RU2014133019A - Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы - Google Patents

Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы Download PDF

Info

Publication number
RU2014133019A
RU2014133019A RU2014133019A RU2014133019A RU2014133019A RU 2014133019 A RU2014133019 A RU 2014133019A RU 2014133019 A RU2014133019 A RU 2014133019A RU 2014133019 A RU2014133019 A RU 2014133019A RU 2014133019 A RU2014133019 A RU 2014133019A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
optionally substituted
patentimages
googleapis
png
Prior art date
Application number
RU2014133019A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2666530C2 (ru
Inventor
Крейг М. КРУЗ
Деннис БАКЛИ
Алессио ЧУЛЛИ
Уилльям Йергенсен
Питер С. ГЭРИСС
МОЛЛЕ Инге ВАН
Джеффри ГУСТАФСОН
Хен-Соп ТХЭ
Жюльен МИШЕЛЬ
Дентин Уэйд ХОЙЕР
Анке Г. РОТ
Джон Дэвид ХАРЛИНГ
Ян Эдвард Дэвид Смит
Афджал Хуссейн МИАХ
Себастьян Андре КАМПО
Жоэлль Ле
Original Assignee
Йейл Юниверсити
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Кембридж Энтерпрайз Лимитед Юниверсити Оф Кембридж
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Йейл Юниверсити, Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед, Кембридж Энтерпрайз Лимитед Юниверсити Оф Кембридж filed Critical Йейл Юниверсити
Publication of RU2014133019A publication Critical patent/RU2014133019A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2666530C2 publication Critical patent/RU2666530C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/554—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being a steroid plant sterol, glycyrrhetic acid, enoxolone or bile acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/93—Ligases (6)

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Abstract

1. Соединение, представленное химической структурой:L-ULM,где L представляет собой линкерную группу, и ULM представляет собой небольшую молекулу связывающего фрагмента убиквитин лигазы, которая имеет заместитель -OH или группу, которая может быть метаболизирована в организме пациента или субъекта до -OH, где ULM необязательно содержит пролильную группу, и где линкерная группа, кроме того, необязательно связана с фрагментом белка-мишени (PTM).2. Соединение, представленное химической структурой:ULM-L-PTM,содержащее небольшую молекулу связывающего фрагмента убиквитин лигазы (ULM), фрагмент белка-мишени (PTM) и линкер (L), где:ULM содержит группу, замещенную гидроксилом или функциональной группой, которая может быть метаболизирована в организме пациента или преобразована в гидроксил;L представляет собой связь или химический линкер;PTM присоединен к белку-мишени или полипептиду, которые должны быть убиквитинилированы убиквитин лигазой;ULM химически связан с L; иL химически связан с PTM;или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство.3. Соединение по п. 2, где соединение содержит множество ULM, множество PTM, множество линкеров или любые их сочетания.4. Соединение по п. 1, где ULM содержит группу, имеющую химическую структуру:http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000312_0001.png,где Rпредставляет собой -OH или группу, которая может быть метаболизирована в организме пациента или субъекта до -OH;X и X′, каждый, независимо представляют собой C=O, C=S, S(O), S(O);Rвыбран из группы, включающей:необязательно замещенную -(CH)-(C=O)(NR)(SO)(C-C)алкильную группу,необязательно замещенную группу RR-(CH)-(C=O)(NR)(SO)NRR,необязательно замещенный -(CH)-(C=O)(NR)(SO)-арил,необязательно замещенный -(CH)-(C=O)(NR)(SO)-гетероарил,необязательно замещенный -(CH)-(C=O)NR(SO)-гетероцикл,необязательно замещенн

Claims (40)

1. Соединение, представленное химической структурой:
L-ULM,
где L представляет собой линкерную группу, и ULM представляет собой небольшую молекулу связывающего фрагмента убиквитин лигазы, которая имеет заместитель -OH или группу, которая может быть метаболизирована в организме пациента или субъекта до -OH, где ULM необязательно содержит пролильную группу, и где линкерная группа, кроме того, необязательно связана с фрагментом белка-мишени (PTM).
2. Соединение, представленное химической структурой:
ULM-L-PTM,
содержащее небольшую молекулу связывающего фрагмента убиквитин лигазы (ULM), фрагмент белка-мишени (PTM) и линкер (L), где:
ULM содержит группу, замещенную гидроксилом или функциональной группой, которая может быть метаболизирована в организме пациента или преобразована в гидроксил;
L представляет собой связь или химический линкер;
PTM присоединен к белку-мишени или полипептиду, которые должны быть убиквитинилированы убиквитин лигазой;
ULM химически связан с L; и
L химически связан с PTM;
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство.
3. Соединение по п. 2, где соединение содержит множество ULM, множество PTM, множество линкеров или любые их сочетания.
4. Соединение по п. 1, где ULM содержит группу, имеющую химическую структуру:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000312_0001.png
Figure 00000001
,
где R1′ представляет собой -OH или группу, которая может быть метаболизирована в организме пациента или субъекта до -OH;
X и X′, каждый, независимо представляют собой C=O, C=S, S(O), S(O)2;
R2′ выбран из группы, включающей:
необязательно замещенную -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w(C1-C6)алкильную группу,
необязательно замещенную группу R1NR2N-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N,
необязательно замещенный -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил,
необязательно замещенный -(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил,
необязательно замещенный -(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-гетероцикл,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6 алкил,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-гетероцикл,
необязательно замещенную -XR2′-C1-C6 алкильную группу;
необязательно замещенную -XR2′-арильную группу;
необязательно замещенную -XR2′-гетероарильную группу; и
необязательно замещенную -XR2′-гетероциклильную группу;
R3′ выбран из группы, включающей:
необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арилалкил,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6 алкил,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-арил,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил,
необязательно замещенный -(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6 алкил,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-арил,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил,
необязательно замещенный -NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл,
необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-C1-C6 алкил,
необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N,
необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N,
необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-арил,
необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероарил,
необязательно замещенный -O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-гетероцикл;
-(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-C1-C6 алкильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-арильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-гетероарильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-гетероциклильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1′)(C=O)m′-(V)n′-C1-C6 алкильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1′)(C=O)m′-(V)n′-арильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1′)(C=O)m′-(V)n′-гетероарильную группу,
необязательно замещенную -(CH2)n-N(R1′)(C=O)m′-(V)n′-гетероциклильную группу,
необязательно замещенную -XR3′-C1-C6 алкильную группу,
необязательно замещенную -XR3′-арильную группу,
необязательно замещенную -XR3′-гетероарильную группу, или
необязательно замещенную -XR3′-гетероциклильную группу;
R1 и R2, каждый, независимо представляют собой H или C1-C6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена;
R1N и R2N, каждый, независимо представляют собой H, C1-C6 алкил, который необязательно замещен одной или двумя гидроксильными группами и до трех группами галогена, необязательно замещенный -(CH2)n-арил, необязательно замещенный -(CH2)n-гетероарил или необязательно замещенный -(CH2)n-гетероцикл;
V представляет собой O, S или NR1;
R1 и R1′, каждый, независимо, представляют собой H или C1-C3 алкильную группу;
XR2′ и XR3′, каждый, независимо представляют собой необязательно замещенный -(CH2)n-, -(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (цис или транс), -(CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- или C3-C6 циклоалкильную группу, где Xv представляет собой H, галоген или C1-C3 алкильную группу, которая является необязательно замещенной;
каждый m′ обозначает независимо 0 или 1;
каждый n обозначает независимо 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6;
каждый n′ обозначает независимо 0 или 1;
каждый n′ обозначает независимо 0 или 1;
каждый u обозначает, независимо 0 или 1;
каждый v обозначает независимо 0 или 1;
каждый w обозначает независимо 0 или 1; и
любой один или несколько из R2′ и R3′ модифицированы с целью ковалентного присоединения к группе PTM непосредственно или посредством линкерной группы,
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство.
5. Соединение по п. 4, где ULM содержит группу, представленную химической структурой:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000315_0001.png
Figure 00000002
,
где каждый из R1′, R2′ и R3′ является таким, как указано выше в п. 4,
где X представляет собой группу C=O, C=S, -S(O) или группу S(O)2, и
где любой один или несколько из R2′ и R3′ модифицированы с целью присоединения к линкерной группе, которая, кроме того, ковалентно связана с группой PTM,
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство.
6. Соединение по п. 5, где X представляет собой C=O.
7. Соединение по п. 4, где ULM содержит группу, соответствующую химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000323_0001.png
Figure 00000003
,
где
R1′ представляет собой -OH или группу, которая может метаболизироваться в организме пациента или субъекта до -OH;
R2′ представляет собой необязательно замещенную -NR1-XR2′-алкильную группу, необязательно замещенную -NR1-XR2′-арильную группу, необязательно замещенную группу -NR1-XR2′-HET, необязательно замещенную группу -NR1-XR2′-арил-HET или необязательно замещенную группу -NR1-XR2′-HET-арил;
R1 представляет собой H или C1-C3 алкильную группу;
XR2′ представляет собой необязательно замещенный -(CH2)n-, -(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (цис или транс), -(CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n- или C3-C6 циклоалкильную группу;
R3′ представляет собой необязательно замещенную группу C1-C6 алкил, необязательно замещенную группу -(CH2)n-(V)n′-(CH2)n-(V)n′-RS3′, необязательно замещенную группу -(CH2)n-N(R1′)(C=O)m′-(V)n′-RS3′, необязательно замещенную -XR3′-алкильную группу, необязательно замещенную -XR3′-арильную группу, необязательно замещенную группу -XR3′-HET, необязательно замещенную группу -XR3′-арил-HET или необязательно замещенную -XR3′-HET-арильную группу;
RS3′ представляет собой необязательно замещенную C1-C6
алкильную группу, необязательно замещенную арильную группу или группу HET;
R1′ представляет собой H или C1-C3 алкильную группу;
V представляет собой O, S или NR1′;
XR3′ представляет собой необязательно замещенный -(CH2)n-, -(CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)- (цис или транс), -(CH2)n-CH≡CH-, -(CH2CH2O)n-или C3-C6 циклоалкильную группу;
Xv представляет собой H, галоген или C1-C3 алкильную группу, которая необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех группами галогена;
алкил представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу;
арил представляет собой необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу; и
HET представляет собой необязательно замещенный оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, бензофуран, индол, индолизин, азаиндолизин, хинолин или группу, соответствующую химической структуре:
Figure 00000004
Figure 00000005
где Sc представляет собой CHRSS, NRURE или O;
RHET представляет собой H, CN, NO2, галоген, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra представляет собой H или C1-C6 алкильную группу;
RSS представляет собой H, CN, NO2, галоген, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный O-(C1-C6 алкил) или необязательно замещенный -C(O)(C1-C6 алкил);
RURE представляет собой H, C1-C6 алкил или -C(O)(C1-C6 алкил), где каждая из групп необязательно замещена одной или двумя гидроксильными группами или до трех атомами галогена, или необязательно замещенный гетероцикл; и
YC представляет собой N или C-RYC, где RYC представляет собой H, OH, CN, NO2, галоген, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный O(C1-C6 алкил) или необязательно замещенную ацетиленовую группу -C≡C-Ra, где Ra имеет значения, указанные выше;
RPRO представляет собой H, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенную гетероарильную или гетероциклильную группу, выбранную из группы, включающей оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, имидазол, диазол, оксимидазол, пиррол, пирролидин, фуран, дигидрофуран, тетрагидрофуран, тиен, дигидротиен, тетрагидротиен, пиридин, пиперидин, пиперазин, морфолин, хинолин, бензофуран, индол,
индолизин, азаиндолизин;
RPRO1 и RPRO2, каждый, независимо представляют собой H, необязательно замещенную C1-C3 алкильную группу или вместе образуют кетогруппу;
m′ обозначает 0 или 1;
каждый n независимо обозначает 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
каждый n′ независимо обозначает 0 или 1; и
группа ULM ковалентно связана с линкерной группой, к которой присоединена группа PTM,
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, растворитель, полиморф или пролекарство.
