RU2014133019A - Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы - Google Patents

Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы Download PDF

Info

Publication number
RU2014133019A
RU2014133019A RU2014133019A RU2014133019A RU2014133019A RU 2014133019 A RU2014133019 A RU 2014133019A RU 2014133019 A RU2014133019 A RU 2014133019A RU 2014133019 A RU2014133019 A RU 2014133019A RU 2014133019 A RU2014133019 A RU 2014133019A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
optionally substituted
patentimages
googleapis
png
Prior art date
Application number
RU2014133019A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2666530C2 (ru
Inventor
Крейг М. КРУЗ
Деннис БАКЛИ
Алессио ЧУЛЛИ
Уилльям Йергенсен
Питер С. ГЭРИСС
МОЛЛЕ Инге ВАН
Джеффри ГУСТАФСОН
Хен-Соп ТХЭ
Жюльен МИШЕЛЬ
Дентин Уэйд ХОЙЕР
Анке Г. РОТ
Джон Дэвид ХАРЛИНГ
Ян Эдвард Дэвид Смит
Афджал Хуссейн МИАХ
Себастьян Андре КАМПО
Жоэлль Ле
Original Assignee
Йейл Юниверсити
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Кембридж Энтерпрайз Лимитед Юниверсити Оф Кембридж
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Йейл Юниверсити, Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед, Кембридж Энтерпрайз Лимитед Юниверсити Оф Кембридж filed Critical Йейл Юниверсити
Publication of RU2014133019A publication Critical patent/RU2014133019A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2666530C2 publication Critical patent/RU2666530C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/93—Ligases (6)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)

Abstract

1. Соединение, представленное химической структурой:L-ULM,где L представляет собой линкерную группу, и ULM представляет собой небольшую молекулу связывающего фрагмента убиквитин лигазы, которая имеет заместитель -OH или группу, которая может быть метаболизирована в организме пациента или субъекта до -OH, где ULM необязательно содержит пролильную группу, и где линкерная группа, кроме того, необязательно связана с фрагментом белка-мишени (PTM).2. Соединение, представленное химической структурой:ULM-L-PTM,содержащее небольшую молекулу связывающего фрагмента убиквитин лигазы (ULM), фрагмент белка-мишени (PTM) и линкер (L), где:ULM содержит группу, замещенную гидроксилом или функциональной группой, которая может быть метаболизирована в организме пациента или преобразована в гидроксил;L представляет собой связь или химический линкер;PTM присоединен к белку-мишени или полипептиду, которые должны быть убиквитинилированы убиквитин лигазой;ULM химически связан с L; иL химически связан с PTM;или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство.3. Соединение по п. 2, где соединение содержит множество ULM, множество PTM, множество линкеров или любые их сочетания.4. Соединение по п. 1, где ULM содержит группу, имеющую химическую структуру:http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000312_0001.png,где Rпредставляет собой -OH или группу, которая может быть метаболизирована в организме пациента или субъекта до -OH;X и X′, каждый, независимо представляют собой C=O, C=S, S(O), S(O);Rвыбран из группы, включающей:необязательно замещенную -(CH)-(C=O)(NR)(SO)(C-C)алкильную группу,необязательно замещенную группу RR-(CH)-(C=O)(NR)(SO)NRR,необязательно замещенный -(CH)-(C=O)(NR)(SO)-арил,необязательно замещенный -(CH)-(C=O)(NR)(SO)-гетероарил,необязательно замещенный -(CH)-(C=O)NR(SO)-гетероцикл,необязательно замещенн

Claims (40)

