本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物を指す。ある特定の態様では、動物は哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、トリおよび同様のものを指す。ある特定の実施形態では、対象はヒトである。本明細書で使用される場合、「患者」はヒト対象を指す。
本明細書で使用される場合、「阻害」または「阻害すること」という用語は、所与の状態、徴候もしくは障害もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物活性またはプロセスのベースライン活性の大幅な低下を指す。
本明細書で使用される場合、任意の疾患または障害を「処置すること」または「処置」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する(すなわち、疾患またはその臨床徴候のうちの少なくとも1つの発症を遅延または停止または低減する)ことを指す。別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、患者によって認識されない場合があるものを含む少なくとも1つの物理パラメーターを緩和または改善することを指す。なお別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害を、物理的(例えば、認識可能な徴候の安定化)、生理的(例えば、身体パラメーターの安定化)のいずれかまたはその両方をモジュレートすることを指す。なお別の実施形態では、「処置すること」または「処置」は、疾患または障害の開始または発症または進行を防止または遅延することを指す。
本明細書で使用される場合、「1つの(a)」、「1つの(an)」、「その(the)」という用語、および本発明の文脈(とりわけ、特許請求の範囲の文脈)で使用される類似の用語は、本明細書で別途示されるかまたは文脈と明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈される。
本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で別途示されるかまたは他に文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施できる。本明細書で提供される任意かつすべての例、または例示の語(例えば、「などの」)の使用は、単により良好に本発明を明らかにすることを意図し、別途特許請求される本発明の範囲に限定を付与しない。
「必要に応じて置換された」は、言及された基が、その後に列挙されるラジカルのうちの任意の1つまたは任意の組合せによって、1または複数の位置で置換されていてもよいことを意味する。置換基の数、配置および選択は、化学技術者が合理的に安定であると予想すると考えられる置換基のみを包含すると理解され;したがって、例えば、「オキソ」は、アリールまたはヘテロアリール環の置換基ではないと考えられ、単一の炭素原子は、3つのヒドロキシまたはアミノ置換基を有さないと考えられる。別途指定されない限り、必要に応じた置換基は、典型的には、ハロ、オキソ、CN、アミノ、ヒドロキシ、-C1~3アルキル、-OR*、-NR*
2、-SR*、-SO2R*、-COOR*および-CONR*
2から選択される最大4つの基であり、各R*は、独立して、HまたはC1~3アルキルである。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、別途指定されない限り、フェニルまたはナフチル基を指す。別途指定されない限り、アリール基は、ハロ、CN、アミノ、ヒドロキシ、C1~3アルキル、-OR*、-NR*
2、-SR*、-SO2R*、-COOR*および-CONR*
2から選択される最大4つの基で必要に応じて置換されていてもよく、各R*は、独立して、HまたはC1~3アルキルである。
「4~8員ヘテロシクリル」、「5~6員ヘテロシクリル」、「3~10員ヘテロシクリル」、「3~14員ヘテロシクリル」、「4~14員ヘテロシクリル」および「5~14員ヘテロシクリル」は、それぞれ、4~8員、5~6員、3~10員、3~14員、4~14員および5~14員複素環式環を指し;別途指定されない限り、そのような環は、環員として窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される1~7個、1~5個または1~3個のヘテロ原子を含有し、環は、飽和または部分飽和であってもよいが、芳香族ではない。複素環式基は、窒素または炭素原子において別の基に結合していてもよい。「ヘテロシクリル」という用語は、単一環基、縮合環基および架橋基を含む。そのようなヘテロシクリルの例としては、これらに限定されないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジノン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサン、1,4-オキサチアン、8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン、3-オキサ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、8-オキサ-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン、2-オキサ-5-アザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザ-ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アゼチジン、エチレンジオキソ、オキセタンまたはチアゾールが挙げられる。ある特定の実施形態では、別途指定されない限り、複素環式基は、環員としてN、OおよびSから選択される1~2個のヘテロ原子、ならびに4~7個の環原子を有し、ハロ、オキソ、CN、アミノ、ヒドロキシ、C1~3アルキル、-OR*、-NR*
2、-SR*、-SO2R*、-COOR*および-CONR*
2から選択される最大4つの基で必要に応じて置換されており、各R*は、独立して、HまたはC1~3アルキルである。特に、硫黄原子を含有する複素環式基は、硫黄が1または2つのオキソ基で必要に応じて置換されている。
「ヘテロアリール」は、完全に不飽和な(芳香族)環である。「ヘテロアリール」という用語は、N、OまたはSから選択される1~8個のヘテロ原子を有する5~14員単環式または二環式または三環式芳香族環系を指す。典型的には、ヘテロアリールは、5~10員環または環系(例えば、5~7員単環式基または8~10員二環式基)、多くの場合、N、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5~6員環であるが、多くの場合、ヘテロアリール環は、環中に1個以下の二価OまたはSを含有する。典型的なヘテロアリール基としては、フラン、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、インダゾール、インドール、キノリン、2-または3-チエニル、2-または3-フリル、2-または3-ピロリル、2-、4-または5-イミダゾリル、3-、4-または5-ピラゾリル、2-、4-または5-チアゾリル、3-、4-または5-イソチアゾリル、2-、4-または5-オキサゾリル、3-、4-または5-イソオキサゾリル、3-または5-(1,2,4-トリアゾリル)、4-または5-(1,2,3-トリアゾリル)、テトラゾリル、トリアジン、ピリミジン、2-、3-または4-ピリジル、3-または4-ピリダジニル、3-、4-または5-ピラジニル、2-ピラジニル、および2-、4-または5-ピリミジニルが挙げられる。ヘテロアリール基は、ハロ、CN、アミノ、ヒドロキシ、C1~3アルキル、-OR*、-NR*
2、-SR*、-SO2R*、-COOR*および-CONR*
2から選択される最大4つの基で必要に応じて置換されており、各R*は、独立して、HまたはC1~3アルキルである。
本発明の種々の実施形態が、本明細書に記載されている。各実施形態で特定される特徴を他の特定される特徴と組み合わせて、さらなる実施形態を提供することができることが認識される。以下の番号付けした実施形態は、本発明を代表する。
20. ヘルペスウイルス感染を処置する方法であって、ヘルペスウイルス感染を有する患者に、実施形態1から17のいずれかに記載の化合物、または実施形態1から17のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
21. 前記ヘルペスウイルスが、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、HSV-1およびHSV-2を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ならびにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される、実施形態20に記載の方法。
また、ヒトにおけるCMVを含むヘルペスウイルス疾患および/または感染の処置または防止のための医薬の製造のための、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩の使用が、本発明の範囲内にある。
本発明はまた、感染を有するまたは有するリスクのあるヒトにおけるCMV感染または他のヘルペスウイルスの処置のための本明細書の上記に記載の医薬組成物の使用を提供する。ヘルペスウイルスは、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、HSV-1およびHSV-2を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ならびにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択され得る。
本発明はまた、疾患を有するまたは有するリスクのあるヒトにおけるCMV疾患または他のヘルペスウイルス感染の処置のための本明細書の上記に記載の医薬組成物の使用を提供する。CMV疾患または他のヘルペスウイルス感染としては、例えば、移植レシピエントなどの免疫不全患者におけるCMV感染;先天的CMV;性器ヘルペス;口腔ヘルペスまたは単純疱疹;ヘルペス性角膜炎;新生児ヘルペス;ヘルペス脳炎;水痘(水ぼうそう);ヘルペス帯状疱疹(帯状ヘルペス);伝染性単核球症;移植後リンパ増殖性疾患(PTLD);キャッスルマン疾患;および血球貪食性リンパ組織球症を挙げることができる。
本発明の別の態様は、患者において、CMV疾患または他のヘルペスウイルス感染によって誘導、悪化および/または加速され得る疾患または障害を処置する方法を提供する。これらの疾患および障害としては、アルツハイマー病、慢性疲労症候群(CFS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、多発性硬化症(MS)、リウマチ性関節炎(RA)、若年性特発性関節炎(JIA)、炎症性腸疾患(IBD)、セリアック病および1型糖尿病が挙げられる。
本発明の別の態様は、ヒトに抗ウイルス有効量の本発明の化合物、薬学的に許容されるその塩、または上記に記載の組成物を、単独で、または一緒にもしくは別々に投与される少なくとも1種の他の抗ウイルス剤との組合せで投与することによって、ヒトにおいてヘルペスウイルス疾患および/または感染を処置または防止する方法が関与する。
本発明のさらなる態様は、ヘルペスウイルス疾患および/または感染を処置するのに有効な組成物;ならびに組成物を使用して、CMVなどのヘルペスウイルスによる疾患および/または感染を処置することができることを示すラベルを含む包装材料を含む製品であって、組成物が、本発明による(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、製品を指す。
本発明のなお別の態様は、CMVまたは別のヘルペスウイルスの複製を阻害する方法であって、ウイルスを、ウイルスの複製が阻害される条件下で有効量の式(I)の化合物またはその塩に曝露するステップを含む、方法に関する。この方法は、in vitroまたはin vivoにおいて実施できる。
一部の実施形態では、式(I)の化合物は、ヘルペスウイルス侵入阻害剤、ヘルペスウイルス初期転写事象阻害剤、ヘルペスウイルスヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤、別のヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤、UL97キナーゼの阻害剤、ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤、ヘルペスウイルスターミナーゼ阻害剤、ヘルペスウイルス成熟阻害剤、ヘルペスウイルスライフサイクル中の別の標的の阻害剤、ヘルペスウイルスワクチンおよびヘルペスウイルス生物学的薬剤から選択される少なくとも1種の追加の薬剤と共投与される。好ましい実施形態では、ヘルペスウイルスはCMVである。
これらの追加の薬剤は、本発明の化合物と組み合わせて、単一医薬剤形を作ることができる。あるいは、これらの追加の薬剤は、患者に、例えばキットを使用して、複数の剤形の一部として別々に投与することもできる。そのような追加の薬剤は、患者に、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の投与の前、それと同時、またはその後に投与されてもよい。
1日当たり適用可能な本発明の化合物の用量範囲は、通常、0.01~100mg/体重1kg、好ましくは0.1~50mg/体重1kgである。各投薬量単位は、好都合には、5%~95%活性化合物(w/w)を含有し得る。好ましくは、そのような調剤は、20%~80%活性化合物を含有する。
実際の薬学的有効量または治療投薬量は、当然のことながら、患者の年齢および重量、投与経路、ならびに疾患の重症度などの当業者に公知の要因に依存する。いずれの場合も、組合せは、患者特有の状態に基づく投薬量、および薬学的有効量が送達されることを可能にする方法で投与される。
本発明の組成物が、本発明の化合物および1種または複数の追加の治療または予防剤の組合せを含む場合、化合物および追加の薬剤の両方が、単独療法レジメンで通常投与される投薬量の約10~100%、より好ましくは約10~80%の投薬量レベルで存在するべきである。
そのような併用療法で使用することが企図される抗ウイルス剤は、ヒトにおけるウイルスの形成および/または複製に必要な宿主またはウイルス機構のいずれかを妨害する薬剤を含むがこれらに限定されない、ヒトにおいてウイルスの形成および/または複製を阻害するのに効果的である薬剤(化合物または生物学的製剤)を含む。そのような薬剤は、ヘルペスウイルス進入阻害剤;ヘルペスウイルス初期転写事象阻害剤;ヘルペスウイルスヘリカーゼ-プライマーゼ阻害剤;ガンシクロビル(Cytovene(登録商標))などのヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ阻害剤、
バルガンシクロビル(Valcyte(登録商標);Cymeval(登録商標))、シドホビル(Vistide(登録商標))、ホスカルネット(Foscavir(登録商標))、CMX001、シクロプロパビル(MBX-400)およびバラシクロビル(Valtrex(登録商標);Zelitrex(登録商標));マリバビルなどのUL97キナーゼの阻害剤;ヘルペスウイルスプロテアーゼ阻害剤;AIC246(Letermovir)などのヘルペスウイルスターミナーゼ阻害剤;ヘルペスウイルス成熟阻害剤;アーテスネートなどの他の阻害剤;TransVaxなどのCMVワクチンならびにCytogam(Cytotect(登録商標))などのヘルペスウイルス生物学的薬剤から選択できる。
多くの本発明の化合物は、1つまたは複数のキラル中心を含有する。これらの化合物は、単一の異性体または異性体の混合物として作製および使用され得る。ジアステレオマーおよび鏡像異性体を含む異性体を分離するための方法は、当技術分野で公知であり、好適な方法の例は、本明細書に記載されている。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、単一の実質的に純粋な異性体として使用され、これは、化合物の少なくとも90%の試料が特定の異性体であり、10%未満の試料が任意の他の異性体または異性体の混合物であることを意味する。好ましくは、少なくとも95%の試料が単一の異性体である。1つの異性体が、典型的には、本明細書に記載のin vitroアッセイにおいて、ヘルペスウイルスDNAポリメラーゼ中でより活性であり、好ましい異性体であるため、好適な異性体の選択は、通常の技術レベル内にある。異性体間のin vitro活性の差異が、比較的小さく、例えば、約4倍未満である場合、好ましい異性体は、本明細書に記載のものなどの方法を使用して、細胞培養物中でのウイルス複製に対する活性レベルに基づいて選択でき、より低いIC-50またはEC-50を有する異性体が好ましい。
典型的には、これらの方法のために、式(V)および式(VI)の化合物は、ペプチド合成に使用される公知の方法を含む、アミド結合の形成に好適な条件下、不活性溶媒の存在下で、一緒にされ、または混合される。例えば、Xが、-OHを表す場合、アミンおよびカルボン酸からアミド結合を形成するのに好適な幅広い範囲の公知の脱水剤のうちの任意のものを使用できる。これらの一部は、本明細書の実施例によって例示され、カルボジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド;ジイソプロピルカルボジイミド;EDC;および同様のもの)が含まれる。必要に応じて、カルボジイミドとの反応は、HOBt、HOAt、N-ヒドロキシスクシンイミドまたは同様のものなどの活性化剤の存在によって促進できる。あるいは、式(V)の酸またはその塩は、式(VI)のアミン化合物と接触させる前に、必要に応じて、トリエチルアミン、DIPEA、DMAP、ピリジンおよび同様のものなどの塩基の存在下で、HATU、HBTU、BOP、PyBOP、PyBrOP、TBTU、COMUまたはTFFHなどの活性化剤との反応によって活性化できる。Xが、脱離基を表す場合、脱離基は、ハロ(好ましくはCl)、または-OC(O)-O-R *
であってもよく、R*は、最大3つのハロまたはC1~3アルコキシ基で必要に応じて置換されたC1~C6アルキルを表す。
本発明は、その任意の段階で得ることができる中間体生成物が出発材料として使用され、残りのステップが実施されるか、または出発材料が反応条件下、in situで形成されるか、または反応成分が、それらの塩もしくは光学的に純粋な物質の形態で使用される、本方法の任意の変形をさらに含む。
本発明はまた、方法の任意の段階で中間体として得ることができる化合物が出発材料として使用され、残りの方法ステップが実施されるか、または出発材料が、反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態、例えば、保護形態もしくは塩の形態で使用されるか、または本発明による方法によって得ることができる化合物が、方法条件下で生成され、さらにin situで処理されるような形態の方法に関する。
「光学異性体」または「立体異性体」という用語は、本発明の所与の化合物に存在し得る種々の立体異性体配置のうちの任意のものを指し、幾何異性体を含む。置換基は、キラル中心の炭素原子で結合していてもよいことが理解される。「キラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、一方、「アキラル」という用語は、その鏡像パートナーに重ね合わせることができる分子を指す。したがって、本発明は、化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体の対である。鏡像異性体の対の1:1混合物は、「ラセミ」混合物である。用語は、適宜、ラセミ混合物を示すために使用される。「ジアステレオ異性体」は、少なくとも2個の不斉原子を有するが、互いの鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴルド・プレローグR-Sシステムに従って指定される。化合物が純粋な鏡像異性体である場合、各キラル炭素における立体化学は、RまたはSのいずれかにより指定され得る。絶対配置が未知である分解された化合物は、それらがナトリウムD線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に応じて(+)または(-)と示すことができる。本明細書に記載のある特定の化合物は、1つまたは複数の不斉中心または軸を含有し、したがって、絶対立体化学に関して(R)-または(S)-として定義され得る鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態が生じ得る。
出発材料および手順の選択に依存して、化合物は、可能な異性体またはその混合物のうちの1つの形態、例えば、純粋な光学異性体として、または不斉炭素原子の数に応じてラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物および光学的に純粋な形態を含むすべてのそのような可能な立体異性体を含むことが意味される。光学活性な(R)-および(S)-異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製、または従来技術を使用して分解され得る。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、EまたはZ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シスまたはトランス配置を有し得る。すべての互変異性形態もまた、含まれることが意図される。
任意の得られた異性体の混合物は、構成成分の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶化によって、純粋または実質的に純粋な幾何または光学異性体またはジアステレオマーに分離され得る。
任意の得られた最終生成物のラセミ体または中間体は、公知の方法によって、例えば、光学的に活性な酸または塩基により得られた、そのジアステレオマー塩の分離、および光学的に活性な酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分解され得る。したがって特に、塩基性部分は、本発明の化合物を、光学的に活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ-O,O’-p-トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンファー-10-スルホン酸により形成された塩の分別結晶化によって、それらの光学対掌体に分解するために用いられ得る。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分解できる。
さらに、それらの塩を含む本発明の化合物はまた、それらの水和物の形態で得ることができ、またはそれらの結晶化に使用される他の溶媒を含む。本発明の化合物は、本来または設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成し;したがって、本発明は、溶媒和または非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物(薬学的に許容されるその塩を含む)の1つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、レシピエントに無害であることが公知である、医薬分野で一般に使用されるもの、例えば、水、エタノールおよび同様のものである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
本明細書で使用される場合、「塩(salt)」または「塩(salts)」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、生物学的有効性および本発明の化合物の特性を保持する塩を指し、典型的には、これは、生物学的にまたは他に望ましくないものではない。多くの場合、本発明の化合物は、それに類似するアミノおよび/またはカルボキシル基の存在によって、酸塩および/または塩基塩を形成することが可能である。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物/臭化水素酸塩、重炭酸/炭酸塩、硫酸水素/硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物/塩酸塩、クロロテオフィロン酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸/ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、硫酸メチル、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸、リン酸/リン酸水素/リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩により形成できる。
塩が誘導され得る有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸および同様のものが挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機および有機塩基により形成することができる。
塩が誘導され得る無機塩基としては、例えば、アンモニウム塩および周期表の列I~XIIの金属が挙げられる。ある特定の実施形態では、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され;特に、好適な塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩が挙げられる。
塩が誘導され得る有機塩基としては、例えば、1級、2級および3級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環式アミン、塩基性イオン交換樹脂および同様のものが挙げられる。ある特定の有機アミンとしては、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンが挙げられる。
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学法によって、塩基性または酸性部分から合成できる。一般に、そのような塩は、遊離酸形態のこれらの化合物を、立体化学量論量の適切な塩基(例えば、Na、Ca、MgもしくはK水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくは同様のもの)と反応させることによって、または遊離塩基形態のこれらの化合物を、立体化学量論量の適切な酸と反応させることによって、調製できる。そのような反応は、典型的には、水中もしくは有機溶媒中、またはその2種の混合物中で実施される。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、使用できる場合、望ましい。さらなる好適な塩の一覧は、例えば、“Remington’s Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985);および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見出すことができる。
本明細書で提示される任意の式は、非天然の同位体分布の最大3個の原子を有する本発明の化合物の非標識形態、および同位体標識形態、例えば、重水素または13Cまたは15Nが富化された部位を表すことが意図される。同位体標識化合物は、1個または複数の原子が、自然存在度の質量分布以外の選択された原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられていることを除き、本明細書で提示される式で示される構造を有する。本発明の化合物に有用に多く組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F31P、32P、35S、36Cl、125Iが挙げられる。本発明は、本発明の種々の同位体標識化合物、例えば、3Hおよび14Cなどの放射性同位体、または2Hおよび13Cなどの非放射性同位体が、通常の同位体分布を実質的に超えるレベルで存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究(例えば、14Cによる)、反応動力学研究(例えば、2Hまたは3Hによる)、薬物もしくは基材組織分布アッセイを含むポジトロン放出断層撮影(PET)もしくは単一光子放射断層撮影(SPECT)などの検出もしくは画像化技術、または患者の放射性処置に有用である。特に、本発明の18F標識化合物は、PETまたはSPECT研究に特に望ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、一般に、当業者に公知の従来技術によって、または典型的に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して、添付の実施例および調製に記載のものと類似のプロセスによって、調製できる。標識試料は、微量の化合物を検出するために放射性標識が使用される場合などのごく低い同位体組込みで有用であり得る。
さらに、より重い同位体、特に重水素(すなわち、2HまたはD)によるより広範な置換により、より高い代謝安定性、例えば、in vivo半減期の増加または必要投薬量の低下または治療指標の改善から生じるある特定の治療利益が得られる場合がある。この文脈において重水素は、本発明の化合物の置換基と考えられ、典型的には、置換基として重水素を有する化合物の試料は、標識位置において少なくとも50%重水素組込みを有することが理解される。そのようなより重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体富化係数によって定義され得る。本明細書で使用される場合、「同位体富化係数」という用語は、指定された同位体の同位体存在度と自然存在度との間の比を意味する。本発明の化合物の置換基が重水素を示す場合、そのような化合物は、各示された重水素原子について少なくとも3500(各示された重水素原子において52.5%重水素組込み)、少なくとも4000(60%重水素組込み)、少なくとも4500(67.5%重水素組込み)、少なくとも5000(75%重水素組込み)、少なくとも5500(82.5%重水素組込み)、少なくとも6000(90%重水素組込み)、少なくとも6333.3(95%重水素組込み)、少なくとも6466.7(97%重水素組込み)、少なくとも6600(99%重水素組込み)、または少なくとも6633.3(99.5%重水素組込み)の同位体富化係数を有する。
水素結合の供与体および/または受容体として作用することが可能な基を含有する本発明の化合物は、好適な共結晶形成体と共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって本発明の化合物から調製できる。そのような手順としては、結晶化条件下、共結晶形成体との本発明の化合物を溶液中で摩砕、加熱、共昇華、共溶融または接触すること、およびそれによって形成された共結晶を単離することが挙げられる。好適な共結晶形成体は、WO2004/078163に記載のものを含む。したがって、本発明は、本発明の化合物を含む共結晶をさらに提供する。
本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で別途示されるかまたは他に文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実施できる。本明細書で提供される任意かつすべての例、または例示の語(例えば、「などの」)の使用は、単により良好に本発明を明らかにすることを意図し、別途特許請求される本発明の範囲に限定を付与しない。
本発明の化合物は、経口、非経口、吸入および同様のものを含む公知の方法によって投与できる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、丸剤、ロゼンジ、トローチ、カプセル剤、溶液または懸濁液として経口投与される。他の実施形態では、本発明の化合物は、注射または注入によって投与される。注入は、典型的には、多くの場合、約15分~4時間の時間にわたって、静脈内に実施される。他の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入によって投与され;吸入方法は、呼吸器感染の処置に特に有用である。本発明の化合物は、経口生物学的利用能を示し、そのため、経口投与は、ときに好ましい。
本発明の化合物はまた、対象におけるウイルス感染の処置のための他の薬剤(組合せパートナー)、例えば、式Iのものであるかまたは式Iのものではないさらなる抗ウイルス剤との組合せで使用され得る。
「組合せ」という用語は、本発明の化合物および組合せパートナーが独立して、同時に、またはとりわけ組合せパートナーが共同作用、例えば、相乗効果を示すのを可能にする時間間隔内で別々に投与され得る場合、同時もしくは順次、一緒に使用するのに好適な別々の剤形として、または組合せ投与のためのキットオブパーツとしての、1つの投薬量単位形態の固定組合せ、またはその任意の組合せのいずれかを意味する。
第2の抗ウイルス剤は、本発明の化合物との組合せで投与されてもよく、第2の抗ウイルス剤は、1種または複数の本発明の化合物の前、同時または後に投与される。第2の薬剤との本発明の化合物の同時投与が望ましく、投与経路が同じである場合、本発明の化合物は、第2の薬剤と同じ剤形に配合されてもよい。本発明の化合物および第2の薬剤を含有する剤形の例は、錠剤またはカプセル剤である。
一部の実施形態では、本発明の化合物および第2の抗ウイルス剤の組合せは、相乗活性をもたらし得る。本発明の化合物および第2の抗ウイルス剤は、一緒に、別々だが同時に、または順次、投与されてもよい。
化合物の「有効量」は、本明細書に記載のウイルス感染および/または疾患もしくは状態を処置または防止するのに必要または十分な量である。一例では、式IのヘルペスウイルスまたはCMV DNAポリメラーゼ阻害剤の有効量は、対象においてウイルス感染を処置するのに十分な量である。別の例では、DNAポリメラーゼ阻害剤の有効量は、そのような処置を必要とする対象において、CMV、VZVまたはEBVなどであるがこれらに限定されないウイルス感染を処置するのに十分な量である。有効量は、対象の大きさおよび重量、病気の種類、または本発明の特定の化合物などの要因に応じて様々であり得る。例えば、本発明の化合物の選択は、「有効量」を構成するものに影響し得る。当業者は、本明細書に含有される要因を研究し、過度な実験なしに本発明の化合物の有効量に関する決定をなすことができると考えられる。
投与レジメンは、有効量を構成するものに影響し得る。本発明の化合物は、ウイルス感染の開始の前または後のいずれかに対象に投与できる。さらに、いくつかの分割投薬量、および間欠投薬量(staggered dosage)が、毎日もしくは順次投与されてもよく、または用量は、連続注入されてもよく、もしくはボーラス注射であってもよい。さらに、本発明の化合物の投薬量は、治療または予防状況の緊急性によって示されるのと比例して増加または減少させてもよい。
本発明の化合物は、本明細書に記載の状態、障害もしくは疾患の処置において、またはこれらの疾患の処置に使用するための医薬組成物の製造のために使用され得る。本発明は、これらの疾患の処置において、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬組成物の調製のために本発明の化合物を使用する方法を提供する。
「医薬組成物」という語は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に好適な調剤を含む。本発明の化合物が医薬品として哺乳動物、例えばヒトに投与される場合、それらは、そのまま、または活性成分として、例えば、0.1~99.5%(より好ましくは、0.5~90%)の少なくとも1種の式(I)の化合物もしくはその任意の亜属を、薬学的に許容される担体、もしくは必要に応じて2種もしくはそれよりも多い薬学的に許容される担体との組合せで含有する医薬組成物として、与えることができる。
「薬学的に許容される担体」という語句は、認識された技術であり、本発明の化合物の哺乳動物への投与に好適な薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを含む。担体は、対象の薬剤を1つの臓器または身体の部分から別の臓器または身体の部分に運ぶまたは輸送することに関与する液体もしくは固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料を含む。各担体は、配合物の他の成分と適合性であり、患者に有害でないという意味で「許容される」べきである。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例としては:ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖;トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン;カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体;粉末トラガカント;モルト;ゼラチン;タルク;カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤;ピーナッツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油;プロピレングリコールなどのグリコール;グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール;オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル;寒天;水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤;アルギン酸;パイロジェン不含水;等張食塩水;リンゲル溶液;エチルアルコール;リン酸緩衝液;ならびに医薬配合物に用いられる他の非毒性適合性物質が挙げられる。典型的には、薬学的に許容される担体は、滅菌されているおよび/または実質的にパイロジェンを含まない。
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、遊離剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、ならびに保存剤および抗酸化剤もまた、組成物中に存在し得る。
薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、アスコルビン酸、システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、二亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムおよび同様のものなどの水溶性抗酸化剤;パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールおよび同様のものなどの油溶性抗酸化剤;ならびにクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸および同様のものなどの金属キレート剤が挙げられる。
本発明の配合物は、経口、経鼻、吸入、局所、経皮、頬側、舌下、直腸、膣および/または非経口投与に好適なものを含む。配合物は、単位剤形で好都合に提示されてもよく、医薬の分野で周知の任意の方法によって調製されてもよい。担体材料と組み合わせて、単一剤形を生成することができる活性成分の量は、一般に、治療効果をもたらす化合物の量である。一般に、100パーセントのうち、この量は、活性成分の約1パーセント~約99パーセント、好ましくは約5パーセント~約70パーセント、最も好ましくは約10パーセント~約30パーセントの範囲である。
これらの配合物または組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体および必要に応じて1種または複数の副成分と会合させるステップを含む。一般に、配合物は、本発明の化合物を液体担体、または微粉化固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要であれば、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に好適な本発明の配合物は、各々、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有する、カプセル剤、サシェ、丸剤、錠剤、ロゼンジ(風味付基剤、例えば、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する)、粉末、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシルもしくはシロップとして、または香錠(ゼラチンおよびグリセリン、もしくはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する)として、ならびに/または洗口液および同様のものの形態であり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
経口投与のための本発明の固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒剤および同様のもの)において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、ならびに/またはデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび/もしくはケイ酸などのフィラーもしくは増量剤;例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび/もしくはアカシアなどの結合剤;グリセロールなどの保水剤;寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤;パラフィンなどの溶解遅延剤;4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤;例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤;カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤;タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの滑沢剤;ならびに着色剤のうちの任意のものと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含んでもよい。同様の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤、ならびに高分子量ポリエチレングリコールおよび同様のものを使用する軟および硬ゼラチン充填カプセル剤のフィラーとして用いられ得る。
錠剤は、必要に応じて1種または複数の副成分との圧縮または成型によって作製され得る。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース)、表面活性剤または分散化剤を使用して調製され得る。湿製錠剤は、好適な機械において、湿潤させた粉末化化合物の不活性液体希釈剤との混合物を成型することによって作製され得る。
本発明の医薬組成物の錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの他の固体剤形は、必要に応じて、割線を付けられてもよく、または腸溶コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび/またはミクロスフェアを使用してその中の活性成分の遅延放出また制御放出を提供するために配合されてもよい。それらは、例えば、バクテリア保持フィルターを通した濾過によって、または滅菌水もしくは一部の他の滅菌注射用媒体に使用直前に溶解され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって安定化され得る。これらの組成物はまた、必要に応じて、不透明剤を含有してもよく、必要に応じて、遅延方式で、胃腸管のある特定の部分に活性成分のみをまたは活性成分を優先的に放出する組成物であってもよい。使用され得る組込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性成分はまた、適宜、1種または複数の上記の賦形剤とのマイクロカプセル化形態であり得る。
本発明の化合物の経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルを含む。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒などの当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、可溶化剤、ならびにエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚が油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤、ならびにそれらの混合物を含有していてもよい。
活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含有していてもよい。
直腸または膣投与のための本発明の医薬組成物の配合物は、坐剤として提示されてもよく、これは、1種または複数の本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸を含む1種または複数の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得、これは、室温で固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する。
膣投与に好適な本発明の配合物はまた、適当であることが当技術分野で公知であるような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー配合物を含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、粉末剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。活性化合物は、滅菌条件下で薬学的に許容される担体、および必要であり得る任意の保存剤、緩衝剤もしくは高圧ガスと混合され得る。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物脂、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛などの賦形剤、またはそれらの混合物を含有していてもよい。
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末などの賦形剤、またはこれらの物質の混合物を含有し得る。スプレーは、クロロフルオロ炭化水素などの慣用される高圧ガス、ならびにブタンおよびプロパンなどの揮発性非置換炭化水素をさらに含有し得る。
経皮パッチは、身体への本発明の化合物の制御送達をもたらすという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散させることによって作製できる。吸収促進剤もまた、皮膚にわたる化合物のフラックスを増加させるために使用され得る。そのようなフラックス速度は、速度制御膜を備えるかまたは活性化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることのいずれかによって制御できる。
非経口投与に好適な本発明の医薬組成物は、1種または複数の本発明の化合物を、滅菌等張水性もしくは非水性溶液などの1種または複数の薬学的に許容される担体、分散剤、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散剤に再構築され得る滅菌粉末との組合せで含んでもよく、これは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、配合物を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有していてもよい。
本発明の医薬組成物において用いられ得る好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、グリコールエーテル、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよび同様のもの)、ならびにそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなどの注射用有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散剤の場合、必要な粒径の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持できる。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散化剤などのアジュバントを含有していてもよい。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸および同様のものの含有によって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムおよび同様のものなどの等張剤を、組成物に含むことが望ましい場合もある。さらに、注射用医薬形態の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤の含有によってもたらされ得る。
一部の場合、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次にこれは、結晶径および結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
注射用デポー形態は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーにおいて対象の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬物のポリマーに対する比、および用いられる特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が挙げられる。デポー注射用配合物はまた、薬物を、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに包埋することによって調製される。
本発明の調剤は、経口、非経口、局所または直腸で与えられ得る。それらは、当然のことながら、各投与経路に好適な形態で与えられる。例えば、それらは、錠剤またはカプセル形態で、注射、吸入によって、眼薬、軟膏、坐剤など、注射、注入または吸入による投与で;ローションまたは軟膏によって局所に;および坐剤によって直腸に投与される。
本明細書で使用される場合、「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、通常、注射による経腸および局所投与以外の投与方式を意味し、限定なしに、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮化、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入を含む。静脈内注入は、ときに、本発明の化合物のための好ましい送達方法である。注入は、単回1日用量または複数用量を送達するために使用され得る。一部の実施形態では、本発明の化合物は、15分~4時間、典型的には0.5~3時間の間隔にわたって、注入によって投与される。そのような注入は、1日1回、1日2回、または1日最大3回使用されてもよい。
本明細書で使用される場合、「全身投与」、「全身に投与される」、「末梢投与」および「末梢に投与される」という語句は、化合物、薬物または他の材料が患者の系に進入し、したがって、代謝および他の同様のプロセスにかけられるように、中枢神経系へ直接以外の、それらの投与、例えば、皮下投与を意味する。
これらの化合物は、経口、例えばスプレーによる経鼻、直腸、経膣、非経口、大槽内、ならびに頬側および舌下を含む粉末、軟膏または液滴による局所を含む任意の好適な投与経路によって、治療のためにヒトおよび他の動物に投与され得る。
選択される投与経路に関わらず、好適な水和形態で使用され得る本発明の化合物および/または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって、薬学的に許容される剤形に配合される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬量レベルは、患者に毒性であることなく、特定の患者、組成物および投与様式について所望の治療応答を達成するのに効果的である活性成分の量を得るために様々であり得る。
選択される投薬量レベルは、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられている特定の化合物の排出速度、処置の継続時間、用いられる特定の化合物との組合せで使用される他の薬物、化合物および/または材料、処置されている患者の年齢、性別、重量、状態、全般健康および既往の病歴、ならびに医学分野で周知の類似の要因を含む様々な要因に依存する。
当技術分野の通常の技術を有する医師または獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベル未満の用量の医薬組成物中で用いられる本発明の化合物で出発し、所望の効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加することができる。
一般に、本発明の化合物の好適な1日用量は、治療効果をもたらすのに効果的な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に、上記の要因に依存する。一般に、示される効果のために使用される場合、患者への本発明の化合物の静脈内および皮下用量は、1日当たり体重1キログラム当たり約0.0001~約100mg、より好ましくは1日当たり体重1キログラム当たり約0.01~約50mg、なおより好ましくは1日当たり体重1キログラム当たり約0.1~約20mgの範囲である。有効量は、CMVまたは別のヘルペスウイルスなどのウイルス感染を防止または処置する量である。
所望の場合、活性化合物の有効1日用量は、1日当たりの単回用量として、または必要に応じて単位剤形で、1日を通して適切な間隔で別々に投与される2、3、4、5、6もしくはそれよりも多い部分用量として投与され得る。経口または吸入によって送達される化合物は、一般に、1日当たり1~4用量で投与される。注射によって送達される化合物は、典型的には、1日1回、または1日おきに1回投与される。注入によって送達される化合物は、典型的には、1日当たり1~3用量で投与される。1日以内に複数用量が投与される場合、用量は、約4時間、約6時間、約8時間または約12時間の間隔で投与され得る。
本発明の化合物は単独で投与することが可能であるが、化合物を、本明細書に記載のものなどの医薬組成物として投与することが好ましい。したがって、本発明の化合物を使用する方法は、化合物を医薬組成物として投与するステップを含み、少なくとも1種の本発明の化合物は、投与の前に薬学的に許容される担体と混合される。
本明細書に記載の化合物および組成物は、免疫調節物質、例えば、共刺激分子の活性剤、または免疫抑制分子の阻害剤、またはワクチンとして作用する1種または複数の治療剤との組合せで使用または投与することができる。プログラム死1(PD-1)タンパク質は、T細胞レギュレーターの拡張CD28/CTLA4ファミリーの抑制メンバーである(Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82;Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8)。PD-1は、活性化B細胞、T細胞および単球で発現される。PD-1は、TCRシグナルを負に調節する免疫抑制タンパク質であり(Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895;Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745)、慢性感染症において情報調節される。PD-1とPD-L1との間の相互作用は、免疫チェックポイントとして作用し、これは、例えば、浸潤性リンパ球の減少、T細胞受容体媒介増殖の減少、および/または癌性もしくは感染性細胞による免疫回避につながり得る(Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7;Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314;Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100)。免疫抑制は、PD-1のPD-L1またはPD-L2との局所相互作用を阻害することによって逆転し得;この効果は、PD-1のPD-L2との相互作用が同様に遮断される場合、付加的である(Iwai et al. (2002) Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 99:12293-7;Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66)。免疫調節は、免疫抑制タンパク質(例えば、PD-1)に結合するか、または抑制タンパク質(例えば、PD-L1、PD-L2)をモジュレートするタンパク質に結合することによって達成され得る。
一実施形態では、本発明の併用療法は、免疫チェックポイント分子の抑制分子の阻害剤またはアンタゴニストである免疫調節物質を含む。別の実施形態では、免疫調節物質は、免疫抑制チェックポイント分子を通常阻害するタンパク質に結合する。抗ウイルス化合物との組合せで使用される場合、これらの免疫調節物質は、抗ウイルス応答を強化し得、したがって、抗ウイルス化合物単独による処置と比べて有効性を強化する。
「免疫チェックポイント」という用語は、CD4およびCD8 T細胞の細胞表面の分子群を指す。これらの分子は、適応免疫応答を下方調節または阻害する「ブレーキ」として効果的に役立ち得る。免疫チェックポイント分子には、これらに限定されないが、プログラム死1(PD-1)、細胞傷害性Tリンパ球抗原4(CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40およびLAG3が挙げられ、これは、免疫細胞を直接阻害する。本発明の方法において有用な免疫チェックポイント阻害剤として作用し得る免疫治療剤としては、これらに限定されないが、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4および/またはTGFRベータの阻害剤が挙げられる。抑制分子の阻害は、DNA、RNAまたはタンパク質レベルでの阻害によって実施され得る。一部の実施形態では、抑制核酸(例えば、dsRNA、siRNAまたはshRNA)を使用して、抑制分子の発現が阻害され得る。他の実施形態では、抑制シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド、または抑制分子に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片である。
「との組合せで」は、治療または治療剤が、これらの送達方法が本明細書に記載の範囲内にあるものの、一緒に送達されるために同時に投与および/または配合されなくてはならないことを意味することを意図されない。免疫調節物質は、1種または複数の本発明の化合物、および必要に応じて1種または複数の追加の治療または治療剤と同時に、その前に、またはそれに続いて投与できる。組合せ中の治療剤は、任意の順序で投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および/または時間スケジュールで投与される。この組合せ中で利用される治療剤は、単一の組成物で一緒に投与されてもよく、または異なる組成物で別々に投与されてもよいことがさらに認識される。一般に、組合せで利用される治療剤の各々は、それらが個々に利用されるレベルを超えないレベルで利用されることが予想される。一部の実施形態では、組合せで利用されるレベルは、個々に利用されるレベルよりも低い。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の抗ウイルス化合物は、PD-1、PD-L1および/またはPD-L2の阻害剤である1種または複数の免疫調節物質との組合せで投与される。各そのような阻害剤は、抗体、その抗原結合性断片、イムノアドヘシン、融合タンパク質またはオリゴペプチドであり得る。そのような免疫調節物質の例は当技術分野で公知である。
一部の実施形態では、免疫調節物質は、イムノアドヘシン(例えば、細胞外または定常領域に融合するPD-LlもしくはPD-L2のPD-1結合部分(例えば、イムノグロブリン配列のFc領域)を含むイムノアドヘシンである。
一部の実施形態では、免疫調節物質は、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718CまたはMDX-1105から選択される抗PD-Ll結合アンタゴニストである。BMS-936559としても公知のMDX-1105は、WO2007/005874に記載の抗PD-Ll抗体である。抗体YW243.55.S70は、WO2010/077634に記載の抗PD-Llである。
一部の実施形態では、免疫調節物質は、ニボルマブ(CAS登録番号:946414-94-4)である。ニボルマブの別名としては、MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538またはBMS-936558が挙げられる。ニボルマブは、PD-1を特異的に遮断する完全ヒトIgG4モノクローナル抗体である。ニボルマブ(クローン5C4)およびPD-1に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、US8,008,449、EP2161336およびWO2006/121168に開示されている。
一部の実施形態では、免疫調節物質は、抗PD-1抗体ペンブロリズマブである。ペンブロリズマブ(ランブロリズマブ、MK-3475、MK03475、SCH-900475またはKEYTRUDA(登録商標);Merckとも呼ばれる)は、PD-1に結合するヒト化IgG4モノクローナル抗体である。ペンブロリズマブおよび他のヒト化抗PD-1抗体は、Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44、US8,354,509、WO2009/114335およびWO2013/079174に開示されている。
一部の実施形態では、免疫調節物質は、PD1に結合するヒト化IgG1kモノクローナル抗体であるピディリズマブ(CT-011;Cure Tech)である。ピディリズマブおよび他のヒト化抗PD-1モノクローナル抗体は、WO2009/101611に開示されている。
本明細書に開示の方法に使用するための免疫調節物質として有用な他の抗PD1抗体としては、AMP514(Amplimmune)、およびUS8,609,089、US2010028330および/またはUS20120114649に開示の抗PD1抗体が挙げられる。一部の実施形態では、抗PD-L1抗体は、MSB0010718Cである。MSB0010718C(A09-246-2;Merck Seronoとも呼ばれる)は、PD-L1に結合するモノクローナル抗体である。
一部の実施形態では、免疫調節物質は、PD-L1に結合するヒトFc最適化IgG1モノクローナル抗体であるMDPL3280A(Genentech/Roche)である。MDPL3280AおよびPD-L1への他のヒトモノクローナル抗体は、米国特許第7,943,743号および米国特許公開第20120039906号に開示されている。本発明の方法のための免疫調節物質として有用な他の抗PD-L1結合剤としては、YW243.55.S70(WO2010/077634参照)、MDX-1105(BMS-936559とも呼ばれる)、およびWO2007/005874に開示の抗PD-L1結合剤が挙げられる。
一部の実施形態では、免疫調節物質は、AMP-224(B7-DCIg;Amplimmune;例えば、WO2010/027827およびWO2011/066342に開示)であり、PD1とB7-H1との間の相互作用を遮断するPD-L2 Fc融合可溶性受容体である。
一部の実施形態では、免疫調節物質は、BMS-986016などの抗LAG-3抗体である。BMS-986016(BMS986016とも呼ばれる)は、LAG-3に結合するモノクローナル抗体である。BMS-986016および他のヒト化抗LAG-3抗体は、US2011/0150892、WO2010/019570およびWO2014/008218に開示されている。
一実施形態では、共刺激分子の共刺激モジュレーター、例えばアゴニストは、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3またはCD83リガンドのアゴニスト(例えば、アゴニスト抗体またはその抗原結合性断片、または可溶性融合物)から選択される。
別の実施形態では、本明細書で開示の併用療法は、共刺激分子、例えば、CD28、CD27、ICOSおよび/またはGITRの共刺激ドメインを含むポジティブシグナルと関連するアゴニストである免疫調節物質を含む。
例示的なGITRアゴニストとしては、例えば、GITR融合タンパク質および抗GITR抗体(例えば、2価抗GITR抗体)、例えば、米国特許第6,111,090号、欧州特許第090505B1号、米国特許第8,586,023号、PCT公開第WO2010/003118号および同第2011/090754号に記載のGITR融合タンパク質、または例えば米国特許第7,025,962号、欧州特許第1947183B1号、米国特許第7,812,135号、米国特許第8,388,967号、米国特許第8,591,886号、欧州特許第EP1866339号、PCT公開第WO2011/028683号、PCT公開第WO2013/039954号、PCT公開第WO2005/007190号、PCT公開第WO2007/133822号、PCT公開第WO2005/055808号、PCT公開第WO99/40196号、PCT公開第WO2001/03720号、PCT公開第WO99/20758号、PCT公開第WO2006/083289号、PCT公開第WO2005/115451号、米国特許第7,618,632号、およびPCT公開第WO2011/051726号に記載の抗GITR抗体が挙げられる。
一実施形態では、使用される免疫調節物質は、可溶性リガンド(例えば、CTLA-4-Ig)、またはPD-L1、PD-L2、もしくはCTLA4に結合する抗体もしくは抗体断片である。例えば、抗PD-1抗体分子は、例えば、抗CTLA-4抗体、例えばイピリムマブとの組合せで投与できる。例示的な抗CTLA4抗体としては、トレメリムマブ(以前はチシリムマブとして公知の、Pfizerから利用可能なIgG2モノクローナル抗体、CP-675,206);およびイピリムマブ(CTLA-4抗体、MDX-010としても公知、CAS番号477202-00-9)が挙げられる。
別の実施形態では、抗PD-1またはPD-L1抗体分子は、抗LAG-3抗体またはその抗原結合性断片との組合せで投与される。別の実施形態では、抗PD-1またはPD-L1抗体分子は、抗TIM-3抗体またはその抗原結合性断片との組合せで投与される。なお他の実施形態では、抗PD-1またはPD-L1抗体分子は、抗LAG-3抗体および抗TIM-3抗体、またはその抗原結合性断片との組合せで投与される。本明細書で言及される抗体の組合せは、別々に、例えば、別個の抗体として、または連結して、例えば、二特異性もしくは三特異性抗体分子として、投与できる。一実施形態では、抗PD-1もしくはPD-L1抗体分子および抗TIM-3もしくは抗LAG-3抗体を含む二特異性抗体またはその抗原結合性断片が投与される。ある特定の実施形態では、本明細書で言及される抗体の組合せは、がん、例えば本明細書に記載のがん(例えば、固形腫瘍)を処置するために使用される。前述の組合せの有効性は、当技術分野で公知の動物モデルにおいて試験することができる。例えば、抗PD-1および抗LAG-3の相乗効果を試験するための動物モデルが、例えば、Woo et al. (2012) Cancer Res. 72(4):917-27)に記載されている。
併用療法において使用され得る例示的な免疫調節物質としては、これらに限定されないが、例えば、アフツズマブ(Roche(登録商標)から利用可能);ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標));レナリドマイド(CC-5013、Revlimid(登録商標));サリドマイド(Thalomid(登録商標))、アクチミド(CC4047);およびサイトカイン、例えば、IL-21またはIRX-2(インターロイキン1、インターロイキン2およびインターフェロンγを含むヒトサイトカインの混合物、CAS951209-71-5、IRX Therapeuticsから利用可能)が挙げられる。
本発明の抗ウイルス化合物との組合せで使用され得るそのような免疫調節物質の例示的な用量としては、約1~10mg/kg、例えば3mg/kgの抗PD-1抗体分子の用量、および約3mg/kgの抗CTLA-4抗体、例えばイピリムマブの用量が挙げられる。
本発明の抗ウイルス化合物を免疫調節物質との組合せで使用する方法の実施形態の例としては、以下のものが挙げられ、これらは、本明細書に開示の式Iの化合物、またはその任意の亜属もしくは種と共に使用され得る。
iii.共刺激分子の活性剤が、OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3およびCD83リガンドのうちの1種または複数のアゴニストである、実施形態iまたはiiのいずれかの方法。
iv.免疫チェックポイント分子の阻害剤が、PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4およびTGFRベータから選択される、上記実施形態i~iiiのいずれかの方法。
v.免疫チェックポイント分子の阻害剤が、PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3もしくはCTLA4の阻害剤、またはそれらの任意の組合せから選択される、実施形態i~iiiのいずれかの方法。
vi.免疫チェックポイント分子の阻害剤が、可溶性リガンド、または免疫チェックポイント分子に結合する抗体もしくはその抗原結合性断片である、実施形態i~vのいずれかの方法。
viii.抗体またはその抗原結合性断片が、Fc受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能または補体機能のうちの1つまたは複数を増加または減少させるために、変更、例えば変異されている、実施形態i~viiのいずれかの方法。
ix.抗体分子が、PD-1またはPD-L1への第1の結合特異性、およびTIM-3、LAG-3またはPD-L2への第2の結合特異性を有する二特異性または多特異性抗体分子である、実施形態i~viiiのいずれかの方法。
xi.免疫調節物質が、YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718CまたはMDX-1105から選択される抗PD-L1抗体である、実施形態i~xのいずれかの方法。
xiv.免疫調節物質が、約1~30mg/kg、例えば、約5~25mg/kg、約10~20mg/kg、約1~5mg/kg、または約3mg/kgの用量で、例えば、週に1回~2、3または4週毎に1回、注射(例えば、皮下または静脈内)によって投与される抗PD-1抗体分子である、実施形態i~xのいずれかの方法。
xvi.抗PD-1抗体分子、例えばニボルマブが、2週毎に約1mg/kg~3mg/kg、例えば、約1mg/kg、2mg/kgまたは3mg/kgの用量で静脈内投与される、実施形態xvの方法。
本発明の化合物を合成するために利用されるすべての出発材料、ビルディングブロック、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成法によって生成できる(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)。
略号の一覧
Ac アセチル
ACNまたはMeCN アセトニトリル
AcOEt/EtOAc 酢酸エチル
AcOH 酢酸
aq 水性
Bn ベンジル
Bu ブチル(nBu=n-ブチル、tBu=tert-ブチル)
CDI カルボニルジイミダゾール
CH3CN アセトニトリル
DBU 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-ウンデカ-7-エン
Boc2O ジ-tert-ブチルジカルボネート
DCE 1,2-ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DiBAl-H ジイソブチルアルミニウムヒドリド
DIPEAまたはDIEA N-エチルジイソプロピルアミン
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
Ether ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FC フラッシュクロマトグラフィー
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HMPA ヘキサメチルホスホラミド
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
H2O 水
IPA イソプロパノール
L リットル
LC-MS 液体クロマトグラフィー質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MgSO4 硫酸マグネシウム
Me メチル
MeI ヨードメタン
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
mL ミリリットル
MS 質量分析
MsCl 塩化メタンスルホニル
NaHCO3 炭酸水素ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NH2OH ヒドロキシアミン
Pd/C 炭素担持パラジウム
Pd(OH)2 水酸化パラジウム
PG 保護基
Ph フェニル
Ph3P トリフェニルホスフィン
Prep 分取
Rf フロント比
RP 逆相
Rt 保持時間
RT 室温
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
SiO2 シリカゲル
SOCl2 塩化チオニル
T3P(登録商標) プロピルホスホン酸無水物
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TBDMS t-ブチルジメチルシリル
TBTU O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TsCl トルエンスルホニルクロリド
TsOH トルエンスルホン酸
本文書の範囲内で、文脈がそうでないことを示さない限り、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成成分ではない容易に除去可能な基のみが、「保護基」と示される。そのような保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの開裂反応は、例えば、例えば、Science of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes));J. F. W. McOmie, ”Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973などの標準参考書、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, ”Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、”The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、”Methoden der Organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974、H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, ”Aminosauren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, ”Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によって、または代替的に生理条件下で(例えば、酵素開裂によって)、それらが容易に除去され得る(すなわち、望まない2次反応が生じない)ことである。
少なくとも1つの塩形成基を有する本発明の化合物の塩は、それ自体公知の方法で調製され得る。例えば、酸基を有する本発明の化合物の塩は、例えば、化合物を、好適な有機カルボン酸のアルカリ金属塩、例えば、2-エチルヘキサン酸のナトリウム塩などの金属化合物により、対応する水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの有機アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属化合物、例えば、水酸化ナトリウムもしくはカリウム、炭酸ナトリウムもしくはカリウム、または炭酸水素ナトリウムもしくはカリウムにより、対応するカルシウム化合物により、またはアンモニアもしくは好適な有機アミンにより処理することによって形成でき、化学量論量またはわずかにのみ過剰量の塩形成剤が好ましくは使用される。本発明の化合物の酸付加塩は、慣用の方法で、例えば、化合物を酸または好適なアニオン交換試薬で処理することによって、得られる。酸性および塩基性塩形成基、例えば、遊離カルボキシ基および遊離アミノ基を含有する本発明の化合物の分子内塩は、例えば、酸付加塩などの塩の、例えば弱塩基による、またはイオン交換体による処理による等電点への中和によって形成され得る。
塩は、慣用の方法で、遊離化合物に変換でき;金属およびアンモニウム塩は、例えば、好適な酸による処理によって、および酸付加塩は、例えば、好適な塩基性薬剤による処理によって変換できる。
本発明に従って得ることができる異性体の混合物は、それ自体公知の方法で、個々の異性体に分離することができ;ジアステレオマーは、例えば、多相性溶媒混合物間での分割、再結晶化および/または例えばシリカゲル上での、もしくは例えば逆相カラムでの中圧液体クロマトグラフィーによるクロマトグラフィー分離によって分離でき、ラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩形成試薬による塩の形成、および例えば、分別結晶化によって、もしくは光学活性カラム材料でのクロマトグラフィーによって、そのようにして得ることができるジアステレオマー混合物の分離によって分離できる。
中間体および最終生成物は、例えば、クロマトグラフィー法、分布法、(再)結晶化および同様のものを使用して、標準方法に従って仕上げ処理および/または精製することができる。
本発明は、以下の例によってさらに例示され、これは、限定として解釈されるべきではない。実施例全体を通して使用されるアッセイは、当技術分野において十分に確立されており、これらのアッセイの有効性の実証は、一般に、対象における有効性を予測すると考えられる。
本発明の化合物は、以下の反応スキームおよび例を参照して、当業者に公知の有機合成法によって生成できる。式(I)の化合物の合成のための一般方法が、以下のスキームI~IIIに提供される。
スキームI.式(I)の化合物の合成のための一般方法
スキームIは、本明細書に記載の中間体から多くの式(I)の化合物を合成する一般方法を示す。二環式中間体(例えば、中間体I-1)は、とりわけLが、-CH2-を通して結合している場合、N-アルキル化して、目的のW-L-部分に結合させることができる。W-L-Xは、そのような反応に好適なアルキル化剤を表し、Xは、ハロ(好ましくは、BrもしくはI)などの脱離基、またはメシレート、トシレートもしくはトリフレートなどのスルホネート脱離基である。W-L-部分は、当然のことながら、式(I)の生成物においてさらに修飾されてもよい、好ましくは保護形態の、ヒドロキシル基またはアミン基などの官能基を含有していてもよく、これは、当技術分野で周知の方法を使用して、脱保護され、さらに誘導体化されてもよい。
Rは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、t-ブチルまたはn-ブチルなどの単純アルキルエステルであってもよく;W-L-がエステルを含有する場合、Rは、ベンジルなどの、W-L-のものから容易に識別され得る異なるエステルであってもよく、そのため、Rは、スキームIのカップリング反応のために選択的に加水分解されてもよい。この例の一部において、Rは、おそらくは偶発的な水分または水酸化物の存在に起因して、アルキル化反応条件下で加水分解するエステルであり;他の例においては、水酸化リチウム、ナトリウムまたはカリウムおよび水の添加などの別の加水分解ステップが使用される。次いで、得られる遊離カルボキシレート化合物は、当技術分野で周知の標準的なアミド結合形成条件および試薬を使用して、所望のCy基を含有する好適なアミンに容易にカップリングされる。これは、当技術分野で公知であり、添付の例によって例示される通り、カルボキシレートの直接アミド化であり得、またはカルボン酸を活性化中間体(塩化アシル、アシル無水物など)に変換することによって達成され得る。
スキームIIは、以下の実施例51によって例示される式Iの化合物の代替的合成を示す。この合成スキームは、本明細書に記載の通り作製される中間体(例えば、以下のI-17参照)で開始し、アミンを使用して、ラクトンを開環することによって目的のW-L-部分を導入する。示される第1の中間体は、遊離1級ヒドロキシル基を含有し、これは、脱離基(例ではClだが、アルキルスルホネートまたはアリールスルホネートを代わりに使用できる)に容易に変換される。塩基性条件(例えば、NaH)下で、脱離基は、容易に位置を変えて、所望のW-L-基が結合した新しい6員環を形成する。スキームIについて、導入されるW-L-部分は、必要に応じて保護形態の官能基を含有してもよく、これは、所望の場合、続いて修飾されてもよい。例えば、実施例51は、W-L-基にチオエーテルを有し、硫黄原子は酸化されて、所望のスルホンをもたらす。
スキームIIIは、その合成が本明細書に記載(例えば、実施例91)のカルボキシ-ピリドン誘導体で開始する、式(I)の化合物を作製するなお別の方法を提供する。出発材料は、本明細書に記載(例えば、I-17C)の通り作製され、従来の方法によって、ヒドロキシエチル置換アミン誘導体にカップリングされ、アミン窒素が、所望のW-L-部分に結合する。カップリングが行われた後、遊離ヒドロキシルは、Clまたはメシレートなどの脱離基に変換され、次いで、塩基性条件下、ピリドン環窒素上に環化され;あるいは、カップリングは、典型的なMitsunobu条件(例えば、トリフェニルホスフィンおよびDIADによる処理)下で達成され得る。ここでやはり、W-L-部分は、必要に応じて保護形態の官能基を含有していてもよく、これは、続いて、W-L-部分をさらに修飾または誘導体化するために使用されて、所望の標的化合物がもたらされ得る。
当業者であれば、以下の実施例によって例示されるさらなる拡張、修正および変形と共にこれらの方法を使用して、種々の式Iの化合物を容易に調製できる。
重要な中間体の調製
中間体1
ブチル1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート
ブチル6-(ジブトキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(I-1B)。n-BuOH(100mL)中の6-(ジメトキシメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(I-1A)(5g、23.45mmol)のスラリーに、TsOH・H2O(0.446g、2.345mmol)を添加した。得られた混合物を110℃で終夜撹拌し、その後、これをRTに冷却し、減圧下で濃縮した。I-1Bを、暗赤色油状物として、ならびにBu/BuおよびMe/Buアセタールの混合物として、単離した。LCMS m/z:312(M+1)OBu/OMe、354(M+1)OBu/OBu。
ブチル6-ホルミル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(I-1C)。I-1B(8.29g、23.45mmol)を、TFA(200mL)に溶解した。酸性溶液に、H2O(10mL)を添加した。得られた溶液をRTで5時間撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮した。暗色残渣を、DCMに溶解し、H2Oおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、I-1Cを暗褐色泡状物として得た。LCMS m/z: 224 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.03 (m, 3 H) 1.48 (dq, J=15.01, 7.43 Hz, 2 H) 1.73 - 1.84 (m, 2 H) 4.42 (t, J=6.65 Hz, 2 H) 7.44 (br. s.,1 H) 8.35 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 9.90 (br. s., 1 H).
5-(ブトキシカルボニル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸(I-1D)。t-BuOH(85mL)/H2O(85mL)中I-1C(3.53g、15.81mmol)の冷却(0℃)溶液に、2-メチル-2-ブテン(50.3mL、474mmol)、続いてNaH2PO4・H2O(3.27g、23.72mmol)およびNaClO2(2.145g、23.72mmol)を添加した。2.5時間後、反応混合物をCHCl3および2M HClで希釈した。相を分離し、水性層をCHCl3で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。黄褐色固体を、Et2Oおよびヘプタンで摩砕した。得られた沈殿物を、真空濾過により収集し、フリットで乾燥した。I-1Dを、黄褐色固体として単離した。LCMS m/z: 240 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.40 (dq, J=14.91, 7.40 Hz, 2 H) 1.59 - 1.68 (m, 2 H) 4.20 (t, J=6.50 Hz, 2 H) 7.00(br. s., 1 H) 8.06 (d, J=7.24 Hz, 1 H).
ブチル6-((2-クロロエチル)カルバモイル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(I-1E)。DCM(75mL)中I-1D(1.47g、6.14mmol)の溶液に、DIEA(2.146mL、12.29mmol)、続いてTMSCl(1.571mL、12.29mmol)を添加した。得られた溶液を、RTで1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、SOCl2(0.942mL、12.90mmol)をゆっくり添加した。得られた混合物を、2.5時間の経過にわたってRTに加温した。反応を0℃に冷却し、2-クロロエタンアミンHCl(2.85g、24.58mmol)を添加し、続いて、DIEA(5.37mL、30.7mmol)をゆっくり添加した。塩基を添加すると、黄色混合物は極端に暗色になった。終夜撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、2M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥有機層を、減圧下で濃縮した。I-1Eを、暗色油状物として単離した。LCMS m/z:301(M+1)。
ブチル1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート(I-1)。ACN(51.0mL)中I-1E(0.767g、2.55mmol)の溶液に、DIEA(2.227mL、12.75mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で撹拌した。出発材料の消費後、反応混合物をRTに冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、2M HClおよび飽和炭酸水素ナトリウムで順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥有機層を、減圧下で濃縮した。表題化合物(I-1)を、暗色固体として単離した。LCMS m/z: 265 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 0.96 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.46 (dq, J=15.03, 7.43 Hz, 2 H) 1.69 - 1.79 (m, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 2 H) 4.29 - 4.37 (m, 4 H) 6.46 (br. s., 1 H) 7.17 (d, J=7.39 Hz, 1 H) 8.15 (d, J=7.39 Hz, 1 H).
中間体2
(1-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
ベンジル2-(シクロプロピルスルホニル)アセテート(I-2B)。DMF(30mL)中シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム(5.79g、45.2mmol)のスラリーに、2-ブロモ酢酸ベンジル(5.97mL、37.7mmol)を添加した。得られた混合物をRTで終夜撹拌し、その後、H2OおよびEt2Oで希釈した。水性層をEt2Oで抽出した。合わせたEt2O層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、I-2B(9.37g、36.8mmol、98%収率)を明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2 H) 1.24 - 1.31 (m, 2 H) 2.67 - 2.76 (m, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 2 H) 5.26 (s, 2 H) 7.34 - 7.44 (m, 5 H).
ベンジル1-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-2C)。DMF(350mL)中I-2B(9.37g、36.8mmol)の溶液に、K2CO3(10.18g、73.7mmol)、続いて1,2-ジブロモエタン(3.81mL、44.2mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で12時間撹拌し、その後、これをRTに冷却し、Et2Oで希釈した。得られた不溶物を濾別した。濾液を水で洗浄した。水性層をEt2Oで抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、0~100%DCM/ヘプタン)によって精製して、I-2Cを無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.01 (m, 2 H) 1.20 - 1.25 (m, 2 H) 1.63 - 1.68 (m, 2 H) 1.72 - 1.78 (m, 2 H) 3.00 (tt, J=8.09, 4.90 Hz, 1 H) 5.22 - 5.26 (m, 2 H) 7.32 - 7.41 (m, 5 H).
(1-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-2D)。THF(50mL)中I-2C(6.53g、23.29mmol)の溶液に、LiBH4(THF中2M、11.65mL、23.29mmol)を添加した。得られた黄色溶液を、RTで終夜撹拌した。反応を、反応混合物の2M HCl/氷混合物への添加によってクエンチした。二相混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。無色油状物を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、0~100%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、I-2Dを無色油状物として得た。LCMS m/z: 177 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.10 (m, 4 H) 1.23 - 1.29 (m, 2 H) 1.47 - 1.52 (m, 2 H) 2.50 - 2.59 (m, 2 H) 3.92 (d, J=6.11 Hz, 2 H).
(1-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-2)。DCM(40mL)中I-2D(3.7g、20.99mmol)の溶液に、DIEA(7.33mL、42.0mmol)およびMsCl(1.800mL、23.09mmol)を添加した。反応の色が無色から黄色になった。45分後、反応混合物をDCMで希釈し、2M HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥有機層を濃縮して、表題化合物(I-2)を、コハク色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 2 H) 1.18 - 1.23 (m, 2 H) 1.23 - 1.29 (m, 2 H) 1.61 - 1.67 (m, 2 H) 2.50 - 2.59 (m, 1 H) 3.09 (s, 3 H) 4.54 (s, 2 H).
中間体3
(1-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-((4-オキソブタン-2-イル)チオ)アセテート(I-3B)。DCM(20mL)中I-3A(0.909mL、8.32mmol)の溶液に、NEt3(1.160mL、8.32mmol)、続いてクロトンアルデヒドシス&トランス(0.689mL、8.32mmol)を添加した。得られた混合物を、RTで約1時間撹拌した。反応をDCMで希釈し、2M HClで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。I-3Bを無色油状物として単離した。LCMS m/z: 191 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, J=7.25 Hz, 3 H) 1.38 (d, J=6.94 Hz, 3 H) 2.63 (dt, J=7.25, 1.58 Hz, 1 H) 2.76 (dquin, J=6.46, 1.73, 1.73, 1.73, 1.73 Hz, 1 H) 3.27 - 3.30 (m, 2 H) 3.47 (d, J=6.94 Hz, 1 H) 4.15 - 4.25 (m, 3 H) 9.75 - 9.78 (m, 1 H).
エチル2-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)チオ)アセテート(I-3C)。THF(25mL)中I-3B(1.47g、7.73mmol)の冷却(0℃)溶液に、NaBH4(0.146g、3.86mmol)を添加した。得られた混合物をRTで約1.5時間撹拌し、その後、これを0℃に冷却し、2M HClでクエンチした。水性混合物をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。I-3Cを無色油状物として単離した。LCMS m/z:193(M+1)。
エチル2-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)チオ)アセテート(I-3D)。DCM(25mL)中I-3C(1.35g、7.02mmol)の溶液に、イミダゾール(0.956g、14.04mmol)、続いてTBSCl(1.164g、7.72mmol)を添加した。得られた混合物をRTで撹拌した。反応が完了したら、これをDCMで希釈し、2M HClおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。I-3Dを無色油状物として単離した。LCMS m/z:307(M+1)。
エチル2-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)スルホニル)アセテート(I-3E)。DCM(50mL)中I-3D(2g、6.52mmol)の溶液に、mCPBA(2.92g、13.05mmol)を添加した。RTで終夜撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0~50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、I-3Eを無色油状物として得た。LCMS m/z: 339 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.07 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.33 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.45 (d, J=6.90 Hz, 3 H) 1.70 (ddt, J=14.02, 9.38, 4.76, 4.76 Hz, 1 H) 2.25 - 2.36 (m, 1 H) 3.59 - 3.69 (m, 1 H) 3.73 (ddd, J=10.42, 8.66, 4.55 Hz, 1 H) 3.83 (dt, J=10.48, 5.30 Hz, 1 H) 3.98 (td, J=14.04, 5.92 Hz, 2 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2 H).
エチル1-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-3F)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-3Eから調製した。I-3Fを暗橙色油状物として単離した。LCMS m/z:365(M+1)。
(1-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-3G)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-3Fから調製した。I-3Gを無色油状物として単離した。LCMS m/z: 323 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.08 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.05 (td, J=5.09, 1.47 Hz, 2 H) 1.42 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 1.50 (td, J=5.28, 1.96 Hz, 2 H) 1.58 - 1.64 (m, 1 H) 2.37 (dd, J=8.80, 5.04 Hz, 1 H) 2.63 (t, J=5.72 Hz, 1 H) 3.62 - 3.73 (m, 2 H) 3.83 (dt, J=10.27, 5.09 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=5.48 Hz, 2 H).
(1-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-3)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-3Gから調製した。I-3を橙色油状物として単離した。LCMS m/z:401(M+1)。
中間体4
(1-((1-((ベンジルオキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
ブチル1-((ベンジルオキシ)メチル)シクロプロパン-1-スルホネート(I-4B)。THF(200mL)中I-4A(4.28mL、28.1mmol)の溶液を-78℃に冷却した。温度を-75℃未満に維持しながら、nBuLi(13.46mL、33.7mmol)を添加した。添加が完了した後、黄色溶液を約15分間撹拌した。塩化ベンジルオキシメチル(4.68mL、33.7mmol)を添加し、反応混合物を終夜RTに加温した。反応混合物を0℃に冷却し、H2Oでクエンチした。水性混合物をEtOAcで希釈し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。油性残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2 0~50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(I-4B)を無色油状物として得た。LCMS m/z: 299 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 - 0.92 (m, 3 H) 1.08 - 1.13 (m, 2 H) 1.37 (dq, J=15.00, 7.44 Hz, 2 H) 1.46 - 1.51 (m, 2 H) 1.61 - 1.71 (m,2 H) 3.79 (s, 2 H) 4.23 (t, J=6.60 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H).
1-((ベンジルオキシ)メチル)シクロプロパン-1-スルホン酸(I-4C)。DME(100mL)/H2O(100mL)中I-4B(6.14g、20.58mmol)の溶液に、チオシアン酸カリウム(2.1g、21.61mmol)を添加した。得られた混合物を終夜還流撹拌し、その後、これをRTに冷却し、H2OおよびEtOAcで希釈した。相を分離し、水性層を減圧下で濃縮して、I-4Cを黄色固体として得た。LCMS m/z: 243 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.57 - 0.61 (m, 2 H) 0.78 - 0.83 (m, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 4.45 (s, 2 H) 7.21 - 7.36 (m, 5 H).
1-((ベンジルオキシ)メチル)シクロプロパン-1-スルホニルクロリド(I-4D)。DMF(5.5mL)中I-4C(5.7g、20.26mmol)の混合物に、SOCl2(55mL、754mmol)を添加した。得られた混合物を還流撹拌した。約45分後、反応混合物は均一になり、これを減圧下で濃縮した。黄色残渣をEtOAcに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。I-4Dを橙色油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 - 1.43 (m, 2 H) 1.76 - 1.82 (m, 2 H) 4.00 (s, 2 H) 4.61 (s, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 5 H).
(((1-ヒドロスルホニルシクロプロピル)メトキシ)メチル)ベンゼンナトリウム塩(I-4E)。H2O(15mL)中亜硫酸ナトリウム(3.48g、27.6mmol)の溶液に、NaHCO3(4.64g、55.2mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で約45分間撹拌し、その後、I-4D(7.2g、27.6mmol)を添加した。得られた混合物を終夜50℃で撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。黄褐色残渣をMeOHで摩砕した。不溶物を濾別し、濾過ケーキをMeOHで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。I-4Eを、黄褐色固体として単離した。LCMS m/z: 277 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.22 (d, J=2.54 Hz, 2 H) 0.62 (d, J=2.49 Hz, 2 H) 3.62 (s, 2 H) 4.44 (s, 2 H) 7.29 (d, J=1.91 Hz, 5 H).
エチル2-((1-((ベンジルオキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)アセテート(I-4F)。DMF(25mL)中I-4E(6.6g、26.6mmol)のスラリーにブロモ酢酸エチル(2.96mL、26.6mmol)を添加した。得られた混合物をRTで終夜撹拌し、次いで、Et2Oで希釈した。不溶物を濾別し、濾液をブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。I-4Fを橙色油状物として単離した。LCMS m/z: 313 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 2 H) 1.30 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 1.57 - 1.63 (m, 2 H) 3.78 (s, 2 H) 4.20 - 4.27 (m, 2 H) 4.28 (s, 2H) 4.57 (s, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 5 H)
エチル1-((1-((ベンジルオキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-4G)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-4Fから調製した。I-4Gを、明黄色油状物として単離した。LCMS m/z: 339 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 1.05 - 1.10 (m, 2 H) 1.23 (t, J=7.19 Hz, 3 H) 1.57 - 1.63 (m, 2 H) 1.71 - 1.77 (m, 2 H) 1.78 - 1.84 (m, 2 H)3.71 (s, 2 H) 4.13 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 4.48 (s, 2 H) 7.26 - 7.38 (m, 5 H).
(1-((1-((ベンジルオキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-4H)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-4Gから調製した。I-4Hを無色油状物として単離し、これを、終夜真空で固化した。LCMS m/z: 297 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95 - 1.01 (m, 2 H) 1.05 - 1.11 (m, 2 H) 1.48 - 1.55 (m, 2 H) 1.62 - 1.70 (m, 2 H) 3.47 (t, J=5.65 Hz, 1 H)3.75 (s, 2 H) 3.83 (d, J=5.67 Hz, 2 H) 4.56 (s, 2 H) 7.29 - 7.43 (m, 5 H).
(1-((1-((ベンジルオキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-4)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-4Gから調製した。I-4を橙色油状物として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 4 H) 1.57 - 1.66 (m, 4 H) 3.00 (s, 3 H) 3.75 (s, 2 H) 4.51 (s, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 7.27 - 7.40 (m, 5H).
中間体5
(1-((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
(((1-((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メトキシ)メチル)ベンゼン(I-5B)。THF(0.5mL)/iPrOH(1mL)中I-4(0.315g、0.841mmol)の溶液に、CsF(0.192g、1.262mmol)を添加した。得られた混合物を100℃に加熱した。72時間後、反応混合物をRTに冷却し、Et2Oで希釈した。不溶物を、セライトのパッドを通して濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0~50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、I-5Bを無色油状物として得た。LCMS m/z: 299 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.07 (m, 2 H) 1.07 - 1.12 (m, 2 H) 1.54 - 1.63 (m, 4 H) 3.79 (s, 2 H) 4.53 (s, 2 H) 4.58 (d, J=48.86 Hz, 1H) 7.27 - 7.39 (m, 5 H).
(1-((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-5C)。AcOH中I-5B(0.166g、0.556mmol)の溶液に、Pd/C(5.92mg、5.56μmol)を添加した。雰囲気をH2に交換した。反応の完了後、混合物をAcrosフィルターディスクを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、I-5Cをオフホワイト色半固体として得た。LCMS m/z:209(M+1)。
(1-((1-(フルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-5)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-5Cから調製した。I-5を、黄色油状物として単離した。LCMS m/z:287(M+1)。
中間体6
(1-((1-(メトキシメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
(((1-((1-(メトキシメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メトキシ)メチル)ベンゼン(I-6A)。
THF(3mL)中I-4H(0.25g、0.844mmol)の溶液に、NaH(鉱物油中60%懸濁液、0.037g、0.928mmol)、続いてMeI(0.053mL、0.852mmol)を添加した。得られた混合物を、RTで終夜撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、2M HClおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。I-6Aを、黄色油状物として単離した。LCMS m/z: 311 (M+1). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.02 (m, 2 H) 1.06 - 1.11 (m, 2 H) 1.48 - 1.52 (m, 2 H) 1.53 - 1.57 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.72 (s, 2 H) 3.83 (s, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 7.30 - 7.40 (m, 5 H).
(1-((1-(メトキシメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-6B)を、I-5Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-6Aから調製した。I-6Bを、黄色油状物として単離した。LCMS m/z:211(M+1)。
(1-((1-(メトキシメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-6)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-6Bから調製した。I-6を、褐色油状物として単離した。LCMS m/z:299、(M+1)。
中間体7
tert-ブチル3-((1-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)アゼチジン-1-カルボキシレート
1-tert-ブチル3-(2-チオキソピリジン-1(2H)-イル)アゼチジン-1,3-ジカルボキシレート(I-7B)。DCM(50mL)中I-7A(5g、24.85mmol)の溶液を0℃に冷却した。冷却溶液に塩化オキサリル(3.26mL、37.3mmol)およびDMFの液滴を添加すると、直ちに激しく泡立った。反応混合物を、ゆっくりRTに加温した。反応が完了したら、混合物を0℃に冷却し、アルミニウム箔で覆った。DMAP(0.304g、2.485mmol)、続いて2-チオキソピリジン-1(2H)-オレイン酸ナトリウム(5g、33.5mmol)を添加した。1時間45分後、反応を0℃に冷却し、H2Oでクエンチした。相を分離し、有機層をセライトのプラグを通して濾過し、DCMですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、表題化合物(I-7B)を暗色粘性油状物として得た。LCMS m/z:311(M+1)。
tert-ブチル3-(ピリジン-2-イルスルホニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(I-7C)。I-7B(7.71g、24.84mmol)をEtOAc(50mL)に溶解し、溶液を、150Wランプからの照射化で撹拌した。1時間後、反応混合物をRTに冷却し、水(50.0mL)で希釈した。フラスコを0℃に冷却し、三塩化ルテニウム(0.026g、0.124mmol)、続いて過ヨウ素酸ナトリウム(31.9g、149mmol)を添加した。得られた混合物をRTで終夜撹拌し、次いで、EtOAcおよびH2Oで希釈した。不溶物を濾別し、濾過ケーキをEtOAcですすいだ。二相濾液を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をセライト上に乾燥ローディングし、カラムクロマトグラフィー(SiO2、0~100%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、表題化合物(I-7C)を明黄色油状物として得た。LCMS m/z: 299 (M+1), 243 (M-55). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 4.16 - 4.23 (m, 2 H) 4.39 (br. s., 2 H) 4.41 - 4.53 (m, 1 H) 7.58 (ddd, J=7.65, 4.72, 1.12 Hz, 1 H)7.96 - 8.03 (m, 1 H) 8.09 - 8.14 (m, 1 H) 8.69 - 8.76 (m, 1 H).
1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-スルフィン酸ナトリウム(I-7D)。THF(45mL)中I-7C(2.84g、9.52mmol)の溶液に、エタンチオールナトリウム(2.402g、28.6mmol)を添加した。24時間撹拌した後、さらなるエタンチオールナトリウム(2.402g、28.6mmol)をRTで添加した。反応が完了したら、混合物をヘプタンで希釈し、得られた混合物を濾過した。べたつく濾過ケーキをEt2Oで洗浄した。半固体をEtOHに溶解し、真空中で濃縮した。表題化合物(I-7D)をオフホワイト色固体として単離し、さらなる精製なしに使用した。LCMS m/z: 166 (M-55). 1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 1.40 - 1.49 (m, 9 H) 3.12 - 3.23 (m, 1 H) 4.03 (d, J=4.55 Hz, 2 H) 4.05 - 4.14 (m, 2 H).
tert-ブチル3-((2-エトキシ-2-オキソエチル)スルホニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(I-7E)。DMF(100mL)中I-7D(4.54g、18.68mmol)の混合物に、エチル2-ブロモアセテート(1.723mL、15.57mmol)を添加した。反応混合物をRTで10分間撹拌し、その後、これをH2OおよびEt2Oで希釈した。相を分離し、水性層をEt2Oで抽出した。合わせたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタンからDCMからアセトンへの溶出)によって精製して、表題化合物(I-7E)を黄色油状物として得た。LCMS m/z:252(M-55)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34 (t, J=1.00 Hz, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 3.95 (s, 2 H) 4.13 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 4.25 - 4.35 (m, 6 H).
tert-ブチル3-((1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル)スルホニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(I-7F)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-7Eから調製した。表題化合物を黄色油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.63 - 1.69 (m, 2 H) 1.78 - 1.84 (m, 2 H) 4.14 - 4.20 (m, 2 H) 4.20 - 4.26(m, 2 H) 4.38 (dd, J=9.44, 6.16 Hz, 2 H) 4.46 - 4.55 (m, 1 H).
tert-ブチル3-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)スルホニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(I-7G)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-7Fから調製した。I-7Gを無色油状物として単離した。LCMS m/z: 236 (M-55). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.03 (m, 2 H) 1.44 (s, 9 H) 1.48 - 1.54 (m, 2 H) 2.43 (t, J=4.94 Hz, 1 H) 3.86 (d, J=4.94 Hz, 2 H) 4.08 -4.15 (m, 1 H) 4.17 (d, J=8.46 Hz, 1 H) 4.22 - 4.30 (m, 1 H) 4.30 - 4.36 (m, 2 H).
tert-ブチル3-((1-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(I-7)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-7Gから調製した。I-7を、黄色油状物として単離した。LCMS m/z:392(M+23)、314(M-55)。
中間体8
(1-(シクロペンチルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-(シクロペンチルチオ)アセテート(I-8B)。アセトン(80mL)中I-8A(3.08mL、28.1mmol)の溶液に、K2CO3(5.29g、38.3mmol)およびヨウ化シクロペンチル(2.95mL、25.5mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。反応をRTに冷却し、濾過して過剰の基剤を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解した。相を分離し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム(3×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。表題化合物(I-8B)を、無色油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 - 1.31 (m, 3 H) 1.46 - 1.63 (m, 4 H) 1.67 - 1.89 (m, 2 H) 1.96 - 2.09 (m, 2 H) 3.19 - 3.28 (m, 3 H) 4.15 -4.22 (m, 2 H).
エチル2-(シクロペンチルスルホニル)アセテート(I-8C)。EtOH(100mL)中I-8B(3.97g、21.08mmol)の溶液に、オキソン(25.9g、42.2mmol)および触媒量のH2Oを添加した。得られたスラリーをRTで終夜撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮した。残渣をCHCl3およびH2Oに溶解した。相を分離し、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた黄色残渣を、カラムクロマトグラフィー(SiO2、0~100%DCM/ヘプタン)によって精製して、I-8Cを明黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 - 1.36 (m, 3 H) 1.64 - 1.75 (m, 2 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 2.02 - 2.17 (m, 4 H) 3.78 - 3.88 (m, 1 H) 3.94 (s, 2 H) 4.24- 4.32 (m, 2 H).
エチル1-(シクロペンチルスルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-8D)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-8Bから調製した。LCMS m/z:247(M+1)。
(1-(シクロペンチルスルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-8E)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-8Dから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.04 (m, 2 H) 1.48 - 1.53 (m, 2 H) 1.63 - 1.70 (m, 2 H) 1.77 - 1.87 (m, 2 H) 2.05 - 2.12 (m, 4 H) 2.55 (t, J=5.38 Hz, 1 H) 3.77 (quin, J=8.30 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=4.84 Hz, 2 H).
(1-(シクロペンチルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-8)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-8Eから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.15 - 1.21 (m, 2 H) 1.61 - 1.68 (m, 4 H) 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 2.05 - 2.11 (m, 4 H) 3.07 (s, 3 H) 3.68 quin, J=8.20 Hz, 1 H) 4.53 (s, 2 H).
中間体9
(1-((3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-((3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)チオ)アセテート(I-9B)。アセトン(50mL)中I-9A(1.429mL、13.03mmol)の溶液に、K2CO3(2.456g、17.77mmol)、(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(2.74mL、11.85mmol)およびNaI(0.355g、2.369mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で撹拌した。反応が完了したら、混合物をRTに冷却し、濾過して不溶物を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解した。相を分離し、有機層を水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。I-9Bを無色油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.90 (s, 9 H) 1.29 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.82 (quin, J=1.00 Hz, 2 H) 2.72 (t, J=7.24 Hz, 2 H) 3.22(s, 2 H) 3.70 (t, J=6.04 Hz, 2 H) 4.20 (t, J=7.10 Hz, 2 H).
エチル2-((3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)スルホニル)アセテート(I-9C)。DCM(100mL)中I-9B(3.68g、12.58mmol)の溶液に、mCPBA(5.64g、25.2mmol)を添加した。終夜撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥有機層を減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.07 (s, 1 H) 0.91 (s, 9 H) 1.34 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 2.08 (dd, J=10.10, 5.75 Hz, 2 H) 3.34 - 3.41 (m, 2 H) 3.76(t, J=5.80 Hz, 2 H) 3.97 (s, 2 H) 4.29 (q, J=7.14 Hz, 2 H).
エチル1-((3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-9D)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-9Cから調製した。表題化合物を、無色油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 1.31 (t, J=6.87 Hz, 3 H) 1.60 - 1.66 (m, 2 H) 1.73 - 1.80 (m, 2 H) 1.99 - 2.11 (m, 2H) 3.47 - 3.56 (m, 2 H) 3.73 (t, J=5.80 Hz, 2 H) 4.20 - 4.31 (m, 2 H).
(1-((3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-9E)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-9Dから調製した。表題化合物を、無色油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.06 (s, 6 H) 0.89 (s, 9 H) 0.99 - 1.05 (m, 2 H) 1.46 - 1.52 (m, 2 H) 2.01 - 2.12 (m, 2 H) 2.48 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 3.23 - 3.31 (m, 2 H) 3.73 (t, J=5.84 Hz, 2 H) 3.89 (d, J=5.77 Hz, 2 H).
(1-((3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-9)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-9Eから調製した。表題化合物を、橙色油状物として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 0.04 - 0.10 (m, 6 H) 0.88 - 0.92 (m, 9 H) 1.18 - 1.24 (m, 2 H) 1.62 - 1.68 (m, 2 H) 2.04 - 2.13 (m, 2 H) 3.08 (s,3 H) 3.22 - 3.29 (m, 2 H) 3.75 (t, J=5.82 Hz, 2 H) 4.54 (s, 2 H).
中間体10
(1-(tert-ブチルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
メチル1-(tert-ブチルスルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-10B)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-10Aから調製した。表題化合物を、ワックス状固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47 (s, 9 H) 1.60 - 1.65 (m, 2 H) 1.78 - 1.83 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H).
(1-(tert-ブチルスルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-10C)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-10Bから調製した。I-10Cを、白色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03 - 1.07 (m, 2 H) 1.49 - 1.51 (m, 9 H) 1.55 - 1.60 (m, 2 H) 2.82 - 2.87 (m, 1 H) 3.88 (d, J=5.97 Hz, 2 H).
(1-(tert-ブチルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-10)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-10Cから調製した。表題化合物を、コハク色ワックス状固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.23 - 1.28 (m, 2 H) 1.50 (s, 9 H) 1.71 - 1.77 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 4.59 (s, 2 H).
中間体11
(1-(オキセタン-3-イルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-(オキセタン-3-イルスルホニル)アセテート(I-11B)。アセトン(50mL)中3-ヨードオキセタン(0.957mL、10.87mmol)の溶液に、K2CO3(2.254g、16.31mmol)およびエチル2-メルカプトアセテート(1.311mL、11.96mmol)を添加した。得られたスラリーを60℃で終夜撹拌し、その後、これをRTに冷却し、濾過して、不溶物を除去した。濾過ケーキをアセトンですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をEtOHに溶解し、オキソン(13.37g、21.74mmol)およびおよそ0.3mLの水で処理した。5時間後、混合物を濾過して、不溶物を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。油状残渣をDCMに溶解し、水性チオ硫酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。表題化合物を、無色油状物として単離した。LCMS m/z: 209 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 3.95 (s, 2 H) 4.26 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 4.73 - 4.83 (m, 1 H) 4.91 (t, J=7.68 Hz, 2 H) 4.98 - 5.06 (m, 2 H).
エチル1-(オキセタン-3-イルスルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-11C)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-11Bから調製した。I-11Cを、明黄色油状物として単離した。LCMS m/z: 235, (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (t, J=7.16 Hz, 3 H) 1.62 - 1.69 (m, 2 H) 1.77 - 1.84 (m, 2 H) 4.22 (q, =7.14 Hz, 2 H) 4.83 - 4.91 (m, 3 H)5.07 - 5.15 (m, 2 H).
(1-(オキセタン-3-イルスルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-11D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-11Cから調製した。I-11Dを無色油状物として単離した。LCMS m/z: 193 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98 - 1.04 (m, 2 H) 1.48 - 1.55 (m, 2 H) 2.02 (t, J=4.92 Hz, 1 H) 3.86 (d, J=4.89 Hz, 2 H) 4.68 - 4.80 (m, 1 H) 4.86 (t, J=7.60 Hz, 2 H) 5.01 - 5.10 (m, 2 H).
(1-(オキセタン-3-イルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-11)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-11Dから調製した。表題化合物を、明黄色油状物として単離した。LCMS m/z: 271 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.20 - 1.26 (m, 2 H) 1.63 - 1.69 (m, 2 H) 3.07 (s, 3 H) 4.48 (s, 2 H) 4.63 - 4.71 (m, 1 H) 4.89 (t, J=7.73 Hz, 2H) 5.00 - 5.06 (m, 2 H).
中間体12
(1-(イソプロピルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
メチル1-(イソプロピルスルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-12B)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-12Aから調製した。LCMS m/z:207(M+1)。
(1-(イソプロピルスルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-12C)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-12Bから調製した。I-12Cを、オフホワイト色固体として単離した。LCMS m/z: 179 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99 - 1.04 (m, 2 H) 1.40 (d, J=6.90 Hz, 6 H) 1.47 - 1.52 (m, 2 H) 2.47 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 3.56 (dt, J=13.73,6.85 Hz, 1 H) 3.87 (d, J=5.62 Hz, 2 H).
(1-(イソプロピルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-12)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-12Cから調製した。表題化合物を、暗色粘性油状物として単離した。LCMS m/z: 257 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.17 - 1.23 (m, 2 H) 1.42 (d, J=6.80 Hz, 6 H) 1.63 - 1.68 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 3.46 (dt, J=13.63, 6.80 Hz, 1H) 4.53 (s, 2 H).
中間体13
(1-(エチルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-(エチルスルホニル)アセテート(I-13B)。EtOH(50mL)中I-13A(3.00mL、29.1mmol)の溶液に、濃H2SO4(1滴)を添加した。得られた溶液を、終夜還流させた。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、オキソン(35.7g、58.1mmol)を添加した。反応が完了したら、混合物を濾過した。濾過ケーキをEtOHですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。I-13Bを無色油状物として単離した。LCMS m/z: 181 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.45 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 3.29 (q, J=7.45 Hz, 2 H) 3.95 (s, 2 H) 4.28 (q, J=7.14 Hz, 2H).
エチル1-(エチルスルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-13C)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-13Bから調製した。I-13Cを無色油状物として単離した。LCMS m/z: 207 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29 - 1.34 (m, 3 H) 1.41 (t, J=7.53 Hz, 3 H) 1.63 - 1.68 (m, 2 H) 1.76 - 1.81 (m, 2 H) 3.47 (q, J=7.53 Hz, 2 H) 4.22 - 4.30 (m, 2 H).
(1-(エチルスルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-13D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-13Cから調製した。I-13Dを無色油状物として単離した。LCMS m/z: 165 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 - 1.05 (m, 2 H) 1.42 (t, J=7.51 Hz, 3 H) 1.48 - 1.53 (m, 2 H) 2.45 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 3.22 (q, J=7.50 Hz,2 H) 3.90 (d, J=5.67 Hz, 2 H).
(1-(エチルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-13)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-13Dから調製した。表題化合物を、暗色油状物として単離した。LCMS m/z: 243 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.18 - 1.23 (m, 2 H) 1.43 (t, J=7.48 Hz, 3 H) 1.63 - 1.67 (m, 2 H) 3.09 (s, 3 H) 3.19 (q, J=7.48 Hz, 2 H) 4.53(s, 2 H).
中間体14
(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
メチル1-(メチルスルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-14B)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-14Aから調製した。I-14Bを、明黄色油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.65 - 1.70 (m, 2 H) 1.79 - 1.84 (m, 2 H) 3.20 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H).
(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-14C)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-14Bから調製した。I-14Cを無色油状物として単離した。LCMS m/z: 151 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01 - 1.08 (m, 2 H) 1.48 - 1.54 (m, 2 H) 2.48 (t, J=5.45 Hz, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 3.92 (d, J=5.53 Hz, 2 H).
(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-14)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-14Cから調製した。表題化合物を、黄褐色固体として単離した。LCMS m/z:229(M+1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.22 (td, J=5.97, 1.52 Hz, 2 H) 1.65 (ddd, J=5.92, 5.28, 1.47 Hz, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 3.06 - 3.11 (m, 3 H) 4.54(s, 2 H).
中間体15
(1-(メチルスルホニル)シクロブチル)メチルメタンスルホネート
エチル1-(メチルスルホニル)シクロブタンカルボキシレート(I-15B)。DMF(20mL)中I-15A(0.794mL、6.02mmol)およびK2CO3(1.663g、12.03mmol)のスラリーに、1,3-ジブロモプロパン(0.736mL、7.22mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で撹拌した。反応が完了したら、混合物をEt2Oで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。濾液をEt2Oで希釈し、ブラインで洗浄した。水性層をEt2Oで抽出した。合わせたエーテル抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0~50%DCM/ヘプタン)によって精製して、I-15Bを無色油状物として得た。LCMS: m/z: 207 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (t, J=7.14 Hz, 3 H) 1.98 - 2.21 (m, 2 H) 2.60 - 2.72 (m, 2 H) 2.77 - 2.90 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H) 4.32 (q, J=7.14 Hz, 2 H).
(1-(メチルスルホニル)シクロブチル)メタノール(I-15C)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-15Bから調製した。I-15Cを無色油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.01 - 2.18 (m, 4 H) 2.51 (br. s., 1 H) 2.63 - 2.74 (m, 2 H) 2.86 (s, 3 H) 4.10 (s, 2 H).
(1-(メチルスルホニル)シクロブチル)メチルメタンスルホネート(I-15)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-15Cから調製した。I-15を、黄褐色固体として単離した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 2.05 - 2.24 (m, 4 H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H) 2.87 (s, 3 H) 3.11 (s, 3 H) 4.66 (s, 2 H).
中間体16
2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-2-イル)エチルメタンスルホネート
2-(2-(ベンジルオキシ)エチル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(I-16B)。THF(50mL)中I-16A(2.362mL、24.96mmol)の溶液を-78℃に冷却した。冷却溶液に、nBuLi(10.98mL、27.5mmol)を滴下添加し、続いて、ベンジル-2-ブロモエチルエーテル(3.99mL、25.2mmol)を滴下添加した。得られた溶液を、ゆっくりRTに加温した。反応が完了したら、混合物を0℃に冷却し、H2Oでクエンチした。水性混合物をEtOAcで希釈した。相を分離し、有機層を2M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。油性残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2、0~50%EtOAc/ヘプタン)によって精製して、I-16Bを無色油状物として得た。LCMS m/z: 255 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 2.02 - 2.13 (m, 1 H) 2.14 - 2.39 (m, 3 H) 2.94 - 3.03 (m, 1 H) 3.11 - 3.24 (m, 2 H) 3.59 - 3.71 (m, 2 H) 4.46 - 4.59 (m, 2 H) 7.27 - 7.41 (m, 5 H).
2-(2-ヒドロキシエチル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(I-16C)。EtOH(10mL)中I-16B(2.1g、8.26mmol)の溶液に、Pd/C(0.05g、0.047mmol)を添加した。得られた混合物を、H2雰囲気下で終夜激しく撹拌した。反応混合物を、MeOHと共にセライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、I-16Cを無色油状物として得た。LCMS m/z: 165 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 - 1.92 (m, 3 H) 1.97 - 2.27 (m, 3 H) 2.32 - 2.44 (m, 1 H) 2.93 - 3.05 (m, 1 H) 3.11 - 3.25 (m, 2 H) 3.72 - 3.91 (m, 2 H).
2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-2-イル)エチルメタンスルホネート)(I-16)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-16Cから調製した。表題化合物を、金色油状物として単離した。LCMS m/z:243(M+1)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.80 (dd, J=13.30, 6.26 Hz, 1 H) 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 2.22 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 2.27 - 2.47 (m, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.10 - 3.23 (m, 2 H) 4.36 - 4.41 (m, 2 H).
中間体17
N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(I-17B)。DMF(100mL)中6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(5g、32.7mmol)、HOBt(6.00g、39.2mmol)およびEDC.HCl(7.51g、39.2mmol)の溶液に、DMF(50mL)中4-クロロベンジルアミン(5.96mL、49.0mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を、RTで撹拌した。72時間後、追加の4-クロロベンジルアミン(3mL)を添加し、さらに変換させた。反応混合物を0℃に冷却し、混合物に氷を直接添加した。濁った混合物を、2M HClでpH1に調整した。得られた白色沈殿物を、真空濾過により収集した。濾過ケーキをH2Oおよびヘプタンで洗浄し、フリットで終夜乾燥した。I-17Bを、白色固体として単離した。LCMS m/z:277(M+1)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H) 4.50 (d, J=6.26 Hz, 2 H) 6.31 (dd, J=7.43, 0.78 Hz, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2H) 8.23 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 10.11 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 12.48 (br. s., 1 H).
5-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸(I-17C)。SeO2(20g、180mmol)を投入した密封管に、I-17B(3g、10.84mmol)およびジオキサン(120mL)を添加した。得られた混合物を120℃で72時間撹拌し、その後、これをRTに冷却し、セライトのプラグおよびNa2SO4を通して濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体を得た。固体を、150mLのDMFに溶解し、オキソン(13.33g、21.68mmol)で処理した。得られた混合物をRTで終夜撹拌し、その後、これを0℃に冷却し、混合物に氷を直接添加した。内容物をH2Oで希釈し、2M HClでpH1に調整した。得られた沈殿物を、真空濾過により収集した。I-17Cを、黄色固体として単離した。LCMS m/z:307(M+1)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.49 - 4.57 (m, 2 H) 7.09 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.51 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 10.18 (br. s., 1 H) 12.40 (br. s., 1 H).
N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド(I-17)。DMF(50mL)中I-17C(1g、3.26mmol)およびCs
2CO
3(1.594g、4.89mmol)の溶液に、1,2-ジブロモエタン(0.309mL、3.59mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトのプラグを通して濾過した。濾液を、ブライン(4×)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。I-17を、黄褐色固体として単離した。LCMS m/z:333(M+1)。
1H NMR (500 MHz, CD
3OD) δ ppm 4.37 (t, J=4.73 Hz, 2 H) 4.62 (d, J=5.99 Hz, 3 H) 4.69 - 4.74 (m, 2 H) 7.36 (s, 4 H) 7.43 (dd, J=7.57,0.95 Hz, 1 H) 8.55 - 8.58 (m, 1 H) 10.40 (br. s., 1 H).
中間体18
2-(2-アミノエチル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド
tert-ブチル(2-(3-クロロプロピルスルホンアミド)エチル)カルバメート(I-18B)。0℃に冷却したTHF(100mL)中I-18A(1.815mL、12.48mmol)およびDIEA(2.398mL、13.73mmol)の溶液に、3-クロロプロパン-1-スルホニルクロリド(1.670mL、13.73mmol)を添加した。反応をRTに加温した。反応が完了したら、混合物をEtOAcおよびH2Oで希釈した。相を分離し、有機層をH2Oおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。I-18Bを、橙色固体として単離した。LCMS m/z:245(M-55)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.40 (m, 9 H) 2.02 - 2.11 (m, 2 H) 2.94 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 2.96 - 3.03 (m, 2 H) 3.05 - 3.13 (m, 2 H)3.70 - 3.75 (m, 2 H) 6.78 - 6.87 (m, 1 H) 7.20 (t, J=5.28 Hz, 1 H).
tert-ブチル(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)カルバメート(I-18C)。0℃に冷却したDMF(50mL)中I-18B(2g、6.65mmol)の溶液に、NaH(鉱物油中60%懸濁液、0.293g、7.31mmol)を添加した。得られた溶液を、RTに加温した。4日後、反応混合物を0℃に冷却し、H2OおよびEtOAcで希釈した。相を分離し、水性層をEtOAc(4×)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。I-18Cを、明橙色油状物として単離し、さらなる精製なしに使用した。LCMS m/z: 265 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.20 (quin, J=7.09 Hz, 2 H) 3.08 (q, J=6.52 Hz, 2 H) 3.12 - 3.18 (m, 2 H) 3.20 (t, J=6.62 Hz, 2H) 6.84 (br. s., 1 H).
2-(2-アミノエチル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(I-18)。ジオキサン(5.30mL)中I-18C(1.4g、5.30mmol)の溶液に、ジオキサン(3mL、12.00mmol)中4M HClを添加した。得られた混合物を、RTで終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、Et
2Oおよびヘプタンで摩砕して、I-18を得た。LCMS m/z:165(M+1)。
中間体19
(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)メタンアミン
tert-ブチル((1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)メチル)カルバメート(I-19B)。DCM(10mL)中I-19A(0.3g、1.611mmol)およびDIEA(0.844mL、4.83mmol)の溶液に、MsCl(0.138mL、1.772mmol)を添加した。得られた混合物を、RTで2時間撹拌した。反応混合物をDCMおよび2M HClで希釈した。相を分離し、有機層を2M HCl(2×)で洗浄した。水性抽出物を、CHCl3(2×)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、I-19Bをくり色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.42 - 1.48 (m, 9 H) 2.78 (dt, J=13.11, 6.75 Hz, 1 H) 2.86 (s, 3 H) 3.36 (t, J=6.46 Hz, 2 H) 3.67 (dd, J=8.02,5.67 Hz, 2 H) 3.99 (t, J=8.22 Hz, 2 H).
(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-3-イル)メタンアミン(I-19)。DCM(5mL)中I-19B(0.417g、1.578mmol)の溶液に、TFA(2mL、26.0mmol)を添加した。得られた混合物を、RTで3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、I-19をくり色油状物として得た。LCMS m/z:165(M+1)。
中間体20
(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-2-イル)メタンアミン
tert-ブチル((1-(メチルスルホニル)アゼチジン-2-イル)メチル)カルバメート(I-20B)を、I-19Bについて記載した手順と類似の手順に従って、I-20Aから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.46 (s, 8 H) 1.54 - 1.60 (m, 1 H) 1.83 - 1.98 (m, 1 H) 2.17 - 2.30 (m, 1 H) 2.82 - 2.91 (m, 3 H) 3.24 - 3.41 (m,2 H) 3.46 - 3.59 (m, 2 H) 4.26 (br. s., 1 H) 4.69 (br. s., 1 H).
(1-(メチルスルホニル)アゼチジン-2-イル)メタンアミン(I-20)を、I-19Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-20Bから調製した。LCMS m/z:165(M+1)。
中間体21
(1-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
2-チオキソピリジン-1(2H)-イル1-フルオロシクロプロパンカルボキシレート(I-21A)を、I-7Bについて記載した手順と類似の手順に従って、1-フルオロシクロプロパンカルボン酸から調製した。I-21Aを暗色残渣として得た。MS m/z214.2(M+1)。
2-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)ピリジン(I-21B)を、I-7Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-21Aから調製した。I-21Bを白色固体として単離した。MS m/z202.2(M+1)。
1-フルオロシクロプロパン-1-スルフィン酸ナトリウム(I-21C)。エタンチオール(3.97ml、53.7mmol)を、アルゴン下0℃で水素化ナトリウム(鉱物油中60%懸濁液、1.073g、26.8mmol)のTHF(29.8mL)中撹拌懸濁液にゆっくり加えた。5分後、I-21B(1.8g、8.95mmol)のTHF(14.9mL)中溶液を加えた。混合物をRTに次いで50℃に加温した。2時間後、反応混合物をイオン交換水で希釈し、2N HClおよび飽和NaHCO3水溶液でpH6にした。2相混合物を真空で濃縮した。粗生成物をMeOH中で懸濁させ、セライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、真空乾固して、I-21Cを灰白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ ppm 0.85 - 1.17 (m, 4 H).
ベンジル2-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)アセテート(I-21D)。ベンジル2-ブロモアセテート(1.084mL、6.84mmol)を、RTでI-21C(1.0g、6.84mmol)のDMF(6.84mL)中撹拌混合物に加えた。3時間後、反応内容物をイオン交換水およびDCMで希釈し、層を分離した。水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製残渣をSiO2(0~50%EtOAc/ヘプタン)上で精製して、I-21Dを透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.33 - 1.48 (m, 2 H) 1.48 - 1.66 (m, 3 H) 4.24 (d, J=0.64 Hz, 2 H) 5.25 (s, 2 H) 7.27 - 7.50 (m, 5 H). MS m/z 295.1 (M+1).
ベンジル1-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-21E)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-21Dから調製した。表題化合物を透明油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 - 1.45 (m, 2 H) 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 1.88 - 2.04 (m, 2 H) 5.21 (s, 2 H) 7.31 - 7.55 (m, 5 H). MS m/z 299.1 (M+1).
(1-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-21F)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-21Eから調製した。I-21Fを透明油状物として得た。MS m/z195.1(M+1)。
(1-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-21)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-21Fから調製した。I-21を透明油状物として得た。MS m/z273.1(M+1)。
中間体22
(1-(シクロブチルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-(シクロブチルチオ)アセテート(I-22A)。マイクロ波バイアルに、DMF(14.8mL)、エチル2-メルカプトアセテート(890mg、7.41mmol)、K2CO3(1075mg、7.78mmol)、18-クラウン-6(196mg、0.741mmol)およびブロモシクロブタン(500mg、3.70mmol)を入れた。バイアルを密封し、混合物を90℃で3日かけて、次いでマイクロ波照射下100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、DCM(3回)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、I-22Aをオレンジ色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (td, J=7.13, 2.62 Hz, 2 H) 1.84 - 2.10 (m, 4 H) 2.25 - 2.42 (m, 3 H) 3.16 (d, J=2.59 Hz, 2 H) 3.50 - 3.63 (m, 1 H) 4.15 (qd, J=7.13, 2.57 Hz, 1 H). MS m/z 175.1 (M+1).
エチル2-(シクロブチルスルホニル)アセテート(I-22B)。オキソン(3.41g、5.55mmol)を、RTでI-22A(0.645g、3.7mmol)のDMF(14.8mL)中撹拌溶液に加えた。混合物を終夜撹拌し、この間オレンジ色懸濁液から淡黄色懸濁液に変色した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して表題化合物(I-22B)を得、これは残留したDMFを含んでおり、さらには精製せずに使用した。MS m/z207.1(M+1)。
エチル1-(シクロブチルスルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-22C)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-22Bから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.36 (m, 3 H) 1.49 - 1.63 (m, 2 H) 1.70 - 1.80 (m, 2 H) 1.87 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 2.48 - 2.71 (m, 2 H) 4.23 (q, J=7.14 Hz, 2 H) 4.39 - 4.59 (m, 1 H). MS m/z 233.2 (M+1).
