JP2020511520A - ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの大環状誘導体、その医薬組成物及び応用 - Google Patents
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Abstract
Description
本明細書に記載の化合物、その組成物及び応用方法は、Wee1阻害剤の開発に寄与し、臨床的に満たされていない薬物のニーズを満たすことができる。
LはCRR’、O又はNR’であり;L1はCRR1、O又はC(O)であり;WはN又はCR7であり;
m及びnはそれぞれ独立して0〜5の整数である。
本発明において、m’ は1であることが好ましい。
本発明において、前記α結合は単結合であることが好ましい。
本発明において、前記α結合は二重結合であることが好ましい。
本発明において、前記α結合は三重結合であることが好ましい。
本発明において、LがCRR’であり;L1がOである場合;mは0、1、2、又は3であり;及びnは1、又は2であることが好ましい。
本発明において、LがO、又はNR’であり;L1がOである場合;mは1、2、又は3であり;及びnは1、又は2であることが好ましい。
本発明において、LがCRR’、O、又はNR’であり;L1がC(O)である場合;mは0であり;及びnは1、2、又は3であることが好ましい。
本発明において、LがNR’であり、L1がOである場合;mは1、2、又は3であり;及びnは1、又は2であることが好ましい。
本発明において、LがNR’又はOであり、L1がCRR1である場合;mは1、2、又は3であり;及びnは1、2、又は3であることが好ましい。
本発明において、L1において、前記R1は水素であることがより好ましい。
本発明において、L1はCH2又はOであることがより好ましい。
本発明において、R2及びR’は独立して置換基であり、或いは、R2及びR’は互いに結合してA環を形成し;前記A環は置換若しくは無置換の5〜8員ヘテロシクロアルキルであることが好ましく;前記A環は置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロシクロアルキルであることがより好ましい。
本発明において、前記R3はHであることがより好ましい。
本発明において、前記R4は水素であることが好ましい。
本発明において、前記R4は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC1-6アルキルアミノ、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜9員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換のフェニルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC2-6アルケニル、置換若しくは無置換のC2-6アルキニルであることが好ましい。
本発明において、前記R4において、前記アルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、1〜4個の置換基により任意の位置で置換されることが好ましく;1〜3個の置換基により任意の位置で置換されることがより好ましい。前記置換基の定義は前記のとおりである。
本発明において、前記R5は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC1-6アルキルアミノ、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜9員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換のフェニルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC2-6アルケニル、置換若しくは無置換のC2-6アルキニルであることが好ましい。
本発明において、前記WはNであることが好ましい。
ZはH/H、O又はSであり;
R8及びR9はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
或いは、R8及びR8aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し;前記ヘテロシクロアルキルはN、O、S(O)1-2から選択される1〜2個のヘテロ原子又は基を含み;
R3、R4、R5、R6、W、L1、m、n、Rc、Rd、Reの定義は前記のとおりである。
1つの好ましい実施形態において、前記XはOであり、YはCR8R8aであり;
1つの好ましい実施形態において、前記XはCR8R8aであり、YはCR8R8aであり;
1つの好ましい実施形態において、前記Xは結合であり、YはCR8R8aであり;
1つの好ましい実施形態において、前記ZはOであることが好ましい。
1つの好ましい実施形態において、前記ZはH/Hであることが好ましい。
1つの好ましい実施形態において、R8はH、F又はC1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。
1つの好ましい実施形態において、R8aはH、F又はC1-6アルキル。(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。
1つの好ましい実施形態において、R3は水素である。
ZはH/H、O又はSであり;
R8及びR9はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
或いは、R8及びR8aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し;前記ヘテロシクロアルキルはN、O、S(O)1-2から選択される1〜2個のヘテロ原子又は基を含み;
R3、R4、R5、R6、W、L1、m、n、Rc、Rd、Reの定義は前記のとおりである。
1つの好ましい実施形態において、前記XはOであり、YはCR8R8aであり;
1つの好ましい実施形態において、前記XはCR8R8aであり、YはCR8R8aであり;
1つの好ましい実施形態において、前記Xは結合であり、YはCR8R8aであり;