1. Соединение, представленное химической структурой:
L-ULM,
где L представляет собой линкерную группу, и ULM представляет собой небольшую молекулу связывающего фрагмента убиквитин лигазы, которая имеет заместитель -OH или группу, которая может быть метаболизирована в организме пациента или субъекта до -OH, где ULM необязательно содержит пролильную группу, и где линкерная группа, кроме того, необязательно связана с фрагментом белка-мишени (PTM).
2. Соединение, представленное химической структурой:
ULM-L-PTM,
содержащее небольшую молекулу связывающего фрагмента убиквитин лигазы (ULM), фрагмент белка-мишени (PTM) и линкер (L), где:
ULM содержит группу, замещенную гидроксилом или функциональной группой, которая может быть метаболизирована в организме пациента или преобразована в гидроксил;
L представляет собой связь или химический линкер;
PTM присоединен к белку-мишени или полипептиду, которые должны быть убиквитинилированы убиквитин лигазой;
ULM химически связан с L; и
L химически связан с PTM;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство.
3. Соединение по п. 2, где соединение содержит множество ULM, множество PTM, множество линкеров или любые их сочетания.
4. Соединение по п. 1, где ULM содержит группу, имеющую химическую структуру:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000312_0001.png
Figure 00000001
,
где R1′ представляет собой -OH или группу, которая может быть метаболизирована в организме пациента или субъекта до -OH;
X и X′, каждый, независимо представляют собой C=O, C=S, S(O), S(O)2;
R2′ выбран из группы, включающей:
необязательно замещенную -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w(C1-C6)алкильную группу,
необязательно замещенную группу R1NR2N-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N,
необязательно замещенный -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил,
необязательно замещенный -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил,
необязательно замещенный -(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-гетероцикл,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6 алкил,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-гетероцикл,
необязательно замещенную -XR2′-C1-C6 алкильную группу;
необязательно замещенную -XR2′-арильную группу;
необязательно замещенную -XR2′-гетероарильную группу; и
необязательно замещенную -XR2′-гетероциклильную группу;
R3′ выбран из группы, включающей:
необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арилалкил,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6 алкил,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-арил,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6 алкил,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-арил,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл,
необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6 алкил,
необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N,
необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N,
необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил,
необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил,
необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл;
-(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-C1-C6 алкильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-арильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-гетероарильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-гетероциклильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1′)(C=O)m′-(V)n′-C1-C6 алкильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1′)(C=O)m′-(V)n′-арильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1′)(C=O)m′-(V)n′-гетероарильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1′)(C=O)m′-(V)n′-гетероциклильную группу,
необязательно замещенную -XR3′-C1-C6 алкильную группу,
необязательно замещенную -XR3′-арильную группу,
необязательно замещенную -XR3′-гетероарильную группу, или
необязательно замещенную -XR3′-гетероциклильную группу;
R1 и R2, каждый, независимо представляют собой H или C1-C6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена;
R1N и R2N, каждый, независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами и до трех группами галогена, необязательно замещенный -(CH2)n-арил, необязательно замещенный -(CH2)n-гетероарил или необязательно замещенный -(CH2)n-гетероцикл;
V представляет собой O, S или NR1;
R1 и R1′, каждый, независимо, представляют собой H или C1-C3 алкильную группу;
XR2′ и XR3′, каждый, независимо представляют собой необязательно замещенный -(CH2)n-, -(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (цис или транс), -(CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- или C3-C6 циклоалкильную группу, где Xv представляет собой H, галоген или C1-C3 алкильную группу, которая является необязательно замещенной;
каждый m′ обозначает независимо 0 или 1;
каждый n обозначает независимо 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
каждый n′ обозначает независимо 0 или 1;
каждый n′ обозначает независимо 0 или 1;
каждый u обозначает, независимо 0 или 1;
каждый v обозначает независимо 0 или 1;
каждый w обозначает независимо 0 или 1; и
любой один или несколько из R2′ и R3′ модифицированы с целью ковалентного присоединения к группе PTM непосредственно или посредством линкерной группы,
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство.
5. Соединение по п. 4, где ULM содержит группу, представленную химической структурой:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000315_0001.png
Figure 00000002
,
где каждый из R1′, R2′ и R3′ является таким, как указано выше в п. 4,
где X представляет собой группу C=O, C=S, -S(O) или группу S(O)2, и
где любой один или несколько из R2′ и R3′ модифицированы с целью присоединения к линкерной группе, которая, кроме того, ковалентно связана с группой PTM,
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство.
6. Соединение по п. 5, где X представляет собой C=O.
7. Соединение по п. 4, где ULM содержит группу, соответствующую химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000323_0001.png
Figure 00000003
,
где
R1′ представляет собой -OH или группу, которая может метаболизироваться в организме пациента или субъекта до -OH;
R2′ представляет собой необязательно замещенную -NR1-XR2′-алкильную группу, необязательно замещенную -NR1-XR2′-арильную группу, необязательно замещенную группу -NR1-XR2′-HET, необязательно замещенную группу -NR1-XR2′-арил-HET или необязательно замещенную группу -NR1-XR2′-HET-арил;
R1 представляет собой H или C1-C3 алкильную группу;
XR2′ представляет собой необязательно замещенный -(CH2)n-, -(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (цис или транс), -(CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- или C3-C6 циклоалкильную группу;
R3′ представляет собой необязательно замещенную группу C1-C6 алкил, необязательно замещенную группу -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-RS3′, необязательно замещенную группу -(CH2)n-N(R1′)(C=O)m′-(V)n′-RS3′, необязательно замещенную -XR3′-алкильную группу, необязательно замещенную -XR3′-арильную группу, необязательно замещенную группу -XR3′-HET, необязательно замещенную группу -XR3′-арил-HET или необязательно замещенную -XR3′-HET-арильную группу;
RS3′ представляет собой необязательно замещенную C1-C6
алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или группу HET;
R1′ представляет собой H или C1-C3 алкильную группу;
V представляет собой O, S или NR1′;
XR3′ представляет собой необязательно замещенный -(CH2)n-, -(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (цис или транс), -(CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n-или C3-C6 циклоалкильную группу;
Xv представляет собой H, галоген или C1-C3 алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена;
алкил представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу;
арил представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу; и
HET представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин или группу, соответствующую химической структуре:
Figure 00000004
Figure 00000005
где Sc представляет собой CHRSS, NRURE или O;
RHET представляет собой H, CN, NO2, галоген, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
RSS представляет собой H, CN, NO2, галоген, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный O-(C1-C6 алкил) или необязательно замещенный -C(O)(C1-C6 алкил);
RURE представляет собой H, C1-C6 алкил или -C(O)(C1-C6 алкил), где каждая из групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех атомами галогена, или необязательно замещенный гетероцикл; и
YC представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой H, OH, CN, NO2, галоген, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra имеет значения, указанные выше;
RPRO представляет собой H, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероарильную или гетероциклильную группу, выбранную из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин, бензофуран, индол,
индолизин, азаиндолизин;
RPRO1 и RPRO2, каждый, независимо представляют собой H, необязательно замещенную C1-C3 алкильную группу или вместе образуют кетогруппу;
m′ обозначает 0 или 1;
каждый n независимо обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждый n′ независимо обозначает 0 или 1; и
группа ULM ковалентно связана с линкерной группой, к которой присоединена группа PTM,
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, растворитель, полиморф или пролекарство.
8. Соединение по п. 7, где ULM содержит группу, соответствующую химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000325_0001.png
Figure 00000006
,
где
R1′ представляет собой -OH или группу, которая может метаболизировать в организме пациента или субъекта до -OH;
R2′ представляет собой -NH-CH2-арил-HET;
R3′ представляет собой необязательно замещенный алкил, группу -CHRCR3′-NH-C(O)-R3P1 или группу -(CH)RCR3′-R3P2;
RCR3′ представляет собой C1-C4 алкильную группу;
R3P1 представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную оксетановую группу,
группу -(CH2)nOCH3, где n обозначает 1 или 2, или необязательно замещенную фенильную группу или морфолиногруппу, связанную с карбонилом во 2- или 3-положении;
R3P2 представляет собой группу http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000326_0002.png
Figure 00000007
или необязательно замещенный арил;
HET представляет собой необязательно замещенный тиазол, оксазол, изоксазол или изотиазол;
RHET представляет собой H, группу галогена, CN, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкоксиили необязательно замещенный арил; и
группа ULM ковалентно связана с линкерной группой, к которой присоединена группа PTM, или
его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.
9. Соединение по п. 8, где группа ULM выбрана из группы, включающей:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000326_0003.png
Figure 00000008
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000327_0001.png
Figure 00000009
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000328_0002.png
Figure 00000010
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000328_0001.png
Figure 00000011
и http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000328_0002.png
Figure 00000010
,
где
группа ULM ковалентно связана с линкерной группой, к которой присоединена группа PTM,
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство.
10. Соединение по п. 4, где ULM представляет собой
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000329_0001.png
Figure 00000012
где
X представляет собой Cl, F, C1-C3 алкил или необязательно замещенный гетероцикл;
R1 и R2, каждый, независимо представляют собой H, C1-C3 алкил или фенил; и
группа ULM замещена линкерной группой или линкерной группой, к которой необязательно присоединена группа PTM, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер,
диастереомер, сольват, полиморф или пролекарство.
11. Соединение по п. 4, где группа ULM представляет собой:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000331_0001.png
Figure 00000013
,
где
n обозначает 0 или 1;
R представляет собой линкер или линкер, присоединенный к группе PTM, связанной с группой ULM посредством амидной, сложноэфирной, простой эфирной, карбаматной или гетероциклильной группой; и
X независимо представляет собой H, F, Cl, C1-C3 алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами, гетероцикл, -O-C(O)NR3R4 или -C(O)NR3R4, где каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H, C1-C3 алкил или фенил, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.
12. Соединение по п. 2, где L является, по меньшей мере, одним членом, выбранным из группы, включающей связь, -(CH2)i-O, -(CH2-CH2-O)i-, -(CH2)i-S, -(CH2)i-NR-, -(CH2)i-X1Y1, http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000333_0002.png
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
и их комбинацию, где
каждый i независимо обозначает от 0 до 100;
R представляет собой H, C1-C3 алкил, алканольную группу или гетероциклическую группу;
Y независимо представляет собой связь, O, S или N-R;
X1Y1 образует амидную группу, уретановую группу, сложноэфирную или сложную тиоэфирную группу;
D независимо представляет собой связь (отсутствует),
Figure 00000017
или
Figure 00000018
где j обозначает от 1 до 100;
k обозначает от 1 до 100;
m′ обозначает от 1 до 100;
n обозначает от 1 до 100; и
X1 представляет собой O, S или N-R; и
CON представляет собой связь (отсутствует), пиперазинильную группу, необязательно замещенный алкилен, гетероцикл,
Figure 00000019
Figure 00000020
;
где X2 представляет собой O, S, NR4, S(O), S(O)2, -S(O)2O, -OS(O)2 или OS(O)2O;
X3 представляет собой O, S, CHR4 или NR4; и
R4 представляет собой H или C1-C3 алкильную группу, которая является необязательно замещенной одной или двумя гидроксильными группами.
13. Соединение по п. 12, где i обозначает от 1 до 10.
14. Соединение по п. 12, где L представляет собой (поли)этиленгликоль, содержащий от 1 до 100 этиленгликолевых звеньев.
15. Соединение по п. 12, где R представляет собой морфолино, пиперидинил или пиперазинил.
16. Соединение по п. 12, где CON представляет собой группу http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000050_0002.png
Figure 00000021
, амидную группу или пиперазинильную группу.
17. Соединение по п. 1, где ULM выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
И
Figure 00000036
где ULM модифицирована так, чтобы быть ковалентно связанной с группой PTM посредством линкерной группы, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват, полиморф или пролекарство.
18. Соединение по п. 1, где ULM является членом, выбранным из группы, состоящей из:
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
,
где ULM модифицирована так, чтобы быть ковалентно связанной с группой PTM посредством линкерной группы, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват, полиморф или пролекарство.
19. Соединение, выбранное из группу, состоящей из:
Figure 00000049
где каждый из R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, R11PC, R12PC, R13PC и R14PC независимо представляет собой H или группу http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000354_0002.png
Figure 00000050
, и где L представляет собой линкерную группу и PTM представляет собой группу белка-мишени, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство.
20. Соединение по п. 19, представленное химической структурой:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000355_0003.png
Figure 00000051
,
где R7PC и R10PC, каждый, независимо представляют собой группу
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000355_0002.png
Figure 00000050
или H, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват, полиморф или пролекарство.
21. Соединение по п. 19, представленное химической структурой:
Figure 00000052
,
где R7PC, R11PC, R12PC, R13PC и R14PC, каждый, независимо, представляют собой группу http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000355_0002.png
Figure 00000050
или H, или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват, полиморф или пролекарство.
22. Соединение по п. 19, представленное химической структурой:
Figure 00000053
,
где R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, каждый, независимо представляют собой группу http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000355_0002.png
Figure 00000050
или H, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват, полиморф или пролекарство.
23. Соединение по п. 2, где линкерная группа представляет собой полиэтиленовую группу, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых звеньев.
24. Соединение по п. 2, где группа PTM представляет собой C1-C12 галогеналкильную группу.
25. Соединение по п. 2, где группа PTM представляет собой фрагмент, который присоединяется к белку-мишени, где белок-мишень выбран из группы, включающей структурные белки, рецепторы, рецепторы гормонов, ферменты, белки поверхности клеток, белки, имеющие отношение к каталитической активности, активности ароматазы, двигательной активности, деятельности геликазы, метаболическим процессам (анаболизму и катаболизму), антиоксидантной активности, протеолизу, биосинтезу, белки с киназной активностью, оксидоредуктазной активностью, трансферазной активностью, гидролазной активностью, лиазной активностью, изомеразной активностью, лигазной активностью, ферментативной регулирующей активностью, активностью сигнальной трансдукции, активностью структурных фрагментов молекулы, связывающей активностью (белок, липид, карбогидрат), рецепторной активностью, подвижностью клеток, мембранным слиянием, клеточной коммуникацией, регулированием биологических процессов, развитием, дифференцировкой клеток, реакцией на раздражитель, поведенческие белки, белки клеточной адгезии, белки, участвующие в смерти клеток, белки, участвующие в транспорте (включая белок с активностью транспортера, транспорта ядер, активностью ионного
транспортера, активностью транспортера каналов, активностью носителя, пермеазной активностью, секреторной активностью, активностью транспортера электронов, патогенеза, шаперон регулирующей активностью, связывающей нуклеиновые кислоты активностью, регулирующей транскрипцию активностью, активностью внеклеточной организации и биогенеза и регулирующей трансляцию активностью.
26. Соединение по п. 2, где группа PTM представляет собой фрагмент, который связывается с белком-мишенью, где указанный белок-мишень выбран из группы, включающей B7.1 и B7, TIFRlm, TNFR2, NADPH оксидазу, BclIBax и другие партнеры апоптозного пути, C5a рецептор, HMG-CoA редуктазу, PDE V фосфодиэстеразу типа, PDE IV фосфодиэстеразу типа 4, PDEI, PDEII, PDEIII, ингибитор сквален циклазы, CXCR1, CXCR2, синтазу оксида азота (NO), цикло-оксигеназу 1, цикло-оксигеназу 2, 5HT рецепторы, рецепторы допамина, G белки, то есть Gq, рецепторы гистамина, 5-липоксигеназу, триптаза серин протеазу, тримидилат синтазу, пурин нуклеозид фосфорилазу, GAPDH трипаносомальный, гликоген фосфорилазу, карбонангидразу, хемокиновые рецепторы, JAW STAT, RXR и подобный, ВИЧ 1 протеазу, ВИЧ 1 интегразу, грипп, нейраминидазу, гепатит B обратную транскриптазу, натриевый канал, мульти лекарственно устойчивый (MDR), белок P-гликопротеин (и MRP), тирозинкиназы, CD23, CD124, тирозинкиназу p56 lck, CD4, CD5, IL-2 рецептор, IL-1 рецептор, TNF-альфа-R, ICAM1, Cat+ каналы, VCAM, VLA-4 интегрин, селектины, CD40/CD40L, невокинины и рецепторы, инозин монофосфат дегидрогеназу, p38 MAP киназу, направление Ras/Raf/MEW/ERK, интерлейкин-1 преобразующий
фермент, каспазу, HCV, NS3 протеазу, HCV NS3 RNA геликазу, глицинамид рибонуклеотид формил трансферазу, риновирусную 3C протеазу, вирус простого герпеса 1 типа (HSV-I), протеазу, цитомегаловирусную (CMV) протеазу, поли (ADP-рибоза) полимеразу, циклинзависимые киназы, киназу PI3 и связанные киназы, киназу фокальной адгезии, фактор роста эндотелия сосудов, рецептор окситоцина, белок переноса через микросомы 5 альфа редуктазы, ангиотензин 11, рецептор глицина, рецептор обратного захвата норадреналина, рецепторы эндотелина, нейропептид Y и рецептор, рецепторы аденозина, аденозинкиназу и AMP деаминазу, пуринергические рецепторы (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), фарнезилтрансферазы, геранилгеранил трансферазу, TrkA рецептор для NGF, бета-амилоид, тирозинкиназу Flk-IIKDR, рецептор витронектина, рецептор интегрина, Her-21 neu, ингибитор теломеразы, цитозольной фосфолипазы A2 и EGF рецептор тирозинкиназы, IGFR, FKBP, экдизон 20-монооксигеназу, ионный канал GABA воротный хлоридный канал, ацетилхолинэстеразу, белок потенциалзависимого натриевого канала, канал, выбрасывающий кальций из клетки, хлоридные каналы, Acetyl-CoA карбоксилазу, аденилосукцинат синтазу, протопорфириноген оксидазу, енолпирувилшикимат-фосфат синтазу.
27. Соединение по п. 2, где группа PTM представляет собой ингибитор Hsp90, ингибитор киназы, ингибитор фосфатазы, ингибитор MDM2 человека, соединение, которое нацелено на человеческие белки BET, содержащие бромодомен, ингибитор HDAC, ингибитор человеческой лизин метилтрансферазы, соединение, нацеленное на RAF рецептор, соединение, нацеленное на FKBP,
ингибитор ангиогенезиса, иммуносупрессивное соединение, соединение, нацеленное на рецептор арил-гидрокарбона, соединение, нацеленное на андрогенный рецептор, соединение, нацеленное на рецептор эстрогена, соединение, нацеленное на рецептор тироидного гормона, соединение, нацеленное на рецептор фактора роста, ингибитор киназы фокальной адгезии, соединение, нацеленное на протеазу ВИЧ, соединение, нацеленное на интегразу ВИЧ, соединение, нацеленное на протеазу HCV, или соединение, нацеленное на ацил белок тиоэстеразу 1 и/или 2.
28. Соединение по п. 25, где группа PTM выбрана из группы, включающей:
дериватизированный YKB: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000366_0001.png
Figure 00000054
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединена через концевую амидную группу;
дериватизированный p54: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000366_0002.png
Figure 00000056
,
где линкерная группа или группа
Figure 00000057
присоединена
через концевую ацетиленовую группу;
дериватизированный (5-[2,4-дигидрокси-5-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоксамид), имеющий структуру:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000366_0003.png
Figure 00000058
, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединена через амидную группу или гидроксильную группу;
дериватизированный PU3: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000367_0001.png
Figure 00000059
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединена через бутильную группу;
дериватизированный гГелданамицин ((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-гидрокси-8,14,19-триметокси-4,10,12,16-тетраметил-3,20,22-триоксо-2-азабицикло[16.3.1], где линкер или группа
Figure 00000055
присоединена через амидную группу;
дериватизированный танеспимицин (17-алкиламино-17-дезметоксигелданамицин (17-AAG)), где линкер или группа
Figure 00000055
присоединена через амидную группу;
дериватизированный 17-(2-диметиламиноэтил)амино-17-дезметоксигелданамицин (17-DMAG), где линкер или группа
Figure 00000055
присоединена через амидную группу;
дериватизированный эрлотиниб:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000367_0002.png
Figure 00000060
,
где R в качестве линкерной группы L или группы
Figure 00000055
присоединен через эфирную группу;
дериватизированный сунитаниб: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000368_0001.png
Figure 00000061
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к пиррольной группе;
дериватизированный сорафениб:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000368_0002.png
Figure 00000062
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к фенильной группе;
дериватизированный дазатиниб: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000368_0003.png
Figure 00000063
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к пиримидину;
дериватизированный лапатиниб:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000369_0001.png
Figure 00000064
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через концевой метил сульфонилметильной группы;
дериватизированный U09-CX-5279:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000369_0002.png
Figure 00000065
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через амин (анилин), карбоновую кислоту или циклопропильную группу;
дериватизированный Y1X: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000370_0001.png
Figure 00000066
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через пропильную группу;
дериватизированный Y1W: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000370_0002.png
Figure 00000067
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через пропильную группу или трет-бутильную группу;
дериватизированный 6TP: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000370_0003.png
Figure 00000068
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через концевую метильную группу к амидной группе;
дериватизированный OTP: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000371_0001.png
Figure 00000069
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через концевую метильную группу к амидной группе;
дериватизированный 07U: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000371_0002.png
Figure 00000070
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через вторичный амин или концевую/первичную аминогруппу;
дериватизированный YCF:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000372_0001.png
Figure 00000071
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через какую-либо концевую гидроксильную группу;
дериватизированный XK9:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000372_0002.png
Figure 00000072
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через концевую гидроксильную группу;
дериватизированный NXP: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000372_0003.png
Figure 00000073
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через группу амина;
дериватизированный афатиниб, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через алифатическую аминогруппу;
дериватизированный фостаматиниб, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через метоксигруппу;
дериватизированный гефитиниб: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000373_0001.png
Figure 00000074
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через метокси или группу простого эфира;
дериватизированный ленватиниб, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через циклопропильную группу;
дериватизированный вандетаниб, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через метокси или гидроксильную группу;
дериватизированный вемурафениб, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через сульфонилпропильную группу;
дериватизированный иматиниб: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000374_0001.png
Figure 00000075
,
где R в качестве линкерной группы L или группы
Figure 00000055
присоединены через амидную группу или, необязательно, L или группа
Figure 00000055
присоединены через группу анилина;
дериватизированный пазопаниб:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000374_0002.png
Figure 00000076
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, присоединенные к фенильной группе, или, необязательно, L или группа
Figure 00000055
присоединены через аминогруппу анилина;
дериватизированный AT-9283: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000375_0001.png
Figure 00000077
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, присоединенные к фенильной группе;
дериватизированный TAE684: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000375_0002.png
Figure 00000078
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к фенильной группе;
дериватизированный нилотиниб:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000375_0003.png
Figure 00000079
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к фенильной группе, или, необязательно, L или группа
Figure 00000055
присоединены через аминогруппу анилина;
дериватизированный NVP-BSK805: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000376_0001.png
Figure 00000080
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, присоединенные к фенильной группе, или, необязательно, L или группа
Figure 00000055
присоединены через диазольную группу;
дериватизированный кризотиниб: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000376_0002.png
Figure 00000081
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к диазольной группе, или, необязательно, L или группа
Figure 00000055
присоединены через фенильную группу;
дериватизированный: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000377_0001.png
Figure 00000082
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к фенильной группе;
дериватизированный форетиниб:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000377_0002.png
Figure 00000083
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к фенильной группе, или к гидроксильной, или группе простого эфира на хинолиновой группе;
дериватизированный PTP1B:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000377_0003.png
Figure 00000084
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены к R;
дериватизированный ингибитор домена SHP-2 тирозинфосфатазы: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000378_0001.png
Figure 00000085
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены к R;
дериватизированный ингибитор BRAF (BRAFV600E)/MEK: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000378_0002.png
Figure 00000086
где линкер L или группа
Figure 00000055
присоединены к R;
дериватизированный ингибитор тирозинкиназы ABL: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000378_0003.png
Figure 00000087
,
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный нутлин-3:
Figure 00000088
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через метокси группу или через гидроксильную связь;
дериватизированный нутлин-2:
Figure 00000089
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены при метоксигруппе или через гидроксильную группу;
дериватизированный нутлин-1:
Figure 00000090
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через метоксигруппу или через гидроксильную группу;
дериватизированный транс-4-йод-4′-боранил-халкон, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через гидроксильную группу;
дериватизированное соединение, нацеленное на человеческий белок BET, который содержит бромодомены Brd2, Brd3, Brd4, выбранный из группы, включающей:
Figure 00000091
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный SAHA:
Figure 00000092
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный BIX-01294: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000380_0002.png
Figure 00000093
,
где каждый R независимо представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный UNC0244: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000380_0003.png
Figure 00000094
,
где каждый R, независимо, представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный азацитидин, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через гидрокси или аминогруппы;
дериватизированный децитабин, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через гидрокси группы или аминогруппу;
дериватизированный GA-1;
дериватизированный эстрадиол;
дериватизированный дигидрокситестостерон;
дериватизированный овалицин;
дериватизированный фумагиллин;
