MX2014008866A - Nuevos derivados fosfatos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents

Nuevos derivados fosfatos, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.

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Abstract

Compuestos de fórmula (I): (ver Fórmula) en la que X, Y, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4, T y R5 son tales como se han definido en la descripción.

Description

NUEVOS DERIVADOS FOSFATOS, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACIÓN Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se refiere a nuevos derivados fosfatos, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son nuevos y presentan características farmacológicas y farmacocinéticas muy interesantes para su utilización en el campo de la apoptosis y de la cancerología.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular.
La muerte celular de tipo apoptótico hace intervenir cambios morfológicos, tales como la condensación del núcleo, la fragmentación del ADN, así como fenómenos bioquímicos, tales como la activación de las caspasas que degradarán componentes estructurales clave de la célula para inducir su desensamblaje y su muerte. La regulación del proceso de la apoptosis es compleja e implica la activación o la represión de varias vías de señalización intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cáncer, 2002, 2, 647-656).
Las desrregulaciones de la apoptosis están implicadas en determinadas patologías. Una apoptosis aumentada está asociada a las enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia. A la inversa, las deficiencias en la ejecución de la apoptosis juegan un papel importante en el desarrollo de los cánceres y su quimiorresistencia, de las enfermedades auto-inmunes, de las enfermedades inflamatorias y de las infecciones virales. Así, el escape de la apoptosis forma parte de los signos fenotípicos del cáncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Las proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 están asociadas a numerosas patologías. La implicación de las proteínas de la familia Bcl-2 está descrita en numerosos tipos de cáncer, tal como cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón de celulas pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de la próstata, leucemia linfoíde crónica, linfoma folicular, mieloma... La sobreexpresión de las proteínas anti-apoptóticas de la familia Bcl-2 está implicada en la tumorogénesis, en la resistencia a la quimioterapia y en el pronóstico clínico de los pacientes que padecen cáncer. Existe por lo tanto una necesidad terapéutica de compuestos que inhiban la actividad anti-apoptótica de las proteínas de la familia Bcl-2.
Los compuestos de la presente invención además de su novedad, presentan propiedades farmacológicas y farmacocinéticas que permiten utilizarlos en las patologías que implican un defecto de la apoptosis, como por ejemplo en el tratamiento del cáncer, de las enfermedades auto-inmunes y del sistema inmunitario.
La presente invención se refiere más particularmente a un compuesto fosfato de fórmula (I): en la que: ¨ X e Y representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiendose que no pueden representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno, ¨ Ai y A2 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclo Het sustituido opcionalmente, aromático o no, constituido por 5, 6 ó 7 eslabones, y que puede contener, además del nitrógeno representado por X o por Y, uno a 3 heteroátomos elegidos independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(O)-O-Alk en el que Alk es un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado, o bien, Ai y A2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un polihalógenoalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilo (CrCe) lineal o ramificado o un cicloalquilo, ¨ T representa un átomo de hidrógeno, un alquilo (CrC6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquil(CrC4)-NR1R2, o un grupo alquil(CrC4)-OR6, ¨ Ri y R2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (CrC 6) lineal o ramificado, o bien R y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo, ¨ R3 representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquil(C3-Cio)alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus sustituyeles opcionales, puede(n) estar deuterado(s), ¨ R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus sustituyentes opcionales, puede(n) estar deuterado(s), ¨ R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (Cr C6) lineal o ramificado, o un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, ¨ R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C^Ce) lineal o ramificado, ¨ Ra, Rb, Re y Rd representan independientemente los unos de los otros R7, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihalógenoalquilo (CrC6) lineal o ramificado, un grupo trifluorometoxi, -NR7R7', nitro, R7-CO-alquil(Co-C6)-, R7-CO-NH-alquil(CO-C6)-, NR7R7’-CO-alquil(C0-C6)-, NR7R7’-CO-alquil(Co-C6)-O-, R7-SO2-NH-alquil(C0-C6)-, R7-NH-CO-NH-alquil(Co-C6)-, R7-O-CO-NH-alquil(C0-C6)-, un grupo heterocicloalquilo, o bien los sustituyentes de una de las parejas (Ra,Rb), (Rb.Rc) o (Rc,Rd) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo constituido por 5 a 7 eslabones, que puede contener de uno a 2 heteroátomos elegidos entre oxígeno y azufre, entendiéndose también que uno o varios átomos de carbono del ciclo definido anteriormente puede(n) estar deuterado(s) o sustituidos con uno a 3 grupos elegidos entre halógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, ¨ R7 y R7’ representan independientemente el uno del otro un hidrógeno, un alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un arilo o un heteroarilo, o bien R7 y R’ forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo constituido por 5 a 7 eslabones, siendo el compuesto de fórmula (I) tal que al menos uno de los átomos de carbono que lo constituyen está sustituido con uno de los grupos fosfatos siguientes: -OPO(OM)(OM’), -0P0(0M)(0[CH2CH2O]nCH3), o -OPOÍO M/XOfCHzCl-bOjnCHs), en los que M y M’ representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (02-0Q) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, los dos constituidos por 5 a 6 eslabones, mientras que Mi+ y M2+ representan independientemente el uno del otro un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, M32+ representa un catión divalente farmacéuticamente aceptable y n es un número entero comprendido entre 1 y 5, entendiéndose que: por "arilo", se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo, por "heteroarilo", se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 eslabones, que posee al menos una parte aromática, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre o nitrógeno (incluyendo los nitrógenos cuaternarios), por "cicloalquilo", se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, que contiene 3 a 10 eslabones, por "heterocicloalquilo", se entiende cualquier grupo no aromático mono o bicíclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 eslabones, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre, SO, SO2 o nitrógeno, pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, con 1 a 3 grupos elegidos entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, espiro (C3-C6), alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alquil^-CeJ-S-, hidroxi, oxo (o N-óx ido llegado el caso), nitro, ciano, -COOR’, -OCOR’, NR’R”, polihalógenoalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquil(Ci-C6)sulfonilo, halógeno, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilos, entendiendose que R’ y R” representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C Ce) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, pudiendo estar sustituido el grupo Het definido en la fórmula (I) con uno a tres grupos elegidos entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado, NRi’R , o halógeno, entendiéndose que R^ y R tienen las mismas definiciones que los grupos R' y R” mencionados anteriormente, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trif I uo roacético , láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano sulfónico, canfórico, etc...
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar a título no limitativo el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, tercbutilamina, etc...
Entre los compuestos preferidos de la invención, se encuentran los compuestos de fórmula (I) para los que R4 representa un fenilo sustituido en posición para con un grupo de fórmula -OPO(OM)(OM’), -0R0(0M)(0 M ), -0P0(0 MI+)(0 M2+), -0P0(0 )(0 )M32+, -0P0(0M)(0[CH2CH2O]nCH3), o -0P0(0 Mi+)(0[CH2CH20]nCH3), en los que M y M’ representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (Cr Ob) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-Ce) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, los dos constituidos por 5 a 6 eslabones, mientras que Mi+ y M2+ representan independientemente el uno del otro un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, M32+ representa un catión divalente farmacéuticamente aceptable y n es un número entero comprendido entre 1 y 5, entendiéndose que el grupo fenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno.
Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en los que R4 representa un fenilo o un grupo pirimidin-5-ilo, los dos sustituidos en posición para con un grupo de fórmula -OPO(0 M1+)(O M2+), y más particularmente aún con un grupo de fórmula -OPO(O Na+)(O Na+).
De manera ventajosa, X representa un átomo de carbono e Y representa un átomo de nitrógeno. Más ventajosamente aún, el grupo: representa una 5,6,7,8-tetrahidroindolizina, una indolizina o un pirrol dimetilado.
De manera preferente, T representa un grupo metilo, (morfolin-4-¡l)metilo ó 3-(morfolin-4-il)propilo.
En los compuestos preferidos de la invención, Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno y (Rb,Rc) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un grupo 1,3-dioxolano, un grupo 1,4-dioxano, o bien Ra, Rc y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno y Rb representa un hidrógeno o un halógeno.
En otro modo de realización de la invención, Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rb representa un átomo de halógeno y Rc un grupo metoxi.
Alternativamente, Ra, R y Rd representan ventajosamente cada uno un átomo de hidrógeno y Rc representa un grupo NR7R7’-CO-alquil(Co-C6)-O-, y más preferentemente aún Rc representa un grupo 2-oxo-2-(piperidin-1-il)etoxi.
Por otra parte, R3 representa ventajosamente un grupo elegido entre fenilo, 1 H-indol, 1/-/-pirrolo[2,3-b]piridina, piridina, 1 /-7-pirazol, 1 /-/-pirrol, y 2,3-dihidro-1 /-/-pirrolo[2,3-ó]p¡ridina, conteniendo estos grupos opcionalmente uno o varios sustituyentes elegidos entre alquilo (O-i-Ob) lineal o ramificado (y más preferentemente metilo), ciano, o trideuteriometilo.
Entre los compuestos preferidos de la invención, se pueden citar: 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1/-/)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-¡l]carbonil}(fenil)amino]fenil fosfato de disodio, 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-¡l]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1/-/-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenil fosfato de disodio, - 4-({[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1/-/-pirrol-3-il]carbonil}[1-(trideuteriometil)-1/-/-pirazol-4-il]amino)fenil fosfato de disodio, 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)amino]fenil fosfato de disodio, 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1 -metil-1 H-pirrol-3-il)amino]fenil fosfato de disodio, 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 /-/-pirrol-3-il]carbonil}(1 -metil-1 /-/-pirazol-4-il)amino]fenil fosfato de disodio, 4-[(5-ciano-1 ,2-dimetil-1 /-/-pirrol-3-il){[5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /-/)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}amino]fenil fosfato de disodio, - 4-[{[5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)- il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 /-/-pirrol-3-il]carbonil} (1 -metil-1 /-/-pirazol-4- il)amino]fenil fosfato de disodio, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmaceuticamente aceptable.
El estudio farmacocinético de los compuestos fosfatos de fórmula (I) ha mostrado que se convertían in vivo en compuestos de fórmula (G) caracterizados porque la función fosfato se metabolizaba en Una función hidroxi. Los compuestos de fórmula (I) se comportan por lo tanto como profármacos de los compuestos de fórmula ( ) de fórmula siguiente: en la que: ¨ X e Y representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiéndose que no pueden representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno, ¨ ^ y A2 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclo Het sustituido opcionalmente, aromático o no, constituido por 5, 6 ó 7 eslabones, y que puede contener, además del nitrógeno representado por X o por Y, uno a 3 heteroátomos elegidos independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o un grupo -C(O)-O-Alk en el que Alk es un grupo alquilo (C C6) lineal o ramificado, o bien, Ai y A2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un polihalógenoalquilo (C Cs) lineal o ramificado, un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado o un cicloalquilo, ¨ T representa un átomo de hidrógeno, un alquilo lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alqu¡l(Ci-C4)-NRiR2, o un grupo alquil(CrC4)-OR6, ¨ Ri y R2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado, o bien R-i y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo, ¨ R3 representa un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquil(C3-Cio)alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus sustituyentes opcionales, puede(n) estar deuterado(s), ¨ R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo (CrC6) lineal o ramificado, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus sustituyentes opcionales, puede(n) estar deuterado(s), ¨ R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (Cr C6) lineal o ramificado, o un grupo alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado, ¨ R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, ¨ Ra, Rb, Rc y Rd representan independientemente los unos de los otros R7, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihalógenoalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo trifluorometoxi, -NR7R7’, nitro, R7-CO-alquil(C0-C6)-, R7-CO-NH-alquil(C0-C6)-, NR7R7’-CO-alquil(C0-C6)-, NR7R7’-CO-alquil(Co-C6)-O-, R7-S02-NH-alquil(Co-C6)-, R7-NH-CO-NH-alquil(C0-C6)-, R7-O-CO-NH-alquil(C0-C6)-, un grupo heterocicloalquilo, o bien los sustituyentes de una de las parejas (Ra,Rb), (Rt>,Rc) o (Rc,Rd) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo constituido por 5 a 7 eslabones, que puede contener de uno a 2 heteroátomos elegidos entre oxígeno y azufre, entendiendose también que uno o varios átomos de carbono del ciclo definido anteriormente puede(n) estar deuterado(s) o sustituidos con uno a 3 grupos elegidos entre halógeno o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, ¨ R7 y R7’ representan independientemente el uno del otro un hidrógeno, un alquilo (O-i-Ob) lineal o ramificado, un alquenilo (02-0Q) lineal o ramificado, un alquinilo (C2-Ce) lineal o ramificado, un arilo o un heteroarilo, o bien R y R7’ forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo constituido por 5 a 7 eslabones, entendiéndose que: - por "arilo", se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo, por "heteroarilo", se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 eslabones, que posee al menos una parte aromática, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre o nitrógeno (incluyendo los nitrógenos cuaternarios), - por "cicloalquilo", se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, que contiene 3 a 10 eslabones, por "heterocicloalquilo", se entiende cualquier grupo no aromático mono o bicíclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 eslabones, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre, SO, S02 o nitrógeno, pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, con 1 a 3 grupos elegidos entre alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, espiro (C3-C6), alcoxi (C-i-Ce) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alquil(Ci-C6)-S-, hidroxi, oxo (o A/-óxido llegado el caso), nitro, ciano, -COOR’, -OCOR’, NR’R”, polihalógenoalquilo (C-i-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquil^ -C6)sulfonilo, halógeno, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilos, entendiendose que R’ y R” representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (Ci-Ce) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, _pudiendo estar sustituido el grupo Het definido en la fórmula (G) con uno a tres grupos elegidos entre alquilo (O-i-Ob) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi (Ci-Ce) lineal o ramificado, NRLR , o halógeno, entendiéndose que R^ y RL’ tienen las mismas definiciones que los grupos R’ y R” mencionados anteriormente, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (G) poseen propiedades pro-apoptóticas y presentan debido a esto un interés terapéutico principal en el tratamiento de los cánceres, de las enfermedades auto-inmunes y del sistema inmunitario. En la presente invención, se ha mostrado que mediante la administración de los compuestos fosfatos de fórmula (I), se optimizaba la exposición in vivo de los compuestos de fórmula (G). En efecto, la solubilidad de los compuestos de fórmula (I) es muy superior a la de los compuestos de fórmula (G). Consecuentemente, la utilización de los compuestos de fórmula (I) para la fabricación de composiciones farmaceuticas, es particularmente ventajosa en el campo galénico.
La invención engloba igualmente el procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): (10 en la que Ra, Rb, Re y Rd son tales como se han definido en la fórmula (G), compuesto de fórmula (II) que se somete a una reacción de Heck, en medio acuoso u orgánico, en presencia de un catalizador de paladio, de una base, de una fosfina y del compuesto de fórmula (III): Alk \ (III) en la que los grupos Ai, A2, X e Y son tales como se han definido en la fórmula ( ) y Alk representa un alquilo (0i-06) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de fórmula (IV): Alk en la que A-i, A2, X, Y, Ra, Rb Re y Rd son tales como se han definido en la fórmula (G) y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (IV) cuya función aldehido se oxida en ácido carboxílico para formar el compuesto de fórmula (V): en la que Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Re y Rd son tales como se han definido en la fórmula ( ) y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (V) que experimenta un acoplamiento peptídico con un compuesto de fórmula (VI): en la que T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (G), para dar lugar al compuesto de fórmula (Vil): en la que Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Re, Rd, T y R5 son tales como se han definido en la fórmula (G) y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (Vil) cuya función éster se hidroliza para dar lugar al ácido carboxílico o al carboxilato correspondiente, el cual puede convertirse en un derivado de ácido tal como el cloruro de acilo o el anhídrido correspondiente, antes de acoplarse con una amina NHR3R4, en la que R3 y R4 tienen el mismo significado que en la fórmula (G), antes de someterse a la acción de un derivado pirofosfato, fosfonato o fosforilo en condiciones básicas, pudiendo hidrolizarse o hidrogenolizarse opcionalmente el compuesto así obtenido, para dar lugar al compuesto de fórmula (I), compuesto de fórmula (I) que puede purificarse según una téenica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros según una técnica clásica de separación, entendiéndose que en cualquier momento que se juzgue oportuno en el curso del procedimiento descrito anteriormente, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o intermedios de síntesis pueden protegerse y después desprotegerse para las necesidades de la síntesis.
Los compuestos de fórmulas (II), (III), (VI), así como la amina NHR3R4, son bien comerciales, bien accesibles para el experto en la téenica por reacciones químicas clásicas y descritas en la bibliografía.
Más precisamente, los compuestos fosfato de fórmula (I) según la invención serán útiles en el tratamiento de los cánceres quimio o radiorresistentes, así como en las hemopatías malignas y el cáncer de pulmón de células pequeñas.
Entre los tratamientos de los cánceres considerados se pueden citar, sin estar limitados a, el tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas. Entre los linfomas no hodgkinianos, se pueden citar más preferentemente los linfomas foliculares, linfomas de células del manto, linfomas difusos de células B grandes, pequeños linfomas linfocíticos y linfomas de células B de la zona marginal.