(1-(シクロブチルスルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-22D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-22Cから調製した。MS m/z191.1(M+1)。
(1-(シクロブチルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-22)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-22Dから調製した。MS m/z269.2(M+1)。
中間体23
tert-ブチル3-((1-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル3-((2-エトキシ-2-オキソエチル)チオ)ピロリジン-1-カルボキシレート(I-23A)。2つのマイクロ波バイアルに、DMF(14.8mL)、エチル2-メルカプトアセテート(1.763mL、15.99mmol)、K2CO3(0.553g、4.00mmol)および18-クラウン-6(1.057g、4.00mmol)をそれぞれ入れた。1つのバイアルに(S)-tert-ブチル3-ブロモピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.00mmol)を加え、他方に(R)-tert-ブチル3-ブロモピロリジン-1-カルボキシレート(1.0g、4.00mmol)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波中100℃で60分間撹拌した。反応混合物を合わせ、水中に注ぎ入れ、DCM(3回)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮してI-23Aを得、これをさらには精製せずに使用した。MS m/z290.3(M+1)。
tert-ブチル3-((2-エトキシ-2-オキソエチル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(I-23B)を、I-22Bについて記載した手順と類似の手順に従って、I-23Aから調製した。MS m/z323.3(M+1)。
tert-ブチル3-((1-(エトキシカルボニル)シクロプロピル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(I-23C)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-23Bから調製した。MS m/z292.1(M-tBu+1)。
tert-ブチル3-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(I-23D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-23Cから調製した。MS m/z250.1(M-tBu+1)。
tert-ブチル3-((1-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(I-23)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-23Dから調製した。MS m/z384.2(M+1)、328.1(M-tBu+1)。
中間体24
(1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)チオ)アセテート(I-24A)。マイクロ波バイアルに、DMF(14.8mL)、エチル2-メルカプトアセテート(0.645mL、5.85mmol)、K2CO3(849mg、6.14mmol)、18-クラウン-6(155mg、0.585mmol)および3-ブロモ-1,1-ジフルオロシクロブタン(500mg、2.92mmol)を入れた。バイアルを密封し、マイクロ波中100℃で1時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ入れ、DCM(3回)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮してI-24Aを得、これをさらには精製せずに使用した。
エチル2-((3,3-ジフルオロシクロブチル)スルホニル)アセテート(I-24B)を、I-22Bについて記載した手順と類似の手順に従って、I-24Aから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 - 1.42 (m, 3 H) 2.83 - 3.04 (m, 2 H) 3.04 - 3.22 (m, 2 H) 3.93 (s, 2 H) 3.95 - 4.09 (m, 1 H) 4.17 - 4.39 (m, 3 H). LCMSによるイオン化なし。
エチル1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-24C)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-24Bから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14 - 1.39 (m, 5 H) 1.54 - 1.70 (m, 2 H) 1.70 - 1.87 (m, 2 H) 2.78 - 2.99 (m, 2 H) 3.01 - 3.27 (m, 2 H) 4.11 - 4.32 (m, 3 H). MS m/z 269.1 (M+1).
(1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-24D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-24Cから調製した。MS m/z227.1(M+1)。
(1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-24)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-24Dから調製した。MS m/z305.1(M+1)。
中間体25
(1-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
メチル2-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)アセテート(I-25A)をNorthup, A. et al J. Med. Chem. 2013, 56, 2294における一般的手順に従って調製した。ヒューニッヒ塩基(4.25mL、24.32mmol)を、N2下および0℃で3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イウムクロリド(900mg、6.95mmol)のDCM(34.7mL)中懸濁液に加えた。5分後、メチル2-(クロロスルホニル)アセテート(1799mg、10.42mmol)を反応フラスコに滴下添加した。反応混合物をRTに徐々に加温し、4日かけて撹拌した。反応混合物をDCMと水との間で分配した。水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機層を1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、I-25Aを得た。LCMSによりイオン化しなかった。
メチル1-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-25B)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-25Aから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (t, J=7.14 Hz, 2 H) 1.61 - 1.68 (m, 2 H) 1.70 - 1.84 (m, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.42 (t, J=12.23 Hz, 4 H). MS m/z 256.1 (M+1).
(1-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-25C)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-25Bから調製した。MS m/z228.2(M+1)。
(1-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-25)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-25Cから調製した。MS m/z306.1(M+1)。
中間体26
(1-(アゼチジン-1-イルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
メチル2-(アゼチジン-1-イルスルホニル)アセテート(I-26A)。アゼチジン(2.343mL、34.8mmol)のDCM(26.1mL)中溶液に、0℃でメチル2-(クロロスルホニル)アセテート(3g、17.38mmol)のDCM(8.7mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を徐々にRTにした。ブラインを加え、内容物をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、I-26Aを黄色油状物として得た。この材料をさらには精製せずに使用した。MS m/z194.0(M+1)。
メチル1-(アゼチジン-1-イルスルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-26B)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-26Aから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 - 1.64 (m, 2 H) 1.64 - 1.77 (m, 2 H) 2.12 - 2.35 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.03 - 4.22 (m, 4 H). MS m/z 220.1 (M+1).
(1-(アゼチジン-1-イルスルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-26C)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-26Bから調製した。MS m/z192.1(M+1)。
(1-(アゼチジン-1-イルスルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-26)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-26Cから調製した。MS m/z269.3(M+1)。
中間体27
(1-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
ベンジル1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボキシレート(I-27A)。臭化ベンジル(1.688mL、14.19mmol)を、RTで1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(1.19g、5.91mmol)およびNEt3(2.0mL、14.19mmol)のDMF(23.6mL)中撹拌混合物に滴下添加した。反応混合物をRTで5日間撹拌し、その後イオン交換水(80mL)を加えた。得られた懸濁液をRTで10分間撹拌し、表題化合物(I-27A)の白色固体を真空濾過により集めた。MS m/z292.3(M+1)。
ベンジル1-(((2-ブロモエトキシ)カルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボキシレート(I-27B)。I-27A(800mg、2.75mmol)のDCM(10.3mL)中溶液に、N2下および0℃で2分かけてTFA(10.3mL)を加えた。反応物をRTに加温し、16時間撹拌した。TFAおよびDCMを回転蒸発により除去し、得られた透明油状物をヘプタンから2回濃縮した。
残渣をDCM(15mL)に溶解し、N2下0℃に冷却した。DMAP(67.1mg、0.549mmol)およびNEt3(1.148mL、8.24mmol)を加え、続いて2-ブロモエチルカルボノクロリデート(0.295mL、2.75mmol)のDCM(5mL)中溶液を滴下添加した。3時間後、混合物をDCMで希釈し、1N Na2CO3で洗浄した。水性層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、I-27Bを灰白色固体として得た。MS m/z344.2(M+1)。
ベンジル1-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)シクロプロパンカルボキシレート(I-27C)。水素化ナトリウム(鉱物油中60%懸濁液、165mg、4.13mmol)を、N2下および0℃でI-27B(941mg、2.75mmol)のTHF(27.5mL)中溶液に加えた。反応混合物をRTに加温し、16時間撹拌し、その後これをEtOAcとイオン交換水との間で分配した。水性層をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、I-27Cを濁った淡黄色油状物として得た。MS m/z262.2(M+1)。
3-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)オキサゾリジン-2-オン(I-27D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-27Cから調製した。MS m/z158.0(M+1)。
(1-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-27)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-27Dから調製した。MS m/z236.1(M+1)。
中間体28
(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
メチル2-(N,N-ジメチルスルファモイル)アセテート(I-28A)をNorthup, A. et al J. Med. Chem. 2013, 56, 2294に従って調製した。THF中2Mジメチルアミン(19.47mL、38.9mmol)のDCM(10mL)中溶液に、0℃でメチル2-(クロロスルホニル)アセテート(3.36g、19.47mmol)のDCM(10mL)中溶液を滴下添加した。反応混合物を徐々にRTにした。ブラインを加え、内容物をDCM(3回)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、I-28Aを黄色がかったオレンジ色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.89 - 3.00 (m, 6 H) 3.83 (s, 3 H) 3.95 - 4.02 (m, 2 H). MS m/z 182.2 (M+1).
メチル1-(N,N-ジメチルスルファモイル)シクロプロパンカルボキシレート(I-28B)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-28Aから調製した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.61 - 1.67 (m, 2 H) 1.72 - 1.83 (m, 2 H) 3.00 (s, 6 H) 3.80 (s, 3 H). MS m/z 208.1 (M+1).
1-(ヒドロキシメチル)-N,N-ジメチルシクロプロパン-1-スルホンアミド(I-28C)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-28Bから調製した。MS m/z180.2(M+1)。
(1-(N,N-ジメチルスルファモイル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-28)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-28Cから調製した。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.09 - 1.24 (m, 2 H) 1.50 - 1.68 (m, 2 H) 2.97 (s, 6 H) 3.10 (s, 3 H) 4.46 (s, 2 H). MS m/z 258.2 (M+1).
中間体29
(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルメタンスルホネート
テトラヒドロチオフェン-2-カルボン酸1,1-ジオキシド(I-29A)。LDAのTHF中2M溶液(66.6mL、133mmol)を、N2下および-78℃でテトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(6.30mL、66.6mmol)のTHF(333mL)中撹拌溶液に滴下添加した。30分後、黄色懸濁液を10分間でRTにし、次いで-50℃に冷却した。窒素入口を除去し、CO2を懸濁液に1時間吹き込んだ。反応混合物は白色懸濁液になり、これをRTに徐々に加温し、3日撹拌した。反応物をイオン交換水でクエンチし、混合物を水とEtOAcとの間で分配した。水性層をEtOAc(2回)で洗浄した。水性層を1Nおよび6N HClで酸性化し、次いでクロロホルム(3回)で抽出した。NaCl(固体)を水性相に加え、これをクロロホルムで再度抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、I-29Aを黄色油状物として得た。粗生成物も未反応の出発材料および残った溶媒を含んでおり、さらには精製せずに使用した。MS m/z165.0(M+1)。
2-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド(I-29B)。THF中1Mボランテトラヒドロフラン錯体(10.4mL、10.40mmol)を、N2下および0℃でI-29A(680mg、4.14mmol)のTHF(41.4mL)中撹拌溶液に加えた。反応物をRTに徐々に加温し、終夜撹拌した。反応物をイオン交換水の添加によりクエンチし、DCMと水との間で分配した。水性層をクロロホルム(2回)および3:1クロロホルム:イソプロパノール(3回)で抽出した。合わせた有機層を1N HClで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、I-29Bを透明油状物として得た。この材料をさらには精製せずに使用した。MS m/z150.9(M+1)。
(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-2-イル)メチルメタンスルホネート(I-29)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-28Cから調製した。粗生成物をSiO
2(0~100%EtOAc/ヘプタン)上で精製して、I-29を透明油状物として得た。MS m/z229.1(M+1)。
中間体30
1-(アミノメチル)-N-(tert-ブチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド
N-(tert-ブチル)シクロプロパンスルホンアミド(I-30A)をWO2008137779に従って調製した。無溶媒のシクロプロパンスルホニルクロリド(11.55g、82mmol)をN2下および-20℃(ドライアイス/アセトン)でtert-ブチルアミン(17.34mL、164mmol)のTHF(100mL)中撹拌溶液に5分かけて滴下添加した。得られたオレンジ色溶液をRTに徐々に加温し、16時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、1N HCl、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。オレンジ色固体を5:1ヘプタン:EtOAcから再結晶化して、I-30Aを白色結晶として得た。
N-(tert-ブチル)-1-ホルミルシクロプロパン-1-スルホンアミド(I-30B)を、WO2012151195に従って調製した。ヘキサン中1.6M n-ブチルリチウム(28.9mL、46.3mmol)を、N2下-78℃でI-30A(4.0g、22.57mmol)のTHF(90mL)中撹拌溶液に10分かけて滴下添加した。反応混合物を-78℃で30分次いでRTで30分撹拌した。フラスコを-78℃に冷却し、DMF(5.24mL、67.7mmol)を滴下添加した。反応混合物をRTに徐々に加温し、終夜撹拌した。反応物をイオン交換水でクエンチし、EtOAc(2回)で抽出した。水性層を1N HClでpH2に酸性化すると、気体が発生し、EtOAc(2回)で抽出した。有機層を合わせ、1N HClおよびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、I-30Bを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (s, 9 H) 1.56 - 1.69 (m, 2 H) 1.79 - 1.93 (m, 2 H) 9.53 (s, 1 H). MS m/z 206.3 (M+1).
N-(tert-ブチル)-1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド(I-30C)をWO2012151195に従って調製した。水素化ホウ素ナトリウム(0.854g、22.57mmol)を、0℃でI-30B(4.63g、22.57mmol)のTHF(56mL)中撹拌溶液に3回に分けて加えた。1.5時間後、MeOH(5.60mL)を0℃で滴下添加すると、素早くガスが発生した。10分後、ブラインをフラスコに加え、内容物をEtOAc(2回)および3:1クロロホルム:イソプロパノール(1回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、I-30Cを白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 - 1.07 (m, 2 H) 1.31 - 1.42 (m, 9 H) 1.42 - 1.54 (m, 2 H) 2.62 - 2.84 (m, 1 H) 3.85 (s, 2 H) 4.27 - 4.49 (m, 1 H). MS m/z 208.3 (M+1).
(1-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-30D)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-30Cから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 - 1.18 (m, 2 H) 1.31 - 1.42 (m, 10 H) 1.54 - 1.63 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H). MS m/z 286.1 (M+1).
1-(アジドメチル)-N-(tert-ブチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド(I-30E)。アジ化ナトリウム(1.025g、15.77mmol)を、RTでI-30D(1.5g、5.26mmol)のDMF(15.0mL)中溶液に加えた。フラスコを60℃の油浴中に浸漬し、N2下撹拌した。1時間後、温度を90℃に上げた。5時間後、反応混合物をRTに冷却し、砕氷上に注ぎ入れ、EtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、I-30Eを得た。MS m/z233.3(M+1)。
1-(アミノメチル)-N-(tert-ブチル)シクロプロパン-1-スルホンアミド(I-30)。10%Pd-C(0.280g、0.263mmol)のTHF(3.37mL)中スラリー液に、N
2下I-30E(1.222g、5.26mmol)のMeOH(84mL)中溶液を加えた。雰囲気を真空/H
2の3サイクルにより交換した。反応混合物を1atmのH
2下16時間撹拌し、次いでセライトのパッドに通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をトルエンで2回共沸乾燥して、I-30を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 0.80 - 0.90 (m, 2 H) 1.37 (s, 9 H) 1.40 - 1.47 (m, 3 H) 3.08 (s, 2 H) 4.86 - 5.05 (m, 1 H). MS m/z 207.1 (M+1).
中間体31
1-(アミノメチル)-N-(tert-ブチル)-N-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド
メチル2-(N-(tert-ブチル)-N-メチルスルファモイル)アセテート(I-31A)を、I-26Aについて記載した手順と類似の手順に従って、メチル2-(クロロスルホニル)アセテートおよびN,2-ジメチルプロパン-2-アミンから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.45 (s, 9 H) 2.92 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.00 (s, 2 H). MS m/z 224.3 (M+1).
メチル1-(N-(tert-ブチル)-N-メチルスルファモイル)シクロプロパンカルボキシレート(I-31B)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-31Aから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.40 (s, 9 H) 1.60 - 1.68 (m, 2 H) 1.73 - 1.88 (m, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H). MS m/z 250.3 (M+1), 194.2 (M-tBu+1).
N-(tert-ブチル)-1-(ヒドロキシメチル)-N-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド(I-31C)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-31Bから調製した。MS m/z222.3(M+1)、194.2(M-tBu+1)。
(1-(N-(tert-ブチル)-N-メチルスルファモイル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-31D)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-31Cから調製した。MS m/z244.1(M-tBu+1)。
1-(アジドメチル)-N-(tert-ブチル)-N-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド(I-31E)を、I-30Eについて記載した手順と類似の手順に従って、I-31Dから調製した。MS m/z191.1(M-tBu+1)。
1-(アミノメチル)-N-(tert-ブチル)-N-メチルシクロプロパン-1-スルホンアミド(I-31)を、I-30について記載した手順と類似の手順に従って、I-31Eから調製した。MS m/z221.3(M+1)。
中間体32
2-アミノ-N,N-ジメチルエタンスルホンアミド
2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-N,N-ジメチルエタンスルホンアミド(I-32A)をWO2012115256に従って調製した。2-フタルイミドエタンスルホニルクロリド(3.04g、11.11mmol)のTHF(40mL)中溶液に、ジメチルアミン(40%、水溶液)(3.09mL、24.44mmol)を滴下添加した。フラスコを密栓し、反応物をRTで30分間撹拌した。混合物を真空で濃縮し、得られた白色ペーストを飽和NaHCO3水溶液と10:1EtOAc:DCMとの間で分配した。水性層をDCMでさらに2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、I-32Aを白色固体として得た。MS m/z283.7(M+1)。
2-アミノ-N,N-ジメチルエタンスルホンアミド(I-32)をWO2012115256に従って調製した。I-32A(1.3g、4.60mmol)のEtOH(46.0mL)中撹拌懸濁液に、RTでヒドラジン水和物、65%(0.704mL、9.44mmol)を加えた。混合物をRTで1時間撹拌し、この間白色沈殿物が生成し、次いで還流状態(80℃)で2時間撹拌した。還流状態で撹拌すると、溶液は最初均一になり、白色沈殿物が析出した。フラスコをRTに冷却し、固体を真空濾過により除去し、追加のEtOHでフラスコおよび濾過ケーキを濯いだ。濾液を真空で濃縮し、得られた残渣をDCMに溶解した。残った沈殿物を真空濾過により再度除去し、濾液を濃縮して、2-アミノ-N,N-ジメチルエタンスルホンアミドI-32を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 1.56 - 1.97 (m, 2 H) 2.86 - 2.96 (m, 6 H) 3.02 - 3.13 (m, 2 H) 3.24 (t, J=6.15 Hz, 2 H). MS m/z 153.1 (M+1).
中間体33
tert-ブチル(2-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル(2-((2-ヒドロキシプロピル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(I-33)をPCT国際出願特許第2007092435号における一般的手順に従って調製した。10%Pd-C(0.614g、0.577mmol)のEtOAc(2mL)中懸濁液に、窒素下MeOH(80mL)を加えた。撹拌懸濁液に、tert-ブチルメチル(2-オキソエチル)カルバメート(2g、11.55mmol)および1-アミノプロパン-2-オール(1.337mL、17.32mmol)を加えた。真空/H
2の3サイクルにより雰囲気をH
2に交換した。反応混合物をH
2下RTで3日間撹拌し、その後これをセライトに通して濾過し、追加のメタノールで濯いだ。粗製残渣をEtOAcと飽和NaHCO
3水溶液との間で分配した。有機層を飽和NaHCO
3水溶液でさらに2回洗浄し、DCMで希釈し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して、I-33を透明油状物として得た。MS m/z233.2(M+1)。
中間体34
tert-ブチル(2-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル(2-((1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)エチル)(メチル)カルバメート(I-34)を、I-33について記載した手順と類似の手順に従って、tert-ブチルメチル(2-オキソエチル)カルバメートおよび2-アミノプロパン-1-オールから調製した。MS m/z233.3(M+1)。
中間体35
ブチル9-メチル-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート
ブチル5,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(I-35A)。5,6-ジメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(5g、29.9mmol)のブタン-1-オール(120mL)中懸濁液に、37%塩酸(3mL)を加えた。得られた懸濁液を115℃で6日間かけて撹拌した。反応物をRTに冷却した後、未反応の酸を真空濾過により生成物から分離した。濾液をヘプタンを使用して真空で濃縮して、共沸的にブタン-1-オールを除去した。得られた残渣をDCM中で懸濁させ、内容物を再度濾過した。オレンジ色濾液をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、オレンジ色油状物を得た。ヘプタンを加え、内容物を再度濃縮して、表題化合物(I-35A)を黄色がかったオレンジ色粉体として得た。MS m/z224.2(M+1)。
ブチル6-ホルミル-5-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(I-35B)。二酸化セレン(1.908g、17.20mmol)を、I-35A(1.92g、8.60mmol)のジオキサン(86mL)中撹拌溶液に加えた。反応混合物を還流状態で5時間撹拌し、その後これをRTに冷却し、セライトおよびNa2SO4のパッドに通して濾過した。濾液を真空で濃縮した。赤オレンジ色固体をDCM中で懸濁させ、内容物をセライトのパッドに通して真空濾過した。濾液をイオン交換水で1回洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、I-35Bを黄色がかったオレンジ色固体として得た。MS m/z238.2(M+1)。
5-(ブトキシカルボニル)-3-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸(I-35C)。I-35B(1.91g、8.05mmol)のtBuOH(33.3mL)、水(33.3mL)、2-メチル-2-ブテン(17.06mL)およびアセトン(13.88mL)中懸濁液に、0℃でリン酸二水素ナトリウム(1.449g、12.08mmol)および亜塩素酸ナトリウム(1.365g、12.08mmol)を順次加えた。反応混合物をRTに徐々に加温し、終夜撹拌した。混合物を1N HClでpH2に酸性化し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、I-35Cを得た。MS m/z254.2(M+1)。
ブチル6-((2-クロロエチル)カルバモイル)-5-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシレート(I-35D)を、I-1Eについて記載した手順と類似の手順に従って、I-35Cから調製した。表題化合物を暗茶褐色固体として得た。MS m/z315.3(M+1)。
ブチル9-メチル-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート(I-35)。I-35D(433mg、1.376mmol)およびK
2CO
3(951mg、6.88mmol)のDMF(6.9mL)中混合物を、マイクロ波中100℃で10分間撹拌した。反応混合物をイオン交換水で希釈し、DCM(3回)で抽出した。有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO
2上で精製して、I-35を茶褐色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ ppm 0.99 (t, J=7.41 Hz, 3 H) 1.41 - 1.53 (m, 2 H) 1.53 - 1.65 (m, 9 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 2.52 (s, 3 H) 3.52 - 3.70 (m, 2 H) 4.24 - 4.45 (m, 4 H). MS m/z 279.2 (M+1).
中間体36
(1-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
ブチル1-メチルシクロプロパン-1-スルホネート(I-36A)。THF(200mL)中のブチルシクロプロパンスルホネート(11.2g、62.8mmol)に、-78℃でブチルリチウム(47.1mL、75mmol)を滴下添加した。反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いでヨードメタン(7.82mL、126mmol)を加えた。反応物を-78℃で1時間撹拌し、RTに加温した。反応物を水(5mL)でクエンチし、得られた混合物を濃縮した。EtOAc(200mL)および水(50mL)を残渣に加えた。有機相をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。SiO2(0~50%EtOAc/ヘプタン)上で精製して、I-36Aを白色固体として得た。MS m/z193.2(M+1)。
カリウム1-メチルシクロプロパン-1-スルホネート(I-36B)。水/DME(150mL/150mL)中のI-36A(10.4g、54.1mmol)に、チオシアン酸カリウム(5.52g、56.8mmol)を加えた。反応物を加熱還流し、18時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた固体を高真空下50℃で5時間乾燥した。粗生成物(I-36B)をさらには精製せずに使用した。
メチルシクロプロパン-1-スルホニルクロリド(I-36C)。亜硫酸ジクロリド(150mL、54.1mmol)中のI-36B(9.43g、54.1mmol)に、DMF(1mL)を加えた。反応物を16時間加熱還流した。揮発物を減圧下で除去し、残渣をDCM(200mL)で希釈した。有機相を水(50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して粗生成物(I-36C)を得、これをさらには精製せずに使用した。
1-メチルシクロプロパン-1-スルフィン酸ナトリウム(I-36D)を、I-4Eについて記載した手順と類似の手順に従って、I-36Cから調製した。LCMSによりイオン化は観察されなかった。
ベンジル2-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)アセテート(I-36E)を、I-21Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-36Dから調製した。MS m/z269.2(M+1)。
ベンジル1-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-36F)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-36Eから調製した。MS m/z295.3(M+1)。
(1-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-36G)。I-36F(5.7g、19.36mmol)のEt2O(100mL)中溶液に、水素化ホウ素リチウム(0.633g、29.0mmol)を加え、続いてメタノール(1.178ml、29.0mmol)を滴下添加した。反応物は乳白濁になり、40℃で1時間還流した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、MeOH(10mL)で、続いてHCl(4M、15mL)でクエンチして、pH2にした。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をSiO2(0~100%EtOAc/ヘプタン)上により精製して、I-36Gを透明油状物として得た。MS m/z191.2(M+1)。
(1-((1-メチルシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-36)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-36Gから調製した。I-36を白色固体として得た。MS m/z269.2。
中間体37
(1-((1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
カリウム1-メチルシクロプロパン-1-スルホネート(I-37B)。オキサリルジクロリド(1.305mL、14.91mmol)のDCM(100mL)中溶液を-78℃に冷却した。冷却溶液にDMSO(1.630mL、22.94mmol)のDCM(10mL)中溶液を加えた。得られた混合物を-78℃で20分間撹拌し、その後I-4H(3.40g、11.47mmol)のDCM(10mL)中溶液を加えた。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。反応物にNEt3(7.99ml、57.4mmol)を加えた。反応物を0℃に加温し、2時間撹拌した後、これを飽和塩化アンモニウムでクエンチした。2相混合物をDCMで抽出した。有機抽出物を塩化アンモニウムおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、表題生成物(I-37B)を黄色油状物として得た。MS m/z295.2(M+1)。
(((1-((1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メトキシ)メチル)ベンゼン(I-37C)。クロロホルム(20mL)中のI-37B(3.38g、11.48mmol)に、DAST(4.55mL、34.4mmol)を加えた。反応物を60℃で3時間撹拌し、その後これをRTに冷却し、水(10mL)を加えた。相を分離し、水性層をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をSiO2(0~100%EtOAc/ヘプタン)上で精製して、I-37Cを得た。MS m/z317.3(M+1)。
(1-((1-(ジフルオロメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-37D)。HOAc(10mL)中のI-37C(700mg、2.21mmol)および10%Pd/C(706mg、0.66mmol)を含むフラスコをN2でパージし、H2(風船)で充填した。反応物を3時間撹拌し、その後水(15mL)を加え、混合物をDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、I-37Dを得た。MS m/z227.1(M+1)。
エチル1-(シクロブチルスルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-37)。DCM(10mL)中のI-37D(480mg、2.122mmol)およびトリエチルアミン(325μL、2.334mmol)に、0℃でメタンスルホニルクロリド(174μL、2.228mmol)を滴下添加した。反応物を0℃で1時間撹拌し、RTに30分間加温した。混合物を冷水の添加によりクエンチした。相を分離し、有機層を乾燥(MgSO
4)し、濃縮して、I-37を白色固体として得た。MS m/z305.1(M+1)。
中間体38
(1-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)チオ)アセテート(I-38A)。エチル2-メルカプトアセテート(1.827ml、16.66mmol)のアセトン(100mL)中溶液に、K2CO3(4.19g、30.3mmol)および3-(ブロモメチル)-3-メチルオキセタン(2.5g、15.15mmol)を加えた。反応物にNaI(0.454g、3.03mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で3日間撹拌した。反応物をRTに冷却し、濾過して、不溶物を除去した。濾液を濃縮してI-38Aを得、これをさらには精製せずに使用した。MS m/z205.2(M+1)。
エチル2-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)スルホニル)アセテート(I-38B)を、I-9Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-38Aから調製した。I-38Bを無色油状物として単離し、これは蝋状固体に固化した。MS m/z237.1(M+1)。
エチル1-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)スルホニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-38C)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-38Bから調製した。MS m/z263.2(M+1)。
(1-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-38D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-38Cから調製した。MS m/z221.2(M+1)。
(1-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-38)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-38Dから調製した。MS m/z 299.2 (M+1).
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ ppm 4.66 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 4.55 (s, 2 H) 4.44 (d, J=6.36 Hz, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 1.68 (s, 3 H) 1.62 - 1.66 (m, 2 H) 1.21 - 1.26 (m, 2 H).
中間体39
(1-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-39A)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、(1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メタノールから調製した。表題化合物(I-39A)を赤色油状物として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.31 (s, 2 H) 3.06 (s, 3 H) 1.18 - 1.24 (m, 2 H) 0.93 - 0.99 (m, 2 H).
エチル2-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)チオ)アセテート(I-39B)。エチル2-メルカプトアセテート(681μl、6.21mmol)のアセトン(10mL)中溶液に、K2CO3(945mg、6.84mmol)、NaI(93mg、0.621mmol)、18-クラウン-6(164mg、0.621mmol)およびI-39A(678mg、3.11mmol)を順次加えた。得られた混合物を油浴中60℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥して、I-39Bを茶褐色油状物として得た。MS m/z265.3(M+23)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.19 - 4.22 (m, 2 H) 3.23 (s, 2 H) 3.00 (s, 2 H) 1.28 - 1.31 (m, 3 H) 1.04 - 1.11 (m, 2 H) 0.80 - 0.86 (m, 2 H).
エチル2-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)アセテート(I-39C)を、I-9Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-39Bから調製した。MS m/z 275.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.25 - 4.31 (m, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 3.66 (s, 2 H) 1.31 - 1.34 (m, 3 H) 1.24 - 1.28 (m, 2 H) 1.18 - 1.23 (m, 2 H).
エチル1-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-39D)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-39Cから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.16 - 4.31 (m, 2 H) 3.77 (s, 2 H) 1.79 - 1.85 (m, 2 H) 1.64 - 1.70 (m, 2 H) 1.27 - 1.34 (m, 4 H) 1.24 (s, 4 H).
(1-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-39E)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-39Dから調製した。MS m/z259.2(M+1)。
(1-(((1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-39)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-39Eから調製した。MS m/z337.2(M+1)。
中間体40
(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオ)アセテート(I-40A)を、I-24Aについて記載した手順と類似の手順に従って、エチル2-メルカプトアセテートおよび4-ブロモテトラヒドロ-2H-ピランから調製した。表題生成物(I-40A)をオレンジ色油状物として単離した。MS m/z205.2(M+1)。
エチル2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)アセテート(I-40B)を、I-9Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-40Aから調製した。I-40Bを無色油状残渣として単離した。MS m/z237(M+1)。
エチル1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-40C)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-40Bから調製した。化合物I-40Cを薄黄色固体として単離した。MS m/z263(M+1)。
(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-40D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-40Cから調製した。I-40Dを白色固体として単離した。MS m/z221(M+1)。
(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-40)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-40Dから調製した。I-40を茶褐色油状物として単離した。MS m/z299(M+1)。
中間体41
(1-(tert-ブチルスルフィニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
ベンジル2-(tert-ブチルチオ)アセテート(I-41A)。2-メチルプロパン-2-チオール(5.9mL、52.4mmol)のアセトン(50mL)中溶液に、K2CO3(11.7g、85mmol)、NaI(0.39g、2.6mmol)およびベンジル2-ブロモアセテート(15g、65.5mmol)を順次加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、その後これを酢酸エチルおよび水で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥して、I-41Aを黄色油状物として得た。MS m/z239(M+1)。
ベンジル2-(tert-ブチルスルフィニル)アセテート(I-41B)。I-41A(12.5g、52.4mmol)のメタノール(150mL)および水(15mL)中溶液に、25℃でオキソン(17.7g、28.8mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で20分間撹拌した。懸濁液をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をイオン交換水とDCMとの間で分配した。水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をSiO2(0~50%EtOAc/ヘプタン)上で精製して、I-41Bを無色油状物として得た。MS m/z255(M+1)。
ベンジル1-(tert-ブチルスルフィニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-41C)。I-41B(1.6g、6.3mmol)のDMA(20mL)中氷冷溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%懸濁液、0.45g、11.3mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で30分間撹拌した。この懸濁液に1,2-ジブロモエタン(1.4g、7.5mmol)を加え、これを25℃で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(100mL)と水(50mL)との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をSiO2(0~50%EtOAc/ヘプタン)上で精製して、I-41Cを得た。MS m/z281(M+1)。
(1-(tert-ブチルスルフィニル)シクロプロピル)メタノール(I-41D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-41Cから調製した。I-41Dを無色油状物として得た。MS m/z177(M+1)。
(1-(tert-ブチルスルフィニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-41)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-41Dから調製した。表題化合物I-41を茶褐色固体として得た。MS m/z255(M+1)。
中間体42
(1-((シクロプロピルメチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-((シクロプロピルメチル)チオ)アセテート(I-42A)を、I-38Aについて記載した手順と類似の手順に従って、エチル2-メルカプトアセテートおよび(ブロモメチル)シクロプロパンから調製した。MS m/z175(M+1)。
エチル2-((シクロプロピルメチル)スルホニル)アセテート(I-42B)を、I-9Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-42Aから調製した。MS m/z207(M+1)。
エチル1-((シクロプロピルメチル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-42C)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-42Bから調製した。表題化合物I-42Cを黄色固体として単離した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.24 (q, J=7.14 Hz, 2H), 3.37 (d, J=7.29 Hz, 2H), 1.79-1.88 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.24-1.33 (m, 3H), 1.05-1.20 (m, 1H), 0.64-0.74 (m, 2H), 0.32-0.45 (m, 2H). MS m/z 233 (M+1).
(1-((シクロプロピルメチル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-42D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-42Cから調製した。表題化合物I-42Dを無色油状物として単離した。MS m/z191(M+1)。
(1-((シクロプロピルメチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-42)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-42Dから調製した。表題化合物I-42を黄色固体として単離した。MS m/z269(M+1)。
中間体43
(1-(((1-(シアノメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-(((1-(シアノメチル)シクロプロピル)メチル)チオ)アセテート(I-43A)を、I-38Aについて記載した手順と類似の手順に従って、エチル2-メルカプトアセテートおよび2-(1-(ブロモメチル)シクロプロピル)アセトニトリルから調製した。MS m/z214(M+1)。
エチル2-(((1-(シアノメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)アセテート(I-43B)を、I-9Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-43Aから調製した。表題化合物I-43Bを蝋状固体として単離した。MS m/z246(M+1)。
エチル1-(((1-(シアノメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロパンカルボキシレート(I-43C)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-43Bから調製した。MS m/z272(M+1)。
2-(1-(((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)スルホニル)メチル)シクロプロピル)アセトニトリル(I-43D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-43Cから調製した。表題化合物I-43Dを無色油状物として単離した。MS m/z230(M+1)。
(1-(((1-(シアノメチル)シクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-43)を、I-9Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-42Aから調製した。表題化合物I-43を茶褐色固体として単離した。
1H NMR (500 MHz, CDCl
3) δ 4.55 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.77 (s, 2H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.22-1.32 (m, 2H), 0.92-1.02 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H). MS m/z 308 (M+1).