1つの好ましい実施形態において、前記ZはOであることが好ましい。
1つの好ましい実施形態において、前記ZはH/Hであることが好ましい。
1つの好ましい実施形態において、R8はH、F又はC1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。
1つの好ましい実施形態において、R8aはH、F又はC1-6アルキル(例えば、メチル、エチル、イソプロピル)である。
1つの好ましい実施形態において、R3は水素である。
Uは結合、-CR12R12a-、-NR13-、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり;
Vは結合、-NR13-、-O-、又は-CR12R12a-であり;
R10、R11及びR12はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
或いは、R10とR10a、R11とR11a、R12とR12aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し;前記ヘテロシクロアルキルはN、O、S(O)1-2から選択される1〜2個のヘテロ原子又は基を含み;
或いは、R10とR10a、R11とR11a、R12とR12aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になってカルボニルを形成し;
R2、R3、R6、m、n、Rc、Rd、Re、L及びL1の定義は前記のとおりである。
ZはH/H、O又はSであり;
R3、R6、R8a、R8、R9、R10a、R10、R11a、R11、m、n、U、V及びMの定義は前記のとおりである。
1つの好ましい実施形態において、Xは結合又はOであり;Yは-CH2-、-CHCH3-、又は-C(CH3)2-である。
1つの好ましい実施形態において、R10、R11及びR12はそれぞれ独立して水素、又はC1-4アルキルであり;
1つの好ましい実施形態において、R10a、R11a及びR12aはそれぞれ独立して水素、又はC1-4アルキルであり;
1つの好ましい実施形態において、R10及びR10aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3員シクロアルキルを形成し;
1つの好ましい実施形態において、R11及びR11aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3員シクロアルキルを形成し;
1つの好ましい実施形態において、R12及びR12aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3員シクロアルキルを形成し;
1つの好ましい実施形態において、Uは-CH2-、-CHCH3-、-C(CH3)2-又は
1つの好ましい実施形態において、Vは-NR13-であり、R13は水素、置換若しくは無置換のC1-4アルキルであり;前記アルキルが置換されている場合、1〜3個のフッ素により任意の位置で任意に置換されてもよく;
1つの好ましい実施形態において、R10、R10aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3員シクロアルキルを形成し、Uは-CH2-であり、R11及びR11aはHであり、Mは結合であり;
1つの好ましい実施形態において、R11、R11aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3員シクロアルキルを形成し、Uは-CH2-であり、R10及びR10aはHであり、Mは結合であり;
1つの好ましい実施形態において、R11及びR11aはHであり、Uは
1つの好ましい実施形態において、R3はHである。
R14及びR14’はそれぞれ水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
R2、R3、R6、Rc、Rd、Re、m、n、L及びL1の定義は前記のとおりである。
R3、R6、R14、R14’、m、n、L及びL1の定義は前記のとおりである。
1つの好ましい実施形態において、Xは結合又はOであり;Yは-CH2-、-CHCH3-、又は-C(CH3)2-である。
1つの好ましい実施形態において、R3はHであり;
1つの好ましい実施形態において、R6はHであり;
1つの好ましい実施形態において、TはN又はCHであり;R14は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、又は置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルであり;前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、-CN、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される1〜3個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり;
Eは-CR17R17a-又は-NR15-であり;
sは0、1又は2であり;
tは0、1又は2であり;
R15は水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
R2、R3、R6、m、n、Rc、Rd、Re、L及びL1の定義は前記のとおりである。
ZはH/H、O又はSであり;
R3、R8a、R8、R9、R6、R16、m、n、s、t、E、D及びL1の定義は前記のとおりである。
1つの好ましい実施形態において、Xは結合又はOであり;Yは-CH2-、-CHCH3-、又は-C(CH3)2-である。
1つの好ましい実施形態において、R3はHであり;
1つの好ましい実施形態において、sは1であり、tは1又は2であり;
1つの好ましい実施形態において、DはN又はCHであり;
1つの好ましい実施形態において、R6はH、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3であり;
1つの好ましい実施形態において、基
R3、R6、R10a、R10、R11a、R11、R13、L1、m及びnの定義は前記のとおりである。
ZはH/H、O又はSであり;
