl水溶液で反応停止させた後、減圧濃縮してメタノールを除去した。水性残渣をEtOAc(15mLx2)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記生成物(収率: 82%)を白色固体として得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。Mass (ES+): m/z 681.2986 [MH+]。
例163の合成
2-クロロ-4-[trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(13.9mg、50.2μmol)および4-[4-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ブトキシ]安息香酸(34.2mg、50.2μmol)の塩化メチレン(2.0mL)中攪拌溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(16.1mg、50.2μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(26.0μL、150μmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(5mL)で反応停止させ、DCM(15mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、NaHCO3水溶液(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: DCM/MeOH(v:v = 90:10))で精製して標記生成物(収率: 39%)を帯黄白色固体として得た。
tert-ブチル 2-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}アセテートの合成
tert-ブチル 2-(4-ヒドロキシブトキシ)アセテートおよび塩化4-トルエンスルホニルから、tert-ブチル 2-({5-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ペンチル}オキシ)アセテートの合成について先に記載されたのと同様の手順に従って、この材料を合成した。
メチル 4-{4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]ブトキシ}ベンゾエートの合成
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(27.99mg、184.0μmol)およびtert-ブチル 2-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}アセテートのアセトニトリル(2.0mL)中攪拌混合物に炭酸カリウム(34.67mg、250.9μmol)を室温で加えた。次に反応混合物を80℃で16時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗残渣を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: ヘプタン/アセトン(v:v = 100:0→50:50))で精製して標記生成物(収率: 94%)を透明油状物として得た。Mass (ES+): m/z 361.16 [M+Na]。
2-{4-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ブトキシ}酢酸の合成
メチル 4-{4-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]ブトキシ}ベンゾエート(53.1mg、156μmol)のジクロロメタン(1.0mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(1.0mL、12.9mmol)を室温で加えた。次に反応混合物を室温で30分間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧濃縮して標記生成物(収率: 粗材料に対して99%)を帯黄白色固体として得た。次にこの粗材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。Mass (ES+): m/z 305.10。
例172の合成
4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]アミノ}安息香酸(31mg、0.044mmol)、2-クロロ-4-[trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(12.4mg、0.044mmol)のDMF(3.0mL)およびDIPEA(15.4μL、0.089mmol)溶液にTBTU(21.5mg、0.067mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(15mLx2)、ブライン(15mLx1)で洗浄し、Biotage universal phase separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをMeOH/DCM(v/v = 0:100→10:90)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の標記生成物(収率: 41%)を得た。
4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]アミノ}安息香酸の合成
メチル 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]アミノ}ベンゾエート(96mg、0.14mmol)のTHF/水/メタノールの混合溶媒(v/v/v = 1/1/1、2.00mL)中溶液に水酸化リチウム(9.0mg、0.38mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で終夜攪拌した。HCl水溶液(1N)を反応混合物に加えてpHを約3に調整した。得られた混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(15mLx2)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Biotage Universal Phase Separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 694.33[MH+]。
メチル 4-{[5-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)ペンチル]アミノ}ベンゾエートの合成
2-[(5-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}ペンチル)オキシ]酢酸(50.0mg、0.17mmol)、(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(72.8mg、0.17mmol)のDMF(3.0mL)およびDIPEA(59μL、0.34mmol)溶液にTBTU(81.5mg、0.25mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(15mLx2)、ブライン(15mLx1)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、Biotage universal phase separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをMeOH/DCM(v/v = 0:100→10:90)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記生成物(収率: 51%、2工程)を得た。LC-MS (ES+): m/z 708.35 [MH+]。
