BR112016024016B1 - Moduladores de proteólise baseados em imida, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

Abstract

MODULADORES DE PROTEÓLISE BASEADOS EM IMIDA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS MESMOS. A descrição refere-se a compostos à base de imida, incluindo compostos bifuncionais que compreendem os mesmos, que encontram utilidade como moduladores da ubiquitinação direcionada, especialmente inibidores de uma variedade de polipeptídeos e outras proteínas que são degradas e/ou, de outra forma, inibidas pelos compostos bifuncionais de acordo com a presente invenção. Em particular, a descrição fornece compostos que contêm, em uma extremidade, um ligante que se liga a cereblon-E3 ubiquitina ligase e, na outra extremidade, uma fração que se liga a uma proteína alvo, tal que a proteína alvo é colocada em proximidade à ubiquitina ligase para efetuar a degradação (e inibição) dessa proteína. Podem ser sintetizados compostos que exibem uma ampla gama de ativida-des farmacológicas consistentes com a degradação/inibição de polipeptídeos direcionados de quase qualquer tipo.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido é um pedido internacional PCT que reivindica o benefício do e prioridade para, US Pedido Provisório No. de Série 61/979.351, apresentado em 14 de abril de 2014, intitulado "MODULADORES COM BASE EM IMIDA DE PROTEÓLISE E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO ASSOCIADOS", que é aqui incorporado por referência na sua totalidade.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[002] Em conformidade com 37 C.F.R. § 1.52 (e), informação de listagem de sequências em Forma Legível por Computador está sendo apresentado em anexo no formato .txt, nome do arquivo: Sequence_Listing_ST25.txt; tamanho 2 KB; criado em: 14 de abril de 2015 utilizando Patentln-3.5, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade. "

CAMPO DA INVENÇÃO

[003] A descrição fornece compostos baseados em imida, incluindo compostos bifuncionais que compreendem os mesmos, e métodos de utilização associados. Os compostos bifuncionais são úteis como moduladores de ubiquitinação segmentada, especialmente no que diz respeito a uma variedade de polipeptídeos e de outras proteínas, que são degradadas e/ou de outra forma inibidas pelos compostos bifuncionais de acordo com a presente invenção.

FUNDAMENTOS

[004] A maioria dos medicamentos de pequenas moléculas ligam enzimas ou receptores em bolsos apertados e bem definidos. Por outro lado, as interações proteína-proteína são notoriamente difíceis de segmentar utilizando pequenas moléculas, devido às suas grandes superfícies de contato e as ranhuras pouco profundas ou interfaces planas envolvidas. Ubiquitina ligases E3 (das quais centenas são conhecidas em seres humanos) conferem especificidade de substrato para ubiquitinação, e, portanto, são alvos terapêuticos mais atrativos do que os inibidores de proteassoma gerais, devido à sua especificidade para certos substratos de proteínas. O desenvolvimento de ligandos de ligases E3 se provou desafiador, em parte devido ao fato de que eles devem perturbar interações proteína-proteína. No entanto, os desenvolvimentos recentes têm fornecido ligantes específicos que se ligam a essas ligases. Por exemplo, desde a descoberta de nutlinos, os primeiros inibidores da ligase E3 de pequena molécula, compostos adicionais têm sido relatados por segmentar ligases E3, mas o campo permanece subdesenvolvido.

[005] Uma ligase E3 com potencial terapêutico é o supressor de tumores de von Hippel-Lindau (VHL). VHL compreende a subunidade de reconhecimento do substrato/complexo VCB de ligase E3, que inclui elonginas B e C, e um complexo incluindo Cullin-2 e Rbx1. O substrato primário de VHL é induzido por Fator induzível por Hipoxia 1α (HIF-1α), um fator de transcrição que regula positivamente genes tais como o fator de crescimento VEGF pró-angiogênico e a célula vermelha do sangue indutora de eritropoietina citocina em resposta a baixos níveis de oxigênio. Geramos os primeiros ligantes de molécula pequena de Von Hippel Lindau (VHL) para a subunidade reconhecimento do substrato da ligase E3, VCB, um alvo importante no câncer, anemia crônica e isquemia2, e estruturas cristalinas obtidas confirmam que o composto imita o modo de ligação do fator de transcrição HIF-1α, o principal substrato de VHL.

[006] Cereblon é uma proteína que em seres humanos é codificada pelo gene CRBN. Ortólogos CRBN são altamente conservados de plantas a seres humanos, o que reforça a sua importância fisiológica. Cereblon forma um complexo ubiquitina ligase E3 com proteína de ligação ao DNA danificado 1 (DDB1), Cullin-4A (CUL4A), e regulador de cullins 1 (ROC1). Este complexo ubiquitina uma série de outras proteínas. Através de um mecanismo que não tenha sido completamente elucidado, ubquitinação de cereblon de proteínas segmentadas resulta no aumento dos níveis de fator de crescimento de fibroblastos 8 (FGF8) e fator de crescimento de fibroblastos 10 (FGF10). FGF8 por sua vez, regula uma série de processos de desenvolvimento, tais como membro e formação de vesículas auditivas. O resultado líquido é que este complexo de ubiquitina ligase é importante para o desdobramento dos membros nos embriões. Na ausência de cereblon, DDB1 forma um complexo com DDB2 que funciona como uma proteína de ligação ao DNA danificado.

[007] Talidomida, que foi aprovada para o tratamento de um número de indicações imunológicas, também foi aprovada para o tratamento de certas doenças neoplásicas, incluindo o mieloma múltiplo. Além do mieloma múltiplo, talidomida e vários dos seus análogos também estão atualmente sendo investigados para utilização no tratamento de uma variedade de outros tipos de câncer. Embora o mecanismo exato da atividade anti-tumoral da talidomida é ainda emergente, é conhecido por inibir a angiogênese. A literatura recente que discute a biologia das imidas inclui Lu et al, Science 343, 305 (2014) e Kronke et al, Science 343, 301 (2014).

[008] Significativamente, a talidomida e seus análogos por exemplo pomolinamiode e lenalinomida, são conhecidos por se ligarem a cereblon. Estes agentes ligam-se a cereblon, alterando a especificidade do complexo para induzir a ubiquitinação e degradação de Ikaros (IKZF1) e Aiolos (IKZF3), fatores de transcrição essenciais para o crescimento do mieloma múltiplo. Com efeito, maior expressão de cereblon tem sido associada a um aumento da eficácia de drogas imida no tratamento de mieloma múltiplo.

[009] Existe uma necessidade contínua na técnica para tratamentos eficazes para a doença, especialmente os cânceres e hiperplasias, como o mieloma múltiplo. No entanto, efeitos não específicos, e a incapacidade de segmentar e modular certas classes de proteínas no total, tais como fatores de transcrição, permanecem como obstáculos para o desenvolvimento de agentes anti-câncer eficazes. Assim, agentes terapêuticos de molécula pequena que alavancam ou potenciam a especificidade do substrato de cereblon e, ao mesmo tempo, são "sintonizáveis" de tal modo que uma ampla gama de classes de proteínas pode ser segmentada e modulada com especificidade seria muito útil como um agente terapêutico.

BREVE RESUMO DA INVENÇÃO

[0010] A presente divulgação descreve compostos bifuncionais que funcionam para recrutar proteínas endógenas para uma ubiquitina ligase E3 para a degradação, e métodos de utilização das mesmas. Em particular, a presente divulgação fornece compostos que segmentam quiméricos bifuncionais ou de proteólise (Protac), os quais têm utilidade como moduladores de ubiquitinação alvo de uma variedade de polipeptídeos e de outras proteínas, que são, em seguida, degradadas e/ou de outra forma inibidas pelos compostos bifuncionais, tal como aqui descrito. Uma vantagem dos compostos apresentados aqui é que uma vasta gama de atividades farmacológicas é possível, consistente com a degradação/inibição de polipeptídeos segmentados a partir de praticamente qualquer classe ou família de proteínas. Além disso, a descrição fornece métodos de utilização de uma quantidade eficaz dos compostos como aqui descrito para o tratamento ou melhoria de uma condição de doença, tal como câncer, por exemplo, o mieloma múltiplo.

[0011] Como tal, num aspecto, a divulgação fornece novos compostos à base de imida, tal como aqui descrito.

[0012] Em um aspecto adicional, a divulgação fornece compostos bifuncionais ou PROTAC, que compreendem uma porção de Ubiquitina Ligase E3 (isto é, um ligando para uma Ubquitina Ligase E3 ou grupo "ULM"), e uma porção que se liga a uma proteína alvo (isto é, um ligando proteína/polipeptídeo de segmentação ou grupo "PTM") de tal modo que a proteína/polipeptídeo alvo é colocada em proximidade com a ubiquitina ligase para efetuar a degradação (e inibição) da referida proteína. Numa modalidade preferida, a ULM é uma porção de ligação a Ubiquitina Ligase E3 cereblon (isto é, um "CLM"). Por exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser representada como:

[0013] As respectivas posições das porções PTM e CLM, bem como o seu número conforme aqui ilustrado são fornecidas por meio de apenas exemplo e não se destinam a limitar os compostos em qualquer forma. Como seria entendido por um especialista na matéria, os compostos bifuncionais, tal como aqui descritos podem ser sintetizados de modo a que o número e posição das respectivas porções funcionais podem ser modificados como desejado.

[0014] Em certas modalidades, o composto bifuncional compreende adicionalmente um ligante químico ("L"). Por exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser representada como:onde PTM é uma porção de proteína/polipeptídeo de segmentação, L é um ligante, e CLM é uma porção de ligação a ubiquitina ligase E3 cereblon.

[0015] Em certas modalidades preferidas, a Ubiquitina Ligase E3 é cereblon. Como tal, em determinadas modalidades adicionais, o CLM do composto bifuncional compreende produtos químicos, tais como porções derivadas de imida, amida, tioamida, tioimida. Em modalidades adicionais, o CLM compreende um grupo ftalimido ou um análogo ou derivado do mesmo. Em modalidades ainda adicionais, o CLM compreende um grupo ftalimido-glutarimida ou um análogo ou derivado do mesmo. Em ainda outras modalidades, o CLM compreende um membro do grupo consistindo de talidomida, lenalidomida, pomalidomide, e análogos ou derivados dos mesmos.

[0016] Em certas modalidades, os compostos tal como aqui descritos compreendem múltiplos CLMS, múltiplos PTMs, múltiplos ligantes químicos ou uma combinação dos mesmos.

[0017] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou na forma de sal do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. As composições terapêuticas modulam a degradação de proteínas num paciente ou indivíduo, por exemplo, um animal tal como um humano, e pode ser utilizado para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são modulados através da proteína degradada. Em certas modalidades, as composições terapêuticas tal como aqui descritas podem ser utilizadas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhoria de uma doença, por exemplo, câncer. Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece um método de ubiquitinação/degradação uma proteína-alvo em uma célula. Em certas modalidades, o método compreende a administração de um composto bifuncional, tal como aqui descrito compreendendo um CLM e um PTM, de preferência ligado através de uma porção ligante, como de outro modo aqui descrito, em que o CLM é acoplado ao PTM e em que o CLM reconhece um caminho de proteína ubiquitina (por exemplo, uma ubiquitina ligase, de preferência, uma ubiquitina ligase E3, tais como, por exemplo, cereblon) e o PTM reconhece a proteína alvo, de modo que a degradação da proteína alvo irá ocorrer quando a proteína alvo é colocado em proximidade com a ubiquitina ligase, resultando assim na degradação/inibição dos efeitos da proteína alvo e o controle dos níveis de proteína. O controle dos níveis de proteína fornecido pela presente invenção fornece o tratamento de um estado ou condição de doença, a qual é modulada por meio da proteína-alvo através da redução do nível dessa proteína nas células de um paciente.

[0018] Em um aspecto adicional, a descrição fornece um método para a avaliação (isto é, determinação e/ou de medição) afinidade de ligação de um CLM. Em certas modalidades, o método compreende o fornecer um agente de teste ou composto de interesse, por exemplo, um agente ou composto que tem uma porção imida, por exemplo, um grupo ftalimido, o grupo ftalimido- glutarimida, talidomida derivado, lenalidomida derivada ou pomalidomide derivada, e comparando a afinidade de ligação de cereblon e/ou atividade inibidora do agente de teste ou composto em relação a um agente ou composto conhecido para ligar e/ou inibir a atividade de cereblon.

[0019] Em ainda outro aspecto, a descrição prevê métodos de tratamento ou melhora de uma doença, distúrbio ou sintoma do mesmo em um indivíduo ou paciente, por exemplo, um animal, como um humano, compreendendo a administração ao indivíduo em necessidade do mesmo uma composição que compreende uma quantidade efetiva, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, de um composto conforme descrito aqui ou uma forma salina do mesmo e de um excipiente, carreador, adjuvante ou outro agente bioativo farmaceuticamente aceitável, ou uma combinação dos mesmos, em que a composição é eficaz no tratamento ou na melhoria da doença, distúrbio ou sintoma do mesmo no indivíduo.

[0020] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico utilizando os compostos de acordo com a presente invenção.

[0021] As áreas gerais anteriores de utilidade são dadas por meio de apenas exemplo e não se destinam a ser limitativos do escopo da presente divulgação e das reivindicações anexas. Objetos e vantagens associadas com as composições, métodos e processos adicionais, da presente invenção irá ser apreciado por um de conhecimento comum na técnica à luz das reivindicações imediatas, descrição e exemplos. Por exemplo, os vários aspectos e modalidades da invenção pode ser utilizado em várias combinações, todas as quais estão expressamente contempladas pela presente descrição. Estas vantagens adicionais objetos e modalidades são expressamente incluídas no escopo da presente invenção. As publicações e outros materiais aqui utilizados para ilustrar os antecedentes da invenção, e em casos particulares, para fornecer detalhes adicionais relativos à prática, são incorporados por referência.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0022] As figuras em anexo, que são incorporadas e constituem uma parte deste relatório descritivo, ilustram diversas modalidades da presente invenção e, juntamente com a descrição, servem para explicar os princípios da invenção. As figuras são apenas para o propósito de ilustrar uma modalidade da invenção e não são para ser interpretados como limitando a invenção. Outros objetos, características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição detalhada que se segue tomada em conjunto com as figuras em anexo que mostram modalidades ilustrativas da invenção, em que:

[0023] Figura 1. Ilustração do princípio geral para a função PROTAC. (A) PROTACs exemplificativos compreendem uma porção de segmentação de proteína (PTM; retângulo de sombreado escuro), uma porção de ligação de ubiquitina ligase (ULM ubiquitina ligase; triângulo levemente sombreado), e opcionalmente, uma porção ligante (L; linha preta) acoplando ou ligando a PTM à ULM. (B) Ilustra a utilização funcional dos PROTACs tal como aqui descrito. Resumidamente, a ULM reconhece e se liga a uma Ubiquitina Ligase E3 específica, e o PTM se liga e recruta uma proteína alvo trazendo-a em estreita proximidade com a Ubiquitina Ligase E3. Tipicamente, a Ubiquitina Ligase E3 é complexado com uma proteína de conjugação de ubiquitina E2, e quer isoladamente quer através da proteína E2 catalisa a ligação de ubiquitina (círculos escuros) a uma lisina na proteína alvo através de uma ligação de isopeptídeo. A proteína poli-ubiquitinada (extrema direita) é então segmentada para degradação pela maquinaria proteossomal da célula.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0024] O que se segue é uma descrição detalhada fornecida para auxiliar os versados na técnica na prática da presente invenção. Aqueles de conhecimento comum na técica podem fazer modificações e variações nas modalidades aqui descritas sem sair do espírito ou escopo da presente divulgação. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, figuras e outras referências mencionadas aqui estão expressamente incorporadas para referência em suas totalidades.

[0025] Presentemente descrito são as composições e métodos que se relacionam com a descoberta surpreendente e inesperada que uma proteína Ubiquitina Ligase E3, por exemplo, cereblon, ubiquitina uma proteína alvo, uma vez que e a proteína alvo está colocada na proximidade de um construto bifuncional ou quimérico que se liga a proteína Ubiquitina Ligase E3 e a proteína alvo. Assim, a presente invenção fornece tais compostos e composições que compreendem uma porção de ligação a Ubiquintina Ligase E3 ("ULM") acoplada a uma porção de ligação à proteína alvo ("PTM"), que resultam na ubiquitinação de uma proteína alvo escolhida, o que leva à degradação da proteína alvo pelo proteassoma (ver Figura 1). A presente invenção também fornece uma biblioteca de composições e a utilização da mesma.

[0026] Salvo definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual esta invenção pertence. A terminologia utilizada na descrição tem a finalidade de descrever modalidades específicas apenas e não se destina a ser limitante da invenção.

[0027] Quando é fornecida uma gama de valores, entende-se que cada valor interveniente, ao décimo da unidade do limite inferior, a menos que o contexto dite claramente de outra forma (tal como no caso de um grupo contendo um número de átomos de carbono, em cujo caso cada número do átomo de carbono que cai dentro da gama é fornecido), entre o limite superior e inferior desse intervalo e qualquer outro valor indicado ou interveniente nesse intervalo indicado é englobado na invenção. Os limites superior e inferior dessas faixas menores podem independentemente ser incluídos nas escalas menores e também são englobados na invenção, sujeitos a qualquer limite especificamente excluído na gama indicada. Onde a faixa indicada inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo ambos os limites incluídos também são incluídos na invenção.

[0028] Os seguintes termos são utilizados para descrever a presente invenção. Nos casos em que um termo não é aqui especificamente definido, o termo é dado um significado reconhecido na técnica por aqueles de conhecimentos comum aplicando esse termo no contexto da sua utilização na descrição da presente invenção.

[0029] Os artigos "um" e "uma", tal como aqui utilizados e nas reivindicações anexas são aqui utilizados para se referir a um ou a mais do que um (ou seja, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo a menos que o contexto indique claramente o contrário. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais de um elemento.

[0030] A expressão "e/ou", como aqui utilizado no relatório descritivo e nas reivindicações, deve ser entendido como significando "um ou ambos" dos elementos assim unidos, ou seja, elementos que são conjuntivamente presentes em alguns casos e disjuntivamente presente noutros casos. Múltiplos elementos indicados com "e/ou" deve ser interpretado da mesma forma, isto é, "um ou mais" dos elementos de forma conjugada. Outros elementos podem, opcionalmente, estar presentes para além dos elementos especificamente identificados pela cláusula "e/ou", relacionada ou não a esses elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitativo, uma referência a "A e/ou B", quando utilizado em conjunto com língua aberta, tais como "compreendendo" pode referir-se, numa modalidade, a A única (opcionalmente incluindo outros do que os elementos B); noutra modalidade, a B apenas (opcionalmente incluindo outros elementos do que a A); em ainda outra modalidade, a ambos A e B (opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

[0031] Tal como é aqui utilizado no relatório descritivo e nas reivindicações, "ou" devem ser entendidos como tendo o mesmo significado que "e/ou" como definido acima. Por exemplo, ao separar itens de uma lista, "ou" ou "e/ou" deve ser interpretado como sendo inclusiva, ou seja, a inclusão de pelo menos um, mas também incluindo mais do que um, de um número ou uma lista de elementos, e, opcionalmente, os itens adicionais não listados. Somente termos claramente indicados em contrário, como "apenas um dos" ou "exatamente um dos", ou, quando utilizado nas reivindicações, "que consiste de" fará referência à inclusão de exatamente um elemento de um número ou uma lista de elementos. Em geral, o termo "ou" como aqui utilizado só deve ser interpretada como indicando alternativas exclusivas (isto é, "um ou o outro, mas não ambos") quando precedido por termos de exclusividade, tais como "ou", "um de," "um e apenas um de," ou "exatamente um de."

[0032] Nas reivindicações, bem como no relatório descritivo acima, todas as frases de transição, tais como "compreendendo", "incluindo", "carregando", "tendo", "contendo", "envolvendo", "conservação", "composto por" e semelhantes são para ser entendidos como sendo abertas, ou seja, a significar incluindo mas não se limitando a. Apenas as frases de transição "que consiste em" e "consistindo essencialmente de" devem ser frases fechadas ou semi-fechadas de transição, respectivamente, conforme estabelecido no United States Patent Office Manual of Patent Examining Procedures, Seção 2.111,03.

[0033] Tal como é aqui utilizado no relatório descritivo e nas reivindicações, a frase "pelo menos um", em referência a uma lista de um ou mais elementos, deverá ser entendida como significando, pelo menos, um elemento selecionado a partir de qualquer um ou mais dos elementos na lista dos elementos, mas não necessariamente, incluindo pelo menos um de cada um dos elementos especificamente listados na lista dos elementos e não excluindo quaisquer combinações de elementos na lista de elementos. Esta definição também permite que os elementos podem, opcionalmente, estar presente para além dos elementos especificamente identificados na lista de elementos aos quais a frase "pelo menos um" refere-se, relacionada ou não com os elementos especificamente identificados. Assim, como um exemplo não limitativo, "pelo menos um de A e B" (ou, de modo equivalente, "pelo menos um de A ou B", ou, de modo equivalente", "pelo menos um de A e/ou B") pode referir-se, numa modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais do que um, A, sem B presente (e opcionalmente incluindo outros elementos de B); noutra modalidade, a pelo menos um, incluindo, opcionalmente, mais do que um, B, sem A presente (e opcionalmente incluindo outros elementos do que a A); em ainda outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais do que um, A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais do que um, B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

[0034] Deve também ser entendido que, em determinados processos aqui descritos, que incluem mais de uma etapa ou ato, a ordem das etapas ou atos do método não é necessariamente limitado a ordem em que as etapas ou atos do método são recitados a menos o contexto indique o contrário.

[0035] Os termos "co-administração" e "co-administrando" ou "terapia de combinação" referem-se tanto à administração simultânea (administração de dois ou mais agentes terapêuticos ao mesmo tempo) e à administração de tempo variado (administração de um ou mais agentes terapêuticos em um tempo diferente daquela da administração de um agente ou agentes terapêutico adicional), uma vez que os agentes terapêuticos estejam presentes no paciente, em certa medida, preferencialmente em quantidades eficazes, ao mesmo tempo. Em certos aspectos preferidos, um ou mais dos compostos presentes aqui descritos, são co-administrados em combinação com pelo menos um agente bioativo adicional, especialmente incluindo um agente anti-câncer. Em aspectos particularmente preferidos, a co-administração dos compostos resulta em atividade e/ou a terapia sinérgica, incluindo atividade anti-câncer.

[0036] O termo "composto", como aqui utilizado, a menos que indicado de outra forma, refere-se a qualquer composto químico específico aqui descrito e inclui tautômeros, regioisômeros, isômeros geométricos, quando aplicável, estereoisômeros, incluindo os seus isômeros ópticos (enantiômeros) e outros estereoisômeros (diastereômeros) dos mesmos, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados (incluindo as formas de pró-fármacos) dos mesmos, quando aplicável, no contexto. No âmbito dessa utilização no contexto, o termo composto refere-se geralmente a um único composto, mas também pode incluir outros compostos, tais como estereoisômeros, regioisômeros e/ou isômeros ópticos (incluindo misturas racêmicas), assim como os enantiômeros específicos ou misturas enantiomericamente enriquecidas de compostos revelados. O termo refere-se também, no contexto de formas de pró-fármacos de compostos que foram modificadas para facilitar a administração e a entrega dos compostos a um sítio de atividade. Note-se que na descrição dos compostos presentes, vários substituintes e variáveis associados à mesma, entre outros, são descritos. É compreendido por aqueles de conhecimento comum que as moléculas que são aqui descritas são compostos estáveis como geralmente descrito abaixo.Quando a ligação é mostrada, tanto uma ligação dupla e uma ligação simples está representado no contexto do composto mostrado.

[0037] O termo "Ubiquitina Ligase" refere-se a uma família de proteínas que facilitam a transferência de ubiquitina para uma proteína específica do substrato, tendo como alvo a proteína substrato para a degradação. Por exemplo, cereblon é uma proteína de Ubiquitina Ligase E3, que por si só ou em combinação com uma enzima de conjugação de ubiquitina E2 faz com que o acessório de ubiquitina a uma lisina em uma proteína alvo, e, subsequentemente, tem como alvo os substratos de proteínas específicas para degradação pelo proteassoma. Assim, ubiquitina ligase E3 isoladamente ou em complexo com uma enzima de conjugação de ubiquitina E2 é responsável pela transferência de ubiquitina para as proteínas alvo. Em geral, a ubiquitina ligase está envolvida na poliubiquitinação de tal modo que uma segunda ubiquitina está ligada à primeira; uma terceira está ligada à segunda, e assim por diante. Poliubiquitinação marca proteínas para a degradação pelo proteassoma. No entanto, existem alguns eventos de ubiquitinação que estão limitados a mono-ubiquitinação, em que apenas uma única ubiquitina é adicionada pela ubiquitina ligase a uma molécula de substrato. Proteínas mono-ubiquitinadas não são segmentadas para o proteassoma para a degradação, mas pode em vez disso ser alterados na sua localização celular ou função de, por exemplo, através da ligação de outras proteínas que possuem domínios capazes de ligação de ubiquitina. Assuntos ainda mais complicadores, diferentes lisinas sobre ubiquitina podem ser segmentadas por um E3 para fazer cadeias. A lisina mais comum é Lys48 na cadeia de ubiquitina. Esta é a lisina utilizada para fazer poliubiquitina, que é reconhecido pelo proteassoma.

[0038] O termo "paciente" ou "indivíduo" é utilizado ao longo do relatório descritivo para descrever um animal, preferencialmente um ser humano ou um animal domesticado, para os quais o tratamento, incluindo o tratamento profilático, com as composições de acordo com a presente invenção são fornecidas. Para o tratamento destas infecções, condições ou estados de doença que são específicos para um animal específico, tal como um paciente humano, o termo paciente refere-se a esse animal em particular, incluindo um animal domesticado tal como um cão ou um gato ou um animal de fazenda, tal como um cavalo, vaca, ovelha, etc. De um modo geral, na presente invenção, o termo paciente refere-se a um paciente humano, a menos que declarado ou implícito a partir do contexto da utilização do termo.

[0039] O termo "eficaz" é utilizado para descrever uma quantidade de um composto, composição ou componente o qual, quando utilizado no contexto da sua utilização pretendida, os efeitos de um resultado pretendido. O termo eficazmente subordina todas as outras quantidades eficazes ou termos de concentração eficaz, que são de outra forma descritos ou utilizados no presente pedido.

Compostos e Composições

[0040] Em um aspecto, a descrição fornece compostos que compreendem uma porção de ligação de Ubiquitina Ligase E3 ("ULM") que é uma porção de ligação de Ubiquitina Ligase E3 cereblon ("CLM"). Numa modalidade, o CLM está acoplado a um ligante químico (L) de acordo com a estrutura:(I) L-CLM em que L é um grupo ligante químico e CLM é uma porção de ligação de Ubiquitina Ligase E3. O número e/ou posições relativas das porções nos compostos aqui ilustrados é fornecido por meio de exemplo apenas. Como seria entendido por um especialista na matéria, os compostos como aqui descritos podem ser sintetizados com qualquer número desejado e/ou posição relativa das respectivas porções funcionais.

[0041] Os termos ULM e CLM são utilizados no seu sentido inclusivo a não ser que o contexto indique o contrário. Por exemplo, o termo ULM é inclusivo de todos os ULMS, incluindo aqueles que ligam cereblon (isto é, CLMS). Além disso, o termo CLM é inclusivo de todos as possíveis porções de ligação de Ubiquitina Ligase E3 cereblon.

[0042] Num outro aspecto, a presente invenção fornece compostos PROTAC bifuncionais ou multifuncionais úteis para regular a atividade da proteína por indução da degradação de uma proteína alvo. Em certas modalidades, o composto compreende um CLM acoplado, por exemplo, ligado covalentemente, diretamente ou indiretamente, a uma porção que se liga a uma proteína alvo (isto é, tendo como alvo a porção segmentadora de proteína ou "PTM"). Em certas modalidades, o PTM e CLM e são unidos ou acoplados através de um ligante químico (L). O CLM reconhece a ubiquitina ligase E3 cereblon e a PTM reconhece uma proteína alvo e a interação das respectivas porções, com os seus alvos facilita a degradação da proteína alvo, colocando a proteína alvo na proximidade da proteína ubiquitina ligase. Um composto exemplificativo bifuncional pode ser representado como: (II) PTM-CLM

[0043] Em certas modalidades, o composto bifuncional compreende adicionalmente um ligante químico ("L"). Por exemplo, a estrutura do composto bifuncional pode ser representada como: (III) PTM-L-CLM em que PTM é uma porção de proteína/polipeptídeo de segmentação, L é um ligante, e CLM é uma porção de ligação a ubiquitina ligase E3 cereblon.

[0044] Em certas modalidades, os compostos tal como aqui descritos compreendem múltiplos PTMs (segmentando os mesmos ou de diferentes alvos de proteína), múltiplos CLMS, um ou mais ULMS (isto é, porções que se ligam especificamente a uma outra ubiquitina ligase E3, por exemplo, VHL) ou uma combinação dos mesmos. Em qualquer um dos aspectos de modalidades aqui descritas, os PTMs, CLMS, e ULMS podem ser acoplados diretamente ou através de um ou mais ligantes químicos ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades adicionais, em que um composto possui múltiplos ULMS, os ULMS podem ser para a mesma Ubiquintina Ligase E3 ou cada respectivo ULM pode ligar-se especificamente a uma diferente Ubiquitina Ligase E3. Em ainda outras modalidades, em que um composto possui múltiplos PTMs, os PTMs podem ligar-se à mesma proteína alvo, ou cada uma das respectivas PTM pode ligar-se especificamente a uma proteína alvo diferente.

[0045] Noutra modalidade, a descrição fornece um composto que compreende uma pluralidade de CLMS acoplada diretamente ou através de uma porção de ligante químico (L). Por exemplo, um composto tendo dois CLMS pode ser representado como:(IV) CLM-CLM ou (V) CLM-L-CLM

[0046] Em certas modalidades, em que o composto compreende múltiplos CLMS, os CLMS são idênticos. Em modalidades adicionais, o composto que compreende uma pluralidade de CLMS compreende ainda, pelo menos, um PTM ligado a um CLM diretamente ou através de um ligante químico (L) ou ambos. Em certas modalidades adicionais, o composto que compreende uma pluralidade de CLMS compreende ainda vários PTMs. Em modalidades ainda adicionais, os PTMs são o mesmo ou, opcionalmente, diferentes. Em ainda outras modalidades, em que os PTMs são diferentes as respectivas PTMs podem ligar-se a mesma proteína alvo, ou ligam-se especificamente a uma proteína alvo diferente.

[0047] Em modalidades adicionais, a descrição fornece um composto compreendendo pelo menos dois diferentes CLMS acoplados diretamente ou através de um ligante químico (L) ou ambos. Por exemplo, um composto tendo dois CLMS diferentes pode ser representado como:(VI) CLM-CLM’ ou (VII) CLM-L-CLM’ em que CLM' é uma porção de ligação a Ubiquitina Ligase E3 cereblon que é estruturalmente diferente da CLM. Em certas modalidades, o composto pode compreender uma pluralidade de CLMS e/ou uma pluralidade de CLMs. Noutras modalidades, o composto que compreende pelo menos dois CLMs diferentes, uma pluralidade de CLMs, e/ou uma pluralidade de CLMs compreende ainda, pelo menos, um PTM acoplado a um CLM ou um CLM' diretamente ou por meio de um ligador químico ou ambos. Em qualquer das modalidades aqui descritas, um composto compreendendo pelo menos dois diferentes CLMs pode ainda compreender vários PTMs. Em modalidades ainda adicionais, os PTMs são o mesmo ou, opcionalmente, diferentes. Em ainda outras modalidades, em que os PTMs são diferentes as respectivas PTMs podem ligar-se a mesma proteína alvo, ou ligam-se especificamente a uma proteína alvo diferente. Em ainda outras modalidades, o próprio PTM é um ULM ou CLM (ou ULM' ou CLM').

[0048] Numa modalidade preferida, o CLM compreende uma porção que é um ligando da Ubiquitina Ligase E3 cereblon (CRBN). Em certas modalidades, o CLM compreende um quimiotipo da classe "imida" de moléculas. Em modalidades adicionais, o CLM compreende um grupo ftalimido ou um análogo ou derivado do mesmo. Em modalidades ainda adicionais, o CLM compreende um grupo ftalimido-glutarimida ou um análogo ou derivado do mesmo. Em ainda outras modalidades, o CLM compreende um membro do grupo consistindo de talidomida, lenalidomida, pomalidomide, e análogos ou derivados dos mesmos.

[0049] Em modalidades adicionais, a descrição fornece os compostos tal como aqui descrito, incluindo os seus enantiômeros, diastereômeros, solvatos e polimorfos, incluindo as formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, por exemplo, sal de ácido, e as formas de sal de base.

