JP2021073251A - 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年3月18日出願のCompounds and Methods for the Enhanced Degradation of Targeted Proteins and Other Polypeptides by an E3 Ubquitin Ligaseと題する米国仮特許出願第62/135,125号の恩典を主張し、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、米国国立衛生研究所の助成金番号AI084140に基づく政府支援により行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明は、ターゲティングされたユビキチン化のモジュレーターとして有用な二機能性化合物に関する。特に、本発明は、標的タンパク質/ポリペプチドの分解が実行されるように、VHL E3ユビキチンリガーゼに結合するVHLリガンドを一端に含み、標的タンパク質に結合する部分を他端に含む、化合物に関する。本発明は、ターゲティングポリペプチドの分解/阻害と一致した、本発明の化合物に関連する広範な薬理活性を示す。
E3ユビキチンリガーゼ(そのうち600種超がヒトにおいて知られている)は、ユビキチン化のために基質特異性を付与するものであり、特定のタンパク質基質に対する特異性が理由で、一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的となる。E3リガーゼのリガンドの開発は、それらがタンパク質-タンパク質相互作用を必ず中断させるという事実が部分的には理由で、困難であることがわかっているが、最近の開発によって、これらのリガーゼに結合する特異的リガンドが得られた。タンパク質-タンパク質相互作用は、関係する表面積が大きく、関係する溝が浅いかまたは界面が平らであることから、小分子を使用してターゲティングを行うことが困難であるという悪評が高い。逆に、大部分の小分子薬は、緊密かつ明確なポケット中で酵素または受容体に結合する。最初の小分子E3リガーゼ阻害剤であるヌトリンの発見後、アポトーシスタンパク質阻害剤(IAP)をターゲティングするさらなる化合物SCFMet30およびSCFCdc4が報告されたが、当分野は依然として発展途上である。
本開示は、ユビキチン経路タンパク質および任意の標的タンパク質に結合するキメラ構築物によってユビキチン経路タンパク質および標的タンパク質が近接して配置されるとユビキチン経路タンパク質が標的タンパク質をユビキチン化するという発見に関する。したがって、本発明は、選択される標的タンパク質のユビキチン化および引き続く分解を生じさせる組成物および関連の使用方法を提供する。本発明はまた、組成物のライブラリーおよびその使用を提供する。
以下は、当業者が本発明を実施することに役立つように示される詳細な説明である。当業者は、本開示の真意または範囲を逸脱することなく、本明細書に記載の態様において改変および変更を行うことができる。WO 2013/106643およびUS 2014-0356322を含む、本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、図面、および他の参考文献は、その全体が明確に参照により組み入れられる。
が図示される際に、図示される化合物の文脈内で二重結合および単結合の両方が表される。
タンパク質活性を制御するために有用な化合物が本明細書に記載される。本化合物は、本明細書に記載のユビキチン経路タンパク質結合部分(好ましくはE3ユビキチンリガーゼに対する。単独で、またはターゲティングされたタンパク質へのユビキチンの移動をつかさどるE2ユビキチン結合酵素との複合体として)を含む。好ましくは、E3ユビキチンリガーゼ結合部分は小分子である(すなわちペプチドベースではない)。特定の局面および態様では、ユビキチン経路タンパク質結合部分は結合によってまたは化学リンカーを通じてタンパク質ターゲティング部分に化学的に連結されており、ユビキチンリガーゼ結合部分はユビキチンリガーゼを認識し、ターゲティング部分は標的タンパク質を認識し、ユビキチンリガーゼタンパク質結合部分はターゲティング部分に結合している。
式中、
R1'は置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nOH、置換されていてもよい-(CH2)nSH、置換されていてもよい(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル基、Wがそれぞれ独立してHもしくはC1〜C3アルキル基であるエポキシド部分WCOCWを含む置換されていてもよい(CH2)n-WCOCW-(C0〜C6)アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nCOOH、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-SO2RS、置換されていてもよいS(O)RS、NO2、CN、またはハロゲン(F、Cl、Br、I、好ましくはFもしくはCl)であり;
R1およびR2はそれぞれ独立してH、あるいは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基(好ましくはフッ素)で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基であり;
RSはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、もしくは複素環基、または-(CH2)mNR1R2基であり、
XおよびX'はそれぞれ独立してC=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり(好ましくは、XおよびX'はいずれもC=Oであり);
R2'は置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wアルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-XR2'-アルキル基; 置換されていてもよい-XR2'-アリール基; 置換されていてもよい-XR2'-ヘテロアリール基; 置換されていてもよい-XR2'-複素環基であり;
R3'は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-複素環; -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-XR3'-アルキル基; 置換されていてもよい-XR3'-アリール基; 置換されていてもよい-XR3'-ヘテロアリール基; 置換されていてもよい-XR3'-複素環基であり;
R1NおよびR2Nはそれぞれ独立してH、1個もしくは2個のヒドロキシル基および最大3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよい-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリール、もしくは-(CH2)n-複素環基であり;
VはO、S、またはNR1であり;
R1は上記と同じであり;
R1およびR1'はそれぞれ独立してHまたはC1〜C3アルキル基であり;
XR2'およびXR3'はそれぞれ独立して、置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスもしくはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3〜C6シクロアルキル基であり、XvはH、ハロ、または置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり;
mはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6であり;
m'はそれぞれ独立して0または1であり;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、6であり;
n'はそれぞれ独立して0または1であり;
uはそれぞれ独立して0または1であり;
vはそれぞれ独立して0または1であり;
wはそれぞれ独立して0または1であり;
PTMがULM'ではない場合、ULMのR1'、R2'、R3'、X、およびX'のうちいずれか1つまたは複数は、リンカー基を通じてPTM基に共有結合するように修飾されていてもよく、あるいは、PTMがULM'である場合、ULMおよびULM'のそれぞれのR1'、R2'、R3'、X、およびX'のうちいずれか1つまたは複数は、直接的にまたはリンカー基を通じて互いに共有結合するように修飾されていてもよい。
式中、
R1'、R2'、およびR3'はそれぞれ上記と同じであり、XはC=O、C=S、-S(O)基、またはS(O)2基、より好ましくはC=O基であり、
PTMがULM'ではない場合、R1'、R2'、およびR3'のうちいずれか1つまたは複数はリンカー基に結合するように修飾されていてもよく、リンカー基はPTM基にさらに共有結合していてもよく、あるいは、PTMがULM'である場合、ULMおよびULM'のそれぞれのR1'、R2'、R3'のうちいずれか1つまたは複数は直接的にまたはリンカー基を通じて互いに共有結合するように修飾されていてもよい。
式中、
PTMがULM'ではない場合、R1'、R2'、およびR3'のうちいずれか1つまたは複数はリンカー基に結合するように修飾されていてもよく、リンカー基はPTM基にさらに共有結合していてもよく、あるいは、PTMがULM'である場合、ULMおよびULM'のそれぞれのR1'、R2'、R3'のうちいずれか1つまたは複数は直接的にまたはリンカー基を通じて互いに共有結合するように修飾されていてもよい。
XおよびX'は、存在する場合、好ましくはC=O、C=S、-S(O)基、またはS(O)2基、より好ましくはC=O基であり;
R2'は置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール基、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であることが好ましく、R1はHまたはCH3、好ましくはHであり、Tは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、各1個のメチレン基は、ハロゲン、本明細書に別途記載のアミノ酸側鎖、またはC1〜C3アルキル基より選択されることが好ましい1個または2個の置換基、好ましくは置換されていてもよい1個または2個のメチル基で置換されていてもよく; nは0〜6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0または1である。あるいは、Tは-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、いずれの基も置換されていてもよい。
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環、好ましくは例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)である
、あるいは、
置換されていてもよい複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、またはモルホリン(いずれの基も、置換されている場合は、メチルまたはハロ(F、Br、Cl)で置換されていることが好ましく、いずれの基も、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい)
が挙げられる。
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raである。いずれの基も、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
、好ましくは
基、
式中、
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(多くの場合0または1)である。いずれの基も、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり、
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raである。前記ヘテロアリール基はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
、好ましくは
基、
式中、
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、前記複素環基はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
ここで、
R1はHまたはC1〜C3アルキル基(好ましくはH)であり;
XR2'は置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスもしくはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-、またはC3〜C6シクロアルキル基であり;
XvはH、ハロ、あるいは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり;
アルキルは置換されていてもよいC1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C6アルキル)基であり(特定の好ましい態様では、アルキル基はハロ基、多くの場合ClまたはBrで末端封止されている);
アリールは置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基(好ましくはフェニル基)であり;
HETは置換されていてもよいオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリンである(置換されている場合は、それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている)
、あるいは、下記化学構造の基である:
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C1〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し、
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)である。前記の基はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
ここで、
RS3'は置換されていてもよいアルキル基(C1〜C10、好ましくはC1〜C6アルキル)、置換されていてもよいアリール基、またはHET基であり;
R1'はHまたはC1〜C3アルキル基(好ましくはH)であり;
VはO、S、またはNR1'であり;
XR3'は-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-(シスもしくはトランス)、-CH2)n-CH≡CH-、またはC3〜C6シクロアルキル基であり、いずれも置換されていてもよく;
XvはH、ハロ、あるいは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり;
アルキルは置換されていてもよいC1〜C10アルキル(好ましくはC1〜C6アルキル)基であり(特定の好ましい態様では、アルキル基はハロ基、多くの場合ClまたはBrで末端封止されている);
アリールは置換されていてもよいフェニル基またはナフチル基(好ましくはフェニル基)であり;
HETは置換されていてもよいオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリンである(置換されている場合は、それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている)
、あるいは、下記化学構造の基である:
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C0〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり;
m'はそれぞれ0または1であり;
n'はそれぞれ0または1であり;
前記化合物はそれぞれ、好ましくはアルキル基、アリール基、またはHet基上で、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
ここで、
アリールは、1個または2個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、該置換基は、-(CH2)nOH、それ自体CN、ハロ(最大3個のハロ基)、OHでさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル、-(CH2)nO(C1〜C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ(好ましくはF、Cl)基で置換されていてもよいモノ-またはジ-(C1〜C6アルキル)アミンより選択されることが好ましく、あるいは、