8. Соединение по п. 7, где ULM содержит группу, соответствующую химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000325_0001.png
Figure 00000006
,
где
R1′ представляет собой -OH или группу, которая может метаболизировать в организме пациента или субъекта до -OH;
R2′ представляет собой -NH-CH2-арил-HET;
R3′ представляет собой необязательно замещенный алкил, группу -CHRCR3′-NH-C(O)-R3P1 или группу -(CH)RCR3′-R3P2;
RCR3′ представляет собой C1-C4 алкильную группу;
R3P1 представляет собой необязательно замещенную C1-C6 алкильную группу, необязательно замещенную оксетановую группу,
группу -(CH2)nOCH3, где n обозначает 1 или 2, или необязательно замещенную фенильную группу или морфолиногруппу, связанную с карбонилом во 2- или 3-положении;
R3P2 представляет собой группу http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000326_0002.png
Figure 00000007
или необязательно замещенный арил;
HET представляет собой необязательно замещенный тиазол, оксазол, изоксазол или изотиазол;
RHET представляет собой H, группу галогена, CN, необязательно замещенный C1-C6 алкил, необязательно замещенный C1-C6 алкоксиили необязательно замещенный арил; и
группа ULM ковалентно связана с линкерной группой, к которой присоединена группа PTM, или
его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват или полиморф.
9. Соединение по п. 8, где группа ULM выбрана из группы, включающей:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000326_0003.png
Figure 00000008
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000327_0001.png
Figure 00000009
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000328_0002.png
Figure 00000010
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000328_0001.png
Figure 00000011
и http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000328_0002.png
Figure 00000010
,
где
группа ULM ковалентно связана с линкерной группой, к которой присоединена группа PTM,
или его фармацевтически приемлемая соль, стереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство.
10. Соединение по п. 4, где ULM представляет собой
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000329_0001.png
Figure 00000012
где
X представляет собой Cl, F, C1-C3 алкил или необязательно замещенный гетероцикл;
R1 и R2, каждый, независимо представляют собой H, C1-C3 алкил или фенил; и
группа ULM замещена линкерной группой или линкерной группой, к которой необязательно присоединена группа PTM, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер,
диастереомер, сольват, полиморф или пролекарство.
11. Соединение по п. 4, где группа ULM представляет собой:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000331_0001.png
Figure 00000013
,
где
n обозначает 0 или 1;
R представляет собой линкер или линкер, присоединенный к группе PTM, связанной с группой ULM посредством амидной, сложноэфирной, простой эфирной, карбаматной или гетероциклильной группой; и
X независимо представляет собой H, F, Cl, C1-C3 алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами, гетероцикл, -O-C(O)NR3R4 или -C(O)NR3R4, где каждый из R3 и R4 независимо представляет собой H, C1-C3 алкил или фенил, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват или полиморф.
12. Соединение по п. 2, где L является, по меньшей мере, одним членом, выбранным из группы, включающей связь, -(CH2)i-O, -(CH2-CH2-O)i-, -(CH2)i-S, -(CH2)i-NR-, -(CH2)i-X1Y1, http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000333_0002.png
Figure 00000014
,
Figure 00000015
,
Figure 00000016
и их комбинацию, где
каждый i независимо обозначает от 0 до 100;
R представляет собой H, C1-C3 алкил, алканольную группу или гетероциклическую группу;
Y независимо представляет собой связь, O, S или N-R;
X1Y1 образует амидную группу, уретановую группу, сложноэфирную или сложную тиоэфирную группу;
D независимо представляет собой связь (отсутствует),
Figure 00000017
или
Figure 00000018
где j обозначает от 1 до 100;
k обозначает от 1 до 100;
m′ обозначает от 1 до 100;
n обозначает от 1 до 100; и
X1 представляет собой O, S или N-R; и
CON представляет собой связь (отсутствует), пиперазинильную группу, необязательно замещенный алкилен, гетероцикл,
Figure 00000019
Figure 00000020
;
где X2 представляет собой O, S, NR4, S(O), S(O)2, -S(O)2O, -OS(O)2 или OS(O)2O;
X3 представляет собой O, S, CHR4 или NR4; и
R4 представляет собой H или C1-C3 алкильную группу, которая является необязательно замещенной одной или двумя гидроксильными группами.
13. Соединение по п. 12, где i обозначает от 1 до 10.
14. Соединение по п. 12, где L представляет собой (поли)этиленгликоль, содержащий от 1 до 100 этиленгликолевых звеньев.
15. Соединение по п. 12, где R представляет собой морфолино, пиперидинил или пиперазинил.
16. Соединение по п. 12, где CON представляет собой группу http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000050_0002.png
Figure 00000021
, амидную группу или пиперазинильную группу.
17. Соединение по п. 1, где ULM выбран из группы, состоящей из:
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
И
Figure 00000036
где ULM модифицирована так, чтобы быть ковалентно связанной с группой PTM посредством линкерной группы, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват, полиморф или пролекарство.
18. Соединение по п. 1, где ULM является членом, выбранным из группы, состоящей из:
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
,
где ULM модифицирована так, чтобы быть ковалентно связанной с группой PTM посредством линкерной группы, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват, полиморф или пролекарство.
19. Соединение, выбранное из группу, состоящей из:
Figure 00000049
где каждый из R1PC, R2PC, R3PC, R4PC, R5PC, R6PC, R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, R11PC, R12PC, R13PC и R14PC независимо представляет собой H или группу http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000354_0002.png
Figure 00000050
, и где L представляет собой линкерную группу и PTM представляет собой группу белка-мишени, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереоизомер, сольват, полиморф или пролекарство.
20. Соединение по п. 19, представленное химической структурой:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000355_0003.png
Figure 00000051
,
где R7PC и R10PC, каждый, независимо представляют собой группу
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000355_0002.png
Figure 00000050
или H, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват, полиморф или пролекарство.
21. Соединение по п. 19, представленное химической структурой:
Figure 00000052
,
где R7PC, R11PC, R12PC, R13PC и R14PC, каждый, независимо, представляют собой группу http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000355_0002.png
Figure 00000050
или H, или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват, полиморф или пролекарство.
22. Соединение по п. 19, представленное химической структурой:
Figure 00000053
,
где R7PC, R8PC, R9PC, R10PC, каждый, независимо представляют собой группу http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000355_0002.png
Figure 00000050
или H, или
его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, сольват, полиморф или пролекарство.
23. Соединение по п. 2, где линкерная группа представляет собой полиэтиленовую группу, содержащую от 1 до 10 этиленгликолевых звеньев.
24. Соединение по п. 2, где группа PTM представляет собой C1-C12 галогеналкильную группу.
25. Соединение по п. 2, где группа PTM представляет собой фрагмент, который присоединяется к белку-мишени, где белок-мишень выбран из группы, включающей структурные белки, рецепторы, рецепторы гормонов, ферменты, белки поверхности клеток, белки, имеющие отношение к каталитической активности, активности ароматазы, двигательной активности, деятельности геликазы, метаболическим процессам (анаболизму и катаболизму), антиоксидантной активности, протеолизу, биосинтезу, белки с киназной активностью, оксидоредуктазной активностью, трансферазной активностью, гидролазной активностью, лиазной активностью, изомеразной активностью, лигазной активностью, ферментативной регулирующей активностью, активностью сигнальной трансдукции, активностью структурных фрагментов молекулы, связывающей активностью (белок, липид, карбогидрат), рецепторной активностью, подвижностью клеток, мембранным слиянием, клеточной коммуникацией, регулированием биологических процессов, развитием, дифференцировкой клеток, реакцией на раздражитель, поведенческие белки, белки клеточной адгезии, белки, участвующие в смерти клеток, белки, участвующие в транспорте (включая белок с активностью транспортера, транспорта ядер, активностью ионного
транспортера, активностью транспортера каналов, активностью носителя, пермеазной активностью, секреторной активностью, активностью транспортера электронов, патогенеза, шаперон регулирующей активностью, связывающей нуклеиновые кислоты активностью, регулирующей транскрипцию активностью, активностью внеклеточной организации и биогенеза и регулирующей трансляцию активностью.
26. Соединение по п. 2, где группа PTM представляет собой фрагмент, который связывается с белком-мишенью, где указанный белок-мишень выбран из группы, включающей B7.1 и B7, TIFRlm, TNFR2, NADPH оксидазу, BclIBax и другие партнеры апоптозного пути, C5a рецептор, HMG-CoA редуктазу, PDE V фосфодиэстеразу типа, PDE IV фосфодиэстеразу типа 4, PDEI, PDEII, PDEIII, ингибитор сквален циклазы, CXCR1, CXCR2, синтазу оксида азота (NO), цикло-оксигеназу 1, цикло-оксигеназу 2, 5HT рецепторы, рецепторы допамина, G белки, то есть Gq, рецепторы гистамина, 5-липоксигеназу, триптаза серин протеазу, тримидилат синтазу, пурин нуклеозид фосфорилазу, GAPDH трипаносомальный, гликоген фосфорилазу, карбонангидразу, хемокиновые рецепторы, JAW STAT, RXR и подобный, ВИЧ 1 протеазу, ВИЧ 1 интегразу, грипп, нейраминидазу, гепатит B обратную транскриптазу, натриевый канал, мульти лекарственно устойчивый (MDR), белок P-гликопротеин (и MRP), тирозинкиназы, CD23, CD124, тирозинкиназу p56 lck, CD4, CD5, IL-2 рецептор, IL-1 рецептор, TNF-альфа-R, ICAM1, Cat+ каналы, VCAM, VLA-4 интегрин, селектины, CD40/CD40L, невокинины и рецепторы, инозин монофосфат дегидрогеназу, p38 MAP киназу, направление Ras/Raf/MEW/ERK, интерлейкин-1 преобразующий
фермент, каспазу, HCV, NS3 протеазу, HCV NS3 RNA геликазу, глицинамид рибонуклеотид формил трансферазу, риновирусную 3C протеазу, вирус простого герпеса 1 типа (HSV-I), протеазу, цитомегаловирусную (CMV) протеазу, поли (ADP-рибоза) полимеразу, циклинзависимые киназы, киназу PI3 и связанные киназы, киназу фокальной адгезии, фактор роста эндотелия сосудов, рецептор окситоцина, белок переноса через микросомы 5 альфа редуктазы, ангиотензин 11, рецептор глицина, рецептор обратного захвата норадреналина, рецепторы эндотелина, нейропептид Y и рецептор, рецепторы аденозина, аденозинкиназу и AMP деаминазу, пуринергические рецепторы (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), фарнезилтрансферазы, геранилгеранил трансферазу, TrkA рецептор для NGF, бета-амилоид, тирозинкиназу Flk-IIKDR, рецептор витронектина, рецептор интегрина, Her-21 neu, ингибитор теломеразы, цитозольной фосфолипазы A2 и EGF рецептор тирозинкиназы, IGFR, FKBP, экдизон 20-монооксигеназу, ионный канал GABA воротный хлоридный канал, ацетилхолинэстеразу, белок потенциалзависимого натриевого канала, канал, выбрасывающий кальций из клетки, хлоридные каналы, Acetyl-CoA карбоксилазу, аденилосукцинат синтазу, протопорфириноген оксидазу, енолпирувилшикимат-фосфат синтазу.
27. Соединение по п. 2, где группа PTM представляет собой ингибитор Hsp90, ингибитор киназы, ингибитор фосфатазы, ингибитор MDM2 человека, соединение, которое нацелено на человеческие белки BET, содержащие бромодомен, ингибитор HDAC, ингибитор человеческой лизин метилтрансферазы, соединение, нацеленное на RAF рецептор, соединение, нацеленное на FKBP,
ингибитор ангиогенезиса, иммуносупрессивное соединение, соединение, нацеленное на рецептор арил-гидрокарбона, соединение, нацеленное на андрогенный рецептор, соединение, нацеленное на рецептор эстрогена, соединение, нацеленное на рецептор тироидного гормона, соединение, нацеленное на рецептор фактора роста, ингибитор киназы фокальной адгезии, соединение, нацеленное на протеазу ВИЧ, соединение, нацеленное на интегразу ВИЧ, соединение, нацеленное на протеазу HCV, или соединение, нацеленное на ацил белок тиоэстеразу 1 и/или 2.
