KR102204989B1 - E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법 - Google Patents

E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR102204989B1
KR102204989B1 KR1020147022606A KR20147022606A KR102204989B1 KR 102204989 B1 KR102204989 B1 KR 102204989B1 KR 1020147022606 A KR1020147022606 A KR 1020147022606A KR 20147022606 A KR20147022606 A KR 20147022606A KR 102204989 B1 KR102204989 B1 KR 102204989B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
delete delete
groups
attached
derivatized
Prior art date
Application number
KR1020147022606A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20150010935A (ko
Inventor
크레이그 엠. 크루즈
데니스 버클리
알레시오 키울리
윌리엄 요르겐센
피터 씨. 가레이스
인지 반 몰리
제프리 구스타프손
현섭 태
줄리앙 미쉘
덴틴 웨이드 호이어
안케 지. 로스
존 데이비드 할링
이안 에드워드 데이비드 스미스
아프잘 후세인 미아
세바스티앙 안드레 캄포스
조엘 레
Original Assignee
예일 유니버시티
글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드
캠브리지 엔터프라이즈 리미티드 유니버시티 오브 캠브리지
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 예일 유니버시티, 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드, 캠브리지 엔터프라이즈 리미티드 유니버시티 오브 캠브리지 filed Critical 예일 유니버시티
Priority to KR1020207005900A priority Critical patent/KR102438072B1/ko
Publication of KR20150010935A publication Critical patent/KR20150010935A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102204989B1 publication Critical patent/KR102204989B1/ko

Links

Images

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42Oxazoles
    • A61K31/422Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425Thiazoles
    • A61K31/427Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/53751,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/53771,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05Dipeptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06Tripeptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545Heterocyclic compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06Antiasthmatics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16Anti-Parkinson drugs
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18Antivirals for RNA viruses for HIV
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • A61P35/02Antineoplastic agents specific for leukemia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02Immunomodulators
    • A61P37/04Immunostimulants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12Antihypertensives
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/262-Pyrrolidones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07JSTEROIDS
    • C07J43/00Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C12BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12NMICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/93Ligases (6)
    • GPHYSICS
    • G01MEASURING; TESTING
    • G01NINVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

본 발명은 표적 유비퀴틴화의 조절로서 유용성이 발견된 이기능성 화합물, 특히, 본 발명에 따른 이기능성 화합물에 의해 분해되고/되거나 달리 억제되는 다양한 폴리펩티드 및 다른 단백질의 억제제에 관한 것이다. 특히, 한쪽 말단에, 유비퀴틴 리가아제에 결합되는 VHL 리간드와 다른 쪽 말단에 표적 단백질과 결합되는 부분을 포함하여, 상기 표적 단백질이 상기 유비퀴틴 리가아제에 근접 위치하는 경우 상기 단백질의 분해 (및 억제)를 유도하는 화합물을 지향한다. 본 발명은 표적화된 폴리펩티드의 분해/억제와 일관된 것으로서, 본 발명에 따른 화합물과 관련된 광범위한 약학적 활성을 제시한다.

Description

E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법{Compounds and Methods for the Enhanced Degradation of Targeted Proteins and Other Polypeptides by an E3 Ubiquitin Ligase}
본 발명은 본 발명에 따른 이기능성 화합물에 의해 분해되고/되거나 달리 억제되는 표적 유비퀴틴화의 조절제, 특히 다양한 폴리펩티드 및 다른 단백질의 억제제로서 유용한 이기능성 화합물에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 한 쪽 끝에, VHL E3 유비퀴틴 리가아제 (유비퀴틴 리간드 결합 부분 또는
Figure 112014076392006-pct00001
기로 정의됨)에 결합되는 VHL 리간드를 포함하고, 다른 쪽 끝에, 표적 단백질 (단백질/폴리펩티드 표적 부분 또는
Figure 112014076392006-pct00002
기로 정의됨)에 결합되는 부분을 포함하여, 상기 표적 단백질/폴리펩티드가 상기 유비퀴틴 리가아제에 근접 위치하여 상기 단백질의 분해 (및 억제)를 야기하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 표적 폴리펩티드의 분해/억제와 일치하는 본 발명에 따른 화합물과 관련된 광범위한 약학적 활성을 나타낸다.
관련 출원 및 승인 후원
본 출원은 동일한 명칭으로, 2011년 1월 12일 출원된 가 출원 US61/585,769호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 본 명세서에서 참고로 도입된다.
본 발명은 미국국립보건원의 승인 번호 A1084140 하의 정부 후원으로 이루어졌다. 미국 정부는 본 발명에 대한 일정한 권리를 보유한다.
E3 유비퀴틴 리가아제 (이 중 600 개 이상이 인간에서 알려짐)는 유비퀴틴화의 기질 특이성을 부여하고, 특정 단백질 기질에 대한 특이성으로 인해, 일반적인 프로테아좀 억제제 보다. 더욱 매력적인 치료학적 표적이다3,4. E3 리가아제의 리간드의 개발이 부분적으로는 단백질-단백질 상호활성5을 억제시켜야 한다는 사실로 인해, 모험적이라는 것이 입증되었다 할지라도, 최근 이러한 리가아제에 결합되는 특이적 리간드가 개발되고 있다. 단백질-단백질 상호활성은 큰 접촉 표면 및 얕은 그루브(groove) 또는 평평한 경계면으로 인해 소분자를 사용하여 표적화하는 것이 어려운 것으로 널리 알려져 있다. 반대로, 최소분자 약물은 효소 또는 수용체와 밀접하게 결합되고 잘 정의된 포켓과 결합된다6. 제1 소분자 E3 리가아제 억제제인 뉴트린의 발견 다음에, 아포토시스 단백질 (IAP),8,9 sCFMet30,10및 SCFcdc4,11의 억제제를 표적으로 하는 추가 화합물들이 보고되었다. 그러나, 상기 분야는 미개발로 남아 있다.
흥미로운 치료학적 가능성을 가진 E3 리가아제 중 하나는 또한 엘론긴 B 및 C, Cu12 및 Rbx1으로 이루어진 E3 리가아제 복합체 VCB의 기질 인식 아단위인 von Hippel-Lindau (VHL) 종양 억제제이다.12 VHL의 기본적인 기질은 저농도 산소에 반응하여 적혈구 유도 사이토카인 에리스로포에틴 및 혈관 형성전 성장 인자 VEGF와 같은 유전자를 상향 조절(upregulating)하는 전사 인자인 하이폭시아 유도성 인자 1a (HIF-1α)이다. HIF-1α는 구조적으로 발현되지만, 그의 세포내 농도는 프롤릴 하이드록시라아제 도메인 (PHD) 단백질에 의한 수산화반응 및 이어서 VHL-매개된 유비퀴틴화를 통해 정상 산소 조건 하에서 매우 낮게 유지된다 (도 1).
합리적 설계를 사용하여, 본 발명자들은 암, 만성 빈혈증 및 국소 빈혈에서 중요한 표적인 E3 리가아제 VCB의 기질 인식 아단위, Von Hippel Lindau (VHL)의 제1 소분자 리간드를 제조하였다. 본 발명자들은 또한 본 발명자들의 가장 가능성 있는 리간드의 VHL의 결정 구조를 얻었고, 상기 화합물이 VHL의 주요 기질인 전사 인자 HIF-1α의 결합 모드를 모방한다는 것을 확인하였다.
VHL에 결합된 수산화 HIF 펩티드의 초기 생화학적 구조적 연구로부터, 하이드록시프롤린이 이러한 단백질:단백질 상호활성의 매개에서 중요한 역할을 한다는 것이 분명해졌다. 이러한 연구 결과로서, 본 발명자들은 그들이 비펩티드 부분 옆 부분에 중심 하이드록시프롤린 잔기를 갖는 >120 화합물을 분석하는 수산화 HIF 펩티드:VHL 형광 분극화 (FP) 결합 분석을 개발하였다. 이러한 연구에 추가하여, 본 발명자들은 현재 7 개의 상위 화합물과 복합화된 VHL의 공동-결정 구조를 개발하였다. 이러한 리간드 결합 구조의 분석은 본 발명에 따른 이기능성 화합물을 제조하기 위해 단백질 결합 부분에 연결되는, VHL 리간드의 다음, 생성의 설계/합성을 유도한다.
본 발명의 주요 이유는 본 발명자들의 PROTAC (Proteolysis Targeting Chimera) 기술을 위한 소분자 E3 리가아제 리간드에 대한 요구이다. 이러한 기술은 유비퀴틴화 및 이어서 프로테아솜에 의한 분해를 위해 표적 단백질/폴리펩티드를 E3 리가아제로 이동시킨다. 다양한 프루프-오브-컨셉 실험에서, 본 발명자들은 VHL에 결합되는 HIF에서 짧은 펩티드 서열을 사용한 접근법의 유용성을 입증하였다. 더 많은 '약물-유사' PROTAC를 만들기 위해, 본 발명자들은 HIF 펩티드를 '소분자' VHL 리간드로 대체하여, 이에 따라 이러한 단백질 분해에 기초한 치료법을 제공하기 위한 종착점으로서, 유비퀴틴화 및 분해를 위한 단백질을 E3 리가아제로 구성하는 수단을 제공한다.
내인성 단백질을 E3 분해용 유비퀴틴 리가아제로 끌어가는 기능을 하는 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
환자 또는 개체에서 단백질 분해를 조절하고, 분해된 단백질을 통해 조절되는 질병 상태 또는 증상을 치료하는데 사용될 수 있는 화합물을 제공하는 것이 본 발명의 추가의 목적이다.
특히, 바람직하게는 인간 환자 또는 개체를 포함하는 환자 또는 개체의 치료학적 처리를 위한 억제제를 포함하는 전술된 조절제를 기초로 하는 약학적 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
또한, 목적 단백질에 결합되는 단백질 결합 부분을 결정하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
특히 인간 시스템을 포함하는 생물학적 시스템에서 본 발명에 따른 화합물 내의 단백질 결합 부분에 결합되는 내인성 단백질을 동정하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 생물학적 시스템에서 목적 단백질의 분해 효과를 동정하는 방법을 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
표적 단백질의 분해가 의도한 치료학적 효과를 유발하는 환자의 치료 방법을 제공하는 것이 본 발명의 다른 측면이다.
제1 의학적 적용에 사용될 수 있는 화합물 및 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 다른 목적이다.
표적 단백질의 분해가 의도한 치료학적 효과를 생성시키는 환자를 치료하는데 사용되는 화합물 및/또는 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 다른 측면이다.
본 발명의 이들 및/또는 다른 목적 중 하나 또는 그 이상은 하기의 본 발명의 상세한 설명의 일반적 검토로부터 용이하게 얻어질 수 있다.
도 1a는 HIF-1 축적이 혈중 산소 감소 반응에 포함되는 유전자의 전사의 상향 조절, 예를 들어 에리스로포에틴 및 VEGF로 귀결되는 것을 나타낸다. 도 1b는 정상 산소 조건에서, HIF-1α는 하이드록실화되고 VHL에 의해 인식되고, 유비퀴틴화되고, 프로테아좀에 의해 분해되어, 전사의 상향 조절을 방지한다.
도 2에서 WaterLOGSY NMR 분광학은 VHL로의 3의 결합을 나타내나, L-Hyp 또는 NAc-Hyp-NMe는 제외한다.
도 3은 15 및 VHL 사이의 주요 상호활성을 나타내는 대표 도식이다.
도 4는 VHL에 결합된 15 (가장 밝은 회색 탄소)의 2.9 Å 공동-결정 구조가 그의 HIF-1α결합이 펩티드의 결합 (밝은 회색 탄소, pdb ILM817)을 모방한다는 것을 나타낸다.
도 5는 V54BC apo (A) 결정 구조 및 15 (B)와의 복합 결정 구조를 나타낸다. 15 (스틱, 청록색 탄소), 보존된 물 분자 (빨간색 점) 및 Hyp 결합 부위 잔기 (스틱, 노란색 탄소) 주위에 적재된 전자 밀도 (2F0-FC)는 파란색으로 표시되고 1.2σ에서의 윤곽이다. 상기 단백질 표면은 50% 투명도로 녹색으로 표시된다.
도 6 - 도 12A 및 도 12B는 기술된 VHL 분극화/변위 분석에서 본 발명에 따른 개개 화합물들의 활성을 나타낸다. 본 발명에 따른 화합물은 각각의 그래프의 상부에 숫자로 표시된다. 대조 화합물은 도 15B에서 나타내고, 비교를 위한 최소 분극화 (최대 변위)로서 활성한다. 주어진 억제율(%)은 최대 및 최소 분극화로 정규화하여 결정하였고, 로그 [VL]에 대해 그래프화한 것이다. 1C50 값은 각각의 복제 (n=9)에 대한 프리즘 5를 사용하여 결정하였고, 이들을 평균하여 평균 1C50 및 중간값 (SEM)의 표준 오차를 결정하였다.
도 13 (표 2- 친화도 표와 함께)은 본 발명에 따른 다양한 예시적인 화합물을 나타낸다.
도 14는 본 발명에 따른 표 2의 다양한 바람직한 화합물을 나타낸다.
도 15는 본 발명에 따른 추가로 여러 화합물들 및 그의 활성을 나타낸다. 대부분의 화합물은 100 μM 이하의 농도에서 활성이다.
도 16은 본 발명에 따른 도 15의 다수의 바람직한 화합물을 나타낸다.
도 17은 본 발명에 따른 도 15의 8 개의 특히 바람직한 화합물을 나타낸다.
도 18은 바람직한 유비퀴틴 리간드 결합 부분에 연결된 에스트로겐 결합 단백질 표적 부분을 포함하는 6 개의 바람직한 본 발명에 따른 화합물을 나타낸다.
도 19 바람직한 본 발명에 따른 화합물 류를 나타낸다.
발명의 간단한 설명
본 발명은 상기 유비퀴틴 경로 단백질 및 상기 표적 단백질이 상기 유비퀴틴 경로 단백질 및 상기 표적 단백질과 결합되는 키메라 구조물에 근접 위치하는 경우, 유비퀴틴 경로 단백질이 임의의 표적 단백질을 유비퀴틴화한다는 발견에 기초한 것이다. 따라서 본 발명은 선택된 표적 단백질의 유비퀴틴화를 초래하는 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 조성물의 라이브러리 및 그의 용도를 제공한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 단백질 활성을 조절하는데 유용한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 정의된 화학 구조에 따른 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분 (바람직하게는 E3 유비퀴틴 리가아제 단독으로 또는, 표적 단백질로 유비퀴틴의 이동에 관여하는 E2 유비퀴틴 접합 효소와 조합되게) 및 바람직하게는 링커를 통해 함께 결합되는 단백질 표적 부분을 포함하고, 여기서 상기 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분은 유비퀴틴 경로 단백질을 인식하고, 상기 표적 부분은 표적 단백질을 인식하며, 상기 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분은 상기 표적 부분과 커플링된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 화합물의 라이브러리 (library)를 제공한다. 상기 라이브러리는 하나 이상의 화합물을 포함하고, 여기서 각각의 조성물은 화학식 A-B를 갖고, 여기서 A는 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분 (바람직하게는, 본 명세서에서 달리 기재되는 바와 같은 E3 유비퀴틴 리가아제 부분)이고 B는 분자 라이브러리의 단백질 결합 멤버이며, A는 B에 (바람직하게는, 링커 부분을 통하여) 커플링되고, 상기 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분은 유비퀴틴 경로 단백질, 특히, E3 유비퀴틴 리가아제를 인식한다. 특수한 실시형태에서, 상기 라이브러리는 무작위 표적 단백질 결합 성분을 갖는 E3 유비퀴틴 리가아제의 특이적 유비퀴틴화 인식 펩티드 (본 명세서에서 달리 기재되는 바와 같이 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분) (예를 들어, 화학적 화합물 라이브러리)를 포함한다. 따라서, 상기 표적 단백질은 미리 결정되지 않고, 상기 방법은 추정 단백질 결합 성분의 활성 및 유비퀴틴 리가아제에 의한 분해시 표적으로서 약학적 가치를 결정하는데 사용할 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 라이브러리를 스크리닝하여, 세포의 미리 결정된 기능과 관련된 표적 단백질을 인식하는 표적 부분을 포함하는 화합물을 동정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 라이브러리의 독립체 풀 (pool of entity)로 세포를 배양하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 모니터링하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 변화시키는 독립체 풀을 동정하고; 동정된 독립체 풀의 조성물로 상기 세포를 배양하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 모니터링하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 변화시키는 조성물을 동정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 동정된 조성물은 상기 미리 결정된 기능과 관련된 표적 단백질을 인식하는 표적 부분을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 세포의 미리 결정된 기능과 관련된 표적 단백질을 인식하는 표적 부분을 포함하는 조성물을 동정하기 위해 본 발명의 라이브러리를 스크리닝하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 라이브러리의 각각의 조성물로 세포를 배양하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 모니터링하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 변화시키는 조성물을 동정하는 단계를 포함하고; 여기서 상기 동정된 조성물은 상기 미리 결정된 기능과 관련된 표적 단백질을 인식하는 표적 부분을 포함한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 세포의 미리 결정된 기능과 관련된 표적 단백질을 동정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 라이브러리의 조성물로 세포를 배양하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 모니터링하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 변화시키는 조성물을 동정하고; 동정된 조성물에 결합되는 표적 단백질을 동정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 표적 단백질은 상기 세포의 미리 결정된 기능과 관련된 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 세포의 미리 결정된 기능과 관련된 표적 단백질을 동정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 라이브러리의 독립체 풀로 세포를 배양하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 모니터링하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 변화시키는 독립체 풀을 동정하고; 동정된 독립체 풀의 조성물로 상기 세포를 배양하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 모니터링하고; 상기 세포의 미리 결정된 기능을 변화시키는 조성물을 동정하고; 동정된 조성물에 결합되는 표적 단백질을 동정하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 표적 단백질은 상기 세포의 미리 결정된 기능과 관련된 것이다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 세포 내에서 표적 단백질을 유비퀴틴화/분해시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같이, 바람직하게는 링커 부분을 통해 결합되는 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분 및 표적 부분을 포함하는 이기능성 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분은 상기 표적 부분에 커플링되고, 상기 유비퀴틴 경로 단백질 결합 부분은 유비퀴틴 경로 단백질 (예를 들어, 유비퀴틴 리가아제, 바람직하게는 E3 유비퀴틴 리가아제)를 인식하고, 상기 표적 부분은 상기 표적 단백질을 인식하여, 상기 표적 단백질이 상기 유비퀴틴 리가아제에 근접 위치하는 경우, 상기 표적 단백질의 분해가 일어나서 상기 표적 단백질의 효과의 저하/억제 및 단백질 농도의 조절이 유도체화된다. 본 발명에 의해 제공되는 단백질 농도의 조절은 환자의 세포 내에서 단백질의 농도를 감소시킴으로써 상기 표적 단백질을 통하여 조절되는 질병 상태 또는 증상의 치료를 제공한다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 단백질을 통하여 조절되는 질병 상태 또는 증상에 필요로 하는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 단백질의 분해는 상기 환자에서 치료학적 효과를 제공하고, 상기 방법은, 필요에 따라 다른 생활성제와 조합하여, 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 질병 상태 또는 증상은 미생물 요인 또는 다른 외인성 요인, 예를 들어 바이러스, 박테리아, 진균, 원생동물 또는 다른 미생물에 의해 야기되는 질병일 수 있고, 질병 상태 및/또는 조건을 유발하는 단백질의 과발현에 의해 야기되는 질병 상태일 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하기 구조의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112014076392006-pct00003
상기 식에서,
L은 링커 기이고,
Figure 112014076392006-pct00004
은 유비퀴틴 리가아제 결합 부분이고, 상기 링커기는 임의적으로
Figure 112014076392006-pct00005
기에 추가로 결합된다.
다른 실시형태에서, 본 발명은 하기 일반 구조에 따른
Figure 112017117009527-pct00006
기를 포함하는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체 (polymorph)에 관한 것이다:
Figure 112014076392006-pct00007
상기 식에서
Figure 112014076392006-pct00008
은 유비퀴틴 리가아제, 바람직하게는 E3 유비퀴틴 리가아제와 결합되는 유비퀴틴 리가아제 결합 부분, 바람직하게는 리간드이고;
Figure 112014076392006-pct00009
은 유비퀴틴 리가아제에 의해 유비퀴틴화되는 표적 단백질 또는 폴리펩티드에 결합되고,
Figure 112014076392006-pct00010
에 직접 화학적으로 결합되거나 또는 링커 부분 L을 통해 결합되는 화학적 부분(단백질 표적 부분)이거나, 또는
Figure 112014076392006-pct00011
은 다르게는
Figure 112014076392006-pct00012
기와 동일하거나 또는 상이할 수 있고,
Figure 112014076392006-pct00013
기에 직접 결합되거나 또는 상기 링커 부분을 통하여 결합되는 유비퀴틴 리가아제 결합 부분인
Figure 112014076392006-pct00014
이고; L은 존재하거나 또는 부재할 수 있고
Figure 112014076392006-pct00015
Figure 112014076392006-pct00016
에 화학적으로 (공유적으로) 연결시키는 링커 부분이다.
Figure 112014076392006-pct00017
Figure 112014076392006-pct00018
인 본 발명의 특정 측면에서, 상기 화합물은 상기 화합물의 양끝이 본 명세서에서 달리 기재된 바와 같이 유비퀴틴 리가아제 결합 부분을 포함하는 이량체성 화합물과 유사하다.
본 발명의 바람직한 측면에서,
Figure 112014076392006-pct00019
및 존재한다면
Figure 112014076392006-pct00020
은 각각 독립적으로 하기 화학적 구조에 따른 기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체이다:
Figure 112014076392006-pct00021
상기 식에서,
R1'은 임의로 치환된 C1-C6 알킬 기, 임의로 치환된 -(CH2)nOH, 임의로 치환된 -(CH2)nSH, 임의로 치환된 (CH2)n-O-(C1-C6)알킬기, 에폭사이드 부분 WCOCW 식 중, (W 는 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬기임)를 포함하는 임의로 치환된 (CH2)n-WCOCW-(C0-C6)알킬기, 임의로 치환된 -(CH2)nCOOH, 임의로 치환된 -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(CH2)nNHC(O)-R1, 임의로 치환된 -(CH2)nC(O)-NR1R2, 임의로 치환된 -(CH2)nOC(O)-NR1R2, 임의로 치환된 -(CH2O)nH, 임의로 치환된 -(CH2)nOC(O)-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(CH2)nC(O)-O-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(CH2O)nCOOH, 임의로 치환된 -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(OCH2)nNHC(O)-R1, 임의로 치환된 -(CH2O)nC(O)-NR1R2, 임의로 치환된 -(CH2CH2O)nH, 임의로 치환된 -(CH2CH2O)nCOOH, 임의로 치환된 -(OCH2CH2)nO-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-(C1-C6 알킬), 임의로 치환된 -(OCH2CH2)nNHC(O)-R1, 임의로 치환된 -(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2,임의로 치환된 -SO2RS, 임의로 치환된 S(O)RS, N02, CN 또는 할로겐 (F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H 또는, 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐기 (바람직하게는 플루오린)로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬 기이고;
Rs는 C1-C6 알킬기, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클기 또는 -(CH2)mNR1R2 기이고,
X 및 X'은 각각 독립적으로 C=0, C=S, -S(O), S(0)2이고 (바람직하게는 X 및 X'은 둘다 C=0임);
R2'은 임의로 치환된 -(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w 알킬기, 임의로 치환된 -(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)wNR1NR2N 기, 임의로 치환된 -(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-아릴, 임의로 치환된 -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(S02)w-헤테로아릴, 임의로 치환된 -(CH2)n-(C=O)vNR1(S02)w-헤테로사이클, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-알킬, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w- NR1NR2N, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-NR1C(0)R1N, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-아릴, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-(C=0)vNR1(S02)w-헤테로사이클, 임의로 치환된 -XR2'-알킬기; 임의로 치환된 -XR2'-아릴기; 임의로 치환된 -XR2'-헤테로아릴기; 임의로 치환된 -XR2'-헤테로사이클 기이고;
R3'은 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 -(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-알킬, 임의로 치환된 -(CH2)nC(0)u(NR1)v(S02)w-NR1NR2N, 임의로 치환된 -(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-NR1C(0)R1N, 임의로 치환된 -(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-C(0)NR1R2, 임의로 치환된 -(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-아릴, 임의로 치환된 -(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-헤테로아릴, 임의로 치환된 -(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-헤테로사이클, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w- NR1NR2N, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(SO2)w- NR1C(0)R1N, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-아릴, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(SO2)w-헤테로아릴, 임의로 치환된 -NR1-(CH2)n-C(0)u(NR1)v(S02)w-헤테로사이클, 임의로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-알킬, 임의로 치환된 -0-(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-NR1NR2N, 임의로 치환된 -0-(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-NR1C(0)R1N, 임의로 치환된 -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-아릴, 임의로 치환된 -0-(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -0-(CH2)n-(C=0)u(NR1)v(S02)w-헤테로사이클; -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-알킬기, 임의로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-아릴기, 임의로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로아릴기, 임의로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-헤테로사이클기, 임의로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=0)m'-(V)n'-알킬기, 임의로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=0)m'-(V)n'-아릴기, 임의로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-헤테로아릴기, 임의로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=0)m'-(V)n'-헤테로사이클기, 임의로 치환된 -XR3'- 알킬기; 임의로 치환된 -XR3'- 아릴기; 임의로 치환된 -XR3'- 헤테로아릴기; 임의로 치환된 -XR3'- 헤테로사이클 기이고;
R1N 및 R2N은 각각 독립적으로 H, 1 또는 2 개의 하이드록실기 및 3 개 이하의 할로겐 기로 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-헤테로아릴 또는 -(CH2)n-헤테로사이클 기이고;
V는 O, S 또는 NR1이고;
R1은 상기와 같고;
R1 및 R1'는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C3 알킬 기이고;
XR2' 및 XR3'은 각각 독립적으로 임의로 치환된 -CH2)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH- , -(CH2CH2O)n- 또는 C3-C6 사이클로알킬 기이고, Xv는 H, 할로 또는 임의로 치환된 C1-C3 알킬 기이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
각각의 m'은 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6이고;
각각의 n'은 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 u은 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 v는 독립적으로 0 또는 1이고;
각각의 w는 독립적으로 0 또는 1이고;
Figure 112014076392006-pct00022
Figure 112014076392006-pct00023
이 아닌 경우,
Figure 112014076392006-pct00024
의 R1', R2', R3', X 및 X'의 임의의 하나 또는 그 이상은 링커기를 통해
Figure 112014076392006-pct00025
기에 공유결합되도록 변형되거나 또는
Figure 112014076392006-pct00026
Figure 112014076392006-pct00027
인 경우,
Figure 112014076392006-pct00028
의 R1', R2', R3', X 및 X'의 임의의 하나 또는 그 이상은 서로서로 상기
Figure 112014076392006-pct00029
기에 직접 또는 링커기를 통해 공유결합되도록 변형된다.
본 발명의 대안적 측면에서,
Figure 112014076392006-pct00030
및 존재한다면
Figure 112014076392006-pct00031
은 각각 독립적으로 하기 화학적 구조에 따른 기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체이다:
Figure 112014076392006-pct00032
상기 식에서,
R1', R2' 및 R3'은 각각 상기와 같고,
X는 C=0, C=S, -S(O) 기 또는 S(0)2 기, 더욱 바람직하게는 C=0 기이고,
R1', R2' 및 R3'의 임의의 하나 또는 그 이상은
Figure 112014076392006-pct00033
Figure 112014076392006-pct00034
이 아닌 경우
Figure 112014076392006-pct00035
기에 추가로 공유결합되는 링커기에 결합되도록 변형되거나 또는
Figure 112014076392006-pct00036
Figure 112014076392006-pct00037
인 경우,
Figure 112014076392006-pct00038
Figure 112014076392006-pct00039
R1', R2' 및 R3'의 임의의 하나 또는 그 이상은 각각 서로서로 상기
Figure 112014076392006-pct00040
기에 직접 또는 링커기를 통해 공유결합되도록 변형된다.
본 발명의 추가적인 바람직한 측면에서,
Figure 112017117009527-pct00041
및 존재한다면
Figure 112017117009527-pct00042
은 각각 독립적으로 하기 화학 구조에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체:
Figure 112014076392006-pct00043
상기 식에서,
R1', R2' 및 R3'의 임의의 하나 또는 그 이상은
Figure 112014076392006-pct00044
Figure 112014076392006-pct00045
이 아닌 경우
Figure 112014076392006-pct00046
기에 추가로 공유결합되는 링커기에 결합되도록 변형되거나 또는
Figure 112014076392006-pct00047
Figure 112014076392006-pct00048
인 경우,
Figure 112014076392006-pct00049
Figure 112014076392006-pct00050
R1', R2' 및 R3'의 임의의 하나 또는 그 이상은 서로서로 상기
Figure 112014076392006-pct00051
기에 직접 또는 링커기를 통해 공유결합되도록 변형된다.
본 발명의 추가의 바람직한 측면에서, R1'은 바람직하게는 하이드록실기 또는 하이드록실기 또는 카르복실 기로 대사활성될 수 있는 기이고, 상기 화합물은 활성 화합물의 전구약물 형태를 나타낸다. 예시적인 바람직한 R1' 기는, 예를 들어, -(CH2)nOH, (CH2)n-0-(C1-C6)알킬기, -(CH2)nC0OH, -(CH20)nH, 임의로 치환된 -(CH2)nOC(0)-(C1-C6 알킬), 또는 임의로 치환된 -(CH2)nC(O)-0-(C1-C6 알킬)을 포함하고, 여기서 n은 0 또는 1이다. R1'이 카르복실산기, 하이드록실기 또는 아민기이거나 이를 포함할 경우, 하이드록실기, 카르복실산기 또는 아민 (각각은 임의로 치환될 수 있음)은 추가적으로 화학 변형되어,
Figure 112014076392006-pct00052
기(
Figure 112014076392006-pct00053
기를 포함함)이 결합되는 링커기에 공유결합을 제공할 수 있다.
X 및 존재한다면 X'은 바람직하게는 C=0, C=S, -S(O) 기 또는 S(0)2 기, 더욱 바람직하게는 C=O 기이다.
R2'은 바람직하게는 임의로 치환된 -NR1-T-아릴, 임의로 치환된 -NR1-T-헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 -NR1-T-헤테로사이클이고, 여기서, R1은 H 또는 CH3이고, 바람직하게는 H이고, T는 임의로 치환된 -(CH2)n- 기이고, 메틸렌기의 각각의 하나는 바람직하게는 임의로 치환될 수 있는, 할로겐, 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄 또는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 1 또는 2 개의 메틸기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 0 또는 1이다. 다르게는 T는 또한, 모두 임의로 치환된 -(CH20)n- 기, -(OCH2)n- 기, -(CH2CH20)n- 기, -(OCH2CH2)n- 기일 수 있다.
R2'의 바람직한 아릴기는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐 기를 포함하고, 여기서 상기 페닐 기는
Figure 112014076392006-pct00054
기 (
Figure 112014076392006-pct00055
기를 포함함), 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), 아민, 모노알킬- 또는 디알킬 아민 (바람직하게는, 디메틸아민), F, Cl, OH, C0OH, C1-C6 알킬, 바람직하게는 CH3, CF3 , OMe, OCF3, N02, 또는 CN 기 (각각은 상기 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라- 위치에서 치환되고, 바람직하게는 파라-위치에서 치환됨), 임의로 치환된 페닐기 (상기 페닐기 자체는 바람직하게는
Figure 112014076392006-pct00056
을 포함하여
Figure 112014076392006-pct00057
기에 부착된 링커 기로 치환됨) 및/또는 F, Cl, OH, C0OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, N02, 또는 CN 기 중의 적어도 하나 (상기 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라- 위치, 바람직하게는 파라- 위치), 임의로 치환될 수 있는 나프틸기, 임의로 치환된 헤테로아릴, 바람직하게는 메틸 치환된 이속사졸을 포함한 임의로 치환된 이속사졸, 메틸 치환된 옥사졸을 포함한 임의로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함한 임의로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 이소티아졸을 포함한 임의로 치환된 이소티아졸, 메틸 치환된 피롤을 포함한 임의로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 포함한 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 벤즈이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 임의로 치환된 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸디아졸 기를 포함한 임의로 치환된 디아졸기, 메틸 치환된 트리아졸 기를 포함한 임의로 치환된 트리아졸기, 할로- (바람직하게는, F) 또는 메틸 치환된 피리딘 기 또는 옥사피리딘 기를 포함한 임의로 치환된 피리딘 기 (여기서 상기 피리딘 기는 산소에 의해 상기 페닐기에 결합됨), 임의로 치환된 푸란, 임의로 치환된 벤조푸란, 임의로 치환된 디하이드로벤조푸란, 임의로 치환된 인돌, 인돌리진 또는 아자인돌리진 (2, 3, 또는 4- 아자인돌리진), 임의로 치환된 퀴놀린, 하기 화학적 구조에 따른 임의로 치환된 기가 부착된 링커 기로 임의로 치환된다:
Figure 112014076392006-pct00058
Figure 112014076392006-pct00059
Figure 112014076392006-pct00060
Figure 112014076392006-pct00061
또는
Figure 112014076392006-pct00062
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(O)(C1-C6 알킬)이고, 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환되거나 또는 임의로 치환된 페닐기, 임의로 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 바람직하게는 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란이고;
RPRO는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 또는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (바람직하게는 0 또는 1)이거나, 또는
임의로 치환된 헤테로사이클, 바람직하게는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티엔, 피페리딘, 피페라진 또는 모르폴린 (이들 기의 각각은 치환되는 경우 바람직하게는 메틸 또는 할로 (F, Br, Cl)로 치환됨)이고,
이들 기의 각각은
Figure 112014076392006-pct00063
기(
Figure 112014076392006-pct00064
기를 포함함)에 부착된 링커 기로 임의로 치환될 수 있다.
특정의 바람직한 측면에서,
Figure 112014076392006-pct00065
Figure 112014076392006-pct00066
또는
Figure 112014076392006-pct00067
기이고, 여기서 RPRO 및 n은 상기와 같다.
R2'의 바람직한 헤테로아릴기는 임의로 치환된 퀴놀린 (상기 약물특이분자단에 부착될 수 있거나 또는 퀴놀린 고리 내의 임의의 탄소 상에서 치환될 수 있음), 임의로 치환된 인돌, 임의로 치환된 인돌리진, 임의로 치환된 아자인돌리진, 임의로 치환된 벤조푸란을 포함한 임의로 치환된 벤조푸란, 임의로 치환된 이속사졸, 임의로 치환된 티아졸, 임의로 치환된 이소티아졸, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 피리딘 (2-, 3-, 또는 4-피리딘), 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 피롤, 임의로 치환된 디아졸, 임의로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 임의로 치환된 옥시미다졸, 또는 하기 화학적 구조에 따른 기을 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00068
Figure 112014076392006-pct00069
또는
Figure 112014076392006-pct00070

상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬), 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환됨, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 (이들 각각은 임의로 치환됨)이고,
Yc는 N 또는 C-RYC이고, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고,
이들 기의 각각은
Figure 112014076392006-pct00071
기 (
Figure 112014076392006-pct00072
포함함)에 부착된 링커 기로 임의로 치환될 수 있다.
R2'의 바람직한 헤테로사이클기는 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티엔, 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 옥산 또는 티안을 포함하고, 이들 기의 각각은 임의로 치환되거나 또는 하기 화학적 구조에 따른 기일 수 있다:
Figure 112014076392006-pct00073
또는
Figure 112014076392006-pct00074

바람직하게는
Figure 112014076392006-pct00075
또는
Figure 112014076392006-pct00076
기이고,
여기서, RPRO는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;
RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (종종 0 또는 1)이고, 이들 기의 각각은
Figure 112014076392006-pct00077
기(
Figure 112014076392006-pct00078
기를 포함함)에 부착된 링커 기로 임의로 치환된다.
또한 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 R2' 치환기는 구체적으로 (기술된 특정 화합물로 제한하는 것은 아님) 본 명세서에서 기술된 동정된 화합물에서 발견되는 R2' 치환기 (본 명세서와 첨부 도면에서 기술되는 특정 화합물을 포함함)를 포함한다. 각각의 이러한 R2' 치환기는 또한 본 명세서에서 기술된 바와 같은 R3' 치환기의 임의의 구성원과 결합되여 사용할 수 있다.
R3'은 바람직하게는 임의로 치환된 -T-아릴, 임의로 치환된 -T-헤테로아릴, 임의로 치환된 -T-헤테로사이클, 임의로 치환된 -NR1-T-아릴, 임의로 치환된 -NR1 -T-헤테로아릴 또는 임의로 치환된 -NR1-T-헤테로사이클이고, 여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 H 또는 CH3이고, T는 임의로 치환된 -(CH2)n- 기이고, 여기서 메틸렌기의 각각의 하나는 임의로 치환된 바람직하게는 할로겐, C1-C3 알킬기 또는 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄, 바람직하게는 메틸에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; n은 0 내지 6, 종종 0, 1, 2, 또는 3이고, 바람직하게는 0 또는 1이다. 다르게는 T는 또한 -(CH20)n- 기, -(OCH2)n- 기, -(CH2CH20)n-기, -(OCH2CH2)n- 기일 수 있고, 이들 기의 각각은 임의로 치환된다.
R3'의 바람직한 아릴기는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐 기를 포함하고, 여기서 상기 페닐 또는 나프틸기는
Figure 112014076392006-pct00079
기 (
Figure 112014076392006-pct00080
기를 포함함)에 부착되는 링커기 및/또는 할로겐 (바람직하게는 F 또는 Cl), 아민, 모노알킬- 또는 디알킬 아민 (바람직하게는, 디메틸아민), 아미도 기 (바람직하게는 -(CH2)m-NR1C(0)R2 기이고, m, R1 및 R2는 상기와 같음), 할로 (종종 F 또는 Cl), OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, N02, CN 또는 S(0)2Rs 기 (Rs는 C1-C6 알킬기, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클기 또는 -(CH2)mNR1R2 기임)(각각은 상기 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라- 위치, 바람직하게는 파라-위치에서 치환될 수 있음), 또는 아릴 (바람직하게는 페닐), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로 임의로 치환된다. 바람직하게는 상기 치환 페닐 기는 임의로 치환된 페닐기 (즉, 상기 치환 페닐기 자체는 바람직하게는 F, Cl, OH, SH, C0OH, CH3, CF3, OMe, OCF3, N02, CN 또는
Figure 112014076392006-pct00081
기(
Figure 112014076392006-pct00082
기를 포함함) 중의 적어도 하나에 부착되는 링커 기로 치환됨) (여기서 상기 치환은 상기 페닐 고리의 오르쏘-, 메타- 및/또는 파라- 위치, 바람직하게는 파라-위치에서 치환됨), 전술된 것과 같은 것을 포함하여 임의로 치환될 수 있는 나프틸기, 임의로 치환된 헤테로아릴 (바람직하게는 메틸 치환된 이속사졸을 포함한 임의로 치환된 이속사졸, 메틸 치환된 옥사졸을 포함한 임의로 치환된 옥사졸, 메틸 치환된 티아졸을 포함한 임의로 치환된 티아졸, 메틸 치환된 피롤을 포함한 임의로 치환된 피롤, 메틸이미다졸을 포함한 임의로 치환된 이미다졸, 벤질이미다졸 또는 메톡시벤질이미다졸, 옥시미다졸 또는 메틸옥시미다졸, 메틸디아졸기를 포함한 임의로 치환된 디아졸기, 메틸 치환된 트리아졸기를 포함한 임의로 치환된 트리아졸기, 할로- (바람직하게는, F) 또는 메틸 치환된 피리딘 기를 포함한 피리딘 기 (여기서 상기 피리딘 기는 산소에 의해 상기 페닐기에 결합됨) 또는 임의로 치환된 헤테로사이클 (테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 테트라하이드로퀴놀린, 옥산 또는 티안이다. 각각의 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기는
Figure 112014076392006-pct00083
기 (
Figure 112014076392006-pct00084
기를 포함함)에 부착되는 링커 기로 임의로 치환될 수 있다.
R3'의 바람직한 헤테로아릴기는 임의로 치환된 퀴놀린 (상기 약물특이분자단에 부착되거나 또는 상기 퀴놀린 고리 내 임의의 탄소 상에서 치환됨), 임의로 치환된 인돌 (디하이드로인돌 포함함), 임의로 치환된 인돌리진, 임의로 치환된 아자인돌리진 (2, 3 또는 4- 아자인돌리진) 임의로 치환된 벤즈이미다졸, 벤조디아졸, 벤족소푸란, 임의로 치환된 이미다졸, 임의로 치환된 이속사졸, 임의로 치환된 옥사졸 (바람직하게는 메틸 치환), 임의로 치환된 디아졸, 임의로 치환된 트리아졸, 테트라졸, 임의로 치환된 벤조푸란, 임의로 치환된 티오펜, 임의로 치환된 티아졸 (바람직하게는 메틸 및/또는 티올 치환), 임의로 치환된 이소티아졸, 임의로 치환된 트리아졸 (바람직하게는 메틸기, 트리이소프로필실릴 기, 임의로 치환된 -(CH2)m-O-C1-C6 알킬기 또는 임의로 치환된 -(CH2)m-C(0)-0-C1-C6 알킬 기로 치환된 1,2,3-트리아졸), 임의로 치환된 피리딘 (2-, 3, 또는 4-피리딘) 또는 하기 화학적 구조에 따른 기을 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00085
Figure 112014076392006-pct00086
또는
Figure 112014076392006-pct00087
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬), 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환됨, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 (이들 각각은 임의로 치환됨)이고,
Yc는 N 또는 C-RYC이고, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이다. 상기 헤테로아릴기 각각은
Figure 112014076392006-pct00088
기(
Figure 112014076392006-pct00089
기를 포함함)에 부착된 링커 기로 임의로 치환될 수 있다.
R3'의 바람직한 헤테로사이클기는 테트라하이드로퀴놀린, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 옥산 및 티안을 포함하고, 이들 기의 각각은 임의로 치환되거나 또는 하기 화학적 구조에 따른 기일 수 있다:
Figure 112014076392006-pct00090
또는
Figure 112014076392006-pct00091

바람직하게는
Figure 112014076392006-pct00092
또는
Figure 112014076392006-pct00093
기이고,
여기서, RPRO는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고 (옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, (각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 그룹에서 선택됨);
RPRO1 및 RPRO2는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (종종 0 또는 1)이고, 각각의 상기 헤테로사이클기는
Figure 112014076392006-pct00094
기(
Figure 112014076392006-pct00095
기를 포함함)에 부착된 링커 기로 임의로 치환된다.
또한 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 R3' 치환기는 구체적으로 (기술된 특정 화합물로 제한하는 것은 아님) 본 명세서에서 기술된 동정된 화합물에서 발견되는 R3' 치환기 (본 명세서와 첨부 도면에서 기술되는 특정 화합물을 포함함)를 포함한다. 각각의 이러한 R2' 치환기는 또한 본 명세서에서 기술된 바와 같은 R3' 치환기의 임의의 구성원과 결합되여 사용할 수 있다.
특정의 대안적인 바람직한 실시형태에서, R2'는 임의로 치환된 -NR1-XR2'-알킬기, -NR1-XR2'-아릴기; 임의로 치환된 -NR1-XR2'-HET, 임의로 치환된 -NR1-XR2'-아릴-HET 또는 임의로 치환된 -NR1-XR2'-HET-아릴이고,
여기서, R1은 H 또는 C1-C3 알킬기 (바람직하게는 H)이고;
XR2'은 임의로 치환된 -CH2)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH20)n- 또는 C3-C6 사이클로알킬 기이고;
여기서, Xv는 H, 할로, 또는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐 기로 임의 치환된 C1-C3 알킬 기이고;
알킬은 임의로 치환된 Cl-C10 알킬 (바람직하게는 Cl-C6 알킬) 기 이고(특정의 바람직한 실시형태에서, 상기 알킬기는 할로 기, 종종 Cl 또는 Br로 말단-캡핑(capping)됨); 아릴은 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸기 (바람직하게는, 페닐기)이고; HET는 임의로 치환된 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로필란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린 (치환되는 경우, 이들 기의 각각은 바람직하게는 Cl-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨) 또는 하기 화학적 구조에 따른 기이다:
Figure 112014076392006-pct00096
Figure 112014076392006-pct00097
Figure 112014076392006-pct00098
또는
Figure 112014076392006-pct00099
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬), 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환됨, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 (이들 각각은 임의로 치환됨)이고,
Yc는 N 또는 C-RYC이고, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고,
RPRO는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고, 각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (바람직하게는 0 또는 1)이다. 상기 기의 각각은
Figure 112014076392006-pct00100
기 (
Figure 112014076392006-pct00101
포함함)에 부착되는 링커 기로 임의로 치환될 수 있다.
본 발명의 특정의 대안적인 바람직한 실시형태에서, R3'은 임의로 치환된 -(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3' 기, 임의로 치환된 -(CH2)n-N(R1')(C=0)m'-(V)n'-RS3' 기, 임의로 치환된 -XR3'-알킬기, 임의로 치환된 -XR3' -아릴기; 임의로 치환된 -XR3'-HET 기, 임의로 치환된 -XR3' -아릴-HET 기 또는 임의로 치환된 -XR3' -HET- 아릴 기이고,
여기서, RS3'은 임의로 치환된 알킬기 (C1-C10, 바람직하게는 C1-C6 알킬), 임의로 치환된 아릴기 또는 HET 기이고;
R1'은 H 또는 C1-C3 알킬기 (바람직하게는 H)이고;
V는 O, S 또는 NR1'이고;
XR3'은 -(CH2)n-, -(CH2CH20)n-, -CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (시스 또는 트랜스), -CH2)n-CH≡CH-, 또는 C3-C6 사이클로알킬 기이고 (모두 임의로 치환됨);
Xv는 H, 할로, 또는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬 기이고;
알킬은 임의로 치환된 C1-C10 알킬 (바람직하게는 C1-C6 알킬) 기이고 (특정의 바람직한 실시형태에서, 상기 알킬기는 할로 기, 종종 Cl 또는 Br로 말단-캡핑됨); 아릴은 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸기 (바람직하게는, 페닐기)이고; HET는 임의로 치환된 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린 (치환되는 경우, 이들 기의 각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 또는 하기 화학적 구조에 따른 기이고:
Figure 112014076392006-pct00102
또는
Figure 112014076392006-pct00103
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C1-C6 알킬), 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환됨, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 (이들 각각은 임의로 치환됨)이고,
Yc는 N 또는 C-RYC이고, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고,
RPRO는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고, 이들 기는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 그룹에서 선택되고;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (바람직하게는 0 또는 1)이고;
각각의 m'은 0 또는 1이고;
각각의 n'은 0 또는 1이고,
여기서, 바람직하게는 알킬, 아릴 또는 Het 기 상의 각각의 상기 화합물은
Figure 112014076392006-pct00104
기 (
Figure 112014076392006-pct00105
포함함)에 부착되는 링커 기로 치환된다.
본 발명의 특정의 대안적인 바람직한 실시형태에서, R3'은 -(CH2)n-아릴, -(CH2CH2O)n-아릴, -(CH2)n-HET 또는 -(CH2CH2O)n-HET이고;
여기서 아릴은 하나 또는 2 개의 치환기로 임의로 치환된 페닐이고, 상기 치환기(들)는 바람직하게는, 그 자체가 CN, 할로 (3 이하의 할로 기), OH, -(CH2)nO(C1-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬) 아민으로 추가적으로 임의로 치환된 -(CH2)nOH, C1-C6 알킬에서 선택되고, 상기 아민 상의 알킬기는 1 또는 2 개의 하이드록시 기 또는 3 이하의 할로 (바람직하게는 F, Cl) 기로 임의로 치환되거나 또는 상기 아릴기는 -(CH2)nOH, -(CH2)n-O-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-O-(CH2)n-(C1-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)(C0-C6)알킬, -(CH2)n-C(O)O(C0-C6)알킬, -(CH2)n-OC(O)(C0-C6)알킬, 아민, 모노- 또는 디-(C1-C6 알킬) 아민으로 치환되고, 상기 아민 상의 알킬기는 1 또는 2 개의 하이드록시 기 또는 3 이하의 할로 (바람직하게는 F, Cl) 기, CN, NO2, 임의로 치환된 -(CH2)n-(V)m'-(CH2)n-(V)m'-(C1-C6)알킬기, -(V)m'-(CH2CH2O)n-RPEG 기로 임의로 치환되고, V는 O, S 또는 NR1'이고, R1'은 H 또는 C1-C3 알킬기 (바람직하게는 H)이고, RPEG는 H 또는 임의로 치환된 (카르복실 기로 임의로 치환된 것 포함함) C1-C6 알킬기이거나, 또는 상기 아릴기는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퀴놀린 (치환되는 경우, 이들 기의 각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 또는 하기 화학적 구조에 따른 기로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로아릴을 포함하는 헤테로사이클로 임의로 치환되고:
Figure 112014076392006-pct00106
또는
Figure 112014076392006-pct00107
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C0-C6 알킬), 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환됨, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 (이들 각각은 임의로 치환됨)이고,
Yc는 N 또는 C-RYC이고, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고,
RPRO는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴 (페닐 또는 나프틸), 또는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린, (각각 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 벤조푸란, 인돌, 인돌리진, 아자인돌리진으로 이루어진 그룹에서 선택되는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고;
HET는 바람직하게는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 퀴놀린 (각각은 바람직하게는 C1-C3 알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 할로 기, 바람직하게는 F 또는 Cl로 치환됨), 또는 하기 화학적 구조에 따른 기이고:
Figure 112014076392006-pct00108
또는
Figure 112014076392006-pct00109
상기 식에서,
Sc는 CHRSS, NRURE 또는 O이고;
RHET는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, 여기서 Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고;
Rss는 H, CN, N02, 할로 (바람직하게는 F 또는 Cl), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨), 임의로 치환된 0-(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 -C(0)(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨)이고;
RURE는 H, C1-C6 알킬 (바람직하게는 H 또는 C1-C3 알킬) 또는 -C(0)(C0-C6 알킬), 이들 기의 각각은 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐, 바람직하게는 플루오린 기로 임의로 치환됨, 또는 임의로 치환된 헤테로사이클, 예를 들어 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진 (이들 각각은 임의로 치환됨)이고,
Yc는 N 또는 C-RYC이고, RYC는 H, OH, CN, N02, 할로 (바람직하게는 Cl 또는 F), 임의로 치환된 C1-C6 알킬 (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기 (예를 들어 CF3)으로 치환됨), 임의로 치환된 0(C1-C6 알킬) (바람직하게는 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환됨) 또는 임의로 치환된 아세틸렌 기 -C≡C-Ra이고, Ra는 H 또는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 C1-C3 알킬)이고,
RPR0는 H, 임의로 치환된 C1-C6 알킬 또는 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기이고;
RPR01 및 RPR02는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이거나, 또는 함께 케토 기를 형성하고,
각각의 m'은 독립적으로 0 또는 1이고,
각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 (바람직하게는 0 또는 1)이고,
여기서 바람직하게는 상기 아릴 또는 HET 기 상의 각각의 상기 화합물은
Figure 112014076392006-pct00110
기 (
Figure 112014076392006-pct00111
기를 포함함)에 부착되는 링커 기로 치환된다.
추가 실시형태에서, 바람직한 화합물은 하기 화학적 구조에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00112
상기 식에서,
R1'은 OH 또는 환자 내에서 대사되거나 또는 OH에 배치되는 기이고;
R2'은 -NH-CH2-아릴-HET (바람직하게는, 메틸 치환된 티아졸에 직접 결합되는 페닐)이고;
R3'은 -CHRCR3'-NH-C(0)-R3P1 기 또는 -CHRCR3'-R3P2 기이고;
여기서, RCR3'은 C1-C4 알킬기, 바람직하게는 메틸, 이소프로필 또는 tert-부틸이고;
R3P1은 C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸), 임의로 치환된 옥세탄 기 (바람직하게는 메틸 치환된, -(CH2)nOCH3 기, 여기서 n은 1 또는 2 (바람직하게는 2)임, 또는
Figure 112014076392006-pct00113
기 (상기 에틸에테르 기는 바람직하게는 상기 페닐 부분에 메타-치환됨), 2- 또는 3-위치에서 카르보닐에 결합된 모르폴리노 기이고;
R3P2
Figure 112014076392006-pct00114
기이고,
여기서, 아릴은 페닐이고;
HET는 임의로 치환된 티아졸 또는 이소티아졸이고;
RHET는 H 또는 할로 기 (바람직하게는 H)이고,
여기서 각각의 상기 화합물은
Figure 112014076392006-pct00115
기 (
Figure 112014076392006-pct00116
기를 포함함)에 부착되는 링커 기로 치환된다.
대안적인 실시형태에서, 본 발명에 따른 화합물에 포함되는
Figure 112017117009527-pct00117
기는 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00118
또는
Figure 112014076392006-pct00119
상기 식에서,
X는 Cl, F, Cl-C3 알킬 (바람직하게는 메틸) 또는 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, 상기에서 R3'에 대해 정의된 것을 포함함) 이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸), 또는 페닐이고 각각의 상기 화합물은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00120
기에 부착된 링커 기로 치환된다.
본 발명에 따른 화합물에 포함되는 추가의 바람직한
Figure 112017117009527-pct00121
기는 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00122
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R은 링커 또는
Figure 112014076392006-pct00123
기에 부착된 링커이고,
X는 H, F, Cl, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸) 또는 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, 특히 수용성 헤테로사이클 예를 들어 모르폴리노 기 포함, R3'에 대해 상기에서 정의된 바를 포함함)이다.
본 발명에 따른 화합물에 포함되는 추가의 바람직한
Figure 112017117009527-pct00124
기는, 예를 들어 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00125
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R은 링커 또는
Figure 112014076392006-pct00126
기에 부착된 링커, 링커 또는 아미드, 에스테르, 에테르 또는 카르바메이트 기를 통해
Figure 112014076392006-pct00127
기에 결합된
Figure 112014076392006-pct00128
기에 부착된 링커이고;
R1은 C1-C3 알킬 (1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환된) 또는 -C(0)NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸), 페닐 또는 헤테로사이클 (헤테로사이클 예를 들어 모르폴리노, 피페라진 또는 수용성을 증가시키는 다른 기)이고,
X는 H, F, Cl, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸) 또는 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, 수용성 헤테로사이클 포함, R3'에 대해 상기에서 정의된 바를 포함함)이다.
본 발명에 따른 화합물에 포함되는 추가의 바람직한
Figure 112017117009527-pct00129
기는, 예를 들어 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00130
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R1은 링커 또는, 아미드, 에스테르, 에테르, 카르바메이트 또는 헤테로사이클릭 기 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, R3'에 대해 상기에서 정의된 바를 포함함)을 통하여
Figure 112014076392006-pct00131
기에 결합된
Figure 112014076392006-pct00132
기에 부착된 링커이고;
R은 H, F, Cl, C1-C3 알킬 (1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환됨, 바람직하게는 메틸), -0-C(0)NR3R4 또는 -C(0)NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸), 페닐 또는 헤테로사이클 (수용성 헤테로사이클 포함함)이다.
본 발명에 따른 화합물에 포함되는 추가의 바람직한
Figure 112017117009527-pct00133
기는, 예를 들어 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00134
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R은 링커 또는, 아미드, 에스테르, 에테르, 카르바메이트 또는 헤테로사이클릭 기를 통하여
Figure 112014076392006-pct00135
기에 결합된
Figure 112014076392006-pct00136
기에 부착된 링커이고;
각각의 X는 독립적으로 H, F, Cl, 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸, 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, 수용성 헤테로사이클 포함 및/또는 R3'에 대해 상기에서 정의된 바를 포함함), -O-C(0)NR3R4 또는 -C(0)NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸) 또는 페닐이다.
본 발명에 따른 화합물에 포함되는 추가의 바람직한
Figure 112017117009527-pct00137
기는, 예를 들어 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00138
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R은 링커 또는, 아미드, 에스테르, 에테르, 카르바메이트 또는 헤테로사이클릭 기를 통하여
Figure 112014076392006-pct00139
기에 결합된
Figure 112014076392006-pct00140
기에 부착된 링커이고;
R1은 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -0-C(0)NR3R4 또는 -C(0)NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸), 또는 페닐이고;
X는 독립적으로 H, F, Cl, 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, 수용성 헤테로사이클 포함 및/또는 R3'에 대해 상기에서 정의된 바를 포함함)이다.
본 발명에 따른 화합물에 포함되는 추가의 바람직한
Figure 112017117009527-pct00141
기는, 예를 들어 하기 화학식 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00142
상기 식에서,
n은 0 또는 1이고;
R은 링커 또는, 아미드, 에스테르, 에테르, 카르바메이트 또는 헤테로사이클릭 기를 통하여
Figure 112014076392006-pct00143
기에 결합된
Figure 112014076392006-pct00144
기에 부착된 링커이고;
R1은 H, 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬, -0-C(0)NR3R4 또는 -C(0)NR3R4이고, 여기서 R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C3 알킬 (바람직하게는 메틸), 또는 페닐이고;
각각의 X는 독립적으로 H, F, Cl, C1-C3 알킬 (1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환됨, 바람직하게는 메틸) 또는 헤테로사이클 (바람직하게는 임의로 치환된 헤테로사이클, 수용성 헤테로사이클을 포함하고 및/또는 R3'에 대해 상기에서 정의된 바를 포함함)이다.
추가의 실시형태에서, 특히 바람직한 본 발명에 따른 화합물은 도 19에 제시된 바와 같은 화학 구조 중 임의의 하나 또는 그 이상 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체에 따라 동정될 수 있다:
여기서 R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC의 임의의 하나 또는 그 이상은
Figure 112014076392006-pct00145
기이고,
여기서, L은 링커 기이고,
Figure 112014076392006-pct00146
은 단백질 표적 부분이다.
바람직한 실시형태에서, 2 이하의 R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC
Figure 112014076392006-pct00147
기이고, R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC 기중 나머지는 독립적으로 H 또는 CH3 기, 종종 H이다.
특정의 바람직한 실시형태는 하기 화학적 구조에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체에 관한 것이다:
Figure 112014076392006-pct00148
여기서 R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00149
기 또는 H이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC 중 하나는
Figure 112014076392006-pct00150
기이고, R7PC 및 R10PC중 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00151
여기서, R7PC
Figure 112014076392006-pct00152
기이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00153
여기서, R7PC, R11PC, R12PC , R13PC 및 R14PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00154
기 또는 H이다. 바람직하게는 R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC 중 하나는
Figure 112014076392006-pct00155
기이고, 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00156
R4PC, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00157
기 또는 H이다. 바람직하게는 R4PC, R7PC중 하나 또는 R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC중 하나는
Figure 112014076392006-pct00158
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00159
여기서, R3PC, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00160
기 또는 H이다. 바람직하게는 R3PC, R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC중 하나는
Figure 112014076392006-pct00161
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00162
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00163
기 또는 H이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC중 하나는
Figure 112014076392006-pct00164
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00165
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00166
기 또는 H이고, R8PC는 H 또는 CH3이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC중 하나는
Figure 112014076392006-pct00167
기이고 다른 기는 H이고, R8PC는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00168
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00169
기 또는 H이고, R8PC는 H 또는 CH3이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC중 하나는
Figure 112014076392006-pct00170
기이고 다른 기는 H이고, R8PC는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00171
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00172
기 또는 H이고, R8PC는 H 또는 CH3이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC중 하나는
Figure 112014076392006-pct00173
기이고 다른 기는 H이고, R8PC는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00174