Compostos de neo-imida

[0050] Num aspecto, a descrição fornece compostos úteis para a ligação e/ou inibição de cereblon. Em certas modalidades, o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em estruturas químicas:em que W é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em CH2, CHR, C=O, SO2, NH e N-aquil; X é selecionado independentemente dentre o grupo O, S e H2; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em NH, N- alquil, N-aril, N-heteroaril, N-cicloalquil, N-heterociclil, O e S; Z é selecionado independentemente a partir do grupo O e S ou H2 exceto que X e Z não podem ser H2; G e G 'são selecionados independentemente dentre o grupo H, alquil, OH, CH2heterociclil opcionalmente substituído com R', e benzil opcionalmente substituído com R'; Q1 - Q4 representam um grupo C de carbono substituído com um grupo selecionado independentemente dentre R', N ou N-óxido; A é selecionado independentemente a partir do grupo alquil, cicloalquil, Cl e F; R compreende, mas não está limitado a: -CONR’R”, -OR’, - NR’R”, -SR’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -CR’R”-, -CR’NR’R”-, -aril, -hetaril, - alquil, -cicloalquil, -heterociclil, -P(O)(OR’)R”, -P(O)R’R”, -OP(O)(OR’)R”, -OP(O)R’R”, -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR’SO2NR’R”, -NR’CONR’R”, - CONR’COR”, -NR’C(=N-CN)NR’R”, -C(=N-CN)NR’R”, -NR’C(=N- CN)R”, -NR’C(=C-NO2)NR’R”, -SO2NR’COR”, -NO2, -CO2R’, -C(C=N- OR’)R”, -CR’=CR’R”, -CCR’, -S(C=O)(C=N-R’)R”, -SF5 e -OCF3 R' e R" são independentemente selecionados a partir de uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil n é um número inteiro de 1-4; repr representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não-estereoespecifica; e Rn compreende 1-4 grupos ou átomos funcionais indpendentes.

CLMS exemplificativos

[0051] Em qualquer um dos compostos aqui descritos, a CLM compreende uma estrutura química selecionada a partir do grupo: em que W é selecionado independentemente dentre o grupo CH2, CHR, C = O, SO2, NH, e N-alquil; X é selecionado independentemente dentre o grupo O, S e H2; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em NH, N- alquil, N-aril, N-heteroaril, N-cicloalquil, N-heterociclil, O e S; Z é selecionado independentemente a partir do grupo O e S ou H2 exceto que X e Z não podem ser H2; G e G' são selecionados independentemente dentre o grupo H, alquil, OH, CH2-heterociclil opcionalmente substituído com R', e benzil opcionalmente substituído com R'; Q1 - Q4 representam um grupo C de carbono substituído com um grupo selecionado independentemente dentre R', N ou N-óxido; A é selecionado independentemente a partir do grupo alquil, cicloalquil, Cl e F; R compreende, mas não está limitado a: -CONR’R”, -OR’, - NR’R”, -SR’, -SO2R’, -SO2NR’R”, -CR’R”-, -CR’NR’R”-, -aril, -hetaril, - alquil, -cicloalquil, -heterociclil, -P(O)(OR’)R”, -P(O)R’R”, -OP(O)(OR’)R”, -OP(O)R’R”, -Cl, -F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR’SO2NR’R”, -NR’CONR’R”, - CONR’COR”, -NR’C(=N-CN)NR’R”, -C(=N-CN)NR’R”, -NR’C(=N- CN)R”, -NR’C(=C-NO2)NR’R”, -SO2NR’COR”, -NO2, -CO2R’, -C(C=N- OR’)R”, -CR’=CR’R”, -CCR’, -S(C=O)(C=N-R’)R”, -SF5 e -OCF3 R' e R" são independentemente selecionados a partir de uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil n é um número inteiro de 1-4; repr representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não-estereoespecifica; e Rn compreende 1-4 grupos independentes funcionais ou átomos, e, opcionalmente, um dos quais é modificado para ser ligado covalentemente a um PTM, um grupo de ligação químico (L), um ULM, CLM (ou CLM') ou uma combinação dos mesmos.

[0052] O termo "independentemente" é aqui utilizado para indicar que a variável, que é aplicada de forma independente, varia de forma indpendente de aplicação para aplicação.

[0053] O termo "alquil" significa dentro de seu contexto, um grupo linar de cadeia ramificada ou de radical de hidrocarboneto cíclico totalmente saturado ou grupo alquil, de preferência um C1-C10, mais preferencialmente um C1-C6, em alternativa, um C1-C3 grupo alquil, o qual pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de grupos alquil são metil, etil, n-butil, sc-butil, n-hexil, n-heptil, n-octil, n-nonil, n-decil, isopropil, 2-metilpropil, ciclopropil, ciclopropilmetil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentiletil, ciclohexiletil e ciclohexil, entre outros. Em certas modalidades, o grupo alquil é um grupo tratado com grupo halogêneo (At, Br, Cl, F ou I). Em crtas modalidades preferidas, os compostos de acordo com a presente invenção que pode ser utilizado para ligar covalentemente as enzimas dsalogenase. Estes compostos geralmente contêm uma cadeia lateral (muitas vzs ligada através de um grupo polietileno-glicol), que termina num grupo alquil que tem um substituinte halogênio (geralmente cloro ou bromo) na sua extremidade distal, o que resulta na ligação covalente do composto contendo tal porção à proteína.

[0054] O termo "Alcenil" refere-se a radicais hidrocarbonetos C2-C10 (preferencialmente C2-C6) lineares, de cadeia ramificada ou cíclicos que contêm pelo menos uma ligação C=C.

[0055] O termo "Alcinil" refere-se a radicais hidrocarbonetos C2-C10 (preferencialmente C2-C6) lineares, de cadeia ramificada ou cíclicos que contêm pelo menos uma ligação C=C.

[0056] O termo "alquilen", quando utilizado, refere-se a um grupo - (CH2)n- (n é um número inteiro, geralmente 0-6), que pode ser opcionalmente substituído. Quando substituído, o grupo alquileno é de preferência substituído em um ou mais dos grupos metileno com um grupo C1-C6 alquil (incluindo um grupo ciclopropil ou um grupo t-butil), mas pode também ser substituído com um ou mais grupos halo, de preferência de 1 a 3 grupos halo ou um ou dois grupos hidroxil, grupos O-(C1-C6 alquil) ou cadeias laterais de aminoácidos como de outra forma aqui divulgado. Em certas modalidades, um grupo alquileno pode estar substituído com um grupo uretano ou alcoxi (ou outro grupo), que está adicionalmente substituído com uma cadeia de polietileno glicol (de 1 a 10, de preferência 1 a 6, geralmente 1 a 4 unidades de etileno glicol) para o qual é substituído (de preferência, mas não exclusivamente, na extremidade distal da cadeia de polietileno glicol) uma cadeia alquil substituída com um grupo halogênio único, de preferência um grupo cloro. Em ainda outras modalidades, o alquileno (geralmente, um grupo metileno), pode ser substituído com um grupo de cadeia lateral de aminoácido, tal como um grupo de cadeia lateral de um aminoácido natural ou não natural, por exemplo, alanina, β-alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutâmico, glutamina, glicina, fenilalanina, histidina, isoleucina, lisina, leucina, metionina, prolina, serina, treonina,valina, triptofano ou tirosina.

[0057] O termo "não substituído" significa substituído apenas com átomos de hidrogênio. Uma gama de átomos de carbono que inclui C0 significa que o carbono está ausente e é substituído com H. Assim, uma gama de átomos de carbono que é C0-C6 inclui carbonos átomos de 1, 2, 3, 4, 5 e 6 e para C0, H está no lugar de carbono.

[0058] O termo "substituído" ou "opcionalmente substituído" significa de forma independente (ou seja, onde mais de substituinte ocorre, cada substituinte é independente de um outro substituinte) um ou mais substituintes (de forma independente até cinco substituintes, de preferência até três substituintes, geralmente 1 ou 2 substituintes numa porção num composto de acordo com a presente invenção e podem incluir substituintes, os quais podem ser ainda substituídos) numa posição de carbono (ou nitrogênio) em qualquer parte de uma molécula dentro do contexto, e inclui como substituintes hidroxil, tiol, carboxil, ciano (C=N), nitro (NO2), halogênio (de preferência, 1, 2 ou 3 halogênio, especialmente em um grupo alquil, especialmente um grupo metil, como um trifluorometil), um grupo alquil (de um modo preferido, C1C10 , mais preferencialmente, C1-C6), aril (especialmente fenil e fenil substituído, por exemplo benzil ou benzoil), grupo alcoxil (de um modo preferido, C1-C6 alquil ou aril, incluindo fenil e fenil substituído), tioéter (C1C6 alquil ou aril), acil (de preferência, C1-C6 acil), éster ou tioéster (de preferência, C1-C6 alquil ou aril) incluindo éster de alquileno (de tal modo que ligação está no grupo alquileno, em vez de na função éster que é de preferência substituída com um C1-C6 grupo alquil ou aril), de um modo preferido, C1-C6 alquil ou aril, halogênio (de preferência, F ou Cl), amino (incluindo um amino alquileno cíclico de cinco ou seis membros, incluindo ainda um alquil amino C1-C6 ou um dialquil amino C1-C6 cujos grupos alquil podem ser substituídos com um ou dois grupos hidroxil) ou um alquil-N(Co- C6 opcionalmente substituído)C(O)(alquil O-C1-C6 ) grupo (que pode ser opcionalmente substituído com uma cadeia de polietileno glicol a qual está ligada ainda a um grupo alquil contendo um único halogênio, de preferência um substituinte cloro), hidrazina, amido, que é preferencialmente substituído com um ou dois grupos alquil C1-C6 (incluindo uma carboxamida que é opcionalmente substituída com um ou dois grupos alquil C1-C6 ), alcanol ( de preferência, alquil ou aril C1-C6 ), ou ácido alcanoico (de preferência, alquil ou aril C1-C6 ). Os substituintes de acordo com a presente invenção podem incluir, por exemplo SiR1R2R3 grupos em que cada um de R1 e R2 é de outra forma descrito aqui R3 é H ou um C1-C6 grupo alquil, preferencialmente R1, R2, R3 neste contexto é um C1-C3 grupo alquil (incluindo um grupo isopropil ou t-butil). Cada um dos grupos acima descritos podem ser ligados diretamente à porção substituída ou, em alternativa, o substituinte pode estar ligado à porção substituída (de preferência no caso de uma porção aril ou heteraril) através de um grupo - (CH2)m- ou, alternativamente, um opcionalmente substituído - (OCH2)m-, - (OCH2CH2)m- Ou - (CH2CH2O)m- opcionalmente substituído, que pode ser substituído com qualquer um ou mais dos substituintes acima descritos. Os grupos alquileno - (CH2)m- ou grupos - (CH2)n- ou outras cadeias, tais como cadeias de etileno-glicol, tal como identificado acima, podem ser substituídos em qualquer lugar da cadeia. Os substituintes preferidos de grupos alquileno incluem halogênio ou C1-C6 (preferencialmente C1-C3) grupos alquil, os quais podem ser opcionalmente substituídos com um ou dois grupos hidroxil, um ou dois grupos éter (grupos OC1-C6 ), até três grupos halo (de preferência F), ou uma cadeia lateral de um aminoácido como de outro modo aqui descrito e amida opcionalmente substituída (preferivelmente carboxamida substituída como acima descrito) ou grupos uretano (muitas vezes com um ou dois alquil substituintes C0-C6 , cujo (s) grupo (s) podem ser ainda substituídos). Em certas modalidades, o grupo alquileno (geralmente um único grupo metileno) é substituído com um ou dois grupos alquil C1-C6 opcionalmente substituídos, de preferência grupo alquil C1-C4 , mais frequentemente grupos metil ou O-metil ou uma cadeia lateral de um aminoácido como de outro modo aqui descrito. Na presente invenção, uma porção de uma molécula pode ser opcionalmente substituída com até cinco substituintes, de um modo preferido até três substituintes. Na maioria das vezes, no âmbito da presente invenção porções que são substituídas são substituídas com um ou dois substituintes.

[0059] O termo "substituído" (cada substituinte sendo independente de qualquer outro substituinte) entende-se também dentro do seu contexto de uso C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, halogênio, amido, carboxamida, sulfona, incluindo sulfonamida, ceto, carboxi, C1-C6 éster (oxiester ou carbonilester), C1-C6 ceto, -OC uretano (O) -NR1R2 ou -N (R1) -C (O) -OR1, nitro, ciano e amina (especialmente incluindo um C1-C6 alquileno-NR1R2, um grupo monoou di-C1-C6 alquil substituído, aminas que podem ser opcionalmente substituídas com um ou dois grupos hidroxil). Cada um destes grupos contém a menos que indicado de outro modo, dentro do contexto, entre 1 e 6 átomos de carbono. Em certas modalidades, os substituintes preferidos incluem, por exemplo, -NH-, -NHC(O)-, -O-, =O, -(CH2)m- (aqui, m e n são no contexto, 1, 2, 3, 4, 5 or 6), -S-, -S(O)-, SO2- ou -NH-C(O)-NH-, -(CHi)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6 alquil, -(CH2)nO-(C1-C6 alquil), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 alquil), -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 alquil), -(CH2)nC(O)O-(C1-C6 alquil), - (CH2)nNHC(O)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH2O)nCOOH, C1C6 alquil, -(OCH2)nO-(C1-C6 alquil), -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 alquil), - (OCH2)nNHC(O)-R1, -(CH2O)nC(O)-NR1R2, -S(O)2-RS, -S(O)-RS (RS is C1-C6 alquil ou um grupo -(CH2)m-NR1R2 ), NO2, CN ou halogênio (F, Cl, Br, I, de preferência F ou Cl), dependendo do contexto de utilização do substituente. R1 e R2 são cada um deles, dentro do contexto, H ou um grupo C1-C6 alquil (que pode ser opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halogênio, de preferência flúor). O termo "substituído", entende-se também, no contexto químico do composto substituinte definido e utilizado, um grupo aril ou heteroaril opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico opcionalmente substituído tal como de outra forma aqui descrito. Os grupos alquileno também podem estar substituídos como de outro modo aqui descrito, de preferência, opcionalmente substituído com grupos C1-C6 alquil (metil, etil ou hidroximetil ou hidroxietil é preferido, fornecendo, assim, um centro quiral), uma cadeia lateral de um grupo aminoácido como aqui descrito de outra forma, um grupo amido, tal como descrito aqui anteriormente, ou um grupo uretano OC O-C(O)-NR1R2 onde R1 e R2 são tal como de outro modo aqui descrito, embora numerosos outros grupos também possam ser utilizados como substituintes. Várias porções opcionalmente substituídas podem ser substituídas com 3 ou mais substituintes, de preferência não mais do que 3 substituintes e de preferência com 1 ou 2 substituintes. Note-se que nos casos em que, num composto a uma determinada posição da substituição da molécula é necessária (principalmente, por causa de valência), mas nenhuma substituição é indicada, então esse substituinte é interpretado ou compreendido como sendo H, a menos que o contexto da substituição sugira o contrário.

[0060] O termo "aril" ou "aromático", no contexto, refere-se a um radical (tal como de outro modo aqui descrito) aromático monovalente substituído ou não substituído tendo um único anel (por exemplo, benzeno, fenil, benzil) ou anéis condensados (por exemplo, naftil, antracenil, fenantrenil, etc.) e pode ser ligado ao composto de acordo com a presente invenção em qualquer posição estável disponível no anel (s) ou como de outro modo indicado na estrutura química apresentada. Outros exemplos de grupos aril, no contexto, podem incluir sistemas de anéis aromáticos heterocíclicos, grupos "heteroaril" tendo um ou mais átomos de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre no anel (moncíclico), tais como imidazol, furil, pirrole, furanil, tieno, tiazol, piridina, pirimidina, pirazina, triazol, oxazol ou sistemas de anéis fundidos, tais como indol, quinolina, indolizina, azaindolizine, benzofurano, etc, entre outros, que podeser opcionalmente substituídos como descrito acima. Entre os grupos heteroaril que podem ser mencionados incluem grupos heteroaril contendo nitrogênio, tais como pirrol, piridina, piridona, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazol, imidazol, triazol, triazina, tetrazol, indol, isoindol, indolizina, azaindolizina, purina, indazol, quinolina, di- hidroquinolina, tetra-hidroquinolina, isoquinolina, di-hidroisoquinolina, tetra- hidroisoquinolina, quinolizina, ftalazina, naftiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, imidazopiridina, imidazotriazina, pirazinopiridazina, acridina, fenantridina, carbazol, carbazolina, pirimidina, fenantrolina, fenaceno, oxadiazol, benzimidazol, pirrolopiridina, pirrolopirimidina e piridopirimidina; enxofre contendo heterociclos aromáticos, tais como tiofeno e benzotiofeno; oxigénio contendo heterociclos aromáticos, tais como furano, pirano, ciclopentapirano, benzofurano e isobenzofurano; e heterociclos aromáticos que compreendem 2 ou mais heteroátomos selecionados de entre nitrogênio, enxofre e oxigênio, tais como tiazol, tiadizol, isotiazol, benzoxazol, benzotiazol, benzotiadiazol, fenotiazina, isoxazol, furazano, fenoxazina, pirazoloxazol, imidazotiazol, tienofurano, furopirrol, piridoxazina, furopiridina, furopirimidina, tienopirimidina e oxazol, entre outros, todos os quais podem ser opcionalmente substituídos.

[0061] O termo "aril substituído" refere-se a um grupo carbocíclico aromático composto por, pelo menos, um anel aromático ou de múltiplos anéis condensados, pelo menos, um dos quais sendo aromático, em que o (s) anel (s) são substituídos com um ou mais substituintes. Por exemplo, um grupo aril pode compreender um substituinte (s) selecionado dentre: - (CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)alquil, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)alquil, -(CH2)n- C(O)(C0-C6) alquil, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)alquil, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6) alquil amina, mono ou di-(C1-C6 alquil) amina em que o grupo alquil na amina é opcionalmente substituído com 1 ou 2 grupos hidroxil ou até três grupos halo (de preferência F, Cl), OH, COOH, C1-C6 alquil, de preferência CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, ou um grupo CN (cada um dos quais pode ser substituído nas posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenil, de um modo preferido para-), um grupo fenil opcionalmente substituído (o próprio grupo fenil é de preferência substituído com um grupo ligante ligado a um grupo PTM, incluindo um grupo ULM), e/ou pelo menos um de F, Cl, OH, COOH, CH3, CF3, OMe, OCF3, NO2, ou um grupo CN (nas posições orto-, meta- e/ou para- do anel fenil, de um modo preferido para-), um grupo naftil, o qual pode ser opcionalmente substituído, um heteroaril opcionalmente substituído, de preferência um isoxazol opcionalmente substituído incluindo um isoxazol metilsubstituído, um oxazol opcionalmente substituído incluindo um oxazol metilsubstituído, um tiazol opcionalmente substituído incluindo um tiazol metilsubstituído, um isotiazol opcionalmente substituído incluindo um isotiazol metilsubstituído, um pirrol opcionalmente substituído incluindo um pirrol metilsubstituído, um imidazol opcionalmente substituído incluindo um metilimidazol, um benzimidazol opcionalmente substituído ou metoxibenzilimidazol, um oximidazol opcionalmente substituído ou metiloximidazol, um grupo diazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo metildiazol, um grupo triazol opcionalmente substituído, incluindo um grupo triazol metilsubstituído, um grupo piridina opcionalmente substituído, incluindo um grupo halo- (de preferência, F) ou grupo piridinametilsubstituída ou um grupo oxapiridina (onde o grupo piridina está ligado ao grupo fenil por um oxigênio), e furano opcionalmente substituído, um benzofurano opcionalmente substituído, um dihidrobenzofurano opcionalmente substituído, um indol opcionalmente substituído, indolizina ou azaindolizina (2, 3, ou 4-azaindolizina), uma quinolina opcionalmente substituída e combinações dos mesmos.

[0062] "Carboxil" indica o grupo -C(O)OR, em que R é hidrogênio, alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, heteroaril ou heteroaril substituído, enquanto que esses substituintes genéricos têm significados que são idênticos à definição dos grupos correspondentes definidos aqui.

[0063] O termo "heteroaril" ou "heteroaril" pode significar, mas não está de modo algum limitado a uma quinolina opcionalmente substituída (que pode ser ligado ao farmacóforo ou substituído em qualquer átomo de carbono dentro do anel de quinolina), um indol opcionalmente substituído (incluindo hidroindol) , uma indolizina opcionalmente substituída, um azaindolizina opcionalmente substituída (2, 3 ou 4-azaindolizina) um benzimidazol opcionalmente substituo, benzodiazol, benzoxofuran, um imidazol opcionalmente substituído, um isoxazol opcionalmente substituído, um oxazol opcionalmente substituído (de preferência metil substituído), um diazol opcionalmente substituído, um triazol substituído opcionalmente, um tetrazol, um benzofurano opcionalmente substituo, um tiofeno opcionalmente substituído, um tiazol opcionalmente substituído (de preferência metil e/ou tiol substituído), um isotiazol substituído opcionalmente, um triazol facultativamente substituído (de preferência, um 1,2 , 3-triazol substituído com um grupo metil, um grupo triisopropilsilil, um grupo alquil opcionalmente substituído ou -(CH2)m-O-C1-C6 ou um grupo alquil opcionalmente substituído -(CH2)m-C(O)-O-C1-C6), uma piridina opcionalmente substituída (2-, 3-, ou 4-piridina) ou um grupo de acordo com a estrutura química:em que

[0064] Sc é CHRSS, NRURE ou O;

[0065] RHET é H, CN, NO2, halo (de preferência Cl ou F), alquil opcionalmente substituído C1-C6 (de preferência substituído com um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(alquil C1-C6) opcionalmente substituído (de preferência substituído com um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilénico opcionalmente substituído -C=C-Ra, em que Ra é H ou um grupo alquil C1-C6 (de preferência, alquil C1-C3);

[0066] RSS é H, CN, NO2, halo (de preferência, F ou Cl), alquil opcionalmente substituído C1-C6 (de preferência, substituído com um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo), O-(alquil C1-C6) opcionalmente substituído (de preferência, substituído com um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um -C(O)(alquil C1-C6) opcionalmente substituído (de preferência, substituído com um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo);

[0067] RURE é H, um grupo alquil C1-C6 (de preferência alquil C1-C3 ou H) ou um grupo -C(O)(alquil C1-C6), cada um dos quais grupos está opcionalmente substituído com um ou dois grupos hidroxil ou até três halogênos, de preferência grupos de flúor, ou um heterociclo opcionalmente substituído, por exemplo, piperidina, morfolina, pirrolidina, tetra-hidrofurano, tetra-hidrotiofeno, piperidina, piperazina, cada um dos quais está opcionalmente substituído, e

[0068] YC é N ou CRYC, em que RYC é H, OH, CN, NO2, halo (de preferência, Cl ou F), opcionalmente substituído alquil C1-C6 (de preferência, substituído com um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo (por exemplo, CF3), O(alquil C1-C6) opcionalmente substituído (de preferência substituído com um ou dois grupos hidroxil ou até três grupos halo) ou um grupo acetilénico -C=C-Ra opcionalmente substituído, em que Ra é H ou um grupo alquil C1-C6 (de preferência, alquil C1-C3).

[0069] Os termos "aralquil" e "heteroarilalquil" refere-se a grupos que compreendem ambos aril ou, respectivamente, heteroaril assim como sistemas alquil e/ou heteroalquil e/ou carbocíclicos e/ou anel heterocicloalquil de acordo com as definições anteriores.

[0070] O termo "arilalquil" tal como aqui utilizado refere-se a um grupo aril tal como definido acima anexado a um grupo alquil acima definido. O grupo arilalquil está ligado a uma porção parental através de um grupo alquil em que o grupo alquil é um a seis átomos de carbono. O grupo aril no grupo arilalquil pode ser substituído como definido acima.

[0071] O termo "heterociclo" refere-se a um grupo cíclico que contém pelo menos um heteroátomo, por exemplo, N, O ou S, e pode ser aromático (heteroaril) ou não-aromático. Assim, as unidades heteroaril está englobada no âmbito da definição de heterociclo, dependendo do contexto da sua utilização. Exemplos de grupos heteroaril são descritos aqui anteriormente.

[0072] Heterocíclicos exemplificativos incluem: azetidinil, benzimidazolil, 1,4- benzodioxanil, 1,3-benzodioxolil, benzoxazolil, benzotiazolil, benzotienil, dihidroimidazolil, di-hidropiranil, di-hidrofuranil, dioxanil, dioxolanil, ethyleneurea, 1,3-dioxolano, 1,3-dioxano, 1,4-dioxano, furil, homopiperidinil, imidazolil, imidazolinil, imidazolidinil, indolinil, indolil, isoquinolinil, isotiazolidinil, isotiazolil, isoxazolidinil, isoxazolil, morfolinil, naftiridinil, oxazolidinil, oxazolil, piridona, 2-pirrolidona, piridina, Piperazinil,, N-metil-piperazinil, piperidinil, ftalimida, succinimida, pirazinil, pirazolinil, piridil, pirimidinil, pirrolidinil, pirrolinil, pirrolil, quinolinil, tetra- hidrofuranil, tetra-hidropiranil, hidroquinolina, tiazolidinil, tiazolil, tienil, tetra-hidrotiofeno, oxano, oxetanil, oxatiolanil, tiano entre outros.

[0073] Os grupos heterocíclicos podem ser opcionalmente substituídos com um membro selecionado a partir do grupo que consiste em alcoxi, alcoxi substituído, cicloalquil, cicloalquil substituído, cicloalcenil, cicloalcenil substituído, acil, acilamino, acilxi, amino, amino substituído, aminoacil, aminoacilxi, oxiaminoacil, azido, ciano , halogêno, hidroxil, ceto, tioceto, carboxi, carboxialquil, tioarilxi, tio-heteroarilxi, tio-heterociclooxi, tiol, tioalcoxi, tioalcoxi substituído, aril, arilxi, heteroaril, heteroarilxi, heterocíclico, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquil, - SO-alquil substituído, -SO-aril, -SO-heteroaril, -SO2-alquil, -SO2-alquil substituído, -SO2-aril, oxo (=O) e -SO2-heteroaril substituído. Tais grupos heterocíclicos podem possuir um único anel ou múltiplos anéis condensados. Exemplos de heterociclos e heteroarilos de nitrogênio incluem, mas não estão limitados a, pirrole, imidazole, pirazole, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindole, indole, indazole, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, pteridina, carbazole, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazole, fenazina, isoxazole, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, morfolino, piperidinilo, tetra- hidrofuranilo, e similares, bem como N- alcoxi-nitrogênio contendo heterociclos. O termo "heterocíclico" também inclui grupos bicíclicos nos quais qualquer um dos anéis heterociclicos é fundido com um anel de benzeno ou um anel ciclo-hexano ou outro anel heterocíclico (por exemplo, indolil, quinolil, isoquinolil, tetra-hidroquinolil e similares).

[0074] O termo "cicloalquil" pode significar, mas não é de nenhum modo limitado a, grupos monovalentes derivados de grupos alquil monocíclicos ou policíclicos ou cicloalcanos, como aqui definido, por exemplo, grupos de hidrocarboneto monocíclicos saturados com três a vinte átomos de carbono no anel, incluindo, mas não se limitando a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo-heptil e similares. O termo "cicloalquil substituído" pode significar, mas não é de nenhum modo limitado a, um grupo alquil monociclico ou policiclico e sendo substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, amino, halogeno, alquil, alquil substituído,carbiloxi, carbilmercapto, aril, nitro, mercapto ou sulfo, enquanto que esses grupos substituintes genéricos têm significados que são idênticos às definições dos grupos correspondentes definidos nesta legenda.

[0075] "Heterocicloalquil" refere-se a um grupo alquil monociclico ou policiclico em que pelo menos um átomo de carbono de anel da sua estrutura cíclica sendo substituído com um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, S ou P. "Heterocicloalquil substituído" refere-se a um monocíclico ou um grupo alquil policíclico em que pelo menos um anel de átomo de carbono de sua estrutura cíclica sendo substituído com um heteroátomo selecionado a partir do grupo que consiste em N, O, S ou P e o grupo está contendo um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halogeno , alquil substituído, carbiloxi, carbilmercapto, aril, nitro, mercapto ou sulfo, enquanto que esse grupo substituinte genérico tem significados que são idênticos às definições dos grupos correspondentes definidos nesta legenda.

[0076] O termo "hidrocarbil" deve-se entender como um composto que contém carbono e hidrogênio e que pode ser completamente saturado, parcialmente insaturado ou aromático e inclui grupos aril, grupos alquil, grupos alcenil e grupos alcinil.

[0077] Em qualquer das modalidades descritas aqui, o W, X, Y, Z, G, G', R, R', R'', Q1-Q4, A e Rn, independentemente, pode ser ligado de forma covalente a um ligante e/ou um agente de ligação ao qual está ligado um ou mais grupos PTM, ULM, CLM or CLM'.

[0078] Mais especificamente, os exemplos não limitativos de CLMs incluem os apresentados abaixo, assim como as moléculas "híbridas" que surgem da combinação de uma ou mais das diferentes características mostradas nas moléculas abaixo.

Ligantes de Exemplo

[0079] Em certas modalidades, os compostos conforme descritos aqui podem ser quimicamente ligados ou acoplados, através de um ligante químico (L). Em certas modalidades, o grupo de ligante L é um grupo compreendendo uma ou mais unidades estruturais covalentemente conectadas de A (por exemplo, -A1 ...Aq-), em que A1 é um grupo acoplado a, pelo menos, um dentre ULM, PTM ou uma combinação dos mesmos. Em certas modalidades, A1 liga ULM, PTM ou uma combinação dos mesmos diretamente para outra ULM, PTM, ou combinação destes. Em outras modalidades, A1 liga ULM, PTM ou uma combinação destes indiretamente para outro ULM, PTM ou combinação destes através de Aq.

[0080] Em certas formas de realização, uma1 a aq são, cada um, independentemente, uma ligação, CRL1RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, L3 L3 L3 L4 L3 L4 L1 L2 SONR , CONR , NR CONR , NR SO2NR , CO, CR =CR , C—C,L1 L2 L1 L1 L3 L4 L3 SiR R , P(O)R , P(O)OR , NR C(=NCN)NR , NR C(=NCN), NRL3C(=CNO2)NRL4, cicloalquil C3-11 opcionalmente substituído com 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, heteociclil C3-11 opcionalmente substituído com 0-6 grupos aril RL1 e/ou RL2 opcionalmente substituído com 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, heteroaril opcionalmente substituído com 0-6 grupos RL1 e/ou RL2, em que RL1 ou RL2, cada um, independentemente, pode ser ligado a outros grupos A para formar porção cicloalquil e/ou heterociclil que pode ser ainda substituído com 0-4 grupos RL5; em que

[0081] R L1, R, L2, R L3 R L4 e R L5 são, cada independentemente, H, halo, alquil 1-8 C, alquil 1-8 OC, alquil 1-8 SC, alquil NHC 1-8, N (alquil C 1-8) 2, C 3-11 cicloalquilo, arila, heteroaryl, C 3-11 heterocyclyl, cicloalquil OC 1-8 , cicloalquil SC 1-8, cicloalquil NHC 1-8, N (cicloalquil C 1-8) 2, N (cicloalquil C 1-8)(alquil C1-8) , OH, NH2, SH, alquil SO2C1-8, P(O)(alquil OC1-8)(alquil C1-8), P(O)(alquil OC1-8)2, alquil CC-C1-8, CCH, alquil CH=CH(C1-8), alquil C(C1- 8)=CH(alquil C1-8), C(alquil C1-8)=C(alquil C1-8)2, Si(OH)3, Si(alquil C1-8)3, Si(OH)(alquil C1-8)2 , alquil COC1-8, CO2H, halogeno, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, alquil SO2NHC1-8, SO2N(alquil C1-8)2, alquil SONHC1-8, SON(alquil C1-8)2, alquil CONHC1-8, CON(alquil C1-8)2, N(alquil C1- 8)CONH(alquil C1-8), N(alquil C1-8)CON(alquil C1-8)2, NHCONH(alquil C1-8), NHCON(alquil C1-8)2, NHCONH2, N(alquil C1-8)SO2NH(alquil C1-8), N(alquil C1-8) SO2N(alquil C1-8)2, NH SO2NH(alquil C1-8), NH SO2N(alquil C1-8)2, NH SO2NH2.

[0082] Em certas modalidades, o símbolo q representa um número inteiro maior do que ou igual a 0. Em certas modalidades, o símbolo q representa um número inteiro maior do que ou igual a 1.

[0083] Em certas modalidades, por exemplo, em que q é maior do que 2, Aq é um grupo que está ligado a uma porção de ULM ou ULM' e A1 e Aq são ligados através de unidades estruturais de A (número de tais unidades estruturais de A: q-2).

[0084] Em certas modalidades, por exemplo, em que q é 2, Aq é um grupo que está ligado a A1 e a uma porção de ULM ou ULM'.

[0085] Em certas modalidades, por exemplo, em que q é 1, a estrutura do grupo de ligante L é -A1-, e A1 é um grupo que está ligado a uma porção de ULM ou ULM' e uma porção de PTM.

