JP6525437B2 - 抗線維性ピリジノン - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
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- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Description
本願は、米国出願第61/974,334号(2014年4月2日出願)の利益および優先権を主張する。この米国出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
分野
ピリジノン化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含有する薬学的組成物および医薬、ならびに線維症に関連する疾患、障害、または状態を処置するか、予防するか、または診断するためにこのような化合物を使用する方法が提供される。
線維症とは、修復プロセスまたは反応プロセスにおける、器官または組織における過剰な線維性結合組織の形成である。線維症の例としては、肺線維症、肝線維症、皮膚線維症、および腎線維症が挙げられるが、これらに限定されない。肺線維症(突発性肺線維症(IPF)、間質性びまん性肺線維症、炎症性肺線維症、または線維化肺胞炎ともまた称される)は、肺の疾患であり、そして肺胞炎によって引き起こされる肺胞間での線維性組織の異常な形成(結果としての線維症を伴う、肺胞間中隔内への細胞の浸潤を含む)によって特徴付けられる状態の異質性の群である。IPFの影響は、慢性的であり、進行性であり、そして頻繁に致死的である。
本願のいくつかの実施形態は、式(I):
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(I)において、
R1は、ハロゲン、−CN、−C(O)R8、−SO2R16、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、および1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され;
R2は、ハロゲン、−CN、−OR5、−SR5、−NR6R7、および−C(O)R8からなる群より選択され;
R3は、水素、C6〜10アリール、−(CH2)n−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(CH2)n−(C3〜10カルボシクリル)、および−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR9で置換されており;
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R8、−SO2R16、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシ、必要に応じて置換されたC6〜10アリールであって、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたもの、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR4は一緒に、オキソであり;
各R5は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、および1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
R6は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択されるか;
あるいはR6とR7とは、これらが結合している窒素と一緒になって、1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R8は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
各R9は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルチオ、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、−OR5、−NR14R15、−C(O)R8、−CN、−SO2R16、および−NO2からなる群より選択され;
各R10は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、および必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR10は一緒に、オキソであり;
各R11は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、−O−(CH2)n−C1〜8アルコキシ、−C(O)R8、および必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
各R12は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R13は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
R14は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
R15は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
各R16は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
各nは独立して、0〜4の整数であり;そして
実線と破線とによって表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択され、ただし、
R3がHである場合、R1は、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、または1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールから選択され;
R3がフェニルであり;R2がOR5またはNR6R7である場合;R1はトリアゾリルではなく;
R3が4−メチルフェニルであり、R2がモルホリニルであり、かつZがOである場合;R1はメチルではなく;そして
R3が4−メチルフェニルであり、R2が−N(CH3)2であり、ZがOである場合;R1はメチルではない。
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(II)において、
R2は、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、および必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルからなる群より選択され;
R3は、水素、−(CH2)n−(C6〜10アリール)、−(CH2)n−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(CH2)n−(C3〜10カルボシクリル)、および−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR9で置換されており;
Yは、NおよびCR4から選択され;
各R4は独立して、水素、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R8、−SO2R16、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシ、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、
あるいは独立して、2個の隣接するR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリール、必要に応じて置換されたC3〜7カルボシクリル、および必要に応じて置換された3員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択される縮合環を形成し;
各R9は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルチオ、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、−OR5、−NR14R15、−C(O)R8、−CN、−SO2R16、および−NO2からなる群より選択され;
R14は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
R15は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
各R8は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
各R12は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R13は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R5は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、および1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
各R10は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、および必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR10は一緒に、オキソであり;
各R11は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、および必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
各R16は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
各nは独立して、0〜4の整数であり;そして
実線と破線とによって表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択される。
は
であり、そして2個の隣接するR4は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換された5員もしくは6員のヘテロアリール、または必要に応じて置換された5員もしくは6員のヘテロシクリルから選択される縮合環を形成する。
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(III)において、
R1は、ブロモ、クロロ、フルオロ、−CN、−C(O)R8、−SO2R16、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された5員〜9員のヘテロアリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、および1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され;
R3は、水素、C6〜10アリール、−(CH2)n−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(CH2)n−(C3〜10カルボシクリル)、および3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR9で置換されており;
環Aは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、C3〜7カルボシクリル、および3員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR4で置換されており;
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R8、−SO2R16、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシ、必要に応じて置換されたC6〜10アリールであって、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたもの、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR4は一緒に、オキソであり;
各R9は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルチオ、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、−OR5、−NR14R15、−C(O)R8、−SO2R16、−CNおよび−NO2からなる群より選択され;
あるいは独立して、2個の隣接するR9は、これらが結合している原子と一緒になって、縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリールまたは縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R14は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
R15は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
各R8は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
各R12は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R13は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R5は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、および1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
各R10は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、および必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR10は一緒に、オキソであり;
各R11は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、および必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
各R16は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
各nは独立して、0〜4の整数であり;そして
実線と破線とによって表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択され、ただし、
R3がHである場合、R1は、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、または1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された5員〜9員のヘテロアリールから選択され;
R3が、1個もしくはより多くのR9で必要に応じて置換されたフェニルであり、かつZがOである場合;環Aは、必要に応じて置換されたフェニルではあり得ず;
環Aが、シクロペンテニル、必要に応じて置換されたピロリル、または必要に応じて置換されたジヒドロピロリジニルから選択され、R3が、1個またはより多くのR9で必要に応じて置換されたフェニルであり、かつZがOである場合;R1は、ブロモでも、クロロでも、フルオロでも、3−メトキシフェニルでも、3,5−ジメトキシフェニルでもなく;
環Aがピリジルであり、R1が、必要に応じて置換されたフェニルであり、かつZがOである場合;R3におけるnはゼロであり、そしてR3はハロゲン置換フェニルではなく;
環Aが、必要に応じて置換されたピリミジルであり、R3がフェニルまたはベンジルであり、かつZがOである場合;R1は、メチルでもベンジルでもなく;
環Aが、必要に応じて置換されたフラニルであり、R3が、1個もしくはより多くのR9で必要に応じて置換されたフェニルであり、かつZがOである場合;R1はフルオロではなく;
環Aが、必要に応じて置換されたピロリルであり、R3が、1個もしくはより多くのR9で必要に応じて置換されたフェニルであり、かつZがOである場合;R1はメチルではなく;
環Aがテトラヒドロフラニルであり、R3がフェニルであり、かつZがOである場合;R1は、メチルでもフェニルでもなく;そして
環Aがピラジニルであり、R3が4−NO2−フェニルであり、かつZがOである場合;R1はメチルではない。
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(IV)において、
R1は、水素、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、および1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され;
各R2は独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、−CN、−OR5、−NR6R7、および−C(O)R8からなる群より選択されるか、
あるいは両方のR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、C3〜7カルボシクリル、および3員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択される縮合環を形成し、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR4で置換されており;
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、および必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
各R5は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された−(CH2)n−(C6〜10アリール)からなる群より選択され;
R6は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択されるか;
あるいはR6とR7とは、これらが結合している窒素と一緒になって、1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R8は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
各Yは独立して、NまたはCR9であり;
各R9は独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシ、および−NR14R15からなる群より選択されるか、
あるいは独立して、2個の隣接するR9は、これらが結合している環原子と一緒になって、縮合した必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリル、または縮合した必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールを形成し;
各R10は独立して、オキソ、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、および必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルからなる群より選択され;
各R11は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、および必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
各R12は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R13は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
R14は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
R15は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
nは、0〜4の整数であり;
mは、1〜4の整数であり;そして
実線と破線とによって表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択される。
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(V)において、
Aは、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC5〜7カルボシクリルであり;
各R2は独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、−CN、−OR5、−NR6R7、および−C(O)R8からなる群より選択されるか、
あるいは両方のR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、C3〜7カルボシクリル、および3員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択される縮合環を形成し、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR4で置換されており;
R3は、−(CH2)n−(C6〜10アリール)、−(CH2)n−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(CH2)n−(C4〜10カルボシクリル)、および−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR9で置換されており;
