ES2963996T3 - Nuevos derivados macrocíclicos, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

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Didier Durand
I-Jen Chen
Tiran Arnaud Le
Jean-Claude Ortuno
Miklós Nyerges
Melinda Ligeti
Imre Fejes
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3, R4, X, Y y G son como se definen en la descripción, y el uso de los mismos en la producción de medicamentos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados macrocíclicos, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen
La presente invención se refiere a nuevos derivados macrocíclicos, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invención son novedosos y tienen características farmacológicas muy interesantes en el campo de la apoptosis y la oncología.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular.
La muerte celular de tipo apoptótico implica cambios morfológicos, como la condensación del núcleo, la fragmentación del ADN, así como fenómenos bioquímicos, como la activación de caspasas que degradarán componentes estructurales clave de la célula para inducir su desensamblaje y su muerte. La regulación del proceso de apoptosis es compleja e implica la activación o represión de varias vías de señalización intracelular (Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
La desregulación de la apoptosis está implicada en determinadas patologías. El aumento de la apoptosis está relacionado con enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia. Por el contrario, deficiencias en la ejecución de la apoptosis juegan un papel importante en el desarrollo de cánceres y su quimiorresistencia, enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias e infecciones virales. Por lo tanto, escapar de la apoptosis forma parte de las firmas fenotípicas del cáncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
Las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 están asociadas con numerosas patologías. La participación de las proteínas de la familia Bcl-2 se describe en muchos tipos de cáncer, como cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de próstata, leucemia linfoide crónica, linfoma folicular, mieloma... La sobreexpresión de las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 está implicada en la tumorigénesis, en la resistencia a la quimioterapia y en el pronóstico clínico de los pacientes que tienen cáncer. Por tanto, existe una necesidad terapéutica de compuestos que inhiban la actividad antiapoptótica de las proteínas de la familia Bcl-2. Entre los inhibidores de Bcl-2 conocidos en las publicaciones, el documento WO2015/011397 describe derivados de 3-[2-(3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carbonil)fenil]-5,6,7,8-tetrahidroindolizin-1 -carboxamida y sus propiedades farmacológicas de interés para el tratamiento del cáncer. Por otro lado, el documento WO2014/022752 describe inhibidores de PIM, también útiles en el tratamiento del cáncer y que tienen una estructura macrocíclica.
Los compuestos de la presente invención, además de su novedad, tienen propiedades proapoptóticas que les permiten ser utilizados en patologías que implican un defecto en la apoptosis, como por ejemplo en el tratamiento del cáncer, enfermedades autoinmunes y del sistema inmunológico.
La invención se refiere en la primera realización (E1) a los compuestos de fórmula (I):
en donde:
♦ A<1>y A<2>cada uno representa un grupo metilo,
♦ G representa un grupo -NR7-, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinileno opcionalmente sustituido por un resto T, un grupo 2,3-dihidro-1 H-isoindolileno opcionalmente sustituido por un resto T, o un grupo piperidinileno, ♦ T representa un átomo de hidrógeno, un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de halógeno, un resto alquil(C1-C4)-NR1R2o un resto alquil(C1-C4)-OR6,
♦ X representa un grupo alquileno (C2-C8), en donde 1 a 3 miembros pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R5, o por un grupo arileno o heteroarileno,
♦ Y representa un grupo -CH2- o -CO-,
♦ R1 y R2 representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un resto alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno que los porta un heterocicloalquilo,
♦ R3 y R4 son tales que:
- uno de ellos representa un resto fenilo con la siguiente fórmula:
en donde W representa un grupo hidroxi o un grupo fosfato seleccionado entre -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M<1>+), -OPO(O-M<1>+)(O-M<2>+), -OPO(O-)(O-)M32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) y -OPO(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3), en donde M y M' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, un resto alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado, un resto alquenilo (C<2>-C<6>) lineal o ramificado, un resto alquinilo (C<2>-C<6>) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, ambos constituidos por 5 a 6 miembros, mientras que M<1>+ y M<2>+ representan independientemente uno de otro un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, M32+ representa un catión divalente farmacéuticamente aceptable y n es un número entero comprendido entre 1 y 5,
- mientras que el otro representa un resto arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo o alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los restos anteriores, o de sus posibles sustituyentes, pueden estar deuterados,
♦ R<5>representa un átomo de hidrógeno o un resto alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado,
♦ R<6>y R<7>representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un resto alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado,
♦ Ra, Rc y Rd cada uno representa un átomo de hidrógeno y Rb representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, teniendo en cuenta que:
- por "arilo" se entiende a un resto fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,
- por "heteroarilo" se entiende cualquier resto mono o bicíclico constituido por 5 a 10 miembros, que tiene al menos una parte aromática y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno y nitrógeno cuaternario,
- por "cicloalquilo" se entiende cualquier resto carbocíclico mono o bicíclico, no aromático, que contiene de 3 a 10 miembros,
- por "heterocicloalquilo" se entiende cualquier resto mono o bicíclico no aromático, condensado o espiro, constituido por 3 a 10 miembros y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, SO, SO<2>o nitrógeno,
- por arileno, heteroarileno, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinileno, 2,3-dihidro-1 H-isoindolileno o piperidinileno se entiende un grupo arilo, heteroarilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o piperidina divalente,
los restos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, que pueden estar sustituidos por 1 a 3 restos seleccionados entre: alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, morfolinilo, 3-3-difluoropiperidinilo o 3-3-difluoropirrolidinilo; espiro (C<3>-C<6>); alcoxi (C<1>-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por un grupo morfolinilo; alquil(C<1>-C<6>)-S-; hidroxi; oxo; W-óxido; nitro; ciano; -COOR'; -OCOR'; NR'R"; polihaloalquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado; trifluorometoxi; alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo; halógeno; arilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; heteroarilo; ariloxi; ariltio; cicloalquilo; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o restos alquilos (C<1>-C<6>) lineales o ramificados; entendiéndose que R' y R" representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un resto alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por un grupo metoxi,
sus enantiómeros, diastereoisómeros o sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables, se pueden citar, sin limitación, los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, oxálico, metano sulfónico, alcanfórico, etc.
Entre las bases farmacéuticamente aceptables, se pueden citar, sin limitación, el hidróxido sódico, el hidróxido potásico, la trietilamina, la terc-butilamina, etc.
A continuación se detallan diferentes realizaciones específicas de la invención (E). Se debe tener en cuenta que las características de las diferentes realizaciones se pueden combinar entre sí para generar nuevas realizaciones: E2. Compuesto de fórmula (I) según E1 en donde Y representa un grupo -CO-.
E3. Compuesto de fórmula (I) según E1 o E2 en donde G representa un grupo seleccionado entre los siguientes grupos:
en donde T representa un grupo metilo o un grupo (4-morfolinil)metilo.
E4. Compuesto de fórmula (I) según una de las realizaciones E1 a E3 en donde X representa un grupo seleccionado entre los siguientes grupos:
E5. Compuesto de fórmula (I) según una de las realizaciones E1 a E4 en donde uno de los grupos R<3>o R<4>representa un grupo 4-hidroxifenilo mientras que el otro representa un grupo seleccionado de la siguiente lista:
- un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un grupo ciano,
- un grupo pirazolilo,
- un grupo 1 -metil-1 H-pirazolilo,
- un grupo 1 -(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazolilo,
- un grupo 5-metil-2-ciano-1 H-pirrolilo,
- un grupo 1-metil-2-ciano-1 H-pirrolilo,
- un grupo 1,2-dimetil-1 H-pirrolilo,
- un grupo 1,5-dimetil-2-ciano-1 H-pirrolilo,
- un grupo pirimidinilo,
- un grupo etilo,
- un grupo piridinio.
En ciertas realizaciones de la invención, R<3>o R<4>representa un grupo 4-[(NaO)2OPO]fenilo.
E6. Compuesto de fórmula (I) según la realización E5 en donde R<4>representa un grupo 4-hidroxifenilo.
E7. Compuesto de fórmula (I) según la realización E5 en donde R<3>representa un grupo 4-hidroxifenilo.
E8. Compuesto de fórmula (I) según la realización E7 en donde R<3>representa un grupo 4-hidroxifenilo y G representa un grupo piperidinileno.
E9. Compuesto de fórmula (I) según la realización E1 seleccionado entre el siguiente grupo:
- 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11-dimetil-2,13-dioxo-20,23-dioxa-1,10,14-triazahexaciclo[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-undecaen-17-carbonitrilo,
- 11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-4,16,17,23,24,25-hexahidro-1 H,14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirazolo[4,3-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-5,14(8H)-diona,
- 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11 -dimetil-2,13-dioxo-23-oxa-1,10,14-triazahexaciclo[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34),11, 15(33),16,18,24,26,28 -undecaen-17-carbonitrilo,
- 11 -cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-5,14-dioxo-4,5,8,16,17,23,24,25-octahidro-1 H,14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirrolo[3,2-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-2-carbonitrilo,
- 11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-5,14-dioxo-1,4,5,8,16,17,23,24-octahidro-14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[l,r]pirrolo[2,3-d][1,6,10,15]oxatriazaciclononadecin-2-carbonitrilo,
- 11 -cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-1,4,16,21,22,23-hexahidro-14H-15,21 -metano-6,9-(meteno)dibenzo[j,o]pirazolo[3,4-b][1,4,8,13]oxatriazaciclononadecin-5,14(8H)-diona,
- (16S o R)-11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8,16-tetrametil-5,14-dioxo-4,5,8,16,17,23,24,25-octahidro-1 H,14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirrolo[3,2-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-2-carbonitrilo,
- 4-[16-cloro-3-hidroxi-19,20-dimetil-13,22-dioxo-6,7,8,9,10,11,19,22-octahidro-13H,23H-8,12-metano-21,18-(meteno)dibenzo[b,j][1,4,8,13]oxatriazaciclononadecin-23-il]-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo,
- 10-fluoro-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dimetil-24,27,30-trioxa-2,6,15,32,35-pentaazahexaciclo[29.2.2.1 ~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]heptatriaconta-1 (33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undecaen-3,14-diona,
- 10-cloro-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dimetil-24,30-dioxa-2,6,15,32,35-pentaazahexaciclo[29.2.2.1 ~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]heptatriaconta-1 (33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undecaen-3,14-diona,
- 10-cloro-2-(4-hidroxifenil)-5,6,27-trimetil-24,30-dioxa-2,6,15,27,32,35-hexaazahexaciclo[29.2.2.1~4,7~.1 ~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]heptatriaconta-1 (33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undecaen-3,14-diona,
- 11 -cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-1,4,16,17,23,24-hexahidro-14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[l,r]pirazolo[3,4-d][1,6,10,15]oxatriazaciclononadecin-5,14(8H)-diona.
E10. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la realización E1, caracterizado por que como producto de partida se utiliza el compuesto de fórmula (II):
en donde A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, Y y G tienen el mismo significado que en la fórmula (I) definida en E1, y Alk representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado,
compuesto de fórmula (II) cuya función éster -OAlk está hidrolizada para producir el ácido carboxílico o carboxilato correspondiente, que puede convertirse en el cloruro de acilo o el anhídrido correspondiente, antes de acoplarse con una amina NHR3AR4, en donde R4 tiene el mismo significado que en la fórmula (I), y R3A representa:
- un resto R3 como se define en la fórmula (I)
- o un resto R3-O-Alk'-Z, R3-Alk'-Z o R3-Z en donde Alk' representa un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, y Z representa un átomo de halógeno o un grupo -OH,
para formar el compuesto de fórmula (III):
el cual se somete a una reacción de desprotección de la función alcohol, seguida de una sustitución nucleófila intramolecular, o bien una reacción de Mitsunobu o una sustitución nucleófila aromática,
para conducir al compuesto de fórmula (I),
compuesto de fórmula (I) que se puede purificar usando una técnica clásica de separación, que se puede transformar en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y en donde los isómeros se separan opcionalmente usando una técnica clásica de separación,
entendiéndose que en cualquier momento que se considere apropiado durante el procedimiento descrito previamente, los grupos hidroxi y amino de los reactivos o compuestos intermedios de la síntesis se pueden proteger y después desproteger para los fines de la síntesis.
E11. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) según la realización E1, caracterizado por que se utiliza como producto de partida el compuesto de fórmula (IV):
en donde R3, R4 y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I), y G a representa un grupo seleccionado entre la siguiente lista:
en donde A, A2, Ra, Rb, Rc y Rd tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para conducir al compuesto de fórmula (VI):
en donde A i , y X tienen el mismo significado que en la fórmula el cual se somete a una reacción de desprotección seguida de un acoplamiento intramolecular para conducir al compuesto de fórmula (I),
compuesto de fórmula (I) que se puede purificar usando una técnica clásica de separación, que se puede transformar en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y cuyos isómeros se separan opcionalmente usando una técnica clásica de separación,
entendiéndose que en cualquier momento que se considere apropiado durante el procedimiento descrito previamente, los restos hidroxi y amino de los reactivos o compuestos intermedios de la síntesis se pueden proteger y luego desproteger para los fines de la síntesis.
E12. Composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) según una de las realizaciones E1 a E9, o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
E13. Composición farmacéutica según la realización E12 para su uso como agente proapoptótico.
E14. Composición farmacéutica según la realización E12 para su uso en el tratamiento de cánceres, enfermedades autoinmunes y del sistema inmunitario.
E15. Composición farmacéutica según la realización E14 en donde el cáncer se selecciona entre la siguiente lista: cáncer de vejiga, cerebro, mama, útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, hígado, leucemia linfoblástica, linfoma no Hodgkin, melanoma, neoplasia maligna hematológica, mieloma, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de pulmón de células pequeñas.
E16. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una de las realizaciones E1 a E9 para la fabricación de un medicamento útil como agente proapoptótico.
E17. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una de las realizaciones E1 a E9 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes.
E18. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la realización E17 en donde el cáncer se selecciona entre la siguiente lista: cáncer de vejiga, cerebro, mama, útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de hígado, leucemia linfoblástica, linfoma no Hodgkin, melanoma, neoplasia maligna hematológica, mieloma, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de pulmón de células pequeñas.
E19. Asociación de un compuesto de fórmula (I) según una de las realizaciones E1 a E9 con un agente anticancerígeno seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de cinasas o anticuerpos.
E20. Composición farmacéutica que contiene una asociación según la realización E19 en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
E21. Asociación según la realización E19 para su uso en el tratamiento de cánceres.
E22. Uso de una asociación según la realización E19 para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de los cánceres.
E23. Compuesto de fórmula (I) según una de las realizaciones E1 a E9 para su uso en asociación con una radioterapia en el tratamiento de cánceres.
Entre las composiciones farmacéuticas según la invención, se pueden citar, más particularmente, aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, percutánea o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y, en particular, comprimidos simples o recubiertos de azúcar, comprimidos sublinguales, sobres, cápsulas, pastillas, comprimidos para chupar, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos y ampollas bebibles o inyectables.
La posología varía en función del sexo, la edad y el peso del paciente, la vía de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica o tratamientos eventualmente asociados y oscila entre 0,01 mg y 1 g cada 24 horas en una o más tomas.
Finalmente, los compuestos de la invención pueden estar unidos a anticuerpos monoclonales o a fragmentos de los mismos o pueden estar unidos a proteínas estructurales que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales.
Por fragmentos de anticuerpos se hace referencia a fragmentos del tipo Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc o diacuerpos, que en general tienen la misma especificidad de unión que el anticuerpo a partir del cual proceden. Según la presente invención, los fragmentos de anticuerpos de la invención pueden obtenerse a partir de anticuerpos mediante métodos tales como digestión mediante enzimas como pepsina o papaína, y/o mediante escisión de puentes disulfuro mediante reducción química. De otra forma, los fragmentos de anticuerpos incluidos en la presente invención pueden obtenerse mediante técnicas de recombinación genética también bien conocidas por los expertos en la técnica o mediante síntesis de péptidos utilizando sintetizadores automáticos de péptidos, por ejemplo, como los proporcionados por la empresa Applied Biosystems, etc...
Por proteínas estructurales que pueden o no estar relacionadas con anticuerpos monoclonales, se hace referencia a una proteína que comprende, o no, un plegamiento de inmunoglobulina y que proporciona una capacidad de unión similar a la de un anticuerpo monoclonal. Los expertos en la técnica saben cómo seleccionar la proteína estructural. Más particularmente, se sabe que, para seleccionarla, dicha estructura debe tener varias características como las siguientes (Skerra A., J. Mol. Recogn. 13, 2000, 167-187): buena conservación filogenética, arquitectura robusta con una organización molecular tridimensional bien conocida (como cristalografía o RMN, por ejemplo), tamaño pequeño, pocas o ninguna modificación postraduccional, facilidad de producción, expresión y purificación. Una proteína estructural de ese tipo puede ser, sin limitación, una estructura elegida entre el grupo que consiste en fibronectina y preferiblemente el décimo dominio de tipo III de fibronectina (FNfn10), lipocalina, anticalina (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), proteína Z derivada del dominio B de la proteína A estafilocócica, tiorredoxina A o cualquier proteína con un dominio repetido tal como una "repetición de anquirina" (Kohl et al., PNAS, 2003, vol. 100, n° 4, 1700 1705), una "repetición armadillo", una "repetición rica en leucina" o una "repetición tetratricopeptídica". También se podría mencionar una estructura obtenida a partir de toxinas (como las toxinas de escorpiones, insectos, plantas o moluscos, por ejemplo) o proteínas inhibidoras de la óxido nítrico sintasa (PIN).
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran la invención y no la limitan de ninguna manera.
Preparación 1a: ácido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2 il]benzoico
Etapa A : 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A una solución de 2-metil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (10 g; 65,3 mmol) y yoduro de metilo (8,95 mL; 130,6 mmol) en W,W-dimetilformamida (70 mL) colocada a 0°C, se añade hidruro de sodio al 60% (2,61 g; 65,3 mmol) en 3 porciones. A continuación se agita el conjunto a 0°C durante 1 hora. El medio de reacción se hidroliza mediante la adición de agua helada (420 mL) y luego se diluye con acetato de etilo. Después de la decantación, la fase orgánica se lava sucesivamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 N, una solución acuosa saturada de cloruro de litio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en seco. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 6,65 (d, 1H), 6,3 (1d, 1H), 4,1 (1q, 2 H); 3,5 (s, 3H), 2,4 (s, 3H), 1,5 (1t, 3H).
IR : v : >C=O : 1688 cm-1; C-O-C : 1172 cm-1.
Etapa B : 5-(5-cloro-2-formilfenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (10 g; 62,8 mmol) en W,W-dimetilacetamida (65 mL), se añade sucesivamente 2-bromo-4-clorobenzaldehído (15,2 g; 69 mmol), acetato de potasio (12,3 g; 125,6 mmol), después se agita el conjunto bajo atmósfera de argón durante 20 minutos. Luego se añade diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (2,2 g; 3,14 mmol). Después se calienta el medio de reacción a 130°C durante la noche. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye en diclorometano y luego se añade negro animal (2 g). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtra. A continuación se lava la fase orgánica con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y etanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,8 (s, 1H), 7,91-7,69-7,61 (d, 3H), 6,5 (s, 1H), 4,2 (q, 2H,), 3,4 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,28 (t, 3H).
Etapa C : ácido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il]benzoico
El compuesto obtenido en la Etapa B (12,85 g; 42 mmol) y 2-metil-2-buteno (35,7 mL; 336 mmol) se disuelven en una mezcla de acetona (20 mL) y tetrahidrofurano (20 mL). Se añaden gota a gota 200 mL de una solución acuosa que contiene una mezcla de clorito de sodio (13,3 g; 147 mmol) e hidrogenofosfato de sodio (14,5 g; 105 mmol). A continuación se agita vigorosamente el conjunto durante 7 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se concentra para eliminar la acetona y luego se diluye con acetato de etilo. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con agua y se concentra hasta sequedad. A continuación se recoge el residuo en una cantidad mínima de éter etílico. El sólido obtenido se filtra, se lava con éter etílico y se seca al vacío a 40°C durante una noche. El producto del título se utiliza posteriormente sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 13 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,3 (s, 1H), 4,15 (q, 2 H), 3,25 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 1,25 (t, 3H).
IR : v : -OH : 3100-2500 cm-1; >C=O : 1681 cm-1.
Preparación 2a: ácido 5-(5-cloro-2-formilfenil)- 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
Etapa A : 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A una solución de acetoacetato de etilo (1000 g; 7,68 mol) en tetrahidrofurano (3 L) colocada a -10°C, se añade durante un periodo de 1 hora una solución acuosa al 50% en peso de cloroacetaldehído (1206 g; 7,68 mol). Luego se añade una solución acuosa al 40% en peso de metilamina (1495 g; 19,2 mol) durante un período de 3 horas a -10°C. Luego, la mezcla de reacción se calienta a 30°C durante un período de 1,5 horas y se agita a esa temperatura durante 16 horas. Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla se diluye en acetato de etilo (3 L) y las fases se separan. La fase acuosa básica se conserva para la extracción. La fase orgánica se enfría a 10°C y se añade una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (2,5 L) durante un período de 15 minutos. Las fases se separan y la fase orgánica se lava nuevamente con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (2,5 L), luego con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 L). Las fases acuosas básicas y ácidas se combinan y se lavan con acetato de etilo (1,5 L). Las fases orgánicas se combinan y se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio (1 L), se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El producto se purifica mediante destilación al vacío para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 6,50 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 1,33 (t, 3 H).
Etapa B : ácido 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
Se añade hidróxido de litio monohidrato (251 g; 5,98 mmol) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (500 g; 2,99 mmol) en agua (5 L) y la mezcla se calienta a 100°C durante 2 horas. Después de regresar a la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se lava con tolueno (1 L) y éter metil-terc-butilíco (1 L). La fase acuosa se acidifica con una solución acuosa de ácido clorhídrico (530 mL) a pH=1 a una temperatura entre 10 y 15°C, se agita durante 1 hora y luego se filtra. El sólido obtenido se lava tres veces con agua y se seca al vacío a una temperatura entre 60 y 65°C durante 36 horas.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 11,52 (s, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 6,29 (d, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H).
Etapa C : ácido 5-(5-cloro-2-formilfenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación 1a usando ácido 2-bromo-4-clorobenzaldehído y el compuesto obtenido en la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,8 (s, 1 H), 7,91 (d, 1 H), 7,69 (dd, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 6,5 (s, 1 H), 4,2 (cuad., 2 H), 3,4 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 1,28 (t, 3 H).
Preparación 1a': clorhidrato de 5-(prop-2-en-1-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (1:1)
Etapa A : 5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Se añade dióxido de platino (2 g; 8,8 mmol) a una solución de 5-hidroxiisoquinolina (20 g; 137 mmol) en ácido acético (120 mL). El conjunto se coloca bajo atmósfera de hidrógeno (2 bares) durante 24 horas. Se filtra el medio de reacción y se lava el catalizador con tolueno. El filtrado así obtenido se concentra hasta sequedad. El residuo obtenido se utiliza posteriormente sin purificación adicional.
A una solución del residuo obtenido (1,95 g; 13 mmol) en diclorometano (110 mL), se añade diisoproliletilamina (9,7 mL; 57 mmol) y di-terc-dicarbonato de butilo (3,69 g, 16,9 mmol), después se agita el conjunto durante 2 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con una solución acuosa saturada en cloruro de amonio. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. A continuación se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,41 (m, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 6,64/6,54 (2d, 2 H), 4,42 (m, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 2,59 (t, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
IR : v : -OH : 3294 cm-1; >C=O : 1652 cm-1.
Etapa B : 5-(prop-2-en-1-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (10 g; 40,1 mmol) en acetonitrilo (110 mL), se añade bromuro de alilo (6 mL; 60,2 mmol) y carbonato de potasio (14,6 g, 120,3 mmol), luego se agita el conjunto durante 20 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con acetato de etilo. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,8 (d, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,05 (m, 1 H), 5,41 (dcuad, 1 H), 5,28 (dcuad, 1 H), 4,58 (dt, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 3,55 (t, 2 H), 2,68 (t, 2 H), 1,43 (s, 9 H).
IR : v : >C=O : 1691 cm-1; >C-O-C< : 1162 cm-1.
Etapa C : 5-(prop-2-en-1-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, clorhidrato (1:1)
Se añade una solución de ácido clorhídrico 4 N en dioxano (33,4 mL; 133,5 mmol) a una solución del compuesto obtenido en la etapa B (9,7 g; 33,4 mmol) en dioxano (30 mL), después se agita el conjunto durante 48 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se concentra hasta sequedad y el residuo obtenido se recoge en acetato de etilo y luego se filtra.
El producto del título se obtiene en forma de un sólido que se utiliza sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,4 (s, 2 H), 7,21 (t, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 6,08 (m, 1 H), 5,41 (dt, 1 H), 5,29 (dt, 1 H), 4,62 (m, 2 H), 4,25 (s, 2 H), 3,35 (t, 2 H), 2,86 (t, 2 H) .
IR : v : > NH<2>+ : 3250-2250 cm-1.
Preparación 2a': 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilmetanol
Etapa A : 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-carboxilato de metilo
Se añade trimetilclorosilano (5,4 mL; 42,3 mmol) a una solución de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-4-isoquinolincarboxílico (5 g; 28,2 mmol) en metanol (40 mL), después se agita el conjunto durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de una segunda adición de trimetilclorosilano (4 mL; 31,35 mmol), el medio de reacción se deja en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. A continuación se concentra el medio de reacción hasta sequedad, se recoge el residuo en metanol y después se concentra de nuevo el medio. Esta operación se lleva a cabo dos veces para proporcionar el producto del título, que se utiliza posteriormente sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,75-9,6 (masivo, 2 H), 7,4-7,25 (masivo, 4 H), 4,3 (s, 2 H), 4,29 (m, 1 H), 3,72 (s, 3H), 3,65/3,55 (ABx, 2 H).
IR : v : -NH2+ : 3200-2150 cm-1; >C=O : 1731 cm-1.
Etapa B : 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-4-ilmetanol
A una mezcla de hidruro de litio y aluminio (1,24 g; 32,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) colocada a 0°C, se añade gota a gota a esa misma temperatura el compuesto obtenido en la Etapa A (3,47 g; 18,1 mmol) en solución en tetrahidrofurano (50 mL). El medio de reacción se agita durante 2 horas a 0°C, luego se hidroliza con una mezcla de agua (11 mL) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N (15 mL). Después de añadir acetato de etilo, se deja el conjunto en agitación durante 16 horas a temperatura ambiente. Luego se filtra el material insoluble y el filtrado se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad para proporcionar el producto del título, que se usa posteriormente sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,2-6,95 (m, 4 H), 3,8 (s, 2 H), 3,6 (d, 2 H), 3,3 (m, 2 H), 3,18/2,85 (2dd,
2 H), 2,65 (m, 1 H).
IR : v : -NH/-OH+ : 3295 cm-1; >C=C< : 1626 cm-1.
Preparación 1a”: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(2-cloroetoxi)anilina
Etapa A : 1-bromo-3-(2-cloroetoxi)benceno
Se añade carbonato de potasio (12 g; 86,7 mmol) a una solución de 3-bromofenol (5 g; 18,9 mmol) y bromocloroetano
(3,7 mL; 43,3 mmol) en acetonitrilo (80 mL), después se agita el conjunto. a 80°C durante 24 horas. El medio de reacción se diluye con una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,15 (m, 2 H), 7,09 (m, 1 H), 6,85 (dt, 1 H), 4,21 (t, 2 H), 3,8 (t, 2 H).
IR : v : Ar : 1588 cm-1; >C-O-C< : 1227 cm-1;<y>: >CH-Ar : 764 y 678 cm-1.
Etapa B : 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}anilina
El compuesto del título se obtiene a partir de 4-aminofenol en tetrahidrofurano en presencia de imidazol y cloruro de terc-butil(dimetil)sililo según el protocolo descrito en la literatura (S. Knaggs et al., Organic & Biomolecular Chemistry,
3(21), 4002-4010; 2005).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 6,45-6,55 (dd, 4H), 4,60 (m, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
IR : v : -NH<2>+ : 3300-3400 cm-1
Etapa C : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(2-cloroetoxi)anilina
Una solución de los compuestos obtenidos en la Etapa A (4,8 g; 20,8 mmol) y en la Etapa B (5,6 g; 24,9 mmol) en tolueno (70 mL) se desgasifica por burbujeo de argón durante 10 minutos. Se añadeterc-butilato de sodio(2,4 g; 24,9 mmol) y cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) (0,7 g; 1 mmol). A continuación se agita el conjunto a 80°C durante 1 hora. El medio de reacción se filtra a través de Celite®. Después de enjuagar con acetato de etilo, el filtrado se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,88 (s, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7 (d, 2 H), 6,79 (d, 2 H), 6,54 (dd, 1 H), 6,49
(t, 1 H), 6,32 (dd, 1 H), 4,19 (t, 2 H), 3,91 (t, 2 H), 0,95 (s, 9 H), 0,2 (s, 6 H)
IR : v : >NH : 3393 cm-1; 5 : S i-CH : 1250 cm-1.