дериватизированный AP21998;
дериватизированный глюкокортикоид, выбранный из группы,
состоящей из гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, беклометазона дипропионата, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
являются присоединенными;
дериватизированный метотрексат, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены к любому из концевых гидроксилов;
дериватизированный циклоспорин, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединен к какой-либо из бутильных групп;
дериватизированный такролимус (FK-506) или рапамицин, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены к одной из метоксигрупп;
дериватизированный актиномицин, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены к одной из изопропильных групп;
дериватизированное соединение, нацеленное на арил-гидрокарбоновый рецептор (AHR), выбранный из группы, включающей Апигенин, SR1 и LGC006, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
являются присоединенными;
дериватизированный PLX4032: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000382_0001.png
Figure 00000095
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированное соединение, нацеленное на FKBP,
соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000382_0002.png
Figure 00000096
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированное соединение, нацеленное на андрогенный рецептор (AR), соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000382_0003.png
Figure 00000097
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный лиганд андрогенного рецептора SARM, соответствующий химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000383_0001.png
Figure 00000098
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный лиганд андрогенного рецептора DHT, соответствующий химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000383_0002.png
Figure 00000099
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированное соединение, нацеленное на рецептор эстрогена (ER), соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000383_0003.png
Figure 00000100
,
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированное соединение, нацеленное на рецептор тироидного гормона (TR), соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000083_0002.png
Figure 00000101
,
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
и MOMO обозначает метоксиметоксигруппу;
дериватизированное соединение, нацеленное на протеазу ВИЧ,
соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000384_0001.png
Figure 00000102
или http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000384_0001.png
Figure 00000102
,
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный ингибитор интегразы ВИЧ, соответствующий химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000384_0002.png
Figure 00000103
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированное соединение, нацеленное на протеазу HCV, соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000385_0002.png
Figure 00000104
,
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
и
дериватизированное соединение, нацеленное на ацил-протеин тиоэстеразу-1 и -2 (APTl и APT2), соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000385_0003.png
Figure 00000105
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п. 2 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или инертным наполнителем и, необязательно, в дополнительной комбинации с дополнительным биологически активным агентом.
30. Композиция по п. 29 где дополнительный биологически активный агент представляет собой противораковый агент.
31. Композиция по п. 30, где противораковый агент выбран из группы, включающей эверолимус, трабектедин, абраксан, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниб, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурин, вандетаниб, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитор FLT-3, ингибитор VEGFR, ингибитор EGFR
TK, ингибитор киназы семейства aurora, модулятор PIK-1, ингибитор Bcl-2, ингибитор HDAC, ингибитор c-MET, ингибитор PARP, ингибитор Cdk, ингибитор EGFR TK, ингибитор IGFR-TK, анти-HGF-антитело, ингибиторы киназы PI3, ингибитор AKT, ингибитор JAK/STAT, ингибитор контрольной точки-1 или 2, ингибитор киназы фокальной адгезии, ингибитор киназы Map-киназ (mek), антитело-ловушка VEGF, пеметрексед, эрлотиниб, дазатаниб, нилотиниб, декатаниб, панитумумаб, амрубицин, ореговомаб, Lep-etu, нолатрексед, azd2171, батабулин, офатумумаб, занолимумаб, эдотекарин, тетрандрин, рубитекан, тесмилифен, облимерсен, тицилимумаб, ипилимумаб, госсипол, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, циленгитид, гиматекан, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR, KRX-0402, лукантон, LY 317615, нейрадиаб, витеспан, Rta 744, Sdx 102, талампанел, атрасентан, Xr 311, ромидепсин, ADS-100380, сунитиниб, 5-фторурацил, вориностат, этопозид, гемцитабин, доксорубицин, липосомный доксорубицин, 5'-дезокси-5-фторуридин, винкристин, темозоломид, ZK-304209, селициклиб; PD0325901, AZD-6244, капецитабин, гептагидрат динатриевой соли N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, камптотецин, ПЭГ-меченный иринотекан, тамоксифен, цитрат торемифена, анастразол, эксеместан, летрозол, DES (диэтилстилбестрол), эстрадиол, эстроген, конъюгированный эстроген, бевацизумаб, IMC-1C11, CHIR-258, 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)индолил]хинолон, ваталаниб, AG-013736, AVE-0005, ацетатную соль [D-Ser(But)6,Azgly10](пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 ацетат [C59H84N18O14-(C2H4O2)X, где x = от 1 до 2,4],
ацетат госерелина, ацетат лейпролида, памоат трипторелина, ацетат медроксипрогестерона, капроат гидроксипрогестерона, ацетат мегестрола, ралоксифен, бикалутамид, флутамид, нилутамид, ацетат мегестрола, CP-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниб, лапатаниб, канертиниб, ABX-EGF-антитело, эрбитукс, EKB-569, PKI-166, GW-572016, лонафарниб, BMS-214662, типифарниб; амифостин, NVP-LAQ824, субероиланалидгидроксамовую кислоту, вальпроевую кислоту, трихостатин A, FK-228, SU11248, сорафениб, KRN951, аминоглутетимид, амсакрин, анагрелид, L-аспарагиназу, вакцины на основе бациллы Кальметта-Герена (BCG), адриамицин, блеомицин, бусерелин, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэтилстилбестрол, эпирубицин, флударабин, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамид, гливек, гемцитабин, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, лейпролид, левамизол, ломустин, мехлорэтамин, мелфалан, 6-меркаптопурин, месну, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, октреотид, оксалиплатин, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепу, третиноин, виндезин, 13-цис-ретиноевую кислоту, фенилаланинмустард, урацил мустард, эстрамустин, алтретамин, флоксуридин, 5-дезоксиуридин, цитозинарабинозид, 6-меркаптопурин, дезоксикоформицин, кальцитриол, валрубицин, митрамицин, винбластин, винорелбин, топотекан, разоксин, маримастат, COL-3, неовастат, BMS-275291, скваламин, эндостатин, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкин-
12, IM862, ангиостатин, витаксин, дролоксифен, идоксифен, спиронолактон, финастерид, цимитидин, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, гефитиниб, бортезимиб, паклитаксел, не содержащий кремофор паклитаксел, доцетаксел, эпитилон B, BMS-212550, BMS-310705, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, пипендоксифен, ERA-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбифен, лазофоксифен, идоксифен, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекан, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, темсиролимус, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнин, ZM336372, L-779450, ПЭГ-филграстим, дарбепоэтин, эритропоэтин, колониестимулирующий фактор гранулоцитов, золендронат, преднизон, цетуксимаб, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов, гистрелин, пегилированный интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2a, пегилированный интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, азацитидин, ПЭГ-L-аспарагиназу, леналидомид, гемтузумаб, гидрокортизон, интерлейкин-11, дексразоксан, алемтузумаб, полностью трансретиноевую кислоту, кетоконазол, интерлейкин-2, мегестрол, иммуноглобулин, азотистый иприт, метилпреднизолон, ибритгумомаб тиуксетан, андрогены, децитабин, гексаметилмеламин, бексаротен, тозитумомаб, трехокись мышьяка, кортизон, эдитронат, митотан, циклоспорин, липосомный даунорубицин, аспарагиназу Эдвина, стронций 89, касопитант, нетупитант, антагонисты рецептора NK-1, палоносетрон, апрепитант, дифенгидрамин, гидроксизин, метоклопрамид, лоразепам, алпразолам, галоперидол, дроперидол, дронабинол, дексаметазон, метилпреднизолон, прохлорперазин, гранисетрон,
ондансетрон, доласетрон, трописетрон, пегфилграстим, эритропоэтин, эпоэтин альфа, дарбепоэтин альфа и их смеси.
32. Способ регуляции белковой активности белка-мишени в организме пациента, при необходимости этого, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п. 2.
33. Способ по п. 32, где белок-мишень выбран из группы, включающей структурные белки, рецепторы, ферменты, белки поверхности клеток, ароматазы, белки двигательной активности, геликазы, протеолитические белки, киназы, оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лиазы, изомеразы, лигазы, регуляторы ферментов, белки сигнальной трансдукции, белки, связывающие липиды, белки, связывающие карбогидраты, рецепторы, белки клеточной подвижности, белки мембранного слияния, белки клеточной коммуникации, белки развития, белки дифференцированной клетки, белки клеточной адгезии, про- и анти-апоптотические белки, транспортные белки, белки транспорта ядер, гормональные рецепторы, белки ионного транспортера, белки носителя, пермеазы, секреторные белки, белки транспорта электронов, шаперон регуляторные белки, связывающие нуклеиновые кислоты белки, регулирующие транскрипцию белки и белки регуляторы трансляции.
34. Способ по п. 33, где белок-мишень выбран из группы, включающей B7.1 и B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH оксидазу, BclIBax и другие партнеры апоптозного пути, C5a рецептор, HMG-CoA редуктазу, PDE V фосфодиэстеразу типа, PDE IV фосфодиэстеразу типа 4, PDEI, PDEII, PDEIII, ингибитор сквален циклазы, CXCR1, CXCR2, синтазу окида азота (NO), цикло-оксигеназу 1, цикло-оксигеназу 2, 5HT рецепторы, рецепторы допамина, G белки, то
есть Gq, рецепторы гистамина, 5-липоксигеназу, триптаза серин протеазу, тримидилат синтазу, пурин нуклеозид фосфорилазу, GAPDH трипаносомальный, гликоген фосфорилазу, карбонангидразу, хемокиновые рецепторы, JAW STAT, RXR и подобный, ВИЧ 1 протеазу, ВИЧ 1 интегразу, грипп, нейраминидазу, гепатит B обратную транскриптазу, натриевый канал, мульти лекарственно устойчивый (MDR), белок P-гликопротеин (и MRP), тирозинкиназы, CD23, CD124, тирозинкиназы p56 lck, CD4, CD5, IL-2 рецептор, IL-1 рецептор, TNF-альфа-R, ICAM1, Cat+ каналы, VCAM, VLA-4 интегрин, селектины, CD40/CD40L, невокинины и рецепторы, инозин монофосфат дегидрогеназу, p38 MAP киназу, путь Ras/Raf/MEK/ERK, интерлейкин-1 преобразующий фермент, каспазу, HCV, NS3 протеазу, HCV NS3 RNA геликазу, глицинамид рибонуклеотид формил трансферазу, риновирусную 3C протеазу, вирус простого герпеса 1 типа (HSV-I), протеазу, цитомегаловирусную (CMV) протеазу, поли (ADP-рибоза) полимеразу, циклинзависимые киназы, фактор роста эндотелия сосудов, рецептор окситоцина, ингибитор переноса белков через микросомы, ингибитор транспорта желчных кислот, ингибиторы 5 альфа редуктазы, ангиотензин 11, рецептор глицина, рецептор обратного захвата норадреналина, рецепторы эндотелина, нейропептид Y и рецептор, рецепторы эстрогена, рецепторы андрогена, рецепторы аденозина, аденозинкиназу и AMP деаминазу, пуринергические рецепторы (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), фарнезилтрансферазы, геранилгеранил трансферазу, TrkA рецептор для NGF, бета-амилоид, тирозинкиназу Flk-IIKDR, рецептор витронектина, рецептор интегрина, Her-21 neu, ингибитор теломеразы, цитозольной фосфолипазы A2 и EGF рецептор
тирозинкиназы. Дополнительные белки-мишени включают, например, экдизон 20-монооксигеназу, ионный канал GABA воротный хлоридный канал, ацетилхолинэстеразу, белок потенциалзависимого натриевого канала, канал, выбрасывающий кальций из клетки, хлорид каналы, ацетил-CoA карбоксилазу, аденилосукцинат синтазу, протопорфириноген оксидазу и енолпирувилшикимат-фосфат синтазу.
35. Способ лечения заболевания или состояния у пациента, в котором разрегулированная активность белка отвечает за заболевание или состояние, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п. 2, модулирующего активность белка в организме пациента.
36. Способ по п. 35, где заболеванием является злокачественное новоообразование.
37. Способ по п. 36, где злокачественное новообразование представляет собой плоскоклеточную карциному, базально-клеточную карциному, аденокарциному, гепатоцеллюлярную карциному и карциному почечных клеток, рак мочевого пузыря, кишечника, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почек, печени, легких, шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка; лейкозы; доброкачественные и злокачественные лимфомы, особенно лимфому Беркитта и неходжкинскую лимфому; доброкачественные и злокачественные меланомы; миелопролиферативные заболевания; саркомы, включая саркому Эвинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, миосаркому, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, глиомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, глиобластомы, нейробластомы, ганглионевромы, ганглиоглиомы,
медуллобластомы, опухоли клеток шишковидной железы Юинга, менингиомы, менингеальные саркомы, нейрофибромы и шванномы; рак толстой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак матки, рак легкого, рак яичников, рак яичек, рак щитовидной железы, астроцитому, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланому; карциносаркому, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса или анапластическую злокачественную тератому.
38. Способ по п. 37, где злокачественное новообразование представляет собой острый лимфобластный лейкоз Т-линии (T-ОЛЛ), лимфобластную лимфому Т-линии (T-LL), периферийную Т-клеточную лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, Pre-B ОЛЛ, лимфомы Pre-B, большую B-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, В-клеточный ОЛЛ, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) положительный по филадельфийской хромосоме и ХМЛ положительный по филадельфийской хромосоме.
39. Способ по п. 35, где заболевание представляет собой рак предстательной железы, болезнь Кеннеди, рак груди, лимфому, диабет, сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа, ожирение, колоректальный рак, рак головы и шеи, расстройства иммунной системы, лейкемию, рост стволовых клеток, заживление ран, атеросклероз, гепатоцеллюлярную карциному, эндометриальный рак, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, аденокарциному, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), миелопролиферативные заболевания и большую B-клеточную лимфому.
40. Способ деградации белка-мишени в клетке, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения по п. 2, где соединение осуществляет деградацию белка-мишени.
RU2014133019A 2012-01-12 2013-01-11 Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы RU2666530C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261585769P 2012-01-12 2012-01-12
US61/585,769 2012-01-12
PCT/US2013/021136 WO2013106643A2 (en) 2012-01-12 2013-01-11 Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018126714A Division RU2781452C2 (ru) 2012-01-12 2013-01-11 Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью e3 убиквитин лигазы