28. Соединение по п. 25, где группа PTM выбрана из группы, включающей:
дериватизированный YKB: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000366_0001.png
Figure 00000054
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединена через концевую амидную группу;
дериватизированный p54: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000366_0002.png
Figure 00000056
,
где линкерная группа или группа
Figure 00000057
присоединена
через концевую ацетиленовую группу;
дериватизированный (5-[2,4-дигидрокси-5-(1-метилэтил)фенил]-N-этил-4-[4-(морфолин-4-илметил)фенил]изоксазол-3-карбоксамид), имеющий структуру:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000366_0003.png
Figure 00000058
, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединена через амидную группу или гидроксильную группу;
дериватизированный PU3: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000367_0001.png
Figure 00000059
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединена через бутильную группу;
дериватизированный гГелданамицин ((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-гидрокси-8,14,19-триметокси-4,10,12,16-тетраметил-3,20,22-триоксо-2-азабицикло[16.3.1], где линкер или группа
Figure 00000055
присоединена через амидную группу;
дериватизированный танеспимицин (17-алкиламино-17-дезметоксигелданамицин (17-AAG)), где линкер или группа
Figure 00000055
присоединена через амидную группу;
дериватизированный 17-(2-диметиламиноэтил)амино-17-дезметоксигелданамицин (17-DMAG), где линкер или группа
Figure 00000055
присоединена через амидную группу;
дериватизированный эрлотиниб:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000367_0002.png
Figure 00000060
,
где R в качестве линкерной группы L или группы
Figure 00000055
присоединен через эфирную группу;
дериватизированный сунитаниб: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000368_0001.png
Figure 00000061
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к пиррольной группе;
дериватизированный сорафениб:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000368_0002.png
Figure 00000062
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к фенильной группе;
дериватизированный дазатиниб: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000368_0003.png
Figure 00000063
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к пиримидину;
дериватизированный лапатиниб:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000369_0001.png
Figure 00000064
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через концевой метил сульфонилметильной группы;
дериватизированный U09-CX-5279:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000369_0002.png
Figure 00000065
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через амин (анилин), карбоновую кислоту или циклопропильную группу;
дериватизированный Y1X: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000370_0001.png
Figure 00000066
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через пропильную группу;
дериватизированный Y1W: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000370_0002.png
Figure 00000067
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через пропильную группу или трет-бутильную группу;
дериватизированный 6TP: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000370_0003.png
Figure 00000068
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через концевую метильную группу к амидной группе;
дериватизированный OTP: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000371_0001.png
Figure 00000069
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через концевую метильную группу к амидной группе;
дериватизированный 07U: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000371_0002.png
Figure 00000070
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через вторичный амин или концевую/первичную аминогруппу;
дериватизированный YCF:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000372_0001.png
Figure 00000071
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через какую-либо концевую гидроксильную группу;
дериватизированный XK9:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000372_0002.png
Figure 00000072
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через концевую гидроксильную группу;
дериватизированный NXP: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000372_0003.png
Figure 00000073
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через группу амина;
дериватизированный афатиниб, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через алифатическую аминогруппу;
дериватизированный фостаматиниб, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через метоксигруппу;
дериватизированный гефитиниб: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000373_0001.png
Figure 00000074
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через метокси или группу простого эфира;
дериватизированный ленватиниб, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через циклопропильную группу;
дериватизированный вандетаниб, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через метокси или гидроксильную группу;
дериватизированный вемурафениб, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через сульфонилпропильную группу;
дериватизированный иматиниб: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000374_0001.png
Figure 00000075
,
где R в качестве линкерной группы L или группы
Figure 00000055
присоединены через амидную группу или, необязательно, L или группа
Figure 00000055
присоединены через группу анилина;
дериватизированный пазопаниб:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000374_0002.png
Figure 00000076
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, присоединенные к фенильной группе, или, необязательно, L или группа
Figure 00000055
присоединены через аминогруппу анилина;
дериватизированный AT-9283: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000375_0001.png
Figure 00000077
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, присоединенные к фенильной группе;
дериватизированный TAE684: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000375_0002.png
Figure 00000078
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к фенильной группе;
дериватизированный нилотиниб:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000375_0003.png
Figure 00000079
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к фенильной группе, или, необязательно, L или группа
Figure 00000055
присоединены через аминогруппу анилина;
дериватизированный NVP-BSK805: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000376_0001.png
Figure 00000080
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, присоединенные к фенильной группе, или, необязательно, L или группа
Figure 00000055
присоединены через диазольную группу;
дериватизированный кризотиниб: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000376_0002.png
Figure 00000081
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к диазольной группе, или, необязательно, L или группа
Figure 00000055
присоединены через фенильную группу;
дериватизированный: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000377_0001.png
Figure 00000082
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к фенильной группе;
дериватизированный форетиниб:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000377_0002.png
Figure 00000083
,
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
, которые присоединены к фенильной группе, или к гидроксильной, или группе простого эфира на хинолиновой группе;
дериватизированный PTP1B:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000377_0003.png
Figure 00000084
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены к R;
дериватизированный ингибитор домена SHP-2 тирозинфосфатазы: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000378_0001.png
Figure 00000085
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены к R;
дериватизированный ингибитор BRAF (BRAFV600E)/MEK: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000378_0002.png
Figure 00000086
где линкер L или группа
Figure 00000055
присоединены к R;
дериватизированный ингибитор тирозинкиназы ABL: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000378_0003.png
Figure 00000087
,
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный нутлин-3:
Figure 00000088
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через метокси группу или через гидроксильную связь;
дериватизированный нутлин-2:
Figure 00000089
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены при метоксигруппе или через гидроксильную группу;
дериватизированный нутлин-1:
Figure 00000090
,
где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через метоксигруппу или через гидроксильную группу;
дериватизированный транс-4-йод-4′-боранил-халкон, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через гидроксильную группу;
дериватизированное соединение, нацеленное на человеческий белок BET, который содержит бромодомены Brd2, Brd3, Brd4, выбранный из группы, включающей:
Figure 00000091
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный SAHA:
Figure 00000092
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный BIX-01294: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000380_0002.png
Figure 00000093
,
где каждый R независимо представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный UNC0244: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000380_0003.png
Figure 00000094
,
где каждый R, независимо, представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный азацитидин, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через гидрокси или аминогруппы;
дериватизированный децитабин, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены через гидрокси группы или аминогруппу;
дериватизированный GA-1;
дериватизированный эстрадиол;
дериватизированный дигидрокситестостерон;
дериватизированный овалицин;
дериватизированный фумагиллин;
дериватизированный AP21998;
дериватизированный глюкокортикоид, выбранный из группы,
состоящей из гидрокортизона, преднизона, преднизолона, метилпреднизолона, беклометазона дипропионата, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
являются присоединенными;
дериватизированный метотрексат, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены к любому из концевых гидроксилов;
дериватизированный циклоспорин, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединен к какой-либо из бутильных групп;
дериватизированный такролимус (FK-506) или рапамицин, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены к одной из метоксигрупп;
дериватизированный актиномицин, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
присоединены к одной из изопропильных групп;
дериватизированное соединение, нацеленное на арил-гидрокарбоновый рецептор (AHR), выбранный из группы, включающей Апигенин, SR1 и LGC006, где линкерная группа L или группа
Figure 00000055
являются присоединенными;
дериватизированный PLX4032: http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000382_0001.png
Figure 00000095
где R представляет собой линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированное соединение, нацеленное на FKBP,
соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000382_0002.png
Figure 00000096
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированное соединение, нацеленное на андрогенный рецептор (AR), соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000382_0003.png
Figure 00000097
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный лиганд андрогенного рецептора SARM, соответствующий химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000383_0001.png
Figure 00000098
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный лиганд андрогенного рецептора DHT, соответствующий химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000383_0002.png
Figure 00000099
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированное соединение, нацеленное на рецептор эстрогена (ER), соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000383_0003.png
Figure 00000100
,
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированное соединение, нацеленное на рецептор тироидного гормона (TR), соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000083_0002.png
Figure 00000101
,
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
и MOMO обозначает метоксиметоксигруппу;
дериватизированное соединение, нацеленное на протеазу ВИЧ,
соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000384_0001.png
Figure 00000102
или http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000384_0001.png
Figure 00000102
,
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированный ингибитор интегразы ВИЧ, соответствующий химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000384_0002.png
Figure 00000103
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
дериватизированное соединение, нацеленное на протеазу HCV, соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000385_0002.png
Figure 00000104
,
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
;
и
дериватизированное соединение, нацеленное на ацил-протеин тиоэстеразу-1 и -2 (APTl и APT2), соответствующее химической структуре:
http://patentimages.storage.googleapis.com/WO2013106643A2/imgf000385_0003.png
Figure 00000105
где R обозначает линкерную группу L или группу
Figure 00000055
.
29. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п. 2 в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, добавкой или инертным наполнителем и, необязательно, в дополнительной комбинации с дополнительным биологически активным агентом.
30. Композиция по п. 29 где дополнительный биологически активный агент представляет собой противораковый агент.