該アリール基は-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0〜C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0〜C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0〜C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ(好ましくはF、Cl)基で置換されていてもよいモノ-またはジ-(C1〜C6アルキル)アミン、CN、NO2、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)m'-CH2)n-(V)m'-(C1〜C6)アルキル基、-(V)m'-(CH2CH2O)n-RPEG基で置換されており、VはO、S、またはNR1'であり、R1'はHまたはC1〜C3アルキル基(好ましくはH)であり、RPEGはH、または置換されていてもよい(カルボキシル基で置換されていてもよいことを含む)C1〜C6アルキル基であり、あるいは、該アリール基は、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される、ヘテロアリールを含む複素環(置換されている場合は、それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている)で置換されていてもよい
、あるいは、下記化学構造の基:
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C0〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、あるいは、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(好ましくはそれぞれC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換された)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール(フェニルもしくはナフチル)基、ヘテロアリール基、または複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
HETは好ましくはオキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン(それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチル、またはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている)、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンである
、あるいは、下記化学構造の基である:
式中、
ScはCHRSS、NRURE、またはOであり;
RHETはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RSSはH、CN、NO2、ハロ(好ましくはFまたはCl)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)であり;
RUREはH、いずれの基も1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロゲン基、好ましくはフッ素基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくはHもしくはC1〜C3アルキル)または-C(O)(C0〜C6アルキル)、あるいは置換されていてもよい複素環、例えばいずれも置換されていてもよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンであり;
YCはNまたはC-RYCであり、RYCはH、OH、CN、NO2、ハロ(好ましくはClまたはF)、置換されていてもよいC1〜C6アルキル(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された(例えばCF3))、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)(好ましくは1個もしくは2個のヒドロキシル基または最大3個のハロ基で置換された)、あるいは、RaがHまたはC1〜C6アルキル基(好ましくはC1〜C3アルキル)である置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり;
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよいアリール基、ヘテロアリール基、もしくは複素環基であり;
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒になってケト基を形成し;
m'はそれぞれ独立して0または1であり;
nはそれぞれ独立して0、1、2、3、4、5、または6(好ましくは0または1)であり、
前記化合物はそれぞれ、好ましくは前記アリール基またはHET基上で、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
式中、
R1'はOH、または患者もしくは対象においてOHに代謝される基であり;
R2'は-NH-CH2-アリール-HET(好ましくは、メチル置換チアゾールに直接連結されたフェニル)であり;
R3'は-CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1基または-CHRCR3'-R3P2基であり;
RCR3'はC1〜C4アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピル、またはtert-ブチルであり;
R3P1はC1〜C3アルキル(好ましくはメチル)、置換されていてもよいオキセタン基(好ましくはメチル置換)、nが1もしくは2(好ましくは2)である-(CH2)nOCH3基、または
基(エチルエーテル基はフェニル部分上でメタ置換されていることが好ましい)、モルホリノ基(2位もしくは3位でカルボニルに連結されている)であり;
R3P2は
基であり;
アリールはフェニルであり;
HETは置換されていてもよいチアゾールまたはイソチアゾールであり;
RHETはHまたはハロ基(好ましくはH)であり;
前記化合物はそれぞれ、PTM基(ULM'基を含む)が結合したリンカー基で置換されていてもよい。
式中、
R5およびR6はそれぞれ独立してOH、SH、または置換されていてもよいアルキルであり、あるいは、R5、R6、およびそれらが結合している炭素原子はカルボニルを形成し;
R7はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
Eは結合、C=O、またはC=Sであり;
Gは結合、置換されていてもよいアルキル、-COOH、またはC=Jであり;
JはOまたはN-R8であり;
R8はH、CN、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであり;
Mは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、または
であり;
R9およびR10はそれぞれ独立してH; 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキル、ジスルフィド連結ULM、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R11は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、または
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートであり、
R14はそれぞれ独立してH、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
R15はH、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり;
R16はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、CN、または置換されていてもよいハロアルコキシであり;
R25はそれぞれ独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり; あるいは、両R25基は一緒になってオキソ基または置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができ;
R23はHまたはOHであり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は独立してCまたはNであり;かつ
oは0、1、2、3、または4である。
である。
であり、R11は
であり、R18はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり; かつpは0、1、2、3、または4である。
式中、GはC=Jであり、JはOであり、R7はHであり、R14はそれぞれHであり、oは0であり、R15は
であり、R17はH、ハロ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、およびハロアルキルである。他の場合では、R17はアルキル(例えばメチル)またはシクロアルキル(例えばシクロプロピル)である。特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合している。
式中、GはC=Jであり、JはOであり、R7はHであり、R14はそれぞれHであり、oは0であり、R15は以下からなる群より選択される:
式中、R30はHまたは置換されていてもよいアルキルである。特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合している。
式中、EはC=Oであり、Mは
であり、R11は以下からなる群より選択される。
特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合している。
式中、
EはC=Oであり、R11は
であり; Mは
であり;
qは1または2であり;
R20はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または
であり;
R21はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R22はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロアルキルである。特定の態様では、ULMは結合によって直接的に、または化学リンカーによってPTMに結合している。
式中、
XはOまたはSであり、
YはH、メチル、またはエチルであり、
R17はH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり;
Mは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールであり、R9はHであり;
R10はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキルまたはシクロアルキルであり、
R11は置換されていてもよいヘテロ芳香族、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、または
であり、
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートである。
式中、
YはH、メチル、またはエチルであり、
R9はHであり;
R10はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいイソインドリノン、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよい複素環である。
式中、R17はメチル、エチル、またはシクロプロピルであり;
R9、R10、およびR11は上記定義の通りである。他の場合では、R9はHであり;
R10はH、アルキル、またはシクロアルキル(好ましくはイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、もしくはシクロヘキシル)である。
-A1-...-Aq-において、A1は、ULM、PTM、およびその組み合わせからなる群より選択される部分をリンカーAqに、または直接ULM、PTM、およびその組み合わせからなる群より選択される部分に連結する基である。
RL1、RL2、RL3、RL4、およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH2である。
基より選択され、X1Y1はアミド基、またはウレタン基、エステル基、もしくはチオエステル基、または
基を形成し;
Rはそれぞれ独立してH、またはC1〜C3アルキル、アルカノール基、もしくは複素環(リンカー基の水溶性を促進する水溶性複素環、好ましくはモルホリノ基、ピペリジン基、もしくはピペラジン基を含む)であり;
Yはそれぞれ独立して結合、O、S、またはN-Rであり;
iはそれぞれ独立して0〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6; 1、2、3、4、または5である。
基であり、
Dはそれぞれ独立して結合(存在しない)、
であり;
jは1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4、または5であり;
kは1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4、または5であり; 好ましくは、kは1、2、3、4、または5であり;
m'は1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4、または5であり;
nは1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4、または5であり;
X1はO、S、またはN-R、好ましくはOであり;
Yは上記と同じであり; CONは、リンカー基中に存在する場合、A1をAqに接続する接続基(結合でありうる)である。
基であり、
式中、
X2が独立してO、S、NR4、OP(O)OR、SiR2、-CC、シクロアルキル、ヘテロシクリル、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、もしくはOS(O)2Oであり;X3がO、S、CHR4、NR4であり;
R4がH、または1個もしくは2個のヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基である
、あるいは、その薬学的に許容される塩、鏡像異性体、または立体異性体である。
さらなる態様では、本発明の特に好ましい化合物を、本明細書の図19に記載のいずれか1つもしくは複数の化学構造、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形に従って同定することができる:
式中、R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうちいずれか1つまたは複数は
基であり、
Lはリンカー基であり、
はタンパク質ターゲティング部分である。
基であり、その他のR1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PC基は独立してHまたはCH3基、多くの場合Hである。
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R7PCまたはR10PCのうちいずれかは-[L-PTM]基であり、他方のR7PCまたはR10PCはHである。
式中、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうち1つは-[L-PTM]基であり、他の基はHである。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
式中、R4PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R4PC、R7PCのうちいずれか、またはR11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうち1つは-[L-PTM]基であり、他の基はHである。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
式中、R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのうち1つは-[L-PTM]基であり、他の基はHである。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立して-[L-PTM]基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR9PCのうち一方は-[L-PTM]基であり、他方の基はHである。またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
本発明の他の局面では、PTM基は、標的タンパク質に結合する基である。PTM基の標的は、種類が数多く、配列の少なくとも一部分が細胞中に見られるように細胞中で発現されかつPTMに結合可能であるタンパク質より選択される。「タンパク質」という用語は、本発明のPTM基に結合しうるだけの長さのオリゴペプチドおよびポリペプチド配列を含む。本明細書に別途記載の、ウイルス、細菌、または真菌を含む真核生物系または微生物系中のあらゆるタンパク質が、本発明の化合物により媒介されるユビキチン化の標的である。好ましくは、標的タンパク質は真核生物タンパク質である。特定の局面では、タンパク質結合部分はハロアルカン(好ましくは、少なくとも1個のハロ基で、好ましくはアルキル基の遠位端における(すなわちリンカーまたはULM基から離れた)ハロ基で置換されたC1〜C10アルキル基)であり、これは患者もしくは対象または診断アッセイにおけるデハロゲナーゼ酵素に共有結合しうる。
基
式中、wは0〜3、好ましくは1または2である。この基は、エストロゲン受容体に選択的に結合するものであり、エストロゲン受容体によって調節される疾患、特にがん、例えば特に乳がん、子宮内膜がん、卵巣がん、および子宮がんを処置するために有用である。
