KR102645096B1 - 신규 마크로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

신규 마크로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 의약의 제조에서의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4, X, Y 및 G는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

신규 마크로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
본 발명은 신규한 마크로사이클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하고, 아폽토시스(apoptosis) 및 암종학(cancerology) 분야에서 매우 귀중한 약리학적 특징을 갖는다.
아폽토시스 또는 예정된 세포사는 배아 발생 및 조직 항상성의 유지에 중요한 생리 과정이다.
아폽토틱-형 세포사(apoptotic-type cell death)는 형태학적 변화, 예를 들어, 핵의 응축, DNA 단편화 및 또한 세포의 주요 구조적 요소에 손상을 초래하여 이의 분해 및 치사를 유도하는 카스파제의 활성화와 같은 생화학적 현상을 포함한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하며, 여러 세포내 신호전달 경로의 활성화 또는 억제를 포함한다[Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656].
아폽토시스의 조절이상은 특정 병리학에 관여한다. 증가된 아폽토시스는 퇴행성신경 질환, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 치매와 관련된다. 반대로, 아폽토시스의 실행 결여는 암 및 이들의 화학내성의 발달, 자가면역 질환, 염증 질환 및 바이러스 감염에서 중요한 역할을 수행한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 표현형 시그니쳐(signature) 중 하나이다[Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70].
Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질은 많은 병리학과 관련이 있다. 많은 타입의 암, 예를 들어, 대장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 소세포 폐암(small-cell lung cancer), 비-소세포 폐암(non-small-cell lung cancer), 방광암(bladder cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 만성 림프성 백혈병(chronic lymphoid leukaemia), 여포성 림프종(follicular lymphoma), 골수종(myeloma) 등에서의 Bcl-2 패밀리 단백질의 관련성은 기술되어 있다. Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질의 과발현은 종양 형성, 화학요법에 대한 내성 및 암에 걸린 환자의 임상적 예후와 관련된다. 따라서, Bcl-2 패밀리의 단백질의 항-아폽토시스 활성을 억제하는 화합물에 대한 치료학적 요구가 있다.
신규한 것 외에도, 본 발명의 화합물은 아폽토시스 결함을 포함하는 병리학에, 예를 들어, 이를테면, 암, 자가면역 질환 및 면역 시스템의 질환의 치료에 이들을 사용 가능하게 하는 프로-아폽토틱 성질(pro-apoptotic property)을 갖는다.
본 발명은 제1 구체예(E1)에서 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
◆ A1 및 A2는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 폴리할로-(C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 사이클로알킬 기를 나타내거나,
A1 및 A2는 이들을 지닌 원자와 함께, 질소 외에 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 5, 6 또는 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클 Het를 형성하고, 고려되는 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 기 -C(O)-O-Alk(여기서, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기임)를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ G는 기 -NR7-, 기 T에 의해 임의로 치환되는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐렌 기, 기 T에 의해 임의로 치환되는 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴렌 기, 또는 피페리디닐렌 기를 나타내고,
◆ T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-NR1R2 기, 또는 (C1-C4)알킬-OR6 기를 나타내고,
◆ X는 1 내지 3개의 고리원이 산소, 황 및 N-R5로부터 선택된 헤테로 원자에 의해, 또는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 기에 의해 치환될 수 있는 (C2-C8)알킬렌 기를 나타내고,
◆ Y는 기 -CH2- 또는 -CO-를 나타내고,
◆ R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
R1 및 R2는 이들을 지닌 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
◆ R3 및 R4는 다음과 같고:
- 이들 중 하나는 하기 화학식의 페닐 기를 나타내고:
(여기서, W는 하이드록시 기, 또는 -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1 +), -OPO(O-M1 +)(O-M2 +), -OPO(O-)(O-)M3 2+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) 및 -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)로부터 선택된 포스페이트 기를 나타내고, M 및 M'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 둘 모두 5 내지 6개의 고리원으로 구성된, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는 반면, M1 + 및 M2 +는 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고, M3 2+는 약학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내고, n은 1 내지 5의 정수임),
- 다른 하나는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, 전술한 기들 또는 이들의 가능한 치환기들 중 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있는 것으로 이해되고,
◆ R5는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
◆ Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 폴리할로-(C1-C6)알킬 기, 트리플루오로메톡시 기를 나타내거나, 쌍(Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd) 중 하나의 치환기는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 고리를 형성하고, 또한 앞서 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있거나 할로겐 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐 기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티(moiety)를 갖고 산소, 황, 질소 및 4차 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭, 비방향족, 카보사이클릭 기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 10개의 고리원으로 구성된, 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭, 융합된 또는 스피로, 비방향족 기를 의미하고,
- 아릴렌, 헤테로아릴렌, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐렌, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴렌 또는 피페리디닐렌은 이가 아릴, 헤테로아릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 피페리딘 기를 의미하는 것으로 이해되고,
이와 같이 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 기는, 하이드록시, 모르폴리닐, 3,3-디플루오로피페리디닐 또는 3,3-디플루오로피롤리디닐 기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; (C3-C6)스피로; 모르폴리닐 기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시; (C1-C6)알킬-S-; 하이드록시; 옥소; N-옥사이드; 니트로; 시아노; -COOR'; -OCOR'; NR'R"; 선형 또는 분지형 폴리할로-(C1-C6)알킬; 트리플루오로메톡시; (C1-C6)알킬설포닐; 할로겐; 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 아릴; 헤테로아릴; 아릴옥시; 아릴티오; 사이클로알킬; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되는 것이 가능하고; R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 메톡시 기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해된다.
약학적으로 허용되는 산 중에서, 어떠한 제한을 의미하지 않으면서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코프브산, 옥살산, 메탄설포산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약학적으로 허용되는 염기 중에서, 어떠한 제한을 의미하지 않으면서, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 상이한 특정 구체예들(E)이 하기에 상세히 기술된다. 상이한 구체예들의 특징은 서로 결합되어 새로운 구체예들을 생성할 수 있음에 유의해야 한다.
E2. 구체예 E1에 있어서, A1 및 A2 각각이 메틸 기를 나타내거나, A1 또는 A2 기 중 어느 하나가 메틸을 나타내고, 다른 하나가 수소 원자를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
E3. 구체예 E1에 있어서, A1 및 A2가 이들을 지닌 원자와 함께 6개의 고리원으로 구성된 헤테로사이클을 형성하는, 화학식(I)의 화합물.
E4. 구체예 E1 내지 E3 중 어느 하나에 있어서, Ra, Rc 및 Rd 각각이 수소 원자를 나타내고, Rb가 수소 또는 할로겐 원자를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
E5. 구체예 E1 내지 E4 중 어느 하나에 있어서, Y가 기 ―CO-를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
E6. 구체예 E1 내지 E5 중 어느 하나에 있어서, G가 하기 기로부터 선택된 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물:
상기 식에서, T는 메틸 기 또는 (4-모르폴리닐)메틸 기를 나타낸다.
E7. 구체예 E1 내지 E6 중 어느 하나에 있어서, X가 하기 기들로부터 선택된 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물:
E8. 구체예 E1 내지 E7 중 어느 하나에 있어서, 기 R3 또는 R4 중 어느 하나가 4-하이드록시페닐 기를 나타내고, 다른 하나가 아릴, 헤테로아릴 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
E9. 구체예 E8에 있어서, 기 R3 또는 R4 중 어느 하나가 4-하이드록시페닐 기를 나타내고, 다른 하나가 하기 목록으로부터 선택된 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물:
- 시아노 기에 의해 임의로 치환되는 페닐 기,
- 피라졸릴 기,
- 1-메틸-1H-피라졸릴 기,
- 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸릴 기,
- 5-메틸-2-시아노-1H-피롤릴 기,
- 1-메틸-2-시아노-1H-피롤릴 기,
- 1,2-디메틸-1H-피롤릴 기,
- 1,5-디메틸-2-시아노-1H-피롤릴 기,
- 피리미디닐 기,
- 에틸 기,
- 피리디늄 기.
본 발명의 일부 구체예에서, R3 또는 R4는 기 4-[(NaO)2OPO]페닐을 나타낸다.
E10. 구체예 E9에 있어서, R4가 4-하이드록시페닐 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
E11. 구체예 E9에 있어서, R3가 4-하이드록시페닐 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
E12. 구체예 E11에 있어서, R3가 4-하이드록시페닐 기를 나타내고, G가 피페리디닐렌 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
E13. 구체예 E1에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는, 화학식(I)의 화합물:
- 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-2,13-디옥소-20,23-디옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔-17-카보니트릴,
- 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-4,16,17,23,24,25-헥사하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]피라졸로[4,3-p][1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코사인-5,14(8H)-디온,
- 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-2,13-디옥소-23-옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔-17-카보니트릴,
- 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-5,14-디옥소-4,5,8,16,17,23,24,25-옥타하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]피롤로[3,2-p][1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코사인-2-카보니트릴,
- 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-5,14-디옥소-1,4,5,8,16,17,23,24-옥타하이드로-14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[l,r]피롤로[2,3-d][1,6,10,15]옥사트리아자사이클로노나데신-2-카보니트릴,
- 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-1,4,16,21,22,23-헥사하이드로-14H-15,21-메타노-6,9-(메테노)디벤조[j,o]피라졸로[3,4-b][1,4,8,13]옥사트리아자사이클로노나데신-5,14(8H)-디온,
- (16S 또는 R)-11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8,16-테트라메틸-5,14-디옥소-4,5,8,16,17,23,24,25-옥타하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]피롤로[3,2-p][1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코사인-2-카보니트릴,
- 4-[16-클로로-3-하이드록시-19,20-디메틸-13,22-디옥소-6,7,8,9,10,11,19,22-옥타하이드로-13H,23H-8,12-메타노-21,18-(메테노)디벤조[b,j][1,4,8,13]옥사트리아자사이클로노나데신-23-일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카보니트릴,
- 10-플루오로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6-디메틸-24,27,30-트리옥사-2,6,15,32,35-펜타아자헥사사이클로[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]헵타트리아콘타-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-운데카엔-3,14-디온,
- 10-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6-디메틸-24,30-디옥사-2,6,15,32,35-펜타아자헥사사이클로[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]헵타트리아콘타-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-운데카엔-3,14-디온,
- 10-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6,27-트리메틸-24,30-디옥사-2,6,15,27,32,35-헥사아자헥사사이클로[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]헵타트리아콘타-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-운데카엔-3,14-디온,
- 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-1,4,16,17,23,24-헥사하이드로-14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[l,r]피라졸로[3,4-d][1,6,10,15]옥사트리아자사이클로노나데신-5,14(8H)-디온.
E14. 구체예 E1에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하고, 화학식(II)의 화합물의 에스테르 작용기 -OAlk는 가수분해되어 상응하는 카복실산 또는 카복실레이트를 생성하고, 이는 아민 NHR3AR4[여기서, R4는 화학식(I)에 대해서와 동일한 의미를 갖고, R3A는
- 화학식(I)에서 정의된 바와 같은 기 R3 또는
- 기 R3-O-Alk'-Z, R3-Alk'-Z 또는 R3-Z(여기서, Alk'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, Z는 할로겐 원자 또는 ―OH 기를 나타냄)]와 커플링되기 전에 상응하는 아실 클로라이드 또는 무수물로 전환되어 하기 화학식(III)의 화합물을 형성하고, 이는 알코올 작용기의 탈보호 반응에 이어서, 분자내 친핵성 치환, 또는 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction) 또는 방향족 친핵성 치환을 거쳐 화학식(I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하고,
화학식(I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기에 의해 이의 부가염으로 전환될 수 있고, 임의로 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리되고,
상기 기술된 방법의 과정 동안 적합한 것으로 간주되는 임의의 순간에, 시약 또는 합성 중간체의 하이드록시 및 아미노 기는 합성 요건에 따라 보호되고, 이후 탈보호될 수 있는 것으로 이해되는 방법:
상기 식에서, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, Y 및 G는 E1에서 정의된 화학식(I)에 대해서와 동일한 의미를 갖고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타낸다.
E15. 구체예 E1에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식(IV)의 화합물을 사용하고, 화학식(IV)의 화합물은 이후 하기 화학식(V)의 화합물의 화합물과 커플링되어 화학식(VI)의 화합물을 생성하고, 이는 탈보호 반응에 이어서 분자내 커플링을 거쳐 화학식(I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하고,
화학식(I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기에 의해 이의 부가염으로 전환될 수 있고, 임의로 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리되고,
상기 기술된 방법의 과정 동안 적합한 것으로 간주되는 임의의 순간에, 시약 또는 합성 중간체의 하이드록시 및 아미노 기는 합성 요건에 따라 보호되고, 이후 탈보호될 수 있는 것으로 이해되는 방법:
상기 식에서, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 및 X는 화학식(I)에 대해서와 동일한 의미를 갖고, GA는 하기 목록으로부터 선택된 기를 나타낸다:
E16. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 구체예 E1 내지 E13 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는, 약학적 조성물.
E17. 구체예 E16에 있어서, 프로-아폽토틱제(pro-apoptotic agent)로서 사용하기 위한, 약학적 조성물.
E18. 구체예 E16에 있어서, 암, 자가면역 질환 및 면역 시스템의 질환의 치료에 사용하기 위한, 약학적 조성물.
E19. 구체예 E18에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 대장암, 식도 및 간 암, 림프모구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소 암, 비-소세포 폐암, 전립선 암 및 소세포 폐암의 목록으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
E20. 프로-아폽토틱제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구체예 E1 내지 E13 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물의 용도.
E21. 암, 면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 구체예 E1 내지 E13 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물의 용도.
E22. 구체예 E21에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 대장암, 식도 및 간 암, 림프모구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소 암, 비-소세포 폐암, 전립선 암 및 소세포 폐암의 목록으로부터 선택되는, 화학식(I)의 화합물의 용도.
E23. 구체예 E1 내지 E13 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물의, 유전 독성제(genotoxic agent), 유사분열 저해물질(mitotic poison), 항대사물질(anti-metabolite), 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor), 키나제 억제제(kinase inhibitor) 및 항체로부터 선택된 항암제와의 조합물.
E24. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 구체예 E23에 따른 조합물을 포함하는, 약학적 조성물.
E25. 구체예 E23에 있어서, 암의 치료에 사용하기 위한 조합물.
E26. 암의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 구체예 E23에 따른 조합물의 용도.
E27. 암의 치료에서 방사선 요법과 함께 사용하기 위한 구체예 E1 내지 E13 중 어느 하나에 따른 화학식(I)의 화합물.
본 발명에 따른 약학적 조성물로는, 더욱 특히, 경구, 비경구, 비, 피부경유(per-cutaneous), 피부통과(trans-cutaneous), 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 특히, 정제 또는 드라제(dragees), 설하정, 샤셰(Sachet), 파켓(paquet), 캡슐, 글로젯(glossettes), 로젠즈(lozenges), 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 및 음용 또는 주사용 앰플이 언급될 수 있다.
용량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료학적 적응증의 특성 또는 임의의 관련 처치에 따라 달라지며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g 범위이다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 모노클로날 항체 또는 이들의 단편과 연관될 수 있거나, 모노클로날 항체와 관련될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질(scaffold protein)과 연관될 수 있다.
항체 단편은 Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc 타입 또는 이중체(diabodies)의 단편으로서 이해되어야 하고, 이러한 단편들은 이들이 유래되는 항체와 동일한 결합 특이성을 일반적으로 지닌다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 항체 단편은 효소, 예를 들어, 펩신 또는 파파인에 의한 소화와 같은 방법, 및/또는 화학적 환원에 의한 이황화물 브릿지의 분해에 의해서 항체로부터 출발하여 얻어질 수 있다. 또 다른 방식으로, 본 발명에 포함되는 항체 단편은 당업자에게 잘 알려진 유전자 재조합 기술에 의해서 유사하게 얻어질 수 있거나, 아니면, 예를 들어, 자동 펩티드 합성기, 예를 들어, Applied Biosystems 등의 회사에 의해서 공급되는 자동 펩티드 합성기에 의한 펩티드 합성에 의해서 얻어질 수 있다.
모노클로날 항체와 관련될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질은 면역글로불린 접힘(immunoglobulin fold)을 함유하거나 함유하지 않으며 모노클로날 항체와 유사한 결합 능력을 생성시키는 단백질을 의미하는 것으로 이해된다. 당업자라면 단백질 스캐폴드를 선택하는 방법을 알고 있다. 더욱 특히, 선택되기 위해서, 그러한 스캐폴드는 다음과 같은 몇 가지 특징을 나타내야 함이 공지되어 있다(Skerra, A, J. Mol. Recogn. 13, 2000, 167-187): 계통발생적으로 양호한 보존, 잘 알려진 3차원 분자 체계(예컨대, 이를테면, 결정학 또는 NMR)를 지니는 강한 구조, 작은 크기, 없거나 약간 있는 번역 후 변형, 생산, 발현 및 정제의 용이. 그러한 단백질 스캐폴드는, 이로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 피브로넥틴 및 우선적으로 제 10 피브로넥틴 타입 III 도메인(FNfn10), 리포칼린(lipocalin), 안티칼린(anticalin)(Skerra, A, J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75), 스태필로코컬 단백질 A(staphylococcal protein A)의 도메인 B로부터의 단백질 Z 유도체, 티오레독신 A(thioredoxin A) 또는 "안키린 리피트(ankyrin repeat)" (Kohl et al., PNAS 2003, vol 100, No. 4, 1700-1705), "아르마딜로 리피트(armadillo repeat)", "류신-풍부 리피트(leucine-rich repeat)" 또는 "테트라트리코펩티드 리피트(테트라tricopeptide repeat)"와 같은 반복 도메인을 지니는 어떠한 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 구조일 수 있다. 독소(예컨대, 이를테면, 전갈, 곤충, 식물 또는 연체동물 독소) 또는 신경계 산화질소 합성효소의 단백질 억제제(protein inhibitors of neuronal nitric oxide synthase: PIN)로부터의 스캐폴드 유도체가 또한 언급될 수 있다.
하기 제법 및 실시예는 어떠한 식으로든 제한하지 않고 본 발명을 예시한다.
제법 1a : 4-클로로-2-[4-(에톡시카보닐)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]벤조산
단계 A: 에틸 1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트
60% 수소화 나트륨 (2.61 g; 65.3 mmol)를 3부분으로 나누어 0℃에서 배치된 N,N-디메틸포름아미드 (70 mL) 중의 에틸 2-메틸-1H-피롤-3-카복실레이트 (10 g; 65.3 mmol) 및 메틸 아이오드화 칼륨 (8.95 mL; 130.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후, 전체를 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음-물 (420 mL)을 첨가하여 가수분해시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 디캔테이션(decantation) 후, 유기 상을 연속해서 0.1 N 염산 수용액, 염화 리튬 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 6.65 (d, 1H), 6.3 (1d, 1H), 4.1 (1q, 2H); 3.5 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 1.5 (1t, 3H).
IR : ν : >C=O : 1688 cm-1 ; C-O-C : 1172 cm-1.
단계 B: 에틸 5-(5-클로로-2-포밀페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트
N,N-디메틸아세트아미드 (65 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (10 g; 62.8 mmol)의 용액에 연속해서 2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드 (15.2 g; 69 mmol), 포타슘 아세테이트 (12.3 g; 125.6 mmol)를 첨가한 후, 전체를 20분 동안 아르곤 하에서 교반하였다. 이후, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (2.2 g; 3.14 mmol)를 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 130℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 이에 본 블랙(bone black)(2 g)을 첨가하였다. 전체를 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 여과하였다. 이후, 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 에탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.8 (s, 1H), 7.91-7.69-7,61 (d, 3H), 6.5 (s, 1H), 4.2 (q, 2H,), 3.4 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.28 (t, 3H).
단계 C: 4-클로로-2-[4-(에톡시카보닐)-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일]벤조산
단계 B에서 얻어진 화합물 (12.85 g; 42 mmol) 및 2-메틸-2-부텐 (35.7 mL; 336 mmol)을 아세톤 (20 mL)과 테트라하이드로푸란 (20 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이에 아염소산나트륨 (13.3 g; 147 mmol)과 황산수소나트륨 (14.5 g; 105 mmol)의 혼합물을 함유하는 200 mL의 수용액을 적가하였다. 이후, 전체를 7시간 동안 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 아세톤을 제거한 후, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물로 세척하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 최소량의 에틸 에테르 중에 흡수시켰다. 이에 따라 얻어진 고형물을 여과해 내고, 에틸 에테르로 세척한 후, 진공 하에 밤새 40℃에서 건조시켰다. 표제 생성물을 후속하여 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δppm : 13 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.3 (s, 1H), 4.15 (q, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
IR : ν : -OH : 3100-2500 cm-1 ; >C=O : 1681 cm-1.
제법 2a : 5-(5-클로로-2-포밀페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실산
단계 A: 에틸 1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트
50 질량%의 클로로아세트알데하이드 (1206 g; 7.68 mol)의 수용액을 -10℃에서 배치된 테트라하이드로푸란 (3 L) 중의 에틸 아세토아세테이트 (1000 g; 7.68 mol)의 용액에 1시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이후, 40 질량%의 메틸아민 (1495 g; 19.2 mol)의 수용액을 -10℃에서 3시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 1.5시간의 기간에 걸쳐 30℃로 가열하고, 16시간 동안 그 온도에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 L)로 희석하고, 상들을 분리하였다. 염기성 수성 상을 추출을 위해 유지시켰다. 유기 상을 10℃로 냉각시키고, 1 N 염산 수용액 (2.5 L)을 15분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 유기 상을 다시 1 N 염산 수용액 (2.5 L), 및 이후 염화 나트륨 포화 수용액 (1 L)으로 세척하였다. 염기성 및 산성 수성 상들을 합하고, 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 염화 나트륨 포화 수용액 (1 L)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 생성물을 진공 하에 증류에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.50 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.25 (q, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.33 (t, 3 H).
단계 B: 1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실산
수산화 리튬 일수화물 (251 g; 5.98 mmol)을 물 (5 L) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (500 g; 2.99 mol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 톨루엔 (1 L) 및 메틸-3차-부틸 에테르 (1 L)로 세척하였다. 수성 상을 10 내지 15℃의 온도에서 염산 수용액 (530 mL)으로 pH=1로 산성화시키고, 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 얻어진 고형물을 물로 3회 세척하고, 진공 하에 60 내지 65℃의 온도에서 36시간 동안 건조시켰다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 11.52 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H).
단계 C: 5-(5-클로로-2-포밀페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실산
2-브로모-4-클로로벤즈알데하이드 산 및 선행 단계에서 얻어진 화합물을 사용하여 제법 1a의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δppm : 9.8 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.69 (dd, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 6.5 (s, 1 H), 4.2 (quad., 2 H), 3.4 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 1.28 (t, 3 H).
제법 1a' : 5-(프로프-2-엔-1-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 하이드로클로라이드 (1:1)
단계 A: 3차-부틸 5-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
이산화 백금 (2 g; 8.8 mmol)를 아세트산 (120 mL) 중의 5-하이드록시이소퀴놀린 (20 g; 137 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체를 24시간 동안 수소 대기(2 bar) 하에 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 톨루엔으로 세척하였다. 이와 같이 얻어진 여액을 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 후속하여 추가 정제 없이 사용하였다.
디클로로메탄 (110 mL) 중의 얻어진 잔류물(1.95 g; 13 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (9.7 mL; 57 mmol) 및 디-3차-부틸 디카보네이트 (3.69 g, 16.9 mmol)를 첨가한 후, 전체를 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 이후, 그것을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.41 (m, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 6.64/6.54 (2d, 2 H), 4.42 (m, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 2.59 (t, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
IR : ν : -OH : 3294 cm-1 ; >C=O : 1652 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 5-(프로프-2-엔-1-일옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
아세토니트릴 (110 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (10 g; 40.1 mmol)의 용액에 알릴 브로마이드 (6 mL; 60.2 mmol) 및 탄산칼륨 (14.6 g, 120.3 mmol)를 첨가한 후, 전체를 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.8 (d, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 5.41 (dquad, 1 H), 5.28 (dquad, 1 H), 4.58 (dt, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 2.68 (t, 2 H), 1.43 (s, 9 H).
IR : ν : >C=O : 1691 cm-1; >C-O-C< : 1162 cm-1.
단계 C: 5-(프로프-2-엔-1-일옥시)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 하이드로클로라이드 (1:1)
디옥산 중의 4 N 염산 용액(33.4 mL; 133.5 mmol)을 디옥산 (30 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물의 용액(9.7 g; 33.4 mmol)에 첨가한 후, 전체를 48시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 흡수시킨 후, 여과하였다. 표제 생성물을 고형물 형태로 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.4 (s, 2 H), 7.21 (t, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.08 (m, 1 H), 5.41 (dt, 1 H), 5.29 (dt, 1 H), 4.62 (m, 2 H), 4.25 (s, 2 H), 3.35 (t, 2 H), 2.86 (t, 2 H).
IR : ν : >NH2 + : 3250-2250 cm-1.
제법 2a' : 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일메탄올
단계 A: 메틸 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-카복실레이트
트리메틸클로로실란 (5.4 mL; 42.3 mmol)을 메탄올 (40 mL) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-4-이소퀴놀린카복실산 (5 g; 28.2 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 트리메틸클로로실란 (4 mL; 31.35 mmol)의 제2 첨가 후, 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 메탄올 중에 흡수시킨 후, 혼합물을 다시 농축시켰다. 이 작업을 2회 수행하여 표제 생성물을 얻고, 이를 후속하여 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.75-9.6 (분해불능 피크, 2 H), 7.4-7.25 (분해불능 피크, 4 H), 4.3 (s, 2 H), 4.29 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.65/3.55 (ABx, 2 H).
IR : ν : -NH2+ : 3200-2150 cm-1; >C=O : 1731 cm-1.
단계 B: 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-4-일메탄올
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 용액의 단계 A에서 얻어진 화합물 (3.47 g; 18.1 mmol)을 0℃에서 놓여진 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.24 g; 32.7 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반한 후, 물 (11 mL)과 1 N 수산화 나트륨 수용액 (15 mL)의 혼합물로 가수분해시켰다. 에틸 아세테이트의 첨가 후, 전체를 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 생성물을 얻고, 이를 후속하여 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.2-6.95 (m, 4 H), 3.8 (s, 2 H), 3.6 (d, 2 H), 3.3 (m, 2 H), 3.18/2.85 (2dd, 2 H), 2.65 (m, 1 H).
IR : ν : -NH/-OH+ : 3295 cm-1 ; >C=C< : 1626 cm-1.
제법 1a" : N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-(2-클로로에톡시)아닐린
단계 A: 1-브로모-3-(2-클로로에톡시)벤젠
탄산칼륨 (12 g; 86.7 mmol)을 아세토니트릴 (80 mL) 중의 3-브로모페놀 (5 g; 18.9 mmol) 및 브로모클로로에탄 (3.7 mL; 43.3 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.15 (m, 2 H), 7.09 (m, 1 H), 6.85 (dt, 1 H), 4.21 (t, 2 H), 3.8 (t, 2 H).
IR : ν : Ar : 1588 cm-1 ; >C-O-C< : 1227 cm-1; γ : >CH-Ar : 764 및 678 cm-1.