2-[(5-{[4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ}ペンチル)オキシ]酢酸の合成
メチル 4-{[5-(2-メトキシ-2-オキソエトキシ)ペンチル]アミノ}ベンゾエート(270mg、0.7682mmol)のDCM(3.00ml)溶液にトリフルオロ酢酸(2.63mL、34.5mmol)を室温で加えた。得られた混合物を45℃で2時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 296.15 [MH+]。
メチル 4-({5-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]ペンチル}アミノ)ベンゾエートの合成
tert-ブチル 2-[(5-オキソペンチル)オキシ]アセテート(269mg、1.24mmol)および4-アミノ安息香酸メチル(187mg、1.24mmol)のジクロロエタン(5.00mL)溶液に酢酸(199μL、2.48mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(394mg、1.86mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。次にNaOH(1N水溶液)を加えて酢酸を中和し、得られた反応混合物をDCM(100mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをMeOH/DCM(v/v = 0:100→15:85)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の標記生成物(収率: 62%)を得た。LC-MS (ES+): m/z 352.21 [MH+]
tert-ブチル 2-[(5-オキソペンチル)オキシ]アセテートの合成
tert-ブチル 2-(ヘキサ-5-エン-1-イルオキシ)アセテート(300.0mg、1.40mmol)のアセトン(15.00ml)溶液に室温でオスミウム(VI)酸カリウム二水和物(15.5mg、0.042mmol)、続いてNMO(491.9mg、4.20mmol)の水(4.5ml)溶液を加えた。得られた反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応をTLC(EtOAc/ヘプタン、v/v = 25/75)でモニタリングした。次に過ヨウ素酸ナトリウム(898.2mg、4.20mmol)を反応混合物に加え、反応液を室温でさらに3時間攪拌した。反応混合物を水(10mL)およびDCM(100mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をDCM(100mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(10mLx2)で洗浄した後、Universal Biotage Phase Separatorに通し、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをEtOAc/ヘプタン(v/v = 0:100→50:50)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記生成物(収率90%)を得た。
tert-ブチル 2-(ヘキサ-5-エン-1-イルオキシ)アセテートの合成
水酸化ナトリウム(23.9g、599mmol)の水(20.0mL)およびトルエン(20.00ml)中混合物に硫酸水素テトラブチルアンモニウム(677.7mg、2.0mmol)を20℃で加えた。この混合物にヘキサ-5-エン-1-オール(2.00g、20.0mmol)を加え、得られた混合物を20℃で1時間攪拌した。次に反応液を5℃に冷却し、内温を15℃未満に維持しながら2-ブロモ酢酸tert-ブチル(20.0mmol、3.89g)をゆっくりと加えた。次に反応混合物を室温でさらに16時間攪拌した。混合物をヘプタン(30mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗残渣を得て、これをTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: EtOAc/ヘプタン、v/v = 0/100→25/75)で精製して所望の生成物(33%)を得た。
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-((5-((4-((trans-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)ペンチル)オキシ)アセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ペンチル)アミノ)安息香酸(1.17g、1.65mmol)の塩化メチレン(10mL)溶液にHATU(688mg、1.81mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(859μL、4.94mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した後、4-(trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ)-2-クロロベンゾニトリル塩酸塩(545mg、1.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物をDCM(30mL)で希釈した後、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をDCM/MeOH(100:0→90:10)で溶離するTeledyne Combiflash ISCO上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を白色固体(0.86g、54%)として得た。LC-MS (ES+): m/z 968.42 [MH+]。
4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ペンチル)アミノ)安息香酸の合成
メチル 4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ペンチル)アミノ)ベンゾエート(1.2g、1.66mmol)のメタノール(5mL)溶液に3M NaOH(2.0mL、50.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌した。反応混合物を1.0M HClで反応停止させた後、減圧濃縮してメタノールを除去した。水層をEtOAc(25mLx3)で抽出した。一緒にした有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をDCM/MeOH(100:0→90:10)で溶離するTeledyne Combiflash ISCO上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を白色固体(1.17g、100%)として得た。LC-MS (ES+): m/z 708.32 [MH+]。
メチル 4-((5-(2-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ペンチル)アミノ)ベンゾエートの合成