[0086] Em modalidades adicionais, o símbolo q representa um número inteiro de 1 a 100, 1 a 90, 1 a 80, 1 a 70, 1 a 60, 1 a 50, 1 a 40, 1 a 30, 1 a 20 ou 1 a 10.

[0087] Em certas modalidades, o ligante (L) é selecionado a partir do grupo que consiste em:

[0088] Em modalidades adicionais, o grupo ligante é (poli)etilenoglicol opcionalmente substituído tendo entre 1 e cerca de 100 unidades de glicol de etileno, entre as unidades de glicol de cerca de 1 e cerca de 50 etileno, entre 1 e cerca de 25 unidades de glicol de etileno, entre cerca de 1 e 10 de etileno glicol unidades, entre 1 e cerca de 8 unidades de etileno glicol e 1 e 6 unidades de glicol de etileno, entre 2 e 4 unidades de etileno glicol ou grupos alquil opcionalmente substituídos interdispersados com átomos O, N, S, P ou Si opcionalmente substituídos. Em certas modalidades, o ligante é substituído com um grupo aril, fenil, benzil, alquil, alquileno ou heterociclo. Em certas modalidades, o ligante pode ser assimétrico ou simétrico.

[0089] Em qualquer das modalidades dos compostos descritos aqui, o grupo ligante pode ser qualquer radical adequado, como aqui descrito. Em uma modalidade, o ligante é um grupo substituído ou não substituído, polietileno-glicol que varia em tamanho de cerca de 1 a cerca de 12 de unidades de glicol de etileno, entre 1 a cerca de 10 unidades de glicol de etileno, cerca de 2 a cerca de 6 de unidades de glicol de etileno, entre cerca de 2 e 5 unidades de glicol de etileno, entre cerca de 2 e 4 unidades de etileno de glicol.

[0090] Embora o grupo CLM (ou ULM) e o grupo PTM pode ser ligado covalentemente ao grupo ligante através de qualquer grupo que é adequado e estável para a química do ligante, em aspectos preferidos da presente invenção, o ligante é, independentemente, ligado de forma covalente ao grupo CLM e o grupo PTM de preferência por meio de uma amida, éster, tioéster, grupo ceto, carbamato (uretano), carbono ou éter, cada um dos quais grupos podem ser inseridos em qualquer local do grupo CLM e grupo PTM para fornecer ligação máxima do grupo CLM na ubiquitina ligase e o grupo PTM sobre a proteína alvo a ser degradada. (Note-se que, em certos aspectos em que o grupo PTM é um grupo ULM, a proteína alvo para degradação pode ser a própria ubiquitina ligase). Em certos aspectos preferidos, o ligante pode ser ligado a um grupo alquil, alquileno, alceno ou alcino opcionalmente substituído, um grupo aril ou um grupo heterocíclico nos grupos CLM e/ou PTM.

PTMs de exemplo

[0091] Em aspectos preferidos da invenção, o grupo PTM é um grupo, que se liga a proteínas alvo. Os objetivos do grupo PTM são numerosos em espécie e são selecionados a partir das proteínas que são expressas numa célula de tal modo que, pelo menos, uma porção das sequências seja encontrada na célula e possam ser ligadas a um grupo PTM. O termo "proteína" inclui oligopeptídeos e sequências de polipeptídeos de comprimento suficiente que os mesmos possam ligar-se a um grupo PTM de acordo com a presente invenção. Qualquer proteína num sistema eucariótico ou um sistema microbiano, incluindo vírus, bactérias ou fungos, como de outro modo aqui descrito, são alvos para a ubiquitinação mediada pelos compostos de acordo com a presente invenção. De preferência, a proteína alvo é uma proteína eucariótica. Em certos aspectos, a porção de ligação à proteína é um haloalcano (de preferência, um grupo alquil C1-C10 em que é substituído com pelo menos um grupo halo, de preferência, um grupo halo na extremidade distal do grupo alquil (isto é, longe do ligante ou grupo CLM), que pode ligar-se covalentemente a uma enzima desalogenase num paciente ou sujeito ou em um ensaio de diagnóstico.

[0092] Os grupos PTM de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, qualquer porção que se liga a uma proteína específica (liga-se a uma proteína-alvo) e inclui os seguintes exemplos não-limitativos de porções pequenas de proteína de molécula alvo: inibidores de Hsp90, inibidores da quinase, inibidores de HDM2 & MDM2, compostos direcionados a proteínas contendo bromodomínio BET humano, inibidores de HDAC, inibidores de lisina metiltransferase humanos, inibidores da angiogênese, compostos receptores hormonais nucleares, compostos imunossupressores e compostos que atuem no receptor de hidrocarboneto aromático (AHR), entre muitos outros. As composições descritas a seguir exemplificam alguns membros desses nove tipos de porções pequenas de ligação de proteína alvo de molécula. Tais porções pequenas de ligação de proteína alvo de molécula também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, solvatos e polimorfos dessas composições, assim como outras pequenas moléculas que possam segmentar uma proteína de interesse. Essas porções de ligação estão ligados à porção de ligação a ligase de ubiquitina de preferência através de um ligante a fim de apresentar uma proteína alvo (a qual a porção de proteína alvo está ligada) em proximidade da ligase de ubiquitina para a ubiquitinação e degradação.

[0093] Qualquer proteína, que se pode ligar a uma porção de proteína alvo ou grupo PTM e agiu sobre ou degradou por uma ligase de ubiquitina é uma proteína alvo de acordo com a presente invenção. Em geral, as proteínas alvo podem incluir, por exemplo, proteínas estruturais, receptores, enzimas, proteínas da superfície celular, proteínas relevantes para a função integrada de uma célula, incluindo proteínas envolvidas na atividade catalítica, a atividade da aromatase, a atividade motora, a atividade de helicase, processos metabólicos (anabolismo e catrabolismo), atividade antioxidante, proteólise, biossíntese, proteínas com atividade de quinase, atividade de oxidoredutase, atividade de transferase, atividade de hidrolase, a atividade de liase, atividade de isomerase, atividade de ligase, atividade regulador de enzima, atividade de transdutor de sinal, a atividade molécula estrutural, a atividade de ligação (proteínas, hidratos de carbono de lípidos), a atividade do receptor, a motilidade celular, a fusão da membrana, a comunicação celular, regulação de processos biológicos, o desenvolvimento, diferenciação celular, resposta a estímulos, proteínas comportamentais, proteínas de adesão celular, proteínas envolvidas na morte da célula, proteínas envolvidas no transporte (incluindo a atividade da proteína transportadora, transporte nuclear, atividade transportador de íons, a atividade do transportador de canal, a atividade transportadora, atividade permease, atividade secreção, atividade do transportador de elétrons, patogênese, atividade regulador acompanhante, a atividade de ligação de ácido nucleico, atividade regulador de transcrição, organização extracelular e atividade biogênese, atividade regulador de tradução. As proteínas de interesse podem incluir as proteínas de eucariotas e procariotas, incluindo seres humanos como alvos para terapia de droga, outros animais, incluindo animais domésticos, microbianos para a determinação dos alvos para os antibióticos e outros agentes antimicrobianos e plantas, e até mesmo vírus, entre muitos outros.

[0094] Em ainda outras modalidades, o grupo PTM é um grupo haloalquil, em que o referido grupo alquil geralmente varia em tamanho de cerca de 1 ou 2 átomos de carbono a cerca de 12 carbonos de comprimento, muitas vezes cerca de 2 a 10 átomos de carbonos de comprimento, frequentemente cerca de 3 átomos de carbono a cerca de 8 átomos de carbonos de comprimento, mais frequentemente cerca de 4 átomos de carbono a cerca de 6 átomos de carbono de comprimento. Os grupos haloalquil são grupos alquil geralmente lineares (embora também possam ser utilizados os grupos alquil de cadeia ramificada) e são revestidos na extremidade com, pelo menos, um grupo halogeno, de preferência, um único grupo halogeno, muitas vezes um único grupo de cloreto. Haloalquil PT, grupos para uso na presente invenção são, de preferência, representados pela estrutura química -(CH2)v- Halo em que v é um número inteiro de 2 a cerca de 12, muitas vezes cerca de 3 a cerca de 8, mais frequentemente cerca de 4 a cerca de 6. Halo pode ser qualquer de halogeno, mas é de preferência Cl ou Br, mais frequentemente, Cl.

[0095] Numas outras modalidades, a presente invenção fornece uma biblioteca de compostos. A biblioteca compreende mais do que um composto em que cada composição tem uma fórmula de A-B, em que A é uma porção de ligação de proteína ubiquitina (de preferência, uma porção de ligase de ubiquitina E3, como de outro modo aqui descrito) e B é um membro de ligação da proteína de uma biblioteca molecular, em que A está acoplado (de preferência, através de uma porção ligante) para B, e em que a porção de ligação de proteína de ubiquitina reconhece uma proteína de via ubiquitina, em particular, uma ligase de ubiquitina E3, tais como cereblon. Numa modalidade em particular, a biblioteca contém uma porção de ligação de ligase de ubiquitina de cereblon E3 específica ligada aos elementos de ligação de proteína alvo aleatória (por exemplo, uma biblioteca de compostos químicos). Como tal, a proteína alvo não é determinado com antecedência e o método pode ser utilizado para determinar a atividade de um elemento de ligação de proteína putativa e seu valor farmacológico como um alvo mediante degradação por ligase de ubiquitina.

[0096] A presente invenção pode ser utilizada para tratar uma variedade de estados e/ou condições de doença, incluindo qualquer estado e/ou condição de doença em que as proteínas são desreguladas e em que um paciente se beneficiará com a degradação das proteínas.

[0097] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou na forma de sal do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável, aditivo ou excipiente e opcionalmente um agente bioativo adicional. As composições terapêuticas modulam a degradação de proteínas num paciente ou indivíduo, por exemplo, um animal tal como um humano, e pode ser utilizado para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são modulados através da proteína degradada. Em certas modalidades, as composições terapêuticas tal como aqui descritas podem ser utilizadas para efetuar a degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhoria de uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades adicionais, a doença é o mieloma múltiplo.

[0098] Em aspectos alternativos, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de um estado de doença ou melhoria dos sintomas de uma doença ou condição num sujeito em necessidade do mesmo por degradação de uma proteína ou polipéptido, através do qual um estado de doença ou condição é modulado que compreende a administração ao referido paciente ou indivíduo de uma quantidade eficaz, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz, de pelo menos um composto tal como aqui descrito acima, opcionalmente em combinação com um veículo, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente um agente bioativo adicional, em que a composição é eficaz para o tratamento ou melhorar a doença ou distúrbio ou seu sintoma no sujeito. Os métodos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para tratar uma grande quantidade de estados de doença ou condições, incluindo câncer, em virtude da administração de quantidades eficazes de pelo menos um composto aqui descrito. O estado ou condição da doença pode ser uma doença causada por um agente microbiano ou outro agente exógeno, como um vírus, bactéria, fungo, protozoário ou outro micróbio ou pode ser um estado de doença causado pela superexpressão deu ma proteína, levando a um estado de doença e/ou condição.

[0099] Em outro aspecto, a descrição fornece métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico utilizando os compostos de acordo com a presente invenção.

[00100] O termo "proteína alvo" é usado para descrever uma proteína ou polipeptídeo, que é um alvo para a ligação a um composto de acordo com a presente invenção e a degradação por ligase de ubiquitina abaixo. Tais porções pequenas de ligação de proteína alvo de molécula também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, solvatos e polimorfos dessas composições, assim como outras pequenas moléculas que possam segmentar uma proteína de interesse. Essas porções de ligação são ligados a grupos CLM ou ULM através de grupos de ligação L.

[00101] As proteínas alvo que pode estar ligado à fracção de proteína alvo e degradada pela ligase a qual a porção de ligação está ligada ubiquitina ligase incluem qualquer proteína ou peptídeo, incluindo os seus fragmentos, análogos destes, e/ou homólogos destes. As proteínas alvo incluem as proteínas e peptídeos que têm qualquer função ou atividade biológica, incluindo estrutural, reguladora, hormonais, enzimática, genéticos, imunológicos, contrátil, armazenamento, transporte e transdução de sinal. Em certas modalidades, as proteínas alvo incluem proteínas estruturais, receptores, enzimas, proteínas da superfície celular, proteínas relevantes para a função integrada de uma célula, incluindo proteínas envolvidas na atividade catalítica, a atividade da aromatase, a atividade motora, a atividade de helicase, processos metabólicos (anabolismo e catrabolismo), atividade antioxidante, proteólise, biossíntese, proteínas com atividade de quinase, atividade de oxidoredutase, atividade de transferase, atividade de hidrolase, a atividade de liase, atividade de isomerase, atividade de ligase, atividade regulador de enzima, atividade de transdutor de sinal, a atividade molécula estrutural, a atividade de ligação (proteínas, hidratos de carbono de lípidos), a atividade do receptor, a motilidade celular, a fusão da membrana, a comunicação celular, regulação de processos biológicos, o desenvolvimento, diferenciação celular, resposta a estímulos, proteínas comportamentais, proteínas de adesão celular, proteínas envolvidas na morte da célula, proteínas envolvidas no transporte (incluindo a atividade da proteína transportadora, transporte nuclear, atividade transportador de íons, a atividade do transportador de canal, a atividade transportadora, atividade permease, atividade secreção, atividade do transportador de elétrons, patogênese, atividade regulador acompanhante, a atividade de ligação de ácido nucleico, atividade regulador de transcrição, organização extracelular e atividade biogênese, atividade regulador de tradução. As proteínas de interesse podem incluir as proteínas de eucariotas e procariotas, incluindo micróbios, vírus, fungos e parasitas, incluindo seres humanos, micróbios, vírus, fungos e parasitas, entre muitos outros, como alvos para terapia de droga, outros animais, incluindo animais domésticos, microbianos para a determinação dos alvos para os antibióticos e outros agentes antimicrobianos e plantas, e até mesmo vírus, entre muitos outros.

[00102] Mais especificamente, um certo número de alvos de drogas para terapêutica humana representa alvos de proteína em que a porção de proteína alvo podem ser ligadas e incorporadas nos compostos de acordo com a presente invenção. Estas incluem proteínas que podem ser utilizadas para restaurar a função em numerosas doenças poligênicas, incluindo, por exemplo, B7.1 e B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH oxidase, BclIBax e outros parceiros na via de apotose, receptor C5a, HMG-CoA redutase, PDE V tipo fosfodiesterase, fosfodiesterase de PDE IV tipo 4, PDE I, PDEII, PDEIII, inibidor de esqualeno ciclase, CXCR1, CXCR2, sintase de óxido nítrico (NO), ciclooxigenase 1, ciclooxigenase 2, receptores de 5HT, receptores de dopamina, proteínas G, isto é, receptores de histamina, 5-lipoxigenase, protease de serina de triptase, sintase de timidilato, fosforilase de nucleosídeo purina, GAPDH tripanossomal, glicogênio fosforilase, anidrase carbônica, receptores de quimioquinas, JAW STAT, RXR e semelhantes, HIV 1 protease, HIV 1 integrase, influenza, neuramimidase, transcriptase reversa de hepatite B, canal de sódio, resistência a múltiplos fármacos (MDR), proteína P-glicoproteína (e MRP), tirosina-cinases, CD23, CD124, tirosina quinase p56 lck, CD4, CD5, IL-2 receptor, IL-1 receptor, TNF-alfaR, ICAM1, canais Cat+, VCAM, VLA-4 integrina, seletinas, CD40/CD40L, newokininas e receptores, inosina monofosfato desidrogenase, p38 MAP quinase, via RaslRaflMEWERK , enzima de conversão de interleucina-1, caspase, NS3 Protease, HCV NS3 RNA helicase, transferase de formil de ribonucleotídeo de glicinamida, rinovírus 3C protease, herpes simplex virus-1 (HSV-I), protease, citomegalovírus (CMV) protease, poli (ADP-ribose) polimerase, quinases dependentes ciclina, fator de crescimento endotelial vascular, receptor de oxitocina, inibidor de proteína de transferência de microssoma, inibidor de transporte de ácido biliar, inibidores de redutase de 5-alfa, angiotensina 11, receptor de glicina, receptor de recaptação de noradrenalina, receptores de endotelina, receptores de estrogênio, receptores de androgênio, receptores de adenosina, adenosina cinase e desaminase AMP, receptores purinérgicos (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), farnesiltransferases, geranilgeranil transferase, receptor TrkA a para NGF, beta-amiloide, tirosina quinase Flk-IIKDR, receptor de vitronectina, receptor de integrina, Her-21 Neu, inibição de telomerase, fosfolipaseA2 citosólica e tirosina cinase receptora de EGF. Proteínas alvo adicionais incluem, por exemplo, ecdisona 20-mono-oxigenase, canal iônico do canal de cloreto fechado por GABA, acetilcolinesterase, proteína do canal de sódio sensível à tensão, canal de liberação de cálcio e canais de cloreto. Ainda outras proteínas alvo incluem acetil-CoA-carboxilase, adenilossuccinato sintetase, protoporfirinogênio oxidase e enolpiruvilchiquimato-fosfato sintase.

[00103] As enzimas desalogenase haloalcano são outro objetivo de compostos específicos de acordo com a presente invenção. Os compostos de acordo com a presente invenção que contêm porções de ligação de peptídeo de cloroalcano (C1-C12 muitas vezes cerca de grupos alquil halo C2-C10) podem ser utilizados para inibir e/ou degradar enzimas desalogenase haloalcano que são utilizadas em proteínas de fusão ou proteínas relacionadas a dioagnostico como descrito em PCT/US2012/063401 depositado em 6 de dezembro de 2011 e publicado como WO 2012/078559 em 14 de junho de 2012, cujo conteúdo é aqui incorporado por referência.

[00104] Essas várias proteínas alvo podem ser utilizadas em telas que identificam porções dos compostos que se ligam à proteína e por incorporação da porção em compostos de acordo com a presente invenção, o nível de atividade da proteína pode ser alterado para o resultado final terapêutico.

[00105] O termo "porção de proteína alvo" ou PTM é usado para descrever uma molécula pequena que se liga a uma proteína alvo, ou outra proteína ou polipeptídeo de interesse e coloca/apresenta essa proteína ou o polipeptídeo na proximidade de uma ligase de ubiquitina de tal modo que a degradação da proteína ou polipeptídeo por ligase de ubiquitina possa ocorrer. Exemplos não limitativos de porções pequenas de ligação de molécula de proteína alvo incluem inibidores de Hsp90, inibidores da quinase, inibidores de MDM2, proteínas contendo compostos de Bromodomínio BET humano, inibidores de HDAC, inibidores da metiltransferase de lisina humana, inibidores da angiogênese, compostos imunossupressores e compostos que atuem no receptor de hidrocarboneto aromático (AHR), entre muitos outros. As composições descritas a seguir exemplificam alguns membros desses nove tipos de pequenas moléculas de proteína alvo.

[00106] Exemplos de porções de proteína alvo de acordo com a presente invenção incluem, inibidores haloalcano halogenase, inibidores de Hsp90, inibidores da quinase, inibidores de MDM2, compostos direcionados a proteínas contendo bromodomínio BET humano, inibidores de HDAC, inibidores de lisina metiltransferase humano, inibidores da angiogênese, compostos imunossupressores, e compostos que atuem no receptor de hidrocarboneto aril (AHR).

[00107] As composições descritas a seguir exemplificam alguns de membros desses tipos de porções pequenas de ligação de proteína alvo de molécula. Tais porções pequenas de ligação de proteína alvo de molécula também incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, enantiômeros, solvatos e polimorfos dessas composições, assim como outras pequenas moléculas que possam segmentar uma proteína de interesse. As referências que são aqui citadas abaixo são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

I. Inibidores de Proteína de Choque Térmico 90 (HSP90):

[00108] Os inibidores de HSP90 conforme aqui utilizados incluem, mas não estão limitados a: 1. Os inibidores de HSP90 identificados em Vallee, et al., "Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206, incluindo YKB (N-[4-(3H-imidazo[4,5-C]Pyridin-2-yl)-9H-fluoreno-9-il]-succinamida): derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo amida terminal; 2. O inibidor de HSP90 p54 (modificado) (8-[(2,4- dimetilfenil)sulfanil]-3]pent-4-in-1-il-3H-purin-6-amina): em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo acetileno terminal; 3. Os inibidores de HSP90 (modificado) identificados em Brough, et al., "4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J.Med.Chem. vol: 51, pág: 196 (2008), incluindo o composto 2GJ (5- [2,4-di-hidroxi-5-(1- metiletil)fenil]-N-etil-4-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]isoxazole-3-carboxamida) possuindo a estrutura: derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo amida (no grupo amina ou alquil na amina); 4. Os inibidores de HSP90 (modificado) identificadas em Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. junho de 2004; 11(6):775-85, incluindo o inibidor PU3 HSP90 possuindo a estrutura: em que um grupo de ligante L ou -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo butil; e 5. A geldanamicina inibidora de HSP90 ((4E, 6Z, 8S, 9S, 10E, 12S, 13R, 14S, 16R)-13-Hidroxi-8,14,19-trimetoxi-4,10,12,16-tetrametil- 3,20,22-trioxo-2-azabiciclo [16.3.1] (derivado) ou qualquer dos seus derivados (por exemplo, 17-amino-17-desmetoxigeldanamicina ("17-AAG") ou 17-(2-dimetilaminoetil)amino-17-desmetoxigeldanamicina ("17-DMAG")) (derivatizado, em que um grupo de ligante L ou a-(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo amida).

II. Inibidores de Quinase e Fosfatase:

[00109] Os inibidores de quinase conforme aqui utilizados incluem, mas não estão limitados a: 1. Inibidor de Tirosina Quinase Derivada de Erlotinib: em que R é um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) ligado, por exemplo, através do grupo éter; 2. O inibidor de cinase de sunitinib (derivado): (Derivado em que R é um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) ligado, por exemplo, à porção pirrole); 3. Inibidor de Quinase Sorafenib (derivado): (Derivado em que R é um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) ligado, por exemplo, à porção amida); 4. O inibidor de cinase de desatinib (derivado): (Derivado em que R é um grupo ligante L ou a-(L-CLM) ligado, por exemplo, à pirimidina); 5. O inibidor de cinase de lapatinib (derivado): derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através de metil terminal do grupo metil sulfonil; 6. O inibidor de cinase U09-CX-5279 (derivado): derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, por meio da amina (anilina), ácido carboxílico ou amina alfa para grupo ciclopropil ou um grupo ciclopropilo; 7. Os inibidores de cinase identificados em Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.Med.Chem. vol: 54, pàg: 7797 (2011), incluindo os inibidores de quinase Y1W e Y1X (derivatizados) que têm as estruturas: YIX (1-etil-3-(2-{[3-(1-metiletil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-6-il]sulfanil} benzil)urea derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo ipropil; YIW 1-(3-terc-butil-1-fenil-1h-pirazol-5-il)-3-(2-{[3-(1-metiletil)[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridina-6-il]sulfanil}benzil)urea derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) grupo é ligado, por exemplo, de um modo preferido, ou através da grupo i-propil ou o grupo t-butil; 8. Os inibidores de cinase identificados em Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54 (24), págs. 8440-8450, incluindo os compostos 6TP e 0TP (derivatizados) tendo as estruturas: 6TP 4-amino-2-[4-terc-butilsulfamoil)fenil)-N-metiltieno[3,2-c]piridina-7- carboxamida Tienopiridina 19 derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo metil terminal ligado à porção de amida; OTP 4-amino-N-metil-2-[4-morfolin-4-il]tieno[3,2-c]piridina-7-carboxamida Tienopiridina 8 derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo metil terminal ligado à porção de amida; 9. Os inibidores de cinase identificados em Van eis, et al., "2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes", Biorg. Med. Chem. Lett.15 de dezembro de 2011; 21(24):7367-72, incluindo o inibidor de cinase 07U que tem a estrutura: 07U 2-metil-N~1~1-[3-piridina-4-il)-2,-6-naftiridin-1-il]propano-1,2-diamina derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo amino terminal ou amina secundária; 10. Os inibidores de cinase, identificados em Lountos et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol: 176, pág.: 292 (2011), incluindo o inibidor de cinase YCF que tem a estrutura: derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através de qualquer um dos grupos hidroxil terminal; 11. Os inibidores de cinase, identificados em Lountos et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol: 176, pág.: 292 (2011), incluindo os inibidores de cinase XK9 NXP (derivatizado) que tem a estrutura: XK9 N-{4-[(1E)-N-(N-hidroxicaraminadoil)etanohidrazonoil]fenil}-7-nitro- 1H-indole-2-carboxamida N-{4[(1E)-N-carbamimidoiletane-hidrazonoil]fenil}-1H-indole-3- carboxamida derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo hidroxil terminal (xk9) ou o grupo hydrazona (NXP); 12. O inibidor de cinase de afatinib (derivado) (N-[4-[(3-cloro- 4-fluorofenil)amino]-7-[[(3S)-tetra-hidro-3-furanil]oxi]-6-quinazolinil]-4 (dimetilamino)-2-butenamida) (derivatizados em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo amina alifática); 13. O inibidor de cinase fostamatinib (Derivado) ([6-({5- fluoro-2-[(3,4,5-trimetoxifenil)amino]pirimidin-4-il}amino)-2,2-dimetil-3- oxo-2,3-di-hidro-4H-pirido-[3,2-b]-1,4-oxazin-4-il] metil dissódico fosfato hexahidrato) (derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através de um grupo metoxi); 14. O inibidor de cinase gefitinib (derivado) (N- (3-cloro-4- fluoro-fenil)-7-metoxi-6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)quinazolin-4-amina): (derivado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através de um grupo metoxi ou éter); 15. O inibidor de cinase lenvatinib (derivado) (4- [3-cloro-4- (ciclopropilcarbamoilamino)fenoxi]-7-metoxi-quinolina-6-carboxamida) (derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo ciclopropil); 16. O inibidor de cinase vandetanib (derivado) (N-(4-bromo-2- fluorofenil)-6-metoxi-7-[(1-metilpiperidin-4-il) metoxi]quinazolin-4-amina) (derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo metoxi ou hidroxil); 17. O inibidor de cinase vemurafenib (derivado) (propano-1- sulfico{3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluoro- fenil}-amida) (derivado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(LCLM) é ligado, por exemplo, através do grupo sulfonil propil); 18. O inibidor de cinase Gleevec (derivado): (derivado em que R como um grupo de ligante L ou grupo a- (L-CLM) está ligado, por exemplo, através do grupo amida ou através do grupo amina de anilina); 19. O inibidor de cinase de pazopanib (derivado) (inibidor de FCEVR3): (derivado em que R é como um grupo de ligante L ou grupo a- (L-CLM) está ligado, por exemplo, através da porção fenil ou através do grupo amina de anilina); 20. O inibidor (derivatizado) de cinase de AT-9283 de Inibidor de Quinase de Aurora (em que R é um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) ligado, por exemplo, à porção fenil); 21. O inibidor (derivatizado) de cinase de TAE684 de inibidor de ALK (em que R é um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) ligado, por exemplo, à porção fenil); 22. O inibidor (derivatizado) de cinase de nilotanib de inibidor de Abl: (derivado em que R é como um grupo de ligante L ou grupo a- (L-CLM) está ligado, por exemplo, através da porção fenil ou do grupo amina de anilina); 23. Inibidor (derivatizado) de Quinase de NVP-BSK805 de Inibidor de JAK2 (derivado em que R é como um grupo de ligante L ou grupo a- (L-CLM) está ligado, por exemplo, através da porção fenil ou através do grupo diazol); 24. Inibidor Derivatizado de Quinase de crizotinib de Inibidor de Alk (derivado em que R é como um grupo de ligante L ou grupo a -(L-CLM) está ligado, por exemplo, através da porção fenil ou através do grupo diazol); 25. Inibidor (derivatizado) de Quinase de JNJ de Inhibitor FMS (derivatizado em que R é um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) ligado, por exemplo, à porção fenil); 26. O inibidor (derivatizado) de quinase de foretinib de Inibidor de Met (derivado em que R é como um grupo de ligante L ou grupo a -( L -CLM) está ligado, por exemplo, através da porção fenil ou um grupo hidroxil ou éter na porção de quinolina); 27. O Inibidor de PTP1B (derivatizado) de Fosfatase de Tirosina de Proteína alostérica:derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, em R, conforme indicado; 28. O inibidor de Domínio de SHP-2 da Fosfatase de Tirosina (derivatizado):derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) grupo é ligado, por exemplo, em R; 29. O inibidor (derivatizado) de BRAF (BRAFV600E)/MEK:derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) grupo é ligado, por exemplo, em R; 30. Inibidor (derivatizado) de de tirosina quinase de ABLderivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) grupo é ligado, por exemplo, em R; 31. O inibidor (derivatizado) de cinase de OSI-027 de Inibidor de mTORC1/2derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) grupo é ligado, por exemplo, em R; 32. O inibidor (derivatizado) de quinase de OSI-930 de inibidor de c-Kit/KDR derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) grupo é ligado, por exemplo, em R; e 33. O inibidor (derivatizado) de cinase de OSI-906 de inibidor de IGF1R/IRderivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) grupo é ligado, por exemplo, em R; (Derivatizados em que "R" designa um local para a ligação de um grupo de ligante L ou um -(L-CLM) no radical piperazina).

III. Inibidores HDM2/MDM2:

[00110] Os inibidores de HDM2/MDM2 conforme aqui utilizados incluem, mas não estão limitados a: 1. Os inibidores de HDM2/MDM2 identificados em Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004), e Schneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908, incluindo (ou adicionalmente) os compostos nutlin-3, nutlin-2 e nutlin-1 (derivatizados), conforme descrito a seguir, assim como todos os derivados e análogos dos mesmos: (derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, no grupo metoxi ou como um grupo hidroxil); (derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, no grupo metoxi ou como um grupo hidroxil); (derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, no grupo metoxi ou como um grupo hidroxil); e 2. Trans-4-Iodo-4'-Boranil-Calcona (derivatizado em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) está ligado, por exemplo, através de um grupo hidroxi).

IV. Compostos que alvejam Proteínas Contendo Bromodomínio de BET Humano

[00111] Os compostos de alvejamento de proteínas contendo Bromodomínio de BET humano incluem, mas não se limitam a, compostos relacionados aos alvos conforme descrito abaixo, em que "R" designa um local para ligação de grupo de ligante L ou grupo -(L-CLM) , por exemplo: 1. JQ1, Filippakopoulos et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature (2010): 2. I-BET, Nicodeme et al. Supression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic. Nature (2010). Chung et al. Descoberta e Caracterização de Inibidores de molécula pequena dos Bromodomínios de Família de BET. J. Med Chem. (2011): 3. Os compostos descritos em Hewings et al. 3,5- Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands. J. Med. Chem. (2011) 54 6761-6770. 4. I-BET151, Dawson et al. Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Efective Treatment for MLL-fusion Leukemia. Nature (2011): (Em que R, em cada ocorrência, designa um local para ligação, por exemplo, de um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM)).

V. Inibidores de HDAC:

[00112] Os inibidores de HDAC (derivatizados) incluem, mas não estão limitados a: 1. Finnin, M. S. et al. Structures of Histone Deacetylase Homologue Bound to the TSA and SAHA Inhibitors. Nature 40, 188-193 (1999). (Derivatizados onde "R" designa um local para fixação, por exemplo, de um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM)); e 2. Compostos tal como definidos pela fórmula (I) de PCT WO0222577 (“DEACETYLASE INHIBITORS”) (derivatizados em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através do grupo hidroxil);

VI. Inibidores de Metiltransferase Lisina Humana:

[00113] Inibidores de metiltransferase de lisina humana incluem, mas não estão limitados a: 1. Chang et al. Structural Basis for G9a-Like protein Lysine Methyltransferase Inhibition by BIX-1294. Nat. Struct. Biol. (2009) 16(3) 312. (Derivatizados onde "R" designa um local para fixação, por exemplo, de um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM)); 2. Liu, F. et al Discovery of a 2,4-Diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a Potent and Selective Inhibitor of Histone Methyltransferase G9a. J. Med. Chem. (2009) 52(24) 7950. (Derivatizados onde "R" designa um local potencial para a fixação, por exemplo, de um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM)); 3. Azacitidina (derivatizadado) (4-amino-1-β-D-ribofuranosil- 1,3,5-triazin-2(1H)-ona) (Derivatizados em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) é ligado, por exemplo, através dos grupos hidroxi ou amino); e 4. Decitabina (derivado) (4-amino-1- (2-desoxi-BD-eritro- pentofuranosil)-1, 3, 5-triazin-2(1H)-ona) (Derivatizados em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) está ligado, por exemplo, através de qualquer um dos grupos hidroxi ou no grupo amino).