31. Композиция по п. 30, где противораковый агент выбран из группы, включающей эверолимус, трабектедин, абраксан, TLK 286, AV-299, DN-101, пазопаниб, GSK690693, RTA 744, ON 0910.Na, AZD 6244 (ARRY-142886), AMN-107, TKI-258, GSK461364, AZD 1152, энзастаурин, вандетаниб, ARQ-197, MK-0457, MLN8054, PHA-739358, R-763, AT-9263, ингибитор FLT-3, ингибитор VEGFR, ингибитор EGFR
TK, ингибитор киназы семейства aurora, модулятор PIK-1, ингибитор Bcl-2, ингибитор HDAC, ингибитор c-MET, ингибитор PARP, ингибитор Cdk, ингибитор EGFR TK, ингибитор IGFR-TK, анти-HGF-антитело, ингибиторы киназы PI3, ингибитор AKT, ингибитор JAK/STAT, ингибитор контрольной точки-1 или 2, ингибитор киназы фокальной адгезии, ингибитор киназы Map-киназ (mek), антитело-ловушка VEGF, пеметрексед, эрлотиниб, дазатаниб, нилотиниб, декатаниб, панитумумаб, амрубицин, ореговомаб, Lep-etu, нолатрексед, azd2171, батабулин, офатумумаб, занолимумаб, эдотекарин, тетрандрин, рубитекан, тесмилифен, облимерсен, тицилимумаб, ипилимумаб, госсипол, Bio 111, 131-I-TM-601, ALT-110, BIO 140, CC 8490, циленгитид, гиматекан, IL13-PE38QQR, INO 1001, IPdR, KRX-0402, лукантон, LY 317615, нейрадиаб, витеспан, Rta 744, Sdx 102, талампанел, атрасентан, Xr 311, ромидепсин, ADS-100380, сунитиниб, 5-фторурацил, вориностат, этопозид, гемцитабин, доксорубицин, липосомный доксорубицин, 5'-дезокси-5-фторуридин, винкристин, темозоломид, ZK-304209, селициклиб; PD0325901, AZD-6244, капецитабин, гептагидрат динатриевой соли N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1H-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, камптотецин, ПЭГ-меченный иринотекан, тамоксифен, цитрат торемифена, анастразол, эксеместан, летрозол, DES (диэтилстилбестрол), эстрадиол, эстроген, конъюгированный эстроген, бевацизумаб, IMC-1C11, CHIR-258, 3-[5-(метилсульфонилпиперадинметил)индолил]хинолон, ваталаниб, AG-013736, AVE-0005, ацетатную соль [D-Ser(But)6,Azgly10](пиро-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2 ацетат [C59H84N18O14-(C2H4O2)X, где x = от 1 до 2,4],
ацетат госерелина, ацетат лейпролида, памоат трипторелина, ацетат медроксипрогестерона, капроат гидроксипрогестерона, ацетат мегестрола, ралоксифен, бикалутамид, флутамид, нилутамид, ацетат мегестрола, CP-724714; TAK-165, HKI-272, эрлотиниб, лапатаниб, канертиниб, ABX-EGF-антитело, эрбитукс, EKB-569, PKI-166, GW-572016, лонафарниб, BMS-214662, типифарниб; амифостин, NVP-LAQ824, субероиланалидгидроксамовую кислоту, вальпроевую кислоту, трихостатин A, FK-228, SU11248, сорафениб, KRN951, аминоглутетимид, амсакрин, анагрелид, L-аспарагиназу, вакцины на основе бациллы Кальметта-Герена (BCG), адриамицин, блеомицин, бусерелин, бусульфан, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, клодронат, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, даунорубицин, диэтилстилбестрол, эпирубицин, флударабин, флудрокортизон, флуоксиместерон, флутамид, гливек, гемцитабин, гидроксимочевину, идарубицин, ифосфамид, иматиниб, лейпролид, левамизол, ломустин, мехлорэтамин, мелфалан, 6-меркаптопурин, месну, метотрексат, митомицин, митотан, митоксантрон, нилутамид, октреотид, оксалиплатин, памидронат, пентостатин, пликамицин, порфимер, прокарбазин, ралтитрексед, ритуксимаб, стрептозоцин, тенипозид, тестостерон, талидомид, тиогуанин, тиотепу, третиноин, виндезин, 13-цис-ретиноевую кислоту, фенилаланинмустард, урацил мустард, эстрамустин, алтретамин, флоксуридин, 5-дезоксиуридин, цитозинарабинозид, 6-меркаптопурин, дезоксикоформицин, кальцитриол, валрубицин, митрамицин, винбластин, винорелбин, топотекан, разоксин, маримастат, COL-3, неовастат, BMS-275291, скваламин, эндостатин, SU5416, SU6668, EMD121974, интерлейкин-
12, IM862, ангиостатин, витаксин, дролоксифен, идоксифен, спиронолактон, финастерид, цимитидин, трастузумаб, денилейкин дифтитокс, гефитиниб, бортезимиб, паклитаксел, не содержащий кремофор паклитаксел, доцетаксел, эпитилон B, BMS-212550, BMS-310705, дролоксифен, 4-гидрокситамоксифен, пипендоксифен, ERA-923, арзоксифен, фулвестрант, аколбифен, лазофоксифен, идоксифен, TSE-424, HMR-3339, ZK186619, топотекан, PTK787/ZK 222584, VX-745, PD 184352, рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)-рапамицин, темсиролимус, AP-23573, RAD001, ABT-578, BC-210, LY294002, LY292223, LY292696, LY293684, LY293646, вортманнин, ZM336372, L-779450, ПЭГ-филграстим, дарбепоэтин, эритропоэтин, колониестимулирующий фактор гранулоцитов, золендронат, преднизон, цетуксимаб, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов, гистрелин, пегилированный интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2a, пегилированный интерферон альфа-2b, интерферон альфа-2b, азацитидин, ПЭГ-L-аспарагиназу, леналидомид, гемтузумаб, гидрокортизон, интерлейкин-11, дексразоксан, алемтузумаб, полностью трансретиноевую кислоту, кетоконазол, интерлейкин-2, мегестрол, иммуноглобулин, азотистый иприт, метилпреднизолон, ибритгумомаб тиуксетан, андрогены, децитабин, гексаметилмеламин, бексаротен, тозитумомаб, трехокись мышьяка, кортизон, эдитронат, митотан, циклоспорин, липосомный даунорубицин, аспарагиназу Эдвина, стронций 89, касопитант, нетупитант, антагонисты рецептора NK-1, палоносетрон, апрепитант, дифенгидрамин, гидроксизин, метоклопрамид, лоразепам, алпразолам, галоперидол, дроперидол, дронабинол, дексаметазон, метилпреднизолон, прохлорперазин, гранисетрон,
ондансетрон, доласетрон, трописетрон, пегфилграстим, эритропоэтин, эпоэтин альфа, дарбепоэтин альфа и их смеси.
32. Способ регуляции белковой активности белка-мишени в организме пациента, при необходимости этого, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п. 2.
33. Способ по п. 32, где белок-мишень выбран из группы, включающей структурные белки, рецепторы, ферменты, белки поверхности клеток, ароматазы, белки двигательной активности, геликазы, протеолитические белки, киназы, оксидоредуктазы, трансферазы, гидролазы, лиазы, изомеразы, лигазы, регуляторы ферментов, белки сигнальной трансдукции, белки, связывающие липиды, белки, связывающие карбогидраты, рецепторы, белки клеточной подвижности, белки мембранного слияния, белки клеточной коммуникации, белки развития, белки дифференцированной клетки, белки клеточной адгезии, про- и анти-апоптотические белки, транспортные белки, белки транспорта ядер, гормональные рецепторы, белки ионного транспортера, белки носителя, пермеазы, секреторные белки, белки транспорта электронов, шаперон регуляторные белки, связывающие нуклеиновые кислоты белки, регулирующие транскрипцию белки и белки регуляторы трансляции.
34. Способ по п. 33, где белок-мишень выбран из группы, включающей B7.1 и B7, TINFRlm, TNFR2, NADPH оксидазу, BclIBax и другие партнеры апоптозного пути, C5a рецептор, HMG-CoA редуктазу, PDE V фосфодиэстеразу типа, PDE IV фосфодиэстеразу типа 4, PDEI, PDEII, PDEIII, ингибитор сквален циклазы, CXCR1, CXCR2, синтазу окида азота (NO), цикло-оксигеназу 1, цикло-оксигеназу 2, 5HT рецепторы, рецепторы допамина, G белки, то
есть Gq, рецепторы гистамина, 5-липоксигеназу, триптаза серин протеазу, тримидилат синтазу, пурин нуклеозид фосфорилазу, GAPDH трипаносомальный, гликоген фосфорилазу, карбонангидразу, хемокиновые рецепторы, JAW STAT, RXR и подобный, ВИЧ 1 протеазу, ВИЧ 1 интегразу, грипп, нейраминидазу, гепатит B обратную транскриптазу, натриевый канал, мульти лекарственно устойчивый (MDR), белок P-гликопротеин (и MRP), тирозинкиназы, CD23, CD124, тирозинкиназы p56 lck, CD4, CD5, IL-2 рецептор, IL-1 рецептор, TNF-альфа-R, ICAM1, Cat+ каналы, VCAM, VLA-4 интегрин, селектины, CD40/CD40L, невокинины и рецепторы, инозин монофосфат дегидрогеназу, p38 MAP киназу, путь Ras/Raf/MEK/ERK, интерлейкин-1 преобразующий фермент, каспазу, HCV, NS3 протеазу, HCV NS3 RNA геликазу, глицинамид рибонуклеотид формил трансферазу, риновирусную 3C протеазу, вирус простого герпеса 1 типа (HSV-I), протеазу, цитомегаловирусную (CMV) протеазу, поли (ADP-рибоза) полимеразу, циклинзависимые киназы, фактор роста эндотелия сосудов, рецептор окситоцина, ингибитор переноса белков через микросомы, ингибитор транспорта желчных кислот, ингибиторы 5 альфа редуктазы, ангиотензин 11, рецептор глицина, рецептор обратного захвата норадреналина, рецепторы эндотелина, нейропептид Y и рецептор, рецепторы эстрогена, рецепторы андрогена, рецепторы аденозина, аденозинкиназу и AMP деаминазу, пуринергические рецепторы (P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2X1-7), фарнезилтрансферазы, геранилгеранил трансферазу, TrkA рецептор для NGF, бета-амилоид, тирозинкиназу Flk-IIKDR, рецептор витронектина, рецептор интегрина, Her-21 neu, ингибитор теломеразы, цитозольной фосфолипазы A2 и EGF рецептор
тирозинкиназы. Дополнительные белки-мишени включают, например, экдизон 20-монооксигеназу, ионный канал GABA воротный хлоридный канал, ацетилхолинэстеразу, белок потенциалзависимого натриевого канала, канал, выбрасывающий кальций из клетки, хлорид каналы, ацетил-CoA карбоксилазу, аденилосукцинат синтазу, протопорфириноген оксидазу и енолпирувилшикимат-фосфат синтазу.
35. Способ лечения заболевания или состояния у пациента, в котором разрегулированная активность белка отвечает за заболевание или состояние, включающий введение пациенту эффективного количества соединения по п. 2, модулирующего активность белка в организме пациента.
36. Способ по п. 35, где заболеванием является злокачественное новоообразование.
37. Способ по п. 36, где злокачественное новообразование представляет собой плоскоклеточную карциному, базально-клеточную карциному, аденокарциному, гепатоцеллюлярную карциному и карциному почечных клеток, рак мочевого пузыря, кишечника, молочной железы, шейки матки, толстой кишки, пищевода, головы, почек, печени, легких, шеи, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы и желудка; лейкозы; доброкачественные и злокачественные лимфомы, особенно лимфому Беркитта и неходжкинскую лимфому; доброкачественные и злокачественные меланомы; миелопролиферативные заболевания; саркомы, включая саркому Эвинга, гемангиосаркому, саркому Капоши, липосаркому, миосаркому, периферическую нейроэпителиому, синовиальную саркому, глиомы, астроцитомы, олигодендроглиомы, эпендимомы, глиобластомы, нейробластомы, ганглионевромы, ганглиоглиомы,
медуллобластомы, опухоли клеток шишковидной железы Юинга, менингиомы, менингеальные саркомы, нейрофибромы и шванномы; рак толстой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак матки, рак легкого, рак яичников, рак яичек, рак щитовидной железы, астроцитому, рак пищевода, рак поджелудочной железы, рак желудка, рак печени, рак толстой кишки, меланому; карциносаркому, болезнь Ходжкина, опухоль Вильмса или анапластическую злокачественную тератому.
38. Способ по п. 37, где злокачественное новообразование представляет собой острый лимфобластный лейкоз Т-линии (T-ОЛЛ), лимфобластную лимфому Т-линии (T-LL), периферийную Т-клеточную лимфому, Т-клеточную лейкемию взрослых, Pre-B ОЛЛ, лимфомы Pre-B, большую B-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, В-клеточный ОЛЛ, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) положительный по филадельфийской хромосоме и ХМЛ положительный по филадельфийской хромосоме.
39. Способ по п. 35, где заболевание представляет собой рак предстательной железы, болезнь Кеннеди, рак груди, лимфому, диабет, сахарный диабет I типа, сахарный диабет II типа, ожирение, колоректальный рак, рак головы и шеи, расстройства иммунной системы, лейкемию, рост стволовых клеток, заживление ран, атеросклероз, гепатоцеллюлярную карциному, эндометриальный рак, синдром Мак-Кьюна-Олбрайта, аденокарциному, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), миелопролиферативные заболевания и большую B-клеточную лимфому.
40. Способ деградации белка-мишени в клетке, включающий приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения по п. 2, где соединение осуществляет деградацию белка-мишени.