2-((5-((4-(メトキシカルボニル)フェニル)アミノ)ペンチル)オキシ)酢酸(1.68g、5.68mmol)および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(2.73g、5.68mmol)の塩化メチレン(15mL)溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.82g、5.68mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.95mL、17.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を水(15mL)で反応停止させた後、DCM(15mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗材料をDCM/MeOH(100:0→90:10)で溶離するTeledyne Combiflash ISCO上でのシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を白色固体(1.2g、29%)として得た。LC-MS (ES+): m/z 722.34 [MH+]。
例182の合成
4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]フェニル}安息香酸(89.0mg、122μmol)の塩化メチレン(2.0mL)中攪拌溶液にHATU(55.5mg、146μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(63.7μL、366μmol)を加えた。反応混合物を室温で10分間攪拌した。次に反応混合物に2-クロロ-4-[trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(34.0mg、122μmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を水(5mL)で反応停止させた後、DCM(25mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: DCM/MeOH(v:v = 90:10))で精製して標記生成物(収率: 37%)を白色固体として得た。
4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]フェニル}安息香酸の合成
エチル 4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾエート(188.4mg、248μmol)のメタノール(2.0mL)中攪拌溶液に1M NaOH水溶液(0.5mL、12.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を1.0M HCl水溶液で反応停止させた後、減圧濃縮してメタノールを除去した。水層をEtOAc(25mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: DCM/MeOH(v:v = 90:10))で精製して標記生成物(収率: 50%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 729.18 [MH+]
エチル 4-{4-[2-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]フェニル}ベンゾエートの合成
2-(2-{4-[4-(エトキシカルボニル)フェニル]フェノキシ}エトキシ)酢酸(100mg、290.3μmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(135.5mg、290.3μmol)のジクロロメタン(2.0mL)中攪拌溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(93.20mg、290.3μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(151.6μL、870.9μmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: ヘプタン/アセトン(v:v = 100:0→0:100))で精製して標記生成物(収率: 86%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 757.3283 [MH+]。
2-(2-{4-[4-(エトキシカルボニル)フェニル]フェノキシ}エトキシ)酢酸の合成
エチル 4-(4-{2-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]エトキシ}フェニル)ベンゾエート(245mg、611μmol)の塩化メチレン(1.0mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(1.0mL、12.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮して標記生成物(収率: 粗生成物に対して100%)を帯黄白色固体として得た。この材料をさらに精製せずに次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 345.1330 [MH+]。
エチル 4-(4-{2-[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]エトキシ}フェニル)ベンゾエートの合成
エチル 4'-ヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキシレート(146.6mg、605.3μmol)およびtert-ブチル 2-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}アセテート(200.0mg、605.3μmol)のアセトニトリル(2.0mL)中攪拌混合物に炭酸カリウム(125.4mg、907.9μmol)を室温で加えた。次に反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: ヘプタン/EtOAc(v:v = 100:0→50:50))で精製して標記生成物(収率: 99%)を透明油状物として得た。LC-MS (ES+): m/z 423.18 [MNa+]。
tert-ブチル 2-{2-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]エトキシ}アセテートの合成
tert-ブチル 2-(2-ヒドロキシエトキシ)アセテート(1.44g、0.19mmol)の塩化メチレン(10.0mL)中攪拌溶液に4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(1.713g、0.21mmol)およびトリエチルアミン(1.707mL、12.25mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: ヘプタン/アセトン(v:v = 100:0→0:100))で精製して標記生成物(収率: 69%)を透明油状物として得た。
tert-ブチル 2-(2-ヒドロキシエトキシ)アセテートの合成