VII. Inibidores da angiogênese:

[00114] Inibidores da angiogênese incluem, mas não se limitam a: 1. GA-1 (derivatizado) e seus derivados e análogos dos mesmos, tendo a(s) estrutura(s) e lignado os ligantes, tal como descrito emSakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics dezembro de 2003;2(12):1350-8; 2. Estradiol (derivatizado), que pode estar ligado a um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) tal como é geralmente descrito em Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27,7201-7211; 3. Estradiol, testosterona (derivatizada) e derivados relacionados, incluindo, mas não se limitando a, DHT e os derivados e análogos dos mesmos, tendo a(s) estrutura(s) e ligando um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) conforme descrito de forma geral em Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics Dezembro 2003; 2(12):1350-8; e 4. Ovalicin, fumagilina (derivatizada) e derivados e os seus análogos, tendo a(s) estrutura(s) e que se ligam a um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) conforme é geralmente descrito em Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 17 de julho de 2O01;98(15):8554-9 e Patente n° U.S. 7.208.157.

VIII. Compostos Imunossupressores:

[00115] Os compostos imunossupressores incluem, mas não estão limitados a: 1. AP21998 (derivatido), tendo a(s) estrutura(s) e ligando um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) conforme é geralmente descrito em Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754; 2. Os glucocorticóides (por exemplo, hidrocortisona, prednisona, prednisolona e metilprednisolona) (derivatizados em que um grupo de ligante L ou um grupo - (L-CLM) está ligado, por exemplo, a qualquer um dos hidroxilos) e dipropionato de beclometasona (derivatizados em que um grupo de ligante ou um grupo -(L-CLM) está ligado, por exemplo, a um proprionato); 3. Metotrexato (derivatizados em que um grupo de ligante ou um grupo -(L-CLM) pode ser ligado, por exemplo, para qualquer um dentre os hidroxilos terminais); 4. Ciclosporina (derivatizados em que um grupo de ligante ou um grupo -(L-CLM) pode ser ligado, por exemplo, em qualquer um dos grupos butil); 5. Tacrolimus (FK-506) e rapamicina (derivatizados em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) pode ser ligado, por exemplo, em um dos grupos metoxil); e 6. Actinomicinas (Derivatizadas em que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) pode ser ligado, por exemplo, em um dos grupos isopropil).

IX. Compostos que atuam no receptor de hidrocarboneto de aril (AHR):

[00116] Os compostos de atuam no receptor de hidrocarboneto de aril (AHR) incluem, mas não estão limitados a: 1. Apigenina (derivatizada de uma forma que se liga a um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) como está geralmente representado na Lee, et al, Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Edição 17, páginas 2058-2062, 23 de novembro de 2007); e 2. SR1 e LGC006 (derivatizados de modo a que um grupo de ligante L ou um grupo -(L-CLM) esteja ligado), tal como descrito em Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 de setembro de 2010: Vol. 329 n°. 5997 págs. 1345-1348. X. Compostos de atuam no Receptor de RAF (Quinase): (Derivatizados em que "R" designa um local para a fixação do grupo de ligante L ou -(L-CLM) , por exemplo). XI. Compostos de alvejamento de FKBP: (Derivatizados em que "R" designa um local para fixação de um grupo de ligante L ou - (L-CLM) , por exemplo). XII. Compostos que Atuam no Receptor de Andrógeno (AR) 1. Ligante de RU59063 (derivatizado) de Receptor de Andrôgeno (Derivatizados em que "R" designa um local para fixação de um grupo de ligante L ou - (L-CLM) , por exemplo).

[00117] 2. Ligante de SARM (derivatizado) do Receptor Andrógeno (Derivatizados em que "R" designa um local para fixação de um grupo de ligante L ou - (L-CLM) , por exemplo). 3. Ligante de DHT (derivatizado) de Receptor de Androgênio (Derivatizados em que "R" designa um local para fixação de um grupo de ligante L ou - (L-CLM) , por exemplo). 4. Ligante de MDV3100 (derivatizado) 5. Ligante de ARN-509 (derivatizado) 6. Hexahidrobenzissoxazolas 7. Tetrametilciclobutanos XIII. Compostos que atuam no Receptor de Estrogênio (ER) ICI-182780 1. Ligante de Receptor de Estrógeno (Derivatizados em que "R" designa um local para a fixação do grupo de ligante L ou -(L-CLM). XIV. Compostos que atuam no Receptor de hormônio tireoidiano (TR) 1. Ligante de Receptor de Hormônio Tireoidiano (derivatizado) (Derivatizados em que "R" designa um local para a fixação do grupo de ligante L ou -(L-CLM) e MOMO indica um grupo metoximetoxi). XV. Compostos que atuam na Protease de HIV 1. Inibidor de Protease de HIV (derivatizado) (Derivatizados em que "R" designa um local para a fixação do grupo de ligante L ou -(L-CLM). Consulte, J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538. 2. Inibidor de Protease de HIV (Derivatizados em que "R" designa um local potêncial para a fixação do grupo de ligante L ou -(L-CLM). Consulte, J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538. XVI. Compostos que atuam na integrase de HIV 1. Inibidor de Integrase de HIV (derivatizado) (Derivatizados em que "R" designa um local para a fixação do grupo de ligante L ou -(L-CLM). Consulte, J. Med. Chem. 2010, 53, 6466. 2. Inibidor de Integrase de HIV (derivatizado)

[00118] 3. Inibidor de integrase de HIV de Isentress (derivatizado) (Derivatizados em que "R" designa um local para a fixação do grupo de ligante L ou -(L-CLM). Consulte, J. Med. Chem. 2010, 53, 6466. XVII. Compostos que atuam na Protease de HCV 1. Inibidores de Protease de HCV (derivatizado) (Derivatizados em que "R" designa um local para a fixação do grupo de ligante L ou -(L-CLM). XVIII. Compostos que atuam em Acil-proteína Tioesterase-1 e -2 (APT1 e APT2) 1. Inibidor de APT1 e APT2 (derivatizado) (Derivatizados em que "R" designa um local para a fixação do grupo de ligante L ou -(L-CLM). Consulte, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838 - 9842, em que L é um grupo de ligante como de outro modo descrito aqui e o referido grupo CLM é como aqui descrito de tal modo que -(L-CLM) liga o grupo CLM a um grupo PTM como de outro modo aqui descrito.

Composições Terapêuticas.

[00119] As composições farmacêuticas que compreendem combinações de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto bifuncional, tal como aqui descrito, e um ou mais dos compostos de outra forma descritos neste documento, todos em quantidades eficazes, em combinação com uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um transportador, aditivo ou excipiente, representa num aspecto adicional da presente revelação.

[00120] A presente revelação inclui, quando aplicável, as composições que compreendem os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em particular, sais de ácidos ou de adição de base de compostos tal como aqui descrito. Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos básicos acima mencionados úteis de acordo com este aspecto são aqueles que formam sais de adição de ácido não-tóxicos, isto é, sais contendo aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como os sais cloridrato, bromidrato, iodidrato , nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartarato, bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato [isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3 naftoato)], entre muitas outras.

[00121] Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis também podem ser utilizados para produzir formas de sais aceitáveis dos compostos ou seus derivados farmaceuticamente de acordo com a presente divulgação. As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção que são de natureza acídica são aqueles que formam sais de base não tóxica com tais compostos. Tais sais de base não tóxica incluem, mas não estão limitados aqueles derivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveis tais como cátions de metais alcalinos (por exemplo, potássio e sódio) e cátions de metais alcalino-terrosos (por exemplo, cálcio, zinco e magnésio), amônio ou os sais de adição de amina solúveis em água tais como N-metilglucamina-(meglumina) e o alcanolamônio inferior e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, entre outros.

[00122] Os compostos como aqui descritos podem, de acordo com a divulgação, ser administrados em doses únicas ou divididas pelas vias oral, parentérica ou tópica. A administração do composto ativo pode variar entre contínuo (gotejamento intravenoso) até várias administrações orais por dia (por exemplo, QID) e podem incluir a administração oral, tópica, parentérica, intramuscular, intravenosa, sub-cutânea, transdérmica (que pode incluir um agente de acentuação de penetração), bucal, sublingual e a administração de supositórios, entre outras vias de administração. Os comprimidos orais com revestimento entérico também podem ser utilizados para aumentar a biodisponibilidade dos compostos a partir de uma via de administração oral. A forma de dosagem mais eficaz dependerá da farmacocinética do agente particular escolhido, bem como a gravidade da doença no paciente. A administração de compostos de acordo com a presente invenção na forma de pulverizações, névoas ou aerossóis para administração intra-nasal, podem também ser usados intra-traqueal ou pulmonar. A presente divulgação, por conseguinte, também é direcionada a composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz do composto como aqui descrito, opcionalmente em combinação com um veículo, aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Compostos de acordo com a presente divulgação podem ser administrados nas formas de liberação imediata, liberação intermediária ou liberação sustentada ou controlada. As formas de libertação sustentadas ou controladas são de preferência administradas por via oral, mas também em supositório e transdérmica ou outras formas tópicas. As injeções intramusculares em forma de lipossomas podem também ser utilizadas para controlar ou manter a liberação do composto num local de injeção.

[00123] As composições como aqui descritas podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e podem também ser administradas em formulações de liberação controlada. Os transportadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nas composições farmaceuticas incluem, mas não se limitando aos permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina humana, substâncias de reserva, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídica parcial dos ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou sulfato de eletrólitos, tais como de protamina, fosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de polietileno- polioxipropileno-bloco, polietileno glicol e gordura de lã.

[00124] As composições tal como aqui descritas podem ser administradas oralmente, parentericamente, por pulverização de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por via de um reservatório implantado. O termo "parenteral" neste documento inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, endovenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, colestase, intralesional e intracranianas. De preferência, as composições são administradas por via oral, intraperitonealmente ou por via intravenosa.

[00125] Formas estéreis injetáveis das composições conforme descritas aqui podem ser suspensão aquosa ou oleaginosas. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes umectantes ou dispersantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parentérica, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este efeito, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado incluindo mono ou di-glicéridos sintéticos. Ácidos graxos, como o ácido oléico e seus derivados glicerídicos são úteis na preparação de injetáveis, como óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, como o azeite ou óleo de mamona, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões oleosas também podem conter um diluente álcool de cadeia longa ou dispersante, tal como Ph. Helv ou um álcool similar.

[00126] As composições farmacêuticas, tal como aqui descritas podem ser administradas oralmente em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo, mas não se limitando a, cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os veículos que são comummente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tais como o estearato de magnésio, também normalmente são adicionados. Para administração oral numa forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Suspensões aquosas são necessárias para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com emulsionantes e agentes de suspensão. Se desejado, certos edulcorantes, flavorizantes ou agentes de coloração também pode ser adicionada.

[00127] Alternativamente, as composições farmacêuticas, como aqui descritas podem ser administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparadas misturando-se o agente com um excipiente apropriado não-irritante que é sólido à temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, vão derreter no reto para liberar a droga. Tais materiais incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietileno glicóis.

[00128] As composições farmacêuticas, conforme descritas aqui também podem ser administradas topicamente. Formulações tópicas adequadas são prontamente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos. A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser efetuada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou numa formulação de enema adequada. Patches transdermais aceitáveis topicamente podem também ser utilizados.

[00129] Para aplicações tópicas, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada apropriada que contém o componente ativo, suspensos ou dissolvidos em uma ou mais transportadoras. Transportadoras para administração tópica dos compostos desta invenção incluem, mas não estão limitados a, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, polioxipropileno composto, cera de emulsão e água. Em certos aspectos preferidos da invenção, os compostos podem ser revestidos sobre um stent que é para ser cirurgicamente implantado num paciente, a fim de inibir ou reduzir a probabilidade de oclusão que ocorre no stent no paciente.

[00130] Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma loção ou creme apropriado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais transportadoras farmaceuticamente aceitáveis. transportadores apropriados incluem, mas não se limitam a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, ésteres cetílicos, cera, álcool cetearil, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

[00131] Para uso oftálmico, as composições farmacêuticas podem ser formuladas como suspensões micronizadas em soro fisiológico estéril isotônico com pH ajustado, ou, de preferência, como soluções em soro fisiológico estéril isotônico com pH ajustado, com ou sem conservante, como cloreto de benzilalconio. Alternativamente, para usos oftálmicos, as composições farmacêuticas podem ser formuladas em uma pomada, como a vaselina.

[00132] As composições farmacêuticas também conforme descritas aqui podem ser administradas por aerossol nasal ou por inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas conhecidas na técnica da formulação farmacêutica e podem ser preparadas como soluções em soro fisiológico, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para melhorar a biodisponibilidade, fluorocarbonos e/ou outros agentes de dispersão ou solução convencionais.

[00133] A quantidade de composto numa composição farmacêutica, tal como aqui descrito que pode ser combinada com os materiais veiculares para produzir uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado e da doença, do modo particular de administração. De preferência, as composições devem ser formuladas para conter entre cerca de 0,05 miligramas a cerca de 750 miligramas ou mais, mais preferivelmente cerca de 1 miligrama a cerca de 600 miligramas e ainda mais preferencialmente cerca de 10 miligramas e cerca de 500 miligramas de ingrediente ativo, isoladamente ou em combinação com pelo menos um outro composto de acordo com a presente invenção.

[00134] Deve ser entendido também que um regime de dosagem e tratamento específicos para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de drogas, julgamento do tratamento médico e severidade da doença ou condição específica a ser tratada.

[00135] Um paciente ou sujeito com necessidade de terapia utilizando os compostos de acordo com os métodos aqui descritos podem ser tratados por administração ao paciente (sujeito) uma quantidade eficaz do composto de acordo com a presente invenção incluindo os seus sais, solvatos ou polimorfos farmaceuticamente aceitáveis, dos mesmos, opcionalmente na um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, quer isoladamente, ou em combinação com outros agentes conhecidos como estimulando eritropoiese de outra forma aqui identificados.

[00136] Esses compostos podem ser administrados por qualquer via apropriada, por exemplo, oralmente, parentericamente, intravenosamente, intradermicamente, subcutaneamente ou topicamente, transdermicamente, incluindo, na forma líquida, creme, gel ou sólido, ou por aerossol.

[00137] O composto ativo está incluído no transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável numa quantidade suficiente para entregar a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz para a indicação desejada, sem provocar efeitos tóxicos graves no paciente tratado. Uma dose preferida do composto ativo para todas as condições mencionadas aqui está no intervalo de cerca de 10 ng/kg a 300 mg/kg, de preferência 0,1 a 100 mg/kg por dia, mais geralmente 0,5 a cerca de 25 mg por quilograma de peso corporal do receptor/paciente por dia. Uma dosagem típica tópica variará em 0,01-5% p/p num veículo adequado.

[00138] O composto é convenientemente administrado em qualquer forma de dosagem unitária adequada, incluindo, mas não se limitando a, uma que contenha menos de 1 mg, 1 mg a 3000 mg, de preferência 5 a 500 mg de ingrediente ativo por forma de dosagem unitária. Uma dosagem oral de cerca de 25-250 mg é muitas vezes conveniente.

[00139] O ingrediente ativo é de preferência administrado para chegar em concentrações de pico no plasma do composto ativo de cerca de 0,0000130 mM, de preferência cerca de 0,1-30 μM. Isso pode ser conseguido, por exemplo, pela injeção intravenosa de uma solução ou formulação do ingrediente ativo, opcionalmente em soro fisiológico, ou um meio aquoso ou administrada como um bolus do ingrediente ativo. A administração oral é também adequada para gerar concentrações plasmáticas eficazes de agente ativo.

[00140] A concentração de composto ativo na composição da droga dependerá da absorção, distribuição, inativação e taxas de excreção da droga, assim como de outros fatores conhecidos aos versados na técnica. É de notar que os valores da dosagem poderão também variar com a gravidade da condição a ser aliviada. Deve ser ainda entendido que para qualquer sujeito particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de concentração aqui apresentadas são apenas exemplificativas e não se destinam a limitar o âmbito ou prática das composições reivindicadas. O ingrediente ativo pode ser administrado de uma só vez, ou pode ser dividido num número de doses mais pequenas a serem administradas a intervalos de tempo variados.

[00141] Composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um transportador comestível. Eles podem ser colocados em cápsulas de gelatina ou comprimidos em tabletes. Para a finalidade de administração terapêutica oral, o composto ativo ou derivado de pró-droga pode ser incorporado com excipientes e utilizado na forma de comprimidos, trociscos ou cápsulas. Agentes ligantes farmaceuticamente compatíveis, e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição.

[00142] Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e afins podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza similar: um ligante como celulose microcristalina, goma adragante ou gelatina; um excipiente como amido ou lactose, um agente de dispersão como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como estearato de magnésio ou sterotes; deslizante como dióxido de silício coloidal; um agente edulcorante como sacarose ou sacarina; ou agente aromatizante como menta, salicilato de metil ou aromatizante laranja. Quando a forma de unidade de dosagem for uma cápsula, a mesma poderá conter, além dos aos materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como um óleo graxo. Além disso, as formas unitárias de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos de açúcar, goma-laca ou agentes entéricos.

[00143] O composto ativo ou seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser administrado como um componente de um elixir, suspensão, xarope, bolacha, goma de mascar ou semelhantes. Um xarope pode conter, em adição aos compostos ativos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, pigmentos e corantes e sabores.

[00144] O composto ativo ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser misturados com outros materiais ativos que não prejudiquem a ação desejada ou com materiais que suplementem a ação desejada, tais como agentes de eritropoietina estimulante, incluindo EPO e darbapoietina alfa, entre outros. Em certos aspectos preferidos da invenção, um ou mais compostos de acordo com a presente invenção são co- administrados com um outro agente bioativo, tal como um agente estimulador da eritropoietina ou um agente para a cura, incluindo um antibiótico, tal como de outra forma aqui descrito.

[00145] As soluções ou suspensões utilizadas para aplicação parentérica, intradérmica, subcutânea ou tópica podem incluir os seguintes componentes: um diluente estéril tal como água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metil parabenos; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes tais como ácido etilenodiaminotetracético quelantes; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.

[00146] Se administrados intravenosamente, os veículos preferidos serão solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato (PBS).

[00147] Numa modalidade, os compostos ativos são preparados com veículos que irão proteger o composto contra a eliminação rápida do organismo, tal como uma formulação de libertação controlada, incluindo implantes e sistemas de administração de microencapsulados. Polímeros biodegradáveis, biocompatíveis podem ser usados, tais como etileno vinil acetato, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Métodos para a preparação de tais formulações estarão evidentes para aqueles versados na técnica.

[00148] As suspensões lipossomais também podem ser veículos farmaceuticamente aceitáveis. Esses podem ser preparados de acordo com os métodos conhecidos para aqueles versados na técnica, por exemplo, conforme descrito na Patente U.S. N° 4.522.811 (que é aqui incorporada por referência na sua totalidade). Por exemplo, as formulações de lipossomas podem ser preparadas por dissolução de lipídio(s) apropriado(s) (tal como estearoil fosfatidil etanolamina, colina estearoil fosfatidil, colina fosfatidil aracadoil e colesterol) num solvente inorgânico que é então evaporado, deixando para trás uma fina película de lipídeo seco sobre a superfície do recipiente. Uma solução aquosa do composto ativo são em seguida introduzidas no recipiente. O recipiente é, então, rodado à mão para liberar o material lipídico dos lados do recipiente e para dispersar os agregados lipídicos, formando assim a suspensão lipossomal.

Métodos Terapêuticos

[00149] Em um aspecto adicional, a descrição fornece composições terapêuticas compreendendo uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito ou na forma de sal do mesmo, e um carreador farmaceuticamente aceitável. As composições terapêuticas modulam a degradação de proteínas num paciente ou indivíduo, por exemplo, um animal tal como um humano, e pode ser utilizado para tratar ou melhorar estados ou condições de doenças que são modulados através da proteína degradada.

[00150] Os termos "tratar", "tratando" e "tratamento", etc., como aqui utilizados, referem-se a qualquer ação que forneça um benefício a um paciente para o qual os presentes compostos podem ser administrados, incluindo o tratamento de qualquer estado de doença ou condição que é modulado através da proteína à qual se ligam os presentes compostos. Os estados ou condições de doença, incluindo o câncer, que podem ser tratados utilizando os compostos de acordo com a presente invenção são apresentados acima.

[00151] A descrição fornece composições terapêuticas como descritas aqui para a concretização da degradação de proteínas de interesse para o tratamento ou melhoria de uma doença, por exemplo, câncer. Em certas modalidades adicionais, a doença é o mieloma múltiplo. Como tal, num outro aspecto, a descrição fornece um método deubiquitinação/degradação uma proteína-alvo em uma célula. Em certas modalidades, o método compreende a administração de um composto bifuncional, tal como aqui descrito compreendendo, por exemplo, um CLM e um PTM, de preferência ligado através de uma porção ligante, como de outro modo aqui descrito, em que o CLM é acoplado ao PTM e em que o CLM reconhece um caminho de proteína ubiquitina (por exemplo, uma ubiquitina ligase, de preferência, uma ubiquitina ligase E3, tais como, por exemplo, cereblon) e o PTM reconhece a proteína alvo, de modo que a degradação da proteína alvo irá ocorrer quando a proteína alvo é colocado em proximidade com a ubiquitina ligase, resultando assim na degradação/inibição dos efeitos da proteína alvo e o controle dos níveis de proteína. O controle dos níveis de proteína fornecido pela presente invenção fornece o tratamento de um estado ou condição de doença, a qual é modulada por meio da proteína-alvo através da redução do nível dessa proteína nas células, por exemplo, de um paciente. Em certas modalidades, o método compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto como aqui descrito, incluindo, opcionalmente, um excipiente farmaceuticamente aceitável, transportador, adjuvante, outro agente bioativo ou combinação dos mesmos.

[00152] Em modalidades adicionais, a descrição prevê métodos de tratamento ou melhora de uma doença, distúrbio ou sintoma seu em um sujeito ou paciente, por exemplo, um animal, como um humano, compreendendo a administração ao sujeito em necessidade de uma composição que compreende uma quantidade efetiva, por exemplo, uma quantidade terapeuticamente efetiva, de um composto conforme descrito aqui ou uma forma salina sua e de um excipiente, transportador, adjuvante ou outro agente bioativo farmaceuticamente aceitáveis, ou uma combinação destes, em que a composição é efetiva no tratamento ou na melhoria da doença, distúrbio ou sintoma no sujeito.

[00153] Em outro aspecto, a descrição proporciona métodos para identificar os efeitos da degradação de proteínas de interesse em um sistema biológico utilizando os compostos de acordo com a presente invenção.

[00154] Em outra modalidade, a presente invenção é destinada a um método de tratamento de um paciente humano em necessidade para um estado de doença ou condição modulada através de uma proteína onde a degradação dessa proteína produzirá um efeito terapêutico nesse paciente, o método compreendendo administrar a um paciente em necessidade uma quantidade efetiva de um composto de acordo com a presente invenção, opcionalmente em combinação com outro agente bioativo. O estado ou condição da doença pode ser uma doença causada por um agente microbiano ou outro agente exógeno, como um vírus, bactéria, fungo, protozoário ou outro micróbio ou pode ser um estado de doença causado pela superexpressão deu ma proteína, levando a um estado de doença e/ou condição.

[00155] O termo "estado de doença ou condição" é utilizado para descrever qualquer estado de doença ou condição em que ocorre a desregulação de proteína (isto é, a quantidade de proteína expressa em um paciente é elevada) e em que a degradação de uma ou mais proteínas em um paciente pode proporcionar uma terapia benéfica ou alívio dos sintomas a um paciente em necessidade. Em certos casos, o estado de doença ou condição podem ser curados.

[00156] Os estados de doença de condições que podem ser tratadas utilizando os compostos de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, asma, doenças auto-imunes, como esclerose múltipla, vários cânceres, ciliopatias, fenda palatina, diabetes, doença cardíaca, hipertensão, doença inflamatória do intestino, retardo mental, transtorno de humor, obesidade, erro refrativo, infertilidade, síndrome de Angelman, doença de Canavan, doença celíaca, doença de Charcot-Marie-Toot, fibrose cística, distrofia muscular de Duchenne, hemocromatose, hemofilia, síndrome de Klinefelter, neurofibromatose, fenilcetonúria, doença renal policística, síndrome de Prader-Willi (PKD1) ou 4 (PKD2), doença falciforme, doença de Tay-Sachs, síndrome de Turner.

[00157] Outros estados ou condições de doença que podem ser tratados pelos compostos de acordo com a presente invenção incluem o mal Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (doença de Lou Gehrig), anorexia nervosa, distúrbio de ansiedade, aterosclerose, distúrbios de déficit de atenção por hiperatividade, autismo, transtorno bipolar, síndrome de fadiga crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de Crohn, doença cardíaca coronária, demência, depressão, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, epilepsia, síndrome de Guillain-Barré, síndrome do intestino irritável, lúpus, síndrome metabólica, esclerose múltipla, infarto do miocárdio, obesidade, transtorno obsessivo-compulsivo, síndrome do pânico, mal de Parkinson, psoríase, artrite reumatoide, sarcoidose, esquizofrenia, derrame, tromboangeíte obliterante, síndrome de Tourette, vasculite.

[00158] Outros estados de ou condições de doença que podem ser tratadas com os compostos de acordo com a presente invenção incluem ainda aceruloplasminemia, acondrogênese tipo II, acondroplasia, acrocefalia, doença de Gaucher tipo 2, porfiria intermitente aguda, doença de Canavan, polipose de coli adenomatosa, deficiência de desidratase de ALA, deficiência de liase de adenilosucinato, síndrome adrenogenital, adrenoleucodistrofia, porfiria de ALA-D, deficiência de desidratase de ALA, Alcaptonúria, doença de Alexander, ocronose alcaptonúrica, deficiência de alfa 1-antitripsina, inibidor de alfa-1 proteinase, enfisema, esclerose amiotrófica lateral síndrome de Alstrom, doença de Alexander Amelogenesis imperfecta, deficiência de desidratase de ALA,doença de Anderson-Fabry, síndrome de insensibilidade androgênica, Anemia Angiokeratoma Corporis Diffusum, Angiomatosis retinae (doença de von Hippel-Lindau), síndrome de Apert, Arachnodactily (síndrome de Marfan), síndrome de Stickler, artroclarase congênita multiplexada (síndrome de Ehlers-Danlos do tipo artrocalasia), ataxia telangiectasia, síndrome de Rett, hipertensão pulmonar primária, doença de Sandhoff, neurofibromatose tipo II, síndrome de Beare-Stevenson cutis gyrata, febre mediterrânea, familial, síndrome de Benjamin, beta- talassemia, neurofibromatose acústica bilateral (neurofibromatose tipo II), trombofilia de Leiden fator V, síndrome de Bloch-Sulzberger (incontinentia pigmenti), síndrome de Bloom, anemia sideroblástica ligada a X, síndrome de Bonnevie-Ullrich (síndrome de Turner), doença de Bourneville (esclerose tuberosa), doença de príon, síndrome de Birt-Hogg-Dube, doença óssea de Brittle (osteogenesis imperfecta), síndrome de Broad tumb-Hallux (síndrome de Rubinstein-Taybi), Diabetes de Bronze/cirrose de Bronze (hemocromatose), atrofia muscular bulboespinhal (doença de Kennedy), síndrome de Burger-Grutz (deficiência de lipase lipoproteica), distúrbio granulomatoso crônico de CGD, displasia campomélica, deficiência de biotinidase, cardiomiopatia (síndrome de Noonan), Cri du chat, CAVD (ausência congênita de vasos deferentes), síndrome cardiofacial de Cailor (CBAVD), CEP (porfiria eritropoiética congênita), fibrose cística, hipotireoidismo congênito, síndrome de condrodistrofia (acondroplasia), displasia otospondilomegaepifiseal, síndrome de Lesch-Nyhan, galactosemia, síndrome de Ehlers-Danlos, displasia tanatofóricaa, síndrome de Coffin- Lowry, síndrome de Cockayne, (polipose adenomatosa familial), porfiria eritropoiética congênita, doença cardíaca congênita, Metemoglobinemia/metemoglobinemia congênita, acondroplasia, anemia sideroblástica ligada a X, doença dos tecidos conectivos, síndrome da anomalia na face conotruncal, anemia de Cooley (beta-talassemia), doença de armazenamento de Copper (doença de Wilson), doença do transporte de Copper (doença de Menkes), coproporfiria hereditária, síndrome de Cowden, disatrose craniofacial (síndrome de Crouzon), doença de Creutzfeldt-Jakob (doença de prion), síndrome de Cockayne, síndrome de Cowden, síndrome de Curschmann-Batten-Steinert (distrofia miotônica), hiperoxalúria primária, displasia espondiloepimetafiseal (do tipo Strudwick), distrofia muscular, tipos Duchenne e Becker types (DBMD), síndrome de Usher, doenças degenerativas nervosas, incluindo síndrome de De Grouchy e de Dejerine- Sottas, problemas de desenvolvimento, atrofia muscular espinhal distal, tipo V, síndrome da insensibilidade androgênica, esclerose do corpo globoide difuso (doença de Krabbe), síndrome de Di George, deficiência do receptor de di-hidrotestosterona, síndrome de Down, nanismo, deficiência de sintetase de eritroide 5aminolevulinato de protoporfiria, porfiria eritropoiética, uroporfíria eritropoiética, ataxia de Friedreich, polisserosite paroxismal, porfyria cutanea tarda, neuropatia sensível a pressão familial, hipertensão pulmonar primária (PPH), doença fibrocística do pâncreas, síndrome de X frágil, galactosemia, distúrbios genéticos no cérebro, hepatite de células gigantes (hemocromatose neonatal), síndrome de Gronblad-Strandberg (pseudoxantoma elasticum), doença de Gunter (porfiria eritropoiética congênita), hemocromatose, síndrome de Hallgren, anemia de células falciformes, hemofilia, porfiria hepatoeritropoiética (HEP), doença de Hippel- Lindau (doença de von Hippel-Lindau), doença de Huntington, síndrome progéria de Hutchinson-Gilford (progéria), Hiperandrogenismo, Hipocondroplasia, anema hipocrômica, distúrbios no sistema imunológico, incluindo imunodeficiência combinada grave ligada a X, síndrome de Insley- Astley, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Joubert, síndrome de Lesch- Nyhan, doenças renais, incluindo hiperoxalúria, síndrome de Klinefelter, displasia de Kniest, demência lacunar, acondrogênese de Langer-Saldino, ataxia telangiectasia, síndrome de Lynch, deficiência de lisil-hidroxilase, doença de Machado-Josef, distúrbios metabólicos, incluindo displasia de Kniest, síndrome de Marfan, distúrbios motores, síndrome de Mowat-Wilson, fibrose cística, síndrome de Muenke, neurofibromatose múltipla, síndrome de Nance-Insley, condrodisplasia de Nance-Sweeney, doença de Niemann-Pick, síndrome de Noack (síndrome de Pfeiffer), doença de Osler-Weber-Rendu, síndrome de Peutz-Jeghers, doença renal policística, displasia fibrosa poliostótica (síndrome de McCune-Albright), síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Prader-Labhart-Willi, hemocromatose, síndrome de hiperuricemia primária (síndrome de Lesch-Nyhan), hipertensão pulmonar primária, demência degenerativa senil primária, doença de príon, progéria (síndrome progéria de Hutchinson Gilford), coreia progressiva, (Huntington) hereditária crônica (doença de Huntington), atrofia muscular progressiva, atrofia muscular espinhal, acidemia propiônica, protoporfiria, distrofia miotônica proximal, hipertensão arterial pulmonar, PXE (pseudoxantoma elasticum), Rb (retinoblastoma), doença de Recklinghausen (neurofibromatose tipo I), polisserossite recorrente, distúrbios na retina, retinoblastoma, síndrome de Rett, RFALS tipo 3, síndrome de Ricker, síndrome de de Riley-Day, síndrome de Roussy-Levy, acondroplasia grave com desenvolvimento retardado e acantosis nigricans (SADDAN), síndrome de Li-Fraumeni, sarcoma, síndrome nas glândulas adrenais, mamárias e leucemia (SBLA), esclerose tuberosa (tuberous sclerosis), SDAT, SED congênita (displasia espondiloepifiseal congênita), SED Strudwick (displasia espondiloepimetafiseal, do tipo Strudwick), SEDc (displasia espondoloepifiseal congênita) SEMD, tipo Strudwick (displasia espondiloepimetafiseal, tipo Strudwick), síndrome de Shprintzen, distúrbios de pigmentação da pele, síndrome de Smit-Lemli-Opitz, porfiria genética sul- africana (variegate porfyria), paralisia espástica ascendente infantil, distúrbios de fala e comunicação, esfingolipidose, doença de Tay-Sachs, ataxia espinocerebelar, síndrome de Stickler, derrame, deficiência de tetrahidrobiopterina, beta-talassemia, doenças de tireoide, neuropatia tomaculosa (neuropatia hereditária com passiva de paralisia por pressão), síndrome de Treacher Collins, síndrome Triplo X, trissomia 21 (síndrome de Down), trissomia X, síndrome de VHL (doença de von Hippel-Lindau), deficiência da visão e cegueira (síndrome de Alstrom), doença de Vrolik, síndrome de Waardenburg, síndrome de Warburg Sjo Fledelius, síndrome de Weissenbacher-Zweymüller, síndrome de Wolf-Hirschhorn, doença periódica de Wolff, síndrome de Weissenbacher-Zweymüller e Xeroderma pigmentosa, entre outras.