Preparación 2": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(3-cloropropoxi)anilina
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de la Preparación 1a" reemplazando bromocloroetano por bromocloropropano en la Etapa A.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,85 (s, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 6,77 (d, 2 H), 6,52 (dd, 1 H), 6,48 (t, 1 H), 6,31 (dd, 1 H), 4,02 (t, 2 H), 3,8 (t, 2 H), 2,13 (quint., 2 H), 0,95 (s, 9 H), 0,2 (s, 6 H).
IR : v : >NH : 3398 cm-1; 5 : NH : 1504 cm-1; 5 : S i-CH : 1250 cm-1.
Preparación 3a”: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(4-clorobutoxi)anilina
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de Preparación 1a" reemplazando bromocloroetano por bromoclorobutano en la Etapa A.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,81 (m, 1 H), 7,05 (m, 1 H), 7 (m, 2 H), 6,77 (m, 2 H), 6,5 (m, 1 H), 6 (m, 1 H), 6,3 (m, 1 H), 3,92 (m, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 1,8 (m, 4 H), 0,97 (m, 9 H), 0,2 (m, 6 H).
IR : v : >NH : 3401 cm-1.
Preparación 4a": 3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)anüno]-5-(2-doroetoxi)benzonitrilo
Etapa A : (3-bromo-5-metoxifenil)metanol
A una solución de ácido 3-bromo-5-metoxibenzoico (10 g; 43,3 mmol) en tetrahidrofurano (280 mL), se añade gota a gota el complejo de boranodimetilsulfuro (32,5 mL; 64,9 mmol), después se agita el conjunto durante 2 horas. El medio de reacción se acidifica gota a gota con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N hasta pH = 1. Después de extraer con éter, la fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de aceite que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,08 (m, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,3 (br. s, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H). "br." significa "ancho".
IR : v : -OH : 1588 cm-1; >C-O : 1268 y 1038 cm-1;<y>: >CH-Ar : 811 cm-1.
Etapa B : 3-bromo-5-metoxibenzaldehído
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (8,6 g; 39,8 mmol) en diclorometano (400 mL), se añade el reactivo de Dess Martin (20,3 mL; 47,8 mmol), después se agita todo junto durante 2 horas. Después de añadir éter, el medio de reacción se filtra a través de un lecho de sílice. El filtrado se concentra, se recoge en una mezcla de heptano y de acetato de etilo y luego se filtra de nuevo sobre un lecho de sílice. Después de concentrar el filtrado, se obtiene el producto del título en forma de un sólido amarillo pálido que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,5 (s, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,5 (t, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 3,85 (s, 3 H).
IR : v : >C=O : 1691 cm-1.
Etapa C : (E)-1-(3-bromo-5-metoxifenil)-N-hidroximetanimina
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (7,8 g; 36,4 mmol) en etanol (10 mL), se añaden sucesivamente clorhidrato de hidroxilamina (12,6 g; 182 mmol) y piridina (6,27 mL; 87,4 mmol), luego se agita el conjunto a 65°C durante 1 hora. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de un sólido blanco que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 11,45 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,16 (d, 2 H), 3,8 (s, 3 H). IR : v : -OH : 3300-3000 cm-1; Ar : 1600 y 1564 cm-1; >C-O : 1220 y 1059 cm-1; -N-O : 960 cm-1;<y>: >CH-Ar : 831 cm-1.Etapa D : 3-bromo-5-metoxibenzonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (8,1 g; 35,2 mmol) en dioxano (70 mL), se añade piridina (22 mL; 211 mmol) a 0°C y, gota a gota, anhídrido del ácido trifluoroacético (1,4 mL; 70,4 mmol), luego se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 24 horas. El medio de reacción se coloca a 0°C y luego se añade gota a gota una segunda porción de anhídrido trifluoroacético (1,4 mL; 70,4 mmol). A continuación se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 24 horas. El medio de reacción se coloca nuevamente a 0°C, luego se agrega gota a gota una tercera porción de anhídrido trifluoroacético (1,4 mL; 70,4 mmol). Se agita el conjunto a 60°C durante 1 hora. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con una mezcla de diclorometano y agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de un sólido amarillo pálido que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,69 (t, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,5 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H).
IR : v : -CN : 2232 cm-1; Ar : 1597 y 1562 cm-1; >C-O-C< : 1278 y 1051 cm-1;<y>: >CH-Ar : 848, 814 y 671 cm-1.
Etapa E : 3-bromo-5-hidroxibenzonitrilo
Se añade yoduro de litio (11,2 g; 83,7 mmol) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa D (5,9 g; 27,9 mmol) en 2,4,6-colidina (55 mL), después se agita el conjunto a 150°C durante 16 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte en agua helada. Después de extraer con diclorometano, las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de un sólido de color marrón anaranjado que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 10,7 (br. s, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,18 (dd, 1 H).
IR : v : -OH : 3283 cm-1; -CN : 2245 cm-1.
Etapa F:3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-(2-doroetoxi)benzonitrílo
El compuesto del título se obtiene según los procedimientos de las Etapas A y C de la Preparación 1a" utilizando el compuesto obtenido en la etapa anterior y bromocloroetano como materiales de partida.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,29 (s, 1 H), 7,04 (d, 2 H), 6,82 (d, 2 H), 6,79/6,75/6,67 (3*m, 3 H), 4,24 (dd, 2 H), 3,91 (dd, 2 H), 1,19 (s, 6 H), 0,95 (s, 9 H).
IR : v : >NH : 3332 cm-1; -CN : 2232 cm-1; Ar : 1595 y 1504 cm-1; >C-O-C< : 1250 cm-1;<y>: -Si-C : 828 cm-1.
Preparación 5a”: 3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-(3-cloropropoxi)benzonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de la Preparación 4a" reemplazando bromocloroetano por bromocloropropano en la Etapa F.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,3 (m, 1 H), 7,05-6,85 (m, 4 H), 6,8-6,6 (m, 3 H), 4,1 (m, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 2,05 (m, 2 H), 0,95 (m, 9 H), 0,2 (m, 6 H).
IR : v : >NH : 3345 cm-1; -CN : 2229 cm-1.
Preparación 6a”: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(3-cloropropil)-1-metil-1H-pirazol-4-amina
Etapa A : 5-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)-1-metil-1H-pirazol
A una solución de N-metilpirazol (3,2 g; 39 mmol) en tetrahidrofurano (65 mL), se añade gota a gota una solución de n-butillitio en hexano (26,8 mL; 42,9 mmol) a -78°C, después se agita el conjunto durante 1 hora hasta que vuelve a una temperatura de 0°C. Luego se coloca el medio de reacción a -78°C y se añade (3-bromopropoxi)-tercbutildimetilsilano (10,6 mL; 46,8 mmol). Se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 16 horas y se vierte en una mezcla de agua helada y acetato de etilo. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,35 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,65 (t, 2 H), 2,7 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 0,9 (s, 9 H), 0,5 (s, 6 H).
IR :<y>: CHs : 1254 cm-1; v : -Si-O- : 1098 cm-1; -Si-C- : 834 y 772 cm-1.
Etapa B : 3-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-1-ol
Se añade tribromuro de piridinio (6,6 g; 20,8 mmol) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (4,8 g; 18,9 mmol) en metanol (200 mL) a 0°C. El conjunto se agita durante 1 hora a 0°C, luego durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar el medio de reacción, el residuo se recoge en una mezcla de una solución acuosa al 10% de carbonato potásico y diclorometano. Después de extraer con diclorometano, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol amoniacal como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,45 (s, 1 H), 4,59 (t, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,4 (cuad, 2 H), 2,7 (t, 2 H), 1,65 (m, 2 H).
IR : v : -OH : 3348 cm-1.
Etapa C : 4-bromo-5-(3-cloropropil)-1-metil-1 H-pirazol
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (3,9 g; 17,2 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL), se añade gota a gota cloruro de tionilo (2,6 mL; 36,4 mmol) a 0°C, después se agita el conjunto durante 1 hora a 50°C. Después de concentrar el medio de reacción, el residuo se recoge en una mezcla de agua y acetato de etilo. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol amoniacal como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,48 (s, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,69 (t, 2 H), 2,8 (t, 2 H), 1,95 (m, 2 H).Etapa D : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(3-cloropropil)-1-metil-1H-pirazol-4-amina
Una solución de los compuestos obtenidos en la Etapa C (3,6 g; 15,2 mmol) y la Etapa B (3,4 g; 15,2 mmol) de la Preparación 1a" en una mezcla de tolueno (25 mL) y tetrahidrofurano (25 mL) se desgasifica burbujeando con argón durante 10 minutos. Se añadeterc-butilato de sodio(1,75 g; 18,2 mmol) y cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(M) (0,5 g; 0,76 mmol), luego el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. El medio de reacción se filtra a través de Celite®, luego se concentra después de lavar con tetrahidrofurano. El residuo se recoge con una mezcla de agua y diclorometano, luego se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante una primera cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes, luego una segunda cromatografía usando diclorometano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,21 (s, 1 H), 6,59 (d, 2 H), 6,45 (d, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 3,55 (t, 2 H), 2,89 (quint, 2 H), 2,65 (t, 2 H), 0,91 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H).
Preparación 7a": 4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-(4-clorobutil)-5-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Etapa A : 5-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solución de acetamidocianoacetato de etilo (50,0 g; 0,29 mol) en etanol (1,25 L), se añade etanoato de sodio (100 g; 1,47 mol), luego se agita el conjunto durante 10 minutos a 30°C, luego durante 10 minutos a 50°C. A esa temperatura, se añade gota a gota una solución de 1,4-dicloro-2-butino (72,3 g; 0,587 mol) en etanol (250 mL) durante un período de 2 horas, luego el conjunto se agita a reflujo durante 100 minutos. Después de regresar a temperatura ambiente, se añade una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N (588 mL) y después se concentra el etanol. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo obtenido se destila al vacío para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 8,76 (br. s, 1 H), 6,76 (t, 1 H), 5,93-5,96 (m, 1 H), 2,3 (s, 3 H).
Etapa B : 4-bromo-5-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (40,7 g; 0,341 mol) en una mezcla de ácido acético (325 mL) y diclorometano (122 mL), se añade a 10°C durante un período de 75 minutos una solución de bromo (59,9 g; 0,374 mol) en ácido acético (163 mL). A continuación se agita el conjunto durante 30 minutos a esa temperatura y luego durante 1 hora a temperatura ambiente. Se hidroliza el medio de reacción (200 mL) y se concentra el diclorometano. Después de volver a temperatura ambiente, se añade agua (400 mL) y la suspensión obtenida se agita durante 2 horas a 0°C. El precipitado se filtra y se seca al vacío para obtener el producto del título sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 9,37 (s, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 2,27 (s, 3 H).
Etapa C : 4-bromo-1-(4-clorobutil)-5-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una mezcla de hidruro de sodio al 60% en aceite (0,95 g; 23,8 mmol) en un mínimo de W,W-dimetilformamida, se añade el compuesto obtenido en la Etapa B (4 g; 21,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (120 mL), luego el conjunto se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de añadir 1,4-diclorobutano (4,7 mL; 43,2 mol). El medio de reacción se deja actuar a temperatura ambiente durante 3 días, antes de diluirlo en agua (1,5 L). Luego se extrae el producto con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 6,76 (s, 1 H), 4,05 (t, 2 H), 3,56 (t, 2 H), 2,27 (s, 3 H), 1,87-1,95 (m, 2 H).
Etapa D : 4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-(4-clorobutil)-5-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa C de la Preparación 1a" a partir del compuesto obtenido en la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 6,64-6,69 (m, 3 H), 6,46-6,51 (m, 2 H), 4,67 (br. s, 1 H), 4,04 (t, 2 H), 3,57 (t, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,89-1,99 (m, 2 H), 1,79-1,88 (m, 2 H), 0,96 (s, 9 H), 0,15 (s, 6 H).
Preparación 8a": 4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-(3-cloropropil)-5-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de la Preparación 7a" reemplazando 1,4-diclorobutano con bromocloropropano en la Etapa C.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 6,68 (s, 1 H), 6,67 (d, 2 H), 6,48 (d, 2 H), 4,67 (br. s, 1 H), 4,18 (t, 2 H), 3,56 (t, 2 H), 2,26 (quint., 2 H), 2,18 (m, 3 H), 0,96 (s, 9 H), 0,15 (s, 6 H).
Preparación 9a": 3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-(3-cloropropil)benzonitrilo
Etapa A : (3-bromo-5-yodofenil)metanol
A una solución de ácido 3-bromo-5-yodobenzoico (10 g; 30,58 mmol) en tetrahidrofurano (70 mL), se añade a 0°C gota a gota el complejo de boranotetrahidrofurano 1 M en tetrahidrofurano (61,1 mL; 61,1 mmol), después se agita el conjunto durante 16 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye en metanol (10 mL) y se hidroliza con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (100 mL). Después de extraer con diclorometano, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de un sólido de color marrón pálido que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300 K) 5 ppm : 7,76-7,79 (m, 1 H), 7,63-7,66 (m, 1 H), 7,47-7,50 (m, 1 H), 4,64 (s, 2 H).
Etapa B : 3-bromo-5-yodobenzaldehído
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (7,89 g; 25,2 mmol) en diclorometano (80 mL), se añade dicromato de piridinio (12,3 g; 32,8 mmol), después el conjunto se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se filtra a través de sílice y luego el filtrado se concentra para proporcionar el producto del título sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 9,87 (s, 1 H), 8,12 (t, 1 H), 8,10 (t, 1 H), 7,96 (t, 1 H).
Etapa C : 3-bromo-5-yodobenzonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (6,95 g; 22,3 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL), se añade una solución acuosa de hidróxido de amonio al 28% (30 mL) y yodo (6,81 g; 26,8 mmol), luego el conjunto se agita hasta que desaparece el compuesto de partida. El medio de reacción se diluye con una solución acuosa de sulfito de sodio hasta que desaparece el color naranja. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad con sílice. El producto así depositado sobre sílice se purifica mediante cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y heptano como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 8,10 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,76 (s, 1 H).
Etapa D : 3-bromo-5-(3-oxopropil)benzonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (6,05 g; 19,6 mmol) en W,W-dimetilformamida (85 mL), se añade alcohol alílico (2,78 mL; 39,3 mmol), cloruro de benciltrietilamonio (4,47 g; 19,6 mmol) y bicarbonato de sodio (3,30 g; 39,3 mmol). Después de purgar con nitrógeno, se añade acetato de paladio(II) (0,13 g; 0,59 mmol) y luego se lleva el conjunto a 40°C durante 16 horas. El medio de reacción se diluye en una mezcla de agua (200 mL) y acetato de etilo (100 mL). Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 9,81 (t, 1 H), 7,64 (t, 1 H), 7,59-7,61 (m, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 2,93-3,02 (m, 2 H), 2,81-2,88 (m, 2 H).
Etapa E : 3-bromo-5-(3-hidroxipropil)benzonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa D (2,98 g; 12,52 mmol) en metanol (30 mL), se añade en porciones borohidruro de sodio (0,62 g; 16,27 mmol). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El medio de reacción se diluye con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (50 mL). Después de la extracción con diclorometano, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad para obtener el producto del título sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,61-7,64 (m, 1 H), 7,59-7,61 (m, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 3,68 (t, 2 H), 2,72-2,79 (m, 2 H), 1,83-1,93 (m, 2 H).
Etapa F : 3-bromo-5-(3-cloropropil)benzonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa E (2,57 g; 10,7 mmol) y trietilamina (3,43 mL; 24,6 mmol) en diclorometano (30 mL) a 0°C, se añade cloruro de metanosulfonilo (1,65 mL; 21,4 mmol). Se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 2 horas y después se añade cloruro de tetrabutilamonio (8,92 g; 32,1 mmol). El medio de reacción se agita durante 16 horas y luego se diluye en una mezcla de agua y diclorometano. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,65 (t, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 3,53 (t, 2 H), 2,78-2,86 (m, 2 H), 2,04 -2,14 (m, 2 H).
Etapa G : 3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-(3-cloropropil)benzonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa C de la Preparación 1a" a partir del compuesto obtenido en la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, CDCh, 300 K) 5 ppm : 6,78-7,07 (m, 7 H), 5,60 (br. s, 1 H), 3,52 (t, 2 H), 2,71 (t, 2 H), 2,00-2,10 (m, 2 H), 0,99 (s, 9 H), 0,27 (s, 6 H).
Preparación 10a": N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-4-amina
Etapa A : 5-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-1-metil-1 H-pirazol
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa A de la Preparación 6a" reemplazando (3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano por (2-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano.
RMN 1H (400/500 MHz, CDCh, 300 K) 5 ppm : 7,35 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,65 (t, 2 H), 2,7 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 0,9 (s, 9 H), 0,5 (s, 6 H)
IR : v : -Si-O- : 1098 cm-1; -Si-C- : 834 y 772 cm-1.
Etapa B : 2-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)etanol
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación 6a".
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,45 (s, 1 H), 4,59 (t, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,4 (cuad, 2 H), 2,7 (t, 2 H), 1,65 (m, 2 H).
IR : v : -OH : 3348 cm-1.
Etapa C : 4-bromo-1-metil-5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1 H-pirazol
A una solución del compuesto obtenido en la etapa anterior (5,34 g; 2,4 mmol) en diclorometano (40 mL), se añaden 3,4-dihidro-2H-pirano (7 mL; 6 mmol) y ácido para-toluensulfónico (4,6 g; 2,4 mmol), después se agita el conjunto durante 16 horas. El medio de reacción se diluye en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Después de extraer con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,42 (s, 1 H), 4,55 (t, 1 H), 3,8-3,3 (m, 4 H), 3,8 (s, 3 H), 2,71 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,7-1,4 (m, 6 H).
Etapa D : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil-1H-pirazol-4-aminaEl compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa D de la Preparación 6a" a partir del compuesto bromado de la etapa anterior.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,2 (s, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 6,55 (d, 2 H), 6,45 (d, 2 H), 4,4 (t, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 3,65-3,2 (4 m, 4 H), 2,58 (m, 2 H), 1,68 (m, 2 H), 1,6-1,3 (m, 6 H), 0,92 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H).
IR : v : >NH : 3356 cm-1; ->C-C-O- : 1240 cm-1.
Preparación 11a":
Etapa A : 4-(prop-2-en-1-iloxi)anilina
A una solución de N-(aliloxifenil)acetamida (4 g; 20,9 mmol) en etanol (30 mL) se añade una solución concentrada de hidróxido de sodio (7 mL; 83,6 mmol). El conjunto se agita a 100°C durante 24 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se concentra el etanol en el medio de reacción y después el residuo se recoge en agua (100 mL). Después de extraer con diclorometano, las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad para obtener el producto del título sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 6,66 (d, 2 H), 6,49 (d, 2 H), 6 (m, 1 H), 5,34 (dq, 1 H), 5,2 (dq, 1 H), 4,59 (s, 2 H), 4,4 (dt, 2 H).
IR : v : -NH2 : 3428, 3354 y 3220 cm-1.
Etapa B : 4-fluoro-3-{[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]amino}benzonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de la Etapa C de la Preparación 1 a" utilizando el compuesto obtenido en la etapa anterior y 3-bromo-4-fluorobenzonitrilo.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,08 (s, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 7,19 (m, 1 H), 7,12 (d, 2 H), 6.96 (d, 2 H), 6,05 (m, 1 H), 5,4 (ddt, 1 H), 5,26 (ddt, 1 H), 4,56 (dt, 2 H).
IR : v : -NH : 3327 cm-1; >CN : 2235 cm-1.
Preparación 1b: ácido 5-[2-(terc-butoxicarbonil)-5-clorofenil]- 1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico
Etapa A : 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
El modo operatorio es idéntico al descrito en la Etapa A de la Preparación 1a.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 6,50 (d, 1 H), 6,45 (d, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 3,51 (s, 3 H), 2,49 (s, 3 H), 1,33 (t, 3 H).
Etapa B : ácido 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
El modo operatorio es idéntico al descrito en la Etapa B de la Preparación 1a.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 11,52 (s, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 6,29 (d, 1 H), 3,50 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H).Etapa C : 2-bromo-4-clorobenzoato de terc-butilo
A una solución de sulfato de magnesio (1431 g; 11,9 mol) en diclorometano (10,5 L), se añade ácido sulfúrico (287 g; 2.97 mol) durante un período de 30 minutos, luego ácido 2-bromo-4-clorobenzoico (700 g; 2,97 mol) y 700 mL deterc-butanol. La mezcla de reacción se agita durante 4 días a temperatura ambiente y luego se filtra. El filtrado se lava con una solución acuosa de hidrogenocarbonato de potasio al 5%, luego la fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se concentra hasta sequedad y luego se reconcentra en heptano (1 L) para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,65 (d+d, 2 H), 7,30 (dd, 1 H), 1,65 (s, 9 H).
Etapa D : ácido 5-[2-(terc-butoxicarbonil)-5-clorofenil]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
A una solución desgasificada (burbujeando con nitrógeno durante 15 minutos) del residuo obtenido en la Etapa C (187,5 g; 0,643 mol) y del compuesto obtenido en la Etapa B (89,6 g; 0,643 mol) en W,W-dimetilformamida (1,87 L), se añade carbonato potásico (178 g; 1,29 mol; previamente pulverizado usando un molino Ultra-Turrax®) suspendido en acetato de etilo. Luego se desgasifica la suspensión durante 15 minutos adicionales. Se añade acetato de paladio(II) (7,2 g, 0,003 mol), luego la suspensión se calienta a 100°C y se agita durante 18 horas. Después de regresar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua (950 mL). Esta misma operación se realiza una segunda vez con la misma cantidad del compuesto obtenido en la Etapa C.
Las dos soluciones se combinan y se lavan con éter metil-terc-butílico. Las fases acuosas a pH=10 se acidifican a pH=2 con una solución acuosa de ácido clorhídrico 12 N a una temperatura comprendida entre 10 y 20°C. La suspensión obtenida se enfría a 0°C, se agita durante 1 hora y luego se filtra. El sólido se lava con agua (2 L) y luego se drena durante 1 hora. Se añade carbón vegetal (375 g) a una solución del residuo recogida en metanol (12 L). La suspensión se calienta a 40°C y se agita durante 2 horas. La mezcla se filtra a través de Celite® (375 g) y el sólido se lava con metanol. El filtrado se concentra hasta sequedad y el residuo obtenido se diluye en una mezcla de etanol (1,3 L) y metanol (400 mL). La suspensión se destila; se recogen 400 mL de destilado. Se carga etanol (1 L) para continuar la destilación hasta que se recoge 1 L de destilado. Después de volver a temperatura ambiente, la suspensión se agita durante 16 horas, luego se enfría a 0°C y se agita de nuevo durante 2 horas. El producto se filtra y se lava con etanol frío y luego se seca al vacío a 60°C durante 16 horas. El producto del título se obtiene en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 10,87-12,20 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H), 7,57 (dd, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 3,25 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 1,25 (t, 9 H).
Preparación 2b: ácido 5-[2-(terc-butoxicarbonil)-5-fluorofenil]- 1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de la Preparación 1b usando ácido 2-bromo-4-fluorobenzoico en la Etapa C.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 12,18 (s, 1 H), 7,93 (dd, 1 H), 7,14 (td, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 6,52 (s, 1 H), 3,27 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 1,33 (t, 9 H).
Preparación 1b’: 5-(3-hidroxipropil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : (2E)-3-(isoquinolin-5-il)prop-2-enoato de metilo
En un tubo sellado que contiene solución de acrilato de metilo (5,4 mL; 60,2 mmol), trifenilfosfina (0,63 g; 2,4 mmol), trietilamina (13,4 mL; 96,0 mmol) y acetato de paladio(II) (0,27 g; 1,2 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL), se añade 5-bromoisoquinolina (5 g; 24,1 mmol). Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla durante 10 minutos, luego se sella el tubo y se sumerge en un baño de aceite a 120°C. La mezcla de reacción se agita durante 1,5 horas y luego se hidroliza después de volver a temperatura ambiente. El producto se extrae con acetato de etilo, luego las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300 K) 5 ppm : 9,29 (s, 1 H), 8,62 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,94-8,01 (m, 2 H), 7,64 (t, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 3,88 (s, 3 H).
Etapa B : 5-[(1E)-3-metoxi-3-oxoprop-1-en-1-il]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (7,24 g; 34 mmol) y cianoborohidruro de sodio (9,6 g; 152,8 mmol) en metanol (200 mL) se coloca a 45°C. Se añade gota a gota dietil eterato de trifluoruro de boro (18,9 mL; 152,8 mmol), luego la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a esa temperatura y se añade di-terc-butil-carbonato (8,15 g; 37,4 mmol) y luego trietilamina (14,2 mL; 101,9 mmol). El medio de reacción se agita durante 15 minutos a 45°C. Después de volver a temperatura ambiente, se hidroliza con agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. El producto se extrae con acetato de etilo, luego las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa de ácido clorhídrico y agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,94 (d, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,11-7,17 (m, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 4,58 (s, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,67 (t, 2 H), 2,93 (t, 2 H), 1,49 (s, 9 H).
Etapa C : 5-[(1E)-3-hidroxiprop-1-en-1-il]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución de hidruro de diisobutilaluminio al 25 % en peso en tolueno (50 mL; 74,7 mmol), se añade lentamente a -78°C una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (10,78 g; 34 mmol) en tolueno (200 mL). La mezcla de reacción se agita durante 20 minutos a esa temperatura y después se añade lentamente metanol. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se hidroliza con agua y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. El producto se extrae con acetato de etilo, luego las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,33 (d, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 7,03 (d, 1 H), 6,80 (d, 1 H), 6,24 (dt, 1 H), 4,54 -4,60 (m, 2 H), 4,35 (d, 2 H), 3,65 (t, 2 H), 2,84 (t, 2 H), 1,49 (s, 9 H).
Etapa D : 5-(3-hidroxipropil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Se añade paladio sobre carbono (1 g; 10% en peso) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (9,82 g; 34,0 mmol) en metanol (300 mL). La mezcla de reacción se hidrogena durante 16 horas y luego se filtra a través de Celite®. El filtrado se concentra hasta sequedad para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,32 (d, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 6,24 (dt, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 4,34 (d, 2 H), 3,62-3,67 (m, 2 H), 3,49 (s, 2 H), 2,84 (t, 2 H), 1,49 (s, 9 H).
Preparación 2b': 5-(4-hidroxibutoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Se añade dióxido de platino (2 g; 8,8 mmol) a una solución de 5-hidroxiisoquinolina (20 g; 137 mmol) en ácido acético (120 mL). El conjunto se coloca bajo atmósfera de hidrógeno (2 bares) durante 24 horas. Se filtra el medio de reacción y se lava el catalizador con tolueno. El filtrado así obtenido se concentra hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de aceite, que posteriormente se utiliza sin purificación.
A una solución del residuo obtenido (1,95 g; 13 mmol) en diclorometano (110 mL), se añade diisoproliletilamina (9,7 mL; 57 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,69 g, 16,9 mmol), luego se agita el conjunto durante 2 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,41 (m, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 6,64/6,54 (2d, 2 H), 4,42 (m, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 2,59 (t, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
IR : v : -OH : 3294 cm-1; >C=O : 1652 cm-1.
Etapa B : 5-[4-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)butoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (1 g; 4 mmol) en acetonitrilo (15 mL), se añade 2-(4-bromobutoxi)-tetrahidrop¡rano (0,77 mL; 4,2 mmol) y carbonato de cesio (1,4 g, 4,2 mmol), luego se agita el conjunto durante 18 horas a 70°C. El medio de reacción se diluye con acetato de etilo y agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se seca hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,12 (dd, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 4,55 (t, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,98 (t, 2 H), 3,74/3,42 (2*m, 2 H), 3,68/3,41 (2*m, 2 H), 3,54 (t, 2 H), 2,63 (t, 2 H), 1,79 (m, 2 H), 1,74-1,4 (m, 6 H), 1,68 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
IR : v : >C=O : 1693 cm-1; >C-O-C< : 1033 cm-1.
Etapa C : 5-(4-hidroxibutoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (1,29 g; 3,18 mmol) en metanol (50 mL), se añadepara-toluensulfonato de piridinio (0,16 g; 0,64 mmol), después se agita el conjunto durante 8 horas a 60°C. El medio de reacción se diluye con diclorometano y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se seca hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,12 (dd, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,42 (t, 1 H), 3,96 (t, 2 H), 3,54 (t, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 2,62 (t, 2 H), 1,75 (m, 2 H), 1,58 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
IR : v : -OH : 3600-3100 cm-1; >C=O : 1693 cm-1.
Preparación 3b': 5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Se añade dióxido de platino (2 g; 8,8 mmol) a una solución de 5-hidroxiisoquinolina (20 g; 137 mmol) en ácido acético (120 mL). El conjunto se coloca bajo atmósfera de hidrógeno (2 bares) durante 24 horas. Se filtra el medio de reacción y se lava el catalizador con tolueno. El filtrado así obtenido se concentra hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de aceite, que posteriormente se utiliza sin purificación.
A una solución del residuo obtenido (1,95 g; 13 mmol) en diclorometano (110 mL), se añade diisoproliletilamina (9,7 mL; 57 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,69 g, 16,9 mmol), luego se agita el conjunto durante 2 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,41 (m, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 6,64/6,54 (2d, 2 H), 4,42 (m, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 2,59 (t, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
IR : v : -OH : 3294 cm-1; >C=O : 1652 cm-1.