여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00175
기 또는 H이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC중 하나는
Figure 112014076392006-pct00176
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00177
여기서, R7PC 및 R9PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00178
기 또는 H이다. 바람직하게는, R7PC 및 R9PC중 하나는
Figure 112014076392006-pct00179
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00180
여기서, R7PC 및 R14PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00181
기 또는 H이고, R12PC 및 R13PC는 각각 H 또는 CH3이다. 바람직하게는, R7PC 및 R14PC중 하나는
Figure 112014076392006-pct00182
기이고 R7PC 및 R14PC 중 다른 기는 H이고, R12PC 및 R13PC는 각각 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00183
여기서, R7PC 및 R9PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00184
기 또는 H이다. 바람직하게는, R7PC 및 R9PC중 하나는
Figure 112014076392006-pct00185
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00186
여기서, R7PC 및 R9PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00187
기 또는 H이다. 바람직하게는, R7PC 및 R9PC중 하나는
Figure 112014076392006-pct00188
기이고 다른 기는 H이다.
다른 바람직한 실시형태에서, 상기 화합물은 하기 화학적 구조 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 입체이성체, 용매화물 또는 다형체를 갖는다:
Figure 112014076392006-pct00189
여기서, R7PC 및 R10PC는 각각 독립적으로
Figure 112014076392006-pct00190
기 또는 H이고, R9PC는 H 또는 CH3이다. 바람직하게는, R7PC 및 R10PC중 하나는
Figure 112014076392006-pct00191
기이고 다른 기는 H이고, R9PC는 H이다.
상기 실시형태에서, 상기 링커기는 전술된 바와 같은 임의의 링커 기이고, 하기는 바람직하게는 약 1 내지 약 12 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 10 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 약 6 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 5 에틸렌 글리콜 단위, 약 2 내지 4 에틸렌 글리콜 단위 범위의 크기의 폴리에틸렌 글리콜 기이다.
바람직한 실시형태에서, 상기 링커 부위 L은 하기 기이다:
Figure 112014076392006-pct00192
여기서, Z는 X에
Figure 112014076392006-pct00193
을 결합시키는 기이고;
X는 기
Figure 112014076392006-pct00194
(
Figure 112014076392006-pct00195
기를 포함함)에 Z를 결합시키는 기이다.
바람직한 측면에서, Z는 (결합), -(CH2)i-0, -(CH2)i-S, -(CH2)i-N-R, (CH2)i-X1Y1 기 (여기서, X1Y1은 아미드 기 또는 우레탄 기, 에스테르 또는 티오 에스테르 기를 형성함) 또는
Figure 112014076392006-pct00196
또는
Figure 112014076392006-pct00197
기가 부재하고,
R은 각각 H, 또는 C1-C3 알킬, 알칸올 기 또는 헤테로사이클 (상기 링커기의 수용성을 증진시키는 수용성 헤테로사이클, 바람직하게는, 모르폴리노, 피페리딘 또는 피페라진 기를 포함함)이고;
각각의 Y는 독립적으로 결합, O, S 또는 N-R이고;
각각의 i는 독립적으로 0 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.;
바람직한 측면에서 X는
Figure 112014076392006-pct00198
기이고,
여기서, 각각의 D는 독립적으로 결합,
Figure 112014076392006-pct00199
또는
Figure 112014076392006-pct00200
j는 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
k는 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; 바람직하게는 k는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
m'은 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
n은 1 내지 100, 1 내지 75, 1 내지 60, 1 내지 55, 1 내지 50, 1 내지 45, 1 내지 40, 2 내지 35, 3 내지 30, 1 내지 15, 1 내지 10, 1 내지 8, 1 내지 6, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
X1은 O, S 또는 N-R, 바람직하게는 O이고;
Y는 상기와 같고;
Figure 112014076392006-pct00201
은 상기 링커기에 존재시, Z를 X에 연결시키는 연결기 기 (결합일 수 있음)이다.
바람직한 측면에서,
Figure 112020054244162-pct00202
은 결합, 수용성 헤테로사이클을 포함하는 헤테로사이클, 예를 들어 피페라지닐 또는 다른 기 또는 하기 기 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체 또는 입체이성체이다:
Figure 112014076392006-pct00203
Figure 112014076392006-pct00204
또는
Figure 112014076392006-pct00205
여기서, X2는 O, S, NR4, S(O), S(0)2, -S(0)20, -OS(0)2, 또는 OS(0)20이고;
X3은 O, S, CHR4, NR4 _이고;
R4는 H 또는 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬기이다.
대안적인 바람직한 측면에서, 상기 링커기는 1 내지 약 100 에틸렌 글리콜 단위, 약 1 내지 약 50 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 25 에틸렌 글리콜 단위, 약 1 내지 10 에틸렌 글리콜 단위, 1 내지 약 8 개의 에틸렌 글리콜 단위 및 1 내지 6 에틸렌 글리콜 단위, 2 내지 4 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 (폴리)에틸렌글리콜이다.
대안적인 바람직한 측면에서,
Figure 112014076392006-pct00206
Figure 112014076392006-pct00207
기 또는, 아미드 기이다.
상기
Figure 112014076392006-pct00208
기 및
Figure 112014076392006-pct00209
기 (
Figure 112014076392006-pct00210
기를 포함함)이 본 발명의 바람직한 측면에서 상기 링커의 화학적 성질에 적합하고 안정한 임의의 기를 통해 상기 링커기에 공유결합될 수 있다 할지라도, 분해해야 하는 표적 단백질 상
Figure 112014076392006-pct00211
기 및 상기 유비퀴틴 리가아제 상
Figure 112014076392006-pct00212
기의 최대 결합을 제공하기 위해, 상기 링커는 독립적으로 바람직하게는 아미드, 에스테르, 티오 에스테르, 케토 기, 카르바메이드 (우레탄) 또는 에테르를 통해
Figure 112014076392006-pct00213
기 및
Figure 112014076392006-pct00214
기 (
Figure 112014076392006-pct00215
기를 포함함)에 공유결합되고, 이들 기의 각각은
Figure 112014076392006-pct00216
기 및
Figure 112014076392006-pct00217
기 (
Figure 112014076392006-pct00218
기를 포함함) 상의 임의의 위치에 삽입될 수 있다 (
Figure 112014076392006-pct00219
기가
Figure 112014076392006-pct00220
기인 특정 측면에서, 분해해야 하는 표적 단백질은 상기 유비퀴틴 리가아제 자체일 수 있다는 것을 인지해야 한다). 특정의 바람직한 측면에서, 상기 링커는
Figure 112014076392006-pct00221
및/또는
Figure 112014076392006-pct00222
기 상에 임의로 치환된 알킬, 알킬렌, 알켄 또는 알킨 기, 아릴기 또는 헤테로사이클릭 기에 결합될 수 있다.
본 발명의 바람직한 측면에서
Figure 112014076392006-pct00223
기는 표적 단백질에 결합하는 기이다.
Figure 112014076392006-pct00224
기의 표적은 그 종류에 있어서 다양하고, 세포 내에서 발현되어서, 상기 서열의 적어도 일부가 상기 세포 내에서 발견되고
Figure 112014076392006-pct00225
기에 결합할 수 있는 단백질에서 선택된다. 용어 "단백질"은 본 발명에 따른
Figure 112014076392006-pct00226
기에 결합할 수 있을 만큼 충분한 길이의 올리고펩티드 및 폴리펩티드 서열을 포함한다. 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같이 바이러스, 박테리아 또는 진균을 포함하는 진핵 생물 시스템 또는 미생물 시스템의 임의의 단백질이 본 발명에 따른 화합물에 의해 매개되는 유비퀴틴화의 표적이다. 바람직하게는 상기 표적 단백질은 진핵 생물 단백질이다. 특정 측면에서, 상기 단백질 결합 부분은 할로알칸 (바람직하게는 적어도 하나의 할로 기, 바람직하게는 상기 알킬기의 먼쪽 끝 (즉, 상기 링커 또는
Figure 112014076392006-pct00227
기에서 먼쪽) 할로 기로 치환된 C1-C1O 알킬기)이고, 이는 환자 또는 개체 내 또는 진단 분석에서 데할로게나아제 효소에 공유결합할 수 있다.
본 발명에 따른
Figure 112017117009527-pct00228
기는, 예를 들어, 단백질에 특이적으로 결합되는 (표적 단백질에 결합하는) 임의의 부분을 포함하고, 소분자 표적 단백질 부분의 하기 비제한 예: 많은 다른 것 중, Hsp90 억제제, 키나아제 억제제, MDM2 억제제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물, HDAC 억제제, 인간 리신 메틸트랜스퍼라아제 억제제, 신생혈관생성 억제제, 면역억제 화합물 및 상기 아릴 탄화수소 수용체 (AHR) 표적 화합물을 포함한다. 하기에서 기술되는 화합물은 소분자 표적 단백질 결합 부분의 9 가지 유형의 것 중 일부를 예시한다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 부분은 또한 이러한 조성물의 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 용매화물 및 다형체 뿐만 아니라 목적 단백질을 표적화할 수 있는 다른 소분자를 포함한다. 이러한 결합 부분은 유비퀴틴화 및 분해를 위해 상기 유비퀴틴 리가아제 가까이에 표적 단백질(상기 단백질 표적 부분이 결합함)을 제공하기 위해, 바람직하게는 링커를 통해 상기 유비퀴틴 리가아제 결합 부분에 결합된다.
단백질 표적 부분 또는
Figure 112014076392006-pct00229
기에 결합할 수 있고, 활성 또는 분해되는 임의의 단백질이 본 발명에 따른 표적 단백질이다. 일반적으로, 표적 단백질은, 구조적 단백질, 수용체, 효소, 세포 표면 단백질, 촉매 활성, 아로마타아제 활성, 모터 활성, 헬리카아제 활성, 대사 과정 (동화 활성 및 이화 활성), 항산화 활성, 단백질 가수 분해, 생합성, 키나아제 활성 단백질, 산화 환원 효소 활성, 트랜스퍼라아제 활성, 하이드로라아제 활성, 분해 효소 활성, 이성질화 효소 활성, 리가아제 활성, 효소 조절 활성, 신호 변환 활성, 구조적 분자 활성, 결합 활성 (단백질, 지질, 탄화수소), 수용체 활성, 세포 운동성, 막 융합, 세포 통신, 생물학적 과정의 조절, 발달, 세포 분화, 자극 반응에 관여하는 단백질을 비롯한 세포의 통합된 기능에 관련된 단백질, 행동 단백질, 세포 접착 단백질, 세포 사멸에 관련되는 단백질, 운반에 포함된 단백질 (단백질 운반자 활성, 핵 운반, 이온 운반자 활성, 채널 운반자 활성, 캐리어 활성, 투과효소 활성, 분비 활성, 전자 운반자 활성 포함), 발병과정, 셰프론 조절자 활성, 세포외 기관화 및 생합성 활성, 번역 조절 활성을 포함할 수 있다. 목적 단백질은 많은 다른 것 중에서, 약물 치료법을 위한 표적으로서 인간, 가축을 포함한 다른 동물, 항생제 및 다른 항생 물질의 표적 결정을 위한 미생물 및 식물 및 심지어 바이러스를 포함하는 진핵 생물 및 원핵 생물로부터의 단백질을 포함할 수 있다.
다른 실시형태에서, 상기
Figure 112014076392006-pct00230
기는 할로알킬 기이고, 여기서 상기 알킬기는 일반적으로 약 1 또는 2 탄소 내지 약 12 탄소 길이, 종종 약 2 내지 10 탄소 길이, 종종 약 3 탄소 내지 약 8 탄소 길이, 더욱 종종 약 4 탄소 내지 약 6 탄소 길이의 범위 내이다. 상기 할로알킬기는 일반적으로 선형 알킬 기이고 (분지-사슬 알킬기 또한 사용된다 할지라도) 적어도 하나의 할로겐기, 바람직하게는 단일 할로겐기, 종종 단일 클로라이드 기로 말단-캡핑된다. 본 발명에서 사용하기 위한 할로알킬
Figure 112014076392006-pct00231
기는 바람직하게는 화학적 구조 -(CH2)v-할로로 나타낸다 (여기서, V는 2 내지 약 12, 종종 약 3 내지 약 8, 더욱 종종 약 4 내지 약 6의 임의의 정수임). 할로는 임의의 할로겐일 수 있으나, 바람직하게는 Cl 또는 Br, 더욱 종종 Cl이다.
다른 실시형태에서,
Figure 112014076392006-pct00232
기는 하기 기이다:
Figure 112014076392006-pct00233
여기서, w는 0 내지 3, 바람직하게는 1 또는 2이다. 이러한 기는 선택적으로 에스트로겐 수용체에 결합되고, 다른 것 중에서 특히 암, 예를 들어 유방암, 자궁내막암, 난소암에서 에스트로겐 수용체를 통해 조절되는 질병을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 단백질이 디스레귤레이션(dysregulation)되고 환자가 단백질의 분해로부터 이익을 받는 임의의 질병 상태 및/또는 조건을 포함한 많은 질병 상태 및/또는 조건을 치료하는데 사용될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 그의 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제 및 임의로 다른 생물학적 활성제와 조합하여, 본 명세서에서 전술된 바와 같은 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
대안적인 측면에서, 본 발명은 임의로 추가적인 생물학적 활성제와 조합하여, 본 명세서에서 전술된 바와 같은 화합물의 적어도 하나의 유효량을 환자 또는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 것으로서 이를 통하여 질병 상태 또는 증상이 조절되는 단백질 또는 폴리펩티드를 분해하여 질병 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법은 본 명세서에서 기술된 화합물의 적어도 하나의 유효량의 투여에 의해, 암을 포함한 다양한 질병 상태 또는 증상을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
하기 용어는 본 발명을 기술하는데 사용된다. 본 명세서에서 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 그 용어는 본 발명을 기술하는데 사용된 문맥상 당업자에게 인식되는 의미이다.
일정한 범위의 값이 제공되는 경우, 문맥상 다르게 제시되는 것 (예를 들어, 범위 내에서 각각의 탄소 원자 수가 제공되는 경우 탄소 원자의 수를 포함하는 기의 경우)이 분명하지 않다면 하한의 10 단위로, 제시된 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 중간값이 본 발명에 포함된다. 이러한 작은 범위의 상한 및 하한은 제시된 범위 내의 임의의 특정의 제외된 한계로서 독립적으로 또한 본 발명 내로 포함되는 더 작은 범위 내에 포함될 수 있다. 제시된 범위가 한계의 한쪽 또는 양쪽 모두를 포함하는 경우, 양쪽 한계 모두를 제외하는 범위가 또는 본 발명에 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "화합물"은 달리 지시되지 않는 한, 본 명세서에서 기술된 임의의 특정 화학적 화합물에 관한 것이고, 호변이성체, 구조이성체, 기하이성체 및 적용가능한 경우 입체이성체를 포함하며, 여기에는 그의 광학 이성체(거울상 이성체) 및 다른 입체이성체(부분입체이성체) 뿐만 아니라 문맥상 적용가능한 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 유도체 (전구약물 형태 포함함)가 포함된다. 문맥상 용도 내에서, 용어 화합물은 일반적으로 단일 화합물을 나타내거나 또한 입체이성체, 구조이성체 및/또는 광학 이성체(라세미 혼합물 포함함) 뿐만 아니라 특정의 거울상 이성체 또는 기술된 화합물의 거울상 이성체적으로 풍부한 혼합물과 같은 다른 화합물을 포함할 수 있다. 또한 상기 용어는 문맥상, 투여 및 활성 부위로의 화합물의 전달을 용이하게 하기 위해 변형된 화합물의 전구약물 형태를 나타낸다. 본 발명의 화합물을 기술하는 데 있어서, 다른 것 중 동일한 것과 관련된 다양한 치환 및 변수가 기술된다는 것이 인지된다. 본 명세서에서 기술된 분자가 일반적으로 기술되는 안정한 화합물이라는 것이 당업자에게 이해될 것이다. 결합
Figure 112017117009527-pct00234
이 제시되는 경우, 이중 결합 및 단일 결합 둘 다. 제시된 화합물의 문맥상 의미 내이다.
용어 "환자" 또는 "개체(목적)"는 본 발명에 따른 조성물로 예방 치료를 포함한 치료를 위해, 동물, 바람직하게는 인간 또는 가축을 기술하는 것으로 본 명세서 전체에서 사용된다. 특정의 동물, 예를 들어 인간 환자의 특정한 이러한 감염, 조건 또는 질병 상태의 치료에 있어서, 용어 환자는 가축, 예를 들어 개 또는 고양이 또는 농장 동물, 예를 들어 말, 소, 양 등을 포함하는 특정 동물을 나타낸다. 일반적으로, 본 발명에서, 용어 환자는 문맥상 상기 용어의 사용으로 달리 지시되거나 또는 강조되지 않는 한, 인간 환자를 나타낸다.
용어 "효과적인(effective)"은 의도된 문맥상 의미내로 사용되는 경우, 의도된 결과를 가져오는, 화합물, 조성물 또는 성분의 양을 기술하는 것으로 사용된다. 용어 효과적인은 본 명세서에서 별도로 기술되거나 또는 사용되는 모든 다른 유효량 또는 유효 농도의 용어를 포함한다.
용어 "VCB E3 유비퀴틴 리가아제", "Hippel-Lindau E3 유비퀴틴 리가아제" 또는 "유비퀴틴 리가아제"은 본 발명에 따른 이기능성 (키메라) 화합물에서 유비퀴틴 리가아제 부분의 표적 효소(들) 결합 부위를 기술하기 위해 사용된다. VCB E3은 E2 유비퀴틴-접합 효소와 함께 표적 단백질의 리신에 유비퀴틴의 부착을 야기하는 단백질이다.; E3 유비퀴틴 리가아제는 프로테아좀에 의한 분해를 위해 특정의 단백질 기질을 표적화한다. 따라서, E3 유비퀴틴 리가아제는 단독으로 또는 문맥상 E2 유비퀴틴 접합 효소와 함께 표적 단백질로의 유비퀴틴의 전달을 책임진다. 일반적으로, 상기 유비퀴틴 리가아제는 폴리유비퀴틴화에 포함되어서, 제2 유비퀴틴이 제 1 유비퀴틴에 부착되고, 제 3 유비퀴틴이 제 2 유비퀴틴에 부착되는 것과 같이 계속된다. 폴리유비퀴틴화는 프로테아좀에 의한 분해를 위한 단백질을 마크한다. 그러나, 단지 단일 유비퀴틴이 상기 유비퀴틴 리가아제에 의해 기질 분자에 첨가되는 모노-유비퀴틴화로 제한되는 일부 유비퀴틴화 사건이 있을 수 있다. 모노-유비퀴틴화된 단백질은 분해 프로테아좀으로 표적화되지 않으나, 대신에, 예를 들어 유비퀴틴과 결합할 수 있는 도메인을 갖는 다른 단백질과의 결합을 통해, 그의 세포내 위치 또는 기능이 변경될 수 있다. 추가의 복잡한 문제로서, 유비퀴틴 상의 다른 리신이 사슬을 만들기 위해 E3에 의해 표적화될 수 있다. 가장 일반적인 리신은 유비퀴틴 사슬의 Lys48이다. 이것은 프로테아좀에 의해 인식되는 것으로서, 폴리유비퀴틴을 만들기 위해 사용되는 리신이다.
용어 "단백질 표적 부분" 또는
Figure 112014076392006-pct00235
은 표적 단백질 또는 다른 단백질 또는 목표 폴리펩티드에 결합되고, 상기 단백질 또는 폴리펩티드를 유비퀴틴 리가아제 주위에 배치/제공하여서, 상기 단백질 또는 폴리펩티드의 유비퀴틴 리가아제에 의한 분해가 일어날 수 있게 하는 소분자를 기술하기 위해 사용된다. 소분자 표적 단백질 결합 부분의 비제한 예는 다른 것들 중 Hsp90 억제제, 키나아제 억제제, MDM2 억제제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물, HDAC 억제제, 인간 리신 메틸트랜스퍼라아제 억제제, 신생혈관생성 억제제, 면역억제 화합물 및 아릴 탄화수소 수용체 (AHR)를 표적화하는 화합물을 포함한다. 하기 기술되는 조성물은 소분자 표적 단백질의 이러한 9 가지 유형의 일부를 예시한다.
본 발명에 따른 단백질 표적 부분은, 예를 들어, 할로알칸 할로게나아제 억제제, Hsp90 억제제, 키나아제 억제제, MDM2 억제제, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물, HDAC 억제제, 인간 리신 메틸트랜스퍼라아제 억제제, 신생혈관생성 억제제, 면역억제 화합물 및 아릴 탄화수소 수용체 (AHR)를 표적화하는 화합물을 포함한다. 하기에서 기술되는 이러한 조성물은 소분자 표적 단백질 결합 부분의 이러한 유형의 일부를 예시한다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 부분은 또한 이러한 조성물의 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 용매화물 및 다형체 뿐만 아니라 목표 단백질을 표적화할 수 있는 다른 소분자를 포함한다. 하기의 본 명세서에서의 참조는 본 명세서에서 전부 참조로서 포함된다.
I. 열 쇼크 단백질 90 (HSP90) 억제제:
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 HSP90 억제제는 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다:
1. Vallee, et al., "TricyClic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of TricyClic Imidazo[4,5-c]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J. Med . Chem . 54: 7206에서 동정된 HSP90 억제제로서, 하기 포함
YKB
N-[4-(3H-이미다조[4,5-시피리딘-2-일)-9H-플루오렌-9-일]-숙신아미드
Figure 112014076392006-pct00236
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00237
기가 말단 아미드 기를 통해 부착됨-;
2. HSP90 억제제 p54 (변형):
8-[(2,4-디메틸페닐)설파닐]-3-펜트-4-인-1-일-3H-퓨린-6-아민
Figure 112014076392006-pct00238

여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00239
기는 말단 아세틸렌 기를 통해 부착됨;
3. Brough, et al., "4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J. MED . CHEM . vol: 51, pag:196 (2008)에서 동정된 HSP90 억제제 (변형)로서 하기의 구조를 갖는 화합물 2GJ (5-[2,4-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)페닐]-N-에틸-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]이속사졸-3-카르복사미드)을 포함함:
Figure 112014076392006-pct00240
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00241
기는 아미드 기 (아민 또는 아민의 알킬기에서)을 통해 부착됨-;
4. Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol . 2004 Jun;11(6):775-85에서 동정된 HSP90 억제제 (변형)로서 하기의 구조를 갖는 HSP90 억제제 PU3를 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00242
여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00243
기는 부틸 기를 통해 부착됨;
5. HSP90 억제제 겔다나마이신 ((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-하이드록시-8, 14, 19-트리메톡시-4, 10,12,16-테트라메틸-3,20,22-트리옥소-2-아자비사이클로[l6.3.1 ] (유도체화) 또는 임의의 유도체 (예를 들어 17-알킬아미노-17-데스메톡시겔다나마이신 ("17-AAG") 또는 17-(2-디메틸아미노에틸)아미노-17-데스메톡시겔다나마이신 ("17-DMAG")) (유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00244
기는 아미드 기를 통해 부착됨).
II. 키나아제 및 포스파타아제 억제제:
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 키나아제 억제제는 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다:
1.에로티닙 유도 티로신 키나아제 억제제
Figure 112014076392006-pct00245
여기서, R은 에테르 기를 통해 부착된
Figure 112014076392006-pct00246
기 또는 링커 부위 L임;
2. 키나아제 억제제 서니타닙 (유도체화):
Figure 112014076392006-pct00247
(유도체화-여기서, R은 피롤 부분에 부착된
Figure 112014076392006-pct00248
기 또는 링커 부위 L임-);
1
3. 키나아제 억제제 소라페닙 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00249

(유도체화-여기서, R은 페닐 부분에 부착된
Figure 112014076392006-pct00250
기 또는 링커 부위 L이임-);
4. 키나아제 억제제 다사티닙 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00251
(유도체화-여기서 R은 피리미딘에 부착된
Figure 112014076392006-pct00252
기 또는 링커 부위 L임-);
5. 키나아제 억제제 라파티닙 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00253
라파티닙
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00254
기는 설포닐 메틸기의 말단 메틸을 통해 부착됨-;
키나아제 억제제 U09-CX-5279 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00255
3-(사이클로프로필아미노)-5-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}피리미도[4,5-c]퀴놀린-8-카르복실산
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00256
기는 사이클로프로필 기, 또는 사이클로프로필 기의 알파의 아민 (아닐린) 카르복실산 또는 아민을 통해 부착됨-;
7. Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J. MED . CHEM. vol:54, pag:7797 (2011)에서 동정된 키나아제 억제제 (하기 구조를 갖는 키나아제 억제제 Y1 W 및 Y1X (유도체화) 포함함):
Figure 112014076392006-pct00257
Y1X
1 - 에틸-3-(2-{[3-(1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]설파닐]벤질)우레아
유도체화-여기서 링커 부위 L
Figure 112014076392006-pct00258
기는 바람직하게는 프로필 기를 통해 부착됨-;
Figure 112014076392006-pct00259
1 -(3-tert-부틸-1 -페닐-1H-피라졸-5-일)-3-(2-{[3-(1-메틸에틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일]설파닐}벤질)1
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00260
기는 바람직하게는 프로필 기 또는 부틸 기 중 하나를 통해 부착된다;
8. (유도체화) 하기 구조를 갖는 화합물 6TP 및 OTP를 포함하는, Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med . Chem ., 2011, 54 (24), pp 8440-8450에서 동정된 키나아제 억제제:
Figure 112014076392006-pct00261
6TP
4-아미노-2-[4-(tert-부틸설파모일)페닐]-N-메틸티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복사미드 티에노피리딘 19
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00262
기는 바람직하게는 아미드 부분에 결합되는 말단 메틸기를 통해 부착됨-;
Figure 112014076392006-pct00263
OTP
4-아미노-N-메틸-2-[4-(모르폴린-4-일)페닐]티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복사미드 티에노피리딘 8
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00264
기는 바람직하게는 아미드 부분에 결합되는 말단 메틸기를 통해 부착됨-;
9. Van Eis, et al., "2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes", Biorg . Med . Chem . Lett .2011 Dec 15;21(24):7367-72에서 동정된 키나아제 억제제로서, 하기 구조를 갖는 키나아제 억제제 07U를 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00265
07U
2-메틸-N~1~-[3-(피리딘-4-일)-2,6-나프티리딘-1-일]프로판-1,2-디아민
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00266
기는 바람직하게는 이차 아민 또는 말단 아미노 기를 통해 부착됨-;
10. Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)에서 동정된 키나아제 억제제로서, 하기 구조를 갖는 키나아제 억제제 YCF를 포함한다.;
Figure 112014076392006-pct00267
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00268
기는 바람직하게는 말단 하이드록실기중 하나를 통해 부착됨-;
11. Lountos, et al., "Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy", J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)에서 동정된 키나아제 억제제로서, 하기 구조를 갖는 키나아제 억제제 XK9 및 NXP (유도체화)를 포함한다:
Figure 112014076392006-pct00269
XK9
N-{4-[(1E)-N-(N-하이드록시카르바미미도일)에탄히드라조노일]페닐}-7-니트로-1 H-인돌-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00270
NXP
N-{4-[(1E)-N-카르바미미도일에탄히드라조노일]페닐}-1 H-인돌-3-카르복사미드
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00271
기는 바람직하게는 말단 하이드록실기 (XK9) 또는 히드라존 기 (NXP)를 통해 부착됨-;
12. 키나아제 억제제 아파티닙 (유도체화) (N-[4-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아미노]-7-[[(3S)-테트라하이드로-3-퍼라닐]옥시]-6-퀴나졸리닐]-4(디메틸아미도)-2-부텐아미드)(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00272
기는 바람직하게는 지방족 아민기를 통해 부착됨);
13. 키나아제 억제제 포스타마티닙 (유도체화) ([6-({5-플루오로-2-[(3,4,5- 트리메톡시페닐)아미노]피리미딘-4-일}아미노)-2,2-디메틸-3- 옥소-2,3-디하이드로-4H- 피리도[3,2-b]- -옥사진-4-일]메틸 디소듐 포스페이트 헥사하이드레이트) (유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00273
기는 바람직하게는 메톡시 기를 통해 부착됨);
14. 키나아제 억제제 게피티닙 (유도체화) (N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-7-메톡시-6-(-모르폴린-4-일프로폭시)퀴나졸린-4-아민) (유도체화-여기서, 링커
기 L 또는
Figure 112014076392006-pct00274
기는 바람직하게는 메톡시 또는 에테르 기를 통해 부착됨);
Figure 112014076392006-pct00275
15. 키나아제 억제제 렌바티닙 (유도체화) (4-[3-클로로-4-(사이클로프로필카르바모일아미노)페녹시]-7-메톡시-퀴놀린-6-카르복사미드) (유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00276
기는 바람직하게는 사이클로프로필 기를 통해 부착됨);
16. 키나아제 억제제 반데타닙 (유도체화) (V-(4-브로모-2-플루오로페닐)-6-메톡시-7-[(l -메틸피페리딘-4-일)메톡시]퀴나졸린-4-아민) (유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00277
기는 바람직하게는 메톡시 또는 하이드록실기를 통해 부착됨);
17. 키나아제 억제제 베무라페닙 (유도체화) (프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카르보닐]-2,4-디플루오로-페닐}-아미드3
(유도체화-여기서 링커 부위 L
Figure 112014076392006-pct00278
기는 바람직하게는 설포닐 프로필 기를 통해 부착됨-)
18. 키나아제 억제제 글리벡 (유도체화):
Figure 112014076392006-pct00279
유도체화-여기서 링커 부위 L
Figure 112014076392006-pct00280
기로서 R은 바람직하게는 아미드 기 또는 아닐린 아민기를 통해 부착됨-;
19. 키나아제 억제제 파조파닙 (유도체화) (VEGFR3 억제제):
Figure 112014076392006-pct00281
(유도체화-여기서 링커 부위 L
Figure 112014076392006-pct00282
기로서 R은 바람직하게는 페닐 부분에 또는 아닐린 아민기를 통해 부착됨-);
20. 키나아제 억제제 AT-9283 (유도체화) 아우로라 키나아제 억제제
Figure 112014076392006-pct00283
(여기서 링커 부위 L
Figure 112014076392006-pct00284
기로서 R은 바람직하게는 페닐 부분에 부착됨);
21. 키나아제 억제제 TAE684 (유도체화) ALK 억제제
Figure 112014076392006-pct00285
(여기서 링커 부위 L
Figure 112014076392006-pct00286
기로서 R은 바람직하게는 페닐 부분에 부착됨);
22. 키나아제 억제제 니로타닙 (유도체화) Abl 억제제:
Figure 112014076392006-pct00287
(유도체화-여기서 R은 바람직하게는 페닐 부분 또는 아닐린 아민기에 부착된 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00288
기임-);
27. 키나아제 억제제 NVP-BSK805 (유도체화) JAK2 억제제
Figure 112014076392006-pct00289
(유도체화-여기서, R은 바람직하게는 페닐 부분 또는 디아졸기에 부착된 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00290
기임-);
28. 키나아제 억제제 크리조티닙 유도 Alk 억제제
Figure 112014076392006-pct00291
(유도체화-여기서, R은 바람직하게는 페닐 부분 또는 디아졸기에 부착된
Figure 112014076392006-pct00292
기 또는 링커 부위 L임-);
29. 키나아제 억제제 JNJ FMS (유도체화) 억제제
Figure 112014076392006-pct00293
(유도체화-여기서, R은 바람직하게는 페닐 부분에 부착된
Figure 112014076392006-pct00294
기 또는 링커 부위 L임-);
30. 키나아제 억제제 포레티닙 (유도체화) Met 억제제
Figure 112014076392006-pct00295
(유도체화-여기서, R은 페닐 부분 또는 퀴놀린 부분 상의 하이드록실 또는 에테르 기에 부착된
Figure 112014076392006-pct00296
기 또는 링커 부위 L임-);
31. 다른자리입체성 단백질 티로신 포스파타아제 억제제 PTP1B (유도체화):
Figure 112014076392006-pct00297
유도체화-여기서, 제시된 바와 같이, 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00298
기는 바람직하게는 R에 부착된다.
32. 티로신 포스파타아제의 SHP-2 도메인의 억제제 (유도체화):
Figure 112014076392006-pct00299
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00300
기는 바람직하게는 R에 부착된다.
33. BRAF (BRAFV600E)/MEK의 억제제 (유도체화):
Figure 112014076392006-pct00301
유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00302
기는 바람직하게는 R에 부착된다.
34. 티로신 키나아제 ABL의 억제제 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00303
(유도체화-여기서, "R"은 피페라진 부분의 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00304
기의 부착 부위를 나타냄-).
III. MDM2 억제제:
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 MDM2 억제제SMS 제한하는 것은 아니나, 하기와 같은 것을 포함한다:
1. Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004), and Schneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg . Med . Chem . Lett . 18 (2008) 5904-5908에서 동정된 MDM2 억제제, (또는 추가적으로) 하기에서 제시된 바와 같은 화합물 뉴트린-3, 뉴트린-2 및 뉴트린-1 (유도체화) 뿐만 아니라 그의 모든 유도체 및 유사체 포함:
뉴트린-3
Figure 112014076392006-pct00305
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00306
기는 바람직하게는 메톡시 기에서 또는 하이드록시 기로서 부착됨-)
뉴트린-2
Figure 112014076392006-pct00307
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00308
기는 바람직하게는 메톡시 기에서 또는 하이드록시 기로서 부착됨-)
뉴트린-1
Figure 112014076392006-pct00309
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00310
기는 바람직하게는 메톡시 기에서 또는 하이드록시 기로서 부착됨-)
2. 트랜스-4-요오도-4'-보라닐-찰콘
Figure 112014076392006-pct00311
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00312
기는 하이드록실기를 통해 부착됨-);
1V. 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물:
인간 BET 브로모도메인-함유 단백질을 표적화하는 화합물은 제한하는 것은 아니나 하기에서 기술되는 것과 같은 표적과 관련된 화합물을 포함하고, 여기서 "R"은 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00313
기 부착 부위를 나타낸다:
1.
단백질 표적: Brd2, Brd3, Brd4
Figure 112014076392006-pct00314
2.
Figure 112014076392006-pct00315
3.
Figure 112014076392006-pct00316
4.
Figure 112014076392006-pct00317
(여기서 각각의 예에서 R은 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00318
기의 부착 부위를 나타냄).
V. HDAC 억제제;
HDAC 억제제 (유도체화)는 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다.
1.
Figure 112014076392006-pct00319
(유도체화-여기서, "R"은 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00320
기의 부착 부위를 나타냄-);
2. PCT WO0222577 ("DE아세틸ASE INHI바이T또는S")의 화학식 (I)에 의해 정의된 것과 같은 화합물
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00321
기는 하이드록시 기를 통해 부착됨-);
V1. 인간 리신 메틸트랜스퍼라아제 억제제:
인간 리신 메틸트랜스퍼라아제 억제제는 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다:
1.
Figure 112014076392006-pct00322
(유도체화-여기서, "R"은 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00323
기의 부착 부위를 나타냄-);
2.
Figure 112014076392006-pct00324
(유도체화-여기서, "R"은 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00325
기의 부착 가능성 부위를 나타냄-);
3. 아자시티딘 (유도체화) (4-아미노-1-β-D-리보푸라노실-1,3,5-트리아진-2(1(H)-1)
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00326
기는 하이드록시 또는 아미노 기를 통해 부착됨-);
4. 데시타빈 (유도체화) (4-아미노-1-(2-데옥시-b-D- 에리트로-펜토푸라노실)-1, 3, 5-트리아진-2(1H)-온)
(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00327
기는 하이드록시 기 또는 아미노 기중 하나를 통해 부착됨-).
V11. 신생혈관생성 억제제:
신생혈관생성 억제제는 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다:
1. Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec;2(12):1350-8에 기술된 바와 같은 링커에 결합되고 하기 구조(들)를 갖는 GA-1 (유도체화) 및 그의 유도체 및 유사체;
2. Rodriguez-Gonzalez, et al ., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같은, 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00328
기에 결합할 수 있는 에스트라디올 (유도체화);
3. Sakamoto, et al ., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같이, 제한하는 것은 아니나, 하기 구조(들)를 갖고 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00329
기에 결합할 수 있는 DHT 및 그의 유도체 및 유사체를 포함하는 에스트라디올, 테스토스테론 (유도체화) 및 관련 유도체;
4. Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17;98(15):8554-9 및 미국 특허 제 7,208,157호에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같이, 하기 구조(들)를 갖고 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00330
기에 결합할 수 있는 오발리신, 푸마질린 (유도체화) 및 그의 유도체 및 유사체.
VIII. 면역억제 화합물:
면역억제 화합물은 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다:
1. Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM . CHEM . SOC . 2004, 126, 3748-3754에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같이, 하기 구조(들)를 갖고 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00331
기에 결합할 수 있는 AP21998 (유도체화);
2. 글루코코르티코이드 (예를 들어, 하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론 및 메틸프레드니솔론) (유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00332
기는, 예를 들어 하이드록실기중 하나에 결합함-) 및 베클로메타손 디프로피오네이트(유도체화-여기서 링커 부위 L 또는
Figure 112014076392006-pct00333
기는, 예를 들어 프로피오네이트에 결합함);
3. 메토트렉세이트 (유도체화-여기서, 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00334
기는, 예를 들어 말단 하이드록실기중 하나에 결합할 수 있음-);
4. 시클로스포린 (유도체화-여기서, 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00335
기는, 예를 들어 부틸 기중 하나에 결합할 수 있음-);
5. 타클로리무스 (FK-506) 및 라파마이신 (유도체화-여기서, 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00336
기는, 예를 들어 메톡시 기중 하나에 결합할 수 있음-);
6. 액티노마이신 (유도체화-여기서, 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00337
기는, 예를 들어 이소프로필 기중 하나에 결합할 수 있음-).
1X. 아릴 탄화수소 수용체 (AHR)를 표적화할 수 있는 화합물:
아릴 탄화수소 수용체 (AHR)를 표적화할 수 있는 화합물은 제한하는 것은 아니나 하기의 것을 포함한다:
1. 아피제닌 (유도체화-여기서
Lee , et al . , Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach : A Useful Chemical Genetic Tool , ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007) 에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같이, 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00338
기에 결합되는 방식-);
2. Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010: Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348에 일반적으로 기술되어 있는 바와 같이, (링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00339
기에 결합되는 것과 같이 유도됨).
X. RAF 수용체 (키나아제)를 표적화 하는 화합물:
Figure 112014076392006-pct00340