R3、R6、R10a、R10、R11a、R11、m、n、U、W及びL1の定義は前記のとおりである。
R3、R6、R15、R16、m、n、L1及びDの定義は前記のとおりである。
R3、R6、R15、R16、m、n、L1、W及びDの定義は前記のとおりである。
Eは-CR17R17a-又は-NR15-であり;
sは0、1又は2であり;
tは0、1又は2であり;
R15は水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
R2、R3、R6、m、n、Rc、Rd、Re、L及びL1の定義は前記のとおりである。いくつかの実施形態において、式(I)で表される化合物及び/又は薬学的に許容される塩は式(II-6)で表される化合物及び/又はその薬学的に許容される塩である。
ZはH/H、O又はSであり;
R3、R6、R8a、R8、R9、R16、m、n、s、t、E、D及びL1の定義は前記のとおりである。
1つの好ましい実施形態において、Xは結合又はOであり;Yは-CH2-、-CHCH3-、又は-C(CH3)2-である。
1つの好ましい実施形態において、R3はHであり;
1つの好ましい実施形態において、sは1であり、tは1又は2であり;
1つの好ましい実施形態において、DはN又はCHであり;
1つの好ましい実施形態において、R6はH、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3であり;
1つの好ましい実施形態において、R16はH、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3である。
1つの好ましい実施形態において、基
用語「シアノ」は、-CNを指す。
用語「メルカプト」又は「チオ」は、-SHを指す。
本発明に記載の「室温」は、15〜30℃を指す。
本発明において、二重結合と結合する
1H NMR化学シフト(δ)はPPM(10-6)で記録される。NMRはBruker AVANCE-400分光計で実施される。適切な溶媒は、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD)、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)であり、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を使用する。
m/z: [M+H]+297.1
m/z: [M+H]+305.0
m/z: [M+H]+229.0
氷浴条件下で、ボランのテトラヒドロフラン溶液(5.5 mL,5.5 mmol,1.0 M)を化合物3.2(500 mg,2.19 mmol)のテトラヒドロフラン(25 mL)溶液に滴下し、反応体系を加熱還流し1時間撹拌した。その後に還流状態でメタノール(10滴)を慎重に使用して反応をクエンチし、混合物を室温に冷却した後に、減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)によって精製して、白色固体としての化合物23.1(470 mg,収率:99%)を得た。
m/z: [M+H]+215.1
m/z: [M+H]+297.1
m/z: [M+H]+ 283.0
m/z: [M+H]+ 236.0
m/z: [M+H]+ 222.1
m/z: [M+H]+ 252.0
m/z: [M+H]+ 221.9
m/z: [M+H]+174.0
m/z: [M+H]+219.0
m/z:[M+H]+189.0
m/z: [M+H]+269.1
m/z: [M+H]+248.1
m/z: [M+H]+218.0
m/z: [M+H]+ 204.1
m/z: [M+H]+230.1
m/z: [M+H]+ 290.2
m/z: [M+H]+ 352.2
m/z: [M+H]+ 322.2
m/z:[M+H]+227.1
m/z:[M+H]+209.1
m/z:[M+H]+179.1
m/z:[M+H]+278.4
m/z:[M+H]+232.4
m/z:[M+H]+246.0
m/z:[M+H]+216.1
m/z:[M+H]+202.3
m/z: [M+H]+275.2
m/z: [M+H]+ 302.2
m/z: [M+H]+316.2
m/z:[M+H]+258.1
m/z:[M+H]+230.1
m/z: [M+H]+191.0
m/z:[M+H]+252.2
m/z:[M+H]+222.2
m/z: [M+H]+ 286.0
m/z: [M+H]+262.2
m/z: [M+H]+232.1
m/z: [M+H]+289.0
m/z: [M+H]+ 275.0
m/z: [M+H]+ 257.0
m/z: [M+H]+ 277.2
m/z: [M+H]+ 247.2
m/z: [M+H]+398.1
m/z: [M+H]+370.1
m/z: [M+H]+385.9
m/z: [M+H]+439.0
m/z: [M+H]+410.9
m/z: [M+H]+427.0
m/z: [M+H]+424.8
m/z: [M+H]+ 440.9
m/z:[M+H]+438.9
m/z:[M+H]+411.2
m/z:[M+H]+427.0
m/z: [M+H]+426.0
m/z: [M+H]+427.2
m/z: [M+H]+409.2
m/z: [M+H]+425.1
m/z: [M+H]+537.1
(実施例1:Wee1の酵素活性テスト)
本発明において、Wee1酵素触媒試験は、ATP-Glo Max発光検出キナーゼキット(Promega)を使用して実施された。キナーゼ活性は、キナーゼ反応後に溶液中に保持されたATPの量の定量的検出により評価された。試験における発光シグナルは、ATPの量に比例し、キナーゼ活性に反比例している。試験における化合物の濃度は、0.5 nM〜30μMの範囲とした。化合物を10%DMSOに溶解し、5μLの溶液を50μLの反応に加え、最終反応におけるDMSOの濃度は1%であった。反応は30℃で50分間行った。50 μL反応混合液には、40 mMトリスヒドロキシメチルアミノメタン、pH7.4、10 mM MgCl2、0.1 mg/ml BSA、2 mM DTT、0.1 mg/ml Poly (Lys, Tyr)基質、10 μM ATP及びWee1が含まれていた。酵素反応後、50μLのATP-Glo Max発光検出キナーゼアッセイ溶液(Promega)を添加し、室温で15分間インキュベートした。マイクロプレートリーダーを使用して、発光シグナルを測定した。一部の試験では、既知のWee1阻害剤が陽性対照として追加された。Graphpadソフトウェアを使用して発光データを分析した。Wee1が存在しない場合の発光強度とWee1が存在する場合の発光強度との差は、100%活性(Lut − Luc)として定義された。化合物が存在する場合の発光強度シグナル(Lu)を使用して、活性%を次のように算出した。