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014133019A true RU2014133019A (ru) 2016-02-27
RU2666530C2 RU2666530C2 (ru) 2018-09-11

Family

ID=48782088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014133019A RU2666530C2 (ru) 2012-01-12 2013-01-11 Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы

Country Status (12)

Country Link
US (3) US10730862B2 (ru)
EP (2) EP2802608A4 (ru)
JP (5) JP2015508414A (ru)
KR (4) KR102438072B1 (ru)
CN (2) CN117736134A (ru)
AU (5) AU2013207900B2 (ru)
BR (1) BR112014017095A2 (ru)
CA (1) CA2861066C (ru)
HK (1) HK1208875A1 (ru)
MX (2) MX358660B (ru)
RU (1) RU2666530C2 (ru)
WO (1) WO2013106643A2 (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704807C2 (ru) * 2015-06-04 2019-10-31 Арвинас, Инк. Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения
RU2797808C2 (ru) * 2017-01-26 2023-06-08 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Модуляторы протеолиза эстрогеновых рецепторов и связанные с ними способы применения
US11807641B2 (en) 2019-12-04 2023-11-07 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
US12030853B2 (en) 2019-12-04 2024-07-09 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
US12110288B2 (en) 2019-12-04 2024-10-08 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use

Families Citing this family (283)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI458711B (zh) 2010-07-02 2014-11-01 Gilead Sciences Inc 治療性化合物
MX2012015097A (es) 2010-07-02 2013-05-28 Gilead Sciences Inc Derivados de acido naft-2-ilacetico para tratar sida.
EP2621275B1 (en) 2010-09-30 2018-03-28 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles
MX2013012266A (es) 2011-04-21 2013-11-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de benzotiazol y su uso farmaceutico.
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
PT2800738T (pt) * 2012-01-06 2020-06-23 Novartis Ag Compostos heterocíclicos e métodos para a utilização dos mesmos
CN117736134A (zh) 2012-01-12 2024-03-22 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
SG11201401189WA (en) 2012-04-20 2014-09-26 Gilead Sciences Inc Benzothiazol- 6 -yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
GB201311910D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
WO2014187777A1 (en) * 2013-05-21 2014-11-27 Mediapharma S.R.L. Novel inhibitors of pvhl-elongin c binding
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US20180228907A1 (en) * 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
KR20170002446A (ko) * 2014-04-14 2017-01-06 아비나스 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
EP3708170A1 (en) 2014-05-05 2020-09-16 BioVentures, LLC Compositions and methods for inhibiting antiapoptotic bcl-2 proteins as anti-aging agents
WO2015184383A1 (en) * 2014-05-29 2015-12-03 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles and methods of making and using same
JP2017522388A (ja) 2014-07-22 2017-08-10 バイオベンチャーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＢｉｏＶｅｎｔｕｒｅｓ， ＬＬＣ 老化細胞を選択的に枯渇させるための組成物及び方法
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
WO2016045115A1 (zh) * 2014-09-28 2016-03-31 姜凡 Hiv-1整合酶抑制剂
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
GB201504314D0 (en) * 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
CA2979070A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
EP3277677B9 (en) * 2015-03-30 2021-07-14 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
EP3312273B1 (en) * 2015-06-19 2024-07-24 Tokyo University of Science Foundation Protein degradation inducing tag and usage thereof
CN105085620B (zh) * 2015-06-25 2018-05-08 中山大学附属第一医院 一种靶向泛素化降解Smad3的化合物
WO2017007612A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
MX2018000360A (es) * 2015-07-10 2018-06-11 Arvinas Inc Moduladores basados en mdm2 de proteolisis y metodos de uso asociados.
WO2017011590A1 (en) * 2015-07-13 2017-01-19 Arvinas, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
CN107849013B (zh) * 2015-07-14 2022-03-29 特殊治疗有限公司 作为dub抑制剂用于治疗癌症的氰基吡咯烷类
EP3331906A1 (en) * 2015-08-06 2018-06-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tunable endogenous protein degradation
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
RU2018119510A (ru) 2015-10-30 2019-12-05 Тимбер Фармасьютикалз ЭлЭлСи Композиции изотретиноина и их применение и способы
KR20180097530A (ko) 2015-11-02 2018-08-31 예일 유니버시티 단백질분해 표적화 키메라 화합물(Proteolysis Targeting Chimera compound) 및 그의 제조 및 사용 방법
GB201522768D0 (en) * 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
JP7072519B2 (ja) * 2016-04-12 2022-05-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン Ｂｅｔタンパク質分解剤
JP2019514878A (ja) 2016-04-20 2019-06-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｉｐｋ２阻害剤を含むコンジュゲート
CN109152933B (zh) * 2016-04-21 2022-12-02 生物风险投资有限责任公司 诱导抗细胞凋亡bcl-2家族蛋白的降解的化合物及其用途
WO2017185023A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) by conjugation of cdk9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN107305202B (zh) * 2016-04-22 2020-04-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的hplc方法及杂质作参比标准的用途
CN109475528B (zh) 2016-04-22 2022-01-11 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
WO2017197055A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS
CN105943526B (zh) * 2016-05-18 2018-08-14 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 Pd0325901在维持动脉导管开放中的应用
PL3458101T3 (pl) 2016-05-20 2021-05-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Koniugaty PROTAC-przeciwciało i sposoby ich stosowania
KR101825065B1 (ko) * 2016-05-24 2018-02-05 한국화학연구원 Alk 단백질의 분해를 유도하는 약학적 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB201610156D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Otsuka Pharma Co Ltd Cliptac compositions
GB201610147D0 (en) * 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
AU2017281903B2 (en) 2016-06-23 2020-12-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (BRD9) by conjugation of BRD9 inhibitors with E3 ligase ligand and methods of use
CA3025805A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 James Bradner Degradation of tripartite motif-containing protein 24 (trim24) by conjugation of trim24 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
JP2019525955A (ja) 2016-07-12 2019-09-12 アキュター バイオテクノロジー インコーポレイテッド 新規化合物およびその使用
CN106279120A (zh) * 2016-07-15 2017-01-04 谢阳 一种n‑芳基氨基甲酰基脯氨酸类化合物及其药物组合物和应用
ES2971881T3 (es) 2016-08-19 2024-06-10 Beigene Switzerland Gmbh Combinación de zanubrutinib con un anticuerpo anti-cd20 o anti-pd-1 para su uso en el tratamiento del cáncer
GB2554071A (en) * 2016-09-14 2018-03-28 Univ Dundee Small molecules
CN106318920B (zh) * 2016-09-14 2019-10-11 中国科学院天津工业生物技术研究所 黄酮-6-羟化酶及其在灯盏乙素合成中的应用
EP3512842B1 (en) 2016-09-15 2024-01-17 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
EP4275759A3 (en) 2016-09-26 2024-01-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Quinoline derivatives as chromobox (cbx) protein inhibitors for treating cancer
WO2018064589A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase
JP6899993B2 (ja) * 2016-10-04 2021-07-07 国立医薬品食品衛生研究所長 複素環化合物
KR102173463B1 (ko) 2016-10-11 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
AU2017348322B8 (en) 2016-10-28 2021-12-23 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating EZH2-mediated cancer
CA3042260C (en) 2016-11-01 2023-10-03 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
CN106749060B (zh) * 2016-11-11 2019-07-23 湖北龙翔药业科技股份有限公司 一种帕托珠利的精制方法
JP7061801B2 (ja) 2016-11-15 2022-05-02 学校法人東京理科大学 ｐ５３分解誘導分子及び医薬組成物
CN110036116A (zh) * 2016-11-15 2019-07-19 学校法人东京理科大学 分子动力学评价方法和筛选方法
AU2017361155B2 (en) 2016-11-15 2023-03-30 Tokyo University Of Science Foundation Ras protein degradation inducing molecule and pharmaceutical composition
WO2018098275A1 (en) * 2016-11-22 2018-05-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
BR112019011200B1 (pt) * 2016-12-01 2021-12-28 Arvinas Operations, Inc Derivados de tetrahidronaftaleno e tetrahidroisoquinolina como degradadores do receptor de estrogênio
CN110234639A (zh) * 2016-12-08 2019-09-13 杭州领业医药科技有限公司 替吡法尼的晶型及其制备方法及药物组合物
AU2017370694A1 (en) 2016-12-08 2019-07-25 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating CDK4/6-mediated cancer
EP3559002A4 (en) 2016-12-23 2021-02-17 Arvinas Operations, Inc. CHEMERICAL MOLECULES TARGETING EGFR PROTEOLYSIS AND RELATED METHODS OF USE
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US10806737B2 (en) 2016-12-23 2020-10-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of fetal liver kinase polypeptides
JP2020504741A (ja) * 2016-12-23 2020-02-13 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． Ｒａｆ（急速進行性線維肉腫）ポリペプチドの標的分解のための化合物および方法
US11191741B2 (en) * 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN106749513A (zh) * 2017-01-23 2017-05-31 中国药科大学 基于vhl配体诱导bet降解的双功能分子及其制备和应用
WO2018140809A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
EP3577109A4 (en) * 2017-01-31 2020-11-18 Arvinas Operations, Inc. CEREBLON LIGANDS AND BIFUNCTIONAL CONNECTIONS THEREOF
JP7227912B2 (ja) 2017-02-08 2023-02-24 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド キメラ抗原受容体の調節
JP7273713B2 (ja) * 2017-02-08 2023-05-15 ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド ヘテロ二官能性化合物を用いた調整可能な内因性タンパク質分解
US11261179B2 (en) 2017-04-14 2022-03-01 University Of Dundee Small molecules
WO2018200981A1 (en) * 2017-04-28 2018-11-01 Quartz Therapeutics, Inc. Raf-degrading conjugate compounds
CN108976278B (zh) * 2017-06-05 2021-04-06 海创药业股份有限公司 一种嵌合分子及其制备和应用
CA3065852A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Silverback Therapeutics, Inc. Antibody conjugates of immune-modulatory compounds and uses thereof
WO2018226978A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Improved methods for generating small molecule degraders and dimerizers
CN110769822A (zh) 2017-06-20 2020-02-07 C4医药公司 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体
IL271587B2 (en) 2017-06-22 2024-05-01 Catalyst Biosciences Inc Modified membrane-type serine protease 1 polypeptides (MTSP-1) and methods of use
TW201906866A (zh) 2017-06-26 2019-02-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 酸性鞘磷脂酶缺乏症患者中異常骨狀況的治療
CN111212835A (zh) 2017-07-28 2020-05-29 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
KR20200038303A (ko) * 2017-08-18 2020-04-10 캠브리지 엔터프라이즈 리미티드 모듈형 결합 단백질
CN109422751B (zh) * 2017-09-03 2022-04-22 上海美志医药科技有限公司 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
CN111278815B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 戊二酰亚胺
CN111315735B (zh) 2017-09-04 2024-03-08 C4医药公司 二氢苯并咪唑酮
CN111278816B (zh) 2017-09-04 2024-03-15 C4医药公司 二氢喹啉酮
KR20200054237A (ko) 2017-09-13 2020-05-19 암젠 인크 비스아미드 근육원섬유마디 활성화 화합물 및 이의 용도
IL295603B2 (en) 2017-09-22 2024-03-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019078522A1 (ko) 2017-10-20 2019-04-25 한국화학연구원 세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019084026A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US10632209B2 (en) 2017-11-10 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
EP3710002A4 (en) * 2017-11-16 2021-07-07 C4 Therapeutics, Inc. DEGRADER AND DEGRONE FOR TARGETED PROTEIN DEGRADATION
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
JP2021014409A (ja) * 2017-11-21 2021-02-12 京都薬品工業株式会社 タンパク質結合性薬物
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
WO2019114770A1 (zh) * 2017-12-13 2019-06-20 上海科技大学 Alk蛋白降解剂及其抗肿瘤应用
CN111491933A (zh) 2017-12-18 2020-08-04 豪夫迈·罗氏有限公司 具有e3泛素连接酶部分的egfr双功能抑制剂
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and used in them
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CA3088253A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Bioventures, Llc Bcl-2 proteins degraders for cancer treatment
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
TW201945357A (zh) 2018-02-05 2019-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 化合物
EP3755317A4 (en) * 2018-02-22 2022-02-23 Icahn School of Medicine at Mount Sinai COMPOUNDS DEGRADING/DESTRUCTING PROTEIN ARGININE METHYLTRANSFERASE 5 (PRMT5) AND METHODS OF USE
AU2019231689A1 (en) 2018-03-06 2020-09-24 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Serine threonine kinase (AKT) degradation / disruption compounds and methods of use
WO2019170150A1 (zh) 2018-03-09 2019-09-12 上海科技大学 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
WO2019177902A1 (en) 2018-03-10 2019-09-19 Yale University Modulators of btk proteolysis and methods of use
WO2019183523A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Genentech, Inc. Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl)
WO2019183600A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 The Regents Of The University Of California Methods and compounds for targeted autophagy
WO2019191112A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
BR112020020196A2 (pt) 2018-04-01 2021-01-26 Arvinas Operations, Inc. compostos que visam brm e métodos de uso associados
AU2019249231B2 (en) * 2018-04-04 2022-04-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of proteolysis and associated methods of use
US11998606B2 (en) 2018-04-13 2024-06-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for selective proteolysis of glucocorticoid receptors
KR20210003804A (ko) 2018-04-13 2021-01-12 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 세레브론 리간드 및 이를 포함하는 2작용성 화합물
WO2019204354A1 (en) 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
EP3556760A1 (en) 2018-04-19 2019-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
TWI846527B (zh) * 2018-04-20 2024-06-21 大陸商四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司 一種多功能化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
US12084423B2 (en) 2018-05-18 2024-09-10 Bioventures, Llc Piperlongumine analogues and uses thereof
WO2019218904A1 (zh) * 2018-05-18 2019-11-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 非天然氨基酸类衍生物、其制备方法及用途
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
WO2019238886A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
KR20210020107A (ko) 2018-06-13 2021-02-23 암피스타 테라퓨틱스 엘티디 UchL5 표적화를 위한 이중작용성 분자
WO2019238817A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting rpn11
CA3104298A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Wd40 repeat domain protein 5 (wdr5) degradation / disruption compounds and methods of use
JP2021529807A (ja) * 2018-07-05 2021-11-04 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント シナイ タンパク質チロシンキナーゼ６（ｐｔｋ６）分解／破壊化合物および使用方法
EP3817748A4 (en) 2018-07-06 2022-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. TRICYCLIC CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
WO2020023851A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Yale University Bifunctional substitued pyrimidines as modulators of fak proteolyse