단계 B: 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린
문헌(S. Knaggs et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005)에 기술된 프로토콜에 따라 이미다졸 및 3차-부틸(디메틸)실릴 클로라이드의 존재 하에 테트라하이드로푸란 중의 4-아미노페놀로부터 출발하여 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 6.45-6.55 (dd, 4H), 4.60 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
IR : ν : -NH2 + : 3300-3400 cm-1
단계 C : N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-(2-클로로에톡시)아닐린
톨루엔 (70 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (4.8 g; 20.8 mmol) 및 단계 B에서 얻어진 화합물 (5.6 g; 24.9 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤을 통해 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 소듐 3차-부틸레이트 (2.4 g; 24.9 mmol) 및 클로로(2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (0.7 g; 1 mmol)을 이에 첨가하였다. 이후, 전체를 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하였다. 에틸 아세테이트로 헹군 후, 여액을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.88 (s, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 7 (d, 2 H), 6.79 (d, 2 H), 6.54 (dd, 1 H), 6.49 (t, 1 H), 6.32 (dd, 1 H), 4.19 (t, 2 H), 3.91 (t, 2 H), 0.95 (s, 9 H), 0.2 (s, 6 H)
IR : ν : >NH : 3393 cm-1 ; δ : Si-CH3 : 1250 cm-1.
제법 2a" : N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-(3-클로로프로폭시)아닐린
단계 A에서 브로모클로로에탄을 브로모클로로프로판으로 대체하여 제법 1a"의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.85 (s, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.99 (d, 2 H), 6.77 (d, 2 H), 6.52 (dd, 1 H), 6.48 (t, 1 H), 6.31 (dd, 1 H), 4.02 (t, 2 H), 3.8 (t, 2 H), 2.13 (quint., 2 H), 0.95 (s, 9 H), 0.2 (s, 6 H).
IR : ν : >NH : 3398 cm-1 ; δ : NH : 1504 cm-1 ; δ : Si-CH3 : 1250 cm-1.
제법 3a" : N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-3-(4-클로로부톡시)아닐린
단계 A에서 브로모클로로에탄을 브로모클로로부탄으로 대체하여 제법 1a"의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.81 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 7 (m, 2 H), 6.77 (m, 2 H), 6.5 (m, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 6.3 (m, 1 H), 3.92 (m, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 1.8 (m, 4 H), 0.97 (m, 9 H), 0.2 (m, 6 H).
IR : ν : >NH : 3401 cm-1.
제법 4a" : 3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-(2-클로로에톡시)-벤조니트릴
단계 A: (3-브로모-5-메톡시페닐)메탄올
보란-디메틸 설파이드 착물 (32.5 mL; 64.9 mmol)을 테트라하이드로푸란 (280 mL) 중의 3-브로모-5-메톡시벤조산 (10 g; 43.3 mmol)의 용액에 적가한 후, 전체를 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 염산 수용액을 적가하여 pH=1로 산성화시켰다. 에테르로의 추출 후, 유기 상을 1 N 수산화 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 오일 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.08 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.3 (br. s, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H). "br"은 "브로드(broad)"를 의미한다.
IR : ν : -OH : 1588 cm-1 ; >C-O : 1268 및 1038 cm-1 ; γ : >CH-Ar : 811 cm-1.
단계 B: 3-브로모-5-메톡시벤즈알데하이드
데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent)(20.3 mL; 47.8 mmol)을 디클로로메탄 (400 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (8.6 g; 39.8 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 2시간 동안 교반하였다. 에테르 첨가 후, 반응 혼합물을 실리카 층 상에서 여과하였다. 여액을 농축시키고, 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 흡수시킨 후, 다시 실리카 층 상에서 여과하였다. 여액을 농축시킨 후, 표제 생성물을 연황색 고형물의 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.5 (s, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 3.85 (s, 3 H).
IR : ν : >C=O : 1691 cm-1.
단계 C: (E)-1-(3-브로모-5-메톡시페닐)-N-하이드록시메탄이민
에탄올 (10 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (7.8 g; 36.4 mmol)의 용액에 연속해서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (12.6 g; 182 mmol) 및 피리딘 (6.27 mL; 87.4 mmol)을 첨가한 후, 전체를 1시간 동안 65℃에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액을 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 11.45 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 3.8 (s, 3 H).
IR : ν : -OH : 3300-3000 cm-1 ; Ar : 1600 및 1564 cm-1 ; >C-O : 1220 및 1059 cm-1 ; -N-O : 960 cm-1 ; γ : >CH-Ar : 831 cm-1.
단계 D: 3-브로모-5-메톡시벤조니트릴
디옥산 (70 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (8.1 g; 35.2 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (22 mL; 211 mmol)을 첨가하고, 트리플루오로아세트산 무수물 (1.4 mL; 70.4 mmol)을 적가한 후, 전체를 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에 둔 후, 트리플루오로아세트산 무수물의 제2 부분 (1.4 mL; 70.4 mmol)을 적가하였다. 이후, 전체를 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃에 둔 후, 트리플루오로아세트산 무수물의 제3 부분 (1.4 mL; 70.4 mmol)을 적가하였다. 전체를 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 1 N 염산 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 연황색 고형물의 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.69 (t, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H).
IR : ν : -CN : 2232 cm-1 ; Ar : 1597 및 1562 cm-1 ; >C-O-C< : 1278 및 1051 cm-1 ; γ : >CH-Ar : 848, 814 및 671 cm-1.
단계 E: 3-브로모-5-하이드록시벤조니트릴
아이오드화 리튬 (11.2 g; 83.7 mmol)을 2,4,6-콜리딘 (55 mL) 중의 단계 D에서 얻어진 화합물 (5.9 g; 27.9 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 16시간 동안 150℃에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 얼음-물에 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 갈색-오렌지색 고형물의 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 10.7 (br. s, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.18 (dd, 1 H).
IR : ν : -OH : 3283 cm-1 ; -CN : 2245 cm-1.
단계 F: 3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-(2-클로로에톡시)벤조니트릴
출발 물질로서 선행 단계에서 얻어진 화합물 및 브로모클로로에탄을 사용하여 제법 1a"의 단계 A 및 C의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.29 (s, 1 H), 7.04 (d, 2 H), 6.82 (d, 2 H), 6.79/6.75/6.67 (3*m, 3 H), 4.24 (dd, 2 H), 3.91 (dd, 2 H), 1.19 (s, 6 H), 0.95 (s, 9 H).
IR : ν : >NH : 3332 cm-1 ; -CN : 2232 cm-1 ; Ar : 1595 및 1504 cm-1 ; >C-O-C< : 1250 cm-1 ; γ : -Si-C : 828 cm-1.
제법 5a" : 3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-(3-클로로-프로폭시)벤조니트릴
단계 F에서 브로모클로로에탄을 브로모클로로프로판으로 대체하여 제법 4a"의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.3 (m, 1 H), 7.05-6.85 (m, 4 H), 6.8-6.6 (m, 3 H), 4.1 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 0.95 (m, 9 H), 0.2 (m, 6 H).
IR : ν : >NH : 3345 cm-1 ; -CN : 2229 cm-1.
제법 6a" : N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-(3-클로로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민
단계 A: 5-(3-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-1-메틸-1H-피라졸
헥산 중의 n-부틸리튬 용액(26.8 mL; 42.9 mmol)을 테트라하이드로푸란 (65 mL) 중의 N-메틸피라졸 (3.2 g; 39 mmol)의 용액에 -78℃에서 적가한 후, 다시 0℃의 온도에 도달할 때까지 전체를 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 -78℃에서 둔 후, (3-브로모프로폭시)-3차-부틸디메틸실란 (10.6 mL; 46.8 mmol)을 첨가하였다. 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 얼음-물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.35 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 3.65 (t, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 0.9 (s, 9 H), 0.5 (s, 6 H).
IR : γ : CH3 : 1254 cm-1 ; ν : -Si-O- : 1098 cm-1 ; -Si-C- : 834 및 772 cm-1.
단계 B: 3-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-1-올
피리디늄 트리브로마이드 (6.6 g; 20.8 mmol)를 0℃에서 메탄올 (200 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (4.8 g; 18.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체를 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 10% 탄산칼륨 수용액과 디클로로메탄의 혼합물에 흡수시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 메탄올 중의 암모니아 및 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.45 (s, 1 H), 4.59 (t, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.4 (quad, 2 H), 2.7 (t, 2 H), 1.65 (m, 2 H).
IR : ν : -OH : 3348 cm-1.
단계 C: 4-브로모-5-(3-클로로프로필)-1-메틸-1H-피라졸
티오닐 클로라이드 (2.6 mL; 36.4 mmol)를 테트라하이드로푸란 (40 mL) 중의 0℃에서 단계 B에서 얻어진 화합물 (3.9 g; 17.2 mmol)의 용액에 적가한 후, 전체를 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 흡수시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 메탄올 중의 암모니아 및 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.48 (s, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 3.69 (t, 2 H), 2.8 (t, 2 H), 1.95 (m, 2 H).
단계 D: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-(3-클로로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-아민
톨루엔 (25 mL)과 테트라하이드로푸란 (25 mL)의 혼합물 중의 제법 1a"의 단계 C에서 얻어진 화합물 (3.6 g; 15.2 mmol) 및 단계 B에서 얻어진 화합물 (3.4 g; 15.2 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤을 통해 버블링시킴으로써 탈기시켰다. 거기에 소듐 3차-부틸레이트 (1.75 g; 18.2 mmol) 및 클로로(2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (0.5 g; 0.76 mmol)을 첨가한 후, 전체를 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과한 후, 테트라하이드로푸란으로 헹구고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 물과 디클로로메탄의 혼합물 중에 흡수시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 제 1 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후 용리제로서 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 제2 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.21 (s, 1 H), 6.59 (d, 2 H), 6.45 (d, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.55 (t, 2 H), 2.89 (quint, 2 H), 2.65 (t, 2 H), 0.91 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H).
제법 7a" : 4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-(4-클로로부틸)-5-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
단계 A: 5-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
소듐 에타노에이트 (100 g; 1.47 mol)를 에탄올 (1.25 L) 중의 에틸 아세트아미도시아노아세테이트 (50.0 g; 0.29 mol)의 용액에 첨가하고, 이후 전체를 10분 동안 30℃에서 교반한 후, 10분 동안 50℃에서 교반하였다. 그 온도에서, 에탄올 (250 mL) 중의 1,4-디클로로-2-부틴 (72.3 g; 0.587 mol)의 용액을 2시간의 기간에 걸쳐 적가한 후, 전체를 환류 하에 100분 동안 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 2 N 염산 수용액을 첨가하고(588 mL), 이후 에탄올을 농축시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 진공 하에 증류하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 8.76 (br. s, 1 H), 6.76 (t, 1 H), 5.93-5.96 (m, 1 H), 2.3 (s, 3 H).
단계 B: 4-브로모-5-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
아세트산 (163 mL) 중의 브롬(59.9 g; 0.374 mol)의 용액을 10℃에서, 75분의 기간에 걸쳐, 아세트산 (325 mL)과 디클로로메탄 (122 mL)의 혼합물 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (40.7 g; 0.341 mol)의 용액에 첨가하였다. 이후, 전체를 30분 동안 그 온도에서 교반한 후, 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 가수분해시키고(200 mL), 디클로로메탄을 농축시켰다. 주위 온도로 되돌린 후, 물 (400 mL)을 첨가하고, 얻어진 현탁액을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 침전물을 여과해 내고, 진공 하에 건조시켜 정제 없이 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 9.37 (br. s, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 2.27 (s, 3 H).
단계 C: 4-브로모-1-(4-클로로부틸)-5-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (120 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (4 g; 21.6 mmol)을 최소량의 N,N-디메틸포름아미드 중의 오일 중 60% 수소화 나트륨 (0.95 g; 23.8 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 이후 전체를 주위 온도에서 15분 동안 교반한 후, 1,4-디클로로부탄 (4.7 mL; 43.2 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 작용하게 한 후 물 (1.5 L)로 희석하였다. 이후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.76 (s, 1 H), 4.05 (t, 2 H), 3.56 (t, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.87-1.95 (m, 2 H).
단계 D: 4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-(4-클로로부틸)-5-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
선행 단계에서 얻어진 화합물로부터 출발하여 제법 1a"의 단계 C에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.64-6.69 (m, 3 H), 6.46-6.51 (m, 2 H), 4.67 (br. s, 1 H), 4.04 (t, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.89-1.99 (m, 2 H), 1.79-1.88 (m, 2 H), 0.96 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H).
제법 8a" : 4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-(3-클로로프로필)-5-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
단계 C에서 1,4-디클로로부탄을 브로모클로로프로판으로 대체하여 제법 7a"의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.68 (s, 1 H), 6.67 (d, 2 H), 6.48 (d, 2 H), 4.67 (br. s, 1 H), 4.18 (t, 2 H), 3.56 (t, 2 H), 2.26 (quint., 2 H), 2.18 (m, 3 H), 0.96 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H).
제법 9a" : 3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-(3-클로로프로필)-벤조니트릴
단계 A: (3-브로모-5-아이오도페닐)메탄올
테트라하이드로푸란 중의 1 M 보란-테트라하이드로푸란 착물 (61.1 mL; 61.1 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (70 mL) 중의 3-브로모-5-아이오도벤조산 (10 g; 30.58 mmol)의 용액에 적가한 후, 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올 (10 mL)로 희석하고, 1 M 수산화 나트륨 수용액 (100 mL)으로 가수분해시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 연갈색 고형물의 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.76-7.79 (m, 1 H), 7.63-7.66 (m, 1 H), 7.47-7.50 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H).
단계 B: 3-브로모-5-아이오도벤즈알데하이드
피리디늄 디크로메이트 (12.3 g; 32.8 mmol)를 디클로로메탄 (80 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (7.89 g; 25.2 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 여과한 후, 여액을 농축시켜 정제 없이 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 9.87 (s, 1 H), 8.12 (t, 1 H), 8.10 (t, 1 H), 7.96 (t, 1 H).
단계 C: 3-브로모-5-아이오도벤조니트릴
테트라하이드로푸란 (60 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (6.95 g; 22.3 mmol)의 용액에 28% 수산화 암모늄 수용액 (30 mL) 및 아이오딘 (6.81 g; 26.8 mmol)을 첨가한 후, 전체를 출발 화합물이 사라질 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 오렌지색이 사라질 때까지 아황산나트륨 수용액으로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 실리카와 함께 농축 건조시켰다. 실리카 상에 함침된 생성물을 용리제로서 디클로로메탄 및 헵탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 8.10 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H).
단계 D: 3-브로모-5-(3-옥소프로필)벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (85 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (6.05 g; 19.6 mmol)의 용액에 알릴 알코올 (2.78 mL; 39.3 mmol), 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 (4.47 g; 19.6 mmol) 및 중탄산나트륨 (3.30 g; 39.3 mmol)을 첨가하였다. 질소로 퍼징한 후, 팔라듐(II) 아세테이트 (0.13 g; 0.59 mmol)를 첨가하고, 이후 전체를 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (200 mL)과 에틸 아세테이트 (100 mL)의 혼합물로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 9.81 (t, 1 H), 7.64 (t, 1 H), 7.59-7.61 (m, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 2.93-3.02 (m, 2 H), 2.81-2.88 (m, 2 H).
단계 E: 3-브로모-5-(3-하이드록시프로필)벤조니트릴
소듐 보로하이드라이드 (0.62 g; 16.27 mmol)를 메탄올 (30 mL) 중의 단계 D에서 얻어진 화합물 (2.98 g; 12.52 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 전체를 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수산화 나트륨 수용액 (50 mL)으로 희석하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 정제 없이 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.61-7.64 (m, 1 H), 7.59-7.61 (m, 1 H), 7.44 (t, 1 H), 3.68 (t, 2 H), 2.72-2.79 (m, 2 H), 1.83-1.93 (m, 2 H).
단계 F: 3-브로모-5-(3-클로로프로필)벤조니트릴
메탄설포닐 클로라이드 (1.65 mL; 21.4 mmol)를 디클로로메탄 (30 mL) 중의 단계 E에서 얻어진 화합물 (2.57 g; 10.7 mmol) 및 트리에틸아민 (3.43 mL; 24.6 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 전체를 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 테트라부틸암모늄 클로라이드 (8.92 g; 32.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 물과 디클로로메탄의 혼합물로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.65 (t, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 3.53 (t, 2 H), 2.78-2.86 (m, 2 H), 2.04-2.14 (m, 2 H).
단계 G: 3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-(3-클로로프로필)벤조니트릴
선행 단계에서 얻어진 화합물로부터 출발하여 제법 1a"의 단계 C에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.78-7.07 (m, 7 H), 5.60 (br. s, 1 H), 3.52 (t, 2 H), 2.71 (t, 2 H), 2.00-2.10 (m, 2 H), 0.99 (s, 9 H), 0.27 (s, 6 H).
제법 10a" : N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-5-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-4-아민
단계 A: 5-(2-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-메틸-1H-피라졸
(3-브로모프로폭시)-3차-부틸디메틸실란을 (2-브로모-에톡시)-3차-부틸디메틸실란으로 대체하여 제법 6a"의 단계 A에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400/500 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.35 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 3.65 (t, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 0.9 (s, 9 H), 0.5 (s, 6 H)
IR : ν : -Si-O- : 1098 cm-1 ; -Si-C- : 834 및 772 cm-1.
단계 B: 2-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올
제법 6a"의 단계 B에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.45 (s, 1 H), 4.59 (t, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.4 (quad, 2 H), 2.7 (t, 2 H), 1.65 (m, 2 H).
IR : ν : -OH : 3348 cm-1.
단계 C: 4-브로모-1-메틸-5-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸
디클로로메탄 (40 mL) 중의 선행 단계에서 얻어진 화합물 (5.34 g; 2.4 mmol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란 (7 mL; 6 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산 (4.6 g; 2.4 mmol)을 첨가한 후, 전체를 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.42 (s, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 3.8-3.3 (m, 4 H), 3.8 (s, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.7-1.4 (m, 6 H).
단계 D: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-5-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-4-아민
선행 단계의 브롬화 화합물로부터 출발하여 제법 6a"의 단계 D에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.2 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 6.55 (d, 2 H), 6.45 (d, 2 H), 4.4 (t, 1 H), 3.7 (s, 3 H), 3.65-3.2 (4m, 4 H), 2.58 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.6-1.3 (m, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H).
IR : ν : >NH : 3356 cm-1 ; ->C-C-O- : 1240 cm-1.
제법 11a":
단계 A: 4-(프로프-2-엔-1-일옥시)아닐린
농축된 수산화 나트륨 용액 (7 mL; 83.6 mmol)을 에탄올 (30 mL) 중의 N-(알릴옥시페닐)아세트아미드 (4 g; 20.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체를 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물의 에탄올을 농축시키고, 이후 잔류물을 물 (100 mL)에 흡수시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 정제 없이 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 6.66 (d, 2 H), 6.49 (d, 2 H), 6 (m, 1 H), 5.34 (dq, 1 H), 5.2 (dq, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 4.4 (dt, 2 H).
IR : ν : -NH2 : 3428, 3354 및 3220 cm-1.
단계 B: 4-플루오로-3-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}벤조니트릴
선행 단계에서 얻어진 화합물 및 3-브로모-4-플루오로벤조니트릴을 사용하여 제법 1a"의 단계 C의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.08 (s, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.24 (dd, 1 H), 7.19 (m, 1 H), 7.12 (d, 2 H), 6.96 (d, 2 H), 6.05 (m, 1 H), 5.4 (ddt, 1 H), 5.26 (ddt, 1 H), 4.56 (dt, 2 H).
IR : ν : -NH : 3327 cm-1 ; >CN : 2235 cm-1.
제법 1b : 5-[2-(3차-부톡시카보닐)-5-클로로페닐]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실산
단계 A: 에틸 1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트
절차는 제법 1a의 단계 A에서 기술된 것과 동일하다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.50 (d, 1 H), 6.45 (d, 1 H), 4.25 (q, 2 H), 3.51 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.33 (t, 3 H).
단계 B: 1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실산
절차는 제법 1a의 단계 B에서 기술된 것과 동일하다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 11.52 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.29 (d, 1 H), 3.50 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H).
단계 C: 3차-부틸 2-브로모-4-클로로벤조에이트
디클로로메탄 (10.5 L) 중의 황산마그네슘 (1431 g; 11.9 mol)의 용액에 30분의 기간에 걸쳐 황산 (287 g; 2.97 mol)을 첨가한 후, 2-브로모-4-클로로벤조산 (700 g; 2.97 mol) 및 700 mL의 3차-부탄올을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 여과하였다. 여액을 5% 탄산수소칼륨 수용액으로 세척한 후, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축 건조시킨 후, 헵탄 (1 L)에 재농축시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.65 (d+d, 2 H), 7.30 (dd, 1 H), 1.65 (s, 9 H).
단계 D: 5-[2-(3차-부톡시카보닐)-5-클로로페닐]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실산
N,N-디메틸포름아미드 (1.87 L) 중의 단계 C에서 얻어진 잔류물 (187.5 g; 0.643 mol) 및 단계 B에서 얻어진 화합물 (89.6 g; 0.643 mol)의 탈기된(15분 동안 질소를 통해 버블링시킴으로써) 용액에 에틸 아세테이트 중의 탄산칼륨 (178 g; 1.29 mol, Ultra-Turrax® 그라인더에 의해 미리 분무됨)를 현탁액으로 첨가하였다. 이후, 현탁액을 추가 15분 동안 탈기시켰다. 팔라듐(II) 아세테이트 (7.2 g, 0.003 mol)를 첨가한 후, 현탁액을 100℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 물 (950 mL)로 희석하였다. 이 같은 작업을 동일 양의 단계 C에서 얻어진 화합물로 두번째로 수행하였다.
두 개의 용액을 합하고, 메틸 3차-부틸 에테르로 세척하였다. pH = 10의 수성 상을 10 내지 20℃의 온도에서 12 N 염산 수용액으로 pH = 2로 산성화시켰다. 얻어진 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 고형물을 물 (2 L)로 세척한 후, 1시간 동안 흡입 여과하였다. 탄소 (375 g)를 메탄올 (12 L)에 흡수된 잔류물의 용액에 첨가하였다. 현탁액을 40℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Celite® (375 g) 상에서 여과하고, 고형물을 메탄올로 세척하였다. 여액을 농축 건조시키고, 얻어진 잔류물을 에탄올 (1.3 L)과 메탄올 (400 mL)의 혼합물로 희석하였다. 현탁액을 증류하고; 400 mL의 증류액을 수집하였다. 1 L의 증류액이 수집될 때까지 증류를 계속하기 위해 에탄올 (1 L)을 첨가하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 현탁액을 16시간 동안 교반하고, 이후 0℃로 냉각시키고, 다시 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과해 내고, 차가운 에탄올로 세척한 후, 16시간 동안 60℃에서 진공 하에 건조시켰다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 10.87-12.20 (s, 1 H), 7.77 (d, 1H), 7.57 (dd, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 3.25 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 1.25 (t, 9 H).
제법 2b : 5-[2-(3차-부톡시카보닐)-5-플루오로페닐]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실산
단계 C에서 2-브로모-4-플루오로벤조산을 사용하여 제법 1b의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 12.18 (s, 1 H), 7.93 (dd, 1H), 7.14 (td, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 1.33 (t, 9 H).
제법 1b' : 3차-부틸 5-(3-하이드록시프로필)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 메틸 (2E)-3-(이소퀴놀린-5-일)프로프-2-에노에이트
5-브로모이소퀴놀린 (5 g; 24.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 메틸 아크릴레이트 (5.4 mL; 60.2 mmol), 트리페닐포스핀 (0.63 g; 2.4 mmol), 트리에틸아민 (13.4 mL; 96.0 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트 (0.27 g; 1.2 mmol)의 용액을 함유하는 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 질소를 10분 동안 혼합물을 통해 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하고, 120℃에서 오일 배쓰에 넣었다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 되돌린 후에 가수분해시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 9.29 (s, 1 H), 8.62 (d, 1H), 8.42 (d, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.94-8.01 (m, 2 H), 7.64 (t, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 3.88 (s, 3 H).
단계 B: 3차-부틸 5-[(1E)-3-메톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
메탄올 (200 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (7.24 g; 34 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드 (9.6 g; 152.8 mmol)의 용액을 45℃에 두었다. 보론 트리플루오라이드 디에틸-에테레이트 (18.9 mL; 152.8 mmol)를 적가한 후, 반응 혼합물을 20분 그 온도에서 교반하고, 디-3차-부틸 카보네이트 (8.15 g; 37.4 mmol) 및 이후 트리에틸아민 (14.2 mL; 101.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 45℃에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 물 및 1 N 수산화 나트륨 수용액으로 가수분해시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염산 수용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.94 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7.11-7.17 (m, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.67 (t, 2 H), 2.93 (t, 2 H), 1.49 (s, 9 H).
단계 C: 3차-부틸 5-[(1E)-3-하이드록시프로프-1-엔-1-일]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
톨루엔 (200 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (10.78 g; 34 mmol)의 용액을 -78℃에서 톨루엔 중의 25 질량% 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 (50 mL; 74.7 mmol)에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 그 온도에서 교반한 후, 메탄올을 서서히 첨가하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 물 및 1 N 수산화 나트륨 수용액으로 가수분해시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.33 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6.80 (d, 1 H), 6.24 (dt, 1 H), 4.54-4.60 (m, 2 H), 4.35 (d, 2 H), 3.65 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H), 1.49 (s, 9 H).
단계 D: 3차-부틸 5-(3-하이드록시프로필)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
탄소 상 팔라듐 (1 g; 10 질량%)을 메탄올 (300 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (9.82 g; 34.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 수소화시킨 후, Celite® 상에서 여과하였다. 여액을 농축 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.32 (d, 1 H), 7.16 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.24 (dt, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 4.34 (d, 2 H), 3.62-3.67 (m, 2 H), 3.49 (s, 2 H), 2.84 (t, 2 H), 1.49 (s, 9 H).
제법 2b' : 3차-부틸 5-(4-하이드록시부톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 3차-부틸 5-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
이산화 백금 (2 g; 8.8 mmol)를 아세트산 (120 mL) 중의 5-하이드록시-이소퀴놀린 (20 g; 137 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체를 24시간 동안 수소 대기(2 bar) 하에 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 톨루엔으로 세척하였다. 이와 같이 얻어진 여액을 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 오일의 형태로 얻고, 이를 후속하여 정제하지 않고 사용하였다.
디클로로메탄 (110 mL) 중의 얻어진 잔류물 (1.95 g; 13 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (9.7 mL; 57 mmol) 및 디-3차-부틸 디카보네이트 (3.69 g, 16.9 mmol)를 첨가한 후, 전체를 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.41 (m, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 6.64/6.54 (2d, 2 H), 4.42 (m, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 2.59 (t, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
IR : ν : -OH : 3294 cm-1 ; >C=O : 1652 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 5-[4-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)부톡시]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
아세토니트릴 (15 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (1 g; 4 mmol)의 용액에 2-(4-브로모부톡시)-테트라하이드로피란 (0.77 mL; 4.2 mmol) 및 탄산세슘 (1.4 g, 4.2 mmol)을 첨가한 후, 전체를 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.12 (dd, 1 H), 6.79 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.98 (t, 2 H), 3.74/3.42 (2*m, 2 H), 3.68/3.41 (2*m, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 2.63 (t, 2 H), 1.79 (m, 2 H), 1.74-1.4 (m, 6 H), 1.68 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
IR : ν : >C=O : 1693 cm-1 ; >C-O-C< : 1033 cm-1.