tert-ブチル 2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]アセテートのエタノール(10.0mL)中攪拌溶液にパラジウム炭素(10重量%)(1.99g、1.87mmol)を加えた。反応混合物を排気し、H2ガス(3x)で掃流した。反応混合物をH2雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応をTLC分析でモニタリングし、TLC分析は反応の完了を示した。反応混合物をセライトパッドを通じて濾過し、濾液を減圧濃縮して標記生成物(収率: 粗生成物に対して87%)を透明油状物として得た。粗材料をさらに精製せずに次工程の反応に使用した。
tert-ブチル 2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]アセテートの合成
2-(ベンジルオキシ)エタノール(5.0g、32.8mmol)および2-ブロモ酢酸tert-ブチル(7.02g、36.0mmol)のアセトニトリル(10.0mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(6.78g、49.1mmol)を室温で加えた。次に反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応をTLC分析でモニタリングし、TLC分析は反応の完了を示した。反応混合物を水(10.0mL)で希釈し、EtOAc(20.0mL)で抽出した。有機層を水(5.0mL)、ブライン(5.0mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記生成物(収率: 粗生成物に対して100%)を黄色油状物として得た。この粗材料をさらに精製せずに次工程の反応に使用した。
例183の合成
2-クロロ-4-[trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(25.3mg、90.9μmol)および4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)メチル]フェノキシ}安息香酸(65mg、90.9μmol)の塩化メチレン(2.0mL)中攪拌溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(29.1mg、90.9μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(47.3μL、272μmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、DCM(25mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: DCM/MeOH(v:v = 90:10))で精製して標記生成物(収率: 22%)を白色固体として得た。
4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)メチル]フェノキシ}安息香酸の合成
メチル 4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)メチル]フェノキシ}ベンゾエート(68mg、93.2μmol)のメタノール(2.0mL)中攪拌溶液に1M NaOH水溶液(0.5mL、12.5mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を1.0M HCl水溶液(0.5mL)で反応停止させた後、減圧濃縮してメタノールを除去した。水層をEtOAc(25mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して標記生成物(収率: 粗材料に対して98%)を白色固体として得た。この材料をさらに精製せずに次工程の反応に使用した。LC-MS (ES+): m/z 715.28[MH+]。
メチル 4-{4-[({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メトキシ)メチル]フェノキシ}ベンゾエートの合成
2-({4-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]フェニル}メトキシ)酢酸(30.0mg、94.8μmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(44.2mg、94.8μmol)の塩化メチレン(2.0mL)中攪拌溶液にO-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(30.4mg、94.8μmol)およびジイソプロピルエチルアミン(49.4μL、284μmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配溶離液: ヘプタン/アセトン(v:v = 100:0→0:100))で精製して標記生成物(収率: 99%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 729.30 [MH+]。
2-({4-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]フェニル}メトキシ)酢酸
メチル 4-(4-{[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]メチル}フェノキシ)ベンゾエート(200.0mg、537μmol)の塩化水素溶液(ジオキサン中4M、2.0mL)中溶液を室温で2時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を減圧濃縮して標記生成物(収率: 粗生成物に対して95%)を帯黄白色固体として得た。この材料をさらに精製せずに次工程の反応に使用した。LC-MS (ES+): m/z 339.0858 [MNa+]。
メチル 4-(4-{[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]メチル}フェノキシ)ベンゾエートの合成
水酸化ナトリウム(1.16g、29mmol)の水(2.0mL)およびトルエン(2.0mL)中攪拌混合物に20℃で硫酸水素テトラブチルアンモニウム(32.86mg、96.79μmol)、続いてメチル 4-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ベンゾエート(250.0mg、967.9μmol)を加え、得られた混合物を20℃で1時間攪拌した。次に混合物を5℃に冷却し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル(207.5mg、1.064mmol)をゆっくりと加え、内温を15℃未満に維持した。この添加の完了時に、反応混合物を室温に昇温させ、室温で16時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液(勾配): ヘプタン/EtOAc(v:v = 100:0→70:30))で精製して標記生成物(収率: 56%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 395.15 [MNa+]。
メチル 4-[4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]ベンゾエートの合成
メチル 4-(4-ホルミルフェノキシ)ベンゾエート(750.0mg、2.92mmol)のメタノール(2.0mL)中攪拌溶液に水素化ホウ素ナトリウム(121mg、3.21mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を1N HCl(水溶液)でゆっくりと反応停止させ、減圧濃縮してメタノールの大部分を除去した後、DCM(30mL)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液(勾配): ヘプタン/EtOAc(v:v = 100:0→50:50))で精製して標記生成物(収率: 94%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 259.10 [MH+]。