本明細書において使用されるHSP90阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
以下を含む、Vallee, et al., "Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206において同定されたHSP90阻害剤:
YKB
N-[4-(3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イル)-9H-フルオレン-9-イル]-スクシンアミド
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基が末端アミド基によって結合している;
2. HSP90阻害剤p54(修飾):
p54
8-[(2,4-ジメチルフェニル)スルファニル]-3-ペンタ-4-イン-1-イル-3H-プリン-6-アミン
式中、リンカー基Lまたは
基が末端アセチレン基によって結合している;
3. 下記構造を有する化合物2GJ(5-[2,4-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)フェニル]-N-エチル-4-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]イソオキサゾール-3-カルボキサミド)を含む、Brough, et al., "4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J.MED.CHEM. vol: 51, pag:196 (2008)において同定されたHSP90阻害剤(修飾):
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基がアミド基によって(アミンにおいて、またはアミン上のアルキル基において)結合している;
4. 下記構造を有するHSP90阻害剤PU3を含む、Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun;11(6):775-85において同定されたHSP90阻害剤(修飾):
式中、リンカー基Lまたは
がブチル基によって結合している; および
5. HSP90阻害剤ゲルダナマイシン((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-ヒドロキシ-8,14,19-トリメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1](誘導体化)またはその誘導体のいずれか(例えば17-アルキルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(「17-AAG」)もしくは17-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン(「17-DMAG」))(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基がアミド基によって結合している)。
本明細書において使用されるキナーゼ阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
エルロチニブ誘導体チロシンキナーゼ阻害剤
式中、Rは、エーテル基によって結合したリンカー基Lまたは
基である;
2. キナーゼ阻害剤スニチニブ(誘導体化):
(誘導体化。式中、Rは、ピロール部分に結合したリンカー基Lまたは
基である);
3. キナーゼ阻害剤ソラフェニブ(誘導体化)
(誘導体化。式中、Rは、フェニル部分に結合したリンカー基Lまたは
基である);
4. キナーゼ阻害剤ダサチニブ(誘導体化)
(誘導体化。式中、Rは、ピリミジンに結合したリンカー基Lまたは
である);
キナーゼ阻害剤ラパチニブ(誘導体化)
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基がスルホニルメチル基の末端メチルによって結合している;
キナーゼ阻害剤U09-CX-5279(誘導体化)
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基が、シクロプロピル基に対してα位にあるアミン(アニリン)、カルボン酸、もしくはアミン、またはシクロプロピル基によって結合している;
7. 下記構造を有するキナーゼ阻害剤Y1WおよびY1X(誘導体化)を含む、Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54, pag:7797 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤:
1-エチル-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基が好ましくはプロピル基によって結合している;
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基が好ましくはプロピル基またはブチル基によって結合している;
8. 下記構造を有する化合物6TPおよび0TP(誘導体化)を含む、Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54 (24), pp 8440-8450において同定されたキナーゼ阻害剤:
4-アミノ-2-[4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]-N-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
チエノピリジン19
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基が好ましくはアミド部分に結合した末端メチル基によって結合している;
4-アミノ-N-メチル-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミド
チエノピリジン8
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基が好ましくはアミド部分に結合した末端メチル基によって結合している;
9. 下記構造を有するキナーゼ阻害剤07Uを含む、Van Eis, et al., "2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes", Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15;21(24):7367-72において同定されたキナーゼ阻害剤:
2-メチル-N〜1〜-[3-(ピリジン-4-イル)-2,6-ナフチリジン-1-イル]プロパン-1,2-ジアミン
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基が好ましくは第二級アミンまたは末端アミノ基によって結合している;
10. 下記構造を有するキナーゼ阻害剤YCFを含む、Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤:
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基が好ましくはいずれかの末端ヒドロキシル基によって結合している;
11. 下記構造を有するキナーゼ阻害剤XK9およびNXP(誘導体化)を含む、Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤:
N-{4-[(1E)-N-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)エタンヒドラゾノイル]フェニル}-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
N-{4-[(1E)-N-カルバミミドイルエタンヒドラゾノイル]フェニル}-1H-インドール-3-カルボキサミド
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基が好ましくは末端ヒドロキシル基(XK9)またはヒドラゾン基(NXP)によって結合している;
12. キナーゼ阻害剤アファチニブ(誘導体化)(N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基が好ましくは脂肪族アミン基によって結合している);
13. キナーゼ阻害剤ホスタマチニブ(誘導体化)([6-({5-フルオロ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-4-イル]メチルジナトリウムホスフェート六水和物)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基が好ましくはメトキシ基によって結合している);
14. キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ(誘導体化)(N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基が好ましくはメトキシ基またはエーテル基によって結合している);
15. キナーゼ阻害剤レンバチニブ(誘導体化)(4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキシ]-7-メトキシ-キノリン-6-カルボキサミド)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基が好ましくはシクロプロピル基によって結合している);
16. キナーゼ阻害剤バンデタニブ(誘導体化)(N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン-4-アミン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基が好ましくはメトキシ基またはヒドロキシル基によって結合している); および
17. キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ(誘導体化)(プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド)
(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基が好ましくはスルホニルプロピル基によって結合している);
18. キナーゼ阻害剤グリベック(誘導体化):
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基としてのRが好ましくはアミド基またはアニリンアミン基によって結合している);
キナーゼ阻害剤パゾパニブ(誘導体化)(VEGFR3阻害剤):
(誘導体化。式中、Rは、好ましくはフェニル部分にまたはアニリンアミン基によって結合したリンカー基Lまたは
基である);
キナーゼ阻害剤AT-9283(誘導体化)オーロラキナーゼ阻害剤
(式中、Rは、好ましくはフェニル部分に結合したリンカー基Lまたは
基である);
キナーゼ阻害剤TAE684(誘導体化)ALK阻害剤
(式中、Rは、好ましくはフェニル部分に結合したリンカー基Lまたは
基である);
キナーゼ阻害剤ニロチニブ(誘導体化)Abl阻害剤:
(誘導体化。式中、Rは、好ましくはフェニル部分またはアニリンアミン基に結合したリンカー基Lまたは
基である);
27. キナーゼ阻害剤NVP-BSK805(誘導体化)JAK2阻害剤
(誘導体化。式中、Rは、フェニル部分またはジアゾール基に結合したリンカー基Lまたは
基である);
28. キナーゼ阻害剤クリゾチニブ誘導体化Alk阻害剤
(誘導体化。式中、Rは、フェニル部分またはジアゾール基に結合したリンカー基Lまたは
基である);
29. キナーゼ阻害剤JNJ FMS(誘導体化)阻害剤
(誘導体化。式中、Rは、好ましくはフェニル部分に結合したリンカー基Lまたは
基である);
キナーゼ阻害剤フォレチニブ(誘導体化)Met阻害剤
(誘導体化。式中、Rは、フェニル部分、またはキノリン部分上のヒドロキシル基もしくはエーテル基に結合したリンカー基Lまたは
基である);
31. アロステリックタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤PTP1B(誘導体化):
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基は図示されるRにおいて結合していることが好ましい。
チロシンホスファターゼのSHP-2ドメインの阻害剤(誘導体化):
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基はRにおいて結合していることが好ましい。
BRAF(BRAFV600E)/MEK阻害剤(誘導体化):
誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基はRにおいて結合していることが好ましい。
34. チロシンキナーゼABL阻害剤(誘導体化)
(誘導体化。式中、「R」は、ピペラジン部分上のリンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示す)。
本明細書において使用されるMDM2阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1. 以下に記載の化合物ヌトリン-3、ヌトリン-2、およびヌトリン-1(誘導体化)、ならびにそれらのすべての誘導体および類似体を含む(またはそれらを追加する)、Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004)およびSchneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908において同定されたMDM2阻害剤:
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基が好ましくはメトキシ基またはヒドロキシル基において結合している)
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基が好ましくはメトキシ基またはヒドロキシル基において結合している);
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基がメトキシ基またはヒドロキシル基によって結合している); および
trans-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン
(誘導体化。式中、リンカー基Lまたは
基が、リンカー基Lまたは
基がヒドロキシ基によって結合している);
ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物としては、以下に記載の標的に関連する化合物が挙げられるがそれに限定されず、「R」は、例えばリンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示す:
1.
JQ1, Filippakopoulos et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature (2010)
2.
I-BET, Nicodeme et al. Supression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic. Nature (2010). Chung et al. Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the BET Family Bromodomains. J. Med Chem. (2011).
3.
Hewings et al. 3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands. J. Med. Chem. (2011) 54 6761.
4.
I-BET151, Dawson et al. Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Efective Treatment for MLL-fusion Leukemia. Nature (2011).
(式中、「R」は、それぞれの場合で、例えばリンカー基Lまたは-(L-ULM)基の結合用の部位を示す)。
HDAC阻害剤(誘導体化)としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1.
Finnin, M.S. et al. Structures of a histone deacetylase homologue bound to the TSA and SAHA inhibitors. Nature 401, 188-193 (1999).
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示す); および
2. PCT WO0222577(「DEACETYLASE INHIBITORS」)の式(I)により規定される化合物(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基がヒドロキシル基によって結合している);
ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1.
Chang et al. Structural basis for G9a-like protein lysine methyltransferase inhibition by BIX-01294. Nat Struct Mol Biol (2009) vol. 16 (3) pp. 312-7
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示す);
2.
