JP2015028017A - 新規なホスフェート化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】4−[{[3−(6−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−イル]カルボニル}(フェニル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウムに代表されるホスフェート化合物。
【選択図】なし
Description
[式中、
◆ X及びYは、炭素原子又は窒素原子を表し、それらは同時に2個の炭素原子又は2個の窒素原子を表し得ないことが理解され、
◆ A1及びA2は、それらを担持する原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を、Xにより又はYにより表される窒素に加えて、含有し得る5、6又は7環員からなる、場合により置換されている、芳香族又は非芳香族複素環Hetを形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基又は基C(O)−O−Alk(ここで、Alkは、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基である)を表す基で置換されうることが理解されるか、
あるいは、A1及びA2は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基又はシクロアルキルを表し、
◆ Tは、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基(1〜3個のハロゲン原子で場合により置換されている)、基(C1−C4)アルキル−NR1R2、又は基(C1−C4)アルキル−OR6を表し、
◆ R1及びR2は、互いに独立に、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆ R3は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(ここで、該アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である)、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はテロアリール基を表し、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化されうることが理解され、
◆ R4は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表し、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化されうることが理解され、
◆ R5は、水素又はハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基を表し、
◆ R6は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ Ra、Rb、Rc及びRdは、各々互いに独立に、R7、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−NR7R7’、ニトロ、R7−CO−(C0−C6)アルキル−、R7−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0−C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0−C6)アルキル−O−、R7−SO2−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−NH−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−O−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは、対(Ra、Rb)、(Rb、Rc)又は(Rc、Rd)のうちの1対の置換基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素及び硫黄より選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し得る5〜7環員からなる環を形成し、また、本明細書において先に定義された環の1個以上の炭素原子は、重水素化されうるか、又はハロゲン及び直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキルより選択される1〜3個の基で置換されうることも理解され、
◆ R7及びR7’は、互いに独立に、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル,アリール又はヘテロアリールを表すか、あるいは、R7及びR7’は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜7環員からなる複素環を形成し、
式(I)の化合物は、その中に含有される炭素原子の少なくとも1個が、以下のホスフェート基:−OPO(OM)(OM’)、−OPO(OM)(O−M1 +)、−OPO(O−M1 +)(O−M2 +)、−OPO(O−)(O−)M3 2+、−OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)、又は−OPO(O−M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)のうちの1個で置換されており、ここで、M及びM’は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル(両方とも5又は6環員からなる)を表し、一方、M1 +及びM2 +は、互いに独立に、薬学的に許容し得る一価カチオンを表し、ならびにM3 2+は、薬学的に許容し得る二価カチオンを表し、そしてnは、1〜5の整数であるような化合物であり、
下記:
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素(第四級窒素を含む)より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、3〜10環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員からなり、かつ酸素、硫黄、SO、SO2及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、場合により置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル、(C3−C6)スピロ、直鎖状もしくは分岐鎖状の、場合により置換されている、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合には、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−COOR’、−OCOR’、NR’R”、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(1個以上のハロゲン原子又はアルキル基で場合により置換されている)より選択される1〜3個の基で置換されることが可能であり、R’及びR”は、互いに独立に、水素原子、又は場合により置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表すことが理解され、
式(I)で定義されたHet基は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ、NR1’R1”及びハロゲンより選択される1〜3個の基で置換されることが可能であり、R1’及びR1”は、本明細書において前述の基R’及びR”について定義されたとおりであることが理解される]で示されるホスフェート化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
− 4−[{[3−(6−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−イル]カルボニル}(フェニル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−[{[5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}(ピリジン−4−イル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−({[5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}[1−(トリジュウテリオメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ)フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−[{[5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}(5−シアノ−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−[{[5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−[{[5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−[(5−シアノ−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル){[5−(5−フルオロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−[{[5−(5−フルオロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩を挙げることができる。
[式中、
◆ X及びYは、炭素原子又は窒素原子を表すが、それらは同時に2個の炭素原子又は2個の窒素原子を表し得ないことが理解され、
◆ A1及びA2は、それらを担持する原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を、Xにより又はYにより表される窒素に加えて、含有し得る5、6又は7環員からなる、場合により置換されている、芳香族又は非芳香族複素環Hetを形成する(当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基又は基C(O)−O−Alk(ここで、Alkは、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基である)を表す基で置換されうることが理解される)か、
あるいは、A1及びA2は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基又はシクロアルキルを表し、
◆ Tは、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基(1〜3個のハロゲン原子で場合により置換されている)、基(C1−C4)アルキル−NR1R2、又は基(C1−C4)アルキル−OR6を表し、
◆ R1及びR2は、互いに独立に、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆ R3は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(ここで、該アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である)、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化されうることが理解され、
◆ R4は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表し、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化されうることが理解され、
◆ R5は、水素又はハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基を表し、
◆ R6は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ Ra、Rb、Rc及びRdは、各々互いに独立に、R7、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−NR7R7’、ニトロ、R7−CO−(C0−C6)アルキル−、R7−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0−C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0−C6)アルキル−O−、R7−SO2−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−NH−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−O−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、ヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは、対(Ra、Rb)、(Rb、Rc)又は(Rc、Rd)のうちの1対の置換基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素及び硫黄より選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し得る5〜7環員からなる環を形成し、また、本明細書において先に定義された環の1個以上の炭素原子は、重水素化されうるか、又はハロゲン及び直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキルより選択される1〜3個の基で置換されうることも理解され、
◆ R7及びR7’は、互いに独立に、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル,アリール又はヘテロアリールを表すか、あるいは、R7及びR7’は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜7環員からなる複素環を形成し、
下記:
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素(第四級窒素を含む)より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、3〜10環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員からなり、かつ酸素、硫黄、SO、SO2及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、場合により置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル、(C3−C6)スピロ、直鎖状もしくは分岐鎖状の、場合により置換されている(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合には、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−COOR’、−OCOR’、NR’R”、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されているアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(1個以上のハロゲン原子又はアルキル基で場合により置換されている)より選択される1〜3個の基で置換されることが可能であり、R’及びR”は、互いに独立に、水素原子、又は場合により置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表すことが理解され、
式(I’)で定義されたHet基は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ、NR1’R1”及びハロゲンより選択される1〜3個の基で置換されることが可能であり、R1’及びR1”は、本明細書において前述の基R’及びR”について定義されたとおりであることが理解される]を有する式(I’)で示される化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩のプロドラッグとして作用する。
式(II):
[式中、Ra、Rb、Rc及びRdは、式(I')について定義されたとおりである]で示される化合物を出発材料として用い、
該式(II)の化合物を、水性溶媒又は有機溶媒中、パラジウム触媒、塩基、ホスフィン、及び式(III):
[式中、基A1、A2、X及びYは、式(I')について定義されたとおりであり、そしてAlkは、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキルを表す]で示される化合物の存在下、Heck反応に付して、
式(IV):
[式中、A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc及びRdは、式(I')について定義されたとおりであり、そしてAlkは、本明細書で先に定義されたとおりである]で示される化合物を得て、
該式(IV)の化合物のアルデヒド官能基を酸化してカルボン酸とし、式(V):
[式中、A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc及びRdは、式(I')について定義されたとおりであり、そしてAlkは、本明細書で先に定義されたとおりである]で示される化合物を形成し、
次に、該式(V)の化合物を、式(VI):
[式中、T及びR5は、式(I')について定義されたとおりである]で示される化合物とのペプチドカップリングに付して、
式(VII):
[式中、A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、T及びR5は、式(I')について定義されたとおりであり、そしてAlkは、本明細書で先に定義されたとおりである]で示される化合物を生成すること、