メチル 4-(4-ホルミルフェノキシ)ベンゾエートの合成
4-ヒドロキシ安息香酸メチル(1.0g、6.57mmol)および炭酸カリウム(1.36g、9.85mmol)のジメチルホルムアミド(2.0mL)中攪拌混合物に4-フルオロベンズアルデヒド(815mg、6.57mmol)を室温で加えた。次に反応混合物を80℃で16時間攪拌した。反応をLC-MSでモニタリングし、LC-MSは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(50mLx2)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(10mLx2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液(勾配): ヘプタン/EtOAc(v:v = 100:0→50:50))で精製して標記生成物(収率: 90%)を白色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 257.08 [MH+]。
例188の合成
tert-ブチル N-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メチル)-N-[5-(4-{[trans-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェノキシ)ペンチル]カルバメート(34mg、0.0327mmol)のDCM(3.00ml)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(1.12mL、14.7mmol)を室温で加えた。得られた混合物を45℃で48時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをMeOH/DCMで溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(勾配: v:v = 0:100→10:90)で精製して所望の標記生成物(収率: 62%)を得た。
tert-ブチル N-({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メチル)-N-[5-(4-{[trans-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェノキシ)ペンチル]カルバメートの合成
4-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]安息香酸(38mg、0.04786mmol)および2-クロロ-4-[trans-3-アミノ-2,2,4,4-テトラメチルシクロブトキシ]ベンゾニトリル(13.3mg、0.04786mmol)のDMF(3.0mL)およびDIPEA(16.5μL、0.095mmol)中攪拌溶液にTBTU(23.0mg、0.072mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌した。次に反応液をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(5mLx2)で洗浄し、Biotage Universal Phase Separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して粗材料を得て、これをMeOH/DCM(勾配: v:v = 0:100→10:90)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上での フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の標記化合物(収率: 60%)を得た。
4-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]安息香酸の合成
メチル 4-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]ベンゾエート(37mg、0.046mmol)のTHF/水の混合溶媒(v:v = 1:1、2.00mL)中攪拌溶液に水酸化リチウム(3.0mg、0.128mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物に1N HCl(水溶液)を加えてpH = 約3に調整した。得られた混合物をEtOAc(20mLx2)で抽出し、ブライン(5mLx2)で洗浄し、Biotage Universal Phase Separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して粗材料(収率: 粗生成物に対して100%)を得た。この粗生成物をさらに精製せずに次工程の反応に使用した。
メチル 4-[(5-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]({[(2S)-1-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-({[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン-1-イル]-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル]カルバモイル}メチル)アミノ}ペンチル)オキシ]ベンゾエートの合成
2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]({5-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ペンチル})アミノ}酢酸(37mg、0.076mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(32.8mg、0.076mmol)のDMF(3.0mL)およびDIPEA(26.4μL、0.15mmol)中攪拌溶液にTBTU(36.6mg、0.1142mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で1時間攪拌した。次に反応液をEtOAc(30mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、Biotage Universal Phase Separatorを通じて濾過した後、減圧濃縮して粗材料を得て、これをMeOH/DCM(勾配: v/v = 0/100→10/90)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上での フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の標記化合物(収率: 64%)を得た。
2-{[(tert-ブトキシ)カルボニル]({5-[4-(メトキシカルボニル)フェノキシ]ペンチル})アミノ}酢酸の合成
メチル 4-[(5-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル][(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]ベンゾエート(83.0mg、0.171mmol)のエタノール(20ml)中攪拌溶液にパラジウム炭素(96.8mg、0.91mmol)を室温で加えた。反応混合物を脱気し、H(g)を加えた後、水素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。次に固体を濾去し、溶媒を減圧濃縮して粗材料(収率: 粗生成物に対して98%)を得た。この粗生成物をさらに精製せずに次工程の反応に使用した。
