JP2024510176A - Ｍａｐ４ｋ１阻害剤 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本開示の一実施形態は、式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。式Ｉ中の変数は、本明細書で定義される。式Ｉの化合物は、ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤であり、これを使用して、ＭＡＰ４Ｋ１活性の制御により利益を得る対象における疾患または障害を治療することができる。TIFF2024510176000374.tif7285【選択図】なし
Description
関連特許出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月８日に出願された米国仮出願第６３／１５７，９１９号、及び２０２１年７月１４日に出願された米国仮出願６３／２２１，７１０号の優先権の利益を主張し、それら両方の全体内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年３月８日に出願された米国仮出願第６３／１５７，９１９号、及び２０２１年７月１４日に出願された米国仮出願６３／２２１，７１０号の優先権の利益を主張し、それら両方の全体内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤、及び対象におけるＭＡＰ４Ｋ１の活性を制御するなどのＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の使用方法に関する。
造血前駆キナーゼ１（ＨＰＫ１）としても知られているＭＡＰ４Ｋ１は、造血前駆細胞（Ｈｕ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，１９９６．１０（１８）：ｐ．２２５１－６４）から最初にクローニングされた。ＭＡＰ４Ｋ１は、主にＴ細胞、Ｂ細胞、マクロファージ、樹状細胞、好中球、及び肥満細胞などの造血細胞で発現することから、標的として特に重要である（Ｈｕ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ，１９９６．１０（１８）：ｐ．２２５１－６４及びＫｉｅｆｅｒ，Ｆ．，ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｊ，１９９６．１５（２４）：ｐ．７０１３－２５）。ＭＡＰ４Ｋ１キナーゼ活性は、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）（Ｌｉｏｕ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００．１２（４）：ｐ．３９９－４０８）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）（Ｌｉｏｕ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００．１２（４）：ｐ．３９９－４０８）、形質転換成長因子受容体（ＴＧＦ－Ｒ）（Ｗａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９７．２７２（３６）：ｐ．２２７７１－５及びＺｈｏｕ，Ｇ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，１９９９．２７４（１９）：ｐ．１３１３３－８）、またはＧｓ共役型ＰＧＥ２受容体（ＥＰ２及びＥＰ４）（Ｉｋｅｇａｍｉ，Ｒ，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００１．１６６（７）：ｐ．４６８９－９６）の活性化によって誘導されることが示されている。このように、ＭＡＰ４Ｋ１は、様々な免疫細胞の様々な機能を調節する。
ＭＡＰ４Ｋ１は、様々な免疫細胞の機能を調節するのに重要であり、自己免疫疾患及び抗腫瘍免疫に関与している（Ｓｈｕｉ，Ｊ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００７．８（１）：ｐ．８４－９１及びＷａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２０１２．２８７（１４）：ｐ．１１０３７－４８）。これらの観察を通じて、ＭＡＰ４Ｋ１活性の減衰が患者の自己免疫の一因となり得ることが示唆された。さらに、ＭＡＰ４Ｋ１は、Ｔ細胞依存性機序により抗腫瘍免疫を制御することも可能である。ＰＧＥ２産生Ｌｅｗｉｓ肺癌腫瘍モデルでは、野生型マウスと比較して、ＭＡＰ４Ｋ１ノックアウトマウスにおける腫瘍の発生がより緩慢であった（ＵＳ２００７／００８７９８８を参照すること）。さらに、ＭＡＰ４Ｋ１欠損Ｔ細胞の養子移入は、野生型Ｔ細胞よりも腫瘍成長及び転移の制御において効果的であることが示された（Ａｌｚａｂｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ，２０１０．５９（３）：ｐ．４１９－２９）。同様に、ＭＡＰ４Ｋ１ノックアウトマウスから得られる骨髄由来樹状細胞（ＢＭＤＣ）は、野生型ＢＭＤＣに比べ、Ｔ細胞反応を開始してＬｅｗｉｓ肺癌を除去することにより効率的であった（Ａｌｚａｂｉｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００９．１８２（１０）：ｐ．６１８７－９４）。ＭＡＰ４Ｋ１キナーゼ欠損マウスから得られるデータは、ＭＡＰ４Ｋ１キナーゼ活性が、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、ＤＣ、ＮＫ細胞からＴ調節細胞（Ｔｒｅｇ）を含む広範囲の免疫細胞にＭＡＰ４Ｋ１の抑制機能を与える上で非常に重要であり、キナーゼドメインが、強力な抗腫瘍免疫応答を引き出すために十分に不活性化されていたことを示した。Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ ＯＮＥ１４（３）：ｅ０２１２６７０、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｏｎｅ．０２１２６７０。さらに、ＭＡＰ４Ｋ１キナーゼ機能の欠損により、前臨床腫瘍モデルの腫瘍増殖が抑制され、ＭＡＰ４Ｋ１キナーゼとＰＤ－Ｌ１との治療的同時遮断により抗腫瘍応答が増強される。Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２０１８ ２５：ｐ．８０－９４。最近提示された結果では、小分子を使用したＣＴ－２６同種移植マウスモデルにおいて腫瘍増殖が阻害されることが示されている（Ｓｅｕｎｇｍｏｏｋ，Ｌ．，Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓｅａｒｃｈ．ＡＡＣＲ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０１９，Ａｂｓｔｒａｃｔ ４１５０）。これらのデータにより、抗腫瘍免疫を増強する新規薬物標的としてＭＡＰ４Ｋ１が実証された。したがって、がん、ウイルス感染、ならびに他の疾患及び障害など、ＭＡＰ４Ｋ１依存性の疾患または障害を治療するために、ＭＡＰ４Ｋ１活性を調節する新規化合物が必要とされている。
本明細書では、化合物またはその薬学的に許容される塩、ならびにＭＡＰ４Ｋ１を阻害することにより、対象における免疫応答を増強させる組成物が提供される。例えば、表３に示すＭＡＰ４Ｋ１の阻害に対するＩＣ５０値は、これらの化合物がＭＡＰ４Ｋ１の強力な阻害剤であることを実証する。また、がん及びウイルス感染を治療するための、本明細書に記載の化合物及び組成物の使用方法も開示される。
本開示の一実施形態は、式Ｉで表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であり、
式中、
Ｔは、
－Ｌ１－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｌ１－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ１１Ｒ１２、及び－Ｌ２－ＮＲ１３－Ｃ（Ｏ）－Ｒ１４から選択され；
環Ａは、Ｃ４－６シクロアルキルまたは窒素を含む４～６員の複素環であり、当該シクロアルキルまたは当該複素環は、１～２つのＲ６で任意選択で置換され、各Ｒ６は、独立して、ＣＨ３、メトキシ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、及びＣＨＦ２から選択され；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、任意選択で１～２つのＲ１５で置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンから選択され；
各ｓは、独立して、１、２、及び３から選択され；
Ｂは、ＯまたはＮＨであり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
ｘは、０、１、または２であり；
Ｒ１、及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員の複素環から選択され、当該アルキルは、１～２つのＲ３で任意選択で置換され、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＯＲ４から選択され；または
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、及びＣＨＦ２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－２アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、及びＣＨＦ２から選択され、または
同一の炭素原子に結合する２つのＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３－５シクロアルキルを形成するか、もしくは２個の隣接する炭素原子に結合した２つのＲ５は、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になってＣ４－６シクロアルキルを形成し；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、及び窒素または酸素を含む３～５員の複素環から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、及び複素環は、１～３つのＲ８で任意選択で置換され；
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ヒドロキシル、ＯＣ１－３アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、及びＯＣＨＦ２から選択され；
Ｒ９は、Ｃ１－２アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１－２アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１－３アルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１－３アルキルから選択され；、またはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって窒素を含む４～６員の複素環を形成し；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１－２アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素を含む４～６員の複素環を形成し；
各Ｒ１５は、独立して、ハロゲン、メトキシ、及びＣ１－２アルキルから選択されるか、もしくは２つのＲ１５は、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。
式中、
Ｔは、
環Ａは、Ｃ４－６シクロアルキルまたは窒素を含む４～６員の複素環であり、当該シクロアルキルまたは当該複素環は、１～２つのＲ６で任意選択で置換され、各Ｒ６は、独立して、ＣＨ３、メトキシ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、及びＣＨＦ２から選択され；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、任意選択で１～２つのＲ１５で置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンから選択され；
各ｓは、独立して、１、２、及び３から選択され；
Ｂは、ＯまたはＮＨであり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
ｘは、０、１、または２であり；
Ｒ１、及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員の複素環から選択され、当該アルキルは、１～２つのＲ３で任意選択で置換され、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＯＲ４から選択され；または
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、及びＣＨＦ２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－２アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、及びＣＨＦ２から選択され、または
同一の炭素原子に結合する２つのＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３－５シクロアルキルを形成するか、もしくは２個の隣接する炭素原子に結合した２つのＲ５は、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になってＣ４－６シクロアルキルを形成し；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、及び窒素または酸素を含む３～５員の複素環から選択され、当該アルキル、シクロアルキル、及び複素環は、１～３つのＲ８で任意選択で置換され；
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ヒドロキシル、ＯＣ１－３アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、及びＯＣＨＦ２から選択され；
Ｒ９は、Ｃ１－２アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１－２アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１－３アルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１－３アルキルから選択され；、またはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって窒素を含む４～６員の複素環を形成し；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１－２アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素を含む４～６員の複素環を形成し；
各Ｒ１５は、独立して、ハロゲン、メトキシ、及びＣ１－２アルキルから選択されるか、もしくは２つのＲ１５は、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する。
本開示の他の実施形態は、薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物及び本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本開示の他の実施形態は、ＭＡＰ４Ｋ１依存性障害または疾患の治療（例えば、がんの治療）を必要とする対象において、それを治療する方法であって、本明細書に開示される有効量の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または当該化合物（複数可）を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法である。
本開示の他の実施形態は、ＭＡＰ４Ｋ１依存性障害または疾患の治療（例えば、がんの治療）を必要とする対象において、それを治療する薬剤の調製のための、本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または当該化合物（複数可）を含む医薬組成物の使用である。
本開示の他の実施形態は、ＭＡＰ４Ｋ１依存性障害または疾患の治療（例えば、がんの治療）を必要とする対象において、その治療に使用される本明細書に開示される化合物もしくはその薬学的に許容される塩または当該化合物（複数可）を含む医薬組成物である。
開示される化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＭＡＰ４Ｋ１依存性障害または疾患の治療に使用され得るＭＡＰ４Ｋ１阻害剤である。そのような疾患または障害には、がん及びウイルス感染が含まれる。
化合物の実施形態
例示的な実施形態は、以下を含む。
例示的な実施形態は、以下を含む。
第１の実施形態：式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。式Ｉの変数は、上記の発明の概要に記載されている。
第２の実施形態：式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｔは、
－Ｌ１－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、Ｒ１２、及び－Ｌ２－ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１４から選択される）。
第３の実施形態：式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｌ１は、－（ＣＨ２）３－及び
から選択され；Ｌ２は、－（ＣＨ２）２－であり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、及び４～５員の複素環から選択され、上記のアルキルは、１つのＲ３で任意選択で置換され；各Ｒ３は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、及びＯＲ４から選択され；各Ｒ４は、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及びＣＦ３から選択され；各Ｒ５は、ＣＨ３及びＣＦ３から独立して選択され、または同一の炭素原子に結合する２つのＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３－４シクロアルキルを形成し；または２個の隣接する炭素原子に結合する２つのＲ５は、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になってＣ４－５シクロアルキルを形成し；ｎは、１、２、３、または４であり、Ｒ７は、Ｃ１－２アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、及び窒素または酸素を含む３～５員の複素環から選択され；上記のアルキル、シクロアルキル、または複素環は、１～３つのＲ８で任意選択で置換され；各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－２アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ヒドロキシル、ＯＣ１－２アルキル、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２から選択され；Ｒ９は、ＣＨ３であり；Ｒ１０は、ＣＨ３であり；Ｒ１１は、ＣＨ３であり；Ｒ１２は、ＣＨ３であり；Ｒ１３は、ＣＨ３であり；Ｒ１４は、ＣＨ３であり；またはＲ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素を含む５員の複素環を形成し、
は、Ｂへの結合点を表し；
は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１への結合点を表し；式Ｉの残りの変数は、上記の第１及び／または第２の実施形態に記載されている。
第４の実施形態：式ＩＩで表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩。式ＩＩの変数は、上記の第１、第２、及び／または第３の実施形態に記載されている。
第５の実施形態：式ＩＩＩで表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩。式ＩＩＩの変数は、上記の第１、第２、及び／または第３の実施形態に記載されている。
第６の実施形態：式ＩＶ（Ａ）または式ＩＶ（Ｂ）で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩。式ＩＶ（Ａ）及び式ＩＶ（Ｂ）の変数は、上記の第１、第２、及び／または第３の実施形態に記載されている。
第７の実施形態：式Ｖ（Ａ）または式Ｖ（Ｂ）で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩。式Ｖ（Ａ）及び式Ｖ（Ｂ）の変数は、上記の第１、第２、及び／または第３の実施形態に記載されている。
第８の実施形態：式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、または式ＶＩ（Ｃ）で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩。式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、及び式ＶＩ（Ｃ）の変数は、上記の第１、第２、及び／または第３の実施形態に記載されている。
第９の実施形態：式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、もしくは式ＶＩ（Ｃ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（環Ａは、シクロブチレン、アゼチジニレン、及びピロリジニレンから選択され、上記のシクロブチレン、アゼチジニレン、またはピロリジニレンは、１つのＲ６で任意選択で置換される）。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、及び式ＶＩ（Ｃ）の残りの変数は、上記の第１、第２、及び／または第３の実施形態に記載されている。
第１０の実施形態：式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、もしくは式ＶＩ（Ｃ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、環Ａは、１～２つのＲ６で任意選択で置換されるＣ４－６シクロアルキルであり、Ｒ７は、ＮＲ９Ｒ１０または窒素を含む３～５員の複素環であり、上記３～５員の複素環の環窒素は、
に結合しており、上記複素環は、１～３つのＲ８で任意選択で置換され；または環Ａは、窒素を含む４～６員の複素環であり、上記４～６員の複素環の環窒素は、
に結合しており、上記複素環は、１～２つのＲ６で任意選択で置換される）。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、及び式ＶＩ（Ｃ）の残りの変数は、上記の第１、第２、及び／または第３の実施形態に記載されている。
第１１の実施形態：式ＶＩＩで表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｗは、ＮまたはＣＨであり、ｍは、０または１である）。式ＶＩＩの残りの変数は、上記の第１、第２、及び／または第３の実施形態に記載されている。
第１２の実施形態：式ＶＩＩ（Ａ）または式ＶＩＩ（Ｂ）で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩（式中、ｍは、０または１である）。式ＶＩＩ（Ａ）及び式ＶＩＩ（Ｂ）の変数は、上記の第１、第２、及び／または第３の実施形態に記載されている。
第１３の実施形態：式ＶＩＩ（Ｃ）で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩（式中、ｍは、０または１である）。式ＶＩＩ（Ｃ）の残りの変数は、上記の第１、第２、及び／または第３の実施形態に記載されている。
第１４の実施形態：式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、または式ＶＩＩＩ（Ｃ）で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩（式中、ｍは、０または１である）。式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、及び式ＶＩＩＩ（Ｃ）の残りの変数は、上記の第１、第２、及び／または第３の実施形態に記載されている。
第１５の実施形態：式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、または式ＩＸ（Ｃ）で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩。式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、及び式ＩＸ（Ｃ）の変数は、上記の第１、第２、第３、及び／または第１４の実施形態に記載されている。
第１６の実施形態：式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、または式Ｘ（Ｃ）で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩。式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）の変数は、上記の第１、第２、第３、及び／または第１４の実施形態に記載されている。
第１７の実施形態：式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＸ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）のいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ６は、ＣＨ３である）。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＸ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）の残りの変数は、上記の第１、第２、第３、第９、第１０、第１１、第１３、及び／または第１４の実施形態に記載されている。
第１８の実施形態：式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＶ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）のいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及びＣＨ２ＯＣＨ３から選択される）。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＶ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）の残りの変数は、上記の第１、第２、第３、第９、第１０、第１１、第１３、第１４、及び／または第１７の実施形態に記載されている。
第１９の実施形態：式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＶ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）のいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、各Ｒ５は、ＣＨ３であり、または同一の炭素原子に結合するＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成し；ｎは、１、２、３、及び４である）。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＶ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）の残りの変数は、上記の第１、第２、第３、第９、第１０、第１１、第１３、第１４、第１７、及び／または第１８の実施形態に記載されている。
第２０の実施形態：式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＶ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）のいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ７は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ１－２アルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルから選択され、Ｒ７は、１～２つのＲ８で任意選択で置換され；各Ｒ８は、独立して、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＣＦ３から選択される）。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＶ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）の残りの変数は、上記の第１、第２、第３、第９、第１０、第１１、第１３、第１４、第１７、第１８、及び／または第１９の実施形態に記載されている。
第２１の実施形態：式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＶ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）のいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
が環炭素に結合する場合、Ｒ７は、Ｎ（ＣＨ３）２またはアゼチジニルであり、上記アゼチジニルは、１～２つのＲ８で任意選択で置換され；
が環窒素に結合する場合、Ｒ７は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ１－２アルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルから選択され、上記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ１－２アルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、またはテトラヒドロフラニルは、１～２つのＲ８で任意選択で置換され；各Ｒ８は、独立して、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＣＦ３から選択される）。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＶ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）の残りの変数は、上記の第１、第２、第３、第９、第１０、第１１、第１３、第１４、第１７、第１８、及び／または第１９の実施形態に記載されている。
第２２の実施形態：式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＶ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）のいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ７は、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、
から選択され；
は、－Ｃ（Ｏ）への結合点を表す）。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＶ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）の残りの変数は、上記の第１、第２、第３、第９、第１０、第１１、第１３、第１４、第１７、第１８、及び／または第１９の実施形態に記載されている。
第２３の実施形態：式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＶ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）のいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
が環炭素に結合する場合、Ｒ７は、Ｎ（ＣＨ３）２、
から選択され；
が環窒素に結合する場合、Ｒ７は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、
から選択され、
は、－Ｃ（Ｏ）への結合点を表す）。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＶ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、及び式Ｘ（Ｃ）の残りの変数は、上記の第１、第２、第３、第９、第１０、第１１、第１３、第１４、第１７、第１８、及び／または第１９の実施形態に記載されている。
第２４の実施形態：式ＸＩで表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｗは、ＮまたはＣＨであり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；各Ｒ５は、ＣＨ３であり；ｎは、２または３であり；Ｒ６は、ＣＨ３であり；ｍは、０または１であり；Ｒ７は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、
から選択され；
は、－Ｃ（Ｏ）への結合点を表す）。
第２５の実施形態：式ＸＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、
が環窒素に結合する場合、Ｒ７は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、
から選択され；
が環炭素に結合する場合、Ｒ７は、
であり、
は、－Ｃ（Ｏ）への結合点を表す）。式ＸＩの残りの変数は、上記の第２４の実施形態に記載されている。
第２６の実施形態：式ＸＩＩ（Ａ）または式ＸＩＩ（Ｂ）で表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩。式ＸＩＩ（Ａ）及び式ＸＩＩ（Ｂ）の残りの変数は、上記の第１及び／または第３の実施形態に記載されている。
第２７の実施形態：式Ｉ、式ＸＩＩ（Ａ）、及び式ＸＩＩ（Ｂ）のいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｌ１は、－（ＣＨ２）３－及び
から選択され；Ｌ２は、－（ＣＨ２）２－であり、
は、Ｂへの結合点を表し；
は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２への結合点を表す）。式Ｉ、式ＸＩＩ（Ａ）、及び式ＸＩＩ（Ｂ）の残りの変数は、上記の第１、第２、及び／または第３の実施形態に記載されている。
第２８の実施形態：式Ｉ、式ＸＩＩ（Ａ）、及び式ＸＩＩ（Ｂ）のいずれか１つで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ１は、ＣＨ３であり；Ｒ２は、ＣＨ３であり；各Ｒ５は、ＣＨ３であり；ｎは、０、１、２、または３であり；Ｒ１１は、ＣＨ３であり；Ｒ１２は、ＣＨ３であり；Ｒ１３は、ＣＨ３であり、Ｒ１４は、ＣＨ３であり；または、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノン環を形成する）。式Ｉ、式ＸＩＩ（Ａ）、及び式ＸＩＩ（Ｂ）の残りの変数は、上記の第１、第２、第３、及び／または第２７の実施形態に記載されている。
本開示には、中性形態及びその薬学的に許容される塩の両方を含む、例示的に調製された表１に示す化合物も含まれる。表１の化合物を製造するために使用される合成プロトコルは、表１の最後の列に列挙されており、それぞれの合成プロトコルの全ての詳細は、一般的な合成法及び中間体節のスキーム１～５に記載されている。
本開示には、中性形態及びその薬学的に許容される塩の両方を含む、例示的に調製された表１に示す化合物も含まれる。表１の化合物を製造するために使用される合成プロトコルは、表１の最後の列に列挙されており、それぞれの合成プロトコルの全ての詳細は、一般的な合成法及び中間体節のスキーム１～５に記載されている。
本教示には、本明細書に開示される化合物（表１及び例示に開示される化合物１～１２７を含む）の薬学的に許容される塩、ならびに対応する電荷中性形態、例えば遊離塩基が含まれる。
本開示の他の実施形態は、式Ｉ～ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＸ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、式Ｘ（Ｃ）、式ＸＩ、式ＸＩＩ（Ａ）、及び式ＸＩＩ（Ｂ）の化合物、または表１もしくは例示に記載の化合物、または１つ以上の水素原子が重水素で置換される、前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。水素が重水素で置換された部位のいずれか１つにおける重水素富化は、少なくとも５０％、７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％である。重水素富化は、モルパーセントで示され、富化部位における重水素で富化された化合物の数を、富化部位に水素または重水素を有する化合物の数で割ることによって得られる。
定義
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合っている薬学的塩類を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１－１９に記載されている薬学的に許容される塩が挙げられる。塩基性の基を有する本教示の化合物は、薬学的に許容される酸（複数可）と薬学的に許容される塩を形成することが可能である。本明細書に記載される化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、及び硫酸など）塩及び有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸など）塩が含まれる。酸性の基を有する本教示の化合物は、薬学的に許容される塩基（複数可）と薬学的に許容される塩を形成することが可能である。好適な薬学的に許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）、及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、及びアレルギー反応を伴わずにヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に好適であり、合理的な利益／リスク比と釣り合っている薬学的塩類を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１－１９に記載されている薬学的に許容される塩が挙げられる。塩基性の基を有する本教示の化合物は、薬学的に許容される酸（複数可）と薬学的に許容される塩を形成することが可能である。本明細書に記載される化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩には、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、及び硫酸など）塩及び有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びｐ－トルエンスルホン酸など）塩が含まれる。酸性の基を有する本教示の化合物は、薬学的に許容される塩基（複数可）と薬学的に許容される塩を形成することが可能である。好適な薬学的に許容される塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩及びカリウム塩など）、及びアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩及びカルシウム塩など）が含まれる。
単独で、または、例えば「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」などのより大きな部分の一部として使用される「アルキル」という用語は、飽和脂肪族直鎖状または分枝状一価炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、アルキル基は、典型的には、１～６個の炭素原子（Ｃ１－６アルキル）（すなわち、１、２、３、４、５、または６個）、あるいは１～３個の炭素原子（Ｃ１－３アルキル）（すなわち、１、２、または３個）を有する。「Ｃ１－６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどの、直鎖状または分枝状に配置された１～６個の炭素原子を有するラジカルを意味する。
「アルキレン」という用語は、特に明記しない限り、Ｃ１－Ｃ６の二価アルキル基、例えば基－（ＣＨ２）ｎ－（ｎは１～６である）を意味する。
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フッ素もしくはフルオロ（Ｆ）、塩素もしくはクロロ（Ｃｌ）、臭素もしくはブロモ（Ｂｒ）、またはヨウ素もしくはヨード（Ｉ）を意味する。
「シクロアルキル」は、飽和脂肪族環状炭化水素環ラジカルを意味する。特に明記しない限り、シクロアルキルは、３～８個の環炭素原子（Ｃ３－８シクロアルキル）（すなわち、３、４、５、６、７、または８個）、あるいは３～６個の環炭素原子（Ｃ３－６シクロアルキル）（すなわち、３、４、５、または６個）、あるいは、３～５個の炭素原子（Ｃ３－５シクロアルキル）（すなわち、３、４、または５個）を有する。「Ｃ３－６シクロアルキル」は、単環式環に配置された３～６個の炭素原子を有するラジカルを意味する。Ｃ３－６シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルが含まれる。Ｃ３－５シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、及びシクロペンチルが含まれる。
「複素環」という用語は、特に明記しない限り、炭素原子及び１個または２個のヘテロ原子から選択される３～８個の環原子（すなわち、「３、４、５、６、７、または８員」）を含む単環式非芳香族環ラジカルを指す。各ヘテロ原子は、独立して、窒素、四級窒素、酸化窒素（例えば、ＮＯ）、酸素、ならびにスルホキシド及びスルホンを含む硫黄から選択される。例えば、窒素を含む４～６員の複素環は、２～５個の炭素原子及び１個または２個の窒素を含む単環式非芳香族環ラジカルを指しており、酸素を含む４～６員の複素環は、２～５個の炭素原子及び１個または２個の酸素を含む単環式非芳香族環ラジカルを指す。代表的な複素環には、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが含まれる。
「置換」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するか否かにかかわらず、所与の構造中の水素置換基を非水素置換基で置き換えることを指す。したがって、例えば、置換アルキルは、アルキル基上に水素置換基の代わりに少なくとも１つの非水素置換基が存在するアルキルである。例示として、モノフルオロアルキルは、フルオロ置換基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２つのフルオロ置換基で置換されたアルキルである。置換基上に２つ以上の置換がある場合、（特に明記しない限り）各非水素置換基は同一であるかまたは異なり得ることを認識されたい。
ある基が「任意選択で置換され」と記載されている場合、その基は、（１）置換されていないか、または（２）置換されているかのいずれかであり得る。
ある基が、特定の数までの非水素置換基で任意選択で置換されると記載されている場合、その基は、（１）置換されていないか、または（２）その特定の数までの非水素置換基もしくは置換基上の置換可能な位置の最大の数までの非水素置換基のうちの少ない方によって置換されているかのいずれかであり得る。したがって、例えば、ある基が、３つまでの非水素置換基で任意選択で置換されたシクロアルキルとして記載されている場合、３つ未満の置換可能な位置を有する任意のシクロアルキルは、シクロアルキルが置換可能な位置と同数までの非水素置換基によって任意選択で置換され得る。
１つ以上のキラル中心を有する化合物は、様々な立体異性体の形態で存在することができ、すなわち、各キラル中心は、ＲまたはＳ構成を有することができ、または両方の混合物であり得る。立体異性体は、空間的配置のみが異なる化合物である。立体異性体には、化合物の全てのジアステレオマー及びエナンチオマー形態が含まれる。エナンチオマーは、互いの鏡像である立体異性体である。ジアステレオマーは、同一ではなく、かつ互いの鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する立体異性体である。
１つ以上のキラル中心を有する化合物のキラル中心での立体化学構成が、その化学名（例えば、構成が「Ｒ」または「Ｓ」による化学名で示される場合）または構造（例えば、構成が「ウェッジ」結合で示される）で表される場合、示された構成の、反対の構成に対する富化は、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％を超える（次の２つの段落で説明するように、「ｒａｃ」または「ラセミ体」という指定が構造または名称に付随している場合を除く）。「示された構成の、反対の構成に対する富化」は、モルパーセントで示され、キラル中心（複数可）における示された立体化学的構成を有する化合物の数を、混合物中の同一のまたは反対の立体化学構成を有する全ての化合物の総数で割ることによって決定される。
化合物のキラル中心における立体化学構成が化学名（例えば、配置が「Ｒ」または「Ｓ」という名称で示されている場合）または構造（例えば、構成が「ウェッジ」結合で示される）で示され、「ｒａｃ」または「ラセミ体」という指定が構造に付随しているかまたは化学名で指定されている場合、ラセミ混合物が意図される。
２つ以上の立体異性体が化学名または構造で表され、名称または構造が「または」で接続されている場合、２つ以上の立体異性体のうちのいずれか一方または他方が意図されるが、両方が意図されるわけではない。一方の立体異性体の他方に対する富化は上記の通りである。
キラル中心を有する開示された化合物が、そのキラル中心での構成を示さない構造によって表される場合、その構造は、そのキラル中心にＳ構成を有する化合物、そのキラル中心にＲ構成を有する化合物、またはそのキラル中心にＲ及びＳ構成が混在する化合物を包含することを意味する。キラル中心を有する開示された化合物が、そのキラル中心での構成を「Ｓ」または「Ｒ」で示さずに、その化学名で表される場合、その化学名は、そのキラル中心にＳ構成を有する化合物、そのキラル中心にＲ構成を有する化合物、またはそのキラル中心にＲ及びＳ構成が混在する化合物を包含することを意味する。
ラセミ混合物とは、５０％の１つのエナンチオマーと５０％のその対応エナンチオマーとの混合物を意味する。本教示は、本明細書に記載の化合物の全てのエナンチオマー的に純粋な、エナンチオマー的に濃縮された、ジアステレオマー的に純粋な、ジアステレオマー的に濃縮された、及びラセミ体の混合物、ならびにジアステレオマー混合物を包含する。
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、化合物をキラル塩錯体として結晶化すること、または化合物をキラル溶媒中で結晶化することなどの周知の方法によって、それらの成分エナンチオマーまたは立体異性体に分離し得る。エナンチオマー及びジアステレオマーはまた、ジアステレオマー的またはエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から、周知の不斉合成法によって得ることが可能である。
表１及び実施例節における「ピーク１」または「第１の溶出異性体」は、同じ先行反応からの第２の意図された反応生成物化合物よりも早く溶出する、クロマトグラフィー分離／精製から得られる、意図された反応生成化合物を指す。第２の意図された生成化合物は、「ピーク２」または「第２の溶出異性体」と称する。
化合物が単一のエナンチオマーを示す名称または構造によって指定される場合、特に明記しない限り、化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％、または９９．９％光学的に純粋である（「エナンチオマー的に純粋」とも称する）。光学純度は、命名または表されたエナンチオマーの混合物の重量を、両方のエナンチオマーの混合物の総重量で割ったものである。
開示された化合物の立体化学が構造によって命名または表され、その命名または表された構造が２つ以上の立体異性体（例えば、ジアステレオマー対の場合のように）を包含する場合、特に明記しない限り、包含される立体異性体の１つまたは含まれる立体異性体の任意の混合物が含まれることを理解されたい。この命名または表された立体異性体の立体異性体純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％、または９９．９重量％であることをさらに理解されたい。この場合の立体異性体純度は、名称または構造に包含される立体異性体の混合物の総重量を、全ての立体異性体の混合物の総重量で割ることによって決定される。
使用実施形態
本開示の化合物は、ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤である。「阻害剤」という言葉の使用は、化合物またはその薬学的に許容される塩がＭＡＰ４Ｋ１の活性を阻害することを意味する。本明細書における「阻害する」とは、阻害剤が存在しない場合の酵素の活性と比較して、標的酵素の活性を低下させることを意味する。いくつかの代替手段において、「阻害する」という用語は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のＭＡＰ４Ｋ１活性の減少を意味する。他の代替手段において、阻害とは、ＭＡＰ４Ｋ１活性を５％～２５％、２５％～５０％、５０～７０％、７５～１００％減少させることを意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、約９５％～１００％のＭＡＰ４Ｋ１活性の減少、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の減少を意味する。そのような減少は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを含めて、当業者によって認識されるであろう様々な技術を使用して測定することができる。
本開示の化合物は、ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤である。「阻害剤」という言葉の使用は、化合物またはその薬学的に許容される塩がＭＡＰ４Ｋ１の活性を阻害することを意味する。本明細書における「阻害する」とは、阻害剤が存在しない場合の酵素の活性と比較して、標的酵素の活性を低下させることを意味する。いくつかの代替手段において、「阻害する」という用語は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７９％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のＭＡＰ４Ｋ１活性の減少を意味する。他の代替手段において、阻害とは、ＭＡＰ４Ｋ１活性を５％～２５％、２５％～５０％、５０～７０％、７５～１００％減少させることを意味する。いくつかの実施形態において、阻害は、約９５％～１００％のＭＡＰ４Ｋ１活性の減少、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の減少を意味する。そのような減少は、ｉｎ ｖｉｔｒｏキナーゼアッセイを含めて、当業者によって認識されるであろう様々な技術を使用して測定することができる。
本開示の化合物は、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤である。本明細書で使用される場合、「選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤」は、他の標的よりもＭＡＰ４Ｋ１キナーゼを選択的に阻害する能力を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を指す。より具体的には、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、他のキナーゼよりもＭＡＰ４Ｋ１を選択的に阻害する能力を有する。選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、標的との直接的または間接的な相互作用を介して、オフターゲットシグナル伝達活性と比較してシグナル伝達活性を選択的に低下させる能力を有する。化合物またはその薬学的に許容される塩でＭＡＰ４Ｋ１を選択的に標的化する能力は、非選択的化合物または塩と比較して、効力の改善、オフターゲット活性の減少、及び臨床的成功の可能性の増加という点で利点を提供する。ＭＡＰ４Ｋ１を選択的に阻害するＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、他のキナーゼと比較して少なくとも２倍（例えば、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍の選択性、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１２５倍、少なくとも１５０倍、少なくとも１７５倍、または少なくとも２００倍）の活性を有し得る。いくつかの代替手段において、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、他のキナーゼ、例えば、ＬＣＫ及びＭＡＰ４Ｋファミリーメンバー（ＭＡＰ４Ｋ４（ＨＧＫ）及びＭＡＰ４Ｋ３（ＧＬＫ））よりも少なくとも１５倍の選択性を示す。いくつかの代替手段において、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、ＥＧＦＲ及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ ＥＧＦＲよりも選択的である。いくつかの代替手段において、本開示の選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、ＢＴＫよりも選択的である。いくつかの代替手段において、本開示の選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤は、ＪＮＫよりも選択的である。
本開示は、ＭＡＰ４Ｋ１活性の調節を必要とする対象において、ＭＡＰ４Ｋ１活性を調節する（例えば、阻害する）方法であって、本明細書で提供される化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、当該方法を提供する。特定の実施形態において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、それを必要とする対象、例えば、がん患者またはウイルス感染症の患者における免疫を増強、刺激、及び／または増加させるための治療的投与に有用である。いくつかの例において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ｐＳＬＰ７６を低減し、阻害し、または他の方法で減少させる。いくつかの例において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、投与前と比較して、Ｔ細胞の活性化、プライミング、遊走、増殖、生存、及び細胞溶解活性のうちの少なくとも１つを増強するための治療的投与に有用である。特定の態様において、Ｔ細胞活性化は、化合物またはその薬学的に許容される塩の投与前と比較して、Ｔ細胞によるＩＬ－２、ＩＦＮ－γ、またはグランザイムＢ産生のレベルの向上により特徴づけられる。いくつかの例において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞周期または細胞生存率の変化を誘発するための治療的投与に有用である。いくつかの例において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔエフェクター細胞の機能を改善するのに有用である。
いくつかの例において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｔ調節細胞の抑制効果を阻害するか、またはアデノシン及びＰＧＥ２を含む免疫抑制因子に対するＴ細胞応答を改善するのに有用である。いくつかの例において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤ８＋腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬＳ）の頻度を増加させるのに有用である。いくつかの例において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＣＤ３＋／Ｔｒｅｇ比を向上させるのに有用である。いくつかの例において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、サイトカインを増強させるのに有用である。いくつかの例において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ＩＬ－６に影響を与えることなくサイトカインを増強させるのに有用である。いくつかの例において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、がん細胞の増殖を間接的に阻害する。いくつかの例において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、抗ウイルス／抗腫瘍免疫を促進または生成するための腫瘍またはウイルスに対する免疫応答（すなわち、ワクチン）をプライミングするのに有用である。一例において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ワクチン（がんワクチンまたは個別化がんワクチン（ＰＣＶ）など）またはＣＡＲ－Ｔ細胞療法に対する応答を増強または促進するのに有用である。
ＭＡＰ４Ｋ１依存性疾患または障害を治療する方法は、その治療を必要とする対象に、本明細書で提供される治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み得る。例えば、ＭＡＰ４Ｋ１依存性疾患または障害は、がんである。「がん」という用語は、全ての形態のがん腫、黒色腫、芽細胞腫、肉腫、リンパ腫、白血病を含む全ての形態のがんを包含するが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、がんは、転移形態を含む。また、本開示は、本開示の化合物を使用して増殖が阻害され得る難治性または再発性の悪性腫瘍を含む。本明細書に記載される使用については、本開示の化合物のいずれかまたはその薬学的に許容される塩は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用され得る。
いくつかの実施形態において、治療は、治療の中止後、対象において持続的な応答をもたらす。「持続的な応答」とは、治療中止後の腫瘍増殖の低減についての持続的効果を指す。例えば、腫瘍の大きさは、投与段階の開始時の大きさと比較して同じであるかまたは小さいままであり得る。いくつかの実施形態において、持続的な応答は、治療期間と少なくとも同様の期間、治療期間の少なくとも１．５倍、２．０倍、２．５倍、または３．０倍の長さを有する。
本明細書に開示される治療方法は、部分奏功または完全奏功をもたらし得る。本明細書で使用される場合、「完全奏功」または「ＣＲ」は、全ての標的病変の消失を指し、「部分奏功」または「ＰＲ」は、ベースラインＳＬＤを基準として、標的病変の最長径（ＳＬＤ）の合計の少なくとも３０％減少を指し、「安定した疾患」または「ＳＤ」は、治療開始以降の最小のＳＬＤを基準として、ＰＲとして認定されるのに十分な標的病変の収縮でも、ＰＤとして認定されるのに十分な増加でもないことを指す。本明細書で使用される場合、「全応答率」（ＯＲＲ）は、完全奏功（ＣＲ）率及び部分奏功（ＰＲ）率の合計を指す。
本明細書に開示される治療方法により、選択的ＭＡＰ４Ｋ１阻害剤が投与された対象の無増悪生存期間及び全生存期間の増加をもたらすことが可能である。本明細書で使用される場合、「無増悪生存期間」（ＰＦＳ）は、治療中及び治療後の時間の長さであって、治療中の疾患（例えば、がん）が悪化しない時間の長さを指す。無増悪生存期間には、対象が完全奏効または部分奏効を経験した時間、ならびに患者が安定した疾患を経験した時間が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「全生存期間」（ＯＳ）は、特定期間後に生きている可能性が高い対象の、一群における割合を指す。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩で治療可能ながんには、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、膀胱癌、胃癌、肝臓癌、胃癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、尿路上皮癌、メルケル細胞癌、胃食道接合部癌、食道扁平上皮癌、皮膚扁平上皮癌、及び黒色腫が含まれる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩で治療可能ながんには、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、膀胱癌、胃癌、肝臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、及び黒色腫が含まれる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して治療可能ながんには、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、脳癌、膀胱癌、及びＡＬＬ、ＡＭＬ、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、再発性または難治性ＮＨＬ及び再発性濾胞性リンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫、白血病（慢性型及び急性型）、及び多発性骨髄腫、ならびに骨髄増殖性疾患を含む血液癌を含む固形腫瘍が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用して治療可能な疾患及び適応症には、血液癌、肉腫、呼吸器癌、消化器癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、骨癌、神経系癌、婦人科癌、及び皮膚癌が含まれるが、これらに限定されない。
例示的な血液癌としては、例えば、ＡＬＬ、ＡＭＬ、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、ＣＬＬ、ＣＭＬ、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、原発性縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣＬ）、再発性または難治性ＮＨＬ、再発性濾胞性リンパ腫、及び原発性ＣＮＳリンパ腫を含む非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を含む骨髄増殖性疾患、Ｔ細胞急性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＡＬＬ）、多発性骨髄腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、有毛細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、及びバーキットリンパ腫などのリンパ腫及び白血病が挙げられる。
例示的な肉腫としては、例えば、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、横紋肉腫、線維腫、脂肪腫、過誤腫、軟部組織肉腫、及び奇形腫が挙げられる。
例示的な呼吸管癌としては、例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、類表皮癌、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞を含む気管支原性癌、腺癌、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、軟骨性過誤腫、中皮腫、及び胸膜肺芽腫などの肺癌が挙げられる。
例示的な消化器癌としては、例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、及びリンパ腫を含む食道癌；癌腫、リンパ腫、及び平滑筋肉腫を含む胃癌；管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、及びビポーマを含む膵臓癌；腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、及び線維腫を含む小腸癌；腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、及び平滑筋腫を含む大腸癌；結腸癌；及び腺癌を含む胆嚢癌；ならびに腸型及びびまん型胃腺癌、直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌、及び遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌が挙げられる。
例示的な泌尿生殖器癌には、例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、腎細胞癌、尿路上皮癌、傍糸球体細胞腫瘍（レニノーマ）、血管筋脂肪腫、腎腫瘍細胞腫、ベリニオ管癌、腎臓の明細胞肉腫、及び中胚葉性腎腫を含む腎臓癌；副腎癌；腎盂癌；移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、肉腫、及び小細胞癌を含む膀胱癌；扁平上皮癌、移行上皮癌、及び腺癌を含む尿道癌；腺癌、肉腫、及び癌腫を含む前立腺癌；精上皮腫、奇形腫、胚性癌腫、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、及び脂肪腫を含む精巣癌；陰茎癌；ならびに膵臓癌が挙げられる。
例示的な肝臓癌としては、例えば、肝細胞癌、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、胆道癌、及び血管腫を含む肝癌が挙げられる。
例示的な骨癌としては、例えば、骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、網状細胞肉腫を含む悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨性外骨腫症を含む骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫、及び巨細胞腫瘍が挙げられる。
例示的な神経系癌としては、例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、及び変形性骨炎を含む頭蓋骨癌；髄膜腫、髄膜肉腫、及び神経膠腫症を含む髄膜癌；星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、神経外胚葉性腫瘍、膠芽腫、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、脳幹及び低眼球神経膠腫を含む脳癌；及び神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、及び肉腫を含む脊髄癌；ならびに神経芽腫及びレルミット・ダクロス病が挙げられる。
例示的な婦人科癌としては、例えば、子宮内膜癌を含む子宮癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成、扁平上皮癌、腺癌、腺扁平上皮癌、小細胞癌、神経内分泌腫瘍、ガラス状細胞癌、及び絨毛腺管状腺癌を含む子宮癌、卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫、子宮内膜性腫瘍）、顆粒膜卵胞膜細胞腫、セルトリー・ライデッグ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫、及びアレノブラストーマを含む卵巣癌；外陰部癌（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）；明細胞癌、扁平上皮癌、及びボトロイド肉腫（胎児性横紋筋肉腫）を含む膣癌；陰唇癌；ならびに卵管癌が挙げられる。
例示的な皮膚癌としては、例えば、黒色腫、脂腺癌、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、及びケロイドが挙げられる。
乳癌の例としては、例えば、ＥＲ＋／ＨＥＲ２－乳癌、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、上皮内乳管癌、及び上皮内小葉癌が含まれる。
例示的な頭頸部癌としては、例えば、膠芽腫、黒色腫、横紋肉腫、リンパ肉腫、骨肉腫、扁平上皮癌、腺癌、口腔癌、中咽頭癌を含む咽頭癌、喉頭癌、上咽頭癌、鼻腔癌及び副鼻腔癌、唾液腺癌、口腔癌、眼癌、聴神経腫瘍、下垂体腺腫、下咽頭癌、及び甲状腺癌（延髄癌及び乳頭状癌）、ならびに副甲状腺癌が挙げられる。
他のがんには、例えば、汗腺癌、脊髄軸腫瘍、胸部癌、鎌状赤血球貧血、及びアスベストによって誘発される癌を含む環境的に誘発される癌が含まれる。
いくつかの例において、ＭＡＰ４Ｋ１依存性疾患または障害は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる感染症などのウイルス感染症である。
併用療法
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独の医薬品として、またはがんを治療する１つ以上の他の抗がん剤と組み合わせて投与することができ、その組み合わせは、許容されない副作用を引き起こさない。いくつかの実施形態において、他の抗がん剤は、がん免疫療法剤、酵素／タンパク質／受容体阻害剤である抗がん剤、放射線、または化学療法である。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独の医薬品として、またはがんを治療する１つ以上の他の抗がん剤と組み合わせて投与することができ、その組み合わせは、許容されない副作用を引き起こさない。いくつかの実施形態において、他の抗がん剤は、がん免疫療法剤、酵素／タンパク質／受容体阻害剤である抗がん剤、放射線、または化学療法である。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、がん免疫療法剤とともに製剤化され得る。がん免疫療法剤には、例えば、小分子薬物、抗体、または他の生物学的分子もしくは小分子が含まれる。生物学的がん免疫療法剤の例としては、がんワクチン、抗体、及びサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。一態様において、抗体は、モノクローナル抗体である。他の態様において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。他の態様において、抗体は、二重特異性抗体である。
一態様において、がん免疫療法剤は、Ｔ細胞上の（ｉ）刺激性（共刺激性を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害性（共阻害性を含む）シグナルのアンタゴニストであり、両方とも、抗原特異的Ｔ細胞応答（免疫チェックポイント調節因子とよく称される）を増幅することとなる。
特定の刺激性及び阻害性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、及びＢ７－Ｈ６を含むＢ７ファミリーである。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの他のファミリーは、ＣＤ４０及びＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎｌ４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴｆｉＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ΤΝΡβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦａ、ＬＴ Ｒ、リンホトキシンａ１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む同族のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーである。
一態様において、Ｔ細胞応答は、本開示の化合物と、（ｉ）ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、及びＴＩＭ－４などのＴ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、ならびに（ｉｉ）Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３、及びＣＤ２８ＨなどのＴ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニストのうちの１つ以上との組み合わせによって刺激され得る。
がんの治療のための、本開示の化合物と組み合わせることができる他の薬剤には、ＮＫ細胞上の阻害性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストが含まれる。例えば、本開示の化合物をリリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストと組み合わせることができる。
併用療法のためのさらに他の薬剤には、ＲＧ７１５５またはＦＰＡ－００８を含むＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストを含むがこれらに限定されない、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤が含まれる。
他の態様において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、正の共刺激受容体を連結する１つ以上のアゴニスト剤、阻害性受容体を介してシグナル伝達を減弱させる遮断剤、アンタゴニスト、及び抗腫瘍Ｔ細胞の発生頻度を全身的に増加させる１つ以上の薬剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路を克服する薬剤（例えば、阻害性受容体の関与（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）を遮断する、Ｔｒｅｇを枯渇または阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用して、またはｅｘ ｖｉｖｏ抗ＣＤ２５ビーズの枯渇による）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、またはＴ細胞のアネルギーもしくは疲労を逆転／防止する）、ならびに自然免疫活性化及び／または腫瘍部位での炎症を引き起こす薬剤とともに使用することができる。
いくつかの実施形態において、がん免疫療法剤は、拮抗的ＣＴＬＡ－４抗体などのＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。好適なＣＴＬＡ－４抗体には、例えば、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブが含まれる。他の態様において、がん免疫療法剤は、拮抗的ＰＤ－１抗体などのＰＤ－１アンタゴニストである。好適なＰＤ－１抗体には、例えば、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４、ＷＯ２０１２／１４５４９３）が含まれる。がん免疫療法剤には、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）も含まれ得るが、ＰＤ－１結合に対する特異性は疑問視されている。ＰＤ－１受容体を標的とする別のアプローチは、ＡＭＰ－２２４と称されるＩｇＧ１のＦｃ部分に融合されたＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインで構成される組換えタンパク質である。
他の態様において、がん免疫療法剤は、拮抗的ＰＤ－Ｌ１抗体などのＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。好適なＰＤ－Ｌ１抗体には、例えば、ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（アテゾリズマブ）（ＲＧ７４４６、ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）が含まれる。
他の態様において、がん免疫療法剤は、拮抗的ＬＡＧ－３抗体などのＬＡＧ－３アンタゴニストである。好適なＬＡＧ３抗体には、例えば、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）が含まれる。
他の態様において、がん免疫療法剤は、拮抗的ＣＤ１３７抗体などのＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。好適なＣＤ１３７抗体には、例えば、ウレルマブ及びＰＦ－０５０８２５６６（Ｗ０１２／３２４３３）が含まれる。
他の態様において、がん免疫療法剤は、拮抗的ＧＩＴＲ抗体などのＧＩＴＲアゴニストである。好適なＧＩＴＲ抗体には、例えば、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）、及びＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）が含まれる。
他の態様において、がん免疫療法剤は、ＩＤＯアンタゴニストである。好適なＩＤＯアンタゴニストには、例えば、ＩＮＣＢ－０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、Ｗ０１２／１４２２３７）が含まれる。
他の態様において、がん免疫療法剤は、拮抗的ＯＸ４０抗体などのＯＸ４０アゴニストである。好適なＯＸ４０抗体には、例えば、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９が含まれる。他の態様において、がん免疫療法剤は、拮抗的ＯＸ４０抗体などのＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。好適なＯＸ４０Ｌアンタゴニストには、例えば、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）が含まれる。
他の態様において、がん免疫療法剤は、拮抗的ＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アゴニストである。さらに他の実施形態において、がん免疫療法剤は、拮抗的ＣＤ４０抗体などのＣＤ４０アンタゴニストである。好適なＣＤ４０抗体には、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブが含まれる。
他の態様において、がん免疫療法剤は、拮抗的ＣＤ２７抗体などのＣＤ２７アゴニストである。好適なＣＤ２７抗体には、例えば、バルリルマブが含まれる。
他の態様において、がん免疫療法剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、活性を調節する標的における異なる選好を示す、酵素／タンパク質／受容体阻害剤である抗がん剤と組み合わせて使用して、そのような病状を治療することができる。２つ以上のシグナル伝達経路（または所与のシグナル伝達経路に関与する２つ以上の生体分子）を標的とすることにより、細胞集団で発生する薬剤耐性の可能性を減らし、及び／または治療の毒性を低減し得る。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、１つ以上の他の酵素／タンパク質／受容体阻害剤と組み合わせてがんの治療に使用することができる。例えば、本開示の化合物は、がんの治療のために以下のキナーゼ：Ａｋｔ１、Ａｋｔ２、Ａｋｔ３、ＴＧＦ－βΡν、ＰＫＡ、ＰＫＧ、ＰＫＣ、ＣａＭ－キナーゼ、ホスホリラーゼキナーゼ、ＭＥＫＫ、ＥＲＫ、ＭＡＰＫ、ｍＴＯＲ、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、ＨＥＲ４、ＩＮＳ－Ｒ、ＩＧＦ－１Ｒ、ＩＲ－Ｒ、ＰＤＧＦｏｔＲ、ＰＤＧＦｐＲ、ＣＳＦＩＲ、ＫＩＴ、ＦＬＫ－ＩＩ、ＫＤＲ／ＦＬＫ－１、ＦＬＫ－４、ｆｌｔ－１、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、Ｓｅａ、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＴＲＫＣ、ＦＬＴ３、ＶＥＧＦＲ／Ｆｌｔ２、Ｆｌｔ４、ＥｐｈＡｌ、ＥｐｈＡ２、ＥｐｈＡ３、ＥｐｈＢ２、ＥｐｈＢ４、Ｔｉｅ２、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆｇｒ、Ｂｔｋ、Ｆａｋ、ＳＹＫ、ＦＲＫ、ＪＡＫ、ＡＢＬ、ＡＬＫ、及びＢ－Ｒａｆのうちの１つ以上の阻害剤と組み合わせることができる。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、がんの治療のために以下の阻害剤のうちの１つ以上と組み合わせることができる。がんの治療のために本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせることができる阻害剤の非限定的な例としては、ＦＧＦＲ阻害剤（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、またはＦＧＦＲ４、例えば、フィソガチニブ、ＡＺＤ４５４７、ＢＡＹ１１８７９８２、ＡＲＱ０８７、ＢＧＪ３９８、ＢＩＢＦ１１２０、ＴＫＩ２５８、ルシタニブ、ドビチニブ、ＴＡＳ－１２０、ＪＪ－４２７５６４９３、Ｄｅｂｉｏｌ３４７、ＩＮＣＢ５４８２８、ＩＮＣＢ６２０７９、及びＩＮＣＢ６３９０４）、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫ１及び／またはＪＡＫ２、例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、またはイタシチニブ（ＩＮＣＢ３９１１０））、ＩＤＯ阻害剤（例えば、エパカドスタット及びＮＬＧ９１９）、ＬＳＤ１阻害剤（例えば、ＧＳＫ２９７９５５２、ＩＮＣＢ５９８７２、及びＩＮＣＢ６０００３）、ＴＤＯ阻害剤、ＰＩ３Ｋ－デルタ阻害剤（例えば、ＩＮＣＢ５０７９７及びＩＮＣＢ５０４６５）、ＰＩ３Ｋ－ガンマ選択的阻害剤などのＰＩ３Ｋ－ガンマ阻害剤（エガネリシブ）またはデュアルＰＩ３Ｋ－デルタ／ガンマ選択的阻害剤（デュベリシブ）、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（例えば、ＰＬＸ３３９７及びＬＹ３０２２８５５）、ＴＡＭ受容体チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏ－３、Ａｘｌ、及びＭｅｒ）、血管新生阻害剤（アバスチン（ベバシズマブ）など）、インターロイキン受容体阻害剤、ブロモ及びエクストラターミナルファミリーメンバー阻害剤（例えば、ブロモドメイン阻害剤またはＯＴＸ０１５、ＣＰＩ－０６１０、ＩＮＣＢ５４３２９、及びＩＮＣＢ５７６４３などのＢＥＴ阻害剤）、及びアデノシン受容体アンタゴニストまたはそれらの組み合わせが挙げられる。パノビノスタット及びボリノスタットなどのＨＤＡＣの阻害剤を本開示の化合物と組み合わせることができる。オナルツムズマブ、チバントニブ、及びカプマチニブ（ＩＮＣ－２８０）などのｃ－Ｍｅｔの阻害剤を本開示の化合物と組み合わせることができる。イブルチニブなどのＢＴＫの阻害剤を本開示の化合物と組み合わせることができる。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス及びエベロリムスなどのｍＴＯＲの阻害剤を本開示の化合物と組み合わせることができる。ベムラフェニブ及びダブラフェニブなどのＲａｆの阻害剤を本開示の化合物と組み合わせることができる。トラメチニブ、セルメチニブ、及びＧＤＣ－０９７３などのＭＥＫの阻害剤を本開示の化合物と組み合わせることができる。アバプリチニブ、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、リプリチニブ（ＤＣＣ２６１８）、ＰＬＸ９４８６、ＰＬＸ３３９７、クレノラニブ、ＣＤＸ－０１５８、ＣＤＸ－０１５９を含むＫＩＴの阻害剤。プラルセチニブ、セルペルクチニブ、アレクチニブ、レバチニブ、カボザンチニブ、ＢＯＳ１７２７３８（ＤＳ－５０１０）、ＳＬ－１００１、ＴＰＸ－００４６、ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂ（ＭＧＣＤ５１６）、及びＲＸＤＸ－１０５を含むＲＥＴの阻害剤。Ｈｓｐ９０の阻害剤（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤（例えば、パルボシクリブ）、ＰＡＲＰの阻害剤（例えば、オラパリブ）、及びＰｉｍキナーゼの阻害剤（ＬＧＨ４４７、ＩＮＣＢ０５３９１４、及びＳＧＩ－１７７６）も、本開示の化合物と組み合わせることができる。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、がんの治療のために１つ以上の薬剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態において、薬剤は、アルキル化剤、プロテアソーム阻害剤、コルチコステロイド、または免疫調節剤である。アルキル化剤の例としては、ベンダムスチン、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素及びトリアゼン、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ）、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドが挙げられる。いくつかの実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、カルフィルゾミブである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、デキサメタゾン（ＤＥＸ）である。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤などの１つ以上の抗がん剤と組み合わせて投与することができる。化学療法剤の例としては、アバレリクス、アビラテロン、アファチニブ、アフリベルセプト、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アクシチニブ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、バリシチニブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブリバニブ、ブパリシブ、ブスルファン静注、ブスルファン経口、カルステロン、カペシタビン、カルムスチン、セジラニブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、クリゾチニブ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダコミチニブ、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキン、デニロイキンジフチトクス、デオキシコホルマイシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、ドロロキサフィン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エンザルタミド、エピドフィロトキシン、エピルビシン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ・オゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブ・チウキセタン、イダルビシン、イデラリシブ、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、ニトシル酸ラパチニブ、レナリドマイド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ナベルベン、ネシツムマブ、ネララビン、ネラチニブ、ニロチニブ、ニルタミド、ノフェツモマブ、オセレリン、パクリタキセル、パミドロネート、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパラガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピララリシブ、ピポブロマン、プリカマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ポナチニブ、プレドニゾン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、レゴラフェニブ、レロキサフィン、リツキシマブ、ルキソリチニブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テガフール、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、トリプトレリン、ウラシルマスタード、バルルビシン、バンデタニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリノスタット、及びゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
他の抗がん剤（複数可）には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）などの抗体治療薬が含まれる。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独の医薬品として、または慢性ウイルス感染症を治療する１つ以上の抗ウイルス剤と組み合わせて投与することができ、その組み合わせは、許容されない副作用を引き起こさない。慢性ウイルス感染症には、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタインバールウイルス（ＥＢＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）によって引き起こされる疾患が含まれるが、これらに限定されない。寄生虫感染症（例えば、マラリア）はまた、寄生虫感染状態を治療することが既知である化合物が抗ウイルス剤の代わりに任意選択で添加される上記の方法によって治療され得る。
本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用することが企図される好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、及び他の抗ウイルス薬を含み得る。
好適なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、アデホビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）－ＰＭＥＡ］、ロブカビル（ＢＭＳ－１８０１９４）、ＢＣＨ－Ｉ０６５２、エムトリシタビン［（－）－ＦＴＣ］、ベータ－Ｌ－ＦＤ４（ベータ－Ｌ－Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ－Ｌ－２’，３’－ジクレオキシ－５－フルオロ－シチデンと命名されている）、ＤＡＰＤ、（（－）－ベータ－Ｄ－２，６－ジアミノ－プリンジオキソラン）、及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な好適なＮＮＲＴＩには、ネビラピン（ＢＩ－ＲＧ－５８７）、デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ－９０１５２）、エファビレンツ（ＤＭＰ－２６６）、ＰＮＵ－１４２７２１、ＡＧ－１５４９、ＭＫＣ－４４２（１－（エトキシ－メチル）－５－（１－メチルエチル）－６－（フェニルメチル）－（２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ピリミジンジオン）、ならびに（＋）－カラノリドＡ（ＮＳＣ－６７５４５１）及びＢが含まれる。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤には、サキナビル（Ｒｏ３１－８９５９）、リトナビル（ＡＢＴ－５３８）、インジナビル（ＭＫ－６３９）、ネルフナビル（ＡＧ－１３４３）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ラシナビル（ＢＭＳ－２３４４７５）、ＤＭＰ－４５０、ＢＭＳ－２３２２６２３、ＡＢＴ－３７８、及びＡＧ－１５４９が含まれる。他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ペンタフシド、及びＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が含まれる。
２つ以上の薬剤が対象に投与される場合、それらは、同時に、別々に、逐次的に、または組み合わせて（例えば、２つ以上の薬剤の組み合わせ）投与することができる。例えば、追加の抗がん剤または抗ウイルス剤と一緒に投与される場合、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、同一製剤で同時に、または別々の製剤で同時に投与され得る。あるいは、追加の抗がん剤または抗ウイルス剤と一緒に投与される場合、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、追加の抗がん剤または抗ウイルス剤の投与要件に応じて、別々の時間に投与され得る。
本明細書で提供される１つ以上の化合物（式Ｉ～ＩＩＩ、式ＩＶ（Ａ）、式ＩＶ（Ｂ）、式Ｖ（Ａ）、式Ｖ（Ｂ）、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、式ＶＩ（Ｃ）、式ＶＩＩ、式ＶＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩ（Ｃ）、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、式ＶＩＩＩ（Ｃ）、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、式ＩＸ（Ｃ）、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、式Ｘ（Ｃ）、式ＸＩ、式ＸＩＩ（Ａ）、及び式ＸＩＩ（Ｂ）の化合物など）と、典型的には、賦形剤、本開示のもの以外の既知の治療薬、及びそれらの組み合わせなどの少なくとも１つの追加の物質とを含む医薬組成物が開示される。いくつかの実施形態において、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、上記に列挙した疾患または障害を標的とする有益な活性を有することが既知である他の薬剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単独で、または１つ以上の抗がん剤もしくは抗ウイルス剤と組み合わせて投与され得る。
「投与する」、「投与すること」、「投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、生物学的作用を所望する部位に組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法には、関節内（関節中）、静脈内、筋肉内、腫瘍内、皮内、腹腔内、皮下、経口、局所、髄腔内、吸入、経皮、直腸などが含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載の薬剤及び方法とともに用いることができる投与技法は、例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ｃｕｒｒｅｎｔ ｅｄ．、Ｐｅｒｇａｍｏｎ、及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（現行版），Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａに見出される。
「対象」とは、医学的治療が必要な哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）、及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）であり得る。
対象に「有効量」を提供するために投与される化合物またはその薬学的に許容される塩の正確な量は、投与方法、疾患または疾状の種類及び重症度、ならびに全体的な健康、年齢、性別、体重、及び薬物に対する耐性などの対象の特徴に依存する。当業者は、これら及び他の要因に応じて適切な投薬量を決定することができるであろう。他の治療薬と組み合わせて投与される場合、例えば、抗がん剤または抗ウイルス剤と組み合わせて投与される場合、任意の追加の治療薬（複数可）の「有効量」は、使用される薬物の種類に依存するであろう。好適な用量は、承認された治療薬について既知であり、対象の病状、治療されている病状（複数可）の種類、ならびに例えば、文献で報告されており、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（５７ｔｈ ｅｄ．，２００３）で推奨されている投与量に従って使用される本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩の量に応じて、当業者によって調節され得る。
「有効量」という用語は、対象に投与される際の量であって、臨床結果を含む有益なまたは望ましい結果をもたらす、例えば対照と比較して対象で治療されている状態の症状を阻害、抑制、または低減する量を意味する。例えば、治療有効量は、単位剤形で与えることができる（例えば、１日当たり０．１ｍｇ～約５０ｇ、あるいは１日当たり１ｍｇ～約５グラム、あるいは１日当たり１０ｍｇ～１グラム）。
特定の投与方法及び投与計画は、症例の詳細（例えば、対象、疾患、関与する疾患状態、特定の治療、及び治療が予防的であるかどうか）を考慮して、担当医師によって選択されるであろう。治療は、数日から数ヶ月、またはさらには数年の期間にわたって、１日１回もしくは複数回、または１日１回未満（週１回もしくは月１回など）の投薬を含み得る。
本開示の医薬組成物は、意図される投与経路に適合するように製剤化される。一実施形態において、組成物は、ヒトへの静脈内、皮下、筋肉内、経口、鼻腔内、または局所投与に適合した医薬組成物として日常的な手順に従って製剤化される。好ましい実施形態において、医薬組成物は、静脈内投与用に製剤化される。
「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、対象への活性剤の製剤化及び／または投与、及び／または対象による吸収を助ける物質であって、対象に有害な毒性効果を引き起こすことなく本開示の組成物に含めることができる物質を指す。薬学的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、水、ＮａＣｌ、通常の生理食塩水、乳酸リンガー液、通常のスクロース、通常のブドウ糖、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング剤、甘味料、香料、食塩水（リンガー溶液など）、アルコール、油、ゼラチン、ラクトース、アミロース、またはデンプンなどの炭水化物、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び色素などが挙げられる。かかる調製物は、滅菌されて、所望により、本明細書で提供される化合物と有害に反応しない、またはその活性に干渉しない、潤滑剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液、着色剤、及び／または芳香剤などの補助剤と混合することができる。当業者は、他の薬学的賦形剤が開示された化合物とともに使用するのに好適であることを認識するであろう。
一般的な合成方法及び中間体
本開示の化合物を調製する反応は、有機合成分野の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲の温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実行され得る。当業者は、特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒を選択することができる。
本開示の化合物を調製する反応は、有機合成分野の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲の温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実行され得る。当業者は、特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒を選択することができる。
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，（２０１４）に見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
反応は、当技術分野で知られている任意の好適な方法にしたがってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析（ＭＳ）などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニターすることができる。
スキーム１は、式ｉｖの化合物を製造するための合成プロトコルを示す。
アジド置換クロロ複素環中間体ｉをＰｄ触媒カップリング条件下で置換アニリンｉｉとカップリングさせて、ｉｉｉを得ることができる。アジド中間体ｉｉｉを、Ｐｄ／ＣまたはＰｔＯ２などの触媒を用いる接触水素化条件下で還元することで、本明細書に記載されるＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミン化合物ｉｖを得ることができる。
スキーム２は、式ｖｉの化合物を製造するための合成プロトコルを示す。
Ｂｏｃ－保護アジド置換クロロ複素環中間体ｉをＰｄ触媒カップリング条件下で置換アニリンｉｉとカップリングさせて、ｉｉｉを得ることができる。上記のスキームにおいて、中間体は、Ｂｏｃ保護アゼチジンであるが、他の非環式または環式Ｂｏｃ保護アミンであり得る。中間体ｉｉｉ中のＢｏｃ保護基は、ＨＣｌなどの酸性条件下で除去されて、アミン中間体ｉｖを得ることができる。中間体ｉｖのアミン基を、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング条件下で置換カルボン酸とカップリングさせるか、または置換酸塩化物とカップリングさせて、中間体ｖを得ることができる。中間体ｖのアジド基をＰｄ／ＣまたはＰｔＯ２などの触媒を用いる接触水素化条件下で還元することで、本明細書に記載されるＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミン化合物ｖｉを得ることができる。
スキーム３は、式ｉｖの化合物を製造するための合成プロトコルを示す。
スルフィンアミド置換クロロ複素環中間体ｉをＰｄ触媒カップリング条件下で置換アニリンｉｉとカップリングさせて、ｉｉｉを得ることができる。中間体ｉｉｉのスルフィンアミド基を、ＨＣｌなどの酸性条件下でアミンに変換することで、本明細書に記載されるＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミン化合物ｉｖを得ることができる。
スキーム４は、式ｖｉｉの化合物を製造するための合成プロトコルを示す。
ジクロロ複素環中間体ｉをＳｎＡｒ条件下でアルコールまたはアミン中間体ｉｉにより処理することで、エステル置換クロロ複素環中間体ｉｉｉを得ることができる。中間体ｉｉｉをＰｄ触媒カップリング条件下で置換アニリンｉｖとカップリングさせてｖを得ることができる。ｖのエステル基は、水酸化リチウムなどの水酸化物塩基を用いて加水分解されて、カルボン酸置換中間体ｖｉを得ることができる。中間体ｖｉのカルボン酸を第一級及び第二級アミンと結合させてアミド化合物ｖｉを得ることができる。中間体ｖのアジド基を、Ｐｄ／ＣまたはＰｔＯ２などの触媒を用いる接触水素化条件下で還元することで、本明細書に記載されるＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミン化合物ｖｉｉを得ることができる。
スキーム５は、式ｉｖの化合物を製造するための合成プロトコルを示す。
Ｃｂｚ保護アゼチジンをも含むスルフィンアミド置換クロロ複素環中間体ｉを、Ｐｄ触媒カップリング条件下で置換アニリンｉｉとカップリングさせて、反応条件下でＣｂｚをも除去したｉｉｉを得ることができる。中間体ｉｉｉのアミン基を、ＨＡＴＵなどのアミドカップリング条件下で置換カルボン酸とカップリングさせるか、または置換酸塩化物とカップリングさせて、中間体ｉｖを得ることができる。中間体ｉｖのスルフィンアミド基を、ＨＣｌなどの酸性条件下でアミンに変換することで、本明細書に記載されるＭＡＰ４Ｋ１阻害剤の例であるアミン化合物ｖを得ることができる。
以下の実施例は、例示を意図するものであり、いかなる意味においても限定を意図するものではない。
略語
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＢＯＣ２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン
ｔ－ＢｕＯＮＯ 亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｃ 摂氏
ＤＢＵ ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＢＮＨ２ ２，４－ジメトキシベンジルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＦＡ ギ酸
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ ２－ヨード安息香酸
ＩＣ５０ ５０％阻害濃度
ＩＰＡ イソプロパノール
ＫＦ フッ化カリウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍｉｎ 分
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＮＭＯ Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥ 石油エーテル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｆＯＨ トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４ チタン（ＩＶ）イソプロポキシド
ＴＭＥＤＡ テトラメチレンジアミン
ＴＭＳＮ３ トリメチルシリルアジド
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＢＯＣ２Ｏ 二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスフィン
ｔ－ＢｕＯＮＯ 亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル
Ｃ 摂氏
ＤＢＵ ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＢＮＨ２ ２，４－ジメトキシベンジルアミン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ ジチオスレイトール
ＥＡ 酢酸エチル
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ＦＡ ギ酸
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＥＰＥＳ ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＢＸ ２－ヨード安息香酸
ＩＣ５０ ５０％阻害濃度
ＩＰＡ イソプロパノール
ＫＦ フッ化カリウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍｉｎ 分
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＮＭＯ Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＥ 石油エーテル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
Ｔ３Ｐ プロピルホスホン酸無水物
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴｆＯＨ トリフルオロメタンスルホン酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４ チタン（ＩＶ）イソプロポキシド
ＴＭＥＤＡ テトラメチレンジアミン
ＴＭＳＮ３ トリメチルシリルアジド
本開示の化合物を調製する方法は、有機合成分野の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度までの範囲の温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実行され得る。当業者は、特定の反応ステップに応じて、特定の反応ステップに好適な溶媒を選択することができる。
本開示の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者が容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，５ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，（２０１４）に見出すことができ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
反応は、当技術分野で知られている任意の好適な方法にしたがってモニターすることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば、１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外線（ＩＲ）分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ可視）、質量分析（ＭＳ）などの分光学的手段、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によってモニターすることができる。化合物の特性評価のための分析機器及び方法：
ＬＣ－ＭＳ：特に明記しない限り、全ての液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）データ（純度及び同一性について分析された試料）は、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌ１２０（ＥＣ－Ｃ１８、２．７ｕｍ粒子サイズ、３．０×５０ｍｍ寸法）逆相カラムを備えた、ＥＳ－ＡＰＩイオン化を利用するＡｇｉｌｅｎｔモデル６１２０質量分析計を使用するＡｇｉｌｅｎｔモデル１２６０ＬＣシステムを用いて、摂氏２２．４度で取得した。移動相は、０．１％ＦＡ水溶液及び０．１％ＦＡアセトニトリル溶液の混合溶媒から構成された。４分間にわたって９５％水系移動相／５％有機移動相から５％水系移動相／９５％有機移動相までの一定の勾配を利用した。流量は、１ｍＬ／分で一定とした。
分取ＬＣ－ＭＳ：分取ＨＰＬＣは、Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８（２）１００Ａ、ＡＸＩＡ ｐａｃｋｅｄ、２５０×２１．２ｍｍ逆相カラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＶＰ（登録商標）分取システムを用いて、摂氏２２．４度で行った。移動相は、０．１％のＦＡ水溶液及び０．１％ＦＡ ＡＣＮ溶液の混合溶媒から構成された。２５分間にわたって９５％水系移動相／５％有機移動相から５％水系移動相／９５％有機移動相までの一定の勾配を利用した。流量は、２０ｍＬ／分で一定とした。マイクロ波で行われる反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波ユニットで行った。
シリカゲルクロマトグラフィー：シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）ＲｆユニットまたはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒユニットのいずれかで行った。
プロトンＮＭＲ：特に明記しない限り、全ての１ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ装置を使用して得た（取得時間＝３．５秒、１秒の遅延を用いる；１６～６４スキャン）。特徴づけられている場合、全てのプロトンは、ＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中で残留ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）に対して百万分率（ｐｐｍ）で報告された。
当業者であれば、勾配、カラム長、及び流速の変更が可能であり、分析される化学種に応じて、いくつかの条件が他の条件よりも化合物の特性評価に好適であり得ることを理解するであろう。
実施例１：アリールアミン中間体の合成
実施例１ａ
実施例１ａ
中間体１及び２：（７Ｓ，８Ｒ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体１）及び（７Ｒ，８Ｓ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体２）
それらの各々は、以下に示す構造によって表される。
それらの各々は、以下に示す構造によって表される。
それらの各々は、以下に示す構造によって表される。
ステップ１：（Ｅ）－２－（ブタ－２－エン－２－イル）－６－メトキシニコチン酸メチル
Ｋ３ＰＯ４（１２０ｇ、５６５ｍｍｏｌ、３．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２－ＣＨ２Ｃｌ２（７．７０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０．０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシニコチン酸メチル（３８．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（Ｚ）－２－（ブタ－２－エン－２－ｙｌ）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソラン（４４．６ｇ、２４５ｍｍｏｌ、１．３０当量）の溶液に添加した。反応混合物を、Ｎ２下、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで濾過し、真空中で濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ添加剤を含むＡＣＮ－Ｈ２Ｏ勾配）によって精製した。固体炭酸ナトリウムを用いて、生成物を含む画分をｐＨ＝８～９に調整し、混合物をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３７．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、収率８８．７％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２：２－メトキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＴｆＯＨ（１７１ｇ、１．１５ｍｏｌ、１０１ｍＬ、６．８５当量）中の（Ｅ）－２－（ブタ－２－エン－２－イル）－６－メトキシニコチン酸メチル（３７．０ｇ、１６７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を８０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（３００ｍＬ×５）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１％～２５％ＥＡ－ＰＥ）によって精製し、表題化合物（３０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ、収率８６．６％）を黄色の油状物として得た。
ステップ３：２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（３０．０ｇ、１４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びピリジン塩酸塩（４１．８ｇ、３６１ｍｍｏｌ、２．５０当量）の混合物を１５０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、２％～１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって直接精製し、表題化合物（２６．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、収率９２．９％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｓ）－２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン及びｒａｃ－（７Ｓ，８Ｒ）－２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＤＢＵ（６０．８ｍＬ、４０３ｍｍｏｌ、３．００当量）を、トルエン（２９０ｍＬ）中の２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（２６．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１％～１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製し、表題化合物を異性体の混合物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ５：ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｓ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン及びｒａｃ－（７Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＰＯＣｌ３（１５０ｍＬ、１．６１ｍｏｌ、１１．９当量）中のｒａｃ－（７Ｓ，８Ｓ）－２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン及びｒａｃ－（７Ｓ，８Ｒ）－２－ヒドロキシ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンの混合物（２６．０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１当量）を、１００℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、０℃～１０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２Ｌ）に注いだ。クエンチした混合物をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ｃｉｓ及びｔｒａｎｓラセミ異性体を分取ＨＰＬＣによって分離した（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％ＡＣＮ～５５％ＣＡＮ、２０分）。ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｓ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンが第１の溶出化合物であり、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ２の理論値：２１１、実測値：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， ６．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．０９ （ｄｑ， Ｊ ＝ ３．２， ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ），１．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンが第２の溶出化合物であり、白色固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０ＣｌＮＯ２の理論値：２１１、実測値：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ δ ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５８－４．４３ （ｍ，１Ｈ）， ３．０５ （五重線， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．５６－１．４０ （ｍ， ６Ｈ）。
ステップ６：（７Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン及び（７Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ｒａｃ－（７Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンをＳＦＣによって分離し（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：ＣＯ２中のＭｅＯＨ）、第１の溶出異性体（ピーク１）を白色固体として得、第２のを白色固体として得た。溶出異性体（ピーク２）
ステップ７：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＤＩＰＥＡ（７．４８ｇ、５７．８ｍｍｏｌ、１０．１ｍＬ、２．５０当量）及びＤＭＢＮＨ２（５．０３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ、４．５３ｍＬ、１．３０当量）を、ＮＭＰ（５０．０ｍＬ）中の（７Ｓ，８Ｒ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（上記のステップ６で得た第１の溶出異性体（ピーク１））（４．９０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（７．９３ｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これを次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１１Ｎ２Ｏ４の理論値：３４２、実測値：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：（７Ｓ，８Ｒ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＨＣｌ／ジオキサン（４．００Ｍ、５０．０ｍＬ、８．６４当量）中の（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（７．９３ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を７０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）とに分配し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）中で１０分間粉砕し、濾過して、黄色の固体を得た。黄色の固体を真空下で乾燥して、表題化合物である中間体１（３．２３ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、収率７１．２％、純度９８．１％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の理論値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４３－４．２１ （ｍ，１Ｈ）， ２．８８－２．６５ （ｍ，１Ｈ），１．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ），１．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。中間体１の絶対立体化学を、Ｘ線結晶構造によって決定した。
ステップ９及び１０：（７Ｒ，８Ｓ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
中間体２のためにステップ７及び８に記載したものと同様の２つのステップ手順を用いて、（７Ｒ，８Ｓ）－２－クロロ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（ステップ６の第２の溶出異性体（ピーク２））とは別に、表題化合物（中間体２）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の理論値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ δ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９７ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４３－４．２１ （ｍ，１Ｈ）， ２．８８－２．６５ （ｍ，１Ｈ），１．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ），１．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１ｂ
中間体３及び４：（Ｒ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン及び（Ｓ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ステップ１～５：ｒａｃ２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
中間体１のためのステップ１～３及び５～７で上述したものと同様の手順を用いて、２－クロロ－６－メトキシニコチン酸メチル及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（３－メチルブタ－２－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロランから表題化合物を調製した。
ステップ６：（Ｒ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン及び（Ｓ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
Ｒａｃ２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンをＳＦＣによって分離して（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）；移動相：［ＣＯ２中の０．１％ＮＨ４ＯＨ ＭｅＯＨ］）、（Ｒ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（第１の溶出異性体（中間体３の前駆体）、０．５５ｇ、収率７９％）及び（Ｓ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（第２の溶出異性体（中間体４の前駆体）、０．５５ｇ、収率７９％）を得た。各中間体を黄色の油状物として単離した。
中間体７及び８：（Ｒ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン及び（Ｓ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
中間体１のステップ８に記載したものと同様の手順を用いて、第１及び第２の溶出異性体、すなわち（Ｒ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン及び（Ｓ）－２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンから表題化合物（中間体３及び４）を調製した。中間体３である（Ｒ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の理論値：２０６、実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８５－２．８０ （ｍ，１Ｈ），１．４１ （ｓ， ６Ｈ），１．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。中間体４である（Ｓ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンを黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２の理論値：２０６、実測値：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８５－２．８０ （ｍ，１Ｈ），１．４１ （ｓ， ６Ｈ），１．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。中間体３の立体化学を、Ｘ線結晶構造を用いて化合物１６と関連して決定した。
実施例１ｃ
中間体１７：２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ステップ１：７，７－ジメチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オン
トルエン（４．００Ｌ）中の２，２－ジメチルテトラヒドロ－４－Ｈ－ピラン－４－オン（５００ｇ、３．９０ｍｏｌ、１．００当量）及びピロリジン（３９１ｍＬ、４．６８ｍｏｌ、１．２０当量）の混合物を、ディーンスタークトラップを用いて１４５℃で２時間加熱した。水層（約１６ｍＬ）をディーンスタークトラップから除去し、反応混合物を１５℃に冷却した。冷却後、プロパ－２－インアミド（５３９ｇ、７．８０ｍｏｌ、２．００当量）を添加し、反応混合物を１５０℃に加熱した。反応混合物を１５０℃で１０時間加熱し、周囲温度に冷却した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール－ジクロロメタン）により精製して、表題化合物（５６０ｇ、収率６２％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン
ＰＯＣｌ３（３５０ｍＬ、３．７７ｍｏｌ、９．６４当量）中の７，７－ジメチル－１，５，７，８－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－オン（５００ｇ、２．２３ｍｏｌ、１当量）の溶液を１００℃に６時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を氷水（１．００Ｌ）に注いだ。混合物をＥＡ（７５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（３６３ｇ、収率８２．２％）を褐色の油状物として得た。
ステップ３：２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
水（１．２０Ｌ）中のＮａＩＯ４（４８７ｇ、２．２８ｍｏｌ、３．００当量）の溶液を、ＭｅＣＮ（５０．０ｍＬ）及びＣＣｌ４（２．７０Ｌ）中の２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン（１５０ｇ、７５９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に添加した。混合物を０℃に冷却し、次いでＲｕＣｌ３（１１．０ｇ、５３．１ｍｍｏｌ、０．０７当量）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで２０℃で１１．５時間温めた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１．００Ｌ）を添加し、混合物を濾過した。濾液をＥＡ（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブライン（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１３２ｇ、６２４ｍｍｏｌ、収率８２．１％）を黄色の個体として得た。
ステップ４：２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
（２，４－ジメトキシフェニル）メタンアミン（１６０ｇ、９５７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を、ＮＭＰ（１．０８Ｌ）中の２－クロロ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１３５ｇ、６３８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（２２２ｍＬ、１．２８ｍｏｌ、２．００当量）の溶液に周囲温度で添加した。反応混合物を１４０℃で２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応混合物を水（７００ｍＬ）とＥＡとに分配した。層を分離し、水層をＥＡ（５００ｍＬ×３）でさらに抽出した。有機層を合わせ、ブライン（４００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色の固体（１６０ｇ）として得た。この粗生成物を、次の工程に直接使用した。
ステップ５：２－アミノ－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ、１．２０Ｌ、１１．０当量）を、２－（（２，４－ジメトキシベンジル）アミノ）－７，７－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１５０ｇ、４３８ｍｍｏｌ、１．００当量）に２０℃で添加した。反応混合物を６０℃に２時間加熱し、次いで周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．００Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＥＡ（３００ｍＬ）に溶解し、石油エーテル（１５０ｍＬ）を滴加して、黄色のスラリーを得た。固体を濾過し、収集して、表題化合物（５２．０ｇ、収率６０．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の理論値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９８ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ２Ｈ），１．３７ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１ｄ
中間体１８：２－アミノ－７，７－ジメチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン
ステップ１：６－メトキシ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ニコチン酸メチル
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４４ｍｇ、７４４ｕｍｏｌ、０．５００当量）及びフッ化セシウム（４．５２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシニコチン酸メチル（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．７５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１％～２％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（３．０ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４４ｍｇ、７４４ｕｍｏｌ、０．５００当量）及びフッ化セシウム（４．５２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、２．００当量）を、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メトキシニコチン酸メチル（３．００ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３．７５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、窒素雰囲気下、７０℃で２時間撹拌し、次いで、周囲温度に冷却した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１％～２％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（３．０ｇ、粗製）を無色の油状物として得た。
ステップ２：２－メトキシ－７，７－ジメチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン
ＴｆＯＨ（１７．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ニコチン酸メチル（３．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨを７に調整した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０％～３３％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（２．３ｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。
ＴｆＯＨ（１７．０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ニコチン酸メチル（３．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して、ｐＨを７に調整した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、１０％～３３％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（２．３ｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。
ステップ３～６：２－アミノ－７，７－ジメチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オン
中間体１のためのステップ３、５、７、及び８に記載した４つのステップの手順を用いて、２－メトキシ－７，７－ジメチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の理論値：１７８、実測値：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１のためのステップ３、５、７、及び８に記載した４つのステップの手順を用いて、２－メトキシ－７，７－ジメチルフロ［３，４－ｂ］ピリジン－５（７Ｈ）－オンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の理論値：１７８、実測値：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ｅ
中間体１９：２－アミノ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ステップ１：２－アミノ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
中間体１７のためのステップ１～５に記載されるものと同様の５つのステップの手順を用いて、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｎ８Ｎ２Ｏ２の理論値：１６４、実測値：１６５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ， ４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， δ ＝ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４４－４．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８８－２．８５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１ｆ
中間体２０：２－アミノ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ステップ１：２－メトキシ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、５．３１ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の６－メトキシ－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ニコチン酸メチル（１０．０ｇ、４８．３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に０℃で滴加した。混合物を２０℃に温め、この温度で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水（３５．０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ３（２０．３ｇ、２４１ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＨ２Ｏ２（水中３０％、６９．６ｍＬ、７２４ｍｍｏｌ、１５．０当量）を滴加した。反応混合物を、２０℃で３０分間撹拌し及び３０℃～４５℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０．０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～１５％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（１５．０ｇ、７７．６ｍｍｏｌ、収率８０．４％）を黄色の固体として得た。
ステップ２～５：－アミノ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
中間体１のためのステップ３、５、７、及び８で記載した４つのステップの手順を用いて、２－メトキシ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の理論値：１７８、実測値：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ：４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６ δ ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝１１．２ Ｈｚ， ４．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝１１．０ Ｈｚ， ６．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ２．９３ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例１ｇ
中間体２１：２’－アミノ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン
ステップ１：２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）酢酸メチル
ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３８８ｍＬ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－２－メチルピリジン（２０．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下２５℃で添加した。２．５時間後、炭酸ジメチル（１４．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２５℃で１３．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０００ｍＬ）に添加し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１０％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（１８．０ｇ、収率７０％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．８１ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．０３ ９ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）。
ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３８８ｍＬ）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の３－ブロモ－６－クロロ－２－メチルピリジン（２０．０ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下２５℃で添加した。２．５時間後、炭酸ジメチル（１４．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、２５℃で１３．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０００ｍＬ）に添加し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１０％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（１８．０ｇ、収率７０％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．８１ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．０３ ９ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２：１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル
臭化テトラブチルアンモニウム（２．４４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５０ｍＬ、水中５０重量％）を、トルエン（５０ｍＬ）中の１，２－ジブロモエタン（１０．７ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）及び２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）酢酸メチル（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１０％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（６．１０ｇ、収率５６％）を黄色の個体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ），１．８１－１．７５ （ｍ， ２Ｈ），１．４６－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）。
臭化テトラブチルアンモニウム（２．４４ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（５０ｍＬ、水中５０重量％）を、トルエン（５０ｍＬ）中の１，２－ジブロモエタン（１０．７ｇ、５６．７ｍｍｏｌ）及び２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）酢酸メチル（１０．０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１０％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（６．１０ｇ、収率５６％）を黄色の個体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ３Ｈ），１．８１－１．７５ （ｍ， ２Ｈ），１．４６－１．４１ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ３：（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）メタノール
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、５６ｍＬ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（５．４０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製の表題化合物（５．００ｇ、粗製）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
水素化ジイソブチルアルミニウム（１Ｍ、５６ｍＬ）を、ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（５．４０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で０．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を添加することによってクエンチし、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製の表題化合物（５．００ｇ、粗製）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－カルボン酸メチル
トリエチルアミン（２．３１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５７ｍｇ、７６２μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）メタノールの溶液に窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、一酸化炭素で数回パージした。混合物を、一酸化炭素（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。表題化合物（１．８ｇ、粗製）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の理論値：２３３、実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
トリエチルアミン（２．３１ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５５７ｍｇ、７６２μｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）及びＤＭＦ（２５ｍＬ）中の（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）メタノールの溶液に窒素雰囲気下で添加した。懸濁液を真空下で脱気し、一酸化炭素で数回パージした。混合物を、一酸化炭素（５０ｐｓｉ）下、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮してメタノールを除去し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。表題化合物（１．８ｇ、粗製）を黄色の固体として得て、さらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の理論値：２３３、実測値：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－カルボン酸
水酸化リチウム（５５５ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－カルボン酸メチル（１．８０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮してメタノールを除去した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。水層を塩酸水溶液（６Ｍ、５ｍＬ）を添加することによって酸性化し、次いで混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（１．２０ｇ、収率７１％）を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
水酸化リチウム（５５５ｍｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－カルボン酸メチル（１．８０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮してメタノールを除去した。混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。水層を塩酸水溶液（６Ｍ、５ｍＬ）を添加することによって酸性化し、次いで混合物をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（１．２０ｇ、収率７１％）を褐色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ６：（５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
トリエチルアミン（８３１ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（２．２６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）中の５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－カルボン酸（１．２０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～５０％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率１９％）を黄色の固体として得、２’－アミノ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン（４２０ｍｇ、収率２８％）を黄色の油状物として得た。
トリエチルアミン（８３１ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）及びジフェニルホスホリルアジド（２．２６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（２０ｍＬ）中の５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－カルボン酸（１．２０ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～５０％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（３３０ｍｇ、収率１９％）を黄色の固体として得、２’－アミノ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン（４２０ｍｇ、収率２８％）を黄色の油状物として得た。
ステップ７：２’－アミノ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン
ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、０．５ｍＬ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を残渣に添加し、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥＡ（５ｍＬ）を残渣に添加した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによって中和し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９２％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ４の理論値：１９０、実測値：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、０．５ｍＬ）を、ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、３４４μｍｏｌ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで濃縮した。ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を残渣に添加し、反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、ＥＡ（５ｍＬ）を残渣に添加した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を添加することによって中和し、ＥＡ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９２％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１１ＮＯ４の理論値：１９０、実測値：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ｈ
中間体２２及び２３：（Ｒ）－２－アミノ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン及び（Ｓ）－２－アミノ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
それらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される。
それらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される。
それらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される。
ステップ１：（Ｒ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン及び（Ｓ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ｒａｃ－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体２０のステップ３から得た表題化合物、７００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）をＳＦＣによって分離して（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＧ、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＯ２中のＭｅＯＨ勾配）、２つのピークを別々に得た。第１の溶出異性体（３３０ｍｇ、収率４７％）及び第２の溶出異性体（３３０ｍｇ、収率４７％）を黄色の固体として得た。
ステップ２及び３：（ＲまたはＳ）－２－アミノ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンのうちの１つ
中間体１７のためのステップ４及び５に記載したものと同様の２つのステップの手順を用いて、（ＲまたはＳ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンのうちの１つ（ステップ１の第１の溶出異性体）から表題化合物（中間体２２）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の理論値：１７８、実測値：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３及び４：（ＲまたはＳ）－２－アミノ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンの残りの１つ
中間体１７のためのステップ４及び５に記載したものと同様の２つのステップの手順を用いて、（ＲまたはＳ）－２－クロロ－８－メチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンの残りの１つ（ステップ１の第２の溶出異性体）から表題化合物（中間体２３）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の理論値：１７８、実測値：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ｉ
中間体２４及び２５：（Ｒ）－２’－アミノ－７’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン及び（Ｓ）－２’－アミノ－７’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン
それらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される。
それらの各々は、以下に示す構造のうちの１つによって表される。
ステップ１：１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド
ＩＢＸ（６．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、純度４６％）を、ＥＡ（８０ｍＬ）中の（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）メタノール（２．６５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで追加のＩＢＸ（２．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、純度４６％）を添加した。反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、表題化合物（２．６０ｇ、粗製）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７ＢｒＣｌＮＯの理論値：２６１、実測値：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＩＢＸ（６．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、純度４６％）を、ＥＡ（８０ｍＬ）中の（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）メタノール（２．６５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、次いで追加のＩＢＸ（２．００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、純度４６％）を添加した。反応混合物を８０℃で０．５時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮し、表題化合物（２．６０ｇ、粗製）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ９Ｈ７ＢｒＣｌＮＯの理論値：２６１、実測値：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）エタン－１－オール
臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、１７ｍＬ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（２．６０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（２．７０ｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ２の理論値：２７７、実測値：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
臭化メチルマグネシウム（３Ｍ、１７ｍＬ）を、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルバルデヒド（２．６０ｇ、９．９８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）を添加することによりクエンチし、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（２．７０ｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１１Ｎ２Ｏ２の理論値：２７７、実測値：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３～５：（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
中間体２１にためのステップ４～６に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物を１－（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）エタン－１－オールから製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１ （ｓ，１Ｈ）， ４．６３－４．５３ （ｍ，１Ｈ），１．６１ （ｓ， ３Ｈ），１．５３ （ｓ， ９Ｈ），１．３８－１．３５ （ｍ，１ Ｈ），１．０９－１．００ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体２１にためのステップ４～６に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物を１－（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）エタン－１－オールから製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１ （ｓ，１Ｈ）， ４．６３－４．５３ （ｍ，１Ｈ），１．６１ （ｓ， ３Ｈ），１．５３ （ｓ， ９Ｈ），１．３８－１．３５ （ｍ，１ Ｈ），１．０９－１．００ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ６：（Ｒ）－（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ）を、ＳＦＣによって分離して（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＯ２中のＥｔＯＨ勾配）、２つの別個のピークを得た。第１の溶出異性体（１００ｍｇ、収率２４％）及び第２の溶出異性体（１４０ｍｇ、収率３４％）を黄色の固体として得た。
（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ）を、ＳＦＣによって分離して（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）、０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＣＯ２中のＥｔＯＨ勾配）、２つの別個のピークを得た。第１の溶出異性体（１００ｍｇ、収率２４％）及び第２の溶出異性体（１４０ｍｇ、収率３４％）を黄色の固体として得た。
ステップ７：（ＲまたはＳ）－２’－アミノ－７’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オンのうちの１つ
ＴＦＡ（２．３１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（ＲまたはＳ）－（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのうちの１つ（ステップ６の第１の溶出異性体、１００ｍｇ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（中間体２４、２４．７０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の理論値：２０４、実測値：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：（ＲまたはＳ）－２’－アミノ－７’－メチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オンのうちの残りの１つ
中間体２４のためのステップ７に記載したものと同様の手順を用いて、（ＲまたはＳ）－（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ］［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのうちの１つ（ステップ６の第２の溶出異性体）から表化合物（中間体２５）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の理論値：２０４、実測値：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体２４のためのステップ７に記載したものと同様の手順を用いて、（ＲまたはＳ）－（７’－メチル－５’－オキソ－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ］［４，３－ｂ］ピリジン］－２’－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルのうちの１つ（ステップ６の第２の溶出異性体）から表化合物（中間体２５）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の理論値：２０４、実測値：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ｊ
中間体２６：２－アミノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ステップ１：２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）－２－メチルプロパン酸メチル
水素化ナトリウム（２．９１ｇ、７２．８ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）酢酸メチル（５．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでヨードメタン（７．３８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温めて４５分間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１０％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（５．５ｇ、収率９０％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ），１．５０ （ｓ， ６Ｈ）。
水素化ナトリウム（２．９１ｇ、７２．８ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）酢酸メチル（５．５０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いでヨードメタン（７．３８ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃に温めて４５分間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１０％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（５．５ｇ、収率９０％）を黄色の油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ），１．５０ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップ２～６：２－アミノ－８，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
中間体２１のステップ３～６及び中間体２４のステップ７に記載されるものと同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の理論値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ６ｄ－ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ），１．２１ （ｓ， ６Ｈ）。
中間体２１のステップ３～６及び中間体２４のステップ７に記載されるものと同様の手順を用いて、表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の理論値：１９２、実測値：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ６ｄ－ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ２Ｈ），１．２１ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１ｋ
中間体２７：２’－アミノ－７’，７’－ジメチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン
ステップ１：２－（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）プロパン－２－オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（１．３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１４．９ｍＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～５０／１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率３８％）を無色の油状物として得た。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（１．３ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１４．９ｍＬ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１／０～５０／１）により精製して、表題化合物（５００ｍｇ、収率３８％）を無色の油状物として得た。
ステップ２～５：２’－アミノ－７’，７’－ジメチル－５’Ｈ，７’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，８’－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン］－５’－オン
上記の中間体２１のためのステップ４～６及び中間体２４のためのステップ７に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物を２－（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）プロパン－２－オールから製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ），１．４２－１．３２ （ｍ， ８Ｈ），１．０６－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）。
上記の中間体２１のためのステップ４～６及び中間体２４のためのステップ７に記載したものと同様の手順を用いて、表題化合物を２－（１－（３－ブロモ－６－クロロピリジン－２－イル）シクロプロピル）プロパン－２－オールから製造した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３６ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ２Ｈ），１．４２－１．３２ （ｍ， ８Ｈ），１．０６－１．０３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２：塩化アリール中間体の合成
実施例２ａ
中間体５：４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
実施例２ａ
ステップ１：４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＮＢＳ（７０．９ｇ、３９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（６０．０ｇ、３３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで水（１Ｌ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させ、４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（９０．８ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２Ｏの理論値：２６０、実測値：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＮＢＳ（７０．９ｇ、３９８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を、ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（６０．０ｇ、３３２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いで水（１Ｌ）に注ぎ入れ、濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させ、４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（９０．８ｇ、粗製）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ４ＢｒＣｌＮ２Ｏの理論値：２６０、実測値：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（７０．８ｇ、２７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＰＯＣｌ３（４８４ｇ、３．１６ｍｏｌ、２９３ｍＬ、１１．５当量）に２５℃で少量ずつ添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を２５℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（７５．０ｇ、２６９ｍｍｏｌ、収率９８．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ３ＢｒＣｌ２Ｎ２の理論値：２７８、実測値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（７０．８ｇ、２７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＰＯＣｌ３（４８４ｇ、３．１６ｍｏｌ、２９３ｍＬ、１１．５当量）に２５℃で少量ずつ添加した。反応混合物を１１０℃で３時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣を２５℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調整した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（７５．０ｇ、２６９ｍｍｏｌ、収率９８．９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ３ＢｒＣｌ２Ｎ２の理論値：２７８、実測値：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｂ
中間体６：４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
ステップ１：４－ブロモ－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
ＭｅＯＨ（３Ｌ）中の４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（７５．０ｇ、２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｇ、８０９ｍｍｏｌ、３．００当量）の懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を石油エーテル／ＥＡ（４０ｍＬ、２０：１）で粉砕し、濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、表題化合物（４７．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を黄色の固体として得た。
ＭｅＯＨ（３Ｌ）中の４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（７５．０ｇ、２６９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｋ２ＣＯ３（１１１ｇ、８０９ｍｍｏｌ、３．００当量）の懸濁液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、残渣を得た。残渣を石油エーテル／ＥＡ（４０ｍＬ、２０：１）で粉砕し、濾過した。濾過ケーキを真空下で乾燥させて、表題化合物（４７．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、収率６３．６％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
トルエン（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（４７．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（７４．４ｇ、２０６ｍｍｏｌ、６９．６ｍＬ、１．２０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液をＮ２下、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を２０℃に冷却し、飽和ＫＦ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。混合物水溶液をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を真空下で濃縮して、表題化合物（６４．０ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２６４、実測値：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
トルエン（５００ｍＬ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（４７．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（７４．４ｇ、２０６ｍｍｏｌ、６９．６ｍＬ、１．２０当量）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、０．１０当量）の溶液をＮ２下、８０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を２０℃に冷却し、飽和ＫＦ水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、１時間撹拌した。混合物水溶液をＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層を真空下で濃縮して、表題化合物（６４．０ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２６４、実測値：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン
ＨＣｌ水溶液（１．５０Ｍ、２０．１ｍＬ、０．１０当量）を、ＴＨＦ（４８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（８０．０ｇ、３０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～５０％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（２８．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、収率３９．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２３６、実測値：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＣｌ水溶液（１．５０Ｍ、２０．１ｍＬ、０．１０当量）を、ＴＨＦ（４８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（８０．０ｇ、３０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～５０％ＥＡ－石油エーテル）により精製して、表題化合物（２８．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、収率３９．１％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２３６、実測値：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オール
ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１１８ｍＬ、３．００当量）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン（２８．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に０℃～１０℃で添加した。混合物を０℃～１０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物（３３ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２５２、実測値：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＭｇＢｒ（ジエチルエーテル中３．０Ｍ、１１８ｍＬ、３．００当量）を、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン（２８．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に０℃～１０℃で添加した。混合物を０℃～１０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物（３３ｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２５２、実測値：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
ＴＭＳＮ３（１４．４ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１６．５ｍＬ、２．５０当量）を、（ＤＣＭ（２８０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オール（２８．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、純度４５．４％、１．００当量）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１５．５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１３．５ｍＬ、純度４６．０％、１．００当量）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、２％～５０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（２０．０ｇ、収率６５％、純度９１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏの理論値：２７７、実測値：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＭＳＮ３（１４．４ｇ、１２５ｍｍｏｌ、１６．５ｍＬ、２．５０当量）を、（ＤＣＭ（２８０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オール（２８．０ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、純度４５．４％、１．００当量）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（１５．５ｇ、５０．３ｍｍｏｌ、１３．５ｍＬ、純度４６．０％、１．００当量）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３５０ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、２％～５０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（２０．０ｇ、収率６５％、純度９１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏの理論値：２７７、実測値：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール
ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１６３ｍＬ、５．００当量）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（２０．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、純度９１％、１．００当量）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．００Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１９．０ｇ、収率９６％、純度８８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ５Ｏの理論値：２６３、実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１６３ｍＬ、５．００当量）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（２０．０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ、純度９１％、１．００当量）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．００Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１９．０ｇ、収率９６％、純度８８％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＮ５Ｏの理論値：２６３、実測値：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
ＰＯＣｌ３（２．５４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、４．３７当量）及びＥｔ３Ｎ（１．０１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ、２．６３当量）を、ＡＣＮ（２０．０ｍＬ）中の４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール７（１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に添加した。次いで、反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥＡで希釈した。希釈した残渣を水でクエンチし、混合物を、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整した。次いで混合物をＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～５％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（１４．２ｇ、収率８４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９Ｃｌ２Ｎ２の理論値：２８１、実測値：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．５７ （ｓ，１Ｈ）， ８．６１ （ｓ，１Ｈ）， ８．４５ （ｓ，１Ｈ），１．８３ （ｓ， ６Ｈ）。
ＰＯＣｌ３（２．５４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．５４ｍＬ、４．３７当量）及びＥｔ３Ｎ（１．０１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ、２．６３当量）を、ＡＣＮ（２０．０ｍＬ）中の４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール７（１．００ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物に添加した。次いで、反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥＡで希釈した。希釈した残渣を水でクエンチし、混合物を、炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝８に調整した。次いで混合物をＥＡで抽出し、有機層をブラインで洗浄した。洗浄した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～５％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（１４．２ｇ、収率８４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９Ｃｌ２Ｎ２の理論値：２８１、実測値：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ９．５７ （ｓ，１Ｈ）， ８．６１ （ｓ，１Ｈ）， ８．４５ （ｓ，１Ｈ），１．８３ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２ｃ
中間体７：１－（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
ステップ１：１－（３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
水素化ナトリウム（２．１５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、６０重量％）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ＃ＳＴ－８９５９）（５．１６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。冷却浴を外し、反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体５）（１２．４ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間ＭｅＯＨ中で撹拌し、次いで水（７０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。クエンチした反応混合物をＥＡで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、収率６３％）を得た。
水素化ナトリウム（２．１５ｇ、５３．８ｍｍｏｌ、６０重量％）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ＃ＳＴ－８９５９）（５．１６ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。冷却浴を外し、反応混合物を０．５時間撹拌し、次いで４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体５）（１２．４ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間ＭｅＯＨ中で撹拌し、次いで水（７０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。クエンチした反応混合物をＥＡで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１０．０ｇ、収率６３％）を得た。
ステップ２：１－（３－（（６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
トルエン（１５０ｍＬ）中の化合物トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（９．１４ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）１－（３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（８．２０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．６６ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージし、次いで混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、飽和ＫＦ水溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（７．５０ｇ、収率９４％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：１－（３－（（４－アセチル－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
塩酸水溶液（６Ｍ、０．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０５ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）中の１－（３－（（６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（６．９０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１００％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、収率７９％）を黄色の固体として得た。
塩酸水溶液（６Ｍ、０．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（１０５ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）中の１－（３－（（６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（６．９０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液に２０℃で添加した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１００％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（５．００ｇ、収率７９％）を黄色の固体として得た。
ステップ４及び５：１－（３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、１４ｍＬ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（３－（（４－アセチル－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（４．５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン及び２－（１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オール（４．１０ｇ、収率９９％）の混合物を黄色の油状物として得た。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（３．５３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２．１４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５０％～１００％ＥＡ－ＰＥ、次いで５％～１０％ＭｅＯＨ－ＥＡ）により精製して、表題化合物（４．１０ｇ、収率８７％）を黄色の油状物として得た。
臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ、１４ｍＬ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－（３－（（４－アセチル－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（４．５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１５分間攪拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、１－（３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン及び２－（１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－２－オール（４．１０ｇ、収率９９％）の混合物を黄色の油状物として得た。混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＴＥＡ（３．５３ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（２．１４ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５０％～１００％ＥＡ－ＰＥ、次いで５％～１０％ＭｅＯＨ－ＥＡ）により精製して、表題化合物（４．１０ｇ、収率８７％）を黄色の油状物として得た。
ステップ６：１－（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
アジドトリメチルシラン（６．６９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６．５９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－（３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（３．９０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１００％のＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（３．７０ｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４７ （ｓ，１Ｈ）， ８．３９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ５．６４－５．５７ （ｍ，１Ｈ）， ４．６８－４．６０ （ｍ，１Ｈ）， ４．５６－４．４８ （ｍ，１Ｈ）， ４．３６－４．２７ （ｍ，１Ｈ）， ４．２５－４．１７ （ｍ，１Ｈ），１．９５ （ｓ， ３Ｈ），１．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
アジドトリメチルシラン（６．６９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（６．５９ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１－（３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（３．９０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１００％のＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（３．７０ｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４７ （ｓ，１Ｈ）， ８．３９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｓ，１Ｈ）， ５．６４－５．５７ （ｍ，１Ｈ）， ４．６８－４．６０ （ｍ，１Ｈ）， ４．５６－４．４８ （ｍ，１Ｈ）， ４．３６－４．２７ （ｍ，１Ｈ）， ４．２５－４．１７ （ｍ，１Ｈ），１．９５ （ｓ， ３Ｈ），１．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例２ｄ
中間体８：（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
ステップ１：シクロプロピル（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン
ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の塩化シクロプロパンカルボニル（８３．０ｇ、７５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＤＣＭ（８００ｍＬ）中のアゼチジン－３－オール（ＨＣｌ塩、６３．３ｇ、６０６ｍｍｏｌ、５５．０ｍＬ、０．８０当量）及びＴＥＡ（１９１ｇ、１．８９ｍｏｌ、２６３ｍＬ、２．５０当量）の溶液に０℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して残渣（１５０ｇ、粗製）を得た。残渣をＥＡで粉砕して、表題化合物（３２ｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。
ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の塩化シクロプロパンカルボニル（８３．０ｇ、７５７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ＤＣＭ（８００ｍＬ）中のアゼチジン－３－オール（ＨＣｌ塩、６３．３ｇ、６０６ｍｍｏｌ、５５．０ｍＬ、０．８０当量）及びＴＥＡ（１９１ｇ、１．８９ｍｏｌ、２６３ｍＬ、２．５０当量）の溶液に０℃で滴加した。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮して残渣（１５０ｇ、粗製）を得た。残渣をＥＡで粉砕して、表題化合物（３２ｇ、収率３０％）を白色の固体として得た。
ステップ２～４：１－（６－クロロ－１－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン
中間体７のステップ１～３に記載したものと同様の３つのステップの手順を用いて、シクロプロピル（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン及び４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体５）から表題化合物を調製した。
中間体７のステップ１～３に記載したものと同様の３つのステップの手順を用いて、シクロプロピル（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノン及び４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体５）から表題化合物を調製した。
ステップ５：（３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
ＭｅＬｉ（１．６Ｍ、１０．９ｍＬ）を、ＴＨＦ（６４ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン（４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に－７０℃で滴加した。反応混合物を－７０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（４．０ｇ、粗製）を黄色の半固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３の理論値：３６１、実測値：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＬｉ（１．６Ｍ、１０．９ｍＬ）を、ＴＨＦ（６４ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン（４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に－７０℃で滴加した。反応混合物を－７０℃で２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（４．０ｇ、粗製）を黄色の半固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ３の理論値：３６１、実測値：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
中間体７のステップ６に記載したもの同様の手順を用いて、（３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノンから表題化合物を調製した。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４９ （ｓ，１Ｈ）， ８．３９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ５．６６－５．６１ （ｍ，１Ｈ）， ４．８０－４．７３ （ｍ，１Ｈ）， ４．５７－４．５１ （ｍ，１Ｈ）， ４．４８－４．４２ （ｍ，１Ｈ）， ４．２４－４．２０ （ｍ，１Ｈ），１．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ６Ｈ），１．４９－１．４３ （ｍ，１Ｈ），１．０８－１．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。
中間体７のステップ６に記載したもの同様の手順を用いて、（３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノンから表題化合物を調製した。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４９ （ｓ，１Ｈ）， ８．３９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１６ （ｓ，１Ｈ）， ５．６６－５．６１ （ｍ，１Ｈ）， ４．８０－４．７３ （ｍ，１Ｈ）， ４．５７－４．５１ （ｍ，１Ｈ）， ４．４８－４．４２ （ｍ，１Ｈ）， ４．２４－４．２０ （ｍ，１Ｈ），１．８１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ６Ｈ），１．４９－１．４３ （ｍ，１Ｈ），１．０８－１．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．７８ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２ｅ
中間体９：１－（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン
ステップ１：３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、６０重量％）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ＃ＡＭ－２０６１）（６７５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体６）（１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を外した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～６０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：４１８、実測値：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
水素化ナトリウム（１７０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、６０重量％）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ＃ＡＭ－２０６１）（６７５ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体６）（１ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を外した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～６０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（１．１ｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２３ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：４１８、実測値：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、９５５ｕｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（６．１６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、４ｍＬ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで濃縮して残渣（３５０ｍｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏの理論値：３１８、実測値：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、９５５ｕｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（６．１６ｇ、５４．０ｍｍｏｌ、４ｍＬ）の溶液に２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで濃縮して残渣（３５０ｍｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１５ＣｌＮ６Ｏの理論値：３１８、実測値：３１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：１－（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン
プロピオニルクロリド（２０３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２０３ｕＬ）及びＴＥＡ（２７８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１００％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（１１８ｍｇ、収率２４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３７４、実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
プロピオニルクロリド（２０３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２０３ｕＬ）及びＴＥＡ（２７８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～１００％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（１１８ｍｇ、収率２４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３７４、実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｆ
中間体１０：１－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
ステップ１～３：１－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）エタンン－１－オン
上記の中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の３つのステップの手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体６）及び（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ＃ＨＤ－７３３６）から表題化合物を調製した。ステップ３では、プロピオニルクロリドの代わりに塩化アセチルを使用した。Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３７４、実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の３つのステップの手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体６）及び（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ＃ＨＤ－７３３６）から表題化合物を調製した。ステップ３では、プロピオニルクロリドの代わりに塩化アセチルを使用した。Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３７４、実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｇ
中間体１１及びそのエナンチオマー：（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン及び（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
ステップ１：（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Ｔ３Ｐ（９９８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、純度５０％）及びＴＥＡ（１５８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン（１００ｍｇ、３１３μｍｏｌ）（中間体９、ステップ２）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ＃ＥＮ３００－１６５４６０６）（４８．９ｍｇ、４７０μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～５０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２の理論値：４０４、実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体１１のエナンチオマーは、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ＃ＱＭ－４２９０）を使用することを除いて、中間体１１のための手順と同様の手順を用いて作製される。
Ｔ３Ｐ（９９８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、純度５０％）及びＴＥＡ（１５８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン（１００ｍｇ、３１３μｍｏｌ）（中間体９、ステップ２）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｅｎａｍｉｎｅ＃ＥＮ３００－１６５４６０６）（４８．９ｍｇ、４７０μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５％～５０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（８０．０ｍｇ、収率６３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦＮ６Ｏ２の理論値：４０４、実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。中間体１１のエナンチオマーは、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ＃ＱＭ－４２９０）を使用することを除いて、中間体１１のための手順と同様の手順を用いて作製される。
実施例２ｈ
中間体１２：（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
ステップ１：（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
０℃で０．５時間反応させることを除く、中間体１１のための上記に記載した同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン（中間体１０、ステップ２）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から表題化合物を調製した。
０℃で０．５時間反応させることを除く、中間体１１のための上記に記載した同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン（中間体１０、ステップ２）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸から表題化合物を調製した。
実施例２ｉ
中間体１３及び１４：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ステップ１：３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
中間体７のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体５）及び３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから表題化合物を調製した。
中間体７のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体５）及び３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから表題化合物を調製した。
ステップ２：１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン
ＴＦＡ（５．５０ｇ、３．５７ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下１５℃で濃縮して溶媒を除去し、表題化合物（７５０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＦＡ（５．５０ｇ、３．５７ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、１５℃で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下１５℃で濃縮して溶媒を除去し、表題化合物（７５０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ３：（３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Ｔ３Ｐ（２．２８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３）中の１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン（７５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ、２Ｓ）－２－フルオロプロパン－１－カルボン酸（２７３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率９４％）を無色の油状物として得た。
Ｔ３Ｐ（２．２８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３）中の１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン（７５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、（１Ｓ、２Ｓ）－２－フルオロプロパン－１－カルボン酸（２７３ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．２１ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１５℃で１６時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（９００ｍｇ、収率９４％）を無色の油状物として得た。
ステップ４：（３－（（６－クロロ－４－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ、９９．８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（８００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３８２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、窒素下、８０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、ＥＡと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た。
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７３．１ｍｇ、９９．８μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５５２ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（８００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（３８２ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、窒素下、８０℃で１時間撹拌し、次いで周囲温度に冷却し、ＥＡと水とに分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率９３％）を黄色の固体として得た。
ステップ５：６－クロロ－１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－カルバルデヒド
オゾンを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（３－（（６－クロロ－４－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（７００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で２０分間吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素でパージし、ジメチルスルフィド（２３１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて添加して、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５０％～７５％のＥＡ－ＰＥ）で精製することにより、表題化合物（３２０ｍｇ、収率４９％）を白色の固体として得た。
オゾンを、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の（３－（（６－クロロ－４－（２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン（７００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で２０分間吹き込んだ。過剰のオゾンを窒素でパージし、ジメチルスルフィド（２３１ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて添加して、反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５０％～７５％のＥＡ－ＰＥ）で精製することにより、表題化合物（３２０ｍｇ、収率４９％）を白色の固体として得た。
ステップ６：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｅ）－（６－クロロ－１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１．５６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３３３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－カルバルデヒド（３２０ｍｇ、９１５μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いでＥＡ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５０％～７５％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率４８％）を白色の固体として得た。
Ｔｉ（ｉ－ＰｒＯ）４（１．５６ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３３３ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－カルバルデヒド（３２０ｍｇ、９１５μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で３時間撹拌し、次いでＥＡ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に注ぎ入れ、濾過し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５０％～７５％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率４８％）を白色の固体として得た。
ステップ７：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、８８３μＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｅ）－（６－クロロ－１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２００ｍｇ、４４１μｍｏｌ）の溶液に１５℃で添加した。反応混合物を１５℃で１０分間撹拌し、次いで水（５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２８％～５８％、１０分間）、表題化合物を別々に得た。立体化学は任意に指定した。
第１の溶出異性体（ピーク１（中間体１３）：２０ｍｇ、収率９．３８％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４７ （ｓ，１Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ＝ ３．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝１０．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６７－５．６５ （ｍ，１Ｈ）， ４．８２－４．２６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５８－３．５０ （ｍ，１Ｈ）， ２．０７－１．６７ （ｍ， ８Ｈ），１．２１ （ｓ， ９Ｈ），１．１５－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５－０．９１ （ｍ， ４Ｈ）。
第２の溶出異性体（ピーク２（中間体１４）：２０ｍｇ、収率９．３８％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４６ （ｓ，１Ｈ）， ８．２０ （ｍ，１Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６６－５．６３ （ｍ，１Ｈ）， ４．７９－４．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．６１－３．５８ （ｍ，１Ｈ）， ２．２１－１．８８ （ｍ， ７Ｈ），１．２５ （ｓ， ９Ｈ），１．１０－１．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４－０．８８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２ｊ
中間体１５：（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
ステップ１：６－クロロ－１－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２，７－ナフチリジン
中間体１３及び１４のステップ４に記載したものと同様の手順を用いて、４－ブロモ－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体６、ステップ１）及び２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから表題化合物を調製した。
中間体１３及び１４のステップ４に記載したものと同様の手順を用いて、４－ブロモ－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体６、ステップ１）及び２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランから表題化合物を調製した。
ステップ２：２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール
ＯｓＯ４（１．０２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を、アセトン（１６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の６－クロロ－１－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２，７－ナフチリジン（９．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（９．３８ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和ＫＦ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。溶液をＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（９．３ｇ、収率８６％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＯｓＯ４（１．０２ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を、アセトン（１６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の６－クロロ－１－メトキシ－４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２，７－ナフチリジン（９．４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（９．３８ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで飽和ＫＦ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。溶液をＥＡ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（９．３ｇ、収率８６％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：６－クロロ－４－（１，２－ジメトキシプロパン－２－イル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
ＮａＨ（４．８５ｇ、１２１ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール（９．３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いでＭｅＩ（１２．３ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで４０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（１０ｇ、収率８５％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＮａＨ（４．８５ｇ、１２１ｍｍｏｌ、純度６０％）を、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロパン－１，２－ジオール（９．３ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いでＭｅＩ（１２．３ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで４０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（１０ｇ、収率８５％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４：４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（８．８０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１，２－ジメトキシプロパン－２－イル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（９．２ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（１７．９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の混合物に２５℃で添加した。反応混合物をＮ２下で６０℃に６時間加熱した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（８ｇ、収率７３％）を無色の油状物として得た。
ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（８．８０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１５０ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１，２－ジメトキシプロパン－２－イル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（９．２ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（１７．９ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の混合物に２５℃で添加した。反応混合物をＮ２下で６０℃に６時間加熱した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）の撹拌溶液に添加し、ＥＡ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（８ｇ、収率７３％）を無色の油状物として得た。
ステップ４：（Ｒ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
表題化合物を、４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンのキラルＳＦＣ分離（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［１５％（０．１％ＮＨ４ＯＨを含むＩＰＡ）］によって調製し、２つの表題異性体を得た。第１の溶出異性体は、（Ｒ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンであり、第２の溶出異性体は、（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジンであった。異性体は、第２の溶出異性体から誘導された化合物１６のＸ線結晶構造によって決定された。
ステップ５：（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール
ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、５．４１ｍＬ）を、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（３ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、次いで固体ＮａＨＣＯ３を添加してｐＨを約８に調節した。混合物をＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（２．７ｇ、収率８３％、純度８８％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ６：（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
ＰＯＣｌ３（３．３４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール（１．２８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、１００℃に１２時間加熱した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％のＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．６１ （ｓ，１Ｈ）， ８．５７ （ｓ，１Ｈ）， ８．４８ （ｓ，１Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ＝ ９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝ ９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ），１．８０ （ｓ， ３Ｈ）。
ＰＯＣｌ３（３．３４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール（１．２８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．１６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を、１００℃に１２時間加熱した。次いで、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に添加し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％のＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（１．２ｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．６１ （ｓ，１Ｈ）， ８．５７ （ｓ，１Ｈ）， ８．４８ （ｓ，１Ｈ）， ３．９８ （ｄ， Ｊ＝ ９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ＝ ９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ），１．８０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２ｋ
中間体１６：（Ｓ）－（３－（（４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
ステップ１～３：（Ｓ）－（３－（（４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及びシクロプロペニルクロリドから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：４１６、実測値：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．４１ （ｓ，１Ｈ）， ８．３４ （ｓ，１Ｈ）， ８．１１ （ｓ，１Ｈ）， ５．６１－５．５１ （ｍ，１Ｈ）， ４．７５－４．６５ （ｍ，１Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．８，１０．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４１－４．２７ （ｍ，１Ｈ）， ４．１７－４．０９ （ｍ，１Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝１０．０，１５．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７１－３．６０ （ｍ，１Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ），１．６９ （ｄ， Ｊ＝１３．９ Ｈｚ， ３Ｈ），１．４２－１．３４ （ｍ，１Ｈ）， ０．９７－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及びシクロプロペニルクロリドから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：４１６、実測値：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ９．４１ （ｓ，１Ｈ）， ８．３４ （ｓ，１Ｈ）， ８．１１ （ｓ，１Ｈ）， ５．６１－５．５１ （ｍ，１Ｈ）， ４．７５－４．６５ （ｍ，１Ｈ）， ４．４５ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．８，１０．９ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４１－４．２７ （ｍ，１Ｈ）， ４．１７－４．０９ （ｍ，１Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝１０．０，１５．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．７１－３．６０ （ｍ，１Ｈ）， ３．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ），１．６９ （ｄ， Ｊ＝１３．９ Ｈｚ， ３Ｈ），１．４２－１．３４ （ｍ，１Ｈ）， ０．９７－０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．９， ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例２ｌ
中間体２８：（Ｓ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ステップ１～２：（Ｓ）－３－（（６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
中間体７のステップ１～２に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体５）から表題化合物を調製した。
中間体７のステップ１～２に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体５）から表題化合物を調製した。
ステップ３：（Ｓ）－３－（（４－アセチル－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濃縮して、残渣を得た。混合物をＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１～０：１）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、収率４７％）を黄色の油状物として得た。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨＣｌ（１Ｎ、５０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．００ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ、１．００当量）の混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）の添加によりクエンチし、濃縮して、残渣を得た。混合物をＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１～０：１）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、収率４７％）を黄色の油状物として得た。
ステップ４：（Ｓ）－３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（ｎ－ヘキサン中５．００Ｍ、１．７９ｍＬ、５．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（４－アセチル－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡ（２０．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１～０：１）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率６２％）を黄色の油状物として得た。
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中のＭｅＭｇＢｒ（ｎ－ヘキサン中５．００Ｍ、１．７９ｍＬ、５．００当量）の溶液に、ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（４－アセチル－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡ（２０．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１～０：１）により精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、収率６２％）を黄色の油状物として得た。
ステップ５：（Ｓ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＭＳＮ３（１．０５ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（８６５ｕＬ、７．０１ｍｍｏｌ、２．２０当量）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡ（２０．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１～０：１）により精製して、表題化合物（０．９０ｇ、収率６５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：４３２、実測値：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＭＳＮ３（１．０５ｍＬ、７．９７ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（８６５ｕＬ、７．０１ｍｍｏｌ、２．２０当量）をＮ２雰囲気下で添加した。反応混合物を２５℃で３時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡ（２０．００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１～０：１）により精製して、表題化合物（０．９０ｇ、収率６５％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：４３２、実測値：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｍ
中間体２９：（Ｓ）－１－（３－（（４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
ステップ１：（Ｓ）－（３－（（４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及び１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１５）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：３９０、実測値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及び１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１５）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：３９０、実測値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｎ
中間体３０：（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
ステップ１：（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチルアゼチジン－３－オール
ＴＦＡ（５００μＬ、６．５３ｍｍｏｌ、４．８９当量）を、ＤＣＭ（３．９０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。得られた溶液を２３℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を濃縮して、表題化合物（ＴＦＡ塩、２６９ｍｇ、１００％）を無色の油状物として得た。
ＴＦＡ（５００μＬ、６．５３ｍｍｏｌ、４．８９当量）を、ＤＣＭ（３．９０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。得られた溶液を２３℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）及びトルエン（１０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を濃縮して、表題化合物（ＴＦＡ塩、２６９ｍｇ、１００％）を無色の油状物として得た。
ステップ２：シクロプロピル（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－イル）メタノン
ＤＩＰＥＡ（６９３μＬ、３．９８ｍｍｏｌ、４．０当量）を、無水ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（７９．２μＬ、９９４μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（３７８ｍｇ、９９４μｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に２３℃で添加し、続いて（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチルアゼチジン－３－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、９９４μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２３℃で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１１７ｍｇ、７６％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）：δ ５．６８ （１Ｈ， ｓ）， ４．３４－４．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９２ （２Ｈ， ｓ）， ３．７９－３．４２ （１Ｈ， ｍ），１．４２ （２Ｈ， ｓ），１．２６ （２Ｈ， ｓ）， ０．６６ （４Ｈ， ｍ）。
ＤＩＰＥＡ（６９３μＬ、３．９８ｍｍｏｌ、４．０当量）を、無水ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボン酸（７９．２μＬ、９９４μｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（３７８ｍｇ、９９４μｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に２３℃で添加し、続いて（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチルアゼチジン－３－オール２，２，２－トリフルオロ酢酸（２００ｍｇ、９９４μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２３℃で５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、表題化合物（１１７ｍｇ、７６％）を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ－ｄ６， ４００ ＭＨｚ）：δ ５．６８ （１Ｈ， ｓ）， ４．３４－４．１８ （１Ｈ， ｍ）， ３．９２ （２Ｈ， ｓ）， ３．７９－３．４２ （１Ｈ， ｍ），１．４２ （２Ｈ， ｓ），１．２６ （２Ｈ， ｓ）， ０．６６ （４Ｈ， ｍ）。
ステップ３：（（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体１５）及びシクロプロピル（（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－イル）メタノンから表題化合物を調製した。
実施例２ｏ
中間体３１：（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
ステップ１～３：（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
中間体３０のステップ１～２及び中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。
実施例２ｐ
中間体３２：（３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
ステップ１～２：（３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
中間体３０のステップ２及び中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。
中間体３０のステップ２及び中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。
実施例２ｑ
中間体３３：ｃｉｓ－３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
ステップ１：ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
ＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ、３．８９当量）を、無水ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（２００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びジメチルアミン塩酸塩（１６９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に２３℃で添加した。得られた反応混合物を２３℃で４時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの勾配溶出）により精製して、表題化合物（２２２ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。
ＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ、３．８９当量）を、無水ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中のｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（２００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５５ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びジメチルアミン塩酸塩（１６９ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液に２３℃で添加した。得られた反応混合物を２３℃で４時間撹拌し、次いで濃縮し、シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭでの勾配溶出）により精製して、表題化合物（２２２ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。
ステップ２：ｃｉｓ－３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、ｃｉｓ－３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。
実施例２ｒ
中間体３４：ｔｒａｎｓ－３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
ステップ１～２：ｔｒａｎｓ－３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
中間体３３のステップ１及び中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、ｔｒａｎｓ－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。
実施例２ｓ
中間体３５：３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸メチル
ステップ１：１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル
３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２５６ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ３（０．５２４ｍｌ、３．７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８．３６ｍｌ）及びＤＭＦ（４．１８ｍｌ）中で撹拌した。得られた混合物を真空及びＣＯガスに３回交互に供し、次いで３０ｐｓｉのＣＯガス下で５０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を真空及びＮ２ガスに３回交互に供し、２３℃に冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）でセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０～１００％のＥＡ：ヘキサン）により精製して、表題化合物（０．６ｇ、収率４９％）を得た。
３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２５６ｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）、及びＮＥｔ３（０．５２４ｍｌ、３．７６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（８．３６ｍｌ）及びＤＭＦ（４．１８ｍｌ）中で撹拌した。得られた混合物を真空及びＣＯガスに３回交互に供し、次いで３０ｐｓｉのＣＯガス下で５０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物を真空及びＮ２ガスに３回交互に供し、２３℃に冷却し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）でセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０～１００％のＥＡ：ヘキサン）により精製して、表題化合物（０．６ｇ、収率４９％）を得た。
ステップ２：３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＭｅＭｇＢｒ（２．５４ｍｌ、７．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．０９ｍｌ）中の１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（０．６ｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に２３℃で滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を、ガスの発生が停止するまでゆっくりと添加した。次いで、反応混合物をＥＡで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０～１００％ＥＡ：ヘキサン）により精製して、表題化合物（０．５ｇ、収率８３％）を得た。
ＭｅＭｇＢｒ（２．５４ｍｌ、７．６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６．０９ｍｌ）中の１－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－４－カルボン酸メチル（０．６ｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）の溶液に２３℃で滴加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を、ガスの発生が停止するまでゆっくりと添加した。次いで、反応混合物をＥＡで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０～１００％ＥＡ：ヘキサン）により精製して、表題化合物（０．５ｇ、収率８３％）を得た。
ステップ３：３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸メチル
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．１２ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＮ３（０．１００ｍｌ、０．７６２ｍｍｏｌ）を２３℃で添加し、続いてＢＦ３ＯＥｔ２（０．０８５ｍｌ、０．６７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、次いでＤＩＰＥＡ（０．５３２ｍｌ、３．０５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いて直ちにクロロギ酸メチル（０．１１８ｍｌ、１．５２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、次いでＥＡ（５０ｍＬ×３）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０～１００％ＥＡ：ヘキサン）により精製して、表題化合物（５０ｍｇ、収率４３．６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１６Ｈ１７ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：３７６、実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｔ
中間体３６：３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸エチル
ステップ１：３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸エチル
中間体３５のステップ３に記載したものと同様の手順を用いて、３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びクロロギ酸エチルから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：３９０、実測値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５のステップ３に記載したものと同様の手順を用いて、３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びクロロギ酸エチルから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：３９０、実測値：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｕ
中間体３７：３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアゼチジン－１－カルボキサミド
ステップ１：３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸エチル
中間体３５のステップ３に記載したものと同様の手順を用いて、３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びジメチルカルバミン酸クロリドから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２の理論値：３８９、実測値：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体３５のステップ３に記載したものと同様の手順を用いて、３－（（６－クロロ－４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及びジメチルカルバミン酸クロリドから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２の理論値：３８９、実測値：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｖ
中間体３８：３－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ステップ１：（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン
ｔ－ＢｕＯＮＯ（６７．９ｇ、６５９ｍｍｏｌ、７８．４ｍＬ、１．１０当量）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（９９．０ｇ、５９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に－１０℃～０℃で添加し、続いてＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、１５．０ｍＬ、０．１０当量）を混合物に－１０～０℃で滴可した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣をＰＥ／ＥＡ＝２０：１（２００ｍＬ）中でスラリー化し、濾過して、表題化合物（１０７ｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３の理論値：１９１、実測値：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔ－ＢｕＯＮＯ（６７．９ｇ、６５９ｍｍｏｌ、７８．４ｍＬ、１．１０当量）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（９９．０ｇ、５９９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に－１０℃～０℃で添加し、続いてＨＣｌ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、１５．０ｍＬ、０．１０当量）を混合物に－１０～０℃で滴可した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣をＰＥ／ＥＡ＝２０：１（２００ｍＬ）中でスラリー化し、濾過して、表題化合物（１０７ｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ９ＮＯ３の理論値：１９１、実測値：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１，３－ジクロロ－８－メトキシイソキノリン
ジオキサン（５００ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（１０７ｇ、５２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１２６ｇ、８２７ｍｍｏｌ、７６．９ｍＬ、１．５９当量）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．３１ｍＬ、０．０１当量）を０℃～１０℃で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、水（２．００Ｌ）でクエンチした。クエンチした混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×４）で抽出し、有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（４８．８ｇ、収率４０．９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ７Ｃｌ２ＮＯの理論値：２２７、実測値：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（５００ｍＬ）中の（Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－７－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（１０７ｇ、５２２ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１２６ｇ、８２７ｍｍｏｌ、７６．９ｍＬ、１．５９当量）及びＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、１．３１ｍＬ、０．０１当量）を０℃～１０℃で添加した。反応混合物を７０℃で１２時間撹拌し、次いで２５℃に冷却し、水（２．００Ｌ）でクエンチした。クエンチした混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ×４）で抽出し、有機層をブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（４８．８ｇ、収率４０．９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ７Ｃｌ２ＮＯの理論値：２２７、実測値：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－クロロ－８－メトキシイソキノリン
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１，３－ジクロロ－８－メトキシイソキノリン（４８．８ｇ、２１３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＭＥＤＡ（３７．３ｇ、３２０ｍｍｏｌ、４８．４ｍＬ、１．５０当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５７ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、０．０１当量）を２５℃で添加した。次いで、ＮａＢＨ４（１７．２ｇ、４５６ｍｍｏｌ、２．１３当量）をゆっくりと反応混合物に添加し、この反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（１．００Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～５／１）により精製して、表題化合物（２６．７ｇ、収率６４．３％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ８ＣｌＮＯの理論値：１９３、実測値：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－ブロモ－３－クロロ－８－メトキシイソキノリン
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の３－クロロ－８－メトキシイソキノリン（２６．７ｇ、１３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（２９．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを収集し、真空下で乾燥させた。濾液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～１：１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、表題化合物（２６．１７ｇ、収率６９．６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ７ＢｒＣｌＮＯの理論値：２７３、実測値：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の３－クロロ－８－メトキシイソキノリン（２６．７ｇ、１３７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＮＢＳ（２９．３ｇ、１６５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を７０℃で１時間撹拌し、次いで２５℃に冷却した。混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＣＮ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを収集し、真空下で乾燥させた。濾液をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～１：１、Ｒｆ＝０．４５）により精製して、表題化合物（２６．１７ｇ、収率６９．６％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ７ＢｒＣｌＮＯの理論値：２７３、実測値：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－オール
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－８－メトキシイソキノリン（３．００ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（１３．８ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でクエンチし、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０：１～１：１）により精製して、表題化合物（２．５ｇ、収率８８％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ６ｄ－ＤＭＳＯ）：δ ｐｐｍ１１．３ （ｓ，１Ｈ）， ９．２１ （ｓ，１Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．７２ （ｓ，１Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ６：３－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＭＡ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－オール（１．４０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、表題化合物（２．２２ｇ、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。
ＤＭＡ（４０ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－オール（１．４０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～５０％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、表題化合物（２．２２ｇ、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。
ステップ７～９：３－（（３－クロロ－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
中間体６のステップ２～４に記載したものと同様の手順を用いて、３－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから表題化合物を調製した。
中間体６のステップ２～４に記載したものと同様の手順を用いて、３－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから表題化合物を調製した。
ステップ１０：８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の３－（（３－クロロ－５－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（８２１ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３Ｅｔ２Ｏ（４０５ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（６００ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ステップ１１：３－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン（５８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１４８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２３９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、表題化合物（５１０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン（５８０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びＮＥｔ３（１４８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２３９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～３０％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、表題化合物（５１０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例２ｗ
中間体３９及び４０：３－（（５－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロピル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル及び３－（（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロピル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル
ステップ１：３－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル
中間体３８のステップ１～６に記載したものと同様の手順を用いて、５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－オール及び３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ベンジルから表題化合物を調製した。
中間体３８のステップ１～６に記載したものと同様の手順を用いて、５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－オール及び３－ヨードアゼチジン－１－カルボン酸ベンジルから表題化合物を調製した。
ステップ２：３－（（３－クロロ－５－ビニルイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル
ＥｔＯＨ（２５０Ｍ）及び水（１ｍＬ）中の３－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（３．００ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ボレート（１．１７ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９０ｍｇ、６７０μｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１．３６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～６０％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、収率８３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３の理論値：３９４、実測値：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥｔＯＨ（２５０Ｍ）及び水（１ｍＬ）中の３－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（３．００ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ（ビニル）ボレート（１．１７ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９０ｍｇ、６７０μｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１．３６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～６０％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、表題化合物（２．２０ｇ、収率８３％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ１９ＣｌＮ２Ｏ３の理論値：３９４、実測値：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３～５：３－（（５－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロピル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル及び３－（（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロピル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル
中間体１３及び１４のステップ５～７に記載したものと同様の手順を用いて、３－（（３－クロロ－５－ビニルイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルから表題化合物を調製した。２つの化合物の混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１５ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５８％～８８％、１０分）により精製して、表題化合物を別々に得た。立体化学を任意に指定した。
第１の溶出異性体（ピーク１（中間体３９）：４００ｍｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの理論値：５２９、実測値：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
第２の溶出異性体（ピーク２（中間体４０）：（３７０ｍｇ、収率３９％））を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４Ｓの理論値：５２９、実測値：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｘ
中間体４１：２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチルジメチルカルバメート
ステップ１：５－ブロモ－３－クロロ－８－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）イソキノリン）
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－オール（中間体３８のステップ５から得られる表題化合物、１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２３２．１１ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．４３ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃に７１．５時間加熱した。反応混合物の熱から取り出し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、収率９３．５９％）を黄色の固体として得た。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－オール（中間体３８のステップ５から得られる表題化合物、１ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２３２．１１ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、純度６０％、１．５当量）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．４３ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃に７１．５時間加熱した。反応混合物の熱から取り出し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～３：１）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、収率９３．５９％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：２－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）エタン－１－オール
ジオキサン（８ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－８－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）イソキノリン（１．３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．８８ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで濃縮し、表題化合物（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ジオキサン（８ｍＬ）中の５－ブロモ－３－クロロ－８－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エトキシ）イソキノリン（１．３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、３．８８ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで濃縮し、表題化合物（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：２－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチルカルバミン酸ジメチル
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチルカルバモイルクロリド（４２６．５ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１５８．６５ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。混合物を１５分間撹拌し、次いで２－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）エタン－１－オール（１．０ｇ、３．３１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を２５℃で４５分間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（１．０３ｇ、収率８３．４１％）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ４～７：２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチルカルバミン酸ジメチル
中間体６のステップ２～５に記載したものと同様の手順を用いて、２－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチルカルバミン酸ジメチルから表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３の理論値：３７７、実測値：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体６のステップ２～５に記載したものと同様の手順を用いて、２－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）エチルカルバミン酸ジメチルから表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ３の理論値：３７７、実測値：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｙ
中間体４２：（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
ステップ１：３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体６、２００ｍｇ、７０８μｍｏｌ）及び３－アミノアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率６７％）を黄色の固体として得た。
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体６、２００ｍｇ、７０８μｍｏｌ）及び３－アミノアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８３ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間攪拌し、次いで水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率６７％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：Ｎ－（アゼチジン－３－イル）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－アミン
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＴＦＡ（４３６ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９８％）を黄色の油状物として得た。
ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＴＦＡ（４３６ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）アミノ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８０．０ｍｇ、１９１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで濃縮して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率９８％）を黄色の油状物として得た。
ステップ３：（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－（アゼチジン－３－イル）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（６０．０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３８．２ｍｇ、３７７μｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１９．７ｍｇ、１８８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＮ－（アゼチジン－３－イル）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（６０．０ｍｇ、１８８μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３８．２ｍｇ、３７７μｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（１９．７ｍｇ、１８８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（６０．０ｍｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。
実施例２ｚ
中間体４３：１－（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
ステップ１：１－（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）アミノ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（アゼチジン－３－イル）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（中間体４２、ステップ２）（７０．０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４４．５ｍｇ、４４０μｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１７．２ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ－（アゼチジン－３－イル）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－アミン（中間体４２、ステップ２）（７０．０ｍｇ、２２０μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４４．５ｍｇ、４４０μｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１７．２ｍｇ、２２０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で０．５時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）により精製して、表題化合物（７０．０ｍｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。
実施例２ａｂ
中間体４４：（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
ステップ１：６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
トルエン（２．２０Ｌ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体６のステップ１から得られる表題化合物、２２０ｇ、８０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２６４ｇ、７３１ｍｍｏｌ、２４６ｍＬ、０．９０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下、１００℃で３６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（０．３５当量）をＮ２下で上記の溶液にさらに添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＫＦ水溶液（２．００Ｌ）に注ぎ入れた。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液をＥＡ（１．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（１５７ｇ、６６８ｍｍｏｌ、収率８３．１％）を白色の固体として得た。
トルエン（２．２０Ｌ）中の４－ブロモ－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（中間体６のステップ１から得られる表題化合物、２２０ｇ、８０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（２６４ｇ、７３１ｍｍｏｌ、２４６ｍＬ、０．９０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６．４ｇ、４０．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、Ｎ２下、１００℃で３６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、トリブチル（１－エトキシビニル）スタンナン（０．３５当量）をＮ２下で上記の溶液にさらに添加した。混合物を１００℃で１２時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、飽和ＫＦ水溶液（２．００Ｌ）に注ぎ入れた。混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液をＥＡ（１．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２０／１～１０／１）により精製して、表題化合物（１５７ｇ、６６８ｍｍｏｌ、収率８３．１％）を白色の固体として得た。
ステップ２：１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（９４２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５７ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（１５７ｇ、５９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（１．５０Ｍ、３９．５ｍＬ、０．１０当量）を添加し、次いで懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５０Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１．５０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣を得た。残渣をＰＥ／ＥＡ＝１０：１（５５０ｍＬ）中で２０℃～２５℃で１０分間スラリー化し、次いで懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物（１１４ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２３６、実測値：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（９４２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１５７ｍＬ）中の６－クロロ－４－（１－エトキシビニル）－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（１５７ｇ、５９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（１．５０Ｍ、３９．５ｍＬ、０．１０当量）を添加し、次いで懸濁液を２５℃で１時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．５０Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１．５０Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、残渣を得た。残渣をＰＥ／ＥＡ＝１０：１（５５０ｍＬ）中で２０℃～２５℃で１０分間スラリー化し、次いで懸濁液を濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物（１１４ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２３６、実測値：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ブタン－２－オール
ＴＨＦ（２．２８Ｌ）中の１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン（１１４ｇ、４８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、ＥｔＭｇＢｒ（３．００Ｍ、４８１ｍＬ、３．００当量）の混合物に０℃～１０℃で添加した。反応混合物を０℃～１０℃で０．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５０Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～２／１）により精製して、表題化合物（１００ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２６６、実測値：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（２．２８Ｌ）中の１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン（１１４ｇ、４８１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を、ＥｔＭｇＢｒ（３．００Ｍ、４８１ｍＬ、３．００当量）の混合物に０℃～１０℃で添加した。反応混合物を０℃～１０℃で０．５時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５０Ｌ）に注ぎ入れ、ＥＡ（１．００Ｌ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１～２／１）により精製して、表題化合物（１００ｇ）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２６６、実測値：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
ＤＣＭ（１．００Ｌ）中の２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ブタン－２－オール（１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４９．２ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ、純度４７．０％、０．５０当量）の溶液に、ＴＭＳＮ３（１２３ｍＬ、９３７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．００Ｌ）にゆっくりと添加し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～５／１）により精製して、固体を得た。固体を、ＰＥ／ＥＡ＝８／１（９０．０ｍＬ）中で、２５℃で１０分間スラリー化し、次いで濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物（４６．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの理論値：２９１、実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（１．００Ｌ）中の２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ブタン－２－オール（１００ｇ、３７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４９．２ｍＬ、１８７ｍｍｏｌ、純度４７．０％、０．５０当量）の溶液に、ＴＭＳＮ３（１２３ｍＬ、９３７ｍｍｏｌ、２．５０当量）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１２時間攪拌した。次いで、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１．００Ｌ）にゆっくりと添加し、ＤＣＭ（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブライン（１．００Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～５／１）により精製して、固体を得た。固体を、ＰＥ／ＥＡ＝８／１（９０．０ｍＬ）中で、２５℃で１０分間スラリー化し、次いで濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物（４６．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ、収率４１．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの理論値：２９１、実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（４６．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ、純度９８．７％、１．００当量）を、ＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％）によって分離した。第２の溶出ピークを濃縮することで、表題化合物（２１．５ｇ、収率４６．７％）を白色の固体として得た。表題化合物の絶対立体化学を、この中間体から調製された最終化合物のＸ線結晶構造によって決定した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの理論値：２９１、実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（４６．０ｇ、１５７ｍｍｏｌ、純度９８．７％、１．００当量）を、ＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＧ（２５０×３０ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：２０％～２０％）によって分離した。第２の溶出ピークを濃縮することで、表題化合物（２１．５ｇ、収率４６．７％）を白色の固体として得た。表題化合物の絶対立体化学を、この中間体から調製された最終化合物のＸ線結晶構造によって決定した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ５Ｏの理論値：２９１、実測値：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール
ＴＨＦ（２１５ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（２１．５ｇ、７２．７ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＨＣｌ（３．００Ｍ、１２２ｍＬ、５．０７当量）を２５℃で添加し、次いで懸濁液を２５℃で１２時間撹拌し、続いて３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＡＨＣＯ３（５００ｍＬ）水溶液に注ぎ入れ、ＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＰＥ（１００ｍＬ）中で、２５℃で１０分間スラリー化し、次いで濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、表題化合物（１８．５ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ５Ｏの理論値：２７７、実測値：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７：（Ｒ）－４－（２－アジドブパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
以下に記載される反応を、３回並行して実施し、得られた粗生成物を合わせて精製した。ＭｅＣＮ（１９０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール（６．１６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０．３ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＥｔ３Ｎ（８．０３ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ、２．６０当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で６４時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、次いで水（５００ｍＬ）で２０℃～３０℃でクエンチし、３０℃で３０分間撹拌した。混合物を、２５℃での飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ＝８に調整し、次いでＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～８／１）により精製して、表題化合物（１８．０ｇ、収率８８．４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５の理論値：２９５、実測値：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ９．６２ （ｓ，１Ｈ）， ８．５２ （ｓ，１Ｈ）， ８．４３ （ｓ，１Ｈ）， ２．０３－２．１６ （ｍ， ２Ｈ），１．６１－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８５－０．８９ （ｍ， ３Ｈ）。
以下に記載される反応を、３回並行して実施し、得られた粗生成物を合わせて精製した。ＭｅＣＮ（１９０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－オール（６．１６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＰＯＣｌ３（１０．３ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ、５．００当量）及びＥｔ３Ｎ（８．０３ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ、２．６０当量）を添加した。反応混合物を１２０℃で６４時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、次いで水（５００ｍＬ）で２０℃～３０℃でクエンチし、３０℃で３０分間撹拌した。混合物を、２５℃での飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加によりｐＨ＝８に調整し、次いでＥＡ（５００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０～８／１）により精製して、表題化合物（１８．０ｇ、収率８８．４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ５の理論値：２９５、実測値：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ９．６２ （ｓ，１Ｈ）， ８．５２ （ｓ，１Ｈ）， ８．４３ （ｓ，１Ｈ）， ２．０３－２．１６ （ｍ， ２Ｈ），１．６１－１．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８５－０．８９ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例２ａｃ
中間体４５：（Ｒ）－１－（３－（（４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
ステップ１：（Ｒ）－１－（３－（（４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体４４）及び１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタン－１－オンから表題化合物を調製した。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ９．４７ （ｓ，１Ｈ）， ８．４０ （ｓ，１Ｈ）， ８．１８ （ｓ，１Ｈ）， ５．６３－５．５９ （ｍ，１Ｈ）， ４．６４－４．６１ （ｍ，１Ｈ）， ４．５２－４．５０ （ｍ，１Ｈ）， ４．３３－４．３２ （ｍ，１Ｈ）， ４．３１－４．３２ （ｍ，１Ｈ）， ２．１０－２．０６ （ｍ，１Ｈ），１．９５ （ｓ， ３Ｈ），１．８４－１．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８９－０．８３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例２ａｄ
中間体４６：（Ｒ）－（３－（（４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
ステップ１：（Ｒ）－（３－（（４－（２－アジドブタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体４４）及びシクロプロピル（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノンから表題化合物を調製した。
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－４－（２－アジドブタン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体４４）及びシクロプロピル（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）メタノンから表題化合物を調製した。
実施例２ａｅ
中間体４７：（Ｒ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ステップ１～５：（Ｒ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
中間体２８のステップ１～５に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。
中間体２８のステップ１～５に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。
実施例２ａｆ
中間体４８：１－（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
ステップ１～３：１－（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－３－メチルアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及び３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３７４、実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及び３－ヒドロキシ－３－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３７４、実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ａｇ
中間体４９：Ｎ－（２－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド
ステップ１～３：Ｎ－（２－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）エチル）－Ｎ－メチルアセトアミド
中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及び（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルから表題化合物を調製した。
中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及び（２－ヒドロキシエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルから表題化合物を調製した。
実施例２ａｈ
中間体５０：１－（２－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）エチル）ピロリジン－２－オン
ステップ１：１－（２－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）エチル）ピロリジン－２－オン
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及び１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－オンから表題化合物を調製した。
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及び１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－オンから表題化合物を調製した。
実施例２ａｉ
中間体５１：ｃｉｓ－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
ステップ１：ｃｉｓ－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及びｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸メチルから表題化合物を調製した。
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及びｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸メチルから表題化合物を調製した。
ステップ２：ｃｉｓ－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸
水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中のｃｉｓ－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１．５ｍｇ、４７９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いで塩酸水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５５ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。
水（１ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中のｃｉｓ－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル（６０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１１．５ｍｇ、４７９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で０．５時間撹拌し、次いで塩酸水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５５ｍｇ、粗製）を白色の固体として得た。
ステップ３：ｃｉｓ－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（５５ｍｇ、１５２μｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２４．８ｍｇ、３０４μｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（７６．９ｍｇ、７６０μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１４５ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、表題化合物（５５ｍｇ、収率９３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４４ （ｓ，１Ｈ）， ８．５２ （ｓ，１Ｈ）， ８．３０ （ｓ，１Ｈ）， ５．５０－５．４０ （ｓ，１Ｈ）， ３．２７－３．０７ （ｍ，１Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２－２．４９ （ｍ， ２Ｈ），１．８２ （ｓ， ６Ｈ）。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（５５ｍｇ、１５２μｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２４．８ｍｇ、３０４μｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（７６．９ｍｇ、７６０μｍｏｌ）の溶液に、Ｔ３Ｐ（１４５ｍｇ、４５６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、表題化合物（５５ｍｇ、収率９３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４４ （ｓ，１Ｈ）， ８．５２ （ｓ，１Ｈ）， ８．３０ （ｓ，１Ｈ）， ５．５０－５．４０ （ｓ，１Ｈ）， ３．２７－３．０７ （ｍ，１Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９－２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２－２．４９ （ｍ， ２Ｈ），１．８２ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例２ａｊ
中間体５２：４－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタンアミド
ステップ１：４－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及び４－ヒドロキシブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルから表題化合物を調製した。
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及び４－ヒドロキシブタン酸ｔｅｒｔ－ブチルから表題化合物を調製した。
ステップ２：４－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ブタン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１６％）を無色の油状物として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ブタン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１４０ｍｇ、３４５ｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１６％）を無色の油状物として得た。
ステップ３：４－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルブタンアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ブタン酸（１５ｍｇ、４２．９ｕｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（９．６７ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（６．９５ｍｇ、５１．５ｕｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２．３ｍｇ、６４．３ｕｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．９７ｕＬ、４２．９ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で６時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（１０ｍｇ、収率５８％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３７６、実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）ブタン酸（１５ｍｇ、４２．９ｕｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（９．６７ｍｇ、１１９ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（６．９５ｍｇ、５１．５ｕｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２．３ｍｇ、６４．３ｕｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．９７ｕＬ、４２．９ｕｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で６時間攪拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（１０ｍｇ、収率５８％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３７６、実測値：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ａｋ
中間体５３：（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）メタノン
ステップ１：（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）メタノン
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２ Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４２．０ｍｇ、４１６ｕｍｏｌ）及び１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン（中間体９のステップ２から得られる表題化合物、１５０ｍｇ、３４７ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４４１ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ、純度５０％）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７２％）を白色の固体として得た。
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２ Ｒ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４２．０ｍｇ、４１６ｕｍｏｌ）及び１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン（中間体９のステップ２から得られる表題化合物、１５０ｍｇ、３４７ｕｍｏｌ、ＴＦＡ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４４１ｍｇ、６９３ｕｍｏｌ、純度５０％）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して、表題化合物（１００ｍｇ、収率７２％）を白色の固体として得た。
実施例２ａｌ
中間体５４～６１：以下のステップ１で記載されるように、異なる試薬を用いたことを除く、中間体５３のために記載したものと同様の手順を用いて、中間体を作製した。
中間体５４～６１：以下のステップ１で記載されるように、異なる試薬を用いたことを除く、中間体５３のために記載したものと同様の手順を用いて、中間体を作製した。
実施例２ａｍ
中間体６２：１－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン
ステップ１：１－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン
上記の中間体９のステップ３に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン（中間体１０のステップ２から得られる表題化合物）及びプロピオニルクロリドから表題化合物を調製した。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の中間体９のステップ３に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン（中間体１０のステップ２から得られる表題化合物）及びプロピオニルクロリドから表題化合物を調製した。Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ａｎ
中間体６３：（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
ステップ１：（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
上記の中間体９のステップ３に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン（中間体１０のステップ２から得られる表題化合物）及びシクロプロパンカルボニルクロリドから表題化合物を調製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：４００、実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
上記の中間体９のステップ３に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン（中間体１０のステップ２から得られる表題化合物）及びシクロプロパンカルボニルクロリドから表題化合物を調製した。Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：４００、実測値：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ａｏ
中間体６４及び６５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ステップ１：（３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン（中間体１３のステップ２から得られる表題化合物、０．７５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７２４ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（３７４ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＥＡ（８０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）で、２５℃で３０分間粉砕して、表題化合物（４２０ｍｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た。
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン（中間体１３のステップ２から得られる表題化合物、０．７５ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７２４ｍｇ、７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（３７４ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いでＥＡ（８０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）とに分配した。水層をＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をＥＡ（１０ｍＬ）で、２５℃で３０分間粉砕して、表題化合物（４２０ｍｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：（３－（（６－クロロ－４－ビニル－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン（５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．８１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．６１ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いでＥＡ（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とに分配した。水層をＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～１／２）により精製して、表題化合物（２．６ｇ、収率３５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２の理論値：３２９、実測値：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中の（３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノン（５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－ビニル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．８１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９５６ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３．６１ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、次いでＥＡ（２００ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）とに分配した。水層をＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１００／１～１／２）により精製して、表題化合物（２．６ｇ、収率３５％）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ２の理論値：３２９、実測値：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３～５：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（６－クロロ－１－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（６－クロロ－１－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体１３及び１４のステップ５～７に記載したものと同様の手順を用いて、（３－（（６－クロロ－４－ビニル－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノンから表題化合物を調製した。２つの化合物の混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～５２％、１０分）により精製して、表題化合物を別々に得た。立体化学は任意に指定した。
第１の溶出異性体（ピーク１（中間体６４）：２５ｍｇ、収率１２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４６４、実測値：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
第２の溶出異性体（ピーク２（中間体６５）：８０ｍｇ、収率３９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４６４、実測値：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体１３及び１４のステップ５～７に記載したものと同様の手順を用いて、（３－（（６－クロロ－４－ビニル－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（シクロプロピル）メタノンから表題化合物を調製した。２つの化合物の混合物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（０．０５％アンモニア水酸化物ｖ／ｖ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：３２％～５２％、１０分）により精製して、表題化合物を別々に得た。立体化学は任意に指定した。
第１の溶出異性体（ピーク１（中間体６４）：２５ｍｇ、収率１２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４６４、実測値：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
第２の溶出異性体（ピーク２（中間体６５）：８０ｍｇ、収率３９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２２Ｈ２９ＣｌＮ４Ｏ３Ｓの理論値：４６４、実測値：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ａｐ
中間体６６：（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－クロロ－１－（ｃｉｓ－３－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）シクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ステップ１：ｃｉｓ－３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及びｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸メチルから表題化合物を調製した。
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及びｃｉｓ－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸メチルから表題化合物を調製した。
ステップ２：ｃｉｓ－３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のｃｉｓ－３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル（３．５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（６７６．６６ｍｇ、２８．２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１ｍＬ）で酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、表題化合物（１．７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率５０．４８％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭｅＯＨ（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中のｃｉｓ－３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル（３．５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬｉＯＨ（６７６．６６ｍｇ、２８．２６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１ｍＬ）で酸性化し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を濃縮し、表題化合物（１．７ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率５０．４８％）を白色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：（ｃｉｓ－３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブチル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノン
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｃｉｓ－３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（２．７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１当量）及び３－メトキシアゼチジン（１．４０ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．２５ｍＬ、３７．７５ｍｍｏｌ、５当量）、及びＨＡＴＵ（５．７４ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のｃｉｓ－３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（２．７ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、１当量）及び３－メトキシアゼチジン（１．４０ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ、１．５当量、ＨＣｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５．２５ｍＬ、３７．７５ｍｍｏｌ、５当量）、及びＨＡＴＵ（５．７４ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間攪拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（７５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～１／１）により精製して、表題化合物を白色の固体として得た。
ステップ４～７：（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－クロロ－１－（ｃｉｓ－３－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）シクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
中間体６５のステップ２、ならびに中間体１３及び１４のステップ５～７に記載したものと同様の手順を用いて、（ｃｉｓ－３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブチル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノンから表題化合物を調製した。
中間体６５のステップ２、ならびに中間体１３及び１４のステップ５～７に記載したものと同様の手順を用いて、（ｃｉｓ－３－（（４－ブロモ－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブチル）（３－メトキシアゼチジン－１－イル）メタノンから表題化合物を調製した。
実施例２ａｑ
中間体６７及び６８：（Ｓ）－３－（（５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｒ）－３－（（５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ステップ１：３－（（３－クロロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の３－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３８のステップ６から得られる表題化合物、３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３４ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３０ｍｇ、７２５ｕｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで熱から取り出し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、表題化合物（２．１ｇ、収率６４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３の理論値：３７４、実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジオキサン（４０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の３－（（５－ブロモ－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３８のステップ６から得られる表題化合物、３ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３４ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３０ｍｇ、７２５ｕｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌し、次いで熱から取り出し、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～２０％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、表題化合物（２．１ｇ、収率６４％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３の理論値：３７４、実測値：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（（３－クロロ－５－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
アセトン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の３－（（３－クロロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（１２．９ｍｇ、５０．７ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（１．１９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～８０％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、収率６８％）を白色の固体として得た。
アセトン（４０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の３－（（３－クロロ－５－（プロパ－１－エン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＯｓＯ４（１２．９ｍｇ、５０．７ｍｍｏｌ）及びＮＭＯ（１．１９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次いで飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～８０％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、表題化合物（１．４ｇ、収率６８％）を白色の固体として得た。
ステップ３：３－（（３－クロロ－５－（２－ヒドロキシ－１－メトキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び３－（（３－クロロ－５－（１，２－ジメトキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（（３－クロロ－５－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１５３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、ＭｅＩ（４９６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、冷却浴を外した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、次いで水（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～６０％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、３－（（３－クロロ－５－（２－ヒドロキシ－１－メトキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７９０ｍｇ、収率５７％）を白色の固体として得、３－（（３－クロロ－５－（１，２－ジメトキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、収率３１％）を白色の固体として得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３－（（３－クロロ－５－（１，２－ジヒドロキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１５３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、ＭｅＩ（４９６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、冷却浴を外した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、次いで水（７０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～６０％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、３－（（３－クロロ－５－（２－ヒドロキシ－１－メトキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７９０ｍｇ、収率５７％）を白色の固体として得、３－（（３－クロロ－５－（１，２－ジメトキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４４０ｍｇ、収率３１％）を白色の固体として得た。
ステップ４：８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン
１，２－ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の３－（（３－クロロ－５－（２－ヒドロキシ－１－メトキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（９８１ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４８３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製の表題化合物（４１０ｍｇ、収率５５％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
１，２－ＤＣＥ（２５ｍＬ）中の３－（（３－クロロ－５－（２－ヒドロキシ－１－メトキシプロパン－２－イル）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（９８１ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（４８３ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製の表題化合物（４１０ｍｇ、収率５５％）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した。
ステップ５：（Ｓ）－３－（（５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｒ）－３－（（５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン（６８０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７１ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（３９６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、表題化合物のラセミ混合物を得た。混合物（４００ｍｇ、収率３８％）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％）によって分離して、第１の（Ｓ）－３－（（５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルまたは（Ｒ）－３－（（５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ピーク１、中間体６７、９３ｍｇ、収率２３％）を無色の油状物として得、第２の（Ｓ）－３－（（５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルまたは（Ｒ）－３－（（５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ピーク２、中間体６８、１００ｍｇ、収率２５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４の理論値：４４７、実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（２５ｍＬ）中の８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン（６８０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７１ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（３９６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０～２５％ＥＡ／ＰＥの溶離液）により精製して、表題化合物のラセミ混合物を得た。混合物（４００ｍｇ、収率３８％）をキラルＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％）によって分離して、第１の（Ｓ）－３－（（５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルまたは（Ｒ）－３－（（５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ピーク１、中間体６７、９３ｍｇ、収率２３％）を無色の油状物として得、第２の（Ｓ）－３－（（５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルまたは（Ｒ）－３－（（５－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ピーク２、中間体６８、１００ｍｇ、収率２５％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ５Ｏ４の理論値：４４７、実測値：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ａｒ
中間体６９：アゼチジン－１－イル（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
ステップ１：４－ニトロフェニルアゼチジン－１－カルボン酸
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアゼチジン（２５０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．６６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（９７１ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでＥＡ（８０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～２／１）により精製して、表題化合物（７７０ｍｇ、収率７６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ４の理論値：２２２、実測値：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のアゼチジン（２５０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．６６ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルカルボノクロリデート（９７１ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでＥＡ（８０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。層を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１０／１～２／１）により精製して、表題化合物（７７０ｍｇ、収率７６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１０Ｈ１０Ｎ２Ｏ４の理論値：２２２、実測値：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：アゼチジン－１－イル（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）メタノン
アセトニトリル（６ｍＬ）中の４－ニトロフェニルアゼチジン－１－カルボン酸（１５３ｍｇ、６９０ｕｍｏｌ）及び１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン（中間体９のステップ２から得られる表題化合物、２２０ｍｇ、６９０ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６７５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いでＥＡ（８０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：２）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率３２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２の理論値：４０１、実測値：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
アセトニトリル（６ｍＬ）中の４－ニトロフェニルアゼチジン－１－カルボン酸（１５３ｍｇ、６９０ｕｍｏｌ）及び１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン（中間体９のステップ２から得られる表題化合物、２２０ｍｇ、６９０ｕｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６７５ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、次いでＥＡ（８０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を分離し、水層をＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：２）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、収率３２％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ７Ｏ２の理論値：４０１、実測値：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ａｓ
中間体７０：３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
ステップ１：Ｎ，Ｎ，１－トリメチル－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－メチル－３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸（４００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１．２７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（５０５ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８９７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４７３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、次いで水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率８２％）を黄色の油状物として得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－メチル－３－オキソシクロブタン－１－カルボン酸（４００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１．２７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（５０５ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８９７ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（４７３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、次いで水（４０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４００ｍｇ、収率８２％）を黄色の油状物として得た。
ステップ２：３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，１－トリメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ，１－トリメチル－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７３．１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで水（３ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。
ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ，１－トリメチル－３－オキソシクロブタン－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７３．１ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで水（３ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＥＡで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率８８％）を黄色の油状物として得た。
ステップ３：３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ，１－トリメチルシクロブタン－１－カルボキサミド
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及び３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，１－トリメチルシクロブタン－１－カルボキサミドから表題化合物を調製した。
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－ブロモ－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン及び３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，１－トリメチルシクロブタン－１－カルボキサミドから表題化合物を調製した。
実施例２ａｔ
中間体７１：（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
ステップ１～２：（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
ステップ２において、溶媒をＤＭＦ、塩基をＫ２ＣＯ３、温度及び時間を１００℃で４時間にしたことを除く、中間体６９のステップ１～２に記載したものと同様の手順を用いて、３－フルオロアゼチジン及び１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ２の理論値：４１９、実測値：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２において、溶媒をＤＭＦ、塩基をＫ２ＣＯ３、温度及び時間を１００℃で４時間にしたことを除く、中間体６９のステップ１～２に記載したものと同様の手順を用いて、３－フルオロアゼチジン及び１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ７Ｏ２の理論値：４１９、実測値：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｕ
中間体７２：（３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
ステップ１～２：（３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロピル）メタノン
中間体３０のステップ２及び中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。
中間体３０のステップ２及び中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。
実施例２ａｖ
中間体７３：（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
ステップ１～２：（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）メタノン
ステップ２において、温度及び時間を１００℃で４時間にしたことを除く、中間体６９のステップ１～２に記載したものと同様の手順を用いて、３－フルオロアゼチジン及び１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２の理論値：４３７、実測値：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２において、温度及び時間を１００℃で４時間にしたことを除く、中間体６９のステップ１～２に記載したものと同様の手順を用いて、３－フルオロアゼチジン及び１－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ７Ｏ２の理論値：４３７、実測値：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ａｗ
中間体７４：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド
ステップ１：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル及び４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル及び４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（５１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９７．５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌し、次いで熱から取り出し、ＥＡ（２５ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ水溶液でｐＨ＜７に酸性化し、次いでＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（３１０ｍｇ、収率６３％）を無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸メチル（５１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９７．５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で０．５時間撹拌し、次いで熱から取り出し、ＥＡ（２５ｍＬ）で抽出した。水相をＨＣｌ水溶液でｐＨ＜７に酸性化し、次いでＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（３１０ｍｇ、収率６３％）を無色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２６０ｍｇ、７１９μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００μＬ）及びＨＡＴＵ（５４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いでジメチルアミン（１６２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１８２μＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、次いで水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％～７６％、７分）により精製した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率５４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ及び１Ｓ，２Ｓ）－２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（２６０ｍｇ、７１９μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２００μＬ）及びＨＡＴＵ（５４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いでジメチルアミン（１６２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１８２μＬ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間攪拌し、次いで水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５６％～７６％、７分）により精製した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１５０ｍｇ、収率５４％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ａｘ
中間体７５：２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド
ステップ１：２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（２．０Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次いで濃縮し、表題化合物（５５０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（２．０Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌し、次いで濃縮し、表題化合物（５５０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。
ステップ２：２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド及び４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、２－（ヒドロキシメチル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド及び４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ａｙ
中間体７６及び７７：（Ｓ）－１－（３－（（４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン及び（Ｒ）－１－（３－（（４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
ステップ１：２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ペンタン－２－オール
ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルマグネシウムブロミド（２．００Ｍ、１２．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～３：２）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、収率３９％、純度７０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２８０、実測値：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）中の１－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）エタン－１－オン（３．００ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピルマグネシウムブロミド（２．００Ｍ、１２．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～３：２）により精製して、表題化合物（２．００ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、収率３９％、純度７０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１７ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２８０、実測値：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ペンタン－２－オール（１．８０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、純度７０％）の混合物に、ＢＦ３ＯＥｔ２（１．２７ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）及びＴＭＳＮ３（２．０７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ）を添加した 反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～９：１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色の固体として得た。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２－（６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン－４－イル）ペンタン－２－オール（１．８０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、純度７０％）の混合物に、ＢＦ３ＯＥｔ２（１．２７ｇ、８．９８ｍｍｏｌ、１．１１ｍＬ）及びＴＭＳＮ３（２．０７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ）を添加した 反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～９：１）により精製して、表題化合物（１．３０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（１．３０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＞７に希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～７：３）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率８１％）を白色の固体として得た。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－１－メトキシ－２，７－ナフチリジン（１．３０ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＞７に希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～７：３）により精製して、表題化合物（１．００ｇ、収率８１％）を白色の固体として得た。
ステップ４：４－（２－アジドペンタン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（８００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．１０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（７２１ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、９９２μＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～９：１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。
ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１（２Ｈ）－オン（８００ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．１０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（７２１ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ、９９２μＬ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～９：１）により精製して、表題化合物（７００ｍｇ、収率８２％）を黄色の固体として得た。
ステップ５：（Ｓ）－１－（３－（（４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オンまたは（Ｒ）－１－（３－（（４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（２０４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８５．１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで４－（２－アジドペンタン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（５５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～０：１）により精製して、表題化合物のラセミ混合物（６８０ｍｇ、収率９９％）を無色の油状物として得た。混合物を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％）により分離し、第１の（Ｓ）－１－（３－（（４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オンまたは（Ｒ）－１－（３－（（４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（ピーク１、中間体７６、３２５ｍｇ、収率４４％）を無色の油状物として得、第２の（Ｓ）－１－（３－（（４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オンまたは（Ｒ）－１－（３－（（４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（ピーク２、中間体７７、３８０ｍｇ、収率５１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（２０４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（８５．１ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌し、次いで４－（２－アジドペンタン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（５５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～０：１）により精製して、表題化合物のラセミ混合物（６８０ｍｇ、収率９９％）を無色の油状物として得た。混合物を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ，５ｕｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：３０％～３０％）により分離し、第１の（Ｓ）－１－（３－（（４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オンまたは（Ｒ）－１－（３－（（４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（ピーク１、中間体７６、３２５ｍｇ、収率４４％）を無色の油状物として得、第２の（Ｓ）－１－（３－（（４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オンまたは（Ｒ）－１－（３－（（４－（２－アジドペンタン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（ピーク２、中間体７７、３８０ｍｇ、収率５１％）を無色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ａｚ
中間体７８：（Ｒ）－１－（２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン
ステップ１：（Ｒ）－２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：４４６、実測値：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：４４６、実測値：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（Ｒ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－（ピロリジン－２－イルメトキシ）－２，７－ナフチリジン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、４４８μｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１．５４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で１０時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（２２０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：（Ｒ）－１－（２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－（ピロリジン－２－イルメトキシ）－２，７－ナフチリジン（１７１ｍｇ、４９２μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２０６μＬ）及び塩化アセチル（７０．３μＬ、９８５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～２：３）により精製して、表題化合物（９５．０ｍｇ、収率５０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＣＭ（５．００ｍＬ）中の（Ｒ）－４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－１－（ピロリジン－２－イルメトキシ）－２，７－ナフチリジン（１７１ｍｇ、４９２μｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、２０６μＬ）及び塩化アセチル（７０．３μＬ、９８５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間攪拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＰＥ／ＥＡ＝１：０～２：３）により精製して、表題化合物（９５．０ｍｇ、収率５０％）を黄色の油状物として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｂａ
中間体７９：（Ｓ）－１－（２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン
ステップ１～３：（Ｓ）－１－（２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン
中間体７８のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体７８のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２の理論値：３８８、実測値：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｂｂ
中間体８０：１－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（４－（（Ｓ）－２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）－２－メチルアゼチジン－１－イル）エタン－１－オン
ステップ１～３：（Ｓ）－１－（２－（（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン
中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体１５）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８ Ｈ ２１ ＣｌＮ６ Ｏ３の理論値：４０４、実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体１５）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８ Ｈ ２１ ＣｌＮ６ Ｏ３の理論値：４０４、実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｂｃ
中間体８１：（Ｓ）－１－（３－（（４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン
ステップ１～３：（Ｓ）－１－（３－（（４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）プロパン－１－オン
中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（ステップ１、中間体８０）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：４０４、実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（ステップ１、中間体８０）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３の理論値：４０４、実測値：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２ｂｄ
中間体８２：（Ｓ）－３－（（４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸メチル
ステップ１～３：（Ｓ）－３－（（４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸メチル
最後のステップでクロロギ酸メチルを使用したことを除外し、中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体１５）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ４の理論値：４０６、実測値：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
最後のステップでクロロギ酸メチルを使用したことを除外し、中間体９のステップ１～３に記載したものと同様の手順を用いて、３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル及び（Ｓ）－４－（２－アジド－１－メトキシプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体１５）から表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ４の理論値：４０６、実測値：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：表１の化合物を合成する代表的な方法
実施例３ａ：合成方法１
（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アミノプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（化合物１）
実施例３ａ：合成方法１
ステップ１：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２５．５ｍｇ、２７．７ｕｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４．９ｍｇ、２７．７ｕｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（８１．６０ｍｇ、８３１ｕｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の１－（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体７）（１００ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ）及び（７Ｓ，８Ｒ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体１）（７９．９ｍｇ、４１６ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、窒素下、８０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５０％～１００％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率８０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２８Ｎ８Ｏ４の理論値：５１６、実測値：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２５．５ｍｇ、２７．７ｕｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（１４．９ｍｇ、２７．７ｕｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（８１．６０ｍｇ、８３１ｕｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍＬ）中の１－（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体７）（１００ｍｇ、２７７ｕｍｏｌ）及び（７Ｓ，８Ｒ）－２－アミノ－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体１）（７９．９ｍｇ、４１６ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、窒素下、８０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５０％～１００％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、収率８０％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ２８Ｎ８Ｏ４の理論値：５１６、実測値：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アミノプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＥＡ（２ｍＬ）中の（７Ｓ，８Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，８－ジメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１２０ｍｇ、２３２１ｕｍｏｌ）の溶液を脱気し、窒素で戻し充填した。次いで、酸化白金（ＩＶ）水和物（アダム触媒、３８．５ｍｇ、１７０ｕｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空にして、約１５ｐｓｉの水素で戻し充填した。混合物を、約１５ｐｓｉの水素下、２５℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８１５０×２５×１０μｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］１０％～４０％の勾配で１０分間）により精製し、乾燥させて、表題化合物（８．１ｍｇ、収率６．０％、ギ酸塩）をオフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２６Ｈ３０Ｎ６Ｏ４の理論値：４９０、実測値：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．５１ （ｓ，１Ｈ）， ９．０５ （ｓ，１Ｈ）， ８．５２ （ｓ，１Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ８．０４ （ｓ，１Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝ ８．７ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．８２－５．５６ （ｍ，１Ｈ）， ４．７８－４．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄｄ， Ｊ＝ ６．７，１１．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．９，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ＝ ４．０，１１．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ３．０８－２．９２ （ｍ，１Ｈ）， ２．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ），１．９６ （ｓ， ３Ｈ），１．５３ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ），１．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３ｂ：合成方法１
（Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アミノプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（化合物４）
ステップ１：（Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（１２８ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（７４．６ｍｇ、１３９μｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（３４１ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体７）（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（中間体３）（２８７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、窒素下、８０℃で１時間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、５０％～１００％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（６００ｍｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３０Ｎ８Ｏ４の理論値：５３０、実測値：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋である。
ステップ２：（Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アミノプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＥＡ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（６００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を脱気し、窒素で戻し充填した。次いで、酸化白金（ＩＶ）水和物（アダム触媒、１９３ｍｇ、８５０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を真空にして、約１５ｐｓｉの水素で戻し充填した。混合物を、約１５ｐｓｉの水素下、２５℃で１．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ－ＥＡ）により精製して、表題化合物（３４６ｍｇ、収率６０％）を黄色の固体として）オフホワイト色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２７Ｈ３２Ｎ６Ｏ４の理論値：５０４、実測値：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４３ （ｓ，１Ｈ）， ９．３９ （ｓ，１Ｈ）， ８．１７ （ｓ，１Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ，１Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ，１Ｈ）， ５．６５－５．５７ （ｍ，１Ｈ）， ４．７７－４．６８ （ｍ，１Ｈ）， ４．５５－４．４５ （ｍ，１Ｈ）， ４．４４－４．３５ （ｍ，１Ｈ）， ４．１６－４．０９ （ｍ，１Ｈ）， ３．０９－３．００ （ｍ，１Ｈ），１．９３ （ｓ， ３Ｈ），１．８１ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， ６Ｈ），１．５４ （ｓ， ３Ｈ），１．４５ （ｓ， ３Ｈ），１．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３ｃ：合成方法２
（Ｒ）－２－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－（（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（化合物１３）
ステップ１：（Ｒ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－（（７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１００℃で実施したことを除く、実施例３ａのステップ１で上述したものと同様の手順を用いて、３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体９、ステップ１）及び中間体３から表題化合物を調製した。
ステップ２：（Ｒ）－２－（（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ジオキサン（４Ｍ、６ｍＬ）中のＨＣｌを、ジオキサン（６ｍＬ）中の（Ｒ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－（（７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの溶液（０．８００ｇ、１．３６ｍｏｌ）に添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次いで濃縮し、表題化合物（１．００ｇ、粗製）を黄色の固体として得て、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ３：（Ｒ）－２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－（（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋ＃ＱＭ－４２９０）（６３．９ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴ３Ｐ（２４４ｍｇ、７６８μｍｏｌ）中中の（Ｒ）－２－（（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（３００ｍｇ、３１３μｍｏｌ、純度５０％）及びＴＥＡ（１５５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～８０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た。
（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋ＃ＱＭ－４２９０）（６３．９ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴ３Ｐ（２４４ｍｇ、７６８μｍｏｌ）中中の（Ｒ）－２－（（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（３００ｍｇ、３１３μｍｏｌ、純度５０％）及びＴＥＡ（１５５ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣をシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィー（勾配溶出、０％～８０％ＥＡ－ＰＥ）により精製して、表題化合物（９０ｍｇ、収率５１％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：（Ｒ）－２－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－（（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
実施例３ａのステップ２に上述したものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－（（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４の理論値：５４８、実測値：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１－５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７５－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８－１．０６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３ａのステップ２に上述したものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－（（１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４の理論値：５４８、実測値：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７１－５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６－４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２－４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０－４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９２－１．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７５－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８－１．０６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例３ｃａ：合成方法２
（Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アミノプロパン－２－イル）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（化合物２１）
ステップ１：（Ｒ）－３－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－３－（（７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１００℃で実施したことを除く、実施例３ａのステップ１で上述したものと同様の手順を用いて、３－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３８）及び中間体３から表題化合物を調製した。
１００℃で実施したことを除く、実施例３ａのステップ１で上述したものと同様の手順を用いて、３－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体３８）及び中間体３から表題化合物を調製した。
ステップ２：（Ｒ）－２－（（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＤＣＭ（１ｍｌ）及びＴＦＡ（０．３ｍｌ）中の（Ｒ）－３－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－３－（（７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、８５．１μｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えてクエンチし、次いでＥＡ（５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３５．０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ＤＣＭ（１ｍｌ）及びＴＦＡ（０．３ｍｌ）中の（Ｒ）－３－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－３－（（７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０．０ｍｇ、８５．１μｍｏｌ）の混合物を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えてクエンチし、次いでＥＡ（５ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３５．０ｍｇ、粗製）を黄色の油状物として得た。