EP3831811A4 (en) 2018-07-31 2022-04-20 Fimecs, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUND
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
BR112021003098A2 (pt) 2018-08-22 2021-05-11 Cullgen (Shanghai), Inc. compostos de degradação de receptor de tropomiosina quinase (trk) e métodos de uso
WO2020051564A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Arvinas Operations, Inc. Polycyclic compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US20220047596A1 (en) * 2018-09-12 2022-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of parp inhibitor and brd4 inhibitor for the treatment of cancer
WO2020061381A1 (en) * 2018-09-19 2020-03-26 La Jolla Institute For Immunology Ptprs and proteoglycans in rheumatoid arthritis
CA3115526A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
AU2019365238A1 (en) * 2018-10-24 2021-05-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Conjugated chemical inducers of degradation and methods of use
CN111171113B (zh) * 2018-11-09 2023-05-16 汪义朋 一种特异性降解tau蛋白的小分子化合物及其应用
WO2020093370A1 (zh) * 2018-11-09 2020-05-14 汪义朋 一种特异性降解tau蛋白的小分子化合物及其应用
CN111233661B (zh) * 2018-11-29 2023-03-31 暨南大学 靶向泛素化降解ERRα蛋白的化合物及其药用组合物和应用
EP3886904A4 (en) 2018-11-30 2022-07-13 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ-TYPE KINASE DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
MX2021007475A (es) 2018-12-19 2021-08-05 Celgene Corp Compuestos de 3-((3-aminofenil)amino)piperidina-2,6-diona sustituida, composiciones de estos y metodos de tratamiento con estos.
CN113453681B (zh) 2018-12-19 2024-10-11 细胞基因公司 经取代的3-((3-氨基苯基)氨基)哌啶-2，6-二酮化合物、其组合物及使用它们的治疗方法
US11547759B2 (en) 2019-01-30 2023-01-10 Montelino Therapeutics, Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
WO2020160295A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Montelino Therapeutics, Llc Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
EP3922632A4 (en) * 2019-02-07 2023-02-15 Korea Research Institute of Chemical Technology DEGRADATION AGENT THAT INDUCES DEGRADATION OF A TARGET EED PROTEIN, METHOD FOR ITS MANUFACTURE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH EED, EZH2 OR PRC2 USING SUCH AGENT AS THE ACTIVE SUBSTANCE
WO2020168172A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Zamboni Chem Solutions Inc. Conjugate compounds for the degradation of raf
EP3935050B1 (en) 2019-03-06 2024-10-02 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic compounds for medical treatment
WO2020191369A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
SG11202109587TA (en) 2019-03-21 2021-10-28 Codiak Biosciences Inc Extracellular vesicle conjugates and uses thereof
AU2020253633A1 (en) 2019-04-05 2021-11-04 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
CA3136348A1 (en) 2019-04-09 2020-10-15 Nurix Therapeutics, Inc. 3-substituted piperidine compounds for cbl-b inhibition, and use of a cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus
WO2020206608A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co., Ltd. Methods and compositions for targeted protein degradation
BR112021019669A2 (pt) 2019-04-12 2021-12-07 C4 Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica, método para tratar um transtorno, composto para uso na produção de um medicamento, e, uso de um composto no tratamento de um transtorno
CN113993519A (zh) * 2019-04-23 2022-01-28 达纳-法伯癌症研究公司 细胞周期蛋白依赖性激酶12(cdk12)的降解剂及其用途
CN110151767B (zh) * 2019-05-08 2022-10-18 武汉威立得生物医药有限公司 Gnf-7在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用
MX2021013774A (es) 2019-05-14 2021-12-10 Nuvation Bio Inc Compuestos anticancerigenos dirigidos a los receptores hormonales nucleares.
US20220257774A1 (en) * 2019-05-17 2022-08-18 Hinova Pharmaceuticals Inc. Aromatic amine ar ahd bet targeting protein degradation chimera compound and use
CA3140873A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Nurix Therapeutics, Inc. Cyano cyclobutyl compounds for cbl-b inhibition and uses thereof
EP3976621A4 (en) * 2019-06-03 2023-11-15 Regents of the University of Minnesota COMPOUNDS THAT DEGRADE KINASES AND THEIR USES
WO2020252398A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Northwestern University Proteolysis-targeting protacs inducing degradation of c-mic protein
AU2020302118A1 (en) 2019-06-28 2022-02-24 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
WO2021011913A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Arvinas Operations, Inc. Tau-protein targeting compounds and associated methods of use
US20220281876A1 (en) * 2019-07-26 2022-09-08 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN114174281A (zh) * 2019-08-05 2022-03-11 达纳-法伯癌症研究公司 细胞周期蛋白依赖性激酶7(cdk7)的降解剂及其用途
EP4038066A1 (en) 2019-10-01 2022-08-10 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
MX2022004526A (es) * 2019-10-17 2022-07-21 Arvinas Operations Inc Moléculas bifuncionales que contienen una porción de unión a la ligasa de ubiquitina e3 unida a una porción de direccionamiento a bcl6.
JP2022553409A (ja) 2019-10-23 2022-12-22 スティヒティング ヘット ネーデルランズ カンケル インスティテュート－アントニ ファン レーウェンフーク ジーケンハウス 免疫細胞制御用キメラポリペプチド
CN112707900B (zh) * 2019-10-24 2022-06-10 上海科技大学 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用
CN110713480B (zh) * 2019-10-28 2021-02-26 浙江省医学科学院 AChE蛋白降解物及其制备方法和应用
CN110684022B (zh) * 2019-11-01 2022-07-08 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途
CN110759902B (zh) * 2019-11-01 2022-04-22 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其制备方法和用途
CA3152582A1 (en) * 2019-11-06 2021-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective histone deacetylase (hdac) degraders and methods of use thereof
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
JP2023504147A (ja) 2019-12-04 2023-02-01 ニューリックス セラピューティクス，インコーポレイテッド ユビキチンプロテオソーム経路を介したｂｔｋの分解のための二官能性化合物
US11904006B2 (en) 2019-12-11 2024-02-20 University Of Iowa Research Foundation Poly(diaminosulfide) particle-based vaccine
CN112979747A (zh) * 2019-12-16 2021-06-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于制备蛋白降解靶向嵌合体的羟脯氨酸衍生物
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
EP4076520A4 (en) 2019-12-17 2024-03-27 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
CN118638043A (zh) 2019-12-19 2024-09-13 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
PE20221724A1 (es) 2019-12-20 2022-11-04 C4 Therapeutics Inc Compuestos de isoindolinona e indazol para la degradacion del receptor del factor de crecimiento epidermico (egfr)
BR112022012410A2 (pt) 2019-12-23 2022-08-30 Kymera Therapeutics Inc Degradadores smarca e usos dos mesmos
WO2021178339A1 (en) * 2020-03-04 2021-09-10 Genentech, Inc. Heterobifunctional molecules as tead inhibitors
WO2021178920A1 (en) 2020-03-05 2021-09-10 C4 Therapeutics, Inc. Compounds for targeted degradation of brd9
BR112022018678A2 (pt) 2020-03-19 2022-11-01 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de mdm2 e usos dos mesmos
EP4121422A1 (en) 2020-03-21 2023-01-25 Arvinas Operations, Inc. Indazole based compounds and associated methods of use
JP2023518831A (ja) 2020-03-21 2023-05-08 アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド 変異ｌｒｒｋ２タンパク質分解の選択的モジュレーター及び関連する使用方法
EP3911654A4 (en) * 2020-03-27 2022-05-11 Uppthera COMPOUND INDUCING SELECTIVE DEGRADATION OF PLK1
US20230312542A1 (en) * 2020-03-31 2023-10-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Hydroxypyrrolidine derivative and medicinal application thereof
WO2021207172A1 (en) 2020-04-06 2021-10-14 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for targeted degradation of kras
EP4138921A1 (en) * 2020-04-23 2023-03-01 University Of Iowa Research Foundation Gper proteolytic targeting chimeras
WO2021219077A1 (zh) * 2020-04-29 2021-11-04 泰比棣医药科技(石家庄)有限公司 一种组织靶向的蛋白靶向降解化合物及其用途
EP4146642A1 (en) 2020-05-09 2023-03-15 Arvinas Operations, Inc. Methods of manufacturing a bifunctional compound, ultrapure forms of the bifunctional compound, and dosage forms comprising the same
CN111606969B (zh) * 2020-05-13 2023-02-03 四川大学 一种parp1蛋白降解剂及其在抗肿瘤中的应用
GB202007106D0 (en) 2020-05-14 2020-07-01 Ucl Business Plc Cyclosporine analogues
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
US12103924B2 (en) 2020-06-01 2024-10-01 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Mitogen-activated protein kinase kinase (MEK) degradation compounds and methods of use
US20230183197A1 (en) * 2020-06-01 2023-06-15 Neophore Limited Inhibitors of mlh1 and/or pms2 for cancer treatment
CN113321700B (zh) * 2020-06-02 2022-07-01 泰比瑞医药科技(石家庄)有限公司 一种降解靶蛋白的双功能化合物及其用途
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2022047145A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
US20240241020A1 (en) 2020-09-23 2024-07-18 Lonza Sales Ag Process for preparing extracellular vesicles
KR20230111615A (ko) 2020-10-21 2023-07-25 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체 단백질의 표적화된 분해를 위한 화합물 및 방법
CN112174999A (zh) * 2020-11-02 2021-01-05 兰州理工大学 一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物及其制备方法与应用
WO2022098544A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor and associated methods of use
CN116783183A (zh) * 2020-11-11 2023-09-19 基因泰克公司 作为vhl抑制剂用于治疗贫血和癌症的1-(2-(4-环丙基-1h-1,2,3-三唑-1-基)乙酰基)-4-羟基-n-(苄基)吡咯烷-2-甲酰胺衍生物
EP4251619A1 (en) * 2020-11-30 2023-10-04 Genentech, Inc. Pyrrolidine derivatives and methods of use
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
IL304891A (en) 2021-02-02 2023-10-01 Servier Lab Selective Protech BCL-XL compounds and methods of use
CN116848120A (zh) 2021-02-15 2023-10-03 安斯泰来制药株式会社 用于诱导g12d突变kras蛋白分解的喹唑啉化合物
WO2022187650A1 (en) * 2021-03-04 2022-09-09 The Scripps Research Institute Heterobifunctional compositions for targeted protein degradation and methods for their use
US20240159737A1 (en) * 2021-03-09 2024-05-16 Baylor College Of Medicine Cellular selectivity profiling against rna helicases and splicing regulators
CN115043817A (zh) * 2021-03-09 2022-09-13 苏州泽璟生物制药股份有限公司 Sos1蛋白水解调节剂及其制备方法和应用
AU2022238476A1 (en) 2021-03-19 2023-10-05 Arvinas Operations, Inc. Indazole based compounds and associated methods of use
US11834458B2 (en) 2021-03-23 2023-12-05 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
JP2024514836A (ja) 2021-04-08 2024-04-03 ニューリックス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｃｂｌ－ｂ阻害化合物との組み合わせ療法
US11986532B2 (en) 2021-04-16 2024-05-21 Arvinas Operations, Inc. Modulators of BCL6 proteolysis and associated methods of use
JP2024516518A (ja) * 2021-04-23 2024-04-16 シャンハイ リーディングタック ファーマシューティカル カンパニー，リミテッド Ｓｏｓ１分解剤及びその製造方法並びに応用
CN113603676B (zh) * 2021-04-28 2022-05-24 浙江工业大学 基于厄洛替尼靶向降解egfr蛋白小分子化合物及其制备方法和应用
JP2024516024A (ja) 2021-05-03 2024-04-11 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド 抗がん核内ホルモン受容体標的化化合物
JP2024517812A (ja) 2021-05-03 2024-04-23 アヴィラー セラピューティクス インコーポレイテッド 免疫グロブリン及びその他のタンパク質を分解する強力なａｓｇｐｒ結合性化合物
US12097261B2 (en) 2021-05-07 2024-09-24 Kymera Therapeutics, Inc. CDK2 degraders and uses thereof
EP4089103A1 (en) 2021-05-12 2022-11-16 Universität Duisburg-Essen Clpcp protease-binding cyclic heptapeptides
WO2022266258A1 (en) 2021-06-15 2022-12-22 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4
WO2023283130A1 (en) 2021-07-04 2023-01-12 Newave Pharmaceutical Inc. Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof
WO2023034411A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted degradation of proteins in a plant cell
US11981672B2 (en) 2021-09-13 2024-05-14 Montelino Therapeutics Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
KR20240111312A (ko) 2021-10-25 2024-07-16 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Tyk2 분해제 및 이의 용도
EP4436966A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
EP4436965A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
GB202117225D0 (en) * 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
CN113979999B (zh) * 2021-12-23 2022-05-20 北京鑫开元医药科技有限公司 靶向泛素化降解bcr-abl激酶的化合物及其制备方法、组合物和用途
WO2023119677A1 (en) 2021-12-24 2023-06-29 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition comprising a quinazoline compound
WO2023141570A2 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of kras
AR128330A1 (es) 2022-01-26 2024-04-17 Genentech Inc Inductores químicos de degradación conjugados con anticuerpo y métodos de estos
WO2023147594A2 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN116676273A (zh) * 2022-02-22 2023-09-01 中国科学院深圳先进技术研究院 一种蛋白水解靶向流感病毒及其制备方法和应用
WO2023168881A1 (zh) * 2022-03-11 2023-09-14 国家纳米科学中心 一种多肽protac分子及其制备方法和应用
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
WO2023220425A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Kymera Therapeutics, Inc. Bcl-xl/bcl-2 degraders and uses thereof
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
TW202417425A (zh) 2022-06-27 2024-05-01 美商傳達治療有限公司 雌激素受體α降解劑及其使用方法
WO2024020221A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of tyk2 proteolysis and associated methods of use
WO2024035780A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Akr1c3 targeted heterobifunctional small molecule proteolysis targeting chimeras
CN115028679B (zh) * 2022-08-11 2022-11-15 深圳湾实验室 一种具有Cyclophilin A降解活性的PROTAC化合物及其制备方法与应用
TW202410899A (zh) 2022-08-12 2024-03-16 日商安斯泰來製藥股份有限公司 抗癌組合之化學療法
TW202412809A (zh) 2022-08-12 2024-04-01 日商安斯泰來製藥股份有限公司 包含標靶療法的抗癌組合
WO2024039210A1 (ko) * 2022-08-17 2024-02-22 한국화학연구원 Cdk2 및/또는 cdk9의 억제 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2024040080A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
CN115475164B (zh) * 2022-08-22 2024-06-04 西安交通大学 一种可降解PDGFR-β的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use
WO2024064358A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024081913A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 76Bio, Inc. Dual-specific bifunctional fusion proteins for ubiquitin-mediated degradation
WO2024127297A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Pfizer Inc. 3-fluoro-4-hydroxybenzmide-containing inhibitors and/or degraders and uses thereof
EP4428134A1 (en) 2023-03-10 2024-09-11 Dark Blue Therapeutics Ltd Protac degraders of mllt1 and/or mllt3
US20240335444A1 (en) 2023-01-09 2024-10-10 Arvinas Operations, Inc. Modulators of bcl6 proteolysis and associated methods of use
US20240287101A1 (en) 2023-01-26 2024-08-29 Arvinas Operations, Inc. Cereblon-based kras degrading protacs and uses related thereto
CN117024413B (zh) * 2023-10-07 2024-01-09 天津匠新致成科技有限公司 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺类靶向蛋白水解嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用
CN117402178B (zh) * 2023-12-15 2024-03-08 英矽智能科技(上海)有限公司 作为jak抑制剂和phd抑制剂的嘧啶类化合物
CN118515785A (zh) * 2024-07-24 2024-08-20 上海青煜医药科技有限公司 融合蛋白、包含其的泛素化系统及其应用

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
DE69411003T2 (de) 1993-04-07 1998-10-08 Pfizer Inc., New York, N.Y. Cycloalkylhydroxyharnstoffe und ihre verwendung als lipoxy-genase-inhibitoren
AU728263B2 (en) 1996-04-24 2001-01-04 Medivir Uk Ltd Auto-deconvoluting combinatorial libraries
CA2204082A1 (en) * 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
US6218425B1 (en) * 1996-08-06 2001-04-17 Eli Lilly And Company 8-substituted B-nor-6-Thiaequilenin compounds having activity as selective estrogen receptor modulators
JPH10204082A (ja) * 1996-10-25 1998-08-04 Eli Lilly & Co 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとしての活性を有する置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン化合物
HRP970566A2 (en) 1996-10-30 1998-08-31 Jones Deborah Defeo Conjugates useful in the treatment of prostate canser
DE69841549D1 (de) 1997-05-14 2010-04-22 Sloan Kettering Inst Cancer Verfahren und zubereitungen zur zerstörung bestimmter proteine
AU740597B2 (en) 1997-07-10 2001-11-08 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
EP1102755B1 (en) * 1998-08-07 2006-01-04 Chiron Corporation Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators
WO2000022110A2 (en) * 1998-10-09 2000-04-20 President And Fellows Of Harvard College Targeted proteolysis by recruitment to ubiquitin protein ligases
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
WO2000050445A1 (en) * 1999-02-26 2000-08-31 Oklahoma Medical Research Foundation Novel component of von hippel-lindau tumor suppressor complex and scf ubiquitin ligase
JP2002543129A (ja) * 1999-05-05 2002-12-17 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 抗微生物剤としての新規なプロリン類
CA2388700A1 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6740495B1 (en) * 2000-04-03 2004-05-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
CZ20024214A3 (cs) * 2000-06-28 2003-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Selektivní androgen receptorový modulátor, způsob jeho identifikace, jeho konstrukce a použití
CN1230418C (zh) * 2000-08-24 2005-12-07 田纳西大学研究公司 选择性雄激素受体调节剂及其使用方法
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
EP1322750A4 (en) 2000-09-08 2004-09-29 California Inst Of Techn PROTEOLYSIC CHIMERAL PHARMACEUTICAL
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
WO2002066512A1 (en) 2001-02-16 2002-08-29 E.I. Dupont De Nemours And Company Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use
HN2002000136A (es) * 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
WO2003011854A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole-derived kinase inhibitors and uses thereof
US20030133927A1 (en) 2001-10-10 2003-07-17 Defeo-Jones Deborah Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US7053046B2 (en) * 2001-12-21 2006-05-30 Mcgrath Kevin Peptide activators of VEGF
US20060128632A1 (en) 2002-07-02 2006-06-15 Sharma Sushil K Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
US20030143590A1 (en) 2002-11-18 2003-07-31 Shyam Ramakrishnan Regulation of human dopamine-like g protein- coupled receptor
EP1651595A2 (en) * 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20050014952A1 (en) * 2003-06-13 2005-01-20 Ng Raymond A. Novel thiazoline derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
AU2005243240B2 (en) * 2004-05-03 2012-03-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (SARMS)
BRPI0513020A (pt) 2004-07-08 2008-04-22 Warner Lambert Co moduladores de andrÈgenio, seus usos, composição farmacêutica, formulação farmacêutica tópica e artigo de fabricação
DE102008020113A1 (de) 2008-04-23 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
DK1836201T4 (da) 2004-12-20 2013-11-11 Genentech Inc Pyrrolidininhibitorer af IAP.
WO2006113942A2 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Schering Corporation Method of inhibiting cathepsin activity
US7718846B2 (en) 2005-05-16 2010-05-18 Gideon Koren Animal models of long QT syndrome and uses thereof
US20070155730A1 (en) * 2005-08-26 2007-07-05 Methylgene, Inc. Benzodiazepine And Benzopiperazine Analog Inhibitors Of Histone Deacetylase
JP5175191B2 (ja) 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
ES2402305T3 (es) * 2006-01-24 2013-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzimidazolas 2-sustituidas nuevas como moduladores del receptor de andrógeno selectivo (SARMS)
KR20080095895A (ko) * 2006-03-03 2008-10-29 노파르티스 아게 Ｎ―포르밀 히드록실아민 화합물
WO2008006093A2 (en) * 2006-07-06 2008-01-10 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Estrogen receptor modulators and uses thereof
JP2009544620A (ja) 2006-07-20 2009-12-17 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 自己免疫疾患及び炎症のためのプロリン尿素ｃｃｒ１アンタゴニスト
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
US8518891B2 (en) 2006-11-29 2013-08-27 Longqin Hu Chemotherapeutic conjugates and methods of use
US20080233850A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 3M Innovative Properties Company Abrasive article and method of making and using the same
NZ580226A (en) 2007-04-30 2012-11-30 Genentech Inc Dimer compounds as inhibitors of iap
JP5282091B2 (ja) 2007-07-25 2013-09-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー トリアジンキナーゼ阻害剤
CA2709677C (en) * 2007-12-21 2017-03-14 Lin Zhi Selective androgen receptor modulators (sarms) and uses thereof
CA2710740C (en) 2007-12-28 2016-07-19 Shinji Miyoshi Thienotriazolodiazepine compound as antitumor agent
WO2010027564A2 (en) 2008-07-18 2010-03-11 Glaxosmithkline Llc Amido anti-viral compounds, compositions, and methods of use
CN101768155B (zh) 2008-12-30 2012-09-05 天津药物研究院 一类含(氨甲基-五元芳香杂环-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物、其制备方法和用途
WO2010107485A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 ligase inhibitors
WO2010141805A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
WO2011005510A2 (en) * 2009-06-22 2011-01-13 Cerapedics, Inc. Peptide conjugates and uses thereof
AU2010273220B2 (en) 2009-07-13 2015-10-15 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110164191A1 (en) 2010-01-04 2011-07-07 Microvision, Inc. Interactive Projection Method, Apparatus and System
BR122014024883A2 (pt) 2010-05-14 2019-08-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compostos no tratamento de neoplasia
EP2569434B1 (en) 2010-05-14 2019-09-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia and related disorders
WO2011160016A2 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 binding pockets and identification and use of e3 ligase inhibitors
EP2588129A4 (en) 2010-06-30 2014-07-09 Univ Brandeis ON SMALL MOLECULES TARGETED PROTEIN REMOVAL
EP2590656B1 (en) 2010-07-07 2017-11-15 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
US9050334B2 (en) 2010-07-16 2015-06-09 Innov88 Llc MIF inhibitors and their uses
AU2011305315A1 (en) 2010-09-24 2013-03-28 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
AU2011338615B2 (en) 2010-12-07 2017-07-27 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
US20140243282A1 (en) 2010-12-31 2014-08-28 Satish Reddy Kallam Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
WO2012142498A2 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
CN117736134A (zh) 2012-01-12 2024-03-22 耶鲁大学 通过e3泛素连接酶增强靶蛋白质及其他多肽降解的化合物和方法
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
US20150119435A1 (en) 2012-05-11 2015-04-30 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
CN105050605A (zh) 2012-06-25 2015-11-11 翁科埃蒂克斯股份公司 使用噻吩并三唑并二氮杂*化合物治疗淋巴瘤的方法
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
GB201311910D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
NL2011274C2 (en) 2013-08-06 2015-02-09 Illumicare Ip B V 51 Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells.
EP2958923A1 (de) 2013-02-22 2015-12-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-substituierte pyrrolo- und pyrazolo-diazepine
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
GB201311891D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
TWI742513B (zh) 2013-11-18 2021-10-11 美商弗瑪治療公司 作為bet溴域抑制劑之四氫喹啉組成物
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
KR20170002446A (ko) 2014-04-14 2017-01-06 아비나스 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
US20160022642A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Yale University Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
US10071164B2 (en) * 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
CA2960090A1 (en) 2014-10-02 2016-04-07 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Compound
AU2015339511B2 (en) 2014-10-27 2020-05-14 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
CN107428734A (zh) 2015-01-20 2017-12-01 阿尔维纳斯股份有限公司 用于雄激素受体的靶向降解的化合物和方法
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
CA2979070A1 (en) 2015-03-18 2016-09-22 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
KR20180097530A (ko) * 2015-11-02 2018-08-31 예일 유니버시티 단백질분해 표적화 키메라 화합물(Proteolysis Targeting Chimera compound) 및 그의 제조 및 사용 방법