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R8、−SO2R16、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシ、必要に応じて置換されたC6〜10アリールであって、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたもの、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR4は一緒に、オキソであり;
各R5は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、および1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
R6は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択されるか;
あるいはR6とR7とは、これらが結合している窒素と一緒になって、1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R8は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
各R9は独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルチオ、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、−OR5、−NR14R15、−C(O)R8、−SO2R16、および−NO2からなる群より選択され;
各R10は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、および必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR10は一緒に、オキソであり;
各R11は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、および必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
各R12は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R13は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
R14は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
R15は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
各R16は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
各nは独立して、0〜4の整数であり;そして
実線と破線とによって表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択される。
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(VIa)において、
R1は、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC4〜7カルボシクリルであり;
各R2は独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、−CN、−OR5、−NR6R7、および−C(O)R8からなる群より選択されるか、
あるいは両方のR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、C3〜7カルボシクリル、および3員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択される縮合環を形成し、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR4で置換されており;
R3は、−(CH2)n−(C6〜10アリール)、−(CH2)n−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(CH2)n−(C3〜10カルボシクリル)、および−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR9で置換されており;
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R8、−SO2R16、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシ、必要に応じて置換されたC6〜10アリールであって、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたもの、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR4は一緒に、オキソであり;
各R5は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、および1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
R6は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択されるか;
あるいはR6とR7とは、これらが結合している窒素と一緒になって、1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R8は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
各R9は独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルチオ、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、−OR5、−NR14R15、−C(O)R8、−SO2R16、および−NO2からなる群より選択され;
各R10は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、および必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR10は一緒に、オキソであり;
各R11は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、および必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
各R12は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R13は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
R14は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
R15は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
各R16は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
各nは独立して、0〜4の整数であり;そして
実線と破線とによって表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択される。
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(VII)において、
各R2は独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、−CN、−OR5、−NR6R7、および−C(O)R8からなる群より選択されるか、
あるいは両方のR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、C3〜7カルボシクリル、および3員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択される縮合環を形成し、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR4で置換されており;
R3は、−(CH2)n−(C6〜10アリール)、−(CH2)n−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(CH2)n−(C3〜10カルボシクリル)、および−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR9で置換されており;
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R8、−SO2R16、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシ、必要に応じて置換されたC6〜10アリールであって、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたもの、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR4は一緒に、オキソであり;
各R5は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、および1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
R6は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択され;
あるいはR6とR7とは、これらが結合している窒素と一緒になって、1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R8は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
各R9は独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルチオ、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、−OR5、−NR14R15、−C(O)R8、−SO2R16、および−NO2からなる群より選択され;
各R10は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、および必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR10は一緒に、オキソであり;
各R11は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、および必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
各R12は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R13は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
R14は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
R15は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
Qは、C(O)およびS(O)tから選択され;
各R16は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
各nは独立して、0〜4の整数であり;
tは、1または2であり;そして
実線と破線とによって表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択される。
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(VIb)において
R1は、ブロモ、クロロ、フルオロ、−CN、−C(O)R8、−SO2R16、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、および1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され;
各R2は独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、−CN、−OR5、−NR6R7、および−C(O)R8からなる群より選択されるか、
あるいは両方のR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、5員〜6員のヘテロアリール、C3〜7カルボシクリル、および3員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択される縮合環を形成し、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR4で置換されており;
R3は、−(CH2)1〜4−(C6〜10アリール)、−(CH2)1〜4−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(CH2)1〜4−(C3〜10カルボシクリル)、および−(CH2)1〜4−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR9で置換されており;
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R8、−SO2R16、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシ、必要に応じて置換されたC6〜10アリールであって、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたもの、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択され;
各R5は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、および1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
R6は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択されるか;
あるいはR6とR7とは、これらが結合している窒素と一緒になって、1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R8は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
各R9は独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルチオ、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、−OR5、−NR14R15、−C(O)R8、−SO2R16、および−NO2からなる群より選択され;
各R10は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、および必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR10は一緒に、オキソであり;
各R11は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、および必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
各R12は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R13は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
R14は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
R15は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
各R16は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
各nは独立して、0〜4の整数であり;そして
実線と破線とによって表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択され;ただし、
R1が、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリール、必要に応じて置換された6員〜10員のヘテロシクリル、必要に応じて置換されたヘキシル、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニルからなる群より選択され;R2の各々が水素であるか、またはR2のうちの一方が水素であって他方のR2がメチルであり;かつZがOである場合;R3は、1個もしくはより多くのハロゲン原子で置換された−CH2−フェニルではなく;そして
R1は4−メトキシフェニルでもトリフルオロメチルでもない。
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(VIII)において
R3は、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR9で必要に応じて置換された−(CH2)n−(C6〜10アリール)、1個もしくはより多くのR9で必要に応じて置換された−(CH2)n−(5員〜10員のヘテロアリール)、1個もしくはより多くのR9で必要に応じて置換された−(CH2)n−(C3〜10カルボシクリル)、および1個もしくはより多くのR9で必要に応じて置換された−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
各R9は独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルチオ、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、−OR5、−NR14R15、−C(O)R8、−SO2R16、および−NO2からなる群より選択され;
R14は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
R15は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
各R8は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
各R12は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R13は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R5は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、および1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
各R10は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、および必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR10は一緒に、オキソであり;
各R11は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、および必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
各R17は独立して、水素、オキソ、ハロゲン、−CN、−C(O)R8、−SO2R16、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、および1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択されるか、
あるいは独立して、2個の隣接するR17は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合したフェニルまたは5員〜6員のヘテロアリールを形成し、各々が必要に応じて、1個またはより多くのR4で置換されており;
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R8、−SO2R16、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシ、必要に応じて置換されたC6〜10アリールであって、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたもの、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR4は一緒に、オキソであり;
各R16は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
各nは独立して、0〜4の整数であり;
sは、0、1、または3であり;そして
実線と破線とによって表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択される。
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、式(IX)において
R1は、水素、ハロゲン、−CN、−C(O)R8、−SO2R16、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、および1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され;
各R2は独立して、水素、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、−CN、−OR5、−NR6R7、および−C(O)R8からなる群より選択されるか、
あるいは両方のR2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、C3〜7カルボシクリルおよび3員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択される縮合環を形成し、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR4で置換されており;