該式(VII)の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボキシラートを生成し、これを、対応するアシルクロリド又は無水物のような酸誘導体に変換され得、その後、アミンNHR3R4(式中、R3及びR4は、式(I')について記載されたものと同じ意味を有する)とカップリングし、その後、塩基性条件下でピロホスフェート、ホスホナート又はホスホリル化合物の作用に付され、それにより得た化合物を、場合により、加水分解又は水素化分解して、式(I)の化合物を生成することが可能であること、
該式(I)の化合物を、慣用の分離技術に従って精製し得、所望であれば、これを、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、そしてこれを、場合より、慣用の分離技術に従ってその異性体に分離すること、
上記方法の過程で適切と考えられるときはいつでも、合成の試薬又は中間体の特定の基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、合成の要件に応じて保護し、次いで脱保護しうることが理解されること
を特徴とする。
0℃で静置したギ酸300mL中の2−ピペリジン−カルボン酸のラセミ混合物40g(0.310mmol)の溶液に、無水酢酸200mL(2.15mmol)を滴下した。次にバッチを周囲温度で一晩撹拌した。次に、反応混合物を0℃に冷却し、水250mLを加えることにより加水分解し、0℃で30分間撹拌した後、濃縮乾固した。それにより得られた油状物をメタノール200mL中に溶かし、次に濃縮乾固した。標記生成物を油状物の形態で、収率98%で得た。これを別段には精製せずに、直接、次の工程で使用した。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 13.0 (m, 1H OH); 8.0-8.05 (2s, 1H アルデヒド); 4.9-4.5 (2d, 1H N及びCOOHに対してα); 4.1-2.6 (m, 2H Nに対してα); 2.2-1.2 (m, 6H ピペリジン)
IR: ν: -OH: 2000-3000 cm-1 酸; ν: >C=O 1703 cm-1 広帯域
ジクロロエタン65mL中の工程Aで得られたカルボン酸10g(63.6mmol)の溶液に、トシルクロリド13.4g(70.4mmol)、2−クロロアクリル酸メチル11.5mL(113.5mmol)を連続的に加え、次にN,N,N−トリエチルアミン17.8mL(127.2mmol)を滴下した。次に反応混合物を1時間30分間、還流した。次にそれを周囲温度に置き、次に2−クロロアクリル酸メチル(48.9mmol)を加え、N,N,N−トリエチルアミン9mL(64mmol)を滴下した。バッチを一晩還流した。次に反応混合物を塩化メチレンで希釈し、中性のpHを得るまで、1M HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液、次にブラインで連続的に洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルグロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEtの傾斜)により精製した。標記生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; CDCl3; 300°K): 6.55-6.40 (d, 2H, テトラヒドロインドリジン); 3.91 (t, 3H メチルエステル); 3.78 (s, 3H テトラヒドロインドリジン); 3.08 (t, 2H, テトラヒドロインドリジン); 1.95-1.85 (m, 4H, テトラヒドロインドリジン)
IR: ν:>C=O 1692 cm-1 エステル
N,N−ジメチルアセトアミド12mL中の工程Bで得られたエステル6.4g(35.7mmol)の溶液に、6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボアルデヒド12.3g(53.6mmol)及び酢酸カリウム7g(71.4mmol)を連続的に加え、次にバッチをアルゴン下、20分間撹拌した。次に、パラジウム触媒ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(PdCl2(PPh3)2)1.3g(1.8mmol)を加えた。次に反応混合物を130℃で1時間加熱した後、それにH2O 139μLを加えた。加熱を同じ温度で一晩維持した。混合物を周囲温度に戻し、次にそれをAcOEtで希釈した。獣炭(1gの生成物につき25g)を加え、バッチを周囲温度で1時間撹拌し、次に濾過した。次に有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。それにより得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEtの傾斜)により精製した。標記生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR: δ:(400 MHz; dmso-d6; 353°K): 9.65 (s, 1H, H アルデヒド); 7.3-7.15 (2s, 2H, 芳香族 Hs); 6.45 (s, 1H テトラヒドロインドリジン); 6.20 (s, 2H メチレンジオキシ); 3.70 (s, 3H メチルエステル); 3.5-4.0 (m, 2H テトラヒドロインドリジン); 3.05 (m, 2H テトラヒドロインドリジン); 1.85 (m, 4H テトラヒドロインドリジン)
IR: ν: >C=O 1695 cm-1 エステル; ν: >C=O 1674 cm-1
アセトン9.3mL及び2−メチル−2−ブテン8.8mL(80.24mmol)中の工程Cで得られた化合物3.37g(10.3mmol)を含有する溶液を調製し、0℃で置いた。亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)3.3g(36.05mmol)とリン酸二水素ナトリウム一水和物(NaH2PO4)3.6g(25.75mmol)との混合物を含有する水溶液9.3mLを滴下した。次にバッチを周囲温度で7時間撹拌した。次にアセトンを除去するために、反応混合物を濃縮した。次に得られた固体を濾別し、水で洗浄し、次に40℃にて真空下で一晩乾燥させた。標記生成物を固体の形態で得て、これをその後、別段には精製せずに使用した。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 12.10 (m, 1H, Hカルボン酸); 7.40-6.88 (2s, 2H, 芳香族 Hs); 6.20 (s, 1H, H テトラヒドロインドリジン); 6.18 (s, 2H, H メチレンジオキシ); 3.70 (s, 3H, メチルエステル); 3.55 (t, 2H テトラヒドロインドリジン); 3.00 (t, 2H テトラヒドロインドリジン); 1.80 (m, 4H, H テトラヒドロインドリジン)
IR: ν: -OH: 3000-2000 cm-1 酸; ν: >C=O 1686-1676 cm-1 エステル + 酸; ν: >C=C< 1608cm-1
手順は、工程Cで使用する6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボアルデヒドを2−ブロモ−ベンズアルデヒドに代えて、調製例1に記載されたプロトコルに従った。
酢酸エチル120mL中のピリジン16.2mL(200mmol)の溶液に、ブロモ酢酸27.8g(200mmol)を少しずつ加えた。次にバッチを周囲温度で一晩撹拌した。それにより得られた沈殿物を濾別し、次に冷酢酸エチルで洗浄した。乾燥させた後、標記生成物を粉末の形態で得て、これを次の工程で直接使用した。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9.15 (d, 2H, 芳香族 Hs ピリジン); 8.7 (t, 1H, 芳香族 H); 8.25 (t, 2H, 芳香族 H); 5.65 (s, 2H, H CH2COOH)
IR: ν: C=O: 1732 cm-1;-OH酸: 2800 cm-1
トルエン240mL中の工程Aで得られたピリジニウム塩6.55g(30mmol)の懸濁液に、アクリル酸メチル16.7mL(150mmol)、トリエチルアミン4.2mL(30mmol)を連続的に加え、次にMnO2 20.9g(240mmol)を少しずつ加えた。次にバッチを90℃で3時間加熱した。冷却した後、反応混合物をCeliteのケークで濾過し、濃縮乾固した。次に標記生成物をシリカゲルでの精製(ヘプタン/AcOEtの傾斜:0〜10%)により油状物の形態で単離し、これを低温状態で結晶化させた。
1H NMR: δ (300 MHz; dmso-d6; 300°K): 8.5 (d, 1H, H インドリジン); 8.05 (d, 1H, H インドリジン); 7.6 (s, 1H, H インドリジン); 7.15 (m, 2H, H インドリジン); 6.85 (m, 1H, H インドリジン); 4.25 (q, 2H, -C(O)CH2CH3); 1.35 (t, 3H, -C(O)CH2CH3)
IR: ν: C=O エステル: 1675 cm-1; 芳香族 C=C 部分: 1634 cm-1
手順は、調製例1の工程C及びDに記載されているプロトコルに従った。
0℃に置いたジメチルホルムアミド70mL中の2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチル10g(65.3mmol)及びヨウ化メチル8.95mL(130.6mmol)の溶液に、60%水素化ナトリウム2.61g(65.3mmol)を3回に分けて加えた。次にバッチを0℃で1時間撹拌した。次に反応混合物を氷冷水420mLの添加により加水分解した。次に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.1M HCl溶液、飽和LiCl水溶液、次にブラインで連続的に洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルグロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEtの傾斜)により精製した。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.65 (d, 1H ピロール); 6.3 (1d, 1H ピロール); 4.1 (1q, 2H, OCH2CH3); 3.5 (s, 3H N-ピロール); 2.4 (s, 3H ピロール); 1.5 (1t, 3H OCH2CH3)
IR: ν: >C=O: 1688 cm-1; ν: C-O-C: 1172 cm-1
N,N−ジメチルアセトアミド65mL中の工程Aで得られた化合物10.5g(62.8mmol)の溶液に、2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒド15.2g(69mmol)、酢酸カリウム12.3g(125.6mmol)を連続的に加え、次にバッチをアルゴン下、20分間撹拌した。次にパラジウム触媒PdCl2(PPh3)22.2g(3.14mmol)を加えた。次に反応混合物を130℃で一晩加熱した。混合物を周囲温度にもどし、次にそれをジクロロメタンで希釈した。獣炭(30g)を加え、バッチを周囲温度で1時間撹拌し、次に濾過した。次に有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固した。それにより得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー(石油エーテル/AcOEtの傾斜)により精製した。標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.8 (s, 1H, ホルミル); 7.91-7.69-7.61 (d, 3H, 芳香族 Hs); 6.5 (s, 1H ピロール); 4.2 (q, 2H, OCH2CH3); 3.4 (s, 3H, CH3-N-ピロール); 2.55 (s, 3H ピロール); 1.28 (t, 3H, OCH2CH3)
アセトン20mLとテトラヒドロフラン20mLとを含有する混合物中の、工程Bで得られた化合物12.85g(42mmol)及び2−メチル−2−ブテン35.7mL(336mmol)を含有する溶液を調製した。亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)13.3g(147mmol)とリン酸二水素ナトリウム一水和物(NaH2PO4・H2O)14.5g(105mmol)との混合物を含有する水溶液200mLを、滴下した。次にバッチを周囲温度で7時間激しく撹拌した。次に反応混合物を濃縮してアセトンを除去した。酢酸エチルを加え、有機相を水で洗浄し、次に濃縮乾固した。次に残留物を最少量のエチルエーテルに溶かした。次に得られた固体を濾別し、エーテルで洗浄し、次に真空下、40℃で一晩乾燥させた。標記生成物を固体の形態で得て、これをその後、別段には精製せずに使用した。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13 (m, 1H COOH); 7.85-7.6-7.41(d,dd, wd, 3H, 芳香族 Hs); 6.3 (s, 1H, H ピロール); 4.15 (q, 2H, OCH2CH3); 3.25 (s, 3H, CH3-N-ピロール); 2.5 (s, 3H, CH3-ピロール); 1.25 (t, 3H, OCH2CH3)
IR: ν: -OH: 3100-2500 cm-1 酸ν: >C=O: 1681 cm-1 エステル + 酸
手順は、工程Bで使用する2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを6−ブロモ−1,3−ベンゾジオキソール−5−カルボアルデヒドに代えて、調製例4の方法に従った。
手順は、工程Bで使用する2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを2−ブロモ−4−フルオロ−3−メトキシベンズアルデヒドに代えて、調製例4の方法に従った。
手順は、工程Bで使用する2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを2−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒドに代えて、調製例4の方法に従った。
手順は、工程Aの2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸エチルを2−メチル−1H−ピロール−3−カルボン酸メチルに代え、かつ工程Bで使用する2−ブロモ−4−クロロベンズアルデヒドを7−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−カルボアルデヒドに代えて、調製例4の方法に従った。
5−ベンジルオキシ−2−ブロモ−ベンズアルデヒド(12.3g、42.2mmol)を、酢酸カリウム(8.3g;84.2mmol)及びジメチルアセトアミド120mLが入ったフラスコに導入した。アルゴン下で脱気した後、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.04g、1.5mmol)を加え、次に混合物をアルゴン下で脱気した後、100℃で16時間加熱した。反応混合物を周囲温度に戻した後、酢酸エチル200mLに注ぎ、Celiteで濾過し、水で、次にブラインで洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。標記生成物を得るために、得られた残留物をシリカゲルグロマトグラフィーにより精製した。
アセトン300mL中の工程Bで得られた化合物(4.63g、11.89mmol)の溶液に、2−メチル−2−ブテン(6.31mL、59mmol)を加えた。次に温度を20℃未満に維持しながら、水40mL中のリン酸二水素ナトリウム一水和物(6.56g、47.6mmol)及び亜塩素酸ナトリウム(2.69g、23.8mmol)の溶液を滴下した。周囲温度で30分間の撹拌の後、2M HCl溶液を用いて混合物を酸性化し、次に相を分離した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して、目的化合物を与えた。
ジクロロメタン160mL中の(3S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸5g(16mmol)の溶液に、モルホリン1.5mL(17.6mmol)、次にN,N,N−トリエチルアミン9mL(64mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)3.3g(19.2mmol)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)2.6g(19.2mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し;次にそれを塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固した。次にそれにより得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールの傾斜)により精製した。生成物を泡状物の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.30 (m, 5H ベンジル); 7.15 (m, 4H, 芳香族 Hs); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H ベンジル, 1H ジヒドロイソキノリン); 4.75-4.5 (2d, 2H ジヒドロイソキノリン); 3.55-3.3 (m, 8H モルホリン); 3.15-2.9 (2dd, 2H ジヒドロイソキノリン)
IR: ν: >C=O: 1694;1650 cm-1
テトラヒドロフラン278mL中の工程Aで得られた生成物5.3g(13.9mmol)の溶液に、ボラン−ジメチル硫化物錯体(BH3Me2S)14mL(27.8mmol)を周囲温度で加えた。バッチを80℃で4時間加熱した。周囲温度に戻し、次にBH3Me2S 7mL(14mmol)を加えた。反応混合物を80℃で2時間再び加熱した。次にテトラヒドロフランを蒸発させ、次にメタノールをゆっくりと加え、次に5M 塩酸5.6mL(27.8mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩、次に80℃で1時間撹拌した。次にpH8を得るまで、飽和NaHCO3水溶液を0℃で置いた反応混合物に加え、次に酢酸エチルで抽出を行った。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固した。標記生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.43-7.30 (未分解ピーク, 5H ベンジル); 7.19 (m, 4H, 芳香族 Hs); 5.16 (m, 2H, 2H ベンジル); 4.79-4.29 (d, 2H ジヒドロイソキノリン); 4.58 (m, 1H ジヒドロイソキノリン); 3.50 (m, 4H モルホリン); 3.02-2.80 (dd, 2H ジヒドロイソキノリン); 2.42-2.28 (未分解ピーク, 5H, 4H モルホリン, 1H モルホリン); 2.15 (dd, 1H モルホリン)