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704807C2 (ru) * 2015-06-04 2019-10-31 Арвинас, Инк. Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения
RU2704807C9 (ru) * 2015-06-04 2021-02-24 Арвинас, Инк. Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения
RU2797808C2 (ru) * 2017-01-26 2023-06-08 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Модуляторы протеолиза эстрогеновых рецепторов и связанные с ними способы применения
RU2797832C2 (ru) * 2018-04-01 2023-06-08 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Соединения, целенаправленно воздействующие на brm, и связанные с ними способы применения
US11807641B2 (en) 2019-12-04 2023-11-07 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
US12030853B2 (en) 2019-12-04 2024-07-09 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
US12110288B2 (en) 2019-12-04 2024-10-08 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
RU2018126714A (ru) 2019-03-12
KR102668696B1 (ko) 2024-05-29
MX2022009478A (es) 2022-10-10
AU2020239664A1 (en) 2020-10-15
AU2022205187B2 (en) 2024-04-04
CN117736134A (zh) 2024-03-22
JP2015508414A (ja) 2015-03-19
WO2013106643A3 (en) 2013-09-06
HK1208875A1 (en) 2016-03-18
WO2013106643A2 (en) 2013-07-18
AU2024201732A1 (en) 2024-04-11
MX2014008520A (es) 2015-08-14
KR102204989B1 (ko) 2021-01-20
KR102438072B1 (ko) 2022-08-31
AU2022205187A1 (en) 2022-07-28
AU2020239664B2 (en) 2022-04-21
KR20220124816A (ko) 2022-09-14
RU2666530C2 (ru) 2018-09-11
AU2013207900A8 (en) 2014-07-31
JP2019023206A (ja) 2019-02-14
BR112014017095A2 (pt) 2017-06-13
AU2018201554A1 (en) 2018-03-29
KR20150010935A (ko) 2015-01-29
US20190127359A1 (en) 2019-05-02
EP2802608A2 (en) 2014-11-19
JP2020063314A (ja) 2020-04-23
EP3608317A1 (en) 2020-02-12
MX358660B (es) 2018-08-30
AU2018201554B2 (en) 2020-06-25
US20140356322A1 (en) 2014-12-04
US10730862B2 (en) 2020-08-04
US20240317729A1 (en) 2024-09-26
AU2013207900A1 (en) 2014-07-24
KR20200063135A (ko) 2020-06-04
AU2013207900B2 (en) 2017-12-07
CN104736569A (zh) 2015-06-24
JP2021185202A (ja) 2021-12-09
JP2023171589A (ja) 2023-12-01
EP2802608A4 (en) 2015-08-05
CA2861066C (en) 2024-01-02
RU2018126714A3 (ru) 2021-10-14
KR20240096553A (ko) 2024-06-26
CA2861066A1 (en) 2013-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014133019A (ru) Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
US11524949B2 (en) Degraders and Degrons for targeted protein degradation
US12048748B2 (en) Spirocyclic degronimers for target protein degradation
RU2018105094A (ru) Модуляторы протеолиза на основе аланина и связанные с ними способы применения
KR102658602B1 (ko) Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
AU2017382436C1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of Rapidly Accelerated Fibrosarcoma polypeptides
ES2805087T3 (es) Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la cinasa RET
AU2016232705C1 (en) Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
JP2024026363A (ja) Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物
IL278951B (en) History of 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-6,2-dione and their use in the treatment of ikzf2-dependent diseases
RU2020139890A (ru) Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
WO2017197056A1 (en) Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
RU2018123481A (ru) Анти-lag3 антитела и антигенсвязывающие фрагменты
JP2019503674A5 (ru)
US11986531B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
WO2023178199A2 (en) Targeted bifunctional degraders
RU2797832C2 (ru) Соединения, целенаправленно воздействующие на brm, и связанные с ними способы применения
RU2782458C2 (ru) Соединения и способы нацеленного расщепления полипептидов быстропрогрессирующей фибросаркомы
KR20240117094A (ko) Kit 키나아제 억제제로서의 헤테로시클릭 화합물
RU2022126566A (ru) Соединения и способы для улучшенного расщепления специфических белков
JP2024147561A (ja) ３－（５－ヒドロキシ－１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びＩｋａｒｏｓファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性疾患の処置におけるその使用