R3は、−(CH2)n−(C6〜10アリール)、−(CH2)n−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(CH2)n−(C3〜10カルボシクリル)、および−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR9で置換されており;
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R8、−SO2R16、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシ、必要に応じて置換されたC6〜10アリールであって、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたもの、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR4は一緒に、オキソであり;
各R5は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、および1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
R6は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択され;
R7は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された(5員〜10員のヘテロアリール)アルキル、−C(O)R8、および−C(O)OR5からなる群より選択されるか;
あるいはR6とR7とは、これらが結合している窒素と一緒になって、1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルを形成し;
各R8は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
各R9は独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルチオ、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、−OR5、−NR14R15、−C(O)R8、−SO2R16、および−NO2からなる群より選択され;
各R10は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、および必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR10は一緒に、オキソであり;
各R11は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、および必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
各R12は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R13は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
R14は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
R15は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
各R16は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;そして
各nは独立して、0〜4の整数である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式(III):
R 1 は、ブロモ、クロロ、フルオロ、−CN、−C(O)R 8 、−SO 2 R 16 、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換された5員〜9員のヘテロアリール、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 3〜10 カルボシクリル、および1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され;
R 3 は、C 6〜10 アリール、5員〜10員のヘテロアリール、C 3〜10 カルボシクリル、および3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が、少なくとも2個の隣接するR 9 で置換されており;
該2個の隣接するR 9 は、これらが結合している原子と一緒になって、縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリールまたは縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロシクリルを形成し;そしてここで、R 3 はさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキルチオ、必要に応じて置換されたC 2〜8 アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC 3〜10 カルボシクリル、必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、−OR 5 、−NR 14 R 15 、−C(O)R 8 、−SO 2 R 16 、−CN、および−NO 2 からなる群より独立して選択される1個またはより多くのさらなるR 9 で必要に応じて置換されており;
環Aは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、C 3〜7 カルボシクリル、および3員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が、1個またはより多くのR 4 で必要に応じて置換されており;
各R 4 は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R 8 、−SO 2 R 16 、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルコキシ、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR 4 は一緒に、オキソであり;
R 14 は、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、および−C(O)R 8 からなる群より選択され;
R 15 は、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、および−C(O)R 8 からなる群より選択され;
各R 8 は独立して、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキル、−NR 12 R 13 、および−OR 5 からなる群より選択され;
各R 12 は独立して、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、および1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキルからなる群より選択され;
各R 13 は独立して、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、および1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキルからなる群より選択され;
各R 5 は独立して、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、必要に応じて置換されたC 2〜8 アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキル、および1個もしくはより多くのR 10 で必要に応じて置換された−(CH 2 ) n −(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
各R 10 は独立して、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、および必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR 10 は一緒に、オキソであり;
各R 11 は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、および必要に応じて置換されたC 1〜6 アルコキシからなる群より選択され;
各R 16 は独立して、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキル、−NR 12 R 13 、および−OR 5 からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
各nは独立して、0〜4の整数であり;そして
実線と破線とにより表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
R 3 は、C 6〜10 アリールまたは5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 は、ブロモ、クロロ、フルオロ、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、または1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換された5員〜9員のヘテロアリールから選択される、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 は、1個またはより多くのR 4 で置換されたフェニルである、項目3に記載の化合物。
(項目5)
R 1 は、1個またはより多くのR 4 で置換された9員ヘテロアリールである、項目3に記載の化合物。
(項目6)
R 1 は、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−イルである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R 1 は、1個またはより多くのR 4 で置換された5員〜6員のヘテロアリールである、項目3に記載の化合物。
(項目8)
R 1 は、1個またはより多くのR 4 で置換された、ピリジルまたはピリダジニルから選択される、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R 1 は、1個またはより多くのR 4 で置換された、ピラゾリルまたは1−メチルピラゾリルである、項目7に記載の化合物。
(項目10)
R 1 の水素原子のうちの少なくとも1個はジュウテリウムである、項目4〜7のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
R 1 は1−CD 3 ピラゾリルである、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R 3 はC 6〜10 アリールから選択される、項目1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
R 3 はフェニルである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
2個の隣接するR 9 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリールを形成する、項目12または13に記載の化合物。
(項目15)
前記5員〜6員のヘテロアリールは、イミダゾリルまたはオキサゾリルから選択される、項目0に記載の化合物。
(項目16)
環Aは、6員カルボシクリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、5員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロシクリルから選択され、各々が、1個またはより多くのR 4 で必要に応じて置換されている、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
環Aは、
(項目18)
環Aは、
(項目19)
環Aは、
(項目20)
R 17 は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−(CH 2 ) 2 F、−(CH 2 ) 2 OH、−(CH 2 ) 2 OCH 3 、−(CH 2 ) 2 OC 2 H 5 、−(CH 2 ) 2 OC 3 H 7 、−C(O)O−t−Bu、−C(O)CH 3 またはベンジルから選択される、項目17〜19のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
環Aの少なくとも1個の水素原子はジュウテリウムである、項目16〜20のいずれか1項に記載の化合物。
(項目22)
環Aは、
(項目23)
R 4 は、ハロゲン、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、または1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキルから選択されるか、あるいは2個のジェミナルR 4 は一緒に、オキソである、項目1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目24)
R 4 は、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、−(CH 2 ) 2 OH、ベンジルから選択されるか、または2個のジェミナルR 4 は一緒に、オキソである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
環Aは非置換である、項目16〜22のいずれか1項に記載の化合物。
(項目26)
Zは酸素である、項目1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
実線と破線とによって表される結合が二重結合であり、ただし、環Aが
(項目28)
前記化合物は、表1の化合物727、728、733、734、737および738からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目29)
式(III):
R 1 は、1個またはより多くのR 4 で置換された9員ヘテロアリールであり;
R 3 は、水素、C 6〜10 アリール、−(CH 2 ) n −(5員〜10員のヘテロアリール)、−(CH 2 ) n −(C 3〜10 カルボシクリル)、および3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が、1個またはより多くのR 9 で必要に応じて置換されており;
環Aは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、C 3〜7 カルボシクリル、および3員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が、1個またはより多くのR 4 で必要に応じて置換されており;
各R 4 は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R 8 、−SO 2 R 16 、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルコキシ、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR 4 は一緒に、オキソであり;
各R 9 は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキルチオ、必要に応じて置換されたC 2〜8 アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC 3〜10 カルボシクリル、必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、−OR 5 、−NR 14 R 15 、−C(O)R 8 、−SO 2 R 16 、−CN、および−NO 2 からなる群より選択されるか;
あるいは独立して、2個の隣接するR 9 は、これらが結合している原子と一緒になって、縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリールまたは縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R 14 は、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、および−C(O)R 8 からなる群より選択され;
R 15 は、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、および−C(O)R 8 からなる群より選択され;
各R 8 は独立して、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキル、−NR 12 R 13 、および−OR 5 からなる群より選択され;
各R 12 は独立して、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、および1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキルからなる群より選択され;
各R 13 は独立して、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、および1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキルからなる群より選択され;
各R 5 は独立して、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、必要に応じて置換されたC 2〜8 アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキル、および1個もしくはより多くのR 10 で必要に応じて置換された−(CH 2 ) n −(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
各R 10 は独立して、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、および必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR 10 は一緒に、オキソであり;
各R 11 は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、および必要に応じて置換されたC 1〜6 アルコキシからなる群より選択され;
各R 16 は独立して、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキル、−NR 12 R 13 、および−OR 5 からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
各nは独立して、0〜4の整数であり;そして
実線と破線とにより表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択され、ただし、
R 3 が、1個またはより多くのR 9 で必要に応じて置換されたフェニルであり、そしてZがOである場合;環Aは、必要に応じて置換されたフェニルではあり得ない、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目30)
R 3 は、水素、C 6〜10 アリール、5員〜10員のヘテロアリール、C 3〜10 カルボシクリル、および3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が、1個またはより多くのR 9 で必要に応じて置換されている、項目29に記載の化合物。
(項目31)
R 1 は、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−イルである、項目29または30に記載の化合物。
(項目32)
R 1 の水素原子のうちの少なくとも1個はジュウテリウムである、項目29〜31のいずれか1項に記載の化合物。
(項目33)
R 3 は水素である、項目29〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
R 3 は、1個もしくはより多くのR 9 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリールから選択される、項目29〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
R 3 は、1個またはより多くのR 9 で必要に応じて置換されたフェニルである、項目34に記載の化合物。
(項目36)
R 3 は非置換である、項目34または35に記載の化合物。
(項目37)
R 9 は、シアノ、ハロゲン、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、または必要に応じて置換されたC 1〜6 アルコキシから選択される、項目34または35に記載の化合物。
(項目38)
R 9 は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、エトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシから選択される、項目37に記載の化合物。
(項目39)
2個の隣接するR 9 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリールを形成する、項目34または35に記載の化合物。