Preparación 4b': 5-hidroxi-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 3-metoxi-2-metilbenzoato de metilo
A una solución de ácido 2-metil-3-metoxibenzoico (20 g; 0,12 mol) en metanol (200 mL), se añade gota a gota cloruro de tionilo (17,5 mL; 0,24 mol) a 0°C. El medio de reacción se lleva a reflujo durante 2 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra y luego se diluye en una mezcla de acetato de etilo y una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada en cloruro de sodio y luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de aceite, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,39 (dd, 1 H), 7,19 (t, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 2,42 (s, 3 H).
IR : v : >C=O : 1719; >C-O-C 1254 y 1066 cm-1.
Etapa B : 2-(bromometil)-3-metoxibenzoato de metilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (19,8 g; 0,11 mol) en tetracloruro de carbono (100 mL), se añade W-bromosuccinimida (19,56 g; 0,18 mol) y azoisobutironitrilo (2 g; 0,012 mol). El medio de reacción se lleva a reflujo durante 3 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye en una mezcla de diclorometano y agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge en diclorometano para proporcionar el producto del título en forma de un sólido blanco, que se usa en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,51 (d, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 3,91 (2s, 6 H).
IR : v : >C=O : 1713 cm-1.
Etapa C : (acetilamino)[2-metoxi-6-(metoxicarbonil)bencil]propanodioato de dietilo
A una suspensión de hidruro de sodio (3,42 g; 85,6 mmol) en N,N-dimetilformamida, se añade, gota a gota, a una temperatura inferior a 30°C, una solución de acetamidomalonato de dietilo (16,9 g; 77,8 mmol) enN,N-dimetilformamida (100 mL). El medio de reacción se agita durante 15 minutos y luego se añade gota a gota una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (21,2 g; 81,67 mmol) a temperatura ambiente. Después de 18 horas de contacto, el medio de reacción se concentra y luego se diluye en una mezcla de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de extraer con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de litio, luego se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se recoge en éter diisopropílico para proporcionar el producto del título en forma de un sólido blanquecino, que se usa en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,68 (s, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,1 (2d, 2 H), 4,15/4,05 (2 m, 4 H), 3,81 (s, 2 H), 3,71/3,7 (2s, 6 H), 1,79 (s, 3 H), 1,15 (t, 6 H).
IR : v : -NH : 3367; >C=O : 1755, 1732 y 1707; >C=O : 1668; >C=C< : 1600 cm-1.
Etapa D : ácido 5-metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico
Se añade ácido acético (40 mL) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (8,1 g; 20 mmol) en una solución acuosa de ácido clorhídrico 5 N. El medio de reacción se lleva a reflujo durante 18 horas y luego se filtra después de volver a temperatura ambiente. El precipitado se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico 5 N y tolueno. Después de secar al vacío, se obtiene el producto del título en forma de un sólido crema, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 12,75 (s, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 4,2 (m, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,28/3,05 (m, 2 H).
IR : v : -NH/OH : 3215 y 3000 a 2000; >C=O : 1715 y 1627 cm-1.
Etapa E : 5-metoxi-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa D (11,1 g; 50 mmol) en diclorometano (150 mL), se añaden sucesivamente morfolina (4,4 mL; 50 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (6,7 g; 50 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (9,6 g; 50 mmol) y diisopropiletilamina (20 mL; 115,2 mmol). A continuación se agita el conjunto durante la noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con una mezcla de diclorometano y agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se recoge en diclorometano, se filtra y se aclara con isopropanol caliente para obtener el producto del título, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,71 (d, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,29 (t, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 4,7 (m, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,65-3,3 (masivo, 8 H), 3,05/2,95 (2*dd, 2 H).
IR : v : -NH : 3284; >C=O : 1676; >C-O-C< : 1268 y 1248 cm-1.
Etapa F : 5-metoxi-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa E (5 g; 17,2 mmol) en tetrahidrofurano (300 mL), se añade gota a gota una solución 2 M del complejo borano/sulfuro de dimetilo en tetrahidrofurano (43 mL; 86 mmol). A continuación se agita el conjunto a reflujo durante 5 horas y después a temperatura ambiente durante la noche. Se añade gota a gota una solución acuosa de ácido clorhídrico 5 N y el medio de reacción se lleva a reflujo durante 8 horas. Finalmente, se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio a 0°C hasta alcanzar un pH básico y el medio de reacción se diluye con diclorometano. Después de la extracción, las fases orgánicas se lavan con agua, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y etanol amoniacal como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,61 (d, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 3,9 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 3,6 (t, 4 H), 2,9 (m, 1 H), 2,62/2,05 (2dd, 2 H), 2,5-2,3 (m, 6 H).
IR : v : -NH : 3203 cm-1.
Etapa G : 3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ol
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa F (5,6 g; 21 mmol) en diclorometano (60 mL), se añade gota a gota una solución 1 M de tribromoborano en diclorometano (100 mL; 100 mmol) a una temperatura de -10°C. A continuación se agita el conjunto a esa temperatura durante 3 horas y después se recalienta a 10°C en 1 hora. El medio de reacción se diluye a 0°C con diclorometano y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, luego se filtra para obtener un sólido blanco. Después de decantar, la fase acuosa se extrae con acetato de etilo y luego las fases orgánicas se concentran. El residuo obtenido así como el precipitado blanco se combinan para obtener el producto del título, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,2 (br. s, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 6,59 (d, 1 H), 6,48 (d, 1 H), 3,81 (s, 2 H),
3,6 (t, 4 H), 2,89 (m, 1 H), 2,6/2,02 (2dd, 2 H), 2,5-2,25 (m, 6 H).
IR : v : -NH/OH : 3412 y 3000 a 2500; >C=C< : 1615 cm-1.
Etapa H : 5-hidroxi-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa G (4,1 g; 16,5 mmol) en diclorometano (100 mL), se añade diisoproliletilamina (7,4 mL; 72,6 mmol) y di-terc-butildicarbonato (7,9 g, 36,3 mmol), después se agita el conjunto durante 18 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se diluye en una solución 1 M de hidróxido potásico en metanol. Después de 2 horas de contacto a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con diclorometano y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de extraer con diclorometano, las fases orgánicas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,41 (br. s, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 4,7-4,4 (d+m,
2 H), 4,08 (m, 1 H), 3,52 (m, 4 H), 2,75-2,2 (m, 7 H), 2,08 (dd, 1 H), 1,42 (br. s, 9 H).
IR : v : -OH : 3295; >C=O : 1689 y 1656 cm-1.
Preparación 5b': 4-(2-hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 4-(prop-2-en-1-il)isoquinolina
Se desgasifica una solución de 4-bromoisoquinolina (25 g; 0,12 mol) y carbonato de potasio (50 g; 0,36 mol) en una mezcla de agua (125 mL) y dimetoxietano (375 mL) usando un chorrito de nitrógeno. Luego se añaden tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (7 g; 0,006 mol) y pinacolato de alilborónico (35 mL; 0,18 mol). Se burbujea nitrógeno a través de la mezcla durante 30 minutos, después se lleva a reflujo y se agita durante 18 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se hidroliza el medio de reacción. El producto se extrae con acetato de etilo, luego las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 9,15 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 7,98 (d, 2 H), 7,71 (ddd, 1 H), 7,60 (ddd, 1 H), 6,08 (dddd, 1 H), 5,05-5,15 (m, 2 H), 3,78 (d, 2 H).
Etapa B : 2-(isoquinolin-4-il)etanol
El compuesto obtenido en la Etapa A (14 g; 78 mmol) se disuelve en una mezcla de diclorometano (180 mL) y metanol (180 mL). En la solución así obtenida, se burbujea ozono utilizando un difusor de gas a -78°C durante 1,5 horas, luego aire durante 10 minutos y finalmente nitrógeno durante el mismo tiempo. La mezcla de reacción se mantiene a 0°C y se añade en porciones borohidruro de sodio (8,83 g; 233 mmol). Después de un tiempo de contacto de 18 horas a temperatura ambiente, el medio se diluye en una mezcla de agua y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto se extrae con acetato de etilo, luego las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo y metanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 9,00 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,92 (d, 1 H), 7,74 (ddd, 1 H), 7,61 (ddd, 1 H), 4,01 (t, 2 H), 3,29 (t, 2 H), 2,35 (s, 1 H).
Etapa C : 4-(2-hidroxietil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación 1 b' utilizando como material de partida el compuesto de la etapa anterior.
RMN1H (400 MHz, CDCI3, 300 K) 5 ppm : 7,16-7,22 (m, 3 H), 7,07-7,13 (m, 1H), 4,87 (d, 1 H), 4,32 (d, 1 H), 4,19 (s, 1 H), 3,73-3,87 (m, 2 H), 3,19 (d, 1 H), 2,97-3,04 (m, 1 H), 1,81 (q, 2 H), 1,65 (s, 1 H), 1,50 (s, 9 H).
Preparación 6b': 4-hidroxi-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 2,2-dimetilpropanoato de furan-2-ilo
Se añade una solución de trietilamina (43,5 mL; 0,31 mol) en acetonitrilo (11 mL) a una solución de 2-(5H)-furanona (22 g; 0,26 mol) y cloruro de trimetilacetilo (38 g; 0,31 mol) en acetonitrilo (50 mL). La mezcla de reacción se agita durante 3 días a temperatura ambiente, luego la suspensión resultante se filtra y se lava con éter metil-terc-butílico. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El aceite resultante se destila al vacío (15 Torr, las fracciones se recogen a 76-78°C) para obtener el producto del título.
RMN1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,05 (dd, 1 H), 6,36 (dd, 1 H), 5,86 (dd, 1 H), 1,34 (s, 9 H).
Etapa B : 2,2-dimetilpropanoato de 1,3-dioxo-3,3a,7,7a-tetrahidro-4,7-epoxi-2-benzofuran-4(1H)-ilo
A una solución de anhídrido maleico (24,9 g; 0,25 mol) recién molida en un mortero en éter dietílico (207 mL), se añade el compuesto obtenido en la Etapa A (38,76 g; 0,23 mol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La suspensión beige resultante se filtra y el filtrado se concentra hasta aproximadamente 50 mL y luego se filtra nuevamente. Los sólidos así obtenidos se combinan y se secan al vacío para dar el producto del título.
RMN1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 6,77 (dd, 1 H), 6,69 (d, 1 H), 5,33 (d, 1 H), 3,66 (s, 2 H), 1,22 (s, 9 H).
Etapa C : 4-hidroxi-2-benzofuran-1,3-diona
A una solución de ácido sulfúrico concentrado (80 mL) enfriada a -15°C, se añade en porciones el compuesto obtenido en la Etapa B (36,5 g; 0,16 mol). La mezcla se agita durante 15 minutos a -15°C y después se vierte sobre agua helada. Luego se filtra el sólido formado, se enjuaga con agua y se seca al vacío para dar el producto del título.
RMN1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 11,72 (s, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 7,45 (d, 1 H), 7,33 (d, 1 H).
Etapa D : 4-hidroxi-2-(4-metoxibencil)-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (24,76 g; 0,15 mol) en ácido acético (150 mL), se añade 4-metoxibencilamina (21,7 mL; 0,17 mol), luego la mezcla se lleva a reflujo durante 5 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se añade agua (200 mL) a la mezcla, que se agita adicionalmente durante 1 hora. La suspensión se filtra y el sólido se aclara con agua. El producto bruto se disuelve en acetato de etilo y la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y finalmente con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío para dar el producto del título.
RMN1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,54 (t, 1 H), 7,32-7,40 (m, 3 H), 7,12 (d, 1 H), 6,84 (d, 2 H), 4,73 (s, 2 H), 3,77 (s, 3 H).
Etapa E : 2-(4-metoxibencil)-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ol
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (11,9 g; 0,31 mol) en tetrahidrofurano (150 mL) a 0°C, se añade gota a gota, mientras se mantiene la temperatura interna de la mezcla a continuación por debajo de 20°C, una solución del compuesto obtenido en Etapa D (35,5 g; 0,13 mol) en tetrahidrofurano (250 mL). Una vez completada la adición, la mezcla se calienta a reflujo. La mezcla se agita durante 2 horas a reflujo y luego se enfría a 0°C. Se añade lentamente acetato de etilo, mientras se mantiene la temperatura interna de la mezcla por debajo de 20°C. Cuando no se observa ningún efecto exotérmico al añadir acetato de etilo, la mezcla se diluye con acetato de etilo y una solución acuosa 1,5 N de sal de Rochelle. La mezcla se agita vigorosamente durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de decantar, la fase acuosa se lava con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío para dar el producto del título.
RMN1H (400 MHz, CDCh, 300 K) 5 ppm : 7,27-7,34 (m, 2 H), 6,95 (t, 1 H), 6,81-6,90 (m, 2 H), 6,68 (d, 1 H), 6,39 (d, 1 H), 3,89 (d, 4 H), 3,83 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H).
Etapa F : 4-hidroxi-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de terc-butilo
Se añade paladio sobre carbono (10% en peso) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa E (18,2 g; 71,3 mmol) en metanol (325 mL) y ácido acético (8,2 mL). El reactor se cierra herméticamente, se purga con nitrógeno y luego con hidrógeno. El medio de reacción se somete a una presión de hidrógeno de 3,102 bar y se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y se enjuaga con metanol, después el filtrado se concentra al vacío. A una solución del producto bruto en metanol (200 mL), se añaden trietilamina (40 mL; 0,29 mol) y dicarbonato de di-terc-butilo (15,6 g; 71,3 mmol). El medio se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se diluye en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300 K) 5 ppm : 7,11-7,17 (m, 1 H), 7,02 (s, 0,5 H), 6,68-6,84 (m, 2 H), 5,98 (s, 0,5 H), 4,63 4,85 (m, 4 H), 1,51-1,55 (m, 9 H).
Preparación 7b': 5-hidroxi-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 3-(benciloxi)-2-(prop-2-en-1-il)benzaldehído
A una solución de 2-alil-3-hidroxi-benzaldehído (20 g; 0,12 mol) en acetonitrilo (400 mL), se añaden bromuro de bencilo (16 mL; 0,13 mol) y carbonato de potasio (18 g; 0,13 mol). La mezcla de reacción se agita durante 3 días a temperatura ambiente, luego se vierte en una mezcla de hielo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de extraer con acetato de etilo, las fases orgánicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano como eluyente para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 10,2 (s, 1 H), 7,5-7,3 (m, 8 H), 6 (ddt, 1 H), 5,2 (s, 2 H), 5-4,85 (m, 2 H), 3,85 (dt, 2 H).
IR : v : >C=O : 1681 cm-1.
Etapa B : N-bencil-1-[3-(benciloxi)-2-(prop-2-en-1-il)fenil]metano
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (20 g; 0,078 mol) en diclorometano (800 mL), se añaden bencilamina (10 mL; 0,078 mol) y en porciones triacetoxiborohidruro de sodio (25 g; 0,118 mol). La mezcla de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, luego se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y hielo. Después de extraer en diclorometano, las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N, luego con una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y etanol amoniacal como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,48-7,22 (m, 10 H), 7,14 (t, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 5,85 (m, 1 H), 5,09 (s, 2 H), 4,85 (m, 1 H), 4,76 (m, 1 H), 3,7 (s, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 3,44 (d, 2 H), 2,35 (br. s, 1 H).
Etapa C : 2-bencil-5-(benciloxi)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (18,9 g; 0,055 mol) en tetrahidrofurano (1 L), se añadió gota a gota a 60°C una solución de n-butillitio 1,5 N en hexano (40 mL; 0,06 mol). Al final de la adición, la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y luego se neutraliza con agua. Después de extraer con éter, las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y etanol amoniacal como eluyente para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,5-7,2 (m, 5 H), 7,5-7,2 (m, 5 H), 7,03 (t, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 5,1 (s, 2 H), 3,76 (d, 1 H), 3,53 (d, 1 H), 3,58 (d, 1 H), 3,49 (d, 1 H), 3,05 (m, 1 H), 2,8 (d, 1 H), 2,49 (d, 1 H), 1,09 (d, 3 H).
Etapa D : 3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ol
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (13,47 g; 39,22 mmol) en metanol (250 mL), se añade una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (58,8 mL; 58,8 mmol), luego paladio sobre carbono (10% en peso). El matraz se pone bajo presión de hidrógeno y el medio de reacción se agita durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra y se enjuaga con metanol, luego el filtrado se concentra al vacío. El residuo se recoge en etanol y después se filtra para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,75 (s, 1 H), 9,3 (br. s, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 4,21 (m, 2 H), 3,48 (m, 1 H), 2,95 (dd, 1 H), 2,47 (dd, 1 H), 1,4 (d, 3 H).
IR : v : -OH : 3226 cm-1; -NH<2>+ : 3300-3400 cm-1.
Etapa E : 5-hidroxi-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa D (5 g; 25,2 mmol) en diclorometano (250 mL), se añade a 0°C trietilamina (7,38 mL; 52,9 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo en porciones (5,5 g; 25,2 mmol). El medio de reacción se agita a esta temperatura durante 3 horas y luego a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se diluye en acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando ciclohexano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,4 (br. s, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 6,6 (d, 1 H), 4,59 (d, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 2,65 (d, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 0,99 (d, 3 H).
IR : v : -OH : 3308 cm-1; >C=O : 1655 cm-1.
Preparación 8b': 5-(3-yodopropoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 5-(3-cloropropoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Preparación 3b' (1 g; 4 mmol) en acetonitrilo (20 mL), se añaden bromocloropropano (0,48 mL; 4,8 mmol) y carbonato de potasio (1,1 g, 8 mmol), luego el conjunto se agita durante 18 horas a 70°C. El medio de reacción se diluye con acetato de etilo y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,14 (t, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,08 (t, 2 H), 3,82 (t, 2 H), 3,55 (t, 2 H), 2,64 (t, 2 H), 2,18 (quint, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
IR : v : >C=O : 1692 cm-1; >C-O-C< : 1241/1164/1112 cm-1.
Etapa B : 5-(3-yodopropoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (1 g; 3,07 mmol) en acetona (30 mL), se añade yoduro de sodio (2,3 g; 15,3 mmol), luego todo se agita a reflujo durante 24 horas. El medio de reacción se concentra y luego se diluye con acetato de etilo y agua. Después de la extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,12 (t, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4 (t, 2 H), 3,55 (t, 2 H), 3,41 (t, 2 H), 2,63 (t, 2 H), 2,2 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H).
IR : v : >C=O : 1692 cm-1.
Preparación 9b': 5-[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Preparación 3b' (5 g; 20 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 mL), se añade 2-(2-cloroetoxi)etanol (6,25 mL; 60 mmol) y carbonato potásico (8,3 g, 60 mmol), después se agita el conjunto durante 5 horas a 125°C. El medio de reacción se diluye con acetato de etilo y agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de litio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,13 (t, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 4,58 (m, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,09 (m, 2 H), 3,75 (m, 2 H), 3,54 (t, 2 H), 3,51 (masivo, 4 H), 2,63 (t, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
IR : v : -OH : 3450 cm-1; >C=O : 1690 cm-1.
Preparación 10b': 5-(but-3-in-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 5-(3-metoxi-3-oxopropil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Se añade paladio sobre carbono (10% en peso) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa B de la Preparación 1b' (19,74 g; 62,3 mmol) en metanol (150 mL). Se burbujea hidrógeno a través de la suspensión durante 10 minutos, luego la mezcla se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (1 bar) durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra sobre un lecho de Celite® y el filtrado se concentra hasta sequedad para dar el producto del título, que posteriormente se usa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,10 - 7,16 (m, 1 H), 7,04 (d, 1 H), 6,98 (d, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,66 (br. s, 2 H), 2,90 - 2,96 (m, 2 H), 2,80 (t, 2 H), 2,55 - 2,61 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H).
Etapa B : 5-(but-3-in-1-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del producto obtenido en la Etapa A (10 g; 31,3 mmol) en diclorometano (100 mL) a -78°C se añade lentamente una solución de hidruro de diisobutilaluminio al 25% en peso en tolueno (25,2 mL, 37,6 mmol) durante un período de 45 minutos. La tasa de adición se determina de manera que se mantenga la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de -75°C. Al final de la adición, la mezcla se agita a -78°C durante 30 minutos, después se añade lentamente metanol (50 mL) a la reacción. Después la mezcla se calienta gradualmente hasta 0°C. Se añade de nuevo metanol (50 mL), así como carbonato de potasio (8,65 g; 62,6 mmol) y luego dimetil-(1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (7,22 g; 37,6 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 48 horas y se diluye con éter metil-tercbutílico (400 mL). Luego se añade una solución acuosa 1 N de tartrato de potasio y sodio tetrahidrato (250 mL). Las fases se separan y la fase acuosa se lava con éter metil-terc-butílico. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,12 - 7,18 (m, 1 H), 7,09 (d, 1 H), 7,00 (d, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 3,61 - 3,73 (m, 2 H), 2,78 - 2,89 (m, 4 H), 2,44 (td, 2 H), 1,98 (t, 1 H), 1,49 (s, 9 H).
Preparación 1b”: 5-(3-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-cianofenoxi}propil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A:5-[3-(3-bromo-5-cianofenoxi)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Preparación 1b' (9,89 g; 34,0 mmol) y 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (27,2 g; 135,8 mmol) en W,W-dimetilformamida (80 mL), se añade en porciones hidruro de sodio al 60% en el aceite (1,77 g; 44,1 mmol). A continuación se agita el conjunto durante 45 minutos a temperatura ambiente y después se hidroliza lentamente. Después de extraer con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,36 (t, 1 H), 7,26-7,28 (m, 1 H), 7,12-7,17 (m, 1 H), 7,06-7,09 (m, 1 H), 6,98-7,05 (m, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 3,98 (t, 2 H), 3,62-3,68 (m, 2 H), 2,76-2,82 (m, 4 H), 2,02-2,09 (m, 2 H), 1,49 (s, 9 H).
Etapa B : 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}anilina
El compuesto del título se obtiene a partir de 4-aminofenol en tetrahidrofurano en presencia de imidazol y cloruro de terc-butil(dimetil)sililo según el protocolo descrito en la literatura (S. Knaggs et al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 6,45-6,55 (dd, 4H), 4,60 (m, 2 H), 0,90 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
IR : v : -NH<2>+ : 3300-3400 cm-1
Etapa C:5-(3-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-cianofenoxi}propil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Una solución de los compuestos obtenidos en la Etapa A (8,11 g; 17,2 mmol) y en la Etapa B (4,23 g; 17,2 mmol) en tolueno (110 mL) se desgasifica con argón durante 10 minutos. Se añade terc-butilato de sodio (1,82 g; 18,9 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (0,73 g; 1,72 mmol) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,86 g; 0,86 mmol), después se agita el conjunto a 80°C durante 30 minutos. El medio de reacción se filtra a través de Celite®. Después de enjuagar con acetato de etilo, se añade sílice al filtrado, luego la mezcla se concentra y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,13 (t, 1 H), 6,95-7,06 (m, 4 H), 6,83 (d, 2 H), 6,69 (br. s, 1 H), 6,51-6,59 (m, 2 H), 5,59 (br. s, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 3,92 (t, 2 H), 3,58-3,68 (m, 2 H), 2,61-2,83 (m, 4 H), 2,02 (quint., 2 H), 1,49 (s, 9 H), 1,00 (s, 9 H), 0,21 (s, 6 H).
Preparación 2b": 5-(4-{4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1H-pirazol-1-il}butoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 5-[4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)butoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Se añade gota a gota una solución de 4-bromopirazol (0,359 mg; 2,44 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (0,58 mL; 2,93 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) a una solución del compuesto de la Preparación 2b' (0,786 g; 2,44 mmol) y trifenilfosfina (0,768 mg; 2,93 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluye en una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en seco. El residuo se purifica mediante cromatografía en fase Oasis® usando acetonitrilo y agua como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,02 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,12 (dd, 1 H), 6,81-6,68 (2*d, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 4,16 (t, 2 H), 3,95 (t, 2 H), 3,54 (t, 2 H), 2,61 (t, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H).
IR : v : >C=O : 1688 cm-1.
Etapa B : 5-(4-{4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1 H-pirazol-1 -il}butoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa C de la Preparación 1b" utilizando el compuesto obtenido en la etapa anterior, el compuesto de la Etapa B de la Preparación 1b" y cloro(2-di-tercbutilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) como catalizador y ligando.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,63 (d, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,2 (s, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 6,75 (dd, 2 H), 6,64 (m, 4 H), 4,45 (s, 2 H), 4,1 (t, 2 H), 3,96 (t, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 2,62 (t, 2 H), 1,93 (m, 2 H), 1,68 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 0,93 (s, 9 H), 0,12 (s, 6 H).
IR : v : -NH : 3340 cm-1; >C=O : 1690 cm-1.
Preparación 3b”: 5-(2-{4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-il}etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 5-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-1-metil-1 H-pirazol
A una solución de W-metilpirazol (10,95 g; 133 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL), se añade gota a gota a -78°C una solución de n-butillitio en hexano (100 mL; 160 mmol), luego la temperatura aumenta a 0°C en 1 hora. El medio de reacción se enfría de nuevo a -78°C y se añade una solución de (3-bromoetoxi)-terc-butildimetilsilano (34,2 mL; 160 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL). A continuación se agita el medio de reacción a temperatura ambiente durante 18 horas y se vierte en una mezcla de agua helada y acetato de etilo. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,28 (d, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 3,79 (t, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 2,81 (t, 2 H), 0,84 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H).
Etapa B : 2-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)etanol
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (9,8 g; 41,1 mmol) en metanol (400 mL), se añade tribromuro de piridinio (14 g; 43 mmol) a 0°C, después el conjunto se agita durante 1 hora a 0°C, luego durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación se concentra el medio de reacción y se recoge el residuo en una mezcla de una solución acuosa al 10% de carbonato potásico y diclorometano. Después de extraer con diclorometano, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol amoniacal como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,45 (s, 1 H), 4,88 (t, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 3,55 (q, 2 H), 2,8 (t, 2 H).
IR : v : -OH : 3350 cm-1; >C-C-O- : 1049 cm-1.
Etapa C : 5-[2-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)etoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa A de la Preparación 2b'', utilizando el alcohol obtenido en la etapa anterior y el compuesto de la Preparación 3b'.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,49 (s, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,51 (t, 2 H), 3,16 (t, 2 H), 2,54 (t, 2 H), 1,41 (s, 9 H).
IR : v : >C=O : 1689 cm-1.
Etapa D : 5-(2-{4-[4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-il}etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa C de la Preparación 1b", utilizando el compuesto obtenido en la etapa anterior, el compuesto de la Etapa B de la Preparación 1b" y cloro(2-di-tercbutilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) como catalizador y ligando.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,28 (s, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 6,71/6,67 (2*dd, 2 H), 6,7 (s, 1 H), 6,57 (d, 2 H), 6,48 (d, 2 H), 4,43 (s, 2 H), 4,05 (t, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 3,48 (t, 2 H), 3,03 (t, 2 H), 2,5 (t, 2 H), 1,4 (s, 9 H), 0,9 (s, 9 H), 0,09 (s, 6 H).
IR : v : >NH : 3321 cm-1; >C=O : 1677 cm-1.
Preparación 4b’’: N-(4-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]-1H-pirazol-4-amina
Etapa A : 5-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}propil)-1-metil-1H-pirazol
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa A de la Preparación 3b", usando (3-bromopropoxi)-terc-butildimetilsilano.
RMN 1H (400/500 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,35 (d, 1 H), 7 (d, 1 H), 3,8 (s, 3 H), 3,65 (t, 2 H), 2,7 (m, 2 H), 1,85 (m, 2 H), 0,9 (s, 9 H), 0,5 (s, 6 H).
IR : v : -Si-O- : 1098 cm-1; -Si-C- : 834 y 772 cm-1.
Etapa B : 3-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-1-ol
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación 3b" utilizando el compuesto de la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,45 (s, 1 H), 4,59 (t, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,4 (cuad, 2 H), 2,7 (t, 2 H), 1,65 (m, 2 H).
IR : v : -OH : 3348 cm-1.
Etapa C : 4-bromo-1-metil-5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]-1H-pirazol
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (5,34 g; 2,4 mmol) en diclorometano (40 mL), se añade 3,4-dihidro-2H-pirano (7 mL; 6 mmol) y ácido para-toluensulfónico (4,6 g; 2,4 mmol), después se agita el conjunto durante 16 horas. El medio de reacción se diluye en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de extraer con diclorometano, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,42 (s, 1 H), 4,55 (t, 1 H), 3,8-3,3 (m, 4 H), 3,8 (s, 3 H), 2,71 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,7-1,4 (m, 6 H).
Etapa D : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]-1H-pirazol- 4-aminaEl compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa D de la Preparación 3b" utilizando el compuesto de la etapa anterior.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,2 (s, 1 H), 6,6 (s, 1 H), 6,55 (d, 2 H), 6,45 (d, 2 H), 4,4 (t, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 3,65-3,2 (4 m, 4 H), 2,58 (m, 2 H), 1,68 (m, 2 H), 1,6-1,3 (m, 6 H), 0,92 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H).
