EA028609B1 - Новые индольные и пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents

Новые индольные и пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
EA028609B1
EA028609B1 EA201600121A EA201600121A EA028609B1 EA 028609 B1 EA028609 B1 EA 028609B1 EA 201600121 A EA201600121 A EA 201600121A EA 201600121 A EA201600121 A EA 201600121A EA 028609 B1 EA028609 B1 EA 028609B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
synthesis
phenyl
compound
mmol
Prior art date
Application number
EA201600121A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201600121A1 (ru
Inventor
Патрик Касара
Тьерри Ле-Дигаре
Жан-Мишель Анлен
Жером-Бенуа Старк
Арно Ле-Тиран
Гийом Де-Нантёй
Оливь Женесте
Джеймс Эдуард Пол Дейвидсон
Джеймс Брук Марри
Ицзень Чэнь
Клэр Уолмсли
Кристофер Джон Грэм
Стюарт Рей
Даниэль Маддокс
Саймон Бедфорд
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Верналис (Эр&Ди) Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье, Верналис (Эр&Ди) Лимитед filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA201600121A1 publication Critical patent/EA201600121A1/ru
Publication of EA028609B1 publication Critical patent/EA028609B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I)в которой R, R, R, R, R, R, R, A, A, T и W являются такими, как определено в описании. Лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым индольным и пиррольным соединениям, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают очень ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.
Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является физиологическим процессом, который имеет решающее значение для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза.
Г ибель клеток по типу апоптоза вовлекает морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК, а также биохимический феномен, такой как активация каспаз, что вызывает повреждение ключевых структурных компонентов клетки, таким образом вызывая ее разборку и смерть.
Регуляция процесса апоптоза является комплексной и задействует активацию или репрессию нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов (Согу 8. и др., №1иге Ре\эе\у Сапсег, 2002, 2, 647656).
Дерегулирование апоптоза вовлечено в определенные патологии. Повышенный апоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. Наоборот, недостаточности осуществления апоптоза играют важную роль в развитии злокачественных новообразований и их резистентности к химиотерапии, при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Следовательно, отсутствие апоптоза является одним из характерных фенотипических признаков злокачественного новообразования (Напайап Ό. и др., Се11 2000, 100, 57-70).
Антиапоптотические белки семейства Вс1-2 связаны с многочисленными патологиями. Задействование белков семейства Вс1-2 описано для многочисленных типов злокачественных новообразований, таких как колоректальный рак, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, не мелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы, хронический лимфоидный лейкоз, фолликулярная лимфома, миелома и т.д. Сверхэкспрессия антиапоптотических белков семейства Вс1-2 связана с онкогенезом, с устойчивостью к химиотерапии и с клиническим прогнозом пациентов, страдающих злокачественным новообразованием. Таким образом, существует терапевтическая потребность в соединениях, которые ингибируют антиапоптотическую активность белков семейства Вс1-2.
Помимо того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, соединения настоящего изобретения обладают проапоптотическими свойствами, что позволяет их применение при патологиях, в которые вовлечен дефект апоптоза, как, например, для лечения злокачественного новообразования, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
в которой представляет собой группу С-А3 или атом азота,
А1, А2 и А3 каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или галогена, линейную или разветвленную полигалоген-(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1С6)алкильную группу или циклоалкил, или А1 и А2 вместе с атомами углерода, несущими их, образуют циклоалкильное или бензольное кольцо, где эти две группы необязательно замещены атомом галогена, линейной или разветвленной (С1С6)алкильной группой, линейной или разветвленной полигалоген-(С1-С6)алкильной группой, гидроксигруппой, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксигруппой или -СООН, при этом предполагается, что обязательно представляет собой группу С-А3, когда А1 и А2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или галогена, линейную или разветвленную полигалоген-(С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или циклоалкил,
Т представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную одним-тремя атомами галогена, группу (С1-С4)алкил-НК1К2 или группу (С1С4)алкил-ОК6,
К1 и К2 независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или К1 и К2 вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероциклоалкил,
К3 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или раз- 1 028609 ветвленную (С2-Сб)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-Сб)алкинильную группу, циклоалкильную группу, (Сз-Сю)циклоалкил-(С1-Сб)алкильную группу, в которой алкильный фрагмент является линейным или разветвленным, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода предшествующих групп или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,
Кд представляет собой арильную группу, гетероарильную группу, циклоалкильную группу или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода предшествующих групп или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,
К5 представляет собой атом водорода или галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу,
Кб представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Ка, Кь, Кс и Ка каждый независимо друг от друга представляет собой К7, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную полигалоген(С1-С6)алкильную группу, трифторметоксигруппу, -ЫК7К7', нитро, К7-СО-(С0-С6)алкил-, К7-СО-НН-(С0С6)алкил-, МК7К7'-СО-(С0-С6)алкил-, МК7К7'-Со-алкил(С0-С6)-О-, К7-§О2-МН-(С0-С6)алкил-, К7-ЫН-СОХН-(С0-С6)алкил-, К7-О-СО-№Н-(С0-С6)алкил-, гетероциклоалкильную группу, или заместители одной из пар (Ка,Кь), (Кь,Кс) или (Кс,К^) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от одного до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода и серы, при этом также предполагается, что один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированы или замещены 1-3 группами, выбранными из галогена и линейного или разветвленного (С1-С6)алкила,
К7 и К7' каждый независимо друг от друга представляет собой водород, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, или К7 и К7 вместе с атомом азота, несущим их, образуют гетероцикл, состоящий из 5-7 кольцевых членов, при этом предполагается, что когда соединение формулы (I) содержит гидроксигруппу, последняя может быть необязательно замещена одной из следующих групп: -РО(ОМ)(ОМ'), -РО(ОМ)(О-М1+), -РО(О-М1+)(О-М2+), -РО(О-)(О-)М32+, -РО(ОМ)(О[СН2СН2О]ПСН3) или -РО(О-М1+)(О[СН2СН2О]ПСН3), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1 С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, оба состоящие из 5-6 кольцевых членов, тогда как М1+ и М2+ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М3+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион, и η означает целое число от 1 до 5, при этом также предполагается, что арил означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу, гетероарил означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент, и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота (включая четвертичный азот), циклоалкил означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, гетероциклоалкил означает любую моно- или бициклическую, неароматическую группу, состоящую из 3-10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, 8О, 8О2 и азота, причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксигруппы могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из необязательно замещенного, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С6)спиро, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил8-, гидрокси, оксо (или Ν-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -СООК', -ОСОК', NК'К, линейного или разветвленного полигалоген-(С1-С6)алкила, трифторметокси, (С1-С6)алкилсульфонила, галогена, необязательно замещенного арила, гетероарила, арилокси, арилтио, циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена или алкильными группами, при этом предполагается, что К' и К каждый независимо друг от друга представляет собой атом водорода или необязательно замещенную, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, к их энантиомерам и диастереоизомерам и к их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Из числа фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т.д.
- 2 028609
Из числа фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Предпочтительные соединения настоящего изобретения включают соединения формулы (I), в которой Кд представляет собой фенил, замещенный в параположении группой формулы -ОРО(ОМ)(ОМ'), ОРО(ОМ)(О-М1+), -ОРО(О-М!+)(О-М2+), -ОРО(О-)(О-)М32+, -ОРО(ОМ)(О[СН2СН2О]ПСН3) или -ОРО(О М1+)(О[СН2СН2О]ПСН3), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, оба состоящие из 5-6 кольцевых членов, тогда как М1+ и М2+ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М3 2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион, и η означает целое число от 1 до 5, при этом предполагается, что фенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена.
Предпочтительно представляет собой группу С-Н, тогда как А1 и А2 представляют собой атом водорода и метильную группу соответственно.
Альтернативно, представляет собой группу С-Н, тогда как А1 и А2 вместе с атомами углерода, несущими их, образуют циклогексенильное или бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения представляет собой атом азота, тогда как А1 и А2 вместе с атомы углерода, несущими их, образуют бензольное кольцо.
Т предпочтительно представляет собой группу, выбранную из метила, аминометила, диметиламинометила, морфолинилметила, (4-метил-1-пиперазинил)метила, (3аК,6а8)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илметила, (4,4-дифторпиперидин-1-ил)метила, (4-циклопентилпиперазин-1-ил)метила, (4циклобутилпиперазин-1-ил)метила, пирролидин-1-илметила, пиперидин-1-илметила или 2-(морфолин-4ил)этила. Еще более предпочтительно Т представляет собой морфолинилметильную или (4-метил-1пиперазинил)метильную группу.
Предпочтительно Ка, Кь, Кс и Ка каждый независимо друг от друга представляет собой К7, атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкоксигруппу, гидроксигруппу, линейную или разветвленную полигалоген-(С1-С6)алкильную группу, трифторметоксигруппу, -№К7К73 нитро, или заместители одной из пар (Ка,КЬ), (Кь,Кс) или (Кс,Ка) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от одного до 2 гетероатомов, выбранных из кислорода и серы, при этом также предполагается, что один или несколько атомов углерода кольца, определенного выше, могут быть дейтерированы или замещены 1-3 группами, выбранными из галогена и линейного или разветвленного (С1-С6)алкила.
В предпочтительных соединениях изобретения Ка и Ка каждый представляет собой атом водорода и (Кь,Кс) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют одну из следующих групп: необязательно замещенный 1,3-диоксолан; необязательно замещенный 1,4-диоксан; циклопентан; тетрагидрофуран; 2,3дигидрофуран; или Ка, Кс и Кд каждый представляет собой атом водорода, и Кь представляет собой гидроксигруппу или метоксигруппу, атом галогена, трифторметильную группу или трифторметоксигруппу. Еще более предпочтительно
Ка и Ка каждый представляет собой атом водорода и (КЬ,Кс) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют 1,3-диоксолановую группу, или Ка, Кс и Ка каждый представляет собой атом водорода, и Кь представляет собой атом галогена.
Альтернативно, одна-две из групп Ка, Кь, Кс, Ка представляют собой атом галогена, тогда как другие представляют собой атом водорода.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения Ка и Ка каждый представляет собой атом водорода, Кь представляет собой водород, галоген, гидроксигруппу или метоксигруппу, и Кс выбирают из одной из следующих групп: гидрокси, метокси, амино, 3-феноксиазетидин, 2(фенилсульфанил)ацетамид или 2-(фенокси)ацетамид.
Предпочтительными группами К4 являются следующие: бутил; фенил; 4-гидроксифенил; 4метоксифенил; 4-метилфенил; 3-хлор-4-гидроксифенил; 3-фтор-4-гидроксифенил. Еще более предпочтительно К4 представляет собой 4-гидроксифенильную группу.
В предпочтительных соединениях изобретения К3 представляет собой линейную (С1-С6)алкильную (предпочтительно бутил или 2-фенилэтил), циклоалкильную (предпочтительно циклогексил), арильную или гетероарильную группу, все из которых необязательно замещены. Арильная и гетероарильная группы являются особенно предпочтительными. В конечном счете К3 предпочтительно представляет собой группу, выбранную из фенила, 1Н-индола, бензотиофена, бензофурана, 2,3-дигидро-1Н-индола, 1Ниндазола, 2,3-дигидро-1Н-изоиндола, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, феноксифенила, 2,3-дигидро-1Нпирроло[2,3-Ь]пиридина, 1Н-пиррола, причем эти группы необязательно содержат один или несколько заместителей, выбранных из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, трифторметокси, 4метилпиперазинила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси и циано.
Предпочтительные соединения согласно изобретению включены в следующую группу:
- 3 028609
- А-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(35)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2Я-1,3-бензодиоксол-5-ил}-А-фенил- 1Яиндол-3-карбоксамид,
- АЧФ-гидроксифешилуЛЦ 1-метил-Ш-11ирроло[2,3-0]пиридин-5-ил)-ΙΕ-) |(ЗХ)-3-(морфолин-4-илметил)-3.4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро- 1Я-индол-3-карбоксамид,
- 1-(5-хлор-2-{[(30')-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Я)-ил]карбонил}фенил)-Я-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-Я-(1-метил-2,3дн гидро-1Я-пирроло[2,3-0]пиридин-5-ил)-1Я-пиррол-3-карбоксамид,
- 1-(5-хлор-2-{ [(35)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2( 1#)-ил]карбонил}фенил)-А-(5~циано-1,2-диметил-1 Я-пиррол-3-ил)-Я-(4 гидроксифенил)-4,5-димегил-1 Я-пиррол-З-карбоксамид,
- Я-(4-гидроксифенил)-Я-(4-метилфенил)-1-(6-{[(35)-3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)-ил]карбонил}-1,3бензодиоксол-5-ил)-1Я-индол-3-карбоксамид,
- Я-(4-гидроксифенил)-Я-(1Я-индол-5-ил)-1-(6-{ [(35)-3-((4метил пиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2( 1 Я)-ил]карбонил } -1,3 бензодиоксол-5-ил)-1Я-индол-3-карбоксамид,
- Я-(4-гидроксифенил)-Я-(1-метил-1Я-индол-5-ил)-1-(6-{[(35)-3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Я)-ил]карбонил}-1,3бензодиоксол-5-ил)-1Я-индол-3-карбоксамид,
- 1-(5-хлор-2-{[(35)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Я)-ил]карбонил}фенил)-Я-(4-хлорфенил)-Я-(4гидроксифенил)-5-метил-1 Я-пиррол-3 -карбоксамид,
- 1-(5-хлор-2-{[(35)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Я)-ил]карбонил}фенил)-Я-(4-гидроксифенил)-Я-(1Яиндол-5-ил)-1 Я-индол-3-карбоксамид,
- Я-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(35)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2Я-1,3-бензодиоксол-5-ил}-Я-фенил1 Я-индол-3 -карбоксамид, и их энантиомеры и диастереоизомеры, и их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Изобретение также относится к способу получения соединения формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II)
в которой А1к представляет собой (С1-С6)алкильную группу, и Ш, Άΐ, А2, Ка, Къ, Кс, К являются такими, как определено для формулы (I), причем соединение формулы (II) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (III)
в которой Т и К5 являются такими, как определено для формулы (I), с получением соединения формулы (IV)
- 4 028609 в которой А1к является таким, как определено выше, и V, Л!, Л2, Ка, Кь, Кс, Кц, К5 и Т являются такими, как определено для формулы (I), сложноэфирную функцию соединения формулы (IV) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты или карбоксилата, которую(-ый) можно превратить в производное кислоты, такое как соответствующий ацилхлорид или ангидрид, и затем подвергают сочетанию с амином ΝΗΚ3Κ4, где К3 и К4 имеют те же значения, что и в случае формулы (I), и необязательно подвергают действию пирофосфатного или фосфонатного соединения в основных условиях с получением соединения формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают при необходимости в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения, при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино...) реагентов или промежуточных соединений синтеза можно защитить и затем снять с них защиту в соответствии с требованиями синтеза.
В частности, когда одна из групп К3 или К4 амина ΝΗΚ3Κ4 замещена гидроксифункцией, последнюю можно подвергнуть реакции защиты заблаговременно перед каким-либо сочетанием с карбоновой кислотой, образованной из соединения формулы (IV), или с соответствующим производным таковой кислоты, где полученное в результате защищенное соединение формулы (I) затем подвергают реакции снятия защиты и затем необязательно превращают в одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Альтернативно, соединения формулы (I) можно получить в соответствии с следующим способом получения, который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (V), как определено ниже
в которой V, Αι, Л2, Ка, Кь, Кс, Кц, К3 и К4 являются такими, как определено для формулы (I), причем соединение формулы (V) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (III)
в которой Т и К5 являются такими, как определено для формулы (I), полученное таким способом соединение необязательно подвергают действию пирофосфатного или фосфонатного соединения в основных условиях с получением соединения формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают при необходимости в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения, при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино...) реагентов или промежуточных соединений синтеза можно защитить и затем снять с них защиту в соответствии с требованиями синтеза.
Соединения формул (II), (III), (V) и амин ΝΗΚ3Κ4 либо доступны для приобретения, либо могут быть получены специалистом в данной области техники с использованием обычных химических реакций, описанных в литературе.
Фармакологическое исследование соединений изобретения показало, что они обладают проапоптотическими свойствами. Способность реактивировать апоптотический процесс в раковых клетках представляет большой терапевтический интерес для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
Более конкретно, соединения в соответствии с изобретением будут полезны для лечения хемо- или радиорезистентных злокачественных новообразований, и в случае злокачественных заболеваний крови, и в случае мелкоклеточного рака легкого.
Из числа намеченных противоопухолевых терапий могут быть упомянуты без какого-либо ограничения терапия рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого. Из числа неходжкинских
- 5 028609 лимфом могут быть упомянуты более предпочтительно фолликулярные лимфомы, лимфомы из клеток мантийной зоны, диффузные В-крупноклеточные лимфомы, мелкоклеточные лимфоцитарные лимфомы и В-клеточные лимфомы из клеток маргинальной зоны.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Из числа фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты более конкретно те, которые подходят для перорального, парентерального, назального, чрес- или транскожного, ректального, перлингвального, офтальмологического или респираторного введения, в особенности таблетки или драже, сублингвальные таблетки, саше, пакеты, капсулы, глоссеты, пастилки, суппозитории, кремы, мази, гели для кожи и питьевые или инъекционные ампулы.
Дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания или каких-либо сопутствующих лечений и находится в диапазоне от 0.01 мг до 1 г в 24 ч за одно или несколько введений.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к ассоциации соединения формулы (I) с противоопухолевым средством, выбранным из генетоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител, и также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип ассоциации, и их применению для изготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественного новообразования.
Соединения изобретения также можно применять в ассоциации с радиотерапией для лечения злокачественного новообразования.
В конечном счете соединения изобретения могут быть связаны с моноклональными антителами или их фрагментами или связаны с каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам.
Фрагменты антител следует понимать как фрагменты Ρν, 8сРу, РаЬ, Р(аЬ')2, Р(аЬ'), 8сРу-Рс типа или диатела, которые обычно имеют такую же специфичность связывания, что и антитело, из которого они происходят. В соответствии с настоящим изобретением фрагменты антител могут быть получены исходя из антител с помощью методов, таких как переваривание ферментами, такими как пепсин или папаин, и/или посредством расщепления дисульфидных мостиков с помощью химического восстановления. Другим путем фрагменты антител, включенных в настоящее изобретение, могут быть получены с использованием методик генетической рекомбинации, также хорошо известных специалисту в данной области техники, или даже посредством пептидного синтеза с помощью, например, автоматических пептидных синтезаторов, таких как те, которые поставляются компанией ЛррПсб Вю8у81еш8, и т.д.
Под каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам, понимают белок, который содержит или не содержит укладку цепи иммуноглобулинов и который обеспечивает способность к связыванию, такую же, как и у моноклонального антитела. Специалисту в данной области техники известно, каким образом выбрать каркас белка. В частности, известно, что должен быть выбран такой каркас, который будет демонстрировать несколько следующих отличительных признаков (§кегга А., 1. Мо1. Кесодп., 13, 2000, 167-187): хорошая филогенетическая консервативность, прочная архитектура с хорошо известной трехмерной молекулярной организацией (как, например, на основании кристаллографии или ЯМР), небольшой размер, отсутствие или лишь низкая степень посттрансляционных модификаций, простота получения, экспрессии и очистки. Таким каркасным белком может быть без ограничения перечисленным структура, выбранная из группы, состоящей из фибронектина и предпочтительно 10-го домена фибронектина типа III (ΡΝΤη10), липокалина, антикалина (8кегга А., 1. Вю1есЬпо1., 2001, 74(4):257-75), белка Ζ, производного из домена В стафилококкового белка А, тиоредоксина А или любого белка с повторяющимся доменом, таким как анкириновый повтор (КоЫ и др., ΡΝΑδ, 2003, т. 100, № 4, 1700-1705), армадилло повтор, богатый лейцином повтор или тетратрикопептидный повтор. Также можно упомянуть каркас, производный из токсинов (как, например, токсины скорпионов, насекомых, растений или моллюсков) или белковых ингибиторов нейрональной синтазы оксида азота (ΡΓΝ).
Следующие синтезы и примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его каким-либо образом.
Общие методики.
Все реагенты и безводные растворители получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной очистки или сушки. Флэш-хроматографию выполняли на приборе ЦСО СотЫПахЬ КТ 200т с предварительно набитыми силикагелевыми картриджами (§Ша8ер™ Р60 (40-63 мкм, 60А). Тонкослойную хроматографию проводили на 5x10 см пластинах, покрытых силикагелем Мегск Туре 60 Р254. Нагрев микроволновым излучением выполняли в приборе СЕМ Эксозуг© δΡ.
Аналитическая ЖХ-МС.
Соединения изобретения характеризовали с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения в сочетании с масс-спектроскопией (ЖХВР-МС), либо на приборе АдПеШ ΗΡ1200 быстрого раз- 6 028609 решения, соединенном с Мазз бе1ее1ог 6140 с многомодовым источником (т/ζ диапазон 150-1000 атомных единиц массы или а.е.м.), либо на приборе А§йеп1 НР1100, соединенном с Мазз бе1ее1ог 1946Ώ с электрораспылительным ионизационным источником (т/ζ диапазон от 150 до 1000 а.е.м.). Условия и методы, перечисленные ниже, идентичны для обеих приборов.
Детектирование: УФ-детектирование на длине волны 230, 254 и 270 нм.
Объем введенной пробы: 2 мкл.
Подвижные фазы: А - вода+10 мМ/формиат аммония+0.08% (об./об.) муравьиной кислоты при рН прибл. 3.5; В - 95% ацетонитрил+5% А+0.08% (об./об.) муравьиной кислоты.
Метод А (3.75 мин; ионизация либо в режиме положительных ионов (положит.), либо в режиме положительных и отрицательных ионов (положит./отриц.)).
Колонка: ОетШ 5 мкм, С18, 30x4.6 мм (Рйепотепех).
Температура: 35°С.
Градиент:
Время (мин) Растворитель А (%) Растворитель в (%) Поток (мл/мин)
0 95 5 2
0.25 95 5 2
2.50 95 5 2
2.55 5 95 3
3.60 5 95 3
3.65 5 95 2
3.70 95 5 2
3.75 95 5 2
Метод В (1.9 мин; ионизация либо в режиме положительных ионов (положит.), либо в режиме положительных и отрицательных ионов (положит./отриц.)).
Колонка: ОетЫ 5 мкм, С18, 30x4.6 мм (Рйепотепех).
Температура: 35°С.
Градиент:
Время (мин) Растворитель А (%) Растворитель в (%) Поток (мл/мин)
0 95 5 1.1
0.12 95 5 1.1
1.30 5 95 1.1
1.35 5 95 1.7
1.85 5 95 1.7
1.90 5 95 1.1
1.95 95 5 1.1
Препаративная ЖХВР.
Некоторые соединения изобретения очищали с помощью препаративной ЖХВР на приборе Аа1егз РгаейопТупх М3 с системой автоочистки, оснащенной колонкой Оетт1® 5 мкм С 18(2), 100x20 мм в.д. (Рйепотепех), работая с расходом 20 см3.мин-1, с УФ-детектором на диодной матрице (210-400 нм) и отборником фракций в сочетании с масс-спектроскопом. Используемые для каждого из компонентов градиенты показаны в табл. 1.
При рН 4: растворитель А=10 мМ ацетат аммония в воде квалификации для ЖХВР+0.08% об./об. муравьиной кислоты. Растворитель В=95% об./об. ацетонитрила квалификации для ЖХВР+5% об./об. растворителя А+0.08% об./об. муравьиной кислоты.
При рН 9: растворитель А=10 мМ ацетат аммония в воде квалификации для ЖХВР+0.08% об./об. раствора аммиака. Растворитель В=95% об./об. ацетонитрила квалификации для ЖХВР+5% об./об. растворителя А+0.08% об./об. раствора аммиака.
Масс-спектрометр представлял собой прибор Аа1егз М1еготазз ΖΡ2000, работающий в режиме электрораспылительной ионизации с генерированием положительных и отрицательных ионов и с диапазоном детектирования молекулярных масс от 150 до 1000.
Синтез 1. 2-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензойная кислота.
К раствору 8.3 г 2-аминобензойной кислоты (48 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) добавляют 8.7 г этил 4-оксопентаноата (полученного в соответствии с методом, описанным в АО 2005/040128). Все количество затем нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Затем реакционную смесь упаривают досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/ЕЮН). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-66; 300К): 13.0 (т, 1Н, ОН); 7.91 (ά, 1Н, арил); 7.70 (1, 1Н, арил); 7.62 (1, 1Н, арил); 7.40 (ά, 1Н, арил); 7.30 (з, 1Н, пиррол); 6.30 (з, 1Н, пиррол); 4.18 (ц, 2Н, ОСН2СН3); 1.95 (1, 3Н, ОСН2СН3).
ИК: ν: -ОН: 2800-2000 см-1 кислота; ν: С=О 1716 и 1667 см-1; ν: С=С 1600 см-1.
Синтез 2. 4-(Бензилокси)-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2- 7 028609 аминобензойной кислоты на 2-амино-4-бензилоксибензойную кислоту.
Синтез 3. 2-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]-4-(трифторметил)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 2-амино-4-(трифторметил)бензойную кислоту.
Синтез 4. 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 2-амино-4-хлорбензойную кислоту.
Синтез 5. 4-Фтор-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 2-амино-4-фторбензойную кислоту.
Синтез 6. 4,5-Дибром-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 2-амино-4,5-дибромбензойную кислоту.
Синтез 7. 2-Хлор-6-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 2-амино-6-хлорбензойную кислоту.
Синтез 8. 2-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]-5-(трифторметокси)бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 2-амино-5-(трифторметокси)бензойную кислоту.
Синтез 9. 2-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]-4,5-дифторбензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 2-амино-4,5-дифторбензойную кислоту.
Синтез 10. 4-Бром-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 2-амино-4-бромбензойную кислоту.
Синтез 11. 6-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 6-амино-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту (полученную из 6-нитро1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида в соответствии с протоколом из литературы: N. МаЫибоо и др., Меб СЬет. Кек. 14(6), 347, 2006).
Синтез 12. 4-Хлор-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]-5-фторбензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 2-амино-4-хлор-5-фторбензойную кислоту.
Синтез 13. 5-Бром-2-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]-бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 2-амино-5-бромбензойную кислоту.
Синтез 14. 6-[3-(Метоксикарбонил)-1Н-индол-1-ил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота.
К раствору 2 г (7.8 ммоль) метил 2-(2-бромфенил)-3-оксопропаноата (полученного в соответствии с Не1егосус1е5. 2008, 2973-2980) в 20 мл метанола добавляют 1.4 г (7.8 ммоль) 6-амино-1,3-бензодиоксол-5карбоновой кислоты (полученной в соответствии с протоколом из литературы: N. МаЫибоо и др., Меб СЬет. Кек. 14(6), 347, 2006). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при температуре окружающей среды и затем упаривают досуха. Затем добавляют последовательно 73 мг Си1 (0.38 ммоль), 3.3 г К3РО4 (15.6 ммоль), 0.9 мл (15.6 ммоль) этиленгликоля и 31 мл диметилформамида (ДМФА). Затем реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 15 ч. Растворители упаривают, и к остатку добавляют 200 мл 1М водного раствора соляной кислоты. Эту водную фазу экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Органические фазы объединяют и сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол), и затем растирают в смеси дихлорметан/диизопропиловый эфир с получением ожидаемого продукта в виде порошка.
'II ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-б6; 300К): 12-13 (т, 1Н, СО2Н); 8.10 (к, 1Н, ароматический Н); 8.05 (бб, 1Н, Н индол); 7.45 (к, 1Н, ароматический Н); 7.25 (т, 2Н, Н индол); 7.05 (б, 1Н, Н индол); 6.25 (к, 2Н, метилендиокси); 3.85 (к, 3Н, ОСН3).
ИК: ν ОН: 3100-2500 см-1; ν: >С=О: 1687 см-1 (расщепленная полоса).
Синтез 15. 4-Бром-2-[3-(метоксикарбонил)-1Н-индол-1-ил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 14 с заменой 6амино-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты на 2-амино-4-бромбензойную кислоту.
Синтез 16. 4-Хлор-2-[3-(метоксикарбонил)-1Н-индол-1-ил]бензойная кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 14 с заменой 6амино-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты на 2-амино-4-хлорбензойную кислоту.
Синтез 17. 2,4-Дихлор-6-[4-(этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензойная кислота.
- 8 028609
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 2-амино-4,6-дихлорбензойную кислоту.
Синтез 18. 6-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1 -ил]-2,3-дигидро-1Н-индене-5-карбоновая кислота.
Это производное антраниловой кислоты получают в 2 стадии в соответствии с протоколом из литературы (Т. УокЫио и др., Сйет181гу 1е11ег8, 38(3), 200, 2009) исходя из 20 г (150 ммоль) 2,3-дигидро-1Нинден-5-амина. Получают указанный в заголовке продукт, а также 8% его региоизомера, который удаляют с помощью кислотно-щелочной промывки.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-66; 300К): 9.5-7.5 (т, 1Н, СООН); 7.55 (5, 1Н, ароматический Н); 6.55 (8, 1Н, ароматический Н); 2.7 (т, 4Н, Н-индан); 1.95 (т, 2Н, Н-индан).
ИК: ν: ИН2: 3494-3384 см-1; ν: ОН: 3000-2200 см-1 (ОН кислота); см-1; ν: >С=О: 1672 см-1.
Синтез 19. 6-[3-(Этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил]-1,3-бензодиоксол-5карбоновая кислота.
Стадия А. Смесь этил (2,2-диэтоксициклогексил)ацетата и этил (2-этоксициклогекс-2-ен-1ил)ацетата.
Указанную в заголовке смесь соединений получают в соответствии с методом, описанным в литературе (\УО 2007/054739) исходя из 15 г (81.4 ммоль) этил (2-оксоциклогексил)ацетата в растворе в 25 мл безводного этанола в присутствии 40 мл триэтилортоформиата (244 ммоль) и 1.4 г ΑΡΤδ (8.13 ммоль) в качестве катализатора. Реакционную смесь нагревают в течение ночи при 95°С и затем концентрируют досуха. Смесь 2-х соединений получают в виде масла, которое непосредственно используют на следующей стадии.
1Н ЯМР: δ (300 МГц; СИС13; 300К): 4.60 (ΐ, 1Н); 4.17-4.09 (т, 4Н); 3.76-3.58 (т, 4Н); 3.47-3.41 (т, 3Н); 3.11 (8, 1Н); 2.71-2.63 (т, 2Н); 2.58-2.40 (т, 1Н); 2.37-2.09 (т, 4Н); 2.07-1.97 (т, 4Н); 1.91-1.33 (т, 8Н); 1.31-1.16 (т, 14Н).
К: ν: >С=О: 1740 см-1 сложный эфир.
Стадия В. Этил 3-оксо-2-(2-оксоциклогексил)пропаноат.
К суспензии 2.15 г (89.5 ммоль) гидрида натрия (60% в масле) в 40 мл безводного ТГФ, охлажденной до 0°С, в инертной атмосфере по каплям добавляют 20.6 г (77.8 ммоль) смеси, полученной на стадии А, и 12.6 мл (155.6 ммоль) этилформиата в растворе в 25 мл ТГФ. Все количество перемешивают при 0°С в течение 2 ч и затем в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гидролизуют. Водную фазу подкисляют путем добавления концентрированного раствора НС1 и затем экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу затем сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют досуха. Ожидаемый продукт получают в виде масла.
1Н ЯМР: δ (300 МГц; СИС13; 300К): 8.4 (8, 1Н, СНО); 4.25-4.1 (т, 2Н, альфатические Н, СООСН2СН3); 2.9-2.75 (т, 1Н, алифатический Н, СНОСНСООЕ1); 2.5-1.45 (т, 9Н, алифатические Н, циклогексанон); 1.3 (т, 3Н, алифатические Н, СООСН2СН3).
Стадия С. 6-[3-(Этоксикарбонил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-1-ил]-1,3-бензодиоксол-5карбоновая кислота.
Затем к раствору 4 г (18.84 ммоль) соединения стадии В в 20 мл уксусной кислоты порциями добавляют 3.4 г (18.84 ммоль) 6-амино-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (полученной в соответствии с протоколом из литературы: N. Май1пбоо и др., Меб Сйет. Ке8. 14(6), 347, 2006). Все количество нагревают при 110°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, выполняя совместное упаривание с толуолом. Полученное таким способом твердое вещество растирают в смеси пентана и диизопропилового эфира (50/50), отфильтровывают и сушат с получением указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР: δ (300 МГц; СИС13; 300К): 7.5 (8, 1Н, Н-пиррол); 7.20 (8, 1Н, ароматический Н); 6.70 (8, 1Н, ароматический Н); 6.12 (8, 2Н, О-СН2-О); 4.28 (ц. 2Н, алифатические Н, СООСН2СН3); 2.80 (т, 2Н, алифатические Н, тетрагидроиндол); 2.20 (т, 2Н, алифатические Н, тетрагидроиндол); 1.75 (т, 4Н, алифатические Н, тетрагидроиндол); 1.30 (ΐ, 3Н, алифатические Н, СООСН2СН3).
ИК: ν: ОН кислота: 2800-2300 см-1; ν: >С=О: 1672 см-1 (расщепленная полоса кислота+сложный эфир); ν: ароматический>С=С<: 1616 см-1).
Синтез 20. 6-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1 -ил] -2,3-дигидро-1-бензофуран-5 карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2аминобензойной кислоты на 6-амино-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбоновую кислоту.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-66; 300К): 8.00 (8, 1Н, Н дигидробензофуран); 7.25 (б, 1Н, Н пиррол); 6.65 (8, 1Н, Н дигидробензофуран); 6.40 (б, 1Н, Н пиррол); 4.75 (ΐ, 2Н, Н дигидробензофуран); 4.30 (ц, 2Н, СООСН2СН3): 3.30 (ΐ, 2Н, Н дигидробензофуран); 2.0 (8, 3Н, СН3-пиррол); 1.30 (ΐ, 3Н, СООСН2СН3).
ИК: ν:-ΘΠ: 3000-2000 см-1; ν: С=О: 1702-1669 см-1.
Синтез 21. 6-[4-(Этоксикарбонил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]-1-бензофуран-5-карбоновая кислота.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом синтеза 1 с заменой 2- 9 028609 аминобензойной кислоты на 6-амино-1-бензофуран-5-карбоновую кислоту.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 12.80 (широкий 5, 1Н, СООН); 8.25 (5, 1Н, Н бензофуран); 8.20 (5, 1Н, Н пиррол); 7.75 (5, 1Н, Н бензофуран); 7.30 (5, 1Н, Н пиррол); 7.20 (5, 1Н, Н бензофуран); 6.30 (5, 1Н, бензофуран); 4.20 (ц, 2Н, СООСН2СН3); 1.9 (5, 3Н, СН3-пиррол); 1.25 (ΐ, 3Н, СООСН2СН3).
ИК: у:-ОН: 2720-2450 см-1; С=О: 1698-1682 см-1.
Синтез 22. 4-Хлор-2-[4-(метоксикарбонил)-2,3-диметил-1Н-пиррол-1-ил]бензойная кислота.
3.35 г (153.18 ммоль) метил 4,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилата, полученного в соответствии с литературой (§уп!Ьейс и5е5 оГ Ю5у1те1Ьу1 15осуашйе (ТО5М1С) Огдашс Кеасйопз (НоЬокеп, N1. ИпЬей 81а1с5) (2001), 57, № 418), и 4.63 г (16.4 ммоль) 4-хлор-2-йодбензойной кислоты растворяют в 50 мл ацетонитрила. К раствору добавляют медный порошок (45 мк) (280 мг, 4.37 ммоль), а также карбонат цезия (14.25 г, 43.74 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Протекание реакции контролируют с помощью жидкостной хроматографии (ЖХ). Температуре суспензии дают вернуться к температуре окружающей среды и затем фильтруют, промывают ацетонитрилом и упаривают досуха. Остаток вносят в этилацетат. Раствор затем промывают 1М соляной кислотой и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем упаривают досуха. Полученное таким способом соединение очищают на колонке с силикагелем, используя дихлорметан и этанол в качестве растворителей.
Масс-спектроскопия (Ε8Ι+).
Эмпирическая формула: С15Н14СШО2.
Моноизотопная масса=307.07 Да.
[М+Н]+, найдено: 308.12 (изотопные отношения согласуются с одним атомом хлора).
Синтез 1'. трет-Бутил [(3§)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат.
Стадия А. Бензил (3§)-3-(гидроксиметил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилат.
Это соединение получают, используя протокол из литературы (К.В. КаМЬекаг и др. ЗоШЬ ЛГпса 1оигпа1 оГ СЬепщЦу 63, 195, 2009) исходя из 15 г (3§)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметанола (91.9 ммоль) в присутствии бензилхлорформиата и триэтиламина в растворе в дихлорметане. После очистки на силикагеле (градиент петролейный эфир/АсОЕ!) указанное в заголовке соединение получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (300 МГц; ДМСО-й6; 300К): 7.33 (т, 5Н, ароматические Н, О-бензил); 7.15 (5, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.13 (5, 2Н, СН2-РЬ); 4.73 (й, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.47 (т, Н, СН2ОН); 4.36 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.28 (й, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.39 (йй, 1Н, СН2ОН); 3.23 (йй, 1Н, СН2ОН); 2.93 (йй, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.86 (йй, 1Б, Н тетрагидроизохинолин)
ИК: ν: ОН: 3416 см-1; ν: <С=О 1694 см-1; ν: ароматическая >С-Н: 754 см-1.
Стадия В. Бензил (3§)-3-(азидометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат.