Liu F, Chen X, Allali-Hassani A, et al. Discovery of a 2,4-diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a potent and selective inhibitor of histone lysine methyltransferase G9a. J Med Chem 2009;52(24):7950-3
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の潜在的な部位を示す);
3. アザシチジン(誘導体化)(4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基がヒドロキシル基またはアミノ基によって結合している); および
4. デシタビン(誘導体化)(4-アミノ-1-(2-デオキシ-b-D-エリスロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基がいずれかのヒドロキシ基によってまたはアミノ基において結合している)。
血管新生阻害剤としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec;2(12):1350-8に記載の構造およびリンカーへの結合を示す、GA-1(誘導体化)ならびにその誘導体および類似体;
2. Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211に一般的に記載の、リンカー基Lまたは
基に結合可能なエストラジオール(誘導体化);
3. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8に一般的に記載の構造およびリンカー基Lまたは
基への結合を示す、DHTならびにその誘導体および類似体を含むがそれに限定されない、エストラジオール、テストステロン(誘導体化)、および関連誘導体; ならびに
4. Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17;98(15):8554-9および米国特許第7,208,157号に一般的に記載の構造およびリンカー基Lまたは
基への結合を示す、オバリシン、フマギリン(誘導体化)、ならびにその誘導体および類似体。
免疫抑制化合物としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1. Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754に一般的に記載の構造およびリンカー基Lまたは
基への結合を示すAP21998(誘導体化);
2. グルココルチコイド(例えばヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、およびメチルプレドニゾロン)(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基が例えばいずれかのヒドロキシルに結合している)ならびにジプロピオン酸ベクロメタゾン(誘導体化。ここで、リンカー基または
が例えばプロピオネートに結合している);
3. メトトレキサート(誘導体化。ここで、リンカー基または
基が例えばいずれかの末端ヒドロキシルに結合しうる);
4. シクロスポリン(誘導体化。ここで、リンカー基または
基が例えばいずれかのブチル基に結合しうる);
5. タクロリムス(FK-506)およびラパマイシン(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基が例えば1個のメトキシ基に結合しうる); ならびに
6. アクチノマイシン(誘導体化。ここで、リンカー基Lまたは
基が例えば1個のイソプロピル基に結合しうる)。
アリール炭化水素受容体(AHR)をターゲティングする化合物としては以下が挙げられるがそれに限定されない:
1. アピゲニン(Lee, et al., Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007に概説されるように、リンカー基Lまたは
基に結合するように誘導体化); ならびに
2. Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010: Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348に記載のSR1およびLGC006(リンカー基Lまたは
が結合するように誘導体化)。
1. アンドロゲン受容体のRU59063リガンド(誘導体化)
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示す)。
2. アンドロゲン受容体のSARMリガンド(誘導体化)
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示す)。
3. アンドロゲン受容体リガンドDHT(誘導体化)
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示す)。
MDV3100様リガンド(誘導体化)
式中、Rはリンカー基Lまたは
基を示す;
ARN-509様リガンド(誘導体化)
式中、Rはリンカー基Lまたは
基を示す;
ヘキサヒドロベンゾイソオキサゾール
式中、Rはリンカー基Lまたは
基を示す;
テトラメチルシクロブタン
式中、Rはリンカー基Lまたは
基を示す;
1. エストロゲン受容体リガンド
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示す)。
甲状腺ホルモン受容体(TR)をターゲティングする化合物
甲状腺ホルモン受容体リガンド(誘導体化)
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示し、MOMOはメトキシメトキシ基を示す)。
HIVプロテアーゼ阻害剤(誘導体化)
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538を参照。
HIVプロテアーゼ阻害剤
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の潜在的な部位を示す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538を参照。
HIVインテグラーゼ阻害剤(誘導体化)
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466を参照。
2. HIVインテグラーゼ阻害剤(誘導体化)
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示す)。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466を参照。
APT1およびAPT2阻害剤(誘導体化)
(誘導体化。式中、「R」は、リンカー基Lまたは
基の結合用の部位を示す)。Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838-9842を参照。ここで、
Lは本明細書に別途記載のリンカー基であり、前記ULM基は本明細書に別途記載の通りであり、したがって、
はULM基を本明細書に別途記載のPTM基に結合させる。
さらなる局面では、本明細書は、有効量の少なくとも1つのULM、少なくとも1つのPROTAC、およびその組み合わせを例えば含む少なくとも1つの本明細書に記載の化合物を含む、治療用または薬学的組成物を提供する。有効量の少なくとも1つの本発明の二機能性化合物および任意で、いずれも有効量の1つまたは複数の本明細書に別途記載の化合物を薬学的有効量の担体、添加剤、または賦形剤と組み合わせて含む薬学的組成物は、本開示のさらなる局面となる。
本明細書において使用される「処置する」、「処置すること」、および「処置」などという用語は、本化合物を投与可能な患者に恩恵を与える任意の作用を意味し、本化合物が結合するタンパク質によって調節される任意の疾患状態または状態の処置を含む。本発明の化合物を使用して処置可能な、がんを含む疾患状態または状態は、先に記載の通りである。
ULM誘導体の合成に関する一般的スキームをここで説明する。簡潔に言えば、本発明の化合物は、一般的な液相合成スキーム(以下に示す)、および/または本発明の化合物の液相合成に関する一般的スキームIに従って合成される。最初に、ヒドロキシル保護カルボキシ置換(および保護)ピロリジン化合物とカルボン酸含有試薬とを反応させ、これによりピロリジン環のアミンにおいてカルボニル基を導入してアミド基を形成する。あるいは、ピロリジンアミンを保護することができ、カルボン酸部分と右側断片上の求核性基とを縮合させることでピロリジン部分の右側部分上にアミドを得ることができる。ピロリジン部分のアミン上およびカルボン酸基上にそれぞれ縮合すべき左側断片および右側断片を、ピロリジン基上に縮合させる前に調製することが好ましいが、ピロリジン基上に基を導入するために他のアプローチをとってもよい。ULM基を生成するために組み合わせられる個々の成分は、ULM基上の好ましい官能基においてブロッキング基を使用することで調製することができ、ブロッキング基は、タンパク質結合部分が既に結合したPTM部分を、またはPTM基を収容するように調製されたリンカー基と反応しかつそれと共有結合するように除去してもよく、あるいは、本明細書に別途記載のULM'基を含んでもよいPTM基と共有結合を形成するようにさらに反応させてもよい。したがって、カルボン酸含有左側断片をピロリンのアミン基上に縮合させることで、以下に示すR1左側断片を伴うアミド基を形成することができる。カルボキシル基上に任意の数の求核性(好ましくはアミン含有)右側断片(予備合成)を縮合させることで、以下に示すR2右側断片を伴うアミド基を得ることができる。ピロリジンのアミンおよび/またはカルボキシル部分上に縮合される予備合成基の形成は容易に進行する。固相合成法を使用してもよく、これは液相合成において使用されるものと同様の方法を使用するが、大きな違いは、合成の他の段階が行われる際にヒドロキシル基が固相支持体に結合しうるということである。一般的合成法は、本発明の実質的にすべての化合物に適用可能であり、容易な改変が、以下の実施例の具体的教示を直接使用したかまたは改変した化学合成の現状技術と一致して行われる。
大部分の合成有機化学者により伝統的に使用されている技術である液相合成に利用可能な有機反応の範囲が比較的広いことから、液相化学反応がライブラリー構築に関して多くの人に好まれており、溶液中の生成物は、比較的容易に標準的薬物標的アッセイにおいて同定可能であり、特徴づけ可能である。1個の分子を一度に液相合成することの問題点は、最終精製が高価でかつ遅いことがあるということである。クロマトグラフィーは、通常はうまくいくことから、一般的には最初の手段である。さらに、数万種類の化合物を作製してライブラリーまたはライブラリー用の「ブック」を生成しようとする際に、液相化学反応に関連する問題は複雑になる。
本発明に関する化合物発見経路におけるこの時点で、本発明の化合物の標的タンパク質結合要素が同定された。次に、本出願の開示に従って、これらの最適な結合分子をさらなる化学反応に供してユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)を付加する。
本発明はまた、細胞でのタンパク質レベルの制御のための方法に関する。これは、インビボでの標的タンパク質の分解によって生物系におけるタンパク質の量が好ましくは特定の治療効果まで制御されるように、特定の標的タンパク質と相互作用することが知られている、本発明の化合物の使用に基づく。
以下の一般的化学合成法は、上記表2の親和性の表(Affinity Table)に記載の本発明の数多くの化合物を合成するために示される。各方法は特定の化合物に関して示され、その合成の詳細は上記に示す通りである。番号が付されたすべての化合物は、以下に記載の平易な方法を使用して相対的に容易に合成することができる。特定の場合では、本明細書に別途開示されるいくつかの他の化合物を合成するためのテンプレートとして役立ちうる情報を示すために、特定の好ましい態様について合成の詳細がさらに示される。
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸(124.9mg、0.4mmol、1当量)をDCM(18mL)に室温で溶解させた。TFA(2mL、10%)を加え、溶液を12時間攪拌した。次にそれを減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(4→20% MeOH/DCM)で精製して黄色油状物(99.7mg、0.39mmol、98%)を得た。
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸(52.6mg、0.207mmol、1.3当量)、(4-(1H-ピロール-3-イル)フェニル)メタンアミン(27.3mg、0.159mmol、1当量)、EDC(39.7mg、0.207mmol、1.3当量)、およびHOBt(28mg、0.207mmol、1.3当量)をDMF(4.1mL)に溶解させ、4℃に冷却した。DIPEA(0.083mL、0.477mmol、3当量)を加え、溶液を室温にゆっくりと昇温させた。16時間後、混合物を半飽和塩化ナトリウム(水溶液)に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→10% 0.5N NH3(MeOH)/DCM)による精製によって帯黄白色固体(41.5mg、0.102mmol、64%)を得た。
Buckley DL et al. J. Am. Chem. Soc 2012, 134, 4465-4468.
Van Molle I et al. A Chemistry & Biology 2012, 19, 1300-1312
Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 11463-11467
Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124, 11630-11634.