IR: ν: >CH: 2810 cm-1; ν: >C=O: 1694 cm-1; ν: >C-O-C<: 1114 cm-1; ν: >CH-Ar: 751; 697 cm-1
エタノール67mL中の工程Bの化合物4.9g(13.4mmol)の溶液に、二水酸化パラジウム0.980g(20重量%)を周囲温度で加えた。反応混合物を水素1.2bar下、周囲温度で4時間置いた。次にそれをWhatmanフィルターに通し、次にパラジウムをエタノールで数回濯いだ。濾液を蒸発乾固した。標記生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.12-7.0 (未分解ピーク, 4H, 芳香族 Hs); 3.92 (s, 2H テトラヒドロイソキノリン); 3.60 (t, 4H モルホリン); 2.98 (m, 1H テトラヒドロイソキノリン); 2.68 (dd, 1H テトラヒドロイソキノリン); 2.5-2.3 (未分解ピーク, 8H, 1H テトラヒドロイソキノリン, 6H モルホリン, 1H NH)
IR: ν: >NH: 3322 cm-1; ν: >C-O-C<: 1115 cm-1; ν: >CH-Ar: 742 cm-1
ジクロロメタン750mL中の[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル]メタノール30.2g(185mmol)の溶液に、連続的に、トシルクロリド91.71g(481mmol)を加え、次にN,N,N−トリエチルアミン122.3mL(740mmol)を滴下した。次に反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。次にそれをジクロロメタンで希釈し、中性になるまで、1M HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液、次にブラインで連続的に洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。次に得られた固体を最少容量のジクロロメタンに溶解し、次に沈殿物が形成されるまで、シクロヘキサンを加えた。次にこの沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。乾燥させた後、標記生成物を結晶の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.75 (d, 2H, 芳香族 Hs, オルトO-トシル); 7.6 (d, 2H , 芳香族 Hs, オルトN-トシル); 7.5 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタO-トシル); 7.3 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタN-トシル); 7.15-6.9 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.4-4.15 (dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.25 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 4.0-3.8 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, CH2-O-トシル); 2.7 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.45 (s, 3H, O-SO2-Ph- CH3); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3)
IR: ν: -SO2: 1339-1165 cm-1
メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)800mL中のLiAlH48.15g(214.8mmol)の懸濁液に、MTBE 200mLに溶解した工程Aで得られたジトシル化合物101.2g(214.8mmol)を加えた。次にバッチを50℃で2時間加熱した。それを冷し、0℃で置き、次にそこに5M NaOH溶液12mLを滴下した。バッチを周囲温度で45分間撹拌した。次にそれにより得られた固体を濾別し、MTBEで、次にジクロロメタンで洗浄した。次に濾液を濃縮乾固した。次に標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.70 (d, 2H, 芳香族 Hs, オルトN-トシル); 7.38 (d, 2H, 芳香族 Hs, メタN-トシル); 7.2-7.0 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.4 (m, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.3 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 2.85-2.51 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.35 (s, 3H, N-SO2-Ph- CH3); 0.90 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3)
IR : ν: -SO2: 1332-1154 cm-1
無水メタノール500mL中の工程Bで得られたモノトシル化合物31.15g(103.15mmol)の溶液に、削り屑状マグネシウム3.92g(161mmol)を少しずつ加えた。バッチを、超音波の存在下、96時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、固体をメタノールで数回洗浄した。次に濾液を濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH/NH4OHの傾斜)による精製の後、標記生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.05 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 3.90 (m, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 2.85 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 2.68-2.4 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 1.12 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3); 2.9-2.3 (m, 広域, 1H, HN (テトラヒドロイソキノリン))
IR: ν: -NH: 3248 cm-1
無水エタノール20mL中の工程Cで得られた化合物14.3g(97.20mmol)の溶液に、エーテル中のHClの1M 溶液100mLを滴下した。バッチを周囲温度で1時間撹拌し、次に濾過した。それにより得れらた結晶をエチルエーテルで洗浄した。乾燥させた後、標記生成物を結晶の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 9.57 (m, 広域, 2H, NH2 + (テトラヒドロイソキノリン); 7.22 (m, 4H, 芳香族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 4.27 (s, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 3.52 (m, 1H, 脂肪族 H, テトラヒドロイソキノリン); 3.03-2.85 (2dd, 2H, 脂肪族 Hs, テトラヒドロイソキノリン); 1.39 (d, 3H, テトラヒドロイソキノリン-CH3)
IR: ν: -NH2 +: 3000-2300 cm-1 ; ν: 芳香族 -CH: 766 cm-1
手順は、調製例2’の工程Aの手順と同じであった。
MTBE 30mL中のNaH(60%)1g(25.08mmol)の懸濁液に、無水MTBE 20mL中の3−モルホリノ−3−オキソプロパン酸tert−ブチル5g(21.81mmol)の溶液を滴下した。この懸濁液を周囲温度で1時間撹拌し、次に工程Aで得られた化合物を粉末の形態で加えた。バッチを60℃で30時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液100mLを加えた。得られた溶液をジクロロメタンで抽出した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/MeOHの傾斜)による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.63/7.59 (2d, 2 H), 7.3/7.26 (2d, 2 H), 7.13 (m, 2 H), 7.09/6.97 (2t, 2 H), 4.64/4.55/4.36/4.28 (2AB, 2 H), 4.25/4.11 (2m, 1 H), 3.81 (m, 1 H), 3.73-3.48 (m, 4 H), 3.57-3.32 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.32/2.31 (2s, 3 H), 1.88/1.79 (2m, 2 H), 1.39/1.38 (2s, 9 H)
IR (ATR) cm-1:ν: >C=O : 1731 (エステル); ν: >C=O: 1644 (アミド); ν: -SO2: 1334-1156; ν: >C-O-C<: 1115; γ>CH-Ar: 815-746-709
ジオキサン40mL中の工程Bで得られた化合物9.5g(17.97mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4M 溶液20mLを滴下した。バッチを周囲温度で48時間撹拌し、次に溶液を濃縮乾固した。乾燥させた後、目的の生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 12.75 (m, 1 H), 7.6 (2*d, 2 H), 7.3 (2*d, 2 H), 7.1/6.95 (2*m, 4 H), 4.7-4.2 (d, 2 H), 4.25/4.12 (2*m, 1 H), 3.9-3.3 (m, 9 H), 2.55 (d, 2 H), 2.3 (2*s, 3 H), 1.8 (t, 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: -OH : 3500〜2000; ν: >C=O : 1727 (酸); ν: >C=O: 1634 (アミド); ν: -SO2: 1330-1155
DMSO 100mL中の工程Cで得られた化合物7.80g(16.51mmol)の溶液に、固体の塩化ナトリウム1.16g(19.83mmol)を加え、次に水5mLを滴下した。バッチを130℃で1時間撹拌し、次に溶液を3/4に濃縮した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和塩化リチウム水溶液で、次にブラインで連続的に洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/酢酸エチルの傾斜)による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) ppm: 7.65 (d, 2 H), 7.3 (d, 2 H), 7.15/7 (2 m, 4 H), 4.6 (d, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (2 m, 4 H), 2.6 (2 dd, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.3 (m, 2 H), 1.5 (quad., 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: >C=O: 1639; ν: -SO2: 1331-1156; γ>CH-Ar: 815-675
MTBE 60mL及びジクロロメタン14mL中の工程Dで得られた化合物6.0g(14.0mmol)の溶液に、LAH 1.06g(28mmol)を少しずつ5分間かけて加えた。バッチを周囲温度で15時間撹拌した。水1.5mLを滴下し、撹拌を15分間行った。次に5M 水酸化ナトリウム溶液1.5mLを滴下し、撹拌を15分間行った。次に反応混合物をMTBE及びジクロロメタンで希釈した。次に懸濁液を濾過し、沈殿物をMTBE及びジクロロメタンで洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH/NH4OHの傾斜)による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.68 (d, 2 H), 7.32 (d, 2 H), 7.1 (未分解ピーク, 4 H), 4.65/4.23 (AB, 2 H), 4.2 (m, 1 H), 3.55 (t, 4 H), 2.7/2.6 (ABx, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (t, 4 H), 2.2 (t, 2 H), 1.4/1.3 (2m, 4 H).
IR (ATR) cm-1: ν: -SO2: 1333-1158
無水メタノール20mL中の工程Eで得られた化合物1.50g(3.62mmol)の溶液に、削り屑状マグネシウム2.0g(82.3mmol)を少しずつ加えた。バッチを超音波の存在下、96時間撹拌した。次に反応混合物を濾過し、固体をメタノールで数回洗浄し、濾液を濃縮乾固した。シリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン/EtOH/NH4OHの傾斜)による精製の後、目的の生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7.3 (d, 2 H), 7.1 (t, 2 H), 7.1 (d+t, 3 H), 7 (d, 2 H), 3.9 (s, 2 H), 3.55 (t, 4 H), 2.75 (m, 1 H), 2.72/2.45 (dd, 2 H), 2.35 (t, 4 H), 2.25 (t, 2 H), 1.6 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H)
IR (ATR) cm-1: ν: >NH2+/NH+: 3500-2300; ν: >C-O-C<: 1115
高分解能質量分析(ESI+-/FIA/HR):
実験式: C16 H24 N2 O
[M+H]+計算値: 261.1961
[M+H]+実測値: 261.1959
手順は、工程Aで使用する(3S)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸を(3R)−2−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−3−イソキノリンカルボン酸に代えて、調製例1’の方法に従った。
アセトニトリル200mL中の4−アニリノフェノール12g(64.7mmol)の溶液に、イミダゾール6.7g(97.05mmol)及びtert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン11.7g(77.64mmol)を周囲温度で加えた。バッチを70℃で4時間撹拌した。次に反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固した。次にそれにより得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー(石油エーテル/ジクロロメタンの傾斜)により精製した。標記生成物を粉末の形態で得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H アニリン); 6.98 (d, 2H フェノキシ); 6.94 (d, 2H アニリン); 6.76 (d, 2H フェノキシ); 6.72 (t, 1H アニリン); 0.95 (s, 9H tert-ブチル); 0.15 (s, 6H ジメチル)
IR: ν: >NH: 3403 cm-1; ν:>Ar: 1597 cm-1
手順は、工程Bで使用する4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを5−ブロモ−1−メチル−1H−インドールに代えて、調製例5”の方法に従った。
手順は、工程Bで使用する4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを5−ブロモ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン(文献:Heterocycles, 60(4), 865, 2003からのプロトコルに従って得た)に代え、調製例5”の方法に従った。
IR: ν: -NH-: 3278 cm-1; ν: 芳香族 -C=C- 部分: 1605 cm-1
手順は、工程Bで使用する4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾールを4−ブロモピリジンに代え、調製例5”の方法に従った。
IR: ν-NH-: 3200及び2500 cm-1; ν-Si-O-: 902 cm-1; ν-Si-C-: 820 cm-1
標記化合物を、THF中の4−アミノフェノールから出発し、イミダゾール及びtert−ブチル(クロロ)ジメチルシランの存在下、文献(S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005)に記載されたプロトコルに従って得た。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6.45-6.55 (dd, 4H, 芳香族 Hs); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: ν: -NH2 +: 3300-3400 cm-1