中間体44
(1-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)チオ)アセテート(I-44A)。エチル2-メルカプトアセテート(3.39mL、30.9mmol)のDCM(50mL)中溶液に、ZnI2(3.29g、10.3mmol)および(1-メチルシクロプロピル)メタノール(1.0mL、10.3mmol)を加えた。得られた混合物を20℃で8日間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を反応物にゆっくり加え、ガス発生が止むまでこれをRTで激しく撹拌した。有機相を分離し、MgSO4で脱水した。濃縮した後、粗製物I-44Aをさらには精製せずに次のステップに使用した。MS m/z189.3(M+1)。
エチル2-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)スルホニル)アセテート(I-44B)を、I-9Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-44Aから調製した。表題化合物I-44Bを白色固体として得た。MS m/z221.1(M+1)。
エチル1-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-44C)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-44Bから調製した。MS m/z247.2(M+1)。
(1-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-44D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-44Cから調製した。MS m/z205.1(M+1)。
(1-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-44)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-44Dから調製した。MS m/z283.2(M+1)。
中間体45
(1-(((1-シアノシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-(((1-シアノシクロプロピル)メチル)チオ)アセテート(I-45A)を、I-38Aについて記載した手順と類似の手順に従って、エチル2-メルカプトアセテートおよび1-(ブロモメチル)シクロプロパン-1-カルボニトリルから調製した。表題化合物I-45Aを茶褐色油状物として単離した。MS m/z200.1(M+1)。
エチル2-(((1-シアノシクロプロピル)メチル)スルホニル)アセテート(I-45B)を、I-9Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-45Aから調製した。MS m/z232.1(M+1)。
エチル1-(((1-シアノシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-45C)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-45Bから調製した。MS m/z258.1(M+1)。
1-(((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)スルホニル)メチル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(I-45D)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-45Cから調製した。MS m/z216.1(M+1)。
(1-(((1-シアノシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-45)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-45Dから調製した。MS m/z294.2(M+1)。
中間体46
(1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
((1-((1-((ベンジルオキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(I-46A)。I-4H(3g、10.12mmol)およびイミダゾール(2.067g、30.4mmol)のDMF(20mL)中溶液に、TBSCl(2.288g、15.18mmol)を加えた。得られた混合物をRTで終夜撹拌した。反応混合物をEt2Oで希釈し、飽和クエン酸、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。I-46Aを白色固体として単離した。LCMS m/z: 411 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.00 - 0.02 (m, 6 H) 0.84 (s, 9 H) 0.98 (td, J=4.73, 2.21 Hz, 2 H) 1.10 (td, J=4.73, 2.52 Hz, 2 H) 1.23 (td, J=4.41, 2.21 Hz, 2 H) 1.30 (td, J=4.73, 2.21 Hz, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.94 (s, 2 H) 4.49 (s, 2 H) 7.27 - 7.39 (m, 5 H).
(1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-46B)。I-46A(1.24g、3.02mmol)のEtOH(10mL)/AcOH(10mL)中溶液に、Pd/C(0.16g、0.150mmol)を加えた。雰囲気をH2に交換した。得られた混合物をRTで撹拌した。反応が完結した時点で、混合物をセライトのプラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。I-46Bを無色油状物として単離した。LCMS m/z: 321 (M+1). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.04 - 0.07 (m, 6 H) 0.87 (s, 9 H) 1.03 (ttt, J=5.36, 5.36, 3.78, 3.78, 2.52, 2.52 Hz, 4 H) 1.17 (td, J=4.73,2.52 Hz, 2 H) 1.24 (td, J=4.41, 2.52 Hz, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 3.95 (s, 2 H).
(1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-46C)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-46Bから調製した。LCMS m/z:399(M+1)。
中間体47
9-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
5-ブロモ-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(I-47A)。NaOH(11.8g、295.0mmol、3.0当量)を水(150mL)に溶解し、0℃に冷却した。臭素(18.7g、118.0mmol、1.2当量)を加えた。6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(15g、98.0mmol、1.0当量)を、0℃でNaOH(11.7g、292.5mmol、2.98当量)[水(45mL)中]に溶解した。NaOBr(上記調製した)を加え、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を1N HClによりpH4~5に酸性化した。沈殿した固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、トルエンを用いて共蒸留して、I-47Aを得た。LCMS (m/z): 233.9 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.45 (s, 1H), 13.72 (s, 1H), 8.58 - 8.13 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 3H).
5-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(I-47B)を、I-17Bについて記載した手順と類似の手順に従って、I-47Aから調製した。LCMS(m/z):356.0[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).
5-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-6-ホルミル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(I-47C)。二酸化セレン(70.7g、637.0mmol、15.0当量)をI-47B(15g、42.0mmol、1.0当量)の1,4-ジオキサン(525mL)中混合物に加えた。反応混合物を130℃で24時間撹拌し、その後これをセライトに通して濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮した。粗製残渣をSiO2(100%ジクロロメタン)上で精製して、I-47Cを得た。LCMS (m/z): 369.3 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.43 (d, J = 23.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 5.9 Hz, 2H).
3-ブロモ-5-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸(I-47D)。I-47C(6g、16.2mmol、1.0当量)をDMF(50mL)に溶解した。オキソン(10g、32.5mmol、2.0当量)を加え、反応混合物をRTで6時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。沈殿した固体を濾過し、水およびヘキサンで洗浄し、ヘキサン中20%ジクロロメタンで摩砕した。溶媒をデカント除去して、I-47Dを得た。LCMS(m/z):387.0[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.32 (d, J = 28.5 Hz, 1H), 8.37 - 6.31 (m, 4H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H).
9-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド(I-47)を、I-17について記載した手順と類似の手順に従って、I-47Dから調製した。LCMS (m/z): 411.0 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.77 - 4.63 (m, 2H), 4.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 - 4.27 (m, 2H).
中間体48
tert-ブチル2-メチル-2-((1-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)プロパノエート
tert-ブチル2-((2-メトキシ-2-オキソエチル)チオ)-2-メチルプロパノエート(I-48A)。メチル2-メルカプトアセテート(4.6g、22.0mmol、1.0当量)をメタノール(50mL)に溶解し、NaOMe(1.2g、22.0mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物をRTで2分間撹拌し、その後tert-ブチル2-ブロモ-2-メチルプロパノエート(5g、22.0mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物をRTで18時間撹拌し、次いで冷水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.63 (s, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 6H).
tert-ブチル2-((2-メトキシ-2-オキソエチル)スルホニル)-2-メチルプロパノエート(I-48B)を、EtOHをEtOAcで置き換え、I-8Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-48Aから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.54 - 4.47 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.57 - 1.50 (m, 6H), 1.45 (d, J = 6.0 Hz, 9H).
メチル1-((1-(tert-ブトキシ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-48C)。I-48B(2.5g、8.0mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中溶液を10分間脱気した。1,2-ジブロモエタン(2.5g、13.3mmol、1.5当量)、K2CO3(3.7g、26.0mmol、3.0当量)およびTBAB(0.03g、0.08mmol、0.01当量)を加え、反応混合物を90℃で12時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、I-48Cを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 - 3.74 (m, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.72 - 1.67 (m, 8H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 9H).
tert-ブチル2-((1-(ヒドロキシルメチル)シクロプロピル)スルホニル)-2-メチルプロパノエート(I-48D)。I-48C(0.98g、3.2mmol、1.0当量)をTHF(16mL)に溶解し、LiAlH[OC(CH3)3]3(THF中1M)(16mL)を滴下添加した。反応混合物を60℃で24時間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウムの水性スラリーでクエンチした。混合物をセライトのベッドに通して濾過し、これを過剰のEtOAcで濯いだ。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.58 (d, J = 14.1 Hz, 6H), 1.45 (d, J = 21.7 Hz, 9H), 1.21 (d, J = 11.5 Hz, 4H).
tert-ブチル2-メチル-2-((1-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)プロパノエート(I-48)。I-48D(0.2g、0.72mmol、1.0当量)をTHF(4mL)中に加え、TEA(0.22g、2.2mmol、3.0当量)を加え、反応混合物を0℃に冷却した。MeSO
2Cl(0.098g、0.86mmol、1.2当量)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。
中間体49
(1-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メタンアミン塩酸塩
2-チオキソピリジン-1(2H)-イル3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(I-49A)を、I-7Bについて記載した手順と類似の手順に従って、3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパン酸から調製した。I-49Aを精製せずに使用した。
2-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)チオ)ピリジン(I-49B)。I-49A(4g、粗製物)をEtOAc(40mL)に溶解し、溶液をタングステンランプ(375W)で2時間照射して、I-49Bを得た。生成物をさらには精製せずに次のステップに使用した。
2-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)ピリジン(I-49C)。I-49B(4g、20.3mmol、1.0当量)を水(40mL)中に加え、10℃に冷却した。オキソン(28.7g、46.7mmol、2.3当量)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、I-49Cを得た。LCMS (m/z): 229.8 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (ddd, J = 4.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.15 (td, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.6, 4.7, 1.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).
1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-スルフィン酸ナトリウム(I-49D)。I-49C(1.1g、4.9mmol、1.0当量)をTHF(12mL)に溶解し、0℃に冷却した。MeSNa(0.85g、12.2mmol、2.5当量)を加え、反応混合物を0℃で2時間およびRTで24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をジエチルエーテルで摩砕して、メチルチオピリジンを除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%MeOH/DCM)によりさらに精製して、I-49Dを得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.47 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.19 (s, 6H).
2-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)アセトニトリル(I-49E)。I-49D(0.5g、2.9mmol、1.0当量)のDMF(5mL)中溶液に、2-ブロモアセトニトリル(0.37g、3.2mmol、1.1当量)を加えた。反応混合物をRTで24時間撹拌した。その後これを冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、I-49Eを得た。
1-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロパン-1-カルボニトリル(I-49F)。I-49E(0.21g、1.1mmol、1.0当量)のDMF(4mL)中溶液に、K2CO3(0.75g、5.5mmol、5.0当量)および1,2-ジブロモエタン(0.62g、3.3mmol、3.0当量)を加えた。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、その後反応物を冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)により精製して、I-49Fを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.23 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.62 (s, 2H), 3.43 (d, J = 10.7 Hz, 3H), 1.91 (q, J = 5.2 Hz, 2H), 1.71 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H).
tert-ブチル((1-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)カルバメート(I-49G)。I-49F(0.15g、0.7mmol、1.0当量)をメタノール(3mL)に溶解し、0℃に冷却した。NiCl2・6H2O(0.016g、0.07mmol、0.1当量)、(Boc)2O(0.3g、1.4mmol、2.0当量)、NaBH4(0.18g、4.83mmol、7.0当量)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~20%EtOAc/ヘキサン)により精製して、I-49Gを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.87 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.34 (s, 6H), 1.19 - 1.15 (m, 2H), 0.93 (d, J = 2.1 Hz, 2H).
(1-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メタンアミン塩酸塩(I-49)。I-49G(0.08g、0.25mmol、1.0当量)のジクロロメタン(2mL)中溶液に、HCl(1,4-ジオキサン中4M)(1mL)を加えた。反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンを用いて共蒸留して、I-49を得た。LCMS(m/z):222.2[M+H、遊離アミン]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.33 (d, J = 3.6 Hz, 5H), 1.91 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 2H).
中間体50
(1-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
エチル2-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)アセテート(I-50A)を、I-7Eについて記載した手順と類似の手順に従って、I-49Dから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.15 (s, 2H), 3.30 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 2.75 - 2.71 (m, 3H), 1.30 - 1.15 (m, 9H).
エチル1-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-50B)を、I-2Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-50Aから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.35 - 4.10 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 3H), 1.82 - 1.09 (m, 12H).
1-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-50C)。I-50B(1g、3.7mmol、1.0当量)をTHF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。LAH(THF中1.0M)(4.1mL、4.1mmol、1.1当量)を滴下添加し、反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を硫酸ナトリウムの水性スラリーでクエンチし、EtOAcで希釈し、セライトのベッドに通して濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.18 (s, 1H), 1.42 - 1.03 (m, 4H).
(1-((1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-50)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-50Cから調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ 4.65 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.43 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 8H).
中間体51
2-(シクロプロピルスルホニル)プロピルメタンスルホネート
エチル2-(シクロプロピルスルホニル)プロパノエート(I-51A)を、I-2Bについて記載した手順と類似の手順に従って、ナトリウムシクロプロパンスルフィネートおよびエチル2-ブロモプロパノエートから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 - 4.28 (m, 2H), 2.68 (ddd, J = 9.7, 6.4, 4.0 Hz, 1H), 1.69 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 3H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H).
2-(シクロプロピルスルホニル)プロパン-1-オール(I-51B)。メタノール(15mL)を、0℃でI-51A(3.2g、12.9mmol、1.0当量)および水素化ホウ素ナトリウム(1.96g、51.9mmol、4.0当量)を含むフラスコに滴下添加した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 10.5, 3.8 Hz, 1H), 3.20 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H).
2-(シクロプロピルスルホニル)プロピルメタンスルホネート(I-51)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-51Bから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.48 (dd, J = 13.3, 5.4 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.77 - 2.73 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.14 - 0.86 (m, 4H).
中間体52
(1-((1-メトキシシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート
メチル1-メトキシシクロプロパン-1-カルボキシレート(I-52A)。1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボン酸(5g、49.0mmol、1.0当量)をDMF(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(鉱物油中60%懸濁液、2.94g、122.5mmol、2.5当量)およびヨードメタン(20.9g、147.1mmol、3.0当量)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.66 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.19 - 1.13 (m, 3H).
1-メトキシシクロプロパン-1-カルボン酸(I-52B)。I-52A(4.3g、33.1mmol、1.0当量)のTHF(40mL)、MeOH(10mL)および水(10mL)中溶液に、LiOH・H2O(2.8g、66.2mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物をRTで24時間撹拌し、その後これを水で希釈し、EtOAcで抽出した。水性層を1.0N HClによりpH2~3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.33 (s, 1H), 3.54 - 2.97 (m, 3H), 2.00 - 1.82 (m, 2H), 1.64 - 0.44 (m, 4H).
2-チオキソピリジン-1(2H)-イル1-メトキシシクロプロパン-1-カルボキシレート(I-52C)を、I-7Bについて記載した手順と類似の手順に従って、I-52Bから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.44 (ddd, J = 7.2, 3.1, 1.4 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 1H), 3.53 - 3.46 (m, 3H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.49 - 1.40 (m, 2H).
2-((1-メトキシシクロプロピル)チオ)ピリジン(I-52D)を、I-49Bについて記載した手順と類似の手順に従って、I-52Cから調製した。
2-((1-メトキシシクロプロピル)スルホニル)ピリジン(I-52E)を、I-49Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-52Dから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 - 8.82 (m, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.79 (ddd, J = 7.3, 4.7, 1.5 Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 2H), 1.39 (dd, J = 8.5, 5.8 Hz, 2H).
1-メトキシシクロプロパン-1-スルフィン酸ナトリウム(I-52F)を、I-49Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-52Eから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.37 (s, 4H), 0.77 (q, J = 4.2 Hz, 3H), 0.42 (q, J = 4.2 Hz, 3H).
エチル2-((1-メトキシシクロプロピル)スルホニル)アセテート(I-52G)を、I-7Eについて記載した手順と類似の手順に従って、I-52Fから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.39 (d, J = 9.5 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
エチル1-((1-メトキシシクロプロピル)スルホニル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-52H)を、I-48Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-52Gから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.49 (s, 2H), 1.41 (s, 2H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
(1-((1-メトキシシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メタノール(I-52I)を、I-50Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-52Hから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.03 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.85 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.38 - 1.26 (m, 4H), 1.23 - 1.14 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 2H).
(1-((1-メトキシシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-52)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-52Iから調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.54 (s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.48 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
中間体53
tert-ブチル(1-(アミノメチル)シクロプロピル)カルバメート
メチル1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-53A)。メチル1-アミノシクロプロパン-1-カルボキシレート塩酸塩(5g、43.0mmol、1.0当量)のジクロロメタン(50mL)中混合物に、TEA(18.8mL、130.0mmol、3.0当量)および(Boc)2O(14.2g、65.0mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、I-53Aを得た。LCMS (m/z): 216.2 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.61 - 3.50 (m, 6H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 11H), 1.29 (dd, J = 7.7, 4.5 Hz, 4H), 1.00 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 4H).
tert-ブチル(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)カルバメート(I-53B)を、I-50Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-53Aから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 (s, 1H), 4.57 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 0.61 (t, J = 3.1 Hz, 2H), 0.52 (d, J = 2.1 Hz, 2H).
(1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-53C)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-52Bから調製した。
tert-ブチル(1-(アジドメチル)シクロプロピル)カルバメート(I-53D)。I-53C(1g、3.7mmol、1.0当量)およびNaN3(0.74g、11.3mmol、3.0当量)をDMF(10mL)中で加え、反応混合物を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (s, 1H), 3.34 - 3.08 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.67 (s, 4H).
tert-ブチル(1-(アミノメチル)シクロプロピル)カルバメート(I-53)。I-53D(0.7g、3.3mmol、1.0当量)をメタノール(10mL)に溶解した。Pd/C(10%含水)(0.03g)を加え、反応混合物をH
2(気体)雰囲気下RTで18時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、表題生成物を得た。
中間体54
(1-((メチルスルホニル)メチル)シクロプロピル)
エチル1-(ヒドロキシメチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-54A)。ジエチルシクロプロパン-1,1-ジカルボキシレート(10g、42.9mmol、1.0当量)のTHF(220mL)中溶液に、LiAlH[OC(CH3)3]3(THF中1M)(100mL)を滴下添加した。反応混合物を66℃で12時間撹拌した。反応混合物を10%重亜硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題生成物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.66 (s, 1H), 1.28 (dt, J = 9.8, 5.8 Hz, 5H), 0.89 (q, J = 4.2 Hz, 2H).
エチル1-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-54B)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-54Aから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.46 - 1.40 (m, 5H), 1.07 (dd, J = 7.4, 4.5 Hz, 2H).
エチル1-((メチルチオ)メチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-54C)。I-54B(7.5g、34.0mmol、1.0当量)のDMF(160mL)中溶液に、CH3SNa(4.7g、68.0mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物をRTで24時間撹拌し、その後これを水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、I-54Cを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.36 - 1.30 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (q, J = 4.2 Hz, 2H).
エチル1-((メチルスルホニル)メチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-54D)を、I-8Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-54Cから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.54 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 1.31 - 1.23 (m, 5H).
(1-((メチルスルホニル)メチル)シクロプロピル)メタノール(I-54E)。I-54D(3.4g、16.5mmol、1.0当量)をTHF(34mL)に溶解し、LiBH4(THF中2M)(10mL、19.8mmol、1.2当量)を滴下添加し、反応混合物を66℃で4時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(55%EtOAc/ヘキサン)により精製して、I-54Eを得た。LCMS (m/z): 165.2 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.63 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 0.80 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 0.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H).
(1-((メチルスルホニル)メチル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-54F)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-54Eから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.22 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 0.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 0.78 (dd, J = 11.3, 4.0 Hz, 2H).
1-(アジドメチル)-1-((メチルスルホニル)メチル)シクロプロパン(I-54G)を、I-53Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-54Fから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 (s, 2H), 3.24 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 0.78 - 0.70 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H).
(1-((メチルスルホニル)メチル)シクロプロピル)メタンアミン(I-54)を、I-53について記載した手順と類似の手順に従って、I-54G(1.2g、6.3mmol、1.0当量)から調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (dt, J = 3.5, 1.7 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 30.3 Hz, 2H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.54 - 0.48 (m, 2H).
中間体55
エチル1-(アミノメチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート
エチル1-(アジドメチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-55A)を、I-53Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-54Bから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.20 - 4.02 (m, 1H), 3.68 - 3.35 (m, 1H), 1.31 - 1.09 (m, 3H), 1.06 - 0.89 (m, 1H).
エチル1-(アミノメチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-55)。I-55A(4.5g、26.6mmol、1.0当量)のメタノール(45mL)中溶液に、オートクレーブ中Pd/C(0.45g)を加えた。反応混合物をH
2(気体)圧(20bar)下RTで24時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、表題生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.10 - 3.96 (m, 2H), 2.67 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 3H), 1.02 - 0.94 (m, 2H), 0.86 - 0.78 (m, 2H).
中間体56
2-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)アセトニトリル(I-56A)。NaCN(1.9g、39.4mmol、2.0当量)を、I-14D(4.5g、19.7mmol、1.0当量)のDMSO(45mL)中溶液に加えた。反応混合物を60℃で3時間撹拌し、その後これを水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、I-56Aを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 (s, 2H), 2.51 (m, 3H), 1.40 - 1.33 (m, 2H), 1.16 - 1.09 (m, 2H).
エチル2-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)アセテート(I-56B)。I-56A(2.5g、15.7mmol、1.0当量)および濃H2SO4(2.5mL)を、密封管中エタノール(20mL)中で加えた。反応混合物を120℃で12時間撹拌した。追加の濃H2SO4(2.5mL)およびエタノール(5mL)を加え、反応混合物を120℃で12時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、I-56Bを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.91 (s, 2H), 1.34 (q, J = 4.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.12 - 1.07 (m, 2H).
2-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)エタン-1-オール(I-56C)を、I-51Bについて記載した手順と類似の手順に従って、I-56Bから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.59 - 3.50 (m, 2H), 3.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.01 - 1.98 (m, 2H), 1.18 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 3.1 Hz, 2H).
2-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)エチルメタンスルホネート(I-56D)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-56Cから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.39 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.06 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 2.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.26 - 1.23 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
1-(2-アジドエチル)-1-(メチルスルホニル)シクロプロパン(I-56E)を、I-53Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-56Dから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.60 - 3.49 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 2H), 1.26 - 1.19 (m, 2H), 1.06 - 0.98 (m, 2H).
2-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)エタン-1-アミン(I-56)を、I-53について記載した手順と類似の手順に従って、I-56Eから調製した。LCMS (m/z): 164.1 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 3.34 (ddd, J = 51.0, 25.2, 8.4 Hz, 2H), 3.02 - 2.94 (m, 3H), 2.73 - 2.61 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 2H), 1.21 - 1.13 (m, 2H), 0.95 (td, J = 5.5, 1.2 Hz, 2H).
中間体57
2-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド
メチル1-((3-クロロプロピル)スルホンアミド)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-57A)を、I-18Bについて記載した手順と類似の手順に従って、メチル1-アミノシクロプロパン-1-カルボキシレート臭化水素酸塩および3-クロロプロパン-1-スルホニルクロリドから調製した。LCMS (m/z): 256.3 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 3.75 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.21 - 3.15 (m, 2H), 2.14 (dt, J = 9.7, 6.7 Hz, 2H), 1.38 (p, J = 5.5 Hz, 2H), 1.27 (dd, J = 7.9, 4.7 Hz, 2H).
メチル1-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(I-57B)を、I-18Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-57Aから調製した。LCMS (m/z): 220.2 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (d, J = 8.4 Hz, 3H), 3.47 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.32 (d, J = 2.9 Hz, 2H).
2-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(I-57C)を、I-2Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-57Bから調製した。LCMS (m/z): 192.3 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.72 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 2H), 0.88 (dd, J = 6.7, 4.5 Hz, 2H), 0.71 (dd, J = 6.8, 4.5 Hz, 2H).
(1-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-57D)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、I-57Cから調製した。LCMS (m/z): 287.3 [M+18]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.45 (dt, J = 18.6, 6.7 Hz, 4H), 3.20 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 2H), 1.13 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H), 0.93 (dd, J = 7.2, 5.0 Hz, 2H).
2-(1-(アジドメチル)シクロプロピル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(I-57E)を、I-53Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-57Dから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.52 (s, 1H), 3.42 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 1.06 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 0.80 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H).
2-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド(I-57)を、I-53について記載した手順と類似の手順に従って、I-57Eから調製した。LCMS (m/z): 191.2 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.37 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 2H), 3.15 (dd, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H), 2.83 - 2.65 (m, 2H), 2.17 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 2H), 1.68 (s, 2H), 0.86 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 0.70 (d, J = 4.4 Hz, 2H).
中間体58
1-(アミノメチル)シクロプロピルジメチルカルバメート
1-((ジベンジルアミノ)メチル)シクロプロパン-1-オール(I-58A)。エチルジベンジルグリシネート(1g、3.5mmol、1.0当量)をジエチルエーテル(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。Ti(OiPr)4(0.25g、0.88mmol、0.25当量)およびEtMgBr(ジエチルエーテル中3.0M)(4.7mL、14.1mmol、4.0当量)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)により精製して、I-58Aを得た。LCMS (m/z): 268.3 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.32 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 5.06 (s, 1H), 3.64 (d, J = 20.7 Hz, 4H), 2.53 (s, 2H), 0.57 - 0.54 (m, 2H), 0.33 (dd, J = 6.7, 4.6 Hz, 2H).
1-((ジベンジルアミノ)メチル)シクロプロピルジメチルカルバメート(I-58B)。I-58A(5g、18.7mmol、1.0当量)をTHF(50mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(鉱物油中60%懸濁液、0.93g、24.3mmol、1.3当量)およびジメチルカルバミン酸クロリド(3g、28.1mmol、1.5当量)を加え、反応混合物をRTで5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10%EtOAc/ヘキサン)により精製して、I-58Bを得た。生成物をさらには精製せずに使用した。LCMS (m/z): 339.4 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 - 7.25 (m, 10H), 3.64 (d, J = 15.8 Hz, 4H), 2.83 (d, J = 28.9 Hz, 6H), 2.71 (d, J = 22.3 Hz, 2H), 0.81 - 0.74 (m, 2H), 0.63 (dd, J = 7.6, 5.7 Hz, 2H).
1-(アミノメチル)シクロプロピルジメチルカルバメート(I-58)。I-58B(0.9g、3.78mmol、1.0当量)をメタノール(10mL)に溶解し、Pd(OH)
2(0.1g)を加え、反応混合物をH
2(気体)雰囲気下RTで24時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を濃縮して、I-58を得た。LCMS (m/z): 159.1 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (s, 1H), 2.78 (s, 3H), 0.76 - 0.67 (m, 2H).
中間体59
(1-メトキシシクロプロピル)メタンアミン
N,N-ジベンジル-1-(1-メトキシシクロプロピル)メタンアミン(I-59A)。I-58A(2g、7.5mmol、1.0当量)をTHF(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。NaH(鉱物油中60%懸濁液、0.34g、8.98mmol、1.2当量)およびヨードメタン(1.6g、11.2mmol、1.5当量)を加え、反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(3%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 282.2 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (ddd, J = 37.8, 14.1, 7.0 Hz, 10H), 3.63 (s, 4H), 3.13 (s, 3H), 2.56 (s, 2H), 0.68 (s, 2H), 0.39 (q, J = 5.1 Hz, 2H).
(1-メトキシシクロプロピル)メタンアミン(I-59)を、I-58について記載した手順と類似の手順に従って、I-59Aから調製した。LCMS (m/z): 102.0 [M+H].
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.56 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.97 (s, 2H), 0.79 (dd, J = 7.0, 5.2 Hz, 2H), 0.65 (dd, J = 7.2, 5.1 Hz, 2H).
中間体60
N-(2-アミノエチル)-N-メチルメタンスルホンアミド
tert-ブチル(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)カルバメート(I-60A)。0℃に冷却したtert-ブチル(2-(メチルアミノ)エチル)カルバメート(0.9mL、4.95mmol)のDCM(25mL)中溶液に、DIEA(2.59mL、14.84mmol)を、続いてMsCl(0.424mL、5.44mmol)を加えた。得られた混合物をRTに加温し、終夜撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、2M HCl(5回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。表題化合物を黄褐色固体として単離した。LCMS (m/z): 197.1 [M-tBu+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.37 (s, 9 H) 2.76 (s, 3 H) 2.85 (s, 3 H) 3.08 (d, J=2.35 Hz, 4 H) 6.89 (br. s., 1 H).
N-(2-アミノエチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(I-60)。I-60A(1.17g、4.64mmol)のジオキサン(4mL)中溶液に、ジオキサン中4M HCl(6mL、24.00mmol)を加えた。得られた溶液をRTで撹拌した。反応が完結した時点で、混合物を減圧下で濃縮した。表題化合物を黄褐色固体として単離した。LCMS (m/z): 153.1.
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ ppm 2.91 (s, 6 H) 3.14 (t, J=5.67 Hz, 2 H) 3.39 - 3.44 (m, 2 H).
中間体61
N-(4-シアノベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
N-(4-シアノベンジル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(I-61A)。6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸(10g、65.4mmol、1.0当量)のTHF(250mL)中溶液に、N-メチルモルホリン(19.8g、196.1mmol、3.0当量)、EDC・HCl(15g、78.4mmol、1.2当量)、HOBT(10.6g、78.4mmol、1.2当量)および4-(アミノメチル)ベンゾニトリル塩酸塩(16.6g、98.0mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、得られた固体を濾過により単離した。濾過ケーキを水およびヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 268.5 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (s, 1H), 10.20 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
N-(4-シアノベンジル)-6-ホルミル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(I-61B)を、I-47Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-61Aから調製した。LCMS(m/z):282.1[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
5-((4-シアノベンジル)カルバモイル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボン酸(I-61C)を、I-47Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-61Bから調製した。LCMS(m/z):297.9[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.42 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 6.1 Hz, 2H).
N-(4-シアノベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロピリド[2,1-c][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド(I-61)。I-61C(3.8g、12.8mmol、1.0当量)および1,2-ジブロモエタン(4.8g、25.6mmol、2.0当量)をDMF(80mL)に溶解した。TEA(3.9g、38.4mmol、3.0当量)を加え、反応混合物を80℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、I-61を得た。LCMS(m/z):324.4[M+H]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 2H), 4.64 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 2H).
中間体62
2-(シクロプロピルスルホニル)エタン-1-アミン塩酸塩
シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム(I-62A)。Na2SO3(22.6g、178.0mmol、1.0当量)を水(250mL)中に加え、RTで10分間撹拌した。Na2CO3(37.7g、356.0mmol、2.0当量)を加え、反応混合物を60℃で10分間撹拌した。シクロプロパンスルホニルクロリド(25g、178.0mmol、1.0当量)を滴下添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をエタノール(250mL)に溶解し、RTで20分間撹拌した。固体を濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.64 - 1.50 (m, 1H), 0.69 - 0.32 (m, 4H).
2-(シクロプロピルスルホニル)アセトニトリル(I-62B)を、I-49Eについて記載した手順と類似の手順に従って、I-62Aから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 - 3.92 (m, 2H), 2.73 (tt, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 1.53 - 1.36 (m, 2H), 1.35 - 1.19 (m, 2H).
tert-ブチル(2-(シクロプロピルスルホニル)エチル)カルバメート(I-62C)。I-62B(5g、34.4mmol、1.0当量)をメタノール(50mL)中に加え、0℃に冷却した。NiCl2・6H2O(0.82g、3.44mmol、0.1当量)を加え、反応混合物を0℃で5分間撹拌した。NaBH4(5.2g、138.0mmol、4.0当量)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物をセライトのベッドに通して濾過し、濾液を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、I-62Cを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.04 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 7.9, 5.8 Hz, 2H), 2.75 (dd, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 9H), 0.99 (dd, J = 6.0, 1.8 Hz, 4H).
2-(シクロプロピルスルホニル)エタン-1-アミン塩酸塩(I-62)を、I-49について記載した手順と類似の手順に従って、I-62Cから調製した。LCMS (m/z): 150.1 [M+H, free amine]
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 2H), 3.60 - 3.41 (m, 2H), 3.31 - 3.04 (m, 2H), 2.91 (ddd, J = 12.6, 7.8, 4.8 Hz, 1H), 1.18 - 0.90 (m, 4H).
中間体63
N-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-N-メチルメタンスルホンアミド
(1-(N-メチルメチルスルホンアミド)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(I-63A)を、I-2について記載した手順と類似の手順に従って、N-(1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)-N-メチルメタンスルホンアミドから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.26 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.99 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 2.88 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 6.2 Hz, 2H).
N-(1-(アジドメチル)シクロプロピル)-N-メチルメタンスルホンアミド(I-63B)を、I-53Dについて記載した手順と類似の手順に従って、I-63Aから調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.46 (s, 2H), 2.95 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 3H), 1.03 (q, J = 5.3 Hz, 2H), 0.86 (q, J = 5.3 Hz, 2H).
N-(1-(アミノメチル)シクロプロピル)-N-メチルメタンスルホンアミド(I-63)を、I-53について記載した手順と類似の手順に従って、I-63Bから調製した。LCMS (m/z): 179.2 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.00 - 2.94 (m, 3H), 2.86 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 1.68 - 1.27 (m, 2H), 0.85 - 0.78 (m, 2H), 0.78 - 0.71 (m, 2H).
式(I)の化合物の調製
(実施例1)
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-1A)。I-1(5g、18.92mmol)のDMF(140mL)中溶液を0℃に冷却した。冷却溶液にNaH(鉱物油中60%懸濁液、1.135g、28.4mmol)を加えた。発泡が止むまで得られた混合物を0℃で撹拌した。塩基性混合物に、DMF(40mL)中のI-2(6.26g、24.60mmol)を加えた。得られた混合物をRTに加温した。72時間後、NaH(鉱物油中60%懸濁液、0.378g、9.46mmol)を加えた。2時間後、反応物をH2Oで希釈した。反応物をRTで1時間撹拌した。得られた沈殿物を真空濾過により単離して、Ex-1Aのナトリウム塩を薄黄褐色泡状物として得た。濾液をEtOAcで洗浄した。水性層を2M HClでpH1に調節した。酸性水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮して、Ex-1Aの第2のクロップを暗黄褐色固体として得た。LCMS m/z:367(M+1)。
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-1)。Ex-1A(2.26g、6.17mmol)のDCM(60mL)中スラリー液に、塩化オキサリル(0.594mL、6.79mmol)を、続いて1滴のDMFを加えた。反応は直ちに気体を放出し、均一になった。反応混合物をRTで約1時間撹拌し、その後これを減圧下で濃縮した。残渣をDCM(60mL)に溶解し、4-(アミノメチル)ベンゾニトリルHCl(1.248g、7.40mmol)を加えた。スラリー液にDIEA(2.155mL、12.34mmol)を加えた。得られた混合物をRTで約1時間撹拌した。反応物をDCMで希釈し、2M HClおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。黄色泡状物をDCMに溶解し、SiO2(ヘプタンからアセトン)上で精製して、生成物を得た。固体が溶解するまでおよそ30~45分、2Lの三角フラスコ中EtOH(890mL)中で還流状態にて加熱することにより、残渣を再結晶化した。溶液を72時間かけてRTにゆっくり冷却した。得られた結晶性固体を真空濾過により単離した。濾過ケーキをヘプタンで濯ぎ、固体を高真空下で終夜乾燥した。Ex-1を融点=186℃であるわずかに黄色の針状物として単離した。図1は、本反応からの生成物(NX-7)のXRPDと、2種の結晶型がエタノール中で共にスラリー化している場合に優勢な第2の多形(NX-12)のXRPDとの比較を示す。NX-12はより安定な多形であると思われる。
下記表中の他の化合物を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
(実施例4)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-((4-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ブタン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-4A)を、Ex-1Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-3から調製した。Ex-4Aをオレンジ色油状物として単離した。LCMS m/z:513(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-4)。Ex-4A(0.2g、0.390mmol)のDCM(3mL)中溶液に、DIEA(0.136mL、0.780mmol)およびT3P(登録商標)(EtOAc中50%、0.255mL、0.429mmol)を加えた。得られた混合物を約10分間撹拌し、その後p-クロロベンジルアミン(0.057mL、0.468mmol)を加えた。反応混合物をRTで1時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、2M HClおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮した。残渣をDCM(3mL)に溶解し、ジオキサン中4M HCl(1.5mL、6.00mmol)で処理した。30分後、反応混合物をDCMで希釈し、H2Oで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をSFCを使用して精製した。Ex-4を灰白色固体として単離した。
下記表中の化合物5を、Ex-4について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
(R)および(S)N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-6、Ex-7)。Ex-4をキラルSFC(ADカラム、5mL/分 CO2/EtOH=70/30)による分離に供して、エナンチオマーの表題化合物を得た。
(R)および(S)N-(4-シアノベンジル)-2-((1-((4-ヒドロキシブタン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-8、Ex-9)。Ex-5をキラルHPLC(ADHカラム、1mL/分 ヘプタン/IPA=50/50)による分離に供して、エナンチオマーの表題化合物を得た。
Ex-6、Ex-7、Ex-8およびEx-9に関する立体化学の割当は任意である。
(実施例10)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-((1-((ベンジルオキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-10A)を、Ex-1Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-4から調製した。Ex-10Aを黄色固体として単離した。LCMS m/z:487(M+1)。
2-((1-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-10B)。Ex-10A(0.528g、1.085mmol)をEtOHに溶解し、1滴のH2SO4で処理した。得られた溶液を還流状態で撹拌した。酸の転換が完結した時点で、反応物を減圧下で濃縮した。残渣をAcOHに溶解し、Pd/C(0.06g、0.056mmol)で処理した。雰囲気をH2で交換し、反応混合物を約2時間撹拌した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをEtOHで濯いだ。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をEtOHに溶解し、pHが塩基性になるまで2M NaOHで処理した。エステルが消費された時点で、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をH2Oに溶解し、EtOAcで洗浄した。水性層を2M HClでpH1に調節した。酸性水性層をDCMで抽出した。合わせたDCM抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。Ex-10Bを黄色固体として単離した。LCMS m/z:397(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-10)。Ex-10B(0.1g、0.252mmol)、DIEA(0.088mL、0.505mmol)およびp-クロロベンジルアミン(0.031mL、0.252mmol)のDCM(1mL)中溶液に、T3P(登録商標)(EtOAc中50%、0.083mL、0.277mmol)を加えた。得られた混合物をRTで撹拌した。出発材料が完全に転換した時点で、反応混合物をDCMで希釈し、2M HClおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をHPLC(20~60%(0.1%TFA/H2O)/(0.1%TFA/MeCN))により精製した。きれいなフラクションをEtOAcで抽出し、EtOAc抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2(0~100%アセトン/ヘプタン)上で精製して、Ex-10を白色固体として得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-10について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
下記表中の化合物を、Ex-10について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-5またはI-6のいずれかから調製した。
(実施例16/17)
2-((1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-16A)を、Ex-1Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-7から調製した。Ex-16Aを茶褐色油状物として単離した。LCMS m/z:482(M+1)。
tert-ブチル3-((1-((7-((4-シアノ-3-フルオロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2(6H)-イル)メチル)シクロプロピル)スルホニル)アゼチジン-1-カルボキシレート(Ex-16B)を、Ex-10について記載した手順と類似の手順に従って、EX-16Aから調製した。Ex-16Bを黄色油状物として単離した。MS m/z:614(M+1)。
2-((1-(アゼチジン-3-イルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-16)。Ex-16B(0.163g、0.266mmol)のDCM(5.0mL)中溶液に、TFA(1mL)を加えた。得られた混合物をRTで撹拌した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。水性層をDCMで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をSFC(PPUカラム、CO2/MeOH80mL/分)により精製した。Ex-16を灰白色固体として単離した。
N-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-2-((1-((1-メチルアゼチジン-3-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-17)。Ex-16(0.068g、0.132mmol)のDCE(1mL)中溶液に、ホルムアルデヒド(0.015mL、0.199mmol)を、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.042g、0.199mmol)を加えた。得られた混合物をRTで終夜撹拌した。出発材料が完全に消費されるまで、追加のホルムアルデヒド(0.015mL、0.199mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.042g、0.199mmol)を加えた。反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をHPLC(SunFireカラム、H2O/ACN 0.1%TFA)により精製した。Ex-17を白色固体として単離した。
下記表中の他の化合物を、Ex-16およびEx-17について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
下記表中の化合物を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-8から調製した。
下記表中の化合物を、Ex-4について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-9から調製した。
下記表中の化合物を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-10から調製した。
下記表中の化合物を、Ex-10について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-11から調製した。
下記表中の化合物を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-12から調製した。
下記表中の化合物を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-13から調製した。
下記表中の化合物を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-14から調製した。
下記表中の化合物を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-15から調製した。
(実施例50-1)
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-2-イル)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-2-イル)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-50-1)を、EDCアミドカップリングを酸クロリドの代わりに使用した以外は、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-16から調製した。DMF(1mL)中の酸(0.088g、0.248mmol)に、EDC・HCl(0.057g、0.298mmol)およびHOBt(0.046g、0.298mmol)を加えた。得られた溶液をRTで約30分間撹拌し、その後p-クロロベンジルアミン(0.091mL、0.745mmol)を加えた。約2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、2M HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をHPLC H
2O/ACN中0.1%TFAにより精製して、表題化合物を灰白色固体として単離した。
(実施例50-2)
2-((1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-50-2A)。I-1(0.1g、0.378mmol)のDMF(2mL)中溶液に、NaH(鉱物油中60%懸濁液、0.023g、0.568mmol)を加えた。塩基性反応混合物に、DMF(2mL)中のI-46(0.196g、0.492mmol)を加えた。得られた反応混合物をRTで撹拌した。反応が完結した時点で、これをEtOAcおよびH2Oで希釈した。相を分離し、水性層をEtOAc(2回)で抽出した。水性層をAcOHで酸性化し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。表題化合物をオレンジ色固体として単離した。MS m/z:511、(M+1)。
2-((1-((1-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-50-2B)。Ex-50-2A(0.135g、0.264mmol)のDCM(1mL)中溶液に、DIEA(0.092mL、0.529mmol)およびT3P(登録商標)(EtOAc中50%、0.205mL、0.344mmol)を加えた。得られた混合物をRTで10分間撹拌した。反応混合物に(6-クロロピリジン-3-イル)メタンアミン(0.057g、0.397mmol)を加えた。出発材料が完全に消費された時点で、反応混合物をDCMで希釈し、2M HCl、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮した。表題化合物をオレンジ色油状物として単離した。MS m/z:635、(M+1)。
N-((6-クロロピリジン-3-イル)メチル)-2-((1-((1-ヒドロキシメチル)シクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-50-2)。Ex-50-2B(0.126g、0.198mmol)のDCM中スラリー液に、TFA(1mL)を加えた。反応混合物をRTで終夜撹拌し、その後これを減圧下で濃縮した。残渣をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をRP HPLC上で精製した。Ex-50-2を白色固体として単離した。
(実施例51)
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N2-(2-(メチルチオ)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-51A)。I-17(0.225g、0.676mmol)を入れたマイクロ波バイアルに、ACN(0.5mL)および2-(メチルチオ)エタンアミン(0.252mL、2.70mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で30分間マイクロ波加熱した。反応混合物をDCMおよび2M HClで希釈した。相を分離し、有機層を2M HCl(3回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。Ex-51Aを黄色泡状物として単離した。LCMS m/z:424(M+1)。
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-(2-(メチルチオ)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-51B)。Ex-51A(0.25g、0.590mmol)のDCM(6mL)中溶液に、NEt3(0.247mL、1.769mmol)およびMsCl(0.069mL、0.885mmol)を加えた。出発材料がアルキルクロリドに完全に転換した時点で、反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(3回)および2M HCl(2回)で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮した。黄色油状物をSiO2(0~100%EtOAc/ヘプタン)上で精製して、Ex-51Bを黄色残渣として得た。LCMS m/z: 442 (M+1), 444 (M+3). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 2.73 - 2.78 (m, 2 H) 3.62 - 3.68 (m, 2 H) 3.88 (t, J=6.26 Hz, 2 H) 4.55 - 4.62 (m, 4 H) 6.57 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 7.26 - 7.32 (m, 4 H) 8.53 (d, J=7.43 Hz, 1 H) 9.98 (t, J=5.48 Hz, 1 H).
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-51)。Ex-51B(0.153g、0.346mmol)のTHF(4mL)中溶液に、NaH(鉱物油中60%懸濁液、0.021g、0.519mmol)を加えた。得られた混合物をRTで終夜撹拌し、その後これを氷水およびEtOAcで希釈した。相を分離し、水性層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層をDCM(4mL)に溶解し、mCPBA(0.155g、0.692mmol)で処理した。反応が完結した時点で、混合物をDCMおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。相を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム(5回)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。黄色残渣をSiO2(0~100%(5%MeOH/EtOAc)/ヘプタン)上で精製して、Ex-51を薄黄色固体として得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-51について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
(実施例54)
tert-ブチル(2-(7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2(6H)-イル)エチル)(メチル)カルバメート
tert-ブチル(2-(5-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバメート(Ex-54A)を、Ex-51Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-17およびN-Boc-N-メチルエチレンジアミンから調製した。LCMS m/z:507(M+1)。
tert-ブチル(2-(5-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1-(2-クロロエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバメート(Ex-54B)を、Ex-51Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-54Aから調製した。LCMS m/z:525(M+1)、527(M+3)。
tert-ブチル(2-(7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2(6H)-イル)エチル)(メチル)カルバメート(Ex-54):Ex-54B(0.106g、0.202mmol)のTHF(2.5mL)中溶液に、NaH(鉱物油中60%懸濁液、0.012g、0.303mmol)を加えた。反応混合物をRTで終夜撹拌し、その後これをH2Oでクエンチした。水性混合物をCHCl3(3回)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をSiO2(0~100%(5%MeOH/EtOAc)/ヘプタン)上で精製して、Ex-54を薄黄色固体として得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-54について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
(実施例58)
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(メチルアミノ)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-58A):Ex-54(0.19g、0.389mmol)を入れたフラスコに、ジオキサン中4M HCl(3mL、12.00mmol)を加えた。得られた混合物をRTで終夜撹拌し、その後これを減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc/ヘプタンで共蒸発し、得られた固体を真空乾固した。Ex-58A塩酸塩を黄色固体として単離した。LCMS m/z:389(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-58):Ex-58A(0.035g、0.082mmol)およびNEt3(0.029mL、0.206mmol)のDCM(1.5mL)中溶液に、MsCl(7.05μL、0.091mmol)を加えた。得られた混合物をRTで終夜撹拌し、その後これをDCMおよび2M HClで希釈した。相を分離し、有機層を2M HCl(3回)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。Ex-58を黄褐色固体として単離した。
下記表中の他の化合物を、Ex-58について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
(実施例62)
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
tert-ブチル(2-(5-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド)エチル)カルバメート(Ex-62A)を、Ex-51Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-17およびN-Boc-エチレンジアミンから調製した。LCMS m/z:493(M+1)。
tert-ブチル(2-(5-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1-(2-クロロエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド)エチル)カルバメート(Ex-62B)を、Ex-51Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-62Aから調製した。LCMS m/z:511(M+1)、513(M+3)。
tert-ブチル(2-(7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2(6H)-イル)エチル)カルバメート(Ex-62C)を、Ex-54について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-62Bから調製した。LCMS m/z:475(M+1)。
2-(2-アミノエチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-62D)を、Ex-58Aについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-62Cから調製した。LCMS m/z:375(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(メチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-62):Ex-62D(0.02g、0.053mmol)およびNEt3(0.019mL、0.133mmol)のDCM(0.5mL)中溶液に、MsCl(4.16μL、0.053mmol)を加えた。得られた混合物をRTで撹拌した。Ex-62Dが消費された時点で、反応混合物をDCMで希釈し、2M HCl(2回)で洗浄した。有機層をSiO2(0~100%(5%MeOH/EtOAc)/ヘプタン)上で精製して、Ex-62を灰白色固体として得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-62について記載した手順と類似の手順に従って、I-17およびN-Boc-N-メチルエチレンジアミン、(S)-2-(アミノメチル)-1-Boc-ピロリジンまたは(R)-2-(アミノメチル)-1-Boc-ピロリジンのいずれかから調製した。
(実施例64)
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N5-(4-クロロベンジル)-N2-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-64E):I-17(0.15g、0.451mmol)およびI-18D(0.362g、1.803mmol)のACN(1mL)中混合物に、DIEA(0.394mL、2.254mmol)を加えた。得られた混合物を90℃で撹拌した。出発材料が消費された時点で、反応混合物をRTに冷却し、CHCl3で希釈し、2M HClおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。Ex-64Eを暗オレンジ色残渣として単離した。LCMS m/z:497(M+1)。
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-64F)を、Ex-51Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-64Eから調製した。LCMS m/z:515(M+1)、517(M+3)。
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-64):Ex-64F(0.081g、0.157mmol)のTHF(10mL)中溶液に、NaH(鉱物油中60%懸濁液、9.43mg、0.236mmol)を加えた。得られた混合物をRTで1時間撹拌し、その後反応物をH2Oでクエンチした。水性層をEtOAcで抽出した。有機抽出物を2M HClおよび飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機層を減圧下で濃縮した。残渣を熱EtOHから再結晶化した。Ex-64を真空濾過により黄色針状物として集めた。
下記表中の他の化合物を、Ex-64について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
(実施例67-1)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(メチルスルフィニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N2-((1-(メチルチオ)シクロプロピル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-67A)を、Ex-51Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-17および(1-(メチルチオ)シクロプロピル)メタンアミンから調製した。MS m/z432.3(M-H2O+1)。
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-((1-(メチルチオ)シクロプロピル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-67B)。MsCl(0.101mL、1.300mmol)を、RTでEx-67A(531.7mg、1.182mmol)およびNEt3(0.247mL、1.773mmol)のDCM(11.8mL)中撹拌溶液に加えた。混合物をRTで終夜撹拌した。反応混合物をイオン交換水とDCMとの間で分配し、水性層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2(0~100%EtOAc/ヘプタン)上で精製して、Ex-67Bを得た。MS m/z468.3(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(メチルチオ)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-67C)を、Ex-64について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-67Bから調製した。表題化合物をオレンジ色固体として得た。MS m/z432.2(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(メチルスルフィニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-67-1)。オキソン(400mg、0.650mmol)を、RTでEx-67C(511mg、1.182mmol)のメタノール(44mL)およびDCM(3.6mL)中撹拌溶液に加えた。スルホキシドへの転換は、1時間後に完結していると決定され、反応混合物をフリットに通して真空濾過した。濾液を濃縮し、得られた固体をイオン交換水とDCMとの間で分配した。水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、黄色泡状物を得た。材料をSFCにより精製して、Ex-67-1を淡黄色固体として得た。
(R)および(S)-N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(メチルスルフィニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-67-2、Ex-67-3)。Ex-67-1をキラルSFCによる分離に供して、表題のエナンチオマーのスルホキシドを得た。特性評価データは下記表にあり、立体化学の割当は任意である。
(実施例68)
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-(メチルスルフィニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
下記表中の化合物を、Ex-67について記載した手順と類似の手順に従って、I-61および(1-(メチルチオ)シクロプロピル)メタンアミンから調製した。
(実施例69)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N2-((1-(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-69A)を、Ex-64Eについて記載した手順と類似の手順に従って、I-17および(1-(メトキシメチル)シクロプロピル)メタンアミニウムクロリドから調製した。Ex-69Aを暗茶褐色残渣として単離した。MS m/z448.3(M+1)。
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-((1-(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-69B)を、Ex-67Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-69Aから調製した。MS m/z466.2(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(メトキシメチル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-69)。水素化ナトリウム(鉱物油中60%懸濁液、7.23mg、0.181mmol)を、RTでEx-69B(56.2mg、0.121mmol)のTHF(1.5mL)中撹拌溶液に加えると、直ぐに気体が発生した。1時間後、2回目の水素化ナトリウム(鉱物油中60%懸濁液、7.23mg、0.181mmol)を加えた。5分後、反応混合物を水で希釈し、この時に生成物が析出してきた。懸濁液をRTで30分間撹拌し、沈殿物を真空濾過により集めた。固体を真空下で終夜乾燥して、Ex-69を淡オレンジ色固体として得た。
(実施例70)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N5-(4-クロロベンジル)-N2-((1-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)シクロプロピル)メチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-70A)。ラクタムI-17(100mg、0.301mmol)、I-57(229mg、1.202mmol)およびMeCN(1.2mL)をマイクロ波バイアル中で合わせ、マイクロ波中30分間マイクロ波中100℃、140℃および150℃で順次撹拌した。NEt3(50μL、0.359mmol)を加え、反応混合物をマイクロ波中100℃でさらに30分間撹拌し、次いで90℃で終夜通常の加熱を行いながら撹拌した。反応物をRTに冷却し、水およびDCMで希釈した。混合物をDCM(3回)で抽出し、合わせた有機層を1N HClで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2(0~100%(10%MeOH/EtOAc)/ヘプタン)上で精製して、Ex-70Aを得た。MS m/z523.3(M+1)。
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-((1-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)シクロプロピル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-70B)を、Ex-67Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-70Aから調製した。MS m/z541.2(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-70)を、Ex-69について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-70Bから調製した。表題化合物を白色固体として得た。
(実施例71)
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-71)
N5-(4-クロロベンジル)-N2-(2-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-71A)。ラクタムI-17(200mg、0.601mmol)、I-32(366mg、2.404mmol)およびアセトニトリル(1.0mL)をマイクロ波バイアル中で合わせた。バイアルを密封し、混合物をマイクロ波中100℃で60分間撹拌した。2回目のI-32(80mg、0.526mmol)を加え、混合物をマイクロ波中120℃で30分間撹拌した。反応混合物をイオン交換水とDCMとの間で分配した。水性層をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層を1N HCl(2回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、Ex-71Aを茶褐色油状物として得た。MS m/z485.1(M+1)。
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-(2-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-71B)を、Ex-67Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-71Aから調製した。MS m/z503.1(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(N,N-ジメチルスルファモイル)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-71)を、Ex-64について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-71Bから調製した。
(実施例72)
2-((1-(N-アセチルスルファモイル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N2-((1-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)シクロプロピル)メチル)-N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-72A)。マイクロ波バイアルに、I-17(800mg、2.404mmol)、MeCN(4.8mL)およびI-30(1.98g、9.62mmol)を入れた。バイアルを密封し、反応物をマイクロ波照射下100℃で60分間および140℃で30分間撹拌した。バイアルを油浴に移し、100℃で終夜撹拌した。反応混合物をDCMと1N HClとの間で分配した。有機層を1N HClで再度洗浄し、次いで合わせた水性相をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮してEx-72Aを得、これをさらには精製せずに使用した。MS m/z539.2(M+1)。
N2-((1-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)シクロプロピル)メチル)-N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-72B)。Ex-72A(1.3g、2.4mmol)のDCM(24mL)中溶液に、NEt3(669μL、4.80mmol)およびMsCl(243μL、3.12mmol)を加えた。4日後、反応混合物をDCMとイオン交換水との間で分配した。水性層をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2(0~100%(10%MeOH/EtOAc)/ヘプタン)上で精製して、茶褐色固体を得た。不溶性白色沈殿物を含む、抽出からの水性層を部分的に濃縮して、いかなる有機溶媒も除去した。次いで固体を真空濾過により集めた。固体をフラスコに移し、ベンゼン(3回)で共沸乾燥した。2クロップの生成物を合わせてEx-72Bを得、さらには精製せずに使用した。MS m/z557.3(M+1)。
2-((1-(N-(tert-ブチル)スルファモイル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-72-1)を、Ex-64について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-72Bから調製した。
N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2-((1-スルファモイルシクロプロピル)メチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-72-2)。TFA(2.3mL)を、RTでEx-72-1(480mg、0.921mmol)およびアニソール(1.0mL、9.21mmol)のDCM(2.3mL)中撹拌溶液に加えた。16時間後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。相を分離し、水性相をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3水溶液(2回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をMeOHで摩砕し、得られた固体を真空濾過により集めた。固体をMeCN中で懸濁させ、濾過し、高真空下で乾燥して、Ex-72-2を灰白色粉体として得た。
2-((1-(N-アセチルスルファモイル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-72-3)。Ex-72-2(212.7mg、0.457mmol)のDCM(4.7mL)およびDMF(0.95mL)中溶液に、DMAP(13.97mg、0.114mmol)、EDC(96mg、0.503mmol)およびAcOH(28.8μL、0.503mmol)をこの順で加えた。1時間撹拌した後、各試薬をさらに加えた:DMAP(4.47mg、0.037mmol)、EDC(26.3mg、0.137mmol)、AcOH(7.86μL、0.137mmol)。30分後、反応混合物をDCMおよび0.5N HClで希釈した。層を分離し、水性相をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をMeCNから摩砕し、得られた固体を真空濾過により集めた。固体を最少量のMeCN中で懸濁させ、濾過し、高真空下で乾燥して、Ex-72-3を灰白色固体として得た。
(実施例73)
以下の実施例を、実施例72に記載した手順と同様の手順に従って、I-61およびI-30から調製した。
(実施例74)
以下の実施例を、実施例72に記載した手順と同様の手順に従って、I-17およびI-31から調製した。
(実施例75)
以下の実施例を、実施例72に記載した手順と同様の手順に従って、I-61およびI-31から調製した。
(実施例76)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-76A)。水素化ナトリウム(鉱物油中60%懸濁液、131mg、3.26mmol)を、N2下および0℃でI-1(575mg、2.176mmol)のDMF(18mL)中溶液に加えた。15分後、I-21(711mg、2.61mmol)のDMF(2.5mL)中溶液を加えた。混合物をRTに徐々に加温し、終夜撹拌した。2回目の水素化ナトリウム(鉱物油中60%懸濁液、55mg、1.375mmol)を加えると、エステル加水分解した。LiOH(150mg、6.26mmol)をH2O(2mL)と共に反応混合物に加えた。加水分解が完結していることが決定した際、反応混合物をDCMと水との間で分配した。水性相をDCMでさらに2回洗浄した。合わせた有機層を1N NaOHで抽出した。次いで合わせた水性層を2N HClでpH2に酸性化し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮してEx-76Aを得、これをさらには精製せずに使用した。MS m/z385.2(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-76)。T3P(登録商標)(EtOAc中50%、395μL、0.663mmol)を、Ex-76A(170mg、0.442mmol)のDCM(4.4mL)中溶液に加え、続いてNEt
3(185μL、1.327mmol)を加えた。5分後、(4-クロロフェニル)メタンアミン(64.6μL、0.531mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応物を0.5N HClおよびDCMで希釈した。相を分離し、水性相をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をSFCにより精製して、Ex-76を白色粉体として得た。
(実施例77-1)
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-77-1)。T3P(登録商標)(EtOAc中50%、395μL、0.663mmol)を、Ex-76A(170mg、0.442mmol)のDCM(4.4mL)中溶液に加え、続いてNEt3(185μL、1.327mmol)を加えた。5分後、(4-シアノフェニル)メタンアミニウムクロリド(89mg、0.531mmol)を加えた。反応物を終夜撹拌し、その後これを0.5N HClおよびDCMで希釈した。相を分離し、水性相をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をSFCにより精製して、Ex-77-1を白色粉体として得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-77-1について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
(実施例78)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(シクロブチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-78)
2-((1-(シクロブチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-78A)を、Ex-1Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-22から調製した。Ex-78Aをオレンジ色がかった茶褐色固体として単離した。MS m/z381.3(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(シクロブチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-78)を、Ex-76について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-78Aから調製した。
下記表中の他の化合物を、Ex-76またはEx-77-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-78Aから調製した。
(実施例80-2)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((1-メチルピロリジン-3-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-80A)を、Ex-1Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-23から調製した。MS m/z496.3(M+1)。
tert-ブチル3-((1-((7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2(6H)-イル)メチル)シクロプロピル)スルホニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(Ex-80B)を、Ex-76について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-80Aから調製した。MS m/z619.4(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2-((1-(ピロリジン-3-イルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-80-1)を、Ex-16について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-80Bから調製した。Ex-80-1を淡黄色粉体として。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((1-メチルピロリジン-3-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-80-2)。Ex-80-1(136.7mg、0.263mmol)のDCM(2.6mL)中溶液に、RTでホルムアルデヒド(19.61μL、0.263mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(84mg、0.395mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を飽和NaHCO
3水溶液の添加によりクエンチし、DCM(3回)で抽出した。1N HClを有機相に加えた時点で、混合物は乳液状になった。混合物を6N NaOHで塩基性化し、DCMで再度抽出した。有機相をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をSFCにより精製して、Ex-80-2をフワフワした白色粉体として得た。
(実施例81)
下記表中の化合物を、Ex-77-1およびEx-80-2について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-80Aから調製した。
(実施例82)
N-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-82A)。水素化ナトリウム(鉱物油中60%懸濁液、74.5mg、1.862mmol)を、N2下および0℃でI-1(376mg、1.424mmol)のDMF(10mL)中溶液に加えた。15分後、I-29(250mg、1.095mmol)のDMF(1mL)中溶液を加えた。混合物をRTに徐々に加温し、3日間撹拌した。粗製の反応混合物をDCMと水との間で分配した。水性層をDCM(2回)で抽出した。次いで水性層を1N HClで酸性化し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製のアルキル化生成物をTHF(8.8mL)および水(2.2mL)に溶解し、水酸化リチウム(131mg、5.48mmol)をRTで加えた。加水分解は30分内で完結し、反応混合物を1N HClで酸性化し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過して、Ex-82Aを黄褐色固体として得た。MS m/z341.3(M+1)。
N-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-2-((1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-2-イル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-82)を、Ex-77-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-82Aから調製した。
(実施例83)
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-83)
2-((1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-83A)を、Ex-1Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-24から調製した。Ex-83Aをオレンジ色がかった茶褐色固体として得た。MS m/z417.2(M+1)。
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-((3,3-ジフルオロシクロブチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-83)を、Ex-77-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-83Aから調製した。
(実施例84)
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-84A)を、Ex-82Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-25から調製した。MS m/z418.2(M+1)。
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-((3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-84-1)を、Ex-77-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-84Aから調製した。
下記表中の他の化合物を、Ex-76およびEx-77-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-84Aから調製できる。
(実施例85)
メチル9-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート
9-メチル-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-85A)を、Ex-82Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-35およびI-14から調製した。MS m/z411.3(M+1)。
N-(4-シアノベンジル)-9-メチル-2-((1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-85)。Ex-85A(80mg、0.226mmol)のDCM(2.257mL)中溶液に、RTで塩化オキサリル(0.030mL、0.339mmol)を、続いて1滴のDMFを加えた。45分後、混合物を真空で濃縮して、黄色固体にした。これをDCM(2mL)に溶解し、ピペットによりp-CN-ベンジルアミン(41.9mg、0.248mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.138mL、0.790mmol)のDCM(1mL)中撹拌溶液に滴下添加した。3時間後、T3P(登録商標)(EtOAc中50%、43.1mg、0.068mmol)を加えた。反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl(2回)および飽和NaHCO
3水溶液(1回)で洗浄した。有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得た。粗生成物をSiO
2(0~100%(10%MeOH/EtOAc)/ヘプタン)上で精製して、Ex-85を白色固体として得た。
下記表中の化合物を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-85Aから調製した。
(実施例87)
2-((1-(アゼチジン-1-イルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-(アゼチジン-1-イルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-87A)を、Ex-76Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-26から調製した。Ex-87Aを茶褐色残渣として得た。MS m/z382.3(M+1)。
2-((1-(アゼチジン-1-イルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボニルクロリド(Ex-87B)。Ex-87A(100mg、0.262mmol)のDCM(2.6mL)中懸濁液に、N2下塩化オキサリル(34.4μl、0.393mmol)および1滴のDMFを加えた。これにより直ぐに気体が発生し、均一溶液になった。20分後、反応混合物を真空で濃縮して、Ex-87Bを茶褐色残渣として得、これをさらには精製せずに使用した。MeOH中MS m/z396.3(対応するメチルエステルのM+1)。
2-((1-(アゼチジン-1-イルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-87)。Ex-87B(34.8mg、0.087mmol)のDCM(1mL+0.5mL濯ぎ)中溶液を、RTで4-Cl-ベンジルアミン(15.88μL、0.131mmol)およびDIPEA(53.2μL、0.305mmol)のDCM(870μL)中撹拌溶液に滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、その後これをイオン交換水とDCMとの間で分配した。水性相をDCMでさらに2回抽出し、合わせた有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC20~60%(0.1%TFA MeCN)/(0.1%TFA/水)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、2M Na
2CO
3およびDCMで希釈した。相を分離し、水性相をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機相を2M Na
2CO
3(2回)およびブラインで洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して、Ex-87を白色固体として得た。
(実施例88-1)
2-((1-(アゼチジン-1-イルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-(アゼチジン-1-イルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-88-1)。Ex-87B(34.8mg、0.087mmol)のDCM(1mL+0.5mL濯ぎ)中溶液を、RTで(4-シアノ-3-フルオロフェニル)メタンアミニウムクロリド(24.35mg、0.131mmol)およびDIPEA(53.2μL、0.305mmol)のDCM(870μL)中撹拌溶液に滴下添加した。混合物を終夜撹拌し、その後これをイオン交換水とDCMとの間で分配し、水性相をDCMでさらに2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC20~60%MeCN/(0.1%TFA/水)により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、2M Na2CO3およびDCMで希釈した。相を分離し、水性相をDCMでさらに2回抽出した。合わせた有機相を2M Na2CO3(2回)およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、Ex-88-1を白色固体として得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-88-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-87Bから調製した。
(実施例89-1)
N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2-((1-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)シクロプロピル)メチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
1,6-ジオキソ-2-((1-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)シクロプロピル)メチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-89A)を、Ex-76Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-27から調製した。MS m/z348.3(M+1)。
1,6-ジオキソ-2-((1-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)シクロプロピル)メチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボニルクロリド(Ex-89B)を、Ex-87Bにて記載した手順と同様の手順でEx-89Aから調製した。MeOH中MS m/z362.3(対応するメチルエステルのM+1)。
N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2-((1-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)シクロプロピル)メチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-89-1)を、Ex-87について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-89Bから調製した。
下記表中の他の化合物を、Ex-88-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-89Bから調製した。
(実施例90-1)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(N,N-ジメチルスルファモイル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-(N,N-ジメチルスルファモイル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-90A)を、Ex-1Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-28から調製した。Ex-90Aを黄褐色固体として得た。MS m/z370.3(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(N,N-ジメチルスルファモイル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-90-1)を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-90Aから調製した。
下記表中の他の化合物を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-90Aから調製した。
(実施例91)
N-(4-クロロベンジル)-4-メチル-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
tert-ブチル(2-(5-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-N-(2-ヒドロキシプロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバメート(Ex-91A)。酸I-17C(200mg、0.652mmol)をN2下CH2Cl2(4.3mL)中で懸濁させ、RTにてNEt3(0.182mL、1.304mmol)で処理した。15分後、得られた溶液をTMSCl(0.167mL、1.304mmol)で処理し、RTで90分間撹拌した。SOCl2(0.095mL、1.304mmol)を加え、得られた懸濁液をRTでさらに90分間撹拌した。酸クロリド懸濁液を0℃に冷却し、I-33(606mg、2.61mmol)を、CH2Cl2(1mL)中溶液として加えた。反応物をRTに加温し、終夜撹拌した。反応混合物をイオン交換水とDCMとの間で分配し、水性相をDCMでさらに2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、オレンジ色固体を得た。粗生成物をSiO2(0~100%(10%MeOH/EtOAc)/ヘプタン)上で精製して、Ex-91Aを得た。MS m/z521.4(M+1)。
tert-ブチル(2-(7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-4-メチル-1,6-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2(6H)-イル)エチル)(メチル)カルバメート(Ex-91B)。アルコールEx-91A(166.7mg、0.320mmol)をN2下DCM(3.2mL)に溶解し、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(およそ3.0mmol/g、Aldrich)(161mg、0.480mmol)を加えた。フラスコを0℃に冷却し、無溶媒でDIAD(93μL、0.480mmol)を撹拌溶液に滴下添加した。90分後、2回目のポリマー担持トリフェニルホスフィン(40mg)を追加のDIAD(20μL)と共に加えた。RTで終夜撹拌した後、反応混合物をセライト上で濾過し、追加のDCMで濯いだ。濾液を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、Ex-91Bを黄色固体として得た。これをさらには精製せずに使用した。MS m/z503.2(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-4-メチル-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-91)。
Ex-91B(161mg、0.32mmol)のDCM(2.4mL)中撹拌溶液に、室温でTFA(0.8mL)を加えた。Boc-脱保護化は1時間以内に完結し、混合物を真空で濃縮して、粘着性黄色油状物を得た。
TFA塩をDCM(2.4mL)に溶解した。撹拌溶液にNEt
3(0.446mL、3.20mmol)およびMsCl(0.037mL、0.480mmol)を順次加えた。30分後、反応混合物をDCMと水との間で分配した。水性層をDCMでさらに2回抽出し、合わせた有機層をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して、オレンジ色泡状物を得た。粗生成物を逆相HPLC上で精製した。単離した固体をDCMに溶解し、2M Na
2CO
3(3回)で洗浄した。有機相をNa
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮して、Ex-91を白色粉体として得た。
(実施例92)
N-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
tert-ブチル(2-(5-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-N-(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド)エチル)(メチル)カルバメート(Ex-92A)。I-17C(545mg、1.778mmol)およびI-34(413mg、1.778mmol)のアセトニトリル(22.2mL)中撹拌懸濁液に、炭酸セシウム(1448mg、4.44mmol)を、続いてHATU(1555mg、4.09mmol)を加えた。得られた懸濁液を油浴中50℃で撹拌した。5時間後、反応は完結していることが決定され、反応混合物をRTに冷却し、イオン交換水とDCMとの間で分配した。水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をRTで終夜保存し、この間エステルから所望のアミドに異性化した。粗生成物をSiO2により精製して、Ex-92Aを得た。MS m/z521.3(M+1)。
tert-ブチル(2-(7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-3-メチル-1,6-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2(6H)-イル)エチル)(メチル)カルバメート(Ex-92B)。Ex-92A(80mg、0.154mmol)のTHF(1.3mL)中溶液に、トリフェニルホスフィン(60.4mg、0.230mmol)を加えた。溶液を0℃に冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.045mL、0.230mmol)を加えた。反応物を室温に徐々に加温し、16時間撹拌した。粗製の反応混合物をイオン交換水とDCMとの間で分配し、水性層をDCMで2回抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をSiO2(0~100%(10%MeOH/EtOAc)/ヘプタン)により精製して、Ex-92Bを得た。MS m/z503.3(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-3-メチル-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-92)を、Ex-91について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-92Bから調製した。
(実施例93-1)
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-9-メチル-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-9-メチル-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-93A)を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、I-35およびI-2から調製した。MS m/z381.3(M+1)。
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-9-メチル-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-93-1)を、Ex-77-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-93Aから調製した。
下記表中の他の化合物を、Ex-76およびEx-77-1に記載した手順と同様の手順に従って、Ex-93Aから調製した。
(実施例94)
下記表中の他の化合物を、Ex-76について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-36から調製した。
(実施例95)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(S-メチルスルホンイミドイル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-(シクロブチルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-95A)。アセトニトリル(10mL)中のEx-67-1(300mg、0.670mmol)に、PhI=NNs(406mg、1.005mmol)および第二鉄アセチルアセトネート(47.3mg、0.134mmol)を加えた。反応物をRTで終夜撹拌した。次いで追加のPhI=NNs(406mg、1.005mmol)および第二鉄アセチルアセトネート(47.3mg、0.134mmol)を加え、反応物をさらに16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、水(2×10mL)およびブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をSiO2(30~100%EtOAc/ヘプタン)上で精製して、表題生成物を得た。MS m/z648.0(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(S-メチルスルホンイミドイル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-95)。アセトニトリル(3mL)中のEx-95A(90mg、0.139mmol)に、ベンゼンチオール(0.029mL、0.278mmol)およびCs2CO3(90mg、0.278mmol)を加えた。反応物を50℃で終夜撹拌した。次いで追加のベンゼンチオール(0.029mL、0.278mmol)およびCs2CO3(90mg、0.278mmol)を加え、反応混合物をさらに4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣をHPLCにより精製して、表題生成物を得た。MS m/z463.2(M+1)。
Ex-96-1およびEx-96-2
(R)および(S)-N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(S-メチルスルホンイミドイル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
Ex-95をキラルHPLCによる分離に供して、表題のエナンチオマー化合物を得た。立体化学の割当は任意である。
(実施例97)
下記表中の化合物を、Ex-76について記載した手順と類似の手順に従って、1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボン酸およびI-1から調製した。
(実施例98)
下記表中の化合物を、Ex-76について記載した手順と類似の手順に従って、2,2-ジフルオロシクロプロパンカルボン酸およびI-1から調製した。
(実施例99)
下記表中の化合物を、Ex-76について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-37から調製した。
Ex-100-1およびEx-100-2
(R)および(S)-N-(4-シアノベンジル)-2-((1-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
Ex-98-1をキラルHPLCによる分離に供して、エナンチオマーの表題化合物を得た。立体化学の割当は任意である。
Ex-101-1およびEx-101-2
(R)および(S)-N-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-2-((1-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
Ex-98-2をキラルHPLCによる分離に供して、エナンチオマーの表題化合物を得た。立体化学の割当は任意である。
Ex-102-1およびEx-102-2
(R)および(S)-N-(3-クロロ-4-シアノベンジル)-2-((1-((2,2-ジフルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
Ex-98-3をキラルHPLCによる分離に供して、表題のエナンチオマー化合物を得た。立体化学の割当は任意である。
(実施例103)
下記表中の化合物を、Ex-76について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-38から調製した。
(実施例104)
下記表中の化合物を、Ex-76について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-39から調製した。
(実施例105-1)
N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2-((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-105-1)
1,6-ジオキソ-2-((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-105A)を、Ex-1Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-40から調製した。MS m/z411(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2-((1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-105-1)。Ex-105A(50mg、0.12mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.085mL、0.48mmol)のDCM(5mL)中溶液に、T3P(登録商標)(EtOAc中50%、0.14mL、0.24mmol)を加えた。混合物をRTで5分間撹拌し、次いで(4-クロロフェニル)メタンアミン(32.8mg、0.23mmol)を一度に加えた。得られた溶液を2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)と水(30mL)との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をHPLC(0.1%TFA/H
2O/MeCN)により精製した。集めたフラクションを合わせ、2N NaOHを加えることによりpH13に塩基性化した。水性溶液を酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、Ex-105-1を得た。
(実施例105-2)
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-((1-フルオロシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-105-2)。Ex-105A(50mg、0.12mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.085mL、0.48mmol)のDCM(5mL)中溶液に、T3P(登録商標)(EtOAc中50%、0.14mL、0.24mmol)を加えた。混合物をRTで5分間撹拌し、次いで(4-シアノフェニル)メタンアミニウムクロリド(39.0mg、0.23mmol)を一度に加えた。得られた溶液を30分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(80mL)と水(30mL)との間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の化合物をHPLCにより精製した。合わせたフラクションを2N NaOHを加えることによりpH13に塩基性化し、得られた水溶液を酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、Ex-105-2を得た。
(実施例106)
2-((1-(tert-ブチルスルフィニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-シアノベンジル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-(tert-ブチルスルフィニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-106A)を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-41から調製した。MS m/z367.2(M+1)。
2-((1-(tert-ブチルスルフィニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-シアノベンジル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-106)を、Ex-105-2について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-106Aから調製した。
(実施例107-1)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((シクロプロピルメチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-((シクロプロピルメチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-107A)。I-1(1152mg、4.36mmol)のDMF(10mL)中氷冷溶液に、水素化ナトリウム(鉱物油中60%懸濁液、228mg、5.70mmol)を加えた。15分後、I-42(900mg、3.35mmol)のDMF(2mL)中溶液を加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌した。混合物をDCM(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。水性相を2N HClで処理することによりpH3に酸性化し、DCM(3回)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をTHF(12mL)および水(3mL)に溶解し、水酸化リチウム(0.32g、13.7mmol)を加えた。得られた混合物を油浴中50℃で1時間撹拌した。反応混合物をDCM(100mL)および水(80mL)で希釈した。水性相を分離し、2N HClで処理することによりpH3に酸性化した。次いでこれを酢酸エチル(3回)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を高真空下で乾燥して、Ex-107Aを茶褐色固体として得た。MS m/z381.2(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((シクロプロピルメチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-107-1)を、Ex-105-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-107Aから調製した。
下記表中の化合物を、Ex-105-2について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-107Aから調製した。
(実施例108-1)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((シアノメチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-((シアノメチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-108A)を、Ex-107Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-43から調製した。MS m/z420.2(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((シアノメチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-108-1)を、Ex-105-1について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-108Aから調製した。
下記表中の化合物を、Ex-105-2について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-108Aから調製した。
(実施例109)
N-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-2-((1-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-109A)を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびBから調製した。MS m/z395.2(M+1)。
N-(4-シアノ-3-フルオロベンジル)-2-((1-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-109)。T3P(登録商標)(EtOAc中50%、875μL、1.47mmol)を、Ex-109A(290mg、0.735mmol)のDCM(5mL)中溶液に加え、続いてDIEA(770μL、4.41mmol)を加えた。5分後、4-(アミノメチル)-2-フルオロベンゾニトリル塩酸塩(274mg、1.47mmol)を加え、混合物を終夜撹拌した。反応物を0.5N HClおよびDCMで希釈した。相を分離し、水性相をDCM(2回)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na
2SO
4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をSFCにより精製して、Ex-109を白色粉体として得た。
(実施例110)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(((1-シアノシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-(((1-シアノシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-110A)を、Ex-1について記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-45から調製した。Ex-110Aをオレンジ-茶褐色固体として得た。MS m/z406.2(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(((1-シアノシクロプロピル)メチル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-110)を、Ex-109について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-110Aから調製した。
(実施例111および112)
下記表中の化合物を、Ex-105-2について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-110Aから調製した。
(実施例113)
N-(4-クロロベンジル)-2-エチル-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-2-エチル-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-113)。I-17C(0.072g、0.235mmol)のACN(2.5mL)中溶液に、HATU(0.205g、0.540mmol)およびCs
2CO
3(0.268g、0.822mmol)を加えた。得られた混合物に、N-エチルエタノールアミン(0.027mL、0.282mmol)を加えた。反応混合物を60℃で撹拌した。反応混合物をH
2OおよびEtOAcで希釈した。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機相を濃縮してオレンジ色残渣を得、これをRP-HPLCにより精製した。きれいなフラクションを合わせ、凍結乾燥した。Ex-113を灰白色固体として単離した。
(実施例114)
N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N5-(4-クロロベンジル)-N2-(2-ヒドロキシエチル)-N2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド、(Ex-114A)を、Ex-91Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-17CおよびN-メチルエタノールアミンから調製した。表題化合物を黄色固体として単離した。MS m/z:364、(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-メチル-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミドEx-114を、Ex-92Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-114Aから調製した。表題化合物を白色固体として単離した。
(実施例115)
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(N-シクロプロピルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N5-(4-クロロベンジル)-N2-(2,2-ジメトキシエチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-115A)を、Ex-51Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-17から調製した。MS m/z:438、(M+1)。
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-(2,2-ジメトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-115B)を、Ex-51Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-115Aから調製した。MS m/z:456(M+1)、458(M+3)。
N-(4-クロロベンジル)-2-(2,2-ジメトキシエチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-115C)を、Ex-54について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-115Bから調製した。MS m/z:420(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2-(2-オキソエチル)-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-115D):Ex-115C(0.15g、0.357mmol)のTHF(4mL)中溶液を2M HCl(3mL)で処理した。反応が完結した時点で、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに溶解し、硫酸ナトリウムで脱水した。乾燥した有機溶液を減圧下で濃縮した。表題化合物を薄黄色残渣として単離した。MS m/z:374、(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(シクロプロピルアミノ)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-115E)。Ex-115D(0.132g、0.353mmol)のDCE(1mL)中溶液に、シクロプロピルアミン(0.037mL、0.530mmol)を加えた。得られた混合物をRTで終夜撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.150g、0.706mmol)および追加のアミン(0.1mL)を加えた。反応混合物をDCMおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。相を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。表題化合物をオレンジ色固体として単離した。MS m/z:415、(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(N-シクロプロピルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-115)を、Ex-62について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-115Eから調製した。
(実施例116)
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N5-(4-クロロベンジル)-N2,1-ビス(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-116A)を、Ex-51Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-17およびエタノールアミンから調製した。MS m/z:394(M+1)。
2-(7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-3,4-ジヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2(6H)-イル)エチルベンゾエート(Ex-116B):Ex-116A(0.083g、0.211mmol)のTHF(2mL)中混合物に、ポリマー担持トリフェニルホスフィン(およそ3.0mmol/g、Aldrich)(0.175g、0.667mmol)およびDIAD(0.102mL、0.527mmol)を加えた。得られた混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物をセライトの小プラグを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣をピリジン(2mL)に溶解し、無水安息香酸(0.082g、0.362mmol)で処理した。反応が完結した時点で、混合物を減圧下で濃縮した。黄色残渣をSiO2(0~100%EtOAc/ヘプタン)上で精製して、表題化合物を灰白色固体として得た。MS m/z480(M+1)。
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-ヒドロキシエチル)-1,6-ジオキソ-2,3,4,6-テトラヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-116)。Ex-116B(9.0mg、0.019mmol)のMeOH(0.5mL)中溶液に、K
2CO
3(2.59mg、0.019mmol)を加えた。得られた混合物をRTで終夜撹拌し、その後これを減圧下で濃縮した。オレンジ色残渣をCHCl
3および飽和重炭酸ナトリウムに溶解した。水性層をCHCl
3(2回)で抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をRP-HPLCにより精製した。きれいなフラクションを合わせ、凍結乾燥して、表題化合物を得た。
(実施例117)
9-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
3-ブロモ-N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N2-(2-(メチルチオ)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-117A)を、I-51Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-47および2-(メチルチオ)エタン-1-アミンから調製した。LCMS(m/z):502.3[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.23 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 30.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.09 (d, J = 21.0 Hz, 3H).
3-ブロモ-N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-(2-(メチルチオ)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-117B)を、I-51Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-117Aから調製した。LCMS (m/z): 522.1 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 2H), 8.40 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 22.5, 8.4 Hz, 4H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.05 (d, J = 47.3 Hz, 3H).
9-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(メチルチオ)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-117C)。Ex-117B(0.21g、0.4mmol、1.0当量)をDMF(2mL)に溶解した。Cs2CO3(0.39g、1.2mmol、3.0当量)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、Ex-117Cを得た。LCMS (m/z): 484.2 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (dd, J = 18.1, 12.1 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 26.5, 13.2 Hz, 4H), 4.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.27 (dd, J = 32.1, 26.9 Hz, 2H), 4.08 - 3.49 (m, 4H), 2.93 - 2.64 (m, 2H), 2.30 - 2.05 (m, 3H).
9-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-117)。Ex-117C(0.17g、0.4mmol、1.0当量)をジクロロメタン(2mL)に溶解した。m-CPBA(およそ55%)(0.22g、0.7mmol、2.0当量)を少しずつ加えた。反応混合物をRTで30分間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の化合物を、Ex-117Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-47およびI-54、I-56、I-57またはI-63から調製した。
(実施例122)
9-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
3-ブロモ-N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-122A)を、Ex-64Eについて記載した手順と類似の手順に従って、I-47およびI-60から調製した。LCMS(m/z):581.5[M+18]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.21 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 30.5 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 12.5, 6.3 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
3-ブロモ-N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-122B)。Ex-122A(1.8g、3.19mmol、1.0当量)をジクロロメタン(18mL)に溶解した。TEA(0.97g、9.6mmol、3.0当量)およびMeSO2Cl(1.64g、14.4mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を40℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)により精製して、Ex-122Bを得た。LCMS(m/z):581.5[M+H]。
9-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-122)を、Ex-54について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-122Bから調製した。
(実施例123)
9-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-2-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
3-ブロモ-N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N2-(3-(メチルチオ)プロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-123A)を、Ex-51Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-47および3-(メチルチオ)プロパン-1-アミンから調製した。LCMS (m/z): 516.5 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 20.6 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.56 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H).
3-ブロモ-N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-(3-(メチルチオ)プロピル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-123B)を、Ex-51Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-123Aから調製した。LCMS(m/z):536.3[M+H]。
9-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-2-(3-(メチルチオ)プロピル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-123C)を、Ex-117Cについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-123Bから調製した。LCMS (m/z): 498.3 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.70 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.74 (s, 3H).
ステップ4.9-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-2-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-123)の合成。Ex-123C(0.23g、0.46mmol、1.0当量)をアセトニトリル(10mL)および水(10mL)に溶解した。オキソン(0.71g、1.15mmol、2.5当量)を加え、反応混合物をRTで6時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~2%MeOH/DCM)により精製して、表題生成物を得た。
(実施例124)
9-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
3-ブロモ-N5-(4-クロロベンジル)-N2-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-124A)を、Ex-64Eについて記載した手順と類似の手順に従って、I-47およびI-18Dから調製した。LCMS(m/z):575.2[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.97 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.43 (m, 4H), 3.23 (s, 4H), 3.08 (s, 2H), 2.27 - 2.21 (m, 2H).
3-ブロモ-N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-124B)を、Ex-122Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-124Aから調製した。LCMS(m/z):595.6[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 9.43 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.38 (s, 2H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 6H), 3.03 (s, 4H), 2.26 - 2.22 (m, 2H).
9-ブロモ-N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-124)を、Ex-117Cについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-124Bから調製した。LCMS(m/z):557.5[M+H]。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 3.73 - 3.64 (m, 4H), 3.30 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.26 - 2.19 (m, 2H).
(実施例125)
N-(4-クロロベンジル)-9-シアノ-2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-9-シアノ-2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-125)。Ex-117(0.2g、0.4mmol、1.0当量)およびZn(CN)2(0.54g、5.0mmol、12.0当量)をDMA(5mL)中で加えた。反応混合物を15分間脱気した。Pd[P(t-Bu)3]2(0.04g、0.08mmol、0.2当量)を加え、反応混合物を70℃で24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 463.3 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 3.92 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 - 3.74 (m, 2H), 3.52 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H).
下記表中の他の化合物を、Ex-125について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
(実施例128)
N-(4-クロロベンジル)-9-シクロプロピル-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-9-ビニル-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-128A)。Ex-122(0.2g、0.4mmol、1.0当量)、カリウムビニルトリフルオロボレート(0.059g、0.4mmol、1.2当量)をn-プロパノール(2mL)中で加え、反応混合物を10分間脱気した。PdCl2(dppf)(0.005g、0.01mmol、0.02当量)、TEA(0.037g、0.4mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を100℃で4時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、Ex-128Aを得た。LCMS (m/z): 493.5 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.36 (s, 2H), 5.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.70 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 3.29 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.83 (s, 3H).
N-(4-クロロベンジル)-9-シクロプロピル-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-128)。Ex-128A(0.14g、0.3mmol、1.0当量)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。Et2Zn(ヘキサン中1M)(1.4mL、1.4mmol、5.0当量)、ジヨードメタン(0.76g、2.8mmol、10.0当量)を滴下添加し、反応混合物をRTで7時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-128について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
(実施例133)
N-(4-クロロベンジル)-9-(シクロプロピルメチル)-2-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
9-アリル-N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-133A)。Ex-124(0.18g、0.3mmol、1.0当量)をn-プロパノール(5mL)中に加えた。アリルトリフルオロ-λ4-ボラン、カリウム塩(0.05g、0.3mmol、1.2当量)、TEA(0.03g、0.3mmol、1.0当量)を加え、反応混合物を10分間脱気した。PdCl2(dppf)(0.004g、0.006mmol、0.02当量)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下120℃で2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(1%MeOH/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物を得た。LCMS(m/z):519.8[M+H]。
N-(4-クロロベンジル)-9-(シクロプロピルメチル)-2-(2-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-133)。Ex-133A(0.12g、0.2mmol、1.0当量)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、-10℃に冷却した。ジヨードメタン(1.2g、4.0mmol、20.0当量)を加え、反応混合物を-10℃で30分間撹拌した。Et
2Zn(ヘキサン中1M)(0.57g、4.0mmol、20.0当量)を加え、反応混合物を-10℃で12時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
(実施例134)
N-(4-クロロベンジル)-9-エチル-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-9-エチル-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-134)。Ex-128A(0.06g、0.1mmol、1.0当量)をメタノール(2mL)に溶解し、PtO2(0.01g)を溶液に加え、反応混合物をH2(気体)風船圧下室温で15分間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLC精製により精製して、表題化合物を得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-134について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
(実施例137)
N-(4-クロロベンジル)-9-(ヒドロキシルメチル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-9-ホルミル-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-137A)。Ex-128A(0.3g、0.61mmol、1.0当量)を1,4-ジオキサン:水(3:1、4mL)に溶解した。2,6-ルチジン(0.13g、1.22mmol、2.0当量)、OsO4(tert-ブタノール中25%)(0.012g、0.012mmol、0.02当量)およびNaIO4(0.52g、2.43mmol、4.0当量)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。LCMS(m/z):495.5[M+H]。
N-(4-クロロベンジル)-9-(ヒドロキシルメチル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-137)。Ex-137A(0.1g、0.21mmol、1.0当量)をTHF(4mL)、メタノール(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.016g、0.42mmol、2.0当量)を少量ずつ加え、反応混合物をRTで45分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、Ex-137を得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-137について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
(実施例140)
N-(4-クロロベンジル)-9-(フルオロメチル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-9-(フルオロメチル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-140)。Ex-137(0.14g、0.3mmol、1.0当量)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、-40℃に冷却した。DAST(0.06g、0.37mmol、1.3当量)を滴下添加し、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-140について記載した手順と類似の手順に従って、対応するアルコールから調製した。
(実施例143)
N-(4-クロロベンジル)-9-(ジフルオロメチル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-9-(ジフルオロメチル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-143)。Ex-137A(0.18g、0.4mmol、1.0当量)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、-60℃に冷却した。DAST(0.25g、1.5mmol、4.0当量)を滴下添加し、反応混合物をRTで6時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-143について記載した手順と類似の手順に従って、対応するアルデヒドから調製した。
(実施例146)
N-(4-クロロベンジル)-2-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1,6-ジオキソ-9-(トリフルオロメチル)-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-2-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1,6-ジオキソ-9-(トリフルオロメチル)-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-146)。Me3SiCF3(0.02g、0.14mmol、1.0当量)、AgF(0.017g、0.14mmol、1.0当量)をDMF(3mL)中で加え、反応混合物をRTで20分間撹拌した。Cu-粉体(0.017g、0.28mmol、2.0当量)を加え、反応混合物をRTで4時間撹拌した。Ex-123(0.075g、0.14mmol、1.0当量)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、セライトのベッドに通して濾過した。濾液をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-146について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
(実施例148)
N-(4-クロロベンジル)-9-メチル-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-9-メチル-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-148)。Ex-122(0.15g、0.27mmol、1.0当量)および2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン(0.069g、0.55mmol、2.0当量)をDME:H2O(4:1、3mL)に溶解した。K2CO3(0.11g、0.83mmol、3.0当量)を加え、反応混合物を10分間脱気した。Pd(PPh3)4(0.063g、0.055mmol、0.2当量)を加え、反応混合物を90℃で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-148について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
(実施例155)
N-(4-クロロベンジル)-9-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-9-(3-ヒドロキシプロパ-1-イン-1-イル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-155)。Ex-122(0.3g、0.5mmol、1.0当量)、CuI(0.01g、0.05mmol、0.1当量)をDIPEA:DMF(3:2、4mL)中で加え、反応混合物を15分間脱気した。Pd(OAc)2(0.012g、0.05mmol、0.1当量)、Cy3P(0.03g、0.1mmol、0.2当量)およびプロパ-2-イン-1-オール(0.06g、1.1mmol、2.0当量)を加え、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-155について記載した手順と類似の手順に従って、対応する臭化物から調製した。
(実施例157)
N-(4-クロロベンジル)-9-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-9-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-157)。Ex-155(0.14g、0.27mmol、1.0当量)をメタノール(5mL)に溶解し、PtO
2(0.05g)を溶液に加え、反応混合物をH
2(風船圧)下室温で30分間撹拌した。反応混合物をミリポアフィルターに通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
(実施例158)
N-(4-クロロベンジル)-2-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1,6-ジオキソ-9-(ピロリジン-1-イル)-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-2-(3-(メチルスルホニル)プロピル)-1,6-ジオキソ-9-(ピロリジン-1-イル)-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-158)。Ex-123(0.1g、0.19mmol、1.0当量)をピロリジン(4mL)と混合し、反応混合物をマイクロ波照射下125℃で20分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
(実施例159)
N-(4-クロロベンジル)-9-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
(Z)-N-(4-クロロベンジル)-9-(N’-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-159A)。Ex-125(0.21g、0.4mmol、1.0当量)および酢酸カリウム(0.14g、1.4mmol、3.0当量)をエタノール:水(1:2、2mL)中で加えた。NH2OH(水中50%)(0.3mL、4.5mmol、10.0当量)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 496.6 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.10 (m, 1H), 7.35 (dd, J = 21.3, 8.5 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.86 (dd, J = 16.2, 9.4 Hz, 4H), 3.46 (dd, J = 13.1, 6.6 Hz, 2H).
N-(4-クロロベンジル)-9-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(2-(メチルスルホニル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-159)。Ex-159A(0.2g、0.4mmol、1.0当量)および無水酢酸(0.045g、0.4mmol、1.1当量)を酢酸(2mL)中で加えた。反応混合物を80℃で24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、固体の重炭酸ナトリウムにより中和し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
(実施例160)
N-(4-クロロベンジル)-9-フルオロ-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-9-フルオロ-2-(2-(N-メチルメチルスルホンアミド)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-160)。Ex-58(0.19g、0.4mmol、1.0当量)をアセトニトリル(15mL)中に加え、Selectfluor(登録商標)(0.21g、0.6mmol、1.5当量)を加え、反応混合物を80℃で8時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-160について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
(実施例170)
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N2-(2-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-170A)。I-17(0.5g、1.5mmol、1.0当量)をアセトニトリル(1mL)に溶解し、DIPEA(0.97g、7.5mmol、5.0当量)、I-56(0.78g、3.3mmol、2.2当量)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下130℃で1時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。LCMS (m/z): 496.7 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 22.9, 8.5 Hz, 4H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.48 - 3.39 (m, 2H), 3.09 - 2.99 (m, 3H), 2.14 - 1.98 (m, 2H), 1.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.02 (s, 2H).
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-(2-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)エチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-170B)を、Ex-122Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-170Aから調製した。LCMS (m/z): 514.7 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 19.9, 8.5 Hz, 4H), 6.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (dd, J = 13.8, 6.7 Hz, 2H), 3.18 - 2.99 (m, 5H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.26 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 4.7 Hz, 2H).
N-(4-クロロベンジル)-2-(2-(1-(メチルスルホニル)シクロプロピル)エチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-170)を、Ex-117Cについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-170Bから調製した。
(実施例171)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-メトキシシクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N2-((1-メトキシシクロプロピル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-171A)を、Ex-170Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-17から調製した。LCMS (m/z): 434.3 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.17 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 7.5, 3.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.56 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 2H), 3.48 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.72 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 0.62 (dd, J = 6.9, 5.3 Hz, 2H).
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-((1-メトキシシクロプロピル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-171B)を、Ex-51Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-171Aから調製した。LCMS (m/z): 452.4 [M+H]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 0.82 - 0.59 (m, 4H).
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-メトキシシクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-171)を、反応温度90℃でEx-117Cについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-171Bから調製した。
(実施例172)
1-((7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)シクロプロピルジメチルカルバメート
1-((5-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド)メチル)シクロプロピルジメチルカルバメート(Ex-172A)を、反応温度150℃でEx-170Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-17およびI-58から調製した。LCMS(m/z):491.3[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.11 (d, J = 67.6 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 11.6, 7.4 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 22.7, 8.4 Hz, 4H), 6.65 - 6.53 (m, 1H), 4.95 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 2H), 2.76 (d, J = 18.6 Hz, 6H), 0.89 - 0.81 (m, 3H), 0.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H).
1-((5-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1-(2-クロロエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド)メチル)シクロプロピルジメチルカルバメート(Ex-172B)を、Ex-51Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-172Aから調製した。LCMS(m/z):509.2[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 9.43 (d, J = 52.2 Hz, 1H), 8.47 - 8.36 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 20.5, 8.4 Hz, 4H), 6.71 - 6.60 (m, 1H), 4.52 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 8.0, 5.7 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 15.2 Hz, 6H), 1.02 - 0.80 (m, 4H).
1-((7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)シクロプロピルジメチルカルバメート(Ex-172)を、反応温度90℃でEx-117Cについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-172Bから調製した。
(実施例173)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((メチルスルホニル)メチル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-N2-((1-((メチルスルホニル)メチル)シクロプロピル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-173A)を、120℃で12時間マイクロ波照射し、Ex-170Aについて記載した手順と類似の手順に従って、I-17およびI-54から調製した。LCMS(m/z):496.8[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 0.71 (d, J = 8.6 Hz, 4H).
N5-(4-クロロベンジル)-1-(2-クロロエチル)-N2-((1-((メチルスルホニル)メチル)シクロプロピル)メチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2,5-ジカルボキサミド(Ex-173B)を、Ex-51Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-173Aから調製した。LCMS(m/z):514.7[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.22 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.10 (dt, J = 12.1, 7.2 Hz, 2H), 3.03 - 2.99 (m, 3H), 0.72 (d, J = 9.0 Hz, 4H).
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((メチルスルホニル)メチル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-173)を、Ex-54について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-173Bから調製した。
下記表中の化合物を、Ex-173について記載した手順と類似の手順に従って、I-17から調製した。
(実施例175)
2-((1-((7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)シクロプロピル)スルホニル)-2-メチルプロパン酸
ブチル2-((1-((1-(tert-ブトキシ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキシレート(Ex-175A)。I-48(0.26g、0.75mmol、1.0当量)をDMF(4mL)中に加え、I-1(0.2g、0.75mmol、1.0当量)およびCs2CO3(0.49g、1.5mmol、2.0当量)を加えた。反応混合物を80℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。
2-((1-((1-(tert-ブトキシ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボン酸(Ex-175B)。Ex-175A(0.17g、0.32mmol、1.0当量)をTHF(3mL)、MeOH(1mL)および水(1mL)に溶解した。LiOH・H2O(0.02g、0.48mmol、1.5当量)を加え、反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。水性層を1.0N HCl水溶液によりpH2~3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。
tert-ブチル2-((1-((7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)シクロプロピル)スルホニル)-2-メチルプロパノエート(Ex-175C)。Ex-175B(0.1g、0.21mmol、1.0当量)、DIPEA(0.083g、0.64mmol、3.0当量)および(4-クロロフェニル)メタンアミン(0.036g、0.25mmol、1.2当量)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。T3P(登録商標)(EtOAc中50%、0.082g、0.26mmol、1.2当量)を加え、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。
2-((1-((7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)シクロプロピル)スルホニル)-2-メチルプロパン酸(Ex-175)。Ex-175C(0.1g、0.17mmol、1.0当量)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。TFA(1mL)を加え、反応混合物をRTで1時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
(実施例176)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((2-メチル-1-(メチルスルホンアミド)-1-オキソプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((2-メチル-1-(メチルスルホンアミド)-1-オキソプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-176)。Ex-175(0.2g、0.37mmol、1.0当量)をDMF(5mL)に溶解し、DIPEA(0.14g、1.1mmol、3.0当量)およびTBTU(0.13g、0.41mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物をRTで5分間撹拌し、メタンスルホンアミド(0.039g、0.41mmol、1.5当量)を加えた。反応混合物をRTで4時間撹拌し、その後これを冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
(実施例178)
2-((1-((2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
2-((1-((1-アミノ-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-177)。Ex-175(0.2g、0.37mmol、1.0当量)をジクロロメタン(1.5mL)中に加え、0℃に冷却した。塩化オキサリル(0.071g、0.56mmol、1.0当量)を滴下添加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を液体アンモニア(5mL)の冷却溶液中で加えた。沈殿した固体を濾過し、水、n-ペンタンで洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。
(Z)-N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((1-(((ジメチルアミノ)メチレン)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-178A)。Ex-177(0.12g、0.22mmol、1.0当量)をDMF:DMA(2mL)中に加え、反応混合物を80℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、表題化合物を得た。LCMS(m/z):591.4[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.37 (dd, J = 24.9, 8.4 Hz, 4H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.59 (s, 6H), 1.32 (s, 2H), 1.09 (s, 2H).
2-((1-((2-(1,2,4-オキサジアゾール-5-イル)プロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-178)。Ex-178A(0.12g、0.2mmol、1.0当量)を1,4-ジオキサン(2mL)に溶解し、NH
2OH・HCl(0.018g、0.26mmol、1.3当量)およびAcOH(0.033g、0.55mmol、2.8当量)を加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、その後これを水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の化合物を、Ex-178について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-175Bから調製した。
(実施例181)
2-((1-((1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-180)。Ex-175(0.9g、0.17mmol、1.0当量)をTHF(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。TEA(0.025g、0.25mmol、1.5当量)およびイソブチルクロロホルメート(0.029g、0.22mmol、1.3当量)を加え、反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、NaBH4(0.005g、0.14mmol、1.0当量)の水(5mL)中溶液を加えた。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、その後これを水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。
2-((1-((7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)シクロプロピル)スルホニル)-2-メチルプロピルトリフルオロメタンスルホネート(Ex-181A)。Ex-180(0.08g、0.15mmol、1.0当量)をジクロロメタン(2mL)に溶解し、0℃に冷却した。ピリジン(0.072g、0.92mmol、6.0当量)およびトリフル酸無水物(0.11g、0.38mmol、2.5当量)を加え、反応混合物をRTで3時間撹拌した。さらなる量のピリジン(0.072g、0.92mmol、6.0当量)およびトリフル酸無水物(0.11g、0.38mmol、2.5当量)を加え、反応混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を希薄HClおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。LCMS(m/z):654.4[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 7.20 (dd, J = 7.6, 3.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 1.23 - 1.11 (m, 4H), 0.91 - 0.81 (m, 6H).
2-((1-((1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-181)。Ex-181A(0.06g、0.092mmol、1.0当量)をオートクレーブ中THF(5mL)に溶解した。反応混合物をアンモニアガス(10kg圧)下80℃で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取TLC(5%MeOH/ジクロロメタン)により精製して、表題化合物を得た。
下記表中の化合物を、Ex-180およびEx-181について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-175Bから調製した。
(実施例186)
2-((1-((2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-((2-シアノプロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-185)。Ex-177(0.15g、0.28mmol、1.0当量)をDMF(1.5mL)中に加え、0℃に冷却した。塩化チオニル(0.033g、0.028mmol、0.1当量)を加え、反応混合物を0℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィー(67%EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た。
2-((1-((2-(1H-テトラゾール-5-イル)プロパン-2-イル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-186)。Ex-185(0.3g、0.58mmol、1.0当量)をDMSO(6mL)中に加え、NaN
3(0.056g、0.087mmol、1.5当量)およびCuSO
4・5H
2O(0.21g、0.087mmol、1.5当量)を加え、反応混合物をマイクロ波照射下90℃で12時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、セライトのベッドに通して濾過し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、粗製残渣を得た。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の化合物を、Ex-175Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-50から調製した。
下記表中の化合物を、Ex-175Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-52から調製した。
下記表中の化合物を、Ex-175Cについて記載した手順と類似の手順に従って、I-1およびI-51から調製した。
下記表中の化合物を、Ex-64について記載した手順と類似の手順に従って、I-62およびI-17またはI-61のいずれかから調製した。
(実施例196)
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-((1-ヒドロキシシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-シアノベンジル)-2-((1-((1-ヒドロキシシクロプロピル)スルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-196)。Ex-189(0.15g、0.3mmol、1.0当量)をトルエン(2mL)中に加えた。AlCl
3(0.078g、0.59mmol、2.0当量)を加え、反応混合物を還流状態で5時間撹拌した。反応混合物を冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の化合物を、Ex-58について記載した手順と類似の手順に従って調製した。
(実施例201)
N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2-((1-(2-オキソピロリジン-1-イル)シクロプロピル)メチル)-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
エチル4-((1-((7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)シクロプロピル)アミノ)ブタノエート(Ex-201A)。Ex-197(0.1g、0.25mmol、1.0当量)を密封管中DMF(2mL)に溶解した。K2CO3(0.041g、0.3mmol、1.2当量)およびエチル4-ブロモブタノエート(0.058g、0.3mmol、1.2当量)を加え、管を密封し、反応混合物を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS(m/z):515.2[M+H]。
4-((1-((7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)シクロプロピル)アミノ)ブタン酸(Ex-201B)。Ex-201A(0.08g、0.15mmol、1.0当量)をTHF(4mL)および水(1mL)に溶解した。LiOH・H2O(0.019g、0.46mmol、3.0当量)を加え、反応混合物をRTで6時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、1.0N HCl水溶液によりpH2~3に酸性化し、5%MeOH/ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、表題化合物を得た。LCMS(m/z):487.9[M+H]。
N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-2-((1-(2-オキソピロリジン-1-イル)シクロプロピル)メチル)-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-201)。Ex-201B(0.12g、0.25mmol、1.0当量)をTHF(7mL)に溶解し、DIPEA(0.047g、0.37mmol、1.5当量)、EDC・HCl(0.071g、0.37mmol、1.5当量)およびHOBt(0.033g、0.25mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物をRTで18時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
(実施例204)
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(メチルアミノ)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-クロロベンジル)-2-((1-(メチルアミノ)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-204)。Ex-197(0.1g、0.25mmol、1.0当量)をHFIP(0.1mL)に溶解した。TEA(0.037g、0.4mmol、1.5当量)およびMeOTf(0.061g、0.4mmol、1.5当量)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の化合物を、Ex-62について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-204から調製した。
(実施例207)
エチル1-((7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート
エチル1-((5-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1-(2-ヒドロキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド)メチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(Ex-207A)。I-17(1.23g、3.7mmol、1.0当量)、I-55(1.13g、7.9mmol、2.1当量)をアセトニトリル(2.3mL)中で加え、反応混合物をマイクロ波照射下140℃で75分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、所望の生成物を得た。LCMS(m/z):476.9[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.37 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 4H), 6.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.51 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 7H).
エチル1-((5-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1-(2-クロロエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-カルボキサミド)メチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(Ex-207B)を、Ex-122Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-207Aから調製した。LCMS(m/z):495.2[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 9.18 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 10.8 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.21 - 1.18 (m, 7H).