Это соединение получают, используя протокол из литературы (И. Раде и др. 1. Мей. СЬет, 44, 2387, 2001) исходя из 23 г соединения, полученного на стадии А, (77.3 ммоль) в присутствии дифенилфосфорилазида и трифенилфосфина в растворе в ТГФ. После очистки на силикагеле (градиент петролейный эфир/АсОЕ!), указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 7.36 (т, 5Н, ароматические Н, О-бензил); 7.19 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.16 (5, 2Н, СН2-РЬ); 4.76 (й, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.53 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.30 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.28 (т, 2Н, ί.Ή2Ν3); 3.06 (йй, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.78 (йй, 1Н, Н тетрагидроизохинолин).
ИК: ν: Ν3: 2095 см-1; ν: <С=О:1694 см-1; ароматическая >С-Н: 754 см-1.
Стадия С. Бензил (3§)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-карбоксилат.
К раствору 20.9 г (64.5 ммоль) азидосоединения, полученного на стадии В, в 650 мл ТГФ добавляют последовательно 25.5 г (97.2 ммоль) трифенилфосфина и 157 мл воды. Все количество нагревают с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, и затем оставшееся масло вносят в изопропиловый эфир. Образуется белый осадок; его отфильтровывают и промывают изопропиловым эфиром. Фильтрат затем концентрируют досуха и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент СН2С12/МеОН). Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 7.40 (т, 5Н, ароматические Н, О-бензил); 7.20 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 5.15 (5, 2Н, СН2-РЬ); 4.75-4.3 (т, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.30 (й, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.90 (т, 2Н, Ο^Ν^); 2.45 (т, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 1.40 (т, 2Н, ΝΉ2).
ИК: ν: N11< 3400-3300 см-1; ν: <С=О: 1688 см-1.
Стадия И. Бензил (3§)-3-{[(трет-бутоксикарбонил)амино]метил}-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)карбоксилат.
К раствору 18.4 г (62.1 ммоль) соединения, полученного на стадии С, в 630 мл дихлорметана добавляют последовательно 17.5 мл (124 ммоль) триэтиламина и порциями 14.9 г (68.3 ммоль) ди-трет- 10 028609 бутилдикарбоната. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Затем реакционную смесь концентрируют, и затем добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают последовательно 1М раствором НС1, насыщенным раствором ИаС1, насыщенным раствором ИаНСО3 и затем насыщенным раствором ИаС1. После сушки, концентрирования досуха и очистки с помощью хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/АеОЕ!) указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-бб; 300К): 7.35 (т, 5Н, ароматические Н, О-бензил); 7.15 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); б.51 (т, 1Н, ИНВос); 5.12 (8, 2Н, СН2-Рй); 4.7б (б, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.51 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.3б (б, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.95 (т, 3Н, Н тетрагидроизохинолин+СН2ИНВос); 2.71 (б, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 1.34 (8,9Н, ИНВос).
ИК: ν: ИН: 3351 см-1; ν: <С=О: 1б8б см-1.
Стадия Е. трет-Бутил [(3§)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат.
К раствору 21 г (53 ммоль) соединения, полученного на стадии Ό, в б00 мл этилацетата добавляют 2.1 г 10%-ного палладия на угле. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды под давлением водорода 1.3 бар в течение 5 ч. Реакционную смесь потом фильтруют и затем концентрируют досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-бб; 300К): 7.15 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); б.85 (ΐ, 1Н, ИНВос); 3.90 (т, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.00 (т, 2Н, СН2ИНВос); 2.80 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.б5 (бб, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.40 (бб, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 1.40 (8, 9Н, ИНВос).
ИК: ν: ИН: 338б-3205 см-1 (ИН амид); ν: <С=О: 1б88 см-1; ν: ИН: 152б см-1 (ИН амин).
Синтез 2'. (3§)-3-(4-Морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Стадия А. Бензил (3§)-3-(4-морфолинилкарбонил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат.
К раствору 5 г (3§)-2-[(бензилокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоты (1б ммоль) в 1б0 мл дихлорметана добавляют 1.5 мл морфолина (17.б ммоль) и затем 9 мл И,И,Итриэтиламина (б4 ммоль), 3.3 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида (ЕОС) (19.2 ммоль) и 2.б г гидроксибензотриазола (НОВТ) (19.2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем ее выливают на раствор хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол). Продукт получают в виде пены.
Ή ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-бб; 353К): 7.30 (т, 5Н бензил); 7.15 (т, 4 ароматические Н); 5.2-5.0 (т, 3Н, 2Н бензил, 1Н дигидроизохинолин); 4.75-4.5 (2б, 2Н дигидроизохинолин); 3.55-3.3 (т, 8Н морфолин); 3.15-2.9 (2бб, 2Н дигидроизохинолин).
ИК: ν: >С=О: 1б94-1б50 см-1.
Стадия В. Бензил (3§)-3-(4-морфолинилметил)-3,4-дигидро-2(1Н)-изохинолинкарбоксилат.
К раствору 5.3 г продукта, полученного на стадии А, (13.9 ммоль) в 278 мл тетрагидрофурана, добавляют 14 мл ВН3Ме28 (27.8 ммоль) при температуре окружающей среды. Все количество нагревают в течение 4 ч при 80°С. Температуре смеси дают вернуться к температуре окружающей среды и затем добавляют 7 мл (14 ммоль) ВН3Ме28. Реакционную смесь снова нагревают при 80°С в течение 2 ч. Тетрагидрофуран затем упаривают, затем медленно добавляют метанол и затем 5.б мл 5н. соляной кислоты (27.8 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем при 80оС в течение 1 ч. После к реакционной смеси, охлажденной до 0°С, до достижения рН 8 добавляют насыщенный раствор ИаНСО3, и затем осуществляют экстрагирование этилацетатом. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-бб; 353К): 7.43-7.30 (неразрешенный пик, 5Н бензил); 7.19 (т, ароматические 4Н); 5.1б (т, 2Н, 2Н бензил); 4.79-4.29 (б, 2Н дигидроизохинолин); 4.58 (т, 1Н дигидроизохинолин); 3.50 (т, 4Н морфолин); 3.02-2.80 (бб, 2Н дигидроизохинолин); 2.42-2.28 (неразрешенный пик, 5Н, 4Н морфолин, 1Н морфолин); 2.15 (бб, 1Н морфолин).
ИК: ν: >СН: 2810 см-1; ν: >С=О: 1б94 см-1; ν: >С-О-С<: 1114 см-1; ν: >СН-Аг: 751; б97 см-1.
Стадия С. (3§)-3-(4-Морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
К раствору 4.9 г соединения стадии В (13.4 ммоль) в б7 мл этанола добавляют 0.980 г дигидроксида палладия (20 мас.%) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь помещают под давление водорода 1.2 бар при температуре окружающей среды на 4 ч. Смесь затем пропускают через фильтр Ватмана, и затем палладий промывают несколько раз этанолом. Фильтрат упаривают досуха. Указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-бб; 300К): 7.12-7.0 (неразрешенный пик, ароматические 4Н); 3.92 (8, 2Н тетрагидроизохинолин); 3.б0 (ΐ, 4Н морфолин); 2.98 (т, 1Н тетрагидроизохинолин); 2.б8 (бб, 1Н тетрагидроизохинолин); 2.5-2.3 (неразрешенный пик, 8Н, 1Н тетрагидроизохинолин, бН морфолин, 1Н ИН).
ИК: ν: >ИН: 3322 см-1; ν: >С-О-С<: 1115 см-1; ν: >СН-Аг: 742 см-1.
- 11 028609
Синтез 3'. (3 8)-3 -[(4-Метил-1 -пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Методика соответствует способу синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 1метилпиперазин.
Синтез 4'. (3§)-3-[(3аК,6а8)-Гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Методика соответствует способу синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на стадии А, на (3аК,6а8)-октагидроциклопента[с]пиррол.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-66; 300К): 7.05 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.90 (в, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.85 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.70 (άά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.7-2.3 (т, 6Н); 2;4-2.3 (2άά, 2Н); 2.2-2.1 (2άά. 2Н, бициклический амин); 1.7-1.3 (2т, 6Н, бициклический амин).
Синтез 5'. (3 8)-3-[(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Методика соответствует способу синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 4,4 -дифтор -1 -пиперидин.
'Н ЯМР: δ (300 МГц; ДМСО-66; 300К): 10.2 (широкий 5, 1Н, ΝΉ2 +); 7.25 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.40 (5, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.20 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.75-3.35 (т, 6Н, Н дифторпиперидин); 3.3-3.1 (2άά, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.4 (т, 4Н, Н дифторпиперидин).
ИК: ν: Ж': 2782-2381 см-1.
Синтез 6'. (3 8)-3-[(4-Циклопентилпиперазин-1 -ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Методика соответствует способу синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 1циклопентилпиперазин.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-66; 300К): 7.20 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.30 (широкий 5, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.70 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.50 (т, 3Н, Н пиперазин); 3.10 (т, 4Н); 3.1-2.75 (2 т, 4Н, Н пиперазин); 2.85 (άά, 1Н); 2.60 (т, 1Н); 2.00 (т, 2Н, Н циклопентил); 1.75 (т, 4Н, Н циклопентил); 1.55 (т, 2Н, Н циклопентил).
ИК: ν: Ν^/ΝΉ^: 3550-2000 см-1; ν: ароматический >СН-: 761 см-1.
Синтез 7'. (3 8)-3-[(4-Циклобутилпиперазин-1 -ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Методика соответствует способу синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на стадии А, на 1циклобутилпиперазин.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСОЛ6; 300К): 7.20 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 4.20 (2ά, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.55 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.00 (άά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.85 (т, 1Н); 2.75 (άά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.7-2.2 (т, 8Н, Н пиперазин); 2.65 (άά, 1Н); 2.55 (άά, 1Н); 2.1-1.5 (т, 6Н, Н циклобутил).
ИК: ν: ΝΚ: 2900-2050 см-1; ν: <С=С<: 1603 см-1; ν: ароматическая >С-Н: 754 см-1.
Синтез 8'. (38)-3 -(Пирролидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Методика соответствует способу синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на стадии А, на пирролидин.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСОЛ6; 300К): 7.10 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.90 (в, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.90 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.70 (άά, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.5-2.4 (т, 7Н); 1.7 (т, 4Н, пирролидин).
ИК: ν: N4: 3400-3300 см-1.
Синтез 9'. Гидрохлорид (3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
Стадия А. {(3§)-2-[(4-Метилфенил)сулъфонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил}метил 4метилбензолсульфонат.
К раствору 30.2 г [(38)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метанола (185 ммоль) в 750 мл дихлорметана добавляют последовательно 91.71 г тозилхлорида (481 ммоль) и затем по каплям 122.3 мл Ν,Ν,Νтриэтиламина (740 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Смесь затем разбавляют дихлорметаном, промывают последовательно 1М раствором НС1, насыщенным раствором NаНСΟз и затем насыщенным раствором Ν;·ιί'.Ί до нейтральной реакции среды. Органическую фазу затем сушат над М§§04, фильтруют и концентрируют досуха. Полученное твердое вещество затем растворяют в минимальном объеме дихлорметана и затем, до тех пор пока не образуется осадок, добавляют циклогексан. Осадок затем отфильтровывают и промывают циклогексаном. После сушки указанный в заголовке продукт получают в виде кристаллов.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСОД6; 300К): 7.75 (ά, 2Н, ароматические Н, орто О-тозил); 7.6 (ά, 2Н, ароматические Н, орто Ν-тозил); 7.5 (ά, 2Н, ароматические Н, мета О-тозил); 7.3 (ά, 2Н, ароматические Н, мета Ν-тозил); 7.15-6.9 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.4-4.15 (άά, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 4.25 (т, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 4.0-3.8 (2άά, 2Н, алифатические Н, СН2-0-тозил); 2.7 (2άά, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.45 (в, 3Н, 0802-РЬ-СН3); 2.35 (в, 3Н, К-502-РЬ-СН3).
ИК: ν: -802: 1339-1165 см-1.
- 12 028609
Стадия В. (3К)-3 -Метил-2-[(4-метилфенил)сульфонил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
К суспензии 8.15 г (214.8 ммоль) ЫЛ1Н4 в 800 мл метил трет-бутилового эфира (МТВЕ) добавляют 101.2 г дитозильного соединения, полученного на стадии А, (214.8 ммоль) в растворе в 200 мл МТВЕ. Все количество затем нагревают при 50°С в течение 2 ч. Смеси дают охладиться, выдерживают при 0°С и затем по каплям добавляют 12 мл 5 н. раствора ΝαΟΗ. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Полученное таким способом твердое вещество затем отфильтровывают, промывают с помощью МТВЕ и затем дихлорметаном. Фильтрат затем концентрируют досуха. Затем указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
'Н ЯМР: 8 (400 МГц; ДМСО-бб; 300К): 7.70 (б, 2Н, ароматические Н, орто Ν-тозил); 7.38 (б, 2Н, ароматические Н, мета Ν-тозил); 7.2-7.0 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.4 (т, 2Н, алифатические Н); 4.3 (т, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 2.85-2.51 (2бб, 2Н, алифатические Н. тетрагидроизохинолин); 2.35 (8, 3Н, Ы-§О2-РЬ-СН3); 0.90 (б, 3Н, тетрагидроизохинолин-СН3).
ИК: ν: -δΟ2: 1332-1154 см-1.
Стадия С. (3К)-3-Метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
К раствору 31.15 г (103.15 ммоль) монотозильного соединения, полученного на стадии В, в 500 мл безводного метанола порциями добавляют 3.92 г (1б1 ммоль) магниевых стружек. Все количество перемешивают при обработке ультразвуком в течение 9б ч. Затем реакционную смесь фильтруют и твердое вещество промывают несколько раз метанолом. Фильтрат затем концентрируют досуха. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/ΕΐΟН/NН4ΟН), указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-бб; 300К): 7.05 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 3.90 (т, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.85 (т, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 2.68-2.4 (2бб, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 1.12 (б, 3Н, тетрагидроизохинолинСН3); 2.9-2.3 (т, широкий, 1Н, НЫ(тетрагидроизохинолин)).
ИК: ν: -ΝΉ: 3248 см-1.
Стадия Ό. Гидрохлорид (3К)-3-метил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
К раствору 14.3 г (97.20 ммоль) соединения, полученного на стадии С, в 20 мл безводного этанола по каплям добавляют 100 мл 1М раствора НС1 в эфире. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем фильтруют. Полученные таким способом кристаллы промывают этиловым эфиром. После сушки указанный в заголовке продукт получают в виде кристаллов.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-бб; 300К): 9.57 (т, широкий, 2Н, ΝΉ2 + (тетрагидроизохинолин)); 7.22 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.27 (8, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 3.52 (т, 1Н, алифатический Н, тетрагидроизохинолин); 3.03-2.85 (2бб, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 1.39 (б, 3Н, тетрагидроизохинолин-СН3).
ИК: ν: -ΝΉ2 +: 3000-2300 см-1; ν: ароматический -СН: 766 см-1.
Синтез 10'. Гидрохлорид (3§)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
Стадия А. трет-Бутил (3§)-3-(2-морфолино-2-оксоэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоксилат.
К раствору 3 г (10.30 ммоль) [(3§)-2-(трет-бутоксикарбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3ил]уксусной кислоты в 100 мл дихлорметана по каплям добавляют 1.10 мл (11.32 ммоль) морфолина и затем опять же по каплям 4.3 мл (30.9 ммоль) триэтиламина, 2.20 г (12.40 ммоль) 1,2-дихлорметана и 1.70 г (1.б8 ммоль) гидроксибензотриазола. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают последовательно 1М раствором НС1, насыщенным раствором ЫаНСО3 и затем насыщенным раствором №С1 до нейтральной реакции среды. Органическую фазу затем сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют досуха. После очистки с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (дихлорметан/МеОН) указанный в заголовке продукт получают в виде масла.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-бб; 300К): 7.20-7.10 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.70 (т, 1Н, алифатический Н, СН тетрагидроизохинолин); 4.75-4.20 (2т, 2Н, алифатические Н, СН2 альфа к Ν тетрагидроизохинолина); 3.б0 (т, 8Н, алифатические Н, морфолин); 3.00 и 2.70 (2бб, 2Н, алифатические Н, тетрагидроизохинолин); 2.50-2.20 (2б, 2Н, алифатические Н, СН2СО); 1.40 (8, 9Н, 'Ви).
ИК: ν: С=О: 1б87;1б25 см-1.
Стадия В. Гидрохлорид 1-(морфолин-4-ил)-2-[(3§)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]этанона.
К раствору 2.88 г (7.18 ммоль) соединения, полученного на стадии А, в 1б мл дихлорметана добавляют по каплям 80 мл (80 ммоль) 1М раствора НС1 в эфире. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 ч, затем суспензию фильтруют и осадок промывают с эфиром. После сушки указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
11 ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-бб; 300К): 9.80-9.50 (т, 2Н, ΝΉ2+); 7.30-7.10 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.30 (т, 2Н, алифатические Н, СН2 альфа к Ν тетрагидроизохинолина); 3.80 (т, 1Н, алифатический Н, СН тетрагидроизохинолин); 3.70-3.40 (2т, 8Н, алифатические Н, морфолин); 3.15 и 2.8 (т, 4Н, алифатический Н, СН2 тетрагидроизохинолин и СН2СО).
ИК: ν: -ΝΉ2 +: 2800-1900 см-1 ; ν: С=О: 1б20 см-1.
- 13 028609
Стадия С. Гидрохлорид (38)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина.
Приготавливают раствор 2.2 г (7.44 ммоль) соединения, полученного на стадии В, в 22 мл МТВЕ и 5 мл дихлорметана. После охлаждения на бане со льдом при 0°С к нему по каплям добавляют 15 мл (15 ммоль) 1М раствора ЫЛ1Н4 в тетрагидрофуране. Все количество затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Смесь охлаждают до 0°С и затем по каплям добавляют 1 мл 5 н. раствора ΝαΟΗ. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Твердое вещество затем отфильтровывают и промывают МТВЕ и затем дихлорметаном, и фильтрат концентрируют досуха. Полученное таким способом масло разбавляют дихлорметаном и по каплям добавляют 6.3 мл 1М раствора НС1 в эфире. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем фильтруют. Полученные таким способом кристаллы промывают этиловым эфиром. После сушки указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
'II ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 11.35+9.80 (2т, 2Н, ΝΗ2+); 10.00 (т, Н, ΝΗ+); 7.20 (т, 4Н, ароматические Н, тетрагидроизохинолин); 4.30 (к, 2Н, алифатические Н, СН2 альфа к N тетрагидроизохинолина); 4.00+3.85 (2т, 4Н, алифатические Н, СН2 альфа к N морфолина); 3.70 (т, 1Н, алифатический Н, СН тетрагидроизохинолин); 3.55-3.30 (т, 4Н, альфатические Н, СН альфа к О морфолина и СН2 морфолин); 3.15 (йй, 1Н, алифатический Н, СН2 тетрагидроизохинолин); 3.10 (т, 2Н, алифатические Н, СН альфа к О морфолина); 2.90 (йй, 1Н, алифатический Н, СН2 тетрагидроизохинолин); 2.30+2.15 (2т, 2Н, алифатические Н, СН2 тетрагидроизохинолин).
ИК: ν: NΗ+/-NΗ2+: между 3500 и 2250 см-1; ν: С=С: слабый 1593 см-1; ν: ароматический С- Н: 765 ссм-1.
Синтез 11'. (38)-3-(Пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Методика соответствует способу синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на стадии А, на пиперидин.
'Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-Й6; 300К): 7.15 (т, 4Н, ароматические Н, Н тетрагидроизохинолин); 3.85 (к, 2Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.90 (т, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.75 (йй, 1Н, Н тетрагидроизохинолин); 2.5-2.4 (т, 7Н); 1.7 (т, 6Н, пиперидин).
Синтез 12'. ^^Диметил-1-[(38)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метанамин.
Методика соответствует способу синтеза 2' с заменой морфолина, используемого на стадии А, на Ν,Ν-диметиламин.
Синтез 1. 4-Бензилокси-^фениланилин.
К раствору 4-гидрокси-^фениланилина (30 г; 162 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) добавляют 58 г Ск2СО3 (178 ммоль), и перемешивание осуществляют в течение 15 мин при температуре окружающей среды. Затем по каплям добавляют бензилбромид (22.5 мл; 178 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После фильтрования и промывания ацетонитрилом фильтрат концентрируют и хроматографируют на силикагеле (градиент петролейный эфир/ЛсОЕГ). Затем получают указанный в заголовке продукт в виде бесцветного твердого вещества.
11 ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 7.80 (т, 1Н, ΝΉ); 7.45 (т, 2Н, арил); 7.40 (т, 2Н, арил); 7.30 (т, 1Н, арил); 7.15 (к, 2Н, арил); 7.05 (й, 2Н, арил); 6.9-7.0 (т, 4Н, арил); 6.70 (Г, 1Н, арил); 5.05 (к, 2Н, бензил).
ИК: ν: >^Н: 3408 см-1.
Синтез 2. ^(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-бензотиофен-5-амин.
Стадия А. 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}анилин.
Указанное в заголовке соединение получают исходя из 4-аминофенола в ТГФ в присутствии имидазола и трет-бутил(диметил)силилхлорида в соответствии с протоколом, описанным в литературе (8. Кпаддк и др., Огдатс & Вюто1еси1аг СНетМгу, 3(21), 4002-4010; 2005).
ΊI ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 6.45-6.55 (йй, 4Н, ароматические Н); 4.60 (т, 2Н, ΝΙР-РП); 0.90 (к, 9Н, §1(СН2)2СН(СН3)2); 0.10 (к, 6Н, δΐ (СН2)2СН(СН3)2).
ИК: ν: -Ж2+: 3300-3400 см-1.
Стадия В. Ν-(4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-бензотиофен-5-амин.
К раствору 6 г (26.9 ммоль) соединения, полученного на стадии А, в 250 мл безводного толуола добавляют последовательно трет-бутилат натрия (2.8 г; 23.5 ммоль), Рй(ОАс)2 (500 мг; 2.3 ммоль), 1,1-бис(дифенилфосфино)ферроцен (2.6 г; 4.7 ммоль) и 5-бромбензотиофен (5 г; 23.5 ммоль). Все количество дегазируют в атмосфере аргона в течение 30 мин и затем нагревают с обратным холодильником в течение 17 ч. Смеси дают охладиться. Реакционную смесь концентрируют досуха и затем вносят в дихлорметан, фильтруют через целит и затем снова концентрируют досуха. Остаток затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент СНС12/АсОЕГ) с обеспечением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
ΊI ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 300К): 7.90 (к, 1Н, ΝΉ); 7.75 (й, 1Н, ароматический СН); 7.65 (й, 1Н, СН тиофен); 7.40 (й, 1Н, ароматический СН); 7.30 (й, 1Н, СН тиофен); 7.05 (й, 2Н, ароматический СН); 7.00 (йй, 1Н, ароматический СН); 6.80 (й, 2Н, ароматический СН); 0.95 (к, 9Н, ГВи); 0.20 (к, 6Н, 81СН3).
- 14 028609
ИК: ν >ΝΗ: 3397 см-1.
Синтез 3. трет-Бутил 5-(фениламино)-1Н-индол-1-карбоксилат.
Методика соответствует способу стадии В синтеза 2 с заменой используемого 5-бромбензотиофена на трет-бутил 5-бром-1Н-индол-1-карбоксилат и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на анилин.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-Й6; 300К): 8.04 (5, 1Н); 7.92 (ά, 1Н):; 7.59 (5, 1Н); 7.31 (ά, 1Н); 7.20 (ΐ, 2Н); 7.07 (άά, 1Н); 7.03 (ά, 2Н); 6.76 (ΐ, 1Н); 6.61 (ά, 1Н); 1.53 (5,9Н).
Синтез 4. трет-Бутил 6-(фениламино)-1Н-индол-1-карбоксилат.
Методика соответствует способу стадии В синтез 2 с заменой используемого 5-бромбензотиофена на трет-бутил 6-бром-1Н-индол-1-карбоксилат и 4-{трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на анилин.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; СИС13; 300К): 8.00 (5, 1Н); 7.92 (ά, 1Н); 7.50 (5, 1Н); 7.31 (ά, 1Н); 7.20-7.03 (т, 4Н); 6.76 (ΐ, 1Н); 6.80 (ά, 1Н); 1.65 (5, 9Н).
Синтез 5. трет-Бутил 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино]-1Н-индол-1карбоксилат.
Методика соответствует способу синтеза 2 с заменой используемого 5-бромбензотиофена на третбутил 5 -бром-1Н-индол-1 -карбоксилат.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-46; 300К): 7.85 (ά, 1Н); 7.78 (5, 1Н); 7.55 (ά, 1Н); 7.15 (ά, 1Н); 6.95 (т, 3Н); 6.75 (ά, 2Н); 6.58 (ά, 1Н); 1.65 (5, 9Н); 1.00 (5, 9Н); 0.2 (5, 6Н).
Синтез 6. 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлор-^фениланилин.
Методика соответствует способу стадии В синтеза 2 с заменой используемого 5-бромбензотиофена на бромбензол и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3хлоранилин (полученный в соответствии с протоколом из литературы: Вюотд Μеά СЬет Ьей 22(14), 4839-4843).
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-άό; 300К): 7.2-7.1 (т, 3Н); 7.15-7.05 (т, 2Н); 7-6.8 (т, 4Н); (5, 9Н); 0.20 (5, 6Н)
Синтез 7. Ν-(4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3 -феноксианилин.
Методика соответствует способу синтеза 2 с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на стадии В, на 1-бром-3-феноксибензол.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-46; 300К): 7.98 (5, 1Н, ΝΉ); 7.38 (ά, 1Н); 7.15 (т, 2Н); 7.00 (ά, 2Н); 6.95 (ά, 2Н); 6.75 (ά, 2Н); 6.70 (ά, 2Н); 6.50 (ΐ, 1Н); 6.35 (άά, 1Н); 0.95 (5, 9Н, ‘Ви); 0.20 (5, 6Н, 8ЮН3).
ИК: ν >ΝΉ: 3300 см-1.
Синтез 8. 4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}-^(2-фенилэтил)анилин.
К раствору 4-[трет-бутил(диметил)силил]оксианилина (6 г; 26.9 ммоль) и фенилацетальдегида (4 г; 33.6 ммоль) в смеси изопропанола (270 мл) и воды (27 мл) добавляют 17 г формиата аммония (270 ммоль) и Ρά/С (2 г). После перемешивания в течение 17 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь фильтруют через целит и затем концентрируют досуха. Остаток затем разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над М§8О4, концентрируют досуха, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент гептан/АсОЕ‘) с обеспечением ожидаемого продукта в виде масла.
ИК: ν >ΝΉ: 3300 см-1.
Синтез 9. Ν-(4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-бензофуран-5-амин.
Методика соответствует способу синтеза 2 с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на стадии В, на 5-бром-1-бензофуран.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-46; 300К): 7.78 (5, 1Н, Н фуран); 7.70 (5, 1Н, ΝΉ); 7.40 (ά, 1Н, ароматический Н); 7.20 (5, 1Н, ароматический Н); 6.95 (άά, 1Н, ароматический Н); 6.95 (ά, 2Н, ароматический Н); 6.80 (ά, 1Н, Н фуран); 6.70 (ά, 2Н, ароматический Н); 0.95 (5, 9Н, ‘Ви); 0.20 (5, 6Н, 8ЮН3).
ИК: ν >ΝΉ: 3401 см-1.
Синтез 10. 4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}-^(4-метоксифенил)анилин.
Методика соответствует способу синтеза 2 с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на стадии В, на 1-бром-4-метоксибензол.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-46; 300К): 4.52 (5, 1Н, ΝΉ); 6.95 (ά, 2Н, ароматические Н); 6.85 (ά, (ά, 1Н, ароматический Н); 7.20 (5, 1Н, ароматический Н); 6.95 (άά, 1Н, ароматический Н); 6.95 (ά, Н, ароматический Н); 6.85 (ά, 2Н, ароматический Н); 6.70 (ά, 2Н, ароматический Н); 3.70 (5, 3Н, ОСН3); 1.00 (5, 9Н, ‘Ви); 0.20 (5, 6Н, 8ЮН3).
Синтез 11. 4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}-^[4-(трифторметоксифенил)анилин.
Методика соответствует способу синтеза 2 с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на стадии В, на 4-бромфенилтрифторметиловый эфир.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; СИС13; 300К): 7.1-6.8 (т, 8Н); 5.70 (5, 1Н); 1 (5, 9Н); 0.25 (5, 6Н).
Синтез 12. трет-Бутил 5-[(4-метилфенил)амино]-1Н-индол-1-карбоксилат.
Методика соответствует способу стадии В синтеза 2 с заменой используемого 5-бромбензотиофена на трет-бутил 5-бром-1Н-индол-1-карбоксилат и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4метиланилин.
- 15 028609 1Н ЯМР: δ (400 МГц; СИСЬ; 300К):8.0 (5, 1Н); 7.5 (т, 1Η); 7.1-6.9 (т, 6Н); 6.45 (Ц, 1Η): 2.25 (5, 3Η); 1.65 (5, 9Η).
Синтез 13. ^(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-хлор-4-Яиого анилин.
Методика соответствует способу синтеза 2 с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на стадии В, на 4-бром-2-хлор-1-фторбензол.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-Ц6; 300К):8.0 (5, 1Н); 7.3 (ΐ, 1Η); 7.0-6.7 (т, 6Η); 1.00 (5, 9Η); 0.20 (5,
6Η).
Синтез 14. 4-{ [трет-Бутил(диметил)силил] окси}-3 -хлор-№(4 -метилфенил)анилин.
Методика соответствует способу стадии В синтеза 2 с заменой используемого 5-бромбензотиофена на 1-бром-4-метилбензол и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлоранилин (полученный в соответствии с протоколом из литературы: Вюогд МеЦ СЬет ЬеЬ 22(14), 4839-4843).
1Η ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-Ц6; 300К): 7.90 (5, 1Η, ΝΗ); 7.00 (т, 3Η); 6.90 (т, 4Н); 2.20 (5, 3Η); 1.00 (5, 9Н. В); 0.20 (5, 6Η, Ю3).
Синтез 15. 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлор-^[4-(пропан-2-ил)фенил]анилин.
Методика соответствует способу стадии В синтеза 2 с заменой используемого 5-бромбензотиофена на 1-бром-4-(пропан-2-ил)бензол и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4-{[третбутил(диметил)силил]окси}-3-хлоранилин (полученный в соответствии с протоколом из литературы: Вюогд МеЦ СЬет ЬеЬ 22(14), 4839-4843).
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-Ц6; 300К):7.12 (5, 1Н, ΝΗ); 7.10 (Ц, 2Η); 6.95 (Ц, 2Η); 6.85 (т, 1Η); 6.80 (Ц, 1Η); 2.85 (т, 1Η); 1.25 (Ц, 6Η); 1.05 (5, 9Η, *Ви); 0.25 (5, 6Η, 81СЩ).
Синтез 16. трет-Бутил 5-[(4-метилфенил)амино]-Ш-индазол-1-карбоксилат.
Методика соответствует способу стадии В синтеза 2 с заменой используемого 5-бромбензотиофена на трет-бутил 5-бром-Ш-индазол-1-карбоксилат и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4метиланилин.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-Ц6; 300К):8.25 (5, 1Η); 8.15 (5, 1Η); 7.95 (Ц, 1Η); 7.40 (Ц, 1Η); 7.30 (ЦЦ, 1Η); 7.08 (Ц, 2Η); 7.02 (Ц, 2Η); 2.25 (5, 3Η); 1.65 (5, 9Η).
Синтез 17. N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)-1-метил-1Η-индол-5-амин.
Методика соответствует способу стадии В синтеза 2 с заменой используемого 5-бромбензотиофена на 5-бром-1-метил-Ш-индол и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4-{[третбутил(диметил)силил]окси}-3-хлоранилин (полученный в соответствии с протоколом из литературы: Вюогд МеЦ СЬет ЬеЬ 22(14), 4839-4843).
1Η ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-Ц6; 300К):7.70 (5, 1Η); 7.35 (Ц, 1Η); 7.25 (5, 1Н);7.28 (Ц, 1Η); 6.92 (Ц, 1Η); 6.85 (т, 3Η); 6.30 (Ц, 1Η); 3.75 (5, 3Η); 1.00 (5, 9Η); 0.20 (5, 6Η).
Синтез 18. трет-Бутил 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлорфенил)амино]-Ш-индол-1карбоксилат.
Методика соответствует способу стадии В синтеза 2 с заменой используемого 5-бромбензотиофена на трет-бутил 5-бром-Ш-индол-1-карбоксилат и 4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}анилина на 4{[трет-бутил(диметил)силил]окси}-3-хлоранилин (полученный в соответствии с протоколом из литературы: Вюогд МеЦ СЬет ЬеЬ 22(14), 4839-4843).
1Η ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-Ц6; 300К):8.0 (5, 1Η); 7.9 (Ц, 1Η); 7.6 (Ц, 1Η); 7.25 (Ц, 1Η); 7.1-6.8 (т, 4Η); 6.60 (Ц, 1Η); 1.60 (5, 9Η), 1.00 (5, 9Η); 0.20 (5, 6Η).
Синтез 19. трет-Бутил 4-(4-метилфениламино)пиперидин-1-карбоксилат.
К раствору 4 г (20 ммоль) трет-бутил 4-аминопиперидин-1-карбоксилата в дихлорметане добавляют (4-метилфенил)бороновую кислоту (5.4 г; 40 ммоль), триэтиламин (5.6 мл; 40 ммоль) и ацетат меди (3.6 г; 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды и затем в течение 17 ч при нагревании с обратным холодильником. После упаривания досуха остаток вносят в этилацетат, промывают 1н. соляной кислотой, водой и солевым раствором. Органическую фазу сушат над М§§04, затем концентрируют досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент СИ2С12/АсОЕ£). Указанный в заголовке продукт получают в виде твердого вещества.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-Ц6; 300К):6.85 (Ц, 2Η); 6.50 (Ц, 2Η); 5.65 (Ц, 1Н); 3.85 (т, 2Н); 3.35 (т, 1Н); 2.90 (т, 2Н); 2.15 (5, 3Η); 2.15 (5, 3Η); 1.85 (т, 2Н); 1.40 (5, 9Н), 1.20 (т, 2Н).
Синтез 20. ^(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метилпиперидин-4-амин.
К раствору 4-[трет-бутил(диметил)силил]оксианилина (5 г; 22.4 ммоль) и 1-метилпиперидин-4-она (2.5 г; 22.4 ммоль) в дихлорметане порциями добавляют триацетоксиборогидрид натрия (4.8 г; 22.4 ммоль). После перемешивания в течение 24 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь медленно выливают на раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над М§§04, концентрируют досуха и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент СИ2С12/МеОН) с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-Ц6; 300К): 6.62 (2Ц, 4Η); 3.15 (т, 1Η); 2.88-2.18 (т, 4Н): 2.30 (5, 3Η); 1.98-1.48 (т, 4Н); 0.98 (5, 9Η); 0.15(5, 6Η).
- 16 028609
Синтез 21. М-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)анилин.
Методика соответствует способу синтеза 2 с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на стадии В, на 1-(3-бромфенил)-4-метилпиперазин.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-66; 300К): 7.68 (з, 1Н); 7.00 (1, 1Н); 6.96 (ά, 2Н); 6.74 (ά, 2Н); 6.46 (т, 1Н); 6.4-6.35 (т, 2Н); 3.04 (т, 4Н); 2.42 (т, 4Н); 2.20 (з, 3Н); 0.95 (з, 9Н); 0.16 (з, 6Н).
Синтез 22. Ы-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5амин.
Методика соответствует способу синтеза 2 с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на стадии В, на 5-бром-2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-66; 300К): 7.02 (ά, 1Н); 6.95 (ά, 2Н); 6.75 (т, 4Н); 5.45 (з, 1Н); 3.85 (з, 4Н); 2.78 (з, 3Н); 1.00 (з, 9Н); 0.20 (з, 6Н).
Синтез 23. М-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5амин.
Стадия А. 5-Бром-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол.
К суспензии ЫаН (4.5 г; 112 ммоль) в безводном ТГФ (300 мл) порциями и при 0°С добавляют 5броминдол (10.4 г; 51 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин при 0°С, порциями добавляют гидрохлорид 4-(2-хлорэтил)морфолина (10.4 г; 56 ммоль) в течение 1 ч. После перемешивания в течение ночи при температуре окружающей среды и затем в течение 5 ч при 80°С реакционную смесь выливают на смесь водного бикарбоната натрия и дихлорметана. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над Мд3О4, концентрируют досуха и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент СН2С12/МеОН) с обеспечением ожидаемого продукта в виде светло-желтого масла.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; СИС13; 300К):7.75 (ά, 1Н); 7.30 (άά, 1Н); 7.20 (ά, 1Н); 7.15 (ά, 1Н); 6.40 (ά, 1Н); 4.20 (1, 2Н); 3.70 (т, 4Н); 2.75 (1, 2Н); 2.45 (т, 4Н).
Стадия В. 5-Бром-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол.
Методика соответствует способу синтеза 2 с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на стадии В, на соединение, полученное на стадии А.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-66; 300К): 7.35 (ά, 1Н); 7.15 (з, 1Н); 6.85 (ά, 3Н); 6.70 (ά, 2Н); 7.30 (ά, 1Н); 6.25 (ά, 1Н); 4.20 (1, 2Н); 3.55 (т, 4Н); 2.65 (1, 2Н); 2.45 (т, 4Н); 1.45 (з, 9Н), 0.15 (з, 6Н).