メチル 4-[(5-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル][(tert-ブトキシ)カルボニル]アミノ}ペンチル)オキシ]ベンゾエートの合成
メチル 4-[(5-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]ベンゾエート(73.0mg、0.19mmol)のTHF(5.0ml)中攪拌溶液に二炭酸ジ-tert-ブチル(47.7μL、0.21mmol)を室温で加えた。反応混合物を還流温度80℃に加熱し、80℃で14時間攪拌した。次に反応液を室温に冷却し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液(10mL)で洗浄した。有機層を分離し、Biotage Universal Phase Separatorを使用して濾過した後、減圧濃縮して粗材料を得て、これをEtOAc/ヘプタン(勾配v:v = 0:100→40:60)で溶離するTeledyne Combiflash ISCOシステム上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の標記生成物(収率: 95%)を得た。
メチル 4-[(5-{[2-(ベンジルオキシ)-2-オキソエチル]アミノ}ペンチル)オキシ]ベンゾエートの合成
メチル 4-[(5-オキソペンチル)オキシ]ベンゾエート(269mg、1.13mmol)および2-アミノ酢酸ベンジル塩酸塩(186mg、1.13mmol)のDCE(5.00mL)中攪拌混合物に酢酸(181μL、2.26mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(358mg、1.69mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物に1N NaOH水溶液を加えてpH = 約10に調整した後、得られた混合物をDCM(30mLx3)で抽出した。有機層を分離し、ブライン(10mLx2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをMeOH/DCM(勾配v:v = 0:100→15:85)で溶離するTeledyne Combiflash ISCO上でのフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標記生成物(17%)を得た。
5-{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]-5-イミノ-4,4-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリルの合成
5-イソチオシアナト-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(440.0mg、1.92mmol)のN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(322.0mg、2.64mmol)およびトルエン(10.0mL)中攪拌溶液に窒素雰囲気下、室温で2-[[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]アミノ]-2-メチルプロパンニトリル(400.0mg、1.59mmol)を加えた。得られた溶液を100℃で12時間攪拌した。次に反応混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/1)で精製して標記生成物(収率: 17%)を得た。Mass (ES+): m/z 482.20[MH+]。
5-{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリルの合成
5-{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]-5-イミノ-4,4-ジメチル-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(160.0mg、0.33mmol)のメタノール(5.0mL)中攪拌溶液に塩化水素水溶液(2N、2.0mL)を室温で加えた。次に得られた溶液を2時間還流させた。反応液を室温に冷却し、減圧濃縮して粗材料を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/1)で精製して標記生成物(収率: 69%)を黄色固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 481.15[MH+]。
tert-ブチル 2-{4-[4-(4-{3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]ブトキシ}アセテートの合成
5-{3-[4-(4-ヒドロキシフェニル)フェニル]-4,4-ジメチル-5-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボニトリル(110.0mg、0.23mmol)およびtert-ブチル 2-{4-[(4-メチルベンゼンスルホニル)オキシ]ブトキシ}アセテート(163.0mg、0.45mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(3.0mL)中攪拌溶液に炭酸カリウム(62.9mg、0.46mmol)を室温で加えた。得られた混合物を60℃で3時間攪拌した。次に反応液を室温に冷却し、水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(30mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗材料を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/1)で精製して標記生成物(収率: 98%)を黄色固体として得た。
2-{4-[4-(4-{3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]ブトキシ}酢酸の合成
tert-ブチル 2-{4-[4-(4-{3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]ブトキシ}アセテート(150.0mg、0.22mmol)のジクロロメタン(2.0mL)中攪拌溶液にトリフルオロ酢酸(2.0mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して粗材料を得て、これをさらに精製せずに次工程の反応に使用した。Mass (ES+): m/z 613.00 [MH+]。
例190の合成