(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00341
기 부착 부위를 나타냄).
X1. FKBP를 표적화 하는 화합물
Figure 112014076392006-pct00342
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00343
기 부착 부위를 나타냄-).
X11. 화합물 표적 및 로제아타크멘 수용체 (AR)
1. 안드로겐 수용체의 RU59063 리간드 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00344
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00345
기 부착 부위를 나타냄-).
2. 안드로겐 수용체의 SARM 리간드 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00346
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00347
기 부착 부위를 나타냄-).
3. 안드로겐 수용체 리간드 DHT (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00348
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00349
기 부착 부위를 나타냄-).
XIII. 화합물 표적 에스트로겐 수용체 (ER) ICI-182780
1. 에스트로겐 수용체 리간드
Figure 112014076392006-pct00350
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00351
기 부착 부위를 나타냄-).
XIV. 갑상선 호르몬 수용체 (TR)를 표적화 하는 화합물
1. 갑상선 호르몬 수용체 리간드 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00352
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00353
기 부착 부위를 나타내고, MOMO는 메톡시메톡시 기를 나타냄-).
XV. HIV 프로테아제를 표적화 하는 화합물
1.HIV 프로테아제의 억제제 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00354
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00355
기 부착 부위를 나타냄-). 참조, J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538.
2. HIV 프로테아제의 억제제
Figure 112014076392006-pct00356
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00357
기 부착을 위한 가능한 부위를 나타냄-). 참조, J Med. Chem. 2010, 53, 521-538.
XV1. 화합물 표적 HIV 인테그라아제
1. HIV 인테그라아제의 억제제 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00358
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00359
기 부착 부위를 나타냄-). 참조, J. Med. Chem. 2010, 53, 6466.
2. HIV 인테그라아제의 억제제 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00360
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00361
기 부착 부위를 나타냄-). 참조, J. Med. Chem. 2010, 53, 6466.
XVII. HCV 프로테아제를 표적화 하는 화합물
1. HCV 프로테아제의 억제제 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00362
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00363
기 부착 부위를 나타냄-).
XVIII. 아실-단백질 티오에스테라제-1 및 -2 (APTl 및 APT2)를 표적화 하는 화합물
1. APTl 및 APT2의 억제제 (유도체화)
Figure 112014076392006-pct00364
(유도체화-여기서 "R"은 링커기 또는
Figure 112014076392006-pct00365
기 부착 부위를 나타냄-). 참조, Angew. Chem. 1nt. Ed. 2011, 50, 9838-9842, 상기 식에서,
L은 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같은 링커 기이고, 상기
Figure 112014076392006-pct00366
기는 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같으며,
Figure 112014076392006-pct00367
는 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같이
Figure 112014076392006-pct00368
기를
Figure 112014076392006-pct00369
기에 결합시킨다.
용어 "표적 단백질"은 본 발명에 따른 화합물에 결합과 이에 따른 유비퀴틴 리가아제에 의한 분해를 위한 표적인 단백질 또는 폴리펩티드를 기술하는데 사용한다. 이러한 소분자 표적 단백질 결합 부분은 또한 이러한 조성물의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 용매화물 및 다형체 뿐만 아니라 목적 단백질을 표적화하는 다른 소분자를 포함한다. 이러한 결합 부분은 링커 부위 L을 통해
Figure 112017117009527-pct00370
기에 결합된다.
단백질 표적 부분에 결합할 수 있고, 상기 유비퀴틴 리가아제 결합 부분이 결합되는 리가아제에 의해 분해될 수 있는 표적 단백질은 구조적 단백질, 수용체, 효소, 세포 표면 단백질, 촉매 활성, 아로마타아제 활성, 모터 활성, 헬리카아제 활성, 대사 과정 (동화 활성 및 이화 활성), 항산화 활성, 단백질 가수 분해, 생합성, 키나아제 활성 단백질, 산화 환원 효소 활성, 트랜스퍼라아제 활성, 하이드로라아제 활성, 분해 효소 활성, 이성질화 효소 활성, 리가아제 활성, 효소 조절 활성, 신호 변환 활성, 구조적 분자 활성, 결합 활성 (단백질, 지질, 탄화수소), 수용체 활성, 세포 운동성, 막 융합, 세포 통신, 생물학적 과정의 조절, 발달, 세포 분화, 자극 반응에 관여하는 단백질을 비롯한 세포의 통합된 기능에 관련된 단백질, 행동 단백질, 세포 접착 단백질, 세포 사멸에 관련되는 단백질, 운반에 포함된 단백질 (단백질 운반자 활성, 핵 운반, 이온 운반자 활성, 채널 운반자 활성, 캐리어 활성, 투과효소 활성, 분비 활성, 전자 운반자 활성 포함), 발병과정, 셰프론 조절자 활성, 세포외 기관화 및 생합성 활성, 번역 조절 활성을 포함한다. 목적 단백질은 많은 다른 것 중에서, 약물 치료법을 위한 표적으로서 인간, 미생물, 바이러스, 진균 및 기생충을 포함하는, 미생물, 바이러스, 진균 및 기생충, 가축을 포함한 다른 동물, 항생제 및 다른 항생 물질의 표적 결정을 위한 미생물 및 식물 및 심지어 바이러스를 포함하는 진핵 생물 및 원핵 생물로부터의 단백질을 포함할 수 있다.
더욱 구체적으로, 인간 치료법의 많은 약물 표적은 단백질 표적 부분이 결합할 수 있고 본 발명에 따른 화합물로 혼입될 수 있는 단백질 표적을 나타낸다. 이러한 것에는, 예를 들어 B7.1 및 B7, TINFR1m, TNFR2, NADPH 옥시다아제, BClIBax 및 아포토시스 경로의 다른 파트너, C5a 수용체, HMG-C0A 환원효소, PDE V 포스포디에스테라제 유형, PDE IV 포스포디에스테라제 유형 4, PDE I, PDEII, PDEIII, 스쿠알렌 사이클라제 억제제, CXCR1, CXCR2, 산화 질소 (NO) 합성효소, 사이클로-산소화효소 1, 사이클로-산소화효소 2, 5HT 수용체, 도파민 수용체, G 단백질, 즉, Gq, 히스타민 수용체, 5 -리폭시게나아제, 트립타아제 세린 프로테아제, 티미딜레이트 합성효소, 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제, GAPDH 트리파노소말, 글리코겐 포스포릴라아제, 탄산무수화효소, 케모킨 수용체, JAW STAT, RXR 및 유사물, HIV 1 프로테아제, HIV 1 인테그라아제, 인플루엔자, 뉴라미미다아제, 간염 B 역전사효소, 나트륨 채널, 다중 약물 내성 (MDR), 단백질 P-글리코단백질 (및 MRP), 티로신 키나아제, CD23, CD124, 티로신 키나아제 p56 1ck, CD4, CD5, IL-2 수용체, IL-1 수용체, TNF-알파R, ICAM1, Cat+ 채널, VCAM, VLA-4 인테그린, 셀렉틴, CD40/CD40L, 네요키닌 및 수용체, 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나아제, p38 MAP 키나아제, RaslRaflMEWERK 경로, 인터루킨-1 전환 효소, 카스파아제, HCV, NS3 프로테아제, HCV NS3 RNA 헬리카아제, 글리신아미드 리보누클레오티드 포르밀 트랜스퍼라아제, 리노 바이러스 3C 프로테아제, 헤르페스 심플렉스 바이러스- 1 (HSV-1), 프로테아제, 사이토메갈로바이러스 (CMV) 프로테아제, 폴리 (ADP-리보오스) 폴리머라아제, 시클린 의존성 키나아제, 혈관 내피 성장 인자, 옥시토신 수용체, 미생물 트랜스퍼 단백질 억제제, 담즙 운반 억제제, 5 알파 환원효소 억제제, 안지오텐신 11, 글리신 수용체, 노르부신린 재흡수 수용체, 엔도테린 수용체, 뉴로펩티드 Y 및 수용체, 에스트로겐 수용체, 안드로겐 수용체, 아데노신 수용체, 아데노신 키나아제 및 AMP 디아미나아제, 퓨린 수용체 (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), 파네실트랜스퍼라아제, 게라닐게라닐 트랜스퍼라아제, TrkA (NGF 수용체), 베타-아밀로이드, 티로신 키나아제 Flk-IIKDR, 비트로넥틴 수용체, 인테그린 수용체, Her-21 neu, 텔로머라아제 억제, 사이토솔릭 포스포리파아제A2 및 EGF 수용체 티로신 키나아제를 포함한 다양한 다.인자 질병에서 기능을 회복시키는데 사용될 수 있는 단백질이 포함된다. 추가의 단백질 표적에는, 예를 들어, 엑디손 20-모노산소화효소, GABA 게이트 클로라이드 채널의 이온 채널, 아세틸콜린 에스테라제, 볼트-감응 나트륨 채널 단백질, 칼슘 배출 채널 및 클로라이드 채널을 포함하고, 추가의 표적 단백질은 아세틸-카르복실라아제, 아데닐로숙시네이트 합성효소, 프로토포르피리노겐 옥시다아제 및 에놀피루빌시키메이트-포스페이트 합성효소가 포함된다.
할로알칸 디할로게나아제 효소는 본 발명에 따른 특정 화합물의 다른 표적이다. 클로로알칸 펩티드 결합 부분 (C1-C12 종종 약 C2-C10 알킬 할로 기)을 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 본 명세서에서 전부 참조로서 포함되는 2011년 12월 6일 제출된 PCT/US 2012/063401 및 2012년 6월 14일 공개된 WO 2012/078559에 기술되어 있는 바와 같이, 융합 단백질 또는 관련 진단 단백질에서 사용되는 할로알칸 디할로게나아제 효소를 억제하고/하거나 분해하는데 사용할 수 있다.
이러한 다양한 단백질 표적은 상기 단백질에 결합되는 화합물 부분을 확인하고 본 발명에 따른 화합물로 상기 부분의 혼입에 의해 상기 단백질의 활성 수준을 최종 치료학적 결과를 위해 변경시킬 수 있는지를 확인하는데 사용할 수 있다.
용어 "질병 상태 또는 증상"은 단백질 조절장애 (즉, 환자에서 발현되는 단백질의 양이 증가되는 것)가 일어나고, 환자에서 하나 또는 그 이상의 단백질의 분해가 이를 필요로 하는 환자에게 유리한 치료법을 제공할 수 있거나 또는 증상을 완화시키는 임의의 질병 상태 또는 증상을 기술하기 위해 사용한다. 특정 예에서, 상기 질병 상태 또는 증상이 치료될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 조건의 질병 상태는, 예를 들어 천식, 자가면역 질병, 예를 들어 다발성 경화증, 다양한 암, 섬모질환, 구개열, 당뇨병, 심장 질환, 고혈압, 염증성장질환, 정신 지체, 기분 장애, 비만, 굴절 이상, 불임, 앵겔만 증후군, 카나반병, 만성 소화 장애증, 샤르코마리투드병, 낭포성 섬유증, 듀켄시근이영양증, 혈색소증, 혈우병, 클리네펠터 증후군, 신경섬유종증, 페닐케톤뇨증, 상염색체 우성 다낭성 신종, (PKD1) 또는 4 (PKD2) 프라더-윌리 증후군, 겸상적혈구빈혈증, 테이삭스병, 터너증후군을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 추가의 질병 상태 또는 증상은 알츠하이머병, 근육위축가쪽경화증 (루게릭병), 신경성 식욕 부진증, 불안 장애, 죽상동맥경화증, 주의력결핍과잉행동장애, 자폐증, 조울증, 만성피로증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 크론병, 관동맥성 심장병, 치매, 우울장애, 제1 형 당뇨병, 제2 형 당뇨병, 뇌전증, 길랑-바레 증후군, 과민성 대장 증후군, 루푸스, 대사증후군, 다발성 경화증, 심근 경색증, 비만, 강박 장애, 공항 장애, 파킨슨병, 건선, 류마티스 관절염, 유육종증, 조현병, 뇌졸중, 폐색성혈전혈관염, 투렛증후군, 혈관염을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물에 의해 치료될 수 있는 추가의 질병 상태 또는 증상은 다른 것들 중 아세룰로플라즈미네미아(aceruloplasminemia), 제2 형 연골무발생증, 연골무형성증, 첨두, 고셔병 유형 2, 급성 간헐 포르피린증, 카나반병, 가계성 선종 폴립증, ALA 디히드라타아제 결핍증, 아데닐로숙시네이트 분해효소 결핍증, 부신성기증후군, 부신백질이영양증 ALA-D 포르피린증, ALA 디히드라타아제 결핍증, 알캅톤뇨증, 알렉산더 질병, 알캅톤누릭 오크로노시스 (Alkaptonuric Ochronosis), 알파 1-안티트립신 결핍증, 알파- 1 단백질분해효소 억제제, 폐기종, 근육위축가쪽경화증 알스트롬 증후군, 알렉산더 질병, 법랑질형성부전증, ALA 디히드라타아제 결핍증, 앤더슨-파브리 병, 안드로겐 무감성 증후군, 빈혈증 미만성구간혈관각화종, 혈관종 망막 (폰히펠-린다우병) 애퍼트 증후군, 거미상손 (마르판 증후군), 스티클러 증후군, 다발성 관절 구축증 (엘러스-단로스 증후군#관절이완증형), 혈관확장성 운동실조증, 렛트 증후군, 원발성 폐고혈압, 샌드호프병, 과지방단백혈증 II 형, 베어-스티븐슨 피부 기라타 증후군 (Beare-Stevenson cutis gyrata syndrom), 지중해열, 가족성, 베냐민 증후군, 베타-지중해 빈혈 양쪽 청각 신경섬유종증 (과지방단백혈증 II 형), 인자 V 레이덴 혈전성향증, 블로흐-슐츠버거 증후군 (색조실조증), 블룸 증후군, X- 연관 철적아구성 빈혈증, 보네비아-울리치 증후군 (터너증후군), 분빌병 (결절성 경화증), 광우병, 버트-호그-두베 증후군, 취약성 골절 (골형성부전증), 브로드 텀-할룩스 증후군 (루빈스테인-테이비 증후군), 청동당뇨병/청동 간경변증 (혈색소증), 연수척수성 근육 위축증 (케네디병), 부르거-그루츠 증후군 (지방단백 리파아제 결핍증), CGD 만성 육아종성 장애, 굴지형성 이상, 바이오티니다아제 결핍증, 심근증 (누난 증후군), 묘성 증후군, CAVD (정관의 선천적 부재), 카일러 심안면의 증후군 (CBAVD), CEP (선천적 적혈구증식성포르피린증), 낭포성 섬유증, 선천적 갑상선 기능 분해증, 연골위축증 증후군 (연골무형성증), 귀척추거대골단이형성증, 레쉬-나한 증후군, 갈락토스혈증, 엘러스-단로스 증후군, 치사성 이형성증, 코핀로리 증후군, 콕케인 증후군, (가족성선종성용종증), 선천적 적혈구증식성포르피린증, 선천적 심장 질환, 메트헤모글로빈혈증(Methemoglobinemia)/선천적 메트헤모글로빈혈증(methaemoglobinaemia), 연골무형성증, X-연관 철적아구성 빈혈증, 결합조직질환, 뿔줄기 기형 안면 증후군, 쿨리 빈혈증 (베타-지중해 빈혈), 구리 축적 질환 (윌슨병), 구리 운반 질병 (멩케병), 유전성코프로포르피린증, 코우텐증후군, 안면 구음장애 (크루존 증후군), 크로이츠펠트 야곱병 (광우병), 콕케인 증후군, 코우텐증후군, 쿠르슈만-배튼-스타이너트 증후군 (근긴장성이영양증), 베어-스티븐슨 피부 기라타 증후군, 원발성 고수산뇨증, 척추골단골간단이형성증 (스트루드위크 유형), 근육성이영양증, 듀센 및 베커 형 (DBMD), 어셔 증후군, 드 그루시 증후군 및 데제린-소타스 증후군을 포함한 퇴행성 신경 질환, 발달장애, 증원척추성 근위축, 유형 V, 안드로겐 무감성 증후군, 디퓨즈 글로보이드 바디 경화증 (크랩병), 디 죠지 증후군, 디하이드로테스토스테론 수용체 결핍증, 안드로겐 무감성 증후군, 다운증후군, 소인증, 적혈구조혈 포르토포르피리아 적혈구 5-아미노레불리네이트 합성효소 결핍증, 적혈구증식성포르피린증, 적혈구조혈 프로토포르피리아, 적혈구생성 유로포르피리아, 프리히드라이히 실조증, 가족성 발작성 다발성장막염, 만발성 피부 포르피린증, 가족성 압력 감응 신경통, 원발성 폐고혈압 (PPH), 췌장 섬유낭포병, 취약 X 증후군, 갈락토스혈증, 유전적 뇌질환, 거대 세포 간염 (신생아 혈색소증), 글론블라드-스트란버그 증후군 (탄력섬유성가황색종), 건터병 (선천적 적혈구증식성포르피린증), 혈색소증, 할그렌 증후군, 겸상 적혈구 빈혈증, 혈우병, 헤파토적혈구증식성포르피린증 (HEP), 히펠-린다우병 (폰히펠-린다우병), 헌팅턴병, 허친슨 길포오드 조로증 증후군 (조로증), 안드로겐과다증, 연골저형성증, 저색소성빈혈, X-연관 중증복합면역결핍증을 포함한 면역 시스템 장애, 인슬레이-아츨레이 증후군, 젝슨-웨이스 증후군, 주버트 증후군, 레쉬-나한 증후군, 젝슨-웨이스 증후군, 고수산뇨증을 포함한 신장병, 클리네펠터 증후군, 니스트 형성이상, 열공성 치매, 랑거-살디노 연골무형성증, 혈관확장성 운동실조증, 린치 증후군, 리신-하이드록시라아제 결핍증, 마카도-조셉 질병, 니스트 형성이상을 포함한 대사 장애, 마르판 증후군, 운동 장애, 모와트-윌슨 증후군, 낭포성 섬유증, 뭉크 증후군, 다중 신경섬유종증, 낸스-인슬레이 증후군, 낸스-스웨니 연골형성이상증, 니만-피크병, 노아크 증후군 (파이퍼 증후군), 오슬러-웨버-렌두병, 페우츠-제거스 증후군, 상염색체 우성 다낭성 신종, 다발성 섬유성 골이형성증 (맥쿤-알브라이트 증후군), 페우츠-제거스 증후군, 프라더-라브하르트-윌리 증후군, 혈색소증, 일차성 과뇨산혈증 증후군 (레쉬-나한 증후군), 원발성 폐고혈압, 일차성 노망 퇴행성 치매, 광우병, 조로증 (허치슨 길포드 조로증 증후군), 진행성 무도병, 만성 유전병 (헌팅턴) (헌팅턴병), 진행성 근육 위축증, 척수성 근위축증, 프로피온산혈증, 프로토포르피린증, 근위 근긴장성이영양증, 폐동맥 고혈압, PXE (탄력섬유성가황색종), Rb (망막모세포종), 레클린하우젠병 (신경섬유종증 유형 1), 재발성 다발장막염, 망막 질환, 망막모세포종, 렛트 증후군, RFALS 유형 3, 릭커 증후군, 릴리-데이 증후군, 로우시-네비 증후군, 발달 장애 및 흑색가시세포증이 있는 중증 연골무형성증 (SADDAN), 리-프라우메니 증후군, 육종, 가슴, 백혈병 및 부신 샘 (SBLA) 증후군, 경화증 투버로오즈 (결절성 경화증), SDAT, SED 선천적 (척추골간단이형성증), SED 스트루드위크 (척추골단골간단이형성증, 스트루드위크 유형), SEDc (척추골간단이형성증) SEMD, 스트루드위크 유형 (척추골단골간단이형성증, 스트루드위크 유형), 쉬프린첸 증후군, 피부 색소 질환, 스미스-레믈리-오피츠 증후군, 남아프리카인 유전성 포르피린증 (혼합포르피린증), 유아기-시작 상승 유전성 강직성 대마비, 연설 및 대화 장애, 스핑고지질증, 테이삭스병, 유전성 실조증, 스티클러 증후군, 뇌졸중, 안드로겐 무감성 증후군, 테트라하이드로비옵테린 결핍증, 베타-지중해 빈혈, 갑상선병 순대양 신경병증 (압박 중풍성 유전성 신경병증) 트리쳐콜린스 증후군, 트리플로 X 증후군 (트리플 X 증후군), 트리소미 21 (다운증후군), 트리소미 X, VHL 증후군 (폰히펠-린다우병), 시력 손상 및 맹인 (알스트롬 증후군), 브롤릭병, 와르덴부르그 증후군, 와부르그 스조 플레델루스 증후군, 웨이센바처-즈웨이물러 증후군, 울프-히세른 증후군, 월프페리오딕병, 웨이센바처-즈웨이물러 증후군 및 색소성건피증을 포함한다.
용어 "신조직 형성(neoplasia)" 또는 "암"은 본 명세서에서 암적 또는 악성 신생물의 형성 및 성장으로 귀결되는 병리학적 과정, 즉 종종 정상의 경우 보다. 더욱 빠르게 세포성 증식에 의해 성장하고, 새로운 성장의 정지를 개시시키는 자극 후 성장을 지속하는 비정상 조직을 의미하는 것으로 사용된다. 악성 신생물은 구조적 조직 및 정상 조직과의 기능적 협동의 일부 또는 전부 결핍을 나타내고, 주위 조직을 잘 침입하고, 여러 부위로 전이하고, 제거 시도 후 쉽게 재발하고, 적절한 치료가 없는 한 환자를 사망에 이르게 할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 신조직 형성은 모든 악성 암 질병 상태를 기술하기 위해 사용되고, 악성 조혈성, 복수성 및 고형 종양과 관련된 병리학적 과정을 포괄하거나 포함하는 것이다. 본 발명의 화합물 단독으로 또는 적어도 하나의 추가적 항암제와 조합하여 치료될 수 있는 예시적인 암에는 편평상피암, 기저세포암, 선암, 간세포암 및 신세포암, 방광암, 장암, 유방암, 자궁경부암, 결장암, 식도암, 두부암, 신장암, 간암, 폐암, 경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암 및 위암; 백혈병; 양성 및 악성 림프종, 특히 부키트 림프종 및 비-호지킨 림프종; 양성 및 악성 흑색종; 골수증식성 질환; 에윙 육종, 혈관육종, 카포시 육종, 지방육종, 근육종, 신경상피육종, 활막육종, 신경육종, 성상세포종, 희소돌기아교세포종, 뇌질피복세포증, 교아세포종, 신경아세포종, 신경절세포종, 신경절교세포종, 수아종, 송과세포종, 수막종, 뇌막육종, 신경섬유종 및 신경초종을 포함하는 육종; 장암, 유방암, 전립선암, 자궁경부암, 자궁암, 폐암, 난소암, 고환암, 갑상선암, 성상세포종, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 결장암, 흑색종; 암육종, 호긴스병, 윌름 종양 및 테라토칼시노마스가 포함된다. 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 암에는, 예를 들어, T-계통 급성 임파아구 백혈병 (T-ALL), T-계통 임파아구 림프종 (T-LL), 말초 T-세포 림프종, 성인 T-세포 백혈병, Pre-B-ALL, Pre-B 림프종, 거대 B-세포 림프종, 버킷 림프종, B-세포 모두, 필라델피아염색체 양성 ALL 및 필라델피아염색체 양성 CML이 포함된다.
용어 "생활성제(biooactive agent)"는 본 발명에 따른 화합물 이외에 본 발명의 화합물이 사용되는 의도된 치료법, 억제 및/또는 예방(prevention/prophylaxis)을 유도하는 데 보조할 수 있는 생물학적 활성을 갖는 제제로서 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 제제를 기술하기 위해 사용된다. 본 발명에서 사용될 수 있는 바람직한 생활성제는 본 발명의 화합물이 사용되거나 또는 투여되는 경우와 유사한 약학적 활성을 갖는 제제를 포함하고, 예를 들어, 특히 항-HIV 제제 및 항-HCV 제제, 항균 제제, 항진균 제제 등을 포함하는 항암제, 항바이러스제를 포함한다.
용어 "추가적 항암제"는 암을 치료하기 위해 본 발명에 따른 화합물과 조합하여 사용할 수 있는 항암제를 기술하기 위해 사용된다. 이러한 제제에는, 예를 들어 에베로리무스, 트라벡테딘, 압락산, TLK 286, AV-299, DN-101, 파조파닙, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY- 142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, 엔자스타우린, 반데타닙, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, FLT-3 억제제, VEGFR 억제제, EGFR TK 억제제, 아우로라 키나아제 억제제, PIK-1 조절제, BCl-2 억제제, HDAC 억제제, C-MET 억제제, PARP 억제제, Cdk 억제제, EGFR TK 억제제, IGFR-TK 억제제, 항-HGF 항체, P13 키나아제 억제제, AKT 억제제, JAK/STAT억제제, 체크포인트- 1 또는 2 억제제, 국소 접착 키나아제 억제제, Map 키나아제 키나아제 (mek) 억제제, VEGF 트랩 항체, 페메트렉세드, 에로티닙, 다사타닙, 니로티닙, 데카타닙, 파니투무맙, 아므루비신, 오레고보맙, Lep-etu, 놀라트렉세드, azd2171, 바타불린, 오파투무맙, 자노리무맙, 에도테카린, 테트란드린, 루비테칸, 테스밀리펜, 오블리메르센, 티실리무맙, 이필리무맙, 고시폴, Bio 111, 131-1-TM-601, ALT- 110, Bio 140, CC 8490, 실렌지티드, 지마테칸, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR1 KRX-0402, 루칸톤, LY317615, 네우라디압, 비테스판, Rta 744, Sdx 102, 탈람파넬, 아트라센탄, Xr 311, 로미뎁신, ADS-100380, 수니티닙, 5-플루오로우라실, 보리노스타트, 에토포시드, 젬시타빈, 독소루비신, 리포좀 독소루비신, 5'-데옥시-5-플루오로우리딘, 빈크리스틴, 테모졸로미드, ZK-304709, 셀리시클립; PD0325901, AZD-6244, 카페시타빈, L-글루탐산, N-[4-[2-(2-아미노-4,7-디하이드로-4-옥소-1 H-피롤로[2,3- d]피리미딘-5-일)에틸]벤조일]-, 디소듐 염, 헵타하이드레이트, 캄프토테신, PEG-표지 이리노테칸, 타목시펜, 토레미펜 시트레이트, 아나스트라졸, 엑세메스탄, 레트로졸, DES(디에틸스틸베스트롤), 에스트라디올, 에스트로겐, 컨쥬게이트 에스트로겐, 베바시주맙, IMC-1C11, CHIR-258); 3-[5-(메틸설포닐피페라딘메틸)-인돌릴]-퀴놀론, 바탈라닙, AG-013736, AVE-0005, 아세테이트 염 [D-Ser(Bu t ) 6,Azgly 10 ] (피로-Glu-H1s-Trp-Ser-Tyr-Cl-Ser(Bu t )-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH 2 아세테이트 [C59H84N18O14 -(C2H402)x 여기서, x = 1 내지 2.4], 고세렐린 아세테이트, 레우프롤리드 아세테이트, 트립토렐린 파모아트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 하이드록시프로게스테론 카프로아트, 메게스트롤 아세테이트, 랄록시펜, 비칼루타미드, 플루타미드, 닐루타미드, 메게스트롤 아세테이트, CP-724714; TAK- 165, HKI-272, 에로티닙, 라바타닙, 카네르티닙, ABX-EGF 항체, 에르비툭스, EKB-569, PKI-166, GW-572016, 이오나파르닙, BMS-214662, 티피파르닙; 아미포스틴, NVP-LAQ824, 수베로일 아나리드 히드록삼산, 발프로익산, 트리콜스타틴 A, FK-228, SU11248, 소라페닙, KRN951, 아미노글루테티미드, 아른사크린, 아나그렐리드, L-아스파라기나제, 바실루스 칼메트-구에린 (BCG) 백신, 아드리아마이신, 블레오마이신, 부세렐린, 부설판, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 클로드로나트, 시프로테론, 시타라빈, 데카르바진, 닥티노마이신, 다우노루비신, 디에틸스틸베스트롤, 에피루비신, 플루다라빈, 플루드로코르티손, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 글리벡, 젬시타빈, 하이드록시우레아, 이다.루비신, 이포스파미드, 이마티닙, 레우프롤리드, 레바미솔, 로무스틴, 메클로레타민, 멜팔란, 6-머캅토퓨린, 메스나, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미톡산트론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 옥살리플라틴, 파미드로나트, 펜토스타틴, 플리카마이신, 포르피메르, 프로카르바진, 랄티트렉세드, 리툭시맙, 스트렙토조신, 테니포시드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티오구아닌, 티오테파, 트레티노인, 빈데신, 13-시스-레티노산, 페닐알라닌 무스타드, 우라실 무스타드, 에스트라무스틴, 알트레타민, 플록수리딘, 5-데옥시우리딘, 시토신 아라비노시드, 6-메캅토퓨린, 데옥시코포르마이신, 칼시트리올, 발루비신, 미트라마이신, 빈블라스틴, 비노렐빈, 토포테칸, 라족신, 마리마스타트, C0L-3, 네오바스타트, BMS-275291, 스쿠알라민, 엔도스타틴, SU5416, SU6668, EM디21974, 인터루킨-12, IM862, 안지오스타틴, 비탁신, 드롤록시펜, 이독시펜, 아피로노락톤, 피나스테리드, 시미티딘, 트라스투주맙, 데닐류킨 디프티톡스, 게피티닙, 보르테지밉, 파클리탁셀, 크레모포-자유 파클리탁셀, 도세탁셀, 에피틸론 B, BMS- 247550, BMS-310705, 드롤록시펜, 4-하이드록시타목시펜, 피펜독시펜, ERA-923, 아르족시펜, 풀베스트란트, 아코이비펜, 라소폭시펜, 이독시펜, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, 토포테칸, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, 라파마이신, 40-O-(2-하이드록시 에틸)-라파마이신, 템시롤리부스, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, 와르트만닌, ZM336372, L-779,450, PEG-필그라스팀, 다르베포아틴, 에리스로포에틴, 그라눌로시테 콜로니-자극 인자, 졸렌드로네이트, 프레드니손, 세툭시맙, 그라눌로사이트 대식세포 콜로니-자극 인자, 히스트레린, 페질레이팅(pegylating)된 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2a, 페길화된 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2b, 아자시티딘, PEG-1-아스파라기나제, 레날리도미드, 젬투주맙, 하이드로코르티손, 인터루킨-11, 덱스라족산, 알렘투주맙, 올-트랜스레티노산, 케토코나졸, 인터루킨-2, 메게스트롤, 면역 글로빈, 질소 무스타드, 메틸프레드니솔론, 이브리트구모맙 티욱세탄, 안드로겐, 데시타빈, 헥사메틸멜라민, 벡사로텐, 토시투모맙, 아르세닉 트리옥사이드, 코르티손, 에디트로네이트, 미토탄, 사이클로스포린, 리포좀 다우노루비신, 에드위나-아스파라기나제, 스트론튬 89, 카소피탄트, 네투피탄트, NK-1 수용체 길항제, 팔로노세트론, 아프레피탄트, 디펜하이드라민, 하이드록시진, 메토클로프라미드, 로라제팜, 알프라졸람, 할로페리돌, 드로페리돌, 드로나비놀, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프로클로르페라진, 그라니세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 트로피세트론, 페그필그라스팀, 에리트로포이에틴, 에포에틴 알파, 다르브에포에틴 알파 및 그의 혼합물이 포함된다.
용어 "항-HIV 제제" 또는 "추가적 항-HIV 제제"는 현재 임상적으로 시도되거나 또는 개발 중인 항-HIV 화합물을 포함하여, 다른 것들 중, 예를 들어, 뉴클레오시드 역전사효소 억제제 (NRT1), 다른 비-누클레오시드 역전사효소 억제제 (즉, 본 발명에서 제시되지 않은 것), 프로테아제 억제제, 융합 억제제, 다른 것들 중, 예를 들어, 3TC (라미부딘), AZT (지도부딘), (-)-FTC, ddl (디다.노신), ddC (잘시타빈), 아바카비르 (ABC), 테노포비르 (PMPA), D-D4FC (레베르세트), D4T (스타부딘), 라시비르, L-FddC, L-FD4C, NVP (네비라핀), DLV (델라비르딘), EFV (에파비렌즈), SQVM (사퀴나비르 메실레이트), RTV (리토나비르), 1DV (인디나비르), SQV (사퀴나비르), NFV (넬피나비르), APV (암프레나비르), LPV (포비나비르), 융합 억제제 예를 들어 T20, 그의 fuseon 및 혼합물을 포함한다.
본 발명에 따른 화합물과 동시투여하는데 사용할 수 있는 다른 항-HIV 제제는 다른 것들 중, 예를 들어, 네비라핀 (BI-R6-587), 델라비르딘 (U-90152S/T), 에파비렌즈 (DMP-266), UC-781 (N-[4-클로로-3-(3-메틸-2-부텐일옥시)페닐]-2메틸3-푸란카르복실아미드), 에트라비린 (TMC125), 트로비르딘 (Ly300046.HCl), MKC-442 (에미비린, 코악티논), HI-236, HI-240, HI-280, HI-281, 릴피비린 (TMC-278), MSC-127, HBY 097, DMP266, 바이칼린 (TJN-151) ADAM-11 (메틸 3',3'-디클로로-4',4"-디메톡시-5',5"-비스(메톡시카르보닐)-6,6-디페닐헥세노에이트), 메틸 3-브로모-5-(1-5-브로모-4-메톡시-3-(메톡시카르보닐)페닐)헵트-1-엔일)-2-메톡시벤조에이트 (알케닐디아릴메탄 유사체, 아담 유사체), 5Cl3PhS-2Indo1CONH2 (5-클로로-3-(페닐설프닐)-2'-인돌카르복사미드), AAP-BHAP (U-104489 또는 PNU-104489), 카프라비린 (AG-1549, S-1153),아테비르딘 (U- 87201E), 아우린 트리카르복실산 (SQ-095345), 1-[(6-시아노-2-므도일)카르보닐]-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진 (피페라지닐 피리딘 4 인돌릴 유도), 1-[5- [[N-(메틸)메틸설포닐아미노] -2-인돌릴카르보닐-4- [3-(이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진 (피페라진 1 피리딘 5 인돌릴 유도), 1-[3-(에틸아미노)-2-[피리딘일]-4-[(5-하이드록시-2-인돌릴)카르보닐]피페라진, 1-[(6-포르밀-2-인도일리)카르보닐]-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진, 1-[[5-(메틸설포닐옥시)-2-인도일리)카르보닐]-4-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딘일]피페라진, U88204E, 비스(2-니트로페닐)설폰 (NSC 633001), 칼라놀리드 A (NSC675451), 칼라놀리드 B, 6-벤질-5-메틸-2-(사이클로헥실옥시)피리미딘-4-1 (DABO-546), DPC 961, E-EBU, E-EBU-dm, E-EPSeU, E-EPU, 포스카르네트 (포스카비르), HEPT (1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)티민), HEPT-M (1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(3-메틸페닐)티오)티민), HEPT-S (1 -[(2-하이드록시에톡시)메틸]-6-(페닐티오)-2-티오티민), 이노필룸 P, L-737,126, 미겔아민 A (NSC650898), 미겔아민 B (NSC649324), 미겔아민 F, 6-(3,5-디메틸벤질)-1-[(2-하이드록시에톡시)메틸]-5-이소프로필우라실, 6-(3,5-디메틸벤질)-1-(에티옥시메틸)-5-이소프로필우라실, NPPS, E-BPTU (NSC 648400), 올티프라즈 (4-메틸-5-(피라지닐)-3H-1,2-디티올레-3-티온), N-{2-(2-클로로-6-플루오로펜에틸]-N'-(2-티아졸일)티오우레아 (PETT Cl, F 유도), N-{2-(2,6-디플루오로펜에틸]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]티오우레아 {PETT 유도), N-{2-(2,6-디플루오로펜에틸]-N'-[2-(5-메틸피리딜)]할로우레아 {PETT 피리딜 유도), N-[2-(3-플루오로퍼라닐)에틸]-N'-[2-(5-클로로피리딜)]티오우레아, N-[2-(2-플루오로-6-에톡시펜에틸)]-N'-[2-(5-브로모피리딜)]티오우레아, N-(2-펜에틸)-N'-(2-티아졸일)티오우레아 (LY-73497), L-697,639, L-697,593, L-697,661, 3-[2-(4,7-디플루오로벤즈옥사졸-2-일)에틸}-5-에틸-6-메틸(피리딘-2(1H)-티온 (2-피리디논 유도), 3-[[(2-메톡시-5,6-디메틸-3-피리딜)메틸]아민]-5-에틸-6-메틸(피프리딘-2(1H)-티온 (2-피리디논3피리드3MeNH 유도), R82150, R82913, R87232, R88703, R89439 (로비리드), R90385, S-2720, 수라민 나트륨, TBZ (티아졸벤즈이미다졸, NSC 625487), 티아졸이소인돌-5-1, (+)(R)-9b-(3,5-디메틸페닐-2,3-디하이드로티아졸[2,3-a]이소인돌-5(9bH)-1, 티비라핀 (R86183), UC-38 및 UC-84로 이루어진 그룹에서 선택할 수 있는 다른 NNRTI (즉, 본 발명에 따른 NNRTI과 다른 것)를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 본 발명에서 적용가능한 경우, 상기 화합물의 용해도 및 생활성을 증진시키기 위해 환자의 위장관의 위액 내에 상기 화합물의 용해도를 증가시기기 위해 제공되는, 본 발명의 화합물의 하나 또는 그 이상의 염 형태를 기술하기 위해 사용된다. 약학적으로 허용가능한 염은 적용가능한 경우, 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기 및 산으로부터 유도체화된 것을 포함한다. 적합한 염은 약학 분야에서 잘 공지된 다양한 다른 산 및 염기 중에서, 알칼리 금속, 예를 들어 칼륨 및 나트륨에서 유도체화된 것, 알칼리 토 금속, 예를 들어 칼슘, 마그네슘 및 암모늄 염을 포함한다. 본 발명에 따른 인산염의 중화 염으로서 나트륨 및 칼륨 염이 특히 바람직하다.
용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 본 발명 전체에서, 환자에게 투여서, 본 발명의 화합물의 활성 대사물 또는 본 발명의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공하는 임의의 약학적으로 허용가능한 전구약물 형태 (예를 들어 에스테르, 아미드 다른 전구약물 기)를 기술하기 위해 사용된다.
용어 "독립적으로"는 본 발명에서 독립적으로 제공되는 변수가 적용시마다. 독립적으로 변하는 것을 나타내기 위해 사용된다.
용어 "하이드로카르빌"은 탄소 및 수소를 포함하고 완전 포화, 일부 불포화 또는 방향족일 수 있고 아릴기, 알킬기, 알케닐 기 및 알키닐 기를 포함하는 화합물을 의미한다.
용어 "알킬"은 문맥 내에서 임의로 치환될 수 있는 선형, 분지-사슬 또는 사이클릭 완전 포화 탄화수소 라디칼 또는 알킬기, 바람직하게는 C1-C10, 더욱 바람직하게는 C1-C6, 다르게는 C1-C3 알킬기를 의미한다. 알킬기의 예는 다른 것 중 메틸, 에틸, n-부틸, sec-부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 이소프로필, 2-메틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜틸 에틸, 사이클로헥실 에틸 및 사이클로헥실이다. 특정의 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 화합물은 디할로게나아제 효소에 공유 결합되는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 일반적으로, 먼 쪽 말단에 할로겐 치환기 (종종 염소 또는 브롬)를 가지는 알칼리 기에서 종결되고, 단백질의 이러한 부분을 포함하는 화합물의 공유 결합으로 귀결되는 측쇄 (종종 폴리에틸렌 글리콜 기를 통해 연결)를 포함한다. 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C=C 결합을 포함하는 선형, 분지-사슬 또는 사이클릭 C2-C10 (바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 C=C 결합을 포함하는 선형, 분지-사슬 또는 사이클릭 C2-C10 (바람직하게는 C2-C6) 탄화수소 라디칼을 의미한다. 용어 "알킬렌"이 사용되는 경우, 임의로 치환될 수 있는 -(CH2)n- 기 (n은 일반적으로 0-6의 정수임)을 의미한다. 치환되는 경우, 상기 알킬렌 기는 바람직하게는 본 명세서에서 별도로 기술되는 바와 같이, 하나 또는 그 이상의 메틸렌기 상에서, C1-C6 알킬기 (사이클로프로필 기 또는 t-부틸 기를 포함함), 더욱 바람직하게는 메틸 기로 치환되거나 또는 하나 또는 그 이상의 할로 기, 바람직하게는, 1 내지 3 할로 기 또는 1 또는 2 개의 하이드록실기, 0-(C1-C6 알킬) 기 또는 아미노산 측쇄로 치환될 수 있다. 특수한 실시형태에서, 알킬렌 기는 단일 할로겐기, 바람직하게는 염소 기로 치환된 알킬 사슬로 치환된 (바람직하게는, 배타적으로 폴리에틸렌 글리콜 사슬의 먼 쪽 말단은 아님) 폴리에틸렌 글리콜 사슬 (1 내지 10, 바람직하게는 1 내지 6, 종종 1 내지 4 에틸렌 글리콜 단위)포 추가로 치환된 우레탄 또는 알콕시 기 (또는 다른 기)으로 치환될 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 알킬렌 (종종, 메틸렌) 기는 아미노산 측쇄 기 예를 들어 천연 또는 비천연 아미노산, 예를 들어, 알라닌, β-알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르트산, 시스테인, 시스틴, 글루탐산, 글루타민, 글리신, 페닐알라닌, 히스티딘, 이소루신, 리신, 루신, 메티오닌, 프롤린, 세린, 트레오닌, 발린, 트립토판 또는 티로신의 측쇄 기로 치환될 수 있다.
용어 "비치환된"은 단지 수소 원자로 치환된 것을 의미한다. C0를 포함하는 탄소 원자의 범위는 탄소가 없고 H로 대체된 것을 의미한다. 따라서, C0-C6인 탄소 원자의 범위는 탄소 원자 1, 2, 3, 4, 5 및 6 개를 포함하고, C0에서, H는 탄소 위치에 있다. 용어 "치환된" 또는 "임의로 치환된"은 독립적으로 (즉, 그 이상의 치환이 발생하는 경우, 각각의 치환기는 다른 치환기와 독립적임) 임의의 분자 상 탄소 (또는 질소) 위치에서 하나 또는 그 이상의 치환기 (독립적으로 본 발명에 따른 화합물의 부분 상에 5 개 이하의 치환기, 바람직하게는 3 개 이하의 치환기, 종종 1 또는 2 개의 치환기이고, 그 자체로 추가로 치환될 수 있는 치환기를 포함할 수 있음)를 의미하고, 치환기로서 하이드록실, 티올, 카르복시, 시아노 (C≡N), 니트로 (N02), 할로겐 (바람직하게는, 1, 2 또는 3 할로겐, 특히 알킬, 특히 메틸기 예를 들어 트리플루오로메틸 상), 알킬기 (바람직하게는, C1-C10 ; 더욱 바람직하게는, C1-C6), 아릴 (특히 페닐 및 치환된 페닐 예를 들어 벤질 또는 벤조일), 알콕시 기 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴, 페닐 및 치환된 페닐 포함함), 티오에테르 (C1-C6 알킬 또는 아릴), 아실 (바람직하게는, C1-C6 아실), 알킬렌 에스테르 (결합이 바람직하게는 알킬 또는 아릴 기로 치환된 에스테르 활성기 보다는 알킬렌 기 상에서 이루어짐)를 포함하는 에스테르 또는 티오 에스테르 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴, 할로겐 (바람직하게는, F 또는 Cl), 아민 (5- 또는 6-원 사이클릭 알킬렌 아민 포함, 알킬기가 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 치환된 C1-C6 알킬 아민 또는 C1-C6 디알킬 아민 포함함) 또는 임의로 치환된 -N(C0-C6 알킬)C(0)(0-C1-C6 알킬) 기 (단일 할로겐, 바람직하게는 염소 치환기를 포함하는 알킬기에 추가로 결합되는 폴리에틸렌 글리콜 사슬로 침의로 치환될 수 있는), 히드라진, 아미도, 바람직하게는 1 또는 2 개의 C1-C6 알킬 기로 치환된 것 (1 또는 2 개의 C1-C6 알킬 기로 임의로 치환된 카르복사미드 포함함), 알칸올 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴), 또는 알칸산 (바람직하게는, C1-C6 알킬 또는 아릴)을 포함한다. 본 발명에 따른 치환기는, 예를 들어 -S1R1R2R3 기 (여기서, R1 및 R2는 각각 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같고, R3은 H 또는 C1-C6 알킬 기이고, 바람직하게는 문맥상 R1, R2, R3은 C1-C3 알킬기 (이소프로필 또는 t-부틸 기를 포함함))을 포함한다. 각각의 전술된 기는 치환된 부분에 직접 결합될 수 있거나 또는 다르게는 상기 치환기가, 전술된 치환기중 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있는, 임의로 치환된 -(CH2)m- 또는 다르게는 임의로 치환된 -(OCH2)m-, -(OCH2CH2)m- 또는 -(CH2CH20)m- 기를 통해 치환된 부분 (바람직하게는 아릴 또는 헤테르아릴 부분의 경우)에 결합될 수 있다. 상기에서 정의된 바와 같이, 알킬렌 기 -(CH2)m- 또는 -(CH2)n- 기 또는 다른 사슬 예를 들어 에틸렌 글리콜 사슬은 사슬 상 임의의 위치에서 치환될 수 있다. 알킬렌 기 상의 바람직한 치환기는, 1 또는 2 개의 하이드록실기, 1 또는 2 개의에테르 기 (0-C1-C6 기), 3 개 이하의 할로 기 (바람직하게는 F), 또는 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄 및 임의로 치환된 아미드 (바람직하게는 전술된 바와 같이 치환된 카르복사미드) 또는 우레탄 기 (종종 1 또는 2 개의 C0-C6 알킬 치환기, 기(들)은 추가로 치환될 수 있음)으로 임의로 치환될 수 있는 할로겐 또는 C1-C6 (바람직하게는 C1-C3) 알킬기를 포함한다. 특수한 실시형태에서, 상기 알킬렌 기 (종종 단일 메틸렌기)은 1 또는 2 개의 임의로 치환된 C1-C6 알킬기, 바람직하게는 C1-C4 알킬기, 가장 종종 메틸 또는 O-메틸기 또는 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄로 치환된다. 본 발명에서, 분자 내 부분이 5 개 이하의 치환기, 바람직하게는 3 개 이하의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 종종 대부분의 경우, 본 발명에서 치환된 부분은 1 또는 2 개의 치환기로 치환된다.
용어 "치환된" (각각의 치환기는 임의의 다른 치환기와 독립적임)은 문맥상 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미도, 카르복사미도, 설폰아미드를 포함한 설폰, 케토, 카르복시, C1-C6 에스테르 (옥시 에스테르 또는 카르보닐 에스테르), C1-C6 케토, 우레탄 -0-C(0)-NR1R2 또는 -N(R1)-C(0)-0-R1, 니트로, 시아노 및 아민 (특히 1 또는 2 개의 하이드록시 기로 임의로 치환될 수 있는 C1-C6 알킬렌-NR1R2, 모노- 또는 디- C1-C6 알킬 치환된 아민)을 의미한다. 각각의 이러한 기는 문맥 상 달리 제시되지 않는 한, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 특수한 실시형태에서, 바람직한 치환기는, 상기 치환기의 문맥상 사용에 따라, 예를 들어, -NH-, -NHC(O)-, -0-, =0, -(CH2)m- (여기서, m 및 n은 문맥상, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임), -S-, -S(O)-, S02- 또는 -NH-C(O)-NH-, -(CH2)nOH, -(CH2)nSH, -(CH2)nCOOH, C1-C6 알킬, -(CH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(O)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nOC(0)-(C1-C6 알킬), -(CH2)nC(0)O-(C1-C6 알킬), -(CH2)nNHC(0)-R1, -(CH2)nC(O)-NR1R2, -(OCH2)nOH, -(CH20)nCOOH, C1-C6 알킬, -(OCH2)nO-(C1-C6 알킬), -(CH20)nC(0)-(C1-C6 알킬), -(OCH2)nNHC(0)-R1, -(CH20)nC(0)-NR1R2 , -S(0)2-Rs, -S(0)-Rs (Rs은 C1-C6 알킬 또는 -(CH2)m-NR1R2 기임), N02, CN 또는 할로겐 (F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 또는 Cl)을 포함한다. R1 및 R2는 각각, 문맥상, H 또는 C1-C6 알킬기 (1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐기, 바람직하게는 플루오린으로 임의로 치환될 수 있음)이다. 용어 "치환된"은 정의된 화합물 및 사용된 치환기의 화학적 문맥상, 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같이, 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 기를 의미한다. 알킬렌 기는 또한 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같이, 다양한 다른 기가 또한 치환기로서 사용될 수 있다 할지라도, 바람직하게는 임의로 치환된 C1-C6 알킬기 (메틸, 에틸 또는 하이드록시메틸 또는 하이드록시 에틸이 바람직함. 따라서 카이랄 중심을 제공함), 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같은 아미노산 측쇄 기, 전술된 바와 같은 아미도 기, 또는 우레탄 기 0-C(0)-NR1R2 기 (여기서, R1 및 R2는 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같음)일 수 있다. 다양한 임의로 치환된 부분은 3 또는 그 이상의 치환기, 바람직하게는 3 개 이하의 치환기 및 바람직하게는 1 또는 2 치환기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 화합물 내 특정 위치에서 분자 치환이 요구되거나 (기본적으로, 원자가로 인해) 또는 치환이 제시되지 않는 경우, 문맥상 치환에 대해 달리 제시되지 않는 한, 치환기는 H로 해석되거나 이해된다는 것이 인지되어야 한다.
용어 "아릴" 또는 "방향족"은 문맥상, 단일 고리 (예를 들어, 벤젠, 페닐, 벤질) 또는 단순 고리 (예를 들어, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐 등)를 갖는 치환된 (본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같음) 또는 비치환된 1 가 방향족 라디칼을 의미하고, 고리 상의 임의의 가능한 안정한 위치에서 또는 제공된 화학적 구조에서 달리 제시된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물에 결합할 수 있다. 아릴기의 다른 예는 문맥상, 헤테로사이클릭 방향족 고리 시스템은 전술된 바와 같이 임의로 치환될 수 있는, 다른 것들 중, 고리 (모노사이클릭) 내 하나 또는 그 이상의 질소, 산소, 또는 황 원자를 갖는 "헤테로아릴" 기, 예를 들어 이미다졸, 푸릴, 피롤, 퍼라닐, 티엔, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 트리아졸, 옥사졸 또는 융합 고리 시스템 예를 들어 인돌, 퀴놀린, 인돌리진, 아자인돌리진, 벤조푸라잔 등을 포함할 수 있다. 언급될 수 있는 헤테로아릴기는 다른 것들 중, 임의로 치환될 수 있는, 질소-함유 헤테로아릴기 예를 들어 피롤, 피리딘, 피리돈, 피리다.진, 피리미딘, 피라진, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 트리아진, 테트라졸, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 아자인돌리진, 퓨린, 인다졸, 퀴놀린, 디하이드로퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 퀴놀리진, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 프테리딘, 이미다조피리딘, 이미다조트리아진, 피라지노피리다.진, 아크리딘, 페난트리딘, 카르바졸, 카르바졸린, 피리미딘, 페난트롤린, 페나센, 옥사디아졸, 벤즈이미다졸, 피롤로피리딘, 피롤로피리미딘 및 피리도피리미딘; 황-함유 방향족 헤테로사이클 예를 들어 티오펜 및 벤조티오펜; 산소-함유 방향족 헤테로사이클 예를 들어 푸란, 피란, 사이클로펜타피란, 벤조푸란 및 이소벤조푸란; 및 질소, 황 및 산소에서 선택되는 2 또는 그 이상의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 헤테로사이클, 예를 들어 티아졸, 티아디졸, 이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아졸, 벤조티아디아졸, 페노티아진, 이속사졸, 푸라잔, 페녹사진, 피라졸옥사졸, 이미다조티아졸, 티에노푸란, 푸로피롤, 피리독사진, 푸로피리딘, 푸로피리미딘, 티에노피리미딘 및 옥사졸을 포함한다.
용어 "헤테로사이클"은 적어도 하나의 헤테로원자, 즉, 0, N 또는 S를 포함하는 사이클릭 기를 의미하고 방향족 (헤테로아릴) 또는 비-방향족일 수 있다. 따라서, 상기 헤테로아릴 부분은 문맥상 사용에 따라 헤테로사이클의 정의 내에 포함된다. 예시적인 헤테로아릴기는 전술된 바와 같다. 본 발명에서 사용될 수 있는 예시적인 비-방향족 헤테로사이클릭 기는 다른 것들 중 본 발명에서 기술된 바와 같이, 예를 들어, 피롤리디닐, 피롤리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-메틸피페라지닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로피라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 옥사티올라닐, 피리돈, 2-피롤리딘, 에틸렌우레아, 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산, 1,4-디옥산, 프탈이미드 및 숙신이미드를 포함한다.
용어 "치료하다.(treat)", "치료하는(treat1ng)" 및 "치료(treatment)" 등은 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물과 결합되는 단백질을 통해 조절되는 임의의 질병 상태 또는 증상의 치료를 포함하여, 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 환자에게 유리한 것을 제공하는 임의의 조치를 의미한다. 본 발명에 따른 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 암을 포함한 질병 상태 또는 증상은 전술된 바 있다.
용어 "동시투여" 또는 "조합 치료법"은 적어도 두 종류의 화합물 또는 조성물이 동시에 환자에 투여되고, 2 또는 그 이상의 화합물 각각의 유효량 또는 농도가 제공된 시간 동안에 상기 환자에서 발견될 수 있는 것을 의미한다. 본 발명에 따른 화합물이 동시에 환자에 동시투여될 수 있다 할지라도, 모든 동시투여된 화합물 또는 조성물의 유효 농도가 제공된 시간 동안에 상기 개체에서 발견된다면, 상기 용어는 동시 또는 상이한 시간 동안에 2 또는 그 이상의 제제의 투여를 포함한다. 본 발명의 특정의 바람직한 측면에서, 하나 또는 그 이상의 전술된 본 발명의 화합물은 특히 항암제를 포함하여 적어도 하나의 추가적 생활성제와 조합하여 동시투여된다. 본 발명의 특정의 바람직한 측면에서, 화합물의 동시투여는 항암 치료법을 포함하여 공동 치료로 귀결된다.
모두 유효량으로 담체, 첨가제 또는 부형제의 약학적 유효량과 조합하여, 본 발명에 따른 적어도 하나의 이기능성성 화합물 및 하나 또는 그 이상의 달리 전술된 화합물의 유효량의 조합물을 포함하는 약학적 조성물이 본 발명의 추가적 측면에서 제공된다.
적용가능한 경우, 본 발명은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 특히, 산 또는 염기 추가 염을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 발명에 유용한 전술된 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 추가 염을 제조하는데 사용되는 산은 다양한 다른 것들 중, 염산염, 브롬화수소, 요오드화수소, 질산염, 황산염, 이황산염, 인산염, 산 포스페이트, 아세트산염, 젖산염, 시트르산염, 산 시트레이트, 타르트산염, 이타르트산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루코산염, 당산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모아트 [즉, 1,1' -메틸렌-비스-(2-하이드록시-3나프토에이트)]염과 같은 약학적으로 허용가능한 이온을 포함하는 염인 무독성 산 추가 염을 형성하는 것이다.
약학적으로 허용가능한 염기 추가 염이 또한 본 발명에 따른 화합물 또는 유도체의 약학적으로 허용가능한 염 형태를 제공하기 위해 사용될 수 있다. 자연에서 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제공하기 위해 시약으로 사용될 수 있는 화학적 염기는 이러한 화합물을 갖는 무독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이러한 무독성 염기 염은, 제한하는 것은 아니나, 다른 것들 중, 이러한 약학적으로 허용가능한 양이온, 예를 들어 알칼리 금속 양이온 (예를 들어, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토 금속 양이온 (예를 들어, 칼슘, 아연 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 추가 염 예를 들어 N-메틸글루카민-(메글루민) 및 저급 알카놀암모늄에서 유도체화된 것 및 약학적으로 허용가능한 유기 아민의 다른 염기 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 발명에 따라 경구, 경피 또는 국소 경로에 의해 단일 용량 또는 수회 분 용량 (divided dose)으로 투여할 수 있다. 상기 활성 화합물의 투여는 연속 (정맥내 점적)에서 하루 수 회의 경구 투여 (예를 들어, Q.I.D.)의 범위일 수 있고, 다른 투여 경로 중, 경구(oral), 국소, 장관외, 근육내, 정맥내, 피하, 경피 (투과율 증진제를 포함할 수 있음), 경구(buccal), 설하 및 좌약 투여를 포함할 수 있다. 장내 코팅 경구 정제가 또한 경구 투여 경로에서 상기 화합물의 생물학적 이용도를 증진시키는 데 사용될 수 있다. 가장 효과적인 투여 형태는 환자 질병의 중증도뿐만 아니라 선택된 특정 제제의 약동학에 따라 달라질 것이다. 스프레이, 미스트 또는 비강내, 기관내 또는 폐 투여용에어로졸로서 본 발명에 따른 화합물의 투여가 또한 사용될 수 있다. 따라서 본 발명은 또한 임의로 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 조합하여, 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 즉시 방출, 이격 방출 또는 지연 또는 조절 방출 형태로 투여될 수 있다. 지연 또는 조절 방출 형태는 바람직하게는 경구 투여뿐만 아니라 좌약 및 피하 또는 다른 국소 형태로 투여된다. 또한 리포솜 형태의 근육내 주입은 주입 부위에서 화합물의 방출을 조절하거나 또는 지연시키는데 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 통상의 방법으로 제형화될 수 있고, 또한 조절-방출 제형물로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체는, 제한하는 것은 아니나, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들어 인산염, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세르화 혼합물, 물 염 또는 전해질, 예를 들어 프롤아민 설페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 염화 나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리딘, 셀룰로오스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 라놀린을 포함한다.
본 발명의 조성물은 경구(orally), 비경구적, 흡입용 스프레이, 국소, 직장, 비강, 경구(buccally), 질 동맥 또는 이식 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 관절액내, 흉골내, 척추 강내, 간장내, 장애내 및 두개내 주입 또는 투입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구적, 복강내 또는 정맥내로 투여한다.
본 발명의 조성물의 멸균 주입용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에서 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한 상기 멸균 주입용 제조물은, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액으로서 무독성 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주입용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장액의 염화 나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 불휘발유가 용매 또는 현탁 배지로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 상표의 불휘발유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체는 주입용 제조물에 사용될 수 있고, 특히 폴리옥시 에틸화 버젼으로 천연 약학적으로 허용가능한 오일, 예를 들어 올립 오일 또는 캐스터 오일이 있다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴-사슬 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들어 Ph. Helv 또는 유사 알콜을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 제한하는 것은 아니나, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 수용액을 포함하여 임의의 경구용 투여 형태로 경구로 투여할 수 있다. 경구용 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 또한 일반적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여에서, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구용으로 요구되는 경우, 상기 활성 성분은 에멀션화제 및 현탁제와 조합될 수 있다. 바람직한 경우, 특정 감미료, 향미료 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
다르게는 본 발명의 약학적 조성물은 직장 투여용의 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 것들은 실온에서는 고체이나 직장내 온도에서는 액체이고, 따라서 직장내에서 용해되어 약물을 방출하는 적절한 비자극 부형테와 상기 제제를 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 국소적으로 투여할 수 있다. 적합한 국소용 제형물은 각각의 부위 또는 기관을 위해 용이하게 제조된다. 대장용의 국소 적용은 직장 좌약 제형물 (상기 참조) 또는 적절한 관장 제형물로 귀결될 수 있다. 국소용 피하 패티가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용에서, 상기 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 담체 중에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적절한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는, 제한하는 것은 아니나, 미네랄 오일, 액체 페트로라텀, 백색 페트로라텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시 에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀션 왁스 및 에멀션액을 포함한다. 본 발명의 특정의 바람직한 측면에서, 상기 화합물은 환자의 스텐트에서 폐색 발생율을 억제하거나 또는 감소시키기 위해 환자에 이식 수술되는 스텐트 상에 코팅될 수 있다.
다르게는 상기 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 중에 현탁되거나 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적절한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적절한 담체는, 제한하는 것은 아니나, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안구용을 위해, 상기 약학적 조성물은 보존제, 예를 들어 벤질알코늄 클로라이드를 포함하거나 불포함하여 등장액의 pH 조절 멸균 식염수 중의 미분 현탁액으로서, 바람직하게는 등장액의 pH 조절 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 다르게는 안구용을 위해, 상기 약학적 조성물은 연고, 예를 들어 페트로라툼 중에 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 비강에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제형 분야에서 잘 공지된 기술에 따라 제조하고, 벤질 알콜 또는 다른 적합전 보존제, 생물학적 이용도를 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오르화 탄소 및/또는 다른 통상의 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중 용액으로서 제조할 수 있다.
단일 투여 형태로 제조하기 위해 일회용의, 담체 물질과 조합할 수 있는 본 발명의 약학적 조성물 중 화합물의 양은 호스트 및 치료 질병, 특정의 투여 방법에 따라 변할 것이다. 바람직하게는, 상기 조성물은 단독으로 또는 본 발명에 따른 적어도 하나의 다른 화합물과 조합하여 활성 성분의 약 0.05 밀리그램 내지 약 750 밀리그램 또는 그 이상, 더욱 바람직하게는 약 1 밀리그램 내지 약 600 밀리그램, 더더욱 바람직하게는 약 10 밀리그램 내지 약 500 밀리그램을 포함되도록 제형화하여야 한다.
또한, 임의의 특정 환자를 위한 구체적 용량 및 치료 요법이 사용되는 특정 화합물의 활성도, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식습관, 투여 시간 동안, 배설빈도, 약물 조합하고 치료의사의 판단 및 치료되는 특정 질병 또는 상태의 중증도를 포함한 다양한 인자에 의존적이라는 것이 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 화합물을 사용한 치료가 요구되는 환자 또는 개체는 본 명세서에서 달리 정의된 바와 같이, 임의로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중에, 단독으로 또는 잘 공지된 적혈구 조혈 생성인자 제제와 조합하여, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 다형체를 포함한 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 환자(개체)에게 투여하여 치료할 수 있다.
이러한 화합물은 액체, 크림, 겔 또는 고체 형태 또는에어로졸 형태의 경피 투여를 포함하여 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구, 비경구, 정맥내, 피부내, 피하 또는 국소적으로 투여할 수 있다.
상기 활성 화합물은 치료되는 환자에서 심각한 독성 효과를 야기함이 없이, 요구되는 지시에 따라 치료학적 유효량을 환자에게 전달하기에 충분한 양으로 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 중에 포함된다. 전술된 모든 상태에서 상기 활성 화합물의 바람직한 용량은 하루에 약 10 ng/kg 내지 300 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg, 더욱 일반적으로 하루에 투여 객체/환자의 체중 1 킬로그램 당 0.5 내지 약 25 mg의 범위이다. 일반적인 국소 투여는 적절한 담체 중 0.01-5 중량%/중량의 범위일 것이다.
상기 화합물은 제한하는 것은 아니나 단위 투여 형태 당 활성 성분의 1mg 미만, 1 mg 내지 3000 mg, 바람직하게는 5 내지 500 mg을 포함하는 것을 포함하여 임의의 적절한 단위 투여 형태로 편리하게 투여된다. 약 25-250 mg의 경구 투여가 종종 편리하다.
상기 활성 성분은 바람직하게는, 약 0.00001-30 mM, 바람직하게는 약 0.1-30 μM의 상기 활성 화합물의 최고 혈장 농도가 되도록 투여한다. 이것은, 예를 들어, 임의로 식염수 또는 수성 배지 중에 상기 활성 성분의 용액 또는 제형물의 정맥내 주입에 의해 또는 상기 활성 성분의 볼루스로서 투여에 의해 달성될 수 있다. 또한 경구 투여는 활성제의 효과적인 혈장 농도를 발생시킬 수 있도록 조절된다.
상기 약물 조성물 중의 활성 화합물의 농도는 흡수, 분포, 불활성화 및 상기 약물의 배출률뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 인자에 의존적일 것이다. 또한 용량 값은 완화되어야 하는 상태의 중증도에 따라 변할 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 임의의 특정 개체에서, 구체적인 투여 요법은 상기 조성물의 투여를 감독하거나 투여하는 사람의 개인적 판단 및 개인적 요구에 따른 시간 동안으로 조절되어야 하고, 전술된 농도 범위는 단지 예시적인 것이고 청구되는 조성물의 범위 또는 실행을 제한하기 위한 의도가 아니라는 것이 추가로 이해되어야 한다. 상기 활성 성분은 한 번에 투여될 수 있거나 또는 다양한 소량으로 나누어 다양한 시간 동안 간격으로 투여될 수 있다.
경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 음용 가능한 담체를 포함할 것이다. 이것은 젤라틴 캡슐에 포함될 수 있거나 또는 정제로 포함될 수 있다. 치료적 경구 투여 목적을 위해, 상기 활성 화합물 또는 그의 전구약물 유도체는 부형제와 함께 포함될 수 있고 정제, 트로키 또는 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 약학적으로 화합성인 결합제 및/또는 아쥬반트(adjuvant) 물질은 상기 조성물의 일부로서 포함될 수 있다.
정제, 알약, 캡슐, 트로키 등은 임의의 하기 성분 또는 유사한 특성의 화합물; 결합제, 예를 들어 미정질 셀룰로오즈, 트래거캔스 껌 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 전분 또는 락토오스, 분산제, 예를 들어 알긴산, 프리모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스; 활주제, 예를 들어 콜로이드 실리콘 디옥사이드; 감미료, 예를 들어 수쿠로오스 또는 사카린; 또는 향미료, 예를 들어 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 감미료를 포함할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 형태의 물질에 추가하여 지방 오일과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다. 또한 투여 단위 형태는 상기 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다양한 다른 물질, 예를 들어 당, 쉘락 또는 장용제의 코팅물을 포함할 수 있다.
상기 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼, 츄잉껌 등의 성분으로서 투여할 수 있다. 시럽은 상기 활성 화합물에 추가하여 감미료 및 특정 보존제, 염료 및 착색제 및 향미료로서 수쿠로오스를 포함할 수 있다.
상기 활성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 바람직한 활성을 손상시키지 않는 다른 활성 물질 또는 바람직한 활성을 보충하는 물질, 예를 들어 다른 것들 중 EPA 및 다르바포이에틴(darbapoietin)을 포함하는 알파 에리트로포이에틴 자극제와 혼합할 수 있다. 본 발명의 특정의 바람직한 측면에서, 본 발명에 따른 하나 또는 그 이상의 화합물은 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같이, 항생제를 포함하는 다른 생활성제, 예를 들어 에리트로포이에틴 자극제 또는 우드 힐링제(would healing agent)와 함께 동시투여된다.
비경구적, 피내, 피하 또는 국소 적용용으로 사용되는 용액 또는 현탁액은 하기 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예를 들어 주사액, 식염수액, 불휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예를 들어 아스코르브산 또는 소듐 비설파이트; 킬레이트화제, 예를 들어 시트레이트 또는 포스페이트 및 장력 조절제, 예를 들어 소듐 클로라이드 또는 덱스트로오스. 비경구적 제조물은 앰플, 일회용 주사기 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 주사액병(multiple dose 바이알)에 포함될 수 있다.
정맥내 투여의 경우, 바람직한 담체에는 생리 식염수 또는 인산염 완충 식염수(PBS)가 있다.
일 실시형태에서, 상기 활성 화합물은 상기 화합물이 체내에서 빠르게 제거되는 것으로부터 보호하는 담체, 예를 들어 이식체 및 미립피복 전달 시스템을 포함하는 조절 방출 제형물과 함께 제조된다. 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오토 에스테르 및 폴리락트산과 같은 생분해성, 생화합성 중합체를 사용할 수 있다. 이러한 제형물의 제조 방법은 당업자에게 분명할 것이다.
리포솜 현탁액이 또한 약학적으로 허용가능한 담체이다. 이러한 것은, 예를 들어 미국 특허 제 4,522,811호 (본 명세서에서 전부 참조로서 포함됨)에 기술된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 리포솜 제형물은 다음에 증발시키는 무기 용매 중에 적절한 지질(들) (예를 들어, 스테아로일 포스파티딜에타놀아민, 스테아로일 포스파티딜 콜린, 아라카도일 포스파티딜 콜린 및 콜레스테롤)를 용해시키고, 상기 용기 표면 상에 건조된 지질의 얇은 필름이 남도록 하여 제조할 수 있다. 상기 활성 화합물의 수용액은 다음에 상기 용기로 도입시킨다. 상기 용기는 다음에 손으로 빙빙 저어서 용기 측면으로부터 지질 물질을 제거하고 지질 응집물을 분산시켜서 리포솜 현탁액을 생성시킨다.
일반적 합성 접근법
UTM 유도체의 합성에 대한 일반적 도식이 본 명세서에 기술되어 있다. 요약하면, 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 화합물의 상 합성에 관한 일반적 용액 상 합성 도식 (하기에서 나타냄) 및/또는 일반적 도식 I에 따라 합성된다. 처음에 하이드록실-보호 카르복시 치환 (및 보호) 피롤리딘 화합물을 시약 포함 카르복실산 함유 시약과 반응시키고, 피롤리딘 고리의 아민에서 카르보닐 기를 도입시켜 아미드 기를 형성시킨다. 다르게는 상기 피롤리딘 아민은 보호될 수 있으며 또한 상기 카르복실산 부분은 우측 단편 상의 친핵성 기로 축합시켜 상기 피롤리딘 부분의 우측 부분 상에 아미드를 제공할 수 있다. 각각 상기 피롤리딘 부분의 아민 및 카르복실산기 상으로 축합되는 좌측 및 우측 단편은 바람직하게는 상기 피롤리딘 기 상에 축합되기 전에 제조하나, 다른 접근법은 상기 피롤리딘 기 상으로 기가 도입되도록 할 수 있다. UTM 기를 생성시키기 위해 결합되는 각각의 성분은 제거되어, 이미 단백질 결합 부분에 결합된 PTM 부분 또는 PTM 기를 수용하도록 제조되는 링커 기와 반응하고 공유결합될 수 있거나, 추가로 반응하여 PTM 기와 공유결합을 형성할 수 있는 UTM 기 상의 바람직한 활성기에서 기 블로킹을 사용하여 제조할 수 있고, 또한 본 명세서에서 별도로 기술된 바와 같이, UTM' 기를 포함할 수 있다. 따라서, 카르복실산 포함 좌측 단편은 상기 피롤린의 아민기 상에 축합될 수 있고, 따라서 하기 도시된 바와 같이, R1 좌측 단편을 갖는 아미드 기를 형성시킨다. 상기 카르복실 기 상에서, 임의 수의 친핵성 (바람직하게는, 아민 포함함) 우측 단편 (예비 합성)은 상기 카르복실 기 상에서 축합되어, 하기 도시된 바와 같이, R2 우측 단편을 갖는 아미드 기를 제공할 수 있다. 상기 피롤리딘의 카르복실 부분 및/또는 아민 상에 축합되는 예비 합성된 기의 형성은 용이한 방법으로 진행된다. 사실상 임의의 화합물이 이러한 접근법을 사용하여 용이하게 합성될 수 있다. 상기 고체 상 합성 방법이 또한 사용될 수 있고, 상기 용액 상 합성에서 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하고, 주요한 다른 점은 상기 합성의 다른 단계가 진행될 때 상기 하이드록실기가 고체 지지물에 결합할 수 있다는 것이다. 상기 일반적 합성 방법은 사실상, 하기 실시예의 구체적 기술을 직접 또는 응용 사용하는 화합 합성 분야의 방법과 일관되는 용이한 변형에 의해 본 발명의 화합물 모두에 적용할 수 있다.
도식 1 본 발명에 따른 UML 유도체의 용액 상 합성
Figure 112014076392006-pct00371

