ES2687475T3 - Nuevos derivados de indol y de pirrol, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen - Google Patents

Nuevos derivados de indol y de pirrol, su procedimiento de preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen Download PDF

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ES2687475T3 ES14758604.4T ES14758604T ES2687475T3 ES 2687475 T3 ES2687475 T3 ES 2687475T3 ES 14758604 T ES14758604 T ES 14758604T ES 2687475 T3 ES2687475 T3 ES 2687475T3
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Guillaume De Nanteuil
Olivier Geneste
James Edward Paul Davidson
James Brooke MURRAY
I-Jen Chen
Claire WALMSLEY
Christopher John GRAHAM
Stuart Ray
Daniel MADDOX
Simon Bedford
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Abstract

Compuesto de fórmula (I) : **Fórmula** en la cual : - W representa un grupo C-H mientras que A1 y A2 representan respectivamente un átomo de hidrogeno y un grupo metilo, o bien W representa un grupo C-H mientras que A1 y A2 forman con los átomos de carbono que los lleva un cliclohexenilo o un ciclo benzo eventualmente sustituido por un átomo de halógeno, - T representa un átomo de hidrógeno , un alquilo (C1-C6) lineal o ramificado eventualmente sustituido por uno a tres átomos de halógeno, un grupo alquil (C1-C4)-NR1 R2 o un grupo alquil (C1-C4) - OR6 - R1 y R2 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, o bien R1 y R2 forman con el átomo de nitrógeno que los lleva un heterocicloalquilo, - R3 representa un grupo arilo o heteroarilo , entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus eventuales sustituyentes, puede o pueden ser deuterado (s) - R4 representa un grupo arilo o heteroarilo , entendiéndose que uno o varios átomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus eventuales sustituyentes , puede o pueden ser deuterado (s) - R5 representa un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, - R6 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, - Ra, Rb, Rc y Rd representan independientemente los unos de los otros R7, un átomo de halógeno, un grupo alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihalogenoalquilo (C1-C6) lineal o ramificado , un grupo trifluorometoxi, -NR7R7 `, nitro, o bien los sustituyentes de una de las parejas (Ra, Rb ), (Rb, Rc ) o (Rc y Rd ) forman juntos con los átomos de carbono que los llevan un ciclo constituido por 5 a 7 eslabones, que pueden contener de uno a dos heteroátomos elegidos entre el oxígeno y el azufre, entendiéndose también que uno o varios átomos de carbono del ciclo anteriormente definido puede o pueden ser deuterado(s) o sustituidos por uno a 3 grupos elegidos entre halógeno o alquilo (C1-C6) lineal o ramificado o bien Ra y Rd representan cada uno un átomo de hidrógeno, Rb representa un hidrógeno, un halogéno, un grupo hidroxi o metoxi, y Rc se elige entre uno de los siguientes grupos: hidroxi, 30 metoxi, amino, 3-fenoxiacetidina, 2-(fenilsulfanil)acetamida, o 2-(fenoxi)acetamida, - R7 y R7' representan independientemente el uno del otro un hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, arilo o un heteroarilo, o bien R7 y R7' forman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos un heterociclo constituido por 5 a 7 eslabones, entendiéndose que cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo hidroxi, este último puede estar sustituido opcionalmente con uno de los grupos siguientes: -PO(OM)(OM'), -PO (OM) (O-M1+ ) , - PO (O-M1+ ) (O-M2+ ) - PO (O- ) (O- ) M32+ , -PO(OM)(O[CH2CH2 O] nCH3), o -PO (O-M1+ ) (O[CH2CH2 O]nCH3), en los que M y M' representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, ambos constituidos por 5 a 6 eslabones, mientras que M1 + y M2 + representan independientemente el uno del otro un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, M32+ representa un catión divalente farmacéuticamente aceptable y n es un número entero comprendido entre 1 y 5, entendiéndose también que: - por "arilo", se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo, - por "heteroarilo", se entiende cualquier grupo mono o bicíclico constituido por 5 a 10 eslabones, que posee al menos una parte aromática, y que contiene de 1 a 4 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre o nitrógeno (incluyendo los nitrógenos cuaternarios), - por "cicloalquilo", se entiende cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono o bicíclico, que contiene de 3 a 10 eslabones, - por "heterocicloalquilo", se entiende cualquier grupo no aromático mono o bicíclico constituido por 3 a 10 eslabones y que contiene de 1 a 3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre, SO, SO2 o nitrógeno, pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, por 1 a 3 grupos elegidos entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado , espiro (C3 - C6), alcoxi (C1-C6) lineal o ramificado, (C1-C6) alquil-S-, hidroxi, oxo (ou N-óxido llegado el caso), nitro, ciano , -COOR' , -OCOR ` , NR' R'', polihalógenoalquilo (C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, (C1-C6) alquilsulfonilo, halógeno, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio , cicloalquilo, heterocicloalquilo eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o grupos alquilo, entendiéndose que R' y R'' representan independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) lineal o ramificado, sus enantiómeros y diastereoisómeros, así como sus sales de adición a un ácido o a una base farmacéuticamente aceptable.

Description

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NUEVOS DERIVADOS DE INDOL Y DE PIRROL, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARAClON Y LAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN
La presente invencion se refiere a nuevos derivados de indol y de pirrol, a su procedimiento de preparacion y a las composiciones farmaceuticas que los contienen.
Los compuestos de la presente invencion son nuevos y presentan caracterfsticas farmacologicas muy interesantes en el campo de la apoptosis y la cancerologfa.
La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiologico crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasis tisular.
La muerte celular de tipo apoptotico hace intervenir cambios morfologicos, tales corno la condensacion del nucleo, la fragmentacion del ADN, asf como fenomenos bioqufmicos, tales como la activacion de las caspasas que degradaran componentes estructurales clave de la celula para inducir su desensamblaje y su muerte. La regulacion del proceso de la apoptosis es compleja e implica la activacion o la represion de varias vfas de senalizacion intracelular (Cory S. y al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
Deregulaciones de la apoptosis estan implicadas en ciertas patologfas. Una apoptosis incrementada esta ligada a enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia. A la inversa, las deficiencias en la ejecucion de la apoptosis juegan un papel importante en el desarrollo de los canceres y su quimio-resistencia, de las enfermedades auto-inmunes, de las enfermedades inflamatorias y de las infecciones virales. Asf, el escape de la apoptosis forma parte de los signos fenotfpicos del cancer (Hanahan O. et al., Cell, 2000, 100, 57-70).
Las protefnas anti-apoptoticas de la familia Bcl-2 se asocian a varias patologfas. La implicacion de las protefnas de la familia Bcl-2 esta descrita en varios tipos de cancer, tales como el cancer colorrectal, cancer de mama, cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer de vejiga, cancer de ovario, cancer de la prostata, leucemia linfoide cronica, el linfoma folicular, el mieloma.. La sobreexpresion de las protefnas anti-apoptoticas de la familia Bcl-2 esta implicada en la tumorogenesis, en la resistencia a la quimioterapia y en el pronostico clfnico de los pacientes que padecen cancer. Existe por lo tanto una necesidad terapeutica de compuestos que inhiban la actividad anti-apoptotica de las protefnas de la familia Bcl-2.
Los compuestos de la presente invencion ademas de su novedad, presentan propiedades pro-apoptoticas que permiten utilizarlos en las patologfas que implican un defecto de la apoptosis, como por ejemplo en el tratamiento del cancer, de las enfermedades auto-inmunes y des sistema inmunitario.
La presente invencion se refiere mas particularmente a los compuestos de formula (I):
imagen1
en la cual:
• W representa un grupo C-H mientras que Ai y A2 representan respectivamente un atomo de hidrogeno y un grupo metilo,
o bien W representa un grupo C-H mientras que Ai y A2 forman con los atomos de carbono que los lleva un cliclohexenilo o un ciclo benzo eventualmente sustituido por un atomo de halogeno,
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imagen2
• T representa un atomo de hidrogeno, un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado eventualmente sustituido por uno a tres atomos de halogeno, un grupo alquil (Ci-C4)-NRi R2 o un grupo alquil (C1-C4) - OR6
• R1 y R2 representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado,
o bien Ri y R2 forman con el atomo de nitrogeno que los lleva un heterocicloalquilo,
• R3 representa un grupo arilo o heteroarilo, entendiendose que uno o varios atomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus eventuales sustituyentes, puede o pueden ser deuterado (s)
• R4 representa un grupo arilo o heteroarilo, entendiendose que uno o varios atomos de carbono de los grupos anteriores, o de sus eventuales sustituyentes, puede o pueden ser deuterado (s)
• R5 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado o un grupo alcoxi (Ci-Ca) lineal o ramificado,
• Ra representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado,
• Ra, Rb, Rc y Rd representan independientemente los unos de los otros R7, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi (Ci-Ca) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihalogenoalquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado , un grupo trifluorometoxi, -NR7R7 ', nitro, o bien los sustituyentes de una de las parejas (Ra, Rb ), (Rb, Rc ) o (Rc y Rd ) forman juntos con los atomos de carbono que los llevan un ciclo constituido por 5 a 7 eslabones, que pueden contener de uno a dos heteroatomos elegidos entre el oxfgeno y el azufre, entendiendose tambien que uno o varios atomos de carbono del ciclo anteriormente definido puede o pueden ser deuterado(s) o sustituidos por uno a 3 grupos elegidos entre halogeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado
o bien Ra y Rd representan cada uno un atomo de hidrogeno, Rb representa un hidrogeno, un halogeno, un grupo hidroxi o metoxi, y Rc se elige entre uno de los siguientes grupos: hidroxi, metoxi, amino, 3-fenoxiacetidina, 2-(fenilsulfanil)acetamida, o 2-(fenoxi)acetamida,
• R7 y R7' representan independientemente el uno del otro un hidrogeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, alquenilo (C2-Ca) lineal o ramificado, alquinilo (C2-Ca) lineal o ramificado, arilo o un heteroarilo, o bien R7 y R7' forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un heterociclo constituido por 5 a 7 eslabones,
entendiendose que cuando el compuesto de formula (I) contiene un grupo hidroxi, este ultimo puede estar sustituido opcionalmente con uno de los grupos siguientes:
-PO(OM)(OM'), -PO (OM) (O‘Mi+ ) , - PO (O-Mi+ ) (OW ) - PO (O' ) (O' ) M32+ , -PO(OM)(O[CH2CH2 O] nChh), o -PO (O-Mi+ ) (O[CH2CH2 O] nCH3) , en los que M y M' representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-Ca) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, ambos constituidos por 5 a a eslabones, mientras que Mi + y M2 + representan independientemente el uno del otro un cation monovalente farmaceuticamente aceptable, M32+ representa un cation divalente farmaceuticamente aceptable y n es un numero entero comprendido entre i y 5,
entendiendose tambien que:
- por "arilo", se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,
- por "heteroarilo", se entiende cualquier grupo mono o bicfclico constituido por 5 a i0 eslabones, que posee al menos una parte aromatica, y que contiene de i a 4 heteroatomos elegidos entre oxfgeno, azufre o nitrogeno (incluyendo los nitrogenos cuaternarios),
- por "cicloalquilo”, se entiende cualquier grupo carbocfclico no aromatico, mono o bicfclico, que contiene de 3 a i0 eslabones,
- por "heterocicloalquilo", se entiende cualquier grupo no aromatico mono o bicfclico constituido por 3 a i0 eslabones y que contiene de i a 3 heteroatomos elegidos entre oxfgeno, azufre, SO, SO2 o nitrogeno,
pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo asf definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, por i a 3 grupos elegidos entre alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado , espiro (C3 - Ca), alcoxi (Ci-Ca) lineal o ramificado, (Ci-Ca) alquil-S-, hidroxi, oxo (ou W-oxido llegado el caso), nitro, ciano , -COOR' , -OCOR ' , NR' R'', polihalogenoalquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, trifluorometoxi, (Ci- Ca) alquilsulfonilo, halogeno, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio , cicloalquilo, heterocicloalquilo eventualmente sustituido por uno o varios atomos de halogeno o grupos alquilo, entendiendose que R' y R'' representan independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, sus enantiomeros y diastereoisomeros , asf como sus sales de adicion a un acido o a una base farmaceuticamente aceptable.
Entre los acidos farmaceuticamente aceptables, se pueden citar a tftulo no limitativo los acidos clorhfdrico, brornhfdrico, sulfurico, fosfonico, acetico, trifluoroacetico, lactico, piruvico, malonico, succfnico, glutarico furnarico, tartarico, rnaleico, cftrico, ascorbico, oxalico, metano sulfonico, canforico, etc ...
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Entre los compuestos preferidos de la invencion, se encuentran los compuestos de formula (I) para los que R4 representa un fenilo sustituido en posicion para por un grupo de formula -OPO(OM)(OM'), -OPO (OM) (O'M/) , -OPO (O"Mi+) (O"M2+) -OPO (O') (O') Ma2+ -OPO(OM)(O[CH2CH2 O] nCHa), o -OPO (O'M/) (O[CH2CH2 O] nCH3) , en los que M y M' representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-C6) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, ambos constituidos por 5 a a eslabones, mientras que Mi + y M2 + representan independientemente el uno del otro un cation monovalente farmaceuticamente aceptable, M32+ representa un cation divalente farmaceuticamente aceptable y n es un numero entero comprendido entre 1 y 5, entendiendose que le grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios atomos de halogeno.
De manera preferente, T representa un grupo elegido entre metilo, aminometilo, dimetilaminometilo, morfolinilmetilo, ( 4-metil-1 -piperazinil) metilo, ( 3aR, 6aS) -hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilmetilo,(4,4- difluoropiperidin-1 -il)metilo, (4-ciclopentilpiperazin-1-il)metilo, (4-ciclobutilpiperazin-1-il)metilo, pirrolidin-1- ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo o 2-(morfolin-4-il) etilo. Mas preferentemente aun, T representa un grupo morfolinilmetilo o (4-metil-1-piperazinil)metilo.
En los compuestos preferidos de la invencion, Ra y Rd representan cada uno un atomo de hidrogeno y (Rb,Rc) forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, uno de los grupos siguientes: 1,3- dioxolano eventualmente sustituido; 1,4-dioxano eventualmente sustituido; ciclopentano; tetrahidrofurano; 2,3- dihidrofurano; o bien Ra, Rc y Rd representan cada uno un atomo de hidrogeno y Rb representa un grupo hidroxi o metoxi, un atomo de halogeno, un grupo trifluorometilo o trifluorometoxi. Mas preferentemente aun:
- Ra y Rd representan cada uno un atomo de hidrogeno y (Rb,Rc) forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos un grupo 1,3-dioxolano;
- O bien Ra, Rc y Rd representan cada uno un atomo de hidrogeno y Rb representa un atomo de halogeno.
Alternativamente, uno a dos de los grupos Ra, Rb, Rc, Rd representan un atomo de halogeno, mientras que los otros representan un atomo de hidrogeno.
Los grupos R4 preferidos son los siguientes: fenilo; 4-hidroxifenilo; 4-metoxifenilo; 4-metilfenilo; 3-cloro-4- hidroxifenilo; 3-fluoro-4- hidroxifenilo. Mas preferentemente aun, R4 representa un grupo 4-hidroxifenilo.
En los compuestos preferidos de la invencion, R3 representa un grupo elegido entre fenilo, 1H-indol, benzotiofeno, benzofurano, 2,3-dihidro-1H-indol, 1H-indazol , 2,3-dihidro-1H-isoindol, 1H-pirrolo [2,3- b]piridina, fenoxifenilo, 2,3-dihidro-1H-pirrol o[2,3-b ]piridina, 1H-pirrol, comprendiendo eventualmente esos grupos uno o varios sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado, trifluorometoxi, 4-metilpiperacinilo, alcoxi (C1-Ca) lineal o ramificado, o ciano.
Los compuestos preferidos segun la invencion estan comprendidos en el grupo siguiente:
W-(4-hidroxifenil)-1-{a-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-
benzodioxol-5-il}-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida,
W-(4-hidroxifenil)-W-(1-metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(a-{ [(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-4,5,a,7-tetrahidro-1H-indol-3- carboxamida,
1-(5-cloro-2-{ [ (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4- hidroxifenil)-4,5- dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
1-(5-cloro-2-{ [(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,2-dimetil- 1 H-pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil- 1 H-pirrol-3-carboxamida,
W-(4-hidroxifenil)-W-(4-metilfenil)-1-(a-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5- il)-1H-indol-3-carboxamida,
W-(4-hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-1-(a-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5- il)-1H-indol-3-carboxamida,
W-(4-hidroxifenil)-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(a-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5- il)-1 H-indol-3-carboxamida,
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1-(5-cloro-2-{[(3S)-[(4-metilpiperazin-1-5-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- N-(4-clorofenil)- N-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida,
1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- N-(4- hidroxifenil)-N-(1 H-indol-5-il)- 1 H-indol-3-carboxamida,
5 N-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-
benzodioxol-5-il}-N-fenil-1 H-indol-3- carboxamida,
sus enantiomeros y diastereoisomeros, asf como sus sales de adicion a un acido o a una base farmaceuticamente aceptable.
La invencion engloba igualmente el procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) 10 caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de formula (II):
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15 en la que Alk representa un grupo alquilo (C1 -C6) y W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd son tales como se han
definido en la formula (I),
compuesto de formula (II) que experimenta un acoplamiento peptfdico con un compuesto de formula (III):
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en la que T y R5 son tales como se han definido en la formula (I), para conducir al compuesto de formula (IV):
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en la que Alk es tal como se ha definido anteriormente y W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd , R5 y T son tales como se han definido en la formula (I),
5 compuesto de formula (IV) cuya funcion ester se hidroliza para conducir al acido carboxflico o al carboxilato correspondiente, el cual puede convertirse en un derivado de acido tal como el cloruro de acilo o el anhfdrido correspondiente, antes de acoplarse con una amina NHR3R4, en la que R3 y R4 tienen el mismo significado que en la formula (I), que puede someterse opcionalmente a la accion de un derivado pirofosfato o fosfonato en condiciones basicas, para conducir al compuesto de formula (I),
10 compuesto de formula (I) que puede purificarse segun una tecnica clasica de separacion, que se transforma, si se desea, en sus sales de adicion a un acido o a una base farmaceuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isomeros segun una tecnica clasica de separacion,
entendiendose que en cualquier momento que se juzgue oportuno en el curso del procedimiento descrito anteriormente, determinados grupos (hidroxi, amino... ) de los reactivos o intermediarios de sfntesis pueden 15 protegerse y despues desprotegerse para las necesidades de la sfntesis.
Mas particularmente, cuando uno de los grupos R3 o R4 de la amina NHR3R4 esta sustituido con una funcion hidroxi, esta ultima puede someterse previamente a una reaccion de proteccion antes de cualquier acoplamiento con el acido carboxflico del compuesto de formula (IV), o con uno de los derivados de acido correspondiente, el compuesto de formula (I) protegido resultante experimenta a continuacion una accion de 20 desproteccion y se convierte opcionalmente en una de sus sales de adicion a un acido o a una base farmaceuticamente aceptable.
Alternativamente, los compuestos de formula (I) pueden obtenerse segun el procedimiento de preparacion siguiente, caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de formula (V) tal como se define a continuacion:
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en la que W, Ai, A2, Ra, Rb, Rc, Rd , R3 y R4 son tales como se han definido en la formula (I), compuesto de formula (V) que experimenta un acoplamiento peptidico con un compuesto de formula (III):
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en la que T y R5 son tales como se han definido en la formula (I),
sometiendose opcionalmente el compuesto asf obtenido a la accion de un derivado pirofosfato o fosfonato, en condiciones basicas, para conducir al compuesto de formula (I),
compuesto de formula (I) que puede purificarse segun una tecnica clasica de separacion, que se transforma, si se desea, en sus sales de adicion a un acido o a una base farmaceuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isomeros segun una tecnica clasica de separacion,
entendiendose que en cualquier momento que se juzgue oportuno en el curso del procedimiento descrito anteriormente, determinados grupos (hidroxi, amino..).de los reactivos o intermediarios de smtesis pueden protegerse y despues desprotegerse segun las necesidades de la smtesis.
Los compuestos de formulas (II), (III), (V), asf como la amina NHR3R4, son bien sea comerciales, bien sea accesibles para el experto en la tecnica por reacciones qmmicas clasicas y descritas en la bibliografia.
El estudio farmacologico de los derivados de la invencion ha mostrado que posefan propiedades proapoptoticas. La capacidad de reactivar el proceso apoptotico en las celulas cancerosas representa un interes terapeutico mayor en el tratamiento de los canceres, de las enfermedades auto-inmunes y del sistema inmunitario.
Mas particularmente, los compuestos segun la invencion seran utiles en el tratamiento de canceres quimio o radio resistentes, asf como en las hemopatfas malignas y el cancer de pulmon de celulas pequenas.
Entre los tratamientos de canceres contemplados, se pueden citar, sin limitarse a estos, el tratamiento de los canceres de la vejiga, del cerebro, del pecho, del utero, de las leucemias linfoides cronicas, del cancer colorrectal , de los canceres del esofago, del fugado, de las leucemias linfoblasticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los melanomas, de las hemopatfas malignas, de los mielomas, del cancer de ovario, del
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cancer de pulmon no de pequenas celulas, del cancer de la prostata y del cancer de pulmon de pequenas celulas. Entre los linfomas no hodgkinianos, se pueden citar preferentemente los linfomas foliculares, los linfomas de celulas del manto, los linfomas difusos de grandes celulas B, los pequenos linfomas linfocfticos y los linfomas de celulas B de la zona marginal.
La presente tiene igualmente por objeto las composiciones farmaceuticas que contienen al menos un compuesto de formula (I) en combinacion con uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables.
Entre las composiciones farmaceuticas segun la invencion, se podran citar, mas particularmente las que convienen para la administracion oral, parenteral, nasal, per o transcutanea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria y principalmente los comprimidos simples o grageados, comprimidos sublinguales, sobres, paquetes, capsulas, pastillas, tabletas, supositorios, cremas, pomadas, geles dermicos, y ampollas bebibles o inyectables.
La posologfa varfa segun el sexo, la edad y el peso del paciente, la via de administracion, la naturaleza de la indicacion terapeutica o los tratamientos opcionalmente asociados y se escalona entre 0.01 mg y 1 g cada 24 horas en una o varias tomas.
Por otra parte, la presente invencion se refiere igualmente a la asociacion de un compuesto de formula (I) con un agente anticanceroso elegido entre los agentes genotoxicos, los venenos mitoticos, los anti-metabolitos, los inhibidores del proteasoma, los inhibidores de quinasa, o los anticuerpos, asf como a las composiciones farmaceuticas que contienen este tipo de asociacion y a su utilizacion para la fabricacion de medicamentos utiles en el tratamiento del cancer.
Los compuestos de la invencion pueden utilizarse igualmente en asociacion con una radioterapia en el tratamiento del cancer.
Finalmente, los compuestos de la invencion pueden estar unidos a anticuerpos monoclonales o a fragmentos de estos o pueden estar unidos a protefnas de soporte que pueden estar relacionadas, o no, con anticuerpos monoclonales.
Por fragmentos de anticuerpo, se debe entender fragmentos de tipo Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc, o fragmentos divalentes, que en general tienen la misma especificidad de union que el anticuerpo del que se obtienen. Segun la presente invencion, los fragmentos de anticuerpo pueden obtenerse a partir de anticuerpos por metodos tales como digestion con enzimas tales como pepsina o papafna y/o por escision de los puentes disulfuros por reduccion qufmica. De otra manera, los fragmentos de anticuerpo comprendidos en la presente invencion pueden obtenerse por tecnicas de recombinacion genetica muy conocidas igualmente por el experto en la tecnica o bien por sfntesis de peptidos mediante sintetizadores automaticos de peptidos por ejemplo, tales como los suministrados por la empresa Applied Biosystems etc...
Por protefnas de soporte que pueden estar o no relacionadas, con anticuerpos monoclonales, se entiende una protefna que comprende, o no, un plegamiento de inmunoglobulina y que proporciona una capacidad de union similar a la de un anticuerpo monoclonal. El experto en la tecnica sabe como seleccionar la protefna de soporte. Mas particularmente, se sabe que, para ser seleccionado, el soporte debera presentar varias caracterfsticas como sigue (Skerra A., J. Mol. Recogn. 13, 2000, 167-187): una buena conservacion filogenetica, una arquitectura robusta con una organizacion molecular en tres dimensiones muy conocida (tal como cristalograffa o RMN, por ejemplo), un tamano pequeno, ninguna o pocas modificacion o modificaciones posteriore(s) a la traduccion, facilidad de produccion, de expresion y de purificacion. Tal protefna de soporte puede ser, sin limitarse a ella, una estructura elegida entre el grupo que consiste en la fibronectina y preferentemente el decimo dominio tipo III de la fibronectina (FNfn10), lipocalina, anticalina (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), protefna Z derivada del dominio B de la protefna A de los estafilococos, tioredoxina A o una protefna cualquiera con un dominio repetido tal como una "repeticion anquirina" (Kohl y al., PNAS, 2003, vol.100, no.4, 1700-1705), una "repeticion armadillo", una "repeticion rica en leucina" o una "repeticion tetratricopeptida". Tambien se podra mencionar un soporte derivado de toxinas (tales como toxinas de escorpiones, de insectos, de plantas o de moluscos, por ejemplo) o protefnas inhibidoras del oxido nftrico sintasa (PIN).
Las Preparaciones y Ejemplos siguientes ilustran la invencion y no la limitan de ninguna forma. Procedimientos generales
Todos los reactivos y los solventes anhidros son comerciales y se han utilizado sin purificacion o secado suplementario. La cromatograffa relampago se realiza en un aparato ISCO CombiFlash Rf 200i con cartuchos pre-empaquetados rellenos de gel de sflice (SiliaSep™ F60 (40-63pm), 60 A). Las cromatograffas en capa fina se han realizado en placas de 5 x 10 cm recubiertas de gel de sflice Merck Tipo 60 F254. El calentamiento por microondas se ha realizado con un aparato CEM Discover® SP.
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LC-MS analftica
Los compuestos de la invencion se han caracterizado por cromatograffa liquida de alta resolucion acoplada a espectrometrfa de masas (HPLC-MS) bien sea en un aparato Agilent HP1200 de resolucion rapida acoplado a un detector de masa 6140 de fuente multimodal (intervalo m/z de 150 a 1000 unidades de masa atomica o uma), bien sea en un aparato Agilent HP1100 acoplado a un detector de masa 1946 D de fuente de ionizacion por electropulverizacion (intervalo m/z de 150 a 1000 uma). Las condiciones y los metodos listados a continuacion son identicos para las dos maquinas.
Deteccion: Deteccion UV a 230, 254 y 270 nm.
Volumen de inyeccion: 2pL
Fases Moviles: A - Agua + 10 mMol / formato de amonio + 0.08% (v/v) acido formico a pH
aproximadamente 3,5.
B - 95% Acetonitrilo + 5% A + 0.08% 5 (v/v) acido formico
Metodo A (3,75 min; bien sea ionizacion positiva (pos) bien sea ionizacion positiva y negativa (pos / neg))
Columna: Gemini 5pm, C18, 30 mm x 4,6mm (Phenomenex) .
Temperatura: 35 ° C.
Gradiente:
Tiempo (min)
Solvente A (%) Solvente B (%) Caudal (mL/min)
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0,25
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2,50
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3,65
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3,70
95 5 2
3,75
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Metodo B: (1,9 min; bien sea ionizacion positiva (pos) bien sea ionizacion positiva y negativa (pos/neg))
Columna: Gemini 5pm, C18, 30 mm x 4.6mm (Phenomenex) .
Temperatura: 35° C.
Gradiente:
Tiempo (min)
Solvente A (%) Solvente B (%) Caudal (mL/min)
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1,95
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HPLC preparativa
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Determinados compuestos de la invencion se purificaron por HPLC preparativa en un aparato Waters FractionLynx MS con sistema de autopurificacion, equipado con una columna Gemini® 5 pm C18(2), 100 mm x 20 mm i.d. (Phenomenex), funcionando a un caudal de 20 cm3.min-1 con detector UV de red de diodos (210400 nm) y colector de fracciones acoplado a espectrometrfa de masa. Los gradientes utilizados para cada 5 uno de los compuestos se presentan en la Tabla 1.
A pH 4: solvente A = acetato de amonio 10 mM en agua calidad HPLC + 0.08% v/v acido formico. Solvente B = 95% v/v acetonitrilo calidad HPLC + 5% v/v solvente A + 0.08% v/v acido formico.
A pH 9: solvente A = acetato de amonio 10 mM en agua calidad HPLC + 0.08% v/v solucion de amoniaco. Solvente B = 95% v/v acetonitrilo calidad HPLC + 5% v/v solvente A + 0.08% v/v solucion de amoniaco.
10 El espectrometro de masa es un aparato Waters Micromass ZQ2000, funcionando por ionizacion por electro- pulverizacion en modo positivo o negativo, con un intervalo de deteccion de peso molecular que va de 150 a 1000.
Preparacion 1: Acido 2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1Hpirrol-1-il] benzoico
A una solucion de 8.3 g de acido 2- aminobenzoico (48 mmol) en acido acetico (20 mL), se anaden 8.7 g de 15 4-oxopentanoato de etilo (preparado segun el metodo descrito en W02005/040128). Despues, el conjunto se calienta a reflujo durante una noche. El medio de reaccion se evapora a sequedad y se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente diclorometano/ EtOH). Se obtiene el producto del tftulo en la forma de un aceite.
RMN 1H: 6 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K): 13.0 (m, 1H OH); 7.91 (d, 1H, arilo); 7.70 (t, 1H, arilo); 7.62 (t, 1H, 20 arilo); 7.40 (d,1H, arilo); 7.30 (s, 1H, pirrol); 6.30 (s,1H, pirrol); 4.18 (q, 2H, OCH2CH3);1.95 (t, 3H, OCH2CH3).
IR: v: -OH: 2.800-2.000 cm'1 acido; v: C=O 1716 y 1667 cm'1; v: C=C 1600 cm'1
Preparacion 2: Acido 4-(benciloxi)-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]benzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 225 aminobenzoico por el acido 2-amino-4-benciloxi-benzoico.
Preparacion 3: Acido 2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]-4-(trifluorometil)benzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 230 aminobenzoico por el acido 2-amino-4-(trifluorometil)benzoico.
Preparacion 4: Acido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]benzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 235 aminobenzoico por el acido 2-amino-4-clorobenzoico.
Preparacion 5: Acido 4-fluoro-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il] benzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 2-20 40 aminobenzoico por el acido 2-amino-4-fluorobenzoico.
Preparacion 6: Acido 4,5-dibromo-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il] benzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 245 aminobenzoico por el acido 2-amino-4,5-dibromobenzoico.
Preparacion 7: Acido 2-cloro-6-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il] benzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 2- aminobenzoico por el acido 2-amino-6-clorobenzoico.
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Preparacion 8: Acido 2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1Hpirrol-1-il]-5-trifluorometoxi) benzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 2- aminobenzoico por el acido 2-amino-5-(trifluorometoxi)benzoico.
Preparacion 9: Acido 2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1Hpirrol-1-il]-4,5-difluorobenzoico
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El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 2- aminobenzoico por el acido 2-amino-4,5-difluorobenzoico.
Preparacion 10: Acido 4-bromo-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]benzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 2- aminobenzoico por el acido 2-amino-4-bromobenzoico.
Preparacion 11: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1Hpirrol-1-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 2- aminobenzoico por el acido 6-amino-1,3-benzodioxol-5-carboxflico (obtenido a partir del 6-nitro-1,3- benzodioxol-5-carbaldehfdo segun un protocolo de la bibliograffa: N.Mahindoo y al, Med Chem. Res. 14(6), 347, 2006).
Preparacion 12: Acido 4-cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]-5-fluorobenzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 2- aminobenzoico por el acido 2-amino-4-cloro-5- fluorobenzoico.
Preparacion 13: Acido 5-bromo-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]-benzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 2- aminobenzoico por el acido 2-amino-5-bromobenzoico.
Preparacion 14: Acido 6-[3-(metoxicarbonil)-1H-indol-1-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
A una solucion de 2 g (7.8 mmol) de 2-(2-bromofenil)-3-oxopropanoato de metilo (preparado segun Heterocycles, 2008 2973-2980) en 20 ml de metanol se anaden1,4 g (7.8 mmol) de acido 6-amino-1,3- benzodioxol-5-carboxflico (obtenido segun un protocolo de la bibliograffa: N. Mahindoo y al, Med Chem. Res. 14(6), 347, 2006) El medio de reaccion se deja con agitacion durante 48 h a temperatura ambiente y se evapora a sequedad. Se anaden sucesivamente 73 mg de Cul (0,38 mmol), 3,3 g de K3PO4 (15,6 mmol), 0.9 mL (15,6 mmol) de etilen glicol y 31 mL de dimetilformamida (DMF). El medio de reaccion se calienta a 80°C durante 15 h. Los solventes se evaporan y se anaden al residuo 200 mL de una solucion acuosa de acido clorhfdrico 1M. Esta fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3x100 mL) Las fases organicas se reunen y se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan a sequedad. El producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente diclorometano/ metanol), y se tritura en una mezcla diclorometano/diisopropileter para conducir al producto esperado en la forma de un polvo.
RMN1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12-13 (m, 1H, CO2H); 8.10 (s, 1H, H aromatico); 8.05 (dd, 1H, H indol); 7.45 (s, 1H, H aromatico); 7.25 (m, 2H, H indol); 7.05 (d, 1H, H indol); 6.25 (s, 2H, metilendioxi); 3.85 (s, 3H,OCH3) .
IR: v OH: 3.100-2.500 cm-1; v: >C=O:1.687 cm-1 20 (banda desdoblada)
Preparacion 15: Acido 4-bromo-2-[3-(metoxicarbonil)-1H-indol-1-il]benzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 14 reemplazando el acido 6- amino-1,3-benzodioxol-5-carboxflico por el acido 2-amino-4-bromobenzoico.
Preparacion 16: Acido 4-cloro-2-[3-(metoxicarbonil)-1H-indol-1-il] benzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 14 reemplazando el acido 6- amino-1,3-benzodioxol-5-carboxflico por el acido 2-amino-4-clorobenzoico.
Preparacion 17: Acido 2,4-dicloro-6-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]benzoico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 2- aminobenzoico por el acido 2-amino-4,6-diclorobenzoico.
Preparacion 18: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]-2,3-dihidro-1H-inden-5-carboxilico
Este derivado acido antranflico se prepara en 2 etapas segun el protocolo de la bibliograffa (T. Yoshino y al, Chemistry letters, 38 (3), 200, 2009) a partir de 20 g (150 mmol) de 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina. Se obtiene el producto del tftulo, asf como 8% de su regioisomero que se elimina por lavado acido-basico.
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RMN 1H: (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.5-7.5 COOH) ; 7.55 (s, 1H, H aromatico); 6.55 (s, 1H, H
aromatico); 2.7 (m, 4H, H-indano);1.95 (m, 2H, H-indano)
IR: v: NH2: 3.494- 3.384 cm-1; v: OH: 3.000-2.200 cm-1 (OH acido); cm-1; v : >C=O:1.672 cm-1
Preparacion 19: Acido 6-[3-(etoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]-1,3-benzodioxol-5- carboxflico
Etapa A: Mezcla de (2, 2-dietoxiciclohexil) acetato de etilo y de (2-etoxiciclohex-2-en-1-il)acetato de etilo
La mezcla de compuestos del tftulo se obtiene segun el metodo descrito en la bibliograffa (W02007/054739) a partir de 15 g (81.4 mmol) de (2-oxociclohexil)acetato de etilo en solucion en 25 mL de etanol anhidro en presencia de trietilortoformato 40 mL (244 mmol) y de APTS 1.4 g (8.13 mmol) como catalizador. El medio de reaccion se calienta durante una noche a 95°C y se concentra a sequedad. La mezcla de los 2 compuestos se obtiene en la forma de un aceite que se utiliza directamente para la etapa siguiente.
RMN1H:6 (300 MHz; CDCla; 300K): 4.60 (t, 1H); 4.17 - 4.09 (m, 4H); 3.76-3.58 (m, 4H); 3.47-3.41 (m, 3H);
3.11 (s, 1H); 2.71-2.63 (m, 2H); 2.58-2.40 (m, 1H); 2.37-2.09 (m, 4H); 2.07-1.97 (m, 4H); 1.91-1.33 (m, 8H);1.31-1.16 (m, 14H)
R: v: >C=O; 1.740 cm-1 ester
Etapa B: 3-0xo-2-(2-oxociclohexil)propanoato de etilo
A una suspension 2.15 g (89.5 mmol) de hidruro de sodio (60% en aceite) en 40 mL de THF anhidro puesta a 0° C bajo atmosfera inerte, se anaden, gota a gota, 20.6 g (77.8 mmol) de la mezcla obtenida en la Etapa A y 12.6 mL (155.6 mmol) de etilformato en solucion en 25 mL de THF. El conjunto se agita a 0° C durante 2 h y a continuacion 12 h a temperatura ambiente. El medio de reaccion se hidroliza. La fase acuosa se acidifica anadiendo una solucion de HCl concentrado y se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca a continuacion sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Se obtiene el producto esperado en la forma de un aceite.
RMN1H: 6 (300 MHz; CDCla; 300K): 8.4 (s, 1H, CHO); 4.25-4.1 (m, 2H, H alifaticos, COOCH2CH3); 2.9-2.75 (m, 1H, H alifatico, CHOCHCOOEt); 2.5-1.45 (m, 9H, H alifaticos, ciclohexanona); 1.3 (m, 3H, H alifaticos, COOCH2CH3)
Etapa C: Acido 6-[3-(etoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-1-il]-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
A una solucion de 4 g (18.84 mmol) del compuesto de la Etapa B en 20 mL de acido acetico, se anaden a continuacion, por partes, 3.4 g (18.84 mmol) de acido 6-amino-1,3-benzodioxol-5-carboxflico (obtenido segun un protocolo de la bibliograffa: N. Mahindoo y al, Med Chem. Res. 14 (6), 347, 2006). El conjunto se calienta a 110°C durante 2 h. El medio de reaccion se concentra a continuacion a sequedad co- evaporando con tolueno. El solido asf obtenido se tritura en una mezcla de pentano y de eter diisopropflico (50/50), se filtra y se seca para conducir al producto del tftulo.
RMN1H: 6 (300 MHz; CDCh; 300K): 7.5 (s, 1H, H-pirrol); 7.20 (s, 1H, H aromatico); 6.70 (s, 1H, H aromatico);
6.12 (s, 2H, O-OCH2-O) ; 4.28 (q, 2H, H alifaticos, COOCH2CH3) ; 2.80 (m, 2H, H alifaticos, tetrahidroindol); 2.20 (m, 2H, H alifaticos, tetrahidroindol); 1.75 (m, 4H, H alifaticos, tetrahidroindol); 1.30 (t, 3H, H alifaticos, COOCH2CH3)
IR: v: OH acido: 2.800-2.300 cm-1; v: >C=O :1.672 cm-1 (banda desdoblada acido + ester) ; v: >C=C<: 1. 616 cm-1 aromatico)
Preparacion 20: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carboxflico
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 2- aminobenzoico por el acido 6-amino-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carboxflico.
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 8.00 (s, 1H, H dihidrobenzofurano); 7.25 (d, 1H, H pirrol); 6.65 (s, 1H, H dihidrobenzofurano) ; 6.40 (d, 1H, H pirrol); 4.75 (t, 2H, H dihidrobenzofurano) ; 4.30 (q, 2H, COOCH2CH3) ; 3.30 (t, 2H, H dihidrobenzofurano); 2.0 (s, 3H, CH3-pirrol); 1.30 (t, 3H, COOCH2CH3)
IR: v : -OH: 3.000-2.000 cm'1 ; v : C=O : 1.702-1.669 cm'1
Preparacion 21: Acido 6-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1Hpirrol-1-il]-1-benzofuran-5-carboxilico
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El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento de la Preparacion 1 reemplazando el acido 2- aminobenzoico por el acido 6-amino-1-benzofuran-5- carboxflico
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 12.80 (ancho s, 1H, COOH); 8.25 (s, 1H, H Benzofurano); 8.20 (s, 1H, H pirrol); 7.75 (s, 1H, H benzofurano); 7.30 (s, 1H, H pirrol); 7.20 (s, 1H, H benzofurano); 6.30 (s, 1H, 5 benzofurano); 4.20 (q, 2H, COOCH2CH3); 1.9 (s, 3H, CH3- pirrol) ;1.25 (t, 3H, COOCH2CH3)
IR: v: -OH : 2.720-2.450 cm'1; C=O :1.698-1.682 cm'1
Preparacion 22: Acido 4-cloro-2-[4-(metoxicarbonil)-2,3-dimetil-1H-pirrol-1-il] benzoico
Se ponen en solucion 3.35 g (153.18 mmol) de 4,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo preparado segun la bibliograffa (Synthetic uses of tosylmethyl isocyanide (TosMIC) Organic Reactions (Hoboken, NJ, Estados 10 Unidos) (2001), 57. No 418) y 4.63 g (16.4 mmoles) de acido 4-cloro-2-yodo-benzoico en 50 mL de acetonitrilo. Se le anade cobre en polvo (45p) (280 mg, 4.37 mmol), asf como carbonato de cesio (14.25 g, 43.74 mmol). El medio de reaccion se calienta a reflujo durante 12 h. El avance de la reaccion se sigue por cromatograffa lfquida (LC). Se deja que la suspension vuelva a temperatura ambiente, se filtra, se lava con acetonitrilo y se evapora a sequedad. El residuo se recoge en acetato de etilo. La solucion se lava con acido 15 clorh fdrico 1m, y a continuacion con una solucion saturada de cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El compuesto asf obtenido se purifica en columna de gel de sflice utilizando diclorometano y etanol como solventes.
Masa (ESI+):
Formula bruta: C15H14CINO2 20 masa monoisotopica = 307.07 Da [M+H]+ medido: 308.12
(relaciones isotopicas de acuerdo con un atomo de cloro)
Preparacion 1': [(3S)-1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de ter-butilo
Etapa A: (3S)-3-(Hidroximetil)-3,4-dihidro-1H-isoquinoleina-2-carboxilato de bencilo
25 Este derivado se obtiene utilizando un protocolo de la bibliograffa (R. B. Kawthekar y al South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009) a partir de 15 g de (3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetanol (91.9 mmol) en presencia de cloroformato de bencilo y de trietilamina en solucion en diclorometano. Despues de purificar en gel de sflice (gradiente eter de petroleo / AcOEt), el producto del tftulo se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H: 6 (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.33 (m, 5H, H aromaticos, O-Bencilo); 7.15 (s, 4H, H aromaticos, H 30 tetrahidroisoquinolina); 5,13 (s, 2H, CH2-Ph); 4.73 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 4.47 (m, H, CH2OH); 4.36 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina) ; 4.28 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 3.39 (dd, 1H, CH2OH); 3.23 (dd, 1H, CH2OH); 2.93 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2.86 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina)
IR: v: OH: 3.416 cm-1; v: <C=01.694 cm-1; v: 15 >C-H aromatico: 754 cm-1
Etapa B: (3S)-3-(Azidametil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de bencilo
35 Este derivado se obtiene utilizando un protocolo de la bibliograffa (D. Page y al J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) a partir de 23 g del compuesto obtenido en la Etapa A (77.3 mmol) en presencia de difenilfosforilazida y de trifenilfosfina en solucion en THF. Despues de purificar en gel de sflice (gradiente eter de petroleo / AcOEt), el producto del tftulo se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H: 6 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.36 (m, 5H, H aromaticos, O-Bencilo); 7.19 (m, 4H, H aromaticos, H 40 tetrahidroisoquinolina); 5.16 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 4.53 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 4.30 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 3.28 (m, 2H, CH2N3); 3.06 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2.78 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina)
IR: v: N3: 2.095 cm-1 ; v: <C=O : 1.694 cm-1; >C-H aromatico: 754 cm-1
Etapa C: (3S)-3-(Aminometil)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de bencilo.
45 A una solucion de 20.9 g (64.5 mmol) del derivado azido obtenido en la Etapa B en 650 mL de THF, se anaden sucesivamente 25.5 g (97.2 mmol) de trifenilfosfina y 157 mL de agua. El conjunto se lleva a reflujo
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durante 2h30. El medio de reaccion se concentra a sequedad y a continuacion el aceite residual se recoge con eter isopropflico. Aparece un precipitado blanco; se filtra y se lava con eter isopropflico. El filtrado se concentra a sequedad y se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente Ch^Ch / MeOH). Se obtiene el producto del tftulo en la forma de un aceite.
5 RMN1H: 6 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.40 (m, 5H, H aromaticos, O-Bencilo); 7.20 (m, 4H, H aromaticos, H
tetrahidroisoquinolina); 5.15 (s, 2H, CH2-Ph); 4.75-4.3 (m, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 4.30 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2.90 (m, 2H, CH2NH2); 2.45 (m, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 1.40 (m, 2H, NH2)
IR: v : NH2 : 3.400-3.300 cm'1; v : <C=O : 1.688 cm'1
Etapa D: (3S)-3-{[(ter-Butoxicarbonil)amino]metil}-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de bencilo
10 A una solucion de 18.4 g (62.1 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa C en 630 mL de diclorometano, se anaden sucesivamente 17.5 mL (124 mmol) de trietilamina y, por partes, 14.9 g (68.3 mmol) de dicarbonato de di-ter-butilo. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 2h. Se concentra el medio de reaccion y se anade a continuacion acetato de etilo. La fase organica se lava sucesivamente con una solucion HCl 1M, una solucion saturada de NaCl, una solucion saturada de NaHCO3, y una solucion saturada de NaCl. 15 Despues de secar, concentrar a sequedad y purificar por cromatograffa en gel de sflice (gradiente eter de petroleo / AcOEt), se obtiene el producto del tftulo en la forma de un aceite.
RMN1H: 6 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.35 (m, 5H, H aromaticos, O-Bencilo); 7.15 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidroisoquinolina); 6.51 (m, 1H, nHboc); 5.12 (s, 2H, CH2-Ph); 4.76 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 4.51 (m,1H, H tetrahidroisoquinolina); 4.36 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2.95 (m, 3H, H tetrahidroisoquinolina + 20 CH2NHBoc); 2.71 (d, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 1.34 (s, 9H, NHBoc)
IR: v: NH: 3.351 cm-1 ; v : <C=O : 1.686 cm-1
Etapa E: [(3S)-1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de ter-butilo
A una solucion de 21 g (53 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa D en 600 mL de acetato de etilo, se anaden 2.1 g de paladio sobre carbon 10%. El conjunto se agita a temperatura ambiente bajo 1, 3 bar de 25 presion de dihidrogeno durante 5 h. El medio de reaccion se filtra a continuacion y se concentra a sequedad. El producto del tftulo se obtiene en la forma de un solido.
RMN1H: 6 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.15 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidro isoquinolina); 6.85 (t, 1H, NHBoc); 3.90 (m, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 3.00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2,80 (m, 1H, H
tetrahidroisoquinolina); 2.65 (dd, 1H, H tetrahidro isoquinolina); 2.40 (dd, 1H, H tetrahidro isoquinolina); 1.40 30 (s, 9H, NHBoc)
IR: v : NH : 3.386-3.205 cm-1 (NH amida); v : <C=O : 1.688 cm-1; v: NH : 1.526 cm-1 (NH amina)
Preparacion 2': (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa A: (3S)-3-(4-Morfolinilcarbonil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolina carboxilato de bencilo
A una solucion de 5 g de acido (3S)-2-[(benciloxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidro-3-isoquinolinacarboxflico (16 35 mmol) en 160 mL de diclorometano se anaden 1.5 mL de morfolina (17.6 mmol), a continuacion 9 mL de N,W,W-trietilamina (64 mmol), 3.3 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) (19.2 mmol) y 2,6 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (19.2 mmol). El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante una noche, se vierte sobre una solucion de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca a continuacion sobre sulfato de magnesio, luego se filtra y se evapora a sequedad. El 40 producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente diclorometano / metanol). El producto se obtiene en la forma de una espuma.
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 353° K): 7.30 (m, 5H bencilo); 7.15 (m, 4H aromaticos); 5.2-5.0 (m, 3H, 2H bencilo, 1H dihidroisoquinolina); 4.75-4.5 (2d, 2h dihidroisoquinolina); 3.55-3.3 (m, 8H morfolina); 3.15-2.9 (2dd, 2H dihidroisoquinolina)
45 IR: v : >C=O : 1694-1650 cm-1
Etapa B: (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-3,4-dihidro-2(1H)-isoquinolina carboxilato de bencilo
A una solucion de 5.3 g del producto obtenido en la Etapa A (13.9 mmol) en 278 mL de tetrahidrofurano se anaden 14 mL de BH3Me2S (27.8 mmol) a temperatura ambiente. El conjunto se calienta durante 4 horas a 80°C. Se deja que vuelva a temperatura ambiente y se anaden 7 mL (14 mmol) de BH3Me2S. El medio de
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reaccion se calienta de nuevo a 80°C durante 2 horas. Se evapora a continuacion el tetrahidrofurano y se anade lentamente metanol y luego 5.6 mL de acido clorhfdrico 5N (27.8 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche y luego a 80° durante 1h. Se anade a continuacion una solucion de NaHCO3 saturada sobre el medio de reaccion puesto a 0°C hasta alcanzar un pH=8 , luego se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, luego se filtra y se evapora a sequedad. El producto del tftulo se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7.43-7.30 (masivo, 5H bencilo); 7.19 (m, 4H aromaticos); 5.16 (m, 2H,20 2H bencilo); 4.79-4.29 (d, 2H dihidroisoquinolina); 4.58 (m, 1H dihidroisoquinolina); 3.50 (m, 4H morfolina); 3.02-2.80 (dd, 2H dihidroisoquinolina); 2.42-2.28 (masivo, 5H, 4H morfolina, 1H morfolina); 2.15 (dd, 1H morfolina)
IR: v: >CH: 2810 cm'1; v: >C=O:1694 cm'1; v : >C-O-C<:1114 cm'1 ; v : >CH-Ar: 751; 697 cm'1 Etapa C: (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion de 4.9 g del compuesto de la Etapa B (13.4 mmoles) en 67 mL de etanol se anaden 0,980 g de dihidroxido de paladio (20% masico) a temperatura ambiente. El medio de reaccion se pone bajo 1,2 bar de hidrogeno a temperatura ambiente durante 4 horas. A continuacion se pasa sobre un filtro Wathman, luego el paladio se aclara varias veces con etanol. El filtrado se evapora a sequedad. El producto del tftulo se obtiene en la forma de un aceite.
RMN1H : 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 7.12-7.0 (masivo, 4H aromaticos); 3.92 (s, 2H tetrahidroisoquinolina) ; 3.60 (t, 4H morfolina) ; 2.98 (m, 1H tetrahidroisoquinolina) ; 2.68 (dd, 1H tetrahidroisoquinolina); 2.5-2.3 (masivo, 8R, 1H 1R tetrahidroisoquinolina, 6H morfolina, 1H NH)
IR: v: >NH: 3322 cm-1; v : >C-O-C<:1115 cm-1; v : >CH-Ar: 742 cm-1
Preparacion 3': (3S)-3-[(4-Metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 1-metil-piperazina.
Preparacion 4': (3S)-3-[(3aR,6aS)-Hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilmetil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina
Se procede segun el procedimiento de la 5 Preparacion 2' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por el (3aR,6aS)-octahidrociclopenta[c]pirrol.
RMN1H: 5 (400 MHz; DMSO-d6; 300K) : 7.05 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidroisoquinolina); 3.90 (s, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 2.85 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2.70 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2.7-2.3 (m, 6H) ; 2.4-2.3 (2dd, 2H) ; 2.2-2.1 (2dd, 2H, amina bicfclica); 1.7-1.3 (2m, 6H, amina bicfclica)
Preparacion 5': (3S)-3-[(4,4-Difluoropiperidin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 4,4-difluoro-1 -piperidina.
RMN1H: 6 (300 MHz; DMSO-d6; 300K) : 10.2 (ancho s, 1H, NH2 +) ; 7.25 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidroisoquinolina) ; 4.40 (s, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 4.20 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 3.753.35 (m, 6H, H difluoropiperidina); 3.3-3.1 (2dd, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 2.4 (m, 4H, H difluoropiperidina)
IR: v : NH2 + : 2.782-2.381 cm-1
Preparacion 6': (3S)-3-[(4-Ciclopentilpiperazin-1-il)meti1]-1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 1-ciclopentilpiperazina.
RMN1H: 6 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.20 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidroisoquinolina); 4.30 (ancho s, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 3.70 (m, 1h, H tetrahidroisoquinolina); 3.50 (m, 3H, H piperazina); 3.10 (m, 4H); 3.1-2.75 (2 m, 4H, H piperazina); 2.85 (dd, 1H); 2.60 (m, 1H); 2.00 (m, 2H, H ciclopentilo);1.75 (m, 4H, H ciclopentilo);1.55 (m, 2H, H ciclopentilo)
IR: v : NH+ / NH2+ : 3.550-2.000 cm-1 ; v: >C-H aromatico: 761 cm-1
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Preparacion 7': (3S)-3-[(4-Ciclobutilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la 1-ciclobutilpiperazina.
RMN1H: 6 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.20 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidroisoquinolina); 4.20 (2 d, 2H, H 5 tetrahidroisoquinolina); 3.55 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 3.00 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2.85 (m, 1H); 2,75 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2.7-2.2 (m, 8H, H piperazina ) ; 2.65 (dd, 1H) ; 2.55 (dd, 1H) ; 2.1 - 1.5 (m, 6H, H ciclobutilo)
IR: v: NH+ : 2.900-2.050 cm-1 ; v : <C=C<:1.603 cm-1 ; v : >C-H aromatico: 754 cm-1
Preparacion 8': (3S)-3-(Pirrolidin-1-ilmetil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina
10 Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por pirrolidina.
RMN1H: 6 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.10 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidroisoquinolina); 3.90 (s, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 2,90 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2,70 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2.5 - 2.4 (m, 7H) ; 1.7 (m, 4H, pirrolidina)
15 IR: v : NH: 3.400-3.300 cm'1
Preparacion 9': Clorhidrato de (3R)-3-metil-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina
Etapa A: {(3S)-2-[(4-Metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il}metilo 4- metilbencenosulfonato
A una solucion de 30.2 g de [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metanol (185 mmol) en 750 mL de 20 diclorometano se anaden sucesivamente 91.71 g de cloruro de tosilo (481 mmol), y, gota a gota, 122.3 mL de N,N,N- trietilamina (740 mmol). El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 20 h. Se diluye con diclorometano, se lava sucesivamente con una solucion HCl 1M, una solucion saturada de NaHCO3, y luego una solucion saturada de NaCl hasta la neutralidad. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. El solido obtenido se solubiliza en un volumen mfnimo de diclorometano y se 25 anade ciclohexano hasta la formacion de un precipitado. Este precipitado se filtra y se lava con ciclohexano. Despues de secar, el producto del tftulo se obtiene en forma de cristales.
RMN1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 7.75 (d, 2H , H aromaticos, orto O-tosilo) ; 7.6 (d, 2H H aromaticos, orto N-tosilo); 7.5 (d, 2H , H aromaticos, meta O-tosilo) ; 7.3 (d, 2H, H aromaticos, meta N-tosilo) ; 7.15-6.9 (m, 4H, 20 H aromaticos tetrahidro isoquinolina); 4.4-4.15 (dd, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 4.25 30 (m, 1H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 4.0-3.8 (2dd, 2h, H alifaticos, CH2-O-tosilo); 2.7 (2dd, 2h, H
alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 2.45 (s, 3H, O-SO2Ph- CH3); 2.35 (s, 3H, N-SO2PIV CH3) -1
IR: v : -SO2:1339-1165 cm
Etapa B: (3R)-3-Metil-2-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina
A una suspension de 8.1.5 g (214.8 mmol) de 5 LiAlH4 en 800 mL de metil ter-butil eter (MTBE), se anaden 35 101.2 g del derivado ditosilado obtenido en la Etapa A (214.8 mmol) en solucion en 200 mL de MTBE. El
conjunto se calienta a 50°C durante 2 h. Se deja enfriar, se pone a 0°C y se anaden, gota a gota, 12 mL de una solucion de NaOH 5N. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solido asf obtenido se filtra, se lava con MTBE y a continuacion con diclorometano. El filtrado se concentra a sequedad. Se obtiene el producto del tftulo en la forma de un solido.
40 RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.70 (d, 2H , H aromaticos, orto N-tosilo); 7.38 (d, 2H , H aromaticos, meta N-tosilo) ; 7.2 - 7.0 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 4.4 (m, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 4.3 (m, 1 H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 2.85-2.51 (2dd, 2H, H alifaticos, tetrahidro isoquinolina); 2.35 (s, 3H, N-SO2Ph- CH3); 0.90 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina -CH3)
IR: v: -SO2:1.332-1.154 cm-1
45 Etapa C: (3R)-3-Metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion de 31,15 g (103,15 mmol) del derivado monotosilado obtenido en la Etapa B en 500 mL de metanol anhidro, se anaden 3,92 g (161 mmol) de viruta de magnesio por partes. El conjunto se agita en presencia de ultrasonidos durante 96 h. El medio de reaccion se filtra a continuacion y el solido se lava varias
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veces con metanol. El filtrado se concentra a sequedad. Despues de purificar por columna cromatografica en gel sflice (diclorometano /EtOH /NH4OH), se obtiene el producto del tftulo en la forma de un aceite.
RMN1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.05 (m, 4H, H aromaticos tetrahidroisoquinolina); 3,90 (m, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 2.85 (m, 1H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 2.68-2.4 (2dd, 2H, H 5 alifaticos, tetrahidro isoquinolina); 1.12 (d, 3H, tetrahidroisoquinolina-CHa); 2.9 - 2.3 (m, ancho, 1H,
HN(tetrahidroisoquinolina))
IR: v: -NH : 3.248 cm1
Etapa D: Clorhidrato de (3R)-3-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion de 14.3 g (97.20 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa C en 20 mL de etanol anhidro, se
10 anaden, gota a gota, 100 mL de una solucion de eter clorfndrico 1M. El conjunto se agita a temperatura
ambiente durante 1h y se filtra. Los cristales asf obtenidos se lavan con eter etflico. Despues de secar, el producto del tftulo se obtiene en la forma de cristales.
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 9.57 (m, ancho, 2H, NH2+ (tetrahidro isoquinolina)); 7.22 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 4.27 (s, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 3.52 (m, 1H, H alifatico, 15 tetrahidroisoquinolina); 3.03 -2.85 (2dd, 2H, H alifaticos, tetrahidroisoquinolina); 1.39 (d, 3H,
tetrahidroisoquinolina-CHa)
IR: v : -NH2+: 3.000-2.300 cm-1; v : -CH aromatico: 766 cm-1
Preparacion 10': Clorhidrato de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
Etapa A: (3S)-3-(2-Morfolino-2-oxo-etil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de ter-butilo
20 A una solucion de 3 g (10.30 mmol) de acido [(3S)-2-(fer-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3- iljacetico en 100 mL de diclorometano, se anaden gota a gota 1.10 mL (11.32 mmol) de morfolina, a continuacion y siempre gota a gota, 4,3 mL (30.9 mmol) de trietilamina, 2.20 g (12.40 mmol) de 1,2- diclorometano y 1.70 g (1.68 mmol) de hidroxibenzotriazol. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 15 h. El medio de reaccion se diluye a continuacion con diclorometano, se lava sucesivamente con 25 una solucion HCl 1M, una solucion saturada de NaHCO3, y una solucion saturada de NaCl hasta la neutralidad. La fase organica se seca luego sobre MgSO4, se filtra y se concentra a sequedad. Despues de purificar por columna cromatografica en gel de sflice (diclorometano / MeOH), se obtiene el producto del tftulo en la forma de un aceite.
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 7.20-7.10 (m, 4H, H aromaticos tetrahidroisoquinolina); 4.70 (m, 1H, 30 H alifaticos, CH tetrahidroisoquinolina); 4.75-4.20 (2m, 2H, H alifaticos, CH2 en alfa de N, tetrahidroisoquinolina); 3.60 (m, 8H, H alifaticos, morfolina); 3.00 y 2.70 (2dd, 2H, H alifatico, tetrahidroisoquinolina); 2.50 -2.20 (2d, 2H, H alifaticos, CH2CO) ;1.40 (s, 9H, (Bu)
IR: v : C=O : 1.687 ;1.625 cm'1
Etapa B: Clorhidrato de 1-(morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]etanona
35 A una solucion de 2.88 g (7.18 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa A en 16 mL de diclorometano, se anaden, gota a gota, 80 mL (80 mmol) de una solucion de eter clorfndrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 15 h, a continuacion la suspension se filtra y el precipitado se lava con eter. Despues de secar, se obtiene el producto del tftulo en la forma de un solido.
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9.80-9.50 (m, 2H, NH2+ ) ; 7.30-7.10 (m, 4H, H aromaticos, 40 tetrahidroisoquinolina); 4.30 (m, 2H, H alifaticos, CH2 en alfa de N, tetrahidroisoquinolina); 3.80 (m, 1H, H alifaticos, CH tetrahidroisoquinolina); 3.70 - 3.40 (2m, 8H, H alifaticos, morfolina); 3.15 y 2.8 (m, 4H, H alifatico, CH2 tetrahidroisoquinolina y CH2CO)
IR: v : -NH2+: 2.800-1.900 cm-1 ; v: C=O : 1.620 cm-1
Etapa C: Clorhidrato de (3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
45 Se prepara una solucion de 2.2 g (7.44 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa B en 22 mL de MTBE y 5 mL de diclorometano. Despues de enfriar en un bano de hielo a 0°C, se le anaden gota a gota 15 mL (15 mmol) de una solucion de LiAlH4 1M en tetrahidrofurano. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 6 h. Se pone a 0°C y se anade gota a gota 1 mL de una solucion de NaOH 5N. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. El solido se filtra y se lava con MTBE, a continuacion con
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diclorometano y el filtrado se concentra a sequedad. El aceite asf obtenido se diluye con diclorometano y se anaden gota a gota 6.3 mL de una solucion de eter clorhfdrico 1M. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 1h y se filtra. Los cristales asf obtenidos se lavan con eter etflico. Despues de secar, se obtiene el producto del tftulo en la forma de un solido.
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11.35 + 9.80 (2m, 2H, NH2+); 10.00 (m, H, NH+) ; 7.20 (m, 4H, H aromaticos, tetrahidroisoquinolina); 4.30 (s, 2H, H alifaticos, CH2 en alfa de N, tetrahidroisoquinolina); 4.00 + 3.85 (2m, 4H, H alifaticos, CH2 en alfa de N, morfolina); 3.70 (m, 1H, H alifaticos, CH tetrahidroisoquinolina); 3.55-3.30 (m, 4H, H alifaticos, CH en alfa de O morfolina y CH2 morfolina) ; 3.15 (dd, 1H, H alifatico, CH2 tetrahidroisoquinolina) ; 3.10 (m, 2H, H alifatico, CH en alfa de O, morfolina); 2.90 (dd, 1H, H alifatico, CH2 tetrahidroisoquinolina); 2.30 + 2.15 (2m, 2H, H alifatico, CH2 tetrahidroisoquinolina)
IR: v : NH+ / -NH2+ : entre 3500 y 2250 cm-1 15 ; v : C=C: debil 1593 cm-1: v : C-H aromatico: 765 cm-1
Preparacion 11': (3S)-3-(Piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la piperidina.
RMN1H: 6 (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7.15 (m, 4H, H aromaticos, H tetrahidroisoquinolina); 3.85 (s, 2H, H tetrahidroisoquinolina); 2.90 (m, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2.75 (dd, 1H, H tetrahidroisoquinolina); 2.5-2.4 (m, 7H); 1.7 (m, 6H, piperidina)
Preparacion 12': N,N-Dimetil-1-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-i1] metanamina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2' reemplazando la morfolina utilizada en la Etapa A por la W,W-dimetilamina.
Preparacion 1": 4-Benciloxi-N-fenil-anilina
A una solucion de 4-hidroxi-W-fenil-anilina (30 g; 162 mmol) en acetonitrilo (400 mL), se anaden 58 g de Cs2 CO3 (178 mmol) y se agita durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se anade bromuro de bencilo (22.5 mL; 178 mmol) gota a gota y el medio de reaccion se calienta a reflujo durante 4 h. Despues de filtrar y de aclarar con acetonitrilo, el filtrado se concentra y se cromatograffa en gel de sflice (gradiente eter de petroleo / AcOEt). El producto del tftulo se obtiene en la forma de un solido incoloro.
RMN1H; 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.80 (m, 1H, NH); 7.45 (m, 2H, arilo); 7.40 (m, 2H, arilo); 7.30 (m, 1H, arilo); 7.15 (s, 2H, arilo); 7.05 (d, 2H, arilo); 6.9-7.0 (m, 4H, arilo); 6.70 (t, 1H, arilo); 5.05 (s, 2H, bencilo)
IR: v : >NH : 3408 cm-1
Preparacion 2": N-(4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-benzotiofen-5-amina Etapa A: 4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}anilina
El compuesto del tftulo se obtiene a partir del 4-aminofenol en THF en presencia de imidazol y de cloruro de ter-butil(dimetil)sililo segun el protocolo descrito en la bibliograffa (S. Knaggs y al, Organic & Biomolecular Chemistry, 3 (21), 4002-4010; 2005).
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 6.45-6.55 (dd, 4H, H aromaticos); 4.60 (m, 2H, NH2-Ph); 0.90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0.10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2);
IR: v : -NH2 + : 3300-3400 cm'1
Etapa B: N-(4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-benzotiofen-5-amina
A una solucion de 6 g (26.9 mmol) del compuesto obtenido en la Etapa A en 250 mL de tolueno anhidro, se anaden sucesivamente ter-butilato de sodio (2,8 g; 23,5 mmol), Pd (OAc)2 (500 mg; 2,3 mmol), 1,1- bis(difenilfosfino)ferroceno (2.6 g; 4.7 mmol) y 5- bromobenzotiofeno (5 g ; 23,5 mmol). El conjunto se desgasea por burbujeo de argon durante 30 minutos y a continuacion se calienta a reflujo durante 17 h. Se deja enfriar. El medio de reaccion se concentra a sequedad, se recoge en diclorometano, se filtra sobre Celite y se concentra de nuevo a sequedad. El residuo se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente CH2Ch/AcOEt) para obtener el producto esperado en la forma de un solido.
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RMN1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.90 (s, 1H, NH); 7.75 (d, 1H, CH aromatico); 7.65 (d , 1H, CH tiofeno); 7.40 (d, 1H, CH aromatico); 7.30 (d, 1H, CH tiofeno); 7.05 (d, 2H, CH aromatico); 7.00 (dd , 1H, CH aromatico); 6.80 (d, 2H, CH aromatico); 0.95 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH3)
IR : v >NH: 3397 cm-1
Preparacion 3": 5-(Fenilamino)-1H-indol-1-carboxilato de fer-butilo
Se procede segun el procedimiento de la Etapa B de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado por el 5-bromo-1H-indol-1-carboxilato de fer-butilo y la 4-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}anilina por la anilina.
RMN 1H: 8 (400 MHz ; dmso-d6; 300K) : 8. 04 (s, 1H) ; 7.92 (d, 1H); 7.59 (s, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.20 (t, 2H); 7.07 (dd, 1H); 7.03 (d, 2H); 6.76 (t, 1H); 6.61 (d, 1H);1.63 (s, 9H)
Preparacion 4": 6-(Fenilamino)-1H-indol-1-carboxilato de fer-butilo
Se procede segun el procedimiento de la Etapa B de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado por el 6-bromo-1H-indol-1-carboxilato de fer-butilo y la 4-{ [fer-butil (dimetil) silil]oxi}anilina por la anilina.
RMN 1H: 8 (400 MHz; CDCla ; 300K) : 8.00 (s, 1H) ; 7.92 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.20-7.03 (m,4H); 6.76 (t, 1H); 6.80 (d, 1H); 1.65 (s, 9H)
Preparacion 5": 5-[(4-{[fer-Butil(dimetil)-silil]oxi}fenil)amino]-1H-indol-1-carboxilato de fer-butilo
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado por el 5-bromo-1H-indol-1-carboxilato de fer-butilo.
RMN 1H: 8 (400 MHz ; dmso-d6 ; 300K) : 7.85 (d, 1H) ; 7.78 (s, 1H) ; 7.55 (d, 1H) ; 7.15 (d, 1H) ; 6.95 (m, 3H)
; 6.75 (d, 2H) ; 6.58 (d, 1H) ; 1.65 (s, 9H) ;1.00 (s, 9H) ; 0.2 (s, 6H)
Preparacion 6": 4-{[fer-Butil(dimetil)-silil]oxi}-3-cloro-N-fenilanilina
Se procede segun el procedimiento de la Etapa B de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado por el bromobenceno y la 4-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}anilina por la 4-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}-3- cloroanilina (obtenida segun un protocolo de la bibliograffa: Bioorg Med Chem Leff 22(14),4839-4843) .
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 7.2-7.1 (m, 3H) ; 7.15-7.05 (m, 2H); 7-6.8 (m, 4 H); (s, 9H); 0.20 (s,6H)
Preparacion 7": N-(4-{[fer-Butil(dimetil)-silil]oxi}fenil)-3-fenoxianilina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado en la Etapa B por el 1-bromo-3-fenoxibenceno.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 7.98 (s, 1H, NH) ; 7.38 (d, lH); 7.15 (m, 2H); 7.00 (d, 2H); 6.95 (d,
2H); 6.75 (d, 2H); 6.70 (d, 2H); 6.50 (t, 1H); 6.35 (dd, 1H); 0.95 (s, 9H, tBu) ; 0.20 (s, 6H, SiCHa)
IR: v > NH: 3300 cm'1
Preparacion 8": 4-{[fer-Butil(dimetil)-silil]oxi}-N-(2-feniletil) anilina
A una solucion de 4-[fer-butil(dimetil)silil]oxianilina (6 g; 26.9 mmol) y de fenilacetaldehfdo (4g; 33.6 mmol) en una mezcla de isopropanol (270 mL) y de agua (27 mL), se anaden 17 g de formiato de amonio (270 mmol) y Pd/C (2 g). Despues de 17 h de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se filtra sobre Celite y se concentra a sequedad. El residuo se diluye con una solucion saturada de bicarbonato de sosa y se extrae con diclorometano. La fase organica se seca sobre MgSO4, se concentra a sequedad y el residuo se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente heptano/AcOEt) para obtener el producto esperado en la forma de un aceite.
IR: v > NH: 3300 cm-1
Preparacion 9": N-(4-{[fer-Butil(dimetil)-silil]oxi}fenil)- 1-benzofuran-5-amina
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35
40
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado en la Etapa B por el 5-bromo-1-benzofurano.
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.78 (s, 1H, H furano); 7.70 (s, 1H, NH); 7.40 (d, 1H, H aromatico); 7.20 (s, 1H, H aromatico); 6.95 (dd, 1H, H aromatico); 6.95 (d, 2H, H aromatico); 6 .80 ( d, 1H , H furano); 6 .70 ( d, 2H , H aromatico); 0.95 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCH3)
IR: v >NH: 3401 cm'1
Preparacion 10": 4-{[fer-Butil(dimetil)-silil]oxi}-N-(4-metoxifenil) anilina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado en la Etapa B por el 1-bromo-4-metoxibenceno.
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 4.52 (s, 1H, NH) ; 6.95 (d, 2H, H aromatico); 6.85 (d, (d, 1H, H aromatico); 7.20 (s, 1H, H aromatico); 6.95 (dd, 1H, H aromatico); 6.95 (d, H, H aromatico) ; 6.85 (d, 2H, H aromatico); 6.70 (d, 2H, H aromatico); 3.70 (s, 3H, OCH3); 1.00 (s, 9H, tBu) ; 0.20 (s, 6H, SiCH3)
Preparacion 11": 4-{[fer-Butil(dimetil)-silil]oxi}-W-[4-(trifluorometoxi) fenil]anilina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado en la Etapa B por el 4-bromofenil trifluorometil eter.
RMN 1H: 6 (400 MHz; CDCh; 300K): 7.1-6.8 (m, 8H); 5.70 (s, 1H); 1 (s, 9H); 0.25 (s, 6H)
Preparacion 12": 5-[(4-Metilfenil)amino]-1H-indol-1-carboxilato de fer-butilo
Se procede segun el procedimiento de la Etapa B de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado por el 5-bromo-1H-indol-1-carboxilato de fer-butilo y la 4-{ [ter-butil(dimetil)silil]oxi}anilina por la 4- metilanilina.
RMN 1H: 6 (400 MHz ; CDCla; 300K) : 8.0 (s, 1H); 7.5 (m, 1H); 7.1-6.9 (m, 6H); 6.45 (d, 1H); 2.25 (s, 3H);1.65 (s, 9H)
Preparacion 13": N-(4-{[fer-Butil(dimetil)-silil]oxi}fenil)-3-cloro-4-fluoroanilina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado en la Etapa B por el 4-bromo-2-cloro-1- fluorobenceno.
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 8.0 (s, 1H); 7.3 (t, 1H); 7.0-6.7 (m, 6H); 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
Preparacion 14": 4-{[fer-Butil(dimetil)silil]oxi}-3-cloro-N-(4-metilfenil) anilina
Se procede segun el procedimiento de la Etapa B de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado por el 1-bromo-4-metilbenceno y la 4-{[ ter- butil(dimetil)silil]oxi}anilina por la 4-{[ter- butil(dimetil)silil]oxi}-3-cloroanilina (obtenida segun un protocolo de la bibliograffa: Bioorg Med Chem Lett 22(14),4839-4843) .
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 7.90 (s, 1H, NH); 7.00 (m, 3H); 6.90 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 1.00 (s, 9H, tBu); 0.20 (s, 6H, SiCHa)
Preparacion 15": 4-{[fer-£Butil(dimetil)-silil]oxi}-3-cloro-N-[4-(propan-2-il)fenil]anilina
Se procede segun el procedimiento de la Etapa B de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado por el 1-bromo-4-(propan-2-il)benceno y la 4-{[fer-butil(dimetil)silil]oxi}anilina por la 4-{[ter- butil(dimetil)silil]oxi}-3-cloroanilina (obtenida segun un protocolo de la bibliograffa: Bioorg Med Chem Lett 22(14),4839-4843) .
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 7.12 (s, 1H, NH); 7.10 (d, 2H); 6.95 (d, 2H); 6.85 (m, 1H); 6.80 (d, 1H); 2.85 (m, 1H); 1.25 (d, 6H); 1.05 (s, 9H, tBu) ; 0.25 (s, 6H, SiCH )
Preparacion 16": 5-[(4-Metilfenil)amino]-1H-indazol-1-carboxilato de fer-butilo
Se procede segun el procedimiento de la Etapa B de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado por el 5-bromo-1H-indazol-1-carboxilato de ter-butilo y la 4-{ [ter-butil(dimetil)silil]oxi}anilina por la 4- metilanilina.
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RMN 1H: 8 (400 MHz ; dmso- d6; 300K) : 8. 25 (s , 1H) ; 8.15 (s, 1H); 7.95 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.08 (d, 2H); 7.02 (d, 2H); 2.25 (s, 3H);1.65 (s, 9H)
Preparacion 17": N-(4-{[fer-Butil(dimetil)-silil]oxi}-3-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-amina
Se procede segun el procedimiento de la Etapa B de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado por el 5-bromo-1-metil-1H-indol y la 4-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}anilina por la 4-{[ ter- butil(dimetil)silil]oxi}-3-cloroanilina (obtenida segun un protocolo de la bibliograffa: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 5 4839-4843).
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 7.70 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.28 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 6.85 (m, 3H); 6.30 (d, 1H); 3.75 (s, 3H);1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
Preparacion 18": 5-[(4-{[fer-Butil(dimetil)-silil]oxi}-3-clorofenil)amino]-MH-indol-1-carboxilato de
ter-butilo
Se procede segun el procedimiento de la Etapa B de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado por el 5-bromo-1H-indol-1-carboxilato de ter-butilo y la 4-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}anilina por la 4- {[ter-butil(dimetil)silil]oxi}-3-cloroanilina (obtenida segun un protocolo de la bibliograffa: Bioorg Med Chem Lett 22(14),4839-4843).
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 8.0 (s,1H); 7.9 (d, 1H); 7.6 (d,1H) ; 7.25 (d, 1H); 7.1-6.8 (m, 4H); 6.60 (d, 1H); 1,60 (s, 9H), 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
Preparacion 19": 4-(4-Metilfenilamino)piperidina-1-carboxilato de fer-butilo
A una solucion de 4 g (20 mmol) de 4-aminopiperidina-1-carboxilato de ter-butilo en diclorometano se anade acido (4-metilfenil)boronico (5,4 g; 40 mmol), trietilamina (5.6 mL; 40 mmol) y acetato de cobre (3.6 g; 20 mmol). El medio de reaccion se agita durante 24 h a temperatura ambiente y a continuacion durante 17 h a reflujo. Despues de evaporar a sequedad, el residuo se recoge en acetato de etilo, se lava con acido clorh fdrico 1N, con agua y con salmuera. La fase organica se seca con MgSO4, se concentra a sequedad y se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente CH2Cl2/AcOEt). El producto del tftulo se obtiene en la forma de un solido.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6j 300K):6.85 (d, 2H); id, 2H); 5.65 id, lH}; 3.85 (m, 2H); 3.35 (m, 1 H)j (m, 2H); 2.15 (s, 3H); 2.15 (s, 3H)j1.85 (m, 2H);1.40 6.50 2.90 (s, 9H),1.20 (m, 2H)
Preparacion 20": N-(4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metilpiperidin-4-amina
A una solucion de 4-[ter-butil(dimetil)silil]oxianilina (5g; 22.4 mmol) y de 1-metilpiperidin-4-ona (2.5g ; 22.4 mmol) en diclorometano se anade, por partes, triacetoxiborohidruro de sodio (25 g ; 22.4 mmol). Despues de 24 h de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se vierte lentamente sobre una solucion de bicarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase organica se seca con MgSO4, se concentra a sequedad y el residuo se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente CH2Ch/MeOH) para conducir al producto esperado en la forma de un solido.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 6.62 (2d, 4H); 3.15 (m, 1H); 2.88-2.18 (m, 4H); 2.30 (s, 3H); 1.981.48 (m, 4H); 0.98 (s, 9H); 0.15 (s, 6H).
Preparacion 21": N- (4-{[fer-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-3-(4-metilpiperazin-1-il) anilina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado en la Etapa B por la 1-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7.68 (s, 1H); 7.00 (t, 1H); 6.96 (d, 2H); 6.74 (d, 2H); 6.46 (m, 1H); 6.46.35 (m, 2H); 3.04 (m, 4H); 2.42 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 0.95 (s, 9H); 0.16 (s, 6H)
Preparacion 22": N- (4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-amina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado en la Etapa B por el 5-bromo-2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol.
RMN 1H: 8 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 7.02 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 6.75 (m, 4H); 5.45 (s, 1H); 3.85 (s, 4H); 2.78 (s, 3H) ; 1.00 (s, 9H); 0.20 (s, 6H)
Preparacion 23": N- (4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-amina
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A una suspension de NaH (4.5 g; 112 mmol) en THF anhidro (300 mL) se anade a 0°C y por partes 5- bromoindol (10.4 g; 51 mmol). Despues de 20 minutos de agitacion a 0°C, a se anade clorhidrato de 4-(2- cloroetil)morfolina (10.4 g; 56 mmol) por partes en 1 h. Despues de una noche de agitacion a temperatura ambiente, y 5 h a 80°C, el medio de reaccion se vierte sobre una mezcla de bicarbonato de sodio acuoso y de diclorometano. La fase acuosa se extrae con diclorometano. La fase organica se seca con MgSO4, se concentra a sequedad y el residuo se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente CH2Ch/MeOH) para suministrar el producto esperado en la forma de un aceite ligeramente amarillo.
RMN 1H: 6 (400 MHz; CDCl3; 300K) : 7.75 (d, 1H); 7.30 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 6.40 (d, 1H); 4.20 (t, 2H); 3.70 (m, 4H); 2.75 (t, 2H); 2.45 (m, 4H)
Etapa B: 5-Bromo-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado en la Etapa B por el compuesto obtenido en la Etapa A.
RMN 1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300K) : 7.35 (d, 1H); 7.15 (s, 1H); 6.85 (d, 3H); 6.70 (d, 2H); 7.30 (d, 1H); 6.25 (d, 1H) ; 4.20 (t, 2H); 3.55 (m, 4H); 2.65 (t, 2H) ; 2.45 (m, 4H); 1.45 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)
Preparacion 24": N- (4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina
Se procede segun el procedimiento de la Preparacion 2" reemplazando el 5-bromobenzotiofeno utilizado en la Etapa B por la 5-bromo-1-metil-1H-pirrolo [2, 3-b] piridina (obtenida segun un protocolo de la bibliograffa: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
IR: v : -NH- : 3278 cm-1; v : -C=C- aromaticos:1605 cm-1
Preparacion 25": 4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}-N-fenilanilina
A una solucion de 12 g de 4-anilinofenol (64,7 mmol) en 200 mL de acetonitrilo se anaden a temperatura ambiente 6.7 g de imidazol (97,05 mmol) y 11,7 g de ter-butil(cloro)dimetilsilano (77,64 mmol). El conjunto se pone con agitacion a 70° C durante 4 horas. Despues, el medio de reaccion se vierte sobre agua y se extrae con eter. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente eter de petroleo / diclorometano). El producto del tftulo se obtiene en la forma de un polvo.
RMN1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 300°K) : 7.84 (s, 1H NH); 7.17 (t, 2H anilina); 6.98 (d, 2H fenoxi); 6.94 (d, 2H anilina); 6.76 (d, 2H fenoxi); 6.72 (t, 1H anilina); 0.95 (s, 9H ter-butilo); 0.15 (s, 6H dimetilo)
IR : v : >NH: 3403 cm'1 ; v :>Ar : 1597 cm'1
Preparacion 26": 4-({4-[(ter-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Etapa A: 4-Bromo-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Una solucion de bromo (6.58 mL, 0.13 mol) en acido acetico (60 mL) se anade gota a gota mediante una ampolla de adicion en una solucion de 1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrilo (15.0 g, 0.12 mol) en acido acetico (300 mL). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla de reaccion se vierte a continuacion en un vaso de precipitado que contiene 300 mL de agua. El solido formado se filtra y se aclara con agua. Despues, se solubiliza en diclorometano (300 mL) y la fase organica se lava con salmuera, se seca con sulfato de sodio, se filtra y se concentra en vacfo para proporcionar el producto esperado en la forma de un solido.
RMN 1H (CDCla) 6 ppm : 2.25 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 6.74 (s, 1 H)
Etapa B: 4-({4-[(ter-Butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrilo
Una solucion del compuesto de la etapa anterior (1. 5 g, 7.53 mmol) , de 4-[(ter-butildimetilsilil)oxi]anilina (2.02 g, 9.04 mmol), de ter-butoxido de sodio (1.45 g, 15.06 mmol) y de 2-di-ter-butilfosfino- 2',4',6'- triisopropilbifenilo (0.13 g, 0.30 mmol) en tolueno (20 mL) se purga con nitrogeno. Se anade tris (dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0.28 g, 0.30 mmol) y la mezcla de reaccion se calienta a 90° C hasta que la reaccion sea completa (seguido por CCM). El calentamiento se para y se deja que la mezcla vuelva a temperatura ambiente. Se anade agua (75 mL) y la mezcla se extrae con acetato de etilo (3 x 75 mL). Las fases organicas reunidas se lavan con salmuera y se concentran. El producto bruto se absorbe en gel de
imagen22
sflice y se purifica por cromatograffa flash en gel de sflice con una mezcla de acetato de etilo y de heptano (0 a 30%). El producto asf obtenido se solubiliza en caliente en heptano y se deja precipitar con agitacion a temperatura ambiente y luego a 0°C. El solido se filtra y la operacion se repite sobre el filtrado para proporcionar el compuesto esperado en la forma de un solido.
5 RMN 1H (400 MHz, CDCla) 6 ppm : 0.15 (s, 6 H), 0.97 (s, 9 H), 2.13 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 4.68 (br. s, 1 H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2 H)
RMN 13C (100 MHz, CDCla) 6 ppm: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27
MS (ESI+): [M+H]+ medido : 342.3
10 Las aminas NHR3R4 en las que R3 y R4 representan independientemente el uno del otro un grupo arilo o heteroarilo se obtienen segun los procedimientos descritos en la bibliograffa (Surry D.S. y al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. y al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). La reaccion de proteccion de la funcion hidroxi del 4-anilinofenol descrita en la Preparacion 25" puede aplicarse a diversas aminas secundarias NHR3R4 (tales como las definidas anteriormente), que contienen una o varias funciones hidroxi, 15 cuando estas estan disponibles comercialmente. Alternativamente, las aminas secundarias que contienen al menos un sustituyente hidroxi pueden sintetizarse directamente en una forma protegida, es decir, a partir de reactivos cuya funcion hidroxi se ha protegido previamente. Entre los grupos protectores, son particularmente preferidos el ter-butil (dimetil) sililoxi y el benciloxi.
Entre las aminas NHR3R4 que contienen un sustituyente hidroxi que se utilizan para sintetizar los compuestos 20 de la invencion, se pueden citar: 4-(4- toluidino)fenol, 4-(4-cloroanilino)fenol, 4-(3-fluoro-4-metilanilino)fenol,
4- [4-(trifluorometoxi)anilino]fenol, 4-[4-hidroxianilino]fenol, {4- [(1-metil-1H indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-
(2,3-dihidro-1H-indol-6- ilamino)fenol, 4-[(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6- il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]ciclohexanol, 4-[ (1-metil-1,2,3,4-tetrahidro-6-
quinolinil)amino]fenol, 4-[ (4-metil-3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-
25 (dietilamino)anilino]fenol, 4-(2,3-dihidro-1H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[ (1-metil-1H-indazol-5-il)amino]fenol, 4- [(1 '-metil-1' ,2'-dihidroespiro[ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il)amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil-2,3-dihidro-1H-indol-5- il)amino]fenol, 4-[4-etoxi-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil)anilino]fenol , 2- fluoro-4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-fenol, 4-[(1-etil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-dihidro-1H-indol-
5- il)amino]fenol, 4-[(1-isopropil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol-
30 5-il)amino]-1-propanol, 4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluoro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(3-
cloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2,4-difluorofenil)- amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil)-amino]fenol, 3-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-[(3-
metoxifenil)amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-hidroxifenil)amino]- 35 benzonitrilo, 4-[(3-clorofenil)amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciclobutilmetil)amino]fenol, 2-[(4-
hidroxifenil)amino]benzonitrilo, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino} fenol, 4-[(ciclopropilmetil)amino]fenol, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]amino}fenol, 4-(but-2-in-1--ilamino)fenol, 4-(pirazin-2-ilamino) fenol, 4-(piridin- 2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5- difluoro-4-metoxifenil) amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino)fenol, 4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)amino]fenol, 240 (fenilamino)pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroxifenil)amino]-2-metoxi benzonitrilo y 4-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}fenol.
La o las funciones hidroxi de las aminas secundarias listadas anteriormente se protege(n) previamente con un grupo protector adaptado antes de cualquier acoplamiento a un derivado de acido del compuesto de formula (IV) tal como se ha definido en el procedimiento general anterior.
Preparacion 2a: N-[4-(Benciloxi)fenil]-N-feniMH-indol-3-carboxamida
45 Etapa A: 1-{[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-indol-3-carboxilato de metilo
Se enfrfa hasta 0°C tetrahidrofurano anhidro (200 mL) y 1H-indol-3-carboxilato de metilo (20 g, 114,17 mmol), y se anade a continuacion hidruro de sodio al 60% en aceite (9,12 g, 228 mmol) y se deja el conjunto bajo agitacion durante 10 minutos bajo nitrogeno. Se anade [2-(clorometoxi)etil]trimetilsilano (24,25 ml., 137 mmol) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante aproximadamente 16 h. La 50 mezcla de reaccion se inactiva con agua y se extrae en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio,
se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla iso-hexano (10%) / acetato de etilo para conducir al compuesto en forma de un aceite.
LC/MS (C16H2aNOaSi) 306 [M+H]+ ; RT 2,75 (Metodo A) entendiendose que RT indica el tiempo de retencion
55 Etapa B: N-[4-(Benciloxi)fenil]-N-fenil-1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-indol-3-carboxamida
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A una solucion de 4-(benciloxi)-W-fenilanilina (8.59 g, 31.2 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml), enfriada hasta - 78°C bajo nitrogeno, se anade bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1M, 43 ml, 43 mmol). Despues de 10 minutos, se anade el indol obtenido en la Etapa A en 40 ml. de tetrahidrofurano y se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente, antes de calentar hasta 5o°C bajo nitrogeno durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reaccion se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua, y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El producto bruto se purifica en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla iso-hexano (20%) / acetato de etilo para dar un aceite.
LC/MS (C34H36N2 O3Si) 549 [M+H]+ ; RT 2,95 (Metodo A)
Etapa C: N-[4-(Benciloxi)fenil]-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Se anade TBAF (1M, 78 ml, 78 mmol) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (14,24 g, 25,95 mmol) y de etilendiamina (5,22 ml, 77,85 mmol) en tetrahidrofurano y se calienta la mezcla a reflujo bajo nitrogeno durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reaccion se concentra y se reparte segun su solubilidad entre el acetato de etilo y la salmuera. Las fases organicas se secan a continuacion sobre sulfato de magnesio, se filtran y se agitan durante 1 hora con CaCO3 (6,5 g) y una resina inter-cambiadora de iones DOWEX 50WX8-100 (5 g). La mezcla se filtra a continuacion, se concentra y se tritura con eter. El producto solido se afsla por filtracion y se seca en vacfo.
LC / MS (C28H22N2 O2) 419 [M+H]+ ; RT 2.36 (Metodo A)
Preparacion 2b: N,N-Difenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 2a, reemplazando la 4-(benciloxi)-W-fenilanilina utilizada en la Etapa B por la W-fenilanilina. Se obtiene el producto en forma de un solido.
LC / MS (C21H16N2 O) 313,2 [M+H]+ ; RT 2,47 (Metodo A)
Preparacion 2c: N,N-Dibutil-1H-indol-3-carboxamida
Se anade dibutilamina (3,14 ml, 18.62 mmol), DIPEA (1,95 ml, 11.17 mmol) y HBTU (4,24 g, 11,17 mmol) a una solucion de acido 1H-indol-3-carboxflico (1,5 g, 9.31 mmol) en W,W-dimetilformamida (60 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se concentra en vacfo, se diluye con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas se lavan con una solucion saturada de NaHCO3, con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran en vacfo. El material resultante se disuelve en diclorometano y se agita con 5 g de resina MP- Carbonato pre-lavada durante 20 minutos, se filtra y se lava con diclorometano, a continuacion se concentra en vacfo y se purifica por cromatograffa en gel de sflice en iso-hexano y una mezcla 3:1 y 3:2, iso- hexano:acetato de etilo para conducir al producto en forma de un solido.
LC / MS (C17H24N2O) 273 [M+H]+ ; RT 2,53 (Metodo A)
Preparacion 2d: N-[4-(Benciloxi)fenil]-5-fluoro-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 2a, reemplazando el 7H-indol-3-carboxilato de metilo utilizado en la Etapa A por el 5-fluoro-1H-indol-3- carboxilato de metilo. Se obtiene el producto en forma de un solido.
LC / MS (C28 H21N2O2F) 437 [M+H]+ ; RT 2,71 (Metodo A)
Preparacion 2e: 6-(Benciloxi)-N,N-difenil-1H-indol-3-carboxamida Etapa A: 1-(Bencenosulfonil)-6-(benciloxi)-3-yodo-1H-indol
Se anade una solucion de n-butil litio (4,02 ml, 8,44 mmol) a una solucion de 6-(benciloxi)-1H-indol (942 mg,
4.22 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), enfriada hasta -78°C, a continuacion se agita el conjunto a 0°C durante 1 hora. Se transfiere la solucion resultante por la via de una canula en una solucion de yodo (1,07 g,
4.22 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml), enfriada hasta -78°C, y se agita la mezcla resultante a 0°C durante 2 horas. La mezcla de reaccion se inactiva por adicion de metanol (1 gota), enfriado hasta -78°C, a continuacion se anade una solucion de diisopropilamiduro de litio preparada segun el procedimiento siguiente: se trata con una solucion de n-butil litio (2,01 ml, 4,22 mmol) una solucion de diisopropilamina, (0,596 ml, 4,22 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano enfriada hasta -78°C, y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 hora.
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Despues de la adicion de la solucion de diisopropilamiduro de litio, se anade cloruro de fenilsulfonilo (0,565 ml, 4,43 mmol) y, al cabo de de 30 minutos, se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reaccion se inactiva con agua y se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y una solucion acuosa saturada de bicarbonato de 5 sodio y las fases organicas se lavan con una solucion de tiosulfato de sodio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vacfo. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice en una mezcla acetato de etilo (10 %) / iso-hexano para dar un aceite.
LC/MS (C21H16NO3SI) 490 [M+H]+ ; RT 2,83 (Metodo A)
Etapa B: 1-(Bencenosulfonil)-6-(benciloxi)-N,N-difenil-1H-indol-3-carboxamida
10 Se anade una solucion de n-butil litio (0,41 ml, 0,82 mmol) a una solucion del yoduro resultante de la Etapa A (200 mg, 0,41 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) bajo nitrogeno, enfriada hasta -78°C. Despues de 5 minutos, se anade cloruro de N,N-difenilcarbamoilo (142 mg, 0,61 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) y se agita la mezcla de reaccion a -78°C durante 90 minutos. La mezcla de reaccion se inactiva con agua y se extrae en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El material bruto se purifica por 15 cromatograffa en gel de sflice en una mezcla acetato de etilo (10%) / iso-hexano, y a continuacion 5:1 iso- hexano / acetato de etilo para dar una goma.
LC / MS (C34H26N2 O4S) 559 [M+H]+ ; RT 2,84 (Metodo A)
Etapa C: 6-(Benciloxi)-N,N-difenil-1H-indol-3-carboxamida
Se anade una solucion de TBAF (3,63 ml, 3,63 mmol) a una solucion del producto resultante de la Etapa B 20 (0,68 g, 1,21 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y se calienta la mezcla de reaccion por irradiacion microondas
a 100°C durante 45 minutos. La mezcla de reaccion se concentra en vacfo, se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua y se seca sobre sulfato de magnesio. El solvente se elimina en vacfo y el producto bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice, eluyendo con un gradiente que va de isohexano a una mezcla 1:2 acetato de etilo / isohexano para dar un solido.
25 LC/MS (C28H22N2 O2) 419 [M+H]+ ; RT 2,62 (Metodo A)
Preparacion 2f: N-(4-Fluorofenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 2a, reemplazando la 4-(benciloxi)-N-fenilanilina utilizada en la Etapa B por la 4-fluoro-N-fenilanilina. Se obtiene el producto en forma de un solido.
Preparacion 2a: N-(4-Metilfenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
30 El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 2a, reemplazando la 4-(benciloxi)-N-fenilanilina utilizada en la Etapa B por la 4-metil-N-fenilanilina. Se obtiene el producto en forma de un solido.
Preparacion 3a: Acido 5-(benciloxi)-2-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4- metoxibenzoico
Se combinan la N-[4-(benciloxi)fenil]-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida resultante de la Preparacion 2a (1,17 g, 35 2,79 mmol), acido 5-benciloxi-2-bromo-4-metoxibenzoico (940 mg, 2.79 mmol) y carbonato de potasio (771
mg, 5,58 mmol) y se ponen en suspension en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se desgasea la mezcla de reaccion con nitrogeno, se anade yoduro de cobre (55 mg, 0,28 mmol) y se calienta el conjunto hasta 80°C bajo nitrogeno durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reaccion se diluye con agua y se acidifica con HCl acuoso 2 M. El precipitado resultante se filtra y se lava con agua, se disuelve en diclorometano y se seca 40 sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a acetato de etilo para dar el producto en forma de una espuma.
LC/MS (C43H34N2 O6) 675 [M+H]+; RT 2,89 (Metodo A)
Preparacion 3b: Acido 2-[6-(benciloxi)-3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]benzoico
45 El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando la N- [4-(benciloxi)fenil]-N-fenil- 1H-indol-3-carboxamida por la N,N-difenil-1H-indol-3- carboxamida resultante de la Preparacion 2b, y reemplazando el acido 5-benciloxi-2-bromo-4-metoxibenzoico por el acido 2-bromobenzoico.
Preparacion 3c: Acido 5-(benciloxi)-2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoxibenzoico
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El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando la N-[4- (benciloxi)fenil] -N-fenil- 1H-indol-3-carboxamida por la N,N-difenil-1H-indol-3-carboxamida resultante de la Preparacion 2b.
Preparacion 3d: Acido 2-(3-{[4-(benciloxi)fenil] (fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)benzoico
Etapa A: Acido 2-[3-(metoxicarbonil)1H-indol-1-il]benzoico
5 Se anade carbonato de potasio (1,3 g, 9,42 mmol) y acido 2-yodobenzoico (1,56 g, 6,28 mmol) a una solucion de 1H-indol-3-carboxilato de metilo (1,1 g, 6,28 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y se desgasea la mezcla de reaccion con nitrogeno antes de anadir yoduro de cobre (120 mg, 0,628 mmol). Se calienta la mezcla de reaccion a 90°C durante aproximadamente 16 h, se deja enfriar hasta la temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae en acetato de etilo. El pH de la fase acuosa se ajusta hasta que se vuelva acido 10 con una solucion acuosa de HCl 2M, y se extrae de nuevo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan, y el material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a acetato de etilo para conducir al producto en forma de un solido.
LC/MS (C17H13NO4) 296 [M+H]+; RT 2,25 (Metodo A)
15 Etapa B: Acido 2-(3-{[4-(benciloxi)-fenil](fenil)carbamoil}-lH-indol-1-il)benzoico
Se anade bis(trimetilsilil)amiduro de litio (1M en THF, 3,1 ml, 3,11 mmol) a una solucion de 4-(benciloxi)-N- fenilanilina (570 mg, 2,07 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml), enfriada hasta -78°C bajo nitrogeno, y se agita la mezcla de reaccion a -78°C durante 20 minutos. Se anade una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (610 mg, 2,07 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a la mezcla de reaccion, que se deja recalentar hasta 20 la temperatura ambiente, antes de calentarla hasta 50°C durante aproximadamente 16 h, duracion a lo largo de la cual se anaden en 2 partes 5,1 ml suplementarios de bis(trimetilsilil)amiduro de litio. Se deja enfriar la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente, se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La fase acuosa se acidifica y se extrae de nuevo con acetato de etilo y los extractos organicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El material bruto se purifica por cromatograffa en 25 gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano a una mezcla metanol (5%) / diclorometano para dar un aceite que se utiliza sin mas purificacion.
LC/MS (C35H26N2O4) 539 [M+H]+; RT 2,72 (Metodo A)
Preparacion 3e: Acido 2-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-metoxibenzoico
Etapa A: 2-(3-{[4-(Benciloxi)fenil](fenil)-carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-metoxibenzoato de metilo
30 El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de Preparacion 3a, reemplazando el acido 5- benciloxi-2-bromo-4-metoxibenzoico por el 2 bromo-4-metoxibenzoato de metilo.
LC/MS (C37H30N2O5) 583 [M+H]+; RT 2,85 (Metodo A)
Etapa B: Acido 2-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-metoxibenzoico
Se anade NaOH acuoso (2 M, 1 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (314 mg, 0,54 35 mmol) en tetrahidrofurano/metanol (1:1, 4 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente toda una noche. La solucion resultante se acidifica con HCl acuoso 2 M y se extrae en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para dar el producto en forma de un aceite que se utiliza sin mas purificacion.
LC/MS (C36H28N2O5) 569 [M+H]+; RT 2,74 (Metodo A)
40 Preparacion 3f: Acido 2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]benzoico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3d, reemplazando la 4-(benciloxi)-N-fenilanilina de la Etapa B por la N-fenilanilina.
Preparacion 3g: Acido 2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoxibenzoico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando la N-[4-(benciloxi)fenil]-N-fenil- 45 1H-indol-3-carboxamida por la N,N-difenil-1H-indol-3- carboxamida resultante de la Preparacion 2b, y
reemplazando el acido 5-benciloxi-2-bromo-4-metoxibenzoico por el acido 2-yodo-4-metoxibenzoico.
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Preparacion 3h: Acido 6-{3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-2H-1,3-benzodioxol-5-
carboxflico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando el acido 5-benciloxi-2-bromo-4- metoxibenzoico por el acido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxol-5-carbox^lico.
Preparacion 3i: Acido 2-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-clorobenzoico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando el acido 5-benciloxi-2-bromo-4- metoxibenzoico por el acido 4-cloro-2-yodobenzoico.
Preparacion 3j: Acido 6-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-2-(2-metilpropil)-2H-1,3- benzodioxol-5-carboxil ico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando el acido 5-benciloxi-2-bromo-4- metoxibenzoico por el acido 6-bromo-2-(2-metilpropil)-2H-1,3-benzodioxol-5-carboxflico.
Preparacion 3k: Acido 2-(3-{[4-(benciloxi)fenil)](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4,5-dimetoxibenzoico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando el acido 5-benciloxi-2-bromo-4- metoxibenzoico por el acido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico.
Preparacion 3l: Acido 2-(3-{[4-(benciloxi)fenil] (fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-cloro-5-
metoxibenzoico
Etapa A: 2-(3-{[4-(Benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-cloro-5-metoxibenzoato de metilo
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de Preparacion 3e, reemplazando el 2-bromo-4- metoxibenzoato de metilo por el 2 bromo-4-cloro-5-metoxibenzoato de metilo.
Etapa B: Acido 2-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-cloro-5-metoxibenzoico
Se calienta a reflujo el compuesto resultante de la Etapa A (110 mg, 0.18 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y NaOH acuoso 2M (2 ml , 4 mmol) durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua, y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El material bruto se carga en una columna PE-AX, se barre con diclorometano y el compuesto se eluye con una mezcla acida formica (10%)/diclorometano y se somete a una destilacion azeotropica con tolueno para dar una goma.
LC/MS (C36H27N2O5 Cl ) 603,2 [M+H]+ ; RT 2,58 (Metodo A)
Preparacion 3m: Acido 7-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-3-etil-2,3-dihidro-
1,4-benzodioxina-6-carboxflico
Etapa A: 2-Bromo-4,5-dihidroxibenzoato de metilo
A una solucion de 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoato de metilo (2,41 g, 10 mmol) en diclorometano, enfriada a - 78° C bajo nitrogeno, se anade tribromuro de boro (1M; 77 mL. , 77 mmol), y se deja que el medio de reaccion vuelva a la temperatura ambiente. La mezcla se vierte sobre MeOH (200 mL) enfriada en un bano de hielo, a continuacion se evapora y se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para conducir al producto esperado que se aplica en la etapa siguiente sin purificacion.
LC/MS (C8H7 BrO4) 244 [M-H]- ; RT 1,82 (Metodo A)
Etapa B: 7-Bromo-3-etil-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxilato de metilo
A una solucion del compuesto de la Etapa A (200 mg, 0,81 mmol) en DMF (3 mL) se anaden carbonato de cesio (792 mg, 2,43 mmol) y 1,2-dibromobutano (295 pL, 2,43 mmol). La mezcla resultante se calienta en un aparato de microondas a 150°C durante 20 min. La mezcla se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua, y la fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra bajo presion reducida. El material bruto se purifica por cromatograffa flash en columna de gel de sflice, eluido con hexano hasta una mezcla 4:1 hexano / acetato de etilo para conducir al producto esperado en la forma de un aceite.
LC/MS (C12H13 BrO4) 301 [M+H]+; RT 2,62 (Metodo A)
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Etapa C: Acido 7-(3-{[4-(Benciloxi)fenil(fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-3-etil-2,3-dihidro-1,4-
benzodioxina-6-carboxilico
El modo de operacion es el mismo que el de la Preparacion 3e, reemplazando el 2-bromo-4-metoxibenzoato de metilo con el compuesto de la Etapa B.
Preparacion 3n: Acido 3-(benciloxi)-6-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)-carbamoil}-1H-indol-1-il)-2-cloro-4- metoxibenzoico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando el acido 5-benciloxi-2-bromo-4- metoxibenzoico por el acido 3-(benciloxi)-6-bromo-2-cloro-4-metoxibenzoico.
Preparacion 3o: Acido 6-(3-{[4-(benciloxi)fenil] (fenil)carbamoil}-5-fluoro-1H-indol-1-il)-2H-1,3-
benzodioxol-5-carboxflico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando el acido 5-benciloxi-2-bromo-4- metoxibenzoico por el acido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxol-5-carboxflico y reemplazando el compuesto de la Preparacion 2a por el compuesto de la Preparacion 2d.
Preparacion 3p: Acido 6-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-2H-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando el acido 5-benciloxi-2-bromo-4- metoxibenzoico por el acido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxol-5-carboxflico y reemplazando el compuesto de la Preparacion 2a por el compuesto de la Preparacion 2b.
Preparacion 3q: Acido 4-cloro-2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]benzoico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando el acido 5-benciloxi-2-bromo-4- metoxibenzoico por el acido 2-bromo-4-clorobenzoico y reemplazando el compuesto de la Preparacion 2a por el compuesto de la Preparacion 2b.
Preparacion 3r: Acido 4,5-bis(benciloxi)-2-(3-{[4-(benciloxi)fenil] (fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)
benzoico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3e, reemplazando el 2-bromo-4-metoxibenzoato de metilo por el 4,5-bis(benciloxi)-2-bromobenzoato de metilo.
Preparacion 3s: Acido 2-[3-(dibutilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-5-nitrobenzoico
Una solucion del compuesto de la Preparacion 2c (250 mg, 0,92 mmol) y de 2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (365,5 mg, 1,84 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) se trata con carbonato de potasio (317,12 mg, 2,29 mmol) y se calienta a reflujo durante 20 horas bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfrfa hasta la temperatura ambiente, se concentra en vacfo, se diluye con agua, se acidifica hasta pH 1 con HCl acuoso 2M y se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vacfo. El material bruto, aislado en forma de acido, se carga a sequedad en una columna de sflice de 20 g y se eluye con iso-hexano, y luego una mezcla 1:1 iso- hexano:acetato de etilo, a continuacion con acetato de etilo y finalmente con una mezcla 9:1 acetato de etilo:metanol. Las fracciones que contienen el producto se combinan, se concentran en vacfo y se cargan en un cartucho PEAX de 10 g pre-lavado, lavando con diclorometano, metanol, diclorometano y eluyendo el producto con una mezcla 9:1 diclorometano:acido formico, que se concentra en vacfo, se diluye con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vacfo para dar un solido.
LC/MS (C24H27N3O5) 438 [M+H]+; RT 2,64 (Metodo A)
Preparacion 3t: Acido 5-(benciloxi)-2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoxibenzoico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando el acido 5-benciloxi-2-bromo-4- metoxibenzoico por el acido 5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxibenzoico y reemplazando el compuesto de la Preparacion 2a por el compuesto de la Preparacion 2b.
Preparacion 3u: Acido 5-(benciloxi)-2-{3-[(4-fluorofenil) (fenil)carbamoil]-1H-indol-1-il}-4- metoxibenzoico
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando el compuesto de la Preparacion 2a por el compuesto de la Preparacion 2f.
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Preparacion 3v: Acido il}benzoico
5-(benciloxi)-4-metoxi-2-{3-[(4-metilfenil)(fenil)
carbamoil]-1 H-indol-1 -
El modo de operacion es el mismo que en la Preparacion 3a, reemplazando el compuesto de la Preparacion 2a por el compuesto de la Preparacion 2g.
Los compuestos de las Preparaciones 4a, 4b y 4c se sintetizan segun modos de operacion analogos a los descritos en las Preparaciones 1" a 26".
Preparacion 4a: 4-[(ter-Butildimetilsilil)oxi]-N-ciclohexilanilina
Preparacion 4b: 4-(Benciloxi)-N-butilanilina
Preparacion 4c: N-(4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina Preparacion 5a: N,N-Difenil-1H-indazol-3-carboxamida Etapa A: 3-Yodo-1H-indazol
Se anade yodo (51,56 g, 0,2 mol) y KOH machacado (8,62 g, 0,375 mol) a una solucion de 7H-indazol (12 g, 0,1 mol) en W,W-dimetilformamida (190 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperature ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se reparte segun su solubilidad entre eter dietflico y una solucion al 10% de tiosulfato de sodio, a continuacion la fase acuosa se lava dos veces con eter dietflico. Las fases organicas se combinan y se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran, se evaporan y se secan en vacfo para dar el producto en forma de un solido.
LC/MS (C7H5N2I) 245 [M+H]+ ; RT 2,13 (Metodo A)
Etapa B: 3- Yodo-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol
Se anade W-metil diciclohexilamina (18,3 ml, 0,09 mol) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (15,3 ml, 0,09 mol) a una solucion de 3-yodo-1H-indazol (15 g, 0,06 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante el fin de semana. La mezcla de reaccion se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y NaOH 2M, a continuacion la fase organica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. Esta se purifica por cromatograffa flash en columna de gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla acetato de etilo (40%)/iso-hexano para obtener el producto en forma de un aceite.
LC/MS (C13H19N2OSN) 375 [M+H]+ ; RT 2,78 (Metodo A)
Etapa C: N,N-Difenil-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-3-carboxamida
Se anade gota a gota una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (5,0 g, 13,36 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) a una solucion de tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y de n-butil litio (2,2 M, 12,15 ml, 26,72 mmol) enfriada hasta -78°C bajo nitrogeno. Despues de 5 minutos, se anade gota a gota una solucion de cloruro de difenilcarbamilo (4,64 g, 20,04 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 ml) y se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reaccion se reparte segun su solubilidad entre agua y acetato de etilo, y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta dar un aceite, que se purifica por cromatograffa flash en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla acetato de etilo (25%)/iso-hexano para dar el producto en forma de un solido.
LC/MS (C26H29N3O2 Si) sin m/z observado; RT 2,87 (Metodo A)
Etapa D: N,N-Difenil-1H-indazol-3-carboxamida
Se anade etilendiamina (0,48 ml, 7,16 mmol) y una solucion de TBAF 1M en tetrahidrofurano (7,16 ml, 7,16 mmol), a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa C (3,03 g, 6,82 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml) y se calienta la mezcla de reaccion a reflujo a 80°C toda una noche bajo nitrogeno. Se anade una cantidad suplementaria de etilendiamina (0,17 ml, 2,54 mmol) y de TBAF (1,36 ml, 1. 36 mmol) y se calienta la mezcla de reaccion a reflujo durante una hora mas. Se deja enfriar la mezcla de reaccion hasta la temperatura ambiente y se reparte segun su solubilidad entre agua y acetato de etilo. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. Se purifican por cromatograffa flash en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla acetato de etilo (80%) /iso-hexano para obtener un solido.
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LC/MS (C20H15N3O) 314 [M+H]+; RT 2,36 (Metodo A)
Preparacion 5b: 5-(Benciloxi)-W,W-difenil-1H-indazol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Preparacion 5a, reemplazando el 7H-indazol de la Etapa A por el 5-(benciloxi)-1H-indazol.
5 LC/MS (C27H21N3O2) 420 [M+H]+; RT 2,63 (Metodo A)
Preparacion 5c: 6-Metoxi-W,W-Difenil-1H-indazol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Preparacion 5a, reemplazando el 7H-indazol de la Etapa A por el 6-(metoxi)-1H-indazol.
LC/MS (C21H17N3O2) 344 [M+H]+; RT 2,33 (Metodo A)
10 Preparacion 5d: N,N-Dibutil-1H-indazol-3-carboxamida
Se anade DIPEA (1,1 ml , 6,16 mmol) y dibutilamina (627 pl, 3,70 mmol), y HBTU (1,4 g, 3,70 mmol), a una solucion de acido 1H-indazol-3-carboxflico (500 mg, 3,08 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml) bajo nitrogeno, y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anade mas dibutilamina (2,61 ml, 15,4 mmol) y se calienta la mezcla de reaccion a 50°C durante 48 horas. La mezcla de 15 reaccion se inactiva con agua, se concentra y se diluye con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y las fases organicas se extraen en acetato de etilo, se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice en iso- hexano, hasta en una mezcla 9:1 iso-hexano/acetato de etilo y hasta en una mezcla 3:1 iso-hexano/acetato de etilo, para dar el producto en forma de un solido.
20 LC/MS (C16H23N3O) 274 [M+H]+; RT 2,51 (Metodo A)
Preparacion 5e: 6-(Benciloxi)-1H-indazol-3-carboxilato de etilo
Etapa A: 6-(Benciloxi)-3-yodo-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de las Etapas A-B de la Preparacion 5a, reemplazando el 1 H-indazol utilizado en la Etapa A por el 6-(benciloxi)-1 H-indazol.
25 Etapa B: Acido 6-(Benciloxi)-2-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-2H-indazol-3-carboxflico
Se anade una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (0,97 g, 2,02 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a una solucion de tetrahidrofurano (10 ml), enfriada hasta -78°C, y de n-butil litio (2,5 M,1,62 ml, 4,04 mmol), y se deja que el conjunto se recaliente hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anade 0.41 ml suplementario de n-butil litio a la mezcla de reaccion, que se agita durante 30 minutos, antes de un nuevo 30 enfriamiento hasta -78°C. Se anade dioxido de carbono solido machacado, y luego se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente y se agita toda una noche. La mezcla de reaccion se inactiva con agua y el pH se ajusta a 4 con HCI 2M, se extrae con acetato de etilo y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El material bruto se carga en una columna PE-AX, se barre con metanol y el compuesto se eluye con una mezcla 5:1 diclorometano/acido acetico para dar un 35 solido.
LC/MS (C21H26N2O4 Si) 397,1 [M-H]- ; RT 2,69 (Metodo A)
Etapa C: 6-(Benciloxi)-1H-indazol-3-carboxilato de etilo
Se anade acido sulfurico (0,25 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (76 mg, 0,19 mmol) en etanol (5 ml) y se calienta la mezcla de reaccion a reflujo toda una noche. La mezcla de reaccion se 40 alcaliniza con NaOH 2N, a continuacion se extrae en acetato de etilo y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para dar un solido. El producto se utiliza en la etapa siguiente sin ninguna otra purificacion.
LC/MS (C17H16N2 O3) 297,1 [M+H]+; RT 2,47 (Metodo A)
Preparacion 6a: Acido 6-[3-(Difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-2H-1,3-benzodioxol-5-carboxflico
45 Se desgasea una solucion de H,H-difenil-1H-indazol-3-carboxamida resultante de la Preparacion 5a (300 mg, 0,96 mmol), de carbonato de potasio (200 mg, 1.44 mmol) y de acido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxol-5-
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carboxflico (235 mg, 0,96 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 ml) con nitrogeno, a continuacion se anade yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,096 mmol) y se agita la mezcla de reaccion a 100 °C bajo nitrogeno durante 4,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrfa hasta la temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y el material 5 bruto se purifica por cromatograffa en columna de gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano a una mezcla metanol (10%)/diclorometano para dar el producto en forma de un aceite.
LC/MS (C28H19N3 O5) 478 [M+H]+ ; RT 2,54 (Metodo A)
Preparacion 6b: Acido 2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-nitrobenzoico
Etapa A: 2-[3-(Difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-nitrobenzoato de metilo
10 Se anade carbonato de potasio (514 mg, 3,72 mmol) a una solucion del compuesto obtenido en la Preparacion 5a (777 mg, 2,48 mmol) y de 2-fluoro-5- nitrobenzoato de metilo (593 mg, 2,98 mmol) en N,N- dimetilformamida (30 ml) y se calienta la mezcla de reaccion hasta 100°C bajo nitrogeno toda una noche. La mezcla de reaccion se concentra y se recoge en acetato de etilo, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice en una 15 mezcla 6:1 iso- hexano/acetato de etilo y en una mezcla 2:1 iso-hexano/acetato de etilo para dar un solido.
LC/MS (C28H20N4 O5) 493 [M+H]+ ; RT 2,69 (Metodo A)
Etapa B: Acido 2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-nitrobenzoico
Se anade NaOH 2N (8 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (816 mg, 1,66 mmol) en tetrahidrofurano (8 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente toda una noche. La mezcla 20 de reaccion se acidifica con HCl 2M y el producto se extrae en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar un solido, que se utiliza directamente, sin mas purificacion, en la etapa siguiente.
LC/MS (C27H18N4 O5) 479 [M+H]+ ; RT 2,5 (Metodo A)
Preparacion 6c: Acido 2-[6-(benciloxi)-3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]benzoico
25 Etapa A: Acido 2-[6-(benciloxi)-3-(etoxicarbonil)-1H-indazol-1-il]benzoico
Se anade yoduro de cobre (I) (15 mg, 0,081 mmol) y acido 2-bromobenzoico (196 mg, 0.973 mmol) al compuesto obtenido en la Preparacion 5e (240 mg, 0,811 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y carbonato de potasio (160 mg, 1,217 mmol) y se agita la mezcla de reaccion a 140°C toda una noche. La mezcla de reaccion se concentra y el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua y con 30 salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El material bruto se purifica por cromatograffa en columna en una mezcla 96:4 diclorometano/metanol para dar un aceite.
LC/MS (C24H20N2 O5) 417 [M+H]+ ; RT 2,55 (Metodo A)
Etapa B: Acido 2-[6-(benciloxi)-3-(difeniIcarbamoil)1H-indazol-1-il]benzoico
Se anade n-butil litio (2,5 M, 0,2 ml, 0,49 mmol) a una solucion de N-fenilanilina (83 mg, 0,49 mmol) en 35 tetrahidrofurano (5 ml), enfriada hasta -78°C, y se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto obtenido en la Etapa A (68 mg, 0,163 mmol) disuelto en tetrahidrofurano (5 ml) se enfrfa hasta -78°C y se anade la solucion de N-fenilanilina. Se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente. Despues de 1,5 hora, la mezcla de reaccion se inactiva con agua y se neutraliza con HCl 2M. Las fases organicas se extraen en acetato de etilo, se secan 40 sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El material bruto se purifica por cromatograffa en columna en una mezcla 96:4 diclorometano/metanol.
LC/MS (C35H26N2 O4) 540 [M+H]+ ; RT 2,67 (Metodo A)
Preparacion 6d: Acido 2-[3-(dibutilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]benzoico
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Preparacion 6a, reemplazando el 45 compuesto de la Preparacion 5a por el compuesto de la Preparacion 5d, asf como el acido 6-bromo-2H-1,3- benzodioxol-5-carboxflico por el acido 2-yodobenzoico.
Preparacion 6e: Acido 2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]benzoico
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El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Preparacion 6a, utilizando el acido 2- yodobenzoico.
Preparacion 6f: Acido 2-(3-{[4-(Benciloxi)fenil] (fenil)carbamoil}-1-H-indazol-1-il) benzoico
Etapa A: Acido 2-[3-(etoxicarbonil)1H-indazol-1- il]benzoico
5 Se anade carbonato de potasio (218 mg, 1,58 mmol) y acido 2-yodobenzoico (313 mg, 1,26 mmol) a una solucion de 1H-indazol-3-carboxilato de etilo (200 mg, 1,05 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 ml). Se desgasea la solucion con nitrogeno y se anade yoduro de cobre (I) (20 mg, 0,11 mmol), antes de calentar el conjunto a 100°C toda una noche. La mezcla de reaccion se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y HCl 2M, y a continuacion las fases organicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de 10 magnesio, se filtran y se evaporan para dar un aceite, que se purifica con una columna PE-AX pre-lavada con metanol. El compuesto se carga en metanol mfnimo con algunas gotas de trietilamina. La columna se lava con metanol y el producto se eluye con una mezcla acido formico (10%)/ diclorometano para dar un aceite, que se utiliza directamente sin mas purificacion.
LC/MS (C17H14N2 O4) 311 [M+H]+ ; RT 2,22 (Metodo A)
15 Etapa B: Acido 2-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indazol-1-il)benzoico
Se anade LiHMDS (0,8 ml, 0,8 mmol) a una solucion de 4-(benciloxi)-W-fenilanilina (0,15 g, 0,53 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml), enfriada hasta -78°C bajo nitrogeno, y se deja la mezcla de reaccion con agitacion a -78°C durante 10 minutos. Se anade una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (0,17 g, 0,53 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la 20 temperatura ambiente, luego se calienta hasta 50°C durante el fin de semana. Se anade una cantidad suplementaria de LiHMDS (0,80 ml) y se calienta la mezcla de reaccion a 50°C durante 4 horas mas. La mezcla de reaccion se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua, a continuacion las fases organicas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran hasta dar un aceite, que se utiliza directamente, sin mas purificacion, para la etapa siguiente.
25 LC/MS (C34H25N3 O4) 538 [M-H]- ; RT 2,72 (Metodo A)
Preparacion 6g: Acido 2-[3-(difenilcarbamoil)-6-metoxi-1H-indazol-1-il]benzoico
Se aplica al compuesto obtenido en la Preparacion 5c el modo de operacion de la Preparacion 6a en presencia de acido 2-yodobenzoico, calentando a 140°C.
Preparacion 6h: Acido 2-[3-(difenilcarbamoil)-6-hidroxi-1H-indazol-1-il]benzoico
30 El compuesto de la Preparacion 6g (464 mg, 1 mmol) en diclorometano (20 ml), enfriado hasta 0°C bajo nitrogeno, se trata gota a gota con tribromuro de boro (1M, 0,95 ml, 10 mmol) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente bajo nitrogeno toda una noche. La mezcla de reaccion se diluye con metanol y se neutraliza con trietilamina, luego se concentra. El residuo se extrae con acetato de etilo y se lava con HCl diluido y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El 35 material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano a una mezcla metanol (8%)/ diclorometano para dar un solido.
LC/MS (C27H19N3O4) 450 [M+H]+ ; RT 2,34 (Metodo A)
Preparacion 6i: Acido 2-[3-(difenilcarbamoil)-6-hidroxi-1H-indazol-1-il]benzoico
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Preparacion 6a utilizando el acido 540 (benciloxi)-2-bromo-4-metoxibenzoico.
Preparacion 6j: Acido 2-[5-(benciloxi)-3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]benzoico
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Preparacion 6a, reemplazando el compuesto de la Preparacion 5a, por el compuesto de la Preparacion 5b asf como el acido 6-bromo-2H-1,3- benzodioxol-5-carboxflico por el acido 2-yodobenzoico.
45 Ejemplo 1. Clorhidrato de 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil} fenil)-W,W- dibutil-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Etapa A: {[(3S)-2-{2-[4-(Dibutilcarbamoil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3- il]metil}carbamato de ter-butilo
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El compuesto del tftulo se obtiene segun las Etapas A-C del procedimiento del Ejemplo 8 utilizando el [(3S)-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de fer-butilo (vease la Preparacion 1') en la Etapa A y la N,N- dibutilamina en la Etapa C.
Etapa B: Clorhidrato de 1-(2-{[(3S)-3-(Aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N,N- dibutil-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion del derivado NH-Boc de la Etapa A en diclorometano (10 mL/mmol) puesta a 0° C, se anade gota a gota acido trifluoroacetico (10 equivalentes molares). El conjunto se agita progresivamente a temperatura ambiente durante 12 h. El medio de reaccion se concentra a sequedad, se recoge y se co- evapora 2 veces con tolueno y a continuacion se concentra a sequedad. El residuo se solubiliza entonces en diclorometano. Esta fase organica se lava con una solucion saturada de NaHCO3, a continuacion con una solucion saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4 y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se solubiliza en un mfnimo de diclorometano. El conjunto se pone a 0°C y se anade una solucion HCl/Et2O 1M (2 equivalentes molares). El medio de reaccion se agita 1h a temperatura ambiente, se concentra a sequedad, se recoge con una mezcla CH3CN/H2O y se liofiliza a baja temperatura para conducir al producto esperado.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=69.32:69.32; %H=7.69:7.68; %N=10.43:10.43; %Cl=6.6:6.79; %Cl-=6.6:6.66
Los compuestos de los Ejemplos 2 a 4 se obtienen segun el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando la amina NHR3R4 adecuada.
Ejemplo 2. Clorhidrato de 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N- butil-5-metil-N-(2-feniletil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.84:71.44; %H=7.06:6.73; %N=9.57:9.42; %Cl-=6.06:6.16
Ejemplo 3. Clorhidrato de 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N- butil-5-metil-N-(3-fenilpropil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=72.16:70.89; %H=7.23:6.96; %N=9.35:9.21; %Cl-=5.92:8.01 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C36H42N4O2 [M+H]+ calculado: 563.3386 [M+H]+ medido: 563.3373
Ejemplo 4. Clorhidrato de 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N- butil-5-metil-N-(4-fenilbutil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=72.47:73.11; %H=7.4:6.95; %N=9.14:9.03; %Cl- =5.78:5.81
Ejemplo 5. Trifluoroacetato de 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)- 5-metil-N,N-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida
Etapa A: {[(3S)-2-{2-[4-(Difenilcarbamoil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3- il]metil}carbamato de ter-butilo
El compuesto del tftulo se obtiene segun el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando el [(3S)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de fer-butilo (vease la Preparacion 1') en la Etapa A y la N- fenilanilina en la Etapa C.
Etapa B: Trifluoroacetato de 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5- metil-N,N-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida
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Una solucion del derivado NH-Boc de la Etapa A en diclorometano se pone a 0°C. Se le anaden, gota a gota, 10 equivalentes molares de acido trifluoroacetico. El conjunto se agita a temperature ambiente durante 4 h hasta la desaparicion total del producto de partida. El medio de reaccion se concentra a sequedad, se recoge y se co-evapora 2 veces con tolueno, a continuacion se recoge con una mezcla acetonitrilo/H2O y finalmente se liofiliza.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C35H32N4O2 [M+H]+ calculado: 541.2604 [M+H]+ medido: 541.2612
Ejemplo 6. 1-(2-{[(3S)-3-(Aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-hidroxifenil)-5-metil-
N,N-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida
Etapa A: [(3S)-2-{4-(Benciloxi)-2-[4-(difenilcarbamoil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]benzoil}-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 8 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 2 y el [(3SJ -1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de fer-butilo obtenido en la Preparacion 1', asf como la /V-fenilanilina en la Etapa C.
Etapa B: {[(3S)-2-{2-[4-(Difenilcarbamoil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]-4-hidroxibenzoil}-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
El compuesto de la Etapa A se solubiliza en metanol (5mL/mmol), y se anade Pd/C (10% masico). Despues de una noche bajo 1 bar de hidrogeno, el medio de reaccion se filtra y se lava con etanol. El filtrado se concentra a sequedad. Se obtiene el producto deseado que se aplica en la etapa siguiente sin purificacion.
Etapa C: 1-(2-{[(3S)-3-(Aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-hidroxifenil)-5-metil-N,N- difenil-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion del intermediario NH-Boc en diclorometano (10 mL/mmol) puesta a 0°C, se anade, gota a gota, acido trifluoroacetico (10 equivalentes molares). El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 12 h. El medio de reaccion se concentra a sequedad, se recoge y co-evapora 2 veces con tolueno y a continuacion se concentra a sequedad. El residuo se solubiliza en diclorometano. Esta fase organica se lava con una solucion saturada de NaHCO3, y a continuacion con una solucion saturada de NaCl, se seca sobre MgSO4 y se concentra a sequedad. El residuo obtenido se solubiliza en un mfnimo de diclorometano. El conjunto se pone a 0°C y se anade una solucion de HCl/Et2O 1M ( 2 equivalentes molares). El medio de reaccion se agita 1h a temperatura ambiente, se concentra a sequedad, se recoge con una mezcla CH3CN/H2O y se liofiliza a baja temperatura para conducir al producto esperado.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=75.52:74.91; %H=5.79:5.17; %N=10.06:10.07
Ejemplo 7. Clorhidrato de 1-(2-{[(3S)-3-(aminometil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5- hidroxifenil)- N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil- 1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 6 reemplazando la V-fenilanilina por la 4-benciloxi-V-fenil-anilina.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=69.01:67.55; %H=5.46:4.86; %N=9.2:9.26; %Cl=5.82:6.56 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C35H32N4O4 [M+H]+ calculado: 573.2502 [M+H]+ medido: 573.2493
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Etapa A: 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5-metil-1H- pirrol-3-carboxilato de etilo
A una solucion de 1,7 g de acido obtenido en la Preparacion 1 (6,3 mmol) en 50 mL de diclorometano se anaden 2 g de N,N-dimetil-1-[(3S)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-il]metanamina (7,6 mmol), 4 mL de N,N,N- trietilamina (28,5 mmol) ,1,46 g de 1-etil-3-(3'- dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) (7,6 mmol mmol), y 1,03 g de hidroxibenzotriazol (HOBT) (7.6 mmol). El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante una noche, se vierte sobre una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con cloruro de metileno. La fase organica se seca a continuacion sobre sulfato de magnesio, luego se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente diiclorometano/ metanol) para proporcionar el producto esperado en la forma de un polvo.
IR: v :>C=O 1703 cm-1 ester; v :>C=O 1630 cm-1 amida; v : CHN 2768 cm-1 banda de Bolhmann
Etapa B: 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5-metil-1H- pirrol-3-carboxilato de litio
El compuesto de la Etapa A (0,5 g; 1,1 mmol) se solubiliza en 4 mL de dioxano. Se anade una solucion de LiOH (50 mg; 1,2 mmol) en agua (1 mL). El conjunto se calienta en un aparato de microondas durante 70 min a 140°C (potencia 100 W). Despues de volver a temperatura ambiente, el medio de reaccion se evapora a sequedad y se utiliza tal cual para la etapa siguiente.
RMN1H: 6 : (400 MHz; dmso-d6; 353K): 7.6-6.8 (m, 9H, arilos+1H pirrol); 6.05 (sl, 1H, pirrol); 5.0-4.0 (m, 3H, Cterciario THIQ + 2Csecundario THIQ); 2.68 (m, 2H Csecundario THIQ); 2.2-1.8 (m, 11H, NMe2 + CH2N + CH3pirrol)
IR: v : >C=O 1626 cm-1 amida; v : >C=O-O 1573 cm-1
Etapa C: N-[4-(Benciloxi)fenil]-1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidro isoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
A una suspension de 475 mg (1,1 mmol) del carboxilato de litio obtenido en la Etapa B en 10 mL de diclorometano, se anaden 0,3 mL (3.4 mmol) de cloruro de oxalilo y una gota de DMF. Despues de 3 h de agitacion, el medio de reaccion se concentra a sequedad y se recoge en diclorometano (10 ml). Esta solucion se vierte a continuacion sobre una solucion de diclorometano (10 mL) que contiene el compuesto de la Preparacion 1" (470 mg; 1,7 mmol) y piridina (0,15 mL; 1,7 mmol). Despues de la adicion, el medio de reaccion se calienta a reflujo durante 10 horas. Despues de enfriar, se vierte sobre una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con cloruro de metileno. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, a continuacion se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente diclorometano/ metanol) para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma.
RMN1H: 6 (400 MHz; dmso-d6; 350K): 7.6-6.3 (m, 23H, H aromaticos); 5.5 (sl, 1H, H pirrol) ; 5.05 (s, 2H, H bencflicos); 4.0-5.0 (m, 3H, H THIQ); 2.9-2.5 (m, 2H, H THIQ); 2.3-1.6 (m, 8H, NME2 + CH2N);1.85 (sl, 3H, CH3pirrol)
IR: v : >C=O : 1623 cm-1 amida
Etapa D : 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il] carbonil}fenil)-N-(4-
hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion del producto resultante de la Etapa C (510 mg; 0,75 mmol) en etanol (8 mL) se anade ciclohexeno (0.5 mL) y Pd/C al 10% de Pd (100 mg). El medio de reaccion se calienta a 80°C una noche. Despues de enfriar y de filtrar sobre Whatman®, el filtrado se concentra a sequedad y se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente diclorometano/ metanol) para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma incolora.
RMN1H : 6 ( 400 MHz ; dmso-d6; 350K): 9.5 (sl , 1H, OH); 7.55-6.3 (m, 14H, H aromaticos + H pirrol); 6.9 (d, 2H, H aromaticos); 6.67 (d, 2H, H aromaticos); 5.50 (s, 1H, H pirrol); 4.80 (m, 1H, H THIQ); 4.15 (m, 2H, H THIQ); 2.80 (m, 2H, H THIQ); 2.3-1.6 (m, 11H, NMe2 + CH2N + CH3pirrol) .
IR: v : OH (H2O) y OH (fenol): 3500-2200 cm'1; v : >C=O : 1.630 cm'1 amida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
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El compuesto se obtiene segun las Etapas A-C del procedimiento del Ejemplo 8 utilizando la 4-metoxi-W-(4- metoxifenil)anilina en la Etapa C.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=74.5:73.91; %H=6.41:6.06; %N=8.91:8.9
Ejemplo 10. 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1H-
indol-5-il)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto se obtiene segun las Etapas A-C del procedimiento del Ejemplo 8 utilizando el compuesto de la Preparacion 3" en la Etapa C. El grupo 1H-indol-5-ilo se desprotege a continuacion mediante potasa metanolica segun el protocolo de la Etapa B del Ejemplo 48.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=77.08:76.34; %H=6.14:5.76; %N=11.52:11.3
Ejemplo 11. 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1H-
indol-6-il)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto se obtiene segun las Etapas A-C del procedimiento del Ejemplo 8 utilizando el compuesto de la Preparacion 4" en la Etapa C. El grupo 1H-indol-5-ilo se desprotege a continuacion mediante potasa metanolica segun el protocolo de la Etapa B del Ejemplo 48.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=77.08:76.59; %H=6.14:5.63; %N=11.52:11.01
Ejemplo______12. 1-[2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-
(trifluorometil)fenil]-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
Etapa A: N-(4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-[2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-5-(trifluorometil)fenil]-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun las Etapas A-C del procedimiento del Ejemplo 8 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 3 y en la Etapa C el compuesto de la Preparacion 25".
Etapa________B: 1-[2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-
(trifluorometil)fenil]-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
A una solucion de 2,3 mmol del compuesto obtenido en la Etapa A en 4 mL de metanol, se anade 0.646 g (11.5 mmol) de hidroxido de potasio solubilizado en 8 mL de metanol. El conjunto se agita a temperatura ambiente durante 30 min. El medio de reaccion se diluye a continuacion en diclorometano y se lava sucesivamente con una solucion HCl 1N, una solucion de NaHCO3 saturada y una solucion de NaCl saturada hasta alcanzar un pH neutro. La fase organica se seca a continuacion sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto bruto asf obtenido se purifica en gel de sflice (gradiente diclorometano/metanol) para conducir al producto del tftulo.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=69.93:69.34; %H=5.4:5.09; %N=8.58:8.09
Ejemplo 13. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N- (4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 4.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
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Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C37H3535CIN4O3 [M+H]+ calculado: 619.2476 [M+H]+ medido: 619.2458
Ejemplo 14. 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-W- (4-hidroxifenil)-5-metil-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 5.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=73.74:72.75; %H=5.85:5.73; %N=9.3:9
Ejemplo 15. 1-(5-Hidroxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W- (4-hidroxifenil)-5-metil-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 7 utilizando la (3S)-3-(4- morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 2' .
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=68.97:68.74; %H=5.79:5.65; %N=8.25:8.16; %Cl-=5.22:4.74
Ejemplo 16. 1-(4,5-Dibromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 6 y la (3S)-3-[(4-metil-1 -piperazinil) metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3' .
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=60.24:59.6; %H=4.93:4.56; %N=8.78:8.31; %Br=20.04:19.65
Ejemplo_____17. 1-(5-Hidroxi-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2-(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 7 utilizando en la Etapa A la (3S)-3- [(4-metil-1-piperazin)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3' .
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=65.93:66.7; %H=5.95:5.61; %N=9.61:9.72; %Cl-=9.73:7.55
Ejemplo 18. 1-(3-Cloro-2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-fenil)-W- (4-hidroxifenil)-5-metil-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 7.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.78:70.82; %H=5.7:5.31; %N=9.05:8.89
Ejemplo 19. N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-1-[2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-4-(trifluorometoxi)fenil]-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
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El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 8 y la (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3' .
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=68.04:67.57; %H=5.57:5.48; %N=9.68:9.73
Ejemplo 20. 1-(4,5-Difluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 9 y la (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3' .
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.09:70.09; %H=5.82:5.28; %N=10.36:10.24
Ejemplo_____21 1-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 5 y la (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3'.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=73.04:72.28; %H=6.13:5.73; %N=10.65:10.52
Ejemplo_____22. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5 -metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 10 y la (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3' .
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=66.85:66.38; %H=5.61:5.41; %N=9.74:9.73; %Br=11.12:11.09
Ejemplo 23. 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-
hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Etapa_______A: 5-[(4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil){[1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5-metil-1H-pirrol-3-il]carbonil}amino]-1H-indol-1-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del tftulo se sintetiza segun las Etapas A-C del procedimiento del Ejemplo 8 reemplazando el compuesto de la Preparacion 1" por el compuesto de la Preparacion 5".
Etapa B: 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-
hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
El producto de la Etapa A se desprotege segun el protocolo de la Etapa B del Ejemplo 48.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=75.1:72.56; %H=5.98:5.42; %N=11.23:10.71 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C39H37N5O3 [M+H]+ calculado: 624.2975
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[M+H]+ medido: 624.2994
Ejemplo 24. W-(4-Hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 11 y la (3S)-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3'.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C41H41N5O5 [M+H]+ calculado: 684.3186 [M+H]+ medido: 684.3163
Los compuestos de los Ejemplos 25 a 27 se obtienen segun el procedimiento del Ejemplo 13 utilizando el derivado de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y la amina NHR3R4 adecuada.
Ejemplo_____25. 1-(4-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.26:69.72; %H=5.98:5.35; %N=10.39:10.09 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C40H40 35 ClN5 O3 [M+H]+ calculado: 674.2898 [M+H]+ medido: 674.2873
Ejemplo_____26. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-5 -metil-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.26:70.06; %H=5.98:5.19 ; %N=10.39:10.05; %Cl=5.26:5.49 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C40H40 35 ClN5 O3 [M+H]+ calculado: 674.2898 [M+H]+ medido: 674.2878
Ejemplo 27. Clorhidrato de W-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5-metil-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=64.48:65.67; %H=5.41:5.4; %N=9.4:9.45; %Cl=14.27:11.82 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C40H39 35 ChN5 O3 [M+H]+ calculado: 708.2508 [M+H]+ medido: 708.2509
5
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30
35
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 12 y la (3S)-3-[(4-metil-1 -piperazinil)metilj-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3' .
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=69.4:68.27; %H=5.68:5.08; %N=10.12:9.81 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C40H3935 CIFN5 O3 [M+H]+ calculado: 692.2804 [M+H]+ medido: 692.2818
Ejemplo_____29 1-(4-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil- N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 13 y la (3S)-3-[(4-metil- 1 -piperazinil)metilj-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3'.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=66.85:64.98; %H=5.61:5.2; %N=9.74:9.38 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C40H4079 BrN5O3 [M+H]+ calculado: 718.2393 [M+H]+ medido: 718.2380
Ejemplo 30. N,N-bis(4-Clorofenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 14 y la (3S)-3-[(4-metil- 1 -piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3', asf como la amina NHR3R4 adecuada.
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C44H3gChN5O4 [M+H]+ calculado: 772.2457 [M+H]+ medido: 772.2477
Ejemplo_____31. N-(4-Clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Etapa________A:1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-
benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxilato metilo
Se aplica el procedimiento descrito en la Etapa A del ejemplo 8 utilizando el acido obtenido en la Preparacion 14 y la (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3' .
Etapa B: N-(4-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-N-(4- clorofenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3- carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
Se aplica el procedimiento descrito en las Etapas B y C del Ejemplo 8 reemplazando en la Etapa C la 4- benciloxi-W-fenil-anilina por la 4-[fer-butil(dimetil)silil]oxi-W-(4-clorofenil)anilina.
Etapa_______C: N-(4-clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
A una suspension de 250 mg (0,29 mmol) del producto obtenido en la Etapa B en 1,5 mL de THF, se anaden 0,32 mL de solucion molar de fluoruro de tetrabutilamonio (0,32 mmol). Despues de 2h de agitacion, el medio de reaccion se concentra a sequedad y se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente diclorometano/metanol) para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=70.06:69.54; %H=5.34:4.93; %N=9.28:9.29
Los compuestos de los Ejemplos 32 a 36 se obtienen segun el procedimiento del Ejemplo 31 utilizando la amina NHR3R4 adecuada.
Ejemplo 32. N-(4-Hidroxifenil)-N-(4-metilfenil)-1-(6- {[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=73.65:73.41; %H=5.91:5.47; %N=9.54:9.58
Ejemplo 33. N-Butil-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=72.08:71; %H=6.48:6.06; %N=10.01:10.02 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C42H45N5 O5 [M+H]+ calculado: 700.3499 [M+H]+ medido: 700.3495
Ejemplo_____34. N-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-indol-3- carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.63:69.22; %H=5.46:4.77; %N=9.49:9.36 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C44H40FN5O5 [M+H]+ calculado: 738.3092 [M+H]+ medido: 738.3083
Ejemplo_____35- N-(4-Fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental:(% teorico: medido)
%C=71.63:69.88; %H=5.46:4.72; %N=9.49:9.5 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C44H40FN5O5
5
10
15
20
25
30
35
40
[M+H]+ calculado: 738.3092 [M+H]+ medido: 738.3086
Ejemplo 36. N-(4-Clorofenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-N-(2-feniletil)-1H-indol-3- carboxamida
Microanalisis elemental:(% teorico: medido)
%C=72.1:71.1; %H=5.79:5.25; %N=9.14:9.34
Ejemplo 37. N-(4-Hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6- {[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: 5-[(4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil) {[1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-il]carbonil}amino]-1H-indol-1- carboxilato de ter-butilo
El compuesto del tftulo se sintetiza segun las Etapas A-B del procedimiento del Ejemplo 31 reemplazando el compuesto de la Preparacion 6" por el compuesto de la Preparacion 5".
Etapa_______B: N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)- 1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin- 1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
A una solucion de 0,49 mmol del producto obtenido en la Etapa A en 5 mL de metanol, se anaden 135 mg (2,5 mmol) de KOH. Despues de 3 h de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se concentra, se trata con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con cloruro de metileno. La fase organica se seca a continuacion sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente diclorometano/ metanol) para dar el producto esperado en la forma de una espuma.
Microanalisis elemental:(% teorico: medido)
%C=72.81:72.42; %H=5.58:5.34; %N=11.07:10.84
Ejemplo_____38- 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(3aR,6aS)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilmetil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 13 y la ('3S)-3-[(3aR,6aS/)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilmetil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 4' .
Microanalisis elemental:(% teorico: medido)
%C=69.13:67.94; %H=5.66:5.25; %N=7.68:7.46; 15 %Br=10.95:10.49 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C42H41 79 BrN4 O3 [M+H]+ calculado: 729.2440 [M+H]+ medido: 729.2454
Los compuestos de los Ejemplos 39 a 41 se obtienen segun el procedimiento del Ejemplo 31 utilizando la amina NHR3R4 adecuada.
Ejemplo 39. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)- 3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(3-fenoxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental:(% teorico: medido)
%C=73.97:71.81; %H=5.59:5.26; %N=8.63:8.1 Masa de alta resolucion (ESI+):
5
10
15
20
25
30
35
[M+H]+ calculado: 812.3448 [M+H]+ medido: 812.3431
Ejemplo 40. W-(4-Hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(2-feniletil)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental:(% teorico: medido)
%C=73.88:72.92; %H=6.06:5.64; %N=9.36:9.38
Ejemplo 41. W,W-bis(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental:(% teorico: medido)
%C=71.82:70.67; %H=5.62:5.33; %N=9.52:8.97 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C44H41 N5 O6 [M+H]+ calculado: 736.3135 [M+H]+ medido: 736.3138
Ejemplo 42. 1-(5-Bromo-2- {[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W- (4-hidroxifenil)-5-metil-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 10 y la (3S)-3- (4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 2'.
Microanalisis elemental:(% teorico: medido)
%C=66.38:65.51; %H=5.28:4.91; %N=7.94:7.95; %Br=11.32:10.2
Los compuestos de los Ejemplos 43 a 45 se obtienen segun el procedimiento del Ejemplo 31 utilizando la amina NHR3R4 adecuada.
Ejemplo 43. W-(1-Benzotiofen-5-il)-W-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental:(% teorico: medido)
%C=71. 21: 66.87; %H=5.33:4.87; %N=9.03:8.3; S=4.13:5.03 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C46H41 N5 O5 S [M+H]+ calculado: 776.2907 [M+H]+ medido: 776.2922
Ejemplo 44. W-(1-Benzofuran-5-il)-W-(4-hidroxifenil)-1-(6- {[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental:(% teorico: medido)
%C=72.71:70.11; %H=5.44:5.08; %N=9.22:8.78 Masa de alta resolucion (ESI+):
5
10
15
20
25
30
35
[M+H]+ calculado: 760.3135 [M+H]+ medido: 760.3135
Ejemplo 45. W-(4-Hidroxifenil)-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=73.04:70.78; %H=5.74:5.26; %N=10.87:10.28 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C47H44 N6 O5 [M+H]+ calculado: 773.3451 [M+H]+ medido: 773.3459
Ejemplo 46. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(1H-indol- 5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 10, la (3S)-3-[(4-metil-1- piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3' y el compuesto de la Preparacion 5".
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=66.58:64.54; %H=5.45:4.96; %N=11.09:10.48; %Br=10.55:10.02 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C42H4179BrN6O3 [M+H]+ calculado: 757.2502 [M+H]+ medido: 757.2480
Ejemplo 47. W-(2,3-Dihidro-1H-indol-5-il)-W-(4- hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 31 utilizando la amina NHR3R4 adecuada.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=72.61:70.73; %H=5.83:5.16; %N=11.05:10.51 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C46H44 NeOs [M+H]+ calculado: 761.3451 [M+H]+ medido: 761.3418
Ejemplo_____48- 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(1H- indol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Etapa_____A: 5-[{[1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-1H-indol-3-il]carbonil} (4-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)amino]-1H-indol-1-carboxilato de ter-butilo
5
10
15
20
25
30
35
40
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 37 utilizando el acido obtenido en la Preparacion 15.
Etapa B: 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(1H-indol- 5-il)-1H-indol-3-carboxamida
A una solucion de 495 mg (0,49 mmol) del producto obtenido en la Etapa A en 5 mL de metanol, se anaden 135 mg (2.5 mmol) de KOH. Despues de 3 h de agitacion a temperatura ambiente, el medio de reaccion se concentra, se trata con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con cloruro de metileno. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El producto bruto asf obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente diclorometano/ metanol) para proporcionar el producto esperado en la forma de una espuma.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=68.09:66.77; %H=5.21:4.73; %N=10.59:10.29; %Br=10.07:9.76 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C45H4i79BrN6O3 [M+H]+ calculado: 793.2502 [M+H]+ medido: 793.2539
Salvo mencion contraria, los compuestos de los Ejemplos siguientes se sintetizan segun el procedimiento del Ejemplo 31 utilizando en la Etapa A: (i) el acido apropiado obtenido segun una de las Preparaciones 1 a 22 y (ii) el derivado de tetrahidroisoquinolina apropiado obtenido segun una de las Preparaciones 1' a 12', asi como en la Etapa B: (iii) la amina NHR3R4 adecuada (una lista no exhaustiva se propone en las Preparaciones 1" a 26"). Los compuestos asf obtenidos pueden aislarse en la forma de un clorhidrato utilizando el protocolo de salificacion que utiliza el eter metanolico presentado al final de la Etapa C del Ejemplo 1.
Ejemplo 49. N-(4-Hidroxifenil)-W-(4-metoxifenil)-1-(6- {[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=72.08:71.86; %H=5.78:5.49; %N=9.34:9.31
Ejemplo 50. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-fluorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=65.22:65.4; %H=5.34:4.89; %N=9.51:9.53; %Br=10.85:10.86
Ejemplo 51. W-(4-Hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[4-(trifluorometoxi)fenil]-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=67.24:67.28; %H=5.02:4.73; %N=8.71:8.78
Ejemplo 52. W-(3-Fluoro-4-metilfenil)-W-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.89:71.45; %H=5.63:5.15; %N=9.31:9.34
Ejemplo 53. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-(4-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo_____54. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-N,W-bis(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=67.01:66.03; %H=5.23:5.23; %N=9.09:8.74
Ejemplo______55- W-(1H-Indol-5-il)-W-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=74.58:73.82; %H=5.86:5.69; %N=11.1:10.87
Ejemplo 56. W-(3,4-Difluorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=69.92:69.53; %H=5.2:4.98; %N=9.27:9.07
Ejemplo_____57 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(4-metilfenil)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=68.75:68.42; %H=5.51:5.88; %N=9.11:8.83; %Br=10.39:10.16
Ejemplo 58. Clorhidrato de W-(3-cloro-4-fluorofenil)-W-(4- hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=65.35:66.91; %H=4.99:4.83; %N=8.66:8.8; %Cl=8.77:7.03; %Cl-=4.38:2.37
Ejemplo_____59. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-clorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%H=4.98:5.64; %N=8.87:8.4; %C=65.45:65.99
Ejemplo 60. 4-[(4-metilfenil){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-il] carbonil}amino]fenilo acetato
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=72.76:71.25; %H=5.85:5.71; %N=9.03:8.92 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C47H45N5O6 [M+H]+ calculado: 776.3448 [M+H]+ medido: 776.3398
Ejemplo 61. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W,W-bis(4-hidroxifenil)-5-metil- 1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=65.39:63.91; %H=5.49:5.43; %N=9.53:9.12
5
10
15
20
25
30
35
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C4oH4o79BrN5O4 [M+H]+ calculado: 734.2342 [M+H]+ medido: 734.2298
Ejemplo_____62. 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-clorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis eIementaI: (% teorico: medido)
%C=63.79:63.87; %H=5.22:5.13; %N=9.3:9.58
Ejemplo 63. Clorhidrato de W-(3-cloro-4-hidroxifenil)-W- (4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=64.25:64.13; %H=5.27:5.01; %N=8.33:8.18; %Cl-=8.43:7.25
Ejemplo 64. Clorhidrato de W-(3-cloro-4-hidroxifenil)-1- (6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-W-[4-(propan-2-il)fenil]-1-H-indol-3-
carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=64.94:65.36; %H=5.57:5.2; %N=8.06:7.95; %Cl-=8.16:6.8
Ejemplo 65. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-clorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis eIementaI: (% teorico: medido)
%C=67.79:67.6; %H=5.55:5.52; %N=9.88:9.98
Ejemplo 66. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-fluorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=69.4:68.97; %H=5.68:5.64; %N=10.12:10.08
Ejemplo______67. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W,W-bis(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis eIementaI: (% teorico: medido)
%C=69.6:69.52; %H=5.84:5.73; %N=10.15:10.31
Ejemplo 68. Clorhidrato de W-(1H-indazol-5-il)-W-(4- metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3- carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=66.5:66.14; %H=5.46:5.3; %N=11.8:11.86; %Cl-=8.53:8.06
Ejemplo 69. Clorhidrato de 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=62.73:63.57; %H=5.15:5.04; %N=9.54:9.64; %Cl-=8.05:6.7
5
10
15
20
25
30
35
imagen32
Ejemplo 70. Clorhidrato de 1-(5-bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}fenil)-W- (4-hidroxifenil)-5-metil-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=61.14:62.23; %H=5.37:5.27; %N=9.95:10.13; %Cl-=8.39:7 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C43H4379BrN6O3 [M+H]+ calculado: 771.2658 [M+H]+ medido: 771.2645
Ejemplo_____71 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-fluorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
Microanaiisis elemental: (% teorico: medido)
%C=66.84:66.66; %H=5.09:5.23; %N=9.06:8.81; %Br=10.34:9.95
Ejemplo______72. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 37 utilizando el acido obtenido en la Preparacion 16.
Microanaiisis elemental: (% teorico: medido)
%C=72.13:71.39; %H=5.51:5.45; %N=11.22:10.75; %Cl=4.73:5.46
Ejemplo 73. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W,W-bis(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.11:70.47; %H=5.55:5.45; %N=9.64:9.44
Ejemplo 74. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(4-metilfenil)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=72.96:72.95; %H=5.84:5.74; %N=9.67:9.57
Ejemplo 75. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1il) metil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil)fenil)-W-(4-fluorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=70.92:70.28; %H=5.4:5.29; %N=9.62:9.44
Ejemplo______76. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-clorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=69.35:69.01; %H=5.28:5.16; %N=9.4:9.17; %Cl=9.52:9.74
Ejemplo 77. Clorhidrato de 1-(5-cloro-4-fluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
Ejemplo 78. Clorhidrato de 1-(5-cloro-4-fluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indol-3-
carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=64.68:64.96; %H=5.19:4.89; %N=9.84:9.63; %Cl=12.45:12.01; %Cl-=8.3:6.83
Ejemplo 79. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanaiisis elemental: (% teorico: medido)
%C=64.78:63.92; %H=4.92:4.98; %N=8.99:8.97; %Br=10.26:10.8
Ejemplo 80. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-ciclopentilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanaiisis elemental: (% teorico: medido)
%C=68.06:66.99; %H=5.84:5.75; %N=10.35:10.1; %Br=9.84:9.81
Ejemplo 81. Clorhidrato de W-(3-cloro-4-hidroxifenil)-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-
metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3- carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=64.13:64.93; %H=5.15:4.92; %N=9.55:9.57; %Cl=12.08:11; %Cl-=8.06:6.45
Ejemplo 82. Clorhidrato de W-(3-cloro-4-hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=63.78:64.52; %H=5:4.87; %N=9.7:9.72; %Cl=12.28:11.49; %Cl-=8.19:6.77
Ejemplo_______83. W,W-bis(4-Hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanaiisis elemental: (% teorico: medido)
%C=70.37:70.32; %H=5.91:5.77; %N=10.01:9.91
Ejemplo 84. W-(4-Fluorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-5 -metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanaiisis elemental: (% teorico: medido)
%C=70.17:68.82; %H=5.74:5.5; %N=9.98:9.81 Masa de alta resolucion (ESl+):
Formula bruta: C41H40FN5O5 [M+H]+ calculado: 702.3092 [M+H]+ medido: 702.3096
Ejemplo 85. W-(4-Clorofenil)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
5
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25
30
35
Ejemplo______86. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(1H-indol- 5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=70.72:70.45; %H=5.79:5.69; %N=11.78:11.56; %Cl=4.97:5.5
Ejemplo 87. W-(4-Hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanaiisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.45:71.1; %H=5.86:5.86; %N=11.63:11.52
Ejemplo 88. 5-Cloro-W-(4-hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microana2isis elementa2: (% teorico: medido)
%C=69.64:69.34; %H=5.21:5.21; %N=10.59:10.45
Ejemplo 89. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4- dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanaiisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.01:69.93; %H=5.96:5.84; %N=11.56:11.2 Masa de alta resolucion (ESl+):
Formula bruta: C43H4335CIN6O3 [M+H]+ calculado: 727.3163 [M+H]+ medido: 727.3126
Ejemplo 90. W-(4-Hidroxifenil)-5-metil-W-(1-metil-1H-indol- 5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-
il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3- carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.72:69.98; %H=6.02:6.02; %N=11.41:11.05 Masa de alta resolucion (ESl+):
Formula bruta: C44H44N6O5 [M+H]+ calculado: 737.3451 [M+H]+ medido: 727.3444
Ejemplo______91- 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil- W-(4-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.55:71.06; %H=6.15:6.08; %N=10.18:10.02
Ejemplo 92. 1-(3,5-Dicloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(1H-indol- 5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 17, la (3S)-3-[(4-metil-1 -piperazinil) metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 3' y el compuesto de la Preparacion 5".
5
10
15
20
25
30
35
40
%C=67.47:67.28; %H=5.39:5.84; %N=11.24:10.07; %Cl=9.48:9.21
Ejemplo______93. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1- metil-1H-indol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=72.38:71.93; %H=5.68:5.94; %N=11.01:10.28
Ejemplo 94. Clorhidrato de 1-(6-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}- 1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=68.56:68.21; %H=5.61:5.43; %N=9.75:9.56; %Cl=4.94:5.41; %Cl-=4.94:5.17
Ejemplo 95. Clorhidrato de 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3- [(dimetilamino)metil]-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)- il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5- metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirrol-3- carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=67.79:67.07; %H=5.55:5.34; %N=9.88:9.58; %Cl=10.01:10.09; %Cl-=5:5.41
Ejemplo 96. N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=72.29:72.01; %H=6.21:6.05; %N=10.04:9.95
Ejemplo 97. Clorhidrato de N-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3- carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=65.35:65.8; %H=5.25:5.15; %N=9.73:9.57; %Cl-=8.21:6.82
Ejemplo 98. Bisclorhidrato de N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3- benzodioxol-5-il)-N-(piperidin-4-il)-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: 4-[(4-Metilfenil){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-il]carbonil}amino]piperidina-1-carboxilato de ter-butilo
El compuesto del tftulo se sintetiza segun las Etapas A-B del procedimiento del Ejemplo 31 utilizando el acido obtenido en la Preparacion 14 y el compuesto de la Preparacion 19".
Etapa B: Bisclorhidrato de N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piperidin-4-il)-1H-indol-3-carboxamida
A una solucion de producto de partida (615 mg; 0.74 mmol) en cloruro de metileno (7 mL) se anade acido trifluoroacetico (0,5 mL; 6 mmol). Despues de 17h de agitacion a temperature ambiente, el medio de reaccion se vierte sobre una mezcla constituida por una solucion acuosa de bicarbonato de sodio y diclorometano. La fase acuosa se extrae con diclorometano, a continuacion se seca sobre MgSO4, se concentra a sequedad y el residuo se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente CH2Ch/MeOH) para dar la base libre en la forma de un polvo blanco. Este compuesto se pone en solucion en CH2Cl2 y se trata a temperatura ambiente con una solucion de HCl 1M en eter (2 mL; 2 mmol). La solucion se lleva a sequedad y el residuo se liofiliza.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=63.35:63.51; %H=6.16:6.04; %N=10.07:10.14; %Cl=12.75:11.53; %Cl-=12.75:11.92
Ejemplo 99. N-(1-Etil-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
5
10
15
20
25
30
35
%C=73.26:72.93; %H=5.89:5.74; %N=10.68:10.69
Ejemplo 100. W-(4-Hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[1 -(propan-2-il)-1H-indol-5-il]-1H-indol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=73.48:74.43; %H=6.04:5.81; %N=10.49:10.71
Ejemplo 101. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=65.37:65.39; %H=5.09:4.89; %N=10.89:10.67; %Br=10.35:10.47
Ejemplo 102. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-ciclobutilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=67.75:67.81; %H=5.69:5.63; %N=10.53:10.32; %Br=10.02:9.89
Ejemplo 103. Clorhidrato de W-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3- [(4- metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3- carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=64.74:63.93; %H=5.81:6.29; %N=10.53:8.92; %Cl=8.89:10.68; %Cl-=8.89:10.58
Ejemplo 104. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W- (4-hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=67.58:67.45; %H=5.26:5.09; %N=9.61:9.36; %Br=10.97:10.84
Ejemplo 105. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(pirrolidin-1- ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%H=5.69:5.51; %N=9.41:9.2; %Cl=4.76:5.06; %Cl-=4.76:4.8; %C=69.39:69.24
Ejemplo 106. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-
3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=68.28:67.63; %H=5.73:5.65; %N=7.77:7.53; %Cl-=4.92:4.81
Ejemplo 107. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.73:71.34; %H=6.16:6.15; %N=7.97:7.87; %Cl-=5.04:4.73
Ejemplo 108. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
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Ejemplo 109. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=67.93:66.48; %H=5.57:5.52; %N=9.21:9.24; %Cl-=4.66:5.67 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C43H41N5O6 [M+H]+ calculado: 724.3135 [M+H]+ medido: 724.3073
Ejemplo 110. Clorhidrato de W-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3- (morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=67.69:67.78; %H=6.07:6.04; %N=8.97:9.39; %Cl=9.08:7.96; %C1-=9.08:8.09
Ejemplo 111. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(1-metilpiperidin-4- il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=67.23:66.34; %H=6.11:6.01; %N=8.71:8.72; %Cl-=5.51:5.67
Ejemplo 112. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=68.37:68.91; %H=5.88:5.34; %N=9.72:9.78; %Cl-=4.92:5.24
Ejemplo 113. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 19 y la (3S)-3-(4- morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 2' .
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=69.11:68.82; %H=5.8:5.8; %N=7.5:7.45; %Cl-=4.74:4.46 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C43H42N4O6 [M+H]+ calculado: 711.3183 [M+H]+ medido: 711.3140
Ejemplo 114. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-(2-metil-2,3-dihidro-1H-isoindol-5-il)-1-(6-{[(3R)-
3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=69.17:68.95; %H=5.51:5.33; %N=8.27:8.05; %Cl-=5.24:5.23
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Ejemplo 115. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3R)-3- metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=69.17:69.32; %H=5.51:5.27; %N=8.27:8.48; %Cl-=5.24:5.18
Ejemplo 116. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=68.25:67.87; %H=5.73:5.42; %N=9.04:8.8; %Cl-=4.58:4.81
Ejemplo 117. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1H-inden-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=71.46:70.88; %H=6.13:5.89; %N=9.26:9.12; %Cl-=4.69:4.37
Ejemplo 118. W-(4-Hidroxifenil)-5-metil-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(5-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-dihidro-1-benzofuran-6-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 20 y la (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 2' y la amina NR3R4 adecuada.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=73.21:72.64; %H=6:6.03; %N=9.7:9.57
Ejemplo 119. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(5-{[(3S)-3-(morfolin-4- ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1 -benzofuran-6-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 21, la (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoguinolina obtenida en la Preparacion 2' y la amina NR3R4 adecuada.
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=69.88:69.87; %H=5.6:5.29; %N=9.26:9.18; %Cl-=4.69:4.44
Ejemplo 120. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-W-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
Microanalisis elemental: (% teorico: medido)
%C=68.28:67.77; %H=5.73:5.59; %N=7.77:7.69; %Cl-=4.92:5
Ejemplo 121. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-W,W-dibutil-1H- indazol-3-carboxamida
El compuesto de la Preparacion 6d se trata segun el modo de operacion descrito en el Ejemplo 126.
LC/MS (C33H39N5O2) 538 [M+H]+; RT 2.33 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C33H39N5O2 [M+H]+ calculado: 538.3177 [M+H]+ medido: 538.3169
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Ejemplo 122. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-W,W-difenil-1H- indazol-3-carboxamida
El compuesto de la Preparacion 6e se trata segun el modo de operacion descrito en el Ejemplo 126, y el producto asf obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano a una mezcla 94:6 de diclorometano/ metanol.
LC/MS (C37H31N5O2) 578 [M+H]+; RT 1.15 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C37H31N5O2 [M+H]+ calculado: 578.2551 [M+H]+ medido: 578.2548
Ejemplo 123. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-W,W-difenil-1H- indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en las Etapas A y C del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3d por el compuesto resultante de la Preparacion 3f.
LC/MS (C38H32N4O2) 577 [M+H]+; RT 2.24 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C38H32N4O2 [M+H]+ calculado: 577,2598 [M+H]+ medido: 577,2600
Ejemplo 124. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-6-(benciloxi)-
W,W-difenil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto de la Preparacion 6c se trata segun el modo de operacion tal como se describe en el Ejemplo 126, a continuacion se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano a una mezcla metanol (5%)/diclorometano.
LC/MS (C44H37N5O3) 684 [M+H]+; RT 2.45 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C44H37N5O3 [M+H]+ calculado: 684.2969 [M+H]+ medido: 684.2982
Ejemplo 125. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-6-hidroxi-W,W-
difenil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto obtenido en el Ejemplo 124 (30 mg, 0,04 mmol) se disuelve en diclorometano (5 ml), enfriado hasta -78°C bajo nitrogeno, y se trata con tricloruro de boro (1M, 0,02 ml, 0,2 mmol). Se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. La mezcla de reaccion se inactiva con metanol, se neutraliza con trietilamina y se concentra. El residuo se extrae con acetato de etilo y se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El material bruto se purifica por cromatograffa en diclorometano, una mezcla 95:5 diclorometano/metanol y a continuacion una mezcla 94:6 diclorometano/metanol.
LC/MS (C37H31N5O3) 594 [M+H]+; RT 2.15 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C37H31N5O3
imagen34
[M+H]+ calculado: 594.2500 [M+H]+ medido: 594.2526
Ejemplo 126. 1-{2-[{3S)-3-{Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-6-metoxi-N,N-
difenil-1H-indazol-3-carboxamida
5 Etapa A: N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilcarbamoil)-6-metoxi-1H-indazol-1-il]benzoil}-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
El compuesto de la Preparacion 6g (39 mg, 0,08 mmol) en diclorometano (8 ml) y W,W-dimetilformamida (1 gota) se enfrfa hasta 0°C bajo nitrogeno, a continuacion se anade cloruro de oxalilo 2M (14 pl, 0,17 mmol) y se agita la mezcla de reaccion durante 1 hora, antes de concentrarla en vacfo. Se enfrfa hasta 0°C bajo 10 nitrogeno, W-Boc-aminometil THIQ (44,2 mg, 0.17 mmol) y trietilamina (60 pL, 0,4 mmol) disuelto en diclorometano (5 ml), se anade gota a gota cloruro de acido en diclorometano y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente toda una noche. La mezcla de reaccion se reparte segun su solubilidad entre diclorometano y agua, y las fases organicas se separan, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de 15 iso-hexano a una mezcla 1:1 iso-hexano/acetato de etilo para conducir a una goma.
LC/MS (C43H41N5O5) 608 [M-Boc]+; RT 2.78 (Metodo A)
Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-6-metoxi-N,N-difenil- 1H-indazol-3-carboxamida
Se agita a temperatura ambiente, durante 1 hora, una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (58 mg, 20 0,08 mmol) en HCl 4M en dioxano (3 ml). La mezcla de reaccion se neutraliza con NaOH 2M y el producto se
extrae en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto se purifica por carga en una columna SCX, barriendo con metanol y eluyendo con una mezcla 1:1 metanol/amoniaco metanolico 7N. Se lleva a cabo una purificacion final por HPLC preparativa.
LC/MS (C38H33N5O3) 608 [M+H]+; RT 2.27 (Metodo A)
25 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C38H33N5O3 [M+H]+ calculado: 608.2656 [M+H]+ medido: 608.2650
Ejemplo 127. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-6-hidroxi-N,N-
30 difenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: N-{[(3S)-2-{2-[6-(benciloxi)-3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]benzoi}-1,2, 3, 4- tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
Se enfrfa hasta 0°C el compuesto obtenido en la Preparacion 3b (238 mg, 0,44 mmol) en diclorometano (8 ml) y una gota de W,W-dimetilformamida, y se anade a continuacion cloruro de oxalilo (0,07 ml, 0,44 mmol). 35 Se agita la mezcla de reaccion durante 1 hora y se concentra en vacfo. Se anade este material en forma de una suspension/solucion en diclorometano (5 ml) a una solucion de W-[(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3- ilmetil]carbamato (232 mg, 0,88 mmol) resultante de la Preparacion 1' y trietilamina (0,31 ml, 2,2 mmol) en 5 ml de diclorometano, se enfrfa el conjunto hasta 0°C y se agita la mezcla de reaccion durante aproximadamente 16 h bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se extrae en acetato de etilo, se lava con agua, 40 se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora y se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla 1:1 iso-hexano/acetato de etilo para dar un aceite.
LC/MS (C50H46N4O5) 783 [M+H]+; RT 2.86 (Metodo A)
Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-6-hidroxi-N,N-difenil- 1H-indol-3-carboxamida
45 El producto resultante de la Etapa A (155 mg, 0,20 mmol) se disuelve en diclorometano (8 ml) y se enfrfa hasta -78°C bajo nitrogeno, se anade a continuacion un exceso de solucion de tricloruro de boro y se deja que la mezcla de reaccion se caliente hasta la temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactiva por adicion de metanol, se neutraliza por adicion de trietilamina, se evapora y se reparte segun su
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imagen35
solubilidad entre acetato de etilo y agua. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, el solvente se elimina en vacfo y el producto bruto se purifica en primer lugar por cromatograffa en columna de gel de sflice, eluyendo con diclorometano hasta una mezcla 95:5 diclorometano/metanol, y a continuacion por HPLC preparativa para dar el producto en forma de un solido.
LC/MS (C38H32N4O3) 593 [M+H]+; RT 1.06 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C38H32N4O3 [M+H]+ calculado: 593.2547 [M+H]+ medido: 593.2550
Ejemplo_____128. 2-[(1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-3-
(difenilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)oxi]acetato de metilo
Etapa____A: 2-[(1-{2-[(3S)-3-({[(ter-Butoxi)carbonil]amino}metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]fenil}-3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)oxil]acetato de etilo
El compuesto de la Etapa B del Ejemplo 133 (175 mg, 0,25 mmol) se disuelve en acetona (10 ml), a continuacion se anade carbonato de potasio (46 mg, 0,33 mmol) y etil-2-bromoacetato (36 pl, 0,33 mmol) y se calienta la mezcla de reaccion a reflujo bajo nitrogeno toda una noche. La mezcla de reaccion se concentra, se extrae con acetato de etilo y se lava con agua, y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El material bruto se purifica por cromatograffa segun un gradiente que va de iso- hexano a una mezcla 1:1 isohexano/acetato de etilo para dar una goma.
LC/MS (C46H45N5O7) 680.3 [M-Boc]+; RT 2.77 (Metodo A)
Etapa____B: 2- [(1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-3-
(difenilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)oxi]acetato de metilo
Se disuelve el compuesto obtenido en la Etapa A (102 mg, 0.13 mmol) en diclorometano (4 ml) y se anade 1 ml de acido trifluoroacetico, y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se neutraliza con trietilamina, se concentra y el residuo se extrae en acetato de etilo y se lava con una solucion saturada de bicarbonato de sodio. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se cargan en una columna SCX, que se barre con metanol y los compuestos se eluyen con una mezcla 3:1 metanol/amoniaco metanolico 7N. Los productos se purifican de nuevo por cromatograffa en gel de sflice en diclorometano, hasta en una mezcla 98:2 diclorometano/metanol, luego 96:4 diclorometano/metanol, y 9:1 diclorometano/metanol para conducir al compuesto desprotegido de tipo transester (Ejemplo 128) y al compuesto completamente desprotegido (Ejemplo 129).
LC/MS (C40H35N5O5) 666 [M+H]+; RT 2.26 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C40H35N5O5 [M+H]+ calculado: 666.2711 [M+H]+ medido: 666.2745
Ejemplo 129. Acido 2-[(1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-3- (difenilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)oxi]acetico
El compuesto del Ejemplo 129 se afsla como producto secundario a partir de la Etapa B del Ejemplo 128. Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C39H33N5O5 [M+H]+ calculado: 652.2554 [M+H]+ medido: 652.2584
imagen36
Ejemplo______130. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-[4-
(benciloxi)fenil]-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Se anade acido trifluoroacetico (0,5 mL) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A de la Preparacion 131 (50 mg, 0,06 mmol) en diclorometano (3 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura 5 ambiente durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reaccion se diluye con agua, se alcaliniza con una solucion acuosa de NaOH 2M, y el producto se extrae en diclorometano. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y el material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano a una mezcla metanol (5%)/diclorometano para dar el producto en forma de un solido.
10 LC/MS (C45H38N4O3) 683 [M+H]+ ; RT 2,44 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C45H38N4O3 [M+H]+ calculado: 683.3017 [M+H]+ medido: 683.2997
15 Ejemplo 131. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)- N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)benzoil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
Se anade trietilamina (0,16 ml,1,18 mmol), HOBT (100 mg, 0,65 mmol), EDAC (125 mg, 0,65 mmol) y N- 20 [(3S)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de fer-butilo (186 mg, 0,71 mmol) resultante de la
Preparacion 1' a una solucion del acido resultante de la Preparacion 3d (318 mg, 0,59 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de 25 sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla 1:1 acetato de etilo/iso-hexano para conducir al producto en forma de un solido.
LC/MS (C50H46N4O5) 783 [M+H]+ ; RT 2,92 (Metodo A)
Etapa_______B: N-{[(3S)-2-(2-{3-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1H-indol-1-il}benzoil)-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
30 Se anade paladio al 10% sobre carbono catalftico a una solucion del material obtenido en la Etapa A (210 mg, 0,268 mmol) en etanol (10 ml), vaciada y barrida con nitrogeno, y se agita la mezcla de reaccion por oscilacion bajo hidrogeno a temperatura ambiente durante aproximadamente 72 h, anadiendo durante este tiempo, una cantidad suplementaria de paladio al 10% sobre carbono catalftico. La mezcla de reaccion se filtra a traves de Celite, se lava con metanol y se evapora para dar un aceite. El producto se utiliza sin mas 35 purificacion para la etapa siguiente.
LC/MS (C43H40N4O5) 693 [M+H]+ ; RT 2,68 (Metodo A)
Etapa C: 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N- fenil- 1H-indol-3-carboxamida
Se anade acido trifluoroacetico (0,5 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (200 mg, 0,.29 40 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reaccion se diluye con agua, se alcaliniza con NaOH 2M y el producto se extrae en diclorometano. Los extractos organicos se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y el material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano a una mezcla metanol (10%)/diclorometano para dar el producto en forma de un polvo.
45 LC/MS (C38H32N4O3) 593 [M+H]+ ; RT 2,12 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C38H32N4O3
imagen37
[M+H]+ calculado: 593.2547 [M+H]+ medido: 593.2545
Ejemplo 132. 1-{6-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5- il}-N,N-difenil-1H-indazol-3-carboxamida
5 Etapa A: N-{[(3S)-2-{6-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-2H-1,3-benzodioxol-5-carbonil}-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
Se anade trietilamina (0,26 ml, 1,88 mmol), HOBT (158 mg, 1,03 mmol) y EDAC (197 mg, 1,03 mmol), y el compuesto de la Preparacion 1' (247 mg, 0,94 mmol), a una solucion del acido obtenido en la Etapa A de la Preparacion 6a (450 mg, 0,94 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agita la mezcla de reaccion a temperatura 10 ambiente durante el fin de semana, despues de lo cual se anade una cantidad suplementaria de trietilamina (0,13 ml , 0,94 mmol), HOBT (79 mg, 0,52 mmol) y EDAC (99 mg, 0,5 mmol) y se continua la agitacion de la mezcla de reaccion toda una noche. La mezcla de reaccion se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y con una solucion saturada de bicarbonato de sodio. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y el material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un 15 gradiente que va de iso-hexano a una mezcla 1:1 acetato de etilo/iso-hexano para dar el producto en forma de un aceite.
LC/MS (C43H39N5O6) 622 [M-Boc] + observado; RT 2,77 (Metodo A)
Etapa B: 1-{6-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}- N,N-difenil-1H-indazol-3-carboxamida
20 Se anade acido trifluoroacetico (0,5 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (288 mg, 0,4 mmol) en diclorometano (3 ml). Se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluye con agua y se alcaliniza con NaOH 2M. Las fases organicas se extraen en diclorometano, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y el material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano a una mezcla metanol 25 (5%)/diclorometano.
LC/MS (C38H31N5O4) 622 [M-H] + observado; RT 2.27 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C38H31N5O4 [M+H]+ calculado: 622.2449 30 [M+H]+ medido: 622.2457
Ejemplo 133. Acido 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-3- (difenilcarbamoil)-1H-indazol-6-carboxilico
Etapa________A: N-{[(3S)-2-{2-[3-(Difenilcarbamoil)-6-hidroxi-1H-indazol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
35 El compuesto obtenido en la Preparacion 6h se trata segun el modo de operacion descrito en la Etapa A del Ejemplo 132.
Etapa B: N-{[(3S)-2-{2-[3-(Difenilcarbamoil)-6-(trifluorometanosulfoniloxi)-1H-indazol-1-il]benzoil}-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
El compuesto de la Etapa A (170 mg, 0,25 mmol) se disuelve en diclorometano (10 ml), se enfrfa hasta 0° C 40 bajo nitrogeno, y se anade a continuacion trietilamina (0.28 ml, 2 mmol) y anhfdrido trfflico (62 pi, 0,37 mmol), antes de agitar el conjunto a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se diluye con diclorometano y se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla 3:2 iso-hexano/acetato de etilo para dar una goma.
45 LC/MS (C43H38N5O7F3S) 726.2 [M-Boc]+ observado; RT 2.87 (Metodo A)
Etapa C: Acido 1-{2-[(3S)-3-({[(ter-butoxi)carbonil]amino}metil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]fenil}-3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-6-carboxilico
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imagen38
Se anade DPPP (9 mg , 0,022 mmol) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (92 mg, 0,11 mmol) en una mezcla W,W-dimetilformamida/agua (9 ml: 3 ml) y se desgasea la mezcla asf obtenida con nitrogeno. Se anade acetato de paladio (II) (2,5 mg, 0,011 mmol) y se desgasea. La mezcla de reaccion se barre con monoxido de carbono y se anade a continuacion trietilamina (30 pl, 0,22 mmol) antes de calentar el conjunto hasta 80 °C, durante 3 horas, bajo una atmosfera de CO. La mezcla de reaccion se concentra, el residuo se extrae en acetato de etilo y se lava con HCl diluido. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran y se cargan en una columna PE-AX, barrida con metanol, y el producto se eluye con una mezcla 9:1 diclorometano/acido formico para dar un solido.
LC/MS (C43H39N5O6) 622 [M-Boc] + observado; RT 2.67 (Metodo A)
Etapa D: Acido 2-[3-(difenilcarbamoil)-6-hidroxi-1H-indazol-1-il]benzoico
El compuesto de la Etapa C se trata segun el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 132.
LC/MS (C38H31N5O4) 622 [M+H]+ ; RT 2,17 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C38H31N5O4 [M+H] + calculado: 622.2449 [M+H] +medido: 622.2439
Ejemplo 134. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-4-(benciloxi)-5-
metoxifenil}-W,W-difenil-lH-indazol-3-carboxamida
Se anade trietilamina (0,06 ml, 0,46 mmol), HOBT (39 mg, 0,253 mmol) y EDAC (49 mg, 0,253 mmol), y el compuesto de la Preparacion 1' (60 mg, 0,23 mmol), a una solucion del acido obtenido en la Preparacion 6i (130 mg, 0,23 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml). Se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 7 horas, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua y con una solucion saturada de bicarbonato de sodio. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y el material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla 1:1 acetato de etilo/iso-hexano para dar el producto en forma de un solido.
La desproteccion que sigue se realiza segun la Etapa B del Ejemplo 132.
LC/MS (C45H39N5O4) 714 [M+H]+; RT 2,47 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C45H39N5O4
[M+H] +calculado: 714.3075
[M+H] +medido: 714.3077
Ejemplo_____135. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-4-hidroxi-5-
metoxifenil}-W,W-difenil-1H-indazol-3-carboxamida
Se anade paladio al 10% sobre carbono catalttico a una solucion del compuesto del Ejemplo 134 (146 mg, 0,18 mmol) en etanol (5 ml) , desgaseada y barrida con nitrogeno. La mezcla de reaccion se agita bajo hidrogeno, a temperatura ambiente, toda una noche. La mezcla de reaccion se filtra a traves de un cartucho de Celite, se lava con metanol y se concentra. El producto se utiliza en la etapa siguiente como se describe en la Etapa B del Ejemplo 132, sin ninguna otra purificacion.
LC/MS (C38H33N5O4) 624 [M+H]+; RT 2,23 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C38H33N5O4 [M+H) + calculado: 624.2605 [M+Hl + medido: 624.2607
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40
El modo de operacion es tal como se describe en la Etapa A del Ejemplo 134 utilizando el compuesto de la Preparacion 6j. El producto asf obtenido se desprotege segun el procedimiento descrito en el Ejemplo 135.
LC/MS (C37H31N5O3) 594 [M+H)+ ; RT 2,15 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C37H31N5O3 [M+H)+ calculado: 594.2500 [M+H)+ medido: 594.2482
Ejemplo 137. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-4-nitrofenil}-N,N-
difenil-1H-indazol-3-carboxamida
El procedimiento es el mismo que el descrito para el Ejemplo 132, reemplazando el compuesto de la Preparacion 6a en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 6b.
LC/MS (C37H30N6O4 ) 623 [M+H]+ ; RT 2,25 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C37H30N6O4 [M+H]+ calculado: 623.2401 [M+H]+ medido: 623.2380
Ejemplo 138. 1-{4-Amino-2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N,N-
difenil-1H-indazol-3-carboxamida
Etapa________A: N-{[(3S)-2-{5-Amino-2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
Se anade cinc (327 mg, 5 mmol) y cloruro de amonio (267,5 mg, 5 mmol) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 137 (360 mg, 0,5 mmol) en metanol (10 ml) y se calienta la mezcla de reaccion a reflujo durante 10 minutos bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se enfna hasta la temperatura ambiente, se filtra a traves de Celite, se lava con metanol caliente y se concentra. El residuo se extrae con acetato de etilo y se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El material se utiliza sin mas purificacion.
LC/MS (C42H40N6O4) 593.3 [M-Boc]+; RT 2.66 (Metodo A)
Etapa B: 1-{4-Amino-2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N,N-difenil- 1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto obtenido en la Etapa A se desprotege segun el modo de operacion de la Etapa B del Ejemplo 132, y se purifica con una columna SCX, eluyendo el compuesto en una mezcla 4:1 metanol/amoniaco metanolico 7N.
LC/MS (C37H32N6O2) 593 [M+H]+ ; RT 2,15 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C37H32N6O2 [M+H]+ calculado: 593.2660 [M+H]+ medido: 593.2676
Ejemplo 139. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-hidroxifenil}-6-
hidroxi-N,N-difenil-1H-indazol-3-carboxamida
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El modo de operacion es tal como en el procedimiento de la Preparacion 6a, reemplazando el compuesto de la Preparacion 5a por el compuesto de la Preparacion 5c, y utilizando 2-bromo-4-metoxibenzoato de metilo. Se aplica el modo de operacion descrito en la Etapa B de la Preparacion 6b y a continuacion el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 132. El compuesto se disuelve en diclorometano (3 ml), se enfrfa hasta 0°C, se anade a continuacion tribromuro de boro (1M en diclorometano, 0,4 ml, 0,4 mmol) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente bajo nitrogeno toda una noche. La mezcla de reaccion se enfrfa hasta 0°C y se inactiva con metanol. El material bruto se purifica por HPLC preparativa.
LC/MS (C37H31N5O4) 610 [M+H]+ ; RT 2,08 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C37H31N5O4 [M+H]+ calculado: 610.2449 [M+H]+ medido: 610.2458
Ejemplo 140. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-4-(metilamino)fenil}- N,N-difenil-1H-indazol-3-carboxamida
Etapa______A: N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-(metilamino)benzoil}-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato ter-butilo
Se anade una solucion al 37% de formaldehfdo de (12.4 pl, 0,09 mmol), a continuacion triacetoxiborohidruro (54 mg, 0,255 mmol) y, despues de 5 minutos, 2 gotas de acido acetico, al compuesto preparado en la Etapa A del Ejemplo 138 (59 mg, 0,09 mmol) en diclorometano (5 ml), luego se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente toda una noche bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se reparte segun su solubilidad entre diclorometano y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La mezcla bruta de productos mono- y di-alquilados se purifica por cromatograffa en gel de sflice en iso-hexano, hasta en una mezcla 1:1 iso-hexano/acetato de etilo y en una mezcla 3:2 iso-hexano/acetato de etilo.
Compuesto 1: LC/MS (C43H42N6O4) 607.3 [M-Boc]+ ; RT 2,7 (Metodo A)
Compuesto 2: LC/MS (C44H44N6O4) 621.3 [M-Boc]+ ; RT 2,78 (Metodo A)
Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-4-(metilamino)fenil}-N,N- difenil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto obtenido en la Etapa A se desprotege segun el modo de operacion de la Etapa B del Ejemplo 132, y se purifica con una columna SCX, eluyendo el compuesto en amoniaco metanolico 7N.
LC/MS (C38H34N6O2) 607 [M+H]+ ; RT 2,23 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C38H34N6O2 [M+H]+ calculado: 607.2816 [M+H]+ medido: 607.2788
Ejemplo 141. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-4-(dimetilamino)fenil}- N,N-difenil-1H-indazol-3-carboxamida
El compuesto 2 obtenido en la Etapa A del Ejemplo 140 se desprotege segun el modo de operacion de la Etapa B del Ejemplo 132, y se purifica con una columna sCx, eluyendo el compuesto en amoniaco metanolico 7N.
LC/MS (C39H36N6O2) 621 [M+H]+; RT 2,31 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C39H36N6O2 [M+H]+ calculado: 621.2973
5
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40
[M+H]+ medido: 621.2955
El compuesto se prepara segun el modo de operacion descrito en la Etapa A del Ejemplo 140, utilizando benzaldehfdo, a continuacion se desprotege segun el modo de operacion de la Etapa B del Ejemplo 132 y se purifica con una columna SCX, eluyendo el compuesto en una mezcla 4: 1 metanol/amoniaco metanolico 7N.
LC/MS (C44H38N6O2) 683 [M+H]+ ; RT 2.37 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H38N6O2 [M+H]+ calculado: 683.3129 [M+H]+ medido: 683.3127
Ejemplo 143. 1-{2-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-
hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: N-[4-(benciloxf)fenfl]-1-{2-[(3S)-3-[(dimetflamino)metfl]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolfna-2-
carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el compuesto de la Preparacion 12'.
LC/MS (C47H42N4O3) 711 [M+H]+ ; RT 2,44 (Metodo A)
Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonfl]fenil}-N-(4-
hidroxifenil)-N-fenfl-1H-indol-3-carboxamfda
Se anade paladio al 10% sobre carbono catalftico a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (200 mg, 0,28 mmol) en etanol (10 ml), que se desgasea con nitrogeno. Se agita la mezcla de reaccion bajo hidrogeno a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reaccion se filtra a traves de Celite y se lava con etanol, el solvente se evapora y el material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano a una mezcla metanol (5%)/diclorometano para dar el producto en forma de un solido.
LC/MS (C40H36N4O3) 621 [M+H]+ ; RT 2,09 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C40H36N4O3 [M+H]+ calculado: 621.2860 [M+H]+ medido: 621.2850
Ejemplo________144: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-4-(2-
fenoxiacetamido)fenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-carboxamida
Etapa A: N-{[(3S)-2-{2-[3-(Difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-(2-fenoxiacetamido)benzoil}-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
Se anade DIPEA (40 pI, 0,225 mmol) y a continuacion cloruro de 2-fenoxiacetilo (25 pl, 0,18 mmol) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 138 (104 mg, 0,15 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente toda una noche bajo nitrogeno. La mezcla de reaccion se diluye con diclorometano y se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra, luego se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla 2: 1 acetato de etilo/iso-hexano para dar el producto en forma de un solido.
LC/MS (C50H46N6O6) 727.3 [M-Boc] + ; RT 2,79 (Metodo A)
5
10
15
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25
30
35
El compuesto obtenido en la Etapa A se desprotege segun el modo de operacion de la Etapa B del Ejemplo 132, y se purifica con una columna SCX, eluyendo el compuesto en una mezcla 4:1 metanol/amoniaco 7N.
LC/MS (C45H38N6O4) 727 [M+H]+ ; RT 2,33
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C45H38N6O4 [M+H]+ calculado: 727.3027 [M+H]+ medido: 727.3004
Ejemplo_____145. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-4-hidroxi-5-
metoxifenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 3d por el compuesto de la Preparacion 3a.
LC/MS (C39H34N4O5) 639 [M+H]+ ; RT 2,03 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C39H34N4O5 [M+H]+ calculado: 639.2602 [M+H]+ medido: 639.2619
Ejemplo 146. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxifenil}-N-(4-
hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3d por el compuesto resultante de la Preparacion 3e.
LC/MS (C39H34N4O4) 623 [M+H]+ ; RT 2,12 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C39H34N4O4 [M+H]+ calculado: 623.2653 [M+H]+ medido: 623.2632
Ejemplo 147. 1-{2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxifenil}-N,N-
difenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en las Etapas A y C del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3d por el compuesto resultante de la Preparacion 3g, y purificando el producto final por HPLC preparativa.
LC/MS (C39H34N4O3) 607 [M+H]+ ; RT 1.14 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C39H34N4O3 [M+H]+ calculado: 607.2704 [M+H]+ medido: 607.2687
imagen40
Ejemplo______148. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-
hidroxifenil)-N-fenil-1H-indazol-3-carboxamida
Etapa A: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-[4-(benciloxi)fenil]- N-fenil-1H-indazol-3-carboxamida
5 El compuesto obtenido en la Preparacion 6f se trata segun el modo de operacion de la Etapa A del Ejemplo 132, luego se desprotege a continuacion segun el modo de operacion de la Etapa B del Ejemplo 132.
Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N- fenil-1H-indazol-3-carboxamida
Se anade paladio al 10% sobre carbono catalftico a una solucion del compuesto (43 mg, 0,06 mmol) en 10 metanol (4 ml) y se barre la mezcla de reaccion con nitrogeno. La mezcla de reaccion se vacfa a continuacion, se rellena de hidrogeno y se agita bajo una atmosfera de hidrogeno durante 2,5 horas. Se anade una cantidad suplementaria de paladio al l0% sobre carbono y se sigue agitando la mezcla de reaccion durante 3 horas mas. La mezcla de reaccion se filtra a traves de un cartucho de Celite , se lava con metanol y se concentra en vacfo para dar un solido, que se purifica por cromatograffa flash en gel de sflice, 15 segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%) /diclorometano y se purifica de nuevo por SCX. La columna se pre-lava con metanol, antes de cargar el compuesto en diclorometano, a continuacion se lava sucesivamente con diclorometano, metanol y una elucion con una mezcla 1:4 amoniaco metanolico/metanol.
LC/MS (C37H31N5O3) 594 [M+H] + ; RT 2,11 (Metodo A)
20 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C37H31N5O3 [M+H]+ calculado: 594.2500 [M+H]+ medido: 594.2475
Ejemplo________149. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-4-[2-
25 (fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que el descrito en el Ejemplo 144, utilizando cloruro de 2-(fenilsulfanil) acetilo en la Etapa A y desprotegiendo el compuesto obtenido segun el procedimiento descrito en la Etapa B del Ejemplo 132.
LC/MS (C45H38N6O3S) 743 [M+H]+ ; RT 2,39 (Metodo A)
30 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C45H38N6O3S [M+H]+ calculado: 743.2799 [M+H]+ medido: 743.2772
Ejemplo 150. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxifenil}-N,N- 35 difenil-1H-indazol-3-carboxamida
El modo de operacion es tal como en el procedimiento de la Preparacion 6a, reemplazando el acido 6-bromo- 2H-1,3-benzodioxol-5-carboxflico por el acido 2- yodo-4-metoxibenzoico. Se aplica a continuacion el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 132.
El compuesto asf obtenido (0,18 g, 0,25 mmol) se disuelve a continuacion en diclorometano anhidro (5 ml) 40 bajo nitrogeno y se enfrfa hasta 0°C, se trata gota a gota con tricloruro de boro (0,09 ml, 1 mmol) y se deja calentar hasta la temperatura ambiente toda una noche. La mezcla de reaccion se enfrfa hasta 0°C y se trata con tribromuro de boro (0,09 ml, 1 mmol) y 0,18 ml suplementarios despues de 4 horas. La mezcla de reaccion se inactiva con metanol, se concentra bajo presion reducida, se recoge en acetato de etilo y se lava con agua. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para dar un 45 aceite, que se purifica por cromatograffa flash segun un gradiente que va de diclorometano a una mezcla metanol (10%)/ diclorometano.
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LC/MS (C38H33N5O3) 608.2 [M+H]+ ; RT 2,25 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C38H33N5O3 [M+H]+ calculado: 608.2656 [M+H]+ medido: 608.2639
Ejemplo 151. 1-{2-[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N,N-
difenil-1H-indol-3-carboxamida
Ejemplo_____152. 1-{4-Amino-2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-
metoxifenil}-N,N-difenil-1H-indazol-3-carboxamida
Etapa A: N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-hidroxi-4-metoxibenzoil}-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
El modo de operacion es tal como en el procedimiento de la Preparacion 6a, reemplazando el acido 6-bromo- 2H-1,3-benzodioxol-5-carboxflico por el acido 5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxibenzoico. Se aplica el procedimiento descrito en la Etapa A del Ejemplo 132.
El compuesto asf obtenido (367 mg, 0,45 mmol) se disuelve en acetato de etilo (10 ml) y se desgasea, a continuacion se anade paladio al 10% sobre carbono catalftico. La mezcla de reaccion se desgasea y luego se agita bajo una atmosfera de hidrogeno, a temperatura ambiente, toda una noche. La mezcla de reaccion se filtra a traves de Celite, se lava con acetato de etilo y se concentra para dar un solido, que se utiliza en la etapa siguiente sin mas purificacion.
LC/MS (C44H42N4O6) 723.3 [M+H]+; RT 2.68 (Metodo A)
Etapa B: N-{[(3S)-2-{2-[3-(Difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-4-metoxi-5-
(trifluorametanosulfoniloxi)benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
Se anade trietilamina (0,14 ml, 1 mmol) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (236 mg, 0,33 mmol) en diclorometano (10 ml). Se enfrfa la mezcla de reaccion hasta 0°C bajo nitrogeno, se anade a continuacion anhfdrido trfflico (82,3 pl, 0,49 mmol), antes de agitar el conjunto a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 5 horas. La mezcla de reaccion se diluye con diclorometano, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice, segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla 6:4 iso-hexano/acetato de etilo para dar el producto en forma de una goma.
LC/MS (C44H40N5O8F3S) sin m/z observado; RT 2.85 (Metodo A)
Etapa C: N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-[(difenilmetiliden)amino]-4- metoxibenzoil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
Se pone en suspension difenilmetanimina (22,4 pI, 0,13 mmol), acetato de paladio (II) (4,04 mg, 0,018 mmol), BINAP (11,2 mg, 0,018 mmol) y carbonato de cesio (58,6 mg, 0,18 mmol) en tolueno (1 ml), luego se anade una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (76 mg, 0,09 mmol) en tolueno (4 ml). La mezcla de reaccion se desgasea con nitrogeno durante 5 minutos y se somete a microondas durante 1,5 hora a 150°C. Se anade mas difenilmetanimina (22,4 pl, 0,13 mmol) y se somete la mezcla de reaccion a microondas durante 6 horas. La mezcla de reaccion se concentra, se extrae con acetato de etilo y se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El material bruto se purifica por cromatograffa en iso-hexano, hasta en una mezcla 2:1 iso-hexano/acetato de etilo, 2:1 isohexano/acetato de etilo y 1:1 iso- hexano/acetato de etilo, para dar el producto en forma de un solido.
LC/MS (C56H50N6O5) 787,3 [M-Boc]+ ; RT 2.91 (Metodo A)
Etapa D: 1-{4-Amino-2-[(3S)-3-(aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxifenil}- N,N-difenil-1H-indazol-3-carboxamida
Se anade acido trifluoroacetico (0,5 ml) al compuesto obtenido en la Etapa C (4 mg, 0,005 mmol) en diclorometano (3 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, se anade un suplemento de acido trifluoroacetico (0,5 ml), y algunas gotas de HCl 2N despues de 30 minutos mas. Al cabo de 15 minutos, la mezcla de reaccion se alcaliniza con NaOH 2N y la fase organica se separa,
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se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice en diclorometano, hasta en una mezcla 9:1 diclorometano /metanol.
LC/MS (C38H34N6O3) 623 [M+H]+ ; RT 2,17 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C38H34N6O3 [M+H]+ calculado: 623.2765 [M+H]+ medido: 623.2768
Ejemplo 153. 1-{6-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5- il}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3d por el compuesto resultante de la Preparacion 3h.
LC/MS (C39H32N4O5) 637 [M+H]+ ; RT 2,11 (Metodo A)
Ejemplo 154. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxi-4-(3-
fenoxiazetidin-1-il)fenil}-N,N-difenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: N-{[(3S)-2-[5-(Benciloxi)-2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoxibenzoil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 3d por el compuesto de la Preparacion 3t.
Etapa B: N-{[(3S)-2-{2-[3-(Difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoxi-5-
(trifluorometanosulfoniloxi)benzoil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
Se anade anhfdrido trifluoroacetico (85,5 pi, 0,51 mmol) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (245 mg, 0,34 mmol) y trietilamina (0,14 ml, 1,02 mmol) en diclorometano (15 ml), enfriada hasta 0°C, y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente bajo nitrogeno. Despues de 1 hora, la mezcla de reaccion se reparte segun su solubilidad entre diclorometano y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra, luego se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso- hexano a una mezcla 6/4 iso-hexano/ acetato de etilo para dar el producto en forma de un aceite.
LC/MS (C45H41N4O8F3S) sin m/z observado; RT 2,87 (Metodo A)
Etapa C: N-{[(3S)-2-{2-[3-(Difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoxi-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)benzoil}-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
Se anade una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (58 mg, 0,07 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), desgaseada con nitrogeno, a una mezcla de ter-butanolato de sodio (19,8 mg, 0,2 mmol), clorhidrato de 3- fenoxiazetidina (18,9 mg, 0,1 mmol) y bis(tri-ter-butilfosfina)paladio(0) (3,47 mg, 0,01 mmol) y se calienta la mezcla de reaccion por irradiacion microondas durante 30 minutos a 120°C. La mezcla de reaccion se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra, luego se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla 1:1 iso-hexano/ acetato de etilo.
Etapa______D: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxi-4-(3-
fenoxiazetidin-1-il)fenil}-N,N-difenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa C del Ejemplo 131.
LC/MS (C48H43N5O4) 754 [M+H]+ ; RT 2,5 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C48H43N5O4 [M+H]+ calculado: 754.3388
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[M+H]+ medido: 754.3376
Ejemplo 155. N-(4-Hidroxifenil)-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: N-[4-(Benciloxi)fenil]-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- 5 carbonil]fenil}-N-fenil- 1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el compuesto de la Preparacion 3'.
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-l-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]fenil}-N-fenillH-indol-3-carboxamida
10 Se anade tricloruro de boro (1M en diclorometano, 0,03 ml) a una solucion del compuesto preparado en la Etapa A (122 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (3 ml), enfriada hasta 0°C bajo nitrogeno. Se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2 dfas, duracion a lo largo de la cual se procede a 2 adiciones sucesivas de cantidades alicuotas de 0,15 ml de tricloruro de boro. La mezcla de reaccion se inactiva con metanol, se concentra, y el residuo se purifica por cromatograffa en 15 columna en diclorometano, hasta una mezcla metanol (5%)/diclorometano.
LC/MS (C43H41N5O3) 676 [M+H]+; RT 2,15 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C43H41N5O3 [M+H]+ calculado: 676.3282 20 [M+H]+ medido: 676.3259
Ejemplo 156. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-clorofenil}-N-(4-
hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(Benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-clorobenzoil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
25 El compuesto resultante de la Preparacion 3i (0,48 g, 0,84 mmol) se disuelve en 10 ml de diclorometano anhidro. Se anade cloruro de oxalilo (0,63 ml,1,26 mmol), a continuacion unas gotas de W,W-dimetilformamida y se deja la mezcla de reaccion bajo agitacion a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reaccion se concentra hasta sequedad, luego se disuelve de nuevo en 10 ml de diclorometano anhidro, enfriado hasta 0°C, y se anade trietilamina (0,21 ml, 1,53 mmol), seguido del compuesto resultante 30 de la Preparacion 1' (0,24 g, 0,92 mmol) y se deja la mezcla de reaccion con agitacion durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se reparte segun su solubilidad entre diclorometano y agua y la fase organica se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra. El material bruto se purifica por cromatograffa en columna de sflice, eluyendo con iso-hexano hasta acetato de etilo para dar el producto en forma de un aceite.
35 LC/MS (C50H45N4O5Cl) 817 [M+H]+; RT 2,96 (Metodo A)
Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-clorofenil}-N-(4-
hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Se anade una solucion de tricloruro de boro (0,21 ml, 2,4 mmol), gota a gota, a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (0,20g, 0,24 mmol) en diclorometano anhidro (5 ml), bajo nitrogeno y se enfrfa hasta 40 0°C. Se deja que la mezcla de reaccion se caliente hasta la temperatura y se deja con agitacion durante
aproximadamente 16 h. La solucion se enfrfa hasta 0°C y se anade una solucion de tricloruro de boro suplementaria (0,21 ml, 2,4 mmol). Despues de 6 horas, se enfrfa la mezcla de reaccion y se anade tribromuro de boro (0,23 ml, 2,4 mmol). Se deja que la mezcla de reaccion se caliente de nuevo hasta la temperatura ambiente y se agita durante aproximadamente 16 h. Se anaden dos partes mas de 0,23 ml de 45 solucion de tribromuro de boro, enfriando durante 7 horas mas. La mezcla de reaccion se inactiva con metanol, se concentra y se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El producto bruto se purifica por cromatograffa en sflice utilizando un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (20%)/diclorometano, se procede luego a otra purificacion por HPLC preparativa.
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LC/MS (C38H31N4O3CI) 627 [M+H]+; RT 1.07 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C38H31N4O3CI [M+H]+ calculado: 627.2157 5 [M+H]+ medido: 627.2178
Ejemplo________157. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-4-[2-
(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: Acido 2-(3-{[4-(Benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-5-nitrobenz6ico
A una solucion del compuesto obtenido en la Preparacion 2a (175 mg, 0,42 mmol) en W,W-dimetilformamida 10 (10 mL), se anade carbonato de potasio (87 mg, 0,63 mmol) y 2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (93 mg, 0,5
mmol) y la reaccion se agita a 110°C bajo nitrogeno. Se anade de nuevo carbonato de potasio (29 mg, 0,21 mmol) y 2-fluoro-5-nitrobenzoato de metilo (46,5 mg, 0,25 mmol) y la temperatura se aumenta a 130°C. El medio de reaccion se agita toda la noche. A continuacion se concentra y se extrae con acetato de etilo, se lava con HCl 1M y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El 15 residuo bruto se purifica por cromatograffa segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%)/ diclorometano para dar lugar a un aceite.
LC/MS (C35H25N3O6) 584,2 [M+H]+; RT 2,69 (Metodo A)
Etapa B: N-{[(3S)-2-[5-Amino-2-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)benzoil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
20 El compuesto obtenido en la etapa A se trata segun el modo de operacion de la Etapa A del Ejemplo 131. El compuesto asf obtenido (300 mg, 0,36 mmol) se disuelve en metanol (10 mL). Se le anade cinc (235 mg, 3,6 mmol) y cloruro de amonio (193 mg, 3,6 mmol). El medio de reaccion se lleva a reflujo durante 5 minutos bajo nitrogeno y se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. Se filtra sobre Celite, se lava con etanol caliente y se concentra. El residuo se recoge en acetato de etilo y se lava con una solucion saturada de bicarbonato de 25 sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para conducir a un solido que se utiliza sin mas purificacion en la etapa siguiente.
LC/MS (C50H47N5O5) 798.4 [M+H]+; RT 2.83
Etapa__________C: N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(Benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-5-[2-
(fenilsulfanil)acetamido]benzoil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butilo
30 A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (304 mg, 0,38 mmol) en diclorometano (10 mL) y DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol) se anade cloruro de 2- (fenilsulfanil)acetilo (68 pL, 0,46 mmol), y la reaccion se agita a temperatura ambiente durante una noche. El medio de reaccion se reparte segun su solubilidad entre diclorometano y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El material bruto se purifica por cromatograffa en iso-hexano, hasta una mezcla 6:4 acetato de etilo/iso-hexano, seguido de una 35 mezcla 2:1 acetato de etilo/iso-hexano para conducir al producto del tftulo en la forma de un solido.
LC/MS (C58H53N5O6S) sin m/z observado; RT 2,93 (Metodo A)
Etapa______D: 1-{2-[(35) -3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-4-[2-
(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El compuesto obtenido en la Etapa C se trata segun el modo de operacion de la Etapa C del Ejemplo 131. El 40 compuesto asf obtenido (100 mg, 0,12 mmol) se disuelve en diclorometano (10 mL), enfriado a -78°C. Se le anade tricloruro de boro (1M, 0,6 mL, 0,6 mmol). Se deja que el medio de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 4 horas. Se inactiva con metanol, se neutraliza con trietilamina y se lava con salmuera. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El residuo obtenido se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano 45 hasta una mezcla metanol (8%)/diclorometano. El producto obtenido se disuelve en acetato de etilo y se lava con HCl diluido, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra.
LC/MS (C46H39N5O4S) 758,2 [M+H]+ ; RT 1.83
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Ejemplo 158. 1-{6-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-metilpropil)-2H- 1,3-benzodioxol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3d por el compuesto resultante de la Preparacion 3j. El producto se afsla en 5 forma de una mezcla de diastereoisomeros.
LC/MS (C43H40N4 O5) 693 [M+H]+; RT 2.39 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C43H40N4O5 [M+H]+ calculado: 693.3071 10 [M+H]+ medido: 693.3096
Ejemplo 159. 1-{5-Cloro-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa________A: N-[4-(Benciloxi)fenil]-1-{5-cloro-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
15 El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3d por el compuesto resultante de la Preparacion 3i, y reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 1' por el compuesto resultante de la Preparacion 3'.
Etapa______B: 1-{5-Cloro-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
20 El compuesto obtenido en la Etapa A (0,39 g, 0,48 mmol) se disuelve en diclorometano anhidro (10 ml) y se enfrfa hasta 0°C. Se anade gota a gota una solucion de tribromuro de boro (0,45 ml, 4,8 mmol) y se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente, antes de agitarla durante aproximadamente 16 h. Se anade una solucion suplementaria de tribromuro de boro de 0,23 ml a 0°C y se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente. Despues de 4 horas, la mezcla 25 de reaccion se inactiva con metanol, se concentra y se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo, metanol mfnimo y salmuera. La fase acuosa se extrae con diclorometano y los extractos organicos combinados se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran en vacfo. El material bruto se purifica en primer lugar por cromatograffa flash en columna de gel de sflice utilizando un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%)/diclorometano, y se purifica mas por HPLC preparativa (pH4).
30 LC/MS (C43H40N5O3CO 710 [M+H]+; RT 1.14 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C43H40N5O3Cl [M+H]+ calculado: 710.2892 [M+H]+ medido: 710.2923
35 Ejemplo 160. 1-{4,5-Dimetoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 3d por el compuesto de la Preparacion 3k, y reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el compuesto de la Preparacion 3'. La desproteccion se hace segun el modo de operacion 40 de la Etapa B del Ejemplo 155.
LC/MS (C45H45N5O5) 736 [M+H]+ ; RT 2.17 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C45H45N5O5 [M+H]+ calculado: 736.3493
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Ejemplo 161. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-4,5-dimetoxifenil}-N- (4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 3d por el compuesto de la Preparacion 3k.
LC/MS (C40H36N4O5) 653 [M+H]+ ; RT 2,11 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C40H36N4O5 [M+H]+ calculado: 653.2758 [M+H]+ medido: 653.2754
Ejemplo 162. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxi-4-[2-
(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: Acido 2-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-metoxi-5-nitrobenzoico
El procedimiento es analogo al de la Preparacion 3a, utilizando el acido 4-cloro-2-fluoro-5-nitrobenzoico. El compuesto asf obtenido (162 mg, 0,26 mmol) en metanol (3 mL) se anade a una solucion de metoxido de sodio (0,1 mL) en metanol (2 mL), y el medio de reaccion se lleva a reflujo bajo nitrogeno durante una noche. La reaccion se diluye con acetato de etilo, se neutraliza con HCl 2M, a continuacion las fases organicas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para dar una goma, que se utiliza sin mas purificacion.
LC/MS (C36H27N3O7) 612 [M-H] ; RT 2,7 (Metodo A)
Etapa B: N-{[(3S)-2-(5-Amino-2-{3-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1H-indol-1-il}-4-metoxibenzoil)-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de ter-butil
El compuesto obtenido en la Etapa A se trata segun el procedimiento de la Etapa C del Ejemplo 166 utilizando el compuesto de la Preparacion 1'. El compuesto asf obtenido (92 mg, 0,11 mmol) se disuelve en acetato de etilo (10 mL) y se purga bajo nitrogeno. Se anade a continuacion una cantidad catalftica de paladio sobre carbon al 10%. El medio de reaccion se desgasea y luego se agita bajo atmosfera de hidrogeno durante 2 dfas. El medio de reaccion se filtra sobre Celite, se lava con acetato de etilo caliente, se concentra y se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (3%) /diclorometano para dar un solido.
LC/MS (C44H43N5O6) 738,3 [M+H]+; RT 2,59 (Metodo A)
Etapa C: 4-(N-feniI-1-{2-[(3S)-3-({[(ter-butoxi)carboniI]amino}metiI)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]-5-metoxi-4-[2-(feniIsulfanil)acetamido]fenil}-1H-indol-3-amido)fenilo 2-(feniIsuIfaniI)acetato
A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (44 mg, 0,06 mmol) en diclorometano (4 mL) se anaden DIPEA (0,04 mL, 0,24 mmol) y cloruro de 2-(fenilsulfanil)acetilo (33,4 mg, 0,18 mmol), y el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente, bajo nitrogeno, durante un fin de semana. El medio de reaccion se diluye con diclorometano, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano hasta una mezcla 6:4 de acetato de etilo/ iso-hexano.
LC/MS (C60H55N5O8S2) sin m/z observado; RT 2.72 (Metodo A)
Etapa______D: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxi-4-[2-
(feniIsulfanil)acetamido]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa C (45 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (5 mL), se anade acido trifluoroacetico (1 mL), y el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El medio de reaccion se alcaliniza con NaOH 2M y se agita durante 15 minutos. El medio de reaccion se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El producto intermedio se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (5%)/diclorometano. El producto se vuelve a poner en suspension en tetrahidrofurano (4 mL) y NaOH 2M (2
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mL), y se agita durante 2 horas a temperature ambiente. El medio de reaccion se extrae con diclorometano, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra, luego se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%)/diclorometano.
LC/MS (C47H41N5O5S) 788 [M+H]+; RT 2,29 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C47H41N5O5S [M+H]+ calculado: 788.2901 [M+H]+ medido: 788.2939
Ejemplo 163. N-(4-Hidroxifenil)-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: Acido 5-amino-2-{3-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1H-indol-1-il}benzoico
El compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 157 (180 mg, 0,31 mmol) en acetato de etilo (10 mL) se desgasea con nitrogeno. Se le anade una cantidad catafftica de paladio sobre carbon al 10%. El medio de reaccion se desgasea y se agita bajo atmosfera de hidrogeno durante una noche. Se anade de nuevo catalizador y el medio de reaccion se agita bajo atmosfera de hidrogeno durante 2 dfas mas a 28°C. Se vuelve a anadir catalizador y la reaccion se mantiene con agitacion bajo atmosfera de hidrogeno durante una jornada suplementaria. La reaccion incompleta se filtra sobre Celite, se lava con acetato de etilo caliente y se concentra. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (15%)/diclorometano, seguido de DMAW 240 para dar el compuesto deseado (Compuesto 2), asf como un poco de compuesto en el que la anilina esta siempre protegida (grupo O-Bn) (Compuesto 1).
Compuesto 1 LC/MS (C35H27N3O4) 554,2 [M+H]+ ; RT 2,6 (Metodo A)
Compuesto 2 LC/MS (C28H21N3O4) 464,2 [M+H]+ ; RT 2,22 (Metodo A)
Etapa B: Acido 2-{3-[fenil(4-{[2-(fenilsulfanil)acetil]oxi}fenil)carbamoil]-1H-indol-1-il}-5-[2-
(fenilsulfanil)acetamido]benzoico
El compuesto 2 obtenido en la Etapa A se trata segun el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 162. El compuesto asf obtenido se purifica con una columna PE-AX, se lava con diclorometano y se eluye en una mezcla acido formico (10%)/diclorometano para conducir a una goma.
LC/MS (C44H33N3O6S2) 764.2 [M+H]+; RT 2,75 (Metodo A)
Etapa C: 4-(N-Fenil-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-
4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-1H-indol-3-amido)fenilo 2-(fenilsulfanil) acetato
El compuesto obtenido en la Etapa B se trata segun el procedimiento descrito en la Etapa C del Ejemplo 166 utilizando la Preparacion 3' y se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (5%)/diclorometano. El compuesto se aplica en la etapa siguiente sin mas purificacion.
LC/MS (C59H54N6O5S2) 991,4 [M+H]+; RT 2,16 (Metodo A)
Etapa D: N-(4-Hidroxifenil)-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa C (19 mg, 0,02 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL), se anade NaOH 2M (1,5 mL), y el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 hora y otra vez 1 hora a 32°C. El medio de reaccion se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua, y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El producto bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (5%)/diclorometano.
LC/MS (C51H48N6O4S) 841,4 [M+H]+; RT 1. 87 (Metodo A)
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Ejemplo 164. Diclorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: N-[4-(Benciloxi)fenil]-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
5 El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 3d por el compuesto de la Preparacion 3h, y reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el compuesto de la Preparacion 3'.
Etapa B: Diclorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
10 Se disuelve el compuesto resultante de la Etapa A (1,44 g, 1,79 mmol) en diclorometano anhidro (15 mL), se enfrfa hasta 0°C bajo nitrogeno, se anade tricloruro de boro (1M, 3,6 ml, 3,58 mmol) y se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente, antes de agitarla durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reaccion se enfrfa hasta 0°C, se inactiva con metanol y se concentra. El residuo se disuelve en diclorometano, se lava con una solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se seca sobre sulfato de 15 magnesio y se evapora. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%)/ diclorometano para dar una espuma. El material se disuelve en alcohol isopropflico caliente (5 mL) y la solucion resultante se agita vigorosamente mientras se anade gota a gota un exceso de HCl (2M en eter, 4 ml). La papilla resultante se agita durante 5 minutos, a continuacion se filtra y se lava con eter para dar el producto en forma de un solido.
20 LC/MS (C44H41N5O5) 720,3 [M+H]+ ; RT 2,19 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H41N5O5 [M+H]+ calculado: 720.3180 [M+H]+ medido: 720.3151
25 Ejemplo 165. Diclorhidrato de 1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: 1-[4-(Benciloxi)-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]fenil]-N-[4-(benciloxi)fenil]-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Se anade HBTU (531 mg, 1,4 mmol) y DIPEA (0,49 ml, 2,8 mmol), a continuacion la (3S)-3-[(4-metilpiperazin- 30 1 -il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (343 mg, 1,4 mmol) resultante de la Preparacion 3' a una solucion del
acido obtenido en la Preparacion 3a (944 mg, 1,4 mmol) en W,W-dimetilformamida (10 ml). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se diluye con agua y el precipitado resultante se filtra y se lava con agua, se disuelve en diclorometano y se lava con una solucion saturada de bicarbonato de sodio. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y el 35 material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (5%)/diclorometano para dar el producto en forma de una goma.
LC/MS (C58H55N5O5) sin m/z observado; RT 2.63 (Metodo A)
Etapa B: 1-{4-Hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin1l-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
40 Se anade formiato de amonio (793 mg, 12,6 mmol) luego paladio al 10% sobre carbono (130 mg) a una solucion del producto obtenido en la Etapa A (1,14 g, 1,26 mmol) en metanol (20 ml) y se calienta la mezcla de reaccion a reflujo bajo nitrogeno durante 2,5 horas. Se deja que la mezcla de reaccion se enfrfe hasta la temperatura ambiente y se filtra a traves de Celite, se lava con metanol y se concentra en vacfo. El material se disuelve en diclorometano, se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El 45 producto bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%) /diclorometano para dar el producto en forma de una espuma.
LC/MS (C44H43N5O5) 722 [M+H]+ ; RT 2,17 (Metodo A)
Etapa C: Diclorhidrato de 1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
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Se anade HCl 2M en eter (3,70 ml, 7,4 mmol) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (535 mg, 0,74 mmol) en alcohol isopropflico (5 ml). La suspension resultante se diluye con eter (5 ml), y se enfna hasta 0°C durante 30 minutos, antes de la filtracion. El solido se lava con eter fno y se seca en vado.
LC/MS (C44H43N5O5) 722 [M+H]+ ; RT 2,16 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C44H43N5O5 [M+H]+ calculada: 722.3337 [M+H]+ medida: 722.3344
Ejemplo 166. N-(4-Hidroxifenil)-1-{2-[(3S)-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: (3S)-3-(4-Metilpiperazina-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carboxilato de ter-butilo
A una solucion de acido (3S)-2-[(fer-butoxi)carbonil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxflico (15 g, 54,1 mmol) en N,N-dimetilformamida (600 mL) bajo nitrogeno, se anaden DIPEA (11,3 mL, 65 mmol), N- metilpiperazina (12 mL, 108 mmol) y HBTU(24,6 g, 65 mmol) por partes y el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El medio se concentra en vado, se diluye con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas se lavan con una solucion saturada de NaHCO3, con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vado. El material bruto se carga a sequedad en una columna de sflice y se eluye con iso-hexano, acetato de etilo y una mezcla 19: 1 acetato de etilo: amoniaco 7M en metanol para dar el producto en la forma de un solido.
LC/MS (C20H29N3O3) 360 [M+H]+; RT 1,83 (Metodo A)
Etapa B: (3S)-3-(4-Metilpiperazina-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (19,68 g, 54,75 mmol) en diclorometano se anade lentamente acido trifluoroacetico (42,2 mL, 547,5 mmol) a temperatura ambiente, a continuacion el medio de reaccion se calienta a 40 °C, se agita durante 6 horas, se enfna hasta la temperatura ambiente y se agita de nuevo durante 16 horas. El medio de reaccion se concentra en vado, se diluye en agua, se enfna a 0°C y se alcaliniza a pH=12 con NH4OH concentrado. La fase acuosa se extrae con acetato de etilo y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vado. El material bruto se carga a sequedad en una columna de sflice y se eluye con iso-hexano, acetato de etilo y una mezcla 19:1 acetato de etilo: amoniaco 7M en metanol y finalmente una mezcla 9:1 de acetato de etilo: amoniaco 7M en metanol. El producto se vuelve a disolver en diclorometano y se lava con una solucion de NH4OH 5%, salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra en vado, para conducir a un vidrio.
LC/MS (C15H21N3O) 260 [M+H]+ ; RT 0,18 (Metodo A)
Etapa C: N-[4-(Benciloxi)fenil]-1-{2-[(3S)-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
A una solucion del compuesto obtenido segun la Preparacion 3a, utilizando acido 2-yodobenzoico (135 mg, 251 pmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se anaden DIPEA (52 pL., 301 pmol ) , el compuesto obtenido en la Etapa B (71,5 mg, 275,7 pmol) seguido de HBTU (114 mg, 300,8 pmol), y la reaccion se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. El medio de reaccion se diluye con una solucion saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas se lavan a continuacion con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran en vado. El material bruto se carga a sequedad en una columna de sflice y se eluye con iso-hexano, acetato de etilo y una mezcla 19:1 acetato de etilo: metanol, luego una mezcla 19:1 acetato de etilo: amoniaco 7M en metanol para conducir a una espuma.
LC/MS (C50H45N5O4) 780 [M+H]+ ; RT 2,5 (Metodo A)
Etapa D: N-(4-Hidroxifenil)-1-{2-[(3S)-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El compuesto obtenido en la Etapa C (146 mg, 187pmol) se disuelve en metanol. Se le anade formiato de amonio (118 mg, 1,87 mmol) y paladio sobre carbon al 10% (106 mg, 18,7 pmol), y el medio de reaccion se lleva a reflujo bajo nitrogeno durante 3 horas. Se diluye a continuacion con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran sobre Celite y
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se concentran en vacfo. El material bruto se carga a sequedad en una columna de sflice y se eluye con iso- hexano, acetato de etilo y una mezcla 19:1 acetato de etilo: amoniaco 7M en metanol y finalmente una mezcla 9:1 de acetato de etilo: amoniaco 7M en metanol.
LC/MS (C43H39N5O4) 690 [M+H]+ ; RT 2.17 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C43H39N5O4 [M+H]+ calculado: 690.3075 [M+H]+ medido: 690.3063
Ejemplo 167. 1-{5-Cloro-4-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]fenil}-W-(4-hidroxifenil)-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 3d por el compuesto de la Preparacion 3l, y reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el compuesto de la Preparacion 3'. La desproteccion se hace segun el modo de operacion del Ejemplo 155.
LC/MS (C44H42N5O4CO 740,4 [M+H]+; RT 1,85 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H42N5O4Cl [M+H]+ calculado: 740.2998 [M+H]+ medido: 740.2977
Ejemplo 168. Diclorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-1-{5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 164, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3h por el compuesto resultante de la Preparacion 3e.
LC/MS (C44H43N5O4) 706 [M+H]+ ; RT 1.75 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H43N5O4 [M+H]+ calculado: 706.3388 [M+H]+ medido: 706.3415
Ejemplo 169. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-1-{5-metoxi-2-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 164, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3h por el compuesto resultante de la Preparacion 3e, y reemplazando el compuesto de la Preparacion 3' por el compuesto de la Preparacion 11'.
LC/MS (C44H42N4O4) 691 [M+H]+ ; RT 2,25 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H42N4O4 [M+H]+ calculado: 691.3279 [M+H]+ medido: 691.3256
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Ejemplo 170. W-(4-Hidroxifenil)-1-{7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il}-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El compuesto se prepara segun el modo de operacion de la Preparacion 3a, utilizando acido 7-bromo-2,3- dihidro-1,4-benzodioxina-6-carbox[lico y poniendo el conjunto en un aparato de microondas a 150°C durante 5 40 minutos. Se aplica el modo de operacion descrito en la Etapa C del Ejemplo 166 utilizando el compuesto
de la Preparacion 3'. El material se purifica por cromatograffa en gel de sflice en dfclorometano, hasta una mezcla al 5% de metanol/diclorometano, y finalmente se desprotege segun el modo de operacion de la Etapa D del Ejemplo 166 y se purifica por cromatograffa en gel de sflice en diclorometano, hasta una mezcla al 8% de metanol/diclorometano.
10 LC/MS (C45H43N5O5) 734 [M+H]+ ; RT 2.2 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C45H43N5O5 [M+H]+ calculado: 734.3337 [M+H]+ medido: 734.3323
15 Ejemplo 171. 1-{5-Cloro-2-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N- (4-hidroxifenil)-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 3d por el compuesto de la Preparacion 3i, y reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el compuesto de la Preparacion 11'. La desproteccion se hace segun el modo de 20 operacion de la Etapa B del Ejemplo 155.
LC/MS (C43H39N4O3CO 695 [M+H]+ ; RT 2,31 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C43H39N4O3Cl [M+H]+ calculado: 695.2783 25 [M+H]+ medido: 695.2771
Ejemplo 172. 1-{2-[(3S)-3-(Hidroximetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-W-(4- hidroxifenil)-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el (3S)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolin-3-ilmetanol. La desproteccion se 30 hace segun el modo de operacion de la Etapa B del Ejemplo 155.
LC/MS (C38H31N3O4) 594 [M+H]+; RT 2,47 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C38H31N3O4 [M+H]+ calculado: 594.2387 35 [M+H]+ medido: 594.2368
Ejemplo 173. W-(4-Hidroxifenil)-W-fenil-1-{2-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]fenil}-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el compuesto de la Preparacion 11'. La desproteccion se hace segun el 40 modo de operacion de la Etapa B del Ejemplo 155.
LC/MS (C43H40N4O3) 661 [M+H]+ ; RT 2.21 (Metodo A)
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Ejemplo 174. W-(4-Hidroxifenil)-W-fenil-1-{6-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 164, reemplazando el compuesto de la Preparacion 3' por el compuesto de la Preparacion 11'.
LC/MS (C44H40N4O5) 705 [M+H]+ ; RT 2.24 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H40N4O5 [M+H]+ calculado: 705.3071 [M+H]+ medido: 705.3041
Ejemplo______175. 1-{2-[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-5-
metoxifenil}-W-(4-hidroxifenil)-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 164, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3h por el compuesto resultante de la Preparacion 3e, y reemplazando el compuesto de la Preparacion 3' por el compuesto de la Preparacion 12'.
LC/MS (C44H38N4O4) 651 [M+H]+ ; RT 2,18 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C41H38N4O4 [M+H]+ calculado: 651.2966 [M+H]+ medido: 651.2941
Ejemplo 176. Clorhidrato de 1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-W-(4-hidroxifenil)-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 165, reemplazando la (3S)-3-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina resultante de la Preparacion 3' por la (3S)-3-(piperidin- 1 -ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina resultante de la Preparacion 11'.
LC/MS (C44H42N4O5) 707 [M+H]+; RT 2.17 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H42N4O5 [M+H]+ calculado: 707.3228 [M+H]+ medido: 707.3206
Ejemplo 177. Diclorhidrato de 1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-W,W-difenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 164, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3h por el compuesto resultante de la Preparacion 3p.
LC/MS (C44H41N5O4) 704 [M+H]+ ; RT 2.33 (Metodo A)
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Ejemplo 178. Diclorhidrato de 1-{5-cloro-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-W,W-difenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 164, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3h por el compuesto resultante de la Preparacion 3q.
LC/MS (C43H40N5O2) 694 [M+H]+; RT 2.89 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C43H40N5O2 Cl [M+H]+ calculado: 694.2943 [M+H]+ medido: 694.2918
Ejemplo 179. Clorhidrato de 1-{5-cloro-2-[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]fenil}-W-(4-hidroxifenil)-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 164, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3h por el compuesto resultante de la Preparacion 3i, y reemplazando el compuesto de la Preparacion 3' por el compuesto de la Preparacion 12'.
LC/MS (C40H35N4O3CO 655 [M+H]+ ; RT 2.3 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C4oH35N4O3Cl [M+H]+ calculado: 655.2470 [M+H]+ medido: 655.2446
Ejemplo 180. Clorhidrato de 1-{6-[(3S) -3-[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-W-(4-hidroxifenil)-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 164, reemplazando el compuesto de la Preparacion 3' por el compuesto de la Preparacion 12'.
LC/MS (C41H36N4O5) 665 [M+H]+ ; RT 2.16 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C41H36N4O5 [M+H]+ calculado: 665.2758 [M+H]+ medido: 665.2756
Ejemplo 181. Diclorhidrato de 1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-W,W-difenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 165, reemplazando el compuesto de la Preparacion 3a utilizado en la Etapa A por el compuesto de la Preparacion 3c; lo que da el producto en forma de un solido.
LC/MS (C44H43N5O4) 706 [M+H]+; RT 1,78 (Metodo A)
imagen50
Ejemplo 182. 1-{2,2-Difluoro-6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
5 carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-W-(4-hidroxifenil)-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: 6-Bromo-2H-1,3-benzodioxol-5-carboxilato de metilo
A una suspension con agitacion de acido 6-bromo-1,3-benzodioxol-5-carboxflico (10,29 g, 0,04 mol) en metanol se anade gota a gota acido sulfurico concentrado en aproximadamente 1 minuto. La mezcla se lleva a reflujo y se deja con agitacion toda la noche. Se deja que el medio de reaccion se enfrfe hasta la 10 temperature ambiente y se produce una precipitacion. Se anade hielo en el medio y se agita hasta que se funda. El medio se filtra y se lava con una mezcla agua-metanol (2:1). El solido se seca por aspiracion para conducir a un polvo.
LC/MS (C9H7O4Br) sin m/z observado; RT 1,22 (Metodo B)
Etapa B: 2-Bromo-4,5-dihidroxibenzoato de metilo
15 A una solucion bajo agitacion del compuesto obtenido en la Etapa A (2 g, 7,72 mmol) en diclorometano anhidro (20 mL), enfriada a 0°C bajo nitrogeno, se anade tricloruro de boro (1 M en diclorometano; 15,5 mL, 0,02 mol) por partes en 5 minutos y se deja que el medio de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reaccion se vierte lentamente en metanol (20 mL) con agitacion enfriada con hielo y se agita durante 1 fin de semana. El solvente se elimina en vacfo y el residuo se disuelve 20 en una mezcla diclorometano-metanol, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, se concentra y se seca en vacfo para coducir a un solido. El producto se aplica directamente en la etapa siguiente sin mas purificacion.
LC/MS (C8H7O4BO 245 [M-H]- ; RT 0.94 (Metodo B)
Etapa C: 2-Bromo-4,5-bis(metoximetoxi)benzoato de metilo
25 A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (200 mg, 0,81 mmol) en cloroformo (5 mL) y dimetoximetano (5 mL), enfriada a 0°C, se anade P2O5 (1,15 g, 8,1 mmol). El medio de reaccion se agita bajo nitrogeno durante 5 minutos y a continuacion se deja que se recaliente hasta la temperatura ambiente. Al cabo de 5 horas, la reaccion se enfrfa de nuevo a 0°C, y se anaden 200 mg suplementarios de P2O5. El medio de reaccion se agita durante una noche a temperatura ambiente. Se vierte sobre hielo, se extrae con 30 acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano hasta una mezcla 2:1 iso- hexano/acetato de etilo para dar un aceite.
LC/MS (C12H15O6BO 337,1 [M+H]+ ; RT 2.38 (Metodo A)
Etapa D: 2-(3-{[4-(Benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4,5-dihidroxibenzoato de metilo
35 El compuesto obtenido en la Etapa C se trata segun el procedimiento de la Preparacion 3a, y se calienta en un aparato de microondas a 160°C durante 2 horas. El compuesto obtenido se recoge en HCl 4M en dioxano (4 mL) y se agita a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 1 hora. El medio de reaccion se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y una solucion de NaOH 2N, a continuacion las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para dar un solido, que se utiliza en la etapa 40 siguiente sin mas purificacion.
LC/MS (C36H28N2O6) 585,4 [M+H]+; RT 2,69 (Metodo A)
Etapa E: 6-(3-{[4-(Benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5- carboxilato de metilo
A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa D (90 mg, 0,15 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 mL) se 45 anade dibromodifluorometano (70 pL, 0,77 mmol), seguido de carbonato de cesio (147 mg, 0,45 mmol), y el medio de reaccion se calienta en un aparato de microondas a 150°C durante 10 minutos. El medio de reaccion se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra, luego se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso- hexano hasta una mezcla 3:1 iso-hexano/acetato de etilo para conducir a un aceite.
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LC/MS (C37H26N2O6F2) 633.3 [M+H]+; RT 2,94 (Metodo A)
Etapa F: Acido 6-(3-{[4-(benciloxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-
5-carboxflico
A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa E (39 mg, 0,06 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y etanol (1 mL) se anade NaOH 2N (1 mL, 2 mmol), y el medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. Se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para conducir a una goma que se aplica en la etapa siguiente sin mas purificacion.
LC/MS (C36H24N2O6F2) 619,3 [M+H]+ ; RT 2,84 (Metodo A)
Etapa G: 1-{2,2-Difluoro-6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El compuesto obtenido en la Etapa F se trata segun el procedimiento de la Etapa C del Ejemplo 166 utilizando el compuesto de la Preparacion 3', y se purifica en gel de sflice en diclorometano hasta una mezcla metanol (5%)/diclorometano, y finalmente se desprotege segun el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 166, continuandose la reaccion lentamente durante 7 dfas y requiriendo varias adiciones mas de paladio sobre carbon al 10%, de formiato de amonio y de etanol. El producto final se purifica por cromatograffa en gel de sflice en diclorometano, hasta una mezcla metanol (6%)/diclorometano.
LC/MS (C44H39N5O5F2) 756 [M+H]+ ; RT 2,33 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H39N5O5F2 [M+H]+ calculado: 756.2992 [M+H]+ medido: 756.2985
Ejemplo 183. 1-{4,5-Dihidroxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el compuesto de la Preparacion 3' y reemplazando el compuesto de la Preparacion 3d por el compuesto de la Preparacion 3r. La desproteccion se hace segun el modo de operacion de la Etapa B del Ejemplo 155.
LC/MS (C43H41N5O5) 708 [M+H]+; RT 2,07 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C43H41N5O5 [M+H]+ calculado: 708.3180 [M+H]+ medido: 708.3194
Ejemplo 184. Clorhidrato de N-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 164, reemplazando el compuesto de la Preparacion 3' por el compuesto de la Preparacion 2'.
LC/MS (C43H38N4O6) 707 [M+H]+; RT 2,24 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C43H38N4O6 [M+H]+ calculado: 707.2864 [M+H]+ medido: 707.2870
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El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el compuesto de la Preparacion 3', y reemplazando el compuesto de la Preparacion 3d por el compuesto de la Preparacion 3m. La desproteccion se hace segun el modo de operacion de la Etapa B del Ejemplo 155.
LC/MS (C47H47N5O5) 762 [M+H]+; RT 1,84 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C47H47N5O5 [M+H]+ calculado: 762.3650 [M+H]+ medido: 762.3614
Ejemplo 186. Clorhidrato de 1-{5-cloro-2-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]fenil}-W-(4-hidroxifenil)-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 164, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3h por el compuesto resultante de la Preparacion 3q, y reemplazando el compuesto de la Preparacion 3' por el compuesto de la Preparacion 2'.
LC/MS (C42H37N4O4.HCl) 697 [M+H]+ ; RT 2,38 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C42H37N4O4Cl [M+H]+ calculado: 697,2576 [M+H]+ medido: 697,2569
Ejemplo 187. Diclorhidrato de W-ciclohexil-1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: Acido 5-(benciIoxi)-4-metoxi-2-[3-(metoxicarboniI)-1H-indoI-1-iI]benz6ico
Una solucion de acido 5-(benciloxi)-2-bromo-4-metoxibenzoico (7,5 g, 22,24 mmol), de indol-3-carboxilato de metilo (3.9 g, 22,24 mmol) y de carbonato de potasio (6.15 g, 44,48 mmol) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se desgasea haciendo burbujear nitrogeno a su traves. Se anade yoduro de cobre (490 mg, 2,22 mmol) y se agita la mezcla de reaccion a 90°C bajo nitrogeno durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reaccion se enfrfa hasta la temperatura ambiente, se diluye con agua y se acidifica con HCl acuoso 2M. El precipitado resultante se filtra, se lava con agua, se pone en suspension en diclorometano y se lava con salmuera. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y el material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano a una mezcla metanol (5%)/diclorometano para dar el producto en forma de un polvo.
LC/MS (C25H21NO6) 432 [M+H]+ ; RT 2.62 (Metodo A)
Etapa B: 1-[4-(Benciloxi)-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carboniI]feniI]-1H-indol-3-carboxilato de metilo
Se anade DIPEA (4,7 ml, 27 mmol) y HBTU (2 g, 5,4 mmol) y el compuesto resultante de la Preparacion 3' (1,92 g, 5,4 mmol) a una solucion del acido obtenido en la Etapa A (2,3 g, 5,4 mmol) en N, N-dimetilformamida (20 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante aproximadamente 72 h. La mezcla de reaccion se diluye con diclorometano, se lava con agua, con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, luego se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (5%)/diclorometano para dar el producto en forma de una espuma.
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Se anade una solucion acuosa de NaOH 2M (10 ml) a una solucion del ester obtenido en la Etapa B (2,18 g, 3,31 mmol) en metanol (20 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) y se agita la suspension a 50° C durante 7 horas. La mezcla de reaccion se enfrfa hasta la temperature ambiente, se concentra y el residuo se disuelve en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para dar un solido.
LC/MS (C39H39N4O5. Na) 645 [M+H] + ; RT 1.77 (Metodo A) [masa de la molecula parental de tipo acido]
Etapa D: Cloruro de 1-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-1H-indol-3-carbonilo
Se anade una solucion 2M de cloruro de oxalilo en diclorometano (1,77 ml, 3,54 mmol), y unas gotas de N,N- dimetilformamida a una solucion del compuesto preparado en la Etapa C (1,18 g, 1,77 mmol) en diclorometano anhidro (15 ml) y se agita la mezcla de reaccion bajo nitrogeno a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. El solvente se elimina para proporcionar un solido.
LC/MS (C39H39N4O4CO 659 [M+H]+: RT 1,85 [se observa ester metflico para la inactivacion del metanol]
Etapa E: 1-[4-(Benciloxi)-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]fenil]-N-ciclohexil-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Se anade N-ciclohexilanilina (145 mg, 0,83 mmol) y piridina (305 pl, 3,7 mmol) a una solucion del cloruro de acido obtenido en la Etapa D (500 mg, 0,75 mmol) en diclorometano anhidro (6 ml) enfriada hasta 0°C bajo nitrogeno, y se deja que la mezcla de reaccion se recaliente hasta la temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reaccion durante aproximadamente 16 h, despues de lo cual se anaden 70 mg suplementarios de N-ciclohexilanilina (0,4 mmol) y se continua la agitacion de la mezcla de reaccion a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se enfrfa, se diluye con diclorometano y se lava sucesivamente con agua, con NaOH 2M, y con salmuera. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y el material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (5%)/diclorometano para dar una goma.
LC/MS (C51H55N5O4) 802 [M+H]+ ; RT 2,58 (Metodo A)
Etapa______F: N-Ciclohexil-1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Se anade formiato de amonio (150 mg, 2,2 mmol) y paladio al 10% sobre carbono catalftico a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa E (180 mg, 0,22 mmol) en metanol (10 ml). Se calienta la mezcla de reaccion a reflujo bajo nitrogeno durante 1 hora. La mezcla de reaccion se enfrfa hasta la temperatura ambiente, se filtra a traves de Celite, se lava con metanol y se concentra. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%)/diclorometano para dar el producto en forma de un solido.
LC/MS (C44H49N5O4) 712 [M+H]+ ; RT 1,35 (Metodo B)
Etapa G: Diclorhidrato de N-ciclohexil-1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Se anade HCl 2M en eter (0,35 ml, 0,7 mmol) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa F (100 mg, 0,14 mmol) en alcohol isopropflico (2 ml). Se diluye la solucion con eter (10 ml) y se agita la suspension resultante durante 30 minutos, luego se deja que se concentre. El residuo se tritura con eter, se filtra, se lava con una nueva cantidad de eter y el solido se seca en vacfo.
LC/MS (C44H49N5O4) 712 [M+H]+; RT 2,37 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H49N5O4 [M+H]+ calculado: 712.3857 [M+H]+ medido: 712.3828
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 188. 1-[(2S)-2-[(Benciloxi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-W-(4-hidroxifenil)-W-fenil-1H-indol-3- carboxamida
Etapa A: 2-Bromo-4,5-dihidroxibenzoato de metilo
A una solucion de 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoato de metilo (5,62 g, 20,43 mmol) en diclorometano (60 mL), enfriada a -78°C, bajo nitrogeno, se anade tribromuro de boro (1M, 11,62 mL, 122,6 mmol). Se deja que el medio de reaccion se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante una noche. El medio de reaccion se vierte sobre 500 mL de metanol frfo con agitacion, se concentra y se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para dar un solido.
LC/MS (CsH7O4Br) 247 [M+H]+ ; RT 1,82 (Metodo A)
Etapa B: (3S)-7-Bromo-3-(hidroximetil)-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxilato de metilo
A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (1 g, 4,05 mmol) en W,W-dimetilformamida (16 mL) se anade (2R)-oxiran-2-ilmetanosulfonato de 4-metilbencilo (1,11 g, 4,86 mmol), a continuacion carbonato de potasio (1,12 g, 8,1 mmol), y el medio de reaccion se calienta en un aparato de microondas a 120°C durante 20 minutos. El medio de reaccion se concentra y se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua, y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El producto bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice en iso-hexano, hasta una mezcla 1:1 acetato de etilo/iso-hexano para dar un aceite.
LC/MS (CnHnOsBr) no m/z observado; RT 1.62 (Metodo A)
Etapa C: (3S)-3-[(Benciloxi)metil]-7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxilato de metilo
A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa B (1,04 g, 3.44 mmol) en W,W-dimetilformamida (15 mL) bajo nitrogeno, se anaden hidruro de sodio 60% (165 mg, 4,13 mmol), y despues de 15 minutos, bromuro de bencilo (0.49 mL, 4,13 mmol), y el medio de reaccion se agita a 50°C durante 4 horas. A continuacion se concentra y se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y agua. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El producto bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice en iso-hexano, hasta una mezcla 7:1 acetato de etilo/iso-hexano dar un aceite.
LC/MS (C1sH17O5Br) 393,1 [M+H]+ ; RT 2,72 (Metodo A)
Etapa D: Acido (3S)-3-[(Benciloxi)metil]-7-bromo-2,3-dihidro-1,4-benzodioxina-6-carboxflico
A una solucion del compuesto obtenido en la Etapa C (0,5 g, 1,28 mmol) disuelto en una mezcla metanol/tetrahidrofurano (1,5 mL: 1,5 mL) se anade NaOH 2M (3 mL, 6 mmol), y el medio de reaccion se agita a 50°C durante 2 horas. El medio de reaccion se concentra, se diluye en agua y se acidifica con HCl 2M, se extrae con acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar un solido.
LC/MS (C17H15O5BO 379 [M+H]+; RT 2,48 (Metodo A)
Etapa__________E: 1-[(2S)-2-[(Benciloxi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-lH-indol-3-carboxilato de metilo
El compuesto obtenido en la Etapa D se trata segun el procedimiento de la Etapa A de la Preparacion 3d, y se calienta en un aparato de microondas a 130°C durante 40 minutos, luego se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (5%)/diclorometano. El compuesto obtenido se trata segun el procedimiento de la Etapa C del Ejemplo 166 utilizando el compuesto de la Preparacion 3' y se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (5%)/diclorometano para dar un aceite.
LC/MS (C42H44N4O6) 701,4 [M+H]+ ; RT 2,42 (Metodo A)
Etapa F: Acido 1-[(2S)-2- [(benciloxi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1H-indol-3-carboxflico
El compuesto obtenido en la Etapa E (301 mg, 0,43 10 mmol) en THF (1,5 mL) y metanol (1,5 mL) se agita con NaOH 2M (3 mL, 6 mmol), y luego se calienta a 50°C durante una noche. El medio de reaccion se
imagen51
concentra, se recoge en agua y se acidifica con HCl 2M hasta pH=4, y el producto se extrae con acetato de etilo. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran para dar un solido.
LC/MS (C41H42N4O6) 697,3 [M+H]+ ; RT 2,3 (Metodo A)
Etapa__________G: 1-[(2S)-2-[(Benciloxi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
5 tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-N-{4-[(ter-butildimetilsilil)oxi]fenil}- N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El compuesto obtenido en la Etapa F (207 mg, 0,3 mmol) en diclorometano (5 mL) se enfrfa a 0°C, bajo nitrogeno. Se le anade cloruro de oxalilo (2M, 0,45 mL, 0,9 mmol) y 1 gota de W,W-dimetilformamida. Despues de 3 horas, el medio de reaccion se concentra y se co-evapora dos veces mas con diclorometano. El residuo 10 se vuelve a poner en suspension en diclorometano (5 mL) y se agita bajo nitrogeno. Se le anade una solucion de 4-[(ter-butildimetilsilil)oxi]-W-fenilanilina (135 mg, 0,45 mmol) y de piridina (0,036 mL, 0,45 mmol) en un mfnimo de diclorometano y el medio de reaccion se agita durante una noche. La reaccion, incompleta, se inactiva con NaOH 2M, y la fase organica se separa mediante un separador de fase, se concentra, se carga en una columna PE-AX, y se eluye con diclorometano seguido de una mezcla acido formico 15 (5%)/diclorometano. El material obtenido se somete a una destilacion azeotropica con tolueno y se aplica en la etapa siguiente sin mas purificacion.
LC/MS (C59H65N5O6SO 968,5 [M+H]+ ; RT 2,81 (Metodo A)
Etapa________H: 1-[(2S)-2-[(Benciloxi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3- 20 carboxamida
Al compuesto obtenido en la Etapa G (103 mg, 0,11 mmol) en THF (3 mL) se anade etilen diamina (21,4 pL, 0,32 mmol) y TBAF (1M en tetrahidrofurano, 0,32 mL, 0,32 mmol), y el medio de reaccion se calienta en un aparato de microondas a 120°C durante 20 minutos. El medio de reaccion se concentra y se reparte segun su solubilidad entre acetato de etilo y una solucion saturada de bicarbonato de sodio, luego las fases organicas 25 se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se concentran. El producto bruto se purifica por cromatograffa HPLC preparativa.
LC/MS (C53H51N5O6) 854,4 [M+H]+ ; RT 1,35 (Metodo B)
Ejemplo______189. 1-{3-Cloro-4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
30 El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el compuesto de la Preparacion 3', y reemplazando el compuesto de la Preparacion 3d por el compuesto de la Preparacion 3n. La desproteccion se hace segun el modo de operacion de la Etapa B del Ejemplo 155.
LC/MS (C44H42N5O5CO 756,3 [M+H]+ ; RT 2,14 (Metodo A)
35 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H42N5OsCl [M+H]+ calculado: 756.2947 [M+H]+ medido: 756.2948
Ejemplo 190. Diclorhidrato de N-(4-fluorofenil)-1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1- 40 il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 164, reemplazando el compuesto resultante de la Preparacion 3h por el compuesto resultante de la Preparacion 3u.
LC/MS (C44H42N5O4F) 724 [M+H]+ ; RT 2,26 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
45 Formula empfrica: C44H42N5O4F [M+H]+ calculado: 724.3294
5
10
15
20
25
30
35
40
[M+H]+ medido: 724.3301
Ejemplo 191. Diclorhidrato de W,W-dibutil-1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 187, reemplazando la N- ciclohexilanilina utilizada en la Etapa E por la dibutilamina.
LC/MS (C40H51N5O4) 666 [M+H]+ ; RT 2,31 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C40H51N5O4 [M+H]+ calculado: 666.4014 [M+H]+ medido: 666.3987
Ejemplo 192. N,N-Dibutil-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]-4-nitrofenil}-1H-indol-3-carboxamida
Se anade el compuesto de la Preparacion 3' (173 mg, 0,7 mmol), DIPEA (0,22 ml, 1,28 mmol) y HBTU (291 mg, 0,77 mmol) al compuesto de la Preparacion 3s (280 mg, 0,64 mmol) en N,N-dimetilformamida y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reaccion se concentra en vacfo, se diluye con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavan sucesivamente con una solucion acuosa saturada de NaHCO3 y con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran en vacfo. El material bruto se carga a sequedad en una columna de sflice de 20 g y se eluye con iso-hexano, luego con acetato de etilo, una mezcla 19:1, y 9:1 acetato de etilo:metanol para dar el producto.
LC/MS (C39H48N6O4) 665 [M+H]+ ; RT 2,41 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C39H48N6O4 [M+H]+ calculado: 665.3810 [M+H]+ medido: 665.3817
Ejemplo 193. 1-{4-Hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]fenil}-W-(4-metilfenil)-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el compuesto de la Preparacion 3', y reemplazando el compuesto de la Preparacion 3d por el compuesto de la Preparacion 3v. La desproteccion se hace segun el modo de operacion de la Etapa B del Ejemplo 155.
LC/MS (C45H45N5O4) 720 [M+H]+ ; R.T 2,28 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C45H45N5O4 [M+H]+ calculado: 720.3544 [M+H]+ medido: 720.3520
Ejemplo 194. Diclorhidrato de W-butil-1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 187, reemplazando la N- ciclohexilanilina utilizada en Etapa E por la N-butilanilina.
imagen52
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C42H47N5O4 [M+H]+ calculado: 686.3701 [M+H]+medido: 686.3672
5 Ejemplo_______195. 5-Fluoro-W-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 131, reemplazando el compuesto de la Preparacion 1' por el compuesto de la Preparacion 3', y reemplazando el compuesto de la Preparacion 3d por el compuesto de la Preparacion 3o. La desproteccion se hace segun el modo de 10 operacion de la Etapa B del Ejemplo 155.
LC/MS (C44H40N5O5F) 738 [M+H]+; RT 2,22 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H40N5O5F [M+H]+ calculado: 738.3086 15 [M+H]+ medido: 738.3066
Ejemplo 196. 1-{4-Amino-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]fenil}-W,W-dibutil-1H-indol-3-carboxamida
Se anade paladio al 10% sobre carbono a una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo 192 (294 mg, 0,44 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml), desgaseado con nitrogeno, y se agita el conjunto por oscilacion bajo 20 una atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente durante 20 horas, despues de lo cual se trata la mezcla de reaccion con una nueva cantidad de paladio al 10% sobre carbono y se recalienta hasta 45°C durante 4 horas bajo una atmosfera de hidrogeno. La mezcla de reaccion se enfrfa hasta la temperatura ambiente, se filtra a traves de Celite, que se lava a continuacion con tetrahidrofurano, y las fases organicas combinadas se concentran en vacfo. El material bruto se carga a sequedad en una columna de sflice de 20 g y se eluye con 25 diclorometano, una mezcla 19:1, 15:1, y 9:1 diclorometano:metanol, una mezcla 19:1, y 15:1 acetato de etilo:amoniaco 7M en metanol para dar el producto.
LC/MS (C39H50N6O2) 635 [M+H]+; RT 2,31 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C39H50N6O2 30 [M+H]+ calculado: 635.4068
[M+H]+ medido: 635.4056
Ejemplo_______197. 6-Fluoro-W-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Se procede segun el modo de operacion de la Etapa A de la Preparacion 2a, utilizando 6-fluoro-1H-indol-3- 35 carboxilato de metilo y segun el modo de operacion de la Etapa B, calentandose la reaccion a 50°C, seguido del modo de operacion de la Etapa C. El compuesto obtenido se trata segun el modo de operacion de la Preparacion 3a utilizando el acido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxol-5-carboxflico, y se calienta en un aparato de micro-ondas a 130°C durante 2 horas, luego se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%)/diclorometano. El compuesto se trata a 40 continuacion segun el modo de operacion de la Etapa C del Ejemplo 166 utilizando el compuesto de la Preparacion 3', y se purifica por cromatograffa en gel de sflice en diclorometano, hasta una mezcla metanol (5%)/diclorometano y finalmente se desprotege segun el modo de operacion de la Etapa D del Ejemplo 166 y se purifica por cromatograffa en gel de sflice en diclorometano, hasta una mezcla de metanol (8%)/diclorometano.
imagen53
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C44H40N5O5F [M+H]+ calculado: 738.3086 [M+H]+ medido: 738.3077
5 Ejemplo 198. 1-{4-Hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]fenil}-N-(1H-indol-5-il)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Etapa______A: 5-{N-fenil-1-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-1H-indol-3-amido}-lH-indol-1-carboxilato de ter-butilo
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 204, reemplazando la 4-[ (ter- 10 butildimetilsilil)oxi]-W-ciclohexilanilina utilizada en la Etapa B por el 5-(fenilamino)-1H-indol-1-carboxilato de
ter-butilo de la Preparacion 3".
LC/MS (C58H58N6O6) 935 [M+H]+ ; RT 2,64 (Metodo A)
Etapa B: 1-[4-(Benciloxi)-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]fenil]-N-(1H-indol-5-il)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
15 Se anade acido trifluoroacetico (2 ml) a una solucion del compuesto obtenido en la Etapa A (2,18 g, 2.33 mmol) en diclorometano (20 ml). Se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 5 horas y se diluye con diclorometano y agua, antes de alcalinizarla con NaOH 2M acuoso. La fase organica se separa y se lava con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol 20 (5%)/diclorometano para dar una espuma.
LC/MS (C53H50N6O4) 835 [M+H]+ ; RT. 2,41 (Metodo A)
Etapa C: 1-{4-Hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]fenil}-N-(1H-indol-5-il)-N-fenil-1H-indol-3-carboxamida
Se anade formiato de amonio (775 mg, 12,3 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (catalftico) a una solucion 25 del compuesto obtenido en la Etapa B (1,03 g, 1,23 mmol) en metanol (15 ml) y se calienta la mezcla de reaccion hasta 80°C bajo nitrogeno durante 6 horas, despues de lo cual se anade una nueva parte de formiato de amonio (775 mg, 12,3 mmol) y de paladio al 10% sobre carbono (catalftico) y se continua el calentamiento de la mezcla de reaccion durante 16 h. Se deja que la mezcla de reaccion se enfrfe hasta la temperatura ambiente, se filtra a traves de Celite, se lava con metanol y el solvente se elimina por 30 evaporacion. El material bruto se disuelve en diclorometano y se lava con agua y las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El producto bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%)/amoniaco/diclorometano.
LC/MS (C46H44N6O4) 745,4 [M+H]+; RT 2,19
35 Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C46H44N6O4 [M+H]+ calculado: 745.3497 [M+H]+ medido: 745.3465
Ejemplo 199. N,N-Dibutil-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
40 carbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-1H-indol-3-carboxamida
Se anade DIPEA (45 pl, 0,26 mmol) a una solucion del compuesto obtenido en el Ejemplo 196 (82 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (4 ml), enfriado hasta 0°C bajo nitrogeno, y se anade lentamente cloruro de 2- (fenilsulfanil)acetilo (21 pl, 0,14 mmol). Una vez terminada la adicion, se agita la mezcla de reaccion a 0°C durante 15 minutos, se calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante 3 horas. Se trata la mezcla 45 de reaccion con una nueva cantidad de DlpEA (45 pl) y de cloruro de acido (21 pl) y se agita el conjunto durante 16 horas mas. La mezcla de reaccion se diluye con una solucion acuosa al 5% de hidroxido de amonio y se extrae con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavan sucesivamente con una solucion
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acuosa al 5% de hidroxido de amonio y con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran en vacfo. Tiene lugar una purificacion por HPLC preparativa (pH9).
LC/MS (C47H56N6O3S) 785 [M+H]+ ; RT 2,5 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C47H56N6O3S [M+H]+ calculado: 785.4207 [M+H]+ medido: 785.4183
Ejemplo 200. N,N-Dibutil-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]-4-(2-fenoxiacetamido)fenil}-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 199, reemplazando el cloruro de 2- (fenilsulfanil)acetilo por cloruro de 2-fenoxiacetilo.
LC/MS (C47H56N6O4) 769 [M+H]+ ; RT 2,49 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C47H56N6O4 [M+H]+ calculado: 769.4436 [M+H]+ medido: 769.4446
Ejemplo 201. Diclorhidrato de N-(4-fluorofenil)-1- {4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 204, reemplazando la 4-[(ter- butildimetilsilil)oxi]-N-ciclohexilanilina utilizada en la Etapa B por la 4-[(ter-butildimetilsilil)oxi]-N-(4- fluorofenil)anilina.
LC/MS (C44H42N5O5F) 740 [M+H]+ ; RT 2,15 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula emprnca: C44H42N5O5F [M+H]+ calculado: 740.3243 [M+H]+ medido: 740.3213
Ejemplo 202. 1-{4-Hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: 5-(N-{4-[(ter-Butildimetilsilil)oxi]fenil}-1-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-1H-indol-3-amido)-1H-indol-1-carboxilato de ter- butilo
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 204, reemplazando la 4-[ (ter- butildimetilsilil)oxi]-N-ciclohexilanilina utilizada en la Etapa B por el 5-({4-[ (ter-butildimetilsilil)oxi]fenil}amino)- 1H-indol-1-carboxilato de ter-butilo de la Preparacion 5".
LC/MS (C64H72N6O7SO 533 [M+2H]2+; RT 2,85 (Metodo A)
Etapa B: 1-[4-(Benciloxi)-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]fenil]-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Se anade hidroxido de potasio (1M, 2.1 ml, 2,1 mmol) a una solucion del material obtenido en la Etapa A (1,49 g, 1,4 mmol) en metanol (20 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante aproximadamente 16 h. La mezcla de reaccion se concentra, el residuo se recoge en diclorometano y se lava con HCl diluido. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El residuo
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se disuelve de nuevo en diclorometano (20 ml) y se le anade acido trifluoroacetico (3 ml). La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante aproximadamente 72 h. El residuo se recoge en diclorometano y se neutraliza con NaOH 2M acuoso. Las fases organicas se separan y se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El producto bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%)/diclorometano para dar el producto en forma de un solido.
LC/MS (C53H50N6O5) 851 [M+H]+ ; RT 2,31 (Metodo A)
Etapa C: 1-{4-Hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4 metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa D del Ejemplo 204, y la purificacion se realiza por HPLC preparativa.
LC/MS (C46H44N6O5) 761,2 [M+H]+ ; RT 1.12 (Metodo B)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C46H44N6O5 [M+H]+ calculado: 761.3446 [M+H]+ medido: 761.3429
Ejemplo 203. Diclorhidrato de N-butil-1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento del Ejemplo 204, reemplazando la 4-[(fer- butildimetilsilil)oxi]-W-ciclohexilanilina de la Preparacion 4a por la 4-(benciloxi)-W-butilanilina de la Preparacion 4b.
LC/MS (C42H47N5O5) 702,4 [M+H]+ ; RT 2,19 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula empfrica: C42H47N5O5 [M+H]+ calculado: 702.3650 [M+H]+ medido: 702.3623
Ejemplo 204. Diclorhidrato de N-ciclohexil-1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
1.2.3.4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
Etapa A: 1-[4-(Benciloxi)-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]fenil]-1H-indol-3-carboxilato de litio
Se anade LiOH (1M, 7,28 ml, 7,28 mmol) a una solucion del ester obtenido en la Etapa B del Ejemplo 187 (4 g, 6,07 mmol) en dioxano (30 ml) y se calienta la mezcla de reaccion a reflujo durante aproximadamente 16 h. Se anade una nueva cantidad de LiOH (1M, 9,1 ml) a la mezcla de reaccion y se calienta a reflujo durante aproximadamente 16 h. Se deja que la mezcla de reaccion se enfrfe hasta la temperatura ambiente, el solvente se elimina en vacfo y el residuo se somete a una destilacion azeotropica con tolueno para dar un solido que se utiliza sin mas purificacion para la etapa siguiente.
LC/MS (C39H39N4O5.Li) 645 [M+H]+ ; RT 2,23 (Metodo A) [masa de la molecula parental de tipo acido]
Etapa B: 1-[4-(Benciloxi)-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4- metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]fenil]-N-{4-[(ter-butildimetilsilil)oxi]fenil}-N-ciclohexil-1H-indol-3-carboxamida
Se anade cloruro de tionilo (0,22 ml, 3,08 mmol) a una solucion de la sal de litio obtenida en la Etapa A (1 g, 1,54 mmol) en diclorometano anhidro (16 ml) enfriada hasta 0°C bajo nitrogeno. Se deja que la mezcla de reaccion se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 2 horas antes de anadir mas cloruro de tionilo (0,11 ml, 1,54 mmol), a continuacion se agita durante aproximadamente 16 h. El solvente se elimina y el residuo se pone de nuevo en suspension en diclorometano y se evapora una vez mas. Se repite una co- evaporacion con diclorometano dos veces mas antes de una destilacion azeotropica con tolueno, para
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obtener un solido que se disuelve en diclorometano anhidro (10 ml). Se anade una solucion de la anilina obtenida en la Preparacion 4a (640 mg, 2,07 mmol) y de piridina (0,2 ml, 2,31 mmol) en diclorometano (6 ml) y se agita la solucion a temperatura ambiente bajo nitrogeno durante 4 horas. La mezcla de reaccion se diluye con diclorometano y se lava secuencialmente con agua, con una solucion saturada de bicarbonato de 5 sodio y con salmuera. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y el material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (5%)/ diclorometano para dar el producto en forma de una espuma.
LC/MS (C57H69N5O5Si) 932 [M+H]+ ; RT 2,79 (Metodo A)
Etapa C: 1-[4-(Benciloxi)-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 10 2-carbonil]fenil]-N-ciclohexil-N-(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
Se anade hidroxido de potasio acuoso (1M, 1,22 ml, 1,22 mmol) a una solucion del material obtenido en la Etapa B (758 mg, 0,81 mmol) en metanol (10 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se concentra y la fase acuosa se acidifica (ligeramente) con HCl 2M acuoso, el producto se extrae en acetato de etilo, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El 15 producto bruto se utiliza sin mas purificacion para la etapa siguiente.
LC/MS (C51H55N5O5) 818 [M+H]+ ; RT 2,39 (Metodo A)
Etapa______D: N-Ciclohexil-1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
Se anade formiato de amonio (510 mg, 8,1 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (catalftico) a una solucion 20 del compuesto obtenido en la Etapa C (665 mg, 0,81 mmol) en metanol (15 ml) y se calienta la mezcla de reaccion a reflujo bajo nitrogeno durante 2 dfas, duracion durante la cual se anaden 2 nuevas partes de formiato de amonio (510 mg, 8,1 mmol) y de paladio al 10% sobre carbono (catalftico). Se deja que la mezcla de reaccion se enfrfe hasta la temperatura ambiente. Se filtra a traves de Celite, se lava con metanol y el solvente se elimina por evaporacion. El material bruto se purifica por HPLC preparativa (pH4), luego el 25 material purificado se disuelve en diclorometano y se lava con agua y con una solucion saturada de bicarbonato de sodio, a continuacion se seca sobre sulfato de magnesio.
Etapa E: Diclorhidrato de N-ciclohexil-1-{4-hidroxi-5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-1H-indol-3-carboxamida
Se anade HCl en eter (2M, 1,13 mL, 2,25 mmol) a una solucion del compuesto obtenido en la 30 mg, 0,45 mmol) en isopropanol (5 mL). La solucion asf obtenida se diluye en eter (5 mL) temperatura ambiente durante 20 minutos. El solido se filtra a continuacion, se lava con eter vacfo.
LC/MS (C44H49N5O5) 728 [M+H]+ ; RT 2,21 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
35 Formula empfrica: C44H49N5O5 [M+H]+ calculado: 728.3806 [M+H]+ medido: 728.3786
Ejemplo_______205. N-(4-Hidroxifenil)-1-{5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
40 Etapa A: Acido 4-metoxi-2-[3-(metoxicarbonil)- 1H-indol- 1-il]benzoico
Se combinan indol-3-carboxilato de metilo (2 g, 11,42 mmol), carbonato de potasio (2,32 g, 16,8 mmol) y acido 2-yodo-4-metoxibenzoico (3,17 g, 11.42 mmol) bajo nitrogeno y se ponen en suspension en N,N- dimetilformamida (30 ml), se desgasean con nitrogeno y se anade yoduro de cobre (217 mg, 1,14 mmol). Se calienta la mezcla de reaccion hasta 80°C bajo nitrogeno durante aproximadamente 16h. Se deja que la 45 mezcla de reaccion se enfrfe hasta la temperatura ambiente. A continuacion se diluye con agua y se acidifica con HCl 2M acuoso. Las fases organicas se extraen en diclorometano y se lavan con agua, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan. El material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de iso-hexano a una mezcla 1:1 iso-hexano/acetato de etilo para dar el producto en forma de un aceite.
Etapa D (330 y se agita a y se seca en
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LC/MS (C18H15NO5) 326 [M+H]+ ; RT 2,36 (Metodo A)
Etapa_____B: 1-{5-Metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]fenil}-1H-indol-3-carboxilato de metilo
Se anade DIPEA (8,25 ml, 47,35 mmol) y HBTU (2.6 g, 7 mmol) y el compuesto de la Preparacion 3' (3 g, 8,52 mmol) a una solucion del acido obtenido en la Etapa A (3,08 g, 9.47 mmol) en W,W-dimetilformamida (30 ml) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante aproximadamente 16h. La mezcla de reaccion se diluye con diclorometano y se lava secuencialmente con agua y con una solucion saturada de bicarbonato de sodio. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y el material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%)/diclorometano para dar el producto en forma de un aceite.
LC/MS (C33H36N4O4) 553 [M+H]+; RT 2,14 (Metodo A)
Etapa_____C: 1-{5-Metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-
carbonil]fenil}-1H-indol-3-carboxilato de litio
El modo de operacion es el mismo que en el procedimiento de la Etapa A del Ejemplo 204 reemplazando el 1-[4-(benciloxi)-5-metoxi-2-[ (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1, 2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]- 1H-indol-3-carboxilato de metilo por el compuesto de la Etapa B.
LC/MS (C32H33N4O4.Li) 539 [M+H]+ ; RT 2,04 (Metodo A) [masa para la molecula parental de tipo acido]
Etapa D: Cloruro de 1-{5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2- carbonil]fenil}-1H-indol-3-carbonilo
Se anade cloruro de tionilo (0,14 ml, 1,98 mmol) a una solucion de la sal de litio obtenida en la Etapa C (540 mg, 0,99 mmol) en diclorometano anhidro (10 ml) enfriada hasta 0°C bajo nitrogeno. Se deja que la mezcla de reaccion se caliente hasta la temperatura ambiente y se agita durante 5 horas antes de anadir una nueva cantidad de cloruro de tionilo (0,035 ml, 0,5 mmol), y se agita durante aproximadamente 16 h. El solvente se elimina y el residuo se pone de nuevo en suspension en diclorometano y se evapora una vez mas. Se repite una co-evaporacion con diclorometano dos veces mas antes de una destilacion azeotropica con tolueno, para obtener un solido que se utiliza sin mas purificacion para la etapa siguiente.
LC/MS (C32H33N4O3CI) 553 [M+H]+; RT 2,13 (Metodo A) [se obserba ester metflico obtenido por inactivacion del metanol]
Etapa E: N-{4-[(ter-Butildimetilsilil)oxi]fenil}-1-{5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Se anade una solucion de la anilina obtenida en la Preparacion 4c (348 mg, 0,99 mmol) y de piridina (0,13 ml, 1,5 mmol) en diclorometano (8 ml) a una solucion del cloruro de acido obtenido en la Etapa D (550 mg, 0,99 mmol) en diclorometano (10 ml) bajo nitrogeno y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente durante aproximadamente 72 h. La mezcla de reaccion se diluye con diclorometano y se lava secuencialmente con agua, con una solucion saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera. Las fases organicas se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan y el material bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%)/diclorometano para dar el producto en forma de un solido.
LC/MS (C53H60N6O4 Si) 873 [M+H]+ ; RT 2,67 (Metodo A)
Etapa________F: N-(4-Hidroxifenil)-1-{5-metoxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-
tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida
Se anade hidroxido de potasio (1M, 0,78 ml, 0,78 mmol) a una solucion del material obtenido en la Etapa E (451 mg, 0,52 mmol) en metanol (10 mL) y se agita la mezcla de reaccion a temperatura ambiente toda una noche. El solvente se elimina y el residuo se disuelve en diclorometano y se lava con agua (mas algunas gotas de HCI 2M), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto bruto se purifica por cromatograffa en gel de sflice segun un gradiente que va de diclorometano hasta una mezcla metanol (10%)/ diclorometano, se tritura con eter, se filtra y se seca en vacfo para dar un polvo.
LC/MS (C47H46N6O4) 759 [M+H]+ ; RT 2,2 (Metodo A)
Masa de alta resolucion (ESI+):
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Formula empfrica: C47H46N6O4 [M+H]+ calculado: 759.3653 [M+H]+ medido: 759.3628
Ejemplo 206. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-5-metil-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(6-{[(3S)- 3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3- carboxamida
Microanalisis elemental: % medido (teorico)
%C=66.28(66.27); %H=5.08(5.43); %N=10.70(11.04); %Cl-=5.41(4.66)
Masa de alta resolucion (ESI+):
Formula bruta: C42H40N6O6 [M+H]+ calculado: 725.3082 [M+H]+ medido: 725.3089
Ejemplo 207. Clorhidrato de W-(4-hidroxifenil)-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-
(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-
indol-3-carboxamida
El compuesto del tftulo se sintetiza segun el procedimiento del Ejemplo 12 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 19, la (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 2' , asf como la W-(4-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-metiMH-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina obtenida en la Preparacion 24".
Microanalisis elemental: % medido (teorico)
%C=67.26(67.45); %H=5.73(5.66); %N=10.22(10.49); %Cl-=4.70(4.42)
Masa de alta resolucion (ESI+/FIA):
Formula bruta: C45H44N6O6 [M+H]+ calculado: 765.3395 [M+H]+ medido: 765.3398
Ejemplo______208. 4-[(1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il){[1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3- il]carbonil}amino]fenil fosfato de disodio
Etapa A: 4-[(1-Metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il {[1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-4,5,6, 7-tetrahidro-1H-indol-3-
il]carbonil}amino]fenil fosfato de dibencilo
A una suspension de 80 mg de hidruro de sodio (2 mmol) en 8 mL de THF anhidro se anaden por partes y a 0°C 719 mg (0,9 mmol) del compuesto del Ejemplo 207. Despues de 30 minutos de agitacion a 0°C y 30 minutos a temperatura ambiente, se anade pirofosfato de tetrabencilo (580 mg; 1 mmol) a 0°C y el medio de reaccion se agita una noche a temperatura ambiente. Despues de evaporar el solvente, el bruto de la reaccion se diluye con diclorometano (40 mL), se lava con una solucion saturada de NaHCO3, y una solucion saturada de NaCl. La fase organica se seca sobre MgSO4, se filtra, se concentra a sequedad y se purifica por cromatograffa en gel de sflice (gradiente CH2Ch/MeOH). Se obtiene el producto del tftulo en la forma de un solido.
Etapa________B: 4-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il){[1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indol-3- il]carbonil}amino]fenil fosfato de disodio
A una solucion del producto obtenido en la Etapa A (395 mg; 0,39 mmol) en metanol (6 mL) se anaden 40 mg de Pd/C al 10%, y el medio de reaccion se pone bajo atmosfera de hidrogeno (1 bar) durante 2 h. Despues de
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filtrar el catalizador y de concentrar a sequedad, el bruto de la reaccion se solubiliza en metanol (5 mL) y se trata con 0,8 mL de sosa 1N. Los solventes se evaporan y el bruto de la reaccion se purifica por cromatograffa en fase OASIS® (gradiente acetonitrilo/hhO) para obtener un solido.
Ejemplo 209. Clorhidrato de 1-{5-cloro-2-{[{3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-N-{4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-N-{1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
Etapa A: 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-4,5-
dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de metilo
El compuesto se obtiene segun el protocolo de la Etapa A del Ejemplo 8 utilizando en la Etapa A el acido obtenido en la Preparacion 22 y la (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina obtenida en la Preparacion 2' .
RMN 1H (400 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 9.85 (si, OH), 7.77 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.45-6.81 (m, 4 H), 6.88 (m, 1 H), 5.27 (m, 1 H), 4.51/4.28 (m, 2 H), 4/3.69 (m, 4 H), 3.61-3.01 (m, 6 H), 3.55 (m, 3 H), 2.57 (s, 2 H), 1. 79 (m, 6 H)
IR (ATR) cm-1: 1.698 v -C=O ester aromatico, 1639 v -C=O amida
Etapa B: 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-4,5-
dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de litio
El compuesto se obtiene segun el protocolo de la Etapa B del Ejemplo 8 a partir del compuesto obtenido en la etapa anterior.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 7.72-7.56 (m, 3 H), 7.66 (m, 1 H), 7.4-6.92 (m, 4 H), 4.85/3.72 (m, 1 H), 4.82/4.31/4.24/4.14 (m, 2 H), 3.5 (m, 4 H), 2.99/2.85/2.67/2.52 (m, 2 H), 2.62-1.94 (m, 6 H), 2.14/2.07/2.02/1.78/1.74 (m, 6 H)
IR (ATR) cm-1: 2575 v -OH, 1696-1670 v -C=O, 1626 v -C=O, 1595 v Ar, 1230-1180-1114 v -C-O-C, 867-833743 v -CH-Ar
Etapa______C: N-(4-{[ter-Butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto se obtiene segun el protocolo de la Etapa C del Ejemplo 8 reemplazando el compuesto de la Preparacion 1" por el compuesto de la Preparacion 24".
LC/MS [M+H ]+ = 717.45 + 719.45 para 717.30 +719.30 en teorfa
Etapa D: Clorhidrato de 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto obtenido en la etapa anterior (1,16g, 1,38 mmol) se pone directamente en solucion en 15 mL de THF. Se anade TBAF 1M en solucion en THF (1,51 ml, 1,51 mmol) gota a gota con jeringa. El medio de reaccion se agita a continuacion a temperatura ambiente durante 12 h. El avance de la reaccion se sigue por LC-MS. La solucion se diluye con diclorometano, se lava con una solucion saturada de NaHCO3 y con agua. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El compuesto se purifica en columna de gel de sflice utilizando diclorometano y etanol como solventes, para dar la base libre.
Se disuelven 450 mg de producto asf obtenido en 5 mL de etanol y se anaden lentamente 4 mL de una solucion de acido clorh fdrico 1M en eter; el clorhidrato correspondiente precipita. Este se filtra, se lava con eter y se liofiliza en una mezcla acetonitrilo: agua. Se obtienen 470 mg de clorhidrato en la forma de un polvo blanco.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm:11.46 (sl, NH), 9.5 (sl, OH), 8.14 (m, 1 H), 7.99 (m, 1 H), 7.63/7.51 (m, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.33-6.99 (m, 6 H), 6.8-6.6 (m, 2 H), 6.7/6.62 (m, 2 H), 6.41 (m, 1 H), 5.23 (m, 1H), 4.82/4.11 (m, 2 H), 4.03/3.88 (m, 4 H), 3.8 (m, 3 H), 3.73/3.4/3.13/3.01 (m, 4 H), 3.28/3.15 (m, 2 H), 2.78/2.65 (m, 2 H),1.93-1.56 (m, 6 H)
IR (ATR) cm-1: 2000 a 3500 v -NH+/OH, 1628 v - C=O,1260-1230-1186 v -C-O-C, 830-736 v -CH-Ar
5
10
15
20
25
30
35
40
45
imagen57
Masa de alta resolucion (ESI+/FIA):
Formula empfrica: C42H41CIN6O4
[M+H]+ calculado: 729.2951
[M+H]+ medido: 759.2949
(relaciones isotopicas segun un atomo de cloro)
Ejemplo 210. Clorhidrato de 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-
pirrol-3-carboxamida
La base libre del compuesto del Ejemplo 209 (490 mg, 0,671 mmol) se disuelve en 6,5 mL de acido acetico. Se anade cianoborohidruro de sodio (370 mg, 5,90 mmol) por partes en tres veces. El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 70 h. El avance de la reaccion se sigue por LC-MS. El medio de reaccion se evapora y se co-evapora con tolueno. El compuesto asf obtenido se purifica en columna de gel de sflice utilizando diclorometano y etanol como solventes. Este compuesto se disuelve en 5 mL de etanol y se anaden lentamente 4 mL de una solucion de acido clorh fdrico 1M en eter; el clorhidrato precipita. Este se filtra, se lava con eter y se liofiliza en una mezcla acetonitrilo/agua. Se obtiene el clorhidrato en la forma de un polvo blanco.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 11. 6 (sl, 1H), 8.16 (m, 1 H), 7.67 (m, 1 H), 7.55-7.01 (m, 11 H), 6.91 (m, 1 H), 6.65 (m, 1 H), 5.21 (m, 1 H), 4.82/4.14 (m, 2 H), 4.14-3.81 (m,4 H), 3.85-2.94 (m, 4 H), 3.27/3.15 (m, 2 H), 3.11 (m, 3 H), 3.09 (m, 2 H), 2.62 (m, 2 H), 2.03/1.78/1.63 (m, 6 H)
IR (ATR) cm-1 : 2000 a 3500 v NH+/OH, 1628 v -C=0, 1361 v -C-0-C,1.264 v -CH-Ar
Masa de alta resolucion (ESI+/FIA):
Formula empfrica: C42H43CIN6O4 [M+H]+ calculado: 731.3107 [M+H]+ medido: 731.3111
Ejemplo 211. Clorhidrato de 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-1H-pirrol-3-
carboxamida
Etapa______A: N-(4-{[ter-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-
dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-4,5-dimetil-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto se obtiene segun los protocolos de las Etapas A-C del Ejemplo 209 reemplazando en la Etapa C el compuesto de la Preparacion 24" por el compuesto de la Preparacion 26".
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 7.67 (m, 1 H), 7.62/7.6 (m, 1 H), 7.44 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 7.25-6.95 (m, 4 H), 6.9 (m, 2 H), 6.78/6.63 (m, 1 H), 6.74/6.68/6.61 (m, 2 H), 5.03/4.79/3.56 (m, 1 H), 4.88/4.32/4.22/4.03 (m, 2 H), 3.64-3.41 (m, 4 H), 3.59 (s, 3 H), 2.97/2.82/2.7/2.63 (m, 2 H), 2.56-1.92 (m, 6 H), 2.1-1.68 (m, 9 H), 0.88 (m, 9 H), 0.1 (s, 6 H)
IR (ATR) cm-1: 2.211 v -CN, 1637, v -C=O, 1253 v -C-O-C-, 910 v -Si-O-C-, 837 v -Si-C-, 782-744 v -CH-Ar
Etapa B: Clorhidrato de 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-1H-pirrol-3-
carboxamida
El compuesto de la Etapa A (440 mg, 0,530 mmol) se pone en solucion en 10 mL de tetrahidrofurano, y se anade gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (580 pL, 1M en THF, 0,580 mmol). El medio de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Se anade una solucion acuosa saturada en hidrogenocarbonato al medio que se extrae 3 veces con diclorometano. La fase organica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora a sequedad. El compuesto asf obtenido se purifica en una columna de gel de sflice utilizando diclorometano y etanol + 0.1% de amoniaco como solventes. Se obtiene el compuesto deseado en la forma de un polvo blanco. Este ultimo se disuelve en 5 mL de etanol y se anaden lentamente 4 mL de una
imagen58
solucion de acido clorhfdrico 1M en eter; el clorhidrato precipita. Este se filtra, se lava con eter y se liofiliza en una mezcla acetonitrilo/agua.
RMN 1H (500 MHz, dmso-d6) 6 ppm: 11.3 (sI, 1 H), 9.4 (s, 1 H), 8.1 (sI, 1 H), 7.65 (d, 1 H), 7.4 (s, 1 H), 5 7.36.7 (varios m, 7 H), 6.7 (m, 2 H), 6.5-5.5 (sI, 1? H), 5.2 (m, 1 H), 4.75/4.1 (m+m, 1+1 H), 4/3.9 (m+m, 2+2 H), 5 3.75/3.15 (m+m, 1 + 1 H), 3.6 (s, 3 H), 3.4/3 (m+m, 1 + 1 H), 3.3/3.15 (m+m, 1 + 1 H), 2.75- 2.5 (m, 2 H), 2.1-1.55
(varios s, 9 H)
IR (ATR) cm1: 3373 V -OH, 2700-2200 v -NH+, 2211 v -CN, 1625 v -C=O Masa de alta resolution (ESI+/FIA):
Formula empirica: C41H41ClN6O4 10 [M+H]+ calculada: 717.2951
[M+H] + medida: 717.2941
ESTUDIO FARMACOLOGICO
EJEMPLO A: Inhibicion de Bcl-2 por la tecnica de polarizacion de fluorescencia
15 Metodo A:
Las pruebas de polarizacion de fluorescencia se han realizado en microplacas (384 pocillos). La proteina Bcl- 2 etiquetada (histag-Bcl-2 tal como Bcl-2 corresponde al numero de orden primario UniProtKB® : P10415), a la concentracion final de 2,50.10'8 M, se mezcla con un peptido fluorescente (Fluoresceina-
REIGAQLRRMADDLNAQY), a la concentracion final de 1,50. 10-8 M en una solucion tampon (NaPO4 20 mM, 20 NaCl 50 mM, EDTA 1 mM, pH 7.4), en presencia o en ausencia de concentraciones crecientes de compuestos a someter a test. Despues de una incubacion de 2 horas, se mide la polarizacion de fluorescencia.
Metodo B:
Las pruebas de polarizacion de fluorescencia se han realizado en microplacas (384 pocillos). La proteina Bcl- 25 2 etiquetada (histag-Bcl-2 tal como Bcl-2 corresponde al numero de orden primario UniProtKB®: P10415), a
la concentracion final de 2,50.10'8 M, se mezcla con un peptido fluorescente (Fluorescefna-
REIGAQLRRMADDLNAQY), a la concentracion final de 1,00. 10-8 M en una solucion tampon (Hepes 10 mM, NaCl 150 mM, Tween20 0.05%, pH 7.4), en presencia o en ausencia de concentraciones crecientes de compuestos a someter a test. Despues de una incubacion de 2 horas, se mide la polarizacion de 30 fluorescencia.
Los resultados se expresan en IC50 (concentracion de compuesto que inhibe al 50% la polarizacion de fluorescencia) y se presentan en la tabla 1 siguiente. Las IC^n de la inhibicion de Bcl-2 obtenidas al utilizar el metodo B estan subrayadas.
Los resultados muestran que los compuestos de la invencion inhiben la interaccion entre la proteina Bcl-2 y el 35 peptido fluorescente descrito anteriormente.
EJEMPLO B: Citotoxicidad in vitro.
Los estudios de citotoxicidad se han realizado sobre la lfnea tumoral de leucemia RS4; 11.
Las celulas se reparten en microplacas y se exponen a los compuestos a someter a test durante 48 horas. La viabilidad celular se cuantifica a continuacion por un ensayo colorimetrico, el Microculture Tetrazolium Assay 40 (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Los resultados se expresan en IC50 (concentracion de compuesto que inhibe al 50% la viabilidad celular) y se presentan en la tabla 1 siguiente.
Los resultados muestran que los compuestos de la invencion son citotoxicos.
Tabla 1: ICsn de inhibicion de Bcl-2 (test de polarizacion de fluorescencia) y de citotoxicidad para las celulas RS4; 11
Nota: Las ICon de inhibicion de Bcl-2 obtenidas utilizando el metodo B estan subravadas.
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 5
212.7 2,590
Ejemplo 6
50.5 915
Ejemplo 10
145.8 2,220
Ejemplo 12
120.4 1,810
Ejemplo 13
16.2 462.0
Ejemplo 14
24.8 1,270.0
Ejemplo 15
22.1 759.0
Ejemplo 16
29.6 656.0
Ejemplo 17
11.4 1,010.0
Ejemplo 18
44.6 1,130.0
Ejemplo 19
245.0 2,360
Ejemplo 20
74.3 900.0
Ejemplo 21
24.6 256
Ejemplo 22
10.7 142.0
Ejemplo 23
26.1 445.0
Ejemplo 24
15.6 140.0
Ejemplo 25
87.6 1,100.0
Ejemplo 26
7.5 171.0
Ejemplo 27
20.5 479.0
Ejemplo 28
8.0 378.0
Nota: Las IC™ de inhibition de Bcl-2 obtenidas utilizando el metodo B estan subravadas.
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 29
44.6 1,010.0
Ejemplo 31
5.5 71.4
Ejemplo 32
3.5 63.7
Ejemplo 33
4.4 199.0
Ejemplo 34
7.7 133.0
Ejemplo 35
3.5 68.9
Ejemplo 36
1,110.5 2,420.0
Ejemplo 37
3.8 47.1
Ejemplo 38
238.2 1,780.0
Ejemplo 39
12.5 263.0
Ejemplo 40
7.8 167.0
Ejemplo 41
3.7 52.2
Ejemplo 42
23.1 353.0
Ejemplo 43
7.2 101.0
Ejemplo 44
6.8 164.0
Ejemplo 45
6.7 36.5
Ejemplo 46
8.4 93.4
Ejemplo 47
9.2 50.3
Ejemplo 48
10.5 93.9
Ejemplo 49
13.1 136.0
Ejemplo 50
7.4 301.0
Nota: Las IC™ de inhibition de Bcl-2 obtenidas utilizando el metodo B estan subravadas.
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 51
6.9 155.0
Ejemplo 52
5.4 77.3
Ejemplo 53
9.0 207.0
Ejemplo 54
20 103
Ejemplo 55
57.2 1,020.0
Ejemplo 56
5.0 135.0
Ejemplo 57
13.4 267.0
Ejemplo 58
20.5 190.0
Ejemplo 59
19.2 206.0
Ejemplo 60
206.4 89.5
Ejemplo 61
7.7 204.0
Ejemplo 62
7.5 205.0
Ejemplo 63
168.3 1,510.0
Ejemplo 64
295.6 1,360.0
Ejemplo 65
5.1 130.0
Ejemplo 66
6.6 148.0
Ejemplo 67
5.9 101.0
Ejemplo 68
79.7 856.0
Ejemplo 69
9.0 67.6
Ejemplo 70
2.9 63.8
Ejemplo 71
8.3 196.0
Nota: Las IC™ de inhibition de Bcl-2 obtenidas utilizando el metodo B estan subravadas.
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 72
4.5 43.4
Ejemplo 73
3.9 51.4
Ejemplo 74
4.2 162.0
Ejemplo 75
7.1 184.0
Ejemplo 76
8.7 151.0
Ejemplo 77
4.9 207.0
Ejemplo 78
3.7 81.4
Ejemplo 79
85.5 344.0
Ejemplo 80
6.8 120.0
Ejemplo 81
83.8 652.0
Ejemplo 82
17.6 373.0
Ejemplo 83
3.7 350.0
Ejemplo 84
6.7 146.0
Ejemplo 85
3.7 129.0
Ejemplo 86
5.4 67.7
Ejemplo 87
4.4 138.0
Ejemplo 88
19.6 541.0
Ejemplo 89
4.2 59.8
Ejemplo 90
3.6 76.6
Ejemplo 91
5.3 172.0
Ejemplo 92
9.6 202.0
Nota: Las IC™ de inhibition de Bcl-2 obtenidas utilizando el metodo B estan subravadas.
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 93
3.3 75.4
Ejemplo 94
7.9 118.0
Ejemplo 95
6.4 264.0
Ejemplo 96
3.9 157.0
Ejemplo 97
6.1 73.2
Ejemplo 98
45.1% @ 10 |JM 1880.0
Ejemplo 99
4.8 41.7
Ejemplo 100
6.9 43.4
Ejemplo 101
99.1 1880.0
Ejemplo 102
8.4 108.0
Ejemplo 103
17.4 523.0
Ejemplo 104
18.8 383.0
Ejemplo 105
13.6 202.0
Ejemplo 106
19.6 521.0
Ejemplo 107
44.0 150.0
Ejemplo 108
35.5 544.0
Ejemplo 109
4.4 116.0
Ejemplo 110
8.1 291.0
Ejemplo 112
11.8 281.0
Ejemplo 113
19.2 203.0
Ejemplo 114
23.7 726.0
Nota: Las IC™ de inhibition de Bcl-2 obtenidas utilizando el metodo B estan subravadas.
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 115
14.5 272.0
Ejemplo 116
12.1 131.0
Ejemplo 117
7.6 193.0
Ejemplo 118
5.9 114.0
Ejemplo 119
28.4 96.4
Ejemplo 120
15 367.0
Ejemplo 121
447.5 8770
Ejemplo 122
53.3 2290
Ejemplo 123
90 2370
Ejemplo 131
18.9 469
Ejemplo 132
31.7 1860
Ejemplo 133
841.4 ND
Ejemplo 134
72.1% @ 22.2 |JM 2100
Ejemplo 135
10.4 461
Ejemplo 138
52.2 2.020
Ejemplo 140
25.0 1.840
Ejemplo 141
56.7 2.280
Ejemplo 142
70.6 2.290
Ejemplo 143
71.5 533
Ejemplo 144
35.0 1.380
Ejemplo 145
12.2 1.180
Nota: Las IC™ de inhibition de Bcl-2 obtenidas utilizando el metodo B estan subravadas.
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 146
17.2 346
Ejemplo 147
22.5 966
Ejemplo 148
28.3 1.170
Ejemplo 149
21.6 340
Ejemplo 150
51.0 1.320
Ejemplo 152
217.5 2.160
Ejemplo 153
285.8 237
Ejemplo 155
13.2 246
Ejemplo 156
11.7 450
Ejemplo 157
16.1 487
Ejemplo 158
54.1 834
Ejemplo 159
10.2 191
Ejemplo 163
22.8 292
Ejemplo 164
7.8 132
Ejemplo 165
3.2 179
Ejemplo 167
37.4 984
Ejemplo 168
11.4 188
Ejemplo 169
107.9 854
Ejemplo 170
16.8 177
Ejemplo 171
71.8 1.050
Ejemplo 172
4.2 1.200
Nota: Las IC™ de inhibition de Bcl-2 obtenidas utilizando el metodo B estan subravadas.
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 173
167.9 2.040
Ejemplo 174
41.2 402
Ejemplo 175
25.1 460
Ejemplo 176
6.2 225
Ejemplo 177
18.8 568
Ejemplo 178
17.5 812
Ejemplo 179
18.1 886
Ejemplo 180
11.0 210
Ejemplo 181
6.9 205
Ejemplo 182
110.7 1850
Ejemplo 183
8.3 ND
Ejemplo 184
14.1 154
Ejemplo 185
17.3 422
Ejemplo 186
23.5 626
Ejemplo 187
21.6 1990
Ejemplo 188
16.8 68
Ejemplo 190
13.6 645
Ejemplo 193
5.6 499
Ejemplo 194
6.7 534
Ejemplo 195
31.1 507
Ejemplo 197
9.8 328
imagen59
Nota: Las IC™ de inhibicion de Bcl-2 obtenidas utilizando el metodo B estan subravadas.
IC50 (nM) Bcl-2 FP IC50 (nM) MTT RS4; 11
Ejemplo 198
3.4 616
Ejemplo 199
57.7 2360
Ejemplo 200
154.8 2080
Ejemplo 201
3.1 124
Ejemplo 202
4.4 798
Ejemplo 203
10.0 454
Ejemplo 204
4.7 780
Ejemplo 205
4.3 123
Ejemplo 206
16.7 72.4
Ejemplo 207
20.3 22.2
Ejemplo 209
41 62.9
Ejemplo 210
M 64.7
Ejemplo 211
37 46.9
ND: no determinado
Para los inhibidores parciales, se indica el porcentaje de inhibicion de la polarizacion de fluorescencia para una concentracion dada del compuesto sometido a test. Asf, 45.1% @ 10 pM significa que se observa el 45.1% de inhibicion de la polarizacion de fluorescencia para una concentracion de compuesto sometido a test 5 igual a 10 pM.
EJEMPLO C: Induccion de la actividad caspasa in vivo.
La capacidad de los compuestos de la invencion para activar la caspasa 3 se evalua en un modelo de xenoinjerto de celulas leucemicas RS4; 11.
Se injertan 1.107 celulas RS4; 11 por via subcutanea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 25 a 30 dfas 10 despues del injerto, los animales se tratan por via oral con los diferentes compuestos. Dieciseis horas despues del tratamiento, las masas tumorales se recuperan, se lisan y se mide la actividad caspasa 3 en los lisados tumorales.
Esta medida enzimatica se realiza dosificando la aparicion de un producto de escision fluorogenico (actividad DEVDasa, Promega) Esta se expresa en la forma de un factor de activacion correspondiente a la relacion 15 entre las dos actividades caspasas: la de los ratones tratados dividida por la de los ratones controles.
imagen60
Los resultados muestran que los compuestos de la invencion son capaces de inducir apoptosis en las celulas tumorales RS4; 11 in vivo.
EJEMPLO D: Cuantificacion de la forma escindida de la caspasa 3 in vivo.
La capacidad de los compuestos de la invencion para activar la caspasa 3 se evalua en un modelo de 5 xenoinjerto de celulas leucemicas RS4; 11.
Se injertan 1.107 celulas RS4; 11 por via subcutanea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 25 a 30 dfas despues del injerto, los animales se tratan por via oral con los diferentes compuestos. Despues del tratamiento, las masas tumorales se recuperan (al cabo de un tiempo T), se lisan y se cuantifica la forma escindida (activada) de la caspasa 3 en los lisados tumorales.
10 Esta cuantificacion se realiza utilizando el ensayo «Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform» que dosifica especfficamente la forma escindida de la capasa 3. Se expresa bajo la forma de un factor de activacion correspondiente a la relacion entre la cantidad de caspasa 3 escindida en los ratones tratados dividida por la cantidad de caspasa 3 escindida en los ratones controles.
Los resultados muestran que los compuestos de la invencion son capaces de inducir apoptosis en las celulas 15 tumorales RS4; 11 in vivo.
Tabla 2: Factores de activacion de las caspasas (caspasa 3 escindida test MSD en los tumores de ratones tratados versus ratones controles) in vivo, despues de tratamiento por via oral (dosis
Compuesto sometido a test
Tiempo al cabo del cual se extirpa el tumor (T) Factor de activacion ± SEM (versus control)
Ejemplo 184
16 h 15.1 (100 mg/kg)
Ejemplo 207
2 h 14.6 ± 4.4 (25 mg/kg)
Ejemplo 210
2 h 36.3 ± 13.3 (12.5 mg/kg)
Ejemplo 211
2 h 94.7 ± 9.8 (25 mg/kg)
precisadas entre parentesis)
20
EJEMPLO E: Actividad anti-tumoral in vivo.
La actividad anti-tumoral de los compuestos de la invencion se evalua en un modelo de xenoinjerto de celulas leucemicas RS4; 11.
Se injertanl 1.107 celulas RS4; 11 por via subcutanea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 25 a 30 25 dfas despues del injerto, cuando la masa tumoral ha alcanzado aproximadamente 150 mm3, los ratones se tratan por via oral con los diferentes compuestos en 2 esquemas diferentes (tratamiento diario durante cinco dfas a la semana durante dos semanas, o dos tratamientos a la semana durante dos semanas). La masa tumoral se mide 2 veces por semana desde el inicio del tratamiento.
Los resultados obtenidos muestran por lo tanto que los compuestos de la invencion son capaces de inducir 30 una regresion tumoral significativa durante el periodo de tratamiento.
EJEMPLO F: Composicion farmaceutica: Comprimidos
1000 comprimidos con dosis de 5 mg de un compuesto elegido entre los
ejemplos 1 a 211 ......................................................................................... 5 g
35 Almidon de trigo........................................................................................... 20 g
Almidon de mafz
20 g

Lactosa............................................................................................................. 30 g

Estearato de magnesio..................................................................................... 2 g

Sflice.................................................................................................................... 1 g

5 Hidroxipropilcelulosa................................................................................... 2 g

Claims (18)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    1.- Compuesto de formula (I) :
    imagen1
    en la cual :
    • W representa un grupo C-H mientras que Ai y A2 representan respectivamente un atomo de hidrogeno y un grupo metilo,
    o bien W representa un grupo C-H mientras que Ai y A2 forman con los atomos de carbono que los lleva un cliclohexenilo o un ciclo benzo eventualmente sustituido por un atomo de halogeno,
    • T representa un atomo de hidrogeno , un alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado eventualmente sustituido por uno a tres atomos de halogeno, un grupo alquil (Ci-C4)-NRi R2 o un grupo alquil (C1-C4) - ORa
    • Ri y R2 representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado,
    o bien Ri y R2 forman con el atomo de nitrogeno que los lleva un heterocicloalquilo,
    • R3 representa un grupo arilo o heteroarilo , entendiendose que uno o varios atomos de carbono de
    los grupos anteriores, o de sus eventuales sustituyentes, puede o pueden ser deuterado (s)
    • R4 representa un grupo arilo o heteroarilo , entendiendose que uno o varios atomos de carbono de
    los grupos anteriores, o de sus eventuales sustituyentes , puede o pueden ser deuterado (s)
    • R5 representa un atomo de hidrogeno o de halogeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado o un grupo alcoxi (Ci-Ca) lineal o ramificado,
    • Ra representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado,
    • Ra, Rb, Rc y Rd representan independientemente los unos de los otros R7, un atomo de halogeno, un grupo alcoxi (Ci-Ca) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo polihalogenoalquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado , un grupo trifluorometoxi, -NR7R7 ', nitro, o bien los sustituyentes de una de las parejas (Ra, Rb ), (Rb, Rc ) o (Rc y Rd ) forman juntos con los atomos de carbono que los llevan un ciclo constituido por 5 a 7 eslabones, que pueden contener de uno a dos heteroatomos elegidos entre el oxfgeno y el azufre, entendiendose tambien que uno o varios atomos de carbono del ciclo anteriormente definido puede o pueden ser deuterado(s) o sustituidos por uno a 3 grupos elegidos entre halogeno o alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado
    o bien Ra y Rd representan cada uno un atomo de hidrogeno, Rb representa un hidrogeno, un halogeno, un grupo hidroxi o metoxi, y Rc se elige entre uno de los siguientes grupos: hidroxi, metoxi, amino, 3-fenoxiacetidina, 2-(fenilsulfanil)acetamida, o 2-(fenoxi)acetamida,
    • R7 y R7' representan independientemente el uno del otro un hidrogeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, alquenilo (C2-Ca) lineal o ramificado, alquinilo (C2-Ca) lineal o ramificado, arilo o un heteroarilo, o bien R7 y R7' forman junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos un heterociclo constituido por 5 a 7 eslabones,
    entendiendose que cuando el compuesto de formula (I) contiene un grupo hidroxi, este ultimo puede estar sustituido opcionalmente con uno de los grupos siguientes:
    -PO(OM)(OM'), -PO (OM) (O‘Mi+ ) , - PO (O-Mi+ ) (OW ) - PO (O' ) (O' ) M32+ , -PO(OM)(O[CH2CH2 O] nCH3), o -PO (O-Mi+ ) (O[CH2CH2 O]nCH3), en los que M y M' representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo (Ci-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-Ca) lineal o ramificado, un cicloalquilo o un heterocicloalquilo, ambos constituidos por 5 a a eslabones, mientras que Mi + y M2 + representan independientemente el uno del otro un cation monovalente farmaceuticamente aceptable, M32+ representa un cation divalente farmaceuticamente aceptable y n es un numero entero comprendido entre i y 5,
    imagen2
    entendiendose tambien que:
    - por "arilo", se entiende un grupo fenilo, naftilo, bifenilo o indenilo,
    - por "heteroarilo", se entiende cualquier grupo mono o bidclico constituido por 5 a 10 eslabones, que
    posee al menos una parte aromatica, y que contiene de 1 a 4 heteroatomos elegidos entre oxfgeno,
    5 azufre o nitrogeno (incluyendo los nitrogenos cuaternarios),
    - por "cidoalquilo”, se entiende cualquier grupo carbodclico no aromatico, mono o bidclico, que contiene de 3 a 10 eslabones,
    - por "heterocicloalquilo", se entiende cualquier grupo no aromatico mono o bidclico constituido por
    3 a 10 eslabones y que contiene de 1 a 3 heteroatomos elegidos entre oxfgeno, azufre, SO, SO2 o
    10 nitrogeno,
    pudiendo estar sustituidos los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo asf definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, por 1 a 3 grupos elegidos entre alquilo (C1-C6) lineal o ramificado , espiro (C3 - Ca), alcoxi (C1-Ca) lineal o ramificado, (CrCa) alquil-S-, hidroxi, oxo (ou W-oxido llegado el caso), nitro, ciano , -COOR' , -OCOR ' , NR' R'', polihalogenoalquilo (C1-Ca) lineal o ramificado, trifluorometoxi, (C1- 15 Ca) alquilsulfonilo, halogeno, arilo, heteroarilo, ariloxi, ariltio , cicloalquilo, heterocicloalquilo eventualmente
    sustituido por uno o varios atomos de halogeno o grupos alquilo, entendiendose que R' y R'' representan independientemente el uno del otro, un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado,
    sus enantiomeros y diastereoisomeros, as^ como sus sales de adicion a un acido o a una base farmaceuticamente aceptable.
    20 2.- Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 en el cual R4 representa un fenilo sustituido en
    posicion para por un grupo de formula -OPO(OM)(OM'), -OPO (OM) (O'M1+ ) , -OPO (O'M1+ ) (O'M2+ ) -OPO (O' ) (O' ) M32+ -OPO(OM)(O[CH2CH2 O] nCH3), o -OPO (O'M1+ ) (O[CH2CH2 O] nCHa) , en los que M y M' representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquenilo (C2-Ca) lineal o ramificado, un grupo alquinilo (C2-Ca) lineal o ramificado, un 25 cicloalquilo o un heterocicloalquilo, ambos constituidos por 5 a a eslabones, mientras que M1+ y M2+
    representan independientemente el uno del otro un cation monovalente farmaceuticamente aceptable, M32+ representa un cation divalente farmaceuticamente aceptable y n es un numero entero comprendido entre 1 y
  2. 5. entendiendose que le grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o varios atomos de halogeno.
    30 3.- Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 o 2 en el cual T representa un grupo elegido entre
    metilo, aminometilo, dimetilaminometilo, morfolinilmetilo, ( 4-metil-1-piperazinil) metilo, ( 3aR, aaS) - hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilmetilo,(4,4-difluoropiperidin-1-il)metilo, (4-ciclopentilpiperazin-1-il)metilo,
    (4-ciclobutilpiperazin-1-il)metilo, pirrolidin-1-ilmetilo, piperidin-1-ilmetilo o 2-(morfolin-4-il) etilo.
  3. 4.- Compuesto de formula (I) segun una de la reivindicaciones 1 a 3 en el cual Ra y Rd representan cada uno 35 un atomo de hidrogeno y (Rb,Rc) forman junto con los atomos de carbono a los que estan unidos, uno de los grupos siguientes: 1,3-dioxolano eventualmente sustituido; 1,4-dioxano eventualmente sustituido; ciclopentano; tetrahidrofurano; 2,3-dihidrofurano; o bien Ra, Rc y Rd representan cada uno un atomo de hidrogeno y Rb representa un grupo hidroxi o metoxi, un atomo de halogeno, un grupo trifluorometilo o trifluorometoxi.
    40 5.- Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 3 en el cual uno a dos de los grupos Ra
    Rb, Rc, Rd representan un atomo de halogeno, mientras que los otros representan un atomo de hidrogeno.
  4. 6. - Compuesto de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 5 en el cual R4 representa un grupo fenilo, 4-hidroxifenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 3-cloro-4-hidroxifenilo, o 3-fluoro-4- hidroxifenilo.
  5. 7. - Compuesto de formula (I) segun una de la reivindicaciones 1 a a en el cual R3 representa un grupo elegido 45 entre fenilo, 1H-indol, benzotiofeno, benzofurano, 2,3-dihidro-1H-indol, 1H-indazol, 2,3-dihidro-1H-isoindol,
    1H-pirrolo[2,3-b]piridina, fenoxifenilo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirrol, comprendiendo
    eventualmente esos grupos uno o varios sustituyentes elegidos entre halogeno, alquilo (C1-Ca) lineal o ramificado, trifluorometoxi, 4-metilpiperacinilo, alcoxi (C1-Ca) lineal o ramificado, o ciano.
  6. 8. - Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 elegidos entre el grupo siguiente:
    50 W-(4-hidroxifenil)-1-{a-[ (3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-
    benzodioxol-5-il}-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida,
    W-(4-hidroxifenil)-W-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(a-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-
    2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-4,5,a,7-tetrahidro-1H-indol-3-carboxamida,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    W-(4-hidroxifenil)-W-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-
    il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida,
    W-(4-hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)- il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5 il)-1H-indol-3-carboxamida,
    W-(4-hidroxifenil)-W-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin- 2(1 H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-indol-3-carboxamida,
    1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-clorofenil)- W-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida,
    1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4- hidroxifenil)-W-(1H-indol-5-il)-1H-indol-3-carboxamida,
    W-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- 2-carbonil]-2H-1,3- benzodioxol-5-il}-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida,
    asf como sus sales de adicion a un acido o a una base farmaceuticamente aceptable.
  7. 9. - Compuestos elegidos entre el grupo siguiente:
    1-(5-cloro-2-{ [(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)- 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(4-hidroxifenil)-4,5- dimetil-W-(1-metil-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
    1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-W-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-
    pirrol-3-il)-W-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida,
    1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-4,5-
    dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
    1-[(2S)-2-[(benciloxi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-
    dihidro-1,4-benzodioxin-6-il]-W-(4-hidroxifenil)-W-fenil-1H-indol-3-carboxamida,
    asf como sus sales de adicion a un acido o a una base farmaceuticamente aceptable.
  8. 10. - Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de formula (II)
    imagen3
    en la que Alk representa un grupo alquilo (C1 -C6) y W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd son tales como se han
    definido en la formula (I),
    compuesto de formula (II) que experimenta un acoplamiento peptfdico con un compuesto de formula (III):
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen4
    imagen5
    en la que T y R5 son tales como se han definido en la formula (I), para conducir al compuesto de formula (IV):
    imagen6
    en la que Alk es tal como se ha definido anteriormente y W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd , R5 y T son tales como se
    han definido en la formula (I),
    compuesto de formula (IV) cuya funcion ester se hidroliza para conducir al acido carboxflico o al carboxilato correspondiente, el cual puede convertirse en un derivado de acido tal como el cloruro de acilo o el anhfdrido correspondiente, antes de acoplarse con una amina NHR3R4, en la que R3 y R4 tienen el mismo significado que en la formula (I), que puede someterse opcionalmente a la accion de un derivado pirofosfato o fosfonato en condiciones basicas, para conducir al compuesto de formula (I),
    compuesto de formula (I) que puede purificarse segun una tecnica clasica de separacion, que se transforma, si se desea, en sus sales de adicion a un acido o a una base farmaceuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isomeros segun una tecnica clasica de separacion,
    entendiendose que en cualquier momento que se juzgue oportuno en el curso del procedimiento descrito anteriormente, determinados grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos o intermediarios de sfntesis pueden protegerse y despues desprotegerse para las necesidades de la sfntesis.
  9. 11.- Procedimiento de preparacion segun la reivindicacion 10 de un compuesto de formula (I) en el cual uno de los grupos R3 o R4 se sustituye por una funcion hidroxi caracterizado porque la amina NHR3R4 esta previamente sometido a una reaccion de proteccion de la funcion hidroxi antes de cualquier acoplamiento con el acido carboxflico del compuesto de formula (IV), o con uno de los derivados de acido correspondiente, el compuesto de formula (I) protegido resultante experimenta a continuacion una accion de desproteccion y se convierte opcionalmente en una de sus sales de adicion a un acido o a una base farmaceuticamente aceptable.
    5
    10
    15
    20
    25
  10. 12.- Procedimiento de preparacion de un compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1 caracterizado porque se utiliza como producto de partida el compuesto de formula (V):
    imagen7
    en la que W, Ai, A2, Ra, Rb, Rc, Rd , R3 y R4 son tales como se han definido en la formula (I), compuesto de formula (V) que experimenta un acoplamiento peptfdico con un compuesto de formula (III):
    imagen8
    en la que T y R5 son tales como se han definido en la formula (I),
    el compuesto asf obtenido estando opcionalmente sometido a la accion de un derivado pirofosfato o fosfonato, en condiciones basicas, para conducir al compuesto de formula (I),
    compuesto de formula (I) que puede purificarse segun una tecnica clasica de separacion, que se transforma, si se desea, en sus sales de adicion a un acido o a una base farmaceuticamente aceptable y del que se separan opcionalmente los isomeros segun una tecnica clasica de separacion,
    entendiendose que en cualquier momento que se juzgue oportuno en el curso del procedimiento descrito anteriormente, determinados grupos (hidroxi, amino..).de los reactivos o intermediarios de sfntesis pueden protegerse y despues desprotegerse segun las necesidades de la sfntesis.
  11. 13. - Composicion farmaceutica que contiene un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o uno de sus sales de adicion con un acido o una base farmaceuticamente aceptable en combinacion con uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables.
  12. 14. - Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 13 para su utilizacion como agente pro-apoptotico.
  13. 15. - Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 13 para su utilizacion en el tratamiento de canceres, de enfermedades auto-inmunes y del sistema inmunitario.
  14. 16. - Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 15 para su utilizacion en el tratamiento de canceres de la vejiga, del cerebro, del pecho, del utero, de las leucemias linfoides cronicas, del cancer colorrectal , de los canceres del esofago, del hfgado, de las leucemias linfoblasticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los
    111
    imagen9
    melanomas, de las hemopatfas malignas, de los mielomas, del cancer de ovario, del cancer de pulmon no de pequenas celulas, del cancer de la prostata y del cancer de pulmon de pequenas celulas.
  15. 17. - Composicion de formula (I) segun una de las reivindicaciones 1 a 9, o uno de sus sales de adicion con un acido o una base farmaceuticamente aceptable, para su utilizacion en el tratamiento de canceres de la vejiga,
    5 del cerebro, del pecho, del utero, de las leucemias linfoides cronicas, del cancer colorrectal , de los canceres del esofago, del hfgado, de las leucemias linfoblasticas, de los linfomas no hodgkinianos, de los melanomas, de las hemopatfas malignas, de los mielomas, del cancer de ovario, del cancer de pulmon no de pequenas celulas, del cancer de la prostata y del cancer de pulmon de pequenas celulas.
  16. 18. - Asociacion de un compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 con un 10 agente anticanceroso elegido entre los agentes genotoxicos, los venenos mitoticos, los anti-metabolitos, los
    inhibidores del proteasoma, los inhibidores de quinasa, o los anticuerpos.
  17. 19. - Composicion farmaceutica que contiene una asociacion segun la reivindicacion 18 en combinacion con uno o varios excipientes farmaceuticamente aceptables.
  18. 20. - Asociacion segun la reivindicacion 18 para su utilizacion en el tratamiento de los canceres.
    15 21.- Compuesto de formula (I) segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en asociacion
    con una radioterapia en el tratamiento de canceres.
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