단계 C: 3차-부틸 5-(4-하이드록시부톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
피리디늄 파라-톨루엔설포네이트 (0.16 g; 0.64 mmol)를 메탄올 (50 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (1.29 g; 3.18 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 8시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 염화 암모늄 포화 수용액으로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.12 (dd, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.42 (t, 1 H), 3.96 (t, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.62 (t, 2 H), 1.75 (m, 2 H), 1.58 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
IR : ν : -OH : 3600-3100 cm-1 ; >C=O : 1693 cm-1.
제법 3b': 3차-부틸 5-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
이산화 백금 (2 g; 8.8 mmol)를 아세트산 (120 mL) 중의 5-하이드록시-이소퀴놀린 (20 g; 137 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체를 24시간 동안 수소 대기(2 bar) 하에 두었다. 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 톨루엔으로 세척하였다. 이와 같이 얻어진 여액을 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 오일의 형태로 얻고, 이를 후속하여 정제하지 않고 사용하였다.
디클로로메탄 (110 mL) 중의 얻어진 잔류물 (1.95 g; 13 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (9.7 mL; 57 mmol) 및 디-3차-부틸 디카보네이트 (3.69 g, 16.9 mmol)를 첨가한 후, 전체를 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.41 (m, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 6.64/6.54 (2d, 2 H), 4.42 (m, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 2.59 (t, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
IR : ν : -OH : 3294 cm-1 ; >C=O : 1652 cm-1.
제법 4b' : 3차-부틸 5-하이드록시-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 메틸 3-메톡시-2-메틸벤조에이트
티오닐 클로라이드 (17.5 mL; 0.24 mol)를 0℃에서 메탄올 (200 mL) 중의 2-메틸-3-메톡시벤조산 (20 g; 0.12 mol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 이후 에틸 아세테이트와 1 N 수산화 나트륨 수용액의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액을 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 오일 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.39 (dd, 1 H), 7.19 (t, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H).
IR : ν : >C=O : 1719 ; >C-O-C 1254 및 1066 cm-1.
단계 B: 메틸 2-(브로모메틸)-3-메톡시벤조에이트
사염화 탄소 (100 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (19.8 g; 0.11 mol)의 용액에 N-브로모석신이미드 (19.56 g; 0.18 mol) 및 아조이소부티로니트릴 (2 g; 0.012 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시켜 표제 화합물을 백색 고형물의 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.51 (d, 1 H), 7.31 (t, 1 H), 7.08 (d, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.91 (2s, 6 H).
IR : ν : >C=O : 1713 cm-1.
단계 C: 디에틸 (아세틸아미노)[2-메톡시-6-(메톡시카보닐)벤질]프로판에디오에이트
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중의 디에틸 아세트아미도말로네이트 (16.9 g; 77.8 mmol)의 용액을 30℃ 미만의 온도에서, N,N-디메틸포름아미드 중의 수소화 나트륨 (3.42 g; 85.6 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, 단계 B에서 얻어진 화합물 (21.2 g; 81.67 mmol)의 용액을 주위 온도에서 적가하였다. 18시간의 접촉 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 이후 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 수용액의 혼합물로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 물 및 염화 리튬 포화 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 중에 흡수시켜 브로큰 화이트(broken white) 고형물의 형태로 표제 화합물을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.68 (s, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.1 (2d, 2 H), 4.15/4.05 (2m, 4 H), 3.81 (s, 2 H), 3.71/3.7 (2s, 6 H), 1.79 (s, 3 H), 1.15 (t, 6 H).
IR : ν : -NH : 3367 ; >C=O : 1755, 1732 및 1707 ; >C=O : 1668 ; >C=C< : 1600 cm-1.
단계 D: 5-메톡시-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실산
아세트산 (40 mL)을 5 N 염산 수용액 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (8.1 g; 20 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 18시간 동안 가열한 후, 주위 온도로 되돌리고, 이후 여과하였다. 침전물을 5 N 염산 수용액 및 톨루엔으로 헹구었다. 진공 하에 건조시킨 후, 표제 생성물을 크림색 고형물의 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 12.75 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.15 (d, 1 H), 4.2 (m, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 3.28/3.05 (m, 2 H).
IR : ν : -NH/OH : 3215 및 3000 내지 2000 ; >C=O : 1715 및 1627 cm-1.
단계 E: 5-메톡시-3-(모르폴린-4-일카보닐)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
디클로로메탄 (150 mL) 중의 단계 D에서 얻어진 화합물 (11.1 g; 50 mmol)의 용액에 연속해서 모르폴린 (4.4 mL; 50 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (6.7 g; 50 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (9.6 g; 50 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (20 mL; 115.2 mmol)을 첨가하였다. 이후, 전체를 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 염화 암모늄 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 여과하고, 고온의 이소프로판올로 헹구어 표제 생성물을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.71 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.29 (t, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 4.7 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.65-3.3 (분해불능 피크, 8 H), 3.05/2.95 (2*dd, 2 H).
IR : ν : -NH : 3284 ; >C=O : 1676 ; >C-O-C< : 1268 및 1248 cm-1.
단계 F: 5-메톡시-3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
테트라하이드로푸란 (43 mL; 86 mmol) 중의 보란/디메틸 설파이드 착물의 2 M 용액을 테트라하이드로푸란 (300 mL) 중의 단계 E에서 얻어진 화합물 (5 g; 17.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 이후, 전체를 5시간 동안 환류 하에 교반한 후, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 5 N 염산 수용액을 적가하고, 반응 혼합물을 환류 하에 8시간 동안 가열하였다. 끝으로, 수산화 나트륨 수용액을 염기성 pH에 도달할 때까지 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 추출 후, 유기 상을 물로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 에탄올 중의 암모니아 및 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.61 (d, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 3.9 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 3.6 (t, 4 H), 2.9 (m, 1 H), 2.62/2.05 (2dd, 2 H), 2.5-2.3 (m, 6 H).
IR : ν : -NH : 3203 cm-1.
단계 G: 3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-올
디클로로메탄 중의 트리브로모보란의 1 M 용액 (100 mL; 100 mmol)을 -10℃의 온도에서 디클로로메탄 (60 mL) 중의 단계 F에서 얻어진 화합물 (5.6 g; 21 mmol)의 용액에 적가하였다. 이후, 전체를 3시간 동안 그 온도에서 교반한 후, 1시간 내로 다시 10℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 디클로로메탄 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석한 후, 여과하여 백색 고형물을 얻었다. 디캔테이션 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이후 유기 상을 농축시켰다. 얻어진 잔류물 뿐만 아니라 백색 침전물을 합하여 표제 생성물을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.2 (br. s, 1 H), 6.89 (t, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 6.48 (d, 1 H), 3.81 (s, 2 H), 3.6 (t, 4 H), 2.89 (m, 1 H), 2.6/2.02 (2dd, 2 H), 2.5-2.25 (m, 6 H).
IR : ν : -NH/OH : 3412 및 3000 내지 2500 ; >C=C< : 1615 cm-1.
단계 H: 3차-부틸 5-하이드록시-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
디클로로메탄 (100 mL) 중의 단계 G에서 얻어진 화합물 (4.1 g; 16.5 mmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민 (7.4 mL; 72.6 mmol) 및 디-3차-부틸 디카보네이트 (7.9 g, 36.3 mmol)를 첨가한 후, 전체를 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액으로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 중 1M 수산화 칼륨 용액으로 희석하였다. 주위 온도에서 2시간의 접촉 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 염화 암모늄 포화 수용액으로 희석하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.41 (br. s, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.55 (d, 1 H), 4.7-4.4 (d+m, 2 H), 4.08 (m, 1 H), 3.52 (m, 4 H), 2.75-2.2 (m, 7 H), 2.08 (dd, 1 H), 1.42 (br. s, 9 H).
IR : ν : -OH : 3295 ; >C=O : 1689 및 1656 cm-1.
제법 5b' : 3차-부틸 4-(2-하이드록시에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 4-(프로프-2-엔-1-일)이소퀴놀린
물 (125 mL)과 디메톡시에탄 (375 mL)의 혼합물 중의 4-브로모이소퀴놀린 (25 g; 0.12 mol) 및 탄산칼륨 (50 g; 0.36 mol)의 용액을 질소 스트림에 의해 탈기시켰다. 이후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (7 g; 0.006 mol) 및 알릴보로닉 피나콜레이트 (35 mL; 0.18 mol)를 첨가하였다. 질소를 30분 동안 혼합물을 통해 버블링시킨 후, 혼합물을 환류되게 하고 18시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 가수분해시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 9.15 (s, 1 H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (d, 2 H), 7.71 (ddd, 1 H), 7.60 (ddd, 1 H), 6.08 (dddd, 1 H), 5.05-5.15 (m, 2 H), 3.78 (d, 2 H).
단계 B: 2-(이소퀴놀린-4-일)에탄올
단계 A에서 얻어진 화합물 (14 g; 78 mmol)을 디클로로메탄 (180 mL)과 메탄올 (180 mL)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이와 같이 얻어진 오존을 -78℃에서 1.5시간 동안 가스 확산기에 의해 용액을 통해, 이후 10분 동안 공기를 통해, 그리고 끝으로 동일 시간 동안 질소를 통해 버블링시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 유지시키고, 소듐 보로하이드라이드 (8.83 g; 233 mmol)를 나누어 첨가하였다. 주위 온도에서 18시간의 접촉 시간 후, 혼합물을 물과 염화 암모늄 포화 수용액의 혼합물로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 9.00 (s, 1 H), 8.37 (s, 1H), 8.03 (d, 1 H), 7.92 (d, 1 H), 7.74 (ddd, 1 H), 7.61 (ddd, 1 H), 4.01 (t, 2 H), 3.29 (t, 2 H), 2.35 (s, 1 H).
단계 C: 3차-부틸 4-(2-하이드록시에틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
출발 물질로서 선행 단계의 화합물을 사용하여 제법 1b'의 단계 B에 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.16-7.22 (m, 3 H), 7.07-7.13 (m, 1H), 4.87 (d, 1 H), 4.32 (d, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 3.73-3.87 (m, 2 H), 3.19 (d, 1 H), 2.97-3.04 (m, 1 H), 1.81 (q, 2 H), 1.65 (s, 1 H), 1.50 (s, 9 H).
제법 6b' : 3차-부틸 4-하이드록시-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트
단계 A: 푸란-2-일 2,2-디메틸프로파노에이트
아세토니트릴 (11 mL) 중의 트리에틸아민 (43.5 mL; 0.31 mol)의 용액을 아세토니트릴 (50 mL) 중의 2-(5H)-푸라논 (22 g; 0.26 mol) 및 트리메틸아세틸 클로라이드 (38 g; 0.31 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 형성되는 현탁액을 여과하고, 메틸 3차-부틸 에테르로 헹구었다. 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 형성된 오일을 진공 하에 증류하여(15 Torr, 분획이 76-78℃에서 수집됨) 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.05 (dd, 1 H), 6.36 (dd, 1 H), 5.86 (dd, 1 H), 1.34 (s, 9 H).
단계 B: 1,3-디옥소-3,3a,7,7a-테트라하이드로-4,7-에폭시-2-벤조푸란-4(1H)-일 2,2-디메틸-프로파노에이트
단계 A에서 얻어진 화합물 (38.76 g; 0.23 mol)을 디에틸 에테르 (207 mL) 중의 막자사발에서 새로 그라인딩된, 말레산 무수물 (24.9 g; 0.25 mol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 형성된 베이지색 현탁액을 여과하고, 여액을 대략 50 mL로 농축시킨 후, 다시 여과하였다. 이와 같이 얻어진 고형물을 합하고, 진공 하에 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 6.77 (dd, 1 H), 6.69 (d, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 3.66 (s, 2 H), 1.22 (s, 9 H).
단계 C: 4-하이드록시-2-벤조푸란-1,3-디온
단계 B에서 얻어진 화합물 (36.5 g; 0.16 mol)을 -15℃로 냉각된, 농축 황산의 용액 (80 mL)에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 -15℃에서 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 이후, 형성된 고형물을 여과해 내고, 물로 헹구고, 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 11.72 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H).
단계 D: 4-하이드록시-2-(4-메톡시벤질)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
4-메톡시벤질아민 (21.7 mL; 0.17 mol)을 아세트산 (150 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (24.76 g; 0.15 mol)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 환류 하에 5시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 물 (200 mL)을 혼합물에 첨가하고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고형물을 물로 헹구었다. 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 유기 상을 중탄산나트륨 포화 수용액, 염화 암모늄 포화 수용액 및 끝으로 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.54 (t, 1 H), 7.32-7.40 (m, 3 H), 7.12 (d, 1 H), 6.84 (d, 2 H), 4.73 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H).
단계 E: 2-(4-메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-올
테트라하이드로푸란 (250 mL) 중의 단계 D에서 얻어진 화합물 (35.5 g; 0.13 mol)의 용액을 20℃ 미만의 혼합물의 내부 온도를 유지하면서 0℃에서 테트라하이드로푸란 (150 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (11.9 g; 0.31 mol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 가열 환류시켰다. 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 혼합물의 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지하면서, 에틸 아세테이트를 서서히 첨가하였다. 에틸 아세테이트의 첨가 동안 발열 효과가 더 이상 관찰되지 않을 때, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1.5 N 로쉘 염(Rochelle salt) 수용액으로 희석하였다. 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 격렬하게 교반하였다. 디캔테이션 후, 수성 상을 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 하에 농축시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.27-7.34 (m, 2 H), 6.95 (t, 1 H), 6.81-6.90 (m, 2 H), 6.68 (d, 1 H), 6.39 (d, 1 H), 3.89 (d, 4 H), 3.83 (s, 2 H), 3.80 (s, 3 H).
단계 F: 3차-부틸 4-하이드록시-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트
탄소 상 팔라듐 (10 질량%)을 메탄올 (325 mL) 및 아세트산 (8.2 mL) 중의 단계 E에서 얻어진 화합물 (18.2 g; 71.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응기를 밀봉하고, 질소로 퍼징한 후, 수소로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 45 psi의 수소압에 주어지게 하고 4시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 헹군 후, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 메탄올 중의 미정제 생성물의 용액 (200 mL)에 트리에틸아민 (40 mL; 0.29 mol) 및 디-3차-부틸 디카보네이트 (15.6 g; 71.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 내고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 2 N 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 이후, 이를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.11-7.17 (m, 1 H), 7.02 (s, 0.5 H), 6.68-6.84 (m, 2 H), 5.98 (s, 0.5 H), 4.63-4.85 (m, 4 H), 1.51-1.55 (m, 9 H).
제법 7b' : 3차-부틸 5-하이드록시-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 3-(벤질옥시)-2-(프로프-2-엔-1-일)벤즈알데하이드
아세토니트릴 (400 mL) 중의 2-알릴-3-하이드록시-벤즈알데하이드 (20 g; 0.12 mol)의 용액에 벤질 브로마이드 (16 mL; 0.13 mol) 및 탄산칼륨 (18 g; 0.13 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3일 동안 주위 온도에서 교반한 후, 얼음과 탄산수소나트륨 포화 수용액의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 10.2 (s, 1 H), 7.5-7.3 (m, 8 H), 6 (ddt, 1 H), 5.2 (s, 2 H), 5-4.85 (m, 2 H), 3.85 (dt, 2 H).
IR : ν : >C=O : 1681 cm-1.
단계 B: N-벤질-1-[3-(벤질옥시)-2-(프로프-2-엔-1-일)페닐]메탄아민
디클로로메탄 (800 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (20 g; 0.078 mol)의 용액에 벤질아민 (10 mL; 0.078 mol)을 첨가하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (25 g; 0.118 mol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 1 N 수산화 나트륨 수용액 및 얼음을 첨가하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 1 N 수산화 나트륨 수용액 및 이후 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 에탄올 중의 암모니아 및 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.48-7.22 (m, 10 H), 7.14 (t, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 5.85 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.85 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 3.7 (s, 2 H), 3.61 (s, 2 H), 3.44 (d, 2 H), 2.35 (br. s, 1H).
단계 C: 2-벤질-5-(벤질옥시)-3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
헥산 중의 1.5 N n-부틸리튬 용액(40 mL; 0.06 mol)을 60℃에서 테트라하이드로푸란 (1 L) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (18.9 g; 0.055 mol)의 용액에 적가하였다. 첨가가 끝날 때, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 물로 중화시켰다. 에테르로의 추출 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 에탄올 중의 암모니아 및 헵탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.5-7.2 (m, 5 H), 7.5-7.2 (m, 5 H), 7.03 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 6.58 (d, 1 H), 5.1 (s, 2 H), 3.76 (d, 1 H), 3.53 (d, 1 H), 3.58 (d, 1 H), 3.49 (d, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 2.8 (dd, 1 H), 2.49 (dd, 1 H), 1.09 (d, 3 H).
단계 D: 3-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-올
메탄올 (250 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (13.47 g; 39.22 mmol)의 용액에 1 N 염산 수용액 (58.8 mL; 58.8 mmol)을 첨가한 후, 탄소 상 팔라듐 (10 질량%)을 첨가하였다. 플라스크를 수소압 하에 두고 반응 혼합물을 48시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 메탄올로 헹군 후, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 중에 흡수시킨 후, 여과하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.75 (s, 1 H), 9.3 (br. s, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 2.95 (dd, 1 H), 2.47 (dd, 1 H), 1.4 (d, 3 H).
IR : ν : -OH : 3226 cm-1 ; -NH2 + : 3300-3400 cm-1.
단계 E: 3차-부틸 5-하이드록시-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
디클로로메탄 (250 mL) 중의 단계 D에서 얻어진 화합물 (5 g; 25.2 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (7.38 mL; 52.9 mmol) 및 디-3차-부틸 디카보네이트를 나누어 (5.5 g; 25.2 mmol) 첨가하였다. 반응 혼합물을 그 온도에서 3시간 동안 교반한 후, 주위 온도에서 20시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 내고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 염화 암모늄 포화 수용액, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 사이클로헥산 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.4 (br. s, 1 H), 6.98 (t, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 4.59 (d, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 2.65 (d, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 0.99 (d, 3 H).
IR : ν : -OH : 3308 cm-1 ; >C=O : 1655 cm-1.
제법 8b' : 3차-부틸 5-(3-아이오도프로폭시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 3차-부틸 5-(3-클로로프로폭시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
아세토니트릴 (20 mL) 중의 제법 3b'에서 얻어진 화합물 (1 g; 4 mmol)의 용액에 브로모-클로로프로판 (0.48 mL; 4.8 mmol) 및 탄산칼륨 (1.1 g, 8 mmol)을 첨가한 후, 전체를 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.14 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 2.64 (t, 2 H), 2.18 (quint, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
IR : ν : >C=O : 1692 cm-1 ; >C-O-C< : 1241/1164/1112 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 5-(3-아이오도프로폭시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
아이오드화 나트륨 (2.3 g; 15.3 mmol)을 아세톤 (30 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (1 g; 3.07 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 24시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.12 (t, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4 (t, 2 H), 3.55 (t, 2 H), 3.41 (t, 2 H), 2.63 (t, 2 H), 2.2 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
IR : ν : >C=O : 1692 cm-1.
제법 9b' : 3차-부틸 5-[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 제법 3b'에서 얻어진 화합물 (5 g; 20 mmol)의 용액에 2-(2-클로로에톡시)에탄올 (6.25 mL; 60 mmol) 및 탄산칼륨 (8.3 g, 60 mmol)을 첨가한 후, 전체를 5시간 동안 125℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 염화 리튬 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.13 (t, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.09 (m, 2 H), 3.75 (m, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 3.51 (분해불능 피크, 4 H), 2.63 (t, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
IR : ν : -OH : 3450 cm-1 ; >C=O : 1690 cm-1.
제법 10b' : 3차-부틸 5-(부트-3-인-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 3차-부틸 5-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
탄소 상 팔라듐 (10 질량%)을 메탄올 (150 mL) 중의 제법 1b'의 단계 B에서 얻어진 화합물 (19.74 g; 62.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 수소를 10분 동안 현탁액을 통해 버블링시키고, 혼합물을 수소 대기 (1 bar) 하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite®의 층 상에서 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 표제 생성물을 얻고, 이를 후속하여 정제하지 않고 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 7.04 (d, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.66 (br. s, 2 H), 2.90 - 2.96 (m, 2 H), 2.80 (t, 2 H), 2.55 - 2.61 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H).
단계 B: 3차-부틸 5-(부트-3-인-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
톨루엔 중의 25 질량% 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액(25.2 mL, 37.6 mmol)을 -78℃에서 디클로로메탄 (100 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 생성물 (10 g; 31.3 mmol)의 용액에 45분의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 첨가 속도는 반응 혼합물의 온도를 75℃ 미만으로 유지시키도록 결정되었다. 첨가가 끝날 때, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 메탄올 (50 mL)을 반응물에 서서히 첨가하였다. 이후, 혼합물을 점차 0℃로 가열하였다. 탄산칼륨 (8.65 g; 62.6 mmol) 및 이후 디메틸-(1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 (7.22 g; 37.6 mmol)와 마찬가지로 메탄올 (50 mL)을 다시 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 48시간 동안 교반하고, 메틸 3차-부틸 에테르 (400 mL)로 희석하였다. 이후, 1 N 포타슘 소듐 타르트레이트 테트라하이드레이트 수용액 (250 mL)을 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 상을 메틸 3차-부틸 에테르로 세척하였다. 유기 상을 합하고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.12 - 7.18 (m, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.61 - 3.73 (m, 2 H), 2.78 - 2.89 (m, 4 H), 2.44 (td, 2 H), 1.98 (t, 1 H), 1.49 (s, 9 H).
제법 1b" : 3차-부틸 5-(3-{3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-시아노페녹시}프로필)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 3차-부틸 5-[3-(3-브로모-5-시아노페녹시)프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
오일 중 60% 수소화 나트륨(1.77 g; 44.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (80 mL) 중의 제법 1b'에서 얻어진 화합물 (9.89 g; 34.0 mmol) 및 3-브로모-5-플루오로벤조니트릴 (27.2 g; 135.8 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 전체를 45분 동안 주위 온도에서 교반한 후, 서서히 가수분해시켰다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.36 (t, 1 H), 7.26-7.28 (m, 1 H), 7.12-7.17 (m, 1 H), 7,06-7.09 (m, 1 H), 6.98-7.05 (m, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 3.98 (t, 2 H), 3.62-3.68 (m, 2 H), 2.76-2.82 (m, 4 H), 2.02-2.09 (m, 2 H), 1.49 (s, 9 H).
단계 B: 4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}아닐린
문헌(S. Knaggs et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005)에 기술된 프로토콜에 따라 이미다졸 및 3차-부틸(디메틸)실릴 클로라이드의 존재 하에 테트라하이드로푸란 중의 4-아미노페놀로부터 출발하여 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 6.45-6.55 (dd, 4H), 4.60 (m, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 6H).
IR : ν : -NH2 + : 3300-3400 cm-1
단계 C: 3차-부틸 5-(3-{3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-시아노-페녹시}프로필)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
톨루엔 (110 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (8.11 g; 17.2 mmol) 및 단계 B에서 얻어진 화합물 (4.23 g; 17.2 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 소듐 3차-부틸레이트 (1.82 g; 18.9 mmol), 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐 (0.73 g; 1.72 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.86 g; 0.86 mmol)을 첨가한 후, 전체를 30분 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하였다. 에틸 아세테이트로 헹군 후, 실리카를 여액에 첨가하고, 이후 혼합물을 농축시키고, 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.13 (t, 1 H), 6.95-7.06 (m, 4 H), 6.83 (d, 2 H), 6.69 (br. s, 1 H), 6.51-6.59 (m, 2 H), 5.59 (br. s, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.92 (t, 2 H), 3.58-3.68 (m, 2 H), 2.61-2.83 (m, 4 H), 2.02 (quint., 2 H), 1.49 (s, 9 H), 1.00 (s, 9 H), 0.21 (s, 6 H).
제법 2b" : 3차-부틸 5-(4-{4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1H-피라졸-1-일}부톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 3차-부틸 5-[4-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)부톡시]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 4-브로모피라졸 (0.359 mg; 2.44 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (0.58 mL; 2.93 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 제법 2b'의 화합물 (0.786 g; 2.44 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.768 mg; 2.93 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 염화 암모늄 포화 수용액, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 아세토니트릴 및 물을 사용하는 Oasis® 상(phase) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.02 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.12 (dd, 1 H), 6.81-6.68 (2*d, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.16 (t, 2 H), 3.95 (t, 2 H), 3.54 (t, 2 H), 2.61 (t, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.65 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
IR : ν : >C=O : 1688 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 5-(4-{4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1H-피라졸-1-일}부톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
선행 단게에서 얻어진 화합물, 제법 1b"의 단계 B의 화합물 및 클로로(2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)을 촉매 및 리간드로서 사용하여 제법 1b"의 단계 C에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.63 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 7.2 (s, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.75 (dd, 2 H), 6.64 (m, 4 H), 4.45 (s, 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.96 (t, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 2.62 (t, 2 H), 1.93 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 0.93 (s, 9 H), 0.12 (s, 6 H).
IR : ν : -NH : 3340 cm-1 ; >C=O : 1690 cm-1.
제법 3b" : 3차-부틸 5-(2-{4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}에톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 5-(2-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}에틸)-1-메틸-1H-피라졸
헥산 중의 n-부틸리튬의 용액 (100 mL; 160 mmol)을 -78℃에서 테트라하이드로푸란 (200 mL) 중의 N-메틸피라졸 (10.95 g; 133 mmol)의 용액에 적가한 후, 온도를 다시 1시간 내에 0℃로 증가시켰다. 다시 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 (3-브로모에톡시)-3차-부틸디메틸실란 (34.2 mL; 160 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반하고, 얼음-물과 에틸 아세테이트의 혼합물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.28 (d, 1 H), 6.04 (d, 1 H), 3.79 (t, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 2.81 (t, 2 H), 0.84 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H).
단계 B: 2-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에탄올
피리디늄 트리브로마이드 (14 g; 43 mmol)를 0℃에서 메탄올 (400 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (9.8 g; 41.1 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 1시간 동안 0℃에서 교반하고, 이후 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 10% 탄산칼륨 포화 수용액과 디클로로메탄의 혼합물 중에 흡수시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 메탄올 중의 암모니아 및 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.45 (s, 1 H), 4.88 (t, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.55 (q, 2 H), 2.8 (t, 2 H).
IR : ν : -OH : 3350 cm-1 ; >C-C-O- : 1049 cm-1.
단계 C: 3차-부틸 5-[2-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]-3,4-디하이드로이소-퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
선행 단계에서 얻어진 알코올 및 제법 3b'의 화합물을 사용하여 제법 2b"의 단계 A에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.49 (s, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.51 (t, 2 H), 3.16 (t, 2 H), 2.54 (t, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
IR : ν : >C=O : 1689 cm-1.
단계 D: 3차-부틸 5-(2-{4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}에톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
선행 단계에서 얻어진 화합물, 제법 1b"의 단계 B의 화합물 및 클로로(2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)을 촉매 및 리간드로서 사용하여 제법 1b"의 단계 C에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.28 (s, 1 H), 7.06 (t, 1 H), 6.71/6.67 (2*dd, 2 H), 6.7 (s, 1 H), 6.57 (d, 2 H), 6.48 (d, 2 H), 4.43 (s, 2 H), 4.05 (t, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 3.48 (t, 2 H), 3.03 (t, 2 H), 2.5 (t, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 0.9 (s, 9 H), 0.09 (s, 6 H).