本発明では、細胞アッセイを使用して、化合物の生物活性を評価した。このアッセイは、ヒト大腸腺癌細胞株WiDrを使用して実施された。p-CDK1Y15 ELISAアッセイを使用することにより、特定のWee1阻害剤の活性を評価した。詳細なアッセイ方法は以下に説明される。
本発明では、細胞アッセイを使用して、化合物の生物活性を評価した。MG63(ATCC CRL-1427)、ヒト骨肉腫細胞株を使用し、細胞をDulbecco’s Modified Eagle’s培地の96ウェルプレートで培養し、10%ウシ胎児血清及び1%(V / V)L-グルタミンが供給され、培養条件を37℃及び5%CO2とした。化合物の濃度範囲は4.5nM〜30μMであった。Wee1阻害剤のストック溶液をDMSOに溶解し、濃度が指示される媒質に加え、72時間インキュベートした。陰性対照細胞はvehicleのみで処理された。一部のアッセイでは、既知のWee1阻害剤が陽性対照として添加された。製品仕様書の指示に従って、細胞計数キット(CCK-8、Sigma-Aldrich)を使用して、細胞の活性を評価した。Graphpadソフトウェアを使用してデータを分析し、IC50値と化合物の適合曲線を得た。
Claims (20)
- 式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
[式中、α結合は単結合、二重結合又は三重結合であり;
LはCRR’、O、又はNR’であり;L1はCRR1、O又はC(O)であり;WはN又はCR7であり;
R及びR1はそれぞれ水素、ハロゲン、-ORa、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NRc)Ra、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが置換されている場合、-OH、-NH2、-NO2、-SH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノから選択される1〜3個の置換基により任意の位置で置換されてもよく;或いは、R及びR1はそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキルを形成し;
R’は水素、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-C(O)NRaS(O)2Rb、-S(O)1-2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2N(Ra)C(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NRc)Ra、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクロアルキルアルキルが置換されている場合、-OH、-NH2、-NO2、-SH、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C1-3アルキルアミノから選択される1〜3個の置換基により任意の位置で置換されてもよく;
R2は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-S(O)0-2Rc又は-S(O)2N(Rc)2であり;
R2及びR’は独立して置換基であり、或いは、R2及びR’は互いに結合してA環を形成し;前記A環は置換若しくは無置換のC3-15シクロアルキル又は置換若しくは無置換の3〜15員ヘテロシクロアルキルであり;前記A環が置換されている場合、オキソ、メルカプト、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルから選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、メルカプト、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-S(O)0-2Rc又は-S(O)2N(Rc)2であり;
R4及びR5はそれぞれ独立して水素、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のアルコキシ、置換若しくは無置換のアルキルアミノ、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
R4及びR5は独立して置換基であり、或いは、R4及びR5はそれらが結合する環原子と一緒になってB環を形成し、前記B環は置換若しくは無置換の単環式シクロアルキル、置換若しくは無置換の単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のスピロ環基、置換若しくは無置換のスピロヘテロシクリル、置換若しくは無置換のフェニル、又は置換若しくは無置換の5〜12員ヘテロアリールであり;前記B環が置換されている場合、オキソ、ハロゲン、-CN、-NO2、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルから選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
R6及びR7はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、C2-6アルキニル、C2-6アルケニル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アリール、シクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;前記ヘテロシクロアルキルが置換されている場合、ハロゲン、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びC1-3ハロアルキルから選択される1〜3個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