[00159] O termo "neoplasia" ou "câncer" é usado ao longo do pedido para se referir ao processo patológico que resulta na formação e no crescimento de um neoplasma canceroso ou maligno, isto é, um tecido anormal que cresce por proliferação celular, geralmente com mais rapidez do que o normal e continua a crescer após os estímulos que iniciaram o novo caso de crescimento. As neoplasias malignas mostram falta parcial ou completa de organização estrutural e coordenação funcional com o tecido normal e a maioria invade os tecidos circundantes, faz metástase em vários locais e são propensas de ocorrer novamente após a tentativa de remoção e levar à morte do paciente se não forem tratadas adequadamente. Conforme usado aqui, o termo neoplasia é empregado para descrever todos os estados de doenças cancerosas e abrange e engloba o processo patológico associado aos tumores hematógenos malignos, ascíticos e sólidos. Os cânceres exemplificativos que podem ser tratados pelos presentes compostos, isoladamente ou em conjunto com pelo menos um agente anti-câncer adicional, incluem carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinomas hepatocelulares, e carcinomas de células renais, câncer de bexiga, intestino, mama, colo do útero, colo, esôfago, cabeça, rim, fígado, pulmão, pescoço, ovário, pâncreas, próstata, e estômago; leucemias; linfomas benignos e malignos, particularmente, linfoma de Burkitt e linfoma não Hodgkin; melanomas benignos e malignos; doenças mieloproliferativas; sarcomas, incluindo sarcoma de Ewing, hemangiossarcoma, sarcoma de Kaposi, lipossarcoma, miossarcomas, neuroepitelioma periférico, sarcoma sinovial, gliomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, meduloblastomas, tumores de célula da pineal, meningiomas, sarcomas meníngeos, neurofibromas, e Schwannomas; câncer de intestino, câncer mama, câncer de próstata, câncer de colo do útero, câncer uterino, câncer de pulmão, câncer de ovários, câncer de testículo, câncer de tireoide, astrocitoma, câncer esofágico, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de cólon, melanoma; carcinossarcoma, doença de Hodgkin, tumor de Wilms e teratocarcinomas. Os cânceres adicionais que podem ser tratados utilizando-se os compostos de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, leucemia linfoblástica aguda de linhagem T (T-ALL), linfoma linfoblástico de linhagem T (T-LL), linfoma de células T periférico, leucemia de células T adultas, ALL pré-B, linfomas pré- B, linfoma de células B grandes, linfoma de Burkitts, ALL de células B, CML positivo para cromossomos Filadélfia e ALL positivo para cromossomos Filadélfia.

[00160] O termo "agente bioativo" é usado para descrever um agente, que não seja um composto de acordo com a presente invenção, o qual é utilizado em combinação com os compostos da presente invenção como um agente com atividade biológica para auxiliar na realização de uma terapia, inibição e/ou prevenção/profilaxia pretendidas para as quais os presentes compostos são usados. Os agentes bioativos preferidos para utilização na presente invenção incluem aqueles agentes que têm atividade farmacológica semelhante àquela para a qual os presentes compostos são utilizados ou administrados e incluem, por exemplo, agentes anti-câncer, agentes anti- virais, especialmente incluindo agentes anti-HIV e anti-HCV, agentes anti- microbianos, agentes antifúngicos, etc.

[00161] O termo "agente anti-câncer adicional" é usado para descrever um agente anti-câncer que pode ser combinado com compostos de acordo com a presente invenção para tratar o câncer. Esses agentes incluem, por exemplo, everolimus, trabectedina, abraxane, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY- 142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurin, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, fA-739358, R-763, AT-9263, um inibidor de FLT-3, um inibidor de VEGFR, um inibidor da TK EGFR, um inibidor de quinas aurora, um modulador de PIK-1, um inibidor de Bcl-2, um inibidor do HDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de Cdk, u inibidor de EGFR TK, um inibidor de IGFR-TK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de PI3 quinase, um inibidor de AKT, um inibidor de mTORC1 / 2, um inibidor de JAK / STAT, um inibidor do ponto de verificação 1 ou 2, um inibidor da quinase de adesão focal , um inibidor da Map quinase (MEK), um anticorpo de armadilha de VEGF, pemetrexed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, decatanib, panitumumab, amrubicin, oregovomab, Lep-etu, nolatrexed, azd2171, batabulina, ofatumumab, zanolimumab, edotecarina, tetrandrina, rubitecan, tesmilifeno, oblimersen, ticilimumab, ipilimumab, gossipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitide, gimatecan, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPDR1 KRX-0402, lucantona, LY317615, neuradiab, vitespan, Rta 744, SDX 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitinib, 5- fluorouracil, vorinostat, etoposida, gemcitabina, doxorubicina, doxorubicina lipossomal, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclib; PD0325901, AZD-6244, capecitabina, ácido L-glutâmico, N-[4-[2- (2-amino-4,7-di-hidro-4-oxo-1H- pirrolo[2,3-d] pirimidin-5- il)etil]benzoil]-, sal dissódico, hepta-hidrato, camptotecina, irinotecano marcado com PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazol, exemestano, letrozol, DES(dietilstilbestrol), estradiol, estrógeno, estrógeno conjugado, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(metilsulfonilpiperadinemetil)- indolil-quinolona, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de megestrol, CP- 724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, anticorpo ABX- EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, Ionafarnib, BMS-214662, tipifarnib; amifostina, NVP-LAQ824, ácido hidroxâmico de suberoil analida, ácido valproico, tricostatina A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951 , aminoglutetimida, arnsacrina, anagrelida, L-asparaginase, vacina Bacillus Calmette-Guerin (BCG), adriamicina, bleomicina, buserelina, bussulfano, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, cladribinea clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, dietilstilbestrol, epirrubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, gleevec, gemcitabina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalan, 6- mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida, oxaliplatina, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, teniposida, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tretinoína, vindesina, ácido 13- cis-retinoico, mostarda de fenilalanina, mostarda de uracil, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-desoxiuridina, arabinosida de citosina, 6- mecaptopurina, desoxicoformicina, calcitriol, valrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorrelbina, topotecano, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291, esqualamina, endostatina, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucina-12, IM862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, diftitoxi denileucina, gefitinib, bortezimib, paclitaxel, paclitaxel livre de cremóforo, docetaxel, epitilona B, BMS-247550, BMS-310705, droloxifeno, 4- hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA-923, arzoxifeno, fulvestrant, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR- 3339, ZK186619, topotecano, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicina, 40-O-(2- hidroxietil)-rapamicina, temsirolimus, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC- 210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmanina, ZM336372, L-779,450, PEG-filgrastim, darbepoetina, eritropoietina, fator de estímulo de colônia de granulócitos, zolendronato, prednisona, cetuximab, fator de estímul de colônias de macrófagos de granulócitos, histrelina, interferpi peguilado alfa-2a, interferon alfa-2a, interferon peguilado alfa-2b, interferon alfa-2b, azacitidina, PEG-L-asparaginase, lenalidomida, gemtuzumab, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácido all-transretinoico, cetoconazol, interleucina-2, megestrol, imunoglobulina, mostarda de nitrogênio, metilprednisolona, ibritgumomab tiuxetano, andrógenos, decitabina, hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trióxido arsênico, cortisona, editronato, mitotano, ciclosporina, daunorrubicina lipossômica, Edwina-asparaginase, estrôncio 89, casopitanto, netupitanto, um antagonista do receptor de NK-1, palonosetrona, aprepitanto, difeno-hidramina, hidroxizina, metoclopramida, lorazepam, alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, granisetrona, ondansetrona, dolasetrona, tropisetrona, pegfilgrastim, eritropoietina, epoetina alfa, darbepoetina alfa e misturas dos anteriores.

[00162] O termo "agente anti-HIV" ou "agente anti-HIV adicional" inclui, por exemplo, inibidores da transcriptase reversa (NRTI), outros inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídica (isto é, aqueles que não são representativos da presente invenção), inibidores de protease, inibidores de fusão, entre outros, compostos exemplificativos que podem incluir, por exemplo, 3TC (lamivudina), AZT (zidovudina), (-)-FTC, ddl (didanosina), ddC (zalcitabina), abacavir (ABC), tenofovir (PMPA), D-D4FC (Reverset), d4T (estavudina), Racivir, L-FddC, L-Fd4C, NVP (nevirapina), DLV (delavirdina), EFV (efavirenz), SQVM (saquinavir mesilato), RTV ( ritonavir), IDV (Indinavir), SQV (Saquinavir), NFV (Nelfinavir), APV (amprenavir), LPV (Lopinavir), inibidores de fusão, tais como T20, entre outros, fuseon e suas misturas, incluindo compostos anti-HIV presentemente em ensaios clínicos ou em desenvolvimento.

[00163] Outros agentes anti-HIV que podem ser utilizados em co- administração com compostos de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, outros NNRTI (ou seja, que não seja NNRTI de acordo com a presente invenção) podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em nevirapina (BI- R6-587), delavirdina (U-90152S / T), efavirenz (DMP-266), UC-781 (N-[4-cloro-3-(3-metil-2-buteniloxi)fenil] -2metil-3-furancarbotiamida), etravirina (TMC125), Trovirdina (Ly300046HCl), MKC- 442 (emivirina, coactinon), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, rilpivirina (TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, Baicalina (TJN-151) ADAM-II (metil 3',3'-dicloro-4',4"-dimetoxi-5',5"-bis(metoxicarbonil)-6,6-difenil- hexenoato), metil 3-bromo-5-(1-5 -bromo-4-metoxi-3-(metoxicarbonil) fenil)hept-1-enil)-2-metoxibenzoato (análogo a alquenildiarilmetano, análogo de Adam), (5-cloro-3-(fenilsulfinil)-2-indolocarboxamida), AAP-BHAP (U- 104489 ou PNU-104489), capravirina (AG-1549, S-1153), atevirdina (U- 87201E), ácido tricarboxílico aurina (L-104,489 ou PNU-104489), 1-[(6- ciano-2-indolil)carbonil]-4-[3- (isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, 1-[5- [[N-(metil)meti]-2-indolilcarbonil-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, 1-[3-(etilamino)-2-[piridinil]-4 -[(5-hidroxi-2- indolil)carbonil]piperazina, 1-[(6-Formil-2-indolil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil]piperazina, 1-[[5-(metilsulfoniloxi)-2-indoil)carbonil]-4-[3-(isopropilamino)-2-piridinil] piperazina, U88204E, bis(2-nitrofenil)sulfona (NSC 633001), calanólido A (NSC675451), calanólido B, 6-Benzil-5-metil-2-(ciclo-hexiloxi) pirimidin-4-ona (DABO- 546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, Foscarnet (Foscavir), HEPT (1-[(2-Hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)timina), HEPT-M (1-[(2- Hidroxietoxi)metil]-6-(3-metilfenil)tio)timina), HEPT-S (1-[(2- Hidroxietoxi)metil]-6-(feniltio)-2-tiotimina), Inofilum P, L-737,126, Michelamina A (NSC650898), Michelamina B (NSC649324), Michelamina F, 6-(3,5-Dimetilbenzil)-1-[(2-hidroxietoxi)metil]-5-isopropiluracil, 6-(3,5- Dimetilbenzil)-1-(etioximetil)-5-isopropiluracil, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), Oltipraz (4-Metil-5-(pirazinil)-3H-1,2-ditiole-3-tiona), N-{2-(2- Cloro-6-fluorofenetil]-N’-(2-tiazolil)tioureia (PETT Cl, F derivative), N-{2- (2,6-Difluorofenetil]-N’-[2-(5-bromopiridil)]tioureia {derivado de PETT), N- {2-(2,6-Difluorofenetil]-N’-[2-(5-metilpiridil)]tioureia {derivado de PETT Piridil), N-[2-(3-Fluorofuranil)etil]-N’-[2-(5-cloropiridil)]tioureia, N-[2-(2- Fluoro-6-etoxifenetil)]-N’-[2-(5-bromopiridil)]tioureia, N-(2-Fenetil)-N'-(2- tiazolil)tioureia (LI-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7- Difluorobenzoxazol-2-il)etil}-5-etil-6-metil(pipridin-2(1H)-tiona(derivado de 2-Piridinona), 3-[[(2-Metoxi-5,6-dimetil-3-piridil)metil]amina]-5-etil-6- metil(pipridin-2(1H)-tiona, R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (Loviride), R90385, S-2720, sódio de suramina, TBZ (Tiazolobenzimidazol, NSC 625487), Tiazoloisoindol-5-ona, (+)(R)-9b-(3,5-Dimetilfenil-2,3- dihidrotiazolo[2,3-a]isoindol-5(9bH)-ona, Tivirapine (R86183), UC-38 e UC- 84, entre outros.

[00164] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" é usado ao longo da especificação para descrever, se for caso, uma forma de sal de um ou mais dos compostos aqui descritos que são apresentados para aumentar a solubilidade do composto nos sucos gástricos do trato gastrointestinal do paciente, a fim de promover a dissolução e a biodisponibilidade dos compostos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles derivados de bases farmaceuticamente aceitáveis inorgânicas ou orgânicas e ácidos, se for caso. Os sais adequados incluem aqueles derivados de metais alcalinos, como potássio e sódio, metais alcalino-terrosos, como sais de cálcio, magnésio e amônio, entre inúmeros outros ácidos e bases bem conhecidos na técnica farmacêutica. Os sais de sódio e de potássio são particularmente preferidos como sais de neutralização dos fosfatos de acordo com a presente invenção.

[00165] O termo "derivado farmaceuticamente aceitável" é usado ao longo do relatório descritivo para descrever qualquer forma farmaceuticamente aceitável, pró-droga (como um éster, amida ou outro grupo de pró-droga), que, após administração a um paciente, proporciona diretamente ou indiretamente o presente composto ou um metabolito ativo do presente composto.

Abordagem sintética geral

[00166] A realização e a otimização sintéticas das moléculas bifuncionais descritas aqui podem ser abordadas em etapas ou de maneira modular. Por exemplo, a identificação de compostos que se ligam às moléculas alvo pode envolver campanhas de triagem de alto ou médio rendimento, se nenhum ligante adequado estiver disponível de imediato. Não é incomum que os ligantes iniciais exijam um modelo iterativo e ciclos de otimização para melhorar aspectos sub-ótimos, conforme identificados por dados de ensaios in vitro e/ou ADMET apropriados. Parte da campanha de optimização / SAR seria a de detectar a posição dos ligantes que são tolerantes à substituição e que podem ser locais adequados para ligar o ligante químico anteriormente referido aqui. Quando os dados estruturas cristalográficos ou de NMR estiverem disponíveis, eles podem ser usados para um enfoque nesse esforço sintético.

[00167] De uma forma muito análoga, pode-se identificar e otimizar ligantes para uma ligate E3 , ou seja: ULMS / CLMS.

[00168] Com PTMs e ULMs (CLMs, por exemplo) em mãos, alguém versado na técnica pode utilizar métodos sintéticos conhecidos para sua combinação com ou sem uma porção de um ligante. As porções do ligante podem ser sintetizadas com uma variedade de composições, comprimentos e flexibilidades e funcionalizadas de modo que os grupos de PTM e ULM possam ser ligados em sequência às extremidades distais do ligante. Assim, uma biblioteca de moléculas bifuncionais pode ser gerada e perfilada em estudos farmacológicos in vivo e in vitro e de ADMET/PK. Tal como acontece com os grupos de PTM e ULM, as moléculas bifuncionais finais podem ser submetidas a um modelo iterativo e a ciclos de otimização a fim de identificar as moléculas com propriedades desejáveis.

[00169] Alguns métodos não limitativos exemplificativos para gerar os CLMs conforme aqui descritos são resumidos tal como mostra-se abaixo.

[00170] Como se mostra na reação representativa 1, os derivados de ser condensados com glutamina (racemato ou enantiômero) ou análogos de glutamina e em seguida reagidos adicionalmente com agentes como carbonil diimizadol para formar derivados de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3-diona.

[00171] Em alternativa, como se mostra na reação representativa 2, a ftalimida intermediária produzida na condensação inicial descrita acima pode ser preparada separadamente e/ou isolada e então reagida com agentes de desidratação, como trifluoroacetamida, POCl3 ou anidrido acético para formar os derivados de 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -2,3 derivados de di-hidro-1H- isoindol-1,3-diona desejados. O mesmo tipo de ftalimida intermediária também pode ser reagida com um reagente de Lawesson antes da etapa de desidratação para proporcionar análogos de tio conforme aqueles mostrados nas reações representativas 8 e 9.

[00172] Exemplos protegidos de derivados de 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il) -2,3-di- hidro-1H-isoindol-1,3-diona, como as espécies de N1-BOC mostradas no exemplo representativo 3 podem ser desprotegidos para revelar os derivados de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3- diona alvo usando, neste caso, reagentes como TFA ou sílica.

[00173] Os anidridos ptálicos conforme aqueles mostrados no exemplo representativo 4 podem ser abertos em anel pela reação com aminas, como 3- amino-piperidina-2,6-diona, para formar uma espécie de carboxilato intermediária, que, por tratamento com carbonildi-imidazol e benzotriazol, formará os derivados de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2,3 -di-hidro-1H- isoindol-1,3-diona alvo. Em alternativa, os dois componentes podem ser combinados na presença de ácido acético para fornecer o produto desejado como se mostra na reação representativa 13.

[00174] Em uma reação análoga, pode-se fazer reagir derivados de anidrido como aqueles mostrados na reação representativa 5 com aminas (amônia no exemplo mostrado) e então o carbonildiimidazoleto forma o derivado de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3-diona desejado.

[00175] Quando os cloretos de ftaloil encontram-se disponíveis, a condensação direta com glutamina (racemato ou enantiômero) ou análogos de glutamina é possível, seguida de reação adicional com agentes, tais como carbonil diimidazol, para formar derivados de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2,3- di-hidro-1H-isoindol-1,3-diona, como se mostra na reação representativa 6.

[00176] o-Bromobenzamidas podem ser reagidas com uma fonte de CO, como o cloreto de ácido apresentado na reação representativa 7, na presença de um catalisador de paládio e um ligante de fosfina associado para produzir os derivados de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2,3-di-hidro-1H- isoindol-1,3-diona desejados. Em alternativa, o próprio gás CO pode ser usado juntamente com catalisadores de ródio (II) e carbonato de prata para proporcionar os produtos desejados.

[00177] Derivados de 2-(2,4-dioxo-1,2,3,4-tetra-hidropirimidin-5-il)- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3-diona e 5-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol- 2-il)-1,3-diazinano-2,4,6-triona podem ser preparados por meios análogos para alguns dos métodos descritos acima quanto aos derivados de 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3-diona. Nas reações representativas 20 e 21, um anidrido ftálico podem ser reagido com derivados de 5-amino-1,2,3,4-tetra-hidropirimidina-2,4-diona ou 5-amino-1,3- diazinano-2,4,6-triona, respectivamente, na presença de ácido acético para formar os produtos desejados.

[00178] Alternativamente, os derivados de 5-(1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-2-il)-1,3-diazinano-2,4,6-triona podem ser preparados por reação dos derivados de 5-amino-1,3-diazinano-2,4,6-triona com monoésteres de ácido ftálico de terc-butilo na presença de base de Hünig, uma carbodiimida e benzotriazol, como se mostra na reação representativa 12. Condições semelhantes podem ser empregues para a preparação de derivados de 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3-diona a partir de ésteres de terc-butil de monoácido ftálico, como mostrado na reação representativa 14.

[00179] Compostos como 3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,2,3,4-tetra- hidroquinazolina-2,4-diona podem ser preparados a partir de derivados de ácido antranílico por reação de 3-aminopiperidina-2,6-dionas com uma carbodiimida, como na reação representativa 16. O produto intermediário de benzamida pode ser isolado (ou produzido separadamente) e também reagido com carbodiimida para produzir derivados de 3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,2,3,4-tetra-hidroquinazolina-2,4-diona, como mostrado na reação representativa 15.

[00180] Análogos de 3-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-3,4-di-hidro-2H-1,3- benzoxazina-2,4-diona podem ser preparados por ativação de ácidos salicílicos com cloroformatos e, em seguida, por condensação com 3- aminopiperidina -2,6-dionas, como se mostra na reação representativa 17.

[00181] 3,3-dicloro-2,1À6-benzoxatiol-1,1-dionas, como se mostra na reação representativa 18, podem ser preparadas pela reação dos ácidos 2- sulfobenzoicos com POCl3 e PCL5. Esses compostos podem ser reagidos com derivados de amino para produzir, por exemplo, derivados desejados de 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -2,3-di-hidro-1À6,2-benzotiazol-1,1,3-triona.

[00182] Como se mostra na reação representativa 19, os ânions derivados de sacarina podem ser alquilados com eletrófilos, como a 3-bromo- 3-metilpiperidin-2-ona, para produzir os derivados desejados de 2- (3-metil- 2-oxopiperidm-3-il)-2,3-di-hidro-1À6,2-benzotiazol-1,1,3-triona.

[00183] Os análogos de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-2,3-di-hidro-1À6, 2- benzotiazol-1,1,3-triona também podem ser preparados pela reação de metil- 2-[(2,6-dioxopiperidin-3-il)sulfamoil]benzoato com bases fortes, como hidreto de sódio (ver reação representativa 20) .

[00184] A desprotonação de 2-metil-2,3-di-hidro-1H-indeno-1,3-diona com etóxido de sódio seguida da reação com eletrófilos, como 3- bromopiperidin-2,6-diona, produz 3- (2-metil-1, 3-dioxo-1H-inden-2-il) piperidina-2,6-diona, como se mostra na reação representativa 21.

[00185] A preparação de compostos substituídos por N1, como 2-[1- (benziloxi)-2,6-dioxopiperidina-3-il]-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,4-diona (reação representativa 22) pode ser obtida pela reação de 2- (1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-2-il)pentanodioico com N-benzil-hidroxilamina e com anidrido trifluoroacético.

[00186] Por sua vez, moléculas como 2-[1-(benziloxi)-2,6- dioxopiperidina-3-il] -2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,4-diona (reação representativa 23) poderão estar sujeitas à remoção de benzil sob condições de hidrogenação para se obter análogos de N1-hidroxi, como 2-(1-hidroxi-2,6- dioxopiperidin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3-diona.

[00187] Na reação representativa 24, metil 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-2-carboxilato (e análogos) é reagido com 3-aminopiperidin-2-ona para gerar 2-(2-oxopiperidin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3-dionas.

[00188] A mesma amina também pode ser reagida com derivados de anidrido ftálico na presença de um ácido de Lewis, como o brometo de zinco e éter de trimetilsilil, para se obter o mesmo tipo de produto, como mostrado na reação representativa 25. Os produtos intermediários dessa reação, se isolados ou preparados (reação representativa 26), podem ser conduzidos para uma ciclização total através do uso de um agente de desidratação.

[00189] Os derivados isoméricos, como 2-(6-oxopiperidin-3-il) -2,3- di-hidro-1H-isoindole-1,3-diona, mostrados na reação representativa 27, são passíveis de obtenção por meio da reação de ácido ftálico com 5- aminopiperidin-2-ona.

[00190] A preparação de compostos substituídos por N1, como 2- (1- benzil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,4-diona (reações representativas 28 e 29) pode ser obtida por meio de várias vias. Por exemplo, o anidrido de (2-(2,6-dioxooxan-3-il)-2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3-diona) pode ser condensado com 3-aminopiperidina-2,6-diona sob a presença de DMAP e imidazol (reação representativa 28) ou derivados de 2-(2,6- dioxopiperidin-3-il) -2,3-di-hidro-1H-isoindol-1,3-diona podem ser alquilados com electrófilos, como benzil brometo, na presença de uma base, como se mostra na reação representativa 29.

[00191] Em alguns casos, as estratégias de grupos de proteção e/ou interconversões de grupos funcionais (FGIs) podem ser necessárias para facilitar a preparação dos materiais desejados. Tais processos químicos são bem conhecidos pelos químicos orgânicos sintéticos e muitos deles podem ser encontrados em textos como “Greene's Protective Groups in Organic Syntesis” Peter G. M. Wuts and teodora W. Greene (Wiley) e “Organic Syntesis: te Disconnection Approach” Stuart Warren e Paul Wyatt (Wiley). Controle do nível de proteína

[00192] Esta descrição também proporciona métodos para o controle dos níveis de proteína com uma célula. Isso se baseia no uso de compostos conforme os descritos aqui, os quais sabe-se que interagem com uma proteína alvo específica de modo que a degradação de uma proteína alvo in vivo resultará no controle da quantidade de proteína em um sistema biológico, preferencialmente para um benefício terapêutico específico.

[00193] Os exemplos a seguir são usados para auxiliar na descrição da presente invenção, mas não devem ser encarados como limitativos da presente invenção em nenhum aspecto.