IR : ν : >NH : 3321 cm-1 ; >C=O : 1677 cm-1.
제법 4b" : N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-5-[3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]-1H-피라졸-4-아민
단계 A: 5-(3-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}프로필)-1-메틸-1H-피라졸
(3-브로모프로폭시)-3차-부틸디메틸실란을 사용하여 제법 3b"의 단계 A에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400/500 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.35 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 3.8 (s, 3 H), 3.65 (t, 2 H), 2.7 (m, 2 H), 1.85 (m, 2 H), 0.9 (s, 9 H), 0.5 (s, 6 H).
IR : ν : -Si-O- : 1098 cm-1 ; -Si-C- : 834 및 772 cm-1.
단계 B: 3-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)프로판-1-올
선행 단계의 화합물을 사용하여 제법 3b"의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.45 (s, 1 H), 4.59 (t, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.4 (quad, 2 H), 2.7 (t, 2 H), 1.65 (m, 2 H).
IR : ν : -OH : 3348 cm-1.
단계 C: 4-브로모-1-메틸-5-[3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]-1H-피라졸
디클로로메탄 (40 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (5.34 g; 2.4 mmol)의 용액에 3,4-디하이드로-2H-피란 (7 mL; 6 mmol) 및 파라-톨루엔설폰산 (4.6 g; 2,4 mmol)을 첨가한 후, 전체를 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.42 (s, 1 H), 4.55 (t, 1 H), 3.8-3.3 (m, 4 H), 3.8 (s, 3 H), 2.71 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.7-1.4 (m, 6 H).
단계 D: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-1-메틸-5-[3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]-1H-피라졸-4-아민
선행 단계의 화합물을 사용하여 제법 3b"의 단계 D에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.2 (s, 1 H), 6.6 (s, 1 H), 6.55 (d, 2 H), 6.45 (d, 2 H), 4.4 (t, 1 H), 3.7 (s, 3 H), 3.65-3.2 (4m, 4 H), 2.58 (m, 2 H), 1.68 (m, 2 H), 1.6-1.3 (m, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H).
IR : ν : >NH : 3356 cm-1 ; ->C-C-O- : 1240 cm-1.
제법 5b" : 3차-부틸 5-(3-{3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일}프로폭시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 에틸 (2E)-3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)프로프-2-에노에이트
포타슘 3차-부톡사이드 (9.25 g; 82.5 mmol)를 테트라하이드로푸란 (300 mL) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (14.2 mL; 71.5 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 45분 동안 0℃에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 N-메틸-2-피롤카복스알데하이드 (6 g; 55.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 용매를 농축시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.59 (d, 1 H), 6.73-6.76 (m, 1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.11-6.18 (m, 2 H), 4.23 (q, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 1.32 (t, 3 H).
단계 B: 에틸 3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)프로파노에이트
탄소 상 팔라듐 (10 질량%)을 에탄올 (70 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (8.1 g; 45.1 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 6시간 30분 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하고, 여액을 농축시켜 표제 생성물을 얻고, 이를 후속하여 정제 없이 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.52-6.56 (m, 1 H), 6.01-6.06 (m, 1 H), 5.87 (ddt, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 2.83-2.91 (m, 2 H), 2.60-2.68 (m, 2 H), 1.26 (t, 3 H).
단계 C: 에틸 3-(5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)프로파노에이트
아세토니트릴 (300 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (12 g; 66.2 mmol)의 용액에 -20 ℃에서, 이 온도를 유지하면서 클로로설포닐 이소시아네이트 (6.92 mL; 79.5 mmol)를 첨가한 후, 전체를 30분 동안 -20℃에서 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드 (10.3 mL; 132.4 mmol) 및 이후 트리에틸아민 (18.5 mL; 132.4 mmol)을 -10℃에서 유지된 온도에서 첨가하고, 전체를 그것이 주위 온도에 도달할 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 염산 수용액 (500 mL)으로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 1 M 염산 수용액 및 이후 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.72 (d, 1 H), 5.93 (d, 1 H), 4.15 (q, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.86-2.93 (m, 2 H), 2.63-2.69 (m, 2 H), 1.26 (t, 3 H).
단계 D: 4-브로모-5-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
N-브로모석신이미드 (8.82 g; 49.6 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (125 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (9.74 g; 47.2 mmol)의 용액에 0℃에서 나누어 첨가한 후, 전체를 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 3차-부틸 메틸 에테르로 희석하였다. 3차-부틸 메틸 에테르로 추출한 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 생성물을 얻고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다.
테트라하이드로푸란 (30 mL) 중의 상기 화합물 (3.13 g; 10.97 mmol)의 용액에 0℃에서 테트라하이드로푸란 중의 2 M 리튬 보로하이드라이드 용액 (11 mL; 21.95 mmol)을 첨가한 후, 전체를 6시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수산화 나트륨 수용액 (60 mL)으로 서서히 희석하였다. 3차-부틸 메틸 에테르로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.75 (s, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.62-3.69 (m, 2 H), 2.78 (t, 2 H), 1.75-1.85 (m, 2 H), 1.38-1.45 (m, 1 H).
단계 E: 3차-부틸 5-[3-(3-브로모-5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)프로폭시]-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
선행 단계에서 얻어진 알코올 및 제법 3b'의 화합물을 사용하여 제법 2b"의 단계 A에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.11 (t, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 6.75 (2d, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 3.99 (t, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.55 (t, 2 H), 2.88 (t, 2 H), 2.61 (t, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
IR : ν : >CN : 2218 cm-1 ; ->C=O : 1681 cm-1.
단계 F: 3차-부틸 5-(3-{3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일}프로폭시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
선행 단계의 화합물을 사용하여 제법 3b"의 단계 D에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.05 (t, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.7/6.6 (2d, 2 H), 6.52 (d, 2 H), 6.45 (d, 2 H), 4.42 (s, 2 H), 3.88 (t, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 3.5 (t, 2 H), 2.75 (t, 2 H), 2.51 (t, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H).
IR : ν : >NH : 3364 cm-1 ; >CN : 2208 cm-1 ; >C=O : 1690 cm-1.
제법 6b" : 3차-부틸 5-(2-{3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일}에톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: (1-메틸-1H-피롤-2-일)(옥소)아세트산
N-메틸피롤 (20 g; 0.25 mol)을 -10℃에서 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드 (20.9 g; 0.25 mol)의 용액에 0℃ 미만의 온도를 유지시키면서 첨가한 후, 전체를 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 25% 수산화 칼륨 수용액으로 희석하였다. 디캔테이션 후, 수성 상을 디클로로메탄으로 세척하고, 20% 황산 수용액으로 pH = 1로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 8.01 (dd, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 6.27 (dd, 1 H), 3.99 (s, 3 H).
단계 B: (1-메틸-1H-피롤-2-일)아세트산
단계 A에서 얻어진 화합물 (29 g; 0.19 mol)을 65% 하이드라이진 일수화물 수용액 (15.5 mL; 0.21 mol)에 첨가한 후, 전체를 몇분 동안 교반하였다. 20% 수산화 나트륨 수용액 (326 mL)을 서서히 첨가하고, 전체를 4시간 동안 환류 하에 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 6 N 염산 수용액 (25 mL)을 첨가하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 100 mL의 부피로 농축시켰다. 헵탄을 서서히 첨가한 후, 침전물을 여과하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.60-6.64 (m, 1 H), 6.04-6.12 (m, 2 H), 3.68 (s, 2 H), 3.59 (s, 3 H).
단계 C: 메틸 (1-메틸-1H-피롤-2-일)아세테이트
디메틸 설페이트 (7 mL; 73.4 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (10.2 g; 73.4 mmol) 및 탄산칼륨 (15.2 g; 110.1 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 4시간 동안 30℃에서 격렬하게 교반하였다. 5% 수산화 암모늄 수용액 (326 mL)을 첨가하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 5% 수산화 암모늄 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 100 mL의 부피로 농축 건조시켰다. 헵탄을 서서히 첨가한 후, 침전물을 여과하여 표제 생성물을 얻었다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.58-6.62 (m, 1 H), 6.06-6.09 (m, 1 H), 6.03-6.06 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.64 (s, 2 H), 3.58 (s, 3 H).
단계 D: 메틸 (5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)아세테이트
선행 단계의 화합물을 사용하여 제법 5b"의 단계 C에서 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.74 (d, 1 H), 6.08 (d, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.66 (s, 2 H).
단계 E: 5-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
0℃의 테트라하이드로푸란 (115 mL) 중의 단계 D에서 얻어진 화합물 (11.4 g; 10.97 mmol)의 용액에 5℃ 미만의 온도의 테트라하이드로푸란 중의 2 M 리튬 보로하이드라이드 용액 (47.7 mL; 95.4 mmol)을 첨가한 후, 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액 (150 mL)으로 서서히 희석하였다. 3차-부틸 메틸 에테르로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.75 (d, 1 H), 6.02 (d, 1 H), 3.88 (t, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.86 (t, 2 H).
단계 F: 4-브로모-5-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
N-브로모석신이미드 (5.04 g; 28.3 mmol)를 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (43 mL) 중의 단계 E에서 얻어진 화합물 (4.25 g; 28.3 mmol)의 용액에 나누어 첨가한 후, 전체를 3시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 3차-부틸 메틸 에테르로 희석하였다. 3차-부틸 메틸 에테르로 추출한 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 생성물을 얻고, 이를 후속하여 정제하지 않고 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 6.76 (d, 1 H), 3.83 (t, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.91 (t, 2 H), 1.64 (s, 1 H).
단계 G: 3차-부틸 5-[2-(3-브로모-5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)에톡시]-3,4-디하이드로이소-퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
선행 단계에서 얻어진 알코올 및 제법 3b'의 화합물을 사용하여 제법 2b"의 단계 A에서 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.12 (t, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.8 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.15 (t, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.52 (t, 2 H), 3.18 (t, 2 H), 2.55 (t, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
IR : ν : >CN : 2215 cm-1 ; ->C=O : 1686 cm-1.
단계 H: 3차-부틸 5-(2-{3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일}에톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
선행 단계의 화합물을 사용하여 제법 3b"의 단계 D에서 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.05 (t, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.7 (2d, 2 H), 6.55 (2d, 4 H), 4.4 (s, 2 H), 4.02 (t, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.48 (t, 2 H), 3.05 (t, 2 H), 2.51 (t, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 0.12 (s, 6 H).
IR : ν : >NH : 3315 cm-1 ; >CN : 2212 cm-1 ; >C=O : 1655 cm-1.
제법 7b" : 3차-부틸 5-[2-({4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}옥시)에톡시]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 3차-부틸 5-{2-[(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시]에톡시}-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
아세토니트릴 (75 mL) 중의 제법 3b'에서 얻어진 화합물 (4.06 g; 16.28 mmol)의 용액에 브로모-클로로에탄 (2 mL; 24.43 mmol) 및 탄산칼륨 (3.35 g; 24.43 mmol)을 첨가한 후, 전체를 2일 동안 70℃에서 교반하였다. 2/3로 농축시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 이후 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 얻었다.
아이오드화 나트륨 (21.15 g; 141.1 mmol)을 아세톤 (80 mL) 중의 이와 같이 얻어진 잔류물 (4.4 g; 14.1 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 5일 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 갈색 오일을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
아세토니트릴 (100 mL) 중의 이와 같이 얻어진 잔류물 (5.29 g; 13.13 mmol)의 용액에 5-하이드록시-N-메틸피라졸 (1.29 g; 13.13 mmol), 탄산세슘 (4.7 g, 24.43 mmol) 및 아이오드화 나트륨 (0.39 g; 2.6 mmol)을 첨가한 후, 전체를 5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물, 염화 나트륨 포화 용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일을 얻었다.
피리디늄 트리브로마이드 (2.4 g; 7.5 mmol)를 0℃에서 메탄올 (200 mL) 중의 이와 같이 얻어진 잔류물 (2.8 g; 7.5 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 전체를 1시간 동안 0℃에서 교반한 후, 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 물과 디클로로메탄의 혼합물 중에 흡수시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 1 M 염산 수용액, 물로 세척하고, 이후 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 아세토니트릴 및 물을 사용하는 RP-18 상 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.41 (s, 1 H), 7.14 (m, 1 H), 6.88 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 4.56/4.28 (2t, 4 H), 4.45 (s, 2 H), 3.62 (s, 3 H), 3.52 (t, 2 H), 2.55 (t, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
IR : ν : >C=O : 1689 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 5-[2-({4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}옥시)에톡시]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
톨루엔 (15 mL) 중의 제법 1b"의, 단계 A에서 얻어진 화합물 (2 g; 4.42 mmol) 및 단계 B에서 얻어진 화합물 (1.48 g; 6.63 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 소듐 3차-부틸레이트 (0.51 g; 5.3 mmol), 2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필바이페닐 (0.187 g; 0.44 mmol) 및 클로로(2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (0.3 g; 0.44 mmol)을 첨가한 후, 전체를 마이크로파(300 W) 하에 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하였다. 에틸 아세테이트로 헹군 후, 여액을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해, 이후 용리제로서 아세토니트릴 및 물을 사용하는 RP-18 상 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.18 (s, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 6.75 (d, 2 H), 6.7 (s, 1 H), 6.6 (d, 2 H), 6.48 (d, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.42/4.15 (2t, 4 H), 3.53 (s, 3 H), 3.51 (t, 2 H), 2.52 (t, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 0.92 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H).
IR : ν : >NH : 3485-3182 ; >C=O : 1689 cm-1.
제법 8b" : 3차-부틸 4-[2-({4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}옥시)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 5-클로로-1-메틸-4-니트로-1H-피라졸
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 1-메틸-4-니트로-1H-피라졸 (5 g; 39.34 mmol)의 용액에 -78℃에서 테트라하이드로푸란 (82 mL; 106.22 mmol) 중의 1.3 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 및 헥사클로로에탄 (14 g, 59.01 mmol)을 적가한 후, 전체를 1시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 포화 수용액 및 얼음으로 옮겼다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.41 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H).
IR : ν : >CH : 3122 ; -NO2 : 1521+1312 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 4-{2-[(1-메틸-4-니트로-1H-피라졸-5-일)옥시]에틸}-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
60% 수소화 나트륨 (240 mg; 10.09 mmol)을 테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 제법 5b'에서 얻어진 화합물 (2.8 g; 10.09 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (25 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (1.4 g; 8.66 mmol)의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 염화 암모늄 포화 수용액 및 얼음으로 옮겼다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.15 (s, 1 H), 7.20 (m, 4 H), 4.80 (m, 1H), 4.51 (m, 2H), 4.30 (d, 1H), 4.08 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.40 (s, 9 H).
IR : ν : >C=O : 1687 ; -NO2 : 1567+1329 cm-1.
단계 C: 3차-부틸 4-{2-[(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)옥시]에틸}-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
탄소 상 팔라듐 (15 질량%)을 메탄올 (75 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (2.4 g; 5.96 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 1 bar의 압력 하에 주위 온도에서 24시간 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 에탄올 중의 암모니아 및 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.19 (m, 4 H), 6.88 (s, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.39- 4.21 (m, 3H), 4.01 (dd, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.40 (s, 2H), 3.24 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.42 (s, 9 H).
IR : ν : -NH2 및 -NH : 3390, 3327 및 3240 ; >C=O : 1684 cm-1.
단계 D: 3차-부틸(4-아이오도페녹시)디메틸실란
디클로로메탄 (50 mL) 중의 파라-아이오도페놀 (20 g; 90 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (15.2 mL; 109 mmol) 및 3차-부틸디메틸클로로실란 클로라이드 (16.4 g; 109 mmol)를 첨가한 후, 전체를 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 가수분해 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 물, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.5 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
IR : ν : >C-O-C< : 1252 ; -Si-O-C- : 905 ; -Si-C- : 822 cm-1.
단계 E: 3차-부틸 4-[2-({4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}옥시)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
톨루엔 (15 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (1.05 g; 2.81 mmol) 및 단계 D에서 얻어진 화합물 (1.48 g; 3.14 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 소듐 3차-부틸레이트 (300 mg; 3.1 mmol) 및 클로로(2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (387 mg; 0.56 mmol)을 첨가한 후, 전체를 마이크로파(300 W) 하에 2.5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하였다. 디클로로메탄으로 헹군 후, 여액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.2-7.20 (m, 5 H), 6.60 (d, 2H), 6.5 (d, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.30 (dd, 1H), 3.20 (dd, 1H), 2.88 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.40 (s, 9 H), 0.9 (s, 9H), 0.01 (s, 6H).
IR : ν : >NH : 3328 ; >C=O : 1693 cm-1.
제법 9b" : 3차-부틸 5-(2-{4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일}에톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 테트라하이드로푸란-3-일 메탄설포네이트
메탄설포닐 클로라이드 (14.6 mL; 0.18 mol)를 디클로로메탄 (200 mL) 중의 3-하이드록시테트라하이드로푸란 (14.8 g; 0.25 mol) 및 트리에틸아민 (35 mL; 0.25 mol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 물로 세척하고, 이후 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 생성물을 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 5.24-5.32 (m, 1 H), 3.81-4.04 (m, 4 H), 3.02 (s, 3 H), 2.17-2.26 (m, 2 H).
단계 B: 메틸 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-카복실레이트
탄산칼륨 (33 g; 0.24 mol)을 N,N-디메틸포름아미드 (400 mL) 중의 메틸 1H-피라졸-5-카복실레이트 (20 g; 0.16 mol) 및 단계 A에서 얻어진 화합물 (28.9 g; 0.18 mol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 48시간 동안 80℃에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 헵탄 중의 15% 에틸 아세테이트 혼합물 중에 흡수시킨 후, 실리카 겔 상에서 여과하였다. 여액을 농축시키고, 얻어진 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.50 (d, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 5.85-5.94 (m, 1 H), 4.08-4.20 (m, 2 H), 4.01 (dd, 1 H), 3.95 (td, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.32-2.54 (m, 2 H).
단계 C: [1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일]메탄올
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (8.43 g; 49.0 mmol)의 용액을 0℃로 냉각된 테트라하이드로푸란 (100 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드 (3.38 g; 86.0 mmol)의 현탁액에 첨가한 후, 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (3.4 mL), 15% 수산화 나트륨 수용액 (6.8 mL) 및 끝으로 물 (6.8 mL)로 서서히 희석하였다. 황산마그네슘을 혼합물에 첨가하였다. 여액의 여과 및 농축 후, 표제 생성물을 얻었으며, 이를 후속하여 정제하지 않고 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.43 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H), 5.05-5.18 (m, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.19 (q, 1 H), 4.06-4.13 (m, 1 H), 3.91-4.02 (m, 2 H), 2.32-2.50 (m, 2 H), 2.10-2.32 (m, 1 H).
단계 D: [4-브로모-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일]메탄올
N-브로모석신이미드 (8.78 g; 49.3 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (7.9 g; 47 mmol)의 용액에 0℃에서 나누어 첨가한 후, 전체를 1.25시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 수산화 나트륨 수용액 (100 mL)으로 희석하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.44 (s, 1 H), 5.08-5.19 (m, 1 H), 4.69 (d, 2 H), 4.19 (q, 1 H), 4.09 (dd, 1 H), 3.89-4.01 (m, 2 H), 2.32-2.48 (m, 3 H).
단계 E: 4-브로모-5-(클로로메틸)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸
메탄설포닐 클로라이드 (2.85 mL; 36.1 mmol)를 디클로로메탄 (100 mL) 중의 단계 D에서 얻어진 화합물 (8.93 g; 36.1 mmol) 및 트리에틸아민 (7.5 mL; 54.2 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 생성물을 얻고, 이를 후속하여 정제하지 않고 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.49 (s, 1 H), 4.97-5.05 (m, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 4.09-4.22 (m, 2 H), 3.93-4.05 (m, 2 H), 2.42 (q, 2 H).
단계 F: [4-브로모-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일]아세토니트릴
포타슘 시아나이드 (3.88 g; 59.7 mmol)를 아세토니트릴 (80 mL)과 물 (80 mL)의 혼합물 중의 단계 E에서 얻어진 화합물 (7.92 g; 29.8 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 아세토니트릴을 증발시켜 내고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.53 (s, 1 H), 4.92-5.00 (m, 1 H), 4.14-4.25 (m, 2 H), 4.03-4.10 (m, 1 H), 3.97 (td, 1 H), 3.85 (d, 2 H), 2.36-2.54 (m, 2 H).
단계 G: 2-[4-브로모-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일]에탄올
디클로로메탄 중의 1 M 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 용액 (53.3 mL; 53.3 mmol)을 -78℃에서 디클로로메탄 (133 mL) 중의 단계 F에서 얻어진 화합물 (6.83 g; 26.7 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 3시간 동안 -78℃에서 교반하였다. 메탄올 (10 mL) 및 소듐 보로하이드라이드 (3.04 g; 80.1 mmol)를 서서히 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 이후 1 N 염산 수용액 (50 mL)으로 희석하였다. 10분의 접촉 후, 용매를 증발시켜 내고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.48 (s, 1 H), 5.04 (tt, 1 H), 4.13-4.21 (m, 1 H), 4.06-4.12 (m, 1 H), 3.91-4.00 (m, 2 H), 3.80-3.89 (m, 2 H), 2.96 (t, 2 H), 2.29-2.44 (m, 2 H).
단계 H: 3차-부틸 5-{2-[4-브로모-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일]에톡시}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
0℃에서 테트라하이드로푸란 중의 트리페닐포스핀 (2.64 g; 10.1 mmol) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1.97 mL; 10.1 mmol)의 용액을 제조하였다. 변색 및 백색을 띠는 침전물의 출현 후(5분 후), 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 단계 G에서 얻어진 화합물 (2.02 g; 7.74 mmol)의 용액을 첨가한 후, 전체를 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 제법 3b'의 화합물 (2.5 g; 10.1 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하고, 이후 디메틸 설폭사이드 (10 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 용리제로서 메탄올 및 물을 사용하는 RP-18 상 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하고, 이후 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.49 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 4.99-5.09 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.12-4.23 (m, 3 H), 4.09 (dd, 1 H), 3.93-4.02 (m, 2 H), 3.54-3.69 (m, 2 H), 3.21 (td, 2 H), 2.63-2.71 (m, 2 H), 2.28-2.47 (m, 2 H), 1.48 (s, 9 H).
단계 I: 3차-부틸 5-(2-{4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸-5-일}에톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
선행 단계의 화합물을 사용하여 제법 7b"의 단계 B에서 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.48 (s, 1 H), 7.08 (t, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.62-6.67 (m, 2 H), 6.56 (d, 1 H),6.48-6.52 (m, 2 H), 4.96-5.04 (m, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.17-4.24 (m, 1 H), 4.02-4.15 (m, 4 H), 3.94-4.02 (m, 1 H), 6.61 (br. s, 1 H), 3.11 (t, 2 H), 2.67 (br. s, 2 H), 2.45-2.54 (m, 1 H), 2.31-2.42 (m, 1 H), 1.49 (s, 9 H), 0.96 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H).
제법 10b" : 3차-부틸 4-(2-{4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}에톡시)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트
단계 A: 3차-부틸 4-[2-(4-브로모-1-메틸-1H-피라졸-5-일)에톡시]-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (10 mL)과 톨루엔 (10 mL) 중의 제법 3b"의 단계 B에서 얻어진 화합물 (1 g; 4.92 mmol) 및 제법 6b'의 화합물 (1.54 g; 6.54 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 시아노메틸렌 트리-n-부틸포스포란 (2.58 mL; 9.84 mmol)을 첨가한 후, 전체를 밀봉하고, 48시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액을 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 사이클로헥산으로 분쇄시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300K) δ ppm : 7.49 (s, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.89 (m, 2 H), 4.55 (d, 2 H), 4.41 (m, 2 H), 4.19 (t, 2 H), 3.87 (d, 3 H), 3.16 (t, 2 H), 1.45 (d, 9 H).
IR : ν : >C=C< : 1686 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 4-(2-{4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}에톡시)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (50 mL) 중의 제법 1b"의, 단계 A에서 얻어진 화합물 (0.95 g; 2.25 mmol) 및 단계 B에서 얻어진 화합물 (0.74 g; 3.37 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 소듐 3차-부틸레이트 (281 mg; 2.9 mmol) 및 클로로(2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]-팔라듐(II) (154 mg; 0.22 mmol)을 첨가한 후, 전체를 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하였다. 에틸 아세테이트로 헹군 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이후 유기 상을 염화 암모늄 포화 수용액, 물 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.28 (s, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 6.88 (2d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.69 (2s, 1 H), 6.58 (d, 2 H), 6.49 (d, 2 H), 4.55 (d, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 3.01 (t, 2 H), 1.48 (s, 9 H), 0.91 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H).
IR : ν : >NH : 3308 cm-1 ; >C=O : 1681 cm-1 ; >C=C< : 1617 cm-1.
제법 11b" : 3차-부틸 (3R 또는 3S)-5-(3-{3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)-실릴]옥시}페닐)아미노]-5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일}프로폭시)-3-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 3차-부틸 5-[3-(3-브로모-5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일)프로폭시]-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (30 mL)과 톨루엔 (30 mL)의 혼합물 중의 제법 5b"의 단계 D에서 얻어진 화합물 (3.19 g; 13.12 mmol) 및 제법 7b'에서 얻어진 화합물 (3.14 g; 11.93 mmol)의 용액을 아르곤으로 탈기시켰다. 시아노메틸렌 트리-n-부틸포스포란 (6.26 mL; 23.86 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 이와 같이 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 물, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.11 (t, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.78 (t, 2 H), 4.55 (d, 2 H), 4.5 (m, 1 H), 3.95 (m, 2 H), 3.7 (m, 3 H), 2.85 (t, 2 H), 2.69 (d, 2 H), 1.95 (t, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1 (d, 3 H).
IR : ν : -CN : 2215 cm-1 ; >C=O : 1686 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 5-(3-{3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일}프로폭시)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
선행 단계의 화합물을 사용하여 제법 3b"의 단계 D에서 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.05 (t, 1 H), 6.8 (m, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 6.55 (d, 2 H), 6.5 (d, 2 H), 4.65 (d, 1 H), 4.15 (d, 1 H), 4.45 (m, 1 H), 3.88 (t, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.75 (t, 2 H), 2.55 (d, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H), 0.98 (d, 3 H), 0.95 (s, 6 H), 0.1 (s, 9 H).
IR : ν : >NH : 3400 cm-1 ; -CN : 2208 cm-1 ; >C=O : 1688 cm-1.
단계 C: 3차-부틸 (3R 또는 3S)-5-(3-{3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일}프로폭시)-3-메틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
표제 생성물을 얻기 위해 용리제로서 헵탄 및 이소프로판올을 사용하는 키랄 상 (S,S) Whelk-01에서의 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.07 (t, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.77 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.56 (d, 2 H), 6.49 (d, 2 H), 4.62 (d, 1 H), 4.14 (d, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 3.87 (t, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.74 (t, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 0.95 (d, 3 H), 0.92 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H).
제법 12b" : 3차-부틸 (3S 또는 3R)-5-(3-{3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]-옥시}페닐)아미노]-5-시아노-1-메틸-1H-피롤-2-일}프로폭시)-3-메틸-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
제법 11b"의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.07 (t, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.77 (m, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.56 (d, 2 H), 6.49 (d, 2 H), 4.62 (d, 1 H), 4.14 (d, 1 H), 4.46 (m, 1 H), 3.87 (t, 2 H), 3.66 (s, 3 H), 2.74 (t, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H), 0.95 (d, 3 H), 0.92 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H).