2-{4-[4-(4-{3-[6-シアノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-5,5-ジメチル-4-オキソ-2-スルファニリデンイミダゾリジン-1-イル}フェニル)フェノキシ]ブトキシ}酢酸(80.0mg、0.13mmol)および(2S,4R)-1-[(2S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-{[4-(1,3-オキサゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド(53.8mg、0.13mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)中攪拌溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(51.0mg、0.13mmol)およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(43.0mg、0.33mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間攪拌した。LC-MSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(50mLx3)で抽出した。有機層を一緒にし、ブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して粗材料を得て、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶離液: 酢酸エチル/石油エーテル、v/v = 1/1)で精製して標記生成物を白色固体(収率: 45%)として得た。
以下の実験結果は、表および図1〜7を参照して提示される。
このアッセイでは、化合物をLNCaPおよび/またはVCaP細胞中で同様のプロトコルを利用して評価した。VCaP細胞で使用したプロトコルを以下に記載する。アンドロゲン受容体ELISAアッセイを、PathScan AR ELISA(Cell Signalingカタログ番号12850)を使用して、以下のアッセイ段階に従って行った。
200μL/ウェルのVCaPアッセイ培地[フェノールレッドフリーRPMI(Gibcoカタログ番号11835-030); 5%活性炭処理済み(デキストラン処理)FBS(Omega Scientific、カタログ番号FB-04); Pen/Strep Life Technologies(Gibcoカタログ番号: 10378-016); 0.1nM R1881(Sigma、カタログ番号R0908)を細胞の最初のプレーティングの間ではなくアッセイの開始時に加える]中にVCaP細胞を7,500個/ウェルでプレーティングする。
VCaP抗増殖データ:
GI50の規定: A (GI50≦50nM); B (51nM≦GI50≦250nM); C (251nM≦GI50)
図2は、本明細書に記載の化合物がVCaP細胞中でアポトーシスを誘導することを示す。VCaP細胞を、0.1nM R1881を補充した活性炭処理済み血清含有培地中で48時間培養した。アポトーシスの程度をCaspaseGloアッセイ(Promega)によって確認した。これらの結果は、アポトーシスを誘導する上でPROTACがARアンタゴニストであるエンザルタミドよりもはるかに強力であることを示した。さらに、AR分解の程度は、VCaP細胞中でアポトーシスを誘導する能力と相関している。
図3は、本明細書に記載の化合物による処置で観察されたLNCaP F876L細胞中での抗増殖を示す。AR F876L構築物を形質導入したLNCaP細胞を活性炭処理済み血清含有培地中で培養した。指示用量のエンザルタミドまたは例1を7日間加えた。CellTiterGlo試薬(Promega)を使用して増殖を評価した。図示するように、F876L構築物を発現するLNCaP細胞はエンザルタミドの用量の増加に応答して増殖し、一方、例1はアゴニスト活性を示さなかった。これらの結果は、AR PROTACがアゴニスト活性を有さないことを示した。
また、本明細書に記載の化合物はLNCaP F876L細胞中でPSAを抑制する(図4参照)。AR F876L構築物を形質導入したLNCaP細胞を、0.1nM R1881を補充した活性炭処理済み血清含有培地中で7日間培養した。培地中の分泌PSAをPSA ELISA(Sigma)で検出した。これらの結果は、AR PROTACがF876L含有細胞中のARの転写活性を抑制可能であることを示した。
図5は、本明細書に記載の化合物がC57B6マウスモデルにおいて前立腺萎縮を誘導することを示す。12週齢の雄C57BL/6マウスをAR PROTAC例163、およびVHL E3リガーゼに結合不可能なその不活性エピマー類似体化合物Aで処置した。エンザルタミド(経口、1日1回、30mpk)、例163(腹腔内、1日1回、1および3mpk)、ならびに化合物A(腹腔内、1日1回、1および3mpk)を10日間投与し、その時に前立腺を単離および秤量した。PROTAC例163は前立腺重量の有意な減少を示し、一方、化合物Aは有意な活性を示さなかった。これらの結果は、ARを分解するPROTAC例163の能力が、マウスにおいて非常に低い用量で有意な前立腺萎縮を生じさせることを示した。
図6は、本明細書に記載の化合物で得られた、VCaP異種移植モデルにおける腫瘍増殖阻害を示す。VCaP細胞をCB17 SCIDマウスに皮下移植した。腫瘍が触知可能になったら、マウスを去勢して一時的な腫瘍静止を生じさせた。腫瘍が再増殖したら、マウスにエンザルタミド(経口、1日1回、30mpk)またはAR PROTAC例163(腹腔内、1日1回、30、10、および3mpk)を指示通り投与した。腫瘍増殖阻害がすべての処置群において観察された。
図7は、本明細書に記載の化合物で実現されたAR分解がE3リガーゼ依存的であることを示す。例えば、(A)において、AR PROTAC例1を指示濃度でLNCaP細胞に、10uM VHL E3リガーゼリガンド化合物Bの存在下または非存在下で24時間にわたって加えた。化合物Bの存在は、VHL E3リガーゼ結合においてAR PROTAC例1と競合し、AR PROTAC例1のAR分解活性を大きく減少させる。(B)において、LNCaP細胞をAR PROTAC例1、およびVHL E3リガーゼに結合不可能なその不活性エピマー類似体化合物Cで処理した。AR PROTAC例1はARの有意な分解を生じさせたが、化合物Cはそうではなかった。これらの結果は、AR分解におけるAR PROTAC活性がVHL E3リガーゼ依存的であることを示した。
代表的薬物動態手順
食物および水を自由摂取させた雄CD-1マウス(6〜8週齢、体重20〜30g、試験当たり3匹)に10mg/kgの試験物を10mL/kgの表20および表21に指定の製剤として強制経口投与または皮下注射により投与した。
Claims (11)
- 化学構造ABM-L-ULMを含む二機能性化合物であって、
該ULMが、下記式で表されるフォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ結合部分(VLM):
(式中、
W3は、
であり;
R9は、水素であり;
R10は、
水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、もしくは置換されていてもよいヘテロアリールであり、または、
R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は、置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R11は、置換されていてもよい5〜6員複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14a、R14bはそれぞれ独立してH、ハロアルキル、または置換されていてもよいアルキルであり;
W5は5員アリールまたは5員ヘテロアリールであり、
R15は
H、ハロゲン、CN、OH、NO2、NR14aR14b、OR14a、CONR14aR14b、NR14aCOR14b、SO2NR14aR14b、NR14aSO2R14b、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいハロアルコキシ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、または
