JP2024026363A - Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物 - Google Patents

Ｈｐｋ１阻害剤としての置換６－アザベンゾイミダゾール化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】 疾患を処置する方法を提供すること【解決手段】 本開示は、一般に、ある特定の６－アザベンゾイミダゾール化合物、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに前記化合物および医薬組成物を作製および使用する方法に関する。本明細書に開示される化合物および組成物は、ＨＢＶ、ＨＩＶ、がんおよび／または過剰増殖性疾患などの造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）阻害剤によって改変可能な疾患、障害または感染症の処置または予防に使用され得る。一態様では、本開示は、それを必要とする被験体においてがん細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。【選択図】 なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、全ての目的のためにその全体がそれぞれ本明細書に組み込まれる、２０１８年１０月３１日付で出願された米国仮特許出願第６２／７５３，３３９および２０１９年６月２８日付で出願された米国仮特許出願第６２／８６８，５５０の優先権を主張する。分野
本開示は、一般に、ある特定の６－アザベンゾイミダゾール化合物、前記化合物を含む医薬組成物、ならびに前記化合物および医薬組成物を作製および使用する方法に関する。
背景
がん免疫学は、免疫チェックポイント受容体ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１に対する阻害剤抗体によって強調される、がん研究の急成長している領域である。これらのチェックポイント経路の標的化破壊によって、免疫細胞が重要な制御経路から解放され、がん細胞に対する免疫応答のブーストが可能になる。これらの抗体を利用する現在の治療は、多くの異なるがんに対する顕著で永続性な応答だけでなく、低い全奏効率（２５％未満）によっても強調される。これらの奏効率を理解および改善することは手ごわい目標であり、チェックポイント遮断と他の免疫活性化剤または細胞ベースの治療を組み合わせることにより、患者応答への進出を広げることができた。
胚中心キナーゼファミリーのＳＴＥ２０ｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼである造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）は、Ｔ細胞、Ｂ細胞および樹状細胞を含む多様な免疫集団の機能を制御する（Ｈｕ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｓ Ｄｅｖ， １９９６；Ａｌｚａｂｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００９）。Ｔ細胞では、ＨＰＫ１が、セリン３７６でＳＬＰ７６をリン酸化して、ＳＬＰ７６と１４－３－３タンパク質の会合を誘導し、シグナル伝達複合体の脱会合をもたらす（Ｄｉ Ｂａｒｔｏｌｏ ｅｔ ａｌ．， ＪＥＭ ２００７）ことによって、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達の負の制御因子として働く（Ｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０００；Ｓａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＪＢＣ ２００１）。ＨＰＫ１のＴＣＲシグナル伝達の負の制御因子としての役割をさらに支持して、マウスＨＰＫ１欠損Ｔ細胞またはＨＰＫ１キナーゼ不活性変異Ｔ細胞は、その野生型対応物と比較してＴＣＲ活性化時にＥＲＫ１／２活性化およびエフェクターサイトカイン分泌を増強した（Ｓｈｕｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１８）。したがって、ＨＰＫ１の低分子阻害剤は、抗腫瘍免疫を増強する新規な方法を提供し、チェックポイント受容体遮断に対する応答を増加させる方法も提供することができた。
Ｈｕ ｅｔ ａｌ．， Ｇｅｎｓ Ｄｅｖ， １９９６；Ａｌｚａｂｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００９ Ｌｉｏｕ ｅｔ ａｌ．， Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ２０００；Ｓａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， ＪＢＣ ２００１ Ｓｈｕｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００７；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１８
概要
一態様では、式Ｉ
Figure 2024026363000001
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方はＨ、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１～６アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨ、ハロゲンまたはＣ１～６アルキルであり、各Ｃ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されているか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ３～７単環式シクロアルキルおよび前記４～６員の単環式ヘテロシクリルは、それぞれ必要に応じて、１つのＲ１１で置換されており、それぞれ必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されているか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｒ１１は、
ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、
ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～７単環式シクロアルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１
であり；
Ｒ２１は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－Ｏ
Ｈ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリールであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロアリール、
ｖ）－ＮＨ２、
ｖｉ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）であって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、
ｖｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であって、各Ｃ１～６アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、
ｖｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、または
ｉｘ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）Ｃ１～３アルコキシ、
ｅ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、
ｆ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ならびに
ｇ）必要に応じて、１つの－ＯＨで置換された－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル
であり、
Ｒ３およびＲ１３はそれぞれＨであるか、または
Ｒ３およびＲ１３は一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｌ１は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたシクロブチレンであり；
Ｘは－ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～７員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、または
ｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）Ｃ１～３アルコキシ、
ｅ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、ならびに
ｆ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロシクリル
から選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル
であり；あるいは
Ｘは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されており；
各Ｒ１８は、独立して、
ｉ）－ＣＮ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）－ＯＨ、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、
ｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、
ｖｉ）－ＣＯＯＨ、または
ｖｉｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２であって、各Ｒ２２が独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルである、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２
であり；
Ｘ１はＮまたはＣＲ１７であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルまたはＣ１～３アルコキシであり；
Ｒ７は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル
であり；
Ｚは－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ８）２－または－ＮＲ８－であり；
各Ｒ８は独立して、ＨまたはＣ１～３アルキルであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、
ｉｖ）－ＮＨ２、
ｖ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）であって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で
置換されている、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、
ｖｉ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であって、各Ｃ１～６アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、
ｖｉｉ）－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２であって、各Ｃ１～６アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、
ｖｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、
ｉｘ）－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）２であって、各Ｒ２３が独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルである、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）２、
ｘ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）Ｃ１～３アルコキシ、
ｄ）Ｃ３～７単環式シクロアルキル、
ｅ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立してオキソおよびＣ１～３アルキルから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロシクリル、ならびに
ｆ）－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～３アルキルであって、Ｒ２０がＨまたはＣ１～３アルキルである、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～３アルキル
から選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、
ｘｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、
ｘｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリールであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロアリール、
ｘｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｘｉｖ）－ＣＯＯＨ、
ｘｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、または
ｘｖｉ）－Ｃ１～３アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２
であり、
ここで、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、または－Ｃ１～３アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり；
各Ｒ１９は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ
３～７単環式シクロアルキル、または
ｖ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル
である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
一態様では、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、４種、１もしくは２種、１～３種、または１～４種）の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、４種、１もしくは２種、１～３種、または１～４種）の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体においてＨＰＫ１活性を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体において増加したＨＰＫ１活性に関連する疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体においてＴ細胞活性化を増加させる方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体においてがん細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩ
ｃの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
詳細な説明
Ｉ．定義
本開示は、特許請求される発明の例証とみなされ、添付の特許請求の範囲を例示される具体的な実施形態に限定することを意図していないことを理解して、以下の記載がなされる。本開示の全体にわたって使用される見出しは、便宜上提供されるものであり、特許請求の範囲をいかなる方法でも限定するものと解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下で例示される実施形態を任意の他の見出しの下で例示される実施形態と組み合わせてもよい。
特に定義しない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ある（ａ）」、「および（ａｎｄ）」および「前記（ｔｈｅ）」は、文脈上明確に指示されない限り、複数指示対象を含むことに留意しなければならない。よって、例えば「前記化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は複数のこのような化合物を含み、「前記アッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は１つまたは複数のアッセイおよび当業者に公知のその等価物への言及を含む等である。
本明細書で使用される場合、以下の語、句および記号は一般に、それらが使用される文脈がそうでないと示す場合を除き、以降に明記されているような意味を有することが意図される。
２つの文字または記号の間にないダッシュ（「－」）は、置換基の結合点を示すために使用される。例えば、－ＣＯＮＨ２は、炭素原子を通して結合する。化学基の前または末端のダッシュは便宜上のものであり、化学基は、１つまたは複数のダッシュの有無に関わらず、それらの本来の意味を失うことなく表すことができる。構造中の線を貫いて描かれた波線は、基の結合点を示す。化学的または構造的に必要とされない限り、方向性は、化学基が書かれたまたは名付けられた順序により示されも暗示されもしない。環の中心から出ている実線は、環上の置換基についての結合点が任意の環原子にあり得ることを示している。例えば、以下の構造のＲａは５個の炭素環原子のいずれかに結合することでき、またはＲａは窒素環原子に結合した水素に取って代わることができる：
Figure 2024026363000002
接頭辞「Ｃｕ～ｖ」は、次に続く基がｕ～ｖ個の炭素原子を有することを示す。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、アルキル基が１～６個の炭素原子を有することを示す。同様に、「ｘ～ｙ員の」環（ｘおよびｙは数値範囲である）、例えば「３～１２員のヘテロシクリル」という用語は、ｘ～ｙ個の原子（例えば、３～１２個）を含有し、その最大８０％がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐなどのヘテロ原子であり得、残りの原子が炭素である環を指す。
また、ある特定の一般的に使用される代替化学名が使用されてもされなくてもよい。例えば、二価「アルキル」基、二価「アリール」基などの二価基は、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基またはアルキリル基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基またはアリーリル基とも呼ばれ得る。
「本明細書に開示される化合物」または「本開示の化合物」または「本明細書で提供される化合物」または「本明細書に記載されている化合物」は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物を指す。実施例１～２９７の具体的な化合物も含まれる。
本明細書における「約」の値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態を含む（および記載する）。ある特定の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、「約」という用語は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という用語は、「Ｘ」の記載を含む。
「アルキル」は、非分岐または分岐の飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用される場合、アルキルは、１～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ１～２０アルキル）、１～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～８アルキル）、１～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～６アルキル）、または１～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ１～４アルキル）を有する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、および３－メチルフェニルが挙げられる。特定の数の炭素を有するアルキル残基が、化学名により名付けられる、または分子式により特定されるとき、その数の炭素を有する全ての位置異性体が包含され得、よって例えば、「ブチル」は、ｎ－ブチル（すなわち、－（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ－ブチル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）およびｔｅｒｔ－ブチル（すなわち、－Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ－プロピル（すなわち、－（ＣＨ２）２ＣＨ３）およびイソプロピル（すなわち、－ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含み、２～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルケニル）、２～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルケニル）、２～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルケニル）、または２～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルケニル）を有する脂肪族基を指す。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２－ブタジエニルおよび１，３－ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含み、２～２０の炭素原子（すなわち、Ｃ２～２０アルキニル）、２～８つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～８アルキニル）、２～６つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～６アルキニル）、または２～４つの炭素原子（すなわち、Ｃ２～４アルキニル）を有する脂肪族基を指す。「アルキニル」という用語は、１つの三重結合および１つの二重結合を有する基も含む。
「アルコキシ」は、「アルキル－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、および１，２－ジメチルブトキシが挙げられる。「ハロアルコキシ」は、１つまたは複数の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記で定義されたようなアルコキシ基を指す。
「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書において定義されているように、必要に応じて置換され得る。アシルの例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル（ｃｙｌｃｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｎｙ
ｌ）、シクロヘキシルメチル－カルボニル、およびベンゾイルが挙げられる。
「アミド」は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙＲｚ基を指す「Ｃ－アミド」基と－ＮＲｙＣ（＝Ｏ）Ｒｚ基を指す「Ｎ－アミド」基の両方（式中、ＲｙおよびＲｚは、独立して、水素、アルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々が、必要に応じて、置換されていてもよい）を指す。
「アミノ」は、－ＮＲｙＲｚ基（式中、ＲｙおよびＲｚは、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルからなる群から選択され、その各々が、必要に応じて、置換されていてもよい）を指す。
「アリール」は、単一の環（例えば、単環式）または縮合系を含む複数の環（例えば、二環式または三環式）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される場合、アリールは、６～２０の環炭素原子（すなわち、Ｃ６～２０アリール）、６～１２の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１２アリール）、または６～１０の炭素環原子（すなわち、Ｃ６～１０アリール）を有する。アリール基の例には、フェニル、ナフチル、フルオレニル、およびアントリルが挙げられる。しかし、アリールは、以降に定義されるヘテロアリールを決して包含することも、それと重複することもない。１つまたは複数のアリール基がヘテロアリール環と縮合する場合、結果として生じる環系はヘテロアリールである。
「シアノ」または「カルボニトリル」は、－ＣＮ基を指す。
「シクロアルキル」は、単一の環または複数の環（縮合環系、有橋環系およびスピロ環系を含む）を有する、飽和または部分的に飽和した環状アルキル基を指す。「シクロアルキル」という用語は、シクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有する環式基）を含む。本明細書で使用される場合、シクロアルキルは、３～２０の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～２０シクロアルキル）、３～１２の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１２シクロアルキル）、３～１０の環炭素原子（すなわち、Ｃ３～１０シクロアルキル）、３～８つの環炭素原子（すなわち、Ｃ３～８シクロアルキル）、または３～６つの環炭素原子（すなわち、Ｃ３～６シクロアルキル）を有する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
「有橋」は、環上の隣接していない原子が、二価の置換基、例えばアルキレニル基、１つまたは２つのヘテロ原子を含むアルキレニル基、または単一のヘテロ原子により連結する環縮合を指す。キヌクリジニルおよびアダマンタニルは、有橋環系の例である。
「縮合」という用語は、隣接する環と結合する環を指す。
「スピロ」は、同じ炭素原子での２つの結合により連結する環置換基を指す。スピロ基の例には、１，１－ジエチルシクロペンタン、ジメチル－ジオキソラン、および４－ベンジル－４－メチルピペリジンが挙げられ、ここでそれぞれシクロペンタンおよびピペリジンが、スピロ置換基である。
「ハロゲン」または「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」は、１つまたは複数の水素原子がハロゲンにより置き換えられている、上記で定義されたような非分岐または分岐のアルキル基を指す。例えば、残基が１つを超えるハロゲンで置換される場合、それは結合しているハロゲン部分の数に対応する接頭辞を使用することにより称され得る。ジハロアルキルおよびトリハロアルキルは、同じハロゲンであってもよいが必ずしもそうとは限らない２つ（「ジ」）または３つ（「トリ
」）のハロ基で置換されているアルキルを指す。ハロアルキルの例には、ジフルオロメチル（－ＣＨＦ２）およびトリフルオロメチル（－ＣＦ３）が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個の環ヘテロ原子を含む単環、複数環または複数縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用される場合、ヘテロアリールは、１～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ１～２０ヘテロアリール）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロアリール）または３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロアリール）；ならびに独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリミジニル、プリニル、ピリジル、ピリダジニル、ベンゾチアゾリルおよびピラゾリルが挙げられる。ヘテロアリールは、上に定義されるアリールを包含せず、これと重複もしない。
「ヘテロシクリル」または「複素環式環」または「複素環」は、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数個の環ヘテロ原子を含む非芳香族環状アルキル基を指す。本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」または「複素環」は、特に指示しない限り、飽和または部分飽和の環を指し、例えば、一部の実施形態では、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」または「複素環」が、指定される場合に部分飽和である環を指す。「ヘテロシクリル」または「複素環式環」または「複素環」という用語は、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）を含む。ヘテロシクリルは単環または複数環であり得、複数環は縮合、架橋またはスピロであり得る。本明細書で使用される場合、ヘテロシクリルは、２～２０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～２０ヘテロシクリル）、２～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～１２ヘテロシクリル）、２～１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～１０ヘテロシクリル）、２～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ２～８ヘテロシクリル）、３～１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～１２ヘテロシクリル）、３～８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～８ヘテロシクリル）または３～６個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３～６ヘテロシクリル）を有し；独立して窒素、硫黄または酸素から選択される１～５個の環ヘテロ原子、１～４個の環ヘテロ原子、１～３個の環ヘテロ原子、１～２個の環ヘテロ原子または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキセタニル、ジオキソラニル、アゼチジニルおよびモルホリニルが挙げられる。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」という用語は、ヘテロシクリルの２個の非隣接原子で、少なくとも１個のヘテロ原子（各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素および硫黄から選択される）を有する１つまたは複数（例えば、１つまたは２つ）の４～１０員の環状部分と接続した４～１０員の環状部分を指す。本明細書で使用される場合、「架橋ヘテロシクリル」は二環式および三環式環系を含む。同様に、本明細書で使用される場合、「スピロヘテロシクリル」という用語は、３～１０員のヘテロシクリルが１つまたは複数の追加の環を有し、１つまたは複数の追加の環が３～１０員のシクロアルキルまたは３～１０員のヘテロシクリルであり、１つまたは複数の追加の環の単一原子が３～１０員のヘテロシクリルの原子でもある環系を指す。スピロヘテロシクリルの例としては、２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタニルおよび６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどの二環式および三環式環系が挙げられる。本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」および「複素環式環」という用語は互換的に使用される。一部の実施形態では、ヘテロシクリルはオキソ基で置換されている。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は－ＯＨ基を指す。
「オキソ」は（＝Ｏ）または（Ｏ）基を指す。
「スルホニル」は－Ｓ（Ｏ）２ＲＣ基を指し、ＲＣは、アルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールである。スルホニルの例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、およびトルエンスルホニルがある。
基の図示が単結合の窒素原子で終わるときはいつでも、その基は特に断りのない限り－ＮＨ基を表す。同様に、特に説明のない限り、当業者の知識の観点から原子価を完成するまたは安定性を提供するために、必要な場合には水素原子（単数または複数）が存在すると暗示され、みなされる。
「必要に応じた」または「必要に応じて」という用語は、後続して記載される事象または状況が起こる場合もあり、または起こらない場合もあること、および、その記載が前記事象または状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。また、「必要に応じて置換されている」という用語は、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数の水素原子が、水素以外の部分により置き換えられる場合もあり、または置き換えられない場合もあることを意味する。
「置換されている」という用語は、指定された原子の正常な原子価を超えないことを条件として、指定された原子または基上の任意の１つまたは複数の水素原子が、水素以外の１つまたは複数の置換基で置き換えられていることを意味する。１つまたは複数の置換基には、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアネート、チオール、チオン、またはそれらの組合せが挙げられる。さらなる置換基を無限に添えられる置換基と定義することによりもたらされるポリマーまたは類似の不定の構造（例えば、置換ヘテロアルキル基によりさらに置換されている、それ自体が置換アリール基で置換されている置換アルキルを有する置換アリール等）は、本明細書への包含を意図しない。特に断りのない限り、本明細書において記載されている化合物における連続的な置換の最大数は３である。例えば、置換されているアリール基の、２つの他の置換アリール基での連続的な置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに限定される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば５つのフッ素で置換されているメチルまたは２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図しない。そのような許容されない置換パターンは、当業者に周知である。化学基の修飾に使用される場合、「置換」という用語は、本明細書において定義される他の化学基を説明してもよい。例えば、「置換アリール」という用語は、限定されるものではないが、「アルキルアリール」を含む。特に指定がない限り、ある基が必要に応じて置換されていると説明される場合、その基の任意の置換基はそれ自体置換されていない。
一部の実施形態では、「置換アルキル」という用語は、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールを含む１つまたは複数の置換基を有するアルキル基を指す。追加の実施形態では、「置換シクロアルキル」は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルを含む１つまたは複数の置換基を有するシクロアルキル基を指し、「置換ヘテロシクリル」は、アルキル、アミノ、ハロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、ハロ、オキソ、およびヒドロキシルを含む１つまたは複数の置換基を有するヘテロシクリル基を指し、「置換アリール」は、ハロ、アルキル、アミノ、ハロアル
キル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノを含む１つまたは複数の置換基を有するアリール基を指し、「置換ヘテロアリール」は、ハロ、アミノ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルコキシ、およびシアノを含む１つまたは複数の置換基を有するヘテロアリール基を指し、「置換スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ基を指し、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールを含む１つまたは複数の置換基で置換されている。他の実施形態では、１つまたは複数の置換基は、その各々が置換されているハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。他の実施形態では、置換基は、その各々が置換されていないハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールでさらに置換されていてもよい。
一部の実施形態では、置換シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、置換アリールおよび／または置換ヘテロアリールは、このシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび／またはヘテロアリールが化合物の残部に結合している環原子上に置換基を有する、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよび／またはヘテロアリールを含む。例えば、以下の部分では、シクロプロピルがメチル基で置換されている：
Figure 2024026363000003
 。
本明細書に開示される実施形態の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１個または複数個の不斉中心を含有してもよく、よって、絶対立体化学に関して、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－、またはアミノ酸については（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態をもたらし得る。本開示は、全てのこのような可能な異性体、ならびにそのラセミ形態および光学的に純粋な形態を含むことを意図している。光学的に活性な（＋）および（－）、（Ｒ）－および（Ｓ）－、または（Ｄ）－および（Ｌ）－異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶を使用して分割され得る。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含有する場合、特に指定されない限り、これらの化合物がＥ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性体形態も含まれることが意図される。化合物がそのキラル形態で表される場合、その実施形態は、特定のジアステレオマーまたはエナンチオマー濃縮形態を包含するがこれらに限定されないと理解される。キラリティーが指定されていないが存在する場合、その実施形態は、特定のジアステレオマーもしくはエナンチオマー濃縮形態のいずれか；またはこのような化合物（単数もしくは複数）のラセミもしくはスカレミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物に関することが理解される。本明細書で使用される場合、「スカレミック混合物」は、１：１以外の比の立体異性体の混合物である。
「立体異性体」は、同じ結合によって結合される同じ原子で構成されるが、相互転換可能でない異なる三次元構造を有する化合物を指す。本開示は、種々の立体異性体およびその混合物を企図し、それらの分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
「エナンチオマー」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体のペアである。エナンチオマーのペアの１：１混合物は「ラセミ」混合物である。１：１以外の比のエナンチオマーの混合物は「スカレミック」混合物である。
「ジアステレオマー」は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。
「互変異性体」は、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本開示は、本明細書で提供される任意の化合物の互変異性体を含む。
本明細書で提供される化合物の一部は互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡である。例えば、アミドを含む化合物は、イミド酸互変異性体と平衡で存在してもよい。どの互変異性体が示されるかに関わらず、互変異性体中の平衡の性質に関わらず、化合物は、当業者によりアミドおよびイミド酸互変異性体の両方を含むと理解される。よって、アミドを含む化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、イミド酸を含む化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
「溶媒和物」は溶媒と化合物の相互作用によって形成される。本明細書で提供される化合物の塩の溶媒和物も提供される。本明細書で提供される化合物の水和物も提供される。
本明細書において示される任意の式または構造は、それらの化合物の標識されていない形態および同位体で標識された形態を表すことも意図される。同位体で標識された化合物は、１つまたは複数の原子が選択された原子量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書に与えられる式により表される構造を有する。本開示の化合物中に組み入れることのできる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば限定されるものではないが、２Ｈ（重水素、Ｄ）、３Ｈ（トリチウム）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌおよび１２５Ｉが挙げられる。本開示の多様な同位体で標識された化合物、例えばその中に放射性同位体、例えば３Ｈ、１３Ｃおよび１４Ｃが組み込まれたものもまた本明細書において提供される。そのような同位体で標識された化合物は、代謝試験、反応動力試験、検出またはイメージング技術、例えば薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、または患者の放射線処置において有用であり得る。
本開示は、炭素原子に結合している１～ｎ個の水素が重水素により置き換えられており、ｎは分子中の水素の数である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物も含む。そのような化合物は、代謝への増大した抵抗性を呈し、よって、哺乳動物、特にヒトに投与するときに、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの任意の化合物の半減期を増大させるために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ， ”Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ
Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，” Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ． ５（１２）：５２４－５２７ （１９８４）を参照のこと。そのような化合物は、当該技術分野において周知の方法により、例えば１つまたは複数の水素が重水素により置き換えられている出発材料を利用することにより合成される。
本開示の重水素標識または置換されている治療用化合物は、吸収、分布、代謝および排
泄（ＡＤＭＥ）に関連する改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝および薬物動態）特性を有することができる。より重い同位体、例えば重水素での置換は、より大きな代謝安定性に起因するある特定の治療利益、例えば増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期、減少した投薬量要件および／または治療指数の改善をもたらし得る。１８Ｆ標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ試験のために有用であり得る。本開示の同位体で標識された化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に利用可能な同位体標識された試薬を用いることにより、以降に記載されているスキーム中または実施例および調製中に開示されている手順を実行することにより調製することができる。この文脈における重水素は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物の置換基として考えられることが理解される。
そのようなより重い同位体、具体的に重水素の濃度は、同位体濃縮係数により定義することができる。本開示の化合物中、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定した同位体を表すことを意味する。特に指示のない限り、位置が具体的に「Ｈ」または「水素」として指定されるとき、その位置はその天然に存在する同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物中、重水素（Ｄ）として具体的に指定されている任意の原子は、重水素を表すことを意味する。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基および／もしくはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸塩および／または塩基塩を形成することが可能である。
示された化合物の「薬学的に受容可能な塩」という用語は、示された化合物の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にもその他の点でも所望されないものではない塩を指す。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製することができる。無機塩基に由来する塩には、単に例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基に由来する塩には、限定されるものではないが、一級、二級および三級アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、モノ、ジ、もしくはトリシクロアルキルアミン、モノ、ジ、もしくはトリアリールアミンまたは混合アミン等の塩が挙げられる。好適なアミンの具体的な例には、単に例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ－プロピル）アミン、トリ（ｎ－プロピル）アミン、エタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ－エチルピペリジン等が挙げられる。
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製することができる。無機酸に由来する塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。有機酸に由来する塩には、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエン－スルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」または「薬学的に受容可能な賦形剤」は、任意および全ての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤等を含む。薬学的に活性な物質に対するそのような媒体および作用剤の使用は、当該技術分野において周知である。任意の従来の媒体または作用剤が活性物質と不適合でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性
成分も、組成物中に組み込むことができる。
「処置」または「処置すること」は、臨床結果を含む有益または所望の結果を得るための手法である。有益または所望の臨床結果には、以下：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、疾患もしくは状態に起因する１つもしくは複数の症状を低減させること、および／または疾患もしくは状態の程度を減少させること）；ｂ）疾患または状態に関連する１つまたは複数の臨床症状の発現を遅らせるまたは停止させること（例えば、疾患もしくは状態を安定させること、疾患もしくは状態の悪化もしくは進行を予防もしくは遅延させること、および／または疾患もしくは状態の広がり（例えば転移）を予防もしくは遅延させること）、ならびに／あるいはｃ）疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の軽減を引き起こすこと（例えば、疾患状態を改善すること、疾患もしくは状態の部分もしくは完全寛解をもたらすこと、別の薬剤の効果を強化すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を増大させること、および／または生存を延長すること）のうちの１つまたは複数を挙げることができる。
「予防」または「予防すること」は、疾患または状態の臨床症状が発現しないようにする、疾患または状態の任意の処置を意味する。化合物は、一部の実施形態では、疾患または状態のリスクがある、または家族歴を有する被験体（ヒトを含む）に投与されてもよい。
「被験体」は、処置、観察または実験の対象であった、またはそれらの対象となる、動物、例えば哺乳動物（ヒトを含む）を指す。本明細書において記載されている方法は、ヒトの治療および／または獣医学的用途において有用であり得る。一部の実施形態では、被験体は哺乳動物である。一実施形態では、被験体はヒトである。
本明細書において記載されている化合物またはその薬学的に受容可能な塩、異性体、もしくは混合物の「治療有効量」または「有効量」という用語は、被験体に投与されるときに、治療利益、例えば症状の改善または疾患進行の遅延をもたらすための有効な処置に十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）活性の阻害に応答する疾患または状態の症状を低減させるのに十分な量であり得る。治療有効量は、処置されている被験体、および疾患または状態、被験体の重量および年齢、疾患または状態の重篤度、ならびに投与の様式に依存して変動させてもよく、当業者により容易に決定することができる。
「阻害」という用語は、生物活性またはプロセスのベースライン活性の低減を示す。「ＨＰＫ１の活性の阻害」またはその変形は、本開示の化合物の非存在下におけるＨＰＫ１活性と比較した、本開示の化合物の存在への直接的または間接的な応答としてのＨＰＫ１活性の低減を指す。「ＨＰＫ１の阻害」は、本明細書において提供されている化合物の非存在下におけるＨＰＫ１活性に対する、本明細書において提供されている化合物の存在に直接的または間接的な応答としてのＨＰＫ１活性の低減を指す。一部の実施形態では、ＨＰＫ１活性の阻害は、処置前の同じ被験体、または処置を受けていない他の被験体において比較されてもよい。
ＩＩ．化合物
一態様では、式Ｉ
Figure 2024026363000004
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方はＨ、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１～６アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨ、ハロゲンまたはＣ１～６アルキルであり、各Ｃ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されているか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ３～７単環式シクロアルキルおよび前記４～６員の単環式ヘテロシクリルは、それぞれ必要に応じて、１つのＲ１１で置換されており、それぞれ必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されているか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｒ１１は、
ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、
ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～７単環式シクロアルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１
であり；
Ｒ２１は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリールであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロ
ゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロアリール、
ｖ）－ＮＨ２、
ｖｉ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）であって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、
ｖｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であって、各Ｃ１～６アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、
ｖｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、または
ｉｘ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）Ｃ１～３アルコキシ、
ｅ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、
ｆ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ならびに
ｇ）必要に応じて、１つの－ＯＨで置換された－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル
であり、
Ｒ３およびＲ１３はそれぞれＨであるか、または
Ｒ３およびＲ１３は一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｌ１は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたシクロブチレンであり；
Ｘは－ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～７員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、または
ｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）Ｃ１～３アルコキシ、
ｅ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、な
らびに
ｆ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロシクリル
から選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル
であり；あるいは
Ｘは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されており；
各Ｒ１８は、独立して、
ｉ）－ＣＮ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）－ＯＨ、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、
ｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、
ｖｉ）－ＣＯＯＨ、または
ｖｉｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２であって、各Ｒ２２が独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルである、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２
であり；
Ｘ１はＮまたはＣＲ１７であり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０およびＲ１７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルまたはＣ１～３アルコキシであり；
Ｒ７は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル
であり；
Ｚは－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ８）２－または－ＮＲ８－であり；
各Ｒ８は独立して、ＨまたはＣ１～３アルキルであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、
ｉｖ）－ＮＨ２、
ｖ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）であって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、
ｖｉ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であって、各Ｃ１～６アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｎ（Ｃ１
～６アルキル）２、
ｖｉｉ）－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２であって、各Ｃ１～６アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、
ｖｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、
ｉｘ）－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）２であって、各Ｒ２３が独立して、ＨまたはＣ１～６アルキルである、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）２、
ｘ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）Ｃ１～３アルコキシ、
ｄ）Ｃ３～７単環式シクロアルキル、
ｅ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立してオキソおよびＣ１～３アルキルから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロシクリル、ならびに
ｆ）－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～３アルキルであって、Ｒ２０がＨまたはＣ１～３アルキルである、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～３アルキル
から選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、
ｘｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、
ｘｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリールであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロアリール、
ｘｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｘｉｖ）－ＣＯＯＨ、
ｘｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、または
ｘｖｉ）－Ｃ１～３アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２
であり、
ここで、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２、または－Ｃ１～３アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり；
各Ｒ１９は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、または
ｖ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で
置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル
である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物が、式ＩＩ
Figure 2024026363000005
 （式中、
各Ｒ１２は、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルまたはＣ１～３アルコキシであり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
残りの可変要素は式Ｉで定義されたとおりである）
のもの、またはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式ＩまたはＩＩの化合物は、式ＩＩａ
Figure 2024026363000006
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は式Ｉで定義されているとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩａの化合物は、式ＩＩｂ：
Figure 2024026363000007
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は式Ｉで定義されているとおりである。
［００６８］式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｌ１が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１、２、３、４、５または６つの基で置換されたシクロブチレンである。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｌ１がシクロブチレンである。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｌ１が、１つのＣ１～３アルキル基で置換されたシクロブチレンである。式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｌ１が、１つのメチル基で置換されたシクロブチレンである。
式ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１２がＯＨである。式ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１２がハロゲンである。式ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１２がＣ１～３アルキルである。式ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１２がＣ１～３アルコキシである。式ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１２がメチルである。
式ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎが０、１、２、３または４である。式ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎが０、１、２または３である。式ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎが０、１または２である。式ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎが０または１である。式ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎが０である。式ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎが１である。式ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎが２である。式ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎが３である。式ＩＩもしくはＩＩａの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎが４である。
式ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１２がＣ１～３アルキルである。式ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１２がメチルである。式ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容さ
れる塩の一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１２がＣ１～３アルキルである。式ＩＩ、ＩＩａもしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ｎが１であり、Ｒ１２がメチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ４はＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ４はハロゲンである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ４はフルオロである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ４はＣ１～３アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ４はＣ１～３アルコキシである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ５がＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ５がハロゲンである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ５がＣ１～３アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ５がＣ１～３アルコキシである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ６がＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ６がハロゲンである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ６がＣ１～３アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ６がＣ１～３アルコキシである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１０がＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１０がハロゲンである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１０がＣ１～３アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１０がＣ１～３アルコキシである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、もしくはＩＩｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１０はＨである。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩａの化合物は、式ＩＩＩ
Figure 2024026363000008
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は式Ｉで定義されているとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、およびＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ：
Figure 2024026363000009
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は式Ｉで定義されているとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩａの化合物は、式ＩＩＩ
Figure 2024026363000010
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方は－ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１～３アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はハロゲンまたはＣ１～３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリ
ルを形成し、前記４～６員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１つのＲ１１で置換されており、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており；
Ｒ１１は、
ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～３アルキル、
ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～５単環式シクロアルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１
であり；
Ｒ２１は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキル、
ｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、または
ｉｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、および
ｄ）Ｃ１～３アルコキシ、
であり、
Ｒ３およびＲ１３はそれぞれＨであるか、または
Ｒ３およびＲ１３は一緒になって、＝Ｏを形成し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ１２はＣ１～３アルキルであり；
Ｘは－ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～７員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、または
ｖ）必要に応じて、独立して、
ｇ）－ＯＨ、
ｈ）ハロゲン、および
ｉ）Ｃ１～３アルコキシ
から選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル
であり；あるいは
Ｘは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されており；
各Ｒ１８は、独立して、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）－ＯＨ、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルであり；
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｒ７は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル
であり；
Ｚは－Ｏ－またはＮＨであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンお、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されているＣ１～６アルキル、
ｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、または
ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２
であり、
ここで、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり；
各Ｒ１９は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式シクロアルキル
である］
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩａ
Figure 2024026363000011
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方は－ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１～３アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はハロゲンまたはＣ１～３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、前記４～６員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１つのＲ１１で置換されており、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており；
Ｒ１１は、
ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～３アルキル、
ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～５単環式シクロアルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１
であり；
Ｒ２１は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキル、
ｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、または
ｉｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、および
ｄ）Ｃ１～３アルコキシ、
であり、
Ｒ３およびＲ１３はそれぞれＨであるか、または
Ｒ３およびＲ１３は一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｒ１２はＣ１～３アルキルであり；
Ｘは－ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～７員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、または
ｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、および
ｃ）Ｃ１～３アルコキシ
から選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル
であり；あるいは
Ｘは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されており；
各Ｒ１８は、独立して、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）－ＯＨ、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルであり；
Ｘ１はＮまたはＣＨであり；
Ｒ７は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル
であり；
Ｚは－Ｏ－またはＮＨであり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ
、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンお、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されているＣ１～６アルキル、
ｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、または
ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２
であり、
ここで、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり；
各Ｒ１９は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式シクロアルキル
である］
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
［００６９］式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ１３は、一緒になって、＝Ｏを形成する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ３およびＲ１３はそれぞれＨである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘ１はＣＲ１７である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１７はＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１７はハロゲンである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１７はＣ１～３アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１７はＣ１～３アルコキシである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩもしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘ１はＣＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩもしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘ１はＮである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｚは－ＮＲ８－である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｚは－Ｃ（Ｒ８）２－である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩもしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ８はＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩもしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ８はＣ１～３アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩもしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｚは－ＮＨ－である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｚは－ＣＨ２－である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｚは－Ｏ－である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、およびＲ１７はＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩもしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１０はＨであり、Ｘ１はＣＨであり、ＺはＮＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、もしくはＩＩＩａの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ１０はＨであり、Ｘ１はＮであり、ＺはＮＨである。
［００７０］一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩＩの化合物は、式ＩＶ
Figure 2024026363000012
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は式Ｉで定義されているとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩＩの化合物は、式ＩＶ
Figure 2024026363000013
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方は－ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１～３アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はハロゲンまたはＣ１～３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、前記４～６員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１つのＲ１１で置換されており、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており；
Ｒ１１は、
ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～３アルキル、
ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～４単環式シクロアルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１
であり；
Ｒ２１は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキル、
ｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、または
ｉｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、および
ｄ）Ｃ１～３アルコキシ、
であり、
Ｘは－ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～７員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、または
ｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、および
ｃ）Ｃ１～３アルコキシ
から選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル
であり；あるいは
Ｘは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されており；
各Ｒ１８は、独立して、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）－ＯＨ、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル
であり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンお、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されているＣ１～６アルキル、
ｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、または
ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２
であり、
ここで、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、－Ｃ
（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり；
各Ｒ１９は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式シクロアルキル
である］
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩＩの化合物は、式ＩＶａ：
Figure 2024026363000014
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は式Ｉで定義されているとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩＩの化合物は、式ＩＶａ
Figure 2024026363000015
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方は－ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１～３アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はハロゲンまたはＣ１～３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、前記４～６員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１つのＲ１１で置換されており、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルお
よびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており；
Ｒ１１は、
ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～３アルキル、
ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～４単環式シクロアルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１
であり；
Ｒ２１は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキル、
ｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、または
ｉｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、および
ｄ）Ｃ１～３アルコキシ、
であり、
Ｘは－ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～７員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、または
ｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、および
ｃ）Ｃ１～３アルコキシ
から選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル
であり；あるいは
Ｘは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～１０
員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されており；
各Ｒ１８は、独立して、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）－ＯＨ、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル
であり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンお、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されているＣ１～６アルキル、
ｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、または
ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２
であり、
ここで、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり；
各Ｒ１９は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式シクロアルキル
である］
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａの化合物は、式ＩＶｂまたはＩＶｃ：
Figure 2024026363000016
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は式Ｉで定義されているとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩまたはＩＩＩａの化合物は、式ＩＶｂまたはＩＶｃ
Figure 2024026363000017
 ［式中、
Ｒ１およびＲ２の一方は－ＯＨ、ハロゲンまたはＣ１～３アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はハロゲンまたはＣ１～３アルキルであるか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、前記４～６員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１つのＲ１１で置換されており、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており；
Ｒ１１は、
ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～３アルキル、
ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～４単環式シクロアルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１
であり；
Ｒ２１は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキル、
ｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、または
ｉｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、および
ｄ）Ｃ１～３アルコキシ、
であり、
Ｒ１２は、Ｃ１～３アルキルであり；
Ｘは－ＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～７員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであって、前記Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル、または
ｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、および
ｃ）Ｃ１～３アルコキシ
から選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル
であり；あるいは
Ｘは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されており；
各Ｒ１８は、独立して、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）－ＯＨ、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルであり；
Ｒ７は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル
であり；
Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンお、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されているＣ１～６アルキル、
ｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、または
ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２
であり、
ここで、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり；
各Ｒ１９は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルであって、前記Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式シクロアルキル
である］
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、
Ｒ１およびＲ２の一方はＨ、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨ、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、各Ｃ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されているか、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、または独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、このＣ３～７単環式シクロアルキルおよび４～６員の単環式ヘテロシクリルは、それぞれ必要に応じて１つのＲ１１で置換されており、それぞれ必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており、あるいは
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、＝Ｏを形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、
Ｒ１およびＲ２の一方は－ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１～３アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はハロゲンもしくはＣ１～３アルキルであり、あるいは
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、この４～６員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて１つのＲ１１で置換されており、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は一緒になって、＝Ｏを形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はＨ、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨ、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、このＣ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はＨであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨ、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、このＣ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は－ＣＮであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨ、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、このＣ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は－ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨ、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、このＣ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨ、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、このＣ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はＣ１～６アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨ、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、各Ｃ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はＣ１～３アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨ、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、このＣ１～３アルキルおよびＣ１～６アルキルは、それぞれ必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はＣ１～３アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨ、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、このＣ１～３アルキルは１～３つのＯＨ基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はメチル、エチル、またはプロピルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はＨ、ハロゲン、またはＣ１～６アルキルであり、このメチル、エチル、またはプロピ
ルはそれぞれ１つのＯＨ基で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は－ＯＨ、ハロゲン、またはＣ１～３アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はハロゲンまたはＣ１～３アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は－ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２の他方はハロゲンまたはＣ１～３アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２の他方はハロゲンまたはＣ１～３アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はＣ１～３アルキルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はハロゲンまたはＣ１～３アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は－ＯＨ、フルオロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はフルオロ、メチル、またはエチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は－ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２の他方はフルオロ、メチル、またはエチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はフルオロであり、Ｒ１およびＲ２の他方はフルオロ、メチル、またはエチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はメチルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はフルオロ、メチル、またはエチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方はエチルであり、Ｒ１およびＲ２の他方はフルオロ、メチル、またはエチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は共にフルオロ、メチル、またはエチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は共にフルオロである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は共にメチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は共にエチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２の一方は－ＯＨであり、Ｒ１およびＲ２の他方はメチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３～７単環式シクロアルキル、または独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１もしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員
の単環式ヘテロシクリルを形成し、このＣ３～７単環式シクロアルキルおよび４～６員の単環式ヘテロシクリルは、それぞれ必要に応じて１つのＲ１１で置換されており、それぞれ必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて１つのＲ１１で置換され、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルを形成する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、１つのＲ１１で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルを形成する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、１つのＲ１１で置換されたＣ３シクロアルキルを形成する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ３シクロアルキルを形成する。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素と一緒になって、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、４～６員の単環式ヘテロシクリルが、必要に応じて、１つのＲ１１で置換されており、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素と一緒になって、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、４～６員の単環式ヘテロシクリルが１つのＲ１１で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて１つのＲ１１で置換され、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１または２つの基で置換されたアゼチジニルを形成する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２は、これらが結合している炭素と一緒になって、１つのＲ１１で置換されたアゼチジニルを形成する。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式Ｖ：
Figure 2024026363000018
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は本明細書で定義されたとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＶｂの化合物は、式Ｖａ：
Figure 2024026363000019
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は本明細書で定義されたとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶａの化合物は、式Ｖｂ：
Figure 2024026363000020
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は本明細書で定義され
たとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＶｃの化合物は、式Ｖｃ：
Figure 2024026363000021
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は本明細書で定義されたとおりである）。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、またはＩＶｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて、１つのＲ１１で置換され、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたピペリジニルを形成する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、またはＩＶｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素と一緒になって、１つのＲ１１で置換されたピペリジニルを形成する。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式ＶＩ：
Figure 2024026363000022
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は本明細書で定義されたとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＶｂの化合物は、式ＶＩａ：
Figure 2024026363000023
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は本明細書で定義されたとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶａの化合物は、式ＶＩｂ：
Figure 2024026363000024
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は本明細書で定義されたとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＶｃの化合物は、式ＶＩｃ：
Figure 2024026363000025
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は本明細書で定義されたとおりである）。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、またはＩＶｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたテトラヒドロピラニルを形成する。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、またはＩＶｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、これらが結合している炭素と一緒になって、テトラヒドロピラニルを形成する。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物は、式ＶＩＩ：
Figure 2024026363000026
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は本明細書で定義されたとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＶｂの化合物は、式ＶＩＩａ：
Figure 2024026363000027
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は本明細書で定義されたとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶａの化合物は、式ＶＩＩｂ：
Figure 2024026363000028
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は本明細書で定義されたとおりである）。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、またはＩＶｃの化合物は、式ＶＩＩｃ：
Figure 2024026363000029
 の化合物またはその薬学的に許容される塩である（式中、可変要素は本明細書で定義され
たとおりである）。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１が、ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている４～６員の単環式ヘテロシクリル；ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル；ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～７単環式シクロアルキル；ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル；またはｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１が、ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている４～６員の単環式ヘテロシクリル；ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～３アルキル；ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～５単環式シクロアルキル；ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル；またはｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１が、ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている４～６員の単環式ヘテロシクリル；ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～３アルキル；ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～４単環式シクロアルキル；ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル；またはｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、この４～６員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を有する４員の単環式ヘテロシクリルであり、この４員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は、必要に応じて、独立して－ＣＮ、
－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたオキセタニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１はオキセタニルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～３アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～７単環式シクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～５単環式シクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は－Ｓ（Ｏ）２Ｃ３～４単環式シクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は－Ｓ（Ｏ）２（シクロプロピル）である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３または－Ｓ（Ｏ）２（シクロプロピル）である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシ、およびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩｃ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は、必要に応じて、１～３つのハロゲンで置換されたエチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は－ＣＨ２ＣＨＦ２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ２１である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、ｉ）Ｈ；ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキルであって、Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキル；ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル；ｉｖ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリールであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロアリール；ｖ）－ＮＨ２；ｖｉ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）であって、Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；ｖｉｉ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であって、各Ｃ１～６アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；ｖｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ；またはｉｘ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）Ｃ１～３アルコキシ、
ｅ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、
ｆ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ならびに
ｇ）必要に応じて、１つの－ＯＨで置換された－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル
から選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、ｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式もしくは架橋二環式シクロアルキルであって、Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式もしくは架橋二環式シクロアルキル；ｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ
、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル；ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ；またはｉｖ）必要に応じて、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式または架橋二環式シクロアルキルであり、Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはＣ５架橋二環式シクロアルキルであり、その各々が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており、Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはＣ５架橋二環式シクロアルキルであり、その各々が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、メチルおよび－ＯＣＨ３から選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、－ＣＮ、－ＯＨ、フルオロ、メチル、－ＣＨ２ＯＨおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたシクロプロピルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、フルオロ、メチルおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたシクロブチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたシクロペンチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、－ＯＨおよびフルオロから選択される１つの基で置換されたＣ５架橋二環式シクロアルキルである。本明細書で使用される場合、Ｃ５架橋二環式シクロアルキルは、
Figure 2024026363000030
 を含むがこれに限定されず、これは
Figure 2024026363000031
 と同じである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１はＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１は－ＮＨ２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１は－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）であり、このＣ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１は－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であり、各Ｃ１～６アルキルは同じでも異なってもよく、各Ｃ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、４～６員の単環式ヘテロシクリルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルであり、その各々が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される１つの基で置換されたオキセタニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて１つのメチルで置換されたオキセタニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、１つのメチルで置換されたテトラヒドロフラニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、１つのメチルで置換されたテトラヒドロピラニルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリールであり、５～６員の単環式ヘテロアリールが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を有する５員のヘテロアリールであり、５員のヘテロアリールが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、メチルおよび－ＯＣＨ３から選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアゾリルであり、その各々が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１がオキサゾリルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１がチアゾリルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１がイソオキサゾリルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１がオキサジアゾリルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、１つのメチルで置換されたトリアゾリルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～３アルコキシである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１がＣ１～３アルコキシである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が－ＯＣＨ３である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、独立して－ＣＮ；－ＯＨ；ハロゲン；Ｃ１～３アルコキシ；必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル；独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル；ならびに必要に応じて、１つの－ＯＨで置換された－ＯＣ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、独立して－ＣＮ；－ＯＨ；ハロゲン；Ｃ１～３アルコキシ；ならびに独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキセタニルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ－ブチルであり、その各々が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキセタニルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１は、その各々が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、－ＣＮ、－ＯＨおよびオキセタニルから選択される１つの基で置換されたメチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、－ＣＮおよび－ＯＨから選択される１つの基で置換されたメチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、－ＯＨ、フルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたエチルである
。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたｎ－プロピルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、－ＣＮ、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたイソプロピルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたイソブチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、－ＯＨ、フルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたｔｅｒｔ－ブチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、－ＣＮ、－ＯＨおよびオキセタニルから選択される１つの基で置換されたメチル；必要に応じて、－ＯＨ、フルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたエチル；必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたｎ－プロピル；必要に応じて、－ＣＮ、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたイソプロピル；必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたイソブチル；必要に応じて、－ＯＨ、フルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたｔｅｒｔ－ブチル；－ＯＣＨ３；必要に応じて、－ＣＮ、－ＯＨ、フルオロ、メチル、－ＣＨ２ＯＨおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたシクロプロピル；必要に応じて、フルオロ、メチルおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたシクロブチル；必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたシクロペンチル；必要に応じて、－ＯＨおよびフルオロから選択される１つの基で置換されたＣ５架橋二環式シクロアルキル；必要に応じて、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される１つの基で置換されたオキセタニル；必要に応じて、１つのメチルで置換されたテトラヒドロフラニル；必要に応じて、１つのメチルで置換されたテトラヒドロピラニル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；または必要に応じて、１つのメチルで置換されたトリアゾリルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１が、必要に応じて、－ＣＮおよび－ＯＨから選択される１つの基で置換されたメチル；必要に応じて、－ＯＨ、フルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたエチル；必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたｎ－プロピル；必要に応じて、－ＣＮ、－ＯＨおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたイソプロピル；必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたイソブチル；必要に応じて、－ＯＨ、フルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたｔｅｒｔ－ブチル；－ＯＣＨ３；必要に応じて、－ＣＮ、－ＯＨ、フルオロ、メチル、－ＣＨ２ＯＨおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたシクロプロピル；必要に応じて、フルオロ、メチルおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたシクロブチル；必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたシクロペンチル；必要に応じて、－ＯＨおよびフルオロから選択される１つの基で置換されたＣ５架橋二環式シクロアルキル；または必要に応じて、メチル、エチルおよびイソプロピルから選択される１つの基で置換されたオキセタニルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１は、メチル；１つのオキセタニルで置換されたメチル；－ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ２（ＣＮ）；エチル；－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ；－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３；イソプロピル；－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ；－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３；－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ；ｔｅｒｔ－ブチル；－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３；－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆ；－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２；－ＯＣＨ３；シクロプロピル；１つのメチルで置換されたシクロプロピル；１つのフルオロで置換されたシクロプロピル；１つの－ＯＣＨ３で置換されたシクロプロピル；１つの－ＯＨで置換されたシクロプロピル；１つの－ＣＮで置換されたシクロプロピル；１つの－ＣＨ２ＯＨで置換されたシクロプロピル；シクロブチル；１つの－ＯＣＨ３で置換されたシクロブチル；１つのメチルで置換されたシクロブチル；１つのフルオロで置換されたシクロブチル；１つの－ＯＨで置換されたシクロペンチル；Ｃ５架橋二環式シクロアルキル；１つのフルオロで置換されたＣ５架橋二環式シクロアルキル；１つの－ＯＨで置換されたＣ５架橋二環式シクロアルキル；オキセタニル；１つのメチルで置換されたオキセタニル；１つのエチルで置換されたオキセタニル；１つのイソプロピルで置換されたオキセタニル；テトラヒドロフラニル；１つのメチルで置換されたテトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；１つのメチルで置換されたテトラヒドロピラニル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；または１つのメチルで置換されたトリアゾリルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１は、メチル；－ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ２（ＣＮ）；エチル；－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ；－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３；イソプロピル；－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ；－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３；－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ；ｔｅｒｔ－ブチル；－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３；－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆ；－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２；－ＯＣＨ３；シクロプロピル；１つのメチルで置換されたシクロプロピル；１つのフルオロで置換されたシクロプロピル；１つの－ＯＣＨ３で置換されたシクロプロピル；１つの－ＯＨで置換されたシクロプロピル；１つの－ＣＮで置換されたシクロプロピル；１つの－ＣＨ２ＯＨで置換されたシクロプロピル；シクロブチル；１つのメチルで置換されたシクロブチル；１つのフルオロで置換されたシクロブチル；１つの－ＯＨで置換されたシクロペンチル；Ｃ５架橋二環式シクロアルキル；１つのフルオロで置換されたＣ５架橋二環式シクロアルキル；１つの－ＯＨで置換されたＣ５架橋二環式シクロアルキル；オキセタニル；１つのメチルで置換されたオキセタニル；１つのエチルで置換されたオキセタニル；または１つのイソプロピルで置換されたオキセタニルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１は、メチル；１つのオキセタニルで置換されたメチル；エチル；－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ；－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３；－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＣＨ３；イソプロピル；－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ；－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３；－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ；ｔｅｒｔ－ブチル；－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ；－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３；－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２Ｆ；－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ３）２；－ＯＣＨ３；シクロプロピル；１つのメチルで置換されたシクロプロピル；１つのフルオロで置換されたシクロプロピル；１つの－ＯＨで置換されたシクロプロピル；１つの－ＯＣＨ３で置換されたシクロプロピル；１つの－ＣＮで置換されたシクロプロピル；シクロブチル；１つのメチルで置換されたシクロブチル；１つの－ＯＣＨ３で置換されたシクロブ
チル；１つのフルオロで置換されたシクロブチル；１つの－ＯＨで置換されたシクロペンチル；Ｃ５架橋二環式シクロアルキル；１つのフルオロで置換されたＣ５架橋二環式シクロアルキル；１つの－ＯＨで置換されたＣ５架橋二環式シクロアルキル；オキセタニル；１つのメチルで置換されたオキセタニル；１つのエチルで置換されたオキセタニル；１つのイソプロピルで置換されたオキセタニル；テトラヒドロフラニル；１つのメチルで置換されたテトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；１つのメチルで置換されたテトラヒドロピラニル；オキサゾリル；チアゾリル；イソオキサゾリル；オキサジアゾリル；または１つのメチルで置換されたトリアゾリルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩｂ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１は、メチル；エチル；－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ；イソプロピル；－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ；ｔｅｒｔ－ブチル；－ＯＣＨ３；シクロプロピル；１つのメチルで置換されたシクロプロピル；１つの－ＯＨで置換されたシクロプロピル；シクロブチル；１つのメチルで置換されたシクロブチル；Ｃ５架橋二環式シクロアルキル；１つのフルオロで置換されたＣ５架橋二環式シクロアルキル；１つの－ＯＨで置換されたＣ５架橋二環式シクロアルキル；オキセタニル；または１つのメチルで置換されたオキセタニルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩｂ、ＶＩｂ、もしくはＶＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ２１はメチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、もしくはＩＶｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１１は、
Figure 2024026363000032
Figure 2024026363000033
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅが、独立してｉ）Ｈ；ｉｉ）ハロゲン；ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ；ｉｖ）－ＮＨ２；ｖ）－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）であって、Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）；ｖｉ）－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２であって、各Ｃ１～６アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２；ｖｉｉ）－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２であって、各Ｃ１～６アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２；ｖｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル；ｉｘ）－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）２であって、各２３が、独立してＨまたはＣ１～６アルキルである、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）２；ｘ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）Ｃ１～３アルコキシ、
ｄ）Ｃ３～７単環式シクロアルキル、
ｅ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立してオキソおよびＣ１～３アルキルから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロシクリル、ならびに
ｆ）－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～３アルキルであって、Ｒ２０がＨまたはＣ１～３アルキルである、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～３アルキル
から選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル；
ｘｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル；ｘｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリールであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキ
ルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロアリール；ｘｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル；ｘｉｖ）－ＣＯＯＨ；ｘｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２；またはｘｖｉ）－Ｃ１～３アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、ここで、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅが、独立してｉ）Ｈ；ｉｉ）ハロゲン；ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ；ｉｖ）－ＮＨ２；ｖ）－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）であって、Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）；ｖｉ）－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２であって、各Ｃ１～３アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２；ｖｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル；またはｖｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である、ここで、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、ｉ）Ｈ；ｉｉ）ハロゲン；ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ；ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシ、およびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル；ｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル；またはｖｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、ｉ）Ｈ；ｉｉ）ハロゲン；ｉｉｉ）－ＮＨ２；ｉｖ）－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）；ｖ）－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２であり、各Ｃ１～３アルキルは、同じでありもしくは異なり；ｖｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～３アルキル；ｖｉｉ）必要に応じて、１～３つのハロゲン基で置換された－ＯＣＨ３；ｖｉｉｉ）シクロプロピル；またはｉｘ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、ｉ）Ｈ；ｉｉ）ハロゲン；ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～３アルキル；ｉｖ）必要に応じて、１～３つのハロゲン基で置換された－ＯＣＨ３；ｖ）シクロプロピル；またはｖｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数はＨであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数はハロゲンであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数はフルオロまたはクロロであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つまたは複数のＲ９はフルオロであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つまたは複数のＲ９はクロロであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、必要に応じて、１～３つのフルオロ基で置換された－ＯＣＨ３であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１
つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－ＯＣＨ３または－ＯＣＦ３であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－ＯＣＨ３であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－ＯＣＦ３であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－ＮＨ２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）であり、このＣ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）であり、このＣ１～３アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－ＮＨ（Ｃ１～３アルキル）であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｎ（Ｃ１～６アルキル
）２であり、各Ｃ１～６アルキルは同じでも異なってもよく、各Ｃ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２であり、各Ｃ１～３アルキルは同じでも異なってもよく、各Ｃ１～３アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｎ（Ｃ１～３アルキル）２であり、各Ｃ１～３アルキルは同じでありまたは異なり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２であり、各Ｃ１～６アルキルは同じでも異なってもよく、各Ｃ１～６アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２であり、各Ｃ１～３アルキルは同じでも異なってもよく、各Ｃ１～３アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｐ（Ｏ）（Ｃ１～３アルキル）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｐ（Ｏ）（ＣＨ－３）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキルであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２３）２であり、各Ｒ２３は、独立してＨまたはＣ１～６アルキルであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリールであり、この５～６員の単環式ヘテロアリールは、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、この４～６員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－ＣＯＯＨであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたシクロプロピルであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩ
ｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数はシクロプロピルであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、必要に応じて、独立して、
ａ）－ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）Ｃ１～３アルコキシ、
ｄ）Ｃ３～７単環式シクロアルキル、
ｅ）独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立してオキソおよびＣ１～３アルキルから選択される１～３つの基で置換されている５～６員の単環式ヘテロシクリル、および
ｆ）Ｒ２０がＨまたはＣ１～３アルキルである、－ＮＲ２０Ｃ（Ｏ）ＯＣ１～３アルキル
から選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシ、およびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～３アルキルであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびフルオロから選択される１～３つの基で置換されたメチルであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は、必要に応じて１つの－ＯＨで置換されたエチルであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される
塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数はメチル、エチル、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、または－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ１～３アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、ｉ）Ｈ；ｉｉ）フルオロ；ｉｉｉ）クロロ；ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨおよびフルオロから選択される１～３つの基で置換されたメチル；ｖ）必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたエチル；ｖｉ）必要に応じて、１～３つのフルオロ基で置換された－ＯＣＨ３；ｖｉｉ）シクロプロピル；またはｖｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ
、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、－ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、－Ｎ（ＣＨ３）２、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、シクロプロピル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅは、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、およびＲ９ｅの１つまたは複数は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｅの１つは、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、またはエチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａはＨまたはフルオロである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ｂはＨまたはメチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ｂはＨ、フルオロ、またはメチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ｃは、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、またはシクロプロピルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ｃは、Ｈ、フルオロ、およびクロロである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ｃはメチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ｅはＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の
一部の実施形態では、Ｒ９ｄは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒ１９が、独立してｉ）Ｈ；ｉｉ）－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキル；ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル；ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルであって、Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式シクロアルキル；またはｖ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒ１９が、独立してｉ）Ｈ；ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキル；またはｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルであって、Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ３～７単環式シクロアルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、一方または両方のＲ１９がＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、一方のＲ１９がＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、両方のＲ１９がＨである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１９の１つまたは両方は、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシ、およびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１９の１つまたは両方は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、
ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１９の１つまたは両方は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～４アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、またはＶｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、一方または両方のＲ１９が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキルおよびＣ１～６アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルであり、Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、一方または両方のＲ１９が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルであり、Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、一方または両方のＲ１９が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～５単環式シクロアルキルであり、Ｃ１～３アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、一方または両方のＲ１９が－Ｓ（Ｏ）２Ｃ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、一方または両方のＲ１９が、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであり、４～６員の単環式ヘテロシクリルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒ１９が、独立してｉ）Ｈ；ｉｉ）メチル；ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、フルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１つもしくは２つの基で置換されたエチル；ｉｖ）必要に応じて、独立してフルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１つもしくは２つの基で置換されたｎ－プロピル；ｖ）必要に応じて、１つもしくは２つのフルオロ基で置換されたイソプロピル；ｖｉ）ｎ－ブチル；ｖｉｉ）必要に応じて、１つもしくは２つのフルオロ基で置換されたイソブチル；ｖｉｉｉ）ｓｅｃ－ブチル；ｉｘ）ｔｅｒｔ－ブチル；ｘ）必要に応じて、１つのメチル基で置換されたシクロプロピルであって、メチルが、必要に応じて、独立してフルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１～３つの基で置換されている、シクロプロピル；またはｘｉ）シクロブチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒ１９が、独立してｉ）Ｈ；ｉｉ）メチル；ｉｉｉ）エチル；ｉｖ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ｖ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；ｖｉ）－ＣＨ２ＣＨＦ２；ｖｉｉ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２；ｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ；ｉｘ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２；
ｘ）ｎ－プロピル；ｘｉ）イソプロピル；ｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２；ｘｉｉｉ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２；ｘｉｖ）イソブチル；ｘｖ）ｓｅｃ－ブチル；ｘｖｉ）ｔｅｒｔ－ブチル；ｘｖｉｉ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；ｘｖｉｉｉ）シクロプロピル；ｘｉｘ）－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２および－ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたシクロプロピル；またはｘｘ）シクロブチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒ１９は、独立して、ｉ）Ｈ；ｉｉ）メチル；ｉｉｉ）エチル；ｉｖ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；ｖ）－ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３；ｖｉ）－ＣＨ２ＣＨＦ２；ｖｉｉ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２；ｖｉｉｉ）ｎ－プロピル；ｉｘ）イソプロピル；ｘ）－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｆ；ｘｉ）－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨＦ２；ｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２；ｘｉｉｉ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨＦ２；ｘｉｖ）イソブチル；ｘｖ）ｓｅｃ－ブチル；ｘｖｉ）ｔｅｒｔ－ブチル；ｘｖｉｉ）シクロプロピル；ｘｖｉｉｉ）－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２および－ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたシクロプロピル；またはｘｉｘ）シクロブチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒ１９は、独立して、Ｈ、メチル、イソプロピル、またはシクロプロピルであり、このシクロプロピルは、必要に応じて、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２および－ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１９の一方はＨであり、Ｒ１９の他方はＨ、メチル、エチル、またはイソプロピルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｅは、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ９ｄは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、各Ｒ９ｄは、独立して、Ｈまたはシクロプロピルであり、このシクロプロピルは、必要に応じて、メチルで置換されており、このメチルは、必要に応じて、独立してフルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１～３つの基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｅは、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ９ｄは－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１９）２であり、各Ｒ１９は、独立して、Ｈまたはシクロプロピルであり、このシクロプロピルは、必要に応じて、メチルで置換されており、このメチルは、必要に応じて、１～３つの基のフルオロ基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｅは、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、または
エチルであり、Ｒ９ｄは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９は必要に応じて、メチルで置換されたシクロプロピルであり、このメチルは必要に応じて、１～３つの基のフルオロ基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、およびＲ９ｅは、独立して、Ｈ、フルオロ、またはクロロであり、Ｒ９ｄは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９は必要に応じて、メチルで置換されたシクロプロピルであり、このメチルは、必要に応じて、１～３つの基のフルオロ基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、およびＲ９ｃは、独立して、フルオロまたはクロロであり、Ｒ９ｅはＨであり、Ｒ９ｄは－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ１９）であり、Ｒ１９は必要に応じて、メチルで置換されたシクロプロピルであり、このメチルは、必要に応じて、１～３つの基のフルオロ基で置換されている。一部の実施形態では、Ｒ９ｄは、
Figure 2024026363000034
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ７が、ｉ）Ｈ；ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル；またはｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ７がＨである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩｂ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ７が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ７が、メチル、エチル、イソプロピルまたはｓｅｃ－ブチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ７が、エチル、イソプロピルまたはｓｅｃ－ブチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ７がイソプロピルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、も
しくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ７は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ７は、必要に応じて１つのメチル基で置換されたシクロプロピルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ７はシクロプロピルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ７は、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、またはシクロプロピルであり、このシクロプロピルは、必要に応じて１つのメチルで置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ７は、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、またはシクロプロピルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ７はイソプロピルまたはシクロプロピルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ＸがＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６が、独立してｉ）Ｈ；ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル；ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～７員の単環式ヘテロシクリル；ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであって、Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル；またはｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）Ｃ１～３アルコキシ、
ｅ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、ならびに
ｆ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロシクリル
から選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ＸがＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６が、独立してｉ）Ｈ；ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル；ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～７員の単環式ヘテロシクリル；ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであって、Ｃ１～６アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキル；またはｖ）必要に応じて、独立して、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、ＸがＮＲ１５Ｒ１６であり、Ｒ１５およびＲ１６が、独立してｉ）Ｈ；またはｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方がＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方がＨである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は、その各々が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびフルオロから選択される１または２つの基で置換されたシクロブチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶ
ＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は、必要に応じて、１または２つのフルオロ基で置換されたシクロヘキシルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は、シクロブチル；１つの－ＯＨで置換されたシクロブチル；２つのフルオロ基で置換されたシクロブチル；または２つのフルオロ基で置換されたシクロヘキシルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであり、この４～７員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている５～７員の単環式ヘテロシクリルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたテトラヒドロピラニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は、必要に応じて、フルオロおよびメチルから選択される１つの基で置換されたテトラヒドロピラニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は、テトラヒドロピラニル；１つのフルオロ基で置換されたテトラヒドロピラニル；または１つのメチル基で置換されたテトラヒドロピラニルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は、その各々が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキル、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は－Ｃ（Ｏ）Ｃ１～６アルキルであり、このＣ１～６ア
ルキルは、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方は－Ｃ（Ｏ）ｔｅｒｔ－ブチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方が、必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）Ｃ１～３アルコキシ、
ｅ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ３～７単環式シクロアルキル、ならびに
ｆ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ１～３アルキルおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロシクリル
から選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１～３アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよび－ＯＣＨ３から選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方が、ｉ）メチル；ｉｉ）イソプロピル；ｉｉｉ）必要に応じて、－ＯＨ、フルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたイソブチル；ｉｖ）ｓｅｃ－ブチル；またはｖ）必要に応じて、－ＯＣＨ３で置換されたＣ５アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方または両方が、ｉ）メチル；ｉｉ）イソプロピル；ｉｉｉ）イソブチル；ｉｖ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ；ｖ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３；ｖｉ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ；ｖｉｉ）ｓｅｃ－ブチル；またはｖｉｉｉ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、も
しくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、ｉ）Ｈ；ｉｉ）メチル；ｉｉｉ）イソプロピル；ｉｖ）必要に応じて、－ＯＨ、フルオロ、および－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたイソブチル；ｖ）ｓｅｃ－ブチル；ｖｉ）必要に応じて－ＯＣＨ３で置換されたＣ５アルキル；ｖｉｉ）－Ｃ（Ｏ）（ｔｅｒｔ－ブチル）；ｖｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨおよびフルオロから選択される１もしくは２つの基で置換されたシクロブチル；ｉｘ）必要に応じて、１もしくは２つのフルオロ基で置換されたシクロヘキシル；またはｘ）必要に応じて、フルオロおよびメチルから選択される１つの基で置換されたテトラヒドロピラニルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、ｉ）Ｈ；ｉｉ）メチル；ｉｉｉ）イソプロピル；ｉｖ）イソブチル；ｖ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ；ｖｉ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３；ｖｉｉ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ；ｖｉｉｉ）ｓｅｃ－ブチル；ｉｘ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ３；ｘ）－Ｃ（Ｏ）（ｔｅｒｔ－ブチル）；ｘｉ）シクロブチル；ｘｉｉ）１つの－ＯＨで置換されたシクロブチル；ｘｉｉｉ）２つのフルオロ基で置換されたシクロブチル；ｘｉｖ）２つのフルオロ基で置換されたシクロヘキシル；ｘｖ）テトラヒドロピラニル；ｘｖｉ）１つのフルオロ基で置換されたテトラヒドロピラニル；またはｘｖｉｉ）１つのメチル基で置換されたテトラヒドロピラニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、ｉ）Ｈ；ｉｉ）イソプロピル；ｉｉｉ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ；ｉｖ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ；ｖ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３；ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）（ｔｅｒｔ－ブチル）；ｖｉｉ）２つのフルオロ基で置換されたシクロブチル；ｖｉｉｉ）２つのフルオロ基で置換されたシクロヘキシル；またはｉｘ）１つのメチル基で置換されたテトラヒドロピラニルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６が、独立してＨ、メチルまたはイソブチルであり、イソブチルが、必要に応じて、－ＯＨ、フルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方がＨまたはメチルであり、Ｒ１５およびＲ１６の他方が、必要に応じて、－ＯＨ、フルオロおよび－ＯＣＨ３から選択される１つの基で置換されたイソブチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６が、独立してＨ、メチル、イソブチル、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨまたはＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６の一方はＨであり、Ｒ１５およびＲ１６の他方は、ｉ）イソプロピル；ｉ
ｉｉ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｆ；ｉｖ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ；ｖ）－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ３；ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）（ｔｅｒｔ－ブチル）；ｖｉｉ）２つのフルオロ基で置換されたシクロブチル；ｖｉｉｉ）２つのフルオロ基で置換されたシクロヘキシル；またはｉｘ）１つのメチル基で置換されたテトラヒドロピラニルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルが、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～８員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、４～８員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルが、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024026363000035
 であり、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されている。本明細書で使用される場合、
Figure 2024026363000036
 は、少なくとも１つの窒素環原子を有する４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式、またはスピロ環式のヘテロシクリルであり、この窒素環原子は、４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式、またはスピロ環式のヘテロシクリルに対する結合点である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、その各々が、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されている、
Figure 2024026363000037
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、その各々が、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されている、
Figure 2024026363000038
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、その各々が、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されている、
Figure 2024026363000039
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ
、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルであり、その各々が、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、必要に応じて、１～４つのＲ１８で置換されたアゼチジニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、必要に応じて、１～３つのＲ１８で置換されたアゼチジニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、必要に応じて、１～２つのＲ１８で置換されたアゼチジニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されたピロリジニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されたピペリジニルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されたモルホリニルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、その各々が、必要に応じて、１～５つのＲ１８で置換されている、
Figure 2024026363000040
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、その各々が、必要に応じて、１～４つのＲ１８で置換されている、
Figure 2024026363000041
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、その各々が、必要に応じて、１～３つのＲ１８で置換されている、
Figure 2024026363000042
 である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の実施形態では、Ｘは、必要に応じて、１～３つのＲ１８で置換されている、
Figure 2024026363000043
 である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、その各々が、必要に応じて、１～３つのＲ１８で置換されている、
Figure 2024026363000044
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024026363000045
 であり、必要に応じて、１～４つのＲ１８で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024026363000046
 であり、必要に応じて、１～３つのＲ１８で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024026363000047
 であり、必要に応じて、１～４つのＲ１８で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024026363000048
 であり、必要に応じて、１～３つのＲ１８で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが非置換である。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、１～５つのＲ１８で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、１～４つのＲ１８で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、１～３つのＲ１８で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、１～２つのＲ１８で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、
１つのＲ１８で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、２つのＲ１８で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、３つのＲ１８で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、４つのＲ１８で置換されている。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘが、５つのＲ１８で置換されている。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、２つのＲ１８が同じ炭素に結合している。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒ１８が、独立してｉ）－ＣＮ；ｉｉ）ハロゲン；ｉｉｉ）－ＯＨ；ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシ；ｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキル；ｖｉ）－ＣＯＯＨ；またはｖｉｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２であって、各Ｒ２２が、独立してＨまたはＣ１～６アルキルである、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒ１８が、独立してｉ）ハロゲン；ｉｉ）－ＯＨ；またはｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒ１８が、独立して－ＯＨ、フルオロ、または必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～３アルキルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、各Ｒ１８が、独立して－ＯＨ、フルオロ、または必要に応じて、独立して－ＯＨおよびフルオロから選択される１～３つの基で置換されたメチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ１８が－ＣＮである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ１８がハロゲンである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ１８がフルオロである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ１８が－ＯＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ１８が－ＣＯＯＨである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ１８が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２であり、各Ｒ２２が、独立してＨまたはＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ１８が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルコキシである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ１８が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ１～３アルコキシおよびＣ３～７単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～６アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ１８が、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されたＣ１～３アルキルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ１８が、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびフルオロから選択される１～３つの基で置換されたメチルである。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ１８がメチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ
、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ１８がフルオロまたはメチルである。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024026363000049
Figure 2024026363000050
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024026363000051
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024026363000052
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、も
しくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024026363000053
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024026363000054
 からなる群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩の一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2024026363000055
Figure 2024026363000056
 である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、またはＩＩＩの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000057
Figure 2024026363000058
Figure 2024026363000059
Figure 2024026363000060
Figure 2024026363000061
Figure 2024026363000062
Figure 2024026363000063
Figure 2024026363000064
 またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000065
Figure 2024026363000066
Figure 2024026363000067
Figure 2024026363000068
Figure 2024026363000069
Figure 2024026363000070
Figure 2024026363000071
Figure 2024026363000072
 またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000073
Figure 2024026363000074
 またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000075
Figure 2024026363000076
Figure 2024026363000078
Figure 2024026363000079
Figure 2024026363000080
Figure 2024026363000081
 その薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000082
Figure 2024026363000083
Figure 2024026363000084
Figure 2024026363000085
Figure 2024026363000086
Figure 2024026363000087
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000088
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000089
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000090
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、またはＩＩＩａの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000091
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000092
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000093
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000094
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000095
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000096
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000097
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000098
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000099
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000100
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000101
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶＩの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000102
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000103
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000104
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000105
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、またはＩＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000106
 またはその薬学的に許容される塩である。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶの化合物の一部の実施形態では、化合物は、
Figure 2024026363000107
 またはその薬学的に許容される塩である。
ＩＩＩ．組成物およびキット
本明細書で提供される化合物は通常、医薬組成物の形態で投与される。よって、１つまたは複数の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体もしくは混合物および１つまたは複数の担体、アジュバントおよび賦形剤から選択される薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物も本明細書で提供される。本明細書で提供される化合物は、医薬組成物の唯一の有効成分であってもよいし、医薬組成物の活性成分のうちの１つであってもよい。適切な薬学的に許容されるビヒクルには、例えば、不活性固体希釈剤および充填剤、滅菌水溶液および種々の有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、可溶化剤ならびにアジュバントが含まれ得る。このような組成物は、製薬分野で周知の方法で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，
Ｐａ． １７ｔｈ Ｅｄ． （１９８５）；およびＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ． ３ｒｄ Ｅｄ． （Ｇ．Ｓ． Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ． Ｒｈｏｄｅｓ， Ｅｄｓ．）を参照されたい。
一態様では、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物が本明細書で提供される。一部の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。
一部の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、４種、１もしくは２種、１～３種または１～４種）の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、４種、１もしくは２種、１～３種または１～４種）の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、がんまたは過剰増殖性疾患のための治療剤である薬剤を含む。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤はＰＤ１阻害剤および／またはＰＤＬ１阻害剤を含む。一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症を治療する１種または複数種の追加の治療剤はＰＤＬ１阻害剤および／またはＰＤＬ１阻害剤を含む。一部の実施形態では、がんまたは過剰増殖性疾患を治療する１種または複数種の追加の治療剤はＰＤ１阻害剤および／またはＰＤＬ１阻害剤を含む。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、ＨＢＶ感染症のための治療剤である薬剤を含む。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ（登録商標）、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ－ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ－１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｍｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ａｘｘｏ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ－２ｂ、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロン－アルファ２（ＣＪ）、Ｂｅｖａｃ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、Ｖｉｐｅｇ、Ｂｌａｕｆｅｒｏｎ－Ｂ、Ｂｌａｕｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ、アルファインターフェロンａ ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、Ｏｐｔｉｐｅｇ
Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、Ｒｅａｆｅｒｏｎ－ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ－２２、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、組換えヒトインターロイキン－２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、Ｉｎｔｅｆｅｎ、Ｓｉｎｏｇｅｎ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎおよびセルモロイキン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、ＨＩＶ感染症のための治療剤である薬剤を含む。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビルまたはその薬学的に許容される塩、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビンおよびラミブジン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、ＰＤ１阻害剤および／またはＰＤＬ１阻害剤を含む。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ－００１、アテゾリズマブ、デュルバルマブもしくはアベルマブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、がんまたは過剰増殖性疾患のための治療剤である薬剤を含む。一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療
剤は、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ピディリズマブ、ＴＳＲ－０４２、ＢＭＳ－９８６０１６、ルキソリチニブ、Ｎ－（シアノメチル）－４－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］ベンズアミド、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－０９４１、ＢＡＹ８０－６９４６、ＰＸ－８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５およびＧＤＣ－０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ
ＩＩ、ＴＧＲ－１２０２、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ－３３９、Ｘ－４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ－１４５、ＩＰＩ－４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ １０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ－０３７、ＡＥＺＳ－１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、ＩＰＩ－５４９、ＩＮＣＢ０５０４６５、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）プロピル）－５－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－６－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－３－（２，６－ジフルオロフェニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（５－クロロ－４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルおよびイピリムマブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、イデラリシブ、チラブルチニブ、モメロチニブおよびエントスプレチニブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
医薬組成物は、単一用量または複数回用量のいずれかで投与され得る。医薬組成物は、例えば直腸、頬側、鼻腔内および経皮経路を含む種々の方法によって投与され得る。一部の実施形態では、医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口的に、局所的に、または吸入剤として投与され得る。
１つの投与様式は、例えば注射による、非経口的である。本明細書に記載されている医薬組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態には、例えば水性もしくは油性懸濁液またはエマルションであり、ゴマ油、コーン油、綿実油もしくは落花生油、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロースを伴うもの、または滅菌水溶液および同様の医薬ビヒクルが含まれる。
経口投与は本明細書で提供される化合物の別の投与経路であり得る。投与は例えば、カプセル剤または腸溶錠を介し得る。少なくとも１つの本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体もしくは混合物を含む医薬組成物の作製では、活性成分（本明細書で提供される化合物など）が、通常、賦形剤によって希釈される、および／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、これは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料の形態であり得る。よって、医薬組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアゾール（固体としてもしくは液体媒体中で）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する軟膏剤、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、滅菌注射液および滅菌包装散剤の形態であり得る。
適切な賦形剤の一部の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、
セルロース、滅菌水、シロップおよびメチルセルロース、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。医薬組成物は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよび鉱油などの潤滑剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルなどの保存剤；甘味剤；ならびに香味剤；またはそれらの任意の組合せをさらに含むことができる。
少なくとも１つの本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体もしくは混合物を含む医薬組成物を、当技術分野で公知の手順を使用することによって、被験体への投与後に、活性成分（本明細書で提供される化合物など）の迅速放出、持続放出または遅延放出を提供するように製剤化することができる。経口投与のための制御放出薬物送達システムには、浸透圧ポンプシステム、およびポリマーコーティングリザーバーまたは薬物－ポリマーマトリックス製剤を含有する溶解システムが含まれる。制御放出システムの例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２，５１４号；および同第５，６１６，３４５号に示されている。本開示の方法における使用のための別の製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、制御された量での本明細書で提供される化合物の連続または不連続注入を提供するために使用され得る。医薬品を送達するための経皮パッチの構築および使用は当技術分野で周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照されたい。このようなパッチは、医薬品の連続送達、拍動性送達またはオンデマンド送達のために構築され得る。
錠剤などの固体組成物を調製するために、主活性成分を医薬賦形剤と混合して、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体もしくは混合物の均質な混合物を含有する固体製剤化前組成物を形成することができる。これらの製剤化前組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細分することができるように、活性成分が組成物全体にわたって均一に分散され得る。
本明細書に記載されている化合物の錠剤または丸剤は、持続性作用の利点を与える剤形を提供する、または胃の酸性条件から保護するように、コーティングされていてもよいし、他の方法で配合されていてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内部投与成分および外部投与成分を含むことができ、外部投与成分は内部投与成分を覆うエンベロープの形態である。２つの成分は、胃内での崩壊に耐えるのに役立ち、内部成分が十二指腸へとインタクトで通過する、または放出が遅延されるのを可能にする腸溶層によって分離され得る。種々の材料をこのような腸溶層またはコーティングに使用することができ、このような材料にはいくつかのポリマー酸ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
吸入または吹送のための医薬組成物には、薬学的に許容される、水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液、ならびに粉末が含まれ得る。液体または固体組成物は、上記の適切な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る。一部の実施形態では、組成物が、局所または全身効果のために、経口または鼻呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、薬学的に許容される溶媒中の組成物が不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は噴霧デバイスから直接吸入され得、または噴霧デバイスはフェイスマスクテントもしくは間欠性陽圧呼吸機に取り付けられ得る。溶液、懸濁液または粉末組成物は、好ましくは経口または経鼻で、製剤を適切に送達するデバイスから投与され得る。
一態様では、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ
、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物および適切なパッケージングを含むキットが本明細書で提供される。一部の実施形態では、キットは、使用のための説明書をさらに含む。一部の実施形態では、キットは、本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物ならびに本明細書に記載されている疾患または状態を含む適応症の処置における化合物の使用のためのラベルおよび／または説明書を含む。
一部の実施形態では、キットは、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、４種、１もしくは２種、１～３種または１～４種）の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩をさらに含む。
一態様では、適切な容器に本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体もしくは混合物を含む製造品が本明細書で提供される。一部の実施形態では、容器はバイアル、ジャー、アンプル、充填済み注射器または静脈内バッグであり得る。
ＩＶ．方法
本明細書で提供される方法は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏで細胞集団に適用され得る。「ｉｎ ｖｉｖｏ」は、動物またはヒト内のような生きた個体内を意味する。本文脈では、本明細書で提供される方法は、個体において治療的に使用され得る。「ｅｘ
ｖｉｖｏ」は、生きた個体の外側を意味する。ｅｘ ｖｉｖｏ細胞集団の例としては、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養物、および個体から得られた体液または組織試料を含む生物学的試料が挙げられる。このような試料は当技術分野で周知の方法によって得ることができる。例示的な生物体液試料として、血液、脳脊髄液、尿および唾液が挙げられる。例示的な組織試料として、腫瘍およびその生検が挙げられる。本文脈では、本開示が治療目的および実験目的を含む種々の目的に使用され得る。例えば、本開示は、所与の適応症、細胞型、個体または他のパラメータについてのＨＰＫ１阻害剤の投与の最適なスケジュールおよび／または投薬を決定するためにｅｘ ｖｉｖｏで使用され得る。このような使用から収集される情報は、実験目的で、または診療所においてｉｎ ｖｉｖｏ処置のためのプロトコルを設定するために使用され得る。本開示が適し得る他のｅｘ ｖｉｖｏ使用は以下に記載される、または当業者に明らかになるであろう。選択される化合物をさらに特徴付けてヒトまたはヒト以外の被験体での安全性または許容投与量を試験することができる。このような特性は、当業者に一般的に公知の方法を使用して試験され得る。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体においてＨＰＫ１活性を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体において増加したＨＰＫ１活性に関連する疾患または障害を処置する方法であって、本明細書に提供される化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書に提供される医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体においてＴ細胞活性化を増加させる方
法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で提供される医薬組成物を被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、頭頸部扁平上皮癌、ホジキンリンパ腫、メルケル細胞癌、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、小細胞肺がん、移行上皮癌、尿路上皮がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体においてがん細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で提供される医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、上記方法は、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）アゴニスト、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）遮断抗体、ＰＤ１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤、分化抗原群４７（ＣＤ４７）阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ２８アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）アゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（ＴＩＭ－３）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤、ＣＥＡＣＡＭ１阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有抑制因子（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、抗キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、抑制性ＲＮＡ、ＩＬ２／１５／１７融合タンパク質、ＭＫＮＫ１／２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ－００１、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ピディリズマブ、ＴＳＲ－０４２、ＢＭＳ－９８６０１６、ルキソリチニブ、Ｎ－（シアノメチル）－４－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］ベンズアミド、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－０９４１、ＢＡＹ８０－６９４６、ＰＸ－８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５およびＧＤＣ－０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋ ＩＩ、ＴＧＲ－１２０２、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ－３
３９、Ｘ－４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ－１４５、ＩＰＩ－４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ １０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ－０３７、ＡＥＺＳ－１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、ＩＰＩ－５４９、ＩＮＣＢ０５０４６５、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）プロピル）－５－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－６－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－３－（２，６－ジフルオロフェニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（５－クロロ－４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルおよびイピリムマブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤が、イデラリシブ、チラブルチニブ、モメロチニブおよびエントスプレチニブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で提供される医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＨＢＶ感染症を処置または予防する方法は、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、ＨＢＶ組合せ薬物、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、イムノモジュレーター、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えサイモシンアルファ－１アゴニスト、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤および他のＨＢＶ薬物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ－
ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ（登録商標）、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ－ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ－１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｍｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ａｘｘｏ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ－２ｂ、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロン－アルファ２（ＣＪ）、Ｂｅｖａｃ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、Ｖｉｐｅｇ、Ｂｌａｕｆｅｒｏｎ－Ｂ、Ｂｌａｕｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ、アルファインターフェロンａ ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ
２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、Ｒｅａｆｅｒｏｎ－ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ－２２、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、組換えヒトインターロイキン－２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、Ｉｎｔｅｆｅｎ、Ｓｉｎｏｇｅｎ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎおよびセルモロイキン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、エンテカビル、アデホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジンおよびラミブジン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一態様では、本開示は、それを必要とする被験体においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置または予防する方法であって、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）もしくはその薬学的に許容される塩、または本明細書で提供される医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法を提供する。
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置または予防する方法は、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は：ＨＩＶのための組合せ薬物、ＨＩＶの処置のための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌク
レオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシドまたはヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベース療法、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランス異性化酵素Ａモジュレーター、タンパク質ジスルフィド異性化酵素阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染力因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状細胞ＩＣＡＭ－３結合非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質変換酵素ＰＣ９刺激物質、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態学的賦活薬、ＨＩＶ遺伝子治療、ならびにＨＩＶワクチン、または先行するもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１つまたは複数の追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオチド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態学的賦活薬、およびＨＩＶの処置のための他の薬物、または先行するもののいずれかの薬学的に受容可能な塩、あるいはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤は、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩およびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤が、エムトリシタビンおよびラミブジン、またはそのそれぞれの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。
一部の実施形態では、１種または複数種の追加の治療剤が、エムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩である。
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置または予防する方法が、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩もしくは前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含み、エムトリシタビンおよびラミブジン、またはそのそれぞれの薬学的に許容される塩からなる群から選択される別の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置または予防する方法が、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩もしくは前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含み、エムトリシタビンおよびラミブジン、またはそのそれぞれの薬学的に許容される塩からなる群から選択される別の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、ＨＩＶ感染症を処置または予防する方法が、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびテノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩もしくは前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含み、エムトリシタビンおよびラミブジン、またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される別の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法が、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）またはその薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法が、治療有効量の本明細書で提供される医薬組成物を投与するステップを含む。
一態様では、治療における使用のための、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
一態様では、それを必要とする被験体において造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）活性を阻害する方法における使用のための本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
一態様では、それを必要とする被験体において増加した造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）活性に関連する疾患または障害を処置する方法における使用のための本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
一態様では、それを必要とする被験体においてＴ細胞活性化を増加させる方法における
使用のための本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
一態様では、それを必要とする被験体においてがんを処置する方法における使用のための本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、がんは、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、頭頸部扁平上皮癌、ホジキンリンパ腫、メルケル細胞癌、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、小細胞肺がん、移行上皮癌および尿路上皮がんからなる群から選択される。一部の実施形態では、がんは、固形腫瘍である。
一態様では、それを必要とする被験体においてがん細胞の成長または増殖を阻害する方法における使用のための本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてがん細胞の成長または増殖を阻害する方法における使用は、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてがん細胞の成長または増殖を阻害する方法における使用は、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）アゴニスト、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）遮断抗体、ＰＤ１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤、分化抗原群４７（ＣＤ４７）阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ２８アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）アゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（ＴＩＭ－３）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤、ＣＥＡＣＡＭ１阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有抑制因子（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、抗キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、抑制性ＲＮＡ、ＩＬ２／１５／１７融合タンパク質、ＭＫＮＫ１／２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてがん細胞の成長または増殖を阻害する方法における使用は、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ－００１、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ピディリズマブ、ＴＳＲ－０４２、ＢＭＳ－９８６０１６、ルキソリチニブ、Ｎ－（シアノメチル）－４－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］ベンズアミド、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－０９４１、ＢＡＹ８０－６９４６、ＰＸ－８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５およびＧＤＣ－０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＴＧＲ－１２０２、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ－３３９、Ｘ－４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ－１４５、ＩＰＩ－４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ １０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ－０３７、ＡＥＺＳ－１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、ＩＰＩ－５４９、ＩＮＣＢ０５０４６５、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）プロピル）－５
－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－６－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－３－（２，６－ジフルオロフェニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（５－クロロ－４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルおよびイピリムマブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてがん細胞の成長または増殖を阻害する方法における使用は、イデラリシブ、チラブルチニブ、モメロチニブおよびエントスプレチニブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一態様では、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用のための本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用は、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用は、ＨＢＶ組合せ薬物、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、イムノモジュレーター、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えサイモシンアルファ－１アゴニスト、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤および他のＨＢＶ薬物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用は、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ（登録商標）、エムトリシタビン
（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ
Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ－ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ－１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｍｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ａｘｘｏ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ－２ｂ、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロン－アルファ２（ＣＪ）、Ｂｅｖａｃ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、Ｖｉｐｅｇ、Ｂｌａｕｆｅｒｏｎ－Ｂ、Ｂｌａｕｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ
Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ、アルファインターフェロンａ ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、Ｒｅａｆｅｒｏｎ－ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ－２２、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、組換えヒトインターロイキン－２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ
Ｔａｉ、Ｉｎｔｅｆｅｎ、Ｓｉｎｏｇｅｎ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎおよびセルモロイキン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用は、エンテカビル、アデホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジンおよびラミブジン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用は、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一態様では、それを必要とする被験体においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置または予防する方法における使用のための本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が本明細書で提供される。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用は、治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用は、ＨＩＶのための組合せ薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系もしくは非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系もしくはヌクレオチド系逆転写
酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（もしくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベース療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染力因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状細胞ＩＣＡＭ－３結合非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激剤、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法およびＨＩＶワクチン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用は、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用は、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用は、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－
デオキシアデノシン、ビクテグラビルもしくはその薬学的に許容される塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される１種または複数種の追加の治療剤を投与するステップをさらに含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている使用は、治療有効量の本明細書で提供される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
Ｖ．投与
本開示の化合物（本明細書では活性成分とも呼ばれる）は、処置される状態に適した任意の経路によって投与することができる。適切な経路として、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、経皮、経膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）などが挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態により変化し得ることが理解されよう。本明細書に開示されるある特定の化合物の利点は、これらの化合物が経口で生物学的に利用可能であり、経口投与することができるということである。
本開示の化合物は、所望の期間または持続時間、例えば少なくとも約１カ月間、少なくとも約２カ月間、少なくとも約３カ月間、少なくとも約６カ月間または少なくとも約１２カ月間またはそれよりも長く、有効な投与レジメンに従って個体に投与され得る。一部の実施形態では、化合物は、個体の寿命の持続期間にわたって毎日または間欠的スケジュールで投与される。
任意の特定の被験体についての本開示の化合物の具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、健康全般、性別、食事、投与時間、投与経路、および排出速度、薬物組合せ、および治療を受けている被験体における特定の疾患の重症度を含む種々の因子に依存する。例えば、投与量は、被験体の体重１キログラム当たりの本明細書に記載されている化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）として表され得る。約０．１～１５０ｍｇ／ｋｇの間の投与量が適切であり得る。一部の実施形態では、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態では、０．５～６０ｍｇ／ｋｇの間の投与量が適切であり得る。大幅に異なるサイズの被験体間で投与量を調節する場合、例えばヒト小児と成人の両方で薬物を使用する場合、またはイヌなどのヒト以外の被験体における有効投与量をヒト被験体に適した投与量に変換する場合、被験体の体重による正規化が特に有用である。
１日投与量はまた、１回当たりまたは１日当たり投与される本明細書に記載されている化合物の総量としても記載され得る。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは薬学的に許容される互変異性体の１日投与量は、約１ｍｇ～４，０００ｍｇの間、約２，０００～４，０００ｍｇ／日の間、約１～２，０００ｍｇ／日の間、約１～１，０００ｍｇ／日の間、約１０～５００ｍｇ／日の間、約２０～５００ｍｇ／日の間、約５０～３００ｍｇ／日の間、約７５～２００ｍｇ／日の間または約１５～１５０ｍｇ／日の間であり得る。
本開示の化合物の投与量または投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置の経
過にわたって調節され得る。
本開示の化合物は、治療有効量で個体（例えば、ヒト）に投与され得る。一部の実施形態では、化合物が１日１回投与される。
本明細書で提供される化合物は、任意の有用な経路および手段によって、例えば経口または非経口（例えば、静脈内）投与によって投与することができる。化合物の治療有効量には、約０．００００１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、例えば約０．０００１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または例えば約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、または例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日～約１ｍｇ／ｋｇ体重／日、または例えば約０．０５ｍｇ／ｋｇ体重／日～約０．５ｍｇ／ｋｇ体重／日が含まれ得る。一部の実施形態では、本明細書で提供される化合物の治療有効量として、約０．３ｍｇ～約３０ｍｇ／日、または約３０ｍｇ～約３００ｍｇ／日、または約０．３μｇ～約３０ｍｇ／日、または約３０μｇ～約３００μｇ／日が挙げられる。
本開示の化合物は、本開示の化合物（例えば、１ｍｇ～１０００ｍｇの化合物）の任意の投与量で１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。治療有効量には、約０．１ｍｇ／回～約１０００ｍｇ／回、例えば約５０ｍｇ／回～約５００ｍｇ／回、または例えば約１００ｍｇ／回～約４００ｍｇ／回、または例えば約１５０ｍｇ／回～約３５０ｍｇ／回、または例えば約２００ｍｇ／回～約３００ｍｇ／回、または例えば約０．０１ｍｇ／回～約１０００ｍｇ／回、または例えば約０．０１ｍｇ／回～約１００ｍｇ／回、または例えば約０．１ｍｇ／回～約１００ｍｇ／回、または例えば約１ｍｇ／回～約１００ｍｇ／回、または例えば約１ｍｇ／回～約１０ｍｇ／回、または例えば約１ｍｇ／回～約１０００ｍｇ／回が含まれ得る。式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物の他の治療有効量は、約１ｍｇ／回、または約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または約１００ｍｇ／回である。本開示の化合物の他の治療有効量は、約１００、１２５、１５０、１７５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５２５、５５０、５７５、６００、６２５、６５０、６７５、７００、７２５、７５０、７７５、８００、８２５、８５０、８７５、９００、９２５、９５０、９７５または約１０００ｍｇ／回である。
一部の実施形態では、本明細書に記載されている方法は、約１～５００ｍｇの初回１日用量の本明細書で提供される化合物を被験体に投与するステップ、および臨床的有効性が達成されるまで増分で用量を増加させるステップを含む。約５、１０、２５、５０または１００ｍｇの増分を使用して用量を増加させることができる。投与量は毎日、隔日で、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回または１カ月に１回増加させることができる。
経口投与される場合、ヒト被験体についての総１日投与量は、約１ｍｇ～１，０００ｍｇの間、約１０～５００ｍｇ／日の間、約５０～３００ｍｇ／日の間、約７５～２００ｍｇ／日の間または約１００～１５０ｍｇ／日の間であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００または１０００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約２００、３００、４００、５００、６００、７００または８００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約３００、４００、５０
０または６００ｍｇ／日であり得る。
一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約１００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約１５０ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約２００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約２５０ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約３００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約３５０ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約４００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約４５０ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約５００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約５５０ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約６００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約６５０ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約７００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約７５０ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約８００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約８５０ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約９００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約９５０ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態では、ヒト被験体についての総１日投与量は、１回で投与される約１０００ｍｇ／日であり得る。
単一用量を毎時、毎日、毎週または毎月投与することができる。例えば、単一用量を１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、１６時間に１回、または２４時間に１回投与することができる。単一用量を１日、２日、３日、４日、５日、６日に１回、または７日に１回投与することもできる。単一用量を１週間、２週間、３週間に１回、または４週間に１回投与することもできる。ある特定の実施形態では、単一用量を１週間に１回投与することができる。単一用量を１カ月に１回投与することもできる。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は本明細書に開示される方法で１日１回投与される。一部の実施形態では、本明細書に開示される化合物は本明細書に開示される方法で１日２回投与される。
本開示の化合物の投与頻度は、個々の患者の必要性によって決定され、例えば、１日１回または１日２回またはそれよりも多くであり得る。化合物の投与は、ＨＢＶ感染症、ＨＩＶ感染症、がん、過剰増殖性疾患、または本明細書に記載されている任意の他の適応症を処置するのが必要な限り続く。例えば、化合物を、ＨＢＶに感染しているヒトに、２０日～１８０日の期間、または例えば２０日～９０日の期間、または例えば３０日～６０日の期間投与することができる。
投与は、患者が１日量の本開示の化合物を受ける数日またはそれよりも多い期間、引き続いて患者が１日量の化合物を受けない数日またはそれよりも多い期間により、間欠的であり得る。例えば、患者は、ある用量の化合物を隔日でまたは１週間に３回受けることができる。また例として、患者はある用量の化合物を１～１４日の期間毎日受け、これに患者がある用量の化合物を受けない７～２１日の期間が続き、これに患者が再び１日量の化合物を受けるその後の期間（例えば、１～１４日）が続くことができる。交互の化合物の
投与期間とこれに続く化合物の非投与期間を、患者を処置するために臨床的に必要とされるように繰り返すことができる。
本開示の化合物またはその医薬組成物は、上記の任意の適切な様式を使用して、１日１回、２回、３回または４回投与され得る。また、化合物による投与または処置は、いくつかの日にちにわたって続けられ得；例えば、一般的に、処置は、処置１サイクルについて、少なくとも７日間、１４日間または２８日間続く。処置サイクルはがん化学療法において周知であり、サイクル間で、約１～２８日、一般的に約７日または約１４日の休止期間により頻繁に交互される。処置サイクルは、他の実施形態では、連続的であってもよい。ＶＩ．併用療法
一部の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を１種、２種、３種、４種またはそれよりも多い追加の治療剤と組み合わせる。一部の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を２種の追加の治療剤と組み合わせる。一部の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を３種の追加の治療剤と組み合わせる。一部の実施形態では、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を４種の追加の治療剤と組み合わせる。１種、２種、３種、４種またはそれよりも多い追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択される異なる治療剤であり得る、および／またはこれらを異なるクラスの治療剤から選択することができる。
一部の実施形態では、本開示の化合物を１種または複数種の本明細書に記載されている追加の治療剤と組み合わせる場合、組成物の成分が同時または逐次レジメンとして投与される。逐次投与される場合、組合せは２回またはそれよりも多い投与で投与され得る。
一部の実施形態では、本開示の化合物は、患者への同時投与のための一体型剤形で、例えば経口投与用の固体剤形として、１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせる。
一部の実施形態では、本開示の化合物が１種または複数種の追加の治療剤と共投与される。
共投与は、１種または複数種の追加の治療剤の単位投与量の投与前または後の本明細書に開示される化合物の単位投与量の投与を含む。本明細書に開示される化合物は、１種または複数種の追加の治療剤の投与の数秒、数分または数時間以内に投与され得る。例えば、一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示される化合物が最初に投与され、数秒または数分以内に単位用量の１種または複数種の追加の治療剤の投与が続く。あるいは、他の実施形態では、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が最初に投与され、数秒または数分以内に単位用量の本明細書に開示される化合物の投与が続く。一部の実施形態では、単位用量の本明細書に開示される化合物が最初に投与され、数時間（例えば、１～１２時間）の期間後に単位用量の１種または複数種の追加の治療剤の投与が続く。他の実施形態では、単位用量の１種または複数種の追加の治療剤が最初に投与され、数時間（例えば、１～１２時間）の期間後に単位用量の本明細書に開示される化合物の投与が続く。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物は、必要に応じて処置されている疾患を処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を含有し得る錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＢＶ感染症、ＨＩＶ感染症、がんまたは過剰増殖性疾患を処置するための別の活性成分を含有することができる。一部の実施形態では、このような錠剤は１日１回投与に適している。
式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩が１種または複数種の追加の治療剤または治療と組み合わせて患者に与えられる処置方法も本明細書で提供される。一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＶもしくはＶの化合物、またはその互変異性体もしくは薬学的に許容される塩の総１日投与量は、ヒト被験体について１回で投与される約３００ｍｇ／日であり得る。
ＨＢＶ併用療法
ある特定の実施形態では、ＨＢＶ感染症を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいてＨＢＶ感染症を処置または予防する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、４種、１もしくは２種、１～３種または１～４種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＢＶ感染症を有するまたは有するリスクがあるヒトにおいてＨＢＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、４種、１もしくは２種、１～３種または１～４種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトに投与するステップを含む方法が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＢＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、４種、１もしくは２種、１～３種または１～４種）のＨＢＶ感染症を処置するのに適した追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書に記載されている化合物は、化学療法剤、イムノモジュレーター、免疫療法剤、治療用抗体、治療用ワクチン、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体など）、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、遺伝子改変剤もしくは遺伝子編集剤（ＣＲＩＳＰＲ Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングエンドヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、ＣＡＲ－Ｔ（キメラ抗原受容体Ｔ細胞）およびＴＣＲ－Ｔ（改変Ｔ細胞受容体）剤などの細胞療法剤、またはそれらの任意の組合せの１つまたは複数と使用するまたは組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、式（Ｊ）の化合物は、必要に応じてＨＢＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を含有し得る錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＢＶを処置するための別の活性成分、例えば３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）阻害剤、アポリポタンパク質Ａ１モジュレーター、アルギナーゼ阻害剤、Ｂ－およびＴ－リンパ球アテニュエーター阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＤ１３７阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、ＣＤ３０５阻害剤、ＣＤ４アゴニストおよびモジュレーター、ＨＢｃＡｇを標的とする化合物、Ｂ型肝炎コア抗原（ＨＢｃＡｇ）を標的とする化合物、コアタンパク質アロステリックモジュレーター、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、エンドヌクレアーゼモジュレーター、エピジェネティック改変剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌または会合阻害剤、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、ＨＢＶ ＲＮＡｓｅ阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、Ｂ型肝炎ラージエンベロープタンパク質モジュレーター、
Ｂ型肝炎ラージエンベロープタンパク質刺激剤、Ｂ型肝炎構造タンパク質モジュレーター、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）分泌または会合阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスＥ抗原阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤、肝炎ウイルス構造タンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１逆転写酵素阻害剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ＩＬ－２アゴニスト、ＩＬ－７アゴニスト、イムノモジュレーター、インドールアミン－２阻害剤、リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤、インターロイキン－２リガンド、ｉｐｉ４阻害剤、リシンデメチラーゼ阻害剤、ヒストンデメチラーゼ阻害剤、ＫＤＭ１阻害剤、ＫＤＭ５阻害剤、キラー細胞レクチン様受容体サブファミリーＧメンバー１阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３阻害剤、リンホトキシンベータ受容体活性化因子、Ａｘｌのモジュレーター、Ｂ７－Ｈ３のモジュレーター、Ｂ７－Ｈ４のモジュレーター、ＣＤ１６０のモジュレーター、ＣＤ１６１のモジュレーター、ＣＤ２７のモジュレーター、ＣＤ４７のモジュレーター、ＣＤ７０のモジュレーター、ＧＩＴＲのモジュレーター、ＨＥＶＥＭのモジュレーター、ＩＣＯＳのモジュレーター、Ｍｅｒのモジュレーター、ＮＫＧ２Ａのモジュレーター、ＮＫＧ２Ｄのモジュレーター、ＯＸ４０のモジュレーター、ＳＩＲＰアルファのモジュレーター、ＴＩＧＩＴのモジュレーター、Ｔｉｍ－４のモジュレーター、Ｔｙｒｏのモジュレーター、タウロコール酸Ｎａ＋共輸送ポリペプチド（ＮＴＣＰ）阻害剤、ナチュラルキラー細胞受容体２Ｂ４阻害剤、ＮＯＤ２遺伝子刺激剤、核タンパク質阻害剤、核タンパク質モジュレーター、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ペプチジルプロリルイソメラーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、逆転写酵素阻害剤、リボヌクレアーゼ阻害剤、ＲＮＡ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＳＬＣ１０Ａ１遺伝子阻害剤、ＳＭＡＣ模倣物、Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、インターフェロン遺伝子の刺激剤（ＳＴＩＮＧ）アゴニスト、ＮＯＤ１の刺激剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８阻害剤、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８モジュレーター、サイモシンアゴニスト、サイモシンアルファ１リガンド、Ｔｉｍ－３阻害剤、ＴＬＲ－３アゴニスト、ＴＬＲ－７アゴニスト、ＴＬＲ－９アゴニスト、ＴＬＲ９遺伝子刺激剤、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、ウイルスリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ならびにそれらの組合せを含有することができる。
ＨＢＶ組合せ薬物
ＨＢＶを処置するための組合せ薬物の例としては、ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＡＢＸ－２０３、ラミブジンおよびＰＥＧ－ＩＦＮ－アルファ；ＡＢＸ－２０３アデホビルおよびＰＥＧ－ＩＦＮアルファ；ならびにＩＮＯ－１８００（ＩＮＯ－９１１２およびＲＧ７９４４）が挙げられる。
他のＨＢＶ薬物
ＨＢＶを処置するための他の薬物の例としては、アルファ－ヒドロキシトロポロン、アムドキソビル、ベータ－ヒドロキシシトシンヌクレオシド、ＡＬ－０３４、ＣＣＣ－０９７５、エルブシタビン、エゼチミブ、シクロスポリンＡ、ゲンチオピクリン（ゲンチオピクロシド）、ＪＮＪ－５６１３６３７９、ニタゾキサニド、ビリナパント、ＮＪＫ１４０４７、ＮＯＶ－２０５（モリキサン、ＢＡＭ－２０５）、オリゴチド、ミボチレート、フェロン、ＧＳＴ－ＨＧ－１３１、レバミソール、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、アロフェロン、ＷＳ－００７、Ｙ－１０１（Ｔｉ Ｆｅｎ Ｔａｉ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ、ＰＥＧ－ＩＩＦＮｍ、ＫＷ－３、ＢＰ－Ｉｎｔｅｒ－０１４、オレアノール酸、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡ、ｃＴＰ－５（ｒＴＰ－５）、ＨＳＫ－ＩＩ－２、ＨＥＩＳＣＯ－１０６－１、ＨＥＩＳＣＯ－１０６、Ｈｅｐｂａｒｎａ、ＩＢＰＢ－００６ＩＡ、Ｈｅｐｕｙｉｎｆｅｎ、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ ００１４－０１、ＩＳＡ－２０４、Ｊｉａｎｇａｎｔａｉ（Ｇａｎｘｉｋａｎｇ）、ＭＩＶ－２１０、ＯＢ－ＡＩ－００４、ＰＦ－０６、ピクロシド、ＤａｓＫｌｏｓｔｅｒ－００３９、ヘプランタイ、ＩＭＢ－２６１３、ＴＣＭ－８００Ｂ、還元
型グルタチオン、ＲＯ－６８６４０１８、ＲＧ－７８３４、ＵＢ－５５１およびＺＨ－２Ｎ、ならびに米国特許出願公開第２０１５０２１０６８２号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６／０１２２３４４号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１５１７３１６４号、国際公開第２０１６０２３８７７号、米国特許出願公開第２０１５２５２０５７号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１２８３３５号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１２０１８６号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６２３７０９０号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０７８３３号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０７８３２号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６１７６８９９号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６１０２４３８号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第１６０１２４７０号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１６２２０５８６号（Ｒｏｃｈｅ）および米国特許出願公開第２０１５０３１６８７号（Ｒｏｃｈｅ）に開示される化合物が挙げられる。
ＨＢＶワクチン
ＨＢＶワクチンとして、予防用ワクチンと治療用ワクチンの両方が挙げられる。ＨＢＶ予防用ワクチンの例としては、Ｖａｘｅｌｉｓ、Ｈｅｘａｘｉｍ、Ｈｅｐｌｉｓａｖ、Ｍｏｓｑｕｉｒｉｘ、ＤＴｗＰ－ＨＢＶワクチン、Ｂｉｏ－Ｈｅｐ－Ｂ、Ｄ／Ｔ／Ｐ／ＨＢＶ／Ｍ（ＬＢＶＰ－０１０１；ＬＢＶＷ－０１０１）、ＤＴｗＰ－Ｈｅｐｂ－Ｈｉｂ－ＩＰＶワクチン、Ｈｅｂｅｒｐｅｎｔａ Ｌ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、Ｖ－４１９、ＣＶＩ－ＨＢＶ－００１、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、Ｂ型肝炎予防用ワクチン（Ａｄｖａｘ Ｓｕｐｅｒ Ｄ）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ－０７、ＧＳＫ－２２３１９２Ａ、ＥＮＧＥＲＩＸ
Ｂ（登録商標）、組換えＢ型肝炎ワクチン（筋肉内、Ｋａｎｇｔａｉ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、組換えＢ型肝炎ワクチン（Ｈａｎｓｅｎｕａｌ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ酵母、筋肉内、Ｈｕａｌａｎ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ）、組換えＢ型肝炎表面抗原ワクチン、Ｂｉｍｍｕｇｅｎ、Ｅｕｆｏｒａｖａｃ、Ｅｕｔｒａｖａｃ、ａｎｒｉｘ－ＤＴａＰ－ＩＰＶ－Ｈｅｐ Ｂ、ＨＢＡＩ－２０、Ｉｎｆａｎｒｉｘ－ＤＴａＰ－ＩＰＶ－Ｈｅｐ Ｂ－Ｈｉｂ、Ｐｅｎｔａｂｉｏ Ｖａｋｓｉｎ
ＤＴＰ－ＨＢ－Ｈｉｂ、Ｃｏｍｖａｃ ４、Ｔｗｉｎｒｉｘ、Ｅｕｖａｘ－Ｂ、Ｔｒｉｔａｎｒｉｘ ＨＢ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ Ｈｅｐ Ｂ、Ｃｏｍｖａｘ、ＤＴＰ－Ｈｉｂ－ＨＢＶワクチン、ＤＴＰ－ＨＢＶワクチン、Ｙｉ Ｔａｉ、Ｈｅｂｅｒｂｉｏｖａｃ ＨＢ、Ｔｒｉｖａｃ ＨＢ、ＧｅｒＶａｘ、ＤＴｗＰ－Ｈｅｐ Ｂ－Ｈｉｂワクチン、Ｂｉｌｉｖｅ、Ｈｅｐａｖａｘ－Ｇｅｎｅ、ＳＵＰＥＲＶＡＸ、Ｃｏｍｖａｃ５、Ｓｈａｎｖａｃ－Ｂ、Ｈｅｂｓｕｌｉｎ、Ｒｅｃｏｍｂｉｖａｘ ＨＢ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、Ｆｅｎｄｒｉｘ、ＤＴｗＰ－ＨｅｐＢ－Ｈｉｂ、ＤＮＡ－００１、Ｓｈａｎ５、Ｓｈａｎ６、ｒｈＨＢｓＡＧワクチン、ＨＢＩ五価ワクチン、ＬＢＶＤ、Ｉｎｆａｎｒｉｘ ＨｅＸａおよびＤＴａＰ－ｒＨＢ－Ｈｉｂワクチンが挙げられる。
ＨＢＶ治療用ワクチンの例としては、ＨＢｓＡＧ－ＨＢＩＧ複合体、ＡＲＢ－１５９８、Ｂｉｏ－Ｈｅｐ－Ｂ、ＮＡＳＶＡＣ、ａｂｉ－ＨＢ（静脈内）、ＡＢＸ－２０３、Ｔｅｔｒａｂｈａｙ、ＧＸ－１１０Ｅ、ＧＳ－４７７４、ペプチドワクチン（イプシロンＰＡ－４４）、Ｈｅｐａｔｒｏｌ－０７、ＮＡＳＶＡＣ（ＮＡＳＴＥＲＡＰ）、ＩＭＰ－３２１、ＢＥＶＡＣ、Ｒｅｖａｃ Ｂ ｍｃｆ、Ｒｅｖａｃ Ｂ＋、ＭＧＮ－１３３３、ＫＷ－２、ＣＶＩ－ＨＢＶ－００２、ＡｌｔｒａＨｅｐＢ、ＶＧＸ－６２００、ＦＰ－０２、ＦＰ－０２．２、ＴＧ－１０５０、ＮＵ－５００、ＨＢＶａｘ、ｉｍ／ＴｒｉＧｒｉｄ／抗原ワクチン、Ｍｅｇａ－ＣＤ４０Ｌ－アジュバント付加ワクチン（ａｄｊｕｖａｎｔｅｄ ｖａｃｃｉｎｅ）、ＨｅｐＢ－ｖ、ＲＧ７９４４（ＩＮＯ－１８００）、組換えＶＬＰベースの治療用ワクチン（ＨＢＶ感染症、ＶＬＰ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ＡｄＴＧ－１７９０９、ＡｄＴＧ－１７９１０、ＡｄＴＧ－１８２０２、ＣｈｒｏｎＶａｃ－Ｂ、ＴＧ－１０５０およびＬｍ ＨＢＶが挙げられる。
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤
ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤の例としては、アデホビル（ＨＥＰＳＥＲＡ（登録商標））、エムトリシタビン（ＥＭＴＲＩＶＡ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（ＶＩＲＥＡＤ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジピボキシル、テノホビルジピボキシルフマル酸塩、テノホビルオクタデシルオキシエチルエステル、ＣＭＸ－１５７、ベシホビル、エンテカビル（ＢＡＲＡＣＬＵＤＥ（登録商標））、エンテカビルマレイン酸塩、テルビブジン（ＴＹＺＥＫＡ（登録商標））、フィロシロビル、プラデホビル、クレブジン、リバビリン、ラミブジン（ＥＰＩＶＩＲ－ＨＢＶ（登録商標））、ホスファジド、ファムシクロビル、フソリン、メタカビル、ＳＮＣ－０１９７５４、ＦＭＣＡ、ＡＧＸ－１００９、ＡＲ－ＩＩ－０４－２６、ＨＩＰ－１３０２、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩およびＨＳ－１０２３４が挙げられる。
イムノモジュレーター
イムノモジュレーターの例としては、リンタトリモド、イミドール塩酸塩、インガロン、ｄｅｒｍａＶｉｒ、プラケニル（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン、ヒドロキシウレア、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体のミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、ＪＮＪ－４４０、ＷＦ－１０、ＡＢ－４５２、リバビリン、ＩＬ－１２、ＩＮＯ－９１１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、Ｇｅｐｏｎ、ＶＧＶ－１、ＭＯＲ－２２、ＣＲＶ－４３１、ＪＮＪ－０５３５、ＴＧ－１０５０、ＡＢＩ－Ｈ２１５８、ＢＭＳ－９３６５５９、ＧＳ－９６８８、ＲＯ－７０１１７８５、ＲＧ－７８５４、ＡＢ－５０６、ＲＯ－６８７１７６５、ＡＩＣ－６４９およびＩＲ－１０３が挙げられる。
ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター
ＴＬＲモジュレーターとして、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３のモジュレーターが挙げられる。ＴＬＲ３モジュレーターの例としては、リンタトリモド、ポリ－ＩＣＬＣ、ＲＩＢＯＸＸＯＮ（登録商標）、Ａｐｏｘｘｉｍ、ＲＩＢＯＸＸＩＭ（登録商標）、ＩＰＨ－３３、ＭＣＴ－４６５、ＭＣＴ－４７５およびＮＤ－１．１が挙げられる。
ＴＬＲ７モジュレーターの例としては、ＧＳ－９６２０（ベサトリモド）、ＧＳＫ－２２４５０３５、イミキモド、レシキモド、ＤＳＲ－６４３４、ＤＳＰ－３０２５、ＩＭＯ－４２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、３Ｍ－０５１、ＳＢ－９９２２、３Ｍ－０５２、Ｌｉｍｔｏｐ、Ｄ、テルラトリモド、ＳＰ－０５０９、ＴＭＸ－３０Ｘ、ＴＭＸ－２０２、ＲＧ－７８６３、ＲＧ－７７９５、ＬＨＣ－１６５、ＲＧ－７８５４、ならびに米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）および米国特許出願公開第２００９００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物が挙げられる。
ＴＬＲ８モジュレーターの例としては、モトリモド、レシキモド、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、ＭＣＴ－４６５、ＩＭＯ－４２００、ＶＴＸ－７６３、ＶＴＸ－１４６３、ＧＳ－９６８８、ならびに米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ
Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第９６７０２０５号、米国特許出願公開第２０１６０２８９２２９号、米国特許出願第１５／６９２１６１号および米国特許出願第１５／６９２０９３号に開示される化合物が挙げられる。
ＴＬＲ９モジュレーターの例としては、ＢＢ－００１、ＢＢ－００６、ＣＹＴ－００３、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、ＩＭＯ－３１００、ＩＭＯ－８４００、ＩＲ－１０３、ＩＭＯ－９２００、アガトリモド、ＤＩＭＳ－９０５４、ＤＶ－１０７９、ＤＶ－１１７９、ＡＺＤ－１４１９、レフトリモド（ＭＧＮ－１７０３）、リテニモドおよびＣＹＴ－００３－ＱｂＧ１０が挙げられる。
ＴＬＲ７、ＴＬＲ８およびＴＬＲ９モジュレーターの例としては、国際公開第２０１７０４７７６９号（Ｔｅｉｋａ Ｓｅｉｙａｋｕ）、国際公開第２０１５０１４８１５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１８０４５１５０号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１８０４５１４４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１５１６２０７５号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７０３４９８６号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋａｎｓａｓ）、国際公開第２０１８０９５４２６号（Ｊｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１６０９１６９８号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１６０７５６６１号（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、国際公開第２０１６１８０７４３号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１８０８９６９５号（Ｄｙｎａｖａｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、国際公開第２０１６０５５５５３号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１５１６８２７９号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、国際公開第２０１６１０７５３６号（Ｍｅｄｓｈｉｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）、国際公開第２０１８０８６５９３号（Ｌｉｖｏ（Ｓｈａｎｇｈａｉ）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、国際公開第２０１７１０６６０７号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１７０６１５３２号（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ Ｐｈａｒｍａ）、国際公開第２０１６０２３５１１号（Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、国際公開第２０１７０７６３４６号（Ｃｈｉａ Ｔａｉ Ｔｉａｎｑｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、国際公開第２０１７０４６１１２号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１８０７８１４９号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７０４０２３３号（３Ｍ Ｃｏ）、国際公開第２０１６１４１０９２号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１８０４９０８９号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、国際公開第２０１５０５７６５５号（Ｅｉｓａｉ Ｃｏ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１７００１３０７号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１８００５５８６号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、国際公開第２０１７０４０２３号（３Ｍ Ｃｏ）、国際公開第２０１７１６３２６４号（Ｃｏｕｎｃｉｌ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（インド））、国際公開第２０１８０４６４６０号（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）、国際公開第２０１８０４７０８１号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、国際公開第２０１６１４２２５０号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１５１６８２６９号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、国際公開第２０１８０４１６３号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２
０１８０３８８７７号（３Ｍ Ｃｏ）、国際公開第２０１５０５７６５９号（Ｅｉｓａｉ
Ｃｏ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１７２０２７０４号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１８０２６６２０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、国際公開第２０１６０２９０７７号（Ｊａｎｕｓ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、国際公開第２０１８０３１４３号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１６０９６７７８号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７１９０６６９号（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｄｅ Ｎｏｖｏ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ）、米国特許第０９８８４８６６号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ）、国際公開第２０１７２１９９３１号（Ｓｉｃｈｕａｎ ＫｅｌｕｎＢｉｏｔｅｃｈ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、国際公開第２０１８００２３１９号（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１７２１６０５４号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７２０２７０３号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７１８４７３５号（ＩＦＭ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、国際公開第２０１７１８４７４６号（ＩＦＭ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、国際公開第２０１５０８８０４５号（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、国際公開第２０１７０３８９０９号（Ｔａｋｅｄａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、国際公開第２０１５０９５７８０号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋａｎｓａｓ）、国際公開第２０１５０２３９５８号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
ｏｆ Ｋａｎｓａｓ）に開示される化合物が挙げられる。
インターフェロンアルファ受容体リガンド
インターフェロンアルファ受容体リガンドの例としては、インターフェロンアルファ－２ｂ（ＩＮＴＲＯＮ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ－１ｂ、インターフェロンアルファ１ｂ（ＨＡＰＧＥＮ（登録商標））、Ｖｅｌｄｏｎａ、Ｉｎｆｒａｄｕｒｅ、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ、ＹＰＥＧ－インターフェロンアルファ－２ａ（ＹＰＥＧ－ｒｈＩＦＮアルファ－２ａ）、Ｐ－１１０１、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ａｌｆａｒｏｎａ、Ｉｎｇａｒｏｎ（インターフェロンガンマ）、ｒＳＩＦＮ－ｃｏ（組換え高率複合インターフェロン（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｓｕｐｅｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ））、Ｙペグインターフェロンアルファ－２ｂ（ＹＰＥＧ－ｒｈＩＦＮアルファ－２ｂ）、ＭＯＲ－２２、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧ－ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｎｏｖａｆｅｒｏｎ、Ｉｎｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、ＭＵＬＴＩＦＥＲＯＮ（登録商標）、インターフェロンアルファ－ｎ１（ＨＵＭＯＦＥＲＯＮ（登録商標））、インターフェロンベータ－１ａ（ＡＶＯＮＥＸ（登録商標））、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ａｘｘｏ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ－２ｂ（ＢｉｏＧｅｎｅｒｉｃ Ｐｈａｒｍａ）、インターフェロンアルファ２（ＣＪ）、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、ＶＩＰＥＧ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ－Ａ、ＢＬＡＵＦＥＲＯＮ－Ｂ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ、インターフェロンアルファ－２ｂ（ＩＦＮ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏｓ Ｂｉｏｐｒｏｆａｒｍａ）、アルファインターフェロンａ ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、インターフェロンアルファ２ｂ（Ｚｙｄｕｓ－Ｃａｄｉｌａ）、インターフェロンアルファ２ａ、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｖｉｒｃｈｏｗ）、ロペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ｒＨＳＡ－ＩＦＮアルファ－２ａ（組換えヒト血清アルブミンインターフェロンアルファ２ａ融合タンパク質）、ｒＨＳＡ－ＩＦＮアルファ２ｂ、組換えヒトインターフェロンアルファ－（１ｂ、２ａ、２ｂ）、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（Ａｍｅｇａ）、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、Ｒｅａｆｅｒｏｎ－ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｃｈａｎｇｃｈｕｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ
Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、ＩＮＴＥＦＥＮ
、ＳＩＮＯＧＥＮ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ｐｅｇｓｔａｔ、ｒＨＳＡ－ＩＦＮアルファ－２ｂ、ＳＦＲ－９２１６およびＩｎｔｅｒａｐｏ（Ｉｎｔｅｒａｐａ）が挙げられる。
ヒアルロニダーゼ阻害剤
ヒアルロニダーゼ阻害剤の例としては、アストドリマーが挙げられる。
Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤
ＨＢｓＡｇ阻害剤の例としては、ＨＢＦ－０２５９、ＰＢＨＢＶ－００１、ＰＢＨＢＶ－２－１５、ＰＢＨＢＶ－２－１、ＲＥＰ－９ＡＣ、ＲＥＰ－９Ｃ、ＲＥＰ－９、ＲＥＰ－２１３９、ＲＥＰ－２１３９－Ｃａ、ＲＥＰ－２１６５、ＲＥＰ－２０５５、ＲＥＰ－２１６３、ＲＥＰ－２１６５、ＲＥＰ－２０５３、ＲＥＰ－２０３１およびＲＥＰ－００６、およびＲＥＰ－９ＡＣ’が挙げられる。
ＨＢｓＡｇ分泌阻害剤の例としては、ＢＭ６０１が挙げられる。
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤
細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤の例としては、ＡＧＥＮ－２０４１、ＡＧＥＮ－１８８４、イピリムマブ（ｉｐｉｌｕｍｉｍａｂ）、ベラタセプト、ＰＳＩ－００１、ＰＲＳ－０１０、Ｐｒｏｂｏｄｙ ｍＡｂｓ、トレメリムマブおよびＪＨＬ－１１５５が挙げられる。
シクロフィリン阻害剤
シクロフィリン阻害剤の例としては、ＣＰＩ－４３１－３２、ＥＤＰ－４９４、ＯＣＢ－０３０、ＳＣＹ－６３５、ＮＶＰ－０１５、ＮＶＰ－０１８、ＮＶＰ－０１９、ＳＴＧ－１７５、ならびに米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３０３４４０３０号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）および米国特許出願公開第２０１３０３４４０２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示される化合物が挙げられる。
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤
ＨＢＶウイルス侵入阻害剤の例としては、Ｍｙｒｃｌｕｄｅｘ Ｂが挙げられる。
ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド
ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの例としては、ＩＳＩＳ－ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＨＢＶＲｘ、ＩＯＮＩＳ－ＧＳＫ６－ＬＲｘ、ＧＳＫ－３３８９４０４、ＲＧ－６００４が挙げられる。
短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉ
ｓｉＲＮＡの例としては、ＴＫＭ－ＨＢＶ（ＴＫＭ－ＨｅｐＢ）、ＡＬＮ－ＨＢＶ、ＳＲ－００８、ＨｅｐＢ－ｎＲＮＡ、およびＡＲＣ－５２０、ＡＲＣ－５２１、ＡＲＢ－１７４０、ＡＲＢ－１４６７が挙げられる。
ＤＮＡ指向性ＲＮＡ干渉（ｄｄＲＮＡｉ）の例としては、ＢＢ－ＨＢ－３３１が挙げられる。
エンドヌクレアーゼモジュレーター
エンドヌクレアーゼモジュレーターの例としては、ＰＧＮ－５１４が挙げられる。
リボヌクレオチド（ｒｉｂｏｎｕｃｅｌｏｔｉｄｅ）レダクターゼ阻害剤
リボヌクレオチドレダクターゼの阻害剤の例としては、Ｔｒｉｍｉｄｏｘが挙げられる。
ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤
ＨＢＶ Ｅ抗原阻害剤の例としては、オウゴニンが挙げられる。
共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤
ｃｃｃＤＮＡ阻害剤の例としては、ＢＳＢＩ－２５およびＣＨＲ－１０１が挙げられる。
ファルネソイドＸ受容体アゴニスト
ファルネソイドｘ受容体アゴニストの例は、ＥＹＰ－００１、ＧＳ－９６７４、ＥＤＰ－３０５、ＭＥＴ－４０９、Ｔｒｏｐｉｆｅｘｏｒ、ＡＫＮ－０８３、ＲＤＸ－０２３、ＢＷＤ－１００、ＬＭＢ－７６３、ＩＮＶ－３、ＮＴＸ－０２３－１、ＥＰ－０２４２９７およびＧＳ－８６７０などである。
ＨＢＶ抗体
Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体の例としては、ＧＣ－１１０２、ＸＴＬ－１７、ＸＴＬ－１９、ＫＮ－００３、ＩＶ Ｈｅｐａｂｕｌｉｎ ＳＮおよび完全ヒトモノクローナル抗体療法（Ｂ型肝炎ウイルス感染症、Ｈｕｍａｂｓ ＢｉｏＭｅｄ）が挙げられる。
モノクローナル抗体およびポリクローナル抗体を含むＨＢＶ抗体の例としては、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｇａｎ Ｄｉ、Ｕｍａｎ Ｂｉｇ（Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｈｙｐｅｒｉｍｍｕｎｅ）、Ｏｍｒｉ－Ｈｅｐ－Ｂ、Ｎａｂｉ－ＨＢ、Ｈｅｐａｔｅｃｔ ＣＰ、ＨｅｐａＧａｍ Ｂ、イガンチベ、Ｎｉｕｌｉｖａ、ＣＴ－Ｐ２４、Ｂ型肝炎免疫グロブリン（静脈内、ｐＨ４、ＨＢＶ感染症、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＲＡＡＳ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）およびＦｏｖｅｐｔａ（ＢＴ－０８８）が挙げられる。
完全ヒトモノクローナル抗体として、ＨＢＣ－３４が挙げられる。
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト
ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニストの例としては、プロパゲルマニウムが挙げられる。サイモシンアゴニスト
サイモシンアゴニストの例としては、サイマルファシン、組換えサイモシンアルファ１（ＧｅｎｅＳｃｉｅｎｃｅ）が挙げられる。
サイトカイン
サイトカインの例としては、組換えＩＬ－７、ＣＹＴ－１０７、インターロイキン－２（ＩＬ－２、Ｉｍｍｕｎｅｘ）、組換えヒトインターロイキン－２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、ＩＬ－１５、ＩＬ－２１、ＩＬ－２４およびセルモロイキンが挙げられる。
核タンパク質モジュレーター
核タンパク質モジュレーターはＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤のいずれかであり得る。核タンパク質モジュレーターの例としては、ＧＳ－４８８２、ＡＢ－４２３、ＡＴ－１３０、ＧＬＳ４、ＮＶＲ－１２２１、ＮＶＲ－３７７８、ＡＬ－３７７８、ＢＡＹ４１－４１０９、モルホチアジンメシル酸塩、ＡＲＢ－１６８７８６、ＡＲＢ－８８
０、ＪＮＪ－３７９、ＲＧ－７９０７、ＨＥＣ－７２７０２、ＡＢ－５０６、ＡＢＩ－Ｈ０７３１、ＪＮＪ－４４０、ＡＢＩ－Ｈ２１５８およびＤＶＲ－２３が挙げられる。
カプシド阻害剤の例としては、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１４０３４３０３２号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４０３７４８０号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１３０２６７５１７号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４１３１８４７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１７６号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１７０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１６７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１５／０５９２１２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１５１１８０５７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１５０１１２８１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４１８４３６５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４１８４３５０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４１６１８８８号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１３０９６７４４号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０２２５３５５号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１４０１７８３３７号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０３１５１５９号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０１９７５３３号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０２７４６５２号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０２５９３２４号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０１３２２５８号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許第９１８１２８８号（Ｎｏｖｉｒａ）、国際公開第２０１４１８４３５０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１３１４４１２９号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７１９８７４４号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１７０３３４８８２号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１７０３３４８９８号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７２０２７９８号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７２１４３９５号（Ｅｎａｎｔａ）、国際公開第２０１８００１９４４号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１８００１９５２号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１８００５８８１号（Ｎｏｖｉｒａ）、国際公開第２０１８００５８８３号（Ｎｏｖｉｒａ）、国際公開第２０１８０１１１００号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１８０１１１６０号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１８０１１１６２号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１８０１１１６３号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１８０３６９４１号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１８０４３７４７号（Ｋｙｏｔｏ Ｕｎｉｖ）、米国特許出願公開第２０１８００６５９２９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１６１６８６１９号（Ｉｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、国際公開第２０１６１９５９８２号（Ｔｈｅ Ｐｅｎｎ Ｓｔａｔｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、国際公開第２０１７００１６５５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１７０４８９５０号（Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１７０４８９５４号（Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１７０４８９６２号（Ａｓｓｅｍｂｌｙ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１７０１２１３２８号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１７０１２１３２９号（Ｎｏｖｉｒａ）に開示される化合物が挙げられる。
転写阻害剤（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）の例としては、国際公開第２０１７０１３０４６号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７０１６９６０号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７０１７０４２号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７０１７０４３号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７０６１４６６号（Ｔｏｙｏｍａ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、国際公開第２０１６１７７６５５号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１６１６１２６８号（Ｅｎａｎｔａ）、国際公開第２０１７００１８５３号（Ｒｅｄｅｘ Ｐｈａｒｍａ）、国際公開第２０１７２１１７９１号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１７２１６６８５号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、国際公開第２０１７２１６６８６号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、国際公開第２０１８０１９２９７号（Ｇｉｎｋｇｏ Ｐｈａｒｍａ）、国際公
開第２０１８０２２２８２号（Ｎｅｗａｖｅ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１８００３００５３号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、国際公開第２０１８０４５９１１号（Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｐｈａｒｍａ）に開示される化合物が挙げられる。
レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤
レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤の例としては、ＳＢ－９２００、ＳＢ－４０、ＳＢ－４４、ＯＲＩ－７２４６、ＯＲＩ－９３５０、ＯＲＩ－７５３７、ＯＲＩ－９０２０、ＯＲＩ－９１９８、およびＯＲＩ－７１７０、ＲＧＴ－１００が挙げられる。
ＮＯＤ２刺激剤
ＮＯＤ２の刺激剤の例としては、ＳＢ－９２００が挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、ＡＣＰ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＡＺＤ－８８３５、ブパルリシブ、ＣＤＺ－１７３、ＣＬＲ－４５７、ピクチリシブ、ネラチニブ、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ＥＮ－３３４２、ＴＧＲ－１２０２、アルペリシブ、デュベリシブ、ＩＰＩ－５４９、ＵＣＢ－５８５７、タセリシブ、ＸＬ－７６５、ゲダトリシブ、ＭＥ－４０１、ＶＳ－５５８４、コパンリシブ、オロト酸ＣＡＩ、ペリホシン、ＲＧ－７６６６、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＤＳ－７４２３、パヌリシブ、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＣＵＤＣ－９０７、ＰＱＲ－３０９、ＩＮＣＢ－４００９３、ピララリシブ、ＢＡＹ－１０８２４３９、プキチニブメシル酸塩、ＳＡＲ－２４５４０９、ＡＭＧ－３１９、ＲＰ－６５３０、ＺＳＴＫ－４７４、ＭＬＮ－１１１７、ＳＦ－１１２６、ＲＶ－１７２９、ソノリシブ、ＬＹ－３０２３４１４、ＳＡＲ－２６０３０１、ＴＡＫ－１１７、ＨＭＰＬ－６８９、テナリシブ、ボクスタリシブおよびＣＬＲ－１４０１が挙げられる。
インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤
ＩＤＯ阻害剤の例としては、エパカドスタット（ＩＮＣＢ２４３６０）、レスミノスタット（４ＳＣ－２０１）、インドキシモド、Ｆ－００１２８７、ＳＮ－３５８３７、ＮＬＧ－９１９、ＧＤＣ－０９１９、ＧＢＶ－１０２８、ＧＢＶ－１０１２、ＮＫＴＲ－２１８、ならびに米国特許出願公開第２０１０００１５１７８号（Ｉｎｃｙｔｅ）、米国特許出願公開第２０１６１３７６５２号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１４０７３７３８号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）および国際公開第２０１５１８８０８５号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）に開示される化合物が挙げられる。
ＰＤ－１阻害剤
ＰＤ－１阻害剤の例としては、セミプリマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＢＧＢ－１０８、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＳＨＲ－１２１０、ＰＤＲ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＩＢＩ－３０８、ＧＢ－２２６、ＳＴＩ－１１１０、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＣＡ－１７０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、およびｍＤＸ－４００、ＪＳ－００１、カムレリズマブ、シンチリマブ、シンチリマブ、チスレリズマブ、ＢＣＤ－１００、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＣＸ－０７２、ＡＧＥＮ－２０３４、ＧＮＳ－１４８０（上皮成長因子受容体アンタゴニスト；プログラム細胞死リガンド１阻害剤）、ＣＳ－１００１、Ｍ－７８２４（ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦ－β二機能性融合タンパク質）、ゲノリムズマブ、ＢＭＳ－９３６５５９が挙げられる。
ＰＤ－Ｌ１阻害剤
ＰＤ－Ｌ１阻害剤の例としては、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＡＭＰ－２２４、ＭＥ
ＤＩ－０６８０、ＲＧ－７４４６、ＧＸ－Ｐ２、デュルバルマブ、ＫＹ－１００３、ＫＤ－０３３、ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ、ＴＳＲ－０４２、ＡＬＮ－ＰＤＬ、ＳＴＩ－Ａ１０１４、ＧＳ－４２２４、ＣＸ－０７２およびＢＭＳ－９３６５５９が挙げられる。
ＰＤ－１阻害剤の例としては、国際公開第２０１７１１２７３０号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１７０８７７７７号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１７０１７６２４号、国際公開第２０１４１５１６３４号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１３１７３２２号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１８１１９２８６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１８１１９２６６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１８１１９２６３号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１８１１９２３６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１８１１９２２１号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１８１１８８４８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１６１２６６４６０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１７０８７６７８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１６１４９３５１号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１５０３３２９９号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１５１７９６１５号（Ｅｉｓａｉ Ｃｏ Ｌｔｄ；Ｅｉｓａｉ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、国際公開第２０１７０６６２２７号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１６１４２８８６号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１６１４２８５２号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１６１４２８３５号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ；個人）、国際公開第２０１６１４２８３３号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１８０８５７５０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１５０３３３０３号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１７２０５４６４号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１６０１９２３２号（３Ｍ Ｃｏ；個人；Ｔｅｘａｓ Ａ＆Ｍ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｙｓｔｅｍ）、国際公開第２０１５１６０６４１号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１７０７９６６９号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１５０３３３０１号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１５０３４８２０号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１８０７３７５４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１６０７７５１８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１６０５７６２４号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１８０４４７８３号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１６１００６０８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１６１００２８５号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ
Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１６０３９７４９号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１５０１９２８４号（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１６１４２８９４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１５１３４６０５号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１８０５１２５５号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１８０５１２５４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１７２２２９７６号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１７０７００８９号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１８０４４９６３号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、
国際公開第２０１３１４４７０４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１８０１３７８９号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１７１７６６０８号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ
Ｃｏ）、国際公開第２０１８００９５０５号（ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ）、国際公開第２０１１１６１６９９号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１５１１９９４４号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ；Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１７１９２９６１号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１７１０６６３４号（Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐ）、国際公開第２０１３１３２３１７号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１２１６８９４４号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１５０３６９２７号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１５０４４９００号（Ａｕｒｉｇｅｎｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｌｔｄ）、国際公開第２０１８０２６９７１号（Ａｒｉｓｉｎｇ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）に開示される化合物が挙げられる。
ＰＤ－１および／またはＰＤＬ－１阻害剤の他の例としては、米国仮特許出願第６２／６３０１８７号、同第６２／６４０５３４号、同第６２／７３６１１６号および同第６２／７４７０２９号に開示される化合物が挙げられる。
組換えサイモシンアルファ－１
組換えサイモシンアルファ－１の例としては、ＮＬ－００４およびペグ化サイモシンアルファ－１が挙げられる。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤
ＢＴＫ阻害剤の例としては、ＡＢＢＶ－１０５、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－１９６）、ＡＲＱ－５３１、ＢＭＳ－９８６１４２、ダサチニブ、イブルチニブ、ＧＤＣ－０８５３、ＰＲＮ－１００８、ＳＮＳ－０６２、ＯＮＯ－４０５９、ＢＧＢ－３１１１、ＭＬ－３１９、ＭＳＣ－２３６４４４７、ＲＤＸ－０２２、Ｘ－０２２、ＡＣ－０５８、ＲＧ－７８４５、スペブルチニブ、ＴＡＳ－５３１５、ＴＰ－０１５８、ＴＰ－４２０７、ＨＭ－７１２２４、ＫＢＰ－７５３６、Ｍ－２９５１、ＴＡＫ－０２０、ＡＣ－００２５、ならびに米国特許出願公開第２０１４０３３００１５号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国特許出願公開第２０１３００７９３２７号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）および米国特許出願公開第２０１３０２１７８８０号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）に開示される化合物が挙げられる。
ＫＤＭ阻害剤
ＫＤＭ５阻害剤の例としては、国際公開第２０１６０５７９２４号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５０９２号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、米国特許出願公開第２０１４０３７１１９５号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）および米国特許出願公開第２０１４０３７１２１４号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１６０１０２０９６号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１４０１９４４６９号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、米国特許出願公開第２０１４０１７１４３２号、米国特許出願公開第２０１４０２１３５９１号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、米国特許出願公開第２０１６００３９８０８号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５０８４号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、国際公開第２０１４１６４７０８号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）に開示される化合物が挙げられる。
ＫＤＭ１阻害剤の例としては、米国特許第９１８６３３７号（Ｏｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）に開示される化合物、ＧＳＫ－２８７９５５２およびＲＧ－６０１６が挙げられる。
ＳＴＩＮＧアゴニスト
ＳＴＩＮＧアゴニストの例としては、ＳＢ－１１２８５、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＳＴＩＮＧＶＡＸ、および国際公開第２０１８０６５３６０号（Ｂｉｏｌｏｇ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇｓｌａｂｏｒ ｕｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ－Ｖｅｒｔｒｉｅｂ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、国際公開第２０１８００９４６６号（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、国際公開第２０１７１８６７１１号（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎ）、国際公開第２０１７１６１３４９号（Ｉｍｍｕｎｅ Ｓｅｎｓｏｒ）、国際公開第２０１７１０６７４０号（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、米国特許出願公開第２０１７０１５８７２４号（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈｋｉｌｉｎｅ）、国際公開第２０１７０７５４７７号（Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、米国特許出願公開第２０１７００４４２０６号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１４１７９７６０号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）、国際公開第２０１８０９８２０３号（Ｊａｎｓｓｎ）、国際公開第２０１８１１８６６５号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１８１１８６６４号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１８１００５５８号（Ｔａｋｅｄａ）、国際公開第２０１８０６７４２３号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１８０６０３２３号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ）に開示される化合物が挙げられる。
非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）
ＮＮＲＴＩの例としては、国際公開第２０１８１１８８２６号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１８０８０９０３号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１８１１９０１３号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１７１００１０８号（Ｉｄｅｎｉｘ）、国際公開第２０１７０２７４３４号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２０１７００７７０１号（Ｍｅｒｃｋ）、国際公開第２００８００５５５５号（Ｇｉｌｅａｄ）に開示される化合物が挙げられる。
ＨＢＶ複製阻害剤
Ｂ型肝炎ウイルス複製阻害剤の例としては、イソチアフルジン、ＩＱＰ－ＨＢＶ、ＲＭ－５０３８およびＸｉｎｇａｎｔｉｅが挙げられる。
アルギナーゼ阻害剤
アルギナーゼ阻害剤の例としては、ＣＢ－１１５８、Ｃ－２０１およびレスミノスタットが挙げられる。
遺伝子療法および細胞療法
遺伝子療法および細胞療法には、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子改変；感染細胞を直接殺傷する遺伝子アプローチ；患者自身の免疫系のほとんどに取って代わって、感染細胞に対する免疫応答を増強する、または患者自身の免疫系を活性化して、感染細胞を殺傷する、または感染細胞を発見し、殺傷するよう設計された免疫細胞の注入；および細胞活性を修飾して感染症に対する内因性の免疫応答性をさらに変化させる遺伝子アプローチが含まれる。
遺伝子編集剤
ゲノム編集系の例としては、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系およびメガヌクレアーゼ系；例えば標的化切断を介したｃｃｃＤＮＡ排除、およびＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ウイルス遺伝子の１つまたは複数の改変が挙げられる。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２
、Ｓ、ＰまたはＳＰ遺伝子の改変（例えば、ノックアウトおよび／またはノックダウン）は、（１）ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、ＰまたはＳＰ遺伝子発現を減少させるまたは排除すること、（２）プレコア、コア、Ｘタンパク質、ロング表面タンパク質、ミドル表面タンパク質、Ｓタンパク質（ＨＢｓ抗原およびＨＢｓＡｇとしても知られる）、ポリメラーゼタンパク質および／またはＢ型肝炎スプライシングタンパク質機能（ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＰｒｅＳ１、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐｏｌおよび／またはＨＢＳＰ）を妨害すること、あるいは（３）ＨＢｅ、ＨＢｃ、ＨＢｘ、ＬＨＢｓ、ＭＨＢｓ、ＳＨＢｓ、Ｐｏｌおよび／またはＨＢＳＰタンパク質の細胞内、血清および／または実質内レベルを低下させるまたは排除することを指す。ＰｒｅＣ、Ｃ、Ｘ、ＰｒｅＳＩ、ＰｒｅＳ２、Ｓ、Ｐおよび／またはＳＰ遺伝子の１つまたは複数のノックダウンは、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡおよび／または組み込まれたＨＢＶ ＤＮＡ内の遺伝子を標的化することによって実施される。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団を含み、ＣＡＲはＨＢＶ抗原結合ドメインを含む。免疫エフェクター細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはそれらの組合せである。細胞は自家または同種であり得る。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ＴＣＲ Ｔ細胞療法は、ＨＢＶ特異的Ｔ細胞受容体を発現するＴ細胞を含む。ＴＣＲ－Ｔ細胞は、ウイルス感染細胞の表面上に提示されるＨＢＶ由来ペプチドを標的とするように操作される。一部の実施形態では、Ｔ細胞がＨＢＶ表面抗原（ＨＢｓＡｇ）特異的ＴＣＲを発現する。ＨＢＶの処置に向けたＴＣＲ－Ｔ療法の例としては、ＬＴＣＲ－Ｈ２－１が挙げられる。
別の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、イムノモジュレーター、ＴＬＲモジュレーター、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢｓＡｇ分泌または会合阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体など）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ－Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される１種または２種の追加の治療剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤および核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質モジュレーター）からなる群から選択される１種または２種の追加の治療剤と組み合わせる。
別の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびにイムノモジュレーター、ＴＬＲモジュレーター、ＨＢｓＡｇ阻害剤、ＨＢＶ治療用ワクチン、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体を含むＨＢＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体またはＴＣＲ様抗体など）、シクロフィリン阻害剤、レチノイン酸誘導性遺伝子１の刺激剤、ＲＩＧ－Ｉ様受容体の刺激剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、アルギナーゼ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤およびＮＯＤ２の刺激剤からなる群から選択される少なくとも
第２の追加の治療剤と組み合わせる。
別の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＨＢＶ ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、ならびにＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ＮＴＣＰ阻害剤、ＨＢｘ阻害剤、ｃｃｃＤＮＡ阻害剤、Ｂ型肝炎ウイルスの表面抗原を標的とするＨＢＶ抗体、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ遺伝子療法剤、ｓｓｈＲＮＡ、ＫＤＭ５阻害剤および核タンパク質モジュレーター（ＨＢＶコアまたはカプシドタンパク質阻害剤）からなる群から選択される少なくとも第２の追加の治療剤と組み合わせる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、米国特許出願公開第２０１０／０１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１１／００９８２４８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２００９／００４７２４９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許第８７２２０５４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４／０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８／０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８／０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０／００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１／０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２／０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／００８８０８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第８５１３１８４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４／００３０２２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０３４４０３０号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０３４４０２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１４／０３４３０３２号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４０３７４８０号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１３／０２６７５１７号（Ｒｏｃｈｅ）、国際公開第２０１４１３１８４７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１７６号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１７０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４０３３１６７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１５／０５９２１２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１５１１８０５７号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１５０１１２８１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４１８４３６５号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４１８４３５０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４１６１８８８号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１３０９６７４４号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０２２５３５５号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１４０１７８３３７号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０３１５１５９号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０１９７５３３号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０２７４６５２号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０２５９３２４号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許出願公開第２０１５０１３
２２５８号（Ｎｏｖｉｒａ）、米国特許第９１８１２８８号（Ｎｏｖｉｒａ）、国際公開第２０１４１８４３５０号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１３１４４１２９号（Ｒｏｃｈｅ）、米国特許出願公開第２０１０００１５１７８号（Ｉｎｃｙｔｅ）、米国特許出願公開第２０１６１３７６５２号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１４０７３７３８号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、国際公開第２０１５１８８０８５号（Ｆｌｅｘｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１４／０３３００１５号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国特許出願公開第２０１３／００７９３２７号（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、米国特許出願公開第２０１３／０２１７８８０号（Ｏｎｏ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、国際公開第２０１６０５７９２４号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５０９２号（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｃｏｎｓｔｅｌｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、米国特許出願公開第２０１４０３７１１９５号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）および米国特許出願公開第２０１４０３７１２１４号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１６０１０２０９６号（Ｅｐｉｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１４０１９４４６９号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、米国特許出願公開第２０１４０１７１４３２号、米国特許出願公開第２０１４０２１３５９１号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、米国特許出願公開第２０１６００３９８０８号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５０８４号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、国際公開第２０１４１６４７０８号（Ｑｕａｎｔｉｃｅｌ）、米国特許第９１８６３３７号（Ｏｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）に開示される化合物、およびＨＢＶを処置するための他の薬物、ならびにそれらの組合せなどの化合物と組み合わせる。
ＨＩＶ併用療法
ある特定の実施形態では、ＨＩＶ感染症を有するまたは有するリスクがあるヒトまたは動物においてＨＩＶ感染症を処置または予防する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１もしくは２種、または１～３種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトまたは動物に投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、ＨＩＶ感染症を有するまたは有するリスクがあるヒトまたは動物においてＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１もしくは２種、または１～３種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトまたは動物に投与するステップを含む方法が提供される。
一実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１もしくは２種、または１～３種）の追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、ＨＩＶ感染症を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量のＨＩＶ感染症を処置するのに適した１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、必要に応じてＨＩＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の化合物を含有し得る錠剤として製剤化される。ある特定の実施形態では、錠剤は、ＨＩＶを処置するための別の活性成分、例えばＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系もしくは非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤
、ＨＩＶヌクレオシド系もしくはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（もしくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサーまたはそれらの任意の組合せを含有することができる。
ある特定の実施形態では、このような錠剤は１日１回投与に適している。
一部の実施形態では、追加の治療剤は抗ＨＩＶ剤であり得る。一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶ組合せ薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系もしくは非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系もしくはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（もしくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、イムノモジュレーター、免疫療法剤、抗体－薬物コンジュゲート、遺伝子改変剤、遺伝子編集剤（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼ、ホーミングヌクレアーゼ、合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、細胞療法（キメラ抗原受容体Ｔ細胞、ＣＡＲ－Ｔおよび改変Ｔ細胞受容体、ＴＣＲ－Ｔ）、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物（カプシド阻害剤を含む）、免疫ベース療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、アルファ４／ベータ７アンタゴニスト、ＨＩＶ抗体、二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリクスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染性因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状細胞ＩＣＡＭ－３結合非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ
ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激剤、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法、ＨＩＶワクチンおよび他のＨＩＶ治療剤、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶのための組合せ薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（もしくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、カプシド阻害剤、免疫ベース療法、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＩＶ抗体および二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される。
ＨＩＶ組合せ薬物
組合せ薬物の例としては、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシ
タビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビンおよびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタットおよびエルビテグラビル）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクテグラビル、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド）；ダルナビル、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビンおよびコビシスタット；エファビレンツ、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルおよびラミブジン；テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびエムトリシタビン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビンおよびリルピビリン；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビン、コビシスタットおよびエルビテグラビル；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）（ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビルおよびラミブジン）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジンおよびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；アタザナビルおよびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビルおよびコビシスタット；ドルテグラビルおよびリルピビリン；ドルテグラビルおよびリルピビリン塩酸塩；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ラミブジン、ネビラピンおよびジドブジン；ラルテグラビルおよびラミブジン；ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ドラビリン、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシル；ドルテグラビル＋ラミブジン、ラミブジン＋アバカビル＋ジドブジン、ラミブジン＋アバカビル、ラミブジン＋テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ラミブジン＋ジドブジン＋ネビラピン、ロピナビル＋リトナビル；ロピナビル＋リトナビル＋アバカビル＋ラミブジン、ロピナビル＋リトナビル＋ジドブジン＋ラミブジン、テノホビル＋ラミブジン、ならびにテノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン＋リルピビリン塩酸塩、ロピナビル、リトナビル、ジドブジンおよびラミブジン；Ｖａｃｃ－４ｘおよびロミデプシン；ならびにＡＰＨ－０８１２、またはそれらの任意の組合せが挙げられる。
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤
ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例としては、アンプレナビル、アタザナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ホスアンプレナビル、ホスアンプレナビルカルシウム、インジナビル、インジナビル硫酸塩、ロピナビル、ネルフィナビル、ネルフィナビルメシル酸塩、リトナビル、サキナビル、サキナビルメシル酸塩、チプラナビル、ＤＧ－１７、ＴＭＢ－６５７（ＰＰＬ－１００）、Ｔ－１６９、ＢＬ－００８およびＴＭＣ－３１０９１１が挙げられる。
ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤
ＨＩＶ非ヌクレオシド系または非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤の例としては、ダピビリン、デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ドラビリン、エファビレンツ、エトラビリン、レンチナン、ネビラピン、リルピビリン、ＡＣＣ－００７、ＡＩＣ－２９２、ＫＭ－０２３、ＰＣ－１００５およびＶＭ－１５００が挙げられる。
ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤の例としては、アデホビル、アデホビルジピボキシル、アズブジン、エムトリシタビン、テノホビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、ＶＩＤＥＸ（登録商標）およびＶＩＤＥＸ ＥＣ（登録商標）（ジダノシン、ｄｄｌ）、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アロブジン、アプ
リシタビン、センサブジン、ジダノシン、エルブシタビン、フェスチナビル、フォサルブジンチドキシル、ＣＭＸ－１５７、ダピビリン、ドラビリン、エトラビリン、ＯＣＲ－５７５３、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、フォジブジンチドキシル、ラミブジン、ホスファジド、スタブジン、ザルシタビン、ジドブジン、ＧＳ－９１３１、ＧＳ－９１４８、ＭＫ－８５０４およびＫＰ－１４６１が挙げられる。
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤
ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤の例としては、エルビテグラビル、クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５－ジカフェオイルキナ酸、３，５－ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チルホスチン、チルホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、ドルテグラビル、ＪＴＫ－３５１、ビクテグラビル、ＡＶＸ－１５５６７、カボテグラビル（持続性注射）、ジケトキノリン－４－１誘導体、インテグラーゼ－ＬＥＤＧＦ阻害剤、レドギン、Ｍ－５２２、Ｍ－５３２、ＮＳＣ－３１０２１７、ＮＳＣ－３７１０５６、ＮＳＣ－４８２４０、ＮＳＣ－６４２７１０、ＮＳＣ－６９９１７１、ＮＳＣ－６９９１７２、ＮＳＣ－６９９１７３、ＮＳＣ－６９９１７４、スチルベンジスルホン酸、Ｔ－１６９およびカボテグラビルが挙げられる。
ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリック、インテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）の例としては、ＣＸ－０５０４５、ＣＸ－０５１６８およびＣＸ－１４４４２が挙げられる。
ＨＩＶ侵入阻害剤
ＨＩＶ侵入（融合）阻害剤の例としては、セニクリビロック、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＤ４接着阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤およびＣＸＣＲ４阻害剤が挙げられる。
ＣＣＲ５阻害剤の例としては、アプラビロック、ビクリビロック、マラビロック、セニクリビロック、ＰＲＯ－１４０、アダプタビル（ＲＡＰ－１０１）、ニフェビロック（ＴＤ－０２３２）、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４またはＣＣＲ５二重特異性抗体、Ｂ－０７、ＭＢ－６６、ポリペプチドＣ２５Ｐ、ＴＤ－０６８０およびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ｇｐ４１阻害剤の例としては、アルブビルチド、エンフビルチド、ＢＭＳ－９８６１９７、エンフビルチドバイオベター、エンフビルチドバイオシミラー、ＨＩＶ－１融合阻害剤（Ｐ２６－Ｂａｐｃ）、ＩＴＶ－１、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＰＩＥ－１２三量体およびシフビルチドが挙げられる。
ＣＤ４接着阻害剤の例としては、イバリズマブおよびＣＡＤＡアナログが挙げられる。
ｇｐ１２０阻害剤の例としては、Ｒａｄｈａ－１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）３Ｂ３－ＰＥ３８、ＢａｎＬｅｃ、ベントナイト系ナノメディシン、ホステムサビルトロメタミン、ＩＱＰ－０８３１およびＢＭＳ－６６３０６８が挙げられる。
ＣＸＣＲ４阻害剤の例としては、プレリキサホル、ＡＬＴ－１１８８、Ｎ１５ペプチドおよびｖＭＩＰ（Ｈａｉｍｉｐｕ）が挙げられる。
ＨＩＶ成熟阻害剤
ＨＩＶ成熟阻害剤の例としては、ＢＭＳ－９５５１７６およびＧＳＫ－２８３８２３２が挙げられる。
潜伏感染再活性化剤
潜伏感染再活性化剤の例としては、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、例えばベルケイド、タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）活性化因子、Ｓｍｙｄ２阻害剤、ＢＥＴ－ブロモドメイン４（ＢＲＤ４）阻害剤、イオノマイシン、ＰＭＡ、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｓｕｂｅｒａｎｉｌｏｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）またはスベロイル、アニリドおよびヒドロキサム酸）、ＡＭ－００１５、ＡＬＴ－８０３、ＮＩＺ－９８５、ＮＫＴＲ－２５５、ＩＬ－１５モジュレート抗体、ＪＱ１、ジスルフィラム、アムホテリシンＢおよびユビキチン阻害剤、例えばラルガゾールアナログ、およびＧＳＫ－３４３が挙げられる。
ＨＤＡＣ阻害剤の例としては、ロミデプシン、ボリノスタットおよびパノビノスタットが挙げられる。
ＰＫＣ活性化因子の例としては、インドラクタム、プロストラチン、インゲノールＢおよびＤＡＧ－ラクトンが挙げられる。
カプシド阻害剤
カプシド阻害剤の例としては、カプシド重合阻害剤またはカプシド破壊化合物、ＨＩＶヌクレオカプシドｐ７（ＮＣｐ７）阻害剤、例えばアゾジカルボンアミド、ＨＩＶｐ２４カプシドタンパク質阻害剤、ＡＶＩ－６２１、ＡＶＩ－１０１、ＡＶＩ－２０１、ＡＶＩ－３０１およびＡＶＩ－ＣＡＮ１－１５系列が挙げられる。
免疫ベース療法
免疫ベース療法の例としては、ｔｏｌｌ様受容体モジュレーター、例えばＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９、ＴＬＲ１０、ＴＬＲ１１、ＴＬＲ１２およびＴＬＲ１３；プログラム細胞死タンパク質１（Ｐｄ－１）モジュレーター；プログラム死リガンド１（Ｐｄ－Ｌ１）モジュレーター；ＩＬ－１５モジュレーター；ＤｅｒｍａＶｉｒ；インターロイキン－７；プラケニル（ヒドロキシクロロキン）；プロロイキン（アルデスロイキン、ＩＬ－２）；インターフェロンアルファ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ３；ペグ化インターフェロンアルファ；インターフェロンガンマ；ヒドロキシウレア；ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）；リバビリン；リンタトリモド、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）；ゲポン；リンタトリモド；ＩＬ－１２；ＷＦ－１０；ＶＧＶ－１；ＭＯＲ－２２；ＢＭＳ－９３６５５９；ＣＹＴ－１０７；インターロイキン－１５／Ｆｃ融合タンパク質；ノルムフェロン；ペグインターフェロンアルファ－２ａ；ペグインターフェロンアルファ－２ｂ；組換えインターロイキン－１５；ＲＰＩ－ＭＮ；ＧＳ－９６２０；ＳＴＩＮＧモジュレーター；ＲＩＧ－Ｉモジュレーター；ＮＯＤ２モジュレーター；ならびにＩＲ－１０３が挙げられる。
ＴＬＲ８モジュレーターの例としては、モトリモド、レシキモド、３Ｍ－０５１、３Ｍ－０５２、ＭＣＴ－４６５、ＩＭＯ－４２００、ＶＴＸ－７６３、ＶＴＸ－１４６３、ならびに米国特許出願公開第２０１４００４５８４９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４００７３６４２号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０５６９５３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０７６２２１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／１２８１８９号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２０１４０３５００３１号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、国際公開第２０１４／０２３８１３号（Ｊａｎｓｓｅｎ）、米国特許出願公開第２００８０２３４２５１号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２００８０３０６０５０号（Ａｒｒａｙ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１０００２９５８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、
米国特許出願公開第２０１１００９２４８５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１１０１１８２３５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２００８２６５８号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１２０２１９６１５号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００６６４３２号（Ｖｅｎｔｉｒｘ Ｐｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４００８８０８５号（ＶｅｎｔｉｒｘＰｈａｒｍａ）、米国特許出願公開第２０１４０２７５１６７号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許出願公開第２０１３０２５１６７３号（Ｎｏｖｉｒａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、米国特許第９６７０２０５号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、米国特許出願公開第２０１６０２８９２２９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、米国特許出願第１５／６９２１６１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）および米国特許出願第１５／６９２０９３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）に開示されるものが挙げられる。
ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤
ＰＩ３Ｋ阻害剤の例としては、イデラリシブ、アルペリシブ、ブパルリシブ、ＣＡＩオロト酸塩、コパンリシブ、デュベリシブ、ゲダトリシブ、ネラチニブ、パヌリシブ、ペリホシン、ピクチリシブ、ピララリシブ、プキチニブメシル酸塩、リゴセルチブ、リゴセルチブナトリウム、ソノリシブ、タセリシブ、ＡＭＧ－３１９、ＡＺＤ－８１８６、ＢＡＹ－１０８２４３９、ＣＬＲ－１４０１、ＣＬＲ－４５７、ＣＵＤＣ－９０７、ＤＳ－７４２３、ＥＮ－３３４２、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＧＳＫ－２２６９５７７、ＧＳＫ－２６３６７７１、ＩＮＣＢ－０４００９３、ＬＹ－３０２３４１４、ＭＬＮ－１１１７、ＰＱＲ－３０９、ＲＧ－７６６６、ＲＰ－６５３０、ＲＶ－１７２９、ＳＡＲ－２４５４０９、ＳＡＲ－２６０３０１、ＳＦ－１１２６、ＴＧＲ－１２０２、ＵＣＢ－５８５７、ＶＳ－５５８４、ＸＬ－７６５およびＺＳＴＫ－４７４が挙げられる。
アルファ４／ベータ７アンタゴニスト
インテグリンアルファ４／ベータ７アンタゴニストの例としては、ＰＴＧ－１００、ＴＲＫ－１７０、アブリルマブ、エトロリズマブ、カロテグラストメチルおよびベドリズマブが挙げられる。
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質
ＨＩＶ抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質の例としては、ＤＡＲＴ（登録商標）、ＤＵＯＢＯＤＩＥＳ（登録商標）、ＢＩＴＥＳ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体、ｂｎＡＢ（広域中和ＨＩＶ－１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＴＭＢ－３６０、およびＨＩＶ ｇｐ１２０またはｇｐ４１を標的とするもの、ＨＩＶを標的とする抗体動員分子、抗ＣＤ６３モノクローナル抗体、抗ＧＢウイルスＣ抗体、抗ＧＰ１２０／ＣＤ４、ＣＣＲ５二重特異性抗体、抗ｎｅｆ単一ドメイン抗体、抗Ｒｅｖ抗体、ラクダ由来抗ＣＤ１８抗体、ラクダ由来抗ＩＣＡＭ－１抗体、ＤＣＶａｘ－００１、ｇｐ１４０標的化抗体、ｇｐ４１ベースのＨＩＶ治療用抗体、ヒト組換えｍＡｂ（ＰＧＴ－１２１）、イバリズマブ、ＩｍｍｕｇｌｏおよびＭＢ－６６が挙げられる。
さらなる例としては、バビツキシマブ、ＵＢ－４２１、Ｃ２Ｆ５、２Ｇ１２、Ｃ４Ｅ１０、Ｃ２Ｆ５＋Ｃ２Ｇ１２＋Ｃ４Ｅ１０、８ＡＮＣ１９５、３ＢＮＣ１１７、３ＢＮＣ６０、１０－１０７４、ＰＧＴ１４５、ＰＧＴ１２１、ＰＧＴ－１５１、ＰＧＴ－１３３、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＤＨ５１１、Ｎ６、ＶＲＣ０１、ＰＧＤＭ１４００、Ａ３２、７Ｂ２、１０Ｅ８、１０Ｅ８ｖ４、ＣＡＰ２５６－ＶＲＣ２６．２５、ＤＲＶＩＡ７、ＶＲＣ－０７－５２３、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０８０－００－ＡＢ、ＶＲＣ－ＨＩＶＭＡＢ０６０－００－ＡＢ、ＭＧＤ－０１４およびＶＲＣ０７が挙げられる。
ＨＩＶ二重特異性抗体の追加の例としては、ＭＧＤ０１４が挙げられる。
薬物動態エンハンサー
薬物動態エンハンサーの例としては、コビシスタットおよびリトナビルが挙げられる。ＨＩＶワクチン
ＨＩＶワクチンの例としては、ペプチドワクチン、組換えサブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ＣＤ４由来ペプチドワクチン、ワクチン組合せ、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）、ＡＬＶＡＣ ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、単量体ｇｐ１２０ ＨＩＶ－１亜型Ｃワクチン、Ｒｅｍｕｎｅ、ＩＴＶ－１、Ｃｏｎｔｒｅ Ｖｉｒ、Ａｄ５－ＥＮＶＡ－４８、ＤＣＶａｘ－００１（ＣＤＸ－２４０１）、Ｖａｃｃ－４ｘ、Ｖａｃｃ－Ｃ５、ＶＡＣ－３Ｓ、マルチクレードＤＮＡ組換えアデノウイルス－５（ｒＡｄ５）、Ｐｅｎｎｖａｘ－Ｇ、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ＨＩＶ－ＴｒｉＭｉｘ－ｍＲＮＡワクチン、ＨＩＶ－ＬＡＭＰ－ｖａｘ、Ａｄ３５、Ａｄ３５－ＧＲＩＮ、ＮＡｃＧＭ３／ＶＳＳＰ ＩＳＡ－５１、ポリＩＣＬＣアジュバント付加ワクチン、ＴａｔＩｍｍｕｎｅ、ＧＴＵ－マルチＨＩＶ（ＦＩＴ－０６）、ｇｐ１４０［デルタ］Ｖ２．ＴＶ１＋ＭＦ－５９、ｒＶＳＶＩＮ ＨＩＶ－１ ｇａｇワクチン、ＳｅＶ－Ｇａｇワクチン、ＡＴ－２０、ＤＮＫ－４、ａｄ３５－Ｇｒｉｎ／ＥＮＶ、ＴＢＣ－Ｍ４、ＨＩＶＡＸ、ＨＩＶＡＸ－２、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ１、ＮＹＶＡＣ－ＨＩＶ－ＰＴ４、ＤＮＡ－ＨＩＶ－ＰＴ１２３、ｒＡＡＶ１－ＰＧ９ＤＰ、ＧＯＶＸ－Ｂ１１、ＧＯＶＸ－Ｂ２１、ＴＶＩ－ＨＩＶ－１、Ａｄ－４（Ａｄ４－ｅｎｖクレードＣ＋Ａｄ４－ｍＧａｇ）、ＥＮ４１－ＵＧＲ７Ｃ、ＥＮ４１－ＦＰＡ２、ＰｒｅＶａｘＴａｔ、ＡＥ－Ｈ、ＭＹＭ－Ｖ１０１、ＣｏｍｂｉＨＩＶｖａｃ、ＡＤＶＡＸ、ＭＹＭ－Ｖ２０１、ＭＶＡ－ＣＭＤＲ、ＤＮＡ－Ａｄ５ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）、ＭＶＡＴＧ－１７４０１、ＥＴＶ－０１、ＣＤＸ－１４０１、ｒｃＡＤ２６．ＭＯＳ１．ＨＩＶ－Ｅｎｖ、Ａｄ２６．Ｍｏｄ．ＨＩＶワクチン、ＡＧＳ－００４、ＡＶＸ－１０１、ＡＶＸ－２０１、ＰＥＰ－６４０９、ＳＡＶ－００１、ＴｈＶ－０１、ＴＬ－０１、ＴＵＴＩ－１６、ＶＧＸ－３３００、ＩＨＶ－００１、およびウイルス様粒子ワクチン、例えば偽ビリオン（ｐｓｅｕｄｏｖｉｒｉｏｎ）ワクチン、ＣｏｍｂｉＶＩＣＨｖａｃ、ＬＦｎ－ｐ２４ Ｂ／Ｃ融合ワクチン、ＧＴＵベースのＤＮＡワクチン、ＨＩＶ ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｅｎｖ ＤＮＡワクチン、抗ＴＡＴ ＨＩＶワクチン、コンジュゲートポリペプチドワクチン、樹状細胞ワクチン、ｇａｇベースのＤＮＡワクチン、ＧＩ－２０１０、ｇｐ４１ ＨＩＶ－１ワクチン、ＨＩＶワクチン（ＰＩＫＡアジュバント）、Ｉｉ－ｋｅｙ／ＭＨＣクラスＩＩエピトープハイブリッドペプチドワクチン、ＩＴＶ－２、ＩＴＶ－３、ＩＴＶ－４、ＬＩＰＯ－５、マルチクレードＥｎｖワクチン、ＭＶＡワクチン、Ｐｅｎｎｖａｘ－ＧＰ、ｐｐ７１欠損ＨＣＭＶベクターＨＩＶ ｇａｇワクチン、組換えペプチドワクチン（ＨＩＶ感染症）、ＮＣＩ、ｒｇｐ１６０ ＨＩＶワクチン、ＲＮＡｃｔｉｖｅ ＨＩＶワクチン、ＳＣＢ－７０３、Ｔａｔ Ｏｙｉワクチン、ＴＢＣ－Ｍ４、治療用ＨＩＶワクチン、ＵＢＩ ＨＩＶ ｇｐ１２０、Ｖａｃｃ－４ｘ＋ロミデプシン、変異体ｇｐ１２０ポリペプチドワクチン、ｒＡｄ５ ｇａｇ－ｐｏｌ ｅｎｖ Ａ／Ｂ／Ｃワクチン、ＤＮＡ．ＨＴＩおよびＭＶＡ．ＨＴＩが挙げられる。
追加のＨＩＶ治療剤
追加のＨＩＶ治療剤の例としては、国際公開第２００４／０９６２８６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００６／０１５２６１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２００６／１１０１５７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／００３４９７号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１２／００３４９８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１
２／１４５７２８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／００６７３８号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１３／１５９０６４号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、国際公開第２０１４／１００３２３号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１３／０１６５４８９号（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３７８号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、米国特許出願公開第２０１４／０２２１３８０号（Ｊａｐａｎ Ｔｏｂａｃｃｏ）、国際公開第２００９／０６２２８５号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１０／１３００３４号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、国際公開第２０１３／００６７９２号（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１４０２２１３５６号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２０１００１４３３０１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）および国際公開第２０１３／０９１０９６号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）に開示される化合物が挙げられる。
ＨＩＶを処置するための他の薬物の例としては、アセマンナン、アリスポリビル、ＢａｎＬｅｃ、デフェリプロン、Ｇａｍｉｍｕｎｅ、メテンケファリン、ナルトレキソン、Ｐｒｏｌａｓｔｉｎ、ＲＥＰ ９、ＲＰＩ－ＭＮ、ＶＳＳＰ、Ｈ１ｖｉｒａｌ、ＳＢ－７２８－Ｔ、１，５－ジカフェオイルキナ酸、ｒＨＩＶ７－ｓｈｌ－ＴＡＲ－ＣＣＲ５ＲＺ、ＡＡＶ－ｅＣＤ４－Ｉｇ遺伝子療法、ＭａｚＦ遺伝子療法、ＢｌｏｃｋＡｉｄｅ、ＡＢＸ－４６４、ＡＧ－１１０５、ＡＰＨ－０８１２、ＢＩＴ－２２５、ＣＹＴ－１０７、ＨＧＴＶ－４３、ＨＰＨ－１１６、ＨＳ－１０２３４、ＩＭＯ－３１００、ＩＮＤ－０２、ＭＫ－１３７６、ＭＫ－８５０７、ＭＫ－８５９１、ＮＯＶ－２０５、ＰＡ－１０５００４０（ＰＡ－０４０）、ＰＧＮ－００７、ＳＣＹ－６３５、ＳＢ－９２００、ＳＣＢ－７１９、ＴＲ－４５２、ＴＥＶ－９０１１０、ＴＥＶ－９０１１２、ＴＥＶ－９０１１１、ＴＥＶ－９０１１３、ＲＮ－１８、ＩｍｍｕｇｌｏおよびＶＩＲ－５７６が挙げられる。
遺伝子療法および細胞療法
遺伝子療法および細胞療法には、遺伝子をサイレンシングするための遺伝子改変；感染細胞を直接殺傷する遺伝子アプローチ；患者自身の免疫系のほとんどに取って代わって、感染細胞に対する免疫応答を増強する、または患者自身の免疫系を活性化して、感染細胞を殺傷する、または感染細胞を発見し、殺傷するよう設計された免疫細胞の注入；および細胞活性を改変して感染症に対する内因性の免疫応答性をさらに変化させる遺伝子アプローチが含まれる。
樹状細胞療法の例としては、ＡＧＳ－００４が挙げられる。
遺伝子編集剤
遺伝子編集系の例としては、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系およびメガヌクレアーゼ系が挙げられる。
ＨＩＶ標的化ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系の例としては、ＥＢＴ１０１が挙げられる。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団を含み、ＣＡＲはＨＩＶ抗原結合ドメインを含む。ＨＩＶ抗原として、ＨＩＶエンベロープタンパク質またはその一部、ｇｐ１２０またはその一部、ｇｐ１２０上のＣＤ４結合部位、ｇｐ１２０上のＣＤ４誘導性結合部位、ｇｐ１２０上のＮグリカン、ｇｐ１２０のＶ２、およびｇｐ４１上の膜近位領域が挙げられる。一部の実施形態では、免疫エフェクター細胞がＴ細胞またはＮＫ細胞である。一部の実施形態では、Ｔ
細胞がＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞またはそれらの組合せである。
ＨＩＶ ＣＡＲ－Ｔ細胞療法の例としては、ＶＣ－ＣＡＲ－Ｔが挙げられる。
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ＴＣＲ－Ｔ細胞療法は、ウイルス感染細胞の表面上に存在するＨＩＶ由来ペプチドを標的とするように操作されたＴ細胞を含む。
上に列挙される追加の治療剤は、１つよりも多くの上に列挙されるクラスに含まれ得ることが当業者によって認識されよう。特定のクラスは、これらのクラスに列挙される化合物の機能性を限定することを意図していない。
具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤と組み合わせる。別の具体的な実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わせる。追加の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、ＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、および薬物動態エンハンサーと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１種のＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、および薬物動態エンハンサーと組み合わせる。別の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、２種のＨＩＶヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤と組み合わせる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＡＴＲＩＰＬＡ（登録商標）（エファビレンツ、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＣＯＭＰＬＥＲＡ（登録商標）（ＥＶＩＰＬＥＲＡ（登録商標）；リルピビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＳＴＲＩＢＩＬＤ（登録商標）（エルビテグラビル、コビシスタット、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン）；ＴＲＵＶＡＤＡ（登録商標）（テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビン；ＴＤＦ＋ＦＴＣ）；ＤＥＳＣＯＶＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミドおよびエムトリシタビン）；ＯＤＥＦＳＥＹ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビンおよびリルピビリン）；ＧＥＮＶＯＹＡ（登録商標）（テノホビルアラフェナミド、エムトリシタビン、コビシスタットおよびエルビテグラビル）；ＢＩＫＴＡＲＶＹ（登録商標）（ビクテグラビル、エムトリシタビン、テノホビルアラフェナミド）；アデホビル；アデホビルジピボキシル；コビシスタット；エムトリシタビン；テノホビル；テノホビルジソプロキシル；テノホビルジソプロキシルフマル酸塩；テノホビルアラフェナミド；テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩；ＴＲＩＵＭＥＱ（登録商標）（ドルテグラビル、アバカビルおよびラミブジン）；ドルテグラビル、アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ラルテグラビル；ラルテグラビルおよびラミブジン；マラビロック；エンフビルチド；ＡＬＵＶＩＡ（登録商標）（ＫＡＬＥＴＲＡ（登録商標）；ロピナビルおよびリトナビル）；ＣＯＭＢＩＶＩＲ（登録商標）（ジドブジンおよびラミブジン；ＡＺＴ＋３ＴＣ）；ＥＰＺＩＣＯＭ（登録商標）（ＬＩＶＥＸＡ（登録商標）；アバカビル硫酸塩およびラミブジン；ＡＢＣ＋３ＴＣ）；ＴＲＩＺＩＶＩＲ（登録商標）（アバカビル硫酸塩、ジドブジンおよびラミブジン；ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ）；リルピビリン；リルピビリン塩酸塩；アタザナビル硫酸塩およびコビシスタット；アタザナビルおよびコビシスタット；ダルナビルおよびコビシスタット；アタザナビル；アタザナビル硫酸塩；ドルテグラビル；エルビテグラビル；リトナビル
；アタザナビル硫酸塩およびリトナビル；ダルナビル；ラミブジン；プロラスチン；ホスアンプレナビル；ホスアンプレナビルカルシウムエファビレンツ；エトラビリン；ネルフィナビル；ネルフィナビルメシル酸塩；インターフェロン；ジダノシン；スタブジン；インジナビル；インジナビル硫酸塩；テノホビルおよびラミブジン；ジドブジン；ネビラピン；サキナビル；サキナビルメシル酸塩；アルデスロイキン；ザルシタビン；チプラナビル；アンプレナビル；デラビルジン；デラビルジンメシル酸塩；Ｒａｄｈａ－１０８（ｒｅｃｅｐｔｏｌ）；ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；エファビレンツ、ラミブジンおよびテノホビルジソプロキシルフマル酸塩；ホスファジド；ラミブジン、ネビラピンおよびジドブジン；アバカビル；およびアバカビル硫酸塩から選択される１種、２種、３種、４種またはそれよりも多い追加の治療剤と組み合わせる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはビクテグラビルと組み合わせる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはビクテグラビルと組み合わせる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびビクテグラビルからなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される第２の追加の治療剤と組み合わせる。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩およびビクテグラビルからなる群から選択される第１の追加の治療剤、ならびにエムトリシタビンである第２の追加の治療剤と組み合わせる。
本明細書に開示される化合物は、任意の投与量の化合物（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で１種または複数種の追加の治療剤と組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、５～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、５～１０、５～１５、５～２０、５～２５、２５～３０、２０～３０、１５～３０または１０～３０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、１０ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、２５ｍｇのテノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミド、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。本明細書に開示される化合物（
例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）は、あたかも投与量の各組合せが具体的かつ個別的に列挙されているかのように、任意の投与量の化合物（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で、本明細書で提供される薬剤と組み合わせることができる。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、２００～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、２００～２５０、２００～３００、２００～３５０、２５０～３５０、２５０～４００、３５０～４００、３００～４００または２５０～４００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、３００ｍｇのテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシル、および２００ｍｇのエムトリシタビンと組み合わせる。本明細書に開示される化合物（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物）は、あたかも投与量の各組合せが具体的かつ個別的に列挙されているかのように、任意の投与量の化合物（例えば、１ｍｇ～５００ｍｇの化合物）で、本明細書で提供される薬剤と組み合わせることができる。
がんおよび／または過剰増殖性疾患併用療法
一実施形態では、本明細書で提供される化合物は、がん処置の他の治療方法と共に使用され得る。好ましくは、化学療法、ホルモン、抗体、外科手術および／または放射線処置との併用療法が企図される。
一部の実施形態では、さらなる抗がん治療は外科手術および／または放射線療法である。一部の実施形態では、さらなる抗がん治療は少なくとも１種の追加のがん医薬である。
一部の実施形態では、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種のさらなるがん医薬を含む組合せが提供される。
一部の実施形態では、治療における使用のための、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種のさらなるがん医薬を含む組合せが提供される。
一部の実施形態では、がんを処置するための医薬の製造における、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩および少なくとも１種のがん医薬を含む組合せの使用が提供される。
さらなるがん医薬の例としては、アントラサイクリン、ドキソルビシン、イダルビシン
、エピルビシンおよびダウノルビシンなどのインターカレート物質；イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ラメラリンＤ、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、アムサクリン、エリプチシンおよびアウリントリカルボン酸などのトポイソメラーゼ阻害剤；カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）およびストレプトゾシンなどのニトロソウレア化合物；シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、ベンダムスチン、メルファラン、クロラムブシル、マホスファミド、トロホスファミドおよびイホスファミドなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンおよびトレオスルファンなどのアルキルスルホネート；プロカルバジン、ダカルバジン、テモゾロミドおよびチオテパなどのアルキル化剤；シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンおよび四硝酸トリプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン、コルセミドおよびノコダゾールなどの微小管破壊薬；メトトレキサート、アミノプテリン、ジクロロメトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセドおよびプララトレキサートなどの葉酸代謝拮抗薬；アザチオプリン、メルカプトプリン、チオグアニン、フルダラビン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびクラドリビンなどのプリンアナログ；５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－アザウラシル、ゲムシタビンなどのピリミジンアナログ；ゲスターゲン（ｇｅｓｔａｇｅｎｅ）、アンドロゲン、グルココルチコイド、デキサメタゾン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンなどのステロイド；モノクローナル抗体、例えばアレムツズマブ、アポリズマブ、セツキシマブ、エプラツズマブ、ガリキシマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ラベツズマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、ニモツズマブ、マパツムマブ、マツズマブ、ｒｈＭａｂ ＩＣＲ６２およびペルツズマブ、放射性標識抗体および抗体－薬物コンジュゲートなどの抗がん抗体；放射性標識ペプチドおよびペプチド－薬物コンジュゲートなどの抗がんペプチド；ならびにパクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサンおよびタキサンアナログが挙げられる。
ある特定の実施形態では、がんまたは過剰増殖性疾患を有するまたは有するリスクがあるヒトまたは動物においてがんまたは過剰増殖性疾患を処置または予防する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１もしくは２種、または１～３種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトまたは動物に投与するステップを含む方法が提供される。一実施形態では、がんまたは過剰増殖性疾患を有するまたは有するリスクがあるヒトまたは動物においてがんまたは過剰増殖性疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１もしくは２種、または１～３種）の追加の治療剤と組み合わせて、ヒトまたは動物に投与するステップを含む方法が提供される。
ある特定の実施形態では、本開示は、がんまたは過剰増殖性疾患を処置する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種のがんまたは過剰増殖性疾患を処置するのに適した追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法を提供する。
本明細書に記載されている化合物は、化学療法剤、抗がん剤、抗血管新生剤、抗線維化剤、免疫療法剤、治療用抗体、二重特異性抗体および「抗体様」治療用タンパク質（ＤＡＲＴ（登録商標）、Ｄｕｏｂｏｄｉｅｓ（登録商標）、Ｂｉｔｅｓ（登録商標）、ＸｍＡｂ（登録商標）、ＴａｎｄＡｂ（登録商標）、Ｆａｂ誘導体など）、抗体－薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）、放射線治療剤、抗悪性腫瘍剤、抗増殖剤、腫瘍溶解性ウイルス、遺伝子改変剤もしくは編集剤（ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９、ジンクフィンガーヌクレアーゼまた
は合成ヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮなど）、ＣＡＲ（キメラ抗原受容体）Ｔ細胞免疫療法剤、改変Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ－Ｔ）またはそれらの任意の組合せの１つまたは複数と使用するまたは組み合わせることができる。これらの治療剤は、化合物、抗体、ポリペプチド、またはポリヌクレオチドの形態であり得る。一実施形態では、治療において同時に、別個に、または逐次的に使用するための、組み合わせ調製物としての、本明細書に記載されている化合物および追加の治療剤を含む製品が本明細書で提供される。
１種または複数種の追加の治療剤は、阻害剤、アゴニスト、アンタゴニスト、リガンド、モジュレーター、刺激剤、遮断剤、遺伝子の活性化剤もしくは抑制剤、リガンド、受容体、タンパク質、または因子を含むがこれらに限定されない。追加の治療剤の非限定的な例としては以下が挙げられる：
エーベルソンマウス白血病ウイルスがん遺伝子相同体１遺伝子（ＡＢＬ１などのＡＢＬ）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ１／２など）、活性化ＣＤＣキナーゼ（ＡＣＫ１などのＡＣＫ）、アデノシンデアミナーゼ、アデノシン受容体（Ａ２Ｂ、Ａ２ａ、Ａ３など）、アデニル酸シクラーゼ、ＡＤＰリボシルシクラーゼ－１、副腎皮質刺激ホルモン受容体（ＡＣＴＨ）、アエロリジン、ＡＫＴ１遺伝子、Ａｌｋ－５タンパク質キナーゼ、アルカリホスファターゼ、アルファ１アドレナリン受容体、アルファ２アドレナリン受容体、アルファ－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）、アミノペプチダーゼＮ、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ１などのＡＬＫ）、アンドロゲン受容体、アンジオポエチン（リガンド－１、リガンド－２など）、アンジオテンシノーゲン（ＡＧＴ）遺伝子、マウス胸腺腫ウイルスがん遺伝子相同体１（ＡＫＴ）タンパク質キナーゼ（ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３など）、アポリポタンパク質Ａ－Ｉ（ＡＰＯＡ１）遺伝子、アポトーシス誘導因子、アポトーシスタンパク質（１、２など）、アポトーシスシグナル制御キナーゼ（ＡＳＫ１などのＡＳＫ）、アルギナーゼ（Ｉ）、アルギニンデイミナーゼ、アロマターゼ、アステロイド（Ａｓｔｅｒｏｉｄ）相同体１（ＡＳＴＥ１）遺伝子、毛細血管拡張性運動失調およびＲａｄ３関連（ＡＴＲ）セリン／トレオニンタンパク質キナーゼ、オーロラタンパク質キナーゼ（１、２など）、Ａｘｌチロシンキナーゼ受容体、バキュロウイルスＩＡＰリピート含有５（ＢＩＲＣ５）遺伝子、ベイシジン、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ２）遺伝子、Ｂｃｌ２結合成分３、Ｂｃｌ２タンパク質、ＢＣＬ２Ｌ１１遺伝子、ＢＣＲ（切断点クラスター領域）タンパク質および遺伝子、ベータアドレナリン受容体、ベータ－カテニン、Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、Ｂリンパ球細胞接着分子、Ｂリンパ球刺激因子リガンド、骨形成タンパク質－１０リガンド、骨形成タンパク質－９リガンドモジュレーター、ブラキウリタンパク質、ブラジキニン受容体、Ｂ－Ｒａｆがん原遺伝子（ＢＲＡＦ）、Ｂｒｃ－Ａｂｌチロシンキナーゼ、ブロモドメインおよび外部ドメイン（ＢＥＴ）ブロモドメイン含有タンパク質（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４など）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、カルモジュリン、カルモジュリン依存性タンパク質キナーゼ（ＣＡＭＫＩＩなどのＣａＭＫ）、がん精巣抗原２、がん精巣抗原ＮＹ－ＥＳＯ－１、がん／精巣抗原１Ｂ（ＣＴＡＧ１）遺伝子、カンナビノイド受容体（ＣＢ１、ＣＢ２など）、炭酸脱水酵素、カゼインキナーゼ（ＣＫＩ、ＣＫＩＩなどのＣＫ）、カスパーゼ（カスパーゼ－３、カスパーゼ－７、カスパーゼ－９など）、カスパーゼ８アポトーシス関連システインペプチダーゼＣＡＳＰ８－ＦＡＤＤ様レギュレーター、カスパーゼ動員ドメインタンパク質－１５、カテプシンＧ、ＣＣＲ５遺伝子、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ）、チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ１、ＣＨＫ２など）、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）受容体（ＣＣＲ２、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５など）、ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）受容体（ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２など）、ケモカインＣＣ２１リガンド、コレシストキニンＣＣＫ２受容体、絨毛性ゴナドトロピン、ｃ－Ｋｉｔ（チロシンタンパク質キナーゼＫｉｔまたはＣＤ１１７）、クローディン（６、１８など）、分化抗原群（ＣＤ）、例えばＣＤ４、ＣＤ２７、ＣＤ２９、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４０、ＣＤ４０リガンド受容体、ＣＤ４０リガンド、ＣＤ４０ＬＧ遺伝子、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４７、ＣＤ４９ｂ、
ＣＤ５１、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５８、ＣＤ６６ｅ、ＣＤ７０遺伝子、ＣＤ７４、ＣＤ７９、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７９Ｂ遺伝子、ＣＤ８０、ＣＤ９５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、ＣＤ１２２、ＣＤｗ１２３、ＣＤ１３４、ＣＤｗ１３７、ＣＤ１５８ａ、ＣＤ１５８ｂ１、ＣＤ１５８ｂ２、ＣＤ２２３、ＣＤ２７６抗原；クラステリン（ＣＬＵ）遺伝子、クラステリン、ｃ－Ｍｅｔ（肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ））、補体Ｃ３、結合組織成長因子、ＣＯＰ９シグナロソームサブユニット５、ＣＳＦ－１（コロニー刺激因子１受容体）、ＣＳＦ２遺伝子、ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質４）受容体、サイクリンＤ１、サイクリンＧ１、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ１Ｂ、ＣＤＫ２－９などのＣＤＫ）、シクロオキシゲナーゼ（１、２など）、ＣＹＰ２Ｂ１遺伝子、システインパルミトイルトランスフェラーゼヤマアラシ（ｐｏｒｃｕｐｉｎｅ）、シトクロムＰ４５０ １１Ｂ２、シトクロムＰ４５０ １７、シトクロムＰ４５０ １７Ａ１、シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６、シトクロムＰ４５０ ３Ａ４、シトクロムＰ４５０レダクターゼ、サイトカインシグナル伝達－１、サイトカインシグナル伝達－３、細胞質イソシトレートデヒドロゲナーゼ、シトシンデアミナーゼ、シトシンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質－４、ＤＤＲ２遺伝子、デルタ様タンパク質リガンド（３、４など）、デオキシリボヌクレアーゼ、Ｄｉｃｋｋｏｐｆ－１リガンド、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ、ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ１などのＤＤＲ）、ＤＮＡ結合タンパク質（ＨＵ－ベータなど）、ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ、ＤＮＡジャイレース、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、ＤＮＡポリメラーゼ（アルファなど）、ＤＮＡプライマーゼ、ｄＵＴＰピロホスファターゼ、Ｌ－ドーパクロムトートメラーゼ、棘皮動物微小管様タンパク質４、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体、エラスターゼ、伸長因子１アルファ２、伸長因子２、エンドグリン、エンドヌクレアーゼ、エンドプラスミン、エンドシアリン、エンドスタチン、エンドセリン（ＥＴ－Ａ、ＥＴ－Ｂなど）、ｚｅｓｔｅ相同体２のエンハンサー（ＥＺＨ２）、エフリン（ＥＰＨ）チロシンキナーゼ（Ｅｐｈａ３、Ｅｐｈｂ４など）、エフリンＢ２リガンド、上皮成長因子、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）遺伝子、エピジェン、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）、Ｅｒｂ－ｂ２（ｖ－ｅｒｂ－ｂ２トリ赤芽球性白血病ウイルスがん遺伝子相同体２）チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ－ｂ３チロシンキナーゼ受容体、Ｅｒｂ－ｂ４チロシンキナーゼ受容体、Ｅ－セレクチン、エストラジオール１７ベータデヒドロゲナーゼ、エストロゲン受容体（アルファ、ベータなど）、エストロゲン関連受容体、真核生物翻訳開始因子５Ａ（ＥＩＦ５Ａ）遺伝子、エクスポーチン１、細胞外シグナル関連キナーゼ（１、２など）、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、因子（第Ｘａ因子、第ＶＩＩａ因子など）、ファルネソイドｘ受容体（ＦＸＲ）、Ｆａｓリガンド、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）、フェリチン、ＦＧＦ－２リガンド、ＦＧＦ－５リガンド、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ１、ＦＧＦ２、ＦＧＦ４などのＦＧＦ）、フィブロネクチン、Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ３）、接着斑キナーゼ（ＦＡＫ２などのＦＡＫ）、葉酸ヒドロラーゼ前立腺特異的膜抗原１（ＦＯＬＨ１）、葉酸受容体（アルファなど）、葉酸、葉酸トランスポーター１、ＦＹＮチロシンキナーゼ、塩基性アミノ酸対切断酵素（フューリン）、ベータ－グルクロニダーゼ、ガラクトシルトランスフェラーゼ、ガレクチン－３、ガングリオシドＧＤ２、グルココルチコイド、グルココルチコイド誘導ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ受容体、グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、グルタミナーゼ、グルタチオンＳ－トランスフェラーゼＰ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ（３－ベータなどのＧＳＫ）、グリピカン３（ＧＰＣ３）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧＮＲＨ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）受容体、顆粒球コロニー刺激因子（ＧＣＳＦ）リガンド、成長因子受容体結合タンパク質２（ＧＲＢ２）、Ｇｒｐ７８（７８ｋＤａグルコース制御タンパク質）カルシウム結合タンパク質、分子シャペロンｇｒｏＥＬ２遺伝子、熱ショックタンパク質（２７、７０、９０アルファ、ベータなど）、熱ショックタンパク質遺伝子、熱安定性エンテロトキシン受容体、ヘッジホッグタンパク質、ヘパラナーゼ、肝細胞成長因子、ＨＥＲＶ－Ｈ ＬＴＲ関連タンパク質２、ヘキソースキナ
ーゼ、ヒスタミンＨ２受容体、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＤＯＴ１Ｌ）、ヒストンデアセチラーゼ（１、２、３、６、１０、１１などのＨＤＡＣ）、ヒストンＨ１、ヒストンＨ３、ＨＬＡクラスＩ抗原（Ａ－２アルファ）、ＨＬＡクラスＩＩ抗原、ホメオボックスタンパク質ＮＡＮＯＧ、ＨＳＰＢ１遺伝子、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）、ヒトパピローマウイルス（Ｅ６、Ｅ７など）タンパク質、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、低酸素誘導因子－１アルファ（ＨＩＦ１α）、インプリント母方発現転写産物（Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｍａｔｅｒｎａｌｌｙ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ）（Ｈ１９）遺伝子、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ１（ＭＡＰ４Ｋ１）、チロシン－タンパク質キナーゼＨＣＫ、Ｉ－カッパ－Ｂキナーゼ（ＩＫＫｂｅなどのＩＫＫ）、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－１ベータ、ＩＬ－１２、ＩＬ－１２遺伝子、ＩＬ－１５、ＩＬ－１７、ＩＬ－２遺伝子、ＩＬ－２受容体アルファサブユニット、ＩＬ－２、ＩＬ－３受容体、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、免疫グロブリン（Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｋ、Ｍなど）、免疫グロブリンＦｃ受容体、免疫グロブリンガンマＦｃ受容体（Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡなど）、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１などのＩＤＯ）、インドールアミンピロール２，３－ジオキシゲナーゼ１阻害剤、インスリン受容体、インスリン様成長因子（１、２など）、インテグリンアルファ－４／ベータ－１、インテグリンアルファ－４／ベータ－７、インテグリンアルファ－５／ベータ－１、インテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－３、インテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－５、インテグリンアルファ－Ｖ／ベータ－６、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）、インターフェロン（アルファ、アルファ２、ベータ、ガンマなど）、黒色腫には存在しないインターフェロン誘導タンパク質２（ＡＩＭ２）、インターフェロンＩ型受容体、インターロイキン１リガンド、インターロイキン１３受容体アルファ２、インターロイキン２リガンド、インターロイキン－１受容体関連キナーゼ４（ＩＲＡＫ４）、インターロイキン－２、インターロイキン－２９リガンド、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ１、ＩＤＨ２など）、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２などのＪＡＫ）、Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ、カリクレイン関連ペプチダーゼ３（ＫＬＫ３）遺伝子、キラー細胞Ｉｇ様受容体、キナーゼ挿入ドメイン受容体（ＫＤＲ）、キネシン様タンパク質ＫＩＦ１１、カーステンラット肉腫ウイルスがん遺伝子相同体（ＫＲＡＳ）遺伝子、キスペプチン（ＫｉＳＳ－１）受容体、ＫＩＴ遺伝子、ｖ－ｋｉｔハーディ－ズッカーマン４ネコ肉腫ウイルスがん遺伝子相同体（ＫＩＴ）チロシンキナーゼ、ラクトフェリン、ラノステロール－１４デメチラーゼ、ＬＤＬ受容体関連タンパク質－１、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ、リステリオリシン、Ｌ－セレクチン、黄体形成ホルモン受容体、リアーゼ、リンパ球活性化遺伝子３タンパク質（ＬＡＧ－３）、リンパ球抗原７５、リンパ球機能抗原－３受容体、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）、リンホタクチン、Ｌｙｎ（Ｌｃｋ／Ｙｅｓ新規）チロシンキナーゼ、リシンデメチラーゼ（ＫＤＭ１、ＫＤＭ２、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５、ＫＤＭ６、Ａ／Ｂ／Ｃ／Ｄなど）、リゾホスファチジン酸－１受容体、リソソーム関連膜タンパク質ファミリー（ＬＡＭＰ）遺伝子、リシルオキシダーゼ相同体２、リシルオキシダーゼタンパク質（ＬＯＸ）、リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ２などのＬＯＸＬ）、造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）、肝細胞成長因子受容体（ＭＥＴ）遺伝子、マクロファージコロ
ニー刺激因子（ＭＣＳＦ）リガンド、マクロファージ遊走阻害因子、ＭＡＧＥＣ１遺伝子、ＭＡＧＥＣ２遺伝子、主要ヴォールトタンパク質、ＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ（ＭＫ２など）、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質共役受容体、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ２、ＭＭＰ９などのＭＭＰ）、Ｍｃｌ－１分化タンパク質、Ｍｄｍ２ ｐ５３－結合タンパク質、Ｍｄｍ４タンパク質、メラン－Ａ（ＭＡＲＴ－１）黒色腫抗原、メラニン細胞タンパク質Ｐｍｅｌ １７、メラニン細胞刺激ホルモンリガンド、黒色腫抗原ファミリーＡ３（ＭＡＧＥＡ３）遺伝子、黒色腫関連抗原（１、２、３、６など）、膜銅アミンオキシダーゼ、メソテリン、ＭＥＴチロシンキナーゼ、代謝型グルタミン酸受容体１、メタロレダクターゼＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、メタスチン、メチオニンアミノペプチダーゼ－２、メチルトランスフェラーゼ、ミトコンドリア３ケトアシル
ＣｏＡチオラーゼ、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２などのＭＥＫ）、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機構的標的（セリン／トレオニンキナーゼ）、ｍＴＯＲ複合体（１、２など）、ムチン（１、５Ａ、１６など）、ｍｕｔ Ｔ相同体（ＭＴＨ１などのＭＴＨ）、Ｍｙｃがん原遺伝子タンパク質、骨髄細胞白血病１（ＭＣＬ１）遺伝子、ミリストイル化アラニンリッチタンパク質キナーゼＣ基質（ＭＡＲＣＫＳ）タンパク質、ＮＡＤ ＡＤＰリボシルトランスフェラーゼ、ナトリウム利尿ペプチド受容体Ｃ、神経細胞接着分子１、ニューロキニン１（ＮＫ１）受容体、ニューロキニン受容体、ニューロピリン２、ＮＦカッパＢ活性化タンパク質、ＮＩＭＡ関連キナーゼ９（ＮＥＫ９）、一酸化窒素合成酵素、ＮＫ細胞受容体、ＮＫ３受容体、ＮＫＧ２ Ａ Ｂ活性化ＮＫ受容体、ノルアドレナリントランスポーター、Ｎｏｔｃｈ（Ｎｏｔｃｈ－２受容体、Ｎｏｔｃｈ－３受容体、Ｎｏｔｃｈ－４受容体など）、核赤血球２関連因子２、核因子（ＮＦ）カッパＢ、ヌクレオリン、ヌクレオフォスミン、ヌクレオフォスミン－未分化リンパ腫キナーゼ（ＮＰＭ－ＡＬＫ）、２オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ、２，５－オリゴアデニル酸シンテターゼ、Ｏ－メチルグアニンＤＮＡメチルトランスフェラーゼ、オピオイド受容体（デルタなど）、オルニチンデカルボキシラーゼ、オロト酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ、オーファン核内ホルモン受容体ＮＲ４Ａ１、オステオカルシン、破骨細胞分化因子、オステオポンチン、ＯＸ－４０（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー４ ＴＮＦＲＳＦ４、またはＣＤ１３４）受容体、Ｐ３タンパク質、ｐ３８キナーゼ、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、ｐ５３腫瘍抑制因子タンパク質、副甲状腺ホルモンリガンド、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（アルファ、デルタ、ガンマなどのＰＰＡＲ）、Ｐ糖タンパク質（１など）、ホスファターゼおよびテンシン相同体（ＰＴＥＮ）、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ホスホイノシチド－３キナーゼ（アルファ、デルタ、ガンマなどのＰＩ３Ｋ）、ホスホリラーゼキナーゼ（ＰＫ）、ＰＫＮ３遺伝子、胎盤成長因子、血小板由来成長因子（アルファ、ベータなどのＰＤＧＦ）、血小板由来成長因子（アルファ、ベータなどのＰＤＧＦ）、多剤耐性トランスポーター、プレキシンＢ１、ＰＬＫ１遺伝子、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、ポロ様キナーゼ１、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ１、２および３などのＰＡＲＰ）、黒色腫において優先的に発現される抗原（ＰＲＡＭＥ）遺伝子、プレニル－結合タンパク質（ＰｒＰＢ）、推定転写因子ＰＭＬ、プロゲステロン受容体、プログラム細胞死１（ＰＤ－１）、プログラム細胞死リガンド１阻害剤（ＰＤ－Ｌ１）、プロサポシン（ＰＳＡＰ）遺伝子、プロスタノイド受容体（ＥＰ４）、前立腺特異的抗原、前立腺酸性ホスファターゼ、プロテアソーム、タンパク質Ｅ７、タンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ、タンパク質キナーゼ（Ａ、Ｂ、ＣなどのＰＫ）、タンパク質チロシンキナーゼ、タンパク質チロシンホスファターゼベータ、がん原遺伝子セリン／トレオニン－タンパク質キナーゼ（ＰＩＭ－１、ＰＩＭ－２、ＰＩＭ－３などのＰＩＭ）、Ｐ－セレクチン、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル７（Ｐ２Ｘ７）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ、ピルビン酸キナーゼ（ＰＹＫ）、５－アルファ－レダクターゼ、Ｒａｆタンパク質キナーゼ（１、Ｂなど）、ＲＡＦ１遺伝子、Ｒａｓ遺伝子、Ｒａｓ ＧＴＰアーゼ、ＲＥＴ遺伝子、Ｒｅｔチロシンキナーゼ受容体、網膜芽細胞腫関連タンパク質、レチノイン酸受容体（ガンマなど）、レチノイドＸ受容体、Ｒｈｅｂ（脳に豊富なＲａｓ相同体）ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ（Ｒａｓ相同体）関連タンパク質キナーゼ２、リボヌクレアーゼ、リボヌクレオチドレダクターゼ（Ｍ２サブユニットなど）、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ、ＲＮＡポリメラーゼ（Ｉ、ＩＩなど）、Ｒｏｎ（Ｒｅｃｅｐｔｅｕｒ ｄ’Ｏｒｉｇｉｎｅ Ｎａｎｔａｉｓ）チロシンキナーゼ、ＲＯＳ１（ＲＯＳがん原遺伝子１、受容体チロシンキナーゼ）遺伝子、Ｒｏｓ１チロシンキナーゼ、Ｒｕｎｔ関連転写因子３、ガンマ－セクレターゼ、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ９、筋小胞体カルシウムＡＴＰアーゼ、第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）タンパク質、分泌型ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質－２、セマフォリン－４Ｄ、セリンプロテアーゼ、セリン／トレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）、セリン／トレオ
ニン－タンパク質キナーゼ（ＴＢＫ１などのＴＢＫ）、シグナル伝達および転写（ＳＴＡＴ－１、ＳＴＡＴ－３、ＳＴＡＴ－５などのＳＴＡＴ）、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭ）ファミリーメンバー７、前立腺の６回膜貫通上皮抗原（ＳＴＥＡＰ）遺伝子、ＳＬサイトカインリガンド、スムーズンド（ＳＭＯ）受容体、ナトリウムヨウ素共輸送体、ナトリウムリン酸共輸送体２Ｂ、ソマトスタチン受容体（１、２、３、４、５など）、ソニックヘッジホッグタンパク質、セブンレスの子（ＳＯＳ）、特異的タンパク質１（Ｓｐ１）転写因子、スフィンゴミエリン合成酵素、スフィンゴシンキナーゼ（１、２など）、スフィンゴシン－１－リン酸受容体－１、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）、ＳＲＣ遺伝子、Ｓｒｃチロシンキナーゼ、ＳＴＡＴ３遺伝子、ステロイドスルファターゼ、インターフェロン遺伝子刺激因子（ＳＴＩＮＧ）受容体、インターフェロン遺伝子タンパク質刺激因子、間質細胞由来因子１リガンド、ＳＵＭＯ（低分子ユビキチン様修飾因子）、スーパーオキシドジスムターゼ、サバイビンタンパク質、シナプシン３、シンデカン－１、シヌクレインアルファ、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ２８、ｔａｎｋ結合キナーゼ（ＴＢＫ）、ＴＡＴＡボックス結合タンパク質関連因子ＲＮＡポリメラーゼＩサブユニットＢ（ＴＡＦ１Ｂ）遺伝子、Ｔ細胞ＣＤ３糖タンパク質ゼータ鎖、Ｔ細胞分化抗原ＣＤ６、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有－３（ＴＩＭ－３）、Ｔ細胞表面糖タンパク質ＣＤ８、Ｔｅｃタンパク質チロシンキナーゼ、Ｔｅｋチロシンキナーゼ受容体、テロメラーゼ、テロメラーゼ逆転写酵素（ＴＥＲＴ）遺伝子、テネイシン、ＴＧＦベータ２リガンド、トロンボポエチン受容体、チミジンキナーゼ、チミジンホスホリラーゼ、チミジル酸合成酵素、サイモシン（アルファ１など）、甲状腺ホルモン受容体、甲状腺刺激ホルモン受容体、組織因子、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド、ＴＮＦＲ１関連デスドメインタンパク質、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）受容体、ＴＮＦＳＦ１１遺伝子、ＴＮＦＳＦ９遺伝子、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ１～１３などのＴＬＲ）、トポイソメラーゼ（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩなど）、転写因子、トランスフェラーゼ、トランスフェリン、トランスフォーミング成長因子（ベータなどのＴＧＦ）キナーゼ、トランスフォーミング成長因子ＴＧＦ－β受容体キナーゼ、トランスグルタミナーゼ、トランスロケーション関連タンパク質、膜貫通糖タンパク質ＮＭＢ、Ｔｒｏｐ－２カルシウムシグナルトランスデューサー、栄養膜糖タンパク質（ＴＰＢＧ）遺伝子、栄養膜糖タンパク質、トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣなど）、トリプトファン５－ヒドロキシラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死因子（アルファ、ベータなどのＴＮＦ）、腫瘍壊死因子１３Ｃ受容体、腫瘍進行遺伝子座２（ＴＰＬ２）、腫瘍タンパク質５３（ＴＰ５３）遺伝子、腫瘍抑制因子候補２（ＴＵＳＣ２）遺伝子、チロシナーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、チロシンキナーゼ（ＴＫ）、チロシンキナーゼ受容体、免疫グロブリン様およびＥＧＦ様ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ）受容体、チロシンタンパク質キナーゼＡＢＬ１阻害剤、ユビキチン、ユビキチンカルボキシルヒドロラーゼアイソザイムＬ５、ユビキチンチオエステラーゼ－１４、ユビキチンコンジュゲート酵素Ｅ２Ｉ（ＵＢＥ２Ｉ、ＵＢＣ９）、ウレアーゼ、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子、ウテログロビン、バニロイドＶＲ１、血管細胞接着タンパク質１、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇ抑制因子（ＶＩＳＴＡ）、ＶＥＧＦ－１受容体、ＶＥＧＦ－２受容体、ＶＥＧＦ－３受容体、ＶＥＧＦ－Ａ、ＶＥＧＦ－Ｂ、ビメンチン、ビタミンＤ３受容体、がん原遺伝子チロシン－タンパク質キナーゼＹｅｓ、Ｗｅｅ－１タンパク質キナーゼ、ウィルムス腫瘍抗原１、ウィルムス腫瘍タンパク質、Ｘ連鎖アポトーシス抑制タンパク質、ジンクフィンガータンパク質転写因子またはそれらの任意の組合せ。
薬剤は、それらの作用機序によって、例えば、以下の群に分類され得る：
－ 代謝拮抗剤／抗がん剤、例えばピリミジン類似体フロクスウリジン、カペシタビン、シタラビン、ＣＰＸ－３５１（リポソームシタラビン、ダウノルビシン）、およびＴＡＳ－１１８；
－ プリン類似体、葉酸アンタゴニスト（プララトレキセートなど）および関連阻害剤；
－ 天然産物、例えばビンカアルカロイド（ビンブラスチン、ビンクリスチン）および微小管破壊剤、例えばタキサン（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン、ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））およびエピポドフィロトキシン（エトポシド、テニポシド）を含む抗増殖剤／抗有糸分裂剤；
－ ＤＮＡ損傷剤、例えばアクチノマイシン、アムサクリン、ブスルファン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イホスファミド（ｉｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メルファラン、メルクロレタミン（ｍｅｒｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プロカルバジン、タキソール、タキソテール、テニポシド、エトポシドおよびトリエチレンチオホスホルアミド；
－ ＤＮＡ低メチル化剤、例えばグアデシタビン（ｇｕａｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）（ＳＧＩ－１１０）およびＡＳＴＸ７２７；
－ 抗生物質、例えばダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、およびプリカマイシン（ミトラマイシン）；
－ Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝しそれらの自身のアスパラギンを合成する能力をもたない細胞を取り除く酵素、例えばＬ－アスパラギナーゼ；
－ 抗血小板剤；
－ Ｂｃｌ－２を標的とするＤＮＡｉオリゴヌクレオチド、例えばＰＮＴ２２５８；
－ 潜在性ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を活性化または再活性化させる薬剤、例えばパノビノスタットおよびロミデプシン；
－ アスパラギナーゼ刺激剤、例えばクリサンタスパーゼ（Ｅｒｗｉｎａｓｅ（登録商標））およびＧＲＡＳＰＡ（ＥＲＹ－００１、ＥＲＹ－ＡＳＰ）およびカラスパルガーゼペゴル；
－ 汎－Ｔｒｋ、ＲＯＳ１およびＡＬＫ阻害剤、例えばエントレクチニブ（ｅｎｔｒｅｃｔｉｎｉｂ）およびＴＰＸ－０００５；
－ 未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、例えばアレクチニブおよびセリチニブ；－ 抗増殖剤／抗有糸分裂アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードシクロホスファミドおよび類似体（メルファラン、クロラムブシル、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルニトロソウレア（カルムスチン）および類似体、ストレプトゾシンおよびトリアゼン（ダカルバジン）；
－ 抗増殖剤／抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば葉酸類似体（メトトレキセート）；
－ 白金配位錯体（シスプラチン、オキシロプラチン（ｏｘｉｌｏｐｌａｔｉｎｉｍ）およびカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシウレア、ミトタンおよびアミノグルテチミド；
－ ホルモン、ホルモン類似体（エストロゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミドおよびニルタミド）およびアロマターゼ阻害剤（レトロゾールおよびアナストロゾール）；
－ 抗凝固剤、例えばヘパリン、合成ヘパリン塩、およびトロンビンの他の阻害剤；
－ 血栓溶解剤、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、アスピリン、ジピリダモール、チクロピジンおよびクロピドグレル；
－ 抗遊走剤（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ ａｇｅｎｔ）；
－ 抗分泌剤（ブレフェルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ））；
－ 免疫抑制剤、例えば、タクロリムス、シロリムス、アザチオプリンおよびミコフェノール酸塩；
－ 成長因子阻害剤および血管内皮成長因子阻害剤；
－ 線維芽細胞成長因子阻害剤、例えばＦＰＡ１４；
－ 抗ＶＥＧＦＲ抗体、例えばＩＭＣ－３Ｃ５、ＧＮＲ－０１１およびタニビルマブ；
－ 抗ＶＥＧＦ／ＤＤＬ４抗体、例えばＡＢＴ－１６５；
－ 抗カドヘリン抗体、例えばＨＫＴ－２８８；
－ 抗ＣＤ７０抗体、例えばＡＭＧ－１７２；抗ロイシンリッチリピート含有１５（ＬＲＲＣ１５）抗体、例えばＡＢＢＶ－０８５およびＡＲＧＸ－１１０；
－ アンジオテンシン受容体遮断剤および一酸化窒素供与体；
－ アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えばＡＥＧ３５１５６、ＩＯＮＩＳ－ＫＲＡＳ－２．５Ｒｘ、ＥＺＮ－３０４２、ＲＸ－０２０１、ＩＯＮＩＳ－ＡＲ－２．５Ｒｘ、ＢＰ－１００（プレキシジェベルセン）およびＩＯＮＩＳ－ＳＴＡＴ３－２．５Ｒｘ；
－ ＤＮＡ干渉オリゴヌクレオチド、例えばＰＮＴ２２５８およびＡＺＤ－９１５０；
－ 抗ＡＮＧ－２抗体、例えばＭＥＤＩ３６１７およびＬＹ３１２７８０４；
－ 抗ＡＮＧ－１／ＡＮＧ－２抗体、例えばＡＭＧ－７８０；
－ 抗ＭＥＴ／ＥＧＦＲ抗体、例えばＬＹ３１６４５３０；
－ 抗ＥＧＦＲ抗体、例えばＡＢＴ－４１４、ＡＭＧ－５９５、ネシツムマブ、ＡＢＢＶ－２２１、デパツキシズマブマホドチン（ＡＢＴ－４１４）、トムゾツキシマブ、ＡＢＴ－８０６、ベクティビックス、モドツキシマブおよびＲＭ－１９２９；
－ 抗ＣＳＦ１Ｒ抗体、例えばエマクツズマブ、ＬＹ３０２２８５５、ＡＭＧ－８２０およびＦＰＡ－００８（カビラリズマブ）；
－ 抗ＣＤ４０抗体、例えばＲＧ７８７６、ＳＥＡ－ＣＤ４０、ＡＰＸ－００５ＭおよびＡＢＢＶ－４２８；
－ 抗エンドグリン抗体、例えばＴＲＣ１０５（カロツキシマブ）；
－ 抗ＣＤ４５抗体、例えば１３１Ｉ－ＢＣ８（ｌｏｍａｂ－Ｂ）；
－ 抗ＨＥＲ３抗体、例えばＬＪＭ７１６およびＧＳＫ２８４９３３０；
－ 抗ＨＥＲ２抗体、例えばマルゲツキシマブ、ＭＥＤＩ４２７６およびＢＡＴ－８００１；
－ 抗ＨＬＡ－ＤＲ抗体、例えばＩＭＭＵ－１１４；
－ 抗ＩＬ－３抗体、例えばＪＮＪ－５６０２２４７３；
－ 抗ＯＸ４０抗体、例えばＭＥＤＩ６４６９、ＭＥＤＩ６３８３、ＭＥＤＩ０５６２（タボリキシズマブ）、ＭＯＸＲ０９１６、ＰＦ－０４５１８６００、ＲＧ－７８８８、ＧＳＫ－３１７４９９８、ＩＮＣＡＧＮ１９４９、ＢＭＳ－９８６１７８、ＧＢＲ－８３８３およびＡＢＢＶ－３６８；
－ 抗ＥｐｈＡ３抗体、例えばＫＢ－００４；
－ 抗ＣＤ２０抗体、例えばオビヌツズマブ、ＩＧＮ－００２；
－ 抗ＣＤ２０／ＣＤ３抗体、例えばＲＧ７８２８；
－ 抗ＣＤ３７抗体、例えばＡＧＳ６７Ｅおよびオトレルツズマブ（ＴＲＵ－０１６）；－ 抗ＥＮＰＰ３抗体、例えばＡＧＳ－１６Ｃ３Ｆ；
－ 抗ＦＧＦＲ－３抗体、例えばＬＹ３０７６２２６およびＢ－７０１；
－ 抗ＦＧＦＲ－２抗体、例えばＧＡＬ－Ｆ２；
－ 抗Ｃ５抗体、例えばＡＬＸＮ－１２１０；
－ 抗ＣＤ２７抗体、例えばバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７）；
－ 抗ＴＲＯＰ－２抗体、例えばＩＭＭＵ－１３２；
－ 抗ＮＫＧ２ａ抗体、例えばモナリズマブ；
－ 抗ＶＩＳＴＡ抗体、例えばＨＭＢＤ－００２；
－ 抗ＰＶＲＩＧ抗体、例えばＣＯＭ－７０１；
－ 抗ＥｐＣＡＭ抗体、例えばＶＢ４－８４５；
－ 抗ＢＣＭＡ抗体、例えばＧＳＫ－２８５７９１６；
－ 抗ＣＥＡ抗体、例えばＲＧ－７８１３；
－ 抗分化抗原群３（ＣＤ３）抗体、例えばＭＧＤ０１５；
－ 抗葉酸受容体アルファ抗体、例えばＩＭＧＮ８５３；
－ ＭＣＬ－１阻害剤、例えばＡＭＧ－１７６、Ｓ－６４３１５、ＡＺＤ－５９９１、４８３－ＬＭ、Ａ－１２１０４７７、ＵＭＩ－７７およびＪＫＹ－５－０３７；
－ ｅｐｈａ２阻害剤、例えばＭＭ－３１０；
－ 抗ＬＡＧ－３抗体、例えばレラトリマブ（ＯＮＯ－４４８２）、ＬＡＧ－５２５、ＭＫ－４２８０およびＲＥＧＮ－３７６７；
－ Ｒａｆキナーゼ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばＲＡＦ－２６５；
－ ポリコームタンパク質（ＥＥＤ）阻害剤、例えばＭＡＫ６８３；
－ 抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）／ＩＬ－２Ｒ抗体、例えばＲＧ７４６１；－ 抗線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）／ＴＲＡＩＬ－Ｒ２抗体、例えばＲＧ７３８６；
－ 抗フコシル－ＧＭ１抗体、例えばＢＭＳ－９８６０１２；
－ ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤、例えばラリメチニブ；
－ ＰＲＭＴ１阻害剤、例えばＭＳ２０３；
－ スフィンゴシンキナーゼ２（ＳＫ２）阻害剤、例えばオパガニブ；
－ ＦＬＴ３－ＩＴＤ阻害剤、例えばＢＣＩ－３３２；
－ 核赤血球２関連因子２刺激剤、例えばオマベロキソロン（ＲＴＡ－４０８）；
－ トロポミオシン受容体キナーゼ（ＴＲＫ）阻害剤、例えばＬＯＸＯ－１９５およびＯＮＯ－７５７９；
－ 抗ＩＣＯＳ抗体、例えばＪＴＸ－２０１１およびＧＳＫ３３５９６０９；
－ 抗ＤＲ５（ＴＲＡＩＬ２）抗体、例えばＤＳ－８２７３；
－ 抗ＧＤ２抗体、例えばＡＰＮ－３０１；
－ 抗インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）抗体、例えばＣＪＭ－１１２；
－ 抗炭酸脱水酵素ＩＸ抗体、例えばＴＸ－２５０；
－ 抗ＣＤ３８－ａｔｔｅｎｕｋｉｎｅ、例えばＴＡＫ５７３；
－ 抗ムチン１抗体、例えばガチポツズマブ；
－ ムチン１阻害剤、例えばＧＯ－２０３－２Ｃ；
－ ＭＡＲＣＫＳタンパク質阻害剤、例えばＢＩＯ－１１００６；
－ 葉酸アンタゴニスト、例えばアルフォリチキソリン；
－ ガレクチン－３阻害剤、例えばＧＲ－ＭＤ－０２；
－ リン酸化Ｐ６８阻害剤、例えばＲＸ－５９０２；
－ ＣＤ９５／ＴＮＦモジュレーター、例えばオフラネルゲンオバデノベク；
－ ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ阻害剤、例えばＡＢＴＬ－０８１２；
－ 汎ＰＩＭキナーゼ阻害剤、例えばＩＮＣＢ－０５３９１４；
－ ＩＬ－１２遺伝子刺激剤、例えばＥＧＥＮ－００１およびタボキノゲンテルセプラスミド；
－ 熱ショックタンパク質ＨＳＰ９０阻害剤、例えばＴＡＳ－１１６およびＰＥＮ－８６６；
－ ＶＥＧＦ／ＨＧＦアンタゴニスト、例えばＭＰ－０２５０；
－ ＳＹＫチロシンキナーゼ／ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＴＡＫ－６５９；
－ ＳＹＫチロシンキナーゼ／ＪＡＫチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＡＳＮ－００２；－ ＦＬＴ３チロシンキナーゼ阻害剤、例えばＦＦ－１０１０１；
－ ＦＬＴ３チロシンキナーゼアゴニスト、例えばＣＤＸ－３０１；
－ ＦＬＴ３／ＭＥＫ１阻害剤、例えばＥ－６２０１；
－ ＩＬ－２４アンタゴニスト、例えばＡＤ－ＩＬ２４；
－ ＲＩＧ－Ｉアゴニスト、例えばＲＧＴ－１００；
－ アエロリジン刺激剤、例えばトプサリシン；
－ Ｐ－糖タンパク質１阻害剤、例えばＨＭ－３０１８１Ａ；
－ ＣＳＦ－１アンタゴニスト、例えばＡＲＲＹ－３８２およびＢＬＺ－９４５；
－ 抗メソテリン抗体、例えばＳＥＬ－４０３；
－ チミジンキナーゼ刺激剤、例えばアグラチマゲンベサデノベク；
－ ポロ様キナーゼ１阻害剤、例えばＰＣＭ－０７５；
－ ＴＬＲ－７アゴニスト、例えばＴＭＸ－１０１（イミキモド）；
－ ＮＥＤＤ８阻害剤、例えばペボネジスタット（ＭＬＮ－４９２４）およびＴＡＳ－４４６４；
－ 多面発現（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ）経路モジュレーター、例えばアバドミド（ＣＣ－１２２）；
－ ＦｏｘＭ１阻害剤、例えばチオストレプトン；
－ 抗ＭＵＣ１抗体、例えばＭａｂ－ＡＲ－２０．５；
－ 抗ＣＤ３８抗体、例えばイサツキシマブおよびＭＯＲ－２０２；
－ ＵＢＡ１阻害剤、例えばＴＡＫ－２４３；
－ Ｓｒｃチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＶＡＬ－２０１；
－ ＶＤＡＣ／ＨＫ阻害剤、例えばＶＤＡ－１１０２；
－ ＢＲＡＦ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばＡＳＮ－００３；
－ Ｅｌｆ４ａ阻害剤、例えばロヒニチブ、ｅＦＴ２２６；
－ ＴＰ５３遺伝子刺激剤、例えばａｄ－ｐ５３；
－ ＰＤ－Ｌ１／ＥＧＦＲ阻害剤、例えばＧＮＳ－１４８０；
－ レチノイン酸受容体アルファ（ＲＡＲα）阻害剤、例えばＳＹ－１４２５；
－ ＳＩＲＴ３阻害剤、例えばＹＣ８－０２；
－ 間質細胞由来因子１リガンド阻害剤、例えばオラプテセドペゴル（ｏｌａｐｔｅｓｅｄ ｐｅｇｏｌ）（ＮＯＸ－Ａ１２）；
－ ＩＬ－４受容体モジュレーター、例えばＭＤＮＡ－５５；
－ アルギナーゼ－Ｉ刺激剤、例えばペグジラルギナーゼ；
－ トポイソメラーゼＩ阻害剤／低酸素誘導因子－１アルファ阻害剤、例えばＰＥＧ－ＳＮ３８（フィルテカンペゴル）；
－ 低酸素誘導因子－１アルファ阻害剤、例えばＰＴ－２９７７およびＰＴ－２３８５；－ ＣＤ１２２アゴニスト、例えばＮＫＴＲ－２１４；
－ ｐ５３腫瘍抑制因子タンパク質刺激剤、例えばケベトリン；
－ Ｍｄｍ４／Ｍｄｍ２ ｐ５３結合タンパク質阻害剤、例えばＡＬＲＮ－６９２４；
－ キネシンスピンドルタンパク質（ＫＳＰ）阻害剤、例えばフィラネシブ（ＡＲＲＹ－５２０）；
－ ＣＤ８０－ｆｃ融合タンパク質阻害剤、例えばＦＰＴ－１５５；
－ メニンおよび混合系統白血病（ＭＬＬ）阻害剤、例えばＫＯ－５３９；
－ 肝臓ｘ受容体アゴニスト、例えばＲＧＸ－１０４；
－ ＩＬ－１０アゴニスト、例えばＡＭ－００１０；
－ ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ－２阻害剤、例えばバルリチニブ；
－ ＶＥＧＦＲ／ＰＤＧＦＲ阻害剤、例えばボロラニブ；
－ ＩＲＡＫ４阻害剤、例えばＣＡ－４９４８；
－ 抗ＴＬＲ－２抗体、例えばＯＰＮ－３０５；
－ カルモジュリンモジュレーター、例えばＣＢＰ－５０１；
－ グルココルチコイド受容体アンタゴニスト、例えばレラコリラント（ＣＯＲＴ－１２５１３４）；
－ 第２のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子（ＳＭＡＣ）タンパク質阻害剤、例えばＢＩ－８９１０６５；
－ ラクトフェリンモジュレーター、例えばＬＴＸ－３１５；
－ Ｋｉｔチロシンキナーゼ／ＰＤＧＦ受容体アルファアンタゴニスト、例えばＤＣＣ－２６１８；
－ ＫＩＴ阻害剤、例えばＰＬＸ－９４８６；
－ エクスポーチン１阻害剤、例えばエルタネクソル；
－ ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ２／Ｅｐｈｂ４阻害剤、例えばテセバチニブ；
－ 抗ＣＤ３３抗体、例えばＩＭＧＮ－７７９；
－ 抗ＫＭＡ抗体、例えばＭＤＸ－１０９７；
－ 抗ＴＩＭ－３抗体、例えばＴＳＲ－０２２、ＬＹ－３３２１３６７およびＭＢＧ－４
５３；
－ 抗ＣＤ５５抗体、例えばＰＡＴ－ＳＣ１；
－ 抗ＰＳＭＡ抗体、例えばＡＴＬ－１０１；
－ 抗ＣＤ１００抗体、例えばＶＸ－１５；
－ 抗ＥＰＨＡ３抗体、例えばフィバツズマブ；
－ 抗Ｅｒｂｂ抗体、例えばＣＤＸ－３３７９、ＨＬＸ－０２およびセリバンツマブ；
－ 抗ＡＰＲＩＬ抗体、例えばＢＩＯＮ－１３０１；
－ 抗Ｔｉｇｉｔ抗体、例えばＢＭＳ－９８６２０７およびＲＧ－６０５８；
－ ＣＨＳＴ１５遺伝子阻害剤、例えばＳＴＮＭ－０１；
－ ＲＡＳ阻害剤、例えばＮＥＯ－１００；
－ ソマトスタチン受容体アンタゴニスト、例えばＯＰＳ－２０１；
－ ＣＥＢＰＡ遺伝子刺激剤、例えばＭＴＬ－５０１；
－ ＤＫＫ３遺伝子モジュレーター、例えばＭＴＧ－２０１；
－ ｐ７０ｓ６ｋ阻害剤、例えばＭＳＣ２３６３３１８Ａ；
－ メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤、例えばＭ８８９１およびＡＰＬ－１２０２；
－ アルギニンＮ－メチルトランスフェラーゼ５阻害剤、例えばＧＳＫ－３３２６５９５；
－ 抗プログラム細胞死タンパク質１（抗ＰＤ－１）抗体、例えばニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）、ＢＭＳ－９３６５５８、ＭＤＸ－１１０６）、ペンブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）、ＭＫ－３４７７、ＳＣＨ－９００４７５、ランブロリズマブ、ＣＡＳ登録番号１３７４８５３－９１－４）、ピディリズマブ、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＧＬＳ－０１０（ＷＢＰ－３０５５）、ＡＫ－１０３（ＨＸ－００８）、ＭＧＡ－０１２、ＢＩ－７５４０９１、ＲＥＧＮ－２８１０（セミプリマブ）、ＡＧＥＮ－２０３４、ＪＳ－００１、ＪＮＪ－６３７２３２８３、ゲノリムズマブ（ＣＢＴ－５０１）、ＬＺＭ－００９、ＢＣＤ－１００、ＬＹ－３３０００５４、ＳＨＲ－１２０１、ＢＡＴ－１３０６および抗プログラム死リガンド１（抗ＰＤ－Ｌ１）抗体、例えばＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、ＣＫ－３０１、（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、ＭＥＤＩ０６８０、ＣＸ－０７２、ＣＢＴ－５０２、ＰＤＲ－００１（スパルタリズマブ）、ＴＳＲ－０４２（ドスタルリマブ）、ＪＴＸ－４０１４、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ－１００１（ＷＢＰ－３１５５、ＫＮ－０３５、ＩＢＩ－３０８、ＦＡＺ－０５３およびＭＤＸ１１０５－０１；
－ ＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡアンタゴニスト、例えばＣＡ－１７０；
－ 抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ抗体、例えばＭ７８２４；
－ 抗トランスフェリン抗体、例えばＣＸ－２０２９；
－ 抗ＩＬ－８（インターロイキン－８）抗体、例えばＨｕＭａｘ－Ｉｎｆｌａｍ；
－ ＡＴＭ（毛細血管拡張性運動失調）阻害剤、例えばＡＺＤ０１５６；
－ ＣＨＫ１阻害剤、例えばＧＤＣ－０５７５、ＬＹ２６０６３６８（プレキサセルチブ）、ＳＲＡ７３７およびＲＧ７７４１（ＣＨＫ１／２）；
－ ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、例えばＢＬ－８０４０、ＬＹ２５１０９２４、ブリキサホル（ＴＧ－００５４）、Ｘ４Ｐ－００２およびＸ４Ｐ－００１－ＩＯ；
－ ＥＸＨ２阻害剤、例えばＧＳＫ２８１６１２６；
－ ＨＥＲ２阻害剤、例えばネラチニブおよびツカチニブ（ＯＮＴ－３８０）；
－ ＫＤＭ１阻害剤、例えばＯＲＹ－１００１、ＩＭＧ－７２８９、ＩＮＣＢ－５９８７２およびＧＳＫ－２８７９５５２；
－ ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、例えばＡＺＤ－５０６９；
－ ＧＭ－ＣＳＦ抗体、例えばレンジルマブ；
－ ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ阻害剤、例えばＭＳＣ２４９０４８４Ａ（ネジセルチブ）、ＶＸ－９８４およびＡｓｉＤＮＡ（ＤＴ－０１）；
－ タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害剤、例えばＬＸＳ－１９６およびソトラスタウリン；
－ 選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ＳＥＲＤ）、例えばフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））、ＲＧ６０４６、ＲＧ６０４７、エラセストラント（ＲＡＤ－１９０１）およびＡＺＤ９４９６；
－ 選択的エストロゲン受容体共有結合型アンタゴニスト（ＳＥＲＣＡ）、例えばＨ３Ｂ－６５４５；
－ 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）、例えばＧＴＸ－０２４およびダロルタミド；
－ トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータ）キナーゼアンタゴニスト、例えばガルニセルチブ；
－ 抗トランスフォーミング成長因子－ベータ（ＴＧＦ－ベータ）抗体、例えばＬＹ３０２２８５９、ＮＩＳ７９３およびＸＯＭＡ ０８９；
－ 二重特異性抗体、例えばＭＭ－１４１（ＩＧＦ－１／ＥｒｂＢ３）、ＭＭ－１１１（Ｅｒｂ２／Ｅｒｂ３）、ＪＮＪ－６４０５２７８１（ＣＤ１９／ＣＤ３）、ＰＲＳ－３４３（ＣＤ－１３７／ＨＥＲ２）、ＡＦＭ２６（ＢＣＭＡ／ＣＤ１６Ａ）、ＪＮＪ－６１１８６３７２（ＥＧＦＲ／ｃＭＥＴ）、ＡＭＧ－２１１（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＲＧ７８０２（ＣＥＡ／ＣＤ３）、ＥＲＹ－９７４（ＣＤ３／ＧＰＣ３）、バンシズマブ（アンジオポエチン／ＶＥＧＦ）、ＰＦ－０６６７１００８（カドヘリン／ＣＤ３）、ＡＦＭ－１３（ＣＤ１６／ＣＤ３０）、ＡＰＶＯ４３６（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、フロテツズマブ（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＲＥＧＮ－１９７９（ＣＤ２０／ＣＤ３）、ＭＣＬＡ－１１７（ＣＤ３／ＣＬＥＣ１２Ａ）、ＭＣＬＡ－１２８（ＨＥＲ２／ＨＥＲ３）、ＪＮＪ－０８１９、ＪＮＪ－７５６４（ＣＤ３／ヘム）、ＡＭＧ－７５７（ＤＬＬ３－ＣＤ３）、ＭＧＤ－０１３（ＰＤ－１／ＬＡＧ－３）、ＡＫ－１０４（ＣＴＬＡ－４／ＰＤ－１）、ＡＭＧ－３３０（ＣＤ３３／ＣＤ３）、ＡＭＧ－４２０（ＢＣＭＡ／ＣＤ３）、ＢＩ－８３６８８０（ＶＥＦＧ／ＡＮＧ２）、ＪＮＪ－６３７０９１７８（ＣＤ１２３／ＣＤ３）、ＭＧＤ－００７（ＣＤ３／ｇｐＡ３３）およびＭＧＤ－００９（ＣＤ３／Ｂ７Ｈ３）；
－ 変異選択的ＥＧＦＲ阻害剤、例えばＰＦ－０６７４７７７５、ＥＧＦ８１６（ナザルチニブ）、ＡＳＰ８２７３、ＡＣＥＡ－００１０およびＢＩ－１４８２６９４；
－ 抗ＧＩＴＲ（グルココルチコイド誘導腫瘍壊死因子受容体関連タンパク質）抗体、例えばＭＥＤＩ１８７３、ＦＰＡ－１５４、ＩＮＣＡＧＮ－１８７６、ＴＲＸ－５１８、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－１２４８およびＧＷＮ－３２３；
－ 抗デルタ様タンパク質リガンド３（ＤＤＬ３）抗体、ロバルピツズマブテシリン；
－ 抗クラステリン抗体、例えばＡＢ－１６Ｂ５；
－ 抗エフリン－Ａ４（ＥＦＮＡ４）抗体、例えばＰＦ－０６６４７２６３；
－ 抗ＲＡＮＫＬ抗体、例えばデノスマブ；
－ 抗メソテリン抗体、例えばＢＭＳ－９８６１４８および抗ＭＳＬＮ－ＭＭＡＥ；
－ 抗ナトリウムリン酸共輸送体２Ｂ（ＮａＰ２Ｂ）抗体、例えばリファスツズマブ；
－ 抗ｃ－Ｍｅｔ抗体、例えばＡＢＢＶ－３９９；
－ アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えばＣＰＩ－４４４、ＡＺＤ－４６３５、プレラデナントおよびＰＢＦ－５０９；
－ アルファ－ケトグルタル酸デヒドロゲナーゼ（ＫＧＤＨ）阻害剤、例えばＣＰＩ－６１３；
－ ＸＰＯ１阻害剤、例えばセリネクソル（ＫＰＴ－３３０）；
－ イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害剤、例えばエナシデニブ（ＡＧ－２２１）；
－ ＩＤＨ１阻害剤、例えばＡＧ－１２０およびＡＧ－８８１（ＩＤＨ１およびＩＤＨ２）、ＩＤＨ－３０５およびＢＡＹ－１４３６０３２；
－ インターロイキン－３受容体（ＩＬ－３Ｒ）モジュレーター、例えばＳＬ－４０１；－ アルギニンデイミナーゼ刺激剤、例えばペグアルギミナーゼ（ＡＤＩ－ＰＥＧ－２０
）；
－ 抗体－薬物コンジュゲート、例えばＭＬＮ０２６４（抗ＧＣＣ、グアニリルシクラーゼＣ）、Ｔ－ＤＭ１（トラスツズマブエムタンシン、Ｋａｄｃｙｃｌａ）、ミラツズマブ－ドキソルビシン（ｈＣＤ７４－ＤＯＸ）、ブレンツキシマブベドチン、ＤＣＤＴ２９８０Ｓ、ポラツズマブベドチン、ＳＧＮ－ＣＤ７０Ａ、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ａ、イノツズマブオゾガマイシン、ロルボツズマブメルタンシン、ＳＡＲ３４１９、イサクツズマブゴビテカン（ｉｓａｃｔｕｚｕｍａｂ ｇｏｖｉｔｅｃａｎ）、エンホルツマブベドチン（ＡＳＧ－２２ＭＥ）、ＡＳＧ－１５ＭＥ、ＤＳ－８２０１（トラスツズマブデルクステカン）、２２５Ａｃ－リンツズマブ、Ｕ３－１４０２、１７７Ｌｕ－テトラキセタン－テツロマ、チソツマブベドチン、アネツマブラブタンシン、ＣＸ－２００９、ＳＡＲ－５６６６５８、Ｗ－０１０１、ポラツズマブベドチンおよびＡＢＢＶ－０８５；
－ クローディン－１８阻害剤、例えばクローディキシマブ；
－ β－カテニン阻害剤、例えばＣＷＰ－２９１；
－ 抗ＣＤ７３抗体、例えばＭＥＤＩ－９４４７（オレクルマブ）、ＣＰＸ－００６、ＩＰＨ－５３およびＢＭＳ－９８６１７９；
－ ＣＤ７３アンタゴニスト、例えばＡＢ－６８０、ＰＳＢ－１２３７９、ＰＳＢ－１２４４１およびＰＳＢ－１２４２５；
－ ＣＤ３９／ＣＤ７３アンタゴニスト、例えばＰＢＦ－１６６２；
－ ケモカイン受容体２（ＣＣＲ）阻害剤、例えばＰＦ－０４１３６３０９、ＣＣＸ－８７２およびＢＭＳ－８１３１６０（ＣＣＲ２／ＣＣＲ５）；
－ チミジル酸合成酵素阻害剤、例えばＯＮＸ－０８０１；
－ ＡＬＫ／ＲＯＳ１阻害剤、例えばロルラチニブ；
－ タンキラーゼ阻害剤、例えばＧ００７－ＬＫ；
－ Ｍｄｍ２ ｐ５３結合タンパク質阻害剤、例えばＣＭＧ－０９７およびＨＤＭ－２０１；
－ ｃ－ＰＩＭ阻害剤、例えばＰＩＭ４４７；
－ ＢＲＡＦ阻害剤、例えばダブラフェニブ、ベムラフェニブ、エンコラフェニブ（ＬＧＸ８１８）およびＰＬＸ８３９４；
－ スフィンゴシンキナーゼ－２（ＳＫ２）阻害剤、例えばＹｅｌｉｖａ（登録商標）（ＡＢＣ２９４６４０）；
－ 細胞周期阻害剤、例えばセルメチニブ（ＭＥＫ１／２）およびサパシタビン；
－ ＡＫＴ阻害剤、例えばＭＫ－２２０６、イパタセルチブ、アフレセルチブ、ＡＺＤ５３６３、ＡＲＱ－０９２、カピバセルチブおよびトリシリビン；
－ 抗ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球タンパク質－４）阻害剤、例えばトレメリムマブ、ＡＧＥＮ－１８８４およびＢＭＳ－９８６２１８；
－ ｃ－ＭＥＴ阻害剤、例えばＡＭＧ－３３７、サボリチニブ、チバンチニブ（ＡＲＱ－１９７）、カプマチニブおよびテポチニブ、ＡＢＴ－７００、ＡＧ２１３、ＡＭＧ－２０８、ＪＮＪ－３８８７７６１８（ＯＭＯ－１）、メレスチニブおよびＨＱＰ－８３６１；－ ｃ－Ｍｅｔ／ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばＢＭＳ－８１７３７８およびＴＡＳ－１１５；
－ ｃ－ＭｅＴ／ＲＯＮ阻害剤、例えばＢＭＳ－７７７６０７；
－ ＢＲＡＦ／ＥＧＦＲ阻害剤、例えばＢＧＢ－２８３；
－ ｂｃｒ／ａｂｌ阻害剤、例えばレバスチニブおよびアシミニブ；
－ ＭＮＫ１／ＭＮＫ２阻害剤、例えばｅＦＴ－５０８；
－ ｍＴＯＲ阻害剤／シトクロムＰ４５０ ３Ａ４刺激剤、例えばＴＹＭＥ－８８；
－ リシン特異的デメチラーゼ－１（ＬＳＤ１）阻害剤、例えばＣＣ－９００１１；
－ 汎ＲＡＦ阻害剤、例えばＬＹ３００９１２０、ＬＸＨ２５４およびＴＡＫ－５８０；－ Ｒａｆ／ＭＥＫ阻害剤、例えばＲＧ７３０４；
－ ＣＳＦ１Ｒ／ＫＩＴおよびＦＬＴ３阻害剤、例えばペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７）；
－ キナーゼ阻害剤、例えばバンデタニブ；
－ Ｅセレクチンアンタゴニスト、例えばＧＭＩ－１２７１；
－ 分化誘導剤、例えばトレチノイン；
－ 上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤、例えばオシメルチニブ（ＡＺＤ－９２９１）；
－ トポイソメラーゼ阻害剤、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン、ミトキサントロン、ピキサントロン、ソブゾキサン、トポテカン、イリノテカン、ＭＭ－３９８（リポソーム型イリノテカン）、ボサロキシンおよびＧＰＸ－１５０、アルドキソルビシン、ＡＲ－６７、マベレルチニブ、ＡＳＴ－２８１８、アビチニブ（ＡＣＥＡ－００１０）およびイロフルベン（ＭＧＩ－１１４）；
－ コルチコステロイド、例えばコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾンおよびプレドニゾロン；
－ 成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；
－ ヌクレオシドアナログ、例えばＤＦＰ－１０９１７；
－ Ａｘｌ阻害剤、例えばＢＧＢ－３２４（ベムセンチニブ）およびＳＬＣ－０２１１；－ ＢＥＴ阻害剤、例えばＩＮＣＢ－０５４３２９、ＩＮＣＢ０５７６４３、ＴＥＮ－０１０、ＡＺＤ－５１５３、ＡＢＴ－７６７、ＢＭＳ－９８６１５８、ＣＣ－９００１０、ＧＳＫ５２５７６２（モリブレシブ）、ＮＨＷＤ－８７０、ＯＤＭ－２０７、ＧＳＫ－２８２０１５１、ＧＳＫ－１２１０１５１Ａ、ＺＢＣ２４６、ＺＢＣ２６０、ＺＥＮ３６９４、ＦＴ－１１０１、ＲＧ－６１４６、ＣＣ－９００１０、ミベブレシブ、ＢＩ－８９４９９９、ＰＬＸ－２８５３、ＰＬＸ－５１１０７、ＣＰＩ－０６１０およびＧＳ－５８２９；
－ ＰＡＲＰ阻害剤、例えばオラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、タラゾパリブ、ＡＢＴ－７６７およびＢＧＢ－２９０；
－ プロテアソーム阻害剤、例えばイキサゾミブ、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））およびマリゾミブ（ｍａｒｉｚｏｍｉ）；
－ グルタミナーゼ阻害剤、例えばＣＢ－８３９；
－ ワクチン、例えばペプチドワクチンＴＧ－０１（ＲＡＳ）、ＧＡＬＥ－３０１、ＧＡＬＥ－３０２、ネリペピムト－ｓ、ＳｕｒＶａｘＭ、ＤＳＰ－７８８８、ＴＰＩＶ－２００、ＰＶＸ－４１０、ＶＸＬ－１００、ＤＰＸ－Ｅ７、ＩＳＡ－１０１、６ＭＨＰ、ＯＳＥ－２１０１、ガリンペピムト－Ｓ、ＳＶＮ５３－６７／Ｍ５７－ＫＬＨ、ＩＭＵ－１３１；細菌ベクターワクチン、例えばＣＲＳ－２０７／ＧＶＡＸ、アキサリモゲンフィロリスバック（ＡＤＸＳ１１－００１）；アデノウイルスベクターワクチン、例えばナドファラゲンフィラデノベック；自家Ｇｐ９６ワクチン；樹状細胞ワクチン、例えばＣＶａｃｔｍ、スタプルデンセル－Ｔ、エルトラプルデンセル－Ｔ、ＳＬ－７０１、ＢＳＫ０１ＴＭ、ロカプルデンセル－Ｔ（ＡＧＳ－００３）、ＤＣＶＡＣ、ＣＶａｃ（商標）、スタプルデンセル－Ｔ、エルトラプルデンセル－Ｔ、ＳＬ－７０１、ＢＳＫ０１（商標）、ＡＤＸＳ３１－１４２；腫瘍溶解性ワクチン、例えばタリモジーンラハーパレプベック、ペキサスチモジーンデバシレプベック、ＧＬ－ＯＮＣ１、ＭＧ１－ＭＡ３、パルボウイルスＨ－１、ＰｒｏｓｔＡｔａｋ、エナデノツシレブ、ＭＧ１ＭＡ３、ＡＳＮ－００２（ＴＧ－１０４２）；治療用ワクチン、例えばＣＶＡＣ－３０１、ＣＭＰ－００１、ＰＦ－０６７５３５１２、ＶＢＩ－１９０１、ＴＧ－４０１０、ＰｒｏｓｃａＶａｘ（商標）；腫瘍細胞ワクチン、例えばＶｉｇｉｌ（登録商標）（ＩＮＤ－１４２０５）、Ｏｎｃｏｑｕｅｓｔ－Ｌワクチン；生弱毒化、組換え、血清型１ポリオウイルスワクチン、例えばＰＶＳ－ＲＩＰＯ；アダグロキサドシモレニン；ＭＥＤＩ－０４５７；ＤＰＶ－００１ 腫瘍由来、オートファゴソーム濃縮がんワクチン；ＲＮＡワクチン、例えばＣＶ－９２０９、ＬＶ－３０５；ＤＮＡワクチン、例えばＭＥＤＩ－０４５７、ＭＶＩ－８１６、ＩＮＯ－５４０１；ｐ５３を発現する改変ワクシニアウイルスアンカラワクチン、例えばＭＶＡ－ｐ５３；ＤＰＸ－Ｓｕｒｖｉｖａｃ；ＢｒｉａＶａｘ（商標）；ＧＩ－６３０１；ＧＩ－６２０
７；およびＧＩ－４０００；
－ 抗ＤＬＬ４（デルタ様リガンド４）抗体、例えばデムシズマブ；
－ ＳＴＡＴ－３阻害剤、例えばナパブカシン（ＢＢＩ－６０８）；
－ ＡＴＰアーゼｐ９７阻害剤、例えばＣＢ－５０８３；
－ スムーズンド（ＳＭＯ）受容体阻害剤、例えばＯｄｏｍｚｏ（登録商標）（ソニデギブ、以前はＬＤＥ－２２５）、ＬＥＱ５０６、ビスモデギブ（ＧＤＣ－０４４９）、ＢＭＳ－８３３９２３、グラスデギブ（ＰＦ－０４４４９９１３）、ＬＹ２９４０６８０およびイトラコナゾール；
－ インターフェロンアルファリガンドモジュレーター、例えばインターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ａバイオシミラー（Ｂｉｏｇｅｎｏｍｉｃｓ）、ロペグインターフェロン（ｒｏｐｅｇｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ）アルファ－２ｂ（ＡＯＰ－２０１４、Ｐ－１１０１、ＰＥＧ ＩＦＮアルファ－２ｂ）、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ、Ｖｉｒａｇｅｎ）、インターフェロンアルファ１ｂ、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ（Ｃａｎｆｅｒｏｎ、Ｒｏ－２５－３０３６）、インターフェロンアルファ－２ａ後発生物製剤（ｆｏｌｌｏｗ－ｏｎ ｂｉｏｌｏｇｉｃ）（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ）（Ｉｎｍｕｔａｇ、Ｉｎｔｅｒ ２Ａ）、インターフェロンアルファ－２ｂ後発生物製剤（Ｂｉｏｓｉｄｕｓ－Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｃｉｔｏｐｈｅｒｏｎ、Ｇａｎａｐａｒ、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｋａｗｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ－Ｋａｆｅｒｏｎ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、ペグ化インターフェロンアルファ－１ｂ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ後発生物製剤（Ａｍｅｇａ）、組換え型ヒトインターフェロンアルファ－１ｂ、組換え型ヒトインターフェロンアルファ－２ａ、組換え型ヒトインターフェロンアルファ－２ｂ、ベルツズマブ－ＩＦＮアルファ２ｂコンジュゲート、Ｄｙｎａｖａｘ（ＳＤ－１０１）およびインターフェロンアルファ－ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ、ＳＭ－１０５００、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ）；
－ インターフェロンガンマリガンドモジュレーター、例えばインターフェロンガンマ（ＯＨ－６０００、Ｏｇａｍｍａ１００）；
－ ＩＬ－６受容体モジュレーター、例えばトシリズマブ、シルツキシマブ、およびＡＳ－１０１（ＣＢ－０６－０２、ＩＶＸ－Ｑ－１０１）；
－ テロメラーゼモジュレーター、例えばテルトモチド（ｔｅｒｔｏｍｏｔｉｄｅ）（ＧＶ－１００１、ＨＲ－２８０２、Ｒｉａｖａｘ）およびイメテルスタット（ＧＲＮ－１６３、ＪＮＪ－６３９３５９３７）；
－ ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばテモゾロミド（ＣＣＲＧ－８１０４５）、デシタビン、グアデシタビン（Ｓ－１１０、ＳＧＩ－１１０）、ＫＲＸ－０４０２ＲＸ－３１１７、ＲＲｘ－００１およびアザシチジン；
－ ＤＮＡジャイレース阻害剤、例えばピクサントロンおよびソブゾキサン；
－ Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤、例えばＡＢＴ－２６３、ベネトクラクス（ＡＢＴ－１９９）、ＡＢＴ－７３７およびＡＴ－１０１；
－ ノッチ阻害剤、例えばＬＹ３０３９４７８（クレニガセスタット）、タレクスツマブ（ｔａｒｅｘｔｕｍａｂ）（抗ノッチ２／３）、およびＢＭＳ－９０６０２４；
－ 抗ミオスタチン阻害剤、例えばランドグロズマブ（ｌａｎｄｏｇｒｏｚｕｍａｂ）；－ ヒアルロニダーゼ刺激剤、例えばＰＥＧＰＨ－２０；
－ Ｗｎｔ経路阻害剤、例えばＳＭ－０４７５５、ＰＲＩ－７２４およびＷＮＴ－９７４；
－ ガンマ－セクレターゼ阻害剤、例えばＰＦ－０３０８４０１４、ＭＫ－０７５２およびＲＯ－４９２９０９７；
－ Ｇｒｂ－２（成長因子受容体結合タンパク質－２）阻害剤、例えばＢＰ１００１；
－ ＴＲＡＩＬ経路誘導化合物、例えばＯＮＣ２０１およびＡＢＢＶ－６２１；
－ 接着斑キナーゼ阻害剤、例えばＶＳ－４７１８、デファクチニブ（ｄｅｆａｃｔｉｎｉｂ）およびＧＳＫ２２５６０９８；
－ ヘッジホッグ阻害剤、例えばサリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）、ソニデギブ（ＬＤ
Ｅ２２５）、グラスデギブおよびビスモデギブ；
－ オーロラキナーゼ阻害剤、例えばアリセルチブ（ＭＬＮ－８２３７）、およびＡＺＤ－２８１１、ＡＭＧ－９００、バラセルチブおよびＥＮＭＤ－２０７６；
－ ＨＳＰＢ１モジュレーター（熱ショックタンパク質２７、ＨＳＰ２７）、例えばブリブジンおよびアパトルセン；
－ ＡＴＲ阻害剤、例えばＢＡＹ－９３７、ＡＺＤ６７３８、ＡＺＤ６７８３、ＶＸ－８０３、ＶＸ－９７０（ベルゾセルチブ）およびＶＸ－９７０；
－ ｍＴＯＲ阻害剤、例えばサパニセルチブおよびビスツセルチブ（ＡＺＤ２０１４）およびＭＥ－３４４；
－ ｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ阻害剤、例えばゲダトリシブ、ＧＳＫ２１４１７９５、オミパリシブおよびＲＧ６１１４；
－ Ｈｓｐ９０阻害剤、例えばＡＵＹ９２２、オナレスピブ（ＡＴ１３３８７）、ＳＮＸ－２１１２およびＳＮＸ５４２２；
－ マウス二重微小染色体（ｍｄｍ２）がん遺伝子阻害剤、例えばＤＳ－３０３２ｂ、ＲＧ７７７５、ＡＭＧ－２３２、ＨＤＭ２０１およびイダサヌトリン（ＲＧ７３８８）；
－ ＣＤ１３７アゴニスト、例えばウレルマブおよびウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６）；
－ ＳＴＩＮＧアゴニスト、例えばＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ－８１５）、ＳＢ－１１２８５、ＭＫ－１４５４、ＳＲ－８２９１、ＡｄＶＣＡ０８４８、ＧＳＫ－５３２、ＳＹＮ－ＳＴＩＮＧ、ＭＳＡ－１およびＳＲ－８２９１；
－ ＦＧＦＲ阻害剤、例えばＦＧＦ－４０１、ＩＮＣＢ－０５４８２８、ＢＡＹ－１１６３８７７、ＡＺＤ４５４７、ＪＮＪ－４２７５６４９３、ＬＹ２８７４４５５およびＤｅｂｉｏ－１３４７；
－ 脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）阻害剤、例えばＴＶＢ－２６４０；
－ 抗ＫＩＲモノクローナル抗体、例えばリリルマブ（ＩＰＨ－２１０２）およびＩＰＨ－４１０２；
－ 抗原ＣＤ１９阻害剤、例えばＭＯＲ２０８、ＭＥＤＩ－５５１、ＡＦＭ－１１およびイネビリズマブ；
－ ＣＤ４４結合剤、例えばＡ６；
－ タンパク質ホスファターゼ２Ａ（ＰＰ２Ａ）阻害剤、例えばＬＢ－１００；
－ ＣＹＰ１７阻害剤、例えばセビテロネル（ＶＴ－４６４）、ＡＳＮ－００１、ＯＤＭ－２０４、ＣＦＧ９２０およびアビラテロン酢酸エステル；
－ ＲＸＲアゴニスト、例えばＩＲＸ４２０４；
－ ヘッジホッグ／スムーズンド（ｈｈ／Ｓｍｏ）アンタゴニスト、例えばタラデギブおよびパチデギブ；
－ 補体Ｃ３モジュレーター、例えばＩｍｐｒｉｍｅ ＰＧＧ；
－ ＩＬ－１５アゴニスト、例えばＡＬＴ－８０３、ＮＫＴＲ－２５５およびｈｅｔＩＬ－１５；
－ ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅ相同体２のエンハンサー）阻害剤、例えばタゼメトスタット、ＣＰＩ－１２０５およびＧＳＫ－２８１６１２６；
－ 腫瘍溶解性ウイルス、例えばペラレオレップ、ＣＧ－００７０、ＭＶ－ＮＩＳ療法、ＨＳＶ－１７１６、ＤＳ－１６４７、ＶＣＮ－０１、ＯＮＣＯＳ－１０２、ＴＢＩ－１４０１、タサデノツレブ（ＤＮＸ－２４０１）、ボシマジンアミレトロレプベク、ＲＰ－１、ＣＶＡ２１、Ｃｅｌｙｖｉｒ、ＬＯＡｄ－７０３およびＯＢＰ－３０１；
－ ＤＯＴ１Ｌ（ヒストンメチルトランスフェラーゼ）阻害剤、例えばピノメトスタット（ＥＰＺ－５６７６）；
－ 毒素、例えばコレラ毒素、リシン、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ外毒素、Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓアデニル酸シクラーゼ毒素、ジフテリア毒素およびカスパーゼ活性化剤；
－ ＤＮＡプラスミド、例えばＢＣ－８１９；
－ ＰＬＫ１、２および３のＰＬＫ阻害剤、例えばボラセルチブ（ＰＬＫ１）；
－ ＷＥＥ１阻害剤、例えばＡＺＤ１７７５（アダボセルチブ）；
－ Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤、例えばＡＴ１３１４８およびＫＤ０２５；
－ ＥＲＫ阻害剤、例えばＧＤＣ－０９９４、ＬＹ３２１４９９６およびＭＫ－８３５３；
－ ＩＡＰ阻害剤、例えばＡＳＴＸ６６０、デビオ－１１４３、ビリナパント、ＡＰＧ－１３８７およびＬＣＬ－１６１；
－ ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、例えばルルビネクテジン（ＰＭ－１１８３）およびＣＸ－５４６１；
－ チューブリン阻害剤、例えばＰＭ－１８４、ＢＡＬ－１０１５５３（リサバンブリン）、ＯＸＩ－４５０３、フルオラパシン（ＡＣ－０００１）およびプリナブリン；
－ ｔｏｌｌ様受容体４（ＴＬ４）アゴニスト、例えばＧ１００、ＧＳＫ１７９５０９１およびＰＥＰＡ－１０；
－ 伸長因子１アルファ２阻害剤、例えばプリチデプシン；
－ ＣＤ９５阻害剤、例えばＡＰＧ－１０１、ＡＰＯ－０１０およびアスネルセプト；
－ ＷＴ１阻害剤、例えばＤＳＰ－７８８８；
－ スプライシング因子３Ｂサブユニット１（ＳＦ３Ｂ１）阻害剤、例えばＨ３Ｂ－８８００；
－ ＰＤＧＦＲアルファ／ＫＩＴ変異特異的阻害剤、例えばＢＬＵ－２８５；
－ ＳＨＰ－２阻害剤、例えばＴＮＯ１５５（ＳＨＰ－０９９）およびＲＭＣ－４５５０；ならびに
－ レチノイドＺ受容体ガンマ（ＲＯＲγ）アゴニスト、例えばＬＹＣ－５５７１６；
一部の実施形態では、がんまたは過剰増殖性疾患を有するまたは有するリスクがあるヒトまたは動物においてがんまたは過剰増殖性疾患を処置または予防する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される式Ｉ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ、ＩＶ、ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、Ｖ、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、ＶＩ、ＶＩａ、ＶＩｂ、ＶＩｃ、ＶＩＩ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、もしくはＶＩＩｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩を、治療有効量の１種または複数種（例えば、１種、２種、３種、１もしくは２種、または１～３種）のアポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤；ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤；分化抗原群４７（ＣＤ４７）阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤；ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤；ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤；インドールアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤；ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤；リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）阻害剤；マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤；マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤；ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤；脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤；ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）阻害剤；ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）阻害剤；チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）もしくは前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される追加の治療剤と組み合わせて、ヒトまたは動物に投与するステップを含む方法が本明細書で提供される。非限定的な例としては、以下が挙げられる：
－ アポトーシスシグナル調節キナーゼ（ＡＳＫ）阻害剤：ＡＳＫ阻害剤としてＡＳＫ１阻害剤が挙げられる。ＡＳＫ１阻害剤の例としては、国際公開第２０１１／００８７０９号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）および国際公開第２０１３／１１２７４１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない；
－ ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤：ＢＴＫ阻害剤の例としては、（Ｓ）－６－アミノ－９－（１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル）－７－（４－フェノキシフェニル）－７Ｈ－プリン－８（９Ｈ）－オン、アカラブルチニブ（ＡＣＰ－
１９６）、ＢＧＢ－３１１１、ＣＢ９８８、ＨＭ７１２２４、イブルチニブ、Ｍ－２９５１（エボブルチニブ）、Ｍ７５８３、チラブルチニブ（ＯＮＯ－４０５９）、ＰＲＮ－１００８、スペブルチニブ（ＣＣ－２９２）、ＴＡＫ－０２０、ベカブルチニブ、ＡＲＱ－５３１、ＳＨＲ－１４５９、ＤＴＲＭＷＸＨＳ－１２およびＴＡＳ－５３１５が挙げられるが、これらに限定されない；
－ 分化抗原群４７（ＣＤ４７）阻害剤：ＣＤ４７阻害剤の例としては、抗ＣＤ４７ ｍＡｂ（Ｖｘ－１００４）、抗ヒトＣＤ４７ ｍＡｂ（ＣＮＴＯ－７１０８）、ＣＣ－９０００２、ＣＣ－９０００２－ＳＴ－００１、ヒト化抗ＣＤ４７抗体（Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４）、ＮＩ－１７０１、ＮＩ－１８０１、ＲＣＴ－１９３８およびＴＴＩ－６２１が挙げられるが、これらに限定されない；
－ サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤：ＣＤＫ阻害剤として、ＣＤＫ１、２、３、４、６、７および９の阻害剤、例えばアベマシクリブ、アルボシジブ（ａｌｖｏｃｉｄｉｂ）（ＨＭＲ－１２７５、フラボピリドール）、ＡＴ－７５１９、ジナシクリブ、イブランス、ＦＬＸ－９２５、ＬＥＥ００１、パルボシクリブ、リボシクリブ、リゴセルチブ、セリネクサー、ＵＣＮ－０１、ＳＹ１３６５、ＣＴ－７００１、ＳＹ－１３６５、Ｇ１Ｔ３８、ミルシクリブ、トリラシクリブおよびＴＧ－０２が挙げられる；
－ ジスコイジンドメイン受容体（ＤＤＲ）阻害剤：ＤＤＲ阻害剤として、ＤＤＲ１および／またはＤＤＲ２の阻害剤が挙げられる。ＤＤＲ阻害剤の例として、ＷＯ２０１４／０４７６２４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、米国特許出願公開第２００９－０１４２３４５号（武田薬品工業）、米国特許出願公開第２０１１－０２８７０１１号（Ｏｎｃｏｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＷＯ２０１３／０２７８０２（中外製薬）およびＷＯ２０１３／０３４９３３（Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ）に開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない；
－ ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤：ＨＤＡＣ阻害剤の例として、アベキシノスタット、ＡＣＹ－２４１、ＡＲ－４２、ＢＥＢＴ－９０８、ベリノスタット、ＣＫＤ－５８１、ＣＳ－０５５（ＨＢＩ－８０００）、ＣＵＤＣ－９０７（フィメピノスタット）、エンチノスタット、ギビノスタット、モセチノスタット、パノビノスタット、プラシノスタット、キシノスタット（ＪＮＪ－２６４８１５８５）、レスミノスタット、リコリノスタット、ＳＨＰ－１４１、バルプロ酸（ＶＡＬ－００１）、ボリノスタット、チノスタムスチン、レメチノスタットおよびエンチノスタットが挙げられるが、これらに限定されない；
－ インドールアミン－ピロール－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤：ＩＤＯ１阻害剤の例としては、ＢＬＶ－０８０１、エパカドスタット、Ｆ－００１２８７、ＧＢＶ－１０１２、ＧＢＶ－１０２８、ＧＤＣ－０９１９、インドキシモド、ＮＫＴＲ－２１８、ＮＬＧ－９１９ベースのワクチン、ＰＦ－０６８４０００３、ピラノナフトキノン誘導体（ＳＮ－３５８３７）、レスミノスタット、ＳＢＬＫ－２００８０２、ＢＭＳ－９８６２０５およびｓｈＩＤＯ－ＳＴ、ＥＯＳ－２００２７１、ＫＨＫ－２４５５およびＬＹ－３３８１９１６が挙げられるが、これらに限定されない；
－ ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害剤：ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２および／またはＪＡＫ３を阻害する。ＪＡＫ阻害剤の例として、ＡＴ９２８３、ＡＺＤ１４８０、バリシチニブ、ＢＭＳ－９１１５４３、フェドラチニブ（ｆｅｄｒａｔｉｎｉｂ）、フィルゴチニブ（ｆｉｌｇｏｔｉｎｉｂ）（ＧＬＰＧ０６３４）、ガンドチニブ（ｇａｎｄｏｔｉｎｉｂ）（ＬＹ２７８４５４４）、ＩＮＣＢ０３９１１０（イタシチニブ）、レスタウルチニブ、モメロチニブ（ｍｏｍｅｌｏｔｉｎｉｂ）（ＣＹＴ０３８７）、ＮＳ－０１８、パクリチニブ（ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）（ＳＢ１５１８）、ペフィシチニブ（ｐｅｆｉｃｉｔｉｎｉｂ）（ＡＳＰ０１５Ｋ）、ルキソリチニブ、トファシチニブ（以前はタソシチイブ（ｔａｓｏｃｉｔｉｎｉｂ））、ＩＮＣＢ０５２７９３およびＸＬ０１９が挙げられるが、これらに限定されない；
－ リシルオキシダーゼ様タンパク質（ＬＯＸＬ）阻害剤：ＬＯＸＬ阻害剤として、ＬＯＸＬ１、ＬＯＸＬ２、ＬＯＸＬ３、ＬＯＸＬ４および／またはＬＯＸＬ５の阻害剤が挙げ
られる。ＬＯＸＬ阻害剤の例として、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている抗体が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＯＸＬ２阻害剤の例として、ＷＯ２００９／０１７８３３（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２００９／０３５７９１（Ａｒｒｅｓｔｏ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびＷＯ２０１１／０９７５１３（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されている抗体が挙げられるが、これらに限定されない；
－ マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）阻害剤：ＭＭＰ阻害剤としてＭＭＰ１～１０の阻害剤が挙げられる。ＭＭＰ９阻害剤の例として、マリマスタット（ＢＢ－２５１６）、シペマスタット（ｃｉｐｅｍａｓｔａｔ）（Ｒｏ３２－３５５５）、ＧＳ－５７４５（アンデカリキシマブ）およびＷＯ２０１２／０２７７２１（Ｇｉｌｅａｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない；
－ マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤：ＭＥＫ阻害剤として、アントロキノノール（ａｎｔｒｏｑｕｉｎｏｎｏｌ）、ビニメチニブ（ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）、コビメチニブ（ＧＤＣ－０９７３、ＸＬ－５１８）、ＭＴ－１４４、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ソラフェニブ、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ウプロセルチブ（ｕｐｒｏｓｅｒｔｉｂ）＋トラメチニブ、ＰＤ－０３２５９０１、ピマセルチブ、ＬＴＴ４６２、ＡＳ７０３９８８、ＣＣ－９０００３およびレファメチニブが挙げられる；
－ ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤：ＰＩ３Ｋ阻害剤として、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋαおよび／または汎－ＰＩ３Ｋの阻害剤が挙げられる。ＰＩ３Ｋ阻害剤の例として、ＡＣＰ－３１９、ＡＥＺＡ－１２９、ＡＭＧ－３１９、ＡＳ２５２４２４、ＡＺＤ８１８６、ＢＡＹ１０８２４３９１、ＢＥＺ２３５、ブパルリシブ（ＢＫＭ１２０）、ＢＹＬ７１９（アルペリシブ）、ＣＨ５１３２７９９、コパンリシブ（ｃｏｐａｎｌｉｓｉｂ）（ＢＡＹ８０－６９４６）、デュベリシブ、ＧＤＣ－００３２、ＧＤＣ－００７７、ＧＤＣ－０９４１、ＧＤＣ－０９８０、ＧＳＫ２６３６７７１、ＧＳＫ２２６９５５７、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））、ＩＮＣＢ５０４６５、ＩＰＩ－１４５、ＩＰＩ－４４３、ＩＰＩ－５４９、ＫＡＲ４１４１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３０２３４１４、ＭＬＮ１１１７、ＯＸＹ１１１Ａ、ＰＡ７９９、ＰＸ－８６６、ＲＧ７６０４、リゴセルチブ、ＲＰ５０９０、ＲＰ６５３０、ＳＲＸ３１７７、タセリシブ（ｔａｓｅｌｉｓｉｂ）、ＴＧ１００１１５、ＴＧＲ－１２０２（ウムブラリシブ）、ＴＧＸ２２１、ＷＸ－０３７、Ｘ－３３９、Ｘ－４１４、ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８）、ＸＬ４９９、ＸＬ７５６、ワートマニン、ＺＳＴＫ４７４、およびＷＯ２００５／１１３５５６（ＩＣＯＳ）、ＷＯ２０１３／０５２６９９（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１３／１１６５６２（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６５（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）、ＷＯ２０１４／１００７６７（Ｇｉｌｅａｄ Ｃａｌｉｓｔｏｇａ）およびＷＯ２０１４／２０１４０９（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない；
－ 脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）阻害剤：ＳＹＫ阻害剤の例として、６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン、ＢＡＹ－６１－３６０６、セルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ）（ＰＲＴ－０６２６０７）、エントスプレチニブ（ｅｎｔｏｓｐｌｅｔｉｎｉｂ）、ホスタマチニブ（ｆｏｓｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ７８８）、ＨＭＰＬ－５２３、ＮＶＰ－ＱＡＢ２０５ＡＡ、Ｒ１１２、Ｒ３４３、タマチニブ（ｔａｍａｔｉｎｉｂ）（Ｒ４０６）、ＧＳ－９８７６および米国特許第８４５０３２１号（Ｇｉｌｅａｄ Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）に記載されているものおよび米国特許出願公開第２０１５／０１７５６１６号に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない；
－ ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）阻害剤：ＴＬＲ８阻害剤の例としては、Ｅ－６８８７、ＩＭＯ－４２００、ＩＭＯ－８４００、ＩＭＯ－９２００、ＭＣＴ－４６５、ＭＥＤＩ－９１９７、モトリモド、レシキモド、ＶＴＸ－１４６３およびＶＴＸ－７６３が挙げ
られるが、これらに限定されない；
－ ｔｏｌｌ様受容体９（ＴＬＲ９）阻害剤：ＴＬＲ９阻害剤の例としては、ＡＳＴ－００８、ＩＭＯ－２０５５、ＩＭＯ－２１２５、レフィトリモド、リテニモド、ＭＧＮ－１６０１およびＰＵＬ－０４２が挙げられるが、これらに限定されない；ならびに
－ チロシン－キナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）：ＴＫＩは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ならびに線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）のための受容体を標的とし得る。ＴＫＩの例として、アファチニブ、ＡＲＱ－０８７（デラザンチニブ）、ａｓｐ５８７８、ＡＺＤ３７５９、ＡＺＤ４５４７、ボスチニブ、ブリガチニブ（ｂｒｉｇａｔｉｎｉｂ）、カボザンチニブ、セジラニブ、クレノラニブ（ｃｒｅｎｏｌａｎｉｂ）、ダコミチニブ、ダサチニブ、ドビチニブ、Ｅ－６２０１、エルダフィチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ギルテリチニブ（ＡＳＰ－２２１５）、ＦＰ－１０３９、ＨＭ６１７１３、イコチニブ（ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、イマチニブ、ＫＸ２－３９１（Ｓｒｃ）、ラパチニブ、レスタウルチニブ、レンバチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、ＯＤＭ－２０３、オシメルチニブ（ＡＺＤ－９２９１）、ポナチニブ、ポジオチニブ（ｐｏｚｉｏｔｉｎｉｂ）、キザルチニブ（ｑｕｉｚａｒｔｉｎｉｂ）、ラドチニブ（ｒａｄｏｔｉｎｉｂ）、ロシレチニブ、スルファチニブ（ＨＭＰＬ－０１２）、スニチニブ、チボアニブ（ｔｉｖｏａｎｉｂ）、ＴＨ－４０００およびＭＥＤＩ－５７５（抗ＰＤＧＦＲ抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「化学療法剤」または「化学療法の」（または化学療法剤による処置の場合、「化学療法」）は、がんの処置に有用な任意の非タンパク質性（すなわち、非ペプチド性）化学化合物を包含することを意図している。化学療法剤の例として、アルキル化剤、例えばチオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標））；スルホン酸アルキル、例えばブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファン；アジリジン、例えばベンゾデパ、カルボコン、メツレデパおよびウレデパ；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミドおよびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｍｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）；アセトゲニン、特にブラタシンおよびブラタシノン；合成類似体トポテカンを含むカンプトセシン；ブリオスタチン、カリスタチン；そのアドゼレシン、カルゼレシンおよびビセレシン合成類似体を含むＣＣ－１０６５；クリプトフィシン、特にクリプトフィシン１およびクリプトフィシン８；ドラスタチン；合成類似体ＫＷ－２１８９およびＣＢＩ－ＴＭＩを含むデュオカルマイシン；エリュテロビン；５－アザシチジン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、グルフォスファミド、エボホスファミド、ベンダムスチン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミドおよびウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォレムスチン、ロムスチン、ニムスチンおよびラニムスチン；抗生物質、例えばエンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマＩＩおよびカリケアマイシンｐｈｉＩ１）、ジネマイシンＡを含むジネマイシン、ビスホスホネート、例えばクロドロネート、エスペラミシン、ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア（ｃｈｒｏｍｏｍｏｐｈｏｒｅ）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン（ｃａｒｒｎｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン（モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシンおよびデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、例えばマイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマ
イシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチンおよびゾルビシン；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデモプテリン、メトトレキセート、プテロプテリンおよびトリメトレキセート；プリン類似体、例えばフルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリンおよびチオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビンおよびフロクスウリジン；アンドロゲン、例えばカルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタンおよびテストラクトン；抗副腎剤（ａｎｔｉ－ａｄｒｅｎａｌ）、例えばアミノグルテチミド、ミトタンおよびトリロスタン；葉酸補充剤（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ ｒｅｐｌｉｎｉｓｈｅｒ）、例えばフォリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；放射線治療剤、例えばラジウム－２２３；トリコテセン、特にＴ－２トキシン、ベラキュリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジン；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））、アブラキサン、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標））、カバジタキセル、ＢＩＮＤ－０１４、テセタキセル；白金類似体、例えばシスプラチンおよびカルボプラチン、ＮＣ－６００４ナノプラチン（ｎａｎｏｐｌａｔｉｎ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ヘストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジコン；エルホルムチン（ｅｌｆｏｒｍｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロイコボリン；ロニダミン；マイタンシノイド、例えばマイタンシンおよびアンサミトシン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；フルオロピリミジン；フォリン酸；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；多糖－Ｋ（ＰＳＫ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トラベクテジン、トリアジクオン；２，２’，２”－トリクロロトリエミルアミン（ｔｒｉｃＵｏｒｏｔｒｉｅｍｙｌａｍｉｎｅ）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ（ｔｈｉｏｐｅｔａ）；クロラムブシル；ゲムシタビン（ＧＥＭＺＡＲ（登録商標））；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン（ｍｉｔｒｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；バンクリスチン；ビノレルビン（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））；ノバントロン；テニポシド；エダトレキセート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ（ｘｅｏｌｏｄａ）；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）；レチノイド、例えばレチノイン酸；カペシタビン；ＮＵＣ－１０３１；ＦＯＬＦＩＲＩ（フルオロウラシル、ロイコボリンおよびイリノテカン）；および上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
また、「化学療法剤」の定義に含まれるのは、抗ホルモン剤、例えば抗エストロゲンおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、酵素アロマターゼの阻害剤、抗アンドロゲン、および腫瘍に対するホルモン作用を制御または阻害する上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体である。
抗ホルモン剤
抗エストロゲンおよびＳＥＲＭの例として、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（商標）を含む）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストンおよびトレミフェン（ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標））が挙げられる。
酵素アロマターゼの阻害剤は、副腎におけるエストロゲン産生を制御する。例として、４（５）－イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール（ＭＥＧＡＣＥ（登録商標））、エキセメスタン、フォルメスタン、ファドロゾール、ボロゾール（ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標））、レトロゾール（ＦＥＭＡＲＡ（登録商標））およびアナストロゾール（ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標））が挙げられる。
抗アンドロゲンの例として、アパルタミド、アビラテロン、エンザルタミド、フルタミド、ガレテロン、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、ＯＤＭ－２０１、ＡＰＣ－１００、およびＯＤＭ－２０４が挙げられる。
プロゲステロン受容体アンタゴニストの例として、オナプリストンが挙げられる。
抗血管新生剤
抗血管新生剤としては、レチノイド酸およびその誘導体、２－メトキシエストラジオール、ＡＮＧＩＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、ＥＮＤＯＳＴＡＴＩＮ（登録商標）、レゴラフェニブ、ネクパラニブ、スラミン、スクアラミン、メタロプロテイナーゼ－１の組織阻害剤、メタロプロテイナーゼ－２の組織阻害剤、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤－１、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ｉｎｂｉｂｉｔｏｒ）－２、軟骨由来阻害剤、パクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセル）、血小板因子４、硫酸プロタミン（クルペイン）、硫酸化キチン誘導体（ズワイガニ（ｑｕｅｅｎ ｃｒａｂ）の殻から調製される）、硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ｓｐ－ｐｇ）、スタウロスポリン、プロリン類似体を含むマトリックス代謝のモジュレーター、例えばｌ－アゼチジン－２－カルボン酸（ＬＡＣＡ）、ｃｉｓヒドロキシプロリン、ｄ，Ｉ－３，４－デヒドロプロリン、チアプロリン、α，α’－ジピリジル、ベータ－アミノプロピオニトリルフマレート、４－プロピル－５－（４－ピリジニル）－２（３ｈ）－オキサゾロン、メトトレキセート、ミトキサントロン、ヘパリン、インターフェロン、２マクログロブリン血清、メタロプロテイナーゼ－３のニワトリ阻害剤（ｃｈｉｃｋｅｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ－３）（ＣｈＩＭＰ－３）、キモスタチン、ベータ－シクロデキストリンテトラデカスルフェート、エポネマイシン、フマギリン、金チオリンゴ酸ナトリウム、ｄ－ペニシラミン、ベータ－１－アンチコラゲナーゼ血清、アルファ－２－抗プラスミン、ビサントレン、ロベンザリット二ナトリウム、ｎ－２－カルボキシフェニル－４－クロロアントラニル酸二ナトリウム（ｎ－２－ｃａｒｂｏｘｙｐｈｅｎｙｌ－４－ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、すなわち「ＣＣＡ」、サリドマイド、血管新生抑制ステロイド、カルボキシアミノイミダゾール、メタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばＢＢ－９４、およびＳ１００Ａ９の阻害剤、例えばタスキニモドが挙げられる。他の抗血管新生剤には、これらの血管新生成長因子に対する抗体、好ましくはモノクローナル抗体：ベータ－ＦＧＦ、アルファ－ＦＧＦ、ＦＧＦ－５、ＶＥＧＦアイソフォーム、ＶＥＧＦ－Ｃ、ＨＧＦ／ＳＦおよびＡｎｇ－１／Ａｎｇ－２が挙げられるがこれらに限定されない。
抗線維化剤
抗線維化剤としては、ベータ－アミノプロピオニトリル（ｂｅｔａ－ａｍｉｎｏｐｒｏｐｒｉｏｎｉｔｒｉｌｅ）（ＢＡＰＮ）などの化合物、ならびに、リシルオキシダーゼの阻害剤、およびコラーゲンの異常な沈着に随伴する疾患および状態の処置におけるそれらの使用に関連した米国特許第４９６５２８８号、および様々な病理学的線維化状態の処置のためのＬＯＸを阻害する化合物に関連した米国特許第４９９７８５４号（これらを参照により本明細書に組み込む）に開示されている化合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の例示的な阻害剤は、２－イソブチル－３－フルオロ－、クロロ－またはブロモ－アリルアミンなどの化合物に関連して米国特許第４９４３５９３号に、２－（１－ナフ
チルオキシメチル（ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙｍｅｍｙｌ））－３－フルオロアリルアミンに関連して米国特許第５０２１４５６号、同第５０５９７１４号、同第５１２０７６４号、同第５１８２２９７号および同第５２５２６０８号、および米国特許出願公開第２００４－０２４８８７１号（これらを参照により本明細書に組み込む）に記載されている。
例示的な抗線維化剤は、リシルオキシダーゼの活性部位のカルボニル基と反応する第一級アミン、より特定すると、カルボニルと結合した後、共鳴によって安定化される生成物、例えば以下の第一級アミン：エチレンジアミン（ｅｍｙｌｅｎｅｍａｍｉｎｅ）、ヒドラジン、フェニルヒドラジンおよびそれらの誘導体；セミカルバジドおよび尿素誘導体；アミノニトリル、例えばＢＡＰＮまたは２－ニトロエチルアミン；不飽和または飽和ハロアミン、例えば２－ブロモ－エチルアミン、２－クロロエチルアミン、２－トリフルオロエチルアミン、３－ブロモプロピルアミンおよびｐ－ハロベンジルアミン；およびセレノホモシステインラクトンを生成するものも含まれる。
他の抗線維化剤は、細胞に浸透するまたは浸透しない銅キレート剤である。例示的な化合物には、リシルオキシダーゼによる、リシルおよびヒドロキシリシル残基の酸化的脱アミノ反応に由来するアルデヒド誘導体を遮断する間接的阻害剤も含まれる。例として、チオールアミン、特にＤ－ペニシラミンおよびその類似体、例えば２－アミノ－５－メルカプト－５－メチルヘキサン酸、Ｄ－２－アミノ－３－メチル－３－（（２－アセトアミドエチル）ジチオ）ブタン酸、ｐ－２－アミノ－３－メチル－３－（（２－アミノエチル）ジチオ）ブタン酸、ナトリウム－４－（（ｐ－１－ジメチル－２－アミノ－２－カルボキシエチル）ジチオ）ブタンスルフレート（ｓｕｌｐｈｕｒａｔｅ）、２－アセトアミドエチル－２－アセトアミドエタンチオールスルファネートおよびナトリウム－４－メルカプトブタンスルフィネート三水和物が挙げられる。
免疫療法剤
免疫療法剤の例として、患者を処置するのに適した治療用抗体が挙げられるが、それらには限定されない。治療用抗体の一部の例として、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、ＡＢＰ－９８０、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ、アレムツズマブ、アルツモマブ（ａｌｔｕｍｏｍａｂ）、アマツキシマブ、アナツモマブ（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ）、アルシツモマブ、バビツキシマブ、ベクツモマブ（ｂｅｃｔｕｍｏｍａｂ）、ベバシズマブ、ビバツズマブ（ｂｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カンツズマブ、カツマキソマブ、ＣＣ４９、セツキシマブ、シタツズマブ（ｃｉｔａｔｕｚｕｍａｂ）、シズツムマブ、クリバツズマブ（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ）、コナツムマブ（ｃｏｎａｔｕｍｕｍａｂ）、ダセツズマブ、ダロツズマブ、ダラツムマブ、デツモマブ、ジヌツキシマブ、ドロジツマブ、ドゥリゴツマブ（ｄｕｌｉｇｏｔｕｍａｂ）、ドゥシギツマブ（ｄｕｓｉｇｉｔｕｍａｂ）、エクロメキシマブ（ｅｃｒｏｍｅｘｉｍａｂ）、エロツズマブ、エミベツズマブ（ｅｍｉｂｅｔｕｚｕｍａｂ）、エンシツキシマブ（ｅｎｓｉｔｕｘｉｍａｂ）、エルツマキソマブ（ｅｒｔｕｍａｘｏｍａｂ）、エタラシズマブ（ｅｔａｒａｃｉｚｕｍａｂ）、ファーレツズマブ、フィクラツズマブ（ｆｉｃｌａｔｕｚｕｍａｂ）、フィギツムマブ、フランボツマブ（ｆｌａｎｖｏｔｕｍａｂ）、フツキシマブ（ｆｕｔｕｘｉｍａｂ）、ガニツマブ、ゲムツズマブ、ギレンツキシマブ（ｇｉｒｅｎｔｕｘｉｍａｂ）、グレムバツムマブ（ｇｌｅｍｂａｔｕｍｕｍａｂ）、イブリツモマブ、イゴボマブ（ｉｇｏｖｏｍａｂ）、イムガツズマブ（ｉｍｇａｔｕｚｕｍａｂ）、インダツキシマブ（ｉｎｄａｔｕｘｉｍａｂ）、イノツズマブ、インテツムマブ（ｉｎｔｅｔｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標）ＭＤＸ－０１０、ＢＭＳ－７３４０１６およびＭＤＸ－１０１）、イラツムマブ（ｉｒａｔｕｍｕｍａｂ）、ラベツズマブ、レクサツムマブ、リンツズマブ、ロルボツズマブ（ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ）、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）、マパツズマブ、マツズマブ、ミラツズマブ、ミンレツモマブ（ｍｉｎｒｅｔｕｍｏｍａｂ）、ミツモマ
ブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モガムリズマブ、モキセツモマブ（ｍｏｘｅｔｕｍｏｍａｂ）、ナプツモマブ、ナルナツマブ（ｎａｒｎａｔｕｍａｂ）、ネシツムマブ、ニモツズマブ、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、ＯＢＩ－８３３、オビヌツズマブ、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オララツマブ、オナルツズマブ、オポルツズマブ（ｏｐｏｒｔｕｚｕｍａｂ）、オレゴボマブ、パニツムマブ、パルサツズマブ（ｐａｒｓａｔｕｚｕｍａｂ）、パスドトクス（ｐａｓｕｄｏｔｏｘ）、パトリツマブ（ｐａｔｒｉｔｕｍａｂ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）、ペルツズマブ、ピンツモマブ（ｐｉｎｔｕｍｏｍａｂ）、プリツムマブ（ｐｒｉｔｕｍｕｍａｂ）、ラコツモマブ（ｒａｃｏｔｕｍｏｍａｂ）、ラドレツマブ（ｒａｄｒｅｔｕｍａｂ）、ラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標））、リロツムマブ、リツキシマブ、ロバツムマブ（ｒｏｂａｔｕｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、サツモマブ（ｓａｔｕｍｏｍａｂ）、シブロツズマブ（ｓｉｂｒｏｔｕｚｕｍａｂ）、シルツキシマブ、ソリトマブ（ｓｏｌｉｔｏｍａｂ）、シムツズマブ、タカツズマブ（ｔａｃａｔｕｚｕｍａｂ）、タプリツモマブ（ｔａｐｌｉｔｕｍｏｍａｂ）、テナツモマブ（ｔｅｎａｔｕｍｏｍａｂ）、テプロツムマブ、チガツズマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、ツコツズマブ（ｔｕｃｏｔｕｚｕｍａｂ）、ウブリツキシマブ、ベルツズマブ、ボルセツズマブ（ｖｏｒｓｅｔｕｚｕｍａｂ）、ボツムマブ（ｖｏｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ、および３Ｆ８が挙げられる。リツキシマブは、辺縁帯リンパ腫、ＷＭ、ＣＬＬおよび小リンパ球性リンパ腫を含むインドレントＢ細胞がんを処置するために使用することができる。一部の実施形態では、リツキシマブと化学療法剤の組合せは特に有効である。
例示された治療用抗体は、インジウム－１１１、イットリウム－９０（９０Ｙ－クリバツズマブ）またはヨウ素－１３１などの放射性同位体粒子でさらに標識化するかまたはそれと組み合わされ得る。
がん遺伝子療法および細胞療法
がん遺伝子療法および細胞療法は、変異したかまたは改変された遺伝子を置き換えるためのがん細胞中への正常遺伝子の挿入；変異した遺伝子を発現停止させるための遺伝子修飾；がん細胞への免疫応答を増進させるために患者自身の免疫系の大部分を置き換える、またはがん細胞を死滅させるもしくはがん細胞を見つけて死滅させるために患者自身の免疫系（Ｔ細胞またはナチュラルキラー細胞）を活性化させるように設計された免疫細胞の注入を含む；がん細胞を直接死滅させるための遺伝子的アプローチ；およびがんに対する内因的免疫応答性をさらに改変するように細胞活性を修飾するための遺伝子的アプローチを含む。
遺伝子編集剤
ゲノム編集系の例としては、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９系、ジンクフィンガーヌクレアーゼ系、ＴＡＬＥＮ系、ホーミングエンドヌクレアーゼ系およびメガヌクレアーゼ系が挙げられる。
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法およびＴＣＲ－Ｔ細胞療法
ＣＡＲ－Ｔ細胞療法はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団を含み、ＣＡＲは腫瘍抗原結合ドメインを含む。免疫エフェクター細胞はＴ細胞またはＮＫ細胞である。ＴＣＲ－Ｔ細胞療法は、腫瘍細胞の表面上に存在する腫瘍由来ペプチドを標的とするように操作されたＴＣＲ－Ｔ細胞を含む。細胞は自家または同種であり得る。
一部の実施形態では、ＣＡＲが、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
一部の実施形態では、細胞内ドメインが、一次シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン、または一次シグナル伝達ドメインと共刺激ドメインの両方を含む。
一部の実施形態では、一次シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、共通ＦｃＲガンマ（ＦＣＥＲＩＧ）、ＦｃＲベータ（ＦｃイプシロンＲ１ｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃガンマＲＩＩａ、ＤＡＰ１０およびＤＡＰ１２からなる群から選択される１種または複数種のタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む。
一部の実施形態では、共刺激ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－Ｉ）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３に特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦＩ）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ １ ｌｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ １ ｌａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１ ｌｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１ ｌｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６およびＮＫＧ２Ｄからなる群から選択される１種または複数種のタンパク質の機能的ドメインを含む。
一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータまたはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ－１（ＣＤ１ ｌａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒ ｕ、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１ ｌｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１ ｌａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１ ｌｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１ ｌｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ｃからなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む。
一部の実施形態では、抗原結合ドメインは腫瘍抗原に結合する。
一部の実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ
１７１；ＣＳ－１（ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９および１９Ａ２４とも呼ばれる）；Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１またはＣＬＥＣＬＩ）；ＣＤ３３；上皮成長因子受容体バリアントＩＩＩ（ＥＧＦＲｖｌｌｌ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕＳＡｃ（２－８）ａＮｅｕＳＡｃ（２－３）ｂＤＧａｉｐ（１－４）ｂＤＧＩｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）または（ＧａＩＮＡｃｕ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲＩ）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン－１３受容体サブユニットアルファ－２（ＩＬ－１３Ｒａ２またはＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ－１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスティシン（Ｔｅｓｔｉｓｉｎ）またはＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ－ベータ）；ステージ特異的胎児抗原－４（ＳＳＥＡ－４）；ＣＤ２０；デルタ様３（ＤＬＬ３）；葉酸受容体アルファ；受容体チロシン－タンパク質キナーゼ、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；前立腺；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２変異型（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニット、ベータ型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）およびエーベルソンマウス白血病ウイルスがん遺伝子相同体１（Ａｂｌ）からなるがん遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ－ａｂｌ）；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕＳＡｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体ベータ；腫瘍血管内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍血管内皮マーカー７－関連（ＴＥＭ７Ｒ）；前立腺の６回膜貫通上皮抗原Ｉ（ＳＴＥＡＰ１）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣＳＤ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；グロボＨグリコセラミドの六糖部分（ＧｌｏｂｏＨ）；乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲＳＩＥ２）；ＴＣＲガンマ代替リーティングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－１ａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；ＥＴＳトランスロケーションバリアント遺伝子６、染色体１２ｐに位置（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ２）；黒色腫がん精巣抗原－１（ＭＡＤＣＴ－１）；黒色腫がん精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３、（ｐ５３）；ｐ５３変異体；プロステイン；サバイビン；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１またはガレクチン８）、Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原１（ＭｅｌａｎＡまたはＭＡＲＴＩ）；ラット肉腫（Ｒａｓ）変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫トランスロケーション切断点；黒色腫アポトーシス阻害因子（ＭＬ－ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通プロテアーゼ、セリン２（Ｔ
ＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ－アセチルグルコサミニル－トランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルスがん遺伝子神経芽細胞腫由来相同体（ＭＹＣＮ）；Ｒａｓ相同体ファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）；シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ ＩＢＩ）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳまたはインプリント部位の調節因子の兄弟）、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮癌抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ Ｉ）；リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）；滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ－Ｉ）；腎臓ユビキタス１（ＲＵＩ）；腎臓ユビキタス２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０－２変異型（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲＩ）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲまたはＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン－３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；および免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）からなる群から選択される。
一部の実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１５０、５Ｔ４、ＡｃｔＲＩＩＡ、Ｂ７、ＢＭＣＡ、ＣＡ－１２５、ＣＣＮＡ１、ＣＤ１２３、ＣＤ１２６、ＣＤ１３８、ＣＤ１４、ＣＤ１４８、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２００、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２６１、ＣＤ２６２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３６２、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４６、ＣＤ５、ＣＤ５２、ＣＤ５３、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ６６ａ－ｄ、ＣＤ７４、ＣＤ８、ＣＤ８０、ＣＤ９２、ＣＥ７、ＣＳ－１、ＣＳＰＧ４、ＥＤ－Ｂフィブロネクチン、ＥＧＦＲ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＧＰ－２、ＥＧＰ－４、ＥＰＨａ２、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＦＢＰ、ＧＤ２、ＧＤ３、組合せのＨＥＲ１－ＨＥＲ２、組合せのＨＥＲ２－ＨＥＲ３、ＨＥＲＶ－Ｋ、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ１２０、ＨＩＶ－１エンベロープ糖タンパク質ｇｐ４１、ＨＬＡ－ＤＲ、ＨＭ１．２４、ＨＭＷ－ＭＡＡ、Ｈｅｒ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＬ－１１Ｒアルファ、ＩＬ－１３Ｒ－アルファ２、ＩＬ－２、ＩＬ－２２Ｒ－アルファ、ＩＬ－６、ＩＬ－６Ｒ、Ｉａ、Ｉｉ、Ｌ１－ＣＡＭ、Ｌ１－細胞接着分子、ルイスＹ、Ｌｌ－ＣＡＭ、ＭＡＧＥ Ａ３、ＭＡＧＥ－Ａ１、ＭＡＲＴ－１、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｃリガンド、ＮＫＧ２Ｄリガンド、ＮＹＥＳＯ－１、ＯＥＰＨａ２、ＰＩＧＦ、ＰＳＣＡ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、Ｔ１０１、ＴＡＣ、ＴＡＧ７２、ＴＩＭ－３、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬ－Ｒｌ（ＤＲ４）、ＴＲＡＩＬ－Ｒ２（ＤＲ５）、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ２、ＷＴ－Ｉ、Ｇタンパク質共役型受容体、アルファフェトプロテイン（ＡＦＰ）、血管新生因子、外因性同族体結合分子（ＥｘｏＣＢＭ）、がん遺伝子産物、抗葉酸受容体、ｃ－Ｍｅｔ、癌胎児抗原（ＣＥＡ）、サイクリン（Ｄ１）、エフリンＢ２、上皮腫瘍抗原、エストロゲン受容体、胎児型アセチルコリン（ａｃｅｔｈｙｃｈｏｌｉｎｅ）受容体、葉酸結合タンパク質、ｇｐ１００、Ｂ型肝炎表面抗原、カッパ鎖、カッパ軽鎖、ｋｄｒ、ラムダ鎖、リビン、黒色腫関連抗原、メソテリン、マウス二重微小染色体２相同体（ＭＤＭ２）、ムチン１６（ＭＵＣ１６）、変異型ｐ５３、変異型ｒａｓ、壊死抗原、癌胎児抗原、ＲＯＲ２、プロゲステロン受容体、前立腺特異抗原、ｔＥＧＦＲ、テネイシン、Ｐ２－ミクログロブリン（Ｍｉｃｒｏｇｉｏｂｕｉｉｎ）およびＦｃ受容体様５（ＦｃＲＬ５）から選択される。
細胞療法の非限定的な例としては、アルジェンパントセル－Ｌ、シプロイセル－Ｔ、（ＢＰＸ－５０１）リボゲンレクロイセル米国特許第９０８９５２０号、国際公開第２０１６１００２３６号、ＡＵ－１０５、ＡＣＴＲ－０８７、活性化同種ナチュラルキラー細胞ＣＮＤＯ－１０９－ＡＡＮＫ、ＭＧ－４１０１、ＡＵ－１０１、ＢＰＸ－６０１、ＦＡＴＥ－ＮＫ１００、ＬＦＵ－８３５造血幹細胞、イミレクロイセル－Ｔ、バルタロイセル－Ｔ、ＰＮＫ－００７、ＵＣＡＲＴＣＳ１、ＥＴ－１５０４、ＥＴ－１５０１、ＥＴ－１５０２、ＥＴ－１９０、ＣＤ１９－ＡＲＴＥＭＩＳ、ＰｒｏＨｅｍａ、ＦＴ－１０５０処置骨髄幹細胞療法、ＣＤ４ＣＡＲＮＫ－９２細胞、ＣｒｙｏＳｔｉｍ、ＡｌｌｏＳｔｉｍ、レンチウイルス形質導入ｈｕＣＡＲＴ－メソ細胞、ＣＡＲＴ－２２細胞、ＥＧＦＲｔ／１９－２８ｚ／４－１ＢＢＬ ＣＡＲ Ｔ細胞、自家４Ｈ１１－２８ｚ／ｆＩＬ－１２／ＥＦＧＲｔ Ｔ細胞、ＣＣＲ５－ＳＢＣ－７２８－ＨＳＰＣ、ＣＡＲ４－１ＢＢＺ、ＣＨ－２９６、ｄｎＴＧＦｂＲＩＩ－ＮＹ－ＥＳＯｃ２５９Ｔ、Ａｄ－ＲＴＳ－ＩＬ－１２、ＩＭＡ－１０１、ＩＭＡ－２０１、ＣＡＲＭＡ－０５０８、ＴＴ－１８、ＣＭＤ－５０１、ＣＭＤ－５０３、ＣＭＤ－５０４、ＣＭＤ－５０２、ＣＭＤ－６０１、ＣＭＤ－６０２およびＣＳＧ－００５が挙げられる。
一部の実施形態では、腫瘍標的化抗原は以下を含む：アルファ－フェトプロテイン、例えばＥＴ－１４０２およびＡＦＰ－ＴＣＲ；炭疽毒素受容体１、例えば抗ＴＥＭ８ ＣＡＲ Ｔ細胞療法；Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）、例えばｂｂ－２１２１、ＵＣＡＲＴ－ＢＣＭＡ、ＥＴ－１４０、ＫＩＴＥ－５８５、ＭＣＭ－９９８、ＬＣＡＲ－Ｂ３８Ｍ、ＣＡＲＴ－ＢＣＭＡ、ＳＥＡ－ＢＣＭＡ、ＢＢ２１２、ＵＣＡＲＴ－ＢＣＭＡ、ＥＴ－１４０、Ｐ－ＢＣＭＡ－１０１およびＡＵＴＯ－２（ＡＰＲＩＬ－ＣＡＲ；抗ＣＬＬ－１抗体、例えばＫＩＴＥ－７９６；Ｂ７相同体６、例えばＣＡＲ－ＮＫｐ３０およびＣＡＲ－Ｂ７Ｈ６；Ｂリンパ球抗原ＣＤ１９、例えばＴＢＩ－１５０１、ＣＴＬ－１１９ ｈｕＣＡＲＴ－１９ Ｔ細胞、ＪＣＡＲ－０１５ 米国特許第７４４６１９０号、ＪＣＡＲ－０１４、ＪＣＡＲ－０１７（国際公開第２０１６１９６３８８号、国際公開第２０１６０３３５７０号、国際公開第２０１５１５７３８６号）、アキシカブタゲンシロロイセル（ＫＴＥ－Ｃ１９）、米国特許第７７４１４６５号、米国特許第６３１９４９４号、ＵＣＡＲＴ－１９、ＥＢＶ－ＣＴＬ、Ｔチサゲンレクロイセル－Ｔ（ＣＴＬ０１９）、国際公開第２０１２０７９０００号、国際公開第２０１７０４９１６６号、ＣＤ１９ＣＡＲ－ＣＤ２８－ＣＤ３ゼータ－ＥＧＦＲｔ発現Ｔ細胞、ＣＤ１９／４－１ＢＢＬ武装化（ａｒｍｏｒｅｄ）ＣＡＲ Ｔ細胞療法、Ｃ－ＣＡＲ－０１１、ＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ１９、ＣＤ１９ＣＡＲ－２８ゼータＴ細胞、ＰＣＡＲ－０１９、マッチＣＡＲＴ、ＤＳＣＡＲ－０１およびＩＭ１９ ＣＡＲ－Ｔ；Ｂリンパ球抗原ＣＤ２０、例えばＡＴＴＣＫ－２０；Ｂリンパ球細胞接着、例えばＵＣＡＲＴ－２２およびＪＣＡＲ－０１８（国際公開第２０１６００９０１９０号）；ＮＹ－ＥＳＯ－１、例えばＧＳＫ－３３７７７９４およびＴＢＩ－１３０１；炭酸脱水酵素、例えばＤＣ－Ａｄ－ＧＭＣＡＩＸ；カスパーゼ９自殺遺伝子、例えばＣａｓｐａＣＩＤｅ ＤＬＩおよびＢＰＸ－５０１；ＣＣＲ５、例えばＳＢ－７２８；ＣＤｗ１２３、例えばＭＢ－１０２およびＵＣＡＲＴ－１２３；ＣＤ２０ｍ、例えばＣＢＭ－Ｃ２０．１；ＣＤ４、例えばＩＣＧ－１２２；ＣＤ３０、例えばＣＡＲＴ３０（ＣＢＭ－Ｃ３０．１）；ＣＤ３３、例えばＣＩＫ－ＣＡＲ．ＣＤ３３；ＣＤ３８、例えばＴ－００７およびＵＣＡＲＴ－３８；ＣＤ４０リガンド、例えばＢＰＸ－２０１；ＣＥＡＣＡＭタンパク質４モジュレーター、例えばＭＧ７－ＣＡＲＴ；クローディン６、例えばＣＳＧ－００２；ＥＢＶ標的化、例えばＣＭＤ－００３；ＥＧＦＲ、例えば自家４Ｈ１１－２８ｚ／ｆＩＬ－１２／ＥＦＧＲｔ Ｔ細胞；エンドヌクレアーゼ、例えばＰＧＮ－５１４およびＰＧＮ－２０１；エプスタインバーウイルス特異的Ｔリンパ球、例えばＴＴ－１０；Ｅｒｂｂ２、例えばＣＳＴ－１０２およびＣＩＤｅＣＡＲ；ガングリオシド（ＧＤ２）、例えば４ＳＣＡＲ－ＧＤ２；グルタミン酸カルボキシペプチダーゼＩＩ、例えばＣＩＫ－ＣＡＲ．ＰＳＭＡ、ＣＡＲＴ－ＰＳＭＡ－ＴＧＦβＲＤＮおよびＰ－ＰＳＭＡ－１０１；グリピカン－３（ＧＰＣ３）、例えばＴＴ－１６およびＧＬＹＣＡＲ；ヘモグロビン、例え
ばＰＧＮ－２３６；肝細胞成長因子受容体、例えば抗ｃＭｅｔ ＲＮＡ ＣＡＲ Ｔ；ヒトパピローマウイルスＥ７タンパク質、例えばＫＩＴＥ－４３９；免疫グロブリンガンマＦｃ受容体ＩＩＩ、例えばＡＣＴＲ０８７；ＩＬ－１２、例えばＤＣ－ＲＴＳ－ＩＬ－１２；ＩＬ－１２アゴニスト／ムチン１６、例えばＪＣＡＲ－０２０；ＩＬ－１３アルファ２、例えばＭＢ－１０１；ＩＬ－２、例えばＣＳＴ－１０１；Ｋ－Ｒａｓ ＧＴＰアーゼ、例えば抗ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ ｍＴＣＲ細胞療法；神経細胞接着分子Ｌ１ Ｌ１ＣＡＭ（ＣＤ１７１）、例えばＪＣＡＲ－０２３；潜伏感染膜タンパク質１／潜伏感染膜タンパク質２、例えばＡｄ５ｆ３５－ＬＭＰｄ１－２形質導入自家樹状細胞；黒色腫関連抗原１０、例えばＭＡＧＥ－Ａ１０Ｃ７９６ＴおよびＭＡＧＥ－Ａ１０ ＴＣＲ；黒色腫関連抗原３／黒色腫関連抗原６（ＭＡＧＥ Ａ３／Ａ６）、例えばＫＩＴＥ－７１８；メソテリン、例えばＣＳＧ－ＭＥＳＯおよびＴＣ－２１０；ＮＫＧ２Ｄ、例えばＮＫＲ－２；Ｎｔｒｋｒ１チロシンキナーゼ受容体、例えばＪＣＡＲ－０２４；Ｔ細胞受容体、例えばＢＰＸ－７０１およびＩＭＣｇｐ１００；Ｔリンパ球、例えばＴＴ－１２；腫瘍浸潤リンパ球、例えばＬＮ－１４４およびＬＮ－１４５；ならびにウィルムス腫瘍タンパク質、例えばＪＴＣＲ－０１６、ＷＴ１－ＣＴＬ。
リンパ腫または白血病併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、リンパ腫または白血病を処置するのに適している。これらの薬剤は、アルデスロイキン、アルボシジブ、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２－１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ－２６３、ベータアレチン、ＢＭＳ－３４５５４１、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、ＰＳ－３４１）、ブリオスタチン１、ブスルファン、キャンパス－１Ｈ、カルボプラチン、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ－５１０３、クロラムブシル、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クルクミン、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンディフティトックス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン、ドキソルビシン塩酸塩、ＤＴ－ＰＡＣＥ（デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミドおよびエトポシド）、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エトポシド、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＦＣＭ（フルダラビン、シクロホスファミドおよびミトキサントロン）、ＦＣＲ（フルダラビン、シクロホスファミドおよびリツキシマブ）、フェンレチニド、フィルグラスチム、フラボピリドール、フルダラビン、ＦＲ（フルダラビンおよびリツキシマブ）、ゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、ハイパーＣＶＡＤ（多分割シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン、メトトレキサートおよびシタラビン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチンおよびエトポシド）、イホスファミド、イリノテカン塩酸塩、インターフェロンアルファ－２ｂ、イキサベピロン、レナリドマイド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ－５０１３）、リンホカイン活性化キラー細胞、ＭＣＰ（ミトキサントロン、クロラムブシルおよびプレドニゾロン）、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ－３脂肪酸、Ｏｍｒ－ＩｇＧ－ａｍ（ＷＮＩＧ、Ｏｍｒｉｘ）、オキサリプラチン、パクリタキセル、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、ペグフィルグラスチム、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペリホシン、プレドニゾロン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンアルファ、組換えインターロイキン－１１、組換えインターロイキン－１２、リツキシマブ、Ｒ－ＣＨＯＰ（リツキシマブおよびＣＨＯＰ）、Ｒ－ＣＶＰ（リツキシマブおよびＣＶＰ）、Ｒ－ＦＣＭ（リツキシマブおよびＦＣＭ）、Ｒ－Ｉ
ＣＥ（リツキシマブおよびＩＣＥ）およびＲ－ＭＣＰ（リツキシマブおよびＭＣＰ）、Ｒ－ロスコビチン（セリシクリブ、ＣＹＣ２０２）、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩、シンバスタチン、シロリムス、スチリルスルホン、タクロリムス、タネスピマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、ビンクリスチン、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン二酒石酸塩、ＳＡＨＡ（スベロイルアニリドヒドロキサム酸またはスベロイル、アニリドおよびヒドロキサム酸）、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））およびベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）を含む。
改変されたアプローチの１つは、モノクローナル抗体を、インジウム－１１１、イットリウム－９０、およびヨウ素－１３１などの放射性同位体粒子と組み合わせる放射免疫療法である。併用療法の例は、ＣＨＯＰと一緒に、ヨウ素－１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））、およびＢＥＸＸＡＲ（登録商標）を含むがこれらに限定されない。
上述の療法は、幹細胞移植または処置を補足するまたはそれと組み合わせることができる。治療手法は、末梢血幹細胞移植、自己造血幹細胞移植、自己骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートを伴う骨髄除去、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技法、低ＬＥＴコバルト－６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、通常の外科手術、放射線療法、および骨髄非破壊的同種異系造血幹細胞移植を含む。
非ホジキンリンパ腫併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、特にＢ細胞起源のものを処置するために好適であり、モノクローナル抗体、標準的な化学療法アプローチ（例えば、ＣＨＯＰ、ＣＶＰ、ＦＣＭ、ＭＣＰなど）、放射免疫療法、およびそれらの組合せ、特に抗体療法と化学療法の統合が挙げられる。
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんを処置するための非コンジュゲートモノクローナル抗体の例は、リツキシマブ、アレムツズマブ、ヒトまたはヒト化抗ＣＤ２０抗体、ルミリキシマブ、抗ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（抗ＴＲＡＩＬ）、ベバシズマブ、ガリキシマブ、エプラツズマブ、ＳＧＮ－４０、および抗ＣＤ７４を含む。
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんの処置において使用される実験的抗体剤の例は、オファツムマブ、ｈａ２０、ＰＲＯ１３１９２１、アレムツズマブ、ガリキシマブ、ＳＧＮ－４０、ＣＨＩＲ－１２．１２、エプラツズマブ、ルミリキシマブ、アポリズマブ、ミラツズマブ、およびベバシズマブを含む。
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんのための化学療法の標準レジメンの例は、ＣＨＯＰ、ＦＣＭ、ＣＶＰ、ＭＣＰ、Ｒ－ＣＨＯＰ、Ｒ－ＦＣＭ、Ｒ－ＣＶＰ、およびＲ－ＭＣＰを含む。
ＮＨＬ／Ｂ細胞がんのための放射免疫療法の例は、イットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））およびヨウ素－１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））を含む。
マントル細胞リンパ腫併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）を処置するために好適であり、併用化学療法、例えば、ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤおよびＦＣＭを含む。これらのレジメンに、モノクローナル抗体リツキシマブを補足して、併用療法Ｒ－ＣＨＯＰ、ｈｙｐｅｒＣＶＡＤ－Ｒ、およびＲ－ＦＣＭを形成することもできる。上述の
療法はいずれも、ＭＣＬを処置するために、幹細胞移植またはＩＣＥと組み合わせることができる。
ＭＣＬを処置するために好適な治療剤の他の例として、以下が挙げられる：
－ 免疫療法、例えば（リツキシマブのような）モノクローナル抗体、および個々の患者の腫瘍の遺伝子構造に基づくがんワクチン、例えば、ＧＴＯＰ－９９
－ モノクローナル抗体を、放射性同位体粒子、例えば、ヨウ素－１３１トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、イットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン（ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））と組み合わせた、放射免疫療法、およびＣＨＯＰと一緒の逐次処置におけるＢＥＸＸＡＲ（登録商標）；
－ 高用量化学療法と併用する自己幹細胞移植であり、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）またはＰＳ－３４１）などのプロテアソーム阻害剤を投与する、または特にリツキシマブと組み合わせてサリドマイドなどの抗血管新生剤を投与する；
－ Ｂｃｌ－２タンパク質の分解をもたらし、化学療法に対するがん細胞の感受性を増加させる薬物、例えば、他の化学療法剤と組み合わせてオブリメルセン；
－ 細胞成長の阻害、およびさらには細胞死をもたらし得るｍＴＯＲ阻害剤。非限定的な例は、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）、または他の化学療法剤と組み合わせた、シロリムス、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣＩ－７７９）、ＣＣ－１１５、ＣＣ－２２３、ＳＦ－１１２６、ＰＱＲ－３０９（ビミラリシブ）、ボクスタリシブ（ｖｏｘｔａｌｉｓｉｂ）、ＧＳＫ－２１２６４５８、およびテムシロリムスである；
－ 他の薬剤、例えばフラボピリドール、パルボシクリブ（ＰＤ０３３２９９１）、Ｒ－ロスコビチン（セリシクリブ（ｓｅｌｉｃｉｃｉｌｉｂ）、ＣＹＣ２０２）、スチリルスルホン、オバトクラックス（ＧＸ１５－０７０）、ＴＲＡＩＬ、抗ＴＲＡＩＬ細胞死受容体ＤＲ４およびＤＲ５抗体、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標）、ＣＣｌ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ＢＭＳ－３４５５４１、クルクミン、ＳＡＨＡ、サリドマイド、レナリドミド（ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）、ＣＣ－５０１３）、ならびにゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）。
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症（ＷＭ）を処置するのに適しており、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アルボシジブ、アミホスチン三水和物、アミノカンプトテシン、アンチネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡＳ２－１、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、自家ヒト腫瘍由来ＨＳＰＰＣ－９６、Ｂｃｌ－２ファミリータンパク質阻害剤ＡＢＴ－２６３、ベータアレチン、ボルテゾミブ（ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標））、ブリオスタチン１、ブスルファン、キャンパス－１Ｈ、カルボプラチン、カルムスチン、カスポファンギン酢酸塩、ＣＣ－５１０３、シスプラチン、クロファラビン、シクロホスファミド、シクロスポリン、シタラビン、デニロイキンディフティトックス、デキサメタゾン、ドセタキセル、ドラスタチン１０、ドキソルビシン塩酸塩、ＤＴ－ＰＡＣＥ、エンザスタウリン、エポエチンアルファ、エプラツズマブ（ｈＬＬ２－抗ＣＤ２２ヒト化抗体）、エトポシド、エベロリムス、フェンレチニド、フィルグラスチム、フルダラビン、イホスファミド、インジウム－１１１モノクローナル抗体ＭＮ－１４、ヨウ素－１３１トシツモマブ、イリノテカン塩酸塩、イキサベピロン、リンホカイン活性化キラー細胞、メルファラン、メスナ、メトトレキサート、ミトキサントロン塩酸塩、モノクローナル抗体ＣＤ１９（チサゲンレクロイセル－Ｔ、ＣＡＲＴ－１９、ＣＴＬ－０１９など）、モノクローナル抗体ＣＤ２０、モテキサフィンガドリニウム、ミコフェノール酸モフェチル、ネララビン、オブリメルセン、オクトレオチド酢酸塩、オメガ－３脂肪酸、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペグフィルグラスチム、ペグ化リポソームドキソルビシン塩酸塩、ペントスタチン、ペリホシン、プレドニゾン、組換えｆｌｔ３リガンド、組換えヒトトロンボポエチン、組換えインターフェロンア
ルファ、組換えインターロイキン－１１、組換えインターロイキン－１２、リツキシマブ、サルグラモスチム、シルデナフィルクエン酸塩（ＶＩＡＧＲＡ（登録商標））、シンバスタチン、シロリムス、タクロリムス、タネスピマイシン、サリドマイド、治療用同種リンパ球、チオテパ、チピファルニブ、トシツモマブ、ベルツズマブ、ビンクリスチン硫酸塩、ビノレルビン二酒石酸塩、ボリノスタット、ＷＴ１ １２６－１３４ペプチドワクチン、ＷＴ－１アナログペプチドワクチン、イットリウム－９０イブリツモマブチウキセタン、イットリウム－９０ヒト化エプラツズマブおよびそれらの任意の組合せを含む。
ＷＭを処置するために使用される治療手法の他の例は、末梢血幹細胞移植、自己造血幹細胞移植、自己骨髄移植、抗体療法、生物学的療法、酵素阻害剤療法、全身照射、幹細胞注入、幹細胞サポートを伴う骨髄除去、ｉｎ ｖｉｔｒｏ処置末梢血幹細胞移植、臍帯血移植、免疫酵素技法、低ＬＥＴコバルト－６０ガンマ線療法、ブレオマイシン、通常の外科手術、放射線療法、および骨髄非破壊的同種異系造血幹細胞移植を含む。
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置するために好適であり、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、エトポシド、ブレオマイシン、ＷＭに関して列挙した薬剤の多く、ならびにＩＣＥおよびＲ－ＩＣＥなどのそれらの任意の組合せを含む。
慢性リンパ球性白血病併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を処置するために好適であり、クロラムブシル、シクロホスファミド、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、プレドニゾン、プレドニゾロン、アレムツズマブ、ＷＭに関して列挙した薬剤の多く、ならびに以下の一般的な併用レジメン：ＣＶＰ、Ｒ－ＣＶＰ、ＩＣＥ、Ｒ－ＩＣＥ、ＦＣＲ、およびＦＲを含む併用化学療法および化学免疫療法を含む。
骨髄線維症併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、骨髄線維症を処置するために好適であり、ヘッジホッグ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤を含む。ヘッジホッグ阻害剤の非限定的な例は、サリデギブ（ｓａｒｉｄｅｇｉｂ）およびビスモデギブである。
ＨＤＡＣ阻害剤の例は、プラシノスタット（ｐｒａｃｉｎｏｓｔａｔ）およびパノビノスタットを含むがこれらに限定されない。
チロシンキナーゼ阻害剤の非限定的な例は、レスタウルチニブ、ボスチニブ、イマチニブ、ギルテリチニブ、ラドチニブ、およびカボザンチニブを含む。
過剰増殖性疾患併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤が、過剰増殖性疾患を処置するのに適しており、ゲムシタビン、ｎａｂ－パクリタキセルおよびゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセルとＪＡＫ阻害剤および／またはＰＩ３Ｋδ阻害剤を含む。
膀胱がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤が、膀胱がんを処置するのに適しており、アテゾリズマブ、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、ドキソルビシン、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ゲムシタビン、イホスファミド（ｉｄｏｓｆａｍｉｄｅ）、インター
フェロンアルファ－２ｂ、メトトレキサート、マイトマイシン、ｎａｂ－パクリタキセル、パクリタキセル、ペメトレキセド、チオテパ、ビンブラスチンおよびそれらの任意の組合せを含む。
乳がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、乳がんを処置するのに適しており、アルブミン結合パクリタキセル、アナストロゾール、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エベロリムス、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン、イキサベピロン、ラパチニブ、レトロゾール、メトトレキサート、ミトキサントロン、パクリタキセル、ペグ化リポソームドキソルビシン、ペルツズマブ、タモキシフェン、トレミフェン、トラスツズマブ、ビノレルビンおよびそれらの任意の組合せを含む。
トリプルネガティブ乳がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、トリプルネガティブ乳がんを処置するのに適しており、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、フルオロウラシル、パクリタキセルおよびそれらの組合せを含む。
結腸直腸がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、結腸直腸がんを処置するのに適しており、ベバシズマブ、カペシタビン、セツキシマブ、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パニツムマブ、ｚｉｖ－アフリベルセプトおよびそれらの任意の組合せを含む。
去勢抵抗性前立腺がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、去勢抵抗性前立腺がんを処置するのに適しており、アビラテロン、カバジタキセル、ドセタキセル、エンザルタミド、プレドニゾン、シプロイセル－Ｔおよびそれらの任意の組合せを含む。
食道および食道・胃接合部がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、食道および食道・胃接合部がんを処置するのに適しており、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブおよびそれらの任意の組合せを含む。
胃がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、胃がんを処置するのに適しており、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、ドセタキセル、エピルビシン、フルオロピリミジン、フルオロウラシル、イリノテカン、ロイコボリン、マイトマイシン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ラムシルマブ、トラスツズマブおよびそれらの任意の組合せを含む。頭頸部がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、頭頸部がんを処置するのに適しており、アファチニブ、ブレオマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、セツキシマブ、シスプラチン、ドセタキセル、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、メトトレキサート、ニボルマブ、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ビノレルビンおよびそれらの任意の組合せを含む。
肝胆道がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、肝胆道がんを処置するのに適しており、カペシタビン、シスプラチン、フルオロピリミジン、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒｃｉｌ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、オキサリプラチン、ソラフェニブおよびそれらの任意の組合せを含む。
肝細胞癌併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、肝細胞癌を処置するのに適しており、カペシタビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ソラフェニブおよびそれらの任意の組合せを含む。
非小細胞肺がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するのに適しており、アファチニブ、アルブミン結合パクリタキセル、アレクチニブ、ベバシズマブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ドセタキセル、エルロチニブ、エトポシド、ゲムシタビン、ニボルマブ、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ペメトレキセド、ラムシルマブ、トラメチニブ、トラスツズマブ、バンデタニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビノレルビンおよびそれらの任意の組合せを含む。
小細胞肺がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）を処置するのに適しており、ベンダムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、ゲムシタビン、イピリムマブ、イリノテカン、ニボルマブ、パクリタキセル、テモゾロミド、トポテカン、ビンクリスチン、ビノレルビンおよびそれらの任意の組合せを含む。
黒色腫併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、黒色腫を処置するのに適しており、アルブミン結合パクリタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、コビメチニブ（ｃｏｂｉｅｍｔｉｎｉｂ）、ダブラフェニブ、ダクラバジン、ＩＬ－２、イマチニブ、インターフェロンアルファ－２ｂ、イピリムマブ、ニトロソウレア、ニボルマブ、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、ピリムマブ、テモゾロミド、トラメチニブ、ベムラフェニブ、ビンブラスチンおよびそれらの任意の組合せを含む。
卵巣がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、卵巣がんを処置するのに適しており、５－フルオロウラシル（ｆｌｏｕｒｏｕｒａｃｉｌ）、アルブミン結合パクリタキセル、アルトレタミン、アナストロゾール、ベバシズマブ、カペシタビン、カルボプラチン、シスプラチン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エトポシド、エキセメスタン、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｂａｂｉｎｅ）、イホスファミド、イリノテカン、レトロゾール、ロイプロリド酢酸塩、リポソームドキソルビシン、酢酸メゲストロール、メルファラン、オラパリブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、タモキシフェン、トポテカン、ビノレルビンおよびそれらの任意の組合せを含む。
膵臓がん併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、膵臓がんを処置するのに適しており、５－フルオロウラシル、アルブミン結合パクリタキセル、カペシタビン、シスプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、フルオロピリミジン、ゲムシタビン、イリノテカン、ロイコボリン、オキサリプラチン、パクリタキセルおよびそれらの任意の組合せを含む。
腎細胞癌併用療法
一部の実施形態では、追加の治療剤は、腎細胞癌を処置するのに適しており、アキシチニブ、ベバシズマブ、カボザンチニブ、エルロチニブ、エベロリムス、レバンチニブ、ニボルマブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、テムシロリムスおよびそれらの任意の組合せを含む。
ＶＩＩ．化合物調製
本開示の一部の実施形態は、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を調製するのに有用な方法および中間体に関する。
本明細書に記載されている化合物は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、分取薄層クロマトグラフィー、フラッシュカラムクロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー手段を含む、当技術分野で公知の手段のいずれかによって精製することができる。順相および逆相ならびにイオン樹脂を含む、任意の適切な固定相を使用することができる。最も典型的には、開示される化合物がシリカゲルおよび／またはアルミナクロマトグラフィーを介して精製される。
本明細書で提供される化合物を調製する方法のいずれかの間、関係している分子のいずれかの上の感受性基または反応性基を保護することが必要である、および／または望ましい場合がある。これは、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， “Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ４ｔｈ ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ２００６などの標準的な著作に記載されるような慣用的な保護基によって達成され得る。保護基は、当技術分野から公知の方法を使用して好都合なその後の段階で除去され得る。
実施形態の方法で有用な例示的な化学実体を、ここで本明細書におけるその一般的な調製のための例示的な合成スキームおよびその後の具体的な実施例を参照することによって説明する。当業者であれば、本明細書の種々の化合物を得るために、最終的に所望の置換基が、所望の生成物をもたらすのに適宜保護を使用してまたは使用しないで反応スキームを通して運ばれるように、出発材料が適切に選択され得ることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して運ばれ、適宜、所望の置換基で置き換えられ得る適切な基を使用することが必要である、または望ましい場合がある。さらに、当業者であれば、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能性と適合した任意の順序で実施され得ることを認識するであろう。一般的なスキームに示される反応の各々が、好ましくは約０℃から使用される有機溶媒の還流温度までの温度で実行される。
本開示の方法は一般的に、具体的なエナンチオマーまたはジアステレオマーを所望の生成物として提供するが、エナンチオマーまたはジアステレオマーの立体化学を全ての場合で決定したわけではなかった。エナンチオマーまたはジアステレオマーの具体的な立体中心の立体化学が決定されていない場合、この化合物は実質的にエナンチオマー的またはジアステレオマー的に純粋であり得るが、この化合物はその具体的な立体中心でいずれの立体化学も示すことなく描かれる。
本開示の化合物の代表的な合成を以下のスキーム、および以下の特定の実施例で説明する。
略語および頭字語のリスト
略語 意味
℃ 摂氏度
Ａｃ アセチル
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ． 水性
Ａｒ アルゴン
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
ｂｒ ブロード
ｃａ およそ
ＣＨ（ＯＣＨ３）３ オルトギ酸トリメチル
ｃ－Ｐｒまたはｃ－プロピル シクロプロピル
Ｃｙ シクロヘキシル
ｄ 二重線または重水素化
ＤＣＥ ジクロロエテン
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ｄｄ 二重線の二重線
ＤＩＥＡまたはＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃまたはＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ｄｔ 二重線－三重線
ｅｑ 当量
ＥＳ／ＭＳ エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ エチル
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ｇ グラム
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＯＯＨ ギ酸
Ｈｅｘ ヘキサン
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ｈｒまたはｈまたはｈｒｓ 時間
Ｈｚ ヘルツ
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ｉ－ｐｒまたはｉ－Ｐｒ イソプロピル
Ｊ 結合定数（ＭＨｚ）
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｋｇまたはｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ＬＣＭＳまたはＬＣ－ＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
Ｍ モル濃度
ｍ 多重線
Ｍ＋ 質量ピーク
Ｍ＋Ｈ＋ 質量ピーク＋水素
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｌまたはｍＬ ミリリットル
ｍＭ ミリモル濃度
ｍｍｏｌ ミリモル
ｍｏｌ モル
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メタンスルホニル
Ｎ 規定
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ｎ－ＢｕまたはＢｕ ブチル
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリジノン
Ｐｄ－Ｃ／Ｐｄ／Ｃ 炭素担持パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｈ フェニル
ｑ 四重線
ＲＰ 逆相
ＲＴまたはｒｔ 室温
ｓ 一重線
ｓａｔ．またはｓａｔｄ． 飽和
ｓｅｃ 秒
ｓｅｃ－Ｂｕ ｓｅｃ－ブチル
ｔ 三重線
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物溶液
ＴＥＡ トリエチルアミン
ｔ－Ｂｕまたはｔｅｒｔ－Ｂｕまたはｔ－ブチル ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｆＯＨ トリフル酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＲ－ＦＲＥＴ 時間分解蛍光エネルギー移動
ｗｔ 重量
δ 化学シフト（ｐｐｍ）
μＬまたはμｌ マイクロリットル
μＭ マイクロモル濃度
一般的な合成スキーム
一般的な反応スキームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸは、本開示のさらなる実施形態として提供され、本開示のある特定の化合物を調製するために使用され、本開示の追加の化合物を調製するために使用することができる一般的な方法を例示する。式（１）～（２７）の可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４）の各々は本明細書で定義されるとおりである。
本開示の化合物は、本明細書の開示および当技術分野で周知の方法を考慮して、当業者に明らかとなる、本明細書に開示される方法およびそれらの慣用的な修正を使用して調製され得る。慣用的なおよび周知の合成方法が本明細書の教示に加えて使用され得る。本明細書に記載されている典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載されるように達成され得る。入手可能である場合、試薬を商業的に、例えばＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学薬品供給業者から購入することができる。一般に、本明細書に記載されている
化合物は、典型的には室温および圧力において安定で、単離可能である。本明細書で調製した化合物は、本明細書に記載されているものを含めて、当業者に公知の方法を使用して精製することができる。当業者であれば、酸（例えば、ＴＦＡ）が精製溶媒中に存在する場合、最終生成物は塩（例えば、ＴＦＡ塩）として単離され得ることを認識している。
本明細書に開示される化合物の典型的な実施形態は、以下に記載されている一般的な反応スキームを使用して合成され得る。本明細書の説明を考慮して、出発材料を、類似の構造を有する他の材料で置換して、対応して異なる生成物を得ることによって、一般的なスキームを変化させることができることが当業者に明らかとなる。以下の合成の説明は、どのように出発材料が変化して対応する生成物を与え得るかの多数の例を提供する。置換基が定義されている所望の生成物を考慮すれば、必要な出発材料は一般的に精査によって決定され得る。出発材料は、典型的には商業的供給源から得られる、または公開されている方法を使用して合成される。本開示に開示される実施形態である化合物を合成するために、合成されるべき化合物の構造の精査が各置換基の素性をもたらすであろう。最終生成物の素性が一般的に、本明細書の実施例を考慮して、単純な精査方法によって、必要な出発材料の素性を明らかにするであろう。
「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」という用語は、それと合わせて記載されている反応条件下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノールなどを含む）。別段の指定がない限り、本開示の反応に使用される溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素またはアルゴン下で行われる。
反応スキームＩ
式Ｉの化合物は以下に示される反応スキームＩと同様の方法を使用して調製され得る。
反応スキームＩ
ステップ１－式（３）の化合物の調製
式（３）の化合物は、化合物（１）および化合物（２）を合わせることによって調製することができる。化合物（１）および化合物（２）は商業的に入手可能であるか、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。化合物（１）および化合物（２）を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で混合することができる。０℃～１００℃の間の温度で、１０分～２４時間の間、または反応が完了するまで撹拌した後、反応物を室温に放冷する。式（３）の化合物を濾過または沈殿によって得ることができる。
ステップ２－式（４）の化合物の調製
式（４）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（３）の化合物の塩素化によって調製することができる。式（３）の化合物を、トルエンなどの適切な溶媒中でＰＯＣｌ３と混合することができる。０℃～１００℃の間の温度で、１０分～２４時間の間、または反応が完了するまで撹拌した後、反応物を室温に放冷する。次いで、溶媒を減圧下で除去することができる。式（４）の化合物を抽出するために、酢酸エチルなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（４）の化合物を得ることができる。式（４）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。
ステップ３－式（５）の化合物の調製
式（５）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（４）の化合物の還元によって調製することができる。式（４）の化合物を、ＴＨＦ、ＭｅＯＨもしくは水などの適切な溶媒、またはＴＨＦ、ＭｅＯＨおよび水からなる溶媒の混合物中で、亜鉛末および塩化アンモニウムと混合することができる。０℃～１００℃の間の温度で、１時間～２４時
間の間、または反応が完了するまで撹拌した後、反応物を室温に放冷し、セライトベッドを通して濾過する。式（５）の化合物を抽出するために、酢酸エチルなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（５）の化合物を得ることができる。式（５）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。
ステップ４－式（６）の化合物の調製
式（６）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（５）の化合物の環化によって調製することができる。式（５）の化合物をオルトギ酸トリメチルおよびギ酸と混合することができる。０℃～１００℃の間の温度で、１時間～２４時間の間、または反応が完了するまで撹拌した後、残っている溶媒を蒸留によって除去する。式（６）の化合物を抽出するために、ジクロロメタンなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（６）の化合物を得ることができる。式（６）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿、結晶化、またはメチルｔ－ブチルエーテルを含むがこれに限定されないエーテルなどの有機溶媒による洗浄などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。ステップ５－式（７）の化合物の調製
式（７）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（６）の化合物のフッ素化によって調製することができる。式（６）の化合物を、ＤＭＦなどの溶媒中で、フッ化セシウムと混合することができる。室温～１１０℃の間の温度で、１時間～２４時間の間、または反応が完了するまで撹拌した後、氷水を添加することによって、または反応混合物を氷水に添加することによって、反応物を０℃～室温の間に冷却する。式（７）の化合物を抽出するために、酢酸エチルなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（７）の化合物を得ることができる。式（７）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。
ステップ６－式（９）の化合物の調製
式（９）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（６）の化合物および式（８）の化合物を合わせる、または式（７）の化合物および式（８）の化合物を合わせることによって調製することができる。式（８）の化合物は商業的に入手可能であるか、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。式（８）の化合物を、ＮＭＰまたはＤＭＡなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下で、式（６）の化合物または式（７）の化合物と混合することができる。室温～１００℃の間の温度で、１時間～２４時間の間、または反応が完了するまで撹拌した後、反応物を水に添加し、１０％クエン酸などの酸で処理することができる。式（７）の化合物を濾過または沈殿によって得ることができる。
ステップ７－式（１２）の化合物の調製
式（１２）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（１０）の化合物および式（１１）の化合物を合わせることによって調製することができる。式（１０）の化合物および式（１１）の化合物は商業的に入手可能であるか、または当技術分野で公知の方法によって調製することができる。式（１０）の化合物および式（１１）の化合物を、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で混合することができる。室温～５０℃の間の温度で、１時間～２４時間の間、または反応が完了するまで撹拌した後、反応物を室温に冷却する。式（１２）の化合物を抽出するために、酢酸エチルなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（１２）の化合物を得ることができる。式（１２）の化合物を、シリカゲルクロマト
グラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。
ステップ８－式（１３）の化合物の調製
式（１３）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（１２）の化合物の還元的アミノ化によって調製することができる。式（１２）の化合物および商業的に入手可能であるか、または当技術分野で公知の方法によって合成されるアミンを、ジクロロエタンまたはメタノールなどの適切な溶媒中、酢酸などの酸、または塩化亜鉛などのルイス酸の存在下で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と混合することができる。０℃～室温の間の温度で、１時間～２４時間の間、または反応が完了するまで撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液などの水溶液に添加することができる。式（１３）の化合物を抽出するために、塩化メチレンなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（１３）の化合物を得ることができる。式（１３）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。
ステップ９－式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（９）の化合物および式（１３）の化合物を合わせることによって調製することができる。式（９）の化合物および式（１３）の化合物を、ジメトキシエタンと水の混合物、またはＤＭＡｃと水の混合物などの適切な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒および炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸三カリウムなどの塩基の存在下で混合することができる。５０℃～１５０℃の間の温度で、１時間～２４時間の間撹拌した後、反応物を室温に放冷する。式Ｉの化合物を濾過および減圧下で濃縮することができる。式Ｉの化合物を抽出するために、塩化メチレンなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式Ｉの化合物を得ることができる。式Ｉの化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。
反応スキームＩＩ
式Ｉの化合物は以下に示される反応スキームＩＩと同様の代替方法を使用して調製され得る。
反応スキームＩＩ
Figure 2024026363000109
 ステップ１－式（１４）の化合物の調製
式（１４）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（６）の化合物および式（１３）の化合物を合わせることによって調製することができる。式（９）の化合物および式（１３）の化合物を、ジメトキシエタンと水の混合物、またはＤＭＡｃと水の混合物などの適切な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒および炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸三カリウムなどの塩基の存在下で混合することができる。５０℃～１５０℃の間の温度で、１時間～２４時間の間撹拌した後、反応物を室温に放冷する。式（１４）の化合物を濾過および減圧下で濃縮することができる。式（１４）の化合物を抽出するために、塩化メチレンなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（１４）の化合物を得ることができる。式（１４）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。
ステップ２－式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（８）の化合物および式（１４）の化合物を合わせることによって調製することができる。式（８）の化合物および式（１４）の化合物を、ジオキサンなどの適切な溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの触媒、キサントホスなどのリガンド、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で混合することができる。５０℃～１５０℃の間の温度で、１時間～２４時間の間撹拌した後、反応物を室温に放冷する。式Ｉの化合物を濾過および減圧下で濃縮することができる。式Ｉの化合物を抽出するために、塩化メチレンなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式Ｉの化合物を得ることができる。式Ｉの化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。
反応スキームＩＩＩ
式Ｉの化合物は以下に示されている反応スキームＩＩＩと同様の代替方法を使用して調製され得る。
反応スキームＩＩＩ
Figure 2024026363000110
 ステップ１－式（１５）の化合物の調製
式（１５）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（６）の化合物のアミノ化によって調製することができる。式（６）の化合物を、Ｎ－メチルピロリドンなどの適切な溶媒中で、水酸化アンモニウム溶液と混合することができる。５０℃～１５０℃の間の温度で、１時間～４８時間の間撹拌した後、反応物を室温に放冷する。式（１５）の化合物を水に添加し、撹拌しながら０℃にさらに冷却することができる。式（１５）の化合物を、濾過または沈殿などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって単離することができる。
ステップ２－式（１６）の化合物の調製
式（１６）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（１３）の化合物および式（１５）の化合物を合わせることによって調製することができる。式（１３）の化合物および式（１５）の化合物を、ジメトキシエタンおよび水の混合物、ジメチルアセトアミドおよび水の混合物、またはジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンおよび水の混合物などの適切な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒および炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸三カリウムなどの塩基の存在下で混合することができる。５０℃～１５０℃の間の温度で、１時間～２４時間の間撹拌した後、反応物を室温に放冷する。式（１６）の化合物を濾過および減圧下で濃縮することができる。式（１６）の化合物を抽出するために、塩化メチレンなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（１６）の化合物を得ることができる。式（１６）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の
適切な方法によって精製することができる。
ステップ３－式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（１６）の化合物および式（２０）の化合物を合わせることによって調製することができる。式（１６）の化合物および式（２０）の化合物を、ジオキサンなどの適切な溶媒中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムなどの触媒、キサントホスなどのリガンド、および炭酸セシウムなどの塩基の存在下で混合することができる。５０℃～１５０℃の間の温度で、１時間～２４時間の間撹拌した後、反応物を室温に放冷する。式Ｉの化合物を濾過および減圧下で濃縮することができる。式Ｉの化合物を抽出するために、塩化メチレンなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式Ｉの化合物を得ることができる。式Ｉの化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。
反応スキームＩＶ
式（Ｉ－Ｂ）の化合物は以下に示される反応スキームＩＶと同様の方法を使用して調製され得る。
反応スキームＩＶ
ステップ１－式（１８）の化合物の調製
式（１８）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（１７）の化合物のｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル保護基を除去することによって調製することができる。式（１７）の化合物を、ジクロロメタンまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で、４Ｍ塩酸溶液などの酸性溶液と混合することができる。室温で、１０分～２４時間の間撹拌した後、溶媒を真空中で蒸発させる。式（１８）の化合物を、濾過、トリチュレーションまたは沈殿などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって単離することができる。
ステップ２－式（Ｉ－Ｂ）の化合物の調製
式（Ｉ－Ｂ）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（１８）の化合物の還元的アミノ化またはアミド合成によって調製することができる。式（１８）の化合物を、ジクロロエタンもしくはメタノールなどの適切な溶媒中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドもしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と酢酸などの酸もしくは塩
化亜鉛などのルイス酸の存在下で、またはアセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよびジクロロエタンなどの適切な溶媒中、ＨＡＴＵもしくはプロピルホスホン酸無水物溶液などのカップリング試薬の存在下で、商業的に入手可能であるか、もしくは当技術分野で公知の方法によって合成されるアミン、または商業的に入手可能であるか、もしくは当技術分野で公知の方法によって合成される酸塩化物、または商業的に入手可能であるか、もしくは当技術分野で公知の方法によって合成されるカルボン酸と混合することができる。０℃～１００℃の間の温度で、１時間～２４時間の間撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液などの水溶液に添加することができる。式（Ｉ－Ｂ）の化合物を抽出するために、酢酸エチルまたは塩化メチレンなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（Ｉ－Ｂ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ－Ｂ）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。
反応スキームＶ
式（２１）の化合物は以下に示される反応スキームＶと同様の代替方法を使用して調製され得る。
反応スキームＶ
Figure 2024026363000112
 ステップ１－式（２０）の化合物の調製
式（２０）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（１９）の化合物および式（１２）の化合物を合わせることによって調製することができる。（２０）の化合物について、Ｒ７およびＧは本明細書に定義される通りである。式（１９）の化合物および式（１２）の化合物を、ジメトキシエタンおよび水の混合物、ジメチルアセトアミドおよび水の混合物、またはジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンおよび水の混合物などの適切な溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒および炭酸セシウム、炭酸ナトリウムまたはリン酸三カリウムなどの塩基の存在下で混合することができる。５０℃～１５０℃の間の温度で、１時間～２４時間の間撹拌した後、反応物を室温に放冷する。式（２０）の化合物を濾過および減圧下で濃縮することができる。式（２０）の化合物を抽出するために、塩化メチレンなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（２０）の化合物を得ることができる。式（２０）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。
ステップ２－式（２１）の化合物の調製
式（２１）の化合物は、当技術分野で公知の方法によって、式（２０）の化合物の還元的アミノ化によって調製することができる。式（２０）の化合物および商業的に入手可能であるか、または当技術分野で公知の方法によって合成されるアミンを、ジクロロエタンまたはメタノールなどの適切な溶媒中、酢酸などの酸または塩化亜鉛などのルイス酸の存在下で、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と混合することができる。０℃～室温の間の温度で、１時間～２４時間の間、または反応が完了するまで撹拌した後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液などの水溶液に添加することができる。式（２１）の化合物を抽出するために、酢酸エチルまたは塩化メチレンなどの有機溶媒を添加し、引き続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（２１）の化合物を得ることができる。式（２１）の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー、トリチュレーション、沈殿または結晶化などの当技術分野で公知の任意の適切な方法によって精製することができる。
反応スキームＶＩ
式（２２）の化合物は、以下に示す反応スキームＶＩと同様の代替方法を使用して調製することができる。
反応スキームＶＩ
２７に対して、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅは、本明細書に定義されたとおりであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅの１つまたは複数は、－ＣＯＯＨである。
２２に対して、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅは、本明細書に定義されたとおりであり、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ９ｃ、Ｒ９ｄ、Ｒ９ｅの１つまたは複数は、－ＣＯＮ（Ｒ１９）２である。
Figure 2024026363000113
 ステップ１－式（２２）の化合物の調製
式（２２）の化合物は、当技術分野で公知の方法により、式（２７）の化合物を、市販のまたは合成的に調製したアミンと合わせることにより作製することができる。式（２７）の化合物は、ＨＡＴＵなどのカップリング試薬、およびジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの適切な溶媒中で、市販のまたは合成的に調製したアミンと混合することができる。室温～１００℃の間の温度で１～２４時間の間にわたり撹拌した後、反応物を室温まで冷却させておく。式（２２）の化合物は濾過し、減圧下で濃縮することができる。式（２２）の化合物を抽出するため、塩化メチレンなどの有機溶媒を加え、これに続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（２２）の化合物を得ることができる。式（２２）の化合物は、当技術分野で公知の
任意の適切な方法、例えば、シリカゲルによるクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、摩砕、沈殿、または結晶化により精製することができる。
反応スキームＶＩＩ
式Ｉの化合物は、以下に示す反応スキームＶＩＩと同様の代替方法を使用して調製することができる。
反応スキームＶＩＩ
Figure 2024026363000114
 ステップ１－式（２３）の化合物の調製
式（２３）の化合物は、当技術分野で公知の方法により、式（９）の化合物をホウ素化することにより作製することができる。式（９）の化合物は、例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなどの試薬と、酢酸カリウムなどの塩基、およびジクロロメタンとの［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体などの触媒の存在下で、ジオキサンなどの適切な溶媒中で混合することができる。室温～１００℃の間の温度で、１時間～２４時間の間にわたりまたは反応が完了するまで撹拌した後、式（２３）の化合物を当技術分野で公知の任意の適切な方法、例えば、摩砕、沈殿、または結晶化により得ることができる。
ステップ２－式（２５）の化合物の調製
式（２５）の化合物は、当技術分野で公知の方法により、式（２４）および（１１）の化合物を合わせることにより作製することができる。式（２４）および（１１）の化合物
は市販のものであるか、または当技術分野で公知の方法で作製することができる。式（２４）および（１１）の化合物は、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦなどの適切な溶媒中で混合することができる。室温～５０℃の間の温度で、１時間～２４時間の間にわたりまたは反応が完了するまで撹拌した後、反応物を室温に冷却する。式（２５）の化合物を抽出するため、酢酸エチルなどの有機溶媒を加え、これに続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（２５）の化合物を得ることができる。式（２５）の化合物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法、例えば、シリカゲルによるクロマトグラフィー、摩砕、沈殿、または結晶化により精製することができる。
ステップ３－式（２６）の化合物の調製
式（２６）の化合物は、当技術分野で公知の方法により、式（２５）の化合物を還元的アミノ化することにより調製することができる。市販のものまたは当技術分野で公知の方法で合成した式（２５）の化合物およびアミンは、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤と、酢酸などの酸、または塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、ジクロロエタンまたはメタノールなどの適切な溶媒中で混合することができる。０℃および室温の間の温度で１時間～２４時間の間にわたりまたは反応が完了するまで撹拌した後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液などの水溶液に加えることができる。式（２６）の化合物を抽出するため、酢酸エチルまたは塩化メチレンなどの有機溶媒を加え、これに続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式（２６）の化合物を得ることができる。式（２６）の化合物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法、例えば、シリカゲルによるクロマトグラフィー、摩砕、沈殿、または結晶化により精製することができる。
ステップ４－式Ｉの化合物の調製
式Ｉの化合物は、当技術分野で公知の方法により、式（２６）および（２３）の化合物を合わせることにより作製することができる。式（２６）および（２３）の化合物は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒、および炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、または三塩基性リン酸カリウムなどの塩基の存在下、ジメトキシエタンと水の混合物、またはＤＭＡｃと水の混合物などの適切な溶媒中で混合することができる。５０℃～１５０℃の間の温度で１～２４時間の間にわたり撹拌した後、反応物を室温まで冷却させておく。式Ｉの化合物は濾過し、減圧下で濃縮することができる。式Ｉの化合物を抽出するため、塩化メチレンなどの有機溶媒を加え、これに続いて水およびブラインで洗浄することができる。有機相を濃縮して、式Ｉの化合物を得ることができる。式Ｉの化合物は、当技術分野で公知の任意の適切な方法、例えば、シリカゲルによるクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、摩砕、沈殿、または結晶化で精製することができる。
反応スキームＶＩＩＩ
式Ｉの化合物は、以下に示す反応スキームＶＩＩＩと同様の代替方法を使用して調製することができる。
反応スキームＶＩＩＩ
Figure 2024026363000115
 反応スキームＩＸ
式Ｉの化合物は、以下に示す反応スキームＩＸと同様の代替方法を使用して調製することができる。
反応スキームＩＸ
Figure 2024026363000116
 反応スキームＸ
式Ｉの化合物は、以下に示す反応スキームＸと同様の代替方法を使用して調製することができる。
反応スキームＸ
Figure 2024026363000117
ＶＩＩＩ．実施例
本開示の例示的な化学実体を以下の具体的な実施例で提供する。当業者であれば、本明細書の種々の化合物を得るために、最終的に所望の置換基が、所望の生成物をもたらすのに適宜保護を使用してまたは使用しないで反応スキームを通して運ばれるように、出発材料が適切に選択され得ることを認識するであろう。あるいは、最終的に所望の置換基の代わりに、反応スキームを通して運ばれ、適宜、所望の置換基で置き換えられ得る適切な基を使用することが必要である、または望ましい場合がある。さらに、当業者であれば、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能性と適合した任意の順序で実施され得ることを認識するであろう。
本明細書で提供される実施例は、本明細書に開示される化合物の合成ならびに化合物を調製するために使用される中間体を説明する。本明細書に記載されている個々のステップを組み合わせてもよいことが理解されるべきである。化合物の別個のバッチを合わせ、次いで、次の合成ステップに持っていってもよいことも理解されるべきである。
実施例の以下の説明において、具体的な実施形態を記載する。これらの実施形態を、当業者が本開示のある特定の実施形態を実施することを可能にするのに十分詳細に記載する。本開示の範囲を逸脱することなく、他の実施形態を利用し、論理的な変更および他の変更を行うことができる。したがって、以下の説明は、本開示の範囲を限定することを意図していない。
手順１：反応スキームＩによる式（６）の化合物の調製
Figure 2024026363000118
 Ａ．２－ブロモ－５－（イソプロピルアミノ）－４－ニトロピリジン１－オキシドの調製
Figure 2024026363000119
マルチネック丸底フラスコに、ＴＨＦ（１．５Ｌ）中２－ブロモ－５－フルオロ－４－ニトロピリジン１－オキシド（１５００．０ｇ、６．３ｍｏｌ）を入れ、０℃に冷却した。これに、イソプロピルアミン（６００．０ｍＬ、７．０ｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって滴下添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、２４時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄して、２－ブロモ－５－（イソプロピルアミノ）－４－ニトロピリジン１－オキシドを得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｂ．６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－４－ニトロピリジン－３－アミンの調製
Figure 2024026363000120
トルエン（２１Ｌ）に、２－ブロモ－５－（イソプロピルアミノ）－４－ニトロピリジン１－オキシド（１４００．０ｇ、５．１ｍｏｌ）を入れた。これに、トリエチルアミン（４．２Ｌ）を室温で３０分間にわたってゆっくり滴下添加し、１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、引き続いてＰＯＣｌ３（１．４Ｌ）を３０分間にわたって滴下添加した。反応混合物を室温にゆっくり加温し、４時間６５℃に加熱した。次いで、これを室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液、引き続いてブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を、１００～２００メッシュシリカゲルを使用してカラムクロマトグラフィーによって精製し、カラムを石油エーテル中１０％酢酸エチルで徐々に溶出して、６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－４－ニトロピリジン－３－アミンを得た。
Ｃ．６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ３－イソプロピルピリジン－３，４－ジアミンの調製
Figure 2024026363000121
６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－イソプロピル－４－ニトロピリジン－３－アミン（１０００．０ｇ、３．４ｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２０Ｌ／２０Ｌ）中溶液に、亜鉛末（１７７５．０ｇ、２７．２ｍｏｌ）を添加し、引き続いてＮＨ４Ｃｌ（１８１６．０ｇ、３４．０ｍｏｌ）の水（２０Ｌ）中溶液を室温で滴下添加し、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトベッドを通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルで洗浄することによって精製して、６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ３－イソプロピルピリジン－３，４－ジアミンを得た。
Ｄ．６－ブロモ－４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの調製
Figure 2024026363000122
６－ブロモ－２－クロロ－Ｎ３－イソプロピルピリジン－３，４－ジアミン（８００．０ｇ、３．０ｍｏｌ）のＣＨ（ＯＣＨ３）３（５．２Ｌ）中溶液に、ＨＣＯＯＨ（６５ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した後、残っている溶媒を蒸留によって除去した。次いで、水を添加し、得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、メチルｔ－ブチルエーテルで洗浄することによって精製して、６－ブロモ－４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンを得た。
以下の化合物を、イソプロピルアミンの代わりに、エチルアミン、シクロプロピルアミンおよび（Ｓ）－ブチルアミンを含む商業的に入手可能なアミンを使用したことを除いて同様の手順を使用して調製した。
Figure 2024026363000123
 ６－ブロモ－４－クロロ－３－エチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 2024026363000124
 ６－ブロモ－４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 2024026363000125
 （Ｓ）－６－ブロモ－３－（ｓｅｃ－ブチル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
手順２：反応スキームＩによる式（７）の化合物の調製
Figure 2024026363000126
 Ａ．６－ブロモ－４－フルオロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの調製
Figure 2024026363000127
ＤＭＦ（１．２Ｌ）中６－ブロモ－３－イソプロピル－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１４８ｇ、０．５４ｍｏｌ）およびフッ化セシウム（８１９ｇ、５．４０ｍｏｌ）の混合物を１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を氷水（１Ｌ）に注ぎ入れた。水層を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、粗混合物を、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ／Ｈｅｘ＝２：３～１：１）を使用してさらに精製して、６－ブロモ－４－フルオロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンを得た。
以下の化合物を、６－ブロモ－３－イソプロピル－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの代わりに、手順１で列挙されている化合物を使用したことを除いて、同様の手順を使用して調製した：
Figure 2024026363000128
 ６－ブロモ－３－エチル－４－フルオロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
Figure 2024026363000129
 ６－ブロモ－３－シクロプロピル－４－フルオロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジ
ン
Figure 2024026363000130
 （Ｓ）－６－ブロモ－３－（ｓｅｃ－ブチル）－４－フルオロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン
手順３：反応スキームＩによる式（９）の化合物の調製
Figure 2024026363000131
 Ａ．５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンゾアミドの調製
Figure 2024026363000132
マイクロ波バイアル内に、６－ブロモ－４－フルオロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、５－アミノ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（３８１．７４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、およびＩＰＡ（４ｍｌ）中ピリジン．ＨＣｌ（２６８．６５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をマイクロ波反応器に入れ、１５０℃で６時間加熱した。ワークアップを行わず、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃ、これに続いて１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中２５％ＭｅＯＨ）で精製した。画分を収集し、濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃおよび水に再溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。この残渣に、ＤＭＥを加え、懸濁液を濾過して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・６－ブロモ－４－フルオロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの代わりに、手順１または２に列挙された化合物を使用した、および／または
・５－アミノ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの代わりに、以下に示された、必要に応じ
て置換されているアミノベンズアミドを使用した：
Figure 2024026363000133
 ５－（（６－ブロモ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000134
 ５－アミノ－２－メチルベンズアミドを使用して、５－（（６－ブロモ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000135
 （Ｓ）－５－（（６－ブロモ－３－（ｓｅｃ－ブチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000136
 ５－（（６－ブロモ－３－エチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000137
 ５－アミノ－２－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミドを使用して、５－（（６－ブロモ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000138
 ５－アミノ－２－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミドを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミドを調製した
手順４：反応スキームＩによる式（９）の化合物の調製
Figure 2024026363000139
 Ａ．５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸の調製
Figure 2024026363000140
５－アミノ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸（２．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１．４ｇ、３６ｍｍｏｌ）を５分間の期間にわたり加えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、これに続いて６－ブロモ－４－フルオロ
－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５．５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。スラリーを１時間撹拌し、濾過し、水で洗浄して、６－ブロモ－Ｎ－（３－フルオロピリジン－４－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・５－アミノ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸の代わりに、５－アミノ－２－メチル安息香酸を使用した、および／または
・６－ブロモ－４－フルオロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの代わりに、６－ブロモ－３－エチル－４－フルオロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンを使用した、および／または
・５－アミノ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸の代わりに、５－アミノ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを使用した：
Figure 2024026363000141
 ５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸
Figure 2024026363000142
 ５－（（６－ブロモ－３－エチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸
Figure 2024026363000143
 ５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド
手順５：反応スキームＶによる式（１９）の化合物の調製
Ａ．５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの調製
Figure 2024026363000144
バイアルに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸（１．００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（４．２８ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）、およびメチルアミン（４．９ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ、４．０当量、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を入れた。バイアルを密閉し、得られた混合物を４０℃で２時間加熱した。次いで、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を１Ｍ Ｋ２ＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％ＭｅＯＨ）で精製して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・メチルアミンの代わりに、以下に示されたアミンを使用した、および／または
・５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸の代わりに、手順４に列挙された化合物を使用した：
Figure 2024026363000145
 メチルアミンの代わりに２，２－ジフルオロエタン－１－アミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000146
 １，１－ジフルオロプロパン－２－アミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000147
 １－（ジフルオロメチル）シクロブタン－１－アミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロブチル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000148
 １－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000149
 １，３－ジフルオロプロパン－２－アミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１，３－ジフルオロプロパン－２－イル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000150
 （Ｓ）－１－フルオロプロパン－２－アミンを使用して、（Ｓ）－５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－フルオロプロパン－２－イル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000151
 （Ｒ）－１－フルオロプロパン－２－アミンを使用して、（Ｒ）－５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－フルオロプロパン－２－イル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000152
 エチルアミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000153
 イソ－プロピルアミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000154
 シクロブタンアミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－シクロブチル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000155
 シクロプロピルアミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イ
ミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000156
 ｎ－プロピルアミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル－Ｎ－プロピルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000157
 ３，３－ジフルオロプロパン－１－アミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（３，３－ジフルオロプロピル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000158
 ２，２－ジフルオロプロパン－１－アミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロプロピル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000159
 エチルアミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000160
 イソ－プロピルアミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000161
 １－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000162
 イソ－プロピルアミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－エチル－３Ｈ－イミダゾ
［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000163
 エチルアミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－エチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ－エチル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000164
 ｔｅｒｔ－ブチルアミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000165
 シクロブタンアミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－シクロブチル－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000166
 ２－メチルプロパン－１－アミンを使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ－イソブチル－２－メチルベンズアミドを調製した
手順６：反応スキームＩによる式（１３）の化合物の調製
Figure 2024026363000167
 Ａ．３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000168
６－ブロモ－３，３－ジメチルインドリン－２－オン（１５０ｇ、６２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０６ｇ、８１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８４ｇ、１８７５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（２０００ｍＬ）中混合物をＡｒ下で、１００℃で３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０Ｌ）で希釈し、酢酸エチル（４Ｌ）で抽出した。有機相を水で洗浄し、これに続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１）で精製して、３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを得た。
Ｂ．３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000169
３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（２００ｇ、６９６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２４０ｇ、１７４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２Ｌ）中混合物に、３－ブロモシクロブタノン（１６０ｇ、１３５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＡｒ下、５０℃で２．５時間撹拌した後、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過して、固体を除去した。濾液を追加のＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０：１）で精製して、３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを得た。
以下を除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2024026363000170
 ３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの代わりに、市販の６－ブロモ－３，３－ジフルオロインドリン－２－オンを使用して、６－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000171
 ３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの代わりに６－ブロモ－３，３－ジエチルインドリン－２－オン（ＷＯ２００９０７８４８１の段落［１００８］に記載されている手順に従い調製）を使用して、６－ブロモ－３，３－ジエチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000172
 ３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの代わりに市販の６－ブロモ－３，３－ジメチルインドリン－２－オンを使用して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンを調製した
Ｃ．３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000173
３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（７．０ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１３０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（３．４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）および酢酸（３．６ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を氷浴内で、０℃で冷却し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６．２６ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加の完了後、反応物を氷浴から移し、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空中で濃縮して、３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを得、これを、精製せずに次のステップで使用した。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・ピペリジンの代わりに、以下に示されたアミンを使用した、または
・３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの代わりに、必要に応じて置換されているオキシインドール（市販のものまたは当技術分野で公知の方法で作製することができる）、例えば、６－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンおよび６－ブロモ－３，３－ジエチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンを使用した：
Figure 2024026363000174
 ３，３－ジメチルピロリジンを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000175
 （Ｒ）－３－フルオロピロリジンを使用して、１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000176
 （Ｓ）－３－フルオロピロリジンを使用して、１－（（１Ｒ，３ｓ）－３－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000177
 ３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－オキサ－６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000178
 （１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使用して、１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000179
 ３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000180
 ８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000181
 ６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000182
 ２－フルオロ－２－メチルプロパン－１－アミンを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（２－フルオロ－２－メチルプロピル）アミノ）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000183
 ３，３－ジメチルピペリジンを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000184
 （Ｓ）－ピペリジン－３－オールを使用して、１－（（１Ｒ，３ｓ）－３－（（Ｓ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000185
 （Ｒ）－ピペリジン－３－オールを使用して、１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－ヒドロキシピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000186
 ２，２－ジメチルモルホリンを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２－ジメチルモルホリノ）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000187
 モルホリンを使用して、３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－モルホリノシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000188
 （Ｒ）－３－フルオロピペリジンを使用して、１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000189
 ３，３－ジメチルアゼチジンを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000190
 １－アミノ－２－メチルプロパン－２－オールを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）アミノ）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000191
 ｉ－プロピルアミンを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（イソプロピルアミノ）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000192
 （３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンを使用して、３，３－ジメチル－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000193
 （３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンを使用して、３，３－ジメチル－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000194
 ４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－アミンを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）アミノ）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000195
 ３，３－ジフルオロシクロブタン－１－アミンを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（（３，３－ジフルオロシクロブチル）アミノ）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000196
 ３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンを使用して、６－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000197
 ３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジエチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンを使用して、６－ブロモ－３，３－ジエチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを調製した
手順７：反応スキームＩによる式（１３）の化合物の調製
Ａ．３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの調製
Figure 2024026363000199
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（４ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍｌ）中撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２．６４ｇ、４９．７７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．８８ｇ、４９．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２／ＤＣＭ（１３５４．９２ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ２で５分間脱気し、密封し、１００℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、セライトのパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを得て、これをさらに精製することなく次のステ
ップに使用した。
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに６－ブロモ－３，３－ジエチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2024026363000200
 ３，３－ジエチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン
Ｂ．（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（３－オキソシクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ボロン酸の調製
Figure 2024026363000201
３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（１．１ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、３－ブロモシクロブタノン（１３５４．１５μｌ、１５．２７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６４ｇ、１９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（３－オキソシクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ボロン酸を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
Ｃ．（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ボロン酸の調製
Figure 2024026363000202
（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（３－オキソシクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ボロン酸（２ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３０ｍｌ）中撹拌溶液に、ピペリジン（１．１１ｍｌ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１．７８ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．９７ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ボロン酸を得て、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ピペリジンの代わりに以下に示されたアミンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2024026363000203
 ピペリジンの代わりに、（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使用して、（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）ボロン酸を調製した
手順８：反応スキームＩによる式（１３）の化合物の調製
Figure 2024026363000204
 Ａ．３－ヒドロキシ－３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの調製
Figure 2024026363000205
６－ブロモ－３－ヒドロキシ－３－メチルインドリン－２－オン（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍｌ）中撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．２ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ（１．４ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを得られた懸濁液に３分間通気し、次いで、９０℃で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－ヒドロキシ－３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを得た。
Ｂ．３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000206
３－ヒドロキシ－３－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンのＮＭＰ（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、３－ブロモシクロブタノン（５．５３ｍｌ、６２．４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３２５メッシュ、１０．８ｇ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、有機層を水（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを得た。
Ｃ．３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000207
３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（６０ｍＬ）中溶液に、ピペリジン（１．４ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、酢酸（１．５ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．７ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
手順９：反応スキームＩおよびＩＶに示される式（１７）の化合物の調製
Figure 2024026363000208
 Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製
Figure 2024026363000209
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中、文献手順に従って調製され得る、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．８１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）（国際公開第２０１５０１７６１０号の中間体７．３３、 としても公開されている）および粉末状炭酸カリウム（３２５メッシュ０．６５ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、３－ブロモシクロブタノン（０．２１ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間５０℃に加熱した後、これを室温に冷却し、濾過して、炭酸カリウムを除去した。濾液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた
有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、勾配溶出（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを得た。
Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製
Figure 2024026363000210
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ピペリジン（０．３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．２ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭで希釈し、５分間激しく撹拌した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを得た。
以下の化合物を、ピペリジンの代わりに、以下に示されるアミンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して調製した：
Figure 2024026363000211
 ３，３－ジメチルピロリジンを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－
（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000212
 １，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタンを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000213
 ３，３－ジメチルピペリジンを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000214
 ３，３，５，５－テトラメチルピペリジンを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３，５，５－テトラメチルピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000215
 ５－アザスピロ［２．５］オクタンを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000216
 １，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタンを使用して、ｔｅｒｔ－ブチ
ル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000217
 （１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000218
 ３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000219
 ８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000220
 （Ｒ）－３－フルオロピロリジンを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000221
 （Ｓ）－３－フルオロピロリジンを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｒ，３ｓ）－
３－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000222
 ６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使用して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製
Figure 2024026363000223
ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）－３－フルオロピペリジン塩酸塩（２１１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（１０３ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（９５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３およびＤＣＭで希釈し、５分間激しく撹拌した。次いで、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，
４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを得た。
手順１０：反応スキームＩＶによる式（１８）の化合物の調製
Figure 2024026363000224
 Ａ．１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000225
ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（２．２７ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、４Ｍ塩酸溶液（１９．０７ｍｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、この時点で、ＬＣ－ＭＳは完全な変換を示した。混合物を濃縮し、メタノールを使用してロータリーエバポレーターで３回、微量の酸を追い出した。残渣を最小量のＤＣＭに溶解し、次いで、エーテルおよびヘキサンでクラッシュアウトした（ｃｒａｓｈｅｄ ｏｕｔ）。沈殿を濾過し、ヘキサンで洗浄して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの代わりに、手順９に列挙された化合物を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2024026363000226
 １－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000227
 １－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000228
 １－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000229
 １－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000230
 １－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000231
 １－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000232
 １－（（１Ｒ，３ｓ）－３－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000233
 １－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
手順１１：反応スキームＩによる式（１３）の化合物の調製
Figure 2024026363000234
 Ａ．６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000235
６－ブロモ－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オン（４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１１６０ｍｌ）中撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２０．１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（８０．７ｇ、８２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を添加した。窒素ガスを得られた懸濁液に５分間通気し、次いで、懸濁液を９０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、石油エーテル／ＥｔＯＡｃでトリチュレーションし、濾過して６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オンを得た。
Ｂ．１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000236
６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オン（６７．０ｇ、２０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（７０．３ｇ、５０９ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃で４時間撹拌した後、３－ブロモシクロブタノン（６０．６ｇ、４０７ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。得られた懸濁液を５０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オンを得た。
Ｃ．１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000237
１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オン（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）中溶液に、３，３－ジメチルピロリジン（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、酢酸（１．４ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４８時間撹拌した後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オンを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
３，３－ジメチルピロリジンの代わりにピペリジンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2024026363000238
 １－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オン
手順１２：反応スキームＩＶによる式（Ｉ－Ｂ）の化合物の調製
Figure 2024026363000239
 Ａ．１’－アセチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000240
１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（１８１０ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．４２ｍｌ、３８．８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中懸濁液に、無水酢酸（０．５５ｍｌ、５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭおよび水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、１’－アセチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを得た。
以下の化合物を、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル
）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの代わりに、手順１０に列挙されている化合物を使用したことを除いて、同様の手順を使用して調製した：
Figure 2024026363000241
 １’－アセチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000242
 １－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）シクロブチル）－１’－アセチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000243
 １－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）シクロブチル）－１’－アセチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000244
 １－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）シクロブチル）－１’－アセチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Ｂ．１’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000245
２０ｍＬバイアル内に、ＡＣＮ（９ｍｌ）中の１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（２００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（１０３．７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６４．６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、精製せずに次のステップで使用した。
２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸の代わりに以下に示されたカルボン酸を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2024026363000246
 （Ｒ）－２－ヒドロキシプロパン酸を使用して、１’－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）－１－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Figure 2024026363000247
 プロピオン酸を使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－プロピオニル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Ｃ．１’－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000248
１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリ
ン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中懸濁液に、１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．０４ｍＬ、５．９７ｍｍｏｌ）、引き続いてプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）のＥｔＯＡｃ中５０％溶液（０．３１ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１’－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
以下の化合物を、以下の修正をして、同様の手順を使用して調製した：
・１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸の代わりに、以下に示されるカルボン酸を使用した；および／または
・１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの代わりに、手順１０に列挙されている化合物を使用した：
Figure 2024026363000249
 ３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を使用して、１’－（３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Figure 2024026363000250
 ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を使用して、１’－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Figure 2024026363000251
 オキセタン－３－カルボン酸を使用して、１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－カルボニル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Figure 2024026363000252
 ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を使用して、１－（（１Ｓ，３ｓ）
－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）シクロブチル）－１’－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボニル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Ｄ．メチル２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製
Figure 2024026363000253
１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（０．３ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中懸濁液に、ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）およびメチルカルボノクロリデート（０．１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、メチル２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・メチルカルボノクロリデートの代わりに、以下に示されたカルボン酸塩化物を使用した、および／または
・１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの代わりに、手順１０に列挙された化合物を使用した：
Figure 2024026363000254
 シクロプロパンカルボニルクロリドを使用して、１’－（シクロプロパンカルボニル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Figure 2024026363000255
 塩化イソブチリルを使用して、１’－イソブチリル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Figure 2024026363000256
 塩化プロピオニルを使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－プロピオニル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Ｅ．１’－（オキセタン－３－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－
イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000257
１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（１．５０ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）および３－オキセタノン（０．４９ｍＬ、０．６０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のメタノール（２８ｍＬ）中懸濁液に、塩化亜鉛（５７０ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）、引き続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（５２５ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封し、撹拌しながら２時間４０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でもう１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１’－（オキセタン－３－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを得て、これを精製することなく次のステップに使用した。
以下の化合物を、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの代わりに、手順１０に列挙されている化合物を使用したことを除いて、同様の手順を使用して調製した：
Figure 2024026363000258
 １－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６，６－ジフルオロ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン
－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000259
 １－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000260
 １－（（１Ｒ，３ｓ）－３－（（Ｓ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000261
 １－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－イル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オ
ン
Ｆ．１’－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000262
１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（１．００ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、１，１－ジフルオロ－２－ヨードエタン（１９６μＬ、２．２３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１．０３ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．３ｍＬ）中混合物を封管内に入れ、７０℃で終夜撹拌した。終夜撹拌した後、反応物を重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、１’－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを得た。
手順１３：反応スキームＩによる式Ｉの化合物の調製
Figure 2024026363000263
 Ａ．５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（実施例１）の調製
Figure 2024026363000264
マイクロ波バイアル内にＤＭＥ（２ｍｌ）／Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中の５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（５２．７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０．０５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（８０．９９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をマイクロ波反応器内に入れ、１２５℃で２５分間加熱した。次いで、混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ）および逆相クロマトグラフィーで精製して、５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの代わりに、手順３、４、または５に列挙された化合物を使用した、および／または
・３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの代わりに、手順６、７、８、９、１１、１２、３４、または３５に列挙された化合物を使用した：
Figure 2024026363000265
Figure 2024026363000266
Figure 2024026363000267
Figure 2024026363000268
Figure 2024026363000269
Figure 2024026363000270
Figure 2024026363000271
Figure 2024026363000272
Figure 2024026363000273
Figure 2024026363000274
Figure 2024026363000275
Figure 2024026363000276
Figure 2024026363000277
Figure 2024026363000278
Figure 2024026363000279
Figure 2024026363000280
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸を使用して、５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸を調製した。
Ｂ．２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２４４）の調製
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
Ｃ．６－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）アミノ）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（実施例６８）の調製
Figure 2024026363000281
シンチレーションバイアル内に、ＤＭＥ（０．６ｍＬ）、およびＮａ２ＣＯ３（０．３ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、４．０当量、水中２．０Ｍ）中の１’－（オキセタン－３－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（８２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１．３当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。混合物を窒素でフラッシュし、密閉し、１００℃で終夜撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却させておき、１Ｍ Ｋ２ＣＯ３でクエンチした。混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出し、セライトを介して濾過し、濃縮した。粗材料をコンビフラッシュ（１２ｇゴールドカラム、ＤＣＭ～ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨから５０％～１００％ＭｅＯＨ）で精製し、次いで逆相ＨＰＬＣを実施して、６－（４－（（３－フルオロピリジン－４－イル）アミノ）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを生成した。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの代わりに、手順３、４、または５に列挙された化合物を使用した
・１’－（オキセタン－３－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの代わりに、手順６または１２に列挙された化合物を使用した：
Figure 2024026363000282
Figure 2024026363000283
Figure 2024026363000284
Figure 2024026363000285
 手順１４：反応スキームＩＩによる式（１４）の化合物の調製
Figure 2024026363000286
 Ａ．６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000287
３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（１．０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１００ｍｌ）中溶液に、６－ブロモ－４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．９７ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１．７７ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、３分間アルゴンガスを通気することによって脱気し、次いで、反応容器を密封した。９０℃で１時間加熱した後、反応混合物を冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ５０％）によって精製して、６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・６－ブロモ－４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの代わりに、手順１に列挙された化合物を使用した、および／または
・３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの代わりに、手順６、７、９、１１、もしくは３６に列挙された化合物を使用した、および／または
・以下に示された化合物に対して、Ｃｓ２ＣＯ３を塩基として使用した：
Figure 2024026363000288
 ６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オン
Figure 2024026363000289
 ６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オン
Figure 2024026363000290
 ６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000291
 ６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オン
Figure 2024026363000292
 ２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３の代わりに、２Ｍ Ｃｓ２ＣＯ３を塩基として使用して、６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000293
 ２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３の代わりに、２Ｍ Ｃｓ２ＣＯ３を塩基として使用して、６－（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000294
 ６－（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オン
Figure 2024026363000295
 ６－（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オン
Figure 2024026363000296
 ６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オン
Figure 2024026363000297
 ６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オン
Figure 2024026363000298
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000299
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000300
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３，５，５－テトラメチルピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000301
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000302
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000303
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000304
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000305
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシ
レート
Figure 2024026363000306
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000307
 ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000308
 ２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３の代わりに、２Ｍ Ｃｓ２ＣＯ３を塩基として使用して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000309
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000310
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000311
 ３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンおよび６－ブロモ－４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの代わりに、Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチル－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－１－イル）シクロブチル）ピバルアミド（手順３６に記載されてい
る合成）および６－ブロモ－４－クロロ－３－エチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンをそれぞれ使用して、Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６－（４－クロロ－３－エチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）シクロブチル）ピバルアミドを調製した
手順１５：反応スキームＩＩによる式（１４）の化合物の調製
Figure 2024026363000312
 Ａ．１’－アセチル－６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000313
丸底フラスコに、１’－アセチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（０．８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（８６６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６６８ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に、ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下で１時間、１２０℃に加熱した。次いで、これをＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）によって精製して、１’－アセチル－６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペ
リジン］－２－オンを得た。
以下の化合物を、以下の修正をして、同様の手順を使用して調製した：
・６－ブロモ－４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの代わりに、手順１に列挙されている化合物を使用した、および／または
・１’－アセチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの代わりに、手順１１、１２または３６に列挙されている化合物を使用した：
Figure 2024026363000314
 ６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１’－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）－１－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000315
 １’－アセチル－６－（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－クロロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000316
 Ｃｓ２ＣＯ３の代わりに、Ｎａ２ＣＯ３を塩基として使用して、１’－アセチル－６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Figure 2024026363000317
 ６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２’，３’，５’，６’－テトラヒドロスピロ［インドリン－３，４’－ピラン］－２－オン
Figure 2024026363000318
 Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）シクロブチル）ピバルアミド
手順１６：反応スキームＩＩおよびＩＶによる式（Ｉ－Ｂ）の化合物の調製
Figure 2024026363000319
 Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製
Figure 2024026363000320
フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０ｇ
、６．８ｍｍｏｌ）を装入した。ＤＭＥ（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加し、反応物を窒素雰囲気下で１時間１２０℃に加熱した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭから１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを得た。
Ｂ．６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000321
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（５５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中懸濁液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの代わりに、手順１４に列挙された化合物を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2024026363000322
 ６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［
インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Ｃ．６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－カルボニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000323
フラスコに、ＤＭＦ（１ｍＬ）中６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－カルボン酸（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．７０ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－カルボニル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを得た。
以下を除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・６－ブロモ－４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの代わりに、手順１に列挙された化合物を使用した、および／または
・ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの代わりに、手順１０に列挙された化合物を使用した、および／または
・オキセタン－３－カルボン酸の代わりに、以下に示されているカルボン酸を使用した：
Figure 2024026363000324
 １－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボン酸を使用して、６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１’－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Figure 2024026363000325
 １－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボン酸を使用して、６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１’－（１－ヒドロキシシクロプロパン－１－カルボニル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Figure 2024026363000326
 ３－メチルオキセタン－３－カルボン酸を使用して、６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１’－（３－メチルオキセタン－３－カルボニル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Figure 2024026363000327
 ３－メチルオキセタン－３－カルボン酸を使用して、６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１’－（３－メチルオキセタン－３－カルボニル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを調製した
Ｄ．６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000328
メタノール（３ｍＬ）中６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（４６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および３－オキセタノン（１８２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を装入したフラスコに、塩化亜鉛（１７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、引き続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密封し、４０℃に加熱し、２時間撹拌し、冷却し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。水層をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して、６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した
・ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カ
ルボキシレートの代わりに、手順９に列挙された化合物を使用した：
Figure 2024026363000329
 ６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000330
 ６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１’－（オキセタン－３－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
手順１７：反応スキームＶによる式（２２）の化合物の調製
Figure 2024026363000331
 Ａ．６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000332
６－ブロモ－４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（２ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（１８．２ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）、および３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（３．１ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、Ａｒ気体をバブリングさせることにより脱気し（２分間）、密閉し、次いで９０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンを得た。
Ｂ．６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピロリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000333
６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オン（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍｌ）中撹拌溶液に、ピロリジン（６７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびＡｃＯＨ（０．０８１ｍｌ、１．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、次いで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピロリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・ピロリジンの代わりに以下に示されたアミンを使用した、および／または
・６－ブロモ－４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの代わりに、手順１に列挙された化合物を使用した：
Figure 2024026363000334
 ピペリジンを使用して、６－（４－クロロ－３－エチル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000335
 ３－（ジフルオロメチル）ピロリジンを使用して、６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000336
 ３－（ジフルオロメチル）ピペリジンを使用して、６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000337
 （Ｒ）－３－フルオロピロリジンを使用して、６－（４－クロロ－３－イソプロピル－
３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オンを調製した
Figure 2024026363000338
 ピペリジンを使用して、６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを調製した
手順１８：反応スキームＩＩによる式Ｉの化合物の調製
Figure 2024026363000339
 Ａ．５－（（６－（１’－アセチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミド（実施例８３）の調製
Figure 2024026363000340
４０ｍＬマイクロ波反応バイアル内に、ジオキサン（６ｍｌ）中の１’－アセチル－６
－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（８８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、５－アミノ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミド（５８８．３３ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９８．０８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１１０．２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１９９５．１５ｍｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を超音波処理し、１５秒間脱気し、マイクロ波反応器内に入れ、１５０℃で１時間加熱した。次いで混合物をフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中８０％ＭｅＯＨ）で精製し、これに続いて逆相クロマトグラフィーで精製して、５－（（６－（１’－アセチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・１’－アセチル－６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの代わりに、手順１４、１５、１６、１７、または３７に列挙された化合物を使用した、および／または
・５－アミノ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドの代わりに、必要に応じて置換されているベンズアミド、例えば、５－アミノ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド、５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド、５－アミノ－２－クロロ－Ｎ－メチルベンズアミド、および５－アミノ－２－クロロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドなどの市販のもの、または例えば、手順２７に列挙された化合物などの当技術分野で公知の方法で作製することができるものを使用した：
Figure 2024026363000341
Figure 2024026363000342
Figure 2024026363000343
Figure 2024026363000344
Figure 2024026363000345
Figure 2024026363000346
Figure 2024026363000347
Figure 2024026363000348
Figure 2024026363000349
Figure 2024026363000350
Figure 2024026363000351
Figure 2024026363000352
Figure 2024026363000353
 ５－アミノ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドおよび１’－アセチル－６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの代わりに、メチル５－アミノ－２－メチルベンゾエートおよび６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンをそれぞれ使用して、メチル５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンゾエートを調製した
Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－イソプロピル－４－（（４－メチル－３－（メチルカル
バモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製
Figure 2024026363000354
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（０．７ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍｌ）中溶液に、５－アミノ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（０．９１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．１３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１．８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。数分間窒素気体をバブリングさせることにより得られた混合物を脱気し、次いで反応容器を密閉した。マイクロ波内で、１５０℃で３０分間加熱した後、反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中５０％ＭｅＯＨ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－イソプロピル－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの代わりに手順１４に列挙された化合物を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2024026363000355
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シクロプロピル－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000356
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000357
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000358
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Ｃ．５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－ピバルアミドシクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例１３５）の調製
Figure 2024026363000359
マイクロ波バイアル内に、ジオキサン（２ｍＬ）中Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６－（４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）シクロブチル）ピバルアミド（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５－アミノ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（１０３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ１メチルｔ－ブチルエーテル付加体（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１３０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を窒素で脱気し、マイクロ波反応器内に入れ、１５０℃で１時間加熱した。次いでこれをフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ～ＥｔＯＡｃ中６０％ＭｅＯＨ）で精製して、５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－ピバルアミドシクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドを得た。
手順１９：反応スキームＩＩＩによる式（１６）の化合物の調製
Figure 2024026363000360
 Ａ．６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンの調製
Figure 2024026363000361
磁気撹拌棒を備えた５００ｍＬ圧力容器に、６－ブロモ－４－フルオロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１０．０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、引き続いてＮ－メチルピロリドン（１００ｍＬ）を装入した。得られた溶液を水酸化アンモニウム溶液（２８％ＮＨ３、５４ｍＬ、３９０．０ｍｍｏｌ）で処理した。容器を密封し、混合物を加熱ブロック中８０℃で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、慎重に水（９００ｍＬ）に注ぎ入れた。混合物を撹拌しながら氷浴中でさらに冷却し、次いで、混合物を濾過して、６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンを得た。
Ｂ．６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１’－（オキセタン－３－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000362
１’－（オキセタン－３－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロ
ラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（７３６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン（３００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１３６ｍｇ、１１８ｕｍｏｌ）の１：１ ＤＭＦ／ＤＭＥ（１２ｍＬ）中懸濁液を２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（４．１ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をＮ２で１分間スパージングし、次いで、密封し、１２０℃で一晩激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、勾配溶出（０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、引き続いて０～１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１’－（オキセタン－３－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを得た。
以下の化合物を、１’－（オキセタン－３－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの代わりに、手順６、７、８、９、１２または３５に列挙されている化合物を使用したことを除いて、同様の手順を使用して調製した：
Figure 2024026363000363
 ６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オン
Figure 2024026363000364
 １－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）シクロブチル）－６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オン
Figure 2024026363000365
 ６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000366
 ６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３－ヒドロキシ－３－メチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オン
Figure 2024026363000367
 ６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルアゼチジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オン
Figure 2024026363000368
 １’－アセチル－６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン
Figure 2024026363000369
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Ｃ．６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１’－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）－１－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000370
マイクロ波バイアルに、ＤＭＡｃ（２ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中１’－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）－１－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（１３０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミン（６２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、パラジウムテトラキス（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５４ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ２で脱気し、密封し、２時間９０℃に加熱し、ＥｔＯＡｃと水に分配し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＥｔ３）によって精製して、６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１’－（（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパノイル）－１－（（１ｓ，３Ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを得た。
手順２０：反応スキームＩＩＩによる式Ｉの化合物の調製
Figure 2024026363000371
 Ａ．５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミド（実施例１３６）の調製
Figure 2024026363000372
５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミド（４４ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オン（８０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１８６ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）の混合物に、新たに脱気したジオキサンを加えた。反応混合物を９０℃に加熱し、終夜撹拌した。反応物を続いて水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（０．５％ＮＥｔ３を有する０～８０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）およびＨＰＬＣ（０～７５％ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンの代わりに、手順１９に列挙された化合物を使用した、および／または
・５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドの代わりに、手順２８に列挙されたベンズアミドを使用した：
Figure 2024026363000373
Figure 2024026363000374
Figure 2024026363000375
 ５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドおよび６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンの代わりに、市販のメチル５－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゾエートおよび１’－アセチル－６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンをそれぞれ使用して、メチル５－（（６－（１’－アセチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロベンゾエートを調製した
Figure 2024026363000376
 ５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドの代わりに、市販のメチル５－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゾエートを使用して、メチル５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロベンゾエートを調製した
Figure 2024026363000377
 ５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドおよび６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンの代わりに、５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドおよびｔｅｒｔ－ブチル６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートをそれぞれ使用して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（２－フルオロ－５－（イソプロピルカルバモイル）－４－メチルフェニル）アミノ）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Figure 2024026363000378
 ５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドおよび６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンの代わりに、５－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドおよびｔｅｒｔ－ブチル６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートをそれぞれ使用して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（
５－（エチルカルバモイル）－２－フルオロ－４－メチルフェニル）アミノ）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを調製した
Ｂ．５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例１４５）の調製
Figure 2024026363000379
マイクロ波バイアル内に、ジオキサン（１ｍＬ）中の１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）シクロブチル）－６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オン（８５．２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（４６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ｘＣＨＣｌ３（６．１９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、キサントホス（７．８３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム、９９．９％（１３２．２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を窒素で脱気し、マイクロ波反応器内に入れ、１５０℃で３０分間加熱した。混合物をシリカクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％ＭｅＯＨ）および逆相クロマトグラフィーで精製して、５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを得た。
手順２１：反応スキームＩによる式Ｉの化合物の調製
Figure 2024026363000380
 Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（２－フルオロ－４－メチル－５－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの調製
Figure 2024026363000381
フラスコ内に、ＤＭＥ（３ｍＬ）、および水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（１１５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および炭酸ナトリウム（１１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素気体でパージし、マイクロ波反応器内で、１２０℃で２５分間加熱した。反応物を、セライトのパッドを介してＭｅＯＨで濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（２－フルオロ－４－メチル－５－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの代わりに、手順３または３４に列挙された化合物を使用した、および／または
・ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートの代わりに、手順９に列挙された化合物を使用した：
Figure 2024026363000382
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シクロプロピル－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000383
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シクロプロピル－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３，５，５－テトラメチルピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000384
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シクロプロピル－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000385
 ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（３－イソプロピル－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000386
 ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［
２．４］ヘプタン－５－イル）シクロブチル）－６－（３－イソプロピル－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000387
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－シクロプロピル－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000388
 ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（３－イソプロピル－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000389
 ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－６－（３－シクロプロピル－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000390
 ｔｅｒｔ－ブチル６－（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－４－（（４－メチル－３－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
Figure 2024026363000391
 ｔｅｒｔ－ブチル１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（３－イソプロピル－４－（３－（メトキシカルボニル）－４－メチルフェノキシ）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート
手順２２：反応スキームＩＶによる式（１８）の化合物の調製
Figure 2024026363000392
 Ａ．４－フルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの調製
Figure 2024026363000393
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（２－フルオロ－４－メチル－５－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ジオキサン（０．５ｍＬ）中４Ｎ ＨＣｌを加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、４－フルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを得た。
ｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（（２－フルオロ－４－メチル－５－（メチルカルバモイル）フェニル）アミノ）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－１’－カ
ルボキシレートの代わりに、手順１８、２０、または２１に列挙された化合物を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2024026363000394
 ５－（（３－シクロプロピル－６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000395
 ５－（（３－シクロプロピル－６－（２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３，５，５－テトラメチルピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000396
 ５－（（３－シクロプロピル－６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000397
 ５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000398
 ５－（（３－シクロプロピル－６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000399
 ５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000400
 ５－（（３－イソプロピル－６－（２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000401
 ５－（（３－シクロプロピル－６－（２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000402
 ５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000403
 ５－（（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000404
 ５－（（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６－（２－オキソ－１－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000405
 ５－（（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６－（１－（（１ｓ，３Ｒ）－３－（１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド
Figure 2024026363000406
 ４－フルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミド
Figure 2024026363000407
 Ｎ－エチル－４－フルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド
Figure 2024026363000408
 メチル５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルベンゾエート
手順２３：反応スキームＩＶによる式Ｉの化合物の調製
Figure 2024026363000409
 Ａ．５－（（６－（１’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（実施例１４６）の調製
Figure 2024026363000410
５－（（３－イソプロピル－６－（２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（０．１０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸（０．０２４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．０８７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ中０．０１％ＴＦＡ／水中０．０１％ＴＦＡ）で精製して、５－（（６－（１’－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロパノイル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・５－（（３－イソプロピル－６－（２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの代わりに、手順２２に列挙された化合物を使用した、および／または
・２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸の代わりに、市販のカルボン酸、または当技術分野で公知の方法で作製することができるカルボン酸、例えば、（Ｒ）－２－ヒドロキシプロパン酸、３－ヒドロキシビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸、１－メチルシクロブタン－１－カルボン酸、および１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸を使用した：
Figure 2024026363000411
Figure 2024026363000412
 Ｂ．５－（（３－イソプロピル－６－（１’－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（実施例１５２）の調製
Figure 2024026363000413
５－（（３－イソプロピル－６－（２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（０．１１ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（０．０２３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、およびホスホン酸プロピル無水物（Ｔ３Ｐ）のＥｔＯＡｃ
（０．１４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）中５０％溶液を加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、シリカクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ中１０％ＮＨ４ＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、これに続いて逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ中０．０１％ＴＦＡ／水中０．０１％ＴＦＡ）で精製して、５－（（３－イソプロピル－６－（１’－（１－メチルシクロプロパン－１－カルボニル）－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・５－（（３－イソプロピル－６－（２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの代わりに、手順２２に列挙された化合物を使用した、および／または
・２－ヒドロキシ－２－メチルプロパン酸の代わりに、市販のカルボン酸、または当技術分野で公知の方法で作製することができるカルボン酸、例えば、１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸、オキセタン－３－カルボン酸、３－フルオロビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸、シクロブタンカルボン酸、およびビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸を使用した：
Figure 2024026363000414
Figure 2024026363000415
 手順２４：反応スキームＩＶによる式Ｉの化合物の調製
Figure 2024026363000416
 Ａ．５－（（６－（１’－アセチル－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（実施例１５７）の調製
Figure 2024026363000417
５－（（３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－６－（１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４
－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中混合物に、無水酢酸（０．０１ｍｌ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して、逆相ＨＰＬＣで精製して、５－（（６－（１’－アセチル－１－（（１Ｓ，３Ｒ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－（（Ｓ）－ｓｅｃ－ブチル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを生成した。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・５－（（３－イソプロピル－６－（２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの代わりに、手順２２に列挙された化合物を使用した、および／または
・無水酢酸の代わりに、塩化アルキルスルホニル、例えば、塩化シクロプロパンスルホニルおよび塩化メタンスルホニルを使用した：
Figure 2024026363000418
Figure 2024026363000419
Figure 2024026363000420
Figure 2024026363000421
Figure 2024026363000422
 メチル５－（（６－（１’－アセチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンゾエート
Figure 2024026363000423
 メチル５－（（６－（１’－アセチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルベンゾエート
手順２５：反応スキームＩＶによる式Ｉの化合物の調製
Figure 2024026363000424
 Ａ．４－フルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－イル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（実施例１７０）の調製
Figure 2024026363000425
４－フルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（７０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および３－オキセタノン（２１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）中混合物に、塩化亜鉛（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を密閉し、５０℃で１６時間加熱し、次いで冷却し、重炭酸ナトリウム飽和水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣで精製して、４－フルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－（オキセタン－３－イル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・４－フルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの代わりに、５－（（３－シクロプロピル－６－（２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロ
ブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを使用した、および／または
・４－フルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの代わりに、Ｎ－エチル－４－フルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドおよび４－フルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを使用した、および／または
・４－フルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミド：
Figure 2024026363000426
 手順２６：反応スキームＩＩによる式Ｉの化合物の調製
Figure 2024026363000427
 Ａ．５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸の調製
Figure 2024026363000428
メチル５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンゾエート（４３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４０℃に温め、次いで２日間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮して、５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・ＬｉＯＨの代わりに、ＮａＯＨを使用した、および／または
・メチル５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンゾエートの代わりに、メチル５－（（６－（１’－アセチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロベンゾエートを使用した、および／または
・メチル５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンゾエートの代わりに、メチル５－（（６－（１’－アセチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルベンゾエートを使用した、および／または
・メチル５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンゾエートの代わりに、メチル５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロベンゾエートを使用した：
Figure 2024026363000429
 ５－（（６－（１’－アセチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロ安息香酸
Figure 2024026363000430
 ５－（（６－（１’－アセチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチル安息香酸
Figure 2024026363000431
 ５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロ安息香酸
Ｂ．５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルベンズアミド（実施例１７４）の調製
Figure 2024026363000432
５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸（１．４５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中撹拌溶液に、１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩（３００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（２．５ｍｌ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、出発材料が十分に消費されるまで撹拌した。反応液を水でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ／水）で精製して、５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルベンズアミドを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸の代わりに、５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸を使用した；または
・５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸の代わりに、５－（（６－（１－アセチル－２’－オキソ－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－６’－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸を使用した、または
・５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸の代わりに、５－（（６－（１’－アセチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロ安息香酸を使用した、または
・５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリ
ジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸の代わりに、５－（（６－（１’－アセチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチルピロリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチル安息香酸を使用した、または
・５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチル安息香酸の代わりに、５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，４－ジフルオロ安息香酸を使用した、および
・１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、市販のアミン、例えば、メチルアミン、エチルアミン、およびイソプロピルアミンを使用した：
Figure 2024026363000433
Figure 2024026363000434
 手順２７：反応スキームＩによる式（８）の化合物の調製
Ａ．５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）－２－メチルベンズアミドの調製
Figure 2024026363000435
５－アミノ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸（２００．０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミン（２３５．４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｔ３Ｐ（１．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４８時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－（１－（メトキシメチル）シクロプロピル）－２－メチルベンズアミドを得、これを精製せずに次のステップで使用した。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・１－（メトキシメチル）シクロプロパン－１－アミンの代わりに以下に示されたアミンを使用した、および／または
・５－アミノ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸の代わりに、以下に示された安息香酸を使用した：
Figure 2024026363000436
 イソ－プロピルアミンおよび５－アミノ－２－メチル安息香酸を使用して、５－アミノ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000437
 （Ｒ）－ブタン－２－アミンを使用して、（Ｒ）－５－アミノ－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000438
 （Ｓ）－ブタン－２－アミンを使用して、（Ｓ）－５－アミノ－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000439
 ２－メトキシエタン－１－アミンを使用して、５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000440
 シクロプロパンアミンを使用して、５－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000441
 イソ－プロピルアミンおよび５－アミノ－２－クロロ－４－フルオロ安息香酸を使用して、５－アミノ－２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000442
 シクロ－プロピルアミンおよび５－アミノ－２－メチル安息香酸を使用して、５－アミ
ノ－Ｎ－シクロプロピル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000443
 メチルアミンおよび５－アミノ－２，３－ジメチル安息香酸を使用して、５－アミノ－Ｎ，２，３－トリメチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000444
 メチルアミンおよび５－アミノ－２－クロロ－４－フルオロ安息香酸を使用して、５－アミノ－Ｎ，２，３－トリメチルベンズアミドを調製した
Ｂ．３－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドの調製
Figure 2024026363000445
３－アミノ－４－フルオロ安息香酸（１００．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、ＨＡＴＵ（３６７．６７ｍｇ、０ｍｏｌ）を加え、これに続いて１Ｍ ＴＨＦ（１．９ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）中メチルアミンを加えた。室温で一晩撹拌した後、反応物を水でクエンチし、有機層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、３－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドを得、これを精製せずに次のステップで使用した。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・メチルアミンの代わりに、以下に示されたアミンを使用した、および／または
・３－アミノ－４－フルオロ安息香酸の代わりに、以下に示された安息香酸を使用した：
Figure 2024026363000446
 イソ－プロピルアミンおよび５－アミノ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸を使用して、５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000447
 １－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－アミンおよび５－アミノ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸を使用して、５－アミノ－４－フルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000448
 エチルアミンおよび５－アミノ－２－メチル安息香酸を使用して、５－アミノ－Ｎ－エチル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000449
 オキセタン－３－アミンおよび５－アミノ－２－メチル安息香酸を使用して、５－アミノ－２－メチル－Ｎ－（オキセタン－３－イル）ベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000450
 ２－アミノエタン－１－オールおよび５－アミノ－２－メチル安息香酸を使用して、５－アミノ－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000451
 ２－メトキシエタン－１－アミンおよび５－アミノ－２－メチル安息香酸を使用して、５－アミノ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－メチルベンズアミドを調製した
手順２８：反応スキームＩＩＩによる式Ｉの化合物の調製
Ａ．５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドの調製
Figure 2024026363000452
５－ブロモ－２－メチル安息香酸（０．５０ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７７ｇ）およびイソプロピルアミン（０．４９９ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０１ｍＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で５時間撹拌した。水を反応混合物に加え、得られた沈殿物を濾過で単離し、１Ｎ ＨＣｌの溶液で洗浄して、５－ブロモ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを得た。
以下の修正を加えた同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
・イソプロピルアミンの代わりに、以下に示されたアミンを使用した；および／または
・５－ブロモ－２－メチル安息香酸の代わりに、以下に示された安息香酸を使用した
Figure 2024026363000453
 エチルアミンを使用して、５－ブロモ－Ｎ－エチル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000454
 イソ－ブチルアミンを使用して、５－ブロモ－Ｎ－イソブチル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000455
 ２－メトキシエタン－１－アミンを使用して、５－ブロモ－Ｎ－（２－メトキシエチル）－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000456
 メチルアミンおよび５－ブロモ－２－（トリフルオロメトキシ）安息香酸を使用して、５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000457
 メチルアミンおよび５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸を使用して、５－ブロモ－Ｎ－メチル－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000458
 メチルアミンおよび５－ブロモ－２－シクロプロピル安息香酸を使用して、５－ブロモ－２－シクロプロピル－Ｎ－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000459
 メチルアミンおよび５－ブロモ－２－エチル安息香酸を使用して、５－ブロモ－２－エチル－Ｎ－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000460
 ５－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸を使用して、５－ブロモ－４－フルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000461
 エチルアミンおよび５－ブロモ－４－フルオロ－２－メチル安息香酸を使用して、５－ブロモ－Ｎ－エチル－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した
Figure 2024026363000462
 １－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミンおよび５－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸を使用して、５－ブロモ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した
手順２９：反応スキームＶＩＩによる式（２６）の化合物の調製
Figure 2024026363000463
 Ａ．（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2024026363000464
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オン（１．３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（７．０ｍｌ）中撹拌溶液に、ピペリジン（２．１ｍｌ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ－ＣＮ（１．０ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、次いでさらに１５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに再溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、水で洗浄し、これに続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを生成した。
Ｂ．６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000465
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（３００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、１．０Ｍ ＭｅＭｇＢｒ（２．２ｍｌ、２．２４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、次いでさらに１５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを生成した。
手順３０：反応スキームＶＩＩによる式（２３）の化合物の調製
Figure 2024026363000466
 Ａ．（４－（（３－カルバモイル－４－メチルフェニル）アミノ）－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ボロン酸の調製
Figure 2024026363000467
５－（（６－ブロモ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２６３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・
ＤＣＭ（４２ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン気体をバブリングさせて、得られた懸濁液を脱気し（２分間）、密閉し、次いで９０℃で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮して、（４－（（３－カルバモイル－４－メチルフェニル）アミノ）－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ボロン酸を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
手順３１：反応スキームＶＩＩによる式Ｉの化合物の調製
Figure 2024026363000468
 Ａ．５－（（３－シクロプロピル－６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例１８３）の調製
Figure 2024026363000469
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オン（４０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．０ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．０６ｍｌ、０．１２ｍｍｏｌ）、および（４－（（３－カルバモイル－４－メチルフェニル）アミノ）－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）ボロン酸（１８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。Ａｒ気体をバブリングさせることにより得られた懸濁液を脱気し、密閉し、次いで１２０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）で精製して、５－（（３－シクロプロピル－６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドを生成した。
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジフルオロ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製
した：
Figure 2024026363000470
 手順３２：反応スキームＩに示されている式（１３）の化合物の調製
Figure 2024026363000471
 Ａ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024026363000472
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルアゼチジン－１，３－ジカーボキシレート（１２．５ｇ、５８．１ｍｍｏｌ、市販の）および２－ブロモ－５－クロロアニリン（１０ｇ、４８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍｌ）中撹拌溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ、３４ｍｌ、６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を４０℃で終夜加熱した。出発材料が消費された後、反応混合物を０℃に冷却して、次いで水でク
エンチした。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレートを得た。
Ｂ．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）（４－メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024026363000473
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２００ｍｌ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１０．６ｇ、７７ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＣｌ（３．８３ｍｌ、２８．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を８５℃に温め、終夜撹拌した。次いで、得られた懸濁液を冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）（４－メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレートを生成した。
Ｃ．ｔｅｒｔ－ブチル６’－クロロ－１’－（４－メトキシベンジル）－２’－オキソスピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－１－カルボキシレートの調製
Figure 2024026363000474
ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－ブロモ－５－クロロフェニル）（４－メトキシベンジル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＣｙ３（０．１６５ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１３２ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔブトキシド（３．３９ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。アルゴン気体を３分間バブリングさせることにより得られた混合物を脱気した。反応容器を密閉し、８０℃で１５分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ３で脱水し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６’－クロロ－１’－（４－メトキシベンジル）－２’－オキソスピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－１－カルボキシレートを得、これをさら
に精製することなく次のステップで使用した。
Ｄ．６’－クロロ－１’－（４－メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オンの調製
Figure 2024026363000475
ｔｅｒｔ－ブチル６’－クロロ－１’－（４－メトキシベンジル）－２’－オキソスピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－１－カルボキシレート（５．０５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中撹拌溶液に、ジオキサン（１４．７ｍｌ、５８．９ｍｍｏｌ）中４Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。得られた残渣を最小量のＤＣＭで再溶解し、次いで撹拌しながらＥｔ２Ｏを加えた。懸濁液をさらに３０分間撹拌し、濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、脱水して、６’－クロロ－１’－（４－メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オンを得た。
Ｅ．１－アセチル－６’－クロロ－１’－（４－メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オンの調製
Figure 2024026363000476
６’－クロロ－１’－（４－メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オン（２．２３ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中撹拌溶液に、無水酢酸（０．８６６ｍｌ、９．１６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．５１ｍｌ、６１．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、１－アセチル－６’－クロロ－１’－（４－メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オンを得た。
Ｆ．１－アセチル－６’－クロロスピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オンの調製
Figure 2024026363000477
１－アセチル－６’－クロロ－１’－（４－メトキシベンジル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オン（０．７ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中撹拌溶液に、ＴｆＯＨ（０．８３５ｍｌ、９．４４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（７．２２ｍｌ、９４．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで溶解した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で精製して、１－アセチル－６’－クロロスピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オンを得た。
Ｇ．１－アセチル－６’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オンの調製
Figure 2024026363000478
１－アセチル－６’－クロロスピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オン（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のジオキサン中撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．０６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４１１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、およびキサントホス（１００ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン気体を５分間バブリングさせることにより得られた懸濁液を脱気した。反応容器を密閉し、次いで１００℃で終夜加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮して、１－アセチル－６’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オンを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
Ｈ．１－アセチル－１’－（３－オキソシクロブチル）－６’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オンの調製
Figure 2024026363000479
１－アセチル－６’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラ
ン－２－イル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オン（０．４７８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ブロモシクロブタノン（０．４９５ｍｌ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．９６４ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を５０℃に温め、終夜撹拌した。すべての出発材料が消費された後、反応混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、これに続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮して、１－アセチル－１’－（３－オキソシクロブチル）－６’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オンを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。Ｉ．１－アセチル－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オンの調製
Figure 2024026363000480
１－アセチル－１’－（３－オキソシクロブチル）－６’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オン（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．９６ｍｌ、９．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中溶液に、酢酸、ＡＣＳ試薬（０．８８ｍｌ、１４．６２ｍｍｏｌ）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．５５ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、１－アセチル－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オンを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
手順３３：反応スキームＶＩによる式（２７）の化合物の調製
Figure 2024026363000481
 Ａ．５－（（６－（１－アセチル－２’－オキソ－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－６’－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸の調製
Figure 2024026363000482
密閉チューブ内の１－アセチル－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６’－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－２’－オン（０．５ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２０．５１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（３．６５ｍｌ）およびＤＭＥ（１０ｍｌ）を加えた。混合物を９０℃で１時間加熱した後、混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。得られた混合物に、クエン酸を加えて、ｐＨを約６に調整した。有機層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％ＭｅＯＨ）で精製して、５－（（６－（１－アセチル－２’－オキソ－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［アゼチジン－３，３’－インドリン］－６’－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸を生成した。
手順３４：反応スキームＩに示されている式（９）の化合物の調製
Figure 2024026363000483
 Ａ．メチル５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルベンゾエートの調製
Figure 2024026363000484
６－ブロモ－４－フルオロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジ
ン（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびメチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾエートのＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、炭酸セシウム（５６８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で１時間撹拌した後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製して、メチル５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルベンゾエートを得た。
６－ブロモ－４－フルオロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンおよび炭酸セシウムの代わりに、６－ブロモ－３－シクロプロピル－４－フルオロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンおよび炭酸カリウムをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2024026363000485
 メチル５－（（６－ブロモ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルベンゾエート
６－ブロモ－４－フルオロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、メチル５－ヒドロキシ－２－メチルベンゾエート、および炭酸セシウムの代わりに、６－ブロモ－３－シクロプロピル－４－フルオロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン、５－ヒドロキシ－２－メチルベンズアミド、および炭酸カリウムをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した：
Figure 2024026363000486
 ５－（（６－ブロモ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルベンズアミド
Ｂ．５－（（６－ブロモ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチル安息香酸の調製
Figure 2024026363000487
バイアル内に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）／水（５ｍＬ）中のメチル５－（（６－ブロモ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチルベンゾエート（７８４．４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）および水酸化リチウム（８１８ｍｇ、２０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を６０℃で１６時間加熱し、室温に冷却し、濃縮し、精製せずに次のステップで使用した。
Ｃ．５－（（６－ブロモ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの調製
Figure 2024026363000488
バイアル内に、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の５－（（６－ブロモ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－２－メチル安息香酸（７６９ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（６６８ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ジエチルイソプロピルアミン（４．２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３７７４ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＤＣＭ～１００％ＭｅＯＨ）で精製して、５－（（６－ブロモ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドを得た。
手順３５：反応スキームＩによる式（１３）の化合物の調製
Figure 2024026363000489
 Ａ．３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリンの調製
Figure 2024026363000490
２０ｍＬバイアル内に、トルエン（５ｍｌ）中の３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（４９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を入れた。これに、トルエン（５６３．２５μｌ、２．８９ｍｍｏｌ）中のＲｅｄ－Ａｌ６０％重量を加えた。混合物を８５℃で２時間加熱し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。これに、Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
手順３６：反応スキームＩによる式（１３）の化合物の調製
Figure 2024026363000491
 Ａ．１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンズヒドリルアミノ）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000492
３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（１０ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンアミン（９．７ｍｌ、５６．３ｍｍｏｌ）、および酢酸（４．８７ｍｌ、８４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍｌ）中撹拌溶液に、Ｎａ（ＯＡｃ）３（８．９ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を終夜撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物を濾過し、次いで水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、次いで濃縮して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンズヒドリルアミノ）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
Ｂ．１－（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000493
Ｐａｒｒビン内の１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ベンズヒドリルアミノ）シクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（２３．２ｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、３．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ビンをＰａｒｒシェーカーに付け、Ｈ２（４０ｐｓｉ）を投入し、終夜振盪した。得られた懸濁液を、セライトを介して濾過し、次いで濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で再溶解し、撹拌しながら４Ｎ ＨＣｌ（ジオキサン、２８．２ｍｌ、１１２．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。３０分後、残渣を濾過し、脱水して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを得た。
Ｃ．Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチル－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－１－イル）シクロブチル）ピバルアミドの調製
Figure 2024026363000494
１－（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノシクロブチル）－３，３－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（２．９ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．８ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に、１０分間にわたり塩化ピバロイルを滴下添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をシリカゲルカラムに充填し、精製して（１００％ヘキサン～ヘキサン中６０％ＥｔＯＡｃ）、Ｎ－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３，３－ジメチル－２－オキソ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－１－イル）シクロブチル）ピバルアミドを得た。
手順３７：反応スキームＩＩおよびＩＶによる式（１４）の化合物の調製
Figure 2024026363000495
 Ａ．６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－ピバロイルスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンの調製
Figure 2024026363000496
６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オン（０．０９２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中懸濁液に、トリエチルアミン（０．２３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いて塩化ピバロイル（０．０３ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、６－（４－クロロ－３－シクロプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１’－ピバロイルスピロ［インドリン－３，４’－ピペリジン］－２－オンを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
手順３８：５－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸の調製
Figure 2024026363000497
テトラメチルピペリジン（２．６７ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、０℃でｎ－ブチルリチウム（６．６０ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を着実に滴下添加した。混合物を１５分間撹拌した。次いで混合物を３－ブロモ－４，５－ジフルオロ安
息香酸（１．５０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、－７８℃で滴下添加した。得られた反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、これに続いてヨードメタン（１．９７ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏでクエンチし、２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、さらに精製することなく次のステップで使用した。
手順３９：５－アミノ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの調製
Figure 2024026363000498
バイアル内に、ジオキサン（２ｍＬ）中５－ブロモ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．０５５ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をアルゴンで脱気し、９０℃で１８時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を水の中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。生成したイミン中間体をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、これに続いて水（１．１ｍｌ）中２Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。得られた残渣に、酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。層を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中０．５％ＮＥｔ３）で精製して、５－アミノ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを得た。
キラル分割
１．５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの異性体の分離
Figure 2024026363000499
５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－６－イル）－３
－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（実施例１０４）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ＳＦＣ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍカラム上、３５％ＭｅＯＨ（１０ｍＭ ＮＨ３で変性）／ＣＯ２中、６０ｍＬ／分で分離して、２つの単一異性体を得た：
Figure 2024026363000500
Figure 2024026363000501
 ２．５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミドの異性体の分離
Figure 2024026363000502
５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（ジフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ，２－ジメチルベンズアミド（実施例１０５）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ＳＦＣ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍカラム上、３５％ＭｅＯＨ（１０ｍＭ ＮＨ３で変性）／ＣＯ２中、６０ｍＬ／分で分離して、２つの単一異性体を得た：
Figure 2024026363000503
Figure 2024026363000504
 ３．Ｎ－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドの異性体の分離
Figure 2024026363000505
Ｎ－（１，１－ジフルオロプロパン－２－イル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例２１）を、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ
ＳＦＣ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍカラム上、５０％ＭｅＯＨ－ＮＨ３中、６０ｍＬ／分で分離して、２つの単一異性体を得た：
Figure 2024026363000506
Figure 2024026363000507
 手順４０：反応スキームＶＩＩＩによる式１の化合物の調製
Figure 2024026363000508
 Ａ．６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの調製
Figure 2024026363000509
丸底フラスコ内に、アセトニトリル（１４０ｍＬ）中の市販の６－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（１５ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３ｇ、９３ｍｍｏｌ）を窒素下で入れた。これに、３－ブロモシクロブタノン（６．８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。室温で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた固体に、アセトニトリルを加えた。混合物を３０分間撹拌した後、沈殿物を濾過して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを得た。
同様の手順を使用して以下の化合物を調製した。
３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］
ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－オン
Figure 2024026363000510
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－オンを調製した。
６’－ブロモ－１’－（３－オキソシクロブチル）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン
Figure 2024026363000511
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６’－ブロモ－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６’－ブロモ－１’－（３－オキソシクロブチル）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンを調製した。
６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000512
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，
３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000513
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンを調製した。
６’－ブロモ－１’－（３－オキソシクロブチル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
Figure 2024026363000514
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６’－ブロモスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６’－ブロモ－１’－（３－オキソシクロブチル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンを調製した。Ｂ．（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2024026363000515
丸底フラスコ内に、酢酸（１１０ｍＬ）中６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（２０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を入れた。これに、ピペリジン（７．７ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ－ＣＮ（１６ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。次いでこれを濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。固体をＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－
２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを得た。
同様の手順を使用して以下の化合物を調製した。
（ｉ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000516
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｉｉ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－モルホリノシクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000517
ピペリジンの代わりに、モルホリンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－モルホリノシクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｉｉｉ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６’－ブロモ－２’－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000518
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６’－ブロモ－１’－（３－オキソシクロブチル）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６’－ブロモ－２’－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｉｖ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000519
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
Ｃ．（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（１，４－オキサゼパン－４－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2024026363000520
２０ｍＬバイアル内に、ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－
（３－オキソシクロブチル）ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、１，４－オキサゼパン塩酸塩（０．５３ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（１．９ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で５分間撹拌した後、混合物を０℃に冷却し、これに続いて、ＴＭＳ－ＣＮ（０．８１ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトのパッドを介して濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（１，４－オキサゼパン－４－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを得た。
同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
（ｉ）（１ｓ，３ｓ）－１－（６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000521
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－１－（６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｉｉ）（１ｓ，３ｓ）－１－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000522
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－１－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｉｉｉ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000523
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、５－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｉｖ）（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000524
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｖ）（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000525
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シク
ロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｖｉ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（２，２－ジメチルモルホリノ）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000526
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、２，２－ジメチルモルホリン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（２，２－ジメチルモルホリノ）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｖｉｉ）（１ｓ，３Ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000527
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、ヘキサヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３Ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｖｉｉｉ）（１ｓ，３ｓ）－１－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000528
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－１－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｉｘ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000529
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｘ）（１ｓ，３ｓ）－１－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000530
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－１－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｘｉ）（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000531
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｘｉｉ）（１ｓ，３ｓ）－１－（アゼパン－１－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000532
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、アゼパンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－１－（アゼパン－１－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｘｉｉｉ）（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000533
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、３－アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｘｉｖ）（１ｓ，３Ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000534
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、（Ｒ）－３－フルオロピペリジンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３Ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｘｖ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（４－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000535
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、４－フルオロピペリジンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（４－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｘｖｉ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（４－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000536
１，４－オキサゼパン塩酸塩の代わりに、（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（４－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｘｖｉｉ）（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒ
ドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000537
１，４－オキサゼパン塩酸塩および６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩および６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｘｖｉｉｉ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000538
１，４－オキサゼパン塩酸塩および６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、５－アザスピロ［２．５］オクタン塩酸塩および６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｘｉｘ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000539
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｘｘ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６’－ブロモ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000540
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６’－ブロモ－１’－（３－オキソシクロブチル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６’－ブロモ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
（ｘｘｉ）（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（８－ヒドロキシ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル
Figure 2024026363000541
室温で１，４－オキサゼパン塩酸塩を用いる代わりに、４０℃で５－アザスピロ［２．５］オクタン－８－オール塩酸塩を用いて、反応を行ったことを除いて、同様の手順を使
用して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（８－ヒドロキシ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを調製した。
Ｄ．（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（８－フルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2024026363000542
２５ｍＬフラスコ内に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（８－ヒドロキシ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブタンカルボニトリル（０．１６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を入れた。この混合物に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．０９０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した後、これを飽和Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（８－フルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを得た。
Ｅ．６’－ブロモ－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンの調製
Figure 2024026363000543
２５０ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の市販の６－ブロモ－１，３－ジヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（１．４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を－７８℃に冷却し、これにｎ－ＢｕＬｉ（４．７ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、２．５Ｍ）の溶液を滴下添加した。得られた反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。次いで、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６’－ブロモ－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンを得た。
Ｆ．６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの調製
Figure 2024026363000544
丸底、一口、５００ｍＬフラスコ内に、窒素下で、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（５．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＡｇＯＴｆ（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で１０分間撹拌し、次いでこれを－７８℃に冷却した。これにＭｅＭｇＢｒ（１２ｍＬ、エーテル中３．０Ｍ）を滴下添加した。次いで、これを直ちに－１０℃に温めた。－１０℃で１５分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌおよび飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを生成した。
同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
（ｉ）６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン
Figure 2024026363000545
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンを調製した。
（ｉｉ）６－ブロモ－１－（（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000546
ＭｅＭｇＢｒの代わりに、ＥｔＭｇＢｒを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－１－（（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｉｉｉ）６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000547
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（１，４－オキサゼパン－４－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｉｖ）６’－ブロモ－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オン
Figure 2024026363000548
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６’－ブロモ－２’－オキソ－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，
２－ｂ］ピリジン］－１’（２’Ｈ）－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６’－ブロモ－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンを調製した。
（ｖ）１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000549
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－１－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｖｉ）６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000550
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｖｉｉ）６－ブロモ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－フルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000551
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（８－フルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－フルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｖｉｉｉ）１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000552
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｉｘ）１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000553
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘ）６－ブロモ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２－ジメチルモルホリノ）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000554
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（２，２－ジメチルモルホリノ）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２－ジメチルモルホリノ）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｉ）６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000555
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３Ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｉｉ）１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000556
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－１－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｉｉｉ）６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－モルホリノシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000557
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－モルホリノシクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－モルホリノシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｉｖ）６－ブロモ－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000558
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３Ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｖ）６－ブロモ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000559
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（４－フルオロピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｖｉ）１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000560
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｖｉｉ）１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000561
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－１－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒ
ドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｖｉｉｉ）１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000562
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－１－（６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｉｘ）６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000563
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｘ）１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000564
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－１－（アゼパン－１－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｘｉ）１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000565
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｘｉｉ）１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000566
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３Ｓ）－１－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｘｉｉｉ）１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000567
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－１－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｘｉｖ）６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000568
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２
Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｘｖ）６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000569
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
（ｘｘｖｉ）６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オン
Figure 2024026363000570
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを調製した。
（ｘｘｖｉｉ）６’－ブロモ－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オン
Figure 2024026363000571
（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの代わりに、（１ｓ，３ｓ）－３－（６’－ブロモ－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－１’－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６’－ブロモ－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンを調製した。
Ｇ．６－ブロモ－４－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000572
丸底、一口、１００ｍＬフラスコ内に、ＭｅＯＨ（１７ｍＬ）中のメチル６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－インドリン－４－カルボキシレート（２．６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を入れた。これにＮａＢＨ４（３．４ｇ、８８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で１８時間加熱した。次いで、これを室温に冷却し、濃縮し、ＤＣＭおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、精製せずに次のステップで使用した。
Ｈ．６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－４－カルボアルデヒドの調製
Figure 2024026363000573
丸底、一口、１００ｍＬフラスコ内に、ＤＣＭ（２６ｍＬ）中の６－ブロモ－４－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチル－インドリン－２－オン（１．８ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を入れた。これに、デスマーチンペルヨージナン（４．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、これをＤＣＭで抽出し、合わせた
有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、精製せずに次のステップで使用した。
Ｉ．６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000574
丸底、一口、１００ｍＬフラスコ内に、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－インドリン－４－カルボアルデヒド（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を入れた。これにＤｅｏｘｏ－Ｆｌｕｏｒ”溶液（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、これをＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃ、次いで１００％ＤＣＭ～１００％ＭｅＯＨ）を使用して精製して、６－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－３，３－ジメチルインドリン－２－オンを得た。
Ｊ．ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－２－クロロ－３，４－ジフルオロベンゾエートの調製
Figure 2024026363000575
１０００ｍＬ、丸底、一口フラスコ内に、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１０．７ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を－７８℃に冷却し、これにｎ－ＢｕＬｉ（２５ｍＬ、６３ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。得られた反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌した。これに３－ブロモ－４，５－ジフルオロ安息香酸（６．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を－７８℃で滴下添加した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、この後、５０ｍＬのＴＨＦ中のヘキサクロロエタン（３０．０ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。これをＨ２Ｏでクエンチし、濃縮し、Ｈ２Ｏに再溶解し、ヘキサンで洗浄した。水層を濃ＨＣｌで酸性化した。固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃに溶解し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に再溶解した。これにＢｏｃ２Ｏ（１２．２ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６２０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ～ヘキサン中２５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－２－クロロ－３，４－ジフルオロベンゾエートを得た。
Ｋ．５－アミノ－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸塩酸塩の調製
Figure 2024026363000576
５００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－２－クロロ－３，４－ジフルオロベンゾエート（４．７５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６６４ｍｇ、０．７２５ｍｍｏｌ）、キサントホス（８３９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７．０９ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃＮＨ２（２．０４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を、窒素でパージし、１００℃で１８時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、セライトのパッドを介して濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。シリカカラム（ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃ～１００％ＥｔＯＡｃ）を介して残渣を洗浄し、濃縮し、ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。これにＨＣｌ（７３．０ｍＬ、２８９ｍｍｏｌ、ジオキサン中４．０Ｍ）を加え、得られた混合物を５５℃で５時間撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過によって収集して、５－アミノ－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸塩酸塩を得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。
Ｌ．５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸の調製
Figure 2024026363000577
還流冷却器を備えた２５０ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ＤＭＦ（１７ｍＬ）中５－アミノ－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸塩酸塩（４．１０ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、これにＮａＨ（２．６７ｇ、６７．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を加えた。得られた混合物を０℃で５分間撹拌し、これに続いて６－ブロモ－４－クロロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（５．０７ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した後、これを室温に冷却し、クエン酸の水溶液で、クエンチした。沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で脱水して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸を得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。
同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
（ｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロ安息香酸
Figure 2024026363000578
５－アミノ－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸塩酸塩の代わりに、市販の５－アミノ－２－クロロ－４－フルオロ安息香酸を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロ安息香酸を調製した。
（ｉｉ）３－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ安息香酸
Figure 2024026363000579
５－アミノ－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸塩酸塩の代わりに、市販の３－アミノ－４－フルオロ安息香酸を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、３－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ安息香酸を調製した。
Ｍ．５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドの調製
Figure 2024026363000580
２５０ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸（１．５０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩（０．７２５ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（２．３０ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）を入れた。これにＮ（ｉＰｒ）２Ｅｔ（２．９３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた混合物を６０℃で１時間撹
拌した。混合物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、次いでＥｔ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥させて、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。
同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
（ｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロベンズアミド
Figure 2024026363000581
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸の代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロ安息香酸を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロベンズアミドを調製した。
（ｉｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド
Figure 2024026363000582
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸の代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｉｉｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリ
ジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルベンズアミド
Figure 2024026363000583
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸および１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸および１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｉｖ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド
Figure 2024026363000584
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸および１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸および２，２－ジフルオロエタン－１－アミンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｖ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミド
Figure 2024026363000585
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸および１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸およびプロパン－２－アミンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｖｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド
Figure 2024026363000586
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸および１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸およびシクロプロパンアミンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｖｉｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド
Figure 2024026363000587
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸および１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸およびエチルアミンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｖｉｉｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド
Figure 2024026363000588
１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、市販の１－（トリフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを調製した。
（ｉｘ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド
Figure 2024026363000589
１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを調製した。
（ｘ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 2024026363000590
１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、２，２－ジフルオロエタン－１－アミン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 2024026363000591
１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、シクロプロパンアミン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｉｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミド
Figure 2024026363000592
１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、エチルアミン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ
－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｉｉｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure 2024026363000593
１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、メチルアミン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｉｖ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド
Figure 2024026363000594
１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、イソプロピルアミン塩酸塩を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドを調製した。
（ｘｖ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド
Figure 2024026363000595
１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩および５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸の代わりに、２，２－ジフルオロエタン－１－アミン塩酸塩および５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸をそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｖｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド
Figure 2024026363000596
１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩および５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸の代わりに、エチルアミン塩酸塩および５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチル安息香酸をそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｖｉｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロベンズアミド
Figure 2024026363000597
１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩および５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸の代わりに、２，２－ジフルオロエタン－１－アミン塩酸塩および５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロ安息香酸をそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２
－ジフルオロエチル）－４－フルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｖｉｉｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド
Figure 2024026363000598
１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩および５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸の代わりに、エチルアミン塩酸塩および５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロ安息香酸をそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｉｘ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド
Figure 2024026363000599
１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩および５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸の代わりに、１－（フルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩および５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロ安息香酸をそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを調製した。
（ｘｘ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－３－メチルベンズアミド
Figure 2024026363000600
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸の代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－３－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２，３，４－トリフルオロベンズアミド
Figure 2024026363000601
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸の代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，３，４－トリフルオロ安息香酸を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２，３，４－トリフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－２，３，４－トリフルオロベンズアミド
Figure 2024026363000602
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸および１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，３，４－トリフルオロ安息香酸およびエチルアミン塩酸塩をそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－２，３，４－トリフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉｉｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２，３，４－トリフルオロベンズアミド
Figure 2024026363000603
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸および１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，３，４－トリフルオロ安息香酸および２，２－ジフルオロエタン－１－アミン塩酸塩をそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２，３，４－トリフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉｖ）３－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロベンズアミド
Figure 2024026363000604
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸の代わりに、３－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ安息香酸を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、３－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｖ）３－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド
Figure 2024026363000605
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸および１－（ジフルオロメチル）シクロプロパン－１－アミン塩酸塩の代わりに、３－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ安息香酸およびエチルアミンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、３－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｖｉ）３－ブロモ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４，５－ジフルオロベンズアミド
Figure 2024026363000606
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ安息香酸の代わりに、３－ブロモ－４，５－ジフルオロ安息香酸を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、３－ブロ
モ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４，５－ジフルオロベンズアミドを調製した。
Ｎ．５－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸の調製
Figure 2024026363000607
１Ｌ、丸底、一口フラスコ内に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチルピペリジン（１０．７ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を入れた。溶液を窒素雰囲気下、０℃で冷却し、これにｎ－ＢｕＬｉ（２４．３ｍＬ、６０．８ｍｍｏｌ、ヘキサン中２．５Ｍ）を滴下添加した。０℃で１５分間撹拌した後、これを窒素雰囲気下、－７８℃で３－ブロモ－４，５－ジフルオロ安息香酸（６．００ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中撹拌溶液に滴下添加した。混合物を－７８℃３０分間撹拌した。この溶液にヨードメタン（７．８９ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下添加した。得られた反応混合物をゆっくりと室温に温め、１８時間撹拌した。これをＨ２Ｏでクエンチし、２Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下で濃縮して、５－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸を生成し、これをさらに精製することなくその後の反応に使用した。
Ｏ．ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエートの調製
Figure 2024026363000608
２５０ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ＤＣＭ（４０ｍＬ）およびｔ－ＢｕＯＨ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸（５．００ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）および４－（ジメチルアミノ）ピリジン（７３０ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ）を入れた。これに二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．６９ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した後、これを真空下で濃縮した。得られた粗生成物をＥｔＯＡｃに溶解し、１０％水性クエン酸およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～ヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエートを生成した。
Ｐ．ｔｅｒｔ－ブチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエートの調製
Figure 2024026363000609
封管内に、ジオキサン（６７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－ブロモ－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエート（４．８６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルカルバメート（７．４２ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３・ＣＨＣｌ３（７２４ｍｇ、７９１ｕｍｏｌ）、キサントホス（９１６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（７．７３ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を窒素でパージし、１００℃で３時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエートを生成した。
Ｑ．５－アミノ－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸の調製
Figure 2024026363000610
１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンゾエート（３．２９ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を入れた。これにＨＣｌ（２４．０ｍＬ、９６．０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、得られた反応混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで、これを０℃に冷却し、沈殿物を濾過によって収集し、冷たいジオキサンで洗浄して、５－アミノ－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸塩酸塩を生成した。この化合物をさらに精製することなく使用した。
Ｒ．２－クロロ－４－フルオロ－３－メチル－５－ニトロ安息香酸の調製
Figure 2024026363000611
１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、濃硫酸（２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を入れた。これに６９％ＨＮＯ３（０．６９ｍＬ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を室温に温め、３時間撹拌した。次いで、これを３００ｍＬの氷水を含有するフラスコに注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、乾燥させて、２－クロロ－４－フルオロ－３－メチル－５－ニトロ安息香酸を得た。
Ｓ．５－アミノ－２－クロロ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸の調製
Figure 2024026363000612
１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロ－４－フルオロ－３－メチル－５－ニトロ安息香酸（１．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）および１０重量％Ｐｄ／Ｃ（０．２２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＮ２で１０分間パージし、Ｈ２でパージし、次いでＨ２を充填したバルーンを投入した。これにジオキサン（２．２ｍＬ、４Ｍ）中ＨＣｌを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ＭｅＯＨで可溶化し、セライトのパッドを介して濾過し、濃縮し、ジオキサン中に再懸濁した。得られた固体を濾過によって収集して、５－アミノ－２－クロロ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸を得た。
Ｔ．５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸の調製
Figure 2024026363000613
還流冷却器を備えた１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ＮＭＰ（１２ｍＬ）中の５－アミノ－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸塩酸塩（１．１７ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を０℃に冷却し、これにＮａＨ（０．８３７ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散液）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、これに続いて６－ブロモ－４－フルオロ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン（１．６２ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した後、これを室温に冷却し、クエン酸の水溶液でクエンチした。沈殿物を濾過によって収集し、Ｈ２Ｏで洗浄し、真空下で乾燥して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸を得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。
同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
（ｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸
Figure 2024026363000614
５－アミノ－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸の代わりに、５－アミノ－２－クロロ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロ－３－メチル安息香酸を調製した。
（ｉｉ）５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，３，４－トリフルオロ安息香酸
Figure 2024026363000615
５－アミノ－３，４－ジフルオロ－２－メチル安息香酸の代わりに、５－アミノ－２，３，４－トリフルオロ安息香酸を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，３，４－トリフルオロ安息香酸を調製した。
Ｕ．Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例１８５）の調製
Figure 2024026363000616
マイクロ波バイアル内に、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９３．２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３５．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（９０．１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を超音波処理し、Ｎ２で脱気し、マイクロ波反応器内に入れ、１５０℃で４５分間加熱し、室温に冷却した。この混合物に、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（１５７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．３１ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波反応器内に入れ、１２５℃で２５分間加熱し、室温に冷却した。次いで、これをフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％ＭｅＯＨ）で精製し、これに続いて逆相クロマトグラフィー（水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）で精製し、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，
４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを得た。
同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
（ｉ）５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルベンズアミド（実施例１８６）
Figure 2024026363000617
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｉｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－フルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例１８７）
Figure 2024026363000618
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジ
ン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－フルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－フルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｉｉｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２－ジメチルモルホリノ）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例１８８）
Figure 2024026363000619
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２－ジメチルモルホリノ）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２，２－ジメチルモルホリノ）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｉｖ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例１８９）
Figure 2024026363000620
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（（３ａＲ，６ａＳ）－テトラヒドロ－１Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピロール－５（３Ｈ）－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｖ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例１９０）
Figure 2024026363000621
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－３－メチルシク
ロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
キラル分割：５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの異性体の分離。
Figure 2024026363000622
５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（６－オキサ－２－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－２－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドをＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ＳＦＣ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍカラム上、３５％ＭｅＯＨ（１０ｍＭ ＮＨ３で変性）／ＣＯ２中、６０ｍＬ／分で分離して、２つの単一の異性体を得、これらを逆相クロマトグラフィー（水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）でさらに精製した：
Figure 2024026363000623
 （ｖｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジ
メチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例１９３）
Figure 2024026363000624
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｖｉｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例１９４）
Figure 2024026363000625
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３
－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｖｉｉｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例１９５）
Figure 2024026363000626
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｉｘ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例１９６）
Figure 2024026363000627
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例１９７）
Figure 2024026363000628
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（４－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピ
ロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｉ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例１９８）
Figure 2024026363000629
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｉｉ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－モルホリノシクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例１９９）
Figure 2024026363000630
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－モルホリノシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－モルホリノシクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｉｉｉ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（実施例２００）
Figure 2024026363000631
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）
－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミドを調製した。
（ｘｉｖ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（実施例２０１）
Figure 2024026363000632
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除き、同様の手順（実施例１８５）を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（Ｒ）－３－フルオロピペリジン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミドを調製した。
（ｘｖ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロベンズアミド（実施例２０２）
Figure 2024026363000633
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｖｉ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２０３）
Figure 2024026363000634
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプ
ロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｖｉｉ）２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（実施例２０４）
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを調製した。
（ｘｖｉｉｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２０５）
Figure 2024026363000635
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５
－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｉｘ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－５－（（３－イソプロピル－６－（１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２’－オキソ－１’，２，２’，３，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－６’－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例２０６）
Figure 2024026363000636
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６’－ブロモ－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－５－（（３－イソプロピル－６－（１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２’－オキソ－１’，２，２’，３，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－６’－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドを調製した。（ｘｘ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２０７）
Figure 2024026363000637
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順（実施例１８５）を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２０８）
Figure 2024026363000638
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（１，４－オキサゼパン－４－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル
）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２０９）
Figure 2024026363000639
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉｉｉ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（３－イソプロピル－６－（１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２’－オキソ－１’，２，２’，３，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－６’－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（実施例２１０）
Figure 2024026363000640
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６’－ブロモ－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３，５，６－テトラヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－２’（１’Ｈ）－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（３－イソプロピル－６－（１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２’－オキソ－１’，２，２’，３，５，６－ヘキサヒドロスピロ［ピラン－４，３’－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン］－６’－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉｖ）２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（実施例２１１）
Figure 2024026363000641
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを調製した。
（ｘｘｖ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２１２）
Figure 2024026363000642
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｖｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（１－（（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２１３）
Figure 2024026363000643
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－
ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－１－（（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（１－（（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｖｉｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２１４）
Figure 2024026363000644
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－モルホリノシクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２１５）
Figure 2024026363000645
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－モルホリノシクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（１－（（１ｒ，３ｓ）－３－エチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉｘ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２１６）
Figure 2024026363000646
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除い
て、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘ）Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２１７）
Figure 2024026363000647
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロベンズアミド（実施例２１８）
Figure 2024026363000648
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、３－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｉｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２１９）
Figure 2024026363000649
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｉｉｉ）５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミド（実施例２２０）
Figure 2024026363000650
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピル－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｉｖ）Ｎ－シクロプロピル－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２２１）
Figure 2024026363000651
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－シクロプロピル－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｖ）５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３
－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２２２）
Figure 2024026363000652
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｖｉ）３－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド（実施例２２３）
Figure 2024026363000653
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、３－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、３－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イ
ル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｖｉｉ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２４５）
Figure 2024026363000654
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｖｉｉｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２４６）
Figure 2024026363000655
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－２－オキソ－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｉｘ）６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン
Figure 2024026363000656
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
Ｖ．５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（
ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２２４）の調製
Figure 2024026363000657
封管内に、窒素下で、ジオキサン（１ｍｌ）中の６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－［３－メチル－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）シクロブチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（１０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を入れた。１４０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温にした。これに５－［（６－ブロモ－３－イソプロピル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］－３，４－ジフルオロ－２－メチル－ベンズアミド（１８４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．８９ｍＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１時間加熱し、次いでこれを水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～ＤＣＭ中１００％ＭｅＯＨ）および逆相クロマトグラフィー（水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）で精製して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを得た。
同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
（ｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２２５）
Figure 2024026363000658
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｉｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２２６）
Figure 2024026363000659
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－
ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｉｉｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（実施例２２７）
Figure 2024026363000660
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを調製した。
（ｉｖ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１
－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２２８）
Figure 2024026363000661
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｖ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２２９）
Figure 2024026363000662
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－
３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｖｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２３０）
Figure 2024026363000663
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｖｉｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２３１）
Figure 2024026363000664
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
キラル分離：５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２３１）の異性体の分離
Figure 2024026363000665
５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドをＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ＳＦＣ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍカラム上、３５％ＭｅＯＨ（１０ｍＭ
ＮＨ３で変性）／ＣＯ２中、６０ｍＬ／分で分離して、２つの単一の異性体を得、これらを逆相クロマトグラフィー（水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）でさらに精製した：
Figure 2024026363000666
 （ｖｉｉｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２３４）
Figure 2024026363000667
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｉｘ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２４７）
Figure 2024026363000668
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－［３－メチル－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）シクロブチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２４８）
Figure 2024026363000669
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－［３－メチル－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）シクロブチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（実施例２４９）
Figure 2024026363000670
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－［３－メチル－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）シクロブチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－
１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（アゼパン－１－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを調製した。
（ｘｉｉ）２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２５０）
Figure 2024026363000671
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－［３－メチル－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）シクロブチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｉｉｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２５１）
Figure 2024026363000672
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－［３－メチル－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）シクロブチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
キラル分離：５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２５１）の異性体の分離
Figure 2024026363000673
５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ＳＦＣ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍカラム上、３５％ＭｅＯＨ（１０ｍＭ ＮＨ３で変性）／ＣＯ２中、６０ｍＬ／分で分離して、２つの単一の異性体を得、これらを逆相クロマトグラフィー（水中０．
１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）でさらに精製した：
Figure 2024026363000674
 （ｘｉｖ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２５４）
Figure 2024026363000675
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－［３－メチル－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）シクロブチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドを調製した。
（ｘｖ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２５５）
Figure 2024026363000676
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－［３－メチル－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）シクロブチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｖｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２５６）
Figure 2024026363000677
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－［３－メチル－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）シクロブチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｖｉｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（実施例２５７）
Figure 2024026363000678
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－［３－メチル－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）シクロブチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを調製
した。
キラル分離：５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（実施例２５７）の異性体の分離
Figure 2024026363000679
５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ＳＦＣ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍカラム上、３５％ＭｅＯＨ（１０ｍＭ ＮＨ３で変性）／ＣＯ２中、６０ｍＬ／分で分離して、２つの単一異性体を得、これらを逆相クロマトグラフィー（水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）でさらに精製した：
Figure 2024026363000680
 （ｘｖｉｉｉ）５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプ
ロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２６０）
Figure 2024026363000681
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－［３－メチル－３－（２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－５－イル）シクロブチル］ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
キラル分離：５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２６０）の異性体の分離
Figure 2024026363000682
５－（（６－（１－（（１ｓ，３ｓ）－３－（３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＡ ＳＦＣ ５ｕｍ ２１×２５０ｍｍカラム上、３５％ＭｅＯＨ（１０ｍＭ
ＮＨ３で変性）／ＣＯ２中、６０ｍＬ／分で分離して、２つの単一異性体を得、これらを逆相クロマトグラフィー（水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）でさらに精製した：
Figure 2024026363000683
 （ｉｘ）６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オン
Figure 2024026363000684
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－アミンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを調製した。
Ｗ．６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000685
５００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ＮＭＰ（８０ｍＬ）中の６－ブロモ－３，３－ジメチルインドリン－２－オン（５．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０．４ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）を入れた。これに窒素下で３－ブロモシクロブタン－１－オン（４．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、これを水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オンを得た。
Ｘ．（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの調製
Figure 2024026363000686
２５０ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ＡｃＯＨ（２２ｍＬ）中の６－ブロモ－３，３
－ジメチル－１－（３－オキソシクロブチル）インドリン－２－オン（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を０℃に冷却した。これにピペリジン（２．２．ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、これに続いてＴＭＳ－ＣＮ（２．９ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに再懸濁し、室温で１０分間撹拌した。固体を濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、脱水して、（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルを得た。この化合物をさらに精製することなく使用した。
Ｙ．６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000687
２５０ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の銀トリフル酸塩（３５２．５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および（１ｓ，３ｓ）－３－（６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソインドリン－１－イル）－１－（ピペリジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（３４５．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を室温で５分間撹拌し、－７８℃に冷却した。これにＭｅＭｇＢｒ（１．０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ、エーテル中３．０Ｍ）を滴下添加した。得られた混合物を－７８℃で４５分間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを得た。
Ｚ．Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２３５）の調製
Figure 2024026363000688
１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、窒素下で、ジオキサン（３ｍＬ）中の６－ブロ
モ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オン（１４５．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ビスピナコラトジボロン（１１２．９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１０９．１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＤＣＭ付加体（４２．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を９０℃で１８時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。この残渣に、窒素下で、ＤＭＥ（２ｍＬ）中の５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド（９１．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、および２Ｍ Ｃｓ２ＣＯ３（０．４６ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で２時間撹拌した後、混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＮＨ４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、これに続いて逆相クロマトグラフィー（水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％）で精製して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを得た。
同様の手順を使用して、以下の化合物を調製した。
（ｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２３６）
Figure 2024026363000689
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｉｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジ
メチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２３７）
Figure 2024026363000690
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｉｉｉ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロベンズアミド（実施例２３８）
Figure 2024026363000691
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、３－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）
シクロプロピル）－４－フルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロベンズアミドを調製した。
（ｉｖ）５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２３９）
Figure 2024026363000692
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｖ）３－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド（実施例２４０）
Figure 2024026363000693
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、３－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズ
アミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、３－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミドを調製した。（ｖｉ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２４１）
Figure 2024026363000694
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｖｉｉ）５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２６３）
Figure 2024026363000695
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチルシクロブチル）－６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（１－（（１Ｓ，３ｓ）－３－（（１Ｒ，４Ｓ）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）－３－メチルシクロブチル）－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｖｉｉｉ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－３－メチルベンズアミド（実施例２６４）
Figure 2024026363000696
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－３－メチルベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－３－メチルベンズアミドを調製した。（ｉｘ）２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ
－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２６５）
Figure 2024026363000697
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘ）Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２６６）
Figure 2024026363000698
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル
）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｉ）２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミド（実施例２６７）
Figure 2024026363000699
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－イソプロピルベンズアミドを調製した。
（ｘｉｉ）Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２６８）
Figure 2024026363000700
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。（ｘｉｉｉ）Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例２６９）
Figure 2024026363000701
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－５－
（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｉｖ）２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（実施例２７０）
Figure 2024026363000702
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミドを調製した。
（ｘｖ）Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例２７１）
Figure 2024026363000703
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｖｉ）２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（実施例２７２）
Figure 2024026363000704
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［
３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミドを調製した。
（ｘｖｉｉ）２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（実施例２７３）
Figure 2024026363000705
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミドを調製した。
（ｘｖｉｉｉ）Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，３，４－トリフルオロベンズアミド（実施例２７４）
Figure 2024026363000706
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－２，３，４－トリフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，３，４－トリフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｉｘ）２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－５－（（３－イソプロピル－６－（１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－６’－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（実施例２７５）
Figure 2024026363000707
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わ
りに、６’－ブロモ－１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）スピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－２’－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－５－（（３－イソプロピル－６－（１’－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２’－オキソスピロ［シクロプロパン－１，３’－インドリン］－６’－イル）－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミドを調製した。（ｘｘ）５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２７６）
Figure 2024026363000708
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉ）Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例２７７）
Figure 2024026363000709
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉｉ）５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－２，３，４－トリフルオロベンズアミド（実施例２７８）
Figure 2024026363000710
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピ
リジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－２，３，４－トリフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－２，３，４－トリフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉｉｉ）Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミド（実施例２７９）
Figure 2024026363000711
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉｖ）Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，３，４－トリフルオロベンズアミド（実施例２８０）
Figure 2024026363000712
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－２，３，４－トリフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２，３，４－トリフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｖ）２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例２８１）
Figure 2024026363000713
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－５
－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｖｉ）２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２８２）
Figure 2024026363000714
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｖｉｉ）２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２８３）
Figure 2024026363000715
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｖｉｉｉ）Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２８４）
Figure 2024026363000716
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｉｘ）５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２８５）
Figure 2024026363000717
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロ－２－メチルベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘ）２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２８６）
Figure 2024026363000718
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－５
－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｉ）２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２８７）
Figure 2024026363000719
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。（ｘｘｘｉｉ）２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２８８）
Figure 2024026363000720
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリ
ジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－３，４－ジフルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｉｉｉ）２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロベンズアミド（実施例２８９）
Figure 2024026363000721
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－４－フルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｉｖ）２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミド（実施例２９０）
Figure 2024026363000722
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３
Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－エチル－４－フルオロベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｖ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミド（実施例２９１）
Figure 2024026363000723
６－ブロモ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロ－５－（（６－（５－フルオロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）ベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｖｉ）２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（実施例２９２）
Figure 2024026363000724
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－
２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｖｉｉ）２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミド（実施例２９３）
Figure 2024026363000725
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－４－フルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－Ｎ－（１－（フルオロメチル）シクロプロピル）ベンズアミドを調製した。
（ｘｘｘｖｉｉｉ）２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロベンズアミド（実施例２９４）
Figure 2024026363000726
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロベンズアミドを調製した。
ＡＡ．６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンの調製
Figure 2024026363000727
１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＢｏｃ２Ｏ（２９４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１８時間撹拌した後、混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートを得、これをＭｅＣＮ（シーブで脱水、１０ｍＬ）に溶解した。これにＡｇＦ２（４３８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を４０℃で１８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートを得、これをＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解した。これにＴＦＡ（０．４５ｍＬ、５．９３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、６－ブロモ－５－フルオロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを得た。
手順４１：反応スキームＩＸによる式Ｉの化合物の調製
Figure 2024026363000728
 Ａ．Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロベンズアミド（実施例２４２）の調製
Figure 2024026363000729
マイクロ波バイアル内に、窒素下で、ジオキサン（３ｍＬ）中の６－（４－アミノ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オン（９５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４，５－ジフルオロベンズアミド（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をマイクロ波反応器内に入れ、１５０℃で４５分間加熱した。次いで、これをフラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％ＭｅＯＨ）で精製し、これに続いて逆相クロマトグラフィー（水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）で精製して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロベンズアミドを得た。
Ｂ．Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロベンズアミド（実施例２４３）の
調製
Figure 2024026363000730
１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、窒素下で、ジオキサン（１０ｍＬ）中の６－（４－アミノ－３－イソプロピル－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－６－イル）－３，３－ジメチル－１－［３－メチル－３－（１－ピペリジル）シクロブチル］インドリン－２－オン（１２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－Ｎ－［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］－４，５－ジフルオロ－ベンズアミド（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、キサントホスＰｄ Ｇ４（５０．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（４８．６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を入れた。１５０℃で１８時間撹拌した後、反応混合物をマイクロ波バイアルに移し、マイクロ波反応器内に入れ、１５０℃で１時間加熱した。次いでこれをセライトのパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ中５％ＮＥｔ３）で精製し、逆相クロマトグラフィー（水中０．１％ＴＦＡ／ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ）で精製して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－３－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４，５－ジフルオロベンズアミドを得た。
手順４２：反応スキームＸによる式Ｉの化合物の調製
Figure 2024026363000731
 Ａ．メチル２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）アセテートの調製
Figure 2024026363000732
１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、メタノール（３０ｍＬ）中の市販の２－（２－ブロモ－４－クロロ－フェニル）酢酸（５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を入れた。これにＨ２ＳＯ４（０．３ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを濃縮し、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３に再溶解し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）アセテートを生成した。
Ｂ．メチル２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエートの調製
Figure 2024026363000733
１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）アセテート（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）を入れた。これにＮａＨ（２．３ｇ、５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を２０分間撹拌し、これに続いてＭｅＩ（８．１ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、５時間撹拌した後、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン～１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して、メチル２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエートを得た。
Figure 2024026363000734
メチル２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）アセテートの代わりに、市販のメチル２－（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）アセテートを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、メチル２－（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルプロパノエートを調製した。
Ｃ．２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパン酸の調製
Figure 2024026363000735
還流冷却器を備えた１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のメチル２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエート（２．２ｇ、７．５ｍｏｌ）を入れた。これにＮａＯＨ（２ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水に再溶解した。これにクエン酸を加えて、ｐＨを６に低下させた。沈殿物を濾過によって収集し、水で洗浄し、脱水して、２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパン酸を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
Figure 2024026363000736
メチル２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパノエートの代わりに、メチル２－（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルプロパノエートを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン酸を調製した。
Ｄ．２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパノイルクロリドの調製
Figure 2024026363000737
還流冷却器を備えた１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチル－プロパン酸（８００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を入れた。これに塩化チオニル（６．３ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。次いでこれを室温に冷却し、濃縮して、２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパノイルクロリドを得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
Figure 2024026363000738
２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチル－プロパン酸の代わりに、２－（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン酸を使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルプロパノイルクロリドを調製した。
Ｅ．ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパンアミド）－３－メチルシクロブチル）カルバメートの調製
Figure 2024026363000739
１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパノイルクロリド（８２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を入れた。これにｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－３－メチルシクロブチル）カルバメート（５６０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、これを水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパンアミド）－３－メチルシクロブチル）カルバメートを得、これを精製せずに次のステップで使用した。
Figure 2024026363000740
２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパノイルクロリドの代わりに、２－（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルプロパノイルクロリドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（２－（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルプロパンア
ミド）－３－メチルシクロブチル）カルバメートを調製した。
Ｆ．１－（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－１－メチルシクロブチル）－６－クロロ－３，３－ジメチルインドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000741
１００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパンアミド）－３－メチルシクロブチル）カルバメート（６００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（６００ｍｇ、１１ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を１２０℃で１６時間撹拌した後、これを室温に冷却し、水で希釈し、２Ｎ ＨＣｌで中和し、ＤＣＭ：ＩＰＡ（３：１）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％ＭｅＯＨ）で精製して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－１－メチルシクロブチル）－６－クロロ－３，３－ジメチルインドリン－２－オンを得た。
Figure 2024026363000742
ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（２－（２－ブロモ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパンアミド）－３－メチルシクロブチル）カルバメートの代わりに、ｔｅｒｔ－ブチル（（１ｓ，３ｓ）－３－（２－（３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルプロパンアミド）－３－メチルシクロブチル）カルバメートを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－１－メチルシクロブチル）－６－クロロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
Ｇ．６－クロロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000743
２００ｍＬ、一口、丸底フラスコ内に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１－（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－１－メチルシクロブチル）－６－クロロ－３，３－ジメチルインドリン－２－オン（４０ｍｇ ０．１４ｍｍｏｌ）を入れた。これにジクロロメタン（４０ｍＬ）中のグルタルアルデヒド（１２０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および酢酸（
２６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した後、これを飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％ＭｅＯＨ）で精製して、６－クロロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンを得た。
Figure 2024026363000744
１－（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－１－メチルシクロブチル）－６－クロロ－３，３－ジメチルインドリン－２－オンの代わりに、１－（（１ｓ，３ｓ）－３－アミノ－１－メチルシクロブチル）－６－クロロ－３，３－ジメチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、６－クロロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
Ｈ．３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンの調製
Figure 2024026363000745
封管内に、ジオキサン（２ｍＬ）中の６－クロロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オン（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（５．３ｍｇ、０．００５８ｍｍｏｌ）およびＸＰｈｏｓ（８．３ｍｇ、０．０１７ｍｏｌ）を入れた。混合物に窒素を５分間注入し、１００℃で７２時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮して、３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンを得、これを精製せずに次のステップで使用した。
Figure 2024026363000746
６－クロロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）インドリン－２－オンの代わりに、６－クロロ－３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンを調製した。
Ｉ．Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド（実施例２９５）の調製
Figure 2024026363000747
封管内に、ジオキサン（４ｍＬ）中の３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オン（４０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミド（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．６ｍｇ、０．００２３ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．０６８ｍＬ）を入れた。混合物をＮ２で脱気し、９０℃で２時間撹拌した。次いで、これを室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し（４ｍＬ）、セライトのパッドを介して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭ～１００％ＭｅＯＨ）で精製し、逆相クロマトグラフィー（ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ／水中０．１％ＴＦＡ）で精製して、Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドを得た。
Figure 2024026363000748
５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドを使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソインドリン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２９６）を調製した。
Figure 2024026363000749
３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドリン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－４－フルオロ－２－メチルベンズアミドの代わりに、３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－オンおよび５－（（６－ブロモ－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３，４－ジフルオロベンズアミドをそれぞれ使用したことを除いて、同様の手順を使用して、２－クロロ－Ｎ－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－５－（（６－（３，３－ジメチル－１－（（１ｓ，３ｓ）－１－メチル－３－（ピペリジン－１－イル）シクロブチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－６－イル）－３－イソプロピル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－４－イル）アミノ）－３，４－ジフルオロベンズアミド（実施例２９７）を調製した。
実施例１～２９７についての分析データを表１に示す。
ＨＰＫ１ ＩＣ５０アッセイ
ヒトＨＰＫ１（ＭＡＰ４Ｋ１）の酵素活性を、化合物の存在下または非存在下で、合成ペプチド基質を使用して、生化学アッセイで監視した。ＨＰＫ１によるペプチドのリン酸化の増加は、そのキナーゼ活性を示していた。
昆虫細胞のバキュロウイルス感染を介して産生された組換えＨＰＫ１キナーゼドメインを、Ｐｒｏｔｅｒｏｓ（Ｐｒｏｔｅｒｏｓ Ｂｉｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ 番号ＰＲ－０３２２）から入手し、２ｍＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ、カタログ番号ＧＥ２７－２０５６－０１）および２ｍＭ塩化マグネシウムの存在下、４℃で１６時間予備活性化した。次いで、タンパク質反応混合物を脱塩カラム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ番号８９８８９）にロードして、過剰なＡＴＰを除去した。ＨＰＫ１を、２０ｍＭ トリス（２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－１，３－ジオール）ｐＨ８．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭジチオトレイトールおよび５％グリセロールを含有する緩衝液で溶出し、後に使用するために－８０℃で凍結した。ＨＰＫ１二重リン酸化を質量分析によって確認した。
種々の濃度でＤＭＳＯに溶解した試験化合物１０ナノリットルを３８４ウェルＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ 番号６００８２８９）に分注した。ＨＰＫ１キナーゼアッセイ緩衝液（５０ｍＭ ＢＥＳ［Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸］、ｐＨ７．０；１０ｍＭ塩化マグネシウム；０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００；１ｍＭジチオトレイトール；０．０１％ウシ血清アルブミン；０．１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム）に希釈した組換えＨＰＫ１の溶液５マイクロリットルを、化合物含有プレートに添加し、２５℃で１５分間インキュベートした。次いで、ＨＰＫ１キナーゼアッセイ緩衝液に希釈したＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ 番号Ａ６５５９）およびペプチド基質ＳＴＫ Ｓ１（Ｃｉｓｂｉｏ 番号６１ＳＴ１ＢＬＣ）の混合物５マイクロリットルを添加して反応を開始した。最終濃度は、ＨＰＫ１が０．１５ｎＭ、ＡＴＰが１０μＭ、ＳＴＫ Ｓ１ペプチド基質が１μＭであった。反応混合物を２５℃で３時間インキュベートし、ユーロピウムクリプテート標識抗ホスホセリン／トレオニン抗体（Ｃｉｓｂｉｏ 番号６２ＳＴ１ＰＥＪ）およびＸＬ６６５標識ストレプトアビジン（Ｃｉｓｂｉｏ 番号６１０ＳＡＸＬＧ）を補充したＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）含有検出緩衝液（Ｃｉｓｂｉｏ 番号６２ＳＤＢＲＤＦ）１０μｌを添加して停止した。混合物を室温で１６時間インキュベートし、ペプチドリン酸化を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で時間分解蛍光エネルギー移動（６６５ｎｍ／６２０ｎｍ）によって測定した。
表１のデータを陽性（スタウロスポリン）対照および陰性（ＤＭＳＯ）対照に基づいて正規化した。４パラメータ可変勾配非線形回帰モデルを使用して、最小二乗カーブフィッティングを実施した。ＩＣ５０は、最大リン酸化の５０％を阻害するのに必要な化合物の濃度として定義される。複数の実験からのＩＣ５０値を幾何平均によって平均し、標準偏差を計算した。
Figure 2024026363000750
Figure 2024026363000751
Figure 2024026363000752
Figure 2024026363000753
Figure 2024026363000754
Figure 2024026363000755
Figure 2024026363000756
Figure 2024026363000757
Figure 2024026363000758
Figure 2024026363000759
Figure 2024026363000760
Figure 2024026363000761
Figure 2024026363000762
Figure 2024026363000763
Figure 2024026363000764
Figure 2024026363000765
Figure 2024026363000766
Figure 2024026363000767
Figure 2024026363000768
Figure 2024026363000769
Figure 2024026363000770
Figure 2024026363000771
Figure 2024026363000772
Figure 2024026363000773
Figure 2024026363000774
Figure 2024026363000775
Figure 2024026363000776
Figure 2024026363000777
Figure 2024026363000778
Figure 2024026363000779
Figure 2024026363000780
Figure 2024026363000781
Figure 2024026363000782
Figure 2024026363000783
Figure 2024026363000784
Figure 2024026363000785
Figure 2024026363000786
Figure 2024026363000787
Figure 2024026363000788
Figure 2024026363000789
Figure 2024026363000790
Figure 2024026363000791
Figure 2024026363000792
Figure 2024026363000793
Figure 2024026363000794
Figure 2024026363000795
Figure 2024026363000796
Figure 2024026363000797
Figure 2024026363000798
Figure 2024026363000799
Figure 2024026363000800
Figure 2024026363000801
Figure 2024026363000802
Figure 2024026363000803
Figure 2024026363000804
Figure 2024026363000805
Figure 2024026363000806
刊行物、特許および特許文献を含む全ての参考文献が、個別に参照により組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。本開示は、種々の実施形態および技術への言及を提供する。しかしながら、本開示の趣旨および範囲内にとどまりながら、多くの変更および修正を行うことができることが理解されるべきである。本説明は、請求される主題の例示とみなされるべきであり、添付の特許請求の範囲を示される具体的な実施形態に限定することを意図するものではないことを理解してなされている。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
式Ｉ
Figure 2024026363000807
［式中、
Ｒ １ およびＲ ２ の一方はＨ、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンまたはＣ １～６ アルキルであり、Ｒ １ およびＲ ２ の他方はＨ、ハロゲンまたはＣ １～６ アルキルであり、各Ｃ １～６ アルキルは、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されているか、あるいは
Ｒ １ およびＲ ２ は、これらが結合している炭素と一緒になって、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、または独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、前記Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキルおよび前記４～６員の単環式ヘテロシクリルは、それぞれ必要に応じて、１つのＲ １１ で置換されており、それぞれ必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されているか、あるいは
Ｒ １ およびＲ ２ は一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｒ １１ は、
ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １～６ アルキル、
ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキル、または
ｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２１
であり；
Ｒ ２１ は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式または架橋二環式シクロアルキルであって、前記Ｃ １～３ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ ３～７ 単環式または架橋二環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－Ｏ
Ｈ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリールであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロアリール、
ｖ）－ＮＨ ２ 、
ｖｉ）－ＮＨ（Ｃ １～６ アルキル）であって、前記Ｃ １～６ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－ＮＨ（Ｃ １～６ アルキル）、
ｖｉｉ）－Ｎ（Ｃ １～６ アルキル） ２ であって、各Ｃ １～６ アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ １～６ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｎ（Ｃ １～６ アルキル） ２ 、
ｖｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルコキシ、または
ｉｘ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）Ｃ １～３ アルコキシ、
ｅ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキル、
ｆ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、ならびに
ｇ）必要に応じて、１つの－ＯＨで置換された－ＯＣ（Ｏ）Ｃ １～６ アルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキル
であり、
Ｒ ３ およびＲ １３ はそれぞれＨであるか、または
Ｒ ３ およびＲ １３ は一緒になって、＝Ｏを形成し；
Ｌ １ は、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたシクロブチレンであり；
Ｘは－ＮＲ １５ Ｒ １６ であり、Ｒ １５ およびＲ １６ は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～７員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ １～６ アルキルであって、前記Ｃ １～６ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｃ（Ｏ）Ｃ １～６ アルキル、または
ｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、
ｄ）Ｃ １～３ アルコキシ、
ｅ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキル、ならびに
ｆ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロシクリル
から選択される１～６つの基で置換されたＣ １～６ アルキル
であり；あるいは
Ｘは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されており；
各Ｒ １８ は、独立して、
ｉ）－ＣＮ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）－ＯＨ、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルコキシ、
ｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキル、
ｖｉ）－ＣＯＯＨ、または
ｖｉｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２２ ） ２ であって、各Ｒ ２２ が独立して、ＨまたはＣ １～６ アルキルである、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２２ ） ２
であり；
Ｘ １ はＮまたはＣＲ １７ であり；
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ １０ およびＲ １７ は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルまたはＣ １～３ アルコキシであり；
Ｒ ７ は、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキル、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキル
であり；
Ｚは－Ｏ－、－Ｃ（Ｒ ８ ） ２ －または－ＮＲ ８ －であり；
各Ｒ ８ は独立して、ＨまたはＣ １～３ アルキルであり；
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルコキシ、
ｉｖ）－ＮＨ ２ 、
ｖ）－ＮＨ（Ｃ １～６ アルキル）であって、前記Ｃ １～６ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で
置換されている、－ＮＨ（Ｃ １～６ アルキル）、
ｖｉ）－Ｎ（Ｃ １～６ アルキル） ２ であって、各Ｃ １～６ アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ １～６ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｎ（Ｃ １～６ アルキル） ２ 、
ｖｉｉ）－Ｐ（Ｏ）（Ｃ １～６ アルキル） ２ であって、各Ｃ １～６ アルキルが同じであっても異なっていてもよく、各Ｃ １～６ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｐ（Ｏ）（Ｃ １～６ アルキル） ２ 、
ｖｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １～６ アルキル、
ｉｘ）－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２３ ） ２ であって、各Ｒ ２３ が独立して、ＨまたはＣ １～６ アルキルである、－Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２３ ） ２ 、
ｘ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、
ｃ）Ｃ １～３ アルコキシ、
ｄ）Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル、
ｅ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立してオキソおよびＣ １～３ アルキルから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロシクリル、ならびに
ｆ）－ＮＲ ２０ Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～３ アルキルであって、Ｒ ２０ がＨまたはＣ １～３ アルキルである、－ＮＲ ２０ Ｃ（Ｏ）ＯＣ １～３ アルキル
から選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキル、
ｘｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキル、
ｘｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～４つのヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロアリールであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、５～６員の単環式ヘテロアリール、
ｘｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｘｉｖ）－ＣＯＯＨ、
ｘｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ 、または
ｘｖｉ）－Ｃ １～３ アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２
であり、
ここで、Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ の１つまたは複数は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ 、または－Ｃ １～３ アルキルＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ であり；
各Ｒ １９ は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １～６ アルキル、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ １～６ アルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキルであって、前記Ｃ １～３ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ
３～７ 単環式シクロアルキル、または
ｖ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～６つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル
である］
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項２）
前記化合物が、式ＩＩ：
Figure 2024026363000808
（式中、
各Ｒ １２ は、独立して、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、またはＣ １～３ アルコキシであり、
ｎは０、１、２、３、または４である）
のものである、上記項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３）
前記化合物が、式ＩＩａ：
Figure 2024026363000809
のものである、上記項１から２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項４）
前記化合物が、式ＩＩｂ：
Figure 2024026363000810
を有する、上記項１から３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項５）
Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、およびＲ １０ がＨである、上記項１から４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項６）
ｎが０、１、または２である、上記項１から３または５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項７）
前記化合物が、式ＩＩＩ
Figure 2024026363000811
［式中、
Ｒ １ およびＲ ２ の一方は－ＯＨ、ハロゲンまたはＣ １～３ アルキルであり、Ｒ １ およびＲ ２ の他方はハロゲンまたはＣ １～３ アルキルであるか、あるいは
Ｒ １ およびＲ ２ は、これらが結合している炭素と一緒になって、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、前記４～６員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１つのＲ １１ で置換されており、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており；
Ｒ １１ は、
ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １～３ アルキル、
ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ ３～５ 単環式シクロアルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキル、または
ｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２１
であり；
Ｒ ２１ は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式または架橋二環式シクロアルキルであって、前記Ｃ １～３ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ ３～７ 単環式または架橋二環式シクロアルキル、
ｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルコキシ、または
ｉｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、および
ｄ）Ｃ １～３ アルコキシ、
であり、
Ｒ ３ およびＲ １３ はそれぞれＨであるか、または
Ｒ ３ およびＲ １３ は一緒になって、＝Ｏを形成し；
ｎは、０または１であり；
Ｒ １２ はＣ １～３ アルキルであり；
Ｘは－ＮＲ １５ Ｒ １６ であり、Ｒ １５ およびＲ １６ は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～７員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ １～６ アルキルであって、前記Ｃ １～６ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｃ（Ｏ）Ｃ １～６ アルキル、または
ｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、および
ｃ）Ｃ １～３ アルコキシ
から選択される１～６つの基で置換されたＣ １～６ アルキル
であり；あるいは
Ｘは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されており；
各Ｒ １８ は、独立して、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）－ＯＨ、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキルであり；
Ｘ １ はＮまたはＣＨであり；
Ｒ ７ は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキル、または
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキル
であり；
Ｚは－Ｏ－またはＮＨであり；
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルコキシ、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンお、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されているＣ １～６ アルキル、
ｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキル、または
ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２
であり、
ここで、Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ の１つまたは複数は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ であり；
各Ｒ １９ は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ １～６ アルキル、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキルであって、前記Ｃ １～３ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル
である］
のものである、上記項１から６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項８）
前記化合物が、式ＩＩＩａ：
Figure 2024026363000812
のものである、上記項１から７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項９）
Ｒ ３ およびＲ １３ が一緒になって、＝Ｏを形成する、上記項１から８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１０）
Ｘ １ がＣＨである、上記項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１１）
Ｘ １ がＮである、上記項１から９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１２）
Ｒ １２ がＣ １～３ アルキルである、上記項１から１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１３）
Ｒ １２ がメチルまたはエチルである、上記項１から１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１４）
Ｒ １２ がメチルである、上記項１から１３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１５）
ＺがＮＨである、上記項１から１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１６）
前記化合物が、式ＩＶ
Figure 2024026363000813
［式中、
Ｒ １ およびＲ ２ の一方は－ＯＨ、ハロゲンまたはＣ １～３ アルキルであり、Ｒ １ およびＲ ２ の他方はハロゲンまたはＣ １～３ アルキルであるか、あるいは
Ｒ １ およびＲ ２ は、これらが結合している炭素と一緒になって、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルを形成し、前記４～６員の単環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１つのＲ １１ で置換されており、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されており；
Ｒ １１ は、
ｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉ）－Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １～３ アルキル、
ｉｉｉ）－Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ ３～４ 単環式シクロアルキル、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキル、または
ｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２１
であり；
Ｒ ２１ は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式または架橋二環式シクロアルキルであって、前記Ｃ １～３ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ ３～７ 単環式または架橋二環式シクロアルキル、
ｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～６員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～６員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルコキシ、または
ｉｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＣＮ、
ｂ）－ＯＨ、
ｃ）ハロゲン、および
ｄ）Ｃ １～３ アルコキシ、
であり、
Ｘは－ＮＲ １５ Ｒ １６ であり、Ｒ １５ およびＲ １６ は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキル、
ｉｉｉ）独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～７員の単環式ヘテロシクリルであって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、４～７員の単環式ヘテロシクリル、
ｉｖ）－Ｃ（Ｏ）Ｃ １～６ アルキルであって、前記Ｃ １～６ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、－Ｃ（Ｏ）Ｃ １～６ アルキル、または
ｖ）必要に応じて、独立して、
ａ）－ＯＨ、
ｂ）ハロゲン、および
ｃ）Ｃ １～３ アルコキシ
から選択される１～６つの基で置換されたＣ １～６ アルキル
であり；あるいは
Ｘは、独立してＮ、ＯおよびＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～１０員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルは、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されており；
各Ｒ １８ は、独立して、
ｉ）ハロゲン、
ｉｉ）－ＯＨ、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキルであり；
Ｒ ７ は、
ｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキル、または
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキル
であり；
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルコキシ、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲンお、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～３つの基で置換されているＣ １～６ アルキル、
ｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキル、または
ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２
であり、
ここで、Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ の１つまたは複数は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ であり；
各Ｒ １９ は、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルコキシおよびＣ ３～７ 単環式シクロアルキルから選択される１～６つの基で置換されたＣ １～６ アルキル、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して、－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキルおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～６つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキルであって、前記Ｃ １～３ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、Ｃ ３～７ 単環式シクロアルキル
である］
のものである、上記項１から３、５、７および９から１５のいずれか一項に記載の化合物
またはその薬学的に許容される塩。
（項１７）
前記化合物が、式ＩＶａ：
Figure 2024026363000814
を有する、上記項１から３、５から７、１０、および１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１８）
前記化合物が、式ＩＶｂ：
Figure 2024026363000815
を有する、上記項１から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１９）
前記化合物が、式ＩＶｃ：
Figure 2024026363000816
を有する、上記項１から８、１０、および１２から１５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項２０）
Ｒ １ およびＲ ２ が、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて１つのＲ １１ で置換され、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキル、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１または２つの基で置換されたアゼチジニルを形成する、上記項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項２１）
前記化合物が、式Ｖ：
Figure 2024026363000817
のものである、上記項１から１６、１８、および２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項２２）
前記化合物が、式Ｖａ：
Figure 2024026363000818
のものである、上記項１から１５、１８、および２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項２３）
前記化合物が、式Ｖｂ：
Figure 2024026363000819
のものである、上記項１から１７、１９、および２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項２４）
前記化合物が、式Ｖｃ：
Figure 2024026363000820
のものである、上記項１から１５、１９、および２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項２５）
Ｒ １ およびＲ ２ が、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて１つのＲ １１ で置換され、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、オキソ、Ｃ １～３ アルキル、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたピペリジニルを形成する、上記項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項２６）
前記化合物が、式ＶＩ：
Figure 2024026363000821
のものである、上記項１から１９および２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項２７）
前記化合物が、式ＶＩａ：
Figure 2024026363000822
のものである、上記項１から１５、１８、および２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項２８）
前記化合物が、式ＶＩｂ：
Figure 2024026363000823
 のものである、上記項１から１５、１７、および２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項２９）
前記化合物が、式ＶＩｃ：
Figure 2024026363000824
のものである、上記項１から１５、１９、および２５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３０）
Ｒ １１ が、独立してＮ、Ｏ、およびＳから選択される１または２つのヘテロ原子を有する４員の単環式ヘテロシクリルであり、前記４員の単環式ヘテロシクリルが、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、上記項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３１）
Ｒ １１ が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたオキセタニルである、上記項１から３０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３２）
Ｒ １１ が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキルである、上記項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３３）
Ｒ １１ が、必要に応じて１～３つのハロゲンで置換されたエチルである、上記項１から２９および３２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３４）
Ｒ １１ が－ＳＯ ２ （ＣＨ ３ ）または－ＳＯ ２ （シクロプロピル）である、上記項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３５）
Ｒ １１ が－Ｃ（Ｏ）Ｒ ２１ である、上記項１から２９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３６）
Ｒ ２１ が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキルである、上記項１から２９および３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３７）
Ｒ ２１ が、その各々が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、メチル、エチル、ｎ－
プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ－ブチルである、上記項１から２９、３５、および３６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３８）
Ｒ ２１ が、その各々が、必要に応じて、独立して－ＣＮ、－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはＣ ５ 架橋二環式シクロアルキルであり、前記Ｃ １～３ アルキルが、必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されている、上記項１から２９および３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項３９）
Ｒ ２１ が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたオキセタニルである、上記項１から２９および３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項４０）
Ｒ ２１ がＣ １～３ アルコキシである、上記項１から２９および３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項４１）
Ｒ ２１ が、
ｉ）必要に応じて、－ＣＮおよび－ＯＨから選択される１つの基で置換されたメチル、
ｉｉ）必要に応じて、－ＯＨ、フルオロ、および－ＯＣＨ ３ から選択される１つの基で置換されたエチル、
ｉｉｉ）必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたｎ－プロピル、
ｉｖ）必要に応じて、－ＣＮ、－ＯＨおよび－ＯＣＨ ３ から選択される１つの基で置換されたイソプロピル、
ｖ）必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたイソブチル、
ｖｉ）必要に応じて、－ＯＨ、フルオロ、および－ＯＣＨ ３ から選択される１つの基で置換されたｔｅｒｔ－ブチル、
ｖｉｉ）－ＯＣＨ ３ 、
ｖｉｉｉ）必要に応じて、－ＣＮ、－ＯＨ、フルオロ、メチル、－ＣＨ ２ ＯＨ、および－ＯＣＨ ３ から選択される１つの基で置換されたシクロプロピル、
ｉｘ）必要に応じて、フルオロ、メチル、および－ＯＣＨ ３ から選択される１つの基で置換されたシクロブチル、
ｘ）必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたシクロペンチル、
ｘｉ）必要に応じて、－ＯＨおよびフルオロから選択される１つの基で置換されたＣ ５ 架橋二環式シクロアルキル、または
ｘｉｉ）必要に応じて、メチル、エチル、およびイソプロピルから選択される１つの基で置換されたオキセタニル
である、上記項１から２９および３５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項４２）
Ｒ ２１ が、
ｉ）メチル、
ｉｉ）－ＣＨ ２ ＯＨ、
ｉｉｉ）－ＣＨ ２ （ＣＮ）、
ｉｖ）エチル、
ｖ）－ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＯＨ、
ｖｉ）－ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨ ２ ＯＨ、
ｖｉｉ）－ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＯＣＨ ３ 、
ｖｉｉｉ）－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ ２ ＣＨ ３ 、
ｉｘ）イソプロピル、
ｘ）－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨ、
ｘｉ）－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＣＨ ３ 、
ｘｉｉ）－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＮ、
ｘｉｉｉ）ｔｅｒｔ－ブチル、
ｘｉｖ）－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ ２ ＯＨ、
ｘｖ）－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、
ｘｖｉ）－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ ２ Ｆ、
ｘｖｉｉ）－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＣＨ ３ ） ２ 、
ｘｖｉｉｉ）－ＯＣＨ ３ 、
ｘｉｘ）シクロプロピル、
ｘｘ）１つのメチルで置換されたシクロプロピル、
ｘｘｉ）１つのフルオロで置換されたシクロプロピル、
ｘｘｉｉ）１つの－ＯＣＨ ３ で置換されたシクロプロピル、
ｘｘｉｉｉ）１つの－ＯＨで置換されたシクロプロピル、
ｘｘｉｖ）１つの－ＣＮで置換されたシクロプロピル、
ｘｘｖ）１つの－ＣＨ ２ ＯＨで置換されたシクロプロピル、
ｘｘｖｉ）シクロブチル、
ｘｘｖｉｉ）１つのメチルで置換されたシクロブチル、
ｘｘｖｉｉｉ）１つの－ＯＣＨ ３ で置換されたシクロブチル、
ｘｘｉｘ）１つのフルオロで置換されたシクロブチル、
ｘｘｘ）１つの－ＯＨで置換されたシクロペンチル、
ｘｘｘｉ）Ｃ ５ 架橋二環式シクロアルキル、
ｘｘｘｉｉ）１つのフルオロで置換されたＣ ５ 架橋二環式シクロアルキル、
ｘｘｘｉｉｉ）１つの－ＯＨで置換されたＣ ５ 架橋二環式シクロアルキル、
ｘｘｘｉｖ）オキセタニル、
ｘｘｘｖ）１つのメチルで置換されたオキセタニル、
ｘｘｘｖｉ）１つのエチルで置換されたオキセタニル、または
ｘｘｘｖｉｉ）１つのイソプロピルで置換されたオキセタニル
である、上記項１から２９、３５、および４１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項４３）
Ｒ ２１ が、
ｉ）メチル、
ｉｉ）エチル、
ｉｉｉ）－ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＯＨ、
ｉｖ）イソプロピル、
ｖ）－Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨ、
ｖｉ）ｔｅｒｔ－ブチル、
ｖｉｉ）－ＯＣＨ ３ 、
ｖｉｉｉ）シクロプロピル、
ｉｘ）１つのメチルで置換されたシクロプロピル、
ｘ）１つの－ＯＨで置換されたシクロプロピル、
ｘｉ）シクロブチル、
ｘｉｉ）１つのメチルで置換されたシクロブチル、
ｘｉｉｉ）Ｃ ５ 架橋二環式シクロアルキル、
ｘｉｖ）１つのフルオロで置換されたＣ ５ 架橋二環式シクロアルキル、
ｘｖ）１つの－ＯＨで置換されたＣ ５ 架橋二環式シクロアルキル、
ｘｖｉ）オキセタニル、または
ｘｖｉｉ）１つのメチルで置換されたオキセタニル
である、上記項１から２９、３５、４１、および４２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項４４）
Ｒ ２１ がメチルである、上記項１から２９、３５から３７、および４１から４３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項４５）
Ｒ １ およびＲ ２ が、これらが結合している炭素と一緒になって、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたテトラヒドロピラニルを形成する、上記項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項４６）
前記化合物が、式ＶＩＩ：
Figure 2024026363000825
のものである、上記項１から１６および４５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項４７）
前記化合物が、式ＶＩＩａ：
Figure 2024026363000826
のものである、上記項１から１５、１８、および４５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項４８）
前記化合物が、式ＶＩＩｂ：
Figure 2024026363000827
のものである、上記項１から１５、１７、および４５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項４９）
前記化合物が、式ＶＩＩｃ：
Figure 2024026363000828
のものである、上記項１から１５、１９、および４５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項５０）
Ｒ １ およびＲ ２ の一方が、－ＯＨ、フルオロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ １ およびＲ ２ の他方が、フルオロ、メチル、またはエチルである、上記項１から１９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項５１）
Ｒ １ とＲ ２ が共にフルオロ、メチル、またはエチルである、上記項１から１９および５０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項５２）
Ｒ １ とＲ ２ が共にメチルである、上記項１から１９、５０および５１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項５３）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ の１つまたは複数が、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）ハロゲン、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～３ アルキル、
ｉｖ）必要に応じて、１～３つのハロゲン基で置換された－ＯＣＨ ３ 、
ｖ）シクロプロピル、または
ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ 、
であり、Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ の１つまたは複数が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ である、上記項１から５２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項５４）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ が、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）フルオロ、
ｉｉｉ）クロロ、
ｉｖ）必要に応じて、独立して－ＯＨおよびフルオロから選択される１～３つの基で置換されたメチル、
ｖ）必要に応じて、１つの－ＯＨで置換されたエチル、
ｖｉ）必要に応じて、１～３つのフルオロ基で置換された－ＯＣＨ ３ 、
ｖｉｉ）シクロプロピル、または
ｖｉｉｉ）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ 、
であり、Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ の１つまたは複数が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ である、上記項１から５３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項５５）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、－ＯＣＨ ３ 、－ＣＦ ３ 、－ＣＨＦ ２ 、－ＣＨ ２ ＯＨ、－ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＯＨ、－ＯＣＦ ３ 、シクロプロピル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ であり、Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ の１つまたは複数が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ である、上記項１から５４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項５６）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、シクロプロピル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ であり、Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ の１つまたは複数が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ である、上記項１から５５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項５７）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ の１つまたは複数が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ であり、Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、Ｒ ９ｄ 、およびＲ ９ｅ の１つまたは複数が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ である、上記項１から５６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項５８）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｅ の１つが、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、またはエチルである、上記項１から５７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項５９）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｅ が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ ９ｄ が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ であり、各Ｒ １９ が、独立して、Ｈまたはシクロプロピルであり、前記シクロプロピルが、必要に応じて、メチルで置換されており、前記メチルが、必要に応じて、独立してフルオロおよび－ＯＣＨ ３ から選択される１～３つの基で置換されている、上記項１から５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項６０）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｅ が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ ９ｄ が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ であり、各Ｒ １９ が、独立して、Ｈまたはシクロプロピルであり、前記シクロプロピルが、必要に応じて、メチルで置換されており、前記メチルが、必要に応じて、１～３つのフルオロ基で置換されている、上記項１から５９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項６１）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｅ が、独立して、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、またはエチルであり、Ｒ ９ｄ が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ １９ ）であり、Ｒ １９ が、必要に応じて、メチルで置換されたシクロプロピルであり、前記メチルが、必要に応じて、１～３つのフルオロ基で置換されている、上記項１から６０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項６２）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、Ｒ ９ｃ 、およびＲ ９ｅ が、独立して、Ｈ、フルオロ、またはクロロであり、Ｒ ９ｄ が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ １９ ）であり、Ｒ １９ が、必要に応じて、メチルで置換されたシクロプロピルであり、前記メチルが、必要に応じて、１～３つのフルオロ基で置換されている、上記項１から６１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項６３）
Ｒ ９ａ 、Ｒ ９ｂ 、およびＲ ９ｃ が、独立して、フルオロまたはクロロであり、Ｒ ９ｅ がＨであり、Ｒ ９ｄ が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ １９ ）であり、Ｒ １９ が、必要に応じて、メチルで置換されたシクロプロピルであり、前記メチルが、必要に応じて、１～３つのフルオロ基で置換されている、上記項１から６２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項６４）
Ｒ ９ｄ が、
Figure 2024026363000829
である、上記項１から６３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項６５）
Ｒ ９ａ がＨまたはフルオロである、上記項１から５８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項６６）
Ｒ ９ｂ がＨまたはメチルである、上記項１から６５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項６７）
Ｒ ９ｃ が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、－ＣＦ ３ 、－ＯＣＦ ３ 、またはシクロプロピルである、上記項１から６６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項６８）
Ｒ ９ｃ がメチルである、上記項１から６７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項６９）
Ｒ ９ｅ がＨである、上記項１から６８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項７０）
Ｒ ９ｄ が－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １９ ） ２ である、上記項１から６９のいずれか一項に記載の
化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項７１）
１つまたは複数のＲ １９ が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキルである、上記項１から７０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項７２）
１つまたは複数のＲ １９ が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～５ 単環式シクロアルキルであり、前記Ｃ １～３ アルキルが、必要に応じて、独立してハロゲンおよびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、上記項１から７０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項７３）
各Ｒ １９ が、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）メチル、
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨ、フルオロ、および－ＯＣＨ ３ から選択される１または２つの基で置換されたエチル、
ｉｖ）必要に応じて、独立してフルオロおよび－ＯＣＨ ３ から選択される１または２つの基で置換されたｎ－プロピル、
ｖ）必要に応じて、１または２つのフルオロ基で置換されたイソプロピル、
ｖｉ）ｎ－ブチル、
ｖｉｉ）必要に応じて、１または２つのフルオロ基で置換されたイソブチル、
ｖｉｉｉ）ｓｅｃ－ブチル、
ｉｘ）ｔｅｒｔ－ブチル、
ｘ）必要に応じて、メチルで置換されたシクロプロピルであって、前記メチルが、必要に応じて、独立してフルオロおよび－ＯＣＨ ３ から選択される１～３つの基で置換されている、シクロプロピル、または
ｘｉ）シクロブチル
である、上記項１から７０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項７４）
各Ｒ １９ が、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）メチル、
ｉｉｉ）エチル、
ｉｖ）－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、
ｖ）－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、
ｖｉ）－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、
ｖｉｉ）－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ）Ｆ ２ 、
ｖｉｉｉ）－ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨ ２ Ｆ、
ｉｘ）－ＣＨ（ＣＨ ２ Ｆ） ２ 、
ｘ）ｎ－プロピル、
ｘｉ）イソプロピル、
ｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨＦ ２ 、
ｘｉｉｉ）－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、
ｘｉｖ）イソブチル、
ｘｖ）ｓｅｃ－ブチル、
ｘｖｉ）ｔｅｒｔ－ブチル、または
ｘｖｉｉ）－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、
ｘｖｉｉｉ）シクロプロピル、
ｘｉｘ）－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ および－ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ から選択される１つの基で置換されたシクロプロピル、または
ｘｘ）シクロブチル
である、上記項１から７０および７３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項７５）
各Ｒ １９ が、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）メチル、
ｉｉｉ）エチル、
ｉｖ）－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＨ、
ｖ）－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、
ｖｉ）－ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、
ｖｉｉ）－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ）Ｆ ２ 、
ｖｉｉｉ）ｎ－プロピル、
ｉｘ）イソプロピル、
ｘ）－ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨ ２ Ｆ、
ｘｉ）－ＣＨ（ＣＨ ３ ）ＣＨＦ ２ 、
ｘｉｉ）－ＣＨ（ＣＨ ２ Ｆ） ２ 、
ｘｉｉｉ）－ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＨＦ ２ 、
ｘｉｖ）イソブチル、
ｘｖ）ｓｅｃ－ブチル、
ｘｖｉ）ｔｅｒｔ－ブチル、
ｘｖｉｉ）シクロプロピル、
ｘｖｉｉｉ）－ＣＨ ２ Ｆ、－ＣＨＦ ２ および－ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ から選択される１つの基で置換されたシクロプロピル、または
ｘｉｘ）シクロブチル
である、上記項１から７０、７３、および７４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項７６）
１つのＲ １９ がＨである、上記項１から７５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項７７）
一方のＲ １９ がＨであり、他方のＲ １９ が、Ｈ、メチル、エチル、またはイソプロピルである、上記項１から７６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項７８）
Ｒ ７ が、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、またはシクロプロピルであり、前記シクロプロピルが、必要に応じて１つのメチルで置換されている、上記項１から７７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項７９）
Ｒ ７ がエチル、イソプロピル、ｓｅｃ－ブチル、またはシクロプロピルである、上記項１から７８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項８０）
Ｒ ７ がイソプロピルまたはシクロプロピルである、上記項１から７９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項８１）
Ｒ ７ がイソプロピルである、上記項１から８０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項８２）
ＸがＮＲ １５ Ｒ １６ である、上記項１から８１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項８３）
Ｒ １５ およびＲ １６ の一方または両方が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されたＣ ３～７ 単環式シクロアルキルである、上記項１から８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項８４）
Ｒ １５ およびＲ １６ の一方または両方が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている５～７員の単環式ヘテロシクリルである、上記項１から８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項８５）
Ｒ １５ およびＲ １６ の一方または両方が、独立して、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはテトラヒドロピラニルであり、その各々が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、Ｃ １～３ アルキル、およびＣ １～３ アルコキシから選択される１～３つの基で置換されている、上記項１から８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項８６）
Ｒ １５ およびＲ １６ の一方または両方が、必要に応じて、独立して－ＯＨ、ハロゲン、および－ＯＣＨ ３ から選択される１～３つの基で置換されたＣ １～６ アルキルである、上記項１から８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項８７）
Ｒ １５ およびＲ １６ の一方が－Ｃ（Ｏ）Ｃ １～６ アルキルである、上記項１から８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項８８）
Ｒ １５ およびＲ １６ の一方が－Ｃ（Ｏ）ｔｅｒｔ－ブチルである、上記項１から８２および８７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項８９）
Ｒ １５ およびＲ １６ が、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）メチル、
ｉｉｉ）イソプロピル、
ｉｖ）必要に応じて、－ＯＨ、フルオロ、および－ＯＣＨ ３ から選択される１つの基で置換されたイソブチル、
ｖ）ｓｅｃ－ブチル、
ｖｉ）必要に応じて、－ＯＣＨ ３ で置換されたＣ ５ アルキル、
ｖｉｉ）－Ｃ（Ｏ）（ｔｅｒｔ－ブチル）
ｖｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨおよびフルオロから選択される１もしくは２つの基で置換されたシクロブチル、
ｉｘ）必要に応じて、１もしくは２つのフルオロ基で置換されたシクロヘキシル、または
ｘ）必要に応じて、フルオロおよびメチルから選択される１つの基で置換されたテトラヒドロピラニル
である、上記項１から８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項９０）
Ｒ １５ およびＲ １６ が、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）メチル、
ｉｉｉ）イソプロピル、
ｉｖ）イソブチル、
ｖ）－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ Ｆ、
ｖｉ）－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＣＨ ３ 、
ｖｉｉ）－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨ、
ｖｉｉｉ）ｓｅｃ－ブチル、
ｉｘ）－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＣＨ ２ ＯＣＨ ３ 、
ｘ）－Ｃ（Ｏ）（ｔｅｒｔ－ブチル）、
ｘｉ）シクロブチル、
ｘｉｉ）１つの－ＯＨで置換されたシクロブチル、
ｘｉｉｉ）２つのフルオロ基で置換されたシクロブチル、
ｘｉｖ）２つのフルオロ基で置換されたシクロヘキシル、
ｘｖ）テトラヒドロピラニル、
ｘｖｉ）１つのフルオロ基で置換されたテトラヒドロピラニル、または
ｘｖｉｉ）１つのメチル基で置換されたテトラヒドロピラニル
である、上記項１から８２および８９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項９１）
Ｒ １５ およびＲ １６ が、独立して、
ｉ）Ｈ、
ｉｉ）イソプロピル、
ｉｉｉ）－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ Ｆ、
ｉｖ）－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨ、
ｖ）－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＣＨ ３ 、
ｖｉ）－Ｃ（Ｏ）（ｔｅｒｔ－ブチル）、
ｖｉｉ）２つのフルオロ基で置換されたシクロブチル、
ｖｉｉｉ）２つのフルオロ基で置換されたシクロヘキシル、または
ｉｘ）１つのメチル基で置換されたテトラヒドロピラニル
である、上記項１から８２、８９、および９０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項９２）
Ｒ １５ およびＲ １６ の一方がＨであり、Ｒ １５ およびＲ １６ の他方が、
ｉ）イソプロピル、
ｉｉ）－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ Ｆ、
ｉｉｉ）－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＨ、
ｉｖ）－ＣＨ ２ Ｃ（ＣＨ ３ ） ２ ＯＣＨ ３ 、
ｖ）－Ｃ（Ｏ）（ｔｅｒｔ－ブチル）、
ｖｉ）２つのフルオロ基で置換されたシクロブチル、
ｖｉｉ）２つのフルオロ基で置換されたシクロヘキシル、または
ｖｉｉｉ）１つのメチル基で置換されたテトラヒドロピラニル
である、上記項１から９１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項９３）
Ｒ １５ およびＲ １６ の一方がＨである、上記項１から９１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項９４）
Ｘが、独立してＮおよびＯから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を有する４～８員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルであり、前記４～８員の単環式、縮合二環式、架橋二環式またはスピロ環式ヘテロシクリルが、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されている、上記項１から８１のいずれか一項に記載の化合
物またはその薬学的に許容される塩。
（項９５）
Ｘが、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されている、
Figure 2024026363000830
である、上記項１から８１および９４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項９６）
Ｘが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルであり、その各々が、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されている、上記項１から８１および９４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項９７）
Ｘが、必要に応じて、１～４つのＲ １８ で置換されたアゼチジニルである、上記項１から８１および９４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項９８）
Ｘが、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されたピロリジニルである、上記項１から８１および９４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項９９）
Ｘが、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されたピペリジニルである、上記項１から８１および９４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１００）
Ｘが、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されているモルホリニルである、上記項１から８１および９４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１０１）
Ｙが、
Figure 2024026363000831
であり、その各々が、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されている、上記項１から８１、９４および９５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１０２）
Ｘが、その各々が、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されている、
Figure 2024026363000832
である、上記項１から８１、９４、９５、および１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１０３）
Ｘが、その各々が、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されている、
Figure 2024026363000833
である、上記項１から８１、９４、９５、および１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１０４）
Ｘが、その各々が、必要に応じて、１～５つのＲ １８ で置換されている
Figure 2024026363000834
である、上記項１から８１、９４、９５、および１０１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１０５）
Ｘが、その各々が、必要に応じて、１～４つのＲ １８ で置換されている、
Figure 2024026363000835
である、上記項１から８１、９４から９６、１０１、および１０４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１０６）
Ｘが、必要に応じて、１～３つのＲ １８ で置換されている、
Figure 2024026363000836
である、上記項１から８１、９４から９６、９８、および１０１から１０５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１０７）
Ｘが、必要に応じて、１～３つのＲ １８ で置換されている、
Figure 2024026363000837
である、上記項１から８１、９４から９６、９９および１０１から１０５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１０８）
各Ｒ １８ が、独立して、
ｉ）－ＯＨ、
ｉｉ）フルオロ、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨおよびハロゲンから選択される１～３つの基で置換されたＣ １～３ アルキル
である、上記項１から８１および９４から１０７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１０９）
各Ｒ １８ が、独立して、
ｉ）－ＯＨ、
ｉｉ）フルオロ、または
ｉｉｉ）必要に応じて、独立して－ＯＨおよびフルオロから選択される１～３つの基で置換されたメチル
である、上記項１から８１および９４から１０８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１１０）
２つのＲ １８ が同じ炭素に結合している、上記項１から８１および９４から１０９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１１１）
１つまたは複数のＲ １８ がフルオロまたはメチルである、上記項１から８１および９４から１１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１１２）
Ｘが、
Figure 2024026363000838
である、上記項１から８１、９４から９６、および１０１から１０５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１１３）
Ｘが、
Figure 2024026363000839
である、上記項１から８１、９４から９６、および１０１から１０５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１１４）
Ｘが、
Figure 2024026363000840
である、上記項１から８１、９４から９６、９９、および１０１から１０５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１１５）
Figure 2024026363000841
Figure 2024026363000842
Figure 2024026363000843
Figure 2024026363000844
Figure 2024026363000845
Figure 2024026363000846
Figure 2024026363000847
Figure 2024026363000848
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１１６）
Figure 2024026363000849
Figure 2024026363000850
Figure 2024026363000851
Figure 2024026363000852
Figure 2024026363000853
Figure 2024026363000854
Figure 2024026363000855
Figure 2024026363000856
Figure 2024026363000857
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１１７）
Figure 2024026363000858
Figure 2024026363000859
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１１８）
Figure 2024026363000860
Figure 2024026363000861
Figure 2024026363000862
Figure 2024026363000863
Figure 2024026363000864
Figure 2024026363000865
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１１９）
Figure 2024026363000866
Figure 2024026363000867
Figure 2024026363000868
Figure 2024026363000869
Figure 2024026363000870
Figure 2024026363000871
Figure 2024026363000872
からなる群から選択される化合物およびその薬学的に許容される塩。
（項１２０）
式：
Figure 2024026363000873
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１２１）
式：
Figure 2024026363000874
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１２２）
式：
Figure 2024026363000875
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１２３）
式：
Figure 2024026363000876
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１２４）
式：
Figure 2024026363000877
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１２５）
式：
Figure 2024026363000878
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１２６）
式：
Figure 2024026363000879
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１２７）
式：
Figure 2024026363000880
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１２８）
上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む、医薬組成物。
（項１２９）
１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩をさらに含む、上記項１２８に記載の医薬組成物。
（項１３０）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ（登録商標）、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ－ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ－１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｍｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ａｘｘｏ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ－２ｂ、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロン－アルファ２（ＣＪ）、Ｂｅｖａｃ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、Ｖｉｐｅｇ、Ｂｌａｕｆｅｒｏｎ－Ｂ、Ｂｌａｕｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ、アルファインターフェロンａ ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅ
ｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、Ｒｅａｆｅｒｏｎ－ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ－２２、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、組換えヒトインターロイキン－２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、Ｉｎｔｅｆｅｎ、Ｓｉｎｏｇｅｎ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎおよびセルモロイキン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１２９に記載の医薬組成物。
（項１３１）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、エムトリシタビンおよびラミブジン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１２９に記載の医薬組成物。
（項１３２）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ニボルマブ、ランブロリズマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ－００１、アテゾリズマブ、デュルバルマブもしくはアベルマブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１２９に記載の医薬組成物。
（項１３３）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ピディリズマブ、ＴＳＲ－０４２、ＢＭＳ－９８６０１６、ルキソリチニブ、Ｎ－（シアノメチル）－４－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］ベンズアミド、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－０９４１、ＢＡＹ８０－６９４６、ＰＸ－８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５およびＧＤＣ－０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＴＧＲ－１２０２、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ－３３９、Ｘ－４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ－１４５、ＩＰＩ－４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ １０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ－０３７、ＡＥＺＳ－１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、ＩＰＩ－５４９、ＩＮＣＢ０５０４６５、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）プロピル）－５－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－６－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－３－（２，６－ジフルオロフェニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（５－クロロ－４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルおよびイピリムマブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１２９に記載の医薬組成物。
（項１３４）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、イデラリシブ、チラブルチニブ、モメロチニブおよびエントスプレチニブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１２９に記載の医薬組成物。
（項１３５）
それを必要とする被験体において造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）活性を阻害する方法であって、治療有効量の上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物もしくは
その薬学的に許容される塩、または上記項１２８から１２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法。
（項１３６）
それを必要とする被験体において増加した造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）活性に関連する疾患または障害を処置する方法であって、治療有効量の上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上記項１２８から１２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法。
（項１３７）
それを必要とする被験体においてＴ細胞活性化を増加させる方法であって、治療有効量の上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上記項１２８から１２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法。
（項１３８）
それを必要とする被験体においてがんを処置する方法であって、治療有効量の上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上記項１２８から１２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法。
（項１３９）
前記がんが、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、頭頸部扁平上皮癌、ホジキンリンパ腫、メルケル細胞癌、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、小細胞肺がん、移行上皮癌および尿路上皮がんからなる群から選択される、上記項１３８に記載の方法。
（項１４０）
それを必要とする被験体においてがん細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、治療有効量の上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上記項１２８から１２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法。
（項１４１）
治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む、上記項１３５から１４０のいずれか一項に記載の方法。
（項１４２）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）アゴニスト、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）遮断抗体、ＰＤ１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤、分化抗原群４７（ＣＤ４７）阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ２８アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）アゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（ＴＩＭ－３）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤、ＣＥＡＣＡＭ１阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有抑制因子（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、抗キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、抑制性ＲＮＡ、ＩＬ２／１５／１７融合タンパク質、ＭＫＮＫ１／２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１４１に記載の方法。
（項１４３）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ－００１、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ピディリズマブ、ＴＳＲ－０４２、ＢＭＳ－９８６０１６、ルキソリチニブ、Ｎ－（シアノメチル）－４－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］ベンズアミド、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－
０９４１、ＢＡＹ８０－６９４６、ＰＸ－８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５およびＧＤＣ－０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＴＧＲ－１２０２、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ－３３９、Ｘ－４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ－１４５、ＩＰＩ－４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ １０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ－０３７、ＡＥＺＳ－１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、ＩＰＩ－５４９、ＩＮＣＢ０５０４６５、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）プロピル）－５－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－６－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－３－（２，６－ジフルオロフェニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（５－クロロ－４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルおよびイピリムマブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１４１に記載の方法。
（項１４４）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、イデラリシブ、チラブルチニブ、モメロチニブおよびエントスプレチニブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１４１に記載の方法。
（項１４５）
それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法であって、治療有効量の上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上記項１２８から１２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法。
（項１４６）
治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む、上記項１４５に記載の方法。
（項１４７）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ組合せ薬物、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ
ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、イムノモジュレーター、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ
Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えサイモシンアルファ－１アゴニスト、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤および他のＨＢＶ薬物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１４６に記載の方法。
（項１４８）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ（登録商標
））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ（登録商標）、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ－ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ－１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｍｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ａｘｘｏ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ－２ｂ、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロン－アルファ２（ＣＪ）、Ｂｅｖａｃ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、Ｖｉｐｅｇ、Ｂｌａｕｆｅｒｏｎ－Ｂ、Ｂｌａｕｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ、アルファインターフェロンａ ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、Ｒｅａｆｅｒｏｎ－ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ－２２、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、組換えヒトインターロイキン－２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、Ｉｎｔｅｆｅｎ、Ｓｉｎｏｇｅｎ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎおよびセルモロイキン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１４６から１４７のいずれか一項に記載の方法。
（項１４９）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、エンテカビル、アデホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジンおよびラミブジン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１４６から１４８のいずれか一項に記載の方法。
（項１５０）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１４６から１４９のいずれか一項に記載の方法。
（項１５１）
それを必要とする被験体においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置または予防する方法であって、治療有効量の上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または上記項１２８から１２９のいずれか一項に記載の医薬組成物を前記被験体に投与するステップを含む方法。
（項１５２）
治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む、上記項１５１に記載の方法。
（項１５３）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＩＶのための組合せ薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系もしくは非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系もしくはヌクレオチド系逆転写酵素
阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（もしくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベース療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染力因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状細胞ＩＣＡＭ－３結合非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激剤、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法およびＨＩＶワクチン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１５２に記載の方法。
（項１５４）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１５２から１５３のいずれか一項に記載の方法。
（項１５５）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１５２から１５４のいずれか一項に記載の方法。
（項１５６）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１５２から１５５のいずれか一項に記載の方法。
（項１５７）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビルもしくはその薬学的に許容される塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１５２から１５６のいずれか一項に記載の方法。
（項１５８）
エムトリシタビンおよびラミブジンからなる群から選択される、治療有効量の追加の治療剤、またはその各々の薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む、上記項１５２から１５７のいずれか一項に記載の方法。
（項１５９）
治療有効量のエムトリシタビンまたはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む、上記項１５２から１５７のいずれか一項に記載の方法。
（項１６０）
治療における使用のための、上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１６１）
それを必要とする被験体において造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）活性を阻害する方法における使用のための、上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１６２）
それを必要とする被験体において増加した造血前駆細胞キナーゼ１（ＨＰＫ１）活性に関連する疾患または障害を処置する方法における使用のための、上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１６３）
それを必要とする被験体においてＴ細胞活性化を増加させる方法における使用のための、上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１６４）
それを必要とする被験体においてがんを処置する方法における使用のための、上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１６５）
前記がんが、膀胱がん、乳がん、結腸直腸がん、胃がん、頭頸部扁平上皮癌、ホジキンリンパ腫、メルケル細胞癌、中皮腫、黒色腫、非小細胞肺がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎細胞癌、小細胞肺がん、移行上皮癌および尿路上皮がんからなる群から選択される、上記項１６４に記載の使用。
（項１６６）
それを必要とする被験体においてがん細胞の成長または増殖を阻害する方法における使用のための、上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１６７）
治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む、上記項１６１から１６６のいずれか一項に記載の使用。
（項１６８）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、誘導性Ｔ細胞共刺激因子（ＩＣＯＳ）アゴニスト、細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）遮断抗体、ＰＤ１および／またはＰＤ－Ｌ１阻害剤、分化抗原群４７（ＣＤ４７）阻害剤、ＯＸ４０アゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＤ２７アゴニスト、ＣＤ２８アゴニスト、ＣＤ４０アゴニスト、ＣＤ１３７アゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体８（ＴＬＲ８）アゴニスト、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（ＴＩＭ－３）阻害剤、リンパ球活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）阻害剤、ＣＥＡＣＡＭ１阻害剤、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン（Ｉｇ）含有抑制因子（ＶＩＳＴＡ）阻害剤、抗キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、Ｃ－Ｘ－Ｃケモカイン受容体４型（ＣＸＣＲ－４）阻害剤、Ｂ７－Ｈ３阻害剤、ＣＤ７３阻害剤、抑制性ＲＮＡ、ＩＬ２／１５／１７融合タンパク質、ＭＫＮＫ１／２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤およびＰＩ３Ｋ阻害剤、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１６７に記載の使用。
（項１６９）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、リツキサン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ、ＰＤＲ００１、ＴＳＲ－００１、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ピディリズマブ、ＴＳＲ－０４２、ＢＭＳ－９８６０１６、ルキソリチニブ、Ｎ－（シアノメチル）－４－［２－（４－モルホリノアニリノ）ピリミジン－４－イル］ベンズアミド、ＸＬ１４７、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－０９４１、ＢＡＹ８０－６９４６、ＰＸ－８６６、ＣＨ５１３２７９９、ＸＬ７５６、ＢＥＺ２３５およびＧＤＣ－０９８０、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＴＧＲ－１２０２、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ２２６９５５７、Ｘ－３３９、Ｘ－４１４、ＲＰ５０９０、ＫＡＲ４１４１、ＸＬ４９９、ＯＸＹ１１１Ａ、ＩＰＩ－１４５、ＩＰＩ－４４３、ＧＳＫ２６３６７７１、ＢＡＹ １０８２４３９１、ブパルリシブ、ＢＹＬ７１９、ＲＧ７６０４、ＭＬＮ１１１７、ＷＸ－０３７、ＡＥＺＳ－１２９、ＰＡ７９９、ＺＳＴＫ４７４、ＡＳ２５２４２４、ＴＧＸ２２１、ＴＧ１００１１５、ＩＣ８７１１４、ＩＰＩ－５４９、ＩＮＣＢ０５０４６５、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）プロピル）－５－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－６－フルオロ－３－フェニルキナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－２－（１－（（９Ｈ－プリン－６－イル）アミノ）エチル）－３－（２，６－ジフルオロフェニル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン、（Ｓ）－４－アミノ－６－（（１－（５－クロロ－４－オキソ－３－フェニル－３，４－ジヒドロキナゾリン－２－イル）エチル）アミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルおよびイピリムマブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１６７に記載の使用。
（項１７０）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、イデラリシブ、チラブルチニブ、モメロチニブおよびエントスプレチニブ、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１６７に記載の使用。
（項１７１）
それを必要とする被験体においてＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染症を処置または予防する方法における使用のための、上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１７２）
治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む、上記項１７１に記載の使用。
（項１７３）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＢＶ組合せ薬物、ＨＢＶワクチン、ＨＢＶ
ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤、イムノモジュレーター、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）モジュレーター、インターフェロンアルファ受容体リガンド、ヒアルロニダーゼ阻害剤、ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）阻害剤、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ｉｐｉ４）阻害剤、シクロフィリン阻害剤、ＨＢＶウイルス侵入阻害剤、ウイルスｍＲＮＡを標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド、短鎖干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）およびｄｄＲＮＡｉエンドヌクレアーゼモジュレーター、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ＨＢＶ
Ｅ抗原阻害剤、共有結合閉環状ＤＮＡ（ｃｃｃＤＮＡ）阻害剤、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、ＨＢＶ抗体、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、サイモシンアゴニスト、サイトカイン、核タンパク質モジュレーター、レチノイン酸誘導性遺伝子１刺激剤、ＮＯＤ２刺激剤、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、組換えサイモシンアルファ－１アゴニスト、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、ＫＤＭ阻害剤、ＨＢＶ複製阻害剤、アルギナーゼ阻害剤および他のＨＢＶ薬物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１７２に記載の使用。
（項１７４）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、アデホビル（Ｈｅｐｓｅｒａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩＋エムトリシタビン（Ｔｒｕｖａｄａ（登録商標））、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ（登録商標））、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジン（Ｔｙｚｅｋａ（登録商標））、Ｃｌｅｖｕｄｉｎｅ（登録商標）、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ（ＰＥＧ－Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標））、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（登録商標）、インターフェロンアルファ１ｂ（Ｈａｐｇｅｎ（登録商標））、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ Ａ（登録商標））、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標））、インターフェロンアルファ－ｎ１（Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（登録商標））、リバビリン、インターフェロンベータ－１ａ（Ａｖｏｎｅｘ（登録商標））、Ｂｉｏｆｅｒｏｎ、Ｉｎｇａｒｏｎ、Ｉｍｍｕｔａｇ（Ｉｎｆｅｒｏｎ）、Ａｌｇｅｒｏｎ、Ｒｏｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｏｌｉｇｏｔｉｄｅ、Ｚｕｔｅｃｔｒａ、Ｓｈａｆｅｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ（Ａｘｘｏ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、インターフェロンアルファ－２ｂ、Ｆｅｒｏｎ、インターフェロン－アルファ２（ＣＪ）、Ｂｅｖａｃ、Ｌａｆｅｒｏｎｕｍ、Ｖｉｐｅｇ、Ｂｌａｕｆｅｒｏｎ－Ｂ、Ｂｌａｕｆｅｒｏｎ－Ａ、Ｉｎｔｅｒｍａｘ Ａｌｐｈａ、Ｒｅａｌｄｉｒｏｎ、Ｌａｎｓｔｉｏｎ、Ｐｅｇａｆｅｒｏｎ、ＰＤｆｅｒｏｎ－Ｂ、アルファインターフェロンａ ２ｂ、Ｋａｌｆｅｒｏｎ、Ｐｅｇｎａｎｏ、Ｆｅｒｏｎｓｕｒｅ、ＰｅｇｉＨｅｐ、Ｏｐｔｉｐｅｇ Ａ、Ｒｅａｌｆａ ２Ｂ、Ｒｅｌｉｆｅｒｏｎ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、Ｒｅａｆｅｒｏｎ－ＥＣ、Ｐｒｏｑｕｉｆｅｒｏｎ、Ｕｎｉｆｅｒｏｎ、Ｕｒｉｆｒｏｎ、インターフェロンアルファ－２ｂ、Ａｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｓｈａｎｆｅｒｏｎ、ＭＯＲ－２２、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、組換えヒトインターロイキン－２（Ｓｈｅｎｚｈｅｎ Ｎｅｐｔｕｎｕｓ）、Ｌａｙｆｆｅｒｏｎ、Ｋａ Ｓｈｕ Ｎｉｎｇ、Ｓｈａｎｇ Ｓｈｅｎｇ Ｌｅｉ Ｔａｉ、Ｉｎｔｅｆｅｎ、Ｓｉｎｏｇｅｎ、Ｆｕｋａｎｇｔａｉ、Ａｌｌｏｆｅｒｏｎおよびセルモロイキン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１７２から１７３のいずれか一項に記載の使用。
（項１７５）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、エンテカビル、アデホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミド、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、テルビブジンおよびラミブジン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１７２から１７４のいずれか一項に記載の使用。
（項１７６）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩およびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１７２から１７５のいずれか一項に記載の使用。
（項１７７）
それを必要とする被験体においてヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を処置または予防する方法における使用のための、上記項１から１２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
（項１７８）
治療有効量の１種または複数種の追加の治療剤またはその薬学的に許容される塩を投与するステップをさらに含む、上記項１７７に記載の使用。
（項１７９）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＩＶのための組合せ薬物、ＨＩＶを処置するための他の薬物、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド系もしくは非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系もしくはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（もしくはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ侵入阻害剤、ＨＩＶ成熟阻害剤、潜伏感染再活性化剤、ＨＩＶカプシドを標的とする化合物、免疫ベース療法、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ＨＩＶ抗体、二重特異的抗体および「抗体様」治療用タンパク質、ＨＩＶ ｐ１７マトリックスタンパク質阻害剤、ＩＬ－１３アンタゴニスト、ペプチジル－プロリルシス－トランスイソメラーゼＡモジュレーター、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ阻害剤、補体Ｃ５ａ受容体アンタゴニスト、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＨＩＶ ｖｉｆ遺伝子モジュレーター、Ｖｉｆ二量体化アンタゴニスト、ＨＩＶ－１ウイルス感染力因子阻害剤、ＴＡＴタンパク質阻害剤、ＨＩＶ－１ Ｎｅｆモジュレーター、Ｈｃｋチロシンキナーゼモジュレーター、混合系統キナーゼ－３（ＭＬＫ－３）阻害剤、ＨＩＶ－１スプライシング阻害剤、Ｒｅｖタンパク質阻害剤、インテグリンアンタゴニスト、核タンパク質阻害剤、スプライシング因子モジュレーター、ＣＯＭＭドメイン含有タンパク質１モジュレーター、ＨＩＶリボヌクレアーゼＨ阻害剤、レトロサイクリンモジュレーター、ＣＤＫ－９阻害剤、樹状細胞ＩＣＡＭ－３結合非インテグリン１阻害剤、ＨＩＶ ＧＡＧタンパク質阻害剤、ＨＩＶ ＰＯＬタンパク質阻害剤、補体因子Ｈモジュレーター、ユビキチンリガーゼ阻害剤、デオキシシチジンキナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、プロタンパク質転換酵素ＰＣ９刺激剤、ＡＴＰ依存性ＲＮＡヘリカーゼＤＤＸ３Ｘ阻害剤、逆転写酵素プライミング複合体阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ－オキシダーゼ阻害剤、薬物動態エンハンサー、ＨＩＶ遺伝子療法およびＨＩＶワクチン、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１７８に記載の使用。
（項１８０）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶ非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤、薬物動態エンハンサー、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１７８から１７９のいずれか一項に記載の使用。
（項１８１）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、アバカビル硫酸塩、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドおよびテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１７８から１８０のいずれか一項に記載の使用。
（項１８２）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビル、テノホビルアラフェナミド、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩またはテノホビルアラフェナミドヘミフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択される、上記項１７８から１８１のいずれか一項に記載の使用。
（項１８３）
前記１種または複数種の追加の治療剤が、４’－エチニル－２－フルオロ－２’－デオキシアデノシン、ビクテグラビルもしくはその薬学的に許容される塩、テノホビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルヘミフマル酸塩またはテノホビルジソプロキシルフマル酸塩、または前記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、またはそれらの任意の
組合せからなる群から選択される、上記項１７８から１８２のいずれか一項に記載の使用。

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  1. 明細書に記載の発明。
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