KR20180029061A - 단백질 분해의 알라닌계 조절인자 및 관련된 이용 방법 - Google Patents

단백질 분해의 알라닌계 조절인자 및 관련된 이용 방법 Download PDF

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KR20180029061A
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앤드류 피. 크루
마이클 베를린
한칭 동
이민 치앤
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아비나스 인코포레이티드
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Abstract

본 기재내용은 세포자멸사 단백질의 저해제(IAP)뿐만 아니라, 이를 포함하는 이작용성 화합물에 관한 것으로, 이들은 표적화된 유비퀴틴화의 조절인자로서, 특히 본 발명에 따른 이작용성 화합물에 의해 분해되고 그리고/또는 다르게는 저해되는 다양한 폴리펩타이드 및 다른 단백질의 저해제로서 유용성을 발견한다. 특히, 본 발명은 표적 단백질이 그 단백질의 분해(및 저해)를 시행하기 위해 유비퀴틴 리가제에 근접하여 배치되도록, 한쪽 단부에 IAP E3 유비퀴틴 리가제에 결합하는 리간드를 그리고 타단부에 표적 단백질에 결합하는 모이어티를 함유하는 화합물을 제공한다. 거의 모든 유형의 표적화된 폴리펩타이드의 분해/저해와 일치하는 넓은 범위의 약리학적 활성을 나타내는 화합물이 합성될 수 있다.