도식 2 본 발명에 따른 화합물의 고체 상 합성
Figure 112014076392006-pct00372

본 발명에 따른 VHL 리간드의 고체 상 합성의 대안적인 일반적 방법 (제2 실시예에서 상세히 제시됨)이 본 명세서에서 제시된다:
본 발명의 표적 단백질 결합 성분 (PTM) 및 유비퀴틴화 리간드 부분 (UTM)을 스크리닝하는 화합물 생성에 대한 합성 접근법
PTM 부분 및 UTM 부분을 동정하기 위한 조합 화학 반응에 사용되는 두 가지 기본적 방법은 고체-상 및 용액-상 방법이다. 이러한 방법을 사용하는 경우, 조합 화합물은 고체 상 입자에 공유결합된 화합물을 생성시키거나 또는 액체 상 합성에 의해 생성시킨다. 일부가 동정되는 경우, 이들은 적절한 기 (친전자성 및/또는 친핵성)을 사용하여 변형시키고, 링커기 상에 축합시켜서 본 발명에 따른 이기능성성 화합물을 생성시킬 수 있다.
고체 상 방법
Fruchtel, et al. 1996, Angew. Chem. 1nt. Ed. Engl. 35, 17-42; 본 명세서에서 전부 참조로서 포함됨)의 기술에 의한 고체 상 방법.
과량의 시약을 첨가할 수 있고 다음에 각각의 반응 단계 후 용이하게 세척할 수 있기 때문에, 고체-상 합성법은 용이하게 다.단계 반응을 수행하고 반응을 완료시킬 수 있다. 고체-상 합성법에서 다른 주요한 인자는 1982년에 개발된 기술인 분리 합성법 (split synthesis)을 사용할 수 있다는 것이다. 분리 합성법은 각각의 고체-상 입자가 단일 화합물을 고정시키는 큰 지지-결합 라이브러리를 생성시키거나 또는 고체 지지물로부터 화합물의 분리에 의해 용해성 라이브러리를 생성시킨다. 분리 합성 방법의 예에 있어서, 만약 3 가지 화합물을 가지고 있다면, 각각의 단계에서 10 가지 화합물 즉, 이러한 화합물의 10 개의 용기로 단계를 추가한다. 이것은 103 가지 화합물을 생성시킬 것이다. 또한 만약 모든 반응 단계가 합성에 포함된다고 생각한다면, 3- 단계 화학 반응을 사용한 고체 상 방법을 통해 제조되는 10,000 가지 화합물은 10,000 개의 용기 및 30,000의 액체 취급 단계와 비교하여, 화학 반응을 위해 약 22 개의 용기 및 약 66의 액체 취급 단계만을 필요로 할 수 있다. 분리 합성법의 고체 상 합성법의 이러한 잇점을 결합시킨다면, 상당한 수준의 시너지가 달성된다.
용액 상 방법
액체 상 화학 반응은 대부분의 합성 유기 화학자에 의해 일반적으로 사용되는 기술인 용액-상 합성법에 적용가능한 광범위한 유기 반응으로 인해 많은 이들에 의해 라이브러리 제조를 위해 선호되고, 용액 중 생성물은 표준 약물 표적 분석으로 더욱 용이하게 동정할 수 있고, 특성화할 수 있다. 한 번에 한 가지 분자의 용액-상 합성법의 문제는 고비용이고 느릴 수 있는 최종 정제 과정이다. 크로마토그래피는 일반적으로 작동되기 때문에 제1 리조트이다. 또한, 용액 화학 반응과 관련된 문제는 10,000 가지 화합물을 제조하여, 라이브러리 또는 라이브러리용 '북'을 생성시키려고 하는 경우 악화된다.
화합물 라이브러리의 제조에서, 다양한 방법이 고안되어 화학 물질의 큰 라이브러리의 광범위한 사용으로 귀결되어, 이용가능한 약물 후보의 발견을 용이하게 한다. 용액 중에 존재하지 않는 화학 물질 라이브러리의 제조는 일반적으로 의약 산업에서 가장 큰 목표이다. 이러한 목적은 많은 약물 표적 및 관련 분석의 특성으로 인한 것이다. 또한 화학 물질 라이브러리의 제조 및 사용은 일반적으로 용액 중 화합물의 마스터 플레이트의 제조를 용이하게 하여 화학 물질 라이브러리의 기초를 형성한다. 따라서, 고체 상 합성 방법의 일반적 잇점은 일반적으로 약물 발견을 위한 현재의 노력에서 완전히 밝혀지지는 않았다. 이에 대한 주요 이유는 상기 화합물의 상기 약물 표적과의 결합이 아닌, 일반적으로 용액 중 화합물 부재가 요구되는, 상기 약물 표적의 활성을 변형시키는 것을 입증하는데 흥미가 있기 때문이다. 고체 상에서 화합물 라이브러리에 대한 다른 고민은 상기 링커의 가능한 영향력 및 상기 고체 상에 결합되는 화합물에 대한 입체 효과에 대한 고려에서 나온다.
따라서, 표적 분자와 결합되는 화합물의 발견을 위한 방법이 당업계에 공지되어 있다. 또한 처음 발견된 화합물의 최적화는 더욱 선택적인 조합 화학 반응 접근법을 통한 관련 화합물의 풀의 제조에 의해 더욱 친숙해진 당업계에 잘 공지되어 있다.
본 발명은 약물 및 소분자 발견에서 이러한 문제를 극복하기 위한 메커니즘을 제공한다.
유비퀴틴 리가아제 결합 부분 (
Figure 112014076392006-pct00373
)의 첨가
본 발명의 화합물 발견 경로의 이 시점에서, 본 발명의 화합물의 표적 단백질-결합 성분이 동정되었다. 이러한 최적 결합 분자는 다음에 본 출원의 기술에서 지향되는, 유비퀴틴 리가아제 결합 부분 (
Figure 112014076392006-pct00374
)을 첨가하는 추가의 화학 반응에 배치한다.
상기 표적 단백질-결합 부분의 발견에 대한 대안적 접근법은 액체 상 스크리닝에 기초한 것이다. 이러한 예시적 화합물 (합성, 천연 생성물 또는 ArQule (www.arqule.com), Pharmacopeia (www.pharmacopiea) 및 Cerep (www.cerep.com)와 같은 회사로부터 구할 수 있음)을 구하여, 관심 대상인 상기 표적 단백질에 첨가하고, 크기 추출법에 배치하여 비결합 화합물을 제거한다. 다음에 상기 단백질 결합 단편은 GC/MS에 배치하여 상기 분자를 동정한다. 이러한 방식으로, 상기 용액 상 스크리닝이 용액 중 화합물에 대해 빠르고 용이하게 진행된다. 다른 것들 중, 예를 들어 상기 리간드 결합에 대한 상기 단백질의 Tm 변화를 검출하는 것을 포함하여, 리간드 결합을 측정하기 위한 다양한 추가적 방법이 있다.
표적 단백질 결합 성분을 위한 스크리닝
우선 표적 단백질, 예를 들어 특정의 생물학적 과정에 포함되는 효소 또는 단백질을 선택한다. 본 발명의 표적 단백질은 소분자가 진핵 생물 유기체에서 생물학적 시스템의 조절을 성취하기 위해 사용되는 다양한 분야에서 나타난다. 이러한 분야에 대한 예로는 항바이러스, 항균, 항기생충 또는 좀더 다양화될 수 있는 인간 환자 내의 다른 약물 표적 등이 있다.
다음에 상기 표적 단백질은 상기 스크린에 충분한 물질을 제공하거나 또는 재조합 방법을 통해 발현시켜서 상기 스크린에 충분한 물질을 제공하기 위해 천연 공급원으로부터 정제한다.
다음에 상기 표적 단백질은 검출가능한 종류, 예를 들어 방사성, 전기화학반응 발광 및 화학 발광 또는 형광 표지로의 직접적 표지 또는 간접적으로 검출가능한 종류, 예를 들어 효소 또는 입자로 표지한다. 다르게는 항체 또는 상기 표적 단백질에 결합 활성을 갖는 균등물을 표지한다.
다음, 단계는 스크리닝을 위한 화합물의 라이브러리를 제공하는 것이다. 1,000 내지 1,000,000의 라이브러리가 스크리닝되는 일반적 크기이다. 이러한 화합물은 당업계에서 잘 알려진 여러 회사에서 구입할 수 있다. 이러한 화합물 라이브러리는 상기 표적 단백질의 결합에 대한 스크리닝에 사용된다. 이론적으로, 화합물은 여전히 고체 상에 결합되어 운반되거나 또는 스크리닝에 대해 하기에서 기술되는 바와 같은 방법을 사용하여 면역화 표적 단백질에 직접 결합시키기 위해 스크리닝한다.
또한, 가능성 있는 화합물을 변형시키는 통상의 방법을 따라서, 고체 상에 결합되는 다양한 가능성 있는 결합 분자의 화학적 라이브러리를 생성시키는 것이 가능하다. 상기 화학적 라이브러리의 제조를 위한 최적의 방법은 상기 고체 상에 커플링되는 분리 합성 방법 (상기에서 개괄됨)을 사용하는 것이다. 상기 라이브러리는 라이브러리의 기초를 형성하는 다양한 모음을 형성하기 위해 일련의 고체 상 화학 반응을 사용하여 제조한다. 상기 라이브러리는 라이브러리 형태로 스크리닝하거나 또는 상기 모음 형태로 스크리닝한다. 일반적으로 상기 분리 합성법에서 상기 생성물을 얻고, 상기 고체 상을 모으고, 상기 스크린의 기초로서 이것을 사용한다.
상기 합성법을 위해 상기 고체 상으로서 사용되는 비드 (bead) 풀에 완충액, 세척제, 염 및 블로킹제, 예를 들어 혈청 알부민 또는 다른 단백질의 혼합물을 첨가한다. 이러한 완충액 첨가 단계는 선택된 표적 단백질의 임의의 상당한 비-특이적 결합이 일어나지 않도록 하는 방식으로 비드 또는 고체 상을 블로킹하는데 사용된다. 이러한 블로킹 단계 후, 상기 비드를 로 세척하고, 표지 또는 비표지된 표적 단백질을 첨가한다. 다음에 상기 비드 또는 고체 상을 배양시켜, 상기 표적 단백질 결합 성분이 상기 표적 단백질에 결합되도록 한다. 상기 표적 분자를 상기 비드 또는 고체 상에 배양시킨 후, 상기 비드를 로 세척한 다음, 상기 표지된 표적 단백질의 결합을 직접 검출한다. 대안적 구성으로, 상기 표적 단백질을 간접적 검출 가능성 표지, 예를 들어 효소로 표지한 경우, 다음에 상기 비드를 상기 효소 표지의 존재를 검출하기 위해 기질 반응 용액 중에 배치한다. 효소 표지의 경우, 이러한 검출 방법을 위한 기질은 불용성의 발색 생성물 상에 기초한 것이다. 상기 표적 단백질이 표지되지 않고 항체 또는 균등물이 적용가능한 경우, 상기 표적 단백질의 표지를 위해 제안된 바와 같이, 상기 항체 또는 균등물이 직접 또는 간접적으로 표지되는 다른 결합 반응에 상기 비드를 배치한다. 또한, 표지된 항체 또는 균등물을 사용하지 않고, 상기 표지된 항체 또는 균등물을 사용하는 추가적 단계를 첨가하는 것이 이 단계에서 가능하다. 이러한 첨가 단계는 직접적으로 표지된 표적 단백질에 대해 제안된 바와 같이 당업계에 공지된 것과 동일한 표준 방법을 사용하여 검출할 수 있다.
이러한 단계 후, 일련의 비드를 동정하고, 이러한 비드를 비드 군에서 선택하여, 예로서 상기 표적 단백질에 결합할 수 있는 결합 분자의 구조를 결정하기 위한 분석에 배치한다. 이것은 전술된 바와 같이, 상기 라이브러리의 제조 중에 사용되는 분자성 태그를 통하거나 GC/MS의 사용에 의해 달성된다. 다르게는 단일 화합물이 분석을 위한 단일 웰에 제공되어 상기 활성 화합물의 측정이 가능할 때까지, 양성인 풀은 스크리닝을 위한 일련의 서브 풀을 생성하도록 재-제조하고, 추가로 재-합성하고, 다양한 풀 화합물로 분리한다.
이러한 방법을 반복하고/하거나 가상의 임의의 표적 단백질에 대한 펩티드 표적 결합 부분 (
Figure 112014076392006-pct00375
)을 동정하는데 적용할 수 있다.
유비퀴틴 리가아제 결합 부분의 스크리닝
특이적 분자의 스크리닝 단계는 통상의 약물 발견에서 요구되는 표적 단백질의 특이적 조절이 아닌 단지 결합 활성이 요구되기 때문에 본 발명에서 용이하게 이루어진다.
스크리닝을 위한 화합물 라이브러리는 구입가능하다. 1,000 내지 1,000,000의 라이브러리가 스크리닝할 수 있는 일반적인 크기이다. 이것은 많은 회사로부터 구입할 수 있다. 이러한 화합물 라이브러리는 표적 단백질의 결합을 스크리닝하는데 사용한다. 이론적으로 화합물은 고체 상에 결합된 채로 구입하거나 또는 스크리닝에 대해 하기에서 기술되는 바와 같은 방법을 사용하여 면역화 표적 단백질에 직접적 결합에 대해 스크리닝한다.
또한 전술된 바와 같은 분리 합성 방법을 사용하여 고체 상에 포함되는 1,000 내지 1,000,000 화합물 라이브러리를 제조하는 것이 가능하다. 상기 라이브러리는 상기 라이브러리를 구성하는 엔트리의 기초를 형성하는, 합성 중에 사용되는 고체 상의 풀로 귀결되는 일련의 화학적 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 다양한 엔트리를 구성하는데 사용되는 최종 화학적 커플링 단계에 추가하여, 고체 상 풀은 라이브러리의 서브-풀에 저장한다. 이러한 이른바 엔트리 및 서브-풀은 화합물의 풀뿐만 아니라 합성에서 사용되는 공지된 화학적-커플링 단계를 포함하기 때문에 스크리닝의 기초를 형성한다.
다음에 상기 라이브러리는 두 가지 접근법을 사용하여 스크리닝할 수 있다. 두 경우, 스크리닝되는 화학적 라이브러리의 고체 상을, 예를 들어 단백질 (즉, BSA, 젤라틴), 폴리비닐피롤리딘, 피콜, 헤파린, 세척제 (즉, SDS, Tween, NP40, 트리내지n X-100)와 같은 블로킹제가 포함된 분석 완충액으로 인튜베이션한다. 이러한 배양 단계는 라이브러리의 제조에서 사용되는 고체 상의 비-특이적 결합 부위를 블로킹하고 특이적 결합 사건의 측정을 가능하게 한다. 이러한 초기 배양은 ELISA, 서던, 웨스턴 등과 같은 다양한 결합 분석에서 당업계에 인지된 단계이다. 블로킹제로의 이러한 배양 후, 관심 대상 단백질은 상기 블로킹 단계 중에 또한, 일반적으로 결합 반응 중에 항상 존재하는 세척제를 제외한 추가의 블로킹제를 사용하지 않거나 또는 더 적은 양을 사용하여 변형할 수 있다.
상기 스크리닝 방법 중 하나에서, 상기 블로킹 단계 후 상기 엔트리는 정제된 표적 단백질과 결합시킨다. 다음에 이러한 배양으로부터의 고체 상을 로 세척하고, 상기 수용체 아단위의 발현의 재조합 조작 중에 상기 수용체 아단위에 첨가되는 태그 서열에 결합되는 표지된 시약이 포함된 제2 결합 단계에 배치한다. 일반적으로 이러한 태그에 대한 항체는 태그 서열을 인식한다.; 통상적으로 사용되는 예에는 myc, 플래그 및 그의 에피토프가 있다. 상기 태그 특이적 결합 종류로의 배양 후, 상기 표지된 결합 종류의 존재를 일반적으로 알칼리 인산염 또는 과산화물과 같은 효소인 표지의 존재에 의해 검출한다. 일반적으로 상기 검출 단계는 육안으로 또는 이미지 분석 시스템에 의해 용이하게 검출되는 불용성의 발색 기질을 사용하여 이루어진다.
대안적 방법에서, 용해성 기질이 또한 사용될 수 있고, ELISA 플레이트 판독기, 육안 또는 다른 분광광도법적 방법을 사용하여 스크리닝될 수 있다. 가장 간단한 형태에서, 라이브러리로부터의 다양한 엔트리는 발색 기질 상의 효소적 활성으로 인해 색을 발생시키는 비드를 찾기 위해 육안으로 스크리닝한다. 이러한 착색 비드는 상기 수용체 아단위가 엔트리 군 내에서 상기 화합물 중 하나에 결합되였고, 다음, 단계가 엔트리의 이러한 이른바 양성 기가 특이적 결합을 포함하는지 또는 결합이 발색 기질의 동일한 비-특이적 활성 또는 태그 결합 시약인지 여부를 측정하는 것이어야 한다는 것을 나타낸다. 이것을 달성하기 위해, 상기 양성 엔트리를 상기 수용체 아단위로의 특이적 결합 단계 없이 스크리닝한다. 이러한 양성 엔트리가 현재 음성이 되거나 또는 상기 혼합물 내의 양성 고체 상에서 현분해게 감소된 신호가 나타나는 경우, 상기 스크린에 진정한 양성 히트 (hit)가 있는 것으로 고려된다. 이러한 진정한 양성 엔트리는 다음에 재-합성에 배치한다. 이러한 재-합성에서, 특이적 결합 분자를 생성시키기 위한 초기의 화학적 단계는 공지되지 않았고, 단지 상기 화합물 합성의 최종 화학적 커플링 단계가 공지되어 있으며, 이것은 엔트리 군을 구성하는 최종 화학적 단계를 형성한다. 상기 양성 챕터의 재-합성 과정 동안, 최종 화학적 커플링 전의 화학적 단계를 초기 합성 내로서 수행하고 그러나 상기 고체 상은 풀링하지 않고 상기 최종 화학적 커플링을 위해 분리하고 그러나 풀의 분리 상태를 유지시킨 후 상기 챕터에 대해 공지된 화학적 커플링 단계 에 배치한다. 이러한 재합성은 공지된 화학적 커플링의 최종 두 단계를 갖는 새로운 일련의 고체 상 화합물 풀의 형성으로 귀결된다. 이러한 새로운 일련의 고체 상 화합물 풀은 상기 초기 스크린에서 스크리닝하고 양성 풀은 양성 풀을 동정하기 위해 상기 결합 특이성에 대해 미리 조사한다. 상기 양성 풀(들)은 현재 상기 수용체 아단위에 특이적으로 결합되는, 상기 화합물의 제조를 위한 최종 두 단계를 포함하는 상기 풀(들)의 재-합성을 가능하게 한다. 양성 풀은 다음에 상기와 동일한 재합성 사이클에 적용하고, 공지된 최종 단계 전에 상기 풀을 각각 유지하는 것으로 알려진 화학적 커플링의 최종 두 단계로 전술된 바와 같이 스크리닝한다. 이러한 방식으로, 상기 수용체 아단위에 결합할 수 있는 특이적 화합물의 합성은 상기 화학적 라이브러리로부터 디컨볼루팅(deconvoluting) 한다.
대안적 방법에서, 상기 양성 고체 상을 상기 스크린으로부터 제거하고 수집한다. 다음에 이것을, 상기 고체 상으로부터 특이적 화학 물질을 제거하는 분열 반응에 배치하고, 각각의 화합물을 분리시키기 위해 GC를 사용하여 다양한 종류의 화학 물질을 분석한 다음, 분자량을 측정한다. 사용된 합성 방법과 함께 종합된 이러한 정보는 화합물 동정을 측정하는데 사용한다. 이러한 다양한 다음,보의 특이적 결합 분자의 측정 후, 이것을 재-합성하고, 이것이 상기 양성 고체 상을 초래하는 특이적 화합물인지 여부를 조사하기 위해 결합 분석을 행한다.
유비퀴틴 리가아제 결합 부분의 스크리닝
당업계에 공지된 방법과 프로토콜을 따른 이러한 스크리닝은 유비퀴틴 리가아제에 결합되는 본 발명에 따른 화합물의 동정을 가능하게 한다. 본 명세서에서 이미 동정된 이러한 화합물은 본 발명의 화합물의 개발을 위한 기초를 형성한다. 이러한 화합물은 다음에 고체 상 화학 반응의 개발에 사용되는 링커기의 사용에 기초한 추가의 화학 반응에 배치한다. 유비퀴틴 리가아제 결합 부분 또는 단백질 결합 부분에 리간드를 커플링시키기 위해 축합 반응 또는 다른 반응을 통해 이러한 링커기에 다양한 유비퀴틴 리가아제 결합 부분 및/또는 단백질 결합 부분을 첨가한다. 이러한 반응은 당업계에 잘 공지되어 있다. 링커기의 유도는 당업게에 잘 공지되어 있고, 공유결합을 생성시키기 위해 상기 링커 상에 적절하게 변형된
Figure 112014076392006-pct00376
기 및/또는
Figure 112014076392006-pct00377
기를 축합시키는데 사용할 수 있는 링커기의 한쪽 말단 또는 양쪽 말단에 친핵성 기 (예를 들어, 알콜, 아민, 티올 또는 다른 친핵성 기) 또는 친전자성 기 (예를 들어, 에스테르, 카르복실산, 아실할라이드, 할로겐 등)을 제공하는 것으로 이루어진다. 화학 반응의 이러한 최종 단계는 본 발명의 화합물을 생성시킨다. 다음에 본 발명의 화합물을, 각각의 유비퀴틴 리가아제 결합 부분 성분이 표적 유비퀴틴화 및/또는 표적 단백질의 분해에서 가능 효과적으로 기능할 수 있는 화학적 라이브러리 스크린으로부터 상기 화합물을 측정하기 위한 분석에 배치한다. 상기 유비퀴틴 리가아제 결합 부분은 하기 제시되는 실시예 부분에서 별도로 기술되는 바와 같은 방법에 의해 측정할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 상기 표적 단백질이 손상되지 않거나 또는 조작된 단편이 발현되는 포유동물 조직 배양 시스템에서 시험할 수 있다. 이러한 포유동물 조직 배양 시스템에서, 상기 표적 단백질 농도에 대한 상기 화합물의 영향은, 상기 포유동물 조직 배양 시험 시스템의 구성 동안 상기 표적 단백질의 재조합 발현으로 조작할 수 있는 태그 서열을 사용하여 측정한다. 상기 태그 서열은 전술된 바와 같이 스크리닝되고 합성된 가능성이 있는 화합물로의 배양 동안 상기 표적 단백질의 농도를 측정하는데 사용한다. 상기 태그 서열에 대한 이러한 분석은, 예를 들어 웨스턴 블롯의 형태로 또는 ELISA를 통해 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 다른 태그는 살아 있는 세포 및/또는 유기체에서 단백질 농도의 분석을 가능하게 하는, 녹색 형광 단백질에 기초한 것이다.
다음에 상기 시험 시스템에서 최적 활성을 나타내는 화합물은 약물 개발의 다음, 단계를 위한 기초를 형성할 것이다. 이러한 다음, 단계에서, 이러한 선택된 화합물은 인지된 약물 개발 경로에 배치한다. 상기 약물 개발 경로는, 상기 화합물을 인간 시험용으로 고려하기 전에, 동물 모델에서 생물학적 적합성, 독성, 약리학 및 효능을 포함한 일련의 인자를 평가하여 상기 화합물의 가능성 있는 가치를 측정한다.
단백질 농도 조절
본 발명은 또한 단백질 농도를 세포로 조절하는 방법에 관한 것이다. 이것은, 특이적 표적 단백질과 상호활성하여, 표적 단백질의 생체내 분해가 바람직하게는 특정한 치료학적 잇점으로, 생물학적 시스템 내에서 단백질의 양의 조절을 초래하는 것으로 알려져 있는 본 발명의 화합물의 용도에 기초한다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것을 보조하는데 사용되나, 어떤 방식으로든 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
실시예
제1 세트
본 발명자들은 처음에, VHL/HIF-1α 상호활성의 소분자 억제제가 HIF-1α 상의 잔기 Hyp564가 VHL과의 주요한 상호활성을 하고 HIF-1α 결합15에 중요하기 때문에, 출발점으로서 하이드록시프롤린 (Hyp)를 사용하여 합리적으로 설계할 수 있다고 가정하였다. 본 발명자들은 적당한 하이드록시프롤린 유사체의 선택을 가이드하기 위해 데보노(de-novo) 디자인 소프트웨어 BOMB를 사용하였다16. Tyr98의 측쇄를 따라 포개져 있는 벤질 기 및 HIF 펩티드 (549-582)에 결합되어 있는 VHL의 구조에서 관찰되는 결정수(crystallographic water)와 상호활성하는 위치에 있는 이속사졸 부분을 특징으로 하는 유망한 설계를 시험하기 위해 1 및 2를 합성하였다. VHL에의 결합능을 형광 분극화 (FP)을 사용하여 형광 HIF-1α 펩티드의 경쟁에 의해 측정하였다17. 둘다 고농도에서 일지라도 형광 펩티드를 대체할 수 있었다 (표 1A). 더 작은 3은 상기 형광 펩티드를 완전히 대체할 수 없었지만, WaterLOGSY 및 포화 이동 차이 (STD) NMR의 사용을 통해 VHL과의 결합이 관찰되었다. 하이드록시프롤린 단독으로는 결합이 관찰되지 않았기 때문에, 이것은 본 발명자들이 최소 약물분자구조를 동정하였다는 것을 제안하였다 (도 2 참조).
[표 1A]VHL에 대한 최초 리간드의 결합
Figure 112014076392006-pct00378
a평균 1C50 값은 각각의 경우 3회에 걸쳐 3 번의 독립적인 시도로 측정하였다.
이러한 초기 결과에 고무되어, 본 발명자들은 메틸-이속사졸 단편을 유지하면서 1의 벤질아민 부분을 변형시킴으로써 VHL 리간드의 친화도를 증가시키려고 하였다18. 유사체를 빨리 생성하기 위해, 본 발명자들은 Fmoc-Hyp-OAllyl의 Wang 수지에의 부착을 포함하는 고체 상 합성법을 개발하였다. Fmoc 탈보호, 3-메틸-5-이속사졸아세트산과의 커플링 이어서 알릴 에스테르 탈보호 및 다양한 아민과의 커플링 및 다음에 트리플루오로아세트산에 의한 분해는 VHL 리간드의 빠른 생성으로 귀결되었다 (도식 1)19,20. 이러한 리간드에 대해 다음에 HIF 펩티드 FP 변위 분석을 사용하여 VHL에 결합되는 능력을 시험하였다.
다양한 할로겐화 벤질아민의 함입은 파라 치환이 최상의 친화도를 야기하고, 상응하는 플루오르화물은 거의 가능성이 없다 할지라도, 염소화물 및 브롬화물 사이에는 친화도에 있어서 다소의 차이가 있다는 것을 나타냈다. 또한 본 발명자들은 에스테르, 니트로 기, 니트릴 및 케톤과 같은 전자를 당기는 기로의 치환이 t-부틸 치환기 및 전자 공여 메톡시로의 치환 보다. 더욱 가능성 있는 리간드로 귀결된다는 것을 발견하였다. 분자 동력학 시뮬레이션은 Arg 107이 유연하고 파라 위치에서 더 벌크한 기를 포함할 수 있다는 것을 제안하였다. 따라서, 본 발명자들은 4.1 μM 1C50 값 (하기 표 2)으로 결합되는 것으로 나타난 합성 15 및 벤질아민 부분의 파라 위치에서의 더 큰 헤테로사이클릭 치환기를 고려하였다.
형광 분극화 분석
VCB 상에서 HIF 1α 결합 부위에 대해 경쟁하는 VHL 리간드의 능력을 문헌 (Buckley et al. JACS, 2012, 134, 4465-4468)에 기술되어 있는 바와 같은 형광 분극화 경쟁 분석을 통해 측정하였다.
[표 2] 친화도 표- 대부분의 화합물은 약 200 마이크로몰 또는 그 이하의 범위의 친화도를 나타냈다.
Figure 112014076392006-pct00379

Figure 112014076392006-pct00380
Figure 112014076392006-pct00381
Figure 112014076392006-pct00382
Figure 112014076392006-pct00383
Figure 112014076392006-pct00384
Figure 112014076392006-pct00385
Figure 112014076392006-pct00386
Figure 112014076392006-pct00387
Figure 112014076392006-pct00388
Figure 112014076392006-pct00389
Figure 112014076392006-pct00390
Figure 112014076392006-pct00391
Figure 112014076392006-pct00392
Figure 112014076392006-pct00393
Figure 112014076392006-pct00394
Figure 112014076392006-pct00395
Figure 112014076392006-pct00396
Figure 112014076392006-pct00397

합성 방법
일반적 화학
모든 반응은 다른 지시가 없는 한, 질소 정압 하에서 러버 셉타 (rubber septa)로 고정한 오븐-건조 또는 플레임-건조 유리 용기에서 수행하였다. 공기- 및 습기-감지 액체는 시린지 또는 카눌라를 통해 운반하였다. THF를 나트륨/벤조페논으로부터 증류시켰다. 디클로로메탄을 수소화 칼슘으로부터 증류시켰다. 분석적 박층 크로마토그래피 (TLC)를 실리카 겔 (0.25 mm)로 예비코팅된 유리 플레이트를 사용하여 수행하였다. TLC 플레이트를 자외선 (UV) 또는 KMn04에 노출시켜서 시각화 하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 지시된 용매에서 실리카 겔 60 (230-400 mesh, Merck)을 사용하여 수행하였다.
1H 및 13C 스펙트럼을 Bruker Avance DPX-500 또는 Bruker Avance DPX- 400 NMR 스펙트럼트로미터 상에서 기록하였다. 1H NMR 스펙트럼은 하기와 같이 나타낸다: 화학 이동, 다중성 ((s = 단일, d = 이중, t = 삼중, q = 사중, m = 다중, br = 광범위), 함입 및 커플링 상수 (J) (헤르츠 (Hz)). 1H NMR 화학 이동은 CDCl3 (7.26 ppm), d6- DMSO (2.50 ppm) 및 d4-MeOD (3.31 ppm)에 대하여 기록하였다. 13C NMR은 CDCl3 (77.16 ppm), d6-DMSO (39.52 ppm) 및 d4-MeOD (49.00 ppm)의 중심선에 대하여 기록하였다. 대부분의 경우, 주요 회전체의 피크만을 기록하였다. 질량 스펙트럼은 스펙트럼트로미터를 Perkin-Elmer API 150 EX 사용하여 얻었다. 정제된 샘플의 MALDI-TOF 분석은 시아노-4-하이드록시신남산 매트릭스를 사용하여 Voyager-DE-PRO 6268 (Applied Biosystems)에서 수행하였다. 달리 지시된 바가 없는 한, HPLC는 YMC-Pack ODS-AM 분취용 칼럼 (250 x 20 mm, 5 μm 입자 크기, 12 nm 구공 크기)이 장착된 Dynamax UV-1 Absorbance Detector에 연결된 Dynamax SD200 용매 전달 시스템을 사용하여 수행하였다. 일정한 0.1% TFA를 갖는, 20% 내지 100% MeCN의 H2O 중 MeCN의 선형 구배를 40 분 이상 구동시켰다.
화학적 합성의 일반적 방법
하기 8 가지의 일반 화학 합성 방법 (방법 A 내지 F 및 고체 상 합성 A 및 B, 하기에서 기술됨)은 상기 표 2 친화도 표에 제시된, 본 발명에 따른 다양한 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 각각의 방법은 상기에서 상세하게 제시된 구체적 화합물과 관련하여 나타낸다. 번호가 붙여진 모든 화합물은 하기에서 제시되는 간단한 방법을 사용하여 비교적 용이하게 합성할 수 있다. 특정의 예에서, 본 명세서에서 별도로 기술되는 바와 같이 다수의 다른 화합물을 합성하는데 템플레이트로 활성할 수 있도록 정보를 제공하기 위해 특정의 바람직한 실시형태로 더욱 상세한 합성 방법이 제공된다.
Figure 112014076392006-pct00398

일예로서, 하기 제시되는 표 II의 화합물 VL133의 합성법을 참조한다.
Figure 112014076392006-pct00399

하이드록실기의 보호를 포함하는 표 II의 VL116의 일반적 합성법을 참조한다.
Figure 112014076392006-pct00400

하기에서 기술되는 표 II의 화합물 VL 156의 일반적 합성법을 참조한다.
Figure 112014076392006-pct00401

하기에서 기술되는 표 II의 화합물 VL 217의 일반적 합성법을 참조한다.
Figure 112014076392006-pct00402

하기에서 기술되는 표 II의 VL 219의 일반적 합성법을 참조한다.
Figure 112014076392006-pct00403

방법 F는 방법 C, D 및 E를 포함하고, 상업적으로 구할 수 있는 아민을 통하여 진행되는 일반적 방법이다.
상술된 일반적 합성 방법에 따라, 전술된 바와 같이, 하기 화합물은 유사한 방법에 의해 합성된다.
Figure 112014076392006-pct00404

(2S,4R)-1-((9H-플루오렌-9-일)메틸) 2-알릴 4-(tert-부톡시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (Fmoc-Hyp(OtBu)-OAllyl)
Figure 112014076392006-pct00405

Fmoc-Hyp(OtBu)OH (24.9 g, 60.8 mmol, 1 당량)을 실온에서 DMF (300 mL) 중에 용해시켰다. 나트륨 바이카보네이트 (12.8 g, 152 mmol, 2.5 당량)을 첨가한 다음, 알릴 브로마이드 (25.3 mL, 300 mmol, 4.9 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 공기 콘덴서로 고정시키고 50 ℃로 20 시간 동안 가열하였다. 다음에 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 수성 1 M HCl, 포화된 나트륨 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 응축시켰다15. 칼럼 크로마토그래피 (15 내지 33% EtOAc 헥산)로 정제하여 옅은 노란색 오일로서 Fmoc-Hyp(OtBu)OAllyl (23.42 g, 52.1 mmol, 86%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.76 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 5.99 - 5.79 (m, 1H), 5.39 - 5.18 (m, 2H), 4.66 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.13 (m, 6H), 3.81 (ddd, J= 16.6, 10.7, 6.2 Hz, 1H), 3.48 - 3.33 (m, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 1H), 1.21 (d, J= 11.6 Hz, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) (회전체의 혼합물) δ172.49, 155.01, 154.49, 144.31, 144.18, 144.06, 143.84, 141.44, 141.41, 141.36, 131.91, 131.74, 127.80, 127.76, 127.20, 127.16, 125.31, 125.28, 125.11, 120.08, 120.05, 118.93, 118.61, 74.29, 69.37, 68.48, 67.73, 65.86, 58.09, 57.79, 54.01, 53.52, 47.40, 47.28, 38.90, 37.87, 28.41, 28.37. MS (ES1) 450.5 (M+H).
(2S,4R)-1-((9H-플루오렌-9-일)메틸) 2-알릴 4-하이드록시피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (Fmoc-Hyp(OH)-OAllyl)
Figure 112014076392006-pct00406

Fmoc-Hyp(OtBu)-OAllyl (23.42 g, 52.1 mmol)을 실온에서 DCM (306 mL) 중에 용해시켰다. TFA (54 mL, 15% vol/vol)을 첨가하고 상기 용액을 13 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 물에 붓고, 포화 수성 나트륨 바이카보네이트를 천천히 첨가하여 중화시키고 DCM으로 두 번 추출하고 EtOAc로 한 번 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (30 내지 80% EtOAc/헥산)로 정제하여 노란색 오일로서 Fmoc-Hyp(OH)-OAllyl (16.7 g, 42.4 mmol, 81%)제공하였다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 문헌16에서 보고된 것과 같다.
Figure 112014076392006-pct00407

Figure 112014076392006-pct00408
Wang 수지 (12.1 g, 1.1 mmol/g 부하, 13.3 mmol, 1 당량)를 유리 반응 용기에서 DCM (90 mL)로 팽윤시키고 4℃로 냉각시켰다. 트리클로로아세토니트릴 (20 mL, 200 mmol, 15 당량)을 첨가한 다음, 3 분 이상 3 번으로 나누어 DBU (3 mL, 20 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 첨가 사이에 반응 용기를 손으로 흔들어 주었다. 상기 반응 용기를 4℃에서 1 시간 동안 누테이팅(nutating)한 다음, 실온에서 DCM, DMSO, THF으로 세척한 다음, DCM으로 두 번 세척하였다17. DCM (40 mL) 및 THF (40 mL) 중 Fmoc-Hyp(OH)-OAllyl (26.15 g, 66.5 mmol, 5 당량)의 용액을 다음에 첨가하고 30 분 동안 흔들고 다음에 DCM으로 두 번 세척하고, DCM으로 세 번 세척한 다음, MeOH로 두 번 세척하고 DCM으로 세척하였다. 상기 처음 DCM 세척액을 응축시키고 칼럼 크로마토그래피 (33% 내지 80% EtOAc)로 정제하여 Fmoc-Hyp(OH)-OAllyl 출발 물질 (21.51 g, 54.67 mmol, 82%)을 회수하였다. 상기 수지를 공기 중에 건조한 다음, 진공 하에서 건조시켜서 15.5 g의 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl을 제공하였다. 상기 수지의 부하는 질량 증가를 기초로 0.53 mmol/g 으로 측정되었다.
Figure 112014076392006-pct00409

고체 상 합성 일반적 방법 A
Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (1 당량)을 DMF로 팽윤시킨 후, 30 분 동안 DMF 중 20% 피페리딘과 반응시켰다. 상기 수지를 다음에 피페리딘으로 한 번 세척하고 30 분 동안 20% 피페리딘과 다.시 반응시켜서 완전히 탈보호되도록 하였다. 이어서 상기 수지를 DMF로 두 번 세척하고 MeOH로 한 번 세척하고 DCM으로 세척하였다. 이어서 생성된 유리 아민을 4 시간 동안 DMF 중 3-메틸-5-이속사졸아세트산 (4 당량), PyBOP (4 당량) HOBt (4 당량) 및 DIPEA (7 당량)과 커플링시켰다. 이어서 상기 수지를 DMF로 세 번 세척하고 MeOH로 두 번 세척하고 DCM으로 세척하였다. 이어서 상기 수지를 새로 증류한 DCM으로 팽윤시키고 30 분 동안 Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 PhSiH3 (10 당량)과 반응시켰다. 이어서 상기 수지를 DCM으로 한 번 세척한 다음, 30 분 동안 증류 DCM 중 Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 PhSiH3 (10 당량)와 다.시 반응시킨 후, 상기 수지를 DMF로 두 번 세척하고 MeOH로 한 번 세척하고 DCM으로 세척하였다. 생성된 카르복실산을 다음에 4 시간 동안 DMF 중 적절한 아민 (또는 적절한 아민의 염), PyBOP (4 당량)을 포함하는 RNH2 (4 당량), HOBt (4 당량) 및 DIPEA (7 당량 유리 아민, 8 당량 아민 염)과 커플링시켰다. 이어서 상기 수지를 DMF로 5 번 세척하고, MeOH로 세 번 세척하고 DCM으로 5 번 세척하였다. 상기 수지를 다음에 2 시간 동안 DCM 중 20% TFA와 반응시켰다. 상기 반응 혼합물을 다음에 탈수시키고 상기 수지를 DCM으로 세척하였다. 감압 하에 응축하고, 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 중 1% 내지 10% 0.5M NH3 또는 DCM 중 1% 내지 10% MeOH )로 정제하여 바람직한 VHL 리간드를 제공하였다.
Figure 112014076392006-pct00410

고체 상 합성 일반적 방법 B
요약하면, Fmoc-Hyp-(OWang)-OAllyl 수지 (1 당량)를 새로 증류한 DCM로 팽윤시키고 30 분 동안 Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 PhSiH3 (10 당량)와 반응시켰다. 이어서 상기 수지를 DCM으로 한 번 세척하고 30 분 동안 증류 DCM 중 Pd(PPh3)4 (0.1 당량) 및 PhSiH3 (10 당량)와 다.시 반응시킨 후, 상기 수지를 DMF로 두 번 세척하고 MeOH로 한 번 세척한 다음, DCM으로 세척하였다. 이어서 생성된 카르복실산을 4 시간 동안 DMF 중 4- 클로로벤질아민 (4 당량), PyBOP (4 당량), HOBt (4 당량) 및 DIPEA (7 당량)과 커플링시켰다. 이어서 상기 수지를 30 분 동안 DMF 중 20% 피페리딘과 반응시켰다. 상기 수지를 다음에 DMF로 한 번 세척하고 30 분 동안 20% 피페리딘과 다.시 반응시켜서 완전히 탈보호되도록 하였다. 상기 수지를 다음에 4 시간 동안 DMF 중 적절한 카르복실산 (RC02H, 4 당량), PyBOP (4 당량), HOBt (4 당량) 및 DIPEA (7 당량)과 커플링시켰다. 이어서 상기 수지를 DMF로 4 번 세척하고 메탄올로 두 번 세척하고 DCM으로 세척하였다. 이어서 상기 수지를 2 시간 동안 DCM 중 20% TFA와 반응시켰다. 이어서 상기 반응 혼합물을 탈수시키고 상기 수지를 DCM으로 세척하였다. 감압 하에 응축하고 칼럼 크로마토그래피 (MeOH/DCM 중 1% 내지 10% 0.5M NH3 또는 DCM 중 1% 내지 10% MeOH)로 정제하여 바람직한 VHL 리간드를 제공하였다. 수율은 상기 수지의 부하에 기초하고 질량 변화를 기초로 하여 평가하였다.
Figure 112014076392006-pct00411

tert-부틸 4-(메톡시(메틸)카르바모일)벤질카르바메이트 (Boc-Amb-N(OMe)Me)
Figure 112014076392006-pct00412
Boc-Amb-OH (2.55 g, 10.16 mmol, 1 당량)을 DCM (68 mL) 중에 용해시키고 얼음 욕에서 4 ℃로 냉각하였다. EDC (2.34 g, 12.2 mmol, 1.2 당량), HOBt (1.65 g, 12.2 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA (6.2 mL, 35.6 mmol, 3.5 당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 30 분 동안 교반한 다음, N,O-디메틸하이드록실아민 염산염 (1.09 g, 11.2 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 천천히 가온시키고 21 시간 후 염수에 붓고, 생성된 에멀션을 소량의 클로로포름으로 손상시켰다. 분리 후, 상기 수성 층을 EtOAc로 두 번 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (40 내지 75% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일 (2.45 g, 8.33 mmol, 82%)을 제공하였다. *H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.65 (d.7= 8.2 Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.36 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (d, J= 4.7 Hz, 3H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ169.77, 156.04, 141.79, 133.21, 128.76, 127.03, 79.87, 61.20, 44.50, 33.88, 28.55. MS (ES1) 295.2 (M+H).
tert-부틸 4-포르밀벤질카르바메이트 (Boc-Amb-H)
Figure 112014076392006-pct00413

Boc-Amb-N(OMe)Me (2.45 g, 8.33 mmol, 1 당량)을 THF (83 mL) 중에 용해시키고 드라이 아이스/아세톤 욕에서 -78 ℃로 냉각하였다. 리튬 알루미늄 하이드라이드 (0.41 g, 10.83 mmol, 1.3 당량)을 5 분 이상 2 부분으로 첨가하였다. 50 분 후, 상기 현탁액을 얼음 욕에서 4 ℃로 가온시켰다. 3.5 시간 후, 상기 반응물을 TLC (10% 이황산 칼륨 및 EtOAc, 50% EtOAc/헥산 중 미니 워크압 )에 의해 완전히 디밍(deeming)하고 상기 반응물을 4 ℃에서 10% 이황산 칼륨을 천천히 첨가하여 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온시키고 30 분 동안 교반하였다. THF 대부분을 감압 하에서 제거하고 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 세 번 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 염수로 한 번 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (40 내지 50% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체로서 Boc-Amb-H (1.66 g, 7.1 mmol, 85%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.96 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 5.12 (s, 1H), 4.37 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ191.94, 156.03, 146.30, 135.62, 130.14, 127.78, 79.92, 44.44, 28.46. MS (ES1) 235.9 (M+H), 180.2 (M-tBu).
tert-부틸 4-(옥사졸-5-일)벤질카르바메이트
Figure 112014076392006-pct00414
칼륨 카보네이트 (0.13 g, 0.94 mmol, 1.2 당량) 및 톨루엔설포닐메틸 이소시아니드 (0.184 g, 0.94 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 MeOH (7.8 mL)에 첨가하였다. 원형 바닥을 환류 컨덴서로 고정시키고 45 ℃로 가열하였다. 15 분 후, Boc-Amb-H (0.1835 g, 0.78 mmol, 1 당량)을 첨가하고 상기 혼합물을 3 시간 동안 75 ℃가열하고 이어서 실온으로 냉각시켰다. MeOH를 감압 하에서 제거하고 상기 미정제 물질을 EtOAc, 포화된 나트륨 카보네이트 대 물의 1 :2 혼합물 중에 재현탁시키고 분리하였다. 이어서 상기 수성 층을 EtOAc로 한 번 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (20 내지 35% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 고체를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.35 (ob d, 2H), 7.34 (ob s, 1), 4.88 (s, 1H), 1.47 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ156.02, 151.40, 150.47, 139.78, 128.01, 126.84, 124.67, 121.47, 79.68, 44.38, 28.47. MS (ES1) 275.5 (M+H).
(4-(옥사졸-5-일)페닐)메탄아민 트리플루오로아세테이트 염
Figure 112014076392006-pct00415

DCM (40 mL), TFA (4 mL) 중 tert-부틸 4-(옥사졸-5-일)벤질카르바메이트 (1.09 g)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 상기 용액을 16 시간 동안 교반하고 감압 하에서 농축시켜서 크림 색 고체로서 (4-(옥사졸-5-일)페닐)메탄아민의 트리플루오로아세테이트 염 (1.984 g)을 생성시켜서, 추가 정제 없이 사용하였다. 1NMR (400 MHz, MeOD) δ8.29 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.16 (s, 2H). MS (ES1) 175.3 (M- CF3C02-).
(2S,4R)-N-(3-클로로벤질)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드 (VL4)
Figure 112014076392006-pct00416

VL4를 백색 고체로서 일반적 방법 F에 따라 합성하였다. 1H NMR (500MHz, MeOD): δ68.684 (1H, s); 7.33-7.23 (4H, m); 6.24 (1H, s); 4.56-4.53 (1H, t, J= 8 Hz); 4.51-4.50 (1H, m); 4.39-4.37 (2H, m); 3.96-3.92 (2H, m); 3.81- 3.3.78 (1H, dd, J= 9 Hz, 4 Hz); 3.64-3.62 (1H, m); 2.28-2.24 (4H, m); 2.09-2.04 (1H, m).13C NMR (125MHz, MeOD):5174.56, 168.67, 167.68, 161.58, 142.25, 135.35, 131.04, 128.43, 128.19, 126.76, 105.37, 70.86, 60.78, 56.96, 43.60, 39.33, 33.90, 11.21. MS (ES1) 378.2 (M+H).
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-하이드록시펜에틸)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5- 일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드 (VL2)
Figure 112014076392006-pct00417

VL2를 일반적 방법 F에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) d 8.33 및 8.13 (회전체로 인해, 둘다 s, 1H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.69 및 6.65 (회전체로 인해, 둘다 d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.22 및 6.10 (회전체로 인해, 둘다 s, 1H), 4.43 (d, J= 7.7 Hz, 2H), 3.89 (d, J= 4.7 Hz, 2H), 3.74 (dd, J= 11.0, 4.3 Hz, 1H), 3.57 (d, 7= 11.0 Hz, 1H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.96-1.91 (m, 1H). 13C NMR (별표는 소수 회전체의 신호를 나타냄, 125 MHz, MeOD) d 174.2, 174.1, * 173.9, *173.8, *169.0, 168.6, 167.6, *167.4, 161.6, *161.5, *157.0, 156.9, *131.2, 130.8, *116.2, 116.1, *105.6, 105.4, 70.7, *69.2, *61.0, *60.9, 60.7, 60.6, 56.9, *56.2, 42.4, 42.3, *42.0, *41.9, 41.5, 39.3, 35.5, *35.3, 33.9, *32.9, 11.2. MS (ES1) [M+H] 374.1, [2M+Na] 769.6.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-메틸-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2- 카르복사미드 (VL26)
Figure 112014076392006-pct00418
VL26을 일반적 방법 F에 따라 합성하고 무색 오일(28 mg, 0.105 mmol, 80%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ6.23 (s, 1H), 4.47 (dt, J= 16.3, 5.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.78 (dd, J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 11.0, 1.8 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.26 - 2.18 (m, 4H), 2.05 (dd, J= 8.3, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.82, 168.66, 167.67, 161.58, 105.40, 70.79, 60.67, 56.91, 39.30, 33.89, 26.35, 11.20. MS (ES1) 291.1 (M+Na), 268.7 (M+H).
VL34
Figure 112014076392006-pct00419

VL34를 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.3 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (14.7 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.31 (dd, J= 5.9, 5.1 Hz, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.61 (dd, J= 7.3, 5.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.19 (m, 4H), 2.12 - 2.03 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ174.29, 168.68, 167.68, 161.60, 139.73, 129.51, 128.40, 128.14, 105.36, 70.84, 60.73, 56.97, 44.05, 39.36, 33.95, 11.21. MS (ES1) 344.3 (M+H), 366.2 (M+Na).
VL28
Figure 112014076392006-pct00420

VL28을 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.3 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 노란색 고체 (19.1 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.66 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.58 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.48 (qd, J= 15.8, 5.9 Hz, 3H), 3.99- 3.87 (m, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 2.09 (ddd, J= 13.0, 8.2, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.60, 168.72, 167.65, 161.59, 136.79, 134.01, 130.29, 130.08, 129.67, 128.21, 105.37, 70.84, 60.74, 56.96, 42.08, 39.34, 33.95, 11.22. MS (ES1) 378.3 (M+H).
VL21
Figure 112014076392006-pct00421
VL21을 고체 상 합성 일반적 방법 A를 사용하여 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.2 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (15.9 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.65 (s, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 4H), 6.22 (s, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.43 -4.32 (m, 2H), 3.92 (d, J= 4.2 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 4H), 2.08 (dd, J= 8.3, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.48, 168.71, 167.66, 161.60, 138.67, 133.85, 129.99, 129.53, 105.37, 70.85, 60.80, 56.99, 43.45, 39.33, 33.95, 11.20. MS (ES1) 378.4 (M+H).
VL20
Figure 112014076392006-pct00422

VL20을 고체 상 합성 일반적 방법 A를 사용하여 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.15 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (9.9 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.64 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.07 -6.99 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.37 (dd, J= 8.4, 5.8 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, 7 = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 4H), 2.08 (dd, J= 8.3, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.31, 168.69, 167.67, 163.44 (d, J= 243.5 Hz), 161.60, 135.78, 130.27 (d, J= 8.1 Hz), 116.09 (d, J= 21.6 Hz), 105.37, 70.85, 60.75, 56.99, 43.32, 39.33, 33.95, 11.20. MS (ES1) 362.3 (M+H).
VL29
Figure 112014076392006-pct00423
VL29를 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.3 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 옅은 노란색 고체 (16.4 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ7.45 (dq, J= 9.0, 2.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 4.35 (dt, J= 18.9, 15.4 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.30 - 2.21 (m, 4H), 2.11 - 2.02 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ174.41, 168.71, 167.66, 161.61, 139.15, 132.55, 130.32, 121.77, 105.37, 70.85, 60.75, 56.99, 43.37, 39.33, 33.94, 11.22. MS (ES1) 424.1 (M+H).
VL31
Figure 112014076392006-pct00424

VL31을 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.3 mmol)으로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (19.8 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.56 (s, 1H), 7.35 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.53 (dd, J= 18.3, 10.3 Hz, 2H), 4.36 (d, J- 5.7 Hz, 2H), 3.92 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.29 -2.21 (m, 4H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.29 (d, J= 7.9 Hz, 9H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.29, 168.67, 167.68, 161.59, 151.18, 136.67, 128.19, 126.39, 105.38, 70.83, 60.77, 56.97, 43.88, 39.37, 35.28, 33.95, 31.79, 31.74, 11.23. MS (ES1) 400.5 (M+H).
VL47
Figure 112014076392006-pct00425

VL47을 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.156 mmol)로부터 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 합성하였다. 이것을 백색 고체 (9.1 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ7.22 (dd, J= 8.4, 3.9 Hz, 2H), 6.86 (dd, J= 8.8, 2.2 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.63 - 4.45 (m, 2H), 4.37 - 4.26 (m, 2H), 3.92 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 3.83 - 3.70 (m, 4H), 3.61 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.20 (m, 4H), 2.06 (ddd, J= 13.0, 8.1, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.13, 168.66, 167.68, 161.60, 160.39, 131.67, 129.76, 114.89, 105.37, 70.83, 60.74, 56.97, 55.67, 43.57, 39.34, 33.95, 1 1.21. MS (ES1) 374.5 (M+H).
VL35
Figure 112014076392006-pct00426

VL35를 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.156 mmol)로부터 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 합성하였다. 이것을 백색 고체 (14.1 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.37 (dd, J= 17.9, 10.4 Hz, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (dd, J= 10.5, 4.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J= 10.4, 2.5 Hz, 1H), 2.20 (d, J= 10.2 Hz, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.92 (ddd, J= 12.5, 7.2, 4.9 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ171.66, 166.66, 166.10, 165.66, 159.35, 145.22, 129.08, 127.99, 127.06, 103.94, 68.62, 58.76, 55.20, 52.02, 41.49, 38.17, 32.73, 10.95.MS (ES1) 402.6 (M+H).
VL48
Figure 112014076392006-pct00427

VL48을 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.156 mmol)으로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (11.4 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.28 - 8.05 (m, 2H), 7.55 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.64 - 4.36 (m, 4H), 3.94 (d, J= 3.8 Hz, 2H), 3.81 (dd, J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.65 (dt, J= 11.0, 1.7 Hz, 1H), 2.34 - 2.21 (m, 4H), 2.09 (td, J= 8.5, 4.2 Hz, 1H) 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ 174.70, 168.79, 167.65, 161.63, 148.48, 147.72, 129.13, 124.56, 105.40, 70.88, 60.79, 57.03, 43.41, 39.32, 33.94, 11.20. MS (ES1) 389.3 (M+H), 411.4 (M+Na).
VL88
Figure 112014076392006-pct00428