各Ra及び各Rbはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され;前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、又は5〜6員ヘテロアリールは無置換であり、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ及びC1-6ハロアルコキシから選択される1種又は複数種の1〜3個の置換基により任意の位置で任意に置換され;
各Rcは独立して水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され;
各Rd及び各Reはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、又は5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキルから選択され;前記C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、又は5〜6員ヘテロアリールは無置換であり、或いは、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6アルキルアミノ及びC1-6ハロアルコキシから選択される1種又は複数種の1〜3個の置換基により任意の位置で任意に置換され;
m’は1〜3の整数であり;
m及びnはそれぞれ独立して0〜5の整数である。] - α結合が二重結合であり;m’が1であることを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
- α結合が三重結合であり;m’が1であることを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
- 前記R’は水素、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-C(O)NRaRb、-S(O)1-2Rb、-C(O)NHS(O)2Rb、-S(O)2NRaRb、-S(O)2NHC(O)Rb、-S(O)(=NCN)Ra、-S(O)(=NH)Ra、C1-6アルキル、又はC3-8シクロアルキルであり;
及び/又は、R2はHであり;
及び/又は、R3はH、F、-OH、又はC1-6アルコキシであり;
及び/又は、R4はH、置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC1-6アルキルアミノ、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜9員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換のフェニルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC2-6アルケニル、置換若しくは無置換のC2-6アルキニルであり;
及び/又は、R5はH、置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC1-6アルキルアミノ、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜9員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のフェニル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリール、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキル、置換若しくは無置換のフェニルC1-6アルキル、置換若しくは無置換の5〜6員ヘテロアリールC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC2-6アルケニル、置換若しくは無置換のC2-6アルキニルであることを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。 - R4は
であり;
或いは、R5は
であることを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。 - 前記R2及びR’は互いに結合してA環を形成し;前記A環は置換若しくは無置換の5〜8員ヘテロシクロアルキルであり;
及び/又は、前記R4及びR5はそれらが結合する環原子と一緒になってB環を形成し、前記B環は好ましく、置換若しくは無置換のC4-8単環式シクロアルキル、置換若しくは無置換の4〜8員単環式ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC7-12スピロ環基、置換若しくは無置換の7〜12員スピロヘテロシクリル、置換若しくは無置換のフェニル、又は置換若しくは無置換の5〜10員ヘテロアリールであることを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。 - 式Iで表される化合物は式II又はII’で表される化合物であり、
式中、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、-O-、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり;
ZはH/H、O又はSであり;
R8及びR9はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
R8aはそれぞれ独立して水素、ハロゲン又はアルキルであり;
或いは、R8及びR8aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になって3〜8員シクロアルキル又はヘテロシクロアルキルを形成し;前記ヘテロシクロアルキルはN、O、S(O)1-2から選択される1〜2個のヘテロ原子又は基を含み;
R3、R4、R5、R6、W、L1、m、n、Rc、Rd、Reの定義は、請求項1に記載したとおりであることを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。 - 前記式Iで表される化合物は式I-1、I-2、I-3又はI-6で表されるものであり、
I-1において、Mは結合、-CR12R12a-、-NR13-、又は-O-であり;
Uは結合、-CR12R12a-、-NR13-、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり;
Vは結合、-NR13-、-O-、又は-CR12R12a-であり;
R10、R11及びR12はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
R10a、R11a及びR12aはそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン又はアルキルであり;
或いは、R10とR10a、R11とR11a、R12とR12aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になってC3-8シクロアルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルを形成し;前記ヘテロシクロアルキルはN、O、S(O)1-2から選択される1〜2個のヘテロ原子又は基を含み;
或いは、R10とR10a、R11とR11a、R12とR12aはそれぞれそれらが共に結合するC原子と一緒になってカルボニルを形成し;
R13は水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
I-2において、TはN又はCR14’であり;
R14及びR14’はそれぞれ独立して水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
I-3又はI-6において、DはCR17、又はNであり;
Eは-CR17R17a-又は-NR15-であり;
sは0、1又は2であり;
tは0、1又は2であり;
R15は水素、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
R16は水素、ハロゲン、オキソ、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
R17は水素、ハロゲン、-CN、-SRd、-ORd、-OC(O)Rd、-OC(O)ORd、-OC(O)NRdRe、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-NRdC(O)Re、-N(Rd)C(O)ORe、-N(Rd)C(O)NRdRe、-NRdS(O)2Re、-NRdC(=NH)Re、-NRdC(=NH)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、-NRdS(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のアルキル、置換若しくは無置換のシクロアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のアリール、置換若しくは無置換のヘテロアリール、置換若しくは無置換のシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のヘテロシクロアルキルアルキル、置換若しくは無置換のアリールアルキル、置換若しくは無置換のヘテロアリールアルキル、置換若しくは無置換のアルケニル、置換若しくは無置換のアルキニルであり;前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルケニル、アルキニル、-CN、-NO2、-SRc、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc、-OC(O)N(Rc)2、-C(O)ORc、-C(O)Rc、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)2、-NHC(O)Rc、-NHC(O)ORc、-NHC(O)N(Rc)2、-NHS(O)2Rc、-NHC(=NH)Rc、-NHC(=NH)N(Rc)2、-S(O)1-2Rc、-S(O)2N(Rc)2及び-NHS(O)2N(Rc)2から選択される1個又は複数個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;
R17aは水素、ハロゲン又はアルキルであることを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。 - I-1において、R10、R10aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3員環を形成し、Uは-CH2-であり、R11及びR11aはHであり;
或いは、R11、R11aはそれらが共に結合するC原子と一緒になって3員環を形成し、Uは-CH2-であり、R10及びR10aはHであり;
或いは、R11及びR11aはHであり、Uは
であり、R10及びR10aはHであり;
或いは、R11及びR11aはそれぞれ-CH3であり、Uは-CH2-であり、R10及びR10aはHであり;
及び/又は、R3はHであることを特徴とする請求項8に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。 - I-2において、TはN又はCHであり;R14は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、又は置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルであり;前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、-CN、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される1〜3個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり;