Modalidades específicas da presente divulgação

[00194] A presente divulgação engloba as modalidades específicas a seguir. Essas modalidades podem incluir todas as características mencionadas em uma modalidade do processo, conforme especificado. Se for caso, as modalidades a seguir podem incluir ainda as características apresentadas em qualquer modalidade do processo de forma inclusiva ou como alternativa (por exemplo: a modalidade (8) pode incluir as características mencionadas na modalidade (1), conforme descritas, e/ou as características de qualquer modalidade de (2) a (7)). (1) Um composto tendo uma estrutura química que compreende: L-CLM ou um sal, enantiômero, estereoisômero, solvato ou polimorfo farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que L é um grupo ligante; e CLM é uma fração de ligação cereblon-E3 ubiquitina ligase em que o grupo de ligação é quimicamente ligado à CLM. (2) O composto de acordo com (1), em que o composto tem uma estrutura química que compreende: PTM-L-CLM em que PTM é uma fração de proteína alvo que se liga a uma proteína alvo ou um polipeptídeo alvo, em que a PTM é quimicamente ligada à CLM através do grupo ligante. (3) O composto de acordo com (1), em que a CLM compreende um grupo químico derivado de uma imida, uma tioimida, uma amida ou uma tioamida. (4) O composto de acordo com (1), em que o grupo químico é um grupo ftalimido ou um análogo ou derivado do mesmo. (5) O composto de acordo com (1), em que CLM é talidomida, lenalidomida, pomalidomida, análogos destas, isósteros destas ou derivados destas. (6) O composto de acordo com (1), em que o composto compreende ainda uma ULM, uma segunda CLM, uma CLM', ou múltiplas ou uma combinação das mesmas, em que ULM é uma fração de ligação E3 ubiquitina ligase, a segunda CLM tem a mesma estrutura química que a CLM, CLM' é uma fração de ligação cereblon E3 ubiquitina ligase que é estruturalmente diferente da CLM, em que a ULM, a segunda CLM, a CLM', ou diversas dentre ou a combinação das mesmas, é opcionalmente acoplada a um grupo ligante adicional. (7) O composto de acordo com (1), em que CLM tem uma estrutura química representada por: em que W é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2, CHR, C=O, SO2, NH e N-aquil; cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, S e H2; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em NH, N- alquil, N-aril, N-heteroaril, N-cicloalquil, N-heterociclil, O e S; Z é selecionado a partir do grupo que consiste em O, S e H2; G e G 'são seleccionados independentemente de entre o grupo que consiste em H, alquilo, OH, CH2-heterociclil opcionalmente substituído por R' e benzil opcionalmente substituído por R'; Q1, Q2, Q3e Q4 representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R', N ou N-óxido; A é selecionado independentemente a partir do grupo alquil, cicloalquil, Cl e F; R compreende -CONR’R”, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SO2R’, - SO2NR’R”, -CR’R”-, -CR’NR’R”-, -aril, -hetaril, -alkil, -cicloalkil, - heterocyclil, -P(O)(OR’)R”, -P(O)R’R”, -OP(O)(OR’)R”, -OP(O)R’R”, -Cl, - F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR’SO2NR’R”, -NR’CONR’R”, -CONR’COR”, - NR’C(=N-CN)NR’R”, -C(=N-CN)NR’R”, -NR’C(=N-CN)R”, -NR’C(=C- NO2)NR’R”, -SO2NR’COR”, -NO2, -CO2R’, -C(C=N-OR’)R”, -CR’=CR’R”, -CCR’, -S(C=O)(C=N-R’)R”, -SF5 e -OCF3; R' e R" são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil; rep representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; e Rn compreende um grupo funcional ou um átomo, em que n é um número inteiro de 1-4, e em que quando n é 1, Rn é modificado para ser ligado covalentemente ao grupo ligante (L) e quando n é 2, 3 ou 4, então um Rn é modificado para ser ligado covalentemente ao grupo ligante (L) e qualquer outro Rn é modificado opcionalmente para ser ligado covalentemente a PTM, ULM, uma segunda CLM tendo a mesma estrutura química que CLM, CLM', um segundo ligante ou qualquer uma ou várias combinações dos anteriores. (8) Composto de acordo com (1), em que CLM é selecionada a partir do grupo consistindo em: 4-{3-[4-({1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-4-il]-4,7,10-trioxa-1-azatridecan-13-il}oxi)fenil]-4,4- dimtil-5-oxo-2-sulfanilideneimidazolidin-1-il}-2- (trifluorometil)benzonitrilo; 4-[3-(4-{3-[3-(2-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-4-il]amino}etoxi)propoxi]propoxi}fenil)-4,4-dimetil-5- oxo-2-sulfanilideneimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-{3-[4-({1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-4-il]-4,7,10-trioxa-1-azadodecan-12-il}oxi)fenil]-4,4- dimetil-5-oxo-2-sulfanilideneimidazolidin-1-il}-2- (trifluorometil)benzonitrilo; 4-(3-{4-[(1-{2-[(3S)-2,6-dioxopiperidin-3-il]-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-4-il}-4,7,10-trioxa-1-azadodecan-12-il)oxi]fenil}-4,4- dimetil-5-oxo-2-sulfanilideneimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-(3-{4-[(1-{2-[(3R)-2,6-dioxopiperidin-3-il]-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-4-il}-4,7,10-trioxa-1-azadodecan-12-il)oxi]fenil}-4,4- dimetil-5-oxo-2-sulfanilideneimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-{3-[4-({1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-4-il]-4,7,10,13,16-pentaoxa-1-azaoctadecan-18- il}oxi)fenil]-4,4-dimetil-5-oxo-2-sulfanilideneimidazolidin-1-il}-2- (trifluorometil)benzonitrilo; 4-(3-{4-[2-(2-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-4-il]amino}etoxi)etoxi]fenil}-4,4-dimetil-5-oxo-2- sulfanilideneimidazolidin-1-il)-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-[3-(4-{2-[2-(2-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-4-il]amino}etoxi)etoxi]etoxi}fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- sulfanilideneimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-[3-(4-{3-[2-(2-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3- di-hidro-1H-isoindol-4-il]amino}etoxi)etoxi]propoxi}fenil)-4,4-dimetil-5- oxo-2-sulfanilideneimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-{3-[4-({1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-4-il]-4,7,10-trioxa-1-azatetradecan-14-il}oxi)fenil]-4,4- dimetil-5-oxo-2-sulfanilideneimidazolidin-1-il}-2- (trifluorometil)benzonitrilo; 4-{[5-(3-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-4-il]amino}propoxi)pentil]oxi}-N-[trans-3-(3-cloro-4- cyanofenoxi)-2,2,4,4-tetrametilciclobutil]benzamida; 4-{4,4-dimetil-3-[4-({1-[2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)- 1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il]-4,7,10-trioxa-1-azatridecan-13- il}oxi)fenil]-5-oxo-2-sulfanilideneimidazolidin-1-il}-2- (trifluorometil)benzonitrilo; 4-[3-(4-{4-[(5-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di- hidro-1H-isoindol-4-il]amino}pentil)oxi]fenil}fenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2- sulfanilideneimidazolidin-1-il]-2-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-[4-({1-[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il]-4,7,10- trioxa-1-azadodecan-12-il}oxi)fenil]acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-[4-({1-[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il]-4,7,10,13- tetraoxa-1-azapentadecan-15-il}oxi)fenil]acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-(4-{2-[2-(2- {[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}etoxi)etoxi]etoxi}fenil)acetamida; N-{3-[(5-bromo-2-{[4-({1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il]-4,7,10-trioxa-1-azadodecan-12- il}oxi)fenil]amino}pyrimidin-4-il)amino]propil}-N- metilciclobutanocarboxamida; N-{3-[(5-bromo-2-{[4-({1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il]-4,7,10,13,16-pentaoxa-1-azaoctadecan- 18-il}oxi)fenil]amino}pyrimidin-4-il)amino]propil}-N- metilciclobutanocarboxamida; N-{3-[(5-bromo-2-{[4-({1-[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il]-4,7,10,13-tetraoxa-1-azapentadecan-15- il}oxi)fenil]amino}pyrimidin-4-il)amino]propil}-N- metilciclobutanocarboxamida; 4-(4-{[(5Z)-3-[2-(2-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il]amino}etoxi)etil]-2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5- ilidene]metil}-2-metoxifenoxi)-3-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-(4-{[(5Z)-3-[3-(2-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il]amino}etoxi)propil]-2,4-dioxo-1,3-tiazolidin-5- ilidene]metil}-2-metoxifenoxi)-3-(trifluorometil)benzonitrilo; 4-(4-{[(5Z)-3-{2-[2-(2-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il]amino}etoxi)etoxi]etil}-2,4-dioxo-1,3- tiazolidin-5-ilidene]metil}-2-metoxifenoxi)-3-(trifluorometil)benzonitrilo; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-[(1S)-1-[4-(4- {[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}butoxi)fenil]etil]acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-[3-(3-{[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}propoxi)propil]acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-(3-{[2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}propil)acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-[(1S)-1-{4- [2-(2-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}etoxi)etoxi]fenil}etil]acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-[2-(2-{[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}etoxi)etil]acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-[(1R)-1-[4- (4-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}butoxi)fenil]etil]acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-[(1R)-1-{4- [2-(2-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}etoxi)etoxi]fenil}etil]acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-[(1R)-1-[4- (3-{[2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}propoxi)fenil]etil]acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-{2-[4-(3-{[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}propoxi)fenil]pyrimidin-5-il}acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-{4-[3-(2-{[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}etoxi)propoxi]-3-fluorofenil}acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-{4-[4-(3-{[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}propoxi)butoxi]-2-fluorofenil}acetamida; 2-[(9S)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-{4-[4-(3-{[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4- il]amino}propoxi)butoxi]-3-fluorofenil}acetamida; e 2-[(9R)-7-(4-clorofenil)-4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo[8.3.0.02,6]trideca-2(6),4,7,10,12-pentaen-9-il]-N-[4-({1-[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxo-2,3-di-hidro-1H-isoindol-4-il]-4,7,10-trioxa- 1-azadodecan-12-il}oxi)fenil]acetamida. (9) O composto de acordo com (1), em que o grupo ligante (L) compreende uma unidade estrutural química representada pela fórmula: -Aq- em que q é um número inteiro maior do que 1; e A é seleccionado independentemente a partir do grupo constituído por uma ligação, CR RL2, O, S, SO, SO2, NRL3, SO2NRL3, L3 L3 L3 L4 L3 L4 L1 L2 CONR , CONR , NR CONR , NR SO2NR , CO, CR = CR , C — C, CH=CH(C1-8alkil), C(C1-8alkil)=CH(C1-8alkil), C(C1-8alkil)=C(C1-8alkil)2, Si(OH)3, Si(C1-8alkil)3, Si(OH)(C1-8alkil)2, COC1-8alkil, CO2H, halogênio, CN, CF3, CHF2, CH2F, NO2, SF5, SO2NHC1-8alkil, SO2N(C1-8alkil)2, SONHC1- 8alkil, SON(C1-8alkil)2, CONHC1-8alkil, CON(C1-8alkil)2, N(C1- 8alkil)CONH(C1-8alkil), N(C1-8alkil)CON(C1-8alkil)2, NHCONH(C1-8alkil), NHCON(C1-8alkil)2, NHCONH2, N(C1-8alkil)SO2NH(C1-8alkil), N(C1-8alkil) SO2N(C1-8alkil)2, NH SO2NH(C1-8alkil), NH SO2N(C1-8alkil)2e NHSO2NH2; e onde quando q é maior do que 1, RL1 ou RL2 cada um, independentemente, pode estar ligado a outro grupo A para formar fração cicloalquil e/ou heterociclil que pode ser ainda substituída com grupos 0-4 RL5. (10) Composto, de acordo com (2), em que a PTM é uma fração de proteína alvo que se liga a uma proteína alvo, um polipeptídeo alvo ou um fragmento dos mesmos, em que a proteína alvo, o polipeptídeo alvo ou o fragmento dos mesmos tem uma função biológica selecionada a partir do grupo que consiste em estrutural, reguladora, hormonal, enzimática, genética, imunológica, contrátil, de armazenamento, de transporte e transdução de sinal. (11) Composto, de acordo com a (2), em que o referido grupo PTM é uma fração que se liga a uma proteína alvo, em que a referida proteína alvo é selecionada a partir do grupo constituído por B7.1 and B7, TINFR1m, TNFR2, NADPH oxidase, BclIBax e outros parceiros na via da apoptosis, receptor de C5a, HMG-CoA redutase, PDE V fosfodiesterase tipo, PDE IV fosfodiesterase tipo 4, PDE I, PDEII , PDEIII, inibidor de esqualeno ciclase, CXCR1, CXCR2, óxido nítrico (NO) sintase , ciclo-oxigenase 1, ciclo- oxigenase 2, receptores de 5HT, receptores de dopamina, proteínas G, Gq, receptores de histamina, 5-lipoxigenase, triptase serina protease, timidilato sintase, purina nucleosídeo fosforilase, GAPDH do tripanossoma, glicogênio fosforilase, anidrase carbônica, receptores de quimiocina, JAW STAT, RXR e similares, HIV 1 protease, HIV-1 integrase, influenza, neuramimidase, transcriptase reversa de hepatite B, canal de sódio, resistência multidrogas (MDR), proteína P-glicoproteína (e MRP), tirosina quinase, CD23, CD124, tirosina quinase p56 lck, CD4, CD5, receptor de IL-2, receptor de IL-1, TNF- alfaR, ICAM1, canais Cat+, VCAM, VLA-4 integrinas, selectinas, CD40/CD40L, newokinins e receptores, inosina monofosfato desidrogenase, p38 MAP quinase, via de Ras/Raf/ME/ERK, enzima conversora de interleucina-1, caspase, HCV, NS3 protease , NS3 RNA helicase do HCV, glicinamida ribonucleotídeo formil transferase, protease do rinovírus 3C, vírus da herpes simples 1 (HSV-I), protease, protease do citomegalovírus (CMV), poli (ADP-ribose)polimerase, quinases dependentes de ciclinas, fator de crescimento endotelial vascular, c-Kit, quinase 1 ativada por TGFβ , mamíferos alvo de rapamicina, SHP2, receptor de andrógeno receptores de ocitocina, inibidor da proteína de transferência microsomal, inibidor de transporte de ácidos biliares, inibidores da 5-alfa-redutase, angiotensina 11, receptores de glicina, receptores de recaptação de noradrenalina, receptor de estrogênio, receptores relacionadas a estrogênio, quinase de adesão focal, Src, receptores de endotelina, neuropeptídeo Y e receptor, receptores de adenosina, adenosina quinase e AMP deaminase, receptores purinérgicos (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), farnesiltransferases, geranilgeranil transferase, receptor TrkA para o NGF, beta-amiloide, tirosina quinase Flk- IIKDR, receptor de vitronectina, receptor de integrina, Her-21 neu, inibição de telomerase, fosfolipase A2 citosólica e receptor EGF e tirosina quinase. Proteínas alvo adicionais incluem, por exemplo, ecdisona 20-mono- oxigenase, canal iônico do canal de cloreto fechado por GABA, acetilcolinesterase, proteína do canal de sódio sensível à tensão, canal de liberação de cálcio e canais de cloreto. Ainda outras proteínas alvo incluem acetil-CoA-carboxilase, adenilossuccinato sintetase, protoporfirinogênio oxidase e enolpiruvilchiquimato-fosfato sintase. (12) Composto, de acordo com (2), em que o referido grupo PTM é um inibidor de Hsp90; um inibidor de quinase, um inibidor de fosfatase, um inibidor de HDM2/MDM2, um composto que direciona proteínas contendo bromodomínio BET humano, um inibidor de HDAC, um inibidor de lisina metiltransferase humana, um composto direcionando o receptor de RAF, um composto direcionando FKBP, um inibidor da angiogênese, um composto imunossupressor, um composto direcionando um receptor de aril hidrocarboneto, um composto direcionando um receptor de andrógeno, um composto alvo um receptor de estrogênio, um composto alvo um receptor relacionado a estrogênio, um composto direcionando um receptor de hormônio da tiroide, um composto direcionando a protease do HIV, um composto direcionando a integrase do HIV, um composto direcionando a protease do HCV ou um composto direcionando a proteína acil tioesterase 1 e/ou 2. (13) Composto, de acordo com (2), em que o grupo PTM é selecionado a partir do grupo constituído por quinase de ligação a TANK 1 (TBK1), receptor de estrogênio α (ERα), proteína contendo bromodomínio 4 (BRD4), receptor de androgênio (AR), e c-Myc. (14) Composição que compreende o composto da (2). (15) Composição farmacêutica que compreende o composto da (2) e um transportador, aditivo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável. (16) Composição farmacêutica, de acordo com (15), que compreende ainda um agente bioativo. (17) Composição farmacêutica, de acordo com (16), em que o agente bioativo é um agente antiviral. (18) Composição farmacêutica, de acordo com (17), em que o agente antiviral é um agente anti-HIV. (19) Composição farmacêutica, de acordo com (18), em que o agente anti-HIV é inibidor nucleosídeo da transcriptase reversa (NRTI), um inibidor não nucloeosídeo da transcriptase reversa, inibidores de protease, um inibidor de fusão ou uma mistura dos mesmos. (20) Composição farmacêutica, de acordo com (17), em que o agente antiviral é um agente anti-HCV. (21) Composição farmacêutica, de acordo com (16), em que o agente Bioativo é selecionado do grupo constituído por um agente de anti- inflamação, um agente imunológico, um agente cardiovascular e um agente neurológico. (22) Composição farmacêutica, de acordo com (16), em que o agente bioativo é um agente anticâncer. (23) Composição, de acordo com (22), em que o referido agente anticâncer é selecionado a partir do grupo constituído por everolímus, trabectedina, abraxane, TLK 286, AV-299, DN-101, pazopanib, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, enzastaurin, vandetanib, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, a FLT-3 inhibitor, um inibidor de VEGFR, um inibidor de TK EGFR, um inibidor de quinase Aurora, um modulador PIK-1, um inibidor de Bcl-2, um inibidor HDAC, um inibidor de c-Met, um inibidor de PARP, um inibidor de Cdk, um inibidor da TK EGFR, uma inibidor IGFR-TK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de quinase PI3, um inibidor de AKT, um inibidor mTORC1/2, um inibidor de JAK/STAT, um inibidor do ponto de verificação-1 ou 2, um inibidor de quinase de adesão focal, um inibidor (mek) de quinase da MAP, um anticorpo de armadilha VEGF, pemetrexed, erlotinib, dasatanib, nilotinib, decatanib, panitumumab, amrubicin, Oregovomab, Lep-etu, nolatrexed, azd2171, batabulin, ofatumumab, zanolimumab, edotecarina, tetrandrina, rubitecan, tesmilifene, oblimersen, ticilimumab, ipilimumab, gossipol, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, cilengitide, gimatecano, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, lucantona, LY 317615, neuradiab, vitespan, Rta 744, Sdx 102, talampanel, atrasentan, Xr 311, romidepsina, ADS-100380, sunitinib, 5-fluorouracilo, vorinostat, etoposídeo, gemcitabina, doxorrubicina, doxorrubicina lipossomal, 5'-desoxi-5-fluorouridina, vincristina, temozolomida, ZK-304709, seliciclib ; PD0325901, AZD-6244, capecitabina, ácido L-glutâmico, N - [4-[2-(2-amino-4,7-dihidro-4-oxo-1H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-il)etil] benzoil]-sal dissódico, 3-[5- (metilsulfonilpiperadinametil)- indolilj-quinolona hepta-hidrato, camptotecina, irinotecano marcado com PEG, tamoxifeno, citrato de toremifeno, anastrazole, exemestano, letrozole, DES (dietilestilbestrol), estradiol, estrogênio, estrogênio conjugado, bevacizumab, IMC-1C11, CHIR- 258); 3-[-5-indolil-quinolona, vatalanib, AG-013736, AVE-0005, o sal acetato de [D- Ser(Bu t ) 6 , Azgly 10 ] (pyro-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(Bu t )-Leu-Arg-Pro- Azgly-NH 2 acetato [C59H84N18Oi4 -(C2H4O2)X onde x = 1 a 2.4], acetato de goserelina, acetato de leuprolida, pamoato de triptorelina, acetato de medroxiprogesterona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, raloxifeno, bicalutamida, flutamida, nilutamida, acetato de megestrol, CP-724714; TAK-165, HKI-272, erlotinib, lapatanib, canertinib, anticorpo ABX-EGF, erbitux, EKB-569, PKI-166, GW-572016, Ionafarnib, BMS-214662, tipifarnib; amifostina, NVP-LAQ824, ácido hidroxâmico de suberoil, ácido valpróico, tricostatina A, FK-228, SU11248, sorafenib, KRN951 , aminoglutetimida, arnsacrine, anagrelida, L-asparaginase, bacilo de Calmette-Guerin (BCG), adriamicina, bleomicina, buserelina, busulfano, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, cladribina, clodronato, ciproterona, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, daunorubicina, dietilestilbestrol , epirubicina, fludarabina, fludrocortisona, fluoximesterona, flutamida, Gleevac, gemcitabina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, leuprolide, levamisol, lomustina, mecloretamina, melfalano, 6- mercaptopurina, mesna, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitoxantrona, nilutamida, octreotida , oxaliplatina, pamidronato, pentostatina, plicamicina, porfímero, procarbazina, raltitrexed, rituximab, estreptozocina, teniposide, testosterona, talidomida, tioguanina, tiotepa, tretinoína, vindesina, ácido 13- cis-retinoico, mostarda de fenilalanina, mostarda de uracilo, estramustina, altretamina, floxuridina, 5-deo-oxiuridina, citosina-arabinosídeo, 6- mecaptopurina, desoxicoformicina, calcitriol, valrubicina, mitramicina, vinblastina, vinorelbina, topotecano, razoxina, marimastat, COL-3, neovastat, BMS-275291 , squalamine, endostatin, SU5416, SU6668, EMD121974, interleucina-12, IM862, angiostatina, vitaxina, droloxifeno, idoxifeno, espironolactona, finasterida, cimitidina, trastuzumab, denileucina diftitox, gefitinib, bortezimib, paclitaxel, paclitaxel sem cremophor, docetaxel, epitolona B, BMS- 247550, BMS-310705, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, pipendoxifeno, ERA- 923, arzoxifeno, fulvestrante, acolbifeno, lasofoxifeno, idoxifeno, TSE-424, HMR- 3339, ZK186619, topotecan, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, rapamicin,a 40-O-(2-hidroxitil)-rapamicina, temsirolimus, AP-23573, RAD001 , ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, wortmannin, ZM336372, L- 779,450, PEG-filgrastim, darbepoetina, eritropoietina, factor de, zolendronato, prednisona, cetuximab, macrófagos granulócitos factor estimulante de colónias, histrelina, interferão alfa-2a, interferão alfa-2a, interferão alfa-2b, interferão alfa-2b de colónias de granulócitos-estimulante , azacitidina, PEG-L-asparaginase, lenalidomida, ozogamicina, hidrocortisona, interleucina-11, dexrazoxano, alemtuzumab, ácido todo-transretinoico, cetoconazol, interleucina-2, megestrol, globulina imune, mostarda de nitrogênio, metilprednisolona, ibritumomab ibritgumomab, andrógenos, decitabina , hexametilmelamina, bexaroteno, tositumomab, trioxido de arsênio, cortisona, editronate, mitotano, ciclosporina, daunorubicina lipossomal, Edwina-asparaginase, estrôncio 89, casopitant, netupitant, antagonistas do receptor NK-1, palonossetrom, aprepitant, difenidramina, hidroxizina, metoclopramida, lorazepam , alprazolam, haloperidol, droperidol, dronabinol, dexametasona, metilprednisolona, proclorperazina, granisetron, ondansetron, dolasetron, tropisetron, pegfilgrastim, eritropoietina, epoetina alfa, darbepoetina alfa e as suas misturas. (24) Um método para induzir a degradação de uma proteína- alvo numa célula, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto de (2) para a célula. (25) Um método para induzir a degradação de uma proteína- alvo numa célula, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto de (10) para a célula. (26) Um método para induzir a degradação de uma proteína- alvo numa célula, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto de (11) para a célula. (27) Um método para induzir a degradação de uma proteína- alvo num paciente, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz do composto de (2) para o paciente. (28) Um método para tratamento de um estado de doença ou estado num paciente, em que a atividade da proteína desregulada é responsável para o referido estado de doença ou condição, compreendendo o referido método administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com (2). (29) Método, de acordo com (28), em que o estado de doença ou condição é asma, esclerose múltipla, câncer, ciliopatias, fenda palatina, diabetes, doença cardíaca, hipertensão, doença inflamatória do intestino, retardo mental, distúrbios de humor, obesidade, erro refrativo, infertilidade, síndrome de Angelman, doença de Canavan, doença celíaca, doença de Charcot-Marie-Tooth, fibrose cística, distrofia muscular de Duchenne, hemocromatose, hemofilia, síndrome de Klinefelter, neurofibromatose, fenilcetonúria, doença policística dos rins, (PKD1) ou 4 (PKD2), síndrome de Prader-Willi, doença falciforme, doença de Tay-Sachs, síndrome de Turner. (30) O método de (28) em que os referidos estados ou condições de doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (doença de Lou Gehrig), anorexia nervosa, distúrbio de ansiedade, aterosclerose, distúrbios de déficit de atenção por hiperatividade, autismo, transtorno bipolar, síndrome de fadiga crônica, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença de Crohn, doença cardíaca coronária, demência, depressão, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, epilepsia, síndrome de Guillain-Barré, síndrome do intestino irritável, lúpus, síndrome metabólica, esclerose múltipla, infarto do miocárdio, obesidade, transtorno obsessivo-compulsivo, síndrome do pânico, mal de Parkinson, psoríase, artrite reumatoide, sarcoidose, esquizofrenia, derrame, tromboangeíte obliterante, síndrome de Tourette, vasculite. (31) O método de (28) em que o referido estado ou condição da doença aceruloplasminemia, achondrogenese tipo II, acondroplasia, acrocefalia, doença de Gaucher tipo 2, porfiria aguda intermitente, doença de Canavan, polipose adenomatosa Coli, ALA deficiência de desidratase, deficiência de liase adenilosuccinato, síndrome Adrenogenital, adrenoleucodistrofia, ALA-D porfiria, a deficiência de desidratase ALA, Alcaptonúria, doença Alexander, ochronosis Alkaptonuric, alfa 1-antitripsina, alfa-1 inibidor da proteinase, enfisema, esclerose lateral amiotrófica, síndrome de Alstrom, doença Alexander, Amelogenesis imperfeita, deficiência de desidratase ALA, doença de Anderson-Fabry, síndrome de insensibilidade androgênica, Anemia, Angioqueratoma Corporal Diffusum, Angiomatose Retinae (síndrome de von Hippel-Lindau), Síndrome de Apert, Aracnodactilia (Síndrome de Marfan), Síndrome de Stickler, Arthrochalasis múltipla congênita (síndrome de Ehlers-Danlos # tipo artrocalasia), ataxia telangiectasia, Síndrome de Rett, hipertensão pulmonar primária, doença de Sandhoff, neurofibromatose tipo II, síndrome cutis gyrata Beare-stevenson, febre mediterrânea, familial, síndrome Benjamin, beta-talassemia, neurofibromatose acústica bilateral (neurofibromatose tipo II), trombofilia de Leiden, síndrome de Bloch-Sulzberger (incontinência pigmentar), síndrome de Bloch-Sulzberger, Síndrome de Bloom, síndrome de Bonnevie-Ullrich (síndrome de Turner), doença de Bourneville (esclerose tuberosa), doença príon, síndrome de Birt-Hogg-Dubé, doença óssea frágil (osteogênese imperfeita) (Síndrome de Taybi), Diabetes de Bronze/Cirrose Bronzeada (hemocromatose), atrofia muscular bulbospinal (doença de Kennedy), síndrome de Burger-Grutz (deficiência de lipoproteína lipase), CGD Transtorno granulomatoso crônico, displasia campomélica, deficiência de biotinidase, cardiomiopatia (síndrome de Noonan) (CAVD), síndrome cardiofacial de Caylor (CBAVD), CEP (porfiria eritropoietica congênita), fibrose cística, hipotireoidismo congênito, síndrome de Condrodistrofia (acondroplasia) displasia otospondylomegaepiphyseal, síndrome de Lesch- Nyhan, galactosemia, síndrome de Ehlers-Danlos, displasia Tanatofórica, a síndrome de Coffin-Lowry, síndrome de Cockayne, (polipose adenomatosa familiar), porfiria eritropoietica congênita, doença cardíaca congênita, metemoglobinemia/congênita metaemoglobinaemia, acondroplasia, ligada ao x anemia sideroblástica, doença do tecido conjuntivo, síndrome da face anomalia conotruncal, anemia de Cooley (beta-talassemia), doença de armazenamento de cobre (doença de Wilson), doença de transporte de cobre (doença de Menkes), coproporfiria hereditária, síndrome de Cowden, disartrose craniofacial (síndrome de Crouzon), Creutzfeldt doença de Jakob (doença príon), síndrome de Cockayne, síndrome de Cowden, síndrome Curschmann-Batten-Steinert (distrofia miotônica), Beare-Stevenson cutis síndrome gyrata, hiperoxalúria primária, displasia espondilo-epimetafisária (tipo Strudwick), distrofia muscular, tipos Duchenne e Becker ( DBMD), síndrome de Usher, doenças nervosas degenerativas, incluindo de síndrome de Grouchy e síndrome Dejerine-Sottas, deficiências de desenvolvimento, atrofia muscular espinhal distal, tipo V, síndrome de insensibilidade androgênica, deficiência do receptor difuso Globoides de esclerose corporal (doença de Krabbe) síndrome de Di George, Di-idrotestosterona, síndrome de insensibilidade androgênica, síndrome de Down, Nanismo, protoporfiria eritropoietica, eritroide deficiência sintetase 5-aminolevulinato, porfiria eritropoietica, protoporfiria eritropoiética, uroporphyria estimuladoras da eritropoiese, ataxia de Friedreich, poliserosite paroxística familiar, porfiria cutânea tardia, neuropatia sensível à pressão familiar, hipertensão pulmonar primária (PPH), fibrose cística do pâncreas, síndrome do X frágil, galactosemia, distúrbios cerebrais genéticos, hepatite de células gigantes (hemocromatose Neonatal), síndrome Gronblad-Strandberg (pseudoxantoma elástico), doença Gunther (porfiria eritropoiética congênita), hemocromatose, síndrome Hallgren, foice Anemia celular, hemofilia, porfiria hepatoeritropoietica (HEP), doença de Hippel-Lindau (doença de von Hippel- Lindau), síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (progeria),, Hiperandrogenismo, Hipocondroplasia, Anemia hipocrômica, doenças do sistema imunológico, incluindo a imunodeficiência combinada grave ligada ao X, síndrome de Insley-Astley, síndrome de Jackson-Weiss, síndrome de Joubert, síndrome de Lesch-Nyhan, síndrome de Jackson-Weiss , Doenças renais, incluindo hiperoxalúria, síndrome de Klinefelter, displasia de Kniest, demência de Lacunar, achondrogênese de Langer-Saldino, ataxia telangiectasia, síndrome de Lynch, deficiência de lisil-hidroxilase, doença de Machado-Joseph, distúrbios metabólicos, incluindo displasia de Kniest, Síndrome de Mowat-Wilson, fibrose cística, síndrome de Muenke, neurofibromatose múltipla, síndrome de Nance-Insley, condrodisplasia de Nance-Sweeney, doença de Niemann-Pick, síndrome de Noack (síndrome de Pfeiffer), doença de Osler-Weber-Rendu, síndrome de Peutz-Jeghers, (Síndrome de McCune-Albright), síndrome de Peutz-Jeghers, síndrome de Prader-Labhart-Willi, hemochromatosis, síndrome de hiperuricemia primária (síndrome de Lesch-Nyhan), hipertensão pulmonar primária, demência degenerativa senil primária, doença de príon, Síndrome de Hutchinson Gilford Progeria), chorea progressiva, (Huntington) (doença de Huntington) hereditária crônica, atrofia muscular progressiva, atrofia muscular espinhal, acidemia propiônica, protoporfíria, distrofia miotônica proximal, hipertensão arterial pulmonar, PXE (pseudoxantoma elástico), Rb (retinoblastoma) , Doença de Recklinghausen (neurofibromatose de tipo I), polissonose recorrente, distúrbios da retina, retinoblastoma, síndrome de Rett, RFALS tipo 3, síndrome de Ricker, síndrome de Riley-Day, síndrome de Roussy- Levy, acondroplasia grave com atraso no desenvolvimento e acantose nigricans (SADDAN) Síndrome de Fragenium, síndrome de Sarcoma, mama, leucemia e glândula adrenal (SBLA), esclerose tuberosa (esclerose tuberosa), SDAT, SED congênita (displasia congênita espondilo-epifisária) SED Strudwick (Displasia espondiloepimetafisária, tipo Strudwick), SEDc (displasia congênita espondilo-epifisária), SEMD, tipo Strudwick (displasia espondiloepimetafisária, tipo Strudwick), síndrome de Shprintzen, distúrbios da pigmentação da pele, síndrome de Smith-Lemli-Opitz, porfiria genética sul (variegate porphyria), Paralisia espástica hereditária ascendente infantil, distúrbios da fala e da comunicação, esfingolipidose, doença de Tay-Sachs, ataxia espinocerebelar, síndrome de Stickler, acidente vascular cerebral, síndrome de insensibilidade aos andrógenos, deficiência de tetrahidrobiopterina, beta-talassemia, doença da tireoide da neuropatia tomaculada (neuropatia hereditária com responsabilidade) Síndrome de Treacher Collins, síndrome de Triplo X (síndrome triplo X), trissomia 21 (síndrome de Down), trissomia X, síndrome VHL (doença de von Hippel- Lindau), deficiência visual e cegueira (síndrome de Alstrom), doença de Vrolik, síndrome de Waardenburg , Síndroma de Warburg Sjo Fledelius, síndroma de Weissenbacher-Zweymüller, síndroma de Wolf-Hirschhorn, doença periódica de Wolff, síndrome de Weissenbacher-Zweymüller e xeroderma pigmentoso. (32) Método, de acordo com (28), em que o estado de doença ou condição é o câncer. (33) Método, de acordo com (32), em que o câncer é carcinoma de células escamosas, carcinoma de células basais, adenocarcinoma, carcinomas hepatocelulares, e carcinomas de células renais, câncer de bexiga, intestino, mama, colo do útero, colo, esôfago, cabeça, rim, fígado, pulmão, pescoço, ovário, pâncreas, próstata, e estômago; leucemias; linfomas benignos e malignos, particularmente, linfoma de Burkitt e linfoma não Hodgkin; melanomas benignos e malignos; doenças mieloproliferativas; mieloma múltiplo, sarcomas, incluindo sarcoma de Ewing, hemangiossarcoma, sarcoma de Kaposi, lipossarcoma, miossarcomas, neuroepitelioma periférico, sarcoma sinovial, gliomas, astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas, gliobastomas, neuroblastomas, ganglioneuromas, gangliogliomas, meduloblastomas, tumores de célula da pineal, meningiomas, sarcomas meníngeos, neurofibromas, e Schwannomas; câncer de intestino, câncer mama, câncer de próstata, câncer de colo do útero, câncer uterino, câncer de pulmão, câncer de ovários, câncer de testículo, câncer de tireoide, astrocitoma, câncer esofágico, câncer de pâncreas, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer de cólon, melanoma; carcinossarcoma, doença de Hodgkin, tumor de Wilms ou teratocarcinomas. (34) Método, de acordo com (32), em que o referido câncer é uma leucemia linfoblástica aguda de linhagem T (LLA-T), linfoma linfoblástico de linhagem T (LL-T), linfoma de células T periférico, leucemia de células T de adulto, LLA de pré-B, linfomas de pré-B, linfoma de grandes células B, linfoma de Burkitt, LLA de células B, LLA positiva para cromossomo Philadelphia e CML positiva para cromossomo Philadelphia. (35) Biblioteca de compostos caracterizada pelo fato de que mais de um composto está de acordo com (1). (36) Método de identificação de um composto contendo uma fração de ligação de E3 ubiquitina ligase que reconhece a cereblon (CRBN), caracterizada pelo fato de que compreende: incubação de um composto de teste com uma proteína CRBN; determinação da quantidade do composto de teste ligado à proteína CRBN. (37) Fração de ligação de cereblon-E3 ubiquitina ligase (CLM), caracterizada pelo fato de que tem uma estrutura química em que W é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2, CHR, C=O, SO2, NH e N-aquil; cada X é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em O, S e H2; Y é selecionado a partir do grupo que consiste em NH, N- alquil, N-aril, N-heteroaril, N-cicloalquil, N-heterociclil, O e S; Z é selecionado do grupo que consiste em O, S e H2, G e G 'são seleccionados independentemente de entre o grupo que consiste em H, alquilo, OH, CH2-heterociclil opcionalmente substituído por R' e benzil opcionalmente substituído por R'; Q1, Q2, Q3e Q4 representam um carbono C substituído por um grupo independentemente selecionado dentre R', N ou N-óxido; A é selecionado independentemente a partir do grupo alquil, cicloalquil, Cl e F; R compreende-CONR’R”, -OR’, -NR’R”, -SR’, -SO2R’, - SO2NR’R”, -CR’R”-, -CR’NR’R”-, -aril, -hetaril, -alquil, -cicloalquil, - heterociclil, -P(O)(OR’)R”, -P(O)R’R”, -OP(O)(OR’)R”, -OP(O)R’R”, -Cl, - F, -Br, -I, -CF3, -CN, -NR’SO2NR’R”, -NR’CONR’R”, -CONR’COR”, - NR’C(=N-CN)NR’R”, -C(=N-CN)NR’R”, -NR’C(=N-CN)R”, -NR’C(=C- NO2)NR’R”, -SO2NR’COR”, -NO2, -CO2R’, -C(C=N-OR’)R”, -CR’=CR’R”, -CCR’, -S(C=O)(C=N-R’)R”, -SF5 e -OCF3; R' e R" são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em uma ligação, H, alquil, cicloalquil, aril, heteroaril, heterociclil; rep representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não-estereoespecifica; e Rn compreende um grupo funcional ou um átomo, em que n é um inteiro de 1-4. (38) CLM, de acordo com (37), em que Rn compreende um grupo funcional ou átomo covalentemente ligado a um grupo ligante (L), uma fração alvo proteica (PTM), uma fração de ligação de E3 ubiquitina ligase (ULM), ou qualquer múltiplo ou combinação destes. (39) O CLM da (38), em que a ULM é uma segunda CLM, um CLM ", ou qualquer combinação ou múltipla da mesma, em que a segunda CLM tem a mesma estrutura química que a CLM, e a CLM' é estruturalmente diferente da CLM.

EXEMPLOS A. Ensaios 1. Ensaio CRBN - Clonagem, expressão e purificação de CRBN humana e DDB1

[00195] O procedimento é padrão para um versado na técnica, como tipificado por a descrição em Lopez-Girona et al. (Cereblon é uma proteína alvo direta para imunomodulador e antiproliferativa de lenalidomida e pomalidomide, A Lopez-Girona, D Mendy, T Ito, K Miller, A K Gandhi, J Kang, S Karasawa, G Carmel, P Jackson, M Abbasian, A Mahmoudi, B Cathers, E Rychak, S Gaidarova, R Chen, P H Schafer, H Handa, T O Daniel, J F Evans and R Chopra, Leukemia 26: 2326-2335, 2012).

[00196] Os cDNAs para os genes CRBN e DDB1 podem ser amplificados por PCR utilizando Pfusion (NEB) como a polimerase e as seguintes sequências iniciadoras:

[00197] CRBN pode ser clonado em pBV-ZZ-HT-LIC, pBV-GST-LIC, pMA-HT-LIC, e DDB1 em pBV-notag-LIC, utilizando a clonagem independente de ligação 26. Para a clonagem de vetores mamíferos pMA-HT- LIC, o oligo CRBN-Flag-Reverse adiciona um marcador FLAG do terminal C para imunodetecção. O DDB1-Rev adiciona um StrepTag 27. Um marcador de ZZ 28 é necessário para alcançar uma elevada expressão de CRBN solúvel; Sem ele, o His-CRBN expresso em nível baixo, enquanto um GST-CRBN resulta em proteína agregada. Os baculovírus recombinantes de ZZ-His- CRBN e DDB1-StrepTag (ST) são gerados e amplificados utilizando o sistema de expressão de baculovírus Bac-to-Bac de Invitrogen nas células de inseto Sf9. ZZ-His-CRBN e DDB1-ST são co-expressos em insetos High Five (Tni) em sacos de 10L de onda em 27 °C, usando a média ESF921 não suplementada dos Sistemas de Expressão. As células foram colhidas 48 horas após a infecção por centrifugação e pasta novamente suspensas no coquetel do inibidor de protease PBS plus5X (Roche, Indianapolis, IN).

[00198] Todos as etapas de purificação de proteínas subsequentes são realizadas a 4 °C. As células congeladas são descongeladas, ressuspensas em 5 volumes de tampão de lise (50 mM Tris-HCl pH 8,0, NaCl 0,5 M, glicerol a 10%, DTT 2 mM) mais inibidores de protease e de imidazole 20 mM, foram lisadas e centrifugadas para obter um sobrenadante límpido. O CRBN-DDB1 é purificado num sistema ÀKTA-Xpress (GE Healthcare) utilizando uma cromatografia de níquel-Sepharose e Sephacryl S200. O complexo é então adicionalmente purificado utilizando cromatografia de permuta aniônica numa coluna MonoQ de 8 ml e uma segunda passagem sobre uma filtração em gel S-200. CRBN-DDB1 é identificado por SDS-PAGE e o CRBN-DDB1 contendo frações que foram reunidas e armazenadas a -70 °C.

2. Ensaio de fusão térmica de fluorescência para medir a ligação de compostos para CRBN recombinante

[00199] O ensaio é padrão para um versado na técnica, como tipificado por a descrição em Lopez-Girona et al. (Cereblon é uma proteína alvo direta para imunomodulador e antiproliferativa de lenalidomida e pomalidomide, A Lopez-Girona, D Mendy, T Ito, K Miller, A K Gandhi, J Kang, S Karasawa, G Carmel, P Jackson, M Abbasian, A Mahmoudi, B Cathers, E Rychak, S Gaidarova, R Chen, P H Schafer, H Handa, T O Daniel, J F Evans and R Chopra, Leukemia 26: 2326-2335, 2012).

[00200] Estabilidades térmicas de CRBN-DDB1 na presença ou ausência de compostos de teste são feitas na presença de Sypro Orange em um formato de microplacas de acordo com Pantoliano et al. (Pantoliano MW, Petrella EC, Kwasnoski JD, Lobanov VS, Myslik J, Graf E et al. Ensaios de desvios térmicos miniaturizados de alta densidade como uma estratégia geral para a descoberta de medicamentos. J Biomol Screen 2001; 6: 429-440.) Dois mg de proteína em 20 ml de tampão de ensaio (Tris HCl a 25 mM, pH 8,0, 150 mM de NaCl, 2 uM Sypro Orange) são submetidos a aumento gradual de temperatura entre 20 e 70 °C e a fluorescência lida a cada 1 °C em um modelo ABIPrism 7900HT (Applied Biosystems, Carlsbad, CA, EUA). Os compostos são dissolvidos em DMSO (1% final no ensaio) e testados em quadruplicado numa gama de concentrações entre 30 nM a 1,000 uM; controles continham apenas DMSO a 1%.

3. Método LCMS

[00201] A análise é realizada numa coluna Poroshell 120 CE C18 (50 mm x 3,0 milímetros de diâmetro interno 2.7μm de diâmetro de embalagem) a 45oC.

[00202] Os solventes utilizados são os seguintes: A = 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em água. B = 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em acetonitrilo.

[00203] Os gradientes empregues são os seguintes:

[00204] A detecção de UV é um sinal a partir de uma média de comprimento de onda de 210 nm a 350 nm e espectrometria de massa são registados num espectrômetro de massa utilizando ionização por eletropulverização do modo positivo.

[00205] O seguinte ilustra as fases móveis e gradientes utilizadas quando os compostos são submetidos a purificação por HPLC preparativa.

4. A HPLC preparativa (Ácido fórmico modificador)

[00206] A análise de HPLC é efetuada numa coluna OBD da ponte RP18 X (150 mm x 19 milímetros de diâmetro interno, 5μm de diâmetro de embalagem) à temperatura ambiente.

[00207] Os solventes utilizados são os seguintes: A = 0,1% v/v de solução de ácido fórmico em água. B = acetonitrila.

5. A HPLC preparativa (Modificador de bicarbonato de amônio)

[00208] A análise de HPLC é efetuada numa coluna OBD da ponte RP18 X (150 mm x 19 milímetros de diâmetro interno, 5μm de diâmetro de embalagem) à temperatura ambiente.

[00209] Os solventes utilizados são os seguintes: A = de 10 mM bicarbonato de amônio em água. B = acetonitrila.

[00210] Para cada uma das purificações preparativas, independentemente de o modificador utilizado, o gradiente utilizado é dependente do tempo de retenção do composto em particular a ser submetido a purificação tal como registrado nos LCMS analíticos. O caudal é de 20 ml/min.

[00211] A detecção de UV é um sinal de comprimento de onda de 254 nm ou 220 nm.

[00212] Embora modalidades preferidas da invenção foram aqui mostradas e descritas, deverá entender-se que tais modalidades são fornecidas por meio de apenas exemplo. Inúmeras variações, alterações, e substituições ocorrerão a indivíduos versados na técnica sem que se incorra em afastamento do seentido da invenção. Consequentemente, pretende-se que as reivindicações acrescentadas cubram todas essas variações como caindo dentro do sentido e escopo da invenção.

B. Síntese:

[00213] Os detalhes sintéticos para os exemplos incluídos abaixo são representativos dos processos gerais que informam sobre a síntese do exemplo mais amplo definido.1. 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindole-1,3-dionaEtapa 1: 4-fluoroisobenzofuran-1,3-diona

[00214] Uma mistura de ácido 3-fluoroftálico (50 g, 271,7 mmol) em anidrido acético (400 ml) foi submetida a refluxo durante 2 h. Os voláteis foram removidos por vácuo e os resíduos foram cristalizados em anidrido acético para obter 4-fluoroisobenzofuran-1,3-diona (40 g, em bruto) como um sólido castanho. LC-MS: 167.1 [MH]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H).Etapa 2: ácido 5-amino-2-(4-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-2-il)-5-oxopentanoico

[00215] Uma mistura do acima 4-fluoroisobenzofuran-1,3-diona (40 g, bruto) e L-glutamina (35 g, 239 mmol) em DMF seco (200 mL) foi agitada a 90 OC durante 8 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi re-dissolvido em 4N HCl (200 mL) e agitado durante mais 8 h. A precipitação resultante foi recolhida por filtração, lavada com água, e seca para obter 5-amino-2- (4-fluoro-1,3-dioxo-2-il) -5-oxopentanoico (37 g, em bruto) como um sólido esbranquiçado. LC-MS:295.2[MH]+.1H NMR (400MHz,CDCl3): δ 2.16-2.20(m.2H),2.31-2.43 (m,2H),4.79-4.83(m,1H), 6.79(br,1H),7.26(br,1H),7.77-7.85(m,2H),7.98-8.03(m,1H), 13.32(br, 1H).Etapa 3: 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindole-1,3- diona

[00216] Uma mistura da acima de 5-amino-2- (4-fluoro-1,3-dioxo-2-il) -5-oxopentanoico (37 g, em bruto), 1,1'-carbonildi-imidazole (CDI) (24,2 g , 149,4 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (1,3 g, 11,5 mmol) em acetonitrila (80 mL) foi submetida a refluxo durante 5 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente. O sólido resultante foi recolhido por filtração, e lavado com acetonitrila (100 mL) para dar o produto em bruto, o qual foi purificado por cromatografia em gel de sílica utilizando 1-10% de MeOH em DCM como eluente para dar 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-4- fluoroisoindolina-1,3-diona (9,0 g, rendimento de 12% em três etapas) como um sólido amarelo claro. LC-MS: 277.2 [MH]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.14-2.19 (m, 1H), 2.75-2.95 (m, 3H), 4.97-5.01 (m, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10-7.81 (m, 2H), 8.08 (br, 1H).2. N-(3-(5-bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)propil)-N-metilciclobutano carboxamidaEtapa 1: terc-butil N-{3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]propil}-N- metilcarbamato

[00217] Uma mistura de terc-butil N-(3-aminopropil)-N- metilcarbamato (826 mg, 4.40 mmol) e 5-bromo-2,4-dicloropirimidina (400 mg, 1.76 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A mistura da reação foi em seguida concentrada in vácuo, e o resíduo foi purificado usando uma Cromotografia Teledyne ISCO [0^35% EtOAc/Heptanos] para gerar terc-butil N-{3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4- il)amino]propil}-N-metilcarbamato (615 mg, 92% de rendimento). LC-MS (ES+): m/z = 381.05/383.05 [MH+], tR = 2.55 min.Etapa 2: {3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]propil}(metil)amina[00266] Para uma solução de terc-butil N-{3-[(5-bromo-2- cloropirimidin-4-il)amino]propil}-N-metilcarbamato (615 mg, 1.62 mmoL) em DCM (5 mL) foi adicionada ácido trifluoroacético (0.54 mL, 6.5 mmol) à temperatura ambiente. Após a mistura ser agitada por 1 h, isto foi concentrado in vácuo. O resíduo foi purificado utilizando uma cromatografia de ISCO um Teledyne [0 ^ 15% de metanol em DCM] para obter {3-[(5-bromo-2- cloropirimidin-4-il)amino]propil}(metil)amina (371 mg, 82% de rendimento). LC-MS (ES+): m/z = 280.99/282.99 [MH+], tR = 1.13 min.Etapa 3: N-{3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4-il)amino]propil}-N-metilciclobutanocarboxamida[00267] Para uma solução de {3-[(5-bromo-2-cloropirimidin-4- il)amino]propil}(metil)amina (371 mg, 1,33 mmol) e cloreto de ciclobutanocarbonil (188 mg, 1,60 mmol) em DCM (10 mL) à temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (0,41 mL, 2,92 mmol). A mistura de reação foi deixada a agitar à ta durante 16 h, em seguida, concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado utilizando uma cromatografia de ISCO um Teledyne [0 ^ 100% EtOAc/Heptanos] para gerar N-{3-[(5-bromo-2- cloropirimidin-4-il)amino]propil}-N-metilciclobutano carboxamida (268 mg, 56%). LC-MS (ES+): m/z = 363.04/365.04 [MH+], tR = 2.18min.3. ácido (S)-2-(4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno [3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acético

[00218] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no WO2011/143660 [00268] 4. (Z)-4-(4-((2,4-dioxotiazolidin-5-ilidene)metil)-2-metoxifenoxi)-3- (trifluorometil)benzonitrila

[00219] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no remendo, RJ et al J. Med. Chem. 2011, 54, 788808.5. 4-[3-(4-hidroxifenil)-4,4-dimetil-5-oxo-2-sulfanilideneimidazolidin-1- il]-2-(trifluorometil)benzonitrila

[00220] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no remendo, Jung, M. E. et al J. Med. Chem. 2010, 53,2779-2796.6. sal de cloreto de hidrogênio de 2-cloro-4-(TRANS-3-amino-2,2,4,4- tetrametilciclobutoxi)benzonitrila

[00221] O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no remendo, Guo, C. et al J. Med. Chem. 2011, 54, 7693-7704.7. [N-(3-(5-bromo-2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4-ilamino)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)fenilamino)pirimidin-4- ilamino)propil)-N-metilciclobutanocarboxamida](Estrutura de Composto #17 mostrada na Tabela 1) Etapa 1: 2-(2-(2-(2-(4-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil4-metilbenzenosulfonato

[00222] Um mistura de 2,2'-(2,2'-oxibis(etano-2,1-di- il)bis(oxi))bis(etano-2,1-di-il) bis(4-metilbenzenosulfonato) (3 g, 5.96 mmol), 4-nitrofenol (813 mg, 5.84 mmol) e carbonato de potássio (1.65 g, 11.94 mmol) em seco N,N-dimetilformamida (20 mL) foi agitada a 50 oC durante à noite. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e vertida em água (60 mL), em seguida, extraída com acetato de etil (80 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluído com 10-20% acetato de etil em hexano) para obter 2-(2-(2-(2-(4- nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etil4-metilbenzenosulfonato (2,65 g, 95% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS (ES+): m/z 470.2 [MH+] (tR = 2.83 min) Etapa 2: [1-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-4-nitrobenzeno]

[00223] Uma mistura de 2-(2-(2-(2-(4-nitrofenoxi)etoxi)etoxi) etoxi)etil4-metilbenzenosulfonato (2,65 g, 5,64 mmol) e azida de sódio (734 mg, 11,29 mmol) em etanol (30 mL) foi submetida a refluxo durante 16 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, extinguida com água (50 mL), e extraída com diclorometano (50 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida para obter o 1-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-4-nitrobenzeno (865 mg) como um óleo amarelo.Etapa 3: [2-(2-(2-(2-(4-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etanamina]

[00224] Uma mistura da 1-(2-(2-(2-(2-azidoetoxi)etoxi)etoxi)etoxi)-4- nitrobenzeno (865 mg, 2.54 mmol), trifenilfosfina (999 mg, 3.81 mmol) e água (69 mg, 3.83 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h sob atmosfera de nitrogênio. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida para obter um resíduo bruto, o qual foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com 3-5% de metanol em diclorometano) para obter 2-(2-(2-(2-(4-nitrofenoxi)etoxi) etoxi)etoxi)ethanamina (661 mg, 83% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ2.86(t,J=5.2 Hz,2Hz), 3.51(t,J=5.6 Hz,2Hz),3.63-3.75 (m, 8H), 3.90 (t,J=4.4 Hz,2Hz), 4.23 (t,J=4.8Hz,2Hz), 6.97-6.99 (m, 2H), 8.18-8.22 (m,2H).Etapa 4: terc-butil 2-(2-(2-(2-(4-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilcarbamato

[00225] Uma mistura de 2-(2-(2-(2-(4-nitrofenoxi)etoxi)etoxi) etoxi)ethanamina (661 mg, 2.1 mmol), trietilamina (449 mg, 4.43 mmol) e di- terc-butil dicarbonate(505 mg, 2.31 mmol) em diclorometano (25 mL) was stirred at room temperatufoi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi diluída com diclorometano (100 mL), lavada com água (30 mL x 2) e salmora (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluído com 20-40% acetato de etil em hexano) para obter terc- butil 2-(2-(2-(2-(4-nitrofenoxi)etoxi)etoxi) etoxi)etilcarbamato (818 mg, 94% de rendimento) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.44(s,9H), 3.37(d,J=5.2 Hz,2H), 3.54(t,J=5.2Hz,2H), 3.62-3.70(m,6H), 3.73-3.76(m, 2H), 3.90 (t,J=4.4Hz, 2H), 4.23 (t,J=4.8Hz,2H), 5.01(br,1H), 6.96-7.00(m,2H), 8.18-8.22 (m, 2H). Etapa 5: terc-butil 2-(2-(2-(2-(4-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilcarbamato

[00226] Uma mistura de 2-(2-(2-(2-(4-nitrofenoxi)etoxi)etoxi) etoxi)etilcarbamato (818 mg, 1,97 mmol), pó de ferro (1,1 g, 0,65 mmol), e cloreto de amônio (528 mg, 9,87 mmol) em etanol (20 mL) e água (5 mL) foi agitada a 80 oC durante 1 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, o precipitado sólido foi removido por filtração e lavado com acetato de etil (20 mL x 2). O filtrado foi particionado entre acetato de etil (120 mL) e água (30 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (eluído com 30-40% acetato de etil em hexano) para obter terc-butil 2-(2-(2-(2-(4-nitrofenoxi)etoxi)etoxi)etoxi) etilcarbamato (512 mg, 67% de rendimento) como um óleo amarelo.Etapa 6: terc-butil 2-(2-(2-(2-(4-(5-bromo-4-(3- (N- metilciclobutanocarboxamido)propilamino)pirimidin-2-ilamino)fenoxi)etoxi) etoxi)etoxi)etilcarbamato

[00227] Uma mistura de terc-butil 2-(2-(2-(2-(4- aminofenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilcarbamato (130 mg, 0.34 mmol), N-(3-(5- bromo-2-cloropirimidin-4-ilamino)propil)-N-metilciclobutanocarboxamida (24 mg, 0.06 mmol) e p-toluenesulfonic acid (11.6 mg, 0.07 mmol) em dioxano (1.5 mL) foi submetida a refluxo por 16 h. A reação da mistura foi resfriada à temperatura ambiente, extinguida com solução aquosa de bicarbonato de sódio (1.0 N, 30 mL), e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL) e salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna de gel de sílica (eluído com 50% acetato de etil em hexano) para obter terc-butil 2-(2-(2-(2-(4-(5-bromo-4-(3-(N-metilciclobutanocarboxamido)propilamino)pirimidin-2-ilamino)fenoxi)etoxi) etoxi)etoxi)etilcarbamato (40 mg, 17% de rendimento) como um óleo amarelo.Etapa 7: N-(3-(2-(4-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi)etoxi) etoxi)etoxi)fenilamino)-5- bromopirimidin-4-ilamino)propil)-N-metilciclobutanocarboxamida

[00228] Uma mistura de terc-butil 2-(2-(2-(2-(4-(5-bromo-4-(3-(N- metilciclobutanocarboxamido) propilamino)pirimidin-2-ilamino)fenoxi) etoxi)etoxi)etoxi)etilcarbamato (40 mg, 0,06 mmol) em 2,2,2-ácido trifluoroacético (1 mL) e diclorometano (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi repartido entre diclorometano (60 mL) e solução de bicarbonato de sódio aquoso (2,0 N, 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar N-(3-(2-(4-(2-(2-(2-(2- aminoetoxi)etoxi)etoxi)etoxi)fenilamino)-5-bromopirimidin-4-ilamino) propil)-N-metilciclobutanocarboxamida (18 mg , 52% de rendimento) como um óleo amarelo. Etapa 8: N-(3-(5-bromo-2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-ilamino)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)fenilamino)pirimidin-4- ilamino)propil)-N-metilciclobutanocarboxamida

[00229] Uma mistura de N-(3-(2-(4-(2-(2-(2-(2-aminoetoxi) etoxi)etoxi)etoxi) fenilamino)-5-bromopirimidin-4-ilamino)propil)-N- metilciclobutano carboxamida (130 mg, 0.03mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-4-fluoro-2,3-dihidro-1H-isoindole-1,3-diona (8.2 mg, 0.03mmol) and N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (7.6 mg, 0.06mmol) in dry N,N- dimetilformamide (1 mL) foi agitada a 90 oC durante 12 h. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, repartida entre acetato de etil (100 mL) e água (30 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de prep-TLC para dar N-(3-(5- bromo-2-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3-dioxoisoindolin-4- ilamino)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi) fenilamino)pirimidin-4-ilamino)propil)-N- metilciclobutanocarboxamida (10,2 mg, 40% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ES+): m/z = 865.27/867.27 (1:1) [MH]+. tR = 2.06 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.68-1.77 (m, 3H), 1.89-1.92 (m, 3H), 2.08-2.15 (m, 3H), 2.60-2.79 (m, 7H), 3.28-3.35 (m, 6H), 3.55-3.61 (m, 10H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.96-3.99 (m, 2H), 4.91-4.95 (m, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 6.91-6.94 (m, 2H), 7.34-7.42 (m, 3H), 7.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H). 8. 2-((S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]diazepin-6-il)-N-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-ilamino)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)fenil)acetamida (Estrutura de Composto #14 mostrada na Tabela 1)Etapa 1: (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)- 4-(2-(2-(2-(2-( 4-nitrofenoxi) etoxi)etoxi)etoxi)etilamino)isoindolina-1,3-diona

[00230] Uma mistura de 2-(2-(2-(2-(4-nitrofenoxi)etoxi)etoxi) etoxi)ethanamina (128 mg, 0.41 mmol), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-fluoro- 2,3-dihidro-1H-isoindole-1,3-diona (112.5 mg, 0.41 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (105 mg, 0,81 mmol) em seco N, N- dimetilformamida (2 mL) foi agitada a 90 oC durante 12 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etil (35 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL) e salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por meio de pre-TLC, para obter 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(2- (2-(2-(2-(4-nitrofenoxi)etoxi)etoxi) etoxi)etilamino)isoindolina-1,3-diona (73 mg, 31% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ES+): m/z 571.3 [MH+], tR = 2.46 min.Etapa 2: (4-(2-(2-(2-(2-(4-aminofenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilamino)-2-(2,6- dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona)

[00231] Para uma suspensão de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(2-(2-(2- (2-(4-nitrofenoxi)etoxi) etoxi)etoxi)etilamino)isoindolina-1,3-diona (73 mg, 0,128 mmol) e pó de ferro (71,6 mg, 1,28 mmol) em etanol (2 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de amônio (68 mg, 1,26 mmol) em água (0,5 mL) à temperatura ambiente, o mistura resultante foi agitada a 80 oC durante 1 h. Depois a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, o precipitado sólido foi separado por filtração e lavado com acetato de etil (10 mL x 2). O filtrado foi particionado entre acetato de etil (60 mL) e água (30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para dar 4-(2-(2-(2-(2-(4- aminofenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona (66,5 mg, em bruto) como um óleo amarelo. LC-MS (ES+): m/z 541.5 [MH+], tR = 1.593 min.Etapa 3: 2-((S)-4-(4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno [3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)-N-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1,3-dioxoisoindolin-4-ilamino)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)fenil)acetamida

[00232] Para uma solução agitada de 4-(2-(2-(2-(2-(4- aminofenoxi)etoxi)etoxi)etoxi)etilamino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina-1,3-diona (58.4 mg, 0.11 mmol), ácido (S)-2-(4-(4-clorofenil)- 2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acético (43.3 mg, 0.11 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina(41.8 mg, 0.32 mmol) em seco N,N-dimetilformamida (1 mL) foi adicionada (2-(7-aza-1H- benzotriazole-1-il)- 1,1,3,3-tetrametilurôniohexafluorofosfato) (82 mg, 0.21mmol) at 0 °C. A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 20 min. A mistura foi vertida em água (25 mL), extraída com acetato de etil (35 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por meio de prep-TLC, para se obter 2-((S)-4- (4-clorofenil)-2,3,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4] diazepin-6-il)-N-(4-(2-(2-(2-(2-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1,3- dioxoisoindolin-4-ilamino)etoxi)etoxi)etoxi)etoxi)fenil)acetamida (52 mg, 52% de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ES+): M / z 923,29 / 925,29 (3: 1) [MH+], TR = 2.689 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.67 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.65-2.85 (m, 6H), 3.41-3.54 (m, 4H), 3.65-3.74 (m, 10H), 3.81-3.85 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 2H), 4.63-4.69 (m, 1H), 4.85-4.93 (m, 1H), 6.38-6.55 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.51 (m, 5H), 8.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 3.2 Hz, 1H).9. (Z) -4- (4 - ((3- (2- (2- (2- (2- (2,6-dioxopiperidina-3-il) -1,3 dioxo-4- ilamino) etoxi ) etoxi) etil) -2,4-dioxo-tiazolidina-5-ilideno) metil) -2- metoxifenoxi) -3- (trifluorometil) benzonitril (Estrutura de Composto #22 mostrada na Tabela 1) Etapa 1: (Z) -2- (2- (2- (5- (4- (4- ciano-2 (trifluorometil) fenoxi) -3- metoxibenzilideno) -2,4-dioxo-tiazolidin-3-il) etoxi) etoxi) etil 4- metilbenzenossulfonato)

[00233] Uma mistura de (Z) -4- (4 - ((2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilideno) metil) -2-metoxifenoxi)-3- (trifluorometil) benzonitril (1,0 g, 2,3 mmol), carbonato de potássio (1,0 g, 6,9 mmol) e 2,2 '- (etano-1,2-diilbis (oxi)) bis (etano-2,1-diil) bis (4-metilbenzenossulfonato) (1,3 g, 2,7 mmol) em N, N- dimetilformamida (10 mL) foi agitada a 80 oC durante 16 h. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, extinguiu-se com água (10 mL) e extraiu-se com acetato de etil (40 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de flash (eluído com 10-30% de acetato de etil em hexano) para fornecer (Z) -2- (2- (2- (5- (4- (4-ciano-2- (trifluorometil) fenoxi) -3-metoxibenzilideno) -2,4-dioxo-tiazolidin-3-il) etoxi) etoxi) acetato de 4-metilbenzenossulfonato (1,0 g, 61% de rendimento) como um sólido amarelo claro.Etapa 2: (Z) -4- (4 - ((3- (2- (2- (2-azidoetoxi) etoxi) etil) -2,4-dioxo- tiazolidin-5-ilideno) metil) -2-metoxifenoxi) -3- (trifluorometil) benzonitril

[00234] Uma mistura de (Z) -2- (2- (2- (5- (4- (4-ciano-2- (trifluorometil) fenoxi) -3-metoxibenzilideno) -2,4-dioxo-tiazolidin-3-il) etoxi) etoxi) etil 4-metilbenzenossulfonato (1,0 g, 1,4 mmol) e azida de sódio (185 mg, 2,8 mmol) em etanol (20 mL) foi submetida a refluxo durante 16 h. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente e dividida entre acetato de etil (100 mL) e água (20 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 ml), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para se obter (Z) -4- (4 - ((3- (2- (2- (2-azidoetoxi) etoxi) etil) -2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilideno) metil) -2-metoxifenoxi) -3- (trifluorometil) benzonitril (130 mg, bruto) como um óleo amarelo claro, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 3: (Z) -4- (4 - ((3- (2- (2- (2-aminoetoxi) etoxi) etil) -2,4-dioxo- tiazolidin-5-ilideno) metil) -2-metoxifenoxi) -3- (trifluorometil) benzonitril

[00235] Uma mistura da acima (Z) -4- (4 - ((3- (2- (2- (2-azidoetoxi) etoxi) etil) -2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilideno) metil) -2-metoxifenoxi ) -3- (trifluorometil) benzonitril) (130 mg, bruto), trifenilfosfina (100 mg, 0,34 mmol) em água (0,2 mL) e tetra-hidrofurano (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 14 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel de flash (eluído com 3-5% de metanol em diclorometano) para dar (Z) -4- (4 - ((3- (2- (2- (2-aminoetoxi) etoxi) etil) -2 , 4-dioxo-tiazolidin-5- ilideno) metil) -2-metoxifenoxi) -3- (trifluorometil) benzonitril (60 mg, 8% de rendimento em duas etapas) como um óleo amarelo. LC-MS (ES+): M / z 552,1 [MH+], TR = 2,15 min.Etapa 4: (Z) -4- (4 - ((3- (2- (2- (2- (2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3 dioxo-4- ilamino) etoxi) etoxi) etil) -2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilideno) metil) -2- metoxifenoxi) -3- (trifluorometil) benzonitril

[00236] Uma mistura de (Z) -4- (4 - ((3- (2- (2- (2-aminoetoxi) etoxi) etil) -2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilideno) metil) -2-metoxifenoxi) - 3-(trifluorometil) benzonitril) (60 mg, 0,10 mmol), 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) - 4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-isoindole-1,3-diona (30 mg, 0,13 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (50 mg, 0,39 mmol) em 1-metilpirrolidin-2-ona (1 ml) foi agitada a 90 oC durante 16 h. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, extinguida com água (5 mL) e extraída com acetato de etil (20 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (10 mL x 2) e salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por meio de prep-TLC, para se obter (Z) -4- (4 - ((3- (2- (2- (2- (2- (2,6- dioxopiperidin-3-il) -1, 3-dioxo-4-ilamino) etoxi) etoxi) etil) -2,4-dioxo- tiazolidin-5-ilideno) metil) -2-metoxifenoxi) -3- (trifluorometil) benzonitril (9,5 mg, rendimento de 11,8%) como um sólido amarelo. LC-MS (ES+): m/z 808.19 [MH+], tR = 3.022 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.12-2.16 (m, 1H), 2.73-2.91 (m, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.67-3.80 (m, 11H), 3.99 (s, 2H), 4.91-4.95 (m, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.76-6.86 (m, 2H), 7.02-7.19 (m, 4H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-8.12 (m, 3H).10. 4- (3- (4- (3- (2- (2- (2 - ((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3- dioxoisoindolino-4-il) amino) etoxi) etoxi) etoxi) propoxi) fenil) -4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il) -2- (trifluorometil) benzonitril (Estrutura de Composto #1 mostrada na Tabela 1)Etapa 1: 1,1,1,16-tetrafenil-2,5,8,11,15-pentaoxahexadecano

[00237] A uma solução de 2- (2- (2- (tritiloxi) etoxi) etoxi) etanol (7 g, 17,7 mmol) em N, N-dimetilformamida (50 mL) foi lentamente adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 707 mg, 17,7 mmol) a 0 oC. Depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, 3- (benziloxi)propil 4-metilbenzeno-sulfonato (5,8 g 18,0 mmol) foi adicionado em uma porção a 0oC, a mistura resultante foi deixada a agitar a 70 oC durante a noite. Após a mistura ter sido arrefecida à temperatura ambiente, a mesma foi cuidadosamente extinta com água (40 mL), extraída com acetato de etil (60 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (80 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel de flash (eluído com 5-10% de acetato de etil em hexano) para se obter 1,1,1,16- tetrafenil-2,5,8,11,15-pentaoxahexadecano (4,8 g, 50% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.85-1.92 (m, 2H), 3.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.53-3.59 (m, 6H), 3.64-3.68 (m, 8H), 4.47 (s, 2H), 7.19-7.33 (m, 15H), 7.45-7.47 (m, 5H).Etapa 2: 1-fenil-2,6,9,12-tetraoxatetradecan-14-ol[00269] A uma solução de 1,1,1,16-tetrafenil-2,5,8,11,15- pentaoxahexadecano (4,8 g 8,8 mmol) em dicloreto de metileno (10 mL) e metanol (10 mL) foi adicionado ácido clorídrico aquoso (37%, 2,5 mL) a 0 oC. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi vertida em água (30 ml), eextraída com diclorometano (20 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa bicarbonatode sódio (1N, 50 mL), água (30 mL), salmoura, secas sobre Na2SO4, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em gel de sílica (eluído com 20-40% de acetato de etil em hexano) para se obter 1-fenil-2,6,9,12- tetraoxatetradecan-14-ol (1,9 g, 73% de rendimento) como um óleo incolor.

[00238] Etapa 3: 1-fenil-2,6,9,12-tetraoxatetradecan-14-il 4-metilbenzenossulfonato

[00239] Uma mistura de 1-fenil-2,7,10,13-tetraoxapentadecan-15-ol (1.9 g, 6,3 mmol), trietilamina (1,3 mL, 9,5 mmol), N, N-dimetilpiridin-4- amina (75 mg, 0,63 mmol) e cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonil (1,45 g, 7,65 mmol) em diclorometano (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Água (20 ml) foi adicionada para esfriar a reação e o produto foi extraído com diclorometano (40 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio, e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em coluna sílica gel flash (eluído com 10-30% de acetato de etil em hexano) para se obter 1-fenil-2,6,9,12-tetraoxatetradecan- 14-il 4-metilbenzeno-sulfonato (2,2 g, 78% de rendimento) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.87-1.92 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 3.543.60 (m, 12H), 3.67 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.15 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.27-7.33 (m, 7H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H). Etapa 4: 14-azido-1-fenil-2,6,9,12-tetraoxatetradecano

[00240] Uma mistura de 1-fenil-2,6,9,12-tetraoxatetradecan-14-il 4- metilbenzeno-sulfonato (2,2 g, 4,9 mmol) e azida de sódio (420 mg, 6,3 mmol) em etanol (10 mL) foi submetida a refluxo durante 5 h. A mistura ds reação foi arrefecida à temperatura ambiente, vertida em água (10 mL) e extraída com diclorometano (50 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para dar 14-azido-1-fenil-2,6,9,12- tetraoxatetradecano (1,4 g, em bruto) como um óleo incolor, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 5: tert-butil (1-fenil-2,6,9,12-tetraoxatetradecan-14-il) carbamato

[00241] Uma mistura da acima de 14-azido-1-fenil-2,6,9,12- tetraoxatetradecano (1,4 g, em bruto) e trifenilfosfina (1,7 g, 6,5 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) e água (0,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de azoto. À mistura da reação foram adicionados trietilamina (0,9 mL, 6,5 mmol) e di-tertdicarbonato de butil (1,1 g, 5,2 mmol) a 0 oC. A mistura resultante foi deixada para aquecer à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre diclorometano (100 mL) e água (50 mL). A fase orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em gel de sílica (eluído com 30-50% de acetato de etil em hexano) para se obter tert-butil (1-fenil-2,6,9,12-tetraoxatetradecan-14-il) carbamato (1,2 g, 50% de rendimento em duas etapas) como um óleo incolor.Etapa 6: tert-butil 2- (2- (2- (3-hidroxipropoxi) etoxi) etoxi) etilcarbamato

[00242] Uma mistura de tert-butil (1-fenil-2,6,9,12-tetraoxatetradecan- 14-il) carbamato (1,2 g, 3 mmol) e paládio sobre carbono (10%, 200 mg) em etanol (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (balão de hidrogênio). O paládio sobre carbono foi removido por filtração e lavado com etanol (20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para se obter tert-butil 2- (2- (2- (etoxi) etoxi 3-hidroxipropoxi) etilcarbamato (900 mg, em bruto) como um óleo incolor, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 7: 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11,14-tetraoxa-5-azaheptadecan-17-il 4- metilbenzenossulfonato

[00243] Uma mistura da acima tert-butil 2- (2- (2- (3-hidroxipropoxi) etoxi) etoxi) etilcarbamato (900 mg, em bruto), Trietilamina (0,6 mL, 4,35 mmol), N, N-dimetilpiridin-4-amina (16 mg, 0,14 mmol) e cloreto de 4- metilbenzeno-1-sulfonil (660 mg, 3,5 mmol) em diclorometano anidro (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. Água (20 ml) foi adicionada para extinguir a reação e o produto foi extraído com diclorometano (50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em gel de sílica (eluído com 20-30% acetato de etil em hexano) para se obter 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11,14-tetraoxa-5-azaheptadecan-17 -il 4- metilbenzenossulfonato (650 mg, 77% de rendimento) como um óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (s, 9H), 1.88-1.95 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.29-3.33 (m, 2H), 3.48-3.61 (m, 12H), 4.09-4.15 (m, 2H), 5.04 (brs, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H).Etapa 8: tert-butil (2- (2- (2- (3- (4- (3- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) - 5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il) fenoxi) propoxi) etoxi) etoxi) etil) carbamato

[00244] Uma mistura de 2,2-dimetil-4-oxo-3,8,11,14-tetraoxa-5- azaheptadecan-17-il 4-metilbenzenossulfonato (115 mg, 0,25 mmol), carbonato de potássio (69 mg, 0,50 mmol) e 4- (3- (4-hidroxifenil) -4,4- dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il) -2- (trifluorometil) benzonitril (100 mg, 0,25 mmol) em acetonitril (5 mL) foi agitada a 80 oC durante 16 h. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, extinta com água (30 mL) e extraída com acetato de etil (30 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL) e salmoura (30 mL), secas sobre sulfato de magnésio e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash em gel de sílica (eluído com 10-30% de acetato de etil em hexano) para se obter tert-butil 2- (2- (2(3- (4- (3- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) -5,5-dimetil-4-oxo-2- tioxoimidazolidin-1-il) fenoxi) propoxi) etoxi) etoxi) etilcarbamato (150 mg, 82% de rendimento) como um óleo amarelo. LC-MS (ES+): m/z 695.40 [MH+], tR = 2,79 min.Etapa 9: 4- (3- (4- (3- (2- (2- (2-aminoetoxi) etoxi) etoxi) propoxi) fenil) - 4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il) -2- (trifluorometil) benzonitril

[00245] Uma mistura de tert-butil 2- (2- (2- (3- (4- (3- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenil) -5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il) fenoxi) propoxi) etoxi) etoxi) etilcarbamato (150 mg, 0,21 mmol) em diclorometano anidro (2 mL) e ácido 2,2,2-trifluoroacético (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. Os voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, o resíduo foi vertido em bicarbonato de sódio aquoso (1N, 20 mL), e extraído com diclorometano (50 ml x 3). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida para dar 4- (3- (4- (3- (2- (2- (2-aminoetoxi) etoxi) etoxi) propoxi) fenil) -4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il) -2- (trifluorometil) benzonitril (115 mg, em bruto) como um óleo castanho, o qual foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.Etapa 10: 4- (3- (4- (3- (2- (2- (2 - ((2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3- dioxoisoindolino-4-il) amino) etoxi) etoxi) etoxi) propoxi) fenil) -4,4-dimetil- 5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il) -2- (trifluorometil) benzonitril

[00246] Uma solução do acima 4- (3- (4- (3- (2- (2- (2-aminoetoxi) etoxi) etoxi) propoxi) fenil) -4,4-dimetil-5-oxo-2-thioxoimidazolidin- 1-il) -2- (trifluorometil) benzonitril (115 mg, em bruto), 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) - 4-fluoro-2,3-di-hidro-1H-isoindole-1,3- diona (41 mg, 0,15 mmol) e N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (58 mg, 0,44 mmol) em N, N-dimetilformamida (2 mL) foi agitada a 90 oC durante 16 h. A mistura de reação foi arrefecida à temperatura ambiente, extinta com água (3 mL), e extraída com acetato de etil (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 mL x 2) e salmoura (20 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo em bruto foi purificado por meio de prep-TLC, para se obter 4- (3- (4- (3- (2- (2- (2 - ((2- (2,6- dioxopiperidin-3-il) -1,3 -dioxoisoindolin-4-il) amino) etoxi) etoxi) etoxi) propoxi) fenil) -4,4-dimetil-5-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il) -2- (trifluorometil) benzonitril (34,5 mg, 27 % de rendimento) como um sólido amarelo. LC-MS (ES+): m/z 851.25 [MH+], tR = 2,652 min. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.57 (s, 6H), 2.07-2.11 (m, 3H), 2.70-2.90 (m, 3H), 3.463.72 (m, 14H), 4.10 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.88-4.92 (m, 1H), 6.48-6.49 (m, 1H), 6.91-7.26 (m, 6H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83-7.85(m, 1H), 7.97-8.02 (m, 3H).11. 4 - {[5- (3 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-il] amino} propoxi) pentil] oxi} -N- [trans-3- (3-cloro-4- cianofenoxi) -2,2,4,4-tetrametilciclobutil] benzamidaEtapa 1: 3 - [(5-hidroxipentil) oxi] propanonitril

[00247] Pentano-1,5-diol (2,98 g, 28,6 mmol) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 820 mg, 34,2 mmol) em THF (50 mL). Depois a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min, arrefecida para 0 °C e acrilonitril (1,20 g, 22,8 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 h. Parte do solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi vertido em água. A mistura foi extraída com DCM (3x). A camada orgânica foi filtrada através de um Separador de Fase Universal Biotage e concentrada in vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica em Teledyne Combiflash ISCO eluindo com MeOH / DCM (0: 100 a 3:97) para render 3 - [(5-hidroxipentil) oxi] propanonitril (635 mg, 18% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.60-3.73 (m, 4H), 3.45-3.55 (m, 2H), 2.60 (dt, J = 4.1, 6.4 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 1.57-1.69 (m, 4H), 1.43-1.50 (m, 2H).Etapa 2: tert-butil N- {3 -[(5-hidroxipentil) oxi] propil} carbamato

[00248] A uma solução de 3 -[(5-hidroxipentil) oxi] propanonitril (400 mg, 2,54 mmol) em MeOH (12 mL) e H2O (2,0 ml) foi adicionado níquel (II), cloreto (393 mg, 3,04 mmol), seguido por boro-hidreto de sódio (360 mg, 9,52 mmol) em porções. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, depois foi extinta com MeOH (12 mL). A mistura foi filtrada através de celite e lavada com MeOH. O filtrado foi concentrado in vácuo. A uma solução do produto em bruto acima em THF (5 mL) foram adicionados M NaOH aq 6 (0,5 mL) e dicarbonato de di-terc-butil (831 mg, 3,81 mmol), a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h, em seguida, concentrada in vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um Teledyne Combiflash ISCO eluindo com MeOH / DCM (0: 100 a 4:96) para render tert-butil N- {3 - [(5-hidroxipentil) oxi] propil} carbamato de metil (366 mg, 55% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.91 (br. s., 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.49 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.75 (quin, J = 6.2 Hz, 2H), 1.57-1.65 (m, 5H), 1.41-1.52 (m, 11H).Etapa 3: tert-butil N- [3 - ({5 - [(4-metilbenzenossulfonil) oxi] pentil} oxi) propil] carbamato

[00249] A uma solução de tertbutil (3 - ((5-hidroxipentil) oxi) propil) carbamato de fenil (300 mg, 3,88 mmol) em DCM (10 mL) foram adicionados DIPEA (599,3 μL, 3,44 mmol), cloreto de tosil (262,3 mg, 1,38 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (14,0 mg, 0,115 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 h. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio semi-saturado, extraída com DCM (2x), filtrada através de um Separador de Fase Universal Biotage e concentrada in vácuo. O material em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um Teledyne Combiflash ISCO eluindo com EtOAc / Heptano (0: 100 a 30:70) para se obter tert-butil N- [3 - ({5 - [(4-metilbenzenossulfonil) oxi] pentil} oxi) propil] carbamato (914 mg, 26% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.44 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.64-1.74 (m, 5H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.331.40 (m, 2H). LC-MS (ES+): m/z 438.19 [MNa+], tR = 2.65 min.Etapa 4: Metil 4 - {[5- (3 - {[(terc-butoxi) carbonil] amino} propoxi) pentil] oxi} benzoato

[00250] Uma mistura de tert-butil N- [3 - propil - (oxi {[(4- metilbenzenossulfonil) oxi] pentil} 5)] carbamato de fenil (340 mg, 0,82 mmol), metil 4-hidroxibenzoato de metil (117 mg, 0,77 mmol), carbonato de potássio (203 mg, 1,47 mmol) em MeCN (10 mL) foram agitados a 80 ° C durante 24 h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com uma solução semi-saturada de bicarbonato de sódio (1x), água (2x), salmoura (1x) e depois filtrada através de um Separador de Fase Universal Biotage. O filtrado foi concentrado in vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um Teledyne Combiflash ISCO eluindo com EtOAc / Heptano (0: 100 até 50:50) para render metil 4 - {[5- (3 - {[( terc-butoxi) carbonil] amino} propoxi) pentil] oxi} benzoato de metil (300 mg, 93% de rendimento). LC-MS (ES+): m/z 418.21 [MNa+], tR = 2,74 min.Etapa 5: 4 - {[5- (3 - {[(tert-butoxi) carbonil] amino} propoxi) pentil] oxi} ácido benzóico

[00251] A uma solução de 4 - {[5- (3 - {[(tert-butoxi) carbonil] amino} propoxi) pentil] oxi} benzoato (150 mg, 0,38 mmol) em 1: 1: 1 de THF / Água / MeOH (6,0 mL, v / v / v) foi adicionado (81,6 mg, 3,41 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, depois acidificada a um pH 2-3 com HCl aquoso 6N. A mistura foi concentrada in vácuo para remover a maioria dos solventes, depois diluída com EtOAc, lavada com água (2 x), salmoura (2 x), filtrada através de um Separador de Fase Universal Biotage e concentrada in vácuo. O produto em bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (123 mg). LC-MS (ES+): m/z 404,20 [MNa+], tR = 2,40 min. Etapa 6: tert-butil N- (3 - {[5- (4 - {[trans-3- (3-cloro-4-cianofenoxi) - 2,2,4,4-tetrametilciclobutil] carbamoil} fenoxi) pentil] oxi} propil) carbamato

[00252] A uma solução de 4 - {[5- (3 - {[(terc-butoxi) carbonil] amino} propoxi) pentil] oxi} ácido benzóico (124 mg, 0,322 mmol), 2-cloro-4- (trans- 3 -amino-2,2,4,4-tetrametilciclobutoxi) benzonitril (89,8 mg, 0,322 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados DIPEA (112 μL, 0,65 mmol) e TBTU (155 mg, 0,48 mmol). A mistura resultante foi agitada a RT durante 1 h, depois diluída com EtOAc, lavada com água (3 x), salmoura (1 x), filtrada através de um Separador de Fase Universal Biotage e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um Teledyne Combiflash ISCO iluindo com MeOH / DCM (0: 100 a 5:95) para render tert-butil N- (3 - {[5- (4 - {[trans-3- (3-cloro-4-cianofenoxi) -2,2,4,4-tetrametilciclobutil] carbamoil} fenoxi) pentil] oxi} propil) carbamato (169 mg, 82% de rendimento). LC-MS (ES+): m/z 643,32/645,31 (3:1) [MH+], tR = 3,04 min.12. 4 - {[5- (3-aminopropoxi) pentil] oxi} -N- [trans-3- (3-cloro-4- cianofenoxi) -2,2,4,4-tetrametilciclobutil] benzamida

[00253] A uma solução de tert-butil N- (3 - {[5- (4 - {[trans-3- (3- cloro-4-cianofenoxi) -2,2,4,4-tetrametilciclobutil] carbamoil} fenoxi) pentil] oxi} propil) carbamato de fenil (124 mg, 0,192 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (372 μL, 4,86 mmol) e aquecida a 45 oC durante 1 h até a conclusão. A reação foi então concentrada in vácuo à forma sólida e transportada para a etapa seguinte sem purificação adicional (104 mg, 99% de rendimento). LC-MS (ES+): m / z 543,27 / 545,26 (3: 1) [MH+], tR = 2,26 min.13. 4 - {[5- (3 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3-dioxo-2,3-di-hidro-1H- isoindol-4-il] amino} propoxi) pentil] oxi} -N- [trans-3- (3-cloro-4- cianofenoxi) -2,2,4,4-tetrametilciclobutil] benzamida(Estrutura de Composto #11 mostrada na Tabela 1)

[00254] A uma solução de 4 - {[5- (3-aminopropoxi) pentil] oxi} -N- [trans-3- (3-cloro-4-cianofenoxi) -2,2,4,4-tetrametilciclobutil] benzamida (30,0 mg, 0,0553 mmol) em 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados diisopropiletilamina (384 μL, 2,21 mmol), 2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -4- fluoro-2,3-di-hidro- 1H-isoindole-1,3-diona (18,3 mg, 0,0664 mmol). A mistura resultante foi submetida a refluxo durante 16 horas, depois diluída com EtOAc, lavada com uma solução semi-saturada de salmoura (2 x), filtrada através de um Separador de Fase Universal Biotage e concentrada in vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica em um Teledyne Combiflash ISCO eluindo com MeOH / DCM (0: 100 a 7:93) para se obter 4 - {[5- (3 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3 -il) -1,3-dioxo-2,3-di-hidro- 1H-isoindol-4-il] amino} propoxi) pentil] oxi} -N- [trans-3- (3-cloro-4- cianofenoxi) - 2,2,4,4-tetrametilciclobutil] benzamida (12 mg, rendimento de 28%). LC-MS (ES+): m/z 799.31/801.31 (3:1) [MH+], tR = 2.97 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.2, 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.89-6.96 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.89 (dd, J = 5.1, 12.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H), 4.02 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.46-3.48 (m, 1H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82-2.90 (m, 1H), 2.76-2.81 (m, 1H), 2.672.75 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.94 (quin, J = 6.1 Hz, 2H), 1.82-1.87 (m, 2H), 1.67-1.73 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.28 (s, 6H), 1.20-1.25 (m, 6H).

C. Bioensaios de Degradação de Proteína:

[00255] Os seguintes ensaios foram realizados para avaliar o nível de degradação de proteína observada em vários tipos de células utilizando os compostos representativos aqui descritos.

[00256] Em cada bioensaio, as células foram tratadas com quantidades variáveis de compostos abrangidos pela presente invenção, como se mostra na Tabela 1. A degradação das seguintes proteínas foi avaliada neste estudo: - quinase de ligação de TANK 1 (TBK1), receptor de estrogênio α (ERα), bromodomínio contendo proteína 4 (BRD4), o receptor de androgênio (AR) e c-Myc.

1. Protocolo Ocidental TBK1

[00257] Células Panc02.13 foram adquiridas a partir de ATCC e cultivadas em RPMI-1640 (Gibco), suplementadas com FBS a 15% (ATCC) e 10 unidades/mL de insulina recombinante humana (Gibco). O controle de DMSO e tratamentos compostos (0,1 μM, 0,3 μM, e 1 μM) foram realizados em placas de 12 poços durante 16 h. TLR3 agonista Poli I:C (Invivogênio; tlrl-pic) foi adicionado às 3 horas finais. As células foram colhidas e lisadas em tampão RIPA (Tris 50 mM pH 8, NaCl 150 mM, 1% de Tx-100, 0,1% de SDS, 0,5% de desoxicolato de sódio) suplementadas com inibidores de protease e fosfatase. Os lisados foram clarificados a 16,000 g durante 10 minutos e os sobrenadantes foram separados por SDS-PAGE. A imunotransferência foi realizada utilizando protocolos padrão. Os anticorpos utilizados foram TBK1 (Cell Signaling # 3504), pIRF3 (Abcam # ab76493) e GAPDH (Cell Signaling # 5174). As bandas foram quantificadas utilizando um sistema de imagem Biorad ChemiDoc MP.

2. Protocolo Ocidental ERRα

[00258] As células Namalwa (ATCC) foram cultivadas em meio RPMI-1640 (Life Technologies) suplementadas com FBS a 15% (Life Technologies). Os controles DMSO e incubações compostas (0,1 μM, 0,3 μM, e 1 μM) foram realizadas em placas de 24 poços durante 16 h. As células foram colhidas e lisadas com tampão de lise celular (Cell Signaling Technologies) contendo inibidores de protease (Thermo Scientific). Os lisados foram clarificados a 16,000 g durante 10 minutos e os sobrenadantes foram separados por SDS-PAGE. A imunotransferência foi realizada utilizando protocolos padrão. Os anticorpos utilizados foram ERRα (Cell Signaling # 8644) e GAPDH (Cell Signaling # 5174). As bandas foram quantificadas utilizando um sistema de imagem Bio-Rad ChemiDoc MP.

3. Protocolo Ocidental BRD4

[00259] Células VcaP foram adquiridas a partir de ATCC e cultivadas em meio de Dulbecco modificado de Eagle (ATCC), suplementadas com FBS a 10% (ATCC) e Penicilina / Estreptomicina (Life Technologies). O controe DMSO e os tratamentos compostos (0,003μM, 0,01μM, 0,03 μM e 0,1 μM) foram realizados em placas de 12 poços durante 16 h. As células foram colhidas e lisadas em tampão RIPA (Tris 50 mM pH 8, NaCl 150 mM, 1% de Tx-100, 0,1% de SDS, 0,5% de desoxicolato de sódio) suplementadas com inibidores de protease e fosfatase. Os lisados foram clarificados a 16.000 g durante 10 minutos e a concentração de proteína foi determinada. Uma quantidade igual de proteína (20 μg) foi submetida a análise de SDS-PAGE e seguida por imunotransferência, de acordo com protocolos padrão. Os anticorpos utilizados foram BRD4 (Cell Signaling # 13440) e actina (Sigma # 5441). Os reagentes de detecção foram substratos de Clarity Western ECL (Bio-Rad # 170-5060).

4. Protocolo de ELISA AR

[00260] Células VcaP foram adquiridas a partir de ATCC e cultivadas em meio de Dulbecco modificado de Eagle (ATCC), suplementadas com FBS a 10% (ATCC) e Penicilina / Estreptomicina (Life Technologies). O controle DMSO e tratamentos compostos (0,0001μM - 1 μM) foram realizadas em placas de 96 poços durante 16 h. As células foram colhidas e lisadas com tampão de lise celular (Catálogo # 9803) (20 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 150 mM de NaCl, 1 mM de Na2EDTA, EGTA 1 mM, 1% de Triton, pirofosfato de sódio a 2,5 mM, B-glicerofosfato, 1 mM de Na3VO4, 1 ug / ml de leupeptina. Os lisados foram clarificados a 16.000 g durante 10 minutos e carregados para o PathScan AR ELISA (Cell Signaling Catalog # 12850). O Kit de ELISA de Sanduíche Receptor de Androgênio Total de PathScan® é um ensaio imunoabsorvente com ligação de enzima de sanduíche em fase sólida (ELISA) que detecta níveis endógenos da proteína receptora total. Um mAb de coelho receptor andrógeno foi revestido sobre os micropoços. Após incubação com lisados de células, a proteína do receptor de androgênio é capturada pelo anticorpo revestido. Após lavagem extensiva, um mAb de Detecção de Rato Receptor de Androgênio é adicionado para detectar a proteína do receptor de androgênio capturado. IgG anti-rato, anticorpo com ligação de HRP são então utilizados para reconhecer o anticorpo de detecção de ligação. Substrato de HRP, TMB, é adicionado para desenvolver cor. A magnitude de absorbância para a cor desenvolvida é proporcional à quantidade de proteína total do receptor de androgênio.

[00261] Anticorpos no kit são formulações personalizadas específicas para kit.

5. Protocolo de Ensaio de c-Myc ELISA

[00262] As células 22RV-1 foram adquiridas a partir de ATCC e cultivadas em RPMI e +10% de meio de FBS. As células foram recolhidas utilizando tripsina (Gibco # 25200-114), contadas e semeadas a 30000 células / poço em um volume de 75 μL /poço em RPMI+10% de meio FBS em placas de 96 poços. As células foram dosadas com compostos diluídos em DMSO a 0,1%, incubadas durante 18 h, em seguida, lavadas e lisadas em tampão de 50uL RIPA (Tris 50 mM pH 8, NaCl 150 mM, 1% de Tx-100, 0,1% de SDS, 0,5% de desoxicolato de sódio) suplementadas com protease e inibidores de fosfatase. Os lisados foram clarificados a 4000 rpm a 4 oC durante 10 minutos, em seguida alíquotas foram adicionadas a uma placa com 96 poços de ELISA de c-myc kit ELISA Novex humano da Life Technologies Catalog # KHO2041. 50 ul de anticorpo de detecção de c-Myc foi adicionado em cada poço de tampão, as placas foram incubadas à temperatura ambiente durante 3 horas, depois foram lavadas com tampão lavagem de ELISA. 100 uL do anticorpo secundário IgG-HRP anti-coelho, foi adicionado a cada poço e incubado à temperatura ambiente durante 30 minutos. As placas foram lavadas com tampão de lavagem de ELISA, 100 μL de TMB a cada poço, e, em seguida, monitorizadas cada 5 minutos, para uma mudança de cor. 100 μL de solução de paragem é adicionado e as placas lida a 450 nm.

D. Resultados

[00263] A Tabela 1 fornece os resultados dos dados experimentais obtidos a partir de um número representativo de compostos abrangidos pela presente divulgação. Em particular, vários tipos de células foram tratados com os compostos listados na Tabela 1, os quais são identificados por estrutura caracterização química, espectrometria e massa, e nome do composto.

[00264] A Tabela 1 mostra que (A) a degradação de 10-30% foi alcançada em células tratadas com 1uM dos Compostos 1, 6-9, 12, e 17; (B) 31-50% de degradação foi alcançada em células tratadas com 1uM de compostos 2-5, 10, e 20; e (C) > 50% de degradação foi conseguida em células tratadas com 1uM de compostos 11, 13-16, 18-19, 21 e 22. A Tabela 1 mostra também que (D) Os compostos 24 e 26-35 têm uma IC50 <50nM, enquanto que (E) Compostos 23 e 25 têm um IC50 de> 50 nM.

[00265] Os conteúdos de todas as referências, patentes ou pedidos de patente pendentes e patentes publicados, citados ao longo deste pedido são aqui expressamente incorporadas por referência.

[00266] Aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar o uso de não mais do que a experimentação de rotina e de muitos equivalentes para as modalidades específicas da invenção descritas neste documento. Pretende-se abranger tais equivalentes pelas seguintes reivindicações. Entende-se que os exemplos e modalidades detalhadas aqui descritas são dadas por meio de exemplo apenas para fins ilustrativos e não são de modo considerado para ser limitativo para a invenção. Várias modificações ou alterações à luz dos mesmos serão sugeridas a pessoas especialistas na técnica e estão incluídos dentro do espírito e âmbito deste pedido e são consideradas dentro do âmbito das reivindicações anexas. Por exemplo, as quantidades relativas dos ingredientes podem ser variadas para optimizar os efeitos desejados, podem ser adicionados ingredientes adicionais e/ou ingredientes semelhantes podem ser substituídos por um ou mais dos ingredientes descritos. Características adicionais vantajosas e funcionalidades associadas com os sistemas, métodos e processos do presente invento serão evidentes a partir das reivindicações anexas. Além do mais, aqueles versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar o uso de não mais do que a experimentação de rotina e de muitos equivalentes para as modalidades específicas da invenção descritas neste documento. Pretende-se abranger tais equivalentes pelas seguintes reivindicações.

Claims (11)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura química, que compreende: PTM-L-CLM ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que PTM é representado por em que L é ligado ao PTM no local designado por “R”: em que L é ligado ao PTM no local designado por “R”; ou em que L é ligado ao PTM no local designado por “R”; L é um grupo de ligante químico covalentemente acoplado ao PTM e CLM e é representado por; e e CLM é uma fração de ligação cereblon E3 Ubiquitin Ligase com a estrutura representada por: em que W é selecionado a partir do grupo que consiste em CH2, e C=0; cada X é O; Zé O; GéH; Qi, Qo, Q3 e Q4 representam (i) um nitrogénio ou (ii) um carbono substituído com H ou R; A é H; R compreende -CONR’R”, -OR’, -NR’R”, -SR’, -S02R’, -S02NR’R”, - CR’R”-, -CR’NR’R” arila, -hetarila, -alquila, -cicloalquila, -heterociclila, -P (O) (OR ') R ”, -P (O) R'R”, -OP (O) (OR) R ”, -OP (O) R'R ", -Cl, -F, -Br, - I, -CF3, -CN, -NRSO2NRR", -NR'CONR'R ", -CONRCOR", NR'C (= NCN) NR'R ", -C (= N-CN) NRR", -NR'C (= N-CN) R ", -NR'C (= C-N02) NR’R ”, -SCFNR’COR”, -N02, -C02R’, -C(C=N-OR’)R”, -CR’=CR’R”, - CCR’, -S(C=0)(C=N-R’)R”, -SF5e -OCF3; R’e R” são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em uma ligação, H, alquila, cicloalquila, arila, hetarila, heterociclila; representa uma ligação que pode ser estereoespecífica ((R) ou (S)) ou não estereoespecífica; e em que n é um número inteiro de 1-4, e em que um R é modificado para ser covalentemente unido ao grupo de ligação (L).

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado a partir do grupo que consiste em: 4- {3- [4 - ({1- [2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -4, 7,10-trioxa-l-azatridecan-13-il} oxi) fenil] -4,4- dimetil-5-oxo-2-sulfanilidenoimidazolidin-1-il} -2- (trifluorometil) benzonitrila; 4- [3- (4- {3- [3- (2 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3-dioxo- 2,3-dihidro-lH-isoindol-4 -il] amino} etoxi) propoxi] propoxi} fenil) -4,4- dimetil-5-oxo-2-sulfanilidenoimidazolidin-1-il] -2- (trifluorometil) benzonitrila; 4- {3- [4 - ({1- [2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -4, 7,10-trioxa-l-azadodecan-12-il} oxi) fenil] -4,4- dimetil-5-oxo-2-sulfanilidenoimidazolidin-1-il} -2- (trifluorometil) benzonitrila; 4- (3- {4 - [(1- {2 - [(3S) -2,6-dioxopiperidin-3-il] -1,3-dioxo- 2,3-dihidro-lH-isoindol-4-il } -4,7,10-trioxa-l-azadodecan-12-il) oxi] fenil} - 4,4-dimetil-5-oxo-2-sulfanilidenoimidazolidin- 1-il) -2- (trifluorometil) benzonitrila; 4- (3- {4 - [(1- {2 - [(3R) -2,6-dioxopiperidin-3-il] -1,3-dioxo- 2,3-di-hidro-lH-isoindol-4-il } -4,7,10-trioxa-l-azadodecan-12-il) oxi] fenil} -4,4-dimetil-5-oxo-2-sulfanilidenoimidazolidin-l-il) -2- (trifluorometil) benzonitrila; 4- {3- [4 - ({1- [2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -4, 7,10,13,16-pentaoxa-l-azaoctadecan-18-il} oxi) fenil] -4,4-dimetil-5-oxo-2-sulfanilidenoimidazolidin-l-il} -2- (trifluorometil) benzonitrila; 4- (3- {4- [2- (2 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2,3- di-hidro-lH-isoindol-4-il] amino} etoxi) etoxi] fenil} -4,4-dimetil-5-oxo-2- sulfanilidenoimidazolidin-l-il) -2- (trifluorometil) benzonitrila; 4- [3- (4- (2- [2- (2 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3-dioxo- 2,3-dihidro-lH-isoindol-4 -il] amino} etoxi) etoxi] etoxi} fenil) -4,4-dimetil- 5-oxo-2-sulfanilidenoimidazolidin-l-il] -2- (trifluorometil) benzonitrila; 4- [3- (4- {3- [2- (2 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3-dioxo- 2,3-dihidro-lH-isoindol-4 -il] amino} etoxi) etoxi] propoxi} fenil) -4,4- dimetil-5-oxo-2-sulfanilidenoimidazolidin-1-il] -2- (trifluorometil) benzonitrila; 4- {3- [4 - ({1- [2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-il] -4, 7,10-trioxa-l-azatetradecan-14-il} oxi) fenil] -4,4- dimetil-5-oxo-2-sulfanilidenoimidazolidin-1-il} -2- (trifluorometil) benzonitrila; 4 - {[5- (3 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2,3-dihidro-lH-isoindol-4-il] amino} propoxi) pentil ] oxi} -N- [trans-3- (3-cloro-4- cianofenoxi) -2,2,4,4-tetrametilciclobutil] benzamida; 4- [3- (4- {4 - [(5 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3-dioxo- 2,3-dihidro-lH-isoindol-4-il ] amino} pentil) oxi] fenil} fenil) -4,4-dimetil-5- oxo-2-sulfanilidenoimidazolidin-l-il] -2- (trifluorometil) benzonitrila; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,l1,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N- [4 - ({1- [2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2,3- di-hidro-lH-isoindol-4-il] - 4,7,10-trioxa-l-azadodecan-12-il} oxi) fenil] acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,l1,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N- [4 - ({1- [2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2,3- di-hidro-lH-isoindol-4-il] - 4,7,10,13-tetraoxa-l-azapentadecan-15-il} oxi) fenil] acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,l1,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N- (4- (2- [2- (2 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3- dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-4- il] amino} etoxi) etoxi] etoxi} fenil) acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,11,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N - [(IS) -1- [4- (4 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3 -dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol-4- il] amino} butoxi) fenil] etil] acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,11,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N- [3- (3 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2,3- di-hidro-lH-isoindol-4-il] amino} propoxi) propil] acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,11,12- tetraazatríciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N- (3 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2,3-di-hidro-lH -isoindol-4-il] amino} propil) acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l ,8,11,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N - [(IS) -1- {4- [2- (2 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) - l,3-dioxo-2,3-di-hidro-lHisoindol-4-il] amino} etoxi) etoxi] fenil} etil] acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,l1,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N- [2- (2 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2,3- di-hidro-lH-isoindol-4-il] amino} etoxi) etil] acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,l1,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N - [(IR) - 1- [4- (4 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3 -dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol- 4-il] amino} butoxi) fenil] etil] acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,l1,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N - [(IR) - 1- {4- [2- (2 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) - l,3-dioxo-2,3-di-hidro-lHisoindol-4-il] amino} etoxi) etoxi] fenil} etil] acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,l1,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N - [(IR) - 1- [4- (3 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -1,3 -dioxo-2,3-di-hidro-lH-isoindol- 4-il] amino} propoxi) fenil] etil] acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,l1,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N- {2- [4- (3 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2 , 3-di-hidro-lH-isoindol-4-il] amino} propoxi) fenil] pirimidin-5-il} acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,l 1,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N- {4- [3- (2 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2 , 3-di-hidro-lH-isoindol-4-il] amino} etoxi) propoxi] -3-fluorofenil} acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-1,8,11,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N- {4- [4- (3 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2 ? 3-di-hidro-lH-isoindol-4-il] amino} propoxi) butoxi] -2-fluorofenil} acetamida; 2 - [(9S) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,11,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N- {4- [4- (3 - {[2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l,3-dioxo-2 , 3-di-hidro-lH-isoindol-4-il] amino} propoxi) butoxi] -3-fluorofenil} acetamida; e 2 - [(9R) -7- (4-clorofenil) -4,5,13-trimetil-3-tia-l,8,ll,12- tetraazatriciclo [8.3.0.02,6] trideca-2 (6) , 4,7,10,12-pentaen-9-il] -N- [4 - ({1- [2- (2,6-dioxopiperidin-3-il) -l-oxo-2,3-di-hidro- lH-isoindol-4-il] -4,7,10- trioxa-l-azadodecan-12-il} oxi) fenil] acetamida.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido grupo PTM é uma porção que se liga ao receptor de estrogênio.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o referido grupo PTM é selecionado a partir de um composto que se liga ao receptor de andrógeno ou um composto que se liga ao receptor de estrogênio.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o PTM é uma fração que se liga ao receptor de andrógeno.

6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, como definido na reivindicação 1, e um carreador, aditivo e/ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente anticâncer.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um agente antiinflamatório, um agente imunológico ou um agente cardiovascular.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o agente anticâncer é selecionado do grupo que consiste em um inibidor de FLT-3, um inibidor de VEGFR, um inibidor de EGFR TK, um inibidor de aurora quinase, um modulador de PIK-1, um Bcl-2 inibidor, um inibidor de FiDAC, um inibidor de c-MET, um inibidor de PARP, um inibidor de Cdk, um inibidor de EGFR TK, um inibidor de IGFRTK, um anticorpo anti-HGF, um inibidor de PI3 quinase, um inibidor de AKT, um inibidor de mTORCl/2, um inibidor de JAK/STAT, um inibidor de checkpoint-1 ou 2, um inibidor de quinase de adesão focal, um inibidor de quinase de Map quinase (mek), um anticorpo de alçapão de VEGF e suas misturas.

10. Uso de um composto como definido na reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer, em que o câncer é linfoma de células B grandes, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer de mama, mieloma múltiplo, câncer uterino, câncer de cólon ou leucemia.

11. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer de próstata ou câncer de mama.