RU2014133019A 2012-01-12 2013-01-11 Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы RU2666530C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261585769P 2012-01-12 2012-01-12
US61/585,769 2012-01-12
PCT/US2013/021136 WO2013106643A2 (en) 2012-01-12 2013-01-11 Compounds & methods for the enhanced degradation of targeted proteins & other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018126714A Division RU2781452C2 (ru) 2012-01-12 2013-01-11 Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью e3 убиквитин лигазы

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014133019A true RU2014133019A (ru) 2016-02-27
RU2666530C2 RU2666530C2 (ru) 2018-09-11

Family

ID=48782088

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014133019A RU2666530C2 (ru) 2012-01-12 2013-01-11 Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10730862B2 (ru)
EP (2) EP2802608A4 (ru)
JP (5) JP2015508414A (ru)
KR (2) KR102204989B1 (ru)
CN (2) CN104736569A (ru)
AU (5) AU2013207900B2 (ru)
BR (1) BR112014017095A2 (ru)
CA (1) CA2861066C (ru)
HK (1) HK1208875A1 (ru)
MX (2) MX358660B (ru)
RU (1) RU2666530C2 (ru)
WO (1) WO2013106643A2 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704807C2 (ru) * 2015-06-04 2019-10-31 Арвинас, Инк. Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения
RU2797808C2 (ru) * 2017-01-26 2023-06-08 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Модуляторы протеолиза эстрогеновых рецепторов и связанные с ними способы применения
US11807641B2 (en) 2019-12-04 2023-11-07 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use

Families Citing this family (264)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103209963A (zh) 2010-07-02 2013-07-17 吉里德科学公司 作为hiv抗病毒化合物的2-喹啉基-乙酸衍生物
KR20130135826A (ko) 2010-07-02 2013-12-11 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Ａｉｄｓ를 치료하기 위한 나프트-2-일아세트산 유도체
ES2685175T3 (es) 2010-09-30 2018-10-05 St. Jude Children's Research Hospital Imidazoles sustituidos con arilo
WO2012145728A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazole compounds and their pharmaceutical use
WO2013103738A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Gilead Sciences, Inc. Napthalene acetic acid derivatives against hiv infection
US9376392B2 (en) 2012-01-04 2016-06-28 Gilead Sciences, Inc. 2-(tert-butoxy)-2-(7-methylquinolin-6-yl) acetic acid derivatives for treating AIDS
JP6232384B2 (ja) * 2012-01-06 2017-11-15 ノバルティス アーゲー 複素環式化合物およびその使用方法
MX358660B (es) 2012-01-12 2018-08-30 Univ Yale Compuestos y metodos para degradacion mejorada de proteinas y otros polipeptidos elegidos como blanco mediante una ubiquitina ligasa e3.
CA2850881C (en) 2012-04-20 2021-02-16 Gilead Sciences, Inc. Benzothiazol-6-yl acetic acid derivatives and their use for treating an hiv infection
GB201311910D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
WO2014187777A1 (en) * 2013-05-21 2014-11-27 Mediapharma S.R.L. Novel inhibitors of pvhl-elongin c binding
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
US20180228907A1 (en) * 2014-04-14 2018-08-16 Arvinas, Inc. Cereblon ligands and bifunctional compounds comprising the same
RU2738833C9 (ru) * 2014-04-14 2022-02-28 Арвинас, Оперэйшнз, Инк. Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
CN106456699B (zh) 2014-05-05 2021-07-02 生物风险投资有限责任公司 作为抗老化剂抑制抗凋亡的Bcl-2蛋白的组合物和方法
WO2015184383A1 (en) * 2014-05-29 2015-12-03 St. Jude Children's Research Hospital Aryl-substituted imidazoles and methods of making and using same
US10071087B2 (en) 2014-07-22 2018-09-11 Bioventures, Llc Compositions and methods for selectively depleting senescent cells
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
WO2016045115A1 (zh) * 2014-09-28 2016-03-31 姜凡 Hiv-1整合酶抑制剂
US9694084B2 (en) 2014-12-23 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
JP6815318B2 (ja) 2014-12-23 2021-01-20 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド 二官能性分子によって標的化タンパク質分解を誘導する方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
KR20230119040A (ko) * 2015-01-20 2023-08-14 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및방법
GB201504314D0 (en) * 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
US10730870B2 (en) * 2015-03-18 2020-08-04 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
SG11201706542TA (en) 2015-03-30 2017-10-30 Mission Therapeutics Ltd 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
GB201506872D0 (en) * 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
CA2988379A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Etsuko Miyamoto Protein degradation inducing tag and usage thereof
CN105085620B (zh) * 2015-06-25 2018-05-08 中山大学附属第一医院 一种靶向泛素化降解Smad3的化合物
WO2017007612A1 (en) * 2015-07-07 2017-01-12 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce targeted protein degradation through bifunctional molecules
US20170008904A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-12 Arvinas, Inc. Mdm2-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2017011590A1 (en) * 2015-07-13 2017-01-19 Arvinas, Inc. Alanine-based modulators of proteolysis and associated methods of use
WO2017009650A1 (en) * 2015-07-14 2017-01-19 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
AU2016301195B2 (en) 2015-08-06 2022-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation to attenuate adoptive T-cell therapy associated adverse inflammatory responses
EP3337476A4 (en) 2015-08-19 2019-09-04 Arvinas, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF PROTEINS CONTAINING BROMODOMAIN
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
AU2016346203B2 (en) 2015-10-30 2021-05-27 Leo Pharma A/S Isotretinoin formulations and uses and methods thereof
KR20180097530A (ko) 2015-11-02 2018-08-31 예일 유니버시티 단백질분해 표적화 키메라 화합물(Proteolysis Targeting Chimera compound) 및 그의 제조 및 사용 방법
GB201522768D0 (en) * 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
MX2018012379A (es) * 2016-04-12 2019-07-04 Univ Michigan Regents Degradadores de proteinas de bromodominio y dominioextraterminal (bet).
EP3445759A1 (en) 2016-04-20 2019-02-27 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd Conjugates comprising ripk2 inhibitors
WO2017184995A1 (en) * 2016-04-21 2017-10-26 Bioventures, Llc Compounds that induce degradation of anti-apoptotic bcl-2 family proteins and the uses thereof
CN107305202B (zh) * 2016-04-22 2020-04-17 北京睿创康泰医药研究院有限公司 分析甲磺酸乐伐替尼及其制剂杂质的hplc方法及杂质作参比标准的用途
CA3018429A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of cyclin-dependent kinase 9 (cdk9) by conjugation of cdk9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
JP6968823B2 (ja) * 2016-04-22 2021-11-17 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド Ｅｇｆｒの分解のための二官能性分子、及び使用方法
EP3454862A4 (en) 2016-05-10 2020-02-12 C4 Therapeutics, Inc. SPIROCYCLIC DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109641874A (zh) 2016-05-10 2019-04-16 C4医药公司 用于靶蛋白降解的c3-碳连接的戊二酰亚胺降解决定子体
CN109562107A (zh) * 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CN105943526B (zh) * 2016-05-18 2018-08-14 上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 Pd0325901在维持动脉导管开放中的应用
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
KR101825065B1 (ko) * 2016-05-24 2018-02-05 한국화학연구원 Alk 단백질의 분해를 유도하는 약학적 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
GB201610156D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Otsuka Pharma Co Ltd Cliptac compositions
GB201610147D0 (en) * 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
WO2017223415A1 (en) * 2016-06-23 2017-12-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of tripartite motif-containing protein 24 (trim24) by conjugation of trim24 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CA3025806C (en) * 2016-06-23 2023-04-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degradation of bromodomain-containing protein 9 (brd9) by conjugation of brd9 inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
CN110294788A (zh) 2016-07-12 2019-10-01 冰洲石生物科技公司 新的化合物及其用途
CN106279120A (zh) * 2016-07-15 2017-01-04 谢阳 一种n‑芳基氨基甲酰基脯氨酸类化合物及其药物组合物和应用
EP3500299B1 (en) 2016-08-19 2023-12-13 BeiGene Switzerland GmbH Combination of zanubrutinib with an anti-cd20 or an anti-pd-1 antibody for use in treating cancer
CN106318920B (zh) * 2016-09-14 2019-10-11 中国科学院天津工业生物技术研究所 黄酮-6-羟化酶及其在灯盏乙素合成中的应用
GB2554071A (en) 2016-09-14 2018-03-28 Univ Dundee Small molecules
US20180072711A1 (en) 2016-09-15 2018-03-15 Arvinas, Inc. Indole derivatives as estrogen receptor degraders
AU2017330443B2 (en) 2016-09-26 2023-08-24 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Chromobox protein inhibitors and uses thereof
WO2018064589A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Targeted protein degradation using a mutant e3 ubiquitin ligase
JP6899993B2 (ja) * 2016-10-04 2021-07-07 国立医薬品食品衛生研究所長 複素環化合物
HRP20230414T1 (hr) 2016-10-11 2023-07-07 Arvinas Operations, Inc. Spojevi i postupci za ciljanu razgradnju androgenog receptora
SG10202104386UA (en) 2016-10-28 2021-05-28 Icahn School Med Mount Sinai Compositions and methods for treating ezh2-mediated cancer
IL290809B2 (en) 2016-11-01 2024-01-01 Arvinas Operations Inc PROTACS Targeted Tau-Protein and Related Methods of Use
CN106749060B (zh) * 2016-11-11 2019-07-23 湖北龙翔药业科技股份有限公司 一种帕托珠利的精制方法
KR20190087461A (ko) 2016-11-15 2019-07-24 갓코호우징 도쿄리카다이가쿠 p53 분해 유도 분자 및 의약 조성물
BR112019009565A2 (pt) * 2016-11-15 2019-10-08 Univ Tokyo Science Found método de avaliação da cinética molecular e método de rastreamento
AU2017361155B2 (en) 2016-11-15 2023-03-30 Tokyo University Of Science Foundation Ras protein degradation inducing molecule and pharmaceutical composition
KR102566109B1 (ko) * 2016-11-22 2023-08-10 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. Ｅ3 리가아제 리간드와 브루톤 티로신 키나아제(ｂｔｋ) 억제제의 컨쥬게이션에 의한 ｂｔｋ의 분해 및 사용 방법
KR102173464B1 (ko) * 2016-12-01 2020-11-04 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 분해제로서의 테트라히드로나프탈렌 및 테트라히드로이소퀴놀린 유도체
US11541051B2 (en) 2016-12-08 2023-01-03 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Compositions and methods for treating CDK4/6-mediated cancer
WO2018103027A1 (zh) 2016-12-08 2018-06-14 杭州领业医药科技有限公司 替吡法尼的晶型及其制备方法及药物组合物
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
EP3559002A4 (en) * 2016-12-23 2021-02-17 Arvinas Operations, Inc. CHEMERICAL MOLECULES TARGETING EGFR PROTEOLYSIS AND RELATED METHODS OF USE
MX2019007649A (es) * 2016-12-23 2019-09-10 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de polipeptidos de fibrosarcoma acelerado rapidamente.