(式中、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり、かつXaはSまたはOである)
であり、;
R16は、それぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、ヒドロキシ、または置換されていてもよいハロアルコキシであり;
oは0、1、2、3、または4であり;
R18は、それぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり; かつ
pは、0、1、2、3、または4であり;かつ
リンカー基(L)が、W3基またはW5基に結合している。)
であり;
該Lが、ULMおよびABMと共有結合している化学リンカー基であって、かつ下記式で表される化学構造単位:
-(A)q-
(式中、
qは1〜40の整数であり;
Aは独立してCRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され;
RL1、RL2、RL3、RL4およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、およびNHSO2NH2からなる群より選択され; かつ
qが1を超える場合、RL1またはRL2はそれぞれ独立して別のA基に連結されて、0〜4個のRL5基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができる。)
を有し;ならびに、
該ABMが以下からなる群より選択される構造を含むアンドロゲン受容体(AR)結合部分:
(式中、
W1は6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり、独立してそれぞれ1個または複数の:
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
CN、
C≡CH、
それぞれ1個もしくは複数のハロまたはC1〜6アルコキシルで置換されていてもよい直鎖状または分岐状のC1〜6アルキル、
それぞれ1個もしくは複数のハロで置換されていてもよい直鎖状または分岐状のC1〜6アルコキシル、
C2〜6アルケニル、あるいは
C2〜6アルキニル
で置換されており;
Y1、Y2はそれぞれ独立してNRY1、O、またはSであり;
Y3はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、またはSO2であり;
Qは、0〜4個のヘテロ原子を有する4〜5員の脂環式環または芳香環であり、0〜6個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、あるいはそれぞれ1個もしくは複数のハロ、またはC1〜6アルコキシルで置換されていてもよい直鎖状または分岐状のC1〜6アルキルであり;
R1、R2 、RY1、RY2はそれぞれ独立してH、それぞれ1個もしくは複数のハロまたはC1〜6アルコキシルで置換されていてもよい直鎖状または分岐状のC1〜6アルキルであり、あるいは、R1、R2は、それらが結合している原子と一緒になって、0〜2個のヘテロ原子を含む3〜6員環系を形成し;
W2は5〜6員アリール、または5〜6員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく;
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜6アルキル(1個または複数のFで置換されていてもよい)、OC1〜3アルキル(1個または複数の-Fで置換されていてもよい)、OH、NH2、NRY1RY2、CNであり:かつ
該式中の破線は、Lに結合する部位を示す。)
である。 - ABMが下記構造
を含む、請求項1記載の化合物:
(式中、
W1は6員アリールまたは6員ヘテロアリールであり、独立して1個または複数の:
ハロ、
ヒドロキシル、
ニトロ、
CN、
C≡CH、
それぞれ1個もしくは複数のハロまたはC1〜6アルコキシルで置換されていてもよい直鎖状または分岐状のC1〜6アルキル、
それぞれ1個もしくは複数のハロで置換されていてもよい直鎖状または分岐状のC1〜6アルコキシル、
C2〜6アルケニル、あるいは
C2〜6アルキニルで
置換されており;
Y3は、請求項1に記載の定義と同様に定義され;
Y4、Y5はそれぞれ独立して結合、O、NRY2、CRY1RY2、C=O、C=S、SO、SO2であり;
Qは、0〜2個のヘテロ原子を有する4員脂環式環であり、0〜4個のRQで置換されていてもよく、RQはそれぞれ独立してH、あるいはそれぞれ1個もしくは複数のハロまたはC1〜6アルコキシルで置換されていてもよい直鎖状または分岐状のC1〜6アルキルであり;
RY1、RY2はそれぞれ独立してH、あるいはそれぞれ1個もしくは複数のハロまたはC1〜6アルコキシルで置換されていてもよい直鎖状または分岐状のC1〜6アルキルであり;
W2は5〜6員アリール、または5〜6員ヘテロアリールであり、これらはそれぞれ1個、2個、または3個のRW2で置換されていてもよく; かつ
RW2はそれぞれ独立してH、ハロ、1個もしくは複数のFで置換されていてもよいC1〜6アルキル、1個もしくは複数のFで置換されていてもよいOC1〜3アルキル、OH、NH2、NRY1RY2、またはCNである。)。 - ULMが下記構造
を含む、請求項1または2記載の二機能性化合物:
式中、
R9はHであり;
R10はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は
であり;
R12はHであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキルであり;
R14aはH、ハロアルキル、または置換されていてもよいメチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、もしくは他のアルキルであり;
R15は
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC1〜6アルケニル、およびC1〜6ハロアルキルであり; かつXaはSまたはOである。 - ULMが以下からなる群より選択される、請求項1または2記載の二機能性化合物:
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩;
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド; および
(2S,4R)-4-tert-ブトキシ-1-((S)-2-(7-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド。 - 有効量の請求項1〜7のいずれか一項記載の二機能性化合物と薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
- 抗がん剤、別の請求項1記載の二機能性化合物のうち少なくとも1つをさらに含む、請求項8記載の組成物。
- 薬学的に許容される担体と有効量の少なくとも1つの請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物とを含む、対象において疾患または障害を処置するための組成物であって、該化合物が、該疾患または障害の少なくとも1つの症状を処置するかまたは寛解させる上で有効である、組成物。
- 疾患または障害ががん、前立腺がん、ケネディ病、またはこれらの組み合わせのうち少なくとも1つである、請求項10記載の組成物。
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