제법 13b" : 3차-부틸 4-(2-{5-(벤질옥시)-2-[(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)아미노]페녹시}에틸)피페리딘-1-카복실레이트
단계 A: 4-(벤질옥시)-2-플루오로-1-니트로벤젠
아세톤 (165 mL) 중의 3-플루오로-4-니트로페놀 (12.76 g; 81.2 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (13.47 g; 97.5 mmol) 및 벤질 브로마이드 (9.75 mL; 82.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 14시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 되돌리고, 이후 그것을 물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 최소량의 에틸 아세테이트 및 펜탄 중에 흡수시키고, 얻어진 침전물을 여과하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.15 (t, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.3-7.5 (m, 5 H).
IR : ν : -NO2 : 1510 및 1500 cm-1 ; -NO2 : 1329 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 4-{2-[5-(벤질옥시)-2-니트로페녹시]에틸}피페리딘-1-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (30 mL) 중의 3차-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트 (8 g; 35 mmol)의 용액을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중의 수소화 나트륨 (1.52 g; 38.1 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란 (30 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (7.86 g; 31.79 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 후, 가수분해시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.95 (d, 1 H), 7.4 (m, 5 H), 6.9 (d, 1 H), 6.7 (dd, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 4.2 (t, 2 H), 3.9/2.7 (m, 4 H), 1.7 (m, 3 H), 1.7/1.05 (m, 4 H), 1.4 (s, 9 H).
IR : ν : ; >C=O : 1683 cm-1 ; -NO2 : 1513 및 1255 cm-1.
단계 C: 3차-부틸 4-{2-[2-아미노-5-(벤질옥시)페녹시]에틸}피페리딘-1-카복실레이트
철 (12.9 g; 23.1 mmol)을 테트라하이드로푸란 (70 mL)과 빙초산 (70 mL)의 혼합물 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (9.4 g; 22 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 18시간 동안 65℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하고, 이후, 5 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 pH = 7에 도달한 후, 절반으로 농축시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.4-7.3 (m, 5 H), 6.55 (m, 2 H), 6.35 (dd, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.22 (m, 2 H), 3.95 (m, 4 H), 2.7 (m, 2 H), 1.65 (m, 3 H), 1.65/1.05 (m, 4 H), 1.4 (s, 9 H).
IR : ν : ; -NH2 : 3450-3365 cm-1 ; >C=O : 1669 cm-1.
단계 D: 4-브로모-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
빙초산 (60 mL) 중의 브롬 용액(24 mL; 457.74 mmol)을 빙초산 (300 mL) 중의 1,5-디메틸-1H-피롤-2-카보니트릴 (15 g; 124.8 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 절반으로 농축시킨 후, 동일 양의 물을 첨가하고(180 mL), 형성된 침전물을 여과시켜 낸 후, 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.05 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H).
IR : ν : ; >CH: 3131 cm-1 ; >CN : 2220 cm-1.
단계 E: 3차-부틸 4-(2-{5-(벤질옥시)-2-[(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)아미노]-페녹시}에틸)피페리딘-1-카복실레이트
선행 단계의 화합물을 사용하여 제법 2b"의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.4 (d, 2 H), 7.35 (t, 2 H), 7.3 (f, 1 H), 6.7 (s, 1 H), 6.6 (d, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.05 (t, 2 H), 3.9/2.7 (m+m, 2+2 H), 3.6 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 1.7 (m, 5 H), 1.4 (s, 9 H), 1.05 (m, 2 H).
IR : ν :; >NH : 3404 cm-1 ; >CN : 2207 cm-1 ; >C=O : 1684 cm-1.
제법 14b" : 3차-부틸 3-(2-{5-(벤질옥시)-2-[(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)아미노]페녹시}에틸)피페리딘-1-카복실레이트
단계 B에서 3차-부틸 3-(2-하이드록시에틸)-피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 제법 13b"의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.4 (d, 2 H), 7.35 (t, 1 H), 7.3 (t, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.62 (d, 1 H), 6.35 (dd, 1 H), 6.25 (d, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.05-2.5 (m, 4 H), 4.05 (t, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.1 (s, 3 H), 1.8-1.3 (m, 7 H), 1.35 (br. s, 9 H).
IR : ν : ; >NH : 3400 cm-1 ; >CN : 2207 cm-1 ; >C=O : 1684 cm-1.
제법 15b" : 1-(3-{[2-(3차-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]옥시}-프로필)-3-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리디늄 아이오드화 칼륨
단계 A: 1-니트로-4-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠
아세토니트릴 (500 mL) 중의 4-니트로페놀 (20 g; 0.144 mol)의 용액에 알릴 브로마이드 (15 mL; 0.173 mol) 및 탄산세슘 (52 g, 0.158 mol)을 첨가한 후, 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반하고, 이후 2시간 동안 70℃에서 교반하였다. 불용성 물질의 여과 및 여액의 농축 후, 잔류물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 8.2 (d, 2 H), 7 (d, 2 H), 6 (m, 1 H), 5.45 (tdd, 1 H), 5.4 (tdd, 1 H), 4.6 (m, 2 H).
IR : ν: >NO2 : 1590 및 1331 cm-1.
단계 B: 4-(프로프-2-엔-1-일옥시)아닐린
선행 단계의 화합물을 사용하여 제법 13b"의 단계 C에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 6.65 (d, 2 H), 6.49 (d, 2 H), 6 (m, 1 H), 5.34/5.2 (dd, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 4.4 (d, 2 H).
IR : ν : >NH2 : 3429 및 3350 cm-1.
단계 C: N-[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]피리딘-3-아민
3-브로모피리딘 및 선행 단계의 화합물을 사용하여 제법 3b"의 단계 D에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.22 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.92 (dd, 1 H), 7.31-7.11 (2*dd, 2 H), 7.05 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 6.04 (m, 1 H), 5.46-5.19 (2*dd, 2 H), 4.52 (d, 2 H).
IR : ν : >NH : 3250 및 3184 cm-1.
단계 D: 1-(3-{[2-(3차-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]옥시}프로필)-3-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리디늄 아이오드화 칼륨
제법 8b'의 화합물 (1.05 g; 2.5 mmol)을 디옥산 (13 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (740 mg; 3.27 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.1 (s, 1 H), 8.34 (m, 2 H), 7.81 (m, 2 H), 7.14 (t, 1 H), 7.12 (d, 2 H), 6.91 (d, 2 H), 6.78 (t, 2 H), 6.04 (m, 1 H), 5.4/5.27 (2*dd, 2 H), 4.67 (t, 2 H), 4.54 (d, 2 H), 4.46 (s, 2 H), 4.04 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.5 (d, 2 H), 2.37 (t, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
IR : ν : >NH : 3500-2700 cm-1 ; >C=O : 1686 cm-1.
제법 16b" : 2-메틸-N-[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리미딘-5-아민
단계 A: 4-클로로-2-메틸-6-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리미딘-5-아민
테트라하이드로푸란 (60 mL) 중의 2-테트라하이드로피란-2-일옥시에탄올 (4.6 mL; 33.6 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 수소화 나트륨 (1.5 g; 36.4 mmol)의 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 후, 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시킨 후, 테트라하이드로푸란 (70 mL) 중의 5-아미노-4,6-디클로로-2-메틸피리미딘 (5 g; 28 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 17시간 동안 교반한 후, 가수분해시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 5.01 (s, 2 H), 4.66 (m, 1 H), 4.49 (m, 2 H), 3.94 (2*m, 2 H), 3.77/3.44 (2*m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.76-1.35 (m, 4 H), 1.61/1.45 (2*m, 2 H).
IR : ν : -NH2 : 3464 및 3340 cm-1
단계 B : 2-메틸-4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리미딘-5-아민
탄소 상 팔라듐 (10 질량%)을 에탄올 (120 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (6.9 g; 24.0 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 6시간 동안 1 bar 하에 주위 온도에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 수용액과 디클로로메탄의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 및 디클로로메탄으로의 추출 후, 유기 상을 합하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.76 (s, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.65 (m, 1 H), 4.46 (m, 2 H), 3.93/3.75 (2m, 2 H), 3.75/3.44 (2m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.75-1.35 (m, 6 H).
IR : ν : -NH2: 3600-3100 cm-1.
단계 C: 1-브로모-4-(프로프-2-엔-1-일옥시)벤젠
아세톤 (290 mL) 중의 4-브로모페놀 (10 g; 57.8 mmol)의 용액에 알릴 브로마이드 (5.5 mL; 63.6 mmol) 및 탄산칼륨 (16 g, 116 mmol)을 첨가한 후, 전체를 6시간 동안 85℃에서 교반하고, 이후 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 불용성 물질의 여과 및 여액의 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액을 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.36 (d, 2 H), 6.79 (d, 2 H), 6.01 (m, 1 H), 5.4 (d, 1 H), 5.3 (d, 1 H), 4.5 (d, 2 H).
IR : ν : >CH-Ar : 821 cm-1 ; >C=C< : 1590, 1578 및 1488 cm-1.
단계 D: 2-메틸-N-[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)-에톡시]피리미딘-5-아민
선행 단계 B 및 C에서 얻어진 화합물을 사용하여 제법 2b"의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.07 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.98 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.03 (m, 1 H), 5.38/5.24 (2*dd, 2 H), 4.62 (m, 1 H), 4.52 (m, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 3.94/3.76 (2*m, 2 H), 3.74/3.4 (2*m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 1.42 (m, 4 H).
IR : ν : ; >NH : 3415 cm-1 ; >C=C< : 1649 cm-1.
제법 17b" : 3차-부틸 [2-(3-시아노-5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}-페녹시)에틸메틸카바메이트
단계 A: (3-브로모-5-메톡시페닐)메탄올
보란-디메틸 설파이드 착물 (32.5 mL; 64.9 mmol)을 테트라하이드로푸란 (280 mL) 중의 3-브로모-5-메톡시벤조산 (10 g; 43.3 mmol)의 용액에 적가한 후, 전체를 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2 N 염산 수용액을 적가하여 pH = 1로 산성화시켰다. 에테르로의 추출 후, 유기 상을 1 N 수산화 나트륨 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 오일 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.08 (m, 1 H), 6.99 (m, 1 H), 6.89 (m, 1 H), 5.3 (br. s, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H).
IR : ν : -OH : 1588 cm-1 ; >C-O : 1268 및 1038 cm-1 ; γ : >CH-Ar : 811 cm-1.
단계 B: 3-브로모-5-메톡시벤즈알데하이드
데스-마틴 시약 (20.3 mL; 47.8 mmol)을 디클로로메탄 (400 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (8.6 g; 39.8 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 2시간 동안 교반하였다. 에테르의 첨가 후, 반응 혼합물을 실리카 층 상에서 여과하였다. 여액을 농축시키고, 헵탄과 에틸 아세테이트의 혼합물 중에 흡수시킨 후, 실리카 층 상에서 다시 여과하였다. 여액을 농축시킨 후, 표제 생성물을 연황색 고형물의 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.5 (s, 1 H), 7.69 (t, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 3.85 (s, 3 H).
IR : ν : >C=O : 1691 cm-1.
단계 C: (Z)-1-(3-브로모-5-메톡시페닐)-N-하이드록시메탄이민
에탄올 (10 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (7.8 g; 36.4 mmol)의 용액에 연속해서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (12.6 g; 182 mmol) 및 피리딘 (6.27 mL; 87.4 mmol)을 첨가한 후, 전체를 1시간 동안 65℃에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액을 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 백색 고형물의 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 11.45 (s, 1 H), 8.1 (s, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.16 (d, 2 H), 3.8 (s, 3 H).
IR : ν : -OH : 3300-3000 cm-1 ; Ar : 1600 및 1564 cm-1 ; >C-O : 1220 및 1059 cm-1 ; -N-O : 960 cm-1 ; γ : >CH-Ar : 831 cm-1.
단계 D: 3-브로모-5-메톡시벤조니트릴
디옥산 (70 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (8.1 g; 35.2 mmol)의 용액에 0℃에서 피리딘 (22 mL; 211 mmol)을 첨가하고, 트리플루오로아세트산 무수물 (1.4 mL; 70.4 mmol)을 적가한 후, 전체를 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 0℃로 되돌린 후, 트리플루오로아세트산 무수물 (1.4 mL; 70.4 mmol)의 제2 부분을 적가하고, 이후 전체를 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 0℃로 되돌린 후, 트리플루오로아세트산 무수물의 제3 부분 (1.4 mL; 70.4 mmol)을 적가하고, 이후 전체를 1시간 동안 60℃에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 1 N 염산 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 연황색 고형물의 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.69 (t, 1 H), 7.53 (dd, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 3.82 (s, 3 H).
IR : ν : -CN : 2232 cm-1 ; Ar : 1597 및 1562 cm-1 ; >C-O-C< : 1278 및 1051 cm-1 ; γ : >CH-Ar : 848, 814 및 671 cm-1.
단계 E: 3-브로모-5-하이드록시벤조니트릴
아이오드화 리튬 (11.2 g; 83.7 mmol)을 콜리딘 (55 mL) 중의 단계 D에서 얻어진 화합물 (5.9 g; 27.9 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 16시간 동안 150℃에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 얼음-물에 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 오렌지색-갈색 고형물의 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 10.7 (br. s, 1 H), 7.51 (t, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.18 (dd, 1 H).
IR : ν : -OH : 3283 cm-1 ; -CN : 2245 cm-1.
단계 F: 3차-부틸 (2-하이드록시에틸)메틸카바메이트
디-3차-부틸 디카보네이트 (87.3 g; 0.399 mol)를 주위 온도에서 디클로로메탄 (800 mL) 중의 2-(메틸아미노)에탄올 (30 g; 0.399 mol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 그 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 내고, 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 3.75 (t, 2 H), 3.39 (t, 2 H), 2.91 (s, 3 H), 2.85 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H).
IR : ν : -OH : 3431 cm-1 ; >C=O : 1692 및 1668 cm-1.
단계 G: 3차-부틸 [2-(3-브로모-5-시아노페녹시)에틸]메틸카바메이트
선행 단계 E 및 F에서 얻어진 화합물을 사용하여 제법 9b"의 단계 H에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.7 (br. s, 1 H), 7.52 (br. s, 1 H), 7.5 (br. s, 1 H), 4.2 (m, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.88 (br. s, 3 H), 1.35 (2br. s, 9 H).
IR : ν : -CN : 2235 cm-1 ; >C=O : 1687 cm-1.
단계 H: 3차-부틸 [2-(3-시아노-5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}페녹시)에틸]-메틸카바메이트
선행 단계의 화합물 및 제법 15b"의 단계 B에서 얻어진 화합물을 사용하여 제법 2b"의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.07 (d, 2 H), 6.94 (d, 2 H), 6.73 (dd, 2 H), 6.63 (t, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 5.4 (dd, 1 H), 5.26 (dd, 1 H), 4.54 (td, 2 H), 4.06 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 1.34 (s, 9 H).
IR : ν : -NH : 3344 cm-1 ; -CN : 2231 cm-1 ; >C=O : 1741 cm-1 ; >C=O : 1673 cm-1 ; >C=C< : 1591 cm-1.
제법 18b" : 3차-부틸 [4-(3-시아노-5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}-페녹시)부틸]메틸카바메이트
단계 F에서 4-(메틸아미노)부탄올을 사용하여 제법 17b"의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.23 (s, 1 H), 7.07 (d, 2 H), 6.94 (d, 2 H), 6.73 (t, 1 H), 6.68 (t, 1 H), 6.63 (t, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 5.39/5.26 (2dquad, 2 H), 4.54 (dt, 2 H), 3.96 (t, 2 H), 3.19 (t, 2 H), 2.76 (br. s, 3 H), 1.59 (m, 4 H), 1.37 (br. s, 9 H).
IR : ν : -NH : 3340 cm-1 ; -CN : 2229 cm-1 ; >C=O : 1687 cm-1 ; >C=O : 1670 cm-1.
제법 19b" : 3차-부틸 5-(2-{2-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-에톡시}에톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 3차-부틸 5-[2-(2-옥소에톡시)에톡시]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
디메틸 설폭사이드 (0.2 mL)를 -78℃에서 테트라하이드로푸란 (7 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 (0.2 mL; 2.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 그 온도에서 30분의 접촉 후, 거기에 -78℃에서 테트라하이드로푸란 (8 mL) 중의 제법 9b'에서 얻어진 화합물 (0.5 g; 1.48 mmol)의 용액, 및 동일 조건 하에서, 트리에틸아민 (0.77 mL; 5.93 mmol)을 적가하였다. 전체를 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 밤색-갈색 오일의 형태로 얻고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.6 (s, 1 H), 7.13 (t, 1 H), 6.82 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 4.46 (br. s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 4.12 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 2.64 (t, 2 H), 1.41 (s, 9 H).
IR : ν : >C=O : 1689 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 5-(2-{2-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]에톡시}에톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
디클로로메탄 (10 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (0.5 g; 1.49 mmol)의 용액에 제법 1b"의 단계 B에서 얻어진 화합물 (0.4 g; 1.79 mmol) 및 소듐 트리아세톡시-보로하이드라이드 (0.63 g; 2.98 mmol)를 첨가하였다. 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 석유 에테르를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.13 (t, 1 H), 6.81 (d, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 6.59 (d, 2 H), 6.47 (d, 2 H), 5.05 (t, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.77 (t, 2 H), 3.62 (t, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 3.13 (quad, 2 H), 2.63 (t, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 0.92 (s, 9 H), 0.11 (s, 6 H).
IR : ν : >NH : 3387 cm-1 ; >C=O : 1693 cm-1.
제법 20b" : 3차-부틸 5-[2-(1-{3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-시아노페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 3-브로모-5-니트로벤조니트릴
N,N-디메틸포름아미드 (85 mL) 중의 2-아미노-3-브로모-5-니트로벤조니트릴 (10 g; 41.3 mmol)의 용액을 50 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중의 3차-부틸 니트라이트 (8.19 mL; 62 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 가스 발생이 중단될 때까지 50℃에서 교반하였다. 이후, 미정제 혼합물을 0.5 N 염산 수용액 (1 L)에 부은 후, 전체를 메틸 3차-부틸 에테르로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 이후 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm 8.61 (t, 1 H), 8.47 (t, 1 H), 8.12 (t, 1 H).
단계 B: 3-아미노-5-브로모벤조니트릴
염화 주석 이수화물 (33.85 g; 150 mmol)을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 에탄올 (82 mL)의 단계 A에서 얻어진 화합물 (6.85 g; 30 mmol)의 용액에 나누어 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 30분 동안 70℃로 가열하고, 대략 40 mL의 부피로 농축시킨 후, 얼음에 부었다. 이와 같이 얻어진 혼합물을 2 N 수산화 나트륨 수용액으로 알칼리성을 부여하고, 전체를 20분 동안 교반하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.12 (t, 1 H), 7.01 (t, 1 H), 6.80 - 6.83 (m, 1 H), 3.97 (br. s, 2 H).
단계 C: 3-아지도-5-브로모벤조니트릴
0℃의 에틸 아세테이트 (60 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (3.96 g; 20 mmol)의 용액에 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 농축 염산(12 mL)을 적가한 후, 마찬가지로 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 물 (25 mL) 중의 아질산 나트륨 (1.66 g; 24 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 1시간 교반한 후, 물 (25 mL) 중의 아지드화 나트륨(1.56 g; 24 mmol)의 용액을 5℃ 미만의 온도를 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 되돌아올 때까지 3시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 정제 없이 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.55 (t, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H).
단계 D: 3차-부틸 5-{2-[1-(3-브로모-5-시아노페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]에틸}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (30 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (1.56 g; 7 mmol) 및 제법 10b'에서 얻어진 화합물 (2 g; 7 mmol)의 용액에 아이오드화 구리 (133 mg; 0.7 mmol) 및 트리에틸아민 (1.16 mL; 8.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 대략 15 mL의 부피로 농축시키고, 전체를 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 상을 2 N 염산 수용액 및 이후 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 에틸 아세테이트 및 헵탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 8.17 (s, 1 H), 7.91 - 7.99 (m, 1 H), 7.79 - 7.86 (m, 1 H), 7.64 (br. s, 1 H), 7.09 - 7.20 (m, 1 H), 7.03 (dd, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 3.65 (br. s, 2 H), 3.06 (br. s, 4 H), 2.82 (br. s, 2 H), 1.49 (s, 9 H).
단계 E: 3차-부틸 5-[2-(1-{3-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-5-시아노페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)에틸]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
선행 단계의 화합물 및 제법 1b"의 단계 B의 화합물을 사용하여 제법 2b"의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3, 300 K) δ ppm : 7.40 - 7.76 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.05 - 7.16 (m, 4 H), 6.95 - 7.05 (m, 2 H), 6.82 - 6.90 (m, 2 H), 6.67 (br. s, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 3.58 - 3.67 (m, 2 H), 2.96 - 3.07 (m, 4 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H), 1.00 (s, 9 H), 0.22 (s, 6 H).
제법 21b" : 3차-부틸 4-(2-{2-[(5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-2-일)옥시]에톡시}에톡시)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트
단계 A: 5-브로모-2-[2-(2-클로로에톡시)에톡시]피리미딘
탄산세슘 (11.73 g, 36 mmol)을 아세토니트릴 (50 mL) 중의 5-브로모-2-클로로피리미딘 (3.48 g; 18 mmol) 및 2-(2-클로로에톡시)-에탄올 (3.59 g; 28.8 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 14시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 이후 여액을 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.75 (s, 2 H), 4.41 (m, 2 H), 3.8 (m, 2 H), 3.72 (s, 4 H).
단계 B: 3차-부틸 4-{2-[2-({5-[(4-하이드록시페닐)아미노]피리미딘-2-일}옥시)에톡시]-에톡시}-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트
아세토니트릴 (100 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (2.81 g; 10 mmol) 및 제법 6b'의 화합물 (2.5 g; 10 mmol)의 용액에 탄산세슘 (3.9 g, 12 mmol) 및 아이오드화 칼륨 (0.35 g; 2.1 mmol)를 첨가한 후, 전체를 14시간 동안 60℃에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
테트라하이드로푸란 (60 mL) 중의 이와 같이 얻어진 잔류물 (3.3 g; 6.87 mmol) 및 제법 15b"의 단계 B의 화합물 (1.44 g; 9.6 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 탄산세슘 (2.91 g; 8.9 mmol) 및 클로로(2-디-3차-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (180 mg; 0.26 mmol)을 첨가한 후, 전체를 5시간 동안 환류 하에 교반하고, 이후 15시간 동안 50℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.00 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.65 (1H, s), 6.90 (1H, d), 6.89 (1H, d), 7.24 (1H, t), 6.86 (2H, m), 6.68 (2H, m), 4.45 - 4.57 (4H, m), 4.33 (2H, m), 4.16 (2H, m), 3.81 (4H, m), 1.44 (9H, s).
단계 C: 3차-부틸 4-(2-{2-[(5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-2-일)옥시]에톡시}에톡시)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트
단계 B의 페놀을 사용하여 제법 16b"의 단계 C에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.29/8.28 (s, 2 H), 7.81 (brs, 1 H), 7.24 (t, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 6.9 (m, 1 H), 6.88 (m, 1 H), 6.86 (m, 2 H), 6.03 (m, 1 H), 5.37/5.24 (m+m, 2 H), 4.57/4.55 (brs, 2 H), 4.48/4.45 (brs, 2 H), 4.38-3.78 (m, 8 H), 1.44 (s, 9 H).
제법 22b" : 3차-부틸 5-(2-{2-[(5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-2-일)옥시]에톡시}에톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 B에서 제법 6b'의 화합물을 제법 3b'의 화합물로 대체하여 제법 21b"의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.29 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 6.86 (m, 2 H), 6.8 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.02 (m, 1 H), 5.37/5.23 (m+m, 2 H), 4.49 (m, 2 H), 4.45 (br., 2 H), 4.36 (m, 2 H), 4.1 (m, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 3.81 (m, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 2.61 (t, 2 H), 1.4 (s, 9 H).
제법 23b" : 3차-부틸 5-({6-[(5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-2-일)옥시]헥실}옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A에서 2-(2-클로로에톡시)-에탄올을 6-클로로헥산올로 대체하여 제법 22b"의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C33H42N4O5
[M+H]+ 계산치 575.32,
[M+H]+ 실측치 575.4.
제법 24b" : 3차-부틸 5-({5-[(5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-2-일)옥시]펜틸}옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A에서 2-(2-클로로에톡시)-에탄올을 6-클로로펜탄올로 대체하여 제법 22b"의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm : 8.29 (s, 2 H), 7.79 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 6.86 (m, 2 H), 6.79 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 5.38/5.24 (m, 2 H), 4.49 (dt, 2 H), 4.45 (br., 2 H), 4.24 (t, 2 H), 3.98 (t, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 2.61 (t, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.78 (m, 2 H), 1.56 (m, 2 H), 1.41 (s, 3 H).
제법 25b" : 3차-부틸 5-{4-[(5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-2-일)옥시]부톡시}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A에서 2-(2-클로로에톡시)-에탄올을 6-클로로부탄올로 대체하여 제법 22b"의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.29 (s, 2 H), 7.8 (s, 1 H), 7.12 (t, 1 H), 6.93 (d, 2 H), 6.86 (d, 2 H), 6.8 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.07-5.98 (m, 1 H), 5.4-5.21 (m, 2 H), 4.48 (dt, 2 H), 4.45 (br, 2 H), 4.28 (t, 2 H), 4.02 (t, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 2.62 (t, 2 H), 1.87 (br, 4 H), 1.4 (s, 9 H).
제법 26b" : 3차-부틸 3-[(2-{2-[(5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-2-일)옥시]에톡시}에톡시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
단계 A: 3차-부틸 3-({2-[2-(벤질옥시)에톡시]에톡시}메틸)피페리딘-1-카복실레이트
오일 중 60% 수소화 나트륨 (1.6 g; 40.2 mmol)을 0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 3차-부틸 3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (7.54 g; 35 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후, 전체를 60분 동안 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2-(2-벤질옥시에톡시)에틸-4-메틸벤젠설포네이트 (12.26 g, 35 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이후, 전체를 60분 동안 교반한 후, 서서히 가수분해시켰다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 증발시켜 내고, 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.36-7.29 (m, 4 H), 7.27 (m, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4-3.77/2.7-2.36 (br, 2 H), 3.75/2.74 (br+td, 2 H), 3.59-3.44 (m, 8 H), 3.27/3.21 (dd, 2 H), 1.66/1.11 (br, 2 H), 1.62 (br, 1 H), 1.55/1.29 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H).
단계 B: 3차-부틸 3-{[2-(2-하이드록시에톡시)에톡시]메틸}피페리딘-1-카복실레이트
탄소 상 팔라듐 (10 질량%)을 에탄올 (85 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (11.0 g; 27.95 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체를 10시간 동안 주위 온도에서 4 bar 하에 가수분해시켰다. 반응 혼합물을 여과한 후 농축 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 4.45 (t, 1 H), 3.87/2.57 (brm+brs, 2 H), 3.74/2.78 (m+m, 2 H), 3.56-3.46 (m, 4 H), 3.49 (m, 2 H), 3.43 (t, 2 H), 3.28/3.23 (dd+dd, 2 H), 1.68/1.15 (m+m, 2 H), 1.64 (m, 1 H), 1.58/1.32 (m+m, 2 H), 1.39 (s, 9 H).
단계 C: 3차-부틸 3-[(2-{2-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]에톡시}에톡시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
탄산세슘 (17.9 g, 55 mmol)을 아세토니트릴 (160 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (8.34 g, 27.5 mmol) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘 (5.31 g; 27 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 7시간 동안 85℃에서 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과하고, 이후 여액을 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.75 (s, 2 H), 4.4 (m, 2 H), 4.04-2.27 (brm, 4 H), 3.75 (m, 2 H), 3.57 (t, 2 H), 3.49/3.47 (m+m, 2 H), 3.25/3.2 (dd+dd, 2 H), 1.64/1.1 (m+m, 2 H), 1.6 (m, 1 H), 1.55/1.29 (m+m, 2 H), 1.37 (s, 9 H).
단계 D: 3차-부틸 3-[(2-{2-[(5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-2-일)옥시]-에톡시}에톡시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
선행 단계의 화합물 및 제법 15b"의 단계 B에서 얻어진 화합물을 사용하여 제법 2b"의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.29 (s, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 6.86 (m, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 4-3.73/2.71-2.34 (br+br., 2 H), 3.73/2.74 (br+m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 3.58 (t, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.27/3.21 (dd+dd, 2 H), 1.66/1.1 (brd+br., 2 H), 1.62 (br., 1 H), 1.55/1.29 (m+m, 2 H), 1.37 (s, 9 H).
제법 27b" : 3차-부틸 4-[(2-{2-[(5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-2-일)옥시]에톡시}에톡시)메틸]피페리딘-1-카복실레이트
단계 A에서 3차-부틸 3-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트를 3차-부틸 4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트로 대체하여 제법 26b"의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.29 (s, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 6.94 (m, 2 H), 6.86 (m, 2 H), 6.03 (m, 1 H), 5.38/5.24 (m+m, 2 H), 4.49 (m, 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.91/2.67 (br+br., 4 H), 3.73 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3.49 (m, 2 H), 3.23 (d, 2 H), 1.67 (m, 1 H), 1.61/0.98 (brd+qd, 4 H), 1.37 (s, 9 H).
제법 28b" : 3차-부틸 5-[2-(메틸{2-[(5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}-피리미딘-2-일)옥시]에틸}아미노)에톡시]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
단계 A: 2-{[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노}에탄올
아이오드화 칼륨 (1.0 g, 6 mmol)를 N,N-디메틸아세트아미드 (40 mL) 중의 2-클로로에톡시메틸벤젠 (4.6 mL; 30 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올 (3.1 mL; 39 mmol)의 용액에 첨가한 후, 트리에틸아민 (5.4 mL; 39 mmol)을 첨가하였다. 전체를 밤새 120℃에서 교반하였다. 침전물을 여과한 후, 여액을 농축 건조시키고, 이후 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.38-7.24 (m, 5 H), 4.46 (s, 2 H), 4.34 (brt, 1 H), 3.51 (t, 2 H), 3.45 (brt, 2 H), 2.58 (t, 2 H), 2.45 (t, 2 H), 2.21 (s, 3 H).
단계 B: 3차-부틸 5-(2-{[2-(벤질옥시)에틸](메틸)아미노}에톡시)-3,4-디하이드로-이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (150 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (6.28 g, 30 mmol) 및 제법 3b'에서 얻어진 화합물 (4.99 g, 20 mmol)의 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 트리페닐포스핀 (7.87 g, 30 mmol)을 첨가한 후, 톨루엔 중의 40% 디에틸 아조디카복실레이트 용액 (14 mL, 30 mmol)을 적가하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 디이소프로필 에테르 중에 두번 흡수시키고, 이후 용리제로서 아세토니트릴, 물 및 암모늄 카보네이트를 사용하는 RP-18 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.35-7.24 (m, 5 H), 7.11 (t, 1 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 4.02 (t, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.51 (t, 2 H), 2.7 (t, 2 H), 2.65 (t, 2 H), 2.6 (t, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H).
단계 C: 3차-부틸 5-{2-[(2-하이드록시에틸)(메틸)아미노]에톡시}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (50 mL) 및 에탄올 (80 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (3.88 g; 8.8 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4 M 염산 (2.4 mL) 및 이후 탄소 상 팔라듐 (570 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 4 bar 하에 15시간 동안 수소화시켰다. 여과 및 증발 후, 잔류물을 물 중에 용해시키고, 이후 2 M 수산화 나트륨 수용액을 pH = 12에 도달할 때까지 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 용매를 증발시킨 후, 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6) δ ppm 7.12 (t, 1 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.73 (dd, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.34 (t, 1 H), 4.03 (t, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.47 (t, 2 H), 2.77 (t, 2 H), 2.62 (t, 2 H), 2.51 (t, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.41 (s, 3 H)
단계 D: 3차-부틸 5-{2-[{2-[(5-브로모피리미딘-2-일)옥시]에틸}(메틸)아미노]에톡시}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
선행 단계의 화합물 및 5-브로모피리미딘-2-올을 사용하여 제법 28b"의 단게 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.72 (s, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.72 (d, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.38 (t, 2 H), 4.03 (t, 2 H), 3.49 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H), 2.83 (t, 2 H), 2.57 (t, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H)
단계 E: 3차-부틸 5-[2-(메틸{2-[(5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-2-일)옥시]에틸}아미노)에톡시]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
선행 단계의 화합물을 사용하여 제법 26b"의 단게 D에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6) δ ppm 8.28 (s, 2 H), 7.8 (s, 1 H), 7.11 (t, 1 H), 6.93 (m, 2 H), 6.85 (m, 2 H), 6.8 (dd, 1 H), 6.72 (dd, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 5.38/5.24 (dq, 2 H), 4.49 (dt, 2 H), 4.44 (brs, 2 H), 4.32 (t, 2 H), 4.04 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 2.84 (t, 2 H), 2.83 (t, 2 H), 2.59 (t, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.4 (s, 9 H).
실시예 1 : 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-20,23-디옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔-2,13-디온
단계 A: 에틸 5-(5-클로로-2-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트
디클로로메탄 (110 mL) 중의 제법 1a에서 얻어진 화합물 (9.5 g; 29.5 mmol)의 용액에 연속해서 제법 1a'에서 얻어진 화합물 (7.32 g; 32.4 mmol), 1-하이드록시벤조트리아졸 (4.78 g; 35.4 mmol), 1,(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (6.1 g; 35.4 mmol) 및 트리에틸아민 (20.6 mL; 147.5 mmol)을 첨가하였다. 전체를 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 염화 암모늄 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.54/7.45 (2m, 3 H), 7.12/7 (2t, 1 H), 6.75/6.45 (2d, 1 H), 6.75/6.65 (2d, 1 H), 6.35/6.25 (2s, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.55-3.95/2.95 (m, 8 H), 3.45/3.21 (2s, 3 H), 2.6-2.2 (m, 2 H), 2.49/2.05 (2s, 3 H), 1.22 (t, 3 H).
IR : ν : >C=O : 1695 cm-1.
단계 B: 5-(5-클로로-2-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실산
50 mL의 수중 용액의 수산화 리튬 (1.8 g; 43.8 mmol)을 메탄올 (100 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (10.8 g; 21.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이후, 전체를 48시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거한 후, 1 N 염산 수용액을 첨가하여 pH = 4로 산성화시키고, 끝으로 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 표제 생성물을 분말의 형태로 얻고, 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 11.55 (br. s, 1 H), 7.52/7.45 (m, 3 H), 7.12/7 (2t, 1 H), 6.78/6.7/6.48 (3d, 2 H), 6.32/6.25 (2s, 1 H), 6.05 (m, 1 H), 5.4 (m, 1 H), 5.25 (m, 1 H), 4.8-3 (m, 6 H), 3.45/3.2 (2s, 3 H), 2.5 (m, 2 H), 2.5/2.05 (2s, 3 H).
단계 C: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-N-[3-(2-클로로에톡시)페닐]-5-(5-클로로-2-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카보닐}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복스아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민 (0.31 mL; 2.4 mmol)을 디클로로에탄 (20 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (1 g; 2.15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 제법 1a"의 화합물 (1.6 g; 4.3 mmol)을 첨가하였다. 전체를 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 탄산수소나트륨 포화 수용액의 혼합물로 희석하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.5-7.25 (m, 3 H), 7.2 (m, 2 H), 6.95/6.65 (m, 4 H), 6.85-6.6 (m, 5 H), 6.05 (m, 1 H), 5.4/5.25 (m, 2 H), 5.35-5.2 (m, 1 H), 4.8-3.9 (m, 2 H), 4.5 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.3-2.9 (m, 2 H), 3.3-3.2 (m, 3 H), 2.8-2.5 (m, 2 H), 2.35-2.2 (m, 3 H), 0.85 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H).
단계 D: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-N-[3-(2-클로로에톡시)페닐]-5-{5-클로로-2-[(5-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카보닐]페닐}-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복스아미드
1,3-디메틸바비투르산 (0.49 g; 3.15 mmol)을 디클로로메탄 (6 mL)과 메탄올 (3 mL)의 혼합물 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (1.3 g; 1.57 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤을 통해 버블링시킴으로써 탈기시키고, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.09 g; 0.07 mmol)을 첨가하였다. 전체를 19시간 동안 40℃로 가열하였다. 메탄올의 농축 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.45 (m, 1 H), 7.5-7.25 (m, 3 H), 7.2 (m, 1 H), 7-6.95 (m, 1 H), 6.8-6.6 (m, 2 H), 6.8-6.6 (m, 3 H), 6.75-6.6 (m, 4 H), 5.4-5.2 (m, 1 H), 4.8-4.1 (m, 2 H), 4.15 (m, 2 H), 3.9 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 3.3-3.2 (m, 3 H), 2.9-2.5 (m, 2 H), 2.35-2.2 (m, 3 H), 0.85 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H).
IR : ν : -OH : 3260 cm-1 ; >C=O : 1624 cm-1.
단계 E: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-{5-클로로-2-[(5-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)카보닐]페닐}-N-[3-(2-아이오도에톡시)페닐]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복스아미드
아이오드화 나트륨 (0.35 g; 2.34 mmol)을 아세톤 (15 mL) 중의 단계 D에서 얻어진 화합물 (0.88 g; 1.17 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 여과 후, 여액을 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물 중에 흡수시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 F: 14-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-6-클로로-10,11-디메틸-20,23-디옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔-2,13-디온
탄산세슘 (0.36 g; 1.12 mmol)을 한 시간 간격으로 그리고 주위 온도에서, 아세토니트릴 (112 mL) 중의 단계 E에서 얻어진 화합물 (0.98 g; 1.12 mmol)의 용액에 세 부분으로 나누어 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 50℃로 4시간 동안 가열한 후, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 디클로로메탄과 물의 혼합물 중에 흡수시켰다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액을 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 G: 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-20,23-디옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔-2,13-디온
테트라하이드로푸란 중의 1 N 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (1 mL; 1.01 mmol)을 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 단계 F에서 얻어진 화합물 (0.5 g; 0.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체를 1시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액을 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 얻어진 잔류물을 용리제로서 메탄올 중의 암모니아 및 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해, 이어서 아세토니트릴, 이소프로판올 및 디에틸아민을 사용하는 키랄 IC 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 얻어진 고형물을 물/아세토니트릴 혼합물 중에 용해시키고, 여과한 후 동결 건조시켰다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H32ClN3O5
[M+H]+ 계산치 634.2103,
[M+H]+ 실측치 634.2102.
실시예 2 : 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-20,24-디옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[27.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~25,30~]펜타트리아콘타-3,5,7,9(35),11,15(34),16,18,25,27,29-운데카엔-2,13-디온
단계 A에서 제법 1a'의 화합물 및 제법 1a의 산 뿐만 아니라 단계 C에서 제법 2a"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 70.42 : 69.92 ; %H = 5.29 : 5.00 ; %N = 6.48 : 6.48.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H34ClN3O5
[M+H]+ 계산치 648.2259,
[M+H]+ 실측치 648.2260.
실시예 3 : 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-20,25-디옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[28.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~26,31~]헥사트리아콘타-3,5,7,9(36),11,15(35),16,18,26,28,30-운데카엔-2,13-디온
단계 A에서 제법 1a'의 화합물 및 제법 1a의 산 뿐만 아니라 단계 C에서 제법 3a"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 70.74 : 70.22 ; %H = 5.48 : 5.37 ; %N = 6.35 : 6.27.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H36ClN3O5
[M+H]+ 계산치 662.2416,
[M+H]+ 실측치 662.2422.
실시예 4 : 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-2,13-디옥소-20,23-디옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔-17-카보니트릴
단계 A에서 제법 1a'의 화합물 및 제법 1a의 산 뿐만 아니라 단계 C에서 제법 4a"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 69.24 : 68.29 ; %H = 4.74 : 4.68 ; %N = 8.50 : 8.70 ; %Cl = 5.38 : 5.33.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H31ClN4O5
[M+H]+ 계산치 659.2057,
[M+H]+ 실측치 659.2056.
실시예 5 : 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-2,13-디옥소-20,24-디옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[27.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~25,30~]펜타트리아콘타-3,5,7,9(35),11,15(34),16,18,25,27,29-운데카엔-17-카보니트릴
단계 A에서 제법 1a'의 화합물 및 제법 1a의 산 뿐만 아니라 단계 C에서 제법 5a"의 화합물을 사용하여 실시예 1의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H33ClN4O5
[M+H]+ 계산치 673.2212,
[M+H]+ 실측치 673.2211.
실시예 6 : 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-4,16,17,23,24,25-헥사하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]피라졸로[4,3-p]-[1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코사인-5,14(8H)-디온
단계 A: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-(5-클로로-2-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카보닐}페닐)-N-[5-(3-클로로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복스아미드
옥살릴 클로라이드 (0.28 mL; 3.2 mmol)를 디클로로에탄 (40 mL) 중의 실시예 1의 단계 B에서 얻어진 화합물 (0.75 g; 1.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로에탄 중에 흡수시킨 후, 농축시키고, 이 작업을 2회 수행하였다. 최종 잔류물을 디클로로에탄 (20 mL) 중에 흡수시킨 후, 디클로로에탄 (10 mL) 중의 제법 6a"의 화합물 (0.61 g; 1.6 mmol) 및 피리딘 (0.4 mL; 4.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체를 16시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 디클로로메탄과 탄산수소나트륨 포화 수용액의 혼합물 중에 흡수시켰다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.5-7.25 (m, 3 H), 7.2-7.1 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.15-6.93 (m, 2 H), 6.82-6.7 (m, 2 H), 6.8 (m, 1 H), 6.62-6.5 (m, 1 H), 6.08 (m, 1 H), 5.5-5.2 (m, 2 H), 5.38-5.2 (m, 1 H), 4.75-2.9 (m, 2 H), 4.55 (m, 2 H), 4.25-3.9 (m, 2 H), 3.73 (m, 3 H), 3.55 (m, 2 H), 3.3-3.15 (m, 3 H), 2.7-2.3 (m, 2 H), 2.6 (m, 2 H), 2.3-2.15 (m, 3 H), 1.6 (m, 2 H), 0.8 (m, 9 H), 0.1 (m, 6 H).
단계 B: 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-4,16,17,23,24,25-헥사하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]피라졸로[4,3-p][1,6,11,15]옥사트리아자-사이클로이코신-5,14(8H)-디온
출발 물질로서 선행 단계의 화합물을 사용하여 실시예 1의 단계 D, E, F 및 G에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 67.97 : 68.05 ; %H = 5.39 : 5.25 ; %N = 11.01 : 10.77.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C36H34ClN5O4
[M+H]+ 계산치 636.2372,
[M+H]+ 실측치 636.2369.
실시예 7 : 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11,33-트리메틸-2,13-디옥소-23-옥사-1,10,14,18-테트라아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,18~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,24,26,28-데카엔-17-카보니트릴
실시예 1의 단계 B에서 얻어진 산 및 제법 7a"의 아민을 사용하여 실시예 6의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 69.48 : 69.01 ; %H = 5.38 : 5.34 ; %N = 10.39 : 10.19.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H36ClN5O4
[M+H]+ 계산치 674.2529,
[M+H]+ 실측치 674.2515.
실시예 8 : 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11,32-트리메틸-2,13-디옥소-22-옥사-1,10,14,18-테트라아자헥사사이클로[25.3.1.1~9,12~.1~15,18~.0~3,8~.0~23,28~]트리트리아콘타-3,5,7,9(33),11,15(32),16,23,25,27-데카엔-17-카보니트릴
실시예 1의 단계 B에서 얻어진 산 및 제법 8a"의 아민을 사용하여 실시예 6의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H34ClN5O4
[M+H]+ 계산치 660.2372,
[M+H]+ 실측치 660.2377.
실시예 9 : 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-2,13-디옥소-23-옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔-17-카보니트릴
실시예 1의 단계 B에서 얻어진 산 및 제법 9a"의 아민을 사용하여 실시예 6의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H33ClN4O4
[M+H]+ 계산치 657.2263,
[M+H]+ 실측치 657.2267.
실시예 10 : 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-1,4,16,17,23,24-헥사하이드로-14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[l,r]피라졸로[3,4-d]-[1,6,10,15]옥사트리아자사이클로노나데신-5(8H)-온 하이드로클로라이드
단계 A: 에틸 5-(5-클로로-2-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트
디클로로메탄 (25 mL) 중의 제법 1a의 단계 B에서 얻어진 화합물 (2 g; 6.54 mmol)의 용액에 연속해서 제법 1a'에서 얻어진 화합물(1.5 g; 6.54 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.2 g; 10 mmol)를 첨가하였다. 이후, 전체를 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 염화 암모늄의 혼합물에 부었다. 디캔테이션 후, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 에탄올 중의 암모니아 및 헵탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.6 (d, 1 H), 7.47 (dd, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 5.38 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 4.54 (m, 2 H), 4.16 (quad, 2 H), 3.42 (s, 2 H), 3.4 (s, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 2.64 (m, 2 H), 2.56 (m, 2 H), 2.49 (s, 3 H), 1.25 (t, 3 H).
IR : ν : >C=O : 1692 cm-1 ; >C-O-C< : 1063 cm-1
단계 B: 5-(5-클로로-2-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실산
1 N 수산화 리튬 수용액 (13 mL; 13.1 mmol)을 디옥산 (12 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (2.1 g; 4.4 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체를 4.5시간 동안 120℃에서 마이크로파(300 W) 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N 염산 수용액과 얼음의 혼합물에 부었다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 추가 정제 없이 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.61 (d, 1 H), 7.45 (dd, 1 H), 7.27 (br. s, 1 H), 7.03 (t, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.57 (d, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 6.04 (m, 1 H), 5.39 (d, 1 H), 5.23 (d, 1 H), 4.53 (m, 2 H), 3.45 (s, 2 H), 3.39 (s, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 2.55 (m, 2 H), 2.5 (s, 3 H).
IR : ν : -OH : 3300-2200 cm-1 ; >C=O : 1661 cm-1 ; >C-O-C< : 1258 cm-1.
단계 C: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-(5-클로로-2-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}페닐)-1,2-디메틸-N-{1-메틸-5-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에틸]-1H-피라졸-4-일}-1H-피롤-3-카복스아미드
1-클로로-N,N,2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민 (0.59 mL; 4.87 mmol)을 디클로로에탄 (50 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (2 g; 4.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 제법 10a"의 화합물 (3.2 g; 7.4 mmol) 및 피리딘 (1.8 mL; 22.1 mmol)을 첨가하였다. 전체를 24시간 동안 80℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액과 얼음의 혼합물에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 이소프로판올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.45 (d, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 6.97 (t, 1 H), 6.9/6.6 (ab, 4 H), 6.5 (d, 1 H), 5.95 (m, 1 H), 5.3 (s, 1 H), 5.3/5.15 (m, 2 H), 4.48 (m, 2 H), 4.3 (m, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.5-3.25 (m, 6 H), 3.2-3.1 (m, 4 H), 3.08 (s, 3 H), 2.8-2.5 (m, 2 H), 2.5 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 1.6-1.2 (m, 6 H), 0.87-0.8 (s, 9 H), 0.1-0 (s, 6 H).
단계 D: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-{5-클로로-2-[(5-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸]페닐}-N-[5-(2-하이드록시에틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복스아미드
표제 화합물을 두 단계로 얻었다. 단계 C의 화합물을 먼저 실시예 1의 단계 D에서 기술된 공정에 따라 탈보호 반응으로 처리하고, 다음 단계에 사용하였다.
메탄올 (15 mL) 중의 이와 같이 얻어진 생성물 (430 mg; 0.52 mmol)의 용액에 피리딘 파라-톨루엔설포네이트 (140 mg; 0.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.2 (s, 1 H), 4.62 (s, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.3 (d, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 6.94-6.6 (m, 4 H), 6.8 (t, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 6.35 (d, 1 H), 5.7-5.3 (s, 1 H), 3.65 (s, 3 H), 3.3 (m, 2 H), 3.2 (m, 2 H), 3.1 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 2.6 (m, 2 H), 2.5 (m, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 2.3 (s, 3 H), 0.8 (s, 9 H), 0.15 (s, 6 H).
단계 E: 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-1,4,16,17,23,24-헥사하이드로-14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[l,r]피라졸로[3,4-d][1,6,10,15]옥사트리아자사이클로노나-데신-5(8H)-온 하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란 (80 mL)과 톨루엔 (80 mL)의 혼합물 중의 단계 D에서 얻어진 화합물 (250 mg; 0.34 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 이에 시아노메틸렌 트리-n-부틸포스포란 (0.18 mL; 0.75 mmol)을 첨가한 후, 전체를 밀봉하고, 48시간 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물로 세척하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 중의 암모니아를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 다음 단계에 사용하였다.
메탄올 중의 얻어진 생성물의 용액 (5 mL)에 메탄올 중의 1 M 수산화 칼륨 용액 (0.34 mL; 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 탄산수소나트륨 포화 수용액과 얼음의 혼합물에 부었다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 에탄올 중의 암모니아 및 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 얻어진 고형물을 1 N 염산 수용액과 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해시키고, 여과한 후 동결 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C35H34ClN5O3 . HCl
[M+H]+ 계산치 608.2423,
[M+H]+ 실측치 608.2425.
실시예 11 : 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-4,16,17,23,24,25-헥사하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]피라졸로[4,3-p]-[1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코신-5(8H)-온
단계 A: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-(5-클로로-2-{[5-(프로프-2-엔-1-일옥시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸}페닐)-N-[5-(3-클로로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복스아미드
실시예 10의 단계 B의 산 및 제법 6a"의 아민을 사용하여 실시예 6의 단계 A에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.53 (d, 1 H), 7.41 (dd, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.05 (t, 1 H), 6.99 (d, 2 H), 6.75 (d, 1 H), 6.69 (d, 2 H), 6.59 (d, 1 H), 6.04 (m, 1 H), 5.4/5.24 (m+m, 1+1 H), 5.4 (s, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 3.7 (s, 3 H), 3.59 (t, 2 H), 3.34 (s, 2 H), 3.22 (br. s, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.63 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.5 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 1.73 (m, 2 H), 0.87 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H).
단계 B: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-{5-클로로-2-[(5-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸]페닐}-N-[5-(3-클로로프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복스아미드
선행 단계에서 얻어진 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 D에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm 7.55 (d, 1 H), 7.4 (dd, 1 H), 7.3 (s, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7 (d, 2 H), 6.9 (t, 1 H), 6.7 (d, 2 H), 6.6 (d, 1 H), 6.4 (d, 1 H), 5.4 (s, 1 H), 3.7 (s, 3 H), 3.6 (t, 2 H), 3.3 (s, 2 H), 3.2 (br. s, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.6 (m, 2 H), 2.55 (m, 2 H), 2.5 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 1.7 (quint, 2 H), 0.85 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H).
IR : ν : -OH : 3500-2500 cm-1 ; >C=O : 1635 및 1622 cm-1.
단계 C: N-(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)-5-{5-클로로-2-[(5-하이드록시-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸]페닐}-N-[5-(3-아이오도프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복스아미드
선행 단계에서 얻어진 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 E에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 정제하지 않음 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 D: 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-4,16,17,23,24,25-헥사하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]피라졸로[4,3-p][1,6,11,15]-옥사트리아자사이클로이코신-5(8H)-온
선행 단계에서 얻어진 화합물로부터 출발하여 실시예 1의 단계 F 및 G에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C36H36ClN5O3
[M+H]+ 계산치 622.2579,
[M+H]+ 실측치 622.2573.
실시예 12 : 디소듐 4-[6-클로로-17-시아노-10,11-디메틸-2,13-디옥소-20,23-디옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔-14-일]페닐 포스페이트
디클로로메탄 (1.5 mL) 중의 실시예 4의 화합물 (75 mg; 0.113 mmol)의 용액에 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔 (34 μL; 0.227 mmol)을 첨가한 후, 비스(디메틸아미노)포스포릴 클로라이드 (16.5 μL; 0.113 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 탄산수소나트륨 포화 수용액의 혼합물로 희석하였다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
아세토니트릴 중의 얻어진 생성물의 용액 (2 mL)에 물 (0.5 mL) 중의 트리플루오로아세트산의 용액 (1 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24시간 동안 교반한 후, 농축 건조시켰다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴 중에 흡수시킨 후, 중탄산나트륨 포화 수용액을 pH = 7이 되게 적가하였다. 혼합물을 농축 건조시킨 후, 에탄올 중에 흡수시키고, 여과하였다. 여액을 농축시킨 후, 얻어진 잔류물을 용리제로서 아세토니트릴 및 물을 사용하는 Oasis® 상 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한 후 동결 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H30ClN4O8P . 2 Na
[M+H]+ 계산치 783.1358,
[M+H]+ 실측치 783.1361.
실시예 13 : 12-클로로-5-(4-하이드록시페닐)-8,9-디메틸-6,15-디옥소-6,9,22,23-테트라하이드로-5H,15H,17H-16,22-메타노-7,10-(메테노)트리벤조[b,j,o][1,4,8,13]옥사-트리아자사이클로옥타데신-3-카보니트릴
단계 A: 에틸 5-(2-{[4-({[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카보닐}-5-클로로페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실레이트
디클로로메탄 (30 mL) 중의 제법 2a' (2.95 g; 18.1 mmol)의 용액에 이미다졸 (3.08 g; 45.25 mmol), 4-(디메틸)-아미노-피리딘 (0.11 g; 0.9 mmol) 및 클로로-3차-부틸-디메틸실란 (3.28 g; 21.72 mmol)을 첨가하였다. 전체를 2시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 가수분해 후, 유기 상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
상기 중간체 잔류물 및 제법 1a의 산을 사용하여 실시예 1의 단계 A에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.6-7.35 (m, 3 H), 7.2-6.85 (m, 4 H), 6.45-5.9 (4s, 1 H), 5.05-2.7 (m, 4 H), 4.1/3.95 (2m, 2 H), 3.85-3.2 (m, 2 H), 3.45/3.3 (2s, 3 H), 2.9/2.6 (2m, 1 H), 2.45/2.35/2.2 (3s, 3 H), 1.2/1.05 (2m, 3 H), 0.85/0.7 (2br. s, 9 H), 0.05-0 (3br. s, 6 H)
IR : ν : >C=O : 1697 및 1634 cm-1.
단계 B: 5-(5-클로로-2-{[4-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카보닐}-페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실산
선행 단계에서 얻어진 에스테르를 사용하여 실시예 1의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.6-7.4 (m, 3 H), 7.2-7 (m, 4 H), 6.5-6.2 (4br. s, 1 H), 5.05/4.3-3.95 (5m, 2 H), 4.3-2.8 (6m, 2 H), 3.75-2.8 (m, 2 H), 3.47/3.3 (2s, 3 H), 2.85/2.6 (3m, 1 H), 2.5/2.35/2.25 (3s, 3 H).
IR : ν : >C=O : 1662 및 1613 cm-1.
단계 C: 5-(2-{[4-({[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]-카보닐}-5-클로로페닐)-1,2-디메틸-1H-피롤-3-카복실산
아세토니트릴 (10 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (3.65 g; 8.32 mmol)의 용액에 클로로-3차-부틸-디메틸실란 (3 g; 20 mmol) 및 4-(디메틸)-아미노-피리딘 (0.11 g; 0.9 mmol)을 첨가한 후, 전체를 15분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후, 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀 (1.65 mL; 10.8 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 0.1 N 염산 수용액 (10 mL)의 첨가 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트의 혼합물로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄, 메탄올 및 아세트산을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.5-7.1 (m, 7 H), 6.3 (m, 1 H), 3.6-3.4 (m, 2 H), 3.5 (m, 4 H), 3.4 (m, 3 H), 3 (s, 1 H), 2.5-2.3 (m, 3 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H).
단계 D: 5-(2-{[4-({[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카보닐}-5-클로로페닐)-N-(5-시아노-2-플루오로페닐)-1,2-디메틸-N-[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-1H-피롤-3-카복스아미드
선행 단계에서 얻어진 산 및 제법 11a"의 아민을 사용하여 실시예 6의 단계 A에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 E: 5-(5-클로로-2-{[4-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일]카보닐}-페닐)-N-(5-시아노-2-플루오로페닐)-1,2-디메틸-N-[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]-1H-피롤-3-카복스아미드
선행 단계에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1의 단계 G에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 잔류물을 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 F: 12-클로로-5-(4-하이드록시페닐)-8,9-디메틸-6,15-디옥소-6,9,22,23-테트라하이드로-5H,15H,17H-16,22-메타노-7,10-(메테노)트리벤조[b,j,o][1,4,8,13]옥사트리아자사이클로-옥타데신-3-카보니트릴
수소화 나트륨 (4.64 mg; 0.012 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 단계 E에서 얻어진 화합물 (40 mg; 0.058 mmol)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 동일 양의 수소화 나트륨을 2배 더 첨가한 후, 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반한 후 염화 암모늄 포화 수용액으로 희석하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 상기 잔류물을 사용하여 실시예 1의 단계 D에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H29ClN4O4
[M+H]+ 계산치 629.195,
[M+H]+ 실측치 629.194.
실시예 14 : 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-2,13-디옥소-20-옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔-17-카보니트릴
단계 A: 3차-부틸 5-[3-(3-시아노-5-{[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}페녹시)프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
테트라하이드로푸란 중의 1 N 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (2.45 mL; 2.45 mmol)을 테트라하이드로푸란 (10 mL) 중의 제법 1b"의 화합물 (1 g; 1.63 mmol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 전체를 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
아세토니트릴 중의 얻어진 잔류물의 용액에 알릴 브로마이드 (142 μL; 1.63 mmol)를 첨가한 후, 탄산세슘 (0.53 g; 1.63 mmol)을 첨가하였다. 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 0.2 당량의 알릴 브로마이드를 첨가하고, 이후 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이와 같이 얻어진 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.24 (s, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 7.06 (dd, 2 H), 7 (d, 2 H), 6.94 (d, 2 H), 6.77-6.6 (3dd, 3 H), 6.04 (m, 1 H), 5.4/5.26 (2*d, 2 H), 4.54 (d, 2 H), 4.47 (s, 2 H), 3.96 (t, 2 H), 3.52 (t, 2 H), 2.76-2.64 (m, 4 H), 1.92 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
IR : ν : >NH : 3340 cm-1 ; -CN : 2225 cm-1 ; >C=O : 1624 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 5-[3-(3-{({5-[2-(3차-부톡시카보닐)-5-클로로페닐]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일}카보닐)[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}-5-시아노페녹시)프로필]-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
1-클로로-N,N-2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민 (0.53 mL; 4 mmol)을 디클로로메탄 (20 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 방울) 중의 제법 1b에서 얻어진 화합물 (0.7 g; 2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로에탄 중에 흡수시킨 후, 농축시키고, 이 작업을 2회 수행하였다. 최종 잔류물을 디클로로에탄 (10 mL) 중에 흡수시킨 후, 디클로로에탄 (10 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (1.08 g; 2 mmol) 및 피리딘 (0.48 mL; 6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 전체를 16시간 동안 80℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 염화 나트륨 포화 수용액의 혼합물로 희석하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 석유 에테르 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.8 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.15 (d, 2 H), 7.15/7.05/7 (3s, 3 H), 7.1-6.95 (m, 3 H), 6.9 (d, 2 H), 6 (m, 1 H), 5.35/5.2 (d+d, 1+1 H), 5.25 (s, 1 H), 4.55 (d, 2 H), 4.45 (br. s, 2 H), 4 (t, 2 H), 3.5 (t, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.7 (m, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 1.9 (quint, 2 H), 1.4 (s, 9 H), 1.3 (s, 9 H).
IR : ν : -CN : 2230 cm-1 ; >C=O : 1695 cm-1 ; >C=O : 1645 cm-1.
단계 C: 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-2,13-디옥소-20-옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔-17-카보니트릴
디옥산 (15 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (0.58 g; 0.67 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.38 mL; 10 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (1.8 mL; 10 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
디클로로메탄 중의 이와 같이 얻어진 잔류물 (200 mL)의 용액에 연속해서 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.108 g; 0.67 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.153 g; 0.8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.57 mL; 3.33 mmol)을 첨가하였다. 이후, 전체를 24시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
디클로로메탄 (10 mL)과 메탄올 (5　mL)의 혼합물 중의 이와 같이 얻어진 잔류물의 용액에 1,3-디메틸바르비투르산 (0.036　g; 0.23　mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스-(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.013　g; 0.01　mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃로 45분 동안 가열하였다. 메탄올의 농축 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 아세토니트릴 및 물을 사용하는 Oasis® 상 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 얻어진 고형물을 물과 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해시키고, 여과한 후 동결 건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 71.28 : 70.81 ; %H = 5.06 : 4.94 ; %N = 8.53 : 8.51.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H33ClN4O5
[M+H]+ 계산치 673.2212,
[M+H]+ 실측치 673.2211.
실시예 15: 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-23-옥사-1,10,14,17,18-펜타아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,18~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,24,26,28-데카엔-2,13-디온
단계 A: 3차-부틸 5-(4-{4-[({5-[2-(3차-부톡시카보닐)-5-클로로페닐]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일}카보닐)(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1H-피라졸-1-일}부톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
제법 1b의 화합물 (산) 및 제법 2b"의 화합물 (아민)을 사용하여 실시예 14의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.83 (s, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.51 (dd, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.14-7.06 (m, 3 H), 7.1 (s, 1 H), 6.82 (d, 2 H), 6.73 (dd, 2 H), 4.97 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.1 (t, 2 H), 3.91 (t, 2 H), 3.53 (t, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.59 (t, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.9 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.41 (s, 9 H), 1.27 (s, 9 H), 0.86 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H).
IR : ν : >C=O : 1695 cm-1 ; >C=O : 1633 cm-1.
단계 B: 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-23-옥사-1,10,14,17,18-펜타아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,18~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,24,26,28-데카엔-2,13-디온
디옥산 (5 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (0.13 g; 0.14 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.1 mL; 0.71 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (0.13 mL; 0.71 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
디클로로메탄 중의 얻어진 잔류물의 용액(85 mL)에 연속해서 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.046 g; 0.34 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.065 g; 0.34 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.243 mL; 1.42 mmol)을 첨가하였다. 이후, 전체를 20시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
메탄올 중의 얻어진 잔류물의 용액 (3 mL)에 메탄올 중의 1 N 수산화 칼륨 용액 (0.11 mL; 0.11 mmol)을 첨가하였다. 이후, 전체를 18시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 메탄올의 농축 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 아세토니트릴 및 물을 사용하는 Oasis® 상 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 얻어진 고형물을 물과 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해시킨 후 동결건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C36H34ClN5O4
[M+H]+ 계산치 636.2372,
[M+H]+ 실측치 636.2375.
실시예 16 : 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-1,4,16,17,23,24-헥사하이드로-14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[l,r]피라졸로[3,4-d][1,6,10,15]옥사트리아자-사이클로노나데신-5,14(8H)-디온
제법 1b의 산 및 제법 3b"의 아민을 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 67.57 : 67.70 ; %H = 5.18 : 4.89 ; %N = 11.26 : 11.16.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C35H32ClN5O4
[M+H]+ 계산치 622.2209,
[M+H]+ 실측치 622.2216.
실시예 17 : 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-16-(모르폴린-4-일메틸)-4,16,17,23,24,25-헥사하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]-피라졸로[4,3-p][1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코사인-5,14(8H)-디온
단계 A: 3차-부틸 2-{4-[(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐){1-메틸-5-[3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)프로필]-1H-피라졸-4-일}카바모일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일}-4-클로로벤조에이트
제법 1b의 산 및 제법 4b"의 아민을 사용하여 실시예 14의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.75 (d, 1 H), 7.52 (dd, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 7.1 (d, 1 H), 7.02 (d, 2 H), 6.71 (d, 2 H), 6.19 (s, 1 H), 4.5 (t, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.7-3.2 (4m, 4 H), 3.15 (s, 3 H), 2.55 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 1.7-1.2 (m, 8 H), 1.3 (s, 9 H), 0.85 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H).
IR : ν : >C=O : 1706 cm-1 ; >C=O : 1640 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 2-(4-{(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)[5-(3-하이드록시프로필)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]카바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-4-클로로벤조에이트
피리디늄 파라-톨루엔설포네이트 (1.5 g; 0.42 mmol)를 메탄올 (30 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (3.28 g; 4.21 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 염화 암모늄 포화 수용액으로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.75 (d, 1 H), 7.59 (dd, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.05 (d, 2 H), 6.75 (d, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 4.5 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.3 (t, 2 H), 3.2 (s, 3 H), 2.5 (t, 2 H), 2.45 (s, 3 H), 1.5 (m, 2 H), 1.31 (s, 9 H), 0.9 (s, 9 H), 0.1 (s, 6 H).
IR : ν : -OH : 3421 cm-1 ; >C=O : 1708 cm-1 ; >C=O : 1634 cm-1.
단계 C: 3차-부틸 5-(3-{4-[({5-[2-(3차-부톡시카보닐)-5-클로로페닐]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일}카보닐)(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-일}프로폭시)-3-(모르폴린-4-일메틸)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 디이소프로필 아조디카복실레이트 (1 mL; 3.5 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 (20 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (1.67 g; 2.9 mmol), 트리페닐포스핀 (1.26 g; 3.5 mmol) 및 제법 4'의 화합물 (0.84 g; 2.9 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트와 물의 혼합물로 희석하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 염화 암모늄 포화 수용액, 염화 나트륨 포화 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 아세토니트릴 및 물을 사용하는 RP-18 상 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.74 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 7.03 (d, 2 H), 6.74 (d, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.69 (d, 2 H), 5.15 (s, 1 H), 4.64/4.08 (d+m, 1+1 H), 4.59/4.46 (m+m, 1 H), 3.9 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.49 (m, 4 H), 3.16 (s, 3 H), 2.73/2.58 (m+m, 1+1 H), 2.69 (m, 2 H), 2.5-2.2 (m, 4 H), 2.42 (s, 3 H), 2.24/1.98 (m+m, 1+1 H), 1.79 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H), 0.85 (s, 9 H), 0.07 (s, 6 H).
IR : ν : >C=O : 1693 cm-1 ; >C=O : 1641 cm-1.
단계 D: 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-16-(모르폴린-4-일메틸)-4,16,17,23,24,25-헥사하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]피라졸로-[4,3-p][1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코사인-5,14(8H)-디온
디클로로에탄 (12.5 mL) 중의 단계 C에서 얻어진 화합물 (0.315 g; 0.31 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.13 mL; 0.92 mmol) 및 브롬화 아연 (0.34 g; 1.53 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 (150 W)하에서 3회 교반한 후, 디클로로메탄과 얼음-물의 혼합물에 부었다. 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
디클로로메탄 중의 이와 같이 얻어진 잔류물의 용액 (15 mL)에 연속해서 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.052 g; 0.23 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.072 g; 0.23 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.2 mL; 0.6 mmol)을 첨가하였다. 이후, 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
테트라하이드로푸란 중의 이와 같이 얻어진 잔류물의 용액(14 mL)에 테트라하이드로푸란 중의 1 M 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액 (0.5 mL; 0.5 mmol)을 첨가하였다. 이후, 전체를 30분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 염화 나트륨 포화 수용액의 혼합물 중에 흡수시켰다. 디캔테이션 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 메탄올 중의 암모니아 및 디클로로메탄을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 얻어진 고형물을 물과 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해시킨 후 동결건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C41H43ClN6O5
[M+H]+ 계산치 735.3056,
[M+H]+ 실측치 735.3061.
실시예 18 : 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-5,14-디옥소-4,5,8,16,17,23,24,25-옥타하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]-피롤로[3,2-p][1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코사인-2-카보니트릴
제법 1b의 산 및 제법 5b"의 아민을 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 69.14 : 68.70 ; %H = 5.19 : 5.16 ; %N = 10.61 : 9.97.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H34ClN5O4
[M+H]+ 계산치 660.2372,
[M+H]+ 실측치 660.2374.
실시예 19 : 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-5,14-디옥소-1,4,5,8,16,17,23,24-옥타하이드로-14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[l,r]피롤로[2,3-d][1,6,10,15]옥사트리아자사이클로노나데신-2-카보니트릴
제법 1b의 산 및 제법 6b"의 아민을 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 68.78 : 68.64 ; %H = 4.99 : 5.01 ; %N = 10.84 : 10.66.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H32ClN5O4
[M+H]+ 계산치 646.2217,
[M+H]+ 실측치 646.2216.
실시예 20 : 11-플루오로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-1,4,16,17,23,24-헥사하이드로-14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[l,r]피라졸로[3,4-d][1,6,10,15]옥사트리아자사이클로-노나데신-5,14(8H)-디온
제법 2b의 산 및 제법 3b"의 아민을 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C35H33FN5O4
[M+H]+ 계산치 606.2511,
[M+H]+ 실측치 606.2517.
실시예 21 : 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-1,4,16,17,23,24-헥사하이드로-14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[m,s]피라졸로[3,4-e][1,4,7,11,16]디옥사-트리아자사이클로이코신-5,14(8H)-디온
제법 1b의 산 및 제법 7b"의 아민을 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 65.88 : 65.61 ; %H = 5.05 : 4.98 ; %N = 10.60 : 10.94.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C35H32ClN5O5
[M+H]+ 계산치 638.2165,
[M+H]+ 실측치 638.2166.
실시예 22 : 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-1,4,16,21,22,23-헥사하이드로-14H-15,21-메타노-6,9-(메테노)디벤조[j,o]피라졸로[3,4-b][1,4,8,13]옥사트리아자-사이클로노나데신-5,14(8H)-디온
제법 1b의 산 및 제법 8b"의 아민을 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C35H32ClN5O4
[M+H]+ 계산치 622.2216,
[M+H]+ 실측치 622.2208.
실시예 23 : 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-7,8-디메틸-1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1,4,16,17,23,24-헥사하이드로-14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[l,r]피라졸로[3,4-d][1,6,10,15]옥사트리아자사이클로노나데신-5,14(8H)-디온
제법 1b의 산 및 제법 9b"의 아민을 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 67.30: 67.12 ; %H = 5.35 : 5.08 ; %N = 10.33 : 10.31.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H36ClN5O5
[M+H]+ 계산치 678.2478,
[M+H]+ 실측치 678.2481.
실시예 24 : 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-1,4,22,23-테트라하이드로-14H,16H-15,17-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,g]피라졸로[4,3-o][1,5,10,14]옥사트리아자-사이클로옥타데신-5,14(8H)-디온
제법 1b의 산 및 제법 10b"의 아민을 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 67.16: 67.31 ; %H = 4.97 : 4.91 ; %N = 11.52 : 11.30.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C34H30ClN5O4
[M+H]+ 계산치 608.2059,
[M+H]+ 실측치 608.2074.
실시예 25 : (16R 또는 S)-11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8,16-테트라메틸-5,14-디옥소-4,5,8,16,17,23,24,25-옥타하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]-피롤로[3,2-p][1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코사인-2-카보니트릴
거울상이성질체 1
제법 1b의 산 및 제법 11b"의 아민을 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 69.48: 69.13 ; %H = 5.38 : 5.37 ; %N = 10.39 : 10.05.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H36ClN5O4
[M+H]+ 계산치 674.2529,
[M+H]+ 실측치 674.253.
실시예 26 : (16S 또는 R)-11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8,16-테트라메틸-5,14-디옥소-4,5,8,16,17,23,24,25-옥타하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]-피롤로[3,2-p][1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코사인-2-카보니트릴
거울상이성질체 2
제법 1b의 산 및 제법 12b"의 아민을 사용하여 실시예 15의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 69.48: 68.73 ; %H = 5.38 : 5.47 ; %N = 10.39 : 10.13.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H36ClN5O4
[M+H]+ 계산치 674.2529,
[M+H]+ 실측치 674.2532.
실시예 27 : 4-[15-클로로-3-하이드록시-18,19-디메틸-12,21-디옥소-7,8,9,10,18,21-헥사하이드로-6H,12H,22H-8,11-에타노-20,17-(메테노)디벤조[b,j][1,4,8,13]옥사트리아자-사이클로옥타데신-22-일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
단계 A: 3차-부틸 4-(2-{5-(벤질옥시)-2-[({5-[2-(3차-부톡시카보닐)-5-클로로페닐]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일}카보닐)(5-시아노-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일)아미노]-페녹시}에틸)피페리딘-1-카복실레이트
제법 1b의 산 및 제법 13b"의 아민을 사용하여 실시예 14의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.8 (d, 1 H), 7.55 (dd, 1 H), 7.45-7.25 (m, 5 H), 7.05 (d, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.65 (br. s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.5 (d, 1 H), 5.35 (br. s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.95 (br. s, 2 H), 3.85/2.55 (2br. s, 4H), 3.55 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.1 (br. s, 3 H), 1.6/0.95 (m+m, 2+2 H), 1.55 (m, 1 H), 1.55 (m, 2 H), 1.35 (s, 9 H), 1.25 (s, 9 H).
IR : ν : -CN : 2209 cm-1 ; >C=O : 1715, 1688 및 1640 cm-1.
단계 B: 4-[15-클로로-3-하이드록시-18,19-디메틸-12,21-디옥소-7,8,9,10,18,21-헥사하이드로-6H,12H,22H-8,11-에타노-20,17-(메테노)디벤조[b,j][1,4,8,13]옥사트리아자사이클로옥타데신-22-일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
브롬화 아연 (1.45 g; 6.44 mmol)을 디클로로메탄 (12 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (1.3 g; 1.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 하에 17시간 동안 교반한 후, 물에 부었다. 이후, 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
디클로로메탄 중의 얻어진 잔류물의 용액 (470 mL)에 연속해서 1-하이드록시벤조트리아졸 (0.252 g; 1.86 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (0.320 g; 1.86 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.28 mL; 7.77 mmol)을 첨가하였다. 이후, 전체를 20시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
메탄올 (25 mL)과 에틸 아세테이트 (25 mL)의 혼합물 중의 이와 같이 얻어진 잔류물의 용액에 탄소 상 팔라듐 (15 질량%)을 첨가한 후, 전체를 4시간 동안 주위 온도에서 0.6 bar 하에 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해, 이후 용리제로서 0.1% 디에틸아민과 함께 에탄올을 사용하는 초임계 상의 RP 18 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 얻어진 고형물을 물과 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해시킨 후 동결건조시켜 표제 생성물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 66.71 : 66.25 ; %H = 5.60 : 5.52 ; %N = 11.44 : 11.37.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C34H34ClN5O4
[M+H]+ 계산치 612.2367,
[M+H]+ 실측치 612.2372.
실시예 28 : 4-[3-하이드록시-18,19-디메틸-12,21-디옥소-7,8,9,10,18,21-헥사하이드로-6H,12H,22H-8,11-에타노-20,17-(메테노)디벤조[b,j][1,4,8,13]옥사트리아자사이클로옥타데신-22-일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
실시예 27의 단계 B에서 2차 생성물로서 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 70.69 : 70.15 ; %H = 6.11 : 6.13 ; %N = 12.12 : 12.86.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C34H35N5O4
[M+H]+ 계산치 578.2773,
[M+H]+ 실측치 578.2762.
실시예 29 : 4-[16-클로로-3-하이드록시-19,20-디메틸-13,22-디옥소-6,7,8,9,10,11,19,22-옥타하이드로-13H,23H-8,12-메타노-21,18-(메테노)디벤조[b,j][1,4,8,13]옥사트리아자사이클로-노나데신-23-일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카보니트릴
제법 1b의 산 및 제법 14b"의 아민을 사용하여 실시예 27의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C34H34ClN5O4
[M+H]+ 계산치 612.2372,
[M+H]+ 실측치 612.2367.
실시예 30 : 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-2,13-디옥소-23-옥사-1,10,14-트리아자-19-아조니아헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔 트리플루오로메탄설포네이트
단계 A: 3-{({5-[2-(3차-부톡시카보닐)-5-클로로페닐]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일}카보닐)[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}-1-(3-{[2-(3차-부톡시카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-5-일]옥시}프로필)피리디늄
1-클로로-N,N-2-트리메틸-프로프-1-엔-1-아민 (0.183 mL; 1.49 mmol)을 디클로로메탄 (34 mL) 중의 제법 1b에서 얻어진 화합물 (0.47 g; 1.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란 (14 mL) 중에 흡수시켰다.
병행하여, 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중의 수소화 나트륨 (65 mg; 1.63 mmol) 및 테트라하이드로푸란 (15 mL) 중의 제법 15b"의 화합물 (960 mg; 1.49 mmol)의 용액을 제조하고, 이 용액을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이에 앞서 얻어진 잔류물을 첨가하고, 전체를 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물의 혼합물로 희석하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기 상을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 9.14 (br. s, 1 H), 8.87 (d, 1 H), 8.18 (d, 1 H), 8.06 (dd, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.58 (d, 1 H), 7.17 (d, 2 H), 7.13 (t, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.95 (d, 2 H), 6.77 (d, 1 H), 6.77 (d, 1 H), 6.01 (m, 1 H), 5.34 (d, 1 H), 5.21 (d, 1 H), 5.2 (s, 1 H), 4.8 (t, 2 H), 4.57 (d, 2 H), 4.45 (br. s, 2 H), 4.05 (t, 2 H), 3.48 (m, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 2.46 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.4 (m, 2 H), 1.41/1.3 (2s, 18 H).
단계 B: 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-2,13-디옥소-23-옥사-1,10,14-트리아자-19-아조니아헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔 트리플루오로메탄설포네이트
선행 단계에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 14의 단계 C에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 58.27 : 58.74 ; %H = 4.38 : 4.35 ; %N = 7.15 : 7.71.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H34ClF3N4O7S
[M-CF3SO3]+ 계산치 633.2249,
[M-CF3SO3]+ 실측치 633.2263.
실시예 31 : 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11,18-트리메틸-22-옥사-1,10,14,17,19-펜타아자헥사사이클로[25.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~23,28~]트리트리아콘타-3,5,7,9(33),11,15,17,23,25,27-데카엔-2,13,32-트리온
단계 A: 3차-부틸 4-클로로-2-[1,5-디메틸-4-({2-메틸-4-[2-(테트라하이드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]피리미딘-5-일}[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]카바모일)-1H-피롤-2-일]-벤조에이트
제법 1b의 화합물 및 제법 16b"의 화합물을 사용하여 실시예 30의 단계 A에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.36 (s, 1 H), 7.79 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.21 (d, 2 H), 7.05 (d, 1 H), 6.87 (d, 2 H), 5.99 (m, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.29 (s, 1 H), 5.2 (d, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 4.53 (d, 2 H), 4.45 (m, 2 H), 3.83/3.61 (2m, 2 H), 3.69/3.35 (2m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.5 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 1.63/1.37 (2m, 2 H), 1.51/1.38 (2m, 2 H), 1.42/1.32 (2m, 2 H), 1.29 (s, 9 H).
IR : ν : >C=O : 1703 cm-1 ; >C=O : 1644 cm-1.
단계 B: 3차-부틸 5-{2-[5-{({5-[2-(3차-부톡시카보닐)-5-클로로페닐]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일}카보닐)[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}-2-메틸-6-옥소피리미딘-1(6H)-일]에톡시}-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
피리디늄 파라-톨루엔설포네이트 (0.34 g; 1.35 mmol)를 메탄올 (7 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (0.97 g; 1.35 mmol)의 용액에 첨가한 후, 전체를 4시간 동안 80℃에서 교반하였다. 주위 온도로 되돌린 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 이후 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액을 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
디클로로메탄 (5 mL) 중의 얻어진 잔류물 (0.579 g; 0.915 mmol)의 용액에 토실 클로라이드 (0.349 g; 1.83 mmol) 및 트리에틸아민 (514 μL; 3.66 mmol)을 첨가한 후, 전체를 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 및 물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물 및 염화 나트륨 포화 수용액을 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다.
N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 얻어진 잔류물 (0.7 g; 0.752 mmol)의 용액에 제법 3b'의 화합물 (0.225 g; 0.903 mmol) 및 탄산칼륨 (0.313 g; 2.26 mmol)을 첨가한 후, 전체를 2시간 동안 125℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 디캔테이션 후, 유기 상을 물 및 염화 리튬 포화 수용액으로 세척하고, 이후 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 용리제로서 디클로로메탄 및 메탄올을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.88 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.15 (d, 2 H), 7.08 (t, 1 H), 7.07 (d, 1 H), 6.84 (d, 2 H), 6.74 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 5.99 (m, 1 H), 5.36 (s, 1 H), 5.33 (d, 1 H), 5.2 (d, 1 H), 4.52 (d, 2 H), 4.43 (br. s, 2 H), 4.39 (t, 2 H), 4.2 (t, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 2.47 (t, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 1.41/1.28 (2s, 18 H).
IR : ν : >C=O : 1682 cm-1 ; >C=O : 1639 cm-1.
단계 C: 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11,18-트리메틸-22-옥사-1,10,14,17,19-펜타-아자헥사사이클로[25.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~23,28~]트리트리아콘타-3,5,7,9(33),11,15,17,23,25,27-데카엔-2,13,32-트리온
선행 단계의 화합물을 사용하여 실시예 14의 단계 C에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 66.51 : 66.29 ; %H = 4.96 : 4.95 ; %N = 10.77 : 10.38.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C36H32ClN5O5
[M+H]+ 계산치 650.2169,
[M+H]+ 실측치 650.2165.
실시예 32 : 18-클로로-11-(4-하이드록시페닐)-2,14,15-트리메틸-1,12-디옥소-1,2,3,4,12,15-헥사하이드로-11H-6,10:13,16-디(메테노)-5,2,11,15-벤즈옥사트리아자사이클로옥타데신-8-카보니트릴
단계 A: 3차-부틸 2-(4-{(3-{2-[(3차-부톡시카보닐)(메틸)아미노]에톡시}-5-시아노페닐)[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]카바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-4-클로로벤조에이트
제법 1b의 화합물 및 제법 17b"의 화합물을 사용하여 실시예 14의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.78 (d, 1 H), 7.56 (dd, 1 H), 7.28 (br. s, 1 H), 7.19 (br. s, 1 H), 7.14 (d, 2 H), 7.07 (d, 1 H), 6.99 (분해불능 피크, 1 H), 6.92 (d, 2 H), 6 (m, 1 H), 5.34/5.21 (2dquad, 2 H), 5.26 (s, 1 H), 4.55 (m, 2 H), 4.11 (m, 2 H), 3.48 (t, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 2.8 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.3 (m, 18 H).
IR : ν : >CN : 2230 cm-1 ; >C=O : 1697 및 1645 cm-1.
단계 B: 18-클로로-11-(4-하이드록시페닐)-2,14,15-트리메틸-1,12-디옥소-1,2,3,4,12,15-헥사하이드로-11H-6,10:13,16-디(메테노)-5,2,11,15-벤즈옥사트리아자사이클로옥타데신-8-카보니트릴
선행 단계의 화합물을 사용하여 실시예 14의 단계 C에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 66.60 : 65.92 ; %H = 4.66 : 4.62 ; %N = 10.36 : 10.08.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C30H25ClN4O4
[M+H]+ 계산치 541.1642,
[M+H]+ 실측치 541.1637.
실시예 33 : 21-클로로-6-(4-하이드록시페닐)-2,3,17-트리메틸-5,18-디옥소-5,6,13,14,15,16,17,18-옥타하이드로-2H-4,1:11,7-디(메테노)-12,2,6,17-벤즈옥사트리아자사이클로-이코신-9-카보니트릴
제법 1b의 화합물 및 제법 18b"의 화합물을 사용하여 실시예 32의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
원소 미량분석: (% 이론치 : 실측치)
%C = 67.54 : 67.16 ; %H = 5.14 : 5.05 ; %N = 9.85 : 9.27.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C32H29ClN4O4
[M+H]+ 계산치 569.1955,
[M+H]+ 실측치 569.1950.
실시예 34 : 18-클로로-11-(4-하이드록시페닐)-14,15-디메틸-6,7,10,11,23,24-헥사하이드로-9H,21H-1,22-메타노-13,16-(메테노)디벤조[m,s][1,4,7,11,16]디옥사트리아자-사이클로이코신-12,21(15H)-디온
단계 A: 3차-부틸 5-(2-{2-[({5-[2-(3차-부톡시카보닐)-5-클로로페닐]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일}카보닐)(4-{[3차-부틸(디메틸)실릴]옥시}페닐)아미노]에톡시}에톡시)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트
제법 1b의 산 및 제법 19b"의 아민을 사용하여 실시예 14의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 7.7 (d, 1 H), 7.5 (dd, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.05 (m, 2 H), 6.8 (t, 1 H), 6.7 (d, 2 H), 6.65 (m, 2 H), 4.85 (s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.05 (m, 2 H), 3.87 (m, 2 H), 3.7 (m, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.6 (m, 2 H), 2.4 (s, 3 H), 1.4-0.8 (s, 27 H), 0.1 (s, 6 H).
단계 B: 18-클로로-11-(4-하이드록시페닐)-14,15-디메틸-6,7,10,11,23,24-헥사하이드로-9H,21H-1,22-메타노-13,16-(메테노)디벤조[m,s][1,4,7,11,16]디옥사트리아자사이클로이코사인-12,21(15H)-디온
선행 단계의 화합물을 사용하여 실시예 17의 단계 D에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C33H32ClN3O5
[M+H]+ 계산치 586.2103,
[M+H]+ 실측치 586.2124.
실시예 35 : 21-클로로-29-(4-하이드록시페닐)-25,26-디메틸-17,28-디옥소-2,3,4,16,25,29-헥사아자헵타사이클로[28.3.1.1~2,5~.1~12,16~.1~24,27~.0~8,13~.0~18,23~]-헵타트리아콘타-1(34),3,5(37),8,10,12,18,20,22,24(35),26,30,32-tri데카엔-32-카보니트릴
제법 1b의 산 및 제법 20b"의 아민을 사용하여 실시예 34의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C40H32ClN7O3
[M+H]+ 계산치 694.2328,
[M+H]+ 실측치 694.233.
실시예 36 : 10-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6-디메틸-23,26,29-트리옥사-2,6,15,31,34-펜타아자헥사사이클로[28.2.2.1~4,7~.1~15,18~.0~8,13~.0~17,22~]헥사트리아콘타-1(32),4,7(36),8,10,12,17,19,21,30,33-운데카엔-3,14-디온
단계 A: 3차-부틸 4-(2-{2-[(5-{({5-[2-(3차-부톡시카보닐)-5-클로로페닐]-1,2-디메틸-1H-피롤-3-일}카보닐)[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]아미노}피리미딘-2-일)옥시]에톡시}에톡시)-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-카복실레이트
제법 1b의 산 및 제법 21b"의 아민을 사용하여 실시예 14의 단계 B에서 기술된 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 8.46/8.45 (s, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 7.54 (dd, 1 H), 7.26-6.83 (m, 3 H), 7.21 (m, 2 H), 7.08 (d, 1 H), 6.92 (m, 2 H), 5.99 (m, 1 H), 5.33/5.2 (m+m, 2 H), 5.23/5.22 (s, 1 H), 4.6-4.41 (m, 4 H), 4.54 (m, 2 H), 4.45-3.75 (m, 8 H), 3.15 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 1.46-1.25 (s, 18 H).
단계 B: 4-클로로-2-(4-{(2-{2-[2-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일옥시)에톡시]에톡시}-피리미딘-5-일)[4-(프로프-2-엔-1-일옥시)페닐]카바모일}-1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-벤조산
디옥산 (18 mL) 중의 단계 A에서 얻어진 화합물 (1.2 g; 1.36 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.9 mL; 13.6 mmol) 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (2.46 mL; 13.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 후, 얼음-물에 부었다. 얻어진 침전물을 여과해 낸 후, 용리제로서 아세토니트릴, 물 및 암모늄 아세테이트를 사용하는 RP-18 상 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1 H NMR (500 MHz, dmso-d6, 300 K) δ ppm : 10.98 (brs, 2 H), 8.36 (s, 2 H), 7.58 (d, 1 H), 7.3 (dd, 1 H), 7.28 (t, 1 H), 7.16 (m, 2 H), 6.97 (d, 1 H), 6.95 (m, 2 H), 6.95 (d, 1 H), 6.92 (d, 1 H), 6.03 (m, 1 H), 5.41 (s, 1 H), 5.38/5.25 (m+m, 2 H), 4.57 (m, 2 H), 4.41 (brs, 2 H), 4.4-3.72 (m, 8 H), 4.33 (brs, 2 H), 3.15 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H).
단계 C: 10-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6-디메틸-23,26,29-트리옥사-2,6,15,31,34-펜타-아자헥사사이클로[28.2.2.1~4,7~.1~15,18~.0~8,13~.0~17,22~]헥사트리아콘타-1(32),4,7(36),8,10,12,17,19,21,30,33-운데카엔-3,14-디온
4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴린-4-이움 테트라플루오로보레이트 (237 mg; 0.7 mmol)를 디클로로메탄 (50 mL) 중의 단계 B에서 얻어진 화합물 (370 mg; 0.61 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 물로 세척한 후, 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다.
디클로로메탄 (10 mL)과 메탄올 (5 mL)의 혼합물 중의 이와 같이 얻어진 잔류물의 용액에 1,3-디메틸바비투르산 (0.159 g; 1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 아르곤으로 탈기시키고, 테트라키스-(트리페닐-포스핀)팔라듐(0) (0.030 g; 0.02 mmol)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매의 농축 후, 잔류물을 용리제로서 아세토니트릴, 물 및 암모늄 아세테이트를 사용하는 RP-18 상 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C36H32ClN5O6
[M+H]+ 계산치 666.2198,
[M+H]+ 실측치 666.2108.
실시예 37 : 10-플루오로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6-디메틸-24,27,30-트리옥사-2,6,15,32,35-펜타아자헥사사이클로[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]헵타트리아콘타-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-운데카엔-3,14-디온
제법 2b의 산 및 제법 22b"의 아민을 사용하여 실시예 36의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H34FN5O6
[M+H]+ 계산치 664.2559,
[M+H]+ 실측치 664.2571.
실시예 38 : 10-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6-디메틸-24,27,30-트리옥사-2,6,15,32,35-펜타아자헥사사이클로[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]헵타트리아콘타-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-운데카엔-3,14-디온
제법 1b의 산 및 제법 22b"의 아민을 사용하여 실시예 36의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H34ClN5O6
[M+H]+ 계산치 680.2276,
[M+H]+ 실측치 680.2280.
실시예 39 : 10-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6-디메틸-24,31-디옥사-2,6,15,33,36-펜타아자헥사사이클로[30.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]옥타트리아콘타-1(34),4,7(38),8,10,12,18,20,22,32,35-운데카엔-3,14-디온
제법 23b"의 아민을 사용하여 실시예 38의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C39H38ClN5O5
[M+H]+ 계산치 692.2640,
[M+H]+ 실측치 692.2646.
실시예 40 : 10-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6-디메틸-24,30-디옥사-2,6,15,32,35-펜타아자헥사사이클로[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]헵타트리아콘타-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-운데카엔-3,14-디온
제법 24b"의 아민을 사용하여 실시예 38의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H36ClN5O5
[M+H]+ 계산치: 678.2484,
[M+H]+ 실측치: 678.2488.
실시예 41 : 10-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6-디메틸-24,29-디옥사-2,6,15,31,34-펜타아자헥사사이클로[28.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]헥사트리아콘타-1(32),4,7(36),8,10,12,18,20,22,30,33-운데카엔-3,14-디온
제법 25b"의 아민을 사용하여 실시예 38의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C37H34ClN5O5
[M+H]+ 계산치: 664.2328
[M+H]+ 실측치: 664.2331
실시예 42 : 10-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6-디메틸-21,24,27-트리옥사-2,6,15,29,32-펜타아자펜타사이클로[26.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~]테트라트리아콘타-1(30),4,7(34),8,10,12,28,31-옥타엔-3,14-디온
제법 26b"의 아민을 사용하여 실시예 38의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C34H36ClN5O6
[M+H]+ 계산치: 646.2433
[M+H]+ 실측치: 646.2427.
실시예 43 : 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-19,22,25-트리옥사-1,10,14,17,32-펜타아자펜타사이클로[25.2.2.2~15,18~.1~9,12~.0~3,8~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15,17,32-옥타엔-2,13-디온
제법 27b"의 아민을 사용하여 실시예 38의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C34H36ClN5O6
[M+H]+ 계산치: 646.2433
[M+H]+ 실측치: 646.2426.
실시예 44 : 10-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6,27-트리메틸-24,30-디옥사-2,6,15,27,32,35-헥사아자헥사사이클로[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]헵타-트리아콘타-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-운데카엔-3,14-디온
제법 28b"의 아민을 사용하여 실시예 38의 공정에 따라 표제 화합물을 얻었다.
고분해능 질량 분석법 (ESI+):
실험식: C38H37ClN6O5
[M+H]+ 계산치: 693.2593
[M+H]+ 실측치: 693.2583.
약리학적 연구
실시예 A: 형광 편광 기술에 의한 Bcl-2의 억제
형광 편광 시험을 마이크로플레이트(384 웰) 상에서 수행하였다. 최종 농도 5x10-9 M의, 표지된 Bcl-2 단백질(Bcl-2가 UniProtKB® 1차 수탁 번호: P10415에 해당하도록 하는 histag-Bcl-2)을, 증가하는 농도의 시험 화합물의 존재 또는 부재 하에 완충 용액(Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, 트윈 20 0.05 %, pH 7.4) 중 최종 농도 1.00 x 10-9 M의 형광 펩티드(플루오레세인-REIGAQLRRMADDLNAQY)와 혼합하였다. 2시간 동안 인큐베이션한 후, 형광 편광을 측정하였다.
결과가 IC50(형광 편광을 50% 억제하는 화합물의 농도)으로 표시되고 하기 표 1에 제시되어 있다.
이러한 결과는, 본 발명의 화합물이 Bcl-2 단백질과 상기에 기술된 형광 펩티드 간의 상호작용을 억제함을 나타낸다.
실시예 B: 시험관내 세포독성
세포독성 연구를 RS4;11 백혈병 종양주 상에서 수행하였다.
세포를 마이크로플레이트 상에 분포시키고, 48시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 이어서, 세포 생존성을 비색 검정 및 미세배양 테트라졸리움 검정(Cancer Res., 1987, 47, 939-942)으로 정량하였다.
결과는 IC50(50%까지 세포 생존성을 억제하는 화합물의 농도)로 표현되며, 하기 표 1에 제시되어 있다.
결과는 본 발명의 화합물이 세포독성임을 나타낸다.
표 1: Bcl-2 억제의 IC 50 (형광 편광 시험) 및 RS4;11 세포에 대한 세포독성의 IC 50
실시예 C: 생체 내 절단된 형태의 카스파제 3의 정량
카스파제 3을 활성화시키는 본 발명의 화합물의 능력을 RS4;11 백혈병 세포의 이종이식 모델에서 평가한다.
1x107 RS4;11 세포를 면역억제 마우스(SCID 균주)에 피하를 통해 이식하였다. 이식하고 25일 내지 30일 후에, 동물을 다양한 화합물로 경구를 통해 치료하였다. 2시간의 치료 후, 종양 물질을 회수하고, 용해시키고, 절단된(활성화된) 형태의 카스파제 3을 종양 용리액에서 정량하였다.
이 정량은 "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA 플랫폼" 시험을 사용하여 수행되며, 이는 구체적으로 절단된 형태의 카스파제 3을 검정한다. 이는 치료된 마우스로의 절단된 카스파제 3의 양을 대조군 마우스의 절단된 카스파제 3의 양으로 나눈 비율에 해당하는 활성화 인자의 형태로 표현된다.
결과는 본 발명의 화합물이 생체 내에서 RS4;11 종양 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있음을 보여준다.
표 2: 경구 경로에 의한 치료 후(괄호 안의 정확한 용량), 생체 내 카스파제 활성화 인자(치료된 마우스 대 대조군 마우스의 종양에서 절단된 카스파제 3 MSD 시험)
실시예 D: 약학적 조성물: 정제
실시예 1 내지 실시예 44로부터 선택된 5 mg의 화합물 1회 용량을 함유한 1000개의 정제 ....................................................... 5 g
밀 전분 ...................................................... 20 g
옥수수 전분 .................................................. 20 g
락토오스 ..................................................... 30 g
마그네슘 스테아레이트 ......................................... 2 g
실리카 ........................................................ 1 g
하이드록시프로필셀룰로오스 .................................... 2 g
SEQUENCE LISTING <110> Les Laboratoires Servier Vernalis (R&D) LTD <120> New macrocyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them <130> MACRO <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> BINDING <222> (1)..(18) <400> 1 Arg Glu Ile Gly Ala Gln Leu Arg Arg Met Ala Asp Asp Leu Asn Ala 1 5 10 15 Gln Tyr

Claims (26)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가 염:

    상기 식에서,
    ◆ A1 및 A2는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 폴리할로-(C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 사이클로알킬 기를 나타내거나,
    A1 및 A2는 이들을 지닌 원자와 함께, 질소 외에 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는, 5, 6 또는 7개의 고리원으로 구성된 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클 Het를 형성하고, 고려되는 질소는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 기 -C(O)-O-Alk(여기서, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기임)를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ G는 기 -NR7-, 기 T에 의해 임의로 치환되는 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐렌 기, 기 T에 의해 임의로 치환되는 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴렌 기, 또는 피페리디닐렌 기를 나타내고,
    ◆ T는 수소 원자, 1 내지 3개의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, (C1-C4)알킬-NR1R2 기, 또는 (C1-C4)알킬-OR6 기를 나타내고,
    ◆ X는 1 내지 3개의 고리원이 산소, 황 및 N-R5로부터 선택된 헤테로 원자에 의해, 또는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 기에 의해 치환될 수 있는 (C2-C8)알킬렌 기를 나타내고,
    ◆ Y는 기 -CH2- 또는 -CO-를 나타내고,
    ◆ R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
    R1 및 R2는 이들을 지닌 질소 원자와 함께 헤테로사이클로알킬을 형성하고,
    ◆ R3 및 R4는 다음과 같고:
    - 이들 중 하나는 하기 화학식의 페닐 기를 나타내고:

    (여기서, W는 하이드록시 기, 또는 -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M1 +), -OPO(O-M1 +)(O-M2 +), -OPO(O-)(O-)M3 2+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) 및 -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)로부터 선택된 포스페이트 기를 나타내고, M 및 M'는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 둘 모두 5 내지 6개의 고리원으로 구성된, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬을 나타내는 반면, M1 + 및 M2 +는 서로 독립적으로 약학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내고, M3 2+는 약학적으로 허용되는 이가 양이온을 나타내고, n은 1 내지 5의 정수임),
    - 다른 하나는 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, 전술한 기들 또는 이들의 가능한 치환체들 중 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있는 것으로 이해되고,
    ◆ R5는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
    ◆ R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고,
    ◆ Ra, Rb, Rc 및 Rd는 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 폴리할로-(C1-C6)알킬 기, 트리플루오로메톡시 기를 나타내거나, 쌍(Ra,Rb), (Rb,Rc) 또는 (Rc,Rd) 중 하나의 치환기는 이들을 지닌 탄소 원자와 함께, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 5 내지 7개의 고리원으로 구성된 고리를 형성하고, 또한 앞서 정의된 고리의 하나 이상의 탄소 원자는 중수소화될 수 있거나 할로겐 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되고,
    - "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 또는 인데닐 기를 의미하고,
    - "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티(moiety)를 갖고 산소, 황, 질소 및 4차 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 5 내지 10개의 고리원으로 구성된 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 기를 의미하고,
    - "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭, 비방향족, 카보사이클릭 기를 의미하고,
    - "헤테로사이클로알킬"은 산소, 황, SO, SO2 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 3 내지 10개의 고리원으로 구성된, 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭, 융합된 또는 스피로, 비방향족 기를 의미하고,
    - 아릴렌, 헤테로아릴렌, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐렌, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌릴렌 또는 피페리디닐렌은 이가 아릴, 헤테로아릴, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 피페리딘 기를 의미하는 것으로 이해되고,
    이와 같이 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐 및 알콕시 기는, 하이드록시, 모르폴리닐, 3,3-디플루오로피페리디닐 또는 3,3-디플루오로피롤리디닐 기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; (C3-C6)스피로; 모르폴리닐 기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시; (C1-C6)알킬-S-; 하이드록시; 옥소; N-옥사이드; 니트로; 시아노; -COOR'; -OCOR'; NR'R"; 선형 또는 분지형 폴리할로-(C1-C6)알킬; 트리플루오로메톡시; (C1-C6)알킬설포닐; 할로겐; 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환되는 아릴; 헤테로아릴; 아릴옥시; 아릴티오; 사이클로알킬; 하나 이상의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기에 의해 임의로 치환되는 헤테로사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 치환되는 것이 가능하고; R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자, 또는 메톡시 기에 의해 임의로 치환되는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 것으로 이해된다.
  2. 제1항에 있어서, A1 및 A2가 각각 메틸 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A1 및 A2가 이들을 지닌 원자와 함께 6개의 고리원으로 구성된 헤테로사이클을 형성하는, 화학식(I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Ra, Rc 및 Rd가 각각 수소 원자를 나타내고, Rb가 수소 또는 할로겐 원자를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서, Y가 기 ―CO-를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서, G기 하기 기들로부터 선택된 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물:

    상기 식에서, T는 메틸 기 또는 (4-모르폴리닐)메틸 기를 나타낸다.
  7. 제1항에 있어서, X가 하기 기들로부터 선택된 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물:
  8. 제1항에 있어서, 기 R3 또는 R4 중 어느 하나가 4-하이드록시페닐 기를 나타내고, 다른 하나가 하기 목록으로부터 선택된 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물:
    - 시아노 기에 의해 임의로 치환되는 페닐 기,
    - 피라졸릴 기,
    - 1-메틸-1H-피라졸릴 기,
    - 1-(테트라하이드로푸란-3-일)-1H-피라졸릴 기,
    - 5-메틸-2-시아노-1H-피롤릴 기,
    - 1-메틸-2-시아노-1H-피롤릴 기,
    - 1,2-디메틸-1H-피롤릴 기,
    - 1,5-디메틸-2-시아노-1H-피롤릴 기,
    - 피리미디닐 기,
    - 에틸 기,
    - 피리디늄 기.
  9. 제8항에 있어서, R4가 4-하이드록시페닐 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
  10. 제8항에 있어서, R3가 4-하이드록시페닐 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R3가 4-하이드록시페닐 기를 나타내고, G가 피페리디닐렌 기를 나타내는, 화학식(I)의 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는, 화학식(I)의 화합물:
    - 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-2,13-디옥소-20,23-디옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔-17-카보니트릴,
    - 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-4,16,17,23,24,25-헥사하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]피라졸로[4,3-p][1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코사인-5,14(8H)-디온,
    - 6-클로로-14-(4-하이드록시페닐)-10,11-디메틸-2,13-디옥소-23-옥사-1,10,14-트리아자헥사사이클로[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]테트라트리아콘타-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-운데카엔-17-카보니트릴,
    - 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-5,14-디옥소-4,5,8,16,17,23,24,25-옥타하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]피롤로[3,2-p][1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코사인-2-카보니트릴,
    - 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-5,14-디옥소-1,4,5,8,16,17,23,24-옥타하이드로-14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[l,r]피롤로[2,3-d][1,6,10,15]옥사트리아자사이클로노나데신-2-카보니트릴,
    - 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-1,4,16,21,22,23-헥사하이드로-14H-15,21-메타노-6,9-(메테노)디벤조[j,o]피라졸로[3,4-b][1,4,8,13]옥사트리아자사이클로노나데신-5,14(8H)-디온,
    - (16S 또는 R)-11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8,16-테트라메틸-5,14-디옥소-4,5,8,16,17,23,24,25-옥타하이드로-1H,14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[b,h]피롤로[3,2-p][1,6,11,15]옥사트리아자사이클로이코사인-2-카보니트릴,
    - 4-[16-클로로-3-하이드록시-19,20-디메틸-13,22-디옥소-6,7,8,9,10,11,19,22-옥타하이드로-13H,23H-8,12-메타노-21,18-(메테노)디벤조[b,j][1,4,8,13]옥사트리아자사이클로노나데신-23-일]-1,5-디메틸-1H-피롤-2-카보니트릴,
    - 10-플루오로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6-디메틸-24,27,30-트리옥사-2,6,15,32,35-펜타아자헥사사이클로[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]헵타트리아콘타-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-운데카엔-3,14-디온,
    - 10-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6-디메틸-24,30-디옥사-2,6,15,32,35-펜타아자헥사사이클로[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]헵타트리아콘타-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-운데카엔-3,14-디온,
    - 10-클로로-2-(4-하이드록시페닐)-5,6,27-트리메틸-24,30-디옥사-2,6,15,27,32,35-헥사아자헥사사이클로[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]헵타트리아콘타-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-운데카엔-3,14-디온,
    - 11-클로로-4-(4-하이드록시페닐)-1,7,8-트리메틸-1,4,16,17,23,24-헥사하이드로-14H-15,18-메타노-6,9-(메테노)디벤조[l,r]피라졸로[3,4-d][1,6,10,15]옥사트리아자사이클로노나데신-5,14(8H)-디온.
  13. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식(II)의 화합물을 사용하고, 화학식(II)의 화합물의 에스테르 작용기 -OAlk는 가수분해되어 상응하는 카복실산 또는 카복실레이트를 생성하고, 이는 아민 NHR3AR4[여기서, R4는 화학식(I)에 대해서와 동일한 의미를 갖고, R3A는
    - 화학식(I)에서 정의된 바와 같은 기 R3 또는
    - 기 R3-O-Alk'-Z, R3-Alk'-Z 또는 R3-Z(여기서, Alk'는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내고, Z는 할로겐 원자 또는 ―OH 기를 나타냄)를 나타냄]와 커플링되기 전에 상응하는 아실 클로라이드 또는 무수물로 전환되어 하기 화학식(III)의 화합물을 형성할 수 있고, 이는 알코올 작용기의 탈보호 반응에 이어서, 분자내 친핵성 치환, 또는 미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction) 또는 방향족 친핵성 치환을 거쳐 화학식(I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하고,
    화학식(I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기에 의해 이의 부가염으로 전환될 수 있고, 임의로 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리되고,
    상기 기술된 방법의 과정 동안 적합한 것으로 간주되는 임의의 순간에, 시약 또는 합성 중간체의 하이드록시 및 아미노 기는 합성 요건에 따라 보호되고, 이후 탈보호될 수 있는 것으로 이해되는 방법:


    상기 식에서, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, Y 및 G는 제1항에서 정의된 화학식(I)에 대해서와 동일한 의미를 갖고, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타낸다.
  14. 제1항에 따른 화학식(I)의 화합물의 제조 방법으로서, 출발 물질로서 하기 화학식(IV)의 화합물을 사용하고, 화학식(IV)의 화합물은 이후 하기 화학식(V)의 화합물의 화합물과 커플링되어 화학식(VI)의 화합물을 생성하고, 이는 탈보호 반응에 이어서 분자내 커플링을 거쳐 화학식(I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 하고,
    화학식(I)의 화합물은 통상적인 분리 기술에 따라 정제될 수 있고, 이는 약학적으로 허용되는 산 또는 염기에 의해 이의 부가염으로 전환될 수 있고, 임의로 통상적인 분리 기술에 따라 이의 이성질체로 분리되고,
    상기 기술된 방법의 과정 동안 적합한 것으로 간주되는 임의의 순간에, 시약 또는 합성 중간체의 하이드록시 및 아미노 기는 합성 요건에 따라 보호되고, 이후 탈보호될 수 있는 것으로 이해되는 방법:



    상기 식에서, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4 및 X는 화학식(I)에 대해서와 동일한 의미를 갖고, GA는 하기 목록으로부터 선택된 기를 나타낸다:
  15. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 포함하는 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 프로-아폽토틱제(pro-apoptotic agent)로서 사용하기 위한, 약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 암이 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프성 백혈병, 대장암, 식도 및 간 암, 림프모구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소 암, 비-소세포 폐암, 전립선 암 및 소세포 폐암의 목록으로부터 선택되는, 약학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 포함하는, 유전 독성제(genotoxic agent), 유사분열 저해물질(mitotic poison), 항대사물질(anti-metabolite), 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor), 키나제 억제제(kinase inhibitor) 및 항체로부터 선택된 항암제와 조합하여 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
  19. 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제18항에 따른 조성물을 포함하는, 약학적 조성물.
  20. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물 및 유전 독성제(genotoxic agent), 유사분열 저해물질(mitotic poison), 항대사물질(anti-metabolite), 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor), 키나제 억제제(kinase inhibitor) 및 항체로부터 선택된 항암제를 포함하는 암 치료에 사용하기 위한 약학적 조합물.
  21. 암의 치료에서 방사선 요법과 함께 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물.
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