(項目40)
前記5員〜6員のヘテロアリールは、イミダゾリルまたはオキサゾリルから選択される、項目39に記載の化合物。
(項目41)
環Aは、6員カルボシクリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、5員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロシクリルから選択され、各々が、1個またはより多くのR 4 で必要に応じて置換されている、項目29〜40のいずれか1項に記載の化合物。
(項目42)
環Aは、
(項目43)
環Aは、
(項目44)
環Aは、
(項目45)
R 17 は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−(CH 2 ) 2 F、−(CH 2 ) 2 OH、−(CH 2 ) 2 OCH 3 、−(CH 2 ) 2 OC 2 H 5 、−(CH 2 ) 2 OC 3 H 7 、−C(O)O−t−Bu、−C(O)CH 3 またはベンジルから選択される、項目42〜44のいずれか1項に記載の化合物。
(項目46)
環Aの少なくとも1個の水素原子はジュウテリウムである、項目41〜45のいずれか1項に記載の化合物。
(項目47)
環Aは、
(項目48)
R 4 は、ハロゲン、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、または1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキルから選択されるか、あるいは2個のジェミナルR 4 は一緒に、オキソである、項目29〜47のいずれか1項に記載の化合物。
(項目49)
R 4 は、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、−(CH 2 ) 2 OH、ベンジルから選択されるか、または2個のジェミナルR 4 は一緒に、オキソである、項目48に記載の化合物。
(項目50)
環Aは非置換である、項目41〜47のいずれか1項に記載の化合物。
(項目51)
Zは酸素である、項目29〜50のいずれか1項に記載の化合物。
(項目52)
実線と破線とによって表される結合が二重結合であり、ただし、環Aが
(項目53)
前記化合物は、表1の化合物723および732からなる群より選択される、項目29に記載の化合物。
(項目54)
式(III):
R 1 は、ブロモ、クロロ、フルオロ、−CN、−C(O)R 8 、−SO 2 R 16 、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換された5員〜9員のヘテロアリール、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 3〜10 カルボシクリル、および1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換された3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され;
R 3 は、水素、C 6〜10 アリール、−(CH 2 ) n −(5員〜10員のヘテロアリール)、−(CH 2 ) n −(C 3〜10 カルボシクリル)、および3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が、1個またはより多くのR 9 で必要に応じて置換されており;
環Aは、フェニル、5員〜6員のヘテロアリール、C 3〜7 カルボシクリル、および3員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が、1個またはより多くのR 4 で必要に応じて置換されており;
各R 4 は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R 8 、−SO 2 R 16 、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルコキシ、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR 4 は一緒に、オキソであり;
各R 9 は独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキルチオ、必要に応じて置換されたC 2〜8 アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC 3〜10 カルボシクリル、必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、−OR 5 、−NR 14 R 15 、−C(O)R 8 、−SO 2 R 16 、−CN、および−NO 2 からなる群より選択されるか;
あるいは独立して、2個の隣接するR 9 は、これらが結合している原子と一緒になって、縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリールまたは縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロシクリルを形成し;
R 14 は、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、および−C(O)R 8 からなる群より選択され;
R 15 は、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、および−C(O)R 8 からなる群より選択され;
各R 8 は独立して、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキル、−NR 12 R 13 、および−OR 5 からなる群より選択され;
各R 12 は独立して、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、および1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキルからなる群より選択され;
各R 13 は独立して、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、および1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキルからなる群より選択され;
各R 5 は独立して、水素、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、必要に応じて置換されたC 2〜8 アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキル、および1個もしくはより多くのR 10 で必要に応じて置換された−(CH 2 ) n −(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
各R 10 は独立して、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、および必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR 10 は一緒に、オキソであり;
各R 11 は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、および必要に応じて置換されたC 1〜6 アルコキシからなる群より選択され;
各R 16 は独立して、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルケニル、必要に応じて置換されたC 2〜6 アルキニル、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキル、−NR 12 R 13 、および−OR 5 からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
各nは独立して、0〜4の整数であり;そして
実線と破線とにより表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択され、ただし、
R 1 またはR 3 の水素原子のうちの少なくとも1個はジュウテリウムである、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
(項目55)
R 3 は、C 6〜10 アリール、5員〜10員のヘテロアリール、C 3〜10 カルボシクリル、および3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が、1個またはより多くのR 9 で必要に応じて置換されている、項目54に記載の化合物。
(項目56)
R 1 は、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリール、または1個もしくはより多くのR 4 で必要に応じて置換された5員〜9員のヘテロアリールから選択される、項目54に記載の化合物。
(項目57)
R 1 の水素原子のうちの少なくとも1個はジュウテリウムである、項目55または56に記載の化合物。
(項目58)
R 1 は、1個またはより多くのR 4 で置換された5員〜6員のヘテロアリールである、項目55〜57のいずれか1項に記載の化合物。
(項目59)
R 1 は、1個またはより多くのR 4 で置換されたピリダジニルである、項目58に記載の化合物。
(項目60)
R 1 は、1個またはより多くのR 4 で置換された、ピラゾリルまたは1−メチルピラゾリルである、項目58に記載の化合物。
(項目61)
R 1 は1−CD 3 ピラゾリルである、項目60に記載の化合物。
(項目62)
R 3 は水素である、項目54〜61のいずれか1項に記載の化合物。
(項目63)
R 3 は、1個もしくはより多くのR 9 で必要に応じて置換されたC 6〜10 アリールから選択される、項目54〜61のいずれか1項に記載の化合物。
(項目64)
R 3 は、1個またはより多くのR 9 で必要に応じて置換されたフェニルである、項目63に記載の化合物。
(項目65)
R 3 は非置換である、項目63または64に記載の化合物。
(項目66)
R 9 は、シアノ、ハロゲン、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、または必要に応じて置換されたC 1〜6 アルコキシから選択される、項目63または64に記載の化合物。
(項目67)
R 9 は、シアノ、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、エトキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはジフルオロメトキシから選択される、項目66に記載の化合物。
(項目68)
2個の隣接するR 9 は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリールを形成する、項目63または64に記載の化合物。
(項目69)
前記5員〜6員のヘテロアリールは、イミダゾリルまたはオキサゾリルから選択される、項目68に記載の化合物。
(項目70)
環Aは、6員カルボシクリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、5員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロシクリルから選択され、各々が、1個またはより多くのR 4 で必要に応じて置換されている、項目54〜69のいずれか1項に記載の化合物。
(項目71)
環Aの少なくとも1個の水素原子はジュウテリウムである、項目54〜70のいずれか1項に記載の化合物。
(項目72)
環Aは、
(項目73)
環Aは、
(項目74)
環Aは、
(項目75)
R 17 は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−(CH 2 ) 2 F、−(CH 2 ) 2 OH、−(CH 2 ) 2 OCH 3 、−(CH 2 ) 2 OC 2 H 5 、−(CH 2 ) 2 OC 3 H 7 、−C(O)O−t−Bu、−C(O)CH 3 またはベンジルから選択され、そしてここで、その水素のうちの1つはジュウテリウムである、項目72〜74のいずれか1項に記載の化合物。
(項目76)
環Aは、
(項目77)
R 4 は、ハロゲン、必要に応じて置換されたC 1〜6 アルキル、または1個もしくはより多くのR 11 で必要に応じて置換されたC 7〜14 アラルキルから選択されるか、あるいは2個のジェミナルR 4 は一緒に、オキソである、項目54〜76のいずれか1項に記載の化合物。
(項目78)
R 4 は、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、−(CH 2 ) 2 OH、ベンジルから選択されるか、または2個のジェミナルR 4 は一緒に、オキソである、項目77に記載の化合物。
(項目79)
環Aは非置換である、項目70〜76のいずれか1項に記載の化合物。
(項目80)
Zは酸素である、項目54〜79のいずれか1項に記載の化合物。
(項目81)
実線と破線とによって表される結合が二重結合であり、ただし、環Aが
(項目82)
前記化合物は、表1の化合物724から選択される、項目54に記載の化合物。
(項目83)
表1の化合物710〜722、725、726、729〜731、735および736からなる群より選択される化合物。
(項目84)
有効量の項目1〜83のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤またはその組み合わせを含有する、薬学的組成物。
(項目85)
線維性状態を処置する方法であって、治療有効量の項目1〜83のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または項目84に記載の薬学的組成物を、該処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目86)
前記被験体が、前記線維性状態を有するかまたは有する危険があることを同定する工程を包含する、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記線維性状態は、肺線維症、皮膚線維症、膵線維症、肝線維症、および腎線維症から選択される、項目85または86に記載の方法。
(項目88)
前記線維性状態は突発性肺線維症である、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記化合物、その薬学的に受容可能な塩、または前記薬学的組成物は、吸入によって投与される、項目85〜88のいずれか1項に記載の方法。
(項目90)
前記被験体はヒトである、項目85〜88のいずれか1項に記載の方法。
定義
他に定義しなければ、本明細書中で使用される全ての技術的および科学的用語は、本出願が属する分野における当業者によって通常理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で言及される全ての特許、出願、出願公開および他の刊行物は、他に記載されない限り、その全体が参考として援用される。本明細書中の定義について複数の定義が存在する場合、他に記載されない限り、本節における定義が優勢である。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形「a」、「an」および「the」は、その文脈がそうではないことを明白に示さない限り、複数の言及物を含む。他に示されない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術および薬理学の、従来の方法が使用される。「または」または「および」の使用は、他に記載されない限り、「および/または」を意味する。さらに、用語「含む(including)」ならびに「含む(include)」、「含む(includes)」および「含まれる(included)」などの他の用語は、限定ではない。本明細書中で使用される場合、慣用的な語句においてであれ特許請求の範囲の本文においてであれ、用語「含む(comprise(s))」および「含む(comprising)」は、オープンエンドの意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも…を有する」または「少なくとも…を備える」と同義であると解釈されるべきである。プロセスの文脈において使用される場合、用語「包含する」は、そのプロセスが少なくとも記載される工程を包含するが、さらなる工程を含んでもよいことを意味する。化合物、組成物、またはデバイスの文脈において使用される場合、用語「含む(comprising)」は、その化合物、組成物、またはデバイスが、少なくとも記載される特徴または成分を含むが、さらなる特徴または成分も含んでもよいことを意味する。
Ac2O 無水酢酸
aq. 水性
Bn ベンジル
Bz ベンゾイル
BOCまたはBoc tert−ブトキシカルボニル
Bu n−ブチル
cat. 触媒量
Cbz カルボベンジルオキシ
CDI 1,1’−カルボニルジイミダゾール
℃ セ氏の度
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM 塩化メチレン
DIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DME ジメトキシエタン
DMF N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
ee% エナンチオマー過剰率
Et エチル
EtOAcまたはEA 酢酸エチル
g グラム(単数または複数)
hまたはhr 時間(単数または複数)
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
iPr イソプロピル
LCMS 液体クロマトグラフィー−質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
mまたはmin 分(単数または複数)
mCPBA メタ−クロロ過安息香酸
MeOH メタノール
MeCN アセトニトリル
mL ミリリットル(単数または複数)
MTBE メチル第三級ブチルエーテル
NH4OAc 酢酸アンモニウム
PE 石油エーテル
PG 保護基
Pd/C 活性炭担持パラジウム
Pd(dppf)Cl2 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン−パラジウム(II)ジクロリド
Ph フェニル
ppt 沈殿
PMBC 4−メトキシベンジルクロリド
RCM 閉環メタセシス
rt 室温
sBuLi sec−ブチルリチウム
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TEA トリエチルアミン
TCDI 1,1’−チオカルボニルジイミダゾール
Tert、t 第三級
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA トリフルオロ酢酸無水物
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
TMEDA テトラメチルエチレンジアミン
TMSNCO イソシアン酸トリメチルシリル
μL マイクロリットル(単数または複数)
が存在し、R1およびR2が、水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはR1とR2とは、これらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロシクリルを形成すると定義される場合、R1およびR2は、水素またはアルキルから選択され得るか、あるいはこの置換基は、構造:
を有し、ここで環Aは、図示される窒素を含むヘテロアリール環であることを意味する。
が存在し、そしてR1およびR2が、水素およびアルキルからなる群より選択されるか、またはR1とR2とが、これらが結合している原子と一緒になって、アリールもしくはカルボシクリルを形成すると定義される場合、R1およびR2は、水素またはアルキルから選択され得るか、あるいはこの置換基は、構造:
を有し、ここでAは、図示される二重結合を含むアリール環またはカルボシクリルであることを意味する。
と記載される置換基は、Aがその分子の最も左の結合点に結合しているように配向している置換基、およびAがその分子の最も右の結合点に結合している場合を含む。
式I
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、上記のような式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
である。いくつかのこのような実施形態において、R5は、
から選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR10で置換されている。いくつかの実施形態において、R5は、必要に応じて置換された
であり得る。いくつかの実施形態において、R5は、必要に応じて置換された
であり得る。いくつかの実施形態において、R5は、必要に応じて置換された
であり得る。いくつかの実施形態において、R5は、必要に応じて置換された
であり得る。いくつかの実施形態において、R5は、必要に応じて置換された
であり得る。いくつかの実施形態において、R5は、必要に応じて置換された
であり得る。いくつかの実施形態において、R5は、必要に応じて置換された
であり得る。この段落のいくつかの実施形態において、nは0である。この段落のいくつかの実施形態において、nは1である。この段落のいくつかの実施形態において、R5は、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、−O(CH2)2OCH3、ハロゲンまたは−C(O)NH2から選択される1個またはより多くの置換基で置換されている。
から選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR10で置換されている。いくつかのこのような実施形態において、R6とR7とによって、これらが結合している窒素と一緒になって形成されるヘテロシクリルは、必要に応じて置換された