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸(53.7mg、0.173mmol、1.3当量)、(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン(27.2mg、0.133mmol、1当量)、EDC(33.2mg、0.173mmol、1.3当量)、およびHOBt(23.4mg、0.173mmol、1.3当量)をDMF(3.5mL)に4℃で溶解させた。DIPEA(0.07mL、0.4mmol、3当量)を加え、溶液を室温にゆっくりと昇温させた。19時間後、混合物をブラインに注ぎ、EtOAcで4回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→5% MeOH/DCM)による精製によって無色油状物(58.1mg、0.117mmol、88%)を得た。
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(58.1mg、0.117mmol)をDCM(8mL)に溶解させた。TFA(2mL、20% vol/vol)を加え、溶液を室温で12時間攪拌した後、それを減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→10% 0.5N NH3(MeOH)/DCM)による精製によって無色油状物(28.4mg、0.065mmol、56%)を得た。
1ドラムバイアル中で、1H-イミダゾール-1-イル酢酸(20.6mg、0.163mmol、1.3当量)、EDC(31.2mg、0.163mmol、1.3当量)、およびHOBt(22mg、0.163mmol、1.3当量)をDCM(2.5mL)およびDMF(0.4mL)に室温で溶解させた。15分間攪拌後、DIPEA(0.055mL、0.313mmol、2.5当量)を加え、さらに30分後に(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(38.9mg、0.125mmol、1当量)を加えた。混合物を14時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→10 % MeOH/DCM)による精製によって白色固体を得て、これを次の工程に直接使用した。
3-エトキシ安息香酸(13.3mg、0.08mmol、1当量)、EDC(16.9mg、0.088mmol、1.1当量)、およびHOBt(11.9mg、0.88mmol、1.1当量)をDCM(0.8mL)に室温で溶解させた。DIPEA(0.0279mL、0.16mmol、2当量)を加えた後、(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(33.0mg、0.096mmol、1.2当量)を加えた。溶液を21時間攪拌した後、EtOAcで希釈し、10%クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→5% MeOH/DCM)による精製によって無色油状物(36.1mg、0.073mmol、92%)を得た。
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(3-エトキシベンゾイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(36.1mg、0.073mmol、1当量)をDCM(9mL)に室温で溶解させた。TFA(1mL)を加え、溶液を13時間攪拌した後、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(1→10% MeOH/DCM)による精製によって無色油状物(22.9mg、0.053mmol、72%)を得た。
VL219
3-エトキシ安息香酸(17mg、0.1mmol、1当量)を10:1 DCM:DMF 1mLに溶解させ、EDC(25mg、0.13mmol、1.3当量)およびHOBt(21mg、0.13mmol、1.3当量)を加えた。5分間攪拌後、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド(31mg、0.095mmol、1当量)を加えた。18時間攪拌後、反応液をEtOAc 15mLで希釈し、10%クエン酸水溶液25mLおよび飽和NaHCO3 25mLで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM→DCM中9% MeOH(0.5N NH3))で精製して生成物25mg(収率56%)を白色固体として得た。
1HNMR(300または400MHz)および13CNMR(100.6MHz)スペクトルをBruker分光計上にて室温で、TMSまたは残留溶媒ピークを内部標準として記録した。ライン位置または多重度を(δ)で示し、カップリング定数(J)を絶対値としてヘルツ(Hz)で示す。1HNMRスペクトルの多重度を以下のように略す: s (一重項)、d(二重項)、t(三重項)、q(四重項)、m(多重項)、brまたはブロード(広幅化)。
Shimadzu LCMS-2020はLC-20ADまたは30ADポンプ、SPD-M20A PDA、およびAlltech 3300 ELSDを備えている。システムは実行時間2.0分、2.6分、3分、3.6分、5分、または5.6分で以下の条件を使用する。
実行時間2.0分: Kinetex XB-C 18 100Aカラム、2.6μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は2.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、100% A 1.10分、100% A 1.60分、10% A 1.70分、10% A 2.00分とする。
実行時間2.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は2.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、100% A 1.20分、100% A 2.20分、5% A 2.30分、5% A 2.60分とする。
実行時間3.0分: ACE UltraCore Super C18カラム、2.5μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は3.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、95% A 2.00分、95% A 2.60分、10% A 2.70分、10% A 3.00分とする。
実行時間3.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は3.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、100% A 2.20分、100% A 3.20分、5% A 3.30分、5% A 3.60分とする。
実行時間5.0分: ACE UltraCore Super C18カラム、2.5μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は5.0分とし、勾配プロファイルは10% A 0.01分、60% A 4.00分、60% A 4.70分、10% A 4.80分、10% A 5.00分とする。
実行時間5.6分: Shim-pack VP-ODSカラム、2.2μm、3.0x50mm。流量は1.5mL/分とし、実行時間は5.6分とし、勾配プロファイルは5% A 0.01分、50% A 3.00分、50% A 5.00分、5% A 5.20分、5% A 5.60分とする。
A = 0.1% v/vギ酸水溶液。
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液。
HPLC分析をSunfire C18カラム(内径150mmx30mm、充填径5μm)上にて周囲温度で行った。
A = 0.1% v/vギ酸水溶液。
B = 0.1% v/vギ酸アセトニトリル溶液。
HPLC分析をSunfire C18カラム(内径150mmx30mm、充填径5μm)上にて周囲温度で行った。
A = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸水溶液。
B = 0.1% v/vトリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液。
HPLC分析をXBridge C18カラム(内径150mmx30mm、充填径5μm)上にて周囲温度で行った。
A = アンモニア溶液でpH 10に調整された10mM炭酸水素アンモニウム水溶液。
B = アセトニトリル。
分析用LCMS保持時間0.6分未満の化合物では、以下の勾配を使用した。
分析用LCMS保持時間0.6〜0.9分の化合物では、以下の勾配を使用した。
分析用LCMS保持時間0.9〜1.2分の化合物では、以下の勾配を使用した。
分析用LCMS保持時間1.2〜1.4分の化合物では、以下の勾配を使用した。
(2S,4R)-N-(4-(4-ブロモチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-N-(4-(4-シクロプロピルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-ビニルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-N-(4-(4-エチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
((2S,4R)-1-((S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(7-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルブタンアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-シクロヘキシルアセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-シクロヘキシルプロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(2-フェニルアセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(4-メチルペンタンアミド)-3-(メチルチオ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-N-((S)-1-(4-ブロモフェニル)エチル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(4-メチルペンタンアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ペンタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-メチル-2-(4-メチルペンタンアミド)ペンタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(シクロヘキサンカルボキサミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((R)-3-(メチルチオ)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロペンチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)アセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(1-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-2-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-N-(4-(1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-ブロモ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(4-シアノベンズアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-フェニルプロパンアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(7-シアノ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メルカプト-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(1-(1-オキソイソインドリン-2-イル)シクロプロパンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(1-(1-オキソイソインドリン-2-イル)シクロペンタンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-ヒドロキシ-2-(4-メチルペンタンアミド)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(4-メチルペンタンアミド)-2-(チオフェン-2-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(5-(3-メトキシプロパ-1-イニル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(1-(1-オキソイソインドリン-2-イル)シクロヘキサンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-(1-(1-オキソイソインドリン-2-イル)シクロブタンカルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-(4-メチルペンタンアミド)アセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(5-(3-メトキシプロピル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((R)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)-2-(チオフェン-2-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メルカプト-2-(4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-(((S)-3-((2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-2-(4-メチルペンタンアミド)-3-オキソプロピル)ジスルファニル)-2-(4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
((2S,4R)-1-((S)-2-(4-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-シアノベンズアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-シアノベンズアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(5-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(5-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-2-(6-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-1-メチルピペリジン-4-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-(4-メトキシフェニル)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-(3-メトキシフェニル)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ピコリンアミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(3-メチルピリジン-4-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-N-(2-フルオロ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-(2-メトキシフェニル)プロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)ニコチンアミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-N-(3-フルオロ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((2S,3S)-2-(6-フルオロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルペンタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(5-オキソ-5H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6(7H)-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-N-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-N-(4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-N-(4-(1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-メチル-2-(フェネチルアミノ)ペンタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((2S,3S)-3-メチル-2-(1-フェニルエチルアミノ)ペンタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-N-(4-(1,5-ジメチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(N-メチルアセトアミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボチオアミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(4-メトキシ-2-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R,E)-N'-シアノ-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキシイミドアミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-メルカプト-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R,E)-4-ヒドロキシ-N'-メトキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキシイミドアミド;
2-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)イソインドリン-1-オン;
tert-ブチル (S)-1-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート;
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノプロパンアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
tert-ブチル 2-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-2-オキソエチルカルバメート;
(2S,4R)-1-((S)-2-(2-アミノアセトアミド)-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキシイミドアミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(3-ヒドロキシオキセタン-3-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
((4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド異性体A;
((4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド異性体B;
((4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド異性体C;
((4R)-4-ヒドロキシ-2-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド異性体D;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(イソオキサゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(イソオキサゾール-4-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-4-メチル-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4S)-4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,3R,4S)-3,4-ジヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(チアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(4-メチルオキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-((R)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-((S)-1-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ブタノイル)-N-((S)-1-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)エチル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(3-メチルイソチアゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチルイソチアゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(5-メチルオキサゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(5-メチルチアゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(4-メチルオキサゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(4-メチルチアゾール-2-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(2-メチルオキサゾール-4-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(2-メチルチアゾール-4-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((R)-3-メチル-2-(2-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド;