La presente invención tiene igualmente por objeto las composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se podrán citar, más particularmente las que convienen para la administración oral, parenteral, nasal, per o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y principalmente los comprimidos simples o grageados, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, cápsulas, comprimidos perlinguales, pastillas, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía según el sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o los tratamientos opcionalmente asociados y se escalona entre 0.01 mg y 1 g cada 24 horas en una o varias tomas.
Por otra parte, la presente invención se refiere igualmente a la asociación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticanceroso elegido entre los agentes genotóxicos, los venenos mitóticos, los anti-metabolitos, los inhibidores del proteasoma, los inhibidores de quinasa, o los anticuerpos, así como a las composiciones farmacéuticas que contienen este tipo de asociación y a su utilización para la fabricación de medicamentos útiles en el tratamiento del cáncer.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse igualmente en asociación con una radioterapia en el tratamiento del cáncer.
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invención y no la limitan de ninguna forma.
Preparación 1 : Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Etapa A : Ácido 1-formil-2-piperídina carboxílico A una disolución de 40 g de una mezcla racémica de ácido 2-piperidina carboxílico (0.310 mmoles) en 300 mL de ácido fórmico puesta a 0°C, se añaden gota a gota 200 mL (2,15 mmoles) de anhídrido acético. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. Después, el medio de reacción se enfría a 0°C, se hidroliza por la adición de 250 mL de agua y se agita durante media hora a 0°C antes de concentrarlo a sequedad. El aceite así obtenido se recoge en 200 mL de metanol y se concentra a sequedad. El producto del título se obtiene en la forma de un aceite con un rendimiento de 98%. Se utiliza directamente, sin más purificación, para la etapa siguiente.
RMN 1H : 5 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 13.0 (m, 1H OH) ; 8.0-8.05 (2s, 1H aldehido) ; 4.9-4.5 (2d, 1H a de N y COOH) ; 4.1-2.6 (m, 2H en a de N); 2.2-1.2 (m, 6H piperidina) IR : v: -OH : 2.000-3.000 cm 1 ácido; v : >C=0 1.703 cm 1 banda ancha Etapa B : 5,6,7,8-Tetrahidro-1-indolizina carboxilato de metilo A una disolución de 10 g de ácido carboxílico obtenido en la Etapa A (63.6 mmoles) en 65 mL de dicloroetano se añaden sucesivamente 13.4 g de cloruro de tosilo (70.4 mmoles), 11.5 mL de 2-cloroacrilato de metilo (113.5 mmoles), y, gota a gota, 17.8 mL de A/,A/,A/-trietilamina (127.2 mmoles). El medio de reacción se lleva a reflujo durante 1h30. Se pone a temperatura ambiente, se añaden 5 mL de 2-cloroacrilato de metilo (48.9 mmoles) y, gota a gota, 9 mL de A/,/\/,/\/-trietilamina (64 mmoles). El conjunto se calienta a reflujo durante una noche.
El medio de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava sucesivamente con una disolución HCI 1M, una disolución acuosa saturada de NaHCO3, y con disolución salina concentrada hasta obtener un pH neutro. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente heptano/ AcOEt). Se obtiene el producto del título en la forma de un aceite.
RMN 1H : d (400 MHz ; CDCI3 ; 300°K) : 6.55-6.40 (d, 2H, tetrahidroindolizina) ; 3.91 (t, 3H metil ester); 3.78 (s, 3H tetrahidroindolizina); 3.08 (t, 2H, tetrahidroindolizina); 1.95-1.85 (m, 4H, tetrahidroindolizina) IR : v :>C=0 1.692 cm 1 éster Etapa C : 3-(6-Formil-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxilato de metilo A una disolución de 6.4 g del éster obtenido en la Etapa B (35.7 mmoles) en 12 mL de A/./V-dimetilacetamida, se añaden sucesivamente 12.3g de 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído (53.6 mmoles), 7 g de acetato de potasio (71.4 mmoles) y el conjunto se agita bajo argón durante 20 minutos. Se añaden 1.3 g de catalizador de paladio diclorobis(tñfenilfosfina)paladio(ll) (PdCl2(PPh3)2) (1.8 mmoles). El medio de reacción se calienta a 130°C durante una hora antes de añadirle 139 pl_ de H2O. El calentamiento se mantiene a esta misma temperatura durante la noche. Se deja que el medio vuelva a temperatura ambiente y se diluye con AcOEt. Se añade negro animal (25 g por g de producto) y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtra. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente heptano / AcOEt). El producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : d :(400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 9.65 (s, 1H, H aldehido) ; 7.3-7.15 (2s, 2H, H aromáticos) ; 6.45 (s, 1H tetrahidroindolizina); 6.20 (s, 2H metilendioxi); 3.70 (s, 3H metil éster) ; 3.5-4.0 (m, 2H, tetrahidroindolizina); 3.05 (m, 2H, tetrahidroindolizina); 1.85 (m, 4H, tetrahidroindolizina) IR : v: >C=0 1.695 cm 1 éster; v : >C=0 1.674 cm 1 Etapa D : Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil]-1,3- benzodioxol-5-carboxílico Se prepara una disolución que contiene 3.37 g del compuesto obtenido en la Etapa C (10.3 mmoles) en 9.3 mL de acetona y 8.8 ml_ (80.24 mmoles) de 2-metil-2-buteno, la cual se pone a 0°C. Se añaden, gota a gota, 9.3 mL de una disolución acuosa que contiene una mezcla de 3.3 g de clorito de sodio (NaCI02) (36.05 mmoles) y 3.6 g de dihidrógenofosfato de sodio monohidrato (NaH2P04) (25.75 mmoles). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 7 horas. Después, el medio de reacción se concentra para eliminar la acetona. El sólido obtenido se filtra, se lava con agua y se seca en vacío a 40°C durante una noche. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido, que se utiliza para lo siguiente sin más purificación.
RMN1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 12.10 (m, 1H, H ácido carboxílico) ; 7.40-6.88 (2s, 2H, H aromáticos) ; 6.20 (s, 1H, H tetrahidroíndolízina); 6.18 (s, 2H, H metilendioxi); 3.70 (s, 3H, metil éster) ; 3.55 (t, 2H, tetrahidroindolizina); 3.00 (t, 2H, tetrahidroindolizina); 1.80 (m, 4H, H tetrahidroindolizina) IR : v : -OH : 3.000-2.000 cm 1 ácido; v : >C=0 1.686-1.676 cm 1 éster+ácido; v : >C=C< 1.608 cm 1 Preparación 2 : Ácido 2-[1-(metoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-3-indolizinil] benzoico Se procede según el protocolo descrito en la Preparación 1 reemplazando 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído utilizado en la Etapa C por el 2-bromo-benzaldehído.
Preparación 3 : Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Etapa A : Bromuro de 1-(carboximetil)-1,2-dihidropirídinio A una disolución de 16.2 mL de piridina (200 mmoles) en 120 ml_ de acetato de etilo, se añaden por partes 27.8 g (200 mmoles) de ácido bromoacetico. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado así obtenido se filtra y se lava con acetato de etilo frío. Después de secar, se obtiene el producto del título en la forma de un polvo que se utiliza directamente para la etapa siguiente.
RMN 1H: d (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9.15 (d, 2H, H aromáticos piridina)); 8.7 (t, 1H, H aromático); 8.25 (t, 2H, H aromático); 5.65 (s, 2H, H CH2COOH) IR: v: C=0: 1.732 cm 1 ; -OH ácido: 2.800 cm 1 Etapa B : 1 -Indolizinacarboxilato de metilo A una suspensión de 6.55 g de la sal de piridinio obtenida en la Etapa A (30 mmoles) en 240 mL de tolueno, se añaden sucesivamente 16.7 mL de acrílato de metilo (150 mmoles), 4.2 mL de trietilamina (30 mmoles) y por partes 20.9g de Mn02 (240 mmoles). El conjunto se calienta a 90°C durante 3 h. Después de enfriar, el medio de reacción se filtra sobre una torta de celite y se concentra a sequedad. El producto del título se aísla por purificación en gel de sílice (gradiente heptano / AcOEt : 0-10%) en la forma de un aceite que cristaliza en frío.
RMN 1H: d (300 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 8.5 (d, 1H, H indolizina) ; 8.05 (d, 1H, H indolizina) ; 7.6 (s, 1H, H indolizina); 7.15 (m, 2H, H indolizina); 6.85 (m, 1H, H indolizina); 4.25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1.35 (t, 3H, -C(O)CH2CH3) IR: v: C=0 éster : 1.675 cm 1 ; C=C aromáticos: 1.634 cm 1 Etapa C : Ácido 6-[1-(metoxicarbonil)-3-indolizinil]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el protocolo descrito en las Etapas C y D de la Preparación 1.
Preparación 4 : Ácido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il] benzoico Etapa A : 1 ,2-Dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo A una disolución de 10 g de 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo (65.3 mmoles) y 8.95 mL (130.6 mmoles) de yoduro de metilo en 70 mL de dimetilformamida puesta a 0°C, se añaden en tres partes 2.61 g (65.3 mmoles) de hidruro de sodio al 60%. El conjunto se agita a 0°C durante 1 hora. Despues, el medio de reacción se hidroliza por la adición de 420 mL de agua helada. El medio de reacción se diluye con acetato de etilo, se lava sucesivamente con una disolución HCI 0.1 M, una disolución acuosa saturada de LiCI y disolución salina concentrada. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente éter de petróleo/ AcOEt).
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6.65 (d, 1H, pirrol) ; 6.3 (1d, 1H pirrol) ; 4.1 (1 q, 2H, OCH2CH3); 3.5 (s, 3H N-pirrol); 2.4 (s, 3H pirrol) ; 1.5 (1t, 3H OCH2CH3) IR : v: >C=0 : 1.688 cm 1 ; v : C-O-C : 1.172 crrT1 Etapa B : 5-(5-Cloro-2-formilfenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo A una disolución de 10.5 g del compuesto obtenido en la Etapa A (62.8 mmoles) en 65 mL de A/,A/-dimetilacetamída, se añaden sucesivamente 15.2 g de 2-bromo-4-clorobenzaldehído (69 mmoles), 12.3 g de acetato de potasio (125.6 mmoles) y el conjunto se agita bajo argón durante 20 minutos. Se añaden 2.2 g de catalizador de paladio PdCl2(Ph3)2 (3.14 mmoles). El medio de reacción se calienta a 130°C durante la noche. Se deja que el medio vuelva a temperatura ambiente y se diluye con diclorometano. Se añade negro animal (30 g) y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtra. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente éter de petróleo / AcOEt). El producto del título se obtiene en la forma de un sólido.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 9.8 (s, 1H, formilo) ; 7.91-7.69-7.61 (d, 3H aromáticos); 6.5 (s, 1H pirrol); 4.2 (q, 2H, OCH2CH3 ); 3.4 (s, 3H, CH3-N-pirrol) ; 2.55 (s, 3H pirrol) ; 1.28 (t, 3H, OCH2CH3) Etapa C : Ácido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-p¡rrol-2-iljbenzoico Se prepara una disolución que contiene 12.85 g del compuesto obtenido en la Etapa B (42 mmoles) y 35.7 mL (336 mmoles) de 2-metil-2-buteno en una mezcla constituida por 20 mL de acetona y 20 mL de tetrahidrofurano. Se añaden, gota a gota, 200 mL de una disolución acuosa que contiene una mezcla de 13.3 g de clorito de sodio (NaCI02) (147 mmoles) y 14.5 g de dihidrógenofosfato de sodio monohidrato (NaH2P04 H2O) (105 mmoles). El conjunto se agita enérgicamente a temperatura ambiente durante 7 horas. Después, el medio de reacción se concentra para eliminar la acetona. Se añade acetato de etilo y se lava con agua la fase orgánica y se concentra a sequedad. El residuo se recoge en un mínimo de éter etílico. El sólido obtenido se filtra, se lava con éter y se seca en vacío a 40°C durante una noche. El producto del título se obtiene en la forma de un sólido, que se utiliza para lo siguiente sin más purificación.
RMN1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 13 (m, 1H COOH), ; 7.85-7.6- 7.41 (d,dd,df, 3H, H aromáticos) ; 6.3 (s, 1 H, H pirrol) ; 4.15 (q, 2H, OCH2CH3) ; 3.25 (s, 3H, CH3-N-pirrol); 2.5 (s, 3H, CH3-pirrol) ; 1.25 (t, 3H, OCH2CH3) IR : v : -OH : 3.100-2.500 cm 1 ácido; v : >C=0 : 1.681 cm 1 ester + ácido Preparación 5 : Ácido 6-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxílico Se procede según el procedimiento de la Preparación 4 reemplazando el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carbaldehído.
Preparación 6 : Ácido 4-fluoro-3-metoxi-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 4 reemplazando el 2-bromo-4-ciorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromo-4-fluoro-3-metoxibenzaldehído.
Preparación 7 : Ácido 4-fluoro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico Se procede según el procedimiento de la Preparación 4 reemplazando el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 2-bromo-4-fluorobenzaldehído.
Preparación 8 : Ácido 7-[4-(metoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxílico Se procede según el procedimiento de la Preparación 4 reemplazando en la Etapa A el 2-metil-1/-/-pirrol-3-carboxilato de etilo por el 2-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo, así como el 2-bromo-4-clorobenzaldehído utilizado en la Etapa B por el 7-bromo-2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxina-6-carbaldehído.
Preparación _ 9: Ácido 5-benciloxi-2-(1-metoxicarbonil-5, 6,7,8-tetrahidroindolizin-3-il)benzoico Etapa A : 3-(4-Benciloxi-2-formil-fenil)-5, 6, 7, 8-tetrahidroindol¡z¡na- 1-carboxilato de metilo Se introduce 5-benciloxi-2-bromo-benzaldehído (12.3 g, 42.2 mmoles) en un matraz en presencia de acetato de potasio (8.3 g; 84.2 mmoles) y 120 ml_ de dimetilacetamida. Despues de desgasear bajo argón, se añade diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1.04 g, 1.5 mmoles) y la mezcla se desgasea bajo argón antes de calentarla a 100°C durante 16 h. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte sobre 200 ml_ de acetato de etilo, se filtra sobre celite, se lava con agua y con disolución salina concentrada. Las fases acuosas reunidas se extraen con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice con el fin de obtener el producto del título.
Etapa B : Ácido 5-benciioxh2-( 1-metoxicarbonU-5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizin-3-il)benzoico A una disolución del compuesto obtenido en la Etapa B (4.63 g, 11.89 mmoles) en 300 mL de acetona se añade 2-metil-2-buteno (6.31 mL, 59 mmoles). Se vierte gota a gota una disolución de dihidrógenofosfato de sodio monohidrato (6.56 g, 47.6 mmoles) y de clorito de sodio (2.69 g, 23.8 mmoles) en 40 mL de agua manteniendo la temperatura inferior a 20°C. Después de 30 min de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se acidifica con una disolución de HCI 2M y se decanta. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se evaporan a sequedad para suministrar el compuesto esperado.