エチル1-((7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボキシレート(Ex-207)を、Ex-117Cについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-207Bから調製した。
(実施例208)
2-((1-(アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
1-((7-((4-クロロベンジル)カルバモイル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)メチル)シクロプロパン-1-カルボン酸(Ex-208A)を、Ex-201Bについて記載した手順と類似の手順に従って、Ex-207から調製した。LCMS(m/z):430.7[M+H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 - 12.23 (m, 2H), 10.13 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 24.2, 8.5 Hz, 4H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.18 (m, 2H), 3.88 - 3.80 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.16 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.08 - 1.04 (m, 2H).
2-((1-(アゼチジン-1-カルボニル)シクロプロピル)メチル)-N-(4-クロロベンジル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-208)。Ex-208A(0.2g、0.47mmol、1.0当量)をDMF(6mL)に溶解した。TEA(0.19g、1.86mmol、4.0当量)、EDC・HCl(0.11g、0.56mmol、1.2当量)、HOBT(0.075g、0.56mmol、1.2当量)およびアゼチジン塩酸塩(0.052g、0.56mmol、1.2当量)を加え、反応混合物をRTで24時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗製残渣を分取HPLCにより精製して、表題化合物を得た。
下記表中の他の化合物を、Ex-208について記載した手順と類似の手順に従って、Ex-208Aから調製した。
(実施例212)
N-(4-シアノ-3-(メチルアミノ)ベンジル)-2-((1-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド
N-(4-シアノ-3-(メチルアミノ)ベンジル)-2-((1-(シクロプロピルスルホニル)シクロプロピル)メチル)-1,6-ジオキソ-1,3,4,6-テトラヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-7-カルボキサミド(Ex-212)。メチルアミン(THF中2.0M)(0.8mL)を、Ex-3-1(0.2g、0.4mmol、1.0当量)のDMSO(1mL)中溶液に加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、その後これを水で希釈した。沈殿した固体を濾取し、冷水およびヘキサンで洗浄した。固体生成物をジエチルエーテルで摩砕し、濾過し、乾燥して、Ex-212を得た。
本発明の化合物の生理活性を、以下の方法を使用して決定した。
CMVおよびHSVポリメラーゼタンパク質生成
ヒトCMV DNAポリメラーゼUL54およびヒトHSV DNAポリメラーゼUL30の両方を、昆虫細胞発現系において、可溶性発現を強化するために、全長野生型組換えタンパク質のN-末端MBP融合物としてとして生成した。タンパク質を、バキュロウイルス形質導入により、sf9昆虫細胞において発現させ、細胞を48時間後に回収した。可溶性タンパク質を、N-末端ヘキサ-ヒスチジンタグによる標準Ni-IMAC精製戦略、続いて、ヘパリン親和性クロマトグラフィーを使用して、精製した。両方の最終MBP融合タンパク質は、90%超純粋であり、UL54の収率は、培養物1リットル当たり最大1.8mgであり、一方、UL30では、培養物1リットル当たり最大15mgであった。すべての精製ステップを、氷上で冷却した緩衝剤および6℃に設定したFPLCフラクションコレクターを用いて氷上で実施した。最終UL54タンパク質を濃縮し、35mM Tris pH7.5、375mM NaCl、42.5%グリセロール、および1mM TCEPを含有する緩衝剤中に-20℃で保存した。UL30タンパク質を、20mM HEPES、pH7.0、420mM NaCl、20%グリセロール、6mMイミダゾール、および0.8mM DTTを含有する緩衝剤中に-80℃で保存した。
CMVおよびHSVポリメラーゼ生化学アッセイ
Ma et. alに記載のように分子ビーコンに基づくアッセイを使用してDNAポリメラーゼ活性を測定した。
100pM CMVポリメラーゼまたは625pM HSVポリメラーゼを、20mM Tris、pH=7.5、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.01%Tween(登録商標)-20、0.5mM EDTA、10%スクロース、および1mM DTTを含有する緩衝剤に添加した。阻害剤を、室温で30分間、ポリメラーゼと事前インキュベートした。1.25uM dATP、1.25uM dCTP、1.25uM dTTP、1.25uM dGTP、200nMプライマーB(5’-GAC GGG AAG-3’5’-GAC GGG AAG-3’)および100nM分子ビーコン(5’-5,6-FAM-CCT CTC CGT GTC TTG TAC TTC CCG TCA GAG AGG-BHQ1-3’)を含有する混合物の添加によって、反応を開始した。ヒトCMVポリメラーゼについては、反応を、室温で60分間インキュベートした。HSVポリメラーゼについては、反応を、室温で20分間インキュベートした。次いで、反応を、480nmの励起および535nmの発光を使用し、Perkin-Elmer EnVision 2101リーダー(蛍光)で読み取った。IC50を、Novartis内部ソフトウェア(Helios)を使用して決定した。
参考文献
Ma et.al. (2006). Real-time monitoring of DNA polymerase activity using molecular beacon. Analytical Biochemistry, 353 (1): 141-143
CMVポリメラーゼおよびHSVポリメラーゼアッセイプロトコール
100pM CMVポリメラーゼまたは625pM HSVポリメラーゼを、20mM Tris、pH=7.5、100mM NaCl、10mM MgCl2、0.01%Tween(登録商標)-20、0.5mM EDTA、10%スクロース、および1mM DTTを含有する緩衝剤に添加した。阻害剤を、室温で30分間、ポリメラーゼと事前インキュベートした。1.25uM dATP、1.25uM dCTP、1.25uM dTTP、1.25uM dGTP、200nM プライマーB(5’-GAC GGG AAG-3’5’-GAC GGG AAG-3’)および100nM分子ビーコン(5’-5,6-FAM-CCT CTC CGT GTC TTG TAC TTC CCG TCA GAG AGG-BHQ1-3’)を含有する混合物の添加によって、反応を開始した。ヒトCMVポリメラーゼについては、反応を、室温で60分間インキュベートした。HSVポリメラーゼについては、反応を、室温で20分間インキュベートした。次いで、反応を、480nmの励起および535nmの発光を使用し、Perkin-Elmer EnVision 2101リーダー(蛍光)で読み取った。
細胞ヘルペスウイルス複製アッセイ
化合物希釈:
すべてのウイルスアッセイについて、10mM DMSO化合物ストック溶液を、96ウェル透明丸底プレート中、3.16倍希釈でDMSO中で系列希釈した。次いで、化合物を、1:20でアッセイ培地中で希釈し、続いて、10μLのこれらの希釈物を、0.5%DMSO/アッセイ培地中0.0159μM~50μM、または0.5%DMSO/アッセイ培地中0.00318~10μMのいずれかの範囲の最終化合物濃度になるように細胞に添加した。
CMVルシフェラーゼアッセイ:
アッセイは、ルシフェラーゼをコードするHCMVを使用する。ルシフェラーゼは、AD169系列の後期ウイルス遺伝子(pp28)プロモーターの制御下で発現され、そのため、リポーターの発現は、ウイルスDNA複製に依存する。ウイルス進入からDNA複製までのいずれかの段階に影響を及ぼす化合物は、ルシフェラーゼレベルの変化をもたらす。
化合物の存在下または非存在下でのウイルス複製を、以下の手順に従ってルシフェラーゼ活性によって測定した。新生児正常ヒト皮膚線維芽細胞(NN-NHDF、ATCCから、カタログ番号201-010)を、96ウェル白色不透明底プレート中、80uL/ウェルのアッセイ培地:DMEM/高グルコース/グルタミン不含/フェノールレッド不含培地(Invitrogenカタログ番号31053)中2%FBS、4mM GlutaMax(登録商標)(Invitrogenカタログ番号35050)に、9,000個の細胞/ウェルで播種した。37℃で2時間後、アッセイ培地または5%DMSO(最終0.5%DMSO/ウェル)中の希釈した10uLの化合物を添加し、プレートを37℃に戻した。1時間後、アッセイ培地中の希釈した10uLのウイルスを、最終感染多重度(MOI)1で添加した。プレートを37℃で72時間インキュベートした。感染72時間後(hpi)、プレートを室温に平衡にした。25分後、100uL Renilla-Glo(登録商標)ルシフェラーゼアッセイ試薬(Promegaカタログ番号E2750)を、各ウェルに添加し、10分間インキュベートした。プレートを覆って光から保護した。発光を、PHERAstar FS(登録商標)で測定した。
以下の対照を、データ分析に含めた:ウイルスなし、化合物なし(0.5%DMSO)=IC(最大抑制対照);ウイルス、化合物なし(0.5%DMSO)=NC(中立対照)。データを、Novartis内部ソフトウェア(Helios)を使用して分析した。式:
%対照=100-(100×(試料値-NC)/(IC-NC))を使用し、対照(NC、IC)の平均を使用して、結果を%スケールに正規化した。
各化合物について、ソフトウェアにより、4パラメーター論理モデルを使用してEC50を導出した。
HSV-1 qPCRアッセイ:このアッセイは、HSV-1ウイルスのKOS系列(ATCCカタログ番号VR-1493)を使用する。化合物の存在下または非存在下でのウイルス複製を、以下の手順に従ってqPCRによって測定した。NN-NHDF細胞を、96ウェル白色壁透明底プレート中、80μL/ウェルのアッセイ培地(CMVと同じ)に、9,000個の細胞/ウェルでプレーティングし、ラミナーフローフード中、室温で20分間静置し、続いて、37℃でインキュベートした。1時間後、10μLの希釈した化合物、または対照として10μLの5%DMSOを各ウェルに添加した(0.5%DMSO最終)。1時間後、ウイルスを、最終MOI0.01で、10uL/ウェルアッセイ培地に添加した。次いで、細胞を37℃でインキュベートした。24時間後、培地を除去し、細胞を、100μL DPBS(Invitrogen、カタログ番号21-031-CV)で1回洗浄し、prepGEM(登録商標)組織キット(ZyGEM、カタログ番号PTI0500K)を使用し、100μLのprepGEM(登録商標)マスターミックス(ウェル当たり89μL H2O、10μL 10×prepGEM(登録商標)緩衝剤、1μL prepGEM(登録商標)酵素)の各ウェルへの添加によって溶解した。プレートをアルミニウム箔シーラーで密封し、加熱ブロック上、75℃で15分間溶解させた。次いで、光をちらつかせながらプレートを室温に冷却させた後、qPCRセットアップに進めた。
VZV qPCRアッセイ:このアッセイは、VZV Ellen系列感染MRC-5細胞(ATCCカタログ番号VR-1367)による同時感染を使用する。化合物の存在下または非存在下でのウイルス複製を、以下の手順に従ってqPCRによって測定した。12,000個の非感染MRC-5細胞を、96ウェル白色壁透明底プレート中、90μL/ウェルのアッセイ培地:EMEM中4%FBS(ATCCカタログ番号30-2003)で、VZV感染MRC-5細胞と、感染細胞1に対して非感染細胞10の比で混合した。37℃で1時間後、10μLの希釈した化合物、または対照として10μLの5%DMSOを各ウェルに添加した(0.5%DMSO最終)。次いで、細胞を37℃でインキュベートした。感染細胞の非感染細胞に対する選択した比により、VZV最初期62遺伝子の免疫蛍光染色によって検出した場合、共培養後6時間の時点でおよそ3%のVZV陽性細胞が得られた。2日後、培地を除去し、細胞を100μL DPBSで1回洗浄し、上記に記載のprepGEM組織キットを使用して溶解させた。
EBV qPCRアッセイ:このアッセイは、EBVに潜在的に感染したSNU-719胃癌細胞系を使用する。化学試薬による再活性化時、EBV DNAコピー数をqPCRによって測定した。化合物の存在下または非存在下でのウイルス複製を、以下の手順に従って測定した。SNU-719細胞を、96ウェル透明底プレート、黒中、80μL/ウェルのアッセイ培地:RPMI 1640中2%FBS(ATCCカタログ番号30-2001)に、2×104個の細胞/ウェルでプレーティングした。37℃で1時間後、10μLの希釈した化合物、または対照として10μLの5%DMSOを各ウェルに添加した(0.5%DMSO最終)。次いで、ウイルスの溶解性複製を、20ng/mlテトラデカノイルホルボールアセテート(TPA)および3mM酪酸ナトリウム(NaB)の10μLの混合物の添加によって活性化した。18hpiにおいて、培地を除去し、化合物またはDMSOを含む新鮮なアッセイ培地を添加し、細胞を、37℃に戻した。72時間の溶解複製後、培地を除去し、細胞を100μL DPBSで洗浄し、前のようにprepGEM組織キットを使用して溶解させた。
qPCR手順、ならびにHSV、VZVおよびEBVについてのデータ分析:
qPCR反応を、QuantiFast(登録商標)Multiplex PCRキット(Qiagenカタログ番号204656)を使用して、総反応体積20μLで実施した。18μLのqPCRマスターミックス(10μLの2×QuantiFast(登録商標)Multiplex PCRマスターミックス、ハウスキーピング遺伝子に特異的な1μLの20×プライマー/プローブミックス、ウイルス遺伝子に特異的な1μLの20×プライマー/プローブミックス、6μLのH2O)を、384ウェルプレートの各ウェルに分配した。2μLの細胞溶解物を、各ウェルに添加した。各細胞溶解物を、2連で実行した。プレートを透明なシーラーで密封し、遠心沈殿させ、qPCR反応を、95℃で5分間、次いで、95℃で30秒、60℃で30秒を40サイクルの条件を使用して、ABI 7900HT機器中で実施した。
相対的定量化を、ΔΔCT法を用いて計算し、次いで、パーセント阻害に変換した。ウイルス+DMSO試料(薬物不含)を使用して、較正物質を決定した。EC50値を、XLFit Dose Response One Site Model 205を使用して計算した。
qPCRプライマーおよびプローブ
生物活性データの表
実施例1の化合物についての種々のヒトヘルペスウイルスに対する活性(n>3)
例えば、以下が提供される。
(項目1)
式(I)の化合物:
または薬学的に許容されるその塩(式中、
Cyは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは5~8員シクロアルキルであり、Cyは、ハロ、CN、ヒドロキシ、-N(R’)
2、C
3~6シクロアルキル、C
1~3アルコキシ、C
1~3ハロアルキル、およびZで最大3(0~3)回置換されたC
1~3アルキルから選択される最大3つの基で必要に応じて置換されており、Zで最大3回置換された前記C
1~3アルキルのうちの2つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Zで最大3回置換された3~5員シクロアルキル環を形成していてもよく;
R
1は、HおよびC
1~3アルキルから選択され;
R
2は、HおよびC
1~3アルキルから選択され;
またはR
1およびR
2は、それらが結合した炭素と一緒になって3~6員シクロアルキル環を形成していてもよく;
R
3は、-L-Wが直接結合している環の最大2(0~2)つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、CN、C
1~3アルコキシ、C
1~3アルキル、COOR’およびC(O)NR’R’から選択され;
R
4は、H、ハロまたはC
1~3アルキルであり;
R
5は、H、ハロ、CN、C
1~3アルコキシ、-NR’R’、Z
5で最大3回置換されたC
1~3アルキル、Z
5で最大3回置換されたC
2~4アルケニル、Z
5で最大3回置換されたC
2~4アルキニル、ならびに3~6員シクロアルキル環、環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4~6員複素環式環、および環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記3~6員シクロアルキル環、4~6員複素環式環または5~6員ヘテロアリール環は、1~2つのZ
5で必要に応じて置換されており;
Lは、C
1~C
4直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーであるか、またはWが必要に応じて置換された環である場合、Lは、C
1~C
4直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカーまたは結合であってもよく;
Wは、H、-OH、-OR、-C(O)NR’R’、-COOR’、-NR’R’、-NR’COOR、-NR’C(O)R、-SO
2R、-SO
2NR’R’、-NR’SO
2R、-P(O)(OR’)
2、または必要に応じてフェニルに縮合した、3~6員シクロアルキル、フェニル、環員として1もしくは2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロシクリル、ならびに環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり;
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、C
1~3アルキル、オキソ、ハロ、C
1~3ハロアルキル、-L
2-OH、-L
2-OR、-L
2-OC(O)-NR’R’、-L
2-SO
2R、-L
2-SO
2NR’R’、-L
2-SO
2NR’-C(O)R、-L
2-C(O)-NR’-SO
2R、-L
2-SOR、-L
2-S(=O)(=NR’)R、-L
2-NR’SO
2NR’R’、-L
2-NR’SO
2R、-L
2-NR’R’、-L
2-NR’C(O)R’、-L
2-NR’COOR、-L
2-C(O)NR’R’および-L
2-COOR’から選択される1~3つの基であり;
Rは、各出現において、C
1~4アルキル、3~6員シクロアルキル、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリール、ならびに環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4~6員ヘテロシクリルから選択され、
各Rは、C
1~4アルキル、C
1~2ハロアルキル、オキソ、-L
3-CN、-L
3-ハロ、-L
3-C
1~3アルコキシ、-L
3-OH、-L
3-OC(O)-NR’R’、-L
3-SO
2R’、-L
3-SO
2NR’R’、-L
3-SO
2NR’-C(O)R’、-L
3-C(O)-NR’-SO
2R’、-L
3-SOR’、-L
3-S(=O)(=NR’)R’、-L
3-NR’SO
2NR’R’、-L
3-NR’SO
2R’、-L
3-NR’R’、-L
3-NR’C(O)R’、-L
3-NR’COOR’、-L
3-C(O)NR’R’および-L
3-COOR’、-L
3-(環員として1または2個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロシクリル)、-L
3-C
3~5シクロアルキル、ならびに-L
3-(環員として1~4個の窒素原子、0~1個の酸素原子および0~1個の硫黄原子を含む最大4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環)から選択される1または2つの基で必要に応じて置換されており、前記C
1~4アルキル、5~6員ヘテロシクリル、C
3~5シクロアルキルおよび5~6員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、C
1~3アルキル、C
1~3ハロアルキル、-L
4-OR’、-L
4-CNおよび-L
4-N(R’)
2から独立して選択される最大3つの基で必要に応じてさらに置換されており;
R’は、各出現において独立して、H、C
1~4アルキルであって、ハロ、-OH、アミノもしくはC
1~2アルコキシで必要に応じて置換されたC
1~4アルキル、およびC
3~6シクロアルキルであってハロ、-OH、アミノもしくはC
1~2アルコキシで必要に応じて置換されたC
3~6シクロアルキルから選択され;
または2つのR’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のN、OもしくはSを必要に応じて含有し、C
1~2アルキル、C
1~2アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される1~3つの基で必要に応じて置換された4~6員環を形成していてもよく;
各L
2およびL
3およびL
4は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状C
1~3アルキレンであり;
ZおよびZ
5は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、CN、C
1~3アルコキシ、C
1~3アルキルおよびC
3~5シクロアルキルから選択され、
2つのZ基または2つのZ
5基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、3~5員シクロアルキル環、または環員としてO、NもしくはSを含有し、オキソおよびC
1~3アルキルから選択される最大2つの基で必要に応じて置換された4~6員複素環式環を形成していてもよい)。
(項目2)
R
1がHである、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目3)
R
2がHである、項目1もしくは項目2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目4)
Cyが、フェニル、ピリジン-3-イルおよびシクロヘキシルから選択され、その各々が、ハロ、CF
3およびCNから選択される1~3つの基で必要に応じて置換されている、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目5)
R
4がHである、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目6)
R
5が、H、ハロ、メチルまたはハロメチルである、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目7)
R
3が存在しないか、またはR
3が、1もしくは2つのメチル基を表す、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目8)
Lが、-CH
2-または-(CH
2)
2-である、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目9)
Wが、C
1~3アルキル、オキソ、ハロ、C
1~3アルコキシ、OH、-SO
2R、-SO
2NR’R’、-SOR、-S(=O)(=NR’)R、-NR’SO
2NR’R’、-NR’SO
2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’およびCOOR’から選択される基で置換されたシクロプロピルである、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目10)
部分W-L--が、
からなる群から選択される、項目1から8のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目11)
Cyが、フェニルであり、ハロ、CN、OH、C
1~3アルキルおよびC
1~3アルコキシから選択される1または2つの基で必要に応じて置換されている、前記項目のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目12)
Cyが、
から選択される、項目11に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目13)
式(I)の化合物が、式(II)のもの:
(式中、
R
1は、Hまたはメチルであり;
Z
3およびZ
4は、独立して、H、ハロ、CN、MeおよびOMeから選択され;
Lは、C
1~C
4直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり;
Wは、-SO
2R、-SO
2NR’R’、-NR’SO
2R、または必要に応じて置換されたC
1~C
3アルキル、または必要に応じて置換された3~6員シクロアルキルであり;
前記必要に応じて置換されたC
1~C
3アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基は、C
1~3アルキル、オキソ、ハロ、C
1~3アルコキシ、OH、-SO
2R、-SO
2NR’R’、-NR’SO
2NR’R’、-NR’SO
2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’およびCOOR’から独立して選択される1~3つの基であり、
Rは、各出現において独立して、C
1~4アルキル、3~6員シクロアルキル、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリール、ならびに環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4~6員ヘテロシクリルから選択され、
各Rは、C
1~3アルキル、オキソ、CN、ハロ、C
1~3アルコキシ、OHおよびC
3~5シクロアルキルから選択される1または2つの基で必要に応じて置換されており;
R’は各出現において、H、およびハロ、-OHもしくはC
1~2アルコキシで必要に応じて置換されたC
1~4アルキルから選択され;
または2つのR’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のN、OもしくはSを必要に応じて含有し、C
1~2アルキル、C
1~2アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される1もしくは2つの基で必要に応じて置換された4~6員環を形成していてもよい)
または薬学的に許容されるその塩
である、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目14)
式(I)の化合物が、式(III)のもの:
(式中、R
11およびR
12は、各々独立して、HもしくはC
1~C
3アルキルであるか、またはR
11およびR
12はそれらが結合した炭素原子と一緒になって、C
3~5シクロアルキル環を形成しており;
R
10は、C
1~C
3アルキル、C
3~C
5シクロアルキルおよび-NR
13R
14から選択され、R
13およびR
14は、独立して、HおよびC
1~3アルキルから選択されるか、またはR
13およびR
14は、その両方が結合したNと一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから選択される環を形成しており、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンは、オキソ、C
1~3アルキル、C
1~3アルコキシ、CNおよびハロから独立して選択される1~3つの基によって必要に応じて置換されており;
Lは、結合、CH
2またはCH
2CH
2であり;
R
1は、HまたはMeであり;
Z
3およびZ
4は、H、CNおよびハロから選択される)
である、項目1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目15)
Z
3およびZ
4が、両方ともHであることはない、項目14に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目16)
R
1がHである、項目14に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目17)
R
10がシクロプロピルである、項目14に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目18)
実施例1~212のいずれかの化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目19)
少なくとも1種の薬学的に許容される担体と混合された前記項目のいずれかに記載の化合物を含む、医薬組成物。
(項目20)
ヘルペスウイルス感染を処置する方法であって、ヘルペスウイルス感染を有する患者に、項目1から17のいずれかに記載の化合物、または項目1から17のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
(項目21)
前記ヘルペスウイルスが、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタインバーウイルス(EBV)、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)、HSV-1およびHSV-2を含む単純ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス6、ヒトヘルペスウイルス7、ならびにカポジ肉腫関連ヘルペスウイルスから選択される、項目20に記載の方法。
(項目22)
式(IV)の化合物:
(式中、
R
11は、H、またはZで最大3回必要に応じて置換されたC
1~C
6アルキルであり;
R
3は、-L-Wが直接結合している環の最大2(0~2)つの必要に応じた置換基を表し、その各々は独立して、ハロ、CN、C
1~3アルコキシ、C
1~3アルキル、COOR’およびC(O)NR’R’から選択され;
R
4は、H、ハロまたはC
1~3アルキルであり;
R
5は、H、ハロ、CN、C
1~3アルコキシ、-NR’R’、Z
5で最大3回置換されたC
1~3アルキル、Z
5で最大3回置換されたC
2~4アルケニル、Z
5で最大3回置換されたC
2~4アルキニル、ならびに3~6員シクロアルキル環、環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4~6員複素環式環、および環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記3~6員シクロアルキル環、4~6員複素環式環または5~6員ヘテロアリール環は、1~2つのZ
5で必要に応じて置換されており;
Lは、C
1~C
4直鎖もしくは分枝状アルキレンリンカー、または結合であり;
Wは、H、-OH、-OR、-C(O)NR’R’、-COOR’、-NR’R’、-NR’COOR、-NR’C(O)R、-SO
2R、-SO
2NR’R’、-NR’SO
2R、-P(O)(OR’)
2、または必要に応じてフェニルに縮合した、3~6員シクロアルキル、フェニル、環員として1もしくは2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロシクリル、ならびに環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり;
前記必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、C
1~3アルキル、オキソ、ハロ、C
1~3ハロアルキル、-L
2-OH、-L
2-OR、-L
2-OC(O)-NR’R’、-L
2-SO
2R、-L
2-SO
2NR’R’、-L
2-SO
2NR’-C(O)R、-L
2-C(O)-NR’-SO
2R、-L
2-SOR、-L
2-S(=O)(=NR’)R、-L
2-NR’SO
2NR’R’、-L
2-NR’SO
2R、-L
2-NR’R’、-L
2-NR’C(O)R’、-L
2-NR’COOR、-L
2-C(O)NR’R’および-L
2-COOR’から独立して選択される1~3つの基であり;
Rは、各出現において独立して、C
1~4アルキル、3~6員シクロアルキル、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリール、ならびに環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4~6員ヘテロシクリルから選択され、
各Rは、C
1~4アルキル、C
1~2ハロアルキル、オキソ、-L
3-CN、-L
3-ハロ、-L
3-C
1~3アルコキシ、-L
3-OH、-L
3-OC(O)-NR’R’、-L
3-SO
2R’、-L
3-SO
2NR’R’、-L
3-SO
2NR’-C(O)R’、-L
3-C(O)-NR’-SO
2R’、-L
3-SOR’、-L
3-S(=O)(=NR’)R’、-L
3-NR’SO
2NR’R’、-L
3-NR’SO
2R’、-L
3-NR’R’、-L
3-NR’C(O)R’、-L
3-NR’COOR’、-L
3-C(O)NR’R’および-L
3-COOR’、-L
3-(環員として1または2個のN、OまたはSヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロシクリル)、-L
3-C
3~5シクロアルキル、ならびに-L
3-(環員として1~4個の窒素原子、0~1個の酸素原子および0~1個の硫黄原子を含む最大4個のヘテロ原子を有する5~6員ヘテロアリール環)から独立して選択される1または2つの基で必要に応じて置換されており、前記C
1~4アルキル、5~6員ヘテロシクリル、C
3~5シクロアルキルおよび5~6員ヘテロアリール環は、各々、ハロ、C
1~3アルキル、C
1~3ハロアルキル、-L
4-OR’、-L
4-CNおよび-L
4-N(R’)
2から独立して選択される最大3つの基で必要に応じてさらに置換されており;
R’は、各出現において独立して、H、C
1~4アルキルであって、ハロ、-OH、アミノもしくはC
1~2アルコキシで必要に応じて置換されたC
1~4アルキル、およびC
3~6アルキルであって、ハロ、-OH、アミノもしくはC
1~2アルコキシで必要に応じて置換されたC
3~6アルキルから選択され;
または2つのR’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のN、OもしくはSを必要に応じて含有し、C
1~2アルキル、C
1~2アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される1~3つの基で必要に応じて置換された4~6員環を形成していてもよく;
各L
2およびL
3およびL
4は独立して、結合、または直鎖もしくは分枝状C
1~3アルキレンであり;
ZおよびZ
5は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、CN、C
1~3アルコキシ、C
1~3アルキルおよびC
3~5シクロアルキルから選択され、
2つのZ基または2つのZ
5基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、3~5員シクロアルキル環、または環員としてO、NもしくはSを含有し、オキソおよびC
1~3アルキルから選択される最大2つの基で必要に応じて置換された4~6員複素環式環を形成していてもよい)
またはその塩。
(項目23)
R
11が、HまたはC
1~C
6アルキルである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
R
3が存在しない、項目22または23に記載の化合物。
(項目25)
R
4およびR
5が、各々、Hを表す、項目22から24のいずれかに記載の化合物。
(項目26)
Lが、C
1~C
4直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり;
Wが、-SO
2R、-SO
2NR’R’、-NR’SO
2R、または必要に応じて置換されたC
1~C
3アルキル、または必要に応じて置換された3~6員シクロアルキルであり;
前記必要に応じて置換されたC
1~C
3アルキルおよび必要に応じて置換されたシクロアルキルの必要に応じた置換基が、C
1~3アルキル、オキソ、ハロ、C
1~3アルコキシ、OH、-SO
2R、-SO
2NR’R’、-NR’SO
2NR’R’、-NR’SO
2R、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NR’R’およびCOOR’から独立して選択される1~3つの基であり、
Rが、各出現において独立して、C
1~4アルキル、3~6員シクロアルキル、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリール、ならびに環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4~6員ヘテロシクリルから選択され、
各Rが、C
1~3アルキル、オキソ、CN、ハロ、C
1~3アルコキシ、OHおよびC
3~5シクロアルキルから選択される1または2つの基で必要に応じて置換されており;
R’が、各出現において独立して、H、およびハロ、-OHもしくはC
1~2アルコキシで必要に応じて置換されたC
1~4アルキルから選択され;
または2つのR’が、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のN、OもしくはSを必要に応じて含有し、C
1~2アルキル、C
1~2アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される1もしくは2つの基で必要に応じて置換された4~6員環を形成していてもよい、
項目22から25のいずれかに記載の化合物。
(項目27)
基W-L--が、
からなる群から選択される、項目22から26のいずれかに記載の化合物。
(項目28)
LがCH
2である、項目22から27のいずれかに記載の化合物。
(項目29)
Rが、各出現において独立して、メチル、エチル、イソプロピルおよびシクロプロピルから選択される、項目22から28のいずれかに記載の化合物。
(項目30)
R’が、各出現において独立して、Hおよびメチルから選択される、項目22から29のいずれかに記載の化合物。
(項目31)
項目1~17のいずれかに記載の化合物を作製する方法であって、
式(V)の化合物
(式中、
Xは、-OHまたは脱離基を表し;
R
3は、2個の窒素原子を含有する環の最大2(0~2)つの必要に応じた置換基を表し、各R
3は、独立して、ハロ、CN、C
1~3アルコキシ、C
1~3アルキル、COOR’、C(O)NH
2およびC(O)NRR’から選択され;
R
4は、H、ハロまたはC
1~3アルキルであり;
R
5は、H、ハロ、CN、C
1~3アルコキシ、-NH
2、-NRR’、Z
5で最大3回置換されたC
1~3アルキル、Z
5で最大3回置換されたC
2~4アルケニル、Z
5で最大3回置換されたC
2~4アルキニル、ならびに3~6員シクロアルキル環、環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4~6員複素環式環、および環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリール環から選択される環から選択され、前記3~6員シクロアルキル環、4~6員複素環式環または5~6員ヘテロアリール環は、1~2つのZ
5で必要に応じて置換されており;
Lは、C
1~C
4直鎖または分枝状アルキレンリンカーであり;
Wは、-OR’、-NH
2、-NRR’、-NR’COOR、-NR’C(O)R’、-SO
2R、-SO
2NH
2、-SO
2NRR’、-NR’SO
2R、または必要に応じて置換されたC
1~C
3アルキル、または3~6員シクロアルキル、環員として1もしくは2個のN、OもしくはSヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロシクリル、ならびに環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5員ヘテロアリールから選択される必要に応じて置換された環であり;
前記必要に応じて置換されたC
1~C
3アルキルおよび必要に応じて置換された環の必要に応じた置換基は、C
1~3アルキル、オキソ、ハロ、C
1~3アルコキシ、OH、-SO
2R、-SO
2NR’R’、-SOR、-S(=O)(=NR’)R、-NR’SO
2NR’R’、-NR’SO
2R、-NH
2、-NR’R’、-OR、-NR’COOR、-C(O)NH
2、-C(O)NRR’およびCOOR’から独立して選択される1~3つの基であり、
Rは、各出現において独立して、C
1~4アルキル、3~6員シクロアルキル、フェニル、環員としてN、OおよびSから選択される最大4個のヘテロ原子を含有する5~6員ヘテロアリール、ならびに環員としてN、OおよびSから選択される1または2個のヘテロ原子を含有する4~6員ヘテロシクリルから選択され、
各Rは、C
1~3アルキル、オキソ、CN、ハロ、C
1~3アルコキシ、OHおよびC
3~5シクロアルキルから独立して選択される1または2つの基で必要に応じて置換されており;
R’は、各出現において独立して、H、およびハロ、-OHまたはC
1~2アルコキシで必要に応じて置換されたC
1~4アルキルから選択され;
またはRおよびR’は、その両方が直接結合した窒素原子と一緒になって、環員として追加のN、OもしくはSを必要に応じて含有し、C
1~2アルキル、C
1~2アルコキシ、オキソおよびヒドロキシから選択される1もしくは2つの基で必要に応じて置換された4~6員環を形成していてもよく;
Yは、各出現において独立して、ハロ、C
1~2アルキル、C
1~2ハロアルキルおよびC
1~2アルコキシから選択され;
各Z
5は独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、CN、C
1~3アルコキシ、C
1~3アルキルから選択され、
2つのZ
5基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、3~5員シクロアルキル環、または環員としてO、NもしくはSを含有し、オキソおよびC
1~3アルキルから選択される最大2つの基で必要に応じて置換された4~6員複素環式環を形成していてもよい)
を、式(VI)の化合物:
(式中、Cyは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニルまたは5~8員シクロアルキルであり、Cyは、ハロ、CN、ヒドロキシ、-N(R’)
2、C
3~6シクロアルキル、C
1~3アルコキシ、C
1~3ハロアルキル、およびZで最大3(0~3)回置換されたC
1~3アルキルから選択される最大3つの基で必要に応じて置換されており、Zで最大3回置換された前記C
1~3アルキルのうちの2つは、同じ炭素原子に直接結合している場合、その両方が結合した炭素と一緒になって、Zで最大3回置換された3~5員シクロアルキル環を形成していてもよく;
R
1は、HおよびC
1~3アルキルから選択され;
R
2は、HおよびC
1~3アルキルから選択され;
またはR
1およびR
2は、それらが結合した炭素と一緒になって3~6員シクロアルキル環を形成しており;
Zは独立して、各出現において、ハロ、ヒドロキシ、CN、C
1~3アルコキシ、C
1~3アルキルおよびC
3~5シクロアルキルから選択され、
2つのZ基は、その両方が直接結合した炭素原子と一緒になって、3~5員シクロアルキル環、または環員としてO、NもしくはSを含有し、オキソおよびC
1~3アルキルから選択される最大2つの基で必要に応じて置換された4~6員複素環式環を形成していてもよい)
と接触させるステップを含む、方法。
(項目32)
前記脱離基が、ハロおよびアシル基からなる群から選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記アシル基が、-OC(O)-O-R
*であり、R
*は、最大3つのハロまたはC
1~3アルコキシ基で必要に応じて置換されたC
1~C
6アルキルを表す、項目31または項目32に記載の方法。
(項目34)
式(V)の化合物が、式(VB)の化合物:
(式中、R
5は、Hまたはハロであり;Lは、-CH
2-であり;Wは、-SO
2Rで置換されたシクロプロピルであり、Rは、式(V)に関して定義された通りである)
である、項目31に記載の方法。