VL88을 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.156 mmol)로부터 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 합성하였다. 이것을 클린 오일 (8.0 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.77 (s, 1H), 7.58 (dd, J= 88.0, 8.1 Hz, 4H), 6.23 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 4H), 3.93 (d, J= 9.7 Hz, 2H), 3.83 - 3.74 (m, 1H), 3.63 (dd, J= 10.4, 9.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 1H), 2.26 (d, J= 3.7 Hz, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ175.33, 168.76, 167.64, 161.61, 145.83, 133.39, 129.12, 1 19.74, 111.79, 105.28, 70.87, 70.87, 59.32, 57.02, 43.61, 38.79, 33.94, 11.21, 11.19. MS (ES1) 391.2 (M+Na).
VL95
Figure 112014076392006-pct00429

VL95를 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.156 mmol)으로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (23 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.71 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.49 (ddd, J= 18.6, 8.6, 4.1 Hz, 3H), 3.91 (s, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 2.58 (d, J= 1.6 Hz, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 4H), 2.10 (dd, J= 8.3, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, MeOD) δ200.08, 174.34, 168.43, 167.36, 161.39, 145.50, 136.96, 129.62, 128.28, 105.26, 70.65, 60.57, 56.83, 43.72, 39.14, 33.87, 26.73, 1 1.30. MS (ES1) 386.0 (M+H).
VL111
Figure 112014076392006-pct00430

VL111을 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl (0.2 mmol)으로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (18.2 mg)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.23 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.59 - 4.37 (m, 4H), 3.93 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J= 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 4H), 2.09 (ddd, J= 13.0, 8.0, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.43, 168.72, 167.67, 161.60, 153.14, 152.75, 140.78, 129.06, 127.74, 125.61, 121.81, 105.37, 70.86, 60.78, 57.00, 43.72, 39.35, 33.96, 11.20. MS (ES1) 411.3 (M+H).
VL116 우측 단편 (대표적 방법 B 합성)
Figure 112014076392006-pct00431

2-(트리메틸실릴)에틸 4-브로모벤질카르바메이트
Figure 112014076392006-pct00432

4-브로모벤질아민 염산염 (354 mg, 1.59 mmol, 1 당량)을 DMF (6.4 mL) 및 물 (2.1 mL) 중에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 이어서 트리에틸아민 (0.33 mL, 2.39 mmol, 1.5 당량) 및 TeocOSu (454 mg, 1.75 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 12 시간 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1M HCl, 포화된 나트륨 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척하였다. 이어서 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 20% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일 (0.4158 g, 1.26 mmol, 79%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.17 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.31 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 2H), 1.04 - 0.93 (m, 2H), 0.04 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ156.91, 137.95, 131.88, 129.32, 121.43, 63.53, 44.53, 17.92, -1.32. MS (ES1) 354.1 (M+H).
2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카르바메이트
Figure 112014076392006-pct00433

2-(트리메틸실릴)에틸 4-브로모벤질카르바메이트 (132 mg, 0.4 mmol, 1 당량), 4-메틸티아졸-5-카르복실산 (114.5 mg, 0.8 mmol, 2 당량), 테트라부틸암모늄 클로라이드 하이드레이트 (118 mg, 0.4 mmol, 1 당량), 세슘 카보네이트 (196 mg, 0.6 mmol, 1.5 당량) 및 Pd(P(tBu)3)2 (40.8 mg, 0.08 mmol, 0.2 당량)을 DMF (4 mL) 중에 용해시켰다. 상기 반응물을 마이크로웨이브 반응기에서 16 분 동안 170℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고 염수로 세 번 세척하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트, 물 및 이어서 염수로 한 번씩 세척하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 35% EtOAc/헥산)로 정제하여 무색 오일 (61.7 mg, 0.177 mmol, 44%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.67 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.39 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.02 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.10 - 0.90 (m, 2H), 0.14 - -0.09 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ156.98, 150.42, 148.66, 138.76, 131.67, 131.18, 129.66, 127.89, 63.46, 44.71, 17.90, 16.18, -1.34. MS (ES1) 349.0 (M+H).
(4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)메탄아민
Figure 112014076392006-pct00434

2-(트리메틸실릴)에틸 4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질카르바메이트 (51.8 mg, 0.149 mmol, 1 당량)을 실온에서 아세토니트릴 (6 mL) 중에 용해시켰다. THF (0.45 mL, 0.45 mmol, 3 당량) 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 몰 용액을 첨가하고 상기 용액을 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (0.5 내지 4% 0.5N NH3 (MeOH)/DCM)로 정제하여 옅은 노란색 오일 (27.2 mg, 0.133 mmol, 89%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ8.87 (s, 1H), 7.44 (s, 4H), 3.85 (s, 2H), 2.47 (s, 3H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ152.77, 149.07, 143.63, 133.42, 131.46, 130.49, 129.05, 46.23, 15.79. MS (ES1) 205.0 (M+H).
대안적 경로:
4-브로모벤조니트릴 (5.1 g, 28 mmol, 1 당량), 4-메틸티아졸 (5.56 g, 56 mmol, 2 당량), 칼륨 아세테이트 (5.5 g, 56 mmol, 2 당량), 팔라듐 (11) 아세테이트 (63 mg, 0.28 mmol, 1 mol %)을 디메틸아세트아미드 중에 용해시키고 아르곤 하에서 교반하였다. (ClTE J℃, 2009, 74, 1179) 상기 혼합물을 150 ℃로 가열하고 19 시간 동안 교반한 다음, 500 mL EtOAc로 희석하고 300 mL 물로 4 번 세척하였다. 이어서 상기 제1 세척액을 300 mL EtOAc로 다.시 추출한 다음, 100 mL 물로 4 번 세척하였다. 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축시켜서 보고된 스펙트럼 데이타와 일치하는 베이지색 고체 (5.55 g, 27.7 mmol, 99%)를 제공하였다. 이어서 상기 고체를 MeOH (280 mL) 중에 용해시키고 4 ℃로 냉각하였다. 코발트 클로라이드 (9.9 g, 41.6 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 다음, 나트륨 보로하이드라이드 (5.2 g, 139 mmol, 5 당량)를 천천히 소량씩 첨가하면서 활발하게 버블링하였다. 90 분 후, 상기 반응물을 물 및 암모늄 하이드록사이드의 첨가에 의해 퀀칭하였다. 상기 혼합물을 클로로포름으로 4 번 추출하고 칼럼 크로마토그래피 (10 내지 30% 0.5M NH3 (MeOH)/DCM)로 정제하여 흑암활유 (4.12 g, 20.2 mmol, 73%)을 제공하였다.
일반적인 용액 상 합성
(2S,4R)-알릴 4-(tert-부톡시)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00435

(2S,4R)-1-((9H-플루오렌-9-일)메틸) 2-알릴 4-(tert-부톡시)피롤리딘-1,2-디카르복실레이트 (7.0 g, 15.57 mmol, 1 당량)을 DCM (156 mL) 중에 용해시키고 4℃로 냉각시켰다. 트리스(2-아미노에틸)아민 (5.8 mL, 38.9 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고 상기 용액을 1 시간 동안 4℃에서 교반하고 4.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 실리카 겔 (대략 20 g)과 혼합하고 감압 하에서 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 5% 0.5N NH3 (MeOH)/DCM)로 정제하여 불투명 오일 (3.44 g, 15.1 mmol, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH) δ6.03 - 5.88 (m, 1H), 5.25 (dq, J= 17.2, 1.8 Hz, 1H), 5.09 (dq, J= 10.5, 1.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 1H), 4.06 (dt, J= 5.1, 1.6 Hz, 2H), 3.86 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 3.18 (dd, J= 11.4, 5.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J= 11.4, 3.8 Hz, 1H), 2.00 (dd, J= 8.0, 5.0 Hz, 2H), 1.19 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, MeOH) δ175.89, 138.93, 114.88, 74.93, 72.93, 63.97, 59.77, 55.44, 40.18, 28.65. MS (ES1) 228.0 (M+H).
(2S,4R)-알릴 4-(tert-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00436

(2S,4R)-알릴 4-(tert-부톡시)피롤리딘-2-카르복실레이트 (0.148 g, 0.65 mmol, 1 당량)을 DMF (6.5 mL) 중에 용해시키고 4℃로 냉각시켰다. 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산 (0.12 g, 0.85 mmol, 1.3 당량), EDC (0.163 g, 0.85 mmol, 1.3 당량), HOBt (0.123 g, 0.91 mmol, 1.4 당량) 및 DIPEA (0.283 mL, 1.63 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고 상기 용액을 실온으로 천천히 가온시켰다. 12 시간 후, 상기 혼합물을 염수에 붓고 EtOAc로 4 번 추출하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 3% MeOH/DCM)로 정제하여 옅은 노란색 오일 (0.2008 g, 0.573 mmol, 88%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ6.17 (s, 1H), 5.95 - 5.85 (m, 1H), 5.29 (ddd, J= 13.8, 1 1.7, 1.3 Hz, 2H), 4.69 -4.55 (m, 3H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.37 (dd, J= 10.0, 4.7 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.15 (ddd, J= 18.5, 12.0, 5.9 Hz, 2H), 1.18 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ171.87, 165.94, 165.63, 160.30, 131.84, 118.72, 104.04, 74.53, 69.55, 65.98, 57.96, 54.53, 37.31, 33.58, 28.35, 11.62. MS (ES1) 351.5 (M+H).
(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112014076392006-pct00437

(2S,4R)-알릴 4-(tert-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 (1.67 g, 4.77 mmol, 1 당량)을 실온에서 THF (48 mL) 중에 용해시켰다. 이어서 Pd(PPh3)4 (0.55 g, 0.48 mmol, 0.1 당량) 및 모르폴린 (4.2 mL, 48 mmol, 10 당량)을 첨가하였다. 35 분 후, 상기 용액을 감압 하에서 농축시키고, DCM 중에 재용해시키고 1M HCl (수성)로 4 번 세척하였다. 이어서 상기 수성 층을 DCM으로 한 번 다.시 추출하였다. 이어서 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 노란색 고체 (1.27 g, 4.1 mmol, 86%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOH) δ6.23 (s, 1H), 4.47 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.80 (m, 3H), 3.48 (dd, J= 10.6, 3.8 Hz, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 5H), 1.21 (s, 9H)/3C NMR (126 MHz, MeOH) δ175.53, 168.41, 167.68, 161.59, 105.25, 75.57, 71.00, 59.36, 55.81, 38.49, 33.88, 28.48, 11.20. MS (ES1) 311.2 (M+H).
일반적 방법 B 대표적 공정 (하이드록실기 보호): VL116
(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00438

(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (53.7 mg, 0.173 mmol, 1.3 당량), (4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)메탄아민 (27.2 mg, 0.133 mmol, 1 당량), EDC (33.2 mg, 0.173 mmol, 1.3 당량) 및 HOBt (23.4 mg, 0.173 mmol, 1.3 당량)을 4℃에서 DMF (3.5 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.07 mL, 0.4 mmol, 3 당량)을 첨가하고 상기 용액을 실온으로 천천히 가온시켰다. 19 시간 후, 상기 혼합물을 염수에 붓고 EtOAc로 4 번 추출하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 무색 오일 (58.1 mg, 0.117 mmol, 88%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.67 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 6.06 (s, 1H), 4.69 (dd, J= 8.4, 2.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.35 (m, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.34 (dd, J= 9.9, 6.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.91 (dd, J= 8.2, 4.4 Hz, 1H), 1.25 - 1.14 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ170.70, 167.35, 165.30, 160.24, 150.42, 148.59, 138.09, 131.74, 131.05, 129.66, 127.85, 104.19, 74.48, 70.02, 59.12, 54.20, 43.25, 35.59, 33.49, 28.38, 16.19, 11.57. MS (ES1) 497.4 (M+H).
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (VL116)
Figure 112014076392006-pct00439

(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (58.1 mg, 0.117 mmol)을 DCM (8 mL) 중에 용해시킨다. TFA (2 mL, 20% vol/vol)을 첨가하고 상기 용액을 12 시간 동안 실온에서 교반한 다음, 이것을 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 10% 0.5N NH3 (MeOH)/DCM)로 정제하여 무색 오일 (28.4 mg, 0.065 mmol, 56%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH) δ8.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 4.57 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 3H), 3.93 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.81 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.63 (dd, J= 7.2, 5.5 Hz, 1H), 2.46 (d, J= 8.8 Hz, 3H), 2.33 - 2.20 (m, 4H), 2.10 (ddd, J= 13.1, 8.2, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, MeOH) δ174.43, 168.71, 167.66, 161.58, 152.83, 149.04, 140.14, 133.39, 131.56, 130.43, 128.88, 105.39, 70.86, 60.78, 57.00, 43.65, 39.36, 33.96, 15.81, 1 1.22. MS (ES1) 441.3 (M+H).
일반적 방법 A 대표적 공정: VL133
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112014076392006-pct00440

(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(2-(3 -메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (124.9 mg, 0.4 mmol,l 당량)을 실온에서 DCM (18 mL) 중에 용해시켰다. TFA (2 mL, 10%)을 첨가하고 상기 용액을 12 시간 동안 교반하였다. 이어서 이것을 감압 하에서 농축시키고 칼럼 크로마토그래피 (4 내지 20% MeOH/DCM)로 정제하여 노란색 오일 (99.7 mg, 0.39 mmol, 98%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ6.24 (s, 1H), 4.55 -4.46 (m, 2H), 3.89 (d, J= 28.3 Hz, 2H), 3.77 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.62 (d, 7= 11.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 4H), 2.10 (ddd, J= 13.1, 8.0, 4.8 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ175.33, 168.51, 167.61, 161.61, 105.28, 70.86, 59.33, 56.60, 38.78, 33.85, 11.20. MS (ES1) 255.1 (M+H).
(2S,4R)-N-(4-(1H-피롤-3-일)벤질)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드 (VL133)
Figure 112014076392006-pct00441

(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (52.6 mg, 0.207 mmol, 1.3 당량), (4-(1H-피롤-3-일)페닐)메탄아민 (27.3 mg, 0.159 mmol, 1 당량), EDC (39.7 mg, 0.207 mmol, 1.3 당량) 및 HOBt (28 mg, 0.207 mmol, 1.3 당량)을 DMF (4.1 mL) 중에 용해시키고 4℃로 냉각시켰다. DIPEA (0.083 mL, 0.477 mmol, 3 당량)을 첨가하고 상기 용액을 실온으로 천천히 가온시켰다. 16 시간 후, 상기 혼합물을 반 포화된 나트륨 클로라이드 (수성)에 붓고 EtOAc로 3 번 추출하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 감압 하에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 10%0.5N NH3 (MeOH)/DCM)로 정제하여 회색 고체 (41.5 mg, 0.102 mmol, 64%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.40 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 3H), 6.82 - 6.72 (m, 1H), 6.41 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.17 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 4.31 (ddd, J= 17.1, 13.7, 6.4 Hz, 4H), 3.88 (s, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 2.18 (d, J = 18.0 Hz, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ171.36, 166.69, 165.54, 159.38, 135.66, 134.68, 127.20, 124.21, 123.00, 1 18.86, 114.71, 105.22, 103.99, 68.61, 58.76, 55.18, 41.63, 38.27, 32.78, 1 1.00. MS (ES1) 431.5 (M+Na).
추가로 참조를 위해 하기 논문 및 본 명세서에서 인용되는 문헌을 참조한다:
(1) Buckley DL et al. J. Am . Chem . Soc 2012, 134, 4465-4468.
(2) Van Molle I et al. A Chemistry Biology 2012, 19, 1300-1312
(3) Buckley, D Angew . Chem . Int . Ed., 2012, 51, 11463-11467
(4) Buckley, D. Let al. Angew . Chem . 2012, 124, 11630-11634.
실시예 제2 세트
VL50
Figure 112014076392006-pct00442

VL50을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (29.8 mg, 0.084 mmol, 54%)로서 분리하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD):87.34-7.27 (m, 4H); 5.43-5.35 (m, 4H); 3.81-3.78 (dd, J=8 Hz, 4 Hz, 1H); 3.61-3.57 (m, 1H); 2.65-2.61 (m, 2H); 2.57-2.51 (m, 2H); 2.28-2.21 (m, 1H); 2.08-2.02 (m, 1H). 13C NMR (100MHz, CD3OD):5 177.53, 174.74, 173.76, 138.75, 133.76, 129.96, 129.49, 70.71, 60.55, 56.47, 43.25, 39.33, 30.97, 30.64. MS (ES1) 354.2 (M+H).
VL52
Figure 112014076392006-pct00443

VL52을 고체 상 합성 일반적 방법 B에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (7.7 mg, 0.021 mmol, 14%)로서 분리하였다. 1H NMR (500MHz, CD3OD):57.41 (d, J= 2 Hz, 1H); 7.30 (s, 4H); 6.35-6.34 (dd, J= 3 Hz, 2 Hz, 1H); 6.26-6.25 (d, J= 3 Hz, 1H); 4.49-4.32 (m, 4H); 3.82-3.73 (m, 3H); 3.65-2.62 (m, 1H); 2.23-2.22 (m, 1H); 2.09-2.06 (m, 1H). 13C NMR (125MHz, CD3OD):6174.54, 170.58, 149.67, 143.24, 138.68, 133.84, 129.98, 129.53, 111.50, 108.98, 70.88, 60.75, 56.95, 43.31, 39.24, 35.58. MS (ES1) 365.2 (M+H), 385.3 (M+Na).
VL73
Figure 112014076392006-pct00444

VL73을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 클린 오일 (38.9 mg, 0.099 mmol, 55%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD ) δ7.51 - 6.99 (m, 8H), 4.72 (t, J = 8.2, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 3H), 3.60 (dd, J = 3.7, 11.3, 1H), 3.19 (dd, J = 1.5, 11.3, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.21 -2.03 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.03, 169.66, 138.62, 137.31, 133.87, 132.12, 130.92, 130.48, 129.98, 129.56, 129.16, 128.53, 70.64, 60.38, 43.39, 39.25, 24.21. MS (ES1) 395.3 (M+H).
VL64
Figure 112014076392006-pct00445

VL64을 고체 상 합성 일반적 방법 B에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (27.5 mg, 0.077 mmol, 49%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.54 - 7.22 (m, 7H), 4.75 (t, J = 8.6, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 3.0, 11.5, 1H), 3.43 (d, J = 11.5, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.72, 172.78, 138.73, 137.14, 133.83, 131.74, 129.93, 129.55, 129.49, 128.56, 71.04, 60.85, 59.80, 43.34, 39.28. MS (ES1) 359.1 (M+H).
VL69
Figure 112014076392006-pct00446

VL69을 고체 상 합성 일반적 방법 B에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (26.1 mg, 0.62 mmol, 40%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ7.30 (dt, J = 8.2, 25.1, 4H), 7.20 (dd, J - 1.7, 8.3, 1H), 7.13 (d, J = 1.7, 1H), 7.01 (d, J = 8.4, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.56 (t, J = 8.6, 1H), 4.29 (d, J = 2.6, 2H), 3.76 (dd, J = 15.5, 30.6, 7H), 3.36 (d, J = 11.1, 1H), 2.14 (dd, J = 7.7, 12.8, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ171.91, 168.82, 150.39, 148.08, 138.70, 131.10, 128.68, 128.09, 121.00, 111.44, 110.75, 99.56, 68.90, 59.33, 59.30, 58.68, 55.57, 41.17, 38.01. MS (ES1) 418.8 (M+H).
VL70
Figure 112014076392006-pct00447

VL70을 고체 상 합성 일반적 방법 B에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 무색 오일 (31.1mg, 0.083 mmol, 53%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.38 - 7.17 (m, 6H), 6.85 - 6.73 (m, 2H), 4.76 (t, J = 8.5, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 3.2, 11.6, 1H), 3.37 (d, J = 11.6, 1H), 2.50 - 2.24 (m, 1H), 2.08 (ddd, J = 4.3, 9.1, 13.3, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.72, 172.14, 145.18, 138.67, 133.87, 132.18, 129.97, 129.56, 128.80, 122.39, 1 18.87, 1 17.94, 71.01, 60.29, 58.54, 43.40, 39.40. MS (ES1) 374.5 (M+H).
VL71
Figure 112014076392006-pct00448

VL71을 고체 상 합성 일반적 방법 B에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 무색 오일 (31.1 mg, 0.080 mmol, 51%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.24 (t, J = 7.6, 1H), 7.09 (d, J - 7.9, 1H), 7.03 (d, J = 7.1, 1H), 4.74 (t, J = 8.2, 1H), 4.59 - 4.33 (m, 3H), 3.54 (d, J = 11.0, 1H), 3.20 (d, J = 11.2, 1H), 2.35 (dd, J = 8.7, 12.4, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.14 (dd, J = 4.3, 9.3, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.37, 172.44, 140.91, 139.29, 138.69, 133.84, 129.93, 129.55, 128.37, 124.30, 121.45, 120.64, 70.73, 60.11, 43.36, 39.44, 13.89. MS (ES1) 388.1, 390.3 (M+H).
VL72
Figure 112014076392006-pct00449

VL72을 고체 상 합성 일반적 방법 B에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.156 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 노란색 오일 (31.3 mg, 0.084 mmol, 54%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) 6 7.48 (d, J = 8.3, 2H), 7.30 (s, 4H), 6.79 (d, J = 8.3, 2H), 4.79 - 4.69 (m, 1H), 4.53 - 4.29 (m, 3H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.54 (d, J = 1 1.4, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 3.9, 10.1, 13.5, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ175.03, 173.02, 149.95, 138.75, 133.80, 130.79, 129.91, 129.54, 126.23, 1 15.89, 71.16, 61.03, 60.12, 43.31, 39.16. MS (ES1) 375.0 (M+H).
VL74
Figure 112014076392006-pct00450

VL74을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (36.3 mg, 0.092 mmol, 51%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.34 - 7.28 (m, 4H), 4.74 (dd, J = 7.7, 9.6, 1H), 4.55 - 4.30 (m, 3H), 3.85 (dd, J = 3.5, 1 1.4, 1H), 3.42 (d, J = 1 1.4, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) 6 174.59, 171.54, 138.69, 137.75, 135.66, 133.84, 130.38, 129.92, 129.70, 129.55, 71.04, 60.92, 59.75, 43.34, 39.29. MS (ES1) 394.6 (M+H).
VL75
Figure 112014076392006-pct00451

VL75을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체로서 분리하였다. (25.0 mg, 0.066 mmol, 37%). 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.64 - 6.87 (m, 8H), 4.73 (dd, J = 7.7, 9.6, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 3.5, 11.5, 1H), 3.42 (d, J = 11.4, 1H), 2.33 (ddd, J = 1.6, 7.6, 13.0, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.64, 171.20, 163.83 (d, J = 246.5), 139.35, 138.72, 133.86, 131.60, 129.94, 129.56, 124.51, 118.51 (d, J=21.3), 115.56 (d, J=23.4), 71.02, 60.94, 59.70, 43.47, 39.31. MS (ES1) 377.4 (M+H).
VL76
Figure 112014076392006-pct00452

VL76을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (29.6 mg, 0.067 mmol, 38%)로서 분리하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.82 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.9, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 4H), 4.73 (dd, J = 7.9, 9.4, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 3H), 3.82 (dt, J = 5.2, 10.4, 1H), 3.40 (d, J = 11.4, 1H), 2.33 (dd, J = 7.6, 13.2, 1H), 2.09 (ddd, J = 4.1, 9.7, 13.7, 1H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ174.53, 170.95, 139.22, 138.68, 134.68, 133.85, 131.56, 131.44, 129.92, 129.56, 127.31, 123.35, 71.02, 60.90, 59.70, 43.33, 39.31. MS (ES1) 439.4 (M+H).
VL77
Figure 112014076392006-pct00453

VL77을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (31.0 mg, 0.081 mmol, 45%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ8.07 (t, J = 1.4, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 1H), 7.93 -7.88 (m, 1H), 7.69 (t, J = 7.8, 1H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 4.56 (dd, J = 8.3, 16.4, 1H), 4.30 (dd, J = 8.1, 15.4, 3H), 3.79 (dd, J = 3.6, 11.0, 1H), 3.24 (d, J = 11.0, 1H), 2.23 - 2.15 (m, 1H), 1.92 (ddd, J - 4.2, 9.3, 13.2, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ171.51, 167.29, 138.64, 137.27, 133.88, 132.29, 131.16, 131.08, 129.73, 128.68, 128.15, 118.25, 111.40, 68.82, 59.39, 59.36, 58.28, 38.19. MS (ES1) 383.8 (M+H).
VL79
Figure 112014076392006-pct00454

VL79을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (34.9 mg, 0.090 mmol, 50%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.41 - 7.15 (m, 6H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 4.73 (dd, J = 7.7, 9.6, 1H), 4.54 - 4.31 (m, 3H), 3.87 - 3.74 (m, 4H), 3.43 (d, J = 11.5, 1H), 2.37 -2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) 5 174.72, 172.59, 161.07, 138.72, 138.40, 133.83, 130.67, 129.93, 129.56, 120.58, 117.52, 113.77, 71.01, 60.82, 59.80, 55.87, 43.33, 39.29. MS (ES1) 389.0 (M+H).
VL80
Figure 112014076392006-pct00455

VL80을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 백색 고체 (41.2 mg, 0.110 mmol, 61%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.36 - 6.76 (m, 8H), 4.72 (dd, J = 7.8, 9.4, 1H), 4.53 - 4.31 (m, 3H), 3.82 (dd, J = 3.5, 11.6, 1H), 3.45 (d, J = 11.6, 1H), 2.34 - 2.27 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.81, 172.77, 158.73, 138.74, 138.36, 133.83, 130.64, 129.93, 129.56, 119.39, 118.62, 115.26, 71.01, 60.81, 59.80, 43.46, 39.24. MS (ES1) 375.4 (M+H).
VL81
Figure 112014076392006-pct00456

VL81을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.18 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 분리하였다. 무색 오일 (42.9 mg, 0.091 mmol, 50%)로서. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.77 - 7.27 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.3, 1H), 4.71 (t, J = 8.2, 1H), 4.56 - 4.30 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 3.7, 11.2, 1H), 3.17 (d, J = 11.3, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.87, 169.41, 138.18, 137.15, 133.71, 130.60, 130.36, 130.00, 129.69, 129.56, 129.40, 120.48, 70.62, 69.41, 60.48, 43.53, 39.23. MS (ES1) 472.1 (M+H).
VL96
Figure 112014076392006-pct00457

VL96을 고체 상 합성 일반적 방법 B를 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAU일 수지 (0.155 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 옅은 노란색 오일 (36.6 mg, 0.102 mmol, 66%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.81 (s, 1H), 8.66 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 4.5, 1.6 Hz, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 4H), 4.70 (dd, J = 9.3, 7.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.27 (dt, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 13.2, 7.6 Hz, 1H), 2.08 (ddd, J = 13.5, 9.6, 4.2 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) 6 174.32, 169.63, 150.65, 145.83, 138.68, 133.88, 129.96, 129.56, 123.32, 70.99, 60.88, 59.33, 43.49, 39.33. MS (ES1) 360.5 (M+H).
VL112
Figure 112014076392006-pct00458

VL112을 고체 상 합성 일반적 방법 A에 따라 Fmoc-Hyp(OWang)-OAllyl 수지 (0.2 mmol)로부터 합성하였다. 이것을 크림색 고체 (22.6 mg, 0.055 mmol, 28%)로서 분리하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.62 - 4.39 (m, 4H), 3.93 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 10.9, 4.1 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.17 (m, 4H), 2.15 - 2.04 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.50, 168.72, 167.68, 163.41, 161.60, 142.96, 140.75, 129.45, 128.96, 127.53, 127.15, 105.36, 70.87, 60.78, 56.99, 43.72, 39.36, 33.95, 11.20. MS (ES1) 410.9 (M+H).
VLl15
Figure 112014076392006-pct00459

VLl15를 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.87 (s, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.36 (dd, J= 8.8, 4.3 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 6.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 3.92 (d, J= 4.5 Hz, 2H), 3.80 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.62 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 2.48 (d, J= 10.2 Hz, 3H), 2.31 - 2.21 (m, 4H), 2.08 (ddd, J= 13.0, 8.2, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.48, 168.60, 167.70, 161.57, 152.92, 149.26, 140.81, 133.50, 133.09, 130.13, 129.24, 129.09, 128.34, 105.35, 70.86, 60.75, 56.95, 43.81, 39.38, 33.92, 15.87, 11.23. MS (ES1) 441.4 (M+H).
VL154
Figure 112014076392006-pct00460

VLl54를 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.95 (s, 1H), 8.44 (t, J= 5.6, 1H), 7.84 (d, J= 8.2, 2H), 7.70 (d, J= 1.9, 1H), 7.35 (d, J = 8.2, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.56 (t, J = 7.9, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.43 (d, J= 5.7, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.78 (dd, J= 10.9, 4.3, 1H), 3.58 (d, J= 10.8, 1H), 2.24 (불명확 s, 4H), 2.16 - 2.07 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ176.66, 170.98, 169.94, 164.15, 159.72, 157.62, 142.33, 136.89, 131.58, 130.33, 117.00, 108.05, 73.36, 63.27, 59.60, 46.75, 41.78, 36.80, 14.39; TLC: (EtOAc) Rr0.5; LRMS (ES1) 427.6 (M+H)+.
VL155
Figure 112014076392006-pct00461

VL155을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.87 (d, J= 5.2, 1H), 8.54 (t, J= 5.7, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.56 (d, J= 8.2, 2H), 7.36 (d, J= 8.2, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.56 (t, J= 8.0, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.42 (qd, J = 5.5, 15.5, 2H), 3.78 (dt, J = 9.2, 18.5, 1H), 3.60 (d, J= 11.1, 1H), 2.28 - 2.21 (m, 4H), 2.10 (ddd, J= 4.7, 8.0, 13.0, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) 8 176.72, 171.03, 169.98, 164.12, 142.98, 142.96, 133.45, 132.34 131.86, 130.07, 108.02, 100.0, 73.37, 63.29, 59.60, 46.52, 41.81, 36.74, 14.27. TLC: (EtOAc) R =0.5 ; LRMS (ES1) 427.4 (M+H)+.
VL118
Figure 112014076392006-pct00462

VL118을 일반적 방법 A에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J - 7.5 Hz, 1H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 6.14 (dd, J= 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.10 - 6.05 (m, 1H), 4.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.45 - 4.39 (m, 2H), 3.89 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.79 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.67 -3.55 (m, 5H), 2.26 - 2.22 (m, 4H), 2.07 (ddd, J = 13.0, 8.1, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.35, 168.57, 167.66, 161.57, 139.94, 135.44, 135.24, 129.58, 128.35, 128.22, 126.62, 124.93, 109.56, 108.54, 105.37, 70.84, 60.72, 56.91, 44.04, 39.36, 35.34, 33.88, 11.23. MS (ES1) 422.8 (M+H).
VL119
Figure 112014076392006-pct00463
VL119을 일반적 방법 A에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.38 - 7.30 (m, 4H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.10 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.09 -6.05 (m, 1H), 4.56 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 2H), 3.93 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 3.81 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.63 (Cl, J= 5.8 Hz, 4H), 2.31 - 2.22 (m, 4H), 2.10 (ddd, J = 13.0, 8.1, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, -1 :1 CD30D:CDCl3) 8 172.63, 167.39, 166.19, 160.68, 136.80, 132.70, 129.06, 128.99, 127.75, 124.09, 108.75, 107.93, 104.62, 69.88, 59.64, 56.15, 43.36, 37.98, 35.19, 33.53, 11.37. MS (ES1) 423.6 (M+H).
VL131
Figure 112014076392006-pct00464

VL131을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ9.02 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.76 (dd, J= 10.8, 4.3 Hz, 1H), 3.56 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 2.30 -2.18 (m, 4H), 2.14 (td, J= 8.1, 3.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ173.25, 167.86, 167.57, 166.44, 166.18, 160.85, 142.53, 128.33, 128.14, 125.56, 104.77, 70.04, 59.87, 56.31, 43.52, 38.30, 33.60, 11.39. MS (ES1) 413.3 (M+H).
VL138
Figure 112014076392006-pct00465

VL138을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.42 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.69 - 4.33 (m, 5H), 3.94 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J= 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 -2.24 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.10 (ddd, J= 13.1, 8.2, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) 6 174.41, 168.72, 167.67, 166.87, 161.59, 160.02, 139.46, 130.38, 129.37, 128.89, 117.72, 105.38, 70.87, 60.78, 57.01, 43.74, 39.37, 33.97, 11.38, 11.20, 10.66. MS (ES1) 438.6 (M+H).
VL139
Figure 112014076392006-pct00466

VL139을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, -1 : 1 CD30D:CDCl3) δ7.89 (s, 2H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.20 (s, 1H), 4.54 (dd, J = 17.4, 9.5 Hz, 2H), 4.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.93 - 3.46 (m, 4H), 2.32 -2.16 (m, 4H), 2.16 - 2.05 (m, 1H). 13C NMR (126 MHz, -1 : 1 CD30D:CDCl3) δ173.80, 168.23, 167.21, 161.29, 137.35, 132.66, 129.24, 128.77, 126.60, 126.48, 105.16, 70.53, 60.42, 56.73, 43.71, 39.00, 33.85, 11.30. MS (ES1) 410.0 (M+H).
VL152
Figure 112014076392006-pct00467

VL152를 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.38 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 55.2 Hz, 1H), 4.65 - 4.30 (m, 4H), 4.05 - 3.72 (m, 3H), 3.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.32 - 2.19 (m, 10H), 2.10 (ddd, J = 13.1, 8.2, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ174.37, 168.72, 167.67, 161.59, 143.18, 138.27, 132.85, 130.54, 129.12, 128.64, 105.40, 70.86, 60.78, 57.01, 43.80, 39.38, 33.96, 11.21, 11.07. MS (ES1) 438.5 (M+H).
VL158
Figure 112014076392006-pct00468

VL158을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.03 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 4.62 - 4.48 (m, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.68 (m, 3H), 3.58 (s, 1H), 2.29 -2.19 (m, 4H), 2.11 (ddd, J= 13.0, 8.0, 4.8 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.59, 168.01, 166.92, 161.11, 138.84, 135.95, 130.48, 129.06, 128.64, 125.89, 116.23, 105.04, 70.35, 60.24, 56.60, 43.56, 38.76, 33.78, 11.33. MS (ES1) 410.1 (M+H).
VL160
Figure 112014076392006-pct00469

VL160을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.68 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.38 (d, J= 4.6 Hz, 2H), 3.89 (d, J= 3.1 Hz, 2H), 3.78 (dd, J = 10.9, 4.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 4H), 2.06 (ddd, J = 13.0, 8.1, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.32, 168.69, 167.67, 161.61, 139.59, 132.31, 129.33, 128.86, 127.00, 126.87, 105.49, 105.38, 70.84, 60.78, 56.97, 43.80, 39.35, 33.95, 11.19. MS (ES1) 409.2 (M+H), 431.8 (M+Na).
(2S,4R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 4-(tert-부톡시)-2-((4-클로로벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00470
Fmoc-Hyp(OtBu)-OH (1.23 g, 3 mmol, 1 당량)을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고 4 ℃로 냉각하였다. 이어서 EDC (0.69g, 3.6 mmol, 1.2 당량) 및 HOBt (0.49 g, 3.6 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 20 분 후, 4-클로로벤질아민 (0.48 mL, 3.9 mmol, 1.3 당량)을 첨가하고 상기 용액을 실온으로 천천히 가온시켰다. 15 시간 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 1M HCl, 나트륨 바이카보네이트, 물 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (25 내지 100% EtOAc/헥산)로 정제하여 백색 포움 (foam) (1.42 g, 2.66 mmol, 89%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.77 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 27.2, 19.5 Hz, 4H), 4.58-3.94 (m, 7H), 3.60 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 1.96 (s, 1H), 1.28-1.10 (m, 9H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ171.54, 156.13, 143.74, 141.32, 136.81, 133.02, 128.79, 128.71, 127.83, 127.12, 125.04, 120.07, 74.15, 69.63, 67.87, 59.17, 53.26, 47.10, 42.72, 36.34, 28.31. MS (ESI) 534.8 (M+H).
(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00471

(2S,4R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 4-(tert-부톡시)-2-((4-클로로벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.5 g, 0.94 mmol, 1 당량)을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고 4 ℃로 냉각하였다. 트리스(2-아미노에틸)아민 (0.35 mL, 2.34 mmol, 2.5 당량)을 천천히 적가하였다. 30 분 후, 상기 반응물을 실온으로 가온시키고 추가로 14 시간 동안 교반하였다. 이것을 실리카 칼럼 상에 직접 부하하고 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 7% 0.5N 메타놀릭 암모니아/DCM)로 정제하여 백색 고체 (0.2871 g, 0.92 mmol, 98%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.27 (dd, J = 20.1, 8.4 Hz, 4H), 4.35 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 3.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 2.14-1.98 (m, 1H), 1.97-1.81 (m, 1H), 1.17 (s, 9H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ176.48, 138.81, 133.83, 130.00, 129.52, 74.76, 73.37, 60.80, 55.61, 43.04, 40.76, 28.67.
일반적 방법 C: 대표적 공정: VL156
Figure 112014076392006-pct00472
Figure 112014076392006-pct00473

1H-이미다졸-1-일아세트산 (20.6 mg, 0.163 mmol, 1.3 당량), EDC (31.2 mg, 0.163 mmol, 1.3 당량) 및 HOBt (22 mg, 0.163 mmol, 1.3 당량)을 실온에서 1 드램 바이알에서 DCM (2.5 mL) 및 DMF (0.4 mL) 중에 용해시켰다. 15 분 교반 후, DIPEA (0.055 mL, 0.313 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다., 추가 30 분 후 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (38.9 mg, 0.125 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 14 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 10 % MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체를 제공하였다. 이를 다음, 단계에서 직접 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.65 (s, 1H), 7.28 (td, J = 10.9, 8.4 Hz, 4H), 7.06 (d, J = 43.6 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 38.1, 17.1 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 15.4 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 10.3, 4.1 Hz, 1H), 2.22-2.02 (m, 2H), 1.21 (d, J = 13.8 Hz, 9H). MS (ESI) 419.7 (M+H).
상기 백색 고체를 실온에서 DCM (9 mL) 중에 용해시켰다. TFA (1 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 12 시간 동안 교반하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 20% 0.5 N 메타놀릭 암모니아/DCM)로 정제하여 백색 고체 (39.8 mg, 0.11 mmol, 88% 2 단계)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.73 (s, 1H), 7.47 (d, J = 16.9 Hz, 2H), 7.26 (s, 4H), 5.25 (dd, J = 37.5, 16.9 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 4.44-4.27 (m, 2H), 3.82 (dd, J = 10.8, 4.1 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.36-2.22 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.1, 8.3, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.14, 166.34, 138.56, 138.20, 133.87, 129.97, 129.49, 124.55, 121.47, 70.94, 61.00, 55.75, 51.33, 43.35, 39.21. MS (ESI) 364.8 (M+H).
VL120
Figure 112014076392006-pct00474

VL120을 일반적 방법 C에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 9.2 Hz, 4H), 4.62-4.47 (m, 2H), 4.47-4.24 (m, 2H), 3.87 (ddd, J = 18.3, 15.1, 10.8 Hz, 3H), 3.66 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.37-2.20 (m, 1H), 2.07 (ddd, J = 13.1, 8.4, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.56, 169.45, 138.62, 135.15, 133.89, 129.98, 129.72, 129.52, 118.80, 70.89, 60.70, 56.84, 43.35, 39.46, 31.70. MS (ESI) 362.3 (M+H).
VL157
Figure 112014076392006-pct00475

VL157을 일반적 방법 C에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ7.49 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34-7.22 (m, 4H), 4.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50-4.45 (m, 1H), 4.37 (dt, J = 22.8, 15.4 Hz, 2H), 3.87-3.80 (m, 3H), 3.77 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.66-3.52 (m, 3H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 13.1, 8.3, 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.67, 172.70, 140.18, 138.71, 133.81, 131.62, 129.95, 129.51, 115.17, 70.91, 60.65, 56.93, 43.29, 39.28, 38.76, 31.51. MS (ESI) 377.0 (M+H).
VL173
Figure 112014076392006-pct00476

VL173을 일반적 방법 C에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3/CD3OD) d 7.63-7.53 (m, 3H); 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.26 (q, J = 8.3 Hz, 4H); 4.60-4.51 (m, 2H); 4.42-4.32 (m, 2H); 3.84-3.75 (m, 3H); 3.59 (d, J = 11.3 Hz, 1H); 3.42-3.32 (m, 1H); 2.29-2.19 (m, 1H); 2.17-2.08 (m, 1H). 13C NMR (100MHz, CDCl3/CD3OD) d 173.4, 170.7, 137.4, 136.8, 134.8, 133.6, 131.1, 129,9, 129.3, 129.0, 119.2, 112.7, 70.1, 59.8, 56.3, 43.0, 41.1, 38.4. TLC (10% MeOH CH2Cl2 중), Rf 0.38 (UV, CAM), MS (ESI+): 계산치 C21H21N3O3Cl [M+H]+ 398.1, 실측치 398.2.
Figure 112014076392006-pct00477

아지도아세트산
Figure 112014076392006-pct00478
실온에서 THF-H2O (12 mL/12 mL) 중의 에틸 아지도아세테이트 (530 mg, 4.107 mmol)의 용액에 LiOH·H2O (345 mg, 8.214 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, 증발시키고 H2O (10 mL)로 희석하고, 0 ℃로 냉각하고 1N-HCl로 pH 4로 조정하였다. 생성된 혼합물을 디에틸에테르로 두 번 추출하고 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발시켰다. 상기 농축액을 실리카 겔 상 쇼트 칼럼 크로마토그래피 (처음 100% 헥산으로 용리, 헥산 중 2% 에틸 아세테이트)로 정제하여 옅은 노란색 오일로서 아지도아세트산 1 (372 mg, 89%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 9.73 (brs, 1H), 3.97 (s, 2H). 13C NMR (125 MHz, CD3OD) d 174.2, 50.0.
(2S,4R)-1-(2-아지도아세틸)-4-(tert-부톡시)-N-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00479

실온에서 CH2Cl2-DMF (1.5 mL/1.5 mL) 중의 아지도아세트산 (32 mg, 0.315 mmol)의 용액에 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (93 mg, 0.300 mmol), DIPEA (0.19 mL, 1.080 mmol) 및 HOBt (48 mg, 0.360 mmol)를 첨가하였다. 이어서 상기 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 0 ℃에서 EDC (69 mg, 0.360 mmol)를 상기 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 17 시간 동안 교반하고 0 ℃로 냉각하였다. 생성된 혼합물을 H2O (5 mL)로 퀀칭하고 에틸아세테이트 두 번 추출하였다. 상기 결합 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 상기 농축액을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피 (처음 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 용리, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여 커플링된 생성물 (110 mg, 93%)을 제공하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.31 (brs, 1H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.66 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.41 (dd, J = 15.1, 6.1 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 15.1, 5.8 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 16.0, 16.0 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 16.0, 16.0 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 9.8, 7.0 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J = 12.6, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 1.86 (dt, J = 12.6, 8.2 Hz, 1H), 1.19 (s, 9H). 13C NMR, 100 MHz, CDCl3) d 170.3, 167.4, 162.5, 136.5, 133.1, 128.8, 128.7, 74.3, 69.9, 59.0, 52.7, 50.9, 42.8, 36.4, 35.1, 31.4, 28.2. MS (ESI) [M+H]+ 394.3.
(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-(4-클로로벤질)-1-(2-(4-(메톡시메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00480

실온에서 t-BuOH-H2O (1:1, 1 mL) 및 THF (1 mL) 중의 메틸 프로파질에테르 (7 mg, 0.067 mmol) 및 (2S,4R)-1-(2-아지도아세틸)-4-(tert-부톡시)-N-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (25 mg, 0.0636 mmol)의 용액에 CuSO4ㆍ5H2O (1.5 mg, 0.006 mmol) 및 나트륨 아스코르베이트 (H2O 중 1.0 M, 2 방울)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하고 증발시켰다. 상기 잔여물을 H2O (5 mL)로 희석하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 세 번 추출하였다. 상기 결합 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 상기 미정제 잔여물을 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적한 트리아졸 (25 mg, 85%)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) d 7.91 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 4H), 5.43 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.37 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 10.3, 5.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.4, 4.3 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.22 (s, 9H). 13C NMR (별표는 소수 회전체의 신호를 나타냄, 125 MHz, CD3OD) d 174.1, *173.4, *166.9, 166.7, 145.7, *138.6, 138.5, *134.2, 133.8, *130.4, 129.9, *129.7, 129.5, 126.7, 75.6, *75.5, 71.1, *69.2, 66.3, *66.2, 60.8, *60.3, 58.4, *58.3, *55.5, 54.8, 52.6, *51.9, *43.7, 43.3, *41.1, 38.7, 28.5. MS (ESI) [M+H]+ 464.2.
VL141
Figure 112014076392006-pct00481

0 ℃에서 상응하는 CH2Cl2 (1.5 mL) 중의 t-부틸에테르 (22 mg, 0.0475 mmol)의 교반된 용액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고 농축시켰다. 상기 잔여물을 실리카 겔 상 크로마토그래피 (100% CH2Cl2로 처음 용리, CH2Cl2 중 7% CH3OH) 하여 5 (18.5 mg, 96%)를 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD/CDCl3 = 2:1) d 8.83 및 8.46 (회전체로 인해, 둘다 t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 및 7.76 (회전체로 인해, 둘다 s, 1H), 7.23 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.54-4.50 (m, 2H), 4.33 및 4.32 (회전체로 인해, 둘다s, 2H), 3.77 (dd, J = 10.8, 4.2 Hz, 1H), 3.60 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.37 및 3.36 (회전체로 인해, 둘다 s, 3H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.09-2.04 (m, 1H). 13C NMR (별표는 소수 회전체의 신호를 나타냄, 125 MHz, CD3OD/CDCl3 = 2:1) d *173.4, 173.3, *166.2, 165.9, 145.2, 137.5, *133.9, 133.5, 129.9, 129.4, 129.1, 126.0, *125.9, 70.4, *68.5, 66.0, *65.9, *60.4, 60.3, 58.4, *58.3, *56.1, 55.4, 52.2, *51.5, *43.2, 43.1, *41.1, 38.4. MS (ESI) [M+H]+ 408.3. TLC (10% MeOH CH2Cl2 중), Rf 0.48 (UV, CAM).
VL167
Figure 112014076392006-pct00482

VL167을 일반적 방법 C에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.86 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 3H), 4.66-4.42 (m, 2H), 4.42-4.27 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.15-2.09 (m, 1H). 13C NMR (별표는 소수 회전체의 신호를 나타냄, 125 MHz, CDCl3) d 172.5, 170.6, 162.7, 140.7, 139.3, 136.4, 135.6, 131.9, 128.2, *128.1, 128.0, 127.9, 127.6, *127.5, 126.8, 126.1, *126.0, 125.2, 125.1, 68.9, *67.4, *60.2, 58.7, 57.8, 41.5, *39.5, 37.2, 35.2, 30.0. MS (ESI) [M+H]+ 435.5.
VL216
Figure 112014076392006-pct00483

VL216을 일반적 방법 C에 따라 합성하였다.
Figure 112014076392006-pct00484

(2S,4R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 4-(tert-부톡시)-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일) 피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00485

교반 막대가 있는 원형 바닥 플라스크에 (2S,4R)-1-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)-4-(tert-부톡시)피롤리딘-2-카르복실산 (0.587, 1.4 mmol 1.0 당량), EDC (380 mg, 2.0 mmol, 1.4 당량), HOBt (310 mg, 2.0 mmol, 1.4 당량) 및 (4-(옥사졸-5-일)페닐)메탄아민 (250 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량)으로 충전하였다. 18 시간 동안 교반하면서, 상기 반응물을 25 ml DCM로 희석하고 시트르산 (2X 50 mL) 및 포화 NaHC03 (2X 50 mL)로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축시킨후 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 내지 2% MeOH (0,5 N NH3)를 통하여 정제하여 점성 오일 515 mg (65% 수율)의 생성물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.89 (s, 1H), 7.85-7.70 (m, 2H), 7.68-7.49 (m, 4H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 5H), 4.54-4.35 (m, 4H), 4.35-4.14 (m, 2H), 3.72-3.58 (m, 1H), 3.49-3.27 (m, 1H), 2.53 (s, 1H), 2.00 (dd, J = 8.1, 20.2, 1H), 1.25 (s, 9H); TLC: (9:1 DCM:MeOH (0.5 N NH3)) Rf=0.5; LRMS (ESI) 565.9(M+H)+.
(2S,4R)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00486

36 mL DCM 중 (2S,4R)-(9H-플루오렌-9-일)메틸 4-(tert-부톡시)-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (2,5 g, 3.61 mmol, 1.0 당량)에 트리스(2-아미노에틸)아민 mol, 9.0 mmol, 2.5 당량)으로 충전하였다. (400 3 시간 동안 교반하면서, 상기 뿌연 혼합물을 실리카 겔로 희석하고 농축시켰다. 이어서 상기 물질을 실리카 겔 칼럼에 건조 부하하고 정제하여 (DCM 5% MeOH (0.5 N NH3) DCM 중) 백색 고체로서 820 mg (67% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.1, 2H), 7.33-7.29 (m, 3H), 4.44 (d, J = 6.1, 2H), 4.21-4.07 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 7.2, 8.7, 1H), 2.87 (d, J = 11.6, 1H), 2.80 (dd, J = 4.3, 11.6, 1H), 2.17 (dd, J = 10.2, 12.4, 1H), 2.11-1.94 (m, 1H), 1.16 (s, 9H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ174.88, 151.27, 150.40, 139.33, 128.07, 126.79, 124.63, 121.43, 73.65, 72.30, 59.95, 54.97, 42.51, 39.27, 28.38; TLC: (9:1 DCM:MeOH (0.5 N NH3)) Rf=0.42; LRMS (ESI) 344.2 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ7.42-7.28 (m, 4H), 7.28-7.12 (m, 2H), 7.10-6.77 (m, 2H), 4.71 (dt, J = 30.7, 15.3 Hz, 1H), 4.58-4.30 (m, 3H), 4.18-3.92 (m, 2H), 3.87-3.77 (m, 1H), 3.44 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.55-1.23 (m, 3H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.72, 172.63, 160.34, 138.72, 138.35, 133.82, 130.65, 130.11, 129.92, 129.55, 120.47, 118.08, 114.27, 113.89, 71.01, 64.71, 60.81, 59.80, 43.33, 39.29, 15.09. MS (ESI) 403.2 (M+H).
일반적 방법 D: 대표적 공정:
VL217
Figure 112014076392006-pct00487

(2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(3-에톡시벤조일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00488

실온에서 3-에톡시벤조산 (13.3 mg, 0.08 mmol, 1 당량), EDC (16.9 mg, 0.088 mmol, 1.1 당량) 및 HOBt (11.9 mg, 0.88 mmol, 1.1 당량)을 DCM (0.8 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.0279 mL, 0.16 mmol, 2 당량)을 첨가한 다음, (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (33.0 mg, 0.096 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 상기 용액을 21 시간 동안 교반한 다음, EtOAc로 희석하고 10% 시트르산, 포화된 나트륨 바이카르보네이트 및 염수로 세척하였다. 상기 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 5% MeOH/DCM)로 정제하여 무색 오일 (36.1 mg, 0.073 mmol, 92%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.90 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 16.6, 6.9 Hz, 3H), 7.38-7.27 (m, 4H), 6.98 (dd, J = 16.0, 6.4 Hz, 3H), 4.92 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43-4.31 (m, 1H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.73-2.55 (m, 1H), 2.05-1.92 (m, 1H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H). MS (ESI) 492.4 (M+H).
VL217
Figure 112014076392006-pct00489

실온에서 (2S,4R)-4-(tert-부톡시)-1-(3-에톡시벤조일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (36.1 mg, 0.073 mmol, 1 당량)을 DCM (9 mL) 중에 용해시켰다. TFA (1 mL)을 첨가하고 상기 용액을 13 시간 동안 교반한 다음, 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 무색 오일 (22.9 mg, 0.053 mmol, 72 %)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 28.0, 8.3 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 18.8, 10.6 Hz, 3H), 7.23 (ddd, J = 9.4, 4.6, 4.1 Hz, 3H), 7.09-6.87 (m, 2H), 4.75 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 49.7, 15.5 Hz, 3H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.84 (dd, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.42-2.29 (m, 1H), 2.21-2.05 (m, 1H), 1.36 (dt, J = 24.0, 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CD3OD) δ174.78, 172.66, 160.35, 153.14, 152.74, 140.85, 138.38, 130.66, 129.00, 127.71, 125.62, 121.77, 120.50, 118.08, 114.30, 71.02, 64.71, 60.85, 59.82, 43.72, 39.32,
Figure 112014076392006-pct00490
(2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일) 피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00491

(2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (366 mg, 1.58 mmol, 1 당량)을 15 mL DMF 중에 용해시키고 EDC (380 mg, 2.0mmol 1.3 당량) 및 HOBt (310 mg, 2.0 mmol, 1.5 당량)으로 충전하고, 교반 5 분 후 (4-(4-메틸티아졸-5-일)페닐)메탄아민 (325 mg, 1.58 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 15 시간 동안 교반하면서, 상기 반응물을 25 mL EtOAc로 희석하고 25 mL 염수 (2X)로 세척한 다음, 25 mL 포화 NaHC03 (2X)로 세척하였다. 상기 유기 층을 농축시켜서 노란색 오일로서 650 mg (98 % 수율)의 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.67 (s, 1H), 7.43-7.29 (m, 4H), 4.49 (d, J = 16.7 Hz, 4H), 3.51 (dd, J = 11.0, 4.7 Hz, 2H), 2.61-2.45 (m, 4H), 2.03 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).TLC: (9:1 DCM:MeOH (0.5 N NH3)) Rf=0.20; MS (ESI) 417.5 (M+H)+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00492

원형 바닥 플라스크에서 (2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일) 피롤리딘-1-카르복실레이트 (650 mg, 1.40 mmol, 1 당량)에 디옥산 (36 mmol, 26 당량) 중 9 mL 4M HCl으로 충전하였다. 상기 반응물을 N2가 1 시간 동안 버블링되는 시간인 1 시간 동안 교반하고, 상기 휘발물질을 진공에 의해 제거하였다. 생성된 점성 오일을 세척하고 물에 용해시키고 50 mL EtOAc로 세척하였다. 이어서 상기 수성 층을 pH 12로 1 M NaOH로 염기성화한 다음, 50 mL EtOAc (3X)로 추출하였다. 상기 유기 층을 건조하고 농축시켜서 갈색 점성 오일오서 250 mg (79% 수율)의 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz,CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.18 (t, J = 6.0, 1H), 7.38 (d, J = 8.1, 2H), 7.30 (d, J = 8.1, 2H), 4.48-4.37 (m, 3H), 4.08 (t, J = 8.4, 1H), 3.02 (d, J = 13.3, 1H), 2.79 (dd, J = 3.2, 12.3, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 8.6, 13.9, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ174.89, 150.35, 148.46, 138.30, 131.54, 130.95, 129.51, 127.92, 72.90, 59.72, 55.35, 42.53, 39.98, 16.06; TLC: (9:1 DCM:MeOH) Rf=0.1; LRMS (ESI) 317.4 (M+H)+.
일반적 방법 E: 대표적 공정: VL219
Figure 112014076392006-pct00493
VL219
Figure 112014076392006-pct00494
3-에톡시벤조산 (17 mg, 0.1 mmol, 1 당량)을 1 mL 10:1 DCM:DMF 중에 용해시키고 EDC (25 mg, 0.13 mmol 1.3 당량) 및 HOBt (21 mg, 0.13 mmol, 1.3 당량)으로 충전하였다. 교반 5 분 후 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (31 mg, 0.095 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반하면서 상기 반응물을 15 mL EtOAc로 희석하고 25 mL 10% 수성 시트르산 및 25 mL 포화 NaHC03으로 세척하였다. 상기 유기 층을 Na2SO4로 건조하고 진공에 의해 농축시켰다. 상기 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 내지 9% MeOH (0.5 N NH3) DCM 중)로 정제하여 백색 고체로서 25 mg (56 % 수율)의 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, CD3OD) δ8.87 (s, 1H), 7.51-7.42 (m, 4H), 7.37 (t, J = 8.1, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 7.05 (dd, J = 2.2, 8.4, 1H), 4.79 (dd, J = 7.7, 9.5, 1H), 4.63-4.40 (m, 3H), 4.08 (q, J = 7.0, 2H), 3.86 (dt, J = 3.8, 7.6, 1H), 3.47 (d, J = 11.5, 1H), 2.47 (s, 3H) 2.36 (dd, J = 7.6, 13.2, 1H), 2.14 (ddd, J = 5.3, 10.2, 16.4, 1H), 1.41 (t, J = 7.0, 3H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ 174.74, 172.64, 160.34, 152.78, 149.05, 140.21, 138.40, 133.39, 131.55, 130.65, 130.44, 128.83, 120.49, 118.07, 114.32, 71.02, 64.71, 60.83, 59.81, 43.67, 39.30, 15.79, 15.06; TLC: (9:1 DCM:MeOH (0.5 N NH3)) Rf=0.25; LRMS (ESI) 466.1(M+H)+.
VL210
Figure 112014076392006-pct00495