Description

단백질 분해의 알라닌계 조절인자 및 관련된 이용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/192,056호(출원일: 2015년 7월 13일)의 유익을 주장하며, 이러한 기초 출원의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 편입된다.
참고에 의한 편입
미국 특허 출원 공개 제US 2015-0291562호(발명의 명칭: "Imide-Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use") 및 제US 2014-0356322호(발명의 명칭: "Compounds and Methods for the Enhanced Degradation of Targeted Proteins and Other Polypeptides by an E3 ubiquitin ligase")뿐만 아니라 미국 특허 출원 제15/206,497호(출원일: 2016년 7월 11일, 발명의 명칭: "MDM2-Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use")는 이들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입된다. 또한 본 명세서에 인용된 모든 인용문헌은 참고로 그들의 전문이 본 명세서에 편입된다.
발명의 기술분야
본 발명은 알라닌계 화합물뿐만 아니라 이를 포함하는 이작용성 화합물, 그리고 연관된 이용 방법을 제공한다. 이작용성 화합물은, 특히 본 발명에 따른 이작용성 화합물에 의해 분해되고/되거나 다르게는 저해되는 다양한 폴리펩타이드 및 다른 단백질에 관하여, 표적화된 유비퀴틴화의 조절인자(즉, 조절제)로서 유용하다.
대부분의 소분자 약물은 치밀하고 충분히 규정된 포켓 내에서 효소 또는 수용체에 결합한다. 다른 한편, 단백질-단백질 상호작용은, 주지의 사실로서, 그들의 큰 접촉 표면 및 관련된 얕은 홈 또는 편평한 계면으로 인해 소분자를 이용하여 표적화하기 어렵다. E3 유비퀴틴 리가제(이들 중에서 수 백개가 인간에서 알려져 있음)는 유비퀴틴화에 대한 기질 특이성을 부여하고, 그리고 이런 이유로, 일정한 단백질 기질에 대한 그들의 특이성으로 인해 일반적인 프로테아좀 저해제보다 더욱 매력적인 치료 표적이다. E3 리가제의 리간드의 개발은, 부분적으로 이들이 틀림없이 단백질-단백질 상호작용을 교란시킨다는 사실로 인해 상당히 어려운 것으로 입증되었다. 하지만, 최근에 이들 리가제에 결합하는 특정한 리간드가 개발되었다. 예를 들어, 첫 번째 소분자 E3 리가제 저해제인 누툴린(nutlin)의 발견 이후로, E3 리가제를 표적으로 하는 추가 화합물이 보고되긴 했지만, 이러한 분야는 충분히 개발되지 않은 상태로 남아있다.
세포자멸사 단백질의 저해제(IAP)는 세포자멸사, 즉, 세포 사멸을 억제하는데 연루된 단백질 계열이다. 인간 IAP 계열은 8가지 구성원을 포함하고, 많은 다른 유기체는 IAP 동족체를 포함한다. IAP는, 기질을 인식하고 이의 유비비퀴틴화를 촉진시키는 E3 리가제 특이적 도메인 및 바큘로바이러스 IAP 반복(BIR) 도메인을 함유한다. IAP는 유비퀴틴화를 촉진시키며, 그리고 카스파제를 직접 결합하고 이를 저해할 수 있다. 카스파제는 세포자멸사를 구현하는 프로테아제(예컨대, 카스파제-3, 카스파제-7 및 카스페이스-9)이다. 따라서, 카스파제의 결합을 통해서, IAP는 세포 사멸을 저해한다. 그러나, 전세포자멸사(pro-apoptotic) 자극은 미토콘드리아 단백질 DIABLO(또한 카스파제 또는 SMAC의 제2 미토콘드리아-유도 활성제로서 알려짐) 및 HTRA2(또한 Omi로서 알려짐)의 방출을 초래할 수 있다. DIABLO 및 HTRA2의 결합은 IAP 활성을 차다하는 것으로 보인다.
SMAC는 XIAP, c-IAP1, c-IAP2, NIL-IAP, Bruce, 및 서바이빈을 포함하는 본질적으로 모든 공지된 IAP와 상호작용한다. 성숙한 SMAC의 처음 4개 아미노산(AVPI)은 IAP의 일부에 결합하는데, 이는 IAP의 항-세포자멸 효과를 차단하는데 필수적이라고 여겨진다.
미국 특허 출원 공개 제US 2015-0291562호 및 제US 2014-0356322호(본 명세서에 참고로 편입됨)에 기재된 것들과 같은 이작용성 화합물은 내인성 단백질을 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가제에 동원시키는 기능을 한다. 특히, 이 공보는 다양한 폴리펩타이드 및 다른 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 조절인자로서 유용성을 발견하고, 이어서 이작용성 화합물에 의해 분해 및/또는 달리 저해되는 이작용성 또는 단백질 분해 표적화 키메라(PROTAC) 화합물을 기재한다.
질환, 특히 과형성 및 암, 예를 들면, 다발성 골수종에 대한 효과적인 치료가 당해 분야에서 여전히 필요하다. 하지만, 비특이적 효과, 그리고 일정한 부류의 단백질, 예를 들면, 전사 인자를 표적으로 하고 이들을 완전히 조정하는 능력 없음은 효과적인 항암제의 개발에 대한 장애로서 남아있다. 따라서, IAP의 기질 특이성에 영향력을 발휘하거나 또는 이를 강력하게 만들고, 그리고 이와 동시에, 넓은 범위의 단백질 부류가 표적화되고 조정될 수 있도록 "조정 가능한" 소분자 치료제는 매우 유용할 것이다.
본 개시내용은 내인성 단백질을 분해를 위한 E3 유비퀴틴 리가제로 동원하는 기능을 하는 이작용성 화합물, 및 이를 이용하는 방법을 기술한다. 특히, 본 개시내용은 다양한 폴리펩타이드 및 다른 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 조절인자로서의 유용성을 발견하는 이작용성 또는 단백질분해 표적화 키메라(PROTAC) 화합물을 제공하는데, 이들은 이후, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 이작용성 화합물에 의해 분해되고/되거나 다르게는 저해된다. 본 명세서에서 제공된 화합물의 이점은 사실상 임의의 단백질 부류 또는 패밀리로부터 표적화된 폴리펩타이드의 분해/저해와 일치하는 넓은 범위의 약리학적 활성이 가능하다는 것이다. 이에 더하여, 본 발명은 질환 상태, 예를 들면, 암, 예를 들면, 다발성 골수종의 치료 또는 개선을 위하여 유효량의 본 명세서에서 기술된 바와 같은 화합물을 이용하는 방법을 제공한다.
따라서, 일 양상에 있어서, 본 개시내용은 이작용성 또는 PROTAC 화합물을 제공하는데, 이들은 표적 단백질/폴리펩타이드가 그 단백질의 분해(및 저해)를 달성하기 위해 유비퀴틴 리가제에 근접하여 위치되도록, E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(즉, E3 유비퀴틴 리가제에 대한 리간드 또는"ULM"기), 및 표적 단백질에 결합하는 모이어티(즉, 단백질/폴리펩타이드 표적화 리간드 또는 "PTM"기)를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, ULM은 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(즉, "ILM")이다. 예를 들어, 이작용성 화합물의 구조는 다음과 같이 묘사될 수 있다:
Figure pct00001
본 명세서에서 예시된 바와 같은 PTM 및 CLM 모이어티의 개별 위치뿐만 아니라 이들의 번호는 단지 실례로서만 제공되고 이들 화합물을 어떤 방식으로도 한정하도록 의도되지 않는다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 명세서에서 기술된 바와 같은 이작용성 화합물은 각각의 기능적 모이어티의 번호 및 위치가 필요에 따라 변할 수 있도록 합성될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 이작용성 화합물은 화학적 링커("L")를 더 포함한다. 이 예에서, 이작용성 화합물의 구조는 다음과 같이 묘사될 수 있다:
Figure pct00002
여기서 PTM은 단백질/폴리펩타이드 표적화 모이어티이고, L은 링커, 예컨대, 결합, 또는 PTM를 ILM에 커플링시키는 화학기이고, 그리고 ILM은 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이다.
소정의 바람직한 실시형태에 있어서, ILM은 AVPI 테트라펩타이드 단편이다. 그와 같이, 소정의 추가의 실시형태에 있어서, 이작용성 화합물의 ILM은 아미노산인 알라닌(A), 발린(V), 프롤린(P) 및 아이소류신(I) 또는 각각 이들의 비천연 모방체를 포함한다. 추가의 실시형태에 있어서, AVPI 테트라펩타이드 단편의 아미노산은 아마이드 결합(즉, -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-)을 통해서 서로 연결된다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물은 다수의 ILM, 다수의 PTM, 다수의 화학적 링커 또는 이들의 조합을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 이작용성 분자를 제공하며, 여기서 PTM은 IAP 결합 모이어티(ILM)일 수 있고, ULM(유비퀴틴화 리가제 조절인자)은 폰 히펠 린다우(von Hippel-Lindau) E3 유비퀴틴 리가제(VHL) 결합 모이어티(VLM), 또는 세레블론(cereblon) E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(CLM), 또는 마우스 이중극미 2 동족체(mouse double miniute 2 homolog: MDM2) E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(MLM)일 수 있으며, 두 작용성 모이어티는 이하에 나타낸 바와 같이 링커 "L"에 의해 연결된다:
Figure pct00003
여기서, ILM은 IAP에 결합하는 IAP 결합 모이어티이고; "L"은 결합 또는 화학적 링커기이며; VLM은 VHL E3 리가제에 결합하는 폰 히펠 린다우 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고; CLM은 세레블론에 결합하는 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이며, 그리고 MLM은 MDM2 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이다.
소정의 실시형태에 있어서, IBM은 본 명세서에 기재된 것들과 같은 화학적 모이어티를 포함한다.
추가의 실시형태에 있어서, VLM은 하이드록시프롤린 또는 이의 유도체일 수 있다. 또한, 다른 상정된 VLM은 미국 특허 출원 공개 제2014-03022523(위에서 논의된 바와 같이 전문이 본 명세서에 편입됨).
일 실시형태에 있어서, CLM은 이미드, 티오마이드, 아마이드, 또는 티오아마이드로부터 유도된 화학기를 포함한다. 특정 실시형태에 있어서, 화학기는 프탈이미도기 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 소정의 실시형태에 있어서, CLM은 탈리도마이드, 레날리도마이드, 포말리도마이드, 이들의 유사체, 이들의 등배전자체, 또는 이들의 유도체이다. 다른 상정된 CLM은 미국 특허 출원 공개 제US 2015-0291562호(전문이 본 명세서에 편입됨)에 기재되어 있다.
소정의 실시형태에 있어서, MLM은 누틀린(nutlin) 또는 이의 유도체일 수 있다. 또한, 다른 상정된 MLM은 2016년 7월 11일자로 출원된 미국 특허 출원 제15/206,497호(위에서 논의된 바와 같이 전문이 본 명세서에 편입됨)에 포함된다.
소정의 실시형태에 있어서, "L"은 결합이다. 추가의 실시형태에 있어서, 링커 "L"은 1 내지 20의 범위의 선형 비-수소 원자 개수를 가진 연결부이다. 연결부 "L"은, 예컨대, 에터, 아마이드, 알칸, 알켄, 알킨, 케톤, 하이드록실, 카복실산, 티오에터, 설폭사이드 및 설폰과 같은 작용기를 함유할 수 있지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 링커는 방향족, 헤테로방향족, 환식, 이환식 또는 삼환식 모이어티를 함유할 수 있다. 할로겐, 예컨대, Cl, F, Br 및 I로의 치환이 링커에 포함될 수 있다. 플루오린 치환의 경우에, 단일 또는 다수의 플루오린이 포함될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, VLM은 트랜스-3-하이드록시프롤린의 유도체이며, 여기서 트랜스-3-하이드록시프롤린 내의 질소와 카복실산은 둘 다 아마이드로서 작용화된다.
소정의 실시형태에 있어서, CLM은 피페리딘-2,6-다이온의 유도체이고, 여기서 피페리딘-2,6-다이온은 3-위치에서 치환될 수 있고, 3-치환은 C-N 결합 또는 C-C 결합으로서 연결부를 갖는 이환식 헤테로-방향족 화합물일 수 있다. CLM의 예는 포말리도마이드, 레날리도마이드 및 탈리도마이드 및 이들의 유도체일 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
추가의 양상에서, 본 발명은 유효량의 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 형태, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 치료적 조성물을 제공한다. 치료적 조성물은 환자 또는 대상체, 예를 들면, 동물, 예를 들면, 인간에서 단백질 분해를 조정하고, 그리고 분해된 단백질을 통해 조정되는 질환 상태 또는 병태를 치료하거나 또는 개선하는데 이용될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 치료적 조성물은 질환, 예를 들면, 암의 치료 또는 개선을 위해 관심 대상 단백질의 분해를 유발하는데 이용될 수 있다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 세포에서 표적 단백질을 유비퀴틴화시키는/분해시키는 방법을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 방법은, 바람직하게는, 본 명세서에서 달리 설명된 바와 같이 링커 모이어티를 통해 연결된 ILM 및 PTM, IBM 및 VLM, 또는 IBM 및 CLM, 또는 ILM 및 MLM을 포함하는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 이작용성 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ILM은 링커를 통해서 PTM에 커플링되어 분해용의 PTM에 결합되는 단백질을 표적화시킨다. 마찬가지로, IBM은 링커를 통해서 VLM 또는 CLM 또는 MLM에 커플링되어 분해용의 IAP를 표적화시킨다. 유비퀴틴 리가제에 근접하여 위치될 때 표적 단백질의 분해가 발생하도록 표적 단백질을 인식하고, 따라서 표적 단백질의 효과의 저하/저해 및 단백질 수준의 제어를 유발한다. 본 발명에 의해 제공된 단백질 수준의 제어는 질환 상태 또는 병태의 치료를 제공하는 데, 이것은 환자의 세포에서 표적 단백질의 수준을 낮춤으로써 표적 단백질을 통해 조정된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 대상체 또는 환자, 예컨대, 동물, 예를 들면, 인간에서 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량, 예컨대, 치료적 유효량의 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 형태, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물을 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 대상체에서 상기 질환 또는 장애 또는 이의 증상을 치료하거나 또는 개선하는데 효과적이다.
또 다른 양상에서, 본 기재내용은 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 생물학적 시스템에서 관심 대상 단백질의 분해의 효과를 확인하기 위한 방법을 제공한다.
전술한 일반적인 유용성 분야는 단지 실례로서만 제공되고 본 개시내용 및 첨부된 청구범위의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 조성물, 방법 및 과정과 관련된 추가의 목적 및 이점은 본 청구범위, 설명, 그리고 실시예에 비추어 당업자에 의해 인지될 것이다. 예를 들어, 본 발명의 다양한 양상 및 실시형태는 많은 조합으로 활용될 수 있는데, 이들 모두 본 설명에 의해 명시적으로 예기된다. 이들 추가의 양상 및 실시형태는 본 발명의 범위 내에 명시적으로 포함된다. 본 발명의 배경을 조명하고, 그리고 특정 사례에서, 실시에 관한 추가의 상세를 제공하기 위해 본 명세서에서 이용된 간행물 및 다른 자료는 참고로 편입된다.
본 명세서에 편입되고 본 명세서의 일부를 구성하는 첨부 도면은 본 발명의 여러 실시형태를 예시하고, 그리고 상세한 설명과 함께, 본 발명의 원리를 설명하는 역할을 한다. 이들 도면은 단지 본 발명의 실시형태를 예증하는 것을 목적으로 하고 본 발명을 한정하는 것으로 해석되지 않는다. 게다가 본 발명의 목적, 특징 및 이점은 본 발명의 예시적인 실시형태를 나타내는 첨부 도면과 함께 다음의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이며, 여기서:
도 1. PROTAC 기능에 대한 일반적인 원리의 예시. (a) 예시적인 PROTAC는 단백질 표적화 모이어티(PTM; 어둡게 음영처리된 직사각형), 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티(ULM; 밝게 음영처리된 삼각형), 및 임의로, PTM을 ULM에 커플링시키거나 또는 결박하는 링커 모이어티(L; 흑색 라인)를 포함한다. (b)는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 PROTAC의 기능적 이용을 예증한다. 간단히 말하면, ULM은 특정한 E3 유비퀴틴 리가제를 인식하고 이에 결합되고, 그리고 PTM은 표적 단백질에 결합되고 이를 동원하여 E3 유비퀴틴 리가제에 근접시킨다. 전형적으로, E3 유비퀴틴 리가제는 E2 유비퀴틴-접합 단백질로 복합화되고, 그리고 단독으로 또는 E2 단백질을 통해서 아이소펩타이드 결합을 통해 표적 단백질 상에서 라이신에 유비퀴틴(어 두운 원)의 부착을 촉매작용한다. 다중유비퀴틴화된 단백질(오른쪽 끝)은 이후, 세포의 프로테오좀 기구에 의한 분해를 위해 표적화된다.
다음은 당업자가 본 발명을 실시하는데 보조하기 위해 제공된 상세한 설명이다. 당업자는 본 발명의 사상 또는 범위로부터 벗어나지 않으면서 본 명세서에서 기술된 실시형태에서 변형 및 변이를 만들 수 있다. 본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 도면 및 기타 참고문헌은 전체적으로 참고로 명시적으로 편입된다.
E3 유비퀴틴 리가제 단백질, 예컨대, 세포자멸사 단백질의 저해제(IPA)는, 표적 단백질이 E3 유비퀴틴 리가제 단백질 및 표적 단백질에 결합하는 이작용성 또는 키메라 구조체에 의해 근접하여 위치되면, 이것이 표적 단백질을 유비퀴틴화시킨다는 놀랍고 예상치 못한 발견에 관계하는 조성물 및 방법이 여기에서 설명된다. 따라서 본 발명은 단백질 표적 결합 모이어티("PTM")에 커플링된 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티("ULM")를 포함하는 이런 화합물 및 조성물을 제공하는데, 이것은 선택된 표적 단백질의 유비퀴틴화를 유발하고, 이것은 차례로 프로테아좀에 의한 표적 단백질의 분해를 야기한다(도 1 참조). 본 발명은 또한 조성물의 라이브러리 및 이의 용도를 제공한다.
소정의 양상에 있어서, 본 개시내용은, 소정의 리간드, 예컨대, 소분자 리간드(즉, 2,000, 1,000, 500, 또는 200 달톤 미만의 분자량을 지님)가, 표적 단백질이 유비퀴틴 리가제 부근에 위치되어 그 단백질의 분해(및/또는 저해)에 영향을 미치는 방식으로, E3 유비퀴틴 리가제, 예컨대, IAP, 및 표적 단백질에 결합 가능한 모이어티에 결합 가능한 화합물을 제공한다.
달리 규정되지 않는 한, 본 명세서에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에서 이용된 용어는 특정 실시형태를 단지 설명하기 위한 것이고 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 문맥에서 명백하게 달리 명시되지 않는 한(예를 들어, 다수의 탄소 원자를 함유하는 기의 경우에, 이러한 경우에 범위 내에 속하는 각 탄소 원자 숫자가 제공됨), 상기 범위의 상한치와 하한치 사이에 하한치의 단위의 1/10까지 각 개재하는 값, 그리고 언급된 범위에서 임의의 다른 언급된 또는 개재하는 값은 본 발명의 범위 안에 포괄되는 것으로 이해된다. 이들 더욱 작은 범위의 상한치와 하한치는 더욱 작은 범위 내에 독립적으로 포함될 수 있고, 그리고 또한, 본 발명의 범위 안에 포괄되고, 언급된 범위 내에 임의의 특정적으로 배제된 한계에 종속된다. 언급된 범위가 한계 중에서 한쪽 또는 양쪽을 포함하는 경우에, 이들 포함된 한계의 한쪽 또는 양쪽을 배제하는 범위 역시 본 발명에서 포함된다.
다음의 용어가 본 발명을 설명하는데 이용된다. 용어가 본 명세서에서 특정적으로 규정되지 않는 사례에서, 상기 용어는 당업자에 의해 당해 분야에서 인식되는 의미가 제공되고 본 발명을 설명함에 있어서 문맥 내에서 이의 이용에 적용된다.
본 명세서에서 그리고 첨부된 청구범위에서 이용된 바와 같은 단수 표현은 문맥에서 명백하게 달리 지시되지 않는 한 상기 단수 표현의 문법적 대상 중에서 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 본 명세서에서 이용된다. 실례로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
본 명세서에서 그리고 청구범위에서 이용된 바와 같이, 관용구 "및/또는"은 이렇게 연합된 요소, 즉, 일부 경우에 결합하여 존재하고 다른 경우에 분리적으로 존재하는 요소 중에서 "어느 하나 또는 둘 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"으로 열거된 다수의 요소는 동일한 방식으로, 즉, 이렇게 연합된 요소 중에서 "하나 또는 그 이상"인 것으로 해석되어야 하다. 특정적으로 확인된 이들 요소에 관련된 또는 관련 없는지에 상관없이, "및/또는" 조항에 의해 특정적으로 확인된 요소 이외에, 다른 요소가 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 실례로서, 개방형 언어, 예를 들면, "포함하는"과 함께 이용될 때, "A 및/또는 B"에 대한 언급은 한 실시형태에서, A 단독(B 이외에 요소를 임의로 포함); 다른 실시형태에서, B 단독(A 이외에 요소를 임의로 포함); 또 다른 실시형태에서, A와 B 둘 모두(다른 요소를 임의로 포함) 등을 지칭할 수 있다.
본 명세서에서 그리고 청구범위에서 이용된 바와 같이, "또는"은 상기 규정된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 하다. 예를 들어, 목록 내에 항목을 분리할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적으로, 즉, 요소의 숫자 또는 목록 중에서 적어도 하나뿐만 아니라 하나 이상, 그리고, 임의로, 추가의 열거되지 않은 항목을 포함하는 것으로 해석될 것이다. 용어가 명확하게 반대로 지시되는 경우에만, 예를 들면, "중에서 단지 한 가지만" 또는 "중에서 정확하게 한 가지" 또는, 청구항에서 이용될 때, "구성되는"은 요소의 숫자 또는 목록 중에서 정확하게 하나의 요소의 포함을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "또는"은 배타성의 용어, 예를 들면, "어느 하나," "중에서 한 가지", "중에서 단지 한 가지만", 또는 "중에서 정확하게 한 가지"에 의해 선행될 때에만, 배타적 대안(즉, "한 가지 또는 다른 것, 하지만 둘 모두는 아님")을 지시하는 것으로 해석될 것이다.
청구범위에서뿐만 아니라 본 명세서에서, 모든 이행성 관용구, 예를 들면, "포함하는", "포함하는", "보유하는", "갖는", "함유하는", "수반하는", "유지하는", "구성된" 등은 개방형, 즉, 포함하지만 이들에 한정되지 않는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 단지 이행성 관용구 "구성되는" 및 "본질적으로 구성되는"만 각각, [United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Section 2111.03]에서 제시된 바와 같이 닫힌 또는 반-닫힌 이행성 관용구일 것이다.
본 명세서에서 그리고 청구범위에서 이용된 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 요소의 목록에 관하여 관용구 "적어도 하나"는 요소의 목록 내에서 이들 요소 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상에서 선택되는 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 하지만, 요소의 목록 내에 특정적으로 열거된 각각의 모든 요소 중에서 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니고 요소의 목록 내에 요소의 임의의 조합을 배제하지 않는다. 이러한 정의는 또 한, 특정적으로 확인된 이들 요소에 관련된 또는 관련 없는 지에 상관없이, 관용구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에 특정적으로 확인된 요소 이외에 요소가 임의로 존재할 수 있다는 것을 허용한다. 따라서, 비제한적 실례로서, "A 및 B 중에서 적어도 하나"(또는, 동등하게는, "A 또는 B 중에서 적어도 하나", 또는 동등하게는 "A 및/또는 B 중에서 적어도 하나")는 한 실시형태에서, 하나 이상을 임의로 포함하는 적어도 하나의 A, 하지만 B가 존재하지 않음(및 B 이외에 요소를 임의로 포함); 다른 실시형태에서, 하나 이상을 임의로 포함하는 적어도 하나의 B, 하지만 A가 존재하지 않음(및 A 이외에 요소를 임의로 포함); 또 다른 실시형태에서, 하나 이상을 임의로 포함하는 적어도 하나의 A, 그리고 하나 이상을 임의로 포함하는 적어도 하나의 B(및 다른 요소를 임의로 포함) 등을 지칭할 수 있다.
하나 이상의 단계 또는 행위를 포함하는 본 명세서에서 기술된 소정의 방법에서, 상기 방법의 단계 또는 행위의 순서는, 문맥에서 달리 지시되지 않는 한, 상기 방법의 단계 또는 행위가 언급되는 순서에 반드시 한정되지는 않는 것으로 또한 이해되어야 한다.
용어 "공동투여" 및 "공동투여하는" 또는 "병용 요법"은 치료적 제제들이 환자 내에 얼마간, 바람직하게는 유효량으로 동시에 존재하기만 하면, 동시 투여(2가지 또는 그 이상의 치료적 제제의 동시에 투여) 및 시간 가변 투여(추가의 치료적 제제 또는 작용제들의 투여와 상이한 시점에 하나 또는 그 이상의 치료적 제제의 투여) 둘 모두를 지칭한다. 소정의 바람직한 양상에 있어서, 본 명세서에서 기술된 화합물 중에서 1종 이상은 특히 항암제를 비롯한 적어도 1종의 추가의 생리활성제와 함께 공동투여된다. 특히 바람직한 양상에 있어서, 화합물의 공동투여는 항암 활성을 비롯한 상승적 활성 및/또는 요법을 유발한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "화합물"은, 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 개시된 임의의 특정한 화학적 화합물을 지칭하고, 그리고 이의 호변이성질체, 위치이성질체, 기하학적 이성질체, 그리고 적용 가능한 경우에, 광학 이 성질체(거울상이성질체) 및 다른 입체이성질체(부분입체이성질체)를 비롯한 입체이성질체뿐만 아니라 문맥에서 적용 가능한 경우에, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 유도체(전구약물 형태 포함)를 포함한다. 문맥에서 이의 이용 내에, 용어 화합물은 일반적으로, 단일 화합물을 지칭하지만, 개시된 화합물의 다른 화합물, 예를 들 면, 입체이성질체, 위치이성질체 및/또는 광학 이성질체(라세미 혼합물 포함)뿐만 아니라 특정한 거울상이성질체 또는 거울상이성질성이 풍부한 혼합물을 또한 포함할 수 있다. 상기 용어는 또한, 문맥에서 활성 부위에 화합물의 투여 및 전달을 용이하게 하도록 변형된 화합물의 전구약물 형태를 지칭한다. 본 발명 화합물을 설명함에 있어서, 그 중에서도 특히, 이들과 연관된 다양한 치환체 및 변수가 설명되는 것에 유의한다. 본 명세서에서 기술되는 분자는 아래에 전반적으로 설명된 바와 같은 안정된 화합물인 것으로 당업자에 의해 이해된다. 결합이 도시될 때, 이중 결합 및 단일 결합 둘 다가 도시된 화합물의 배경 내에서 표현된다.
용어 "유비퀴틴 리가제"는 특정한 기질 단백질에 유비퀴틴의 전달을 용이하게 하여, 분해를 위한 기질 단백질을 표적으로 하는 단백질의 패밀리를 지칭한다. 예를 들어, IPA는 단독으로 또는 E2 유비퀴틴-접합 효소와 합동으로 표적 단백질 상에서 라이신에 유비퀴틴의 부착을 유발하고, 그리고 차후에, 프로테아좀에 의한 분해를 위한 특정한 단백질 기질을 표적으로 하는 E3 유비퀴틴 리가제 단백질이다. 따라서, E3 유비퀴틴 리가제는 단독으로 또는 E2 유비퀴틴 접합 효소와 합동으로, 표적화된 단백질에 유비퀴틴의 전달을 책임진다. 일반적으로, 이러한 유비퀴틴 리가제는 두 번째 유비퀴틴이 첫 번째 유비퀴틴에 부착되고; 세 번째가 두 번째에 부착되는 등이 되도록 다중유비퀴틴화에 연루된다. 다중유비퀴틴화는 프로테아좀에 의한 분해를 위한 단백질을 표시한다. 하지만, 모노-유비퀴틴화에 한정되는 일부 유비퀴틴화 이벤트가 있는데, 여기서는 단지 단일 유비퀴틴만 유비퀴틴 리가제에 의해 기질 분자에 첨가된다. 모노-유비퀴틴화된 단백질은 분해를 위해 프로테아좀에 표적화되지 않지만, 그 대신에 예로서, 유비퀴틴에 결합할 수 있는 도메인을 갖는 다른 단백질에 결합함으로써 세포 위치 또는 기능이 변경될 수 있다. 더 복잡한 문제는 유비퀴틴 상에서 상이한 라이신이 E3에 의해 표적화되어 사슬이 만들어질 수 있다는 점이다. 가장 흔한 라이신은 유비퀴틴 사슬 상에서 Lys48이다. 이것은 프로테아좀에 의해 인식되는 다중유비퀴틴을 만드는데 이용되는 라이신이다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는, 본 발명에 따른 조성물로, 예방적 처치를 비롯한 치료가 제공되는 동물, 바람직하게는 인간 또는 가축을 설명하기 위해 명세서 전반에서 이용된다. 특정한 동물, 예를 들면, 인간 환자에 특이적인 이들 감염, 병태 또는 질환 상태의 치료의 경우에, 용어 환자는 가축, 예를 들면, 개 또는 고양이 또는 경작용 동물, 예를 들면, 말, 소, 양 등을 비롯한 특정한 동물을 지칭한다. 일반적으로, 본 발명에서, 용어 환자는 달리 명시되지 않는 한 또는 상기 용어의 이용의 문맥으로부터 암시되지 않는 한 인간 환자를 지칭한다.
용어 "유효한"은 의도된 용도의 문맥 내에서 이용될 때, 의도된 결과를 달성하는 화합물, 조성물 또는 성분의 양을 설명하는데 이용된다. 용어 유효한은 본 출원에서 달리 설명되거나 또는 이용되는 모든 다른 유효량 또는 유효 농도 조건을 포함한다.
화합물 및 조성물
일 양상에 있어서, 본 기재내용은 IPA E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티("CLM")인 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티("ULM")를 포함하는 화합물을 제공한다. 예시적인 실시형태에서, ILM은 다음의 구조에 따라 화학적 링커(L)에 커플링된다:
(I) L-ILM
여기서 L은 결합 또는 화학적 링커기이고, 그리고 ILM은 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이다. 본 명세서에서 예시된 화합물 내에 모이어티의 번호 및/또는 상대적 위치는 단지 실례로서만 제공된다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물은 개별 기능적 모이어티의 임의의 원하는 번호 및/또는 상대적 위치로 합성될 수 있다.
용어 ULM 및 ILM은 문맥이 달리 표시하지 않는 한 이들의 보괄적 의미로 사용된다. 예를 들어, 용어 ULM은, IAP와 결합하는 것(즉, ILM)을 비롯하여, 모든 ULM을 포함한다. 또한, 용어 ILM은 모든 가능한 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티를 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 표적 단백질의 분해를 유도함으로써 단백질 활성을 조절하는데 유용한 이작용성 또는 다작용성 화합물(예컨대, PROTAC)을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 표적 단백질에 결합하는 모이어티(즉, 단백질 표적화 모이어티 또는 "PTM")에 커플링된, 예컨대, 공유적으로, 직접적으로 또는 간접적으로 연결된 ILM을 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, ILM 및 PTM은 화학적 링커(L)를 통해서 접합 또는 커플링된다. ILM은 IAP E3 유비퀴틴 리가제를 결합하고 PTM은 표적 단백질을 인식하고, 이들의 표적과의 각각의 모이어티의 상호작용은 유비퀴틴 리가제 단백질에 인접하게 표적 단백질을 배치함으로써 표적 단백질의 분해를 용이하게 한다. 예시적인 이작용성 화합물은 하기로서 묘사될 수 있다:
(II) PTM-ILM.
소정의 실시형태에 있어서, 이작용성 화합물은 화학적 링커("L")를 더 포함한다. 예를 들어, 이작용성 화합물은 하기로서 묘사될 수 있다:
(III) PTM-L-ILM
여기서 PTM은 단백질/폴리펩타이드 표적화 모이어티이고, L은 화학적 링커이며, ILM은 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이다.
소정의 실시형태에 있어서, ILM은 약 200μM 미만의 IC50을 갖는 활성을 나타내거나 또는 IPA에 결합한다. IC50은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대, 형광 편광 검정에 따라서 결정될 수 있다.
소정의 추가의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 이작용성 화합물은 약 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001mM 미만, 또는 약 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001μM 미만, 또는 약 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001nM 미만, 또는 약 100, 50, 10, 1, 0.5, 0.1, 0.05, 0.01, 0.005, 0.001pM 미만의 IC50을 갖는 활성을 입증한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물은 다수의 PTM(동일하거나 상이한 단백질 표적을 표적화), 다수의 ILM, 하나 이상의 ULM(즉, 다른 E3 유비퀴틴 리가제에 특이적으로 결합하는 모이어티, 예를 들면, VHL) 또는 이들의 조합을 포함한다. 본 명세서에서 기술된 실시형태의 양상 중에서 한 가지에서, PTM, ILM, 그리고 ULM은 직접 또는 하나 또는 그 이상의 화학적 링커를 통해서 또는 이들의 조합에 의해 커플링될 수 있다. 화합물이 복수의 ULM을 갖는 추가의 실시형태에서, 이들 ULM은 동일한 E3 유비퀴틴 리가제를 위한 것일 수 있거나 또는 각 개별 ULM은 상이한 E3 유비퀴틴 리가제에 특이적으로 결합할 수 있다. 화합물이 복수의 PTM을 갖는 또 다른 추가의 실시형태에서, 이들 PTM은 동일한 표적 단백질에 결합할 수 있거나 또는 각 개별 PTM은 상이한 표적 단백질에 특이적으로 결합할 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 직접 또는 화학적 링커 모이어티(L)를 통해서 커플링된 복수의 ILM을 포함하는 화합물을 제공한다. 예를 들어, 2개의 ILM을 갖는 화합물은 다음과 같이 묘사될 수 있다:
(IV) ILM-ILM 또는
(V) ILM-L-ILM
화합물이 다수의 ILM을 포함하는 소정의 실시형태에 있어서, 이들 ILM은 동일하다. 추가의 실시형태에서, 복수의 ILM을 포함하는 화합물은 직접 또는 화학적 링커(L)를 통해서 또는 둘 다에 의해 ILM에 커플링된 적어도 하나의 PTM을 더 포함한다. 소정의 추가의 실시형태에서, 복수의 ILM을 포함하는 화합물은 다수의 PTM을 더 포함한다. 다른 추가의 실시형태에서, 이들 PTM은 동일하거나 또는, 임의로, 상이하다. PTM이 상이한 또 다른 추가의 실시형태에서, 각각의 PTM은 동일한 단백질 표적에 결합할 수 있거나 또는 상이한 단백질 표적에 특이적으로 결합할 수 있다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 직접 또는 화학적 링커(L)를 통해서 또는 둘 다에 의해 커플링된 적어도 2개의 상이한 ILM을 포함하는 화합물을 제공한다. 예를 들어, 2개의 상이한 ILM을 갖는 이런 화합물은 다음과 같이 묘사될 수 있다:
(VI) ILM-ILM' 또는
(VII) ILM-L-ILM'
여기서 ILM'은 ILM과 구조적으로 상이한 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티를 지시한다. 소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 복수의 ILM 및/또는 복수의 ILM'을 포함할 수 있다. 추가의 실시형태에서, 적어도 2개의 상이한 ILM, 복수의 ILM, 및/또는 복수의 ILM'을 포함하는 화합물은 직접 또는 화학적 링커를 통해서 또는 둘 다에 의해 ILM 또는 ILM'에 커플링된 적어도 하나의 PTM을 더 포함한다. 본 명세서에서 기술된 실시형태 중에서 한 가지에서, 적어도 2개의 상이한 ILM을 포함하는 화합물은 복수의 PTM을 더 포함할 수 있다. 다른 추가의 실시형태에서, PTM은 동일하거나 또는, 임의로, 상이하다. PTM이 상이한 또 다른 추가의 실시형태에서, 각각의 PTM은 동일한 단백질 표적에 결합할 수 있거나 또는 상이한 단백질 표적에 특이적으로 결합할 수 있다. 또 다른 추가의 실시형태에서, PTM 그 자체가 ULM 또는 ILM(또는 ULM' 또는 ILM')이다.
바람직한 실시형태에 있어서, ILM은 IAP E3 유비퀴틴 리가제의 리간드인 모이어티를 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본 기재내용은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 형태, 예를 들면, 산 및 염기 염 형태를 비롯하여 이들의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 다형체를 제공한다.
예시적인 ILM
AVPI 테트라펩타이드 단편
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은 알라닌-발린-프롤린-아이소류신(AVPI) 테트라펩타이드 단편 또는 이의 비천연 모방체를 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, ILM은 하기 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)로 표시되는 화학 구조로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00004
Figure pct00005
식 중, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대한 R1은 H 또는 알킬로부터 선택되고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대한 R2는 H 또는 알킬로부터 선택되며;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대한 R3은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대한 R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 더욱 바람직하게는, 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대한 R5와 R6은 합쳐져서 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고 이는 1 내지 2개의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 추가로 임의로 융합되며, 이들 각각은 이어서 또 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 더 융합될 수 있고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대한 R3과 R5는 합쳐져서 1 내지 2개의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 추가로 임의로 융합된 5 내지 8-원 고리를 형성할 수 있고;
화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)에 대한 R7은 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 각각은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이아노, (헤테로)사이클로알킬 또는 (헤테로)아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 추가로 임의로 치환되거나, 또는 R7은 -C(O)NH-R4이며; 그리고
R4는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 위에서 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 추가로 임의로 치환된다.
위에서 나타낸 바와 같이, 화학식 (II) 중의 P1, P2, P3, 및 P4는 각각 AVPI 테트라펩타이드 단편 또는 이의 비천연 모방체의 A, V, P, 및 I와 상관관계에 있다. 유사하게는, 화학식 (I) 및 (III) 내지 (V)의 각각은 AVPI 테트라펩타이드 단편 또는 이의 비천연 모방체의 A, V, P, 및 I와 상관관계에 있는 부분을 갖는다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2008/014236호에 기재된 IAP 길항제의 유도체인 하기 화학식 (VI)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있거나; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물이다:
Figure pct00006
식 중,
화학식 (VI) 중의 R1은, 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알킨일 또는 C3-C1O-사이클로알킬(이들은 비치환되거나 또는 치환됨)로부터 선택되고;
화학식 (VI) 중의 R2는, 독립적으로 H, C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알킨일 또는 C3-C1O-사이클로알킬(이들은 비치환되거나 또는 치환됨)로부터 선택되며;
화학식 (VI) 중의 R3은, 독립적으로 H, -CF3, -C2H5 , C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알킨일, -CH2-Z로부터 선택되거나 또는 임의의 R2와 R3은 함께 복소환식 고리를 형성하고;
화학식 (VI) 중의 각각의 Z는, 독립적으로 H, -OH, F, Cl, -CH3 , -CF3 , -CH2Cl, -CH2F 또는 -CH2OH로부터 선택되며;
화학식 (VI) 중의 R4는, 독립적으로 C1-C16 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C16-알켄일, C1-C16-알킨일, C3-C10-사이클로알킬, -(CH2)0-6-Z1, -(CH2)0-6-아릴, 및 -(CH2)0-6-het로부터 선택되고, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 비치환되거나 또는 치환되며;
화학식 (VI) 중의 R5는, 독립적으로 H, C1 -10-알킬, 아릴, 페닐, C3 -7-사이클로알킬, -(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, -C1 -10-알킬-아릴, -(CH2)0-6-C3 -7-사이클로알킬-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4-페닐]2, 인단일, -C(O)-C1 -10-알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -C(O)-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-6-C(O)-페닐, -(CH2)0-6-het, -C(O)-(CH2)1-6-het로부터 선택되거나, 또는 R5는 아미노산의 잔기로부터 선택되되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 및 아릴 치환체는 비치환되거나 또는 치환되고;
화학식 (VI) 중의 Z1은, 독립적으로 -N(R10)-C(O)-C1 -10-알킬, -N(R1O)-C(O)-(CH2)0-6-C3-7-사이클로알킬, -N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-페닐, -N(R10)-C(O)(CH2)1-6-het, -C(O)-N(R11)(R12), -C(O)-O-C1 -10-알킬, -C(O)-O-(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-페닐, -C(O)-O-(CH2)1-6-het, -O-C(O)-C1-10-알킬, -O-C(O)-(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -O-C(O)-(CH2)0-6-페닐, -O-C(O)-(CH2)1-6-het로부터 선택되되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 비치환되거나 또는 치환되며;
화학식 (VI) 중의 het는, 독립적으로 N, O, 및 S로부터 선택되된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 복소환식 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 적어도 1개의 5-7원 복소환식 고리를 포함하는 8 내지 12원의 융합된 고리계로부터 선택되되, 여기서 복소환식 고리 또는 융합된 고리계는 탄소 또는 질소 원자 상에 비치환되거나 또는 치환되고;
화학식 (VI) 중의 R10은 H, -CH3, -CF3, -CH2OH, 또는 -CH2Cl로부터 선택되고;
화학식 (VI) 중의 R11 및 R12는 독립적으로 H, C1 -4-알킬, C3 -7-사이클로알킬, -(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, (CH2)0-6-페닐로부터 선택되되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 비치환되거나 또는 치환되고; 또는 R11과 R12는 질소와 함께 het를 형성하며, 그리고
화학식 (VI) 중의 U는, 독립적으로, 하기 화학식 (VII)에 나타낸 바와 같다:
Figure pct00007
식 중,
화학식 (VII) 중의 각각의 n은, 독립적으로 0 내지 5이고;
화학식 (VII) 중의 X는 -CH 및 N으로부터 선택되며;
화학식 (VII) 중의 Ra 및 Rb는, 독립적으로 O, S, 또는 N 원자 또는 C0 -8-알킬의 군으로부터 선택되되, 여기서 알킬 사슬 내의 탄소 원자들 중 1개 이상은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체되고, 여기서 각각의 알킬은, 독립적으로, 비치환되거나 또는 치환되며;
화학식 (VII) 중의 Rd는 Re-Q-(Rf)p(Rg)q 및 Ar1-D-Ar2기로부터 선택되고;
화학식 (VII) 중의 Rc는 H기로부터 선택되거나, 또는 임의의 Rc와 Rd는 함께 사이클로알킬 또는 het를 형성하되; 여기서 Rc와 Rd가 사이클로알킬 또는 het를 형성하면, R5는 C 또는 N 원자에서 형성된 고리에 부착되며;
화학식 (VII) 중의 p 및 q는 독립적으로 0 또는 1로부터 선택되고;
화학식 (VII) 중의 Re는 C1 -8-알킬 및 알킬리덴기로부터 선택되고, 각각의 Re는 비치환되거나 또는 치환되며;
Q는 N, O, S, S(O) 및 S(O)2군으로부터 선택되고;
화학식 (VII) 중의 Ar1 및 Ar2는 독립적으로 치환된 또는 비치환된 아릴 및 het의 군으로부터 선택되고;
화학식 (VII) 중의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H, -C1-10-알킬, C1-10-알킬아릴, -OH, -O-C1-10-알킬, -(CH2)0-6-C3-7-사이클로알킬, -O-(CH2)0-6-아릴, 페닐, 아릴, 페닐-페닐, -(CH2)1-6-het, -O-(CH2)1-6-het, -OR13, -C(0)-R13, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -S(O)2-NR13R14, -NR13-S(O)2-R14, -S-Ct-10-알킬, 아릴-C1 -4-알킬, 또는 het-C1 -4-알킬로부터 선택되되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, het, 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환되고, -SO2-C1 -2-알킬, -SO2-C1 -2-알킬페닐, -O-C1 -4-알킬, 또는 임의의 Rg 및 Rf는 함께 het 또는 아릴로부터 선택된 고리를 형성하며;
화학식 (VII) 중의 D는 -CO-, -C(O)-C1 -7-알킬렌 또는 아릴렌, -CF2-, -O-, -S(O)r(여기서 r은 0 내지 2임), 1,3-다이옥살란, 또는 C1 -7-알킬-OH의 군으로부터 선택되되; 여기서 알킬, 알킬렌, 또는 아릴렌은 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로겐, OH, -O-C1 -6-알킬, -S-C1 -6-알킬, 또는 -CF3로 치환되거나, 또는 각각의 D는, 독립적으로 N(Rh)로부터 선택되고;
Rh는 H, 비치환된 또는 치환된 C1 -7-알킬, 아릴, 비치환된 또는 치환된 -O-(C1-7-사이클로알킬), -C(O)-C1 -10-알킬, -C(O)-C0 -10-알킬-아릴, -C-O-C01 -10-알킬, -C-O-C0-10-알킬-아릴, -SO2-C1 -10-알킬, 또는 -SO2-(C0 -10-알킬아릴)의 군으로부터 선택되며;
화학식 (VII) 중의 R6, R7, R8, 및 R9는, 독립적으로, H, -C1 -10-알킬, -C1 -10-알콕시, 아릴-C1 -10-알콕시, -OH, -O-C1 -10-알킬, -(CH2)0-6-C3 -7-사이클로알킬, -O-(CH2)0-6-아릴, 페닐, -(CH2)1-6-het, -O-(CH2)1-6-het, -OR13, -C(O)-R13, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -S(O)2-NR13R14, 또는 -NR13-S(O)2-R14의 군으로부터 선택되되; 여기서 각각의 알킬은, 사이클로알킬, 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환되고; 그리고 임의의 R6, R7, R8, 및 R9는 임의로 함께 고리계를 형성하며;
화학식 (VII) 중의 R13 및 R14는 독립적으로 H, C1 -10-알킬, -(CH2)0-6-C3 -7-사이클로알킬, -(CH2)0-6-(CH)0-1-(아릴)1-2, -C(O)-C1 -10-알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, -C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-het, -C(S)-C1 -10-알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, -C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴, 또는 -C(S)-(CH2)1-6-het의 군으로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬은, 사이클로알킬, 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환되거나: 또는 임의의 R13 및 R14는 질소 원자와 함께 het를 형성하고;
화학식 (VII) 중의 R13 및 R14 중의 알킬 치환체는 비치환되거나 또는 치환되고, 치환된 경우에는, C1 -10-알킬, 할로겐, OH, -O-C1 -6-알킬, -S-C1 -6-알킬, 및 -CF3로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되며; R13 및 R14 중의 치환된 페닐 또는 아릴은 할로겐, 하이드록실, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 나이트로, -CN, -O-C(O)-C1 -4-알킬, 및 -C(O)-O-C1 -4-아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 적어도 하나의 추가의 독립적으로 선택된 링커기에 의해 화학식 (VI)의 ILM, 또는 이의 비천연 모방체에 부착된 독립적으로 선택된 제2 ILM을 더 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 제2 ILM은 화학식 (VI)의 유도체, 또는 이의 비천연 모방체이다. 소정의 실시형태에 있어서, 적어도 하나의 추가의 독립적으로 선택된 링커기는 ILM 및 제2 ILM을 화학적으로 연결하는 2기의 추가의 독립적으로 선택된 링커기를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 화학식 (VI)의 ILM, 또는 이의 비천연 모방체에 대한 적어도 하나의 추가의 링커기는 R4 및 R5로부터 선택된 기를 화학적으로 연결한다. 예를 들어, 화학식 (VI)의 ILM 및 화학식 (VI)의 제2 ILM, 또는 이의 비천연 모방체는, 이하에 나타낸 바와 같이 연결될 수 있다:
Figure pct00008
.
소정의 실시형태에 있어서, ILM, 적어도 하나의 추가의 독립적으로 선택된 링커기 L, 및 제2 ILM은, WO 공개 제2008/014236호에 기재된 IAP 길항제의 유도체인, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure pct00009
Figure pct00010
.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 문헌[Ndubaku, C., et al. Antagonism of c-IAP and XIAP proteins is required for efficient induction of cell death by small-molecule IAP antagonists, ACS Chem . Biol ., 557-566, 4 (7) (2009]에 기재된 IAP 리간드를 기초로 하는, 하기 화학식 (VIII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00011
여기서 화학식 (VIII) 중의 A1 및 A2의 각각은 독립적으로 임의로 치환된 단환식, 융합된 고리, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 그리고
화학식 (VIII) 중의 R은 H 또는 Me로부터 선택된다.
특정 실시형태에 있어서, 링커기 L은 화학식 (VIII) 중의 A1에 부착된다. 다른 실시형태에 있어서, 링커기 L은 화학식 (VIII) 중의 A2에 부착된다.
특정 실시형태에 있어서, ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00012
.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은 문헌[Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010)]에서 상호 참조되는 케모타입으로부터 유도된 하기 화학식 (IX)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00013
식 중, R1은 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터, 가장 바람직하게는 아이소프로필, tert-부틸, 사이클로헥실 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고, 그리고 화학식 (IX) 중의 R2는 -OPh 또는 H로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은 문헌[Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010)]에서 상호 참조되는 케모타입으로부터 유도된 하기 화학식 (X)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00014
식 중,
화학식 (X) 중의 R1은 H, -CH2OH, --CH2CH2OH, --CH2NH2 , --CH2CH2NH2로부터 선택되고;
화학식 (X) 중의 X는 S 또는 CH2로부터 선택되며;
화학식 (X) 중의 R2는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00015
화학식 (X) 중의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 Me로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은 문헌[Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov . Today, 15 (5-6), 210-9 (2010)]에서 상호 참조되는 케모타입으로부터 유도된 하기 화학식 (XI)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00016
여기서, 화학식 (XI) 중의 R1은 H 또는 Me로부터 선택되고, 및 화학식 (XI) 중의 R2는 H 또는
Figure pct00017
로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은 문헌[Mannhold, R., et al. IAP antagonists: promising candidates for cancer therapy, Drug Discov. Today, 15 (5-6), 210-9 (2010)]에서 상호 참조되는 케모타입으로부터 유도된 하기 화학식 (XII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00018
식 중, 화학식 (XII) 중의 R1은
Figure pct00019
로부터 선택되고; 그리고
화학식 (XII) 중의 R2는
Figure pct00020
로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00021
Figure pct00022
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은 문헌[Flygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin. Ther . Pat., 20 (2), 251-67 (2010)]에 요약된 IAP 리간드에 기초한 하기 화학식 (XIII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00023
식 중,
화학식 (XIII) 중의 Z는 존재하지 않거나 또는 O이고;
화학식 (XIII) 중의 R1은
Figure pct00024
로부터 선택되며;
Figure pct00025
중의 R10은 H, 알킬, 또는 아릴로부터 선택되고;
X는 CH2 및 O로부터 선택되며; 그리고
Figure pct00026
는 질소-함유 헤테로아릴이다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은 문헌[Flygare, J.A., et al. Small-molecule pan-IAP antagonists: a patent review, Expert Opin . Ther . Pat., 20 (2), 251-67 (2010)]에 요약된 IAP 리간드에 기초한 하기 화학식 (XIV)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00027
식 중,
화학식 (XIV) 중의 Z는 존재하지 않거나 또는 O이고;
화학식 (XIV) 중의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 Me로부터 선택되고;
화학식 (XIV) 중의 R1은
Figure pct00028
로부터 선택되며;
Figure pct00029
중의 R10은 H, 알킬, 또는 아릴로부터 선택되고;
Figure pct00030
중의 X는 CH2 및 O로부터 선택되며; 그리고
Figure pct00031
중의
Figure pct00032
는 질소-함유 헤테로아릴이다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 미국 특허 공개 제2008/0269140호 및 미국 특허 제7,244,851호에 개시된 리간드의 유도체인, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00033
.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2008/128171호에 기재된 IAP 리간드의 유도체인, 하기 화학식 (XV)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00034
식 중,
화학식 (XV) 중의 Z는 존재하지 않거나 또는 O이고;
화학식 (XV) 중의 R1은
Figure pct00035
로부터 선택되며;
Figure pct00036
중의 R10은 H, 알킬, 또는 아릴로부터 선택되고;
Figure pct00037
중의 X는 CH2 및 O로부터 선택되며;
Figure pct00038
중의
Figure pct00039
는 질소-함유 헤테로아릴이고;
화학식 (XV) 중의 R2는 H, 알킬, 또는 아실로부터 선택되고;
특정 실시형태에 있어서, ILM은 이하의 구조를 갖는다:
Figure pct00040
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2006/069063호에 기재된 IAP 리간드에 기초한 화학식 (XVI)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00041
식 중,
화학식 (XVI) 중의 R2는 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로부터; 더 바람직하게는 아이소프로필, tert-부틸, 사이클로헥실 및 테트라하이드로피라닐로부터, 가장 바람직하게는 사이클로헥실로부터 선택되고;
화학식 (XVI) 중의
Figure pct00042
는 5- 또는 6-원 질소-함유 헤테로아릴; 더 바람직하게는, 5-원 질소-함유 헤테로아릴, 가장 바람직하게는 티아졸이며; 그리고
화학식 (XVI) 중의 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 문헌[Cohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010)]에 기재된 IAP 리간드에 기초한 하기 화학식 (XVII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00043
식 중,
화학식 (XVII) 중의 R1은 할로겐(예컨대, 플루오린), 사이아노,
Figure pct00044
의 군으로부터 선택되고;
화학식 (XVII) 중의 X는 O 또는 CH2의 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은 문헌[Cohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010)]에 기재된 IAP 리간드에 기초한 하기 화학식 (XVIII)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00045
여기서 화학식 (XVIII) 중의 R은 (다양한 치환 위치에서) 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 할로겐으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 문헌[Cohen, F. et al., Antogonists of inhibitors of apoptosis proteins based on thiazole amide isosteres, Bioorg. Med. Chem. Lett., 20(7), 2229-33 (2010)]에 기재된 IAP 리간드에 기초한, 하기 화학식 (XIX)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00046
여기서
Figure pct00047
는 6-원 질소 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, 조성물의 ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00048
소정의 실시형태에 있어서, 조성물의 ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00049
.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2007/101347호에 기재된 IAP 리간드에 기초한, 하기 화학식 (XX)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00050
여기서 화학식 (XX) 중의 X는 CH2, O, NH, 또는 S로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 미국 특허 제7,345,081호 및 미국 특허 제7,419,975호에 기재된 IAP 리간드에 기초한, 하기 화학식 (XXI)의 구조 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00051
식 중,
화학식 (XXI) 중의 R2는
Figure pct00052
로부터 선택되고;
화학식 (XXI) 중의 R5는
Figure pct00053
로부터 선택되며; 그리고
화학식 (XXI) 중의 W는 CH 또는 N으로부터 선택되며; 그리고
Figure pct00054
중의 R6은 독립적으로 단환식 또는 이환식 융합된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물의 ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00055
.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물의 ILM은, WO 공개 제2009/060292호, 미국 특허 제7,517,906호, WO 공개 제2008/134679호 WO 공개 제2007/130626호 및 WO 공개 제2008/128121호에 기재된, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00056
.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2015/006524 및 문헌[Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins ( IAPs ) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (XXII) 또는 (XXIII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체; 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 가질 수 있다:
Figure pct00057
식 중,
화학식 (XXII) 또는 (XXIII) 중의 R1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 아릴이고;
화학식 (XXII) 또는 (XXIII) 중의 R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 아릴이며;
또는 대안적으로, 화학식 (XXII) 또는 (XXIII) 중의 R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환된 티오알킬이되, 여기서 티오알킬 중의 S 원자에 부착된 치환체는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 분지된 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 또는 -CH2R23이고;
식 중,
v는 1 내지 3의 정수이고;
-(CH2)vCOR20 및 -CH2R23 중의 R20 및 R22는 독립적으로 OH, NR24R25 또는 OR26으로부터 선택되며;
-CH2CHR21COR2 중의 R21은 NR24R25기로부터 선택되고;
-CH2R23 중의 R23은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 알킬 및 할로겐을 포함하며;
NR24R25 중의 R24는 수소 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
NR24R25 중의 R25는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 분지된 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CH2(OCH2CH2O)mCH3, 또는 폴리아민 사슬, 예컨대, 스퍼민 또는 스퍼미딘로부터 선택되며;
OR26 중의 R26은 임의로 치환된 알킬로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 OH, 할로겐 또는 NH2이고; 그리고
m은 1 내지 8의 정수이며;
화학식 (XXII) 또는 (XXIII) 중의 R3 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 여기서 치환체는 알킬, 할로겐 또는 OH이고;
화학식 (XXII) 또는 (XXIII) 중의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되며; 그리고
X는 결합 또는 화학적 링커기로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 결합 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00058
여기서 "*"는 PTM, L 또는 ULM, 예컨대, ILM의 부착점이다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2015/006524호 및 문헌[Perez HL, Discovery of potent heterodimeric antagonists of inhibitor of apoptosis proteins ( IAPs ) with sustained antitumor activity. J. Med. Chem. 58(3), 1556-62 (2015)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (XXIV) 또는 (XXVI)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체, 및 도시된 바와 같은 링커기 L에 대한 화학적 링커; 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 가질 수 있다:
Figure pct00059
;
Figure pct00060
식 중,
화학식 (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI) 중의 R1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
화학식 (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI) 중의 R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며;
또는 대안적으로,
화학식 (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI) 중의 R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환된 티오알킬로부터 선택되되, 여기서 티오알킬 중의 S 원자에 부착된 치환체는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 분지된 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 또는 -CH2R23이며,
여기서,
v는 1 내지 3의 정수이고;
-(CH2)vCOR20 및 -CH2R23 중의 R20 및 R22는 독립적으로 OH, NR24R25 또는 OR26으로부터 선택되며;
-CH2CHR21COR2 중의 R21은 NR24R25로부터 선택되고;
-CH2R23 중의 R23은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 선택적 치환체는 알킬 및 할로겐을 포함하며;
NR24R25 중의 R24는 수소 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
NR24R25 중의 R25는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 분지된 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CH2(OCH2CH2O)mCH3, 또는 폴리아민 사슬, 예컨대, 스퍼민 또는 스퍼미딘로부터 선택되며;
OR26 중의 R26은 임의로 치환된 알킬로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 OH, 할로겐 또는 NH2이고; 그리고
m은 1 내지 8의 정수이며;
화학식 (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI)중의 R3 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬이되, 여기서 치환체는 알킬, 할로겐 또는 OH이고;
화학식 (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI)중의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬이다.
특정 실시형태에 있어서, 화학식 (XXII) 내지 (XXVI)에 따른 ILM:
R7 및 R8은 H 또는 Me로부터 선택되고;
R5 및 R6은
Figure pct00061
로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4는
Figure pct00062
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2014/055461 및 문헌[Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline -based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (XXVII) 또는 (XXVII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체; 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 가질 수 있다:
Figure pct00063
식 중,
R35는 알킬, 할로겐, 알콕시, 사이아노 및 할로알콕시로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중의 R1은 H 또는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며;
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중의 R2는 H 또는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
또는 대안적으로,
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중의 R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환된 티오알킬 -CR60R61SR70으로부터 선택되고, 여기서 R60 및 R61은 H 또는 메틸로부터 선택되고, 그리고 R70은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 분지된 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 또는 -CH2R23으로부터 선택되고,
식 중,
v는 1 내지 3의 정수이고;
-(CH2)vCOR20 및 -CH2CHR21COR22 중의 R20 및 R22는 독립적으로 OH, NR24R25 또는 OR26으로부터 선택되며;
-CH2CHR21COR22 중의 R21은 NR24R25로부터 선택되고;
-CH2R23 중의 R23은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 알킬 및 할로겐을 포함하며;
NR24R25 중의 R24는 수소 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
NR24R25 중의 R25는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 분지된 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CH2CH2(OCH2CH2)mCH3, 또는 폴리아민 사슬 -[CH2CH2(CH2)dNH]yCH2CH2(CH2)vNH2, 예컨대, 스퍼민 또는 스퍼미딘로부터 선택되며;
d는 0 내지 2이고, y는 1 내지 3이며, v는 0 내지 2이고;
OR26 중의 R26은 임의로 치환된 알킬이되, 여기서 선택적 치환체는 OH, 할로겐 또는 NH2이며; 그리고
m은 1 내지 8의 정수이고,
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중의 R3 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고, 여기서 치환체는 알킬, 할로겐 또는 OH이며;
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중의 R31은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(임의로 더 치환됨)로부터 선택되고, 바람직하게는
Figure pct00064
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중의 X는 -(CR81R82)m-, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
Figure pct00065
화학식 (XXVII) 중의 Z는 C=O, -O-, -NR, -CONH-, -NHCO-로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않을 수 있으며;
-(CR81R82)m- 중의 R81 및 R82는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 R81과 R82는 합쳐져서 탄소환식 고리를 형성할 수 있고;
Figure pct00066
중의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되며;
Figure pct00067
Figure pct00068
중의 R12, R13, R14, R15 및 R16은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬 또는 OR17로부터 선택되고;
R17은 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
-(CR21R22)m- 및
Figure pct00069
중의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Figure pct00070
중의 o 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
Figure pct00071
및
Figure pct00072
중의 q 및 t는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Figure pct00073
중의 r은 0 또는 1이다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2014/055461 및 문헌[Kim, KS, Discovery of tetrahydroisoquinoline-based bivalent heterodimeric IAP antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 24(21), 5022-9 (2014)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (XXIX), (XXX), (XXXI), 또는 (XXXII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체, 및 나타낸 바와 같은 링커기 L에 대한 화학적 링커를 가질 수 있다:
Figure pct00074
Figure pct00075
식 중,
화학식 (XXIX) 내지 (XXXII) 중의 R2는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
또는 대안적으로;
화학식 (XXVII) 및 (XXVIII) 중의 R1 및 R2는 독립적으로 H, 임의로 치환된 티오알킬 -CR60R61SR70 으로부터 선택되되, 여기서 R60 및 R61은 H 또는 메틸로부터 선택되고, R70은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 분지된 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 또는 -CH2R23이며;
식 중,
v는 1 내지 3의 정수이고;
-(CH2)vCOR20 및 -CH2CHR21COR22 중의 R20 및 R22는 독립적으로 OH, NR24R25 또는 OR26으로부터 선택되며;
-CH2CHR21COR22 중의 R21은 NR24R25로부터 선택되고;
-CH2R23 중의 R23은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 선택적 치환체는 알킬 및 할로겐을 포함하며;
NR24R25 중의 R24는 수소 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
NR24R25 중의 R25는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 분지된 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CH2CH2(OCH2CH2)mCH3, 또는 폴리아민 사슬 -[CH2CH2(CH2)dNH]yCH2CH2(CH2)vrNH2, 예컨대, 스퍼민 또는 스퍼미딘로부터 선택되며,
d는 0 내지 2이고, y는 1 내지 3이며, v는 0 내지 2이고;
OR26 중의 R26은 임의로 치환된 알킬이되, 선택적 치환체는 OH, 할로겐 또는 NH2이며;
m은 1 내지 8의 정수이고;
화학식 (XXIX) 내지 (XXXII) 중의 R6 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고; 그리고
화학식 (XXIX) 내지 (XXXII) 중의 R31은 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬(임의로 더욱 치환됨)로부터 선택되고, 바람직하게는
Figure pct00076
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물의 ILM은
Figure pct00077
이다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2014/074658호 및 WO 공개 제2013/071035호에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (XXXIII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00078
식 중,
화학식 (XXXIII) 중의 R2는 H, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
화학식 (XXXIII) 중의 R6 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
화학식 (XXXIII) 중의 R32는 (C1-C4 알킬렌)-R33로부터 선택되되, 여기서 R33은 수소, 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬(임의로 추가로 치환됨)로부터 선택되고;
화학식 (XXXIII) 중의 X는
Figure pct00079
로부터 선택되며;
화학식 (XXXIII) 중의 Z 및 Z'은 독립적으로
Figure pct00080
Figure pct00081
로부터 선택되되, 여기서 각각의
Figure pct00082
는 화합물에 대한 부착점을 나타내고, Z 및 Z'은 둘 다 임의의 주어진 화합물에서
Figure pct00083
일 수 없으며;
화학식 (XXXIII) 중의 Y는
Figure pct00084
로부터 선택되되, 화학식 (XXXIII) 중의 Z 및 Z'은 동일하고 Z는
Figure pct00085
이되, 여기서 각각의
Figure pct00086
는 화합물에 대한 부착점을 나타내고, X는
Figure pct00087
로부터 선택되고, 그리고
화학식 (XXXIII) 중의 Y는 독립적으로 하기로부터 선택되고:
Figure pct00088
식 중,
Figure pct00089
은 화합물의 -C=O 부분에 대한 부착점을 나타내고;
Figure pct00090
는 화합물의 -NH 부분에 대한 부착점을 나타내며;
Figure pct00091
은 Z에 대한 제1 부착점을 나타내고;
Figure pct00092
는 Z에 대한 제2 부착점을 나타내며;
m은 0 내지 3의 정수이고;
n은 1 내지 3의 정수이며;
p는 0 내지 4의 정수이고; 그리고
A는 -C(O)R3이며;
R3은, -C(O)R3, OH, NHCN, NHSO2R10, NHOR11 또는 N(R12)(R13)로부터 선택되고;
NHSO2R10 및 NHOR11 중의 R10 및 F11은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 -C1-C4 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
N(R12)(R13) 중의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, -C1-C4 알킬, -(C1-C4) 알킬렌)-NH-(C1-C4 알킬), 및 -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 하이드록시알킬)로부터 선택되거나, 또는 R12와 R13은 이들이 공통으로 결합되는 질소 원자와 합쳐져서 N, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 포화된 헤테로사이클은 메틸로 임의로 치환된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2014/047024에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체; 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 가질 수 있다:
Figure pct00093
Figure pct00094
식 중,
화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV) 중의 X는 존재하지 않거나 또는 -(CR10R11)m-, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴,
Figure pct00095
로부터 선택된 기이고;
화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV) 중의 Y 및 Z는 독립적으로 C=0, -0-, -NR9-, -CONH-, -NHCO-로부터 선택되거나 또는 존재하지 않을 수 있고;
화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV) 중의 R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴로부터 선택되거나, 또는
화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV) 중의 R1 및 R2는 독립적으로 임의로 치환된 티오알킬로부터 선택되고, 여기서 티오알킬 중의 S 원자에 부착된 치환체는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 분지된 알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -(CH2)vCOR20, -CH2CHR21COR22 또는 -CH2R23이며; 여기서
v는 1 내지 3의 정수이고;
-(CH2)vCOR20 및 -CH2CHR21COR22 중의 R20 및 R22는 독립적으로 OH, NR24R25 또는 OR26으로부터 선택되며;
-CH2CHR21COR22 중의 R21은 NR24R25로부터 선택되고;
-CH2R23 중의 R23은 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릴로부터 선택되되, 여기서 선택적 치환체는 알킬 및 할로겐을 포함하며;
NR24R25 중의 R24는 수소 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
NR24R25 중의 R25는 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 분지된 알킬, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, -CH2(OCH2CH20)mCH3, 또는 폴리아민 사슬로부터 선택되고;
R26은 임의로 치환된 알킬이되, 선택적 치환체는 OH, 할로겐 또는 NH2이며;
-(CR10R11)m- 중의 m은 1 내지 8의 정수이고;
화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV) 중의 R3 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알콕시, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되되, 여기서 치환체는 알킬, 할로겐 또는 OH이며;
화학식 (XXXIV) 또는 (XXXV) 중의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
-(CR10R11)m- 중의 R10 및 R11은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되며;
Figure pct00096
중의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 합쳐져서 탄소환식 고리를 형성할 수 있고;
Figure pct00097
Figure pct00098
중의 R14, R15, R16, R17 및 R18은 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 또는 OR19로부터 선택되며;
OR19 중의 R19는 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
-(CR10R11)m- 중의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
-(CR10R11)m- 중의 o 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며;
-(CR10R11)m- 중의 q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고; r은 0 또는 1이며;
-(CR10R11)m- 중의 t는 1, 2, 또는 3이다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2014/025759호에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (XXXVI)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체; 및/또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 가질 수 있다:
Figure pct00099
식 중,
화학식 (XXXVI) 중의 A는
Figure pct00100
로부터 선택되되, 여기서 점선은 선택적 이중 결합을 나타내고;
화학식 (XXXVI) 중의 X는 -(CR21R22)m-,
Figure pct00101
Figure pct00102
로부터 선택되며;
화학식 (XXXVI) 중의 Y 및 Z는 독립적으로 -0-, -NR6-로부터 선택되거나, 또는 존재하지 않고;
화학식 (XXXVI) 중의 V는 -N- 또는 -CH-로부터 선택되며;
화학식 (XXXVI) 중의 W는 -CH- 또는 -N-로부터 선택되고;
화학식 (XXXVI) 중의 R1은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며;
화학식 (XXXVI) 중의 R3 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로사이클릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴알킬 또는 임의로 치환된 헤테로사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (XXIV), (XXV) 또는 (XXVI) 중의 R5, R6, R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 바람직하게는 메틸이며;
Figure pct00103
중의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 합쳐져서 고리를 형성할 수 있고;
Figure pct00104
및
Figure pct00105
중의 R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 또는 OR15로부터 선택되며;
OR15 중의 R15는 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
-(CR21R22)m- 및
Figure pct00106
중의 m 및 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4로부터 선택되며;
Figure pct00107
중의 o 및 p는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3로부터 선택되고;
Figure pct00108
또는
Figure pct00109
중의 q는 0, 1, 2, 3, 또는 4로부터 선택되며;
Figure pct00110
중의 r은 0 또는 1로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2014/011712호에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식(XXXVII) 또는 (XXXVIII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 호변이성질체 또는 입체이성질체를 가질 수 있다:
Figure pct00111
,
Figure pct00112
식 중,
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중의 X는 -(CR16R17)m-,
Figure pct00113
이거나, 또는 존재하지 않으며;
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중의 Y 및 Z는 독립적으로 -0-, C=0, NR6으로부터 선택되거나 또는 존재하지 않고;
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중의 R1 및 R2는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 알킬아릴 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되며;
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중의 R3 및 R4는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬, 임의로 치환된 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴알킬 또는 임의로 치환된 아릴로부터 선택되고;
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중의 R5 및 R6은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고;
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중의 R7 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되고, 또는 바람직하게는 메틸이며;
Figure pct00114
중의 R9 및 R10은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 R9 및 R10은 합쳐져서 고리를 형성할 수 있으며;
Figure pct00115
중의 R11 내지 R14는 독립적으로 수소, 할로겐, 임의로 치환된 알킬 또는 OR15로부터 선택되고;
OR15 중의 R15는 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택되며;
-(CR16R17)m- 중의 R16 및 R17은 독립적으로 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
화학식 (XXXVII) 및 (XXXVIII) 중의 R50 및 R51은 독립적으로 임의로 치환된 알킬로부터 선택되거나, 또는 R50 및 R51은 합쳐져서 고리를 형성하며;
-(CR16R17)m- 및
Figure pct00116
중의 m 및 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
Figure pct00117
중의 o 및 p는 독립적으로 0 내지 3의 정수이며;
Figure pct00118
중의 q는 0 내지 4의 정수이고; 그리고
Figure pct00119
중의 r은 0 내지 1의 정수이다.
일 실시형태에 있어서, 화학식 (XXXVII) 또는 (XXXVIII) 중 ILM의 R1 및 R2는 t-부틸이고, 화학식 (XXXVII) 또는 (XXXVIII) 중 ILM의 R3 및 R4는 테트라하이드로나프탈렌이다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2013/071039호에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된 하기 화학식 (XXXIX) 또는 (XL)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00120
식 중,
화학식 (XXXIX) 및 (XL) 중의 R43 및 R44는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬(추가로 임의로 치환됨)로부터 선택되고, 그리고
화학식 (XXXIX) 및 (XL) 중의 R6 및 R8은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬 또는 임의로 치환된 사이클로알킬로부터 선택된다.
화학식 (XXXIX) 및 (XL) 중의 각각의 X는 독립적으로
Figure pct00121
로부터 선택되고,
화학식 (XXXIX) 및 (XL) 중의 Z는
Figure pct00122
로부터 선택되되, 여기서 각각의
Figure pct00123
는 화합물에 대한 부착점을 나타내고; 그리고
각각의 Y는 하기로부터 선택된다:
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
은 화합물의 -C=O 부분에 대한 부착점을 나타내고;
Figure pct00127
는 화합물의 -NH 부분에 대한 부착점을 나타내며;
Figure pct00128
은 Z에 대한 제1 부착점을 나타내고;
Figure pct00129
는 Z에 대한 제2 부착점을 나타내며; 그리고
A는 -C(O)R3 또는
Figure pct00130
로부터 선택되거나, 또는
전술한 것 중 어느 하나의 호변이성질체 형태, 식 중,
-C(O)R3 중의 R3은 OH, NHCN, NHS02R10, NHOR11 또는 N(R12)(R13)으로부터 선택되고;
NHS02R10 및 NHOR11 중의 R10 및 R11은독립적으로 -C1-C4 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬(이들 중 어느 것이라도 임의의 치환됨) 및 수소로부터 선택되며;
N(R12)(R13) 중의 R12 및 R13의 각각은 독립적으로 수소, -C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬렌)-NH-(C1-C4 알킬), 벤질, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)OH, -(C1-C4 알킬렌)-C(O)CH3, -CH(벤질)-COOH, -C1-C4 알콕시, 및 -(C1-C4 알킬렌)-O-(C1-C4 하이드록시알킬)로부터 선택되거나; 또는 N(R12)(R13) 중의 R12와 R13은 이들이 공통으로 결합되는 질소 원자와 합쳐져서 N, O 및 S로부터 선택된 하나의 추가의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화된 헤테로사이클릴을 형성하고, 여기서 포화된 헤테로사이클은 메틸로 임의로 치환된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2013/071039호에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된 하기 화학식 (XLI)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00131
식 중,
화학식 (XLI) 중의 W1은 O, S, N-RA 또는 C(R8a)(R8b)로부터 선택되고;
화학식 (XLI) 중의 W2는 O, S, N-RA 또는 C(R8c)(R8d)로부터 선택되되; 단 W1 및 W2는 둘 다 O, 또는 둘 다 S가 아니며;
화학식 (XLI) 중의 R1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되고;
X1이 O, N-RA, S, S(O), 또는 S(O)2로부터 선택된다면, X2는 C(R2aR2b)이거나;
또는:
화학식 (XLI) 중의 X1은 CR2cR2d로부터 선택되고, X2은 CR2aR2b이고 그리고 R2c 및 R2a는 함께 결합을 형성하거나;
또는:
화학식 (XLI) 중의 X1 및 X2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, 그리고 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 아릴 고리, 또는 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이거나;
또는:
화학식 (XLI) 중의 X1은 CH2로부터 선택되고, X2는 C=0, C=C(RC)2, 또는 C=NRC이되; 여기서 각각의 Rc는 독립적으로 H, -CN, -OH, 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되고;
N-RA 중의 RA는 H, C1-C6알킬, -C(=O)C1-C2알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
CR2cR2d 및 CR2aR2b 중의 R2a, R2b, R2c, R2d는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴) 및 -C(=O)RB로부터 선택되고;
-C(=O)RB 중의 RB는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), 또는 -NRDRE로부터 선택되며;
NRDRE 중의 RD 및 RE는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLI)중의 m은 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
화학식 (XLI)중의 -U-는 -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH-, 또는 -NHS(=O)2NH-로부터 선택되고;
화학식 (XLI)중의 R3은 C1-C3알킬, 또는 C1-C3플루오로알킬로부터 선택되며;
화학식 (XLI)중의 R4는 -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 또는 -OR5로부터 선택되고;
-NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 및 -OR5 중의 각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3헤테로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C5사이클로알킬)로부터 선택되거나;
또는:
화학식 (XLI) 중의 R3 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 5-7원 고리를 형성하거나;
또는:
화학식 (XLI) 중의 R3은 U의 질소 원자에 결합되어 치환된 또는 비치환된 5-7원 고리를 형성하고;
화학식 (XLI) 중의 R6은 -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
-NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7 중의 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2- C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), -(CH2)p-CH(치환된 또는 비치환된 아릴)2, -(CH2)p-CH(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)2, -(CH2)P-CH(치환된 또는 비치환된 아릴)(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), -(치환된 또는 비치환된 아릴)-(치환된 또는 비치환된 아릴), -(치환된 또는 비치환된 아릴)-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), -(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되고;
R7 중의 p는 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
C(R8a)(R8b) 및 C(R8c)(R8d) 중의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6헤테로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되거나;
또는:
R8a 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8b와 R8c는 함께 결합을 형성하거나;
또는:
R8a 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8b와 R8c는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 융합된 5-7원 포화된 또는 부분 포화된 탄소환식 고리 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 복소환식 고리, 치환된 또는 비치환된 융합된 5-10원 아릴 고리, 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 치환된 또는 비치환된 융합된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
또는:
R8c 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8a와 R8b는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하거나;
또는:
R8a 및 R8b는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8c와 R8d는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하고;
여기서 각각의 치환된 알킬, 헤테로알킬, 융합된 고리, 스피로환, 헤테로스피로환, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 치환되고; 그리고
R8a, R8b, R8c 및 R8d 중의 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, (C=O), CN, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=0)NH2, -C(=O)C1-C3알킬, -S(=O)2CH3, -NH(C1-C4알킬)-OH, -NH(C1-C4알킬)-O-(C-C4알킬), -O(C1-C4알킬)-NH2; -O(C1-C4알킬)-NH-(C1-C4알킬), 및 -O(C1-C4알킬)-N-(C1-C4알킬)2로부터 선택되거나, 또는 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 할로겐, -OH, 또는 C1-C3알킬로 치환되거나 비치환된 메틸렌 다이옥시 또는 에틸렌 다이옥시 고리를 형성한다. 본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2013/071039호에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된 하기 화학식 (XLII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00132
식 중,
화학식 (XLII) 중의 W1은 O, S, N-RA, 또는 C(R8a)(R8b)이고;
화학식 (XLII) 중의 W2는 O, S, N-RA, 또는 C(R8c)(R8d)이되; 단 W1 및 W2는 둘 다 O, 또는 둘 다 S가 아니며;
화학식 (XLII) 중의 R1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLII) 중의 X1이 N-RA이면, X2는 C=O, 또는 CR2cR2d이고, X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLII) 중의 X1이 S, S(O), 또는 S(O)2로부터 선택되면, X2는 CR2cR2d이고, X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLII) 중의 X1이 O이면, X2는 CR2cR2d이고, N-RA 및 X3은 CR2aR2b이거나
또는:
화학식 (XLII) 중의 X1이 CH3이면, X2는 O, N-RA, S, S(O), 또는 S(O)2로부터 선택되고, X3은 CR2aR2b이고;
화학식 (XLII) 중의 X1이 CR2eR2f 이고 X2가 CR2cR2d이면, R2e와 R2c는 함께 결합을 형성하고, 화학식 (VLII) 중의 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLII) 중의 X1 및 X3은 둘 다 CH2이고, 화학식 (XLII) 중의 X2는 C=0, C=C(RC)2, 또는 C=NRC이되; 여기서 각각의 RC는 독립적으로 H, -CN, -OH, 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되거나;
또는:
화학식 (XLII) 중의 X1 및 X2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고 그리고 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 아릴 고리, 또는 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이며, X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLII) 중의 X2 및 X3은 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고 그리고 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 아릴 고리, 또는 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이며, 화학식 (VLII) 중의 X1은 CR2eR2f이고;
N-RA 중의 RA는 H, C1-C6알킬, -C(=O)C1-C2알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
CR2cR2d, CR2aR2b 및 CR2eR2f 중의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e 및 R2f는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴) 및 -C(=O)RB로부터 선택되고;
-C(=O)RB 중의 RB는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), 또는 -NRDRE로부터 선택되며;
NRDRE 중의 RD 및 RE는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2 - C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLII) 중의 m은 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
화학식 (XLII) 중의 -U-는 -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH-, 또는 -NHS(=O)2NH-로부터 선택되고;
화학식 (XLII) 중의 R3은 C1-C3알킬, 또는 C1-C3플루오로알킬로부터 선택되며;
화학식 (XLII) 중의 R4는 -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 또는 -OR5로부터 선택되고;
-NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 및 -OR5 중의 각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3헤테로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C5사이클로알킬)로부터 선택되거나;
또는:
화학식 (XLII) 중의 R3 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 5-7원 고리를 형성하거나;
또는:
화학식 (XLII) 중의 R3은 U의 질소 원자에 결합되어 치환된 또는 비치환된 5-7원 고리를 형성하고;
화학식 (XLII) 중의 R6은 -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
-NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7 중의 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2- C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), -(CH2)p-CH(치환된 또는 비치환된 아릴)2, -(CH2)p-CH(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)2, -(CH2)P-CH(치환된 또는 비치환된 아릴)(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), -(치환된 또는 비치환된 아릴)-(치환된 또는 비치환된 아릴), -(치환된 또는 비치환된 아릴)-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), -(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되고;
R7 중의 p는 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
C(R8a)(R8b) 및 C(R8c)(R8d) 중의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6헤테로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되거나;
또는:
R8a 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8b 및 R8c 함께 결합을 형성하거나;
또는:
R8a 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8b와 R8c는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 융합된 5-7원 포화된 또는 부분 포화된 탄소환식 고리 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 복소환식 고리, 치환된 또는 비치환된 융합된 5-10원 아릴 고리, 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 융합된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
또는:
R8c 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8a와 R8b는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하거나;
또는:
R8a 및 R8b는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8c와 R8d는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하고;
여기서 각각의 치환된 알킬, 헤테로알킬, 융합된 고리, 스피로환, 헤테로스피로환, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 치환되고; 그리고
R8a, R8b, R8c 및 R8d 중의 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, (C=O), CN, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=0)NH2, -C(=O)C1-C3알킬, -S(=O)2CH3, -NH(C1-C4알킬)-OH, -NH(C1-C4알킬)-O-(C-C4알킬), -O(C1-C4알킬)-NH2; -O(C1-C4알킬)-NH-(C1-C4알킬), 및 -O(C1-C4알킬)-N-(C1-C4알킬)2로부터 선택되거나, 또는 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 할로겐, -OH, 또는 C1-C3알킬로 치환되거나 비치환된 메틸렌 다이옥시 또는 에틸렌 다이옥시 고리를 형성한다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2013/071039호에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (XLIII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00133
식 중,
화학식 (XLIII) 중의 W1은 O, S, N-RA, 또는 C(R8a)(R8b)로부터 선택되고;
화학식 (XLIII) 중의 W2는 O, S, N-RA, 또는 C(R8c)(R8d)로부터 선택되되; 단 W1 및 W2는 둘 다 O, 또는 둘 다 S가 아니고;
화학식 (XLIII) 중의 R1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLIII) 중의 X1이 N-RA, S, S(O), 또는 S(O)2로부터 선택되면, 화학식 (XLIII) 중의 X2는 CR2cR2d이고 화학식 (XLIII) 중의 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIII) 중의 X1이 O이면, 화학식 (XLIII) 중의 X2는 O, N-RA, S, S(O), 또는 S(O)2로부터 선택되고, 화학식 (XLIII) 중의 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIII) 중의 X1이 CR2eR2f이고, 화학식 (XLIII) 중의 X2가 CR2cR2d이면, R2e와 R2c는 함께 결합을 형성하고, 화학식 (XLIII) 중의 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIII) 중 X1 및 X2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, 그리고 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 아릴 고리, 또는 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이며, 및 화학식 (XLIII) 중의 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIII) 중의 X2 및 X3은 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 아릴 고리, 또는 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이며, 화학식 (XLII) 중의 X1은 CR2eR2f이고;
N-RA 중의 RA는 H, C1-C6알킬, -C(=O)C1-C2알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이며;
CR2cR2d, CR2aR2b 및 CR2eR2f 중의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴) 및 -C(=O)RB로부터 선택되고;
-C(=O)RB 중의 RB는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), 또는 -NRDRE이며;
NRDRE 중의 RD 및 RE는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLIII) 중의 m은 0, 1 또는 2이며;
화학식 (XLIII) 중의 -U-는 -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH-, 또는 -NHS(=O)2NH-이고;
화학식 (XLIII) 중의 R3은 C1-C3알킬, 또는 C1-C3플루오로알킬이며;
화학식 (XLIII) 중의 R4는 -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 또는 -OR5이고;
-NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 및 -OR5 중의 각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3헤테로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C5사이클로알킬)로부터 선택되거나;
또는:
화학식 (XLIII) 중의 R3과 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 5-7원 고리를 형성하거나;
또는:
화학식 (XLIII) 중의 R3은 U의 질소 원자에 결합되어 치환된 또는 비치환된 5-7원 고리를 형성하고;
화학식 (XLIII) 중의 R6은 -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
-NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7 중의 각각의 R7은 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2- C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), -(CH2)p-CH(치환된 또는 비치환된 아릴)2, -(CH2)p-CH(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)2, -(CH2)P-CH(치환된 또는 비치환된 아릴)(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), -(치환된 또는 비치환된 아릴)-(치환된 또는 비치환된 아릴), -(치환된 또는 비치환된 아릴)-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), -(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되고;
R7 중의 p는 0, 1 또는 2이며;
C(R8a)(R8b) 및 C(R8c)(R8d) 중의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6헤테로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되거나;
또는:
R8a 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8b와 R8c는 함께 결합을 형성하거나;
또는:
R8a 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8b와 R8c는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 융합된 5-7원 포화된 또는 부분 포화된 탄소환식 고리 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 복소환식 고리, 치환된 또는 비치환된 융합된 5-10원 아릴 고리, 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 융합된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
또는:
R8c 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8a와 R8b는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하거나;
또는:
R8a 및 R8b는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8c와 R8d는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하며;
여기서 각각의 치환된 알킬, 헤테로알킬, 융합된 고리, 스피로환, 헤테로스피로환, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 치환되고; 그리고
R8a, R8b, R8c 및 R8d 중의 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, (C=O), CN, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=0)NH2, -C(=O)C1-C3알킬, -S(=O)2CH3, -NH(C1-C4알킬)-OH, -NH(C1-C4알킬)-O-(C-C4알킬), -O(C1-C4알킬)-NH2; -O(C1-C4알킬)-NH-(C1-C4알킬), 및 -O(C1-C4알킬)-N-(C1-C4알킬)2로부터 선택되거나, 또는 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 할로겐, -OH, 또는 C1-C3알킬로 치환되거나 비치환된 메틸렌 다이옥시 또는 에틸렌 다이옥시 고리를 형성한다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, WO 공개 제2013/071039호에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (XLIV)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00134
식 중,
화학식 (XLIV) 중의 W1은 O, S, N-RA, 또는 C(R8a)(R8b)로부터 선택되며;
화학식 (XLIV) 중의 W2는 O, S, N-RA, 또는 C(R8c)(R8d)로부터 선택되되; 단 W1 및 W2는 둘 다 O, 또는 둘 다 S가 아니고;
화학식 (XLIV) 중의 W3은 O, S, N-RA, 또는 C(R8e)(R8f)로부터 선택되되, 단 W1, W2, 및 W3을 포함하는 고리는 두 인접한 산소 원자 또는 황 원자를 포함하지 않으며;
화학식 (XLIV) 중의 R1은 H, C1-C6알킬, C3-C6사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLIV) 중의 X1이 O이면, 화학식 (XLIV) 중의 X2는 CR2cR2d 및 N-RA로부터 선택되고, 그리고 화학식 (XLIV) 중의 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIV) 중의 X1이 CH2이면, 화학식 (XLIV) 중의 X2는 O, N-RA, S, S(O), 또는 S(O)2로부터 선택되고, 그리고 화학식 (XLIV) 중의 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIV) 중의 X1이 CR2eR2f이고, 화학식 (XLIV) 중의 X2가 CR2cR2d이면, R2e와 R2c가 함께 결합을 형성하고, 화학식 (VLIV) 중의 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIV) 중의 X1 및 X3은 둘 다 CH2이고, 화학식 (XLII) 중의 X2는 C=0, C=C(RC)2, 또는 C=NRC이되; 여기서 각각의 RC는 독립적으로 H, -CN, -OH, 알콕시, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되거나;
또는:
화학식 (XLIV) 중의 X1 및 X2는 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, 그리고 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 아릴 고리, 또는 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이며, 화학식 (XLIV) 중의 X3은 CR2aR2b이거나;
또는:
화학식 (XLIV) 중의 X2 및 X3은 독립적으로 C 및 N으로부터 선택되고, 그리고 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-10원 헤테로사이클로알킬 고리, 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 아릴 고리, 또는 융합된 치환된 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴 고리의 구성원이며, 화학식 (VLIV) 중의 X1은 CR2eR2f이고;
N-RA 중의 RA는 H, C1-C6알킬, -C(=O)C1-C2알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되며;
CR2cR2d, CR2aR2b 및 CR2eR2f 중의 R2a, R2b, R2c, R2d, R2e, 및 R2f는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴) 및 -C(=O)RB로부터 선택되고;
-C(=O)RB 중의 RB는 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), 또는 -NRDRE로부터 선택되며;
NRDRE 중의 RD 및 RE는 독립적으로 H, 치환된 또는 비치환된 C1-C6알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C6사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C5헤테로사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되고;
화학식 (XLIV) 중의 m은 0, 1 또는 2로부터 선택되며;
화학식 (XLIV) 중의 -U-는 -NHC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHS(=O)2-, -S(=O)2NH-, -NHC(=O)NH-, -NH(C=O)O-, -O(C=O)NH-, 또는 -NHS(=O)2NH-로부터 선택되고;
화학식 (XLIV) 중의 R3은 C1-C3알킬, 또는 C1-C3플루오로알킬로부터 선택되며;
화학식 (XLIV) 중의 R4는 -NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 또는 -OR5로부터 선택되고;
-NHR5, -N(R5)2, -N+(R5)3 및 -OR5 중의 각각의 R5는 독립적으로 H, C1-C3알킬, C1-C3할로알킬, C1-C3헤테로알킬 및 -C1-C3알킬-(C3-C5사이클로알킬)로부터 선택되거나;
또는:
화학식 (XLIV) 중의 R3 및 R5는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 5-7원 고리를 형성하거나;
또는:
화학식 (XLIII) 중의 R3은 U의 질소 원자에 결합되어 치환된 또는 비치환된 5-7원 고리를 형성하고;
화학식 (XLIII) 중의 R6은 -NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7, 치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
-NHC(=O)R7, -C(=O)NHR7, -NHS(=O)2R7, -S(=O)2NHR7; -NHC(=O)NHR7, -NHS(=O)2NHR7, -(C1-C3알킬)-NHC(=O)R7, -(C1-C3알킬)-C(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2R7, -(C1-C3알킬)-S(=O)2NHR7; -(C1-C3알킬)-NHC(=O)NHR7, -(C1-C3알킬)-NHS(=O)2NHR7 중의 각각의 R7은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 C2- C10헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C3-C10사이클로알킬), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 C2-C10헤테로사이클로알킬, -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 아릴), -C1-C6알킬-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), -(CH2)p-CH(치환된 또는 비치환된 아릴)2, -(CH2)p-CH(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)2, -(CH2)P-CH(치환된 또는 비치환된 아릴)(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), -(치환된 또는 비치환된 아릴)-(치환된 또는 비치환된 아릴), -(치환된 또는 비치환된 아릴)-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴), -(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)-(치환된 또는 비치환된 아릴), 또는 -(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)-(치환된 또는 비치환된 헤테로아릴)로부터 선택되며;
R7 중의 p는 0, 1 또는 2로부터 선택되고;
C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) 및 C(R8e)(R8f) 중의 R8a, R8b, R8c, R8d, R8e, 및 R8f는 독립적으로 H, C1-C6알킬, C1-C6플루오로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6헤테로알킬, 및 치환된 또는 비치환된 아릴로부터 선택되거나;
또는:
C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) 및 C(R8e)(R8f) 중의 R8a, R8d, R8e 및 R8f는 위에서 정의된 바와 같고, R8b와 R8c는 함께 결합을 형성하거나;
또는:
C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) 및 C(R8e)(R8f) 중의 R8a, R8b, R8d, 및 R8f는 위에서 정 의된 바와 같고, 그리고 R8c 및 R8e 함께 결합을 형성하거나;
또는:
C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) 및 C(R8e)(R8f) 중의 R8a, R8d, R8e, 및 R8f는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8b 및 R8c는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 융합된 5-7원 포화된 또는 부분 포화된 탄소환식 고리 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 복소환식 고리, 치환된 또는 비치환된 융합된 5-10원 아릴 고리, 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 융합된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
또는:
C(R8a)(R8b), C(R8c)(R8d) 및 C(R8e)(R8f) 중의 R8a, R8b, R8d, 및 R8f는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8c 및 R8e는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 융합된 5-7원 포화된 또는 부분 포화된 탄소환식 고리 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 복소환식 고리, 치환된 또는 비치환된 융합된 5-10원 아릴 고리, 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는, 치환된 또는 비치환된 융합된 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하거나;
또는:
C(R8c)(R8d) 및 C(R8e)(R8f) 중의 R8c, R8d, R8e, 및 R8f는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8a 및 R8b는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하거나;
또는:
C(R8a)(R8b) 및 C(R8e)(R8f) 중의 R8a, R8b, R8e, 및 R8f는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8c 및 R8d는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하거나;
또는:
C(R8a)(R8b) 및 C(R8c)(R8d) 중의 R8a, R8b, R8c, 및 R8d는 위에서 정의된 바와 같고, 그리고 R8e 및 R8f는 이들이 부착되는 원자와 함께 치환된 또는 비치환된 포화된 또는 부분 포화된 3-7원 스피로환 또는 S, O 및 N로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로스피로환을 형성하거나;
또는:
여기서 각각의 치환된 알킬, 헤테로알킬, 융합된 고리, 스피로환, 헤테로스피로환, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R9로 치환되고; 그리고
R8a, R8b, R8c, R8d, R8e 및 R8f 중의 각각의 R9는 독립적으로 할로겐, -OH, -SH, (C=O), CN, C1-C4알킬, C1-C4플루오로알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 플루오로알콕시, -NH2, -NH(C1-C4알킬), -NH(C1-C4알킬)2, -C(=O)OH, -C(=0)NH2, -C(=O)C1-C3알킬, -S(=O)2CH3, -NH(C1-C4알킬)-OH, -NH(C1-C4알킬)-O-(C-C4알킬), -O(C1-C4알킬)-NH2; -O(C1-C4알킬)-NH-(C1-C4알킬), 및 -O(C1-C4알킬)-N-(C1-C4알킬)2로부터 선택되거나, 또는 2개의 R9는 이들이 부착되는 원자와 함께 할로겐, -OH, 또는 C1-C3알킬로 치환되거나 비치환된 메틸렌 다이옥시 또는 에틸렌 다이옥시 고리를 형성한다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 문헌[Vamos, M., et al., Expedient synthesis of highly potent antagonists of inhibitor of apoptosis proteins ( IAPs ) with unique selectivity for ML- IAP, ACS Chem. Biol., 8(4), 725-32 (2013)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (XLV), (XLVI) 또는 (XLVII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00135