Preparación 1’ : (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Etapa A : (3S)-3-(4-Morfolinilcarbonil)-3,4-dihidro-2( 1 H)-isoquinolina carboxilato de bencilo A una disolución de 5 g de ácido (3S)-2-[(benciloxi)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico (16 mmoles) en 160 mL de diclorometano se añaden 1.5 mL de morfolina (17.6 mmoles), 9 mL de A/,A/,A/-trietilamina (64 mmoles), 3.3 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) (19.2 mmoles) y 2.6 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (19.2 mmoles). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante una noche, se vierte sobre una disolución acuosa de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente diclorometano/ metanol). El producto se obtiene en la forma de una espuma.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 7.30 (m, 5H bencilo); 7.15 (m, 4H aromáticos) ; 5.2-5.0 (m, 3H, 2H bencilo, 1H dihidroisoquinolina); 4.75-4.5 (2d, 2H dihidroisoquinolina); 3.55-3.3 (m, 8H morfolina); 3.15-2.9 (2dd, 2H dihidroisoquinolina) IR : v : >C=0 : 1.694 ;1.650 cm 1 Etapa B : (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolina carboxilato de bencilo A una disolución de 5.3 g del producto obtenido en la Etapa A (13.9 mmoles) en 278 mL de tetrahidrofurano se añaden 14 mL de complejo borano-dimetilsulfuro (BH3Me2S) (27.8 mmoles) a temperatura ambiente. El conjunto se calienta durante 4 horas a 80°C. Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se añaden 7 mL (14 mmoles) de BH3-Me2S. El medio de reacción se calienta de nuevo a 80°C durante 2 horas. Se evapora el tetrahidrofurano y se añade lentamente metanol y 5.6 mL de ácido clorhídrico 5M (27.8 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y a 80°C durante 1h. Se añade una disolución acuosa saturada de NaHCO3 sobre el medio de reacción puesto a 0°C hasta alcanzar un pH=8 y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El producto del título se obtiene en la forma de un aceite. RMN1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 7.43-7.30 (masivo, 5H bencilo) ; 7.19 (m, 4H aromáticos) ; 5.16 (m, 2H, 2H bencilo) ; 4.79-4.29 (d, 2H dihidroisoquinolina) ; 4.58 (m, 1H dihidroisoquinolina) ; 3.50 (m, 4H morfolina) ; 3.02-2.80 (dd, 2H dihidroisoquinolina) ; 2.42-2.28 (masivo, 5H, 4H morfolina, 1H morfolina) ; 2.15 (dd, 1H morfolina) IR : v: >CH : 2.810 cm 1 ; v : >C=0 : 1.694 cm 1 ; v : >C-O-C< : 1.114 cm 1 ; v : >CH-Ar : 751 ; 697 cm 1 Etapa C: (3S)-3-(4-MorfolinilmetH)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina A una disolución de 4.9 g del compuesto de la Etapa B (13.4 mmoles) en 67 mL de etanol se añaden 0.980 g de dihidróxido de paladio (20% másico) a temperatura ambiente. El medio de reacción se pone bajo 1.2 bares de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. Se pasa sobre un filtro Wathman y el paladio se lava varias veces con etanol. El filtrado se evapora a sequedad. El producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.12-7.0 (masivo, 4H aromáticos) ; 3.92 (s, 2H tetrahidroisoquinolina) ; 3.60 (t, 4H morfolina) ; 2.98 (m, 1H tetrahidroisoquinolina) ; 2.68 (dd, 1 H tetrahidroisoquinolina) ; 2.5-2.3 (masivo, 8H, 1H tetrahidroisoquinolina, 6H morfolina, 1 H NH) IR : v : >NH : 3.322 1.115 cm 1 ; v : >CH-Ar : 742 cm 1 Preparación 2’ : Hidrocloruro de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Etapa A : 4-Metilbencenosulfonato de {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metilo A una disolución de 30.2 g de [(3S)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanol (185 mmoles) en 750 mL de diclorometano se añaden sucesivamente 91.71 g de cloruro de tosilo (481 mmoles), y, gota a gota, 122.3 mL de N,N,N-trietilamina (740 mmoles). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una disolución HCI 1M, una disolución acuosa saturada de NaHC03, y disolución salina concentrada hasta la neutralidad. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. El sólido obtenido se solubiliza en un volumen mínimo de diclorometano y se añade ciclohexano hasta la formación de un precipitado. Este precipitado se filtra y se lava con ciclohexano. Despues de secar, el producto del título se obtiene en forma de cristales.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.75 (d, 2H , H aromáticos, orto O-tosilo); 7.6 (d, 2H , H aromáticos, orto N- tosilo); 7.5 (d, 2H , H aromáticos, meta O-tosilo); 7.3 (d, 2H , H aromáticos, meta A/-tosilo); 7.15-6.9 (m, 4H, H aromáticos tetrahidroisoquinolina) ; 4.4-4.15 (dd, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 4.25 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 4.0-3.8 (2dd, 2H, H alifáticos, CH2-0-tosilo) ; 2.7 (2dd, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 2.45 (s, 3H, O-S02-Ph- CH3); 2.35 (s, 3H, A/-S02-Ph- CH3) IR : v : -S02 : 1.339-1.165 cm 1 Etapa B: (3R)-3-Metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquino¡ina A una suspensión de 8.15 g (214.8 mmoles) de LiAIH4 en 800 mL de metil ferc-butil eter (MTBE), se añaden 101.2 g del derivado ditosilado obtenido en la Etapa A (214.8 mmoles) en disolución en 200 mL de MTBE. El conjunto se calienta a 50°C durante 2 h. Se deja enfriar y se pone a 0°C y se añaden, gota a gota, 12 mL de una disolución de NaOH 5M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El sólido así obtenido se filtra, se lava con MTBE y con diclorometano. El filtrado se concentra a sequedad. Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.70 (d, 2H , H aromáticos, orto N-tosilo); 7.38 (d, 2H , H aromáticos, meta A/-tosilo); 7.2-7.0 (m, 4H, H aromáticos tetrahidroisoquinolina) ; 4.4 (m, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 4.3 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 2.85-2.51 (2dd, 2H, H alifáticos, tetrahidro ¡soquinolina) ; 2.35 (s, 3H, N- S02-Ph- CH3) ; 0.90 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CH3) IR : V : -S02 : 1.332-1.154 cm 1 Etapa C : (3R)-3-Met¡l-1,2,3,4-tetrah¡dro¡soquinolina A una disolución de 31.15 g (103.15 mmoles) del derivado monotosilado obtenido en la Etapa B en 500 mL de metanol anhidro, se añaden 3.92g (161 mmoles) de viruta de magnesio por partes. El conjunto se agita en presencia de ultrasonidos durante 96 h. El medio de reacción se filtra y el sólido se lava varias veces con metanol. El filtrado se concentra a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (gradiente diclorometano/EtOH /NH4OH), se obtiene el producto del título en la forma de un aceite.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.05 (m, 4H, H aromáticos tetrahidroisoquinolina) ; 3.90 (m, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 2.85 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 2.68-2.4 (2dd, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 1.12 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CH3); 2.9-2.3 (m, ancho, 1 H, HN(tetrahidroisoquinolina)) IR : v: -NH : 3.248 cm 1 Etapa D: Hidrocloruro de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina A una disolución de 14.3 g (97.20 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa C en 20 mL de etanol anhidro, se añaden, gota a gota, 100 mL de una disolución de eter clorhídrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1h y se filtra. Los cristales así obtenidos se lavan con éter etílico. Después de secar, el producto del título en la forma de cristales.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 9.57 (m, ancho, 2H, NH2+(tetrahidro isoquinolina).7.22 (m, 4H, H aromáticos, tetrahidroisoquinolina); 4.27 (s, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina); 3.52 (m, 1H, H alifático, tetrahidroisoquinolina); 3.03 -2.85 (2dd, 2H, H alifáticos, tetrahidroisoquinolina) ; 1.39 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CHs) IR : v : -NH2+ : 3.000-2.300 cm 1 ; v : -CH aromático: 766 cm 1 Preparación : (3/?)-3-[3-(Morfolin-4-il)propil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Etapa A : 4-Metilbencenosulfonato de {(3S)-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metilo El procedimiento es idéntico al de la Etapa A de la Preparación 2’. Etapa B : 2-({(3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]- 1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-3- U}metil)-3-(morfolin-4-il)-3-oxopropanoato de tere-butilo A una suspensión de 1 g de NaH (60%) (25.08 mmoles) en 30 mL de MTBE, se añade gota a gota una disolución de 5 g de 3-morfolino-3- oxopropanoato de íerc-butilo (21 ,81 mmoles) en 20 mL de MTBE anhidro. Esta suspensión se agita a temperatura ambiente durante 1h y se añade el compuesto obtenido en la Etapa A en forma de un polvo. El conjunto se agita a 60°C durante 30h. Se añade una disolución de 100 mL de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio. Esta disolución se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (gradiente diclorometano/MeOH), se obtiene el producto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) d ppm : 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H) IR (ATR) cm 1 : y: >C=0 : 1.731 (éster) ; v : >C=0 : 1.644 (amida) ; v: -S02 : 1.334-1.156 ; v : >C-O-C< : 1.115; g; >CH-Ar : 815-746-709 Etapa _ C : Ácido 2-({(3R)-2-[(4-metilfeml)sulfonil]-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metii)-3-(morfolin-4-ii)-3-oxopropanoico A una disolución de 9.5 g (17.97 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa B en 40 mL de dioxano, se añaden gota a gota 20 mL de una disolución de ácido clorhídrico 4M en dioxano. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 48h y la disolución se concentra a sequedad. Después de secar, se obtiene el producto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H) IR (ATR) cm 1 : v : -OH : 3.500 a 2.000 ; v: >C=0 : 1.727 (ácido) ; v : >C=0 : 1.634 (amida) ; v : -S02 : 1330-1155 Etapa D: 3-{(3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}-1-(morfolin-4-il)propan-1-ona A una disolución de 7.80 g (16.51 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa C en 100 mL de DMSO, se añaden 1.16 g (19.83 mmoles) de cloruro de sodio sólido y gota a gota 5 mL de agua. El conjunto se agita a 130°C durante 1 h y la disolución se concentra a ¾. El medio de reacción se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una disolución acuosa saturada de cloruro de litio y disolución salina concentrada. La fase orgánica se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a sequedad. Despues de purificar por cromatografía en gel de sílice (gradiente ciclohexano/acetato de etilo), se obtiene el producto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (cuad., 2 H) IR (ATR) cm 1 : v : >C=0 : 1639; v: -S02 : 1.331-1.156; g: >CH-Ar : 815-675 Etapa E: (3R)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-3-[3-(morfolin-4-il)prop¡l]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina A una disolución de 6.0 g (14.0 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa D en 60mL de MTBE y 14 mL de diclorometano, se añaden 1,06g (28 mmoles) de LAH por partes durante 5 minutos. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 15 h. Se añaden gota a gota 1.5 mL de agua y se agita durante 15min. A continuación, se añaden gota a gota 1.5mL de sosa 5 M y se agita 15min. El medio de reacción se diluye con MTBE y diclorometano. Después, la suspensión se filtra y el precipitado se lava con MTBE y diclorometano. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (gradiente diclorometano/ EtOH /NH4OH), se obtiene el producto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (masivo, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H).
IR (ATR) cm 1 : v : -S02 : 1.333-1.158 Etapa F: (3R)-3-[3-(Morfolin-4-il)propil]- 1, 2, 3,4-tetrahidroisoquínolina A una disolución de 1.50 g (3.62 mmoles) del derivado obtenido en la Etapa E en 20 mL de metanol anhidro, se añaden 2.0 g (82.3 mmoles) de viruta de magnesio por partes. El conjunto se agita en presencia de ultrasonidos durante 96 h. El medio de reacción se filtra, el sólido se lava varias veces con metanol y el filtrado se concentra a sequedad. Después de purificar por cromatografía en gel de sílice (gradiente diclorometano/EtOH /NH4OH), se obtiene el producto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) d ppm: 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H) IR (ATR) cm 1 : v : >NH2+/NH+ : 3.500-2.300; v : >C-O-C< : 1.115 Masa de alta resolución (ESI+-IF\AIHR): Fórmula bruta: C16 H24 N2 O [M+H]+ calculada: 261.1961 [M+H]+ medida: 261.1959 Preparación 4’ : (3/?)-3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Se procede según el procedimiento de la Preparación T reemplazando el ácido (3S)-2-[(benciloxi)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxílico utilizado en la Etapa A por el ácido (3R)-2-[(benciloxi)carbonil]-1 ,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxilico.
Preparación 1” : 4-{[ferc-Butil(dimetil)sMil]oxi}-/V-fenilaniIina A una disolución de 12 g de 4-anilinofenol (64.7 mmoles) en 200 mide acetonitrilo se añaden a temperatura ambiente 6.7 g de imidazol (97.05 mmoles) y 11.7 g de terc-butil(cloro)dimet¡ls¡lano (77.64 mmoles). El conjunto se pone con agitación a 70°C durante 4 horas. Después, el medio de reacción se vierte sobre agua y se extrae con éter. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente éter de petróleo / diclorometano). El producto del título se obtiene en la forma de un polvo.
RMN1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.84 (s, 1H NH) ; 7.17 (t, 2H anilina) ; 6.98 (d, 2H fenoxi) ; 6.94 (d, 2H anilina) ; 6.76 (d, 2H fenoxi) ; 6.72(t, 1H anilina) ; 0.95 (s, 9H ferc-butilo) ; 0.15 (s, 6H dimetilo) IR : v: >NH : 3.403 cm 1 ;>Ar : 1.597 cm 1 Preparación 2” : Af-(4-{[ferc-Butil(d¡metil)silil]oxi}fenil)-1 -metil-1 H-indol-5-amina Se procede según el procedimiento de la Preparación 5” reemplazando el 4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol utilizado en la Etapa B por el 5-bromo-1 -metil-1 H- indol.
Preparación 3” : yV-(4-{[terc-Butil(dimetil)s¡lil]oxi}fenil)-1-metil-1A7-pirrolo[2,3-ó]piridin-5-amina Se procede según el procedimiento de la Preparación 5” reemplazando el 4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol utilizado en la Etapa B por la 5- bromo-1 -metil-1 /-/-pirrolo[2,3-£)]piridina (obtenida según un protocolo de la bibliografía: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
IR : v :-NH- : 3.278 cm 1; v :-C=C- aromáticos: 1.605 cm 1 Preparación 4”: A/-(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)piridin-4-amina Se procede según el procedimiento de la Preparación 5” reemplazando el 4-bromo-1 -metil-1 /-/-pirazol utilizado en la Etapa B por la 4-bromopiridina.
IR : v -NH- : 3.200 y 2.500 cm 1; v -Si-O-: 902 cm 1; v -Si-C-: 820 cm 1 Preparación 5”: /V-(4-{[ferc-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-aminaEfapa A ; 4-{[terc-Butil(dimetil)silil]oxi}anilina El compuesto del título se obtiene a partir del 4-amínofenol en THF en presencia de ¡midazol y de terc-butil(cloro)dimetilsilano según el protocolo descrito en la bibliografía (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 6.45-6.55 (dd, 4H, H aromáticos); 4,60 (m, 2H, NH2-Ph) ; 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2) IR : v : -NH2+ : 3.300-3.400 cm 1 Etapa B : N-[4-[terc-ButiKdimetil)silil]oxifenil1-1-met¡l-pirazol-4-amina A una disolución de 30.8 g (0,.37 moles) del compuesto de la Etapa A en 525 mL de tolueno anhidro, se añaden sucesivamente 29.8g de terc-butilato de sodio (0.310 moles), 4.55 g de Pd2(dba)3 (también denominado tris(dibencilidenacetona)d¡palad¡o(0)) (4.96 mmoles), 4-81 g de 2-di -terc-butilfosfino^’^’.e’-tri-isopropil-l ,1’-bifenilo (9-91 mmoles) y 12.8 mL de 4-bromo-1 -metil-1 H-pirazol (0,124 moles). El conjunto se desgasea bajo argón durante 30 mn y se calienta a reflujo durante 3 h. Se deja enfriar. El medio de reacción se concentra a sequedad, se recoge en diclorometano, se filtra sobre celite y se concentra de nuevo a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente CH2CI2/AcOEt) para suministrar el producto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H : d (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.55 (s, 1H, pirazol); 7.23 (s, 1H, pirazol); 7.18 (ancho s, 1H, NH2-Ph) ;6.64 (m, 4H, H aromáticos); 3.77 (s, 3H, CHs-pirazol); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2) IR : v -NH+ : 3.275 enY1 ; v Ar y C=N : 1.577 y 1.502 cm 1 ; v -Si-C-: 1.236 cm 1 ; v -Si-O-: 898 cm 1; v -Si-C-: 828, 774 cm 1 Preparación 6”: M-{4-[(ferc-Butildimet¡lsilil)oxi]fenil}-1 -trideuteriometil-1 H-pirazol-4-amina Etapa A : 4-Bromo- 1 -trideuteriometil-1 H-pirazol Se añade 4-bromo-1 H-pirazol (9.05 g, 61.6 mmoles) por partes a una suspensión de hidruro de sodio (60% en aceite) (2.83 g, 70.8 mmoles) en tetrahidrofurano (90 mL) enfriado en un baño de hielo. Despues de haber retirado el baño de hielo, la disolución se agita a la temperatura ambiente durante 0.5 h. Ésta se enfría de nuevo en un baño de hielo y se añade yodometano-d3 (5.0 mL, 80.3 mmoles). La disolución se agita a la temperatura ambiente durante 19 h. La suspensión se concentra. El residuo de evaporación se tritura con terc-butil metil éter (90 mL) y se filtra. El filtrado se concentra en vacío para obtener el compuesto esperado en la forma de un aceite.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H) Etapa B : N-{4-[(terc-Butndimetilsilil)oxi]fenil}-1 -trideuteriometil-1 H-pirazol-4-amina Se añaden 4-bromo-1-tr¡deuter¡ometil-1/-/-pirazol (9.6 g, 58.5 mmoles), 4-[(ferc-butildimetils¡lil)ox¡]anilina (14.4 g, 64.6 mmoles) y tolueno (150 mL) a un matraz de tres bocas de 500 mL. La disolución se desgasea con nitrógeno durante 15 minutos y se añaden sucesivamente terc-butilato de sodio (11.4 g, 0.12 moles), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6’-triisopropilbifenilo (0.77 g, 1.81 mmoles) y tris(d¡bencil¡denacetona)d¡paladio(0) (1.64 g, 1.79 mmoles). La suspensión se calienta a 85°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se enfría a la temperatura ambiente y se añade agua (270 mL). La mezcla se agita durante 30 minutos. Despues, se añade Celite (30 g) y la suspensión se filtra sobre un lecho de Celite. Las fases del filtrado se separan y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se filtran. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente acetato de etilo/heptano). El producto obtenido se recristaliza en heptano (80 mL) para obtener el compuesto esperado.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 4.92 (s, 1 H), 6.61 - 6.73 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H) RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d ppm: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (sept., 1JC-D = 21.0 Hz), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43 MS (ESI): [M+H]+307.08 Preparación 7”: 4-({4-[(ferc-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,5-dimetil- 1 H-pirrol-2-carbonitrilo Etapa A : 4-Bromo-1 ,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrílo Una disolución de bromo (6.58 mL, 0.13 moles) en ácido acético (60 mL) se añade gota a gota mediante una ampolla de adición en una disolución de 1 ,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo (15.0 g, 0.12 moles) en ácido acético (300 mL).
El conjunto se agita a la temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se vierte en un vaso de precipitado que contiene 300 mL de agua. El sólido formado se filtra y se lava con agua. Despues, se solubiliza en diclorometano (300 mL) y la fase orgánica se lava con disolución salina concentrada, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacío para proporcionar el producto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (CDCI3) d ppm : 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H) Etapa B : 4-({4-[(terc-Butild¡metilsil¡l)ox¡]fen¡l}amino)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Una disolución del compuesto de la etapa anterior (1.5 g, 7.53 mmoles), de 4-[(ferc-butildimetilsilil)oxi]anilina (2.02 g, 9.04 mmoles), de terc-butilato de sodio (1.45 g, 15.06 mmoles) y de 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0.13 g, 0.30 mmoles) en tolueno (20 mL) se purga con nitrógeno. Se añade tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0.28 g, 0.30 mmoles) y la mezcla de reacción se calienta a 90°C hasta que la reacción se completa (seguido por CCM). El calentamiento se para y se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente. Se añade agua (75 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 75 mL). Las fases orgánicas reunidas se lavan con disolución salina concentrada y se concentran. El producto bruto se purifica por cromatografía flash en gel de sílice (gradiente acetato de etilo/heptano). El producto así obtenido se solubiliza en caliente en heptano y se deja precipitar con agitación a temperatura ambiente y a 0°C. El sólido se filtra y la operación se repite sobre el filtrado para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, 5 = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H) RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27 MS (ES1+): [M+H]+ medida : 342.3 Preparación 8”: 4-[(4-{[íerc-But¡l(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Etapa A : 1-Metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo Se añaden A/,A/-dimetilformamida (3 mL) y 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (0.49 g, 4.3 mmoles) a una disolución de pirrol-2-carbonitrilo (4 g, 43.4 mmoles) en dimetilcarbonato (56 mL). La disolución se agita a 90°C durante 15 h y se calienta a 110°C durante 8 h. La mezcla se enfría hasta temperatura ambiente y se añade acetato de etilo (80 mL). Las fases se separan y la fase orgánica se lava con agua (2 x 80 mL) y una disolución acuosa de 1 M de ácido clorhídrico (1 x 80 mL). Las fases acuosas combinadas se extraen de nuevo con acetato de etilo (1 x 80 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavan con disolución salina concentrada (1 x 80 mL), se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vacío para obtener el producto esperado en la forma de un líquido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 3.78 (m, 2 H), 6.12 - 6.18 (m, 1 H), 6.74 -6.82 (m, 1 H) Etapa B : 4-Bromo-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrílo Se añade /V-bromosuccinimida (6.2 g, 34.9 mmoles) a una disolución de 1-metil-1/--pirrol-2-carbonitrilo (3.7 g, 34.9 mmoles) en N,N-dimetilformamida (150 mL). La disolución se agita durante 15 h a temperatura ambiente. Se añade una nueva cantidad de /V-bromosuccinimida (2.0 g, 11 mmoles) y la mezcla se agita durante 3 h. El producto se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente AcOEt/heptano) para obtener el producto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm : 3.77 (s, 3 H), 6.75 (d, 5 = 1.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H) Etapa C : 4-[(terc-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrílo Se deja burbujear nitrógeno durante 5 minutos en una disolución de 4-bromo-1-metil-1/-/-pirrol-2-carbonitrilo (2.82 g, 15.2 mmoles) y de 4-[(terc-butildimetilsilil)oxi]anilina (4.08 g, 18.3 mmoles) en tolueno (55 ml_). Se añaden a la mezcla de reacción terc-butilato de sodio (2.92 g, 30.4 mmoles), tris(d¡bencilidenacetona)dipaladio(0) (556 mg, 0.6 mmoles) y 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tri¡sopropilbifenilo (255 mg, 0.6 mmoles). El medio se agita 1 h a 80°C bajo nitrógeno. La suspensión se enfría hasta la temperatura ambiente y se filtra sobre Celite. El tapón de Celite se lava con acetato de etilo. El filtrado se lava con agua y disolución salina concentrada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vacío. El producto se purifica dos veces por cromatografía en gel de sílice (gradiente AcOEt/heptano), y por trituración en heptano para obtener el producto esperado en la forma de un sólido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) d ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 - 6.66 (m, 1 H), 6.70 (s, 4 H); RMN RMN 13C (100 MHz, CDCI3) d ppm: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01, 113.56, 113.69, 115.92, 119.55, 120.67, 129.04, 139.94, 148.85 MS (ESI+): [M+H]+328.25 Las aminas NHR3R4 en las que R3 y R4 representan independientemente el uno del otro un grupo arilo o heteroarilo se obtienen según los procedimientos descritos en la bibliografía (Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011 , 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). La reacción de protección de la función hidroxi del 4-anilinofenol descrita en la Preparación 1” puede aplicarse a diversas aminas secundarias NHR3R4 (tales como se han definido anteriormente), que contienen una o varias funciones hidroxi, cuando estas están disponibles comercialmente. Alternativamente, las aminas secundarias que contienen al menos un sustituyente hidroxi pueden sintetizarse directamente en una forma protegida, es decir, a partir de reactivos cuya función hidroxi se ha protegido previamente. Entre los grupos protectores, son particularmente preferidos el ferc-butil(dimetil)sililoxi y el benciloxi.
Entre las aminas NHR3R4 que contienen un sustituyente hidroxi que se utilizan para sintetizar los compuestos de la invención, se pueden citar: 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-cloroanilino)fenol, 4-(3-fluoro-4-metilanilino)fenol, 4-[4-(trifluorometoxi)anilino]fenol, 4-[4-hidroxianilino]fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3-dihidro-1H-indol-6-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]ciclohexanol, 4-[(1-metil-1 ,2,3,4-tetrahidro-6-quinolinil)amino]fenol, 4-[(4-metil-3,4-dihidro-2/-/-1 ,4-benzoxazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-1/-/-indazol-5-il)amino]fenol, 4-[(1’-metil-1’,2’-dihidroespiro[ciclopropano-1 ,3’-indol]-5’-il)amino]fenol, 4-[(1 ,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il) amino] fenol, 4-[4-metoxi-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 2- fluoro-4-[(1 -metil-1 H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1 -etil-1 A7-indol-5-il)amino]fenol, 4-[( 1 -eti I-2 , 3-d i h id ro- 1 /7-¡ndol-5-il)amino]fenol, 4-[(1 -isopropil-2,3-dihidro-1 H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-met¡l-1H-indol-5-¡l)amino]-1 -propanol, 4-[(1-metii-1/-/-indol-5-iI)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1 -metil-1 /-/-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2,4-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil)amino]fenol, 3-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-[(3-metoxifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-[(3-clorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciclobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-{[(1 -metil-1/-/-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciclopropilmetil)amino]fenol, 4-{[(1 -metil-1 /-/-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-in-1-ilamino)fenol, 4-(pirazin-2- ¡lamino)fenol, 4-(piridin-2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluoro-4-metoxifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)amino]fenol, 2-(fenilamino)pinmidin-5-ol, 5-[(4-h¡drox¡fen¡l)amino]-2-metox¡ benzonitrilo, 4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino} fenol.
La o las funciones hidroxi de las aminas secundarias listadas anteriormente se protegen previamente con un grupo protector adaptado antes de cualquier acoplamiento a un derivado de ácido del compuesto de fórmula (Vil) tal como se ha definido en el procedimiento general anterior.
Ejemplo 1. 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(Morfolin-4-ilmetH)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 W)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -il]carbonil}(fenil) amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : 3-{6-[((3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil) carbonU]-1,3-benzodioxol-5-il}-5,6, 7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxilato de metilo A una disolución de 2 g del compuesto de la Preparación 1 (5.83 mmoles) en 20 ml_ de diclorometano, se añaden a temperatura ambiente 5.5 mide h/,L/,/V-trietilamina (6.96 mmoles), 2.12 g del compuesto de la Preparación 1’ (6.96 mmoles), 0.94 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) y 1.34 g de 1-etil-3-(3’-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) (6,96 mmoles). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 noche, se vierte sobre una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente heptano / AcOEt). El producto del título se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 7.2-Q.9 (m, 4H, H aromáticos) ; 7.04-7.03-7.00 (m, 1H, H aromático) ; 6.85 (m, 1H, H aromático) ; 6.35-6.26-6.06 (m, 1H, H tetrahidroindolizina) ; 6.15-6.12 (m, 2H, H metilendioxi) ; 5.06-4.84 (m, 1H, H dihidroisoquinolina) ; 4.86-4.17 (m, 2H, H dihidroisoquinolina) ; 3.65-3.6-3.55 (m, 3H, H metil áster) ; 3.43-4.26 (m, 2H, H tetrahidroindolizina) ; 3.58-3.5 (m, 4H, H morfolina) ; 2.37-3.05 (m, 4H, 2H dihidroisoquinolina, 2H tetrahidroindolizina) ; 1.68-2.56 (m, 4H, H morfolina) ; 1.4-2.0 (m, 4H, H tetrahidroindolizina) IR : v : >C=0 1.695 cm 1 éster; v : >C=0 1.625 cm 1 amida ; v : >C-O-C< 1.214-1.176-1.115 cm 1 ; >CH-Ar 772-744 cm 1 Etapa B : 3-[6-[(3S)-3-(Morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il]-5, b, 7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxilato de litio A una disolución de 4.6 g del compuesto de la Etapa A (8.26 mmoles) en 24 ml_ de dioxano se añade una disolución de hidróxido de litio (675 mg, 16.1 mmoles). El conjunto se pone en un horno microondas a 140W, 100°C durante una duración de 2h30. El medio de reacción se filtra y se evapora. El sólido así obtenido se seca a 40°C en una estufa en presencia de P2O5.
RMN1H :d (400 MHz ; dmso-d6 ; 353°K) : 6.7-7.15 (masivo, 6H, H aromáticos); 6.21 (s, 1H, H aromático); 6.03 (s, 2H, H metilendioxi); 4.0-5.0 (masivo, 3H dihidroisoquinolina); 3.4-3.6 (masivo, 3H tetrahidroindolizina, 3H morfolina); 2.5-3.1 (masivo, 4H, 2H tetrahidroindolizina, 2H morfolina) ; 1.5-2.4 ( masivo, 10H morfolina) IR : v :>C=0 1.567 ancho cm 1 acetato ; v : 1.236 cm 1 Etapa C : N-(4-{[terc-Butil(dimetH)silil]oxi}fenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5- U}-N-fenil-5, 6, 7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida A una disolución de 2.6 g del compuesto de la Etapa B (4.73 mmoles) en 47 mL de diclorometano se añaden, gota a gota, 1.2 ml_ de cloruro de oxalilo (14.2 mmoles) a 0°C. El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 11 horas y se co-evapora varias veces con diclorometano. El producto así obtenido se pone en suspensión en 37 mL de diclorometano y se añade sobre una disolución de 2.1 g del compuesto obtenido en la Preparación 1” (7.1 mmoles) en 10 mL de diclorometano en presencia de 0.6 mL de piridina (7.1 mmoles). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante una noche.
El medio de reacción se concentra, se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente diclorometano/ metanol). El producto del título se obtiene en forma de una espuma.
RMN1H : d (500 MHz ; dmso-d6 ; 300°K) : 6.9-7.3 (9H aromáticos); 6.88 (2H aromáticos) ; 6.72-6.87 (2H aromáticos) ; 6.64 (2H aromáticos) ; 6.13 (2H metilendioxi) ; 5.05-4.74(1 H dihidroisoquinolina) ; 4.25-4.13 (2H dihidroisoquinolina) ; 3.44-3.7 (4H morfolina) ; 3.62-3.52 (2H tetrahidroindolizina) ; 3.0-2.6 (4H, 2H tetrahidroindolizina, 2H dihidroisoquinolina) ; 2.54-1.94 (6H morfolina) ; 1.91-1.53 (4H tetrahidroindolizina) ; 0.92 (9H tere-butilo) ; 0.17 (6H di metí lo) IR : v : >C=0 : 1.632 cm 1 ; v : >C-O-C< : 1.237 cm 1 ; v: -Si-O-C- : 1.035 ern 1 ; -Si-C- : 910 cm 1 ; >CH-Ar : 806 cm 1 Etapa D : Hidrocloruro de N-(4-hidrox¡fenU)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolin¡l)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida A una disolución de 1.9 g del compuesto obtenido en la Etapa C (2.3 mmoles) en 4 mL de metanol, se añaden 0.646 g (11.5 mmoles) de hidróxido de potasio solubilizado en 8 mL de metanol. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 min. El medio de reacción se diluye en diclorometano y se lava sucesivamente con una disolución de HCI 1M, una disolución acuosa saturada de NaHC03, y disolución salina concentrada hasta alcanzar un pH neutro. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto bruto así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente diclorometano/ metanol). El sólido se solubiliza en diclorometano y se añaden 2 ml_ de eter clorhídrico 1M. El conjunto se agita durante 1 hora y se evapora a sequedad. El hidrocloruro así obtenido se disuelve en una mezcla agua / acetonitrilo hasta la solubilización total y se líofiliza.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=69. 11:68.95; %H=5.8:5.46; %N=7.5:7.51; %CI-=4.74:4.48 Poder rotatorio : (a) D20 - + 50.8° (c - 9 mg/mL, MeOH) Etapa E : 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(Morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinoUn-2(1H)-il]carbonil}-1, 3-benzodioxol-5-il)-5, b, 7, 8-tetrahidroindolizin-1-il]carbonil} (fenil) aminojfenil fosfato de dibencilo A una suspensión de 82 mg de hídruro de sodio (2.06 mmoles) en 10 mL de THF anhidro se añaden por partes y a 0°C 700 mg del compuesto de la Etapa D.; Después de 30 minutos de agitación a 0°C y 30 min a temperatura ambiente, se añade pirofosfato de tetrabencilo a 0°C y el medio de reacción se agita una noche a temperatura ambiente. Después de evaporar el disolvente, el bruto de la reacción se diluye con diclorometano (30 mL), se lava con una disolución acuosa saturada de NaHC03, y disolución salina concentrada. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente ChhCh/MeOH). Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido.
RMN 1H : d (500 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.34 (m, 10H, fenilo) ; 7.30-6.71 (m, 15H, arilo) ; 6.06 (s, 1H, metilendioxi); 5.30-4.97 (m, 1H, pirrol); 5.11 (m, 4H, bencilo) : 5.03-3.64 (m, 1 H, Cterciario THIQ) ; 4.91-4.09 (m, 2H, Csecundario THIQ) ; 3.99-3.48 (m, 2H, Csecundario THIQ) ; 3.54-3.44 (m, 4H , morfolina) ; 2.89-2.65 (m, 3H, Csecundario THIQ) ; 2.51-1.87 (m, 4H, Csecundario THIQ) ; 2.36-1.85 (m, 2H, Csecundario THIQ) ; 1.91 -1.45 (m, 4H, Csecundario THID) Etapa F : 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(Morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}- 1, 3-benzodioxol-5-il)-5, b, 7, 8-tetrahidroindolizin- 1-il]carbonil}(fenil) aminojfenil fosfato de disodio A una disolución del producto obtenido en la Etapa E (505 mg ; 0.52 mmoles) en metanol (10 mL) se añaden 50 mg de Pd(OH)2, y el medio de reacción se pone bajo atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 5h. Despues de filtrar el catalizador y de concentrar a sequedad, el bruto de la reacción se solubiliza en metanol (5 mL) y se trata con 0.95 mL de sosa 1M. Los disolventes se evaporan y el bruto de la reacción se purifica por cromatografía en fase OASIS® (gradiente Aceton¡trilo/H2O) para obtener un sólido blanco.
Microanálisis elemental : %C %H %N %Na Calculado 61.87 495 6.71 5.51 Encontrado 61.45 4.46 6.61 5.38 IR : v: -C=0: 1.628 cm 1 ; v : C-O-C : 1.234 cm 1 ; v : P=0 : 115 cm 1; v : P-0 : 985 cm 1; v : CH-Ar : 876 cm 1 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C43 H41 N4 Na2 09 P [M+H]+ calculada : 835.2479 [M+H]+ medida : 835.2467 Ejemplo 2. 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino] fenil fosfato de disodio Etapa A : N-(4-Hidroxifenil)-3-( 6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin- 2( 1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando en la Etapa A el producto de la Preparación V por el de la Preparación 2’, entendiéndose que el producto asi obtenido no se somete a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=74.86:74.88; %H=5.64:5.31; %N=6.72:6.78 Etapa B : 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzod¡oxol-5-H)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]carbonH}(fenil)amino] fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas E y F del Ejemplo 1.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : ObqH^NbObR [M+Hf calculada : 706.2313 [M+H]+ medida : 706.2324 Ejemplo 3, 4-[(1 -Metil-1 H-indol-5-¡l){[3-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il] carbonil}amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de 3-{5-cloro-2-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil)carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 2, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 2”.