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-({4-[4-(ヒドロキシメチル)-1,3-チアゾール-5-イル]フェニル}メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-1-[(2S)-2-アセトアミド-3,3-ジメチルブタノイル]-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,2,3-チアジアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-{4-[4-(ヒドロキシメチル)-1,2,3-チアジアゾール-5-イル]フェニル}エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(4-フェニル-1H-ピラゾール-1-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-[4-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-[4-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2S)-2-(4-メトキシ-1H-ピラゾール-1-イル)-3-メチルブタノイル]-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-[4-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル]ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2R)-3-メチル-2-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]エチル]-1-[(2S)-3-メチル-2-(4-フェノキシ-1H-ピラゾール-1-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-[(1S)-1-[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]プロピル]-1-[(2R)-3-メチル-2-(3-メチル-1,2-オキサゾール-5-イル)ブタノイル]ピロリジン-2-カルボキサミド
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-[(2R)-2-(3-メトキシ-1,2-オキサゾール-5-イル)-3-メチルブタノイル]-N-{[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メチル}ピロリジン-2-カルボキサミド
1. 蛍光偏光アッセイ
VCB上のHIF 1a結合部位をめぐって競合するVHLリガンドの能力を、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み入れられるBuckley et al. JACS, 2012, 134, 4465-4468、WO 2013/106643、およびUS 2014-0356322に記載の蛍光偏光競合アッセイを通じて確定した。
このアッセイでは、化合物をLNCaPおよび/またはVCaP細胞中で同様のプロトコルを利用して評価した。VCaP細胞で使用したプロトコルを以下に記載する。アンドロゲン受容体ELISAアッセイを、PathScan AR ELISA(Cell Signalingカタログ番号12850)を使用して、以下のアッセイ段階に従って行った。
22RV-1細胞を、96ウェルプレート中の75μL/ウェルの量のRPMI+10% FBS培地中に細胞30,000個/ウェルで播種し、37℃で終夜増殖させた。細胞に0.4% DMSO中で希釈された4x濃度の化合物を投与し、化合物を8点用量曲線で1:3系列希釈した。化合物25ulを、0.1% DMSO中300nM-0.3nMで出発する最終濃度で細胞に加え、18時間インキュベートした。培地を吸引し、細胞をPBSで1回洗浄し、吸引した。細胞を、プロテアーゼ阻害剤およびホスファターゼ阻害剤を加えたRIPA緩衝液(50mM Tris pH8、150mM NaCl、1% Tx-100、0.1% SDS、0.5%デオキシコール酸ナトリウム)50ul中で溶解させた。プレートを氷上で15分間インキュベートした後、4000rpmにて4℃で10分間遠心分離した。清澄化溶解液50ulを96ウェルアッセイプレートから96ウェルc-myc ELISAプレート(Novex、Life Technologiesカタログ番号KH02041)中に加えた。c-myc標準物質を標準希釈緩衝液で再構成し、標準曲線を333pg/ml〜0pg/mlの範囲とし、8点用量曲線で1:2希釈した。アッセイの残りを、c-myc ELISAキットのプロトコルに従って行った。データをGraphPad Prismソフトウェアを使用して解析およびプロットした。
表面プラズモン共鳴(SPR)実験をBiacore3000(GE Healthcare)上で行った。NTA/Ni2+キレート化を利用して、Hisタグ化VHLタンパク質をニトリロ酢酸(NTA)と共にカルボキシメチル化デキストラン表面上に固定化した。調製された表面をランニングバッファー(Ambion 1x PBS緩衝液、pH 7/4、0.005% Tween、2% DMSO)中で3時間にわたって平衡化した。
表3は、本明細書に記載のVHLリガンドおよび類似体を包含するAR PROTACの機能(分解Dmax)データを示す。Dmax: + (Dmax≦25%); ++ (26%≦Dmax≦50%); +++ (51%≦Dmax≦70%); ++++ (71%≦Dmax)。
[1]
直接的にまたは化学リンカー(L)を通じて接続されたフォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)およびタンパク質ターゲティング部分(PTM)を含み、ULMが下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である、二機能性化合物:
式中、
R 5 およびR 6 はそれぞれ独立して-OH、-SH、または置換されていてもよいアルキルであり、あるいは、R 5 、R 6 、およびそれらが結合している炭素原子はカルボニルを形成し;
R 7 はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
Eは結合、C=O、またはC=Sであり;
Gは結合、置換されていてもよいアルキル、-COOH、またはC=Jであり;
JはOまたはN-R 8 であり;
R 8 はH、CN、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであり;
Mは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、または
であり;
R 9 およびR 10 はそれぞれ独立してH; 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキル、ジスルフィド連結ULM、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R 9 、R 10 、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R 11 は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、または
であり;
R 12 はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R 13 はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートであり、
R 14 はそれぞれ独立してH、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
R 15 はH、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり;
R 16 はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、CN、または置換されていてもよいハロアルコキシであり;
R 25 はそれぞれ独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり; あるいは、両R 25 基は一緒になってオキソ基または置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができ;
R 23 はHまたはOHであり;
Z 1 、Z 2 、Z 3 、およびZ 4 は独立してCまたはNであり; かつ
oは0、1、2、3、または4である。
[2]
R 15 が以下からなる群より選択される、[1]の化合物:
式中、
R 30 はHまたは置換されていてもよいアルキルである。
[3]
EがC=Oであり;
Mが
であり;
R 11 が
であり;
R 18 が独立してハロ、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、ハロアルキル、またはハロアルコキシであり; かつ
pが0、1、2、3、または4である、
[1]または[2]の化合物。
[4]
R 11 が、
からなる群より選択される、[1]〜[3]のいずれかの化合物。
[5]
EがC=Oであり;
Mが
であり;
R 11 が置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい複素環または
であり;
qが1または2であり;
R 20 がH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、または
であり;
R 21 がHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R 22 がH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、またはハロアルキルである、
[1]または[2]の化合物。
[6]
EがC=Oであり;
Mが
であり;
R 11 が置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、または
であり;
R 12 がHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R 13 がH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートである、
[1]または[2]の化合物。
[7]
R 11 が、
からなる群より選択される、[5]または[6]の化合物。
[8]
ULMが下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である、[1]の化合物:
式中、
XはOまたはSであり、
YはH、メチル、またはエチルであり、
R 17 はH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり;
Mは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールであり、
R 9 はHであり;
R 10 はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキルまたはシクロアルキルであり;
R11は置換されていてもよいヘテロ芳香族、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、または
であり;
R 12 はHまたは置換されていてもよいアルキルであり; かつ
R 13 はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートである。
[9]
下記化学構造である、[1]の化合物:
式中、
YはH、メチル、またはエチルであり;
R9はHであり;
R 10 はイソプロピル、tert-ブチル、sec-ブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり;
R11は置換されていてもよいアミド、置換されていてもよいイソインドリノン、置換されていてもよいイソオキサゾール、置換されていてもよい複素環である。
[10]
ULM部分が、
からなる群より選択される、[1]の化合物。
[11]
前記リンカー基Lが以下の基である、[1]〜[10]のいずれかの化合物:
-A 1 -...-A q -
式中、
A 1 は結合、またはULM、PTM、もしくはその組み合わせのうち少なくとも1つに結合した化学基であり、qは0以上の整数であり;
qは1〜20の整数であり;
Aはそれぞれ独立して結合、CR L1 R L2 、O、S、SO、SO 2 、NR L3 、SO 2 NR L3 、SONR L3 、CONR L3 、NR L3 CONR L4 、NR L3 SO 2 NR L4 、CO、CR L1 =CR L2 、C≡C、SiR L1 R L2 、P(O)R L1 、P(O)OR L1 、NR L3 C(=NCN)NR L4 、NR L3 C(=NCN)、NR L3 C(=CNO 2 )NR L4 、0〜6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいC 3〜11 シクロアルキル、0〜6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいC 3〜11 ヘテロシクリル、0〜6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のR L1 および/またはR L2 基で置換されていてもよいヘテロアリールより選択され、R L1 またはR L2 はそれぞれ独立して、他のA基に連結されることで、0〜4個のR L5 基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができ;
R L1 、R L2 、R L3 、R L4 、およびR L5 はそれぞれ独立してH、ハロ、C 1〜8 アルキル、OC 1〜8 アルキル、SC 1〜8 アルキル、NHC 1〜8 アルキル、N(C1〜8アルキル) 2 、C 3〜11 シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C 3〜11 ヘテロシクリル、OC 1〜8 シクロアルキル、SC 1〜8 シクロアルキル、NHC 1〜8 シクロアルキル、N(C 1〜8 シクロアルキル) 2 、N(C 1〜8 シクロアルキル)(C 1〜8 アルキル)、OH、NH 2 、SH、SO 2 C 1〜8 アルキル、P(O)(OC 1〜8 アルキル)(C 1〜8 アルキル)、P(O)(OC 1〜8 アルキル) 2 、CC-C 1〜8 アルキル、CCH、CH=CH(C 1〜8 アルキル)、C(C 1〜8 アルキル)=CH(C 1〜8 アルキル)、C(C 1〜8 アルキル)=C(C 1〜8 アルキル) 2 、Si(OH) 3 、Si(C 1〜8 アルキル) 3 、Si(OH)(C 1〜8 アルキル) 2 、COC 1〜8 アルキル、CO 2 H、ハロゲン、CN、CF 3 、CHF 2 、CH 2 F、NO 2 、SF 5 、SO 2 NHC 1〜8 アルキル、SO 2 N(C 1〜8 アルキル) 2 、SONHC 1〜8 アルキル、SON(C 1〜8 アルキル) 2 、CONHC 1〜8 アルキル、CON(C 1〜8 アルキル) 2 、N(C 1〜8 アルキル)CONH(C 1〜8 アルキル)、N(C 1〜8 アルキル)CON(C 1〜8 アルキル) 2 、NHCONH(C 1〜8 アルキル)、NHCON(C 1〜8 アルキル) 2 、NHCONH 2 、N(C 1〜8 アルキル)SO 2 NH(C 1〜8 アルキル)、N(C 1〜8 アルキル)SO 2 N(C 1〜8 アルキル)2、NHSO 2 NH(C 1〜8 アルキル)、NHSO 2 N(C 1〜8 アルキル) 2 、NHSO 2 NH 2 である。
[12]
前記リンカー基が、2〜20個のエチレングリコール単位を含む置換されていてもよいポリエチレン基である、[1]〜[11]のいずれかの化合物。
[13]
前記ポリエチレングリコール基が2〜10個のエチレングリコール単位を含む、[1]〜[12]のいずれかの化合物。
[14]
前記PTM基が、標的タンパク質に結合する部分であり、該標的タンパク質が、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質糖質)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、ならびに翻訳制御因子活性を含む)に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関係するタンパク質からなる群より選択される、[1]〜[13]のいずれかの化合物。
[15]
前記PTM基が、標的タンパク質に結合する部分であり、該標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)合成酵素、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸合成酵素、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質P-糖タンパク質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸脱水素酵素、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-I)プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5αレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFの受容体であるTrkA、βアミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼA2、ならびにEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択される、[1]〜[13]のいずれかの化合物。さらなるタンパク質標的としては例えばエクジソン20モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素イオンチャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としてはアセチルCoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸合成酵素、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸合成酵素が挙げられる。
[16]
前記PTM基がHsp90阻害剤; キナーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、RAF受容体をターゲティングする化合物、FKBPをターゲティングする化合物、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、アリール炭化水素受容体をターゲティングする化合物、アンドロゲン受容体をターゲティングする化合物、エストロゲン受容体をターゲティングする化合物、甲状腺ホルモン受容体をターゲティングする化合物、HIVプロテアーゼをターゲティングする化合物、HIVインテグラーゼをターゲティングする化合物、HCVプロテアーゼをターゲティングする化合物、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ1および/もしくは2をターゲティングする化合物である、[1]〜[13]のいずれかの化合物。
[17]
有効量の[1]〜[16]のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤との組み合わせを含む、薬学的組成物。
[18]
さらなる生物活性剤をさらに含む、[17]の薬学的組成物。
[19]
前記さらなる生物活性剤が抗がん剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、抗HCV剤、またはその組み合わせのうち少なくとも1つである、[18]の薬学的組成物。
[20]
前記抗がん剤がエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1モジュレーター、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ジマテカン、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR 1 KRX-0402、ルカントン、LY 317615、ニューラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ; PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258);3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル]-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But)6,Azgly10]酢酸塩(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH 2 酢酸塩[C 59 H 84 N 18 Oi 4 -(C 2 H 4 O 2 ) X 、式中、x = 1〜2.4])、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ、BMS-214662、ティピファニブ; アミホスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミスラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン12、IM862、アンジオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモホールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ワートマニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、PEG化インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2a、PEG化インターフェロンα-2b、インターフェロンα-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、亜ヒ酸、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、[19]の薬学的組成物。
[21]
対象において疾患または障害を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の[1]〜[16]のいずれかの化合物を投与する段階を含み、該化合物が、該対象において標的タンパク質の量または活性を調節してそれにより該疾患または障害の症状を寛解させる上で、有効である、方法。
[22]
前記標的タンパク質が、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質糖質)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、ならびに翻訳制御因子活性を含む)に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関係するタンパク質からなる群より選択される、[21]の方法。
[23]
前記標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)合成酵素、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸合成酵素、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質P-糖タンパク質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸脱水素酵素、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-I)プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5αレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFの受容体であるTrkA、βアミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼA2、ならびにEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択される、[21]の方法。さらなるタンパク質標的としては例えばエクジソン20モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、塩素イオンチャネル、アセチルCoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸合成酵素、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸合成酵素が挙げられる。
[24]
疾患または障害が、喘息、多発性硬化症、がん、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎(PKD1)または4(PKD2)、プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群のうち少なくとも1つである、[21]の方法。
[25]
疾患または障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈心疾患、認知症、うつ病、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥレット症候群、血管炎、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症II型、軟骨無形成症、尖頭症、ゴーシェ病2型、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、α1アンチトリプシン欠損症、α1プロテイナーゼインヒビター、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、広汎性体幹被角血管腫、網膜血管腫症(フォンヒッペル・リンダウ病)、アペール症候群、くも指症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群・関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、βサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・ズルツベルガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボネビー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ブルヌヴィーユ病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆性骨症(骨形成不全症)、幅広母指-母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅糖尿病/青銅硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫性障害、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、ネコ鳴き症候群、CAVD(先天性精管欠損症)、Caylor心臓・顔症候群(CBAVD)、CEP(先天性骨髄性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨無形成症)、耳・脊椎・巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、タナトフォリック骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性大腸腺腫症)、先天性骨髄性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血(βサラセミア)、銅蓄積症(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイネルト症候群(筋緊張性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(Strudwick型)、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー(DBMD)、アッシャー症候群、デ・グロウチ症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症(クラッベ病)、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸合成酵素欠損症、骨髄性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、骨髄性ウロポルフィリン症、フリートライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧感受性ニューロパチー、原発性肺高血圧症(PPH)、膵線維嚢胞症、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラッド・ストランドバーグ症候群(弾性線維性仮性黄色腫)、ギュンター病(先天性骨髄性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンダウ病(フォンヒッペル・リンダウ病)、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群(早老症)、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、Insley-Astley症候群、Jackson-Weiss症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、Jackson-Weiss症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、Kniest異形成症、まだら認知症、Langer-Saldino軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、Kniest異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、Muenke症候群、多発性神経線維腫症、Nance-Insley症候群、Nance-Sweeney軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群(パイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症(マキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧症、原発性老年変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチンソン・ギルフォード早老症候群)、進行性舞踏病、慢性遺伝性(ハンチントン)(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位緊張性筋ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾性線維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽腫、レット症候群、RFALS 3型、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィ症候群、発達遅延および黒色表皮腫を伴う重度軟骨無形成症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群、肉腫・乳がん・白血病・副腎がん(SBLA)症候群、結節性硬化症(sclerosis tuberose、tuberous sclerosis)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、SED Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、SEMD Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素異常症、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児期発症上向性遺伝性痙性麻痺、発話・コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠損症、βサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21トリソミー(ダウン症候群)、Xトリソミー、VHL症候群(フォンヒッペル・リンダウ病)、視力障害および失明(アルストレーム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ シェー フレデリウス症候群、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ウォルフ・ヒルショルン症候群、ウォルフ周期性疾患、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ならびに色素性乾皮症、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん、および腎細胞がん、膀胱がん、腸がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、頭部がん、腎がん、肝がん、肺がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、および胃がん; 白血病; 良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫; 良性および悪性黒色腫; 骨髄増殖性疾患; ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫; 腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝がん、結腸がん、黒色腫; 癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形腫、T細胞系統急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系統リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、Pre-B ALL、Pre-Bリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLおよびフィラデルフィア染色体陽性CML、HIV感染症、HCV感染症のうち少なくとも1つである、[21]の方法。
[26]
細胞中の標的タンパク質を分解する方法であって、該細胞を有効量の[1]〜[16]のいずれかの化合物を含む組成物に曝露する段階を含み、該化合物が該標的タンパク質の分解を実行する、方法。
前述の一般的な利用領域は、例示のためにのみ示されるものであり、本開示および添付の特許請求の範囲について範囲を限定するようには意図されていない。当業者であれば、添付の特許請求の範囲、本明細書、および本実施例に照らして、本発明の組成物、方法、およびプロセスに関連するさらなる目的および利点を認識するであろう。例えば、本発明の様々な局面および態様を数多くの組み合わせで利用することができ、これらの組み合わせはすべて本明細書によって明確に想定されている。これらのさらなる利点、目的、および態様は本発明の範囲内に明確に含まれる。本発明の背景を示すために、また、特定の場合では実施に関するさらなる詳細を示すために、本明細書において使用される刊行物および他の資料が、参照により組み入れられる。
Claims (26)
- 直接的にまたは化学リンカー(L)を通じて接続されたフォンヒッペル・リンダウ(VHL)E3ユビキチンリガーゼ結合部分(ULM)およびタンパク質ターゲティング部分(PTM)を含み、ULMが下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である、二機能性化合物:
式中、
R5およびR6はそれぞれ独立して-OH、-SH、または置換されていてもよいアルキルであり、あるいは、R5、R6、およびそれらが結合している炭素原子はカルボニルを形成し;
R7はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
Eは結合、C=O、またはC=Sであり;
Gは結合、置換されていてもよいアルキル、-COOH、またはC=Jであり;
JはOまたはN-R8であり;
R8はH、CN、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいアルコキシであり;
Mは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい複素環、または
であり;
R9およびR10はそれぞれ独立してH; 置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキル、ジスルフィド連結ULM、置換されていてもよいヘテロアリール、またはハロアルキルであり; あるいは、R9、R10、およびそれらが結合している炭素原子は置換されていてもよいシクロアルキルを形成し;
R11は置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、または
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートであり、
R14はそれぞれ独立してH、ハロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキル、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルであり;
R15はH、置換されていてもよいヘテロアリール、ハロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルコキシ、または置換されていてもよいヘテロシクリルであり;
R16はそれぞれ独立してハロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、CN、または置換されていてもよいハロアルコキシであり;
R25はそれぞれ独立してHまたは置換されていてもよいアルキルであり; あるいは、両R25基は一緒になってオキソ基または置換されていてもよいシクロアルキル基を形成することができ;
R23はHまたはOHであり;
Z1、Z2、Z3、およびZ4は独立してCまたはNであり; かつ
oは0、1、2、3、または4である。 - EがC=Oであり;
Mが
であり;
R11が置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、または
であり;
R12がHまたは置換されていてもよいアルキルであり;
R13がH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートである、
請求項1または2記載の化合物。 - ULMが下記化学構造の基またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である、請求項1記載の化合物:
式中、
XはOまたはSであり、
YはH、メチル、またはエチルであり、
R17はH、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、またはシクロプロピルであり;
Mは置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールであり、
R9はHであり;
R10はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいハロアルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヒドロキシアルキル、置換されていてもよいチオアルキルまたはシクロアルキルであり;
R11は置換されていてもよいヘテロ芳香族、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリール、または
であり;
R12はHまたは置換されていてもよいアルキルであり; かつ
R13はH、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルカルボニル、置換されていてもよい(シクロアルキル)アルキルカルボニル、置換されていてもよいアラルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、置換されていてもよい(ヘテロシクリル)カルボニル、または置換されていてもよいアラルキル; 置換されていてもよい(オキソアルキル)カルバメートである。 - 前記リンカー基Lが以下の基である、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物:
-A1-...-Aq-
式中、
A1は結合、またはULM、PTM、もしくはその組み合わせのうち少なくとも1つに結合した化学基であり、qは0以上の整数であり;
qは1〜20の整数であり;
Aはそれぞれ独立して結合、CRL1RL2、O、S、SO、SO2、NRL3、SO2NRL3、SONRL3、CONRL3、NRL3CONRL4、NRL3SO2NRL4、CO、CRL1=CRL2、C≡C、SiRL1RL2、P(O)RL1、P(O)ORL1、NRL3C(=NCN)NRL4、NRL3C(=NCN)、NRL3C(=CNO2)NRL4、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11シクロアルキル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいC3〜11ヘテロシクリル、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいアリール、0〜6個のRL1および/またはRL2基で置換されていてもよいヘテロアリールより選択され、RL1またはRL2はそれぞれ独立して、他のA基に連結されることで、0〜4個のRL5基でさらに置換可能なシクロアルキルおよび/またはヘテロシクリル部分を形成することができ;
RL1、RL2、RL3、RL4、およびRL5はそれぞれ独立してH、ハロ、C1〜8アルキル、OC1〜8アルキル、SC1〜8アルキル、NHC1〜8アルキル、N(C1〜8アルキル)2、C3〜11シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、C3〜11ヘテロシクリル、OC1〜8シクロアルキル、SC1〜8シクロアルキル、NHC1〜8シクロアルキル、N(C1〜8シクロアルキル)2、N(C1〜8シクロアルキル)(C1〜8アルキル)、OH、NH2、SH、SO2C1〜8アルキル、P(O)(OC1〜8アルキル)(C1〜8アルキル)、P(O)(OC1〜8アルキル)2、CC-C1〜8アルキル、CCH、CH=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=CH(C1〜8アルキル)、C(C1〜8アルキル)=C(C1〜8アルキル)2、Si(OH)3、Si(C1〜8アルキル)3、Si(OH)(C1〜8アルキル)2、COC1〜8アルキル、CO2H、ハロゲン、CN、CF3、CHF2、CH2F、NO2、SF5、SO2NHC1〜8アルキル、SO2N(C1〜8アルキル)2、SONHC1〜8アルキル、SON(C1〜8アルキル)2、CONHC1〜8アルキル、CON(C1〜8アルキル)2、N(C1〜8アルキル)CONH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)CON(C1〜8アルキル)2、NHCONH(C1〜8アルキル)、NHCON(C1〜8アルキル)2、NHCONH2、N(C1〜8アルキル)SO2NH(C1〜8アルキル)、N(C1〜8アルキル)SO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH(C1〜8アルキル)、NHSO2N(C1〜8アルキル)2、NHSO2NH2である。 - 前記リンカー基が、2〜20個のエチレングリコール単位を含む置換されていてもよいポリエチレン基である、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
- 前記ポリエチレングリコール基が2〜10個のエチレングリコール単位を含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- 前記PTM基が、標的タンパク質に結合する部分であり、該標的タンパク質が、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質糖質)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、ならびに翻訳制御因子活性を含む)に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関係するタンパク質からなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- 前記PTM基が、標的タンパク質に結合する部分であり、該標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)合成酵素、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸合成酵素、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質P-糖タンパク質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸脱水素酵素、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-I)プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5αレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFの受容体であるTrkA、βアミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼA2、ならびにEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択される、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。さらなるタンパク質標的としては例えばエクジソン20モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素イオンチャネルが挙げられる。なおさらなる標的タンパク質としてはアセチルCoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸合成酵素、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸合成酵素が挙げられる。
- 前記PTM基がHsp90阻害剤; キナーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質をターゲティングする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、RAF受容体をターゲティングする化合物、FKBPをターゲティングする化合物、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、アリール炭化水素受容体をターゲティングする化合物、アンドロゲン受容体をターゲティングする化合物、エストロゲン受容体をターゲティングする化合物、甲状腺ホルモン受容体をターゲティングする化合物、HIVプロテアーゼをターゲティングする化合物、HIVインテグラーゼをターゲティングする化合物、HCVプロテアーゼをターゲティングする化合物、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ1および/もしくは2をターゲティングする化合物である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物と薬学的に許容される担体、添加剤、または賦形剤との組み合わせを含む、薬学的組成物。
- さらなる生物活性剤をさらに含む、請求項17記載の薬学的組成物。
- 前記さらなる生物活性剤が抗がん剤、抗ウイルス剤、抗HIV剤、抗HCV剤、またはその組み合わせのうち少なくとも1つである、請求項18記載の薬学的組成物。
- 前記抗がん剤がエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1モジュレーター、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ(mek)阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ジマテカン、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン、LY 317615、ニューラジアブ、ビテスパン、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ; PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-、二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES(ジエチルスチルベストロール)、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258);3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル]-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、[D-Ser(But)6,Azgly10]酢酸塩(pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩[C59H84N18Oi4-(C2H4O2)X、式中、x = 1〜2.4])、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714; TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、アービタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ、BMS-214662、ティピファニブ; アミホスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-cis-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、6-メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミスラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン12、IM862、アンジオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シメチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモホールフリーパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ワートマニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、PEG化インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2a、PEG化インターフェロンα-2b、インターフェロンα-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、亜ヒ酸、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ-アスパラギナーゼ、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント、NK-1受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項19記載の薬学的組成物。
- 対象において疾患または障害を処置または予防するための方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物を投与する段階を含み、該化合物が、該対象において標的タンパク質の量または活性を調節してそれにより該疾患または障害の症状を寛解させる上で、有効である、方法。
- 前記標的タンパク質が、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程(同化および異化)、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素制御因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性(タンパク質、脂質糖質)、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物過程の制御、発生、細胞分化、刺激に対する応答を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送(タンパク質輸送体活性、核内輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン制御因子活性、核酸結合活性、転写制御因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、ならびに翻訳制御因子活性を含む)に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合された機能に関係するタンパク質からなる群より選択される、請求項21記載の方法。
- 前記標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼ型、PDE IVホスホジエステラーゼ4型、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、一酸化窒素(NO)合成酵素、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸合成酵素、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性(MDR)、タンパク質P-糖タンパク質(およびMRP)、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-αR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸脱水素酵素、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス1型(HSV-I)プロテアーゼ、サイトメガロウイルス(CMV)プロテアーゼ、ポリ(ADPリボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5αレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFの受容体であるTrkA、βアミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼA2、ならびにEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択される、請求項21記載の方法。さらなるタンパク質標的としては例えばエクジソン20モノオキシゲナーゼ、GABA作動性塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、塩素イオンチャネル、アセチルCoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸合成酵素、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸合成酵素が挙げられる。
- 疾患または障害が、喘息、多発性硬化症、がん、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎(PKD1)または4(PKD2)、プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群のうち少なくとも1つである、請求項21記載の方法。
- 疾患または障害が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ルー・ゲーリック病)、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈心疾患、認知症、うつ病、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓血管炎、トゥレット症候群、血管炎、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症II型、軟骨無形成症、尖頭症、ゴーシェ病2型、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、α1アンチトリプシン欠損症、α1プロテイナーゼインヒビター、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、遺伝性エナメル質形成不全症、ALAデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、広汎性体幹被角血管腫、網膜血管腫症(フォンヒッペル・リンダウ病)、アペール症候群、くも指症(マルファン症候群)、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症(エーラス・ダンロス症候群・関節弛緩型)、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、神経線維腫症II型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、βサラセミア、両側性聴神経腫瘍(神経線維腫症II型)、第V因子ライデン栓友病、ブロッホ・ズルツベルガー症候群(色素失調症)、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボネビー・ウルリッヒ症候群(ターナー症候群)、ブルヌヴィーユ病(結節性硬化症)、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆性骨症(骨形成不全症)、幅広母指-母趾症候群(ルビンシュタイン・テイビ症候群)、青銅糖尿病/青銅硬変(ヘモクロマトーシス)、球脊髄性筋萎縮症(ケネディ病)、ビュルガー・グリュッツ症候群(リポタンパク質リパーゼ欠損症)、CGD慢性肉芽腫性障害、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症(ヌーナン症候群)、ネコ鳴き症候群、CAVD(先天性精管欠損症)、Caylor心臓・顔症候群(CBAVD)、CEP(先天性骨髄性ポルフィリン症)、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群(軟骨無形成症)、耳・脊椎・巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、タナトフォリック骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、(家族性大腸腺腫症)、先天性骨髄性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血(βサラセミア)、銅蓄積症(ウィルソン病)、銅輸送病(メンケス病)、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常(クルーゾン症候群)、クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオン病)、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイネルト症候群(筋緊張性ジストロフィー)、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症(Strudwick型)、デュシェンヌ型およびベッカー型筋ジストロフィー(DBMD)、アッシャー症候群、デ・グロウチ症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症(クラッベ病)、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸合成酵素欠損症、骨髄性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、骨髄性ウロポルフィリン症、フリートライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧感受性ニューロパチー、原発性肺高血圧症(PPH)、膵線維嚢胞症、脆弱X症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎(新生児ヘモクロマトーシス)、グレンブラッド・ストランドバーグ症候群(弾性線維性仮性黄色腫)、ギュンター病(先天性骨髄性ポルフィリン症)、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症(HEP)、ヒッペル・リンダウ病(フォンヒッペル・リンダウ病)、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症候群(早老症)、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、Insley-Astley症候群、Jackson-Weiss症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、Jackson-Weiss症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、Kniest異形成症、まだら認知症、Langer-Saldino軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、Kniest異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、Muenke症候群、多発性神経線維腫症、Nance-Insley症候群、Nance-Sweeney軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群(パイファー症候群)、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症(マキューン・オルブライト症候群)、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症症候群(レッシュ・ナイハン症候群)、原発性肺高血圧症、原発性老年変性性認知症、プリオン病、早老症(ハッチンソン・ギルフォード早老症候群)、進行性舞踏病、慢性遺伝性(ハンチントン)(ハンチントン病)、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位緊張性筋ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、PXE(弾性線維性仮性黄色腫)、Rb(網膜芽腫)、レックリングハウゼン病(神経線維腫症I型)、再発性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽腫、レット症候群、RFALS 3型、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィ症候群、発達遅延および黒色表皮腫を伴う重度軟骨無形成症(SADDAN)、リ・フラウメニ症候群、肉腫・乳がん・白血病・副腎がん(SBLA)症候群、結節性硬化症(sclerosis tuberose、tuberous sclerosis)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨端異形成症)、SED Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、SEDc(先天性脊椎骨端異形成症)、SEMD Strudwick型(脊椎骨端骨幹端異形成症Strudwick型)、シュプリンツェン症候群、皮膚色素異常症、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症(異型ポルフィリン症)、乳児期発症上向性遺伝性痙性麻痺、発話・コミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠損症、βサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー(遺伝性圧脆弱性ニューロパチー)、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群(トリプルX症候群)、21トリソミー(ダウン症候群)、Xトリソミー、VHL症候群(フォンヒッペル・リンダウ病)、視力障害および失明(アルストレーム症候群)、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ シェー フレデリウス症候群、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ウォルフ・ヒルショルン症候群、ウォルフ周期性疾患、Weissenbacher-Zweymuller症候群、ならびに色素性乾皮症、扁平上皮がん、基底細胞がん、腺がん、肝細胞がん、および腎細胞がん、膀胱がん、腸がん、乳がん、子宮頸がん、結腸がん、食道がん、頭部がん、腎がん、肝がん、肺がん、頸部がん、卵巣がん、膵がん、前立腺がん、および胃がん; 白血病; 良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫; 良性および悪性黒色腫; 骨髄増殖性疾患; ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽腫、神経節腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫; 腸がん、乳がん、前立腺がん、子宮頸がん、子宮がん、肺がん、卵巣がん、精巣がん、甲状腺がん、星細胞腫、食道がん、膵がん、胃がん、肝がん、結腸がん、黒色腫; 癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形腫、T細胞系統急性リンパ芽球性白血病(T-ALL)、T細胞系統リンパ芽球性リンパ腫(T-LL)、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、Pre-B ALL、Pre-Bリンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLおよびフィラデルフィア染色体陽性CML、HIV感染症、HCV感染症のうち少なくとも1つである、請求項21記載の方法。
- 細胞中の標的タンパク質を分解する方法であって、該細胞を有効量の請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物を含む組成物に曝露する段階を含み、該化合物が該標的タンパク質の分解を実行する、方法。
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