Figure pct00136
식 중,
화학식 (XLV) 중의 R2, R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 ME로부터 선택되고;
화학식 (XLV) 중의 X는 독립적으로 O 또는 S로부터 선택되며; 그리고
화학식 (XLV) 중의 R1은,
Figure pct00137
로부터 선택된다.
특정 실시형태에 있어서, ILM은 하기 화학식 (XLVIII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00138
여기서 화학식 (XLVIII) 중의 R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 ME로부터 선택되고;
Figure pct00139
는
Figure pct00140
로부터 선택된 5-원 복소환이다.
특정 실시형태에 있어서, 화학식 (XLVIII) 중의
Figure pct00141
는
Figure pct00142
이다.
특정 실시형태에 있어서, ILM은 하기에 나타낸 바와 같이 링커기 L에 부착된 구조를 갖는다:
Figure pct00143
.
특정 실시형태에 있어서, ILM은 하기 화학식 (XLIX), (L), 또는 (LI)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00144
Figure pct00145
식 중,
화학식 (XLIX), (L) 또는 (LI) 중의 R3은 독립적으로 H 또는 ME로부터 선택되고;
Figure pct00146
는
Figure pct00147
로부터 선택된 5-원 복소환이며; 그리고
화학식 (XLIX), (L) 또는 (LI) 중의 L은
Figure pct00148
로부터 선택된다.
특정 실시형태에 있어서, 화학식 (XLIX), (L), 또는 (LI) 중의 L은
Figure pct00149
이다.
특정 실시형태에 있어서, ILM은 화학식 (LII)에 따른 구조를 갖는다:
Figure pct00150
.
특정 실시형태에 있어서, 화학식 (LII)에 따른 ILM은
Figure pct00151
로 표시되는 영역에서, 이하에 나타낸 바와 같이, 링커기 L에 화학적으로 연결된다:
Figure pct00152
몇몇 예시적인 실시형태에 있어서, PTM, L, 및 ILM을 함유하는 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00153
Figure pct00154
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은 문헌[Hennessy, EJ, et al., Discovery of aminopiperidine -based Smac mimetics as IAP antagonists, Bioorg. Med. Chem. Lett., 22(4), 1960-4 (2012)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (LIII) 또는 (LIV)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00155
식 중,
화학식 (LIII) 및 (LIV) 중의 R1은
Figure pct00156
로부터 선택되고;
화학식 (LIII) 및 (LIV) 중의 R2는 H 또는 Me로부터 선택되며;
화학식 (LIII) 및 (LIV) 중의 R3은
Figure pct00157
로부터 선택되고;
X는 H, 할로겐, 메틸, 메톡시, 하이드록시, 나이트로 또는 트라이플루오로메틸로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은 하기 화학식 (LV) 또는 (LVI)에 나타낸 바와 같이 링커에 화학적으로 연결되고 이러한 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00158
.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 문헌[Cohen, F, et al., Orally bioavailable antagonists of inhibitor of apoptosis proteins based on an azabicyclooctane scaffold, J. Med. Chem., 52(6), 1723-30 (2009)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (LVII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00159
식 중,
화학식 (LVII) 중의 R1은
Figure pct00160
로부터 선택되고;
Figure pct00161
중의 X는 H, 플루오로, 메틸 또는 메톡시로부터 선택된다.
특정 실시형태에 있어서, ILM은 하기 구조로 표시된다:
Figure pct00162
.
특정 실시형태에 있어서, ILM은, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고, ILM과 링커기 L 간의 화학적 연결이 도시되어 있다:
Figure pct00163
.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 문헌[Asano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins ( IAP ) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00164
특정 실시형태에 있어서, ILM은, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고, ILM과 링커기 L 간의 화학적 연결이 도시되어 있다:
Figure pct00165
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 문헌[Asano, M, et al., Design, sterioselective synthesis, and biological evaluation of novel tri-cyclic compounds as inhibitor of apoptosis proteins ( IAP ) antagonists, Bioorg. Med. Chem., 21(18): 5725-37 (2013)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (LVIII)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00166
식 중, 화학식 (LVIII) 중의 X는 H, 할로겐 또는 사이아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은 하기 화학식 (LIX) 또는 (LX)에 나타낸 바와 같이 링커기 L에 화학적으로 연결되고 이의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00167
식 중, 화학식 (LIX) 및 (LX) 중의 X는 H, 할로겐 또는 사이아노로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체이고; 화학식 (LIX) 및 (LX) 중의 L은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 링커기이다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 문헌[Ardecky, RJ, et al., Design, sysnthesis and evaluation of inhibitor of apoptosis (IAP) antagonists that are highly selective for the BIR2 domain of XIAP, Bioorg. Med. Chem., 23(14): 4253-7 (2013)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (LXI)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00168
식 중,
화학식 (LXI) 중의
Figure pct00169
는 천연 또는 비천연 아미노산이고; 그리고
화학식 (LXI) 중의 R2는
Figure pct00170
로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 화학식 (LXII) 또는 (LLXIII)에 나타낸 바와 같이 링커기 L에 화학적으로 연결되고 이의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00171
화학식 (LXI) 중의
Figure pct00172
는 천연 또는 비천연 아미노산이고; 그리고
화학식 (LXI) 중의 L은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 링커기이다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 문헌[Wang, J, et al., Discovery of novel second mitochondrial -derived activator of caspase mimetics as selective inhibitor or apoptosis protein inhibitors, J. Pharmacol. Exp. Ther., 349(2): 319-29 (2014)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00173
본 명세서에 기재된 화합물들 중 어느 하나에 있어서, ILM은, 문헌[Hird, AW, et al., Structure-based design and synthesis of tricyclic IAP (Inhibitors of Apoptosis Proteins) inhibitors, Bioorg. Med. Chem. Lett., 24(7): 1820-4 (2014)]에 기재된 IAP 리간드로부터 유도된, 하기 화학식 (LIX)의 구조, 또는 이의 비천연 모방체를 가질 수 있다:
Figure pct00174
식 중, 화학식 LIX 중의 R은
Figure pct00175
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Figure pct00176
중의 R1은 H 또는 Me로부터 선택되고;
Figure pct00177
중의 R2는 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
Figure pct00178
중의 X는 독립적으로 할로겐, 하이드록시, 메톡시, 나이트로 및 트라이플루오로메틸로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체이고;
Figure pct00179
중의 Z는 O 또는 NH이고;
Figure pct00180
중의 HET는 단환식 또는 융합된 이환식 헤테로아릴이고; 및
화학식 (LIX) 중의 ---는 선택적 이중 결합이다.
특정 실시형태에 있어서, 화합물의 ILM은 하기로 표시되는 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00181
.
특정 실시형태에 있어서, 화합물의 ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00182
.
용어 "독립적으로"는 독립적으로 적용되는 변수가 각 적용마다 독립적으로 변한다는 것을 지시하기 위해 본 명세서에서 이용된다.
용어 "알킬"은, 이의 문맥 내에서, 선형, 분지-사슬 또는 환식의 완전히 포화된 탄화수소 라디칼 또는 알킬기, 바람직하게는 C1-C10, 더 바람직하게는 C1-C6, 대안적으로 C1-C3 알킬기를 의미하며, 이것은 임의로 치환된다. 알킬기의 예는, 특히, 메틸, 에틸, n-부틸, sec-부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 아이소프로필, 2-메틸-프로필, 사이클로프로필, 사이클로-프로필-메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸 및 사이클로헥실이다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킬기는 할로겐기(At, Br, Cl, F, 또는 I)로 단부-캐핑된다. 소정의 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 데할로게나제 효소에 공유 결합하는데 이용될 수 있다. 이들 화합물은 일반적으로, 원위 단부에서 할로겐 치환체(종종, 염소 또는 브로민)를 갖는 알킬기에서 종결되는 곁사슬(종종, 폴리에틸렌 글리콜기를 통해 연결됨)을 함유하는데, 이것은 이런 모이어티를 함유하는 화합물의 단백질로의 공유 결합을 유발한다.
용어 "알켄일"은 적어도 하나의 C=C 결합을 포함하는 선형, 분지-사슬 또는 환식 C2-C10(바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킨일"은 적어도 하나의 C=C 결합선형, 분지-사슬 또는 환식 C2-C10 (바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은, 사용될 경우, -(CH2)n-기(n은 일반적으로 0 내지 6의 정수임)를 지칭하며, 이것은 임의로 치환될 수 있다. 치환된 경우, 알킬렌기는 바람직하게는 메틸렌기의 하나 이상에서 C1-C6 알킬기(사이클로프로필기 또는 t-부틸기 포함)로 치환되지만, 또한 1개 이상의 할로기, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로기 또는 1 또는 2개의 하이드록실기, O-(C1-C6 알킬)기 또는 달리 본 명세서에 개시된 바와 같은 아미노산 곁사슬로 치환될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킬렌기는 우레탄 또는 알콕시기(또는 다른 기)로 치환될 수 있고, 이것은 (1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개, 종종 1 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위의) 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 더 치환되지만, 단일 할로겐기, 바람직하게는 염소기로 치환된 알킬 사슬이 여기에(바람직하게는, 하지만 비배타적으로, 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 원위 단부에서) 치환된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 알킬렌(종종, 메틸렌)기는 아미노산 곁사슬기, 예를 들면, 자연 또는 비자연 아미노산, 예를 들면, 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 페닐알라닌, 히스티딘, 아이소류신, 라이신, 류신, 메티오닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신의 곁사슬기로 치환될 수 있다.
용어 "비치환된"은 단지 수소 원자로만 치환된다는 것을 의미할 것이다. C0을 포함하는 탄소 원자의 범위는 탄소가 부재하고 H로 대체된다는 것을 의미한다. 따라서, C0-C6인 탄소 원자의 범위는 1, 2, 3, 4, 5 및 6개의 탄 소 원자를 포함하고, 그리고 C0의 경우에, H가 탄소를 대신한다.
용어 "치환된" 또는 "임의로 치환된"은 독립적으로(즉, 하나 이상의 치환체가 발생하는 경우에, 각 치환체는 다른 치환체와는 관계가 없음), 문맥 내에 분자 상에서 어디든지 탄소(또는 질소) 위치에서 하나 이상의 치환체(본 발명에 따른 화합물 내에 모이어티 상에서 독립적으로 최대 5개의 치환체, 바람직하게는 최대 3개의 치환체, 종종 1 또는 2개의 치환체; 그리고 그들 자체가 더 치환될 수 있는 치환체를 포함할 수 있음)를 의미할 것이고, 그리고 치환체로서 하이드록실, 티올, 카복실, 사이아노(C≡N), 나이트로(NO2), 할로겐(바람직하게는, 특히 알킬, 특히 메틸기, 예를 들면, 트라이플루오르메틸 상에서 1, 2 또는 3개의 할로겐), 알킬기(바람직하게는, C1-C10, 더욱 바람직하게는, C1-C6), 아릴(특히 페닐 및 치환된 페닐, 예를 들면, 벤질 또는 벤조일), 알콕시기(바람직하게는, 페닐 및 치환된 페닐을 비롯한 C1-C6 알킬 또는 아릴), 티오에터(C1-C6 알킬 또는 아릴), 아실(바람직하게는, C1-C6 아실), 알킬렌 에스터(바람직하게는 C1-C6 알킬 또는 아릴기로 치환되는 부착이 에스터기보다는 알킬렌기에 있도록)를 비롯한 에스터 또는 티오에스터(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴, 할로겐(바람직하게는, F 또는 Cl), 아민(알킬기가 1개 또는 2개 하이드록실기로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 아민 또는 C1-C6 디알킬 아민을 더욱 포함하는 5- 또는 6-원 환상 알킬렌 아민을 포함) 또는 임의로 치환된 -N(C0-C6 알킬)C(O)(O-C1-C6 알킬)기(이것은 단일 할로 겐, 바람직하게는 염소 치환체를 함유하는 알킬기가 더욱 결합되는 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 임의로 치환될 수 있다), 히드라진, 아미도(이것은 바람직하게는 1개 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 치환된다)(1개 또는 2개의 C1-C6 알킬기로 임의로 치환되는 카복스아마이드를 포함), 알칸올(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 또는 알칸산(바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴)을 포함한다. 본 발명에 따른 치환체는 예로서 -SiR1R2R3기를 포함할 수 있는데, 여기서 R1 및 R2 각각은 본 명세에서 달리 설명된 바와 같고, 그리고 R3은 H 또는 C1-C6 알킬기이고, 바람직하게는 R1, R2, R3은 이러한 문맥에서 C1-C3 알킬기(아이소프로필 또는 t-부틸기 포함)이다. 전술한 기 각각은 치환된 모이어티에 직접적으로 연결될 수 있거나 또는 대안적으로, 치환체는 임의로 치환된 -(CH2)m- 또는 대안적으로 임의로 치환된 -(OCH2)m-, -(OCH2CH2)m- 또는 -(CH2CH2O)m-기를 통해, 치환된 모이어티(바람직하게는 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티의 경우에)에 연결될 수 있고, 상기 기는 전술한 치환체 중에서 임의의 한 가지 또는 그 이상으로 치환될 수 있다. 알킬렌기 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n-기 또는 다른 사슬, 예를 들면, 에틸렌 글리콜 사슬은 상기 확인된 바와 같이, 사슬 상에서 어디든지 치환될 수 있다. 알킬렌 기 상에서 바람직한 치환체는 할로겐 또는 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n-(바람직하게는 C1-C3) 알킬기를 포함하고, 이들 기는 1개 또는 2개의 하이드록실기, 1개 또는 2개 에터기(O-C1-C6기), 최대 3개의 할로기(바람직하게는 F), 또는 본 명세에서 달리 설명된 바와 같은 아미노산의 곁사슬 및 임의로 치환된 아마이드(바람직하게는 앞서 설명된 바와 같이 치환된 카복스아마이드) 또는 우레탄기(종종, 1개 또는 2개의 C0-C6 알킬 치환체를 가짐, 상기 기(들)는 더욱 치환될 수 있음)로 임의로 치환될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 알킬렌기(종종, 단일 메틸렌기)는 1개 또는 2개의 임의로 치환된 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 가장 흔히 메틸 또는 O-메틸기 또는 본 명세에서 달리 설명된 바와 같은 아미노산의 곁사슬로 치환된다. 본 발명에서, 분자 내 모이어티는 최대 5개의 치환체, 바람직하게는 최대 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 가장 흔히, 본 발명에서 치환되는 모이어티는 1개 또는 2개의 치환체로 치환된다.
용어 "치환된"(각 치환체는 임의의 다른 치환체와는 관계가 없음)은 또한, 이의 이용의 문맥 내에서 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미도, 카복스아미도, 설폰아마이드를 비롯한 설폰, 케토, 카복시, C1-C6 에스터(옥시에스터 또는 카보닐에스터), C1-C6 케토, 우레탄 -O-C(O)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(O)-O-R1, 나이트로, 사이아노 및 아민(특히, 1개 또는 2개의 하이드록실기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌-NR1R2, 모노- 또는 다이-C1-C6 알킬 치환된 아민 포함)을 의미할 것이다. 이들 기 각각은, 달리 지시되지 않는 한, 문맥 내에서, 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. 소정의 실시형태에 있어서, 바람직한 치환체는 치환체의 이용의 문맥에 따라서, 예로서 -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m-(여기서, m 및 n은 문맥 내에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -S-, -S(O)-, SO2- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6 알킬, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, C1-C6 알킬, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-RS, -S(O)-RS(RS는 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)m-NR1R2기임), NO2, CN 또는 할로겐(F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)을 포함할 것이다. R1 및 R2는 각각, 문맥 내에서, H 또는 C1-C6 알킬기이다(이것은 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐기, 바람직하게는 플루오린으로 임의로 치환될 수 있다). 용어 "치환된"은 또한, 규정된 화합물 및 이용된 치환체의 화학적 배경 내에서, 본 명세서에서 달리 설명된 바와 같은 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 복소환식 기를 의미할 것이다. 알킬렌기는 또한, 바람직하게는 임의로 치환된 C1-C6 알킬기(메틸, 에틸 또는 하이드록시메틸 또는 하이드록시에틸이 바람직하고, 따라서 카이럴 중심을 제공함), 본 명세서에서 달리 설명된 바와 같은 아미노산기의 곁사슬, 상기에서 설명된 바와 같은 아미도 기, 또는 우레탄기 O-C(O)-NR1R2기(여기서 R1 및 R2는 본 명세서에서 달리 설명된 바와 같음)로 본 명세서에서 달리 개시된 바와 같이 치환될 수 있지만, 많은 다른 기가 또한 치환체로서 사용될 수 있다. 각종 임의로 치환된 모이어티는 3개 이상의 치환체, 바람직하게는 3개 이하의 치환체, 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체로 치환될 수 있다. 화합물 내에 분자의 특정 위치에서 치환이 필요하지만(주로, 원자가 때문에), 어떤 치환도 표시되지 않는 경우에, 상기 치환체는 치환의 문맥에서 달리 암시되지 않는 한, H인 것으로 해석되거나 또는 이해되는 것에 유의한다.
용어 "아릴" 또는 "방향족"은, 문맥 내에서, 단일 고리(예를 들어, 벤젠, 페닐, 벤질) 또는 축합 고리(예를 들어, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등)를 갖는 치환된(본 명세서에서 달리 설명된 바와 같이) 또는 비치환된 1가 방향족 라디칼을 지칭하고, 그리고 고리(들) 상에서 임의의 이용 가능한 안정된 위치에서 또는 제공된 화학 구조 내에서 달리 지시된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물에 결합될 수 있다. 아릴기의 다른 예는, 문맥 내에서, 고리(단환식) 내에 하나 또는 그 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 복소환식 방향족 고리 시스템, "헤테로아릴"기, 예를 들면, 특히, 이미다졸, 푸릴, 피롤, 퓨란일, 티엔, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 트라이아졸, 옥사졸 또는 융합된 고리 시스템, 예를 들면, 인돌, 퀴놀린, 인돌리진, 아자인돌리진, 벤조푸라잔 등을 포함할 수 있는데, 이것은 앞서 설명된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기 중에는, 특히, 질소-함유 헤테로아릴기, 예를 들면, 피롤, 피리딘, 피리돈, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트라이아졸, 트라이아진, 테트라졸, 인돌, 아이소인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퓨린, 인다졸, 퀴놀린, 다이하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 아이소퀴놀린, 다이하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 이미다조피리딘, 이미다조트라이아진, 피라지노피리다진, 아크리딘, 페난트리딘, 카바졸, 카바졸린, 피리미딘, 페난트롤린, 페나센, 옥사디아졸, 벤즈이미다졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘 및 피리도피리미딘; 황-함유 방향족 복소환, 예를 들면, 티오펜 및 벤조티오펜; 산소-함유 방향족 복소환, 예를 들면, 퓨란, 피란, 사이클로펜타피란, 벤조퓨란 및 아이소벤조퓨란; 그리고 질소, 황 및 산소 가운데서 선택되는 2개 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 복소환, 예를 들면, 티아졸, 티아다이아졸, 아이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 페노티아진, 아이소옥사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피라졸옥사졸, 이미다조티아졸, 티에노퓨란, 퓨로피롤, 피리독사진, 퓨로피리딘, 퓨로피리미딘, 티에노피리미딘 및 옥사졸이 포함되는데, 이들은 모두 임의로 치환될 수 있다.
용어 "치환된 아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리 또는 복수의 축합 고리(이들 중에서 적어도 하나는 방향족임)로 구성된 방향족 탄소환식 기를 지칭하고, 여기서 상기 고리(들)는 하나 이상의 치환체로 치환된다. 예를 들어, 아릴기는 다음에서 선택되는 치환체(들)를 포함할 수 있다: -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)(C0-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)알킬, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 다이-(C1-C6 알킬) 아민(여기서 아민 상에서 알킬기는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로(바람직하게는 F, Cl)기, OH, COOH, C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, 또는 CN 기로 임의로 치환됨)(이들은 각각 페닐 고리의 오쏘-, 메타- 및/또는 파라-위치, 바람직하게는 파라-에 서 치환될 수 있다), 임의로 치환된 페닐기(페닐기 그 자체가 바람직하게는, ULM기를 비롯한 PTM 기에 부착된 링커 기로 치환된다), 및/또는 F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2 또는 CN 중에서 적어도 하나(페닐 고리의 오쏘-, 메타- 및/또는 파라-위치에서, 바람직하게는 파라-에서), 나프틸기(이것은 임의로 치환될 수 있음), 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 메틸치환된 아이소옥사졸을 비롯한 임의로 치환된 아이소옥사졸, 메틸치환된 옥사졸을 비롯한 임의로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 비롯한 임의로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 아이소티아졸을 비롯한 임의로 치환된 아이소티아졸, 메틸치환된 피롤을 비롯한 임의로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 비롯한 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 벤즈이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 임의로 치환된 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸디아졸기를 비롯한 임의로 치환된 다이아졸기, 메틸치환된 트라이아졸기를 비롯한 임의로 치환된 트라이아졸기, 할로-(바람직하게는, F) 또는 메틸치환된 피리딘기 또는 옥사피리딘기(여기서 피리딘기는 산소에 의해 페닐기에 연결됨)를 비롯한 임의로 치환된 피리딘기, 임의로 치환된 퓨란, 임의로 치환된 벤조퓨란, 임의로 치환된 다이하이드로벤조퓨란, 임의로 치환된 인돌, 인돌리진 또는 아자인돌리진(2, 3, 또는 4-아자인돌리진), 임의로 치환된 퀴놀린, 그리고 이들의 조합.
"카복실"은 --C(O)OR기를 나타내고, 여기서 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 이들 일반적 치환체는 본 명세서에서 규정된 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤트아릴"은 다음을 의미할 수 있지만 이들로 결코 제한되지 않는다: 임의로 치환된 퀴놀린(이것은 약물작용발생단에 부착되거나 또는 퀴놀린 고리 내에서 임의의 탄소 원자 상에 치환될 수 있음), 임의로 치환된 인돌(다이하이드로인돌 포함), 임의로 치환된 인돌리진, 임의로 치환된 아자인돌리진(2, 3 또는 4-아자인돌리진) 임의로 치환된 벤즈이미다졸, 벤조다이아졸, 벤즈옥소퓨란, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 아이소옥사졸, 임의로 치환된 옥사졸(바람직하게는 메틸 치환된), 임의로 치환된 다이아졸, 임의로 치환된 트라이아졸, 테트라졸, 임의로 치환된 벤조퓨란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 티아졸(바람직하게는 메틸 및/또는 티올 치환된), 임의로 치환된 아이소티아졸, 임의로 치환된 트라이아졸(바람직하게는 메틸기로 치환된 1,2,3-트라이아졸, 트라이아이소프로필실릴기, 임의로 치환된 -(CH2)m-O-C1-C6 알킬기 또는 임의로 치환된 -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6 알킬기), 임의로 치환된 피리딘(2-, 3- 또는 4-피리딘) 또는 하기 화학 구조에 따른 기:
Figure pct00183
여기서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기(예컨대 CF3)로 치환됨), 임의로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이며;
RSS는 H, CN, NO2, 할로(바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨), 임의로 치환된 O-(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(O)(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬(바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)이고, 이들 각각의 기는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로겐, 바람직하게는 플루오린기, 또는 임의로 치환된 복소환, 예를 들어 피페리딘, 몰폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진으로 임의로 치환되되, 각각은 임의로 치환되며, 그리고
YC는 N 또는 C-RYC이되, 여기서 RYC는 H, OH, CN, NO2, 할로(바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기(예컨대 CF3)로 치환됨), 임의로 치환된 O(C1-C6 알킬)(바람직하게는 1 또는 2개의 하이드록실기 또는 최대 3개의 할로기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌기 -C≡C-Ra(여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기(바람직하게는 C1-C3 알킬)임)이다.
용어 "아르알킬" 및 "헤테로아릴알킬"은 둘 다 상기 정의에 따른 아릴, 또는 각각 헤테로아릴뿐만 아니라 알킬 및/또는 헤테로알킬 및/또는 탄소환식 및/또는 헤테로사이클로알킬 고리 시스템을 포함하는 기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아릴알킬"은 상기 규정된 알킬기에 부가된 상기 규정된 바와 같은 아릴 기를 지칭한다. 아릴알킬기는 알킬기를 통해 부모 모이어티에 부착되고, 여기서 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자이다. 아릴알킬기 내의 아릴기는 상기 규정된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "복소환"은 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들면, N, O 또는 S를 함유하고, 그리고 방향족 (헤테로아릴) 또는 비방향족일 수 있는 환식 기를 지칭한다. 따라서, 헤테로아릴 모이어티는, 이의 이용의 문맥에 따라, 복소환의 정의 하에 포함된다. 예시적인 헤테로아릴기는 본 명세서에서 기술된다.
예시적인 복소환은 다음을 포함한다: 특히, 아제티딘일, 벤즈이미다졸릴, 1,4- 벤조다이옥산일, 1,3-벤조다이옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티엔일, 다이하이드로이미다졸릴, 다이하이드로피란일, 다이하이드로퓨란일, 다이옥산일, 다이옥솔란일, 에틸렌유레아, 1,3-다이옥솔란, 1,3-다이옥산, 1,4-다이옥산, 퓨릴, 호모피페리딘일, 이미다졸릴, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 인돌린일, 인돌릴, 아이소퀴놀린일, 아이소티아졸리딘일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸리딘일, 아이소옥사졸릴, 몰폴린일, 나프티리딘일, 옥사졸리딘일, 옥사졸릴, 피리돈, 2-피롤리돈, 피리딘, 피페라진일, N-메틸피페라진일, 피페리딘일, 프탈이미드, 숙신이미드, 피라진일, 피라졸린일, 피리딜, 피리미딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 피롤릴, 퀴놀린일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로퀴놀린, 티아졸리딘일, 티아졸릴, 티엔일, 테트라하이드로티오펜, 옥산, 옥세탄일, 옥사티올란일, 티안.
복소환식 기는 알콕시, 치환된 알콕시, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 치환된 사이클로알켄일, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 아미노, 치환된 아미노, 아미노아실, 아미노아실옥시, 옥시아미노아실, 아자이도, 사이아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 티오케토, 카복시, 카복시알킬, 티오아릴옥시, 티오헤테로아릴옥시, 티오헤테로사이클로옥시, 티올, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 복소환식, 헤테로사이클로옥시, 하이드록시아미노, 알콕시아미노, 나이트로, -SO-알킬, -SO-치환된 알킬, -SO아릴, -SO-헤테로아릴, -SO2-알킬, -SO2-치환된 알킬, -SO2-아릴, 옥소(-O), 및 -SO2-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 임의로 치환될 수 있다. 이러한 복소환식 기는 단일 고리 또는 다수의 축합 고리를 가질 수 있다. 질소 복소환 및 헤테로아릴의 예는, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 아이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 아이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 카바졸, 카볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페난트롤린, 아이소티아졸, 페나진, 아이소옥사졸, 페녹사진, 페노티아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 몰폴리노, 피페리딘일, 테트라하이드로퓨란일 등뿐만 아니라 N-알콕시-질소 함유 복소환을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 용어 "복소환식"은 또한복소환식 고리의 어느 하나가 벤젠 고리 또는 사이클로헥산 고리 또는 다른 복소환식 고리(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴 등)에 융합된 이환식 기를 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 본 명세서에서 규정된 바와 같은 단환식 또는 다환식 알킬기 또는 사이클로알칸으로부터 유래된 1가 기, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아닌, 고리 내에 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화된 단환식 탄화수소기를 의미할 수 있지만 이들로 결코 제한되지 않는다. 용어 "치환된 사이클로알킬"은 하나 이상의 치환체, 예를 들면, 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카빌옥시, 카빌머캅토, 아릴, 나이트로, 머캅토 또는 설포에 의해 치환되는 단환식 또는 다환식 알킬기를 의미할 수 있지만 이들로 결코 제한되지 않고, 여기서 이들 일반적 치환체 기는 본 범례에서 규정된 바와 같은 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
"헤테로사이클로알킬"은 이의 환식 구조의 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 N, O, S 또는 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되는 단환식 또는 다환식 알킬기를 지칭한다. "치환된 헤테로사이클로알킬"은 이의 환상 구조의 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 N, O, S 또는 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되는 단환식 또는 다환식 알킬기를 지칭하고, 그리고 상기 기는 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 카빌옥시, 카빌머캅토, 아릴, 나이트로, 머캅토 또는 설포로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환체를 함유하고, 여기서 이들 일반적 치환체 기는 본 범례에서 규정된 바와 같은 상응하는 기의 정의와 동일한 의미를 갖는다.
용어 "하이드로카빌"은 탄소 및 수소를 함유하고, 완전히 포화된, 부분적으로 불포화된 또는 방향족일 수 있고, 그리고 아릴기, 알킬기, 알켄일기 및 알킨일기를 포함하는 화합물을 의미할 것이다.
본 명세서에서 기술된 실시형태의 어느 하나에서, W, X, Y, Z, G, G', R, R', R'', Q1 내지 Q4, A 및 Rn은 독립적으로, 링커 및/또는 하나 이상의 PTM, ULM, ILM 또는 ILM'기가 부착되는 링커에 공유적으로 커플링될 수 있다.
예시적인 링커
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물은 화학적 링커(L)를 통해서 화학적으로 연결되거나 또는 커플링될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 링커기 L은 A의 하나 이상의 공유 연결된 구조 단위(예를 들어, -A1… Aq-)를 포함하는 기이고, 여기서 A1은 ULM, PTM, 또는 이들의 조합 중에서 적어도 하나에 커플링된 기이다. 소정의 실시형태에 있어서, A1은 ULM, PTM, 또는 이들의 조합을 다른 ULM, PTM, 또는 이들의 조합에 직접적으로 연결한다. 다른 실시형태에 있어서, A1은 ULM, PTM, 또는 이들의 조합을 Aq를 통해 간접적으로 다른 ULM, PTM, 또는 이들의 조합에 연결한다.
소정의 실시형태에 있어서, A1은 ULM, PTM, 또는 이들의 조합을 또 다른 ULM, PTM, 또는 이들의 조합에 직접 연결시킨다. 다른 실시형태에 있어서, A1은 ULM, PTM, 또는 이들의 조합을 또 다른 ULM, PTM, 또는 이들의 조합에 Aq를 통해서 간접적으로 연결시킨다. 특정 실시형태에 있어서, A1 내지 Aq는, 각각 독립적으로, 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C=C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 임의로 치환된 C3 - 11사이클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 임의로 치환된 C3 - 11헤테로사이클릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 임의로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 임의로 치환된 헤테로아릴이고, 여기서 RL1 또는 RL2는, 각각 독립적으로, 다른 A기에 연결되어, 0-4 RL5기로 더 치환될 수 있는, 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클릴를 형성할 수 있고; 여기서
RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는, 각각 독립적으로, H, 할로, C1 - 8알킬, OC1 - 8알킬, SC1-8알킬, NHC1 - 8알킬, N(C1 - 8알킬)2, C3 - 11사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3 - 11헤테로사이클릴, OC1 - 8사이클로알킬, SC1 - 8사이클로알킬, NHC1 - 8사이클로알킬, N(C1 - 8사이클로알킬)2, N(C1 - 8사이클로알킬)(C1 - 8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1 - 8알킬, P(O)(OC1 - 8알킬)(C1 - 8알킬), P(O)(OC1 - 8알킬)2, CC-C1 - 8알킬, CCH, CH=CH(C1 - 8알킬), C(C1 - 8알킬)=CH(C1 - 8알킬), C(C1 - 8알킬)=C(C1 - 8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1 - 8알킬)3, Si(OH)(C1 - 8알킬)2, COC1 - 8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1 - 8알킬, SO2N(C1-8알킬)2, SONHC1 - 8알킬, SON(C1 - 8알킬)2, CONHC1 - 8알킬, CON(C1 - 8알킬)2, N(C1 - 8알킬)CONH(C1 - 8알킬), N(C1 - 8알킬)CON(C1- 8알킬)2, NHCONH(C1 - 8알킬), NHCON(C1 - 8알킬)2, NHCONH2, N(C1 - 8알킬)SO2NH(C1- 8알킬), N(C1 - 8알킬) SO2N(C1 - 8알킬)2, NH SO2NH(C1 - 8알킬), NH SO2N(C1 - 8알킬)2, NH SO2NH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, q는 0보다 크거나 또는 이와 동등한 정수이다. 소정의 실시형태에 있어서, q는 1보다 크거나 또는 이와 동등한 정수이다.
소정의 실시형태에 있어서, 예컨대, q가 2보다 큰 경우에, Aq는 ULM 또는 ULM' 모이어티에 연결되는 기이고, 그리고 A1 및 Aq는 A의 구조 단위를 통해서 연결된다(A의 이런 구조 단위의 개수: q-2).
소정의 실시형태에 있어서, 예컨대, q가 2인 경우에, Aq는 A1에 그리고 ULM 또는 ULM' 모이어티에 연결되는 기이다.
소정의 실시형태에 있어서, 예컨대, q가 1인 경우에, 링커기 L의 구조는 -A1-이고, 그리고 A1은 ULM 또는 ULM' 모이어티 및 PTM 모이어티에 연결되는 기이다.
추가의 실시형태에 있어서, q는 1 내지 100, 1 내지 90, 1 내지 80, 1 내지 70, 1 내지 60, 1 내지 50, 1 내지 40, 1 내 지 30, 1 내지 20, 또는 1 내지 10의 정수이다.
소정의 실시형태에 있어서, 링커(L)는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00184
Figure pct00185
추가의 실시형태에 있어서, 링커기는 1 내지 약 100개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 1 내지 약 50개의 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 25개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 1 내지 10개의 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 8개의 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 6개의 에틸렌 글리콜 단위, 2 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 임의로 치환된 (폴리)에틸렌글리콜, 또는 임의로 치환된, O, N, S, P 또는 Si 원자가 산재된 임의로 치환된 알킬기이다. 소정의 실시형태에 있어서, 링커는 아릴, 페닐, 벤질, 알킬, 알킬렌, 또는 복소환 기로 치환된다. 소정의 실시형태에 있어서, 링커는 비대칭 또는 대칭일 수 있다.
본 명세서에서 기재된 화합물의 실시형태 중에서 어느 하나에서, 링커기는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 임의의 적절한 모이어티일 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 링커는 약 1 내지 약 12개의 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 10개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 약 6개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 5개의 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 4개의 에틸렌 글리콜 단위의 크기 범위의 치환된 또는 비치환된 폴리에틸렌 글리콜기이다.
소정의 실시형태에 있어서, 링커기 L은 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 공유적으로 연결된 구조 단위를 포함하는 기이다:
Figure pct00186
.
X는 O, N, S, S(O) 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 1 내지 5의 정수이며; RL1은 수소 또는 알킬이고,
Figure pct00187
는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이며;
Figure pct00188
는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 그리고 페닐 고리 단편은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 링커기 L은, 위에서 기재된 바와 같이, 최대 10개까지의 공유 연결된 구조 단위를 포함한다.
비록 ILM(또는 ULM)기 및 PTM기가 링커의 화학에 적절하고 안정된 임의의 기를 통해서 링커기에 공유 연결될 수 있지만, 본 발명의 바람직한 양상에서, 링커는 독립적으로, 바람직하게는 아마이드, 에스터, 티오에스터, 케토기, 카바메이트(우레탄), 탄소 또는 에터를 통해 ILM기 및 PTM기에 공유 결합되고, 이들 각 기는 유비퀴틴 리가제 상에서 ILM기 및 분해될 표적 단백질 상에서 PTM기의 최대 결합을 제공하기 위해 ILM기 및 PTM기 상에서 어디든지 삽입될 수 있다. (PTM기가 ULM기인 소정의 양상에서, 분해를 위한 표적 단백질은 유비퀴틴 리가제 그 자체일 수 있는 점에 유의한다). 소정의 바람직한 양상에서, 링커는 ILM 및/또는 PTM기 상에서 임의로 치환된 알킬, 알킬렌, 알켄 또는 알킨기, 아릴기 또는 복소환식 기에 연결될 수 있다.
예시적인 PTM
본 발명의 바람직한 양상에서, PTM기는 표적 단백질에 결합하는 기이다. PTM기의 표적은 종류가 다양하고, 그리고 서열의 적어도 일부가 세포 내에서 발견되고 PTM기에 결합할 수 있도록 세포에서 발현되는 단백질로부터 선택된다. 용어 "단백질"은 본 발명에 따른 PTM기에 결합할 수 있도록 충분한 길이의 올리고펩타이드 및 폴리펩타이드 서열을 포함한다. 바이러스, 세균 또는 진균류를 비롯한 진핵 시스템 또는 미생물 시스템에서 임의의 단백질은, 본 명세서에서 달리 설명된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물에 의해 매개된 유비퀴틴화를 위한 표적이다. 바람직하게는, 표적 단백질은 진핵 단백질이다. 소정의 양상에서, 단백질 결합 모이어티는 할로알칸(바람직하게는, 알킬기의 원위 단부에서(즉, 링커 또는 ILM기로부터 멀리 떨어진) 적어도 하나의 할로기, 바람직하게는 하나의 할로기로 치환된 C1-C10 알킬기)이고, 이것은 환자 또는 대상체에서 또는 진단적 검정에서 데할로게나제 효소에 공유 결합될 수 있다.
본 발명에 따른 PTM기는, 예를 들어, 단백질에 특이적으로 결합하는(표적 단백질에 결합하는) 임의의 모이어티를 포함하고, 그리고 소분자 표적 단백질 모이어티의 다음의 비제한적 예를 포함한다: 다양한 다른 것들 중에서, Hsp90 저해제, 키나제 저해제, HDM2 및 MDM2 저해제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물, HDAC 저해제, 인간 라이신 메틸전달효소 저해제, 혈관신생 저해제, 핵 호르몬 수용체 화합물, 면역억제 화합물, 그리고 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 표적화하는 화합물. 아래에 기재된 조성물은 이들 9가지 유형의 소분자 표적 단백질 결합 모이어티의 구성원 중에서 일부를 예시한다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 모이어티는, 또한 이들 조성물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 용매화물 및 다형체뿐만 아니라 관심 대상 단백질을 표적화할 수 있는 다른 소분자를 포함한다. 이들 결합 모이어티는 표적 단백질(여기에 단백질 표적 모이어티가 결합됨)을 유비퀴틴화 및 분해를 위한 유비퀴틴 리가제에 근접하여 제공하기 위 해, 바람직하게는 링커를 통해 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티에 연결된다.
단백질 표적 모이어티 또는 PTM기에 결합할 수 있고 유비퀴틴 리가제에 의해 작용되거나 또는 분해되는 임의의 단백질이 본 발명에 따른 표적 단백질이다. 일반적으로, 표적 단백질은, 예를 들어, 구조 단백질, 수용체, 효소, 세포 표면 단백질, 촉매 활성, 아로마타제 활성, 운동 활성, 헬리카제 활성, 물질대사 과정(동화 및 분해 대사), 항산화 활성, 단백질분해, 생합성, 키나제 활성을 갖는 단백질, 산화환원 효소 활성, 전달효소 활성, 가수분해효소 활성, 리아제 활성, 이성질체화효소 활성, 리가제 활성, 효소 조절인자 활성, 신호 변환기 활성, 구조적 분자 활성, 결합 활성(단백질, 지질 탄수화물), 수용체 활성, 세포 운동성, 막 융합, 세포 통신, 생물학적 과정의 조절, 발달, 세포 분화, 자극에 대한 반응에 관련된 단백질을 비롯하여, 세포의 통합된 기능에 관련된 단백질, 거동 단백질, 세포 부착 단백질, 세포 사멸에 관련된 단백질, 수송(단백질 전달체 활성, 핵 수송, 이온 전달체 활성, 통로 전달체 활성, 담체 활성, 투과효소 활성, 분비 활성, 전자 전달체 활성, 병인, 샤프롱 조절인자 활성, 핵산 결합 활성, 전사 조절인자 활성, 세포외 조직화 및 생물발생 활성, 번역 조절인자 활성 포함)에 관련된 단백질을 포함할 수 있다. 관심 대상 단백질은, 다양한 다른 것들 중에서, 약물 요법을 위한 표적으로서 인간, 가축을 비롯한 다른 동물, 항생제에 대한 표적의 결정을 위한 미생물, 다른 길항미생물과 식물, 그리고 심지어 바이러스를 비롯하여, 진핵생물 및 원핵생물로부터의 단백질을 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, PTM기는 할로알킬기이고, 여기서 상기 알킬기는 일반적으로, 크기가 약 1 또는 2개의 탄소 내지 약 12개의 탄소의 길이, 종종 약 2 내지 10개의 탄소, 흔히 약 3개의 탄소 내지 약 8개의 탄소의 길이, 더욱 흔히 약 4개의 탄소 내지 약 6개의 탄소의 길이의 범위이다. 할로알킬기는 일반적으로 선형 알킬기(비록 분지된-사슬 알킬기 역시 이용될 수 있긴 하지만)이고, 그리고 적어도 하나의 할로겐기, 바람직하게는 단일 할로겐기, 종종 단일 염화물기로 단부 캡핑된다. 본 발명에서 이용을 위한 할로알킬 PT기는 바람직하게는 화학 구조 -(CH2)v-할로로 표시되는데, 여기서 v는 2 내지 약 12, 흔히 약 3 내지 약 8, 더욱 흔히 약 4 내지 약 6의 임의의 정수이다. 할로는 임의의 할로겐일 수 있지만, 바람직하게는 Cl 또는 Br, 더욱 흔히 Cl이다.
다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 화합물의 라이브러리를 제공한다. 라이브러리는 1종 이상의 화합물을 포함하고, 여기서 각 조성물은 A-B의 화학식을 갖고, 여기서 A는 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티(바람직하게는, 본 명세서에서 달리 개시된 바와 같은 E3 유비퀴틴 리가제 모이어티)이고, 그리고 B는 분자 라이브러리의 단백질 결합 구성원이고, 여기서 A는 B에 (바람직하게는, 링커 모이어티를 통해) 커플링되고, 그리고 여기서 유비퀴틴 경로 단백질 결합 모이어티는 유비퀴틴 경로 단백질, 특히, E3 유비퀴틴 리가제, 예를 들면, IAP을 인식한다. 특정 실시형태에 있어서, 라이브러리는 무작위 표적 단백질 결합 요소(예를 들어, 화학적 화합물 라이브러리)에 결합된 특정한 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티를 함유한다. 따라서, 표적 단백질은 사전에 결정되지 않고, 그리고 상기 방법은 추정 단백질 결합 요소의 활성 및 유비퀴틴 리가제에 의한 분해 시에 표적으로서 이의 약리학적 가치를 결정하는데 이용될 수 있다.
본 발명은 단백질이 조절장애되고 환자가 단백질의 분해로부터 이익을 얻을 임의의 질환 상태 및/또는 병태를 포함하는 다수의 질환 상태 및/또는 병태를 치료하는데 이용될 수 있다.
추가의 양상에서, 본 발명은 유효량의 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 형태, 그리고 약제학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제 또는 부형제, 그리고 임의로, 추가의 생리활성제를 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 치료 조성물은 환자 또는 대상체, 예를 들면, 동물, 예를 들면, 인간에서 단백질 분해를 조정하고, 그리고 분해된 단백질을 통해 조정되는 질환 상태 또는 병태를 치료하거나 또는 개선하는데 이용될 수 있다. 소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 치료 조성물은 질환, 예컨대, 암의 치료 또는 개선을 위해 관심 대상 단백질의 분해를 유발하는데 이용될 수 있다. 소정의 추가의 실시형태에 있어서, 질환은 다발성 골수종이다.
대안적 양상에서, 본 발명은 질환 상태 또는 병태가 조정되는 단백질 또는 폴리펩타이드를 분해시킴으로써 치료가 필요한 개체에서 질환 상태를 치료하거나 또는 질환 또는 장애의 증상을 개선하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 임의로 약제학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제 또는 부형제, 그리고 임의로, 추가의 생리활성제와 함께 유효량, 예를 들면, 치료적 유효량의본 명세서에서 기재된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을 상기 환자 또는 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 개체에서 질환 또는 장애 또는 이의 증상을 치료하거나 또는 개선하는데 효과적이다. 본 발명에 따른 방법은 유효량의 본 명세서에서 기재된 적어도 1종의 화합물의 투여에 의해서, 암을 비롯한 다수의 질환 상태 또는 병태를 치료하는데 이용될 수 있다. 질환 상태 또는 병태는 미생물 병원체 또는 다른 외인성 병원체, 예를 들면, 바이러스, 세균, 진균류, 원생동물 또는 다른 미생물에 의해 유발된 질환이거나, 또는 질환 상태 및/또는 병태를 야기하는 단백질의 과다발현에 의해 유발되는 질환 상태일 수 있다.
다른 양상에서, 본 기재내용은 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 생물학적 시스템에서 관심 대상 단백질의 분해의 효과를 확인하기 위한 방법을 제공한다.
용어 "표적 단백질"은 본 발명에 따른 화합물에 결합 및 하기 유비퀴틴 리가제에 의한 분해를 위한 표적인 단백질 또는 폴리펩타이드를 설명하는데 이용된다. 이런 소분자 표적 단백질 결합 모이어티는 또한, 이들 조성물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 용매화물 및 다형체뿐만 아니라 관심 대상 단백질을 표적으로 할 수 있는 다른 소분자를 포함한다. 이들 결합 모이어티는 링커기 L을 통해 ILM 또는 ULM기에 연결된다.
단백질 표적 모이어티에 결합될 수 있고, 그리고 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티가 결합되는 리가제에 의해 분해될 수 있는 표적 단백질은 임의의 단백질 또는 펩타이드뿐만 아니라 이의 단편, 이의 유사체, 및/또는 이의 동족체를 포함한다. 표적 단백질은 구조, 조절, 호르몬, 효소, 유전자, 면역학, 수축, 저장, 운송, 그리고 신호 전달을 비롯한 임의의 생물학적 기능 또는 활성을 갖는 단백질 및 펩타이드를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 표적 단백질은 구조 단백질, 수용체, 효소, 세포 표면 단백질, 촉매 활성, 아로마타제 활성, 운동 활성, 헬리카제 활성, 물질대사 과정(동화 및 분해대사), 항산화 활성, 단백질분해, 생합성, 키나제 활성을 갖는 단백질, 산화환원 효소 활성, 전달효소 활성, 가수분해효소 활성, 리아제 활성, 이성질체화효소 활성, 리가제 활성, 효소 조절인자 활성, 신호 변환기 활성, 구조적 분자 활성, 결합 활성(단백질, 지질 탄수화물), 수용체 활성, 세포 운동성, 막 융합, 세포 통신, 생물학적 과정의 조절, 발달, 세포 분화, 자극에 대한 반응에 관련된 단백질을 비롯하여, 세포의 통합된 기능에 관련된 단백질, 거동 단백질, 세포 부착 단백질, 세포 사멸에 관련된 단백질, 수송(단백질 전달체 활성, 핵 수송, 이온 전달체 활성, 통로 전달체 활성, 담체 활성, 투과효소 활성, 분비 활성, 전자 전달체 활성, 병인, 샤프롱 조절인자 활성, 핵산 결합 활성, 전사 조절인자 활성, 세포외 조직화 및 생물발생 활성, 번역 조절인자 활성 포함)에 관련된 단백질을 포함한다. 관심 대상 단백질은 다양한 다른 것들 중에서, 약물 요법을 위한 표적으로서 다양한 다른 것들 중에서 인간, 미생물, 바이러스, 진균류 및 기생충을 비롯한 미생물, 바이러스, 진균류 및 기생충, 가축을 비롯한 다른 동물, 항생제에 대한 표적의 결정을 위한 미생물 및 다른 길항미생물과 식물, 그리고 심지어 바이러스를 비롯하여, 진핵생물 및 원핵생물로부터의 단백질을 포함할 수 있다.
더욱 구체적으로는, 인간 치료제에 대한 다수의 약물 표적은 단백질 표적 모이어티가 본 발명에 따른 화합물에 결합되고 이들 내로 통합될 수 있는 단백질 표적을 나타낸다. 이들은, 예를 들어, B7.1 및 B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH 옥시다제, BclIBax 및 세포자멸사 경로에서 다른 상대, C5a 수용체, HMG-CoA 환원효소, PDE V 포스포다이에스테라제 유형, PDE IV 포스포다이에스테라제 유형 4, PDE I, PDEII, PDEIII, 스쿠알렌 사이클라제 저해제, CXCR1, CXCR2, 산화질소(NO) 신타제, 사이클로옥시게나제 1, 사이클로옥시게나제 2, 5HT 수용체, 도파민 수용체, G 단백질, 즉, Gq, 히스타민 수용체, 5-리폭시게나제, 트립신분해효소 세린 프로테아제, 티미딜산염 신타제, 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소, GAPDH 트라이파노소마성, 글리코겐 인산화효소, 탄산 탈수효소, 케모킨 수용체, JAW STAT, RXR 및 유사한 것, HIV 1 프로테아제, HIV 1 인테그라제, 인플루엔자, 뉴라미니다제, B형 간염 역전사효소, 나트륨 통로, 다제 내성(MDR), 단백질 P-당단백질(및 MRP), 티로신 키나제, CD23, CD124, 티로신 키나제 p56 lck, CD4, CD5, IL-2 수용체, IL-1 수용체, TNF-알파R, ICAM1, Cat+ 통로, VCAM, VLA-4 인테그린, 셀렉틴, CD40/CD40L, 뉴로키닌 및 수용체, 이노신 일인산염 탈수소효소, p38 MAP 키나제, RaslRaflMEWERK 경로, 인터류킨-1 전환효소, 카스파제, HCV, NS3 프로테아제, HCV NS3 RNA 헬리카제, 글리신아마이드 리보뉴클레오타이드 포르밀 전달효소, 리노바이러스 3C 프로테아제, 단순 헤르페스 바이러스-1(HSV-I), 프로테아제, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로테아제, 폴리(ADP-리보스) 중합효소, 사이클린 의존성 키나제, 혈관 내피 성장 인자, 옥시토신 수용체, 마이크로솜 전달 단백질 저해제, 담즙산 수송 저해제, 5 알파 환원효소 저해제, 안지오텐신 11, 글리신 수용체, 노르아드레날린 재흡수 수용체, 엔도텔린 수용체, 신경펩타이드 Y 및 수용체, 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 아데노신 수용체, 아데노신 키나제 및 AMP 탈아미노효소, 퓨린성 수용체(P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), 파르네실전달효소, 게라닐게라닐 전달효소, NGF에 대한 TrkA 수용체, 베타-아밀로이드, 티로신 키나제 Flk-IIKDR, 비트로넥틴 수용체, 인테그린 수용체, Her-21 neu, 텔로머라제 저해, 세포질 포스포리파제A2, 그리고 EGF 수용체 티로신 키나제를 비롯하여, 다양한 다유전자 질환에서 기능을 복원하는데 이용될 수 있는 단백질을 포함한다. 추가의 단백질 표적은, 예를 들어, 엑디손 20-모노옥시게나제, GABA 게이팅된 염화물 통로의 이온 통로, 아세틸콜린 에스테라제, 전압-민감성 나트륨 통로 단백질, 칼슘 방출 통로, 그리고 염화물 통로를 포함한다. 다른 추가의 표적 단백질은 아세틸-CoA 카복실라제, 아데닐로숙신산염 합성효소, 프로토포피리노겐 옥시다제, 그리고 에놀피루빌쉬키메이트-인산염 신타제를 포함한다.
할로알칸 데할로게나제 효소는 본 발명에 따른 특정한 화합물의 다른 표적이다. 클로로알칸 펩타이드 결합 모이어티(C1-C12, 종종 약 C2-C10 알킬할로기)를 함유하는 본 발명에 따른 화합물은 2011년 12월 6일자로 출원된 PCT/US2012/063401에서 기술되고 2012년 6월 14일자로 WO 2012/078559로 공개된 바와 같이 융합 단백질 또는 관련된 진단적 단백질에서 이용되는 할로알칸 데할로게나제 효소를 저해하고/하거나 분해시키는데 이용될 수 있고, 이들의 내용은 본 명세서에 참고로 편입된다.
이들 다양한 단백질 표적은 단백질에 결합하는 화합물 모이어티를 확인하는 스크린에서 이용될 수 있고, 그리고 본 발명에 따른 화합물 내로 모이어티의 통합에 의해, 단백질의 활성의 수준은 치료적 최종 결과를 위해 변경될 수 있다.
용어 "단백질 표적 모이어티" 또는 PTM은 표적 단백질 또는 관심 대상 다른 단백질 또는 폴리펩타이드에 결합되고, 그리고 유비퀴틴 리가제에 의한 상기 단백질 또는 폴리펩타이드의 분해가 일어날 수 있도록 상기 단백질 또는 폴리펩타이드를 유비퀴틴 리가제에 근접하여 배치하는/제공하는 소분자를 설명하는데 이용된다. 소분자 표적 단백질 결합 모이어티의 비제한적 예는, 다양한 다른 것들 중에서, Hsp90 저해제, 키나제 저해제, MDM2 저해제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적으로 하는 화합물, HDAC 저해제, 인간 리신 메틸전달효소 저해제, 혈관신생 저해제, 면역억제 화합물, 그리고 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 표적으로 하는 화합물을 포함한다. 아래에 설명된 조성물은 이들 9가지 유형의 소분자 표적 단백질의 구성원 중에서 일부를 예시한다.
본 발명에 따른 예시적인 단백질 표적 모이어티는 할로알칸 할로게나제 저해제, Hsp90 저해제, 키나제 저해제, MDM2 저해제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물, HDAC 저해제, 인간 리신 메틸전달효소 저해제, 혈관신생 저해제, 면역억제 화합물, 및 아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 표적으로 하는 화합물을 포함한다.
아래에 설명된 조성물은 이들 유형의 소분자 표적 단백질 결합 모이어티의 구성원 중에서 일부를 예시한다. 이런 소분자 표적 단백질 결합 모이어티는, 또한 이들 조성물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 용매화물 및 다형체뿐만 아니라 관심 대상 단백질을 표적으로 할 수 있는 다른 소분자를 포함한다. 아래에 언급된 모든 참고문헌은 본 명세서에서 전체적으로 완전히 참고로 편입된다.
I. 열 충격 단백질 90( HSP90 ) 저해제:
본 명세서에서 이용된 바와 같은 HSP90 저해제는 다음을 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
1. YKB(N-[4-(3H-이미다조[4,5-C]피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]-숙신아마이드)를 비롯하여, 문헌[Vallee, et al., "Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206]에서 확인된 HSP90 저해제:
Figure pct00189
유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기가, 예를 들어, 말단 아마이드 기를 통해서 부착됨;
2. HSP90 저해제 p54(변형됨)(8-[(2,4-다이메틸페닐)설파닐]-3]펜트-4-인-1-일-3H-퓨린-6-아민):
Figure pct00190
여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기가, 예를 들어, 말단 아세틸렌기를 통해서 부착됨;
3. 다음의 구조를 갖는 화합물 2GJ (5-[2,4-다이하이록시-5-(1-메틸에틸)페닐]-n-에틸-4-[4-(몰폴린-4-일메틸)페닐]아이소옥사졸-3-카복스아마이드)를 비롯하여, 문헌[Brough, et al., "4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J. MED . CHEM . vol: 51, pag:196 (2008)]에서 확인된 HSP90 저해제(변형됨):
Figure pct00191
유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기가 예로서, (아민에서 또는 아민 상에 알킬기에서) 아마이드기를 통해서 부착됨;
4. 다음의 구조를 갖는 HSP90 저해제 PU3을 비롯하여, 문헌[Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol . 2004 Jun;11(6):775-85]에서 확인된 HSP90 저해제(변형됨):
Figure pct00192
유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)가, 예를 들어, 부틸기를 통해서 부착됨; 및
5. HSP90 저해제 겔다나마이신((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-하이드록시-8,14,19-트라이메톡시-4,10,12,16-테트라메틸-3,20,22-트라이옥소-2-아자바이사이클로[16.3.1](유도체화됨) 또는 임의의 이의 유도체(예컨대 17-알킬아미노-17-데스메톡시겔다나마이신("17-AAG") 또는 17-(2-다이메틸아미노에틸)아미노-17-데스메톡시겔다나마이신("17-DMAG"))(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기가, 예를 들어, 아마이드기를 통해서 부착됨).
II. 키나제 및 포스파타제 저해제:
본 명세서에서 이용된 바와 같은 키나제 저해제는 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
1. 에를로티닙 유도체 티로신 키나제 저해제:
Figure pct00193
(여기서 R은, 예를 들어, 에터기를 통해서 부착된 링커기 L 또는 -(L-ILM)기임);
2. 키나제 저해제 수니티닙(유도체화됨):
Figure pct00194
(유도체화됨, 여기서 R은, 예를 들어, 피롤 모이어티에 부착된 링커기 L 또는 -(L-ILM)기임);
3. 키나제 저해제 소라페닙 (유도체화됨):
Figure pct00195
(유도체화됨, 여기서 R은, 예를 들어, 아마이드 모이어티에 부착된 링커기 L 또는 -(L-ILM)기임);
4. 키나제 저해제 데사티닙 (유도체화됨):
Figure pct00196
(유도체화됨, 여기서 R은, 예를 들어, 피리미딘에 부착된 링커기 L 또는 -(L-ILM)기임);
5. 키나제 저해제 라파티닙(유도체화됨):
Figure pct00197
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 설포닐 메틸기의 말단 메틸을 통해서 부착됨);
6. 키나제 저해제 U09-CX-5279 (유도체화됨):
Figure pct00198
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 아민(아닐린), 카복실산 또는 아민 알파를 통해서 사이클로프로필기, 또는 사이클로프로필기에 부착됨);
7. 다음의 구조를 갖는 키나제 저해제 Y1W 및 Y1X(유도체화됨)를 비롯하여, 문헌[Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J. MED . CHEM. vol:54, pag:7797 (2011)]에서 확인딘 키나제 저해제:
Figure pct00199
YIX(1-에틸-3-(2-{[3-(1-메틸에틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]설파닐}벤질)유레아(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, i프로필기를 통해서 부착됨);
Figure pct00200
1-{3-tert-부틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)3-(2-{[3-(1-메틸에틸)[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]설파닐}벤질)유레아, (유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 바람직하게는 i-프로필기 또는 t-부틸기를 통해서 부착됨);
8. 다음의 구조를 갖는 화합물 6TP 및 0TP (유도체화됨)를 비롯하여, 문헌[Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med . Chem ., 2011, 54 (24), pp 8440-8450]에서 확인된 키나제 저해제:
Figure pct00201
4-아미노-2-[4-tert-부틸설파모일)페닐]-N-메틸티에노[3,2-c]피리딘-7-카복스아마이드
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 아마이드 모이어티에 결합된 말단 메틸기를 통해서 부착됨);
Figure pct00202
4-아미노-N-메틸-2-[4-(몰폴리노-4-일)페닐]티에노[3,2-c]피리딘-7-카복스아마이드
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 아마이드 모이어티에 결합된 말단 메틸기를 통해서 부착됨);
9. 다음의 구조를 갖는 키나제 저해제 07U를 비롯하여, 문헌[Van Eis, et al., "2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes", Biorg . Med . Chem . Lett .2011 Dec 15;21(24):7367-72]에서 확인된 키나제 저해제:
Figure pct00203
2-메틸-N-1-[3-(피리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-1-일]프로판-1,2-다이아민
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 이차 아민 또는 말단 아미노기를 통해서 부착됨);
10. 다음의 구조를 갖는 키나제 저해제 YCF를 비롯하여, 문헌[Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J. STRUCT . BIOL. vol:176, pag:292 (2011)]에서 확인된 키나제 저해제:
Figure pct00204
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 말단 하이드록실기를 통해서 부착됨);
11. 다음의 구조를 갖는 키나제 저해제 XK9 및 NXP(유도체화됨)를 비롯하여, 문헌[Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)]에서 확인된 키나제 저해제:
Figure pct00205
N-4[(1E)-N-(N-하이드록시카밤이미도일)에탄하이드라조노일]페닐}-7-나이트로-1H-인돌-2-카복스아마이드
Figure pct00206
N-4[(1E)-N-카밤이미도일에탄하이드라조노일]페닐}-1H-인돌-3-카복스아마이드
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 말단 하이드록실기(XK9) 또는 하이드라존기(NXP)를 통해서 부착됨);
12. 키나제 저해제 아파티닙(유도체화됨) (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3S)-테트라하이드로-3-퓨란일]옥시]-6-퀴나졸린일]-4(다이메틸아미노)-2-부텐아마이드)(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 지방족 아민기를 통해서 부착됨);
13. 키나제 저해제 포스파티닙(유도체화됨)([6-({5-플루오로-2-[(3,4,5-트라이메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-2,2-다이메틸-3-옥소-2,3-다이하이드로-4H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-4-일]메틸 다이소듐 포스페이트 육수화물)(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 메톡시기를 통해서 부착됨);
14. 키나제 저해제 제피티닙(유도체화됨)(N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-6-(3-몰폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민):
Figure pct00207
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 메톡시 또는 에터기를 통해서 부착됨);
15. 키나제 저해제 렌바티닙(유도체화됨)(4-[3-클로로-4-(사이클로프로필카바모일아미노)페녹시]-7-메톡시-퀴놀린-6-카복스아마이드)(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 사이클로프로필기를 통해서 부착됨);
16. 키나제 저해제 반데타닙(유도체화됨)(N-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(1-메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-아민)(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 메톡시 또는 하이드록실기를 통해서 부착됨);
17. 키나제 저해제 베무라페닙(유도체화됨)(프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카보닐]-2,4-다이플루오로-페닐}-아마이드), 유도체화됨(여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 설포닐 프로필기를 통해서 부착됨);
18. 키나제 저해제 글리벡(Gleevec)(유도체화됨):
Figure pct00208
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기로서의 R이, 예를 들어, 아마이드기를 통해서 또는 아닐린 아민기를 통해서 부착됨);
19. 키나제 저해제 파조파닙(유도체화됨)(VEGFR3 저해제):
Figure pct00209
(유도체화됨, 여기서 R은, 예를 들어, 아닐린 아민기를 통해서 또는 페닐 모이어티에 부착됨);
20. 키나제 저해제 AT-9283(유도체화됨) 오로라 키나제 저해제
Figure pct00210
(여기서 R은, 예를 들어, 페닐 모이어티에 부착된 링커기 L 또는 -(L-ILM)기임);
21. 키나제 저해제 TAE684(유도체화됨) ALK 저해제
Figure pct00211
(여기서 R은, 예를 들어, 페닐 모이어티에 부착된 링커기 L 또는 -(L-ILM)기임);
22. 키나제 저해제 닐로타닙(유도체화됨) Abl 저해제:
Figure pct00212
(유도체화됨, 여기서 R은, 예를 들어, 페닐 모이어티 또는 아닐린 아민기에 부착된 링커기 L 또는 -(L-ILM)기임);
23. 키나제 저해제 NVP-BSK805(유도체화됨) JAK2 저해제
Figure pct00213
(유도체화됨, 여기서 R은, 예를 들어, 페닐 모이어티 또는 다이아졸기에 링커기 L 또는 -(L-ILM)기임);
24. 키나제 저해제 크리조티닙 유도체화된 Alk 저해제
Figure pct00214
(유도체화됨, 여기서 R은, 예를 들어, 페닐 모이어티 또는 다이아졸기에 부착된 링커기 L 또는 -(L-ILM)기임);
25. 키나제 저해제 JNJ FMS(유도체화됨) 저해제
Figure pct00215
(유도체화됨, 여기서 R은, 예를 들어, 페닐 모이어티에 부착된 링커기 L 또는 -(L-ILM)기임);
26. 키나제 저해제 포레티닙(유도체화됨) Met 저해제
Figure pct00216
(유도체화됨, 여기서 R은, 예를 들어, 퀴놀린 모이어티 상의 또는 하이드록실 또는 에터기, 또는 페닐 모이어티에 부착됨);
27. 알로스테릭(allosteric) 단백질 티로신 포스파타제 저해제 PTP1B(유도체화됨):
Figure pct00217
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨);
28. 티로신 포스파타제의 포르피-2 도메인의 저해제(유도체화됨):
Figure pct00218
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨);
29. BRAF(BRAFV600E)/MEK의 저해제 (유도체화됨):
Figure pct00219
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨);
30. 티로신 키나제 ABL의 저해제(유도체화됨)
Figure pct00220
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨);
31. 키나제 저해제 OSI-027 (유도체화됨) mTORC1/2 저해제
Figure pct00221
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨);
32. 키나제 저해제 OSI-930 (유도체화됨) c-Kit/KDR 저해제
Figure pct00222
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨); 및
33. 키나제 저해제 OSI-906 (유도체화됨) IGF1R/IR 저해제
Figure pct00223
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨).
여기서 I-XVII 부문에 기재된 실시형태의 어느 하나에 있어서, "R"은 피페라진모이어티 상에서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기의 부착을 위한 부위를 표시한다.
34. 키나제 저해제 EAI045 (유도체화됨) EGFR 삼중 돌연변이체
Figure pct00224
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨)
35. 키나제 저해제 화합물 42 (JMC 1025, 8877) EGFR 삼중 돌연변이체
Figure pct00225
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨)
EGFR D20 삽입 키나제 저해제 AEE788, TAK285, AP32788 및 아파티닙
Figure pct00226
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨)
36. Flt3 저해제 UNC-2025, 퀴니자티닙, 카보지티닙, 파크리니티닙, AMG 925, G-749, AZD2932
Figure pct00227
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨)
37. KSR 저해제 ASC65 및 ASC24
Figure pct00228
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨)
38. 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58, 72-95]에서 Koch, P. 등에 의해 기재된 것들뿐만 아니라 WO 2007129195 및 WO 2007125405에 개시된 것들과 같은 JNK(c-Jun N-말단 키나제) 저해제
Figure pct00229
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 하이드록시 또는 아미노기를 통해서 부착됨)
39. 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2013, 23, 569-573]에서 Ho, K. 등에 의해 기재된 것들과 같은 TNIK(TRAF2 및 NCK-상호작용 단백질 키나제) 리간드
Figure pct00230
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 하이드록시 또는 아미노기를 통해서 부착됨)
III. HDM2 / MDM2 저해제:
본 명세서에서 이용된 바와 같은 HDM2/MDM2 저해제는 하기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
1. 아래에 설명된 바와 같은 화합물인 누툴린-3, 누툴린-2 및 누툴린-1(유도체화됨)뿐만 아니라 이들의 모든 유도체 및 유사체를 비롯하여(또는 추가하여), 문헌[Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004), 및 Schneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg . Med . Chem . Lett . 18 (2008) 5904-5908]에서 확인된 HDM2/MDM2 저해제:
Figure pct00231
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 메톡시기에서 또는 하이드록실기로서 부착됨);
Figure pct00232
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 메톡시기 또는 하이드록실기에서 부착됨);
Figure pct00233
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 메톡시기를 통해서 또는 하이드록실기로서 부착됨); 및
2. 트랜스-4-아이오도-4'-보란일-칼콘
Figure pct00234
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 하이드록시기를 통해서 부착됨).
IV. 인간 BET 브로모도메인 -함유 단백질을 표적화하는 화합물:
소정의 실시형태에 있어서, "PTM"은 브로모- 및 가외 말단(BET) 단백질 BRD2, BRD3 및 BRD4에 결합되는 리간드이다. 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물은, 이하에 기재된 바와 같은 표적과 연관된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 여기서 "R" 또는 "링커"는, 예를 들어, 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착을 위한 부위를 표시한다:
1. JQ1, 문헌[Filippakopoulos et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature (2010)]:
Figure pct00235
2. I-BET, 문헌[Nicodeme et al. Supression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic. Nature (2010). Chung et al. Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the BET Family Bromodomains. J. Med Chem. (2011)]:
Figure pct00236
3. 문헌[Hewings et al. 3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands. J. Med. Chem. (2011) 54 6761-6770]에 기재된 화합물.
Figure pct00237
4. I-BET151, 문헌[Dawson et al. Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Efective Treatment for MLL-fusion Leukemia. Nature (2011)]:
Figure pct00238
(여기서 R은, 각 경우에, 예를 들어, 링커기 L 또는 -(L-ILM)기의 부착을 위한 부위를 표시한다).
V. HDAC 저해제:
HDAC 저해제(유도체화됨)는 하기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
1. 문헌[Finnin, M. S. et al. Structures of Histone Deacetylase Homologue Bound to the TSA and SAHA Inhibitors. Nature 40, 188-193 (1999)].
Figure pct00239
(유도체화됨, 여기서 "R"은, 예를 들어, 링커기 L 또는 -(L-ILM)기의 부착을 위한 부위를 표시함); 및
2. PCT WO0222577("DEACETYLASE INHIBITORS")의 화학식 (I)로 정의된 바와 같은 화합물(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 하이드록실기를 통해서 부착됨);
VI. 히스톤 라이신 메틸전달효소 저해제:
히스톤 라이신 메틸전달효소 저해제는 하기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
1. 문헌[Chang et al. Structural Basis for G9a-Like protein Lysine Methyltransferase Inhibition by BIX-1294. Nat. Struct. Biol. (2009) 16(3) 312].
Figure pct00240
(유도체화됨, 여기서 "R"은, 예를 들어, 링커기 L 또는 -(L-ILM)기의 부착을 위한 부위를 표시함);
2. 문헌[Liu, F. et al Discovery of a 2,4-Diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a Potent and Selective Inhibitor of Histone Methyltransferase G9a. J. Med. Chem. (2009) 52(24) 7950].
Figure pct00241
(유도체화됨, 여기서 "R"은, 예를 들어, 링커기 L 또는 -(L-ILM)기의 부착을 위한 부위를 표시함);
3. 아자시티딘(유도체화됨)(4-아미노-1-β-D-리보퓨라노실-1,3,5-트라이아진-2(1H)-온)(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 하이드록시 또는 아미노기를 통해서 부착됨); 및
4. 데시타빈(유도체화됨)(4-아미노-1-(2--데옥시-b-D-에리트로-펜토퓨란osyl)-1, 3, 5-트라이아진-2(1H)-온) (유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, 하이드록시기를 통해서 또는 아미노기에서 부착됨).
5. EZH2(제스트 동족체(zeste homolog) 2의 인핸서), PRC2(polycomb repressive complex 2)의 기능적 효소 성분, 예컨대, 타제메토스태트(tazemetostat)(EPZ-6438), GSK-126 및 WO 2014123418에 개시된 화합물의 저해제:
Figure pct00242
(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예를 들어, R에서 부착됨).
VII. 혈관신생 저해제:
혈관신생 저해제는 하기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
1. 문헌[Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec;2(12):1350-8]에서 설명된 바와 같이 구조(들)를 갖고 링커에 결합하는 GA-1(유도체화됨) 및 이의 유도체 및 유사체;
2. 문헌[Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211]에 일반적으로 기재된 바와 같이 링커기 L 또는 -(L-ILM)기에 결합될 수 있는 에스트라다이올(유도체화됨);
3. 문헌[Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8]에 일반적으로 기재된 바와 같은 구조(들)를 갖고 링커기 L 또는 -(L-ILM)기에 결합되는, DHT 및 이의 유도체 및 유사체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 에스트라다이올, 테스토스테론(유도체화됨) 및 관련된 유도체; 및
4. 문헌[Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17;98(15):8554-9 및 미국 특허 제7,208,157호]에 일반적으로 기재된 바와 같은 구조(들)를 갖고 링커기 L 또는 -(L-ILM)기에 결합되는, 오발리신, 푸마길린(유도체화됨), 그리고 이들의 유도체 및 유사체.
VIII. 면역억제 화합물:
면역억제 화합물은 하기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
1. 문헌[Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM . SOC. 2004, 126, 3748-3754]에 일반적으로 기재된 바와 같은 구조(들)를 갖고 링커기 L 또는 -(L-ILM)기에 결합되는 AP21998(유도체화됨);
2. 글루코코르티코이드(예컨대, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론)(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예컨대, 하이드록실들 중 어느 하나에 결합됨) 및 베클로메타손 디프로피오네이트(유도체화됨, 여기서 링커기 또는 -(L-ILM)는, 예컨대, 프로프리오네이트에 결합됨);
3. 메토트렉세이트(유도체화됨, 여기서 링커기 또는 -(L-ILM)기는, 예컨대, 말단 하이드록실들 중 어느 하나에 결합될 수 있음);
4. 시클로스포린(유도체화됨, 여기서 링커기 또는 -(L-ILM)기는, 예컨대, 부틸기들 중 어느 하나에서 결합될 수 있음);
5. 타크롤리무스(FK-506) 및 라파마이신(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예컨대, 메톡시기들 중 하나에서 결합될 수 있음); 및
6. 악티노마이신(유도체화됨, 여기서 링커기 L 또는 -(L-ILM)기는, 예컨대 아이소프로필기들 중 하나에서 결합될 수 있음).
IX. 아릴 탄화수소 수용체( AHR )를 표적화하는 화합물:
아릴 탄화수소 수용체(AHR)를 표적화하는 화합물은 하기를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다:
1. 아피게닌(문헌[Lee, et al., Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007]에 일반적으로 기재된 바와 같은 링커기 L 또는 -(L-ILM)기에 결합되는 방식으로 유도체화됨); 및
2. 문헌[Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010: Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348]에 기재된 바와 같은 SR1 및 LGC006(링커기 L 또는 -(L-ILM)가 결합되도록 유도체화됨).
X. RAF 수용체( 키나제 )를 표적화하는 화합물:
Figure pct00243
PLX4032
(유도체화됨, 여기서 "R"은, 예를 들어, 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착용의 부위를 표시함).
XI. FKBP 를 표적화하는 화합물:
Figure pct00244
(유도체화됨, 여기서 "R"은, 예를 들어, 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착용의 부위를 표시함).
XII. 안드로겐 수용체(AR)를 표적화하는 화합물
1. 안드로겐 수용체의 RU59063 리간드(유도체화됨)
Figure pct00245
(유도체화됨, 여기서 "R"은, 예를 들어, 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착용의 부위를 표시함).
2. 안드로겐 수용체의 SARM 리간드(유도체화됨)
Figure pct00246
(유도체화됨, 여기서 "R"은, 예를 들어, 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착용의 부위를 표시함).
3. 안드로겐 수용체 리간드 DHT (유도체화됨)
Figure pct00247
(유도체화됨, 여기서 "R"은, 예를 들어, 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착용의 부위를 표시함).
4. MDV3100 리간드(유도체화됨)
Figure pct00248
5. ARN-509 리간드(유도체화됨)
Figure pct00249
6. 헥사하이드로벤즈아이소옥사졸
Figure pct00250
7. 테트라메틸사이클로부탄
Figure pct00251
XIII. 에스트로겐 수용체(ER) ICI -182780을 표적화하는 화합물
1. 에스트로겐 수용체 리간드
Figure pct00252
(유도체화됨, 여기서 "R"은 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착용의 부위를 표시함).
XIV . 갑상선 호르몬 수용체(TR)를 표적화하는 화합물
1. 갑상선 호르몬 수용체 리간드(유도체화됨)
Figure pct00253
(유도체화됨, 여기서 "R"은 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착용의 부위를 표시하고, MOMO는 메톡시메톡시기를 나타낸다).
XV . HIV 프로테아제를 표적화하는 화합물
1. HIV 프로테아제의 저해제(유도체화됨)
Figure pct00254
(유도체화됨, 여기서 "R"은 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착용의 부위를 표시함). 문헌[J. Med . Chem. 2010, 53, 521-538] 참조.
2. HIV 프로테아제의 저해제
Figure pct00255
(유도체화됨, 여기서 "R"은 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착용의 잠재적 부위를 표시함). 문헌[J. Med . Chem. 2010, 53, 521-538] 참조.
XVI . HIV 인테그라제를 표적화하는 화합물
1. HIV 인테그라제의 저해제(유도체화됨)
Figure pct00256
(유도체화됨, 여기서 "R"은 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착용의 부위를 표시함). See, J. Med . Chem . 2010, 53, 6466.
2. HIV 인테그라제의 저해제(유도체화됨)
Figure pct00257
3. HIV 인테그라제의 저해제 이센트레스(유도체화됨)
Figure pct00258
(유도체화됨, 여기서 "R"은 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착용의 부위를 표시함). 문헌[J. Med . Chem . 2010, 53, 6466] 참조.
XVII . HCV 프로테아제를 표적화하는 화합물
1. HCV 프로테아제의 저해제(유도체화됨)
Figure pct00259
(유도체화됨, 여기서 "R"은 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착용의 부위를 표시함).
XVIII . 아실-단백질 티오에스테라제 -1 및 -2( APT1 및 APT2 ) 를 표적화하는 화합물
1. APT1 및 APT2의 저해제(유도체화됨)
Figure pct00260
(유도체화됨, 여기서 "R"은 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착을 위한 부위를 표시한다). 문헌[Angew . Chem . Int . Ed. 2011, 50, 9838-9842] 참조, 여기서 L은 본 명세서에서 달리 설명된 바와 같은 링커기이고, 상기 ILM기는 -(L-ILM)이 ILM 기를 본 명세서에서 달리 설명된 바와 같이 PTM기에 결합시키도록, 본 명세서에서 달리 설명된 바와 같다.
XIX . Ras 표적화 화합물(WT 및 G12C Mu)
Figure pct00261
(유도체화됨, 여기서 R은 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착을 위한 부위를 나타냄).
XX . BRM / SMARCA2 /4/ PB1 표적화 화합물
리간드 PF-3
Figure pct00262
(유도체화됨, 여기서 R은 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착을 위한 부위를 나타냄).
XXI . 응집 단백질 표적화 화합물
화합물은 하기를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다:
1. 문헌[Ariza, M. et al. in Journal of Medicinal Chemistry 2015, 58, 4365-4382]에 기재된 것들을 포함하는 타우 단백질의 리간드:
Figure pct00263
(유도체화됨, 여기서 R은 링커기 L 또는 -(L-ILM)기 부착을 위한 부위를 나타냄).
2. a-시누클레인 단백질의 리간드
Figure pct00264
3. 프리온 단백질의 리간드
치료적 조성물
약제학적 유효량의 담체, 첨가제 또는 부형제와 함께, 유효량의 본 명세서에서 기재된 바와 같은 적어도 1종의 이작용성 화합물, 그리고 본 명세서에서 달리 기재된 화합물 중에서 1종 또는 그 이상(이들 모두 유효량에서)의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 추가의 양상을 나타낸다.
본 발명은 적용 가능한 경우에, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 특히, 산 또는 염기 부가염을 포함하는 조성물을 포함한다. 이러한 양상에 따라 유용한 전술한 염기 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하는데 이용되는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염, 예를 들면, 다양한 다른 것들 중에서, 염산염, 브로민화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 아세트산염, 젖산염, 구연산염, 산 구연산염, 주석산염, 중주석산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 사카라이드산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3 나프토에이트)]염을 형성하는 것들이다.
약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염 역시 본 발명에 따른 화합물 또는 유도체의 약제학적으로 허용 가능한 염 형태를 생산하는데 이용될 수 있다. 성질에서 산성인 본 발명 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염기 염을 제조하기 위한 시약으로서 이용될 수 있는 화학적 염기는 이런 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이런 비독성 염기 염은, 그 중에서도 특히, 이러한 약리학적으로 허용 가능한 양이온, 예를 들면, 알칼리 금속 양이온(예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들어, 칼슘, 아연 및 마그네슘)으로부터 유래된 것들, 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예를 들면, N-메틸글루카민-(메글루민), 그리고 저급 알칸올암모늄 및 약제학적으로 허용 가능한 유기 아민의 다른 염기 염을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물은, 본 발명에 따라서, 경구, 비경구 또는 국소 경로에 의해 단일 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물의 투여는 연속(정맥내 점적) 내지 하루에 수회 경구 투여(예를 들어, Q.I.D.) 범위에서 변할 수 있고, 그리고 다른 투여 경로 중에서, 경구, 국소, 비경구, 근육내, 정맥내, 피하, 경피(이것은 침투 증강 작용제를 포함할 수 있음), 협측, 설하 및 좌약 투여를 포함할 수 있다. 장 코팅된 경구 정제 역시 경구 투여 경로로부터 화합물의 생체이용률을 증강시키는데 이용될 수 있다. 가장 효과적인 투약 형태는 선택된 특정 작용제의 약물동력학뿐만 아니라 환자에서 질환의 심각도에 의존할 것이다. 비내, 기관내 또는 폐 투여를 위한 스프레이, 미스트, 또는 에어로졸로서 본 발명에 따른 화합물의 투여가 또한 이용될 수 있다. 본 발명은 이런 이유로, 임의로 약제학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 함께 유효량의 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 또한 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 즉시 방출, 중간 방출 또는 지속된 또는 제어된 방출 형태에서 투여될 수 있다. 지속된 또는 제어된 방출 형태는 바람직하게는 경구 투여되지만, 좌약 및 경피 또는 다른 국소 형태에서 또한 투여된다. 리포솜 형태에서 근육내 주사 역시 주사 부위에서 화합물의 방출을 제어하거나 또는 지속시키는데 이용될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 이용하는 전통적인 방식에서 조제될 수 있고, 또한, 제어된 방출 제형으로 투여될 수 있다. 이들 약제학적 조성물에서 이용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체는 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단 백질, 예를 들면, 인간 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들면, 인산염, 글리신, 솔브산, 칼륨 솔브산염, 포화된 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분적인 글리세라이드 혼합물, 예를 들면, 프롤라민 황산염, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내 투여된다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 조성물의 무균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 주지 기술에 따라 조제될 수 있다. 무균 주사가능 제조물은, 또한 비독성 비경구-허용 가능한 희석제 또는 용매에서 무균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 1,3-부탄다이올에서 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클과 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 이에 더하여, 무균성의 고정유가 용매 또는 현탁 매체로서 통상 이용된다. 이런 목적으로, 합성 모노- 또는 다이글리세라이드를 비롯한 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사가능 물질의 제조에서 유용하고, 자연 약제학적으로-허용 가능한 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유가 특히 그들의 폴리옥시에틸화된 변이형에서 또한 그러하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들면, Ph. Helv 또는 유사한 알코올을 함유할 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 임의의 경구적으로 허용 가능한 투약 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 이용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 이용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 역시 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태에서 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 이용을 위해 필요할 때, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 합동된다. 원하는 경우에, 소정의 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이고, 이런 이유로 직장에서 융해되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이런 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 또한 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 장기의 각각을 위해 쉽게 제조된다. 하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌약 제형(상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 달성될 수 있다. 국소-허용 가능한 경피 패치가 또한 이용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 약제학적 조성물은 1종 이상의 담체에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 조제될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는 무기질 오일, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 일정한 바람직한 양상에서, 화합물은 환자 내에 스텐트에서 발생하는 폐색의 가능성을 저해하거나 또는 감소시키기 위해, 환자 내로 외과적으로 이식되는 스텐트 위에 코팅될 수 있다.
대안적으로, 약제학적 조성물은 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 조제될 수 있다. 적합한 담체는 무기질 오일, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스터 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
안과적 용도를 위하여, 약제학적 조성물은 등장성, pH 조정된 무균 식염수에서 미소화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 보존제, 예를 들면, 염화벤잘코늄을 포함하거나 또는 포함하지 않는 등장성, pH 조정된 무균 식염수에 용액으로서 조제될 수 있다. 대안적으로, 안과적 용도를 위하여, 약제학적 조성물은 연고, 예를 들면, 바셀린으로 조제될 수 있다.
본 명세서에서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물은 또한 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제조되고, 그리고 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증강하는 흡수 증진제, 탄화플루오르, 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 이용하여, 식염수에서 용액으로서 제조될 수 있다.
단일 투약 형태를 생산하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 약제학적 조성물에서 화합물의 양은 치료되는 대상 및 질환, 특정 투여 방식에 따라 변할 것이다. 바람직하게는, 조성물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 적어도 하나의 다른 화합물과 함께, 약 0.05 밀리그램 내지 약 750 밀리그램 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 약 1 밀리그램 내지 약 600 밀리그램, 더욱더 바람직하게는 약 10 밀리그램 내 지 약 500 밀리그램의 활성 성분을 함유하도록 조제되어야 한다.
임의의 특정 환자에 대한 특정한 용량 및 치료 요법은 이용된 특정한 화합물의 활성, 연령, 체중, 전반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 치료하는 의사의 판단, 그리고 치료 중인 특정 질환 또는 병태의 중증도를 비롯한 다양한 인자에 의존할 것으로 또한 이해되어야 한다.
본 명세서에서 기재된 방법에 따라 화합물을 이용하여 요법이 필요한 환자 또는 대상체는 단독으로 또는 본 명세서에서 달리 확인된 바와 같은 다른 공지된 적혈구생성 자극제와 함께, 임의로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제에서 유효량의 본 발명에 따른 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 상기 환자(대상체)에 투여함으로써 치료될 수 있다.
이들 화합물은 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어, 경구로, 비경구로, 정맥내로, 피부내로, 피하로, 또는 액체, 크림, 겔, 또는 고체 형태로 경피를 비롯한 국소로, 또는 에어로졸 형태에 의해 투여될 수 있다.
활성 화합물은 치료되는 환자에서 심각한 독성 효과를 유발하지 않으면서, 원하는 징후에 대한 치료적 유효량을 환자에 전달하는데 충분한 양으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 내에 포함된다. 본 명세서에서-언급된 모든 병태에 대해서 활성 화합물의 바람직한 용량은 1일당 약 10 ng/kg 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 하루에 0.1 내지 100 mg/kg, 더욱 일반적으로 1일당 수용자/환자의 킬로그램 체중 당 0.5 내지 약 25 ㎎의 범위 내이다. 전형적인 국소 용량은 적합한 담체에서 0.01 내지 5% wt/wt의 범위일 것이다.
화합물은 단위 투약 형태당 1㎎, 1㎎ 내지 3000㎎, 바람직하게는 5 내지 500㎎보다 적은 활성 성분을 함유하는 것을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 임의의 적절한 단위 투약 형태로 편리하게 투여된다. 약 25 내지 250㎎의 경구 용량 이 종종 편리하다.
활성 성분은 바람직하게는, 약 0.00001 내지 30mM, 바람직하게는 약 0.1 내내지 30μM의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 달성하도록 투여된다. 이것은, 예를 들어, 임의로 식염수 또는 수성 매체에서 활성 성분의 용액 또는 제형의 정맥내 주사에 의해, 또는 활성 성분의 일시 주사로서 투여에 의해 달성될 수 있다. 경구 투여가 또한 활성제의 효과적인 혈장 농도를 생성하는데 적절하다.
약물 조성물에서 활성 화합물의 농도는 약물의 흡수, 분포, 비활성화 및 배출 속도뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 의존할 것이다. 용량 값은 또한 경감될 병태의 중증도에 따라 변할 것임에 유의해야 한다. 임의의 특정 대상체에 대해서, 특정 투약 요법은 조성물을 투여하거나 또는 조성물의 투여를 감독하는 개인의 개별적 요구 및 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 하며, 그리고 본 명세서에서 제시된 농도 범위는 단지 예시에 불과하고 청구된 조성물의 범위 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 더욱 이해된다. 활성 성분은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 다양한 시간 간격에서 투여될 다수의 더 작은 용량으로 나눠질 수 있다.
경구 조성물은, 일반적으로, 비활성 희석제 또는 식용 담체를 포함할 것이다. 이들은 젤라틴 캡슐에 동봉되거나 또는 정제로 압축될 수 있다. 경구 치료적 투여의 목적으로, 활성 화합물 또는 이의 전구약물 유도체는 부형제와 통합되고, 그리고 정제, 트로키제, 또는 캡슐의 형태로 이용될 수 있다. 약제학적으로 양립적인 결합제, 및/또는 애쥬번트 물질이 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로키제 등은 다음 성분, 또는 유사한 성격의 화합물 중임의의 것을 함유할 수 있다: 결합제, 예를 들면, 미정질 셀룰로스, 트래거캔트검 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들면, 전분 또는 락토스; 분산제, 예를 들면, 알긴산, 프리모겔, 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스; 활택제, 예를 들면, 콜로이드성 이산화실리콘; 감미제, 예를 들면, 수크로스 또는 사카린; 또는 풍미제, 예를 들면, 박하, 메틸 살리실산염, 또는 오렌지향. 투약 단위 형태가 캡슐일 때, 이것은, 상기 유형의 물질 이외에도, 액체 담체, 예를 들면, 지방유를 함유할 수 있다. 또한, 투약 단위 형태는 투약 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들면, 당, 셸락, 또는 장용제의 코팅을 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 검 등의 성분으로서 투여될 수 있다. 시럽은, 활성 화합물 이외에도, 감미제로서 수크로스, 그리고 일정한 보존제, 염료 및 착색제와 향미제를 함유할 수 있다.
활성 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 또한 원하는 작용을 손상시키지 않는 다른 활성 물질, 또는 원하는 작용을 보충하는 물질, 예를 들면, 특히, EPO 및 다베포에틴 알파를 비롯한 에리트로포이에틴 자극제와 혼합될 수 있다. 본 발명의 일정한 바람직한 양상에서, 본 발명에 따른 1종 이상의 화합물은, 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같이, 다른 생리활성제, 예를 들면, 에리트로포이에틴 자극제, 또는 항균제를 비롯한 상처 치유 작용제와 공동투여된다.
비경구, 피내, 피하, 또는 국소 적용을 위해 이용된 용액 또는 현탁액은 다음 성분을 포함할 수 있다: 무균 희석제, 예를 들면, 주사용수, 식염수, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들면, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들면, 아스코르브산 또는 아황산수소 나트륨; 킬레이트화제, 예를 들면, 에틸렌다이아민테트라아세트산; 완충액, 예를 들면, 아세트산염, 구연산염 또는 인산염, 그리고 긴장성의 조정을 위한 작용제, 예를 들면, 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 제조물은 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 앰풀, 일회용 주사기 또는 복수 분량 바이알에 봉입될 수 있다.
정맥내 투여되는 경우에, 바람직한 담체는 생리 식염수 또는 인산염 완충된 식염수(PBS)이다.
일 실시형태에서, 활성 화합물은 상기 화합물을 신체로부터의 급속한 제거에 대하여 보호하는 담체, 예를 들면, 이식물 및 미세캡슐화된 전달 시스템을 비롯한 제어된 방출 제형으로 제조된다. 생물분해성, 생체적합성인 중합체, 예를 들면, 에틸렌 비닐 아세트산염, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터, 그리고 폴리락트산이 이용될 수 있다. 이런 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
리포솜 현탁액이 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체일 수 있다. 이들은 예로서, 미국 특허 제4,522,811호(이것은 전체적으로 본 명세서에 참고로 편입됨)에서 기재된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제제는 적절한 지질(들)(예를 들어, 스테아로일 포스파티딜 에탄올아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린, 및 콜레스테롤)을 무기 용매에 용해시킴으로써 제조될 수 있는데, 상기 용매는 이어서 증발되어, 건조된 지질의 박막이 용기의 표면 상에 남게 된다. 활성 화합물의 수성 용액이 이어서 용기 내로 도입된다. 용기는 이어서 지질 물질을 용기의 측면으로부터 유리시키고 지질 응집체를 분산시키기 위해 손에 의해 빙빙 돌려지고, 따라서 리포솜 현탁액이 형성된다.
치료 방법
추가의 양상에서, 본 발명은 유효량의 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 형태, 그리고 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 치료 조성물을 제공한다. 치료 조성물은 환자 또는 대상체, 예를 들면, 동물, 예를 들면, 인간에서 단백질 분해를 조정하고, 그리고 분해된 단백질을 통해 조정되는 질환 상태 또는 병태를 치료하거나 또는 개선하는데 이용될 수 있다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는", 그리고 "치료" 등은 본 발명 화합물이 결합하는 단백질을 통해 조정되는 임의의 질환 상태 또는 병태의 치료를 비롯하여, 본 발명 화합물이 투여될 수 있는 환자에 이익을 제공하는 임의의 행위를 지칭한다. 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 치료될 수 있는, 암을 비롯한 질환 상태 또는 병태는 위에서 제시되어 있다.
본 발명은 질환, 예를 들면, 암의 치료 또는 개선을 위해 관심되는 단백질의 분해를 유발하기 위한 본 명세서에서 기재된 바와 같은 치료 조성물을 제공한다. 일정한 추가의 실시형태에서, 질환은 다발성 골수종이다. 따라서, 다른 양상에서, 본 발명은 세포에서 표적 단백질을 유비퀴틴화시키는/분해시키는 방법을 제공한다. 일정한 실시형태에서, 상기 방법은, 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같이, 바람직하게는 링커 모이어티를 통해 연결된 ILM 및 PTM을 예로서 포함하는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 이작용성 화합물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 ILM은 PTM에 연계되고, 그리고 여기서 ILM은 유비퀴틴 경로 단백질(예를 들어, 유비퀴틴 리가제, 바람직하게는 E3 유비퀴틴 리가제, 예를 들면, 예를 들어, IAP)을 인식하고 PTM은 표적 단백질이 유비퀴틴 리가제에 근접하여 위치될 때 표적 단백질의 분해가 발생하도록 표적 단백질을 인식하고, 따라서 표적 단백질의 효과의 저하/저해 및 단백질 수준의 제어를 유발한다. 본 발명에 의해 제공된 단백질 수준의 제어는 질환 상태 또는 병태의 치료를 제공하는데, 이것은 세포, 예를 들면, 환자의 세포에서 표적 단백질의 수준을 낮춤으로써 표적 단백질을 통해 조정된다. 일정한 실시형태에서, 상기 방법은 임의로 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 애쥬번트, 다른 생리활성제 또는 이들의 조합물과 함께, 유효량의 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본 발명은 대상체 또는 환자, 예를 들면, 동물, 예를 들면, 인간에서 질환, 장애 또는 이의 증상을 치료하거나 또는 개선하기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 유효량, 예를 들면, 치료 유효량의 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 또는 이의 염 형태, 그리고 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 애쥬번트, 다른 생리활성제 또는 이들의 조합물을 포함하는 조성물을 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 조성물은 대상체에서 상기 질환 또는 장애 또는 이의 증상을 치료하거나 또는 개선하는데 효과적이다.
다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 생물학적 시스템에서 관심 대상 단백질의 분해의 효과를 확인하기 위한 방법을 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 단백질을 통해 조정된 질환 상태 또는 병태에 대한 치료가 필요한 인간 환자를 치료하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 단백질의 분해는 상기 환자에서 치료 효과를 생산할 것이고, 상기 방법은 임의로 다른 생리활성제와 합동으로 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 병든 환자에 투여하는 것을 포함한다. 질환 상태 또는 병태는 미생물 병원체 또는 다른 외인성 병원체, 예를 들면, 바이러스, 세균, 진균류, 원생동물 또는 다른 미생물에 의해 유발된 질환이거나, 또는 질환 상태 및/또는 병태를 야기하는 단백질의 과다발현에 의해 유발되는 질환 상태일 수 있다.
용어 "질환 상태 또는 병태"는 단백질 조절장애(즉, 환자에서 발현된 단백질의 양이 상승됨)가 발생하고, 환자에서 하나 또는 그 이상의 단백질의 분해가 치료가 필요한 환자에 유익한 요법 또는 증상의 경감을 제공할 수 있는 임의의 질환 상태 또는 병태를 설명하는데 이용된다. 소정의 사례에서, 질환 상태 또는 병태는 치 유될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 질환 상태 또는 병태는 예로서, 천식, 자가면역 질환, 예를 들면, 다발성 경화증, 다양한 암, 융모질환, 구개열, 당뇨병, 심장병, 고혈압, 염증성 장질환, 정신 지체, 기분 장애, 비만, 굴절 이상, 불임, 안젤만 증후군(Angelman syndrome), 캐너번병(Canavan disease), 만성 소화 장애증, 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 낭포성 섬유증, 듀시엔형 근이영양증, 혈색소증, 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨, 다낭성 신장병(PKD1) 또는 4(PKD2) 프레더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 겸상 적혈구병, 테이-사크스병(Tay-Sachs disease), 터너 증후군을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 다른 질환 상태 또는 병태는 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(루게릭병), 신경성 식욕부진, 불안 장애, 죽상경화증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 자폐증, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 크론병, 관상동맥성 심장 질환, 치매, 우울증, 진성 당뇨병 1형, 진성 당뇨병 2형, 간질, 길랭 바레 증후군, 과민성 대장 증후군, 루푸스, 대사 증후군, 다발성 경화증, 심근 경색, 비만, 강박 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 건선, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 정신분열병, 뇌졸중, 폐색성 혈전혈관염, 투렛 증후군, 맥관염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 다른 추가의 질환 상태 또는 병태는, 특히, 선천성 철분 대사이상증, 연골무발생증 유형 II, 연골무형성증, 뾰족머리증, 고셔병 유형 2, 급성 간헐성 포르피린증, 캐너번병, 대장 선종증, ALA 탈수효소 결핍, 아데닐로숙신산염 리아제 결핍, 부신생식기 증후군, 부신백질이영양증, ALA-D 포르피린증, ALA 탈수효소 결핍, 알캅톤뇨, 알렉산더병, 알캅톤뇨증 갈색증, 알파 1-항트립신 결핍, 알파-1 단백질분해효소 저해제, 기종, 근위축성 측삭 경화증, 알스트롬 증후군, 알렉산더병, 불완전 사기질형성증, ALA 탈수효소 결핍, 앤더슨 파브리병(Anderson-Fabry disease), 안드로겐 무감응 증후군, 빈혈, 광범위 몸통 혈관각화종, 망막혈관종증(폰 히펠-린다우 병), 아페르 증후군(Apert syndrome), 거미가락증(마르팡 증후군), 스티클러 증후군(Stickler syndrome), 선천성 다발성 관절이완증(엘러스-단로스 증후군#관절이완증형(Ehlers-Danlos syndrome#arthrochalasia type)), 모세혈관확장성 운동실조증, 레트 증후군, 원발성 폐 고혈압, 샌드호프병, 신경섬유종증 유형 II, 비아레-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군(Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome), 지중해열, 가족성, 벤자민 증후군, 베타-지중해빈혈, 양측성 청신경섬유종증(신경섬유종증 유형 II), 인자 V 라이덴 혈전성향, 블로크-슐쯔베르거 증후군(Bloch-Sulzberger syndrome)(색소실조증), 블룸 증후군(Bloom syndrome), X-연관된 철적혈모구 빈혈(X-linked sideroblastic anemia), 보네비-율리히 증후군(Bonnevie-Ullrich syndrome)(터너 증후군), 부르네빌병(Bourneville disease)(결절성 경화증(tuberous sclerosis)), 프리온 질환, 버트-호그-두베 증후군(Birt-Hogg-Dube syndrome), 취약골 질환(불완전 골형성), 넓은 엄지손가락-발가락 증후군(루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome)), 청동색 당뇨병/청동 간경변(혈색소증), 구척수 근위축(케네디병), 버거-그러츠 증후군(지질단백질 지질분해효소 결핍), CGD 만성 육아종 장애, 굴지 형성장애, 비오티니다아제 결핍, 심근병증(누난 증후군), 묘성 증후군, CAVD(정관의 선천성 결손), 카일로 심안면 증후군(CBAVD), CEP(선천성 적혈구형성 포르피린증), 낭포성 섬유증, 선천성 갑상선기능저하증, 연골발생장애 증후군(연골무형성증), 귀척 추거대골단 형성장애, 레슈 니한 증후군, 갈락토스혈증, 엘러스 단로스 증후군, 치명적 형성장애, 코핀 로우 리 증후군, 코케인 증후군(가족성 샘종 폴립증), 선천성 적혈구형성 포르피린증, 선천성 심장 질환, 메트헤모 글로빈혈증/선천성 메트헤모글로빈혈증, 연골무형성증, X 연관된 철적혈모구 빈혈, 결합 조직병, 뿔줄기 기형 안면 증후군, 쿨리 빈혈(베타-지중해빈혈), 구리 축적병(윌슨병), 구리 운반병(멘케스병(Menkes disease)), 유전성 코프로포 르피린증, 카우덴 증후군, 두개안면 관절기형(크루종 증후군(Crouzon syndrome)), 크로이츠펠트-야콥병(프리온 질환), 코케인 증후군, 카우덴 증후군, 쿠루슈만-배튼-스타이너트 증후군(Curschmann-Batten-Steinert syndrome)(근긴장 디스트로피), 비아레-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군, 원발성 고옥살산뇨, 척추골단골간단 형성장애(스트루드위크형), 근이영양증, 듀센 베커형(DBMD), 어셔 증후군, 드 그루쉬 증후군(de Grouchy syndrome) 및 데제린-소타스 증후군(Dejerine-Sottas syndrome)을 비롯한 퇴행성 신경병, 발달 장애, 원위 척수 근위축증, 유형 V, 안드로겐 무감응 증후군, 확산성 글로보이드체 경화증(크라베병(Krabbe disease)), 디 조지 증후군(Di George's syndrome), 다이하이드로테스토스 테론 수용체 결핍, 안드로겐 무감응 증후군, 다운 증후군, 난쟁이, 적혈구형성 프로토포르피린증, 적혈구 5-아미노레불린산염 합성효소 결핍, 적혈구형성 포르피린증, 적혈구형성 프로토포르피린증, 적혈구형성 우로포르피린증, 프리드리히 운동실조증, 가족성 발작 다발장막염, 지연 피부 포르피린증, 가족성 압력 민감성 신경병증, 원발성 폐 고혈압(PPH), 췌장의 섬유낭병, 여린 X 증후군, 갈락토스혈증, 유전성 뇌장애, 거대 세포 간염(신생아 혈색소증), 그론블라드-스트랜드버그 증후군(Gronblad-Strandberg syndrome)(탄력섬유성 가황색종), 군터병(Gunther disease)(선천성 적혈구형성 포르피린증), 혈색소증, 홀그렌 증후군, 겸상 적혈구성 빈혈, 혈우병, 간적혈구형성 포르피린증(HEP), 히펠-린다우 병(Hippel-Lindau disease)(폰 히펠-린다우 병), 헌팅턴병, 허치슨 길포드 조로 증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)(조로증), 안드로겐과잉증, 연골저형성증, 저색소성 빈혈, X 연관된 중증 복합형 면역 부전증을 비롯한 면역계 장애, 인슬리-아슬리 증후군(Insley-Astley syndrome), 잭슨 바이스 증후군, 주버트 증후군(Joubert syndrome), 레슈-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome), 잭슨-바이스 증후군(Jackson-Weiss syndrome), 고옥살산뇨를 비롯한 신장병, 클라인펠터 증후군, 니스트 형성장애(Kniest dysplasia), 열공성 치매, 랑거-살디노 연골무형성증(Langer-Saldino achondrogenesis), 모세혈관확장성 운동실조증, 린치 증후군(Lynch syndrome), 리실-하이드록실라제 결핍(Lysyl-hydroxylase deficiency), 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease), 니스트 형성장애를 비롯한 대사 장애, 마르팡 증후군(Marfan syndrome), 운동 장애, 모왓-윌슨 증후군(Mowat-Wilson syndrome), 낭포성 섬유증, 뮈엔케 증후군(Muenke syndrome), 다발성 신경섬유종증, 낸스-인슬리 증후군(Nance-Insley syndrome), 낸스-스위니 연골형성 장애증(Nance-Sweeney chondrodysplasia), 니이만-픽병(Niemann-Pick disease), 노악 증후군(Noack syndrome)(파이퍼 증후군(Noack syndrome)), 오슬러-웨버-랑뒤병(Osler-Weber-Rendu disease), 포이츠-제거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 다낭성 신장병, 다골성 섬유성 골이형성증(맥쿤-올브라이트 증후군(McCune-Albright syndrome)), 포이츠-제거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 프레이더-랩하트-윌리 증후군(Prader-Labhart-Willi syndrome), 혈색소증, 원발성 고요산혈증 증후군(레슈-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome)), 원발성 폐 고혈압, 원발성 노인성 퇴행성 치매, 프리온 질환, 조로증(허친슨 길포드 조로 증후군(Hutchinson Gilford Progeria Syndrome)), 진행성 무도병, 만성 유전성 (헌팅턴)(헌팅턴병), 진행성 근위축, 척수 근위축증, 프로피온산혈증, 프로토포르피린증, 근위 근긴장성 이영양증, 폐 동맥성 고혈압, PXE(탄력섬유성 가황색종), Rb(망막모세포종), 레클링하우젠병(신경섬유종증 유형 I), 재발성 다발 장막염, 망막 장애, 망막모세포종, 레트 증후군(Rett syndrome), RFALS 유형 3, 리커 증후군(Ricker syndrome), 릴리-데이 증후군(Riley-Day syndrome), 로우시-레비 증후군(Roussy-Levy syndrome), 발달 지연 및 흑색극세포증을 동반한 중증 연골무형성증(SADDAN), 리-프라우메니 증후군(Li-Fraumeni syndrome), 육종, 유방, 백혈병 및 부신(SBLA) 증후군, 결절성 경화증(sclerosis tuberose)(결절성 경화증(tuberous sclerosis)), SDAT, SED 선천성(선천성 척추골단 형성장애), SED 스트루드위크(Strudwick)(척추골단골간단 형성장애, 스트루드위크형), SEDc(선천성 척추골단 형성장애), SEMD, 스트루드 위크형(척추골단골간단 형성장애, 스트루드위크형), 스프린젠 증후군(Shprintzen syndrome), 피부 색소침착 장애, 스미스-렘리-오피쯔 증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome), 유전성 남아프리카 포르피린증(혼합 포르피린증), 영아 발병 증가 유전적 경련성 마비, 언어 및 소통 장애, 스핑고리피드증, 테이-사크스병(Tay-Sachs disease), 척수소뇌 운동실조, 스티클러 증후군(Stickler syndrome), 뇌졸중, 안드로겐 무감응 증후군, 테트라하이드로바이오프테린 결핍, 베타-지중해빈혈, 갑상선 질환 순대양 신경병증(압박 마비에 대한 책임 동반 유전성 신경 장애) 트리처 콜린스 증후군(Treacher Collins syndrome), 3중 X 증후군(Triplo X syndrome), 삼염색체 21(다운 증후군), 삼 염색체 X, VHL 증후군(폰 히펠-린다우 병), 시력 손상 및 실명(알스트롬 증후군), 브롤릭병(Vrolik disease), 바르덴부르크 증후군(Waardenburg syndrome), 바르부르크 쇼 플레델리우스 증후군(Warburg Sjo Fledelius Syndrome), 바이센바처-즈베이뮬러 증후군(Weissenbacher-Zweymueler syndrome), 울프 허쉬호른 증후군(Wolff Periodic disease), 볼프 주기적 질환(Wolff Periodic disease), 바이센바처-즈베이뮬러 증후군 및 색소성 건피증을 포함한다.
용어 "신생물" 또는 "암"은 명세서 전반에서, 암성 또는 악성 신생물, 즉, 종종 정상보다 더욱 급속하게 세포 증식에 의해 성장하고, 그리고 새로운 성장을 개시시킨 자극이 중단된 이후에도 계속 성장하는 비정상적인 조직의 형성 및 성장을 유발하는 병리학적 과정을 지칭하는데 이용된다. 악성 신생물은 구조적 조직화 및 정상적인 조직과의 기능적 조화의 부분적인 또는 완전한 결여를 나타내고, 그리고 대부분이 주위 조직을 침범하며, 여러 부위로 전이되고, 제거 시도 후 재발하여 적절하게 치료되지 않으면 환자의 사망을 유발할 개연성이 있다. 본 명세서에서 이용된 바와 같이, 용어 신생물은 모든 암성 질환 상태를 설명하고, 그리고 악성 혈행성, 복수 및 고형 종양과 연관된 병리학적 과정을 아우르거나 또는 포괄하는데 이용된다. 단독으로 또는 적어도 1종의 추가의 항암제와 함께 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 예시적인 암은 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 간세포 암종, 그리고 신장 세포 암종, 방광암, 장암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 두부암, 신장암, 간암, 폐암, 경부암(neck cancer), 난소암, 췌장암, 전립선 및 위암; 백혈병; 양성과 악성 림프종, 특히 버킷 림프종 및 비호지킨 림프종; 양성과 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 유잉 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 말초 신경상피종, 윤활막 육종, 신경교종, 성상세포종, 희돌기교종, 상의세포종, 교아종, 신경모세포종, 신경절신경종, 신경절교종, 수모세포종, 송과체 세포 종양, 수막종, 뇌막 육종, 신경섬유종 및 신경초종을 비롯한 육종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지킨병, 빌름스 종양(Wilms' tumor) 및 기형암종을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물을 이용하여 치료될 수 있는 추가의 암은 예로서, T-계통 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL), T-계통 림프모구성 림프종(T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성체 T-세포 백혈병, Pre-B ALL, Pre-B 림프종, 큰 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL 및 필라델피아 염색체 양성 CML을 포함한다.