IR : v : >NH : 3356 cm-1; ->C-C-O- : 1240 cm-1.
Preparación 5b": 5-(3-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il}propoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : (2E)-3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)prop-2-enoato de etilo
A una solución de fosfonoacetato de trietilo (14,2 mL; 71,5 mmol) en tetrahidrofurano (300 mL), se añade terc-butóxido de potasio (9,25 g; 82,5 mmol), luego se agita el conjunto a 0°C durante 45 minutos. Una solución de N-metil-2-pirrolcarboxaldehído (6 g; 55,0 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añade y el conjunto se agita a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentra el disolvente. El residuo se diluye en agua y acetato de etilo. Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,59 (d, 1 H), 6,73-6,76 (m, 1 H), 6,65 (dd, 1 H), 6,11-6,18 (m, 2 H), 4,23 (q, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,32 (t, 3 H).
Etapa B : 3-(1-metil-1H-pirrol-2-il)propanoato de etilo
Se añade paladio sobre carbono (10% en peso) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (8,1 g; 45,1 mmol) en etanol (70 mL), después se hidrogena el conjunto durante 6 horas y 30 minutos. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite® y el filtrado se concentra para obtener el producto del título, que se usa posteriormente sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300 K) 5 ppm : 6,52-6,56 (m, 1 H), 6,01-6,06 (m, 1 H), 5,87 (ddt, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 2,83-2,91 (m, 2 H), 2,60-2,68 (m, 2 H), 1,26 (t, 3 H).
Etapa C : 3-(5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)propanoato de etilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (12 g; 66,2 mmol) en acetonitrilo (300 mL) a -20°C, se añade gota a gota manteniendo esa temperatura isocianato de clorosulfonilo (6,92 mL; 79,5 mmol) luego el conjunto se agita a -20°C durante 30 minutos. Se añade W,W-dimetilformamida (10,3 mL; 132,4 mmol) luego trietilamina (18,5 mL; 132,4 mmol) a una temperatura mantenida a -10°C, y el conjunto se agita hasta alcanzar temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye en una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M (500 mL). Después de extraer con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M, luego con una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 6,72 (d, 1 H), 5,93 (d, 1 H), 4,15 (q, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 2,86-2,93 (m, 2 H), 2,63 -2,69 (m, 2 H), 1,26 (t, 3 H).
Etapa D : 4-bromo-5-(3-hidroxipropil)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (9,74 g; 47,2 mmol) en W,W-dimetilformamida (125 mL) a 0°C, se añade en porciones W-bromosuccinimida (8,82 g; 49,6 mmol), después se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 30 minutos. El medio de reacción se diluye en agua y éter terc-butilmetílico. Después de la extracción con éter terc-butilmetílico, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad para obtener el producto, que se utiliza directamente en la siguiente etapa.
Se añade una solución de borohidruro de litio 2 M en tetrahidrofurano (11 mL; 21,95 mmol) a una solución de ese compuesto (3,13 g; 10,97 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) a 0°C, luego se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 6 horas. El medio de reacción se diluye lentamente con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (60 mL). Después de la extracción con éter terc-butilmetílico, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 6,75 (s, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,62-3,69 (m, 2 H), 2,78 (t, 2 H), 1,75-1,85 (m, 2 H), 1,38-1,45 (m, 1 H).
Etapa E : 5-[3-(3-bromo-5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)propoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa A de la Preparación 2b", utilizando el alcohol obtenido en la etapa anterior y el compuesto de la Preparación 3b'.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,11 (t, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,75 (2d, 2 H), 4,49 (s, 2 H), 3,99 (t, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 3,55 (t, 2 H), 2,88 (t, 2 H), 2,61 (t, 2 H), 1,98 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H).
IR : v : >CN : 2218 cm-1; ->C=O : 1681 cm-1.
Etapa F : 5-(3-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il}propoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa D de la Preparación 3b" utilizando el compuesto de la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,05 (t, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,7/6,6 (2d, 2 H), 6,52 (d, 2 H), 6,45 (d, 2 H), 4,42 (s, 2 H), 3,88 (t, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 3,5 (t, 2 H), 2,75 (t, 2 H), 2,51 (t, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 0,9 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H).
IR : v : >NH : 3364 cm-1; >CN : 2208 cm-1; >C=O : 1690 cm-1.
Preparación_____6b": 5-(2-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il}etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : ácido (1-metil-1H-pirrol-2-il)(oxo)acético
A una solución de cloruro de oxalilo (20,9 g; 0,25 mol) en diclorometano a -10°C, se añade W-metilpirrol (20 g; 0,25 mol) mientras se mantiene una temperatura por debajo de 0°C, luego se agita el conjunto a 0°C durante 1 hora. El medio de reacción se diluye en una solución acuosa al 25% de hidróxido de potasio a 0°C. Después de la decantación, la fase acuosa se lava con diclorometano y se acidifica a pH=1 con una solución acuosa de ácido sulfúrico al 20%. El precipitado se filtra y se seca para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300 K) 5 ppm : 8,01 (dd, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 6,27 (dd, 1 H), 3,99 (s, 3 H).
Etapa B : ácido (1-metil-1H-pirrol-2-il)acético
El compuesto obtenido en la Etapa A (29 g; 0,19 mol) se añade a una solución acuosa al 65% de monohidrato de hidrazina (15,5 mL; 0,21 mol), luego se agita el conjunto durante unos minutos. Se añade lentamente una solución acuosa de hidróxido de sodio al 20% (326 mL) y el conjunto se agita a reflujo durante 4 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se añade una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 N (25 mL). Después de la extracción con diclorometano, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta un volumen de 100 mL. Después de una lenta adición de heptano, el precipitado se filtra para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 6,60-6,64 (m, 1 H), 6,04-6,12 (m, 2 H), 3,68 (s, 2 H), 3,59 (s, 3 H).
Etapa C : (1-metil-1H-pirrol-2-il)acetato de metilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (10,2 g; 73,4 mmol) y carbonato de potasio (15,2 g; 110,1 mmol) en diclorometano (100 mL), se añade sulfato de dimetilo (7 mL; 73,4 mmol), luego se agita vigorosamente el conjunto. a 30°C durante 4 horas. Se añade una solución acuosa de hidróxido de amonio al 5% (326 mL). Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa al 5% de hidróxido de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad hasta un volumen de 100 mL. Después de una lenta adición de heptano, el precipitado se filtra para obtener el producto del título. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 6,58-6,62 (m, 1 H), 6,06-6,09 (m, 1 H), 6,03-6,06 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,64 (s, 2 H), 3,58 (s, 3 H).
Etapa D : (5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)acetato de metilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa C de la Preparación 5b" utilizando el compuesto de la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 6,74 (d, 1 H), 6,08 (d, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,66 (s, 2 H).
Etapa E : 5-(2-hidroxietil)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Se añade una solución de borohidruro de litio 2 M en tetrahidrofurano (47,7 mL; 95,4 mmol) a una solución del compuesto obtenido en la etapa D (11,4 g; 10,97 mmol) en tetrahidrofurano (115 mL) a 0°C; a una temperatura por debajo de 5°C, luego se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 16 horas. El medio de reacción se diluye lentamente con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 mL). Después de la extracción con éterterc-butilmetílico, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 6,75 (d, 1 H), 6,02 (d, 1 H), 3,88 (t, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 2,86 (t, 2 H).
Etapa F : 4-bromo-5-(2-hidroxietil)-1-metil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa E (4,25 g; 28,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (43 mL) a 0°C, se añade en porciones W-bromosuccinimida (5,04 g; 28,3 mmol), luego se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 3 horas. El medio de reacción se diluye en agua y éter terc-butilmetílico. Después de la extracción con éter terc-butilmetílico, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro sódico, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra hasta sequedad para obtener el producto del título, que se utiliza posteriormente sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 6,76 (d, 1 H), 3,83 (t, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,91 (t, 2 H), 1,64 (s, 1 H).
Etapa G : 5-[2-(3-bromo-5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)etoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa A de la Preparación 2b", utilizando el alcohol obtenido en la etapa anterior y el compuesto de la Preparación 3b'.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,12 (t, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 6,8 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,15 (t, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,52 (t, 2 H), 3,18 (t, 2 H), 2,55 (t, 2 H), 1,41 (s, 9 H).
IR : v : >CN : 2215 cm-1; ->C=O : 1686 cm-1.
Etapa H : 5-(2-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il}etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa D de la Preparación 3b" utilizando el compuesto de la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,05 (t, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,78 (s, 1 H), 6,7 (2d, 2 H), 6,55 (2d, 4 H), 4,4 (s, 2 H), 4,02 (t, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 3,48 (t, 2 H), 3,05 (t, 2 H), 2,51 (t, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 0,91 (s, 9 H), 0,12 (s, 6 H).
IR : v : >NH : 3315 cm-1; >CN : 2212 cm-1; >C=O : 1655 cm-1.
Preparación______7b’’: 5-[2-({4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-il}oxi)etoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 5-{2-[(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)oxi]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Preparación 3b' (4,06 g; 16,28 mmol) en acetonitrilo (75 mL), se añade bromo-cloroetano (2 mL; 24,43 mmol) y dióxido de carbono y potasio (3,35 g; 24,43 mmol), luego se agita el conjunto durante 2 días a 70°C. Después de concentrar el medio de reacción a 2/3, se diluye con acetato de etilo y agua. Después de la extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada con hidrogenocarbonato de sodio, agua, luego con una solución saturada con cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano como eluyente para obtener un aceite incoloro.
A una solución del residuo así obtenido (4,4 g; 14,1 mmol) en acetona (80 mL), se añade yoduro de sodio (21,15 g; 141,1 mmol), después el conjunto se agita a reflujo durante 5 días. El medio de reacción se concentra y luego se diluye con acetato de etilo y agua. Después de la extracción con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavan con una solución saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad para obtener un aceite de color marrón, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
A una solución del residuo así obtenido (5,29 g; 13,13 mmol) en acetonitrilo (100 mL), se añade 5-hidroxi-W-metilpirazol (1,29 g; 13,13 mmol), carbonato de cesio (4,7 g, 24,43 mmol) y yoduro de sodio (0,39 g; 2,6 mmol), luego el conjunto se agita durante 5 horas a 90°C. Después de concentrar el medio de reacción, el residuo se diluye con acetato de etilo y agua. Después de extraer con acetato de etilo, las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, agua, una solución saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener un aceite incoloro.
A una solución del residuo así obtenido (2,8 g; 7,5 mmol) en metanol (200 mL), se añade en porciones tribromuro de piridinio (2,4 g; 7,5 mmol) a 0°C. El conjunto se agita durante 1 hora a 0°C, luego durante 2 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar el medio de reacción, el residuo se recoge en una mezcla de agua y diclorometano. Después de extraer con diclorometano, las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y agua, luego se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en fase RP-18 usando acetonitrilo y agua como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,41 (s, 1 H), 7,14 (m, 1 H), 6,88 (d, 1 H), 6,84 (d, 1 H), 4,56/4,28 (2t, 4 H), 4,45 (s, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,52 (t, 2 H), 2,55 (t, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
IR : v : >C=O : 1689 cm-1.
Etapa B : 5-[2-({4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-il}oxi)etoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (2 g; 4,42 mmol) y del compuesto obtenido en la Etapa B de la Preparación 1b" (1,48 g; 6,63 mmol) en tolueno (15 mL) se desgasifica en argón durante 10 minutos. Se añadeterc-butilato de sodio (0,51 g; 5,3 mmol), 2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo (0,187 g; 0,44 mmol) y cloro(2-diterc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(M) (0,3 g; 0,44 mmol), luego el conjunto se agita a 100°C durante 2 horas en un microondas (300 W). El medio de reacción se filtra a través de Celite®. Después de enjuagar con acetato de etilo, el filtrado se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes, luego mediante cromatografía sobre fase RP-18 usando acetonitrilo y agua como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,18 (s, 1 H), 7,1 (m, 1 H), 6,75 (d, 2 H), 6,7 (s, 1 H), 6,6 (d, 2 H), 6,48 (d, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,42/4,15 (2t, 4 H), 3,53 (s, 3 H), 3,51 (t, 2 H), 2,52 (t, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 0,92 (s, 9 H), 0,11 (s, 6 H).
IR : v : >NH : 3485-3182; >C=O : 1689 cm-1.
Preparación______8b": 4-[2-({4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-il}oxi)etil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 5-cloro-1-metil-4-nitro-1 H-pirazol
En una solución de 1-metil-4-nitro-1 H-pirazol (5 g; 39,34 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL), se añade gota a gota una solución 1,3 M de bis(trimetilsilil)amida de litio en tetrahidrofurano (82 mL; 106,22 mmol) y hexacloroetano (14 g, 59,01 mmol), luego el conjunto se agita durante 1 hora a -78°C. El medio de reacción se transfiere a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y hielo. El producto se extrae con diclorometano, luego las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,41 (s, 1 H), 3,90 (s, 3 H).
IR : v : >CH : 3122; -NO2 : 1521+1312 cm-1.
Etapa B : 4-{2-[(1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-il)oxi]etil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Preparación 5b' (2,8 g; 10,09 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL), se añade hidruro de sodio al 60% (240 mg; 10,09 mmol), después se agita el conjunto durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añade una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (1,4 g; 8,66 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL), y el medio de reacción se agita durante 16 horas y luego se transfiere a una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y helado. El producto se extrae con acetato de etilo, luego las fases orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,15 (s, 1 H), 7,20 (m, 4 H), 4,80 (m, 1H), 4,51 (m, 2 H), 4,30 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,40 (s, 9 H).
IR : v : >C=O : 1687; -NO2 : 1567+1329 cm-1.
Etapa C : 4-{2-[(4-amino-1-metil-1H-pirazol-5-il)oxi]etil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butiloA una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (2,4 g; 5,96 mmol) en metanol (75 mL), se añade paladio sobre carbono (15% en peso) y luego se hidrogena el conjunto durante 24 horas a temperatura ambiente bajo presión de 1 bar. El medio de reacción se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y etanol amoniacal como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,19 (m, 4 H), 6,88 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,39- 4,21 (m, 3H), 4,01 (dd, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,40 (s, 2 H), 3,24 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,42 (s, 9 H).
IR : v : -NH2 y -NH : 3390, 3327 y 3240; >C=O : 1684 cm-1.
Etapa D : terc-butil(4-yodofenoxi)dimetilsilano
A una solución de para-yodofenol (20 g; 90 mmol) en diclorometano (50 mL), se añade trietilamina (15,2 mL; 109 mmol) y cloruro de terc-butildimetilclorosilano (16,4 g; 109 mmol), luego se agita el conjunto durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de la hidrólisis, el producto se extrae con acetato de etilo, luego las fases orgánicas se lavan con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,5 (d, 2 H), 6,67 (d, 2 H), 0,95 (s, 9H), 0,20 (s, 6H).
IR : v : >C-O-C< : 1252; -Si-O-C- : 905; -Si-C- : 822 cm-1.
Etapa E : 4-[2-({4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-il}oxi)etil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (1,05 g; 2,81 mmol) y del compuesto obtenido en la Etapa D (1,48 g; 3,14 mmol) en tolueno (15 mL) se desgasifica con argón durante 10 minutos. Se añade terc-butilato de sodio (300 mg; 3,1 mmol) y cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (387 mg; 0,56 mmol), después se agita el conjunto a 100°C durante 2,5 horas en el microondas (300 W). El medio de reacción se filtra a través de Celite®. Después de lavar con diclorometano, el filtrado se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,2-7,20 (m, 5 H), 6,60 (d, 2 H), 6,5 (d, 2 H), 6,4 (s, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 4,20 (m, 2 H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (dd, 1H), 3,20 (dd, 1H), 2,88 (m, 1H), 1,80 (m, 2 H), 1,40 (s, 9 H), 0,9 (s, 9H), 0,01 (s, 6H).
IR : v : >NH : 3328; >C=O : 1693 cm-1.
Preparación 9b": 5-(2-{4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-5-il}etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : metanosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilo
A una solución de 3-hidroxitetrahidrofurano (14,8 g; 0,25 mol) y trietilamina (35 mL; 0,25 mol) en diclorometano (200 mL), se añade cloruro de metanosulfonilo (14,6 mL; 0,18 mol), luego se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 16 horas. El medio de reacción se diluye en agua. Después de la extracción con diclorometano, las fases orgánicas se lavan con agua, luego se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad para obtener el producto del título, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 5,24-5,32 (m, 1 H), 3,81-4,04 (m, 4 H), 3,02 (s, 3 H), 2,17-2,26 (m, 2 H).
Etapa B : 1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de metilo
Tiene una solución de 1 H-pirazol-5-carboxilato de metilo (20 g; 0,16 mol) y el compuesto obtenido en la Etapa A (28,9 g; 0,18 mol) en W,W-dimetilformamida (400 mL), se añade carbonato potásico (33 g; 0,24 mol), después se agita el conjunto a 80°C durante 48 horas. Después de volver a temperatura ambiente, se filtra el medio de reacción y se concentra el filtrado. El residuo se recoge en una mezcla al 15% de acetato de etilo en heptano y luego se filtra sobre gel de sílice. El filtrado se concentra y el residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,50 (d, 1 H), 6,83 (d, 1 H), 5,85-5,94 (m, 1 H), 4,08-4,20 (m, 2 H), 4,01 (dd, 1 H), 3,95 (td, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,32-2,54 (m, 2 H).
Etapa C : [1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-5-il]metanol
Se añade una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (8,43 g; 49,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (3,38 g; 86,0 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) enfriado a 0°C, después se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 16 horas. El medio de reacción se enfría a 0°C y se diluye lentamente con agua (3,4 mL), una solución acuosa de hidróxido de sodio al 15% (6,8 mL) y finalmente con agua (6,8 mL). Se añade sulfato de magnesio al medio. Después de filtrar y concentrar el filtrado se obtiene el producto del título, que se utiliza posteriormente sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,43 (s, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 5,05-5,18 (m, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 4,19 (q, 1 H), 4,06 -4,13 (m, 1 H), 3,91-4,02 (m, 2 H), 2,32-2,50 (m, 2 H), 2,10-2,32 (m, 1 H).
Etapa D : [4-bromo-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-5-il]metanol
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (7,9 g; 47 mmol) en diclorometano (100 mL) a 0°C, se añade en porciones N-bromosuccinimida (8,78 g; 49,3 mmol), luego se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 1,25 horas. El medio de reacción se diluye en una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (100 mL). Después de extraer con diclorometano, las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,44 (s, 1 H), 5,08-5,19 (m, 1 H), 4,69 (d, 2 H), 4,19 (q, 1 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,89 -4,01 (m, 2 H), 2,32-2,48 (m, 3 H).
Etapa E : 4-bromo-5-(clorometil)-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol
Se añade cloruro de metanosulfonilo (2,85 mL; 36,1 mmol) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa D (8,93 g; 36,1 mmol) y trietilamina (7,5 mL; 54,2 mmol) en diclorometano (100 mL). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El medio de reacción se diluye en agua. Después de extraer con diclorometano, las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua y se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad para obtener el producto del título, que se utiliza posteriormente sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,49 (s, 1 H), 4,97-5,05 (m, 1 H), 4,64 (s, 2 H), 4,09-4,22 (m, 2 H), 3,93 4,05 (m, 2 H), 2,42 (q, 2 H).
Etapa F : [4-bromo-1 -(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazol-5-il]acetonitrilo
Se añade cianuro de potasio (3,88 g; 59,7 mmol) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa E (7,92 g; 29,8 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (80 mL) y agua (80 mL), luego el conjunto se agita a 60°C durante 16 horas. Se evapora el acetonitrilo y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCh, 300 K) 5 ppm : 7,53 (s, 1 H), 4,92-5,00 (m, 1 H), 4,14-4,25 (m, 2 H), 4,03-4,10 (m, 1 H), 3,97 (td, 1 H), 3,85 (d, 2 H), 2,36-2,54 (m, 2 H).
Etapa G : 2-[4-bromo-1 -(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazol-5-il]etanol
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa F (6,83 g; 26,7 mmol) en diclorometano (133 mL), se añade una solución de hidruro de diisobutilaluminio 1 M en diclorometano (53,3 mL; 53,3 mmol), después se agita el conjunto a -78°C durante 3 horas. Después de una adición lenta de metanol (10 mL) y borohidruro de sodio (3,04 g; 80,1 mmol), el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se diluye con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N (50 mL). Después de 10 minutos de contacto, se evaporan los disolventes y se extrae el producto con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,48 (s, 1 H), 5,04 (tt, 1 H), 4,13-4,21 (m, 1 H), 4,06-4,12 (m, 1 H), 3,91 -4,00 (m, 2 H), 3,80-3,89 (m, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 2,29-2,44 (m, 2 H).
Etapa H : 5-{2-[4-bromo-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-5-il]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo
Se prepara una solución de trifenilfosfina (2,64 g; 10,1 mmol) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,97 mL; 10,1 mmol) en tetrahidrofurano a 0°C. Después de la decoloración y aparición de un precipitado blanquecino (después de 5 minutos), se añade una solución del compuesto obtenido en la Etapa G (2,02 g; 7,74 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL), luego se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de la adición del compuesto de la Preparación 3b' (2,5 g; 10,1 mmol) en solución en tetrahidrofurano (10 mL), el medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se diluye con dimetilsulfóxido (10 mL). Después de concentrar el medio de reacción, el residuo se purifica mediante cromatografía en fase RP-18 usando metanol y agua como eluyentes, luego mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,49 (s, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 4,99-5,09 (m, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,12-4,23 (m, 3 H), 4,09 (dd, 1 H), 3,93-4,02 (m, 2 H), 3,54-3,69 (m, 2 H), 3,21 (td, 2 H), 2,63-2,71 (m, 2 H), 2,28-2,47 (m, 2 H), 1,48 (s, 9 H).
Etapa I : 5-(2-{4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-5-il}etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación 7b" utilizando el compuesto de la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,48 (s, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,62-6,67 (m, 2 H), 6,56 (d, 1 H), 6,48 -6,52 (m, 2 H), 4,96-5,04 (m, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,17-4,24 (m, 1 H), 4,02-4,15 (m, 4 H), 3,94-4,02 (m, 1 H), 6,61 (br. s, 1 H), 3,11 (t, 2 H), 2,67 (br. s, 2 H), 2,45-2,54 (m, 1 H), 2,31-2,42 (m, 1 H), 1,49 (s, 9 H), 0,96 (s, 9 H), 0,15 (s, 6 H).
Preparación 10 b": 4-(2-[4-[(4-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-il}etoxi)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 4-[2-(4-bromo-1-metil-1H-pirazol-5-il)etoxi]-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de terc-butilo
Se utilizó una solución del compuesto obtenido en la Etapa B de la Preparación 3b" (1 g; 4,92 mmol) y del compuesto de la Preparación 6b' (1,54 g; 6,54 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (10 mL) y tolueno (10 mL) se desgasifica con argón durante 10 minutos y se añade tri-n-butilfosforano de cianometileno (2,58 mL; 9,84 mmol), luego se sella el conjunto y se agita a 110°C durante 48 horas. El medio de reacción se concentra y luego se diluye en una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se tritura en ciclohexano para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,49 (s, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 6,89 (m, 2 H), 4,55 (d, 2 H), 4,41 (m, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 3,87 (d, 3 H), 3,16 (t, 2 H), 1,45 (d, 9 H).
IR : v : >C=C< : 1686 cm-1.
Etapa B : 4-(2-{4-[(4-[[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1 -metil-1H-pirazol-5-il}etoxi)- 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de terc-butilo
Una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (0,95 g; 2,25 mmol) y del compuesto obtenido en la Etapa B de la Preparación 1b" (0,74 g; 3,37 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se desgasifica con argón durante 10 minutos. Se añade terc-butilato de sodio (281 mg; 2,9 mmol) y cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(II) (154 mg; 0,22 mmol), después se agita el conjunto a 50°C durante 3 horas. El medio de reacción se filtra a través de Celite®. Después de lavar con acetato de etilo, el producto se extrae con acetato de etilo, luego las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, agua y una solución acuosa saturada en cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,28 (s, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 6,88 (2d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,69 (2s, 1 H), 6,58 (d, 2 H), 6,49 (d, 2 H), 4,55 (d, 2 H), 4,41 (s, 2 H), 4,1 (t, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 3,01 (t, 2 H), 1,48 (s, 9 H), 0,91 (s, 9 H), 0,11 (s, 6 H).
IR : v : >NH : 3308 cm-1; >C=O : 1681 cm-1; >C=C< : 1617 cm-1.
Preparación 11b’’: (3R o 3S)-5-(3-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il}propoxi)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 5-[3-(3-bromo-5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il)propoxi]-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo
Una solución del compuesto obtenido en la Etapa D de la Preparación 5b'' (3,19 g; 13,12 mmol) y del compuesto obtenido en la Preparación 7b' (3,14 g; 11,93 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (30 mL) y tolueno (30 mL) se desgasifica con argón. Se añade tri-n-butilfosforano de cianometileno (6,26 mL; 23,86 mmol). Se cierra herméticamente el matraz y se agita el medio de reacción a 110°C durante 20 horas, luego se concentra. El residuo así obtenido se diluye en una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de extraer la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,11 (t, 1 H), 7,09 (s, 1 H), 6,78 (t, 2 H), 4,55 (d, 2 H), 4,5 (m, 1 H), 3,95 (m, 2 H), 3,7 (m, 3 H), 2,85 (t, 2 H), 2,69 (d, 2 H), 1,95 (t, 2 H), 1,4 (s, 9 H), 1 (d, 3 H).
IR : v : -CN : 2215 cm-1; >C=O : 1686 cm-1.
Etapa B : 5-(3-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-ciano-1 -metil-1H-pirrol-2-il}propoxi)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa D de la Preparación 3b" utilizando el compuesto de la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,05 (t, 1 H), 6,8 (m, 2 H), 6,75 (d, 1 H), 6,65 (d, 1 H), 6,55 (d, 2 H), 6,5 (d, 2 H), 4,65 (d, 1 H), 4,15 (d, 1 H), 4,45 (m, 1 H), 3,88 (t, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 2,75 (t, 2 H), 2,55 (d, 2 H), 1,9 (m, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 0,98 (d, 3 H), 0,95 (s, 6 H), 0,1 (s, 9 H).
IR : v : >NH : 3400 cm-3-1; -CN : 2208 cm-1; >C=O : 1688 cm-1.
Etapa C : (3R o 3S)-5-(3-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il}propoxi)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene mediante cromatografía en fase quiral (S,S) Whelk-01 usando heptano e isopropanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,07 (t, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,56 (d, 2 H), 6,49 (d, 2 H), 4,62 (d, 1 H), 4,14 (d, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 3,87 (t, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 2,74 (t, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 0,95 (d, 3 H), 0,92 (s, 9 H), 0,11 (s, 6 H).
Preparación 12b": (3S o 3R)-5-(3-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-ciano-1-metil-1H-pirrol-2-il}propoxi)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el método de Preparación 11 b".
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,07 (t, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,77 (m, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,66 (d, 1 H), 6,56 (d, 2 H), 6,49 (d, 2 H), 4,62 (d, 1 H), 4,14 (d, 1 H), 4,46 (m, 1 H), 3,87 (t, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 2,74 (t, 2 H), 2,57 (m, 2 H), 1,89 (m, 2 H), 1,43 (s, 9 H), 0,95 (d, 3 H), 0,92 (s, 9 H), 0,11 (s, 6 H).
Preparación 13b”: 4-(2-{5-(benciloxi)-2-[(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)amino]fenoxi}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 4-(benciloxi)-2-fluoro-1-nitrobenceno
A una solución de 3-fluoro-4-nitrofenol (12,76 g; 81,2 mmol) en acetona (165 mL), se añade carbonato de potasio (13,47 g; 97,5 mmol) y bromuro de bencilo (9,75 mL; 82,0 mmol). El medio de reacción se agita a reflujo durante 14 horas y después de volver a temperatura ambiente se diluye en agua. Después de extraer la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se recoge en una cantidad mínima de acetato de etilo y pentano y el precipitado obtenido se filtra para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,15 (t, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,05 (dd, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 7,3-7,5 (m, 5 H).
IR : v : -NO2 : 1510 y 1500 cm-1; -NO2 : 1329 cm-1.
Etapa B : 4-{2-[5-(benciloxi)-2-nitrofenoxi]etil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añade gota a gota una solución de 4-(2-hidroxietil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (8 g; 35 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) a una mezcla de hidruro de sodio (1,52 g; 38,1 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) a 0°C. El medio de reacción se agita durante 15 minutos a 0°C y luego durante 30 minutos a temperatura ambiente. El medio de reacción se enfría nuevamente a 0°C, luego se añade gota a gota una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (7,86 g; 31,79 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas y luego se hidroliza. Después de extraer la fase acuosa con acetato de etilo, se combinan las fases orgánicas, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,95 (d, 1 H), 7,4 (m, 5 H), 6,9 (d, 1 H), 6,7 (dd, 1 H), 5,25 (s, 2 H), 4,2 (t, 2 H), 3,9/2,7 (m, 4 H), 1,7 (m, 3 H), 1,7/1,05 (m, 4 H), 1,4 (s, 9 H).