Microanálisis elemental : %C %H %N %cr Calculado 68.04 5.72 8.82 4.91 Encontrado 67.84 5.46 8.64 5.21 Poder rotatorio ; (a) D20 - + 55.9° (c = 7 mg/mL, MeOH) Etapa B : 4-[(1-Metil-1H-indol-5-il){[3-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5,6,7,8-tetrahidro¡ndolizin-1-il] carbonil} a mi no] f en i I fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas E y F del Ejemplo 1.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C45H44N5Na207P [M-2Na+3H]+ calculada : 800.3208 [M-2Na+3H]+ medida: 800.3211 Ejemplo 4. 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1 -il]carbonil}(1 -metil-1 H-pirrolo[2,3- j]piridin-5-il)amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-3-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-il]carbonil}- 1 ,3-benzodioxol-5-il)-N-( 1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)indolizina-1-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de la Preparación 1 y V utilizados en la Etapa A por los compuestos de las Preparaciones 3 y 2’, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 3”.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido ) %C=69.14:70.09; %H=4.81:4.55; %N=9.83:10.09; %CI-=4.98:3.26 Etapa B : 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-il]carbonil}(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-¡l)amino]fenil fosfato de dietilo A una suspensión del compuesto obtenido en la Etapa A (1.5 mmoles) en 10 ml_ de CH2CI2 anhidro se añade trietilamina (0.42 mL; 3 mmoles), y dietilcianofosfonato (0.24 mL; 165 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con CH2CI2, se lava con una disolución acuosa saturada de NaHC03, y con disolución salina concentrada. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente Ch^C^/MeOH). Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido.
Etapa C : 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-MetH-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-il]carbonil}(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenil fosfato de disodio A una disolución del producto obtenido en la Etapa B (0.78 mmoles) en CH2CI2 (12 mL) se añaden 0.4 mL de bromuro de trimetilsililo (3 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. El medio de reacción se agita durante 5 h y se añade lentamente una disolución de Na2C03 (580 mg) en agua (4 mL) a 0°C. Después de 30 min de agitación, el medio de reacción se concentra a sequedad, se diluye con metanol anhidro (25 ml_), y se filtra m. El filtrado se lleva a sequedad y se purifica por cromatografía en fase OASIS® (gradiente acetonitrilo/H2O).
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C45H44N5Na207P [M-2Na+3H]+ calculada : 800.3211 [M-2Na+3H]+ medida: 800.3201 Ejemplo 5. 4-[{[3-(6-{[(3/?)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-3*(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piridin-4-il)indoiizina-1-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de la Preparación 1 y 1’ utilizados en la Etapa A por los compuestos de las Preparaciones 3 y 2’, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 4”.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=69.24:69.12; %H=4.74:4.23; %N=8.5:8.45; %CI-=5.38:5.2 Etapa B : 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-¡l)indolizin-1-il]carbonil}(pir¡d¡n-4-il)amino]fenil fosfato de dietilo A una suspensión de 950 mg del compuesto obtenido en la Etapa A (1.5 mmoles) en 10 ml_ de CH2CI2 anhidro se añade trietilamina (0.42 mL; 3 mmoles), y dietilcianofosfonato (0.24 mL; 1.65 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. Después de una noche de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con CH2CI2, se lava con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, y con disolución salina concentrada. La fase orgánica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a sequedad y se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente CH2CI2/MeOH). Se obtiene el producto del título en la forma de un sólido.
RMN 1H : d (500 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 8.5-8. 0 (m, 5H) ; 7.2-7.1 (m, 1H) ; 6.85-6.65 (m, 1 H) ; 7.3-6.8 (m, 10H) ; 6.25-6.10 (si, 1H); 6.2 (si, 2H) ; 5.1-3.7 (6d, 2H); 4.7-3.8 (m, 1H) ; 4.15 (m, 4H) ; 3.0-1.7 (m, 2H) ; 1.25 (m, 6H) ; 0.85-0.24 (m, 3H) Etapa C : 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Met¡l-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)¡ndolizin-1-il]carbonH}(piridin-4-il)amino]fenil fosfato de disodio A una disolución del producto obtenido en la Etapa B (591 mg; 0.78 mmoles) en CH2CI2 (12 mL) se añaden 0.4 mL de bromuro de trimetilsililo (3 mmoles) gota a gota a temperatura ambiente. El medio de reacción se agita durante 5 h y se añade lentamente una disolución de Na2C03 (580 mg) en agua (4 mL) a 0°C. Después de 30 min de agitación, el medio de reacción se concentra a sequedad, se diluye con metanol anhidro (25 mL), y se filtra m. El filtrado se lleva a sequedad y se purifica por cromatografía en fase OASIS® (gradiente acetonitrilo/H2O).
RMN 1H : d (500 MHz ; D20 ; 300K) : 8.23-7.98 (m, 2H, piridilo) ; 7.01-6.97 (m, 2H, piridilo) ; 7.88-7.80 (m, 1H, indolizina) ; 7.18-6.57 (m, 13H, aromáticos THIQ+arilo+indolizina+fenol); 6.17-6.15 (m, 1 H, indolizina) ; 5.96 (m, 2H, metilendioxi) ; 4.61-3.76 (m, 1H, C terciario THIQ) ; 4.16 (m, 2H, Csecundario THIQ) ; 2.86-2.31 (m, 2H, Csecundario THIQ) ; 0.94-0.76 (m, 3H, Cprimario THIQ) IR : v : -C=0: 1.620 cm 1 ; v : C-O-C : 1.218 cm 1 ; v : P=0 : 1.107 cm 1 v : P-0 : 981 crrf1 v : CH-Ar : 881-741 cm 1 5 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : ObbH^q^^ObR [M-2Na+3H]+ calculada . 703.1952 [M-2Na+3H]+ medida: 703.1951 Ejemplo 6. 4-[{[3-(6-{[(3S) 3-(Morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 1 o 2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-¡l)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 - il]carbonil}(fenil) amino]fenil fosfato de dibencilo Se procede según el protocolo descrito en las Etapas A-E del Ejemplo 1.
RMN 1H : d (500 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 7.34 (m, 10H, fenilo) ; 7.30-6.71 (m, 15H, arilo) ; 6.06 (s, 1H, metilendioxi); 5.30-4.97 (m, 1H, pirrol); 5.11 (m, 4H, -L5 bencilo) : 5.03-3.64 (m, 1H, Cterciario THIQ) ; 4.91-4.09 (m, 2H, Csecundario THIQ) ; 3.99-3.48 (m, 2H, Csecundario THIQ) ; 3.54-3.44 (m, 4H , morfolina) ; 2.89-2.65 (m, 3H, Csecundario THIQ) ; 2.51-1.87 (m, 4H, Csecundario THIQ) ; 2.36-1.85 (m, 2H, Csecundario THIQ) ; 1.91-1.45 (m, 4H, Csecundario THID) Ejemplo 7. 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-Metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}- 0 1,3-benzodioxol-5-il)indolizin-1-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenil fosfato de dietilo Se procede según el protocolo descrito en las Etapas A y B del Ejemplo 5.
RMN 1H : d (500 MHz ; DMSO-d6 ; 300K) : 8.5-8.0 (m, 5H) ; 7.2-7.1 (m, 1H) ; 6.85-6.65 (m, 1H) ; 7.3-6.8 (m, 10H) ; 6.25-6.10 (si, 1H); 6.2 (si, 2H) ; 5.1-3.7 (6d, 5 2H); 4.7-3.8 (m, 1H) ; 4.15 (m, 4H) ; 3.0-1.7 (m, 2H) ; 1.25 (m, 6H) ; 0.85-0.24 (m, 3H) Ejemplo 8. Hidrocloruro de 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5, 6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenil dihidrógeno fosfato A una disolución del producto obtenido en la Etapa E del Ejemplo 1 (500 mg ; 0.51 mmoles) en metanol (10 ml_) se añaden 100 mg de Pd(OH)2, y el medio de reacción se pone bajo atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 5 h. Después de filtrar el catalizador y de concentrar a sequedad, el bruto de la reacción se purifica inmediatamente por cromatografía en fase C18 (gradiente acetonitrilo/H2O +0.2% HCI) para obtener un sólido.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C43H43N4O9P [M+Hf calculada : 791.2846 [M+H]+ medida : 791.2852 Ejemplo 9. 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3/?)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbon¡l}fen¡l)-1,2-d¡metil-1H-pirrol-3-il]carbon¡l}(pir¡d¡n-4-il)am¡no]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1 ,2-dimetil-N-(piridin-4-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de la Preparación 1 y 1’ utilizados en la Etapa A por los compuestos de las Preparaciones 4 y 2’, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 4”.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=66.99:66.88; %H=5.14:5.28; %N=8.93:8.87; %CI-=5.65:4.98 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C35H32CIN4O3 [M+Hf calculada : 591.2157 [M+H]+ medida : 591.2178 Etapa B : 4-[ {[5-(5-Cloro-2-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-H]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 4.
Ejemplo 10. 4-[{[1 ,2-Dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-il]carbon¡l}(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetU-N-(1-metH-1H-pirrolo[2s3-b]piridin-5-il)-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 5, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 3”.
Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=66.41 (66.62);%H=5.08(5.59);%N=10.85(10.84);%CI-=4.68(4.57) Etapa _ B : 4-[{[ 1,2-Dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 4.
Ejemplo 11. 4-[{[1 ,2-Dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-il]carbon¡l}(1-metil-1H-pirazol-4-il)am¡no]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-( 6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-il]carbonil}- 1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 5, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 5”.
%C=64.25(64.59);%H=5.4(5.7);%N=11.41 (11 59);%CI-=4.93(4.89) Etapa _ B : 4-[{[1,2-Dimetil-5-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nol¡n-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas E y F del Ejemplo 1.
IR (cm 1): v: C=0: 1.628; v: (fosfato; eter): 1.238, 1.143,1.113, 985; g: >CH Ar: 740 Microanálisis elemental : %C %H %N Calculado 57.64 4.84 10.34 Encontrado 56.62 4.54 10.14 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/HR) ; Fórmula bruta : C39H39CIN6Na209P [M-Na+H]+ calculada: 791.2565 [M-Na+H]+ medida: 791.2564 Ejemplo 12. 4-[{[1 ,2-Dimetil-5-(6-{[(3/?)-3-[3-(morfolin-4-¡l)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-il)-5-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}- 1, 3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A- D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte los compuestos de la Preparación 1 y V utilizados en la Etapa A por los compuestos de las Preparaciones 5 y 3’, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 3”.
Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=67.63(68.06);%H=5.27(5.95);%N=10.08(10.13);%CI-=4.53(4.27) Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C35H32CIN4O3 [M+H]+ calculada : 793.3708 [M+H]+ medida : 793.3704 Etapa B : 4-[{[1,2-Dimetil-5-(6-{[(3R)-3-[3-(morfolin-4-il)propil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas E y F del Ejemplo 1.
Salvo mención contraria, los compuestos de los Ejemplos siguientes se sintetizan según el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando: (i) el ácido apropiado obtenido según una de las Preparaciones 1 a 9 y (i¡) el derivado de tetrahidroisoquinolina apropiado obtenido según una de las Preparaciones 1’ a 4’, así como en la Etapa C : (iii) la amina NHR3R4 adecuada (una lista no exhaustiva se propone en las Preparaciones 1” a 8”).
Ejemplo 13. 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-34-dihidroisoquínolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimet¡Mtf-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N- (piridin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 4”. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de acido clorhídrico 1M en eter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C39H38CIN5O4 [M+H]+ calculada : 676.2685 [M+H]+ medida : 676.2684 Etapa B : 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetH)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-H)amino]fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31 P (500 MHz, D20) d ppm: -0,05 IR (cm1): v : C=0 : 1.631; v : (fosfato; eter):1.243, 1.136, 1.112, 982; y: >CH Ar : 883, 745 Microanálisis elemental : %C %H %N Calculado 58.54 4.66 8.75 Encontrado 58.23 4.51 8.76 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : Csg byCINsl^O P [M-Na+2H]+ calculada : 778.2168 [M-Na+2H]+ medida: 778.2169 Ejemplo 14. 4-[{[5-(5-Fluoro-4-metoxi-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 /V)-il]carbonil}feníl)-1 ,2-dimetiM W-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)am¡no]fenil fosfato de disodio Ejemplo 15. 4-[{[5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1ft)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetiM H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de 5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)- 1, 2-dimetil-N-( 1-metil- 1 H-pirazol-4-il)- 1 H-pirrol-3-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 5”. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de eter clorhídrico en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Microanálisis elemental : (%medido (teórico)) %C=65.69(65.28);%H=5.38(5.77);%N=11.18(12.02);%CI-=5.61 (5.07) Etapa _ B : 4-[{[5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-Hmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonH}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (400/500 MHz, CD3OD) d ppm: -0.5 IR (cm 1): v : C=0 : 1.628; v : (fosfato; éter): 1.238, 1.114, 983 Microanálisis elemental : %C %H %N Calculado 58.02 4.87 10.68 Encontrado 59.03 4.98 10.14 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C38H38FN6Na207P [M-2Na+3H]+ calculada : 743.2752 [M-2Na+3H]+ medida: 743.2760 Ejemplo 16. 4-[{[1 ,2-Dimetil-5-(7-{[(3S)-3-(morfolm-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1H- 5 pirrol-3-il]carbonil}(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-1, 2-dimetil-N-(1 -metil-1 H-pirazol- 4-il)-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-d¡hidro¡soquinolin-2(1H)-il]carbonil}- 2.3-dihidro- 1,4-benzodioxin-6-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-10 D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 8, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 5”. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico 1M en éter. Después de filtrar y liofilizar en una ^5 mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=64.99:64.67; %H=5.86:5.67; %N=11.37:11.27; %CI-=4.8:4.71 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C 0H43N6O6 0 [M+H]+ calculada : 703.3236 [M+Hf medida : 703.3239 Etapa B : N,N,N',N'-Tetrametilfósforodiamidato de 4-[{[1,2-dimetil-5-(7-{[(3S)- 3-(morfolin-4-Hmetil)-3,4-dihidroisoquinolein-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro- 1.4-benzodioxin-6-il)-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1 H-pirazol-4- 5 il)amino]fenilo A una disolución de 125 mg del compuesto de la Etapa A (0.18 mmoles) en diclorometano (6 mL) se añaden 55 mL de diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU ; 0.36 mmoles), 33 pL de cloruro de bisdimetilaminofosforilo (0.19 mmoles) y 2 mg de dimetilamino-4-piridina (0.02 mmoles). La reacción se deja con agitación durante 15 horas, se diluye en diclorometano y en una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con diclorometano, las fases orgánicas se reúnen, se lavan con agua, con disolución salina concentrada y se secan con sulfato de magnesio. Despues de evaporar los disolventes, el bruto de la reacción se aplica directamente en la etapa siguiente. Etapa _ C_¿ 4-[{[ 1,2-Dimet¡l-5-(7-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-1H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenil fosfato de disodio A una disolución de 125 mg del compuesto de la Etapa B (0,15 mmoles) en una mezcla 1:1 de acetonitrilo y de agua (5 mL) se añaden 4 mL de ácido trifluoroacético gota a gota. Después de 20 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se evapora a sequedad manteniendo la temperatura del baño maría inferior a 40°C y el residuo se trata con una disolución de carbonato de sodio (95 mg; 0.9 mmoles) en agua (4 mL). Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, el medio de reacción se evapora a sequedad y se añaden 6 mL de etanol anhidro. El sólido se filtra y el filtrado se concentra a sequedad y se purifica en fase OASIS® (gradiente acetonitrilo/agua). RMN 31P (500 MHz, D20) d ppm: 0,9 IR (cm 1): v: C=0 : 1.623; v : (fosfato; éter):1.235, 1.162, 1.115, 1.065, 985; g : >CH Ar :745 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C4oH41N6Na209P [M-2Na+3H]+ calculada : 783.2902 [M-2Na+3H]+ medida: 783.2907 Ejemplo 17. 5-[{[5-(5-Fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]pirimidin-2-il fosfato de disodio Ejemplo 18. 5-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetiM H-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]pirimidin-2-¡l fosfato de disodio Ejemplo 19. 4-({[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-¡lmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetiM H-pirrol-3-il]carbonil}[1-(trideuteriometil)-1H-pirazol-4-il]amino)fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-H]carbonil}fenil)-N-(4-h¡droxifenil)-1,2-d¡metil-N-[1-(trideuteriometil)-l H-pirazol-4-il]-1 H-pirrol-3-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 6”. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de eter clorhídrico 1M. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=63.51:63.41 ; %H=5.63:5.42; %N=11.69:11.61 ; %CI =4.93:4.85 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/ HR, ESI-/FIA) : Fórmula bruta : C38 H36 Cl D3 N6 04 [M+H]+ calculada : 682.2982 [M+H]+ medida : 682.2986 Etapa B : 4-({[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)- 1, 2-dimetil- 1 H-pirrol-3-il]carbonil}[1-( trideuteriometil)- 1 H-p¡razol-4-il]amino)fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (500 MHz, D20) d ppm: 4,8 IR (cm 1): v: C=0: 1.626; v: (fosfato; eter):1.243, 1.141, 1.115, 982; y >CH Ar :880, 831 Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS : Fórmula bruta : C38 H35 Cl D3 N6 Na2 07 P [M+H]+ calculada : 806.2285 [M+H]+ medida : 806.2280 Ejemplo 20. 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-{morfolin-4-ilmetil)-3>4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1/y-pirrol-3-il]carbonll}(5-ciano-1,2-dimet¡MH-pirrol-3-il)amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-1>2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 7”. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de eter clorhídrico 1M. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) d ppm : 11.2 (si, 1H), 9.39 (sl,1H), 7.83 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7 (m, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 6.57 (si, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.64/4.03 (AB, 2 H), 4.01/3.92 (2m, 4 H), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.3/3.15 (2m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.69/2.52 (dd+d, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H) Microanálisis elemental : (% teórico: medido ) %C=65.34:65.50; %H=5.62:5.15; %N=11.15:10.84 %CI-=4.70:4.44 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C41 H41 Cl N6 0 [M+H]+ calculada : 717.2952 [M+Hf medida . 717.2951 Etapa B : 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1 ,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)amino]fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (500 MHz, dmso-d6) d ppm : 3,7 IR (cm 1): v: -CN: 2.210 crrT1 ; v: C=0 : 1.623; v : (fosfato; éter):1.227, 1.133, 1.110, 982; g : >CH Ar :884-741 Microanálisis elemental : %C %H %N Calculado 58.54 4.79 9.99 Encontrado 58.75 4.71 10.18 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/HRJ ; Fórmula bruta : C41 H40 Cl N6 Na2 07 P [M-2Na+H]+ calculada: 797,2614 [M-2Na+Hf medida: 797,2618 Ejemplo 21. 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfol¡n-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbon¡l}fen¡l)-1,2-dimetiM/ -pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1-metiMH-pirrol-3-il)amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1-metil- 1 H-pirrol-3-il)-N- (4-hidroxifenil)-1l 2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 8”. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de eter clorhídrico 1M. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido ) %C=64.95:65.09; %H=5.45:5.20; %N=11.36:11.26; %CI-=4.79:4.62 Masa de alta resolución (ES\I+) : Fórmula bruta : C4o H3g Cl N6 04 [M+H]+ calculada : 703.2794 [M+H]+ medida : 703.2789 Etapa B : 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonH}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (500 MHz, dmso-d6) d ppm : 4.5 IR (cm 1): v : -CN: 2.215 cm 1 ; v: C=0 1.626; v: (Fosfato; eter):1.227, 1.141 , 1.112, 982; g : >CH Ar : 826-742 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/HRJ : Fórmula bruta : C40 H38 Cl N6 Na2 07 P [M-2Na+3H]+ calculada : 783.2457 [M-2Na+3H]+ medida: 783.2462 Ejemplo 22. 4-[{[3-(6-{[(3R)-3-(Morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}-1 ,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -¡l]carbonil}(fenil)amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3R)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-H}-N-fenil-5,6,7,8-tetrahidro- 1 -indolizina carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A-D del Ejemplo 1 reemplazando el compuesto de la Preparación 1’ utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4’. El sólido se solubiliza en diclorometano y se añaden 2 ml_ de éter clorhídrico 1M. El conjunto se agita durante 1 hora y se evapora a sequedad. El hidrocloruro así obtenido se disuelve en una mezcla agua / acetonitrilo hasta la solubilización total y se liofiliza.