であり得る。いくつかのこのような実施形態において、R6とR7とによって、これらが結合している窒素と一緒になって形成されるヘテロシクリルは、必要に応じて置換された
であり得る。いくつかのこのような実施形態において、R6とR7とによって、これらが結合している窒素と一緒になって形成されるヘテロシクリルは、必要に応じて置換された
であり得る。いくつかのこのような実施形態において、R6とR7とによって、これらが結合している窒素と一緒になって形成されるヘテロシクリルは、必要に応じて置換された
であり得る。いくつかの実施形態において、R10はC1〜6アルキルである。いくつかの実施形態において、2個のジェミナルR10は一緒に、オキソである。いくつかの他の実施形態において、R6とR7とによって、これらが結合している窒素と一緒になって形成されるヘテロシクリルは、非置換である。
によってもまた表される。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、上記のような式(II)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
によってもまた表され、
R3は、−(CH2)n−(C6〜10アリール)、−(CH2)n−(5員〜10員のヘテロアリール)、−(CH2)n−(C3〜10カルボシクリル)、および−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR9で置換されており;そして
各R9は独立して、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルチオ、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、−OR5、−NR14R15、−C(O)R8、−SO2R16、および−NO2からなる群より選択される。
から選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR9で置換されている。いくつかのこのような実施形態において、R3は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、R3は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、R3は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、R3は、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、R3は非置換である。
から選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR9で置換されている。いくつかの実施形態において、R3は非置換である。
における少なくとも1個のYは、Nである。いくつかの実施形態において、
は、
から選択され、各々が、1個〜4個のR4で必要に応じて置換されている。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。
における少なくとも1個のYは、Nである。いくつかの実施形態において、
は、
から選択され、各々が、1個〜4個のR4で必要に応じて置換されている。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。
におけるYのうちの2個は、Nである。いくつかの実施形態において、
は、
から選択され、各々が、1個〜3個のR4で必要に応じて置換されている。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。
におけるYのうちの2個は、Nである。いくつかのこのような実施形態において、
は、
から選択され、各々が、1個〜3個のR4で必要に応じて置換されている。いくつかのこのようなさらなる実施形態において、
は、
から選択され、各々が、1個〜3個のR4で必要に応じて置換されている。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。いくつかのこのような実施形態において、
は、必要に応じて置換された
である。
の実施形態の任意のものにおいて、R4は、水素、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシ、または1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された5員ヘテロアリールから選択される。いくつかの実施形態において、R4は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはチアゾリルから選択される。
から選択され、ここで各R17は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、または必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、R17は、水素、メチル、エチル、−(CH2)2OHまたは−(CH2)2OCH3から選択される。いくつかのさらなるこのような実施形態において、この必要に応じて置換された5員もしくは6員のヘテロシクリルは、
から選択される。いくつかのさらなるこのような実施形態において、この必要に応じて置換された5員もしくは6員のヘテロシクリルは、
から選択される。いくつかの実施形態において、この必要に応じて置換された5員もしくは6員のヘテロシクリルは、C1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1個またはより多くの置換基で置換されている。いくつかの他の実施形態において、この5員もしくは6員のヘテロシクリルは、非置換である。
から選択され、ここで各R18は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、または必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、R18は、水素またはメチルから選択される。いくつかのさらなるこのような実施形態において、この必要に応じて置換された5員もしくは6員のヘテロアリールは、
から選択される。いくつかの実施形態において、この必要に応じて置換された5員もしくは6員のヘテロシクリルは、C1〜6アルキルまたはハロゲンから選択される1個またはより多くの置換基で置換されている。いくつかの他の実施形態において、この5員もしくは6員のヘテロシクリルは、非置換である。
から選択される。
のいくつかの実施形態において、R17はアルキルである。
から選択される場合、
において実線と破線とによって表される結合のうちの1つは、単結合である。いくつかの実施形態において、実線と破線とによって表される結合は、式(IIa)において二重結合である。いくつかのこのような実施形態において、式(II)の化合物はまた、
によって表される。いくつかのこのような実施形態において、式(IIa)の化合物はまた、
によって表される。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、上記のような式(III)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
から選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR4で置換されており;ここで各R17は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC−カルボキシ、アシル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、または1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルから選択される。
から選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR4で置換されている。
から選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR4で置換されている。
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。いくつかの実施形態において、環Aは、必要に応じて置換された
である。式(III)において本明細書中に記載されるような環Aの実施形態の任意のものにおいて、R17は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−(CH2)2F、−(CH2)2OH、−(CH2)2OCH3、−(CH2)2OC2H5、−(CH2)2OC3H7、−C(O)OtBu、−C(O)CH3またはベンジルから選択される。いくつかの実施形態において、R17における水素のうちの1つは、ジュウテリウムである。
から選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR4で置換されている。
から選択され、各々が必要に応じて、1個もしくはより多くのR4で置換されている。
である場合、実線と破線とによって表される結合のうちの1つは単結合である。いくつかのこのような実施形態において、式(III)の化合物はまた、
によって表される。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、上記のような式(IV)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、上記のような式(V)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、上記のような式(VIa)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、上記のような式(VII)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、上記のような式(VIb)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、上記のような式(VIII)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
本明細書中に開示されるいくつかの実施形態は、上記のような式(IX)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
いくつかの実施形態は、(a)安全かつ治療有効量の本明細書中に記載される化合物(そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、多形、および溶媒和物を含めて)、またはその薬学的に受容可能な塩;ならびに(b)薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤、またはその組み合わせを含有する薬学的組成物を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、噴霧器による投与のための、吸入可能な製剤に調製され得る。噴霧器は、空気の流れが、溶液に浸漬された管の先端を越えて高速で移動することを可能にする。この管の先端の圧力が低下させられ、そしてこの溶液がこの空気流に引き込まれる。この溶液は、微細なスプレーまたは液滴に分散させられ、これらが吸入される空気の流れの中に運ばれる。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、1つまたはより多くの賦形剤を含有する、吸入可能な製剤によって投与される。あるいは、これらの化合物は、賦形剤なしで投与されてもよい。
本明細書中に記載される賦形剤としては、薬学的等級の炭水化物(単糖類、二糖類、多糖類、例えば、ヒアルロン酸、ヘパリン/硫酸ヘパラン、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラチン硫酸、アルギン酸およびその塩、ならびにセルロース;オリゴ糖、ポリオール、ならびにこれらの組み合わせおよび誘導体)、有機塩および無機塩、ポリマー(天然生分解性タンパク質ポリマー、天然生分解性多糖類ポリマー、合成ポリマーおよび合成生分解性ポリマーが挙げられる)、アミノ酸、リン脂質、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤、ポロキサマー、プルロニック、およびイオン交換樹脂、ならびにこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書中に記載されるいくつかの実施形態は、線維性状態を処置する方法に関し、この方法は、治療有効量の、本明細書中に開示される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、被験体に投与する工程を包含し得る。これらの方法は、線維性状態の危険があるかまたはそれを有する被験体を同定する工程、およびこの被験体に、この線維性状態の治療処置または予防処置のために有効な量で化合物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物、その薬学的に受容可能な塩、またはその薬学的組成物は、吸入によって投与される。
肺線維症(突発性肺線維症(IPF)、間質性びまん性肺線維症、炎症性肺線維症、または線維化肺胞炎ともまた称される)は、肺の疾患であり、そして肺胞炎によって引き起こされる肺胞間での線維性組織の異常な形成(結果としての線維症を伴う、肺胞間中隔内への細胞の浸潤を含む)によって特徴付けられる状態の異質性の群である。IPFの影響は、慢性的であり、進行性であり、そして頻繁に致死的である。本明細書中に記載される化合物および方法は、IPFなどの肺線維症の処置において有用である。
初期の発作の性質にかかわらず、腎線維症は、腎疾患が末期の腎不全に進行する一般的な最終経路であると考えられている。本明細書中に記載される化合物および方法は、腎線維症の処置において有用である。
本明細書中に開示される化合物は、以下に記載される方法、またはこれらの方法の改変によって、合成され得る。方法を改変する方法としては、とりわけ、当業者に公知である、温度、溶媒、試薬などが挙げられる。一般に、本明細書中に開示される化合物の調製のためのプロセスのいずれかの最中に、懸念される分子のうちのいずれかの感受性の基または反応性の基を保護することが、必要かつ/または所望であり得る。これは、Protective Groups in Organic Chemistry(編者J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973);およびP.G.M.Green,T.W.Wutts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)Wiley,New York(1999)に記載されるような、従来の保護基によって達成され得、これらの両方は、その全体が本明細書中に参考として援用される。保護基は、その後の好都合な段階で、その分野から公知である方法を使用して、除去され得る。適用可能な化合物を合成する際に有用な合成化学転換は、当該分野において公知であり、そして例えば、R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,1989、またはL.Paquette編,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1995に記載されるものが挙げられ、これらの両方は、その全体が本明細書中に参考として援用される。本明細書中に図示および記載される経路は、説明のためのみであり、特許請求の範囲の範囲をいかなる方法でも限定することは意図されず、そのように解釈もされないべきである。当業者は、開示される合成の改変を認識すること、および本明細書中の開示に基づいて代替の経路を考案することが可能である。全てのこのような改変および代替の経路は、特許請求の範囲の範囲内である。
化合物1の合成(スキームI)
チオグリコール酸エチル(11.14g,92.8mmol)の、400mLのDMF中の溶液に、NaOEt(14.5g,185.7mmol)を少しずつ添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで、I−1(10g,71.4mmol)をこの溶液に少しずつ添加した。この混合物を120℃で一晩撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、水(300mL)で希釈し、EtOAc(300mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を石油エーテルで洗浄して、I−2(8.7g,収率59%)を淡褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.68 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (m , 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 208.0。
化合物3の合成(スキームII)
NaH(1.29g,54mmol)を、II−1(5.0g,27mmol)およびチオグリコール酸エチル(3.9g,32.4mmol)のDMF(50mL)中の撹拌混合物に0℃で添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応を水(50mL)でゆっくりとクエンチし、次いでEtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製のII−2(3.7g,粗製収率51%)を得、これを次の工程に直接使用した。
5−アシルピルフェニドンアナログの合成(スキームIII)
III−1(30g,0.162mol,1当量)の、300mLの無水THF中の溶液に、n−BuLiの溶液(ヘキサン中2.5M,77.5mL,0.19mol,1.2当量)を−70℃で滴下により添加した。添加の完了後、この混合物を−70℃で20分間撹拌し、その後、N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(33g,0.322mol,2当量)の、100mLの無水THF中の溶液を滴下により添加し、この溶液を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応を飽和aq.NH4Cl(100mL)でクエンチし、EtOAc(300mL×3)で抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そそして減圧中で濃縮した。その残渣を、石油エーテル/EtOAc(100:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、III−2(14.8g,収率62%)を白色固体として得た。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 151.6。
化合物21の合成(スキームIV)
5−メチル−2−ピリドンIV−1(643mg,5.9mmol)の、DCM(71mL)およびDMF(23.5mL)中の溶液に、Cu(OAc)2(2.14g,11.784mmol)、4−ヒドロキシフェニルボロン酸(0.975g,7.07mmol)、ピリジン(0.95mL,11.784mmol)および活性化させた4Åのモレキュラーシーブ(7.1g)を添加した。この混合物を室温で24時間撹拌した。NH4OHの濃溶液を添加し、セライトで濾過した。濾液を減圧下でエバポレートし、そして得られた粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;DCM/MeOH)により精製して、IV−2,600mg(収率51%)の純粋な生成物を淡黄色固体として得た。MS:m/z 202.2(M+H)。
化合物23の合成(スキームV)
V−1(4.3g,22mmol)、ボロン酸V−2(2.75g,14mmol)、ピリジン(3.58mL,43.9mmol)、ピリジンN−オキシド(4.2g,43.9mmol)、4Åのモレキュラーシーブ(300mg)およびCu(OAc)2(7.95g,43.9mmol)の、無水DCM(200mL)中の混合物を、O2でパージすることにより脱気した。この反応混合物を室温で12時間撹拌した。その懸濁物を濾過し、そして濾液をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、PE/EtOAc(10:1→2:1)を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、V−3(1.76g,収率36%)を得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.48 (s, 1H), 7.26−7.23 (m, 2H), 7.01−6.98 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
化合物26の合成(スキームVI)
VI−1(600mg,2.97mmol)、フェニルボロン酸(435mg,3.56mmol)、およびK3CO3(409mg,8.91mmol)のDME/H2O(22mL,v/v=10/1)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(436mg,0.594mmol)を添加した。この混合物を窒素で3回パージし、次いで100℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮してDMEを除去し、H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をprep−TLC(PE/EA=5/1)により精製して、VI−2(226mg,収率38%)を得た。
化合物27の合成(スキームVII)
VII−1(2g,20mmol)をアンモニア(7mL)に−70℃で滴下により添加した。この反応混合物を−70℃で1時間撹拌し、次いでこの反応混合物を室温でさらに1時間温めた。その有機層を分離し、そしてエバポレートしてVII−2を生成し、これを次の工程に直接使用した。
化合物29の合成(スキームVIII)
オートクレーブに、VIII−1(4.0g,27.6mmol)、PtO2(400mg)および50mLのTFAを入れた。この混合物を水素下(圧力2.0MPa)110℃で1日撹拌し、次いでこの溶液を濾過し、そしてその固体をMeOHで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、石油エーテル/EtOAc(10:1→5:1→1:1→1:5→EtOAc)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、VIII−2(2.1g,収率51%)を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.85 (brs, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.60−2.50 (m, 4 H), 1.81−1.71 (m, 4H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 149.8。
化合物38の合成(スキームIX)
IX−1(14.2g,84.6mmol)、IX−2(10.0g,76.9mmol)、NH4OAc(12.0g 153.8mmol)のHOAc(18.6g,307.6mmol)中の混合物を90分間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却した。水(30mL)を添加し、そしてこの反応混合物をDCM(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物を、石油エーテル/EtOAc(5:1→1:1)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、IX−3(12g,収率67%)を黄色固体として得た。MS(ESI)m/z[M+H]+ 234.1。
化合物40の合成(スキームX)
HBr 48%(200mL)に溶解させたX−1(10.0g,10mmol)の混合物に、Br2(12.5mL,13.4mmol)を、氷水冷却浴下で、その温度を40℃未満に維持しながら、滴下により添加した。その後、この混合物を110℃で5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして少量の水で洗浄した。そのフィルターケーキを飽和aq.NaHCO3でpH7〜8まで塩基性にし、そしてEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、X−2(17.2g,収率71%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 5.20 (brs, 4H)。
化合物42の合成(スキームXI)
XI−1(10g,73mmol,1当量)の、50mLのDCM中の溶液に、15mLの塩化オキサリル(1滴のDMFを添加)を添加した。この混合物を室温で18時間撹拌した。全ての揮発性物質を減圧下で除去した。その残渣を乾燥させ、そして次の工程に直接使用した(11.3g,収率100%)。この固体を30mLのDCMに溶解させ、そして200mLのCH2Cl2−NH3に−30℃で添加した。この混合物を18時間撹拌した。LCMS分析は、この反応が完了したことを示した。全ての揮発性物質を減圧下で除去して、XI−2(7g,収率71%)を得、これを次の工程に直接使用した。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz):δ 8.45 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)。
種々のR1基を有するXI−6*を、XI−6の合成において記載された類似の手順に従って調製し得る。最後のSuzukiカップリング工程を、本明細書中に記載されるような方法1または方法2のいずれかを使用して行った。化合物571、572および579〜581を、XI−6*と対応するXI−8*とのSuzukiカップリングによって、記載された標準的な手順方法を使用して、K3PO4をK2CO3の代わりに使用して調製した。そのHCl塩を、これらの化合物をaq.HCl(1.0M,1.1当量)と0℃でジオキサン中で20分間反応させ、次いで濃縮して減圧中で乾燥させることによって、調製した。
化合物46の合成(スキームXII)
HBr 48%(200mL)に溶解させたXII−1(10.0g,10mmol)の混合物に、Br2(12.5mL,13.4mmol)を、氷水冷却浴下で、その温度を40℃未満に維持しながら、滴下により添加した。その後、この混合物を110℃で5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、そして少量の水で洗浄した。そのフィルターケーキを飽和aq.NaHCO3でpH7〜8まで塩基性にし、そしてEtOAc(200mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、XII−2(17.2g,収率71%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 5.20 (brs, 4H)。
化合物397を、化合物47を得るための類似の手順に従って、XII−6aをXII−6の代わりに使用して調製した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.98 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55−7.52 (m, 2H), 7.47−7.45 (m, 2H), 4.00 (s, 3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 337.9。HCl塩化合物397a: 1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.11 (d, J=2.0Hz, 1H) 8.94 (s, 1H) 8.34 (s, 1H) 8.09 (s, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.61−7.67 (m, 4H) 3.89 (s, 3H)。
XII−7a(400mg,1.2mmol,1当量)のDMF(4mL)中の溶液に、aq.K3PO4(2M,1.2mL,2.4mmol,2当量)、XII−8b(425mg,1.44mmol,1.2当量)、Pd(PPh3)4(67mg,0.06mmol,0.05当量)を添加した。この混合物を窒素でパージし、次いで80℃で5時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=1/3)により精製して、化合物399(90mg,収率24%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.99 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.56−7.52 (m, 2H), 7.48−7.46 (m, 2H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 323.9。
化合物576を、本明細書中に記載される標準的な手順を使用し、XII−4とXII−8bとのSuzukiカップリングによって、その後、DCM中でBBr3と反応させて、調製した。1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 12.83 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H)。
化合物48の合成(スキームXIII)
XIII−1(10.3g,73.4mmol,1当量)の、46mLの酢酸、20mLの水、1.4mLの濃硫酸および過ヨウ素酸(3.5g,18mmol,0.25当量)中の懸濁物を90℃で15分間撹拌し、これによって溶液を得た。ヨウ素結晶(7.7g,30.1mmol,0.4当量)を少しずつ添加し、そして20分後、濃厚な黄色沈殿物が形成された。この混合物を冷却し、そして飽和チオ硫酸ナトリウム(50mL)を添加した。その固体を濾過し、そして飽和チオ硫酸ナトリウム(50mL)、その後水で洗浄した。その固体を減圧下で乾燥させて、XIII−2(14g,収率72%)を得た。
XIII−7aを、化合物42を得るための類似の手順に従って調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 246.9。
化合物593を、化合物48を得るための類似の手順に従って、XIII−4bをXIII−4の代わりに使用して調製した。EtIによるエチル化およびNaOMeでの処理を、化合物592およびXIII−5の合成に記載される類似の手順に従って行った。HBr加水分解後、XIII−7bを2回のSuzukiカップリング反応に供して、化合物593を白色固体として得た。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 12.94 (s, 1H), 8.05〜7.98 (m, 2H), 7.63〜7.61 (m, 2H), 7.52〜7.49 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 389.1。
XIII−7(2.5g,11mmol)をDCM(20mL)に溶解させ、次いでDMAP(98mg,0.66mmol)およびBoc2O(2.87g,13mmol)を添加した。この混合物を25℃で1時間撹拌し、次いでその溶媒を減圧中で除去して、XIII−11(3.3g,収率91.6%)を得た。
化合物50〜53の合成(スキームXIV)
XIV−1(10g,64.1mmol)をPOCl3(20mL)に添加し、この反応混合物を2時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、そして飽和水性Na2CO3に注ぎ、この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、XIV−2を淡黄色固体として得た(10g,収率83%)。1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。
XIV−8(200mg,0.77mmol,1当量)の、10mLのDMF中の溶液に、NaH(鉱油中60%の分散物,60mg,1.16mmol,1.5当量)を0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌した。その後、PMBC(181mg,1.16mmol,1.5当量)をこのフラスコに添加した。得られた混合物を室温でさらに16時間撹拌した。TLC(PE/EA=3/1)分析は、この反応が完了したことを示した。この混合物を水(20mL)で希釈し、EtOA(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物を得た。prep−TLC(PE/EA=3/1)により精製して、XIV−9a(245mg,収率85%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 379.0。
XIV−5bを、XIV−3から、本明細書中に記載される標準的な手順を使用して、臭素化および(4−フルオロフェニル)ボロン酸とのSuzukiカップリングにより2工程で得た。
化合物54〜59の合成(スキームXV)
XV−1(15g,96.2mmol)のAcOH(120mL)中の溶液に、Br2(16.7g,105.8mmol)を添加した。添加後、この反応混合物を70℃で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を氷水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、XV−2を黄色固体として得た(14g,収率60%)。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ 7.85 (s, 1H)。
化合物59の代替の合成を、本明細書中に記載されるような標準的な手順に従って実施した。XV−8c: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz ) δ 7.70 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.34−7.31 (m, 3H), 4.07 (s, 3H)。HCl塩化合物59a:1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 390.1。
XV−4aを、XIV−7bおよびXIV−8bの合成に記載された類似の手順に従って、XV−2から2工程で得た。XV−5aを、本明細書中に記載される標準的な手順を使用して、XV−4aとXV−7とのSuzukiカップリングによって得た。
XV−5a(150mg,0.39mol)のMeOH(10mL)中の溶液に、Pd/C(20mg)を添加し、この混合物をH2下室温で一晩撹拌した。TLC(EA:PE=1:1)によって示される反応の完了後に、この混合物を濾過し、その濾液を減圧中で濃縮して、化合物570とXV−5bとの混合物を得た。この混合物をCH3C(OEt)3(10mL)に添加した。この混合物を一晩加熱還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を濾過し、そのケーキを集め、そしてprep−TLC(EA:PE=1:1)により精製して、化合物570(50mg,収率41%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 7.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60−7.52 (m, 4H), 6.94 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H)。
化合物60〜63の合成(スキームXVI)
XVI−3を、XIII−7を得るための類似の手順に従って、調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 233.0。
化合物582〜584および586〜587の合成
フラスコに、化合物1(3.0g,1当量)、マロン酸(1.2当量)、ピリジン(20mL)、ペペリジン(1.56mL)を入れた。この混合物を窒素雰囲気下90℃で2時間撹拌し、冷却し、減圧下で濃縮し、その残渣を水で希釈し、そしてaq.HClを添加することによりpH=約5に調整し、得られた固体を濾過し、そして水で洗浄し、その固体を減圧中で乾燥させて、化合物2を得た。
化合物589の合成
化合物1(5g,36mmol)のTHF(50mL)中の溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M,31.5mL,79mmol)を−78℃で添加し、次いでこの混合物を0℃で1時間撹拌した。DMF(12mL,157.5mmol)を−78℃で添加し、次いでこの混合物を0℃でさらに1時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を飽和aq.NH4Clでクエンチした。この混合物を減圧中で濃縮し、その残渣をH2OとEtOAcとの間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その粗製残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=4:1)により精製して、化合物2(1.5g,収率25%)を得た。
化合物617の合成
化合物1(10g,37.8mmol)の溶液に、20mLのHCOOHを添加した。この混合物を一晩還流した。この混合物を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(DCM:MeOH=5:1)により精製して、化合物2(8g,収率99%)を得た。
化合物617の代替の合成についての詳細な合成手順は、本明細書中に記載されている。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.45 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2Hz, 3H)。
化合物619の合成
NaNO2(7.8g,113.3mmol)の水(30mL)中の溶液を、化合物1(20g,75.5mmol)の、2Nの塩酸(100mL)中の溶液に0℃で滴下により添加し、そして0℃で1時間撹拌した。その沈殿物を濾過し、そして氷水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、化合物2(17g,収率82%)を黄褐色固体として得た。
化合物4A(1.0g,3.906mmol,1当量)、化合物9(820mg,5.859mmol,1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(287mg,0.391mmol,0.1当量)およびK2CO3(1.08g,7.812mmol,2当量)の、DME/H2O(20mL,v/v=5/1)中の混合物を、N2でフラッシュした。次いで、この混合物をN2下80℃で1時間撹拌した。30mLの水を添加し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を精製して、化合物10A(750mg,収率71%)を得た。
化合物626の合成
過酸化水素(30%,35mL)を、化合物1(40g,186.8mmol)のTFA(200mL)中の溶液にゆっくりと添加した。得られた混合物を70℃で2時間、そして90℃でさらに3時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却した後に、この混合物をクラッシュアイスに注いだ。この混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をaq.Na2S2O3およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、化合物2(45g,粗製収率96%)を得、これを次の工程に直接使用した。
化合物656の合成
Cs2CO3(124g,0.38mol)を、化合物1(60g,0.63mol)のアセトン(500mL)中の溶液に添加した。次いで、ヨードエタン(118g,0.76mol,61mL)をこの撹拌混合物に添加した。この混合物を一晩還流させながら撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、濾過し、そしてその溶媒をエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=200:1から100:1)により精製して、化合物2(30g,収率39%)を得た。
化合物656(1.8g,5.6mmol)のDMF(20mL)中の溶液に、NCS(1.53g,11.5mmol)を添加した。この混合物を90℃で2時間加熱した。次いで、この混合物を水で洗浄し、EAで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮した。その粗製残渣を精製して、化合物7(1.6g,収率73%)を得た。
化合物678の合成
BnOH(2.3g,21.7mmol)のDMF(50mL)中の溶液に、NaH(鉱油中60%の分散物,1.5g,36.2mmol)を0℃で添加し、この混合物を室温で30分間撹拌し、化合物1(5g,18.1mmol)を添加し、この溶液を100℃で3〜4時間加熱し、次いでaq.HCl(1N)でクエンチし、EAで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して、粗製生成物を得、これを精製して、化合物2(4g,収率72%)を得た。
化合物64の合成(スキームXVII)
XVII−1(1.57g,8.35mmol)、XVII−2(1.61g,9.19mmol)、Pd(OAc)2(0.187g,0.835mmol)、n−BuPAd2(0.298g,0.835mmol)およびCs2CO3(8.17g,25.05mmol)の、トルエン/H2O(50mL/10mL)中の混合物を、窒素でパージすることにより脱気した。この混合物を100℃で12時間加熱した。室温まで冷却した後に、この混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=100:1→40:1)により精製して、XVII−3を黄色油状物として得た(0.8g,収率54%)。
化合物65の合成(スキームXVIII)
XVIII−1(2.1g,10.9mmol)のトルエン/H2O(60mL,v/v=5/1)中の溶液に、Na2CO3(1.4g,14.71mmol)、XVIII−2(1.2g,11.99mmol)を添加し、その後、Pd(dppf)Cl2(812mg,1.11mmol)を添加した。この混合物を窒素でパージし、次いで一晩加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA 100:1→40:1)により精製して、XVIII−3を黄色油状物として得た(0.4g,収率24%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.97 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.4Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51−3.40 (m, 1H), 2.37−2.30 (m, 2H), 2.28−1.99 (m, 3H), 1.96−1.82 (m, 1H)。
化合物67〜76の合成(スキームXIX)
XIX−3を、V−3を得るための類似の手順に従って、XIX−2をV−2の代わりに使用して、黄色固体として調製した。
化合物77〜80の合成(スキームXX)
XX−3:XX−1(1当量)、XX−2(1.2当量)およびK2CO3(1.5当量)をDMFに溶解させた。この溶液をN2雰囲気下50℃で6時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮して、粗製生成物を得、これをprep−TLC(PE:EA=1:1)により精製して、XX−3を得た。
化合物82の合成(スキームXXI)
XXI−3を、X−6を得るための類似の手順に従って、赤色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.52−7.35 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H)。
化合物83および84の合成(スキームXXII)
XXII−2を、XIX−3を得るための類似の手順に従って、白色固体として調製した。
化合物85〜87の合成(スキームXXIII)
XXIII−1(15g,0.1mol)を無水DMF(80mL)に溶解させ、次いで新たに調製したナトリウムメトキシド(24g,0.44mol)を添加した。得られた混合物をN2下110〜120℃で12時間撹拌した。室温まで冷却し、EA(800mL)で希釈し、そして水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10:1)により精製して、XXIII−2(7.5g,収率54%)を無色油状物として得た。
化合物101の合成(スキームXXIV)
XXIV−1(20g,85.5mmol)のDMF(100mL)中の溶液に、NaH(60%,4.1g,103mmol)を少しずつ添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、XXIV−2(14.3g,85.5mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応を氷水で注意深くクエンチし、次いでEtOAc(100mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を次の工程に直接使用した(40g,粗製収率140%)。
化合物117および118の合成(スキームXXV)
XXV−6を、上に記載されたような合成スキームに従って得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 231.95。
化合物117(350mg,0.89mmol)の、10mLのDCM中の撹拌混合物に、塩化オキサリル(335mg,2.63mmol)を0℃で添加した。この混合物を2時間撹拌し、次いでこの混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をDCM(10mL)に再度溶解させ、そしてこの混合物をよく撹拌しているアンモニア(5mL)に0℃で添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌した後に、この反応混合物をEA(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH=20/1)により精製して、XXV−11(220mg,収率63%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 393.1。
化合物122の、関連するアミン(1mmol/1mL)の混合物を160℃で4時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、この粗製生成物をカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=1/1)により精製して、最終生成物を得た。
化合物122(1当量)、フェノール(XXV−14,2当量)およびK3PO4(3当量)をDMFに添加した。この溶液を窒素により3回脱気し、次いでPd2(dba)3(0.2当量)を添加した。この反応混合物をN2下110℃で14時間撹拌した。室温まで冷却した後に、この混合物をEAで希釈し、そして濾過した。その濾液をブラインで洗浄した。分離した有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により精製して、最終生成物を得た。
化合物154の合成(スキームXXVI)
XXVI−1(1.0g,6.67mmol)およびK2CO3(1.38g,10mmol)をアセトン(25mL)に添加した。次いで、EtI(1.14g,7.33mmol)を添加した。この混合物を24時間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を除去した。次いで、その粗製生成物をEA(100mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧中で濃縮して、XXVI−2(870mg,収率73%)を得、これをさらに精製せずに直接使用した。
化合物542の合成
化合物1(68g,0.465mol)のトルエン(250mL)中の混合物に、CuI(17.9g,0.093mol)、(Me2NHCH2)2(36.8g,0.418mol)およびNaOMe(50.2g 0.93mol)を添加した。この混合物を窒素で3回パージし、次いで100℃で8時間加熱した。この混合物を濃縮してトルエンを除去し、H2Oで希釈し、そしてEtOAcで抽出した。標準的な後処理の後に、その粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE)により分離して、化合物2(39.5g,収率60%)を得た。
化合物536の合成
化合物3の調製は、一般的な手順に従った。化合物3(2.9g,8.5mmol)およびPd/C(0.29g)のメタノール(20mL)中の混合物をH2下室温で3時間撹拌した。この混合物を濾過し、そして濃縮して、化合物4(2.7g,収率98%)を得た。
化合物540:化合物545(200mg,0.56mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、1−クロロ−2−メトキシエタン(68mg,0.72mmol)およびK2CO3(155mg,1.12mmol)を添加した。この混合物を100℃で一晩撹拌し、次いで水で希釈し、そしてEAで抽出した。標準的な後処理手順の後に、その残渣をprep−TLC(PE:EA=1:1)により精製して、化合物540(100mg,収率43%)を得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H) , 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.16 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 418.1。
4−メチル,5−フェニルピルフェニドンアナログの合成(スキームXXVII)
XXVII−3:XXVII−1(1当量)のDCM(0.1mmol/mL)中の溶液に、関連するボロン酸XXVII−2(1.5〜2当量)、Cu(OAc)2(1〜3当量)、ピリジン(10当量)およびピリジン−N−オキシド(2〜3当量)を添加し、その後、4Åのモレキュラーシーブ(200〜500mg)を添加した。この反応混合物を酸素雰囲気下室温で一晩撹拌した。TLCにより示される反応の完了後に、得られた混合物を濾過して酢酸エチルで洗浄した。その濾液をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物を得た。
4−メチル,5−フェニルピルフェニドンアナログの合成(スキームXXVIII)
XXVIII−3を、XXVII−5を得るための方法Aに従って調製した。
XXVIII−5aを、上記のような方法2に従って、XXVIII−4aから調製した。XXVIII−6aを、エタノール中室温で4時間のXXVIII−5aの水素化(50Psi)によって調製した。化合物557を、XXVIII−6aとTMS−NCOとを反応させて得た。1H NMR (DMSO−d6, 400 MHz) δ 8.21 (d, J=8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42−7.39 (m, 2H), 7.30−7.26 (m, 2H), 7.09 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 338.0。
化合物199の合成(スキームXXIX)
化合物87(200mg,0.52mmol)、XXIX−1(92mg,0.68mmol)、およびNa2CO3(60mg,1.4mmol)のDME/H2O(18mL,V/V=8/1)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(140mg,0.99mmol)をN2保護下で添加した。この反応混合物を110℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮してDMEを除去し、H2Oで希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、その残渣をprep−TLC(PE:EA=2.5:1)により精製して、XXIX−2(112mg,収率:57%)を白色固体として得た。MS(ESI)m/z[M+H]+ 376.09。
化合物200の合成(スキームXXX)
化合物87(150mg,0.270mmol)、XXX−1(135mg,0.4mmol)、およびK2CO3(186mg,1.35mmol)のトルエン(5mL)中の撹拌混合物に、Pd(PPh3)4(30mg,0.0270mmol)を添加した。この混合物を窒素で3回パージし、次いで120℃で一晩加熱した。次いで、この混合物を濃縮し、H2Oで希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出し、その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をprep−TLC(PE:EA=5:1)により精製して、XXX−2(135mg,収率88%)を得た。
化合物189の合成(スキームXXXI)
XXXI−3を、XXVII−3を得るための類似の手順に従って得た。
化合物206の合成(スキームXXXII)
XXXII−1(1.5g,9.15mmol)、XXXII−2(1.83g,9.15mmol)、およびK2CO3(3.79g,27.45mmol)のDME/H2O(50mL,v:v=5:1)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(1.34g,1.83mmol)をN2保護下で添加した。この反応混合物を一晩加熱還流した。この混合物を水に注ぎ、EtOAc(150mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE:EA=10:1→5:1→3:1)により精製して、XXXII−3(600mg,収率21%)を得た。
化合物207の合成(スキームXXXIII)
XXXIII−3を、XXXII−5を得るための類似の手順に従って調製した。
XXXIII−2aを、XXXIII−3を得るための類似の手順に従うことによって、ビス(ピナコラト)ジボロンをXXXIII−2の代わりに使用して、白色固体として調製した。
化合物208の合成(スキームXXXIV)
フラスコに、1,4−ジオキサン(30mL)中のXXXIV−2(1g,4.2mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.27g,5mmol)およびKOAc(0.5g,5mmol)を入れた。このフラスコを窒素で3回パージした。次いで、Pd(dppf)Cl2(150mg,0.21mmol)をこれに添加し、次いでこの混合物を窒素で再度パージした。この混合物を90℃で12時間撹拌した。出発物質が消費された後に、この混合物を室温まで冷却し、その溶媒を減圧中でエバポレートした。その残渣を水(30mL)で希釈し、EA(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1から5:1)により精製して、XXXIV−2(800mg,収率67%)を白色固体として得た。
XXXIV−1(700mg,3.763mmol)のMeCN(20mL)中の混合物に、BnBr(954mg,15.465mmol)およびK2CO3(1.349g,7.523mmol)を添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでこれを濃縮してMeCNを除去し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。その有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=1:1)により分離して、XXXIV−2(600mg,収率58%)を得た。MS(ESI)m/z[M+H]+ 278.2。
化合物209の合成(スキームXXXV)
TEA(4.06g,0.04mmol)を、XXXV−1(5g,27mmol)のTHF(150mL)中の溶液に添加した。次いで、塩化2−クロロアセチル(3.33g,0.03mmol)を少しずつ0℃で添加した。20分後、この混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてNaH(60%,2.2g,54mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を0℃で20分間、次いで室温で2時間撹拌し、その後、水でクエンチした。その溶媒を減圧中で除去し、そして得られた混合物を水で希釈した。その沈殿物を濾過し、水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、XXXV−2(5.5g,収率89%)を得た。
XXXV−4aを、XXXV−4を得るための類似の手順に従うことによって、2−アミノ−6−ブロモフェノールをXXXV−1の代わりに使用して調製した。
XXXV−1(3g,16mmol)の乾燥DCM(50mL)中の溶液に、TEA(3.2g,32mmol)を添加した。この反応混合物を0℃まで冷却し、トリホスゲン(1.6g,5.3mmol)をゆっくりと添加した。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水でクエンチし、DCM(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=10/1)により精製して、XXXV−2b(2.7g,収率79%)を得た。
XXXV−1c(200mg,1.08mmol)の乾燥THF(15ml)中の溶液に、CDI(262mg,1.62mmol)を添加した。この反応混合物を一晩加熱還流し、次いで水でクエンチし、EAで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(PE:EA=10:1)により精製して、XXXV−2c(160mg,収率70%)を得た。
XXXV−2dを、XXXV−2cの合成に記載された類似の手順に従って調製した。XXXV−4dを、XXXV−2dとヨウ化エチルとを反応させ、その後、XXXV−4bの合成において記載された標準的な手順を使用するSuzukiカップリングによって調製した。
XXXV−4eを、XXXV−4を得るための類似の手順に従うことによって、2−アミノ−5−ブロモフェノールをXXXV−1の代わりに使用して調製した。XXXV−6eを、化合物423の合成に記載される類似の手順に従って、XXXV−4eとXXXV−5eとを反応させることによって得た。化合物563を、XXXV−6eのメチル化、その後、HBr加水分解によって得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ 11.54 (s, 1H), 7.17−7.15 (m, 2H), 6.99−6.95 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。MS (ESI) m/z (M+H)+ 271.1。
化合物564を、上記合成反応スキームに従って、XXXV−3bから調製した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26−7.23 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06−7.00 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.92 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2Hz, 3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 270.9。
化合物567を、XXXV−4とSEM保護された5−ブロモ−4−メチルピリジン−2(1H)−オンとのSuzukiカップリング、その後、HCl加水分解によって、調製した。1H NMR (DMSO−d6, 300 MHz) δ 11.54 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.64 (s,2H), 2.04 (s, 3H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 257.0。
4−メチル,5−ピラゾールアナログの合成(スキームXXXVI)
XXXVI−1(1当量)のDME/H2O(v/v=10/1)中の溶液に、K2CO3(2当量)、XXXVI−2(1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(0.1当量)を添加した。この混合物を窒素でパージし、次いで一晩加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、最終生成物を得た。
化合物233の合成(スキームXXXVII)
XXXVII−1(10g,53.4mmol)のHCOOH(50mL)中の溶液を2時間加熱還流し、室温まで冷却した後に、aq.NaOH(10%)を、この混合物が塩基性になるまでゆっくりと添加した。次いでEtOAc(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、XXXVII−2(9g,収率85%)を得た。
化合物236の合成(スキームXXXVIII)
化合物122(200mg,0.54mmol)、XXXVIII−2(270mg,0.81mmol)、およびK3CO3(150mg,1.08mmol)のトルエン(6mL)中の撹拌混合物に、Pd(PPh3)4(60mg,0.054mmol)を添加した。この混合物を窒素で3回パージし、次いで120℃で一晩加熱した。この混合物を濃縮して溶媒を除去し、H2O(10mL)で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その粗製生成物をprep−HPLCにより精製して、XXXVIII−3(130mg,収率64%)を得た。
化合物238の合成(スキームXXXIX)
XXXIX−1(400mg,2.4mmol)、XXXIX−2(500mg,2.18mmol)、およびK3PO4(2M,1.1mL,2.2mmol)のジオキサン(20mL)中の撹拌混合物に、Pd(dppf)Cl2(160mg,0.218mmol)をN2保護下で添加した。この反応混合物を窒素で再度脱気し、そして90℃で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、H2O(20mL)で希釈し、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=2/1)により精製して、XXXIX−3(400mg,収率67%)を得た。
化合物234の合成(スキームXL)
XL−6を、本明細書中に記載される合成スキームに従って調製した。
化合物243の合成(スキームXLI)
LDAの溶液(THF中1M,10mL,10mmol)を、XLI−1(0.8g,10mmol)および(n−Bu)3SnCl(3.7g,11mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、N2下−70℃で滴下により添加した。この反応混合物を−70℃で1時間撹拌した。この反応を飽和aq.NH4Cl(50mL)でクエンチし、そしてEA(50mL×3)で抽出し、その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1/1)により精製して、XLI−2(1g,収率27%)を得た。
化合物248の合成(スキームXLII)
フラスコに、XLI−3(0.8g,2.30mmol,1当量)、XLII−2(1.02g,4.60mmol,2当量)、Pd(dppf)Cl2−CH2Cl2(0.094g,0.11mmol,0.05当量)、K3PO4(1.22g,4.60mmol,2当量)および50mLのジオキサンを入れ、窒素で3回フラッシュした。この混合物を80℃で8時間加熱した。LCMS分析は、この反応が完了したことを示した。この反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(80mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、褐色油状物を得た。EAからの再結晶により、オフホワイトの固体のXLII−3(0.4g,収率48%)を得た。MS(ESI)m/z(M+H)+ 362.9。
化合物253、256および257の合成(スキームXLIII)
XLIII−1(600mg,1.7mmol)の5mLのNMP中の溶液に、CuCN(462mg,5.1mmol)を添加した。この混合物を180℃で3時間加熱した。この混合物をH2Oで希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮し、その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE/EA=5/1)により精製して、XLIII−2(400mg,収率80%)を白色固体として得た。
5−ブロモピリドンアナログ
化合物265〜273を、実施例12−Bにおける方法1に従って、5−ブロモピリジン−2(1H)−オンを使用して関連するボロン酸と反応させて調製した。
5−置換ピリドンアナログ
化合物274〜278、280および281を、実施例12−Bにおける方法1に従って、5−トリフルオロメチルピリジン−2(1H)−オンと関連するボロン酸とを反応させることによって調製した。
5−フェニルピリドンアナログ
化合物288〜331を、方法A〜Cおよび方法1〜4において本明細書中に記載される類似の手順に従って調製した。
2(1H)−チオンアナログ
化合物332〜339および341〜343を、一般的な手順に従って調製した:ピルフェニドンアナログ(1当量)のトルエン中の溶液に、Lawesson試薬(0.6当量)を添加した。この反応混合物を窒素下で一晩還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAcで溶出)により精製して、最終チオンアナログを得た。
5−複素環置換アナログ
化合物344〜346を、スキームXXVIII、方法1と類似の手順に従って調製した。
3−メチル置換アナログ(スキームXLIV)
NaOMe(5.29g,98mmol)のMeOH(500mL)中の溶液に、XLIV−1(10g,49mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を一晩加熱還流した。この溶液を冷却し、水でゆっくりとクエンチし、PE(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮して、XLIV−2(8.0g,収率81%)を白色固体として得た。
複素環式コアを有するピルフェニドンアナログ
化合物354を、方法1に記載された類似の手順に従って、イソキノリン−3(2H)−オンとフェニルボロン酸とを反応させることによって調製した。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.60−7.50 (m, 6H), 7.35−7.28 (m, 2H), 6.92−6.88 (m, 1H ), 6.59 (s, 1H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 222.0。
4−メチル置換アナログ
化合物366:5−ブロモ−4−メチル−1−フェニルピリジン−2(1H)−オン(300mg,1.15mmol)およびPd(dppf)Cl2(83mg,0.1mmol)の、10mLの無水ジオキサン中の撹拌混合物に、Zn(Me)2(トルエン中1.2M,3.8mL,4.56mmol)をN2保護下で添加した。この反応混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後に、この混合物を濾過し、濃縮した。得られた残渣をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(50mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をprep−TLC(PE/EA=3/1)により精製して、化合物366(60mg,収率26%)を白色固体として生成した。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.49−7.45 (m, 2H), 7.41−7.36 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.03 (s, 3H)。MS(ESI)m/z[M+H]+ 200.1。
5−ピラゾール置換アナログ(スキームXLV)
XLV−1(1当量)、XLV−2(1.3当量)およびK2CO3(2当量)のDME/H2O(v/v=6/1)中の混合物に、Pd(PPh3)4(0.1当量)を添加した。この反応混合物を、窒素でパージすることにより脱気し、次いで一晩加熱還流した。この反応の完了後、この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(PE/EA=1/1からEA)により精製して、XLV−3を得た。化合物369〜377を、上で議論された一般的な手順に従って調製した。
化合物385:XLV−3a(0.2g,0.8mmol)のCH3CN(15mL)中の溶液に、K2CO3(0.5g,3.6mmol)、塩化ベンジル(0.37g,2.9mmol)を添加した。この混合物を窒素でパージし、次いで一晩加熱還流した。この混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAc(20mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(PE:EA=1:2)により精製して、化合物385(112.8mg,収率46%)を得た。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53−7.42 (m, 5H), 7.33−7.21 (m, 5H), 6.53 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H)。MS(ESI)m/z(M+H)+ 328.2。
化合物378、379、381、387および390を、XLV−3を得るための類似の手順に従って、XLV−2aをXLV−2の代わりに使用して得た。
さらなるBoc脱保護手順:XLV−4a(1当量)のMeOH(0.1〜0.2mmol/mL)中の溶液に、HCl(気体)のジオキサン中の溶液(4M,体積はMeOHの2倍であった)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。この反応の完了後、この混合物を減圧中で濃縮した。その粗製生成物をprep−HPLCにより精製して、XLV−5を得た。化合物382〜384および386の調製は、上記脱保護手順に従った。
5−フェニル,4−アルキル置換アナログ(スキームXLVI)
XLVI−3を、方法1に記載される一般的な手順に従って調製した。MS(ESI)m/z(M+H)+ 325.1。
5−ハロアルキル置換アナログ(スキームXLVII)
XLVII−1(8.2g,50mmol,1当量)のDMF(60mL)中の混合物に、XLVII−2(13.1g,75mmol,1.5当量)、K2CO3(11.0g,80mmol,1.6当量)およびNaI(1.4g,9.3mmol,0.18当量)を添加した。得られた混合物をN2下で4時間還流した。次いで、この混合物を室温まで冷却し、そしてH2Oで希釈し、そしてEAで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濾過した。EAをエバポレートして、固体を析出させた。この固体を濾過し、そしてそのフィルターケーキをPEで洗浄して、純粋なXLVII−3(11.2g,70%)を褐色固体として得た。その濾液を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー(PE:EA=10:1〜1:1)により精製して、XLVII−3’(1.7g,10.6%)を黄色油状物として得た。
化合物710の合成(スキームXLVIII)
化合物713および714の合成(スキームXLIX)
化合物716の合成
化合物715(1.0eq)の、9VのDMSO中の撹拌溶液に、25℃でK2CO3(3.0eq)を添加した。4−トリフルオロメトキシヨージド(1.1eq)およびCu(OAc)2(0.3eq)の添加の後、この反応混合物を撹拌しながら160℃まで5〜7時間で温めた。次いで、この反応混合物を25℃まで冷却し、そして水:ジクロロメタン(1:1)で希釈した。得られた混合物を濾過し、そしてその層を分離した。その水相をDCMで抽出し、そしてその有機層を合わせた。その有機相を減圧下で濃縮し、そしてMTBEで希釈して白色懸濁物を生成した。その固体を濾過して、化合物716を白色固体として85%の収率で得た。MS (ESI) m/z (M+H)+ 310.1。
化合物724の合成(スキームL)
L−10(5.00g,34.02mmol,1.00eq)のTHF(113mL)中の溶液に、NaH(1.63g,40.82mmol,1.20eq)を0℃で添加した。この混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、CD3I(6.41g,44.23mmol,1.30eq)を0℃で添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてEAで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望のL−11(4.40g,粗製)を明色油状物として得た。
ET−1アッセイ
TGF−b誘導性エンドセリン1産生に対する阻害効果のアッセイ
線維芽細胞(初代ヒト肺および真皮、HFL−1、3T3など)を96ウェルプレートに約15000細胞/ウェルで播種し、そして0〜48時間にわたって血清欠乏状態にする。培地交換の後、DMSOで連続希釈した化合物をこれらの細胞に添加する。約30分の短いインキュベーションの後、刺激物(TGFb、血清、LPAなど)を添加し、その後、16〜48時間さらにインキュベーションする。次いで培地を回収し、後のELISAによるエンドセリン−1(ET−1)測定のためのプレート形式で凍結保存する。毒性の測定は、ATPliteキット(Perkin−Elmer)を用いて行う。ET−1を、ELISAキット(R&D Systems)を用いて定量化する。アッセイにおいて産生されたET−1の量を、ELISAの標準物質を用いて逆算する。化合物がET−1産生を阻害する能力を、代表的には、用量応答曲線を4パラメーターのロジスティック関数に当てはめてEC50値を得ることによって分析する。細胞傷害性(CC50)の測定値は、ATPliteのデータを用いて同じ実験から同様に報告される。
いくつかの実施形態の化合物を本明細書中に記載される合成方法に従って調製し、ET−1に対するEC50についてのアッセイデータを得る。得られたアッセイデータを表2に示し、ここで、A=50μM未満、B=50μM以上でかつ200μM以下;そしてC=200μM超である。
細胞増殖アッセイ
細胞増殖に対する阻害効果のアッセイ(BrdUの取り込み)
線維芽細胞(初代ヒト肺および真皮、HFL−1、3T3など)を96ウェルプレートに播種し、そして24〜48時間にわたって血清欠乏状態にする。次いで、培地を、刺激物(LPA、TGFb、血清など)を含有する培地と交換し、BrdU添加前にさらに16〜24時間培養した。さらに8時間培養した後、細胞をPBSで洗浄し、そして、細胞内に取り込まれたBrdUの量を、細胞増殖ELISAシステム(RPN250,Amersham LIFE SCIENCE)を用い、450nmにおける吸光度によってアッセイした。刺激物を添加したウェルにおいて取り込まれたBrdUの量と、刺激物を含有しないウェルにおいて取り込まれたBrdUの量の間の差は、刺激物によって促進されたBrdU取り込みの量を表した。試験化合物を添加しないBrdU取り込みの増加を100%と設定し、BrdU取り込みの増加の50%阻害時の化合物の濃度(IC50値)を決定した。試験化合物は、刺激物添加の0〜30分前に添加した。
いくつかの実施形態の化合物を本明細書中に記載される合成方法に従って調製し、BrdU阻害に関するIC50についてのアッセイデータを得る。得られたアッセイデータを表3に示し、ここで、A=50μM未満、B=50μM以上でかつ200μM以下;そしてC=200μM超である。
Claims (31)
- 式(III):
の構造を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式(III)において
R1は、ブロモ、クロロ、フルオロ、−CN、−C(O)R8、−SO2R16、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された5員〜9員のヘテロアリール、および1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリルからなる群より選択され;
R3は、C6〜10アリール、5員〜10員のヘテロアリール、C3〜10カルボシクリル、および3員〜10員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が、少なくとも2個の隣接するR9で置換されており;
該2個の隣接するR9は、これらが結合している原子と一緒になって、縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリールまたは縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロシクリルを形成し;そしてここで、R3はさらに、ヒドロキシ、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルキルチオ、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC3〜10カルボシクリル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、−OR5、−NR14R15、−C(O)R8、−SO2R16、−CN、および−NO2からなる群より独立して選択される1個またはより多くのさらなるR9で必要に応じて置換されており;
環Aは、5員〜6員のヘテロアリール、C3〜7カルボシクリル、および3員〜7員のヘテロシクリルからなる群より選択され、各々が、1個またはより多くのR4で必要に応じて置換されており;
各R4は独立して、ハロゲン、−CN、−OH、−C(O)R8、−SO2R16、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシ、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換された5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR4は一緒に、オキソであり;
R14は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
R15は、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および−C(O)R8からなる群より選択され;
各R8は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
各R12は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R13は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、および1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルからなる群より選択され;
各R5は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、および1個もしくはより多くのR10で必要に応じて置換された−(CH2)n−(3員〜10員のヘテロシクリル)からなる群より選択され;
各R10は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、および必要に応じて置換されたC2〜6アルキニルからなる群より選択されるか、または独立して、2個のジェミナルR10は一緒に、オキソであり;
各R11は独立して、ハロゲン、−CN、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、および必要に応じて置換されたC1〜6アルコキシからなる群より選択され;
各R16は独立して、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC2〜6アルケニル、必要に応じて置換されたC2〜6アルキニル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキル、−NR12R13、および−OR5からなる群より選択され;
Zは、酸素および硫黄から選択され;
各nは独立して、0〜4の整数であり;そして
実線と破線とにより表される結合は独立して、単結合および二重結合からなる群より選択される、
化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - R3は、C6〜10アリールまたは5員〜10員のヘテロアリールからなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1は、ブロモ、クロロ、フルオロ、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、または1個もしくはより多くのR4で必要に応じて置換された5員〜9員のヘテロアリールから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- R1は、1個またはより多くのR4で置換されたフェニルである、請求項3に記載の化合物。
- R1は、1個またはより多くのR4で置換された9員ヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。
- R1は、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−イルである、請求項5に記載の化合物。
- R1は、1個またはより多くのR4で置換された5員〜6員のヘテロアリールである、請求項3に記載の化合物。
- R1は、1個またはより多くのR4で置換された、ピリジルまたはピリダジニルから選択される、請求項7に記載の化合物。
- R1は、1個またはより多くのR4で置換された、ピラゾリルまたは1−メチルピラゾリルである、請求項7に記載の化合物。
- R1の水素原子のうちの少なくとも1個はジュウテリウムである、請求項4〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1は1−CD3ピラゾリルである、請求項10に記載の化合物。
- R3はC6〜10アリールから選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R3はフェニルである、請求項12に記載の化合物。
- 2個の隣接するR9は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合した必要に応じて置換された5員〜6員のヘテロアリールを形成する、請求項12または13に記載の化合物。
- 前記5員〜6員のヘテロアリールは、イミダゾリルまたはオキサゾリルから選択される、請求項14に記載の化合物。
- 環Aは、6員カルボシクリル、5員ヘテロアリール、6員ヘテロアリール、5員ヘテロシクリルまたは6員ヘテロシクリルから選択され、各々が、1個またはより多くのR4で必要に応じて置換されている、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aは、
から選択され、各々が、1個またはより多くのR4で必要に応じて置換されており;そしてここで各R17は独立して、水素、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、必要に応じて置換されたC3〜6シクロアルキル、必要に応じて置換されたC2〜8アルコキシアルキル、必要に応じて置換されたC−カルボキシ、アシル、1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC6〜10アリール、または1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルから選択される、請求項16に記載の化合物。 - 環Aは、
から選択され、各々が、1個またはより多くのR4で必要に応じて置換されている、請求項17に記載の化合物。 - 環Aは、
から選択され、各々が、1個またはより多くのR4で必要に応じて置換されている、請求項17または18に記載の化合物。 - R17は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、−(CH2)2F、−(CH2)2OH、−(CH2)2OCH3、−(CH2)2OC2H5、−(CH2)2OC3H7、−C(O)O−t−Bu、−C(O)CH3またはベンジルから選択される、請求項17〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aの少なくとも1個の水素原子はジュウテリウムである、請求項16〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- 環Aは、
から選択され、そしてここで各R17は−CD3である、請求項21に記載の化合物。 - R4は、ハロゲン、必要に応じて置換されたC1〜6アルキル、または1個もしくはより多くのR11で必要に応じて置換されたC7〜14アラルキルから選択されるか、あるいは2個のジェミナルR4は一緒に、オキソである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R4は、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、−(CH2)2OH、ベンジルから選択されるか、または2個のジェミナルR4は一緒に、オキソである、請求項23に記載の化合物。
- 環Aは非置換である、請求項16〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは酸素である、請求項1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
- 実線と破線とによって表される結合が二重結合であり、ただし、環Aが
である場合、実線と破線とによって表される結合のうちの1つは単結合である、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物。 - 前記化合物は、化合物727、728、733、734、737および738
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物。 - 有効量の請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、希釈剤、賦形剤またはその組み合わせを含有する、薬学的組成物。
- 線維性状態を処置するための組成物であって、該組成物は、請求項1〜28のいずれか1項に記載の化合物、その薬学的に受容可能な塩、または請求項29に記載の薬学的組成物を含み、該組成物は該処置を必要とする被験体に投与されることを特徴とする、組成物。
- 前記被験体が、前記線維性状態を有するかまたは有する危険があると同定されることを特徴とする、請求項30に記載の組成物。
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