KR20080049758A - 통증 치료용으로 사용되는 피리다지논 유도체 - Google Patents

통증 치료용으로 사용되는 피리다지논 유도체 Download PDF

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KR20080049758A
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히토시 야마자키
치요시 가사하라
히로카즈 쿠보타
토루 곤타니
토루 아사노
히데카즈 미즈하라
마사하루 요코모토
케이지 미스미
토모히코 키노시타
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
와쿠나가 세이야쿠 가부시키 가이샤
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Abstract

약제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 피리다지논 유도체 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 개시된다:
Figure 112008021057715-PCT00224
상기 식에서,
R1은 수소 등 중에서 선택되고;
R2는 치환되거나 비치환된 아릴 등 중에서 선택되며;
R3은 수소 등이고;
p는 0, 1 또는 2이며;
R4 및 R5는 각각 수소 등이고;
R6 및 R7은 함께, 하기 식의 그룹을 형성하며:
Figure 112008021057715-PCT00225
여기에서,
R8은 수소이고;
X는 산소 등 중에서 선택되며;
R10은 수소 등 중에서 선택되고;
R11은 수소 등 중에서 선택되며;
R12는 수소 등 중에서 선택되고;
R13은 수소 등 중에서 선택되며;
R14는 수소 등 중에서 선택되고;
m 및 n은 각각 0, 1 또는 2이다.

Description

통증 치료용으로 사용되는 피리다지논 유도체{PYRIDAZINONE DERIVATIVES USED FOR THE TREATMENT OF PAIN}
본 발명은 약제로 유용한 피리다지논 유도체 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
류마티스성 관절염 (RA)은 주로 관절 윤활막 (arthrosynovia)에서 발생하는 전신 염증성 질환이다. 현재는 메토트렉세이트 (MTX)가 질환-변경 항류마티스약 (DMARD)으로 통상 사용되고 있으나, 염증 반응 또는 절단 관절염에 대한 효능이 충분치 않다. 한편, 사이토킨 (TNF, IL-1, IL-6)을 표적으로 하는 생물약제가 최근 RA에 대한 효능이 있는 것으로 드러났으며, RA 발현에 이들 사이토킨의 중요성을 입증하게 되었다. 특히, TNF 기능을 저해하는 모노클로날 TNF 항체 레미케이드 (Remicade) 및 가용성 TNF 수용체 융합 단백질 엔브렐 (Enbrel)은 염증 반응뿐 아니라 절단 관절염에 대한 전례없는 효능으로 주목할 가치가 있다.
향후 RA 치료에 중요성을 제시하고 있는 상기 사실에도 불구하고, 이들 생물약제는 환자 비용, 생산 효율, 피하 또는 정맥내 주사의 투여 제한 등과 관련한 원 천적인 결점을 갖는다. 이에 따라, 상기 사이토킨의 기능을 선택적으로 차단하거나 조절하는 경구용의 소형 분자 약물일 차세대 항-RA 약물이 이들 문제를 극복할 것으로 기대되고 있다. 특히, p38α 미토겐 활성화 단백질 키나제 (p38α MAPK)는 사이토킨 (TNF, IL-1, IL-6)의 생산 및/또는 기능 발현에 관여하는 세포내 포스포릴화 키나제에 속하며, p38α MAPK는 RA 환자의 관절윤활막에서 활성화되어 사이토킨을 과다 생성함으로써 항-RA 약물의 표적으로 유용한 것으로 보고되었다.
이들 사이토킨 저해 활성을 가지는 항염증제 또는 화합물은 WO98/22457, WO00/41698, WO00/43384, WO01/22965, WO 02/07772, WO02/58695, WO03/041644 등에 기술되었으나, 이들 활성을 가지는 피리다지논 유도체는 우리가 알고 있기에는 신규한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 약제로 유용한 피리다지논 유도체 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염; 활성 성분으로 상기 피리다지논 유도체 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물; 약제로서의 상기 피리다지논 유도체 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도; 및 포유동물에 상기 피리다지논 유도체 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 치료 목적으로 상기 피리다지논 유도체 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 사용하는 방법에 관한 것이다.
피리다지논 유도체 화합물 및 그의 염은 사이토킨 생산 또는 그의 전달 저해제이며, p38α MAPK를 저해함으로써 진통 작용, 항염증 작용, 항 절단 관절염 작용 등과 같은 약리 작용을 행사한다.
이들은 진통제, 특히 항-RA제, 통증 및 염증과 관련한 기타 증상에 대한 약, 크론병 약, 염증성 장 질환용 약, 건선 약 등으로 유용하다.
본 발명의 피리다지논 유도체 화합물 또는 그의 염은 하기 화학식 (I)의 피리다지논 유도체 화합물[이후 간단히 화합물 (I)로 표기됨] 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이다:
Figure 112008021057715-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R2는 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R3은 저급 알킬이고;
p는 0, 1 또는 2이며;
R4 및 R5는 각각 수소이거나, 함께, 결합을 형성하고;
R6 및 R7은 함께, 하기 식의 그룹을 형성하며:
Figure 112008021057715-PCT00002
여기에서,
R8은 수소이고,
X는 산소 또는 N-R9이며, 여기에서 R9는 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알카노일 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이거나;
R8 및 R9는 함께, 결합을 형성할 수 있으며;
m 및 n은 각각 0, 1 또는 2이고;
R10 및 R12는 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 포르밀, 시아노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 포화된 사이클릭 아미노, 치환되거나 비치환된 카바모일, 카복시, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 및 치환되거나 비치환된 아실옥시로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R11, R13 및 R14는 각각 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 카복시 및 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R10 및 R11 또는 R12 및 R13은 함께, 옥소, 하이드록시이미노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬렌(여기에서 하나 이상의 탄소(들)은 헤테로 원자(들)로 대체될 수 있다), 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬리덴을 형성할 수 있으며;
R9 및 R10은 함께, 저급 알킬렌 또는 결합을 형성할 수 있고;
R11 및 R13 또는 R13 및 R14는 함께, 결합을 형성할 수 있으나;
단, n이 1이고, R10, R11, R12, R13 및 R14가 동시에 수소인 경우, R9는 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 저급 알카노일이다.
본 발명의 바람직한 구체예중 하나는
R1이 수소 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
R2는 치환되거나 비치환된 아릴이며;
p는 0이고;
R4 및 R5는 각각 수소이거나, 함께, 결합을 형성하며;
R6 및 R7은 함께, 하기 식의 그룹을 형성하고:
Figure 112008021057715-PCT00003
여기에서,
R8은 수소이며;
X는 산소 또는 N-R9를 나타내고, 여기에서 R9는 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알카노일 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이거나;
R8 및 R9는 함께, 결합을 형성할 수 있으며;
m 및 n은 각각 0, 1 또는 2이고;
R10 및 R12는 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 포르밀, 시아노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 포화된 사이클릭 아미노, 치환되거나 비치환된 카바모일, 카복시, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 및 치환되거나 비치환된 아실옥시로 구성된 그룹중에서 선택되며;
R11, R13 및 R14는 각각 수소, 할로겐 및 치환되거나 비치환된 저급 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R10 및 R11 또는 R12 및 R13은 함께, 옥소, 하이드록시이미노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬렌(여기에서 하나 이상의 탄소(들)은 헤테로 원자(들)로 대체될 수 다), 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬리덴을 형성할 수 있으며;
R9 및 R10은 함께, 저급 알킬렌 또는 결합을 형성할 수 있고;
R11 및 R13 또는 R13 및 R14는 함께, 결합을 형성할 수 있으나,
단, n이 1이고, R10, R11, R12, R13 및 R14가 동시에 수소인 경우, R9는 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 저급 알카노일인 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타내어질 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예중 다른 하나는
R1이 수소, 또는 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알킬아미노설포닐에 의해 임의로 치환된 (C6-14)아릴이고;
R2는 할로겐, (C1-6)알킬 및 (C1-6)알콕시중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 (C6-14)아릴이며;
p는 0이고;
R4 및 R5는 각각 수소이거나, 함께, 결합을 형성하며;
R6 및 R7은 함께, 하기 식의 그룹을 형성하고:
Figure 112008021057715-PCT00004
여기에서,
R8은 수소를 나타내며;
X는 산소 또는 N-R9를 나타내고, 여기에서 R9는 수소; 카복시, 하이드록시, (C1-6)알콕시카보닐, 모르폴리노, 모르폴리노카보닐 또는 (C1-6)알킬설포닐옥시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬; 또는 (C2-7)알카노일을 나타내거나;
R8 및 R9는 함께, 결합을 형성하고;
m 및 n은 각각 0, 1 또는 2이며;
R10은 수소, 또는 (C6-14)아릴(C1-6)알콕시, 디(C6-14)아릴(C1-6)알킬실릴옥시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고;
R11은 수소 또는 (C1-6)알킬이며;
R12는
수소;
할로겐;
하이드록시;
카복시;
포르밀;
시아노;
하이드록시, 하이드록시이미노, 할로겐, (C1-6)알콕시, (C1-7)알카노일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노(여기에서, (C1-6)알킬중 하나 또는 둘 모두는 하이드록시, (C1-6)알콕시, (C6-14)아릴 또는 (C3-6)사이클로알킬카보닐에 의해 임의로 치환된다), (C1-6)알킬우레이도, 모르폴리노, 또는 하이드록시, (C1-6)알킬 또는 디(C1-6)알킬아미노에 의해 임의로 치환된 4- 내지 6-원 사이클릭 아미노에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬;
모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노;
4- 내지 6-원 사이클릭 아미노;
(C6-14)아릴에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시;
(C3-6)사이클로알킬 또는 하이드록시(C1-6)알킬에 의해 임의로 치환된 카바모일;
(C1-6)알콕시카보닐; 및
(C1-6)알콕시카보닐옥시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
R13은 수소, 또는 하이드록시 또는 (C1-7)알카노일옥시에 의해 임의로 치환된(C1-6)알킬이며;
R14는 수소이고;
R10 및 R11은 함께, 하나 이상의 탄소 원자(들)가 헤테로원자(들)로 대체될 수 있으며 (C6-14)아릴(C1-6)알콕시카보닐 또는 (C1-7)알카노일에 의해 임의로 치환된 (C2-6)알킬렌을 형성할 수 있으며;
R12 및 R13은 함께,
하나 이상의 탄소 원자(들)가 헤테로원자(들)로 대체될 수 있으며 하이드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는 C1-6 알콕시에 의해 임의로 치환된 (C1-7)알카노일에 의해 임의로 치환된 C2-6 알킬렌;
하이드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬리덴;
옥소; 또는
하이드록시이미노를 형성할 수 있고;
R9 및 R10은 함께, (C2-6)알킬렌 또는 결합을 형성할 수 있으며;
R11 및 R13은 함께, 결합을 형성할 수 있거나;
R13 및 R14는 함께, 결합을 형성할 수 있으나;
단, n이 1이고, R10, R11, R12, R13 및 R14가 동시에 수소인 경우, R9는 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 저급 알카노일인 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 나타내어질 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 및 그의 염은 하기 방법으로 제조될 수 있다.
방법 1
Figure 112008021057715-PCT00005
방법 2
Figure 112008021057715-PCT00006
방법 3
Figure 112008021057715-PCT00007
방법 4
Figure 112008021057715-PCT00008
방법 5
Figure 112008021057715-PCT00009
방법 6
Figure 112008021057715-PCT00010
방법 7
Figure 112008021057715-PCT00011
방법 8
Figure 112008021057715-PCT00012
상기 언급된 방법의 화학식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같고;
R12'는 R12와 유사하며;
R12a는 (C1-6)알킬 (예: 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등)이고;
Hal은 할로겐 원자(예: 브로모, 클로로, 요오도)이다.
예를 들어, 방법 1은 실시예 1 등으로 예시되고; 방법 2는 실시예 6 등으로 예시되며; 방법 3은 실시예 15 등으로 예시되고; 방법 4는 실시예 2 등으로 예시되며; 방법 5는 실시예 7 및 실시예 60 등으로 연달아 예시되고; 방법 6은 실시예 55 등으로 연달아 예시되며; 방법 7은 실시예 125 등으로 예시되고; 방법 8은 실시예 131 등으로 예시된다.
상기 언급된 방법외에, 화합물 (I) 및 그의 염은, 예를 들어 본 명세서의 실시예에 설명된 과정 또는 그와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
출발 화합물은, 예를 들어 본 명세서의 제조예에 설명된 과정 또는 그와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 (I) 및 그의 염은 제조예 또는 실시예에 예시된 방법 또는 그와 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
화합물 (I)의 모든 용매화 형태(예: 하이드레이트, 에탄올레이트 등), 화합물 (I)의 모든 입체이성체(예: 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미 화합물 등) 및 화합물 (I)의 결정 형태도 또한 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
생물학적 조사에 적합한 화합물 (I)의 방사표지된 유도체도 또한 본 발명의 영역내에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
대상 화합물 (I)의 적합한 염은 통상의 약제학적으로 허용되는 것이며, 알칼리 금속염(예: 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등)과 같은 금속염, 암모늄염, 유기 염기 염(예: 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디사이클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등), 유기산 염(예: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 포르메이트, 톨루엔설포네이트 등), 무기산염(예: 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 포스페이트 등), 아미노산(예: 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산염 등)과의 염 등이 포함된다. 모든 출발 물질 및 생성 화합물은 염일 수 있다. 상기 방법의 화합물은 통상적인 방법에 따라 염으로 전환시킬 수 있다.
이후, 화학식 (I)의 부호에 대해 상세히 설명하기로 한다. 명세서 및 청구범위에 있는 용어 "저급"은 달리 제시되지 않으면 탄소 원자(들)가 1 내지 6개임을 의미하고자 한다.
(R1의 정의)
화학식 (I)에서, R1은 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴로 구성된 그룹중에서 선택된다.
R1에 있어서, "치환되거나 비치환된 저급 알킬"의 "저급 알킬"에 대한 예로는 직쇄 또는 분지쇄 (C1-6)알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 등일 수 있다.
R1에 있어서, "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예로는 하이드록시, 하이드록시(C5-8)사이클로알킬, (C5-8)사이클로알킬, 니트로, 니트로(C5-8)사이클로알킬, 아미도, 아미도(C5-8)사이클로알킬, 설폰아미도, 설폰아미도(C5-8)사이클로알킬, 우레이도, 우레이도(C5-8)사이클로알킬 등을 들 수 있다. 치환체 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체 수가 2 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1에 있어서, "치환되거나 비치환된 아릴"에 대한 "아릴"의 예로는 (C6-14)아릴, 예컨대 페닐, 나프틸, 인데닐, 안트릴 등을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C6-10)아릴일 수 있고, 보다 바람직한 것은 페닐 등일 수 있다.
R1에 있어서, "치환된 아릴"에 대한 치환체의 예로는 저급 알킬 [예: (C1-4)알킬 (예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등) 등], (저급)알킬아미노설포닐 [예: (C1-4)알킬아미노설포닐 (예: 메틸아미노설포닐, 에틸아미노설포닐, 프로필아미노설포닐, t-부틸아미노설포닐 등) 등], 아릴옥시 (예: (C6-14)아릴옥시 등), 할로(저급)알킬 (예: 클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타클로로에틸 등), 하이드록시(저급)알킬 (예: 하이드록시(C1-4)알킬 등), 저급 알카노일 (예: (C1-4)알킬카보닐 등), 할로겐 (예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등), 저급 알콕시 (예: (C1-4)알콕시 등), 카복시, 저급 알콕시카바모일, 카바모일, 저급 알킬카바모일 등을 들 수 있다. 치환체 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체 수가 2 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R1의 적합한 예로는 수소, 메틸페닐, (t-부틸아미노)설포닐페닐, 에틸페닐, 메톡시페닐, 아미노설포닐페닐 등을 들 수 있다.
(R2의 정의)
화학식 (I)에서, R2는 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택된다.
R2에 있어서, "치환되거나 비치환된 아릴"에 대한 "아릴"의 예로는 상기 R1에 대해 예시된 것과 유사한 아릴을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C6-10)아릴일 수 있고, 보다 바람직한 것은 페닐 등일 수 있다.
R2에 있어서, "치환된 아릴"에 대한 치환체의 예로는 할로겐 (예: 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도 등), 저급 알킬 [예: (C1-4)알킬 (예: 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등) 등], 저급 알콕시 [예: (C1-4)알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등) 등], 할로(저급)알킬 (예: 클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타클로로에틸 등), 하이드록시(저급)알킬 등을 들 수 있다. 치환체 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체 수가 2 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R2에 있어서, "치환되거나 비치환된 헤테로아릴"에 대한 "헤테로아릴"의 예로는 5 내지 14-원 헤테로아릴, 예컨대 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 옥사졸릴 등을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 5 또는 6-원 헤테로아릴일 수 있고, 보다 바람직한 것은 티에닐 등일 수 있다.
R2에 있어서, "치환된 헤테로아릴"에 대한 치환체의 예로는 R2에서 "치환된 아릴"에 대해 상기 예시된 치환체와 유사한 치환체를 들 수 있다. 치환체 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체 수가 2 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R2의 적합한 예로는 페닐, 플루오로페닐, 디플루오로페닐, 클로로플루오로페닐, 메틸페닐, 디메틸페닐, 메톡시페닐, 메틸(플루오로)페닐 등을 들 수 있다.
(R3의 정의)
화학식 (I)에서, R3은 저급 알킬이다.
R3에 대한 "저급 알킬"의 예로는 상기 R1에 대해 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있다.
R3의 적합한 예로는 메틸, 에틸 등을 들 수 있다.
(p의 정의)
화학식 (I)에서, p는 0, 1 또는 2이다.
p의 적합한 예는 0이다.
(R4 및 R5의 정의)
화학식 (I)에서, R4 및 R5는 각각 수소이거나, 함께, 결합을 형성한다.
(R6 및 R7의 정의)
화학식 (I)에서, R6 및 R7은 함께, 하기 식의 그룹을 형성한다:
Figure 112008021057715-PCT00013
(R8의 정의)
R8은 수소이다.
(X의 정의)
X는 산소 또는 N-R9이고, 여기에서 R9는 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알카노일, 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이다.
R9에 있어서, "치환되거나 비치환된 저급 알킬"에 대한 "저급 알킬"의 예로는 상기 R1에 대해 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 들 수 있다.
R9에 있어서, "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예로는 후술하는 R18 및 R19의 "치환된 저급 알킬"에 대해 치환체로 예시되는 것을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 카복시, 하이드록시, (C1-6)알콕시카보닐, 모르폴리노, 모르폴리노카보닐 또는 (C1-6)알킬설포닐옥시이다.
R9에 있어서, "치환되거나 비치환된 저급 알카노일"에 대한 "저급 알카노일"의 예로는 (C2-7)알카노일 [e.g, (C1-6)알킬카보닐(예: 아세틸, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 부틸카보닐, 펜틸카보닐, 헥실카보닐 등) 등]을 들 수 있다.
R9에 있어서, "치환된 저급 알카노일"에 대한 치환체의 예로는 후술하는 R18 및 R19의 "치환된 저급 알킬"에 대해 치환체로 예시되는 것을 들 수 있다.
R9의 바람직한 예로는 수소; 카복시, 하이드록시, (C1-6)알콕시카보닐, 모르폴리노, 모르폴리노카보닐 또는 (C1-6)알킬설포닐옥시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬; (C2-7)알카노일 등을 들 수 있다.
또한, R8 및 R9는 함께, 결합을 형성할 수도 있다.
(m 및 n의 정의)
m 및 n은 각각 0, 1 또는 2이다.
(R10 및 R11의 정의)
화학식 (I)에서, R10은 수소, 할로겐, 하이드록시, 포르밀, 시아노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 포화된 사이클릭 아미노, 치환되거나 비치환된 카바모일, 카복시 및 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된다.
특히, R10은 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이다.
R10에 있어서, "치환되거나 비치환된 저급 알킬"에 대한 "저급 알킬"의 예로는 상기 R1에 대해 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C1-6)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 메틸, 에틸, 이소프로필 등일 수 있다.
R10의 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예로는
(1) 하이드록시;
(2) 아릴알콕시 [예: (C6-14)아릴(C1-6)알콕시, 예컨대 벤질옥시, 펜에틸옥시 등];
(3) 디(C6-14)아릴(C1-6)알킬실릴옥시 (예: 메틸디페닐실릴옥시, t-부틸디페닐실릴옥시 등) 등을 들 수 있다.
R10의 바람직한 예로는 수소, (C6-14)아릴(C1-6)알콕시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 디(C6-14)아릴(C1-6)알킬실릴옥시 또는 하이드록시 등을 들 수 있다.
R10에 대한 "치환되거나 비치환된 아미노", "치환되거나 비치환된 저급 알콕시", "포화된 사이클릭 아미노", "치환되거나 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"의 예로는 후술하는 R12의 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체로서 상기 예시된 "치환되거나 비치환된 아미노", "치환되거나 비치환된 저급 알콕시", "포화된 사이클릭 아미노", "치환되거나 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"과 유사할 수 있다.
또한, R9 및 R10은 함께, 저급 알킬렌 (예: (C2-6)알킬렌, 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등)을 형성할 수 있으며, 여기에서는 프로필렌 등이 바람직할 수 있다.
R11은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 카복시 및 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된다.
R11에 대한 "할로겐"의 예로는 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 등을 들 수 있다.
R11에 있어서, "치환되거나 비치환된 저급 알킬"에 대한 "저급 알킬"의 예로는 상기 R1에 대해 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 들 수 있으며, R11에 있어서, "치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐"에 대한 "저급 알콕시카보닐"의 예로는 후술하는 R12의 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체 (8)로서 상기 예시된 것을 들 수 있다. R11에 있어서, "치환된 저급 알킬" 및 "치환된 저급 알콕시카보닐"에 대한 치환체의 예로는 R1에 대한 "치환된 저급 알킬"의 치환체로서 예시된 것을 들 수 있다.
특히, R11은 수소 또는 저급 알킬이다.
R11에 대한 저급 알킬의 예로는 상기 R1에 대해 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 메틸, 에틸, 이소프로필 등일 수 있다.
또한, R10 및 R11은 함께,
(1) 치환되거나 비치환된 저급 알킬렌 [예: (C2-6)알킬렌 (예: 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등, 여기에서 바람직한 것은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등일 수 있다)];
(2) 치환되거나 비치환된 저급 알킬리덴 [예: (C1-6)알킬리덴, 예컨대 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실렌 등, 여기에서 바람직한 것은 메틸리덴, 에틸리덴, 프로판-2-일리덴 등일 수 있다];
(3) 옥소, 또는
(4) 하이드록시이미노 등을 형성할 수 있다.
본 원에 사용된 R10 및 R11에 의해 형성된 "치환된 저급 알킬렌" 문구에서 용어 "저급 알킬렌"은 또한 상기 정의된 알킬렌 그룹을 포함할 수도 있으며, 여기에서는 하나 이상의 탄소 원자(들)가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(들)에 의해 대체되며, 이렇게 R10 및 R11에 의해 형성된 저급 알킬렌의 예에는 하기 그룹이 예시되나, 이로 한정되지 않는다:
Figure 112008021057715-PCT00014
R10 및 R11에 의해 함께 형성된 상기 언급된 "치환된 저급 알킬렌"에 대한 치환체의 예로는
(1) 아릴알콕시카보닐 [예: (C6-14)아릴(C1-6)알콕시카보닐, 예컨대 벤질옥시카보닐, 펜에틸옥시카보닐 등];
(2) 아실 [예: (C1-7)알카노일, 예컨대 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등, (C6-14)아실, 예컨대 벤조일 등] 등을 들 수 있다.
R10 및 R11에 의해 형성된 "치환되거나 비치환된 저급 알킬렌"의 바람직한 예로는 (C2-6)알킬렌을 들 수 있으며, 여기에서는 하나 이상의 탄소 원자(들)가 산소 원자 및 질소 원자중에서 선택되는 헤테로원자(들)로 대체될 수 있고, (C6-14)아릴(C1-6)알콕시카보닐 또는 (C1-7)알카노일에 의해 임의로 치환된다.
한편, R9 및 R10는 함께, 저급 알킬렌 또는 결합을 형성할 수도 있다.
R9 및 R10에 의해 형성된 "저급 알킬렌"의 예로는 (C2-6)알킬렌을 들 수 있으며, 프로필렌 등이 바람직하다.
(R12, R13 및 R14의 정의)
상기 언급된 화학식 (I)에서, R12는 수소, 할로겐, 하이드록시, 포르밀, 시아노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 포화된 사이클릭 아미노, 치환되거나 비치환된 카바모일, 카복시 및 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 및 치환되거나 비치환된 아실옥시로 구성된 그룹중에서 선택된다.
R12에 대한 "할로겐"의 예로는 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 등을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 플루오로 등일 수 있다.
R12에 있어서, "치환되거나 비치환된 저급 알킬"에 대한 "저급 알킬"의 예로는 R1에 대해 상기 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 메틸, 에틸, 이소프로필 등일 수 있다.
R12에 있어서, "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예로는
(1) 하이드록시, 하이드록시이미노 또는 트리(저급)알킬실릴옥시;
(2) 할로겐 (예: 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 등);
(3) 치환되거나 비치환된 아미노 [예: 아미노, 모노- 또는 디-(치환되거나 비치환된 저급 알킬)아미노 (예: (C1-6)알킬이 (C6-14)아릴, (C3-8)사이클로알킬카보닐 또는 하이드록시에 의해 치환될 수 있는 모노-(C1-6)알킬아미노 (예: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 네오펜틸아미노, 하이드록시메틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 사이클로프로판카보닐아미노 등), 상기 (C1-4)알킬중 하나 또는 둘 모두가 (C6-14)아릴에 의해 치환될 수 있는 디-(C1-4)알킬아미노 (예: 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노, 벤질메틸아미노, t-부틸벤질아미노, 디벤질아미노 등), 모노-(C2-7)알카노일아미노 (예: 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노, 펜틸카보닐아미노, 헥실카보닐아미노 등), (C3-8)사이클로알킬아미노 (예: 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등];
(4) 치환되거나 비치환된 저급 알콕시 (예: (C1-6)알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 네오펜틸옥시 등), (C6-14)아릴(C1-6)알콕시 (예: 벤질옥시 등), 2-하이드록시에틸옥시, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-(디메틸아미노)에틸옥시 등);
(5) 포화된 사이클릭 아미노 [예: 아미노 질소외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 및/또는 옥소중에서 선택되는 헤테로원자(들)를 더 가질 수 있고 치환체(들)을 가질 수 있는 4-, 5- 또는 6-원 포화된 사이클릭 아미노, 예컨대 아제티디닐 (예: 3-하이드록시-1-아제티디닐, 3-아미노-1-아제티디닐, 3-메틸아미노-1-아제티디닐 등), 피롤리디닐 (예: 1-피롤리디닐, 3-하이드록시-1-피롤리디닐, 3-아미노-1-피롤리디닐, 3-메틸아미노-1-피롤리디닐 등), 모르폴리닐 (예: 모르폴리노 등), 4-(저급)알킬-1-피페라지닐 (예: 4-메틸-1-피페라지닐, 4-이소프로필-1-피페라지닐 등), 4-(모노- 또는 디-(저급)알킬아미노)-1-피페리디닐 (예: 4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐 등), 옥소피롤리디닐 (예: 2-옥소-1-피롤리디닐 등) 등];
(6) 치환되거나 비치환된 카바모일 [예: 카바모일, (저급)알킬카바모일 (예: (C1-4)알킬카바모일, 예컨대 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 이소프로필카바모일, 부틸카바모일 등), (C3-8)사이클로알킬카바모일 (예: 사이클로프로필카바모일 등) 등];
(7) 카복시;
(8) 저급 알콕시카보닐 [예: (C1-6)알콕시카보닐 (예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로필옥시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카바모일, 헥실옥시카바모일 등) 등];
(9) 저급 알킬우레이도 [예: (C1-6)알킬우레이도 (예: 메틸우레이도, 에틸우레이도 등)]
(10) 저급 아실옥시 [예: (C1-7)알카노일옥시 (예: 포르밀옥시, 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 부틸카보닐옥시, 펜틸카보닐옥시, 헥실카보닐옥시 등] 등을 들 수 있다.
치환체 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체 수가 2개 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R12에 대한 "치환되거나 비치환된 아미노", "포화된 사이클릭 아미노", "치환되거나 비치환된 저급 알콕시", "치환되거나 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"의 예는 R12에 있어서 "치환된 저급 알킬"의 치환체로서 상기 예시된 "치환되거나 비치환된 아미노", "포화된 사이클릭 아미노", "치환되거나 비치환된 저급 알콕시", "치환되거나 비치환된 카바모일" 및 "치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐"과 유사할 수 있다.
R12에 있어서, "치환되거나 비치환된 아실옥시"에 대한 "아실옥시"의 예로는 상기 언급된 R12에서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체 (10)으로서 상기 예시된 것과 유사한 저급 아실옥시를 들 수 있다.
R12에 있어서, "치환된 아실옥시"에 대한 치환체의 예로는 R12에서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체로서 상기 예시된 것과 유사할 수 있다.
R12에 대한 바람직한 예로는 수소; 할로겐; 하이드록시; 카복시; 포르밀; 시아노; 하이드록시시아노; 하이드록시, 하이드록시이미노, 할로겐, (C1-6)알콕시, (C1-7)알카노일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노 (여기에서, (C1-6)알킬중 하나 또는 둘 모두는 하이드록시, (C1-6)알콕시, (C6-14)아릴 또는 (C3-6)사이클로알킬카보닐에 의해 임의로 치환된다), (C1-6)알킬우레이도, 모르폴리노, (C1-7)알카노일옥시, 또는 하이드록시, (C1-6)알킬 또는 디(C1-6)알킬아미노에 의해 임의로 치환된4- 내지 6-원 사이클릭 아미노에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬; 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노; 4- 내지 6-원 사이클릭 아미노; (C6-14)아릴에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알콕시; (C3-6)사이클로알킬 또는 하이드록시(C1-6)알킬에 의해 임의로 치환된 카바모일; (C1-6)알콕시카보닐; (C1-6)알콕시카보닐옥시 등을 들 수 있다.
상기 언급된 치환체중에서, R12의 적합한 예로는 수소, 플루오로, 하이드록시, 포르밀, 시아노, 메틸, 아미노메틸, t-부틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 디벤질아미노메틸, 벤질메틸아미노메틸, 벤질(t-부틸)아미노메틸, 메톡시카보닐메틸, 3-하이드록시아제티닐메틸, 4-메틸피페라지닐메틸, 피롤리디닐메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸아미노메틸, 메톡시에틸아미노메틸, 요오도메틸, 메틸아미노메틸, 모르폴리노메틸, (2-하이드록시에틸)메틸아미노메틸, 아세틸옥시메틸, 4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 사이클로프로필카바모일메틸, 에틸우레이도메틸, 하이드록시이미노메틸, 디메틸아미노, 이소프로필아미노, 3-하이드록시-1-아제티디닐, 피페리디노, 모르폴리노, 벤질옥시, 네오펜틸옥시, 카복시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 카바모일, 사이클로프로필카바모일 등을 들 수 있다.
R13은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 카복시 및 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된다.
R13에 있어서, 할로겐" 및 "치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐"의 예는 상기 R11에 대해 예시된 것과 유사할 수 있다.
R13에 있어서, "치환되거나 비치환된 저급 알킬"에 대한 "저급 알킬"의 예로는 상기 R1에 대해 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 메틸, 에틸, 이소프로필 등일 수 있다.
R13에 있어서, "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예로는
(1) 하이드록시;
(2) 할로겐 (예: 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 등);
(3) 치환되거나 비치환된 아미노 [예: 아미노, 모노- 또는 디-(치환되거나 비치환된 저급 알킬)아미노 (예: 모노-(C1-6)알킬아미노 (예: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 네오펜틸아미노 등), 디-(C1-4)알킬아미노 (예: 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노 등), 모노-(C2-7)알카노일아미노 (예: 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노, 펜틸카보닐아미노, 헥실카보닐아미노 등), (C3-8)사이클로알킬아미노 (예: 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등];
(4) 치환되거나 비치환된 저급 알콕시 [예: (C1-4)알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등), 2-하이드록시에틸옥시, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-(디메틸아미노)에틸옥시 등];
(5) 저급 알카노일옥시 [예:(C1-7)알카노일옥시 [예: 포르밀옥시, 아세틸옥시, 에틸카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 부틸카보닐옥시, 펜틸카보닐옥시, 헥실카보닐옥시 등] 등을 들 수 있다.
치환체 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체 수가 2 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R13의 적합한 예로는 수소, 할로겐 (예: 플루오로 등), 하이드록시, 플루오로, 할로겐, (C1-6)알콕시 또는 (C1-7)알카노일에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬 (예: 메틸, 하이드록시메틸, 플루오로메틸, 메톡시메틸, 아세틸옥시메틸 등)을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 수소, 할로겐, 또는 하이드록시 또는 (C1-7)알카노일옥시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬 (예: 하이드록시메틸, 아세틸옥시메틸 등) 등이다.
R14는 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 카복시 및 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된다.
R14에 대한 "할로겐", "치환되거나 비치환된 저급 알킬" 및 "치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐"은 상기 R11에 대해 예시된 것과 유사할 수 있다.
바람직하게, R14는 수소이다.
또한, R12 및 R13은 함께,
(1) 치환되거나 비치환된 저급 알킬렌 [예: (C2-6)알킬렌 (예: 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등, 여기에서 바람직한 것은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등일 수 있다)];
(2) 치환되거나 비치환된 저급 알킬리덴 [예: (C1-6)알킬리덴, 예컨대 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실리덴 등, 여기에서 바람직한 것은 메틸리덴, 에틸리덴, 프로판-2-일리덴 등일 수 있다];
(3) 옥소, 또는
(4) 하이드록시이미노를 형성할 수 있다.
R12 및 R13에서 문구 "치환되거나 비치환된 저급 알킬렌"에 대한 용어 "저급 알킬렌"은 또한 상기 정의된 알킬렌 그룹을 의미하며, 여기에서는 하나 이상의 탄소 원자(들)가 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자중에서 선택되는 하나 이상의 헤테로원자(들)에 의해 대체된다.
R12 및 R13에 의해 형성된 상기 언급된 "치환된 저급 알킬렌"에 대한 치환체의 예로는
(1) R12 경우에 있어서의 "치환되거나 비치환된 저급 알킬"에 대한 치환체 및
(2) 치환되거나 비치환된 저급 알킬 [예: 치환되거나 비치환된 (C1-6)알킬 (예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등), 치환체의 예는 R12 경우에 있어서의 "치환되거나 비치환된 저급 알킬"에 대한 치환체가 포함됨]을 들 수 있다.
R12 및 R13에 의해 형성된 "치환되거나 비치환된 저급 알킬렌"의 적합한 예는, 예컨대 하기 그룹들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112008021057715-PCT00015
Figure 112008021057715-PCT00016
Figure 112008021057715-PCT00017
R12 및 R13에 의해 형성된 상기 언급된 "치환된 저급 알킬리덴"에 대한 치환체의 예는 R12 및 R13에 의해 형성된 "치환되거나 비치환된 알킬렌"에 대해 상기 예시된 것과 유사할 수 있다.
R12 및 R13에 의해 형성된 "치환되거나 비치환된 저급 알킬리덴"의 적합한 예로는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬리덴을 들 수 있으며, 예컨대 하기 그룹들이 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
Figure 112008021057715-PCT00018
또한, R11 및 R13 또는 R13 및 R14는 함께, 결합을 형성할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R6 및 R7은 함께, 하기 구조 (A), (B1) 또는 (B2)를 형성한다:
Figure 112008021057715-PCT00019
(R15의 정의)
상기 언급된 화학식 (A)에서, R15는 하이드록시, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 포화된 사이클릭 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 카바모일, 카복시 및 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된다.
R15에 있어서 "치환되거나 비치환된 저급 알킬"에 대한 "저급 알킬"의 예로는 상기 R1에 대해 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 메틸, 에틸, 이소프로필 등일 수 있다.
R15에 있어서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예로는
(1) 하이드록시;
(2) 치환되거나 비치환된 아미노 [예: 아미노, 모노- 또는 디-(치환되거나 비치환된 저급 알킬)아미노 (예: 모노-(C1-6)알킬아미노, 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 네오펜틸아미노 등; 디-(C1-4)알킬아미노, 예컨대 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등; 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노 등), 모노-(C2-5)알카노일아미노 (예: 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노 등), (C3-6)사이클로알킬아미노 (예: 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등];
(3) 치환되거나 비치환된 저급 알콕시 [예: (C1-4)알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등), 2-하이드록시에틸옥시, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-(디메틸아미노)에틸옥시 등];
(4) 포화된 사이클릭 아미노 [예: 아미노 질소외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 및/또는 옥소중에서 선택되는 헤테로원자(들)을 추가로 가질 수 있으며 치환체(들)를 가질 수 있는 4-, 5- 또는 6-원 포화된 사이클릭 아미노, 예컨대 아제티디닐 (예: 3-하이드록시-1-아제티디닐, 3-아미노-1-아제티디닐), 피롤리디닐 (예: 1-피롤리디닐 등), 모르폴리닐 (예: 모르폴리노 등), 4-(저급)알킬-1-피페라지닐 (예: 4-메틸-1-피페라지닐, 4-이소프로필-1-피페라지닐 등), 옥소피롤리디닐 (예: 2-옥소-1-피롤리디닐 등) 등];
(5) 치환되거나 비치환된 카바모일 [예: 카바모일, (저급)알킬카바모일 (예: (C1-4)알킬카바모일, 예컨대 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 이소프로필카바모일, 부틸카바모일 등) 등],
(6) 카복시;
(7) 저급 알콕시카보닐 [예: (C1-6)알콕시카보닐 (예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐) 등] 등을 들 수 있다. 치환체 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체 수가 2 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R15에 대한 "치환되거나 비치환된 아미노", "치환되거나 비치환된 저급 알콕시", "포화된 사이클릭 아미노", "치환되거나 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"의 예는 R15에 대한 "치환된 저급 알킬"의 치환체로서 상기 예시된 "치환되거나 비치환된 아미노", "치환되거나 비치환된 저급 알콕시", "포화된 사이클릭 아미노", "치환되거나 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"과 유사할 수 있다. R15의 적합한 예로는 디메틸아미노메틸, 메틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 모르폴리노, 3-하이드록시-1-아제티디닐 등을 들 수 있다.
(R16 및 R17의 정의)
상기 언급된 화학식 (B1)에서, R16은 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 포화된 사이클릭 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 카바모일, 카복시 및 저급 알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된다.
R16에 대한 "할로겐"의 예로는 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 등을 들 수 있고, 여기에서 바람직한 것은 플루오로 등일 수 있다.
R16에 있어서 "치환되거나 비치환된 저급 알킬"에 대한 "저급 알킬"의 예로는 상기 R1에 대해 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 메틸, 에틸, 이소프로필 등일 수 있다.
R16에 있어서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예로는
(1) 하이드록시 또는 트리(저급)알킬실릴옥시;
(2) 할로겐 (예: 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 등);
(3) 치환되거나 비치환된 아미노 [예: 아미노, 모노- 또는 디-(치환되거나 비치환된 저급 알킬)아미노 (예: 모노-(C1-6)알킬아미노 (예: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 네오펜틸아미노 등), 디-(C1-4)알킬아미노 (예: 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노 등), 모노-(C2-5)알카노일아미노 (예: 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노 등), (C3-8)사이클로알킬아미노 (예: 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등];
(4) 치환되거나 비치환된 저급 알콕시 (예: (C1-4)알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등), 2-하이드록시에틸옥시, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-(디메틸아미노)에틸옥시 등);
(5) 포화된 사이클릭 아미노 [예: 아미노 질소외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 및/또는 옥소중에서 선택되는 헤테로원자(들)을 추가로 가질 수 있으며 치환체(들)를 가질 수 있는 4-, 5- 또는 6-원 포화된 사이클릭 아미노, 예컨대 아제티디닐 (예: 3-하이드록시-1-아제티디닐, 3-아미노-1-아제티디닐, 3-메틸아미노-1-아제티디닐 등), 피롤리디닐 (예: 1-피롤리디닐, 3-하이드록시-1-피롤리디닐, 3-아미노-1-피롤리디닐, 3-메틸아미노-1-피롤리디닐 등), 모르폴리닐 (예: 모르폴리노 등), 4-(저급)알킬-1-피페라지닐 (예: 4-메틸-1-피페라지닐, 4-이소프로필-1-피페라지닐 등), 4-(모노- 또는 디-(저급)알킬아미노)-1-피페리디닐 (예: 4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐 등), 옥소피롤리디닐 (예: 2-옥소-1-피롤리디닐 등) 등];
(6) 치환되거나 비치환된 카바모일 [예: 카바모일, (저급)알킬카바모일 (예: (C1-4)알킬카바모일, 예컨대 메틸카바모일, 에틸카바모일, 프로필카바모일, 이소프로필카바모일, 부틸카바모일 등) 등];
(7) 카복시;
(8) 저급 알콕시카보닐 [예: (C1-4)알콕시카보닐 (예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, t-부톡시카보닐 등) 등] 등을 들 수 있다. 치환체 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체 수가 2 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R16에 있어서 "치환되거나 비치환된 아미노", "포화된 사이클릭 아미노", "치환되거나 비치환된 저급 알콕시", "치환되거나 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"에 대한 예는 R7에 대한 "치환되거나 비치환된 저급 알킬"의 치환체로서 예시된 "치환되거나 비치환된 아미노", "포화된 사이클릭 아미노", "치환되거나 비치환된 저급 알콕시", "치환되거나 비치환된 카바모일" 및 "저급 알콕시카보닐"과 유사할 수 있다.
R16의 적합한 예로는 수소, 플루오로, 하이드록시, 디메틸아미노메틸, 하이드록시메틸, 요오도메틸, 4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐메틸, 디메틸아미노, 피페리디노, 이소프로필아미노, 메틸아미노메틸, 모르폴리노메틸, (2-하이드록시에틸)메틸아미노메틸, 모르폴리노, 카복시, 메톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 3-하이드록시-1-아제티디닐 등을 들 수 있다.
상기 언급된 화학식 (B1)에서, R17은 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 카복시 및 저급 알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택된다.
R17에 대한 "할로겐"의 예로는 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 등을 들 수 있, 여기에서 바람직한 것은 플루오로 등일 수 있다.
R17에 있어서 "치환되거나 비치환된 저급 알킬"에 대한 "저급 알킬"의 예로는 상기 R1에 대해 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 메틸, 에틸, 이소프로필 등일 수 있다.
R17에 있어서 "저급 알킬"에 대한 치환체의 예로는
(1) 하이드록시;
(2) 할로겐 (예: 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 등);
(3) 치환되거나 비치환된 아미노 [예: 아미노, 모노- 또는 디-(치환되거나 비치환된 저급 알킬)아미노 (예: 모노-(C1-6)알킬아미노 (예: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 네오펜틸아미노 등), 디-(C1-4)알킬아미노 (예: 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노 등), 모노-(C2-5)알카노일아미노 (예: 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노 등), (C3-8)사이클로알킬아미노 (예: 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등];
(4) 치환되거나 비치환된 저급 알콕시 [예: (C1-4)알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등), 2-하이드록시에틸옥시, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-(디메틸아미노)에틸옥시 등] 등을 들 수 있다. 치환체 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체 수가 2 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R17의 적합한 예로는 수소, 메틸, 하이드록시메틸, 플루오로, 플루오로메틸, 메톡시메틸 등을 들 수 있다.
또한, R16 및 R17은 함께, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴을 형성할 수 있다.
R16 및 R17에 대한 "저급 알킬렌"의 예로는 (C2-6)알킬렌, 예컨대 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 등을 들 수 있고, 여기에서 바람직한 것은 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등일 수 있다.
R16 및 R17에 대한 "저급 알킬리덴"의 예로는 (C1-6)알킬리덴, 예컨대 메틸리덴, 에틸리덴, 프로필리덴, 부틸리덴, 펜틸리덴, 헥실렌 등을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 메틸리덴, 에틸리덴, 프로판-2-일리덴 등일 수 있다.
(R18의 정의)
상기 언급된 화학식 (B1)에서, R18은 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이나; 단, R16 및 R17이 둘 다 동시에 수소인 경우, R18은 치환되거나 비치환된 저급 알킬이다.
R18에 있어서 "치환되거나 비치환된 저급 알킬에 대한 "저급 알킬"의 예로는 상기 R1에 대해 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 에틸, 프로필 등일 수 있다.
R18에 있어서 "치환된 저급 알킬"에 대한 "치환체의 예로는
(1) 하이드록시;
(2) 카복시;
(3) 할로겐 (클로로, 플루오로, 브로모, 요오도);
(4) (저급)알콕시카보닐 [예: (C1-6)알콕시카보닐 (예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등) 등];
(5) 치환되거나 비치환된 아미노 [예: 아미노, 모노- 또는 디-(치환되거나 비치환된 저급 알킬)아미노 (예: 모노-(C1-6)알킬아미노 (예: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 네오펜틸아미노 등), 디-(C1-4)알킬아미노 (예: 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노 등), 모노-(C2-5)알카노일아미노 (예: 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노 등), (C3-8)사이클로알킬아미노 (예: 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등];
(6) 치환되거나 비치환된 저급 알콕시 [예: (C1-4)알콕시 (예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등), 2-하이드록시에틸옥시, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸옥시, 2-메톡시에틸옥시, 2-(디메틸아미노)에틸옥시 등];
(7) 포화된 사이클릭 아미노 [예: 아미노 질소외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 및/또는 옥소중에서 선택되는 헤테로원자(들)을 추가로 가질 수 있으며 치환체(들)를 가질 수 있는 4, 5- 또는 6-원 포화된 사이클릭 아미노, 예컨대 아제티디닐 (예: 3-하이드록시-1-아제티디닐, 3-아미노-1-아제티디닐, 3-메틸아미노-1-아제티디닐 등), 피롤리디닐 (예: 1-피롤리디닐, 3-하이드록시-1-피롤리디닐, 3-아미노-1-피롤리디닐, 3-메틸아미노-1-피롤리디닐 등), 모르폴리닐 (예: 모르폴리노 등), 4-(저급)알킬-1-피페라지닐 (예: 4-메틸-1-피페라지닐, 4-이소프로필-1-피페라지닐 등), 4-(모노- 또는 디-(저급)알킬아미노)-1-피페리디닐 (예: 4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐 등), 옥소피롤리디닐 (예: 2-옥소-1-피롤리디닐 등) 등];
(8) 저급 알킬설포닐옥시 [예: (C1-6)알킬설포닐옥시 (예: 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, 프로필설포닐옥시, 부틸설포닐옥시, 펜틸설포닐옥시, 헥실설포닐옥시 등) 등];
(9) 치환되거나 비치환된 아릴설포닐옥시 (예: p-톨루엔설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 메시틸렌설포닐옥시 등) 등을 들 수 있다. 치환체 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체 수가 2 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R18의 적합한 예로는 수소, 메틸, 에틸, t-부톡시카보닐에틸, 카복시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시에틸, 하이드록시에틸, 디메틸아미노프로필 등을 들 수 있다.
(R19의 정의)
상기 언급된 화학식 (B2)에서, R19는 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이다.
R19에 있어서 "치환되거나 비치환된 저급 알킬"에 대한 "저급 알킬"의 예로는 상기 R1에 대해 예시된 것과 유사한 저급 알킬을 들 수 있으며, 여기에서 바람직한 것은 (C1-4)알킬일 수 있고, 보다 바람직한 것은 에틸, 프로필 등일 수 있다.
R19에 있어서 "치환된 저급 알킬"에 대한 치환체의 예로는
(1) 하이드록시;
(2) 카복시;
(3) (저급)알콕시카보닐 [예: (C1-6)알콕시카보닐 (예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등) 등];
(4) 포화된 사이클릭 아미노 [예: 아미노 질소외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자 및/또는 옥소중에서 선택되는 헤테로원자(들)을 추가로 가질 수 있으며 치환체(들)를 가질 수 있는 4-, 5- 또는 6-원 포화된 사이클릭 아미노), 예컨대 아제티디닐 (예: 3-하이드록시-1-아제티디닐, 3-아미노-1-아제티디닐 등), 모르폴리닐 (예: 모르폴리노 등) 등];
(5) (포화된 사이클릭 아미노)카보닐 [예: 상기 (4)에서 예시된 포화된 사이클릭 아미노가 카보닐 그룹에 결합되어 있는 그룹 (예: 모르폴리노카보닐 등) 등];
(6) (저급)알킬설포닐옥시 [예: (C1-6)알킬설포닐옥시 (예: 메틸설포닐옥시, 에틸설포닐옥시, 프로필설포닐옥시, 부틸설포닐옥시, 펜틸카보닐옥시, 헥실카보닐옥시 등) 등];
(7) 치환되거나 비치환된 아미노 [예: 아미노, 모노- 또는 디-(치환되거나 비치환된 저급 알킬)아미노 (예: 모노-(C1-6)알킬아미노 (예: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, t-부틸아미노, 네오펜틸아미노 등), 디-(C1-4)알킬아미노 (예: 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸메틸아미노 등), 2-하이드록시에틸아미노, 2-메톡시에틸아미노, 2-(디메틸아미노)에틸아미노, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸아미노, 2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, (2-메톡시에틸)메틸아미노 등), 모노-(C2-5)알카노일아미노 (예: 아세틸아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 이소프로필카보닐아미노, 부틸카보닐아미노 등), (C3-8)사이클로알킬아미노 (예: 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 사이클로펜틸아미노, 사이클로헥실아미노 등) 등],
(8) 치환되거나 비치환된 아릴설포닐옥시 (예: p-톨루엔설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 메시틸렌설포닐옥시 등);
(9) 할로겐 (예: 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도 등) 등을 들 수 있다. 치환체 수는 1, 2 또는 그 이상일 수 있다. 치환체 수가 2 이상인 경우, 치환체는 동일하거나 상이할 수 있다.
R19의 적합한 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 하이드록시에틸, 에톡시카보닐에틸, 카복시에틸, 하이드록시프로필, 모르폴리노카보닐에틸, 메틸설포닐옥시프로필, 모르폴리노프로필, 메틸아미노프로필, 디메틸아미노프로필 등을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물에 대한 특정 예는 이후 실시예로 예시될 수 있다.
본 발명의 화합물 (I)의 유용성을 제시하기 위하여, 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 약리 시험 결과를 하기에 나타낸다.
시험 1: THP-1 세포에서 TNF-α 생산의 저해
[I] 시험 방법
THP-1 세포인 인간 단핵세포의 세포주를 37 ℃, 5% CO2 습윤 배양기중에 페니실린 (50 U/ml), 스트렙토마이신 (50 ㎍/ml) 및 10% 송아지 태자 혈청 (Moregate BioTech.)을 보충한 RPMI 1640 (Sigma R8758)에서 유지하였다. 시험 화합물의 초기 원액을 DMSO에서 제조하였다. 모든 세포, 시약 및 시험 화합물을 배양 배지에 희석시켰다. THP-1 세포 (최종 1×105 세포/웰) 및 리포폴리사카라이드 (LPS; 최종 10 ㎍/mL; Sigma L-4005, E. coli 혈청형 055:B5 유래)를 시험 화합물 또는 0.1% DMSO 비히클을 함유하는 96 웰 폴리프로필렌 배양판 (Sumilon, MS-8196F5; 멸균)에 첨가하였다. 세포 혼합물을 37 ℃, 5% CO2 습윤 배양기에서 20 시간동안 배양하였다. 배양 상등액을 수확하고, 100 nM 시험 화합물 존재하에 LPS 자극 세포로부터의 TNF-α 자극 수준을 0.1% DMSO 존재하에 자극된 대조 세포의 것과 비교하여 계산하였다.
[II] 시험 화합물
6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (실시예 1)
6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (실시예 2)
6-[1-에틸-6-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (실시예 6)
6-[2-(4-플루오로페닐)-6,6-비스(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 35)
6-[2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 37)
6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 디하이드로클로라이드 (실시예 47)
6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 (실시예 55)
N-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복사미드 (실시예 57)
6-[6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 85)
6-{6-[(t-부틸아미노)메틸]-2-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 98)
6-[1-아세틸-2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 107)
6-[(5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 123)
6-[(5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 124)
에틸 3-(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-3-옥소프로파노에이트 (실시예 125)
6-(5-이소프로필-2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 130).
[III] 시험 결과
표 1: 100 nM에서 THP-1 세포에서의 TNF-α 생산 저해
시험 화합물 (실시예 번호) 대조군에 대한 저해율(%)
실시예 1 88
실시예 2 98
실시예 6 80
실시예 35 90
실시예 37 94
실시예 47 95
실시예 55 98
실시예 57 97
실시예 85 88
실시예 98 86
실시예 107 90
실시예 123 94
실시예 124 94
실시예 125 83
실시예 130 70
시험 2: 어쥬번트-유도된 관절염 래트에서 뒷발 부종의 저해
[I] 시험 방법
50 ㎕ 액체 파라핀중 0.5 mg의 마이코박테리움 튜버큐로시스 (Mycobacterium tuberculosis) (Difco Laboratories, Detroit, Mich.)를 7 주령의 암컷 루이스 래트 (Lewis rat)의 오른쪽 뒷 발바닥에 주입하여 관절염을 유발시켰다 (0 일). 정상의 비처리 래트를 음성 대조군으로 사용하였다. 래트를 15 일에 무작위로 골라 왼쪽 뒷다리 부피 및 체중에 기초하여 약물 처리용 그룹으로 분류하였다 (n≥5). 시험 화합물을 비히클 (0.5% 메틸셀룰로즈)에 현탁시키고, 15 일에서 24 일 사이에 하루에 한 번 경구 투여하였다. 25 일째 되는 날 래트용 체적변화 유량계 (plethymometer) (MK-550; Muromachi Kikai Co., Ltd., Tokyo, Japan)를 사용하여 물 치환법으로 왼쪽 뒷다리의 부피를 측정하였다.
[II] 시험 화합물
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (실시예 3)
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (실시예 18)
6-[2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 37)
6-[2'-(4-플루오로페닐)-2,3,4',5,5',6-헥사하이드로스피로[피란-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 63)
6-[2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[1,3-디옥솔란-2,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 86)
6-[(6R)-2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 100)
6-[(5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 123)
6-[(5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 124)
6-[2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 132).
[III] 시험 결과
표 2: 어쥬번트-유도된 관절염 래트에서 뒷발 부종의 저해
시험 화합물 용량 (mg/kg) 비히클-처리 랫트에 대한 저해율(%)
실시예 1 0.3 51.2
실시예 3 1 56.4
실시예 18 1 46.1
실시예 37 1 63.6
실시예 63 1 39.5
실시예 86 1 48.1
실시예 100 0.5 40.2
실시예 123 1 62.3
실시예 124 1 50.6
실시예 132 1 60.4
본 발명의 화합물 (I) 및 그의 염은 사이토킨 생산 또는 그의 전달 저해제로서 유용하며, p38α MAPK를 저해함으로써, 예컨대 진통 작용, 항염증, 항절단관절염 작용 등과 같은 약리 작용을 가지며, 통증, 류마티스성 관절염, 염증과 관련된 기타 증상, 크론병, 염증성 장 질환, 건선 등의 예방 및/또는 치료용으로 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 직장, 폐 (비강 또는 구강 흡입), 비강, 안내, 외부 (국소), 경구 또는 비경구 (피하, 정맥내 및 근육내 포함) 투여 또는 통기용으로 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와의 혼합물로 함유하는 약제학적 제제, 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체의 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은, 예를 들어 정제, 펠렛, 트로키제, 캅셀제, 좌제, 크림, 연고, 에어로졸, 흡입용 분말, 용액제, 에멀젼, 현탁제 및 사용에 적합한 임의 다른 형태를 위한 약제학적으로 허용되는 통상의 비독성 담체와 배합될 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 농조화제, 착색제 및 향료가 필요에 따라 사용될 수도 있다. 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 질환 과정 또는 증상에 대해 목적하는 상기 약제학적 효과를 제공하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
포유동물 (예: 인간, 마우스, 래트, 돼지, 개, 고양이, 말, 소 등, 특히 인간)에 조성물을 적용하는 경우, 조성물을 정맥내, 근육내, 폐내 또는 경구 투여, 또는 통기로 적용하는 것이 바람직하다. 치료적 유효량의 화합물 (I)의 투여량은 치료할 각 개별 환자의 연령 및 증상에 따라 달라질 수 있지만, 정맥내 투여의 경우에는 포유동물의 체중 1 kg당 화합물 (I) 0.01-100 mg의 1일 용량, 근육내 투여의 경우에는 포유동물의 체중 1 kg당 화합물 (I) 0.1-100 mg의 1일 용량, 경구 투여의 경우에는 포유동물의 체중 1 kg당 화합물 (I) 0.5-100 mg의 1일 용량이 상기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 일반적으로 주어진다.
이하, 본 발명의 화합물 [I]에 대한 제조 반응이 제조예 및 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 설명된다. 그러나, 제조예 및 실시예는 단지 본 발명을 설명할 목적으로만 주어지는 것이며, 본 발명이 어떤 식으로든 이들 제조예 및 실시예로 제한되지 않는다.
제조예 및 실시예에 사용된 약어, 부호 및 용어들은 다음과 같은 의미를 지닌다.
AcOH 아세트산
CDCl3 클로로포름-d
CHCl3 클로로포름
CH2Cl2 디클로로메탄
CH3CN 아세토니트릴
EtOAc 또는 AcOEt 에틸 아세테이트
MeOH 메탄올
EtOH 에탄올
PrOH 프로판올
i-PrOH 또는 IPA 이소프로필 알콜
BuOH 부탄올
t-(또는 t-)BuOH t-(또는 3급-)부탄올
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
Et3N 트리에틸아민
IPE 디이소프로필 에테르
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
HOBt 또는 HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
EDCI 또는 WSCD 1-에틸-3-[3'-(디메틸아미노)프로필]카보디이미드
Pd/C 탄소상 팔라듐
MCPBA 또는 mCPBA 3-클로로퍼옥시벤조산
min 분
hr 또는 h 시간
rt 실온
conc. 농축
aq 수성 (예: NaHCO3 수용액)
HCl 염산
CuBr2 브롬화구리(II)
Na2CO3 탄산나트륨
NaOH 수산화나트륨
Na2SO4 황산나트륨.
제조예 1
THF (200 ml) 중의 3-클로로-6-메틸피리다진 (51 g) 및 에틸 4-플루오로벤조에이트 (66.7 g)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (793 ml, THF중 1.0M)를 30 분에 걸쳐 온도를 15 ℃ 이하로 유지하면서 적가하였다. 실온에서 30 분동안 교반한 후, 혼합물을 빙조에서 재냉각시키고, 냉수 (250 ml) 및 6N HCl (175 ml)을 첨가하여 중화시켰다. 고체를 혼합물로부터 분리하고, 모아 2-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-(4-플루오로페닐)에타논 (36.6 g)을 제 1 생성물로 제공하였다. 유기층을 모액으로부터 분리하여 염수로 세척하고 (150 ml, 2회), Na2SO4로 건조시킨 후, 여과 후 농축하여 현탁액을 형성하였다. 이 현탁액을 환류하에 용해시켰다. 이 용액에 헥산 (600 ml)을 첨가하고, 얻은 현탁액을 1 시간동안 실온에서 교반하면서 숙성시켰다. 얻은 고체를 모으고, 헥산 (200 ml)으로 세척하여 2-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-(4-플루오로페닐)에타논 (51.3 g)을 제 2 생성물로 제공하였다.
Figure 112008021057715-PCT00020
제조예 2
AcOH (240 ml)중의 2-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-(4-플루오로페닐)에타논 (30.0 g) 및 소듐 아세테이트 (19.6 g)의 혼합물을 135 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 혼합물에 냉수 (400 ml)를 첨가하였다. 혼합물로부터 분리한 고체를 모아 물로 세척하고, 진공 건조시켜 6-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3(2H)-피리다지논 (17 g)을 회색 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00021
제조예 3
톨루엔 (96 ml)중의 6-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3(2H)-피리다지논 (4.8 g), 에틸렌 글리콜 (9.6 ml) 및 톨루엔설폰산 하이드레이트 (393 mg)의 혼합물을 물을 공비제거하면서 6 시간동안 환류시켰다. 농축 후, 잔사를 EtOAc 및 포화된 수성 NaHCO3로 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 증발시켜 고체를 수득하였다. 고체를 헥산과 연마하여, 모으고, 진공 건조시켜 6-{[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸}-3(2H)-피리다지논 (3.04 g)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00022
제조예 4
DMF (30 ml)중의 6-{[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸}-3(2H)-피리다지논 (2.0 g), 2-메틸벤젠보론산 (2.46 g), 구리 (II) 아세테이트 (263 mg) 및 피리딘 (2.93 ml)의 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 분배시켰다. 유기층을 분리하여 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 증발시켰다. 잔사를 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제; 디클로로메탄중 1%-8% 메탄올) 6-{[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (2.17 g)을 무정형 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00023
제조예 5
THF (20 ml)중의 6-{[2-(4-플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (2.16 g)의 용액에 진한 HCl (2 ml)을 실온에서 첨가하였다. 14 시간동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 물로 분배시켰다. 유기층을 3% 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제; 디클로로메탄중 30%-50% EtOAc) 6-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (1.64 g)을 담황색 왁스성 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00024
제조예 6
AcOH (4 ml)중의 6-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (500 mg)의 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (595 mg)를 실온에서 조금씩 첨가하였다. 3 시간 후, 혼합물을 EtOAc (8 ml) 및 물 (16 ml)로 분배시켰다. 유기층을 분리하여 물, 3% 수성 Na2S2O3, 3% 수성 NaHCO3 (2회) 및 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 농축하여 6-[1-브로모-2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (566 mg)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00025
제조예 7
2-(6-클로로-3-피리다지닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)에타논을 제조예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00026
제조예 8
6-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3(2H)-피리다지논을 제조예 2와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00027
제조예 9
6-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸}-3(2H)-피리다지논을 제조예 3과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00028
제조예 10
DMF (80 ml)중의 6-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸}-3(2H)-피리다지논 (8.00 g), 2-메틸벤젠보론산 (7.39 g), 구리 (II) 아세테이트 (988 mg) 및 피리딘 (10.75 g)의 혼합물을 실온에서 이틀동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (120 ml) 및 3% 수성 NaHCO3 (160 ml)로 분배시켰다. 유기층을 3% 수성 시트르산 (×2), 0.5N NaOH (×2) 및 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 증발시켰다. 잔사를 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제; EtOAc/Hex (w/w) = 1/1 - 2/1) 6-{[2-(2,4-디플루오로페닐)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (8.29 g)을 왁스성 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00029
제조예 11
6-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 제조예 5와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00030
제조예 12
6-[1-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 제조예 6과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00031
제조예 13
아세토니트릴 (2 mL)중의 4-메틸-4-페닐티오세미카바자이드 (544 mg), 3-(디메틸아미노메틸)아제티딘 디하이드로클로라이드 (561 mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운덱-7-엔 (0.94 ml)의 혼합물을 90 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (20 mL)로 세척하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하였다 (40 mL×2). 추출물을 합해 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 오일성 잔사를 디이소프로필 에테르로 결정화하여 3-[(디메틸아미노)메틸]-1-아제티딘카보티오히드라지드 (248 mg)를 회색 분말로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00032
제조예 14
에탄올 (8 mL)중의 2-히드라지노에탄올 (0.88 mL)의 용액에 에탄올 (8 mL)중의 에틸 3-이소티오시아네이토프로피오네이트 (1.42 mL)의 용액을 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배 용출: 메탄올/클로로포름 (w/w) = 0%-6%) 에틸 3-({[1-(2-하이드록시에틸)히드라지노]카보노티오일}아미노)프로파노에이트 (2.40 g)를 무색 오일로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00033
제조예 15
6-[5-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00034
제조예 16
6-[5-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00035
제조예 17
에틸 3-({3-(4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-4-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리다지닐]-1H-피라졸-5-일}아미노)프로파노에이트를 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00036
제조예 18
t-부틸 3-[{3-(4-플루오로페닐)-4-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리다지닐]-1H-피라졸-5-일}(3-하이드록시프로필)아미노]프로파노에이트를 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00037
제조예 19
N-에틸-1-(3-하이드록시프로필)히드라진카보티오아미드를 제조예 14와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00038
제조예 20
6-[1-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-3(2H)-피리다지논을 제조예 6과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00039
제조예 21
THF (20 mL)중의 LiAlH4 (543 mg)의 현탁액에 THF (20 mL)중의 4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-카보니트릴 (1.50 g)의 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하고, H2O (0.5 mL), 10% 수성 NaOH (0.5 mL) 및 H2O (0.5 mL×3)를 빙냉하면서 천천히 첨가하여 반응을 퀀치하였다. 교반하면서 10 분 후, 불용 물질을 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여액을 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 농축하여 [4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-일]메탄올 (1.30 g)을 담황색 오일로 수득하였다.
Mass ESI (+) 162 (M+1)
제조예 22
CH2Cl2 (20 mL) 및 수성 NaHCO3 (10 mL H2O 중 1.25 g)중의 [4-(아미노메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-일]메탄올 (1.20 g)의 혼합물에 O-페닐 클로로티오카보네이트 (1.54 g)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분동안 격렬히 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수용액을 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 합해 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: Hex/EtOAc=1/1) O-페닐 {[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-일]메틸}티오카바메이트 (740 mg)를 무색 오일로 수득하였다.
Mass ESI (+) 320 (M+Na)
제조예 23
i-PrOH (10 mL)중의 O-페닐 {[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-일]메틸}티오카바메이트 (740 mg)의 용액에 히드라진 모노하이드레이트 (1.25 g)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 전체 혼합물을 염수 및 CHCl3로 희석하였다. 수층을 CHCl3로 추출하였다. 유기층을 합해 0.5M 수성 NaOH 및 염수로 세척하여 MgSO4로 건조시킨 후, 여과 후 농축하여 N-{[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-일]메틸}히드라진카보티오아미드 (300 mg)를 백색 고체로 수득하였다.
Mass ESI (+) 258 (M+Na)
제조예 24
6-[5-{[(2S)-2-(벤질옥시)-3-하이드록시프로필]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00040
제조예 25
6-[5-{[(2S)-2-(벤질옥시)-3-하이드록시프로필]아미노}-3-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00041
제조예 26
6-[5-{[(2R)-2-(벤질옥시)-3-하이드록시프로필]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00042
제조예 27
6-[5-{[(2R)-2-(벤질옥시)-3-하이드록시프로필]아미노}-3-(2,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00043
제조예 28
6-[3-(2,4-디플루오로페닐)-5-{[(2S)-2-(2,2-디메틸프로폭시)-3-하이드록시프로필]아미노}-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00044
제조예 29
에틸 3-({3-(2,4-디플루오로페닐)-4-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-1H-피라졸-5-일}아미노)-2-(하이드록시메틸)프로파노에이트를 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00045
제조예 30
에틸 3-({3-(4-플루오로페닐)-4-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-1H-피라졸-5-일}아미노)-2-(하이드록시메틸)프로파노에이트를 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00046
제조예 31
에틸 3-({3-(2,4-디플루오로페닐)-4-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-1H-피라졸-5-일}아미노)부타노에이트를 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00047
제조예 32
6-[5-{[3-t-부톡시-2-(하이드록시메틸)프로필]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00048
제조예 33
6-[3-(2,4-디플루오로페닐)-5-({[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메틸}아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00049
제조예 34
6-[3-(4-플루오로페닐)-5-({[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메틸}아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00050
제조예 35
6-[5-({[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]메틸}아미노)-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00051
제조예 36
6-[3-(2,4-디플루오로페닐)-5-({[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]메틸}아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00052
제조예 37
6-[3-(4-플루오로페닐)-5-({[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]메틸}아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00053
제조예 38
6-[3-(2,4-디플루오로페닐)-5-({[3-(하이드록시메틸)-1-이소프로필아제티딘-3-일]메틸}아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 이후 언급되는 실시예 1 및 실시예 123을 연속한 유사한 방식에 따라 수득하였다
Figure 112008021057715-PCT00054
제조예 39
6-{3-(2,4-디플루오로페닐)-5-[(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)아미노]-1H-피라졸-4-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00055
제조예 40
6-[3-(2,4-디플루오로페닐)-5-{[(2S)-2-하이드록시프로필]아미노}-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00056
제조예 41
6-[3-(2,4-디플루오로페닐)-5-{[(2R)-2-하이드록시프로필]아미노}-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00057
제조예 42
6-{3-(2,4-디플루오로페닐)-5-[(2S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]-1H-피라졸-4-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00058
제조예 43
6-[3-(4-플루오로페닐)-5-{[(1R)-2-하이드록시-1-메틸에틸]아미노}-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00059
제조예 44
6-[3-(4-플루오로페닐)-5-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-일]메틸}아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00060
제조예 45
6-[5-({[1-(브로모메틸)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00061
제조예 46
6-[3-(4-플루오로페닐)-5-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]메틸}아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00062
제조예 47
6-{5-[({4-[(벤질옥시)메틸]-1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일}메틸)아미노]-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00063
제조예 48
6-[5-{[(1S)-1-({[t-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-하이드록시프로필]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00064
제조예 49
6-[5-{[(1R)-1-({[t-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-3-하이드록시프로필]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00065
제조예 50
t-부틸 4-[{3-(4-플루오로페닐)-4-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-1H-피라졸-5-일}아미노)메틸]-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Mass ESI (+) 611 (M+Na)
제조예 51
6-[3-(4-플루오로페닐)-5-{[4-(2-하이드록시에틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일]아미노}-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00066
제조예 52
6-{3-(4-플루오로페닐)-5-[(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)아미노]-1H-피라졸-4-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00067
제조예 53
6-{3-(4-플루오로페닐)-5-[(2-하이드록시에틸)아미노]-1H-피라졸-4-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00068
제조예 54
6-[5-{[(1S)-2-(벤질옥시)-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00069
제조예 55
6-[5-{[(1R)-2-(벤질옥시)-1-(하이드록시메틸)에틸]아미노}-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00070
제조예 56
(2S)-2-({3-(4-플루오로페닐)-4-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-1H-피라졸-5-일}아미노)-3-메틸부틸 아세테이트를 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00071
제조예 57
6-{5-[(3-브로모-2,2-디플루오로프로필)아미노]-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00072
제조예 58
6-[5-({[2-(브로모메틸)-1,3-디옥솔란-2-일]메틸}아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00073
제조예 59
6-{3-(2,4-디플루오로페닐)-5-[(3-하이드록시-1-메틸프로필)아미노]-1H-피라졸-4-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 10과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00074
제조예 60
6-[3-(4-플루오로페닐)-5-({[4-(하이드록시메틸)-1,1-디옥시도테트라하이드로-2H-티오피란-4-일]메틸}아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 후술하는 실시예 95와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00075
제조예 61
벤질 4-({3-(4-플루오로페닐)-4-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-1H-피라졸-5-일}아미노)-4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트를 후술하는 실시예 123과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00076
실시예 1
빙초산 (1.5 mL)중의 6-[1-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (210 mg), 3-[(디메틸아미노)메틸]-1-아제티딘카보티오히드라지드 (113 mg)의 혼합물을 55 ℃ 내지 60 ℃에서 1.5 시간동안 가열하였다. 혼합물을 물 (20 mL)에 붓고, 탄산수소나트륨으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트 (30 mL)로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 SiO2 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제; 클로로포름중 0%-4% 메탄올) 6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (167 mg)을 황색 무정형 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00077
실시예 2
디옥산 (1 mL)중의 6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (48 mg) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논 (23 mg)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 mL)로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 SiO2 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제; 에틸 아세테이트 - 클로로포름중 4% MeOH) 6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 황색 오일 (22 mg)로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00078
실시예 3
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00079
실시예 4
테트라하이드로푸란 (2 mL)중의 6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (0.216 mg)의 현탁액에 이미다졸 (85 mg) 및 트리페닐포스핀 (197 mg)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 5 분동안 교반하였다. 현탁액에 테트라하이드로푸란 (1 mL)중의 요오드 (190 mg) 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 용액을 3% 수성 Na2S2O3 (20 mL), 포화된 NaHCO3 수용액 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 불용 물질을 여과하였다. 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배 용출: 헥산/EtOAc (w/w) 0%-100%) 6-[2-(4-플루오로페닐)-6-요오도메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (0.211 g)을 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00080
실시예 5
CH3CN (1 mL)중의 6-[2-(4-플루오로페닐)-6-요오도메틸-{4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}]-2-(2-메틸페닐)]-3(2H)-피리다지논 (50 mg)의 현탁액에 4-디메틸아미노피페리딘 (36 mg) 및 K2CO3 (25.6 mg)를 첨가하고, 현탁액을 80 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 현탁액에 4-디메틸아미노피페리딘 (36 mg)을 첨가하고, 현탁액을 8 시간동안 더 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 용액을 10% 시트르산 (20 mL×2)으로 추출하였다. 추출물을 합하고, 용액을 NaHCO3로 염기화하였다. 현탁액을 EtOAc (20 mL×3)로 추출하고, 유기층을 합하였다. 용액을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 진공 농축하였다. 잔사에 EtOAc (2 mL)중의 4M HCl을 첨가하여 6-[6-{[4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐]메틸}-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 디하이드로클로라이드 (25 mg)를 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00081
실시예 6
테트라하이드로푸란 (5.0 ml)중의 6-[5-(에틸아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (858 mg), 이미다졸 (337 mg, 4.95 mmol) 및 트리페닐포스핀 (779 mg)의 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물에 THF (5.0 mL)중의 요오드 (754 mg) 용액을 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물에 THF (4.0 mL), 이미다졸 (236 mg) 및 트리페닐포스핀 (545 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반하였다. 혼합물에 THF (4.0 ml)중의 요오드 (754 mg) 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 6 시간동안 교반하였다. 생성된 침전을 여과하여 제거하였다. 여액에 EtOAc (50 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 5% Na2S2O3 수용액 (30 ml), 5% NaHCO3 수용액 (30 ml) 및 염수 (30 mL)로 연속 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (구배 용출: EtOAc/헥산 = 50%-85%). 결정성 잔사에 이소프로필 에테르를 첨가하고, 고체를 여과하였다. 고체에 10% HCl (100 mL) 및 EtOAc (50 mL)를 첨가하였다. 수층을 분리하고, Et2O로 세척한 뒤, NaOH로 중화시켰다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. 추출물을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 결정성 잔사에 헥산을 첨가하고, 고체를 여과하여 6-[1-에틸-6-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 담황색 프리즘 (460 mg)으로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00082
실시예 7
THF (6 ml)중의 t-부틸 3-[{3-(4-플루오로페닐)-4-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리다지닐]-1H-피라졸-5-일}(3-하이드록시프로필)아미노]프로파노에이트 (175 mg), 트리페닐포스핀 (126 mg) 및 디에틸 아조디카복실레이트 (75 ㎕)의 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배 용출: EtOAc/헥산 = 20%-95%) t-부틸 3-[2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리다지닐]-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일]프로파노에이트 (153 mg)를 황색 무정형으로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00083
실시예 8
클로로포름중 (6 ml)중의 t-부틸 3-[2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리다지닐]-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일]프로파노에이트 (145 mg)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물에 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 NaHCO3로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축하여 3-[2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리다지닐]-6,7-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일]프로판산 (110 mg)을 황색 무정형으로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00084
실시예 9
에탄올 (10 mL)중의 에틸 3-{6-(4-플루오로페닐)-7-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리다지닐]-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}프로파노에이트 (450 mg) 및 10% NaOH 수용액 (4 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 50 분동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사에 물 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 시트르산으로 중화시키고, EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 추출물을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 3-{6-(4-플루오로페닐)-7-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리다지닐]-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}프로판산 (380 mg)을 담황색 분말로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00085
실시예 10
THF (15 mL)중의 3-{6-(4-플루오로페닐)-7-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리다지닐]-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}프로판산 (0.87 g)의 용액에 NaBH4 (0.22 g)에 이어 BF3 - Et2O 복합체 (0.72 mL)를 실온에서연달아 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5.5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄 (50 mL) 및 포화된 NaHCO3 수용액 (30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배 용출: 메탄올/클로로포름 = 5%-10%) 6-[6-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 황색 무정형 (0.22 g)으로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00086
실시예 11
디클로로메탄중 (5 mL)중의 3-{6-(4-플루오로페닐)-7-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리다지닐]-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}프로판산 (96 mg)의 현탁액에 촉매량의 DMF를 첨가하였다. 혼합물에 옥살릴 클로라이드 (23 ㎕)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔사를 클로로포름중 (5 mL)에 용해시켰다. 클로로포름중 (5 mL)중의 모르폴린 (55 ㎕)의 용액에 클로로포름중의 산 클로라이드 용액을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 40 분동안 교반하였다. 혼합물에 물 (5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (메탄올/클로로포름 = 8%) 6-{6-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)-3-옥소프로필]-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (35 mg)을 황색 무정형으로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00087
실시예 12
디클로로메탄중 (10 mL)중의 6-[6-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (178 mg) 및 트리에틸아민 (78 ㎕)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드 (37 ㎕)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간동안 교반하였다. 혼합물에 디클로로메탄 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 물 (10 mL) 및 5% NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 연속 세척하였다. 혼합물을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배 용출: 메탄올/클로로포름 = 0%-10%) 3-[6-(4-플루오로페닐)-7-(1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]프로필 메탄설포네이트(107 mg)를 담황색 무정형으로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00088
실시예 13
CH3CN (4 mL)중의 3-[6-(4-플루오로페닐)-7-(1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일]프로필 메탄설포네이트(52 mg), 모르폴린 (10 ㎕) 및 무수 K2CO3 (17 mg)의 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 혼합물에 모르폴린 (15 ㎕) 및 KI (10 mg)를 첨가하고, 혼합물을 2 시간동안 환류시켰다. 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 추출하였다. 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배 용출: 메탄올/클로로포름 = 5%-10%) 6-{6-(4-플루오로페닐)-1-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 (52 mg)을 담황색 무정형으로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00089
실시예 14
6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00090
실시예 15
DMF (1.5 mL)중의 6-[2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(디메틸아미노메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]피리다진-3(2H)-온 (73 mg), 2-[(t-부틸아미노)설포닐]페닐보론산 (147 mg), 아세트산 제2구리 일수화물 (8 mg) 및 피리딘 (77 ㎕)의 혼합물을 실온에서 5 일동안 교반하였다. 혼합물에 물 (40 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 (40 mL), 감압하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배 용출: 메탄올/클로로포름 = 0%-5%) N-(t-부틸)-2-[3-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-6-옥소-1(6H)-피리다지닐]벤젠설폰아미드 (74 mg)를 담갈색 무정형으로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00091
실시예 16
6-{6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00092
실시예 17
6-{2-(2,5-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00093
실시예 18
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00094
실시예 19
6-[6-(디메틸아미노)-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00095
실시예 20
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-모르폴리닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00096
실시예 21
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(이소프로필아미노)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00097
실시예 22
6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00098
실시예 23
6-{6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(3-메톡시페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00099
실시예 24
6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00100
실시예 25
6-{6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(3,5-디메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00101
실시예 26
6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00102
실시예 27
6-{6-[(디메틸아미노)메틸]-2-(3-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00103
실시예 28
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(4-모르폴리닐메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 하이드로클로라이드를 실시예 5와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00104
실시예 29
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-{[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논 하이드로클로라이드를 실시예 5와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00105
실시예 30
6-[4-에틸-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 6과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00106
실시예 31
에틸 3-{6-(4-플루오로페닐)-7-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-3-피리다지닐]-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-1-일}프로파노에이트를 실시예 6과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00107
실시예 32
6-[2-(4-플루오로페닐)-4-(3-하이드록시프로필)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)-3(2H)-피리다지논을 실시예 10과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00108
실시예 33
6-{6-[(디에틸아미노)메틸]-2-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00109
실시예 34
6-[6-{[벤질(메틸)아미노]메틸}-2-(3-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00110
실시예 35
6-[2-(4-플루오로페닐)-6,6-비스(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00111
실시예 36
6-{6-[(디벤질아미노)메틸]-2-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00112
실시예 37
6-[2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00113
실시예 38
6-[6-(하이드록시메틸)-2-(3-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00114
실시예 39
6-[6-{[벤질(t-부틸)아미노]메틸}-2-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00115
실시예 40
6-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6,6-비스(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00116
실시예 41
6-[2-(2,4-디플루오로페닐)-6,6-비스(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00117
실시예 42
6-[6,6-비스(하이드록시메틸)-2-(3-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00118
실시예 43
{2-(3-메틸페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6,6-디일}비스(메틸렌)디아세테이트를 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00119
실시예 44
{6-(하이드록시메틸)-2-(3-메틸페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}메틸 아세테이트를 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00120
실시예 45
6-[(6Z)-2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2-하이드록시에틸리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 1과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00121
실시예 46
6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 5와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00122
실시예 47
6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 디하이드로클로라이드를 실시예 5와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00123
실시예 48
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(피롤리딘-1-일메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 하이드로클로라이드를 실시예 5와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00124
실시예 49
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-{[(2-메톡시에틸)아미노]메틸}-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 5와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00125
실시예 50
2-(2-메틸페닐)-6-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리다진-3(2H)-온을 실시예 15와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00126
실시예 51 및 52
라세메이트인 6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을키랄 HPLC 방법에 의해 각 광학 이성체인 (+)-6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 및 (-)-6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온으로 분리하였다.
(+)-6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 51)
[α]26 D=+313˚(c=1.0, CHCl3)
(-)-6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 52)
[α]26 D=-314˚(c=1.0, CHCl3)
실시예 53 및 54
(+)-6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 및 (-)-6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 51 및 52와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
(+)-6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 53)
[a]26 D=+51.3˚(c=0.45, CHCl3)
(-)-6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (실시예 54)
[a]26 D=-50.3˚(c=0.98, CHCl3)
하기 광학 이성체들을 또한 실시예 51 및 52와 유사한 방식에 따라 수득할 수 있다.
(+)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2,5-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(2,5-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(디에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(디에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(디에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(디에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(디에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2,5-디플루오로페닐)-6-[(디에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(2,5-디플루오로페닐)-6-[(디에틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-[2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-[2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-[2-(3-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-[2-(3-메틸페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-[2-(2,5-디플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-[2-(2,5-디플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-[2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(2,5-디플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(2,5-디플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-6-[(메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{6-[(t-부틸아미노)메틸]-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{6-[(t-부틸아미노)메틸]-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{6-[(t-부틸아미노)메틸]-2-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{6-[(t-부틸아미노)메틸]-2-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{6-[(t-부틸아미노)메틸]-2-(2,5-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{6-[(t-부틸아미노)메틸]-2-(2,5-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{6-[(t-부틸아미노)메틸]-2-(3-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{6-[(t-부틸아미노)메틸]-2-(3-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(4-플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(2,5-디플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(2,5-디플루오로페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(-)-6-{2-(3-메틸페닐)-6-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온
(+)-2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보니트릴
(-)-2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보니트릴
(+)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보니트릴
(-)-2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보니트릴
(+)-2-(2,5-디플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보니트릴
(-)-2-(2,5-디플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보니트릴
(+)-2-(3-메틸페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보니트릴
(-)-2-(3-메틸페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보니트릴.
실시예 55
아세트산중의 6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (125 mg) 및 아연 (17.1 mg)의 현탁액을 120 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH 9로 조정하였다. 전체 혼합물을 에틸 아세테이트 및 THF로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과한 다음, 진공 증발시켰다. 얻은 오일을 헥산과 연마하여 6-{2-(2,4-디플루오로페닐)-6-[(디메틸아미노)메틸]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)-4,5-디하이드로피리다진-3(2H)-온 (121 mg)을 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00127
실시예 56
에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실레이트 (282 mg), 1M NaOH 용액 (1.19 mL), MeOH (5.6 mL) 및 THF (8.5 mL)의 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 가열하였다. 가열 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 1N HCl로 중화시켰다. 혼합물을 CHCl3/IPA(4/1)로 추출하고, 염수로 세척한 뒤, MgSO4로 건조시켜 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 (266 mg)을 수득하였다.
Mass ESI (-) 444 (M-1)
실시예 57
CH2Cl2 (1 mL)중의 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실산 (80.0 mg), WSCD HCl (41.3 mg) 및 사이클로프로필아민 (12.3 mg)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간동안 교반한 후, 혼합물을 CHCl3/IPA(5/1)로 추출하여 염수로 세척한 다음, MgSO4로 건조시켰다. 용매 제거 후, 미정제물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, CHCl3/IPA(5/1)로 결정화하여 N-사이클로프로필-2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복사미드 (75 mg)를 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00128
실시예 58
2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복사미드를 실시예 57과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00129
실시예 59
2-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복사미드를 실시예 57과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00130
실시예 60
CH3CN (30 mL)중의 6-[3-(4-플루오로페닐)-5-({[4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-티오피란-4-일]메틸}아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (650 mg)의 혼합물에 Et3N (650 mg) 및 메탄설포닐클로라이드 (221 mg)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 6 시간동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 10% 수성 K2CO3로 희석한 다음, CHCl3로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (Hex/AcOEt=1/4로 용출) 6-[2-(4-플루오로페닐)-2',3',4,5,5',6'-헥사하이드로스피로[피라졸로[1,5-a]피리미딘-6,4'-티오피란]-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (320 mg)을 황색 무정형으로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00131
실시예 61
DMF (1.3 mL)중의 6-[5-({[1-(브로모메틸)사이클로헥실]메틸}아미노)-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (128 mg) 및 K2CO3 (38.6 mg)의 혼합물을 실온에서 19 시간동안 교반한 후, 40 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O (20 ml)에 붓고, 생성물을 AcOEt (20 ml×2)로 추출하였다. 추출물을 H2O (20 ml×3)로 세척하여, MgSO4로 건조시킨 후, 여과한 뒤, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (CHCl3로 용출). 얻은 담황색 오일을 AcOEt-헥산으로 결정화하여 6-[2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[사이클로헥산-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (26.5 mg)을 담황색 분말로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00132
실시예 62
6-[2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[사이클로펜탄-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00133
실시예 63
6-[2'-(4-플루오로페닐)-2,3,4',5,5',6-헥사하이드로스피로[피란-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00134
실시예 64
6-[6-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00135
실시예 65
6-[(6S)-6-(벤질옥시)-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00136
실시예 66
6-[(6R)-6-(벤질옥시)-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00137
실시예 67
6-[(6S)-6-(벤질옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00138
실시예 68
6-[(6R)-6-(벤질옥시)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00139
실시예 69
6-[(6S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-6-(2,2-디메틸프로폭시)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00140
실시예 70
에틸 2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실레이트를 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00141
실시예 71
에틸 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카복실레이트를 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00142
실시예 72
6-[2-(2,4-디플루오로페닐)-5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00143
실시예 73
6-[6-(t-부톡시메틸)-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00144
실시예 74
6-[2'-(2,4-디플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00145
실시예 75
6-[2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00146
실시예 76
2-(2-메틸페닐)-6-[2'-(3-메틸페닐)-4',5'-디하이드로스피로[사이클로프로판-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]피리다진-3(2H)-온을 실시예 7과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00147
실시예 77
6-[2'-(2,4-디플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 7과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00148
실시예 78
6-[2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[사이클로부탄-1,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 7과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00149
실시예 79
디클로로메탄중 (2 ml)중의 6-[3-(2,4-디플루오로페닐)-5-({[3-(하이드록시메틸)아제티딘-3-일]메틸}아미노)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (73 mg) 및 폴리스티렌-담지된 트리페닐포스핀 (1 mmol/d, 280 mg)의 혼합물에 디에틸 아조디카복실레이트 (44 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 저었다. 불용 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사에 폴리스티렌-담지된 트리페닐포스핀 (1 mmol/d, 210 mg), 디클로로메탄 (2 ml) 및 디에틸 아조디카복실레이트 (33 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 저었다. 불용 물질을 여과하여 제거하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 SiO2 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제; 클로로포름중 0% 메탄올 - 클로로포름중 8% 메탄올) 6-[2'-(2,4-디플루오로페닐)-1-이소프로필-4',5'-디하이드로스피로[아제티딘-3,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 황색 무정형 (54 mg)으로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00150
실시예 80
6-[6-(2,4-디플루오로페닐)-2,2-디메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 7과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00151
실시예 81
6-[(3R)-6-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 7과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00152
실시예 82
6-[(3S)-6-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 7과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00153
실시예 83
6-[(7aS)-2-(2,4-디플루오로페닐)-6,7,7a,8-테트라하이드로-5H-피롤로[1',2',3,4]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 7과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00154
실시예 84
6-[(2R)-6-(4-플루오로페닐)-2-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00155
실시예 85
6-[6,6-디플루오로-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 61과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00156
실시예 86
6-[2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[1,3-디옥솔란-2,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 61과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00157
실시예 87
6-[(2R)-2-[(벤질옥시)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00158
실시예 88
6-[(2S)-2-[(벤질옥시)메틸]-6-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Mass ESI (+) 530 (M+Na)
실시예 89
벤질 2'-(4-플루오로페닐)-3'-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-6',7'-디하이드로-1H,4'H-스피로[피페리딘-4,5'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-1-카복실레이트를 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Mass ESI (+) 605 (M+1)
실시예 90
6-[2'-(4-플루오로페닐)-2,3,5,6,6',7'-헥사하이드로-4'H-스피로[피란-4,5'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00159
실시예 91
6-[2-(4-플루오로페닐)-1',1'-디옥시도-2',3',4,5,5',6'-헥사하이드로스피로[피라졸로[1,5-a]피리미딘-6,4'-티오피란]-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00160
실시예 92
t-부틸 2'-(4-플루오로페닐)-3'-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4',5'-디하이드로-1H-스피로[피페리딘-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-1-카복실레이트를 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00161
실시예 93
6-[(5S)-5-({[t-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00162
실시예 94
6-[(5R)-5-({[t-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00163
실시예 95
EtOH (20 mL)중의 6-[(6S)-6-(벤질옥시)-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (430 mg) 및 수산화팔라듐 (250 mg, 탄소상 20% wt.)의 혼합물을 수소 분위기하에 45-50 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수산화팔라듐 ((50 mg, 탄소상 20% wt.)을 추가하고, 혼합물을 수소 분위기하에 50 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과한 후, 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (구배 용출: AcOEt/헥산 = 1/2 - 1/1)에 이어, 디에틸 에테르와 디클로로메탄의 혼합 용매로 결정화하여 정제하여 6-[(6S)-2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (115 mg)을 담황색 결정으로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00164
실시예 96
6-{6-[(메틸아미노)메틸]-2-(3-메틸페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 95와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00165
실시예 97
6-[6-(아미노메틸)-2-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 95와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00166
실시예 98
6-{6-[(t-부틸아미노)메틸]-2-(2,4-디플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 95와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00167
실시예 99
6-[(6S)-2-(2,4-디플루오로페닐)-6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 95와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00168
실시예 100
6-[(6R)-2-(4-플루오로페닐)-6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 95와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00169
실시예 101
6-[(6R)-2-(2,4-디플루오로페닐)-6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 95와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00170
실시예 102
6-[2'-(4-플루오로페닐)-6',7'-디하이드로-4'H-스피로[피페리딘-4,5'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 95와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00171
실시예 103
6-[(2R)-6-(4-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 95와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00172
실시예 104
6-[(2S)-6-(4-플루오로페닐)-2-(하이드록시메틸)-2,3-디하이드로-1H-이미다조[1,2-b]피라졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 95와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Mass ESI (+) 440 (M+Na)
실시예 105
t-부틸 2'-(4-플루오로페닐)-3'-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4',5'-디하이드로-1H-스피로[피페리딘-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-1-카복실레이트 (223 mg)와 디옥산 (2.23 mL)의 혼합물에 4M HCl-디옥산 (2.23 mL)을 첨가하고, 전체 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사에 H2O (20 ml)를 첨가한 뒤, 혼합물을 CHCl3 (20 ml×2)로 세척하였다. 수층을 NaHCO3로 중화시키고, CHCl3 (20 ml×2)로 추출하였다. 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과한 뒤, 증발시켰다. 잔사에 AcOEt 및 4M HCl-디옥산을 첨가하고, 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 진공 건조시켜 6-[2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 하이드로클로라이드 (156 mg)를 담황색 포움으로 수득하였다.
Mass ESI (+) 471 (M+1)
실시예 106
6-[2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 하이드로클로라이드 (150 mg) 및 MeCN (3 mL)의 혼합물에 에틸 요오다이드 (215 mg) 및 K2CO3 (123 mg)를 첨가하고, 전체 혼합물을 실온에서 19 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 H2O (20 ml)로 희석한 뒤, CHCl3 (20 ml×2)로 추출하였다. 추출물을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: CHCl3중 5% MeOH). 얻은 화합물 (51 mg)을 디옥산 (0.5 mL)에 용해시켜 4M HCl-디옥산 (0.1 mL)으로 처리하고, 농축하여 6-[1-에틸-2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 하이드로클로라이드 (51.6 mg)를 담황색 포움으로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00173
실시예 107
6-[1-아세틸-2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (120 mg) 및 CH2Cl2 (2 mL)의 혼합물에 Ac2O (0.034 mL) 및 트리에틸아민 (0.086 mL)을 빙조상에서 첨가하고, 전체를 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (30 ml)로 희석하고, H2O 및 염수 (각각 20 ml)로 세척하여, MgSO4로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: CHCl3중 5% MeOH) 6-[1-아세틸-2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (74 mg)을 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00174
실시예 108
6-[2'-(4-플루오로페닐)-1-(2-하이드록시에틸)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 106과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00175
실시예 109
6-[2'-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-4',5'-디하이드로스피로[피페리딘-4,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 106과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00176
실시예 110
6-[1-아세틸-2'-(4-플루오로페닐)-6',7'-디하이드로-4'H-스피로[피페리딘-4,5'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 107과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00177
실시예 111
N-({2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}메틸)사이클로프로판카복사미드를 실시예 107과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00178
실시예 112
1-({2-(2,4-디플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}메틸)-3-에틸우레아를 실시예 107과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00179
실시예 113
피리딘 (1.47 g)중의 6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (300 mg)의 혼합물에 아세트산 무수물 (277 mg)을 실온에서 첨가하였다. 14 시간동안 교반한 후, 혼합물을 농축하고, EtOAc 및 5% 수성 시트르산으로 분배시켰다. 유기층을 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 IPE와 연마하여 {2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}메틸 아세테이트 (248 mg)를 황색 분말로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00180
실시예 114
t-부틸 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일 카보네이트를 실시예 113과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00181
실시예 115
DMSO (15 mL)중의 6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (1.08 g)의 용액에 Et3N (2.53 g)을 첨가하고, 용액을 실온에서 5 분동안 교반하였다. 용액에 DMSO (5 mL)중의 SO3-피리딘 복합체 (1.59 g)를 15 분간 적가하고, 용액을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 용액에 AcOEt (30 mL)를 첨가하고, 용액을 10% 시트르산 수용액 (30 mL×4), 포화된 NaHCO3 수용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 진공 농축하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카브알데하이드 (863 mg)를 황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00182
실시예 116
MeOH (7 mL)중의 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카브알데하이드 (215 mg)의 용액에 50% 하이드록실아민 수용액 (1.5 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 하루 교반한 후, 혼합물을 진공 증발시켰다. 결정성 잔사를 디클로로메탄과 디에틸 에테르의 혼합 용매로 세척하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카브알데하이드 옥심 (150 mg)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00183
실시예 117
포름산 (1 mL)중의 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카브알데하이드 옥심 (45 mg)의 용액을 하루동안 환류하에 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 5% Na2CO3 수용액 및 염수로 연속 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 진공 농축하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (구배 용출: MeOH/클로로포름 = 0/1 - 1/19)에 이어, 디에틸 에테르와 디클로로메탄의 혼합 용매로 결정화하여 정제하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-카보니트릴 (20 mg)을 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00184
실시예 118
MeOH (14.3 mL)중의 6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(요오도메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (1.43 g) 및 NaOMe (612 mg)의 혼합물을 12 시간동안 환류시켰다. 용매 제거 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 5% 시트르산으로 세척한 뒤, MgSO4로 건조시켰다. 용매 제거 후, 6-[2-(4-플루오로페닐)-6-메틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (1.0 g)을 황색 무정형 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00185
실시예 119
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-메틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (100 mg), 10% 탄소상 팔라듐 (26 mg) 및 MeOH (1 mL)의 혼합물을 H2 가스하에 반응이 완료될 때까지 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® 패드를 통해 여과하고, 여액을 증발시켰다. 미정제물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (용리제: CHCl3중 1% MeOH) 6-[2-(4-플루오로페닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (43.8 mg)을 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00186
실시예 120
6-[2-(4-플루오로페닐)-6-메틸렌-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (150 mg), OsO4 (46 mg), N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (55.3 mg), H2O (0.6 mL), 아세톤 (0.6 mL) 및 MeCN (0.6 mL)의 혼합물을 3 주동안 교반한 후, Celite® 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 6-[2-(4-플루오로페닐)-6-(하이드록시메틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (37.0 mg)을 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00187
실시예 121
6-[2'-(4-플루오로페닐)-4',5'-디하이드로스피로[1,3-디옥솔란-2,6'-피라졸로[1,5-a]피리미딘]-3'-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (500 mg) 및 진한 HCl 수용액 (10 ml)의 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하였다. 용액에 물 (40 mL) 및 AcOEt (60 mL)를 첨가하고, 2상 용액을 Na2CO3로 염기화하였다. 수층을 제거하고, 유기층을 포화된 NaHCO3 수용액 (30 mL×2) 및 염수 (20 mL)로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 진공 농축하여 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6(7H)-온 (453 mg)을 황색 오일로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00188
실시예 122
EtOH (5 mL)중의 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6(7H)-온 (453 mg)의 용액에 물 (0.35 mL)중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (94.7 mg)의 용액을 첨가하고, 용액을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 용액에 CHCl3 (50 mL)를 첨가하고, 현탁액을 10% 시트르산 수용액 (30 mL), 포화된 NaHCO3 수용액 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배 용출: AcOEt/헥산 = 0/1 - 1/0) 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6(7H)-온 옥심 (122 mg, 기하 이성체 비 = 1:3)을 갈색 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00189
실시예 123
THF (4.5 mL)중의 6-[(5S)-5-({[t-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (450 mg)의 용액에 THF (0.67 mL)중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 실온에서 첨가하였다. 30 분동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 분배시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: CHCl3중 2-5% MeOH). 얻은 오일을 i-PrOH-Hex로 결정화하여 6-[(5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (269 mg)을 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00190
실시예 124
THF (4.5 mL)중의 6-[(5S)-5-({[t-부틸(디페닐)실릴]옥시}메틸)-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (450 mg)의 용액에 THF (0.67 mL)중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액을 실온에서 첨가하였다. 30 분동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 분배시켰다. 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 SiO2 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: CHCl3중 2-5% MeOH). 얻은 오일을 i-PrOH-Hex로 결정화하여 6-[(5S)-2-(4-플루오로페닐)-5-(하이드록시메틸)-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (269 mg)을 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00191
실시예 125
(i) THF (5 mL)중의 리튬 N,N-비스트리메틸실릴아미드 (1.55 mL, THF중 1M 용액)의 용액에 6-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (500 mg) 및 THF (10 ml)의 혼합물을 드라이아이스-아세톤 조에서 -60 ℃를 넘지 않게 천천히 첨가하고, 전체 혼합물을 -78 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물에 시아노카보닐옥시에탄 (154 mg)을 첨가하고, 전체를 -78 ℃에서 3 시간동안 교반한 뒤, 실온에서 6.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 aq. NH4Cl (30 ml)로 희석하고, AcOEt (50 ml)로 추출하였다. 유기층을 H2O 및 염수 (30 ml)로 세척하여, MgSO4로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: CHCl3-MeOH) 에틸 3-(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-3-옥소프로파노에이트 (254 mg)를 담황색 오일로 수득하였다.
Mass ESI (-) 393 (M-1)
(ii) 상기 (i)에서 수득한 에틸 3-(4-플루오로페닐)-2-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-3-옥소프로파노에이트 (196 mg), 히드라진 모노하이드로클로라이드 (40.0 mg) 및 DMF (4 mL)의 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 AcOEt (30 ml)로 희석하고, H2O (20 ml×3) 및 염수 (20 ml)로 세척하였다. 유기층에서 분리된 고체를 모아 6-[3-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (19.5 mg)을 무색 분말로 수득하였다.
Mass ESI (+) 385 (M+Na)
(iii) 상기 (ii)에서 수득한 6-[3-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-1H-피라졸-4-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (100 mg) 및 DMF (35 mL)의 혼합물에 K2CO3 (152 mg) 및 1,2-디브로모에탄 (52.3 mg)을 실온에서 첨가하고, 전체 혼합물을 50 ℃에서 8 시간동안 교반하였다. 혼합물을 AcOEt (300 ml)로 희석하였다. 전체 혼합물을 H2O (150 ml×3) 및 염수 (50 ml)로 세척하여, 유기층을 MgSO4로 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리제: CHCl3-MeOH) 6-[6-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사졸-7-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (45 mg)을 담황색 무정형 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00192
실시예 126
6-[2-(4-플루오로페닐)-6,7-디하이드로-5H-피라졸로[5,1-b][1,3]옥사진-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 125와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00193
실시예 127
6-[2-(4-플루오로페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피라졸로[5,1-b][1,3]옥사제핀-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 125와 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00194
실시예 128
THF (2 mL) 및 EtOH (1 mL)중의 2-(2-메틸페닐)-6-(2-페닐피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리다진-3(2H)-온 (200 mg)의 용액에 H2O (0.2 mL)중의 NaBH4 용액을 실온에서 첨가하였다. 교반하면서 2 시간 후, 혼합물을 50 ℃에서 10 분간 가열한 후, 1N HCl을 첨가하여 퀀치하고, pH를 3으로 조정하였다. 전체 혼합물을 15 분동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3를 첨가하여 알칼리성으로 만든 다음, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: CHCl3중 5% MeOH). 얻은 오일을 4N HCl로 처리하고, 농축한 후, EtOAc와 연마하여 2-(2-메틸페닐)-6-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리다진-3(2H)-온 하이드로클로라이드 (137 mg)를 분말로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00195
실시예 129
CH2Cl2 (1.9 mL)중의 2-(2-메틸페닐)-6-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리다진-3(2H)-온 하이드로클로라이드 (95.0 mg)의 현탁액에 아세트산 무수물 (0.032 mL) 및 N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (0.118 mL)을 연속 첨가하였다. 2 시간동안 교반한 후, 혼합물을 진공 농축하고, EtOAc 및 H2O로 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고, 농축하였다. 잔사를 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 (용리제: CHCl3중 5% MeOH), 디이소프로필 에테르와 연마하여 6-(5-아세틸-2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (59 mg)을 분말로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00196
실시예 130
CH2Cl2 (1.6 mL)중의 2-(2-메틸페닐)-6-(2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)피리다진-3(2H)-온 하이드로클로라이드 (80.0 mg) 및 아세톤 (0.046 mL)의 용액에 NaBH(OAc)3 (88.4 mg)을 실온에서 첨가하였다. 14 시간동안 교반한 후, 혼합물을 1N HCl (1 mL)로 퀀치하고, EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3로 분배시켰다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하여, Na2SO4로 건조시킨 후, 여과하고, 진공 농축하였다. 잔사를 SiO2 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리제: CHCl3중 5% MeOH). 얻은 고체를 디이소프로필 에테르와 연마하여 6-(5-이소프로필-2-페닐-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피라진-3-일)-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온 (67 mg)을 분말로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00197
실시예 131
THF (4 mL)중의 NaH (88 mg, 오일중 55%)의 현탁액에 THF (2 mL)중의 에틸 디에틸포스포노아세테이트의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 용액을 동일 온도에서 30 분동안 교반하였다. 이 용액에 THF (2 mL)중의 2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6(7H)-온 (691 mg)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 용액을 동일 온도에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화된 NH4Cl 수용액 (5 mL)을 첨가하고, 용액을 CH2Cl2 (10 mL×2)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 용액을 10% 시트르산 수용액 (10 mL×2), 포화된 NaHCO3 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 연속 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 여과하였다. 여액을 진공 농축하였다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (구배 용출: AcOEt/헥산 = 0/1 - 1/0) 에틸 {2-(4-플루오로페닐)-3-[1-(2-메틸페닐)-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일]-4,5-디하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-일}아세테이트 (311 mg)를 담황색 고체로 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00198
실시예 132
6-[2-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]-2-(2-메틸페닐)피리다진-3(2H)-온을 실시예 60과 유사한 방식에 따라 수득하였다.
Figure 112008021057715-PCT00199
본 발명의 화합물을 하기 표에 열거하였다.
Figure 112008021057715-PCT00200
Figure 112008021057715-PCT00201
Figure 112008021057715-PCT00202
Figure 112008021057715-PCT00203
Figure 112008021057715-PCT00204
Figure 112008021057715-PCT00205
Figure 112008021057715-PCT00206
Figure 112008021057715-PCT00207
Figure 112008021057715-PCT00208
Figure 112008021057715-PCT00209
Figure 112008021057715-PCT00210
Figure 112008021057715-PCT00211
Figure 112008021057715-PCT00212
Figure 112008021057715-PCT00213
Figure 112008021057715-PCT00214
Figure 112008021057715-PCT00215
Figure 112008021057715-PCT00216
산업상 이용가능성
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 신규 피리다지논 유도체 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 및 활성 성분으로 이들 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. 이 피리다지논 유도체 화합물은 예컨대 통증, 류마티스성 관절염, 염증과 관련된 기타 증상, 크론병, 염증성 장 질환, 건선 등과 같은 다양한 질환의 치료 또는 예방제의 활성 성분으로 유용하다.
본 출원은 2005년 9월 1일자로 미국에 출원된 특허출원 제 60/712,825호를 기초로 하며, 그의 내용은 본 원에 참고로 포함된다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 피리다지논 유도체 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112008021057715-PCT00217
    상기 식에서,
    R1은 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R3은 저급 알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    R4 및 R5는 각각 수소이거나, 함께, 결합을 형성하고;
    R6 및 R7은 함께, 하기 식의 그룹을 형성하며:
    Figure 112008021057715-PCT00218
    여기에서,
    R8은 수소이고,
    X는 산소 또는 N-R9이며, 여기에서 R9는 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알카노일 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이거나;
    R8 및 R9는 함께, 결합을 형성할 수 있으며;
    m 및 n은 각각 0, 1 또는 2이고;
    R10 및 R12는 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 포르밀, 시아노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 포화된 사이클릭 아미노, 치환되거나 비치환된 카바모일, 카복시, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 및 치환되거나 비치환된 아실옥시로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R11, R13 및 R14는 각각 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 카복시 및 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R10 및 R11 또는 R12 및 R13은 함께, 옥소, 하이드록시이미노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬렌(여기에서 하나 이상의 탄소(들)은 헤테로 원자(들)로 대체될 수 있다), 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬리덴을 형성할 수 있으며;
    R9 및 R10은 함께, 저급 알킬렌 또는 결합을 형성할 수 있고;
    R11 및 R13 또는 R13 및 R14는 함께, 결합을 형성할 수 있으나;
    단, n이 1이고, R10, R11, R12, R13 및 R14가 동시에 수소인 경우, R9는 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 저급 알카노일이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴이며;
    p는 0이고;
    R4 및 R5는 각각 수소이거나, 함께, 결합을 형성하며;
    R6 및 R7은 함께, 하기 식의 그룹을 형성하고:
    Figure 112008021057715-PCT00219
    여기에서,
    R8은 수소이며;
    X는 산소 또는 N-R9를 나타내고, 여기에서 R9는 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알카노일 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이거나;
    R8 및 R9는 함께, 결합을 형성할 수 있으며;
    m 및 n은 각각 0, 1 또는 2이고;
    R10 및 R12는 각각 수소, 할로겐, 하이드록시, 포르밀, 시아노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 포화된 사이클릭 아미노, 치환되거나 비치환된 카바모일, 카복시, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐 및 치환되거나 비치환된 아실옥시로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R11, R13 및 R14는 각각 수소, 할로겐 및 치환되거나 비치환된 저급 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R10 및 R11 또는 R12 및 R13은 함께, 옥소, 하이드록시이미노, 치환되거나 비치환된 저급 알킬렌(여기에서 하나 이상의 탄소(들)은 헤테로 원자(들)로 대체될 수 다), 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬리덴을 형성할 수 있으며;
    R9 및 R10은 함께, 저급 알킬렌 또는 결합을 형성할 수 있고;
    R11 및 R13 또는 R13 및 R14는 함께, 결합을 형성할 수 있으나,
    단, n이 1이고, R10, R11, R12, R13 및 R14가 동시에 수소인 경우, R9는 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 저급 알카노일임을 특징으로 하는, 피리다지논 유도체 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소, 또는 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알킬아미노설포닐에 의해 임의로 치환된 (C6-14)아릴이고;
    R2는 할로겐, (C1-6)알킬 및 (C1-6)알콕시중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 (C6-14)아릴이며;
    p는 0이고;
    R4 및 R5는 각각 수소이거나, 함께, 결합을 형성하며;
    R6 및 R7은 함께, 하기 식의 그룹을 형성하고:
    Figure 112008021057715-PCT00220
    여기에서,
    R8은 수소이며;
    X는 산소 또는 N-R9를 나타내고, 여기에서 R9는 수소; 카복시, 하이드록시, (C1-6)알콕시카보닐, 모르폴리노, 모르폴리노카보닐 또는 (C1-6)알킬설포닐옥시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬; 또는 (C2-7)알카노일이거나;
    R8 및 R9는 함께, 결합을 형성하고;
    m 및 n은 각각 0, 1 또는 2이며;
    R10은 수소, 또는 (C6-14)아릴(C1-6)알콕시, 디(C6-14)아릴(C1-6)알킬실릴옥시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고;
    R11은 수소 또는 (C1-6)알킬이며;
    R12는
    수소;
    할로겐;
    하이드록시;
    카복시;
    포르밀;
    시아노;
    하이드록시, 하이드록시이미노, 할로겐, (C1-6)알콕시, (C1-7)알카노일옥시, 아미노, 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노(여기에서, (C1-6)알킬중 하나 또는 둘 모두는 하이드록시, (C6-14)아릴 또는 (C3-6)사이클로알킬카보닐에 의해 임의로 치환된다), (C1-6)알킬우레이도, 모르폴리노, 또는 하이드록시, (C1-6)알킬 또는 디(C1-6)알킬아미노에 의해 임의로 치환된 4- 내지 6-원 사이클릭 아미노에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬;
    모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노;
    4- 내지 6-원 사이클릭 아미노;
    (C6-14)아릴에 의해 임의로 치환된 C1-6 알콕시;
    (C3-6)사이클로알킬 또는 하이드록시(C1-6)알킬에 의해 임의로 치환된 카바모일;
    (C1-6)알콕시카보닐; 및
    (C1-6)알콕시카보닐옥시로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R13은 수소, 또는 하이드록시 또는 (C1-7)알카노일옥시에 의해 임의로 치환된(C1-6)알킬이며;
    R14는 수소이고;
    R10 및 R11은 함께, 하나 이상의 탄소 원자(들)가 헤테로원자(들)로 대체될 수 있으며 (C6-14)아릴(C1-6)알콕시카보닐 또는 (C1-7)알카노일에 의해 임의로 치환된 (C2-6)알킬렌을 형성할 수 있으며;
    R12 및 R13은 함께,
    하나 이상의 탄소 원자(들)가 헤테로원자(들)로 대체될 수 있으며 하이드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬, 또는 C1-6 알콕시에 의해 임의로 치환된 (C1-7)알카노일에 의해 임의로 치환된 C2-6 알킬렌;
    하이드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬리덴;
    옥소; 또는
    하이드록시이미노를 형성할 수 있고;
    R9 및 R10은 함께, (C2-6)알킬렌 또는 결합을 형성할 수 있으며;
    R11 및 R13은 함께, 결합을 형성할 수 있거나;
    R13 및 R14는 함께, 결합을 형성할 수 있으나;
    단, n이 1이고, R10, R11, R12, R13 및 R14가 동시에 수소인 경우, R9는 치환되거나 비치환된 저급 알킬 또는 치환되거나 비치환된 저급 알카노일임을 특징으로 하는, 피리다지논 유도체 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 치환되거나 비치환된 저급 알킬 및 치환되거나 비치환된 아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴 및 치환되거나 비치환된 티에닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R3은 저급 알킬이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    R4 및 R5는 함께, 결합을 형성하고;
    R6 및 R7은 함께, 하기 식의 그룹을 형성하며:
    Figure 112008021057715-PCT00221
    여기에서,
    R15는 하이드록시, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 포화된 사이클릭 아미노, 치환되거나 비치환된 카바모일, 카복시 및 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R16은 수소, 할로겐, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치환된 아미노, 포화된 사이클릭 아미노, 치환되거나 비치환된 저급 알콕시, 치환되거나 비치환된 카바모일, 카복시 및 치환되거나 비치환된 저급 알콕시카보닐로 구성된 그룹중에서 선택되며;
    R17은 수소, 할로겐 및 치환되거나 비치환된 저급 알킬로 구성된 그룹중에서 선택되거나;
    R16 및 R17은 함께, 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴을 형성하고;
    R18은 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이나, 단 R16 및 R17이 둘 다 동시에 수소인 경우, R18은 치환되거나 비치환된 저급 알킬이며;
    R19는 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬임을 특징으로 하는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
    R2는 치환되거나 비치환된 아릴이며;
    p는 0이고;
    R4 및 R5는 함께, 결합을 형성하며;
    R6 및 R7은 함께, 하기 식의 그룹을 형성하고:
    Figure 112008021057715-PCT00222
    여기에서,
    R15는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이며;
    R16은 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 저급 알킬, 치환되거나 비치 환된 아미노 및 포화된 사이클릭 아미노로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R17은 수소이며;
    R18은 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬이고;
    R19는 수소 또는 치환되거나 비치환된 저급 알킬임을 특징으로 하는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 수소; 및 (C1-6)알킬 또는 (C1-6)알킬아미노설포닐에 의해 임의로 치환된 (C6-14)아릴로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R2는 할로겐, (C1-6)알킬 및 (C1-6)알콕시중에서 선택되는 1 내지 3개의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 (C6-14)아릴이며;
    p는 0이고;
    R4 및 R5는 함께, 결합을 형성하며;
    R6 및 R7은 함께, 하기 식의 그룹을 형성하고:
    Figure 112008021057715-PCT00223
    여기에서,
    R15는 모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노-(C1-6)알킬 또는 하이드록시(C1-6)알킬이며;
    R16은
    수소;
    하이드록시;
    하이드록시, 할로겐, 메틸아미노, 디메틸아미노, (2-하이드록시에틸)메틸아미노, 모르폴리노 또는 4-(디메틸아미노)-1-피페리디닐에 의해 임의로 치환된 C1-6 알킬;
    모노- 또는 디-(C1-6)알킬아미노; 및
    피페리디노로 구성된 그룹중에서 선택되고;
    R17은 수소이며;
    R18은 수소, 또는 (C1-6)알콕시카보닐, 카복시 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬이고;
    R19는 카복시, 하이드록시, (C1-6)알콕시카보닐, 모르폴리노, 모르폴리노카보닐 또는 (C1-6)알킬설포닐옥시에 의해 임의로 치환된 (C1-6)알킬임을 특징으로 하는, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와의 혼합물로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 통증, 류마티스성 관절염, 염증과 관련된 기타 증상, 크론병, 염증성 장 질환 및 건선으로 구성된 그룹중에서 선택된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 유효량의 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 포유동물에 투여하는 것을 특징으로 하여, 통증, 류마티스성 관절염, 염증과 관련된 기타 증상, 크론병, 염증성 장 질환 및 건선으로 구성된 그룹중에서 선택된 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
  10. 통증, 류마티스성 관절염, 염증과 관련된 기타 증상, 크론병, 염증성 장 질환 및 건선으로 구성된 그룹중에서 선택된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
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