Microanálisis elemental: %c %H %N %cr Calculado 69.11 5.80 7.50 4.74 Encontrado 68.89 5.23 7.41 4.62 Poder rotatorio : (a) n20 = - 45.1° (c = 9 mq/mL, MeOH) Etapa B : 4-[ {[ 3-( 6-{[(3R)-3-(Morfolin-4-ilmetil)-3 , 4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]carbonil} (fenil)amino]fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (400/500 MHz, dmso-d6) d ppm : 2.6 Microanálisis elemental : %C %H %N Calculado 61.87 4.95 6.71 Encontrado 61.33 4.93 7.14 Masa de alta resolución (ESI+-/FIA/HR,); Fórmula bruta : C43 H41 N4 Na2 Og P [M-2Na+H]+ calculada: 791.2840 [M-2Na+H]+ medida: 791.2845 Ejemplo 23. 4-[(1-Metil-2J3-dihidro-1A -pirrolo[2 3-fe]piridin-5-il){[3-(2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmet¡l)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-4-[2-oxo-2-(piperidin-1-il)etoxi]fenil)-5,6,7,8-tetrahidroindolizín-1-il]carbonil}amino] fenil fosfato de disodio Etapa _ A_¿ 3-[4-Benciloxi-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]fenil]-5, b, 7, 8-tetrahidroindolizina-1-carboxilato de metilo A una disolución de 14.19 g (35.0 mmoles) de compuesto obtenido en la Preparación 9 en 200 mL de dimetilformamida, se añaden sucesivamente 4-[[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metil]morfolina (Preparación V ; 8.13 g ; 35.0 mmoles), hidroxibenzotriazol (6.15 g ; 45.5 mmoles), hidrocloruro de 1-etil-3-(3'-dimetil aminoprop¡l)-carbodiimida (6.70 g, ; 45.5 mmoles) y trietilamina (21.95 mL ; 0.16 moles). El conjunto se agita durante una noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se vierte sobre 400 mL de acetato de etilo y se lava sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, agua y disolución salina concentrada. Las fases acuosas reunidas se extraen con acetato de etilo. Las fases orgánicas resultantes se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice para suministrar el compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) d ppm: 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.38 (d, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.35/6.25/6.08 (3*s, 1 H), 5.21/5.12 (3*s, 2 H), 5.09/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.9-3.8 (8*d, 2 H), 4.2-3.4 (m, 2 H), 3.65/3.6/3.55 (3*s, 3 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.9-1.8 (6*dd, 2 H), 2.5-1.95 (4*m, 4 H), 2.35-1.7 (6*m, 2 H), 2-1.45 (6*m, 4 H) Etapa B : Ácido 3-[4-benci¡oxi-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]fenil]-5, b, 7, 8-tetrahidroindolizina-1-carboxílico A una disolución de 12.7 g (20 mmoles) del compuesto obtenido en la etapa anterior en 40 mL de dioxano se añaden 40.1 mL de una disolución acuosa de LiOH 1 M. El conjunto se calienta a 100°C durante 1 noche. El medio de reacción se vierte sobre agua y se extrae con eter etílico. La fase etérea se extrae de nuevo una vez con agua. Las fases acuosas reunidas se acidifican a pH 4 mediante la adición de ácido cítrico en polvo y se extraen con diclorometano. La fase diclorometano se lava con disolución salina concentrada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra a sequedad. El producto del título se obtiene en la forma de un merengue.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) d ppm: 11.35 (si, 1 H), 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.38 (m, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.15 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.31/6.25/6.1 (3*s, 1 H), 5.22/5.2/5.15 (3*s, 2 H), 5.1/4.82/3.7 (3*m, 1 H), 4.85-3.8 (8*d, 2 H), 4.2-3.4 (m, 2 H), 3.6-3.45 (m, 4 H), 3-2.3 (m, 2 H), 2.9-1.8 (m, 2 H), 2.5-1.9 (6*m, 4 H), 2.35-1.8 (6*m, 2 H), 1.9-1.3 (m, 4 H) Etapa _ C_¿ 3-[4-Benciloxi-2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]fenil]-N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-N-(1-metilpirrolo[2, 3-b]pirídin-5-¡l)-5 , b, 7, 8-tetrahidroindolizina-1-carboxam¡da El ácido obtenido en la Etapa B (9 g, 11.8 mmoles) se pone en disolución en 90 ml_ de 1 ,2-dicloroetano. Se le añaden 1.9 ml_ de 1-cloro-A/,A/,2-trimetilpropenilamina (14 mmoles). Despues de 3 h de agitación a temperatura ambiente, se añaden 90 ml_ de tolueno y 4.62 g de N-[4-[terc-butil(dimetil)silil]oxifenil]-1-metil-1/-/-pirrolo[2,3-b]pir¡din-5-amina (Preparación 3”, 13 mmoles). El medio de reacción se calienta a 110°C durante 20 h. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se lava con disolución salina concentrada, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente diclorometano/etanol) para dar lugar al producto esperado.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) d ppm: 7.95/7.8/7.75 (3*d, 1 H), 7.68/7.65/7.4 (3*d, 1 H), 7.4/7.3 (2*d, 1 H), 7.25-6.8 (m, 9 H), 7.05/6.9 (2*m, 1 H), 7-6.6 (3*dl, 2 H), 6.9 (m, 1 H), 6.75-6.45 (3*dl, 2 H), 6.7 (m, 1 H), 6.3 (2*d, 1 H), 5.15-4.95 (m, 2 H), 5.15/5.1/4.8 (3*s, 1 H), 4.95/4.6/3.5 (3*m, 1 H), 4.9-3.7 (8*d, 2 H), 3.8-3.3 (3*m, 2 H), 3.75/3.7/3.5 (3*s, 3 H), 3.45/3.3 (2*m, 4 H), 3-2.5 (3*m, 2 H), 3-2.3 (m, 2 H), 2.4-1.75 (5*m, 4 H), 2.25-1.7 (6*m, 2 H), 1.75-1.3 (m, 4 H), 0.7 (sl, 9 H), 0.1 (m, 6 H) Etapa D : N-[4-[terc-Butil(dimetil)silil]oxifenil]-3-[4-hidroxi-2-[(3S)-3- (morfolino metil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]fenil]-N-( 1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-H)-5, b, 7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida A una disolución en 100 ml_ de etanol de 8.88 g (8.4 mmoles) del compuesto obtenido en la Etapa C se añaden 0.9 g de Pd/C al 10% bajo burbujeo de argón. La mezcla de reacción se pone bajo 1,2 bares de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 h. El catalizador se filtra y el disolvente se evapora bajo presión reducida para suministrar el compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) d ppm: 8.06/7.92/7.87 (3*d, 1 H), 7.75/7.5/7.39 (3*d, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.28-6.9 (m, 5 H), 6.87/6.7 (2*m, 2 H), 6.76 (m, 1 H), 6.75/6.67/6.62 (3*m, 2 H), 6.67/6.46 (m, 1 H), 6.4/6.36 (2*m, 1 H), 5.19/5.13/4.9 (3*sl, 1 H), 5.06/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 4.97/4.2/4.15/4.07 (4*m, 2 H), 4.87/4.81 (sl, 1H), 3.86/3.56/3.39 (3*m, 2 H), 3.78/3.57 (2*m, 3 H), 3.59/3.44 (2*m, 4 H), 2.96-2.61 (2*m, 2 H), 2.88/2.6 (2*m, 2 H), 2.59-1.81 (m, 6 H), 1.87-1.42 (m, 4 H), 0.89 (s, 9 H), 0.12 (m, 6 H) Etapa E ; N-[4-[terc-But¡l(d¡metil)silil]oxifenil]-N-(1-metHpirrolo[2,3-b]piríd¡n-5-il)-3-[2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinol¡na-2-carbonil]-4-[2-oxo-2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizina-1-carboxamida El compuesto de la Etapa D (3.0 g, 2.9 mmoles) se pone en disolución en 100 mL de tolueno. Se añaden 1.53 g (5.8 mmoles) de trifenilfosfina y 0.62 g (4.3 mmoles) de 2-hidroxi-1-(1-piperidil)etanona. La mezcla se calienta a 50°C, y se añaden 1.01 g (4.3 mmoles) de azodicarboxilato de di-terc-butilo. El medio de reacción se agita a 50°C durante 1h y se deja que vuelva a temperatura ambiente antes de añadir 1 mL de ácido trifluoroacetico. Después de una noche con agitación a temperatura ambiente, la mezcla se lava sucesivamente con agua, una disolución saturada de NaHCO3 y una disolución de disolución salina concentrada. Las fases acuosas reunidas se extraen con acetato de etilo. Las fases orgánicas resultantes se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (diclorometano/etanol 98/2) para dar lugar al compuesto esperado.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) d ppm: 8.06/7.92/7.87 (3*d, 1 H), 7.75/7.51/7.4 (3*d, 1 H), 7.49 (2*d, 1 H), 7.29-6.89 (m, 5 H), 6.93 (m, 1 H), 6.88/6.7 (m, 2 H), 6.75/6.67 (m, 1 H), 6.75/6.68/6.59 (3*m, 2 H), 6.4/6.36 (2*m, 1 H), 5.2/5.16/4.92 (3*m, 1 H), 5.06/4.69/3.58 (3*m, 1 H), 4.97/4.25/4.16/4.03 (4*d, 2 H), 4.89/4.81 (2*m, 2 H), 3.79/3.59 (2*m, 3 H), 3.59/3.43/3.4 (3*m, 6 H), 3.58/3,43 (2*m, 4 H), 3.03-2.61 (m, 2 H), 2.97-2.65 (m, 2 H), 2.57-1.74 (m, 6 H), 1.89-1.3 (m, 10 H), 0.89 (2sl, 9 H), 0.11 (m, 6 H) Etapa F ; N-(4-Hidroxifenil)-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3-[2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbonil]-4-[2-oxo-2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-5, b, , 8-tetrahidroindolizina- 1 -carboxamida A una disolución en 30 mL de tetrahidrofurano del compuesto obtenido en la Etapa E (2.92 g, 2.9 mmoles) se añade una disolución de fluoruro de tetrabutilamonio 1M (3.14 mL, 3 mmoles) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Después de 5 minutos con agitación, el medio de reacción se vierte sobre una mezcla 50/50 de acetato de etilo y de una disolución acuosa saturada de NaHC03. La fase orgánica decantada se lava con agua y con disolución salina concentrada. Las fases acuosas reunidas se extraen con acetato de etilo. Las fases orgánicas resultantes se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente diclorometano/etanol/amoniaco) para dar lugar al compuesto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) d ppm: 9.4 (m, OH), 8.1-7.8 (3*d, 1 H), 7.7-7.3 (2*m, 1 H), 7.5/7.4 (2*m, 1 H), 7.3-Q.9 (m, 4 H), 7.2 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.8-6.5 (m, 2 H), 67-6.5 (m, 2 H), 6.7 (m, 1 H), 6.4 (m, 1 H), 5.3-5 (m, 1 H), 5.1/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 5-3.6 (m, 2 H), 5-3.6 (m, 2 H), 4.8 (m, 2 H), 3.8-3.6 (m, 3 H), 3.6/3.4 (m, 2 H), 3.4 (m, 6 H), 3.1-2.5 (m, 2 H), 2.9-1.9 (m, 2 H), 2.5-1.7 (m, 4 H), 1.8-1.4 (m, 6 H), 1.6-1.3 (m, 4 H) Etapa G : N-(4-Hidroxifenil)-N-(1-met¡l-2,3-dih¡dropirrolo[2,3-b]pirídin-5-il)-3-[2-[(3S)-3-(morfolinometil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carbon¡l]-4-[2-oxo-2-(1-piperidi¡)etoxi]fenil]-5, b, 7,8-tetrahidroindolizina-l-carboxamida A una disolución en 20 mL de ácido acetico del compuesto obtenido en la Etapa F (2.0 g, 2.2 mmoles) se añaden 0.71 g (11 mmoles) de cianoborohidruro de sodio. Después de 14 h de agitación a temperatura ambiente, se vuelven a añadir 0.36 g (5.5 mmoles) de cianoborohidruro de sodio y la mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 3h antes de una segunda adición de 0.1 eq de cianoborohidruro de sodio para completar la reacción en 30 min a 50°C. El ácido acético se evapora bajo presión reducida, el residuo se recoge en diclorometano y se lava con una disolución acuosa saturada de NaHCO3, agua y disolución salina concentrada. Las fases acuosas reunidas se extraen con diclorometano. Las fases orgánicas resultantes se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran bajo presión reducida. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (gradiente diclorometano/etanol/amoniaco) para dar lugar al compuesto del título en forma de un merengue.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) d ppm: 9.3 (si, 1 H), 7.5/7.4/7.3 (3*m, 1 H), 7.2/6.7 (2*m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.1-6.8 (m, 4 H), 6.9/6.7 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.8-6.5 (m, 2 H), 6J-6.5 (m, 2 H), 5.3-5.1 (2*d, 1 H), 5.1/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 4.9/4.2-3.5 (2*m, 1 H), 4.9 .2-3.5 (2*, 1 H), 4.Q-4.8 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2*m, 4 H), 3.4/3.3 (m, 2 H), 3.4 (m, 6 H), 3.1-2.5 (m, 4 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.8/2.6 (m, 3 H), 2.6-1.7 (m, 6 H), 1.9-1.3 (m, 10 H) Etapa H : Hidrocloruro de N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-2,3-dihidropirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-3-[2-[(3S)-3-(morfoHnometil)-3,4-d¡hidro-1H-¡soquinol¡na-2-carbon¡l]-4-[2-oxo-2-(1-piperidil)etoxi]fenil]-5, b, 7,8-tetrah¡droindolizina-1-carboxamida La base obtenida en la Etapa G (0.60 g, 0.69 mmoles) se solubiliza en acetonitrílo y se salifica con 0.7 mL (0.7 mmoles) de una disolución de HCI 1N. La disolución se filtra, se congela y se liofiliza para suministrar el hidrocloruro del título en forma de un polvo.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=68.02:68.06; %H=6.49:6.21; %N=10.89:10.87; %CI=4.14:3.94 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C5i H57 N7 06 [M+H]+ calculada : 864.4445 [M+H]+ medida : 864.4443 (piperidin-1-il)etoxi]fenil)-5, 6, 7, 8-tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}amino] fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
IR (cm 1): v : C=0 : 1.625; v : (fosfato; eter): 1.229, 1.138, 1.115, 982; g : >CH Ar :880-748-745 Microanálisis elemental : %C %H %N Calculado 62.00 5.71 9.92 Encontrado 61.45 5.53 9.96 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C51 H56 N7 Na2 09 P [M-2Na+3H calculada: 944.4106 [M-2Na+3H medida: 944.4116 Ejemplo 24. 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-d¡metil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de 5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoqu¡nolin-2(1H)-il]carbonH}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol-3-carboxam¡da Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A- D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 4, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 5”. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Microanálisis elemental : (% teórico: medido) %C=63.77:62.83; %H=5.63:5.83; %N=11.74:11.29; %CI-=4.95:5.42 Etapa B : 4-[{[5-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 5 2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(1-metil-1 H-pirazol- 4-¡l)amino]fer>il fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
IR (cm 1): v : C=0 : 1.625; v : (fosfato; éter): 1.241 , 1.146, 1.112, 983 10 Microanálisis elemental : %C %H %N Calculado 56.83 4.77 10.46 Encontrado 56.82 4.58 10.43 Masa de alta resolución (ESI+) : -]_ 5 Fórmula bruta : C38 H38 Cl N6 Na2 07 P [M-2Na+3H]+ calculada: 759.2457 [M-2Na+3H]+ medida: 759.2465 Ejemplo 25. 4-[(5-Ciano-1 ,2-dimetil-1 W-pirrol-3-¡l){[5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fen¡l)-1,2-dimetil-20 1H-pirrol-3-il]carbonil}amino]fenil fosfato de disodio Etapa A : Hidrocloruro de A/-(5-ciano-1,2-dimet¡l-1H-pirrol-3-il)-5-(5-fluoro-2- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-d¡hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-A/- (4-hidroxifenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas A- 5 D del Ejemplo 1 reemplazando por una parte el compuesto de la Preparación 1 utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparación 7, y por otra parte el compuesto de la Preparación 1” utilizado en la Etapa C por el de la Preparación 7”. El producto obtenido se somete finalmente a una etapa de salificación en presencia de éter clorhídrico en éter. Después de filtrar y liofilizar en una mezcla acetonitrilo/agua, se obtiene el compuesto esperado.
Masa de alta resolución (ESI/FIA/HR y MS/MS) : Fórmula bruta : C4i H41 F N604 [M+H]+ calculada : 701.3246 [M+H]+ medida : 701.3282 Etapa B ; 4-[(5-Ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il){[5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}amino]fenil fosfato de disodio Se procede según un protocolo análogo al descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 16.
RMN 31P (400/500 MHz, CD3OD) d ppm: -0,5 IR (cm 1): v: -CN: 2.211 cm 1; v : C=0 : 1629; v : (fosfato; éter):1.236, 1.114, 984 Microanálisis elemental : %C %H %N Calculado 59.71 4.89 10.19 Encontrado 60.09 4.95 9.88 Masa de alta resolución (ESI+) : Fórmula bruta : C4i H 0 F N6 Na2 07 P [M-2Na+3H]+ calculada: 781.2909 [M-2Na+3H]+ medida: 781.2898 ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS Y FARMACOCINÉTICOS A efectos de clarificación, en todo lo que sigue, los compuestos de fórmula (G) serán denominados “fármaco del Ejemplo x” de los que se hayan obtenido. Como ejemplo, la A/-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1 H)-isoquinolinil) carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-¡l}-/V-fen¡l-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida sera denominada “fármaco del Ejemplo 1”.
EJEMPLO A1 : Inducción de la actividad caspasa in vivo por los compuestos de fórmula ( ) La capacidad de los compuestos de fórmula (G) para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de celulas leucémicas RS4 ;11.
Se injertan 1.107 células RS4 ;11 por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 25 a 30 días después del injerto, los animales se tratan por vía oral con los diferentes compuestos. Dieciséis horas después del tratamiento, las masas tumorales se recuperan, se lisan y se mide la actividad caspasa 3 en los lisados tumorales.
Esta medida enzimática se realiza dosificando la aparición de un producto de escisión fluorogénico (actividad DEVDasa, Promega). Ésta se expresa en la forma de un factor de activación correspondiente a la relación entre las dos actividades caspasas: la de los ratones tratados dividida por la de los ratones controles.
Se ensayó la A/-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-/V-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida (también denominada fármaco del Ejemplo 1). A la dosis de 100 mg/kg p.o., el factor de activación de las caspasas in vivo es de 29.3.
Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de fórmula (G) son capaces de inducir apoptosis en las células tumorales RS4;11 in vivo. EJEMPLO A2: Cuantificación de la forma escindida de la caspasa 3 in vivo inducida por los compuestos de fórmula ( ).
La capacidad de los compuestos de fórmula (G) para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4 ¡11. Se injertan 1.107 células RS4 ;11 por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 25 a 30 días después del injerto, los animales se tratan por vía oral con los diferentes compuestos. Después del tratamiento, las masas tumorales se recuperan, se lisan y se cuantifica la forma escindida (activada) de la caspasa 3 en los lisados tumorales.
Esta cuantificación se realiza utilizando el ensayo n Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform » que dosifica específicamente la forma escindida de la caspasa 3. Se expresa en la forma de un factor de activación correspondiente a la relación entre la cantidad de caspasa 3 escindida en los ratones tratados dividida por la cantidad de caspasa 3 escindida en ios ratones controles.
Los resultados muestran que los compuestos de fórmula (I’) son capaces de inducir apoptosis en las células tumorales RS4;11 in vivo.
Tabla 1: Factores de activación de las caspasas (caspasa 3 escindida ensayo MSD en los tumores de ratones tratados frente a ratones controles) in vivo, después de tratamiento por vía oral EJEMPLO A3 : Cuantificación de la forma escindida de la caspasa 3 in vivo inducida por los compuestos de fórmula (i).
La capacidad de los compuestos de fórmula (I) para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de celulas leucémicas RS4; 11 según el protocolo presentado en el Ejemplo A2.
Tabla 2: Factores de activación de las caspasas (caspasa 3 escindida ensayo MSD en los tumores de ratones tratados frente a ratones controles) in vivo, después de tratamiento por vía oral EJEMPLO B: Solubilidad de los compuestos de fórmula (I) La solubilidad de los compuestos de fórmula (I) se midió en agua y se comparó con la de los compuestos de fórmula (G).
Más precisamente, se ensayó el 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5, 6,7,8- tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenil fosfato de disodio (tambien denominado compuesto del Ejemplo 1) y se comparó con la A/-(4-hidroxifenil)-3- {6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1/-/)-isoquinolinil)carbonil]-1,3- benzodioxol-5-il}-A/-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1 -indolizina carboxamida (también denominada fármaco del Ejemplo 1).
La solubilidad del compuesto del Ejemplo 1 en agua es superior o igual a 10 mg/mL (12.6 mM) mientras que la del fármaco asociado no es más que 40 mg/mL (56.2 mM). Las solubilidades de los compuestos se midieron igualmente en un medio tamponado a pH fisiológico (véase la tabla 3).
Tabla 3: Solubilidades en medio acuoso (disolución tampón: fosfato 0.33 M, pH=7.4) de los compuestos de fórmula (I) y de los compuestos de fórmula (I’) asociados, medidas a cuatro concentraciones: 10mM, 20mM, 50mM y 100mM Los resultados muestran que los compuestos de fórmula (I) son mucho más solubles que los compuestos de fórmula (G). Sólo los compuestos de fórmula (I) muestran solubilidades superiores o iguales a 100mM.
EJEMPLO C : Conversión in vivo de los compuestos de fórmula (I) El perfil farmacocinetico de los derivados fosfatos de fórmula (I) se evalúa en una formulación lipídica y en disolución acuosa en ratones SCID hembras. Se compara con el perfil farmacocinético de los compuestos de fórmula (G) en una formulación lipídica. Más precisamente, se ensayó el 4-[{[3-(6-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinol¡n-2(1/-/)-il]carbonil}-1,3-benzod¡oxol-5-il)- 5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1-il]carbonil}(fenil)amino]fenil fosfato de disodio (también denominado compuesto del Ejemplo 1) y se comparó con la N-( 4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolinil)carbonil]-1,3-benzodioxol-5-il}-A/-fenil-5,6,7,8-tetrahidro-1-indolizina carboxamida (también denominada fármaco del Ejemplo 1).
Formulación lipídica del compuesto del Ejemplo 1 El compuesto del Ejemplo 1 se prepara en una mezcla etanol anhidro/polietilen glicol 300/ agua (10/40/50, v/v/v) destinada a una administración por vía p.o. El estudio se realiza en 2 grupos de ratones SCID a los que se administra el compuesto del Ejemplo 1 en las condiciones siguientes: Grupo 1 : 3 mg/ kg p.o. (sonda nasogástrica, 10 mL/kg), Grupo 2: 25 mg/ kg p.o. (sonda nasogástrica, 10 mL/kg).
Se toman muestras de sangre en los tiempos siguientes (3 muestras por animal y 3 animales para cada tiempo): 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 6 h y 24 h despues de la administración oral.
Formulación acuosa del compuesto del Ejemplo 1 El compuesto del Ejemplo 1 también se administra por vía oral en medio acuoso a ratones SCID, en las condiciones siguientes: Grupo 1 : 30 mg/kg p.o. en disolución en carbonato de sodio 1 mM (sonda nasogástrica, 10 ml_/kg), Grupo 2: 100 mg/kg p.o. en agua (sonda nasogástrica, 10 mL/kg).
Se toman muestras de sangre en los tiempos siguientes (3 animales para cada tiempo y 1 muestra por animal): 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h y 24 h después de la administración oral.
Cualquiera que sea la formulación del compuesto del Ejemplo 1, la sangre así recogida se centrifuga y el plasma se transfiere a tubos que contienen ácido clorhídrico 1 M. Las concentraciones en plasma del derivado fosfato (profármaco) y de su homólogo hidroxilado (fármaco) se determinan simultáneamente utilizando una téenica de cromatografía líquida acoplada a una detección por espectrometría de masas (TFC-LC-MS/MS). El límite de detección para cada una de las dos entidades es de 0.5 ng/mL.
Formulación lipídica del fármaco del compuesto del Ejemplo 1 El fármaco del Ejemplo 1 se prepara en una mezcla etanol anhidro/polietilen glicol 300/ agua (10/40/50, v/v/v) destinada a una administración por vía p.o. El estudio se realiza en varios grupos de ratones SCID a los que se administra el fármaco del Ejemplo 1 en las condiciones siguientes: Grupo 1 : 3 mg/ kg p.o. (sonda nasogástrica, 10 mL/kg), Grupo 2 : 30 mg/ kg p.o. (sonda nasogástrica, 10 mL/kg), Grupo 3: 25 mg/ kg p.o. (sonda nasogástrica, 10 mL/kg).
Grupo 4: 100 mg/ kg p.o. (sonda nasogástrica, 10 mL/kg).
Se toman muestras de sangre en los tiempos siguientes (3 animales para cada tiempo y 3 muestras por animal para los grupos 1-2 ó 1 muestra por animal para los grupos 3 y 4): - p.o : antes de la administración y 0.25 h, 0.5 h, 0.75 h, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 16 h y 24 h despues de la administración oral a 3 y 30 mg/kg, - p.o : a 0.5 h, 2 h, 6 h, 16 h y 24 h después de la administración oral a 25 mg/kg y 0.5 h, 1 h, 2 h, 6 h, 16 h, 30 h y 48 h después de la administración oral a 100 mg/kg.
Los plasmas de las muestras de sangre recogidas después de la administración de las formulaciones lipídicas del fármaco del compuesto del Ejemplo 1 se analizan por cromatografía líquida acoplada a una detección por espectrometría de masas. El límite de la cuantificación del fármaco del compuesto del Ejemplo 1 es inferior o igual a 0.5 ng/mL.
Se realiza un análisis farmacocinético no compartimental sobre los valores medios de las concentraciones plasmáticas de los compuestos ensayados. Los resultados se presentan en las tablas 4 y 5 siguientes.
Los resultados muestran que sea cual sea la dosis (de 3 a 100 mg/kg) y el vehículo (formulación de tipo lipídico o acuoso), el profármaco de fórmula (I) se convierte rápidamente y mayoritariamente in vivo en el fármaco correspondiente de fórmula (G) (véase la tabla 4). La exposición plasmática del profármaco (Cmax, AUC) es baja en comparación con la del fármaco correspondiente. Los resultados muestran igualmente que la concentración plasmática del fármaco así medida (después de la administración del profármaco) es equivalente incluso superior a la medida después de una administración directa del fármaco por vía oral (véase la tabla 5).
Tabla 4 Tabla 5 Más precisamente, la administración p.o. del profármaco en un vehículo acuoso permite obtener concentraciones plasmáticas de fármaco equivalentes incluso superiores a las obtenidas después de la administración p.o. directa del fármaco en un vehículo lipídico. El profármaco offre por lo tanto facilidades de formulación respecto al fármaco correspondiente, principalmente en medio acuoso, lo que es muy ventajoso con la perspectiva de un desarrollo clínico. En efecto, como muestra el Ejemplo D, el fármaco del Ejemplo 1 es difícilmente formulable en medio acuoso.Formulación acuosa de los compuestos de los Ejemplos 20 y 25 Los compuestos de los Ejemplos 20 y 25 se administran por vía oral en medio acuoso en el ratón SCID, en las condiciones siguientes: - Grupo 1 : 3 mg/kg p.o. en disolución en carbonato de sodio 1 M (sonda nasogástrica, 10 mL/kg), - Grupo 2 : 25 mg/kg p.o. en disolución en carbonato de sodio 1 M (sonda nasogástrica, 10 mL/kg), Se toman muestras de sangre en los tiempos siguientes (3 animales para cada tiempo): 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 6 h y 24 h después de la administración oral.
La sangre así recogida se centrifuga y el plasma se transfiere a tubos que contienen ácido clorhídrico 1 M. Las concentraciones en plasma del derivado fosfato (profármaco) y de su homólogo hidroxilado (fármaco) se determinan simultáneamente utilizando una teenica de cromatografía líquida acoplada a una detección por espectrometría de masas (TFC-LC-MS/MS). El límite de cuantificación para cada una de las dos entidades es de 0.5 ng/mL. Formulación lipídica del fármaco de los compuestos de los Ejemplos 20 y 25 Los fármacos de los Ejemplos 20 y 25 se preparan en una mezcla polietilen glicol 300/etanol/fosal 50PG (30/10/60, v/v/v) destinada a una administración por vía p.o. en el ratón SCID, en las condiciones siguientes: Grupo 1 : 3 mg/ kg p.o. (sonda nasogástrica, 10 ml_/kg), - Grupo 2 : 25 mg/ kg p.o. (sonda nasogástrica, 10 ml_/kg).
Se toman muestras de sangre en los tiempos siguientes (3 animales para cada tiempo): 0.25 h, 0.5 h, 1 h, 2 h, 6 h y 24 h después de la administración oral.
La sangre así recogida se centrifuga y el plasma se transfiere a tubos que contienen ácido clorhídrico 1M. Las concentraciones en plasma del fármaco se determinan utilizando una técnica de cromatografía líquida acoplada a una detección por espectrometría de masas (TFC-LC-MS/MS). El límite de cuantificación es de 0.5 ng/mL.
Se realiza un análisis farmacocinético no compartimental. Los resultados medios se presentan en las tablas 6, 7, 8 y 9 siguientes.
Tabla 6, Ejemplo 20 ND : no determinado BLQ : debajo del límite de cuantificación Tabla 7, Ejemplo 20 — Tabla 8, Ejemplo 25 — Tabla 9, Ejemplo 25 Los resultados muestran que sea cual sea la dosis (de 3 y 25 mg/kg), los profármacos de fórmula (I) se convierten rápidamente y mayontariamente in vivo en fármacos correspondientes de fórmula ( ) (veanse las tablas 6, 7, 8 y 9). Las exposiciones plasmáticas de los profármacos (Cmax, AUC) son bajas en comparación con las exposiciones de los fármacos correspondientes. Los resultados muestran igualmente que las concentraciones plasmáticas de los fármacos así medidas (después de la administración de los profármacos) son equivalentes a las medidas después de una administración directa de los fármacos por vía oral (véanse las tablas 7 y 9).
EJEMPLO D : Perfil farmacocinético in vivo de los compuestos de fórmula 0’) El perfil farmacocinético de la A/-(4-hidroxifenil)-3-{6-[((3S)-3-(4- morfolinil met¡l)-3,4-d¡h¡dro-2(1 /-/)-¡soquinolinil)carbon¡l]-1 ,3-benzodioxol-5-il}-A/-fen¡l-5,6,7,8-tetrahidro-1-¡ndol¡zina carboxamida (tambien denominado fármaco del Ejemplo 1) también se evalúa en una formulación lipídica y acuosa en la rata Wistar.
El fármaco del Ejemplo 1 se prepara en suspensión acuosa en hidroxietilcelulosa al 1 % (m/v) en agua y se compara con una formulación lipídica constituida por una mezcla etanol anhidro/polietilen glicol 400/ fosal 50PG (10/30/60, v/v/v). Las dos formulaciones se administran por vía oral en la rata macho Wistar (3 ratas/formulación) a la dosis de 100 mg/kg p.o (sonda nasogástrica, 10 mL/kg).
Se toman muestras de sangre en los tiempos siguientes en cada animal (3 animales/tiempo): 0.25 h, 0.5 h, 0.75 h 1 h, 2 h, 4 h, 8 h y 24 h después de la administración oral.
Las concentraciones del compuesto ensayado se determinan en el plasma después de la extracción seguido de una cromatografía líquida acoplada a una detección por espectrometría de masas. El límite de cuantificación es de 0.1 ng/mL. Los resultados se presentan en la tabla siguiente: Tabla 10 Los resultados muestran que la formulación lipídica permite una exposición plasmática del fármaco del Ejemplo 1 mucho mejor que la formulación acuosa.
EJEMPLO E : Ensayo in vitro en células humanas Caco-2.
Se estudia el paso celular de A hacia B (Apical hacia Basolateral) de los derivados fosfatos de fórmula (I) y de los compuestos de fórmula (G) (fármacos correspondientes) en células humanas Caco-2. Cada compuesto se deposita en apical a 1 ó 3 mM (en duplicado) y se incuba durante 120 min.
Se efectúan varias tomas a lo largo del experimento; En apical : justo después del depósito (t=0) y a 120 min En basolateral : al final del experimento (120 min) Las concentraciones del derivado fosfato (profármaco) y/o de su homólogo hidroxilado (fármaco) se determinan por cromatografía líquida acoplada a una detección por espectrometría de masas (LC-MS/MS). El límite de cuantificación para cada una de las dos entidades es de 2 ng/mL.
La permeabilidad aparente (Papp) y la fracción absorbida (Fabs) predicha en el ser humano se calculan para el profármaco, para el fármaco después de incubación del profármaco y para el fármaco después de incubación del fármaco (Hubatsch et al, Nat Protoc. 2007; 2(9), 2111-2119).
También se calcula el rendimiento del experimento, que corresponde a la proporción (en porcentaje) de la cantidad total de compuesto recuperado al final del experimento frente a la incubada.
Los resultados se han reunido en la tabla 11. Muestran que los profármacos de los compuestos de fórmula (I) se degradan fuertemente a lo largo del experimento (rendimientos del experimento< 1.5%), lo que conlleva así la formación de los fármacos asociados en proporciones importantes.
Al final, la fracción absorbida predicha en el ser humano para los fármacos formados después de incubación de los profármacos es similar a la obtenida después de la incubación de los fármacos.
Tabla 11 ND : no determinado EJEMPLO F : Actividad anti-tumoral in vivo.
La actividad anti-tumoral de los compuestos de la invención se evalúa en un modelo de xenoinjerto de celulas leucémicas RS4 ¡11.
Se injertan 1.107 células RS4 ;11 por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 25 a 30 días después del injerto, cuando la masa tumoral ha alcanzado aproximadamente 150 mm3, los ratones se tratan por vía oral con los diferentes compuestos en 2 esquemas diferentes (tratamiento diario durante cinco días por semana durante dos semanas, o dos tratamientos por semana durante dos semanas). La masa tumoral se mide 2 veces por semana desde el inicio del tratamiento.
Los compuestos de la invención presentan actividades antitumorales, por vía oral, en el modelo de leucemia RS4 ; 11 (leucemia aguda linfoblástica). Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención son capaces de inducir una regresión tumoral significativa.
EJEMPLO G : Composición farmacéutica : Comprimidos 1.000 comprimidos con dosis de 5 mg de un compuesto elegido entre los ejemplos 1 a 25. 5 g Almidón de trigo . 20 g Almidón de maíz . 20 g Lactosa . 30 g Estearato de magnesio . 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa . 2 g

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto fosfato de fórmula (I) en la que : ¨ X e Y representan un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, entendiendose que no pueden representar simultáneamente dos átomos de carbono o dos átomos de nitrógeno, ¨ Ai y A2 forman junto con los átomos a los que están unidos un heterociclo Het sustituido opcionalmente, aromático o no, constituido por 5, 6 ó 7 eslabones, y que puede contener, además del nitrógeno representado por X o por Y, uno a 3 heteroátomos elegidos independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C-i-Ce) lineal o ramificado o un grupo -C(O)-O-Alk en el que Alk es un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado, o bien, y A2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un polihalógenoalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado o un cicloalquilo, ¨ T representa un átomo de hidrógeno, un alquilo (C1-Ce) lineal o ramificado sustituido opcionalmente con uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquil^^j-NR^, o un grupo alquil^^j-ORe, ¨ Ri y R2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado, o bien Ri y R2 forman con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterocicloalquilo, ¨ R3 representa un grupo alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, cicloalquilo, cicloalquil(C3-Cio)alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus sustituyentes opcionales, puede(n) estar deuterado(s), ¨ R4 representa un grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo o alquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus sustituyentes opcionales, puede(n) estar deuterado(s), ¨ R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, ¨ R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, ¨ Ra, Rb, Rc y Rd representan independientemente los unos de los otros R7, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C-i-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihalógenoalquilo (Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo trifluorometoxi, -NR7R7’, nitro, R7-CO-a!quil(Co-C6)-, R7-CO-NH-alquil(Co-C6)-, NR7R7’-CO-alqu¡l(Co-C6)-, NR7R7’-CO-alqu¡l(Co-C6)-O-, R7-S02-NH-alquil(Co-C6)-, R7-NH-CO-NH-alqu¡l(Co-C6)-, R7-O-CO-NH-alqu¡l(C0-C6)-, un grupo heterocicloalquilo, o bien los sustituyentes de una de las parejas (Ra,Rb), (Rb,Rc) o (Rc.Rd) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un ciclo constituido por 5 a 7 eslabones, que puede contener de uno a 2 heteroátomos elegidos entre oxígeno y azufre, entendiéndose también que uno o varios átomos de carbono del ciclo definido anteriormente puede(n) estar deuterado(s) o sustituidos con uno a 3 grupos elegidos entre halógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, ¨ R7 y R7’ representan independientemente el uno del otro un hidrógeno, un alquilo (C1-Ce) lineal o ramificado, un alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un arilo o un heteroarilo, o bien R7 y R7’ forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo constituido por 5 a 7 eslabones, siendo el compuesto de fórmula (I) tal que al menos uno de los átomos de carbono que lo constituyen está sustituido con uno de los grupos fosfatos siguientes: -OPO(OM)(OM’), -0P0(0M)(0 Mi+), -OPOÍO M XO-M ), -0P0(O )(0 )M32+, -0P0(0M)(0[CH2CH2O]nCH3), o -OPOÍO M jíOICHzCHzOjnCH^, en los que M y M’ representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-Ce) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, los dos constituidos por 5 a 6 eslabones, mientras que M y M2+ representan independientemente el uno del otro un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, M32+ representa un catión divalente farmacéuticamente aceptable y n es un número entero comprendido entre 1 y 5, entendiéndose que: por "arilo", se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo, - por "heteroarilo", se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 eslabones, que posee al menos una parte aromática, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre o nitrógeno (incluyendo los nitrógenos cuaternarios), por "cicloalquilo", se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, que contiene 3 a 10 eslabones, por "heterocicloalquilo”, se entiende cualquier grupo no aromático mono o bicíclico, fusionado o espiro, constituido por 3 a 10 eslabones, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre, SO, S02 o nitrógeno, pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, con 1 a 3 grupos elegidos entre alquilo (Oi-Ob) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, espiro (C3-C6), alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, alquil(Ci-Ce)-S-, hidroxi, oxo (o A/-óxido llegado el caso), nitro, ciano, -COOR’, -OCOR’, NR’R”, polihalógenoalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, alquil(Ci-C6)sulfonilo, halógeno, arilo sustituido opcionalmente, heteroarilo, ariloxi, ariltio, cicloalquilo, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilos, entendiendose que R’ y R” representan, independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (CrC6) lineal o ramificado sustituido opcionalmente, _pudiendo estar sustituido el grupo Het definido en la fórmula (I) con uno a tres grupos elegidos entre alquilo (CrC6) lineal o ramificado, hidroxi, alcoxi (Ci-C6) lineal o ramificado, NRi’Ri”, o halógeno, entendiéndose que Ri’ y R tienen las mismas definiciones que los grupos R’ y R” mencionados anteriormente, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.
2.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R4 representa un fenilo sustituido en posición para con un grupo de fórmula -OPO(OM)(OM’), -OPO(OM)(0 Mi+), -OPOfO M KO Ma ), -0P0(0 )(0 )M32+, -0P0(0M)(0[CH2CH2O]nCH3), o -0P0(0 Mi+)(0[CH2CH20]nCH3), en los que M y M’ representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, los dos constituidos por 5 a 6 eslabones, mientras que Mi+ y M2+ representan independientemente el uno del otro un catión monovalente farmaceuticamente aceptable, M32+ representa un catión divalente farmacéuticamente aceptable y n es un número entero comprendido entre 1 y 5, entendiéndose que el grupo fenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno.
3.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque R4 representa un fenilo sustituido en posición para con un grupo de fórmula -OPO(0 Na+)(0 Na+).
4.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque X representa un átomo de carbono e Y representa un átomo de nitrógeno.
5.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 3 caracterizado porque el grupo: representa una 5,6,7,8-tetrahidroindolizina, una indolizina o un pirrol dimetilado.
6.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5 caracterizado porque T representa un grupo metilo, (morfolin-4-il) metilo ó 3-(morfolin-4-il) propilo.
7.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno y (Rb.Rc) forman junto con los átomos de carbono a los que están unidos un grupo 1,3-dioxolano, un grupo 1,4-dioxano, o bien Ra, Rc y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno y Rb representa un hidrógeno o un halógeno.
8.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rb representa un átomo de halógeno y Rc un grupo metoxi.
9.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 6 caracterizado porque Ra, Rb y Rd representan ventajosamente cada uno un átomo de hidrógeno y Rc representa un grupo NR7R7’-CO-alquil(Co-C6)-O-.
10.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 9 caracterizado porque R3 representa ventajosamente un grupo elegido entre fenilo, 1H-indol, 1/-/-pirrolo[2,3-£»]piridina, piridina, 1H-pirazol, 1 AV-pirrol, y 2,3-dihidro-1/-/-pirrolo[2,3-b]piridina, conteniendo estos grupos opcionalmente uno o varios sustituyentes elegidos entre alquilo (C1-C6) lineal o 5 ramificado, ciano, o trideuteriometilo.
11.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 elegido en la lista siguiente: 4-[{[3-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1- 0 il]carbonil}(fenil)amino]fenil fosfato de disodio, 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)- il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1H-pirrol-3-il]carbonil}(piridin-4-il)amino]fenil fosfato de disodio, 4-({[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-_ 5 ¡l]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1/-/-pirrol-3-il]carbonil}[1-(trideuteriometil)-1H-pirazol-4- il]amino)fenil fosfato de disodio, 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)- il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1 ,2-dimetil-1 H- pirrol-3- il)amino]fenil fosfato de disodio, 0 - 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dih¡droisoquinolin-2(1/-/)- il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1/-/-pirrol-3-il]carbonil}(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-3- il)amino]fenil fosfato de disodio, 4-[{[5-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)- il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 /-/-pirrol-3-il]carbonil}(1 -metil-1 H-pirazol-4-5 il)amino]fenil fosfato de disodio, 4-[(5-ciano-1,2-dimetil-1/-/-pirrol-3-il){[5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-dimetil-1 H-pirrol-3-il]carbonil}amino]fenil fosfato de disodio, 4-[{[5-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1/-/)-il]carbonil}fenil)-1 ,2-d¡met¡l-1 H-pirrol-3-il]carbonil} (1 -metil-1 H-p irazol-4-il)amino]fenil fosfato de disodio, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmaceuticamente aceptable.
12.- Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (II): (N) en la que Ra, Rb, Re y Rd son tales como se han definido en la reivindicación 1 , compuesto de fórmula (II) que se somete a una reacción de Heck, en medio acuoso u orgánico, en presencia de un catalizador de paladio, de una base, de una fosfina y del compuesto de fórmula (III): Alk \ (III) en la que los grupos Ai, A2, X e Y son tales como se han definido en la reivindicación 1 y Alk representa un alquilo (Oi-Ob) lineal o ramificado, para obtener el compuesto de fórmula (IV): Alk en la que Ai, A2, X, Y, Ra, Rt» Re y Rd son tales como se han definido en la reivindicación 1 y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (IV) cuya función aldehido se oxida en ácido carboxílico para formar el compuesto de fórmula (V): en la que Ai, A2, X, Y, Ra, Rb, Rc y Rd son tales como se han definido en la reivindicación 1 y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (V) que experimenta un acoplamiento peptídico con un compuesto de fórmula (VI): en la que T y R5 son tales como se han definido en la reivindicación 1, para dar lugar al compuesto de fórmula (Vil): omo se han definido en la reivindicación 1 y Alk es tal como se ha definido anteriormente, compuesto de fórmula (Vil) cuya función ester se hidroliza para dar lugar al ácido carboxílico o al carboxilato correspondiente, el cual puede convertirse en un derivado de ácido tal como el cloruro de acilo o el anhídrido correspondiente, antes de acoplarse con una amina NHR3R4, en la que R3 y R4 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, antes de someterse a la acción de un derivado pirofosfato, fosfonato o fosforilo en condiciones básicas, pudiendo hidrolizarse o hidrogenolizarse opcionalmente el compuesto así obtenido, para dar lugar al compuesto de fórmula (I), compuesto de fórmula (I) que puede purificarse según una téenica clásica de separación, que se transforma, si se desea, en sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros según una técnica clásica de separación, entendiéndose que en cualquier momento que se juzgue oportuno en el curso del procedimiento descrito anteriormente, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o intermedios de síntesis pueden protegerse y despues desprotegerse para las necesidades de la síntesis.
13.- Composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
14.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13 para su utilización como profármaco de un agente pro-apoptótico.
15.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13 para su utilización en el tratamiento de los cánceres, de las enfermedades auto-inmunes y del sistema inmunitario.
16.- Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15 para su utilización en el tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
17.- Utilización de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13 para la fabricación de un medicamento útil como agente pro-apoptótico.
18.- Utilización de una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres, de las enfermedades auto-inmunes y del sistema inmunitario.
19.- Utilización de una composición farmaceutica de conformidad con la reivindicación 18 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
20.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11 , o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, para su utilización en el tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
21.- Utilización de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 11, o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de los cánceres de la vejiga, del cerebro, de mama, del útero, de las leucemias linfoides crónicas, del cáncer colorrectal, de los cánceres del esófago, del hígado, de las leucemias linfoblásticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los melanomas, de las hemopatías malignas, de los mielomas, del cáncer de ovario, del cáncer de pulmón de células no pequeñas, del cáncer de la próstata y del cáncer de pulmón de células pequeñas.
22.- Asociación de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 con un agente anticanceroso elegido entre los agentes genotóxicos, los venenos mitóticos, los anti-metabolitos, los inhibidores del proteasoma, los inhibidores de quinasas o los anticuerpos.
23.- Composición farmacéutica que contiene una asociación de conformidad con la reivindicación 22 en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
24.- Asociación de conformidad con la reivindicación 22 para su utilización en el tratamiento de los cánceres.
25.- Utilización de una asociación de conformidad con la reivindicación 22 para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de los cánceres.
26.- Compuesto de fórmula (I) de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su utilización en asociación con una radioterapia en el tratamiento de los cánceres.
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