Синтез 24. М-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5амин.
Методика соответствует способу синтеза 2 с заменой 5-бромбензотиофена, используемого на стадии В, на 5-бром-1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин (полученный в соответствии с протоколом из литературы: Не1егосус1ез, 60(4), 865, 2003).
ИК: ν:-ΝΉ-: 3278 см-1; ν: ароматические -С=С- фрагменты: 1605 см-1.
Синтез 25. 4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}-^фениланилин.
К раствору 12 г 4-анилинофенола (64.7 ммоль) в 200 мл ацетонитрила добавляют при температуре окружающей среды 6.7 г имидазола (97.05 ммоль) и 11.7 г трет-бутил(хлор)диметилсилана (77.64 ммоль). Все количество перемешивают при 70°С в течение 4 ч. Затем реакционную смесь выливают на воду и экстрагируют эфиром. Органическую фазу потом сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (градиент петролейный эфир/дихлорметан). Указанный в заголовке продукт получают в виде порошка.
1Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-66; 300К): 7.84 (з, 1Н ΝΉ); 7.17 (1, 2Н анилин); 6.98 (ά, 2Н фенокси); 6.94 (ά, 2Н анилин); 6.76 (ά, 2Н фенокси); 6.72 (1, 1Н анилин); 0.95 (з, 9Н трет-бутил); 0.15 (з, 6Н диметил).
ИК: ν: >ΝΉ: 3403 см-1; у:>Аг: 1597 см-1.
Синтез 26. 4-({4-[(трет-Бутил(диметил)силил)окси]фенил}амино)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2карбонитрил.
Стадия А. 4-Бром-1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрил.
Раствор брома (6.58 мл, 0.13 моль) в уксусной кислоте (60 мл) добавляют по каплям с помощью капельной воронки к раствору 1,5-диметил-1Н-пиррол-2-карбонитрила (15.0 г, 0.12 моль) в уксусной кислоте (300 мл). Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливают в лабораторный стакан, содержащий 300 мл воды. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывают и промывают водой. Его затем растворяют в дихлорметане (300 мл) и органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением ожидаемого продукта в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (СИС13) δ м.д.: 2.25 (з, 3Н), 3.67 (з, 3Н), 6.74 (з, 1Н).
Стадия В. 4-({4-[(трет-Бутил(диметил)силил)окси]фенил}амино)-1,5-диметил-1Н-пиррол-2карбонитрил.
Раствор соединения предшествующей стадии (1.5 г, 7.53 ммоль), 4-[(трет- 17 028609 бутилдиметилсилил)окси]анилин (2.02 г, 9.04 ммоль), трет-бутилат натрия (1.45 г, 15.06 ммоль) и 2-дитрет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0.13 г, 0.30 ммоль) в толуоле (20 мл) продувают азотом. Добавляют трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0.28 г, 0.30 ммоль), и затем реакционную смесь нагревают при 90°С до тех пор, пока реакция не завершится (контролируют с помощью ТСХ). Нагревание прекращают, и температуре смеси дают вернуться к температуре окружающей среды. Добавляют воду (75 мл), и смесь экстрагируют этилацетатом (3x75 мл). Объединенные органические фазы промывают солевым раствором и затем концентрируют. Сырой продукт абсорбируют на силикагеле и очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле смесью этилацетата и гептана (0-30%). Полученный таким способом продукт растворяют в горячем гептане и дают осесть при перемешивании при температуре окружающей среды и затем при 0°С. Твердое вещество отфильтровывают, и операцию повторяют с фильтратом с получением ожидаемого соединения в виде твердого вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ м.д.: 0.15 (δ, 6Η), 0.97 (δ, 9Η), 2.13 (δ, 3Η), 3.66 (δ, 3Η), 4.68 (Ьг. δ, 1Η), 6.49 (ά, 1=8.5 Гц, 2Η), 6.64 (δ, 1Η), 6.66 (ά, 1=8.7 Гц, 2Η).
13С ЯМР (100 МГц, СЭСУ δ м.д.: 4.34, 9.72, 18.30, 25.88, 32.94, 101.27, 114.37, 114.70, 116.41, 120.73, 124.52, 131.23, 141.54, 148.27.
М8 (Е8Н): [М+Н]+ найдено: 342.3.
Амины ΝΗΚ3Κ4, где К3 и К4 каждый независимо друг от друга представляет собой арильную или гетероарильную группу, получают в соответствии со способами, описанными в литературе (8иггу Ό.8. и др., СЕет1са1 8с1епсе, 2011, 2, 27-50, ίΊκιιΈδ Μ.Ό. и др., Огдашс ЕеЕеь, 2005, 7, 3965-3968). Реакцию защиты гидроксифункции 4-анилинофенола, описанную в синтезе 25, можно применять к различным вторичным аминам ΝΙ1К3К4 (согласно определению выше), содержащим одну или несколько гидрокси функций, когда они доступны для приобретения. Альтернативно, вторичные амины, содержащие по меньшей мере один гидроксизаместитель, можно синтезировать непосредственно в защищенной форме, то есть исходя из реагентов, чья гидроксифункция была предварительно защищена. Среди защитных групп трет-бутил(диметил)силилокси и бензилокси являются особенно предпочтительными.
Среди аминов ΝΗΚ3Κ4, содержащих гидроксизаместитель, которые используются для синтеза соединений настоящего изобретения, могут быть упомянуты
4-(4-толуидино)фенол, 4-(4-хлоранилино)фенол, 4-(3-фтор-4метиланилино)фенол, 4-[4-(трифторметокси)анилино]фенол, 4-[4гидроксианилино]фенол, {4-[(1-метил-1//-индол-6-ил)амино]фенил}метанол, 4(2,3-дигидро-1Я-индол-6-иламино)фенол, 4-[(1-метил-2,3-дигидро-1Я-индол-6ил )амино]фенол, 4-[(1 -метил-1 Я-индол-6-ил)амино]фенол, 4-[(1 -метил-1Нин дол-6-ил)амино]циклогексанол, 4-[( 1 -метил-1,2,3,4-тетрагидро-6хинолинил)амино]фенол, 4-[(4-метил-3,4-дигидро-2Я-1,4-бензоксазин-7ил)амино]фенол, 4-[4-(диэтиламино)анилино]фенол, 4-(2,3-дигидро-1//-инден-5ил амино)фенол, 4-[( 1 -метил- 1#-индазол-5-ил)амино]фенол, 4-[( 1 '-метил-1 ',2'ди гидроспиро [циклопропан-1,3 '-индол]-5'-ил)амино]фенол, 4- [(1,3,3-триметил2,3-дигидро-1Я-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[4-метокси-3(трифторметил)анилино] фенол, 4- [4-(метилсульфанил)-3 (трифторметил)анилино]фенол, 2-фтор-4-[( 1 -метил-1 Н-индол-5-ил)амино]фенол,
4/(1-этил-1//-индол-5-ил)амино]фенол, 4-[(1 -этил-2,3-дигидро- 1Я-индол-5ил)амино]фенол, 4-[(1-изопропил-2,3-дигидро-1Я-индол-5-ил)амино]фенол, 4(бутиламино)фенол, 3-[( 1 -метил-1//-индол-5-ил)амино]-1 -пропанол, 4-[(1-метил1Я-индол-5-ил)амино]-1-бутанол, 4-[(3-фтор-4-метилфенил)амино]фенол, 4-[(3хлор-4-метилфенил)амино]фенол, 4-[(4-фторфенил)амино]фенол, 4-[(1-метил1Я-пирроло[2,3-6]пиридин-5-ил)амино]фенол, 4-[(4-фторфенил)амино]фенол, 4[(2-фторфенил)амино]фенол, 4-[(3-фторфенил)амино]фенол, 4-[(2,4дифторфенил)амино]фенол, 4-[(3,4-дифторфенил)амино]фенол, 3-[(4гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-[(3-метоксифенил)амино]фенол, 4-[(3,5дифторфенил)амино]фенол, 4-[(3-метилфенил)амино]фенол, 4-[(4гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-[(3-хлорфенил)амино]фенол, 4(п;гримидин-2-иламино)фенол, 4-[(циклобутилметил)амино]фенол, 2-[(4гидроксифенил)амино]бензонитрил, 4-{[(1-метил-1//-пиразол-4ил)метил]амино } фенол, 4-[(циклопропилметил)амино]фенол, 4- {[(1 -метил-1Нпиразол-3-ил)метил]амино}фенол, 4-(бут-2-ин-1-иламино)фенол, 4-(пиразин-2иламино)фенол, 4-(пиридин-2-иламино)фенол, 4-(пиридазин-3-иламино)фенол, 4-(пиримидин-5-иламино)фенол, 4-(пиридин-3-иламино)фенол, 4-[(3,5-дифтор-4метоксифенил)амино]фенол, 4-(пиридин-4-иламино)фенол, 4-[(3-фтор-4метоксифенил)амино]фенол, 2-(фениламино)пиримидин-5-ол, 5-[(4гидроксифенил)амино]-2-метоксибензонитрил и 4-{[3(трифторметил)фенил]амино} фенол.
- 18 028609
Гидроксифункцию(-и) вторичных аминов, перечисленных выше, защищают заранее с помощью подходящей защитной группы перед каким-либо сочетанием с производным кислоты - соединения формулы (IV), как определено в предшествующем общем способе.
Синтез 2а. ^[4-(Бензилокси)фенил]-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. Метил 1-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-1Н-индол-3-карбоксилат.
Безводный тетрагидрофуран (200 мл) и метил 1Н-индол-3-карбоксилат (20 г, 114.17 ммоль) охлаждают до 0°С и затем добавляют 60% гидрид натрия в масле (9.12 г, 228 ммоль), и все количество перемешивают в течение 10 мин в атмосфере азота. Добавляют [2-(хлорметокси)этил]триметилсилан (24.25 мл, 137 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом изогексан - смесь изогексан (10%)/этилацетат с обеспечением соединения в виде масла.
ЖХ/МС (С16Н73,ХО3,80 306 [М+Н]+; КТ 2.75 (метод А), при этом предполагается, что КТ означает время удержания.
Стадия В. ^[4-(Бензилокси)фенил]-Ы-фенил-1-{[2-(триметилсилил)этокси|метил}-1Н-индол-3карбоксамид.
К раствору 4-(бензилокси)-Ы-фениланилина (8.59 г, 31.2 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота добавляют бис-(триметилсилил)амид лития (1М, 43 мл, 43 ммоль). Через 10 мин добавляют индол, полученный на стадии А, в 40 мл тетрагидрофурана, и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и затем нагревают до 50°С в атмосфере азота в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают на силикагеле с градиентом изогексан - смесь изогексан (20%)/этилацетат с обеспечением масла.
ЖХ/МС (Сз4Нз<№Оз51) 549 [М+Н]+; КТ 2.95 (метод А).
Стадия С. ^[4-(Бензилокси)фенил]-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
ТВЛТ (1М, 78 мл, 78 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии В, (14.24 г, 25.95 ммоль) и этилендиамина (5.22 мл, 77.85 ммоль) в тетрагидрофуране, и смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь концентрируют и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и солевым раствором. Органические фазы затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и перемешивают в течение 1 ч с СаСО3 (6.5 г) и ионно-обменной смолой ЭОХУЕХ 50\νΧ8-100 (5 г). Смесь затем фильтруют, концентрируют и растирают с эфиром. Твердый продукт выделяют путем фильтрования и сушат в вакууме.
ЖХ/МС (С28Н22Ы2О2) 419 [М+Н]+; КТ 2.36 (метод А).
Синтез 2Ь. Х^Дифенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой синтеза 2а с заменой 4-(бензилокси)-Ы-фениланилина, используемого на стадии В, на Ν-фениланилин. Продукт получают в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С21Н1&Ы2О) 313.2 [М+Н]+; КТ 2.47 (метод А).
Синтез 2с. Х^Дибутил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Дибутиламин (3.14 мл, 18.62 ммоль), ΌΙΡΕΆ (1.95 мл, 11.17 ммоль) и НВТИ (4.24 г, 11.17 ммоль) добавляют к раствору 1Н-индол-3-карбоновой кислоты (1.5 г, 9.31 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют насыщенным водным раствором NаНСОз и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают насыщенным раствором NаНСОз, солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Полученное в результате вещество растворяют в дихлорметане и перемешивают с 5 г предварительно промытой МП-карбонатной смолой в течение 20 мин, фильтруют и промывают дихлорметаном и затем концентрируют в вакууме и очищают с помощью хроматографии на силикагеле в изогексане и затем 3:1, затем 3:2 смеси изогексан:этилацетат с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С,7ВДО) 273 [М+Н]+; КТ 2.53 (метод А).
Синтез 2б. ^[4-(Бензилокси)фенил]-5-фтор-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой синтеза 2а с заменой метил 1Н-индол-3-карбоксилата, используемого на стадии А, на метил 5-фтор-1Н-индол-3-карбоксилат. Продукт получают в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С28Н21^О2Р) 437 [М+Н]+; КТ 2.71 (метод А).
Синтез 2е. 6-(Бензилокси)-ЫАдифенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. 1-(Бензолсульфонил)-6-(бензилокси)-3-йод-1Н-индол.
Раствор н-бутиллития (4.02 мл, 8.44 ммоль) добавляют к раствору 6-(бензилокси)-1Н-индола (942 мг, 4.22 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), охлажденному до -78°С, и затем все количество перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Полученный в результате раствор затем переносят с помощью канюли в раствор йода (1.07 г, 4.22 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл), охлажденный до -78°С, и полученную в ре- 19 028609 зультате смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь инактивируют путем добавления метанола (1 капля), охлаждают до -78°С, и затем добавляют раствор диизопропиламида лития, приготовленный в соответствии со следующим способом: раствор диизопропиламина (0.596 мл, 4.22 ммоль) в 10 мл тетрагидрофурана, охлажденный до -78°С, обрабатывают раствором н-бутиллития (2.01 мл, 4.22 ммоль), и полученную в результате смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. После добавления раствора диизопропиламида лития добавляют фенилсульфонилхлорид (0.565 мл, 4.43 ммоль), и через 30 мин реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь инактивируют водой и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и органические фазы промывают раствором тиосульфата натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме.
Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле в смеси этилацетат (10%)/изогексан с обеспечением масла.
ЖХ/МС (С21Н16ЫО381) 490 [М+Н]+; КТ 2.83 (метод А).
Стадия В. 1 -(Бензолсульфонил)-6-(бензилокси)-Х,Ы-дифенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Раствор н-бутиллития (0.41 мл, 0.82 ммоль) добавляют к раствору йодида, полученного на стадии А, (200 мг, 0.41 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) в атмосфере азота, охлажденному до -78°С. Через 5 мин добавляют Ν,Ν-дифенилкарбамоилхлорид (142 мг, 0.61 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл), и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 90 мин. Реакционную смесь инактивируют водой и экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле в смеси этилацетат (10%)/изогексан и затем 5:1 изогексан/этилацетат с обеспечением смолы.
ЖХ/МС (С34Н2&Ы2О48) 559 [М+Н]+; КТ 2.84 (метод А).
Стадия С. 6-(Бензилокси)-ЫХ-дифенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Раствор ТВАР (3.63 мл, 3.63 ммоль) добавляют к раствору продукта, полученного на стадии В, (0.68 г, 1.21 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл), и реакционную смесь нагревают с помощью микроволнового облучения при 100°С в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, и сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом изогексан - 1:2 смесь этилацетат/изогексан с обеспечением твердого вещества.
ЖХ/МС (С28Н22Ы2О2) 419 [М+Н]+; КТ 2.62 (метод А).
Синтез 2Т ^(4-Фторфенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой синтеза 2а с заменой 4-(бензилокси)-Ы-фениланилина, используемого на стадии В, на 4-фтор-Ы-фениланилин. Продукт получают в виде твердого вещества.
Синтез 2д. ^(4-Метилфенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой синтеза 2а с заменой 4-(бензилокси)-Ы-фениланилина, используемого на стадии В, на 4-метил-Ы-фениланилин. Продукт получают в виде твердого вещества.
Синтез 3а. 5-(Бензилокси)-2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4метоксибензойная кислота.
^[4-(Бензилокси)фенил]-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид, полученный в синтезе 2а, (1.17 г, 2.79 ммоль), 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойную кислоту (940 мг, 2.79 ммоль) и карбонат калия (771 мг, 5.58 ммоль) объединяют и суспендируют в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь дегазируют азотом, затем добавляют йодид меди (55 мг, 0.28 ммоль), и все количество нагревают до 80°С в атмосфере азота в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и подкисляют 2М водной НС1. Полученный в результате осадок отфильтровывают и промывают водой, растворяют в дихлорметане и сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до этилацетата с обеспечением продукта в виде пены.
ЖХ/МС (С43Н34^О6) 675 [М+Н]+; КТ 2.89 (метод А).
Синтез 3Ь. 2-[6-(Бензилокси)-3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]бензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой ^[4-(бензилокси)фенил]-Ы-фенил1Н-индол-3-карбоксамида на ^дифенил-1Н-индол-3-карбоксамид, полученный в синтезе 2Ь, и с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 2-бромбензойную кислоту.
Синтез 3с. 5-(Бензилокси)-2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-4-метоксибензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой №[4-(бензилокси)фенил]-Ы-фенил1Н-индол-3-карбоксамида на У^дифенил-1Н-индол-3-карбоксамид, полученный в синтез 2Ь.
Синтез 3а. 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)бензойная кислота.
Стадия А. 2-[3-(Метоксикарбонил)-1Н-индол-1-ил]бензойная кислота.
Карбонат калия (1.3 г, 9.42 ммоль) и 2-йодбензойную кислоту (1.56 г, 6.28 ммоль) добавляют к раствору метил 1Н-индол-3-карбоксилата (1.1 г, 6.28 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл), и реакционную смесь дегазируют азотом и затем добавляют йодид меди (120 мг, 0.628 ммоль). Реакционную смесь
- 20 028609 нагревают при 90°С в течение приблизительно 16 ч и затем дают охладиться до температуры окружающей среды, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Значение рН водной фазы доводят до кислого, используя 2М водный раствор НС1, и снова осуществляют экстрагирование этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до этилацетата с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (СпЩ^ОЦ 296 [М+Н]+; КТ 2.25 (метод А).
Стадия В. 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)бензойная кислота.
Бис-(триметилсилил)амид лития (1М в ТГФ, 3.1 мл, 3.11 ммоль) добавляют к раствору 4(бензилокси)-^фениланилина (570 мг, 2.07 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин. Затем к реакционной смеси добавляют раствор соединения, полученного на стадии А, (610 мг, 2.07 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и затем нагревают до 50°С в течение приблизительно 16 ч, в течение которых добавляют еще 5.1 мл бис(триметилсилил)амида лития двумя порциями. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Водную фазу подкисляют и снова экстрагируют этилацетатом, и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением масла, которое затем используют без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С35Н2(^2О4) 539 [М+Н]+; КТ 2.72 (метод А).
Синтез 3е. 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-метоксибензойная кислота.
Стадия А. Метил 2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-метоксибензоат.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой 5-бензилокси-2-бром-4метоксибензойной кислоты на метил 2 бром-4-метоксибензоат.
ЖХ/МС (С37Н30+О5) 583 [М+Н]+; КТ 2.85 (метод А).
Стадия В. 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-метоксибензойная кислота.
Водный №ЮН (2М, 1 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А, (314 мг, 0.54 ммоль) в смеси тетрагидрофуран/метанол (1:1, 4 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученный в результате раствор подкисляют 2М водной НС1 и экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с обеспечением продукта в виде масла, которое используют без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С36Н28^О5) 569 [М+Н]+; КТ 2.74 (метод А).
Синтез 3Т 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]бензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3ά с заменой 4-(бензилокси)-^фениланилина на стадии В на Ν-фениланилин.
Синтез 3д. 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-4-метоксибензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой ^[4-(бензилокси)фенил]^-фенил1Н-индол-3-карбоксамида на +^дифенил-1Н-индол-3-карбоксамид, полученный в синтезе 2Ь, и с заменой 5-бензилокси-2-бром-4-метоксибензойной кислоты на 2-йод-4-метоксибензойную кислоту.
Синтез 31г 6-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-2Н-1,3-бензодиоксол-5карбоновая кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой 5-бензилокси-2-бром-4метоксибензойной кислоты на 6-бром-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту.
Синтез 3ί. 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-хлорбензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой 5-бензилокси-2-бром-4метоксибензойной кислоты на 4-хлор-2-йодбензойную кислоту.
Синтез 3|. 6-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-2-(2-метилпропил)-2Н1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой 5-бензилокси-2-бром-4метоксибензойной кислоты на 6-бром-2-(2-метилпропил)-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту.
Синтез 3к. 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-,5-диметоксибензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой 5-бензилокси-2-бром-4метоксибензойной кислоты на 2-бром-4,5-диметоксибензойную кислоту.
Синтез 31. 2-(3-{ [4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-хлор-5-метоксибензойная кислота
Стадия А. Метил 2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-хлор-5- 21 028609 метоксибензоат.
Методика является схожей с методикой синтеза 3е с заменой метил 2-бром-4-метоксибензоата на метил 2-бром-4-хлор-5-метоксибензоат.
Стадия В. 2-(3-{ [4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-хлор-5-метоксибензойная кислота.
Соединение, полученное на стадии А, (110 мг, 0.18ммоль) нагревают с обратным холодильником в тетрагидрофуране (2 мл) и 2М водном №ОН (2 мл, 4 ммоль) в течение 1.5 ч. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество наносят на РЕ-АХ колонку, промывают дихлорметаном, и соединение элюируют смесью муравьиная кислота (10%)/дихлорметан и подвергают азеотропной перегонке с толуолом с обеспечением смолы.
ЖХ/МС (С3бН27ЩО5С1) 603.2 [М+Н]+; КТ 2.58 (метод А).
Синтез 3т. 7-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-3-этил-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоновая кислота.
Стадия А. Метил 2-бром-4,5-дигидроксибензоат.
К раствору метил 2-бром-4,5-диметоксибензоата (2.41 г, 10 ммоль) в дихлорметане, охлажденному до -78 °С, в атмосфере азота добавляют трибромид бора (1М; 77 мл, 77 ммоль), и температуре реакционной смеси дают вернуться к температуре окружающей среды. Смесь выливают на МеОН (200 мл), охлажденный на бане со льдом, и затем упаривают и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой.
Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с получением ожидаемого продукта, который использовали на следующей стадии без очистки.
ЖХ/МС (С8Н7ВгО4) 244 [М-Н]-; КТ 1.82 (метод А).
Стадия В. Метил 7-бром-3-этил-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксилат.
К раствору соединения стадии А (200 мг, 0.81 ммоль) в ДМФА (3 мл) добавляют карбонат цезия (792 мг, 2.43 ммоль) и 1,2-дибромбутан (295 мкл, 2.43 ммоль). Полученную в результате смесь нагревают в микроволновом приборе при 150°С в течение 20 мин. Смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, и органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Сырое вещество очищают с помощью флэшхроматографии на колонке с силикагелем, элюируя гексаном - смесью 4:1 гексан/этилацетат с получением ожидаемого продукта в виде масла.
ЖХ/МС (С12Н13ВгО4) 301 [М+Н]+; КТ 2.62 (метод А).
Стадия С. 7-(3-{ [4-(Бензилокси)фенил] (фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-3 -этил-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоновая кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3е с заменой метил 2-бром-4-метоксибензоата на соединение стадии В.
Синтез 3п. 3-(Бензилокси)-6-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-2-хлор4-метоксибензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой 5-бензилокси-2-бром-4метоксибензойной кислоты на 3-(бензилокси)-6-бром-2-хлор-4-метоксибензойную кислоту.
Синтез 3о. 6-(3-{ [4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-5-фтор-1Н-индол-1-ил)-2Н-1,3бензодиоксол-5-карбоновая кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой 5-бензилокси-2-бром-4метоксибензойной кислоты на 6-бром-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту и с заменой соединения синтеза 2а на соединение синтеза 2б.
Синтез 3р. 6-[3-(Дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой 5-бензилокси-2-бром-4метоксибензойной кислоты на 6-бром-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновую кислоту и с заменой соединения синтеза 2а на соединение синтеза 2Ь.
Синтез 3с|. 4-Хлор-2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]бензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой 5-бензилокси-2-бром-4метоксибензойной кислоты на 2-бром-4-хлорбензойную кислоту и с заменой соединения синтеза 2а на соединение синтеза 2Ь.
Синтез 3г. 4,5-Бис-(бензилокси)-2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1ил)бензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3е с заменой метил 2-бром-4-метоксибензоата на метил 4,5-бис(бензилокси)-2-бромбензоат.
Синтез 38. 2-[3-(Дибутилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-5-нитробензойная кислота.
Раствор соединения синтеза 2с (250 мг, 0.92 ммоль) и метил 2-фтор-5-нитробензоата (365.5 мг, 1.84 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) обрабатывают карбонатом калия (317.12 мг, 2.29 ммоль) и нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, концентрируют в вакууме, разбавляют водой, подкисляют до рН 1 с
- 22 028609 помощью 2М водной НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество, выделенное в форме кислоты, наносят в сухом состоянии на 20 г колонку с силикагелем и элюируют изогексаном, затем смесью 1:1 изогексан/этилацетат, затем этилацетатом и в заключение смесью 9:1 этилацетат/метанол. Фракции, содержащие продукт, объединяют, концентрируют в вакууме и наносят на предварительно промытый 10 г РЕАХ картридж, промывая дихлормеганом, затем метанолом, затем дихлорметаном и элюируя продукт смесью 9:1 дихлорметан/муравьиная кислота, после чего полученную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы затем промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с обеспечением твердого вещества.
ЖХ/МС (С24Н2 \;О,) 438 [М+Н]+; КТ 2.64 (метод А).
Синтез 31. 5-(Бензилокси)-2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-4-метоксибензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой 5-бензилокси-2-бром-4метоксибензойной кислоты на 5-(бензилокси)-2-бром-4-метоксибензойную кислоту и с заменой соединения синтеза 2а на соединение синтеза 2Ь.
Синтез 3и. 5-(Бензилокси)-2-{3-[(4-фторфенил)(фенил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил}-4-метоксибензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой соединения синтеза 2а на соединение синтеза 2£.
Синтез 3ν. 5-(Бензилокси)-4-метокси-2-{ 3-[(4-метилфенил)(фенил)карбамоил] -1Н-индол-1 ил}бензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза 3а с заменой соединения синтеза 2а на соединение синтеза 2д.
Соединения синтезов 4а, 4Ь и 4с синтезируют в соответствии с методиками, аналогичными описанным в синтезах 1-26.
Синтез 4а. 4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]-Ы-циклогексиланилин.
Синтез 4Ь. 4-(Бензилокси)-Ы-бутиланилин.
Синтез 4с. Ν-(4-{ [трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-метил-1Н-индол-5-амин.
Синтез 5а. Ν,Ν-Дифенил-Ш-индазол-З-карбоксамид.
Стадия А. 3-Йод-1Н-индазол.
Иод (51.56 г, 0.2 моль) и измельченный КОН (8.62 г, 0.375 моль) добавляют к раствору 1Н-индазола (12 г, 0.1 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (190 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между диэтиловым эфиром и 10%-ным раствором тиосульфата натрия, и затем водную фазу дважды промывают диэтиловым эфиром. Органические фазы объединяют и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают и сушат в вакууме с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С7Н5Щ1) 245 [М+Н]+; КТ 2.13 (метод А).
Стадия В. 3-Йод-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2Н-индазол.
Ν-Метилдициклогексиламин (18.3 мл, 0.09 моль) и хлорид 2-(триметилсилил)этоксиметила (15.3 мл, 0.09 моль) добавляют к раствору 3-йод-1Н-индазола (15 г, 0.06 моль) в тетрагидрофуране (150 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение выходных дней. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и 2М №ЮН. и затем органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с градиентом от изогексана до смеси этилацетат (40%)/изогексан с получением продукта в виде масла.
ЖХ/МС (С1зН19ЩО8П) 375 [М+Н]+; КТ 2.78 (метод А).
Стадия С. Щ^Дифенил-2-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-2Н-индазол-3-карбоксамид.
Раствор соединения, полученного на стадии В, (5.0 г, 13.36 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл) добавляют по каплям к раствору безводного тетрагидрофурана (100 мл) и н-бутиллития (2.2М, 12.15 мл, 26.72 ммоль), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота. Через 5 мин по каплям добавляют раствор дифенилкарбамилхлорида (4.64 г, 20.04 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25 мл), и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между водой и этилацетатом, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением масла, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси этилацетат (25%)/изогексан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С26Н29ЩО281) т/ζ не наблюдают; КТ 2.87 (метод А).
Стадия Ό. Ν,Ν-Дифенил-Ш-индазол-З-карбоксамид.
Этилендиамин (0.48 мл, 7.16 ммоль) и затем 1М раствор ТВАР в тетрагидрофуране (7.16 мл, 7.16 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии С, (3.03 г, 6.82 ммоль) в безводном
- 23 028609 тетрагидрофуране (50 мл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником при 80°С в течение ночи в атмосфере азота. Добавляют дополнительное количество этилендиамина (0.17 мл, 2.54 ммоль) и ТВАР (1.36 мл, 1.36 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще одного часа. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и затем распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между водой и этилацетат. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Их очищают с помощью флэшхроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси этилацетат (80%)/изогексан с получением твердого вещества.
ЖХ/МС (С2ОН15ГС0) 314 [М+Н]+; КТ 2.36 (метод А).
Синтез 5Ь. 5-(Бензилокси)-ЫХ-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой синтеза 5а с заменой 1Н-индазола на стадии А на 5(бензилокси)-1Н-индазол.
ЖХ/МС (С27Н21№,02) 420 [М+Н]+; КТ 2.63 (метод А).
Синтез 5с. 6-Метокси-ЫХ-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой синтеза 5а с заменой 1Н-индазола на стадии А на 6(метокси)-1Н-индазол.
ЖХ/МС (С21Н17№,02) 344 [М+Н]+; КТ 2.33 (метод А).
Синтез 5ά. ХЖДибутил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
ΌΙΡΕΑ (1.1мл, 6.16ммоль), дибутиламин (627 мкл, 3.70 ммоль) и затем НВТИ (1.4 г, 3.70 ммоль) добавляют к раствору 1Н-индазол-3-карбоновой кислоты (500 мг, 3.08 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Добавляют дополнительное количество дибутиламина (2.61 мл, 15.4 ммоль), и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение 48 ч. Реакционную смесь инактивируют водой, концентрируют и затем разбавляют насыщенным раствором бикарбоната натрия, и органические фазы экстрагируют этилацетатом, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от изогексана до смеси 9:1 изогексан/этилацетат и затем до смеси 3:1 изогексан/этилацетат, с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С16Н2зГС0) 274 [М+Н]+; КТ 2.51 (метод А).
Синтез 5е. Этил 6-(бензилокси)-1Н-индазол-3-карбоксилат.
Стадия А. 6-(Бензилокси)-3-йод-2-{ [2-(триметилсилил)этокси]метил}-2Н-индазол.
Методика является схожей с методикой стадий А-В синтеза 5а с заменой 1Н-индазола, используемого на стадии А, на 6-(бензилокси)-1Н-индазол.
Стадия В. 6-(Бензилокси)-2-{[2-(триметилсилил)этокси]метил}-2Н-индазол-3-карбоновая кислота.
Раствор соединения, полученного на стадии А, (0.97 г, 2.02 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют к раствору тетрагидрофурана (10 мл), охлажденному до -78°С, и н-бутиллития (2.5М, 1.62 мл, 4.04 ммоль), и затем всему количеству дают нагреться снова до температуры окружающей среды в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют еще 0.41 мл н-бутиллития, и смесь перемешивают в течение 30 мин и затем снова охлаждают до -78°С. Добавляют измельченный твердый диоксид углерода, и затем реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь инактивируют водой и рН доводят до 4 с помощью 2М НС1, смесь экстрагируют этилацетатом и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество наносят на РЕ-АХ колонку, промывают метанолом, и соединение элюируют смесью 5:1 дихлорметан/уксусная кислота с обеспечением твердого вещества.
ЖХ/МС (С21Н2&Ы20481) 397.1 [М-Н]-; КТ 2.69 (метод А).
Стадия С. Этил 6-(бензилокси)-1Н-индазол-3-карбоксилат.
Серную кислоту (0.25 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии В, (76 мг, 0.19 ммоль) в этаноле (5 мл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь подщелачивают 2н. №ГОН и затем экстрагируют этилацетатом, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением твердого вещества. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С17Н1&Ы203) 297.1 [М+Н]+; КТ 2.47 (метод А).
Синтез 6а. 6-[3-(Дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновая кислота.
Раствор ХЖдифенил-1Н-индазол-3-карбоксамида, полученного в синтезе 5а, (300 мг, 0.96 ммоль), карбоната калия (200 мг, 1.44 ммоль) и 6-бром-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (235 мг, 0.96 ммоль) дегазируют в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) азотом, и затем добавляют йодид меди(1) (20 мг, 0.096 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 100°С в атмосфере азота в течение 4.5 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом и промывают водой. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем с градиентом от дихлорметан до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде масла.
ЖХ/МС (С28Н19№,05) 478 [М+Н]+; КТ 2.54 (метод А).
- 24 028609
Синтез бЬ. 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-нитробензойная кислота.
Стадия А. Метил 2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-нитробензоат.
Карбонат калия (514 мг, 3.72 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного в синтезе 5а, (777 мг, 2.48 ммоль) и метил 2-фтор-5-нитробензоата (593 мг, 2.98 ммоль) в И,И-диметилформамиде (30 мл), и реакционную смесь нагревают при 100°С в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и вносят в этилацетат, промывают солевым раствором, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле в смеси б:1 изогексан/этилацетат и затем в смеси 2:1 изогексан/этилацетат с обеспечением твердого вещества.
ЖХ/МС (С28Н20И4О5) 493 [М+Н]+; КТ 2.б9 (метод А).
Стадия В. 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-нитробензойная кислота.
н. ИаОН (8 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А, (81б мг, 1.бб ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь подкисляют 2М НС1, и продукт экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением твердого вещества, который используют непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
ЖХ/МС (С27Н18И4О5) 479 [М+Н]+; КТ 2.5 (метод А).
Синтез бс. 2-[б-(Бензилокси)-3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота.
Стадия А. 2-[б-(Бензилокси)-3-(этоксикарбонил)-1Н-индазол-1-ил/бензойная кислота.
Йодид меди(1) (15 мг, 0.081 ммоль) и 2-бромбензойную кислоту (19б мг, 0.973 ммоль) добавляют к соединению, полученному в синтезе 5е, (240 мг, 0.811 ммоль) в И,И-диметилформамиде (10 мл) и карбонату калия (1б0 мг, 1.217 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 140°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, и остаток вносят в этилацетат и промывают последовательно водой и солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии в смеси 9б:4 дихлорметан/метанол с обеспечением масла.
ЖХ/МС (С24Н20И2О5) 417 [М+Н]+; КТ 2.55 (метод А).
Стадия В. 2-[б-(Бензилокси)-3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил/бензойная кислота. н-Бутиллитий (2.5М, 0.2 мл, 0.49 ммоль) добавляют к раствору И-фениланилина (83 мг, 0.49 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до -78°С, и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Соединение, полученное на стадии А, (б8 мг, 0.1б3 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (5 мл), охлаждают до -78°С и добавляют раствор И-фениланилина. Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды. Через 1.5 ч реакционную смесь инактивируют водой и нейтрализуют 2М НС1. Органические фазы экстрагируют этилацетатом и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью колоночной хроматографии в смеси 9б:4 дихлорметан/метанол.
ЖХ/МС (С35Н2бИ2О4) 540 [М+Н]+; КТ 2.б7 (метод А).
Синтез бб. 2-[3-(Дибутилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза ба с заменой соединения синтеза 5а на соединение синтеза 5б и б-бром-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты на 2-йодбензойную кислоту.
Синтез бе. 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза ба с использованием 2-йодбензойной кислоты.
Синтез бТ 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота.
Стадия А. 2-[3-(Этоксикарбонил)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота.
Карбонат калия (218 мг, 1.58 ммоль) и 2-йодбензойную кислоту (313 мг, 1.2б ммоль) добавляют к раствору этил 1Н-индазол-3-карбоксилата (200 мг, 1.05 ммоль) в И,И--диметилформамиде (20 мл). Раствор дегазируют азотом и затем добавляют йодид меди(1) (20 мг, 0.11 ммоль), после чего все количество нагревают при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и 2М НС1 и затем органические фазы промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с обеспечением масла, которое очищают с помощью РЕ-АХ колонки, предварительно промытой метанолом. Соединение вносят в минимальное количество метанола с несколькими каплями триэтиламина. Колонку промывают метанолом и продукт элюируют смесью муравьиная кислота (10%)/дихлорметан с обеспечением масла, которое используют непосредственно без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (Сг7Н14И2О4) 311 [М+Н]+; КТ 2.22 (метод А).
Стадия В. 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индазол-1-ил)бензойная кислота.
ЫНМОЗ (0.8 мл, 0.8 ммоль) добавляют к раствору 4-(бензилокси)-И-фениланилина (0.15 г, 0.53 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл), охлажденному до -78°С в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин. Добавляют раствор соединения, полученного на стадии А, (0.17 г, 0.53 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл), и реакционной смеси снова дают нагреться до температуры окружающей среды и затем нагревают до 50°С в течение выходных дней. Добавляют дополнительное количество ЫНОМ§ (0.80 мл), и реакционную смесь нагревают при 50°С в течение
- 25 028609 еще 4 ч. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, и затем органические фазы промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением масла, которое используют непосредственно без дополнительной очистки на следующей стадии.