無水トルエン525mL中の工程Aの化合物30.8g(0.137mol)の溶液に、tert−ブチル酸ナトリウム29.8g(0.310mol)、Pd2(dba)3(トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)とも称される)4.55g(4.96mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリ−イソプロピル−1,1’−ビフェニル4.81g(9.91mmol)及び4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール12.8mL(0.124mol)を連続的に加えた。バッチをアルゴン下で30分間脱気し、次に3時間還流した。それを冷やした。反応混合物を濃縮乾固し、次にジクロロメタンに溶かし、Celiteで濾過し、次に再び濃縮乾固した。次に残留物をシリカゲルグロマトグラフィー(傾斜 CH2Cl2/AcOEt)により精製して、目的の生成物を固体の形態で与えた。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.55 (s, 1H, ピラゾール); 7.23 (s, 1H, ピラゾール); 7.18 (広域 s, 1H, NH2-Ph); 6.64 (m, 4H, 芳香族Hs); 3.77 (s, 3H, CH3-ピラゾール); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.12 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR: ν -NH+: 3275 cm-1; ν Ar及びC=N: 1577及び1502 cm-1; ν -Si-C-: 1236 cm-1;
ν -Si-O-: 898 cm-1; ν -Si-C-: 828, 774 cm-1
4−ブロモ−1H−ピラゾール(9.05g、61.6mmol)を、氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン(90mL)中の水素化ナトリウム(油中60%)(2.83g、70.8mmol)の懸濁液に少しずつ加えた。氷浴を取り外した後、溶液を周囲温度で0.5時間撹拌した。それを再び氷浴中で冷却し、ヨードメタン−d3(5.0mL、80.3mmol)を加えた。溶液を周囲温度で19時間撹拌した。次に懸濁液を濃縮した。蒸発残留物をtert−ブチルメチルエーテル(90mL)でトリチュレートし、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、目的の化合物を油状物の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.37 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H)
4−ブロモ−1−トリジュウテリオメチル−1H−ピラゾール(9.6g、58.5mmol)、4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]アニリン(14.4g、64.6mmol)及びトルエン(150mL)を、500mL容量の3つ口フラスコに加えた。溶液を窒素で15分間脱気し、次にtert−ブチル酸ナトリウム(11.4g、0.12mol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.77g、1.81mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.64g、1.79mmol)を連続的に加えた。懸濁液を85℃で1.5時間加熱した。次に反応混合物を周囲温度に冷却し、水(270mL)を加えた。混合物を30分間撹拌した。次にCelite(30g)を加え、懸濁液をCeliteのベッドで濾過した。濾液の相を分離し、水相を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。生成物をシリカゲルグロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタンの傾斜)により精製した。得られた生成物をヘプタン(80mL)から再結晶化して、目的の化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 4.92 (s, 1 H), 6.61 - 6.73 (m, 4 H), 7.25 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.37, 18.28, 25.86, 38.67 (sept., 1JC-D= 21.0 Hz), 115.12, 120.73, 123.76, 126.52, 134.74, 141.07, 148.43
MS (ESI): [M+H]+ 307.08
酢酸(60mL)中の臭素(6.58mL、0.13mol)の溶液を、添加漏斗を用いて、酢酸(300mL)中の1,5−ジメチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(15.0g、0.12mol)の溶液に滴下した。バッチを周囲温度で24時間撹拌した。次に反応混合物を、水300mLを含有するビーカーに注いだ。形成された固体を濾別し、水で濯いだ。次にそれをジクロロメタン(300mL)に溶解し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目的の生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (CDCl3) δ ppm: 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
トルエン(20mL)中の上記工程の化合物(1.5g、7.53mmol)、4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]アニリン(2.02g、9.04mmol)、tert−ブチル酸ナトリウム(1.45g、15.06mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(0.13g、0.30mmol)の溶液を、窒素でパージした。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.28g、0.30mmol)を加え、次に反応が完了するまで(TLCによりモニターした)、反応混合物を90℃で加熱した。加熱を停止し、混合物が周囲温度に戻した。水(75mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×75mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、次に濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタンの傾斜)により精製した。それにより得られた生成物を、温かい状態でヘプタンに溶解し、周囲温度で次に0℃で、撹拌しながら沈殿させた。固体を濾別し、濾液について、作業を繰り返して、目的の化合物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS (ESI+): [M+H]+ 実測値: 342.3
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)及び1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.49g、4.3mmol)を、炭酸ジメチル(56mL)中のピロール−2−カルボニトリル(4g、43.4mmol)の溶液に加えた。溶液を90℃で15時間撹拌し、次に110℃で8時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、次に酢酸エチル(80mL)を加えた。相を分離し、有機相を水(2×80mL)及び1M 塩酸水溶液(1×80mL)で洗浄した。合わせた水相を酢酸エチル(1×80mL)で再び抽出した。合わせた有機相をブライン(1×80mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、目的の生成物を液体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.78 (m, 2 H), 6.12 - 6.18 (m, 1 H), 6.74 - 6.82 (m, 1H)
N−ブロモスクシンイミド(6.2g、34.9mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(3.7g、34.9mmol)の溶液に加えた。溶液を周囲温度で15時間撹拌した。N−ブロモスクシンイミドのもう一つの量(2.0g、11mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。生成物をシリカゲルグロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタンの傾斜)により精製して、目的の生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 3.77 (s, 3 H), 6.75 (d, J = 1.7 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 1.7 Hz, 1 H)
窒素を、トルエン(55mL)中の4−ブロモ−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボニトリル(2.82g、15.2mmol)及び4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]アニリン(4.08g、18.3mmol)の溶液に5分間泡立て入れた。次にtert−ブチル酸ナトリウム(2.92g、30.4mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(556mg、0.6mmol)及び2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(255mg、0.6mmol)を、反応混合物に加えた。混合物を窒素下、80℃で1時間撹拌した。次に懸濁液を周囲温度に冷却し、Celiteで濾過した。次にCeliteケークを酢酸エチルで濯いだ。濾液を水で、次にブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタンの傾斜)により2回精製し、次にヘプタン中でのトリチュレーションにより精製し、目的の生成物を固体の形態で得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0.16 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 3.73 (s, 3 H), 6.57 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 6.64 - 6.66 (m, 1 H), 6.70 (s, 4 H); NMR
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ ppm: -4.48, 18.17, 25.72, 35.46, 103.01, 113.56, 113.69, 115.92, 119.55, 120.67, 129.04, 139.94, 148.85
MS (ESI+): [M+H]+ 328.25
ジクロロメタン20mL中の調製例1の化合物2g(5.83mmol)の溶液に、周囲温度で、N,N,N−トリエチルアミン5.5mL(6.96mmol)、調製例1’の化合物2.12g(6.96mmol)を、次にヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)0.94g及び1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDC)1.34g(6.96mmol)を加えた。次に反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次にそれを飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に濾過し、蒸発乾固した。次にそれにより得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー(ヘプタン/AcOEtの傾斜)により精製した。標記生成物を油状物の形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300°K): 7.2-6.9 (m, 4H, 芳香族 Hs); 7.04-7.03-7.00 (m, 1H, 芳香族 H); 6.85 (m, 1H, 芳香族 H); 6.35-6.26-6.06 (m, 1H, H テトラヒドロインドリジン); 6.15-6.12 (m, 2H, H メチレンジオキシ); 5.06-4.84 (m, 1H, H ジヒドロイソキノリン); 4.86-4.17 (m, 2H, H ジヒドロイソキノリン); 3.65-3.6-3.55 (m, 3H, H メチルエステル); 3.43-4.26 (m, 2H, H テトラヒドロインドリジン); 3.58-3.5 (m, 4H, H モルホリン); 2.37-3.05 (m, 4H, 2H ジヒドロイソキノリン, 2H テトラヒドロインドリジン); 1.68-2.56 (m, 4H, H モルホリン); 1.4-2.0 (m, 4H, H テトラヒドロインドリジン)
IR: ν: >C=O 1695 cm-1 エステル; ν: >C=O 1625 cm-1 アミド; ν: >C-O-C< 1214-1176-1115 cm-1; >CH-Ar 772-744 cm-1
ジオキサン24mL中の工程Aの化合物4.6g(8.26mmol)の溶液に、水酸化リチウム(675mg、16.1mmol)の溶液を加えた。バッチをマイクロ波オーブン中に140W、100℃で2時間30分間置いた。次に反応混合物を濾過し、蒸発させた。それにより得られた固体をP2O5の存在下、オーブン中40℃で乾燥させた。
1H NMR: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 6.7-7.15 (未分解ピーク, 6H, 芳香族 Hs); 6.21 (s, 1H, 芳香族 H); 6.03 (s, 2H, H メチレンジオキシ); 4.0-5.0 (未分解ピーク, 3H ジヒドロイソキノリン); 3.4-3.6 (未分解ピーク, 3H テトラヒドロインドリジン, 3H モルホリン); 2.5-3.1 (未分解ピーク, 4H, 2H テトラヒドロインドリジン, 2H モルホリン); 1.5-2.4 (未分解ピーク, 10H モルホリン)
IR: ν:>C=O 広域 1567 cm-1 アセタート ; ν: 1236 cm-1
ジクロロメタン47mL中の工程Bの化合物2.6g(4.73mmol)の溶液に、塩化オキサリル1.2mL(14.2mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で11時間撹拌し、次にジクロロメタンと共に数回、共蒸発させた。それにより得られた生成物をジクロロメタン37mLに懸濁し、次にジクロロメタン10mL中の調製例1”で得られた化合物2.1g(7.1mmol)の溶液に、ピリジン0.6mL(7.1mmol)の存在下、加えた。バッチを周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルグロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールの傾斜)により精製した。標記生成物を泡状物の形態で得た。
1H NMR: δ (500MHz; dmso-d6; 300°K): 6.9-7.3 (9H, 芳香族 Hs); 6.88 (2H, 芳香族 Hs); 6.72-6.87 (2H, 芳香族 Hs); 6.64 (2H, 芳香族 Hs); 6.13 (2H メチレンジオキシ); 5.05-4.74 (1H ジヒドロイソキノリン); 4.25-4.13 (2H ジヒドロイソキノリン); 3.44-3.7 (4H モルホリン); 3.62-3.52 (2H テトラヒドロインドリジン); 3.0-2.6 (4H, 2H テトラヒドロインドリジン, 2H ジヒドロイソキノリン); 2.54-1.94 (6H モルホリン); 1.91-1.53 (4H テトラヒドロインドリジン); 0.92 (9H tert-ブチル); 0.17 (6H ジメチル)
IR: ν:>C=O: 1632 cm-1; ν: >C-O-C<: 1237 cm-1; ν: -Si-O-C-: 1035 cm-1; -Si-C-: 910 cm-1; >CH-Ar: 806 cm-1
メタノール4mL中の工程Cで得られた化合物1.9g(2.3mmol)の溶液に、メタノール8mLに溶解した水酸化カリウム0.646g(11.5mmol)を加えた。バッチを周囲温度で30分間撹拌した。次に反応混合物をジクロロメタンで希釈し、中性のpHに達するまで、1M HCl溶液、飽和NaHCO3水溶液で連続的に洗浄し、次にブラインで洗浄した。次に有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。それにより得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノールの傾斜)により精製した。次に固体をジクロロメタンに溶解し、1M エーテル性HCl 2mLを加えた。バッチを1時間撹拌し、次に蒸発乾固した。それにより得られた塩酸塩を、溶解が完了するまで、水/アセトニトリの混合物に溶解し、次に凍結乾燥した。
元素微量分析:(%、理論値:実測値)
%C=69.11:68.95; %H=5.8:5.46; %N=7.5:7.51; %Cl-=4.74:4.48
旋光度: (α) D 20 = + 50.8° (c = 9 mg/mL, MeOH)