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
US11191741B2 (en) * 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
CN106749513A (zh) * 2017-01-23 2017-05-31 中国药科大学 基于vhl配体诱导bet降解的双功能分子及其制备和应用
CA3049912A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Arvinas Operations, Inc. Modulators of estrogen receptor proteolysis and associated methods of use
JP2020506922A (ja) * 2017-01-31 2020-03-05 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッドＡｒｖｉｎａｓ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ， Ｉｎｃ． セレブロンリガンド、およびセレブロンリガンドを含有する二官能性化合物
EP3579847A4 (en) * 2017-02-08 2020-12-09 Dana Farber Cancer Institute, Inc. MODULAR DEGRADATION OF ENDOGENOUS PROTEIN WITH HETEROBIFUNCTIONAL COMPOUNDS
AU2018219289A1 (en) 2017-02-08 2019-09-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Regulating chimeric antigen receptors
JP7134183B2 (ja) * 2017-04-14 2022-09-09 ユニバーシティ・オブ・ダンディー 小分子
TW201902517A (zh) 2017-04-28 2019-01-16 美商石英醫療公司 Ｒａｆ降解結合物化合物
CN108976278B (zh) * 2017-06-05 2021-04-06 海创药业股份有限公司 一种嵌合分子及其制备和应用
CN110891605A (zh) * 2017-06-07 2020-03-17 希沃尔拜克治疗公司 免疫调节化合物的抗体缀合物及其用途
WO2018226978A1 (en) * 2017-06-09 2018-12-13 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Improved methods for generating small molecule degraders and dimerizers
EP3641762A4 (en) 2017-06-20 2021-03-10 C4 Therapeutics, Inc. N / O BONDED DEGRONS AND DEGRONIMERS FOR PROTEIN DEGRADATION
NZ760116A (en) 2017-06-22 2024-03-22 Vertex Pharma Modified membrane type serine protease 1 (mtsp-1) polypeptides and methods of use
CN110799543A (zh) 2017-06-26 2020-02-14 百济神州有限公司 肝细胞癌的免疫治疗
KR20200035435A (ko) 2017-07-28 2020-04-03 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
AU2018319060A1 (en) * 2017-08-18 2020-04-02 Cambridge Enterprise Limited Modular binding proteins
CN109422751B (zh) * 2017-09-03 2022-04-22 上海美志医药科技有限公司 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物
WO2019043208A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROQUINOLINONES
EP3679026A1 (en) 2017-09-04 2020-07-15 C4 Therapeutics, Inc. Glutarimide
WO2019043217A1 (en) 2017-09-04 2019-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag DIHYDROBENZIMIDAZOLONES
IL272573B2 (en) * 2017-09-13 2023-10-01 Amgen Inc Sarcomere activating bisamide compounds and their uses
US11358948B2 (en) 2017-09-22 2022-06-14 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
CA3076613A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN114748622A (zh) 2017-10-05 2022-07-15 弗尔康医疗公司 P38激酶抑制剂降低dux4和下游基因表达以用于治疗fshd
KR102129367B1 (ko) 2017-10-20 2020-07-03 한국화학연구원 세레브론 단백질의 분해 유도 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
WO2019084030A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HYDROXAMATE COMPOUNDS AND METHODS OF USE
WO2019084026A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Genentech, Inc. (4-HYDROXYPYRROLIDIN-2-YL) -HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US11110177B2 (en) 2017-11-10 2021-09-07 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L degraders and methods of treatment therewith
WO2019099868A2 (en) 2017-11-16 2019-05-23 C4 Therapeutics, Inc. Degraders and degrons for targeted protein degradation
US11065231B2 (en) 2017-11-17 2021-07-20 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor- associated kinase 4 polypeptides
JP2021014409A (ja) * 2017-11-21 2021-02-12 京都薬品工業株式会社 タンパク質結合性薬物
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
KR102538307B1 (ko) * 2017-12-13 2023-05-31 상하이테크 유니버시티 Alk 단백질 분해제 및 암 치료에서의 이의 용도
EP3728251A1 (en) 2017-12-18 2020-10-28 F. Hoffmann-La Roche AG Bifunctional inhibitors with egfr having a e3 ubiquitin ligase moiety
CN112105385A (zh) 2017-12-26 2020-12-18 凯麦拉医疗公司 Irak降解剂和其用途
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
WO2019148055A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Yale University Imide-based modulators of proteolysis and methods of use
TW201945357A (zh) 2018-02-05 2019-12-01 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 化合物
US20210261538A1 (en) * 2018-02-22 2021-08-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Protein arginine methyltransferase 5 (prmt5) degradation / disruption compounds and methods of use
WO2019173516A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Serine threonine kinase (akt) degradation / disruption compounds and methods of use
CN110240629B (zh) 2018-03-09 2023-10-03 上海科技大学 蛋白降解靶向bcr-abl化合物及其抗肿瘤应用
US11028088B2 (en) 2018-03-10 2021-06-08 Yale University Modulators of BTK proteolysis and methods of use
US11666661B2 (en) 2018-03-23 2023-06-06 The Regents Of The University Of California Methods and compounds for targeted autophagy
WO2019183523A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Genentech, Inc. Hetero-bifunctional degrader compounds and their use as modulators of targeted ubiquination (vhl)
JP2021519337A (ja) 2018-03-26 2021-08-10 シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤
BR112020020196A2 (pt) * 2018-04-01 2021-01-26 Arvinas Operations, Inc. compostos que visam brm e métodos de uso associados
MX2020010420A (es) 2018-04-04 2020-12-11 Arvinas Operations Inc Moduladores de la proteólisis y métodos asociados de uso.
KR20210003804A (ko) 2018-04-13 2021-01-12 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 세레브론 리간드 및 이를 포함하는 2작용성 화합물
WO2019200217A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for selective proteolysis of glucocorticoid receptors
CN112312904A (zh) 2018-04-16 2021-02-02 C4医药公司 螺环化合物
EP3556760A1 (en) 2018-04-19 2019-10-23 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
WO2019201123A1 (zh) * 2018-04-20 2019-10-24 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种多功能化合物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2019218904A1 (zh) * 2018-05-18 2019-11-21 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 非天然氨基酸类衍生物、其制备方法及用途
EP3578561A1 (en) 2018-06-04 2019-12-11 F. Hoffmann-La Roche AG Spiro compounds
CA3103205A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Amphista Therapeutics Ltd Bifunctional molecules for targeting uchl5
WO2019238886A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 University Of Dundee Bifunctional molecules for targeting usp14
JP2021527137A (ja) 2018-06-13 2021-10-11 アンフィスタ セラピューティクス リミテッド Ｒｐｎ１１を標的化するための二機能性分子
CA3104298A1 (en) * 2018-06-21 2019-12-26 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Wd40 repeat domain protein 5 (wdr5) degradation / disruption compounds and methods of use
WO2020010204A1 (en) * 2018-07-05 2020-01-09 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Protein tyrosine kinase 6 (ptk6) degradation / disruption compounds and methods of use
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
WO2020023851A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Yale University Bifunctional substitued pyrimidines as modulators of fak proteolyse
JPWO2020027225A1 (ja) 2018-07-31 2021-11-11 ファイメクス株式会社 複素環化合物
CN112912376A (zh) 2018-08-20 2021-06-04 阿尔维纳斯运营股份有限公司 用于治疗神经变性疾病的具有E3泛素连接酶结合活性并靶向α-突触核蛋白的蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)化合物
US11969472B2 (en) 2018-08-22 2024-04-30 Cullgen (Shanghai), Inc. Tropomyosin receptor kinase (TRK) degradation compounds and methods of use
WO2020051564A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Arvinas Operations, Inc. Polycyclic compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
US20220047596A1 (en) * 2018-09-12 2022-02-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination of parp inhibitor and brd4 inhibitor for the treatment of cancer
WO2020061381A1 (en) * 2018-09-19 2020-03-26 La Jolla Institute For Immunology Ptprs and proteoglycans in rheumatoid arthritis
EP3867242A1 (en) 2018-10-15 2021-08-25 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading btk via ubiquitin proteosome pathway
EP3870235A1 (en) * 2018-10-24 2021-09-01 F. Hoffmann-La Roche AG Conjugated chemical inducers of degradation and methods of use
CN111171113B (zh) * 2018-11-09 2023-05-16 汪义朋 一种特异性降解tau蛋白的小分子化合物及其应用
WO2020093370A1 (zh) * 2018-11-09 2020-05-14 汪义朋 一种特异性降解tau蛋白的小分子化合物及其应用
CN111233661B (zh) * 2018-11-29 2023-03-31 暨南大学 靶向泛素化降解ERRα蛋白的化合物及其药用组合物和应用
JP2022516401A (ja) 2018-11-30 2022-02-28 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
KR20210118816A (ko) 2018-12-19 2021-10-01 셀진 코포레이션 치환된 3-((3-아미노페닐)아미노)피페리딘-2,6-디온 화합물, 이의 조성물, 및 이를 사용한 치료 방법
WO2020132016A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Celgene Corporation Substituted 3-((3-aminophenyl)amino)piperidine-2,6-dione compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
US11547759B2 (en) 2019-01-30 2023-01-10 Montelino Therapeutics, Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
WO2020160295A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 Montelino Therapeutics, Llc Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
EP3922632A4 (en) * 2019-02-07 2023-02-15 Korea Research Institute of Chemical Technology DEGRADATION AGENT THAT INDUCES DEGRADATION OF A TARGET EED PROTEIN, METHOD FOR ITS MANUFACTURE AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF DISEASES ASSOCIATED WITH EED, EZH2 OR PRC2 USING SUCH AGENT AS THE ACTIVE SUBSTANCE
WO2020168172A1 (en) * 2019-02-15 2020-08-20 Zamboni Chem Solutions Inc. Conjugate compounds for the degradation of raf
EP3935050A4 (en) 2019-03-06 2023-01-04 C4 Therapeutics, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS FOR MEDICAL TREATMENT
WO2020191369A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
JP2022525924A (ja) 2019-03-21 2022-05-20 コディアック バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 細胞外小胞コンジュゲート及びその使用
TW202106676A (zh) 2019-04-05 2021-02-16 美商凱麥拉醫療公司 Stat降解劑及其用途
WO2020206608A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co., Ltd. Methods and compositions for targeted protein degradation
JP2022526025A (ja) 2019-04-09 2022-05-20 ニューリックス セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｃｂｌ－ｂ阻害のための３－置換ピペリジン化合物、並びに癌ワクチン及び／又は腫瘍溶解性ウイルスと組み合わせたＣｂｌ－ｂ阻害剤の使用
AU2020272978A1 (en) 2019-04-12 2021-09-16 C4 Therapeutics, Inc. Tricyclic degraders of Ikaros and Aiolos
CN110151767B (zh) * 2019-05-08 2022-10-18 武汉威立得生物医药有限公司 Gnf-7在制备治疗流感病毒感染的药物中的应用
SG11202111402PA (en) 2019-05-14 2021-11-29 Nuvation Bio Inc Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
MX2021013751A (es) 2019-05-17 2022-01-26 Nurix Therapeutics Inc Compuestos de ciano ciclobutilo para la inhibicion del protooncogen b de linfoma de linaje b de casitas (cbl-b) y usos de los mismos.
JP2022533147A (ja) * 2019-05-17 2022-07-21 ヒノバ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 芳香族アミン類のａｒ及びｂｅｔを標的とするタンパク質分解キメラ化合物及び使用
CA3142713A1 (en) * 2019-06-03 2020-12-10 Regents Of The University Of Minnesota Compounds that degrade kinases and uses thereof
WO2020252398A1 (en) 2019-06-12 2020-12-17 Northwestern University Proteolysis-targeting protacs inducing degradation of c-mic protein
US20230069104A1 (en) 2019-06-28 2023-03-02 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
JP2022540935A (ja) 2019-07-17 2022-09-20 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド タウタンパク質標的化化合物および関連する使用方法
US20220281876A1 (en) * 2019-07-26 2022-09-08 Beigene, Ltd. Degradation of bruton's tyrosine kinase (btk) by conjugation of btk inhibitors with e3 ligase ligand and methods of use
AU2020324408A1 (en) * 2019-08-05 2021-12-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Degraders of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7) and uses thereof
JP2022550437A (ja) 2019-10-01 2022-12-01 アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド Ｂｒｍ標的化化合物および関連使用方法
MX2022004526A (es) * 2019-10-17 2022-07-21 Arvinas Operations Inc Moléculas bifuncionales que contienen una porción de unión a la ligasa de ubiquitina e3 unida a una porción de direccionamiento a bcl6.