ステップ３：（Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（Ｒ）－２－（（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（３５．０ｍｇ、７１．８μｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３６．３ｍｇ、３５９μｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（５．０７ｍｇ、６４．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率４７％）を黄色の油状物として得た。
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の（Ｒ）－２－（（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（３５．０ｍｇ、７１．８μｍｏｌ）及びＮＥｔ３（３６．３ｍｇ、３５９μｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（５．０７ｍｇ、６４．６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで濃縮し、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率４７％）を黄色の油状物として得た。
ステップ４：（Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アミノプロパン－２－イル）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
実施例３ａのステップ２に上述したものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の理論値：５０３、実測値：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３－４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４（ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３ａのステップ２に上述したものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－２－（（８－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）－５－（２－アジドプロパン－２－イル）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２８Ｈ３３Ｎ５Ｏ４の理論値：５０３、実測値：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．５０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８－４．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３－４．５１（ｍ， １Ｈ）， ４．４４－４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４（ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３ｄ：合成方法３
（Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－アミノプロピル）－８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンまたは（Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－１－アミノプロピル）－８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（化合物１１）
ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－６－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－６－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３．８１ｍｇ、４．１４μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２．２２ｍｇ、４．１４μｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２０．３ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体１３（２０ｍｇ、４１．４μｍｏｌ）及び中間体３（９．３９ｍｇ、４５．５μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ－ＥＡ）により精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た。
ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（３．８１ｍｇ、４．１４μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２．２２ｍｇ、４．１４μｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（２０．３ｍｇ、２０７μｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍＬ）中の中間体１３（２０ｍｇ、４１．４μｍｏｌ）及び中間体３（９．３９ｍｇ、４５．５μｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を１００℃で１時間撹拌し、次いで濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、１０％ＭｅＯＨ－ＥＡ）により精製して、表題化合物（１５ｍｇ、収率５５％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：（Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－アミノプロピル）－８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンまたは（Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－１－アミノプロピル）－８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－６－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－６－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）に１５℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸＣ１８７５×３０ｍｍ、３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、７分かけて）で精製すると、表題化合物（５．７ｍｇ、収率３８％）が黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４の理論値：５４８、実測値：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８－８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１－４．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０７－１．０２ （ｍ， ３Ｈ）。
ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１ｍＬ）を、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－６－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（１－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－６－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－４－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５ｍｇ、２２．９μｍｏｌ）に１５℃で添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで濃縮して、残渣を得た。残留物をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉ－ＮＸＣ１８７５×３０ｍｍ、３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：１５％～４５％、７分かけて）で精製すると、表題化合物（５．７ｍｇ、収率３８％）が黄色の固体として得られた。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ２９Ｈ３３ＦＮ６Ｏ４の理論値：５４８、実測値：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８－８．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８１－４．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１－４．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２１－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２３－３．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．５５－１．４６ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．１２－１．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．０７－１．０２ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例３ｅ：合成方法４
（Ｒ）－２－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－（（シス）－３－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）シクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（化合物１５）
ステップ１：（ｃｉｓ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル
中間体７のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体６）及び（ｃｉｓ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸メチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ＃ＯＴ－２００３）から表題化合物を調製した。
中間体７のステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、４－（２－アジドプロパン－２－イル）－１，６－ジクロロ－２，７－ナフチリジン（中間体６）及び（ｃｉｓ）－３－ヒドロキシシクロブタン－１－カルボン酸メチル（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ＃ＯＴ－２００３）から表題化合物を調製した。
ステップ２：（ｃｉｓ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル１００℃で実施したことを除く、実施例３ａのステップ１に記載したものと同様の手順を用いて、（ｃｉｓ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－クロロ－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸メチル及び中間体３から表題化合物を調製した。
ステップ３：（ｃｉｓ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸水酸化リチウム水和物（１３．２ｍｇ、５５０ｕｍｏｌ）を、（ＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸（１００ｍｇ、１８３ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いでＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、水相を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、次いでＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、収率９２％）を黄色の固体として得た。
ステップ４：（Ｒ）－２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－（（シス）－３－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）シクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンＴ３Ｐ（５３．９ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）及びＴＥＡ（１７．１ｍｇ、１６９ｕｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（ｃｉｓ）－３－（（４－（２－アジドプロパン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）－２，７－ナフチリジン－１－イル）オキシ）シクロブタン－１－カルボン酸及び３－メトキシアゼチジン（Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓ＃ＳＴ－１０９２）（１３．９ｍｇ、１１３ｕｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（３０．０ｍｇ、収率８８％）を黄色の固体として得た。
ステップ５：（Ｒ）－２－（（５－（２－アミノプロパン－２－イル）－８－（（シス）－３－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）シクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン実施例３ａのステップ２に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｒ）－２－（（５－（２－アジドプロパン－２－イル）－８－（（ｃｉｓ）－３－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）シクロブトキシ）－２，７－ナフチリジン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ５の理論値：５７４、実測値：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４０－５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５－４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５－２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５－２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ＝ １１．４Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３ｆ：合成方法５
（Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－アミノプロピル）－８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンまたは（Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－１－アミノプロピル）－８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（化合物８３）
ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ジオキサン（２ｍＬ）中の３－（（５－（（Ｒ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロピル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジルまたは３－（（５－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロピル）－３－クロロイソキノリン－８－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボン酸ベンジル（中間体３９、５０．０ｍｇ、９４．３μｍｏｌ）、（Ｒ）－２－アミノ－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（１９．５ｍｇ、９４．３μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（Ｐｄ、Ｇ４）（８．６８ｍｇ、９．４３μｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（５．０６ｍｇ、９．４３μｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２３．１ｍｇ、２３６ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、窒素で３回パージして、次いで反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：０～０：１）により精製して、表題化合物を黄色の固体として得た。なお、このカップリング反応の条件下では、Ｃｂｚ基も除去された。
ステップ２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５．０ｍｇ、２６．５μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．４ｍｇ、１３３μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（６３．９ｍｇ、６１４μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２１．１ｍｇ、６６．３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１５．０ｍｇ、２６．５μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．４ｍｇ、１３３μｍｏｌ）の溶液に、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボン酸（６３．９ｍｇ、６１４μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（２１．１ｍｇ、６６．３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、表題化合物（１５．０ｍｇ、収率８７％）を黄色の固体として得た。
ステップ３：（Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－アミノプロピル）－８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンまたは（Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－１－アミノプロピル）－８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（化合物８３）
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．０ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４５２ｕＬ）中で２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分）により精製して、表題化合物（２．２ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ５Ｏ４の理論値：５４７、実測値：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ Ｈｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８－５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７－４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８－１．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（８－（（１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－フルオロシクロプロパン－１－カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．０ｍｇ、１５．３μｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、４５２ｕＬ）中で２５℃で１０分間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１０分）により精製して、表題化合物（２．２ｍｇ、収率２６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３４ＦＮ５Ｏ４の理論値：５４７、実測値：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ Ｈｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３８－５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９７－４．９０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１－４．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５－４．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２－４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１９－３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．０４－１．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７８－１．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．４７ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１８－１．０７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例３ｇ：合成方法５
（Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－アミノプロピル）－８－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンまたは（Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－１－アミノプロピル）－８－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（化合物４０）
ステップ１：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（８－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４０．０ｍｇ、７０．７μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５．８ｍｇ、３５４μｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（８．１３ｍｇ、７７．８μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（８－（アゼチジン－３－イルオキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４０．０ｍｇ、７０．７μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３５．８ｍｇ、３５４μｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボニルクロリド（８．１３ｍｇ、７７．８μｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝０：１）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ、収率４５％）を黄色の固体として得た。
ステップ２：（Ｒ）－２－（（５－（（Ｒ）－１－アミノプロピル）－８－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オンまたは（Ｒ）－２－（（５－（（Ｓ）－１－アミノプロピル）－８－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）イソキノリン－３－イル）アミノ）－７，７，８－トリメチル－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オン（化合物４０）
実施例３ｆのステップ３に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（８－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の理論値：５２９、実測値：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ Ｈｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０－４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０３－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４－０．８２ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例３ｆのステップ３に記載したものと同様の手順を用いて、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（８－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドまたは（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（８－（（１－（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－３－（（（Ｒ）－７，７，８－トリメチル－５－オキソ－７，８－ジヒドロ－５Ｈ－ピラノ［４，３－ｂ］ピリジン－２－イル）アミノ）イソキノリン－５－イル）プロピル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドから表題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ３０Ｈ３５Ｎ５Ｏ４の理論値：５２９、実測値：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ Ｈｚ， ＣＤ３ＯＤ）：δ ｐｐｍ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３９－５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６０－４．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０－３．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０３－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５４－１．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４－０．８２ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例４：ＭＡＰ４Ｋ１生化学的酵素活性の阻害
ＭＡＰ４Ｋ１（ＨＰＫ１）及び関連するオフターゲット酵素活性を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ電気泳動移動度シフト技術プラットフォームであるＥＺＲｅａｄｅｒ２を使用してモニターした。蛍光標識した基質ペプチドを、化合物の各用量がリン酸化されるペプチドの反映した比率をもたらすように、キナーゼ及びＡＴＰの存在下、ならびに投与される化合物の存在下でインキュベートした。キナーゼ酵素反応の線形定常状態段階で、リン酸化（生成物）ペプチド及び非リン酸化（基質）ペプチドの混合プールを、印加された電位差の下でＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ２のマイクロ流体システムに通した。生成物ペプチド上のリン酸基の存在は、基質ペプチドのリン酸基との間に質量及び電荷の差を提供し、試料中の基質及び生成物プールの分離を引き起こした（Ｐｅｒｒｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１０）。生成物及び基質ペプチドの混合物が機器内のレーザーを通過するとき、これらのプールが検出され（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５６８ｎｍ）、別々のピークとして分解される。これらのピーク間の比率は、それらの条件下でのそのウェル内の濃度における化合物の活性を反映している。
ＭＡＰ４Ｋ１（ＨＰＫ１）及び関連するオフターゲット酵素活性を、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ電気泳動移動度シフト技術プラットフォームであるＥＺＲｅａｄｅｒ２を使用してモニターした。蛍光標識した基質ペプチドを、化合物の各用量がリン酸化されるペプチドの反映した比率をもたらすように、キナーゼ及びＡＴＰの存在下、ならびに投与される化合物の存在下でインキュベートした。キナーゼ酵素反応の線形定常状態段階で、リン酸化（生成物）ペプチド及び非リン酸化（基質）ペプチドの混合プールを、印加された電位差の下でＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＥＺ Ｒｅａｄｅｒ ２のマイクロ流体システムに通した。生成物ペプチド上のリン酸基の存在は、基質ペプチドのリン酸基との間に質量及び電荷の差を提供し、試料中の基質及び生成物プールの分離を引き起こした（Ｐｅｒｒｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１０）。生成物及び基質ペプチドの混合物が機器内のレーザーを通過するとき、これらのプールが検出され（λｅｘ＝４８８ｎｍ、λｅｍ＝５６８ｎｍ）、別々のピークとして分解される。これらのピーク間の比率は、それらの条件下でのそのウェル内の濃度における化合物の活性を反映している。
酵素活性阻害アッセイプロトコル：
阻害剤を１０ｍＭのストック濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解した。各阻害剤の１００Ｘ、１０ポイント、４倍段階希釈は、１００％ＤＭＳＯで、手動または、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＳＴＡＲ液体ハンドラーのいずれかにより、関連する濃度（通常は１ｍＭ）で開始して作成した。ＴＴＰＬａｂｔｅｃｈ Ｍｏｓｑｕｉｔｏナノリットルディスペンサーを使用して、各濃度の０．１３０μＬの体積を３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１ ２０１）の関連するウェルに移した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、キナーゼ反応の残りの成分を１３０ｎＬの投与化合物に次のように添加した（最終反応の詳細については、以下の表を参照のこと）。
阻害剤を１０ｍＭのストック濃度で１００％ＤＭＳＯに溶解した。各阻害剤の１００Ｘ、１０ポイント、４倍段階希釈は、１００％ＤＭＳＯで、手動または、Ｈａｍｉｌｔｏｎ ＳＴＡＲ液体ハンドラーのいずれかにより、関連する濃度（通常は１ｍＭ）で開始して作成した。ＴＴＰＬａｂｔｅｃｈ Ｍｏｓｑｕｉｔｏナノリットルディスペンサーを使用して、各濃度の０．１３０μＬの体積を３８４ウェルアッセイプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ７８１ ２０１）の関連するウェルに移した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉを使用して、キナーゼ反応の残りの成分を１３０ｎＬの投与化合物に次のように添加した（最終反応の詳細については、以下の表を参照のこと）。
ＡＴＰまたは１ｍＭ ＡＴＰのためのＡＰＰＫＭでの酵素活性アッセイ：３８４ウェルアッセイプレートの各ウェルで、０．１～１５ｎＭの未処理酵素を、１．５μＭ蛍光ペプチド及び２０～１０００μＭ ＡＴＰを含む合計１３μＬの緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ）中、一連の投与濃度の化合物の存在下または非存在下で（１％ＤＭＳＯ最終濃度）、２５℃で６０～１８０分間インキュベートした。７０μｌの停止緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、０．０１５％ Ｂｒｉｊ ３５、３５ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．２％ Ｃｏａｔｉｎｇ試薬３（Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ）の添加により、キナーゼ反応を停止させた。プレートを上記のＣａｌｉｐｅｒ ＥＺＲｅａｄｅｒ ２で読み取った。
Ｓ６Ｋ２ｔｉｄｅ；Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（５－ＦＡＭ－Ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ配列－ＣＯＮＨ２）
ＦＬ４ｔｉｄｅ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（５－ＦＡＭ－ＥＧＩＹＧＶＬＦＫＫＫ（配列番号１）－ＣＯＮＨ２）
ＦＬ２５ｔｉｄｅ；Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（５－ＦＡＭ－ＶＤＧＫＥＩＹＮＴＩＲＲＫ（配列番号２）－ＣＯＮＨ２）
ＰＫＡｔｉｄｅ；Ａｎａｓｐｅｃ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏ．（５－ＦＡＭ－ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ（配列番号３）－ＣＯＮＨ２）
Ｐｅｒｒｉｎ Ｄ，Ｆｒｅｍａｕｘ Ｃ，Ｓｈｕｔｅｓ Ａ．Ｃａｐｉｌｌａｒｙ ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃ ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｔｉｃ ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｓｓａｙｓ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ａｓｓａｙｓ ｉｎ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１０，５（１）：５１－６３。
実施例にしたがって調製された化合物についてのこれらの実験で得られた結果を以下の表３に要約している。
実施例５：サイトカインのＴ細胞強化
全血からのＴ細胞の単離及び増殖
製造元のプロトコル（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ヒトＴ細胞単離キット）に従い、免疫磁気ネガティブセレクションにより、健康なドナーの全血からＴ細胞を単離する。単離された細胞の純度をフローサイトメトリーによって評価し、９５～９８％のＣＤ３＋Ｔ細胞を生成する。Ｔ細胞を増殖させるために、１×１０６個の細胞／ウェルを、３０Ｕの組換えヒトＩＬ２（Ｒ＆Ｄ）を含む無血清細胞増殖培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中でプレーティングし、２４ウェルプレート中で２５ｕｌのＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で３～４日間刺激する。次いで、Ｔ細胞を１７５ｃｍフラスコで増殖させ、２～３日ごとに２／３の新鮮な培地を添加することにより、１～２．５×１０６個の細胞／ｍｌ日の細胞密度に維持する。１０～１４日後、細胞をＢａｍＢａｎｋｅｒ凍結培地（Ｔｈｅｒｍｏ）中で凍結し、液体窒素で保存する。フローサイトメトリーによる増殖Ｔ細胞の表現型分析により、凍結時に６０％の細胞がＣＤ８＋Ｔ細胞であることがルーチンで示される。
全血からのＴ細胞の単離及び増殖
製造元のプロトコル（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ヒトＴ細胞単離キット）に従い、免疫磁気ネガティブセレクションにより、健康なドナーの全血からＴ細胞を単離する。単離された細胞の純度をフローサイトメトリーによって評価し、９５～９８％のＣＤ３＋Ｔ細胞を生成する。Ｔ細胞を増殖させるために、１×１０６個の細胞／ウェルを、３０Ｕの組換えヒトＩＬ２（Ｒ＆Ｄ）を含む無血清細胞増殖培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）中でプレーティングし、２４ウェルプレート中で２５ｕｌのＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で３～４日間刺激する。次いで、Ｔ細胞を１７５ｃｍフラスコで増殖させ、２～３日ごとに２／３の新鮮な培地を添加することにより、１～２．５×１０６個の細胞／ｍｌ日の細胞密度に維持する。１０～１４日後、細胞をＢａｍＢａｎｋｅｒ凍結培地（Ｔｈｅｒｍｏ）中で凍結し、液体窒素で保存する。フローサイトメトリーによる増殖Ｔ細胞の表現型分析により、凍結時に６０％の細胞がＣＤ８＋Ｔ細胞であることがルーチンで示される。
サイトカイン測定
ＩＬ２測定では、増殖したＣＤ３＋Ｔ細胞を、１００Ｋ個の細胞／ウェルで分注し（Ｘ－ＶＩＶＯ１０無血清培地で培養）、ビヒクルまたは様々な濃度の本開示の化合物の存在下、プレート結合抗ＣＤ３及び可溶性抗ＣＤ２８で２４時間刺激する。製造元のプロトコル（Ｃｉｓｂｉｏ）に概説されているように、１６μＬの馴化培地を白色３８４ウェル少量プレートに移す。抗ＩＬ２抗体とともに２４時間インキュベーションすることに続いて、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を測定する。
ＩＬ２測定では、増殖したＣＤ３＋Ｔ細胞を、１００Ｋ個の細胞／ウェルで分注し（Ｘ－ＶＩＶＯ１０無血清培地で培養）、ビヒクルまたは様々な濃度の本開示の化合物の存在下、プレート結合抗ＣＤ３及び可溶性抗ＣＤ２８で２４時間刺激する。製造元のプロトコル（Ｃｉｓｂｉｏ）に概説されているように、１６μＬの馴化培地を白色３８４ウェル少量プレートに移す。抗ＩＬ２抗体とともに２４時間インキュベーションすることに続いて、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を測定する。
実施例６：同系マウスモデルにおける抗腫瘍活性の阻害
ＭＣＡ２０５同系異種移植片抗腫瘍効果研究の作製
６～８週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、１×１０６個のＭＣＡ２０５細胞／マウスを左脇腹に皮下移植する。腫瘍が平均体積５０ｍｍ３に達した後、マウスをランダム化して治療群に分けて１群当たり１０匹のマウスとし、３０～７０ｍｍ３の腫瘍サイズ範囲を有する。本開示の化合物１０～３０ｍｇ／ｋｇ、抗マウスＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（Ｂ７ Ｈ１、クローン番号１０Ｆ．９Ｇ２ Ｂｉｏ－Ｘ－ｃｅｌｌ、Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ）及びビヒクルを単独でまたは異なる組み合わせで腫瘍担持マウスに投与する。腫瘍体積［ｍｍ３］の減少を時間の経過とともに測定する。
ＭＣＡ２０５同系異種移植片抗腫瘍効果研究の作製
６～８週齢の雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ， Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）に、１×１０６個のＭＣＡ２０５細胞／マウスを左脇腹に皮下移植する。腫瘍が平均体積５０ｍｍ３に達した後、マウスをランダム化して治療群に分けて１群当たり１０匹のマウスとし、３０～７０ｍｍ３の腫瘍サイズ範囲を有する。本開示の化合物１０～３０ｍｇ／ｋｇ、抗マウスＰＤ－Ｌ１ ｍＡｂ（Ｂ７ Ｈ１、クローン番号１０Ｆ．９Ｇ２ Ｂｉｏ－Ｘ－ｃｅｌｌ、Ｌｅｂａｎｏｎ，ＮＨ）及びビヒクルを単独でまたは異なる組み合わせで腫瘍担持マウスに投与する。腫瘍体積［ｍｍ３］の減少を時間の経過とともに測定する。
同等物
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、別段で反意が示されない限り、または文脈から明らかでない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む特許請求の範囲または記載は、別段で反意が示されていない限り、または文脈から明らかでない限り、群メンバーのうちの１つ、２つ以上、または全てが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または他の方法で関連する場合に満たされているとみなされる。本開示は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または他の方法で関連する実施形態を含む。本開示は、２つ以上、または全ての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または他の方法で関連する実施形態を含む。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、別段で反意が示されない限り、または文脈から明らかでない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む特許請求の範囲または記載は、別段で反意が示されていない限り、または文脈から明らかでない限り、群メンバーのうちの１つ、２つ以上、または全てが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または他の方法で関連する場合に満たされているとみなされる。本開示は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または他の方法で関連する実施形態を含む。本開示は、２つ以上、または全ての群メンバーが、所与の生成物またはプロセスに存在するか、使用されるか、または他の方法で関連する実施形態を含む。
さらに、本開示は、列挙された請求項のうちの１つ以上からの、１つ以上の制限、要素、節、及び説明用語が他の請求項に導入される全ての変形、組み合わせ、及び順列を包含する。例えば、他の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本の請求項に従属する任意の他の請求項に見出される１つ以上の制限を含むように修正することができる。要素が、一覧として、例えば、Ｍａｒｋｕｓｈ群形式で提示される場合、要素の各亜群も開示され、いずれの要素（複数可）もこの群から除去され得る。一般に、本開示または本開示の態様が特定の要素及び／または特徴を含むと言及される場合、本開示の特定の実施形態または本開示の態様は、そのような要素及び／または特徴からなるか、または本質的にそれからなることを理解されたい。簡略化のために、これらの実施形態は、本明細書にこれらの言葉で具体的に記載されていない。範囲が指定されている場合、エンドポイントが含まれる。さらに、特に明記しない限り、または当業者の状況及び理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、本開示の異なる実施形態では、記載された範囲内の任意の特定の値またはサブ範囲、文脈で明確に指示されていない限り、範囲の下限の単位の１０分の１までとることができる。
当業者は、通常の実験のみを使用するか本明細書に記載の本発明の特定の実施形態と同等のものを多く認識するか、または確認することができるであろう。そのような同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (37)
- 式Ｉの化合物、
式中、
Ｔは、
環Ａは、Ｃ４－６シクロアルキルまたは窒素を含む４～６員の複素環であり、前記シクロアルキルまたは前記複素環は、１～２つのＲ６で任意選択で置換され、各Ｒ６は、独立して、ＣＨ３、メトキシ、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、及びＣＨＦ２から選択され；
Ｌ１及びＬ２は、それぞれ独立して、任意選択で１～２つのＲ１５で置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンから選択され；
各ｓは、独立して、１、２、及び３から選択され；
Ｂは、ＯまたはＮＨであり；
Ｑは、ＮまたはＣＨであり；
ｘは、０、１、または２であり；
Ｒ１、及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、及び４～６員の複素環から選択され、前記アルキルは、１～２つのＲ３で任意選択で置換され、各Ｒ３は、独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＯＲ４から選択され；または
各Ｒ４は、独立して、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、及びＣＨＦ２から選択され；
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１－２アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、及びＣＨＦ２から選択され、または
同一の炭素原子に結合する２つのＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３－５シクロアルキルを形成するか、もしくは２個の隣接する炭素原子に結合した２つのＲ５は、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になってＣ４－６シクロアルキルを形成し；
ｎは、０、１、２、３、または４であり；
Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、ＯＣ１－４アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、及び窒素または酸素を含む３～５員の複素環から選択され、前記アルキル、前記シクロアルキル、または前記複素環は、１～３つのＲ８で任意選択で置換され；
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ヒドロキシル、ＯＣ１－３アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２Ｆ、及びＯＣＨＦ２から選択され；
Ｒ９は、Ｃ１－２アルキルから選択され；
Ｒ１０は、Ｃ１－２アルキルから選択され；
Ｒ１１は、Ｃ１－３アルキルから選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１－３アルキルから選択され；、またはＲ１１及びＲ１２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって窒素を含む４～６員の複素環を形成し；
Ｒ１３は、ＨまたはＣ１－２アルキルであり；
Ｒ１４は、Ｃ１－３アルキルであるか、またはＲ１３及びＲ１４は、結合する原子と一緒になって、窒素を含む４～６員の複素環を形成し；
各Ｒ１５は、独立して、ハロゲン、メトキシ、及びＣ１－２アルキルから選択されるか、もしくは２つのＲ１５は、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成する、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｔは、
- Ｌ１は、－（ＣＨ２）３－及び
Ｌ２は、－（ＣＨ２）２－であり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、及び
４～５員の複素環から選択され、前記アルキルは、１つのＲ３で任意選択で置換され；各Ｒ３は、
独立して、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシル、及びＯＲ４から選択され；
各Ｒ４は、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及びＣＦ３から選択され；
各Ｒ５は、独立して、ＣＨ３及びＣＦ３から選択され、または
同一の炭素原子に結合する２つのＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３－４シクロアルキルを形成し；または２個の隣接する炭素原子に結合する２つのＲ５は、それらが結合している２個の隣接する炭素原子と一緒になってＣ４－５シクロアルキルを形成し；
ｎは、１、２、３、または４であり；
各Ｒ６は、独立して、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、及びＣＨＦ２から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１－２アルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、ＯＣ１－３アルキル、ＮＲ９Ｒ１０、及び窒素または酸素を含む３～５員の複素環から選択され、前記アルキル、前記シクロアルキル、または前記複素環は、１～３つのＲ８で任意選択で置換され；
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－２アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ヒドロキシル、ＯＣ１－２アルキル、ＯＣＦ３、及びＯＣＨＦ２から選択され；
Ｒ９は、ＣＨ３であり；
Ｒ１０は、ＣＨ３であり；
Ｒ１１は、ＣＨ３であり；
Ｒ１２は、ＣＨ３であり；
Ｒ１３は、ＣＨ３であり；
Ｒ１４は、ＣＨ３であり；またはＲ１３及びＲ１４は、それらが結合している原子と一緒になって、窒素を含む５員の複素環を形成し、
- 前記化合物は、式ＩＩ
- 前記化合物は、式ＩＩＩ
- 前記化合物は、式ＩＶ（Ａ）または式ＩＶ（Ｂ）
- 前記化合物は、式Ｖ（Ａ）または式Ｖ（Ｂ）
- 前記化合物は、式ＶＩ（Ａ）、式ＶＩ（Ｂ）、または式ＶＩ（Ｃ）
- 環Ａは、シクロブチレン、アゼチジニレン、及びピロリジニレンから選択され、前記シクロブチレン、前記アゼチジニレン、または前記ピロリジニレンは、１つのＲ６で任意選択で置換される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 環Ａは、１～２つのＲ６で任意選択で置換されるＣ４－６シクロアルキルであり、Ｒ７は、ＮＲ９Ｒ１０または窒素を含む３～５員の複素環であり、前記３～５員の複素環の環窒素は、
環Ａは、窒素を含む４～６員の複素環であり、前記４～６員の複素環の環窒素は、
- 前記化合物は、式ＶＩＩ
式中、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
ｍは０または１である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、式ＶＩＩ（Ａ）または式ＶＩＩ（Ｂ）
式中、ｍは０または１である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、式ＶＩＩ（Ｃ）
ｍは０または１である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、式ＶＩＩＩ（Ａ）、式ＶＩＩＩ（Ｂ）、または式ＶＩＩＩ（Ｃ）
ｍは０または１である、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 前記化合物は、式ＩＸ（Ａ）、式ＩＸ（Ｂ）、または式ＩＸ（Ｃ）
- 前記化合物は、式Ｘ（Ａ）、式Ｘ（Ｂ）、または式Ｘ（Ｃ）
- Ｒ６は、ＣＨ３である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及びＣＨ２ＯＣＨ３から選択される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 各Ｒ５は、ＣＨ３であり、または同一の炭素原子に結合する２つのＲ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピルを形成し；ｎは、１、２、３、及び４である、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｒ７は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣ１－２アルキル、シクロプロピル、アゼチジニル、オキセタニル、及びテトラヒドロフラニルから選択され、Ｒ７は、１～２つのＲ８で任意選択で置換され；
各Ｒ８は、独立して、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＣＦ３から選択される、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 -
各Ｒ８は、独立して、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、及びＣＦ３から選択される、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒ７は、独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＣＨ３、
-
- 前記化合物は、式ＸＩ
式中、
Ｗは、ＮまたはＣＨであり；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素、ＣＨ３、及びＣＨ２ＣＨ３から選択され；
各Ｒ５は、ＣＨ３であり；
ｎは、２または３であり；
Ｒ６は、ＣＨ３であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ７は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、
-
- 前記化合物は、式ＸＩＩ（Ａ）または式ＸＩＩ（Ｂ）
- Ｌ１は、－（ＣＨ２）３－及び
Ｌ２は、－（ＣＨ２）２－であり、
式中、
- Ｒ１は、ＣＨ３であり；
Ｒ２は、ＣＨ３であり；
各Ｒ５は、ＣＨ３であり；
ｎは、０、１、２、または３であり；
Ｒ１１は、ＣＨ３であり；
Ｒ１２は、ＣＨ３であり；
Ｒ１３は、ＣＨ３であり；
Ｒ１４は、ＣＨ３であり；またはＲ１３及びＲ１４は、それらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノン環を形成する、請求項１～３、２６、及び２７のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 表１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- ＭＡＰ４Ｋ１を阻害することが必要な対象において、ＭＡＰ４Ｋ１を阻害する方法であって、ＭＡＰ４Ｋ１と、有効量の請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３０に記載の医薬組成物とを接触させることを含む、前記方法。
- 免疫応答を増強することが必要な対象において、免疫応答を増強する方法であって、有効量の請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- ＭＡＰ４Ｋ１依存性の障害または疾患を治療することが必要な対象において、ＭＡＰ４Ｋ１依存性の障害または疾患を治療する方法であって、有効量の請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項３０に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
- 前記ＭＡＰ４Ｋ１依存性の障害または疾患は、がんである、請求項３３に記載の方法。
- 前記がんは、結腸癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、子宮頸癌、腎臓癌、膀胱癌、胃癌、肝臓癌、頭頸部癌、リンパ腫、白血病、及び黒色腫からなる群から選択される少なくとも１種のがんを含む、請求項３４に記載の方法。
- 前記方法は、前記対象に追加の抗がん剤を投与することをさらに含む、請求項３３または３４に記載の方法。
- 前記ＭＡＰ４Ｋ１依存性の障害または疾患は、ウイルス感染である、請求項３３に記載の方法。
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2022
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| Publication number | Publication date |
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| EP4305041A1 (en) | 2024-01-17 |
| WO2022192145A1 (en) | 2022-09-15 |
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