無水THF 10mL中の水素化ナトリウム82mg(2.06mmol)の懸濁液に、工程Dの化合物700mgを0℃で少しずつ加えた。0℃で30分間及び周囲温度で30分間の撹拌の後、ピロリン酸テトラベンジルを0℃で加え、反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた後、粗反応生成物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で、次にブラインで洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルグロマトグラフィー(傾斜 CH2Cl2/MeOH)により精製した。次に標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.34 (m, 10H, フェニル); 7.30-6.71 (m, 15H, アリール); 6.06 (s, 1H, メチレンジオキシ); 5.30-4.97 (m, 1H, ピロール); 5.11 (m, 4H, ベンジル): 5.03-3.64 (m, 1H, 第三級C THIQ); 4.91-4.09 (m, 2H, 第二級C THIQ); 3.99-3.48 (m, 2H, 第二級C THIQ); 3.54-3.44 (m, 4H, モルホリン); 2.89-2.65 (m, 3H, 第二級C THIQ); 2.51-1.87 (m, 4H, 第二級C THID); 2.36-1.85 (m, 2H, 第二級C THIQ); 1.91-1.45 (m, 4H, 第二級C THID)
Pd(OH)250mgを、メタノール(10mL)中の工程Eで得られた生成物(505mg;0.52mmol)の溶液に加え、次に反応混合物を水素雰囲気(1bar)下に5時間置いた。触媒を濾別し、濃縮乾固した後、粗反応生成物をメタノール(5mL)に溶解し、1M 水酸化ナトリウム溶液0.95mLで処理した。次に溶媒を蒸発させて、粗反応生成物をOASIS(登録商標)相でのクロマトグラフィー(アセトニトリル/H2Oの傾斜)により精製して白色の固体を得た。
元素微量分析:
%C %H %N %Na
計算値 61.87 4.95 6.71 5.51
実測値 61.45 4.46 6.61 5.38
IR: ν: -C=O: 1628 cm-1; ν: C-O-C: 1234 cm-1; ν: P=O: 115 cm-1; ν: P-O: 985 cm-1; ν:CH-Ar: 876 cm-1
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C43 H41 N4 Na2 O9P
[M+H]+ 計算値: 835.2479
[M+H]+実測値: 835.2467
手順は、工程Aにおける調製例1’の生成物を調製例2’のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されたプロトコルと類似のプロトコルに従ったが、それにより得られた生成物は、エーテル中のHClの存在下、塩形態への変換の工程に付されないということを理解されたい。
元素微量分析:(%、理論値:実測値)
%C=74.86:74.88; %H=5.64:5.31; %N=6.72:6.78
手順は、実施例1の工程E及びFに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C39H36N3O8P
[M+H]+計算値: 706.2313
[M+H]+ 実測値: 706.2324
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1の化合物を調製例2の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例2”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl
計算値 68.04 5.72 8.82 4.91
実測値 67.84 5.46 8.64 5.21
旋光度:(α)D 20= + 55.9°(c = 7 mg/mL, MeOH)
手順は、実施例1の工程E及びFに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C45H44N5Na2O7P
[M-2Na+3H]+計算値: 800.3208
[M-2Na+3H]+ 実測値: 800.3211
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1及び1’の化合物を調製例3及び2’の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例3”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析:(%、理論値:実測値)
%C=69.14:70.09; %H=4.81:4.55; %N=9.83:10.09; %Cl-=4.98:3.26
無水CH2Cl210mL中の工程Aで得られた化合物(1.5mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.42mL; 3mmol)を加え、次にシアノホスホナートジエチル(0.24mL; 1.65mmol)を周囲温度で滴下した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で、次にブラインで洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルグロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOHの傾斜)により精製した。次に標記生成物を固体の形態で得た。
臭化トリメチルシリル0.4mL(3mmol)を、CH2Cl2(12mL)中の工程Bで得られた生成物(0.78mmol)の溶液に周囲温度で滴下した。反応混合物を5時間撹拌し、次に水(4mL)中のNa2CO3(580mg)の溶液を0℃でゆっくりと加えた。30分間の撹拌の後、反応混合物を濃縮乾固し、無水メタノール(25mL)で希釈し、マイクロ濾過した。濾液を乾燥させ、OASIS(登録商標)相でのクロマトグラフィー(アセトニトリル/H2Oの傾斜)により精製した。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C45H44N5Na2O7P
[M-2Na+3H]+計算値: 800.3211
[M-2Na+3H]+ 実測値: 800.3201
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1及び1’の化合物を調製例3及び2’の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例4”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析:(%、理論値:実測値)
%C=69.24:69.12; %H=4.74:4.23; %N=8.5:8.45; %Cl=5.38:5.2
無水CH2Cl210mL中の工程Aで得られた化合物950mg(1.5mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.42mL; 3mmol)を加え、次にシアノホスホン酸ジエチル(0.24mL; 1,65mmol)を周囲温度で滴下した。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3水溶液で、次にブラインで洗浄した。次に有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固し、シリカゲルグロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOHの傾斜)により精製した。次に標記生成物を固体の形態で得た。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 8.5-8. 0 (m, 5H); 7.2-7.1 (m, 1H); 6.85-6.65 (m, 1H); 7.3-6.8 (m, 10H); 6.25-6.10 (bs, 1H); 6.2 (bs, 2H); 5.1-3.7 (6d, 2H); 4.7-3.8 (m,1H); 4.15 (m, 4H); 3.0-1.7 (m,2H); 1.25 (m, 6H); 0.85-0.24 (m,3H)
臭化トリメチルシリル0.4mL(3mmol)を、CH2Cl2(12mL)中の工程Bで得られた生成物(591mg; 0.78mmol)の溶液に周囲温度で滴下した。反応混合物を5時間撹拌し、次に水(4mL)中のNa2CO3(580mg)の溶液を0℃でゆっくりと加えた。30分間の撹拌の後、反応混合物を濃縮乾固し、無水メタノール(25mL)で希釈し、マイクロ濾過した。濾液を乾燥させ、OASIS(登録商標)相でのクロマトグラフィー(アセトニトリル/H2Oの傾斜)により精製した。
1H NMR: δ (500 MHz; D2O; 300K): 8.23-7.98 (m, 2H, ピリジル); 7.01-6.97 (m, 2H, ピリジル); 7.88-7.80 (m, 1H, インドリジン); 7.18-6.57 (m, 13H, 芳香族 Hs THIQ+アリール+インドリジン+フェノール); 6.17-6.15 (m, 1H, インドリジン): 5.96 (m, 2H, メチレンジオキシ); 4.61-3.76 (m, 1H, 第三級C THIQ); 4.16 (m, 2H, 第二級C THIQ); 2.86-2.31 (m, 2H, 第二級C THIQ); 0.94-0.76 (m, 3H, 第一級C THIQ)
IR: ν: -C=O: 1620 cm-1; ν: C-O-C: 1218 cm-1; ν: P=O: 1107 cm-1 ν: P-O: 981 cm-1 ν:CH-Ar: 881-741 cm-1
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C38H29N4Na2O8P
[M-2Na+3H]+計算値: 703.1952
[M-2Na+3H]+ 実測値: 703.1951
手順は、調製例1の工程A〜Eに記載されているプロトコルに従った。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 7.34 (m, 10H, フェニル); 7.30-6.71 (m, 15H, アリール); 6.06 (s, 1H, メチレンジオキシ); 5.30-4.97 (m, 1H, ピロール); 5.11 (m, 4H, ベンジル): 5.03-3.64 (m, 1H, 第三級C THIQ); 4.91-4.09 (m, 2H, 第二級C THIQ); 3.99-3.48 (m, 2H, 第二級C THIQ); 3.54-3.44 (m, 4H, モルホリン); 2.89-2.65 (m, 3H, 第二級C THIQ); 2.51-1.87 (m, 4H, 第二級C THID); 2.36-1.85 (m, 2H, 第二級C THIQ); 1.91-1.45 (m, 4H, 第二級C THID)
手順は、実施例5の工程A及びBに記載されているプロトコルに従った。
1H NMR: δ (500 MHz; dmso-d6; 300K): 8.5-8. 0 (m, 5H); 7.2-7.1 (m, 1H); 6.85-6.65 (m, 1H); 7.3-6.8 (m, 10H); 6.25-6.10 (bs, 1H); 6.2 (bs, 2H); 5.1-3.7 (6d, 2H); 4.7-3.8 (m, 1H); 4.15 (m, 4H); 3.0-1.7 (m,2H); 1.25 (m, 6H); 0.85-0.24 (m, 3H)
Pd(OH)2100mgを、メタノール(10mL)中の実施例1の工程Eで得られた生成物(500mg;0.51mmol)の溶液に加え、次に反応混合物を水素雰囲気(1bar)下に5時間置いた。触媒を濾別し、濃縮乾固した後、粗反応生成物をC18相でのクロマトグラフィー(アセトニトリル/H2O+0.2%HClの傾斜)により迅速に精製して固体を得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C43H43N4O9P
[M+H]+計算値: 791.2846
[M+H]+実測値: 791.2852
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1及び1’の化合物を調製例4及び2’の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例4”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析:(%、理論値:実測値)
%C=66.99:66.88; %H=5.14:5.28; %N=8.93:8.87; %Cl=5.65:4.98
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C35H32ClN4O3
[M+H]+計算値: 591.2157
[M+H]+実測値: 591.2178
手順は、実施例4の工程B及びCに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1の化合物を調製例5の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例3”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析:(%、実測値(理論値))
%C=66.41(66.62);%H=5.08(5.59);%N=10.85(10.84);%Cl=4.68(4.57)
手順は、実施例4の工程B及びCに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1の化合物を調製例5の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例5”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析:(%、実測値(理論値))
%C=64.25(64.59);%H=5.4(5.7);%N=11.41(11.59);%Cl=4.93(4.89)
手順は、実施例1の工程E及びFに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
IR(cm-1): ν: C=O: 1628; ν:(リン酸;エーテル): 1238, 1143, 1113, 985; γ: >CH Ar: 740
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 57.64 4.84 10.34
実測値 56.62 4.54 10.14
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR):
実験式: C39H39ClN6Na2O9P
[M-Na+H]+計算値: 791.2565
[M-Na+H]+実測値: 791.2564
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1及び1’の化合物を調製例5及び3’の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例3”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
元素微量分析:(%、実測値(理論値))
%C=67.63(68.06);%H=5.27(5.95);%N=10.08(10.13);%Cl=4.53(4.27)
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C35H32ClN4O3
[M+H]+計算値: 793.3708
[M+H]+実測値: 793.3704
手順は、実施例1の工程E及びFに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1の化合物を調製例4の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例4”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中の1M HClの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル/水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C39H38ClN5O4
[M+H]+計算値: 676.2685
[M+H]+実測値: 676.2684
手順は、実施例16の工程B及びCに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (500 MHz, D2O) δ ppm: -0.05
IR (cm-1): ν: C=O: 1631; ν: (ホスフェート;エーテル): 1243, 1136, 1112, 982; γ: >CH Ar: 883, 745
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 58.54 4.66 8.75
実測値 58.23 4.51 8.76
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C39H37ClN5Na2O7P
[M-Na+2H]+計算値: 778.2168
[M-Na+2H]+実測値: 778.2169
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1の化合物を調製例7の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例5”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中のHClの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル/水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
元素微量分析:(%、実測値(理論値))
%C=65.69(65.28);%H=5.38(5.77);%N=11.18(12.02);%Cl=5.61(5.07)
手順は、実施例16の工程B及びCに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (400/500 MHz, CD3OD) δ ppm: -0.5
IR (cm-1): ν: C=O: 1628; ν: (ホスフェート;エーテル): 1238, 1114, 983
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 58.02 4.87 10.68
実測値 59.03 4.98 10.1
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C38H38FN6Na2O7P
[M-2Na+3H]+計算値: 743.2752
[M-2Na+3H]+実測値: 743.2760
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1の化合物を調製例8の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例5”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中の1M HClの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル/水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:実測値)
%C=64.99:64.67; %H=5.86:5.67; %N=11.37:11.27; %Cl=4.8:4.71
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C40H43N6O6
[M+H]+計算値: 703.3236
[M+H]+実測値: 703.3239
ジクロロメタン(6mL)中の工程Aの化合物125mg(0.18mmol)の溶液に、ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン55μL(DBU;0,36mmol)、次に塩化ビスジメチルアミノホスホリル33μL(0.19mmol)及びジメチルアミノ−4−ピリジン2mg(0.02mmol)を加えた。反応混合物を15時間撹拌し、ジクロロメタンで、次に飽和炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。水相をジクロロメタンで抽出し; 次に有機相を合わせ、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗反応生成物を次の工程で直接使用した。
トリフルオロ酢酸4mLを、アセトニトリルと水との1:1の混合物(5mL)中の工程Bの化合物125mg(0.15mmol)の溶液に滴下した。周囲温度で20時間の撹拌の後、水浴の温度を40℃未満に維持しながら反応混合物を蒸発乾固し、次に残留物を、水(4mL)中の炭酸ナトリウム(95mg;0.9mmol)の溶液で処理した。周囲温度で2時間の撹拌の後、反応混合物を蒸発乾固し、無水エタノール6mLを加えた。固体を濾別し、濾液を濃縮乾固し、次にOASIS(登録商標)相(アセトニトリル/水の傾斜)で精製した。
31P NMR (500 MHz, D2O) δ ppm: 0.9
IR (cm-1): ν: C=O: 1623; ν: (ホスフェート;エーテル): 1235, 1162,1115, 1065, 985; γ: >CH Ar:745
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C40H41N6Na2O9P
[M-2Na+3H]+計算値: 783.2902
[M-2Na+3H]+実測値: 783.2907
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1の化合物を調製例4の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例6”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中の1M HClの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル/水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:実測値)
%C=63.51:63.41; %H=5.63:5.42; %N=11.69:11.61; %Cl=4.93:4.85
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR、ESI−/FIA):
実験式: C38 H36 Cl D3 N6 O4
[M+H]+ 計算値: 682.2982
[M+H]+実測値: 682.2986
手順は、実施例16の工程B及びCに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (500 MHz, D2O) δ ppm: 4.8
IR (cm-1): ν: C=O: 1626; ν: (ホスフェート;エーテル): 1243, 1141,1115, 982; γ: >CH Ar:880, 831
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式: C38 H35 Cl D3 N6 Na2O7 P
[M+H]+ 計算値: 806.2285
[M+H]+実測値: 806.2280
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1の化合物を調製例4の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例7”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中の1M HClの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル/水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11.2 (bs, 1H), 9.39 (bs,1H), 7.83 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.14 (m, 2 H), 7 (m, 2 H), 6.8 (d, 2 H), 6.62 (d, 2 H), 6.57 (bs, 1 H), 5.26 (s, 1 H), 5.26 (m, 1 H), 4.64/4.03 (AB, 2 H), 4.01/3.92 (2m, 4 H), 3.75/3.43/3.15/3.02 (4m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 3.3/3.15 (2m, 2 H), 2.97 (s, 3 H), 2.69/2.52 (dd+d, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 1.91 (s, 3 H)
元素微量分析:(%、理論値:実測値)
%C=65.34:65.50; %H=5.62:5.15; %N=11.15:10.84%Cl=4.70:4.44
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C41 H41 Cl N6 O4
[M+H]+計算値: 717.2952
[M+H]+実測値: 717.2951
手順は、実施例16の工程B及びCに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 3.7
IR (cm-1): ν: -CN: 2210 cm-1; ν: C=O: 1623; ν: (ホスフェート;エーテル): 1227, 1133, 1110, 982; γ: >CH Ar:884-741
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 58.54 4.79 9.99
実測値 58.75 4.71 10.18
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR):
実験式: C41 H40 Cl N6 Na2 O7 P
[M-2Na+H]+計算値: 797.2614
[M-2Na+H]+実測値: 797.2618
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1の化合物を調製例4の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例8”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中の1M HClの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル/水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:実測値)
%C=64.95:65.09; %H=5.45:5.20; %N=11.36:11.26; %Cl=4.79:4.62
高分解能質量分析(ESI/+):
実験式: C40 H39 Cl N6 O4
[M+H]+計算値: 703.2794
[M+H]+実測値: 703.2789
手順は、実施例16の工程B及びCに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 4.5
IR (cm-1): ν: -CN: 2215 cm-1; ν: C=O 1626; ν: (ホスフェート;エーテル): 1227, 1141, 1112, 982; γ>CH Ar: 826-742
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR):
実験式: C40 H38 Cl N6 Na2 O7 P
[M-2Na+3H]+ 計算値: 783.2457
[M-2Na+3H]+実測値: 783.2462
手順は、工程Aで使用される調製例1’の化合物を調製例4’の化合物に代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。次に固体をジクロロメタンに溶解し、エーテル中の1M HCl 2mLを加えた。バッチを1時間撹拌し、次に蒸発乾固した。それにより得られた塩酸塩を、溶解が完了するまで水/アセトニトリルの混合物に溶解し、次に凍結乾燥した。
元素微量分析:
%C %H %N %Cl
計算値 69.11 5.80 7.50 4.74
実測値 68.89 5.23 7.41 4.62
旋光度:(α)D 20= - 45.1°(c = 9mg/mL, MeOH)
手順は、実施例16の工程B及びCに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (400/500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 2.6
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 61.87 4.95 6.71
実測値 61.33 4.93 7.14
高分解能質量分析(ESI+−/FIA/HR):
実験式: C43 H41 N4 Na2 O9 P
[M-2Na+H]+ 計算値: 791.2840
[M-2Na+H]+実測値: 791.2845
ジメチルホルムアミド200mL中の調製例9で得られた化合物14.19g(35.0mmol)の溶液に、4−[[(3S)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−イル]メチル]モルホリン(調製例1’;8.13g;35.0mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(6.15g; 45,5mmol)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩(6.70g; 45.5mmol)及びトリエチルアミン(21.95mL; 0.16mol)を連続的に加えた。次にバッチを周囲温度で一晩撹拌した。次に反応混合物を酢酸エチル400mLに注ぎ、次に飽和NaHCO3水溶液、水及びブラインで連続的に洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルグロマトグラフィーにより精製して標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.38 (d, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.15 (dd, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 6.35/6.25/6.08 (3*s, 1 H), 5.21/5.12 (3*s, 2 H), 5.09/4.85/3.7 (3*m, 1 H), 4.9-3.8 (8*d, 2 H), 4.2-3.4 (m, 2 H), 3.65/3.6/3.55 (3*s, 3 H), 3.6-3.4 (m, 4 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.9-1.8 (6*dd, 2 H), 2.5-1.95 (4*m, 4 H), 2.35-1.7 (6*m, 2 H), 2-1.45 (6*m, 4 H)
1M LiOH水溶液40.1mLを、ジオキサン40mL中の上記工程で得られた化合物12.7g(20mmol)の溶液に加えた。バッチを100℃で一晩加熱した。反応混合物を水に注ぎ、次にエチルエーテルで抽出した。エーテル性相を水でもう一度抽出した。粉末クエン酸の添加により、合わせた水相をpH4に酸性化し、次にジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。標記生成物をメレンゲの形態で得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 11.35 (bs, 1 H), 7.5-7.3 (m, 5 H), 7.38 (m, 1 H), 7.2-6.9 (m, 4 H), 7.15 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.31/6.25/6.1 (3*s, 1 H), 5.22/5.2/5.15 (3*s, 2 H), 5.1/4.82/3.7 (3*m, 1 H), 4.85-3.8 (8*d, 2 H), 4.2-3.4 (m, 2 H), 3.6-3.45 (m, 4H), 3-2.3 (m, 2 H), 2.9-1.8 (m, 2 H), 2.5-1.9 (6*m, 4 H), 2.35-1.8 (6*m, 2 H), 1.9-1.3 (m, 4 H)
工程Bで得られた酸(9g、11.8mmol)を、1,2−ジクロロエタン90mLに溶解した。そこに1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン1.9mL(14mmol)を加えた。周囲温度で3時間の撹拌の後、トルエン90mL及びN−[4−[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシフェニル]−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−アミン4.62g(調製例3”、13mmol)を加えた。反応混合物を110℃で20時間加熱した。周囲温度に戻した後、反応混合物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。得られた残留物をシリカゲルグロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノールの傾斜)により精製して目的の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 7.95/7.8/7.75 (3*d, 1 H), 7.68/7.65/7.4 (3*d, 1 H), 7.4/7.3 (2*d, 1 H), 7.25-6.8 (m, 9 H), 7.05/6.9 (2*m, 1 H), 7-6.6 (3*bd, 2 H), 6.9 (m, 1 H), 6.75-6.45 (3*bd, 2 H), 6.7 (m, 1 H), 6.3 (2*d, 1 H), 5.15-4.95 (m, 2 H), 5.15/5.1/4.8 (3*s, 1 H), 4.95/4.6/3.5 (3*m, 1 H), 4.9-3.7 (8*d, 2 H), 3.8-3.3 (3*m, 2 H), 3.75/3.7/3.5 (3*s, 3 H), 3.45/3.3 (2*m, 4 H), 3-2.5 (3*m, 2 H), 3-2.3 (m, 2 H), 2.4-1.75 (5*m, 4 H), 2.25-1.7 (6*m, 2 H), 1.75-1.3 (m, 4 H), 0.7 (bs, 9 H), 0.1 (m, 6 H)
10%Pd/C 0.9gを、アルゴン中に泡立て入れながら、エタノール100mL中の工程Cで得られた化合物8.88g(8.4mmol)の溶液に加えた。反応混合物を水素1.2bar下、周囲温度で15時間置いた。触媒を濾別し、減圧下で溶媒を蒸発させて、標記化合物を与えた。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 8.06/7.92/7.87 (3*d, 1 H), 7.75/7.5/7.39 (3*d, 1 H), 7.5 (m, 1 H), 7.28-6.9 (m, 5 H), 6.87/6.7 (2*m, 2 H), 6.76 (m, 1 H), 6.75/6.67/6.62 (3*m, 2 H), 6.67/6.46 (m, 1 H), 6.4/6.36 (2*m, 1 H), 5.19/5.13/4.9 (3*bs, 1 H), 5.06/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 4.97/4.2/4.15/4.07 (4*m, 2 H), 4.87/4.81 (bs, 1H), 3.86/3.56/3.39 (3*m, 2 H), 3.78/3.57 (2*m, 3 H), 3.59/3.44 (2*m, 4 H), 2.96-2.61 (2*m, 2H), 2.88/2.6 (2*m, 2 H), 2.59-1.81 (m, 6 H), 1.87-1.42 (m, 4 H), 0.89 (s, 9 H), 0.12 (m, 6H)
工程Dの化合物(3.0g、2.9mmol)をトルエン100mLに溶解し、トリフェニルホスフィン1.53g(5.8mmol)及び2−ヒドロキシ−1−(1−ピペリジル)エタノン0.62g(4.3mmol)を加えた。混合物を50℃に加熱し、次にジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート1.01g(4.3mmol)を加えた。反応混合物を50℃で1時間撹拌し、次に周囲温度にもどした後、トリフルオロ酢酸1mLを加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、混合物を水、飽和NaHCO3及びブライン溶液で連続的に洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール 98/2)により精製して、目的の化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 8.06/7.92/7.87 (3*d, 1 H), 7.75/7.51/7.4 (3*d, 1 H), 7.49 (2*d, 1 H), 7.29-6.89 (m, 5 H), 6.93 (m, 1 H), 6.88/6.7 (m, 2 H), 6.75/6.67 (m, 1 H), 6.75/6.68/6.59 (3*m, 2 H), 6.4/6.36 (2*m, 1 H), 5.2/5.16/4.92 (3*m, 1 H), 5.06/4.69/3.58 (3*m, 1 H), 4.97/4.25/4.16/4.03 (4*d, 2 H), 4.89/4.81 (2*m, 2 H), 3.79/3.59 (2*m, 3 H), 3.59/3.43/3.4 (3*m, 6 H), 3.58/3.43 (2*m, 4 H), 3.03-2.61 (m, 2 H), 2.97-2.65 (m, 2 H), 2.57-1.74 (m, 6 H), 1.89-1.3 (m, 10 H), 0.89 (2bs, 9 H), 0.11 (m, 6 H)
テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1M 溶液(3.14mL、3mmol)を、テトラヒドロフラン30mL中の工程Eで得られた化合物(2.92g、2.9mmol)の溶液に周囲温度で加えた。5分間の撹拌の後、反応混合物を酢酸エチルと飽和NaHCO3水溶液との50/50の混合物に注いだ。分離し有機相を水で、次にブラインで洗浄した。合わせた水相を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール/アンモニアの傾斜)により精製して標記化合物を得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 9.4 (m, OH), 8.1-7.8 (3*d, 1 H), 7.7-7.3 (2*m, 1 H), 7.5/7.4 (2*m, 1 H), 7.3-6.9 (m, 4 H), 7.2 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.8-6.5 (m, 2H), 6.7-6.5 (m, 2 H), 6.7 (m, 1 H), 6.4 (m, 1 H), 5.3-5 (m, 1 H), 5.1/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 5-3.6 (m, 2 H), 5-3.6 (m, 2 H), 4.8 (m, 2 H), 3.8-3.6 (m, 3 H), 3.6/3.4 (m, 2 H), 3.4 (m, 6H), 3.1-2.5 (m, 2 H), 2.9-1.9 (m, 2 H), 2.5-1.7 (m, 4 H), 1.8-1.4 (m, 6 H), 1.6-1.3 (m, 4 H)
シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.71g(11mmol)を、酢酸20mL中の工程Fで得られた化合物(2.0g、2.2mmol)の溶液に加えた。周囲温度で14時間の撹拌の後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.36g(5.5mmol)を再び加え、次に反応混合物を50℃で3時間加熱した後、0.1当量のシアノ水素化ホウ素ナトリウムの二つ目の添加して、反応を50℃で30分間で完了させた。酢酸を減圧下で蒸発させて、次に残留物をジクロロメタンに溶かし、飽和NaHCO3水溶液、水及びブラインで洗浄した。合わせた水相をジクロロメタンで抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルグロマトグラフィー(ジクロロメタン/エタノール/アンモニアの傾斜)により精製して、標記化合物をメレンゲの形態で得た。
1H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm: 9.3 (bs, 1 H), 7.5/7.4/7.3 (3*m, 1 H), 7.2/6.7 (2*m, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.1-6.8 (m, 4 H), 6.9/6.7 (m, 1 H), 6.9 (m, 1 H), 6.8-6.5 (m, 2 H), 6.7-6.5 (m, 2 H), 5.3-5.1 (2*d, 1 H), 5.1/4.7/3.6 (3*m, 1 H), 4.9/4.2-3.5 (2*m, 1 H), 4.9/4.2-3.5 (2*m, 1 H), 4.9-4.8 (m, 2 H), 3.6/3.4 (2*m, 4 H), 3.4/3.3 (m, 2 H), 3.4 (m, 6 H), 3.1-2.5 (m, 4 H), 3-2.4 (m, 2 H), 2.8/2.6 (m, 3 H), 2.6-1.7 (m, 6 H), 1.9-1.3 (m, 10 H)
工程Gで得られた塩基(0.60g、0.69mmol)をアセトニトリルに溶解し、次に1N HCl溶液0.7mL(0.7mmol)を使用して塩形態に変換した。溶液を濾過し、凍結し、次に凍結乾燥して標記化合物を粉末の形態で得た。
元素微量分析:(%、理論値:実測値)
%C=68.02:68.06; %H=6.49:6.21; %N=10.89:10.87; %Cl=4.14:3.94
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C51 H57 N7 O6
[M+H]+計算値: 864.4445
[M+H]+実測値: 864.4443
手順は、実施例16の工程B及びCに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
IR (cm-1): ν: C=O: 1625; ν: (ホスフェート;エーテル): 1229, 1138, 1115, 982; γ: >CH Ar: 880-748-745
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 62.00 5.71 9.92
実測値 61.45 5.53 9.96
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C51 H56 N7 Na2 O9 P
[M-2Na+3H]+計算値: 944.4106
[M-2Na+3H]+実測値: 944.4116
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1の化合物を調製例4の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例5”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中のHClの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル/水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
元素微量分析:(%、理論値:実測値)
%C=63.77:62.83; %H=5.63:5.83; %N=11.74:11.29; %Cl=4.95:5.42
手順は、実施例16の工程B及びCに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
IR (cm-1): ν: C=O: 1625; ν: (ホスフェート;エーテル): 1241, 1146, 1112, 983
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 56.83 4.77 10.46
実測値 56.82 4.58 10.43
高分解能質量分析(ESI+):
実験式 : C38 H38 Cl N6 Na2 O7 P
[M-2Na+3H]+計算値: 759.2457
[M-2Na+3H]+実測値: 759.2465
手順は、一方では、工程Aで使用される調製例1の化合物を調製例7の化合物に代え、もう一方では、工程Cで使用される調製例1”の化合物を調製例7”のそれに代えて、実施例1の工程A〜Dに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。得られた生成物は、最終的には、エーテル中のHClの存在下、塩形態への変換工程に付された。濾過そしてアセトニトリル/水の混合物中での凍結乾燥の後、目的の化合物を得た。
高分解能質量分析(ESI/FIA/HR及びMS/MS):
実験式: C41 H41 F N6 O4
[M+H]+計算値: 701.3246
[M+H]+実測値: 701.3282
手順は、実施例16の工程B及びCに記載されているプロトコルと類似のプロトコルに従った。
31P NMR (400/500 MHz, CD3OD) δ ppm: -0.5
IR (cm-1): ν: -CN: 2211 cm-1; ν: C=O: 1629; ν: (ホスフェート;エーテル): 1236, 1114, 984
元素微量分析:
%C %H %N
計算値 59.71 4.89 10.19
実測値 60.09 4.95 9.88
高分解能質量分析(ESI+):
実験式: C41 H40 F N6 Na2 O7 P
[M-2Na+3H]+計算値: 781.2909
[M-2Na+3H]+実測値: 781.2898
明確化の目的のために、以下に続くいずれにおいても、式(I’)の化合物は、それらが誘導された「実施例xの薬物」と称される。例えば、N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジンカルボキサミドは、「実施例1からの薬物」と称される。
カスパーゼ3を活性化するための式(I’)の化合物の能力は、RS4;11白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価された。1×107 RS4;11細胞を、免疫抑制マウス(SCID系統)に皮下移植した。移植の25〜30日後に、動物を、種々の化合物で経口的に処理した。処理の16時間後、腫瘍塊を回収し、溶解し、カスパーゼ3活性を、腫瘍溶解物で測定した。この酵素的測定は、蛍光発生切断産物の出現をアッセイすることによって行われた(DEVDase活性、Promega)。それは、2つのカスパーゼ活性間の割合(処置マウスの活性を対照マウスの活性で割る)に相当する活性化因子の形で表現される。
カスパーゼ3を活性化するための式(I’)の化合物の能力は、RS4;11白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価された。1×107 RS4;11細胞を免疫抑制マウス(SCID系統)に皮下移植した。移植の25〜30日後に、動物を、種々の化合物で経口的に処理した。処理の後、腫瘍塊を回収し、溶解し、カスパーゼ3の切断(活性化)型を、腫瘍溶解物で定量化した。定量化は、具体的にはカスパーゼ3の切断型をアッセイする「Meso Scale Discovery (MSD) ELISAプラットフォーム」試験を用いて行われた。それは、割合(処置マウス中の切断カスパーゼ3の量を対照マウス中の切断カスパーゼ3の量で割る)に相当する活性化因子の形で表現される。
カスパーゼ3を活性化するための式(I)の化合物の能力は、実施例A2に記載のプロトコルに従って、RS4;11白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価された。
水中の式(I)の化合物の溶解度を測定し、式(I’)の化合物の溶解度と比較した。
より具体的には、4−[{[3−(6−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−イル]カルボニル}−(フェニル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム(実施例1の化合物とも称される)を、試験して、N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジンカルボキサミド(実施例1からの薬物とも称される)と比較した。水中の実施例1の化合物の溶解度は、10mg/mL(12.6mM)以上であり、一方、関連薬物の溶解度は、僅かに40μg/mL(56.2μM)である。また該化合物の溶解度を、生理的pHに緩衝化した媒体中で測定した(表3を参照のこと)。
式(I)のホスフェート化合物の薬物動態学的プロファイルは、雌性SCIDマウスにおいて脂質製剤及び水溶液中で評価された。これを、脂質製剤中の式(I’)の化合物の薬物動態学的プロファイルと比較した。より具体的には、4−[{[3−(6−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]−カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−イル]カルボニル}(フェニル)−アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム(実施例1の化合物とも称される)を試験し、そしてN−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニルメチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジンカルボキサミド(実施例1からの薬物とも称される)と比較した。
実施例1の化合物を、経口経路による投与を意図して、無水エタノール/ポリエチレングリコール300/水(10/40/50、v/v/v)の混合物中で調製した。試験を、実施例1の化合物を以下の条件下で投与したSCIDマウスの2つのグループで実行した:
− グループ1: 3mg/kg p.o.(強制飼養、10mL/kg)、
− グループ2: 25mg/kg p.o.(強制飼養、10mL/kg)。
実施例1の化合物をまた、水性媒体中、経口経路によりSCIDマウスに以下の条件下、投与した:
− グループ1: 1mM 炭酸ナトリウム溶液に溶解した30mg/kg p.o.(強制飼養、10mL/kg)、
− グループ2: 水に溶解した100mg/kg p.o.(強制飼養、10mL/kg)。
実施例1からの薬物を、経口経路による投与を意図して、無水エタノール/ポリエチレングリコール300/水(10/40/50、v/v/v)の混合物中で調製した。試験は、実施例1からの薬物を以下の条件下で投与し、SCIDマウスの幾つかのグループで実行した:
− グループ1: 3mg/kg p.o.(強制飼養、10mL/kg)、
− グループ2: 30mg/kg p.o.(強制飼養、10mL/kg)、
− グループ3: 25mg/kg p.o.(強制飼養、10mL/kg)、
− グループ4: 100mg/kg p.o.(強制飼養、10mL/kg)。
− p.o.: 投与前、そして次に3mg/kgの及び30mg/kgの経口投与の0.25時間後、0.5時間後、0.75時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後、16時間後及び24時間後、
− p.o.: 25mg/kgの経口投与の0.5時間後、2時間後、6時間後、16時間後及び24時間後、ならびに100mg/kgの経口投与の0.5時間後、1時間後、2時間後、6時間後、16時間後、30時間後及び48時間後。
実施例20及び25の化合物を、水性媒体中、経口経路によりSCIDマウスに以下の条件で投与した:
− グループ1: 1M 炭酸ナトリウム中の溶液中、3mg/kg p.o.(強制飼養、10mL/kg)、
− グループ2: 1M 炭酸ナトリウムの溶液中、25mg/kg p.o.(強制飼養、10mL/kg)。
実施例20及び25からの薬物を、以下の条件下、SCIDマウスへの経口経路による投与を意図して、ポリエチレングリコール300/エタノール/Phosal 50PG(30/10/60、v/v/v)の混合物中で調製した:
− グループ1: 3mg/kg p.o.(強制飼養、10mL/kg)、
− グループ2: 25mg/kg p.o.(強制飼養、10mL/kg)。
N−(4−ヒドロキシフェニル)−3−{6−[((3S)−3−(4−モルホリニル−メチル)−3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル)カルボニル]−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル}−N−フェニル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1−インドリジンカルボキサミド(実施例1からの薬物とも称される)の薬物動態学的プロファイルはまた、ウィスターラットにおいて脂質製剤及び水性製剤で評価された。
式(I)のホスフェート化合物及び式(I’)の化合物(対応する薬物)のAからB(先端側から基底側)への細胞輸送を、ヒトのCaco−2細胞において研究した。各化合物を、1μM又は3μM(二重に)で先端側に堆積させた後、120分間インキュベートした。
− 先端側で:堆積直後(t=0)及び120分の時点で
− 基底側で:実験の終了時(120分)
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、RS4;11白血病細胞の異種移植モデルにおいて評価した。1×107 RS4;11細胞を、免疫抑制マウス(SCID系統)に皮下移植した。移植の25〜30日後、腫瘍塊が約150mm3に達した時、マウスを、二つの異なる投与計画(週に5日間の毎日の処置を2週間、又は週に2回の処置を2週間)の様々な化合物を用いて経口的に処置した。腫瘍塊を、処置の開始から週に2回測定した。
実施例1〜25より選択される化合物5mgの用量を含有する錠剤1000錠 5g
小麦デンプン 20g
トウモロコシデンプン 20g
乳糖 30g
ステアリン酸マグネシウム 2g
シリカ 1g
ヒドロキシプロピルセルロース 2g
Claims (26)
- 式(I):
[式中、
◆ X及びYは、炭素原子又は窒素原子を表し、それらは同時に2個の炭素原子又は2個の窒素原子を表し得ないことが理解され、
◆ A1及びA2は、それらを担持する原子と一緒になって、酸素、硫黄及び窒素から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を、Xにより又はYにより表される窒素に加えて、含有し得る5、6又は7環員からなる、場合により置換されている、芳香族又は非芳香族複素環Hetを形成し、当該窒素は、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基又は基C(O)−O−Alk(ここで、Alkは、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基である)を表す基で置換されうることが理解されるか、
あるいは、A1及びA2は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基又はシクロアルキルを表し、
◆ Tは、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基(1〜3個のハロゲン原子で場合により置換されている)、基(C1−C4)アルキル−NR1R2、又は基(C1−C4)アルキル−OR6を表し、
◆ R1及びR2は、互いに独立に、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表すか、
あるいは、R1及びR2は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルを形成し、
◆ R3は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル基、(C3−C10)シクロアルキル−(C1−C6)アルキル基(ここで、該アルキル部分は、直鎖状又は分岐鎖状である)、ヘテロシクロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化されうることが理解され、
◆ R4は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表し、前述の基の、又はそれらの可能な置換基の炭素原子の1個以上は、重水素化されうることが理解され、
◆ R5は、水素又はハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基を表し、
◆ R6は、水素原子又は直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表し、
◆ Ra、Rb、Rc及びRdは、各々互いに独立に、R7、ハロゲン原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル基、トリフルオロメトキシ基、−NR7R7’、ニトロ、R7−CO−(C0−C6)アルキル−、R7−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0−C6)アルキル−、NR7R7’−CO−(C0−C6)アルキル−O−、R7−SO2−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−NH−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、R7−O−CO−NH−(C0−C6)アルキル−、又はヘテロシクロアルキル基を表すか、あるいは、対(Ra、Rb)、(Rb、Rc)又は(Rc、Rd)のうちの1対の置換基は、それらを担持する炭素原子と一緒になって、酸素及び硫黄より選択される1〜2個のヘテロ原子を含有し得る5〜7環員からなる環を形成し、また、本特許請求の範囲において先に定義された環の1個以上の炭素原子は、重水素化されうるか、又はハロゲン及び直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキルより選択される1〜3個の基で置換されうることも理解され、
◆ R7及びR7’は、互いに独立に、水素、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル,アリール又はヘテロアリールを表すか、あるいは、R7及びR7’は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜7環員からなる複素環を形成し、
式(I)の化合物は、その中に含有される炭素原子の少なくとも1個が、以下のホスフェート基:−OPO(OM)(OM’)、−OPO(OM)(O−M1 +)、−OPO(O−M1 +)(O−M2 +)、−OPO(O−)(O−)M3 2+、−OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)、又は−OPO(O−M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)のうちの1個で置換されており、ここで、M及びM’は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル(両方とも5又は6環員からなる)を表し、一方、M1 +及びM2 +は、互いに独立に、薬学的に許容し得る一価カチオンを表し、ならびにM3 2+は、薬学的に許容し得る二価カチオンを表し、そしてnは、1〜5の整数であるような化合物であり、
下記:
− 「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル又はインデニル基を意味すること、
− 「ヘテロアリール」は、少なくとも1個の芳香族部分を有し、かつ酸素、硫黄及び窒素(第四級窒素を含む)より選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜10環員からなる、任意の単環式又は二環式基を意味すること、
− 「シクロアルキル」は、3〜10環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味すること、
− 「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10環員からなり、かつ酸素、硫黄、SO、SO2及び窒素より選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族、縮合又はスピロ基を意味すること
が理解され、
このように定義された該アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルコキシ基は、場合により置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル、(C3−C6)スピロ、直鎖状もしくは分岐鎖状の、場合により置換されている、(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は適切な場合には、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−COOR’、−OCOR’、NR’R”、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、(C1−C6)アルキルスルホニル、ハロゲン、場合により置換されている、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル(1個以上のハロゲン原子又はアルキル基で場合により置換されている)より選択される1〜3個の基で置換されることが可能であり、R’及びR”は、互いに独立に、水素原子、又は場合により置換されている、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基を表すことが理解され、
式(I)で定義されたHet基は、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルコキシ、NR1’R1”及びハロゲンより選択される1〜3個の基で置換されることが可能であり、R1’及びR1”は、本特許請求の範囲において前述の基R’及びR”について定義されたとおりであることが理解される]で示されるホスフェート化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。 - R4が、式−OPO(OM)(OM’)、−OPO(OM)(O−M1 +)、−OPO(O−M1 +)(O−M2 +)、−OPO(O−)(O−)M3 2+、−OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)、又は−OPO(O−M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)[式中、M及びM’は、互いに独立に、水素原子、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルケニル基、直鎖状もしくは分岐鎖状(C2−C6)アルキニル基、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル(両方とも5又は6環員からなる)を表し、一方、M1 +及びM2 +は、互いに独立に、薬学的に許容し得る一価カチオンを表し、ならびにM3 2+は、薬学的に許容し得る二価カチオンを表し、そしてnは、1〜5の整数である]の基で、パラ位置にて置換されているフェニルを表し、該フェニル基は1個以上のハロゲン原子で場合により置換されうることが理解される、請求項1記載の式(I)の化合物。
- R4が、式−OPO(O−Na+)(O−Na+)の基で、パラ位置にて置換されているフェニルを表す、請求項1記載の式(I)の化合物。
- Xが、炭素原子を表し、そしてYが、窒素原子を表す、請求項1〜3の一項記載の式(I)の化合物。
- Tが、メチル、(モルホリン−4−イル)メチル又は3−(モルホリン−4−イル)プロピル基を表す、請求項1〜5の一項記載の式(I)の化合物。
- Ra及びRdが、各々、水素原子を表し、そして(Rb、Rc)が、それらを担持する炭素原子と一緒になって、1,3−ジオキソラン基又は1,4−ジオキサン基を形成するか;あるいはRa、Rc及びRdが、各々、水素原子を表し、そしてRbが、水素又はハロゲンを表す、請求項1〜6の一項記載の式(I)の化合物。
- Ra及びRdが、各々、水素原子を表し、Rbが、ハロゲン原子を表し、そしてRcが、メトキシ基を表す、請求項1〜6の一項記載の式(I)の化合物。
- Ra、Rb及びRdが、各々、有利には水素原子を表し、そしてRcが、基NR7R7'−CO−(C0−C6)アルキル−O−を表す、請求項1〜6の一項記載の式(I)の化合物。
- R3が、有利には、フェニル、1H−インドール、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、ピリジン、1H−ピラゾール、1H−ピロール及び2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジンより選択される基を表し、これらの基が、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキル、シアノ及びトリジュウテリオメチルより選択される1個以上の置換基を場合により有している、請求項1〜9の一項記載の式(I)の化合物。
- 下記リスト:
− 4−[{[3−(6−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−1−イル]カルボニル}(フェニル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−[{[5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}(ピリジン−4−イル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−({[5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}[1−(トリジュウテリオメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミノ)フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−[{[5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}(5−シアノ−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−[{[5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}(5−シアノ−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−[{[5−(5−クロロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−[(5−シアノ−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル){[5−(5−フルオロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム、
− 4−[{[5−(5−フルオロ−2−{[(3S)−3−(モルホリン−4−イルメチル)−3,4−ジヒドロイソキノリン−2(1H)−イル]カルボニル}フェニル)−1,2−ジメチル−1H−ピロール−3−イル]カルボニル}(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ]フェニルリン酸二ナトリウム
より選択される請求項1記載の式(I)の化合物、その鏡像異性体及びジアステレオ異性体、ならびに薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。 - 請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法であって、
式(II):
[式中、Ra、Rb、Rc及びRdは、請求項1で定義されたとおりである]で示される化合物を出発原料として用い、
該式(II)の化合物を、水性溶媒又は有機溶媒中、パラジウム触媒、塩基、ホスフィン、及び式(III):
[式中、基A1、A2、X及びYは、請求項1で定義されたとおりであり、そしてAlkは、直鎖状もしくは分岐鎖状(C1−C6)アルキルを表す]で示される化合物の存在下、Heck反応に付して、
式(IV):
[式中、A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc及びRdは、請求項1で定義されたとおりであり、そしてAlkは、本特許請求の範囲で先に定義されたとおりである]で示される化合物を得て、
該式(IV)の化合物のアルデヒド官能基を酸化してカルボン酸とし、式(V):
[式中、A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc及びRdは、請求項1で定義されたとおりであり、そしてAlkは、本特許請求の範囲で先に定義されたとおりである]で示される化合物を形成し、
次に、該式(V)の化合物を、式(VI):
[式中、T及びR5は、請求項1で定義されたとおりである]で示される化合物とのペプチドカップリングに付して、
式(VII):
[式中、A1、A2、X、Y、Ra、Rb、Rc、Rd、T及びR5は、請求項1で定義されたとおりであり、そしてAlkは、本特許請求の範囲で先に定義されたとおりである]で示される化合物を生成すること、
該式(VII)の化合物のエステル官能基を加水分解して、対応するカルボン酸又はカルボキシラートを生成し、これを、対応するアシルクロリド又は無水物のような酸誘導体に変換し得、その後、アミンNHR3R4(式中、R3及びR4は、請求項1と同じ意味を有する)とカップリングし、その後、塩基性条件下でピロホスフェート、ホスホナート又はホスホリル化合物の作用に付され、それにより得た化合物を、場合により、加水分解又は水素化分解して、式(I)の化合物を生成することが可能であること、
該式(I)の化合物を、慣用の分離技術に従って精製し得、所望であれば、これを、薬学的に許容し得る酸又は塩基でその付加塩に変換し、そしてこれを、場合より、慣用の分離技術に従ってその異性体に分離すること、
上記方法の過程で適切と考えられるときはいつでも、合成の試薬又は中間体の特定の基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、合成の要件に応じて保護し、次いで脱保護しうることが理解されること
を特徴とする製造方法。 - 請求項1〜11のいずれか一項記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- アポトーシス促進剤のプロドラッグとしての使用のための、請求項13記載の医薬組成物。
- 癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置における使用のための、請求項13記載の医薬組成物。
- 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項15記載の医薬組成物。
- アポトーシス促進剤としての使用のための医薬の製造における、請求項13記載の医薬組成物の使用。
- 癌、自己免疫疾患及び免疫系の疾患の処置を意図した医薬の製造における、請求項13記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置を意図した医薬の製造における、請求項18記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置における使用のための、請求項1〜11の一項記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
- 膀胱癌、脳癌、乳癌及び子宮癌、慢性リンパ性白血病、結腸直腸癌、食道及び肝臓の癌、リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、黒色腫、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣癌、非小細胞肺癌、前立腺癌及び小細胞肺癌の処置を意図した医薬の製造における、請求項1〜11の一項記載の式(I)の化合物、又は薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩の使用。
- 請求項1〜11のいずれか一項記載の式(I)の化合物と、遺伝毒性剤、有糸分裂毒、抗代謝物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤及び抗体より選択される抗癌剤との組み合わせ。
- 請求項22記載の組み合わせを1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤と組み合せて含む、医薬組成物。
- 癌の処置における使用のための、請求項22記載の組み合わせ。
- 癌の処置における使用のための医薬の製造における、請求項22記載の組み合わせの使用。
- 癌の処置における放射線治療と組み合わせて使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の式(I)の化合物。
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