AU2020371039A1 (en) 2019-10-23 2022-05-19 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Chimeric polypeptide for regulating immune cells
CN112707900B (zh) * 2019-10-24 2022-06-10 上海科技大学 蛋白降解剂及其在疾病治疗中的应用
CN110713480B (zh) * 2019-10-28 2021-02-26 浙江省医学科学院 AChE蛋白降解物及其制备方法和应用
CN110759902B (zh) * 2019-11-01 2022-04-22 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其制备方法和用途
CN110684022B (zh) * 2019-11-01 2022-07-08 海南一龄医疗产业发展有限公司 Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途
EP4054546A4 (en) * 2019-11-06 2023-10-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. SELECTIVE HISTONE DEACETYLASE (HDAC) DEGRADATION PRODUCTS AND METHOD FOR THE USE THEREOF
US11952349B2 (en) 2019-11-13 2024-04-09 Nuvation Bio Inc. Anti-cancer nuclear hormone receptor-targeting compounds
AU2020397920A1 (en) 2019-12-04 2022-06-16 Nurix Therapeutics, Inc. Bifunctional compounds for degrading BTK via ubiquitin proteosome pathway
US11904006B2 (en) 2019-12-11 2024-02-20 University Of Iowa Research Foundation Poly(diaminosulfide) particle-based vaccine
CN112979747A (zh) * 2019-12-16 2021-06-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 用于制备蛋白降解靶向嵌合体的羟脯氨酸衍生物
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4076520A4 (en) 2019-12-17 2024-03-27 Kymera Therapeutics Inc IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
PE20221582A1 (es) 2019-12-19 2022-10-06 Arvinas Operations Inc Compuestos y metodos para la degradacion dirigida de receptor de androgenos
CA3154073A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Christopher G. Nasveschuk Isoindolinone and indazole compounds for the degradation of egfr
TW202136242A (zh) 2019-12-23 2021-10-01 美商凱麥拉醫療公司 Smarca降解劑及其用途
JP2023516645A (ja) * 2020-03-04 2023-04-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｔｅａｄ阻害剤としてのヘテロ二官能性分子
JP2023516073A (ja) 2020-03-05 2023-04-17 シーフォー セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｂｒｄ９の標的分解のための化合物
CA3171258A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Nan JI Mdm2 degraders and uses thereof
CN115605267A (zh) 2020-03-21 2023-01-13 阿维纳斯企业公司（Us） 突变体lrrk2蛋白水解的选择性调节剂和相关使用方法
WO2021194879A1 (en) 2020-03-21 2021-09-30 Arvinas Operations, Inc. Indazole based compounds and associated methods of use
JP7440940B2 (ja) 2020-03-27 2024-02-29 オップテラ インコーポレイテッド Ｐｌｋ１の選択的分解誘導化合物
JPWO2021201036A1 (ru) * 2020-03-31 2021-10-07
JP2023521698A (ja) 2020-04-06 2023-05-25 アルヴィナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド Ｋｒａｓの標的化分解のための化合物及び方法
CN115835886A (zh) * 2020-04-23 2023-03-21 衣阿华大学研究基金会 Gper蛋白水解靶向嵌合体
CN113563414B (zh) * 2020-04-29 2022-08-12 泰比棣医药科技(石家庄)有限公司 一种组织靶向的蛋白靶向降解化合物及其用途
CN111606969B (zh) * 2020-05-13 2023-02-03 四川大学 一种parp1蛋白降解剂及其在抗肿瘤中的应用
GB202007106D0 (en) 2020-05-14 2020-07-01 Ucl Business Plc Cyclosporine analogues
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
GB202008201D0 (en) * 2020-06-01 2020-07-15 Neophore Ltd Inhibitor compounds
CN113321700B (zh) * 2020-06-02 2022-07-01 泰比瑞医药科技(石家庄)有限公司 一种降解靶蛋白的双功能化合物及其用途
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
WO2022047145A1 (en) 2020-08-28 2022-03-03 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerating fibrosarcoma protein degrading compounds and associated methods of use
WO2022066928A2 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
MX2023004545A (es) 2020-10-21 2023-07-05 Arvinas Operations Inc Compuestos y métodos para la degradación dirigida de la proteína del receptor de andrógenos.
CN112174999A (zh) * 2020-11-02 2021-01-05 兰州理工大学 一种具有抗癌活性的钛金属配合物后修饰产物及其制备方法与应用
WO2022098544A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor and associated methods of use
CA3197092A1 (en) * 2020-11-11 2022-05-19 Jakob FUHRMANN 1-(2-(4-cyclopropyl-1h-1,2,3-triazol-1-yl)acetyl)-4-hydroxy-n-(benzyl)pyrrolidin e-2-carboxamide derivatives as vhl inhibitors for the treatment of anemia and cancer
EP4251619A1 (en) * 2020-11-30 2023-10-04 Genentech, Inc. Pyrrolidine derivatives and methods of use
WO2022120355A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
AU2022218128A1 (en) 2021-02-02 2023-08-17 Les Laboratoires Servier Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
AU2022221145A1 (en) * 2021-02-15 2023-09-21 Astellas Pharma Inc. Quinazoline compound for inducing degradation of G12D mutant KRAS protein
WO2022187650A1 (en) * 2021-03-04 2022-09-09 The Scripps Research Institute Heterobifunctional compositions for targeted protein degradation and methods for their use
WO2022192878A1 (en) * 2021-03-09 2022-09-15 Baylor College Of Medicine Cellular selectivity profiling against rna helicases and splicing regulators
CN115043817A (zh) * 2021-03-09 2022-09-13 苏州泽璟生物制药股份有限公司 Sos1蛋白水解调节剂及其制备方法和应用
PE20231940A1 (es) 2021-03-19 2023-12-05 Arvinas Operations Inc Compuestos a base de indazol y metodos de uso asociados
BR112023019420A2 (pt) 2021-03-23 2023-10-24 Nuvation Bio Inc Compostos de direcionamento ao receptor de hormônio nuclear anticâncer
JP2024515619A (ja) 2021-04-16 2024-04-10 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド Ｂｃｌ６タンパク質分解の調節因子および関連する使用方法
EP4328219A1 (en) * 2021-04-23 2024-02-28 Shanghai Leadingtac Pharmaceutical Co. Ltd. Sos1 degrading agent and preparation method therefor and application thereof
CN113603676B (zh) * 2021-04-28 2022-05-24 浙江工业大学 基于厄洛替尼靶向降解egfr蛋白小分子化合物及其制备方法和应用
EP4089103A1 (en) 2021-05-12 2022-11-16 Universität Duisburg-Essen Clpcp protease-binding cyclic heptapeptides
US20230099344A1 (en) 2021-06-15 2023-03-30 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4
WO2023283130A1 (en) 2021-07-04 2023-01-12 Newave Pharmaceutical Inc. Isoquinoline derivatives as mutant egfr modulators and uses thereof
WO2023034411A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted degradation of proteins in a plant cell
US11981672B2 (en) 2021-09-13 2024-05-14 Montelino Therapeutics Inc. Bi-functional compounds and methods for targeted ubiquitination of androgen receptor
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
WO2023076161A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
WO2023097031A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
WO2023096987A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Arvinas Operations, Inc. Brm targeting compounds and associated methods of use
GB202117225D0 (en) * 2021-11-29 2022-01-12 Neophore Ltd Protac compounds
CN113979999B (zh) * 2021-12-23 2022-05-20 北京鑫开元医药科技有限公司 靶向泛素化降解bcr-abl激酶的化合物及其制备方法、组合物和用途
WO2023141570A2 (en) * 2022-01-21 2023-07-27 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of kras
AR128330A1 (es) 2022-01-26 2024-04-17 Genentech Inc Inductores químicos de degradación conjugados con anticuerpo y métodos de estos
CN116676273A (zh) * 2022-02-22 2023-09-01 中国科学院深圳先进技术研究院 一种蛋白水解靶向流感病毒及其制备方法和应用
CN114560908A (zh) * 2022-03-11 2022-05-31 国家纳米科学中心 一种多肽protac分子及其制备方法和应用
WO2023205701A1 (en) 2022-04-20 2023-10-26 Kumquat Biosciences Inc. Macrocyclic heterocycles and uses thereof
WO2023220425A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Kymera Therapeutics, Inc. Bcl-xl/bcl-2 degraders and uses thereof
WO2024006776A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and medical use thereof
WO2024006781A1 (en) 2022-06-27 2024-01-04 Relay Therapeutics, Inc. Estrogen receptor alpha degraders and use thereof
WO2024020221A1 (en) 2022-07-21 2024-01-25 Arvinas Operations, Inc. Modulators of tyk2 proteolysis and associated methods of use
WO2024035780A1 (en) * 2022-08-09 2024-02-15 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Akr1c3 targeted heterobifunctional small molecule proteolysis targeting chimeras
CN115028679B (zh) * 2022-08-11 2022-11-15 深圳湾实验室 一种具有Cyclophilin A降解活性的PROTAC化合物及其制备方法与应用
WO2024033537A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Astellas Pharma Inc. Combination of anticancer agents comprising a bifunctional compound with g12d mutant kras inhibitory activity
WO2024033538A1 (en) 2022-08-12 2024-02-15 Astellas Pharma Inc. Combination of anticancer agents comprising a bifunctional compound with g12d mutant kras inhibitory activity
KR20240025485A (ko) * 2022-08-17 2024-02-27 한국화학연구원 Cdk2 및/또는 cdk9의 억제 또는 분해용 화합물 및 이들의 의약 용도
WO2024040080A1 (en) * 2022-08-19 2024-02-22 Erasca, Inc. Kras inhibitor conjugates
WO2024050016A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 Oerth Bio Llc Compositions and methods for targeted inhibition and degradation of proteins in an insect cell
WO2024054591A1 (en) 2022-09-07 2024-03-14 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (raf) degrading compounds and associated methods of use
WO2024064358A1 (en) 2022-09-23 2024-03-28 Ifm Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity
WO2024075051A1 (en) 2022-10-07 2024-04-11 Pfizer Inc. Hsd17b13 inhibitors and/or degraders
WO2024081913A1 (en) * 2022-10-14 2024-04-18 76Bio, Inc. Dual-specific bifunctional fusion proteins for ubiquitin-mediated degradation
CN117024413B (zh) * 2023-10-07 2024-01-09 天津匠新致成科技有限公司 3-氨基吡嗪-2-甲酰胺类靶向蛋白水解嵌合体及其制备方法、药物组合物和应用
CN117402178B (zh) * 2023-12-15 2024-03-08 英矽智能科技(上海)有限公司 作为jak抑制剂和phd抑制剂的嘧啶类化合物

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
ES2116591T3 (es) 1993-04-07 1998-07-16 Pfizer Cicloalquilhidroxiureas y su uso como inhibidores de la lipoxigenasa.
US6528275B1 (en) * 1996-04-24 2003-03-04 Peptide Therapeutics Limited Substrates and inhibitors of proteolytic enzymes
CA2204082A1 (en) * 1996-05-03 1997-11-03 Michael William John Urquhart Pharmaceutical compounds
US6218425B1 (en) * 1996-08-06 2001-04-17 Eli Lilly And Company 8-substituted B-nor-6-Thiaequilenin compounds having activity as selective estrogen receptor modulators
CA2218756A1 (en) * 1996-10-25 1998-04-25 Kristin Sue Marron Substituted benzo¢b!thiophene compounds having activity as selective estrogen receptor modulators
HRP970566A2 (en) 1996-10-30 1998-08-31 Jones Deborah Defeo Conjugates useful in the treatment of prostate canser
EP1023315B1 (en) 1997-05-14 2010-03-10 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods and compositions for destruction of selected proteins
ATE256473T1 (de) 1997-07-10 2004-01-15 Merck & Co Inc Konjugate welche bei der behandlung von prostatakrebs nützlich sind
AU5467699A (en) * 1998-08-07 2000-02-28 Chiron Corporation Substituted isoxazole as estrogen receptor modulators
WO2000022110A2 (en) * 1998-10-09 2000-04-20 President And Fellows Of Harvard College Targeted proteolysis by recruitment to ubiquitin protein ligases
US6306663B1 (en) 1999-02-12 2001-10-23 Proteinex, Inc. Controlling protein levels in eucaryotic organisms
WO2000050445A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Oklahoma Medical Research Foundation Novel component of von hippel-lindau tumor suppressor complex and scf ubiquitin ligase
AU769652B2 (en) 1999-05-05 2004-01-29 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Novel prolines as antimicrobial agents
WO2001028593A2 (en) 1999-10-19 2001-04-26 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6740495B1 (en) 2000-04-03 2004-05-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase assay
US6417394B2 (en) * 2000-04-05 2002-07-09 Bristol Myers Squibb Pharma Company Specific salt forms of triphenylethylene derivatives as selective estrogen receptor modulators
JP2004509072A (ja) * 2000-06-28 2004-03-25 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター並びにその同定、設計及び使用方法
GEP20053586B (en) * 2000-08-24 2005-07-25 Univ Tennessee Res Corp Selective Androgen Receptor Modulators and Pharmaceutical Compositions Containing the Same
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
US7208157B2 (en) 2000-09-08 2007-04-24 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
AU2001295041A1 (en) 2000-09-08 2002-03-22 California Institute Of Technology Proteolysis targeting chimeric pharmaceutical
CN1264858C (zh) 2001-02-16 2006-07-19 纳幕尔杜邦公司 血管生成抑制三肽、组合物及其使用方法
HN2002000136A (es) 2001-06-11 2003-07-31 Basf Ag Inhibidores de la proteasa del virus hiv, compuestos que contienen a los mismos, sus usos farmaceuticos y los materiales para su sintesis
DE60238620D1 (de) * 2001-08-03 2011-01-27 Vertex Pharma Von pyrazol abgeleitete kinaseinhibitoren und deren verwendung
US20030133927A1 (en) 2001-10-10 2003-07-17 Defeo-Jones Deborah Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
US7053046B2 (en) * 2001-12-21 2006-05-30 Mcgrath Kevin Peptide activators of VEGF
AU2003249920A1 (en) 2002-07-02 2004-01-23 Novartis Ag Peptide inhibitors of smac protein binding to inhibitor of apoptosis proteins (iap)
US20030143590A1 (en) 2002-11-18 2003-07-31 Shyam Ramakrishnan Regulation of human dopamine-like g protein- coupled receptor
EP1651595A2 (en) * 2003-05-30 2006-05-03 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
PT1656360E (pt) * 2003-06-13 2007-10-22 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de tiazolina como moduladores dos receptores de androgénio (sarms)
WO2005111028A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms)
WO2006006065A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
DE102008020113A1 (de) 2008-04-23 2009-10-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Dihydropyrazolone und ihre Verwendung
KR20120127754A (ko) 2004-12-20 2012-11-23 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 피롤리딘 억제제
WO2006113942A2 (en) * 2005-04-20 2006-10-26 Schering Corporation Method of inhibiting cathepsin activity
US7718846B2 (en) 2005-05-16 2010-05-18 Gideon Koren Animal models of long QT syndrome and uses thereof
CA2620414A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Methylgene Inc. Benzodiazepine and benzopiperazine analog inhibitors of histone deacetylase
CA2620566A1 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007087518A2 (en) * 2006-01-24 2007-08-02 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-substituted benzimidazoles as selective androgen receptor modulators (sarms)
EP1994027A2 (en) * 2006-03-03 2008-11-26 Novartis AG N-formyl hydroxylamine compounds
US7989487B2 (en) * 2006-07-06 2011-08-02 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2008011392A2 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Ligand Pharmacueticals Incorporated Proline urea ccr1 antagonists for the treatment of autoimmune diseases or inflammation
US8987233B2 (en) 2006-11-03 2015-03-24 Pharmacyclics, Inc. Bruton's tyrosine kinase activity probe and method of using
WO2008067495A2 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Rutgers, The State University Of New Jersey Chemotherapeutic conjugates and methods of use
US20080233850A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 3M Innovative Properties Company Abrasive article and method of making and using the same
TWI432212B (zh) 2007-04-30 2014-04-01 Genentech Inc Ｉａｐ抑制劑
ES2392003T3 (es) 2007-07-25 2012-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de la triazina quinasa
CN104188971B (zh) * 2007-12-21 2017-05-03 配体药物公司 选择性雄激素受体调节剂(sarm)及其应用
US8476260B2 (en) 2007-12-28 2013-07-02 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Antitumor agent
US20100061960A1 (en) 2008-07-18 2010-03-11 Franz Ulrich Schmitz Amido Anti-Viral Compounds, Compositions, And Methods Of Use
CN101768155B (zh) 2008-12-30 2012-09-05 天津药物研究院 一类含(氨甲基-五元芳香杂环-4-羰基)-吡咯烷-2-羧酸的衍生物、其制备方法和用途
WO2010107485A1 (en) 2009-03-17 2010-09-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 ligase inhibitors
WO2010141805A1 (en) * 2009-06-05 2010-12-09 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclic amides as modulators of trpa1
WO2011005510A2 (en) 2009-06-22 2011-01-13 Cerapedics, Inc. Peptide conjugates and uses thereof
US9163330B2 (en) 2009-07-13 2015-10-20 President And Fellows Of Harvard College Bifunctional stapled polypeptides and uses thereof
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US20110164191A1 (en) * 2010-01-04 2011-07-07 Microvision, Inc. Interactive Projection Method, Apparatus and System
EP2571503B1 (en) 2010-05-14 2015-01-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and their use in treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders
CA2799403C (en) 2010-05-14 2020-01-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia
WO2011160016A2 (en) * 2010-06-17 2011-12-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York E3 binding pockets and identification and use of e3 ligase inhibitors
EP2588129A4 (en) 2010-06-30 2014-07-09 Univ Brandeis ON SMALL MOLECULES TARGETED PROTEIN REMOVAL
JP5823514B2 (ja) 2010-07-07 2015-11-25 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸輸送を阻害する化合物及び方法
WO2012009649A1 (en) 2010-07-16 2012-01-19 Anderson Gaweco Mif inhibitors and their uses
EP2619184B1 (en) 2010-09-24 2018-05-23 The Regents of the University of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
AU2011338615B2 (en) 2010-12-07 2017-07-27 Yale University Small-molecule hydrophobic tagging of fusion proteins and induced degradation of same
US20140243282A1 (en) 2010-12-31 2014-08-28 Satish Reddy Kallam Methods and compositions for designing novel conjugate therapeutics
EP2696682B1 (en) 2011-04-13 2018-03-21 Innovimmune Biotherapeutics, Inc. Mif inhibitors and their uses
MX358660B (es) 2012-01-12 2018-08-30 Univ Yale Compuestos y metodos para degradacion mejorada de proteinas y otros polipeptidos elegidos como blanco mediante una ubiquitina ligasa e3.
WO2013106646A2 (en) 2012-01-12 2013-07-18 Yale University Compounds and methods for the inhibition of vcb e3 ubiquitin ligase
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
WO2013170147A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Yale University Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same
WO2014001356A1 (en) 2012-06-25 2014-01-03 Oncoethix Sa Method of treating lymphoma using thienotriazolodiazepine compounds
KR101738063B1 (ko) 2012-09-21 2017-05-19 아로그 파마슈티칼스, 인코퍼레이티드 구조적으로 활성인 인산화된 ｆｌｔ３ 키나제의 억제 방법
GB201311910D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel Compounds
NL2011274C2 (en) 2013-08-06 2015-02-09 Illumicare Ip B V 51 Groundbreaking platform technology for specific binding to necrotic cells.
JP2016513118A (ja) 2013-02-22 2016-05-12 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ４−置換されたピロロ−およびピラゾロジアゼピン類
US9492460B2 (en) 2013-02-27 2016-11-15 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole compounds useful as bromodomain inhibitors
GB201311888D0 (en) * 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
PL3071203T3 (pl) 2013-11-18 2021-08-23 Forma Therapeutics, Inc. Kompozycje tetrahydrochinolinowe jako inhibitory bromodomeny bet
US20160058872A1 (en) 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
RU2738833C9 (ru) 2014-04-14 2022-02-28 Арвинас, Оперэйшнз, Инк. Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
TW201613916A (en) 2014-06-03 2016-04-16 Gilead Sciences Inc TANK-binding kinase inhibitor compounds
US20160022642A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Yale University Compounds Useful for Promoting Protein Degradation and Methods Using Same
US10071164B2 (en) 2014-08-11 2018-09-11 Yale University Estrogen-related receptor alpha based protac compounds and associated methods of use
US9975901B2 (en) 2014-10-02 2018-05-22 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Crystalline solid state form of the benzene sulphonic acid salt of 2-[(4S)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-8-(methyloxy)-4H-[1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-4-yl]-N-ethylacetamide
UA122130C2 (uk) 2014-10-27 2020-09-25 Тенша Терапеутікс, Інк. Інгібітори бромодомену
KR20230119040A (ko) 2015-01-20 2023-08-14 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 안드로겐 수용체의 표적화된 분해를 위한 화합물 및방법
GB201504314D0 (en) 2015-03-13 2015-04-29 Univ Dundee Small molecules
US10730870B2 (en) 2015-03-18 2020-08-04 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
EP3302482A4 (en) 2015-06-05 2018-12-19 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
KR20180097530A (ko) * 2015-11-02 2018-08-31 예일 유니버시티 단백질분해 표적화 키메라 화합물(Proteolysis Targeting Chimera compound) 및 그의 제조 및 사용 방법

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2704807C2 (ru) * 2015-06-04 2019-10-31 Арвинас, Инк. Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения
RU2704807C9 (ru) * 2015-06-04 2021-02-24 Арвинас, Инк. Модуляторы протеолиза на основе имидов и связанные с ними способы применения
RU2797808C2 (ru) * 2017-01-26 2023-06-08 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Модуляторы протеолиза эстрогеновых рецепторов и связанные с ними способы применения
RU2797832C2 (ru) * 2018-04-01 2023-06-08 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Соединения, целенаправленно воздействующие на brm, и связанные с ними способы применения
US11807641B2 (en) 2019-12-04 2023-11-07 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013106643A2 (en) 2013-07-18
EP3608317A1 (en) 2020-02-12
AU2013207900A8 (en) 2014-07-31
MX358660B (es) 2018-08-30
HK1208875A1 (en) 2016-03-18
KR20200063135A (ko) 2020-06-04
JP2021185202A (ja) 2021-12-09
AU2013207900B2 (en) 2017-12-07
MX2022009478A (es) 2022-10-10
JP2023171589A (ja) 2023-12-01
JP2019023206A (ja) 2019-02-14
AU2022205187B2 (en) 2024-04-04
CA2861066C (en) 2024-01-02
WO2013106643A3 (en) 2013-09-06
AU2018201554A1 (en) 2018-03-29
JP2020063314A (ja) 2020-04-23
EP2802608A2 (en) 2014-11-19
JP2015508414A (ja) 2015-03-19
RU2666530C2 (ru) 2018-09-11
KR20220124816A (ko) 2022-09-14
AU2013207900A1 (en) 2014-07-24
EP2802608A4 (en) 2015-08-05
KR102204989B1 (ko) 2021-01-20
RU2018126714A3 (ru) 2021-10-14
BR112014017095A2 (pt) 2017-06-13
MX2014008520A (es) 2015-08-14
AU2018201554B2 (en) 2020-06-25
CN117736134A (zh) 2024-03-22
US10730862B2 (en) 2020-08-04
CN104736569A (zh) 2015-06-24
US20140356322A1 (en) 2014-12-04
CA2861066A1 (en) 2013-07-18
KR102438072B1 (ko) 2022-08-31
AU2024201732A1 (en) 2024-04-11
RU2018126714A (ru) 2019-03-12
AU2020239664A1 (en) 2020-10-15
AU2020239664B2 (en) 2022-04-21
US20190127359A1 (en) 2019-05-02
AU2022205187A1 (en) 2022-07-28
KR20150010935A (ko) 2015-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2014133019A (ru) Соединения и способы усиления деградации белков-мишеней и других полипептидов с помощью е3 убиквитин лигазы
US11524949B2 (en) Degraders and Degrons for targeted protein degradation
KR102650496B1 (ko) Hpk1 억제제로서의 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
RU2018105094A (ru) Модуляторы протеолиза на основе аланина и связанные с ними способы применения
US20230095223A1 (en) Spirocyclic degronimers for target protein degradation
KR102658602B1 (ko) Hpk1 억제 활성을 갖는 치환된 6-아자벤즈이미다졸 화합물
AU2019301944B2 (en) 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of IKAROS Family Zinc Finger 2 (IKZF2)-dependent diseases
AU2017382436C1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of Rapidly Accelerated Fibrosarcoma polypeptides
ES2805087T3 (es) Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la cinasa RET
AU2016232705C1 (en) Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins
RU2020139890A (ru) Имидные модуляторы протеолиза и способы их применения
RU2018123481A (ru) Анти-lag3 антитела и антигенсвязывающие фрагменты
JP2019503674A5 (ru)
US11986531B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
WO2023178199A2 (en) Targeted bifunctional degraders
RU2797832C2 (ru) Соединения, целенаправленно воздействующие на brm, и связанные с ними способы применения
RU2782458C2 (ru) Соединения и способы нацеленного расщепления полипептидов быстропрогрессирующей фибросаркомы
RU2022126566A (ru) Соединения и способы для улучшенного расщепления специфических белков