ЖХ/МС (С34Н25Ы3О4) 538 [М-Н]-; КТ 2.72 (метод А).
Синтез бд. 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-б-метокси-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота.
Методику синтеза ба применяют для соединения, полученного в синтезе 5с в присутствии 2йодбензойной кислоты при нагревании при 140°С.
Синтез 61. 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-б-гидрокси-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота.
Соединение синтеза бд (464 мг, 1 ммоль) в виде раствора в дихлорметане (20 мл), охлажденного до 0°С, в атмосфере азота обрабатывают по каплям трибромидом бора (1М, 0.95 мл, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метанолом и нейтрализуют триэтиламином и затем концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом и промывают разбавленной НС1, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом дихлорметан - смесь метанол (8%)/дихлорметан с обеспечением твердого вещества.
ЖХ/МС (С27Н19Ы3О4) 450 [М+Н]+; КТ 2.34 (метод А).
Синтез 6ί. 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-б-гидрокси-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза ба с использованием 5-(бензилокси)-2-бром-4метоксибензойной кислоты.
Синтез бу 2-[5-(Бензилокси)-3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота.
Методика является схожей с методикой синтеза ба с заменой соединения синтеза 5а на соединение синтеза 5Ь и б-бром-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты на 2-йодбензойную кислоту.
Пример 1. Гидрохлорид 1-(2-{[(3§)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н,Ы-дибутил-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Стадия А. трет-Бутил{[(3§)-2-{2-[4-(дибутилкарбамоил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензоил}-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3 -ил] метил} карбамат.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со стадиями А-С способа примера 8, используя трет-бутил[(3§)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат (см. синтез 1') на стадии А и Ν,Ν-дибутиламин на стадии С.
Стадия В. Гидрохлорид 1-(2-{[(3§)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н,Ы-дибутил-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Трифторуксусную кислоту (10 мол. экв.) добавляют по каплям к раствору ΝΉ-Вос соединения стадии А в дихлорметане (10 мл/ммоль), охлажденному до 0°С. Все количество понемногу перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, дважды вносят в толуол, упаривают совместно с ним и затем концентрируют досуха. Остаток затем растворяют в дихлорметане. Эту органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСΟ3 и затем насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О4 и концентрируют досуха. Полученный остаток затем растворяют в минимальном объеме дихлорметана. Все количество охлаждают до 0°С и добавляют 1М раствор НС1/ЕьО (2 мол. экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, концентрируют досуха, вносят в смесь СН3СХ/Н2О и лиофилизуют при низкой температуре с получением ожидаемого продукта.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=69.32:69.32; %Н=7.69:7.68; %Ν=10.43:10.43; %С1=б.б:6.79; %С1=бб:б.бб.
Соединения примеров 2-4 получают в соответствии со способом примера 1, используя подходящий амин ΝΉΚ3Κ4.
Пример 2. Гидрохлорид 1-(2-{[(3§)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-бутил-5-метил-Ы-(2-фенилэтил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.84:71.44; %Н=7.0б:6.73; %Ν=9.57:9.42; %С1-=б.0б:б.1б.
Пример 3. 1-(2-{ [(3 8)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил] карбонил} фенил)-Н-бутил5-метил-Ы-(3-фенилпропил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.1б:70.89; %Н=7.23:б.9б; %Ν=9.35:9.21; %С1-=5.92:8.01.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С36Н42Ы4О2.
[М+Н]+рассчитано: 5б3.338б.
[М+Н]+найдено: 5б3.3373.
Пример 4. Гидрохлорид 1-(2-{[(3§)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-бутил-5-метил-Н-(4-фенилбутил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.47:73.11; %Н=7.4:6.95; %Ν=9.14:9.03; %С1-=5.78:5.81.
- 2б 028609
Пример 5. Трифторацетат 1-(2-{[(3§)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-5-метил^Х-дифенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Стадия А. трет-Бутил {[(3§)-2-{2-[4-(дифенилкарбамоил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]бензоил}1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии со способом примера 8, используя трет-бутил [(3§)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат (см. синтез 1') на стадии А и Νфениланилин на стадии С.
Стадия В. Трифторацетат 1-(2-{[(3§)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-5-метил^Х-дифенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Раствор ΝΉ-Вос соединения стадии А в дихлорметане охлаждают до 0°С. К нему по каплям добавляют 10 мол. экв. трифторуксусной кислоты. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч, пока исходное вещество не исчезает полностью. Затем реакционную смесь концентрируют досуха, дважды вносят в толуол и упаривают совместно с ним до внесения в смесь ацетонитрил/Н2О и в заключение лиофилизуют.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С35Н32М|О2.
[М+Н]+рассчитано: 541.2604.
[М+Н]+найдено: 541.2612.
Пример 6. 1-(2-{ [(3 8)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил} -5гидроксифенил)-5-метил^Х-дифенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил {[(3§)-2-{4-(бензилокси)-2-[4-(дифенилкарбамоил)-2-метил-1Н-пиррол-1ил] бензоил} -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -ил] метил} карбамат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 8, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 2, и трет-бутил [(3§)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3илметил]карбамат, полученный в синтезе 1', и Ν-фениланилин на стадии С.
Стадия В. трет-Бутил {[(3§)-2-{2-[4-(дифенилкарбамоил)-2-метил-1Н-пиррол-1-ил]-4гидроксибензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
Соединение стадии А растворяют в метаноле (5 мл/ммоль) и добавляют Рй/С (10 мас.%). После выдерживания в течение одной ночи под давлением водорода 1 бар реакционную смесь фильтруют, промывают этанолом. Фильтрат концентрируют досуха. Получают целевой продукт, который используют на следующей стадии без очистки.
Стадия С. 1-(2-{[(3§)-3-(Аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5гидроксифенил)-5-метил^Х-дифенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Трифторуксусную кислоту (10 мол. экв.) добавляют по каплям к раствору ΝΉ-Вос промежуточного соединения в дихлорметане (10 мл/ммоль), охлажденному до 0°С. Все количество затем перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, дважды вносят в толуол, упаривают совместно с ним и затем концентрируют досуха. Остаток затем растворяют в дихлорметане. Эту органическую фазу промывают насыщенным раствором NаНСО3 и затем насыщенным раствором №С1, сушат над Мд§О4 и концентрируют досуха. Полученный остаток затем растворяют в минимальном объеме дихлорметана. Все количество охлаждают до 0°С и добавляют 1М раствор НС1/Е!О2 (2 мол. экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, концентрируют досуха, вносят в смесь СН3С%/Н2О и лиофилизуют при низкой температуре с получением ожидаемого продукта.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=75.52:74.91; %Н=5.79:5.17; %Ν=10.06:10.07.
Пример 7. Гидрохлорид 1-(2-{[(3§)-3-(аминометил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-5гидроксифенил)-^(4-гидроксифенил)-5-метил^-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 6 с заменой Νфениланилина на 4-бензилокси^-фениланилин.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=69.01:67.55; %Н=5.46:4.86; %Ν=9.2:9.26; %С1-=5.82:6.56.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С35Н32ШО4.
[М+Н]+ рассчитано: 573.2502.
[М+Н]+ найдено: 573.2493.
Пример 8. 1-(2-{[(3§)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-5 -метил^-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
Стадия А. Этил 1-(2-{[(3§)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
К раствору 1.7 г кислоты, полученной в синтезе 1, (6.3 ммоль) в 50 мл дихлорметана добавляют 2 г ^^диметил-1-[(3§)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метанамина (7.6 ммоль), 4 мл Ν,Ν,Νтриэтиламина (28.5 ммоль), 1.46 г 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)-карбодиимида (ЕЭС) (7.6 ммоль) и
- 27 028609
1.03 г гидроксибензотриазола (НОВТ) (7.6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи и затем выливают на насыщенный водный раствор NаΗСΟз и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого продукта в виде порошка.
ИК: у:>С=О 1703 см-1 сложный эфир; у:>С=О 1630 см-1 амид; ν: СЖ 2768 см-1 полоса Больмана.
Стадия В. 1-(2-{[(38)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксилат лития.
Соединение стадии А (0.5 г; 1.1 ммоль) растворяют в 4 мл диоксана. Добавляют раствор ЫОН (50 мг; 1.2 ммоль) в воде (1 мл). Все количество нагревают в микроволновом приборе в течение 70 мин при 140°С (мощность 100 Вт). После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь упаривают досуха и используют как таковую на следующей стадии.
!Н ЯМР: δ:(400 МГц; ДМСО-й6; 353К): 7.6-6.8 (т, 9Н, арилы+1Н пиррол); 6.05 (к1, 1Н, пиррол); 5.04.0 (т, 3Н, Стретичный ТН1р+2Свторичный ТН1О); 2.68 (т, 2Н Свторичный ТН1О); 2.2-1.8 (т, 11Н,
NΜе2+СΗ2N+СΗз пиррол).
ИК: ν: >С=О 1626 см-1 амид; ν: >С=О-О 1573 см-1.
Стадия С. ^[4-(Бензилокси)фенил] -1-(2-{ [(3 δ)-3 -[(диметиламино)метил] -3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-5-метил-^фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
К суспензии 475 мг (1.1 ммоль) карбоксилата лития, полученного на стадии В, в 10 мл дихлорметана добавляют 0.3 мл (3.4 ммоль) оксалилхлорида и каплю ДМФА. После перемешивания в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют досуха и затем вносят в дихлорметан (10 мл). Этот раствор затем выливают на дихлорметановый раствор (10 мл), содержащий соединение из синтеза 1'' (470 мг; 1.7 ммоль) и пиридин (0.15 мл; 1.7 ммоль). После добавления реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 ч. После охлаждения смесь выливают на насыщенный водный раствор ΝαНСО3 и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния и затем фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого продукта в виде пены.
!Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 350К): 7.6-6.3 (т, 23Н, ароматические Н); 5.5 (к1, 1Н, Н пиррол); 5.05 (к, 2Н, бензильные Н); 4.0-5.0 (т, 3Н, Н ТНО); 2.9-2.5 (т, 2Н, Н ТНО); 2.3-1.6 (т, 8Н, ΝΜΕ^^Ν); 1.85 (к1, 3Н, СН3 пиррол).
ИК: ν: >С=О: 1623 см-1 амид.
Стадия Ό. 1-(2-{[(38)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ж(4-гидроксифенил)-5 -метил^-фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
К раствору продукта, полученного на стадии С, (510 мг; 0.75 ммоль) в этаноле (8 мл) добавляют циклогексен (0.5 мл) и Рй/С с 10% Рй (100 мг). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение ночи. После охлаждения и фильтрования через фильтр \У1иЦтап® фильтрат концентрируют досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого продукта в виде бесцветной пены.
!Н ЯМР: δ (400 МГц; ДМСО-й6; 350К): 9.5 (к1, 1Н, ОН); 7.55-6.3 (т, 14Н, ароматические Н+Н пиррол); 6.9 (й, 2Н, ароматические Н); 6.67 (й, 2Н, ароматические Н); 5.50 (к, 1Н, Н пиррол); 4.80 (т, 1Н, Н ТНО); 4.15 (т, 2Н, Н ТШО); 2.80 (т, 2Н, Н ТШО); 2.3-1.6 (т, 11Н, \\1е;-С11;\-СН; пиррол).
ИК: ν: ОН (Н2О) и ОН (фенол): 3500-2200 см-1; ν: >С=О: 1630 см-1 амид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=76:75.62; %Н=6.21:5.83; %Ν=9.58:9.68.
Пример 9. 1-(2-{[(38)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^^бис-(4-метоксифенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Соединение получают в соответствии со стадиями А-С способа примера 8, используя 4-метокси-Ж (4-метоксифенил)анилин на стадии С.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=74.5:73.91; %Н=6.41:6.06; %Ν=8.91:8.9.
Пример 10. 1-(2-{[(38)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ж(1Н-индол-5-ил)-5 -метил-^фенил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
Соединение получают в соответствии со стадиями А-С способа примера 8, используя соединение синтеза 3'' на стадии С. Защиту с 1Н-индол-5-ильной группы затем снимают с помощью метанольного раствора гидроксида калия в соответствии с протоколом стадии В примера 48.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=77.08:76.34; %Н=6.14:5.76; %Ν=11.52:11.3.
Пример 11. 1-(2-{[(38)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(1Н-индол-6-ил)-5-метил-^фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Соединение получают в соответствии со стадиями А-С способа примера 8, используя соединение
- 28 028609 синтеза 4 на стадии С. Защиту с 1Н-индол-5-ильной группы затем снимают с помощью метанольного раствора гидроксида калия в соответствии с протоколом стадии В примера 48.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=77.08:76.59; %Н=6.14:5.63; %Ν=11.52:11.01.
Пример 12. 1-[2-{[(3 8)-3-[( Диметиламино)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил} -5 (трифторметил)фенил]-Н-(4-гидроксифеиил)-5-метил-Н-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Стадия А. N-(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}феиил)-1-[2-{[(38)-3-[(диметиламиио)метил]-3,4дигидроизохииолии-2(1Н)-ил]карбоиил}-5-(трифторметил)феиил]-5-метил-N-феиил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со стадиями А-С способа примера 8, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 3, и на стадии С соединение синтеза 25.
Стадия В. 1-[2-{ [(3 8)-3-[(Диметиламино)метил] -3,4-дигидроизохииолии-2(1Н)-ил]карбоиил} -5 (трифторметил)феиил]-N-(4-гидроксифеиил)-5-метил-N-феиил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
К раствору 2.3 ммоль соединения, полученного на стадии А, в 4 мл метанола добавляют 0.646 г (11.5 ммоль) гидроксида калия, растворенного в 8 мл метанола. Все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно 1 н. раствором НС1, насыщенным раствором NаНСОз и затем насыщенным раствором №С1 до достижения нейтрального рН. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Полученный таким способом сырой продукт очищают на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением указанного в заголовке продукта.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значениешайдено) %С=69.93:69.34; %Н=5.4:5.09; %Ν=8.58:8.09.
Пример 13. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 8)-3-[(диметиламино)метил] -3,4-дигидроизохииолии-2(1Н)ил]карбоиил}феиил)-N-(4-гидроксифеиил)-5-метил-N-феиил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 4.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значениешайдено) %С=71.78:69.85; %Н=5.7:5.39; %Ν=9.05:8.54.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С37Н35 35СШ4О3.
[М+Н]+рассчитано: 619.2476.
[М+Н]+найдено: 619.2458.
Пример 14. 1-(2-{ [(3 8)-3-[( Диметиламино)метил] -3,4-дигидроизохииолии-2(1Н)-ил]карбоиил} -5 фторфеиил)-N-(4-гидроксифеиил)-5-метил-N-феиил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 5.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значениешайдено) %С=73.74:72.75; %Н=5.85:5.73; %Ν=9.3:9.
Пример 15. 1-(5-Г идрокси-2-{ [(3 8)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбоиил}феиил)-N-(4-гидроксифеиил)-5-метил-N-феиил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 7, используя (38)-3-(4-морфолииилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохииолии, полученный в синтезе 2'.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значениешайдено) %С=68.97:68.74; %Н=5.79:5.65; %Ν=8.25:8.16; %С1-=5.22:4.74.
Пример 16. 1-(4,5-Дибром-2-{[(38)-3-[(4-метилпиперазии-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохииолии2(1Н)-ил]карбоиил}феиил)-N-(4-гидроксифеиил)-5-метил-N-феиил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 6, и (38)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 3'.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=60.24:59.6; %Н=4.93:4.56; %Ν=8.78:8.31; %Вг=20.04:19.65
Пример 17. 1-(5-Г идрокси-2-{ [(38)-3- [(4-метилпиперазии-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбоиил}феиил)-N-(4-гидроксифеиил)-5-метил-N-феиил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 7, используя на стадии А (38)-3-[(4-метил-1-пиперазииил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохииолии, полученный в синтезе 3'.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значениешайдено) %С=65.93:66.7; %Н=5.95:5.61; %Ν=9.61:9.72; %С1-=9.73:7.55.
Пример 18. 1-(3 -Хлор-2-{ [(3 8)-3-[(диметиламино)метил] -3,4-дигидроизохииолии-2(1Н)ил]карбоиил}феиил)-N-(4-гидроксифеиил)-5-метил-N-феиил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 7.
- 29 028609
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.78:70.82; %Н=5.7:5.31; %Ν=9.05:8.89.
Пример 19. ^(4-Гидроксифенил)-5-метил-1-[2-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-4-(трифторметокси)фенил]^-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 8, и (33)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 3'.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=68.04:67.57; %Н=5.57:5.48; %Ν=9.68:9.73.
Пример 20. 1 -(4,5-Дифтор-2-{ [(3 3)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-5-метил^-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 9, и (33)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 3'.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.09:70.09; %Н=5.82:5.28; %Ν=10.36:10.24.
Пример 21. 1 -(5-Фтор-2-{ [(3 3)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)^-(4-гидроксифенил)-5-метил-^фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 5, и (33)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 3'.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=73.04:72.28; %Н=6.13:5.73; %Ν=10.65:10.52.
Пример 22. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 3)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)^-(4-гидроксифенил)-5-метил-^фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом пример 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 10, и (33)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 3'.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=66.85:66.38; %Н=5.61:5.41; %Ν=9.74:9.73; %Вг=11.12:11.09.
Пример 23. 1-(2-{[(33)-3-[(Диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-^(1Н-индол-5-ил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил){[1-(2-{[(33)-3[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-5-метил-1Н-пиррол-3ил]карбонил}амино] -1Н-индол-1 -карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со стадиями А-С способа примера 8 с заменой соединения синтеза 1 на соединение синтеза 5.
Стадия В. 1-(2-{ [(3 3)-3-[(Диметиламино)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-^(1Н-индол-5-ил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Защиту с продукта стадии А снимают в соответствии с протоколом стадии В примера 48.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=75.1:72.56; %Н=5.98:5.42; %Ν=11.23:10.71.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е31+):
Эмпирическая формула: С39,НА3О3.
[М+Н]+рассчитано: 624.2975.
[М+Н]+ найдено: 624.2994.
Пример 24. Ν-14-Г идроксифенил)-5-метил-1 -(6-{ [(3 3)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)^-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 11, и (33)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 3'.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е31+):
Эмпирическая формула: С41Н4Щ5О5.
[М+Н]+рассчитано: 684.3186.
[М+Н]+найдено: 684.3163.
Соединения примеров 25-27 получают в соответствии со способом примера 13, используя подходящее 1,2,3,4-тетрагидроизохинолиновое соединение и подходящий амин ΝΉΚ^Κψ
Пример 25. 1 -(4-Хлор-2-{ [(3 3)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)^-(4-гидроксифенил)-5-метил-^фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.26:69.72; %Н=5.98:5.35; %Ν=10.39:10.09.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е31+):
- 30 028609
Эмпирическая формула: С40Н40 35СШ5О3.
[М+Н]+рассчитано: 674.2898.
[М+Н]+ найдено: 674.2873.
Пример 26. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-5-метил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.26:70.06; %Н=5.98:5.19; %Ν=10.39:10.05; %С1=5.26:5.49.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С40Н40 35СШ5О3.
[М+Н]+рассчитано: 674.2898.
[М+Н]+ найдено: 674.2878.
Пример 27. Гидрохлорид ^(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(5-хлор-2-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-5-метил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=64.48:65.67; %Н=5.41:5.4; %Ν=9.4:9.45; %С1=14.27:11.82
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С40Н3935С+Л5О3.
[М+Н]+ рассчитано: 708.2508.
[М+Н]+ найдено: 708.2509.
Пример 28. 1 -(5-Хлор-4-фтор-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-5-метил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 12, и (38)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 3'.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=69.4:68.27; %Н=5.68:5.08; %Ν=10.12:9.81.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С40Н39 35С1РН5О3.
[М+Н]+рассчитано: 692.2804.
[М+Н]+ найдено: 692.2818.
Пример 29. 1 -(4-Бром-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-5-метил-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 13, и (38)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 3'.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=66.85:64.98; %Н=5.61:5.2; %Ν=9.74:9.38.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С40Н40 79В^5О3.
[М+Н]+рассчитано: 718.2393.
[М+Н]+найдено: 718.2380.
Пример 30. ЩЫ-бис-(4-Хлорфенил)-1-(6-{ [(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 14, и (38)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 3', и подходящий амин ИНК3К4.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н39С12^О4.
[М+Н]+рассчитано: 772.2457.
[М+Н]+ найдено: 772.2477.
Пример 31. ^(4-Хлорфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1-(6-{ [(38)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. Метил 1-(6-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксилат.
Способ, описанный на стадии А примера 8, применяют с использованием кислоты, полученной в синтезе 14, и (38)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в синтезе 3'.
Стадия В. ^(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-Н-(4-хлорфенил)-1-(6-{[(38)-3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Ниндол-3 -карбоксамид.
Способ, описанный в стадиях В и С примера 8, применяют с заменой на стадии С 4-бензилокси-Ы- 31 028609 фениланилина на 4-[трет-бутил(диметил)силил]окси-^(4-хлорфенил)анилин.
Стадия С. ^(4-Хлорфенил)-^(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
0.32 мл молярного раствора фторида тетрабутиламмония (0.32 ммоль) добавляют к суспензии 250 мг (0.29 ммоль) продукта, полученного на стадии В, в 1.5 мл ТГФ. После перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь концентрируют досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого продукта в виде пены.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=70.06:69.54; %Н=5.34:4.93; %Ν=9.28:9.29.
Соединения примеров 32-36 получают в соответствии со способом примера 31, используя подходящий амин ΝΉ^Κψ
Пример 32. ^(4-Гидроксифенил)^-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=73.65:73.41; %Н=5.91:5.47; %Ν=9.54:9.58.
Пример 3 3. ^Бутил-^(4-гидроксифенил)-1-(6-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.08:71; %Н=6.48:6.06; %Ν=10.01:10.02.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С42Н45ЩО5.
[М+Н]+рассчитано: 700.3499.
[М+Н]+ найдено: 700.3495.
Пример 34. Ν-(3 -Фтор-4-гидроксифенил)-1 -(6-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)^-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.63:69.22; %Н=5.46:4.77; %Ν=9.49:9.36.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С44Н40РЩО5.
[М+Н]+рассчитано: 738.3092.
[М+Н]+ найдено: 738.3083.
Пример 35. ^(4-Фторфенил)-^(4-гидроксифенил)-1-(6-{ [(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.63:69.88; %Н=5.46:4.72; %Ν=9.49:9.5.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С44Н40РЩО5.
[М+Н]+рассчитано: 738.3092.
[М+Н]+ найдено: 738.3086.
Пример 36. ^(4-Хлорфенил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-^(2-фенилэтил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.1:71.1; %Н=5.79:5.25; %Ν=9.14:9.34.
Пример 37. Ν-(4Τ идроксифенил)^-(1Н-индол-5 -ил)-1 -(6-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] 3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил 5-[(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил){[1-(6-{[(3§)-3-[(4метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Ниндол-3-ил]карбонил}амино]-1Н-индол-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со стадиями А-В способа примера 31, заменяя соединение синтеза 6 на соединение синтеза 5.
Стадия В. ^(4-Гидроксифенил)^-(1Н-индол-5-ил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
135 мг (2.5 ммоль) КОН добавляют к раствору 0.49 ммоль продукта, полученного на стадии А, в 5 мл метанола. После перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрируют, обрабатывают насыщенным водным раствором NаНСОз и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого продукта в виде пены.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.81:72.42; %Н=5.58:5.34; %Ν=11.07:10.84.
Пример 38. 1-(5-Бром-2-{[(3§)-3-[(3аК,6а8)-гексагидроциклопента[с]пиррол-2(1Н)-илметил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-^(4-гидроксифенил)-5-метил-^фенил-1Н-пиррол-3- 32 028609 карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 13, и (33)-3-[(3аК,6а8)-гексагидроциклопента[с]пиррол2(1Н)-илметил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 4'.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=69.13:67.94; %Н=5.66:5.25; %Ν=7.68:7.46; %Вг=10.95:10.49.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ЕЗН):
Эмпирическая формула: С^Щ/ВгЩОз.
[М+Н]+рассчитано: 729.2440.
[М+Н]+ найдено: 729.2454.
Соединения примеров 39-41 получают в соответствии со способом примера 31, используя подходящий амин ΝΗΚ3Κ4.
Пример 39. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(33)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Η)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(3-феноксифенил)-1Η-индол-3карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=73.97:71.81; %Н=5.59:5.26; %Ν=8.63:8.1.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ЕЗН):
Эмпирическая формула: СзЩ^ЩО^ [М+Н]+рассчитано: 812.3448.
[М+Н]+ найдено: 812.3431.
Пример 40. ^(4-Гидроксифенил)-1-(6-{[(33)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Η)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-N-(2-фенилэтил)-1Η-индол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=73.88:72.92; %Н=6.06:5.64; %Ν=9.36:9.38.
Пример 41. Ν,Ν-бис-Ц-Г идроксифенил)-1-(6-{ [(3 3)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-2(1Η)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Η-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.82:70.67; %Н=5.62:5.33; %Ν=9.52:8.97.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ЕЗН):
Эмпирическая формула: ^4Η41Ν506.
[М+Н]+рассчитано: 736.3135.
[М+Н]+ найдено: 736.3138.
Пример 42. 1-(5-Бром-2-{[(33)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-5-метил-Н-фенил-Ш-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 10, и (33)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 2'.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=66.38:65.51; %Н=5.28:4.91; %Ν=7.94:7.95; %Вг=11.32:10.2.
Соединения примеров 43-45 получают в соответствии со способом примера 31, используя подходящий амин ΝΗΚ3Κ4.
Пример 43. ^(1-Бензотиофен-5-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(33)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Η)-ил)карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Η-индол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.21:66.87; %Н=5.33:4.87; %Ν=9.03:8.3;%3=4.13:5.03.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ЕЗН):
Эмпирическая формула: 046Η41Ν5058.
[М+Н]+рассчитано: 776.2907.
[М+Н]+ найдено: 776.2922.
Пример 44. Ν-(1 -Бензофуран-5-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1 -(6-{ [(3 3)-3-[(4-метилпиперазин-1 ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ш-индол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.71:70.11; %Н=5.44:5.08; %Ν=9.22:8.78.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ЕЗН):
Эмпирическая формула: 046Η41Ν506.
[М+Н]+рассчитано: 760.3135.
[М+Н]+найдено: 760.3135.
Пример 45. ^(4-Гидроксифенил)-Н-(1-метил-Ш-индол-5-ил)-1-(6-{[(33)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Η)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Η-индол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=73.04:70.78; %Н=5.74:5.26; %Ν=10.87:10.28.
- 33 028609
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н4^6О5.
[М+Н]+рассчитано: 773.3451.
[М+Н]+ найдено: 773.3459.
Пример 46. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 10, (38)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 3', и соединение синтеза 5.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=66.58:64.54; %Н=5.45:4.96; %Ν=11.09:10.48; %Вг=10.55:10.02.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С42Н4179В^6О3.
[М+Н]+рассчитано: 757.2502.
[М+Н]+ найдено: 757.2480.
Пример 47. ^(2,3-Дигидро-1Н-индол-5-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3 карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 31, используя подходящий амин МНК3Кф
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.61:70.73; %Н=5.83:5.16; %Ν=11.05:10.51.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н44Н6О5.
[М+Н]+рассчитано: 761.3451.
[М+Н]+найдено: 761.3418.
Пример 48. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил 5-[{[1-(5-бром-2-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)амино] -1Н-индол-1 -карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 37, используя кислоту, полученную в синтезе 15.
Стадия В. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
135 мг (2.5 ммоль) КОН добавляют к раствору 495 мг (0.49 ммоль) продукта, полученного на стадии А, в 5 мл метанола. После перемешивания в течение 3 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь концентрируют, обрабатывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают досуха. Полученный таким способом сырой продукт затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент дихлорметан/метанол) с получением ожидаемого продукта в виде пены.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=68.09:66.77; %Н=5.21:4.73; %Ν=10.59:10.29; %Вг=10.07:9.76.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С45Н4179В^6О3.
[М+Н]+рассчитано: 793.2502.
[М+Н]+ найдено: 793.2539.
Если не указано иное, соединения следующих примеров синтезируют в соответствии со способом примера 31, используя на стадии А: (ί) соответствующую кислоту, полученную в соответствии с одним из синтезов 1-22, и (ίί) соответствующее тетрагидроизохинолиновое соединение, полученное в соответствии с одним из синтезов 1'-12' и, на стадии В: (ίίί) подходящий амин ХНКзК (неполный перечень предложен в синтезах 1-26). Полученные таким способом соединения можно выделить в форме гидрохлорида, используя протокол образования соли с использованием метанольного эфира, который представлен в конце стадии С примера 1.
Пример 49. ^(4-Гидроксифенил)-Ы-(4-метоксифенил)-1-(6-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.08:71.86; %Н=5.78:5.49; %Ν=9.34:9.31.
Пример 50. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-фторфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=65.22:65.4; %Н=5.34:4.89; %Ν=9.51:9.53; %Вг=10.85:10.86.
- 34 028609
Пример 51. Ν-(4-Γ идроксифенил)-1 -(6-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-И-[4-(трифторметокси)фенил] -1Н-индол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=67.24:67.28; %Н=5.02:4.73; %Ν=8.71:8.78.
Пример 52. ^(3-Фтор-4-метилфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.89:71.45; %Н=5.63:5.15; %Ν=9.31:9.34.
Пример 53. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-5-метил-Ы-(4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=67.21:67.28; %Н=5.78:5.62; %Ν=9.56:9.49; %Вг=10.91:10.87.
Пример 54. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-ЫАбис(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=67.01:66.03; %Н=5.23:5.23; %Ν=9.09:8.74.
Пример 55. ^(1Н-Индол-5-ил)-Ы-(4-метилфенил)-1-(6-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1.3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=74.58:73.82; %Н=5.86:5.69; %Ν=11.1:10.87.
Пример 56. ^(3,4-Дифторфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=69.92:69.53; %Н=5.2:4.98; %Ν=9.27:9.07.
Пример 57. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(4-метилфенил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=68.75:68.42; %Н=5.51:5.88; %Ν=9.11:8.83; %Вг=10.39:10.16.
Пример 58. Гидрохлорид А3-хлор-4-фторфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5 -ил)-1Ниндол-3 -карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=65.35:66.91; %Н=4.99:4.83; %Ν=8.66:8.8; %С1-=8.77:7.03; %С1-=4.38:2.37.
Пример 59. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-хлорфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %Н=4.98:5.64; %Ν=8.87:8.4; %С=65.45:65.99.
Пример 60. 4-[(4-Метилфенил){ [1-(6-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3 -ил]карбонил}амино] фенилацетат.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.76:71.25; %Н=5.85:5.71; %Ν=9.03:8.92.
Масс-спектр оскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н45^О6.
[М+Н]+рассчитано: 776.3448.
[М+Н]+ найдено: 776.3398.
Пример 61. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-ЫАбис(4-гидроксифенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=65.39:63.91; %Н=5.49:5.43; %Ν=9.53:9.12.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С40Н40 79В^5О4.
!М+Н]+рассчитано: 734.2342.
[М+Н]+ найдено: 734.2298.
Пример 62. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-хлорфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=63.79:63.87; %Н=5.22:5.13; %Ν=9.3:9.58
Пример 63. Гидрохлорид А3-хлор-4-гидроксифенил)-Ы-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Ниндол-3 -карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено)
- 35 028609 %С=64.25:64.13; %Н=5.27:5.01; %Ν=8.33:8.18; %С1-=8.43:7.25.
Пример 64. Гидрохлорид ^(3-хлор-4-гидроксифенил)-1-(6-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-[4-(пропан-2-ил)фенил]-1Ниндол-3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=64.94:65.36; %Н=5.57:5.2; %Ν=8.06:7.95; %С1-=8.16:6.8.
Пример 65. 1-(5-Хлор-2-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-ди]гидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-хлорфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=67.79:67.6; %Н=5.55:5.52; %Ν=9.88:9.98.
Пример 66. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-фторфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=69.4:68.97; %Н=5.68:5.64; %Ν=10.12:10.08.
Пример 67. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Ы^-бис(4-гидроксифенил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=69.6:69.52; %Н=5.84:5.73; %Ν=10.15:10.31.
Пример 68. Гидрохлорид ^(1Н-индазол-5-ил)-Ы-(4-метилфенил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3 -карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=66.5:66.14; %Н=5.46:5.3; %Ν=11.8:11.86; %С1-=8.53:8.06.
Пример 69. Гидрохлорид 1-(5-бром-2-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-( 1 -метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-3 карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=62.73:63.57; %Н=5.15:5.04; %Ν=9.54:9.64; %С1-=8.05:6.7.
Пример 70. Гидрохлорид 1-(5-бром-2-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-5-метил-Ы-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=61.14:62.23; %Н=5.37:5.27; %Ν=9.95:10.13; %С1-=8.39:7.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н43 79ВгЩО3.
[М+Н]+рассчитано: 771.2658.
[М+Н]+ найдено: 771.2645.
Пример 71. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-фторфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=66.84:66.66; %Н=5.09:5.23; %Ν=9.06:8.81; %Вг=10.34:9.95.
Пример 72. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 37, используя кислоту, полученную в синтезе 16.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.13:71.39; %Н=5.51:5.45; %Ν=11.22:10.75; %С1=4.73:5.46.
Пример 73. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Ы^-бис-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.11:70.47; %Н=5.55:5.45; %Ν=9.64:9.44.
Пример 74. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(4-метилфенил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.96:72.95; %Н=5.84:5.74; %Ν=9.67:9.57.
Пример 75. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-фторфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=70.92:70.28; %Н=5.4:5.29; %Ν=9.62:9.44.
Пример 76. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-хлорфенил)-Ы-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено)
- 36 028609 %С=б9.35:б9.01; %Н=5.28:5.1б; %И=9.4:9.17; %С1=9.52:9.74.
Пример 77. Гидрохлорид 1-(5-хлор-4-фтор-2-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-5-метил-И-(1-метил-1Н-индол-5ил}-1Н-пиррол-3 -карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=б3.12:б3.39; %Н=5.42:5.1б; %И=10.27:10.04; %С1=13:12.21; %С1-=8.б7:7.
Пример 78. Гидрохлорид 1-(5-хлор-4-фтор-2-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-И-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1Ниндол-3 -карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=б4.б8:б4.9б; %Н=5.19:4.89; %И=9.84:9.б3; %С1=12.45:12.01; %С1-=8.3:б.83.
Пример 79. 1-(5-Бром-2-{[(3§)-3-[(4,4-дифторпиперидин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-И-(1Н-индол-5-ил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=б4.78:б3.92; %Н=4.92:4.98; %И=8.99:8.97; %Вг=10.2б:10.8.
Пример 80. 1-(5-Бром-2-{[(3§)-3-[(4-циклопентилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-И-(1Н-индол-5-ил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=б8.0б:бб.99; %Н=5.84:5.75; %И=10.35:10.1; %Вг=9.84:9.81.
Пример 81. Гидрохлорид И-(3-хлор-4-гидроксифенил)-И-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1-(б-{[(3§)-3-[(4метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Ниндол-3 -карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=б4.13:б4.93; %Н=5.15:4.92; %И=9.55:9.57; %С1=12.08:11; %С1-=8.0б:б.45.
Пример 82. Гидрохлорид И-(3-хлор-4-гидроксифенил)-И-(1Н-индол-5-ил)-1-(б-{[(3§)-3-[(4метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Ниндол-3 -карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=б3.78:б4.52; %Н=5:4.87; %И=9.7:9.72; %С1=12.28:11.49; %С1-=8.19:б.77.
Пример 83. И,И-бис(4-Гидроксифенил)-5-метил-1 -(б-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=70.37:70.32; %Н=5.91:5.77; %И=10.01:9.91.
Пример 84. И-(4-Фторфенил)-И-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(б-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=70.17:б8.82; %Н=5.74:5.5; %И=9.98:9.81.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С41Н40РИ5О5.
[М+Н]+рассчитано: 702.3092.
[М+Н]+ найдено: 702.309б.
Пример 85. И-(4-Хлорфенил)-И-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(б-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=б8.5б:б8.13; %Н=5.б1:5.53; %И=9.75:9.бб.
Пример 8б. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-И-(1Н-индол-5-ил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=70.72:70.45; %Н=5.79:5.б9; %И=11.78:11.5б; %С1=4.97:5.5.
Пример 87. И-(4-Гидроксифенил)-И-(1Н-индол-5-ил)-5-метил-1-(б-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.45:71.1; %Н=5.8б:5.8б; %И=11.б3:11.52.
Пример 88. 5-Хлор-И-(4-гидроксифенил)-И-(1Н-индол-5-ил)-1-(б-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=б9.б4:б9.34; %Н=5.21:5.21; %И=10.59:10.45.
Пример 89. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-И-(4-гидроксифенил)-5-метил-И-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбокса- 37 028609 мид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.01:69.93; %Н=5.96:5.84; %Ν=11.56:11.2.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н43 35СШ603.
[М+Н]+рассчитано: 727.3163.
[М+Н]+найдено: 727.3126.
Пример 90. Ж(4-Гидроксифенил)-5-метил-Ы-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.72:69.98; %Н=6.02:6.02; %Ν=11.41:11.05.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н44Н605.
[М+Н]+рассчитано: 737.3451.
[М+Н]+ найдено: 737.3444.
Пример 91. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-5-метил-Ы-(4-метилфенил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.55:71.06; %Н=6.15:6.08; %Ν=10.18:10.02.