VL210을 일반적 방법 D에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.23 (s, 1H), 7.82 (t, J = 1.7, 1H), 7.73-7.58 (m, 4H), 7.49-7.33 (m, 4H), 4.76 (dd, J = 7.6, 9.6, 1H), 4.59-4.32 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 3.5, 11.4, 1H), 3.41 (d, J = 11.3, 1H), 2.43-2.30 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.14, 169.54, 151.35, 139.41, 137.87, 133.28, 130.18, 130.01, 127.92, 127.61, 126.31, 125.93, 124.23, 121.93, 120.36, 69.62, 59.53, 58.30, 42.31, 37.95; LRMS (ESI) 471.5 (M+H)+.
VL224
Figure 112014076392006-pct00496
VL224을 일반적 방법 E에 따라 합성하였다. 1H NMR (501 MHz, CD3OD) δ 8.87 (s, 1H), 7.83 (d, J = 1.5, 1H), 7.67 (d, J = 7.1, 1H), 7.61 (d, J = 6.7, 1H), 7.48-7.36 (m, 5H), 4.77 (t, J = 8.5, 1H), 4.60-4.39 (불명확 m, 3H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.42 (d, J = 11.4, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.15, 169.55, 151.41, 147.64, 138.77, 137.85, 133.26, 132.78, 131.98, 130.16, 130.02, 129.05, 127.43, 125.91, 121.93, 69.64, 59.53, 58.32, 42.27, 37.94, 14.41; TLC: (9:1 DCM:MeOH (0.5 N NH3)) Rf=0.7; LRMS (ESI) 499.8(M+H)+.
VL215
Figure 112014076392006-pct00497
VL215을 일반적 방법 D에 따라 합성하였다. 1H NMR (501 MHz, CD3OD) δ8.24 (dd, J = 13.4, 7.1 Hz, 1H), 7.87-7.58 (m, 3H), 7.58-7.31 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 4.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.63-4.50 (m, 1H), 4.49-4.29 (m, 2H), 3.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.17 (s, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ179.37, 169.61, 153.12, 152.75, 140.72, 138.21, 137.16, 133.72, 130.38, 129.70, 129.40, 129.08, 127.76, 125.63, 121.80, 70.64, 60.46, 58.42, 43.80, 39.27. MS (ESI) 504.2 (M+H).
VL228
Figure 112014076392006-pct00498

VL228을 일반적 방법 E에 따라 합성하였다. NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 13.9, 8.4, 4.1 Hz, 5H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.63-4.33 (m, 3H), 3.61 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 2.33 (ddd, J = 7.8, 4.8, 2.1 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 11.9, 7.8, 4.6 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.93, 169.45, 152.84, 149.07, 140.11, 138.21, 137.17, 133.73, 131.62, 130.53, 130.48, 130.39, 129.52, 129.41, 128.93, 70.65, 60.48, 58.39, 43.75, 39.26, 15.81. MS (ESI) 534.4 (M+H).
VL177
Figure 112014076392006-pct00499

VL177을 일반적 방법 D에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD) d 7.89 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.80-7.75 (m, 2H); 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H); 7.57-7.48 (m, 3H); 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H); 4.76 (t, J = 8.3 Hz, 1H); 4.49-4.39 (m, 3H); 3.72 (dd, J = 11.2, 3.5 Hz, 1H); 3.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H); 2.93 (s, 1H); 2.31 (ddd, J = 13.2, 8.8, 4.4 Hz, 1H); 2.21 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H). 13C NMR (125MHz, CDCl3/CD3OD) d 171.8, 169.0, 151.5, 150.6, 138.9, 137.0, 133.9, 131.9, 131.3, 129.5, 128.1, 126.7, 124.7, 121.1, 117.9, 112.7, 69.9, 59.3, 58.5, 43.3, 37.4. TLC (10% MeOH CH2Cl2 중), Rf 0.17 (UV, CAM), MS (ESI+): 계산치 C23H21N4O4 [M+H]+ 417.2, 실측치 417.1.
VL226
Figure 112014076392006-pct00500
VL226을 일반적 방법 E에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3/CD3OD) d 8.65 (s, 1H); 7.84 (s, 1H); 7.74 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 2H); 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H); 7.40-7.28 (m, 5H); 4.92 (t, J = 8.1 Hz, 1H); 4.53 (s, 1H); 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H); 3.72 (dd, J = 11.3, 3.5 Hz, 1H); 3.52-3.44 (m, 1H); 2.85 (br s, 1H); 2.67-2.56 (m, 1H); 2.48 (s, 3H); 2.21 (dd, J = 13.5, 7.8 Hz, 1H). 13C NMR (125MHz, CDCl3/CD3OD) d 170.8, 169.4, 150.5, 148.6, 138.0, 137.0, 134.1, 131.9, 131.4, 129.7, 129.6, 127.0, 118.0, 113.0, 70,4, 59.1, 58.6, 43.5, 36.8, 16.2. TLC (10% MeOH CH2Cl2 중), Rf 0.32 (UV, CAM), MS (ESI+): 계산치 C24H23N4O3S [M+H]+ 447.2, 실측치 447.0.
VL211
Figure 112014076392006-pct00501
VL211을 일반적 방법 D에 따라 합성하였다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ8.11 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.3, 8.2, 2H), 7.42-7.30 (m, 3H), 7.16 (t, J = 7.9, 1H), 6.96 (d, J = 7.7, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 2.3, 8.1, 1H), 4.65 (t, J = 8.6, 1H), 4.47-4.26 (m, 3H), 3.71 (dt, J = 4.0, 8.0, 1H), 3.36 (d, J = 11.6, 1H), 2.32-2.16 (m, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.74, 172.77, 158.71, 153.14, 152.70, 140.83, 138.38, 130.62, 128.98, 127.69, 125.62, 121.75, 119.39, 118.61, 115.27, 71.01, 60.77, 59.79, 43.73, 39.25; TLC: (9:1 DCM:MeOH Rf=0.15; LRMS (ESI) 408.3 (M+H)+.
VL225
Figure 112014076392006-pct00502
VL225를 일반적 방법 E에 따라 합성하였다. 1H NMR (501 MHz, CD3OD) δ8.86 (s, 1H), 7.49-7.34 (m, 4H), 7.27 (t, J = 7.8, 1H), 7.11-7.00 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 1H), 4.77 (t, J= 8.5, 1H), 4.57-4.38 (m, 3H), 3.84 (dd, J = 3.3, 11.5, 1H), 3.47 (d, J = 11.5, 1H), 2.46 (S, 3H) 2.34 (dd, J = 7.1, 12.5, 1H), 2.18-2.06 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.35, 171.36, 157.31, 151.39, 147.62, 138.81, 136.95, 130.12, 129.21, 129.04, 127.62, 127.41, 117.97, 117.19, 113.84, 69.61, 59.37, 58.41, 42.24, 37.85, 14.37; TLC: (9:1 DCM:MeOH) Rf=0.3; LRMS (ESI) 437.0 (M+H)+.
VL178
Figure 112014076392006-pct00503
VL178을 일반적 방법 D에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ8.84 (t, J = 5.9, 1H), 8.26 (d, J = 5.9, 1H), 7.73 (d, J = 8.3, 2H), 7.55-7.45 (m, 3H), 7.06 (t, J = 7.8, 1H), 6.86-6.76 (m, 1H), 6.68 (d, J = 7.3, 1H), 4.75 (t, J = 8.4, 1H), 4.66-4.35 (m, 3H), 3.55 (dd, J = 3.5, 11.6, 1H), 3.24 (d, J = 11.4, 1H), 2.41-2.26 (m, 1H), 2.21-2.10 (m, 4H); 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ173.21, 172.03, 151.32, 145.03, 139.46, 137.30, 130.95, 127.61, 126.53, 126.29, 124.22, 123.96, 120.35, 116.31, 115.97, 74.46, 69.35, 58.72, 42.46, 38.02, 23.61; LRMS (ESI) 420.4 (M+H)+.
VL229
Figure 112014076392006-pct00504
실온에서 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (24mg, 0.0756 mmol, 1 당량), 3-아미노-2-메틸벤조산 (13 mg, 0.083 mmol, 1.1 당량), EDC (16 mg, 0.083 mmol, 1.1 당량) 및 HOBt (11 mg, 0.083 mmol, 1.1 당량)을 DMF (0.76 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (0.02 mL, 0.113 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고 상기 용액을 17 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 용액을 1M NaOH 및 EtOAc 사이에 구분하고, 분리하고 EtOAc로 두 번 더 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 10 % 0.5N 메타놀릭 암모니아/DCM)로 정제하여 백색 고체 (20.5 mg, 0.045 mmol, 60%)를 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CD3OD) δ8.87 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 20.5, 7.7 Hz, 4H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.67-4.34 (m, 3H), 3.53 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.48 (d, J = 3.1 Hz, 3H), 2.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 31.4, 20.5 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, CD3OD) δ174.56, 173.67, 152.89, 152.81, 149.04, 147.80, 140.23, 138.57, 133.44, 131.54, 130.46, 128.86, 127.83, 117.01, 116.36, 70.77, 69.66, 60.09, 43.70, 39.41, 15.81, 13.92. MS (ESI) 450.6 (M+H), 473.4 (M+Na).
추가로 참조를 위해 다음 논문 및 본 명세서에서 인용된 문헌을 참조한다:
(1) Buckley DL et al. J. Am. Chem. S℃ 2012, 134, 4465-4468.
(2) Van Molle I et al. A Chemistry 및 Bioology 2012, 19, 1300-1312
(3) Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 11463-11467
(4) Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124, 11630-11634.
실시예- 친화도 표 II의 화합물 165-266
하기 화합물을 제시된 일반적 방법에 따라 합성하고, 표준 크로마토그래피 방법로 정제하고 목적 구조와 일치하는 1H 및 13C NMR 및 MS 데이타를 얻었다.
VL165:
Figure 112014076392006-pct00505

VL165을 일반적 방법 B에 따라 합성하였다.
VL168 및 169
상기 키랄 RHS 아민 단편을 Surya Prakash, G. K.; Mandal, M.; Olah, G. A. Angew. Chem . Int . Ed . 2001, 40, 589-690의 공정을 사용하여 합성하였다.
VL168
Figure 112014076392006-pct00506

VL168을 일반적 방법 F에 따라 합성하였다.
VL169
Figure 112014076392006-pct00507
VL169을 일반적 방법 F에 따라 합성하였다.
VL174
Figure 112014076392006-pct00508
VL174 일반적 방법 C
VL175: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00509

VL170: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00510
VL190: 일반적 방법 B
Figure 112014076392006-pct00511
VL191: 일반적 방법 B
Figure 112014076392006-pct00512
VL182: 일반적 방법 B
Figure 112014076392006-pct00513
VL183: 일반적 방법 B
Figure 112014076392006-pct00514
VL184: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00515
VL185: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00516
VL187: 일반적 방법 B
Figure 112014076392006-pct00517

VL188: 일반적 방법 B
Figure 112014076392006-pct00518
VL189: 일반적 방법 B
Figure 112014076392006-pct00519

VL192-VL205: 고체 상 합성 일반적 방법 B
VL206: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00520
VL207 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00521
VL212 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00522
VL214 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00523
VL218 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00524
VL220 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00525
VL221 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00526
VL222 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00527
VL255 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00528
VL256 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00529
VL213: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00530
VL223: 일반적 방법 D
Figure 112014076392006-pct00531
VL230: 일반적 방법 D
Figure 112014076392006-pct00532
VL231: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00533
VL238: 일반적 방법 B
Figure 112014076392006-pct00534
VL240: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00535
VL241: 일반적 방법 B
Figure 112014076392006-pct00536
VL242: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00537
VL243: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00538
VL244: 일반적 방법 B
Figure 112014076392006-pct00539
VL245: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00540

4 ℃에서 3-하이드록시-2-메틸벤조산 (26.3 mg, 0.173 mmol, 1.1 당량), EDC (33.2 mg) 및 HOBt (23.4 mg)을 DCM (0.8 mL) 및 DMF (0.1 mL) 중에 용해시켰다. 10 분 후, (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (DCM 중 100 mg/mL 용액의 0.5 mL)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 21 시간 후, 상기 혼합물을 10 mL의 반 포화된 나트륨 클로라이드로 희석하고 10 mL의 EtOAc로 세 번 추출하였다. 상기 결합 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 응축시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (1 내지 10% MeOH/DCM)로 정제하여 백색 고체 (29.2 mg, 0.0647, 41%)를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ8.93-8.82 (m, 1H), 7.55-7.36 (m, 4H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 10.3, 7.9 Hz, 2H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66-4.38 (m, 3H), 3.56 (dd, J = 11.6, 3.6 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.54-2.47 (m, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.19 (dt, J = 11.3, 10.9 Hz, 4H). 13C NMR (126 MHz, MeOD) δ174.50, 173.09, 157.22, 152.89, 152.80, 149.01, 140.21, 139.18, 133.42, 131.52, 130.44, 128.85, 127.94, 117.84, 116.42, 70.73, 69.62, 60.12, 43.69, 39.38, 15.79, 12.70. MS (ESI) 452.5 (M+H).
VL247: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00541
VL248: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00542
VL249: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00543
VL250: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00544
VL253: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00545
VL254: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00546
VL257: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00547
VL258: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00548
VL259: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00549
VL260: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00550
VL261: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00551
VL262: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00552
VL263: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00553
VL264: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00554

VL265: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00555

VL251
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00556

tert-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)카르바메이트
Figure 112014076392006-pct00557

Boc-Ala-OH (189 mg, 1.0- mmol)을 10 mL DCM 중에 용해시키고 EDC (248 mg, 1.2 mmol) 및 HOBt (202 mg, 1.3 mmol)으로 충전하였다. 교반 5 분 후 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (317 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반하면서, 상기 반응물을 10 mL DCM으로 희석하고 10 mL 10% 수성 시트르산으로 세척하고 5 mL 포화 NaHC03으로 세척하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 구배)로 정제하여 백색 고체로서 210 mg (43 % 수율)의 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ8.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1, 2H), 7.26 (d, J = 8.0, 2H), 5.44 (d, J = 7.4, 1H), 4.66 (t, J = 7.6, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.39 (m, 3H), 3.78 (d, J = 10.9, 1H), 3.59 (d, J = 7.0, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.10 (s, 1H), 1.54-1.31 (m, 9H), 1.26 (d, J = 6.9, 3H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ173.1, 171.2, 155.5, 150.5, 148.2, 138.2, 130.7, 129.4, 127.6, 80.1, 70.1, 58.8, 55.2, 48.0, 42.3, 36.5, 28.3, 18.0, 16.0; LRMS (ESI) 489.4 (M+H)+.
VL251
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00558

Boc-Ala-Hyp-벤질 티아졸 (116 mg, 0.225 mmol)을 1 mL DCM 중에 용해시키고 디옥산 중 2.3 mL 4M HCl으로 충전하였다. 1 시간 동안 교반하면서, 15 분 동안 질소 기체를 상기 혼합물을 통하여 살포하고 잔류 휘발물질을 로토 증발에 의해 제거하였다. 이어서 상기 생성된 포움을 5 mL 1:1 DCM: DMF 중에 용해시키고 EDC (56 mg, 0.29 mmol), HOBt (45 mg, 0.29 mmol)으로 충전하고 Ac-Leu-OH (43 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 5 분 교반 후 트리에틸 아민을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반하면서 상기 반응물을 10 mL EtOAc로 희석하고 10 mL 10% 수성 시트르산으로 세척하고 5 mL 포화 NaHC03으로 세척하였다. 이어서 상기 수성 층을 2 X 10 mL DCM으로 다.시 추출하였다. 상기 유기 층을 조합시키고 상기 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM/MeOH 구배)로 정제하여 백색 고체로서 35 mg (29 % 수율)의 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ8.68 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.3, 2H), 7.28 (d, J = 8.6, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.85-4.73 (m, 2H), 4.68 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.40 (d, J = 32.4, 2H), 3.84 (d, J = 10.7, 1H), 3.70 (d, J = 10.5, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.59 (s, 1H), 1.50 (s, 2H), 1.34 (d, J = 6.7, 3H), 0.86 (t, J = 6.7, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ172.1, 172.0, 171.2, 170.8, 150.4, 148.4, 138.1, 129.5, 129.4, 127.8, 110.0, 70.36, 58.9, 55.5, 51.8, 46.9, 43.1, 41.8, 36.9, 24.7, 23.2, 23.1, 21.8, 17.9, 16.0; LRMS (ESI) 545.1 (M+H)+.
VL252
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00559

Boc-Ala-Hyp-벤질 티아졸 (116 mg, 0.225 mmol)을 1 mL DCM 중에 용해시키고 디옥산 중 2.3 mL 4M HCl으로 충전하였다. 1 시간 동안 교반하면서 15 분 동안 질소 기체를 상기 혼합물을 통하여 살포하고 로토 증발에 의해 잔류 휘발물질을 제거하였다. 이어서 상기 생성된 포움을 5 mL 1:1 DCM: DMF 중에 용해시키고 EDC (56 mg, 0.29 mmol), HOBt (45 mg, 0.29 mmol)으로 충전하고 Boc-Leu-OH (62 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 5 분 교반 후 트리에틸 아민을 첨가하였다. 18 시간 동안 교반하면서 상기 반응물을 10 mL EtOAc로 희석하고 10 mL 10% 수성 시트르산으로 세척하고 5 mL 포화 NaHC03으로 세척하였다. 상기 유기 층을 조합하고 상기 혼합물을 농축시켜서 백색 고체로서 55 mg (40 % 수율)의 생성물을 생성시켰다. LRMS (ESI) 602.0 (M+H)+. 질량 스펙트럼으로 확인하는 경우 상기 생성물을 2 mL 1:1 DCM:MeOH 중에 용해시키고 디옥산 중 3 mL 4M HCl으로 충전하였다. 45 분 동안 교반하면서 상기 반응물을 메탄올 중 5 ml 0,5 N 암모니아로 퀀칭하였다. 상기 용매을 증발시키고 실리카 겔 크로마토그래피 (구배의 DCM/MeOH (0.5 N NH3)로 정제하여 백색 고체로서 50 mg의 순 생성물을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ8.25 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 7.3, 18.0, 4H), 4.17 (d, J = 7.5, 2H), 4.06 (d, J = 22.4, 2H), 3.95 (d, J = 15.3, 1H), 3.56-3.42 (m, 2H), 3.24 (d, J = 7.8, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.35-1.19 (m, 2H), 1.13 (s, 1H), 0.93 (d, J = 6.8, 3H), 0.50 (dd, J = 6.3, 9.8, 6H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ171.6, 171.5, 150.3, 147.7, 137.9, 131.4, 130.1, 129.0, 127.3, 109.9, 69.7, 58.6, 55.11, 46.9, 42.5, 36.7, 24.1, 22.4, 22.2, 16.2, 15.3; LRMS (ESI) 502.0 (M+H)+.
VL253: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00560

VL254: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00561

VL257: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00562

VL258: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00563

VL259: 일반적 방법 C
Figure 112014076392006-pct00564

VL260: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00565

VL261: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00566

VL262: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00567

VL263: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00568

VL264: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00569

VL265: 일반적 방법 E
Figure 112014076392006-pct00570

도 15의 화합물에 대한 실시예
하기 공정을 제시된 바와 같이 본 발명에 따른 화합물을 합성하고/하거나 특성화하는데 사용하였다.
LCMS 방법 :
상기 분석은 40℃에서 Acquity UPLC BEH C18 칼럼 (50mm x 2.1mm 내부 직경 1.7 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
사용된 구배는 하기와 같다:
Figure 112014076392006-pct00571
상기 UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터 평균 신호이고, 질량 스펙트럼은 대안적 스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 질량 분광기 상에 기록하였다.
하기는 화합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC로 정제하는 경우 사용되는 이동 상 및 구배를 도시한다.
질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)
상기 HPLC 분석은 주위 온도에서 Sunfire C18 칼럼 (150mm x 30mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 용액 포름산
질량-의존성 자동분취 HPLC (트리플루오로아세트산 변형체)
상기 HPLC 분석은 주위 온도에서 Sunfire C18 칼럼 (150mm x 30mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 0.1% v/v의 용액 트리플루오로아세트산.
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 용액 트리플루오로아세트산.
질량-의존성 자동분취 HPLC (암모늄 바이카르보네이트 변형체)
상기 HPLC 분석은 주위 온도에서 XBridge C18 칼럼 (150mm x 30mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된 물 중 10 mM 암모늄 바이카르보네이트.
B = 아세토니트릴.
각각의 질량-의존성 자동분취 정제 과정 동안, 사용된 변형체에 무관하게, 사용된 구배는 분석적 LCMS에 기록된 바와 같이 정제 과정을 통과한 특정 화합물의 보유 시간에 의존적이고, 하기와 같다:
0.6 분 이하의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112014076392006-pct00572

분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112014076392006-pct00573
0.9 내지 1.2 분의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112014076392006-pct00574
1.2 내지 1.4 분의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물에서, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112014076392006-pct00575
UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균 신호이고 질량 스펙트럼은 대안적 스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 질량 스펙트로미터 상에 기록하였다.
화학 물질 명칭은 Advanced Chemistry Development, Inc의 ACD Name Pro version 6.02을 사용하여 생성하였다.
실시예
(2S,4R)-1-(2-에톡시벤조일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00576
DMF (1 mL) 중 2-에톡시벤조산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (29 mg, 0.17 mmol), (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (50 mg, 0.17 mmol) 및 DIPEA (0.061 mL, 0.35 mmol)의 용액을 HATU (80 mg, 0.21 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (38 mg, 0.087 mmol, 50% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.72 분, ES+ve m/z 436 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(2-에톡시벤조일)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112014076392006-pct00577
Figure 112014076392006-pct00578

(S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 및 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-하이드록시프로파노일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00579
DMF (1.2 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 염산염 (60 mg, 0.19 mmol) 및 (S)-2-아세트옥시프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (25 mg, 0.19 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.13 mL, 0.74 mmol)로 처리한 다음, HATU (85 mg, 0.22 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 반응 혼합물의 절반을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 (S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (21 mg, 0.052 mmol, 28 % 수율)를 제공하였다. LCMS RT= 0.58 분, ES+ve m/z 402 [M+H]+.
잔류 반응 혼합물의 절반을 암모니아 (2M 용액 메탄올 중) (2 mL)로 처리하고, 밀봉하고 1 일 동안 방치하였다. 이어서 상기 용액을 증발 건조시키고 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-하이드록시프로파노일)-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (18 mg, 0.050 mmol, 27 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.53 분, ES+ve m/z 360 [M+H]+.
(2S,4R)-벤질 4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00580
DMF (9 mL) 중 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.91 g, 6.4 mmol) 및 (2S,4R)-벤질 4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트, 염산염 (1.67 g, 6.5 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 DIPEA (3.4 mL, 19 mmol)로 처리한 다음, 20 분 이상 HATU (2.56 g, 6.7 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 냉각 중 교반한 다음, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (50 mL)로 처리하고, 디클로로메탄 (4 x 60 mL)으로 추출하고 상기 결합 유기 상을 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시키고 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0% 내지 15% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (2.3 g, 6.7 mmol, 양적)을 제공하였다. LCMS RT= 0.75 분, ES+ve m/z 345 [M+H]+.
(2S,4R)-N-((3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메틸)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00581

DMF (2 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (90 mg, 0.35 mmol), (3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-2-일)메탄아민 (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능) (58 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.155 mL, 0.89 mmol)의 용액을 HATU (139 mg, 0.37 mmol)로 처리하고 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (84 mg, 0.21 mmol, 60 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.61 분, ES+ve m/z 401 [M+H]+.
(2S,4R)-N-(4-클로로벤질)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00582

DMF (1 mL) 중 (4-클로로페닐)메탄아민 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.021 mL, 0.17 mmol) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (40 mg, 0.16 mmol)의 용액을 DIPEA (0.082 mL, 0.47 mmol)로 처리한 다음, HATU (66 mg, 0.17 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (24 mg, 0.064 mmol, 40 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.73 분, ES+ve m/z 378 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)-N-(4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00583
DMF (1.6 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (60 mg, 0.24 mmol) 및 5-(4-(아미노메틸)페닐)벤조[d]옥사졸-2(3H)-1, 염산염 (65 mg, 0.24 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.124 mL, 0.71 mmol) 및 HATU (99 mg, 0.26 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (64 mg, 0.13 mmol, 57% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.70 분, ES+ve m/z 477 [M+H]+.
(2S,4R)-N-(1-(벤조푸란-2-일)에틸)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00584

DMF (2 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (90 mg, 0.35 mmol), 1-(벤조푸란-2-일)에탄아민 (예를 들어, Enamine에서 상업적으로 구입가능) (57 mg, 0.35 mmol) 및 DIPEA (0.155 mL, 0.89 mmol)의 교반 용액을 HATU (139 mg, 0.37 mmol)로 처리하였다. 1 시간 후 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (91 mg, 0.21 mmol, 65 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.79 분, ES+ve m/z 398 [M+H]+.
(2S,4R)-N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00585
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산 (30 mg, 0.12 mmol) 및 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (22 mg, 0.12 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.08 mL, 0.47 mmol)로 처리한 다음, HATU (49 mg, 0.13 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (40 mg, 81% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.86 분, ES+ve m/z 420 [M+H]+.
(2S,4R)-N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112014076392006-pct00586
Figure 112014076392006-pct00587

(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시-N-펜에틸피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00588
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (24 mg, 0.10 mmol) 및 2-페닐에탄아민 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.012 mL, 0.10 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.07 mL, 0.39 mmol)로 처리한 다음, HATU (45 mg, 0.12 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (25 mg, 72% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.56 분, ES+ve m/z 348 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시-N-펜에틸피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112014076392006-pct00589

(S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 및 (2S,4R)-1-아세틸-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00590

DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (31 mg, 0.088 mmol) 및 (S)-2-아세트옥시프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (8 μL, 0.09 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 DIPEA (0.074 mL, 0.42 mmol)로 처리하였다. 이어서 HATU (34 mg, 0.088 mmol)을 10 분 이상 소량씩 첨가하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 분리하고 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 (S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일 아세테이트 (15 mg, 0.035 mmol, 41 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.64 분, ES+ve m/z 432 [M+H]+ 및 (2S,4R)-1-아세틸-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (9 mg, 0.025 mmol, 30 % 수율) LCMS RT= 0.57 분, ES+ve m/z 360 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(2-(시아노메틸)벤조일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00591

DMF (0.7 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (50 mg, 0.17 mmol) 및 2-(시아노메틸)벤조산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (29 mg, 0.18 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.086 mL, 0.49 mmol)로 처리한 다음, HATU (69 mg, 0.18 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 -표제 화합물 (31 mg, 0.067 mmol, 41 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.73 분, ES+ve m/z 461 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(2-(시아노메틸)벤조일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112014076392006-pct00592
Figure 112014076392006-pct00593
Figure 112014076392006-pct00594
Figure 112014076392006-pct00595
Figure 112014076392006-pct00596
Figure 112014076392006-pct00597
Figure 112014076392006-pct00598
Figure 112014076392006-pct00599

3-(2-(2-(2-(3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)프로판산
Figure 112014076392006-pct00600
DMF (12 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (682 mg, 2.2 mmol), 3-((14,14-디메틸-12-옥소-3,6,9,13-테트라옥사펜타데실)옥시)벤조산 (778 mg, 2.0 mmol), DIPEA (1.36 mL, 7.8 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 HATU (817 mg, 2.2 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 30 분 동안 교반한 다음, 물 (70 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 70 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (100 mL), 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 디클로로메탄 (6 mL) 중에 용해시키고 TFA (2.0 mL)로 처리하였다. 1 시간 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 10 내지 95% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (60 g C18 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (568 mg, 45% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.73 분, ES+ve m/z 642 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-(2-메톡시에톡시)벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00601

DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-하이드록시벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (55 mg, 0.13 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (55 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 1-브로모-2-메톡시에탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.024 mL, 0.25 mmol)로 처리하고 50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.024 mL, 0.25 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (41 mg, 0.083 mmol, 66 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.74 분, ES+ve m/z 496 [M+H]+
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00602

DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-하이드록시벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (55 mg, 0.13 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (55 mg, 0.40 mmol)의 혼합물을 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.034 mL, 0.25 mmol)로 처리하고 상기 반응물을 50℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가적으로 1-브로모-2-(2-메톡시에톡시)에탄 (0.034 mL, 0.25 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (40 mg, 0.074 mmol, 59 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.74 분, ES+ve m/z 540 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00603
DMF (0.7 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (50 mg, 0.12 mmol) 및 (S)-2-아세트아미도-4-메틸발레르산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (22 mg, 0.12 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.062 mL, 0.35 mmol)로 처리한 다음, HATU (49 mg, 0.13 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (42 mg, 0.077 mmol, 66 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.68 분, ES+ve m/z 544 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00604
디클로로메탄 (2 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (120 mg, 0.23 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (1 mL) 중 4 M 염산으로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 DMF (1 mL) 중에 용해시키고 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.58 mmol)로 처리하고, 아세틱 무수물 (0.02 mL, 0.21 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (53 mg, 49% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.65 분, ES+ve m/z 460 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112014076392006-pct00605

(2S,4R)-1-((S)-2-(3-에톡시-N-메틸벤즈아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00606
DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (20 mg, 0.05 mmol), DIPEA (0.043 mL, 0.25 mmol) 및 3-에톡시벤조산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (8 mg, 0.05 mmol)의 혼합물을 HATU (19 mg, 0.05 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (14 mg, 0.025 mmol, 50 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.82 분, ES+ve m/z 551 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(3-메톡시프로판아미도)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00607

건조 DMF (3 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (107 mg, 0.25 mmol), 3-메톡시propionic acid (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.028 mL, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.15 mmol)의 혼합물 용액을 HATU (115 mg, 0.30 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 메탄올-사전조정 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (2g)에 부하하고, 메탄올 (3 칼럼 부피)로 용리하였다. 생성된 용리액을 증발 건조시키고 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (57 mg, 0.12 mmol, 48 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.62 분, ES+ve m/z 475 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메톡시프로판아미도)-2-메틸프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00608
건조 DMF (3 mL) 중 (2S,4R)-1-(2-아미노-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (95 mg, 0.24 mmol), 3-메톡시propionic acid (0.028 mL, 0.30 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.15 mmol)의 혼합물 용액을 HATU (115 mg, 0.30 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하고 상기 혼합물을 메탄올-사전조정 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (NH2)에 부하하고 메탄올 (3 칼럼 부피)로 용리하였다. 생성된 용리액을 증발 건조시키고 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (45 mg, 0.09 mmol, 37 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.68 분, ES+ve m/z 489 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-메톡시아세트아미도)-3-메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00609

DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (20 mg, 0.044 mmol), 2-메톡시아세트산 (3 μL, 0.039 mmol) 및 DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol)의 혼합물을 로 처리하고 HATU (18 mg, 0.047 mmol) 및 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (14 mg, 0.029 mmol, 73 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.70 분, ES+ve m/z 489 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(2-메톡시-N-메틸아세트아미도)-3-메틸부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00610

DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (19 mg, 0.041 mmol), 2-메톡시아세트산 (3 μL, 0.039 mmol) 및 DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol)의 혼합물을 HATU (18 mg, 0.047 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (16 mg, 0.032 mmol, 81 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.70 분, ES+ve m/z 503 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(N,3-디메틸옥세탄-3-카르복사미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00611

DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (15 mg, 0.037 mmol), DIPEA (0.032 mL, 0.18 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능) (3 μL, 0.037 mmol)의 혼합물을 HATU (14 mg, 0.037 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (9 mg, 0.019 mmol, 51 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.62 분, ES+ve m/z 501 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(3-메틸옥세탄-3-카르복사미도)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00612
DMF (2 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (21 mg, 0.043 mmol), DIPEA (0.043 mL, 0.25 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능) (6 mg, 0.05 mmol)의 교반 혼합물을 HATU (19 mg, 0.05 mmol)로 처리하고 교반하고 30 분 동안. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (14 mg, 0.029 mmol, 60 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.59 분, ES+ve m/z 487 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-에톡시벤즈아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00613
DMF (3.2 mL) 중 3-에톡시벤조산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (20 mg, 0.12 mmol) 및 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (56 mg, 0.13 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol)로 처리한 다음, HATU (50 mg, 0.13 mmol) 및 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (36 mg, 0.067 mmol, 56 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.80 분, ES+ve m/z 537 [M+H]+.
(2S,4R)-N-((1H-인돌-3-일)메틸)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00614
DMF (0.8 mL) 중(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복실산 (10 mg, 0.031 mmol), DIPEA (0.038 mL, 0.22 mmol) 및 (1H-인돌-3-일)메탄아민 (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능) (6 mg, 0.041 mmol)의 용액을 로 처리하고 HATU (15 mg, 0.039 mmol) 및 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (3.1 mg, 6.9 μmol, 22 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.75 분, ES+ve m/z 447 [M+H]+.
(2S,4R)-N-((R)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복사미드 및 (2S,4R)-N-((S)-2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00615
DMF (0.8 mL) 중 2,3-디하이드로벤조푸란-3-아민 (예를 들어, Chem-Impex International, Inc.에서 상업적으로 구입가능) (13 mg, 0.094 mmol) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복실산 (25 mg, 0.079 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.055 mL, 0.31 mmol)로 처리한 다음, HATU (33 mg, 0.086 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물: 이성체 1 (제1-용리) (12 mg, 0.027 mmol, 35 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.73 분, ES+ve m/z 436 [M+H]+. 이성체 2 (2차-용리) (13 mg, 0.030 mmol, 38% 수율). LCMS RT= 0.74 분, ES+ve m/z 436 [M+H]+.
상기 2 개의 (2S,4R)-N-(2,3-디하이드로벤조푸란-3-일)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복사미드 부분입체이성체와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112014076392006-pct00616

(2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00617
DMF (1.6 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (125 mg, 0.34 mmol) 및 (S)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부탄산 (83 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol) 및 HATU (140 mg, 0.37 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (120 mg, 0.22 mmol, 65 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.81 분, ES+ve m/z 549 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((R)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부타노일)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00618
DMF (1.6 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (65 mg, 0.18 mmol) 및 (R)-3-메틸-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)부탄산 (43 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 로 처리하고 DIPEA (0.123 mL, 0.70 mmol) 및 HATU (74 mg, 0.19 mmol) 및 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (64 mg, 0.12 mmol, 66 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.80 분, ES+ve m/z 549 [M+H]+.
tert-부틸 ((S)-1-((2R,4S)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)(메틸)카르바메이트
Figure 112014076392006-pct00619

DMF (0.7 mL) 중 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판산 (115 mg, 0.57 mmol) 및 (2R,4S)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (200 mg, 0.57 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.4 mL, 2.3 mmol)로 처리한 다음, HATU (215 mg, 0.57 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (146 mg, 0.29 mmol, 51 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.84 분, ES+ve m/z 503 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(3-메톡시-N-메틸프로판아미도)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00620

DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (50 mg, 0.12 mmol) 및 3-메톡시프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.013 mL, 0.14 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.087 mL, 0.50 mmol)로 처리한 다음, HATU (52 mg, 0.14 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (43 mg, 71% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.61 분, ES+ve m/z 489 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-((2-메톡시 에틸)(메틸)아미노)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00621

DMF (0.8 mL) 중 1-브로모-2-메톡시에탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.013 mL, 0.14 mmol) 및 (2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (50 mg, 0.12 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.054 mL, 0.31 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 85 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (암모늄 바이카르보네이트 변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (44 mg, 77% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.51 분, ES+ve m/z 461 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-4-(2-메톡시아세틸)모르폴린-3-카르보닐)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00622
DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-모르폴린-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (19 mg, 0.041 mmol), 2-메톡시아세트산 (3 μL, 0.039 mmol) 및 DIPEA (0.035 mL, 0.20 mmol)의 혼합물을 HATU (18 mg, 0.047 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (13 mg, 0.026 mmol, 66 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.60 분, ES+ve m/z 503 [M+H]+.
(2S,4R)-N-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00623
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-N-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 (30 mg, 0.09 mmol) 및 2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세트산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (13 mg, 0.09 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol)로 처리한 다음, HATU (41 mg, 0.11 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (26 mg, 63% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.66 분, ES+ve m/z 455 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-N-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00624
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-N-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드 (30 mg, 0.09 mmol) 및 (S)-2-아세트아미도프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (12 mg, 0.09 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.063 mL, 0.36 mmol) 및 이어서 HATU (41 mg, 0.11 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (30 mg, 75% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.58 분, ES+ve m/z 445 [M+H]+.
(2S,4R)-N-(4-브로모벤질)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00625
DMF (0.5 mL) 중 (2S,4R)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (73 mg, 0.26mmol) 및 (4-브로모페닐)메탄아민, 염산염 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (58 mg, 0.26 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 DMF (1 mL) 중 DIPEA (0.145 mL, 0.83 mmol)의 용액으로 처리한 다음, HATU (105 mg, 0.28 mmol)로 처리하고 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (62 mg, 53% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.90 분, ES+ve m/z 447,449 [M+H]+.
(2S,4R)-N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00626

DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (30 mg, 0.11 mmol) 및 [1,1'-바이페닐]-4-일메탄아민 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (20 mg, 0.11 mmol)의 혼합물을 로 처리하고 DIPEA (0.075 mL, 0.43 mmol) 및 이어서 HATU (45 mg, 0.12 mmol) 및 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (26 mg, 55% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.98 분, ES+ve m/z 445 [M+H]+.
2S,4R)-N-([1,1'-바이페닐]-4-일메틸)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112014076392006-pct00627

(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메톡시프로판아미도)아세틸)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00628
DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (134 mg, 0.33 mmol) 및 3-메톡시프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (37 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.23 mL, 1.3 mmol)로 처리한 다음, HATU (136 mg, 0.36 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (36 mg, 24% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.56 분, ES+ve m/z 461 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-카르복사미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00629
DMF (0.6 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (20 mg, 0.04 mmol) 및 3-메틸옥세탄-3-카르복실산 (예를 들어, Chemgenx에서 상업적으로 구입가능) (5 mg, 0.04 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.03 mL, 0.17 mmol)로 처리한 다음, HATU (20 mg, 0.05 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 내지 상기 표제 화합물 (18 mg, 80% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.76 분, ES+ve m/z 529 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-3,3-디메틸-2-(3-메틸옥세탄-3-카르복사미도)부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112014076392006-pct00630

(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)모르폴린-3-카르복사미드, 염산염
Figure 112014076392006-pct00631

DMF (0.6 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드 (40 mg, 0.086 mmol) 및 (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산 (예를 들어, Astatech, Inc.에서 상업적으로 구입가능) (20 mg, 0.086 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.06 mL, 0.35 mmol)로 처리한 다음, HATU (40 mg, 0.10 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 중간체 Boc-보호 생성물을 제공하였다. 이어서 상기 중간체를 디클로로메탄 (1 mL) 및 메탄올 (0.5 mL)의 혼합물 중에 용해시키고 1,4-디옥산 (0.4 mL, 1.6 mmol) 중 4M 염산으로 처리하고, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 상기 혼합물을 증발 건조시키고 상기 표제 화합물 (31 mg, 62% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.60 분, ES+ve m/z 544 [M+H]+.
(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)모르폴린-3-카르복사미드 염산염과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112014076392006-pct00632

tert-부틸 4-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 4-((R)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00633
DMF (0.8 mL) 중(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol) 및 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일)프로판산 (85 mg, 0.31 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.20 mL, 1.13 mmol)로 처리한 다음, HATU (129 mg, 0.34 mmol)로 처리한 다음, 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (암모늄 바이카르보네이트 변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물: 이성체 1 (제1-용리) (48 mg, 30 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.85 분, ES+ve m/z 572 [M+H]+. 이성체 2 (2차-용리) (51 mg, 32 % 수율). LCMS RT= 0.86 분, ES+ve m/z 572 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-2-(피페라진-1-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 및 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((R)-2-(피페라진-1-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112014076392006-pct00634
이성체 1 및 이성체 2의 tert-부틸 4-(1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (48 mg, 0.08 mmol)를 각각 디클로로메탄 (0.3 mL) 및 메탄올 (0.1 mL)의 혼합물 중에 용해시키고 각각 1,4-디옥산 (0.3 mL, 1.2 mmol) 중 4M 염산으로 처리하였다. 주위 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 염산염 염으로서 상기 표제 화합물. 이성체 1 (42 mg, 99 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.62 분, ES+ve m/z 472 [M+H]+. 이성체 2 (42 mg, 99 % 수율). LCMS RT= 0.60 분, ES+ve m/z 472 [M+H]+.
(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(2-메톡시 에틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00635
DMF (0.5 mL) 중 1-브로모-2-메톡시에탄 (4 μL, 0.04 mmol), (S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)모르폴린-2-카르복사미드, 염산염 (20 mg, 0.04 mmol) 및 DIPEA (0.019 mL, 0.11 mmol)의 혼합물을 85 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 냉각시키고 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (암모늄 바이카르보네이트 변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (9 mg, 41% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.88 분, ES+ve m/z 602 [M+H]+.
(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)-4-(2-메톡시 에틸)모르폴린-2-카르복사미드와 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112014076392006-pct00636

메틸 4-(((S)-1-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트
Figure 112014076392006-pct00637

DMF (2 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (102 mg, 0.19 mmol), DIPEA (0.165 mL, 0.95 mmol) 및 4-메톡시-4-옥소부탄산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (25 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 HATU (64 mg, 0.17 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 20 분 동안 교반하였다. 염수 (10 mL)를 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 상기 유기 상을 염수 (2 x 20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 5% 내지 70% 아세토니트릴(+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (73 mg, 0.12 mmol, 63 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.74 분, ES+ve m/z 616 [M+H]+.
4-(3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)페녹시)부탄산
Figure 112014076392006-pct00638

디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 4-(3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)페녹시)부타노에이트 (130 mg, 0.22 mmol)의 용액을 TFA (0.5 mL, 6.5 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발 건조시키고 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (65 mg, 0.12 mmol, 55 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.70 분, ES+ve m/z 524 [M+H]+.
4-(((S)-1-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-4-옥소부탄산
Figure 112014076392006-pct00639

메탄올 (3 mL) 중 메틸 4-(((S)-1-(((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)아미노)-4-메틸-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-4-옥소부타노에이트 (73 mg, 0.12 mmol)의 용액을 수성 나트륨 하이드록사이드 (2M, 0.6 mL, 1.2 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 5% 내지 60% 아세토니트릴(+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (53 mg, 0.088 mmol, 74 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.69 분, ES+ve m/z 602 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-((S)-2-(2-메톡시아세트아미도)-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00640

DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (30 mg, 0.056 mmol), 2-메톡시아세트산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (4.3 uL, 0.056 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol)의 혼합물을 HATU (25 mg, 0.066 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (18 mg, 0.031 mmol, 56 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.73 분, ES+ve m/z 574 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-((S)-2-(3-메톡시프로판아미도)-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00641
DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (30 mg, 0.056 mmol), 3-메톡시프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (5.2 uL, 0.056 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.29 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (20 mg, 0.034 mmol, 61 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.72 분, ES+ve m/z 588 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(6-시아노피리딘-2-일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00642
DMSO (1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (58 mg, 0.16 mmol) 및 6-플루오로피콜리노니트릴 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (20 mg, 0.16 mmol)의 혼합물을 DIPEA (0.10 mL, 0.57 mmol)로 처리하고, Biotage "Initiator" 마이크로웨이브에서 100℃에서 60 분 동안 밀봉하고 가열하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (23 mg, 0.055 mmol, 34 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.74 분, ES+ve m/z 420 [M+H]+.
중간체
4-(옥사졸-5-일)벤조니트릴
Figure 112014076392006-pct00643
메탄올 (200 mL) 중 4-포르밀벤조니트릴 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (5.32 g, 41 mmol), 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (8.83 g, 45 mmol) 및 칼륨 카르보네이트 (7.3 g, 53 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 80 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 증발 건조시키고; 상기 잔여물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (100 mL)로 처리하고 디클로로메탄 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기물을 염수로 세척하고 (75 mL), 소수성 프리트를 통하여 통과시킨 후 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (7.19 g, 42 mmol, 양적)을 제공하였다. LCMS RT= 0.48 분, ES+ve m/z 171 [M+H]+.
(4-(옥사졸-5-일)페닐)메탄아민
Figure 112014076392006-pct00644
질소 대기 하에서, 메탄올 (50 mL) 중 4-(옥사졸-5-일)벤조니트릴 (900 mg, 5.29 mmol) 및 코발트(II) 클로라이드 헥사하이드레이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (1.8 g, 7.9 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 소량씩 5 분 이상 나트륨 보로하이드라이드 (1 g, 26 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 물 (50 mL)로 처리하고 수성 암모니아 (20 mL)로 농축시켰다. 상기 혼합물을 클로로포름 (3 x 150 mL)으로 추출하고, 상기 결합 유기물을 증발 건조시키고 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 (+ 0.1% 트리에틸아민) 중 0% 내지 30% 메탄올을 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (580 mg, 3.3 mmol, 63 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.35 분, ES+ve m/z 175 [M+H]+.
(2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00645
건조 DMF (20 mL) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (0.66 g, 2.9 mmol)의 교반 용액에 (4-(옥사졸-5-일)페닐)메탄아민 (0.5 g, 2.87 mmol) 및 DIPEA (1 mL, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 이어서 상기 용액을 얼음-냉각시키고 HATU (1.09 g, 2.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가 시간 동안 냉각 중 교반한 다음, 물 (30 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3x100 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (60 mL), 염수 (60 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0% 내지 25% 메탄올을 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (758 mg, 1.96 mmol, 68 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.73 분, ES+ve m/z 388 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(옥사졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112014076392006-pct00646
메탄올 (10 mL) 및 디클로로메탄 (15 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((4-(옥사졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.74 g, 7.1 mmol)의 용액을 염산 (4 M, 1,4-디옥산 중) (8.8 mL, 35 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 메탄올에서 현탁시키고, 진공 하에서 여과하고 건조하여서 상기 표제 화합물 (2.24 g, 6.9 mmol, 98 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.44 분, ES+ve m/z 288 [M+H]+.
(2S,4R)-tert-부틸 2-((4-브로모벤질)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00647
DMF (200 mL) 중 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (7.95 g, 34 mmol) 및 (4-브로모페닐)메탄아민 (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능) (6.4 g, 34 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 DIPEA (18 mL, 103 mmol) 및 이어서 HATU (14.4 g, 38 mmol)로 처리하고, 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (200 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (2 x 300 mL), 물 (100 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0% 내지 10% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (750 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (12.9 g, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.87 분, ES+ve m/z 401 [M+H]+.
(2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00648
질소 대기 하에서, N-메틸-2-피롤리딘 (80 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 2-((4-브로모벤질)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (12.9 g, 32 mmol), 4-메틸티아졸 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (5.9 mL, 65 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.145 g, 0.65 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (6.34 g, 65 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물 (100 ml)을 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (4 x 300 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 염수로 세척하고 (5 x 200 mL), 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0% 내지 10% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (750 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (8.0 g, 59% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.75 분, ES+ve m/z 418 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112014076392006-pct00649

메탄올 (30 mL) 및 디클로로메탄 (20 mL)의 혼합물 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (8 g, 19 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (8 mL, 32 mmol) 중 4M 염산으로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디클로로메탄에서 분쇄하고, 진공 하에서 여과하고 건조하여 상기 표제 화합물 (6.7 g, 99 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.51 분, ES+ve m/z 318 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(3-에톡시벤조일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112014076392006-pct00650
3-에톡시벤조산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (4 g, 24 mmol)을 티오닐 클로라이드 (24 mL, 329 mmol) 중에 용해시키고 60 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후 상기 혼합물을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디에틸에테르 (5 mL)로 처리하였다. 로 처리하고 상기 혼합물을 얼음-냉각시키고 1M 수성 나트륨 하이드록사이드 (27 mL, 27 mmol) 중 (2S,4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산, 염산염 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (4.44 g, 27 mmol)의 용액으로 처리하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 분리하고; 상기 수성 상을 디에틸에테르로세척한 다음, 2M 수성 염산으로 산성화하였다. 상기 생성물을 디에틸에테르 (2 x 70 mL)에서 추출하고 상기 조합에테르 상을 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 10 내지 30% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (340 g C18 카트리지)로 정제하여, 상기 표제 화합물 (3.5 g, 52% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.55 분, ES+ve m/z 280 [M+H]+.
(2S,4R)-벤질 1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00651
DMF (5 mL) 중 (S)-2-아세트아미도프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2.80 g, 21 mmol) 및 (2S,4R)-벤질 4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트, 염산염 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (5 g, 19 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 DIPEA (14 mL, 78 mmol)로 처리하고, 10 분 이상 HATU (8.11 g, 21 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 1 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (30 mL)로 처리하고 교반하고 5 분. 로 처리하고 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고 상기 결합 유기 상을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0 내지 10% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (330 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (2.0 g, 31% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.63 분, ES+ve m/z 335 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112014076392006-pct00652
질소 대기 하에서에탄올 (10 mL) 중 (2S,4R)-벤질-1-((S)-2-아세트아미도프로파노일)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트 (2 g, 6.0 mmol)의 용액을 탄소 (1.27 g, 1.2 mmol) (10%, Degussa 유형) 상 플라스크 함유 팔라듐에 첨가하였다. 상기 플라스크를 수소로 충전시키고 상기 용액을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고 상기 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 상기 표제 화합물 (1.37 g, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.28 분, ES+ve m/z 244 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112014076392006-pct00653
질소 대기 하에서, 에탄올 (60 mL) 중 (2S,4R)-벤질 4-하이드록시-1-(2-(3-메틸이속사졸-5-일)아세틸)피롤리딘-2-카르복실레이트 (2.3 g, 6.7 mmol)의 용액을 탄소 (0.071 g, 0.67 mmol) (10 %, Degussa 유형) 상 팔라듐에 첨가한 다음, 수소 대기 하에서 교반하였다. 2 시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 상기 여과물을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 사이클로헥산에서 분쇄하고 진공 하에서 건조하여 백색 고체를 제공하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (TFA 변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (650 mg, 2.6 mmol, 38 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.38 분, ES+ve m/z 255 [M+H]+.
(2S,4R)-메틸 4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00654
DMF (4 mL) 중 (2S,4R)-메틸 4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실레이트, 염산염 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (1.77 g, 9.8 mmol) 및 (S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판산 (2 g, 9.8 mmol)의 혼합물을 DIPEA (5.11 mL, 29 mmol) 및 이어서 HATU (4.08 g, 10.7 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (100 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 10% 내지 50% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (120 g C18 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (1.0 g, 31% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.60 분, ES+ve m/z 333 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복실산
Figure 112014076392006-pct00655
메탄올 (2 mL) 중 (2S,4R)-메틸 4-하이드록시-1-((S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로파노일)피롤리딘-2-카르복실레이트 (1 g, 3.0 mmol)의 용액을 2M 수성 나트륨 하이드록사이드 (5 mL, 10 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 2M 수성 염산 (6 mL)으로 산성화하였다. 로 처리하고 상기 혼합물을 원래 부피의 반으로 증발시킨 후 얼음-냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (615 mg, 64% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.51분, ES+ve m/z 319 [M+H]+.
메틸 3-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)벤조에이트
Figure 112014076392006-pct00656
DMF (10 mL) 중 메틸 3-하이드록시벤조에이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (1 g, 6.6 mmol) 및 K2C03 (1.82 g, 13.2 mmol)의 용액을 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2.2 g, 9.9 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 추가 분획의 K2C03 (1.82 g, 13.2 mmol) 및 tert-부틸 4-브로모부타노에이트 (2.2 g, 9.9 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 추가의 6 시간 동안 60 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 상 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 건조하고 (소수성 프리트) 및 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (1.4 g, 4.8 mmol, 72 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.26 분, ES+ve m/z 312 [M+H]+.
3-(4-(Tert-부톡시)-4-옥소부톡시)벤조산
Figure 112014076392006-pct00657
메탄올 (10 mL) 중 메틸 3-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)벤조에이트 (1.4 g, 4.8 mmol) 및 수성 나트륨 하이드록사이드 (2M, 4.8 mL, 9.6 mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 상기 메탄올을 감압 하에서 (열 제공 없음) 제거하고 상기 수성 상을 포화 수성 시트르산으로 pH 3으로 산성화하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (60 mL)로 추출하고 상기 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0% 내지 25% 메탄올을 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (625 mg, 2.2 mmol, 47 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.06 분, ES+ve m/z 279 [M-H]-.
메틸 3-((14,14-디메틸-12-옥소-3,6,9,13-테트라옥사펜타데실)옥시)벤조에이트
Figure 112014076392006-pct00658
THF (40 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2.0 g, 7.2 mmol), 트리페닐포스핀 (2.3 g, 8.6 mmol) 및 메틸 3-하이드록시벤조에이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (1.2 g, 7.9 mmol)의 얼음-냉각된 혼합물을 5 분 이상 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.68 mL, 8.6 mmol)로 적가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 로 처리하고 상기 혼합물을 증발 건조시키고 40 분 이상 구배 용리, 사이클로헥산 중 0 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (2.53 g, 85% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.14 분, ES+ve m/z 430 [M+NH4]+.
3-((14,14-디메틸-12-옥소-3,6,9,13-테트라옥사펜타데실)옥시)벤조산
Figure 112014076392006-pct00659
메탄올 (25 mL) 중 메틸 3-((14,14-디메틸-12-옥소-3,6,9,13-테트라옥사펜타데실)옥시)벤조에이트 (2.53 g, 4.9 mmol)의 용액을 물 (7 mL) 중 1M 수성 나트륨 하이드록사이드 (0.3 g, 7.6 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 아세트산 (0.45 mL, 7.9 mmol)을 천천히 첨가하고 상기 혼합물을 증발 건조시키고 구배 용리, 디클로로메탄 (+1% 트리에틸아민) 중 0% 내지 15% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (100 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (1.37 g, 70% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.99 분, ES+ve m/z 399 [M+H]+.
tert-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트
Figure 112014076392006-pct00660
DMF (0.9 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (125 mg, 0.35 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-메틸부탄산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (77 mg, 0.35 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.22 mL, 1.3 mmol)로 처리한 다음, HATU (134 mg, 0.35 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (120 mg, 72% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.87 분, ES+ve m/z 517 [M+H]+.
tert-부틸-((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트와 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112014076392006-pct00661