용어 "생리활성제"는 본 발명 화합물이 이용되는 의도된 요법, 저해 및/또는 방지/예방을 달성하는데 보조하기 위한 생물학적 활성을 갖는 제제로서 본 발명 화합물과 함께 이용되는, 본 발명에 따른 화합물 이외의 제제를 설명하는데 이용된다. 본 명세서에서 이용을 위한 바람직한 생리활성제는 본 발명 화합물이 이용되거나 또는 투여되는 것과 유사한 약리학적 활성을 갖는 제제를 포함하고, 그리고 예로서, 항암제, 항바이러스제(특히, 항-HIV제 및 항-HCV제 포함), 항균제, 항진균제 등을 포함한다.
용어 "추가의 항암제"는 암을 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물과 합동될 수 있는 항암제를 설명하는데 이용된다. 이들 작용제는 예로서, 에베롤리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244(ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스 타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 저해제, VEGFR 저해제, EGFR TK 저해제, 오로라 키나제 저해제, PIK-1 조절인자, Bcl-2 저해제, HDAC 저해제, c-MET 저해제, PARP 저해제, Cdk 저해제, EGFR TK 저해제, IGFR-TK 저해제, 항-HGF 항체, PI3 키나제 저해제, AKT 저해제, mTORC1/2 저해제, JAK/STAT 저해제, 체크포인트-1 또는 2 저해제, 초점 부착 키나제 저해제, Map 키나제 키나제(mek) 저해제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉스드, 에를로티닙, 다사타닙, 닐로티닙, 데카타닙, 파니투무맙, 암루비신, 오르고보맙, Lep-etu, 놀라트렉스드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트 란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오블리메르센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌지타이드, 기마테산, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY 317615, 뉴라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니 티닙, 5-플루오로유라실, 보리노스탯, 에토포사이드, 젬시타빈, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로유리딘, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-다이하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이나트륨염, 칠수화물, 캄프토테신, PEG-표지화된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 구연산염, 아나스트라졸, 에세메스테인, 레트로졸, DES(다이에틸스틸베스트롤), 에스트라다이올, 에스트로겐, 접합 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258,); 3-[5-(메틸설포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, 고세렐린 아세트산염, 류프롤라이드 아세트산염, 트립토렐린 파모산염, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 하이드록시프로게스테론 카프 론산염, 메게스트롤 아세트산염, 랄록시펜, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드, 메게스트롤 아세트산염, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 에를로티닙, 라파타닙, 카넬티닙, ABX-EGF 항체, 어비툭스, EKB-569, PKI- 166, GW-572016, 로나파르닙, BMS-214662, 티피파르닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아날라이드 하이드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티마이드, 암사크라인, 아나그렐라이드, L-아스파라기나제, 칼메트-게랑 간균(Bacillus Calmette-Guerin)(BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세레린, 부설판, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시프로테론, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 다이에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루 다라빈, 플루드로콜티손, 플루오시메스테론, 플루타마이드, 글리벡, 젬시타빈, 하이드록시요소, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙, 류프롤라이드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타마이드, 옥트레오타이드, 옥살리플라틴, 파마이드로네이트, 펜토스 타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉스드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포사이드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 유라실 머스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데옥시유리딘, 시토신 아라비노사이드, 6-메르캅토퓨린, 데옥시코포르마이신, 칼시트라이올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스 타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, IM862, 앤지오스타틴, 비탁신, 드로로시펜, 이독시펜, 스피로놀락톤, 피나스테리드, 시미티딘, 트라스투주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 제피티닙, 보르테지밉, 파클리탁셀, 크레모포르-무함유 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS-247550, BMS-310705, 드로로시펜, 4-하이드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜, 풀베스트란트, 아콜비페네, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 워트만닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다베포 에틴, 에리트로포이에틴, 과립구 집락 자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 히스트렐린, 페길화된 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나제, 레날리도미드, 젬투주맙, 하이드로코르티손, 인터류킨-11, 덱스라족세인, 알렘투주맙, 올-트랜스 레티노산, 케토코나졸, 인터류킨-2, 메게스트롤, 면역글로불린, 질소 머스 타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 튜세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 코르티손, 에디트로네이트, 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜히드라민, 하이드록시진, 메토클로프라마이드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸 프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 도라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파, 그리고 이들의 혼합물을 포함한다.
용어 "항-HIV제" 또는 "추가의 항-HIV제"는, 특히, 예를 들어, 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NRTI), 다른 비뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(즉, 본 발명에 해당하지 않는 것들), 단백질분해효소 저해제, 융합 저해제를 포함하고, 이들의 예시적인 화합물은 현재 임상 시험 중인 또는 개발 중인 항-HIV 화합물을 비롯하여, 예를 들어, 3TC(라미부딘), AZT(지도부딘), (-)-FTC, ddI(디다노신), ddC(잘시타빈), 아바카비어(ABC), 테노포비어(PMPA), D-D4FC(레버세트(Reverset)), D4T(스타부딘), 라시비르, L-FddC, L-FD4C, NVP(네비라핀), DLV(델 라비딘), EFV(에파비렌즈), SQVM(사퀴나비어 메실레이트), RTV(리토나비어), IDV(인디나비어), SQV(사퀴나비어), NFV(넬피나비어), APV(암프레나비어), LPV(로피나비어), 융합 저해제, 예를 들면, T20, 특히, 푸세온 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과의 공동투여에서 이용될 수 있는 다른 항-HIV 작용제는, 예를 들어, 다른 NNRTI(즉, 본 발명에 따른 NNRTI 이외에)를 포함하는데, 이것은, 특히, 네비라핀(BI-R6-587), 델라비딘(U-90152S/T), 에파비렌즈(DMP-266), UC-781(N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부텐일옥시)페닐]-2메틸3-퓨란카보티아마이드), 에트라비린(TMC125), 트로비어딘(Ly300046.HCl), MKC-442(에미비린, 코악티논), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, 릴피비린(TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, 바이칼린(TJN-151) 아담-II(메틸 3',3'-다이클로로-4',4"-다이메톡시-5',5"-비스(메톡시카보닐)-6,6-다이페닐헥사노에이트), 메틸 3-브로모-5-(1-5-브로모-4-메톡시-3-(메톡시카보닐)페닐)헵트-1-엔일)-2-메톡시벤조에이트(알켄일다이아릴메탄 유사체, 아담(Adam) 유사체), (5-클로로-3-(페닐설피닐)-2'-인돌카복스아마이드), AAP-BHAP(U-104489 또는 PNU-104489), 카프라비린(AG-1549, S-1153), 아테비어딘(U-87201E), 오린 트라이카복실산(SD-095345), 1-[(6-사이아노-2-인돌릴)카보닐]-4-[3-(아이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진, 1-[5-[[N-(메틸)메틸설포닐아미노]-2-인돌릴카보닐-4-[3-(아이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진, 1-[3-(에틸아미노)-2-[피리딘일]-4-[(5-하이드록시-2-인돌릴)카보닐]피페라진, 1-[(6-폼일-2-인돌릴)카보닐]-4-[3-(아이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진, 1-[[5-(메틸설포닐옥시)-2-인돌릴)카보닐]-4-[3-(아이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진, U88204E, 비스(2-나이트로페닐)설폰(NSC 633001), 칼라놀라이드 A(NSC675451), 칼라놀라이드 B, 6-벤질-5-메틸-2-(사이클로헥실옥시)피리미딘-4-온(DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, 포스카넷(포스카비어), HEPT(1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민), HEPT-M(1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(3-메틸페닐)티오)티민), HEPT-S(1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)-2-티오티민), 이노필룸 P, L-737,126, 미셀라민 A(NSC650898), 미셀라민 B(NSC649324), 미셀라민 F, 6-(3,5-다이메틸벤질)-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-5-아이소프로필유라실, 6-(3,5-다이메틸벤질)-1-(에톡시메틸)-5-아이소프로필유라실, NPPS, E-BPTU(NSC 648400), 올티프라즈(4-메틸-5-(피라진일)-3H-1,2-다이티올-3-티온), N-{2-(2-클로로-6-플루오로페네틸]-N'-(2-티아졸릴)티오유레아(PETT Cl, F 유도체), N-{2-(2,6-다이플루오로페네틸]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]티오유레아{PETT 유도체), N-{2-(2,6-다이플루오로페네틸]-N'-[2-(5-메틸피리딜)]티오유레아{PETT 피리딜 유도체), N-[2-(3-플루오로퓨란일)에틸]-N'-[2-(5-클로로피리딜)]티오유레아, N-[2-(2-플루오로-6-에톡시페네틸)]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]티오유레아, N-(2-페네틸)-N'-(2-티아졸릴)티오유레아(LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7-다이플루오로벤즈옥사졸-2-일)에틸}-5-에틸-6-메틸(피리딘-2(1H)-티온(2-피리디논 유도체), 3-[[(2-메톡시-5,6-다이메틸-3-피리딜)메틸]아민]-5-에틸-6-메틸(피리딘-2(1H)-티온, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439(로비라이드), R90385, S-2720, 수라민 나트륨, TBZ(티아졸로벤즈이미다졸, NSC 625487), 티아졸로아이소인돌-5-온, (+)(R)-9b-(3,5-다이메틸페닐-2,3-다이하이드로티아졸로[2,3-a]아이소인돌-5(9bH)-온, 티비라핀(R86183), UC-38 및 UC-84로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 본 명세서 전반에서, 적용 가능한 경우에, 화합물의 용해 및 생체이용률을 증진시키기 위해 환자의 위장관의 위액에서 화합물의 용해도를 증가시키도록 제공되는 본 명세서에서 기재된 화합물의 1종 이상의 염 형태를 설명하는데 이용된다. 약제학적으로 허용 가능한 염은, 적용 가능한 경우에, 약제학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유래된 것들을 포함한다. 적합한 염은, 약제학적 분야에서 널리 공지된 다양한 다른 산 및 염기 중에서, 알칼리 금속, 예를 들면, 칼륨 및 나트륨, 알칼리 토금속으로부터 유래된 것들, 예를 들면, 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염을 포함한다. 나트륨 및 칼륨 염은, 특히 본 발명에 따른 인산염의 중화염으로서 바람직하다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 유도체"는, 본 명세서 전반에서, 임의의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 형태(예를 들어, 에스터, 아마이드 다른 전구약물 군)를 설명하는데 이용되고, 이것은 환자에게 투여 시에, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 활성 대사산물을 직접 또는 간접적으로 제공한다.
일반적 합성 접근법
본 명세서에서 기재된 바와 같은 이작용성 분자의 합성 실현 및 최적화는 단계별 또는 모듈식 방식으로 접근될 수 있다. 예를 들어, 표적 분자에 결합하는 화합물의 확인은 적합한 리간드가 즉시 이용 가능하지 않으면, 높은 또는 중간 처리량 선별검사 캠페인을 수반할 수 있다. 초기 리간드가 적합한 시험관내 및 약리학적 및/또는 ADMET 검정으로부터 데이터에 의해 확인된 바와 같이, 준최적 양상을 향상시키기 위해 반복적인 설계 및 최적화 주기를 필요로 한다는 것은 이상할 것이 없다. 최적화/SAR 캠페인의 일부는 치환을 관용하고, 그리고 본 명세서에서 앞서 지칭된 링커 화학을 부착하는데 적합한 장소일지도 모르는 리간드의 위치를 탐침하는 것일 것이다. 결정학적 또는 NMR 구조적 데이터가 이용 가능한 경우에, 이들은 이런 합성 노력을 집중하는데 이용될 수 있다.
매우 유사한 방식으로, E3 리가제에 대한 리간드, 즉, ULM/ILM를 확인하고 최적화할 수 있다.
PTM 및 ULM(예를 들어, ILM)이 수중에 있으면, 당업자는 링커 모이어티를 갖거나 또는 링커 모이어티가 없는 이들의 조합을 위해 공지된 합성 방법을 이용할 수 있다. 링커 모이어티는 다양한 조성, 길이 및 유연성으로 합성될 수 있고, 그리고 PTM 및 ULM 기가 링커의 원위 단부에 순차적으로 부착될 수 있도록 작용화될 수 있다. 따라서 이작용성 분자의 라이브러리가 시험관내 및 생체내 약리학적 및 ADMET/PK 연구에서 실현되고 프로파일링될 수 있다. PTM 및 ULM기에서처럼, 최종 이작용성 분자는 바람직한 성질을 갖는 분자를 확인하기 위해 반복적인 설계 및 최적화 주기를 거칠 수 있다.
몇몇 경우에, 보호기 전략 및/또는 작용기 상호전환(FGI)이 목적하는 물질의 제조를 용이하게 하기 위해 필요로 될 수 있다. 이런 화학적 과정은 합성 유기 화학자에게 널리 공지되어 있고, 그리고 이들 중에서 다수는, 예를 들면, 문헌["Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" Peter G. M. Wuts and Theodora W. Greene (Wiley), 및 "Organic Synthesis: The Disconnection Approach" Stuart Warren and Paul Wyatt (Wiley)]과 같은 텍스트에서 발견될 수 있다.
단백질 수준 제어
본 기재내용은 또한 세포로 단백질 수준의 제어를 위한 방법을 제공한다. 이것은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물의 사용에 기반하는데, 이는 생체 내에서 표적 단백질의 분해가 바람직하게는 특정 치료적 유익에 부합하게 생물학적 시스템에서 단백질의 양의 제어를 유발하도록, 특정 표적 단백질과 상호작용하는 것으로 알려져 있다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명함에 있어서 보조하는데 이용되지만, 본 발명을 어떤 방식으로도 제한하지 않는 것으로 간주되어야 한다.
본 개시내용의 구체적인 실시형태
본 개시내용은 다음의 구체적인 실시형태를 포괄한다. 이들 다음의 실시형태는, 특정된 바와 같이, 선행하는 실시형태에서 언급된 모든 특징을 포함할 수 있다. 적용 가능한 경우에, 다음의 실시형태는 또한 임의의 선행하는 실시형태에서 포괄적으로 또는 대안적으로 언급된 특징을 포함할 수 있다(예를 들어, 실시형태 (8)은 언급된 바와 같이 실시형태 (1)에 언급된 특징 및/또는 실시형태 (2) 내지 (7) 중 어느 하나의 특징을 포함할 수 있다.
예시적인 PROTAC
Figure pct00265
(2S)-N-[(1S,2R)-2-{2-[2-(4-{3-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,5-다이메틸-4-옥스2-설파닐리덴이마다졸리딘-1-일}페녹시)에톡시]에톡시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드
VCaP 세포 내 안드로겐 수용체(AR) 분해: 1μM 에서 29%
Figure pct00266
(2S)-N-[(1S,2R)-2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,5-다이메틸-4-옥스2-설파닐리덴이마다졸리딘-1-일}페녹시)에톡시]에톡시}에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드
VCaP 세포 내 안드로겐 수용체(AR) 분해: 1μM에서 9%
Figure pct00267
(2S)-N-[(1S,2R)-2-{[1-(4-{3-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,5-다이메틸-4-옥스2-설파닐리덴이마다졸리딘-1-일}페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸-12-일]옥시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드
VCaP 세포 내 안드로겐 수용체(AR) 분해: 1μM에서 9%
Figure pct00268
(2S)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-{2-[2-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일}페녹시)에톡시]에톡시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
Figure pct00269
(2S)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일}페닐)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
VCaP 세포 내 안드로겐 수용체(AR) 분해: 1μM에서 38%
Figure pct00270
(2S)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-(2-{2-[2-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일}페녹시)에톡시]에톡시}에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
VCaP 세포 내 안드로겐 수용체(AR) 분해: 1μM에서 18%
및
Figure pct00271
(2S)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일}페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸-12-일]옥시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드.
VCaP 세포 내 안드로겐 수용체(AR) 분해: 1μM에서 33%.
일 양상에서, 기술내용은 하기 화학 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체를 제공한다:
PTM-L-ILM
여기서, ILM은 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고; L은 ILM 및 PTM을 커플링시키는 링커기이며; 그리고 PTM은 표적 단백질, 표적 폴리펩타이드에 결합하는 단백질 표적 모이어티이다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태의 어느 것에 있어서, 표적 단백질 또는 폴리펩타이드는 구조적, 조절적, 호르몬적, 효소적, 유전적, 면역적, 수축성, 저장, 운반, 및 신호 전달로 이루어진 군으로부터 선택된 생물학적 기능을 갖는다
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, PTM기는 B7.1 및 B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH 옥시다제, BclIBax 및 세포자멸사 경로에서 다른 상대, C5a 수용체, HMG-CoA 환원효소, PDE V 포스포다이에스테라제 유형, PDE IV 포스포다이에스테라제 유형 4, PDE I, PDEII, PDEIII, 스쿠알렌 사이클라제 저해제, CXCR1, CXCR2, 산화질소(NO) 신타제, 사이클로옥시게나제 1, 사이클로옥시게나제 2, 5HT 수용체, 도파민 수용체, G 단백질, Gq, 히스타민 수용체, 5-리폭시게나제, 트립신분해효소 세린 프로테아제, 티미딜산염 신타제, 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소, GAPDH 트라이파노소마성, 글리코겐 인산화효소, 탄산 탈수효소, 케모킨 수용체, JAW STAT, RXR 및 유사한 것, HIV 1 프로테아제, HIV 1 인테그라제, 인플루엔자, 뉴라미니다제, B형 간염 역전사효소, 나트륨 통로, 다제 내성(MDR), 단백질 P-당단백질(및 MRP), 티로신 키나제, CD23, CD124, 티로신 키나제 p56 lck, CD4, CD5, IL-2 수용체, IL-1 수용체, TNF-알파R, ICAM1, Cat+ 통로, VCAM, VLA-4 인테그린, 셀렉틴, CD40/CD40L, 뉴로키닌 및 수용체, 이노신 일인산염 탈수소효소, p38 MAP 키나제, Ras/Raf/ME/WERK 경로, 인터류킨-1 전환효소, 카스파제, HCV, NS3 프로테아제, HCV NS3 RNA 헬리카제, 글리신아마이드 리보뉴클레오타이드 포르밀 전달효소, 리노바이러스 3C 프로테아제, 단순 헤르페스 바이러스-1(HSV-I), 프로테아제, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로테아제, 폴리(ADP-리보스) 중합효소, 사이클린 의존성 키나제, 혈관 내피 성장 인자, c-키트, TGFα 활성화 키나제 1, 라파마이신의 포유류 표적, SHP2, 안드로겐 수용체, 옥시토신 수용체, 마이크로솜 전달 단백질 저해제, 담즙산 수송 저해제, 5 알파 환원효소 저해제, 안지오텐신 11, 글리신 수용체, 노르아드레날린 재흡수 수용체, 에스트로겐 수용체, 에스트로겐 관련 수용체, 초점 접착 키나제, Src, 엔도텔린 수용체, 신경펩타이드 Y 및 수용체, 아데노신 수용체, 아데노신 키나제 및 AMP 탈아미노효소, 퓨린성 수용체(P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), 파르네실전달효소, 게라닐게라닐 전달효소, NGF에 대한 TrkA 수용체, 베타-아밀로이드, 티로신 키나제 Flk-IIKDR, 비트로넥틴 수용체, 인테그린 수용체, Her-21 neu, 텔로머라제 저해, 세포질 포스포리파제A2, 그리고 EGF 수용체 티로신 키나제를 비롯하여, 다양한 다유전자 질환에서 기능을 복원하는데 이용될 수 있는 단백질을 포함한다. 추가의 단백질 표적은, 예를 들어, 엑디손 20-모노옥시게나제, GABA 게이팅된 염화물 통로의 이온 통로, 아세틸콜린 에스테라제, 전압-민감성 나트륨 통로 단백질, 칼슘 방출 통로, 그리고 염화물 통로를 포함한다. 다른 추가의 표적 단백질은 아세틸-CoA 카복실라제, 아데닐로숙신산염 합성효소, 프로토포피리노겐 옥시다제, 그리고 에놀피루빌쉬키메이트-인산염 신타제로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질에 결합한다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, PTM기는 Hsp90 저해제; 키나제 저해제, 포스파타제 저해제, HDM2/MDM2 저해제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물, HDAC 저해제, 히스톤 라이신 메틸전이효소 저해제, 하기를 포함하는 것이다: EZH2 단백질을 표적화하는 화합물, RAF 단백질을 표적화하는 화합물, RAS 단백질을 표적화하는 화합물, FKBP를 표적화하는 화합물, 혈관신생 저해제, 면역억제 화합물, 화합물 표적화 아릴 탄화수소 수용체, PI3K 단백질을 표적화하는 화합물, 화합물 표적화 HER2 단백질을 표적화하는 화합물, 화합물 표적화 HER3 단백질을 표적화하는 화합물, 안드로겐 수용체를 표적화하는 화합물, 에스트로겐 수용체를 표적화하는 화합물, 에스트로겐 관련 수용체를 표적화하는 화합물, EGFR 단백질(이의 삼중-돌연변이체 및 엑손 20 삽입 변이체를 포함)을 표적화하는 화합물, 갑상선 호르몬 수용체를 표적화하는 화합물, 브루톤 티로신 키나제를 표적화하는 화합물, HIV 프로테아제를 표적화하는 화합물, HIV 인테그라제를 표적화하는 화합물, HCV 프로테아제를 표적화하는 화합물, 응집 단백질(타우, α-시누클레인 및 프리온을 포함)을 표적화하는 화합물, 또는 아실 단백질 티오에스테라제 1 및/또는 2를 표적화하는 화합물.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, PTM기는 TANK-결합 키나제 1(TBK1), 에스트로겐 수용체 α(ERα), 브로모도메인-함유 단백질 4(BRD4), 안드로겐 수용체(AR), 및 c-Myc로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질에 결합한다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 기재내용은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화학 구조로부터 선택된 화합물, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물을 제공한다:
Figure pct00272
식 중
PTM은 표적 단백질 또는 표적 폴리펩타이드에 결합하는 단백질 표적 모이어티이고;
L은 PTM을 표시된 ILM 분자에 커플링시키는 링커기이며;
R1은, 독립적으로, H, C1-C4-알킬, Q-Cv알켄일, C1-C4-알킨일 또는 C3-C1O-사이클로알킬(이들은 비치환되거나 또는 치환됨)이고;
R2는, 독립적으로, H, C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알킨일 또는 C3-C1O-사이클로알킬(이들은 비치환되거나 또는 치환됨)이고;
R3은, 독립적으로, H, -CF3, -C2H5, C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알킨일, -CH2-Z이거나 또는 임의의 R2와 R3은 함께 복소환식 고리를 형성하고;
Z는, 독립적으로, H, -OH, F, Cl -CH3 -CF3 -CH2Cl -CH2F 또는 -CH2OH이며;
R4는, 독립적으로, C1-C 16 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C16-알켄일, C1-C16-알킨일, C3-C10-사이클로알킬, -(CH2)0-6-Z1, -(CH2)0-6-아릴 및 -(CH2)0-6-het이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 비치환되거나 또는 치환되며;
R5는, 독립적으로, H, C1 -10-알킬, 아릴, 페닐, C3 -7-사이클로알킬, -(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -C1 -10-알킬-아릴, -(CH2)0-6-C3 -7-사이클로알킬-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4- 페닐]2, 인단일, -C(O)-C1 -10-알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, -C(O)-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-6-C(O)-페닐, -(CH2)0-6-het, -C(O)-(CH2)1-6-het이거나, 또는 R5는 아미노산의 잔기이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 및 아릴 치환체는 비치환되거나 또는 치환되고;
Z1은, 독립적으로, -N(R10)-C(O)-C1 -10-알킬, -N(R1O)-C(O)-(CH2)0-6-C3 -7-사이클로알킬, -N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-페닐, -N(R10)-C(O)(CH2)1-6-het, -C(O)-N(R11)(R12), -C(O)-O-C1-10-알킬, -C(O)-O-(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-페닐, -C(O)-O-(CH2)1-6-het, -O-C(O)-C1 -10-알킬, -O-C(O)-(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, -O-C(O)-(CH2)0-6-페닐, -O-C(O)-(CH2)1-6-het이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 비치환되거나 또는 치환되며;
het는, 독립적으로, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 복소환식 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자로부터 선태된 적어도 1개의 5-7원 복소환식 고리를 포함하는 8 내지 12원의 융합된 고리계이되, 복소환식 고리 또는 융합된 고리계는 탄소 또는 질소 원자 상에 치환되거나 또는 비치환되고;
R10은, 독립적으로, H, -CH3 , -CF3 , -CH2OH, 또는 -CH2Cl이며;
R11 및 R12는, 독립적으로, H, C1 -4-알킬, C3 -7-사이클로알킬, -(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, (CH2)0-6-페닐이되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 비치환되거나 또는 치환되고; 또는 R11과 R12는 질소와 함께 het를 형성하고;
U는 하기 구조 (II)에 표시된 바와 같으며:
Figure pct00273
여기서:
각각의 n은 독립적으로 0 내지 5이고;
X는 -CH 또는 N이며;
Ra 및 Rb는, 독립적으로 O, S, 또는 N 원자 또는 C0 -8-알킬의 군으로부터 선택되되, 여기서 알킬 사슬 내의 탄소 원자들 중 1개 이상은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체되고, 여기서 각각의 알킬은, 독립적으로, 비치환되거나 또는 치환되며;
Rd는 Re-Q-(Rf)p(Rg)q; 및 Ar1-D-Ar2로부터 선택되고;
Rc는 H로부터 선택되거나 또는 임의의 Rc와 Rd는 함께 사이클로알킬 또는 het을 형성하고; 여기서 Rc 및 Rd가 사이클로알킬 또는 het를 형성할 경우, R5는 C 또는 N 원자에서 형성된 고리에 부착되며;
각각의 p 및 q는, 독립적으로, 0 또는 I이고;
Re는 C1 -8-알킬 또는 알킬리덴의 군으로부터 선택되고, 각각의 Re는 비치환되거나 또는 치환되며; 각각의 Q는, 독립적으로, N, O, S, S(O), 또는 S(O)2이며;
각각의 Ar1 및 Ar2는, 독립적으로, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 het이고;
Rf 및 Rg는 독립적으로 H, -C1-10-알킬, C1-10-알킬아릴, -OH, -O-C1-10-알킬, -(CH2)0-6-C3-7-사이클로알킬, -O-(CH2)0-6-아릴, 페닐, 아릴, 페닐-페닐, -(CH2)1-6-het, -O-(CH2)1-6-het, -OR13, -C(0)-R13, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13 , -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -S(O)2-NR13R14, -NR13-S(O)2-R14, -S-Ct-10-알킬, 아릴-C1 -4-알킬, 또는 het-C1 -4-알킬로부터 선택되되, 여기서 알킬, 사이클로알킬, het, 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환되고; -SO2-C1 -2-알킬, -SO2-C1 -2-알킬페닐, -O-C1 -4-알킬, 또는 임의의 Rg 및 Rf는 함께 het 또는 아릴로부터 선택된 고리를 형성하며;
D는 -CO-, -C(O)-C1 -7-알킬렌 또는 아릴렌, -CF2-, -O-, -S(O)r의 기로부터 선택되되, r은 0-2, 1,3-다이옥살란, 또는 C1 -7-알킬-OH이고, 여기서 알킬, 알킬렌, 또는 아릴렌은 비치환되거나 또는 1개 이상의 할로겐, OH, -O-C1 -6-알킬, -S-C1 -6-알킬, 또는 -CF3로 치환되거나, 또는 각각의 D는, 독립적으로, N(Rh)이되, 여기서 각각의 Rh는, 독립적으로, H, 비치환된 또는 치환된 C1-7-알킬, 아릴, 비치환된 또는 치환된 -O-(C1 -7-사이클로알킬), -C(O)-C1 -10-알킬, -C(O)-C0 -10-알킬-아릴, -C-O-C01 -10-알킬, -C-O-C0 -10-알킬-아릴, -SO2-C1 -10-알킬, 또는 -SO2-(C0 -10-알킬아릴)이며;
R6, R7, R8 및 R9는 독립적으로 H, -C1 -10-알킬, -C1 -10-알콕시, 아릴-C1 -10-알콕시, -OH, -O-C1 -10-알킬, -(CH2)0-6-C3 -7-사이클로알킬, -O-(CH2)0-6-아릴, 페닐, -(CH2)1-6-het, -O-(CH2)1-6-het, -OR13, -C(O)-R13 , -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -S(O)2-NR13R14, 또는 -NR13-S(O)2-R14의 군으로부터 선택되되, 여기서 각각의 알킬은, 사이클로알킬, 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환되고; 그리고 임의의 R6, R7, R8, 및 R9는 임의로 함께 고리계를 형성하며;
R13 및 R14는 독립적으로 H, C1 -10-알킬, -(CH2)0-6-C3 -7-사이클로알킬, -(CH2)0-6-(CH)0-1-(아릴)1-2, -C(O)-C1 -10-알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, -C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-het, -C(S)-C1 -10-알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, -C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴, 또는 -C(S)-(CH2)1-6-het의 기로부터 선택되되, 각각의 알킬은, 사이클로알킬, 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환되고; 또는는 임의의 R13 및 R14는 질소 원자와 함께 het를 형성하고; 그리고
R13 및 R14 중의 알킬 치환체는 비치환되거나 또는 치환되고, 치환된 경우에는, C1 -10-알킬, 할로겐, OH, -O-C1 -6-알킬, -S-C1 -6-알킬, 및 -CF3로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환되고, R13 및 R14 중의 치환된 페닐 또는 아릴은 할로겐, 하이드록실, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 나이트로, -CN, -O-C(O)-C1 -4-알킬, 및 -C(O)-O-C1 -4-아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체에 의해 치환된다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, ILM은 알라닌-발린-프롤린-아이소류신(AVPI) 테트라펩타이드 단편 또는 이의 비천연 모방체를 포함한다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, AVPI 테트라펩타이드 단편은 하기의 기로부터 선택된 구성원으로 나타낸 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00274
여기서 R1은 H 및 알킬의 기로부터 선택되고;
R2는 H 및 알킬로부터 선택되며;
R3은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬의 기로부터 선택되고;
R4는, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이아노, (헤테로)사이클로알킬 또는 (헤테로)아릴, 또는 -C(O)NH-R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 추가로 임의로 치환된, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되되, 여기서 R4는, 위에서 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 추가로 임의로 치환된, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되고;
R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 융합된 고리의 기로부터 선택되고; 그리고
R7은 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬의 군으로부터 선택되되, 각각은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이아노, (헤테로)사이클로알킬 또는 (헤테로)아릴, 또는 -C(O)NH-R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 추가로 임의로 치환되며, 여기서 R4는, 위에서 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 추가로 임의로 치환된, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
위에서 기재된 양상 또는 실시형태에 있어서, R5와 R6은 합쳐져서 1 내지 2개의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고, 각각은 이어서 또 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 더 융합될 수 있다.
위에서 기재된 양상 또는 실시형태에 있어서, R3과 R5는 합쳐져서 1 내지 2개의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 추가로 임의로 융합된 5 내지 8-원 고리를 형성한다.
11. 본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00275
여기서, A1 및 A2의 각각은 독립적으로 임의로 치환된 단환식, 융합된 고리, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 그리고
R은 H 또는 Me로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
청구항 11의 화합물에 있어서, ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
여기서 "＆1"은 고리 접합 입체화학이 시스-이지만, 어느 쪽의 입체 중심의 입체배치도 절대적인 의미에서 고정되지 않은 것을 의미한다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00279
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 기재된 화합물은, 적어도 하나의 추가의 링커기에 의해서 ILM에 부착된 독립적으로 선택된 제2 ILM을 더 포함하되, 여기서 제2 ILM은 AVPI 테트라펩타이드 단편 또는 이의 비천연 모방체이고, 그리고 적어도 하나의 추가의 링커는 발린, 프롤린 및 아이소류신, 또는 이의 비천연 모방체로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 또는 이의 비천연 모방체를 화학적으로 연결하며, 그리고 ILM 및 제2 ILM 중 적어도 하나는 PTM에 화학적으로 연결된 링커기에 화학적을 연결된다.
상기 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 기재된 화합물에 있어서, ILM, 적어도 하나의 추가의 독립적으로 선택된 링커기 L, 및 제2 ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 링커기 (L)은 하기 화학식으로 표시되는 화학적 구조 단위를 포함한다:
-Aq-
여기서,
q는 1보다 큰 정수이고; 그리고
A는 독립적으로 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C=C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 임의로 치환된 C3 - 11사이클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 임의로 치환된 C3 -11헤테로사이클릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 임의로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
여기서,
RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는 각각, 독립적으로, H, 할로, C1 - 8알킬, OC1 - 8알킬, SC1-8알킬, NHC1 - 8알킬, N(C1 - 8알킬)2, C3 - 11사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3 - 11헤테로사이클릴, OC1 - 8사이클로알킬, SC1-8사이클로알킬, NHC1 - 8사이클로알킬, N(C1 - 8사이클로알킬)2, N(C1 - 8사이클로알킬)(C1 - 8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1 - 8알킬, P(O)(OC1 - 8알킬)(C1 - 8알킬), P(O)(OC1 - 8알킬)2, CC-C1 - 8알킬, CCH, CH=CH(C1 - 8알킬), C(C1 - 8알킬)=CH(C1 - 8알킬), C(C1 - 8알킬)=C(C1 - 8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1 - 8알킬)3, Si(OH)(C1 - 8알킬)2, COC1 - 8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1 - 8알킬, SO2N(C1 - 8알킬)2, SONHC1 - 8알킬, SON(C1 - 8알킬)2, CONHC1 - 8알킬, CON(C1 - 8알킬)2, N(C1 - 8알킬)CONH(C1- 8알킬), N(C1 - 8알킬)CON(C1 - 8알킬)2, NHCONH(C1 - 8알킬), NHCON(C1 - 8알킬)2, NHCONH2, N(C1 - 8알킬)SO2NH(C1 - 8알킬), N(C1 - 8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH(C1 - 8알킬), NH SO2N(C1 - 8알킬)2, 및 NH SO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
q가 1보다 클 경우, RL1 또는 RL2는, 각각 독립적으로, 또 다른 A기에 연결되어, 0 내지 4개의 RL5기로 더 치환될 수 있는 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클릴 모이어티를 형성할 수 있다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 링커기 (L)은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00283
Figure pct00284
여기서, X는 O, N, S, S(O) 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 1 내지 5의 정수이며; RL1은 수소 또는 알킬이고,
Figure pct00285
는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이며;
Figure pct00286
는 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 그리고 페닐 고리 단편은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 본 기재내용은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:
(2S)-N-[(1S,2R)-2-{2-[2-(4-{3-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,5-다이메틸-4-옥스2-설파닐리덴이마다졸리딘-1-일}페녹시)에톡시]에톡시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드
(2S)-N-[(1S,2R)-2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,5-다이메틸-4-옥스2-설파닐리덴이마다졸리딘-1-일}페녹시)에톡시]에톡시}에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드
(2S)-N-[(1S,2R)-2-{[1-(4-{3-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,5-다이메틸-4-옥스2-설파닐리덴이마다졸리딘-1-일}페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸-12-일]옥시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드
(2S)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-{2-[2-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일}페녹시)에톡시]에톡시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
(2S)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일}페닐)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
(2S)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-(2-{2-[2-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일}페녹시)에톡시]에톡시}에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드(2S)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일}페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸-12-일]옥시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[3,3-다이메틸-(2S)-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페닐)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-(2-[2-[2-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페녹시)에톡시]에톡시]에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일]옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-[[1-(5-[[4-(5-사이아노-2-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일]옥시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
(2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-(2-[2-[2-(5-[[4-(5-사이아노-2-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)페녹시)에톡시]에톡시]에톡시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[6-[2-[4-(2-[2-[2-(5-[[4-(5-사이아노-2-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)페녹시)에톡시]에톡시]에톡시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
5-(4-[[1-(4-[2-[1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일]에틸]페닐)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시]페닐)-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드
5-[4-(2-[2-[2-(4-[2-[1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일]에틸]페녹시)에톡시]에톡시]에톡시)페닐]-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드
5-[4-[2-(2-[2-[(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)옥시]에톡시]에톡시)에톡시]페닐]-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드
5-(4-[[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시]페닐)-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드
(2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-(4-[4-[2-(2-[[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]옥시]에톡시)에톡시]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일]옥시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-(6-[2-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[6-(2-[4-[2-(2-[[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]옥시]에톡시)에톡시]페닐]에틸)-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[6-[2-(4-[2-[2-(2-[[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]옥시]에톡시)에톡시]-에톡시]페닐)에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-(6-[2-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일]옥시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]에톡시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-(4-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[2-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]에톡시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-(4-[4-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[(3aS,7aR)-6-[2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]] 트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도] 에톡시)에톡시]에톡시]에톡시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[(3aR,7aS)-6-[2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^ [2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]에톡시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[6-[2-(4-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]페닐)에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트
(S)-N-((S)-2-((3aS,7aR)-6-(4-(2-(2-(2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-6-일)아세트아미도)에톡시)에톡시)페네틸)-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드
4-[(2-[2-[(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-아세틸]피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)옥시]에톡시]에틸)아미노]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드
4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7-트라이옥사-10-아자데칸-10-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드
4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7,10-테트라옥사-13-아자트라이데칸-13-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드
4-[1-[4-(2-[1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일]에틸)페닐]-1,4,7-트라이옥사-10-아자데칸-10-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드
N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-옥타하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸아미노)-벤즈아마이드
(S)-N-((1S,2R)-2-(3-(5-(4-(3-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이마다졸리딘-1-일)페녹시)펜틸옥시)프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1-((S)-3,3-다이메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-피롤리딘-2-카복스아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
(S)-N-((1S,2R)-2-(2-(2-(4-(3-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)-페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이마다졸리딘-1-일)페녹시)에톡시)에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1-((S)-3,3-다이메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드
(2S)-N-[2-(2-[2-[2-(4-[3-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,5-다이메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이마다졸리딘-1-일]페녹시)에톡시]에톡시]에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)-프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-[2-[2-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페녹시)에톡시]에톡시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
1-[3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-부타노일]-N-[(1S,2R)-2-[2-[2-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]-페녹시)에톡시]에톡시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-아세틸]피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7-트라이옥사-10-아자데칸-10-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드
추가의 양상에 있어서, 본 기재내용은 유효량의 본 명세서에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
추가의 양상에 있어서, 본 기재내용은 본 명세서에 기재된 바와 같은 유효량의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제, 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 조성물은 추가의 생리활성제를 포함한다.
본 명세서에 기재된 양상 또는 실시형태 중 어느 하나에 있어서, 생리활성제는 항염증제, 면역제, 심혈관제, 신경계 제제, 항바이러스제 및 항암제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에 기재된 소정의 실시형태에 있어서, 생리활성제는 항바이러스제이되, 여기서 항바이러스제는 항-HIV제 또는 항-HCV제이며, 여기서 항-HIV제는 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 프로테아제 저해제, 융합 저해제, 또는 이들의 혼합물이다.
본 명세서에 기재된 소정의 실시형태에 있어서, 생리활성제는 항암제이며, 여기서 상기 항암제는 에베롤리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스 타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 저해제, VEGFR 저해제, EGFR TK 저해제, 오로라 키나제 저해제, PIK-1 조절인자, Bcl-2 저해제, HDAC 저해제, c-MET 저해제, PARP 저해제, Cdk 저해제, EGFR TK 저해제, IGFR-TK 저해제, 항-HGF 항체, PI3 키나제 저해제, AKT 저해제, mTORC1/2 저해제, JAK/STAT 저해제, 체크포인트-1 또는 2 저해제, 초점 부착 키나제 저해제, Map 키나제 키나제(mek) 저해제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉스드, 에를로티닙, 다사타닙, 닐로티닙, 데카타닙, 파니투무맙, 암루비신, 오르고보맙, Lep-etu, 놀라트렉스드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오블리메르센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌지타이드, 기마테칸, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY 317615, 뉴라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로유라실, 보리노스탯, 에토포사이드, 젬시타빈, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로유리딘, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-다이하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이나트륨염, 칠수화물, 캄프토테신, PEG-표지화된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 구연산염, 아나스트라졸, 에세메스테인, 레트로졸, DES(다이에틸스틸베스트롤), 에스트라다이올, 에스트로겐, 접합 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(메틸설포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, [D-Ser(But)6, Azgly 10]의 아세트산염(피로-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 아세트산염[C59H84N18O14-(C2H4O2)X(x = 1 내지 2.4)], 고세렐린 아세트산염, 류프롤라이드 아세트산염, 트립토렐린 파모산염, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 하이드록시프로게스테론 카프론산염, 메게스트롤 아세트산염, 랄록시펜, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드, 메게스트롤 아세트산염, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 에를로티닙, 라파타닙, 카넬티닙, ABX-EGF 항체, 어비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 로나파르닙, BMS-214662, 티피파르닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아날라이드 하이드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티마이드, 암사크라인, 아나그렐라이드, L-아스파라기나제, 칼메트-게랑 간균(Bacillus Calmette-Guerin)(BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세레린, 부설판, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시프로테론, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 다이에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로콜티손, 플루오시메스테론, 플루타마이드, 글리벡(Gleevec), 젬시타빈, 하이드록시요소, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙, 류프롤라이드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉사트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타마이드, 옥트레오타이드, 옥살리플라틴, 파마이드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉스드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포사이드, 테스토스테론, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 유라실 머스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데옥시유리딘, 시토신 아라비노사이드, 6-메르캅토퓨린, 데옥시코포르마이신, 칼시트라이올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, IM862, 앤지오스타틴, 비탁신, 드롤록시펜, 이독시펜, 스피로놀락톤, 피나스테라이드, 시미티딘, 트라스투주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 제피티닙, 보르테지밉, 파클리탁셀, 크레모포-무함유 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS-247550, BMS-310705, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜, 풀베스트란트, 아콜비페네, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 워트만닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다베포에틴, 에리트로포이에틴, 과립구 집락 자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 히스트렐린, 페길화된 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나제, 레날리도마이드, 젬투주맙, 하이드로코르티손, 인터류킨-11, 덱스라족세인, 알렘투주맙, 올-트랜스 레티노산, 케토코나졸, 인터류킨-2, 메게스트롤, 면역글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 튜세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 코르티손, 에디트로네이트, 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 다이펜하이드라민, 하이드록시진, 메토클로프라마이드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 도라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 양상에 있어서, 본 기재내용은, 대상체, 예컨대, 세포, 조직 또는 포유동물, 예컨대, 인간 환자의 표적 단백질의 분해를 유도하기 위한, 조성물, 예컨대, 약제의 제조에서의, 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 양상에 있어서, 본 기재내용은, 환자의 질환 상태 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 유효량의 본 명세서에 기재된 화합물의 용도를 제공하되; 여기서 단백질 활성의 조절이상은 상기 질환 상태 또는 병태에 기인된다. 소정의 양상에 있어서 질환 상태 또는 병태는 암이다.
추가의 양상에 있어서, 본 기재내용은, 환자의 질환 상태 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 유효량의 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물을 제공하되, 여기서 단백질 활성의 조절이상은 상기 질환 상태 또는 병태에 기인된다. 소정의 양상에 있어서 질환 상태 또는 병태는 암이다.
질환 상태 또는 병태를 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 질환 상태 또는 병태는, 천식, 다발성 경화증, 암, 융모질환, 구개열, 당뇨병, 심장병, 고혈압, 염증성 장질환, 정신 지체, 기분 장애, 비만, 굴절 이상, 불임, 안젤만 증후군, 캐너번병, 만성 소화 장애증, 샤르코-마리-투스병, 낭포성 섬유증, 듀시엔형 근이영양증, 혈색소증, 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨, 다낭성 신장병(PKD1) 또는 4(PKD2) 프레더-윌리 증후군, 겸상 적혈구병, 테이-사크스병, 터너 증후군, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(루게릭병), 신경성 식욕부진, 불안 장애, 죽상경화증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 자폐증, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 크론병, 관상동맥성 심장 질환, 치매, 우울증, 진성 당뇨병 1형, 진성 당뇨병 2형, 간질, 길랭 바레 증후군, 과민성 대장 증후군, 루푸스, 대사 증후군, 다발성 경화증, 심근 경색, 비만, 강박 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 건선, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 정신분열병, 뇌졸중, 폐색성 혈전혈관염, 투렛 증후군, 맥관염, 선천성 철분 대사이상증, 연골무발생증 유형 II, 연골무형성증, 뾰족머리증, 고셔병 유형 2, 급성 간헐성 포르피린증, 캐너번병, 대장 선종증, ALA 탈수효소 결핍, 아데닐로숙신산염 리아제 결핍, 부신생식기 증후군, 부신백질이영양증, ALA-D 포르피린증, ALA 탈수효소 결핍, 알캅톤뇨, 알렉산더병, 알캅톤뇨증 갈색증, 알파 1-항트립신 결핍, 알파-1 단백질분해효소 저해제, 기종, 근위축성 측삭 경화증, 알스트롬 증후군, 알렉산더병, 불완전 사기질형성증, ALA 탈수효소 결핍, 앤더슨 파브리병, 안드로겐 무감응 증후군, 빈혈, 광범위 몸통 혈관각화종, 망막혈관종증(폰 히펠-린다우병), 아페르 증후군, 거미가락증(마르팡 증후군), 스티클러 증후군, 선천성 다발성 관절이완증(엘러스-단로스 증후군#관절이완증형)), 모세혈관확장성 운동실조증, 레트 증후군, 원발성 폐 고혈압, 샌드호프병, 신경섬유종증 유형 II, 비아레-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군, 지중해열, 가족성, 벤자민 증후군, 베타-지중해빈혈, 양측성 청신경섬유종증(신경섬유종증 유형 II), 인자 V 라이덴 혈전성향, 블로크-슐쯔베르거 증후군(색소실조증), 블룸 증후군, X-연관된 철적혈모구 빈혈, 보네비-율리히 증후군(터너 증후군), 부르네빌병(결절성 경화증), 프리온 질환, 버트-호그-두베 증후군, 취약골 질환(불완전 골형성), 넓은 엄지손가락-발가락 증후군(루빈스타인-테이비 증후군), 청동색 당뇨병/청동 간경변(혈색소증), 구척수 근위축(케네디병), 버거-그러츠 증후군(지질단백질 지질분해효소 결핍), CGD 만성 육아종 장애, 굴지 형성장애, 비오티니다아제 결핍, 심근병증(누난 증후군), 묘성 증후군, CAVD(정관의 선천성 결손), 카일로 심안면 증후군(CBAVD), CEP(선천성 적혈구형성 포르피린증), 낭포성 섬유증, 선천성 갑상선기능저하증, 연골발생장애 증후군(연골무형성증), 귀척 추거대골단 형성장애, 레슈 니한 증후군, 갈락토스혈증, 엘러스 단로스 증후군, 치명적 형성장애, 코핀 로우 리 증후군, 코케인 증후군(가족성 샘종 폴립증), 선천성 적혈구형성 포르피린증, 선천성 심장 질환, 메트헤모 글로빈혈증/선천성 메트헤모글로빈혈증, 연골무형성증, X 연관된 철적혈모구 빈혈, 결합 조직병, 뿔줄기 기형 안면 증후군, 쿨리 빈혈(베타-지중해빈혈), 구리 축적병(윌슨병), 구리 운반병(멘케스병), 유전성 코프로포 르피린증, 카우덴 증후군, 두개안면 관절기형(크루종 증후군), 크로이츠펠트-야콥병(프리온 질환), 코케인 증후군, 카우덴 증후군, 쿠루슈만-배튼-스타이너트 증후군(근긴장 디스트로피), 비아레-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군, 원발성 고옥살산뇨, 척추골단골간단 형성장애(스트루드위크형), 근이영양증, 듀센 베커형(DBMD), 어셔 증후군, 드 그루쉬 증후군 및 데제린-소타스 증후군을 비롯한 퇴행성 신경병, 발달 장애, 원위 척수 근위축증, 유형 V, 안드로겐 무감응 증후군, 확산성 글로보이드체 경화증(크라베병), 디 조지 증후군, 다이하이드로테스토스 테론 수용체 결핍, 안드로겐 무감응 증후군, 다운 증후군, 난쟁이, 적혈구형성 프로토포르피린증, 적혈구 5-아미노레불린산염 합성효소 결핍, 적혈구형성 포르피린증, 적혈구형성 프로토포르피린증, 적혈구형성 우로포르피린증, 프리드리히 운동실조증, 가족성 발작 다발장막염, 지연 피부 포르피린증, 가족성 압력 민감성 신경병증, 원발성 폐 고혈압(PPH), 췌장의 섬유낭병, 여린 X 증후군, 갈락토스혈증, 유전성 뇌장애, 거대 세포 간염(신생아 혈색소증), 그론블라드-스트랜드버그 증후군(탄력섬유성 가황색종), 군터병(선천성 적혈구형성 포르피린증), 혈색소증, 홀그렌 증후군, 겸상 적혈구성 빈혈, 혈우병, 간적혈구형성 포르피린증(HEP), 히펠-린다우 병(폰 히펠-린다우 병), 헌팅턴병, 허치슨 길포드 조로 증후군(조로증), 안드로겐과잉증, 연골저형성증, 저색소성 빈혈, X 연관된 중증 복합형 면역 부전증을 비롯한 면역계 장애, 인슬리-아슬리 증후군, 잭슨 바이스 증후군, 주버트 증후군, 레슈-니한 증후군, 잭슨-바이스 증후군, 고옥살산뇨를 비롯한 신장병, 클라인펠터 증후군, 니스트 형성장애, 열공성 치매, 랑거-살디노 연골무형성증, 모세혈관확장성 운동실조증, 린치 증후군, 리실-하이드록실라제 결핍, 마카도-조셉병, 니스트 형성장애를 비롯한 대사 장애, 마르팡 증후군, 운동 장애, 모왓-윌슨 증후군, 낭포성 섬유증, 뮈엔케 증후군, 다발성 신경섬유종증, 낸스-인슬리 증후군, 낸스-스위니 연골형성 장애증, 니이만-픽병, 노악 증후군(파이퍼 증후군)), 오슬러-웨버-랑뒤병, 포이츠-제거스 증후군, 다낭성 신장병, 다골성 섬유성 골이형성증(맥쿤-올브라이트 증후군), 포이츠-제거스 증후군, 프레이더-랩하트-윌리 증후군, 혈색소증, 원발성 고요산혈증 증후군(레슈-니한 증후군), 원발성 폐 고혈압, 원발성 노인성 퇴행성 치매, 프리온 질환, 조로증(허친슨 길포드 조로 증후군), 진행성 무도병, 만성 유전성 (헌팅턴)(헌팅턴병), 진행성 근위축, 척수 근위축증, 프로피온산혈증, 프로토포르피린증, 근위 근긴장성 이영양증, 폐 동맥성 고혈압, PXE(탄력섬유성 가황색종), Rb(망막모세포종), 레클링하우젠병(신경섬유종증 유형 I), 재발성 다발 장막염, 망막 장애, 망막모세포종, 레트 증후군, RFALS 유형 3, 리커 증후군, 릴리-데이 증후군, 로우시-레비 증후군, 발달 지연 및 흑색극세포증을 동반한 중증 연골무형성증(SADDAN), 리-프라우메니 증후군, 육종, 유방, 백혈병 및 부신(SBLA) 증후군, 결절성 경화증(결절성 경화증), SDAT, SED 선천성(선천성 척추골단 형성장애), SED 스트루드위크(척추골단골간단 형성장애, 스트루드위크형), SEDc(선천성 척추골단 형성장애), SEMD, 스트루드 위크형(척추골단골간단 형성장애, 스트루드위크형), 스프린젠 증후군, 피부 색소침착 장애, 스미스-렘리-오피쯔 증후군, 유전성 남아프리카 포르피린증(혼합 포르피린증), 영아 발병 증가 유전적 경련성 마비, 언어 및 소통 장애, 스핑고리피드증, 테이-사크스병, 척수소뇌 운동실조, 스티클러 증후군, 뇌졸중, 안드로겐 무감응 증후군, 테트라하이드로바이오프테린 결핍, 베타-지중해빈혈, 갑상선 질환 순대양 신경병증(압박 마비에 대한 책임 동반 유전성 신경 장애) 트리처 콜린스 증후군, 3중 X 증후군, 삼염색체 21(다운 증후군), 삼 염색체 X, VHL 증후군(폰 히펠-린다우 병), 시력 손상 및 실명(알스트롬 증후군), 브롤릭병, 바르덴부르크 증후군, 바르부르크 쇼 플레델리우스 증후군, 바이센바처-즈베이뮬러 증후군, 울프 허쉬호른 증후군, 볼프 주기적 질환), 바이센바처-즈베이뮬러 증후군 및 색소성 건피증이다.
질환 상태 또는 병태를 치료하기 위한 본 명세서에 기재된 임의의 양상 또는 실시형태에 있어서, 질환 상태 또는 병태는 암이고, 여기서, 암은 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 간세포 암종, 및 신장 세포 암종, 방광암, 장암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 두부암, 신장암, 간암, 폐암, 경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암 및 위암; 백혈병; 양성 및 악성 림프종, 특히 버킷 림프종 및 비호지킨 림프종; 양성 및 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 다발성 골수종, 유잉 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 말초 신경상피종, 윤활막 육종, 신경교종, 성상세포종, 희돌기교종, 뇌실막세포종, 교아종, 신경모세포종, 신경절신경종, 신경절교종, 수모세포종, 송과체 세포 종양, 수막종, 뇌막 육종, 신경섬유종 및 신경초종을 비롯한 육종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지 킨병, 빌름스 종양 또는 기형암종, T-계통 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL), T-계통 림프모구성 림프종(T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성체 T-세포 백혈병, Pre-B ALL, Pre-B 림프종, 큰 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL 및 필라델피아 염색체 양성 CML이다.
또 다른 양상에 있어서, 기재내용은, 세포자멸사 단백질의 저해제(IAP)를 인식하는 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티를 함유하는 화합물을 확인하는 방법을 제공하되, 상기 방법은 하기 단계들을 포함한다:
시험 화합물을 IAP 단백질과 함께 항온처리하는(incubating) 단계; 및
상기 IAP 단백질에 결합된 상기 시험 화합물의 양을 결정하는 단계를 포함하는, 화합물을 확인하는 방법.
합성 절차
본 명세서에서에 청구된 화합물은 유기 화학 분야에서 공지된 합성 방법을 이용해서 합성될 수 있다. 이하의 실시예는 청구된 화합물을 대표하는 것이다.
중간체 1
Figure pct00287
중간체 1은 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 4417-4426]에서 Oost, T.K. 등에 의해 사전에 기재된 바와 같이 제조되었다.
중간체 2
Figure pct00288
단계 1.
Figure pct00289
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 중 4-(아세틸옥시)벤조산(100.0㎎, 0.56m㏖, 1.00당량)의 용액, 2-클로로-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부톡시]벤조나이트릴[US 20150291562에서 Crew, A.P. 등에 의해 사전에 기재된 바와 같이 제조됨](190.0㎎, 0.68m㏖, 1.10 당량), HATU(253.0g, 665.39m㏖, 1.20 당량), DIEA(0.5㎖, 5.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응을 물(10㎖)의 첨가에 의해 중지시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(10㎖ x 3)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수(10㎖ x 1)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 230.0 mg(94%)의 4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페닐 아세테이트를 담갈색 고체로서 얻었다
LC-MS (ES+): m/z 441.00 [MH+]
단계 2.
Figure pct00290
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페닐 아세테이트(230.0㎎, 0.52m㏖, 1.00 당량) 및 수산화나트륨(100.0㎎, 2.50m㏖, 3.00 당량)을 넣었다. 이 에탄올 용액을 오일 욕에서 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 얻어진 용액을 물(10㎖)로 희석시켰다. 용액의 pH값을 염화수소(1 ㏖/ℓ)를 이용해서 4 내지 5로 조절하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(10㎖ x 3)로 추출하고 유기 층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수(10㎖ x 1)로 세척하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 200.0㎎(96%)의 4-하이드록시-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드를 담황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 398.95 [MH+]
중간체 3
Figure pct00291
250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 톨루엔(50㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-카바모일피롤리딘-1-카복실레이트(4.2g, 19.60m㏖, 1.00 당량)를 넣었다. 로손 시약(4.1g, 0.50 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 50℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 1g(22%)의 tert-부틸 (2S)-2-카바모티오닐피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다.
중간체 4
Figure pct00292
중간체 4는 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2013, 56, 9897-9919]에서 Hennessy, E.J. 등에 의해 사전에 기재된 바와 같이 제조되었다.
중간체 5
Figure pct00293
단계 1.
Figure pct00294
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 페닐에탄올(86㎎, 0.80m㏖, 1.50 당량), t-BuOK(테트라하이드로퓨란 중 1M)(0.8㎖, 1.50 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이어서, 1-(4-플루오로나프탈렌-1-일)에탄-1-온(100㎎, 0.53m㏖, 1.00 당량)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 2x20㎖의 EA로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 150㎎(조질물)의 1-(4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일)에탄온을 얻었다.
단계 2.
Figure pct00295
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(5㎖) 중 1-[4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일]에탄-1-온(70㎎, 0.25m㏖, 1.00 당량)을 넣었다. 이것에 이어서 브로민(44㎎, 0.28m㏖, 1.09 당량)을 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 2x20㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 20㎖의 Na2S2O3 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 100㎎(조질물)의 1-[4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일]-2-브로모에탄-1-온을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+): m/z 355.25, 357.25 [MH+]
단계 3.
Figure pct00296
250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 1-[4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일]-2-브로모에탄-1-온(4.9g, 13.79m㏖, 1.00 당량), tert-부틸 (2S)-2-카바모티오닐피롤리딘-1-카복실레이트(중간체 3)(4.8g, 20.84m㏖, 1.50 당량), 피리딘(990㎎, 0.90 당량), 에탄올(100㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 25㎖의 물로 반응 중지시켰다. 얻어진 용액을 2x30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 50㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 1.9g(28%)의 tert-부틸 (2S)-2-[4-[4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+): m/z 487.35 [MH+]
단계 4.
Figure pct00297
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(30㎖) 중 tert-부틸 (2S)-2-[4-[4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-카복실레이트(1.7g, 3.49m㏖, 1.00 당량) 및 트라이플루오로아세트산(10㎖)의 용액을 실온에서 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 이것에 의해 1.4g(83%)의 4-[4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일]-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸, 트라이플루오로아세트산을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+): m/z 387.50 [M+H] +
단계 5.
Figure pct00298
250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, (2S)-2-[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카보닐](메틸)아미노]프로판아미도]-2-사이클로헥실아세트산(1.0g, 2.92m㏖, 1.00 당량), 4-[4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일]-2-[(2S)-피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸 트라이플루오로아세트산염(1.4g, 2.80m㏖, 1.20 당량), 테트라하이드로퓨란(50㎖)/N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 4-메틸몰폴린(1.2g, 11.86m㏖, 4.00 당량)을 넣었다. DMTMM(1.7g, 26.92m㏖, 2.00 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 3x50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 50㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 1.4g(67%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+): m/z 711.35 [MH+]
단계 6.
Figure pct00299
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-(벤질옥시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(1.4g, 1.97m㏖, 1.00 당량), Pd(OH)2 (1g, 7.12m㏖, 3.62 당량), 에탄올(10㎖)을 넣었다. 이 반응 플라스크를 진공화시키고, 수소 풍선을 장착하였다. 얻어진 혼합물을 하룻밤 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 920㎎(75%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(4-하이드록시나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+): m/z 621.80 [MH+]
중간체 6
Figure pct00300
단계 1.
Figure pct00301
아세토나이트릴(200㎖) 중 1-(2-하이드록시나프탈렌-1-일)에탄온(11.0g, 59m㏖), 벤질 브로마이드(12.1g, 71m㏖) 및 탄산칼륨(16.3g, 118m㏖)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 실온까지 냉각 후, 이 혼합물을 50㎖로 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(250㎖)와 물(90㎖) 간에 분배시켰다. 유기 층을 수집하여, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10-20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 1-(2-(벤질옥시)나프탈렌-1-일)에탄온(15.4g, 수율 94%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC_MS: (ES+): m/z 277.1 [M+H]+.
단계 2.
Figure pct00302
무수 다이클로로메탄(120㎖) 중 1-(2-(벤질옥시)-나프탈렌-1-일)-2-브로모에탄온(15.4g, 55.7m㏖)의 용액에 브로민(9.8g, 61.3m㏖)을 0℃에서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 10% 수성 티오황산나트륨(90㎖)으로 반응 중지시키고 20분 동안 격렬하게 교반하였다. 유기 층을 수집하여, 포화 수성 중탄산나트륨(40㎖)으로 세척하고, 이어서 염수(20㎖), 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용리됨)에 의해 정제시켜 1-(2-(벤질옥시)나프탈렌-1-일)-2-브로모에탄온(8.5g, 조질물)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3.
Figure pct00303
에탄올(25㎖) 중 (S)-tert-부틸 2-카바모티오닐피롤리딘-1-카복실레이트(중간체 3)(2.5g, 10.9m㏖), 1-(2-(벤질옥시)나프탈렌-1-일)-2-브로모에탄온(5.8g, 16.3m㏖) 및 피리딘(0.95㎖, 10.9m㏖)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 0-5% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 (S)-tert-부틸-2-(4-(2-(벤질옥시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-카복실레이트(2.1g, 수율 40%)를 황색 오일로서 제공하였다.
LC_MS: (ES+): m/z 487.3 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30, 1.46 (two s, 9H), 1.67-2.01 (m, 3H), 2.23-2.33 (m, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.52-3.56 (m, 1H), 5.06-5.16 (m, 3H), 7.14-7.33 (m, 8H), 7.39-7.48 (m, 2H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
단계 4 내지 6는 위에서 중간체 5의 합성에 대해서 기재된 바와 같이 수행하여 중간체 6을 제공하였다.
중간체 7
tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1- 사이클로헥실 -2-[6-[2-(4- 하이드록시페닐 )에틸]-옥타하이드로-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 ] 카바모일 ]에틸]-N- 메틸카바메이트
Figure pct00304
단계 1.
Figure pct00305
250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(100㎖) 중 1H-피롤로[2,3-c]피리딘(11.8g, 99.88m㏖, 1.00 당량), 트라이에틸아민(20.1g, 198.64m㏖, 3.00 당량), (Boc)2O(43.6g, 199.77m㏖, 2.00 당량)의 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 2x100㎖의 다이클로로메탄으로 추출하고 유기 층을 합하여 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 13g(60%)의 tert-부틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2.
Figure pct00306
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 300-㎖ 압력 탱크 반응기에, tert-부틸 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트(3.0g, 13.75m㏖, 1.00 당량), 아세트산(150㎖), PtO2(1.5 g)를 넣었다. 이어서 플라스크를 진공화시키고 20 기압에서 수소를 충전시켰다. 얻어진 용액을 48시간 동안 80℃에서 교반하였다. 고체를 여과 제거하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 3.05g(98%)의 tert-부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트를 적색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+): m/z 227.15 [MH+]
단계 3.
Figure pct00307
250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)(CAS # 87413-090)(11.0g, 1.20 당량)을 다이클로로메탄(100㎖) 중 2-[4-(벤질옥시)페닐]에탄-1-올(5.0g, 21.90m㏖, 1.00 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응을 물의 첨가에 의해 중지시켰다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 3.9g(79%)의 2-[4-(벤질옥시)페닐]아세트알데하이드를 고체로서 얻었다.
단계 4.
Figure pct00308
250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(60㎖) 중 tert-부틸 옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트(3.0g, 13.26m㏖, 1.00 당량), 2-[4-(벤질옥시)페닐]아세트알데하이드(3.9g, 17.24m㏖, 1.30 당량), NaBH(OAc)3(3.77g, 1.30 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응을 물의 첨가에 의해 중지시켰다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 3.1g(54%)의 tert-부틸 6-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트를 적색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 437.45 [MH+]
단계 5.
Figure pct00309
250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, HCl(기체)를 다이옥산(100㎖) 중 tert-부틸 6-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트(3.1g, 7.10m㏖, 1.00 당량)의 용액에 실온에서 도입하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 2.4g(조질물)의 6-[2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘을 백색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 337.40 [MH+]
단계 6 및 7은 위에서 중간체 5의 합성의 단계 5 및 6에 대해서 기재된 바와 같이 수행하여 중간체 7을 제공하였다.
중간체 8
Figure pct00310
중간체 8은 문헌[Medicinal Chemistry 2016, 59, 1556-1564]에서 Kuntz, K.W. 등에 의해 사전에 기재된 바와 같이 제조되었다.
중간체 9
Figure pct00311
250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(50㎖) 중 2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-에탄-1-올(1.5g, 9.99m㏖, 1.00 당량), Ag2O(3.4g, 14.98m㏖, 1.50 당량), KI(0.5g, 2.99m㏖, 0.30 당량)의 용액을 실온에서 넣었다. 이것에 이어서 TsCl(2.3g, 12.06m㏖, 1.20 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을하룻밤 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 물(40㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물 중의 불용성 고체를 여과 제거하고 여과액을 다이클로로메탄(40㎖ x 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(1:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 1g(33%)의 14-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-올을 황색 오일로서 얻었다.
중간체 10
Figure pct00312
중간체는 중간체 9에 대해서 위에서 기재된 절차를 이용해서 1,11-다이하이드록시-3,6,9-트라이옥사운데칸(CAS # 112-60-7)으로부터 제조하였다.
실시예 1
1-[3,3- 다이메틸 -(2S)-2-[(2S)-2-(메틸아미노) 프로판아미도 ] 부타노일 ]-N-[(1S,2R)-2-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸] 카바모일 ] 페닐 )-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일] 옥시 ]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 피롤리딘 -2- 카복스아마이드
Figure pct00313
단계 1. 1- 페닐 -2,5,8,11,14- 펜타옥사헥사데칸 -16-올
Figure pct00314
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 3-구 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-다이올(5.0g, 20.98m㏖, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서 수소화나트륨(920.0㎎, 38.33m㏖, 1.10 당량)를 0℃에서 5분에 나누어서 첨가하였다. 이것에 N,N-다이메틸폼아마이드(5.0㎖) 중 (브로모메틸)벤젠(3.75g, 21.93m㏖, 1.05 당량)의 용액을 0℃에서 10분에 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 물(100㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(3x100㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 1.3g(19%)의 1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-올을 무색 오일로서 얻었다.
단계 2. 1- 페닐 -2,5,8,11,14- 펜타옥사헥사데칸 -16-일 4-메틸벤젠-1- 설포네이트
Figure pct00315
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-올(1.3g, 3.96m㏖, 1.00 당량), 4-톨루엔 설포닐 클로라이드(1.1g, 5.77m㏖, 1.50 당량), N,N-다이메틸피리딘(50.0㎎, 0.41m㏖, 0.10 당량), 트라이메틸아민(1.67㎖), 다이클로로메탄(20.0㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 물(100㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄(10x20㎖)으로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/5)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 1.6g(84%)의 1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트를 무색 오일로서 얻었다.
단계 3. (1S,2R)-2-[(1- 페닐 -2,5,8,11,14- 펜타옥사헥사데칸 -16-일) 옥시 ]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-아민
Figure pct00316
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 3-구 둥근 바닥 플라스크에, (1S,2R)-1-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올(500.0㎎, 3.35m㏖, 1.00 당량), 테트라하이드로퓨란(30.0㎖)을 넣었다. 이것에 이어서 수소화나트륨(268㎎, 11.17m㏖, 2.00 당량)을 0℃에서 나누어서 첨가하였다. 30분 후에, 이것에 테트라하이드로퓨란(5.0㎖) 중 1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트(1.6g, 3.32m㏖, 1.00 당량)의 용액을 교반하면서 적가하였다. 얻어진 용액을 5.0시간 동안 70℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수욕을 이용해서 실온까지 냉각시켰다. 이 반응을 물(50㎖)의 첨가에 의해 중지시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(10/1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 929㎎(60%)의 (1S,2R)-2-[(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민을 흑색 오일로서 얻었다.
단계 4.
tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-3,3- 다이메틸 -1-옥소-1-[(2S)-2-[[(1S,2R)-2-[(1- 페닐 -2,5,8,11,14- 펜타옥사헥사데칸 -16-일) 옥시 ]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일]카바모일] 피롤리딘 -1-일]부탄-2-일] 카바모일 ]에틸]-N- 메틸카바메이트
Figure pct00317
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, (1S,2R)-2-[(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민(220.0㎎, 0.48m㏖, 1.00 당량), N,N-다이메틸폼아마이드(5.0㎖), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(218.0㎎, 0.57m㏖, 1.20 당량), (2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카보닐](메틸)아미노]-프로판아미도]-3,3-다이메틸부타노일]피롤리딘-2-카복실산(200.0㎎, 0.48m㏖, 1.00 당량), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.2㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 물(10㎖)로 희석시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(3x20㎖)로 추출하고 유기 층을 합하였다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(10/1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 267㎎(65%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-3,3-다이메틸-1-옥소-1-[(2S)-2-[[(1S,2R)-2-[(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]카바모일]피롤리딘-1-일]부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트를 갈색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 855.40 [MH] +.
단계 5.
tert -부틸 (S)-1-((S)-1-((S)-2-((1S,2R)-2-(14- 하이드록시 -3,6,9,12-테트라옥사테트라데실옥시)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일- 카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3-다 이 메틸-1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일(메틸)카바메이트
Figure pct00318
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-3,3-다이메틸-1-옥소-1-[(2S)-2-[[(1S,2R)-2-[(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사헥사데칸-16-일)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]카바모일]피롤리딘-1-일]부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(267.0㎎, 0.48m㏖, 1.00 당량), 에탄올(10㎖) 중 Pd/C(200㎎)를 넣고, 1기압 하에 실온에서 15시간 동안 수소화시켰다. 얻어진 용액을 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 이것에 의해 210㎎(90%)의 tert-부틸 (S)-1-((S)-1-((S)-2-((1S,2R)-2-(14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데실옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일-카바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일아미노)-1-옥소프로판-2-일(메틸)카바메이트를 갈색 오일로서 얻었다.
단계 6.
tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-3,3- 다이메틸 -1-(2-[[(1S,2R)-2-[(14-[[(4-메틸벤젠)- 설포닐 ] 옥시 ]-3,6,9,12- 테트라옥사테트라데칸 -1-일) 옥시 ]-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-1-일] 카바모일 ] 피롤리딘 -1-일)-1- 옥소부탄 -2-일] 카바모일 ]에틸]-N- 메틸카바메이트
Figure pct00319
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[(1S)-1-[[1-(2-[[(1S,2R)-2-[(14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]카바모일]피롤리딘-1-일)-3,3-다이메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(375㎎, 0.49m㏖, 1.00 당량), 4-톨루엔 설포닐 클로라이드(139㎎, 0.73m㏖, 1.50 당량), 다이클로로메탄(20㎖), 트라이메틸아민 (0.2㎖), N,N-다이메틸피리딘(6.0㎎, 0.05m㏖, 0.10 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물(2x20㎖)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(10/1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 309.0㎎(69%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-3,3-다이메틸-1-(2-[[(1S,2R)-2-[(14-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]카바모일]피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트를 무색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 919.30 [MH] +.
단계 7.
tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-3,3- 다이메틸 -1-옥소-1-(2-[[(1S,2R)-2-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3- 클로로 -4-사이아노페녹시)-2,2,4,4- 테트라메틸사이클로부틸 ] 카바모 일] 페닐 )-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일] 옥시 ]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 카바모일 ] 피롤리딘 -1-일)부탄-2-일] 카바모일 ]에틸]-N- 메틸카바메이트
Figure pct00320
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[(1S)-1-[[3,3-다이메틸-1-(2-[[(1S,2R)-2-[(14-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]카바모일]피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(115.0㎎, 0.13m㏖, 1.00 당량), 4-하이드록시-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드(50.0㎎, 0.13m㏖, 1.00 당량), 탄산칼륨(34.0㎎, 0.25m㏖, 2.00 당량), N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 80℃에서 교반하였다. 얻어진 용액을 20㎖의 물로 희석시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(2x20㎖)로 추출하고, 유기 층을 합하여, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 110.0㎎(77%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(2S)-3,3-다이메틸-1-옥소-1-(2-[[(1S,2R)-2-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페닐)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]카바모일]피롤리딘-1-일)부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트를 갈색 오일로서 얻었다.
단계 8.
1-[3,3- 다이메틸 -(2S)-2-[(2S)-2-(메틸아미노) 프로판아미도 ] 부타노일 ]-N-[(1S,2R)-2-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4- 테트라메틸사이클로부틸 ]-카바모일] 페닐 )-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일] 옥시 ]-2,3-다이하이드로-1H- 인덴 -1-일] 피롤리딘 -2- 카복스아마이드
Figure pct00321
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[(1S)-1-[[3,3-다이메틸-1-옥소-1-(2-[[(1S,2R)-2-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페닐)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]카바모일]피롤리딘-1-일)부탄-2-일]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(110.0㎎, 0.10m㏖, 1.00 당량), 염화수소/다이옥산(20㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)): 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150mm; 이동상, 10m㏖ NH4HCO3 및 ACN과 함께 물(10분에 50.0% ACN 내지 최대 65.0%까지); 검출기, UV 254nm. 이것에 의해 49.5㎎(49%)의 1-[3,3-다이메틸-(2S)-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페닐)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.75-7.70 (m, 2 H), 7.69-7.65 (m, 1 H),7.37-7.32 (m, 1 H), 7.25-7.06 (m, 4 H), 6.98-6.90 (m, 3 H),5.36-5.32 (m, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.55-43 (m, 1 H), 4.30-4.20 (m, 2 H), 4.18-4.01 (m, 3 H), 3.99-3.86 (m, 1 H), 3.85-3.83 (m, 2 H), 3.81-3.54 (m, 18 H), 3.22-3.10 (m, 1 H), 3.08-2.98 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.20-1.80 (m, 4 H), 1.26-1.25 (m, 6 H), 1.24-1.26 (m, 8 H), 1.05 (s, 8 H), 0.97 (s, 1 H); LC-MS (ES+): m/z, 1045.14 [MH+].
실시예 1에 대해서 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서, 이하의 화합물을 제조하였다:
실시예 2
1-[(2S)-3,3- 다이메틸 -2-[(2S)-2-(메틸아미노) 프로판아미도 ] 부타노일 ]-N-[(1S,2R)-2-(2-[2-[2-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4- 테트라메틸사이클로부틸 ] 카바모일 ] 페녹시 ) 에톡시 ] 에톡시 ] 에톡시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 피롤리딘 -2- 카복스아마이드
Figure pct00322
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.75-7.70 (m, 2 H), 7.69-7.65 (m, 1 H),7.37-7.32 (m, 1 H), 7.25-7.06 (m, 4 H), 6.98-6.90 (m, 3 H),5.36-5.32 (m, 1 H), 4.70-43 (m, 3 H), 4.30-4.20 (m, 2 H), 4.18-4.01 (m, 3 H), 3.92-3.86 (m, 3 H), 3.85-3.54 (m, 9 H), 3.22-3.10 (m, 1 H), 3.08-2.98 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.20-1.80 (m, 4 H), 1.26-1.25 (m, 6 H), 1.24-1.26 (m, 8 H), 1.05 (s, 8 H), 0.97 (s, 1 H); LC-MS (ES+): m/z, 957.14 [MH+]
실시예 3
1-[(2S)-3,3- 다이메틸 -2-[(2S)-2-(메틸아미노) 프로판아미도 ] 부타노일 ]-N-[(1S,2R)-2-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸] 카바모일 ] 페닐 )-1,4,7,10- 테트라옥사도데칸12 -일] 옥시 ]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 피롤리딘 -2- 카복스아마이드
Figure pct00323
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.75-7.70 (m, 2 H), 7.69-7.65 (m, 1 H),7.37-7.32 (m, 1 H), 7.25-7.06 (m, 4 H), 6.98-6.90 (m, 3 H),5.36-5.32 (m, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.56-4.53 (m, 1 H), 4.30-4.20 (m, 2 H), 4.18-4.01 (m, 3 H), 3.92-3.83 (m, 1 H), 3.82-3.75 (m, 2 H), 3.74-3.50 (m, 14 H), 3.22-3.10 (m, 1 H), 3.08-2.98 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.20-1.80 (m, 4 H), 1.26-1.25 (m, 6 H), 1.24-1.26 (m, 8 H), 1.05 (s, 8 H), 0.97 (s, 1 H); LC-MS (ES+): m/z, 1001.12 [MH+].
실시예 4
(2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-[[1-(5-[[4-(5- 사이아노 -2- 메톡시페닐 )피리딘-2-일]아미노]-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-1,4,7,10- 테트라옥사도데칸12 -일] 옥시 ]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00324
단계 1. 2-(알릴 옥시 )-1- 클로로 -4-나이트로벤젠
Figure pct00325
N,N-다이메틸폼아마이드(50㎖) 중 2-클로로-5-나이트로페놀(5.0g, 28.8m㏖), 알릴 브로마이드(3.5g, 28.8m㏖) 및 탄산칼륨(6.0g, 43.2m㏖)의 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(100㎖) 간에 분배시켰다. 유기 층을 수집하여, 및 수성 층을 에틸 아세테이트(50㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10-30% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 2-(알릴옥시)-1-클로로-4-나이트로벤젠(5.0g, 23.5m㏖, 수율 81%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 2. 1-(2-( 알릴옥시 )-4- 나이트로페닐 )-4- 메틸피페라진
Figure pct00326
1-메틸피롤리딘-2-온(20㎖) 중 2-(알릴옥시)-1-클로로-4-나이트로벤젠 (5.0g, 23.5m㏖), 1-메틸피페라진(3.5g, 35.2m㏖) 및 탄산칼륨(6.5g, 47.0m㏖)의 혼합물을 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(50㎖) 간에 분배시켰다. 유기 층을 수집하여, 및 수성 층을 에틸 아세테이트(50㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(50㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20-40% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 1-(2-(알릴옥시)-4-나이트로페닐)-4-메틸피페라진(2.5g, 9.0m㏖, 수율 38%)을 황색 고체로서 제공하였다.
단계 3. 3-( 알릴옥시 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일)아닐린
Figure pct00327
에탄올(30㎖)-물(5㎖) 중 1-(2-(알릴옥시)-4-나이트로페닐)-4-메틸피페라진(2.5g, 9.0m㏖), 철 분말(2.5g, 45.1m㏖) 및 염화알루미늄(4.8g, 90.1m㏖)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 철 분말을 여과를 통해서 제거하고, 여과 케이크를 에탄올(20㎖×2)로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 1-5% 에탄올로 용리)에 의해 정제시켜 3-(알릴옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(1.8g, 7.4m㏖, 수율 82%)을 황색 고체로서 제공하였다.
LC_MS: (ES+): m/z 278.1 [M+H]+
단계 4. 3- 브로모 -4- 메톡시벤조나이트릴
Figure pct00328
아세토나이트릴(20㎖) 중 3-브로모-4-하이드록시벤조나이트릴(5.0g, 25.3m㏖), 탄산칼륨(7.0g, 50.1m㏖) 및 아이오도메탄(3.9g, 27.8m㏖)의 혼합물을 25℃에서 6시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(30㎖) 간에 분배시켰다. 유기 층을 수집하여, 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 3-브로모-4-메톡시벤조나이트릴(4.8g, 22.6m㏖, 수율 89%)을 제공하였다.
단계 5. 4- 메톡시 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다이옥사보롤란-2-일) 벤조나이트릴
Figure pct00329
다이옥산(50㎖)-다이메틸 설폭사이드(1㎖) 중 3-브로모-4-메톡시벤조나이트릴(5.0g, 23.6m㏖), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보롤란)(9.0g, 35.4m㏖), 및 아세트산칼륨(6.9g, 70.1m㏖)의 교반된 용액에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 팔라듐(II)다이클로라이드(1.7g, 2.3m㏖)를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하고; 이 혼합물을 질소로 3회 탈기시켰다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 물(80㎖) 간에 분배시켰다. 유기 층을 수집하여, 및 수성 층을 에틸 아세테이트(50㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 10-33% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조나이트릴(4.2g, 16.2m㏖, 수율 68%)을 백색 고체로서 제공하였다.
LC_MS: (ES+): m/z 260.0 [M+H]+
단계 6. 3-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-4- 메톡시벤조나이트릴
Figure pct00330
다이옥산(32㎖)-물(8㎖) 중 4-메톡시-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)벤조나이트릴(2.5g, 9.6m㏖), 2-플루오로-4-아이오도피리딘(2.1g, 9.6m㏖) 및 potassium 아세테이트(1.9g, 19.4m㏖)의 교반된 화합물에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(700㎎, 0.96m㏖)를 실온에서 질소 하에 첨가하고; 이 혼합물을 질소로 3회 탈기시켰다. 얻어진 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(30㎖) 간에 분배시켰다. 유기 층을 수집하여, 및 수성 층을 에틸 아세테이트(50㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 2-10% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 3-(2-플루오로피리딘-4-일)-4-메톡시벤조나이트릴(1.4g, 6.1m㏖, 수율 64%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1HNMR (400MHz, CDCl3): δ 3.93 (s, 3H), 7.08-7.10 (m, 2H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H).
단계 7. 3-(2-((3-(알릴 옥시 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )아미노)피리딘-4-일)-4- 메톡시벤조나이트릴
Figure pct00331
다이옥산(10㎖)-물(2㎖)-묽은 염산(2N, 2㎖) 중 3-(2-플루오로피리딘-4-일)-4-메톡시벤조나이트릴(923㎎, 4.0m㏖) 및 3-(알릴옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(1.0g, 4.0m㏖)의 혼합물을 밀봉 관에서 120℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖)와 물(30㎖) 간에 분배시켰다. 유기 층을 수집하여, 수성 층을 에틸 아세테이트(50㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(40㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(헥산 중 20-50% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 3-(2-((3-(알릴옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)-4-메톡시벤조나이트릴(450㎎, 1.0m㏖, 수율 25%)을 제공하였다.
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 2.99 (s, 3H), 3.07-3.19 (m, 2H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.55-3.69 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 4.65-4.67 (m, 2H), 5.29-5.32 (m, 1H), 5.44-5.49 (m, 1H), 6.10-6.20 (m, 1H), 7.01-7.02 (m, 1H), 7.06 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76-7.77 (m, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 8.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
LC_MS: (ES+): m/z 456.2 [M+H]+
단계 8. 3-(2-((3- 하이드록시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )아미노)피리딘-4-일)-4- 메톡시벤조나이트릴
Figure pct00332
아세트산(5㎖) 중 3-(2-((3-(알릴옥시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)-4-메톡시벤조나이트릴(450㎎, 1.0m㏖)의 교반된 혼합물에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(380㎎, 0.33m㏖)을 실온에서 질소 하에 첨가하고; 이 혼합물을 질소로 3회 탈기시켰다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. TLC는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 잔사를 에탄올(5㎖) - 다이클로로메탄(50㎖)와 합하였다. 고체를 여과를 통해서 제거하고, 여과 케이크를 에탄올(2㎖) - 다이클로로메탄(20㎖)으로 세척하였다. 합한 여과액을 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 실리카겔 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중 2-10% 에탄올로 용리)에 의해 정제시켜 3-(2-((3-하이드록시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)피리딘-4-일)-4-메톡시벤조나이트릴(330㎎, 0.79m㏖, 수율 79%)을 백색 고체로서 제공하였다.
1HNMR (400MHz, CD3OD): δ 2.44 (s, 3H), 2.76 (br, 4H), 3.03 (br, 4H), 3.95 (s, 3H), 6.84-6.89 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.70-7.79 (m, 2H), 8.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
LC_MS: (ES+): m/z 416.3 [M+H]+
단계 9. 3-(2-[[3-(2-[2-[2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 ] 에톡시 ] 에톡시 )-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 ]아미노]피리딘-4-일)-4- 메톡시벤조나이트릴
Figure pct00333
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 3-(2-[[3-하이드록시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]피리딘-4-일)-4-메톡시벤조나이트릴(260.0㎎, 0.63m㏖, 1.00 당량), 2-[2-[2-(2-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]에톡시)에톡시]에톡시]에탄-1-올(218.0㎎, 0.63m㏖, 1.00 당량), Cs2CO3(407.0㎎, 1.25m㏖, 2.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(20㎖ x 2)로 추출하고, 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 180.0㎎(조질물)의 3-(2-[[3-(2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시]에톡시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]피리딘-4-일)-4-메톡시벤조나이트릴을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+): m/z 592.50 [MH+]
단계 10. 1-(5-[[4-(5- 사이아노 -2- 메톡시페닐 )피리딘-2-일]아미노]-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-1,4,7,10- 테트라옥사도데칸12 -일 4-메틸벤젠-1- 설포네이트
Figure pct00334
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(2㎖) 중 3-(2-[[3-(2-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-에톡시]에톡시)-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노]피리딘-4-일)-4-메톡시벤조나이트릴(180.0㎎, 0.30m㏖, 1.00 당량), TEA(61.0㎎, 0.60m㏖, 2.00 당량), TsCl(69.0㎎, 0.36m㏖, 1.20 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(7.4㎎, 0.06m㏖, 0.20 당량)을 넣었다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고 다이클로로메탄 추출(20㎖ x 2)을 이용한 수성 후가공처리 및 포화 염화수소(30㎖)를 이용한 유기상의 세척을 수행하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(v: v = 10: 1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 수집된 분획들을 합하여 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 165.0㎎(73%)의 1-(5-[[4-(5-사이아노-2-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+): m/z 746.35 [MH+]
단계 11. tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-[[1-(5-[[4-(5-사이아노-2- 메톡시페닐 )피리딘-2-일]아미노]-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-1,4,7,10- 테트라옥사도데칸12 -일] 옥시 ]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ] 카바모일 ]에틸]-N- 메틸카바메이트
Figure pct00335
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖) 중 1-(5-[[4-(5-사이아노-2-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트(85.0㎎, 0.11m㏖, 1.00 당량), tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(4-하이드록시나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(71.0㎎, 0.11m㏖, 1.00 당량), K2CO3(74.0㎎, 0.23m㏖, 2.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 4시간 동안 70℃에서 교반하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(20㎖ x 2)로 추출하고, 포화 염화수소(30㎖)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(v: v = 5: 1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 수집된 분획들을 합하여 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 95.0㎎(70%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-[[1-(5-[[4-(5-사이아노-2-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일]옥시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트를 황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 1194.85 [MH+]
단계 12. (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-[[1-(5-[[4-(5- 사이아노 -2- 메톡시페닐 )피리딘-2-일]아미노]-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-1,4,7,10- 테트라옥사도데칸12 -일] 옥시 ]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00336
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 다이클로로메탄(2㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-[[1-(5-[[4-(5-사이아노-2-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일]옥시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(95.0㎎, 0.08m㏖, 1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다: 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150mm; 이동상, 물(0.05%NH3H2O) 및 ACN(8분에 55.0% ACN에서 최대 75.0%까지); 검출기, UV 220nm. 이것에 의해 29.4㎎(34%)의 (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-[[1-(5-[[4-(5-사이아노-2-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일]옥시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드를 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.39(s, 1H), 7.20 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 1H), 6.89-6.81 (m, 3H), 6.80-6.78 (m, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.01-3.64 (m, 14H), 3.19-3.03 (s, 3H), 2.98-2.86 (m, 4H), 2.56 (m, 6H), 2.39-2.02 (m, 4H), 1.88-1.54 (m, 6H), 1.42 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.23-1.06 (m, 6H); LC-MS (ES+): m/z 1094.55 [MH+]
실시예 4에 대해서 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서, 이하의 화합물을 제조하였다:
실시예 5 (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-(2-[2-[2-(5-[[4-(5- 사이아노 -2- 메톡시페닐 )피리딘-2-일]아미노]-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페녹시 ) 에톡시 ] 에톡시 ] 에톡시 )나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00337
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.54-8.46 (m, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.49-7.41 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99-6.80 (m, 5H), 5.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 4.01-3.64 (m, 14H), 3.20-3.08 (m, 3H), 2.98 (m, 4H), 2.56 (s, 6H), 2.39-2.02 (m, 4H), 1.88-1.54 (m, 6H), 1.42 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 1.23-1.06 (m, 6H); LC-MS (ES+): m/z 1050.52 [MH+]
실시예 6 (2S)-N-[(1S)-2-{6-[2-(4-{[1-(5-{[4-(5- 사이아노 -2- 메톡시페닐 )피리딘-2-일]아미노}-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페닐 )-1,4,7,10- 테트라옥사도데칸 -12-일] 옥시 } 페닐 )에틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일}-1- 사이클로헥실 -2-옥 소에 틸]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00338
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60-8.49 (m, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.01 (m, 3H), 6.99-6.80 (m, 5H), 4.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.16 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.98-3.79 (m, 9H), 3.83-3.68 (m, 10H), 3.51-3.14 (m, 9H), 3.08-2.80 (m, 8H), 2.62 (s, 3H), 2.58-2.32 (m, 2H), 2.29-2.08 (m, 2H), 1.91-1.67 (m, 8H), 1.48-1.38 (m, 3H), 1.35-1.01 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 1044.80 [MH+]
실시예 7 (2S)-N-[(1S)-2-[6-[2-[4-(2-[2-[2-(5-[[4-(5- 사이아노 -2- 메톡시페닐 )-피리딘-2-일]아미노]-2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 페녹시 ) 에톡시 ] 에톡시 ] 에톡시 )- 페닐 ]에틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-(메틸아미노) 프로판아마이드
Figure pct00339
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13-7.01 (m, 3H), 6.95-6.87 (m, 2H), 6.85-6.78 (m, 3H), 4.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.33-4.15 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 4.01-3.85 (m, 6H), 3.83-3.68 (m, 8H), 3.59-3.39 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.11-2.88 (m, 2H), 2.78 (d, J = 8.4 Hz, 7H), 2.61 (m, 3H), 2.58-2.32 (m, 2H), 2.29-2.08 (m, 3H), 1.91-1.67 (m, 7H), 1.44-1.35 (m, 3H), 1.32-1.06 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 1000.70 [MH+]
실시예 8 5-(4-[[1-(4-[2-[1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -6-일]에틸] 페닐 )-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일] 옥시 ] 페닐 )-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2- 메틸벤즈아마이드
Figure pct00340
단계 1. 14-[[(4-메틸벤젠) 설포닐 ] 옥시 ]-3,6,9,12- 테트라옥사테트라데칸 -1-올
Figure pct00341
250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(100㎖) 중 3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1,14-다이올(5.0g, 20.98m㏖, 1.00 당량)의 용액, Ag2O(7.3g, 31.50m㏖, 1.50 당량), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(4.0g, 20.99m㏖, 1.00 당량), KI(695.0㎎, 4.19m㏖, 0.30 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 이 반응을 물(80㎖)의 첨가에 의해 중지시켰다. 고체를 여과 제거하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄(60㎖ x 3)으로 추출하고 유기 층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수(60㎖ x 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 4.2g(51%)의 14-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-올을 황색 오일로서 얻었다.
단계 2. 1-[4-( 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 페닐 ]-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-올
Figure pct00342
250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(150㎖) 중 14-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-올(2.0g, 5.10m㏖, 1.00 당량)의 용액, 탄산칼륨(2.2g, 15.92m㏖, 3.00 당량), 4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페놀(1.5g, 6.82m㏖, 1.50 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 16시간 동안 오일 욕 속에서 60℃에서 교반하였다. 이 반응을 물(100㎖)의 첨가에 의해 중지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 1.2g(53%)의 1-[4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-올을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3. N-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[4-[(14- 하이드록시 -3,6,9,12- 테트라옥사테트라데칸 -1-일)옥시] 페닐 ]-2- 메틸벤즈아마이드
Figure pct00343
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 100-㎖ 3-구 둥근 바닥 플라스크에, 다이옥산/물(40/10㎖) 중 1-[4-(테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)페닐]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-올(300.0㎎, 0.68m㏖, 1.00 당량)의 용액, 탄산칼륨(282.0㎎, 2.04m㏖, 3.00 당량), 5-(4-브로모페닐)-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드(323.0㎎, 0.58m㏖, 1.00 당량), Pd(PPh3)4(79.0㎎, 0.07m㏖, 0.10 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 4시간 동안 오일 욕 속에서 100℃에서 교반하였다. 이 반응을 물(80㎖)의 첨가에 의해 중지시키고, 에틸 아세테이트(40㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(60㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(10/1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 400.0㎎(83%)의 N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[4-[(14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)옥시]페닐]-2-메틸벤즈아마이드를 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 355.60 [MH+]
단계 4. N-[[2-( 벤질옥시 )-4,6- 다이메틸피리딘 -3-일] 메틸 ]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[4-[(14- 하이드록시 -3,6,9,12- 테트라옥사테트라데칸 -1-일) 옥시 ] 페닐 ]-2- 메틸벤즈아마이드
Figure pct00344
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 메틸벤젠(20㎖) 중 N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[4-[(14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)옥시]페닐]-2-메틸벤즈아마이드(350.0㎎, 0.49m㏖, 1.00 당량)의 용액, Ag2CO3(273.0㎎, 0.99m㏖, 2.00 당량), BnBr(256.0㎎, 1.50m㏖, 3.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 80℃에서 오일 욕 속에서 교반하였다. 이 반응을 물(20㎖)의 첨가에 의해 중지시키고, 에틸 아세테이트(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(10/1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 380.0㎎(92%)의 N-[[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[4-[(14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)옥시]페닐]-2-메틸벤즈아마이드를 황색 오일로서 얻었다.
단계 5. 1-[4-[3-([[2-( 벤질옥시 )-4,6- 다이메틸피리딘 -3-일] 메틸 ] 카바모일 )-5-[에틸(옥산-4-일)아미노]-4- 메틸페닐 ] 페닐 ]-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일 4-메틸벤젠-1- 설포네이트
Figure pct00345
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(20㎖) 중 N-[[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[4-[(14-하이드록시-3,6,9,12-테트라옥사테트라데칸-1-일)옥시]페닐]-2-메틸벤즈아마이드(400.0㎎, 0.50m㏖, 1.00 당량)의 용액, 트라이에틸아민(152.0㎎, 1.50m㏖, 3.00 당량), TsCl(192.0㎎, 1.01m㏖, 2.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(8.0㎎, 0.07m㏖, 0.10 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응은 이어서 물(30㎖)의 첨가에 의해 중지시키고 다이클로로메탄(20㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖ x 3)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 270.0㎎(57%)의 1-[4-[3-([[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸]카바모일)-5-[에틸(옥산-4-일)아미노]-4-메틸페닐]페닐]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트를 황색 오일로서 얻었다.
단계 6. tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(3aR,7 aS )-6-(2-[4-[(1-[4-[3-([[2-( 벤질옥시 )-4,6- 다이메틸피리딘 -3-일] 메틸 ] 카바모일 )-5-[에틸(옥산-4-일)아미노]-4- 메틸페닐 ] 페닐 ]-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일) 옥시 ] 페닐 ]에틸)-옥타하이드로-1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ] 카바모일 ]에틸]-N-메틸카바메이트
Figure pct00346
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(15㎖) 중 1-[4-[3-([[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸]카바모일)-5-[에틸(옥산-4-일)아미노]-4-메틸페닐]페닐]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트(100.0㎎, 0.10m㏖, 1.00 당량), K2CO3(103.0㎎, 0.32m㏖, 3.00 당량), tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(3aR,7aS)-6-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(40.0㎎, 0.07m㏖, 1.00 당량). 얻어진 용액을 4시간 동안 오일 욕 속에서 60℃에서 교반하였다. 이 반응은 이어서 물(15㎖)의 첨가에 의해 중지시키고 에틸 아세테이트(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(15㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(10/1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 55.0㎎(39%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[6-(2-[4-[(1-[4-[3-([[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸]카바모일)-5-[에틸(옥산-4-일)아미노]-4-메틸페닐]페닐]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일)옥시]페닐]에틸)-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트를 황색 오일로서 얻었다.
단계 7. tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(4-[[1-(4-[3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[[(2- 하이드록시 -4,6- 다이메틸 -1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ] 카바모일 ]-4-메틸페닐] 페닐 )-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일] 옥시 ]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]-2- 옥소에틸 ] 카바모일 ]에틸]-N- 메틸카바메이트
Figure pct00347
50㎖ 둥근 바닥 플라스크에, Pd/C(10%, 200㎎)를 10㎖ MeOH 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-(4-[4-[(1-[4-[3-([[2-(벤질옥시)-4,6-다이메틸피리딘-3-일]메틸]카바모일)-5-[에틸(옥산-4-일)아미노]-4-메틸페닐]페닐]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일)옥시]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(55㎎)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 플라스크를 진공화시키고, 수소 풍선을 충전시켰다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 실온에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응이 행해진 후에, 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드(Celite pad)를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 이것에 의해 30.0㎎(80%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(4-[[1-(4-[3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-5-[[(2-하이드록시-4,6-다이메틸-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]카바모일]-4-메틸페닐]페닐)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이틀르 황색 고체로서 얻었다.
단계 8. 5-(4-[[1-(4-[2-[1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -6-일]에틸] 페닐 )-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일] 옥시 ] 페닐 )-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2- 메틸벤즈아마이드
Figure pct00348
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(5㎖), 트라이플루오로아세트산(2.0㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(3aR,7aS)-6-[2-[4-([1-[4-(3-[[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]카바모일]-5-[에틸(옥산-4-일)아미노]-4-메틸페닐)페닐]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(30.0㎎, 0.02m㏖, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다: 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150mm; 이동상, 물(0.05%NH3H2O) 및 ACN(10분에 42.0% ACN에서 최대 55.0%까지); 검출기, UV 220nm. 이것에 의해 11.2㎎(41%)의 5-(4-[[1-(4-[2-[1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일]에틸]페닐)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시]페닐)-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.60-7.50 (m, 2H), 7.41-7.40 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.19-6.98 (m, 4H), 6.90-6.83 (m, 2H), 6.11 (m, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.49 (m, 1H), 4.14-4.05 (m, 5H), 4.05-3.79 (m, 7H), 3.70-3.64 (m, 13H), 3.35-3.30 (s, 1H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.80-2.60 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 3H), 2.45-2.35 (m, 3H), 2.30 (s, 6H), 2.24-2.10 (m, 5H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.50(m, 14H), 1.40-1.15(m,10H), 0.91-0.85(m,3H); LC-MS (ES+): m/z 1162.75 [MH+]
실시예 8에 대해서 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서, 이하의 화합물을 제조하였다:
실시예 9 5-[4-(2-[2-[2-(4-[2-[1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -6-일]에틸] 페녹시 ) 에톡시 ] 에톡시 ] 에톡시 ) 페닐 ]-N-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2- 메틸벤즈아마이드
Figure pct00349
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.52-7.49 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.42 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09-6.99 (m, 4H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 4.50(s, 2H), 4.16-4.14 (m, 3H), 4.09-4.07 (m, 2H), 3.94-3.82(m, 7H), 3.74 (m, 4H), 3.37-3.32 (m, 3H), 3.16-3.13(m, 5H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.33-2.30 (m, 3H), 2.28-2.26 (m, 6H),2.25 (s, 3H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.88-1.85 (m, 3H), 1.78-1.64 (m, 10H), 1.24-1.21 (d, J=14.0Hz, 6H), 1.20-1.00 (m, 2H), 0.92-0.89 (t, J=7.0 Hz,3H);
LC-MS (ES+): m/z 1074.75 [MH+]
실시예 10: 5-[4-[2-(2-[2-[(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸] 피롤리딘 -2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일) 옥시 ]에톡시] 에톡시 ) 에톡시 ] 페닐 ]-N-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2- 메틸벤즈아마이드
Figure pct00350
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 6H), 7.38 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.95-6.92 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.60(m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.34-4.32 (d, J=4.40Hz, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 4.03-4.01(m, 2H), 3.90-3.76 (m, 10H), 3.32-3.30 (m, 3H), 3.20-3.10(m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.33-2.30 (d, J=11.2Hz, 6H), 2.22-2.16 (m, 4H), 1.80-1.59 (m, 11H), 1.28-1.24(m, 5H), 1.13-1.11 (m, 4H), 0.88-0.85 (t, J=7.0 Hz,3H);
LC-MS (ES+): m/z 1124.70 [MH+]
실시예 11 5-(4-[[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 )프로판아미도]아세틸] 피롤리딘 -2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일] 옥시 ] 페닐 )-N-[(4,6- 다이메틸 -2-옥소-1,2- 다이하이드로피리딘 -3-일) 메틸 ]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2- 메틸벤즈아마이드
Figure pct00351
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.40 (m, 1H), 8.10-8.00 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 7H), 7.39 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.95-6.93 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.32 (m, 2H), 4.08-4.07 (m, 2H), 4.00-3.99 (m, 3H), 3.98-3.90 (m, 3H), 3.78-3.77 (m, 5H), 3.76-3.75 (m, 3H), 3.69-3.60 (m, 10H), 3.30-3.12 (m, 4H), 2.40-2.38 (m, 7H), 2.30 (s, 4H), 2.22 (s, 6H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.90-1.50 (m, 12H), 0.89-0.85 (m, 4H); LC-MS (ES+): m/z 1212.7 [MH+]
실시예 12 (2S)-N-[(1S)-1- 사이클로헥실 -2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일] 옥시 )나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]에틸]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00352
단계 1. 2-[[(1r,4r)-4-( 다이벤질아미노 ) 사이클로헥실 ] 옥시 ]에틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트
Figure pct00353
이 실험은 실시예 8.의 단계 5에 대해서 기재된 절차를이용해서 시행하였다. 출발 물질인 2-[[(1r,4r)-4-(다이벤질아미노)사이클로헥실]옥시]에탄올은 US 20130150364에서 Takahashi, F. 등에 의해 사전에 기재된 바와 같이 제조되었다.
단계 2. 1-[(1r,4r)-4-( 다이벤질아미노 ) 사이클로헥실 ]-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-올
Figure pct00354
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 수소화나트륨(72.9㎎, 3.04m㏖, 1.50 당량)을 물/빙욕에서 0℃에서 질소 분위기 하에 N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 2-2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에톡시에탄-1-올(785.4㎎, 4.04m㏖, 2.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-[[(1r,4r)-4-(다이벤질아미노)사이클로헥실]옥시]에틸 4-메틸벤젠-1-설포네이트(1.0g, 2.03m㏖, 1.00 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물은 물/얼음(30㎖)으로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(v:v=1:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 480.0㎎(46%)의 1-[(1r,4r)-4-(다이벤질아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-올을 황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 516.35 [MH+]
단계 3. 1-[(1r,4r)-4- 아미노사이클로헥실 ]-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-올
Figure pct00355
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 팔라듐 탄소(10%, 700.0㎎)를 에탄올(20㎖) 중 1-[(1r,4r)-4-(다이벤질아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-올(720.0㎎, 1.40m㏖, 1.00 당량)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 플라스크를 진공화시키고, 수소 풍선을 충전시켰다. 얻어진 혼합물을 4시간 동안 40℃에서 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응이 행해진 후에, 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 이것에 의해 480.0㎎(조질물)의 1-[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-올을 황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 388.25 [MNa+]
단계 4. 1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H- 피라졸 -4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ]-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-올
Figure pct00356
10-㎖ 마이크로파 바이알에, 1-[(1r,4r)-4-아미노사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-올(230.0㎎, 0.69m㏖, 1.00 당량), 1-벤질-4-(2-메탄설포닐피리미딘-4-일)-N,N-다이메틸-1H-피라졸-5-아민[WO 2007129195에서 Peng, C. 등에 의해 사전에 기재된 바와 같이 제조됨] (245.1㎎, 0.69m㏖, 1.00 당량), i-프로판올(1.5㎖), DIEA(885.7㎎, 6.85m㏖, 10.00 당량)을 넣었다. 이 바이알을 마이크로파에서 140℃에서 1시간 동안 조사하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(30㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(v: v = 1:0)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 95.0㎎(23%)의 1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-올 무색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 613.40 [MH+]
단계 5. 1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H- 피라졸 -4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ]-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일 4-메틸벤젠-1-설 포네이 트
Figure pct00357
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-올(95.0㎎, 0.15m㏖, 1.00 당량), 다이클로로메탄(5.0㎖), TsCl (59.2㎎, 0.31m㏖, 2.00 당량), 트라이에틸아민(39.1㎎, 0.39m㏖, 2.50 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(5.7㎎, 0.05m㏖, 0.30 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕 속에서 40℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물은 물(20㎖)로 반응 중지시키고 다이클로로메탄(20㎖ x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(v:v = 2:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 180.0㎎의 1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트를 담황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 767.45 [MH+]
단계 6. tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1- 사이클로헥실 -2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일] 옥시 )나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]에틸] 카바모일 ]에틸]-N- 메틸카바메이트
Figure pct00358
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트(80.0㎎, 0.10m㏖, 1.00 당량), 탄산칼륨(43.2㎎, 0.31m㏖, 3.00 당량), tert-부틸 N-[(1S)-1-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(4-하이드록시나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카바모일에틸]-N-메틸카바메이트(64.8㎎, 0.10m㏖, 1.00 당량), N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖)를 넣었다. 얻어진 용액을 4시간 동안 오일 욕 속에서 80℃에서 교반하였다. 이 반응은 이어서 물(20㎖)로 중지시키고 에틸 아세테이트(20㎖ x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(v:v = 10:1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 91.3㎎(72%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트를 황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 1215.70 [MH+]
단계 7. (2S)-N-[(1S)-1- 사이클로헥실 -2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ]-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일] 옥시 )나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]에틸]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00359
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(91.3㎎, 0.08m㏖, 1.00 당량), 다이클로로메탄(1㎖), 트라이플루오로아세트산(1㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다: 칼럼, XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150mm; 이동상, 물(0.1%FA) 및 ACN(20.0% ACN 내지 8분에 최대 50.0%까지); 검출기, UV 220nm. 이것에 의해 34.9㎎(42%)의 (2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.32 (m, 1H), 8.10-8.08 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.53-7.42 (m, 4H), 7.29-2.26 (m, 3H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 4.33-4.30 (m, 2H), 3.99-3.95 (m, 2H),3.94-3.86 (m, 2H), 3.85-3.76 (m, 2H),3.75-3.73 (m, 2H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.60-3.54 (m, 7H), 3.51 (m, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.74 (s, 6H), 2.40-2.10 (m, 6H), 2.00-21.97 (m, 5H), 1.85-1.50 (m, 6H), 1.26-1.20 (m, 9H), 1.19-1.12 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 1115.70 [MH+]
실시예 12에 대해서 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서, 이하의 화합물을 제조하였다:
실시예 13 (2S)-N-[(1S)-1- 사이클로헥실 -2-옥소-2-[(2S)-2-(4-[4-[2-(2-[[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H- 피라졸 -4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ] 옥시 ] 에톡시 ) 에톡시 ]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일) 피롤리딘 -1-일]에틸]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00360
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.37-8.35 (m, 1H), 8.12-8.10 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.58-7.48 (m, 4H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.81-6.80 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.60-4.58 (m, 1H), 4.38-4.37 (m, 2H), 4.03-4.02 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 3H), 3.78-3.76 (m, 2H), 3.70-3.69 (m, 3H), 3.31-3.30 (s, 2H), 2.80-2.75 (m, 6H), 2.70 (s, 2H), 2.55-2.20 (m, 3H), 2.10-2.00 (m, 5H), 1.82-1.50 (m, 6H), 1.40-1.10 (m, 12H); LC-MS (ES+): m/z 983.50 [MH+]
실시예 14
(S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H- 피라졸 -4-일)피리미딘-2- 일아미노 ) 사이클로헥실옥시 ) 에톡시 )에톡시) 에톡시 )나프탈렌-1-일)티아졸-2-일) 피롤리딘 -1-일)-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 )-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00361
1H NMR (300 MHz, 에탄올-d4) δ 8.38-8.28 (m, 1H), 8.13-8.01 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.58-7.37 (m, 4H), 7.32-7.19 (m, 3H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 7.8, 2.8 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.57 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 5.6, 3.5 Hz, 2H), 4.00 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 15.9, 8.7 Hz, 2H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 4H), 3.37 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 3.19 (m, 1H), 2.73 (d, J = 1.8 Hz, 6 H), 2.40 (s, 3H), 2.38-2.06 (m, 4 H), 1.96-1.90 (m, 4 H), 1.85-1.69 (m, 3 H), 1.62-1.55 (d, J = 21.9 Hz, 3 H), 1.29 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.28-1.18 (t, J = 9.6 Hz, 5H), 1.17-1.02 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 1027.55 [MH+]
실시예 15
(2S)-N-[(1S)-1- 사이클로헥실 -2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H- 피라졸 -4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ]-1,4,7,10- 테트라옥사도데칸12 -일] 옥시 )나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]에틸]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00362
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.57-7.46 (m, 4H), 7.33-7.19 (m, 5H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.06-3.81 (m, 7H), 3.73-3.51 (m, 11H), 3.33-3.22 (m, 2H), 2.78 (s, 6H), 2.41-2.35 (m, 4H), 2.28-2.02 (m, 7H), 1.84-1.59 (m, 6H), 1.30-1.14 (m, 11H); LC-MS (ES+): m/z 1071.65 [MH+]
실시예 16 (2S)-N-[(1S)-1- 사이클로헥실 -2-옥소-2-(6-[2-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H- 피라졸 -4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일] 옥시 ) 페닐 ]에틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)에틸]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00363
단계 1. tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-(6-[2-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H- 피라졸 -4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ]-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일] 옥시 ) 페닐 ]에틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)에틸] 카바모일 ]에틸]-N- 메틸카바메이트
Figure pct00364
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[6-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(57.0㎎, 0.10m㏖, 1.10 당량)의 용액, K2CO3(90.0㎎, 0.28m㏖, 3.00 당량), 1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일 4-메틸벤젠-1-설포네이트[실시예 12에 기재된 바와 같이 제조됨](70.0㎎, 0.09m㏖, 1.00 당량). 얻어진 용액을 2시간 동안 오일 욕 속에서 80℃에서 교반하였다. 이 반응을 물(100㎖)의 첨가에 의해 중지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(80㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(10/1)로 용리시키는 실리카겔 칼럼 상에 적용시켰다. 이것에 의해 60.0㎎(56%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-(6-[2-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2. tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1- 사이클로헥실 -2-옥소-2-(6-[2-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H- 피라졸 -4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ]-1,4,7,10,13- 펜타옥사펜타데칸 -15-일] 옥시 ) 페닐 ]에틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)에틸] 카바모일 ]에틸]-N- 메틸카바메이트
Figure pct00365
tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-(6-[2-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트는 실시 예 12의 단계 7의 절차를 이용해서 표제의 화합물로 전환시켰다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.15-8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.33-7.06 (m, 7H), 6.86-6.81 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 4.45-4.40 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.08-4.07 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.83-3.82 (m, 2H), 3.69-3.55 (m, 18H), 3.14-3.12 (m, 1H), 2.80 (m, 7H), 2.76-2.70 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 2H), 2.30-2.29 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 7H), 1.90-1.50 (m, 10H), 1.45-1.20 (m, 13H); LC-MS (ES+): m/z 1065.60 [MH+]
실시예 16에 대해서 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서, 이하의 화합물을 제조하였다:
실시예 17 (2S)-N-[(1S)-1- 사이클로헥실 -2-옥소-2-[6-(2-[4-[2-(2-[[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H- 피라졸 -4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ] 옥시 ] 에톡시 ) 에톡시 ] 페닐 ]에틸)- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일]에틸]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00366
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.12(s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.32-7.07 (m, 7H), 6.87-6.80 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 4.60-4.40 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 3H), 4.09-3.83 (m, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.81-3.66 (m, 5H), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.30-3.11 (m, 1H), 2.90-2.69 (m, 9H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.30 (m, 4H), 2.29-1.90 (m, 8H), 1.82-1.55 (m, 9H), 1.36-0.09 (m, 13H); LC-MS (ES+): m/z 933.60 [MH+]
실시예 18 (2S)-N-[(1S)-1- 사이클로헥실 -2-옥소-2-[6-[2-(4-[2-[2-(2-[[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H- 피라졸 -4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ] 옥시 ] 에톡시 )- 에톡시 ] 에톡시 ] 페닐 )에틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일]에틸]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00367
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.15 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 7H), 6.88-6.83 (m, 3H), 5.34 (s, 2H), 4.70-4.45 (m, 1H), 4.40-4.15 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.85-3.64 (m, 11H), 3.55-3.35 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.95-2.81 (m, 9H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 4H), 2.25-2.00 (m, 7H), 1.95-1.55 (m, 9H), 1.50-1.15 (m, 11H), 1.10-090 (m, 2H); LC-MS (ES+): m/z 977.75 [MH+]
실시예 19 (2S)-N-[(1S)-1- 사이클로헥실 -2-옥소-2-(6-[2-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-( 다이메틸아미노 )-1H- 피라졸 -4-일]피리미딘-2-일]아미노) 사이클로헥실 ]-1,4,7,10-테 트라옥 사도데칸12-일] 옥시 ) 페닐 ]에틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일)에틸]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00368
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.15-8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.33-7.06 (m, 7H), 6.88-6.81 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.09-4.08 (m, 2H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.69-3.54 (m, 13H), 3.20-3.13 (m, 1H), 2.95-2.67 (m, 10H), 2.59-2.53 (m, 2H), 2.31-2.30 (s, 3H), 2.29-2.06 (m, 7H), 1.90-1.50 (m, 10H), 1.45-0.95 (m, 15H); LC-MS (ES+): m/z 1021.60 [MH+]
실시예 20
(2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4- 클로로페닐 )-4,5,13- 트라이메틸 -3- 티아 -1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일] 아세트아미도 ] 에톡시 ) 에톡시 ] 에톡시 ]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-(메틸아미노) 프로판아마이드
Figure pct00369
단계 1. 2-[(9S)-7-(4- 클로로페닐 )-4,5,13- 트라이메틸 -3- 티아 -1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[ 8.3.0.0^[2,6]]트라이데카 -2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]-N-[2-[2-(2-하 이드록 시에톡시) 에톡시 ]에틸] 아세트아마이드
Figure pct00370
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중 2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트산(TFA 염)[문헌[Nature 2010, 468, 1067-1073]에서 Filippakopoulos, P. 등에 의해 그리고 문헌[ACS Chemical Biology 2015, 10, 1770-1777]에서 Zengerle, M. 등에 의해 사전에 기재된 바와 같이 제조됨](150.0㎎, 0.37m㏖, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(171.0㎎, 0.45m㏖, 1.20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민 0.2㎖을 0℃에서 첨가하였다. 이것에 2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에탄-1-올(168.0㎎, 1.13m㏖, 3.00 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 1시간 동안 10℃에서 교반하였다. 이 반응을 물(20㎖)의 첨가에 의해 중지시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(20㎖ x 3)로 추출하고 유기 층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수(20㎖ x 1)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(10:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 140.0㎎(70%)의 2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]-N-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸]아세트아마이드를 황색 오일로서 얻었다.
단계 2. 2-[(9S)-7-(4- 클로로페닐 )-4,5,13- 트라이메틸 -3- 티아 -1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[ 8.3.0.0^[2,6]]트라이데카 -2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]-N-[2-[2-(2-[[(4-메틸벤젠) 설포닐 ] 옥시 ] 에톡시 ) 에톡시 ]에틸] 아세트아마이드
Figure pct00371
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]-N-[2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸]아세트아마이드(100.0㎎, 0.19m㏖, 1.00 당량), 다이클로로메탄(10㎖), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(53.67㎎, 0.28m㏖, 1.50 당량), 트라이에틸아민(38.0㎎, 0.38m㏖, 2.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(2.29㎎, 0.02m㏖, 0.10 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 다이클로로메탄/에탄올(10:1)을 이용하는 TLC에 의해 정제시켰다. 이것에 의해 90.0㎎(70%)의 2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]-N-[2-[2-(2-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]에톡시)에톡시]에틸]아세트아마이드를 담황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 686.15 [MH+]
단계 3. tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클 로로페 닐)-4,5,13- 트라이메틸 -3- 티아 -1,8,11,12- 테트라아자트라이사이클로 [8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일] 아세트아미도 ] 에톡시 ) 에톡시 ]에톡시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ] 카바모일 ]에틸]-N- 메틸카바메이트
Figure pct00372
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]-N-[2-[2-(2-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]에톡시)에톡시]에틸]아세트아마이드(40.0㎎, 0.06m㏖, 1.00 당량), N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖), 탄산칼륨(16.11㎎, 0.12m㏖, 2.00 당량), tert-부틸 N-[(1S)-1-[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(2-하이드록시나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카바모일에틸]-N-메틸카바메이트(36.2㎎, 0.06m㏖, 1.00 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 하룻밤 오일 욕 속에서 80℃에서 교반하였다. 이 반응을 물(20㎖)의 첨가에 의해 중지시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(20㎖ x 3)로 추출하고 유기 층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수(20㎖ x 1)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(10:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 66.0㎎(100%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트를 담황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 1135.60/1137.60 [MH+]
단계 4. (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4- 클로로페닐 )-4,5,13-트라이메틸-3- 티아 -1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일] 아세트아미도 ] 에톡시 ) 에톡시 ] 에톡시 ]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00373
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(66.0㎎, 0.06m㏖, 1.00 당량), 다이클로로메탄(5.0㎖), 트라이플루오로아세트산(3.0㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이어서 하기 칼럼을 이용하는 분취-HPLC에 의해 정제시켰다: XBridge Shield RP18 OBD 칼럼, 5um, 19*150mm; 이동상 A: 물(10m㏖/L 중탄산 아민), 이동상 B: 아세토나이트릴; 유량: 20㎖/분; 구배: 10분에 45% B 내지 61% B; 220㎚. 이것에 의해 12.5㎎(21%)의 (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.70-8.50 (b, 1H), 7.93-7.91 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J= 8.8Hz, 1H),7.59-7.56 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 7H), 5.55-5.53 (m, 1H), 4.62-4.61 (m, 2H), 4.25-4.24 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.81-3.71 (m, 7H), 3.59-3.45 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.42-2.02 (m, 4H), 2.00-1.79 (m, 3H), 1.73-1.69 (m, 4H), 1.69-1.62 (m, 2H), 1.46-1.44 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 3H), 1.19-1.11 (m, 5H). LC-MS (ES+): m/z 1034.55/1036.55 [MH+]
실시예 20에 대해서 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서, 이하의 화합물을 제조하였다:
실시예 21 (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4- 클로로페닐 )-4,5,13-트라이메틸-3- 티아 -1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일] 아세트아미도 ] 에톡시 ) 에톡시 ] 에톡시 ]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00374
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.51-7.36 (m, 8H), 6.95-6.93 (d, J= 8.0Hz, 1H), 5.10 (m, 1H), 4.63-4.60(m, 2H), 4.38-4.36 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.07-4.04 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.85-3.83 (m, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.67-3.64 (t, J= 5.4Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 4H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.79-1.64 (m, 6H), 1.31-1.28 (m, 2H), 1.26 (m, 3H), 1.19-1.12 (m, 4H); LC-MS (ES+): m/z 1034.50/1036.50 [MH+]
실시예 22 (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4- 클로로페닐 )-4,5,13- 트라이메틸 -3- 티아 -1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트 라이데 카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일] 아세트아미도 ] 에톡시 ) 에톡시 ] 에톡시 ]에톡시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00375
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.33 (m, 1H), 8.15-8.13 (m, 1H), 7.49-7.35 (m, 8H), 6.93-6.91 (m, 1H), 5.55-5.52 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 2H), 4.37-4.35 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 4H), 3.81-3.80 (m, 2H), 3.79-3.56 (m, 7H), 3.62-3.56 (m, 5H), 2.66 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.42-2.41 (m, 1H), 2.32-2.22 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.99-1.80 (m, 3H), 1.71-1.55(m, 6H), 1.41-1.40 (m, 3H), 1.21-1.01 (m, 6H); LC-MS (ES+): m/z 1078.60/1080.60 [MH+]
실시예 23 (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-(4-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4- 클로로페닐 )-4,5,13-트라이메틸-3- 티아 -1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일] 아세트아미도 ] 에톡시 ) 에톡시 ]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일) 피롤리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-( 메틸아미노 )프로판아마이드
Figure pct00376
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.95-7.93 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.85-7.82 (d, J=9.2Hz, 1H), 7.59-7.57 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.48-7.35 (m, 8H), 5.55-5.53 (m, 1H), 4.63-4.58(m, 2H), 4.26-4.24 (t, J=2.8Hz, 2H), 4.00-3.85 (m, 2H), 3.78-3.76(t, J=4.6Hz, 2H), 3.56-3.54 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.44-3.33 (m, 3H), 3.32-3.19 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.24-2.05 (m, 3H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.68-1.60 (m, 6H), 1.30 (s, 1H), 1.25-1.24 (d, J=6.8Hz, 3H), 1.17-1.12 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 990.55/992.55 [MH+]
실시예 24 (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[2-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4- 클로로페닐 )-4,5,13- 트라이메틸 -3- 티아 -1,8,11,12- 테트라아자트라이사이클로 [8.3.0.0^[2,6]]트 라이데 카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일] 아세트아미도 ] 에톡시 ) 에톡시 ] 에톡시 ]에톡시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일] 피롤리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00377
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.88-7.80 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.44-7.34 (m, 7H), 5.61-5.52 (m, 1H), 4.62-4.58 (m, 2H), 4.22-4.20 (m, 2H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.82-3.75(m, 3H), 3.56-3.55 (m, 10H), 3.42-3.41 (m, 3H), 3.41-3.39 (m, 1H), 2.67-2.63(m, 6H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.27 (m, 3H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.92-1.72 (m, 3H), 1.63-1.51 (m, 6H), 1.59-1.56 (m, 3H), 1.32-1.15 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 1078.65/1080.65 [MH+]
실시예 25 (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-(4-[4-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4- 클로로페닐 )-4,5,13-트라이메틸-3- 티아 -1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일] 아세트아미도 ] 에톡시 ) 에톡시 ]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일) 피롤리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-( 메틸아미노 )프로판아마이드
Figure pct00378
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.36-8.33 (d, J= 9.6Hz, 1H), 8.11-8.09 (d, J= 9.2Hz, 1H), 7.56-7.54 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 5H), 7.37-7.34 (d, J= 8.4Hz, 2H), 6.99-6.97 (d, J= 8.0Hz, 1H), 5.55-5.54(d, J= 5.2Hz, 1H), 4.63-4.58(m, 2H), 4.39-4.37 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.06-3.90 (m, 4H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.57-3.40 (m, 3H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 8H), 2.18 (s, 1H), 1.84-1.80 (m, 3H), 1.67-1.62 (m, 6H), 1.27-1.26 (d, J= 6.8Hz, 3H), 1.19-1.11 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 990.55/992.55 [MH+]
실시예 26 (2S)-N-[(1S)-2-[(3 aS ,7aR)-6-[2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13- 트라이메틸 -3- 티아 -1,8,11,12- 테트라아자트라이사이클로 [8.3.0.0^[2,6]] 트라이데카 -2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일] 아세트아미도 ] 에톡시 ) 에톡시 ] 에톡시 ] 에톡시 ) 페닐 ]에틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
(2S)-N-[(1S)-2-[(3aR,7 aS )-6-[2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4- 클로로페닐 )-4,5,13-트라이메틸-3- 티아 -1,8,11,12- 테트라아자트라이사이클로 [8.3.0.0^ [2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일] 아세트아미도 ] 에톡시 ) 에톡시 ] 에톡시 ] 에톡시 ) 페닐 ]에틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ]-2-( 메틸아미노 ) 프로판아마이드
Figure pct00379
조질의 생성물을 다음 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다: 칼럼: Gemini-NX C18 AXAI Packed 21.2*150mm 5um; 이동상 A:물(10.0m㏖/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유량: 20㎖/분; 구배: 8분에 61% B 내지 90% B. 이것에 의해 12.4㎎(23%)의 이성질체 1 및 10.9㎎(20%)의 이성질체 2를 얻었다(옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 모티프의 두 절대 입체형태는 특정 이성질체로 할당되지 않았음).
이성질체 1. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.91- 8.18 (m, 2 H), 7.55-7.28 (m, 4 H), 7.07-7.00 (m, 2 H), 6.80-6.71 (m, 2 H), 4.75- 4.50 (m, 1 H), 4.48-4.25 (m, 2H),4.10-4.00 (m, 2 H),3.95-3.90 (m, 1 H), 3.80-3.70 (m, 3 H), 3.77-3.50 (m, 8 H), 3.50-3.40 (m, 3 H), 3.35-3.30 (m, 3 H), 3.28-3.10 (m, 2 H), 3.00-2.76 (m, 5 H), 2.66 (s, 3H), 2.60 (s, 3 H), 2.54-2.30 (m, 5 H), 2.20-2.00 (m, 2 H), 1.98-1.70 (m, 6 H), 1.65-1.50 (m, 5 H), 1.49-1.30 (m, 3 H), 1.29-0.92 (m, 6 H); LC-MS (ES+): m/z 1050.50 [MNa+].
이성질체 2. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.81-8.18 (m, 1 H), 7.64-7.26 (m, 4 H), 7.10-7.00 (m, 2 H), 6.80-6.72 (m, 2 H), 4.75-4.40 (m, 2 H), 4.38-4.10 (m, 1 H),4.09-3.90 (m, 2 H), 3.85-3.70 (m, 3 H), 3.69-3.50 (m, 9 H), 3.49-3.40 (m, 2 H), 3.38-3.30 (m, 1 H), 3.25-3.20 (m, 3 H), 3.18-3.00 (m, 1 H), 3.00-2.60 (m, 8 H), 2.50 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 4 H), 2.30-1.90 (m, 4 H), 1.89-1.70 (m, 5 H), 1.69-1.50 (m, 6 H), 1.45-1.40 (m, 3 H), 1.30-0.90 (m, 6 H); LC-MS (ES+): m/z 1050.50 [MNa+].
실시예 27 tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[6-[2-(4-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4- 클로로페닐 )-4,5,13- 트라이메틸 -3- 티아 -1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일] 아세트아미도 ] 에톡시 ) 에톡시 ] 에톡시 ] 페닐 )에틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -1-일]-1- 사이클로헥실 -2- 옥소에틸 ] 카바모일 ]에틸]-N- 메틸카바메이트
Figure pct00380
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.51 (s, 4 H), 7.40 (q, J = 8.4 Hz, 4 H), 7.09 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 2 H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 2 H), 4.59-4.36 (m, 1 H), 4.11-4.01 (m, 2 H), 4.01-4.92 (m, 2 H), 3.91-3.73 (m, 4 H), 3.72-3.53 (m, 6 H), 3.50-3.42(m, 1 H), 3.41-3.33 (m, 3 H), 3.12-2.94 (m, 2 H), 2.93-2.79 (m, 4 H), 2.67 (s, 4 H), 2.59 (s, 3 H), 2.51 (s, 5 H), 2.13 (m, 2 H), 2.04 -1.91 (m, 1 H), 1.74-1.67 (m, 2 H), 1.67-1.41 (m, 3 H), 1.42-1.24 (m, 5 H), 1.35-1.32(m, 3 H) 1.30-0.90 (m, 6 H); LC-MS (ES+): m/z 984.60 [MH+]
실시예 28
Figure pct00381
실시예 29 4-[(2-[2-[(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸] 피롤리딘 -2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일) 옥시 ]에톡시]에틸)아미노]-N-[(1r,3r)-3-(3- 클로로 -4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4- 테트라메틸사이클로부틸 ] 벤즈아마이드
Figure pct00382
단계 1. 메틸 4-[[2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸]아미노] 벤조에이트
Figure pct00383
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, NMP(50㎖) 중 메틸 4-플루오로벤조에이트(5.0g, 32.44m㏖, 1.00 당량)의 용액, 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-올(4.1g, 39.00m㏖, 1.20 당량), 탄산칼륨(5.4g, 39.13m㏖, 1.20 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 12시간 동안 130℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시켰다. 이 반응을 물(50㎖)의 첨가에 의해 중지시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(50㎖ x 3)로 추출하고 유기 층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수(50㎖ x 3)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 3.2g(41%)의 메틸 4-[[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]아미노]벤조에이트를 황색 고체로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 240.00 [MH+]
단계 2. 메틸 4-([2-[2-(옥산-2- 일옥시 ) 에톡시 ]에틸]아미노) 벤조에이트
Figure pct00384
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(10㎖) 중 메틸 4-[[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]아미노]벤조에이트(700.0㎎, 2.93m㏖, 1.00 당량)의 용액, DHP(246㎎, 2.92m㏖, 2.00 당량), PPTS(10.0㎎, 0.04m㏖, 0.01 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응을 물(5㎖)의 첨가에 의해 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 with 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 900.0㎎(95%)의 메틸 4-([2-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]에틸]아미노)벤조에이트를 담황색 오일로서 얻었다.
단계 3. 4-([2-[2-(옥산-2- 일옥시 ) 에톡시 ]에틸]아미노)벤조산
Figure pct00385
100-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 에탄올/물(20/10㎖) 중메틸 4-([2-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]에틸]아미노)벤조에이트(1000.0㎎, 3.09m㏖, 1.00 당량)의 용액, 수산화나트륨(495.0㎎, 12.38m㏖, 4.00 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 하룻밤 50℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH값을 1M 염화수소를 이용해서 5 내지 6으로 조절하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄(50㎖ x 3)으로 추출하고 유기 층을 합하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 910.0㎎(95%)의 4-([2-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]에틸]아미노)벤조산을 황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 310.00 [MH+]
단계 4. 4-([2-[2-(옥산-2- 일옥시 ) 에톡시 ]에틸]아미노)-N-[(1r,3r)-3-(3- 클로로 -4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4- 테트라메틸사이클로부틸 ] 벤즈아마이드
Figure pct00386
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 4-([2-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]에틸]아미노)벤조산(246.0㎎, 0.80m㏖, 1.00 당량)의 용액을 넣었다. 이것에 이어서 HATU(363㎎, 0.95m㏖, 1.22 당량)를 첨가하였다. DIEA 0.5㎖를 0℃에서 첨가하였다. 이것에 2-클로로-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부톡시]벤조나이트릴 염화수소[US 20150291562에서 Crew, A.P. 등에 의해 사전에 기재된 바와 같이 제조됨](300.0㎎, 1.08m㏖, 1.20 당량)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응을 물(20㎖)의 첨가에 의해 중지시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(50㎖ x 3)로 추출하고 유기 층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수(50㎖ x 3)로 세척하였다. 이 혼합물을 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 414.0㎎(91%)의 4-([2-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]에틸]아미노)-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드를 담황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 592.25/594.25 [MNa+]
단계 5. 4-[[2-(2- 하이드록시에톡시 )에틸]아미노]-N-[(1r,3r)-3-(3- 클로로 -4-사이아노페녹시)-2,2,4,4- 테트라메틸사이클로부틸 ] 벤즈아마이드
Figure pct00387
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 4-([2-[2-(옥산-2-일옥시)에톡시]에틸]아미노)-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드(231.0㎎, 0.41m㏖, 1.00 당량), 에탄올(5.0㎖)을 넣었다. 상기 염화수소(g)에 도입하였다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH값을 중탄산나트륨(1 ㏖/ℓ)을 이용해서 9로 조절하였다. 얻어진 용액을 다이클로로메탄(50㎖ x 3)로 추출하고 유기 층을 합하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이것에 의해 172.0㎎(87%)의 4-[[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]아미노]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드를 담황색 오일로서 얻었다.
단계 6 내지 8은 실시예 4의 단계 10 내지 12에 대해서 기재된 절차를 이용해서 수행하여 표제의 화합물, 4-[(2-[2-[(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)옥시]에톡시]에틸)아미노]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.35-8.33 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.13-8.11 (d, J=6.4Hz, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.57-7.48 (m, 4H), 7.14 (d, J=2.4Hz,1H), 7.01-6.98 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.67-6.65 (d, J= 8.8Hz, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.63-4.61(m, 1H), 4.41-4.38 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.29 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.88-3.85 (t, J= 5.4Hz, 2H), 3.45-3.42 (m, 2H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 5H), 2.18(s, 2H), 1.85-1.84 (m, 3H), 1.64-1.63(m, 3H), 1.27-1.18 (m, 20H); LC-MS (ES+): m/z 988.20/990.20 [MH+]
실시예 30: 4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸] 피롤리딘 -2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7- 트라이옥사 -10- 아자데칸 -10-일]-N-[(1r,3r)-3-(3- 클로로 -4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4- 테트라메틸사이 클로부틸] 벤즈아마이드
Figure pct00388
단계 1. 메틸 4-([2-[2-(2- 하이드록시에톡시 ) 에톡시 ]에틸]아미노)- 벤조에이트
Figure pct00389
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 4-플루오로벤조에이트(500.0㎎, 3.24m㏖, 1.00 당량), NMP(10㎖), 탄산칼륨(894.24㎎, 6.47m㏖, 2.00 당량), 2-[2-(2-아미노에톡시)에톡시]에탄-1-올(580.0㎎, 3.89m㏖, 1.20 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 오일 욕 속에서 130℃에서 12시간 교반하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(50㎖ x 3)로 추출하고 유기 층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수(50㎖ x 3)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(9/1)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 300.0㎎(33%)의 메틸 4-([2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸]아미노)벤조에이트를 담황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 284.05[MH+]
단계 2. 메틸 4-([2-[2-(2-[[(4-메틸벤젠) 설포닐 ] 옥시 ] 에톡시 ) 에톡시 ]에틸]아미노) 벤조에이트
Figure pct00390
불활성 질소 분위기로 퍼지되고 유지된 50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 4-([2-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]에틸]아미노)벤조에이트(150.0㎎, 0.53m㏖, 1.00 당량), 다이클로로메탄(10㎖), 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(131.0㎎, 0.69m㏖, 1.30 당량), 트라이에틸아민(100.0㎎, 0.99m㏖, 2.00 당량), 4-다이메틸아미노피리딘(20.0㎎, 0.16m㏖, 0.31 당량)을 넣었다. 얻어진 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용하였다. 이것에 의해 210.0㎎(91%)의 메틸 4-([2-[2-(2-[[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시]에톡시)에톡시]에틸]아미노)벤조에이트를 황색 오일로서 얻었다.
단계 3. 메틸 4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[( tert - 부톡시 ) 카보 닐]( 메틸 )아미노] 프로판아미도 ]-2- 사이클로헥실아세틸 ] 피롤리딘 -2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7- 트라이옥사 -10- 아자데칸 -10-일] 벤조에이트
Figure pct00391
50-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-[(2S)-2-[4-(4-하이드록시나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(50.0㎎, 0.08m㏖, 1.00 당량), N,N-다이메틸폼아마이드(5.0㎖), 탄산칼륨(22.25㎎, 0.16m㏖, 1.00 당량), 메틸 4-(2-[2-(2-[(4-메틸벤젠)설포닐]옥시에톡시)에톡시]에틸아미노)벤조에이트(38.76㎎, 0.09m㏖, 1.10 당량)를 넣었다. 얻어진 용액을 5시간 동안 오일 욕 속에서 80℃에서 교반하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(50㎖ x 3)로 추출하고 유기 층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수(50㎖ x 3)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(7/3)를 이용하는 TLC에 의해 정제시켰다. 이것에 의해 97.0㎎(조질물)의 메틸 4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카보닐](메틸)아미노]프로판아미도]-2-사이클로헥실아세틸]피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7-트라이옥사-10-아자데칸-10-일]벤조에이트를 담황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 908.45 [MNa+]
단계 4. 4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[( tert - 부톡시 ) 카보닐 ]( 메틸 )아미노] 프로판아미도 ]-2- 사이클로헥실아세틸 ] 피롤리딘 -2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7- 트라이옥사 -10- 아자데칸 -10-일]벤조산
Figure pct00392
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 메틸 4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카보닐](메틸)아미노]프로판아미도]-2-사이클로헥실아세틸]피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7-트라이옥사-10-아자데칸-10-일]벤조에이트(97.0㎎, 0.11m㏖, 1.00 당량), 에탄올(5.0㎖), 물(2.0㎖) 중 수산화나트륨(8.7㎎, 0.22m㏖, 2.00 당량)의 용액을 넣었다. 얻어진 용액을 하룻밤 오일 욕 속에서 50℃에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 용액의 pH값을 5로 조절하였다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(50㎖ x 3)로 추출하고 유기 층을 합하여 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 이것에 의해 95.0㎎의 4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카보닐](메틸)아미노]프로판아미도]-2-사이클로헥실아세틸]피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7-트라이옥사-10-아자데칸-10-일]벤조산을 담황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 872.40 [MH+]
단계 5. tert -부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1- 사이클로헥실 -2-옥소-2-[(2S)-2-(4-[4-[2-(2-[2-[(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4- 테트라메틸사 이클로부틸] 카바모일 ] 페닐 )아미노] 에톡시 ] 에톡시 ) 에톡시 ]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일) 피롤리딘 -1-일]에틸] 카바모일 ]에틸]-N- 메틸카바메이트
Figure pct00393
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, 4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(2S)-2-[[(tert-부톡시)카보닐](메틸)아미노]프로판아미도]-2-사이클로헥실아세틸]피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7-트라이옥사-10-아자데칸-10-일]벤조산(80.0㎎, 0.09m㏖, 1.00 당량), N,N-다이메틸폼아마이드(5.0㎖), 2-클로로-4-[(1r,3r)-3-아미노-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부톡시]벤조나이트릴 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드(31.72㎎, 0.11m㏖, 1.10 당량), HATU(38.39㎎, 0.10m㏖, 1.10 당량), DIEA(47.39㎎, 0.37m㏖, 4.00 당량)를 0℃에서 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(50㎖ x 3)로 추출하고 유기 층을 합하였다. 얻어진 혼합물을 염수(50㎖ x 3)로 세척하였다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(15/1)을 이용하는 TLC에 의해 정제시켰다. 이것에 의해 55.0㎎(53%)의 tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-(4-[4-[2-(2-[2-[(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페닐)아미노]에톡시]에톡시)에톡시]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트를 담황색 오일로서 얻었다.
LC-MS (ES+): m/z 1132.50/1134.50 [MH+]
단계 6. 4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸] 피롤리딘 -2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7- 트라이옥사 -10- 아자데칸 -10-일]-N-[(1r,3r)-3-(3- 클로로 -4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4-테 트라메틸사이 클로부틸] 벤즈아마이드
Figure pct00394
25-㎖ 둥근 바닥 플라스크에, tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-(4-[4-[2-(2-[2-[(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페닐)아미노]에톡시]에톡시)에톡시]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트(55.0㎎, 0.05m㏖, 1.00 당량), 다이클로로메탄(5.0㎖), 트라이플루오로아세트산(3.0㎖)을 넣었다. 얻어진 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 다음 조건으로 분취-HPLC에 의해 정제시켰다: 칼럼, XBridge C18 OBD Prep 칼럼, 5 μM, 19 mm X 250 mm; 이동상, 물(10m㏖/L NH4HCO3) 및 아세토나이트릴(10분에 63.0% 아세토나이트릴에서부터 최대 75.0%까지); 검출기, UV 254nm. 이것에 의해 25.0㎎(50%)의 4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7-트라이옥사-10-아자데칸-10-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드를 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.38-8.36 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.12-8.11 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.64-7.61 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.57-7.48 (m, 4H), 7.14-7.13 (d, J=2.4Hz,1H), 7.00-6.97 (d, J=11.2 Hz, 2H), 6.64-6.62 (d, J= 8.8Hz, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.63-4.61(m, 1H), 4.38-4.36 (t, J=4.4 Hz, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.06-3.90 (m, 4H), 3.84-3.83 (t, J= 5.4Hz, 2H), 3.74-3.71 (m, 4H), 3.21-3.19 (m, 1H), 2.37-2.20 (m, 4H), 2.30-2.10(m, 3H), 1.84-1.63 (m, 6H), 1.31-1.13 (m, 22H); LC-MS (ES+): m/z 1032.10/1034.10 [MH+]
실시예 30에 대해서 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서, 이하의 화합물을 제조하였다:
실시예 31 4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸] 피롤리딘 -2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7,10-테트라옥사-13- 아자트라이데칸 -13-일]-N-[(1r,3r)-3-(3- 클로로 -4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4- 테트라메틸사이클로부틸 ] 벤즈아마이드
Figure pct00395
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.38-8.36 (d, J=9.6Hz, 1H), 8.12-8.11 (d, J=5.2Hz, 1H), 7.74-7.72 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.66-7.63 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.14-7.13 (d, J=2.4Hz,1H), 7.00-6.95 (d, J=11.2 Hz, 2H), 6.65-6.63 (d, J= 8.8Hz, 2H), 5.55 (m, 1H), 4.63-4.61(m, 1H), 4.37-4.35 (t, J=4.6 Hz, 2H), 4.27 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 4.05-3.90 (m, 4H), 3.83-3.81 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 8H), 3.32-3.30 (m, 2H), 3.28-3.27 (m, 1H), 2.34-2.00 (m, 7H), 1.84-1.63 (m, 6H), 1.28-1.17 (m, 20H); LC-MS (ES+): m/z 1076.20/1078.20 [MH+]
실시예 32 4-[1-[4-(2-[1-[(2S)-2- 사이클로헥실 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]아세틸]- 옥타하이드로 -1H- 피롤로[2,3-c]피리딘 -6-일]에틸) 페닐 ]-1,4,7-트라이옥사-10- 아자데칸 -10-일]-N-[(1r,3r)-3-(3- 클로로 -4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4-테 트라메틸사이 클로부틸] 벤즈아마이드
Figure pct00396
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21-7.14 (m, 3H), 7.01 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.72-6.65 (m, 2H), 4.99-4.96 (m, 2H), 4.55-4.41 (m, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.20-4.03 (m, 3H), 3.99-3.82 (m, 4H), 3.79-3.68 (m, 7H), 3.66-3.37 (m, 7H), 3.27-2.81 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.58-2.22 (m, 2H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.92-1.58 (m, 6H), 1.48 (m, 2H), 1.36-1.02 (m, 17H); LC-MS (ES+): m/z 982.55 [MH+]
실시예 33 N-((1r,3r)-3-(3- 클로로 -4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4- 테트라메틸사이클로부틸 )-4-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(1-((S)-2- 사이클로헥실 -2-((S)-2-( 메틸아미노 )프로판아미도)아세틸)- 옥타하이드로피롤로[2,3-c]피리딘 -6-일)에틸) 페녹시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 에틸아미노 ) 벤즈아마이드
Figure pct00397
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (dd, J = 16.0, 8.5 Hz, 3 H), 7.07 (t, J = 9.1 Hz, 2 H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.85-6.70 (m, 2 H), 6.58 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 6.06 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 4.35 (d, J = 55.4 Hz, 2 H), 4.19- 3.97 (m, 4H), 3.96-3.52 (m, 12 H), 3.53-3.39 (m, 1 H), 3.35-3.25 (m, 2 H), 3.10-3.00 (m, 1 H), 2.90-2.45 (m, 4 H), 2.40-2.20 (m, 4 H), 2.10-1.90 (m, 2 H), 1.85-1.50 (m, 13 H), 1.45-1.20 (m, 4 H), 1.20-1.10 (m, 12 H), 1.10-0.96 (m, 3 H); LC-MS (ES+): m/z 1026.70 [MH+]
실시예 34: (S)-N-((1S,2R)-2-(3-(5-(4-(3-(4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )페닐)-5,5- 다이메틸 -4-옥소-2- 티옥소이마다졸리딘 -1-일) 페녹시 ) 펜틸옥시 ) 프로폭 시)-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-1-((S)-3,3- 다이메틸 -2-((S)-2-( 메틸아미노 )프로판아미도) 부타노일 )- 피롤리딘 -2- 카복스아마이드
Figure pct00398
단계 1. ({[5-( 프로프 -2-엔-1- 일옥시 )펜틸] 옥시 } 메틸 )벤젠
Figure pct00399
N,N-다이메틸폼아마이드(50㎖) 중 5-(벤질옥시)펜탄-1-올(CAS # 4541-15-5, 4.0g, 20.59m㏖)의 교반된 용액에 수소화나트륨(1.24g, 51.67m㏖)을 0℃에서 질소 분위기 하에 나누어서 첨가하였다. 이어서 얻어진 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 3-브로모프로프-1-엔(3.71g, 30.67m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 오일 욕 속에서 60℃에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 이어서 물(100㎖)에 의해 반응 중지시키고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖ x 2)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염화나트륨의 포화 수성 용액(60㎖)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/석유 에터(v:v = 1:40))에 의해 정제시켜 표제의 생성물 4.57g을 제공하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 7.36(s, 4 H), 7.32 (m, 1 H), 5.98 (m, 1 H), 5.33 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.53 (m, 4H), 1.72 (m, 4H), 1.52 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 235.00 [MH+]
단계 2. 3-{[5-( 벤질옥시 )펜틸] 옥시 }프로판-1-올
Figure pct00400
9-BBN(THF 중 0.5M, 77㎖)을 지닌 250-㎖ 둥근 바닥 플라스크에 무수 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 ({[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)펜틸]옥시}메틸)벤젠(3.0g, 12.80m㏖)의 용액을 0℃에서 질소의 분위기 하에 교반하면서 첨가하였다. 얻어진 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 에탄올(15㎖, 30% 수산화나트륨 및 30% H2O2를 가짐)을 이 반응물에 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 에틸 아세테이트(20㎖ x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염화나트륨의 포화 수성 용액(100㎖)으로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/석유 에터(v: v = 1:1))에 의해 정제시켜 1.96g의 표제의 화합물을 담황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.34 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.49 (m, 4H), 2.65 (bs, 1 H), 1.84 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.50 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 253.17 [MH+]
단계 3. 3-{[5-( 벤질옥시 )펜틸] 옥시 }프로필 4-메틸벤젠-1- 설포네이트
Figure pct00401
이 실험은 실시예 1의 단계 2에 대해서 기재된 바와 같이 시행한다.
단계 4. (1S,2R)-2-(3-(5-( 벤질옥시)펜틸옥시 ) 프로폭시 )-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-1-아민
Figure pct00402
무수 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 (1S,2R)-1-아미노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-2-올(500.0㎎, 3.4m㏖, 1.0 eq)의 용액에 수소화나트륨(160.0㎎, 4.1m㏖, 1.2 eq), 및 3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)프로필 4-메틸벤젠설포네이트(1.3g, 3.4m㏖, 1.0 eq)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물을 실온에서 냉각시키고, 물(100㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(20㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(10:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼에 적용시켜 0.5g(38%)의 (1S,2R)-2-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-아민을 갈색 오일로서 제공하였다.
1HNMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.12 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 4H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.21-7.23 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.33 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 3.51-3.75 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 7H), 3.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.99 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 1.83-1.86 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 4H), 1.39-1.44 (m, 2H), 1.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H).
단계 5. Tert -부틸 (R)-1-((S)-1-((S)-2-(((1S,2R)-2-(3-(5-( 벤질옥시 ) 펜틸옥시 ) 프로폭시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일(메틸)카바메이트
Figure pct00403
DMF(5㎖) 중 (1S,2R)-2-(3-(5-(벤질옥시)펜틸옥시)프로폭시)-2,3-다이하이드로- 1H-인덴-1-아민 (500.0㎎, 1.0 eq), DIEA(1.0㎖) 및 (S)-1-((S)-2-((R)-2-(tert-부톡시카보닐)-프로판아미도)-3,3-다이메틸부타노일) 피롤리딘-2-카복실산(640㎎, 1.2 eq)의 용액에 HATU(600㎎, 1.2 eq)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 이 반응물을 물(10㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(15㎖ x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(10㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/에탄올(30:1)을 이용하는 분취-TLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물(500㎎, 담황색 시럽으로서)을 제공하였다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.15-7.34 (m, 10H), 5.42-5.48 (m, 1H), 4.58-4.61 (m, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.23 (q, J = 3.6 Hz, 1H), 3.81-3.87 (m, 1H), 3.36-3.67 (m, 9H), 3.00 (t, J =4.0 Hz, 2H), 2.77-2.80 (m, 3H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.93-1.99 (m, 3H), 1.80-1.83 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 4H), 1.41-1.50 (m, 10H), 1.31-1.48 (m, 4H), 1.26 (s, 9H).
단계 7. ter t -부틸 (R)-1-((S)-1-((S)-2-(((1S,2R)-2-(3-(5- 하이드록시펜틸옥시 ) 프로폭시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 카바모일 ) 피롤리딘 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1- 옥소부탄 -2- 일아미노 )-1- 옥소프로판 -2- 일(메틸)카바메이트
Figure pct00404
CH3OH(10㎖) 중 벤질-보호된 알코올(500.0㎎, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C(100㎎, 10%)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 하룻밤 동안 1기압 H2 하에 교반하였다. 이어서, 고체를 여과 제거하고 여과액을 진공 하에 농축시켜 조질의 표제의 화합물(500㎎)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.31-7.35 (m, 1H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 3H), 5.33-5.38 (m, 1H), 4.52-4.71 (m, 3H), 4.15-4.16 (m, 1H), 3.82-3.87 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 5H), 3.39-3.41 (m, 2H), 3.29-3.33 (m, 2H), 2.94 (d, J =4.4 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.31-2.36 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 3H), 1.74-1.76 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, 4H), 1.41(s, 9H), 1.35-1.38 (m, 2H), 1.18-1.38 (m, 4H), 0.80 (s, 9H)
단계 8. 5-(3-((1S,2R)-1-((S)-1-((S)-2-((R)-2-( Tert - 부톡시카보닐 )- 프로판아미도 )-3,3- 다이메틸부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아미도 )-2,3- 다이하이드로 -1H-인 덴 -2- 일옥시 ) 프로폭시 ) 펜틸 4- 메틸벤젠설포네이트
Figure pct00405
DCM(20㎖) 중 출발물질인 알코올 및 TEA(500.0㎎, 1.0 당량)의 용액에 TsCl(250㎎, 2.0 당량)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서 반응은 물(20㎖)의 첨가에 의해 중지시켰다. 얻어진 용액을 DCM(20㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조질의 표제의 화합물 (500㎎)을 담갈색 시럽으로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 9. (S)-N-((1S,2R)-2-(3-(5-(4-(3-(4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )-5,5- 다이메틸 -4-옥소-2- 티옥소이마다졸리딘 -1-일) 페녹시 ) 펜틸옥시 ) 프로폭시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)-1-((S)-3,3- 다이메틸 -2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ) 부타노일 )- 피롤리딘 -2- 카복스아마이드
Figure pct00406
DMF(6㎖) 중 출발물질인 토실레이트(500㎎, 1.5 eq) 및 페놀[US 20150291562에서 Crew, A.P. 등에 의해 기재된 바와 같이 미리 제조됨](170㎎, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3(200㎎, 4.0 eq)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 70℃에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물(20㎖)의 첨가에 의해 반응 중지시켰다. 얻어진 용액을 DCM(20㎖ x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수(20㎖ x 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 3㎖의 DCM에 용해시키고, 이어서 TFA(3㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 DCM(50㎖)으로 희석시키고, NaHCO3의 포화 용액(20㎖ x 2) 및 염수(20㎖ x 2)로 세척하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 위에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM/CH3OH(10:1)를 이용하는 분취-TLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.96-7.99 (m, 1H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.14-7.20 (m, 5H), 7.02 (d, J =5.2 Hz, 2H), 5.42-5.46 (m, 1H), 4.56-4.62 (m, 2H), 4.22 (q, J = 4.0 Hz, 1H), 4.00 (t, J =6.4 Hz, 1H), 3.82-3.85 (m, 1H), 3.41-.367 (m, 8H), 3.00-3.40 (m, 3H), 2.37 (s, 4H), 2.11-2.20 (m, 1H), 1.92-2.00 (m, 2H), 1.82-1.85 (m, 3H), 1.45-1.70 (m, 14H), 1.21-1.29 (m, 4H), 0.85 (m, 9H).
LC-MS: (ES+): m/z 976.4 [M+H]+
실시예 1 및 실시예 34에 대해서 위에서 기재된 것과 유사한 절차를 이용해서, 이하의 화합물(실시예 35 내지 38)을 제조하였다:
실시예 35 (S)-N-((1S,2R)-2-(2-(2-(4-(3-(4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 )-페닐)-5,5- 다이메틸 -4-옥소-2- 티옥소이마다졸리딘 -1-일) 페녹시 ) 에톡시 ) 에톡시 )-2,3-다 이하이 드로-1H- 인덴 -1-일)-1-((S)-3,3- 다이메틸 -2-((S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 )- 부타노일 ) 피롤리딘 -2- 카복스아마이드
Figure pct00407
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.17-8.14 (m, 2H), 7.99 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 2H), 7.22-7.11 (m, 3H), 7.09-6.99 (m, 2H), 5.38 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 4.23-4.08 (m, 2H),3.88-3.81 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, 5H), 3.20-3.11(m, 1H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11-1.98 (m, 3H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.29-1.22 (m, 3H), 1.08-1.00 (m, 9H). LC-MS (ES+): m/z 920.35 [MH+]
실시예 36 (2S)-N-[2-(2-[2-[2-(4-[3-[4- 사이아노 -3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]-5,5- 다이메틸 -4-옥소-2- 설파닐리덴이마다졸리딘 -1-일] 페녹시 ) 에톡시 ] 에톡시 ] 에톡시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일]-1-[(2S)-3,3- 다이메틸 -2-[(2S)-2-(메 틸아미노 ) 프로판아미도 ]- 부타노일 ] 피롤리딘 -2- 카복스아마이드
Figure pct00408
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.19-8.11 (m, 2H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.17-7.04 (m, 3H), 5.41-5.38 (m, 1H), 4.66 (s, 1H), 4.56-4.51 (m, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.97-3.80 (m, 4H), 3.79-3.58 (m, 9H), 3.07-3.05 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.26-1.89 (m, 4H), 1.58-1.45 (m, 9H), 1.12-1.04 (m, 9H). LC-MS (ES+): m/z 964.45 [MH+]
실시예 37 1-[3,3- 다이메틸 -2-[(2S)-2-( 메틸아미노 )- 프로판아미도 ] 부타노일 ]-N-[(1S,2R)-2-[2-[2-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4- 테트라메틸사이클로부틸 ] 카바모일 ] 페녹시 ) 에톡시 ] 에톡시 ]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 피롤리딘 -2- 카복스아마이드의 합성
Figure pct00409
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.18-8.10 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.22-7.05 (m, 5H), 5.40-5.37 (m, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 1H), 4.19-4.11 (m, 2H), 3.97-3.82 (m, 4H), 3.80-3.57 (m, 13H), 3.06-3.05 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.28-1.89 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 9H), 1.16-1.01 (m, 9H). LC-MS (ES+): m/z 1008.45 [MH+]
실시예 38 1-[3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-( 메틸아미노 ) 프로판아미도 ]- 부타노일 ]-N-[(1S,2R)-2-[2-[2-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4- 사이아노페녹시 )-2,2,4,4- 테 트라메틸사이클로부틸] 카바모일 ] 페녹시 ) 에톡시 ] 에톡시 ]-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일] 피롤리딘 -2- 카복스아마이드
Figure pct00410
1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ7.76-7.72 (m, 2 H), 7.71-7.68 (m, 1 H),7.37-7.32 (m, 1 H), 7.25-7.06 (m, 4 H), 6.98-6.90 (m, 3 H),5.36-5.32 (m, 1 H), 4.61 (s, 1 H), 4.47-4.40 (m, 1 H), 4.30-4.23 (m, 2 H), 4.18-4.01 (m, 3 H), 3.85-3.54 (m, 8 H), 3.22-3.10 (m, 1 H), 3.08-2.98 (m, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.10-1.90 (m, 3 H), 1.80-1.70 (m, 1 H), 1.32-1.10 (m, 15 H), 1.05 (s, 8 H), 0.97 (s, 1 H); LC-MS (ES+): m/z, 913.35 [MH+]
본 발명의 특정 실시형태에 있어서, 실시예 1, 2, 3, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 및 38은 안드로겐 수용체(AR)의 분해를 표적으로 하는 PROTAC이고, 여기서 501 및 502는 US 20150291562에서 Crew, A.P. 등에 의해 사전에 기재된 PTM이다.
Figure pct00411
검정 및 분해 데이터
안드로겐 수용체(AR) 분해의 세포 검정 프로토콜( VCaP 세포, ELISA).
검출을 위하여, 셀 시그널링 패스스캔 샌드위치 엘리사(Cell Signaling PathScan Sandwich Elisa) 카탈로그 번호 12850　로트 11을 사용하였다. VCaP 세포는 ATCC DMEM + ATCC FBS에서 배양하고 96 웰 플레이트 내로 5% CSS Omega (소) 혈청을 가진 RPMI P/S 중 40,000/웰 100㎕/웰로 평판배양하였다. 세포를 최소 3일 동안 성장시키고, 0.1% DMSO(5% CSS로 희석) 중 화합물을 투여하고, 4시간 동안 흡인하면서 항온처리하였다. 100㎕의 1x 셀 시그널링 용해 완충액 #9803(36㎖ dH2O + 4㎖ 셀 시그널링 용해 완충액)을 첨가하였다. 냉장실 진탕기(cold room shaker) 상에 8 내지 9의 속도에서 10분 동안 인큐베이터를 배치하였다. 5㎕ 내지 100㎕의 희석액을 엘리사 플레이트(Elisa plate)(0.15ug/㎖ 내지 0.075ug/㎖)로 옮기고, 콜드 룸 진탕기 속도 5(온화하게 진탕) 상에서 4℃에서 하룻밤 저장하고, 이어서 그 다음날 아침에 37℃에서 30분 동안 진탕시켰다. 이 제조물을 엘리사 세척 완충액 4x 200㎕로 세척하고, 8-통로 흡인기로 흡인시켰다. 제조물이 변환된 후에 100㎕/웰의 AR 검출 Ab를 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 진탕시켰다. 100㎕의 TMB를 첨가하고, 이 혼합물을 관찰하면서 5분 동안 진탕켰다. TMB가 담청색으로 변하면, 100㎕의 스탑(Stop) 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 진탕시키고, 450nM에서 판독하였다. 또한 배경 공제를 위하여 562에서 판독하였다.
이하의 PROTAC는 위에서 기재된 조건 하에 시험된 경우 안드로겐 수용체 분해를 입증하였다:
Figure pct00412
본 발명의 다른 실시형태에 있어서, 실시예 4, 5, 6, 및 7은 TNIK의 분해를 표적화하는 PROTAC이고, 여기서 503은 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2013, 23, 569-573]에서 Ho, K.에 의해 사전에 기재된 PTM이다.
Figure pct00413
TNIK 분해의 세포 검정 프로토콜(HCT-116 세포, 웨스턴 블롯).
HCT-116 세포를 성장 배지(McCoys 5a + 10% Gibco FBS)에서 웰당 3×105개 세포의 밀도에서 6-웰 플레이트에서 평판 배양하고, 세포 부착을 허용하도록 24시간 동안 인큐베이터로 복귀시켰다. 24시간 후에, 세포를 9uM의 상부 농도 및 DMSO 중 3배의 추가의 절반-로그 희석액(9uM, 3uM, 1uM, 0.3uM 및 0)을 이용해서 PROTAC와 함께 투여하였다. DMSO 농도가 0.1%에서 유지되도록 세포를 투여하였다. 세포의 플레이트를 용해물 제조 전에 24시간 동안 인큐베이터로 복귀시켰다.
TNIK 샘플은, 용해물이 상당히 농축(6-웰 플레이트의 1웰이 100㎕의 용해 완충액으로 용해)되도록 PIC를 구비한 1X 셀 시그널링 용해 완충액으로 준비하였다. 배지를 세포로부터 흡인시키고; 세포층을 3㎖의 따뜻한 PBS로 세척하였다. PBS를 세포층으로부터 흡인시키고, 모든 세포가 덮이도록 100㎕의 냉 용해 완충액을 첨가하였다. 플레이트를 10분 동안 얼음 위에서 항온처리하였다. 플레이트를 플레이트 진탕기 위에 배치하고, 1 내지 2분 동안 고속에서 진탕시켰다. 세포 용해 완충액을 균질액이 형성될 때까지 상하로 피펫팅하였다. 균질액을 96-웰 플레이트의 웰로 옮겼다.
BCA 검정을 통한 단백질 결정을 위하여, 세포 용해물(1:2, 1:5, 및 1:10)을 준비하고, 5㎕의 희석액을 BSA 표준 곡선을 포함하는 BCA 검정 플레이트에 옮겼다. 100㎕의 BCA 시약(50:1 완충액 A 내지 완충액 B)을 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 플레이트는 A562에서 판독하고, 단백질 농도는 보간법(interpolation)에 의해 각 샘플에 대해서 결정하였다.
용해물 샘플은, 적어도 25㎍의 용해물이 PAGE 겔의 각 레인에 첨가될 수 있도록 β-머캅토에탄올(50㎕ βME/1㎖ 4X SDS-PAGE 샘플 완충액; 1:20; 5% βME)과 함께 4x SDS-PAGE 샘플 완충액을 구비한 스크류 캡 관에 준비하였다. 샘플을 100℃에서 7분 동안 히트 블록에서 비등시켰다. 이어서 이 샘플을 얼음 버킷으로 복귀시켰다. 그 후, 샘플을 관의 바닥부에 액체가 모이도록 간단히 원심분리시켰다. 각 샘플을 장입하기 직전에, 이들 샘플을 2초 동안 고속에서 와류시켰다.
SDS-PAGE 겔(Bis-Tris; 4-12%)은 물로 웰을 세척해냄으로써 준비하였다. 겔을 탱크 속에 넣고, 1X MOPS 완충액을 채웠다. 각각의 첨가 전에 와류시킨 PAGE 겔에 샘플을 장입시켰다. 미디 겔(Midi gel)은 100V에서 2시간 동안(또는 미디 겔은 120V에서 1.5시간 동안) 가동시켰다.
SDS-PAGE 겔은 냉장실에서 탱크 이송에 의해 2.5시간 동안 170mA(~350-400mA*시간)에서 PVDF(Millipore Immobilon-FL; 0.45um) 위로 옮겼다. 탱크 이송 후에, PVDF 멤브레인은 0.1% 트윈(tween) 20을 지닌 1X TBST로 2분 동안 즉시 세척하고 나서, 0.1% 트윈 20을 지닌 1X TBST 중 3% BSA로 15분 동안 (블로킹하기 위하여) 세척하였다. 1차 산타 크루즈(Primary Santa Cruz TNIK) 마우스 mAB 항체를 0.1% 트윈 20을 지닌 1X TBST 중 3% BSA에 첨가하고(1:1000; Cat#sc-377215), 이 멤브레인을 4℃에서 하룻밤 항온처리하였다.
멤브레인을 0.1% 트윈 20을 지닌 1X TBST로 30분 동안(3 세척×10분) 세척하였다. 2차 항체를 첨가하고(항-마우스; 1:2,500; 셀 시그널링 테크놀로지사(Cell Signaling Technology) Cat#7076s), 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다.
멤브레인을 0.1% 트윈 20을 지닌 1X TBST로 30분 동안(3 세척액×10분) 세척하였다. 멤브레인을 사전-혼합된(1:1) 바이오-라드 클래러티(Bio-Rad Clarity) ECL 기질에 5분 동안 첨가하였다. 발광을 바이오-라드 케미독 MP(Bio-Rad Chemidoc MP)로 1 내지 30초 동안 캡처하였다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 실시예 8, 9, 10, 및 11은 EZH2의 분해를 표적화하는 PROTAC이며, 여기서 504는 문헌[Journal of Medicinal Chemistry 2016, 59, 1556-1564]에서 Kuntz, K.W. 등에 의해 사전에 기재된, 505로부터 유도된 PTM이다.
Figure pct00414
EZH2 분해의 세포 검정 프로토콜( MDA -MB-231 세포, 웨스턴 블롯 ).
MDA-MB-231 세포를 DMEM + 10% 소태아 혈청 중 2 ㎖/웰로, 6 웰 플레이트에 웰당 10,000개 세포로 평판배양하였다. 세포는 37℃에서 3일 동안 성장시켰다. 세포에 PROTAC를 투여하였다. 투여 후 제3일째 및 제7일째에, 세포를 수거하고 RIPA 완충액으로 용해시켰다. 용해된 세포를 에펜도르프 관으로 옮기고, 각 용해물을 초음파 처리하고, 이어서 4℃에서 20,000 x g에서 15분 동안 마이크로퓨지(microfuge)에서 스피닝시켰다. 상청액을 깨끗한 관에 옮기고, 단백질 농도를 피어스 BCA 단백질 검정 키트(Pierce BCA Protein Assay kit)(cat# 23225)를 이용해서 정량하였다. 용해물 농도는 용해 완충액 중에서 1 마이크로그램/마이크로리터로 조절하였다. 웨스턴 블롯을 위하여, 샘플을, Noxex NuPage 4-12% Bis-Tris 미디 겔 1.0 밀리몰 x 26 웰 상에, 4X LDS 완충액, 10 마이크로리터/레인으로 장입시켰다. 겔을 200V 정전압에서 1시간 동안 바이오라드(BioRad) 전원 모델 1000/500 상에서 가동시켰다. 이어서 겔을 라이프 테크놀로지즈사(Life Technologies)로부터의 iBlot2 이송 장치를 이용해서 나이트로셀룰로스 막 상에 옮겼다. 이송은 프로그램 0에서 시행하고, TBS-T(0.05% 트윈 20을 가진 Tris 완충 식염수)+ 5% BSA(소 혈청 알부민) 중에서 1시간 동안 블로킹하였다. 블로킹 용액을 따라내고, 1차 항체 용액을 첨가하였다(EZH2-셀 시그널링사 #5246S; 트라이-메틸-히스톤 H3-셀 시그널링사 #9733S; 히스톤 H3-셀 시그널링사 #4499; 모두 20㎖ TBS-T + 5% BSA 중에서 1:1000으로 희석). 이 제조물을 로커 플랫폼(rocker platform) 상의 냉장실(4℃)에서 하룻밤 배치하고, 항체 용액을 따라내었다. 이 제조물을 각각 TBS-T로 10분 동안 3회 세척하고, TBS-T + 5%BSA 중 1:20,000으로 희석된 항-토끼 2차 항체(셀 시그널링사 #7074S)를 첨가하였다. 이것에 이어서 온화하게 요동(rocking)시키면서 실온에서 1시간 동안 항온처리하고 TBS-T로 3회 세척하였다. 블롯을 전개시키기 위하여, 수퍼시그널(SuperSignal)(상표명) 웨스트 펨토 최대 감도 기질(West Femto Maximum Sensitivity Substrate)(라이프 테크놀로지즈사 카탈로그 번호: 34095) 용액을 5분 동안 적용시켰다. 블롯은 "Chemi Hi Sensitivity" 프로토콜을 이용해서 바이오라드 캐미독 이미저(BioRad ChemiDoc Imager) 상에서 영상화하였다. 밴드는 이미지 랩(Image Lab) 소프트웨어 v 5.2.1을 사용해서 정량화였다.
이하의 PROTAC는 위에서 기재된 조건 하에 시험된 경우 EZH2 분해를 입증하였다:
Figure pct00415
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 실시예 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20은 JNK1 및 JNK2의 분해를 표적화하는 PROTAC이며, 여기서 506은 WO 2007129195에서 Peng, C. 등에 의해 사전에 기재된 PTM이다.
Figure pct00416
JNK 분해의 세포 검정 프로토콜(A549 세포, 웨스턴 블롯 ).
A549 폐 선암종 세포를 ATCC로부터 구입하고, 10% 소태아 혈청(Gibco)이 보충된 RPMI1640 배지(Gibco)에서 배양하였다. DMSO 대조군 및 PROTAC 처리(30nM, 300nM 및 3000nM)는 24-웰 플레이트에서 24시간 동안 수행하였다. 세포를 수거 전에 PMA(포볼(Phorbol) 12-미리스테이트 13-아세테이트, 시그마사(Sigma))로 1시간 동안 자극시켰다. 세포를 프로테아제 저해제(써모사(Thermo))가 보충된 셀 시그널링 용해 완충액 중에서 용해시켰다. 용해물은, 투명하게 만들기 위하여 20,000 x g에서 15분 동안 원심분리시키고, 단백질 농도는 BCA(피어스사)에 의해 결정하였다. 동등량의 단백질(5마이크로그램)을 SDS-PAGE에 의해 분리시키고, 나이트로셀룰로스 막 위로 옮겼다. 이 막을 SAPK/JNK(Cell Signaling #9252), 포스포-c-Jun(phospho-c-Jun)(셀 시그널링사 #3270), MDM2(시그마사 M4308) 및 p53(셀 시그널링사 #2527)에 대해서 항체로 프로빙하였다. HRP-접합된 항-토끼 및 항-마우스 2차 항체는 셀 시그널링사로부터 입수하였다. 밴드는 수퍼시그널 웨스트 펨토 기질(SuperSignal West Femto Substrate)(써모사)로 가시화시켰다. 정량화는 미이지 랩 소프트웨어 v5.2.1을 이용해서 행하였다.
이하의 PROTAC는 위에서 기재된 조건 하에 시험된 경우 JNK1 및 JNK2 분해를 입증하였다:
Figure pct00417
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 실시예 20 내지 28은 BRD4의 분해를 표적화하는 PROTAC이며, 여기서 507은 문헌[Nature 2010, 468, 1067-1073]에서 Filippakopoulos, P. 등에 의해 그리고 문헌[ACS Chemical Biology 2015, 10, 1770-1777]에서 Zengerle, M. 등에 의해 사전에 기재된 PTM이다.
Figure pct00418
위에서 언급된 실시예 20 내지 28은, 1μM 농도에서 시험된 경우, 하류 c-Myc 억제에 의해 입증된 바와 같이 BRD4 단백질 기능의 변형을 증명하였다.

Claims (29)

  1. 하기 화학 구조를 갖는 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 거울상이성질체, 입체이성질체, 용매화물 또는 다형체:
    PTM-L-ILM
    상기 구조 중, ILM은 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고; L은 ILM 및 PTM을 커플링시키는 링커기이며; 그리고 PTM은 표적 단백질, 표적 폴리펩타이드에 결합하는 단백질 표적 모이어티이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 표적 단백질 또는 폴리펩타이드는 구조적, 조절적, 호르몬적, 효소적, 유전적, 면역적, 수축성, 저장, 운반, 및 신호 전달로 이루어진 군으로부터 선택된 생물학적 기능을 갖는, 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 PTM기는 B7.1 및 B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH 옥시다제, BclIBax 및 세포자멸사 경로에서 다른 상대, C5a 수용체, HMG-CoA 환원효소, PDE V 포스포다이에스테라제 유형, PDE IV 포스포다이에스테라제 유형 4, PDE I, PDEII, PDEIII, 스쿠알렌 사이클라제 저해제, CXCR1, CXCR2, 산화질소(NO) 신타제, 사이클로옥시게나제 1, 사이클로옥시게나제 2, 5HT 수용체, 도파민 수용체, G 단백질, Gq, 히스타민 수용체, 5-리폭시게나제, 트립신분해효소 세린 프로테아제, 티미딜산염 신타제, 퓨린 뉴클레오사이드 인산화효소, GAPDH 트라이파노소마성, 글리코겐 인산화효소, 탄산 탈수효소, 케모킨 수용체, JAW STAT, RXR 및 유사한 것, HIV 1 프로테아제, HIV 1 인테그라제, 인플루엔자, 뉴라미니다제, B형 간염 역전사효소, 나트륨 통로, 다제 내성(MDR), 단백질 P-당단백질(및 MRP), 티로신 키나제, CD23, CD124, 티로신 키나제 p56 lck, CD4, CD5, IL-2 수용체, IL-1 수용체, TNF-알파R, ICAM1, Cat+ 통로, VCAM, VLA-4 인테그린, 셀렉틴, CD40/CD40L, 뉴로키닌 및 수용체, 이노신 일인산염 탈수소효소, p38 MAP 키나제, Ras/Raf/ME/WERK 경로, 인터류킨-1 전환효소, 카스파제, HCV, NS3 프로테아제, HCV NS3 RNA 헬리카제, 글리신아마이드 리보뉴클레오타이드 포르밀 전달효소, 리노바이러스 3C 프로테아제, 단순 헤르페스 바이러스-1(HSV-I), 프로테아제, 사이토메갈로바이러스(CMV) 프로테아제, 폴리(ADP-리보스) 중합효소, 사이클린 의존성 키나제, 혈관 내피 성장 인자, c-키트, TGFα 활성화 키나제 1, 라파마이신의 포유류 표적, SHP2, 안드로겐 수용체, 옥시토신 수용체, 마이크로솜 전달 단백질 저해제, 담즙산 수송 저해제, 5 알파 환원효소 저해제, 안지오텐신 11, 글리신 수용체, 노르아드레날린 재흡수 수용체, 에스트로겐 수용체, 에스트로겐 관련 수용체, 초점 접착 키나제, Src, 엔도텔린 수용체, 신경펩타이드 Y 및 수용체, 아데노신 수용체, 아데노신 키나제 및 AMP 탈아미노효소, 퓨린성 수용체(P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), 파르네실전달효소, 게라닐게라닐 전달효소, NGF에 대한 TrkA 수용체, 베타-아밀로이드, 티로신 키나제 Flk-IIKDR, 비트로넥틴 수용체, 인테그린 수용체, Her-21 neu, 텔로머라제 저해, 세포질 포스포리파제A2, 그리고 EGF 수용체 티로신 키나제를 비롯하여, 다양한 다유전자 질환에서 기능을 복원하는데 이용될 수 있는 단백질을 포함한다. 추가의 단백질 표적은, 예를 들어, 엑디손 20-모노옥시게나제, GABA 게이팅된 염화물 통로의 이온 통로, 아세틸콜린 에스테라제, 전압-민감성 나트륨 통로 단백질, 칼슘 방출 통로, 그리고 염화물 통로를 포함한다. 다른 추가의 표적 단백질은 아세틸-CoA 카복실라제, 아데닐로숙신산염 합성효소, 프로토포피리노겐 옥시다제, 그리고 에놀피루빌쉬키메이트-인산염 신타제로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질에 결합하는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 PTM기는 Hsp90 저해제; 키나제 저해제, 포스파타제 저해제, HDM2/MDM2 저해제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물, HDAC 저해제, 히스톤 라이신 메틸전이효소 저해제, EZH2 단백질을 표적화하는 화합물, RAF 단백질을 표적화하는 화합물, RAS 단백질을 표적화하는 화합물, FKBP를 표적화하는 화합물, 혈관신생 저해제, 면역억제 화합물, 화합물 표적화 아릴 탄화수소 수용체, PI3K 단백질을 표적화하는 화합물, 화합물 표적화 HER2 단백질을 표적화하는 화합물, 화합물 표적화 HER3 단백질을 표적화하는 화합물, 안드로겐 수용체를 표적화하는 화합물, 에스트로겐 수용체를 표적화하는 화합물, 에스트로겐 관련 수용체를 표적화하는 화합물, EGFR 단백질(이의 삼중-돌연변이체 및 엑손 20 삽입 변이체를 포함)을 표적화하는 화합물, 갑상선 호르몬 수용체를 표적화하는 화합물, 브루톤 티로신 키나제를 표적화하는 화합물, HIV 프로테아제를 표적화하는 화합물, HIV 인테그라제를 표적화하는 화합물, HCV 프로테아제를 표적화하는 화합물, 응집 단백질(타우, α-시누클레인 및 프리온을 포함)을 표적화하는 화합물, 또는 아실 단백질 티오에스테라제 1 및/또는 2를 표적화하는 화합물인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 PTM기는 TANK-결합 키나제 1(TBK1), 에스트로겐 수용체 α(ERα), 브로모도메인-함유 단백질 4(BRD4), 안드로겐 수용체(AR), 및 c-Myc로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질에 결합하는, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 식 (ILM)으로 표시되는 화학 구조를 갖는, 화합물; 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 수화물:
    Figure pct00419

    식 중,
    PTM은 표적 단백질 또는 표적 폴리펩타이드에 결합하는 단백질 표적 모이어티이고;
    L은 PTM을 표시된 ILM 분자에 커플링시키는 링커기이며;
    R1은, 독립적으로, H, C1-C4-알킬, Q-Cv알켄일, C1-C4-알킨일 또는 C3-C1O-사이클로알킬(이들은 비치환되거나 또는 치환됨)이고;
    R2는, 독립적으로, H, C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알킨일 또는 C3-C1O-사이클로알킬(이들은 비치환되거나 또는 치환됨)이며;
    R3은, 독립적으로, H, -CF3 , -C2H5 , C1-C4-알킬, C1-C4-알켄일, C1-C4-알킨일, -CH2-Z이거나 또는 임의의 R2와 R3은 함께 복소환식 고리를 형성하고;
    Z는, 독립적으로, H, -OH, F, Cl -CH3 -CF3 -CH2Cl -CH2F 또는 -CH2OH이며;
    R4는, 독립적으로, C1-C16 직쇄 또는 분지쇄 알킬, C1-C16-알켄일, C1-C16-알킨일, C3-C10-사이클로알킬, -(CH2)0-6-Z1, -(CH2)0-6-아릴 및 -(CH2)0-6-het이되, 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 비치환되거나 또는 치환되고;
    R5는, 독립적으로, H, C1 -10-알킬, 아릴, 페닐, C3 -7-사이클로알킬, -(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -C1 -10-알킬-아릴, -(CH2)0-6-C3 -7-사이클로알킬-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-4-CH[(CH2)1-4- 페닐]2, 인단일, -C(O)-C1 -10-알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, -C(O)-(CH2)0-6-페닐, -(CH2)0-6-C(O)-페닐, -(CH2)0-6-het, -C(O)-(CH2)1-6-het이거나, 또는 R5는 아미노산의 잔기이되, 상기 알킬, 사이클로알킬, 페닐, 및 아릴 치환체는 비치환되거나 또는 치환되며;
    Z1은, 독립적으로, -N(R10)-C(O)-C1 -10-알킬, -N(R1O)-C(O)-(CH2)0-6-C3 -7-사이클로알킬, -N(R10)-C(O)-(CH2)0-6-페닐, -N(R10)-C(O)(CH2)1-6-het, -C(O)-N(R11)(R12), -C(O)-O-C1-10-알킬, -C(O)-O-(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-페닐, -C(O)-O-(CH2)1-6-het, -O-C(O)-C1 -10-알킬, -O-C(O)-(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, -O-C(O)-(CH2)0-6-페닐, -O-C(O)-(CH2)1-6-het이되, 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 비치환되거나 또는 치환되고;
    het는, 독립적으로, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 복소환식 고리, 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자로부터 선태된 적어도 1개의 5-7원 복소환식 고리를 포함하는 8 내지 12원의 융합된 고리계이되, 복소환식 고리 또는 융합된 고리계는 탄소 또는 질소 원자 상에 치환되거나 또는 비치환되며;
    R10은, 독립적으로, H, -CH3, -CF3 , -CH2OH, 또는 -CH2Cl이고;
    R11 및 R12는, 독립적으로, H, C1 -4-알킬, C3 -7-사이클로알킬, -(CH2)1-6-C3 -7-사이클로알킬, (CH2)0-6-페닐이되, 알킬, 사이클로알킬, 및 페닐은 비치환되거나 또는 치환되고; 또는 R11과 R12는 질소와 함께 het를 형성하고;
    U는 하기 구조 (II)에 나타낸 바와 같으며:
    Figure pct00420