Пример 92. 1 -(3,5-Дихлор-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 17, (38)-3-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 3', и соединение синтеза 5.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=67.47:67.28; %Н=5.39:5.84; %Ν=11.24:10.07; %С1=9.48:9.21.
Пример 93. 1 -(5-Хлор-2-{ [(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.38:71.93; %Н=5.68:5.94; %Ν=11.01:10.28.
Пример 94. Гидрохлорид 1-(6-{[(38)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-5-метил-Ы-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=68.56:68.21; %Н=5.61:5.43; %Ν=9.75:9.56; %С1=4.94:5.41; %С1-=4.94:5.17.
Пример 95. Гидрохлорид 1-(5-хлор-2-{[(38)-3-[(диметиламино)метил]-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-5-метил-Ы-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=67.79:67.07; %Н=5.55:5.34; %Ν=9.88:9.58; %С1=10.01:10.09; %С1-=5:5.41.
Пример 96. Ν-(4Τидроксифенил)-5-метил-Ы-(4-метилфенил)-1 -(6-{ [(38)-3-[(4-метилпиперазин-1 ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=72.29:72.01; %Н=6.21:6.05; %Ν=10.04:9.95.
Пример 97. Гидрохлорид Ж(3-фтор-4-гидроксифенил)-Ы-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Ниндол-3 -карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=65.35:65.8; %Н=5.25:5.15; %Ν=9.73:9.57; %С1-=8.21:6.82.
Пример 98. бис-Гидрохлорид Ж(4-метилфенил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-3карбоксамида.
Стадия А. трет-Бутил 4-[(4-метилфенил){[1-(6-{[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-ил]карбонил}амино]пиперидин-1-карбоксилат.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со стадиями А-В способа примера 31, используя кислоту, полученную в синтезе 14 и соединение синтеза 19.
Стадия В. бис-Гидрохлорид Ж(4-метилфенил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-(пиперидин-4-ил)-1Н-индол-3карбоксамида.
- 38 028609
Трифторуксусную кислоту (0.5 мл; б ммоль) добавляют к раствору исходного вещества (б15 мг; 0.74 ммоль) в метиленхлориде (7 мл). После перемешивания в течение 17 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь выливают на смесь, которая состоит из водного раствора бикарбоната натрия и дихлорметана. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном и затем сушат над Мд§О4, концентрируют досуха и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент СН2С12/МеОН) с обеспечением свободного основания в виде белого порошка. Это соединение растворяют в СН2С12 и затем обрабатывают при температуре окружающей среды 1М раствором НС1 в эфире (2 мл; 2 ммоль). Раствор затем сушат, и остаток лиофилизуют.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=63.35:63.51; %Н=б.1б:6.04; %Ν=10.07:10.14; %С1=12.75:11.53; %С1-=12.75:11.92.
Пример 99. N-(1-Этил-1Н-индол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=73.2б:72.93; %Н=5.89:5.74; %Ν=10.68:10.69.
Пример 100. N-(4-Гидроксифенил)-1-(6-{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-[1-(пропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил]-1Н-индол-3карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=73.48:74.43; %Н=6.04:5.81; %Ν=10.49:10.71.
Пример 101. 1 -(5-Бром-2-{ [(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)карбонил] -3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=65.37:65.39; %Н=5.09:4.89; %Ν=10.89:10.67; %Вг=10.35:10.47.
Пример 102. 1-(5-Бром-2-{[(3§)-3-[(4-циклобутилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=67.75:67.81; %Н=5.69:5.63; %Ν=10.53:10.32; %Вг=10.02:9.89.
Пример 103. Гидрохлорид N-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6{[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=64.74:63.93; %Н=5.81:6.29; %Ν=10.53:8.92; %С1=8.89:10.68; %С1-=8.89:10.58.
Пример 104. 1-(5-Бром-2-{[(3§)-3-(пирролидин-1-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-(1Н-индол-5-ил)-5-метил-1Н-пиррол-3-карбоксамид.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=67.58:67.45; %Н=5.2б:5.09; %Ν=9.61:9.36; %Вг=10.97:10.84.
Пример 105. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1-(б-{[(3§)-3(пирролидин-1-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %Н=5.69:5.51; %Ν=9.41:9.2; %С1=4.7б:5.0б; %С1-=4.7б:4.8; %С=69.39:69.24.
Пример 106. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(4-метилфенил)-1-(б-{[(3§)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=68.28:67.б3; %Н=5.73:5.65; %Ν=7.77:7.53; %С1-=4.92:4.81.
Пример 107. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(б-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=71.73:71.34; %Н=6.16:6.15; %Ν=7.97:7.87; %С1-=5.04:4.73.
Пример 108. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(б-{[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ы-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=67.93:68.17; %Н=5.5б:5.43; %Ν=7.92:8.09; %С1-=5.01:4.77.
Пример 109. Гидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-5-метил-N-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1-(б-{[(3§)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=67.93:бб.48; %Н=5.57:5.52; %Ν=9.21:9.24; %С1-=4.бб:5.67.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула:
- 39 028609 [М+Н]+рассчитано: 724.3135.
[М+Н]+ найдено: 724.3073.
Пример 110. Гидрохлорид N-(2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6{[(38)-3-(морфолии-4-илметил)-3,4-дигидроизохииолии-2(1Н)-ил]карбоиил}-2,3-дигидро-1Н-иидеи-5ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=67.69:67.78; %Н=6.07:6.04; %Ν=8.97:9.39; %С1=9.08:7.96; %С1-=9.08:8.09.
Пример 111. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохииолии-2(1Н)-ил]карбоиил}-1,3-беизодиоксол-5-ил)-N-(1-метилпиперидии-4-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=67.23:66.34; %Н=6.11:6.01; %Ν=8.71:8.72; %С1-=5.51:5.67.
Пример 112. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохииолии-2(1Н)-ил]карбоиил}-1,3-беизодиоксол-5 -ил)-И-[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)фенил] -1Н-пиррол-3 карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значениешайдено) %С=68.37:68.91; %Н=5.88:5.34; %Ν=9.72:9.78; %С1-=4.92:5.24.
Пример 113. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-фенил-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол3-карбоксамида.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 19, и (38)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 2'.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=69.11:68.82; %Н=5.8:5.8; %Ν=7.5:7.45; %С1-=4.74:4.46.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С43Н42ЩО6.
[М+Н]+рассчитано: 711.3183.
[М+Н]+найдено: 711.3140.
Пример 114. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-5-метил-Н-(2-метил-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-5ил)-1-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значениешайдено) %С=69.17:68.95; %Н=5.51:5.33; %Ν=8.27:8.05; %С1-=5.24:5.23.
Пример 115. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-5-метил-Н-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)-1(6-{[(38)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значениешайдено) %С=69.17:69.32; %Н=5.51:5.27; %Ν=8.27:8.48; %С1-=5.24:5.18.
Пример 116. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3К)-3-метил-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Н-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-индол-5-ил}-1Нпиррол-3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значениешайдено) %С=68.25:67.87; %Н=5.73:5.42; %Ν=9.04:8.8; %С1-=4.58:4.81.
Пример 117. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-5-метил-Н-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1-(6-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1Н-инден-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значениешайдено) %С=71.46:70.88; %Н=6.13:5.89; %Ν=9.26:9.12; %С1-=4.69:4.37.
Пример 118. ^(4-Гидроксифенил)-5-метил-Н-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1-(5-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-2,3-дигидро-1-бензофураи-6-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 20, и (38)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 2', и подходящий амин ΝΚ3Κ4.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значениешайдено) %С=73.21:72.64; %Н=6:6.03; %Ν=9.7:9.57.
Пример 119. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-5-метил-Н-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1-(5-{[(38)-3(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1-бензофураи-6-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамида.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 21, (38)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4- 40 028609 тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 2', и подходящий амин ΝΚ3Κ4.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=69.88:69.87; %Н=5.6:5.29; %Ν=9.26:9.18; %С1-=4.69:4.44.
Пример 120. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-5-метил-1-(6-{[(3§)-3-[2-(морфолин-4-ил)этил]-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)^-фенил-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: (%, теоретическое значение:найдено) %С=68.28:67.77; %Н=5.73:5.59; %Ν=7.77:7.69; %С1-=4.92:5.
Пример 121. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}^Хдибутил-1Н-индазол-3 -карбоксамид.
Соединение синтеза 6й обрабатывают в соответствии с методикой, описанной в примере 126.
ЖХ/МС (С33Н39ШО2) 538 [М+Н]+; КТ 2.33 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С33Н39ШО2.
[М+Н] + рассчитано: 538.3177.
[М+Н]+ найдено: 538.3169.
Пример 122. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}^Хдифенил-1Н-индазол-3 -карбоксамид.
Соединение синтеза 6е обрабатывают в соответствии с методикой, описанной в примере 126, и полученный таким способом продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси 94:6 дихлорметан/метанол.
ЖХ/МС (С37Н31ШО2) 578 [М+Н]+; КТ 1.15 (Метод В).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С37Н3Ш5О2.
[М+Н]+рассчитано: 578.2551.
[М+Н]+ найдено: 578.2548.
Пример 123. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}^Хдифенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Методика является схожей с методикой в стадиях А и С примера 131 с заменой соединения, полученного в синтезе 3й, на соединение, полученное в синтезе 3Г.
ЖХ/МС (С38Н32ШО2) 577 [М+Н]+; КТ 2.24 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С38Н32ШО2.
[М+Н]+ рассчитано: 577.2598.
[М+Н]+ найдено: 577.2600.
Пример 124. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-6(бензилокси)^Х-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Соединение синтеза 6с обрабатывают в соответствии с методикой, описанной в примере 126, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан.
ЖХ/МС (С44Н37ШО3) 684 [М+Н]+; КТ 2.45 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н37ШО3.
[М+Н]+ рассчитано: 684.2969.
[М+Н]+ найдено: 684.2982.
Пример 125. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-6гидрокси^Х-дифенил-1Н-индазол-3 -карбоксамид.
Соединение, полученное в примере 124, (30 мг, 0.04 ммоль) растворяют в дихлорметане (5 мл), охлаждают до -78°С в атмосфере азота и затем обрабатывают трихлоридом бора (1М, 0.02 мл, 0.2 ммоль). Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь инактивируют метанолом, нейтрализуют триэтиламином и концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии дихлорметаном, смесью 95:5 дихлорметан/метанол и затем смесью 94:6 дихлорметан/метанол.
ЖХ/МС (С37Н31ШО3) 594 [М+Н]+; КТ 2.15 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С37Н3Ш5О3.
[М+Н]+ рассчитано: 594.2500.
[М+Н]+ найдено: 594.2526.
Пример 126. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-6метокси^Х-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил ^{[(3§)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-6-метокси-1Н-индазол-1-ил]бензоил}1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
- 41 028609
Соединение синтеза 6д (39 мг, 0.08 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и Ν,Ν-диметилформамид (1 капля) охлаждают до 0°С в атмосфере азота и затем добавляют 2М оксалилхлорид (14 мкл, 0.17 ммоль), и реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч перед концентрированием в вакууме. Ν-Восаминометил ТН1ф (44.2 мг, 0.17 ммоль) и триэтиламин (60 мкл, 0.4 ммоль), растворенные в дихлорметане (5 мл), охлаждают до 0°С в атмосфере азота, и затем по каплям добавляют хлорангидрид кислоты в дихлорметане, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между дихлорметаном и водой, и органические фазы отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 изогексан/этилацетат с обеспечением смолы.
ЖХ/МС (С43Н41ЩО5) 608 [М-Вос]+; КТ 2.78 (метод А).
Стадия В. 1-{2-[(3 3)-3 -(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -6-метокси^^дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Раствор соединения, полученного на стадии А, (58 мг, 0.08 ммоль) в 4М НС1 перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч в диоксане (3 мл). Реакционную смесь нейтрализуют 2М №ЮН. и продукт экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Продукт очищают с помощью нанесения на 3СХ колонку, промывания метанолом и элюированием смесью 1:1 метанол/7 н. аммиак в метаноле. Окончательную очистку осуществляют с помощью препаративной ЖХВР.
ЖХ/МС (С3811;;\,О;) 608 [М+Н]+; КТ 2.27 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е31+):
Эмпирическая формула: С38Н33Ы5О3.
[М+Н]+ рассчитано: 608.2656.
[М+Н]+ найдено: 608.2650.
Пример 127. 1-{2-[(33)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-6гидрокси-НН-дифенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил ^{[(33)-2-{2-[6-(бензилокси)-3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1ил] бензоил} -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -ил] метил} карбамат.
Соединение, полученное в синтезе 3Ь, (238 мг, 0.44 ммоль) в дихлорметане (8 мл) и каплю Ν,Νдиметилформамида охлаждают до 0°С и затем добавляют оксалилхлорид (0.07 мл, 0.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа и затем концентрируют в вакууме. Это вещество добавляют в виде суспензии/раствора в дихлорметане (5 мл) к раствору трет-бутил Ν-[(33)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамата (232 мг, 0.88 ммоль), полученного в синтезе 1', и триэтиламина (0.31мл, 2.2 ммоль) в 5 мл дихлорметана, все количество охлаждают до 0°С, и реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 16 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют, упаривают и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1: 1 изогексан/этилацетат с обеспечением масла.
ЖХ/МС (С50Н4&Н4О5) 783 [М+Н]+; КТ 2.86 (метод А).
Стадия В. 1-{2-[(33)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-6гидрокси-НН-дифенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Продукт, полученный на стадии А, (155 мг, 0.20 ммоль) растворяют в дихлорметане (8 мл) и охлаждают до -78°С в атмосфере азота и затем добавляют избыток раствора трихлорида бора, и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь инактивируют путем добавления метанола, нейтрализуют путем добавления триэтиламина, упаривают и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, растворитель удаляют в вакууме, и сырой продукт очищают сначала с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя градиентом дихлорметан - смесь 95:5 дихлорметан/метанол, и затем с помощью препаративной ЖХВР с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С38Н32ЩО3) 593 [М+Н]+; КТ 1.06 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е31+):
Эмпирическая формула: С38Н32Ы4О3.
[М+Н]+ рассчитано: 593.2547.
[М+Н]+ найдено: 593.2550.
Пример 128. Метил 2-[(1-{2-[(33)-3-(аминометил(-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]фенил}-3 -(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-6-ил)окси]ацетат.
Стадия А. Этил 2-[(1-{2-[(33)-3-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-6-ил)окси]ацетат.
Соединение стадии В примера 133 (175 мг, 0.25 ммоль) растворяют в ацетоне (10 мл) и затем добавляют карбонат калия (46 мг, 0.33 ммоль) и этил 2-бромацетат (36 мкл, 0.33 ммоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь кон- 42 028609 центрируют, экстрагируют этилацетатом и промывают водой, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии с градиентом от изогексана до смеси 1:1 изогексан/этилацетат с обеспечением смолы.
ЖХ/МС (С46Н45ХО7) 680.3 [М-Вос]+; КТ 2.77 (метод А).
Стадия В. Метил 2-[(1-{2-[(38)-3-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-6-ил)окси]ацетат.
Соединение, полученное на стадии А, (102 мг, 0.13 ммоль) растворяют в дихлорметане (4 мл); добавляют 1 мл трифторуксусной кислоты, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь нейтрализуют триэтиламином, концентрируют, и остаток экстрагируют этилацетатом и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и наносят на 8СХ колонку, которую промывают метанолом, и соединения элюируют смесью 3:1 метанол/7 н. раствор аммиака в метаноле. Продукты дополнительно очищают с помощью хроматографии на силикагеле с дихлорметаном до смеси 98:2 дихлорметан/метанол, затем 96:4 дихлорметан/метанол, затем 9:1 дихлорметан/метанол с получением незащищенного соединения типа транссложного эфира (пример 128) и полностью незащищенного соединения (пример 129).
ЖХ/МС (СЛ1;,\,О,) 666 [М+Н]+; КТ 2.26 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С40Н35^О5.
[М+Н]+рассчитано: 666.2711.
[М+Н]+ найдено: 666.2745.
Пример 129. 2-[(1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-3(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-6-ил)окси(уксусная кислота.
Соединение примера 129 выделяют в виде побочного продукта исходя из стадии В примера 128.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С39Н33ЖО3.
[М+Н]+ рассчитано: 652.2554.
[М+Н]+ найдено: 652.2584.
Пример 130. 1-{2-((38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}^-[4(бензилокси)фенил]-^фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Трифторуксусную кислоту (0.5 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А синтеза 131, (50 мг, 0.06 ммоль) в дихлорметане (3 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают 2М водным раствором №ГОН, и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С45Н38К,О3) 683 [М+Н]+; КТ 2.44 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С45Н3^4О3.
[М+Н]+ рассчитано: 683.3017.
[М+Н]+ найдено: 683.2997.
Пример 131. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}^-(4гидроксифенил)-^фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил ^{[(38)-2-[2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1ил)бензоил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -ил]метил}карбамат.
Триэтиламин (0.16 мл, 1.18 ммоль), НОВТ (100 мг, 0.65 ммоль), ЕЭЛС (125 мг, 0.65 ммоль) и третбутил ^[(38)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметил]карбамат (186 мг, 0.71 ммоль), полученный в синтезе 1', добавляют к раствору кислоты, полученной в синтезе 3й, (318 мг, 0.59 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают водой, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 этилацетат/изогексан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С50Н46^О5) 783 [М+Н]+; КТ 2.92 (метод А).
Стадия В. трет-Бутил ^{[(38)-2-(2-{3-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1Н-индол-1ил}бензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
Каталитическое количество 10%-ного палладия на угле добавляют к раствору вещества, полученного на стадии А, (210 мг, 0.268 ммоль) в этаноле (10 мл), вакуумируют и продувают азотом, и реакционную смесь перемешивают путем покачивания в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение приблизительно 72 ч, причем в течение этого времени добавляют дополнительное количество каталитического 10%-ного палладия на угле. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают
- 43 028609 метанолом и упаривают с обеспечением масла. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С43Н4<Х4О5) 693 [М+Н]+; КТ 2.68 (метод А).
Стадия С. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Ы-(4гидроксифенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Трифторуксусную кислоту (0.5 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии В, (200 мг, 0.29 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют водой, подщелачивают 2М №ЮН и продукт экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде порошка.
ЖХ/МС (С38Н32Ы4О3) 593 [М+Н]+; КТ 2.12 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С38Н32Ы4О3.
[М+Н]+рассчитано: 593.2547.
[М+Н] + найдено: 593.2545.
Пример 132. 1-{6-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2Н-1,3бензодиоксол-5-ил}-ЫХ-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил ^{[(38)-2-{6-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-2Н-1,3бензодиоксол-5-карбонил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
Триэтиламин (0.26 мл, 1.88 ммоль), НОВТ (158 мг, 1.03 ммоль) и ЕЭЛС (197 мг, 1.03 ммоль) и затем соединение синтеза 1' (247 мг, 0.94 ммоль) добавляют к раствору кислоты, полученной на стадии А синтеза 6а, (450 мг, 0.94 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение выходных дней, после чего добавляют дополнительное количество триэтиламина (0.13 мл, 0.94 ммоль), НОВТ (79 мг, 0.52 ммоль) и ЕЭЛС (99 мг, 0.5 ммоль), и перемешивание реакционной смеси продолжают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 этилацетат/изогексан с обеспечением продукта в виде масла.
ЖХ/МС (С43Н39^О6) 622 [М-Вос]+, наблюдаемый; КТ 2.77 (метод А).
Стадия В. 1-{6-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2Н-1,3бензодиоксол-5-ил}-ЫХ-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Трифторуксусную кислоту (0.5 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А, (288 мг, 0.4 ммоль) в дихлорметане (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют водой и подщелачивают 2М №ЮН. Органические фазы экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметан до смеси метанол (5%)/дихлорметан.
ЖХ/МС (С38Н31^О4) 622 [М-Н]+, наблюдаемый; КТ 2.27 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С38Н3^5О4.
[М+Н]+ рассчитано: 622.2449.
[М+Н]+ найдено: 622.2457.
Пример 133. 1-{2-[(38)-3 -(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -3 (дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-6-карбоновая кислота.
Стадия А. трет-Бутил ^{[(38)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил]бензоил}1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -ил]метил}карбамат.
Соединение, полученное в синтезе 6Й, обрабатывают в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 132.
Стадия В. трет-Бутил ^{[(38)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-6-(трифторметансульфонилокси)-1Ниндазол-1 -ил] бензоил} -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -ил] метил}карбамат.
Соединение стадии А (170 мг, 0.25 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), охлаждают до 0°С в атмосфере азота и затем добавляют триэтиламин (0.28 мл, 2 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (62 мкл, 0.37 ммоль), после чего все количество перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 3:2 изогексан/этилацетат с обеспечением смолы.
ЖХ/МС (С43Н38^О7Р38) 726.2 [М-Вос]+, наблюдаемый; КТ 2.87 (метод А).
Стадия С. 1-{2-[(38)-3-({[(трет-Бутокси)карбонил]амино}метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]фенил}-3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-6-карбоновая кислота.
ΌΡΡΡ (9 мг, 0.022 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии В, (92 мг, 0.11
- 44 028609 ммоль) в смеси Ν,Ν-диметилформамид/вода (9:3 мл), и полученную таким способом смесь дегазируют азотом. Добавляют ацетат палладия(П) (2.5 мг, 0.011 ммоль), и затем осуществляют дегазирование. Реакционную смесь продувают монооксидом углерода и затем добавляют триэтиламин (30 мкл, 0.22 ммоль), после чего все количество нагревают до 80°С в течение 3 ч в атмосфере СО. Реакционную смесь концентрируют, остаток экстрагируют этилацетатом и промывают разбавленной НС1. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и наносят на РЕ-АХ колонку, промывают метанолом, и продукт элюируют смесью 9:1 дихлорметан/муравьиная кислота с обеспечением твердого вещества.
ЖХ/МС (С-|3Н39,+О6) 622 [М-Вос]+, наблюдаемый; КТ 2.67 (метод А).
Стадия Ό. 2-[3-(Дифенилкарбамоил)-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил]бензойная кислота.
Соединение стадии С обрабатывают в соответствии со способом, описанным на стадии В примера
132.
ЖХ/МС (С38Н3Щ5О4) 622 [М+Н]+; КТ 2.17 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С38Н3Щ5О4.
[М+Н]+ рассчитано: 622.2449.
[М+Н]+ найдено: 622.2439.
Пример 134. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-(бензилокси)5-метоксифенил}-Ы^-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Триэтиламин (0.06 мл, 0.46 ммоль), НОВТ (39 мг, 0.253 ммоль) и ΕΌΑί'.’ (49 мг, 0.253 ммоль), и затем соединение синтеза 1' (60 мг, 0.23 ммоль) добавляют к раствору кислоты, полученной в синтезе 6ί, (130 мг, 0.23 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 7 ч и затем разбавляют этилацетатом, после чего промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 этилацетат/изогексан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
Последующее снятие защиты осуществляют в соответствии со стадией В примера 132.
ЖХ/МС (С45Н3^5О4) 714 [М+Н]+; КТ 2.47 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С45Н39^О4.
[М+Н]+рассчитано: 714.3075.
[М+Н]+ найдено: 714.3077.
Пример 135. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-гидрокси-5метоксифенил}-Ы+-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Каталитическое количество 10%-ного палладия на угле добавляют к раствору соединения примера 134 (146 мг, 0.18 ммоль) в этаноле (5 мл); смесь дегазируют и продувают азотом. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через картридж с целитом, промывают метанолом и концентрируют. Продукт используют на следующей стадии, как описано на стадии В примера 132, без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С38Н33^О4) 624 [М+Н]+; КТ 2.23 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С38Н33^О4.
[М+Н]+ рассчитано: 624.2605.
[М+Н]+ найдено: 624.2607.
Пример 136. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-5гидрокси-\Щ-дифенил-1Н-индазол-3 -карбоксамид.
Методика соответствует методике, описанной на стадии А примера 134, с использованием соединения синтеза 6]. Защиту с полученного таким способом продукта снимают в соответствии со способом, описанным в примере 135.
ЖХ/МС (С37Н3Щ5О3) 594 [М+Н]+; КТ 2.15 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С37Н3Щ5О3.
[М+Н]+ рассчитано: 594.2500.
[М+Н]+ найдено: 594.2482.
Пример 137. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-нитрофенил}+^дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой примера 132 с заменой соединения синтеза 6а на стадии А на соединение синтеза 6Ь.
ЖХ/МС (С37Н30^О4) 623 [М+Н]+; КТ 2.25 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С37Н30^О4.
[М+Н]+ рассчитано: 623.2401.
[М+Н]+ найдено: 623.2380.
- 45 028609
Пример 138. 1-{4-Амино-2-[(38)-3-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил} -НХ-дифенил-Ш-индазол-3 -карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил ^{[(38)-2-{5-амино-2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]бензоил}1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
Цинк (327 мг, 5 ммоль) и хлорид аммония (267.5 мг, 5 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А примера 137, (360 мг, 0.5 ммоль) в метаноле (10 мл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют через целит, промывают горячим метанолом и концентрируют. Остаток экстрагируют этилацетатом и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Вещество используют без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (^2Η40Ν6Ο4) 593.3 [М-Вос]+; КТ 2.66 (метод А).
Стадия В. 1-{4-Амино-2-[(3 δ)-3 -(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} ^^дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
С соединения, полученного на стадии А, снимают защиту в соответствии с методикой стадии В примера 132 и затем очищают на колонке 8СХ. элюируя соединение смесью 4:1 метанол/7н. аммиак в метаноле.
ЖХ/МС (С37Щ2^О2) 593 [М+Н]+; КТ 2.15 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е8!+):
Эмпирическая формула: ^7Η32Ν6Ο2.
[М+Н]+ рассчитано: 593.2660.
[М+Н]+ найдено: 593.2676.
Пример 139. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-гидроксифенил}-6-гидрокси-НХ-дифенил-Ш-индазол-3-карбоксамид.
Методика соответствует методике синтеза 6а с заменой соединения синтеза 5а на соединение синтеза 5с и с использованием метил 2-бром-4-метоксибензоата. Затем применяют методику, описанную на стадии В синтеза 6Ь, и затем способ, описанный на стадии А примера 132.
Соединение растворяют в дихлорметане (3 мл), охлаждают до 0°С и затем добавляют трибромид бора (1М в дихлорметане, 0.4 мл, 0.4 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до 0°С и инактивируют метанолом. Сырое вещество очищают с помощью препаративной ЖХВР.
ЖХ/МС (С37ЩЩ5О4) 610 [М+Н]+; КТ 2.08 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е8!+):
Эмпирическая формула: С^Щ^О^ [М+Н]+ рассчитано: 610.2449.
[М+Н]+ найдено: 610.2458.
Пример 140. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4(метиламино)фенил}-НХ-дифенил-Ш-индазол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил ^{[(38)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(метиламино)бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
37%-ный раствор формальдегида (12.4 мкл, 0.09 ммоль) и затем триацетоксиборогидрид (54 мг, 0.255 ммоль) и через 5 мин 2 капли уксусной кислоты добавляют к соединению, полученному на стадии А примера 138, (59 мг, 0.09 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между дихлорметаном и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырую смесь моно- и диалкилированных продуктов очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте изогексан-смесь 1:1 изогексан/этилацетат, затем в смеси 3:2 изогексан/этилацетат.
Соединение 1. ЖХ/МС (С43Щ^6О4) 607.3 [М-Вос]+; КТ 2.7 (метод А).
Соединение 2. ЖХ/МС (СЩ^ОД 621.3 [М-Вос]+; КТ 2.78 (метод А).
Стадия В. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4(метиламино)фенил}-ЫХ-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
С соединения, полученного на стадии А, снимают защиту в соответствии с методикой стадии В примера 132, и затем очищают на колонке 8СХ, причем соединение элюируют 7н. аммиаком в метаноле.
ЖХ/МС (СЩ^^ОД 607 [М+Н]+; КТ 2.23 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Σδ^):
Эмпирическая формула: С^Щ^ЫЮ^ [М+Н]+ рассчитано: 607.2816.
[М+Н]+ найдено: 607.2788.
Пример 141. 1-{2-[(3δ)-3 -(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -4-(диметиламино)фенил}-НХ-дифенил-Ш-индазол-3-карбоксамид.
С соединения 2, полученного на стадии А примера 140, снимают защиту в соответствии с методикой стадии В примера 132 и затем очищают на колонке δСX, причем соединение элюируют 7н. аммиа- 46 028609 ком в метаноле.
ЖХ/МС (С39Н36ЩО2) 621 [М+Н]+; КТ 2.31 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: Сз9Н36ЩО2.
[М+Н]+ рассчитано: 621.2973.
[М+Н]+ найдено: 621.2955.
Пример 142. 1-{2-[(3§)-3 -(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -4-(бензиламино)фенил}-Щ^дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Соединение получают в соответствии с методикой, описанной на стадии А примера 140, используя бензальдегид, и затем снимают защиту в соответствии с методикой стадии В примера 132 и очищают на колонке §СХ, причем соединение элюируют смесью 4:1 метанол/7н. раствор аммиака в метаноле.
ЖХ/МС (С44Н38ЩО2) 683 [М+Н]+; КТ 2.37 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С44Н38ЩО2.
[М+Н]+ рассчитано: 683.3129.
[М+Н]+ найдено: 683.3127.
Пример 143. 1-{2-[(3§)-3-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-^(4-гидроксифенил)-^фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. ^[4-(Бензилокси)фенил]-1-{2-[(3§)-3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-^фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 1' на соединение синтеза 12'.
ЖХ/МС (С47Н42ЩО3) 711 [М+Н]+; КТ 2.44 (метод А).
Стадия В. 1-{2-[(3§)-3-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}^(4-гидроксифенил)^-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Каталитическое количество 10%-ного палладия на угле добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А, (200 мг, 0.28 ммоль) в этаноле (10 мл), который дегазируют азотом. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают этанолом, растворитель упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С40Н36ЩО3) 621 [М+Н]+; КТ 2.09 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С40Н36ЩО3.
[М+Н]+ рассчитано: 621.2860.
[М+Н]+ найдено: 621.2850.
Пример 144. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-(2-феноксиацетамидо)фенил}-Щ^дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил ^{[(3§)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-(2-феноксиацетамидо)бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
Э1РЕА (40 мкл, 0.225 ммоль) и затем 2-феноксиацетилхлорид (25 мкл, 0.18ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А примера 138, (104 мг, 0.15 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 2:1 этилацетат/изогексан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С50Н46ЩО6) 727.3 [М-Вос]+; КТ 2.79 (метод А).
Стадия В. 1-{2-[(3§)-3 -(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -4-(2-феноксиацетамидо)фенил}-Щ^дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
С соединения, полученного на стадии А, снимают защиту в соответствии с методикой стадии В примера 132, и затем очищают на колонке 8СХ, причем соединение элюируют смесью 4:1 метанол/7н. аммиак.
ЖХ/МС (С45Н38ЩО4) 727 [М+Н]+; КТ 2.33.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С45Н38Н5О4.
[М+Н]+ рассчитано: 727.3027.
[М+Н]+ найдено: 727.3004.
Пример 145. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-гидрокси-5метоксифенил} -Ν-(4 -гидроксифенил) -Ν-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Методика является схожей с методикой примера 131 с заменой соединения синтеза 3б на соединение синтеза 3 а.
ЖХ/МС (С39Н34ЩО5) 639 [М+Н]+; КТ 2.03 (метод А)
- 47 028609
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: Сз9Н34И4О5.
[М+Н]+ рассчитано: б39.2б02.
[М+Н]+найдено: б39.2б19.
Пример 14б. 1-{2-[(3§)-3 -(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -5 -метоксифенил}-И-(4-гидроксифенил)-И-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой примера 131 с заменой соединения, полученного в синтезе 3б, на соединение, полученное в синтезе 3е.
ЖХ/МС (С39Н34И4О4) б23 [М+Н]+; КТ 2.12 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С39Н34И4О4.
[М+Н]+ рассчитано: б23.2б53.
[М+Н]+ найдено: б23.2б32.
Пример 147. 1-{2-[(3§)-3 -(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -5 -метоксифенил} -И,И-дифенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Методика является схожей с методикой в стадиях А и С примера 131 с заменой соединения, полученного в синтезе 3б, на соединение, полученное в синтезе 3д, и очисткой конечного продукта с помощью препаративной ЖХВР.
ЖХ/МС (С39Н34И4О3) б07 [М+Н]+; КТ 1.14 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С39Н34И4О3.
[М+Н]+ рассчитано: б07.2704.
[М+Н]+ найдено: б07.2б87.
Пример 148. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-И-(4гидроксифенил)-И-фенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Стадия А. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-И-[4(бензилокси)фенил]-И-фенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Соединение, полученное в синтезе б£, обрабатывают в соответствии с методикой стадии А примера 132, и затем с продукта снимают защиту в соответствии с методикой стадии В примера 132.
Стадия В. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-И-(4гидроксифенил)-И-фенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Каталитическое количество 10%-ного палладия на угле добавляют к раствору соединения (43 мг, 0.0б ммоль) в метаноле (4 мл), и реакционную смесь продувают азотом. Затем реакционную смесь вакуумируют, заполняют водородом и перемешивают в атмосфере водорода в течение 2.5 ч. Добавляют дополнительное количество 10%-ного палладия на угле, и перемешивание реакционной смеси продолжают в течение еще 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через картридж с целитом, промывают метанолом и затем концентрируют в вакууме с обеспечением твердого вещества, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан, и затем дополнительно очищают с помощью 8СХ. Колонку предварительно промывают метанолом и затем наносят соединения в дихлорметане с последующим последовательным промыванием дихлорметаном, метанолом и элюированием смесью 1:4 аммиак в метаноле/метанол.
ЖХ/МС (С37Н31И5О3) 594 [М+Н]+; КТ 2.11 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С37Н31И5О3.
[М+Н]+ рассчитано: 594.2500.
[М+Н]+ найдено: 594,2475.
Пример 149. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-И,И-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой примера 144 с использованием 2(фенилсульфанил)ацетилхлорида на стадии А и затем снятием защиты с полученного в результате соединения в соответствии с методикой, описанной на стадии В примера 132.
ЖХ/МС (С45Н38ИбО38) 743 [М+Н]+; КТ 2.39 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С45Н38ИбО38.
[М+Н]+рассчитано: 743.2799.
[М+Н]+ найдено: 743.2772.
Пример 150. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5метоксифенил}-И,И-дифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Методика соответствует методике синтеза ба с заменой б-бром-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты на 2-йод-4-метоксибензойную кислоту. Затем применяют способ, описанный на стадии А примера 132.
Полученное таким способом соединение (0.18 г, 0.25 ммоль) затем растворяют в безводном ди- 48 028609 хлорметане (5 мл) в атмосфере азота и охлаждают до 0°С, обрабатывают по каплям трихлоридом бора (0.09 мл, 1 ммоль), и смеси дают нагреться снова до температуры окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждают до 0°С, обрабатывают трибромидом бора (0.09 мл, 1 ммоль) и затем еще 0.18 мл через 4 ч. Реакционную смесь инактивируют метанолом, концентрируют при пониженном давлении, вносят в этилацетат и промывают водой. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением масла, которое очищают с помощью флэшхроматографии с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан.
ЖХ/МС (С38Н3з^Оз) 608.2 [М+Н]+; КТ 2.25 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С38Н33^О3.
[М+Н]+ рассчитано: 608.2656.
[М+Н]+ найдено: 608.2639.
Пример 151. 1-{2-[(3 8)-3-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Ν,Ν-дифенил-Ш-индо л-3 -карбоксамид.
Пример 152. 1-{4-Амино-2-[(38)-3-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5метоксифенил}-ЫАдифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил ^{[(38)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-гидрокси-4метоксибензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
Методика соответствует методике синтеза 6а с заменой 6-бром-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты на 5-(бензилокси)-2-бром-4-метоксибензойную кислоту. Затем применяют способ, описанный на стадии А примера 132.
Полученное таким способом соединение (367 мг, 0.45 ммоль) растворяют в этилацетате (10 мл), дегазируют и затем добавляют каталитическое количество 10%-ного палладия на угле. Реакционную смесь дегазируют и затем перемешивают в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают этилацетатом и затем концентрируют с обеспечением твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С44Н42Ы4О6) 723.3 [М+Н]+; КТ 2.68 (метод А).
Стадия В. трет-Бутил ^{[(38)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-икдазол-1-ил]-4-метокси-5(трифторметансульфонилокси)бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
Триэтиламин (0.14 мл, 1 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А, (236 мг, 0.33 ммоль) в дихлорметане (10 мл). Реакционную смесь охлаждают до 0°С в атмосфере азота и затем добавляют трифторметансульфоновый ангидрид (82.3 мкл, 0.49 ммоль), после чего все количество перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 6:4 изогексан/этилацетат с обеспечением продукта в виде смолы.
ЖХ/МС (С44Н4АО8Р38) т/ζ не наблюдают; КТ 2.85 (метод А).
Стадия С. трет-Бутил ^{[(38)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индазол-1-ил]-5-[(дифенилметилиден)амино] -4-метоксибензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -ил]метил}карбамат.
Дифенилметанимин (22.4 мкл, 0.13 ммоль), ацетат палладия(11) (4.04 мг, 0.018 ммоль), ΒΙΝΑΡ (11.2 мг, 0.018 ммоль) и карбонат цезия (58.6 мг, 0.18 ммоль) суспендируют в толуоле (1мл) и затем добавляют раствор соединения, полученного на стадии В, (76 мг, 0.09 ммоль) в толуоле (4 мл). Реакционную смесь дегазируют азотом в течение 5 мин и затем подвергают воздействию микроволнового облучения в течение 1.5 ч при 150°С. Добавляют дополнительное количество дифенилметанимина (22.4 мкл, 0.13 ммоль), и реакционную смесь подвергают воздействию микроволнового облучения в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют, экстратируют этилацетатом и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии в градиенте от изогексана до смеси 2:1 изогексан/этилацетат, 2:1 изогексан/этилацетат, затем 1:1 изогексан/этилацетат с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С5бН5<^<О5) 787.3 [М-Вос]+; КТ 2.91 (метод А).
Стадия Ό. 1-{4-Амино-2-[(38)-3-(аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5метоксифенил}-ЫАдифенил-1Н-индазол-3-карбоксамид.
Трифторуксусную кислоту (0.5 мл) добавляют к соединению, полученному на стадии С, (4 мг, 0.005 ммоль) в дихлорметане (3 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды. Через 30 мин добавляют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0.5 мл) и далее еще несколько капель 2н. НС1 через 30 мин. Через 15 мин реакционную смесь подщелачивают 2н. №ЮН, и органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте дихлорметан-смесь 9:1 дихлорметан/метанол.
ЖХ/МС (С38Н34Н-О3) 623 [М+Н]+; КТ 2.17 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
- 49 028609
Эмпирическая формула: С38Н34ЩО3.
[М+Н]+ рассчитано: 623.2765.
[М+Н]+ найдено: 623.2768.
Пример 153. 1-{6-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2Н-1,3бензодиоксол-5-ил}-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой примера 131 с заменой соединения, полученного в синтезе 3ά, на соединение, полученное в синтезе Зй.
ЖХ/МС (С39Н32ЩО5) 637 [М+Н]+; КТ 2.11 (метод А).
Пример 154. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метокси-4-(3феноксиазетидин-1-ил)фенил}-ЫЩдифенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил ^{[(3§)-2-[5-(бензилокси)-2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-4метоксибензоил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -ил]метил}карбамат.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 3ά на соединение синтеза 31.
Стадия В. трет-Бутил ^{[(3§)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-4-метокси-5(трифторметансульфонилокси)бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-З -ил] метил} карбамат.
Трифторангидрид уксусной кислоты (85.5 мкл, 0.51 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А, (245 мг, 0.34 ммоль) и триэтиламина (0.14 мл, 1.02 ммоль) в дихлорметане (15 мл), охлажденному до 0°С, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота. Через 1 ч реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между дихлорметаном и водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 6:4 изогексан/этилацетат с обеспечением продукта в виде масла.
ЖХ/МС (С45Н41ЩО8Р3§) т/ζ не наблюдают; КТ 2.87 (метод А).
Стадия С. трет-Бутил ^{[(3§)-2-{2-[3-(дифенилкарбамоил)-1Н-индол-1-ил]-4-метокси-5-(3феноксиазетидин-1-ил)бензоил}-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
Раствор соединения, полученного на стадии В, (58 мг, 0.07 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), дегазируют азотом, добавляют к смеси трет-бутанолята натрия (19.8 мг, 0.2 ммоль), гидрохлорида 3феноксиазетидина (18.9 мг, 0.1 ммоль) и бис-(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (3.47 мг, 0.01 ммоль), и реакционную смесь нагревают с помощью микроволнового облучения в течение 30 мин при 120°С. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 изогексан/этилацетат.
Стадия Ό. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метокси-4-(3феноксиазетидин-1-ил)фенил}-ЫЩдифенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии С примера 131.
ЖХ/МС (С48Н43ЩО4) 754 [М+Н]+; КТ 2.5 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С48Н43ЩО4.
[М+Н]+рассчитано: 754.3388.
[М+Н]+ найдено: 754.3376.
Пример 155. ^(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Ы-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Стадия А. ^[4-(Бензилокси)фенил]-1-{2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 1' на соединение синтеза 3'.
Стадия В. ^(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Ы-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Трихлорид бора (1М в дихлорметане, 0.03 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А, (122 мг, 0.16 ммоль) в дихлорметане (3 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 2 дней, причем в течение этого периода выполняют 2 последовательных добавления аликвотных количеств 0.15 мл трихлорида бора. Реакционную смесь инактивируют метанолом, концентрируют, и остаток очищают с помощью колоночной хроматографии в градиенте дихлорметан-смесь метанол (5%)/дихлорметан.
ЖХ/МС (С43Н41ЩО3) 676 [М+Н]+; КТ 2.15 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н4!ЩО3.
[М+Н]+ рассчитано: 676.3282.
[М+Н]+ найдено: 676.3259.
Пример 156. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-хлорфенил}- 50 028609 ^(4-гидроксифенил)-Н-фенил-Ш-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил ^{[(38)-2-[2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)4- хлорбензоил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -ил]метил}карбамат.
Соединение, полученное в синтезе 3ί, (0.48 г, 0.84 ммоль), растворяют в 10 мл безводного дихлорметана. Добавляют оксалилхлорид (0.63 мл, 1.26 ммоль) и затем несколько капель Ν,Νдиметилформамида, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и затем снова растворяют в 10 мл безводного дихлорметана, охлаждают до 0°С и добавляют триэтиламин (0.21мл, 1.53 ммоль), и далее соединение, полученное в синтезе 1', (0.24 г, 0.92 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между дихлорметаном и водой, и органическую фазу промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя градиентом изогексан-этилацетат с обеспечением продукта в виде масла.
ЖХ/МС (СзоЩЩОзСР 817 [М+Н]+; КТ 2.96 (метод А).
Стадия В. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-хлорфенил}-Ы(4-гидроксифенил)-И-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Раствор трихлорида бора (0.21мл, 2.4 ммоль) по каплям добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А, (0.20 г, 0.24 ммоль) в безводном дихлорметане (5 мл), в атмосфере азота и при охлаждении до 0°С. Реакционной смеси затем дают нагреться до температуры окружающей среды снова и перемешивают в течение приблизительно 16 ч. Раствор охлаждают до 0°С и добавляют дополнительное количество раствора трихлорида бора (0.21 мл, 2.4 ммоль). Через 6 ч реакционную смесь охлаждают и затем добавляют трибромид бора (0.23 мл, 2.4 ммоль). Реакционной смеси снова дают нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение приблизительно 16 ч. Добавляют две другие 0.23 мл порции раствора трибромида бора, охлаждая в течение еще 7 ч. Реакционную смесь инактивируют метанолом, концентрируют и затем распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, используя градиент дихлорметан-смесь метанол (20%)/дихлорметан, и затем осуществляют дополнительную очистку с помощью препаративной ЖХВР.
ЖХ/МС (С38ЩЩ4О3С1) 627 [М+Н]+; КТ 107 (метод В).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Η):
Эмпирическая формула: С38ЩЩ4О3С1.
[М+Н]+ рассчитано: 627.2157.
[М+Н]+найдено: 627.2178.
Пример 157. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-N-(4-гидроксифенил)-N-фенил-1Η-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-5-нитробензойная кислота.
К раствору соединения, полученного в синтезе 2а, (175 мг, 0.42 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляют карбонат калия (87 мг, 0.63 ммоль) и метил 2-фтор-5-нитробензоат (93 мг, 0.5 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 110°С в атмосфере азота. Добавляют дополнительное количество карбоната калия (29 мг, 0.21 ммоль) и метил 2-фтор-5-нитробензоата (46.5 мг, 0.25 ммоль), и температуру повышают до 130°С. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Ее затем концентрируют и экстрагируют этилацетатом, промывают 1М ИС1. и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой остаток очищают с помощью хроматографии с градиентом дихлорметан-смесь метанол (10%)/дихлорметан с получением масла.
ЖХ/МС (СЩиЩОЭ 584.2 [М+Н]+; КТ 2.69 (метод А).
Стадия В. трет-Бутил ^{[(38)-2-[8-амино-2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Ниндол-1-ил)бензоил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3 -ил]метил}карбамат.
Соединение, полученное на стадии А, обрабатывают в соответствии с методикой стадии А примера 131. Полученное таким способом соединение (300 мг, 0.36 ммоль) растворяют в метаноле (10 мл). К раствору добавляют цинк (235 мг, 3.6 ммоль) и хлорид аммония (193 мг, 3.6 ммоль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 5 мин в атмосфере азота и дают охладиться до температуры окружающей среды. Ее фильтруют через целит, промывают горячим этанолом и затем концентрируют. Остаток вносят в этилацетат и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением твердого вещества, которое используют далее на следующей стадии без очистки.
ЖХ/МС ЮоИ^Оз) 798.4 [М+Н]+; КТ 2.83.
Стадия С. трет-Бутил ^{[(38)-2-[2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)5- [2-(фенилсульфанил)ацетамидо]бензоил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
К раствору соединения, полученного на стадии В, (304 мг, 0.38 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и ΌΓΡΕΑ (0.1 мл, 0.6 ммоль) добавляют 2-(фенилсульфанил)ацетилхлорид (68 мкл, 0.46 ммоль), и реакци- 51 028609 онную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между дихлорметаном и солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии в градиенте от изогексана до смеси 6:4 этилацетат/изогексан и далее смеси 2:1 этилацетат/изогексан с получением указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С58Н53ШО68) т/ζ не наблюдают; КТ 2.93 (метод А).
Стадия Ό. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо] фенил} -^(4-гидроксифенил)^-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Соединение, полученное на стадии С, обрабатывают в соответствии с методикой стадии С примера 131. Полученное таким способом соединение (100 мг, 0.12 ммоль) растворяют в дихлорметане (10 мл), охлажденном до -78°С. К раствору добавляют трихлорид бора (1М, 0.6 мл, 0.6 ммоль). Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 4 ч. Ее инактивируют метанолом, нейтрализуют триэтиламином и промывают солевым раствором. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметан до смеси метанол (8%)/дихлорметан. Полученный продукт растворяют в этилацетате и промывают разбавленной НС1, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют.
ЖХ/МС (С46Н39ШО48) 758.2 [М+Н]+; КТ 1.83.
Пример 158. 1-{6-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2-(2метилпропил) -2Н- 1,3-бензодиоксол-5 -μ}-Ν-(4 -гидроксифенил) -Ν-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Методика является схожей с методикой примера 131 с заменой соединения, полученного в синтезе 3й, на соединение, полученное в синтезе 3|. Продукт выделяют в виде смеси диастереоизомеров.
ЖХ/МС (С43Н40ШО5) 693 [М+Н]+; КТ 2.39 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н40ШО5.
[М+Н]+ рассчитано: 693.3071.
[М+Н]+ найдено: 693.3096.
Пример 159. 1-{5-Хлор-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]фенил}^-(4-гидроксифенил)-^фснил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. ^[4-(Бензилокси)фенил]-1-{5-хлор-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-^фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения, полученного в синтезе 3й, на соединение, полученное в синтезе 3ί, и с заменой соединения, полученного в синтезе 1', на соединение, полученное в синтезе 3'.
Стадия В. 1-{5-Хлор-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил] фенил}-^(4-гидроксифенил)-^фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Соединение, полученное на стадии А, (0.39 г, 0.48 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (10 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют раствор трибромида бора (0.45 мл, 4.8 ммоль), и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды, и затем перемешивают в течение приблизительно 16 ч. Добавляют еще 0.23 мл раствора трибромида бора при 0°С, и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды. Через 4 ч реакционную смесь инактивируют метанолом, концентрируют и затем распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом, минимальным количеством метанола и солевым раствором. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном, и объединенные органические экстракты сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырое вещество сначала очищают с помощью флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, используя градиент от дихлорметана дс смеси метанол (10%)/дихлорметан и затем очищают дополнительно с помощью препаративной ЖХВР (рН 4).
ЖХ/МС (С43Н40ШО3С1) 710 [М+Н]+; КТ 1.14 (метод В).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н4(Х5О3С1.
[М+Н]+рассчитано: 710.2892.
[М+Н]+ найдено: 710.2923.
Пример 160. 1-{4,5-Диметокси-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-^(4-гидроксифенил)^-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 3й на соединение синтеза 3к и с заменой соединения синтеза 1' на соединение синтеза 3'. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой стадии В примера 155.
ЖХ/МС (С45Н45ШО5) 736 [М+Н]+; КТ 2.17 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С45Н45ШО5.
[М+Н]+ рассчитано: 736.3493.
[М+Н]+ найдено: 736.3465.
- 52 028609
Пример 161. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4,5диметоксифенил}-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой примера 131 с заменой соединения синтеза 3ά на соединение синтеза 3к.
ЖХ/МС (С4ОН3&Н405) 653 [М+Н]+; КТ 2.11 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С40Н3&Ы405.
[М+Н]+рассчитано: 653.2758.
[М+Н]+ найдено: 653.2754.
Пример 162. 1-{2-[(38)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метокси-4-[2(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. 2-(3-{[4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4-метокси-5нитробензойная кислота.
Методика аналогична методике синтеза 3а с использованием 4-хлор-2-фтор-5-нитробензойной кислоты. Полученное таким способом соединение (162 мг, 0.26 ммоль) в метаноле (3 мл) добавляют к раствору метилата натрия (0.1 мл) в метаноле (2 мл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, нейтрализуют 2М НС1, и затем органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением смолы, которую используют без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С36Н2^307) 612 [М-Н]-; КТ 2.7 (метод А).
Стадия В. трет-Бутил Ж{[(3§)-2-(5-амино-2-{3-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1Н-индол-1ил}-4-метоксибензоил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-ил]метил}карбамат.
Соединение, полученное на стадии А, обрабатывают в соответствии с методикой стадии С примера 166, используя соединение синтеза 1'. Полученное таким способом соединение (92 мг, 0.11 ммоль) растворяют в этилацетате (10 мл) и продувают азотом. Затем добавляют каталитическое количество 10%ного палладия на угле. Реакционную смесь дегазируют и затем перемешивают в атмосфере водорода в течение 2 дней. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают горячим этилацетатом, концентрируют и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (3%)/дихлорметан с обеспечением твердого вещества.
ЖХ/МС (С44Н43^06) 738.3 [М+Н]+; КТ 2.59 (метод А).
Стадия С. 4-(ЖФенил-1-{2-[(3§)-3-({[(трет-бутокси)карбонил]амино}метил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метокси-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-1Н-индол-3-амидо)фенил 2(фенилсульфанил)ацетат.
К раствору соединения, полученного на стадии В, (44 мг, 0.06 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляют ΌΙΡΕΑ (0.04 мл, 0.24 ммоль) и 2-(фенилсульфанил)ацетилхлорид (33.4 мг, 0.18 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение выходных. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 6:4 этилацетат/изогексан.
ЖХ/МС (С60Н55^0882) т/ζ не наблюдают; КТ 2.72 (метод А).
Стадия Ό. 1-{2-[(3§)-3-(Аминометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5-метокси-4-[2(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии С, (45 мг, 0.04 ммоль) в дихлорметане (5 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь подщелачивают 2М №ЮН и перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Промежуточный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан. Продукт затем повторно суспендируют в тетрагидрофуране (4 мл) и 2М №ГОН (2 мл) и перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь экстрагируют дихлорметаном, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан.
ЖХ/МС (С47Н41^058) 788 [М+Н]+; КТ 2.29 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н41^058.
[М+Н]+рассчитано: 788.2901.
[М+Н]+ найдено: 788.2939.
Пример 163. Ж(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. 5-Амино-2-{3-[(4-гидроксифенил)(фенил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил}бензойная кислота.
Соединение, полученное на стадии А примера 157, (180 мг, 0.31 ммоль) в этилацетате (10 мл) дегазируют азотом. К раствору добавляют каталитическое количество 10%-ного палладия на угле. Реакцион- 53 028609 ную смесь дегазируют и затем перемешивают в атмосфере водорода в течение ночи. Добавляют дополнительное количество катализатора, и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение еще 2 дней при 28°С. Катализатор добавляют снова, и реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение еще одного дня. Реакционную смесь, компоненты которой не прореагировали до конца, фильтруют через целит, промывают горячим этилацетатом и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (15%)/дихлорметан, и далее.ЭМЛХУ 240 с обеспечением целевого соединения (соединение 2), а также небольшого количества соединения, в котором анилиновый фрагмент был все еще защищен (О-Вп группой) (соединение 1).
Соединение 1. ЖХ/МС (С^Н^ЩОЭ 554.2 [М+Н]+; КТ 2.6 (метод А).
Соединение 2. ЖХ/МС (С28Н2Щ3О4) 464.2 [М+Н]+; КТ 2.22 (метод А).
Стадия В. 2-{3-[Фенил(4-{[2-(фенилсульфанил)ацетил]окси}фенил)карбамоил]-1Н-индол-1-ил}-5[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]бензойная кислота.
Соединение 2, полученное на стадии А, обрабатывают в соответствии с методикой, описанной на стадии С примера 162. Полученное таким способом соединение очищают на РЕ-ΑΧ колонке, промывают дихлорметаном и элюируют смесью муравьиная кислота (10%)/дихлорметан с получением смолы.
ЖХ/МС (С^Н^ЩО^) 764.2 [М+Н]+; КТ 2.75 (метод А).
Стадия С. 4-(Я-Фенил-1 -{2-[(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбонил] -4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо] фенил}-1Н-индол-3 -амидо)фенил 2-(фенилсульфанил)ацетат.
Соединение, полученное на стадии В, обрабатывают в соответствии с методикой, описанной на стадии С примера 166 с использованием соединения синтеза 3,' и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан. Соединение используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (СзэЩ^ОзБЭ 991.4 [М+Н]+; КТ 2.16 (метод А).
Стадия Ό. N-(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-Х-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
2М №ЮН (1.5 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии С, (19 мг, 0.02 ммоль) в тетрагидрофуране (1.5 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч и затем в течение еще 1 ч при 32°С. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан.
ЖХ/МС (СяВДОД 841.4 [М+Н]+; КТ 1.87 (метод А).
Пример 164. Дигидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил}-Х-фенил-1Н-индол-3-карбоксамида.
Стадия А. N-[4-(Бензилокси)фенил]-1-{6-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2Н- 1,3-бензодиоксол-5 -ил}-Ы-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 3б на соединение синтеза 31 и с заменой соединения синтеза 1' на соединение синтеза 3'.
Стадия В. Дигидрохлорид N-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил}-Х-фенил-1Н-индол-3-карбоксамида.
Соединение, полученное на стадии А, (1.44 г, 1.79 ммоль) растворяют в безводном дихлорметане (15 мл), охлаждают до 0°С в атмосфере азота и затем добавляют трихлорид бора (1М, 3.6 мл, 3.58 ммоль), и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и затем перемешивают в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, инактивируют метанолом и затем концентрируют. Остаток растворяют в дихлорметане, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом магния и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением пены. Вещество растворяют в горячем изопропиловом спирте (5 мл), и полученный в результате раствор энергично перемешивают при добавлении по каплям избытка НС1 (2М в эфире, 4 мл). Полученную в результате пульпу перемешивают в течение 5 мин и затем фильтруют и промывают эфиром с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С44Н4Щ5О5) 720.3 [М+Н]+; КТ 2.19 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н4Щ5О5.
[М+Н]+ рассчитано: 720.3180.
[М+Н]+ найдено: 720.3151.
Пример 165. Дигидрохлорид 1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]1.2.3.4- тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Н-(4-гидроксифенил)-Х-фенил-1Н-индол-3-карбокса- 54 028609 мида.
Стадия А. 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил] -Н-[4-(бензилокси)фенил] -Н-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
НВТи (531 мг, 1.4 ммоль), ΩΙΡΕΛ (0.49 мл, 2.8 ммоль) и затем (38)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин (343 мг, 1.4 ммоль), полученный в синтезе 3', добавляют к раствору кислоты, полученной в синтезе 3а, (944 мг, 1.4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч и затем разбавляют водой, и полученный в результате осадок отфильтровывают и промывают водой, растворяют в дихлорметане и промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде смолы.
ЖХ/МС (С5Щ55ЩО5) т/ζ не наблюдают; КТ 2.63 (метод А).
Стадия В. 1-{4-Гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Н-(4-гидроксифенил)-Н-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Формиат аммония (793 мг, 12.6 ммоль) и затем 10%-ный палладий на угле (130 мг) добавляют к раствору продукта, полученного на стадии А, (1.14 г, 1.26 ммоль) в метаноле (20 мл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2.5 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и фильтруют через целит, промывают метанолом и концентрируют в вакууме. Вещество растворяют в дихлорметане, промывают водой и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде пены.
ЖХ/МС (С44Н43ЩО5) 722 [М+Н]+; КТ 2.17 (метод А).
Стадия С. Дигидрохлорид 1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Н-(4-гидроксифенил)-Н-фенил-1Н-индол-3-карбоксамида.
2М НС1 в эфире (3.70 мл, 7.4 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии В, (535 мг, 0.74 ммоль) в изопропиловом спирте (5 мл). Полученную в результате суспензию разбавляют эфиром (5 мл), затем охлаждают до 0°С в течение 30 мин и затем фильтруют. Твердое вещество промывают холодным эфиром и сушат в вакууме.
ЖХ/МС (С44Н43ЩО5) 722 [М+Н]+; КТ 2.16 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н43ЩО5.
[М+Н]+ рассчитано: 722.3337.
[М+Н]+ найдено: 722.3344.
Пример 166. ^(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(38)-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Н-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил (38)-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбоксилат.
К раствору (38)-2-[(трет-бутокси)карбонил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты (15 г, 54.1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (600 мл) в атмосфере азота добавляют порциями Э1РЕА (11.3 мл, 65 ммоль), Ν-метилпиперазин (12 мл, 108 ммоль) и затем НВТИ (24.6 г, 65 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь концентрируют в вакууме, разбавляют насыщенным раствором NаНСО3 и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают насыщенным раствором NаНСО3 и солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество наносят в сухом состоянии на колонку с силикагелем и элюируют изогексаном, этилацетатом и затем смесью 19:1 этилацетат:7М аммиак в метаноле с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С20Н29ЩО3) 360 [М+Н]+; КТ 1.83 (метод А).
Стадия В. (3 8)-3 -(4-Метилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
К раствору соединения, полученного на стадии А, (19.68 г, 54.75 ммоль) в дихлорметане медленно добавляют трифторуксусную кислоту (42.2 мл, 547.5 ммоль) при температуре окружающей среды, и затем реакционную смесь нагревают до 40°С, перемешивают в течение 6 ч и затем охлаждают до температуры окружающей среды и снова перемешивают в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют водой, охлаждают до 0°С и подщелачивают до рН 12 концентрированным МН4ОН. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество наносят в сухом состоянии на колонку с силикагелем и элюируют изогексаном, этилацетатом и затем смесью 19:1 этилацетат:7М аммиак в метаноле, и в заключение смесью 9:1 этилацетат:7М аммиак в метаноле. Продукт растворяют снова в дихлорметане и промывают 5%-ным раствором МН4ОН, солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением стеклообразного вещества.
- 55 028609
ЖХ/МС (С15ЩЩЮ) 260 [М+Н]+; КТ 0.18 (метод А).
Стадия С. ^[4-(Бензилокси)фенил]-1-{2-[(33)-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
К раствору соединения, полученного в соответствии с синтезом 3 а с использованием 2йодбензойной кислоты (135 мг, 251 мкмоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (4 мл) добавляют И1РЕА (52 мкл, 301 мкмоль), соединение, полученное на стадии В, (71.5 мг, 275.7 мкмоль) и далее НВТИ (114 мг, 300.8 мкмоль), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором NаНСО3 и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы затем промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Сырое вещество наносят в сухом состоянии на колонку с силикагелем и элюируют изогексаном, этилацетатом, затем смесью 19:1 этилацетат:метанол и затем смесью 19:1 этилацетат:7М аммиак в метаноле с получением пены.
ЖХ/МС (С50Н45^О4) 780 [М+Н]+; КТ 2.5 (метод А).
Стадия И. ^(4-Гидроксифенил)-1-{2-[(33)-3-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Ы-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Соединение, полученное на стадии С, (146 мг, 187 мкмоль) растворяют в метаноле. К раствору добавляют формиат аммония (118 мг, 1.87 ммоль) и 10%-ный палладий на угле (106 мг, 18.7 мкмоль), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Затем ее разбавляют солевым раствором и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют через целит и концентрируют в вакууме. Сырое вещество наносят в сухом состоянии на колонку с силикагелем и элюируют изогексаном, этилацетатом, затем смесью 19:1 этилацетат:7М аммиак в метаноле и в заключение смесью 9:1 этилацетат:7М аммиак в метаноле.
ЖХ/МС (С43Н39ЩО4) 690 [М+Н]+; КТ 2.17 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е31+):
Эмпирическая формула: С43Н39ЩО4.
[М+Н]+ рассчитано: 690.3075.
[М+Н]+ найдено: 690.3063.
Пример 167. 1 -{5-Хлор-4-метокси-2-[(3 3)-3 -[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 3ά на соединение синтеза 31 и с заменой соединения синтеза 1' на соединение синтеза 3'. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой примера 155.
ЖХ/МС (С44Н42ЩО4С1) 740.4 [М+Н]+; КТ 1.85 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е31+):
Эмпирическая формула: С44Н42ЩО4С1.
[М+Н]+ рассчитано: 740.2998 [М+Н]+ найдено: 740.2977
Пример 168. Дигидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1-{5-метокси-2-[(33)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Ы-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 164 с заменой соединения, полученного в синтезе 3й, на соединение, полученное в синтезе 3е.
ЖХ/МС (С44Н43^О4) 706 [М+Н]+; КТ 1.75 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е31+):
Эмпирическая формула: С44Н43ЩО4.
[М+Н]+ рассчитано: 706.3388.
[М+Н]+ найдено: 706.3415.
Пример 169. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-1-{5-метокси-2-[(33)-3-(пиперидин-1-илметил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Ы-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 164 с заменой соединения, полученного в синтезе 3й, на соединение, полученное в синтезе 3е, и с заменой соединения синтеза 3' на соединение синтеза 11'.
ЖХ/МС (С44Н42ЩО4) 691 [М+Н]+; КТ 2.25 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е31+):
Эмпирическая формула: С44Н42ЩО4.
[М+Н]+ рассчитано: 691.3279.
[М+Н]+ найдено: 691.3256.
Пример 170. ^(4-Гидроксифенил)-1-{7-[(33)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил}-Н-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Соединение получают в соответствии с методикой синтеза 3а, используя 7-бром-2,3-дигидро-1,4бензодиоксин-6-карбоновую кислоту и помещая все количество в микроволновый прибор при 150°С на 40 мин. Затем применяют методику, описанную на стадии С примера 166, используя соединение синтеза 3'. Вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте от дихлорметан до смеси 5% метанол/дихлорметан, и в заключение снимают защиту в соответствии с методикой стадии И приме- 56 028609 ра 166 и очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте от дихлорметана до смеси 8% метанол/дихлорметан.
ЖХ/МС (С45Н43^О5) 734 [М+Н]+; КТ 2.2 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С45Н43^О5.
[М+Н]+ рассчитано: 734.3337 [М+Н]+ найдено: 734.3323
Пример 171. 1-{5-Хлор-2-[(38)-3-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]фенил}-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 3а на соединение синтеза 3ί и с заменой соединения синтеза 1' на соединение синтеза 11'. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой стадии В примера 155.
ЖХ/МС (С43Н3^4О3С1) 695 [М+Н]+; КТ 2.31 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н39^О3С1.
[М+Н]+ рассчитано: 695.2783.
[М+Н]+ найдено: 695.2771.
Пример 172. 1-{2-[(38)-3-(Гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Ы-(4гидроксифенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 1' на (38)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-илметанол. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой стадии В примера 155.
ЖХ/МС (С38Н3^3О4) 594 [М+Н]+; КТ 2.47 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С38Н3^3О4.
[М+Н]+ рассчитано: 594.2387.
[М+Н]+ найдено: 594.2368.
Пример 173. ^(4-Гидроксифенил)-Ы-фенил-1-{2-[(38)-3-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 1' на соединение синтеза 11'. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой стадии В примера 155.
ЖХ/МС (С43Н40^О3) 661 [М+Н]+; КТ 2.21 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н40^О3.
[М+Н]+ рассчитано: 661.3173.
[М+Н]+ найдено: 661.3156.
Пример 174. ^(4-Гидроксифенил)-Ы-фенил-1-{6-[(38)-3-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2 -карбонил] -2Н- 1,3-бензодиоксол-5 -ил} -1Н-индол-3 -карбоксамид.
Методика является схожей с методикой примера 164 с заменой соединения синтеза 3' на соединение синтеза 11'.
ЖХ/МС (С44Н4(Х4О5) 705 [М+Н]+; КТ 2.24 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н40^О5.
[М+Н]+ рассчитано: 705.3071.
[М+Н]+ найдено: 705.3041.
Пример 175. 1-{2-[(38)-3-[(Диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-5метоксифенил} -Ν-(4 -гидроксифенил) -Ν-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Методика является схожей с методикой примера 164 с заменой соединения, полученного в синтезе 3й, на соединение, полученное в синтезе 3е, и с заменой соединения синтеза 3' на соединение синтеза 12'.
ЖХ/МС (С44Н3^4О4) 651 [М+Н]+; КТ 2.18 (метод А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С41Н38ЩО4.
[М+Н]+рассчитано: 651.2966.
[М+Н]+найдено: 651.2941.
Пример 176. Гидрохлорид 1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-(пиперидин-1-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Н-(4-гидроксифенил)-М-фенил-1Н-индол-3-карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 165 с заменой (38)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, полученного в синтезе 3', на (38)-3-(пиперидин-1-илметил)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 11'.
ЖХ/МС (С44Н42Ы4О5) 707 [М+Н]+; КТ 2.17 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
- 57 028609
Эмпирическая формула: С44Н42Ы4О5.
[М+Н]+ рассчитано: 707.3228.
[М+Н]+ найдено: 707.3206.
Пример 177. Дигидрохлорид 1-{6-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2Н- 1,3-бензодиоксол-5 -ил} -НН-дифенил-1Н-индол-3 -карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 164 с заменой соединения, полученного в синтезе 31ι. на соединение, полученное в синтезе 3р.
ЖХ/МС (С44Н4Щ5О4) 704 [М+Н]+; КТ 2.33 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н4Щ5О4.
[М+Н]+ рассчитано: 704.3231.
[М+Н]+ найдено: 704.3245.
Пример 178. Дигидрохлорид 1-{5-хлор-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Ы+-дифенил-1Н-индол-3-карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 164 с заменой соединения, полученного в синтезе 3Ь, на соединение, полученное в синтезе 3с|.
ЖХ/МС (С43Н40^О2) 694 [М+Н]+; КТ 2.89 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С43Н4(^5О2С1.
[М+Н]+ рассчитано: 694.2943.
[М+Н]+ найдено: 694.2918.
Пример 179. Гидрохлорид 1-{5-хлор-2-[(38)-3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 164 с заменой соединения, полученного в синтезе 31ι, на соединение, полученное в синтезе 3ί, и с заменой соединения синтеза 3' на соединение синтеза 12'.
ЖХ/МС (С40Н35ЩО3С1) 655 [М+Н]+; КТ 2.3 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С40Н35ЩО3С1.
[М+Н]+ рассчитано: 655.2470.
[М+Н]+ найдено: 655.2446.
Пример 180. Гидрохлорид 1-{6-[(3§)-3-[(диметиламино)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил}-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 164 с заменой соединения синтеза 3' на соединение синтеза 12'.
ЖХ/МС (С41Н36Ц4О5) 665 [М+Н]+; КТ 2.16 (Метод. А)
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С41Н3&Л4О5.
[М+Н]+ рассчитано: 665.2758.
[М+Н]+ найдено: 665.2756.
Пример 181. Дигидрохлорид 1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -НН-дифенил-1Н-индол-3 -карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 165 с заменой соединения синтеза 3а, используемого на стадии А, на соединение синтеза 3с; что дает продукт в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С44Н43ЩО4) 706 [М+Н]+; КТ 1.78 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н43ЩО4.
[М+Н]+ рассчитано: 706.3388.
[М+Н]+ найдено: 706.3398.
Пример 182. 1-{2,2-Дифтор-6-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2Н- 1,3-бензодиоксол-5 -ил} -Ы-(4-гидроксифенил)-Н-фенил-1Н-индол-3 карбоксамид.
Стадия А. Метил 6-бром-2Н-1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат.
Концентрированную серную кислоту добавляют по каплям в течение приблизительно 1 мин к перемешиваемой суспензии 6-бром-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты (10.29 г, 0.04 моль) в метаноле. Смесь нагревают с обратным холодильником при перемешивании в течение ночи. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, и наблюдают осаждение вещества. К смеси добавляют лед, и перемешивание осуществляют до тех пор, пока не растает лед. Смесь затем фильтруют и промывают смесью вода-метанол (2:1). Твердое вещество сушат путем отсасывания с получением порошка.
ЖХ/МС (С9Н7О4Вг) т/ζ не наблюдают; КТ 1.22 (метод В).
Стадия В. Метил 2-бром-4,5-дигидроксибензоат.
Трихлорид бора (1М и дихлорметане; 15.5 мл, 0.02 моль) добавляют порциями в течение 5 мин к
- 58 028609 перемешиваемому раствору соединения, полученного на стадии А, (2 г, 7.72 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) в атмосфере азота, охлажденному до 0°С, и затем реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь медленно выливают на метанол (20 мл) при перемешивании, охлаждают льдом и затем перемешивают в течение одних выходных. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в смеси дихлорметан/метанол, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют и сушат в вакууме с получением твердого вещества. Продукт используют непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С8Н7О4Вг) 245 [М-Н]-; КТ 0.94 (метод В).
Стадия С. Метил 2-бром-4,5-бис-(метоксиметокси)бензоат.
Р2О5 (1.15 г, 8.1 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии В, (200 мг, 0.81 ммоль) в хлороформе (5 мл) и диметоксиметане (5 мл), охлажденному до 0°С. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 5 мин и затем дают нагреться снова до температуры окружающей среды. По завершении 5 ч реакционную смесь снова охлаждают до 0°С и добавляют еще 200 мг Р2О5. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. Ее затем выливают на лед, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 2:1 изогексан/этилацетат с обеспечением масла.
ЖХ/МС (С12Н15ОбВг) 337.1 [М+Н]+; КТ 2.38 (метод А).
Стадия Ό. Метил 2-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-4,5-дигидроксибензоат.
Соединение, полученное на стадии С, обрабатывают в соответствии с методикой синтеза 3а и нагревают в микроволновом приборе при 160°С в течение 2 ч. Полученное в результате соединение вносят в 4М НС1 в диоксане (4 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и 2 н. раствором №ГОН, и затем органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С36Н28^О6) 585.4 [М+Н]+; КТ 2.69 (метод А).
Стадия Е. Метил 6-(3-{[4-(бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-2,2-дифтор-2Н1,3-бензодиоксол-5-карбоксилат.
К раствору соединения, полученного на стадии Ό, (90 мг, 0.15 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавляют дибромдифторметан (70 мкл, 0.77 ммоль) и далее карбонат цезия (147 мг, 0.45 ммоль), и реакционную смесь нагревают в микроволновом приборе при 150°С в течение 10 мин. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 3: 1 изогексан/этилацетат с получением масла.
ЖХ/МС (С37Н26^О6Р2) 633.3 [М+Н]+; КТ 2.94 (метод А).
Стадия Р. 6-(3-{ [4-(Бензилокси)фенил](фенил)карбамоил}-1Н-индол-1-ил)-2,2-дифтор-2Н-1,3бензодиоксол-5-карбоновая кислота.
н. №ГОН (1 мл, 2 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии Е, (39 мг, 0.06 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и этаноле (1 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением смолы, которую используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С36Н24^О6Р2) 619.3 [М+Н]+; КТ 2.84 (метод А).
Стадия О. 1-{2,2-Дифтор-6-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбонил] -2Н-1,3-бензодиоксол-5 -ил} -Ж(4-гидроксифенил)-Жфенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Соединение, полученное на стадии Р, обрабатывают в соответствии с методикой стадии С примера 166, используя соединение синтеза 3', и очищают на силикагеле в градиенте от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан и в заключение снимают защиту в соответствии с методикой стадии Ό примера 166, причем реакция происходит медленно в течение 7 дней и требует нескольких дополнительных добавлений 10%-ного палладия на угле, формиата аммония и этанола. Конечный продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте от дихлорметана до смеси метанол (6%)/дихлорметан.
ЖХ/МС (С44Н3<МО5Р2) 756 [М+Н]+; КТ 2.33 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+):
Эмпирическая формула: С44Н39^О5Р2.
[М+Н]+ рассчитано: 756.2992.
[М+Н]+ найдено: 756.2985.
Пример 183. 1-{4,5-Дигидрокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-^(4-гидроксифенил)^-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 1' на соединение синтеза 3' и с заменой соединения синтеза 3й на соединение синтеза 3 г. Снятие защиты осу- 59 028609 ществляют в соответствии с методикой стадии В примера 155.
ЖХ/МС (С43Н41И5О5) 708 [М+Н]+; КТ 2.07 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С43Н41И5О5.
[М+Н]+ рассчитано: 708.3180.
[М+Н]+ найдено: 708.3194.
Пример 184. Гидрохлорид И-(4-гидроксифенил)-1-{б-[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил}-И-фенил-1Н-индол-3-карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 1б4 с заменой соединения синтеза 3' на соединение синтеза 2'.
ЖХ/МС (С43Н38И4Об) 707 [М+Н]+; КТ 2.24 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С43Н38И4Об.
[М+Н]+ рассчитано: 707.28б4.
[М+Н]+ найдено: 707.2870.
Пример 185. 1-{2-Этил-7-[(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил}-И-(4-гидроксифенил)-И-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 1' на соединение синтеза 3' и с заменой соединения синтеза 3б на соединение синтеза 3 т. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой стадии В примера 155.
ЖХ/МС (С47Н47И5О5) 7б2 [М+Н]+; КТ 1.84 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С47Н47И5О5.
[М+Н]+ рассчитано: 7б2.3б50.
[М+Н]+ найдено: 7б2.3б14.
Пример 18б. Гидрохлорид 1-{5-хлор-2-[(3§)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-И-(4-гидроксифенил)-И-фенил-1Н-индол-3-карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 1б4 с заменой соединения, полученного в синтезе 3й, на соединение, полученное в синтезе 3с|. и с заменой соединения синтеза 3' на соединение синтеза 2'.
ЖХ/МС (С42Н37И4О4-НС1) б97 [М+Н]+; КТ 2.38 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е§1+):
Эмпирическая формула: С42Н37И4О4С1.
[М+Н]+ рассчитано: б97.257б.
[М+Н]+ найдено: б97.25б9.
Пример 187. Дигидрохлорид И-циклогексил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил}-И-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамида.
Стадия А. 5-(Бензилокси)-4-метокси-2-[3-(метоксикарбонил)-1Н-индол-1-ил]бензойная кислота.
Раствор 5-(бензилокси)-2-бром-4-метоксибензойной кислоты (7.5 г, 22.24 ммоль), метил индол-3карбоксилата (3.9 г, 22.24 ммоль) и карбоната калия (б.15 г, 44.48 ммоль) в И-диметилформамиде (б0 мл) дегазируют путем барботирования азота. Добавляют йодид меди (490 мг, 2.22 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 90°С в атмосфере азота в течение приблизительно 1б ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют водой и подкисляют 2М водной НС1. Полученный в результате осадок отфильтровывают, промывают водой и затем суспендируют в дихлорметане и промывают солевым раствором. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением продукта в вице порошка.
ЖХ/МС (С25Н21ИОб) 432 [М+Н]+; КТ 2.б2 (метод А).
Стадия В. Метил 1-[4-(бензилокси)-5-метокси-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-1Н-индол-3-карбоксилат.
Э1РЕА (4.7 мл, 27 ммоль) и НВТИ (2 г, 5.4 ммоль) и затем соединение, полученное в синтезе 3', (1.92 г, 5.4 ммоль) добавляют к раствору кислоты, полученной на стадии А, (2.3 г, 5.4 ммоль) в И,Идиметилформамиде (20 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 72 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном, промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде пены.
ЖХ/МС (С40Н42И4О5) б59 [М+Н]+; КТ 2.31 (метод А).
Стадия С. 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил] -1Н-индол-3 -карбоксилат натрия.
2М водный раствор ИаОН (10 мл) добавляют к раствору сложного эфира, полученного на стадии В, (2.18 г, 3.31 ммоль) в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (10 мл), и суспензию перемешивают при 50°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют, и
- б0 028609 остаток растворяют в этилацетате, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают с обеспечением твердого вещества.
ЖХ/МС (^Η^Ν^-Να) 645 [М+Н]+; КТ 1.77 (метод А) [масса кислотного типа исходной молекулы].
Стадия Ό. 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3δ)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил] -1Н-индол-3 -карбонилхлорид.
2М раствор оксалилхлорида в дихлорметане (1.77 мл, 3.54 ммоль), и затем несколько капель Ν,Νдиметилформамида добавляют к раствору соединения, полученного на стадии С, (1.18 г, 1.77 ммоль) в безводном дихлорметане (15 мл), и реакционную смесь перемешивают в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч. Растворитель удаляют с получением твердого вещества.
ЖХ/МС (СздЫздЩОдС!) 659 [М+Н]+; КТ 1.85 [наблюдают сложный метиловый эфир по причине деактивации метанола].
Стадия Е. 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3δ)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-Н-циклогексил-Н-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Ν-Циклогексиланилин (145 мг, 0.83 ммоль) и пиридин (305 мкл, 3.77 ммоль) добавляют к раствору хлорангидрида кислоты, полученного на стадии Ό, (500 мг, 0.75 ммоль) в безводном дихлорметане (6 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере азота, и реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают в течение приблизительно 16 ч, после чего добавляют еще 70 мг Ν-циклогексиланилина (0.4 ммоль), и перемешивание реакционной смеси продолжают при температуре окружающей среды. Реакционную смесь охлаждают, разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно водой, 2М NаОΗ и солевым раствором. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением смолы.
ЖХ/МС (СзЩзЩОД 802 [М+Н]+; КТ 2.58 (метод А).
Стадия Р. N-Циклогексил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3δ)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -И-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Формиат аммония (150 мг, 2.2 ммоль) и каталитическое количество 10%-ного палладия на угле добавляют к раствору соединения, полученного на стадии Е, (180 мг, 0.22 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют через целит, промывают метанолом и концентрируют. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом дихлорметан-смесь метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (СЩ^ЩОД 712 [М+Н]+; КТ 1.35 (метод В).
Стадия С. Дигидрохлорид N-циклогексил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3δ)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -И-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамида.
2М Η0 в эфире (0.35 мл, 0.7 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии Р, (100 мг, 0.14 ммоль) в изопропиловом спирте (2 мл). Раствор разбавляют эфиром (10 мл), и полученную в результате суспензию перемешивают в течение 30 мин и затем концентрируют. Остаток растирают с эфиром, фильтруют, промывают дополнительным количеством эфира, и твердое вещество сушат в вакууме.
ЖХ/МС (04Η49Ν50) 712 [М+Н]+; КТ 2.37 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения ^δΗ):
Эмпирическая формула: С^ЩдЩО^ [М+Н]+рассчитано: 712.3857.
[М+Н]+ найдено: 712.3828.
Пример 188. 1-[^)-2-[(Бензилокси)метил]-7-[^)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-ди]гидро-1,4-бензодиоксин-6-ил]-Н-(4-гидроксифенил)-Н-фенилШ-индол-3 -карбоксамид.
Стадия А. Метил 2-бром-4,5-дигидроксибензоат.
Трибромид бора (1М, 11.62 мл, 122.6 ммоль) добавляют к раствору метил 2-бром-4,5диметоксибензоата (5.62 г, 20.43 ммоль) в дихлорметане (60 мл), охлажденному до -78°С, в атмосфере азота. Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь выливают при перемешивании на 500 мл холодного метанола и затем концентрируют и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением твердого вещества.
ЖХ/МС (СЩО^т) 247 [М+Н]+; КТ 1.82 (метод А).
Стадия В: Метил (3δ)-7-бром-3-(гидроксиметил)-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксилат.
К раствору соединения, полученного на стадии А, (1 г, 4.05 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (16 мл) добавляют 4-метилбензил (2К)-оксиран-2-илметансульфонат (1.11 г, 4.86 ммоль) и далее карбонат калия (1.12 г, 8.1 ммоль), и реакционную смесь нагревают в микроволновом приборе при 120°С в течение
- 61 028609 мин. Реакционную смесь концентрируют и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой, и органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте изогексан-смесь 1:1 этилацетат/изогексан с обеспечением масла.
ЖХ/МС (СцНцО5Вг) т/ζ не наблюдают; КТ 1.62 (метод А).
Стадия С. Метил (3§)-3-[(бензилокси)метил]-7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксилат.
К раствору соединения, полученного на стадии В, (1.04 г, 3.44 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) в атмосфере азота добавляют 60% гидрид натрия (165 мг, 4.13 ммоль) и через 15 мин бензилбромид (0.49 мл, 4.13 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 4 ч. Смесь затем концентрируют и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и водой. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте изогексан-смесь 7:1 этилацетат/изогексан с обеспечением масла.
ЖХ/МС (С18НпО5Вг) 393.1 [М+Н]+; КТ 2.72 (метод А).
Стадия Ό. (3§)-3-[(Бензилокси)метил]-7-бром-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоновая кислота.
2М №ЮН (3 мл, 6 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии С, (0.5 г, 1.28 ммоль) в смеси метанол/тетрагидрофуран (1.5:1.5 мл), и реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют водой и подкисляют 2М НС1, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением твердого вещества.
ЖХ/МС (С17Щ5О5ВГ) 379 [М+Н]+; КТ 2.48 (метод А).
Стадия Е. Метил 1-[(2§)-2-[(бензилокси)метил]-7-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил] -1Н-индол-3 -карбоксилат.
Соединение, полученное на стадии Ό, обрабатывают в соответствии с методикой стадии А синтеза 3б и нагревают в микроволновом приборе при 130°С в течение 40 мин, и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметан-смесь метанол (5%)/дихлорметан. Полученное соединение затем обрабатывают в соответствии с методикой стадии С примера 166, используя соединение синтеза 3', и очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением масла.
ЖХ/МС (С42Н44ЩО6) 701.4 [М+Н]+; КТ 2.42 (метод А).
Стадия Р. 1-[(2§)-2-[(Бензилокси)метил]-7-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил] -1Н-индол-3 -карбоновая кислота.
Соединение, полученное на стадии Е, (301 мг, 0.43 ммоль) в ТГФ (1.5 мл) и метаноле (1.5 мл) перемешивают с 2М №ЮН (3 мл, 6 ммоль) и затем нагревают при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют, вносят в воду и подкисляют 2М НС1 до рН 4, и продукт экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с обеспечением твердого вещества.
ЖХ/МС (С41Н42ЩО6) 697.3 [М+Н]+; КТ 2.3 (метод А).
Стадия С. 1-[(2§)-2-[(Бензилокси)метил]-7-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил]-^{4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси] фенил} -Ν-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Соединение, полученное на стадии Р, (207 мг, 0.3 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждают до 0°С в атмосфере азота. К смеси добавляют оксалилхлорид (2М, 0.45 мл, 0.9 ммоль) и 1 каплю Ν,Νдиметилформамида. Через 3 ч реакционную смесь концентрируют и затем упаривают еще два раза совместно с дихлорметаном. Остаток повторно суспендируют в дихлорметане (5 мл) и перемешивают в атмосфере азота. К смеси добавляют раствор 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-^фениланилина (135 мг, 0.45 ммоль) и пиридина (0.036 мл, 0.45 ммоль) в минимальном объеме дихлорметана, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Реакцию, которая не завершилась, инактивируют 2М №ЮН, и органическую фазу отделяют с помощью фазоразделителя и затем концентрируют, наносят на РЕ-АХ колонку и затем элюируют дихлорметаном и далее смесью муравьиная кислота (5%)/дихлорметан. Полученное вещество подвергают азеотропной перегонке с толуолом и затем используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С,Н. Л,О.М) 968.5 [М+Н]+; КТ 2.81 (метод А).
Стадия Н. 1-[(2§)-2-[(Бензилокси)метил]-7-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил]-^(4-гидроксифенил)-^фенил1Н-индол-3 -карбоксамид.
К соединению, полученному на стадии С, (103 мг, 0.11 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют этилендиамин (21.4 мкл, 0.32 ммоль) и ТВАР (1М в тетрагидрофуране, 0.32 мл, 0.32 ммоль), и реакционную смесь нагревают в микроволновом приборе при 120°С в течение 20 мин. Реакционную смесь концентрируют и распределяют в соответствии с растворимостью ее компонентов между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия, и затем органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и
- 62 028609 концентрируют. Сырой продукт очищают с помощью препаративной ЖХВР хроматографии.
ЖХ/МС (С53Н5АО6) 854.4 [М+Н]+; КТ 1.35 (метод В).
Пример 189. 1-{3-Хлор-4-гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Н-(4-гидроксифенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 1' на соединение синтеза 3' и с заменой соединения синтеза 3б на соединение синтеза 3п. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой стадии В примера 155.
ЖХ/МС (С44Н42Н5О5С1) 756.3 [М+Н]+; КТ 2.14 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н42Н5О5С1.
[М+Н]+ рассчитано: 756.2947.
[М+Н]+ найдено: 756.2948.
Пример 190. Дигидрохлорид А4-фторфенил)-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4метилпиперазин-1 -ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил}-И-фенил-1Н-индол-3 карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 164 с заменой соединения, полученного в синтезе 3Ь, на соединение, полученное в синтезе 3и.
ЖХ/МС (С44Н42Ы5О4Р) 724 [М+Н]+; КТ 2.26 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н42Ы5О4Р.
[М+Н]+ рассчитано: 724.3294.
[М+Н]+ найдено: 724.3301.
Пример 191. Дигидрохлорид Х^дибутил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин1 -ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил}-1Н-индол-3 -карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 187 с заменой Ν-циклогексиланилина, используемого на стадии Е, на дибутиламин.
ЖХ/МС (С40Н5АО4) 666 [М+Н]+; КТ 2.31 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С40Н5АО4.
[М+Н]+рассчитано: 666.4014.
[М+Н]+ найдено: 666.3987.
Пример 192. ^Ы-Дибутил-1-{2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-нитрофенил}-1Н-индол-3-карбоксамид.
Соединение синтеза 3' (173 мг, 0.7 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0.22 мл, 1.28 ммоль) и НВТИ (291 мг, 0.77 ммоль) добавляют к соединению синтеза 3к (280 мг, 0.64 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, разбавляют насыщенным водным раствором NаНСО3 и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты промывают последовательно насыщенным водным раствором NаНСО3 и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Сырое вещество наносят в сухом состоянии на 20 г колонку с силикагелем и элюируют изогексаном, затем этилацетатом, затем смесью 19:1 и затем смесью 9:1 этилацетат/метанол с обеспечением продукта.
ЖХ/МС (С39НА6О4) 665 [М+Н]+; КТ 2.41 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С39Н48Н5О4.
[М+Н]+ рассчитано: 665.3810.
[М+Н]+ найдено: 665.3817.
Пример 193. 1-{4-Гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Н-(4-метилфенил)-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 1' на соединение синтеза 3' и с заменой соединения синтеза 3б на соединение синтеза 3ν. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой стадии В примера 155.
ЖХ/МС (С45НА5О4) 720 [М+Н]+; КТ 2.28 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С45Н45^О4.
[М+Н]+ рассчитано: 720.3544.
[М+Н]+ найдено: 720.3520.
Пример 194. Дигидрохлорид ^бутил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Ы-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 187 с заменой Ν-циклогексиланилина, используемого на стадии Е, на Ν-бутиланилин.
ЖХ/МС (С42Н47^О4-2НС1) 686.4 [М+Н]+; КТ 2.28 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
- 63 028609
Эмпирическая формула: С^ЩЩО^ [М+Н]+ рассчитано: 686.3701.
[М+Н]+ найдено: 686.3672.
Пример 195. 5-Фтор-И-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2Η- 1,3-бензодиоксол-5 -ил} -И-фенил-Ш-индолО -карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 131 с заменой соединения синтеза 1' на соединение синтеза 3' и с заменой соединения синтеза 3ά на соединение синтеза 3о. Снятие защиты осуществляют в соответствии с методикой стадии В примера 155.
ЖХ/МС (СЩ^ЩОзР) 738 [М+Н]+; КТ 2.22 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Η):
Эмпирическая формула: С^ЩоЩОзР.
[М+Н]+рассчитано: 738.3086.
[М+Н]+ найдено: 738.3066.
Пример 196. 1-{4-Амино-2-[(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбонил]фенил}-N,N-дибутил-1Η-индол-3-карбоксамид.
10%-ный палладий на угле добавляют к раствору соединения, полученного в примере 192, (294 мг, 0.44 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), дегазируют азотом, и затем все количество перемешивают путем покачивания в атмосфере водорода при температуре окружающей среды в течение 20 ч, после чего реакционную смесь обрабатывают дополнительным количеством 10%-ного палладия на угле и нагревают снова до 45°С в течение 4 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды, фильтруют через целит, который затем промывают тетрагидрофураном, и объединенные органические фазы концентрируют в вакууме. Сырое вещество наносят в сухом состоянии на 20 г колонку с силикагелем и элюируют дихлорметаном, затем смесью 19:1, 15:1 и затем 9:1 дихлорметан/метанол, затем смесью 19:1 и затем 15:1 этилацетат:7М аммиак в метаноле с обеспечением продукта.
ЖХ/МС (СздЩо^ОД 635 [М+Н]+; КТ 2.31 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Η):
Эмпирическая формула: С^Що^О^ [М+Н]+ рассчитано: 635.4068.
[М+Н]+ найдено: 635.4056.
Пример 197. 6-Фтор-Н-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил] -2Η- 1,3-бензодиоксол-5 -ил} -Н-фенил-Ш-индол-3 -карбоксамид.
Методика соответствует методике стадии А синтеза 2а с использованием метил 6-фтор-Ш-индол-3карбоксилата и затем методике стадии В, где реакционную смесь нагревают при 50°С, и далее методике стадии С. Полученное соединение затем обрабатывают в соответствии с методикой синтеза 3а с использованием 6-бром-2Η-1,3-бензодиоксол-5-карбоновой кислоты и нагревают в микроволновом приборе при 130°С в течение 2 ч и затем очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом дихлорметан-смесь метанол (10%)/дихлорметан. Соединение затем обрабатывают в соответствии с методикой стадии С примера 166 с использованием соединения синтеза 3' и очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте дихлорметан-смесь метанол (5%)/дихлорметан, и в заключение снимают защиту в соответствии с методикой стадии Ό примера 166 и очищают с помощью хроматографии на силикагеле в градиенте дихлорметан -смесь метанол (8%)/дихлорметан.
ЖХ/МС (СЩ^ЩОзР) 738 [М+Н]+; КТ 2.1 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Η):
Эмпирическая формула: С^ЩоЩОзР.
[М+Н]+ рассчитано: 738.3086.
[М+Н]+ найдено: 738.3077.
Пример 198. 1-{4-Гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Н-(1Н-индол-5-ил)-Н-фенил-Ш-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил 5-Щ-фенил-1-[4-(бензилокси)-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил] -1Н-индол-3 -амидо}-1Н-индол-1 -карбоксилат.
Методика является схожей с методикой примера 204 с заменой 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]Ν-циклогексиланилина, используемого на стадии В, на трет-бутил 5-(фениламино)-Ш-индол-1карбоксилат синтеза 3.
ЖХ/МС (С58Η58N6О6) 935 [М+Н]+; КТ 2.64 (Метод. А).
Стадия В. 1-[4-(Бензилокси)-5 -метокси-2-[(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил] -Ы-(1Н-индол-5-ил)-Н-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Трифторуксусную кислоту (2 мл) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии А, (2.18 г, 2.33 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч, затем разбавляют дихлорметаном и водой и затем подщелачивают 2М водным ШОИ. Органическую фазу отделяют и промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиен- 64 028609 том от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением пены.
ЖХ/МС (С53Н5оЩО4) 835 [М+Н]+; КТ 2.41 (метод А).
Стадия С. 1-{4-Гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Ы-(1Н-индол-5-ил)-Н-фенил-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Формиат аммония (775 мг, 12.3 ммоль) и 10%-ный палладий на угле (каталитическое количество) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии В, (1.03 г, 1.23 ммоль) в метаноле (15 мл), и реакционную смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота в течение 6 ч, после чего добавляют дополнительную порцию формиата аммония (775 мг, 12.3 ммоль) и 10%-ного палладия на угле (каталитическое количество), и нагревание реакционной смеси продолжают в течение 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды и затем фильтруют через целит, промывают метанолом, и растворитель удаляют путем упаривания. Сырое вещество растворяют в дихлорметане и промывают водой, и затем органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/аммиак/дихлорметан.
ЖХ/МС (С46Н44ЩО4) 745.4 [М+Н]+; КТ 2.19.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н44ЩО4.
[М+Н]+ рассчитано: 745.3497.
[М+Н]+ найдено: 745.3465.
Пример 199. ЩЫ-Дибутил-1-{2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]-4-[2-(фенилсульфанил)ацетамидо]фенил}-1Н-индол-3-карбоксамид.
ΌΙΡΕΑ (45 мкл, 0.26 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного в примере 196, (82 мг, 0.13 ммоль) в дихлорметане (4 мл), охлаждают до 0°С в атмосфере азота и затем медленно добавляют 2(фенилсульфанил)ацетилхлорид (21 мкл, 0.14 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин и затем нагревают снова до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь обрабатывают дополнительным количеством ΌΙΡΕΑ (45 мкл) и хлорангидридом кислоты (21 мкл), и все количество перемешивают в течение еще 16 ч. Реакционную смесь разбавляют 5%-ным водным раствором гидроксида аммония и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты затем промывают последовательно 5%-ным водным раствором гидроксида аммония и солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Очистку осуществляют с помощью препаративной ЖХВР (рН 9).
ЖХ/МС (С47Н5&И6О38) 785 [М+Н]+; КТ 2.5 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н5&Н6О38.
[М+Н]+рассчитано: 785.4207.
[М+Н]+ найдено: 785.4183.
Пример 200. ЩН-Дибутил-1-{2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2 -карбонил] -4-(2 -феноксиацетамидо)фенил} -1 Н-индол-3 -карбоксамид.
Методика является схожей с методикой примера 199 с заменой 2-(фенилсульфанил)ацетилхлорида на 2-феноксиацетилхлорид.
ЖХ/МС (С47Н56ЩО4) 769 [М+Н]+; КТ 2.49 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С47Н5&Н6О4.
[М+Н]+ рассчитано: 769.4436 [М+Н]+ найдено: 769.4446
Пример 201. Дигидрохлорид ^(4-фторфенил)-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Ы-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3 карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 204 с заменой 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]Ν-циклогексиланилина, используемого на стадии В, на 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]-Н-(4фторфенил)анилин.
ЖХ/МС (С44Н42ЩО5Р) 740 [М+Н]+; КТ 2.15 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С44Н42ЩО5Р.
[М+Н]+ рассчитано: 740.3243.
[М+Н]+ найдено: 740.3213.
Пример 202. 1-{4-Гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Н-(4-гидроксифенил)-М-(1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Стадия А. трет-Бутил 5-Щ-{4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил}-1-[4-(бензилокси)-5-метокси2-[(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил] -1Н-индол-3 амидо)-1Н-индол-1-карбоксилат.
Методика является схожей с методикой примера 204 с заменой 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]- 65 028609
Ν-циклогексиланилина, используемого на стадии В, на трет-бутил 5-({4-[(третбутилдиметилсилил)окси]фенил}амино)-1Н-индол-1-карбоксилат синтеза 5''.
ЖХ/МС (С64Н ;\..О 8ι) 533 [М+2Н]2+; КТ 2.85 (метод А).
Стадия В. 1-[4-(Бензилокси)-5 -метокси-2-[(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-Н-(4-гидроксифенил)-Н-(1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Гидроксид калия (1М, 2.1 мл, 2.1 ммоль) добавляют к раствору вещества, полученного на стадии А, (1.49 г, 1.4 ммоль) в метаноле (20 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь концентрируют, и остаток вносят в дихлорметан и промывают разбавленной НС1. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Остаток снова растворяют в дихлорметане (20 мл), и к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 72 ч. Остаток вносят в дихлорметан и нейтрализуют 2М водным №ЮН. Органические фазы отделяют и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (Ο^οΝ,Α) 851 [М+Н]+; КТ 2.31 (метод А).
Стадия С. 1-{4-Гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-Н-(4-гидроксифенил)-Н-(1Н-индол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Методика является схожей с методикой стадии Ό примера 204, а очистку осуществляют с помощью препаративной ЖХВР.
ЖХ/МС (С46Н44^О5) 761.2 [М+Н]+; КТ 1.12 (метод В).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С46Н44^О5.
[М+Н]+ рассчитано: 761.3446.
[М+Н]+ найдено: 761.3429.
Пример 203. Дигидрохлорид ^бутил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Н-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3 -карбоксамида.
Методика является схожей с методикой примера 204 с заменой 4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]Ν-циклогексиланилина синтеза 4а на 4-(бензилокси)-Н-бутиланилин синтеза 4Ь.
ЖХ/МС (С42Н47^О5) 702.4 [М+Н]+; КТ 2.19 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С42Н47ЩО5.
[М+Н]+ рассчитано: 702.3650.
[М+Н]+ найдено: 702.3623.
Пример 204. Дигидрохлорид ^циклогексил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(38)-3-[(4метилпиперазин-1 -ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил}-Н-(4-гидроксифенил)1Н-индол-3 -карбоксамида.
Стадия А. 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(38)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил] -1Н-индол-3 -карбоксилат лития.
ЫОН (1М, 7.28 мл, 7.28 ммоль) добавляют к раствору сложного эфира, полученного на стадии В примера 187, (4 г, 6.07 ммоль) в диоксане (30 мл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение приблизительно 16 ч. К реакционной смеси добавляют дополнительное количество ЫОН (1М, 9.1 мл), и смесь затем нагревают с обратным холодильником в течение приблизительно 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды, растворитель удаляют в вакууме, и остаток подвергают азеотропной перегонке с толуолом с обеспечением твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С39Н39ЩО5-П) 645 [М+Н]+; КТ 2.23 (метод А) [масса исходной молекулы кислотного типа]
Стадия В. 1-[4-(Бензилокси)-5 -метокси-2-[(3 8)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-Н-{4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]фенил}-Н-циклогексил-1Ниндол-3 -карбоксамид.
Тионилхлорид (0.22 мл, 3.08 ммоль) добавляют к раствору соли лития, полученной на стадии А, (1 г, 1.54 ммоль) в безводном дихлорметане (16 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 2 ч и затем добавляют тионилхлорид (0.11 мл, 1.54 ммоль), и перемешивание затем осуществляют в течение приблизительно 16 ч. Растворитель удаляют, и остаток снова суспендируют в дихлорметане и упаривают еще раз. Совместное упаривание с дихлорметаном повторяют еще дважды и затем выполняют азеотропную перегонку с толуолом с получением твердого вещества, которое растворяют в безводном дихлорметане (10 мл). Добавляют раствор анилина, полученного в синтезе 4а, (640 мг, 2.07 ммоль) и пиридина (0.2 мл, 2.31 ммоль) в дихлорметане (6 мл), и раствор перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают последова- 66 028609 тельно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (5%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде пены.
ЖХ/МС (С, Н. \,О,%1) 932 [М+Н]+; КТ 2.79 (метод А).
Стадия С. 1-[4-(Бензилокси)-5-метокси-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил]-Н-циклогексил-Н-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3-карбоксамид.
Водный гидроксид калия (1М, 1.22 мл, 1.22 ммоль) добавляют к раствору вещества, полученного на стадии В, (758 мг, 0.81 ммоль) в метаноле (10 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют, и водную фазу подкисляют (слегка) 2М водной НС1, и продукт экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (Сз^ЩОз) 818 [М+Н]+; КТ 2.39 (метод А).
Стадия Ό. N-Циклогексил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Ы-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Формиат аммония (510 мг, 8.1 ммоль) и 10%-ный палладий на угле (каталитическое количество) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии С, (665 мг, 0.81 ммоль) в метаноле (15 мл), и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 дней, в течение которых добавляют 2 дополнительные порции формиата аммония (510 мг, 8.1 ммоль) и 10%-ного палладия на угле (каталитическое количество). Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды. Ее затем фильтруют через целит, промывают метанолом, и растворитель удаляют путем упаривания. Сырое вещество очищают с помощью препаративной ЖХВР (рН 4), и затем очищенное вещество растворяют в дихлорметане и промывают водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем сушат над сульфатом магния.
Стадия Е. Дигидрохлорид N-циклогексил-1-{4-гидрокси-5-метокси-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил} -Ы-(4-гидроксифенил)-1Н-индол-3 -карбоксамида.
НС1 в эфире (2М, 1.13 мл, 2.25 ммоль) добавляют к раствору соединения, полученного на стадии Ό, (330 мг, 0.45 ммоль) в изопропаноле (5 мл). Полученный таким способом раствор разбавляют эфиром (5 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Твердое вещество затем отфильтровывают, промывают эфиром и сушат в вакууме.
ЖХ/МС (СаВД^) 728 [М+Н]+; КТ 2.21 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Ε8Ι+):
Эмпирическая формула: С^ЩдЩОз.
[М+Н]+рассчитано: 728.3806.
[М+Н]+ найдено: 728.3786.
Пример 205. N-(4-Гидроксифенил)-1-{5-метокси-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил}-Ы-( 1 -метил-1Н-индол-5 -ил)-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Стадия А. 4-Метокси-2-[3-(метоксикарбонил)-1Н-индол-1-ил]бензойная кислота.
Метил индол-3-карбоксилат (2 г, 11.42ммоль), карбонат калия (2.32 г, 16.8ммоль) и 2-йод-4метоксибензойную кислоту (3.17 г, 11.42ммоль) объединяют в атмосфере азота и суспендируют в Ν,Νдиметилформамиде (30 мл), дегазируют азотом и затем добавляют йодид меди (217 мг, 1.14 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 80°С в атмосфере азота в течение приблизительно 16 ч. Реакционной смеси дают охладиться до температуры окружающей среды. Ее затем разбавляют водой и подкисляют 2М водной НС1. Органические фазы экстрагируют дихлорметаном и промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от изогексана до смеси 1:1 изогексан/этилацетат с обеспечением продукта в виде масла.
ЖХ/МС (С18Н15КО5) 326 [М+Н]+; КТ 2.36 (метод А).
Стадия В. Метил 1-{5-метокси-2-[(3§)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-1Н-индол-3-карбоксилат.
ΌΙΡΕΑ (8.25 мл, 47.35 ммоль) и НВТИ (2.6 г, 7 ммоль) и затем соединение синтеза 3' (3 г, 8.52 ммоль) добавляют к раствору кислоты, полученной на стадии А, (3.08 г, 9.47 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (30 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно водой и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде масла.
ЖХ/МС (С33Н3&Ы4О4) 553 [М+Н]+; КТ 2.14 (метод А).
Стадия С. 1 -{5-Метокси-2-[(3 §)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]фенил}-1Н-индол-3-карбоксилат лития.
Методика является схожей с методикой стадии А примера 204 с заменой метил 1-[4-(бензилокси)-5- 67 028609 метокси-2-[(3 δ)-3 -[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил] 1Н-индол-3-карбоксилата на соединение стадии В.
ЖХ/МС (С32Н33ШО4-Ы) 539 [М+Н]+; КТ 2.04 (метод А) [масса исходной молекулы кислотного типа].
Стадия Ό. 1-{5-Метокси-2-[(3δ)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил] фенил} -1Н-индол-3 -карбонилхлорид.
Тионилхлорид (0.14 мл, 1.98ммоль) добавляют к раствору соли лития, полученной на стадии С, (540 мг, 0.99 ммоль) в безводном дихлорметане (10 мл), охлажденному до 0°С в атмосфере азота. Реакционной смеси дают снова нагреться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 5 ч, затем добавляют дополнительное количество тионилхлорида (0.035 мл, 0.5 ммоль), и затем перемешивание осуществляют в течение приблизительно 16 ч. Растворитель удаляют, и остаток снова суспендируют в дихлорметане и упаривают еще раз. Совместное упаривание с дихлорметаном повторяют еще дважды, и затем выполняют азеотропную перегонку с толуолом с получением твердого вещества, которое используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ/МС (С32Н33ШО3С1) 553 [М+Н]+; КТ 2.13 (метод А) [наблюдают сложный метиловый эфир, полученный путем инактивации метанола].
Стадия Е. ^{4-[(трет-Бутилдиметилсилил)окси]фенил}-1 -{5-метокси-2-[(3δ)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбонил]фенил}-^(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1Ниндол-3 -карбоксамид.
Раствор анилина, полученного в синтезе 4с, (348 мг, 0.99 ммоль) и пиридина (0.13 мл, 1.5 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют к раствору хлорангидрида кислоты, полученного на стадии Ό, (550 мг, 0.99 ммоль) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота, и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение приблизительно 72 ч. Реакционную смесь разбавляют дихлорметаном и промывают последовательно водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают, и сырое вещество очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан с обеспечением продукта в виде твердого вещества.
ЖХ/МС (С,;11..Ν6(λδι) 873 [М+Н]+; КТ 2.67 (метод А).
Стадия Р. ^(4-Гидроксифенил)-1-{5-метокси-2-[^)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-2-карбонил] фенил}-№( 1 -метил-1Н-индол-5 -ил)-1Н-индол-3 -карбоксамид.
Гидроксид калия (1М, 0.78 мл, 0.78 ммоль) добавляют к раствору вещества, полученного на стадии Е, (451мг, 0.52 ммоль) в метаноле (10 мл), и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Растворитель удаляют, и остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой (плюс несколько капель 2М НС1), сушат над сульфатом магния, фильтруют и упаривают. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентом от дихлорметана до смеси метанол (10%)/дихлорметан и затем растирают с эфиром, фильтруют и сушат в вакууме с обеспечением порошка.
ЖХ/МС (С47Н46^О4) 759 [М+Н]+; КТ 2.2 (метод А).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕδΙ+):
Эмпирическая формула: С47Н46Н5О4.
[М+Н]+ рассчитано: 759.3653.
[М+Н]+ найдено: 759.3628.
Пример 206. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)-5-метил-^(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5^)-1-(6-{[(3δ)-3 -(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Элементный микроанализ: %найдено(теоретическое значение) %С=66.28(66.27);%Н=5.08(5.43);%№10.70(11.04); %С1-=5.41(4.66).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕδΙ+):
Эмпирическая формула: С42Н40Н5О6.
[М+Н]+рассчитано: 725.3082.
[М+Н]+ найдено: 725.3089.
Пример 207. Гидрохлорид ^(4-гидроксифенил)^-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1-(6{[(3δ)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3-карбоксамида.
Указанное в заголовке соединение синтезируют в соответствии со способом примера 12, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 19, (3δ)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 2', и ^(4-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-амин, полученный в синтезе 24.
Элементный микроанализ: %найдено(теоретическое значение) %С=67.26(67.45);%Н=5.73(5.66);%№10.22(10.49); %С1-=4.70(4.42).
Масс-спектроскопия высокого разрешения (ΕδΙ+/ΡΙΑ):
Эмпирическая формула: С45Н44Н5О6.
- 68 028609 [М+Н]+ рассчитано: 765.3395.
[М+Н]+ найдено: 765.3398.
Пример 208. 4-[(1-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил){[1-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3ил]карбонил}амино]фенилфосфат динатрия.
Стадия А. Дибензил 4-[(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил){[1-(6-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-3 -ил]карбонил}амино]фенилфосфат.
К суспензии 80 мг гидрида натрия (2 ммоль) в 8 мл безводного ТГФ добавляют порциями и при 0°С 719 мг (0.9 ммоль) соединения примера 207. После перемешивания в течение 30 мин при 0°С и в течение 30 мин при температуре окружающей среды добавляют тетрабензилпирофосфат (580 мг; 1 ммоль) при 0°С, и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды. После упаривания растворителя сырую реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (40 мл), промывают насыщенным раствором NаНС03 и затем насыщенным раствором №С1. Органическую фазу затем сушат над М§§04, фильтруют, концентрируют досуха и очищают с помощью хроматографии на силикагеле (градиент СН2С12/Ме0Н). Указанный в заголовке продукт затем получают в виде твердого вещества.
Стадия В. 4-[(1-Метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил){[1-(6-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индол-3ил}карбонил}амино] фенилфосфат динатрия.
К раствору продукта, полученного на стадии А, (395 мг; 0.39 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляют 40 мг 10% Ρά/С, и затем реакционную смесь помещают в атмосферу водорода (1 бар) на 2 ч. После отфильтровывания катализатора и концентрирования досуха сырую реакционную смесь растворяют в метаноле (5 мл) и обрабатывают 0.8 мл 1 н. раствором гидроксида натрия. Затем растворители упаривают, и сырую реакционную смесь очищают с помощью хроматографии на фазе 0Α8Ι8® (градиент ацетонитрил/Н20) с получением твердого вещества.
Пример 209. Гидрохлорид 1-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5ил)-1Н-пиррол-3 -карбоксамида.
Стадия А. Метил 1-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-4,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
Соединение получают в соответствии с протоколом стадии А примера 8, используя на стадии А кислоту, полученную в синтезе 22, и (38)-3-(4-морфолинилметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, полученный в синтезе 2'.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 9.85 (в1, ОН), 7.77 (ά, 1Н), 7.72 (ά, 1Н). 7.63 (в, 1Н), 7,45-6.81 (т, 4Н), 6.88 (т, 1Н), 5.27 (т, 1Н), 4.51/4.28 (т, 2 Н), 4/3.69 (т, 4Н), 3.61-3.01 (т, 6Н), 3.55 (т, 3Н), 2.57 (в, 2Н), 1.79 (т, 6Н)
ИК (АТК) см-1: 1698 ν ароматический -С=О сложный эфир, 1639 ν -С=0 амид.
Стадия В. 1-(5-Хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-4,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксилат лития.
Соединение получают в соответствии с протоколом стадии В примера 8 исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии.
'II ЯМР (500 МГц, ДМСОД6) δ м.д.: 7.72-7.56 (т, 3Н), 7.66 (т, 1Н), 7.4-6.92 (т, 4Н), 4.85/3.72 (т, 1Н), 4.82/4.31/4.24/4.14 (т, 2Н), 3.5 (т, 4Н). 2.99/2.85/2.67/2.52 (т, 2Н), 2.62-1.94 (т, 6Н), 2.14/2.07/2.02/1.78/1.74 (т, 6Н)
ИК (АТК) см-1: 2575 ν -ОН, 1696-1670 ν -С=О, 1626 ν -С=0, 1595 ν Аг, 1230-1180-1114 ν -С-0-С, 867-833-743 ν-СН-Аг
Стадия С. Ж(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-(5-хлор-2-{[(3§)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-4,5-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамид
Соединение получают в соответствии с протоколом стадии С примера 8, заменяя соединение синтеза 1'' на соединение синтеза 24''.