或いは、TはCR14’であり;R14’は置換若しくは無置換のC1-6アルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキル、置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキル、置換若しくは無置換のC3-8シクロアルキルC1-6アルキル、又は置換若しくは無置換の3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルであり;前記C1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、3〜8員ヘテロシクロアルキル、C3-8シクロアルキルC1-6アルキル又は3〜8員ヘテロシクロアルキルC1-6アルキルは、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-3ハロアルキル、C1-3ハロアルコキシ、ヒドロキシC1-3アルキル、アミノC1-3アルキル、-CN、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe及び-NRdS(O)2NRdReから選択される1〜3個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり;R14は水素であり;
或いは、TはCHであり;R14は水素又はC1-6アルキルであり;R6は-N(CH3)2、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルであり;そのうち、前記ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はアゼチジニルはF、Cl、-CH3、-OCH3、-OCF3、-CF3、又は-CHF2から選択される1個の置換基により任意の位置で任意に置換されてもよいことを特徴とする請求項8に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。 - I-3又はI-6において、DはN又はCHであり;
及び/又は、R6はH、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3であり;
及び/又は、R15はH、-ORd、-C(O)ORd、-C(O)Rd、-C(O)NRdRe、-S(O)1-2Re、-S(O)2NRdRe、置換若しくは無置換のC1-4アルキルであり;前記C1-4アルキルはハロゲン、C1-3ハロアルキル、-CN、-ORc及び-N(Rc)2から選択される1〜3個の基により任意の位置で任意に置換されてもよく;Rc、Rd及びReはそれぞれ独立してH又はC1-4アルキルであり;
及び/又は、R16はH、-CH3、-CH2OH、又は-CH2OCH3であることを特徴とする請求項8に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。 - 前記式Iで表される化合物は式II-1、II-2、II-3又はII-6であり:
II-1において、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、O、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり;
ZはH/H、O又はSであり;
II-2において、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、O、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり;
ZはH/H、O又はSであり;
II-3又はII-6において、X及びYはそれぞれ結合、-CR8R8a-、-NR9-、O、-C(O)-、又は-S(O)1-2-であり;
ZはH/H、O又はSであることを特徴とする請求項7〜11のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。 - Xは結合又はOであり;Yは-CH2-、-CH(CH3)-、又は-C(CH3)2-であることを特徴とする請求項12に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。
- 前記式Iで表される化合物は、以下の構造のいずれかであり、
ただし、
は二重結合の配置がシス、トランス、又はシス-トランス異性体の混合物であることを示す、ことを特徴とする請求項1に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩。 - 治療有効な量の活性成分、及び薬学的に許容される助剤を含み、
前記活性成分が請求項1〜14のいずれか一項に記載の式Iで表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩を含み、
前記薬学的に許容される助剤が薬学的に許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤である、医薬組成物。 - Wee1阻害剤の製造における請求項1〜14のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは請求項15に記載の医薬組成物の応用。
- 癌に対する化学療法又は放射線療法の増感剤の製造における請求項1〜14のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは請求項15に記載の医薬組成物の応用。
- Wee1により媒介される関連疾患の治療及び/又は緩和のための医薬の製造における請求項1〜14のいずれか一項に記載の式(I)で表される化合物、その異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体又は薬学的に許容される塩、或いは請求項15に記載の医薬組成物の応用。
- Wee1により媒介される関連疾患の治療及び/又は緩和のために、前記医薬を、さらに他の種類の治療剤及び/又は治療方法の1種又は複数種と組み合わせて使用することを特徴とする請求項18に記載の応用。
- 前記Wee1により媒介される関連疾患は癌であることを特徴とする請求項18又は19に記載の応用。
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