IR : v : >C=O : 1683 cm-1; -NO2 : 1513 y 1255 cm-1.
Etapa C : 4-{2-[2-amino-5-(benciloxi)fenoxi]etil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (9,4 g; 22 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (70 mL) y ácido acético glacial (70 mL), se añade hierro (12,9 g; 23,1 mmol) y luego se calienta el conjunto a 65°C durante 18 horas. El medio de reacción se filtra a través de Celite®, después de la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 N para alcanzar un pH = 7, se concentra a la mitad. Después de extraer la fase acuosa con diclorometano, se combinan las fases orgánicas, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,4-7,3 (m, 5 H), 6,55 (m, 2 H), 6,35 (dd, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 4,22 (m, 2 H), 3,95 (m, 4H), 2,7 (m, 2 H), 1,65 (m, 3 H), 1,65/1,05 (m, 4 H), 1,4 (s, 9 H).
IR : v : -NH2 : 3450-3365 cm-1; >C=O : 1669 cm-1.
Etapa D : 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
A una solución de 1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (15 g; 124,8 mmol) en ácido acético glacial (300 mL), se añade gota a gota una solución de bromo (24 mL; 457,74 mmol) en ácido acético glacial (60 mL). El medio de reacción se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar el medio de reacción a la mitad, se añade la misma cantidad de agua (180 mL) y el precipitado formado se filtra y luego se disuelve en diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,05 (s, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 2,23 (s, 3 H).
IR : v : >CH : 3131 cm-1; >CN : 2220 cm-1.
Etapa E : 4-(2-{5-(benciloxi)-2-[(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)amino]fenoxi}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butiloEl compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación 2b" utilizando el compuesto de la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,4 (d, 2 H), 7,35 (t, 2 H), 7,3 (f, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 6,6 (d, 1 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,3 (d, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 4,05 (t, 2 H), 3,9/2,7 (m+m, 2+2 H), 3,6 (s, 3 H), 2,05 (s, 3 H), 1,7 (m, 5 H), 1,4 (s, 9 H), 1,05 (m, 2 H).
IR : v :; >NH : 3404 cm-1; >CN : 2207 cm-1; >C=O : 1684 cm-1.
Preparación 14b”: 3-(2-{5-(benciloxi)-2-[(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)amino]fenoxi}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el método de Preparación 13b" usando 3-(2-hidroxietil)-piperidin-1 -carboxilato deterc-butilo en la etapa B.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,4 (d, 2 H), 7,35 (t, 1 H), 7,3 (t, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 6,62 (d, 1 H), 6,35 (dd, 1 H), 6,25 (d, 1 H), 5,85 (s, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 4,05-2,5 (m, 4 H), 4,05 (t, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 2,1 (s, 3 H), 1,8 -1,3 (m, 7 H), 1,35 (br. s, 9 H).
IR : v :; >NH : 3400 cm-1; >CN : 2207 cm-1; >C=O : 1684 cm-1.
Preparación 15b": yoduro de 1 -(3-{[2)-(terc-butoxicarbonil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]oxi}propil)-3-{[4-(prop-2-en-1 -iloxi)fenil]amino}piridinio
Etapa A : 1-nitro-4-(prop-2-en-1-iloxi)benceno
Se añade bromuro de alilo (15 mL; 0,173 mol) y carbonato de cesio (52 g, 0,158 mol) a una solución de 4-nitrofenol (20 g; 0,144 mol) en acetonitrilo (500 mL), luego se agita el conjunto durante 16 horas. a temperatura ambiente y durante 2 horas a 70°C. Después de filtrar la materia insoluble y concentrar el filtrado, el residuo se diluye con diclorometano y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 8,2 (d, 2 H), 7 (d, 2 H), 6 (m, 1 H), 5,45 (tdd, 1 H), 5,4 (tdd, 1 H), 4,6 (m, 2 H).
IR : v : >NO2 : 1590 y 1331 cm-1.
Etapa B : 4-(prop-2-en-1-iloxi)anilina
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa C de la Preparación 13b" utilizando el compuesto de la etapa anterior.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 6,65 (d, 2 H), 6,49 (d, 2 H), 6 (m, 1 H), 5,34/5,2 (dd, 2 H), 4,59 (s, 2 H), 4,4 (d, 2 H).
IR : v : >NH2 : 3429 y 3350 cm-1.
Etapa C : N-[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]piridin-3-amina
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa D de la Preparación 3b" utilizando 3-bromopiridina y el compuesto de la etapa anterior.
RMN 1 H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,22 (d, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,92 (dd, 1 H), 7 ,31-7 ,11 (2*dd, 2 H), 7,05 (d, 2 H), 6,91 (d, 2 H), 6,04 (m, 1 H), 5,46-5,19 (2*dd, 2 H), 4,52 (d, 2 H).
IR : v : >NH : 3250 y 3184 cm-1.
Etapa D : yoduro de 1-(3-{[2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]oxi}propil)-3-{[4-(prop-2-)en-1-iloxi)fenil]amino}piridinio
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (740 mg; 3,27 mmol) en dioxano (13 mL), se añade el compuesto de la Preparación 8b' (1,05 g; 2,5 mmol), después se agita el conjunto durante 18 horas a 70°C. Después de la concentración, el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyente para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,1 (s, 1 H), 8,34 (m, 2 H), 7,81 (m, 2 H), 7,14 (t, 1 H), 7 ,12 (d, 2 H), 6,91 (d, 2 H), 6,78 (t, 2 H), 6,04 (m, 1 H), 5,4/5,27 (2*dd, 2 H), 4,67 (t, 2 H), 4,54 (d, 2 H), 4,46 (s, 2 H), 4,04 (t, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 2,5 (d, 2 H), 2,37 (t, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
IR : v : >NH : 3500-2700 cm-1; >C=O : 1686 cm-1.
Preparación 16b": 2-metil-N-[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]pirimidin-5-amina Etapa A : 4-cloro-2-metil-6-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]pirimidin-5-amina
A una mezcla de hidruro de sodio (1,5 g; 36,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C, se añadió gota a gota una solución de 2-tetrahidropiran-2-iloxietanol (4,6 mL; 33,6 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL). El medio de reacción se agita durante 15 minutos a 0°C, luego 30 minutos a temperatura ambiente. El medio de reacción se enfría nuevamente a 0°C, luego se agrega gota a gota una solución de 5-amino-4,6-dicloro-2-metilpirimidina (5 g; 28 mmol) en tetrahidrofurano (70 mL). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 17 horas y luego se hidroliza. Después de extraer la fase acuosa con acetato de etilo, se combinan las fases orgánicas, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 5,01 (s, 2 H), 4,66 (m, 1 H), 4,49 (m, 2 H), 3,94 (2*m, 2 H), 3,77/3,44 (2*m, 2 H), 2,34 (s, 3H), 1,76-1,35 (m, 4H), 1,61/1,45 (2*m, 2 H).
IR : v : -NH2 : 3464 y 3340 cm-1.
Etapa B : 2-metil-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]pirimidin-5-amina
Se añade paladio sobre carbono (10% en peso) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (6,9 g; 24,0 mmol) en etanol (120 mL), luego se hidrogena el conjunto durante 6 horas a temperatura ambiente a 1 bar. El medio de reacción se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se diluye en una mezcla de una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano. Después de decantar y extraer con diclorometano, las fases orgánicas se combinan y luego se secan sobre sulfato de magnesio para proporcionar el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,76 (s, 1 H), 4,76 (s, 2 H), 4,65 (m, 1 H), 4,46 (m, 2 H), 3,93/3,75 (2 m, 2 H), 3,75/3,44 (2 m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,75-1,35 (m, 6 H).
IR : v : -NH<2>: 3600-3100 cm-1.
Etapa C : 1-bromo-4-(prop-2-en-1-iloxi)benceno
A una solución de 4-bromofenol (10 g; 57,8 mmol) en acetona (290 mL), se añade bromuro de alilo (5,5 mL; 63,6 mmol) y carbonato de potasio (16 g, 116 mmol), luego se agita el conjunto durante 6 horas a 85°C, luego durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de filtrar el material insoluble y concentrar el filtrado, el residuo se diluye con acetato de etilo y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3, 300 K) 5 ppm : 7,36 (d, 2 H), 6,79 (d, 2 H), 6,01 (m, 1 H), 5,4 (d, 1 H), 5,3 (d, 1 H), 4,5 (d, 2 H).
IR : v : >CH-Ar : 821 cm-1; >C=C< : 1590, 1578 y 1488 cm-1.
Etapa D : 2-metil-N-[4-(prop-2-en-1 -iloxi)fenil]-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]pirimidin-5-amina
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación 2b" utilizando los compuestos obtenidos en las Etapas B y C anteriores.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,07 (s, 1 H), 7,17 (s, 1 H), 6,98 (d, 2 H), 6,86 (d, 2 H), 6,03 (m, 1 H), 5,38/5,24 (2*dd, 2 H), 4,62 (m, 1 H), 4,52 (m, 2 H), 4,5 (m, 2 H), 3,94/3,76 (2*m, 2 H), 3,74/3,4 (2*m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 1,61 (m, 2 H), 1,42 (m, 4 H).
IR : v :; >NH : 3415 cm-1; >C=C< : 1649 cm-1.
Preparación 17b": [2-(3-ciano-5-{[4-(prop-2-en-1 -iloxi)fenil]amino}fenoxi)etil]metilcarbamato de terc-butilo
Etapa A : (3-bromo-5-metoxifenil)metanol
A una solución de ácido 3-bromo-5-metoxibenzoico (10 g; 43,3 mmol) en tetrahidrofurano (280 mL), se añade gota a gota el complejo de sulfuro de boranodimetilo (32,5 mL; 64,9 mmol), después se agita el conjunto durante 2 horas. El medio de reacción se acidifica gota a gota con una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 N hasta pH=1. Después de extraer con éter, la fase orgánica se lava con una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de aceite, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,08 (m, 1 H), 6,99 (m, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 5,3 (br. s, 1 H), 4,47 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H).
IR : v : -OH : 1588 cm-1; >C-O : 1268 y 1038 cm-1; y : >CH-Ar : 811 cm-1.
Etapa B : 3-bromo-5-metoxibenzaldehído
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (8,6 g; 39,8 mmol) en diclorometano (400 mL) se añade el reactivo de Dess-Martin (20,3 mL; 47,8 mmol), luego se agita todo durante 2 horas. Después de añadir éter, el medio de reacción se filtra a través de un lecho de sílice. El filtrado se concentra, se recoge en una mezcla de heptano y de acetato de etilo y luego se filtra de nuevo sobre un lecho de sílice. Después de concentrar el filtrado, se obtiene el producto del título en forma de un sólido amarillo pálido, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,5 (s, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,5 (t, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 3,85 (s, 3 H).
IR : v : >C=O : 1691 cm-1.
Etapa C : (Z}-1-(3-bromo-5-metoxifenil)-N-hidroximetanimina
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (7,8 g; 36,4 mmol) en etanol (10 mL), se añaden sucesivamente clorhidrato de hidroxilamina (12,6 g; 182 mmol) y piridina (6,27 mL; 87,4 mmol), luego se agita el conjunto a 65°C durante 1 hora. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de un sólido blanco, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 11,45 (s, 1 H), 8,1 (s, 1 H), 7,35 (t, 1 H), 7,16 (d, 2 H), 3,8 (s, 3 H). IR : v : -OH : 3300-3000 cm-1; Ar : 1600 y 1564 cm-1; >C-O : 1220 y 1059 cm-1; -N-O : 960 cm-1; y : >CH-Ar : 831 cm-1.Etapa D : 3-bromo-5-metoxibenzonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (8,1 g; 35,2 mmol) en dioxano (70 mL), se añade piridina (22 mL; 211 mmol) a 0°C y, gota a gota, anhídrido de ácido trifluoroacético (1,4 mL; 70,4 mmol), luego se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de volver a 0°C, se añade gota a gota una segunda porción de anhídrido de ácido trifluoroacético (1,4 mL; 70,4 mmol), luego se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de volver a 0°C, se añade gota a gota una tercera porción de anhídrido de ácido trifluoroacético (1,4 mL; 70,4 mmol), luego se agita el conjunto a 60°C durante 1 hora. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con una mezcla de diclorometano y agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de un sólido amarillo pálido, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,69 (t, 1 H), 7,53 (dd, 1 H), 7,5 (dd, 1 H), 3,82 (s, 3 H).
IR : v : -CN : 2232 cm-1; Ar : 1597 y 1562 cm-1; >C-O-C< : 1278 y 1051 cm-1;<y>: >CH-Ar : 848, 814 y 671 cm-1.
Etapa E : 3-bromo-5-hidroxibenzonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa D (5,9 g; 27,9 mmol) en colidina (55 mL), se añade yoduro de litio (11,2 g; 83,7 mmol), luego se agita el conjunto a 150°C durante 16 horas. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se vierte en agua helada. Después de extraer con diclorometano, las fases orgánicas se combinan, se lavan con agua, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de un sólido de color marrón anaranjado, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 10,7 (br. s, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,3 (t, 1 H), 7,18 (dd, 1 H).
IR : v : -OH : 3283 cm-1; -CN : 2245 cm-1.
Etapa F : (2-hidroxietil)metilcarbamato de terc-butilo
A una solución de 2-(metilamino)etanol (30 g; 0,399 mol) en diclorometano (800 mL), se añade en porciones a temperatura ambiente dicarbonato de di-terc-butilo (87,3 g; 0,399 mol). El medio se agita a esa temperatura durante 16 horas. El disolvente se evapora al vacío y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 3,75 (t, 2 H), 3,39 (t, 2 H), 2,91 (s, 3 H), 2,85 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H).
IR : v : -OH : 3431 cm-1; >C=O : 1692 y 1668 cm-1.
Etapa G : [2-(3-bromo-5-cianofenoxi)etil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa H de la Preparación 9b" utilizando los compuestos obtenidos en las Etapas E y F anteriores.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,7 (br. s, 1 H), 7,52 (br. s, 1 H), 7,5 (br. s, 1 H), 4,2 (m, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 2,88 (br. s, 3 H), 1,35 (2 br. s, 9 H).
IR : v : -CN : 2235 cm-1; >C=O : 1687 cm-1.
Etapa H : [2-(3-ciano-5-{[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]amino}fenoxi)etil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación 2b" utilizando el compuesto de la etapa anterior y el compuesto obtenido en la Etapa B de la Preparación 15b".
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,07 (d, 2 H), 6,94 (d, 2 H), 6,73 (dd, 2 H), 6,63 (t, 1 H), 6,05 (m, 1 H), 5,4 (dd, 1 H), 5,26 (dd, 1 H), 4,54 (td, 2 H), 4,06 (t, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 1,34 (s, 9 H).
IR : v : -NH : 3344 cm-1; -CN : 2231 cm-1; >C=O : 1741 cm-1; >C=O : 1673 cm-1; >C=C< : 1591 cm-1.
Preparación 18b”: [4-(3-ciano-5-{[4-(prop-2-en-1 -iloxi)fenil]amino}fenoxi)butil]metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el método de Preparación 17b" usando 4-(metilamino)butanol en la Etapa F. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,23 (s, 1 H), 7,07 (d, 2 H), 6,94 (d, 2 H), 6,73 (t, 1 H), 6,68 (t, 1 H), 6,63 (t, 1 H), 6,05 (m, 1 H), 5,39/5,26 (2dquad, 2 H), 4,54 (dt, 2 H), 3,96 (t, 2 H), 3,19 (t, 2 H), 2,76 (br. s, 3 H), 1,59 (m, 4 H), 1,37 (br. s, 9 H).
IR : v : -NH : 3340 cm-1; -CN : 2229 cm-1; >C=O : 1687 cm-1; >C=O : 1670 cm-1.
Preparación_____19b”: 5-(2-{2-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]etoxi}etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 5-[2-(2-oxoetoxi)etoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución de cloruro de oxalilo (0,2 mL; 2,22 mmol) en tetrahidrofurano (7 mL) se añade a -78 °C dimetilsulfóxido (0,2 mL). Después de un contacto durante 30 minutos a esa temperatura, se añade gota a gota a -78°C una solución del compuesto obtenido en la Preparación 9b' (0,5 g; 1,48 mmol) en tetrahidrofurano (8 mL) y, en las mismas condiciones, trietilamina (0,77 mL; 5,93 mmol). El conjunto se agita durante 1 hora a -78°C, luego durante 2 horas a 0°C. El medio de reacción se diluye con una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de un aceite marrón, que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,6 (s, 1 H), 7 ,13 (t, 1 H), 6,82 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 4,46 (br. s, 2 H), 4,29 (s, 2 H), 4 ,12 (m, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 3,54 (m, 2 H), 2,64 (t, 2 H), 1,41 (s, 9 H).
IR : v : >C=O : 1689 cm-1.
Etapa B : 5-(2-{2-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]etoxi}etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (0,5 g; 1,49 mmol) en diclorometano (10 mL), se añade el compuesto obtenido en la Etapa B de la Preparación 1b" (0,4 g; 1,79 mmol) y triacetoxi-borohidruro de sodio (0,63 g; 2,98 mmol). El conjunto se agita durante 16 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye en una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de extraer con diclorometano, las fases orgánicas se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo y éter de petróleo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,13 (t, 1 H), 6,81 (d, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 6,59 (d, 2 H), 6,47 (d, 2 H), 5,05 (t, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,1 (t, 2 H), 3,77 (t, 2 H), 3,62 (t, 2 H), 3,52 (t, 2 H), 3,13 (cuad, 2 H), 2,63 (t, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 0,92 (s, 9 H), 0,11 (s, 6 H).
IR : v : >NH : 3387 cm-1; >C=O : 1693 cm-1.
Preparación 20b": 5-[2-(1-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-cianofenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 3-bromo-5-nitrobenzonitrilo
A una solución de nitrito de terc-butilo (8,19 mL; 62 mmol) en W,W-dimetilformamida (35 mL) a 50°C, se añade una solución de 2-amino-3-bromo-5-nitrobenzonitrilo (10 g; 41,3 mmol) en W,W-dimetilformamida (85 mL). La mezcla se agita a 50°C hasta que se detiene el desprendimiento de gas. Luego se vierte la mezcla cruda en una solución acuosa 0,5 N de ácido clorhídrico (1 L), luego se extrae el conjunto con éter metil-terc-butílico. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, luego con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm 8,61 (t, 1 H), 8,47 (t, 1 H), 8,12 (t, 1 H).
Etapa B : 3-amino-5-bromobenzonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (6,85 g; 30 mmol) en acetato de etilo (20 mL) y etanol (82 mL), se añade en porciones cloruro de estaño dihidratado (33,85 g; 150 mmol). Luego se calienta la mezcla de reacción a 70°C durante 30 minutos y se concentra hasta un volumen de aproximadamente 40 mL, luego se vierte sobre hielo. La mezcla así obtenida se alcaliniza con una solución acuosa 2 N de hidróxido de sodio y el conjunto se agita durante 20 minutos. El producto se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,12 (t, 1 H), 7,01 (t, 1 H), 6,80 - 6,83 (m, 1 H), 3,97 (br. s, 2 H).
Etapa C : 3-azido-5-bromobenzonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la etapa B (3,96 g; 20 mmol) en acetato de etilo (60 mL) a 0°C, se añade gota a gota ácido clorhídrico concentrado (12 mL), manteniendo la temperatura por debajo de 5°C, luego gota a gota. una solución de nitrito de sodio (1,66 g; 24 mmol) en agua (25 mL) manteniendo también la temperatura por debajo de 5°C. Después de 1 hora de agitación a 0°C, se añade gota a gota una solución de azida sódica (1,56 g; 24 mmol) en agua (25 mL) mientras se mantiene la temperatura por debajo de 5°C. La mezcla de reacción se agita durante 3 horas hasta que vuelve a temperatura ambiente y luego se diluye con agua. El producto se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinan y se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran al vacío para proporcionar el compuesto del título sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, CDCla, 300 K) 5 ppm : 7,55 (t, 1 H), 7,41 (t, 1 H), 7,20 - 7,24 (m, 1 H).
Etapa D : 5-{2-[1-(3-bromo-5-cianofenil)-1H-1,2,3-tríazol-4-il]etil}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (1,56 g; 7 mmol) y del compuesto obtenido en la Preparación 10b' (2 g; 7 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se añade yoduro de cobre (133 mg; 0,7 mmol) y trietilamina (1,16 mL; 8,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se concentra la reacción hasta un volumen de aproximadamente 15 mL y se diluye el conjunto con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con una solución acuosa 2 N de ácido clorhídrico y luego con una solución acuosa saturada de cloruro sódico. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo y heptano como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 8,17 (s, 1 H), 7,91 - 7,99 (m, 1 H), 7,79 - 7,86 (m, 1 H), 7,64 (br. s, 1 H), 7,09 - 7,20 (m, 1 H), 7,03 (dd, 2 H), 4,58 (s, 2 H), 3,65 (br. s, 2 H), 3,06 (br. s, 4 H), 2,82 (br. s, 2 H), 1,49 (s, 9 H).
Etapa E : 5-[2-(1-{3-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-5-cianofenil}-1H-1,2,3-triazol-4-il)etil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación 2b" utilizando el compuesto de la etapa anterior y el compuesto de la Etapa B de la Preparación 1 b".
RMN 1H (400 MHz, CDCls, 300 K) 5 ppm : 7,40 - 7,76 (m, 2 H), 7,19 (s, 1 H), 7,05 - 7,16 (m, 4 H), 6,95 - 7,05 (m, 2 H), 6,82 - 6,90 (m, 2 H), 6,67 (br. s, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 3,58 - 3,67 (m, 2 H), 2,96 - 3,07 (m, 4 H), 2,70 - 2,81 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 1,00 (s, 9 H), 0,22 (s, 6 H).
Preparación 21b”: 4-(2-{2-[(5-{[4-(prop-2-en-1 -iloxi)fenil]amino}pirimidin-2-il)oxi]etoxi}etoxi)- 1,3-dihidro- 2H-isoindol-2-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 5-bromo-2-[2-(2-cloroetoxi)etoxi]pirimidina
A una solución de 5-bromo-2-cloropirimidina (3,48 g; 18 mmol) y 2-(2-cloroetoxi)-etanol (3,59 g; 28,8 mmol) en acetonitrilo (50 mL), se añade carbonato de cesio (11,73 g, 36 mmol) y luego se agita el conjunto durante 14 horas a 60°C. Después de enfriar, se filtra el medio de reacción y después se concentra el filtrado. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,75 (s, 2 H), 4,41 (m, 2 H), 3,8 (m, 2 H), 3,72 (s, 4 H).
Etapa B : 4-{2-[2-({5-[(4-hidroxifenil)amino]pirimidin-2-il}oxi)etoxi]etoxi}- 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato terc-butiloA una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (2,81 g; 10 mmol) y del compuesto de la Preparación 6b' (2,5 g; 10 mmol) en acetonitrilo (100 mL) se añade carbonato de cesio (3,9 g, 12 mmol) y yoduro de potasio (0,35 g; 2,1 mmol), después se agita el conjunto durante 14 horas a 60°C. Después de volver a temperatura ambiente, se concentra el medio de reacción. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando heptano y acetato de etilo como eluyentes.
Una solución del residuo así obtenido (3,3 g; 6,87 mmol) y el compuesto de la Etapa B de la Preparación 15b" (1,44 g; 9,6 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se desgasifica con argón durante 10 minutos. Se añade carbonato de cesio (2,91 g; 8,9 mmol) y cloro(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio(N) (180 mg; 0,26 mmol), después se agita el conjunto a reflujo. durante 5 horas, luego a 50°C durante 15 horas. Después de enfriar, se concentra el medio de reacción. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,00 (1H, s), 8,22 (1H, s), 8,21 (1H, s), 7,65 (1H, s), 6,90 (1H, d), 6,89 (1H, d), 7,24 (1H, t), 6,86 (2H, m), 6,68 (2H, m), 4,45 - 4,57 (4H, m), 4,33 (2H, m), 4,16 (2H, m), 3,81 (4H, m), 1,44 (9H, s).
Etapa C : 4-(2-{2-[(5-{[4-(prop-2-en-1 -iloxi)fenil]amino}pirimidin-2-il)oxi]etoxi}etoxi)- 1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa C de la Preparación 16b" usando el fenol de la Etapa B.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,29/8,28 (s, 2 H), 7,81 (brs, 1 H), 7,24 (t, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 6,9 (m, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 6,86 (m, 2 H), 6,03 (m, 1 H), 5,37/5,24 (m+m, 2 H), 4,57/4,55 (brs, 2 H), 4,48/4,45 (br, 2 H), 4,38 3,78 (m, 8 H), 1,44 (s, 9 H).
Preparación 22b”: 5-(2-{2-[(5-{[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]amino}pirimidin-2-il)oxi]etoxi}etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de la Preparación 21b" reemplazando en la Etapa B el compuesto de la Preparación 6b' por el compuesto de la Preparación 3b'.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,29 (s, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 6,94 (m, 2 H), 6,86 (m, 2 H), 6,8 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,02 (m, 1 H), 5,37/5,23 (m+m, 2 H), 4,49 (m, 2 H), 4,45 (br., 2 H), 4,36 (m, 2 H), 4,1 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 3,81 (m, 2 H), 3,51 (t, 2 H), 2,61 (t, 2 H), 1,4 (s, 9 H).
Preparación 23b”: 5-({6-[(5-{[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]amino}pirimidin-2-il)oxi]hexil}oxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de la Preparación 22b" reemplazando 2-(2-cloroetoxi)-etanol en la Etapa A con 6-clorohexanol.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<33>H<42>N<4>O<5>
[M+H]+ calculado 575,32,
[M+H]+ medido 575,4.
Preparación 24b”: 5-({5-[(5-{[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]amino}pirimidin-2-il)oxi]pentil}oxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de la Preparación 22b" reemplazando 2-(2-cloroetoxi)-etanol en la Etapa A con 6-cloropentanol.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 5 ppm : 8,29 (s, 2 H), 7,79 (s, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 6,86 (m, 2 H), 6,79 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 5,38/5,24 (m, 2 H), 4,49 (dt, 2 H), 4,45 (br., 2 H), 4,24 (t, 2 H), 3,98 (t, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 2,61 (t, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,56 (m, 2 H), 1,41 (s, 3 H).
Preparación 25b”: 5-{4-[(5-{[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]amino}pirimidin-2-il)oxi]butoxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de la Preparación 22b" reemplazando 2-(2-cloroetoxi)-etanol en la Etapa A con 6-clorobutanol.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 5 ppm 8,29 (s, 2 H), 7,8 (s, 1 H), 7,12 (t, 1 H), 6,93 (d, 2 H), 6,86 (d, 2 H), 6,8 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 6,07-5,98 (m, 1 H), 5,4-5,21 (m, 2 H), 4,48 (dt, 2 H), 4,45 (br, 2 H), 4,28 (t, 2 H), 4,02 (t, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 2,62 (t, 2 H), 1,87 (br, 4 H), 1,4 (s, 9 H).
Preparación 26b”: 3-[(2-{2-[(5-{[4-(prop-2-en-1 -iloxi)fenil]amino}pirimidin-2-il)oxi]etoxi}etoxi)metil]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 3-({2-[2-(benciloxi)etoxi]etoxi}metil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato terc-butilo (7,54 g; 35 mmol) en W,W-dimetilformamida a 0°C, se añade hidruro sódico al 60% en aceite (1,6 g; 40,2 mmol). A continuación se agita el conjunto durante 60 minutos. Después de regresar a temperatura ambiente, se añade una solución de 2-(2-benciloxietoxi)etil-4-metilbencenosulfonato (12,26 g, 35 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 mL). A continuación se agita el conjunto durante 60 minutos y después se hidroliza lentamente. Después de extraer con diclorometano, las fases orgánicas se evaporan y el residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyente para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 5 ppm 7,36-7,29 (m, 4 H), 7,27 (m, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 4-3,77/2,7-2,36 (br, 2 H), 3,75/ 2,74 (br+td, 2 H), 3,59-3,44 (m, 8 H), 3,27/3,21 (dd, 2 H), 1,66/1,11 (br, 2 H), 1,62 (br, 1 H), 1,55/1,29 (m, 2 H), 1,37 (s, 9 H).
Etapa B : 3-{[2-(2-hidroxietoxi)etoxi]metil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añade paladio sobre carbono (10% en peso) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (11,0 g; 27,95 mmol) en etanol (85 mL). Se hidrogena el conjunto durante 10 horas a temperatura ambiente a 4 bar. El medio de reacción se filtra y luego se concentra hasta sequedad para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 5 ppm 4,45 (t, 1 H), 3,87/2,57 (brm+brs, 2 H), 3,74/2,78 (m+m, 2 H), 3,56-3,46 (m, 4 H), 3,49 (m, 2 H), 3,43 (t, 2 H), 3,28/3,23 (dd+dd, 2 H), 1,68/1,15 (m+m, 2 H), 1,64 (m, 1 H), 1,58/ 1,32 (m+m, 2 H), 1,39 (s, 9 H).
Etapa C : 3-[(2-{2-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]etoxi}etoxi)metil]piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (8,34 g, 27,5 mmol) y 5-bromo-2-cloropirimidina (5,31 g; 27 mmol) en acetonitrilo (160 mL), se añade carbonato de cesio (17,9 g, 55 mmol), luego se agita el conjunto durante 7 horas a 85°C. Después de enfriar, se filtra el medio de reacción y después se concentra el filtrado. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 5 ppm 8,75 (s, 2 H), 4,4 (m, 2 H), 4,04-2,27 (brm, 4 H), 3,75 (m, 2 H), 3,57 (t, 2 H), 3,49/3,47 (m+m, 2 H), 3,25/3,2 (dd+dd, 2 H), 1,64/1,1 (m+m, 2 H), 1,6 (m, 1 H), 1,55/1,29 (m+ m, 2 H), 1,37 (s, 9 H).Etapa D : 3-[(2-{2-[(5-{[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]amino}pirimidin-2-il)oxi]etoxi}etoxi)metil]piperidin-1-carboxilato de tercbutilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación 2b" utilizando el compuesto de la etapa anterior y el compuesto obtenido en la Etapa B de la Preparación 15b".
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 5 ppm 8,29 (s, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 6,94 (m, 2 H), 6,86 (m, 2 H), 4,33 (m, 2 H), 4- 3,73/2,71 -2,34 (br+br., 2 H), 3,73/2,74 (br+m, 2 H), 3,73 (m, 2 H), 3,58 (t, 2 H), 3,49 (m, 2 H), 3,27/3,21 (dd+dd, 2 H), 1,66/1,1 (brd+br., 2 H), 1,62 (br., 1 H), 1,55/1,29 (m+m, 2 H), 1,37 (s, 9 H).
Preparación 27b”: 4-[(2-{2-[(5-{[4-(prop-2-en-1 -iloxi)fenil]amino}pirimidin-2-il)oxi]etoxi}etoxi)metil]piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento de la Preparación 26b" reemplazando en la Etapa A 3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo con 4-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato terc-butilo.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 5 ppm 8,29 (s, 2 H), 7,82 (s, 1 H), 6,94 (m, 2 H), 6,86 (m, 2 H), 6,03 (m, 1 H), 5,38/ 5,24 (m+m, 2 H), 4,49 (m, 2 H), 4,32 (m, 2 H), 3,91/2,67 (br+br., 4 H), 3,73 (m, 2 H), 3,57 (m, 2 H), 3,49 (m, 2 H), 3,23 (d, 2 H), 1,67 (m, 1 H), 1,61/0,98 (brd+qd, 4 H), 1,37 (s, 9 H).
Preparación_____28b”: 5-[2-(metil{2-[(5-{[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]amino}pirimidin-2-il)oxi]etil}amino)etoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Etapa A : 2-{[2-(benciloxi)etil](metil)amino}etanol
A una solución de 2-cloroetoximetilbenceno (4,6 mL; 30 mmol) y 2-(metilamino)etanol (3,1 mL; 39 mmol) enN,N-dimetilacetamida (40 mL), se añade yoduro potásico (1,0 g, 6 mmol), después se añade trietilamina (5,4 mL; 39 mmol). El conjunto se agita a 120°C durante la noche. Después de filtrar el precipitado, el filtrado se concentra hasta sequedad y luego se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 5 ppm 7,38-7,24 (m, 5 H), 4,46 (s, 2 H), 4,34 (brt, 1 H), 3,51 (t, 2 H), 3,45 (brt, 2 H), 2,58 (t, 2 H), 2,45 (t, 2 H), 2,21 (s, 3 H).
Etapa B : 5-(2-{[2-(benciloxi)etil](metil)amino}letoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (6,28 g, 30 mmol) y del compuesto obtenido en la Preparación 3b' (4,99 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL), se añade bajo una atmósfera de nitrógeno trifenilfosfina (7,87 g, 30 mmol) a 0°C, luego gota a gota una solución de azodicarboxilato de dietilo al 40 % en tolueno (14 mL, 30 mmol). Después de volver a temperatura ambiente, la mezcla se agita durante 1 hora. Después de la evaporación de los disolventes, el residuo se recoge dos veces en éter diisopropílico y luego se purifica mediante cromatografía en RP-18 usando acetonitrilo, agua y carbonato de amonio como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 5 ppm 7,35-7,24 (m, 5 H), 7 ,11 (t, 1 H), 6,79 (dd, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,45 (s, 2 H), 4,02 (t, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 3,51 (t, 2 H), 2,7 (t, 2 H), 2,65 (t, 2 H), 2,6 (t, 2 H), 2,3 (s, 3 H), 1,41 (s, 9 H).
Etapa C : 5-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (3,88 g; 8,8 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) y etanol (80 mL), se añade ácido clorhídrico 4 M en dioxano (2,4 mL), luego paladio sobre carbono (570 mg). La mezcla se hidrogena a temperatura ambiente a 4 bar durante 15 horas. Después de la filtración y la evaporación, el residuo se disuelve en agua, luego se añade una solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M hasta alcanzar un pH = 12. Después de extraer con acetato de etilo y evaporar los disolventes, se obtiene el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 5 ppm 7,12 (t, 1 H), 6,8 (dd, 1 H), 6,73 (dd, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,34 (t, 1 H), 4,03 (t, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 3,47 (t, 2 H), 2,77 (t, 2 H), 2,62 (t, 2 H), 2,51 (t, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,41 (s, 3 H)
Etapa D : 5-{2-[{2-[(5-bromopirimidin-2-il)oxi]etil}(metil)amino]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tercbutilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B de la Preparación 28b" utilizando el compuesto de la etapa anterior y 5-bromopirimidin-2-ol.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 5 ppm 8,72 (s, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 6,78 (d, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 4,45 (s, 2 H), 4,38 (t, 2 H), 4,03 (t, 2 H), 3,49 (t, 2 H), 2,84 (t, 2 H), 2,83 (t, 2 H), 2,57 (t, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,41 (s, 9 H)
Etapa E : 5-[2-(metil{2-[(5-{[4-(prop-2-en-1 -iloxi)fenil]amino}pirimidin-2-il)oxi]etil}amino)etoxi]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa D de la Preparación 26b" utilizando el compuesto de la etapa anterior.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 5 ppm 8,28 (s, 2 H), 7,8 (s, 1 H), 7 ,11 (t, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 6,85 (m, 2 H), 6,8 (dd, 1 H), 6,72 (dd, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 5,38/5,24 (dq, 2 H), 4,49 (dt, 2 H), 4,44 (brs, 2 H), 4,32 (t, 2 H), 4,04 (t, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 2,84 (t, 2 H), 2,83 (t, 2 H), 2,59 (t, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,4 (s, 9 H).
Ejemplo______________ 1 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11 -dimetil-20,23-dioxa-1,10,14-triazahexaciclo [26.3.1.1 ~ 9 ,12~ .1 ~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-undecaen-2,13-diona
Etapa A : 5-(5-cloro-2-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A una solución del compuesto de la Preparación 1a (9,5 g; 29,5 mmol) en diclorometano (110 mL), se añade sucesivamente el compuesto obtenido en la Preparación 1a' (7,32 g; 32,4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (4,78 g; 35,4 mmol), clorhidrato de 1,(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (6,1 g; 35,4 mmol) y trietilamina (20,6 mL; 147,5 mmol). A continuación se agita el conjunto durante la noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con una mezcla de diclorometano y agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,54/7,45 (2 m, 3 H), 7,12/7 (2t, 1 H), 6,75/6,45 (2d, 1 H), 6,75/6,65 (2d, 1 H), 6,35/6,25 (2s, 1 H), 6,05 (m, 1 H), 5,4 (m, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 4,55-3,95/2,95 (m, 8 H), 3,45/ 3,21 (2s, 3H), 2,6 2,2 (m, 2 H), 2,49/2,05 (2s, 3H), 1,22 (t, 3 H).
IR : v : >C=O : 1695 cm-1.
Etapa B : ácido 5-(5-cloro-2-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonilfenil)-1,2-dimetil- 1H-pirrol-3-carboxílico
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (10,8 g; 21,9 mmol) en metanol (100 mL) se añade litina (1,8 g; 43,8 mmol) en solución en 50 mL de agua. A continuación se agita el conjunto a 90°C durante 48 horas. El medio de reacción se concentra para eliminar el metanol, después se acidifica a pH=4 añadiendo una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y finalmente se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El producto del título se obtiene en forma de polvo y se utiliza en la siguiente etapa sin purificación.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 11,55 (br. s, 1 H), 7,52/7,45 (m, 3 H), 7,12/7 (2t, 1 H), 6,78/6,7/6,48 (3d, 2 H), 6,32/6,25 (2s, 1 H), 6,05 (m, 1 H), 5,4 (m, 1 H), 5,25 (m, 1 H), 4,8-3 (m, 6 H), 3,45/ 3,2 (2s, 3H), 2,5 (m, 2 H), 2,5/2,05 (2s, 3 H).
Etapa C : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-N-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-5-(5-cloro-2-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}fenil)- 1,2-dimetil-1 H-pirrol- 3-carboxamida
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (1 g; 2,15 mmol) en dicloroetano (20 mL), se añade 1-cloro-N,N,2-trimetil-prop-1 -en-1 -amina (0,31 mL; 2,4 mmol). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se añade el compuesto de la Preparación 1a" (1,6 g; 4,3 mmol). El conjunto se agita a 80°C durante 24 horas. El medio de reacción se diluye en una mezcla. de diclorometano y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de la extracción de la fase acuosa con diclorometano, las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,5-7,25 (m, 3 H), 7,2 (m, 2 H), 6,95/6,65 (m, 4 H), 6,85-6,6 (m, 5 H), 6,05 (m, 1 H), 5,4/5,25 (m, 2 H), 5,35-5,2 (m, 1 H), 4,8-3,9 (m, 2 H), 4,5 (m, 2 H), 4,15 (m, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 3,3-2,9 (m, 2 H), 3,3-3,2 (m, 3 H), 2,8-2,5 (m, 2 H), 2,35-2,2 (m, 3 H), 0,85 (m, 9 H), 0,1 (m, 6 H).
Etapa D : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-N-[3-(2-cloroetoxi)fenil]-5-{5-cloro-2-[(5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il)carbonil]fenil}- 1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (1,3 g; 1,57 mmol) en una mezcla de diclorometano (6 mL) y metanol (3 mL) se añade ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0,49 g; 3,15 mmol). El medio de reacción se desgasifica burbujeando con argón durante 10 minutos y se añade tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,09 g; 0,07 mmol). Se calienta el conjunto a 40°C durante 19 horas. Después de concentrar el metanol, el medio de reacción se diluye en una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,45 (m, 1 H), 7,5-7,25 (m, 3 H), 7,2 (m, 1 H), 7-6,95 (m, 1 H), 6,8- 6,6 (m, 2 H), 6,8-6,6 (m, 3 H), 6,75-6,6 (m, 4 H), 5,4-5,2 (m, 1 H), 4,8-4,1 (m, 2 H), 4,15 (m, 2 H), 3,9 (m, 2 H), 3,85 (m, 2 H), 3,3-3,2 (m, 3 H), 2,9-2,5 (m, 2 H), 2,35-2,2 (m, 3 H), 0,85 (m, 9 H), 0,1 (m, 6 H).
IR : v : -OH : 3260 cm-1; >C=O : 1624 cm-1.
Etapa E : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-[5-cloro-2-[(5-hidroxi-3!4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)carbonil]fenil}-N-[3-(2-yodoetoxi)fenil]- 1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa D (0,88 g; 1,17 mmol) en acetona (15 mL), se añade yoduro de sodio (0,35 g; 2,34 mmol). El medio de reacción se agita a 80°C durante 24 horas. Después de su filtración, el filtrado se concentra. El residuo obtenido se recoge en una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de extraer la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo obtenido se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa F : 14-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-6-cloro-10,11 -dimetil-20,23-dioxa-1,10,14-tríazahexaciclo[26.3.1.1 ~9, 12-.1-15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34), 11,15(33), 16,18,24,26,28-undecaen-2,13-diona
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa E (0,98 g; 1,12 mmol) en acetonitrilo (112 mL) se añadió carbonato de cesio (0,36 g; 1,12 mmol). Luego se calienta el medio de reacción a 50°C durante 4 horas y luego se concentra. El residuo obtenido se recoge en una mezcla de diclorometano y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo obtenido se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa G : 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11-dimetil-20,23-dioxa-1,10,14-triazahexaciclo[26.3.1.1 ~9,12~.1~15,19~.0~ 3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34), 11,15(33),16,18,24,26,28-undecaen-2,13-diona
Se añade una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano 1 N (1 mL; 1,01 mmol) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa F (0,5 g; 0,67 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación se diluye el medio de reacción en una mezcla de diclorometano y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol amoniacal como eluyentes, seguido de cromatografía sobre columna quiral IC utilizando acetonitrilo, isopropanol y dietilamina. El sólido así obtenido se disuelve en una mezcla de agua/acetonitrilo, se filtra y luego se liofiliza.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C37H32ClN3O5
[M+H]+ calculado 634,2103,
[M+H]+ medido 634,2102.
Ejemplo 2: 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11-dimetil-20,24-dioxa-1,10,14-triazahexaciclo[27.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~ 3,8~.0~25,30~]pentatriaconta-3,5,7,9(35),11,15(34),16,18,25,27,29-undecaen-2,13-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 usando el ácido de la Preparación 1a y el compuesto de la Preparación 1a' en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 2a" en la Etapa C.
Microanálisis elemental : ( % teórico : medido)
% C = 70,42 : 69,92; % H = 5,29 : 5,00; % N = 6,48 : 6,48.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<38>H<34>G N<3>O<5>
[M+H]+ calculado 648,2259,
[M+H]+ medido 648,2260.
Ejemplo 3: 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11 -dimetil-20,25-dioxa-1,10,14-triazahexaciclo [28.3.1.1 ~ 9 ,12~ .1~ 15 ,19 ~ .0 ~ 3,8~.0~26,31~]hexatriaconta-3,5,7,9(36),11 ,15(35),16,18,26,28,30-undecaen-2,13-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 usando el ácido de la Preparación 1a y el compuesto de la Preparación 1a' en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 3a" en la Etapa C.
Microanálisis elemental : ( % teórico : medido)
% C = 70,74 : 70,22; % H = 5,48 : 5,37; % N = 6,35 : 6,27.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<39>H<36>G N<3>O<5>
[M+H]+ calculado 662,2416,
[M+H]+ medido 662,2422.
Ejemplo_________4: 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11-dimetil-2,13-dioxo-20,23-dioxa-1,10,14-triazahexaciclo [26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34),11 ,15(33),16,18,24,26,28-undecaen-17-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 usando el ácido de la Preparación 1a y el compuesto de la Preparación 1a' en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 4a" en la Etapa C.
Microanálisis elemental : ( % teórico : medido)
% C = 69,24 : 68,29; % H = 4,74 : 4,68; % N = 8,50 : 8,70; % C l = 5,38 : 5,33.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<38>H<31>G N<4>O<5>
[M+H]+ calculado 659,2057,
[M+H]+ medido 659,2056.
Ejemplo_______________ 5: 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11-dimetil-2,13-dioxo-20,24-dioxa-1,10,14-triazahexaciclo[27.3.1.1 ~9,12~.1 ~15,19~.0~3,8~.0~25,30~]pentatriaconta-3,5,7,9(35),11 ,15(34),16,18,25,27,29-undecaen-17-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 1 usando el ácido de la Preparación 1a y el compuesto de la Preparación 1a' en la Etapa A, así como el compuesto de la Preparación 5a" en la Etapa C.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<39>H<33>G N<4>O<5>
[M+H]+ calculado 673,2212,
[M+H]+ medido 673,2211.
Ejemplo_____ 6: 11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-4,16,17,23,24,25-hexahidro-1 H,14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirazolo[4,3-p][1,6 ,11 ,15]oxatriazacicloicosin-5,14(8H)-diona
Etapa A : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-cloro-2-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-[5-(3-cloropropil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- 1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida
Se añade cloruro de oxalilo (0,28 mL; 3,2 mmol) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 1 (0,75 g; 1,6 mmol) en dicloroetano (40 mL). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentra. El residuo se recoge en dicloroetano y luego se concentra, realizándose esta operación dos veces. El residuo final se recoge en dicloroetano (20 mL), después se añade a una solución del compuesto de la Preparación 6a" (0,61 g; 1,6 mmol) y piridina (0,4 mL; 4,8 mmol) en dicloroetano (10 mL). Se agita durante 16 horas a 110°C, se concentra el medio de reacción, después se recoge el residuo en una mezcla de diclorometano y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, después de extraer la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y acetato de etilo como eluyentes, para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,5-7,25 (m, 3 H), 7,2-7,1 (m, 1 H), 7,15 (m, 1 H), 7,15-6,93 (m, 2 H), 6,82-6,7 (m, 2 H), 6,8 (m, 1 H), 6,62-6,5 (m, 1 H), 6,08 (m, 1 H), 5,5-5,2 (m, 2 H), 5,38-5,2 (m, 1 H), 4,75-2,9 (m, 2 H), 4,55 (m, 2 H), 4,25-3,9 (m, 2 H), 3,73 (m, 3 H), 3,55 (m, 2 H), 3,3-3,15 (m, 3 H), 2,7-2,3 (m, 2 H), 2,6 (m, 2 H), 2,3-2,15 (m, 3 H), 16 (m, 2 H), 0,8 (m, 9 H), 0,1 (m, 6 H).
Etapa B : 11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-4,16,17,23,24,25-hexahidro-1H, 14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirazolo[4,3-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-5,14(8H)-diona
El compuesto del título se obtiene según los procedimientos descritos en las Etapas D, E, F y G del Ejemplo 1, utilizando como material de partida el compuesto de la etapa anterior.
Microanálisis elemental : (% teórico : medido)
%C = 67,97 : 68,05; %H = 5,39 : 5,25; %N = 11,01 : 10,77.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<36>H<34>GN<5>O<4>
[M+H]+ calculado 636,2372,
[M+H]+ medido 636,2369.
Ejemplo______________ 7: 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11,33-trimetil-2,13-dioxo-23-oxa-1,10,14,18-tetraazahexaciclo[26.3.1.1 ~9,12~.1 ~15,18~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34),11,15(33),16,24,26,28-decaen-17-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 6 usando el ácido obtenido en la Etapa B del Ejemplo 1 y la amina de la Preparación 7a".
Microanálisis elemental : ( % teórico : medido)
% C = 69,48 : 69,01; % H = 5,38 : 5,34; % N = 10,39 : 10,19.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<39>H<36>G N<5>O<4>
[M+H]+ calculado 674,2529,
[M+H]+ medido 674,2515.
Ejemplo_______________ 8: 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10 ,11 ,32-trimetil-2,13-dioxo-22-oxa-1,10,14,18-tetraazahexaciclo[25.3.1.1~9,12~.1~15,18~.0~3,8~.0~23,28~]tritriaconta-3,5,7,9(33),11 ,15(32),16,23,25,27-decaen-17-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 6 usando el ácido obtenido en la Etapa B del Ejemplo y la amina de la Preparación 8a".
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<38>H<34>G N<5>O<4>
[M+H]+ calculado 660,2372,
[M+H]+ medido 660,2377.
Ejemplo__________________9: 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11 -dimetil-2,13-dioxo-23-oxa-1,10,14-triazahexaciclo[26.3.1.1 ~9,12~.1 ~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-undecaen-17-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 6 usando el ácido obtenido en la Etapa B del Ejemplo 1 y la amina de la Preparación 9a".
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<39>H<33>GN<4>O<4>
[M+H]+ calculado 657,2263,
[M+H]+ medido 657,2267.
Ejemplo 10: clorhidrato de 11 -cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-1,4,16,17,23,24-hexahidro-14H-15,18-metano-6,9-(meteno))dibenzo[l,r]pirazolo[3,4-d][1,6,10,15]oxatriazaciclononadecin-5(8H)-ona
Etapa A : 5-(5-cloro-2-{[5-(prop-2-en-1 -iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]metil}fenil)- 1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A una solución del compuesto de la Etapa B de la Preparación 1a (2 g; 6,54 mmol) en diclorometano (25 mL), se añade sucesivamente el compuesto obtenido en la Preparación 1a' (1,5 g; 6,54 mmol) y triacetoxiborohidruro de sodio (2,2 g; 10 mmol). A continuación se agita el conjunto durante la noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se vierte en una mezcla de agua y cloruro de amonio. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando heptano y etanol amoniacal como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,6 (d, 1 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,43 (s, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 5,38 (m, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 4,54 (m, 2 H), 4,16 (cuad, 2 H), 3,42 (s, 2 H), 3,4 (s, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 2,64 (m, 2 H), 2,56 (m, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 1,25 (t, 3 H).
IR : v : >C=O : 1692 cm-1; >C-O-C< : 1063 cm-1
Etapa B : ácido 5-(5-cloro-2-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]metil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
Se añade una solución acuosa de hidróxido de litio 1 N (13 mL; 13,1 mmol) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (2,1 g; 4,4 mmol) en dioxano (12 mL). Se agita el conjunto en un microondas (300 W) a 120°C durante 4,5 horas. El medio de reacción se vierte sobre una mezcla de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y hielo. El producto se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran para proporcionar el producto del título sin purificación adicional.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,61 (d, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,27 (br. s, 1 H), 7,03 (t, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,57 (d, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,39 (d, 1 H), 5,23 (d, 1 H), 4,53 (m, 2 H), 3,45 (s, 2 H), 3,39 (s, 2 H), 3,2 (s, 3 H), 2,63 (m, 2 H), 2,55 (m, 2 H), 2,5 (s, 3 H).
IR : v : -OH : 3300-2200 cm-1; >C=O : 1661 cm-1; >C-O-C< : 1258 cm-1.
Etapa C : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-cloro-2-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]metil}fenil)-1,2-dimetil-N-{1-metil-5-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (2 g; 4,43 mmol) en dicloroetano (50 mL), se añade 1-cloro-N, N,2-trimetil-prop-1 -en-1 -amina (0,59 mL; 4,87 mmol). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, después se añade el compuesto de la Preparación 10a" (3,2 g; 7,4 mmol) y piridina (1,8 mL; 22,1 mmol). Se agitan juntos a 80°C durante 24 horas. Se vierte el medio de reacción en una mezcla de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y hielo. Después de extraer la fase acuosa con diclorometano, se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía. sobre gel de sílice usando diclorometano e isopropanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,45 (d, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,05 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 6,97 (t, 1 H), 6,9/6,6 (ab, 4 H), 6,5 (d, 1 H), 5,95 (m, 1 H), 5,3 (s, 1 H), 5,3/5,15 (m, 2 H), 4,48 (m, 2 H), 4,3 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,5-3,25 (m, 6 H), 3,2-3,1 (m, 4 H), 3,08 (s, 3 H), 2,8-2,5 (m, 2 H), 2,5 (m, 2 H), 2,3 (s, 3 H), 1,6-1,2 (m, 6 H), O, 87-0,8 (s, 9 H), 0,1-0 (s, 6 H).
Etapa D : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-{5-cloro-2-[(5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)metil]fenil}-N-[5-(2-hidroxietil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il]- 1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del título se obtiene en dos etapas. El compuesto de la Etapa C se somete primero a una reacción de desprotección según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1 y se involucra en la siguiente etapa.
A una solución del producto así obtenido (430 mg; 0,52 mmol) en metanol (15 mL), se añade para-toluensulfonato de piridina (140 mg; 0,52 mmol). El medio de reacción se agita a 80°C durante una noche y luego se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,2 (s, 1 H), 4,62 (s, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,94-6,6 (m, 4 H), 6,8 (t, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 6,35 (d, 1 H), 5,7-5,3 (s, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,3 (m, 2 H), 3,2 (m, 2 H), 3,1 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 2,6 (m, 2 H), 2,5 (m, 2 H), 2,48 (m, 2 H), 2,3 (s, 3 H), 0,8 (s, 9 H), 0,15 (s, 6 H).
Etapa E:clorhidrato de 11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-1,4,16,17,23,24-hexahidro-14H-15,18-metano-6,9-(meteno))dibenzo[l,r]pirazolo[3,4-d][1,6,10,15]oxatriazaciclononadecin-5(8H)-ona
Una solución del compuesto obtenido en la Etapa D (250 mg; 0,34 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (80 mL) y tolueno (80 mL) se desgasifica con argón durante 10 minutos. Se añade cianometilen tri-n-butilfosforano (0,18 mL; 0,75 mmol), luego se sella el conjunto y se agita a 110°C durante 48 horas. El medio de reacción se concentra y luego se diluye en una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano amónico como eluyente y luego se involucra en la siguiente etapa.
Se añade una solución de potasa en metanol 1 M (0,34 mL; 0,34 mmol) a una solución del producto obtenido en metanol (5 mL). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se vierte en una mezcla de una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y hielo. Después de extraer la fase acuosa con diclorometano, las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y etanol amoniacal como eluyentes. El sólido así obtenido se disuelve en una mezcla de una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 N y acetonitrilo, se filtra y luego se liofiliza para obtener el producto del título.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C35H34ClN5O3 . HCl
[M+H]+ calculado 608,2423,
[M+H]+ medido 608,2425.
Ejemplo_____11 11 -cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-4,16,17,23,24,25-hexahidro-1 H,14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirazolo[4,3-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-5(8H)-ona
Etapa A : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-(5-cloro-2-{[5-(prop-2-en-1-iloxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1H)-il]metil}fenil)-N-[5-(3-cloropropil)-1 -metil-1 H-pirazol-4-il]- 1,2-dimetil-1 H-pirrol- 3-carboxamida
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 6, utilizando el ácido de la Etapa B del Ejemplo 10 y la amina de la Preparación 6a".
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,53 (d, 1 H), 7,41 (dd, 1 H), 7,28 (s, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7,05 (t, 1 H), 6,99 (d, 2 H), 6,75 (d, 1 H), 6,69 (d, 2 H), 6,59 (d, 1 H), 6,04 (m, 1 H), 5,4/5,24 (m+m, 1+1 H), 5,4 (s, 1 H), 4,55 (d, 2 H), 3,7 (s, 3 H), 3,59 (t, 2 H), 3,34 (s, 2 H), 3,22 (br. s, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,63 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,5 (m, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,73 (m, 2 H), 0,87 (s, 9 H), 0,08 (s, 6 H).
Etapa B : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-{5-cloro-2-[(5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il)metil]fenil}-N-[5-(3-cloropropil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]- 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la etapa anterior.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm 7,55 (d, 1 H), 7,4 (dd, 1 H), 7,3 (s, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7 (d, 2 H), 6,9 (t, 1 H), 6,7 (d, 2 H), 6,6 (d, 1 H), 6,4 (d, 1 H), 5,4 (s, 1 H), 3,7 (s, 3 H), 3,6 (t, 2 H), 3,3 (s, 2 H), 3,2 (br. s, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,6 (m, 2 H), 2,55 (m, 2 H), 2,5 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,7 (quint, 2 H), 0,85 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H).
IR : v : -OH : 3500-2500 cm-1; >C=O : 1635 y 1622 cm-1.
Etapa C : N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-5-{5-cloro-2-[(5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il)metil]fenil}-N-[5-(3-yodopropil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]- 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa E del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la etapa anterior. El residuo obtenido se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa D : 11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-4,16,17,23,24,25-hexahidro-1H, 14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirazolo[4,3-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-5(8H)-ona
El compuesto del título se obtiene según los procedimientos descritos en las Etapas F y G del Ejemplo 1 a partir del compuesto obtenido en la etapa anterior.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<36>H<36>GN<5>O<3>
[M+H]+ calculado 622,2579,
[M+H]+ medido 622,2573.
Ejemplo 12: fosfato disódico de 4-[6-cloro-17-ciano-10,11-dimetil-2,13-dioxo-20,23-dioxa-1,10,14-triazahexaciclo[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-undecaen-14-il]fenilo
A una solución del compuesto del Ejemplo 4 (75 mg; 0,113 mmol) en diclorometano (1,5 mL) se añade 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (34 pl; 0,227 mmol), luego cloruro de bis(dimetilamino)fosforilo (16,5 pl; 0,113 mmol). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 16 horas y luego se diluye en una mezcla de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Después de extraer con diclorometano, las fases orgánicas se combinan y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. Se añade una solución de ácido trifluoroacético (1 mL) en agua (0,5 mL) a una solución del producto obtenido en acetonitrilo (2 mL). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y luego se concentra hasta sequedad. El residuo obtenido se recoge en acetonitrilo y luego se añade gota a gota una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio hasta pH = 7. El medio se concentra hasta sequedad, luego se recoge en etanol y se filtra. Se concentra el filtrado y luego se purifica el residuo obtenido por cromatografía en fase Oasis® usando acetonitrilo y agua como eluyentes antes de liofilizarlo para obtener el producto del título.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C38H30ClN4O8P .2 Na
[M+H]+ calculado 783,1358,
[M+H]+ medido 783,1361.
Ejemplo 13: 12-cloro-5-(4-hidroxifenil)-8,9-dimetil-6,15-dioxo-6,9,22,23-tetrahidro-5H,15H,17H-16,22-metano-7,10-(meteno)tribenzo[b,j,o][1,4,8,13]oxatriazaciclooctadecin-3-carbonitrilo
Etapa A : 5-(2-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-il]carbonil}-5-clorofenil)- 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo
A una solución de la Preparación 2a' (2,95 g; 18,1 mmol) en diclorometano (30 mL), se añade imidazol (3,08 g; 45,25 mmol), 4-(dimetil)-amino-piridina (0,11 g; 0,9 mmol) y cloro-terc-butil-dimetilsilano (3,28 g; 21,72 mmol). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la hidrólisis, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes y luego se lleva a cabo en la siguiente etapa sin purificación.
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 1, usando el residuo intermedio anterior y el ácido de la Preparación 1a.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300K) 5 ppm : 7,6-7,35 (m, 3H), 7,2-6,85 (m, 4H), 6,45-5,9 (4s, 1H), 5,05-2,7 (m, 4H), 4,1/ 3,95 (2m, 2 H), 3,85-3,2 (m, 2 H), 3,45/3,3 (2s, 3H), 2,9/2,6 (2m, 1H), 2,45/2,35/2,2 (3s, 3H), 1,2/1,05 (2m, 3 H), 0,85/0,7 (2br. s, 9 H), 0,05-0 (3br. s, 6 H)
IR : v : >C=O : 1697 y 1634 cm-1.
Etapa B : ácido 5-(5-doro-2-{[4-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-carboxílico
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 1 utilizando el éster obtenido en la etapa anterior.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,6-7,4 (m, 3 H), 7,2-7 (m, 4 H), 6,5-6,2 (4br. s, 1 H), 5,05/4,3-3,95 (5m, 2 H), 4,3-2,8 (6m, 2 H), 3,75-2,8 (m, 2 H), 3,47/3,3 (2s, 3 H), 2,85/2,6 (3m, 1 H), 2,5/2,35/ 2,25 (3s, 3 H).
IR : v : >C=O : 1662 y 1613 cm-1.
Etapa C : ácido 5-(2-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-clorofenil)-1,2-dimetil-1 H-pirrol-3-carboxílico
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (3,65 g; 8,32 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añade cloro-tercbutil-dimetilsilano (3 g; 20 mmol) y 4-(dimetil)-amino-piridina (0,11 g; 0,9 mmol), después se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación se añade gota a gota 2,3,4,6,7,8,9,10-octahidropirimido[1,2-a]azepina (1,65 mL; 10,8 mmol) a 0°C. El medio de reacción se agita a 70°C durante 24 horas. Después de añadir una solución acuosa de ácido clorhídrico 0,1 N (10 mL), el medio de reacción se deja en agitación durante 3 horas. El medio de reacción se diluye en una mezcla de agua y acetato de etilo. Después de extraer con acetato de etilo, se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano, metanol y ácido acético como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,5-7,1 (m, 7 H), 6,3 (m, 1 H), 3,6-3,4 (m, 2 H), 3,5 (m, 4 H), 3,4 (m, 3 H), 3 (s, 1 H), 2,5-2,3 (m, 3 H), 0,9 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H).
Etapa D : 5-(2-{[4-({[terc-butil(dimetil)silil]oxi}metil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-clorofenil)-N-(5-ciano-2-fluorofenil)- 1,2-dimetil-N-[4-(prop-2-en-1 -iloxi)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 6 utilizando el ácido obtenido en la etapa anterior y la amina de la Preparación 11a". El residuo obtenido se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa E : 5-(5-cloro-2-{[4-(hidroximetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-2-fluorofenil)-1,2-dimetil-N-[4-(prop-2-en-1 -iloxi)fenil]-1 H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa G del Ejemplo 1, utilizando el compuesto de la etapa anterior. El residuo obtenido se utiliza directamente en la siguiente etapa sin purificación.
Etapa F : 12-cloro-5-(4-hidroxifenil)-8,9-dimetil-6,15-dioxo-6,9,22,23-tetrahidro-5H, 15H,17H-16,22-metano-7,10-(meteno)tribenzo[b,j,o][1,4,8,13]oxatriazaciclooctadecin-3-carbonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa E (40 mg; 0,058 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), se añade hidruro de sodio (4,64 mg; 0,012 mmol) a 0°C, luego la mezcla se agita a 40°C durante 16 horas. En otras dos ocasiones, se añade una cantidad idéntica de hidruro de sodio, luego el medio de reacción se agita a 40°C durante 16 horas antes de diluirlo en una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de extraer con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 1 usando el residuo anterior.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C37H29ClN4O4
[M+H]+ calculado 629,195,
[M+H]+ medido 629,194.
Ejemplo________________ 14:6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11-dimetil-2,13-dioxo-20-oxa-1,10,14-triazahexaciclo[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34), 11,15(33), 16,18,24,26,28-undecaen-17-carbonitrilo
Etapa A : 5-[3-(3-ciano-5-{[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil)amino}fenoxi)propil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de tero-butilo
A una solución del compuesto de la Preparación 1b" (1 g; 1,63 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C, se añade una solución de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano 1 N (2,45 mL; 2,45 mmol). Se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El medio de reacción se concentra, luego se diluye en una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, filtrado y concentrado.
Se añade bromuro de alilo (142 pl; 1,63 mmol) y luego carbonato de cesio (0,53 g; 1,63 mmol) a una solución del residuo obtenido en acetonitrilo. Se agita el conjunto a temperatura ambiente durante 16 horas, luego durante 2 horas a 60°C tras adición de 0,2 equivalentes de bromuro de alilo. El medio de reacción se concentra y luego se diluye en una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El residuo así obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,24 (s, 1 H), 7,1 (dd, 1 H), 7,06 (dd, 2 H), 7 (d, 2 H), 6,94 (d, 2 H), 6,77 6,6 (3dd, 3 H), 6,04 (m, 1 H), 5,4/5,26 (2*d, 2 H), 4,54 (d, 2 H), 4,47 (s, 2 H), 3,96 (t, 2 H), 3,52 (t, 2 H), 2,76-2,64 (m, 4 H), 1,92 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
IR : v : >NH : 3340 cm-1; -CN : 2225 cm-1; >C=O : 1624 cm-1.
Etapa B : 5-[3-(3-{({5-[2-(terc-butoxicarbonil)-5-clorofenil]- 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il}carbonil)[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]amino}-5-cianofenoxi)propil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Una solución del compuesto de la Preparación 1b (0,7 g; 2 mmol) en diclorometano (20 mL) y N,N- dimetilformamida (5 gotas), se añade 1-cloro-N,N-2-trimetil-prop-1-en-1-amina (0,53 mL; 4 mmol). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentra. El residuo se recoge en dicloroetano y luego se concentra, esta operación se realiza dos veces. El residuo final se recoge en dicloroetano (10 mL), después se añade a una solución del compuesto obtenido en la etapa A (1,08 g; 2 mmol) y piridina (0,48 mL; 6 mmol) en dicloroetano (10 mL). El conjunto se calienta a 80°C durante 16 horas. El medio de reacción se diluye en una mezcla de diclorometano y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Después de extraer la fase acuosa con diclorometano, las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando éter de petróleo y acetato de etilo como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,8 (d, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,15 (d, 2 H), 7,15/7,05/7 (3s, 3 H), 7,1-6,95 (m, 3 H), 6,9 (d, 2 H), 6 (m, 1 H), 5,35/5,2 (d+d, 1+1 H), 5,25 (s, 1 H), 4,55 (d, 2 H), 4,45 (br. s, 2 H), 4 (t, 2 H), 3,5 (t, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,7 (m, 4 H), 2,45 (s, 3 H), 1,9 (quint, 2 H), 1,4 (s, 9 H), 1,3 (s, 9 H).
IR : v : -CN : 2230 cm-1; >C=O : 1695 cm-1; >C=O : 1645 cm-1.
Etapa C : 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11-dimetil-2,13-dioxo-20-oxa-1,10,14-triazahexaciclo[26.3.1.1~9,12~.1~ 15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34), 11,15(33), 16,18,24,26,28-undecaen-17-carbonitrilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (0,58 g; 0,67 mmol) en dioxano (15 mL), se añaden trietilamina (1,38 mL; 10 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (1,8 mL; 10 mmol). El medio de reacción se agita a reflujo durante 2 horas y luego se vierte en agua helada. Después de extraer con acetato de etilo, se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran.
A una solución del residuo así obtenido en diclorometano (200 mL) se añaden sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol (0,108 g; 0,67 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,153 g; 0,8 mmol) y diisopropiletilamina (0,57 mL; 3,33 mmol). A continuación se agita el conjunto durante 24 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con una mezcla de diclorometano y agua. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y acetato de etilo como eluyentes.
Se añade ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0,036 g; 0,23 mmol) a una solución del residuo así obtenido en una mezcla de diclorometano (10 mL) y metanol (5 mL). El medio de reacción se desgasifica con argón durante 10 minutos y se añade tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,013 g; 0,01 mmol). El medio de reacción se calienta a 40°C durante 45 minutos. Después de concentrar el metanol, el medio de reacción se diluye en una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en fase Oasis® utilizando acetonitrilo y agua como eluyentes. El sólido así obtenido se disuelve en una mezcla de agua y acetonitrilo, se filtra y luego se liofiliza para obtener el producto del título.
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
%C = 71,28 : 70,81; %H = 5,06 : 4,94; %N = 8,53 : 8,51.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C39H33ClN4O5
[M+H]+ calculado 673,2212,
[M+H]+ medido 673,2211.
Ejemplo___________________15:6-cioro-14-(4-hidroxifenii)-10,11-dimetil-23-oxa-1,10,14,17,18-pentaazahexaciclo[26.3.1.1~9,12~.1~15,18~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34), 11,15(33), 16,24,26,28-decaen-2,13-diona
Etapa A : 5-(4-{4-[({5-[2-(terc-butoxicarbonii)-5-ciorofenii]-1,2-dimetii-1H-pirroi-3-ii}carbonii)(4-{[tercbutii(dimetii)siiil]oxi}fenii)amino]-1 H-pirazol-1 -il}butoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-carboxilato de terc-butiloEl compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 14, usando el compuesto de la Preparación 1b (ácido) y el compuesto de la Preparación 2b" (amina).
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,83 (s, 1 H), 7,73 (d, 1 H), 7,51 (dd, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,14-7,06 (m, 3 H), 7,1 (s, 1 H), 6,82 (d, 2 H), 6,73 (dd, 2 H), 4,97 (s, 1 H), 4,46 (s, 2 H), 4,1 (t, 2 H), 3,91 (t, 2 H), 3,53 (t, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,59 (t, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,9 (m, 2 H), 1,64 (m, 2 H), 1,41 (s, 9 H), 1,27 (s, 9 H), 0,86 (s, 9 H), 0,07 (s, 6 H). IR : v : >C=O : 1695 cm-1; >C=O : 1633 cm-1.
Etapa B : 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11-dimetil-23-oxa-1,10,14,17,18-pentaazahexaciclo[26.3.1.1~9,12~.1~15, 18~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34), 11,15(33), 16,24,26,28-decaen-2,13-diona
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (0,13 g; 0,14 mmol) en dioxano (5 mL), se añaden trietilamina (0,1 mL; 0,71 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,13 mL; 0,71 mmol). El medio de reacción se agita a reflujo durante 1 hora y luego se vierte en agua helada. Después de extraer con acetato de etilo, se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran.
A una solución del residuo obtenido en diclorometano (85 mL), se añaden sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol (0,046 g; 0,34 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,065 g; 0,34 mmol) y diisopropiletilamina (0,243 mL; 1,42 mmol). A continuación se agita el conjunto durante 20 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con una mezcla de diclorometano y agua. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes.
Se añade una solución de hidróxido de potasio 1 N en metanol (0,11 mL; 0,11 mmol) a una solución del residuo obtenido en metanol (3 mL). A continuación se agita el conjunto durante 18 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar el metanol, el medio de reacción se diluye en una mezcla de diclorometano y agua. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en fase Oasis® utilizando acetonitrilo y agua como eluyentes. El sólido así obtenido se disuelve en una mezcla de agua y acetonitrilo y luego se liofiliza para obtener el producto del título.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<36>H<34>G N<5>O<4>
[M+H]+ calculado 636,2372,
[M+H]+ medido 636,2375.
Ejemplo_______ 16:11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-1,4,16,17,23,24-hexahidro-14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[l,r]pirazolo[3,4-d][1,6,10,15]oxatriazaciclononadecin-5,14(8H)-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 15 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 3b".
Microanálisis elemental : ( % teórico : medido)
% C = 67,57 : 67,70; % H = 5,18 : 4,89; % N = 11,26 : 11,16.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<35>H<32>G N<5>O<4>
[M+H]+ calculado 622,2209,
[M+H]+ medido 622,2216.
Ejemplo 17 :11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-16-(morfolin-4-ilmetil)-4,16,17,23,24,25-hexahidro-1H, 14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirazolo[4,3-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-5,14(8H)-diona
Etapa A : 2-{4-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil){1-metil-5-[3-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)propil]-1H-pirazol-4-iljcarbamoil]- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il}-4-clorobenzoato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 14, usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 4b".
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,75 (d, 1 H), 7,52 (dd, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 7,02 (d, 2 H), 6,71 (d, 2 H), 6,19 (s, 1 H), 4,5 (t, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,7-3,2 (4 m, 4 H), 3,15 (s, 3 H), 2,55 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 1,7-1,2 (m, 8 H), 1,3 (s, 9 H), 0,85 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H).
IR : v : >C=O : 1706 cm-1; >C=O : 1640 cm-1.
Etapa B : 2-(4-{(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)[5-(3-hidroxipropil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]carbamoil}- 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-4-clorobenzoato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (3,28 g; 4,21 mmol) en metanol (30 mL), se añadepara-toluensulfonato de piridinio (1,5 g; 0,42 mmol), luego se agita el conjunto durante 4 horas a 80°C. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se diluye con diclorometano y una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,75 (d, 1 H), 7,59 (dd, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 6,75 (d, 2 H), 5,15 (s, 1 H), 4,5 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,3 (t, 2 H), 3,2 (s, 3 H), 2,5 (t, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 1,5 (m, 2 H), 1,31 (s, 9 H), 0,9 (s, 9 H), 0,1 (s, 6 H).
IR : v : -OH : 3421 cm-1; >C=O : 1708 cm-1; >C=O : 1634 cm-1.
Etapa C : 5-(3-{4-[({5-[2-(terc-butoxicarbonil)-5-clorofenil]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il}carbonil)(4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1-metil-1H-pirazol-5-il}propoxi)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H))-carboxilato de terc-butilo
Una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (1,67 g; 2,9 mmol), trifenilfosfina (1,26 g; 3,5 mmol) y el compuesto de la Preparación 4' (0,84 g; 2,9 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), se añade gota a gota una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (1 mL; 3,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluye en una mezcla de acetato de etilo y agua. Después de la extracción de la fase acuosa con acetato de etilo, las fases orgánicas se combinan, se lavan con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en seco. El residuo se purifica mediante cromatografía en fase RP-18 usando acetonitrilo y agua como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,74 (d, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,26 (s, 1 H), 7,1 (t, 1 H), 7,03 (d, 2 H), 6,74 (d, 1 H), 6,73 (d, 1 H), 6,69 (d, 2 H), 5,15 (s, 1 H), 4,64/4,08 (d+m), 1+1 H), 4,59/4,46 (m+m, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 3,49 (m, 4 H), 3,16 (s, 3 H), 2,73/2,58 (m+m, 1+1 H), 2,69 (m, 2 H), 2,5-2,2 (m, 4 H), 2,42 (s, 3 H), 2,24/1,98 (m+m, 1+1 H), 1,79 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H), 1,25 (s, 9 H), 0,85 (s, 9 H), 0,07 (s, 6 H).
IR : v : >C=O : 1693 cm-1; >C=O : 1641 cm-1.
Etapa D : 11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-16-(morfolin-4-ilmetil)-4,16,17,23,24,25-hexahidro-1H, 14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirazolo[4,3-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-5,14(8H)-diona
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa C (0,315 g; 0,31 mmol) en dicloroetano (12,5 mL), se añade trietilamina (0,13 mL; 0,92 mmol) y bromuro de zinc (0,92 mmol). El medio de reacción se agita a 120 °C durante 2 horas en microondas (150 W) 3 veces, luego se vierte en una mezcla de diclorometano y agua helada. Después de extraer con diclorometano, se combinan las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran.
A una solución del residuo así obtenido en diclorometano (15 mL), se añade sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol (0,052 g; 0,23 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,072 g; 0,23 mmol) y diisopropiletilamina. (0,2 mL; 0,6 mmol). A continuación se agita el conjunto durante 16 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con una mezcla de diclorometano y agua. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad.
Se añade una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (0,5 mL; 0,5 mmol) a una solución del residuo así obtenido en tetrahidrofurano (14 mL). A continuación se agita el conjunto durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de concentrar, el residuo se recoge en una mezcla de acetato de etilo y una solución acuosa saturada de cloruro sódico. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando diclorometano y metanol amoniacal como eluyentes. El sólido así obtenido se disuelve en una mezcla de agua y acetonitrilo y después se liofiliza para obtener el producto del título.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<4 1>H<43>G N<6>O<5>
[M+H]+ calculado 735,3056,
[M+H]+ medido 735,3061.
Ejemplo 18:11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-5,14-dioxo-4,5,8,16,17,23,24,25-octahidro-1H, 14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirrolo[3,2-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-2-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 15 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 5b".
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
% C = 69,14 : 68,70; % H = 5,19 :5,16; % N = 10,61 : 9,97.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<38>H<34>G N<5>O<4>
[M+H]+ calculado 660,2372,
[M+H]+ medido 660,2374.
Ejemplo 19:11-cloro-4-(4-h idroxifen il)-1 ,7 ,8-trim etil-5 ,14-d ioxo-1,4,5,8,16,17,23,24-octah idro-14H -15,18-m etano-6,9-(m eteno)dibenzo[l, r]p irro lo [2 ,3 -d ][1 ,6 ,10,15]oxatriazaciclononadecin-2-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 15 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 6b".
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
% C = 68,78 : 68,64; % H = 4,99 : 5,01; % N = 10,84 : 10,66.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<37>H<32>G N<5>O<4>
[M+H]+ calculado 646,2217,
[M+H]+ medido 646,2216.
Ejemplo_______20:11-fluoro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-1,4,16,17,23,24-hexahidro-14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[l,r]pirazolo[3,4-d][1,6,10,15]oxatriazaciclononadecin-5,14(8H)-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 15 usando el ácido de la Preparación 2b y la amina de la Preparación 3b".
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C35H33FN5O4
[M+H]+ calculado 606,2511,
[M+H]+ medido 606,2517.
Ejemplo_______21:11-cloro-4-(4-h idroxifen il)-1 ,7 ,8-trim etil-1 ,4 ,16,17,23,24-hexahidro-14H -15,18-m etano-6,9-(m eteno)d ibenzo[m ,s]p irazo lo [3 ,4-e ][1 ,4 ,7 ,11,16]d ioxatriazaciclo icosin-5,14(8H)-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 15 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 7b".
Microanálisis elemental : ( % teórico : medido)
% C = 65,88 : 65,61; % H = 5,05 : 4,98; % N = 10,60 : 10,94.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<35>H<32>G N<5>O<5>
[M+H]+ calculado 638,2165,
[M+H]+ medido 638,2166.
Ejemplo_______ 22:11 -cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-1,4,16,21,22,23-hexahidro-14H-15,21-metano-6,9-(meteno)dibenzo[j, o]pirazolo[3,4-b][ 1,4,8,13]oxatriazaciclononadecin-5,14(8H)-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 15 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 8b".
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C35H32ClN5O4
[M+H]+ calculado 622,2216,
[M+H]+ medido 622,2208.
Ejemplo 23:11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-7,8-dimetil-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1,4,16,17,23,24-hexahidro-14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[l,r]pirazolo[3,4-d][1,6,10,15]oxatriazaciclononadecin-5,14(8H)-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 15 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 9b".
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
% C = 67,30 : 67,12; % H = 5,35 : 5,08; % N = 10,33 : 10,31.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<38>H<36>G N<5>O<5>
[M+H]+ calculado 678,2478,
[M+H]+ medido 678,2481.
Ejemplo________24:11 -cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-1,4,22,23-tetrahidro-14H, 16H-15,17-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,g]pirazolo[4,3-o][1,5,10,14]oxatriazaciclooctadecin-5,14(8H)-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 15 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 10b".
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
% C = 67,16 : 67,31; % H = 4,97 : 4,91; % N = 11,52 : 11,30.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<34>H<30>G N<5>O<4>
[M+H]+ calculado 608,2059,
[M+H]+ medido 608,2074.
Ejemplo 25:(16R o S)-11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8,16-tetrametil-5,14-dioxo-4,5,8,16,17,23,24,25-octahidro-1H, 14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirrolo[3,2-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-2-carbonitrilo
enantiómero 1
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 15 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 11 b".
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
% C = 69,48 : 69,13; % H = 5,38 : 5,37; % N = 10,39 : 10,05.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<39>H<36>G N<5>O<4>
[M+H]+ calculado 674,2529,
[M+H]+ medido 674,253.
Ejemplo 26:(16S o R)-11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8,16-tetrametil-5,14-dioxo-4,5,8,16,17,23,24,25-octahidro-1H, 14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,hjpirrolo[3,2-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-2-carbonitrilo
enantiómero 2
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 15 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 12b".
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
% C = 69,48 : 68,73; % H = 5,38 : 5,47; % N = 10,39 : 10,13.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<39>H<36>G N<5>O<4>
[M+H]+ calculado 674,2529,
[M+H]+ medido 674,2532.
Ejemplo 27:4-[15-cloro-3-hidroxi-18,19-dimetil-12,21-dioxo-7,8,9,10,18,21-hexahidro-6H, 12H,22H-8,11-etano-20,17-(meteno)dibenzo[b,j][1,4,8,13]oxatriazaciclooctadecin-22-il]-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Etapa A:4-(2-{5-(benciloxi)-2-[({5-[2-(terc-butoxicarbonil)-5-clorofenil]- 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il}carbonil)(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)amino]fenoxi}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 14 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 13b".
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,8 (d, 1 H), 7,55 (dd, 1 H), 7,45-7,25 (m, 5 H), 7,05 (d, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 6,65 (br. s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 6,5 (d, 1 H), 5,35 (br. s, 1 H), 5,05 (s, 2 H), 3,95 (br. s, 2 H), 3,85/2,55 (2br. s, 4 H), 3,55 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,1 (br. s, 3 H), 1,6/0,95 (m+m, 2+2 H), 1,55 (m, 1 H), 1,55 (m, 2 H), 1,35 (s, 9 H), 1,25 (s, 9 H) .
IR : v : -CN : 2209 cm-1; >C=O : 1715, 1688 y 1640 cm-1.
Etapa B : 4-[15-cloro-3-hidroxi-18,19-dimetil-12,21-dioxo-7,8,9,10,18,21-hexahidro-6H, 12H,22H-8,11-etano-20,17-(meteno)dibenzo[bj][ 1,4,8,13]oxatriazaciclooctadecin-22-il]- 1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo
Se añade bromuro de zinc (1,45 g; 6,44 mmol) a una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (1,3 g; 1,29 mmol) en diclorometano (12 mL). El medio de reacción se agita a reflujo durante 17 horas y luego se vierte en agua. Luego se agita la mezcla de reacción durante 2 horas y se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes.
A una solución del residuo obtenido en diclorometano (470 mL), se añade sucesivamente 1-hidroxibenzotriazol (0,252 g; 1,86 mmol), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0,320 g; 1,86 mmol) y diisopropiletilamina (1,28 mL; 7,77 mmol). A continuación se agita el conjunto durante 20 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con una mezcla de diclorometano y agua. Después de decantar, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes.
Se añade paladio sobre carbono (15% en peso) a una solución del residuo así obtenido en una mezcla de metanol (25 mL) y acetato de etilo (25 mL), después se hidrogena el conjunto durante 4 horas a temperatura ambiente a 0,6 bar. El medio de reacción se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes, luego por cromatografía sobre RP-18 en fase supercrítica usando etanol con dietilamina al 0,1% como eluyente. El sólido así obtenido se disuelve en una mezcla de agua y acetonitrilo y después se liofiliza para obtener el producto del título.
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
%C = 66,71 : 66,25; %H = 5,60 : 5,52; %N = 11,44 : 11,37.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C34H34ClN5O4
[M+H]+ calculado 612,2367,
[M+H]+ medido 612,2372.
Ejemplo 28:4-[3-h idroxi-18,19-d im etil-12,21-d ioxo-7,8,9,10,18,21-hexahidro-6H , 12H ,22H -8,11-etano-20,17-(m eteno)d ibenzo[b,j][1 ,4 ,8 ,13]oxatriazacic looctadecin-22-il]-1 ,5-d im etil-1H -pirro l-2-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene como producto secundario durante la Etapa B del Ejemplo 27.
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
% C = 70,69 : 70,15; % H = 6,11 : 6,13; % N = 12 ,12 : 12,86.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<34>H<35>N<5>O<4>
[M+H]+ calculado 578,2773,
[M+H]+ medido 578,2762.
Ejemplo 29:4-[16-cloro-3-hidroxi-19,20-dimetil-13,22-dioxo-6,7,8,9,10,11,19,22-octahidro-13H,23H-8,12-metano-21,18-(meteno)dibenzo[b,j][ 1,4,8,13]oxatriazaciclononadecin-23-il]-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 27 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 14b".
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C34H34ClN5O4
[M+H]+ calculado 612,2372,
[M+H]+ medido 612,2367.
Ejemplo 30:trifluorometilsulfonato de 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11 -dimetil-2,13-dioxo-23-oxa-1,10,14-triaza-19-azoniahexaciclo[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34), 11,15(33), 16,18,24,26,28-undecaeno
Etapa A : 3-[([5-[2-(terc-butoxicarbonil)-5-clorofenil-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il}carbonil)[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]amino}-1-(3-{[2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-il]oxi}propil)piridinio
A una solución del compuesto obtenido en la Preparación 1b (0,47 g; 1,36 mmol) en diclorometano (34 mL), se añade 1 -cloro-W,W-2-trimetil-prop-1 -en-1 -amina (0,183 mL; 1,49 mmol). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se concentra. El residuo se recoge en tetrahidrofurano (14 mL).
En paralelo, se prepara una solución de hidruro de sodio (65 mg; 1,63 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) y el compuesto de la Preparación 15b" (960 mg; 1,49 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL), que se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade el residuo obtenido anteriormente y se agita durante 3 horas. El medio de reacción se diluye en una mezcla de diclorometano y agua. Después de extracción de la fase acuosa con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el producto del título. RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 9,14 (br. s, 1 H), 8,87 (d, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 8,06 (dd, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 7,17 (d, 2 H), 7,13 (t, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,95 (d, 2 H), 6,77 (d, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 6,01 (m, 1 H), 5,34 (d, 1 H), 5,21 (d, 1 H), 5,2 (s, 1 H), 4,8 (t, 2 H), 4,57 (d, 2 H), 4,45 (br. s, 2 H), 4,05 (t, 2 H), 3,48 (m, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,46 (m, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 2,4 (m, 2 H), 1,41/1,3 (2s, 18 H).
Etapa B : trifluorometilsulfonato de 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11 -dimetil-2,13-dioxo-23-oxa-1,10,14-triaza-19-azoniahexaciclo[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34), 11,15(33), 16,18,24,26,28-undecaeno
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 14 utilizando el compuesto obtenido en la etapa anterior.
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
% C = 58,27 : 58,74; % H = 4,38 : 4,35; % N = 7,15 : 7,71.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<38>H<34>C F<3>N<4>O<7>S
[M-CF3SO3]+ calculado 633,2249,
[M-CF3SO3]+ medido 633,2263.
Ejemplo_________________ 31:6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11,18-trimetil-22-oxa-1,10,14,17,19-pentaazahexaciclo[25.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~23,28~]tritriaconta-3,5,7,9(33), 11,15,17,23,25,27-decaen-2 ,13,32-triona
Etapa A:4-doro-2-[1,5-dimetil-4-({2-metil-4-[2-(tetrahidro-2H-piran-2-iloxi)etoxi]pirimidin-5-il}[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]carbamoil)-1H-pirrol-2-il]benzoato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 30 usando el compuesto de la Preparación 1b y el de la Preparación 16b".
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,36 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,21 (d, 2 H), 7,05 (d, 1 H), 6,87 (d, 2 H), 5,99 (m, 1 H), 5,33 (d, 1 H), 5,29 (s, 1 H), 5,2 (d, 1 H), 4,56 (m, 1 H), 4,53 (d, 2 H), 4,45 (m, 2 H), 3,83/3,61 (2 m, 2 H), 3,69/3,35 (2 m, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,5 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 1,63/1,37 (2 m, 2 H), 1,51/1,38 (2 m, 2 H), 1,42/1,32 (2 m, 2 H), 1,29 (s, 9 H).
IR : v : >C=O : 1703 cm-1; >C=O : 1644 cm-1.
Etapa B : 5-{2-[5-{({5-[2-(terc-butoxicarbonil)-5-clorofenil]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il}carbonil)[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]aminol-2-metil-6-oxopirimidin-1(6H)-il]etoxi}-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (0,97 g; 1,35 mmol) en metanol (7 mL), se añadepara-toluensulfonato de piridinio (0,34 g; 1,35 mmol), después se agita el conjunto durante 4 horas a 80°C. Después de volver a temperatura ambiente, el medio de reacción se concentra y luego se diluye con acetato de etilo y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad.
Se añade cloruro de tosilo (0,349 g; 1,83 mmol) y trietilamina (514 gl; 3,66 mmol) a una solución del residuo obtenido (0,579 g; 0,915 mmol) en diclorometano (5 mL), después se agita el conjunto durante 16 horas a temperatura ambiente. El medio de reacción se diluye con diclorometano y agua. Después de decantar, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad.
A una solución del residuo obtenido (0,7 g; 0,752 mmol) en el W,W-dimetilformamida (5 mL), se añade el compuesto de la Preparación 3b' (0,225 g; 0,903 mmol) y carbonato de potasio (0,313 g; 2,26 mmol), luego se agita el conjunto durante 2 horas a 125°C. El medio de reacción se diluye con acetato de etilo y agua. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de litio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra hasta sequedad. El residuo se purifica mediante cromatografía en gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,88 (s, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,5 (dd, 1 H), 7,15 (d, 2 H), 7,08 (t, 1 H), 7,07 (d, 1 H), 6,84 (d, 2 H), 6,74 (d, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 5,99 (m, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 5,33 (d, 1 H), 5,2 (d, 1 H), 4,52 (d, 2 H), 4,43 (br. s, 2 H), 4,39 (t, 2 H), 4,2 (t, 2 H), 3,48 (t, 2 H), 3,11 (s, 3 H), 2,62 (s, 3 H), 2,47 (t, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,41/1,28 (2s, 18 H).
IR : v : >C=O : 1682 cm-1; >C=O : 1639 cm-1.
Etapa C : 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11,18-trimetil-22-oxa-1,10,14,17,19-pentaazahexaciclo[25.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~23,28~]tritriaconta-3,5,7,9(33), 11,15,17,23,25,27-decaen-2 ,13,32-triona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 14 utilizando el compuesto de la etapa anterior.
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
%C = 66,51 : 66,29; %H = 4,96 : 4,95; %N = 10,77 : 10,38.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C36H32ClN5O5
[M+H]+ calculado 650,2169,
[M+H]+ medido 650,2165.
Ejemplo 32:18-cloro-11-(4-hidroxifenil)-2,14,15-trimetil-1,12-dioxo-1,2,3,4,12,15-hexahidro-11H-6,10:13,16-di(meteno)-5,2,11,15-benzoxatriazaciclooctadecin-8-carbonitrilo
Etapa A : 2-(4-{(3-[2-[(terc-butoxicarbonil)(metil)amino]etoxil-5-cianofenil)[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]carbamoil}-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)-4-clorobenzoato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 14 usando el compuesto de la Preparación 1b y el de la Preparación 17b".
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,78 (d, 1 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,28 (br. s, 1 H), 7,19 (br. s, 1 H), 7,14 (d, 2 H), 7,07 (d, 1 H), 6,99 (masivo, 1 H), 6,92 (d, 2 H), 6 (m, 1 H), 5,34/5,21 (2dquad, 2 H), 5,26 (s, 1 H), 4,55 (m, 2 H), 4,11 (m, 2 H), 3,48 (t, 2 H), 3,16 (s, 3 H), 2,8 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 1,3 (m, 18 H).
IR : v : >CN : 2230 cm-1; >C=O : 1697 y 1645 cm-1.
Etapa B : 18-cloro-11-(4-hidroxifenil)-2,14,15-trimetil-1,12-dioxo-1,2,3,4,12,15-hexahidro-11H-6,10:13,16-di(meteno)-5,2,11,15-benzoxatriazaciclooctadecin-8-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 14 utilizando el compuesto de la etapa anterior.
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
%C = 66,60 : 65,92; %H = 4,66 : 4,62; %N = 10,36 : 10,08.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C30H25ClN4O4
[M+H]+ calculado 541,1642,
[M+H]+ medido 541,1637.
Ejemplo 33:21-cloro-6-(4-hidroxifenil)-2,3,17-trimetil-5,18-dioxo-5,6,13,14,15,16,17,18-octahidro-2H-4,1:11,7-di(meteno)-12,2,6,17-benzoxatriazacicloicosin-9-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 32 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 18b".
Microanálisis elemental : (teórico % : medido)
%C = 67,54 : 67,16; %H = 5,14 : 5,05; %N = 9,85 : 9,27.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C32H29ClN4O4
[M+H]+ calculado 569,1955,
[M+H]+ medido 569,1950.
Ejemplo 34:18-cloro-11 -(4-hidroxifenil)-14,15-dimetil-6,7,10,11,23,24-hexahidro-9H,21H- 1,22-metano-13,16-(meteno)dibenzo[m,s][1,4,7,11,16]dioxatriazacicloicosin-12,21(15H)-diona
Etapa A : 5-(2-{2-[({5-[2-(terc-butoxicarbonil)-5-clorofenil]-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il}carbonil)(4-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]etoxi}etoxi)-3,4-dihidroisoquinolin-2( 1 H)-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 14 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 19b".
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 7,7 (d, 1 H), 7,5 (dd, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 6,8 (t, 1 H), 6,7 (d, 2 H), 6,65 (m, 2 H), 4,85 (s, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 4,05 (m, 2 H), 3,87 (m, 2 H), 3,7 (m, 2 H), 3,65 (m, 2 H), 3,45 (m, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,6 (m, 2 H), 2,4 (s, 3 H), 1,4- 0,8 (s, 27 H), 0,1 (s, 6 H).
Etapa B : 18-cloro-11-(4-hidroxifenil)-14,15-dimetil-6,7,10,11,23,24-hexahidro-9H,21H-1,22-metano-13,16-(meteno)dibenzo[m,s][ 1,4,7,11,16]dioxatriazacicloicosin-12,21( 15H)-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa D del Ejemplo 17 utilizando el compuesto de la etapa anterior.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C33H32ClN3O5
[M+H]+ calculado 586,2103,
[M+H]+ medido 586,2124.
Ejemplo________________35:21-cloro-29-(4-hidroxifenil)-25,26-dimetil-17,28-dioxo-2,3,4,16,25,29-hexaazaheptaciclo[28.3.1.1~2,5~.1~12,16~.1~24,27~.0~8,13~.0~18,23~]heptatriaconta-1(34),3,5(37),8,10,12,18,20,22,24(35),26,30,32-tridecaen-32-carbonitrilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 34 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 20b".
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<40>H<32>GN<7>O<3>
[M+H]+ calculado 694,2328,
[M+H]+ medido 694,233.
Ejemplo________________ 36:10-cloro-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dimetil-23,26,29-trioxa-2,6,15,31,34-pentaazahexaciclo[28.2.2.1~4,7~.1~15,18~.0~8,13~.0~17,22~]hexatriaconta-1(32),4,7(36),8,10,12,17,19,21,30,33-undecaen-3,14-diona
Etapa A:4-(2-{2-[(5-{({5-[2-(terc-butoxicarbonil)-5-clorofenil]- 1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il}carbonil)[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]amino}pirimidin-2-il)oxi]etoxi}etoxi)-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-carboxilato de terc-butilo
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 14 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 21 b".
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 8,46/8,45 (s, 2 H), 7,77 (d, 1 H), 7,54 (dd, 1 H), 7,26-6,83 (m, 3 H), 7,21 (m, 2 H), 7,08 (d, 1 H), 6,92 (m, 2 H), 5,99 (m, 1 H), 5,33/5,2 (m+m, 2 H), 5,23/5,22 (s, 1 H), 4,6-4,41 (m, 4 H), 4,54 (m, 2 H), 4,45-3,75 (m, 8 H), 3,15 (s, 3 H), 2,43 (s, 3 H), 1,46-1,25 (s, 18 H).
Etapa B: ácido4-cloro-2-(4-{(2-{2-[2-(2,3-dihidro-1H-isoindol-4-iloxi)etoxi]etoxi}pirimidin-5-il)[4-(prop-2-en-1-iloxi)fenil]carbamoil} -1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-il)benzoico
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa A (1,2 g; 1,36 mmol) en dioxano (18 mL), se añade trietilamina (1,9 mL; 13,6 mmol) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (2,46 mL; 13,6 mmol). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 20 minutos y luego se vierte en agua con hielo. El precipitado obtenido se filtra y luego se purifica por cromatografía en fase RP-18 usando acetonitrilo, agua y acetato de amonio como eluyentes para obtener el producto del título.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6, 300 K) 5 ppm : 10,98 (s, 2 H), 8,36 (s, 2 H), 7,58 (d, 1 H), 7,3 (dd, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,16 (m, 2 H), 6,97 (d, 1 H), 6,95 (m, 2 H), 6,95 (d, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,03 (m, 1 H), 5,41 (s, 1 H), 5,38/5,25 (m+m, 2 H), 4,57 (m, 2 H), 4,41 (brs, 2 H), 4,4-3,72 (m, 8 H), 4,33 (brs, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H).
Etapa C : 10-cloro-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dimetil-23,26,29-trioxa-2,6,15,31,34-pentaazahexaciclo[28.2.2.1~4,7~.
1~15,18~.0~8,13~.0~17,22~]hexatriaconta-1(32),4,7(36),8,10,12,17,19,21,30,33 -undecaen-3,14-diona
A una solución del compuesto obtenido en la Etapa B (370 mg; 0,61 mmol) en diclorometano (50 mL), se añade tetrafluoroborato de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolin-4-io (237 mg; 0,7 mmol). El medio de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de lavar con agua, la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra.
Se añade ácido 1,3-dimetilbarbitúrico (0,159 g; 1 mmol) a una solución del residuo así obtenido en una mezcla de diclorometano (10 mL) y metanol (5 mL). El medio de reacción se desgasifica con argón durante 10 minutos y se añade tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,030 g; 0,02 mmol). A continuación se agita la mezcla durante 16 horas a temperatura ambiente. Después de concentrar los disolventes, el residuo se purifica mediante cromatografía en fase RP-18 usando acetonitrilo, agua y acetato de amonio como eluyentes para obtener el producto del título.
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta: C<36>H<32>CIN<5>O<6>
[M+H]+ calculado 666,2198,
[M+H]+ medido 666,2108.
Ejemplo_________________ 37:10-fluoro-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dimetil-24,27,30-trioxa-2,6,15,32,35-pentaazahexaciclo[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]heptatriaconta-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undecaen-3,14-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 36 usando el ácido de la Preparación 2b y la amina de la Preparación 22b".
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<37>H<34>FN<5>O<6>
[M+H]+ calculado 664,2559,
[M+H]+ medido 664,2571.
Ejemplo_________________ 38:10-cloro-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dimetil-24,27,30-trioxa-2,6,15,32,35-pentaazahexaciclo[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]heptatriaconta-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undecaen-3,14-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 36 usando el ácido de la Preparación 1b y la amina de la Preparación 22b".
Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C37H34ClN5O6
[M+H]+ calculado 680,2276,
[M+H]+ medido 680,2280.
Ejemplo___________________39:10-cloro-2-(4-hidroxifenil) -5,6-dimetil-24,31 -dioxa-2,6,15,33,36-pentaazahexaciclo[30.2.2.1~4,7~.1~15,1~.0~8,13~.0~18,23~]octatriaconta-1(34),4,7(38),8,10,12,18,20,22,32,35-undecaen-3,14-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 38 usando la amina de la Preparación 23b". Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<39>H<38>G N<5>O<5>
[M+H]+ calculado 692,2640,
[M+H]+ medido 692,2646.
Ejemplo___________________40:10-cloro-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dimetil-24,30-dioxa-2,6,15,32,35-pentaazahexaciclo[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]heptatriaconta-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undecaen-3,14-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 38 usando la amina de la Preparación 24b". Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<38>H<36>G N<5>O<5>
[M+H]+ calculado 678,2484,
[M+H]+ medido : 678,2488.
Ejemplo___________________4110-cloro-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dimetil-24,29-dioxa-2,6,15,31,34-pentaazahexaciclo[28.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]hexatriaconta-1(32),4,7(36),8,10,12,18,20,22,30,33-undecaen-3,14-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 38 usando la amina de la Preparación 25b". Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C37H34ClN5O5
[M+H]+ calculado : 664,2328
[M+H]+ medido : 664,2331
Ejemplo_________________ 42:10-cloro-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dimetil-21,24,27-trioxa-2,6,15,29,32-pentaazapentaciclo[26.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~]tetratriaconta-1(30),4,7(34),8,10,12,28,31-octaen-3,14-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 38 usando la amina de la Preparación 26b". Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C34H36ClN5O6
[M+H]+ calculado : 646,2433
[M+H]+ medido : 646,2427.
Ejemplo________________43:6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11 -dimetil-19,22,25-trioxa-1,10,14,17,32-pentaazapentaciclo[25.2.2.2~15,18~.1~9,12~.0~3,8~]tetratriaconta-3,5,7,9(34), 11,15,17,32-octaen-2,13-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 38 usando la amina de la Preparación 27b". Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<34>H<36>G N<5>O<6>
[M+H]+ calculado : 646,2433
[M+H]+ medido : 646,2426.
Ejemplo________________ 44:10-cloro-2-(4-hidroxifenil)-5,6,27-trimetil-24,30-dioxa-2,6,15,27,32,35-hexaazahexaciclo[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]heptatriaconta-1(33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undecaen-3,14-diona
El compuesto del título se obtiene según el procedimiento del Ejemplo 38 usando la amina de la Preparación 28b". Masa de alta resolución (ESI+) :
Fórmula bruta : C<38>H<37>G N<6>O<5>
[M+H]+ calculado : 693,2593
[M+H]+ medido : 693,2583.
Estudio farmacológico
EJEM PLO A : Inhibición de Bcl-2 mediante la técnica de polarización de fluorescencia
Los ensayos de polarización de fluorescencia se realizaron en microplacas (384 pocillos). La proteína Bcl-2 marcada (marcador his-Bcl-2, de modo que Bcl-2 corresponde al número primario UniProtKB® : P10415), con una concentración final de 5x10-9 M, se mezcla con un péptido fluorescente (Fluoresceína-REIGAQLRRMADDLNAQY), con una concentración final de 1,00 x 10-9 M en una solución tampón (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 al 0,05%, pH 7,4), en presencia o ausencia de concentraciones crecientes de los compuestos que se van a analizar. Después de una incubación de 2 horas, se mide la polarización de la fluorescencia.
Los resultados se expresan en CI<50>(concentración de compuesto que inhibe la polarización de fluorescencia en un 50%) y se presentan en la Tabla 1 a continuación.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención inhiben la interacción entre la proteína Bcl-2 y el péptido fluorescente descrito anteriormente.
EJEMPLO B : Citotoxicidadin vitro
Se realizaron estudios de citotoxicidad en la línea tumoral de leucemia RS4;11. Las células se distribuyen en microplacas y se exponen a los compuestos que se van a analizar durante 48 horas. Luego se cuantifica la viabilidad celular mediante un ensayo colorimétrico, el ensayo de microcultivo de tetrazolio (Cancer Res., 1987, 47, 939-942). Los resultados se expresan en CI<50>(concentración de compuesto que inhibe la viabilidad celular en un 50%) y se presentan en la Tabla 1 a continuación.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención son citotóxicos.
Tabla 1 : CI<50>de la inhibición de Bcl-2 (prueba de polarización de fluorescencia) y citotoxicidad para las células RS4;11
EJEMPLO C : Cuantificación de la forma escindida de caspasa 3in vivo
La capacidad de los compuestos de la invención para activar la caspasa 3 se evalúa en un modelo de xenoinjerto de células leucémicas RS4;11.
Se injertan 1.107 células RS4; 11 por vía subcutánea en ratones inmunocomprometidos (cepa SCID). De 25 a 30 días después del injerto, los animales son tratados por vía oral con los diferentes compuestos. Después de 2 horas de tratamiento, las masas tumorales se recuperan, se lisan y la forma escindida (activada) de caspasa 3 se cuantifica en los lisados tumorales.
Esa cuantificación se realiza mediante la prueba “Plataforma ELISA Meso Scale Discovery (MSD)“ que mide específicamente la forma escindida de caspasa 3. Se expresa en forma de un factor de activación correspondiente a la relación entre la cantidad de caspasa 3 escindida en los ratones tratados dividida por la cantidad de caspasa 3 escindida en ratones de control.
Los resultados muestran que los compuestos de la invención son capaces de inducir apoptosis en las células tumorales RS4; 11in vivo.
Tabla 2 : Factores de activación de las caspasas (ensayo MSD de caspasa 3 escindida en tumores de ratones tratados frente a ratones de control)in vivo,después de un tratamiento por vía oral (dosis especificadas entre paréntesis)
EJEMPLO D : Composición farmacéutica : Comprimidos

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES 1. Compuesto de fórmula (I)
  2. en donde: ♦ A<1>y A<2>cada uno representa un grupo metilo, ♦ G representa un grupo -NR<7>-, un grupo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinileno opcionalmente sustituido por un resto T, un grupo 2,3-dihidro-1 H-isoindolileno opcionalmente sustituido por un resto T, o un grupo piperidinileno, ♦ T representa un átomo de hidrógeno, un alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de halógeno, un resto alquil(C1-C4)-NR1R2 o un resto alquil(C1-C4)-OR6, ♦ X representa un grupo alquileno (C<2>-C<8>), en donde 1 a 3 miembros pueden estar reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, azufre y N-R<5>, o por un grupo arileno o heteroarileno, ♦ Y representa un grupo -CH<2>- o -CO-, ♦ R<1>y R<2>representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un resto alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado, o bien R<1>y R<2>forman con el átomo de nitrógeno que los porta un heterocicloalquilo, ♦ R<3>y R<4>son de modo que: - uno de ellos representa un resto fenilo con la siguiente fórmula:
  3. en donde W representa un grupo hidroxi o un grupo fosfato seleccionado entre -OPO(OM)(OM'), -OPO(OM)(O-M<1>+), -OPO(O-M<1>+)(O-M<2>+), -OPO(O-)(O-)M32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3) y -OPO(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3), en donde M y M' representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno, un resto alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado, un resto alquenilo (C<2>-C<6>) lineal o ramificado, un resto alquinilo (C<2>-C6) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, ambos constituidos por 5 a 6 miembros, mientras que M<1>+ y M<2>+ representan independientemente uno de otro un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, M32+ representa un catión divalente farmacéuticamente aceptable y n es un número entero comprendido entre 1 y 5, - mientras que el otro representa un resto arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilo o alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado, entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los restos precedentes, o de sus posibles sustituyentes, pueden estar deuterados, ♦ R<5>representa un átomo de hidrógeno o un resto alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado, ♦ R6 y R<7>representan independientemente uno de otro un átomo de hidrógeno o un resto alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado, ♦ Ra, Rc y Rd cada uno representa un átomo de hidrógeno y Rb representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, teniendo en cuenta que: - por "arilo" se entiende a un resto fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo, - por "heteroarilo" se entiende cualquier resto mono o bicíclico constituido por 5 a 10 miembros, que tiene al menos una parte aromática y que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno y nitrógeno cuaternario, - por "cicloalquilo" se entiende cualquier resto carbocíclico mono o bicíclico, no aromático, que contiene de 3 a 10 miembros, - por "heterocicloalquilo" se entiende cualquier resto mono o bicíclico no aromático, condensado o espiro, constituido por 3 a 10 miembros y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, SO, SO<2>o nitrógeno, - por arileno, heteroarileno, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinileno, 2,3-dihidro-1 H-isoindolileno o piperidinileno se entiende un grupo arilo, heteroarilo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o piperidina divalente, los restos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los restos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, que pueden estar sustituidos por 1 a 3 restos seleccionados entre: alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por un grupo hidroxi, morfolinilo, 3-3-difluoropiperidinilo o 3-3-difluoropirrolidinilo; espiro (C<3>-C<6>); alcoxi (C<1>-C<6>) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por un grupo morfolinilo; alquil(C<1>-C<6>)-S-; hidroxi; oxo; W-óxido; nitro; ciano; -COOR'; -OCOR'; NR'R"; polihaloalquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado; trifluorometoxi; alquil(C<1>-C<6>)sulfonilo; halógeno; arilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno; heteroarilo; ariloxi; ariltio; cicloalquilo; heterocicloalquilo opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o restos alquilos (C<1>-C<6>) lineales o ramificados; entendiéndose que R' y R" representan, independientemente uno de otro, un átomo de hidrógeno o un resto alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado opcionalmente sustituido por un grupo metoxi, sus enantiómeros, diastereoisómeros o sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en donde Y representa un grupo -CO-. 3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2, en donde G representa un grupo seleccionado entre los siguientes grupos:
  4. en donde T representa un grupo metilo o un grupo (4-morfolinil)metilo. 4. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X representa un grupo seleccionado entre los siguientes grupos :
  5. 5. Compuesto de fórmula (I) según una de las reivindicaciones 1 a 4, en donde uno de los grupos R<3>o R<4>representa un grupo 4-hidroxifenilo mientras que el otro representa un grupo seleccionado a partir de la siguiente lista: - un grupo fenilo opcionalmente sustituido por un resto ciano, - un grupo pirazolilo - un grupo 1 -metil-1 H-pirazolilo, - un grupo 1-(tetrahidrofuran-3-il)-1 H-pirazolilo, - un grupo 5-metil-2-ciano-1 H-pirrolilo, - un grupo 1-metil-2-ciano-1 H-pirrolilo, - un grupo 1,2-dimetil-1 H-pirrolilo, - un grupo 1,5-dimetil-2-ciano-1 H-pirrolilo, - un grupo pirimidinilo, - un grupo etilo, - un grupo piridinio.
  6. 6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 5, en donde R<4>representa un grupo 4-hidroxifenilo.
  7. 7. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 5, en donde R<3>representa un grupo 4-hidroxifenilo.
  8. 8. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 7, en donde R<3>representa un grupo 4-hidroxifenilo y G representa un grupo piperidinileno.
  9. 9. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, seleccionado entre el siguiente grupo : - 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11-dimetil-2,13-dioxo-20,23-dioxa-1,10,14-triazahexaciclo[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28-undecaen-17-carbonitrilo, - 11 -cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-4,16,17,23,24,25-hexahidro-1 H,14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirazolo[4,3-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-5,14(8H)-diona, - 6-cloro-14-(4-hidroxifenil)-10,11-dimetil-2,13-dioxo-23-oxa-1,10,14-triazahexaciclo[26.3.1.1~9,12~.1~15,19~.0~3,8~.0~24,29~]tetratriaconta-3,5,7,9(34),11,15(33),16,18,24,26,28 -undecaen-17-carbonitrilo, - 11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-5,14-dioxo-4,5,8,16,17,23,24,25-octahidro-1 H,14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirrolo[3,2-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-2-carbonitrilo, - 11-cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-5,14-dioxo-1,4,5,8,16,17,23,24-octahidro-14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[l,r]pirrolo[2,3-d][1,6,10,15]oxatriazaciclononadecin-2-carbonitrilo, - 11 -cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-1,4,16,21,22,23-hexahidro-14H-15,21 -metano-6,9-(meteno)dibenzo[j,o]pirazolo[3,4-b][1,4,8,13]oxatriazaciclononadecin-5,14(8H)-diona, - (16S o R)-11 -cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8,16-tetrametil-5,14-dioxo-4,5,8,16,17,23,24,25-octahidro-1 H,14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[b,h]pirrolo[3,2-p][1,6,11,15]oxatriazacicloicosin-2-carbonitrilo, - 4-[16-cloro-3-hidroxi-19,20-dimetil-13,22-dioxo-6,7,8,9,10,11,19,22-octahidro-13H,23H-8,12-metano-21,18-(meteno)dibenzo[b,j][1,4,8,13]oxatriazaciclononadecin-23-il]-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo, - 10-fluoro-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dimetil-24,27,30-trioxa-2,6,15,32,35-pentaazahexaciclo[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]heptatriaconta-1 (33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undecaen-3,14-diona, - 10-cloro-2-(4-hidroxifenil)-5,6-dimetil-24,30-dioxa-2,6,15,32,35-pentaazahexaciclo[29.2.2.1~4,7~.1~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]heptatriaconta-1 (33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undecaen-3,14-diona, - 10-cloro-2-(4-hidroxifenil)-5,6,27-trimetil-24,30-dioxa-2,6,15,27,32,35-hexaazahexaciclo[29.2.2.1~4,7~.1 ~15,19~.0~8,13~.0~18,23~]heptatriaconta-1 (33),4,7(37),8,10,12,18,20,22,31,34-undecaen-3,14-diona, - 11 -cloro-4-(4-hidroxifenil)-1,7,8-trimetil-1,4,16,17,23,24-hexahidro-14H-15,18-metano-6,9-(meteno)dibenzo[l,r]pirazolo[3,4-d][1,6,10,15]oxatriazaciclononadecin-5,14(8H)-diona.
  10. 10. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que como producto se partida se emplea el compuesto de fórmula (II) :
    en donde A<1>, A<2>, Ra, Rb, Rc, Rd, Y y G tienen el mismo significado que en la fórmula (I) definida en la reivindicación 1, y Alk representa un grupo alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado, compuesto de fórmula (II) cuya función éster -OAlk está hidrolizada para producir el ácido carboxílico o carboxilato correspondiente, que puede convertirse en el cloruro de acilo o el anhídrido correspondiente, antes de acoplarse con una amina NHR<3>AR<4>, en donde R<4>tiene el mismo significado que en la fórmula (I), y R<3>A representa: - un resto R<3>como se ha definido en la fórmula (I) - o un resto R3-O-Alk'-Z, R3-Alk'-Z o R<3>-Z en donde Alk' representa un grupo alquilo (C<1>-C<6>) lineal o ramificado, y Z representa un átomo de halógeno o un grupo -OH, para formar el compuesto de fórmula (III):
    en donde Ai, A<2>, Ra, Rb, Rc, Rd, R<4>, Y y G tienen el mismo significado que en la fórmula (I), el cual se somete a una reacción de desprotección de la función alcohol, seguida o bien de una sustitución nucleófila intramolecular, o de una reacción de Mitsunobu, o bien de una sustitución nucleófila aromática, para conducir al compuesto de fórmula (I), compuesto de fórmula (I) que se puede purificar usando una técnica clásica de separación, que se puede transformar en sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable y del que los isómeros se separan opcionalmente según una técnica clásica de separación, entendiéndose que en cualquier momento que se considere apropiado durante el procedimiento descrito previamente, los restos hidroxi y amino de los reactivos o compuestos intermedios de la síntesis se pueden proteger y después desproteger para los fines de la síntesis.
  11. 11. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado por que como producto se partida se emplea el compuesto de fórmula (IV):
    en donde R<3>, R<4>y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I) y G a representa un grupo seleccionado entre la siguiente lista :
    compuesto de fórmula (IV) que a continuación se acopla con un compuesto de fórmula (V):
    en donde Ai, A<2>, Ra, Rb, Rc y Rd, tienen el mismo significado que en la fórmula (I), para conducir al compuesto de fórmula (VI):
    en donde A<1>, A<2>, Ra, Rb, Rc, Rd, R<3>, R<4>y X tienen el mismo significado que en la fórmula (I), el cual se somete a una reacción de desprotección seguida de un acoplamiento intramolecular para conducir al compuesto de fórmula (I), compuesto de fórmula (I) que se puede purificar usando una técnica de separación convencional, que se puede transformar en sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isómeros según una técnica de separación convencional, entendiéndose que, en cualquier momento que se considere apropiado durante el procedimiento descrito previamente, los restos hidroxi y amino de los reactivos o compuestos intermedios de la síntesis se pueden proteger y luego desproteger para los fines de la síntesis.
  12. 12. Composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales de adición con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
  13. 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su uso como agente proapoptótico.
  14. 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, para su uso en el tratamiento de cánceres, enfermedades autoinmunes y enfermedades del sistema inmunitario.
  15. 15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde el cáncer se selecciona a partir de la siguiente lista: cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de hígado, leucemia linfoblástica, linfoma no Hodgkin, melanoma, neoplasia maligna hematológica, mieloma, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de pulmón de células pequeñas.
  16. 16. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento útil como agente proapoptótico.
  17. 17. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de cánceres, enfermedades inmunitarias y autoinmunes.
  18. 18. Uso de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 17, en donde el cáncer se selecciona a partir de la siguiente lista: cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de útero, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de hígado, leucemia linfoblástica, linfoma no Hodgkin, melanoma, neoplasia maligna hematológica, mieloma, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de próstata y cáncer de pulmón de células pequeñas.
  19. 19. Asociación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, con un agente anticancerígeno seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores del proteasoma, inhibidores de cinasas o anticuerpos.
  20. 20. Composición farmacéutica que contiene una asociación según la reivindicación 19, en combinación con uno o varios excipientes farmacéuticamente aceptables.
  21. 21. Asociación según la reivindicación 19, para su uso en el tratamiento del cáncer.
  22. 22. Uso de una asociación según la reivindicación 19, para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento del cáncer.
  23. 23. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso en asociación con una radioterapia en el tratamiento del cáncer.
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