ЖХ/МС [М+Н]+=717.45+719.45 против 717.30+719.30 теоретических значений.
Стадия Ό. Гидрохлорид 1-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-Ы-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Нпиррол-3 -карбоксамида.
Соединение, полученное на предыдущей стадии, (1.16 г, 1.38 ммоль) растворяют непосредственно в 15 мл ТГФ. С помощью шприца добавляют по каплям 1М раствор ТВАР в ТГФ (1.51 мл, 1.51 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Протекание реакции контролируют с помощью ЖХ-МС. Раствор разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором NаНС03 и затем водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем упаривают досуха. Соединение очищают на колонке с силикагелем, используя дихлорметан и
- 69 028609 этанол в качестве растворителей с обеспечением свободного основания.
450 мг полученного таким способом продукта растворяют в 5 мл этанола и медленно добавляют 4 мл 1М раствора хлористо-водородной кислоты в эфире; наблюдают осаждение соответствующего гидрохлорида. Его отфильтровывают, промывают эфиром и лиофилизуют из смеси ацетонитрил:вода. Получают 470 мг гидрохлорида в виде белого порошка.
'ΐ I ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) δ м.д.: 11.46 (§1, ΝΉ), 9.5 (§1, ОН), 8.14 (т, 1Н), 7.99 (т, 1Н), 7.63/7.51 (т, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.33-6.99 (т, 6Н), 6.8-6.6 (т, 2Н), 6.7/6.62 (т, 2Н), 6.41 (т, 1Н), 5.23 (т, 1Н), 4.82/4.11 (т, 2Н), 4.03/3.88 (т, 4Н), 3.8 (т, 3Н), 3.73/3.4/3.13/3.01 (т, 4Н), 3.28/3.15 (т, 2Н), 2.78/2.65 (т, 2Н), 1.93-1.56 (т, 6Н).
ИК (АТК) см-1: 2000-3500 ν -КН+/ОН, 1628 ν -С=О, 1260-1230-1186 ν -С-О-С, 830-736 ν -СН-Аг
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+/Р1А):
Эмпирическая формула: С42Н41СШ6О4.
[М+Н]+ рассчитано: 729.2951.
[М+Н]+ найдено: 759.2949 (изотопные отношения согласуются с одним атомом хлора).
Пример 210. Гидрохлорид 1-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-Ы-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3-карбоксамида.
Свободное основание соединения примера 209 (490 мг, 0.671 ммоль) растворяют в 6.5 мл уксусной кислоты. Тремя порциями добавляют цианоборогидрид натрия (370 мг, 5.90 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 70 ч. Протекание реакции контролируют с помощью ЖХ-МС. Реакционную смесь упаривают и затем упаривают совместно с толуолом. Полученное таким способом соединение очищают на колонке с силикагелем, используя дихлорметан и этанол в качестве растворителей. Это соединение затем растворяют в 5 мл этанола, и медленно добавляют 4 мл 1М раствора хлористо-водородной кислоты в эфире; наблюдают осаждение гидрохлорида. Его отфильтровывают, промывают эфиром и лиофилизуют из смеси ацетонитрил/вода. Гидрохлорид получают в виде белого порошка.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д.: 11.6 (§1, 1Н), 8.16 (т, 1Н), 7.67 (т, 1Н), 7.55-7.01 (т, 11Н), 6.91 (т, 1Н), 6.65 (т, 1Н), 5.21 (т,1Н), 4.82/4.14 (т, 2Н), 4.14-3.81 (т,4Н), 3.85-2.94 (т, 4Н), 3.27/3.15 (т, 2Н), 3.11 (т, 3Н), 3.09 (т, 2Н), 2.62 (т, 2Н), 2.03/1.78/1.63 (т, 6Н).
ИК (АТК) см-1: 2000-3500 ν КН+/ОН, 1628 ν -С=О, 1361 ν -С-О-С, 1264 ν -СН-Аг.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е81+/Р1А):
Эмпирическая формула: С42Н43СШ6О4.
[М+Н]+рассчитано: 731.3107.
[М+Н]+найдено: 731.3111.
Пример 211. Гидрохлорид 1-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Н-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Ы-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил1Н-пиррол-3 -карбоксамида.
Стадия А. ^(4-{[трет-Бутил(диметил)силил]окси}фенил)-1-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)4,5 -диметил-1Н-пиррол-3 -карбоксамид.
Соединение получают в соответствии с протоколами стадий А-С примера 209 с заменой на стадии С соединения синтеза 24 на соединение синтеза 26.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д.: 7.67 (т, 1Н), 7.62/7.6 (т, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.39 (т, 1Н), 7.256.95 (т, 4Н), 6.9 (т, 2Н), 6.78/6.63 (т, 1Н), 6.74/6.68/6.61 (т, 2Н), 5.03/4.79/3.56 (т, 1Н), 4.88/4.32/4.22/4.03 (т, 2Н), 3.64-3.41 (т, 4Н), 3.59 (§, 3Н), 2.97/2.82/2.7/2.63 (т, 2Н), 2.56-1.92 (т, 6Н), 2.1-1.68 (т, 9Н), 0.88 (т, 9Н), 0.1 (§, 6Н).
ИК (АТК) см-1 2211 ν -СК, 1637, ν -С=О, 1253 ν -С-О-С-, 910 ν -8РО-С-, 837 ν -δΐ-С-, 782-744 ν -СНАг.
Стадия В. Гидрохлорид 1-(5-хлор-2-{[(38)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)ил]карбонил}фенил)-Н-(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-Н-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-1Нпиррол-3 -карбоксамида.
Соединение стадии А (440 мг, 0.530 ммоль) растворяют в 10 мл тетрагидрофурана и по каплям добавляют фторид тетрабутиламмония (580 мкл, 1М в ТГФ, 0.580 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем к смеси добавляют насыщенный водный раствор гидрокарбоната, и смесь экстрагируют 3 раза дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем упаривают досуха. Полученное таким способом соединение очищают на колонке с силикагелем, используя дихлорметан и этанол+0.1% аммиак в качестве растворителей. Целевое соединение получают в виде белого порошка. Последний растворяют в 5 мл этанола, и медленно добавляют 4 мл 1М раствора хлористо-водородной кислоты в эфире; наблюдают осаждение гидрохлорида. Его отфильтровывают, промывают эфиром и лиофилизуют из смеси ацетонитрил/вода.
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д6) δ м.д.: 11.3 (§1, 1Н), 9.4 (§, 1Н), 8.1 (§1, 1Н), 7.65 (а, 1Н), 7.4 (§, 1Н),
- 70 028609
7.3-6.7 (несколько т, 7Н), 6.7 (т, 2Н), 6.5-5.5 (з1, 1Н). 5.2 (т, 1Н), 4.75/4.1 (т+т, 1+1Н), 4/3.9 (т+т, 2+2Н), 3.75/3.15 (т+т, 1+1Н), 3.6 (δ, 3Н), 3.4/3 (т+т, 1+1Н), 3.3/3.15 (т+т, 1+1Н), 2.75-2.5 (т, 2Н), 2.11.55 (несколько δ, 9Н).
ИК (АТК) см-1: 3373 ν -ОН, 2700-2200 ν -N4+, 2211 ν -СИ, 1625 ν -С=О.
Масс-спектроскопия высокого разрешения (Е8Х+/ПА):
Эмпирическая формула: С41Н41С1И6О4.
[М+Н]+ рассчитано: 717.2951.
[М+Н]+ найдено: 717.2941.
Фармакологическое исследование.
Пример Ά. Ингибирование Вс1-2 с использованием методики поляризации флуоресценции.
Метод Ά.
Исследования с применением поляризации флуоресценции осуществляют на микропланшетах (384 луночных). Меченый белок Вс1-2 (ЫзХад-Вс1-2 такой, что Вс1-2 соответствует ϋηΐΡΓοίΚΒ® первичному номеру доступа: Р10415) в конечной концентрации 2.50х10-8 М, смешивают с флуоресцентным пептидом (Ииогсвсст-КНЮЛркККМАЭЭкИЛрУ), в конечной концентрации 1.50х10-8М в буферном растворе (ИаРО4 20 мМ, ИаС1 50 мМ, БЭТА 1 мМ, рН 7.4), в присутствии или в отсутствие возрастающих концентраций исследуемых соединений. После инкубирования в течение 2 ч измеряют поляризацию флуоресценции.
Метод В.
Исследования с применением поляризации флуоресценции осуществляют на микропланшетах (384 луночных). Меченый белок Вс1-2 (ЫзХад-Вс1-2 такой, что Вс1-2 соответствует БшРгоЖВ® первичному номеру доступа: Р10415) в конечной концентрации 2.50х10-8 М смешивают с флуоресцентным пептидом (Пио^сеш-КЕЮАрБККМАППБИАрУ), в конечной концентрации 1.00х10-8М в буферном растворе (11срев 10 мМ, ИаС1 150 мМ, Т\уееп20 0.05%, рН 7.4), в присутствии или в отсутствие возрастающих концентраций исследуемых соединений. После инкубирования в течение 2 ч измеряют поляризацию флуоресценции.
Результаты выражены в ГС50 (концентрация соединения, которая ингибирует поляризацию флуоресценции на 50%) и приведены в табл. 1 ниже. Значения ГС50 ингибирования Вс1-2, полученные с использованием метода В, подчеркнуты.
Результаты показывают, что соединения изобретения ингибируют взаимодействие между белком Вс1-2 и флуоресцентным пептидом, описанным выше.
Пример В. Ση νίίτο цитотоксичность.
Исследования цитотоксичности осуществляют на линии клеток лейкозной опухоли К84;11.
Клетки распределяют на микропланшетах и подвергают воздействию исследуемых соединений в течение 48 ч. Жизнеспособность клеток затем определяют количественно путем колориметрического анализа, анализа микрокультур с использованием тетразолия (Сапсег Ρ^δ., 1987, 47, 939-942).
Результаты выражены в ТС50 (концентрация соединения, которая ингибирует жизнеспособность клеток на 50%) и приведены в табл. 1 ниже.
Результаты показывают, что соединения изобретения являются цитотоксичными.
Таблица 1
ТС50 ингибирования Вс1-2 (исследование с использованием поляризации флуоресценции) и цитотоксичности для клеток К84;11 Примечание: Значения ТС50 ингибирования Вс1-2, полученные с использованием метода В, подчеркнуты
1С50 (нМ) Вс12 РР 1С50 (нМ) МТТ К84;11 1С50 (нМ) Вс12 РР 1С50 (нМ) МТТ II Е84;11
Пример 5 212.7 2590 Пример 38 238.2 1780.0
Пример 6 50.5 915 Пример 39 12.5 263.0
Пример 10 145.8 2220 Пример 40 7.8 167.0
Пример 12 120.4 1810 Пример 41 3.7 52.2
Пример 13 16.2 462.0 Пример 42 23.1 353.0
Пример 14 24.8 1270.0 Пример 43 7.2 101.0
Пример 15 22.1 759.0 Пример 44 6.8 164.0
Пример 16 29.6 656.0 Пример 45 6.7 36.5
Пример 17 11.4 1010.0 Пример 46 8.4 93.4
Пример 18 44.6 1130.0 Пример 47 9.2 50.3
Пример 19 245.0 2360 Пример 48 10.5 93.9
Пример 20 74.3 900.0 Пример 49 13.1 136.0
Пример 21 24.6 256 Пример 50 7.4 301.0
Пример 22 10.7 142.0 Пример 51 6.9 155.0
- 71 028609
Пример 23 26.1 445.0 Пример 52 5.4 77.3
Пример 24 15.6 140.0 Пример 53 9.0 207.0
Пример 25 87.6 1100.0 Пример 54 20 103
Пример 26 7.5 171.0 Пример 55 57.2 1020.0
Пример 27 20.5 479.0 Пример 56 5.0 135.0
Пример 28 8.0 378.0 Пример 57 13.4 267.0
Пример 29 44.6 1010.0 Пример 58 20.5 190.0
Пример 31 5.5 71.4 Пример 59 19.2 206.0
Пример 32 3.5 63.7 Пример 60 206.4 89.5
Пример 33 4.4 199.0 Пример 61 7.7 204.0
Пример 34 7.7 133.0 Пример 62 7.5 205.0
Пример 35 3.5 68.9 Пример 63 168.3 1510.0
Пример 36 1110.5 2420.0 Пример 64 295.6 1360.0
Пример 37 3.8 47.1 Пример 65 5.1 130.0
1С5о (нМ) Вс12 РР 1С50 (нМ) МТТ К84;11 1С50 (нМ) Вс12 РР 1С30 (нМ) МТТ К84;11
Пример 66 6.6 148.0 Пример 97 6.1 73.2
Пример 67 5.9 101.0 Пример 98 45.1% @10 мкМ 1880.0
Пример 68 79.7 856.0 Пример 99 4.8 41.7
Пример 69 9.0 67.6 Пример 100 6.9 43.4
Пример 70 2.9 63.8 Пример 101 99.1 1880.0
Пример 71 8.3 196.0 Пример 102 8.4 108.0
Пример 72 4.5 43.4 Пример 103 17.4 523.0
Пример 73 3.9 51.4 Пример 104 18.8 383.0
Пример 74 4.2 162.0 Пример 105 13.6 202.0
Пример 75 7.1 184.0 Пример 106 19.6 521.0
Пример 76 8.7 151.0 Пример 107 44.0 150.0
Пример 77 4.9 207.0 Пример 108 35.5 544.0
Пример 78 3.7 81.4 Пример 109 4.4 116.0
Пример 79 85.5 344.0 Пример 110 8.1 291.0
Пример 80 6.8 120.0 Пример 112 11.8 281.0
П ример 81 83.8 652.0 Пример 113 19.2 203.0
Пример 82 17.6 373.0 Пример 114 23.7 726.0
Пример 83 3.7 350.0 Пример 115 14.5 272.0
Пример 84 6.7 146.0 Пример 116 12.1 131.0
Пример 85 3.7 129.0 Пример 117 7.6 193.0
Пример 86 5.4 67.7 Пример 118 5.9 114.0
Пример 87 4.4 138.0 Пример 119 28.4 96.4
Пример 88 19.6 541.0 Пример 120 Т5 367.0
Пример 89 4.2 59.8 Пример 121 447.5 8770
Пример 90 3.6 76.6 Пример 122 53.3 2290
Пример 91 5.3 172.0 Пример 123 90 2370
Пример 92 9.6 202.0 Пример 131 18.9 469
Пример 93 3.3 75.4 Пример 132 31.7 1860
Пример 94 7.9 118.0 Пример 133 841.4 н.Д.
Пример 95 6.4 264.0 Пример 134 72.1% @22.2 мкМ 2100
Пример 96 3.9 157.0 Пример 135 10.4 461
1С% (нМ) Вс12 РР 1С50 (нМ) МТТ К84; 11 1С50 (нМ) Вс12 РР 1С50 (иМ) МТТ К.84; 11
Пример 138 52.2 2020 Пример 176 6.2 225
Пример 140 25.0 1840 Пример 177 18.8 568
Пример 141 56.7 2280 Пример 178 17.5 812
Пример 142 70.6 2290 Пример 179 18.1 886
Пример 143 71.5 533 Пример 180 11.0 210
Пример 144 35.0 1380 Пример 181 6.9 205
Пример 145 12.2 1180 Пример 182 110.7 1850
Пример 146 17.2 346 Пример 183 8.3 Н.Д.
Пример 147 22.5 966 Пример 184 14.1 154
Пример 148 28.3 1170 Пример 185 17.3 ^22
Пример 149 21.6 340 Пример 186 23.5 626
Пример 150 51.0 1320 Пример 187 21.6 1990
Пример 152 217.5 2160 Пример 188 16.8 68
Пример 153 285.8 237 Пример 190 13.6 645
Пример 155 13.2 246 Пример 193 5.6 499
Пример 156 11.7 450 Пример 194 6.7 534
Пример 157 16.1 487 Пример 195 31.1 507
- 72 028609
Пример 158 54.1 834 Пример 197 9.8 328
Пример 159 10.2 191 Пример 198 3.4 616
Пример 163 22.8 292 Пример 199 57.7 2360
Пример 164 7.8 132 Пример 200 154.8 2080
Пример 165 3.2 179 Пример 201 3.1 124
Пример 167 37.4 984 Пример 202 4.4 798
Пример 168 1 1.4 188 Пример 203 10.0 454
Пример 169 107.9 854 Пример 204 4.7 780
Пример 170 16.8 177 Пример 205 4.3 123
Пример 171 71.8 1050 Пример 206 16.7 72.4
Пример 172 4.2 1200 Пример 207 20,3 22.2
Пример 173 167.9 2040 Пример 209 4.1 62.9
Пример 174 41.2 402 Пример 210 зл 64.7
Пример 175 25.1 460 Пример 211 ЗУ с-6.9
н.д. - не определено.
Для частичных ингибиторов указано процентное значение ингибирования поляризации флуоресценции для приведенной концентрации исследуемого соединения. Соответственно 45.1% @10 мкМ означает, что 45.1%-ное ингибирование поляризации флуоресценции наблюдается для концентрации исследуемого соединения, равной 10 мкМ.
Пример С. Индукция активности каспазы ιη У1уо.
Способность соединений изобретения активировать каспазу 3 оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток К84; 11.
1х107 клеток К84; 11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм 8СГО). Через 25-30 дней после трансплантации животные перорально получают лечение различными соединениями. Через 1б ч после введения опухолевые массы извлекают и лизируют, и в опухолевых лизатах измеряют активность каспазы 3.
Данное ферментативное измерение осуществляют путем анализа появления флуоригенного продукта расщепления (ΌΒνΌ-азная активность, Рготеда). Оно выражается в виде фактора активации, который равняется соотношению между двумя активностями каспазы: активности у мышей, получающих лечение, деленной на активность у контрольных мышей.
Результаты показывают, что соединения изобретения способны индуцировать апоптоз ιη У1уо в опухолевых клетках К84; 11.
Пример Ό: Количественное определение расщепленной формы каспазы 3 ιη У1уо.
Способность соединений изобретения активировать каспазу 3 оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток К84; 11.
1х107 клеток К84;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм 8СГО). Через 25-30 дней после трансплантации животные перорально получают лечение различными соединениями. После лечения опухолевые массы извлекают (после периода времени Т) и лизируют, и количественно определяют расщепленную (активированную) форму каспазы 3 в опухолевых лизатах.
Данное количественное определение осуществляют с использованием исследования Ме8о 8са1е П18соуегу (М8Э) ЕЫ8А р1а1£огш, которое предназначено для проведения специфического анализа на расщепленную форму каспазы 3. Оно выражается в виде фактора активации, который равняется соотношению между количеством расщепленной каспазы 3 у мышей, получающих лечение, и количеством расщепленной каспазы 3 у контрольных мышей.
Результаты показывают, что соединения изобретения способны индуцировать апоптоз ιη У1уо в опухолевых клетках К84; 11.
Таблица 2
Факторы активации каспазы (М8Э исследование на расщепленную каспазу 3 в опухолях мышей, получающих лечение, по сравнению с контрольными мышами) ιη у!уо после лечения пероральным путем (точные дозы в скобках)
Исследуемое соединение Период времени, после которого удаляют опухоль (Т) Фактор активации ± 8ЕМ (в сравнении с контролем)
Пример 184 16 ч 15.1 (100 мг/кг)
Пример 207 2ч 14.6 ± 4.4 (25 мг/кг)
Пример 210 2 ч 36.3 ± 13.3 (125 мг/кг)
Пример 211 2 ч 94.7 ± 9.8 (25 мг/кг)
Пример Е. Антиопухолевая активность ιη У1уо.
Антиопухолевую активность соединений изобретения оценивают на ксенотрансплантатной модели лейкозных клеток К84; 11.
1х107 клеток К84;11 трансплантируют под кожу иммуносупрессивным мышам (штамм 8СГО). Через 25-30 дней после трансплантации, когда опухолевая масса достигнет приблизительно 150 мм3, мы- 73 028609 шей лечат пероральным путем различными соединениями в двух различных режимах (ежедневное введение в течение пяти дней в неделю в течение двух недель или два введения в неделю в течение двух недель). Опухолевую массу измеряют дважды в неделю с начала лечения.
Полученные результаты соответственно показывают, что соединения изобретения способны индуцировать значительную регрессию опухолей в течение периода лечения.
Пример Р. Фармацевтическая композиция. Таблетки.
Соединение, выбранное из Примеров 1 - 211, из расчета на 1000 таблеток, содержащих его в дозировке 5 мг 5 г Пшеничный крахмал 20 г
Маисовый крахмал 20 г
Лактоза 30 г
Стеарат магния 2 г
Силикагель 1 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой представляет собой группу С-А3,
    А], А2 и А3, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или галогена или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или А! и А2 вместе с атомами углерода, несущими их, образуют циклоалкильное или бензольное кольцо, где эти две группы необязательно замещены атомом галогена,
    Т представляет собой группу, выбранную из метила, метилгидрокси, диметиламинометила, морфолинилметила, (4-метил-1-пиперазинил)метила, (4-циклопентилпиперазин-1-ил)метила, (4циклобутилпиперазин-1-ил)метила, пирролидин-1-илметила, пиперидин-1-илметила и 2-(морфолин-4ил)этила,
    К3 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода предшествующих групп или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,
    Кд представляет собой 4-гидроксифенильную, 3-хлор-4-гидроксифенильную или 3-фтор-4гидроксифенильную группу, при этом предполагается, что один или несколько атомов углерода предшествующих групп или атомов углерода их возможных заместителей могут быть дейтерированы,
    К5 представляет собой атом водорода или галогена,
    Ка и Кц, каждый, представляют собой атом водорода, и КЬ, Кс вместе с атомами углерода, несущими их, образуют одну из следующих групп: 1,3-диоксолан, который необязательно замещен одним или двумя атомами галогена; 1,4-диоксан, который необязательно замещен (бензилокси)метильной группой; циклопентан; тетрагидрофуран; 2,3-дигидрофуран; или Ка, Кс и Ка, каждый, представляют собой атом водорода, и КЬ представляет собой гидрокси- или метоксигруппу, атом галогена, или одна или две из групп Ка, КЬ, Кс, Ка представляют собой атом галогена, тогда как другие представляют собой водород, или Ка и К^, каждый, представляют собой атом водорода, КЬ представляет собой водород, галоген, гидрокси- или метоксигруппу, и Кс выбирают из одной из следующих групп: гидрокси, метокси, 3феноксиазетидин, 2-(фенилсульфанил)ацетамид или 2-(фенокси)ацетамид, при этом предполагается, что когда соединение формулы (Ι) содержит гидроксигруппу, последняя может быть необязательно замещена одной из следующих групп: -СО-СН3, -РО(ОМ)(ОМ'), -РО(ОМ)(О М,+), -РО(О-М,+)(О-М2+), -РО(О-)(О-)М32+, -РО(ОМ)(О[СН2СН2О]пСН3) или -РО(О-
    М1+)(О[СН2СН2О]ПСН3), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную
    - 74 028609 группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, оба состоящие из 5-6 кольцевых членов, тогда как М/ и М2+ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М3 2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион и п означает целое число от 1 до 5, при этом также предполагается, что арил означает фенильную, нафтильную, бифенильную или инденильную группу, гетероарил означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота (включая четвертичный азот), циклоалкил означает любую моно- или бициклическую, неароматическую, карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов, гетероциклоалкил означает любую моно- или бициклическую, неароматическую группу, состоящую из 3-10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы, 3О, 3О2 и азота, причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкоксигруппы могут быть замещены 1-3 группами, выбранными из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, (С3-С6)спиро, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкил-3-, гидрокси, оксо (или Ν-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -СООК', -ОСОК', ΝΡ'Ρ, линейного или разветвленного полигалоген-(С1-С6)алкила, трифторметокси, (С1-С6)алкилсульфонила, галогена, арила, гетероарила, арилокси, арилтио, циклоалкила, гетероциклоалкила, необязательно замещенного одним или несколькими атомами галогена или алкильными группами, при этом предполагается, что К' и К, каждый независимо друг от друга, представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С -С6)алкильную группу, его энантиомеры и диастереоизомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой К4 представляет собой фенил, замещенный в параположении группой формулы -ОСО-СН3, -ОРО(ОМ)(ОМ'), -ОРО(ОМ)(О-М!+), -ОРО(О-М!+)(О-М2+), ОРО(О-)(О-)М32+, -ОРО(ОМ)(О[СН2СН2О]пСН3) или -ОРО(О-М!+)(О[СН2СН2О]пСН3), где М и М' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную или разветвленную (С2С6)алкинильную группу, циклоалкил или гетероциклоалкил, оба состоящие из 5-6 кольцевых членов, тогда как М3+ и М2+ независимо друг от друга представляют собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион, М3 2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион и п означает целое число от 1 до 5, при этом предполагается, что фенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими атомами галогена.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой А представляет собой группу С-Н, тогда как А3 и А2 представляют собой атом водорода и метильную группу соответственно.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой А представляет собой группу С-Н, тогда как А! и А2 каждый представляет собой метильную группу.
  5. 5. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой А представляет собой группу С-Н, тогда как А! и А2 вместе с атомами углерода, несущими их, образуют циклогексенильное или бензольное кольцо, необязательно замещенное атомом галогена.
  6. 6. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой К3 представляет собой группу, выбранную из фенила, 1Н-индола, бензотиофена, бензофурана, 2,3-дигидро-1Н-индола, 1Н-индазола, 2,3-дигидро-1Низоиндола, 1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, феноксифенила, 2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридина, 1Нпиррола, причем эти группы необязательно содержат один или несколько заместителей, выбранных из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, трифторметокси, 4-метилпиперазинила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси и циано.
  7. 7. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из следующей группы:
    Ы-(4-гидроксифенил)-1-{6-[(33)-3-(морфолин-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2карбонил]-2Н-1,3-бензодиоксол-5-ил}-Ы-фенил-1Н-индол-3-карбоксамид,
    М-(4-гидроксифенил)-М-(1-метил-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1-(6-{[(33)-3-(морфолин-4илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4,5,6,7-тетрагидро-1Ниндол-3 -карбоксамид,
    1-(5-хлор-2-{[(33)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-М-(1-метил-2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-5-ил)-1Н-пиррол-3карбоксамид,
    1-(5-хлор-2-{[(33)-3-(морфолин-4-илметил)-3,4-дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}фенил)-Ы(5-циано-1,2-диметил-1Н-пиррол-3-ил)-М-(4-гидроксифенил)-4,5-диметил-1Н-пиррол-3-карбоксамид,
    Ы-(4-гидроксифенил)-М-(4-метилфенил)-1-(6-{ [(3 3)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4дигидроизохинолин-2(1Н)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индол-3-карбоксамид,
    Ы-(4-гидроксифенил)-М-(1Н-индол-5-ил)-1-(6-{ [(3 3)-3-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил] -3,4- 75 028609 дигидроизохинолин-2(1 И)-ил]карбонил) -1,3-бензодиоксол-5-ил)-1 И-индол-3 -карбоксамид,
    К-(4-гидроксифенил)-К-(1 -метил-Ш-индол-5 -ил)-1 -(6- {[(3 δ)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] 3,4-дигидроизохинолин-2(Ш)-ил]карбонил}-1,3-бензодиоксол-5-ил)-Ш-индол-3-карбоксамид,
    1 -(5 -хлор-2-{ [(3 δ)-3 -[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Ы)ил]карбонил}фенил)-N-(4-хлорфенил)-N-(4-гидроксифенил)-5-метил-1Η-пиррол-3-карбоксамид,
    1 -(5 -хлор-2-{ [(3 δ)-3 - [(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -3,4-дигидроизохинолин-2(1Ы)ил]карбонил}фенил)-N-(4-гидроксифенил)-N-(1Η-индол-5-ил)-1Η-индол-3-карбоксамид,
    Ν-0-гидроксифенил)-1-{6-[(3 δ)-3-[(4-метилпиперазин-1 -ил)метил] -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин2-карбонил] -2Η- 1,3-бензодиоксол-5-ил} -К-фенил-1И-индол-3 -карбоксамид, его энантиомеры и диастереоизомеры и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  8. 8. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II) в которой А1к представляет собой (С1-С6)алкильную группу и V, Αι, А2, Ка, КЬ, Кс, КЦ являются такими, как определено для формулы (I), причем соединение формулы (II) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (III) в которой Т и К5 являются такими, как определено для формулы (I), с получением соединения формулы (IV) в которой А1к является таким, как определено выше, и V, А!, А2, Ка, КЬ, Кс, Ка, К5 и Т являются такими, как определено для формулы (I), сложноэфирную функцию соединения формулы (IV) гидролизуют с получением соответствующей карбоновой кислоты или карбоксилата, которую(ый) можно превратить в производное кислоты, такое как соответствующий ацилхлорид или ангидрид, и затем подвергают сочетанию с амином ΝΙПСЮ где К3 и К4 имеют те же значения, что и в случае формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают при необходимости в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино...) реагентов или промежуточных соединений синтеза можно защитить и затем снять с них защиту в соответствии с требованиями синтеза.
  9. 9. Способ получения соединения формулы (I) по п.8, в которой одна из групп К3 или К4 замещена гидроксифункцией, который отличается тем, что амин ΝΙПК31К4 подвергают реакции, защищающей гидроксифункцию, заблаговременно перед каким-либо сочетанием с карбоновой кислотой, образованной из соединения формулы (IV), или с соответствующим производным таковой кислоты, где полученное в результате защищенное соединение формулы (I) затем подвергают реакции снятия защиты и затем необязательно превращают в одну из его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
  10. 10. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (V)
    - 76 028609 в которой Ж А1, А2, Ка, КЬ, Кс, Кб, К3 и К4 являются такими, как определено для формулы (I), причем соединение формулы (V) затем подвергают пептидному сочетанию с соединением формулы (III) в которой Т и К5 являются такими, как определено для формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают при необходимости в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, при этом предполагается, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, определенные группы (гидрокси, амино...) реагентов или промежуточных соединений синтеза можно защитить и затем снять с них защиту в соответствии с требованиями синтеза.
  11. 11. Способ получения соединения формулы (I) по п.8 или 10, где полученное таким способом соединение подвергают действию пирофосфатного или фосфонатного соединения в основных условиях.
  12. 12. Способ получения соединения формулы (I) по п.8 или 10, где полученное таким способом соединение разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), обладающее Вс1-2 ингибирующими свойствами, по любому из пп.1-7 или его соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
  14. 14. Применение фармацевтической композиции по п.13 для изготовления лекарственного средства для применения в качестве проапоптотического агента.
  15. 15. Применение фармацевтической композиции по п.13 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения злокачественных новообразований, аутоиммунных заболеваний и заболеваний иммунной системы.
  16. 16. Применение фармацевтической композиции по п.15 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
  17. 17. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 или его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, колоректального рака, рака пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, неходжкинских лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы и мелкоклеточного рака легкого.
  18. 18. Фармацевтическая комбинация соединения формулы (I), обладающего Вс1-2 ингибирующими свойствами по любому из пп.1-7 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител.
  19. 19. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по п.18 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
  20. 20. Применение фармацевтической комбинации по п.18 для изготовления лекарственного средства для применения для лечения злокачественных новообразований.
  21. 21. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-7 в комбинации с радиотерапией для лечения злокачественных новообразований.
EA201600121A 2013-07-23 2014-07-22 Новые индольные и пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их EA028609B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1357277A FR3008978A1 (fr) 2013-07-23 2013-07-23 "nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
PCT/FR2014/051884 WO2015011396A1 (fr) 2013-07-23 2014-07-22 Nouveaux derives d'indole et de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201600121A1 EA201600121A1 (ru) 2016-07-29
EA028609B1 true EA028609B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=49911607

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201600121A EA028609B1 (ru) 2013-07-23 2014-07-22 Новые индольные и пиррольные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Country Status (31)

Country Link
US (2) US9765056B2 (ru)
EP (2) EP3027602B1 (ru)
JP (1) JP6458028B2 (ru)
KR (1) KR102337149B1 (ru)
CN (1) CN105408321B (ru)
AR (1) AR099914A1 (ru)
AU (1) AU2014294866B2 (ru)
BR (1) BR112016001333B1 (ru)
CA (1) CA2917965C (ru)
CY (1) CY1120475T1 (ru)
DK (1) DK3027602T3 (ru)
EA (1) EA028609B1 (ru)
ES (1) ES2687475T3 (ru)
FR (1) FR3008978A1 (ru)
HK (1) HK1218753A1 (ru)
HR (1) HRP20181333T1 (ru)
HU (1) HUE039507T2 (ru)
LT (1) LT3027602T (ru)
MX (1) MX364479B (ru)
NZ (1) NZ715847A (ru)
PL (1) PL3027602T3 (ru)
PT (1) PT3027602T (ru)
RS (1) RS57545B1 (ru)
RU (1) RU2693404C2 (ru)
SG (1) SG11201600004SA (ru)
SI (1) SI3027602T1 (ru)
TW (1) TW201504224A (ru)
UA (1) UA117020C2 (ru)
UY (1) UY35653A (ru)
WO (1) WO2015011396A1 (ru)
ZA (1) ZA201600415B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105237509A (zh) * 2015-11-20 2016-01-13 江苏瑞邦农药厂有限公司 一种2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂的合成方法
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
CN109562107A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
CN109562113A (zh) 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的螺环降解决定子体
WO2018130537A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 ETH Zürich Cell-protective compounds and their use
JP6877722B2 (ja) 2017-03-31 2021-05-26 国立大学法人 東京大学 ノロウイルス抗体
CN108409580A (zh) * 2018-02-01 2018-08-17 浙江工业大学 一种苄胺类化合物的合成方法
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
WO2023225359A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006023778A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
WO2012162365A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors
WO2013096055A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
WO2013096059A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
WO2013110890A1 (fr) * 2012-01-24 2013-08-01 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070060596A1 (en) 2003-10-24 2007-03-15 Giblin Gerard M P Heterocyclyl compounds
TW200533398A (en) * 2004-03-29 2005-10-16 Bristol Myers Squibb Co Novel therapeutic agents for the treatment of migraine
GB0522908D0 (en) 2005-11-10 2005-12-21 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2013096051A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
MX2014007729A (es) * 2011-12-23 2015-01-12 Novartis Ag Compuestos para inhibir la interaccion de bcl2 con los componentes de enlace.
WO2013096060A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006023778A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of anti-apoptotic bcl-2 family members and the uses thereof
WO2012162365A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted sulfonamides useful as antiapoptotic bcl inhibitors
WO2013096055A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
WO2013096059A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-27 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
WO2013110890A1 (fr) * 2012-01-24 2013-08-01 Les Laboratoires Servier Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PORTER, J. ; PAYNE, A. ; DE CANDOLE, B. ; FORD, D. ; HUTCHINSON, B. ; TREVITT, G. ; TURNER, J. ; EDWARDS, C. ; WATKINS, C. ; WHITC: "Tetrahydroisoquinoline amide substituted phenyl pyrazoles as selective Bcl-2 inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, PERGAMON, AMSTERDAM, NL, vol. 19, no. 1, 1 January 2009 (2009-01-01), AMSTERDAM, NL, pages 230 - 233, XP025816913, ISSN: 0960-894X, DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.10.113 *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112016001333A2 (ru) 2017-07-25
US20160152599A1 (en) 2016-06-02
MX2016000900A (es) 2016-05-05
FR3008978A1 (fr) 2015-01-30
AR099914A1 (es) 2016-08-31
SG11201600004SA (en) 2016-02-26
ZA201600415B (en) 2017-03-29
HRP20181333T1 (hr) 2018-10-19
CN105408321A (zh) 2016-03-16
US9765056B2 (en) 2017-09-19
US20170342051A1 (en) 2017-11-30
HK1218753A1 (zh) 2017-03-10
US10662173B2 (en) 2020-05-26
TW201504224A (zh) 2015-02-01
RU2693404C2 (ru) 2019-07-02
UA117020C2 (uk) 2018-06-11
ES2687475T3 (es) 2018-10-25
EP3027602B1 (fr) 2018-06-13
EP3027602A1 (fr) 2016-06-08
DK3027602T3 (en) 2018-09-24
WO2015011396A1 (fr) 2015-01-29
KR102337149B1 (ko) 2021-12-07
MX364479B (es) 2019-04-29
CY1120475T1 (el) 2019-07-10
CA2917965C (fr) 2018-03-06
AU2014294866B2 (en) 2018-09-27
EP3168217A1 (fr) 2017-05-17
NZ715847A (en) 2019-06-28
JP6458028B2 (ja) 2019-01-23
CN105408321B (zh) 2019-03-08
UY35653A (es) 2015-02-27
KR20160034384A (ko) 2016-03-29
LT3027602T (lt) 2018-07-25
AU2014294866A1 (en) 2016-02-04
BR112016001333B1 (pt) 2022-03-03
RU2016106002A (ru) 2017-08-30
RS57545B1 (sr) 2018-10-31
PT3027602T (pt) 2018-07-23
PL3027602T3 (pl) 2018-10-31
HUE039507T2 (hu) 2019-01-28
RU2016106002A3 (ru) 2018-03-19
EA201600121A1 (ru) 2016-07-29
SI3027602T1 (en) 2018-08-31
JP2016531108A (ja) 2016-10-06
CA2917965A1 (fr) 2015-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11058689B2 (en) Pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical
US10662173B2 (en) Indole and pyrrole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2617682C2 (ru) Новые фосфатные соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
KR102008431B1 (ko) 이소인돌린 또는 이소퀴놀린 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약학적 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent