MX2014008913A - Nuevos derivados de indolizina, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados de indolizina, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Olivier Geneste
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Guillaume De Nanteuil
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Stéphane Depil
James Edward Paul Davidson
I-Jen Chen
Miklos Nyerges
James Brooke Murray
Christopher John Graham
Arnaud Le Tiran
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Abstract

Compuestos de fórmula (I): (ver Fórmula) en la que Ra, Rb, Rc, Rd, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y y Het son tales como se han definido en la descripción.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE INDOLIZINA, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos derivados de indolizina, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan características farmacológicas muy interesantes en el campo de la apoptosis y de la cancerología.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular.
La muerte celular de tipo apoptótico hace intervenir cambios morfológicos, tales como la condensación del núcleo, la fragmentación del ADN, así como fenómenos bioquímicos, tales como la activación de las caspasas que degradarán componentes estructurales clave de la célula para inducir su desensamblaje y su muerte. La regulación del proceso de la apoptosis es compleja e implica la activación o la represión de varias vías de señalización intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cáncer, 2002, 2, 647-656).
Las desrregulaciones de la apoptosis están implicadas en determinadas patologías. Una apoptosis aumentada está asociada a las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia. A la inversa, las deficiencias en la ejecución de la apoptosis juegan un papel importante en el desarrollo de los cánceres y su quimiorresistencia, de las enfermedades auto-inmunes, de las enfermedades inflamatorias y de las infecciones virales. Así, el escape de la apoptosis forma parte de los signos fenotípicos del cáncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Las proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 están as'ociadas a numerosas patologías. La implicación de las proteínas de la familia Bcl-2 está descrita en numerosos tipos de cáncer, tal como cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de la próstata, leucemia linfoide crónica, linfoma folicular, mieloma, cáncer de la próstata... La sobreexpresión de las proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 está implicada en la tumorogenésis, en la resistencia a la quimioterapia y en el pronóstico clínico de los pacientes que padecen cáncer. Existe por lo tanto una necesidad terapéutica de compuestos que inhiban la actividad anti-apoptótica de las proteínas de la familia Bcl-2.
Los compuestos de la presente invención además de su novedad, presentan propiedades pro-apoptóticas que permiten utilizarlos en las patologías que implican un defecto de la apoptosis, como por ejemplo el tratamiento del cáncer, de las enfermedades inmunitarias y auto-inmunes.
La presente invención se refiere más particularmente a los compuestos de fórmula (I): en la que: ? X e Y representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que no pueden representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno, ? la parte Het del grupo representa un ciclo sustituido opcionalmente, aromático o no, constituido por 5, 6 ó 7 eslabones, y que puede contener, además del nitrógeno representado por X o por Y, uno a 3 heteroátomos elegidos independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C Ce) lineal o ramificado o un grupo -C(0)-0-Alk en el que Alk es un grupo alquilo (C Ce) lineal o ramificado, ? Ri y R2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C-i-C6) lineal o ramificado, o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo constituido por 4 a 7 eslabones y que puede contener, además del átomo de nitrógeno, otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre, S02 y NR en el que R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquil(Ci-C6)sulfonilo, un grupo polihalógenoalquilo (CrC6) lineal o ramificado o un grupo -C(0)-0-Alk en el que Alk es un grupo alquilo (d-C6) lineal o ramificado, ? R3 representa un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo, cicloalquil(C4-Ci0)alquilo (CrC6) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo, ? R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, ? R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, ? Ra, R , Rc y Rd representan independientemente los unos de los otros un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alcoxi {C^C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihalógenoalquilo (?-?-?ß) lineal o ramificado, o un grupo trifluorometoxi, o bien los sustituyentes de una de las parejas (Ra, b), (Rt>,Rc) o (Rc,Rd) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo constituido por 5 a 7 eslabones, que puede contener de uno a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(0)-O-Alk en el que Alk es un grupo alquilo (C-i-Ce) lineal o ramificado, entendiéndose también que uno o varios átomos de carbono del ciclo definido anteriormente puede(n) estar deuterado(s), entendiéndose que: por "arilo", se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo, por "heteroarilo", se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 eslabones, que posee al menos una parte aromática y que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre o nitrógeno, por "cicloalquilo", se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, que contiene 4 a 10 eslabones los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos elegidos entre alquilo (Cr C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, espiro (C3-C6), alcoxi (CrC6) lineal o ramificado, alquil(Ci-C6)-S-, hidroxi, oxo (o A/-óxido llegado el caso), nitro, ciano, -COOR', NR'R", polihalógenoalquilo (CrC6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquil(Ci-C6)sulfonilo o halógeno, entendiéndose que R' y R" representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado, pudiendo estar la parte Het del grupo definido anteriormente sustituida con un grupo elegido entre alquilo (C Ce) lineal o ramificado, hidroxi, NRI'RT", o halógeno, entendiéndose que R-i' y R-i" han las mismas definiciones que los grupos R' y R" mencionados anteriormente, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano sulfónico, canfórico, etc..
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tercbutilamina, etc..
De manera ventajosa, el grupo: representa uno de los grupos siguientes: 5,6,7,8-tetrahidroindolizina sustituida opcionalmente con un hidroxi, indolizina, 1 ,2,3,4-tetrahidropirrolo[1 ,2-a]pirazina, 3,4-dihidropirrolo[1 ,2-a]pirazina-2(1/-/)-carboxilato de íerc-butilo, 3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]oxazina, 2,3-dihidro-1H-pirrolizina sustituida opcionalmente con un hidroxi, 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]azepina o pirrolo[1 ,2-a]pirazina.
En los compuestos preferidos de la invención, Ri y R2 representan cada uno un grupo alquilo sustituido opcionalmente con un metoxi, o bien Ri y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo elegido entre los grupos siguientes: morfolino sustituido opcionalmente con uno o varios alquilo(s) (Ci-C6) lineal(es) o ramificado(s), óxidomorfolino, tiomorfolino 1 ,1 -dióxido, 1 ,4-oxazepán, 3-metoxipirrolidina, 3,3-difluoropirrolidina, 3-metoxiazetidina, 3-fluoroazetidina, oxopiperazina o piperazina, estando sustituidos los dos últimos grupos con un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, polihalógenoalquilo (C C6) lineal o ramificado o metilsulfonilo.
De manera preferente, Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno y (Rb,Rc) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un grupo 1 ,3-dioxolano en el que uno de los átomos de carbono está deuterado opcionalmente, un grupo 1 ,4-dioxano, un grupo 1,4-dioxepano, o bien Ra, Rc y Ra representan cada uno un átomo de hidrógeno y Rb representa un halógeno, un metilo, un metoxi, un etoxi, un trifluorometilo o un trifluorometoxi.
El grupo R4 preferido es un 4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo ó 5-hidroxipirimidina.
En los compuestos preferidos, R3 representa un grupo elegido entre fenilo, indol, indolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina, indano, 1/-/-indazol, 1/-/-pirrolo[2,3-¿>]pirid¡na, pirimidina, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, 1/- -pirazol, piridina, piridazina, conteniendo estos grupos opcionalmente uno o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, ciano o alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado.
Los compuestos preferidos de la invención se listan a continuación: A/-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-/ /-fen¡l-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida, 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-/V-(4-hidroxifenil)-/V-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida, N-(4-hidrox¡fenil)-/V-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1/-/)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida, A/-(4-hidroxifenil)-A -(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 -/)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-5, 6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida, A/-(4-hidroxifenil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il}-A/-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida, A/-(4-hidroxifenil)-/V-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1 /-/)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-1 -indolizina carboxamida, A/-[4-( idroxi)fenil]-N-(1-metil-1 H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 /-/)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida, W-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 fy)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-/V-fenil-1 -indolizina carboxamida, 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-A/-(4-hidroxifenil)- V-(1-metil-1 H-indol-5-i carboxamida, 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-A/-(3-fluoro-4-metilfenil)-W-(4-hidroxifenil)-3^-dihidro-1 H-pi c][1 ,4]oxazina-8-carboxamida, 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-/V-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida, - N-(3-fluoro-4-metilfenil)-A/-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 -/)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahi^ indolizina carboxamida, /V-[4-(hidroxi)fen¡l]-/V-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1/-/)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5, 6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida, 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-A -(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-i 5,6,7, 8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida, A/-(4-hidroxifenil)-N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 /- )-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-1 -indolizina carboxamida, 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-/\/-(4-hidroxifenil)-/\/-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-1 -indol^ carboxamida, 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-A/-(4-hidroxifenil)-^ carboxamida, A/-(3-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilm dihidroisoquinolin-2(1 /-/)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
La invención engloba igualmente el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): en la que Ra, Rt>, Rc y Ra son tales como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (II) que se somete a una reacción de Heck, en medio acuoso u orgánico, en presencia de un catalizador de paladio, de una base, de una fosfina y del compuesto de fórmula (III): en la que los grupos X, Y y Het son tales como se han definido en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (IV): en la que Ra, Rt>, Rc, Ra, X, Y y Het son tales como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (IV) cuya función aldehido se oxida en ácido carboxilico para formar el compuesto de fórmula (V): en la que Ra, R ) Rc, Rd> X, Y y Het son tales como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (V) que experimenta un acoplamiento peptídico con un compuesto de fórmula (VI): en la que Ri, R2, y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (VII): en la que Ra, Rb, Rc, d, R1, R2, R5, X, Y y Het son tales como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (VII) cuya función éster se hidroliza para dar lugar al ácido carboxílico o al carboxilato correspondiente, el cual puede convertirse en un derivado de ácido tal como el cloruro de acilo o el anhídrido correspondiente, antes de acoplarse con una amina NHR3R4, en la que R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (I), compuesto de fórmula (I) que puede purificarse según una técnica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros según una técnica clásica de separación, y se entiende que en cualquier momento que se considere oportuno, durante el procedimiento precedentemente descrito, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o de los intermedios de síntesis pueden ser protegidos y desprotegidos conforme a las necesidades de la síntesis.
Más particularmente, cuando uno de los grupos R3 o R4 de la amina NHR3R4 está sustituido con una función hidroxi, ésta última puede someterse previamente a una reacción de protección antes de cualquier acoplamiento con el ácido carboxílico del compuesto de fórmula (VII), o con uno de los derivados de ácido correspondiente, el compuesto de fórmula (I) protegido resultante experimenta una reacción de desprotección y se convierte opcionalmente en una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (VI), así como la amina NHR3R4, son bien comerciales, bien accesibles para el experto en la técnica por reacciones químicas clásicas y descritas en la bibliografía.
El estudio farmacológico de los derivados de la invención ha mostrado que poseían propiedades pro-apoptóticas. La capacidad de reactivar el proceso apoptótico en las células cancerosas representa un interés terapéutico principal en el tratamiento de los cánceres, de las enfermedades inmunitarias y auto-inmunes.
Más particularmente, los compuestos según la invención serán útiles en el tratamiento de los cánceres quimio o radiorresistentes, así como en las hemopatías malignas y el cáncer de pulmón de células pequeñas.
Entre los tratamiento de los cánceres considerados se pueden citar, sin estar limitados a, los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer colorrectal, cánceres del esófago, del hígado, leucemias linfoblásticas, linfomas foliculares, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de la próstata y cáncer de pulmón de células pequeñas.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar, más particularmente las que convienen para la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y principalmente los comprimidos simples o grageados, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, comprimidos perlinguales, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o los tratamientos opcionalmente asociados y se escalona entre 0.01 mg y 1 g cada 24 horas en una o varias tomas.
Por otra parte, la presente invención se refiere igualmente a la asociación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticanceroso elegido entre los agentes genotóxicos, los venenos mitóticos, los anti-metabolitos, los inhibidores del proteasoma, los inhibidores de quinasa, o los anticuerpos, así como a las composiciones farmacéuticas que contienen este tipo de asociación y a su utilización para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse igualmente en asociación con una radioterapia en el tratamiento del cáncer.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ¡lustran la invención y no la limitan de ninguna forma.
Preparación 1 : Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Etapa A : Ácido 1-formil-2-piperidina carboxílico A una disolución de 40 g de una mezcla racémica de ácido 2-piperidina carboxílico (0.310 mmoles) en 300 mL de ácido fórmico puesta a 0°C, se añaden gota a gota 200 mL (2.15 mmoles) de anhídrido acético. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, el medio de reacción se enfría a 0°C, se hidroliza por la adición de 250 mL de agua y se agita durante media hora a 0°C antes de concentrarlo a sequedad. El aceite así obtenido se recoge en 200 mL de metanol y se concentra a sequedad. El producto del título se obtiene en la forma de un aceite con un rendimiento de 98%. Se utiliza directamente, sin más purificación, para la etapa siguiente.
RMN : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 13.0 (m, 1 H OH) ; 8.0-8.05 (2s, 1 H aldehido) ; 4.9-4.5 (2d, 1 H a de N y COOH) ; 4.1-2.6 (m, 2H en a de N); 2.2-1.2 (m, 6H piperidina).
IR : v: -OH : 2.000-3.000 cm"1 ácido; v: >C=O 1.703 cm 1 banda ancha.
Etapa B : 5,6,7,8-Tetrahidro-1-¡ndolizina carboxilato de metilo A una disolución de 10 g de ácido carboxílico obtenido en la Etapa A (63.6 mmoles) en 65 mL de dicloroetano se añaden sucesivamente 13.4 g de cloruro de tosilo (70.4 mmoles), 11.5 ml_ de 2-cloroacrilato de metilo (113.5 mmoles), y, gota a gota, 17.8 mL de ?/,?,/V-trietilamina (127.2 mmoles). El medio de reacción se lleva a reflujo durante 1 h30. Se pone a temperatura ambiente, se añaden 5 mL de 2-cloroacrilato de metilo (48.9 mmoles) y, gota a gota, 9 mL de A/,A/,/\/-tr¡et¡lamina (64 mmoles). El conjunto se calienta a reflujo durante una noche.
El medio de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava sucesivamente con una disolución HCI 1 N, una disolución saturada de NaHC03, y una disolución saturada de NaCI hasta obtener un pH neutro. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente heptano/ AcOEt). Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite.
RMN 1H: d (400 MHz ; CDCI3 ; 300°K) : 6.55-6.40 (d, 2H, tetrahidroindolizina) ; 3.91 (t, 3H metil éster); 3.78 (s, 3H tetrahidroindolizina); 3.08 (t, 2H, tetrahidroindolizina); 1.95-1.85 (m, 4H, tetrahidroindolizina) IR : v :>C=0 1.692 cm"1 éster Etapa C : 3-( 6-Formil- 1, 3-benzodioxol-5-il)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1-indolizina carboxilato de metilo A una disolución de 6.4 g del éster obtenido en la Etapa B (35.7 mmoles) en 12 mL de A/,A/-dimetilacetamida, se añaden sucesivamente 12.3g de 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído (53.6 mmoles), 7 g de acetato de potasio (71.4 mmoles) y el conjunto se agita bajo argón durante 20 minutos. Se añaden 1.3 g de catalizador de paladio PdCl2(PPh3)2 (1.8 mmoles). El medio de reacción se calienta a 130°C durante una hora antes de añadirle 139 pL de H20. El calentamiento se mantiene a esta misma temperatura durante la noche. Se deja que el medio vuelva a temperatura ambiente y se diluye con AcOEt. Se añade negro animal (2 g por g de producto) y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtra. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica en gel de sílice (gradiente heptano/ ACOEt). El producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : d :(400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 9.65 (s, 1 H, H aldehido) ; 7.3-7.15 (2s, 2H, H aromáticos) ; 6.45 (s, 1 H tetrahidroindolizina); 6.20 (s, 2H metilendioxi); 3.70 (s, 3H metil éster) ; 3.5-4.0 (m, 2H, tetrahidro¡ndolizina);3.05 (m, 2H, tetrahidroindolizina); 1 ,85 (m, 4H, tetrahidroindolizina) IR : v : >C=0 1.695 cm"1 éster; v : >C=0 1.674 cm"1 Etapa D : Ácido 6-[1-(metoxicarboni¡)-5,6 ,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Se prepara una disolución que contiene 3.37 g del compuesto obtenido en la Etapa C (10.3 mmoles) en 9.3 mL de acetona y 8.8 mL (80.24 mmoles) de 2-metil-2-buteno, la cual se pone a 0°C. Se añaden, gota a gota, 9.3 mL de una disolución acuosa que contiene una mezcla de 3.3 g de NaCIO2 (36.05 mmoles) y 3.6 g de Na2P04 (25.75 mmoles). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. Después, el medio de reacción se concentra para eliminar la acetona. El sólido obtenido se filtra, se lava con agua y se seca en vacío a 40°C durante una noche. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido, que se utiliza para lo siguiente sin más purificación.
RMN H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 12.10 (m, 1 H, H ácido carboxílico) ; 7.40-6.88 (2s, 2H, H aromáticos) ; 6.20 (s, 1 H, H tetrahidroindolizina); 6.18 (s, 2H, H metilendioxi); 3.70 (s, 3H, metil éster) ; 3.55 (t, 2H, tetrahidroindolizina); 3.00 (t, 2H, tetrahidroindolizina); 1.80 (m, 4H, H tetrahidroindolizina) IR : v : -OH : 3.000-2.000 cm"1 ácido; v : >C=0 1.686-1.676 cm"1 éster+ácido; v: >C=C< 1.608 cm"1 Preparación 2 : Ácido 4-bromo-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2,4-dibromobenzaldehído. Se obtiene una mezcla de dos regioisómeros que se separan por cromatografía.
Preparación 3 : Ácido 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
Preparación 4 : Ácido 4-fluoro-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Preparación 5 : Ácido 8-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzodioxepina-7-carboxílico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 8-bromo-3,4-d¡hidro-2/-/-1 ,5-benzodioxepina-7-carbaldehído.
Preparación 6 : Ácido 4-metoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3- indolizinil] benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2-bromo-4-metox¡benzaldehído.
Preparación 7 : Ácido 7-[1 -(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina-6-carboxílico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 7-bromo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina-6-carbaldehído.
Preparación 8 : Ácido 4-etoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2-bromo-4-etoxibenzaldehído.
Preparación 9 : Ácido 2,2-dideuterio-6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro- 3-indolizinil]-1 ,3-benzodioxol-5-carboxílico Etapa A : 2, 2-D¡deuterio- 1, 3-benzod¡oxol-5-carbaldehído A una disolución de 30 g de 3,4-dihidroxibenzaldehído (217 mmoles) en 1 10 mL de DMF anhidro, se añaden sucesivamente 1 14 g de carbonato de cesio (347 mmoles) y 22 mL de cloruro de metileno dideuterado (347 mmoles). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después de filtrar sobre celite el insoluble, el filtrado residual se hidroliza por adición de 200 mL de agua y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una disolución saturada de LiCI y se secan sobre MgSO4. Después de concentrar a sequedad, el residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente éter de petróleo/AcOEt). El producto del título se obtiene en la forma de un sólido.
RMN1H : d :(400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 9.8 (s, 1 H, H aldehido) ; 7.4-6.95 (m, 3H, H aromáticos) IR : v : C=0 aldehido: 1.670 cm"1 Etapa B : 6-Bromo-2,2-dideuterío-1,3-benzod¡oxol-5-carbaldehído A una disolución de 10 g del compuesto obtenido en la Etapa A (65.7 mmoles) en 100 mL de metanol enfriada a 0°C, se añaden gota a gota 3.7 mL de una disolución de bromo (1.1 equivalentes molares) en 10 mL de metanol. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se concentra a sequedad y se recoge con agua. Después de agitar, el sólido resultante se filtra y se seca.
RMN1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 10.2 (s, 1 H, H aldehido) ;7.4 (s, 1 H, H aromático); 7.05 (s, 1 H, H aromático) IR: v : C=0 aldehido: 1.670 cm"1 ; C=C aromáticos: 1.611 cm"1 Etapa C : Ácido 2,2-dideuterio-6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]- 1, 3-benzodioxol-5-carboxíIico Se procede según el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 6-bromo-2,2-dideuterio-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
Preparación 10 : Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-4-(trifluorometil)benzoico Se procede según el protocolo descrito en la Preparación 1 reemplazando 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2-bromo-4-(trifluorometil)benzaldehído.
Preparación 11 : Ácido 2-[1 -(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-4-(trifluorometoxi)benzoico Se procede según el protocolo descrito en la Preparación 1 reemplazando 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2-bromo-4-(trifluorometoxi)benzaldehído.
Preparación 12 : Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil] benzoico Se procede según el protocolo descrito en la Preparación 1 reemplazando 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2-bromobenzaldehído.
Preparación 13 : Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indol¡zinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Etapa A : Bromuro de 1-(carboximetil)-1,2-dihidropiridinio A una disolución de 16.2 ml_ de piridina (200 mmoles) en 120 ml_ de acetato de etilo, se añaden por partes 27.8 g (200 mmoles) de ácido bromoacético. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado así obtenido se filtra y se lava con acetato de etilo frío. Después de secar, se obtiene el producto del título en la forma de un polvo que se utiliza directamente para la etapa siguiente.
RMN 1H: d (400 MHz; dmso-d6 ; 300°K) : 9.15 (d, 2H, H aromáticos piridina)) ; 8.7 (t, 1 H, H aromático) ; 8.25 (t, 2H, H aromático) ; 5.65 (s, 2H, H CH2COOH) IR: v: C=0: 1.732 cm"1 ; -OH ácido: 2.800 cnr1 Etapa B : 1-lndolizinacarboxilato de metilo A una suspensión de 6.55 g de la sal de piridinio obtenida en la Etapa A (30 mmoles) en 240 mL de tolueno, se añaden sucesivamente 16.7 mL de acrilato de metilo (150 mmoles), 4.2 ml_ de trietilamina (30 mmoles) y por partes 20.9g de Mn02 (240 mmoles). El conjunto se calienta a 90°C durante 3 h. Después de enfriar, el medio de reacción se filtra sobre una torta de celite y se concentra a sequedad. El producto del título se aisla por purificación en gel de sílice (gradiente heptano / AcOEt : 0-10%) en la forma de un aceite que cristaliza en frío.
RMN 1H: d (300 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 8.5 (d, 1 H, H indolizína) ; 8.05 (d, 1 H, H indolizína) ; 7.6 (s, 1H, H indolizína); 7.15 (m, 2H, H indolizina); 6.85 (m, 1H, H indolizína); 4.25 (q, 2H, -C(0)CH2CH3); 1.35 (t, 3H, -C(0)CH2CH3) IR: v: C=0 éster : 1.675 cm"1 ; C=C aromáticos: 1.634 cm"1 Etapa C : Ácido 6-[1-(metox¡carbonil)-3-indoliz¡nil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1.
Preparación 14 : Ácido 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoico Se forma el 1-indolizinacarboxilato de metilo según el procedimiento descrito en las Etapas A y B de la Preparación 13. El producto del título se obtiene según el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
Preparación 15 : Ácido 7-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina-6-carboxílico Se forma el 1-indolizinacarboxilato de metilo según el procedimiento descrito en las Etapas A y B de la Preparación 13. El producto del título se obtiene según el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 7-bromo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina-6-carbaldehído.
Preparación 16 : Ácido 4-metoxi-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoico Se forma el 1-indolizinacarboxilato de metilo según el procedimiento descrito en las Etapas A y B de la Preparación 13. El producto del título se obtiene según el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2-bromo-4-metoxibenzaldehído.
Preparación 17 : Ácido 6-[2-(ferc-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1, 2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Etapa A : 4-Formil-1,3-piperazinadicarboxilato de 1-terc-butilo y de 3-metilo A una disolución de pentafluorofenol en 520 ml_ de éter anhidro puesto a 0°C, se añaden sucesivamente 49 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (286 mmoles) por partes y 12 mL de ácido fórmico (312 mmoles). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2h. Se añade una mezcla de 32 g de 1 ,3-piperazinadicarboxilato de 1 -rere-butilo y de 3-metilo (130 mmoles) y 18 mL de trietilamina (130 mmoles) en disolución en 520 mL de CH2CI2. El conjunto se agita durante una noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se hidroliza con una disolución acuosa de HCI, 1 N y se extrae con CH2CI2. Las fases orgánicas se reagrupan, se lavan con una disolución acuosa de NaHC03 saturada y con una disolución acuosa de NaCI saturada hasta la neutralidad. Después de secar sobre gS04, de filtrar y de concentrar a sequedad, se aisla el producto por cromatografía en gel de sílice (gradiente éter de petróleo/AcOEt: 0-30%). Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite.
IR: v : C=0: 1.674-1.745 cm"1 m/z (C12H2oN205): 272.1 (M+); 295,121 (M+Na)+; 567.253 (2M+Na)+ Etapa B : 4-(terc-Butoxicarbonil)-1-formil-2-p¡perazinacarboxilato de litio A una disolución de 28 g del compuesto obtenido en la Etapa A (103 mmoles) en 515 mL de dioxano, se añaden 4.8 g de LiOH (113 mmoles) en disolución en 100 mL de H20. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 4 h. El medio de reacción se concentra a sequedad y se co-evapora varias veces con acetato de etilo. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido y se utiliza directamente para la etapa siguiente de delación.
RMN 13C: d (500 MHz; dmso-d6 ; 300°K) : 46 (s, C piperazina) ; 42-38 (m, C piperazina) ; 58-53 (s, C piperazina) ; 28.5 (s, C *Bu).
IR: v: C=0 : 1.650 cm'1 ; 2.800 cm"1 Etapa C: 3,4-Dihidropirrolo[1,2-a]pirazina-2,8(1H)-dicarboxilato de 2-terc-butilo y de 8-metilo A una suspensión de 29 g del compuesto obtenido en la Etapa B (103 mmoles) en 800 mL de dicloroetano, se añaden sucesivamente 24 g de cloruro de tosilo (124 mmoles), 12.6 mL de 2-cloroacrilato de metilo (124 mmoles) y 35 mL de trietilamina (247 mmoles). El conjunto se agita a reflujo durante 2h. Después de enfriar, el medio de reacción se diluye con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con una disolución de NaCI saturada hasta la neutralidad. Después de secar sobre MgS04, de filtrar y de concentrar a sequedad, el producto del título se aisla por cromatografía en gel de sílice (gradiente éter de petróleo/AcOEt : 0-20%) en la forma de un sólido.
RMN 1 H: d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 6,8-6.43 (m, 2H, H pirrol); 4.75-3.75 (m, 6H, H piperazina)) ; 3.73 (s, 3H, H COOCH3) ; 1.48 (s, 9H, H 'Bu).
IR: v: C=0 (éster conjugado) : 1.712 cm"1 ; C=0 (carbamato) : 1.677cm"1 Etapa D : Ácido 6-[2-(terc-butoxicarbonil)-8-(metoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazin-6-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxíHco Se procede según el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1.
Preparación 18 : Ácido 6-[7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro- H-pirrolizin-5-il]-1 ,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el protocolo descrito en la Preparación 1 reemplazando el ácido 2-piperidina carboxílico utilizado en la Etapa A por la prolina.
Preparación 19 : Ácido 4-cloro-2-[7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]benzoico Se procede según el protocolo descrito en la Preparación 1 reemplazando el ácido 2-piperidina carboxílico utilizado en la Etapa A por la prolina, mientras que el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C se reemplaza por el 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
Preparación 20 : Ácido 4-cloro-2-[8-(metoxicarbonil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1 -c][1 ,4]oxazin-6-il]benzoico Se procede según el protocolo descrito en la Preparación 1 reemplazando el ácido 2-piperidina carboxílico por el ácido 3-morfolinocarboxílico, mientras que el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C se reemplaza por el 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
Preparación 21 : Ácido 6-[8-(metoxicarbonil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]oxazin-6-il]- ,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el protocolo descrito en la Preparación 1 reemplazando el ácido 2-piperidina carboxílico por el ácido 3-morfolinocarboxílico.
Preparación 22 : Ácido 4-cloro-2-[1-(metoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]azepin-3-il] benzoico Se procede según el protocolo descrito en la Preparación 1 reemplazando el ácido 2-p¡peridina carboxílico por el ácido 2-azepancarboxílico, mientras que el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C se reemplaza por el 2-bromo-4-clorobenzaldehído.
Preparación 23 : Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]azepin-3-il]-1 ,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el protocolo descrito en la Preparación 1 reemplazando el ácido 2-piperidina carboxílico por el ácido 2-azepancarboxílico. Preparación 24 : Ácido 4-cloro-2-[3-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizinil] benzoico Etapa A : 1-(4-bromobutil)-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo A una suspensión de 6.7 g (241.7 mmoles) de NaH (60%) en 400 ml_ de THF anhidro puesto a 0°C, se añaden 20 g (161.13 mmoles) de ? ?-pirrol-2-carboxilato de metilo (véase Tetrahedron 2008, 64. 7745). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se añaden 95 ml_ de 1 ,4-dibromobutano. Después de la adición, la reacción se calienta a reflujo durante 12 h. El precipitado obtenido se filtra y se lava con THF. El filtrado se concentra a sequedad. El compuesto se aisla por cromatografía en gel de sílice (gradiente ciclohexano / acetato de etilo: 0 a 20%) en la forma de un aceite.
Microanálisis elemental: %C %H %N %Br Calculado 46.17 5.42 5.38 30.72 Encontrado 46.76 5.56 5.29 30.77 IR : v : -C=0: 1.700 cm"1 ; v : C-O-C : 1.238 cm"1 Etapa B : 5,6,7,8-Tetrahidro-3-indolizinacarboxilato de metilo Una disolución de 8 g (30.8 mmoles) del derivado bromado obtenido en la Etapa A en 700 mL de acetonitrilo se lleva a reflujo. Se le añade una disolución de una mezcla de 25 g de azobisisobutironitrilo (151 mmoles) y de 30 g de Bu3SnH (100 mmoles) en 500 mL de tolueno. El conjunto se lleva a reflujo durante 120 h. El medio de reacción se concentra a sequedad. El compuesto se aisla por cromatografía en gel de sílice (gradiente de ciciohexano / acetato de etilo 5 a 10%) en la forma de un aceite.
RMN 1H: d (400 MHz; CDCI3 ; 300°K) : 6.90 (d, 1 H, H pirrol); 5.85 (d, 1 H, H pirrol); 4.30 (t, 2H, CH2 indolizina); 3.80 (s 3H, Me); 2.80 (t, 2H, CH2 indolizina); 1.95 (m, 2H, CH2 indolizina); 1.80 (m, 2H, CH2 indolizina) IR: v: -C=O: 1.695 cm-1 Etapa C : Ácido 4-cloro-2-[3-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indoliziniljbenzoico Se procede según el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1.
Preparación 25 : Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]-4-metilbenzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2-bromo-4-metilbenzaldehído.
Preparación 26 : Ácido 4-fluoro-2-[8-(metoxicarbonil)-3,4-dihidro-1H- pirrolo[2,1 -c][1 ,4]oxazin-6-il]benzoico Se procede según el protocolo descrito en la Preparación 1 reemplazando el ácido 2-piperidina carboxílico por el ácido 3-morfolinocarboxílico, mientras que el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C se reemplaza por el 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Preparación 27 : Ácido ^fluoro^-II'-ímetoxicarbonilí-S'.e'-dihidro-e'H-espiro[1 ,3-dioxolano-2,7'-indolizin]-3'-il]benzoico Etapa A : 8-Formil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-7-carboxilato de metilo Se solubilizan 24 g de 1 ,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-9-carboxilato de metilo (1 1 1 mmoles) en 80 mL de acetato de etilo y 80 ml_ de diclorometano. Se añaden 26 g de (4-nitrofenil) formato (155 mmoles) y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 h. El medio de reacción se evapora a sequedad y se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con una disolución de NaOH 1 N, agua y con una disolución de NH4CI saturada hasta alcanzar un pH neutro. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad. El aceite así obtenido se purifica por cromatografía flash (gradiente heptano/acetato de etilo). Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite.
RMN 1H : d (400 Hz ; dmso-d6 ; 300°K) : 8.15 (s, 1 H, CHO) ; 5.0-4.75 (m, 1 H, H terciario) ; 4.3-3.7 (m, 5H, 4H etilendioxi + 1 H alifático piperidina) ; 3.70 (s, 3H, Me); 3.4-2.9 (2m, 1 H, H alifático piperidina) ; 2.3-1.75 (m, 2H, H alifático piperidina) ; 1 .7-1 .5 (m, 2H, H alifático piperidina) Etapa B : Ácido 8-formil-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano-7-carboxílico Se ponen en disolución 15.25 g del compuesto obtenido en la Etapa A (62.7 mmoles) en 160 mi de dioxano. Se añade gota a gota una disolución de 125 mL de KOH 1M y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Se añaden 125 mL de HCI 1M y se extrae el compuesto con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. Se obtiene el producto del título en la forma de un polvo.
RMN *H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) 13.5-12 (m, 1 H, OH) ; 8.1 + 8.0 (2s, 1 H, CHO) ; 4.9 + 4.6 (2m, 1 H, H terciario) ; 4.0-3.8 (m, 4H, etilendioxi) ; 4.2 +3.7 (2ms, 1 H, H alifático piperidina) ; 3.4 + 2.9 (2m, 1 H, H alifático piperidina) ; 2.4-1 ,5 (m, 4H, H alifático piperidina) IR : v: OH: 3.500-2.000 cm"1; -C=O (ácido + aldehido) : 1.731 + 1.655 cm"1 Etapa C : 5',6'-Dihidro-8'H-espiro[1,3-dioxolano-2,7'-indolizina]-1'-carboxilato de metilo A una disolución de 13.5 g (62.7 mmoles) del ácido obtenido en la Etapa B en 380 mL de dicloroetano, se añaden sucesivamente 39.5 mL (238.4 mmoles) de trietilamina, por partes 12.5 g (65.6 mmoles) de cloruro de para-tolueno sulfonilo y 23.7 mL (238.4 mmoles) de cloroacrilato de metilo. El conjunto se agita a 80°C durante 18h. El medio de reacción se filtra sobre celite. El filtrado se lava con una disolución saturada de NaHCO3 y con una disolución saturada de NH4CI. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. El aceite así obtenido se purifica por cromatografía flash (gradiente heptano/acetato de etilo). El producto se obtiene en la forma de un sólido.
RMN 1H: d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) 6,70 (d, H, pirrol) ; 6.40 (d, 1 H, pirrol) ; 4.05 (t, 2H, H alifático piperidina); 4.00 (m, 4H, etilendioxi) ; 3.70 (s, 3H, metilo); 3.15 (s, 2H, H alifático piperidina); 2.05 (t, 2H, H alifático piperidina) IR : v :-C=O (éster):1.689 cm"1 Etapa D : 3 '-(5-Fluoro-2-formilfenil)-5 ', 6 '-dihidro-8 'H-espiro[1 ,3-dioxolano- 2,7'-indolizina]-1'-carboxilato de metilo Se procede según el procedimiento de la Etapa C de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído por el 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Etapa E : Ácido 4-fluoro-2-[1'-(metoxicarbonil)-5',6'-dihidro-8'H-espiro[1,3-dioxolano-2, 7'-indolizin]-3 '-HJbenzoico Se procede según el procedimiento de la Etapa D de la Preparación 1.
Preparación 28 : Ácido 4-fluoro-2-[(2 ?)-2-hidroxi-7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1H-pirrolizin-5-il]benzoico Etapa A : (4R)-4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-L-prolinato de metilo La protección de la función alcohol del (4ft)-4-hidroxi-L-prol¡nato de metilo con un grupo ter-butildimetilsililo se realiza según el protocolo descrito en el documento WO 2012040242.
Etapa B : (4R)-4-{[terc-Butil(dimetH)silil]oxi}-1-formil-L-prolinato de metilo Se solubilizan 13.7 g (52.8 mmoles) de compuesto de la Etapa A en 100 mL de acetonitrilo. Se le añaden 13.2 g (79.3 mmoles) de (4-nitrofenil) formato y 39 mL (238 mmoles) de diisopropiletilamina. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 6 h. El medio de reacción se evapora a sequedad y se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava sucesivamente con una disolución 1 N de NaOH, con agua y con una disolución de NH4CI saturada hasta la neutralidad. Se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad. El aceite así obtenido se purifica por cromatografía flash (gradiente: diclorometano /metanol amoniacal). Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite.
RMN 1H: d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 8.15 y 8.12 (s, 1 H, formilo); 4.62 y 4.25 (t, 1 H, H alfa éster) ; 4.40 (m, 1 H, SiOCH,) ; 3.65 y 3.6 (s, 3H, OMe) ; 3.5 y 3.3 (m, 2H, 2H prolina) ; 2.12 y 1.95 (m, 2H, 2H prolina) ; 0.8 (s, 9H, SilBu) ; 0.05 (s, 6H, SiMe2).
IR: v : C=0 éster : 1.749 cm"1 ; C=0 formilo: 1.659 cm"1 Etapa C : (2S,4R)-4-{[tercButil(dimetil)silil]oxi}-1-^ carboxilato de litio El compuesto de la Etapa B (26.2 g; 91.1 mmoles) se solubiliza en 450 mL de dioxano. Se añade una disolución de litina (4.2 g; 100 mmoles) en agua (90 mL). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 7 h. El medio de reacción se evapora a sequedad y se utiliza tal cual para la etapa siguiente.
Etapa D : (2R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}-2,3-dm carboxilato de metilo A una disolución de 22.4 g (80.2 mmoles) del carboxilato de litio obtenido en la Etapa D en 640 mL de dicloroetano, se añaden sucesivamente 27 mL (192 mmoles) de trietilamina, y, por partes, 18 g (96 mmoles) de cloruro de para-tolueno sulfónico y 9.7 mL (96.2 mmoles) de cloroacrilato de metilo. El medio de reacción se calienta a reflujo durante 18 h, se enfría y se diluye en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con disolución salina concentrada, antes de secarla sobre MgS04. Después de filtrar y de concentrar el medio, el aceite obtenido se purifica por cromatografía flash (gradiente: heptano/acetato de etilo). Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite.
RMN 1H :d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 6.7 (d, 1 H, H pirrol); 6.4 (d, 1 H, H pirrol); 5.0 (m, 1 H, SiOCH,) ; 4.2-3.75 (ABx, 2H, 2H dihidropirrolizina) ; 3.3+2.8 (ABx, 2H, 2H dihidropirrolizina) ; 3.70 (s, 3H, C02CH3) ; 0.9 (s, 9H, lBu) ; 0.10 (ABx, 6H, SiMe2) IR : v: -C=0 (éster) : 1.701 crrf1; SiCH3 : 1.249 cm"1; Si-0 : 1.118-1.090 cm"1; Si-C : 835-777 cm"1 Etapa E : (2R)-2-{[terc-butU(dimetU)sim]oxi}-5-(5-fluoro-2-formU^ dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxilato de metilo Se procede según el procedimiento de la Etapa C de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído por el 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Etapa F : Ácido 2-[(2R)-2-{[terc-butil(dimetU)silil]ox^ dihidro- 1 H-pirrolizin-5-¡IJ-4-fluorobenzoico Se procede según el procedimiento de la Etapa D de la Preparación 1.
Preparación 29 : Ácido 4-fluoro-2-[(2S)-2-hidroxi-7-(metoxicarbonil)-2,3-dihidro-1rY-pirroliz¡n-5-il] benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 28 reemplazando el (4R)-4-hidroxi-L-prolinato de metilo utilizado en la Etapa A por el (4S)-4-hidroxi-L-prolinato de metilo.
Preparación 30 : Ácido 4-fluoro-2-[7-hidroxi-1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 27 reemplazando el 2-bromo-4-fluorobenzaldehído utilizado en la Etapa D por el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
Preparación 31 : Ácido 6-[8-(metoxicarbonil)pirrolo[1,2-a]pirazin-6-il]-1 ,3-benzodioxol-5-carboxílico Etapa A : Pirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxilato de metilo A una disolución de 10 g (65.7 mmoles) de pirazin-2-ilacetato de metilo en 263 ml_ de acetona anhidra (4 mL/mmol), se añaden sucesivamente 5.7 g de bromuro de litio (65.7 mmoles), 22,1 g de bicarbonato de sodio (263 mmoles) y 9.4 ml_ de cloroacetaldehído (disolución al 50% en agua) (72.6 mmoles). El conjunto se calienta a reflujo toda una noche. El medio de reacción se concentra a sequedad y se recoge en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una disolución saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a sequedad. Se obtiene un aceite que se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente CH2CI2/ acetato de etilo). Después de concentrar, se obtiene el producto del título en la forma de un sólido. RMN 1H: d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 9.36 (m, 1 H, H pirazina); 8.50 (dd, 1 H, H pirazina)) ; 7.8 (m, 2H, 1 H pirazina, 1 H pirrol) ; 7.31 (m, 1 H, H pirrol). 3.88 (s, 3H, OCH3) IR : v: -C=O (éster conjugado) : 1.686 cm"1 Etapa B : Ácido 6-[8-(metoxicarbonil)pirrolo[1 ,2-a]pirazin-6-il]-1 ,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según los procedimientos de las Etapas C y D de la Preparación 1.
Preparación 32 : Ácido 4-fiuoro-2-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]benzoico Se forma el 1-indolizinacarboxilato de metilo según el procedimiento descrito en las Etapas A y B de la Preparación 13. El producto del título se obtiene según el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1 reemplazando el 6-bromo-1 ,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Preparación 1 ' : (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Etapa A : (3S)-3-(4-Morfolinilcarbonil)~3,4~dihidro-2(1H)-iso carboxilato de bencilo A una disolución de 5 g de ácido (3S)-2-[(benciloxi)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico (16 mmoles) en 160 mL de diclorometano se añaden 1.5 mL de morfolina (17.6 mmoles), 9 mL de N,N,A/-trietilamina (64 mmoles), 3.3 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) (19.2 mmoles) y 2.6 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (19.2 mmoles). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche, se vierte sobre una disolución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente diclorometano/ metanol). El producto se obtiene en la forma de una espuma.
MN1H: d (400 MHz; dmso-d6 ; 353°K) : 7.30 (m, 5H bencilo); 7.15 (m, 4H aromáticos) ; 5.2-5.0 (m, 3H, 2H bencilo, 1 H dihidroisoquinolina); 4.75-4.5 (2d, 2H dihidroisoquinolina); 3.55-3.3 (m, 8H morfolina); 3.15-2.9 (2dd, 2H dihidroisoquinolina) IR : v: >C=0 : 1.694 ¡1.650 c T1 Etapa B : (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-3,4-d¡hidro-2(1H)-isoquinolina carboxilato de bencilo A una disolución de 5.3 g del producto obtenido en la Etapa A (13.9 mmoles) en 278 mL de tetrahidrofurano se añaden 14 mL de BH3Me2S (27.8 mmoles) a temperatura ambiente. El conjunto se calienta durante 4 horas a 80°C. Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se añaden 7 mL (14 mmoles) de BH3Me2S. El medio de reacción se calienta de nuevo a 80°C durante 2 horas. Se evapora el tetrahidrofurano y se añade lentamente metanol y 5.6 mL de ácido clorhídrico 5N (27.8 mmoles). La mezcla se agita así a temperatura ambiente durante una noche y a 80°C durante 1 h. Se añade una disolución de NaHC03 saturada sobre el medio de reacción puesto a 0°C hasta alcanzar un pH=8 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : d(400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 7.43-7.30 (masivo, 5H bencilo) ; 7.19 (m, 4H aromáticos) ; 5.16 (m, 2H, 2H bencilo); 4.79-4.29 (d, 2H dihidroisoquinolina) ; 4.58 (m, 1 H dihidroisoquinolina) ; 3.50 (m, 4H morfolina) ; 3.02-2.80 (dd, 2H dihidroisoquinolina) ; 2.42-2.28 (masivo, 5H, 4H morfolina, 1 H morfolina) ; 2.15 (dd, 1 H morfolina) IR : v: >CH : 2.810 crn"1 ; v: >C=0 : 1.694 crn 1 ; v : >C-0-C< : 1.1 14 cm"1 ; v : >CH-Ar : 751 , 697 cm"1 Etapa C : (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina A una disolución de 4.9 g del compuesto de la Etapa B (13.4 mmoles) en 67 mL de etanol se añaden 0.980 g de dihidróxido de paladio (20% másico) a temperatura ambiente. El medio de reacción se pone bajo 1 ,2 bares de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Se pasa sobre un filtro Whatman y el paladio se lava varias veces con etanol. El filtrado se evapora a sequedad. El producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.12-7.0 (masivo, 4H aromáticos) ; 3.92 (s, 2H tetrahidroisoquinolina) ; 3.60 (t, 4H morfolina) ; 2.98 (m, 1 H tetrahidroisoquinolina) ; 2,68 (dd, 1 H tetrahidroisoquinolina) ; 2.5-2.3 (masivo, 8H, 1 H tetrahidroisoquinolina, 6H morfolina, 1 H NH) IR : v : >NH : 3.322 cm"1 ; v : >C-0-C< : 1.1 15 cm"1 ; v: >CH-Ar : 742 crrf1 Preparación 2' : (3R)-3-(4-Morfol¡nilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 ' reemplazando el ácido (3S)-2-[(benciloxi)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico utilizado en la Etapa A por el ácido (3R)-2-[(benciloxi)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinol¡nacarboxílico.
Preparación 3' : (3S)-3-[(4-Metil-1 -piperazinil)metil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación V reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 1-metil-piperazina.
Preparación 4J_ (3S)-3-(1 ,4-Oxazepán-4-ilmetil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 ' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por el 1 ,4-oxazepán.
Preparación iTj, (3S)-3-{[(3 ?)-3-Metilmorfolinil]metil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación V reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la (3R)-3-metilmorfolina.
Preparación (3S)-3-{[(3S)-3-Metilmorfolinil]metil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación V reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la (3S)-3-metilmorfolina.
Preparación 7' : (3S)-3-{[(3S,5S)-3,5-Dimetilmorfolinil]metil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación V reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la (3S,5S)-3,5-dimetilmorfolina.
Preparación ÍT_i /V,/V-Dimetil[(3S)-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinil]metanamina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 ' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la A/,A/-dimetilamina.
Preparación 9' : (3S)-3-{[4-(2-Metoxietil)piperazin-1 -il]metil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 ' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 1-(2-metoxietil)piperazina.
Preparación 10' : 1-Metil-4-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]piperazin-2-ona Se procede según el procedimiento de la Preparación V reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 1-metilpiperazin-2-ona.
Preparación 11' : 2-Metoxi-A -metil- V-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidro¡soquinol¡n-3-ilmetil]etanamina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 ' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 2-metoxi-/V-metiletanamina.
Preparación 12' : W-Etil-2-metoxi-/V-[(3S)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]etanamina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 ' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la /V-etil-2-metoxietanamina.
Preparación 13' : (3S)-3-{[4-(Metilsulfon¡l)piperazin-1 -il]metil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 ' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 1-(metilsulfonil)piperazina.
Preparación 14' : (3S)-3-{[4-(2,2,2-Trifluoroetil)piperazin-1 -il]metil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 ' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperazina.
Preparación 15' : (3S)-3-[(1 ,1 -Dióxidotiomorfolin-4-¡l)metil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 ' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la tiomorfolina 1 ,1-dióxido.
Preparación 1 _: (3S)-3-[(3-Metoxipirrolidin-1 -il)metil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación V reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 3-metoxipirrolidina.
Preparación 17' : (3S)-3-[(3,3-Difluoropirrolidin-1 -il)metil]-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 ' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 3,3-difluoropirrolidina.
Preparación 18' : (3S)-3-[(3-Metoxiazetidin-1 -il)metil]-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación 1 ' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 3-metoxiazetidina.
Preparación 19 : (3S)-3-[(3-fluoroazetidin-1 -il)metil]-1 ,2,3,4-tetrahídroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación V reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 3-fluoroazetidina.
Preparación 1" : 4-{[ferc-Butil(dimetil)sil¡l]oxi}-A/-fenilanilina A una disolución de 12 g de 4-anilinofenol (64.7 mmoles) en 200 mide acetonitrilo se añaden a temperatura ambiente 6.7 g de imidazol (97.05 mmoles) y 11.7 g de terc-butil(cloro)dimetilsilano (77.64 mmoles). El conjunto se pone con agitación a 70°C durante 4 horas. Después, el medio de reacción se vierte sobre agua y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente éter de petróleo / diclorometano). El producto del título se obtiene en la forma de un polvo.
RMN H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.4 (s, 1 H NH) ; 7.17 (t, 2H anilina) ; 6.98 (d, 2H fenoxi) ; 6.94 (d, 2H anilina) ; 6.76 (d, 2H fenoxi) ; 6.72(t, 1 H anilina) ; 0.95 (s, 9H íerc-butilo) ; 0.15 (s, 6H dimetilo) IR : v : >NH : 3.403 cm'1 ;>Ar : 1.597 cnT1 Las aminas NHR3R4 en las que R3 y R4 representan independientemente el uno del otro un grupo arilo o heteroarilo se obtienen según los procedimientos descritos en la literatura (Surry D.S et al., Chemical Science, 2011 , 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). La reacción de protección de la función hidroxi del 4-anilinofenol descrita en la Preparación 1 " puede aplicarse a diversas aminas secundarias NHRsR (tales como se han definido anteriormente), que contienen una o varias funciones hidroxi, cuando éstas están disponibles comercialmente. Alternativamente, las aminas secundarias que contienen al menos un sustituyente hidroxi pueden sintetizarse directamente en una forma protegida, es decir, a partir de reactivos cuya función hidroxi se ha protegido previamente. Entre los grupos protectores, el terc-butilsililoxi y el benciloxi se prefieren particularmente.
Entre las aminas NHR3R4 que contienen un sustituyente hidroxi que se utilizan para sintetizar los compuestos de la invención, se pueden citar: 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-cloroanilino)fenol, 4-(3-fluoro-4-metilanilino)fenol, 4-[4-(trifluorometoxi)anilino]fenol, 4-[4-hidroxianilino]fenol, {4-[(1 -metil-1 H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3-dihidro-1/- -indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1 -metí 1-2,3-dihidro-1 -/-indol-6-il)am¡no]fenol, 4-[(1 -metil-1 -/-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1 -metil-1H-indol-6-il)amino]ciclohexanol, 4-[(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2 -/-1 ,4-benzoxazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro-1 /-/-¡nden-5-ilamino)fenol, 4-[(1 -metil-1 H-indazol-5-il)amino]fenol, 4-[(1 '-metil-1 ',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,3'-indol]-5'-il)amino]fenol, 4-[(1 ,3,3-tnmetil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il) amino] fenol, 4-[4-metoxi-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilino] fenol, 2-fluoro-4-[(1-metil-1 H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-isopropil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)amino]-1 -propanol, 4-[(1 -metil-1 /-/-indol-5-il)amino]-1 -butanol, 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1 -metil-1 /-/-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2,4-difluorofenil) amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]fenol, 3-[(4- hidroxifenil)am¡no] benzonitrilo, 4-[(3-metoxifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfen¡l)amino]fenol, 4-[(4-hidrox¡fenil)am¡no]benzonitr¡lo, 4-[(3-clorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-¡lamino)fenol, 4-[(ciclobutilmetil) aminojfenol, 2-[(4-h¡drox¡fenil)am¡no]benzonitrilo, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciclopropilmetil)am¡no]fenol, 4-{[(1 -metí 1-1 /-/-pirazol-3-il)met¡l]amino}fenol, 4-(but-2-in-1 -ilamino)fenol, 4-(pirazin-2-¡lamino) fenol, 4-(pirid¡n-2-¡lam¡no)fenol, 4-(piridazin-3-ilam¡no)fenol, 4-(pir¡mid¡n-5-ilam¡no)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-d¡fluoro-4-metoxifen¡l) aminojfenol, 4-(pirid¡n-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)amino] fenol, 2-(fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroxifen¡l)amino]-2-metox¡benzonitrilo, 4-{[3-(trifluorometil) fenil]am¡no}fenol.
La o las funciones hidroxi de las aminas secundarias listadas anteriormente se protegen previamente con un grupo protector adaptado antes de cualquier acoplamiento a un derivado de ácido del compuesto de fórmula (VII) tal como se ha definido en el procedimiento general anterior.
Ejemplo 1 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-A/-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Etapa A : 3-{6-[((3S)-3-(4-MorfoUnilmetU)-3,4-dihidro-2(1H)-iso carbonil]- 1, 3-benzodioxol-5-il}-5, 6, 7, 8-tetrahidro- 1 -indolizina carboxilato de metilo A una disolución de 2 g del compuesto de la Preparación 1 en 20 ml_ de diclorometano, se añaden a temperatura ambiente 5.5 mL de ?,?,?-trietilamina (6.96 mmoles), 2.12 g del compuesto de la Preparación 1 ' (6.96 mmoles), 0.94 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) y 1.34 g de 1-etil-3-(3'- d¡metilaminoprop¡l)-carbodi¡mida (EDC) (6,96 mmoles). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche, se vierte sobre una disolución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente heptano / AcOEt). El producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : d(500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.2-6.9 (m, 4H, H aromáticos) ; 7.04-7.03-7.00 (m, 1 H, H aromático) ; 6.85 (m, 1 H, H aromático) ; 6.35-6.26-6.06 (m, 1 H, H tetrahidroindolizina) ; 6.15-6.12 (m, 2H, H metilendioxi) ; 5.06-4.84 (m, 1 H, H dihidroisoquinolina) ; 4.86-4.17 (m, 2H, H dihidroisoquinolina) ; 3.65-3.6-3.55 (m, 3H, H metil éster) ; 3.43-4.26 (m, 2H, H tetrahidroindolizina) ; 3.58-3.5 (m, 4H, H morfolina) ; 2.37-3.05 (m, 4H, 2H dihidroisoquinolina, 2H tetrahidroindolizina) ; 1.68-2.56 (m, 4H, H morfolina) ; 1.4-2.0 (m, 4H, H tetrahidroindolizina) IR : v : >C=0 1.695 cm'1 éster; v : >C=0 1.625 cm"1 amida ; v : >C-0-C< 1.214-1.176-1.115 cm 1 ; >CH-Ar 772-744 crn 1 Etapa B : 3-[6-[(3S)-3-(MorfoUnometi -3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]- 1,3-benzodioxol-5-il]-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1-indolizina carboxilato de litio A una disolución de 4.6 g del compuesto de la Etapa A (8.26 mmoles) en 24 ml_ de dioxano se añade una disolución de hidróxido de litio (675 mg, 16.1 mmoles). El conjunto se pone en un horno microondas a 140W, 100°C durante una duración de 2h30. El medio de reacción se filtra y se evapora. El sólido así obtenido se seca a 40°C en una estufa en presencia de P2O5.
RMN1H : 5400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 6.7-7.15 (masivo, 6H, H aromáticos); 6.21 (s, 1 H, H aromático); 6.03 (s, 2H, H metilendioxi); 4.0-5.0 (masivo, 3H dihidroisoquinolina); 3.4-3.6 (masivo, 3H tetrahidroindolizina, 3H morfolina); 2.5-3.1 (masivo, 4H, 2H tetrahidroindolizina, 2H morfolina) ; 1.5-2.4 ( masivo, 10H morfolina) IR : v :>C=O 1.567 ancho cm"1 acetato ; v1.236 cm"1 Etapa C : N-(4-{[terc-Butn(dimetU)sUil]oxi}fenU)-3-{6-[((3S^ morfolinH etil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinonnil)carbom il}-N-fenil-5, 6, 7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida A una disolución de 2,6 g del compuesto de la Etapa B (4,73 mmoles) en 47 mL de diclorometano se añaden, gota a gota, 1 ,2 mL de cloruro de oxalilo a 0°C. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 11 horas y se coevapora varias veces con diclorometano. El producto así obtenido se pone en suspensión en 37 mL de diclorometano y se añade sobre una disolución de 2,1 g del compuesto obtenido en la Preparación 1 " (7,1 mmoles) en 10 mL de diclorometano en presencia de 0,6 mL de piridina (7,1 mmoles). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche.
El medio de reacción se concentra, se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente diclorometano/ metanol). El producto del título se obtiene en forma de una espuma.
RMN H : 5(500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 6.9-7.3 (9H aromáticos);6.88 (2H aromáticos) ; 6.72-6.87 (2H aromáticos) ; 6.64 (2H aromáticos) ; 6.13 (2H metilendioxi) ; 5.05-4.74(1 H dihidroisoquinolina) ; 4.25-4.13 (2H dihidroisoquinolina) ; 3.44-3.7 (4H morfolina) ; 3.62-3.52 (2H tetrahidroindolizina) ; 3.0-2.6 (4H, 2H tetrahidroindolizina, 2H dihidroisoquinolina) ; 2.54-1.94 (6H morfolina) ; 1.91-1.53 (4H tetrahidroindolizina) ; 0.92 (9H tere-butilo) ; 0.17 (6H dimetilo) IR : v : >C=0 : 1.632 cm"1 ; v >C-0-C< : 1.237 cm"1 ; v: -Si-O-C- : 1.035 cm" ; -S¡-C- : 910 crrT1 ; >CH-Ar : 806 cm"1 Etapa D : Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenU)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-n^ tetrahidro'1-indolizina carboxamida A una disolución de 1.9 g del compuesto obtenido en la Etapa C (2.3 mmoles) en 4 mL de metanol, se añaden 0.646 g (11.5 mmoles) de hidróxido de potasio solubilizado en 8 mL de metanol. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 min. El medio de reacción se diluye en diclorometano y se lava sucesivamente con una disolución HCI 1 N, una disolución de aHC03 saturada y una disolución de NaCI saturada hasta alcanzar un pH neutro. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto bruto así obtenido se purifica en gel de sílice (gradiente diclorometano/metanol). El sólido se solubiliza en diclorometano y se añaden 2 mL de éter clorhídrico 1 N. El conjunto se agita durante 1 hora y se evapora a sequedad. El hidrocloruro así obtenido se disuelve en una mezcla agua / acetonitrilo hasta la solubilización total y se liofiliza.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.11 5.8 7.5 4.74 Encontrado 68.95 5.46 7.51 4.48 Poder rotatorio : (a) D = + 50.8° (c = 9 mg/mL, MeOH) Ejemplo 2 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-W-(4-metilfenll)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolin¡lmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbon¡l]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1" utilizado en la Etapa C por la 4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-A/-(4-metilfenil)anilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI %cr Calculado 69.42 5.96 7.36 4.66 4.66 Encontrado 69.19 5.76 7.19 4.62 4.48 Ejemplo 3 : Hidrocloruro de /V-(4-clorofenil)-A/-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-d¡hidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-A -(4-clorofentl)anilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI %cr Calculado 66.07 5.42 7.17 9.07 4.54 Encontrado 65.74 5.14 7.08 9.02 4.48 Poder rotatorio : (a) D = + 80.9° (c = 2,5 mg/mL, MeOH) Ejemplo 4 : Hidrocloruro de W-(3-fluoro-4-metilfenil)-W-(4-hidroxifenil)-3-{6- [((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}-/\/-(3-fluoro-4-metilfen¡l)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C44H43FN4O6 [M+H]+ calculada : 743.3245 [M+H]+ medida : 743.3250 Poder rotatorio : (a) D20 = + 40.7° (c = 2.5 mg/mL, MeOH) Ejemplo 5 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-/V-[4-(trifluorometoxi)fen¡l]-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 4-{[ferc-butil(d¡metil)silil]oxi}-A/-(4-trifluorometoxifenil)anilina.
Macroanálisis elemental: %C %H %N %CI- Calculado 63.57 5.09 6.74 4.26 Encontrado 63.38 4.95 6.88 4.23 Ejemplo 6 : Hidrocloruro de /V,A/-bis(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoqu¡nolinil)carbonil]-1 ,3-benzod¡oxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 4-{[ferc-but¡l(dimetil)silil]oxi}-A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}fenil)anilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI- Calculado 67.66 5.68 7.34 4.64 Encontrado 67.11 5.49 7.31 4.74 Poder rotatorio : (a) D = + 50.8° (c = 6 mg/mL, MeOH) Ejemplo 7 : Hidrocloruro de /V-[4-(hidroximetil)fenil]-A -(1-metil-1H-indol-5-¡l)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfol¡nilmetil)-3,4-dih¡dro-2(1H)-isoquinol¡nil)carbon¡l]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)fenil]-1-metil-1 /-/-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.32 5.94 8.6 4.35 Encontrado 69.63 5.75 8.59 4.13 Ejemplo 8 : Bis(hidrocloruro) de A/-(2,3-dih¡dro-1H-indol-5-il)-/V-[4-(hidroxi)fenil]-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-indolinamina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI Calculado 65.53 5.74 8.49 8.60 Encontrado 65.47 5.69 8.43 7.82 Poder rotatorio : (a) D = + 40.9° (c = 3.5 mg/mL, MeOH) Ejemplo 9 : Hidrocloruro de /V-[4-(hidroxi)fenil]-/V-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C46H47N5O6 [M+H]+ calculada : 766.3605 [M+H]+ medida : 766.3601 Ejemplo 10 : Hidrocloruro de /V-[4-(hidroxi)fenil]-/V-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzod¡oxol-5-il}-5,6,7,8-tetrah¡dro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1.1 HCI) %C %H %N %cr Calculado 68.72 5.78 8.71 4.85 Encontrado 68.39 5.55 8.66 4.33 Poder rotatorio : (a) D = + 37.6° (c = 7 mg/mL, MeOH) Ejemplo 11 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3R)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 ' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 2'.
Macroanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.11 5.80 7.50 4.74 Encontrado 68.89 5.23 7.41 4.62 Poder rotatorio : (a)? = - 45.10 (c = 9 mg/mL, MeOH) Ejemplo 12 : Hidrocloruro de N-(4-h¡droxiciclohexil)-W-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-d¡hidro-2(1H)-isoqu¡nolinil)carbonil]-1,3 benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}ciclohexil)-1-metil-1/-/-indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C46H51 N5O6 [M+H]+ calculada : 770.3918 [M+H]+ medida : 770.3928 Ejemplo 13 : Bis(hidrocloruro) de A/-(4-hidroxifenil)-A -(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinol¡nil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrah¡dro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 ' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1/-/-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI %cr Calculado 66.43 5.93 9.89 8.34 8.34 Encontrado 66.36 5.79 9.83 8.11 7.67 Poder rotatorio : (a) D = + 60.1° (c = 6 mg/mL, MeOH) Ejemplo 14 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(1 ,4-oxazepán-4-ilmetil)-3,4-d¡h¡dro-2(1 H)-isoquinol¡nil)carbon¡l]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1/-/-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI %C Calculado 69.32 5.94 8.60 4.35 4.35 Encontrado 69.24 5.56 8.52 4.47 4.44 Ejemplo 15 : Hidrocloruro de V-(4-hidroxlfenil)-/V-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-{[(3 ?)-3-metilmorfol¡nil]metil}-3,4-dih¡dro-2(1H)-¡soquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 ' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 5', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A -(4-{[terc-butil(dimetil)s¡lil]ox¡}fenil)-1-metil-1 -/-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.32 5.94 8.60 4.35 Encontrado 69.10 5.68 8.52 4.29 Ejemplo 16: Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-A -(1-met¡l-1H-indol-5-il)-3-{6- [((3S)-3-{[(3S)-3-metilmorfolinil]metil}-3,4-dihidro-2(1A -isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzod¡oxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 /-/-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.32 5.94 8.60 4.35 Encontrado 68.97 5.55 8.44 3.73 Ejemplo 17 : Hidrocloruro de 3-{6-[((3S)-3-{[(3S,5S)-3,5 dimetilmorfolinil]met¡l}-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinol¡nil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-W-(4-hidroxifenil)- V-(1-metil-1H-indol-5-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación V utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 /-/- indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.59 6.08 8.45 4.28 Encontrado 69.29 5.52 8.46 4.09 Ejemplo 18 : Hidrocloruro de 3-{5-bromo-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dih¡dro-2(1W)-isoquinolinil)carbonil]f^ ¡ndol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 2, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 /-/-indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C45H4479BrN504 [M+H]+ calculada : 798.2655 [M+H]+ medida : 798.2626 Ejemplo 19 : Hidrocloruro de 3-{5-bromo-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbon¡l]fenil}-/V-(4-hidroxifenil)-W-(1-metil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-¡l)-5, 6,7, 8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 2, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-5-indolinamina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C45H4679BrN504 [M+H]+ calculada : 800.281 1 [M+H]+ medida : 800.2791 Ejemplo 20 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-^^ tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.38 5.74 7.59 4.81 Encontrado 67.89 5.71 7.72 4.68 Poder rotatorio : (a)? = + 53.7° (c = 6 mg/mL, MeOH) Ejemplo 21 : Bis(hidrocloruro) de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolin¡lmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-/V-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-A/-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A -(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-indolinamina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C44H4 35CIN504 [M+H]+ calculada : 742.3160 [M+H]+ medida : 742.3120 Ejemplo 22 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmet¡l)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-/V-(4-hidroxifenil)-A/-(1-m indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la V-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.04 5.72 8.82 4.91 Encontrado 67.84 5.46 8.64 5.21 Poder rotatorio : (a) D = + 55,9° (c = 7 mg/mL, MeOH) Ejemplo 23 : Bis(hidrocloruro) de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1AY)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-A/-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI %Cr Calculado 65.18 5.83 8.45 12.83 8.55 Encontrado 65.75 5.45 8.39 11.71 7.54 Poder rotatorio : (a) D20 = + 56,6° (c = 6 mg/mL, MeOH) Ejemplo 24 : Hidrocloruro de 3-{5-fluoro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-A/-(4-hidroxifenil)-yV-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1" utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.80 5.86 9.04 4.58 Encontrado 69.57 5.62 8.76 4.47 Poder rotatorio : (a) D = + 55.0° (c = 5 mg/mL, MeOH) Ejemplo 25 : Hidrocloruro de 3-{5-fluoro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolin¡l)carbonil]fenil}-/V-(4-hidrox¡fen¡l)-W-fenil-5, 6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CÍ Calculado 69.94 5.87 7.77 4.92 Encontrado 69.70 5.32 7.72 4.80 Ejemplo 26 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoqu¡nolinil)carbonil]fenil}-A -(4-hidrox¡fenil)-W-(1-metil- 1 ,2,3,4-tetrah¡dro-6-quinolinil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinamina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1 ,5 HCI) %C %H %N %cr Calculado 66.97 6.05 8.49 6.45 Encontrado 66.80 5.55 8.32 6.23 Ejemplo 27 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dih¡dro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-//-(4-hidroxifenil)-A/-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1 , 4-benzoxazin-7-il)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-metil-3,4-dihidro-2 -/-1 ,4-benzoxazin-7-amina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1 ,1 HCI) %C %H %N %cr Calculado 66.53 5.84 8.62 4.80 Encontrado 66.59 5.39 8.47 4.80 Ejemplo 28 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-¡soquinolin¡l)carbonil]fe^ hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/1-(4-{[ferc-butil(d¡metil)sil¡l]oxi}fenil)-/V4,/\/4-d¡etil-1 ,4-bencenodiamina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1 ,6 HCI) %C %H %N %cr Calculado 66.51 6.26 8.43 6.83 Encontrado 66.71 5.58 8.39 7.08 Ejemplo 29 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolin¡lmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]feni^ hidroxifenil)-5, 6, 7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-indanamina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.49 5.96 7.20 4.56 Encontrado 69.47 5.43 7.21 4.21 Ejemplo 30 : Bis(hidrocloruro) de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-[(4-met¡l-1- piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-/V-(4-hidroxifenil)-W-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 3 y 3', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C46H4735CIN603 [M+H]+ calculada : 767.3476 [M+H]+ medida : 767.3476 Ejemplo 31 : Hidrocloruro de /V-(4-hidroxifenil)-3-{8-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1,5-benzodioxepin-7-il}-A/-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 5.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C45H46N 06 [M+H]+ calculada : 739.3496 [M+H]+ medida : 739.3479 Ejemplo 32 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{8-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-3,4-dihidro-2H-1 ,5-benzodioxepin-7-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 5, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1/-/-¡ndol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.59 6.08 8.45 4.78 Encontrado 69.23 5.46 8.41 4.16 Ejemplo 33 : Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-3-{5-metoxi-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoqu¡nol¡nil)carbon¡l]fenil}-A -(1 -metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 /-/-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 70.26 6. 15 8.91 4.51 Encontrado 69.78 5.36 8.90 4.29 Poder rotatorio : (a) D = + 42.1° (c = 6 mg/mL, MeOH) Ejemplo 34 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1 ,4- benzodioxin-6-il}-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.42 5.96 7.36 4.66 Encontrado 69.39 5.56 7.30 4.49 Poder rotatorio : (a) D = + 34.5° (c = 6 mg/mL, MeOH) Ejemplo 35 : A/-(4-hidroxifenil)-/V-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbon¡l]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indol-5-amina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 72.57 6.09 9.00 Encontrado 73.11 5.70 8.95 Poder rotatorio : (a) D20 = + 88.2° (c = 7 mg/mL, MeOH) Ejemplo 36 : Hídrocloruro de 3-{5-etoxi-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquínolinil)carbonil]fenil}-/V-(4-hidroxifenil)-W-(1 -metil-1 H- indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 8, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 -/-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI Calculado 70.53 6.30 8.75 4.43 Encontrado 70.77 5.59 8.66 4.22 Ejemplo 37 : Hidrocloruro de A -(4-hidroxifenil)-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinol¡nil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 9, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1/-/-indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C46H43N506D2 [M+H]+ calculada : 766.3573 [M+H]+ medida : 766.3533 Poder rotatorio : (a) D20 = + 35.5° (c = 3.5 mg/mL, MeOH) Ejemplo 38 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4- morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benz il}-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Etapa A : N-(4-hidroxifenU)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-m^ 3,4~dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N^ tetrahidro- 1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 9, entendiéndose que la etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico no se realiza más que en la Etapa B siguiente.
Etapa B : Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida El producto obtenido en la Etapa A se solubiliza en diclorometano y se añaden 2 mL de éter clorhídrico 1 N. El conjunto se agita durante 1 hora y se evapora a sequedad. El hidrocloruro así obtenido se disuelve en una mezcla agua / acetonitrilo hasta la solubilización total y se liofiliza.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI %cr Calculado 68.93 5.80 7.48 4.73 4.73 Encontrado 68.45 5.49 7.57 4.63 4.54 Ejemplo 39 : Hidrocloruro de V-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbon dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 -/-indazol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 67.76 5.81 10.31 4.35 Encontrado 67.82 5.25 9.87 4.18 Poder rotatorio : (a) D¿0 = + 42.6° (c = 5 mg/mL, MeOH) Ejemplo 40 : Hidrocloruro de V-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dih¡dro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinamina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI %cr Calculado 66.51 6.16 8.08 8.18 8.18 Encontrado 66.85 5.88 8.04 6.47 6.25 Ejemplo 41 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-A/-(4-metil-3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-7-il)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-d¡hidro-2(1W)-isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-metil-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-7-amina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C47H49N5O7 [M+H]+ calculada : 796.3710 [M+H]+ medida : 796.3687 Ejemplo 42 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfol¡nilmetil)-3,4-dih¡dro-2(1W)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-^ indazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 - -indazol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI %cr Calculado 66.75 5.60 10.61 8.96 4.48 Encontrado 66.63 5.06 10.42 8.83 4.46 Ejemplo 43 : Hidrocloruro de 1-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dih¡dro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenN^ dihidro-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 24, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI Calculado 68.35 5.74 8.86 8.97 Encontrado 68.29 5.21 8.76 9.04 Ejemplo 44 : Hidrocloruro de 3-{5-fluoro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-W-(4-hidroxifenil)-N-(1-m indazol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 - -indazol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.16 5.72 10.84 4.57 Encontrado 67.93 5.01 10.89 4.24 Ejemplo 45 : 3-{5-Cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-/V-(4-hidroxifenil)-/V-(1 '-metil-r,2'-dihidroespiro [ciclopropano-1 ,3'-indol]-5'-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-(1 '-metil-1 ',2'-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,3'-indol]-5'-il)amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 72.15 6.18 8.95 Encontrado 71.86 5.76 8.85 Ejemplo 46 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(1 ,4-oxazepán-4-ilmet¡l)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 3 y 4', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 - -indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 68.65 5.89 8.70 Encontrado 68.33 5.45 8.54 Poder rotatorio : (a) D20 = + 13.6° (c = 4 mg/mL, MeOH) Ejemplo 47 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-[2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetM)-3,4-dihidro-2(1H)-isoqu¡nolinil)carbonil]-5-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 10, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 -/-indol-5-amina.
Macroanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 67.02 5.50 8.50 4.30 Encontrado 67.01 5.11 8.47 4.21 Ejemplo 48 : Hldrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-1H-¡ndol-5-il)-3-[2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-5-(trifluorometoxi)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 11 , y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A -(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 --indol-5-amina.
Macroanálisis elemental: %C %H %N %CI %cr Calculado 65.75 5.40 8.33 4.22 4.22 Encontrado 65.78 5.00 8.35 4.33 4.50 Ejemplo 49 : 3-{5-Cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-d¡hidro-2(1H)-isoquinolin¡l)carbonil]fenil}-/V-(4-hidroxifenil)-A/-(1,3,3-trimetil-2,3-d¡h indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}fenil)-1 ,3,3-trimetil-5-indolinamina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 71.97 6.42 8.93 Encontrado 71.87 6.22 8.94 Ejemplo 50 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinol¡nil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 9, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indazol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 67.28 5.66 10.46 4.41 Encontrado 66.77 5.07 10.25 3.92 Ejemplo 51 : Hidrocloruro de A -(3-fluoro-4-metilfenil)-A -(4-hidroxifenil)-3-{2.2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 9, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoro-4-metilanilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 67.64 5.69 7.17 4.54 Encontrado 67.08 5. 18 7.04 4.28 Ejemplo 52 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-W-(4-h¡droxifenil)-/V-(1 -metilo indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 3 y 8', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 - -indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C43H4235CIN503 [M+H]+ calculada : 712.3054 [M+H]+ medida : 712.3060 Poder rotatorio : (a) D20 = + 35.8° (c = 6 mg/mL, MeOH) Ejemplo 53 ; Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinol¡nil)carbon¡l]fen¡^ (trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-4-metoxi-3-(trifluorometil)anilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 63.23 5.19 6.70 4.24 Encontrado 63.08 4.68 6.79 3.92 Ejemplo 54 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-/V-(4-hidroxifenil)-A/-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidro-1-indoliz¡na carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[ferc-butiI(dimet¡l)silil]oxi}fenil)-4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %S %cr Calculado 62.04 5.09 6.58 3.76 4.16 Encontrado 62.10 4.90 6.61 3.37 3.99 Ejemplo 55 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinílmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-/V-(3-fluoro^-hidroxifen¡l metil-1 H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[rerc-butil(dimet¡l)silil]oxi}-3-fluorofenil)-1-metil-1 H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 66.83 5.48 8.66 4.38 Encontrado 66.84 4.92 8.68 3.63 Ejemplo 56 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-/V-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 12, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 71.84 5.63 9.31 4.71 Encontrado 71.74 5.25 9.24 4.38 Ejemplo 57 : Bis(hidrocloruro) de W-(4-hidroxifenil)-W-(1 -metil-1 H-lndol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 13 y 3', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-{4-{[terc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}fenil)-1-metil-1 /-/-¡ndol-5-amina.
Macroanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 66.74 5.48 9.94 8.38 Encontrado 66.69 5.25 9.80 8.03 Poder rotatorio : (a) D = + 113.2° (c = 6 mg/mL, MeOH) Ejemplo 58 : Hidrocloruro de /V-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfol¡nilmet¡l)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin¡l)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-A/-fenil-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.49 5.29 7.54 4.77 Encontrado 69.41 5.00 7.61 4.45 Poder rotatorio : (a) D - + 11 1.4° (c = 6 mg/mL, MeOH) Ejemplo 59 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-/V-(1-metll-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfol¡nilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-¡soquinol¡nil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.38 5.32 8.79 4.45 Encontrado 68.95 5.12 8.57 3.92 Poder rotatorio : (a) D = + 116,8° (c = 5 mg/mL, MeOH) Ejemplo 60 : Hidrocloruro de V-(1-etil-1H-indol-5-il)-/V-(4-hidroxifenil)-3-{6- [((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A -(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -etit-1 - -indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.66 5.47 8.64 4.38 Encontrado 69.81 5.13 8.64 4.30 Ejemplo 61 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dih¡dro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /\/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C46H43N5O6 [M+H]+ calculada : 762.3292 [M+H]+ medida : 762.3284 Ejemplo 62 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-/V-(1-isopropil-1W-indol-5-¡l)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]ox¡}fenil)-1-isopropil-1 /-/-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1 ,3 HCI) %C %H %N %cr Calculado 69.94 5.62 8.50 4.30 Encontrado 69.66 5.50 8.42 4.28 Ejemplo 63 : Hidrocloruro de W-(1-etil-2,3-dih¡dro-1H-indol-5-il)-/V-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dih¡dro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-etil-5- indolinamina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1 ,3 HCI) %C %H %N %cr Calculado 68.57 5.67 8.51 5.60 Encontrado 68.11 5.23 8.36 5.65 Ejemplo 64 ; Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1-isopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1W)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizina carboxamída Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)s¡lil]oxi}fenil)-1-isopropil-5-indolinamina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1 ,3 HCI) %C %H %N %cr Calculado 68.85 5.81 8.36 5.50 Encontrado 68.58 5.68 8.49 5.10 Ejemplo 65 : Bis(hidrocloruro) de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-/V-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 14 y 3', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: (teoría para 1 ,9 HCI) %C %H %N %cr Calculado 66.36 5.44 10.09 8.09 Encontrado 66.35 5.38 9.86 7.70 Ejemplo 66 : Bis(hidrocloruro) de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfol¡nilmetil)-3,4-dih¡dro-2(1H)-¡soquinolinil)carbonil]fenil}-^ dihidro-1H-indol-5-il)-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 14, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1" utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI Calculado 65.50 5.37 8.49 12.89 Encontrado 66.02 4.91 8.50 12.11 Poder rotatorio : (a) D - + 142.2° (c = 3.5 mg/mL, MeOH) Ejemplo 67 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-/\ -(4-hidroxifen¡l)-W-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 14, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indol-5-am¡na.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.70 5.25 8.90 4.51 Encontrado 68.43 4.88 8.83 4.13 Poder rotatorio : (a) D = + 133.3° (c = 3.5 mg/mL, MeOH) Ejemplo 68 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoqu¡nolinil)carbon¡l]fenil}-A/-(4-fluorofenil)-A/-(1-metil-1H-indol-5-il)-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 14, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-indol-5-amina, entendiéndose que la Etapa D se limita a una etapa de formación del hidrocloruro.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.53 5.11 8.88 4.49 Encontrado 68.48 4.71 9.09 4.28 Ejemplo 69 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)- V-(1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il}-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 15, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil- 1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinamina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C48H47 506 [M+Hf calculada : 790.3605 [M+H]+ medida : 790.3591 Ejemplo 70 : Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-/V-(1-metil-1H-indol-5-il)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-¡soquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il}-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 15, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI %cr Calculado 69.66 5.47 8.64 4.38 4.38 Encontrado 69.45 4.68 8.56 4.64 4.21 Ejemplo 71 : Hidrocloruro de /V-(4-hidroxifenil)-3-{5-metoxi-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-A/-(1-metil-1H-indol-5-il)-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 16, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 H- indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C46H43 5O5 [M+H]+ calculada : 746.3342 [M+H]+ medida : 746.3348 Ejemplo 72 : 8-{[4-Hidroxi(1 -metil-1 H-indol-5-il)anilino]carbonil}-6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinol¡nil)carbonil]-1,3-benzodioxol- 5- il}-3,4-dihidropirrolo[1 ,2-a]pirazina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 17, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1" utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[ferc-butil(dimet¡l)silil]oxi}fen¡l)-1 -metil-1 H-indol-5-amina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Mlcroanálisis elemental: %C %H %N Calculado 69.43 6.06 9.72 Encontrado 69.41 5.84 9.68 Ejemplo 73 : 8-{[4-Hidroxi(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)anilino]carbonil}- 6- {6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-3,4-dihidropirrolo[1 ,2-a]pirazina-2(1 H)-carboxilato de tere-butilo Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 17, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 69.27 6.28 9.69 Encontrado 69.20 6.11 9.77 Ejemplo 74 : Bis(hidrocloruro) de W-(4-hidroxifenil)-A/-(1-met¡l-1H-indol-5-il)- 6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-1 ,2,3,4-tetrahidropirrolo[1,2-a]pirazina-8-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 17, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1/-/-indol-5-amina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico como esta descrito en la Etapa D del Ejemplo 1. El compuesto así obtenido se desprotege en presencia de 10 equivalentes de ácido trifluoroacético en diclorometano (10 mL/mmol) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el producto se aisla por concentración a sequedad del medio de reacción. Finalmente, se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental: (teoría para 1 ,9 HCI) %C %H %N %cr Calculado 64.80 5.55 10.08 8.08 Encontrado 64.48 5.41 9.85 7.84 Ejemplo 75 : Tris(hidrocloruro) de A -(4-hidroxifenil)-/V-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-1 ,2,3,4-tetrahidropirrolo[1 ,2-a]pirazina-8-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 17, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico como esta descrito en la Etapa D del Ejemplo 1. El compuesto así obtenido se desprotege en presencia de 10 equivalentes de ácido trifluoroacético en diclorometano (lO mUmmol) a temperatura ambiente durante una noche. Después, el producto se aisla por concentración a sequedad del medio de reacción. Finalmente, se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 61.68 5.64 9.59 12.14 Encontrado 61.65 5.35 9.45 11.72 Ejemplo 76 : Bis(hidrocloruro) de A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-1H-indol-5-il)-5-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-3,4-d¡hidro-2(1 W)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1 ' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 18 y 3', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 - -indol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C46H46N6O5 [M+H]+ calculada : 763.3608 [M+H]+ medida : 763.3594 Ejemplo 77 : Bis(hidrocloruro) de 5-{5-cloro-2-[((3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-A -(4-hidroxifenil)-yV-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-2,3-dih¡dro-1 W-pirrolizina-7-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1 ' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 19 y 3', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indol-5-amina.
Microanálísis elemental: (teoría para 1.9 HCI) %C %H %N %cr Calculado 65.70 5.75 10.22 8.19 Encontrado 65.46 5.55 10.68 7.65 Ejemplo 78 : Hidrocloruro de 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-A/-(4-hidroxifenil)-A/-fenil-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]oxazina-8-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 20.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 66.57 5.45 7.57 4.79 Encontrado 66.22 5.23 7.53 4.57 Ejemplo 79 ; Bis(hidrocloruro) de 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolin¡l)carbonil]fenM hidroxifenil)-3,4-dihidro-1 H-pirrolo[2,1 -c][1 ,4]oxazina-8-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 20, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la W-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-indolinamina .
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 63.20 5.43 8.57 8.68 Encontrado 62.64 5. 19 8.39 8.03 Ejemplo 80 : A/-(4-Hidroxifenil)-W-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1 -c][1 ,4]oxazina-8-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 21 , y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A -(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 -/-indol-5-amina, entendiéndose que el producto así obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 70.57 5.66 9.14 Encontrado 69.99 5.53 9.04 Ejemplo 81 : Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-6-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1W)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-3,4-dihidro-1 H-pirrolo[2,1 -c][1 ,4]oxazina-8-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 21 , y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-indolinamina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 67.20 5.76 8.71 4.41 Encontrado 66.67 5.60 8.66 5.10 Ejemplo 82 : Hidrocloruro de 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmet¡l)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-/ -(3-fluoro-4-metilfenil)-/\ -(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]oxazina-8-carboxam¡da Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 20, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoro-4- metilanilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI %cr Calculado 65.37 5.35 7.26 9.19 4.59 Encontrado 65.49 4.67 7.45 9.18 4.40 Poder rotatorio : (a) D u = + 35.0° (c = 6 mg/mL, MeOH) Ejemplo 83 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-/V-(4-hidroxifenil)-W-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]azepina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 22, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-¡ndol-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C46H4635CIN504 [M+H]+ calculada : 768.3317 [M+H]+ medida : 768.3254 Ejemplo 84 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-/V-(1 -metil-1 H-indol-6-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,^ benzodioxol-5-il}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirrolo[1 ,2-a]azepina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 23, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H- indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.32 5.94 8.60 4.35 Encontrado 69.42 5.52 8.74 4.05 Poder rotatorio : (a) D - + 86.6° (c = 8 mg/mL, MeOH) Ejemplo 85 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}^ 5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-tiofenamina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %S %cr Calculado 64.60 5.42 7.53 4.31 4.77 Encontrado 64.67 5.05 7.37 3.90 4.19 Ejemplo 86 : Hidrocloruro de 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dih¡dro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-A -(4-hidroxifenil)-A -(1 -metil-1 H-indol-5-il)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]oxazina-8-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 20, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 - - ¡ndol-5-am¡na.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C44H4235CIN505 [M+H]+ calculada : 756.2953 [M+H]+ medida : 756.2936 Ejemplo 87 : Hidrocloruro de A -butil-/V-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmet¡l)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la W-butil-4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}anilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 67.71 6.51 7.70 4.87 Encontrado 67.48 6.30 7.74 5.01 Ejemplo 88 : Hidrocloruro de A -butil-W-[(3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin¡l)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indol¡zinil)metil]-1 -butanamina Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/,A/-dibutilamina, entendiéndose que la Etapa D se limita a una etapa de formación del hidrocloruro.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C39H50N4O5 [M+H]+ calculada : 655.3859 [M+H]+ medida : 655.3826 Ejemplo 89 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-A -(3-hidroxipropil)-/V-(1 -metil-1 H-¡ndol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A -(3-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)-1 -metil-1 H-indol-5-amina.
Macroanálisis elemental: %C %H %N %CI %cr Calculado 66.66 6.26 9.25 9.37 4.68 Encontrado 66.51 5.87 9.25 9.12 4.21 Ejemplo 90 : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-A/-(4-hidroxibutil)-W-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(3-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}butil)-1 -metil-1 H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 67.01 6.41 9.09 4.60 Encontrado 66.93 5.88 9.23 4.30 Ejemplo 91 : Hidrocloruro de /V-(3-fluoro-4-metilfenil)-3-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-h¡droxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1" utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoro-4-metilanilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.56 5.75 7.44 4.71 Encontrado 68.57 5.23 7.53 4.74 Ejemplo 92 : Hidrocloruro de A/-(3-fluoro-4-metilfenil)- V-(4-hidroxifen¡l)-6-(6- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1,4]oxazina-8-carboxam¡da Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 21 , y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoro-4-metilanilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 66.11 5.42 7.17 4.54 Encontrado 66.02 4.92 7.13 4.26 Ejemplo 93 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3R)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}^^ indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1 ' utilizados en la Etapa A por los compuestos de las Preparaciones 3 y 2', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fen¡l)-1 -metil-1 H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI %cr Calculado 68.35 5.74 8.86 8.97 4.48 Encontrado 68.27 5. 14 8.92 8.70 4.08 Ejemplo 94 : Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 /- -indazol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 67.45 5.66 10.49 4.42 Encontrado 67.40 5. 19 10.40 4.11 Ejemplo 95 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-A -(1 -metil-1 H-indol-5-il)-3-(5-metil-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 25, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 -/-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 71.72 6.28 9.09 4.60 Encontrado 71.17 5.66 8.85 4.47 Ejemplo 96 : Hidrocloruro de W-(4-hidrox¡fen¡l)-W-(1-met¡l-1H-indol-5-il)-5-(6- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 18, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 /-/-¡ndol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.74 5.64 8.91 4.51 Encontrado 68.41 4.96 8.84 4.31 Ejemplo 97 : Hidrocloruro de W-(3-cloro-4-metilfenil)-3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /N/-(4-{[terc-butil(dimetil)s¡lil]oxi}fenil)-3-cloro-4-metilanilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 65.69 5.51 7.13 4.51 Encontrado 65.58 5.03 7.05 4.25 Ejemplo 98 : Hidrocloruro de A -(3-fluoro-4-metilfenil)-6-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1 H-pirrolo[2,1 -c][1 ,4]oxazina-8-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 26, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A -(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenit)-3-fluoro-4-metilanilina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C42H4oF2N405 [M+Hf calculada : 719.3045 [M+H]+ medida : 719.3030 Ejemplo 99 : Hidrocloruro de 6-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-fluorofenil)- -(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1 H-pirrolo[2,1 -c][1 ,4]oxazina-8-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 26, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}-A/-(4-fluorofenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C41H38F2 4O5 [M+H]+ calculada : 705.2889 [M+H]+ medida : 705.2882 Ejemplo 100 : Hidrocloruro de 3-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenM 5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Etapa A : 3'-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetH) 3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}fenil)-5 6 '-dihidro-8 'H-espiro[ 1, 3-dioxolano-2,7'-indolizina]-1'-carboxilato de metilo Se procede según el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 27.
Etapa B : 3-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3t4-dihidroiso 2(1H)-il]carbonil}fenil)-7-(prop-2-en-1-iloxi)-5,6 ,8-tetrahid^ carboxilato de metilo Se procede según el procedimiento de las Etapas B, C y D del Ejemplo 1 13.
Etapa C : N-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(5^ (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbom (prop'2-en-1-iloxi)-5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según los procedimientos de las Etapas B y C del Ejemplo 1.
Etapa D : N-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}fem (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonU^ hidroxi-5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se realiza una reacción de desprotección del grupo alilo en presencia de 1 ,3-dimetilpirimidina-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (también denominada dimetilbarbiturato) y de tetraquis(trifenilfosf¡na)paladio en una mezcla de metanol y de diclorometano.
Etapa E : Hidrocloruro de 3-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-H]carbonn}fenU)-7-hidroxi-N-(4-hidro^ 5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida La desprotección del grupo terc-butilsililoxi se realiza según el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 71.98 5.90 7.99 Encontrado 71.18 5.98 7.18 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C42H42FN O5 [M+H]+ calculada: 701.3139 [M+H]+ medida: 701.3134 Ejemplo 101 : Hidrocloruro de 6-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /^-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-/V-(1-metil-1H-indazol-5-il)-3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]oxazina-8-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 20, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 - -indazol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 65.07 5.33 10.59 Encontrado 65.54 4.86 10.57 Ejemplo 102 : Hidrocloruro de (2R)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-hidroxi-A/-(4-hidroxifeni fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida Etapa A : (2R)-2-{[terc-Butil(dimetil)silil]ox^ (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2,3-dih 1 H-pirrolizina-7-carboxilato de metilo Se procede según el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 28.
Etapa B : (2R)'5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3t4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-hidroxi-2,3-din pirrolizina-7-carboxilato de metilo A una disolución del compuesto de la Etapa A (1 g; 1.54 mmoles) en THF (8 ml_) se añade una disolución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (1.7 ml_ ; 1.7 mmoles). El medio de reacción se agita 3 h a temperatura ambiente, el THF se evapora y se reemplaza por acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua y con disolución salina concentrada, antes de secarla sobre MgS04> filtrarla y concentrarla a sequedad. El producto bruto obtenido (830 mg) se aplica tal cual en la etapa siguiente.
RMN 1H : 5(500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) 7.55-6.9 (m, 7H, H aromáticos) ; 6.55-6.35 (m, 1 H, H aromático dihidropirrolizina) ; 5.5-5.3 (m, 1 H, alcohol) ; 5.25-4.6 (m, 1 H, H terciario tetrahidroisoquinolina) ; 5.0-4.2 (m, 2H, H alifático tetrahidroisoquinolina) ; 4.95-4.62 (m, 1 H, HCOH); 3.7-3.6 (si, 3H, OMe) ; 3.6-3.2. (m, 2H, 2H, H alifático dihidropirrolizina) ; 3.7-3.5 (m, 4H, H morfolina) ; 3.0-2.4 (m, 2H, H alifático tetrahidroisoquinolina); 2.6-1.96 (m,4H,H morfolina); 2.6-1 .96 (m, 2H, H alifático dihidropirrolizina) Etapa C : (2R)-5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(moríolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-(prop-2-en-1-i 1 H-pirrolizina-7-carboxilato de metilo A una suspensión de 62 mg (1 .54 mmoles) de hidruro de sodio en 8 ml_ de THF anhidro enfriada a 0°C, se añade una disolución del compuesto de la Etapa B (820 mg; 1 .54mmoles) en THF (6 ml_). Esta suspensión se agita 15 minutos a 0°C. Se añaden 0.15 ml_ (1.69 mmoles) de bromuro de alilo gota a gota. El medio de reacción se agita durante 5 h a temperatura ambiente, se hidroliza con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El aceite así obtenido se purifica por cromatografía flash (gradiente: diclorometano/metanol amoniacal) para dar lugar al producto del título en forma sólida.
RMN 1H : d(500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.5-6.8 (m, 7H, H aromáticos) ; 6.55-6.3 (m, 1 H, H aromático dihidropirrolizina) ; 5.9 (s, 1 H, H alilo) ¡5.3-5.2 (m, 2H, H alilo) ; 5.2-5.0 (m, 1 H, H terciario tetrahidroisoquinolina) ; 5.0-4.2 (m, 2H, H alifático tetrahidroindolizina) ; 4.7-4.42 (m, 1 H, HCOalilo) ; 4.6-3.85 (m, 2H, H alifático dihidropirrolizina) ¡4.6-3.85 (m, 2H, CH2 alílico) ; 3.7-3.5 (m, 3H, OMe ) ; 3.65-3.5 (m, 4H , morfolina) ; 3.3-2.4 (m, 4H, morfolina y H alifático dihidropirrolidina) ; 2.4-1.7 (m, 6H, morfolina y CH2N) Etapa D : (2R)-N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenH^ (morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}feni (prop-2-en-1-iloxi)-2, 3-dihidro- 1 H-pirrolizina-7-carboxamida Se procede según los procedimientos de las Etapas B y C del Ejemplo 1.
Etapa E : (2R)-N-(4-{[terc-butil(dimetU)silil]oxi}fenUW (morfolin-4-ilmetil)-3 -dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fen fenil-2,3-dihidro-1H-p¡rrolizina-7-carboxam¡da Se realiza una reacción de desprotección del grupo alilo en presencia de 1 ,3-dimetilpir¡midina-2,4,6(1 H,3H,5H)-triona (también denominada dimetilbarbiturato) y de tetraquis(trifenilfosfina)paladio {Sinlett, 2007, 21 , p 3136).
Etapa F : Hidrocloruro de (2R)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-hid^ fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida La desprotección del grupo terc-butilsililoxi se realiza según el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.09 5.57 7.75 4.90 Encontrado 67.73 5.10 7.54 4.84 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta: C41 FH39N4O5 [M+H]+ calculada: 687.2983 [M+H]+ medida: 687.2958 Ejemplo 103 : 3-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carboníl}feníl)-A/-(4-hidroxifen pirrolo[2,3-b]p¡ridin-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro¡ndolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-¿)]piridin-5-amina.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C44CIH44N6O4 [M+H]+ calculada : 755.31 13 [M+H]+ medida : 755.3088 Ejemplo 104 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifen¡l)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- V-(1-metil-1 H-indazol-5-il)-5,6,7,8-tetrah idroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1/-/-indazol-5-amina.
Microanálisis elemental: %c %H %N %cr Calculado 68.65 6.02 10.67 4.50 Encontrado 67.91 5.52 10.53 4.08 Ejemplo 105 : Bis(hidrocloruro) de A/-(4-h¡droxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-M]carbonil}-1 ,3-benzod¡oxol-5-il)-A/-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 ' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 9'.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 65.71 6.11 8.33 Encontrado 66.57 6.16 8.44 Ejemplo 106 : Hidrocloruro de (2S)-5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-2-hidroxi-/V-(4-h¡droxifenil)-W-fenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizina-7-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 102 reemplazando el compuesto de la Preparación 28 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 29.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.09 5.57 7.75 4.90 Encontrado 68.16 5.13 7.74 4.97 Ejemplo 107 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metil-3-oxopiperazin- 1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/\/-(4-hidroxifenil)-/V- (1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 3 y 10', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-met¡l-1 H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %CI %cr Calculado 67.56 5.67 10.28 8.67 4.34 Encontrado 67.31 5.14 10.18 8.27 3.76 Ejemplo 108 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[(2-metoxietil) (metil)amino]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- V-(4-hidroxifenil)-A -(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 3 y 11 ', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1/-/-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.18 5.98 8.83 4.47 Encontrado 68.30 5.61 8.78 4.46 Ejemplo 109 : A -(4-Hldroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(4-óxidomorfolin-4-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-fenil-5, 6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida A una disolución del compuesto del Ejemplo 1 , tomado en la forma de base libre, en 10 mL de CH2CI2, se añade por partes el ácido meta-cloroperbenzoico (0.242 mg; 1.4 mmoles). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reacción se concentra a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía flash en fase inversa (gradiente: acetonitrilo/agua/ácido trifluoroacético). Se obtiene, después de concentrar, el producto del título en la forma de un sólido.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 71.06 5.82 7.71 Encontrado 70.59 5.36 7.69 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C43H42N4O7 [M+Hf calculada : 727.3132 [M+H]+ medida : 727.3110 Ejemplo 110 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-{[etil(2-metoxietil)amino]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-/V-(1-metil-1H-indol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de las Preparaciones 1 y 1 ' utilizados en la Etapa A por los compuestos respectivos de las Preparaciones 3 y 12', y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indol-5-amina.
Microanálisis elemental: %c %H %N %cr Calculado 68.48 6.12 8.68 4.39 Encontrado 68.40 5.78 8.61 4.23 Ejemplo 111 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-fluorofenil)-A/-(4-h 5,6,7,8-tetrah¡droindolizina-1-carboxam¡da Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 4-{[terc-butil(dimet¡l)silil]oxi}-A/-(4-fluorofenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C42H40CIN4O4 [M+H]+ calculada : 719.2722 [M+H]+ medida : 719.2806 Ejemplo 112 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1f )-il]carbonil}fenil)-//-fenil- 5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 70.43 6.19 7.64 4.83 Encontrado 70.17 5.79 7.60 4.69 Ejemplo 113 : Hidrocloruro de 7-hidroxi-/V-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil} 5-¡l)-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxam¡da Etapa A : 3 '-(6-{[(3S)-3-(Morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoqw il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5 e'-diM^ indolizina] -1 '-carboxilato de metilo Se procede según el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 por el compuesto de la Preparación 30.
Etapa B : 3-(6-{[(3S)-3-(Morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidrom carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-7-oxo-5,6 ,8-tetrahidrom^ carboxilato de metilo Se agitan 2.75 g del compuesto de la Etapa A (4.47 mmoles) en disolución en 75 mL de THF en presencia de 37 mL de HCI 1 M a reflujo durante 15 h. Se añaden al medio de reacción 100 mL de agua y 100 mL de acetato de etilo. Se añaden 4 g de NaHC03 (4.7 mmoles) en polvo hasta alcanzar un pH básico. Se extrae el compuesto con acetato de etilo, la fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN 1H : 6(500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.9-7.2 (m, 4H, H aromáticos) ; 7.02 (m, 1 H, H aromáticos) ; 6.88 (m, 1 H, H aromáticos) ; 6.44-5.87 (m, 1 H, H aromáticos tetrahidroindolizina) ; 6.17 (d, 2H, CH2 metilen dioxi) ; 5.07/4.85/3.79 (m, 1 H, H terciario tetrahidroisoquinolina) ; 4.88/4.27/4.24 (m, 2H, H alifático tetrahidroisoquinolina) ; 4.22-3.43 (m, 4H, H alifático tetrahidroindolizina) ; 3.59-3.49 (m, 4H, H alifático morfolina) ; 3.75-3.52 (s, 3H, Me) ; 2.93-2.49 (m, 2H, H alifático tetrahidroindolizina) ; 2.75-2.28 (m, 2H, H alifático tetrahidroindolizina) ; 2.68-1.68 (m, 6H, H alifático morfolina + CH2) Etapa C : 7^idroxi-3-(6-{[(3S)-3-(mor†olin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5, 6,7,8- tetrahidroindolizina-1-carboxilato de metilo 5 A una disolución de 2.55 g del compuesto obtenido en la Etapa B (4.47 mmoles) en 30 mL de metanol se añaden por partes 558 mg (14.75 mmoles) de borohidruro de sodio. El medio de reacción se agita durante 1 h a temperatura ambiente. Se añaden 50 mL de HCI 1 M y el metanol se evapora. La fase acuosa se neutraliza con aHC03 y se extrae con diclorometano. La fase i o orgánica se lava sucesivamente con H2O, se seca sobre gS04, se filtra y se concentra a sequedad. El aceite así obtenido se purifica por cromatografía flash (gradiente diclorometano/etanol-amoniaco). El producto del título se obtiene en la forma de un sólido.
RMN 1H : d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.22-6.97 (m, 4H, H aromáticos 1 5 tetrahidroisoquinolina) ; 7,05 (s, 1 H, H aromático) ; 6.89 (s, 1 H, H aromático) ; 6.37/6.3/6.07 (m, 1 H, H aromáticos tetrahidroindolizina) ; 6.16 (d, 2H, CH2 metilen dioxi) ; 5.09 (m, 1 H, H terciario tetrahidroisoquinolina) ; 4.87-4.21 (m, 2H, H alifático tetrahidroindolizina) ; 4.20-3.67 (m, 2H, H alifático tetrahidroindolizina) ; 4.10-3.86 (m, 1 H, H terciario tetrahidroindolizina) ; 3.69-3.58 (s, 3H, Me) ; 3.69-20 3.52 (m, 4H, H alifático morfolina) ; 2.96 + 2.43 (m, 2H, H alifático tetrahidroisoquinolina) ; 2.55-2.0 (m, 6H, H alifático morfolina + CH2) ; 2.4-1.5 (m, 4H, H alifático tetrahidroindolizina) IR : OH : 3.239 cm"1 ; -C=O (éster) : 1 .696 cm"1 ; -C=0 (amida) : 1 .624 cm"1 ; C-C- OH (alcohol secundario) : 1 .034 cm"1 5 Etapa D : 3-(6-{[(3S)-3-(Morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroiso il]carbonil}'1,3-benzodioxol-5'il)-7-(prop'2-en-1-iloxi)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxilato de metilo A una suspensión de 331 mg (8.26 mmoles) de hidruro de sodio en 15 mL de THF anhidro enfriada a 0°C, se añaden 2.37g (4.13 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa C. Esta suspensión se agita durante 15 min a 0°C y se añade lentamente (durante 15 min) una disolución de 790 µ!_ (9.1 mmoles) de bromuro de alilo en 10 mL de THF. El medio de reacción se agita durante 1 h a 0°C y 15 h a temperatura ambiente. Esta disolución se hidroliza con una disolución acuosa saturada con NH4CI. Se extrae el compuesto con acetato de etilo; la fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. El aceite así obtenido se purifica por cromatografía flash (gradiente ciclohexano/acetato de etilo). El producto del título se obtiene en la forma de un sólido.
RMN 1H : d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.2-6.9 (m, 4H, H aromáticos tetrahidroisoquinolina) ; 7.2-6.8 (m, 2H, H aromáticos) ; 6.4-6.0 (m, 1 H, H aromáticos tetrahidroindolizina) ; 6.10 (d, 2H, CH2 metilen dioxi) ; 5.9 (m, 1 H, alilo) ; 5.35-5.10 (m, 2H, alilo) ; 5.1+4.75 (m, 1 H, H terciario tetrahidroisoquinolina) ; 4.15-3.9 (m, 2H, CH2 alilo) ; 3.9-3.6 (m, 1 H, H terciario tetrahidroindolizina) ; 4.1-3.4 (m, 4H, H alifático morfolina) ; 4.9-3.4 (m, 4H, 2H alifáticos tetrahidroindolizina + 2H alifáticos tetrahidroisoquinolina) ; 3.8-3.6 (s, 3H, Me) ; 2.55-1.6 (m, 6H, H alifático morfolina + CH2) ; 3.3-1.5 (m, 6H, 4H alifáticos tetrahidroindolizina + 2H alifáticos tetrahidroisoquinolina) Etapa E : N-(4-{[terc-Butil(dimetíl)s¡IU]oxi}^ ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzod¡oxol-5-il)-N-fenil· 7-(prop-2-en- 1 -iloxi)-5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizina- 1 -carboxamida Se procede según los procedimientos de las Etapas B y C del Ejemplo 1.
Etapa F : N-(4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi^ (morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carboni 5-il)-N-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizina- 1 -carboxamida Se realiza una reacción de desprotección del grupo alilo en presencia de 1 ,3-dimetilpirimidina-2,4,6(1 H,3H,5 7)-triona (también denominada dimetilbarbiturato) y de tetraquis(tr¡fenilfosfina)paladio en una mezcla de metanol y de diclorometano.
Etapa G : Hidrocloruro de 7-hidroxi-N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin'4-Hmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbon 5-il)-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida La desprotección del grupo sililoxi se realiza según el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 1.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 67.66 5.68 7.34 4.64 Encontrado 67.02 5.27 7.36 4.61 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C 3H43N407 [M+H]+ calculada : 727.3 32 [M+H]+ medida : 727.3121 Ejemplo 114 : Hidrocloruro de /V-(3-fluoro-4-metilfenil)- V-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoro-4-metilanilina.
Macroanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.05 _ _ _ 6.06 7.32 4.63 Encontrado 68.90 5.56 7.33 4.41 Ejemplo 115 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(2-fluorofenil)-A -(4-hidrox¡fenil) 5,6,7, 8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}-A/-(2-fluorofenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+ : Fórmula bruta : C42H40CIN4O4 [M+H]+ calculada : 719.2722 [M+H]+ medida : 719.2802 Ejemplo 116 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /)-il]carbonil}feni 5,6,7, 8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1" utilizado en la Etapa C por la 4-{[íerc-butil(dimetil)silil]ox¡}-/V-(3-fluorofenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C42H4oCIN404 [M+H]+ calculada : 719.2722 [M+H]+ medida : 719.2819 Ejemplo 117 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(2,4-difluorofenil)-/V-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1" utilizado en la Etapa C por la A-(4-{[ferc-butil (dimetil)silil]oxi}fen¡l)-2,4-difluoroanilina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C42H39CIF2N40 [M+H]+ calculada : 737.2628 [M+H]+ medida : 737.2660 Ejemplo 118 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A -(3,4-difluorofenil)-A/-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil (dimetil)silil]oxi}fen¡l)-3,4-difluoroanilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 65.20 5.21 7.24 4.58 Encontrado 65.26 5.01 6.90 4.57 Ejemplo 119 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(3-cianofenil)-A/-(4-hidroxifeni 5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por el 3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]benzonitrilo.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 67.71 5.42 9.18 4.65 Encontrado 67.00 5.20 8.89 4.54 Ejemplo 120 : Hidrocloruro de A -(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-A/-fenilpirrolo[1 ,2-a]pirazina-8-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 31.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C42H37N5O6 [M+H]+ calculada : 708.2822 [M+H]+ medida : 708.2788 Ejemplo 121 : Hidrocloruro de W-(3-fluorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-6-(6-{[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)pirrolo[1 ,2-a]pirazina-8-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 31 , y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 4-{[terc-but¡l(d¡metil)silil]oxi}-A/-(3-fluorofenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C42H36FN5O6 [M+H]+ calculada : 726.2728 [M+H]+ medida : 726.2723 Ejemplo 122 : Hidrocloruro de W-(3-fluorofen¡l)-A/-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 4-{[ferc-butil(dimet¡l)sil¡l]oxi}-A/-(3-fluorofenil)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C43H41 FN4O6 [M+H]+ calculada : 729.3088 [M+Hf medida : 729.3068 Ejemplo 123 : Hidrocloruro de A -(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(met¡lsulfonil)piperazin-1 -il]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carb 1 ,3-benzodioxol-5-il)-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidro¡ndolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 ' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 13'.
Microanálisis elemental: %C %H %N %S %cr Calculado 64.11 5.62 8.50 3.89 4.30 Encontrado 64. 19 5.07 8.52 3.87 4.02 Ejemplo 124 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-W-(3-metoxifen 5, 6,7, 8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-metoxianilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 67.27 5.78 7.30 4.62 Encontrado 67.54 5.35 7.32 4.62 Ejemplo 125 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-A/-(3,5-d¡fluorofenil)-A/-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil (dimetil)silil]oxi}fenil)-3,5-difluoroanilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 65.20 5.21 7.24 4.58 Encontrado 65.85 4.93 7.04 4.76 Ejemplo 126 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}fenil)^ 5,6,7, 8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(d¡metil)s¡lil]oxi}fenil)-3-metilanilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.70 5.90 7.45 4.72 Encontrado 68.94 5.72 7.21 4.84 Ejemplo 127 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-/V-fenil-3-(6-{[(3S)-3-{[4-(2,2,2-trifluoroetil)piperazin-1-il]metil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-5,6, 7, 8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 ' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 14'.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 65.25 5.48 8.45 4.28 Encontrado 64.91 5.23 8.37 4.96 Ejemplo 128 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(4-met¡l-3-oxopiperazin-1-il)met¡l]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 ' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 10'.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.25 5.73 9.04 4.58 Encontrado 68.04 5.09 8.82 4.64 Ejemplo 129 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-cianofenil)-A/-(4-hidroxifenil)- 5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por el 4-[(4-{[terc-butil(d¡metil)silil]oxi}fenil)amino]benzonitrilo.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 67.71 5.42 9.18 Encontrado 68.17 5.15 8.71 Ejemplo 130 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- V,/V-difenil-5, 6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-fenilanilina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C42H40CI2N4O4 [M+H]+ calculada : 735.2427 [M+H]+ medida : 735.2524 Ejemplo 131 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(3-clorofenil)-A -(4-hidroxifenil)- 5,6,7,8-tetrahidro¡ndolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-cloroanilina.
Microanálisis elemental: %c %H %N %cr Calculado 65.33 5.35 7.26 4.59 Encontrado 64.08 5.29 6.92 4.59 Ejemplo 132 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A -(4-hidrox¡fenil)-/V-(pirimidi 5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirimidin-2-amina.
Macroanálisis elemental: %C %H %N Calculado 64.95 5.45 11.36 Encontrado 64.62 5.07 10.92 Ejemplo 133 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(ciclobutilmetil)-A/-(4-hidrox¡fenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 4-{[terc-butil(dimetil)sil¡l]oxi}-A/-(ciclobutilmetil)anilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.16 6.39 7.76 3.93 Encontrado 68.69 5.93 7.45 3.81 Ejemplo 134 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}feni 5,6,7,8-tetrahidroindol¡zina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por el 2-[(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]benzonitrilo.
Microanálisis elemental: %C %H Calculado 67.71 5.42 Encontrado 67.34 4.95 Ejemplo 135 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}fenil)- V-(4-hidroxifenil)-W-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1" utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 64.77 5.71 11.33 4.78 Encontrado 64.62 5.33 10.71 4.10 Ejemplo 136 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-W-(ciclopropilmetil)-A/-(4- hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 4-{[terc-but¡l(dimetil)silil]oxi}-/V-(ciclopropilmetil)anilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 67.13 6.20 7.83 4.95 Encontrado 67.58 5.79 7.36 4.16 Ejemplo 137 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fem^ pirazol-3-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1 H-pirazol-3-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 64.77 5.71 11.33 4.78 Encontrado 64.20 5.47 10.78 5.27 Ejemplo 138 : Hidrocloruro de W-(but-2-in-1-il)-3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin- 4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-/V-(4-hidrox¡fenil)- 5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-A/-(but-2-in-1-il)anilina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 64.95 5.45 11.36 4.79 Encontrado 65.53 5.19 10.88 5.38 Ejemplo 139 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqumol¡n-2(1 )-¡l]carbonil}fenil)-A -(4-hidrox¡fenil)-A -(p¡ridin-2-¡l)-5,6,7, 8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-2-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 66.66 5.59 9.48 Encontrado 67.12 5.37 9.11 Ejemplo 140 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-A -(piridazi 5, 6,7, 8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1" utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridazin-3-amina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C42H39CIN6O4 [M+H]+ calculada : 703.2721 [M+H]+ medida : 703.2783 Ejemplo 141 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-A/-(pirim 5,6,7, 8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1" utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirimidin-5-amina.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.32 5.59 11.95 5.04 Encontrado 68.05 5.52 11.83 5.50 Ejemplo 142 : Bis(hidrocloruro) de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidroxifenil)-W-(piridm il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-3-amina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C41H40CIN5O4 [M+H]+ calculada : 702.2769 [M+H]+ medida : 702.2858 Ejemplo 143 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(3,^^ hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3,5-difluoro-4-metoxianilina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C43H41CIF2N4O5 [M+H]+ calculada : 767.2734 [M+H]+ medida : 767.2804 Ejemplo 144 : Bis(hidrocloruro) de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-dihidro¡soquinolin-2(1f -i|]carbonil}fenil)- V-(4-h¡droxifenil)-A -(piridin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(d¡metil)silil]oxi}fenil)piridin-4-amina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C41H40CIN5O4 [M+H]+ calculada : 702.2842 [M+H]+ medida : 702.2842 Ejemplo 145 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1W)-il]carbonil}fenil)-/V-(3-fluoro-4-metoxifenil)-/V-(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-fluoro-4-metoxianilina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C43H42CIFN405 [M+H]+ calculada : 749.2828 [M+H]+ medida : 749.2878 Ejemplo 146 : Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-{[(2-metoxietil)(metil)amino]met¡l}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-W-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación V utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 1 1 '.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 68.93 6.05 7.48 4.73 Encontrado 68.84 5.85 7.56 4.60 Ejemplo 147 : Hidrocloruro de 3-(6-{[(3S)-3-[(1 ,1-dióxidotiomorfolin-4-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-A -(4-hidrox¡fenil)-A -fenil-5,6,7,8-tetrahidro¡ndolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación Y utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 15'.
Microanálisis elemental: %C %H %N %S %cr Calculado 64.94 5.45 7.04 4.03 4.46 Encontrado 65.27 5.13 7.14 3.90 4.30 Ejemplo 148 : Trifluoroacetato de W-(5-hidroxipirimidin-2-il)-3-(6-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol- 5-il)-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Etapa A : N-[5-(bencHoxi)pirimidin-2-il]-3-(6-{[(3S)-3-(morfolm^ dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}- 1, 3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según las Etapas A, B y C del procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la 5-(benciloxi)-A/-fenilpirimidin-2-amina.
Etapa B : Trifluoroacetato de N-(5-hidroxipirimidin-2-il)-3-(6~{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida El compuesto de la Etapa A (150 mg; 0.2 mmoles) se pone en disolución en 8 mL de metanol y se añaden 30 mg de Pd/C (10% másico de paladio). El medio de reacción se deja con agitación bajo atmósfera de hidrógeno (1.2 bares) durante 15 h, se filtra sobre Whatman, se concentra en vacío y se purifica por cromatografía en fase inversa (gradiente: acetonitrilo/agua en presencia de ácido trifluoroacético). Se obtiene el producto deseado en la forma de una sal de trifluoroacetato.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C41H40N6O6 [M+H]+ calculada : 713.3082 [M+H]+ medida : 713.3080 Ejemplo 149 : Hidrocloruro de W-(4-h¡droxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(3-metoxipirrolidin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-W-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación V utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 16'.
Microanálisis elemental: %C %H %N %cr Calculado 69.42 5.96 7.36 4.66 Encontrado 70.19 5.48 7.22 4.53 Ejemplo 150 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(3-ciano-4-metoxifenil)-A -(4-hidroxifenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por el 5-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-2-metoxibenzonitrilo.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C44H42CIFN5O5 [M+H]+ calculada : 756.2874 [M+H]+ medida : 756.2917 Ejemplo 151 : Hidrocloruro de /V-(4-hidroxifenil)-3-(5-metoxi-2-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1^ 1 H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 6, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A -(4-{[rerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-amina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C4iH44 605 [M+H]+ calculada : 701.3446 [M+H]+ medida : 701.3446 Ejemplo 152 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-A/-[3-(trifluorometilo) fenil]-5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 3, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3- (trifluorometilo)anilina.
Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C43H40CIF3N4O4 [M+H]+ calculada : 769.2690 [M+H]+ medida : 769.2718 Ejemplo 153 : Hidrocloruro de 3-(6-{[(3S)-3-[(3,3-difluoropirrolid¡n-1-il)metil]- 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-/V-(4-hidroxifenil)-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 ' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 17'.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 67.31 5.39 7.30 Encontrado 68.07 5.60 7.23 Ejemplo 154 : Hidrocloruro de A/-(4-hidroxifenil)-/V-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-3- (7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 -il]carboni dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la N-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]ox¡}fenil)-1-metil-1 H-pirazol-4-amina.
Ejemplo 155 : Hidrocloruro de W-(4-hidroxifenil)-3-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmet¡l)-3,4-dih¡droisoquinol¡n-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il)-W-(pirimidin-5-il)-5,67,8-tetrahidroindol¡zina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)pirimidin-5-amina.
Ejemplo 156 : W-(4-Hidrox¡fenil)-3-(6-{[(3S)-3-[(3-metoxiazetid¡n-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-fenil-5, 6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación V utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 18'.
Microanálisis elemental: %C %H %N Calculado 72.66 5.96 7.88 Encontrado 72.32 5.51 7.96 Masa de alta resolución (ESI+): Fórmula bruta : C43H42N406 [M+H]+ calculada : 71 1.3177 [M+H]+ medida : 711.3178 Ejemplo 157 : Hidrocloruro de 3-(6-{[(3S)-3-[(3-fluoroazetidin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-/V-(4-hidroxifenil)- A/-fenil-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1 ' utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 19'.
Ejemplo 158 : Hidrocloruro de 3-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A -(4-hidroxifenil)-/V-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la /V-(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 /-/-pirazol-4-amina.
Ejemplo 159 : Hidrocloruro de 3-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-/V-(4-hidrox¡fenil)-A/-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-indolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 32, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A -(4-{[ferc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-amina.
Ejemplo 160 : Hidrocloruro de 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidro¡soquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-A/-(1-meti pirazol-4-il)-indolizina-1 -carboxamida Se procede según el procedimiento del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 14, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1 " utilizado en la Etapa C por la A/-(4-{[íerc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 /- - pirazol-4-amina.
ESTUDIO FARMACOLÓGICO EJEMPLO A : Inhibición de Bcl-2 por la técnica de polarización de fluorescencia Los ensayos de polarización de fluorescencia se realizaron en microplacas (384 pocilios). La proteína Bcl-2, a la concentración final de 2.50.10" 8M, se mezcla con un péptido fluorescente (Fluoresceína-R E I GAQ LRRMAD D LNAQ Y) , a la concentración final de 1.00. 10"8M en una disolución tampón (Hepes 10 mM, NaCI 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4), en presencia o en ausencia de concentraciones crecientes de compuestos a ensayar. Después de una incubación de 2 horas, se mide la polarización de fluorescencia.
Los resultados se expresan en Cl50 (concentración de compuesto que inhibe un 50 % la polarización de fluorescencia) y se presentan en la tabla 1 siguiente.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención inhiben la interacción entre la proteína Bcl-2 y el péptido fluorescente descrito anteriormente.
EJEMPLO B : Citotoxicidad in vitro.
Los estudios de citotoxicidad se realizaron sobre la línea tumoral de leucemia RS4 ;11.
Las células se reparten en microplacas y se exponen a los compuestos a ensayar durante 48 horas. La viabilidad celular se cuantifica por un ensayo colorimétrico, el Ensayo de Microcultivo con Tetrazolio (Cáncer Res., 1987, 47, 939-942).
Los resultados se expresan en CI50 (concentración de compuesto que inhibe un 50 % la viabilidad celular) y se presentan en la tabla 1 siguiente. Los resultados muestran que los compuestos de la invención son citotóxicos.
Tabla 1 : Cl50 de inhibición de Bcl-2 (ensayo de polarización de fluorescencia) y de citotoxicidad para las células RS4 ;11 La capacidad de los compuestos de la invención para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4 ;1 1. Se injertan 1.107 células RS4; 1 1 por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 25 a 30 días después del injerto, los animales se tratan por vía oral con los diferentes compuestos. Dieciséis horas después del tratamiento, las masas tumorales se recuperan, se lisan y se mide la actividad caspasa 3 en los lisados tumorales.
Esta medida enzimática se realiza dosificando la aparición de un producto de escisión fluorogénico (actividad DEVDasa, Promega). Ésta se expresa en la forma de un factor de activación correspondiente a la relación entre las dos actividades caspasas: la de los ratones tratados dividida por la de los ratones controles.
Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 2 y muestran que los compuestos de la invención son capaces de inducir la apoptosis en las células tumorales RS4 ¡1 1 in vivo.
Tabla 2: Factores de activación de las caspasas (actividad DEVDasa en los tumores de ratones tratados frente a ratones controles) in vivo, después de tratamiento por vía oral (dosis precisadas entre paréntesis) EJEMPLO D : Cuantificación de la forma escindida de la caspasa 3 in vivo.
La capacidad de los compuestos de la invención para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4 ;1 1. Se injertan 1 .107 células RS4 ; 1 1 por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 25 a 30 días después del injerto, los animales se tratan por vía oral con los diferentes compuestos. Después del tratamiento, las masas tumorales se recuperan, se lisan y se cuantifica la forma escindida (activada) de la caspasa 3 en los lisados tumorales.
Esta cuantificación se realiza utilizando el ensayo « Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform » que dosifica específicamente la forma escindida de la caspasa 3. Ésta se expresa en la forma de un factor de activación correspondiente a la relación entre la cantidad de caspasa 3 escindida en los ratones tratados dividida por la cantidad de caspasa 3 escindida en los ratones controles.
Los resultados obtenidos se presentan en la tabla 3 y muestran que los compuestos de la invención son capaces de inducir la apoptosis en las células tumorales RS4 ¡ 1 1 in vivo.
Tabla 3 : Factores de activación de las caspasas (caspasa 3 escindida ensayo MSD en los tumores de ratones tratados frente a ratones controles) in vivo, después de tratamiento por vía oral (dosis precisadas entre paréntesis) EJEMPLO E : Actividad anti-tumoral ¡n vivo.
La actividad anti-tumoral de los compuestos de la invención se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4 ¡1 .
Se injertan 1.107 células RS4 ;1 1 por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 25 a 30 días después del injerto, cuando la masa tumoral ha alcanzado aproximadamente 150 mm3, los ratones se tratan por vía oral con los diferentes compuestos en 2 esquemas diferentes (tratamiento diario durante cinco días por semana durante dos semanas, o dos tratamientos por semana durante dos semanas). La masa tumoral se mide 2 veces por semana desde el inicio del tratamiento.
Los compuestos de la invención presentan actividades antitumorales, por vía oral, en el modelo de leucemia RS4 ; 1 (leucemia aguda linfoblástica) con ??/C (parámetro de cualificación de la actividad de un producto que se define como la relación volumen tumoral del grupo tratado / volumen tumoral del grupo control no tratado) que van de -15 a -56% en relación con una regresión tumoral. Los resultados obtenidos muestran por lo tanto que los compuestos de la invención son capaces de inducir una regresión tumoral significativa durante el periodo de tratamiento.
EJEMPLO F : Composición farmacéutica : Comprimidos 1.000 comprimidos con dosis de 5 mg de un compuesto elegido entre los ejemplos 1 a 160 5 g Almidón de trigo 20 g Almidón de maíz 20g Lactosa 30 G Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g

Claims (24)

REIVINDICACIONES
1 - Compuesto de fórmula (I): en la que: ? X e Y representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que no pueden representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno, ? la parte Het del grupo representa un ciclo sustituido opcionalmente, aromático o no, constituido por 5, 6 ó 7 eslabones, y que puede contener, además del nitrógeno representado por X o por Y, uno a 3 heteroátomos elegidos independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(0)-0-Alk en el que Alk es un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, ? Ri y R2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C^C6) lineal o ramificado, o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterocicloalquilo constituido por 4 a 7 eslabones y que puede contener, además del átomo de nitrógeno, otro heteroátomo elegido entre oxígeno, azufre, SO2 y NR en el que R representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (?^?ß) lineal o ramificado, un grupo alquil(Ci-C6)sulfonilo, un grupo polihalógenoalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(0)-0-Alk en el que Alk es un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, ? R3 representa un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), cicloalquilo, cicloalquil(C4-Ci0)alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, arilo o heteroarilo, ? R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo (C-i-Ce) lineal o ramificado, ? R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, ? Ra, Rb, e y Rd representan independientemente los unos de los otros un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alcoxi (C1 -C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihalógenoalquilo (CrC6) lineal o ramificado, o un grupo trifluorometoxi, o bien los sustituyentes de una de las parejas (Ra,Rt>), (Rt>,Rc) o (Rc,Rd) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo constituido por 5 a 7 eslabones, que puede contener de uno a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(0)-0-Alk en el que Alk es un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose también que uno o varios átomos de carbono del ciclo definido anteriormente puede(n) estar deuterado(s), entendiéndose que: por "arilo", se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo, por "heteroarilo", se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 eslabones, que posee al menos una parte aromática y que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre o nitrógeno, por "cicloalquilo", se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, que contiene 4 a 10 eslabones los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos pueden estar sustituidos con 1 a 3 grupos elegidos entre alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, espiro (C3-C6), alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado, alquil(Ci-C6)-S-, hidroxi, oxo (o N-óxido llegado el caso), nitro, ciano, -COOR', NR'R", polihalógenoalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquil(Cr C6)sulfonilo o halógeno, entendiéndose que R' y R" representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C- -C6) lineal o ramificado, pudiendo estar la parte Het del grupo definido anteriormente sustituida con un grupo elegido entre alquilo (CrC6) lineal o ramificado, hidroxi, NR-TR , o halógeno, entendiéndose que Ri' y Ri" han las mismas definiciones que los grupos R' y R" mencionados anteriormente, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
2.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 representa uno de los grupos siguientes: 5,6,7,8-tetrahidroindolizina sustituida opcionalmente con un hidroxi, indolizina, 1 ,2,3,4-tetrahidropirrolo[1 ,2-a]pirazina, 3,4-dih¡dropirrolo[1 ,2-a]pirazina-2(1H)-carboxilato de tere-butilo, 3,4-dihidro-1H-pirrolo[2,1-c][1 ,4]oxazina, 2,3-dihidro-1H-pirrolizina sustituida opcionalmente con un hidroxi, 6,7,8,9-tetrahidro-5 -/-pirrolo[1 ,2-a]azepina o pirrolo[1 ,2-a]pirazina.
3. - Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Ri y R2 representan cada uno un grupo alquilo sustituido opcionalmente con un metoxi, o bien R-i y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo elegido entre los grupos siguientes: morfolino sustituido opcionalmente con uno o varios alquilo(s) (Ci-C6) lineal(es) o ramificado(s), óxidomorfolino, tiomorfolino 1 ,1 -dióxido, 1 ,4-oxazepán, 3-metoxipirrolidina, 3,3-difluoropirrolidina, 3-metoxiazetidina, 3-fluoroazetidina, oxopiperazina o piperazina, estando sustituidos los dos últimos grupos con un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, polihalógenoalquilo (C Ce) lineal o ramificado o metilsulfonilo.
4. - Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque Ra y Ra representan cada uno un átomo de hidrógeno y (Rb,Rc) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un grupo 1 ,3-dioxolano en el que uno de los átomos de carbono está deuterado opcionalmente, un grupo 1 ,4-dioxano, un grupo 1 ,4-dioxepano, o bien Ra, Rc y d representan cada uno un átomo de hidrógeno y Rb representa un halógeno, un metilo, un metoxi, un etoxi, un trifluorometilo o un trifluorometoxi..
5. - Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en el que R4 representa un grupo 4-hidroxifenilo, 3-fluoro-4-hidroxifenilo ó 5-hidroxipirimidina.
6. - Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R3 representa un grupo elegido entre fenilo, indol, indolina, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazina, indano, 1H-indazol, 1H-pirrolo[2,3-£)]piridína, pirimidina, ciclobutilmetilo, ciclopropilmetilo, IH-pirazol, piridina, piridazina, conteniendo estos grupos opcionalmente uno o varios sustituyentes elegidos entre halógeno, alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, ciano o alcoxi (d-Ce) lineal o ramificado.
7. - Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 elegido entre el grupo siguiente: A/-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzod¡oxol-5-il}-/ /-fen¡l-5,6,7l8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida, 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolin¡l)-carbonil]fenil}-A/-(4-hidroxifenil)-/V-(1-metil-1 /-/-¡ndol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida, A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-1 H-indazol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4-morfolinilmet¡l)-3,4-dihidro-2(1 -/)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1-¡ndolizina carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-/V-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1 -/)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-5, 6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida, A/-(4-hidroxifenil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-il}-/\/-fenil-5,6 ,7,8-tetrahidro-1 - indolizina carboxamida, A/-(4-hidroxifenil)-/V-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1 -5 piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-1- indolizina carboxamida, A/-[4-(hidroxi)fenil]-N-(1-metil-1 H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolin 3,4-dihidro-2(1 /-/)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 - indolizina carboxamida, o - /\/-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}- \ -fenil-1 -indolizina carboxamida, 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinil)carbonil]fenil}-A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1-indo carboxamida, 5 - 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)- carbonil]fenil}-A/-(3-fluoro-4-metilfenil)-A -(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1 H-pirrolo[2, 1 - c][1 ,4]oxazina-8-carboxamida, 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-/V-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5,6,7,8-o tetrahidroindolizina-1 -carboxamida, A/-(3-fluoro-4-metilfenil)-/\/-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)- 3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-5,6,7,8-tetrahidro-1 - indolizina carboxamida, A/-[4-(hidroxi)fenil]-A/-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-5 morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}- 5,6,7,8-tetrahidro-1-indoliz¡na carboxamida, 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolin¡lmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)- isoquinolinil)carbonil]fenil}-A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1-metil-2,3-d 5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida, 5 - A/-(4-h¡droxifenil)-/V-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)- 3,4-dihidro-2(1 -/)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-1-indolm carboxamida, 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)- carbonil]fenil}-/V-(4-hidroxifenil)-A/-(1 -metil-2,3-dihidro-1 H-indol-0 carboxamida, 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)- carbonil]fenil}-A -(4-hidroxifenil)-/V-fenil-3,4-dihidro-1 H-pirrolo[2,1-c][ carboxamida, /S/-(3-fluorofenil)-/\/-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-5 dihidroisoquinolin-2(1 /-/)-il]carbonil}-1 , 3-benzodioxol-5-il)-5, 6,7,8- tetrahidroindolizina-1 -carboxamida, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
8.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 elegido entre el grupo siguiente: o - A/-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-d¡hidro-2(1 H)- isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida, 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 ry)-isoquinolinil)- carbonil]fenil}-A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1 -metil-1 H-indol-5-¡l)-5,6,7,8-tetrahidro-1 -5 indolizina carboxamida, A/-(4-hidroxifenil)-/V-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-3-{2,2-dideuterio-6-[((3S)-3-(4 morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 ^-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-i 5, 6, 7, 8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida, A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1 -metil-1 H-indazol-5-il)-3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /-/)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1 -carboxamida, A/-(4-hidroxifenil)-3-{7-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-6-^ indolizina carboxamida, /V-(4-hidroxifenil)-/V-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-3,4-dihidro-2(1 - )-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-1-indolizina carboxamida, A/-[4-(hidroxi)fenil]-A/-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 ^-isoquinolinil)carbonil]-1 indolizina carboxamida, A -(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-A/-fenil-1 -indolizina carboxamida, 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 /-/)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1 -metil-1 /-/-indol-5-il)-1 -indolizina carboxamida, 6-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 f )-isoquinolinil)-carbonil]fenil}-A -(3-fluoro-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-3,4-dihidro-1 H-pirrolo[2 c][1 ,4]oxazina-8-carboxamida, 3-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 - )-il]carbonil}fenil)-A/-(4-hidroxifenil)-A/-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-5,6,7,8- tetrahidroindolizina-1-carboxamida, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
9.- Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): caracterizado porque Ra, R , Rc y d son tales como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (II) que se somete a una reacción de Heck, en medio acuoso u orgánico, en presencia de un catalizador de paladio, de una base, de una fosfina y del compuesto de fórmula (III): caracterizado porque los grupos X, Y y Het son tales como se han definido en la fórmula (I), para obtener el compuesto de fórmula (IV): caracterizado porque que Ra, Rt>, Rc, R<_, X, Y y Het son tales como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (IV) cuya función aldehido se oxida en ácido carboxílico para formar el compuesto de fórmula (V): caracterizado porque Ra, Rb, Rc, Rd, X, Y y Het son tales como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (V) que experimenta un acoplamiento peptídico con un compuesto de fórmula (VI): (VI) caracterizado porque Rit R2, y R5 son tales como se han definido en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (VII): caracterizado porque Ra, Rb, Rc, Ra, R1, R2, R5, X, Y y Het son tales como se han definido en la fórmula (I), compuesto de fórmula (VII) cuya función éster se hidroliza para dar lugar al ácido carboxílico o al carboxilato correspondiente, el cual puede convertirse en un derivado de ácido tal como el cloruro de acilo o el anhídrido correspondiente, antes de acoplarse con una amina NHR3R4, en la que R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para dar lugar al compuesto de fórmula (I), compuesto de fórmula (I) que puede purificarse según una técnica clásica se separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros según una técnica clásica de separación, y se entiende que en cualquier momento que se considere oportuno, durante el procedimiento precedentemente descrito, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o de los intermedios de síntesis pueden ser protegidos y desprotegidos conforme a las necesidades de la síntesis.
10.- Procedimiento de preparación de conformidad con la reivindicación 9 de un compuesto de fórmula (I) caracterizado porque uno de los grupos R3 o R4 está sustituido con una función hidroxi caracterizado porque la amina NHR3R4 se somete previamente a una reacción de protección de la función hidroxi antes de cualquier acoplamiento con el ácido carboxílico del compuesto de fórmula (VII), o con uno de los derivados de ácido correspondiente, el compuesto de fórmula (I) protegido resultante experimenta una reacción de desprotección y se convierte opcionalmente en una de sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
11 - Composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
12 - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 para su utilización como agente pro-apoptótico.
13. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 útiles para su utilización en el tratamiento de los cánceres, de las enfermedades inmunitarias y auto-inmunes.
14. - Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 para su utilización en el tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas foliculares, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
15. - Utilización de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 para la fabricación de un medicamento útiles como agente pro-apoptótico.
16. - Utilización de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres, de las enfermedades inmunitarias y auto-inmunes.
17. - Utilización de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas foliculares, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
18.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, para su utilización en el tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas foliculares, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
19.- Utilización de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 8, o de una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas foliculares, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
20.- Asociación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 con un agente anticanceroso elegido entre los agentes genotóxicos, los venenos mitóticos, los anti-metabolitos, los inhibidores del proteasoma, los inhibidores de quinasas o los anticuerpos.
21 - Composición farmacéutica que contiene la asociación según la reivindicación 20 en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
22.- Asociación según la reivindicación 20 para su utilización en el tratamiento de los cánceres.
23.- Utilización de una asociación de conformidad con la reivindicación 20 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres.
24.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su utilización en asociación con una radioterapia en el tratamiento de los cánceres.
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