    상기 구조 중,
    각각의 n은 독립적으로 0 내지 5이고;
    X는 -CH 또는 N이며;
    Ra 및 Rb는, 독립적으로 O, S, 또는 N 원자 또는 C0 -8-알킬의 군으로부터 선택되되, 알킬 사슬 내의 탄소 원자들 중 1개 이상은 O, S, 또는 N으로부터 선택된 헤테로원자에 의해 임의로 대체되고, 그리고 각각의 알킬은, 독립적으로, 비치환되거나 또는 치환되며;
    Rd는 Re-Q-(Rf)p(Rg)q; 및 Ar1-D-Ar2로부터 선택되고;
    Rc는 H로부터 선택되거나 또는 임의의 Rc와 Rd는 함께 사이클로알킬 또는 het을 형성하되; Rc 및 Rd가 사이클로알킬 또는 het를 형성할 경우, R5는 C 또는 N 원자에서 형성된 고리에 부착되며;
    각각의 p 및 q는, 독립적으로, 0 또는 I이고;
    Re는 C1 -8-알킬 또는 알킬리덴의 군으로부터 선택되고, 각각의 Re는 비치환되거나 또는 치환되며; 각각의 Q는, 독립적으로, N, O, S, S(O), 또는 S(O)2이며;
    각각의 Ar1 및 Ar2는, 독립적으로, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 het이고;
    Rf 및 Rg는 독립적으로 H, -C1 -10-알킬, C1 -10-알킬아릴, -OH, -O-C1 -10-알킬, -(CH2)0-6-C3-7-사이클로알킬, -O-(CH2)0-6-아릴, 페닐, 아릴, 페닐-페닐, -(CH2)1-6-het, -O-(CH2)1-6-het, -OR13, -C(0)-R13 , -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13 , -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -S(O)2-NR13R14, -NR13-S(O)2-R14, -S-Ct-10-알킬, 아릴-C1 -4-알킬, 또는 het-C1 -4-알킬로부터 선택되되, 알킬, 사이클로알킬, het, 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환되고; -SO2-C1 -2-알킬, -SO2-C1 -2-알킬페닐, -O-C1 -4-알킬, 또는 임의의 Rg 및 Rf는 함께 het 또는 아릴로부터 선택된 고리를 형성하며;
    D는 -CO-, -C(O)-C1 -7-알킬렌 또는 아릴렌, -CF2-, -O-, -S(O)r로 이루어진 군으로부터 선택되되, r은 0-2, 1,3-다이옥살란, 또는 C1 -7-알킬-OH이고, 알킬, 알킬렌, 또는 아릴렌은 비치환되거나, 또는 1개 이상의 할로겐, OH, -O-C1 -6-알킬, -S-C1-6-알킬, 또는 -CF3로 치환되거나, 또는 각각의 D는, 독립적으로, N(Rh)이되, 각각의 Rh는, 독립적으로, H, 비치환된 또는 치환된 C1 -7-알킬, 아릴, 비치환된 또는 치환된 -O-(C1 -7-사이클로알킬), -C(O)-C1 -10-알킬, -C(O)-C0 -10-알킬-아릴, -C-O-C01 -10-알킬, -C-O-C0 -10-알킬-아릴, -SO2-C1 -10-알킬, 또는 -SO2-(C0 -10-알킬아릴)이고;
    R6, R7, R8, 및 R9는 독립적으로 H, -C1 -10-알킬, -C1 -10-알콕시, 아릴-C1 -10-알콕시, -OH, -O-C1 -10-알킬, -(CH2)0-6-C3 -7-사이클로알킬, -O-(CH2)0-6-아릴, 페닐, -(CH2)1-6-het, -O-(CH2)1-6-het, -OR13, -C(O)-R13, -C(O)-N(R13)(R14), -N(R13)(R14), -S-R13, -S(O)-R13, -S(O)2-R13, -S(O)2-NR13R14, 또는 -NR13-S(O)2-R14의 군으로부터 선택되되, 각각의 알킬은, 사이클로알킬 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환되고; 그리고 임의의 R6, R7, R8, 및 R9는 임의로 함께 고리계를 형성하며;
    R13 및 R14는 독립적으로 H, C1-10-알킬, -(CH2)0-6-C3-7-사이클로알킬, -(CH2)0-6-(CH)0-1-(아릴)1-2, -C(O)-C1-10-알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, -C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-het, -C(S)-C1-10-알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-7-사이클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, -C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴, 또는 -C(S)-(CH2)1-6-het의 군으로부터 선택되되, 각각의 알킬은, 사이클로알킬, 및 아릴은 비치환되거나 또는 치환되고; 또는 임의의 R13 및 R14는 질소 원자와 함께 het를 형성하고; 그리고
    R13 및 R14 중의 알킬 치환체는 비치환되거나 또는 치환되고, 치환된 경우에는, C1 -10-알킬, 할로겐, OH, -O-C1 -6-알킬, -S-C1 -6-알킬 및 -CF3로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환되며; 그리고 R13 및 R14 중의 치환된 페닐 또는 아릴은 할로겐, 하이드록실, C1 -4-알킬, C1 -4-알콕시, 나이트로, -CN, -O-C(O)-C1 -4-알킬, 및 -C(O)-O-C1-4-아릴로부터 선택된 1개 이상의 치환체로 치환된다.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서, 상기 ILM은 알라닌-발린-프롤린-아이소류신(AVPI) 테트라펩타이드 단편 또는 이의 비천연 모방체를 포함하는, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 AVPI 테트라펩타이드 단편은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원으로 표시되는 화학 구조를 갖는, 화합물:
    Figure pct00421

    상기 구조 중, R1은 H 및 알킬의 군으로부터 선택되고;
    R2는 H 및 알킬의 군으로부터 선택되며;
    R3은 H, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬의 군으로부터 선택되고;
    R4는, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이아노, (헤테로)사이클로알킬 또는 (헤테로)아릴, 또는 -C(O)NH-R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 추가로 임의로 치환된, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택되되, R4는, 위에서 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 추가로 임의로 치환된, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴로부터 선택되며;
    R5 및 R6은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 융합된 고리의 군으로부터 선택되고; 그리고
    R7은, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되되, 각각은 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록실, 알콕시, 사이아노, (헤테로)사이클로알킬 또는 (헤테로)아릴, 또는 -C(O)NH-R4로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 추가로 임의로 치환되며, R4는, 위에서 기재된 바와 같은 1 내지 3개의 치환체로 추가로 임의로 치환된, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬로부터 선택된다.
  9. 제8항에 있어서, R5와 R6은 합쳐져서 1 내지 2개의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 임의로 융합된 피롤리딘 또는 피페리딘 고리를 형성하고, 각각은 이어서 또 다른 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 더 융합될 수 있는, 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R3 및 R5는 합쳐져서 1 내지 2개의 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 추가로 임의로 융합된 5 내지 8-원 고리를 형성하는, 화합물.
  11. 제1항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00422

    식 중, A1 및 A2의 각각은 독립적으로 임의로 치환된 단환식, 융합된 고리, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고; 그리고
    R은 H 또는 Me로부터 선택된다.
  12. 제1항, 제6항 내지 제8항, 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00423

    Figure pct00424

    Figure pct00425

    식 중, "＆1"는 고리 접합 입체화학이 시스-이지만, 어느 쪽의 입체 중심의 입체배치도 절대적인 의미에서 고정되지 않은 것을 의미한다.
  13. 제1항에 있어서, IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00426
    .
  14. 제1항, 제6항 내지 제8항 및 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 링커기에 의해서 ILM에 부착된 독립적으로 선택된 제2 ILM을 더 포함하되, 상기 제2 ILM은 AVPI 테트라펩타이드 단편 또는 이의 비천연 모방체이고, 상기 적어도 하나의 추가의 링커는 발린, 프롤린 및 아이소류신, 또는 이의 비천연 모방체로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 또는 비천연 모방체에 화학적으로 연결되며, 그리고 상기 ILM 및 상기 제2 ILM 중 적어도 하나는 상기 PTM에 화학적으로 연결된 상기 링커기에 화학적으로 연결되는, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 ILM, 적어도 하나의 추가의 독립적으로 선택된 링커기 L, 및 상기 제2 ILM은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00427

    Figure pct00428
    .
  16. 제1항 또는 제6항에 있어서, 상기 링커기 (L)은 하기 식으로 표시되는 화학적 구조 단위를 포함하는, 화합물:
    -Aq-
    식 중,
    q는 1보다 큰 정수이고; 그리고
    A는 독립적으로 결합, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, SONRL3, CONRL3, NRL3CONRL4, NRL3SO2NRL4, CO, CRL1=CRL2, C=C, SiRL1RL2, P(O)RL1, P(O)ORL1, NRL3C(=NCN)NRL4, NRL3C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 임의로 치환된 C3 - 11사이클로알킬, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 임의로 치환된 C3 - 11헤테로사이클릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 임의로 치환된 아릴, 0 내지 6개의 RL1 및/또는 RL2기로 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    RL1, RL2, RL3, RL4 및 RL5는 각각, 독립적으로, H, 할로, C1 - 8알킬, OC1 - 8알킬, SC1-8알킬, NHC1 - 8알킬, N(C1 - 8알킬)2, C3 - 11사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, C3 - 11헤테로사이클릴, OC1 - 8사이클로알킬, SC1 - 8사이클로알킬, NHC1 - 8사이클로알킬, N(C1 - 8사이클로알킬)2, N(C1 - 8사이클로알킬)(C1 - 8알킬), OH, NH2, SH, SO2C1 - 8알킬, P(O)(OC1 - 8알킬)(C1 - 8알킬), P(O)(OC1 - 8알킬)2, CC-C1 - 8알킬, CCH, CH=CH(C1 - 8알킬), C(C1 - 8알킬)=CH(C1 - 8알킬), C(C1 - 8알킬)=C(C1 - 8알킬)2, Si(OH)3, Si(C1 - 8알킬)3, Si(OH)(C1 - 8알킬)2, COC1 - 8알킬, CO2H, 할로겐, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1 - 8알킬, SO2N(C1 - 8알킬)2, SONHC1 - 8알킬, SON(C1 - 8알킬)2, CONHC1 - 8알킬, CON(C1 - 8알킬)2, N(C1 - 8알킬)CONH(C1- 8알킬), N(C1 - 8알킬)CON(C1- 8알킬)2, NHCONH(C1 - 8알킬), NHCON(C1 - 8알킬)2, NHCONH2, N(C1 - 8알킬)SO2NH(C1- 8알킬), N(C1 - 8알킬) SO2N(C1-8알킬)2, NH SO2NH(C1 - 8알킬), NH SO2N(C1 - 8알킬)2 및 NH SO2NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    q가 1보다 클 경우, RL1 또는 RL2는, 각각 독립적으로, 또 다른 A기에 연결되어, 0 내지 4개의 RL5기로 더 치환될 수 있는 사이클로알킬 및/또는 헤테로사이클릴 모이어티를 형성할 수 있다.
  17. 제1항 또는 제6항에 있어서, 상기 링커기 (L)은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct00429

    Figure pct00430

    식 중, X는 O, N, S, S(O) 및 SO2로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 1 내지 5의 정수이며; RL1은 수소 또는 알킬이고,
    Figure pct00431
    는, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    Figure pct00432
    는, 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 또는 사이아노로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 단환식 또는 이환식 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이고; 그리고 상기 페닐 고리 단편은 알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
  18. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (2S)-N-[(1S,2R)-2-{2-[2-(4-{3-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,5-다이메틸-4-옥스2-설파닐리덴이마다졸리딘-1-일}페녹시)에톡시]에톡시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드
    (2S)-N-[(1S,2R)-2-(2-{2-[2-(4-{3-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,5-다이메틸-4-옥스2-설파닐리덴이마다졸리딘-1-일}페녹시)에톡시]에톡시}에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드
    (2S)-N-[(1S,2R)-2-{[1-(4-{3-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,5-다이메틸-4-옥스2-설파닐리덴이마다졸리딘-1-일}페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸-12-일]옥시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드
    (2S)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-{2-[2-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일}페녹시)에톡시]에톡시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
    (2S)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일}페닐)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
    (2S)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-(2-{2-[2-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일}페녹시)에톡시]에톡시}에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드(2S)-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-{[1-(4-{[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일}페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸-12-일]옥시}-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
    1-[3,3-다이메틸-(2S)-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페닐)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
    1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-(2-[2-[2-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페녹시)에톡시]에톡시]에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드;
    1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-[[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일]옥시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
    (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-[[1-(5-[[4-(5-사이아노-2-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일]옥시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드;
    (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-(2-[2-[2-(5-[[4-(5-사이아노-2-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)페녹시)에톡시]에톡시]에톡시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-2-[6-[2-[4-(2-[2-[2-(5-[[4-(5-사이아노-2-메톡시페닐)피리딘-2-일]아미노]-2-(4-메틸피페라진-1-일)페녹시)에톡시]에톡시]에톡시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    5-(4-[[1-(4-[2-[1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일]에틸]페닐)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시]페닐)-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드
    5-[4-(2-[2-[2-(4-[2-[1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일]에틸]페녹시)에톡시]에톡시]에톡시)페닐]-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드
    5-[4-[2-(2-[2-[(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)옥시]에톡시]에톡시)에톡시]페닐]-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드
    5-(4-[[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시]페닐)-N-[(4,6-다이메틸-2-옥소-1,2-다이하이드로피리딘-3-일)메틸]-3-[에틸(옥산-4-일)아미노]-2-메틸벤즈아마이드
    (2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-(4-[4-[2-(2-[[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]옥시]에톡시)에톡시]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (S)-N-((S)-2-((S)-2-(4-(4-(2-(2-(2-((1r,4r)-4-(4-(1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)사이클로헥실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)나프탈렌-1-일)티아졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[(2S)-2-[4-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일]옥시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-(6-[2-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10,13-펜타옥사펜타데칸-15-일]옥시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[6-(2-[4-[2-(2-[[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]옥시]에톡시)에톡시]페닐]에틸)-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-[6-[2-(4-[2-[2-(2-[[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]옥시]에톡시)에톡시]-에톡시]페닐)에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-1-사이클로헥실-2-옥소-2-(6-[2-[4-([1-[(1r,4r)-4-([4-[1-벤질-5-(다이메틸아미노)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-일]아미노)사이클로헥실]-1,4,7,10-테트라옥사도데칸12-일]옥시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(4-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]에톡시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-(4-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-[2-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]에톡시)나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-(4-[4-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]나프탈렌-1-일]-1,3-티아졸-2-일)피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-2-[(3aS,7aR)-6-[2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도] 에톡시)에톡시]에톡시]에톡시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (2S)-N-[(1S)-2-[(3aR,7aS)-6-[2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]에톡시)페닐]에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    tert-부틸 N-[(1S)-1-[[(1S)-2-[6-[2-(4-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]페닐)에틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]카바모일]에틸]-N-메틸카바메이트
    (S)-N-((S)-2-((3aS,7aR)-6-(4-(2-(2-(2-((S)-4-(4-클로로페닐)-2,3,9-트라이메틸-6H-티에노[3,2-f][1,2,4]트라이아졸로[4,3-a][1,4]다이아제핀-6-일)아세트아미도)에톡시)에톡시)페네틸)-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)-1-사이클로헥실-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    4-[(2-[2-[(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-아세틸]피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)옥시]에톡시]에틸)아미노]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드
    4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7-트라이옥사-10-아자데칸-10-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드
    4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7,10-테트라옥사-13-아자트라이데칸-13-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드
    4-[1-[4-(2-[1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-6-일]에틸)페닐]-1,4,7-트라이옥사-10-아자데칸-10-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드
    N-((1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸)-4-(2-(2-(2-(2-(4-(2-(1-((S)-2-사이클로헥실-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)아세틸)-옥타하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-6-일)에틸)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸아미노)-벤즈아마이드
    (S)-N-((1S,2R)-2-(3-(5-(4-(3-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이마다졸리딘-1-일)페녹시)펜틸옥시)프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1-((S)-3,3-다이메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)-피롤리딘-2-카복스아마이드
    (2S)-N-[(1S)-2-[(2S)-2-[4-(2-[2-[2-(2-[2-[(9S)-7-(4-클로로페닐)-4,5,13-트라이메틸-3-티아-1,8,11,12-테트라아자트라이사이클로[8.3.0.0^[2,6]]트라이데카-2(6),4,7,10,12-펜타엔-9-일]아세트아미도]에톡시)에톡시]에톡시]나프탈렌-1-일)-1,3-티아졸-2-일]피롤리딘-1-일]-1-사이클로헥실-2-옥소에틸]-2-(메틸아미노)프로판아마이드
    (S)-N-((1S,2R)-2-(2-(2-(4-(3-(4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)-페닐)-5,5-다이메틸-4-옥소-2-티옥소이마다졸리딘-1-일)페녹시)에톡시)에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)-1-((S)-3,3-다이메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-부타노일)피롤리딘-2-카복스아마이드
    (2S)-N-[2-(2-[2-[2-(4-[3-[4-사이아노-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-5,5-다이메틸-4-옥소-2-설파닐리덴이마다졸리딘-1-일]페녹시)에톡시]에톡시]에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]-1-[(2S)-3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-부타노일]피롤리딘-2-카복스아마이드
    1-[3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)-프로판아미도]부타노일]-N-[(1S,2R)-2-[2-[2-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]페녹시)에톡시]에톡시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
    1-[3,3-다이메틸-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]-부타노일]-N-[(1S,2R)-2-[2-[2-(4-[[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]카바모일]-페녹시)에톡시]에톡시]-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일]피롤리딘-2-카복스아마이드
    4-[1-(4-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-사이클로헥실-2-[(2S)-2-(메틸아미노)프로판아미도]아세틸]-피롤리딘-2-일]-1,3-티아졸-4-일]나프탈렌-1-일)-1,4,7-트라이옥사-10-아자데칸-10-일]-N-[(1r,3r)-3-(3-클로로-4-사이아노페녹시)-2,2,4,4-테트라메틸사이클로부틸]벤즈아마이드.
  19. 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  20. 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 첨가제, 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 추가의 생리활성제(bioactive agent)를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 생리활성제는 항염증제, 면역제, 심혈관제, 신경계 제제, 항바이러스제 및 항암제로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 항바이러스제는 항-HIV제 또는 항-HCV제이되, 상기 항-HIV제는 뉴클레오사이드 역전사효소 저해제(NRTI), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 저해제, 프로테아제 저해제, 융합 저해제, 또는 이들의 혼합물인, 약제학적 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 상기 생리활성제는 항암제이고, 상기 항암제는, 에베롤리무스, 트라벡테딘, 아브락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스 타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 저해제, VEGFR 저해제, EGFR TK 저해제, 오로라 키나제 저해제, PIK-1 조절인자, Bcl-2 저해제, HDAC 저해제, c-MET 저해제, PARP 저해제, Cdk 저해제, EGFR TK 저해제, IGFR-TK 저해제, 항-HGF 항체, PI3 키나제 저해제, AKT 저해제, mTORC1/2 저해제, JAK/STAT 저해제, 체크포인트-1 또는 2 저해제, 초점 부착 키나제 저해제, Map 키나제 키나제(mek) 저해제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉스드, 에를로티닙, 다사타닙, 닐로티닙, 데카타닙, 파니투무맙, 암루비신, 오르고보맙, Lep-etu, 놀라트렉스드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자놀리무맙, 에도테카린, 테트란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오블리메르센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, 실렌지타이드, 기마테칸, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY 317615, 뉴라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로유라실, 보리노스탯, 에토포사이드, 젬시타빈, 독소루비신, 리포솜 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로유리딘, 빈크리스틴, 테모졸로마이드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-다이하이드로-4-옥소-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 이나트륨염, 칠수화물, 캄프토테신, PEG-표지화된 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 구연산염, 아나스트라졸, 에세메스테인, 레트로졸, DES(다이에틸스틸베스트롤), 에스트라다이올, 에스트로겐, 접합 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(메틸설포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, [D-Ser(But)6, Azgly 10]의 아세트산염(피로-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 아세트산염[C59H84N18O14-(C2H4O2)X(x = 1 내지 2.4)], 고세렐린 아세트산염, 류프롤라이드 아세트산염, 트립토렐린 파모산염, 메드록시프로게스테론 아세트산염, 하이드록시프로게스테론 카프론산염, 메게스트롤 아세트산염, 랄록시펜, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드, 메게스트롤 아세트산염, CP-724714; TAK-165, HKI-272, 에를로티닙, 라파타닙, 카넬티닙, ABX-EGF 항체, 어비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 로나파르닙, BMS-214662, 티피파르닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아날라이드 하이드록삼산, 발프로산, 트리코스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티마이드, 암사크라인, 아나그렐라이드, L-아스파라기나제, 칼메트-게랑 간균(Bacillus Calmette-Guerin)(BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세레린, 부설판, 카보플라틴, 카무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로네이트, 시프로테론, 시타라빈, 다카바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 다이에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로콜티손, 플루오시메스테론, 플루타마이드, 글리벡(Gleevec), 젬시타빈, 하이드록시요소, 이다루비신, 이포스파마이드, 이마티닙, 류프롤라이드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로르에타민, 멜팔란, 6-메르캅토퓨린, 메스나, 메토트렉사트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타마이드, 옥트레오타이드, 옥살리플라틴, 파마이드로네이트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피머, 프로카바진, 랄티트렉스드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포사이드, 테스토스테론, 탈리도마이드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 머스타드, 유라실 머스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데옥시유리딘, 시토신 아라비노사이드, 6-메르캅토퓨린, 데옥시코포르마이신, 칼시트라이올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, COL-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EMD121974, 인터류킨-12, IM862, 앤지오스타틴, 비탁신, 드롤록시펜, 이독시펜, 스피로놀락톤, 피나스테라이드, 시미티딘, 트라스투주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 제피티닙, 보르테지밉, 파클리탁셀, 크레모포-무함유 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS-247550, BMS-310705, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜, 풀베스트란트, 아콜비페네, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시에틸)-라파마이신, 템시롤리무스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 워트만닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다베포에틴, 에리트로포이에틴, 과립구 집락 자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 히스트렐린, 페길화된 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-L-아스파라기나제, 레날리도마이드, 젬투주맙, 하이드로코르티손, 인터류킨-11, 덱스라족세인, 알렘투주맙, 올-트랜스 레티노산, 케토코나졸, 인터류킨-2, 메게스트롤, 면역글로불린, 질소 머스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리투모맙 튜세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 삼산화비소, 코르티손, 에디트로네이트, 미토탄, 시클로스포린, 리포솜 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 다이펜하이드라민, 하이드록시진, 메토클로프라마이드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 도라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다베포에틴 알파, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 조성물.
  25. 대상체에서 표적 단백질의 분해를 유도하기 위한 약제의 제조에서의, 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  26. 대상체에서 질환 상태 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 질환 상태 또는 병태는 천식, 다발성 경화증, 암, 융모질환, 구개열, 당뇨병, 심장병, 고혈압, 염증성 장질환, 정신 지체, 기분 장애, 비만, 굴절 이상, 불임, 안젤만 증후군(Angelman syndrome), 캐너번병(Canavan disease), 만성 소화 장애증, 샤르코-마리-투스병(Charcot-Marie-Tooth disease), 낭포성 섬유증, 듀시엔형 근이영양증, 혈색소증, 혈우병, 클라인펠터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨, 다낭성 신장병(PKD1) 또는 4(PKD2) 프레더-윌리 증후군(Prader-Willi syndrome), 겸상 적혈구병, 테이-사크스병(Tay-Sachs disease), 터너 증후군, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(루게릭병), 신경성 식욕부진, 불안 장애, 죽상경화증, 주의력 결핍 과다활동 장애, 자폐증, 양극성 장애, 만성 피로 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 크론병, 관상동맥성 심장 질환, 치매, 우울증, 진성 당뇨병 1형, 진성 당뇨병 2형, 간질, 길랭 바레 증후군, 과민성 대장 증후군, 루푸스, 대사 증후군, 다발성 경화증, 심근 경색, 비만, 강박 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 건선, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 정신분열병, 뇌졸중, 폐색성 혈전혈관염, 투렛 증후군, 맥관염, 선천성 철분 대사이상증, 연골무발생증 유형 II, 연골무형성증, 뾰족머리증, 고셔병 유형 2, 급성 간헐성 포르피린증, 캐너번병, 대장 선종증, ALA 탈수효소 결핍, 아데닐로숙신산염 리아제 결핍, 부신생식기 증후군, 부신백질이영양증, ALA-D 포르피린증, ALA 탈수효소 결핍, 알캅톤뇨, 알렉산더병, 알캅톤뇨증 갈색증, 알파 1-항트립신 결핍, 알파-1 단백질분해효소 저해제, 기종, 근위축성 측삭 경화증, 알스트롬 증후군, 알렉산더병, 불완전 사기질형성증, ALA 탈수효소 결핍, 앤더슨 파브리병(Anderson-Fabry disease), 안드로겐 무감응 증후군, 빈혈, 광범위 몸통 혈관각화종, 망막혈관종증(폰 히펠-린다우병), 아페르 증후군(Apert syndrome), 거미가락증(마르팡 증후군), 스티클러 증후군(Stickler syndrome), 선천성 다발성 관절이완증(엘러스-단로스 증후군#관절이완증형(Ehlers-Danlos syndrome#arthrochalasia type)), 모세혈관확장성 운동실조증, 레트 증후군, 원발성 폐 고혈압, 샌드호프병, 신경섬유종증 유형 II, 비아레-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군(Beare-Stevenson cutis gyrata syndrome), 지중해열, 가족성, 벤자민 증후군, 베타-지중해빈혈, 양측성 청신경섬유종증(신경섬유종증 유형 II), 인자 V 라이덴 혈전성향, 블로크-슐쯔베르거 증후군(Bloch-Sulzberger syndrome)(색소실조증), 블룸 증후군(Bloom syndrome), X-연관된 철적혈모구 빈혈(X-linked sideroblastic anemia), 보네비-율리히 증후군(Bonnevie-Ullrich syndrome)(터너 증후군), 부르네빌병(Bourneville disease)(결절성 경화증(tuberous sclerosis)), 프리온 질환, 버트-호그-두베 증후군(Birt-Hogg-Dube syndrome), 취약골 질환(불완전 골형성), 넓은 엄지손가락-발가락 증후군(루빈스타인-테이비 증후군(Rubinstein-Taybi syndrome)), 청동색 당뇨병/청동 간경변(혈색소증), 구척수 근위축(케네디병), 버거-그러츠 증후군(지질단백질 지질분해효소 결핍), CGD 만성 육아종 장애, 굴지 형성장애, 비오티니다아제 결핍, 심근병증(누난 증후군), 묘성 증후군, CAVD(정관의 선천성 결손), 카일로 심안면 증후군(CBAVD), CEP(선천성 적혈구형성 포르피린증), 낭포성 섬유증, 선천성 갑상선기능저하증, 연골발생장애 증후군(연골무형성증), 귀척 추거대골단 형성장애, 레슈 니한 증후군, 갈락토스혈증, 엘러스 단로스 증후군, 치명적 형성장애, 코핀 로우 리 증후군, 코케인 증후군(가족성 샘종 폴립증), 선천성 적혈구형성 포르피린증, 선천성 심장 질환, 메트헤모 글로빈혈증/선천성 메트헤모글로빈혈증, 연골무형성증, X 연관된 철적혈모구 빈혈, 결합 조직병, 뿔줄기 기형 안면 증후군, 쿨리 빈혈(베타-지중해빈혈), 구리 축적병(윌슨병), 구리 운반병(멘케스병(Menkes disease)), 유전성 코프로포 르피린증, 카우덴 증후군, 두개안면 관절기형(크루종 증후군(Crouzon syndrome)), 크로이츠펠트-야콥병(프리온 질환), 코케인 증후군, 카우덴 증후군, 쿠루슈만-배튼-스타이너트 증후군(Curschmann-Batten-Steinert syndrome)(근긴장 디스트로피), 비아레-스티븐슨 뇌회상 두피 증후군, 원발성 고옥살산뇨, 척추골단골간단 형성장애(스트루드위크형), 근이영양증, 듀센 베커형(DBMD), 어셔 증후군, 드 그루쉬 증후군(de Grouchy syndrome) 및 데제린-소타스 증후군(Dejerine-Sottas syndrome)을 비롯한 퇴행성 신경병, 발달 장애, 원위 척수 근위축증, 유형 V, 안드로겐 무감응 증후군, 확산성 글로보이드체 경화증(크라베병(Krabbe disease)), 디 조지 증후군(Di George's syndrome), 다이하이드로테스토스 테론 수용체 결핍, 안드로겐 무감응 증후군, 다운 증후군, 난쟁이, 적혈구형성 프로토포르피린증, 적혈구 5-아미노레불린산염 합성효소 결핍, 적혈구형성 포르피린증, 적혈구형성 프로토포르피린증, 적혈구형성 우로포르피린증, 프리드리히 운동실조증, 가족성 발작 다발장막염, 지연 피부 포르피린증, 가족성 압력 민감성 신경병증, 원발성 폐 고혈압(PPH), 췌장의 섬유낭병, 여린 X 증후군, 갈락토스혈증, 유전성 뇌장애, 거대 세포 간염(신생아 혈색소증), 그론블라드-스트랜드버그 증후군(Gronblad-Strandberg syndrome)(탄력섬유성 가황색종), 군터병(Gunther disease)(선천성 적혈구형성 포르피린증), 혈색소증, 홀그렌 증후군, 겸상 적혈구성 빈혈, 혈우병, 간적혈구형성 포르피린증(HEP), 히펠-린다우 병(Hippel-Lindau disease)(폰 히펠-린다우 병), 헌팅턴병, 허치슨 길포드 조로 증후군(Hutchinson-Gilford progeria syndrome)(조로증), 안드로겐과잉증, 연골저형성증, 저색소성 빈혈, X 연관된 중증 복합형 면역 부전증을 비롯한 면역계 장애, 인슬리-아슬리 증후군(Insley-Astley syndrome), 잭슨 바이스 증후군, 주버트 증후군(Joubert syndrome), 레슈-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome), 잭슨-바이스 증후군(Jackson-Weiss syndrome), 고옥살산뇨를 비롯한 신장병, 클라인펠터 증후군, 니스트 형성장애(Kniest dysplasia), 열공성 치매, 랑거-살디노 연골무형성증(Langer-Saldino achondrogenesis), 모세혈관확장성 운동실조증, 린치 증후군(Lynch syndrome), 리실-하이드록실라제 결핍(Lysyl-hydroxylase deficiency), 마카도-조셉병(Machado-Joseph disease), 니스트 형성장애를 비롯한 대사 장애, 마르팡 증후군(Marfan syndrome), 운동 장애, 모왓-윌슨 증후군(Mowat-Wilson syndrome), 낭포성 섬유증, 뮈엔케 증후군(Muenke syndrome), 다발성 신경섬유종증, 낸스-인슬리 증후군(Nance-Insley syndrome), 낸스-스위니 연골형성 장애증(Nance-Sweeney chondrodysplasia), 니이만-픽병(Niemann-Pick disease), 노악 증후군(Noack syndrome)(파이퍼 증후군(Noack syndrome)), 오슬러-웨버-랑뒤병(Osler-Weber-Rendu disease), 포이츠-제거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 다낭성 신장병, 다골성 섬유성 골이형성증(맥쿤-올브라이트 증후군(McCune-Albright syndrome)), 포이츠-제거스 증후군(Peutz-Jeghers syndrome), 프레이더-랩하트-윌리 증후군(Prader-Labhart-Willi syndrome), 혈색소증, 원발성 고요산혈증 증후군(레슈-니한 증후군(Lesch-Nyhan syndrome)), 원발성 폐 고혈압, 원발성 노인성 퇴행성 치매, 프리온 질환, 조로증(허친슨 길포드 조로 증후군(Hutchinson Gilford Progeria Syndrome)), 진행성 무도병, 만성 유전성 (헌팅턴)(헌팅턴병), 진행성 근위축, 척수 근위축증, 프로피온산혈증, 프로토포르피린증, 근위 근긴장성 이영양증, 폐 동맥성 고혈압, PXE(탄력섬유성 가황색종), Rb(망막모세포종), 레클링하우젠병(신경섬유종증 유형 I), 재발성 다발 장막염, 망막 장애, 망막모세포종, 레트 증후군(Rett syndrome), RFALS 유형 3, 리커 증후군(Ricker syndrome), 릴리-데이 증후군(Riley-Day syndrome), 로우시-레비 증후군(Roussy-Levy syndrome), 발달 지연 및 흑색극세포증을 동반한 중증 연골무형성증(SADDAN), 리-프라우메니 증후군(Li-Fraumeni syndrome), 육종, 유방, 백혈병 및 부신(SBLA) 증후군, 결절성 경화증(sclerosis tuberose)(결절성 경화증(tuberous sclerosis)), SDAT, SED 선천성(선천성 척추골단 형성장애), SED 스트루드위크(Strudwick)(척추골단골간단 형성장애, 스트루드위크형), SEDc(선천성 척추골단 형성장애), SEMD, 스트루드 위크형(척추골단골간단 형성장애, 스트루드위크형), 스프린젠 증후군(Shprintzen syndrome), 피부 색소침착 장애, 스미스-렘리-오피쯔 증후군(Smith-Lemli-Opitz syndrome), 유전성 남아프리카 포르피린증(혼합 포르피린증), 영아 발병 증가 유전적 경련성 마비, 언어 및 소통 장애, 스핑고리피드증, 테이-사크스병(Tay-Sachs disease), 척수소뇌 운동실조, 스티클러 증후군(Stickler syndrome), 뇌졸중, 안드로겐 무감응 증후군, 테트라하이드로바이오프테린 결핍, 베타-지중해빈혈, 갑상선 질환 순대양 신경병증(압박 마비에 대한 책임 동반 유전성 신경 장애) 트리처 콜린스 증후군(Treacher Collins syndrome), 3중 X 증후군(Triplo X syndrome), 삼염색체 21(다운 증후군), 삼 염색체 X, VHL 증후군(폰 히펠-린다우 병), 시력 손상 및 실명(알스트롬 증후군), 브롤릭병(Vrolik disease), 바르덴부르크 증후군(Waardenburg syndrome), 바르부르크 쇼 플레델리우스 증후군(Warburg Sjo Fledelius Syndrome), 바이센바처-즈베이뮬러 증후군(Weissenbacher-Zweymueler syndrome), 울프 허쉬호른 증후군(Wolff Periodic disease), 볼프 주기적 질환(Wolff Periodic disease), 바이센바처-즈베이뮬러 증후군 및 색소성 건피증인, 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 질환 상태 또는 병태는 암이며, 상기 암은 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 간세포 암종, 및 신장 세포 암종, 방광암, 장암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 두부암, 신장암, 간암, 폐암, 경부암(neck cancer), 난소암, 췌장암, 전립선암 및 위암; 백혈병; 양성 및 악성 림프종, 특히 버킷 림프종 및 비호지킨 림프종; 양성 및 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 다발성 골수종, 유잉 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 말초 신경상피종, 윤활막 육종, 신경교종, 성상세포종, 희돌기교종, 뇌실막세포종, 교아종, 신경모세포종, 신경절신경종, 신경절교종, 수모세포종, 송과체 세포 종양, 수막종, 뇌막 육종, 신경섬유종 및 신경초종을 비롯한 육종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호지 킨병, 빌름스 종양 또는 기형암종, T-계통 급성 림프모구성 백혈병(T-ALL), T-계통 림프모구성 림프종(T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성체 T-세포 백혈병, Pre-B ALL, Pre-B 림프종, 큰 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 ALL, 필라델피아 염색체 양성 ALL 및 필라델피아 염색체 양성 CML인, 조성물.
  29. 세포자멸사 단백질의 저해제(IAP)를 인식하는 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티를 함유하는 화합물을 확인하는 방법으로서,
    시험 화합물을 IAP 단백질과 함께 항온처리하는(incubating) 단계; 및
    상기 IAP 단백질에 결합된 상기 시험 화합물의 양을 결정하는 단계를 포함하는, 화합물을 확인하는 방법.
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