(2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00662

DMF (3 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol) 및 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)아세트산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (49 mg, 0.28 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.20 mL, 1.1 mmol)로 처리한 다음, HATU (118 mg, 0.31 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (20 mL), 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 로 처리하고 상기 잔여물을 디클로로메탄 (3 mL) 중에 용해시키고 TFA (1 mL, 13 mmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 10 분 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 최소량의 메탄올 중에 용해시킨 후 사전조정 (메탄올) 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (5 g)에 부하하였다. 상기 칼럼을 메탄올 (3 부피)로 용리하고 상기 생성물-함유 분획을 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (104 mg, 99 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.44 분, ES+ve m/z 375 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-모르폴린-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00663

디클로로메탄 중 (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)모르폴린-4-카르복실레이트 (115 mg, 0.22 mmol)의 용액을 TFA (0.5 mL)로 처리하고 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시킨 후 상기 잔여물을 최소량의 메탄올:디클로로메탄 (1:1)의 혼합물 중에 용해시키고 사전조정 (메탄올) 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (2 g)에 부하하였다. 상기 칼럼을 메탄올 (3 부피)로 용리하고 상기 생성물-함유 분획을 감압 하에서 증발시켜서 상기 표제 화합물 (89 mg, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.47 분, ES+ve m/z 431 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-3-메틸-2-(메틸아미노)부타노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112014076392006-pct00664

DMF (2 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-메틸부탄산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (65 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (0.247 mL, 1.41 mmol)의 혼합물을 HATU (118 mg, 0.31 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 Boc 보호 중간체를 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여. 정제된 중간체를 메탄올:디클로로메탄 (1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4M, 3 mL, 12 mmol) 중 염산으로 처리하고 1 시간 동안 방치하였다. 로 처리하고 상기 혼합물을 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (107 mg, 0.23 mmol, 81 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.55 분, ES+ve m/z 431 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112014076392006-pct00665
THF (5 mL) 중 tert-부틸 ((S)-1-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일)카르바메이트 (287 mg, 0.56 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 4M 염산으로 처리하고 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (224 mg, 0.49 mmol, 양적)을 제공하였다. LCMS RT= 0.55 분, ES+ve m/z 417 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112014076392006-pct00666
DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (70 mg, 0.20 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부탄산 (예를 들어, Fluka에서 상업적으로 구입가능) (50 mg, 0.22 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.14 mL, 0.79 mmol)로 처리한 다음, HATU (90 mg, 0.24 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 중간체 Boc-보호 생성물을 제공하였다. 로 처리하고 상기 중간체를 디클로로메탄 (0.5 mL) 및 메탄올 (0.1 mL)의 혼합물 중에 용해시키고 1,4-디옥산 (0.25 mL, 1,0 mmol) 중 4M 염산으로 처리하고, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디클로로메탄에서 고체로 분쇄하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (76 mg, 82 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.58 분, ES+ve m/z 431 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-아미노-4-메틸펜탄아미도)프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112014076392006-pct00667
DMF (5 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (507 mg, 1.2 mmol), DIPEA (0.868 mL, 4.97 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-메틸발레르산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (230 mg, 0.99 mmol)의 혼합물을 HATU (416 mg, 1.1 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 (50 mL)을 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 상기 유기 상 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 메탄올:디클로로메탄 (1:1, 15 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4M, 5 mL, 20 mmol) 중 염산으로 처리하고 주위 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디클로로메탄 (10 mL)에서 현탁시키고, 음파 처리하고, 여과하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (280 mg, 0.56 mmol, 56 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.55 분, ES+ve m/z 502 [M+H]+.
(2S,4R)-tert-부틸 2-((4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00668
질소 대기 하에서, N-메틸-2-피롤리딘 (2 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 2-((4-브로모벤질)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.50 mmol), 2,4-디메틸티아졸 (예를 들면, Avocado에서 상업적으로 구입가능) (113 mg, 1.0 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2 mg, 10 μmol) 및 칼륨 아세테이트 (98 mg, 1.0 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 냉각된 혼합물을 물 (25 ml)로 처리하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (4 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 염수 (5 x 20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (142 mg, 66% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.77 분, ES+ve m/z 432 [M+H]+.
(2S,4R)-N-(4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112014076392006-pct00669
메탄올 (0.5 mL) 및 디클로로메탄 (1.5 mL)의 혼합물 중 (2S,4R)-tert-부틸 2-((4-(2,4-디메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)-4-하이드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (142 mg, 0.33 mmol)의 용액을 1,4-디옥산 (0.63 mL, 2.5 mmol) 중 4M 염산으로 처리하고 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디에틸에테르로 고체로 분쇄하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (120 mg, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.49 분, ES+ve m/z 332 [M+H]+.
(S)-3-메틸-2-(3-메틸-2,5-디옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)부탄산
Figure 112014076392006-pct00670
아세트산 (1 mL) 중 3-메틸푸란-2,5-디온 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.12 mL, 1.3 mmol) 및 (S)-2-아미노-3-메틸부탄산 (예를 들어, Apollo Scientific에서 상업적으로 구입가능) (150 mg, 1.3 mmol)의 혼합물을 밀봉하고 Biotage "Initiator" 마이크로웨이브에서 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (253 mg, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.75 분, ES+ve m/z 212 [M+H]+
벤질 2-(3-옥소모르폴리노)프로파노에이트
Figure 112014076392006-pct00671
질소 대기 하에서, DMF (2 mL) 중 모르폴린-3-1 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (100 mg, 1.0 mmol)의 얼음-냉각 용액을 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (40 mg, 1.0 mmol)로 처리하였다. 5 분 후, 벤질 2-브로모프로파노에이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (240 mg, 1.0 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 30 분 동안 냉각 중 교반한 다음, 주위 온도에서 추가적으로 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (10 mL)로 조심스럽게 처리한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (105 mg, 40% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.80 분, ES+ve m/z 264 [M+H]+.
2-(3-옥소모르폴리노)프로판산
Figure 112014076392006-pct00672
질소 대기 하에서, 에탄올 (3 mL) 중 벤질 2-(3-옥소모르폴리노)프로파노에이트 (90 mg, 0.34 mmol)의 용액을 탄소 (36 mg, 0.034 mmol) (10%, Degussa 유형) 상 플라스크 함유 팔라듐에 첨가하였다. 상기 플라스크를 수소로 충전시키고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고 상기 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 상기 표제 화합물 (55 mg, 93% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.33 분, ES+ve m/z 174 [M+H]+.
tert-부틸 4-(1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00673
질소 대기 하에서, DMF (4 mL) 중 tert-부틸 3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (200 mg, 1.0 mmol)의 얼음-냉각 용액을 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (44 mg, 1.1 mmol)로 처리하였다. 5 분 후, 벤질 2-브로모프로파노에이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (255 mg, 1.05 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (20 mL)로 조심스럽게 처리한 다음, 에틸 아세테이트 (2 x 40 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (20 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (230 mg, 64% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.05 분, ES+ve m/z 363 [M+H]+.
2-(4-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소피페라진-1-일)프로판산
Figure 112014076392006-pct00674
질소 대기 하에서, 에탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 4-(1-(벤질옥시)-1-옥소프로판-2-일)-3-옥소피페라진-1-카르복실레이트 (230 mg, 0.64 mmol)의 용액을 탄소 (68 mg, 0.063 mmol) (10%, Degussa 유형) 상 플라스크 함유 팔라듐에 첨가하였다. 상기 플라스크를 수소로 충전시키고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고 상기 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 상기 표제 화합물 (171 mg, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.62 분, ES+ve m/z 290 [M+H]+.
tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)벤질카르바메이트
Figure 112014076392006-pct00675
질소 대기 하에서, DMF (4 mL) 중 (4-(((tert-부톡시카르보닐)아미노)메틸)페닐)보론산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (387 mg, 1.54 mmol), 5-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-1 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (300 mg, 1.40 mmol) 및 나트륨 카르보네이트 (446 mg, 4.21 mmol)의 혼합물을 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (72 mg, 0.098 mmol)로 처리한 다음, 밀봉하고 Biotage "Initiator" 마이크로웨이브에서 110 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 생성 혼합물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 물 (10 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 분리하고 상기 유기 분획을 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (178 mg, 0.52 mmol, 37 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.03 분, ES+ve m/z 341 [M+H]+.
5-(4-(아미노메틸)페닐)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온, 염산염
Figure 112014076392006-pct00676
THF (10 mL) 중 tert-부틸 4-(2-옥소-2,3-디하이드로벤조[d]옥사졸-5-일)벤질카르바메이트 (130 mg, 0.38 mmol)의 용액을 염산 (4M, 1,4-디옥산 중) (1 mL, 4 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 디에틸에테르 (40 mL)로 처리하고 ; 생성된 침전물을 여과하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (87 mg, 0.31 mmol, 82 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.49 분, ES+ve m/z 241 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-(3-하이드록시벤조일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00677
DMF (4 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (217 mg, 0.61 mmol), 3-하이드록시벤조산 (85 mg, 0.61 mmol) 및 DIPEA (0.321 mL, 1.84 mmol)의 얼음-냉각 용액을 1 분 이상 소량씩 HATU (240 mg, 0.63 mmol)로 처리한 다음, 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (20 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 염수 (3 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 중 0 내지 25% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (50 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (234 mg, 0.53 mmol, 87 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.49 분, ES+ve m/z 241 [M+H]+.
(S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판산
Figure 112014076392006-pct00678
아세토니트릴 (150 mL) 중 프탈알데히드 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (4 g, 30 mmol) 및 (S)-2-아미노프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2.39 g, 27 mmol)의 혼합물을 환류에서 5 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고 밤새 방치하였다. 생성된 결정질 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (4.46 g, 22 mmol, 73 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.59 분, ES+ve m/z 206 [M+H]+.
(S)-2-(1-옥소이소인돌린-2-일)프로판산과 유사한 방법을 사용하여, 하기 화합물들을 제조하였다:
Figure 112014076392006-pct00679
에틸 2-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노에이트
Figure 112014076392006-pct00680
질소 대기 하에서, DMF (2.5 mL) 중 5-메톡시이소인돌린-1-1 (예를 들어, Chem Impex에서 상업적으로 구입가능) (105 mg, 0.64 mmol)의 얼음-냉각 용액을 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (31 mg, 0.77 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트 (예를 들어, 알파 Aesar에서 상업적으로 구입가능) (135 mg, 0.64 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 추가의 18 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 다음에 얼음-냉각시키고 추가로 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (31 mg, 0.77 mmol), 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트 (135 mg, 0.64 mmol)로 처리하고 추가의 24 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 냉각된 혼합물을 다음에 포화 수성 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 조심스럽게 처리하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중0% 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (20 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (44 mg, 23% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.01 분, ES+ve m/z 292 [M+H]+
에틸 2-(6-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노에이트
Figure 112014076392006-pct00681

질소 대기 하에서, DMF (2.5 mL) 중 6-메톡시이소인돌린-1-1 (예를 들어, Astatech에서 상업적으로 구입가능) (105 mg, 0.64 mmol)의 얼음-냉각 용액을 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (31 mg, 0.77 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시켰다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트 (예를 들어, 알파 Aesar에서 상업적으로 구입가능) (135 mg, 0.64 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 18 시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 조심스럽게 처리하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하고 상기 결합 유기 상을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (20 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (40 mg, 21% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.03 분, ES+ve m/z 292 [M+H]+
2-(6-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부탄산
Figure 112014076392006-pct00682
에탄올 (0.4 mL) 중 2-(6-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노에이트 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액을 2M 수성 나트륨 하이드록사이드 (0.20 mL, 0.41 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 물 (10mL)로 처리하고 2M 수성 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x10 mL)로 추출하고 상기 결합 유기 상을 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (34 mg, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.80 분, ES+ve m/z 264 [M+H]+.
2-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부탄산
Figure 112014076392006-pct00683
에탄올 (0.4 mL) 중 2-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노에이트 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액을 2M 수성 나트륨 하이드록사이드 (0.20 mL, 0.41 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 증발 건조시키고; 상기 잔여물을 물 (10 mL)로 처리하고 2M 수성 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x10 mL)로 추출하고 상기 결합 유기 상을 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (33 mg, 93% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.76 분, ES+ve m/z 264 [M+H]+.
에틸 2-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노에이트
Figure 112014076392006-pct00684
질소 대기 하에서, DMF (2.5 mL) 중 7-클로로이소인돌린-1-1 (예를 들어, JW Pharm에서 상업적으로 구입가능) (150 mg, 0.90 mmol)의 얼음-냉각 용액을 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (50 mg, 1.25 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도로 가온시킨 후, 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트 (예를 들어, 알파 Aesar에서 상업적으로 구입가능) (187 mg, 0.90 mmol)로 처리하고 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 얼음-냉각시키고, 추가로 나트륨 하이드라이드 (60% w/w 미네랄 오일 중) (50 mg, 1.25 mmol) 및 에틸 2-브로모-3-메틸부타노에이트 (187 mg, 0.90 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 추가의 24 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 조심스럽게 처리하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (20 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (40 mg, 15% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.07 분, ES+ve m/z 296 [M+H]+.
2-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부탄산
Figure 112014076392006-pct00685
에탄올 (0.4 mL) 중 2-(7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-일)-3-메틸부타노에이트 (40 mg, 0.14 mmol)의 용액을 2M 수성 나트륨 하이드록사이드 (0.22 mL, 0.45 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 증발 건조시키고, 물 (10 mL)로 처리한 다음, 2M 수성 염산을 사용하여 pH 3으로 산성화하였다. 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x10 mL)로 추출하고 상기 결합 유기 상을 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (34 mg, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.82 분, ES+ve m/z 268 [M+H]+.
2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조니트릴
Figure 112014076392006-pct00686
질소 대기 하에서, 1-메틸-2-피롤리딘 (125 mL) 중 4-브로모-2-하이드록시벤조니트릴 (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능) (15 g, 76 mmol), 4-메틸티아졸 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (14 mL, 152 mmol), 칼륨 아세테이트 (14.9 g, 152 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.34 g, 1.52 mmol)의 혼합물을 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서 상기 혼합물을 50℃로 냉각하고, 물 (300 mL)에 붓고 에틸 아세테이트 (3 x 350 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 분획을 여과한 다음, 상기 여과물을 염수 (3 x 400 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 톨루엔으로부터 재-증발시킨 후, 디에틸에테르로부터 재-증발시킨 후 메탄올에서 슬러리화하여 노란색 고체를 침전시키고 여과한다. 상기 여과물을 증발 건조시키고 얼음-냉각 메탄올에서 슬러리화하여 2차 배치의 노란색 고체를 제공하였다. 상기 조합 고체를 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (12 g, 56 mmol, 73 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.75 분, ES+ve m/z 217 [M+H]+.
2-(아미노메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페놀
Figure 112014076392006-pct00687
THF (550 mL) 중 2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤조니트릴 (12 g, 56 mmol)의 얼음-냉각 용액을 5 분 이상 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1M in THF, 140 mL, 140 mmol)로 적가하였다. 이어서 생성된 혼합물을 50℃에서 30 분 동안 가열하고 추가의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1M in THF, 20 mL, 20 mmol)를 첨가하였다. 추가 30 분 후, 상기 혼합물을 얼음 욕에서 냉각시키고 물 (14 mL)로 조심스럽게 처리하였다., 수성 나트륨 하이드록사이드 (4M, 42 mL, 168 mmol)로 처리하고 최종적으로 물 (14 mL)로 처리하였다. 3일 동안 방치 후, 상기 혼합물을 여과하고 상기 여과된 고체를 THF로 세척하였다. 상기 조합 여과물을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (4:1)에서 셀라이트 (약 20g)로 슬러리화하고 여과하였다. 상기 여과된 고체를 디클로로메탄/메탄올 (4:1)로 세 번 세척하고 상기 조합 여과물을 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 디클로로메탄 (+1 % 트리에틸아민) 중 0 내지 15 % 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (330 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 화합물 (6.2 g, 28 mmol, 51 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.41 분, ES+ve m/z 221 [M+H]+.
(2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112014076392006-pct00688
DMF (35 mL) 중 2-(아미노메틸)-5-(4-메틸티아졸-5-일)페놀 (3.05 g, 13.8 mmol) 및 (2S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카르복실산 (2.94 mL, 13.8 mmol)의 얼음-냉각 용액을 DIPEA (7.25 mL, 42 mmol)로 처리하고 HATU (5.79 g, 15.2 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 (50 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트 (3 x 80 mL)로 추출하였다. 상기 결합 유기 상을 염수로 세척하고 (60 mL), 소수성 프리트를 통하여 여과하고 증발 건조시켰다. 상기 생성물을 구배,디클로로메탄 중 0 내지 15% 메탄올을 사용한 플래쉬 크로마토그래피 (330 g 실리카 카트리지)로 정제하여 상기 표제 생성물 (4.8 g, 11 mmol, 80 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.76 분, ES+ve m/z 434 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112014076392006-pct00689

디클로로메탄:메탄올 20:1 (50 mL) 중 (2S,4R)-tert-부틸 4-하이드록시-2-((2-하이드록시-4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.8 g, 11 mmol)의 용액을 염산 (4M, 1,4-디옥산 중) (35 mL, 140 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 증발 건조시키고 상기 잔류 고체를 디클로로메탄에서 현탁시키고 여과하였다. 상기 여과된 고체를 추가의 디클로로메탄으로 세척하고 진공 하에서 건조하여 상기 표제 화합물 (4 g, 10.8 mmol, 98 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.46 분, ES+ve m/z 334 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-아미노프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112014076392006-pct00690

건조 DMF (3 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol), (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (64 mg, 0.34 mmol) 및 DIPEA (0.197 mL, 1.13 mmol)의 교반 혼합물을 HATU (129 mg, 0.34 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하고 상기 유기 상을 염수로 세척하고 (30 mL), 건조하고 (소수성 프리트) 및 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 메탄올 중에 용해시키고 메탄올 (3 칼럼 부피)의 메탄올-사전조정 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (2g) 용리에 첨가하였다. 생성된 용리액을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (1:1, 8 mL) 중에 용해시키고 염산 (4M, 1,4-디옥산 중) (1 mL, 4 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (107 mg, 0.25 mmol, 89 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.51 분, ES+ve m/z 389 [M+H]+.
(2S,4R)-1-(2-아미노-2-메틸프로파노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00691

건조 DMF (3 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol), 2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-2-메틸프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (69 mg, 0.34 mmol) 및 DIPEA (0.197 mL, 1.13 mmol)의 혼합물 용액을 HATU (129 mg, 0.34 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 상을 염수로 세척하고 (30 mL), 건조하고 (소수성 프리트) 및 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 메탄올 중에 용해시키고 메탄올의 메탄올-사전조정 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (2g) 용리에 첨가하였다. 생성된 용리액을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 디클로로메탄:메탄올 (1:1, 8 mL) 중에 용해시키고 염산, 4M, 1,4-디옥산 중 (1 mL, 4 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 디클로로메탄 (4 mL)에서 현탁시키고 로 처리하고 TFA (1 mL) 및 상기 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시키고 상기 잔여물을 메탄올 중에 용해시키고 메탄올-사전조정 설폰산 고체-상 추출 카트리지 (2g)에 첨가하고 메탄올 (3 칼럼 부피)로 용리한 다음, 메탄올 중 암모니아 (2M, 3 칼럼 부피)로 용리하였다. 상기 생성물-함유 분획을 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (95 mg, 0.24 mmol, 84 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.53 분, ES+ve m/z 403 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-1-((S)-2-(메틸아미노)프로파노일)-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00692

DMF (2 mL) 중 (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (120 mg, 0.34 mmol) 및 (S)-2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)프로판산 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (76 mg, 0.37 mmol)의 교반 혼합물을 DIPEA (0.24 mL, 1.36 mmol) 및 이어서 HATU (155 mg, 0.41 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 미정제 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 중간체 Boc-보호 생성물을 제공하였다. 상기 중간체를 디클로로메탄 (0.5 mL)에서 현탁시키고 TFA (0.5 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 증발 건조시켰다. 상기 잔여물을 최소량의 메탄올:디클로로메탄 (1:1)의 혼합물 중에 용해시킨 후 사전조정 (메탄올) 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지 (5 g)에 부하하였다. 상기 칼럼을 메탄올 (3 부피)로 용리하고 상기 생성물-함유 분획을 조합하고 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (103 mg, 75% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.47 분, ES+ve m/z 403 [M+H]+.
(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)-1-((S)-모르폴린-3-카르보닐)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염
Figure 112014076392006-pct00693

DMF (2 mL)(2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol), (S)-4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-3-카르복실산 (예를 들어, Astatech에서 상업적으로 구입가능) (65 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (0.247 mL, 1.41 mmol)의 혼합물을 HATU (118 mg, 0.311 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 Boc 보호 중간체를 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하였다. 상기 중간체를 메탄올:디클로로메탄 (1:1, 3 mL) 중에 용해시키고, 1,4-디옥산 (4M, 3 mL, 12 mmol) 중 염산으로 처리하고 1 시간 동안 방치하였다. 상기 혼합물을 증발 건조시켜서 상기 표제 화합물 (110 mg, 0.24 mmol, 83 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.50 분, ES+ve m/z 431/432 [M+H]+.
Tert-부틸 4-(3-((2S,4R)-4-하이드록시-2-((4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)카르바모일)피롤리딘-1-카르보닐)페녹시)부타노에이트
Figure 112014076392006-pct00694

건조 DMF (3 mL) 중 3-(4-(tert-부톡시)-4-옥소부톡시)벤조산 (95 mg, 0.34 mmol), (2S,4R)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (100 mg, 0.28 mmol) 및 DIPEA (0.2 mL, 1.15 mmol)의 혼합물을 HATU (129 mg, 0.34 mmol)로 처리하고 상기 혼합물을 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 아미노프로필 고체-상 추출 카트리지에 첨가하고 메탄올 (3 칼럼 부피)로 용리하였다. 생성된 용리액을 증발 건조시키고 상기 생성물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 정제하여 상기 표제 화합물 (130 mg, 0.22 mmol, 79 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.98 분, ES+ve m/z 580 [M+H]+.
실시예 - 에스트로겐 수용체에 결합되는 VHL Protac (에스트로겐 보호기)
약어:
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필 에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법
Min: 분
RT: 보유 시간
tBu: tert-부톡사이드
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
LCMS 방법 :
상기 분석은 40℃에서 Acquity UPLC BEH C18 칼럼 (50mm x 2.1mm 내부 직경 1.7 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
사용된 구배는 하기와 같다:
Figure 112014076392006-pct00695

UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균 신호이고 질량 스펙트럼은 대안적 스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 질량 스펙트로미터 상에 기록하였다.
하기는 화합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC로 정제하는 경우, 사용되는 이동 상 및 구배를 도시한다.
질량-의존성 자동분취 HPLC ( 포름산변형체 )
상기 HPLC 분석은 주위 온도에서 Sunfire C18 칼럼 (150mm x 30mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 용액 포름산.
질량-의존성 자동분취 HPLC ( 트리플루오로아세트산 변형체 )
상기 HPLC 분석은 주위 온도에서 Sunfire C18 칼럼 (150mm x 30mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 물 중 0.1% v/v의 용액 트리플루오로아세트산.
B = 아세토니트릴 중 0.1% v/v의 용액 트리플루오로아세트산.
질량-의존성 자동분취 HPLC (암모늄 바이카르보네이트 변형체 )
상기 HPLC 분석은 주위 온도에서 XBridge C18 칼럼 (150mm x 30mm 내부 직경, 5 μm 패킹 직경) 상에서 수행하였다.
사용된 용매는 다음과 같다:
A = 암모니아 용액으로 pH 10으로 조절된 물 중 10 mM 암모늄 바이카르보네이트.
B = 아세토니트릴.
각각의 질량-의존성 자동분취 정제에 있어서, 사용된 변형체와 무관하게, 사용된 구배는 분석적 LCMS에 기록된 바와 같이, 정제 과정을 통과한 특정 화합물의 보유 시간에 의존적이고, 하기와 같다:
0.6 미만의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112014076392006-pct00696

0.6 내지 0.9 분의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112014076392006-pct00697

0.9 내지 1.2 분의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112014076392006-pct00698

1.2 내지 1.4 분의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기 구배가 사용되었다:
Figure 112014076392006-pct00699

1.4 분 (LCMS 방법 A) 또는 3.6 분 (LCMS 방법 B) 초과의 분석적 LCMS 보유 시간을 갖는 화합물의 경우, 하기의 구배가 사용되었다:
Figure 112014076392006-pct00700

UV 검출은 210nm 내지 350nm의 파장으로부터의 평균 신호이고 질량 스펙트럼은 대안적 스캔 양성 및 음성 모드 전기분무 이온화를 사용하여 질량 스펙트로미터 상에 기록하였다.
화학 물질 명칭은 Advanced Chemistry Development, Inc로 부터 ACD Name Pro version 6.02를 사용하여 생성하였다.
8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112014076392006-pct00701

(8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온은 Xiang-Rong Jiang, J. Walter Sowell, Bao Ting Zhu, Steroids, 2006, 71, 334-342. (doi:10.1016/j.steroids.2005.11.008)에 기술된 공정에 따라 제조할 수 있다.
15-브로모-1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸
Figure 112014076392006-pct00702
0 ℃에서DMF (2 mL) 중 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.250 g, 6.24 mmol)의 현탁액에 DMF (2 mL) 중 2-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)에탄올 (1 g, 4.16 mmol) (예를 들어, 플루오로쳄에서 상업적으로 구입가능)의 용액을 첨가하였다. 25 분 교반 후, 1,4-디브로모부탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (4.04 g, 18.73 mmol) 중에 용해시키고 상기 혼합물에 DMF (2 mL)을 적가하였다. 상기 반응물을 질소 대기 하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.250 g, 6.24 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온시키고 30 분 동안 교반하였다. 최종 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.250 g, 6.24 mmol)을 첨가하고 상기 반응물 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 주말 동안 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 고체를 DCM으로 세척하였다. 상기 여과물을 DCM (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (711 mg, 1.89 mmol, 46% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.16 분, ES+ve m/z 375.2/377.1 [M+H]+.
15-요오도-1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸
Figure 112014076392006-pct00703
아세톤 (10 mL) 중 15-브로모-1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸 (711 mg, 1.894 mmol) 및 요오드화 나트륨 (568 mg, 3.79 mmol)의 혼합물을 환류 조건에서 4 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 고체를 아세톤으로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시키고 물 (30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켜서 상기 표제 화합물 (759 mg, 1.797 mmol, 95% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.23 분, ES+ve m/z 440.0 [M+NH4]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸-15-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112014076392006-pct00704

THF (1M, 1.282 mL, 1.282 mmol) 중 KOtBu의 용액을 무수 THF (2 mL) 중 (8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (240 mg, 0.641 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 45 분 교반한 다음, -78 ℃로 냉각하였다. THF (1 mL) 중의 15-요오도-1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸 (789 mg, 1.868 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 2 분 교반하고, 0 ℃로 가온시키고 1.5 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (234 mg, 0.350 mmol, 55% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.48 분, ES+ve m/z 669.3 [M+H]+, 686.4 [M+NH4]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸-15-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112014076392006-pct00705

수성 HCl (6M, 2.3 mL, 13.80 mmol)의 용액을 THF (2.3 mL) 중 (7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸-15-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (234 mg, 0.350 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켜서 상기 표제 화합물 (200 mg, 0.344 mmol, 98% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.07 분, ES+ve m/z 581.3 [M+H]+, 598.3 [M+NH4]+.
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸-15-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올
Figure 112014076392006-pct00706

트리에틸실란 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.550 mL, 3.44 mmol)을 TFA (2 mL, 26.0 mmol) 중 (7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸-15-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (200 mg, 0.344 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 질소 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔여물을 MeOH (5 mL) 중에 용해시키고 수성 NaOH (2M, 5 mL, 10.00 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 10 % 시트르산 용액 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 5% 내지 95% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (150 mg, 0.265 mmol, 77% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.18 분, ES+ve m/z 567.3 [M+H]+, 584.3 [M+NH4]+.
15-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸
Figure 112014076392006-pct00707

THF (10 mL) 중 (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸-15-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올 (150 mg, 0.265 mmol) 및 DIPEA (0.555 mL, 3.18 mmol)을 바이알에 충전시켰다. 상기 바이알을 밀봉하고, 상기 용액을 0 ℃로 냉각하고 클로로(메톡시)메탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.2 mL, 2.63 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고 70 ℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (122 mg, 0.186 mmol, 70% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.60 분, ES+ve m/z 672.5 [M+NH4]+.
2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에톡시)에탄올
Figure 112014076392006-pct00708

탄소 (100 mg, 0.094 mmol) 상 에탄올 (4 mL) 중 15-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사펜타데칸 (115 mg, 0.176 mmol) 및 10 % w/w 팔라듐의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 탄소 상 팔라듐을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 여과물을 감압 하에서 증발시켰다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (15 mL) 및 염수 (15 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켜서 상기 표제 화합물 (81 mg, 0.143 mmol, 82% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.36 분, ES+ve m/z 582.4 [M+NH4]+.
Tert-부틸 16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-오에이트
Figure 112014076392006-pct00709

나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (10 mg, 0.250 mmol)을 DMF (2 mL) 중 2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에톡시)에탄올 (81 mg, 0.143 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응물을 상기 온도에서 10 분 동안 교반하고 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (32 μL, 0.217 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 층 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조하고 (소수성 프리트) 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (60 mg, 0.088 mmol, 62% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.57 분, ES+ve m/z 696.5 [M+NH4]+.
16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-오산
Figure 112014076392006-pct00710

Tert-부틸 16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-오에이트 (133 mg, 0.196 mmol)을 THF (1.5 mL) 중에 용해시키고 수성 HCl (6M, 1.5 mL, 9.00 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (60 mg, 0.112 mmol, 57% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.89 분, ES+ve m/z 535.3 [M+H]+, 552.3 [M+NH4]+.
(2S,4R)-1-((S)-19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자노나데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00711

HATU (16 mg, 0.042 mmol)을 DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (25 mg, 0.055 mmol), 16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-오산 (15 mg, 0.028 mmol) 및 DIPEA (0.05 mL, 0.286 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (20 mg, 0.021 mmol, 76% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.99 분, ES+ve m/z 933.3 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-부틸)-19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-4-옥소-6,9,12,15-테트라옥사-3-아자노나데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00712

HATU (22 mg, 0.058 mmol)을 DMF (1 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (25 mg, 0.054 mmol), 16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-오산 (23 mg, 0.043 mmol) 및 DIPEA (0.040 mL, 0.229 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (26 mg, 0.027 mmol, 64% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.02 분, ES+ve m/z 947.8 [M+H]+.
((2-(2-(4-브로모부톡시)에톡시)에톡시)메틸)벤젠
Figure 112014076392006-pct00713
0 ℃에서 DMF (5 mL) 중 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.92 g, 22.9 mmol)의 현탁액에 DMF (5 mL) 중 2-(2-(벤질옥시)에톡시)에탄올 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2.74 mL, 15.29 mmol)의 용액을 첨가하였다. 25 분 교반 후, 1,4-디브로모부탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (14.9 g, 68.8 mmol) 중에 용해시키고 상기 혼합물에 DMF (5 mL)을 적가하였다. 상기 반응물을 주위 온도로 가온시키고 질소 대기 하에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 추가의 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.92 g, 22.9 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고 주위 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 최종 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.92 g, 22.9 mmol)을 첨가하고 상기 반응물 주위 온도에서 2 시간 동안 교반한 다음, 밤새 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 고체를 DCM으로 세척하였다. 상기 여과물을 DCM (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 80% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (3 g, 9.06 mmol, 59% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.19 분, ES+ve m/z 331.2/333.2 [M+H]+.
((2-(2-(4-요오도부톡시)에톡시)에톡시)메틸)벤젠
Figure 112014076392006-pct00714
아세톤 (10 mL) 중 ((2-(2-(4-브로모부톡시)에톡시)에톡시)메틸)벤젠 (3 g, 9.06 mmol) 및 요오드화 나트륨 (2.72 g, 18.11 mmol)의 혼합물을 환류 조건에서 3 시간 동안가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 고체를 아세톤으로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시키고 물 (30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 50% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (3.1 g, 8.2 mmol, 90% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.25 분, ES+ve m/z 379.2 [M+H]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112014076392006-pct00715

THF (1M, 3.2 mL, 3.2 mmol) 중 KOtBu의 용액을 무수 THF (6 mL) 중 (8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (600 mg, 1.6 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반한 다음, -78 ℃로 냉각하였다. THF (3 mL) 중 ((2-(2-(4-요오도부톡시)에톡시)에톡시)메틸)벤젠 (910 mg, 2.4 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 2 분 동안 교반한 다음, 0 ℃로 가온시키고 1.5 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 분리하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (450 mg, 0.72 mmol, 45% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.49 분, ES+ve m/z 625.5 [M+H]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112014076392006-pct00716

수성 HCl (6M, 4.6 mL, 27.6 mmol)의 용액을 THF (4.6 mL) 중 (7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (470 mg, 0.752 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켜서 상기 표제 화합물 (390 mg, 0.727 mmol, 97% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.08 분, ES+ve m/z 537.2 [M+H]+, 554.2 [M+NH4]+.
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올
Figure 112014076392006-pct00717

트리에틸실란 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) 1.161 mL, 7.27 mmol)을 TFA (4.2 mL, 54.5 mmol)(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (390 mg, 0.727 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 질소 대기 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL), 포화된 나트륨 바이카르보네이트 (30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔여물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고 수성 NaOH (2M, 5 mL, 10.0 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 수성 HCl 용액 (1M, 20 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 5% 내지 95% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (270 mg, 0.517 mmol, 71% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.18 분, ES+ve m/z 523.5 [M+H]+, 540.5 [M+NH4]+.
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌
Figure 112014076392006-pct00718

클로로(메톡시)메탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.390 mL, 5.14 mmol)을 THF (16 mL) 중 (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올 (270 mg, 0.517 mmol) 및 DIPEA (1.083 mL, 6.20 mmol)의 냉각 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반한 다음, 70 ℃에서 40 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 추가 DIPEA (0.271 mL, 1.550 mmol) 및 클로로(메톡시)메탄 (0.098 mL, 1.291 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 70 ℃로 가열하고 추가의 24 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (220 mg, 0.36 mmol, 70% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.62 분, ES+ve m/z 628.6 [M+NH4]+.
2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에탄올
Figure 112014076392006-pct00719

에탄올 (4 mL) 중 탄소 (100 mg, 0.094 mmol) 상 (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(벤질옥시)에톡시)에톡시)부틸)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌 (220 mg, 0.36 mmol) 및 10 % w/w 팔라듐의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 탄소 상 팔라듐을 셀라이트를 통하여 여과하고, 에탄올 (50 ml)로 세척하고 상기 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 상기 표제 화합물 (186 mg, 0.357 mmol, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.36 분, ES+ve m/z 521.5 [M+H]+, 538.5 [M+NH4]+.
Tert-부틸 2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에톡시)아세테이트
Figure 112014076392006-pct00720
나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 (25.0 mg, 0.625 mmol)을 DMF (4.5 mL) 중 2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에탄올 (186 mg, 0.357 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하고 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (79 μL, 0.536 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 추가의 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 0 ℃로 냉각하고 추가 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (15.72 mg, 0.393 mmol)을 첨가하고, tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.053 mL, 0.357 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL)사이에 구분하였다. 상기 유기 층 분리하고, 염수 (30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (90 mg, 0.142 mmol, 40% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.56 분, ES+ve m/z 652.6 [M+NH4]+, 657.5 [M+Na]+.
2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에톡시)아세트산
Figure 112014076392006-pct00721

Tert-부틸 2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에톡시)아세테이트 (80 mg, 0.126 mmol)를 THF (1 mL) 중에 용해시키고 수성 HCl (6M, 1 mL, 6.0 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (23 mg, 0.047 mmol, 37% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.89 분, ES+ve m/z 491.4 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12-트리옥사-3-아자헥사데칸-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00722

HATU (12 mg, 0.03 mmol)을 DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (23 mg, 0.05 mmol), 2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)부톡시)에톡시)에톡시)아세트산 (10 mg, 0.02 mmol) 및 DIPEA (0.04 mL, 0.20 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (15 mg, 0.017 mmol, 84% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.98 분, ES+ve m/z 889.7 [M+H]+.
18-브로모-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸
Figure 112014076392006-pct00723
0 ℃에서 DMF (8 mL) 중 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.85 g, 21.3 mmol)의 현탁액에 DMF (8 mL) 중 1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-ol (예를 들어, TCI Europe Fine Chemicals에서 상업적으로 구입가능) (4.0 g, 14.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 25 분 교반 후, 1,4-디브로모부탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (7.62 mL, 63.8 mmol) 중에 용해시키고 상기 혼합물에 DMF (8 mL)을 적가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온시키고 질소 대기 하에서 30 분 동안 교반하였다. 추가의 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.85 g, 21.3 mmol)을 첨가하고 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 다른 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.85 g, 21.3 mmol)을 첨가하고 상기 반응물 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 최종 분획의 나트륨 하이드라이드, 60 % w/w 미네랄 오일 중 (0.43 g, 10.6 mmol)을 첨가하고 상기 반응물 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 고체를 DCM으로 세척하였다. 상기 여과물을 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 85% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (3.93 g, 9.37 mmol, 63% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.16 분, ES+ve m/z 419.3/421.2 [M+H]+.
18-요오도-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸
Figure 112014076392006-pct00724
아세톤 (10 mL) 중 18-브로모-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸 (2.08 g, 4.91 mmol) 및 요오드화 나트륨 (1.47 g, 9.82 mmol)의 혼합물을 환류 조건에서 3 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 고체를 아세톤으로 세척하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 중에 용해시키고 물 (30 mL) 및 염수 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켜서 상기 표제 화합물 (759 mg, 1.80 mmol, 95% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.21 분, ES+ve m/z 467.0 [M+H]+, 484.0 [M+NH4]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸-18-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112014076392006-pct00725

THF (1M, 5.34 mL, 5.34 mmol) 중 KOtBu의 용액을 무수 THF (10 mL) 중 (8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (1 g, 2.67 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반한 다음, -78 ℃로 냉각하였다. THF (5 mL) 중 18-요오도-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸 (1.87 g, 4.01 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 2 분 동안 교반하고, 0 ℃로 가온시키고 1.5 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (883 mg, 1.24 mmol, 46% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.47 분, ES+ve m/z 713.5 [M+H]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸-18-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112014076392006-pct00726
수성 HCl (6M, 9.2 mL, 55.2 mmol)의 용액을 THF (9.2 mL) 중 (7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸-18-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (883 mg, 1.24 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고 상기 생성물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 표제 화합물 (772 mg, 1.23 mmol, 99% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.06 분, ES+ve m/z 625.3 [M+H]+, 642.3 [M+NH4]+.
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸-18-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올
Figure 112014076392006-pct00727
트리에틸실란 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (2.0 mL, 12.9 mmol)을 TFA (8.5 mL, 110 mmol) 중 (7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸-18-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (830 mg, 1.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 질소 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL), 포화된 나트륨 바이카르보네이트 (50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔여물을 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고 수성 NaOH (2M, 10 mL, 20.0 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (40 mL) 및 1M HCl 용액 (20 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 5% 내지 90% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (375 mg, 0.614 mmol, 47% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.17 분, ES+ve m/z 611.5 [M+H]+, 628.6 [M+NH4]+.
18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸
Figure 112014076392006-pct00728

클로로(메톡시)메탄 (예를 들어, Aldrich로부터 상업적으로 구입가능) (0.5 mL, 6.58 mmol)을 THF (20 mL) 중 (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-메틸-7-(1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸-18-일)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올 (375 mg, 0.614 mmol) 및 DIPEA (1.5 mL, 8.59 mmol)의 냉각 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1 시간 동안 교반하고 70 ℃에서 72 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (357 mg, 0.51 mmol, 72% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.60 분, ES+ve m/z 716.7 [M+NH4]+, 721.7 [M+Na]+.
16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-올
Figure 112014076392006-pct00729

에탄올 (5 mL) 중 탄소 (157 mg, 0.148 mmol) 상 18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-1-페닐-2,5,8,11,14-펜타옥사옥타데칸 (357 mg, 0.444 mmol) 및 10 % w/w 팔라듐 탄소 (157 mg, 0.148 mmol)의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 팔라듐 탄소를 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 여과물을 감압 하에서 증발시켜서 상기 표제 화합물 (300 mg, 0.41 mmol, 93% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.37 분, ES+ve m/z 609.6 [M+H]+, 631.6 [M+Na]+.
Tert-부틸 19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데칸-1-오에이트
Figure 112014076392006-pct00730
60 % w/w 미네랄 오일 중 나트륨 하이드라이드 (30 mg, 0.75 mmol)을 DMF (5 mL) 중 16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12-테트라옥사헥사데칸-1-올 (300 mg, 0.43 mmol)의 냉각 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응물을 상기 온도에서 10 분 동안 교반하고 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (0.095 mL, 0.643 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 추가의 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 물 층을 추가 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고 상기 결합 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 건조하고 (소수성 프리트) 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (177 mg, 0.245 mmol, 57% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.58 분, ES+ve m/z 740.6 [M+NH4]+, 745.6 [M+Na]+.
19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데칸-1-오산
Figure 112014076392006-pct00731

Tert-부틸 19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데칸-1-오에이트 (177 mg, 0.189 mmol)을 THF (2 mL) 중에 용해시키고 수성 HCl (6M, 2 mL, 12.0 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (64 mg, 0.111 mmol, 59% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.92 분, ES+ve m/z 579.4 [M+H]+, 596.5 [M+NH4]+.
(2S,4R)-1-((S)-22-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-2-이소프로필-4-옥소-6,9,12,15,18-펜타옥사-3-아자도코산-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00732

HATU (16 mg, 0.04 mmol)을 DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3-메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (25 mg, 0.06 mmol), 19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데칸-1-오산 (16 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (0.048 mL, 0.28 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (17.7 mg, 0.018 mmol, 65% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.99 분, ES+ve m/z 977.4 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-부틸)-22-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-4-옥소-6,9,12,15,18-펜타옥사-3-아자도코산-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00733

HATU (16 mg, 0.04 mmol)을 DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (25 mg, 0.05 mmol), 19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-3,6,9,12,15-펜타옥사노나데칸-1-오산 (16 mg, 0.03 mmol) 및 DIPEA (0.048 mL, 0.28 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (17.5 mg, 0.017 mmol, 63% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.03 분, ES+ve m/z 991.4 [M+H]+.
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(벤질옥시)펜틸)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온
Figure 112014076392006-pct00734

THF (1M, 4.81 mL, 4.81 mmol) 중 KOtBu의 용액을 무수 THF (10 mL) 중 (8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (900 mg, 2.403 mmol)의 냉각된 용액 (0 ℃)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃에서 45 분 교반한 다음, -78 0 ℃로 냉각시켰다. THF (0.5 mL) 중 (((5-요오도펜틸)옥시)메틸)벤젠 (J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 1990, 129-132에 기술되어 있는 공정에 따라 제조할 수 있음) (2.193 g, 7.21 mmol)을 적가하였다. 상기 용액을 -78 ℃에서 2 분 동안 교반하고 실온으로 가온시키고 1 시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 (70 mL) 및 에틸 아세테이트 (70 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 중간체를 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 50% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 잔여물을 THF (16 mL) 중에 용해시키고 수성 HCl (6M, 16 mL, 96 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (20 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 건조하고 (소수성 프리트) 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 5% 내지 85% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (487 mg, 1.053 mmol, 44% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.16 분, ES+ve m/z 463.4 [M+H]+.
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(벤질옥시)펜틸)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올
Figure 112014076392006-pct00735

트리에틸실란 (1.681 mL, 10.53 mmol)을 TFA (6 mL, 78 mmol) 중 (7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(벤질옥시)펜틸)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-6-온 (487 mg, 1.053 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 질소 대기 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 염수 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 잔여물을 MeOH (4 mL) 중에 용해시키고 수성 NaOH (2M, 4 mL, 8.00 mmol)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하였다. 상기 잔여물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 물 (30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조하고 (소수성 프리트) 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 물 (+ 0.1% 포름산) 중 10% 내지 95% 아세토니트릴 (+ 0.1% 포름산)을 사용한 역 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (410 mg, 0.914 mmol, 87% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.30 분, ES+ve m/z 449.1 [M+H]+.
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(벤질옥시)펜틸)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌
Figure 112014076392006-pct00736

클로로(메톡시)메탄 (0.7 mL, 9.22 mmol)을 THF (8 mL) 중 (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(벤질옥시)펜틸)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-3,17-디올 (410 mg, 0.914 mmol) 및 DIPEA (2 mL, 11.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 용기를 밀봉하고, 질소 대기 하에 두고 70 ℃에서 2 일 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (2 x 50 mL)로 세척하고, 소수성 프리트를 사용하여 건조하고 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (474 mg, 0.883 mmol, 97% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.72 분, ES+ve m/z 554.5 [M+NH4]+.
5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)펜탄-1-올
Figure 112014076392006-pct00737

에탄올 (5 mL) 및 메틸 tert-부틸에테르 (2 mL) 중 탄소 (100 mg, 0.094 mmol) 상 (7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(벤질옥시)펜틸)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌 (474 mg, 0.883 mmol) 및 10% w/w 팔라듐의 혼합물을 실온에서 수소 대기 하에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 상기 팔라듐을 셀라이트를 통하여 여과하고 상기 여과물을 감압 하에서 농축시켜서 상기 표제 화합물 (371 mg, 0.831 mmol, 94% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.39 분, ES+ve m/z 447.5 [M+H]+ (약한 이온화).
5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)펜틸 4-메틸벤젠설폰에이트
Figure 112014076392006-pct00738

4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (400 mg, 2.098 mmol)을 피리딘 (5 mL) 중 5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)펜탄-1-올 (371 mg, 0.831 mmol)에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL) 및 수성 HCl (2M, 30 mL) 사이에 구분하였다. 상기 유기 추출물을 포화 Na2C03 (30 mL), 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조하고 (소수성 프리트) 및 감압 하에서 농축시켰다. 상기 생성물을 구배 용리, 사이클로헥산 중 0% 내지 100% 메틸 tert-부틸에테르를 사용한 실리카 상 크로마토그래피로 정제하여 상기 표제 화합물 (401 mg, 0.667 mmol, 80% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.60 분, ES+ve m/z 623.4 [M+Na]+.
Tert-부틸 18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-13-메틸-4,7,10-트리옥사-13-아자옥타데칸-1-오에이트, 포름산염
Figure 112014076392006-pct00739

마이크로웨이브 바이알을 THF (2 mL) 중 5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)펜틸 4-메틸벤젠설폰에이트 (100 mg, 0.166 mmol), tert-부틸 5,8,11-트리옥사-2-아자테트라데칸-14-오에이트 (WO2012054110A2에 기술된 공정에 따라 제조가능) (145 mg, 0.499 mmol) 및 DIPEA (0.291 mL, 1.664 mmol)으로 충전하였다. 상기 바이알을 밀봉하고 진공 퍼지를 사용하여 질소 대기 하에 배치하였다. 상기 반응물을 75 ℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (102 mg, 0.133 mmol, 80% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 1.22 분, ES+ve m/z 720.6 [M+H]+.
18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-13-메틸-4,7,10-트리옥사-13-아자옥타데칸-1-오산, 포름산염
Figure 112014076392006-pct00740
Tert-부틸 18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-비스(메톡시메톡시)-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-13-메틸-4,7,10-트리옥사-13-아자옥타데칸-1-오에이트, 포름산염 (100 mg, 0.131 mmol)을 THF (1 mL) 중에 용해시키고 수성 HCl (6M, 1 mL, 6.00 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (포름산변형체)로 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (24 mg, 0.039 mmol, 30% 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.74 분, ES+ve m/z 576.5 [M+H]+.
(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-부틸)-21-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-16-메틸-4-옥소-7,10,13-트리옥사-3,16-디아자헤니코산-1-오일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드
Figure 112014076392006-pct00741

HATU (13 mg, 0.034 mmol)을 DMF (0.8 mL) 중 (2S,4R)-1-((S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일)-4-하이드록시-N-(4-(4-메틸티아졸-5-일)벤질)피롤리딘-2-카르복사미드, 염산염 (13 mg, 0.028 mmol), 18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-디하이드록시-13-메틸-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-데카하이드로-6H-사이클로펜타[a]페난트렌-7-일)-13-메틸-4,7,10-트리옥사-13-아자옥타데칸-1-오산, 포름산염 (12 mg, 0.019 mmol) 및 DIPEA (0.03 mL, 0.172 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 질량-의존성 자동분취 HPLC (암모늄 카르보네이트 변형체에 따른 포름산변형체)에 의한 2 번의 직접 정제하여 상기 표제 화합물 (13 mg, 0.013 mmol, 68 % 수율)을 제공하였다. LCMS RT= 0.84 분, ES+ve m/z 988.8 [M+H]+.

Claims (147)

  1. 삭제
  2. 하기 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 입체이성체, 또는 용매화물:
    ULM─L─PTM
    상기 식에서
    L은 R2' 또는 R3' 기에 커플링되는 1 내지 40개의 화학적 부분(moiety)이며, L은 PTM을 ULM에 연결하고, L이 -(CH2)i-0-, -(CH2-CH2-O)i-, -(CH2)i-S-, -(CH2)i-NR-, -(CH2)i-X1Y1-,
    Figure 112020054244162-pct01367
    및 그의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택되는 적어도 하나의 구성원이고, 여기서
    각각의 i는 독립적으로 1 내지 35이고;
    R은 H, C1-C3 알킬, 알칸올 기 또는 헤테로사이클릭 기이고;
    Y는 독립적으로 결합, O, S 또는 N-R이고;
    X1Y1은 아미드 기, 우레탄 기, 에스테르 또는 티오에스테르 기를 형성하고;
    D는 독립적으로 결합,
    Figure 112020054244162-pct01368
    Figure 112020054244162-pct01369
    또는
    Figure 112020054244162-pct01370
    이고,
    j는 1 내지 35이고;
    k는 1 내지 35이고;
    m'은 1 내지 35이고;
    n은 1 내지 35이고;
    X1은 0, S 또는 N-R이고;
    CON은 결합; 피페라지닐 기; C1-C6 알킬, 할로, 1 또는 2 개의 하이드록실 기, -O-(C1-C6 알킬) 또는 아미노산 측쇄로 치환 또는 비치환된 알킬렌; 헤테로사이클;
    Figure 112020054244162-pct01371
    Figure 112020054244162-pct01372
    또는
    Figure 112020054244162-pct01373
    이고;
    X2는 O, S, NR4, S(0), S(0)2, -S(0)20, -OS(0)2, 또는 OS(0)20이고;
    X3은 O, S, CHR4 또는 NR4이고;
    R4는 H 또는, 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기이며;
    PTM은 유비퀴틴 리가아제에 의해 유비퀴틴화되는 세포내 단백질 또는 세포내 폴리펩티드에 결합하는 소분자 단백질 표적화 부분이고, 여기서 PTM 기가 하기로 이루어진 그룹에서 선택되고:
    유도체화된 YKB:
    Figure 112020054244162-pct01465

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01466
    기가 말단 아미드 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 p54:
    Figure 112020054244162-pct01467

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01468
    기는 말단 아세틸렌 기를 통해 부착됨;
    하기 구조를 갖는 유도체화된 (5-[2,4-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)페닐]-n-에틸-4-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]이속사졸-3-카르복사미드):
    Figure 112020054244162-pct01469

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01470
    기는 아미드 기 또는 하이드록실 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 PU3:
    Figure 112020054244162-pct01471

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01472
    기는 부틸 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 겔다나마이신 ((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-하이드록시-8,14,19-트리메톡시-4,10,12,16-테트라메틸-3,20,22-트리옥소-2-아자비사이클로[16.3.1], 여기서
    Figure 112020054244162-pct01473
    기는 아미드 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 타네스피마이신(17-알킬아미노-17-데스메톡시겔다나마이신 (17-AAG)), 여기서
    Figure 112020054244162-pct01474
    기는 아미드 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 17-(2-디메틸아미노에틸)아미노-17-데스메톡시겔다나마이신 (17-DMAG), 여기서
    Figure 112020054244162-pct01475
    기는 아미드 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 에를로티닙:
    Figure 112020054244162-pct01476

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01477
    기로서 에테르 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 서니티닙:
    Figure 112020054244162-pct01478

    여기서 R은 피롤 부분에 부착된
    Figure 112020054244162-pct01479
    기임;
    유도체화된 소라페닙:
    Figure 112020054244162-pct01480

    여기서 R은 페닐 부분에 부착된
    Figure 112020054244162-pct01481
    기임;
    유도체화된 다사티닙:
    Figure 112020054244162-pct01482

    여기서 R은 피리미딘에 부착된
    Figure 112020054244162-pct01483
    기임;
    유도체화된 라파티닙:
    Figure 112020054244162-pct01484

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01485
    기는 설포닐 메틸기의 말단 메틸을 통해 부착됨;
    유도체화된 U09-CX-5279: U09
    Figure 112020054244162-pct01486

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01487
    기는 아민 (아닐린), 카르복실산 또는 사이클로프로필 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 Y1X:
    Figure 112020054244162-pct01488

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01489
    기는 프로필 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 Y1W:
    Figure 112020054244162-pct01490

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01491
    기는 프로필 기 또는 tert-부틸 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 6TP:
    Figure 112020054244162-pct01492

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01493
    기는 아미드 부분에 결합되는 말단 메틸기를 통해 부착됨;
    유도체화된 OTP:
    Figure 112020054244162-pct01494

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01495
    기는 아미드 부분에 결합된 말단 메틸기를 통해 부착됨;
    유도체화된 07U:
    Figure 112020054244162-pct01496

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01497
    기는 이차 아민 또는 말단/일차 아미노 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 YCF;
    Figure 112020054244162-pct01498

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01499
    기는 말단 하이드록실 기 중 하나를 통해 부착됨;
    유도체화된 XK9:
    Figure 112020054244162-pct01500

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01501
    기는 말단 하이드록실 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 NXP:
    Figure 112020054244162-pct01502

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01503
    기는 아민 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 아파티닙,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01504
    기는 지방족 아민기를 통해 부착됨;
    유도체화된 포스타마티닙, 여기서
    Figure 112020054244162-pct01505
    기는 메톡시 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 게피티닙:
    Figure 112020054244162-pct01506

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01507
    기는 메톡시 또는 에테르 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 렌바티닙,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01508
    기는 사이클로프로필 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 반데타닙,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01509
    기는 메톡시 또는 하이드록실기를 통해 부착됨;
    유도체화된 베무라페닙,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01510
    기는 설포닐 프로필 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 이마티닙:
    Figure 112020054244162-pct01511

    여기서 R은 아미드 기를 통해 부착된
    Figure 112020054244162-pct01512
    기이거나 또는
    Figure 112020054244162-pct01513
    기는 아닐린 아민 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 파조파닙:
    Figure 112020054244162-pct01514

    여기서 R은 페닐 부분에 부착된
    Figure 112020054244162-pct01515
    기이거나 또는
    Figure 112020054244162-pct01516
    기는 아닐린 아민 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 AT-9283:
    Figure 112020054244162-pct01517

    여기서 R은 페닐 부분에 부착된
    Figure 112020054244162-pct01518
    기임;
    유도체화된 TAE684:
    Figure 112020054244162-pct01519

    여기서 R은 페닐 부분에 부착된
    Figure 112020054244162-pct01520
    기임;
    유도체화된 닐로티닙:
    Figure 112020054244162-pct01521

    여기서 R은 페닐 부분에 부착된
    Figure 112020054244162-pct01522
    기이거나 또는
    Figure 112020054244162-pct01523
    기는 아닐린 아민 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 NVP-BSK805:
    Figure 112020054244162-pct01524

    여기서 R은 페닐 부분에 부착된
    Figure 112020054244162-pct01525
    기이거나 또는
    Figure 112020054244162-pct01526
    기는 디아졸 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 크리조티닙:
    Figure 112020054244162-pct01527

    여기서 R은 디아졸 기에 부착된
    Figure 112020054244162-pct01528
    기이거나 또는
    Figure 112020054244162-pct01529
    기는 페닐 부분을 통해 부착됨;
    Figure 112020054244162-pct01530

    여기서 R은 페닐 부분에 부착된
    Figure 112020054244162-pct01531
    기임;
    유도체화된 포레티닙:
    Figure 112020054244162-pct01532

    여기서, R은 페닐 부분 또는 퀴놀린 부분의 하이드록실 또는 에테르 기에 부착된
    Figure 112020054244162-pct01533
    기임;
    유도체화된 PTP1B:
    Figure 112020054244162-pct01534

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01535
    기는 R에 부착됨;
    티로신 포스파타아제의 SHP-2 도메인의 억제제:
    Figure 112020054244162-pct01536

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01537
    기는 R에 부착됨;
    BRAF (BRAFV600E)/MEK의 억제제:
    Figure 112020054244162-pct01538

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01539
    기는 R에 부착됨;
    티로신 키나아제 ABL의 억제제:
    Figure 112020054244162-pct01540

    여기서, R은
    Figure 112020054244162-pct01541
    기임;
    유도체화된 뉴트린-3:
    Figure 112020054244162-pct01542

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01543
    기는 메톡시 기에서 또는 하이드록실 결합을 통해 부착됨;
    유도체화된 뉴트린-2:
    Figure 112020054244162-pct01544

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01545
    기는 메톡시 기에서 또는 하이드록실 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 뉴트린-1:
    Figure 112020054244162-pct01546

    여기서
    Figure 112020054244162-pct01547
    기는 메톡시 기를 통해 또는 하이드록실 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 트랜스-4-요오도-4'-보라닐-챨콘,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01548
    기는 하이드록시 기를 통해 부착됨;
    하기로 이루어진 그룹에서 선택되는, 인간 BET 브로모도메인-함유 단백질 Brd2, Brd3, 또는 Brd4를 표적화하는 화합물:
    Figure 112020054244162-pct01549

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01550
    기임;
    유도체화된 SAHA:
    Figure 112020054244162-pct01551

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01552
    기임;
    유도체화된 BIX-01294:
    Figure 112020054244162-pct01553

    여기서 각각의 R은 독립적으로
    Figure 112020054244162-pct01554
    기임;
    유도체화된 UNC0244:
    Figure 112020054244162-pct01555

    여기서 각각의 R은
    Figure 112020054244162-pct01556
    기임;
    유도체화된 아자시티딘,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01557
    기는 하이드록시 또는 아미노 기를 통해 부착됨;
    유도체화된 데시타빈,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01558
    기는 하이드록시 기 또는 아미노 기 중 하나를 통해 부착됨;
    GA-1,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01559
    기가 부착됨;
    에스트라디올,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01560
    기가 부착됨;
    디하이드록시테스토스테론,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01561
    기가 부착됨;
    오발리신,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01562
    기가 부착됨;
    푸마질린,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01563
    기가 부착됨;
    AP21998,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01564
    기가 부착됨;
    하이드로코르티손, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 및 베클로메타손 디프로피오네이트로 이루어진 그룹에서 선택되는 유도체화된 글루코코르티코이드,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01565
    기가 부착됨;
    유도체화된 메토트렉세이트,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01566
    기는 말단 하이드록실 기 중 하나에 부착됨;
    유도체화된 시클로스포린,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01567
    기는 부틸 기 중 하나에 부착됨;
    유도체화된 타크로리무스 (FK-506) 또는 라파마이신,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01568
    기는 메톡시 기 중 하나에 부착됨;
    유도체화된 액티노마이신,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01569
    기는 이소프로필 기 중 하나에서 부착됨;
    아피제닌, SR1 및 LGC006으로 이루어진 그룹에서 선택되는, 아릴 탄화수소 수용체 (AHR)를 표적으로 하는 화합물,
    여기서
    Figure 112020054244162-pct01570
    기가 부착됨;
    유도체화된 PLX4032:
    Figure 112020054244162-pct01571

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01572
    기를 나타냄;
    하기 화학 구조를 갖는, FKBP를 표적으로 하는 화합물:
    Figure 112020054244162-pct01573

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01574
    기를 나타냄;
    하기 화학 구조를 갖는, 안드로젠 수용체 (AR)를 표적으로 하는 화합물:
    Figure 112020054244162-pct01575

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01576
    기를 나타냄;
    하기 화학 구조를 갖는, 안드로겐 수용체의 SARM 리간드:
    Figure 112020054244162-pct01577

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01578
    기를 나타냄;
    하기 화학 구조를 갖는, 안드로겐 수용체 리간드 DHT:
    Figure 112020054244162-pct01579

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01580
    기를 나타냄;
    하기 화학 구조를 갖는, 에스트로겐 수용체 (ER)를 표적으로 하는 화합물:
    Figure 112020054244162-pct01581

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01582
    기를 나타냄;
    하기 화학 구조를 갖는, 갑상선 호르몬 수용체 (TR)를 표적으로 하는 화합물:
    Figure 112020054244162-pct01583

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01584
    기를 나타내고, MOMO는 메톡시메톡시 기를 나타냄;
    하기 화학 구조를 갖는, HIV 프로테아제를 표적으로 하는 화합물:
    Figure 112020054244162-pct01585
    또는
    Figure 112020054244162-pct01586

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01587
    기를 나타냄;
    하기 화학 구조를 갖는, HIV 인테그라아제의 억제제:
    Figure 112020054244162-pct01588
    또는
    Figure 112020054244162-pct01589

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01590
    기를 나타냄;
    하기 화학 구조를 갖는, HCV 프로테아제를 표적으로 하는 화합물:
    Figure 112020054244162-pct01591

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01592
    기를 나타냄; 및
    하기 화학 구조를 갖는, 아실-단백질 티오에스테라제-1 및 -2 (APT1 및 APT2)를 표적으로 하는 화합물:
    Figure 112020054244162-pct01593

    여기서 R은
    Figure 112020054244162-pct01594
    기를 나타냄; 그리고
    ULM은 하기 화학 구조를 갖는 소분자 Von Hippel Lindau E3 리가아제 결합 부분이다:
    Figure 112020054244162-pct01352

    상기 식에서,
    R1'은 -OH이고;
    R2'는 -NH-CH2-Aryl-HET, -NR1-XR2'-Aryl 또는 -NR1-XR2'-Aryl-HET이고,
    R2'에서 정의된 HET는 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 옥시미다졸, 피롤, 피라졸, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌, 인돌론, 인돌리진, 아자인돌리진, 및 퀴놀린으로 이루어진 그룹에서 선택되며,
    R2'의 HET는 독립적으로 C1-C3 알킬 기 또는 할로 기로 치환 또는 비치환되며;
    XR2'은 C1-C6 알킬, 할로, 1 또는 2 개의 하이드록실 기, -O-(C1-C6 알킬) 또는 아미노산 측쇄로 치환 또는 비치환된 -(CH2)n-이고;
    R3'은 -(CH)RCR3'-NH-C(O)-R3P1, -(CH)RCR3'-R3P2 기, -XR3'-Aryl, 또는 -XR3'-HET이고;
    R3'에서 정의된 HET는 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 디아졸, 이속사졸, 옥시미다졸, 피롤, 피라졸, 피롤리딘, 푸란, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티엔, 디하이드로티엔, 테트라하이드로티엔, 피리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 벤조푸란, 인돌, 인돌론, 인돌리진, 아자인돌리진, 및 퀴놀린으로 이루어진 그룹에서 선택되며,
    R3'의 HET는 C1-C3 알킬 기 또는 할로 기로 치환 또는 비치환되며;
    XR3'은 C1-C6 알킬, 할로, 1 또는 2 개의 하이드록실 기, -O-(C1-C6 알킬) 또는 아미노산 측쇄로 치환 또는 비치환된 -(CH2)n-이고;
    RCR3'은 -O-CH3로 치환 또는 비치환된 C1-C4 알킬 기이고;
    R3P1은 아민 또는 AcNH-로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기; 메틸로 치환 또는 비치환된 옥세탄 기; -(CH2)nOCH3 기(여기서, n은 1 또는 2임); CH3CH2O-로 치환 또는 비치환된 페닐 기; 또는 2- 또는 3-위치에서 카르보닐에 결합된 모르폴리노 기이고;
    R3P2
    Figure 112020054244162-pct01374
    기; 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미도, 카르복사미도, 설폰, 설폰아미도, 카르복시, C1-C6 에스테르, C1-C6 케토, 우레탄, 니트로, 시아노 또는 아민으로 치환 또는 비치환된 아릴이고,
    RHET는 H; 할로 기; CN; 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬; 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로 기로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시; 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미도, 카르복사미도, 설폰, 설폰아미도, 카르복시, C1-C6 에스테르, C1-C6 케토, 우레탄, 니트로, 시아노 또는 아민으로 치환 또는 비치환된 아릴이고,
    R1은 H 또는, 1 또는 2 개의 하이드록실기 또는 3 개 이하의 할로겐기로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬 기이고;
    각각의 n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    Aryl은 알킬; 할로겐; 아민; 모노알킬- 또는 디알킬 아민; 아미도 기; OH; CH3; CF3; OMe; OCF3; NO2; CN; 설폰; 아릴; 헤테로아릴; 1 또는 2 개의 하이드록실기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬; 헤테로사이클; -OH; tert-부틸; 또는 -O-CH3로 치환 또는 비치환된, 페닐 또는 나프틸 기이며;
    ULM 기는 PTM 기에 부착된 링커 기에 공유 결합된다.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제2항에 있어서, 상기 ULM이 하기로 이루어진 그룹에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020021089523-pct01128

    Figure 112020021089523-pct01129
    Figure 112020021089523-pct01130

    Figure 112020021089523-pct01131

    Figure 112020021089523-pct01132

    상기 식에서,
    상기 ULM 기는 PTM 기에 부착된 링커 기에 공유 결합된다.
  10. 삭제
  11. 제2항에 있어서, 상기 ULM 기가 하기 화학식인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 또는 용매화물:
    Figure 112020054244162-pct01135

    상기 식에서,
    n은 0 또는 1이고;
    R은 링커, 또는 아미드, 에스테르, 에테르, 카르바메이트 또는 헤테로사이클릭 기를 통하여 상기 ULM 기에 결합된 PTM 기에 부착된 링커이고;
    X는 독립적으로 H; F; Cl; 1 또는 2 개의 하이드록실 기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬; 또는 헤테로사이클이다.
  12. 삭제
  13. 제2항에 있어서, i가 1 내지 10인 화합물.
  14. 제2항에 있어서, L이 1 내지 100 개의 에틸렌 글리콜 단위를 갖는 (폴리)에틸렌글리콜인 화합물.
  15. 제2항에 있어서, R이 모르폴리노, 피페리디닐 또는 피페라지닐인 화합물.
  16. 제2항에 있어서, CON이
    Figure 112020021089523-pct01143
    기, 아미드 기 또는 피페라지닐 기인 화합물.
  17. 제2항에 있어서, 상기 ULM이 하기로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성제, 또는 용매화물:
    Figure 112020021089523-pct01375
    ,
    Figure 112020021089523-pct01376
    ,
    Figure 112020021089523-pct01377
    ,
    Figure 112020021089523-pct01378
    ,
    Figure 112020021089523-pct01379
    ,
    Figure 112020021089523-pct01380
    ,
    Figure 112020021089523-pct01381
    ,
    Figure 112020021089523-pct01382
    ,
    Figure 112020021089523-pct01383
    ,
    Figure 112020021089523-pct01384
    ,
    Figure 112020021089523-pct01385
    ,
    Figure 112020021089523-pct01386
    ,
    Figure 112020021089523-pct01387
    ,
    Figure 112020021089523-pct01388
    ,
    Figure 112020021089523-pct01389
    ,
    Figure 112020021089523-pct01390
    ,
    Figure 112020021089523-pct01391
    ,
    Figure 112020021089523-pct01392
    ,
    Figure 112020021089523-pct01393
    ,
    Figure 112020021089523-pct01394
    ,
    Figure 112020021089523-pct01395
    ,
    Figure 112020021089523-pct01396
    ,
    Figure 112020021089523-pct01397
    ,
    Figure 112020021089523-pct01398
    ,
    Figure 112020021089523-pct01399
    ,
    Figure 112020021089523-pct01400
    ,
    Figure 112020021089523-pct01401
    ,
    Figure 112020021089523-pct01402
    ,
    Figure 112020021089523-pct01403
    ,
    Figure 112020021089523-pct01404
    ,
    Figure 112020021089523-pct01405
    ,
    Figure 112020021089523-pct01406
    ,
    Figure 112020021089523-pct01407
    ,
    Figure 112020021089523-pct01408
    ,
    Figure 112020021089523-pct01409
    ,
    Figure 112020021089523-pct01410
    ,
    Figure 112020021089523-pct01411
    ,
    Figure 112020021089523-pct01412
    ,
    Figure 112020021089523-pct01413
    ,
    Figure 112020021089523-pct01414
    ,
    Figure 112020021089523-pct01415
    ,

    Figure 112020021089523-pct01416
    ,
    Figure 112020021089523-pct01417
    ,
    Figure 112020021089523-pct01418
    ,
    Figure 112020021089523-pct01419
    ,
    Figure 112020021089523-pct01420
    ,
    Figure 112020021089523-pct01421
    ,
    Figure 112020021089523-pct01422
    ,
    Figure 112020021089523-pct01423
    ,
    Figure 112020021089523-pct01424
    ,
    Figure 112020021089523-pct01425
    ,
    Figure 112020021089523-pct01426
    ,
    Figure 112020021089523-pct01427
    ,
    Figure 112020021089523-pct01428
    ,
    Figure 112020021089523-pct01429
    ,
    Figure 112020021089523-pct01430
    ,
    Figure 112020021089523-pct01431
    ,
    Figure 112020021089523-pct01432
    ,
    Figure 112020021089523-pct01433
    ,
    Figure 112020021089523-pct01434
    ,
    Figure 112020021089523-pct01435
    , 및
    Figure 112020021089523-pct01436
    ,
    여기서, 상기 ULM은 변형되어, 링커 기를 통해 PTM 기에 공유 결합된다.
  18. 제2항에 있어서, 상기 ULM이 하기 화합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 구성원인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 또는 용매화물:
    Figure 112020021089523-pct01437

    Figure 112020021089523-pct01438

    Figure 112020021089523-pct01439

    Figure 112020021089523-pct01440

    Figure 112020021089523-pct01441
    Figure 112020021089523-pct01442

    Figure 112020021089523-pct01443

    Figure 112020021089523-pct01444
    Figure 112020021089523-pct01445

    Figure 112020021089523-pct01446
    Figure 112020021089523-pct01447

    Figure 112020021089523-pct01448

    Figure 112020021089523-pct01449

    Figure 112020021089523-pct01450

    Figure 112020021089523-pct01451

    Figure 112020021089523-pct01452

    Figure 112020021089523-pct01453
    Figure 112020021089523-pct01454

    Figure 112020021089523-pct01455

    Figure 112020021089523-pct01456

    Figure 112020021089523-pct01457

    Figure 112020021089523-pct01458

    Figure 112020021089523-pct01459

    Figure 112020021089523-pct01460

    Figure 112020021089523-pct01461

    Figure 112020021089523-pct01462

    Figure 112020021089523-pct01463
    Figure 112020021089523-pct01464
    ,
    여기서 상기 ULM은 링커 기를 통해 상기 PTM 기에 공유 결합된다.
  19. 하기의 화합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 또는 용매화물:
    Figure 112020054244162-pct01216

    Figure 112020054244162-pct01217

    여기서, R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R9PC, R10PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC 각각은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐, 아미도, 카르복사미도, 설폰, 설폰아미도, 카르복시, C1-C6 에스테르, C1-C6 케토, 우레탄, 니트로, 시아노 또는 아민으로 치환 또는 비치환된 알킬 또는
    Figure 112020054244162-pct01218
    기이고, R1PC-R13PC 중의 적어도 하나는 -L-PTM 기이고;
    R8PC는 치환된 알킬이며;
    여기서 L은 링커 기이고, PTM은 단백질 표적화 부분이다.
  20. 제19항에 있어서, 하기 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 또는 용매화물:
    Figure 112019074912579-pct01219

    상기 식에서,
    R7PC 및 R1OPC는 각각 독립적으로
    Figure 112019074912579-pct01220
    기 또는 H이며, R7PC 또는 R1OPC 중 적어도 하나는 -L-PTM 기이다.
  21. 제19항에 있어서, 하기 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 또는 용매화물:
    Figure 112019074912579-pct01221

    상기 식에서,
    R7PC, R11PC, R12PC, R13PC 및 R14PC는 각각 독립적으로
    Figure 112019074912579-pct01222
    기 또는 H이며, R7PC 또는 R11PC-R14PC 중 적어도 하나는 -L-PTM 기이다.
  22. 제19항에 있어서, 하기 화학 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성체, 부분입체이성체, 또는 용매화물:
    Figure 112019074912579-pct01223

    상기 식에서,
    R7PC, R8PC, R9PC, 및 R10PC는 각각 독립적으로
    Figure 112019074912579-pct01224
    기 또는 H이며, R7PC, R8PC, R9PC, 또는 R10PC 중 적어도 하나는 -L-PTM 기이다.
  23. 제2항에 있어서, 상기 링커 기가 1 내지 10 개의 에틸렌 글리콜 단위를 포함하는 폴리에틸렌 기인 화합물.
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 약학적으로 허용가능한 담체, 첨가제 또는 부형제와 조합하여 제2항에 따른 화합물의 유효량을 포함하는 약학적 조성물.
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
  53. 삭제
  54. 삭제
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
  79. 삭제
  80. 삭제
  81. 삭제
  82. 삭제
  83. 삭제
  84. 삭제
  85. 삭제
  86. 삭제
  87. 삭제
  88. 삭제
  89. 삭제
  90. 삭제
  91. 삭제
  92. 삭제
  93. 삭제
  94. 삭제
  95. 삭제
  96. 삭제
  97. 삭제
  98. 삭제
  99. 삭제
  100. 삭제
  101. 삭제
  102. 삭제
  103. 삭제
  104. 삭제
  105. 삭제
  106. 삭제
  107. 삭제
  108. 삭제
  109. 삭제
  110. 삭제
  111. 삭제
  112. 삭제
  113. 삭제
  114. 삭제
  115. 삭제
  116. 삭제
  117. 삭제
  118. 삭제
  119. 삭제
  120. 삭제
  121. 삭제
  122. 삭제
  123. 삭제
  124. 삭제
  125. 삭제
  126. 삭제
  127. 삭제
  128. 삭제
  129. 삭제
  130. 삭제
  131. 삭제
  132. 삭제
  133. 삭제
  134. 삭제
  135. 삭제
  136. 삭제
  137. 삭제
  138. 삭제
  139. 삭제
  140. 삭제
  141. 삭제
  142. 삭제
  143. 삭제
  144. 삭제
  145. 삭제
  146. 삭제
  147. 삭제
KR1020147022606A 2012-01-12 2013-01-11 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법 KR102204989B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020207005900A KR102438072B1 (ko) 2012-01-12 2013-01-11 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261585769P 2012-01-12 2012-01-12
US61/585,769 2012-01-12
PCT/US2013/021136 WO2013106643A2 (en) 2012-01-12 2013-01-11 Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207005900A Division KR102438072B1 (ko) 2012-01-12 2013-01-11 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150010935A KR20150010935A (ko) 2015-01-29
KR102204989B1 true KR102204989B1 (ko) 2021-01-20

Family

ID=48782088

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207005900A KR102438072B1 (ko) 2012-01-12 2013-01-11 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
KR1020247016674A KR20240096553A (ko) 2012-01-12 2013-01-11 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
KR1020227029492A KR102668696B1 (ko) 2012-01-12 2013-01-11 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
KR1020147022606A KR102204989B1 (ko) 2012-01-12 2013-01-11 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207005900A KR102438072B1 (ko) 2012-01-12 2013-01-11 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
KR1020247016674A KR20240096553A (ko) 2012-01-12 2013-01-11 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
KR1020227029492A KR102668696B1 (ko) 2012-01-12 2013-01-11 E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10730862B2 (ko)
EP (2) EP2802608A4 (ko)
JP (5) JP2015508414A (ko)
KR (4) KR102438072B1 (ko)
CN (2) CN117736134A (ko)
AU (5) AU2013207900B2 (ko)
BR (1) BR112014017095A2 (ko)
CA (1) CA2861066C (ko)
HK (1) HK1208875A1 (ko)
MX (2) MX358660B (ko)
RU (1) RU2666530C2 (ko)
WO (1) WO2013106643A2 (ko)

Families Citing this family (287)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI458711B (zh) 2010-07-02 2014-11-01 Gilead Sciences Inc 治療性化合物
MX2012015097A (es) 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Derivados de acido naft-2-ilacetico para tratar sida.
EP2621275B1 (en) 2010-09-30 2018-03-28 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles
MX2013012266A (es) 2011-04-21 2013-11-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico.
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
PT2800738T (pt) * 2012-01-06 2020-06-23 Novartis Ag Compostos heterocíclicos e métodos para a utilização dos mesmos
CN117736134A (zh) 2012-01-12 2024-03-22 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
SG11201401189WA (en) 2012-04-20 2014-09-26 Gilead Sciences Inc Benzothiazol- 6 -yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
GB201311910D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
WO2014187777A1 (en) * 2013-05-21 2014-11-27 Mediapharma S.R.L. Novel inhibitors of pvhl-elongin c binding
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US20180228907A1 (en) * 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
KR20170002446A (ko) * 2014-04-14 2017-01-06 아비나스 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
EP3708170A1 (en) 2014-05-05 2020-09-16 BioVentures, LLC Compositions and methods for inhibiting antiapoptotic bcl-2 proteins as anti-aging agents
WO2015184383A1 (en) * 2014-05-29 2015-12-03 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles and methods of making and using same
JP2017522388A (ja) 2014-07-22 2017-08-10 バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーBioVentures, LLC 老化細胞を選択的に枯渇させるための組成物及び方法
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
WO2016045115A1 (zh) * 2014-09-28 2016-03-31 姜凡 Hiv-1整合酶抑制剂
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
GB201504314D0 (en) * 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
CA2979070A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
EP3277677B9 (en) * 2015-03-30 2021-07-14 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
JP6873433B2 (ja) * 2015-06-04 2021-05-19 アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド タンパク質分解のイミド系修飾因子および関連の使用方法
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
EP3312273B1 (en) * 2015-06-19 2024-07-24 Tokyo University of Science Foundation Protein degradation inducing tag and usage thereof
CN105085620B (zh) * 2015-06-25 2018-05-08 中山大学附属第一医院 一种靶向泛素化降解Smad3的化合物
WO2017007612A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
MX2018000360A (es) * 2015-07-10 2018-06-11 Arvinas Inc Moduladores basados en mdm2 de proteolisis y metodos de uso asociados.
WO2017011590A1 (en) * 2015-07-13 2017-01-19 Arvinas, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
CN107849013B (zh) * 2015-07-14 2022-03-29 特殊治疗有限公司 作为dub抑制剂用于治疗癌症的氰基吡咯烷类
EP3331906A1 (en) * 2015-08-06 2018-06-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tunable endogenous protein degradation
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
RU2018119510A (ru) 2015-10-30 2019-12-05 Тимбер Фармасьютикалз ЭлЭлСи Композиции изотретиноина и их применение и способы
KR20180097530A (ko) 2015-11-02 2018-08-31 예일 유니버시티 단백질분해 표적화 키메라 화합물(Proteolysis Targeting Chimera compound) 및 그의 제조 및 사용 방법
GB201522768D0 (en) * 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
JP7072519B2 (ja) * 2016-04-12 2022-05-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン Betタンパク質分解剤
JP2019514878A (ja) 2016-04-20 2019-06-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドGlaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Ripk2阻害剤を含むコンジュゲート
CN109152933B (zh) * 2016-04-21 2022-12-02 生物风险投资有限责任公司 诱导抗细胞凋亡bcl-2家族蛋白的降解的化合物及其用途
WO2017185023A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) by conjugation of cdk9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN107305202B (zh) * 2016-04-22 2020-04-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的hplc方法及杂质作参比标准的用途
CN109475528B (zh) 2016-04-22 2022-01-11 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS
CN105943526B (zh) * 2016-05-18 2018-08-14 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 Pd0325901在维持动脉导管开放中的应用
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
KR101825065B1 (ko) * 2016-05-24 2018-02-05 한국화학연구원 Alk 단백질의 분해를 유도하는 약학적 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB201610156D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Otsuka Pharma Co Ltd Cliptac compositions
GB201610147D0 (en) * 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
AU2017281903B2 (en) 2016-06-23 2020-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
CA3025805A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 James Bradner Degradation of tripartite motif-containing protein 24 (trim24) by conjugation of trim24 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
JP2019525955A (ja) 2016-07-12 2019-09-12 アキュター バイオテクノロジー インコーポレイテッド 新規化合物およびその使用
CN106279120A (zh) * 2016-07-15 2017-01-04 谢阳 一种n‑芳基氨基甲酰基脯氨酸类化合物及其药物组合物和应用
ES2971881T3 (es) 2016-08-19 2024-06-10 Beigene Switzerland Gmbh Combinación de zanubrutinib con un anticuerpo anti-cd20 o anti-pd-1 para su uso en el tratamiento del cáncer
GB2554071A (en) * 2016-09-14 2018-03-28 Univ Dundee Small molecules
CN106318920B (zh) * 2016-09-14 2019-10-11 中国科学院天津工业生物技术研究所 黄酮-6-羟化酶及其在灯盏乙素合成中的应用
EP3512842B1 (en) 2016-09-15 2024-01-17 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
EP4275759A3 (en) 2016-09-26 2024-01-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Quinoline derivatives as chromobox (cbx) protein inhibitors for treating cancer
WO2018064589A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase
JP6899993B2 (ja) * 2016-10-04 2021-07-07 国立医薬品食品衛生研究所長 複素環化合物
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
AU2017348322B8 (en) 2016-10-28 2021-12-23 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating EZH2-mediated cancer
CA3042260C (en) 2016-11-01 2023-10-03 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
CN106749060B (zh) * 2016-11-11 2019-07-23 湖北龙翔药业科技股份有限公司 一种帕托珠利的精制方法
JP7061801B2 (ja) 2016-11-15 2022-05-02 学校法人東京理科大学 p53分解誘導分子及び医薬組成物
CN110036116A (zh) * 2016-11-15 2019-07-19 学校法人东京理科大学 分子动力学评价方法和筛选方法
AU2017361155B2 (en) 2016-11-15 2023-03-30 Tokyo University Of Science Foundation Ras protein degradation inducing molecule and pharmaceutical composition
WO2018098275A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
BR112019011200B1 (pt) * 2016-12-01 2021-12-28 Arvinas Operations, Inc Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio
CN110234639A (zh) * 2016-12-08 2019-09-13 杭州领业医药科技有限公司 替吡法尼的晶型及其制备方法及药物组合物
AU2017370694A1 (en) 2016-12-08 2019-07-25 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating CDK4/6-mediated cancer
EP3559002A4 (en) 2016-12-23 2021-02-17 Arvinas Operations, Inc. CHEMERICAL MOLECULES TARGETING EGFR PROTEOLYSIS AND RELATED METHODS OF USE
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
JP2020504741A (ja) * 2016-12-23 2020-02-13 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドArvinas Operations, Inc. Raf(急速進行性線維肉腫)ポリペプチドの標的分解のための化合物および方法
US11191741B2 (en) * 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN106749513A (zh) * 2017-01-23 2017-05-31 中国药科大学 基于vhl配体诱导bet降解的双功能分子及其制备和应用
WO2018140809A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
EP3577109A4 (en) * 2017-01-31 2020-11-18 Arvinas Operations, Inc. CEREBLON LIGANDS AND BIFUNCTIONAL CONNECTIONS THEREOF
JP7227912B2 (ja) 2017-02-08 2023-02-24 ダナ-ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド キメラ抗原受容体の調節
JP7273713B2 (ja) * 2017-02-08 2023-05-15 ダナ-ファーバー キャンサー インスティテュート,インコーポレイテッド ヘテロ二官能性化合物を用いた調整可能な内因性タンパク質分解
US11261179B2 (en) 2017-04-14 2022-03-01 University Of Dundee Small molecules
WO2018200981A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Quartz Therapeutics, Inc. Raf-degrading conjugate compounds
CN108976278B (zh) * 2017-06-05 2021-04-06 海创药业股份有限公司 一种嵌合分子及其制备和应用
CA3065852A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody conjugates of immune-modulatory compounds and uses thereof
WO2018226978A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Improved methods for generating small molecule degraders and dimerizers
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
IL271587B2 (en) 2017-06-22 2024-05-01 Catalyst Biosciences Inc Modified membrane-type serine protease 1 polypeptides (MTSP-1) and methods of use
TW201906866A (zh) 2017-06-26 2019-02-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 酸性鞘磷脂酶缺乏症患者中異常骨狀況的治療
CN111212835A (zh) 2017-07-28 2020-05-29 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
KR20200038303A (ko) * 2017-08-18 2020-04-10 캠브리지 엔터프라이즈 리미티드 모듈형 결합 단백질
CN109422751B (zh) * 2017-09-03 2022-04-22 上海美志医药科技有限公司 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
CN111278815B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 戊二酰亚胺
CN111315735B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
CN111278816B (zh) 2017-09-04 2024-03-15 C4医药公司 二氢喹啉酮
KR20200054237A (ko) 2017-09-13 2020-05-19 암젠 인크 비스아미드 근육원섬유마디 활성화 화합물 및 이의 용도
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019078522A1 (ko) 2017-10-20 2019-04-25 한국화학연구원 세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019084026A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US10632209B2 (en) 2017-11-10 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
EP3710002A4 (en) * 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
JP2021014409A (ja) * 2017-11-21 2021-02-12 京都薬品工業株式会社 タンパク質結合性薬物
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
WO2019114770A1 (zh) * 2017-12-13 2019-06-20 上海科技大学 Alk蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
CN111491933A (zh) 2017-12-18 2020-08-04 豪夫迈·罗氏有限公司 具有e3泛素连接酶部分的egfr双功能抑制剂
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and used in them
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CA3088253A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Bioventures, Llc Bcl-2 proteins degraders for cancer treatment
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
TW201945357A (zh) 2018-02-05 2019-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 化合物
EP3755317A4 (en) * 2018-02-22 2022-02-23 Icahn School of Medicine at Mount Sinai COMPOUNDS DEGRADING/DESTRUCTING PROTEIN ARGININE METHYLTRANSFERASE 5 (PRMT5) AND METHODS OF USE
AU2019231689A1 (en) 2018-03-06 2020-09-24 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Serine threonine kinase (AKT) degradation / disruption compounds and methods of use
WO2019170150A1 (zh) 2018-03-09 2019-09-12 上海科技大学 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
WO2019177902A1 (en) 2018-03-10 2019-09-19 Yale University Modulators of btk proteolysis and methods of use
WO2019183523A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Genentech, Inc. Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl)
WO2019183600A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 The Regents Of The University Of California Methods and compounds for targeted autophagy
WO2019191112A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
BR112020020196A2 (pt) 2018-04-01 2021-01-26 Arvinas Operations, Inc. compostos que visam brm e métodos de uso associados
AU2019249231B2 (en) * 2018-04-04 2022-04-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
US11998606B2 (en) 2018-04-13 2024-06-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for selective proteolysis of glucocorticoid receptors
KR20210003804A (ko) 2018-04-13 2021-01-12 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 세레브론 리간드 및 이를 포함하는 2작용성 화합물
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
EP3556760A1 (en) 2018-04-19 2019-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
TWI846527B (zh) * 2018-04-20 2024-06-21 大陸商四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司 一種多功能化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
US12084423B2 (en) 2018-05-18 2024-09-10 Bioventures, Llc Piperlongumine analogues and uses thereof
WO2019218904A1 (zh) * 2018-05-18 2019-11-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 非天然氨基酸类衍生物、其制备方法及用途
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
WO2019238886A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
KR20210020107A (ko) 2018-06-13 2021-02-23 암피스타 테라퓨틱스 엘티디 UchL5 표적화를 위한 이중작용성 분자
WO2019238817A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting rpn11
CA3104298A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Wd40 repeat domain protein 5 (wdr5) degradation / disruption compounds and methods of use
JP2021529807A (ja) * 2018-07-05 2021-11-04 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント シナイ タンパク質チロシンキナーゼ6(ptk6)分解/破壊化合物および使用方法
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
WO2020023851A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Yale University Bifunctional substitued pyrimidines as modulators of fak proteolyse
EP3831811A4 (en) 2018-07-31 2022-04-20 Fimecs, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUND
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
BR112021003098A2 (pt) 2018-08-22 2021-05-11 Cullgen (Shanghai), Inc. compostos de degradação de receptor de tropomiosina quinase (trk) e métodos de uso
WO2020051564A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Arvinas Operations, Inc. Polycyclic compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US20220047596A1 (en) * 2018-09-12 2022-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of parp inhibitor and brd4 inhibitor for the treatment of cancer
WO2020061381A1 (en) * 2018-09-19 2020-03-26 La Jolla Institute For Immunology Ptprs and proteoglycans in rheumatoid arthritis
CA3115526A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
AU2019365238A1 (en) * 2018-10-24 2021-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Conjugated chemical inducers of degradation and methods of use
CN111171113B (zh) * 2018-11-09 2023-05-16 汪义朋 一种特异性降解tau蛋白的小分子化合物及其应用
WO2020093370A1 (zh) * 2018-11-09 2020-05-14 汪义朋 一种特异性降解tau蛋白的小分子化合物及其应用
CN111233661B (zh) * 2018-11-29 2023-03-31 暨南大学 靶向泛素化降解ERRα蛋白的化合物及其药用组合物和应用
EP3886904A4 (en) 2018-11-30 2022-07-13 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ-TYPE KINASE DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
MX2021007475A (es) 2018-12-19 2021-08-05 Celgene Corp Compuestos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona sustituida, composiciones de estos y metodos de tratamiento con estos.
CN113453681B (zh) 2018-12-19 2024-10-11 细胞基因公司 经取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮化合物、其组合物及使用它们的治疗方法
US11547759B2 (en) 2019-01-30 2023-01-10 Montelino Therapeutics, Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
WO2020160295A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Montelino Therapeutics, Llc Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
EP3922632A4 (en) * 2019-02-07 2023-02-15 Korea Research Institute of Chemical Technology DEGRADATION AGENT THAT INDUCES DEGRADATION OF A TARGET EED PROTEIN, METHOD FOR ITS MANUFACTURE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH EED, EZH2 OR PRC2 USING SUCH AGENT AS THE ACTIVE SUBSTANCE
WO2020168172A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Zamboni Chem Solutions Inc. Conjugate compounds for the degradation of raf
EP3935050B1 (en) 2019-03-06 2024-10-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds for medical treatment
WO2020191369A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
SG11202109587TA (en) 2019-03-21 2021-10-28 Codiak Biosciences Inc Extracellular vesicle conjugates and uses thereof
AU2020253633A1 (en) 2019-04-05 2021-11-04 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
CA3136348A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Nurix Therapeutics, Inc. 3-substituted piperidine compounds for cbl-b inhibition, and use of a cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus
WO2020206608A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co., Ltd. Methods and compositions for targeted protein degradation
BR112021019669A2 (pt) 2019-04-12 2021-12-07 C4 Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica, método para tratar um transtorno, composto para uso na produção de um medicamento, e, uso de um composto no tratamento de um transtorno
CN113993519A (zh) * 2019-04-23 2022-01-28 达纳-法伯癌症研究公司 细胞周期蛋白依赖性激酶12(cdk12)的降解剂及其用途
CN110151767B (zh) * 2019-05-08 2022-10-18 武汉威立得生物医药有限公司 Gnf-7在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用
MX2021013774A (es) 2019-05-14 2021-12-10 Nuvation Bio Inc Compuestos anticancerigenos dirigidos a los receptores hormonales nucleares.
US20220257774A1 (en) * 2019-05-17 2022-08-18 Hinova Pharmaceuticals Inc. Aromatic amine ar ahd bet targeting protein degradation chimera compound and use
CA3140873A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Nurix Therapeutics, Inc. Cyano cyclobutyl compounds for cbl-b inhibition and uses thereof
EP3976621A4 (en) * 2019-06-03 2023-11-15 Regents of the University of Minnesota COMPOUNDS THAT DEGRADE KINASES AND THEIR USES
WO2020252398A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Northwestern University Proteolysis-targeting protacs inducing degradation of c-mic protein
AU2020302118A1 (en) 2019-06-28 2022-02-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021011913A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
US20220281876A1 (en) * 2019-07-26 2022-09-08 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN114174281A (zh) * 2019-08-05 2022-03-11 达纳-法伯癌症研究公司 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的降解剂及其用途
EP4038066A1 (en) 2019-10-01 2022-08-10 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
MX2022004526A (es) * 2019-10-17 2022-07-21 Arvinas Operations Inc Moléculas bifuncionales que contienen una porción de unión a la ligasa de ubiquitina e3 unida a una porción de direccionamiento a bcl6.
JP2022553409A (ja) 2019-10-23 2022-12-22 スティヒティング ヘット ネーデルランズ カンケル インスティテュート-アントニ ファン レーウェンフーク ジーケンハウス 免疫細胞制御用キメラポリペプチド
CN112707900B (zh) * 2019-10-24 2022-06-10 上海科技大学 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用
CN110713480B (zh) * 2019-10-28 2021-02-26 浙江省医学科学院 AChE蛋白降解物及其制备方法和应用
CN110684022B (zh) * 2019-11-01 2022-07-08 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途
CN110759902B (zh) * 2019-11-01 2022-04-22 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其制备方法和用途
CA3152582A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective histone deacetylase (hdac) degraders and methods of use thereof
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
CA3159176A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Neil S. Cutshall Masp-2 inhibitors and methods of use
JP2023504543A (ja) 2019-12-04 2023-02-03 オメロス コーポレーション Masp-2阻害剤および使用方法
JP2023504147A (ja) 2019-12-04 2023-02-01 ニューリックス セラピューティクス,インコーポレイテッド ユビキチンプロテオソーム経路を介したbtkの分解のための二官能性化合物
WO2021113698A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use
US11904006B2 (en) 2019-12-11 2024-02-20 University Of Iowa Research Foundation Poly(diaminosulfide) particle-based vaccine
CN112979747A (zh) * 2019-12-16 2021-06-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于制备蛋白降解靶向嵌合体的羟脯氨酸衍生物
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4076520A4 (en) 2019-12-17 2024-03-27 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
CN118638043A (zh) 2019-12-19 2024-09-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
PE20221724A1 (es) 2019-12-20 2022-11-04 C4 Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona e indazol para la degradacion del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr)
BR112022012410A2 (pt) 2019-12-23 2022-08-30 Kymera Therapeutics Inc Degradadores smarca e usos dos mesmos
WO2021178339A1 (en) * 2020-03-04 2021-09-10 Genentech, Inc. Heterobifunctional molecules as tead inhibitors
WO2021178920A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for targeted degradation of brd9
BR112022018678A2 (pt) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de mdm2 e usos dos mesmos
EP4121422A1 (en) 2020-03-21 2023-01-25 Arvinas Operations, Inc. Indazole based compounds and associated methods of use
JP2023518831A (ja) 2020-03-21 2023-05-08 アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 変異lrrk2タンパク質分解の選択的モジュレーター及び関連する使用方法
EP3911654A4 (en) * 2020-03-27 2022-05-11 Uppthera COMPOUND INDUCING SELECTIVE DEGRADATION OF PLK1
US20230312542A1 (en) * 2020-03-31 2023-10-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Hydroxypyrrolidine derivative and medicinal application thereof
WO2021207172A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for targeted degradation of kras
EP4138921A1 (en) * 2020-04-23 2023-03-01 University Of Iowa Research Foundation Gper proteolytic targeting chimeras
WO2021219077A1 (zh) * 2020-04-29 2021-11-04 泰比棣医药科技(石家庄)有限公司 一种组织靶向的蛋白靶向降解化合物及其用途
EP4146642A1 (en) 2020-05-09 2023-03-15 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
CN111606969B (zh) * 2020-05-13 2023-02-03 四川大学 一种parp1蛋白降解剂及其在抗肿瘤中的应用
GB202007106D0 (en) 2020-05-14 2020-07-01 Ucl Business Plc Cyclosporine analogues
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
US12103924B2 (en) 2020-06-01 2024-10-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) degradation compounds and methods of use
US20230183197A1 (en) * 2020-06-01 2023-06-15 Neophore Limited Inhibitors of mlh1 and/or pms2 for cancer treatment
CN113321700B (zh) * 2020-06-02 2022-07-01 泰比瑞医药科技(石家庄)有限公司 一种降解靶蛋白的双功能化合物及其用途
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2022047145A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
US20240241020A1 (en) 2020-09-23 2024-07-18 Lonza Sales Ag Process for preparing extracellular vesicles
KR20230111615A (ko) 2020-10-21 2023-07-25 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체 단백질의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
CN112174999A (zh) * 2020-11-02 2021-01-05 兰州理工大学 一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物及其制备方法与应用
WO2022098544A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor and associated methods of use
CN116783183A (zh) * 2020-11-11 2023-09-19 基因泰克公司 作为vhl抑制剂用于治疗贫血和癌症的1-(2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-n-(苄基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物
EP4251619A1 (en) * 2020-11-30 2023-10-04 Genentech, Inc. Pyrrolidine derivatives and methods of use
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
IL304891A (en) 2021-02-02 2023-10-01 Servier Lab Selective Protech BCL-XL compounds and methods of use
CN116848120A (zh) 2021-02-15 2023-10-03 安斯泰来制药株式会社 用于诱导g12d突变kras蛋白分解的喹唑啉化合物
WO2022187650A1 (en) * 2021-03-04 2022-09-09 The Scripps Research Institute Heterobifunctional compositions for targeted protein degradation and methods for their use
US20240159737A1 (en) * 2021-03-09 2024-05-16 Baylor College Of Medicine Cellular selectivity profiling against rna helicases and splicing regulators
CN115043817A (zh) * 2021-03-09 2022-09-13 苏州泽璟生物制药股份有限公司 Sos1蛋白水解调节剂及其制备方法和应用
AU2022238476A1 (en) 2021-03-19 2023-10-05 Arvinas Operations, Inc. Indazole based compounds and associated methods of use
US11834458B2 (en) 2021-03-23 2023-12-05 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
JP2024514836A (ja) 2021-04-08 2024-04-03 ニューリックス セラピューティクス,インコーポレイテッド Cbl-b阻害化合物との組み合わせ療法
US11986532B2 (en) 2021-04-16 2024-05-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of BCL6 proteolysis and associated methods of use
JP2024516518A (ja) * 2021-04-23 2024-04-16 シャンハイ リーディングタック ファーマシューティカル カンパニー,リミテッド Sos1分解剤及びその製造方法並びに応用
CN113603676B (zh) * 2021-04-28 2022-05-24 浙江工业大学 基于厄洛替尼靶向降解egfr蛋白小分子化合物及其制备方法和应用
JP2024516024A (ja) 2021-05-03 2024-04-11 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物
JP2024517812A (ja) 2021-05-03 2024-04-23 アヴィラー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫グロブリン及びその他のタンパク質を分解する強力なasgpr結合性化合物
US12097261B2 (en) 2021-05-07 2024-09-24 Kymera Therapeutics, Inc. CDK2 degraders and uses thereof
EP4089103A1 (en) 2021-05-12 2022-11-16 Universität Duisburg-Essen Clpcp protease-binding cyclic heptapeptides
WO2022266258A1 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4
WO2023283130A1 (en) 2021-07-04 2023-01-12 Newave Pharmaceutical Inc. Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof
WO2023034411A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted degradation of proteins in a plant cell
US11981672B2 (en) 2021-09-13 2024-05-14 Montelino Therapeutics Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
KR20240111312A (ko) 2021-10-25 2024-07-16 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Tyk2 분해제 및 이의 용도
EP4436966A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
EP4436965A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
GB202117225D0 (en) * 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
CN113979999B (zh) * 2021-12-23 2022-05-20 北京鑫开元医药科技有限公司 靶向泛素化降解bcr-abl激酶的化合物及其制备方法、组合物和用途
WO2023119677A1 (en) 2021-12-24 2023-06-29 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition comprising a quinazoline compound
WO2023141570A2 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of kras
AR128330A1 (es) 2022-01-26 2024-04-17 Genentech Inc Inductores químicos de degradación conjugados con anticuerpo y métodos de estos
WO2023147594A2 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN116676273A (zh) * 2022-02-22 2023-09-01 中国科学院深圳先进技术研究院 一种蛋白水解靶向流感病毒及其制备方法和应用
WO2023168881A1 (zh) * 2022-03-11 2023-09-14 国家纳米科学中心 一种多肽protac分子及其制备方法和应用
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
WO2023220425A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Kymera Therapeutics, Inc. Bcl-xl/bcl-2 degraders and uses thereof
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
TW202417425A (zh) 2022-06-27 2024-05-01 美商傳達治療有限公司 雌激素受體α降解劑及其使用方法
WO2024020221A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of tyk2 proteolysis and associated methods of use
WO2024035780A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Akr1c3 targeted heterobifunctional small molecule proteolysis targeting chimeras
CN115028679B (zh) * 2022-08-11 2022-11-15 深圳湾实验室 一种具有Cyclophilin A降解活性的PROTAC化合物及其制备方法与应用
TW202410899A (zh) 2022-08-12 2024-03-16 日商安斯泰來製藥股份有限公司 抗癌組合之化學療法
TW202412809A (zh) 2022-08-12 2024-04-01 日商安斯泰來製藥股份有限公司 包含標靶療法的抗癌組合
WO2024039210A1 (ko) * 2022-08-17 2024-02-22 한국화학연구원 Cdk2 및/또는 cdk9의 억제 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2024040080A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CN115475164B (zh) * 2022-08-22 2024-06-04 西安交通大学 一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
WO2024064358A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024081913A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 76Bio, Inc. Dual-specific bifunctional fusion proteins for ubiquitin-mediated degradation
WO2024127297A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof
EP4428134A1 (en) 2023-03-10 2024-09-11 Dark Blue Therapeutics Ltd Protac degraders of mllt1 and/or mllt3
US20240335444A1 (en) 2023-01-09 2024-10-10 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
US20240287101A1 (en) 2023-01-26 2024-08-29 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based kras degrading protacs and uses related thereto
CN117024413B (zh) * 2023-10-07 2024-01-09 天津匠新致成科技有限公司 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺类靶向蛋白水解嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用
CN117402178B (zh) * 2023-12-15 2024-03-08 英矽智能科技(上海)有限公司 作为jak抑制剂和phd抑制剂的嘧啶类化合物
CN118515785A (zh) * 2024-07-24 2024-08-20 上海青煜医药科技有限公司 融合蛋白、包含其的泛素化系统及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010107485A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 ligase inhibitors
WO2012003281A2 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Brandeis University Small-molecule-targeted protein degradation

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
DE69411003T2 (de) 1993-04-07 1998-10-08 Pfizer Inc., New York, N.Y. Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren
AU728263B2 (en) 1996-04-24 2001-01-04 Medivir Uk Ltd Auto-deconvoluting combinatorial libraries
CA2204082A1 (en) * 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
US6218425B1 (en) * 1996-08-06 2001-04-17 Eli Lilly And Company 8-substituted B-nor-6-Thiaequilenin compounds having activity as selective estrogen receptor modulators
JPH10204082A (ja) * 1996-10-25 1998-08-04 Eli Lilly & Co 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ[b]チオフェン化合物
HRP970566A2 (en) 1996-10-30 1998-08-31 Jones Deborah Defeo Conjugates useful in the treatment of prostate canser
DE69841549D1 (de) 1997-05-14 2010-04-22 Sloan Kettering Inst Cancer Verfahren und zubereitungen zur zerstörung bestimmter proteine
AU740597B2 (en) 1997-07-10 2001-11-08 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
EP1102755B1 (en) * 1998-08-07 2006-01-04 Chiron Corporation Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators
WO2000022110A2 (en) * 1998-10-09 2000-04-20 President And Fellows Of Harvard College Targeted proteolysis by recruitment to ubiquitin protein ligases
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
WO2000050445A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Oklahoma Medical Research Foundation Novel component of von hippel-lindau tumor suppressor complex and scf ubiquitin ligase
JP2002543129A (ja) * 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なプロリン類
CA2388700A1 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6740495B1 (en) * 2000-04-03 2004-05-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
CZ20024214A3 (cs) * 2000-06-28 2003-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Selektivní androgen receptorový modulátor, způsob jeho identifikace, jeho konstrukce a použití
CN1230418C (zh) * 2000-08-24 2005-12-07 田纳西大学研究公司 选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
EP1322750A4 (en) 2000-09-08 2004-09-29 California Inst Of Techn PROTEOLYSIC CHIMERAL PHARMACEUTICAL
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
WO2002066512A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 E.I. Dupont De Nemours And Company Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use
HN2002000136A (es) * 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
WO2003011854A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US20030133927A1 (en) 2001-10-10 2003-07-17 Defeo-Jones Deborah Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US7053046B2 (en) * 2001-12-21 2006-05-30 Mcgrath Kevin Peptide activators of VEGF
US20060128632A1 (en) 2002-07-02 2006-06-15 Sharma Sushil K Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
US20030143590A1 (en) 2002-11-18 2003-07-31 Shyam Ramakrishnan Regulation of human dopamine-like g protein- coupled receptor
EP1651595A2 (en) * 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20050014952A1 (en) * 2003-06-13 2005-01-20 Ng Raymond A. Novel thiazoline derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
AU2005243240B2 (en) * 2004-05-03 2012-03-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
BRPI0513020A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
DE102008020113A1 (de) 2008-04-23 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
DK1836201T4 (da) 2004-12-20 2013-11-11 Genentech Inc Pyrrolidininhibitorer af IAP.
WO2006113942A2 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Schering Corporation Method of inhibiting cathepsin activity
US7718846B2 (en) 2005-05-16 2010-05-18 Gideon Koren Animal models of long QT syndrome and uses thereof
US20070155730A1 (en) * 2005-08-26 2007-07-05 Methylgene, Inc. Benzodiazepine And Benzopiperazine Analog Inhibitors Of Histone Deacetylase
JP5175191B2 (ja) 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
ES2402305T3 (es) * 2006-01-24 2013-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazolas 2-sustituidas nuevas como moduladores del receptor de andrógeno selectivo (SARMS)
KR20080095895A (ko) * 2006-03-03 2008-10-29 노파르티스 아게 N―포르밀 히드록실아민 화합물
WO2008006093A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Estrogen receptor modulators and uses thereof
JP2009544620A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 自己免疫疾患及び炎症のためのプロリン尿素ccr1アンタゴニスト
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
US8518891B2 (en) 2006-11-29 2013-08-27 Longqin Hu Chemotherapeutic conjugates and methods of use
US20080233850A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 3M Innovative Properties Company Abrasive article and method of making and using the same
NZ580226A (en) 2007-04-30 2012-11-30 Genentech Inc Dimer compounds as inhibitors of iap
JP5282091B2 (ja) 2007-07-25 2013-09-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー トリアジンキナーゼ阻害剤
CA2709677C (en) * 2007-12-21 2017-03-14 Lin Zhi Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
CA2710740C (en) 2007-12-28 2016-07-19 Shinji Miyoshi Thienotriazolodiazepine compound as antitumor agent
WO2010027564A2 (en) 2008-07-18 2010-03-11 Glaxosmithkline Llc Amido anti-viral compounds, compositions, and methods of use
CN101768155B (zh) 2008-12-30 2012-09-05 天津药物研究院 一类含(氨甲基-五元芳香杂环-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物、其制备方法和用途
WO2010141805A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
WO2011005510A2 (en) * 2009-06-22 2011-01-13 Cerapedics, Inc. Peptide conjugates and uses thereof
AU2010273220B2 (en) 2009-07-13 2015-10-15 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110164191A1 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Microvision, Inc. Interactive Projection Method, Apparatus and System
BR122014024883A2 (pt) 2010-05-14 2019-08-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compostos no tratamento de neoplasia
EP2569434B1 (en) 2010-05-14 2019-09-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia and related disorders
WO2011160016A2 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 binding pockets and identification and use of e3 ligase inhibitors
EP2590656B1 (en) 2010-07-07 2017-11-15 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US9050334B2 (en) 2010-07-16 2015-06-09 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
AU2011305315A1 (en) 2010-09-24 2013-03-28 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
AU2011338615B2 (en) 2010-12-07 2017-07-27 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
US20140243282A1 (en) 2010-12-31 2014-08-28 Satish Reddy Kallam Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
WO2012142498A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
CN117736134A (zh) 2012-01-12 2024-03-22 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US20150119435A1 (en) 2012-05-11 2015-04-30 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
CN105050605A (zh) 2012-06-25 2015-11-11 翁科埃蒂克斯股份公司 使用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗淋巴瘤的方法
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 flt3 키나제의 억제 방법
GB201311910D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
NL2011274C2 (en) 2013-08-06 2015-02-09 Illumicare Ip B V 51 Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells.
EP2958923A1 (de) 2013-02-22 2015-12-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-substituierte pyrrolo- und pyrazolo-diazepine
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
GB201311891D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
TWI742513B (zh) 2013-11-18 2021-10-11 美商弗瑪治療公司 作為bet溴域抑制劑之四氫喹啉組成物
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
KR20170002446A (ko) 2014-04-14 2017-01-06 아비나스 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
US20160022642A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Yale University Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
US10071164B2 (en) * 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
CA2960090A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Compound
AU2015339511B2 (en) 2014-10-27 2020-05-14 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
CA2979070A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
KR20180097530A (ko) * 2015-11-02 2018-08-31 예일 유니버시티 단백질분해 표적화 키메라 화합물(Proteolysis Targeting Chimera compound) 및 그의 제조 및 사용 방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010107485A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 ligase inhibitors
WO2012003281A2 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Brandeis University Small-molecule-targeted protein degradation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Med. Chem. Vol.5, 979-985 (2010)

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018126714A (ru) 2019-03-12
RU2014133019A (ru) 2016-02-27
KR102668696B1 (ko) 2024-05-29
MX2022009478A (es) 2022-10-10
AU2020239664A1 (en) 2020-10-15
AU2022205187B2 (en) 2024-04-04
CN117736134A (zh) 2024-03-22
JP2015508414A (ja) 2015-03-19
WO2013106643A3 (en) 2013-09-06
HK1208875A1 (en) 2016-03-18
WO2013106643A2 (en) 2013-07-18
AU2024201732A1 (en) 2024-04-11
MX2014008520A (es) 2015-08-14
KR102438072B1 (ko) 2022-08-31
AU2022205187A1 (en) 2022-07-28
AU2020239664B2 (en) 2022-04-21
KR20220124816A (ko) 2022-09-14
RU2666530C2 (ru) 2018-09-11
AU2013207900A8 (en) 2014-07-31
JP2019023206A (ja) 2019-02-14
BR112014017095A2 (pt) 2017-06-13
AU2018201554A1 (en) 2018-03-29
KR20150010935A (ko) 2015-01-29
US20190127359A1 (en) 2019-05-02
EP2802608A2 (en) 2014-11-19
JP2020063314A (ja) 2020-04-23
EP3608317A1 (en) 2020-02-12
MX358660B (es) 2018-08-30
AU2018201554B2 (en) 2020-06-25
US20140356322A1 (en) 2014-12-04
US10730862B2 (en) 2020-08-04
US20240317729A1 (en) 2024-09-26
AU2013207900A1 (en) 2014-07-24
KR20200063135A (ko) 2020-06-04
AU2013207900B2 (en) 2017-12-07
CN104736569A (zh) 2015-06-24
JP2021185202A (ja) 2021-12-09
JP2023171589A (ja) 2023-12-01
EP2802608A4 (en) 2015-08-05
CA2861066C (en) 2024-01-02
RU2018126714A3 (ko) 2021-10-14
KR20240096553A (ko) 2024-06-26
CA2861066A1 (en) 2013-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102204989B1 (ko) E3 유비퀴틴 리가아제에 의한 표적 단백질 및 다른 폴리펩티드의 증진된 분해를 위한 화합물 및 방법
AU2022271368B2 (en) Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
US20200155690A1 (en) Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
US20170037004A1 (en) Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
RU2781452C2 (ru) Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью e3 убиквитин лигазы
RU2782063C2 (ru) Соединения и способы для улучшенного расщепления белков-мишеней

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant