BR112016001333B1 - Derivados de indol e pirrol e seu uso, processos para a produção dos mesmos, composições farmacêuticas e seu uso e combinações e seu uso - Google Patents

Derivados de indol e pirrol e seu uso, processos para a produção dos mesmos, composições farmacêuticas e seu uso e combinações e seu uso Download PDF

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Abstract

derivados de indol e pirrol, processos para a produção dos mesmos e composições farmacêuticas contendo os mesmos. (i) a presente invenção refere-se aos compostos de fórmula (i), em que ra, rb, rc, rd, r3, r4, r5, a1, a2, t e w são como definidos na descrição. a invenção também se refere aos fármacos contendo os mesmos.

Description

[001] A presente invenção refere-se aos novos compostos de in-dol e pirrol, a um processo para sua preparação e às composições farmacêuticas contendo-os.
[002] Os compostos da presente invenção são novos e têm características farmacológicas muito valiosas no campo de apoptose e cancerologia.
[003] Apoptose, ou morte celular programada, é um processo fisiológico que é crucial para o desenvolvimento embriônico e manutenção de homeostase tecidual.
[004] A morte celular tipo apoptótica envolve mudanças morfológicas tais como condensação do núcleo, fragmentação de DNA e também fenômenos bioquímicos tal como a ativação de caspases que causa dano aos componentes estruturais principais da célula, desse modo induzindo sua desmontagem e morte. A regulação do processo de apoptose é complexa e envolve a ativação ou repressão de diversas séries de reação de sinalização intracelular (Cory S. e al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656).
[005] A desregulação de apoptose está envolvida em certas patologias. A apoptose aumentada está associada com doenças neurode-generativas tais como doença de Parkinson, doença de Alzheimer e isquemia. Contrariamente, déficits na implementação de apoptose desempenham um papel significante no desenvolvimento de cânceres e suas quimiorresistências, em doenças autoimunes, doenças inflamatórias e infecções virais. Consequentemente, a ausência de apoptose é uma das assinaturas fenotípicas de câncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).
[006] As proteínas antiapoptóticas da família de Bcl-2 são associadas com numerosas patologias. O envolvimento de proteínas da família de Bcl-2 é descrito nos numerosos tipos de câncer, tais como câncer colorretal, câncer de mama, câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de bexiga, câncer ovariano, câncer de próstata, leucemia linfoide crônica, linfoma folicular, mieloma, etc. A superexpressão das proteínas antiapoptóticas da família de Bcl-2 está envolvida em tumorigênese, em resistência à quimioterapia e no prognóstico clínico de pacientes afetados por câncer. Existe, portanto, uma necessidade terapêutica de compostos que inibem a atividade antiapoptótica das proteínas da família de Bcl-2.
[007] Além de serem novos, os compostos da presente invenção têm propriedades pró-apoptóticas tornando possível usá-los nas patologias envolvendo um defeito na apoptose, tal como, por exemplo, no tratamento de câncer, doenças autoimunes, e doenças do sistema imune.
[008] A presente invenção refere-se mais especificamente aos compostos de fórmula (I):
Figure img0001
[009] em que:
[0010] W representa um grupo C-A3 ou um átomo de nitrogênio,
[0011] A1, A2 e A3 cada qual independentemente um do outros, re-presentam um átomo de hidrogênio ou halogênio, um poli-halo-(C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um cicloalquila,
[0012] ou A1 e A2 formam juntamente com os átomos de carbono transportando-os um anel cicloalquila ou um benzo, estes dois grupos sendo opcionalmente substituídos por um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo poli-halo-(C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado ou -COOH,
[0013] sendo entendido que W necessariamente representa um grupo C-A3 quando A1 e A2 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou halogênio, um poli-halo-(C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um cicloalquila,
[0014] T representa um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado opcionalmente substituído por de um a três átomos de halogênio, um grupo (C1-C4)alquil-NR1R2, ou um grupo (C1-C4) alquil-OR6,
[0015] R1 e R2 independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado,
[0016] ou R1 e R2 formam com o átomo de hidrogênio transportando-os uma heterocicloalquila,
[0017] R3 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6) al-quinila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo (C3-C10) cicloalquil-(C1-C6)alquila em que a porção alquila é linear ou ramificada, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroari-la, sendo entendido que um ou mais átomos dos grupos anteriores, ou átomos de carbono de seus possíveis substituintes, podem ser deute-rados,
[0018] R4 representa um grupo arila, um grupo heteroarila, um grupo cicloalquila ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, sendo entendido que um ou mais átomos dos grupos anteriores, ou átomos de carbono de seus possíveis substituintes, podem ser deute-rados,
[0019] R5 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, ou um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado,
[0020] R6 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6) alquila linear ou ramificado,
[0021] Ra, Rb, Rc e Rd, cada qual independentemente um do ou tros, representam R7, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo poli-halo-(C1-C6) alquila linear ou ramificado, um grupo trifluorometóxi, -NR7R7', nitro, R7-CO-(C0-C6)alquil-, R7-CO-NH-(C0-C6)alquil-, NR7R7'-CO-(C0-C6) alquil-, NR7R7’-CO-alquil(C0-C6)-O-, R7-SO2-NH-(C0-C6)alquil-, R7-NH-CO-NH-(C0-C6)alquil-, R7-O-CO-NH-(C0-C6)alquil-, um grupo heterocicloalquila, ou os substituintes de um dos pares (Ra,Rb), (Rb,Rc) ou (Rc,Rd) formam juntamente com os átomos de carbono transportando-os um anel composto de 5 a 7 membros de anel, que podem conter de um a 2 he-teroátomos selecionados de oxigênio e enxofre, também sendo entendido que um ou mais átomos de carbono do anel definido aqui anteriormente podem ser deuterados ou substituídos por um a 3 grupos se-lecionados de halogênio e (C1-C6)alquila linear ou ramificado,
[0022] R7 e R7’, cada qual independentemente um do outro, representam um hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, um grupo arila ou um grupo hete-roarila, ou R7 e R7' formam juntamente com o átomo de nitroênio transportando-os um heterociclo composto de 5 a 7 membros de anel,
[0023] sendo entendido que quando o composto de fórmula (I) contém um grupo hidróxi, o último pode ser opcionalmente substituído por um dos seguintes grupos: -PO(OM)(OM’), -PO(OM)(O-M1+),-PO(O-Mi+)(O-M2+), -PO(O-)(O-)M32+, -PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ou -PO(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3), em que M e M' independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, uma ciclo-alquila ou uma heterocicloalquila, ambos compostos de 5 a 6 membros de anel, ao mesmo tempo em que M1+ e M2+ independentemente um do outro representam um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável, M32+ representa um cátion divalente farmaceuticamente aceitável, e n é um número inteiro de 1 a 5,
[0024] também sendo entendido que:
[0025] "arila" significa um grupo fenila, naftila, bifenila ou indenila,
[0026] "heteroarila" significa qualquer grupo mono ou bicíclico composto de 5 a 10 membros de anel, tendo pelo menos uma porção aromática e contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio (incluindo nitrogênios quaternários),
[0027] "cicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico mono ou bicíclico, não aromático contendo de 3 a 10 membros de anel,
[0028] "heterocicloalquila" significa qualquer grupo mono ou bicí-clico, não aromático composto de 3 a 10 membros de anel e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, SO, SO2 e nitrogênio,
[0029] sendo possível os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila desse modo definidos e os grupos alquila, alqueni-la, alquinila e alcóxi serem substituídos por de 1 a 3 grupos selecionados de (C1-C6)alquila opcionalmente substituído, linear ou ramificado, (C3-C6) espiro, (C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído linear ou ramificado, (C1-C6)alquil-S-, hidróxi, oxo (ou N-óxido, onde apropriado), nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R'', poli-halo-(C1-C6)alquila linear ou ramificado, trifluorometóxi, (C1-C6)alquilsulfonila, halogênio, arila opcionalmente substituída, heteroarila, arilóxi, arilthio, cicloalquila, hetero-cicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de ha-logênio ou grupos alquila, sendo entendido que R' e R'', cada qual independentemente um do outro, representam um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila opcionalmente substituído, linear ou ramificado,
[0030] a seus enantiômeros e diastereoisõmeros, e aos sais de adição dos mesmos com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável.
[0031] Entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser mencionados, sem implicar qualquer limitação, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfônico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maléi-co, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanossulfôni-co, ácido canfórico etc.
[0032] Entre as bases farmaceuticamente aceitáveis podem ser mencionadas, sem implicar qualquer limitação, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, trietilamina, terc-butilamina etc.
[0033] Compostos preferidos da invenção incluem os compostos de fórmula (I) em que R4 representa uma fenila substituída na posição para por um grupo da fórmula -OPO(OM)(OM’), -OPO(OM)(O-M1+),-OPO(O-Mi+)(O-M2+), -OPO(O-)(O-)M32+, -OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3), ou -OPO(O-M1+)(O[CH2CH2O]nCH3), em que M e M’ independentemente um do outro representam um átomo de hidrogênio, um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquenila linear ou ramificado, um grupo (C2-C6)alquinila linear ou ramificado, uma ciclo-alquila ou uma heterocicloalquila, ambos compostos de 5 a 6 membros de anel, ao mesmo tempo em que M1+ e M2+ independentemente um do outro representam um cátion monovalente farmaceuticamente aceitável, M32+ representa um cátion divalente farmaceuticamente aceitável, e n é um número inteiro de 1 a 5, sendo entendido que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio.
[0034] Vantajosamente, W representa um grupo C-H, ao mesmo tempo em que A1 e A2 representam um átomo de hidrogênio e um grupo metila, respectivamente.
[0035] Alternativamente, W representa um grupo C-H, ao mesmo tempo em que A1 e A2 juntamente com os átomos de carbono transportando-os formam um anel ciclo-hexenila ou benzo opscionalmente substituído por um átomo de halogênio.
[0036] Em outra modalidade da invenção, W representa um átomo de nitrogênio, ao mesmo tempo em que A1 e A2 juntamente com os átomos de carbono transportando-os formam um anel benzo.
[0037] T preferivelmente representa um grupo selecionado de metila, aminometila, dimetilaminometila, morfolinilmetila, (4-metil-1-piperazinil) metila, (3aR,6aS)-hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilmetila, (4,4-difluoropiperidin-1-il)metila, (4-ciclopentilpiperazin-1-il) metila, (4-ciclobutilpiperazin-1-il)metila, pirrolidin-1-ilmetila, piperidin-1-ilmetil ou 2-(morfolin-4-il)etil. Ainda mais preferivelmente, T representa um grupo morfolinilmetila ou (4-metil-1-piperazinil)metila.
[0038] Vantajosamente, Ra, Rb, Rc e Rd, cada qual independentemente um do outros, representam R7, um átomo de halogênio, um grupo (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, um grupo hidróxi, um grupo poli-halo-(C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo trifluorometóxi,-NR7R7’, nitro, ou os substituintes de um dos pares (Ra,Rb), (Rb,Rc) ou (Rc,Rd) formam juntamente com os átomos de carbono transportando-os um anel composto de 5 a 7 membros de anel, que podem conter de um a 2 heteroátomos selecionados de oxigênio e enxofre, também sendo entendido que um ou mais átomos de carbono do anel definido aqui anteriormente podem ser deuterados ou substituídos por um a 3 grupos selecionados de halogênio e (C1-C6)alquila linear ou ramificado.
[0039] Nos compostos preferidos da invenção, Ra e Rd cada qual representa um átomo de hidrogênio e (Rb,Rc), juntamente com os átomos de carbono transportando-os, formam um dos seguintes grupos: 1,3-dioxolano opcionalmente substituído; 1,4-dioxano opcionalmente substituído; ciclopentano; tetra-hidrofurano; 2,3-di-hidrofurano; ou Ra, Rc e Rd cada qual representa um átomo de hidrogênio e Rb representa um grupo hidróxi ou metóxi, um átomo de halogênio, um grupo trifluorometila ou trifluorometóxi. Ainda mais preferivelmente:
[0040] Ra e Rd cada qual representa um átomo de hidrogênio e (Rb,Rc), juntamente com os átomos de carbono transportando-os, formam um grupo 1,3-dioxolano,
[0041] ou Ra, Rc e Rd cada qual representa um átomo de hidrogênio e Rb representa um átomo de halogênio.
[0042] Alternativamente, um a dois grupos Ra, Rb, Rc, Rd representam um átomo de halogênio, ao mesmo tempo em que os outros representam um átomo de hidrogênio.
[0043] Em outra modalidade da invenção, Ra e Rd cada qual representa um átomo de hidrogênio, Rb representa um hidrogênio, a ha-logênio, um grupo hidróxi ou metóxi, e Rc é selecionado de um dos seguintes grupos: hidróxi, metóxi, amino, 3-fenoxiazetidina, 2-(fenil-sulfanil)acetamida ou 2-(fenóxi)acetamida.
[0044] Grupos preferidos R4 são os seguintes: butila; fenila; 4-hidroxifenila; 4-metoxifenila; 4-metilfenila; 3-cloro-4-hidroxifenila; 3-fluoro-4-hidroxifenila. Ainda mais preferivelmente, R4 representa um grupo 4-hidroxifenila.
[0045] Nos compostos preferidos da invenção, R3 representa um grupo (C1-C6)alquila linear (preferivelmente butila ou 2-feniletila), ciclo-alquila (preferivelmente ciclo-hexila), arila ou heteroarila, todos os quais são opcionalmente substituídos. Os grupos arila e heteroarila são particularmente preferidos. Finalmente, R3 preferivelmente representa um grupo selecionado de fenila, 1H-indole, benzotiofeno, benzofurano, 2,3-di-hidro-1H-indol, 1H-indazol, 2,3-di-hidro-1H-isoindol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, fenoxifenila, 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirrol, estes grupos opcionalmente contendo um ou mais substituin-tes selecionados de halogênio, (C1-C6)alquila linear ou ramificado, tri-fluorometóxi, 4-metilpiperazinila, (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, e ciano.
[0046] Compostos preferidos de acordo com a invenção são incluídos no seguinte grupo:
[0047] N-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida,
[0048] N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indole-3-carboxamida,
[0049] 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida,
[0050] 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil) -4,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida,
[0051] N-(4-hidroxifenil)-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin -1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida,
[0052] N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida,
[0053] N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida,
[0054] 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida,
[0055] 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida,
[0056] N-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida,
[0057] seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável.
[0058] A invenção se refere também a um processo para a preparação de um composto de fórmula (I), cujo processo é caracterizado pelo fato de que é usado como material de partida o composto de fórmula (II):
Figure img0002
[0059] em que Alk representa um grupo (C1-C6)alquila e W, A1, A2,Ra, Rb, Rc, Rd são como definido para a fórmula (I),
[0060] cujo composto de fórmula (II) é em seguida submetido a acoplamento de peptídeo com um composto de fórmula (III):
Figure img0003
[0061] em que T e R5 são como definido para a fórmula (I),
[0062] para produzir o composto de fórmula (IV):
Figure img0004
[0063] em que Alk é como definido aqui anteriormente e W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R5 e T são como definido para a fórmula (I),
[0064] a função éster de cujo composto de fórmula (IV) é hidroli-sada para produzir o ácido carboxílico correspondente ou carboxilato, que pode ser convertido em um derivado de ácido tal como o anidrido ou cloreto de acila correspondente antes de ser acoplado com uma amina NHR3R4 em que R3 e R4 têm os mesmos significados como para fórmula (I), que pode ser opcionalmente submetido à ação de um composto de pirosfato ou fosfonato sob condições acídicas, para produzir o composto de fórmula (I),
[0065] cujo composto de fórmula (I) pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se de-sejado, em seus sais de adição com uma base ou ácido farmaceuti-camente aceitável e que é opcionalmente separados em seus isôme-ros de acordo com uma técnica de separação convencional,
[0066] sendo entendido que, em qualquer momento considerado apropriado no curso do processo acima descrito, certos grupos (hidró-xi, amino...) dos reagentes ou intermediários de síntese podem ser protegidos e em seguida desprotegidos de acordo com os requisitos de síntese.
[0067] Mais particularmente, quando um dos grupos R3 ou R4 da amina NHR3R4 é substituído por uma função hidróxi, o último pode ser submetido anteriormente a uma reação de proteção antes de qualquer acoplamento com o ácido carboxílico formado do composto de fórmula (IV), ou com um derivado de ácido correspondente do mesmo, o com-posto resultante protegido de fórmula (I) subsequentemente passa por uma reação de desproteção e é em seguida opcionalmente convertido em um de seus sais de adição com uma base ou ácido farmaceutica-mente aceitável.
[0068] Alternativamente, os compostos de fórmula (I) podem ser obtidos de acordo com o seguinte processo de preparação, que é caracterizado pelo fato de que é usado como material de partida, o composto de fórmula (V) como definido abaixo:
Figure img0005
[0069] em que W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3 e R4 são como definido para a fórmula (I),
[0070] cujo composto de fórmula (V) é em seguida submetido a acoplamento de peptídeo com um composto de fórmula (III):
Figure img0006
[0071] em que T e R5 são como definido para a fórmula (I),
[0072] composto desse modo obtido opcionalmente sendo submetido à ação de um composto de pirofosfato ou fosfato sob condições básicas para produzir o composto de fórmula (I),
[0073] cujo composto de fórmula (I) pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se desejado, em seus sais de adição com uma base ou ácido farmaceuti-camente aceitável e que é opcionalmente separados em seus isôme-ros de acordo com uma técnica de separação convencional,
[0074] sendo entendido que, em qualquer momento considerado apropriado no curso do processo acima descrito, certos grupos (hidró-xi, amino...) dos reagentes ou intermediários de síntese podem ser protegidos e em seguida desprotegido de acordo com os requisitos de síntese.
[0075] Os compostos de fórmulas (II), (III), (V) e a amina NHR3R4 são comercialmente disponíveis ou podem ser obtidos pela pessoa versada na técnica usando reações químicas convencionais descritas na literatura.
[0076] Estudo farmacológico dos compostos da invenção mostrou que eles têm propriedades pró-apoptóticas. A capacidade de reativar o processo apoptótico em células cancerosas é de interesse terapêutico principal no tratamento de cânceres, doenças autoimunes e doenças do sistema imune.
[0077] Mais especificamente, os compostos de acordo com a in-venção serão úteis no tratamento de cânceres quimio ou radiorresis-tentes, e em hematopatias malignas e câncer de pulmão de célula pe-quena.
[0078] Entre os tratamentos de câncer previstos, podem ser men-cionados, sem implicar qualquer limitação, o tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer colorretal, cânceres do esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, lin-fomas de não Hodgkin, melanomas, hematopatias malignas, mielo-mas, câncer ovariano, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de próstata e câncer de pulmão de célula pequena. Entre os linfo-mas de não Hodgkin, podem ser mencionados mais preferivelmente linfomas foliculares, linfomas de células de revestimento, linfomas de célula B grande difusa, linfomas linfocíticos pequenos e linfomas de célula B de zona marginal.
[0079] A presente invenção se refere também às composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I) em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0080] Entre as composições farmacêuticas de acordo com a invenção, podem ser mencionadas mais especialmente aquelas que são adequadas para administração oral, parenteral, nasal, per-ou trans-cutânea, retal, perlingual, ocular ou respiratória, especialmente comprimidos ou drágeas, comprimidos sublinguais, sachês, paquets, cápsulas, glossettes, losangos, supositórios, cremes, unguentos, géis dérmicos, e ampolas bebíveis ou injetáveis.
[0081] A dosagem varia de acordo com o sexo, idade e peso do paciente, a rotina de administração, a natureza da indicação terapêutica, ou de quaisquer tratamentos associados, e faixas de 0,01 mg a 1 g por 24 horas em uma ou mais administrações.
[0082] Além disso, a presente invenção se refere também à asso-ciação de um composto de fórmula (I) com um agente anticâncer sele-cionado de agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabólitos, inibidores de proteasoma, inibidores de cinase e anticorpos, e também às composições farmacêuticas compreendendo aquele tipo de associação e seu uso na fabricação de medicamentos para uso no tratamento de câncer.
[0083] Os compostos da invenção podem também ser usados em associação com radioterapia no tratamento de câncer.
[0084] Finalmente, os compostos da invenção podem ser ligados a anticorpos monoclonais ou fragmentos dos mesmos ou ligados às pro-teínas de sustentação que podem estar relacionadas ou não aos anti-corpos monoclonais.
[0085] Fragmentos de anticorpo devem ser entendidos como fragmentos de Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), tipo scFv-Fc ou diacorpos, que geralmente têm a mesma especificidade de ligação como o anticorpo do qual eles são descendentes. De acordo com a presente invenção, fragmentos de anticorpo podem ser obtidos partindo de anticorpos por métodos tais como digestão por enzimas, tais como pepsi-na ou papaína, e/ou por clivagem das ligações em ponte de dissulfeto por redução química. De outra maneira, os fragmentos de anticorpo compreendidos na presente invenção podem ser obtidos por técnicas de recombinação genética igualmente bem conhecidas pela pessoa versada na técnica ou de, por exemplo, sintetizadores de peptídeo automáticos tais como aqueles fornecidos pela empresa Biosystems, etc.
[0086] Proteínas de sustentação que podem estar relacionadas ou não a anticorpos monoclonais são entendidas significar uma proteína que contém ou não uma dobra de imunoglobulina e que produz uma capacidade de ligação similar a um anticorpo monoclonal. O homem versado na técnica sabe como selecionar a proteína de sistentação. Mais particularmente, sabe-se que, para ser selecionada, tal sustenta-ção deve exibir diversas características como segue (Skerra A., J. Mol. Recogn., 13, 2000, 167-187): conservação filogeneticamente boa, ar-quitetura robusta com uma organização molecular tridimensional bem conhecida (tal como, por exemplo, cristalografia ou RMN), tamanho pequeno, nenhum ou apenas um baio grau de modificações pós-translacionais, fácil de produzir, expressar e pureza. Tal proteína de sustentação pode ser, porém sem limitação, uma estrutura selecionada do rupo que consiste em fibronectina e preferencialmente o décimo domínio de fibronectina tipo III (FNfn10), lipocalina, anticalina (Skerra A., J. Biotechnol., 2001, 74(4):257-75), o derivado de proteína Z do domínio B de proteína A de estafilocócica, tioredoxina A ou qualquer proteína com um domínio de repetição tal como uma "repetição de an-cirina" (Kohl et al., PNAS, 2003, vol.100, No.4, 1700-1705), "repetição de armadillo", "repetição rica em leucina" ou "repetição de tetratrico-peptídeo". Pode ser também mencionado um derivado de sustentação de toxinas (tais como, por exemplo, toxinas de escorpião, inseto, planta ou molusco) ou inibidores de proteína de óxido nítrico sintase neuronal (PIN).
[0087] As seguintes Preparações e Exemplos ilustram a invenção, sem limitá-la de modo algum.
Procedimentos Gerais
[0088] Todos os reagentes e solvents anidrosos são obtidos de fonts comerciais e foram usados sem outra purificação ou secagem. Cromatografia flash é realizada em um aparato ISCO CombiFlash Rf 200i com cartuchos de sílica-gel pré-empacotados (SiliaSep™ F60 (40-63μm, 60Â). Cromafografia de camada fina foi conduzida com placas de 5 x 10 cm revestidas com sílica-gel Merck Tipo 60 F254. Aquecimento por micro-ondas foi realizado com um aparato CEM Discover® SP.
LC-MS Analítica
[0089] Os compostos da invenção foram caracterizados por cro-matografia líquida de desempenho elevado acoplada com espectros-copia de massa (HPLC-MS) em um aparato de resolução rápida Agilent HP1200 acoplado a um detector de massa 6140 com uma fonte de múltiplos modos (faixa de m/z 150 a 1000 unidades de massa atômica ou amu) ou um aparato Agilent HP1100 acoplado a um detector de massa 1946D com uma fonte de ionização por eletrovaporização (faixa de m/z 150 a 1000 amu). As condições e métodos listados abaixo são idênticos para ambas as máquinas. Detecção: Detecção de UV a 230, 254 e 270 nm. Volume de injeção: 2 μL Fases móveis: A-água + 10 mMol / formiato de amônio + 0,08% (volume/volume) ácido fórmico a pH aproximadamente 3,5. 1. B-95% Acetonitrila + 5% A + 0,08% de (volume/volume) ácido fórmico Método A (3,75 minutos; ionização positiva (pos) ou positiva e negativa (pos / neg) ionisation) Coluna: Gemini 5μm, C18, 30 mm x 4,6mm (Phenomenex). Temperatura: 35°C. Gradiente:
Figure img0007
Método B (1,9 minutos; ionização positiva (pos) ou positiva e negativa (pos / neg)) Coluna: Gemini 5μm, C18, 30 mm x 4,6mm (Phenomenex). Temperatura: 35°C. Gradiente:
Figure img0008
HPLC Preparativa
[0090] Certos compostos da invenção foram purificados por HPLC preparativa em um aparato Waters FractionLynx MS com Sistema de au-topurificação, equipado com uma coluna Gemini® 5 μm C18(2), 100 mm x 20 mm i.d. (Phenomenex), operando em um fluxo de 20 cm3.min-1 com um detector de UV de arranjo de diodo (210-400 nm) e um coletor de fração acoplado com espectroscopia de massa. Os gradientes usados para cada um dos componentes são mostrados na tabela 1.
[0091] Em pH 4: solvente A = acetato de amônio a 10 mM em água de grau de HPLC + 0,08% em volume/volume de ácido fórmico. Solvente B = 95% em volume/volume de aceotonitrila de grau de HPLC + 5% em volume/volume de solvente A + 0,08% em volu-me/volume de ácido fórmico.
[0092] Em pH 9: solvente A = acetato de amônio a 10 mM em água de grau de HPLC + 0,08% em volume/volume de solução de amônia. Solvente B = 95% em volume/volume de acetonitrila de grau de HPLC + 5% em volume/volume de solvente A + 0,08% em volu-me/volume de solução de amônia.
[0093] O espectrômetro de massa é um aparato Waters Micromass ZQ2000, operando por ionização por eletrovaporização no modo positivo ou negativo, com uma faixa de detecção de peso molecular de 150 a 1000.
Preparação 1: Ácido 2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il] benzoico
[0094] A uma solução de 8,3 g de ácido 2-aminobenzoico (48 mmol) em ácido acético (20 mL) foram adicionados 8,7 g de 4-oxopentanoato de etila (de acordo com o método descrito no WO2005/040128). O total é em seguida aquecido em refluxo durante a noite. A mistura reacional é em seguida evaporada até a secura e purificada por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de diclorometano/EtOH). O composto do título é ob-tido na forma de um óleo.
[0095] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 13,0 (m, 1H OH);7,91 (d, 1H, aril); 7,70 (t, 1H, aril); 7,62 (t,1H, aril); 7,40 (d, 1H, aril); 7,30 (s, 1H, pirrol); 6,30 (s, 1H, pirrol); 4,18 (q, 2H, OCH2CH3); 1,95 (t, 3H, OCH2CH3).
[0096] IR: v: -OH: 2800-2000 cm-1 ácido; v: C=O 1716 e 1667 cm-1; v: C=C 1600 cm-1
Preparação 2: Ácido 4-(benzilóxi)-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil— 1H-pirrol-1-il]benzoico
[0097] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com 2-amino-4-benzilóxi-benzoico ácido.
Preparação 3: 2-[4-(Etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]-4-(trifluorometil)benzoico
[0098] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 2-amino-4-(trifluorometil)benzoico.
Preparação 4: ácido 4-Cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]benzoico
[0099] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 2-amino-4-clorobenzoico.
Preparação 5: ácido 4-Fluoro-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]benzoico
[00100] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 2-amino-4-fluorobenzoico.
Preparação 6: ácido 4,5-Dibromo-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]benzoico
[00101] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 2-amino-4,5-dibromobenzoico.
Preparação 7: ácido 2-Cloro-6-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]benzoico
[00102] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 2-amino-6-clorobenzoico.
Preparação 8: ácido 2-[4-(Etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]-5-(trifluorometóxi)benzoico
[00103] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 2-amino-5-(trifluorometóxi)benzoico.
Preparação 9: ácido 2-[4-(Etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]-4,5-difluorobenzoico
[00104] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 2-amino-4,5-difluorobenzoico.
Preparação 10: ácido 4-Bromo-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]benzoico
[00105] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 2-amino-4-bromobenzoico.
Preparação 11: ácido 6-[4-(Etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]-1,3-benzodioxole-5-carboxílico
[00106] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 6-amino-1,3-benzodioxole-5-carboxílico (obtido de 6-nitro-1,3-benzodioxole-5-carbaldeído de acordo com um protocolo da literatura: N. Mahindoo et al., Med Chem. Res. 14(6), 347, 2006).
Preparação 12: ácido 4-Cloro-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]-5-fluorobenzoico
[00107] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 2-amino-4-cloro-5-fluorobenzoico.
Preparação 13: ácido 5-Bromo-2-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]-benzoico
[00108] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 2-amino-5-bromobenzoico.
Preparação 14: ácido 6-[3-(Metoxicarbonil)-1H-indol-1-il] -1,3-benzodioxole -5-carboxílico
[00109] A uma solução de 2 g (7,8 mmol) de 2-(2-bromofenil)-3-oxopropanoato de metila (preparada de acordo com Heterocycles, 2008 2973-2980) em 20 mL de metanol foram adicionados 1,4 g (7,8 mmol) de ácido 6-amino-1,3-benzodioxol-5-carboxílico (obtido de acordo com um protocolo da literatura: N. Mahindoo et al., Med Chem. Res. 14(6), 347, 2006). A mistura reacional é agitada durante 48 horas em temperatura ambiente e em seguida evaporada até a secura. São em seguida adicionados em sucessão 73 mg de CuI (0,38 mmol), 3,3 g de K3PO4 (15,6 mmol), 0,9 mL (15,6 mmol) de etileno glicol e 31 mL de dimetil-formamida (DMF). A mistura reacional é em seguida aquecida a 80 °C horas 15 horas. Os solventes são evaporados, e 200 mL de uma solução de ácido hidroclórico aquoso a 1 M são adicionados ao resíduo. Es-ta fase aquosa é extraída com acetato de etila (3 x 100 mL). As fases orgânicas são combinadas e secadas sobre sulfato de magnésio e em seguida filtradas e evaporadas até a secura. O produto cru, desse modo obtido é em seguida purificado por cromatografia sobre sílica-gel (gradi-ente de diclorometano/metanol) antes de ser triturado em uma mistura de diclorometano/diisopropil éter para produzir o produto esperado na forma de um pó.
[00110] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12-13 (m, 1H, CO2H); 8,10 (s, 1H, H aromático); 8,05 (dd, 1H, H indole); 7,45 (s, 1H, H aromático); 7,25 (m, 2H, H indole); 7,05 (d, 1H, H indole); 6,25 (s, 2H, metilenodióxi); 3,85 (s, 3H, OCH3).
[00111] IR: V OH: 3100-2500 cm-1; v: >C=O: 1687 cm-1 (faixa de divisão)
Preparação 15: ácido 4-Bromo-2-[3-(metoxicarbonil)-1 H-indol-1-il] benzoico
[00112] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 14, substituindo 6-amino-1,3-benzodioxole-5-carboxílico ácido com ácido 2-amino-4-bromobenzoico.
Preparação 16: ácido 4-Cloro-2 -[3-(metoxicarbonil)-1 H-indol-1-il] benzoico
[00113] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 14, substituindo ácido 6-amino-1,3-benzodioxole-5-carboxílico com ácido 2-amino-4-clorobenzoico.
Preparação 17: ácido 2,4-Dicloro-6-[4-(etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]benzoico
[00114] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 2-amino-4,6-diclorobenzoico.
Preparação 18: ácido 6-[4-(Etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]-2,3-di-hidro-1H-indeno-5-carboxílico
[00115] Este derivado de ácido antranílico é preparada em 2 etapas de acordo com o protocolo da literatura (T. Yoshino et al., Chemistry letters, 38(3), 200, 2009) partindo de 20 g (150 mmol) de 2,3-di-hidro-1H-inden-5-amina. O composto do título é obtido, bem como 8% de seu regioisômero, que é removido por lavagem de ácido-base.
[00116] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,5-7,5 (m,1H, CO-OH); 7,55 (s, 1H, H aromático); 6,55 (s, 1H, H aromático); 2,7 (m, 4H, H-indano); 1,95 (m, 2H, H-indano)
[00117] IR: v: NH2: 3494-3384 cm-1; v: OH: 3000-2200 cm-1 (OH ácido); cm-1; v: >C=O: 1672 cm-1
Preparação 19: ácido 6-[3-(Etoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1 H-indol-1-il]-1,3-benzodioxole-5-carboxílico Etapa A: Mistura de (2,2-dietoxiciclo-hexil)acetato de etila e (2-etoxiciclo-hex-2-en-1-il)acetato de etila
[00118] A mistura de composto do título é obtida de acordo com o método descrito na literatura (WO2007/054739) partindo de 15 g (81,4mmol) de (2-oxociclo-hexil)acetato de etila em solução em 25 mL de etanol anidroso na presença de 40 mL de ortoformiato de etila (244mmol) e 1,4 g de APTS (8,13 mmol) como catalisador. A mistura reacional é aquecida durante a noite a 95°C e em seguida concentrada até a secura. A mistura dos 2 compostos é obtida na forma de um óleo, que é usado diretamente na etapa seguinte.
[00119] 1H RMN: δ (300 MHz; CDCl3; 300K): 4,60 (t, 1H); 4,17-4,09 (m, 4H); 3,76-3,58 (m, 4H); 3,47-3,41 (m, 3H); 3,11 (s, 1H); 2,71-2,63 (m, 2H); 2,58-2,40 (m, 1H); 2,37-2,09 (m, 4H); 2,07-1,97 (m, 4H); 1,911,33 (m, 8H); 1,31-1,16 (m, 14H)
[00120] R: v: >C=O: 1740 cm-1 éster
Etapa B: 3-oxo-2-(2-oxociclo-hexil)propanoato de etila
[00121] A uma suspensão de 2,15 g (89,5 mmol) de hidreto de sódio (60% em óleo) em 40 mL de THF anidroso colocados a 0°C sob uma atmosfera inerte são adicionados, gota a gota, 20,6 g (77,8 mmol) da mistura obtida na Etapa A e 12,6 mL (155,6 mmol) de formiato de etila em solução em 25 mL de THF. O total é agitado a 0 °C horas 2 horas e em seguida durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional é hidrolisada. A fase aquosa é acidificada adicionando uma solução de HCl concentrada e é em seguida extraída com acetato de etila. A fase orgânica é em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. O produto esperado é obtido na forma de um óleo.
[00122] 1H RMN: δ (300 MHz; CDCl3; 300K): 8,4 (s, 1H, CHO); 4,25-4,1 (m, 2H, Hs alifáticos, COOCH2CH3); 2,9-2,75 (m, 1H, H alifáti-co, CHOCHCOOEt); 2,5-1,45 (m, 9H, Hs alifáticos, ciclo-hexanona); 1,3 (m, 3H, Hs alifáticos, COOCH2CH3)
Etapa C: ácido 6-[3-(Etoxicarbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indol-1-il]-1,3-benzodioxole-5-carboxílico
[00123] A uma solução de 4 g (18,84 mmol) do composto de Etapa B em 20 mL de ácido acético são em seguida adicionados, em porções, 3,4 g (18,84 mmol) de ácido 6-amino-1,3-benzodioxole-5-carboxílico (obtido de acordo com um protocolo da literatura: N. Ma-hindoo et al., Med Chem. Res. 14(6), 347, 2006). O total é aquecido a 110 °C horas 2 horas. A mistura reacional é em seguida concentrada até a secura ao mesmo tempo em que coevaporando com tolueno. O sólido, desse modo obtido é triturado em uma mistura de pentano e diisopropil éter (50/50), filtrado e secado para produzir o composto do título.
[00124] 1H RMN: δ (300 MHz; CDCl3; 300K): 7,5 (s, 1H, H-pirrol); 7,20 (s, 1H, H aromático); 6,70 (s, 1H, H aromático); 6,12 (s, 2H, O-CH2-O); 4,28 (q, 2H, Hs alifáticos, COOCH2CH3); 2,80 (m, 2H, Hs alifá-ticos, tetra-hidroindole); 2,20 (m, 2H, Hs alifáticos, tetra-hidroindole); 1,75 (m, 4H, Hs alifáticos, tetra-hidroindole); 1,30 (t, 3H, Hs alifáticos, COOCH2CH3)
[00125] IR: v: OH ácido: 2800-2300 cm-1; v: >C=O: 1672 cm-1 (faixa de divisão ácido + éster); v: aromático >C=C<: 1616 cm-1)
Preparação 20: ácido 6-[4-(Etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carboxílico
[00126] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 6-amino-2,3-di-hidro-1-benzofuran-5-carboxílico.
[00127] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 8,00 (s, 1H, H di-hidrobenzofurano); 7,25 (d, 1H, H pirrol); 6,65 (s, 1H, H di-hidrobenzofurano); 6,40 (d, 1H, H pirrol); 4,75 (t, 2H, H di-hidrobenzofurano); 4,30 (q, 2H, COOCH2CH3); 3,30 (t, 2H, H di-hidrobenzofurano); 2,0 (s, 3H, CH3-pirrol); 1,30 (t, 3H, COOCH2CH3)
[00128] IR: v:-OH: 3000-2000 cm-1 ; v: C=O: 1702-1669 cm-1
Preparação 21: ácido 6-[4-(Etoxicarbonil)-2-metil-1 H-pirrol-1-il]-1-benzofuran-5-carboxílico
[00129] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Preparação 1, substituindo ácido 2-aminobenzoico com ácido 6-amino-1-benzofuran-5-carboxílico.
[00130] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 12,80 (amplo s, 1H, COOH); 8,25 (s, 1H, H benzofurano); 8,20 (s, 1H, H pirrol); 7,75 (s, 1H, H benzofurano); 7,30 (s, 1H, H pirrol); 7,20 (s, 1H, H benzofurano); 6,30 (s, 1H, benzofurano); 4,20 (q, 2H, COOCH2CH3); 1,9 (s, 3H, CH3-pirrol); 1,25 (t, 3H, COOCH2CH3)
[00131] IR: v:-OH: 2720-2450 cm-1 ; C=O: 1698-1682 cm-1
Preparação 22: ácido 4-Cloro-2-[4-(metoxicarbonil)-2,3-dimetil-1H-pirrol-1-il]benzoico
[00132] 3,35 g (153,18 mmol) de 4,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de metila preparada de acordo com a literartura (Synthetic uses of to-silmetthyl isocyanide (TosMIC) Organic Reactions (Hoboken, NJ, Es-tados Unidos) (2001), 57, No 418) e 4,63 g (16,4 mmol) de ácido 4-cloro-2-iodo-benzoico são dissolvidos em 50 mL de acetonitrila. Foram adicionados thereto copper powder (45 μ) (280 mg, 4,37 mmol) bem como carbonato de césio (14,25 g, 43,74 mmol). A mistura reacional é aquecida em refluxo durante 12 horas. O progresso da reação é monitorado por cromatografia líquida (LC). A suspensão é deixada retornar para temperatura ambiente e é em seguida filtrada, lavada com aceto-nitrila e evaporada até a secura. O resíduo é apreendido em acetato de etila. A solução é em seguida lavada com ácido hidroclórico a 1 M e em seguida com uma solução de cloreto de sódio saturada, ela é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e em seguida evaporada até a secura. O composto desse modo obtido é purificado sobre uma coluna de sílica-gel usando diclorometano e etanol como solventes. Espectroscopia de massa (ESI+): Fórmula empírica: C15H14ClNO2 massa monoisotópica = 307,07 Da [M+H]+, medida: 308,12 (relações de isótopo consistentes com um átomo de cloro)
Preparação 1’: [(3 S )-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-ilmetil]-carbamato de terc-butila Etapa A: (3S)-3-(hidroximetil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de benzila
[00133] Este composto é obtido usando um protocolo da literatura (R. B. Kawthekar et al. South Africa Journal of Chemistry 63, 195, 2009) partindo de 15 g de (3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-ilmetanol (91,9 mmol) na presença de cloroformiato de benzila e trieti-lamina em solução em diclorometano. Após purificação sobre sílica-gel (gradiente de petróleo éter/AcOEt), o composto do título é obtido na forma de um óleo.
[00134] 1H RMN: δ (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,33 (m, 5H, Hs aromáticos, O-benzil); 7,15 (s, 4H, Hs aromáticos, H tetra-hidroisoquinolina); 5,13 (s, 2H, CH2-Ph); 4,73 (d, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,47 (m, H, CH2OH); 4,36 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,28 (d, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 3,39 (dd, 1H, CH2OH); 3,23 (dd, 1H, CH2OH); 2,93 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,86 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina)
[00135] IR: v: OH: 3416 cm-1; v: <C=O 1694 cm-1; v: aromático >C-H: 754 cm-1
Etapa B: (3S)-3-(azidometil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato benzila
[00136] Este composto é obtido usando um protocolo da literatura (D. Page et al. J. Med. Chem, 44, 2387, 2001) partindo de 23 g do composto obtido na Etapa A (77,3 mmol) na presença de difenil fosfori-lazida e trifenilfosfina em solução em THF. Após purificação sobre sílica-gel (gradiente de petróleo éter/AcOEt), o composto do título é obtido na forma de um óleo.
[00137] 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,36 (m, 5H, Hs aromáticos, O-benzil); 7,19 (m, 4H, Hs aromáticos, H tetra-hidroisoquinolina); 5,16 (s, 2H, CH2-Ph); 4,76 (d, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,53 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,30 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 3,28 (m, 2H, CH2N3); 3,06 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,78 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina)
[00138] IR: v: N3: 2095 cm-1; v: <C=O:1694 cm-1 ; aromático >C-H: 754 cm-1
Etapa C: (3S)-3-(aminometil)-3,4-di-hidroisoquinolina-2 (1H)-carboxilato de benzila
[00139] A uma solução de 20,9 g (64,5 mmol) do composto azido obtido na Etapa B em 650 mL de THF foram adicionados em sucessão 25,5 g (97,2 mmol) de trifenilfosfina e 157 mL de água. O total é reflu-xado durante 21Z> horas. A mistura reacional é em seguida concentrada até a secura, e em seguida o óleo residual é apreendido em isopropil éter. Um precipitado branco aparece; ele é filtrado e lavadao com iso-propil éter. O filtrado é em seguida concentrado até a secura antes de ser purificado por cromatografia sobre sílica-gel (CH2Cl2/MeOH gradient). O composto do título é obtido na forma de um óleo.
[00140] 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,40 (m, 5H, Hs aromáticos, O-benzil); 7,20 (m, 4H, Hs aromáticos, H tetra-hidroisoquinolina); 5,15 (s, 2H, CH2-Ph); 4,75-4,3 (m, 2H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,30 (d, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,90 (m, 2H, CH2NH2); 2,45 (m, 2H, H tetra-hidroisoquinolina); 1,40 (m, 2H, NH2)IR: v: NH2: 3400-3300 cm'1; v: <C=O: 1688 cm-1
Etapa D: (3S)-3-{[(terc-butoxicarbonil) amino] metil}-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de benzila
[00141] A uma solução de 18,4 g (62,1 mmol) do composto obtido na Etapa C em 630 mL de diclorometano foram adicionados em sucessão 17,5 mL (124 mmol) de trietilamina e, em porções, 14,9 g (68,3mmol) de dicarbonato de di-terc-butila. O total é agitado em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional é em seguida concentrada, antes de acetato de etila ser adicionado. A fase orgânica é lavada em sucessão com uma solução de HCl a 1M, uma solução de NaCl saturada, uma solução de NaHCO3 saturada e em seguida uma solução de NaCl saturada. Após secagem, concentração até a secura e purificação por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de petróleo éter/AcOEt), o composto do título é obtido na forma de um óleo.
[00142] 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,35 (m, 5H, Hs aromáticos, O-benzil); 7,15 (m, 4H, Hs aromáticos, H tetra-hidroisoquinolina); 6,51 (m, 1H, NHBoc); 5,12 (s, 2H, CH2-Ph); 4,76 (d, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,51 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,36 (d, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,95 (m, 3H, H tetra-hidroisoquinolina + CH2NHBoc); 2,71 (d, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 1,34 (s, 9H, NHBoc)
[00143] IR: v: NH: 3351 cm-1; v: <C=O: 1686 cm-1
Etapa E: [(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato terc-butila
[00144] A uma solução de 21 g (53 mmol) do composto obtido na Etapa D em 600 mL de acetato de etila foram adicionados 2,1 g de paládio sobre carbono a 10%. O total é agitado em temperatura ambiente ssob uma pressão de di-hidrogênio de 1,3 bar durante 5 horas. A mistura reacional é em seguida filtrada antes de ser concentrada até a secura. O composto do título é obtido na forma de um sólido.
[00145] 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,15 (m, 4H, Hs aromáticos, H tetra-hidroisoquinolina); 6,85 (t, 1H, NHBoc); 3,90 (m, 2H, H tetra-hidroisoquinolina); 3,00 (m, 2H, CH2NHBoc); 2,80 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,65 (dd, 1H, H tetra-hidro isoquinolina); 2,40 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 1,40 (s, 9H, NHBoc)
[00146] IR: v: NH: 3386-3205 cm-1 (NH amida); v: <C=O: 1688 cm-1 ; v: NH: 1526 cm-1 (NH amina)
Preparação 2’: (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Etapa A: (3S)-3-(4-morfolinilcarbonil)-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolina carboxilato de benzila
[00147] A uma solução de 5 g de ácido (3S)-2-[(benzilóxi)carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidro-3-isoquinolinacarboxílico (16 mmol) em 160 mL de diclorometano foram adicionados 1,5 mL de morfolina (17,6 mmol) e em seguida 9 mL de N,N,N-trietilamina (64 mmol), 3,3 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) (19,2 mmol) e 2,6 g de hidroxi-benzotriazol (HOBT) (19,2 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida ela é vertida sobre uma solução de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é em seguida secada sobre sulfato de magnésio antes de ser filtradas e evaporadas até a secura. O produto cru, desse modo obtido é em seguida purificado por cromatografia sobre sílica-gel (gra-diente de diclorometano/metanol). O produto é obtido na forma de uma espuma.
[00148] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7,30 (m, 5H benzil); 7,15 (m, 4 Hs aromáticos); 5,2-5,0 (m, 3H, 2H benzil, 1H di-hidroisoquinolina); 4,75-4,5 (2d, 2H di-hidroisoquinolina); 3,55-3,3 (m, 8H morfolina); 3,15-2,9 (2dd, 2H di-hidroisoquinolina)
[00149] IR: v: >C=O: 1694-1650 cm-1
Etapa B: (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-3,4-di-hidro-2(1H)-isoquinolina carboxilato de benzila
[00150] A uma solução de 5,3 g do produto obtido na Etapa A (13,9mmol) em 278 mL de tetra-hidrofurano foram adicionados 14 mL de BH3Me2S (27,8 mmol) em temperatura ambiente. O total é aquecido durante 4 horas a 80°C. A reação é deixada retornar para temperatura ambiente, e em seguida 7 mL (14 mmol) de BH3Me2S são adicionados. A mistura reacional é novamente aquecida a 80°C durante 2 horas. O tetra-hidrofurano é em seguida evaporado, e são em seguida adicionados lentamente metanol e em seguida 5,6 mL de ácido hidroclórico a 5 N (27,8 mmol). A mistura é agitada em temperatura ambiente durante a noite e em seguida a 80 °C durante 1 hora. Uma solução de NaHCO3 saturada é em seguida adicionada à mistura reacional colocada a 0°C até pH = 8 ser alcançado, e em seguida extração com acetato de etila é realizada. A fase orgânica é em seguida secada sobre sulfato de magnésio antes de ser filtradas e evaporadas até a secura. O composto do título é obtido na forma de um óleo.
[00151] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 353°K): 7,43-7,30 (pico não resolvido, 5H benzil); 7,19 (m, aromático 4Hs); 5,16 (m, 2H, 2H benzil); 4,79-4,29 (d, 2H di-hidroisoquinolina); 4,58 (m, 1H di-hidroisoquinolina); 3,50 (m, 4H morfolina); 3,02-2,80 (dd, 2H di-hidroisoquinolina); 2,42-2,28 (pico não resolvido, 5H, 4H morfolina, 1H morfolina); 2,15 (dd, 1H morfolina)
[00152] IR: v: >CH: 2810 cm-1; v: >C=O: 1694 cm-1; v: >C-O-C<: 1114 cm-1; v: >CH-Ar: 751; 697 cm-1
Etapa C: (3S)-3-(4-Morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00153] A uma solução de 4,9 g do composto de Etapa B (13,4mmol) em 67 mL de etanol é adicionado 0,980 g de di-hidróxido de paládio (20% por massa) em temperatura ambiente. A mistura rea-cional é colocada sob 1,2 bar de hidrogênio em temperatura ambiente durante 4 horas. Ela é em seguida passada sobre um filtro Whatman, e em seguida o paládio é enxaguado diversas vezes com etanol. O filtrado é evaporado até a secura. O composto do título é obtido na forma de um óleo.
[00154] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,12-7,0 (pico não resolvido, aromático 4Hs); 3,92 (s, 2H tetra-hidroisoquinolina); 3,60 (t, 4H morfolina); 2,98 (m, 1H tetra-hidroisoquinolina); 2,68 (dd, 1H tetra-hidroisoquinolina); 2,5-2,3 (pico não resolvido, 8H, 1H tetra-hidroisoquinolina, 6H morfolina, 1H NH)
[00155] IR: v: >NH: 3322 cm-1 ; v: >C-O-C<: 1115 cm-1 ; v: >CH-Ar: 742 cm-1
Preparação 3’: (3 S )-3-[(4-Metil-1 -piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00156] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’, substituindo a morfolina usada na Etapa A com 1-metil-piperazina.
Preparação 4’: (3 S )-3-[(3a R ,6a S )-hexa-hidrociclopenta[ c]pirrol-2(1H)-ilmetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00157] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’, substituindo a morfolina usada na Etapa A com (3aR,6aS)-octa-hidrociclopenta[c]pirrol.
[00158] 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,05 (m, 4H, Hs aromáticos, H tetra-hidroisoquinolina); 3,90 (s, 2H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,85 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,70 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,7-2,3 (m, 6H); 2;4-2,3 (2dd, 2H); 2,22,1 (2dd, 2H, amina bicíclica); 1,7-1,3 (2m, 6H, amina bicíclica)
Preparação 5’: (3 S )-3-[(4,4-Difluoropiperidin-1 -il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00159] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’, substituindo a morfolina usada na Etapa A com 4,4-difluoro-1-piperidina.
[00160] 1H RMN: δ (300 MHz; DMSO-d6; 300K): 10,2 (amplo s, 1H,NH2+); 7,25 (m, 4H, Hs aromáticos, H tetra-hidroisoquinolina); 4,40 (s, 2H, H tetra-hidroisoquinolina); 4,20 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 3,75-3,35 (m, 6H, H difluoropiperidina); 3,3-3,1 (2dd, 2H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,4 (m, 4H, H difluoropiperidina)
[00161] IR: v: NH2+: 2782-2381 cm-1
Preparação 6’: (3 S )-3-[(4-Ciclopentilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00162] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’, substituindo a morfolina usada na Etapa A com 1-ciclopentilpiperazina.
[00163] 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,20 (m, 4H, Hs aromáticos, H tetra-hidroisoquinolina); 4,30 (amplo s, 2H, H tetra-hidroisoquinolina); 3,70 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 3,50 (m, 3H, H piperazina); 3,10 (m, 4H); 3,1-2,75 (2 m, 4H, H piperazina); 2,85 (dd, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,00 (m, 2H, H ciclopentil); 1,75 (m, 4H , H ciclopen-til); 1,55 (m, 2H, H ciclopentil)
[00164] IR: v: NH+/NH2+: 3550-2000 cm-1; v: aromático >CH-: 761 cm-1
Preparação 7’: (3 S )-3-[(4-Ciclobutilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00165] O procedimento é de acordo com o processo de Prepara-ção 2’, substituindo a morfolina usada na Etapa A com 1-ciclobutilpiperazina.
[00166] 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,20 (m, 4H, Hs aromáticos, H tetra-hidroisoquinolina); 4,20 (2 d, 2H, H tetra-hidroisoquinolina); 3,55 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 3,00 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,85 (m, 1H); 2,75 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,7-2,2 ( m, 8H, H piperazina); 2,65 (dd, 1H); 2,55 (dd, 1H); 2,1-1,5 (m, 6H, H ciclobutil)
[00167] IR: v: NH+: 2900-2050 cm-1; v: <C=C<: 1603 cm-1; v: aromático >C-H: 754 cm-1
Preparação 8’: (3 S)-3-(Pirrolidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00168] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’, substituindo a morfolina usada na Etapa A com pirrolidina.
[00169] 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,10 (m, 4H, Hs aromáticos, H tetra-hidroisoquinolina); 3,90 (s, 2H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,90 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,70 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,5-2,4 (m, 7H); 1,7 (m, 4H, pirrolidina)
[00170] IR: v: NH: 3400-3300 cm-1
Preparação 9’: cloridrato de (3 R)-3-Metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Etapa A: 4-metilbenzenossulfonato de {(3S)-2-[(4-Metilfenil) sulfo-nil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il}metila
[00171] A uma solução de 30,2 g de [(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metanol (185 mmol) em 750 mL de diclorometano foram adicionados em sucessão 91,71 g de cloreto de tosila (481 mmol) e em seguida, gota a gota, 122,3 mL de N,N,N-trietilamina (740 mmol). A mistura reacional é em seguida agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. Ela é em seguida diluída com diclorome-tano, lavada em sucessão com uma solução de HCl a 1M, uma solu ção saturada de NaHCO3 e em seguida com uma solução de NaCl saturada até neutral. A fase orgânica é em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. O sólido obtido é em seguida dissolvido em um volume mínimo de diclorometano, e em seguida ciclo-hexano é adicionado até um precipitado formar-se. O precipitado é em seguida filtrado e lavado com ciclo-hexano. Após secagem, o composto do título é obtido na forma de cristais.
[00172] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,75 (d, 2H , Hs aromáticos, ortho O-tosil); 7,6 (d, 2H , Hs aromáticos, ortho N-tosil); 7,5 (d, 2H , Hs aromáticos, meta O-tosil); 7,3 (d, 2H, Hs aromáticos, meta N-tosil); 7,15-6,9 (m, 4H, Hs aromáticos, tetra-hidroisoquinolina); 4,4-4,15 (dd, 2H, Hs alifáticos, tetra-hidroisoquinolina); 4,25 (m, 1H, H alifático, tetra-hidroisoquinolina); 4,0-3,8 (2dd, 2H, Hs alifáticos, CH2-O-tosil); 2,7 (2dd, 2H, Hs alifáticos, tetra-hidroisoquinolina); 2,45 (s, 3H, O-SO2-Ph-CH3); 2,35 (s, 3H, N-SO2-Ph-CH3)
[00173] IR: v: -SO2: 1339-1165 cm-1
Etapa B: (3R)-3-Metil-2-[(4-metilfenil) sulfonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00174] A uma suspensão de 8,15 g (214,8 mmol) de LiAlH4 em 800mL de terc-butil éter de metila MTBE) foram adicionados 101,2 g do composto de ditosila obtido na Etapa A (214,8 mmol) em solução em 200 mL de MTBE. O total é em seguida aquecido a 50°C durante 2 horas. A reação é deixada resfriar, colocada a 0°C e são em seguida adicionados, gota a gota, 12 mL de uma solução de NaOH a 5N. O total é agitado em temperatura ambiente durante 45 minutos. O sólido, desse modo obtido é em seguida filtrado, lavado com MTBE e em seguida com diclorometano. O filtrado é em seguida concentrado até a secura. O composto do título é em seguida obtido na forma de um sólido.
[00175] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,70 (d, 2H , Hs aromáticos, ortho N-tosil); 7,38 (d, 2H , Hs aromáticos, meta N-tosil); 7,2-7,0 (m, 4H, Hs aromáticos, tetra-hidroisoquinolina); 4,4 (m, 2H, Hs alifático); 4,3 (m, 1H, H alifático, tetra-hidroisoquinolina); 2,85-2,51 (2dd, 2H, Hs alifáticos, tetra-hidroisoquinolina); 2,35 (s, 3H, N-SO2-Ph-CH3); 0,90 (d, 3H, tetra-hidroisoquinolina-CH3)
[00176] IR : v: -SO2: 1332-1154 cm-1
Etapa C: (3R)-3-Metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00177] A uma solução de 31,15 g (103,15 mmol) do composto de monotosila obtido na Etapa B em 500 mL de metanol anidroso são adicionados, em porções, 3,92 g (161 mmol) de torneamentos de magnésio. O total é agitado na presença de ultrassom durante 96 horas. A mistura reacional é em seguida filtrada e o sólido é lavado diversas vezes com metanol. O filtrado é em seguida concentrado até a secura. Após purificação por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (diclorometano/EtOH/NH4OH), o composto do título é obtido na forma de um óleo.
[00178] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,05 (m, 4H, Hs aromáticos, tetra-hidroisoquinolina); 3,90 (m, 2H, Hs alifáticos, tetra-hidroisoquinolina); 2,85 (m, 1H, H alifático, tetra-hidroisoquinolina); 2,68-2,4 (2dd, 2H, Hs alifáticos, tetra-hidroisoquinolina); 1,12 (d, 3H, tetra-hidroisoquinolina-CH3); 2,9-2,3 (m, amplo, 1H, HN(tetra-hidroisoquinolina))
[00179] IR: v: -NH: 3248 cm-1
Etapa D: Cloridrato de (3R)-3-Metil-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00180] A uma solução de 14,3 g (97,20 mmol) do composto obtido na Etapa C em 20 mL de etanol anidroso são adicionados, gota a gota, 100 mL de uma solução a 1M de HCl em éter. O total é agitado em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida filtrado. Os cristais desse modo obtidos são lavados com etil éter. Após secagem, o composto do título é obtido na forma de cristais.
[00181] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,57 (m, amplo, 2H, NH2+ (tetra-hidroisoquinolina)); 7,22 (m, 4H, Hs aromáticos, tetra-hidroisoquinolina); 4,27 (s, 2H, Hs alifáticos, tetra-hidroisoquinolina); 3,52 (m, 1H, H alifático, tetra-hidroisoquinolina); 3,03-2,85 (2dd, 2H, Hs alifáticos, tetra-hidroisoquinolina); 1,39 (d, 3H, tetra-hidroisoquinolina-CH3)
[00182] IR: v: -NH2+: 3000-2300 cm-1; v: aromático -CH: 766 cm-1
Preparação 10’: Cloridrato de (3S)-3-[2-(Morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina Etapa A: (3S)-3-(2-morfolino-2-oxo-etil)-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butila
[00183] A uma solução de 3 g (10,30 mmol) de ácido [(3S)-2-(terc-butoxicarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]acético em 100 mL de diclorometano foram adicionados gota a gota 1,10 mL (11,32 mmol) de morfolina e em seguida, ainda gota a gota, 4,3 mL (30,9 mmol) de trietilamina, 2,20 g (12,40 mmol) de 1,2-diclorometano e 1,70 g (1,68 mmol) de hidroxibenzotriazol. O total é agitado em temperatura ambiente durante 15 horas. A mistura reacional é em seguida diluída com diclorometano, lavada em sucessão com uma solução de HCl a 1M, uma solução saturada de NaHCO3 e em seguida com uma solução de NaCl saturada até tornar-se neutra. A fase orgânica é em seguida secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada até a secura. Após purificação por cromato-grafia de coluna sobre sílica-gel (diclorometano/MeOH), o composto do título é obtido na forma de um óleo.
[00184] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,20-7,10 (m, 4H,Hs aromáticos, tetra-hidroisoquinolina); 4,70 (m, 1H, Hs alifáticos, CH tetra-hidroisoquinolina); 4,75-4,20 (2m, 2H, Hs alifáticos, CH2 alfa a N tetra-hidroisoquinolina); 3,60 (m, 8H, Hs alifáticos, morfolina); 3,00 e 2,70 (2dd, 2H, H alifático, tetra-hidroisoquinolina); 2,50-2,20 (2d, 2H, Hs alifáticos, CH2CO); 1,40 (s, 9H, tBu)
[00185] IR: v: C=O: 1687;1625 cm-1
Etapa B: Cloridrato de Cloridrato de 1-(Morfolin-4-il)-2-[(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]etanona
[00186] A uma solução de 2,88 g (7,18 mmol) do composto obtido na Etapa A in 16 mL de diclorometano foram adicionados gota a gota 80 mL (80 mmol) de uma solução a 1M de HCl em éter. O total é agitado em temperatura ambiente durante 15 horas, e em seguida a suspensão é filtrada e o precipitado é lavado com éter. Após secagem, o composto do título é obtido na forma de um sólido.
[00187] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 9,80-9,50 (m, 2H,NH2+); 7,30-7,10 (m, 4H, Hs aromáticos, tetra-hidroisoquinolina); 4,30 (m, 2H, alipahtic Hs, CH2 alfa a N tetra-hidroisoquinolina); 3,80 (m, 1H, Hs alifáticos, CH tetra-hidroisoquinolina); 3,70-3,40 (2m, 8H, Hs alifáti-cos, morfolina); 3,15 e 2,8 (m, 4H, H alifático, CH2 tetra-hidroisoquinolina e CH2CO)
[00188] IR: v: -NH2+: 2800-1900 cm-1 ; v: C=O: 1620 cm-1
Etapa C: Cloridrato de (3S)-3-[2-(Morfolin-4-il)etil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00189] Uma solução de 2,2 g (7,44 mmol) do composto obtido na Etapa B em 22 mL de MTBE e 5 mL de diclorometano é preparada. Após resfriar em um banho de gelo a 0°C, foram adicionados gota a gota à ela 15 mL (15 mmol) de uma solução de LiAlH4 a 1M em tetra-hidrofuran. O total é em seguida agitado em temperatura ambiente durante 6 horas. Ele é colocado a 0°C, e em seguida 1 mL de uma solução de NaOH a 5N é adicionado gota a gota. O total é agitado em temperatura ambiente durante 45 minutos. O sólido é em seguida filtrado e lavado com MTBE e em seguida com diclorometano, e o filtrado é concentrado até a secura. O óleo desse modo obtido é diluída com diclorometano, e 6,3 mL de uma solução a 1M de HCl em éter são adicionados gota a gota. O total é agitado em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida filtrado. Os cristais desse modo obtidos são lavados com etil éter. Após secagem, o composto do título é obtido na forma de um sólido.
[00190] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 11,35 + 9,80 (2m,2H, NH2+); 10,00 (m, H, NH+); 7,20 (m, 4H, Hs aromáticos, tetra-hidroisoquinolina); 4,30 (s, 2H, Hs alifáticos, CH2 alfa a N tetra-hidroisoquinolina); 4,00 + 3,85 (2m, 4H, Hs alifáticos, CH2 alfa a N morfolina); 3,70 (m, 1H, Hs alifáticos, CH tetra-hidroisoquinolina); 3,55-3,30 (m, 4H, Hs alifáticos, CH alfa a O morfolina e CH2 morfolina ); 3,15 (dd, 1H, H alifático, CH2 tetra-hidroisoquinolina); 3,10 (m, 2H, H alifático, CH alfa a O morfolina); 2,90 (dd, 1H, H alifático, CH2 tetra-hidroisoquinolina); 2,30 + 2,15 (2m, 2H, H alifático, CH2 tetra-hidroisoquinolina)
[00191] IR: v: NH+ / -NH2+: entre 3500 e 2250 cm-1; v: C=C: fraco 1593 cm-1; v: aromático C-H : 765 cm-1
Preparação 11’: (3S) -3 -(Piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00192] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’, substituindo a morfolina usada na Etapa A com piperidina.
[00193] 1H RMN: δ (400 MHz; DMSO-d6; 300K): 7,15 (m, 4H, Hs aromáticos, H tetra-hidroisoquinolina); 3,85 (s, 2H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,90 (m, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,75 (dd, 1H, H tetra-hidroisoquinolina); 2,5-2,4 (m, 7H); 1,7 (m, 6H, piperidina) Preparação 12’: N,N-Dimetil-1-[(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]methanamina
[00194] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’, substituindo a morfolina usada na Etapa A com N,N-dimetilamina.
Preparação 1’’: 4-Benzilóxi-N-fenil-anilina
[00195] A uma solução de 4-hidróxi-N-fenil-anilina (30 g; 162 mmol) em acetonitrila (400 mL) foram adicionados 58 g de Cs2CO3 (178mmol) e agitação é realizada durante 15 minutos em temperatura ambiente. Brometo de benzila (22,5 mL; 178 mmol) é em seguida adicionado gota a gota, e a mistura reacional é aquecida em refluxo durante 4 horas. Após filtragem e lavagem com acetonitrila, o filtrado é concentrado e submetido à cromatografia em sílica-gel (gradiente de petróleo éter/AcOEt). O composto do título é em seguida obtido na forma de um sólido incolor.
[00196] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,80 (m, 1H, NH); 7,45 (m, 2H, aril); 7,40 (m, 2H, aril); 7,30 (m, 1H, aril); 7,15 (s, 2H, aril); 7,05 (d, 2H, aril); 6,9-7,0 (m, 4H, aril); 6,70 (t, 1H, aril); 5,05 (s, 2H, benzil)
[00197] IR: v: >NH: 3408 cm-1
Preparação 2’’: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-1-benzotiofen-5-amina Etapa A: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}anilina
[00198] O composto do título é obtido partindo de 4-aminofenol em THF na presença de imidazol e cloreto de terc-butil(dimetil)silila de acordo com o protocolo descrito na literartura (S. Knaggs et al., Organic & Biomolecular Chemistry, 3(21), 4002-4010; 2005).
[00199] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,45-6,55 (dd, 4H,Hs aromáticos); 4,60 (m, 2H, NH2-Ph); 0,90 (s, 9H, Si (CH2)2CH(CH3)2); 0,10 (s, 6H, Si (CH2)2CH(CH3)2)
[00200] IR: v: -NH2+: 3300-3400 cm-1
Etapa B: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-1-benzotiofen-5-amina
[00201] A uma solução de 6 g (26,9 mmol) do composto obtido na Etapa A em 250 mL de tolueno anidroso foram adicionados em sucessão terc-butilato de sódio (2,8 g; 23,5 mmol), Pd(OAc)2 (500 mg; 2,3 mmol), 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno (2,6 g; 4,7 mmol) e 5-bromobenzotiofeno (5g; 23,5 mmol). O total é desgaseificado sob argônio durante 30 minutos e em seguida aquecido em refluxo durante 17 horas. A reação é deixada resfriar. A mistura reacional é concentrada até a secura e em seguida apreendida em diclorometano, filtrada sobre celita e em seguida concen-trada até a secura novamente. O resíduo é em seguida purificado por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de CHCl2/AcOEt) para fornecer o produto esperado na forma de um sólido.
[00202] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,90 (s, 1H, NH);7,75 (d, 1H, aromático CH); 7,65 (d, 1H, CH tiofene); 7,40 (d, 1H, aro-mático CH); 7,30 (d, 1H, CH tiofene); 7,05 (d, 2H, aromático CH); 7,00 (dd, 1H, aromático CH); 6,80 (d, 2H, aromático CH); 0,95 (s, 9H, tBu); 0,20 (s, 6H, SiCH3)
[00203] IR: v >NH: 3397 cm-1
Preparação 3’’: 5-(fenilamino)-1 H-indole-1-carboxilato de terc-butila
[00204] O procedimento é de acordo com o processo de Etapa B de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado com 5-bromo-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila e a 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}anilina com anilina.
[00205] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 8,04 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 7,59 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,20 (t, 2H); 7,07 (dd, 1H); 7,03 (d, 2H); 6,76 (t, 1H); 6,61 (d, 1H); 1,63 (s, 9H)
Preparação 4’’: 6-(fenilamino)-1 H-indole-1-carboxilato de terc-butila
[00206] O procedimento é de acordo com o processo de Etapa B de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado com 6-bromo-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila e a 4-{[terc-butil (dimetil)silil]óxi}anilina com anilina.
[00207] 1H RMN: δ (400 MHz; CDCl3; 300K): 8,00 (s, 1H); 7,92 (d,1H); 7,50 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,20-7,03 (m, 4H); 6,76 (t, 1H); 6,80 (d, 1H); 1,65 (s, 9H)
Preparação 5’’: 5-[(4-{[ terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)amino]-1 H-indole-1-carboxilato de terc-butila
[00208] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado com 5-bromo-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila.
[00209] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,85 (d, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,95 (m, 3H); 6,75 (d, 2H); 6,58 (d, 1H); 1,65 (s, 9H); 1,00 (s, 9H); 0,2 (s, 6H)
Preparação 6’’: 4-{[ terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-cloro-N-fenilanilina
[00210] O procedimento é de acordo com o processo de Etapa B de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado com bro-mobenzeno e a 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}anilina com 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-cloroanilina (obtido de acordo com um protocolo da literatura: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843).
[00211] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,2-7,1 (m, 3H);7,15-7,05 (m, 2H); 7-6,8 (m, 4 H); (s, 9H); 0,20 (s, 6H)
Preparação 7’’: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-3-fenoxianilina
[00212] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado na Etapa B com 1-bromo-3-fenoxibenzeno.
[00213] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,98 (s, 1H, NH);7,38 (d, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,00 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 6,75 (d, 2H); 6,70 (d, 2H); 6,50 (t, 1H); 6,35 (dd, 1H); 0,95 (s, 9H, tBu); 0,20 (s, 6H, SiCH3)
[00214] IR: v >NH: 3300 cm-1
Preparação 8’’: 4-{[ terc-butil(dimetil)silil]óxi}-N-(2-feniletil)anilina
[00215] A uma solução de 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxianilina (6 g; 26,9 mmol) e fenilacetaldeído (4 g; 33,6 mmol) em uma mistura de isopropanol (270 mL) e água (27 mL) foram adicionados 17 g de for-miato de amônio (270 mmol) e Pd/C (2 g). Após agitar durante 17 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional é filtrada sobre celi-ta e em seguida concentrada até a secura. O resíduo é em seguida diluído com uma solução de bicarbonato de sódio saturado antes de ser extraído com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, concentrada até a secura, e o resíduo é purificado por croma-tografia sobre sílica-gel (gradiente de heptano/AcOEt) para fornecer o produto esperado na forma de um óleo.
[00216] IR: v >NH: 3300 cm-1
Preparação 9’’: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-1 -benzofuran -5-amina
[00217] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado na Etapa B com 5-bromo-1-benzofurano.
[00218] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,78 (s, 1H, H furano); 7,70 (s, 1H, NH); 7,40 (d, 1H, H aromático); 7,20 (s, 1H, H aromático); 6,95 (dd, 1H, H aromático); 6,95 (d, 2H, H aromático); 6,80 (d, 1H, H furan); 6,70 (d, 2H, H aromático); 0,95 (s, 9H, tBu); 0,20 (s, 6H, SiCH3)
[00219] IR: v >NH: 3401 cm-1
Preparação 10’’: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-N-(4-metoxifenil) anilina
[00220] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado na Etapa B com 1-bromo-4-metoxibenzeno.
[00221] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 4,52 (s, 1H, NH); 6,95 (d, 2H, H aromático); 6,85 (d, (d, 1H, H aromático); 7,20 (s, 1H, H aromático); 6,95 (dd, 1H, H aromático); 6,95 (d, H, H aromático); 6,85 (d, 2H, H aromático); 6,70 (d, 2H, H aromático); 3,70 (s, 3H, OCH3); 1,00 (s, 9H, tBu); 0,20 (s, 6H, SiCH3)
Preparação 11’’: 4-{[íerc-butil(dimetil)silil]óxi}-N-[4-(trifluorometóxi)-fenil]anilina
[00222] O procedimento é de acordo com o processo de Prepara ção 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado na Etapa B com 4-bromofenil trifluorometil éter.
[00223] 1H RMN: δ (400 MHz; CDCl3; 300K): 7,1-6,8 (m, 8H); 5,70 (s, 1H); 1 (s, 9H); 0,25 (s, 6H)
Preparação 12’’: 5-[(4-metilfenil)amino]-1 H-indole-1-carboxilato de terc-butila
[00224] O procedimento é de acordo com o processo de Etapa B de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado com 5-bromo-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila e a 4-{[terc-butil (dimetil) silil]óxi}anilina com 4-metilanilina.
[00225] 1H RMN: δ (400 MHz; CDCl3; 300K):8,0 (s, 1H); 7,5 (m, 1H);7,1-6,9 (m, 6H); 6,45 (d, 1H); 2,25 (s, 3H); 1,65 (s, 9H)
Preparação 13’’: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-3-cloro-4-fluoroanilina
[00226] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado na Etapa B com 4-bromo-2-cloro-1-fluorobenzeno.
[00227] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):8,0 (s, 1H); 7,3 (t,1H); 7,0-6,7 (m, 6H); 1,00 (s, 9H); 0,20 (s, 6H)
Preparação 14’’: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-cloro-N-(4-metilfenil)anilina
[00228] O procedimento é de acordo com o processo de Etapa B de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado com 1-bromo-4-metilbenzeno e a 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}anilina com 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-cloroanilina (obtido de acordo com um protocolo da literatura: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843).
[00229] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,90 (s, 1H, NH);7,00 (m, 3H); 6,90 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 1,00 (s, 9H, tBu); 0,20 (s, 6H, SiCH3)
Preparação 15’’: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-cloro-N-[4-(propan-2-il)fenil]anilina
[00230] O procedimento é de acordo com o processo de Etapa B de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado com 1-bromo-4-(propan-2-il)benzeno e a 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}anilina com 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-cloroanilina (obtido de acordo com um protocolo da literatura: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843).
[00231] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7,12 (s, 1H, NH);7,10 (d, 2H); 6,95 (d, 2H); 6,85 (m, 1H); 6,80 (d, 1H); 2,85 (m, 1H); 1,25 (d, 6H); 1,05 (s, 9H, tBu); 0,25 (s, 6H, SiCH3)
Preparação 16’’: 5-[(4-metilfenil)amino]-1 H-indazole-1-carboxilato de terc-butila
[00232] O procedimento é de acordo com o processo de Etapa B de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado com 5-bromo-1H-indazole-1-carboxilato de terc-butila e a 4-{[terc-butil (dimetil) silil]óxi}anilina com 4-metilanilina.
[00233] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):8,25 (s, 1H); 8,15 (s,1H); 7,95 (d, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,08 (d, 2H); 7,02 (d, 2H); 2,25 (s, 3H); 1,65 (s, 9H)
Preparação 17’’: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-clorofenil)-1-metil-1H-indol-5-amina
[00234] O procedimento é de acordo com o processo de Etapa B de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado com 5-bromo-1-metil-1H-indol e a 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}anilina com 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-cloroanilina (obtido de acordo com um protocolo da literatura: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843).
[00235] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):7,70 (s, 1H); 7,35 (d,1H); 7,25 (s, 1H);7,28 (d, 1H); 6,92 (d, 1H); 6,85 (m, 3H); 6,30 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 1,00 (s, 9H); 0,20 (s, 6H)
Preparação 18’’: 5-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-clorofenil)-amino]-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila
[00236] O procedimento é de acordo com o processo de Etapa B de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado com 5-bromo-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila e a 4-{[terc-butil (dimetil)silil]óxi}anilina com 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-3-cloroanilina (obtido de acordo com um protocolo da literatura: Bioorg Med Chem Lett 22(14), 4839-4843).
[00237] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):8,0 (s, 1H); 7,9 (d,1H); 7,6 (d, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,1-6,8 (m, 4H); 6,60 (d, 1H); 1,60 (s, 9H), 1,00 (s, 9H); 0,20 (s, 6H)
Preparação 19’’: 4-(4-metilfenilamino) piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00238] A uma solução de 4 g (20 mmol) de 4-aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila em diclorometano foram adicionados ácido (4-metilfenil)borônico (5,4 g; 40 mmol), trietilamina (5,6 mL; 40 mmol) e acetato de cobre (3,6 g; 20 mmol). A mistura reacional é agitada durante 24 horas em temperatura ambiente e em seguida durante 17 horas em refluxo. Após evaporação até a secura, o resíduo é apreendido em acetato de etila, lavado com ácido hidroclórico a 1 N, água e com salmoura. A fase orgânica é secada sobre MgSO4 e em seguida con-centrada até a secura e purificada por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de CH2Cl2/AcOEt). O composto do título é obtido na forma de um sólido.
[00239] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K):6,85 (d, 2H); 6,50 (d,2H); 5,65 (d, 1H); 3,85 (m, 2H); 3,35 ( m, 1H); 2,90 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 1,85 (m, 2H); 1,40 (s, 9H), 1,20 (m, 2H)
Preparação 20’’:N-(4-{[ terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-1-metilpiperidin-4-amina
[00240] A uma solução de 4-[terc-butil(dimetil)silil]oxianilina (5 g; 22,4 mmol) e 1-metilpiperidin-4-ona (2,5 g; 22,4 mmol) em diclorome-tano é adicionado, em porções, sodium triacetoxiboro-hidreto de sódio (4,8 g; 22,4 mmol). Após agitar durante 24 horas em temperatura am-biente, a mistura reacional é vertida lentamente sobre uma solução de bicarbonato de sódio. A fase aquosa é extraída com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, concentrada até a secura e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de CH2Cl2/MeOH) para produzir o produto esperado na forma de um sólido.
[00241] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 6,62 (2d, 4H); 3,15(m, 1H); 2,88-2,18 (m, 4H); 2,30 (s, 3H); 1,98-1,48 (m, 4H); 0,98 (s, 9H); 0,15(s, 6H).
Preparação 21’’: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-3-(4-metil-piperazin-1-il)anilina
[00242] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado na Etapa B com 1-(3-bromofenil)-4-metilpiperazina.
[00243] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,68 (s, 1H); 7,00 (t,1H); 6,96 (d, 2H); 6,74 (d, 2H); 6,46 (m, 1H); 6,4-6,35 (m, 2H); 3,04 (m, 4H); 2,42 (m, 4H); 2,20 (s, 3H); 0,95 (s, 9H); 0,16 (s, 6H)
Preparação 22’’: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-2-metil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-amina
[00244] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado na Etapa B com 5-bromo-2-metil-2,3-di-hidro-1H-isoindole.
[00245] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,02 (d, 1H); 6,95 (d, 2H); 6,75 (m, 4H); 5,45 (s, 1H); 3,85 (s, 4H); 2,78 (s, 3H); 1,00 (s, 9H); 0,20 (s, 6H)
Preparação 23’’: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-amina Etapa A: 5-Bromo-1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-1 H-indol
[00246] A uma suspensão de NaH (4,5 g; 112 mmol) em THF ani-droso (300 mL) é adicionado a 0°C e em porções 5-bromoindol (10,4g; 51 mmol). Após agitar durante 20 minutos a 0°C, cloridrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (10,4 g; 56 mmol) é adicionado em porções no curso de 1 hora. Após agitar durante a noite em temperatura ambiente e em seguida durante 5 horas a 80°C, a mistura reacional é vertida sobre uma mistura de bicarbonato de sódio aquoso e diclorometano. A fase aquosa é extraída com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre MgSO4, concentrada até a secura e o resíduo é purificado por croma-tografia sobre sílica-gel (gradiente CH2Cl2/MeOH) para fornecer o produto esperado na forma de um óleo levemente amarelo.
[00247] 1H RMN: δ (400 MHz; CDCl3; 300K):7,75 (d, 1H); 7,30 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,15 (d, 1H); 6,40 (d, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,70 (m, 4H); 2,75 (t, 2H); 2,45 (m, 4H)
Etapa B: 5-Bromo-1 -[2-(morfolin-4-il)etil]-1 H-indole
[00248] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado na Etapa B com o composto obtido na Etapa A.
[00249] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300K): 7,35 (d, 1H); 7,15(s, 1H); 6,85 (d, 3H); 6,70 (d, 2H); 7,30 (d, 1H); 6,25 (d, 1H); 4,20 (t, 2H); 3,55 (m, 4H); 2,65 (t, 2H); 2,45 (m, 4H); 1,45 (s, 9H), 0,15 (s, 6H) Preparação 24’’: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-1-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina
[00250] O procedimento é de acordo com o processo de Preparação 2’’, substituindo o 5-bromobenzotiofeno usado na Etapa B com 5-bromo-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (obtido de acordo com um protocolo da literatura: Heterocycles, 60(4), 865, 2003).
[00251] IR: v:-NH-: 3278 cm-1; v: aromático -C=C-porções: 1605 cm-1
Preparação 25’’: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}-N-fenilanilina
[00252] A uma solução de 12 g de 4-anilinofenol (64,7 mmol) em 200 mL de acetonitrila foram adicionados em temperatura ambiente 6,7 g de imidazole (97,05 mmol) e 11,7 g de terc-butil (cloro) dimetilsi-lano (77,64 mmol). O total é agitado a 70 °C horas 4 horas. A mistura reacional é em seguida vertida sobre água e extraída com éter. A fase orgânica é em seguida secada sobre sulfato de magnésio e em seguida filtrada e evaporada até a secura. O produto cru, desse modo obtido é em seguida purificado por cromatografia de coluna sobre sílica-gel (radiente de petróleo éter/diclorometano). O composto do título é obtido na forma de um pó.
[00253] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 300°K): 7,84 (s, 1H NH);7,17 (t, 2H anilina); 6,98 (d, 2H fenóxi); 6,94 (d, 2H anilina); 6,76 (d, 2H fenóxi); 6,72 (t, 1H anilina); 0,95 (s, 9H terc-butil); 0,15 (s, 6H dimetil)
[00254] IR: v: >NH: 3403 cm-1; v:>Ar: 1597 cm-1
Preparação 26’’: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrila Etapa A: 4-Bromo-1,5-dimetil-1 H-pirrol-2-carbonitrila
[00255] Uma solução de bromo (6,58 mL, 0,13 mol) em ácido acético (60 mL) é adicionada gota a gota com o auxílio de um funil de gote-jamento a uma solução de 1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrila (15,0 g, 0,12 mol) em ácido acético (300 mL). O total é agitado em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura de reação é em seguida vertida em um béquer contendo 300 mL de água. O sólido formado é filtrado e enxaguado com água. Ele é em seguida dissolvido em diclorometano (300 mL) e a fase orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer o produto esperado na forma de um sólido.1H RMN (CDCl3) δ ppm: 2,25 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 6,74 (s, 1 H) Etapa B: 4-({4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]fenil}amino)-1,5-dimetil-1H-pirrol-2-carbonitrila
[00256] Uma solução do composto da etapa anterior (1,5 g, 7,53mmol), 4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]anilina (2,02 g, 9,04 mmol), terc-butóxido de sódio (1,45 g, 15,06 mmol) e 2-di-terc-butilfosfino-2‘,4‘,6’-triisopropilbifenil (0,13 g, 0,30 mmol) em tolueno (20 mL) é purgada com nitrogênio. Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,28 g, 0,30mmol) é adicionado, e em seguida a mistura reacional é aquecida a 90°C até a reação ser concluída (monitorada por TLC). O aquecimento é interrompido e a reação é deixada retornar para temperatura ambiente. Água (75 mL) é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila (3 x 75 mL). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura e em seguida concentradas. O produto bruto é absorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel com uma mistura de acetato de etila e heptano (0 a 30%). O produto desse modo obtido é dissolvido ao mesmo tempo em que quente em heptano e é deixado precipitar com agitação em temperatura ambiente e em seguida a 0°C. O sólido é filtrado e a operação é repetida no filtrado para fornecer o composto esperado na forma de um sólido.
[00257] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 0,15 (s, 6 H), 0,97 (s, 9H), 2,13 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,68 (br. s, 1 H), 6,49 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 2 H)
[00258] 13C RMN (100 MHz, CDCl3) δ ppm: 4,34, 9,72, 18,30,25,88, 32,94, 101,27, 114,37, 114,70, 116,41, 120,73, 124,52, 131,23, 141,54, 148,27
[00259] MS (ESI+): [M+H]+ medida: 342,3
[00260] As aminas NHR3R4 em que R3 e R4, cada qual independentemente um do outro, representam um grupo arila ou heteroarila são obtidas de acordo com processos descritos na literartura (Surry D.S. et al., Chemical Science, 2011, 2, 27-50, Charles M.D. et al., Organic Letters, 2005, 7, 3965-3968). A reação de proteção da função hidróxi do 4-anilinofenol descrita na Preparação 25" pode ser aplicada às várias aminas secundárias NHR3R4 (como definido aqui anteriormente) tendo uma ou mais funções hidróxi, quando elas estão comercialmente dis-poníveis. Alternativamente, as aminas sencudárias tendo pelo menos um substituinte de hidróxi pode ser sintetizado diretamente em uma forma protegida, isto é, partindo de reagentes cuja função hidróxi foi protegida antecipadamente. Entre os grupos de proteção, terc-butil(dimetil)sililóxi e benzilóxi são especialmente preferidos.
[00261] Entre as aminas NHR3R4 tendo um substituinte de hidró-xi que são usadas para sintetizar os compostos da invenção podem ser mencionados: 4-(4-toluidino)fenol, 4-(4-cloroanilino)fenol, 4-(3-fluoro-4-metilanilino) fenol, 4-[4-(trifluorometóxi)anilino]fenol, 4-[4-hidroxianilino] fenol, {4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenil}metanol, 4-(2,3-di-hidro-1H-indol-6-ilamino) fenol, 4-[(1-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il)amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-indol-6-il) amino] ciclo-hexanol, 4-[(1-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-6-quinolinil) amino] fenol, 4-[(4-metil-3,4-di-hidro-2H-1,4-benzoxazin-7-il)amino]fenol, 4-[4-(dietilamino) anilino]fenol, 4-(2,3-di-hidro-1H-inden-5-ilamino)fenol, 4-[(1-metil-1H-indazol-5-il) ami-no]fenol, 4-[(1'-metil-1',2'-di-hidrospiro [ciclopropano-1,3'-indol]-5'-il) amino]fenol, 4-[(1,3,3-trimetil-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il) amino]fenol, 4-[4-metóxi-3-(trifluorometil)anilino]fenol, 4-[4-(metilsulfanil)-3-(trifluorometil) anilino]fenol, 2-fluoro-4-[(1-metil-1H-indol-5-il) amino] fenol, 4-[(1-etil-1H-indol-5-il)amino]fenol, 4-[(1-etil-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il) amino]fenol, 4-[(1-isopropil-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il) amino] fenol, 4-(butilamino)fenol, 3-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-propanol, 4-[(1-metil-1H-indol-5-il)amino]-1-butanol, 4-[(3-fluoro-4-metilfenil) amino]fenol, 4-[(3-cloro-4-metilfenil)amino]fenol, 4-[(4-fluorofenil) amino]fenol, 4-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il) amino] fenol, 4-[(4-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(2-fluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-fluorofenil) amino]fenol, 4-[(2,4-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3,4-difluorofenil) amino]fenol, 3-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrila, 4-[(3-metoxifenil) amino]fenol, 4-[(3,5-difluorofenil)amino]fenol, 4-[(3-metilfenil) amino]fenol, 4-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrila, 4-[(3-clorofenil) amino]fenol, 4-(pirimidin-2-ilamino)fenol, 4-[(ciclobutil-metil) amino] fenol, 2-[(4-hidroxifenil)amino]benzonitrila, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil]amino}fenol, 4-[(ciclopropilmetil) ami-no]fenol, 4-{[(1-metil-1H-pirazol-3-il)metil] amino} fenol, 4-(but-2-in-1-ilamino)fenol, 4-(pirazin-2-ilamino)fenol, 4-(piridin-2-ilamino)fenol, 4-(piridazin-3-ilamino)fenol, 4-(pirimidin-5-ilamino)fenol, 4-(piridin-3-ilamino)fenol, 4-[(3,5-difluoro-4-metoxifenil)amino]fenol, 4-(piridin-4-ilamino) fenol, 4-[(3-fluoro-4-metoxifenil)amino]fenol, 2-(fenilamino) pirimidin-5-ol, 5-[(4-hidroxifenil)amino]-2-metoxibenzonitrila e 4-{[3-(trifluorometil)f enil] amino} fenol.
[00262] A função(s) hidróxi das aminas sencudárias listadas acima é (são) protegida antecipadamente por um grupo de proteção adequado antes de qualquer acoplamento a um derivado de ácido do composto de fórmula (IV) como definido no processo geral anterior.
Preparação 2a: N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-fenil-1 H-indole-3-carboxamida Etapa A : 1-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-1H-indole-3-carboxilato de metila
[00263] Tetra-hidrofurano anidroso (200 ml) e 1H-indole-3-carboxilato de metila (20 g, 114,17 mmol) são resfriados para 0°C, e em seguida 60% hidreto de sódio em óleo (9,12 g, 228 mmol) são adicionados e o total é agitado durante 10 minutos sob nitrogênio. [2-(Clorometóxi)etil]trimetilsilano (24,25 ml, 137 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é tornada inativa com água e extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de isohexano para uma mistura de iso-hexano (10%)/acetato de etila para fornecer o composto na forma de um óleo.
[00264] LC/MS (C16H23NO3Si) 306 [M+H]+; RT 2,75 (Método A), sendo entendido que RT significa tempo de retenção
Etapa B : N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-fenil-1-{[2-(trimetilsilil) etóxi] metil}-1H-indole-3-carboxamida
[00265] A uma solução de 4-(benzilóxi)-N-fenilanilina (8,59 g, 31,2 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml), resfriada para -78°C sob nitrogênio, é adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M, 43 ml, 43 mmol). Após 10 minutos, o indol obtido na Etapa A em 40 mL de tetra-hidrofurano é adicionado, e a mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente antes de ser aquecida para 50°C sob nitrogênio durante um período de aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água, e as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de iso-hexano (20%)/acetato de etila para fornecer um óleo.
[00266] LC/MS (C34H36N2O3Si) 549 [M+H]+; RT 2,95 (Método A)
Etapa C: N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00267] TBAF (1M, 78 ml, 78 mmol) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa B (14,24 g, 25,95 mmol) e etilenodiamina (5,22 ml, 77,85 mmol) em tetra-hidrofurano, e a mistura é aquecida em refluxo sob nitrogênio durante aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é concentrada e distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e salmoura. As fases orgânicas são em seguida secadas sobre sulfato de magnésio, filtrada e agitada durante 1 hora com CaCO3 (6,5 g) e uma resina de permuta de íon DOWEX 50WX8-100 (5 g). A mistura é em seguida filtrada, concentrada e triturada com éter. O produto sólido é isolado por filtragem e secado em vácuo.
[00268] LC/MS (C28H22N2O2) 419 [M+H]+; RT 2,36 (Método A)
Preparação 2b: N, N -Difenil-1 H -indole-3-carboxamida
[00269] O procedimento é o mesmo como na Preparação 2a, substituindo a 4-(benzilóxi)-N-fenilanilina usada na Etapa B com N-fenilanilina. O produto é obtido na forma de um sólido.
[00270] LC/MS (C21H16N2O) 313,2 [M+H]+; RT 2,47 (Método A)
Preparação 2c: N, N -Dibutil-1 H -indole-3-carboxamida
[00271] Dibutilamina (3,14 ml, 18,62 mmol), DIPEA (1,95 ml, 11,17 mmol) e HBTU (4,24 g, 11,17 mmol) são adicionados a uma solução de ácido 1H-indole-3-carboxílico (1,5 g, 9,31 mmol) em N,N-dimetilformamida (60 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional é concentrada em vácuo, diluída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada de NaHCO3, com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O material resultante é dissolvido em diclorometano e agitado com 5 g de resina MP-Carbonato pré-lavada durante 20 minutos, filtrado e lavado com diclorometano e em seguida concentrado em vácuo e purificado por cromatografia sobre sílica-gel em iso-hexano e em seguida uma mistura de 3:1 em seguida de 3:2 iso-hexano:acetato de etila para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00272] LC/MS (C17H24N2O) 273 [M+H]+; RT 2,53 (Método A)
Preparação 2d: N-[4-(benzilóxi)fenil]-5-fluoro-N-fenil-1 H-indole-3-carboxamida
[00273] O procedimento é o mesmo como na Preparação 2a, substituindo o 1H-indole-3-carboxilato de metila usado na Etapa A com metil 5-fluoro-1H-indole-3-carboxilato. O produto é obtido na forma de um sólido.
[00274] LC/MS (C28H21N2O2F) 437 [M+H]+; RT 2,71 (Método A)
Preparação 2e:6-(benzilóxi)-N, N -difenil-1 H -indole-3-carboxamida Etapa A: 1-(Benzenosulfonil)-6-(benzilóxi)-3-iodo-1H-indole
[00275] Uma solução de n-butillítio (4,02 ml, 8,44 mmol) é adicionada a uma solução de 6-(benzilóxi)-1H-indol (942 mg, 4,22 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), resfriada para -78°C, e em seguida o total é agitado a 0°C durante 1 hora. A solução resultante é em seguida transferida por meio de uma cânula em uma solução de iodo (1,07 g, 4,22 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml), resfriada para -78°C, e a mistura resultante é agitada a 0°C durante 2 horas. A mistura reacional é inativada adicionando metanol (1 gota), resfriada para -78°C, e é em seguida adicionada uma solução de diisopropilamida de lítio preparada de acordo com o seguinte processo: uma solução de diisopropilamina (0,596 ml, 4,22 mmol) em 10 mL de tetra-hidrofuran, resfriada para-78°C, é tratada com uma solução de n-butillítio (2,01 ml, 4,22 mmol) e a mistura resultante é agitado em temperatura ambiente durante 1 hora.
[00276] Após adição da solução de diisopropilamida de lítio, cloreto de fenilsulfonila (0,565 ml, 4,43 mmol) é adicionado e, após 30 minutos, a mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente e é agitada durante aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é inativada com água e distribuída de acordo com sua solubi-lidade entre acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso, e as fases orgânicas são lavadas com uma solução de tiossulfato de sódio, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto é purificado por cromatogra-fia sobre sílica-gel em uma mistura de acetato de etila (10%)/iso-hexano para fornecer um óleo.
[00277] LC/MS (C21H16NO3SI) 490 [M+H]+; RT 2,83 (Método A)
Etapa B: 1 -(Benzenosulfonil)-6-(benzilóxi)-N,N-difenil-1 H-indole-3-carboxamida
[00278] Uma solução de n-butillítio (0,41 ml, 0,82 mmol) é adiciona-da a uma solução do iodo obtido na Etapa A (200 mg, 0,41 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) sob nitrogênio, resfriada para -78°C. Após 5 minutos, cloreto de N,N-difenilcarbamoíla (142 mg, 0,61 mmol) em te-tra-hidrofurano (4 ml) é adicionado e a mistura reacional é agitada a-78°C durante 90 minutos. A mistura reacional é inat ivada com água e extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel em uma mistura de acetato de etila (10%)/iso-hexano e em seguida 5:1 de iso-hexano/acetato de etila para fornecer uma goma.
[00279] LC/MS (C34H26N2O4S) 559 [M+H]+; RT 2,84 (Método A)
Etapa C: 6-(benzilóxi)-N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida
[00280] Uma solução de TBAF (3,63 ml, 3,63 mmol) é adicionada a uma solução de o produto obtido na Etapa B (0,68 g, 1,21 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e a mistura reacional é aquecida por irradiação por micro-ondas a 100°C durante 45 minutos. A mistu ra reacional é concentrada em vácuo, distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água e secada sobre sulfato de magnésio. O solvente é removido em vácuo e o produto bruto é purificado por croma-tografia sobre sílica-gel, eluindo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 1:2 acetato de etila/iso-hexano para fornecer um sólido.
[00281] LC/MS (C28H22N2O2) 419 [M+H]+; RT 2,62 (Método A)
Preparação 2f: N -(4-Fluorofenil)-N-fenil-1 H -indole-3-carboxamida
[00282] O procedimento é o mesmo como na Preparação 2a, substituindo o 4-(benzilóxi)-N-fenilanilina usado na Etapa B com 4-fluoro-N-fenilanilina. O produto é obtido na forma de um sólido.
Preparação 2g: N -(4-Metilfenil)-N-fenil-1 H -indole-3-carboxamida
[00283] O procedimento é o mesmo como na Preparação 2a, substituindo o 4-(benzilóxi)-N-fenilanilina usado na Etapa B com 4-metil-N-fenilanilina. O produto é obtido na forma de um sólido.
Preparação 3a: ácido 5-(benzilóxi)-2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil) carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-metoxibenzoico
[00284] O N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida obtido na Preparação 2a (1,17 g, 2,79 mmol), ácido 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico (940 mg, 2,79 mmol) e carbonato de potássio (771 mg, 5,58 mmol) são combinados e suspensos em N,N-dimetilformamida (10 ml). A mistura reacional é desgaseificada com nitrogênio, em seguida iodeto de cobre (55 mg, 0,28 mmol) é adicionado e o total é aquecido para 80°C sob nitrogênio durante um período de aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é diluída com água e acidificada com HCl aquoso a 2M. O precipitado resultante é filtrado e lavado com água, dis-solvido em diclorometano e secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para acetato de etila para fornecer o produto na forma de uma espuma.
[00285] LC/MS (C43H34N2O6) 675 [M+H]+; RT 2,89 (Método A)
Preparação 3b: ácido 2-[6-(benzilóxi)-3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]benzoico
[00286] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida com N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida obtido na Preparação 2b e substituindo ácido 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico com 2-bromo-benzoico ácido.
Preparação 3c: ácido 5-(benzilóxi)-2-[3-(difenilcarbamoil)-1 H-indol-1-il]-4-metoxibenzoico
[00287] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida com N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida obtido na Preparação 2b.
Preparação 3d: ácido 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1 H-indol-1-il)benzoico Etapa A: ácido 2-[3-(Metoxicarbonil)-1H-indol-1-il]benzoico
[00288] Carbonato de potássio (1,3 g, 9,42 mmol) e ácido 2-iodobenzoico (1,56 g, 6,28 mmol) são adicionados a uma solução de 1H-indole-3-carboxilato de metila (1,1 g, 6,28 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) e a mistura reacional é desgaseificada com nitrogênio antes de iodeto de cobre (120 mg, 0,628 mmol) ser adicionado. A mistura reacional é aquecida a 90°C durante aproximadamente 16 horas e é em seguida deixada resfriar para temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila. O pH da fase aquosa é ajustado até tornar-se acídico usando uma solução de HCl aquosa a 2M, e extração com acetato de etila é realizada novamente. Os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados, e o material bruto é purificado por cro-matografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para acetato de etila para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00289] LC/MS (C17H13NO4) 296 [M+H]+; RT 2,25 (Método A)
Etapa B: ácido 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)benzoico
[00290] Bis (trimetilsilil) amida de lítio (1M em THF, 3,1 ml, 3,11 mmol) é adicionado a uma solução de 4-(benzilóxi)-N-fenilanilina (570 mg, 2,07 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (10 ml), resfriada para -78°C sob nitrogênio, e a mistura reacional é agitada a -78°C durante 20 minutos. Uma solução do composto obtida na Etapa A (610 mg, 2,07 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) é em seguida adicionada à mistura reacional, que é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente antes de ser aquecida para 50°C durante um período de aproximadamente 16 horas, durante cujo tempo mais 5,1 mL de bis(trimetilsilil)amida de lítio são adicionados em 2 porções. A mistura reacional é deixada resfriar para temperatura ambiente, é diluída com água e é extraída com acetato de etila. A fase aquosa é acidificada e extraída com acetato de etila novamente, e os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e evapo-rados. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano para fornecer um óleo, que é em seguida usado sem ser purificado novamente.
[00291] LC/MS (C35H26N2O4) 539 [M+H]+; RT 2,72 (Método A)
Preparação 3e: ácido 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1 H-indol-1-il)-4-metoxibenzoico Etapa A: 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1 H-indol-1 -il)-4-metoxibenzoato de metila
[00292] O procedimento é o mesmo como no processo de Preparação 3a, substituindo 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico ácido com 2 bromo-4-metoxibenzoato de metila.
[00293] LC/MS (C37H30N2O5) 583 [M+H]+; RT 2,85 (Método A)
Etapa B: ácido 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-metoxibenzoico
[00294] NaOH aquoso (2 M, 1 ml) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa A (314 mg, 0,54 mmol) em tetra-hidrofurano/metanol (1:1, 4 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução resultante é acidificada com HCl aquoso a 2M e extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para fornecer o produto na forma de um óleo, que é usado sem ser purificado novamente.
[00295] LC/MS (C36H28N2O5) 569 [M+H]+; RT 2,74 (Método A)
Preparação 3f:ácido 2-[3-(Difenilcarbamoil)-1 H-indol-1-il] benzoico
[00296] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3d, substituindo o 4-(benzilóxi)-N-fenilanilina de Etapa B com N-fenilanilina.
Preparação 3g: ácido 2-[3-(Difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metoxibenzoico
[00297] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida com N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida obtido na Preparação 2b e substituindo ácido 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico com ácido 2-iodo-4-metoxibenzoico.
Preparação 3h: ácido 6-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1 H-indol-1-il)-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico
[00298] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo ácido 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico com ácido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico.
Preparação 3i: ácido 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1 H-indol-1-il)-4-clorobenzoico
[00299] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo ácido 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico com ácido 4-cloro-2-iodobenzoico.
Preparação 3j: ácido 6-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1 H-indol-1-il)-2-(2-metilpropil)-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico
[00300] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo ácido 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico com ácido 6-bromo-2-(2-metilpropil)-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico.
Preparação 3k: ácido 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1 H-indol-1-il)-4-,5-dimetoxibenzoico
[00301] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo ácido 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico com ácido 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoico.
Preparação 3l: ácido 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1 H-indol-1-il)-4-cloro-5-metoxibenzoico Etapa A: 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1 H-indol-1 -il)-4-cloro-5-mtoxibenzoato de metila
[00302] O procedimento é o mesmo como no processo de Preparação 3e, substituindo 2-bromo-4-metoxibenzoato de metila com 2-bromo-4-cloro-5-metoxibenzoato de metila.
Etapa B: ácido 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-cloro-5-metoxibenzoico
[00303] O composto obtido na Etapa A (110 mg, 0,18 mmol) é aquecida em refluxo em tetra-hidrofurano (2 ml) e NaOH aquoso a 2 M (2 ml, 4 mmol) durante 1,5 horas. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água, e as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material bruto é aplicado a uma coluna de PE-AX, lavado com diclorometano, e o composto é eluído com uma mistura de ácido fórmico (10%)/diclorometano e submetida à destilação azeotrópica com tolueno para fornecer uma goma.
[00304] LC/MS (C36H27N2O5Cl) 603,2 [M+H]+; RT 2,58 (Método A)
Preparação 3m:ácido 7-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1 H-indol-1-il)-3-etil-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxine-6-carboxílico Etapa A: 2-bromo-4,5-di-hidroxibenzoato de metila
[00305] A uma solução de 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoato de metila (2,41 g, 10 mmol) em diclorometano, resfriada para -78 oC sob nitrogênio, é adicionado tribrometo de boro (1M; 77 mL, 77 mmol), e a mistura reacional é deixada retornar para temperatura ambiente. A mistura é vertida sobre MeOH (200 mL) resfriada em um banho de gelo e em seguida evaporada e distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para produzir o produto esperado, que é usado na etapa seguinte sem ser purificado.
[00306] LC/MS (C8H7BrO4) 244 [M-H]-; RT 1,82 (Método A)
Etapa B: 7-bromo-3-etil-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxine-6-carboxilato de metila
[00307] A uma solução do composto de Etapa A (200 mg, 0,81mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados carbonato de césio (792mg, 2,43 mmol) e 1,2-dibromobutano (295 μL, 2,43 mmol). A mistura resultante é aquecida em aparato de micro-ondas a 150 °C horas 20 minutos. A mistura é distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água, e a fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto é purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel, eluído com hexano para uma mistura de 4:1 de hexano/acetato de etila para produzir o produto esperado na forma de um óleo.
[00308] LC/MS (C12H13BrO4) 301 [M+H]+; RT 2,62 (Método A)
Etapa C: ácido 7-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-3-etil-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxine-6-carboxílico
[00309] O procedimento é the same as that of Preparação 3e, subs-tituindo metil 2-bromo-4-metoxibenzoate com o composto de Etapa B.
Preparação 3n: ácido 3-(benzilóxi)-6-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)-carbamoil}-1H-indol-1-il)-2-cloro-4-metoxibenzoico
[00310] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo ácido 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico com ácido 3-(benzilóxi)-6-bromo-2-cloro-4-metoxibenzoico.
Preparação 3o: ácido 6-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-5-fluoro-1H-indol-1-il)-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico
[00311] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo ácido 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico com ácido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico e substituindo o composto de Preparação 2a com o composto de Preparação 2d.
Preparação 3p: ácido 6-[3-(Difenilcarbamoil)-1 H-indol-1-il]-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico
[00312] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, subs-tituindo ácido 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico com ácido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico e substituindo o composto de Preparação 2a com o composto de Preparação 2b.
Preparação 3q: ácido 4-Cloro-2-[3-(difenilcarbamoil)-1 H-indol-1-il] benzoico
[00313] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo ácido 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico com ácido 2-bromo-4-clorobenzoico e substituindo o composto de Preparação 2a com o composto de Preparação 2b.
Preparação 3r: ácido 4,5-Bis(benzilóxi)-2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil] (fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)benzoico
[00314] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3e, substituindo 2-bromo-4-metoxibenzoato de metila com 4,5-bis(benzilóxi)-2-bromobenzoato de metila.
Preparação 3s: ácido 2-[3-(Dibutilcarbamoil)-1 H-indol-1-il]-5-nitrobenzoico
[00315] Uma solução do composto de Preparação 2c (250 mg, 0,92 mmol) e 2-fluoro-5-nitrobenzoato de metila (365,5 mg, 1,84 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 ml) é tratada com carbonato de potássio (317,12 mg, 2,29 mmol) e aquecida em refluxo durante 20 horas sob nitrogênio. A mistura reacional é resfriada para temperatura ambiente, concentrada em vácuo, diluída com água, acidificada para o pH 1 com HCl aquoso a 2M e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo. O material cru, isolado na forma do ácido, é aplicado no estado seco a uma coluna de 20 g de sílica e elu-ído com iso-hexano, em seguida com uma mistura de 1:1 de iso-hexano/acetato de etila, em seguida com acetato de etila e finalmente com uma mistura de 9:1 de acetato de etila/metanol. As frações contendo o produto são combinadas, concentradas em vácuo e aplicadas a um cartucho de PEAX de 10 g pré-lavado, lavagem com diclorome-tano, em seguida com metanol, em seguida com diclorometano e elu-indo o produto com uma mistura de 9:1 de diclorometano/ácido fórmi-co, que é em seguida concentrado em vácuo, diluída com salmoura e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são em seguida la-vadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer um sólido.
[00316] LC/MS (C24H27N3O5) 438 [M+H]+; RT 2,64 (Método A)
Preparação 3t: ácido 5-(benzilóxi)-2-[3-(difenilcarbamoil)-1 H-indol-1-il]-4-metoxibenzoico
[00317] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo ácido 5-benzilóxi-2-bromo-4-metoxibenzoico com ácido 5-(benzilóxi)-2-bromo-4-metoxibenzoico e substituindo o composto de Preparação 2a com o composto de Preparação 2b.
Preparação 3u: ácido 5-(benzilóxi)-2-{3-[(4-fluorofenil) (fenil) car-bamoil]-1H-indol-1-il}-4-metoxibenzoico
[00318] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo o composto de Preparação 2a com o composto de Preparação 2f.
Preparação 3v: ácido 5-(benzilóxi)-4-metóxi-2-{3-[(4-metilfenil) (fe-nil) carbamoil]-1H-indol-1-il}benzoico
[00319] O procedimento é o mesmo como na Preparação 3a, substituindo o composto de Preparação 2a com o composto de Preparação 2g.
[00320] Os compostos de preparações 4a, 4b e 4c são sintetizados de acordo com procedimentos análogos àqueles descrito nas Preparações 1’’ a 26’’.
Preparação 4a: 4-[( terc-butildimetilsilil)óxi]-N -ciclo-hexilanilina Preparação 4b: 4-(benzilóxi)-N-butilanilina Preparação 4c: N -(4-{[ terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-1-metil-1H-indol-5-amina Preparação 5a: N, N -Difenil-1 H -indazole-3-carboxamida Etapa A: 3-Iodo-1H-indazol
[00321] Iodo (51,56 g, 0,2 mol) e KOH moído (8,62 g, 0,375 mol) são adicionados a uma solução de 1H-indazol (12 g, 0,1 mol) em N,N-dimetilformamida (190 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre dietil éter e uma solução de tiossul-fato de sódio a 10%, e em seguida a fase aquosa é lavada duas vezes com dietil éter. As fases orgânicas são combinadas e lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas, evaporadas e secadas em vácuo para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00322] LC/MS (C7H5N2I) 245 [M+H]+; RT 2,13 (Método A)
Etapa B: 3-Iodo-2-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-2H-indazole
[00323] N-Metildiciclo-hexilamina (18,3 ml, 0,09 mol) e cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (15,3 ml, 0,09 mol) são adicionados a uma solução de 3-iodo-1H-indazole (15 g, 0,06 mol) em tetra-hidrofurano (150 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante o fim de semana. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e NaOH a 2 M, e em seguida a fase orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Ela é purificada por cromato-grafia flash sobre uma coluna de sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de acetato de etila (40%)/iso-hexano para obter o produto na forma de um óleo.
[00324] LC/MS (C13H19N2OSiI) 375 [M+H]+; RT 2,78 (Método A)
Etapa C: N,N-Difenil-2-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-2H-indazole-3-carboxamida
[00325] Uma solução do composto obtido na Etapa B (5,0 g, 13,36 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (25 ml) é adicionada gota a gota a uma solução de tetra-hidrofurano anidroso (100 ml) e n-butillítio (2,2 M, 12,15 ml, 26,72 mmol) resfriada para -78°C sob nitrogênio. Após 5 minutos, uma solução de cloreto de difenilcarbamila (4,64 g, 20,04 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (25 ml) é adicionada gota a gota e a mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente durante um período de 4 horas. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre água e acetato de etila, e as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer um óleo, que é purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de acetato de etila (25%)/iso-hexano para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00326] LC/MS (C26H29N3O2Si) nenhuma m/z observada; RT 2,87 (Método A)
Etapa D: N, N-Difenil-1 H-indazole-3-carboxamida
[00327] Etilenodiamina (0,48 ml, 7,16 mmol) e em seguida uma solução de TBAF de 1M em tetra-hidrofurano (7,16 ml, 7,16 mmol) são adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa C (3,03 g, 6,82 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (50 ml), e a mistura reacio-nal é aquecida em refluxo a 80°C durante a noite sob nitrogênio. Uma outra quantidade de etilenodiamina (0,17 ml, 2,54 mmol) e de TBAF (1,36 ml, 1,36 mmol) é adicionada, e a mistura reacional é aquecida em refluxo durante mais uma hora. A mistura reacional é deixada resfriar para temperatura ambiente e é em seguida distribuída de acordo com sua solubilidade entre água e acetato de etila. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. Elas são purificadas por cromatografia flash sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de acetato de etila (80%)/iso-hexano para obter um sólido.
[00328] LC/MS (C20H15N3O) 314 [M+H]+; RT 2,36 (Método A)
Preparação 5b: 5-(benzilóxi)-N,N-difenil-1 H-indazole-3-carboxamida
[00329] O procedimento é o mesmo como no processo de Preparação 5a, substituindo o 1H-indazol de Etapa A com 5-(benzilóxi)-1H-indazol.
[00330] LC/MS (C27H21N3O2) 420 [M+H]+; RT 2,63 (Método A)
Preparação 5c:6-Metóxi-N, N -difenil-1 H -indazole-3-carboxamida
[00331] O procedimento é o mesmo como no processo de Preparação 5a, substituindo o 1H-indazole de Etapa A com 6-(metóxi)-1H-indazole.
[00332] LC/MS (C21H17N3O2) 344 [M+H]+; RT 2,33 (Método A)
Preparação 5d: N,N-Dibutil-1 H-indazole-3-carboxamida
[00333] DIPEA (1,1 ml, 6,16 mmol) e dibutilamina (627 μl, 3,70 mmol), em seguida HBTU (1,4 g, 3,70 mmol), são adicionados a uma solução de ácido 1H-indazole-3-carboxílico (500 mg, 3,08 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) sob nitrogênio, e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Mais dibutilami-na (2,61 ml, 15,4 mmol) é adicionado e a mistura reacional é aquecida a 50°C durante 48 horas. A mistura reacional inativada com água, concentrada e em seguida diluída com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e as fases orgânicas são extraídas com acetato de eti-la, lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel em iso-hexano, para uma mistura de 9:1 iso-hexano/acetato de etila, em seguida para uma mistura de 3:1 de iso-hexano/acetato de etila, para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00334] LC/MS (C16H23N3O) 274 [M+H]+; RT 2,51 (Método A)
Preparação 5e: 6-(benzilóxi)-1 H -indazole-3-carboxilato de etila Etapa A: 6-(benzilóxi)-3-iodo-2-{[2-(trimetilsilil)etóxí]metil}-2H-indazole
[00335] O procedimento é o mesmo como no processo de etapas A-B de Preparação 5a, substituindo o 1H-indazole usado na Etapa A com 6-(benzilóxi)-1H-indazol.
Etapa B: ácido 6-(benzilóxi)-2-{[2-(trímetilsilil)etóxi] metil}-2H-indazole-3-carboxílico
[00336] Uma solução do composto obtido na Etapa A (0,97 g, 2,02 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) é adicionada a uma solução de tetra-hidrofurano (10 ml), resfriada para -78°C, e de n-butillítio (2,5 M, 1,62 ml, 4,04 mmol), e em seguida o total é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente durante um período de 30 minutos. Mais 0,41 mL de n-butillítio é adicionado à mistura reacional, que é agitada durante 30 minutos antes de ser resfriada para -78°C novamente. Dióxido de carbono moído é adicionado e em seguida a mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente e é agitado durante a noite. A mistura reacional é inativada com água e o pH é ajustado para 4 com HCl a 2M, a mistura é extraída com acetato de etila e as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O material bruto é aplicado a uma coluna de PE-AX, lavado com metanol, e o composto é eluído com uma mistura de 5:1 diclormetano/ ácido acético para fornecer um sólido.
[00337] LC/MS (C21H26N2O4Si) 397,1 [M-H]-; RT 2,69 (Método A) Etapa C: 6-(benzilóxi)-1H-indazole-3-carboxilato de etila
[00338] Ácido sulfúrico (0,25 ml) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa B (76 mg, 0,19 mmol) em etanol (5 ml) e a mistura reacional é aquecida em refluxo durante a noite. A mistura re-acional é tornada alcalina com NaOH a 2N e em seguida extraída com acetato de etila e as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer um sólido. O produto é usado na etapa seguinte sem ser purificado também.
[00339] LC/MS (C17H16N2O3) 297,1 [M+H]+; RT 2,47 (Método A) Preparação 6a: ácido 6-[3-(Difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico
[00340] Uma solução de N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida obtida na Preparação 5a (300 mg, 0,96 mmol), carbonato de potássio (200 mg, 1,44 mmol) e ácido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico (235 mg, 0,96 mmol) é desgaseificado em N,N-dimetilformamida (3 ml) com nitrogênio, e em seguida iodeto de cobre (I) (20 mg, 0,096 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada a 100°C sob nitrogênio durante 4,5 horas. A mistura reacional é resfriada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e lavada com água. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas e o material bruto é purificado por chromatografia sobre uma coluna de sílica-gel de acordo com um gradiente de diclo-rometano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de um óleo.
[00341] LC/MS (C28H19N3O5) 478 [M+H]+; RT 2,54 (Método A)
Preparação 6b: ácido 2-[3-(Difenilcarbamoil)-1 H-indazol-1-il]-5-nitrobenzoico Etapa A: 2-[3-(difenilcarbamoil)-1 H-indazol-1 -il]-5-nitrobenzoato de metila
[00342] Carbonato de potássio (514 mg, 3,72 mmol) é adicionado a uma solução do composto obtido na Preparação 5a (777 mg, 2,48 mmol) e de 2-fluoro-5-nitrobenzoato de metila (593 mg, 2,98 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) e a mistura reacional é aquecida a 100°C sob nitrogênio durante a noite. A mistura reacional é concentrada e apreendida em acetato de etila, lavada com salmoura, em seguida secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel em uma mistura de 6:1 de iso-hexano/acetato de etila e em seguida em uma mistura de 2:1 de iso-hexano/acetato de etila para fornecer um sólido.
[00343] LC/MS (C28H20N4O5) 493 [M+H]+; RT 2,69 (Método A)
Etapa B: ácido 2-[3-(Difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-nitrobenzoico
[00344] NaOH a 2N (8 ml) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa A (816 mg, 1,66 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é acidificada com HCl a 2M e o produto é extraído com acetato de etila, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado para fornecer um sólido, que é usado diretamente, sem ser purificado também, na etapa seguinte.
[00345] LC/MS (C27H18N4O5) 479 [M+H]+; RT 2,5 (Método A)
Preparação 6c: ácido 2-[6-(benzilóxi)-3-(difenilcarbamoil)-1 H -indazol-1-il]benzoico Etapa A: ácido 2-[6-(benzilóxi)-3-(etoxicarbonil)-1H-indazol-1-il] benzoico
[00346] Iodeto de cobre(l) (15 mg, 0,081 mmol) e ácido 2-bromobenzoico (196 mg, 0,973 mmol) são adicionados ao composto obtido na Preparação 5e (240 mg, 0,811 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml) e carbonato de potássio (160 mg, 1,217 mmol) e a mistura reacional é agitada a 140°C durante a noite. A mistura reacional é concentrada e o resíduo é apreendido em acetato de etila e lavado em sucessão com água e com salmoura antes de ser secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O material bruto é purificado por cromatografia de coluna em uma mistura de 96:4 de diclorometano/metanol para fornecer um óleo.
[00347] LC/MS (C24H20N2O5) 417 [M+H]+; RT 2,55 (Método A)
Etapa B: ácido 2-[6-(benzilóxi)-3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il] benzoico
[00348] n-butillítio (2,5 M, 0,2 ml, 0,49 mmol) é adicionado a uma solução de N-fenilanilina (83 mg, 0,49 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), resfriada para -78°C, e a mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente durante um período de 1 hora. O composto obtido na Etapa A (68 mg, 0,163 mmol) dissolvido em te-tra-hidrofurano (5 ml) é resfriada para -78°C e a s olução de N-fenilanilina é adicionada. A mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente. Após 1,5 horas, a mistura reacional é inativada com água e neutralizada com HCl a 2 M. As fases orgânicas são extraídas com acetato de etila e em seguida secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O material bruto é purificado por cromatografia de coluna em uma mistura de 96:4 de dicloro-metano/metanol.
[00349] LC/MS (C35H26N2O4) 540 [M+H]+; RT 2,67 (Método A)
Preparação 6d: ácido 2-[3-(Dibutilcarbamoil)-1 H-indazol-1-il] benzoico
[00350] O procedimento é o mesmo como no processo de Preparação 6a, substituindo o composto de Preparação 5a com o composto de Preparação 5d e ácido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico com ácido 2-iodobenzoico.
Preparação 6e: ácido 2-[3-(Difenilcarbamoil)-1 H-indazol-1-il]benzoico
[00351] O procedimento é o mesmo como no processo de Preparação 6a, usando ácido 2-iodobenzoico.
Preparação 6f: ácido 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1 H-indazol-1-il)benzoico Etapa A: ácido 2-[3-(Etoxicarbonil)-1H-indazol-1-il]benzoico
[00352] Carbonato de potássio (218 mg, 1,58 mmol) e ácido 2-iodobenzoico (313 mg, 1,26 mmol) são adicionados a uma solução de 1H-indazole-3-carboxilato de etila (200 mg, 1,05 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml). A solução é desgaseificada com nitrogênio e em seguida iodeto de cobre(l) (20 mg, 0,11 mmol) é adicionado, antes do total ser aquecido a 100°C durante a noite. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e HCl a 2M e em seguida as fases orgânicas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas para fornecer um óleo, que é purificado por uma coluna de PE-AX pré-lavada com metanol. O composto é aplicado na quantidade mínima de metanol com diversas gotas de trietilamina. The column é lavada com metanol e o produto é eluído com uma mistura de ácido fórmico (10%)/diclorometano para fornecer um óleo, que é usado diretamente sem ser purificado também.
[00353] LC/MS (C17H14N2O4) 311 [M+H]+; RT 2,22 (Método A)
[00354] Etapa B: 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indazol-1-il)benzoico ácido
[00355] LiHMDS (0,8 ml, 0,8 mmol) é adicionado a uma solução de 4-(benzilóxi)-N-fenilanilina (0,15 g, 0,53 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (5 ml), resfriado -78°C sob nitrogênio, e a mistura reacional é agitada at -78°C durante 10 minutos. Uma solução do composto obtido na Etapa A (0,17 g, 0,53 mmol) em tetra-hidrofurano anidroso (5 ml) é adicionado e a mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente antes de ser aquecida para 50°C durante o final de semana. Uma outra quantidade de LiHDMS (0,80 ml) é adicionada e a mistura reacional é aquecida a 50 °C horas durante mais 4 horas. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água, e em seguida as fases orgânicas são lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concen-tradas para fornecer um óleo, que é usado diretamente, sem ser purifi-cado também, para a etapa seguinte.
[00356] LC/MS (C34H25N3O4) 538 [M-H]-; RT 2,72 (Método A)
Preparação 6g: ácido 2-[3-(Difenilcarbamoil)-6-metóxi-1 H-indazol-1-il] benzoico
[00357] O procedimento de Preparação 6a é aplicadas a o composto obtido na Preparação 5c na presença de ácido 2-iodobenzoico, aquecendo a 140°C.
Preparação 6h: ácido 2-[3-(Difenilcarbamoil)-6-hidróxi-1 H-indazol-1-il] benzoico
[00358] O composto de Preparação 6g (464 mg, 1 mmol) em diclo-rometano (20 ml), resfriado para 0°C sob nitrogênio , é tratado gota a gota com tribrometo de boro (1M, 0,95 ml, 10 mmol) e a mistura reaci-onal é agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura reacional é diluída com metanol e neutralizada com trieti-lamina antes de ser concentrada. O resíduo é extraído com acetato de etila e lavadao com HCl diluído, e as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (8%)/ diclorome-tano para fornecer um sólido.
[00359] LC/MS (C27H19N3O4) 450 [M+H]+; RT 2,34 (Método A)
Preparação 6i: ácido 2-[3-(Difenilcarbamoil)-6-hidróxi-1 H-indazol-1-il]benzoico
[00360] O procedimento é o mesmo como no processo de Preparação 6a usando ácido 5-(benzilóxi)-2-bromo-4-metoxibenzoico.
Preparação 6j: ácido 2-[5-(benzilóxi)-3-(difenilcarbamoil)-1 H-indazol-1-il]benzoico
[00361] O procedimento é o mesmo como no processo de Preparação 6a, substituindo o composto de Preparação 5a com o composto de Preparação 5b e ácido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico com ácido 2-iodobenzoico.
Exemplo 1. Cloridrato de 1-(2 -{[(3S)-3-(Aminometil)-3,4 -di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N,N-dibutil-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A: {[(3S)-2-{2-[4-(dibutilcarbamoil)-2-metil-1H-pirrol-1-il] ben-zoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00362] O composto do título é obtido de acordo com as etapas A-C do processo de Exemplo 8 usando [(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de terc-butila (veja a Preparação 1’) na Etapa A e N,N-dibutilamina na Etapa C.
Etapa B: Cloridrato de 1-(2-{[(3S)-3 -(Aminometil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N,N-dibutil-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00363] Ácido trifluoroacético (10 molar equivalentes) é adicionado gota a gota a uma solução do composto de NH-Boc de Etapa A em diclorometano (10 mL/mmol) colocado a 0°C. O total é agitado gradu-almente em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacio-nal é em seguida concentrada até a secura, apreendida e co-evaporada duas vezes com tolueno e em seguida concentrada até a secura. O resíduo é em seguida dissolvido em diclorometano. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e em seguida com uma solução de NaCl saturada, secada sobre MgSO4 e concentrada até a secura. O resíduo obtido é em seguida dissolvido em um volume mínimo de diclorometano. O total é colocado a 0°C e uma solução de HCl a 1M /Et2O (2 molar equivalentes) é adicionada. A mistura reacional é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, concentrada até a secura, apreendida em uma mistura de CH3CN/H2O e liofilizada em baixa temperatura para produzir o produto esperado.Microanálise elementar : (%, teórica : medida)
[00364] % de C=69,32:69,32; % de H=7,69:7,68; % de N=10,43:10,43; % de Cl=6,6:6,79; % de Cl-=6,6:6,66
[00365] Os compostos de Exemplos 2 a 4 são obtidos de acordo com o processo de Exemplo 1 usando a amina NHR3R4 adequada.
Exemplo 2. Cloridrato de 1-(2-{[(3S) -3 -(Aminometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-butil-5-metil-N-(2-feniletil)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00366] % de C=71,84:71,44; % de H=7,06:6,73; % de N=9,57:9,42; % de Cl-=6,06:6,16
Exemplo 3. 1-(2-{[(3S)-3-(Aminometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] carbonil}fenil)-N-butil-5-metil-N-(3-fenilpropil)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00367] % de C=72,16:70,89; % de H=7,23:6,96; % de N=9,35:9,21;% de Cl-=5,92:8,01
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00368] Fórmula empírica: C36H42N4O2
[00369] [M+H]+ calculada: 563,3386
[00370] [M+H]+ medida: 563,3373
Exemplo 4. Cloridrato de 1-(2-{[(3S)-3-(Aminometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-butil-5-metil-N-(4-fenilbutil)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00371] % de C=72,47:73,11; % de H=7,4:6,95; % de N=9.14:9,03;% de Cl-=5,78:5,81
Exemplo 5. Trifluoroacetato de 1-(2-{[(3S)-3-(Aminometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5-metil-N,N-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A: {[(3S)-2-{2-[4-(difenilcarbamoil)-2-metil-1H-pirrol-1-il] ben-zoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00372] O composto do título é obtido de acordo com o processo de Exemplo 8 usando [(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-ilmetil] carba-mato de terc-butila (veja Preparação 1’) em Etapa A e N-fenilanilina na Etapa C.
Etapa B: trifluoroacetato de 1-(2-{[(3S)-3-(Aminometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5-metil-N,N-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00373] Uma solução do composto de NH-Boc de Etapa A em diclo-rometano é colocada a 0°C. 10 molares equivalentes de ácido trifluo-roacético são adicionados gota a gota à ela. O total é agitado em tem-peratura ambiente durante 4 horas até o material de partida ter desa-parecido completamente. A mistura reacional é em seguida concentrada até a secura, apreendida em e coevaporada duas vezes com tolue-no antes de ser apreendido em uma mistura de acetonitrila/H2O e finalmente liofilizada.
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00374] Fórmula empírica: C35H32N4O2
[00375] [M+H]+ calculada: 541,2604
[00376] [M+H]+ medida: 541,2612
Exemplo 6. 1-(2-{[(3S)-3-(Aminometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]-carbonil}-5-hidroxifenil)-5-metil-N,N-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A: {[(3S)-2-{4-(benzilóxi)-2-[4-(difenilcarbamoil)-2-metil-1H-pirrol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il] metil} carba-mato de terc-butila
[00377] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 8 usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 2 e o [(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de terc-butila obtido na Preparação 1’, e N-fenilanilina na Etapa C.
Etapa B: {[(3S)-2-{2-[4-(difenilcarbamoil)-2-metil-1 H-pirrol-1 -il]-4-hidroxibenzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00378] O composto de Etapa A é dissolvido em metanol (5mL/mmol), e Pd/C (10% por massa) é adicionado. Após uma noite sob uma pressão de hidrogênio de 1 bar, a mistura reacional é filtrada, enxaguada com etanol. O filtrado é concentrado até a secura. O produto desejado é obtido e é usado na etapa seguinte sem ser purificado.
Etapa C: 1-(2-{[(3S)-3-(Aminometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] carbonil}-5-hidroxifenil)-5-metil-N,N-difenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00379] Ácido trifluoroacético (10 molares equivalentes) é adicionado gota a gota a uma solução do intermediário de NH-Boc em dicloro-metano (10 mL/mmol) colocado a 0°C. O total é em se guida agitado em temperatura ambiente durante 12 horas. A mistura reacional é concentrada até a secura, apreendida em e coevaporada duas vezes com tolueno e em seguida concentrada até a secura. O resíduo é em seguida dissolvido em diclorometano. A fase orgânica é lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e em seguida com uma solução de NaCl saturada, secada sobre MgSO4 e concentrada até a secura. O resíduo obtido é em seguida dissolvido em um volume mínimo de di-clorometano. O total é colocado a 0°C, e uma solução de HCl a 1M/EtO2 (2 molares equivalentes) é adicionada. A mistura reacional é agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, concentrada até a secura, apreendida em uma mistura de CH3CN/H2O e liofilizada em baixa temperatura para produzir o produto esperado.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00380] % de C=75,52:74,91; % de H=5,79:5,17; % de N=10,06:10,07
Exemplo 7. Cloridrato de 1-(2-{[(3S)-3-(Aminometil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-hidroxifenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00381] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 6, substituindo N-fenilanilina com 4-benzilóxi-N-fenil-anilina.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00382] % de C=69,01:67,55; % de H=5,46:4,86; % de N=9,2:9,26;% de Cl-=5,82:6,56
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00383] Fórmula empírica: C35H32N4O4
[00384] [M+H]+ calculada: 573,2502
[00385] [M+H]+ medida: 573,2493
Exemplo 8. 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A: 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de etila
[00386] A uma solução de 1,7 g de ácido obtido na Preparação 1 (6,3 mmol) em 50 mL de diclorometano foram adicionados 2 g de N,N-dimetil-1-[(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metanamina (7,6mmol), 4 mL de N,N,N-trietilamina (28,5 mmol), 1,46 g de 1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) (7,6 mmol), e 1,03g de hi-droxibenzotriazol (HOBT) (7,6 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite e é em seguida vertida sobre uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é em seguida secada sobre sulfato de magnésio antes de ser filtrada e evaporada até a secura. O produto cru, desse modo obtido é em seguida purificado por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de diclorometano/metanol) para fornecer o produto esperado na forma de um pó.
[00387] IR: v:>C=O 1703 cm-1 éster; v:>C=O 1630 cm-1 amida; v: CHN 2768 cm-1 faixa de Bolhmann
Etapa B: 1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] carbonil}fenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxilato de lítio
[00388] O composto de Etapa A (0,5 g; 1,1 mmol) é dissolvido em 4mL de dioxane. Uma solução de LiOH (50 mg; 1,2 mmol) em água (1mL) é adicionado. O total é aquecido em um aparato de micro-ondas durante 70 minutos a 140°C (intensidade 100 W). Apó s retornar para temperatura ambiente, a mistura reacional é evaporada até a secura e e usada no estado em que se encontra para a etapa seguinte.
[00389] RMN1H: δ:(400 MHz; dmso-d6; 353K): 7,6-6,8 (m, 9H, arils+1H pirrol); 6,05 (sl, 1H, pirrol); 5,0-4,0 (m, 3H, Cterciário THIQ + 2Csecundário THIQ); 2,68 (m, 2H Csecundário THIQ); 2,2-1,8 (m, 11H, NMe2 + CH2N + CH3pirrol)
[00390] IR: v: >C=O 1626 cm-1 amida; v: >C=O-O 1573 cm-1
Etapa C: N-[4-(benzilóxi)fenil]-1-(2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00391] A uma suspensão de 475 mg (1,1 mmol) do carboxilato de lítio obtido na Etapa B em 10 mL de diclorometano foram adicionados 0,3 mL (3,4 mmol) de cloreto de oxalila e uma gota de DMF. Após agitar durante 3 horas, a mistura reacional é concentrada até a secura e em seguida apreendida em diclorometano (10 ml). Esta solução é em seguida vertida sobre uma solução de diclorometano (10 mL) contendo composto de Preparação 1’’ (470 mg; 1,7 mmol) e piridina (0,15 mL; 1,7 mmol). Após a adição, a mistura reacional é aquecida em refluxo durante 10 horas. Após cooling, ela é vertida sobre uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é em seguida secada sobre sulfato de magnésio antes de ser filtrada e evaporada até a secura. O produto cru, desse modo obtido é em seguida purificado por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de diclorometano/metanol) para fornecer o produto esperado na forma de uma espuma.
[00392] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 350K): 7,6-6,3 (m, 23H, Hs aromáticos); 5,5 (sl, 1H, H pirrol); 5,05 (s, 2H, Hs benzílicos); 4,0-5,0 (m, 3H, H THIQ); 2,9-2,5 (m, 2H, H THIQ); 2,3-1,6 (m, 8H, NME2 + CH2N); 1,85 (sl, 3H, CH3pirrol)
[00393] IR: v: >C=O: 1623 cm-1 amida
Etapa D: 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00394] A uma solução de o produto obtido na Etapa C (510 mg; 0,75 mmol) em etanol (8 mL) foram adicionados ciclo-hexeno (0,5 mL) e Pd/C com 10% Pd (100 mg). A mistura reacional é aquecida a 80°C durante a noite. Após resfriamento e filtragem através de um filtro Whatman®, o filtrado é concentrado até a secura e purificado por cro-matografia sobre sílica-gel (gradiente de diclorometano/metanol) para fornecer o produto esperado na forma de uma espuma incolor.
[00395] 1H RMN: δ (400 MHz; dmso-d6; 350K): 9,5 (sl, 1H, OH); 7,55-6,3 (m, 14H, Hs aromáticos + H pirrol); 6,9 (d, 2H, Hs aromáticos); 6,67 (d, 2H, Hs aromáticos); 5,50 (s, 1H, H pirrol); 4,80 (m, 1H, H THIQ); 4,15 (m, 2H, H THIQ); 2,80 (m, 2H, H THIQ); 2,3-1,6 (m, 11H, NMe2 + CH2N + CH3pirrol).
[00396] IR: v: OH (H2O) e OH (fenol): 3500-2200 cm-1; v: >C=O: 1630 cm-1 amida
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00397] % de C=76:75,62; % de H=6,21:5,83; % de N=9,58:9,68
Exemplo 9. 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(4-metoxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00398] O composto é obtido de acordo com Etapas A-C do processo de Exemplo 8 usando 4-metóxi-N-(4-metoxifenil)anilina na Etapa C. Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00399] % de C=74,5:73,91; % de H=6,41:6,06; % de N=8,91:8,9
Exemplo 10. 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino) metil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00400] O composto é obtido de acordo com as etapas A-C do processo de Exemplo 8 usando o composto de Preparação 3’’ na Etapa C. O grupo 1H-indol-5-ila é em seguida desprotegido por meio de hidróxido de potássio metanólico de acordo com o protocolo de Etapa B de Exemplo 48.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00401] % de C=77,08:76,34; % de H=6,14:5,76; % de N=11,52:11,3
Exemplo 11. 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin -2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(1H-indol-6-il)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00402] O composto é obtido de acordo com as etapas A-C do processo de Exemplo 8 usando o composto de Preparação 4’’ na Etapa C. O grupo 1H-indol-5-ila é em seguida desprotegido por meio de hidróxido de potássio metanólico de acordo com o protocolo de Etapa B de Exemplo 48.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00403] % de C=77,08:76,59; % de H=6,14:5,63; % de N=11,52:11,01
Exemplo 12. 1-[2 -{[(3S)-3 -[(Dimetilamino) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-(trifluorometil)fenil]-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A: N-(4-{[terc-butil (dimetil) silil] óxi} fenil)-1-[2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-(trifluorometil)fenil]-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00404] O composto do título é sintetizado de acordo com as etapas A-C do processo de Exemplo 8 usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 3 e na Etapa C o composto de Preparação 25’’.
Etapa B: 1-[2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] carbonil}-5-( trifluorometil) fenil]-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00405] A uma solução de 2,3 mmol do composto obtido na Etapa A em 4 mL de metanol é adicionado 0,646 g (11,5 mmol) de hidróxido de potássio dissolvido em 8 mL de metanol. O total é agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional é em seguida diluída em diclorometano e lavada em sucessão com uma solução de HCl a 1N, uma solução saturada de NaHCO3 e em seguida com uma solução de NaCl saturada até um pH neutro é alcançado. A fase orgânica é em seguida secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O produto cru, desse modo obtido é purificado sobre sílica-gel (gradiente de diclorometano/metanol) para produzir o composto do título.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00406] % de C=69,93:69,34; % de H=5,4:5,09; % de N=8,58:8,09
Exemplo 13. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(dimetilamino) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00407] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 4. Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00408] % de C=71,78:69,85; % de H=5,7:5,39; % de N=9,05:8,54
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00409] Fórmula empírica: C37H3535ClN4O3
[00410] [M+H]+ calculada: 619,2476
[00411] [M+H]+ medida: 619,2458
Exemplo 14. 1-(2-{[(3S) -3 -[(Dimetilamino) metil] -3,4 -di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-5-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00412] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 5. Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00413] % de C=73,74:72,75; % de H=5,85:5,73; % de N=9,3:9
Exemplo 15. 1-(5-Hidróxi-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidro-isoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00414] O composto do título é sintetizado de acordo com o proces-so de Exemplo 7 usando o (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 2’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00415] % de C=68,97:68,74; % de H=5,79:5,65; % de N=8,25:8,16;% de Cl-=5,22:4,74
Exemplo 16. 1-(4,5-Dibromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00416] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 6 e o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00417] % de C=60,24:59,6; % de H=4,93:4,56; % de N=8,78:8,31;%Br=20,04:19,65
Exemplo 17. 1-(5-Hidróxi-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00418] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 7 usando na Etapa A o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00419] % de C=65,93:66,7; % de H=5,95:5,61; % de N=9,61:9,72;% de Cl-=9,73:7,55
Exemplo 18. 1-(3-Cloro-2-{[(3S)-3-[(dimetilamino) metil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00420] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 7. Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00421] % de C=71,78:70,82; % de H=5,7:5,31; % de N=9,05:8,89
Exemplo 19. N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-1-[2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-4-(trifluorometóxi) fenil]-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00422] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 8 e o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00423] % de C=68,04:67,57; % de H=5,57:5,48; % de N=9,68:9,73
Exemplo 20. 1-(4,5-Difluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00424] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 9 e o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00425] % de C=71,09:70,09; % de H=5,82:5,28; % deN=10,36:10,24
Exemplo 21. 1-(5-fluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00426] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 5 e o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00427] % de C=73,04:72,28; % de H=6,13:5,73; % deN=10,65:10,52
Exemplo 22. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00428] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 10 e o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00429] % de C=66,85:66,38; % de H=5,61:5,41; % de N=9,74:9,73;%Br=11,12:11,09
Exemplo 23. 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino) metil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A: 5-[(4-{[terc—but\\(dimetil)silil]óxi}fenil){[1-(2-{[(3S)-3-[(dimetil-amino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] carbonil} fenil) -5-metil-1H-pirrol-3-il]carbonil}amino]-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila
[00430] O composto do título é sintetizado de acordo com as etapas A-C do processo de Exemplo 8, substituindo o composto de Preparação 1’’ com o composto de Preparação 5’’.
Etapa B: 1-(2-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00431] O produto de Etapa A é desprotegido de acordo com o protocolo de Etapa B de Exemplo 48.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00432] % de C=75,1:72,56; % de H=5,98:5,42; % de N=11,23:10,71
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00433] Fórmula empírica: C39H37N5O3
[00434] [M+H]+ calculada: 624,2975
[00435] [M+H]+ medida: 624,2994
Exemplo 24. N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00436] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 11 e o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’.
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00437] Fórmula empírica: C41H41N5O5
[00438] [M+H]+ calculada: 684,3186
[00439] [M+H]+ medida: 684,3163
[00440] Os compostos de Exemplos 25 a 27 são obtidos de acordo com o processo de Exemplo 13 usando o compostos de 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina adequado e a amina NHR3R4 adequada.
Exemplo 25. 1-(4-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00441] % de C=71,26:69,72; % de H=5,98:5,35; % de N=10,39:10,09
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00442] Fórmula empírica: C40H4035ClN5O3
[00443] [M+H]+ calculada: 674,2898
[00444] [M+H]+ medida: 674,2873
Exemplo 26. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00445] % de C=71,26:70,06; % de H=5,98:5,19; % de N=10,39:10,05; % de Cl=5,26:5,49
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00446] Fórmula empírica: C40H4035ClN5O3
[00447] [M+H]+ calculada: 674,2898
[00448] [M+H]+ medida: 674,2878
Exemplo 27. Cloridrato de N-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00449] % de C=64,48:65,67; % de H=5,41:5,4; % de N=9,4:9,45; % de Cl=14,27:11,82
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00450] Fórmula empírica: C40H3935Cl2N5O3
[00451] [M+H]+ calculada: 708,2508
[00452] [M+H]+ medida: 708,2509
Exemplo 28. 1-(5-Cloro-4-fluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil) -5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00453] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 12 e o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00454] % de C=69,4:68,27; % de H=5,68:5,08; % de N=10,12:9,81
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00455] Fórmula empírica: C40H3935ClFN5O3
[00456] [M+H]+ calculada: 692,2804
[00457] [M+H]+ medida: 692,2818
Exemplo 29. 1-(4-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00458] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 13 e o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00459] % de C=66,85:64,98; % de H=5,61:5,2; % de N=9,74:9,38
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00460] Fórmula empírica: C40H4079BrN5O3
[00461] [M+H]+ calculada: 718,2393
[00462] [M+H]+ medida: 718,2380
Exemplo 30. N,N-bis(4-Clorofenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida
[00463] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 14 e o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’, e a NHR3R4 amina adequada.
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00464] Fórmula empírica: C44H39Cl2N5O4
[00465] [M+H]+ calculada: 772,2457
[00466] [M+H]+ medida: 772,2477
Exemplo 31. N-(4-Clorofenil) -N-(4-hidroxifenil) -1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: 1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxilato de metila
[00467] O processo descrito na Etapa A de exemplo 8 é aplicado usando o ácido obtido na Preparação 14 e o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’.
Etapa B: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-N-(4-clorofenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida
[00468] O processo descrito na Steps B e C de exemplo 8 é aplicado, substituindo na Etapa C 4-benzilóxi-N-fenil-anilina com 4-[terc-butil(dimetil)silil]óxi-N-(4-clorofenil)anilina.
Etapa C: N-(4-Clorofenil) -N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida
[00469] 0,32 mL de uma solução molar de fluoreto de tetrabutila-mônio (0,32 mmol) é adicionado a uma suspensão de 250 mg (0,29 mmol) do produto obtido na Etapa B em 1,5 mL de THF. Após agitar durante 2 horas, a mistura reacional é concentrada até a secura e purificada por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de diclorometa-no/metanol) para fornecer o produto esperado na forma de uma espuma.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00470] % de C=70,06:69,54; % de H=5,34:4,93; % de N=9,28:9,29
[00471] Os compostos de Exemplos 32 a 36 são obtidos de acordo com o processo de Exemplo 31 usando a amina NHR3R4 adequada.
Exemplo 32. N-(4-Hidroxifenil) -N-(4-metilfenil) -1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00472] % de C=73,65:73,41; % de H=5,91:5,47; % de N=9,54:9,58
Exemplo 33. N-butil-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00473] % de C=72,08:71; % de H=6,48:6,06; % de N=10,01:10,02
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00474] Fórmula empírica: C42H45N5O5
[00475] [M+H]+ calculada: 700,3499
[00476] [M+H]+ medida: 700,3495
Exemplo 34. N-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00477] % de C=71,63:69,22; % de H=5,46:4,77; % de N=9,49:9,36
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00478] Fórmula empírica: C44H40FN5O5
[00479] [M+H]+ calculada: 738,3092
[00480] [M+H]+ medida: 738,3083
Exemplo 35. N-(4-Fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00481] % de C=71,63:69,88; % de H=5,46:4,72; % de N=9,49:9,5
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00482] Fórmula empírica: C44H40FN5O5
[00483] [M+H]+ calculada: 738,3092
[00484] [M+H]+ medida: 738,3086
Exemplo 36. N-(4-Clorofenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-feniletil)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00485] % de C=72,1:71,1; % de H=5,79:5,25; % de N=9,14:9,34
Exemplo 37. N-(4-Hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: 5-[(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi} fenil) {[1 -(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-il]carbonil}amino]-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila
[00486] O composto do título é sintetizado de acordo com as etapas A-B de o processo de Exemplo 31, substituindo o composto de Preparação 6’’ com o composto de Preparação 5’’.
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil) -N-(1H-indol-5-il) -1 -(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida
[00487] 135 mg (2,5 mmol) de KOH são adicionados a uma solução de 0,49 mmol do produto obtido na Etapa A em 5 mL de metanol. Após agitar durante 3 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada, tratada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é em seguida secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a secura. O produto cru, desse modo obtido é em seguida purificado por cromato-grafia sobre sílica-gel (gradiente de diclorometano/metanol) para fornecer o produto esperado na forma de uma espuma.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00488] % de C=72,81:72,42; % de H=5,58:5,34; % de N=11,07:10,84
Exemplo 38. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(3aR,6aS)-hexa-hidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-ilmetil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00489] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 13 e the (3S)-3-[(3aR,6aS)-hexa-hidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-ilmetil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 4’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00490] % de C=69,13:67,94; % de H=5,66:5,25; % de N=7,68:7,46; %Br=10,95:10,49
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00491] Fórmula empírica: C42H4179BrN4O3
[00492] [M+H]+ calculada: 729,2440
[00493] [M+H]+ medida: 729,2454
[00494] Os compostos de Exemplos 39 a 41 são obtidos de acordo com o processo de Exemplo 31 usando a amina NHR3R4 adequada.
Exemplo 39. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(3-fenoxifenil)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00495] % de C=73,97:71,81; % de H=5,59:5,26; % de N=8,63:8,1
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00496] Fórmula empírica: C50H45N5O6
[00497] [M+H]+ calculada: 812,3448
[00498] [M+H]+ medida: 812,3431
Exemplo 40. N-(4-Hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-feniletil)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00499] % de C=73,88:72,92; % de H=6,06:5,64; % de N=9,36:9,38
Exemplo 41. N,N-bis(4-Hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00500] % de C=71,82:70,67; % de H=5,62:5,33; % de N=9,52:8,97
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00501] Fórmula empírica: C44H41N5O6
[00502] [M+H]+ calculada: 736,3135
[00503] [M+H]+ medida: 736,3138
Exemplo 42. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3 -(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00504] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 10 e o (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 2’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00505] % de C=66,38:65,51; % de H=5,28:4,91; % de N=7,94:7,95; %Br=11,32:10,2
[00506] Os compostos de Exemplos 43 a 45 são obtidos de acordo com o processo de Exemplo 31 usando a amina NHR3R4 adequada.
Exemplo 43. N-(1-Benzotiofen-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] car-bonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00507] % de C=71,21:66,87; % de H=5,33:4,87; % de N=9,03:8,3;S=4,13:5,03
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00508] Fórmula empírica: C46H41N5O5S
[00509] [M+H]+ calculada: 776,2907
[00510] [M+H]+ medida: 776,2922
Exemplo 44. N-(1-Benzofuran-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H) -il] car-bonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00511] % de C=72,71:70,11; % de H=5,44:5,08; % de N=9,22:8,78
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00512] Fórmula empírica: C46H41N5O6
[00513] [M+H]+ calculada: 760,3135
[00514] [M+H]+ medida: 760,3135
Exemplo 45. N-(4-Hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] car-bonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00515] % de C=73,04:70,78; % de H=5,74:5,26; % de N=10,87:10,28
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00516] Fórmula empírica: C47H44N6O5
[00517] [M+H]+ calculada: 773,3451
[00518] [M+H]+ medida: 773,3459
Exemplo 46. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00519] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 10, o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’ e o composto de Preparação 5’’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00520] % de C=66,58:64,54; % de H=5,45:4,96; % de N=11,09:10,48; %Br=10,55:10,02
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00521] Fórmula empírica: C42H4179BrN6O3
[00522] [M+H]+ calculada: 757,2502
[00523] [M+H]+ medida: 757,2480
Exemplo 47. N-(2,3-Di-hidro-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida
[00524] O composto do título é sintetizado de acordo com o proces-so de Exemplo 31 usando a amina NHR3R4 adequada.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00525] % de C=72,61:70,73; % de H=5,83:5,16; % de N=11,05:10,51
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00526] Fórmula empírica: C46H44N6O5
[00527] [M+H]+ calculada: 761,3451
[00528] [M+H]+ medida: 761,3418
Exemplo 48. 1-(5 -Bromo-2-{[(3S)-3 -[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: 5-[{[1 -(5-bromo-2-{[(3 S )-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-1H-indol-3-il] carbo-nil}(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)amino]-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila
[00529] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 37 usando o ácido obtido na Preparação 15.
Etapa B: 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida
[00530] 135 mg (2,5 mmol) de KOH são adicionados a uma solução de 495 mg (0,49 mmol) de o produto obtido na Etapa A em 5 mL de me-tanol. Após agitar durante 3 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional é concentrada, tratada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com cloreto de metileno. A fase orgânica é em se-guida secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até a se-cura. O produto cru, desse modo obtido é em seguida purificado por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de diclorometano/metanol) para fornecer o produto esperado na forma de uma espuma.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00531] % de C=68,09:66,77; % de H=5,21:4,73; % de N=10,59:10,29; %Br=10,07:9,76
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00532] Fórmula empírica: C45H4179BrN6O3
[00533] [M+H]+ calculada: 793,2502
[00534] [M+H]+ medida: 793,2539
[00535] A menos que de outo modo mencionado, os compostos dos seguintes Exemplos são sintetizados de acordo com o processo de Exemplo 31 usando na Etapa A,: (i) o ácido apropriado obtido de acordo com uma das preparações 1 a 22 e (ii) o composto tetra-hidroisoquinolina apropriado obtido de acordo com uma das preparações 1’ a 12’ e, na Etapa B: (iii) a amina NHR3R4 adequada (uma lista não exaustiva é proposta nas Preparações 1’’ a 26’’). Os compostos desse modo obtidos podem ser isolados na forma de um cloridrato usando o protocolo de formação de sal usando éter metanólico apresentado no final da Etapa C de exemplo 1.
Exemplo 49. N-(4-Hidroxifenil)-N-(4-metoxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00536] % de C=72,08:71,86; % de H=5,78:5,49; % de N=9,34:9,31
Exemplo 50. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00537] % de C=65,22:65,4; % de H=5,34:4,89; % de N=9,51:9,53; %Br=10,85:10,86
Exemplo 51. N-(4-Hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il) -N-[4-(trifluorometóxi)fenil]-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00538] % de C=67,24:67,28; % de H=5,02:4,73; % de N=8,71:8,78
Exemplo 52. N-(3-Fluoro-4-metilfenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00539] % de C=71,89:71,45; % de H=5,63:5,15; % de N=9,31:9,34
Exemplo 53. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-(4-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00540] % de C=67,21:67,28; % de H=5,78:5,62; % de N=9,56:9,49; %Br=10,91:10,87
Exemplo 54. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(4-hidroxifenil) -1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00541] % de C=67,01:66,03; % de H=5,23:5,23; % de N=9,09:8,74
Exemplo 55. N-(1H-Indol-5-il)-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metil-piperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00542] % de C=74,58:73,82; % de H=5,86:5,69; % de N=11,1:10,87
Exemplo 56. N-(3,4-Difluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00543] % de C=69,92:69,53; % de H=5,2:4,98; % de N=9,27:9,07
Exemplo 57. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(4-metilfenil)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00544] % de C=68,75:68,42; % de H=5,51:5,88; % de N=9.11:8,83; %Br=10,39:10,16
Exemplo 58. Cloridrato de N-(3-Cloro-4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00545] % de C=65,35:66,91; % de H=4,99:4,83; % de N=8,66:8,8; % de Cl=8,77:7,03; % de Cl-=4,38:2,37
Exemplo 59. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00546] % de H=4,98:5,64; % de N=8,87:8,4; % de C=65,45:65,99
Exemplo 60. Acetato de 4-[(4-Metilfenil){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-il]carbonil}amino]fenila Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00547] % de C=72,76:71,25; % de H=5,85:5,71; % de N=9,03:8,92
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00548] Fórmula empírica: C47H45N5O6
[00549] [M+H]+ calculada: 776,3448
[00550] [M+H]+ medida: 776,3398
Exemplo 61. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00551] % de C=65,39:63,91; % de H=5,49:5,43; % de N=9,53:9.12
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00552] Fórmula empírica: C40H4079BrN5O4
[00553] [M+H]+ calculada: 734,2342
[00554] [M+H]+ medida: 734,2298
Exemplo 62. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00555] % de C=63,79:63,87; % de H=5,22:5,13; % de N=9,3:9,58
Exemplo 63. Cloridrato de N-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00556] % de C=64,25:64,13; % de H=5,27:5,01; % de N=8,33:8,18; % de Cl-=8,43:7,25
Exemplo 64. Cloridrato de N-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[4-(propan-2-il)fenil]-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00557] % de C=64,94:65,36; % de H=5,57:5,2; % de N=8,06:7,95; % de Cl-=8,16:6,8
Exemplo 65. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00558] % de C=67,79:67,6; % de H=5,55:5,52; % de N=9,88:9,98
Exemplo 66. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00559] % de C=69,4:68,97; % de H=5,68:5,64; % de N=10,12:10,08
Exemplo 67. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00560] % de C=69,6:69,52; % de H=5,84:5,73; % de N=10,15:10,31
Exemplo 68. Cloridrato de N-(1H-Indazol-5-il)-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00561] % de C=66,5:66,14; % de H=5,46:5,3; % de N=11,8:11,86; % de Cl-=8,53:8,06
Exemplo 69. Cloridrato de 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00562] % de C=62,73:63,57; % de H=5,15:5,04; % de N=9,54:9,64; % de Cl-=8,05:6,7
Exemplo 70. Cloridrato de 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00563] % de C=61,14:62,23; % de H=5,37:5,27; % de N=9,95:10,13;% de Cl-=8,39:7
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00564] Fórmula empírica: C43H4379BrN6O3
[00565] [M+H]+ calculada: 771,2658
[00566] [M+H]+ medida: 771,2645
Exemplo 71. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hiroxifenil)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00567] % de C=66,84:66,66; % de H=5,09:5,23; % de N=9,06:8,81;%Br=10,34:9,95
Exemplo 72. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida
[00568] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 37 usando o ácido obtido na Preparação 16.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00569] % de C=72,13:71,39; % de H=5,51:5,45; % de N=11,22:10,75; % de Cl=4,73:5,46
Exemplo 73. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N,N-bis(4-hidroxifenil)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00570] % de C=71,11:70,47; % de H=5,55:5,45; % de N=9,64:9,44
Exemplo 74. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(4-metilfenil)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00571] % de C=72,96:72,95; % de H=5,84:5,74; % de N=9,67:9,57
Exemplo 75. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00572] % de C=70,92:70,28; % de H=5,4:5,29; % de N=9,62:9,44
Exemplo 76. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00573] % de C=69,35:69,01; % de H=5,28:5,16; % de N=9,4:9.17;% de Cl=9,52:9,74
Exemplo 77. Cloridrato de 1-(5-Cloro -4-fluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] carbonil} fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00574] % de C=63,12:63,39; % de H=5,42:5,16; % de N=10,27:10,04; % de Cl=13:12,21; % de Cl-=8,67:7
Exemplo 78. Cloridrato de 1-(5-Cloro-4-fluoro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] carbonil} fenil) -N-(4-hidroxifenil) -N-(1-metil-1H-indol-5-il) -1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00575] % de C=64,68:64,96; % de H=5,19:4,89; % de N=9,84:9,63; % de Cl=12,45:12,01; % de Cl-=8,3:6,83
Exemplo 79. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4,4-difluoropiperidin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil) -N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00576] % de C=64,78:63,92; % de H=4,92:4,98; % de N=8,99:8,97; %Br=10,26:10,8
Exemplo 80. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-ciclopentilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil) -N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00577] % de C=68,06:66,99; % de H=5,84:5,75; % de N=10,35:10,1; %Br=9,84:9,81
Exemplo 81. Cloridrato de N-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00578] % de C=64,13:64,93; % de H=5,15:4,92; % de N=9,55:9,57; % de Cl=12,08:11; % de Cl-=8,06:6,45
Exemplo 82. Cloridrato de N-(3-Cloro-4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00579] % de C=63,78:64,52; % de H=5:4,87; % de N=9,7:9,72; % de Cl=12,28:11,49; % de Cl-=8,19:6,77
Exemplo 83. N,N-bis (4-Hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00580] % de C=70,37:70,32; % de H=5,91:5,77; % de N=10,01:9,91
Exemplo 84. N-(4-Fluorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] car-bonil} -1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00581] % de C=70,17:68,82; % de H=5,74:5,5; % de N=9,98:9,81
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00582] Fórmula empírica: C41H40FN5O5
[00583] [M+H]+ calculada: 702,3092
[00584] [M+H]+ medida: 702,3096
Exemplo 85. N-(4-Clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00585] % de C=68,56:68,13; % de H=5,61:5,53; % de N=9,75:9,66
Exemplo 86. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00586] % de C=70,72:70,45; % de H=5,79:5,69; % de N=11,78:11,56; % de Cl=4,97:5,5
Exemplo 87. N-(4-Hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] car-bonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00587] % de C=71,45:71,1; % de H=5,86:5,86; % de N=11,63:11,52
Exemplo 88. 5-Cloro-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00588] % de C=69,64:69,34; % de H=5,21:5,21; % de N=10,59:10,45
Exemplo 89. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00589] % de C=71,01:69,93; % de H=5,96:5,84; % de N=11,56:11,2
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00590] Fórmula empírica: C43H4335ClN6O3
[00591] [M+H]+ calculada: 727,3163
[00592] [M+H]+ medida: 727,3126
Exemplo 90. N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00593] % de C=71,72:69,98; % de H=6,02:6,02; % de N=11,41:11,05
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00594] Fórmula empírica: C44H44N6O5
[00595] [M+H]+ calculada: 737,3451
[00596] [M+H]+ medida: 737,3444
Exemplo 91. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-(4-metilfenil)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00597] % de C=71,55:71,06; % de H=6,15:6,08; % de N=10,18:10,02
Exemplo 92. 1-(3,5-Dicloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida
[00598] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 17, o (3S)-3-[(4-metil-1-piperazinil)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’ e o composto de Preparação 5’’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00599] % de C=67,47:67,28; % de H=5,39:5,84; % de N=11,24:10,07; % de Cl=9,48:9,21
Exemplo 93. 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00600] % de C=72,38:71,93; % de H=5,68:5,94; % de N=11,01:10,28
Exemplo 94. Cloridrato de 1-(6-{[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00601] % de C=68,56:68,21; % de H=5,61:5,43; % de N=9,75:9,56; % de Cl=4,94:5,41; % de Cl-=4,94:5,17
Exemplo 95. Cloridrato de 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-[(dimetilamino)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil} fenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00602] % de C=67,79:67,07; % de H=5,55:5,34; % de N=9,88:9,58; % de Cl=10,01:10,09; % de Cl-=5:5,41
Exemplo 96. N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil] -3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] car-bonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00603] % de C=72,29:72,01; % de H=6,21:6,05; % de N=10,04:9,95
Exemplo 97. Cloridrato de N-(3-Fluoro-4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00604] % de C=65,35:65,8; % de H=5,25:5,15; % de N=9,73:9,57; % de Cl-=8,21:6,82
Exemplo 98. Bis-cloridrato de N-(4-Metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piperidin-4-il)-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: 4-[(4-metilfenil){[ 1 -(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3-il]carbonil}amino]piperidina-1-carboxilato de terc-butila
[00605] O composto do título é sintetizado de acordo com as etapas A-B de o processo de Exemplo 31 usando o ácido obtido na Preparação 14 e o composto de Preparação 19’’.
Etapa B: Bis-cloridrato de N-(4-Metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(piperidin-4-il)-1H-indole-3-carboxamida
[00606] Ácido trifluoroacético (0,5 mL; 6 mmol) é adicionado a uma solução de material de partida (615 mg; 0,74 mmol) em cloreto de metileno (7 mL). Após agitar durante 17 horas em temperatura ambiente, a mistura reacional é vertida sobre uma mistura composta de uma solução de vbicarbonato de sódio aquosa e diclorometano. A fase aquosa é extraída com diclorometano e em seguida secada sobre MgSO4, concentrada até a secura e o resíduo é purificado por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de CH2Cl2/MeOH) para fornecer a base livre na forma de um pó branco. Este composto é dissolvido em CH2Cl2 e em seguida tratado em temperatura ambiente com uma solução de HCl a 1M em éter (2 mL; 2 mmol). A solução é em seguida secada e o resíduo é liofilizado.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00607] % de C=63,35:63,51; % de H=6,16:6,04; % de N=10,07:10,14; % de Cl=12,75:11,53; % de Cl-=12,75:11,92
Exemplo 99. N-(1-Etil-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] car-bonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00608] % de C=73,26:72,93; % de H=5,89:5,74; % de N=10,68:10,69
Exemplo 100. N-(4-Hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1-(propan-2-il)-1H-indol-5-il]-1H-indole-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00609] % de C=73,48:74,43; % de H=6,04:5,81; % de N=10,49:10,71
Exemplo 101. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) carbo-nil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil) -N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00610] % de C=65,37:65,39; % de H=5,09:4,89; % de N=10,89:10,67; %Br=10,35:10,47
Exemplo 102. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-[(4-ciclobutilpiperazin-1-il) metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00611] % de C=67,75:67,81; % de H=5,69:5,63; % de N=10,53:10,32; %Br=10,02:9,89
Exemplo 103. Cloridrato de N-(2,3-Di-hidro-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00612] % de C=64,74:63,93; % de H=5,81:6,29; % de N=10,53:8,92; % de Cl=8,89:10,68; % de Cl-=8,89:10,58
Exemplo 104. 1-(5-Bromo-2-{[(3S)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00613] % de C=67,58:67,45; % de H=5,26:5,09; % de N=9,61:9,36; %Br=10,97:10,84
Exemplo 105. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00614] % de H=5,69:5,51; % de N=9,41:9,2; % de Cl=4,76:5,06; % de Cl-=4,76:4,8; % de C=69,39:69,24
Exemplo 106. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00615] % de C=68,28:67,63; % de H=5,73:5,65; % de N=7,77:7,53; % de Cl-=4,92:4,81
Exemplo 107. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00616] % de C=71,73:71,34; % de H=6,16:6,15; % de N=7,97:7,87; % de Cl-=5,04:4,73
Exemplo 108. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00617] % de C=67,93:68,17; % de H=5,56:5,43; % de N=7,92:8,09; % de Cl-=5,01:4,77
Exemplo 109. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00618] % de C=67,93:66,48; % de H=5,57:5,52; % de N=9,21:9,24; % de Cl-=4,66:5,67
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00619] Fórmula empírica: C43H41N5O6
[00620] [M+H]+ calculada: 724,3135
[00621] [M+H]+ medida: 724,3073
Exemplo 110. Cloridrato de N-(2,3-Di-hidro-1H-indol-5-il)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00622] % de C=67,69:67,78; % de H=6,07:6,04; % de N=8,97:9,39; % de Cl=9,08:7,96; % de Cl-=9,08:8,09
Exemplo 111. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00623] % de C=67,23:66,34; % de H=6,11:6,01; % de N=8,71:8,72; % de Cl-=5,51:5,67
Exemplo 112. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00624] % de C=68,37:68,91; % de H=5,88:5,34; % de N=9,72:9,78; % de Cl-=4,92:5,24
Exemplo 113. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indole-3-carboxamida
[00625] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 19 e the (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 2’.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00626] % de C=69.11:68,82; % de H=5,8:5,8; % de N=7,5:7,45; % de Cl-=4,74:4,46
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00627] Fórmula empírica: C43H42N4O6
[00628] [M+H]+ calculada: 711,3183
[00629] [M+H]+ medida: 711,3140
Exemplo 114. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-N-(2-metil-2,3-di-hidro-1H-isoindol-5-il)-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00630] % de C=69.17:68,95; % de H=5,51:5,33; % de N=8,27:8,05; % de Cl-=5,24:5,23
Exemplo 115. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00631] % de C=69.17:69,32; % de H=5,51:5,27; % de N=8,27:8,48; % de Cl-=5,24:5,18
Exemplo 116. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3R)-3-metil-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-5-il}-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00632] % de C=68,25:67,87; % de H=5,73:5,42; % de N=9,04:8,8; % de Cl-=4,58:4,81
Exemplo 117. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-2,3-di-hidro-1H-inden-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00633] % de C=71,46:70,88; % de H=6,13:5,89; % de N=9,26:9.12;% de Cl-=4,69:4,37
Exemplo 118. N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(5-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] car-bonil} -2,3-di-hidro-1-benzofuran-6-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
[00634] O composto do título é sintetizado de acordo com o proces-so de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 20 e a (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 2’ e a NR3R4 amina adequada.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00635] % de C=73,21:72,64; % de H=6:6,03; % de N=9,7:9,57
Exemplo 119. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(5-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1-benzofuran-6-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
[00636] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 21, o (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 2’ e a NR3R4 amina adequada.
Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00637] % de C=69,88:69,87; % de H=5,6:5,29; % de N=9,26:9.18; % de Cl-=4,69:4,44
Exemplo 120. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-1-(6-{[(3S)-3-[2-(morfolin-4-il)etil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-N-fenil-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: (%, teórica : medida)
[00638] % de C=68,28:67,77; % de H=5,73:5,59; % de N=7,77:7,69; % de Cl-=4,92:5
Exemplo 121.1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N,N-dibutil-1H-indazole-3-carboxamida
[00639] O composto de Preparação 6d é tratado de acordo com o procedimento descrito na Exemplo 126.
[00640] LC/MS (C33H39N5O2) 538 [M+H]+; RT 2,33 (Método A)
[00641] Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00642] Fórmula empírica: C33H39N5O2
[00643] [M+H]+ calculada: 538,3177
[00644] [M+H]+ medida: 538,3169
Exemplo 122.1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00645] O composto de Preparação 6e é tratada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 126, e o produto desse modo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de 94:6 de diclorometa-no/metanol.
[00646] LC/MS (C37H31N5O2) 578 [M+H]+; RT 1,15 (Método B)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00647] Fórmula empírica: C37H31N5O2
[00648] [M+H]+ calculada: 578,2551
[00649] [M+H]+ medida: 578,2548
Exemplo 123. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina -2-carbonil]fenil}-N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida
[00650] O procedimento é o mesmo como na Steps A e C de exemplo 131, substituindo o composto obtido na Preparação 3d com o composto obtido na Preparação 3f.
[00651] LC/MS (C38H32N4O2) 577 [M+H]+; RT 2,24 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00652] Fórmula empírica: C38H32N4O2
[00653] [M+H]+ calculada: 577,2598
[00654] [M+H]+ medida: 577,2600
Exemplo 124. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina -2-carbonil]fenil}-6-(benzilóxi)-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00655] O composto de Preparação 6c é tratada de acordo com the proecdure as descrito no Exemplo 126 e em seguida purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de dicloro-metano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano.
[00656] LC/MS (C44H37N5O3) 684 [M+H]+; RT 2,45 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00657] Fórmula empírica: C44H37N5O3
[00658] [M+H]+ calculada: 684,2969
[00659] [M+H]+ medida: 684,2982
Exemplo 125. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-6-hidróxi-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00660] O composto obtido no Exemplo 124 (30 mg, 0,04 mmol) é dissolvido em diclorometano (5 ml), resfriada para -78°C sob nitrogênio, e em seguida tratada com tricloreto de boro (1M, 0,02 ml, 0,2 mmol). A mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente e é agitada durante 3 horas. A mistura reacional é inativada com metanol, neutralizada com trietilamina e concentrada. O resíduo é extraído com acetato de etila e lavado com água, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O material bruto é purificado por cromatografia em diclorometano, uma mistura de 95:5 de diclorometano/metanol, em seguida uma mistura de 94:6 de diclo-rometano/metanol.
[00661] LC/MS (C37H31N5O3) 594 [M+H]+; RT 2,15 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00662] Fórmula empírica: C37H31N5O3
[00663] [M+H]+ calculada: 594,2500
[00664] [M+H]+ medida: 594,2526
Exemplo 126. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-6-metóxi-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida Etapa A: N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilcarbamoil)-6-metóxi-1H-indazol-1-il] benzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il] metil}carbamato de terc-butila
[00665] O composto de Preparação 6g (39 mg, 0,08 mmol) em di-clorometano (8 ml) e N,N-dimetilformamida (1 gota) é resfriada para 0°C sob nitrogênio, e em seguida cloreto de oxalila a 2M (14 μl, 0,17 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada durante 1 hora antes de ser concentrada em vácuo. THIQ de N-Boc-aminometil (44,2 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (60 μl, 0,4 mmol) dissolvida em di-clorometano (5 ml) são resfriados para 0°C sob nitrogênio, e em seguida o cloreto de ácido em diclorometano é adicionado gota a gota e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre diclorometano e água, e as fases orgânicas são separadas, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 1:1 de iso-hexano/acetato de etila para fornecer uma goma.
[00666] LC/MS (C43H41N5O5) 608 [M-Boc]+; RT 2,78 (Método A)
Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-6-metóxi-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00667] Uma solução do composto obtido na Etapa A (58 mg, 0,08 mmol) em HCl a 4M é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora em dioxano (3 ml). A mistura reacional é neutralizada com Na-OH a 2 M e o produto é extraído com acetato de etila, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O produto é purificado por aplicação a uma coluna de SCX, lavagem com metanol e eluindo com uma mistura de 1:1 metanol/amônia a 7N em metanol. Uma purificação final é realizada por HPLC preparativa.
[00668] LC/MS (C38H33N5O3) 608 [M+H]+; RT 2,27 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00669] Fórmula empírica: C38H33N5O3
[00670] [M+H]+ calculada: 608,2656
[00671] [M+H]+ medida: 608,2650
Exemplo 127. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-6-hidróxi-N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: N-{[(3S)-2-{2-[6-(benzilóxi)-3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00672] O composto obtido na Preparação 3b (238 mg, 0,44 mmol) em diclorometano (8 ml) e uma gota de N,N-dimetilformamida é resfriada para 0°C e em seguida cloreto de oxalila (0,07 ml, 0,44 mmol) é adicionado. A mistura reacional é agitada durante uma hora e em seguida concentrada em vácuo. Este material é adicionado na forma de uma suspensão/solução em diclorometano (5 ml) a uma solução de N-[(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de terc-butila (232 mg, 0,88 mmol) obtida na Preparação 1’ e trietilamina (0,31 ml, 2,2 mmol) em 5 mL de diclorometano, o total é resfriado para 0°C e a mistura reacional é agitada durante aproximadamente 16 horas sob nitrogênio. A mistura reacional é extraída com acetato de etila, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada e purificada por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 1:1 de iso-hexano/acetato de etila para fornecer um óleo.
[00673] LC/MS (C50H46N4O5) 783 [M+H]+; RT 2,86 (Método A) Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-6-hidróxi-N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida
[00674] O produto obtido na Etapa A (155 mg, 0,20 mmol) é dissolvido em diclorometano (8 ml) e resfriada para -78oC sob nitrogênio, e em seguida um excesso de solução de tricloreto de boro é adicionado e a mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente durante um período de 2 horas. A mistura reacional é inati-vada adicionando metanol, neutralizada adicionando trietilamina, eva-porada e distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, o solvente é removido em vácuo e o produto bruto é purificado primeiro por cromatografia sobre uma coluna de sílica-gel, eluindo com diclo-rometano para uma mistura de 95:5 de diclorometano/metanol, e em seguida por HPLC preparativa para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00675] LC/MS (C38H32N4O3) 593 [M+H]+; RT 1,06 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00676] Fórmula empírica: C38H32N4O3
[00677] [M+H]+ calculada: 593,2547
[00678] [M+H]+ medida: 593,2550
Exemplo 128. 2-[(1-{2-[(3S)-3-(aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)óxi]acetato de metila Etapa A: 2-[(1-{2-[(3S)-3-({[(terc-butóxi) carbonil]amino}metil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)óxi]acetato de etila
[00679] O composto de Etapa B de Exemplo 133 (175 mg, 0,25 mmol) é dissolvido em acetona (10 ml), e em seguida carbonato de potássio (46 mg, 0,33 mmol) e 2-bromoacetato de etila (36 μl, 0,33 mmol) são adicionados e a mistura reacional é aquecida em refluxo sob nitrogênio durante a noite. A mistura reacional é concentrada, extraída com acetato de etila e lavada com água, e as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O material bruto é purificado por cromatografia de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 1:1 de iso-hexano/acetato de etila para fornecer uma goma.
[00680] LC/MS (C46H45N5O7) 680,3 [M-Boc]+; RT 2,77 (Método A)
Etapa B: 2-[(1-{2-[(3S)-3-(aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)óxi]acetato de metila
[00681] O composto obtido na Etapa A (102 mg, 0,13 mmol) é dissolvido em diclorometano (4 ml); 1 mL de ácido trifluoroacético é adicionado, e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional é neutralizada com trietilamina, concentrada e o resíduo é extraído com acetato de etila e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturado. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e aplicadas a uma coluna de SCX, que é lavada com metanol, e os compostos são eluídos com uma solução de 3:1 metanol/amônia a 7N em metanol. Os produtos são purificados também por cromatografia sobre sílica-gel em dicloro-metano, para uma mistura de 98:2 de diclorometano/metanol, em seguida 96:4 diclorometano/metanol, em seguida 9:1 diclorometa-no/metanol para produzir o composto desprotegido do tipo trans-éster (Exemplo 128) e o composto totalmente desprotegido (Exemplo 129).
[00682] LC/MS (C40H35N5O5) 666 [M+H]+; RT 2,26 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00683] Fórmula empírica: C40H35N5O5
[00684] [M+H]+ calculada: 666,2711
[00685] [M+H]+ medida: 666,2745
Exemplo 129. Ácido 2-[(1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-6-il)óxi]acético
[00686] O composto de Exemplo 129 é isolado como um produto secundário partindo de Etapa B de Exemplo 128.
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00687] Fórmula empírica: C39H33N5O5
[00688] [M+H]+ calculada: 652,2554
[00689] [M+H]+ medida: 652,2584
Exemplo 130. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00690] Ácido trifluoroacético (0,5 ml) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa A de Preparação 131 (50 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (3 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é diluída com água, tornada alcalina com a NaOH aquoso uma solução a 2 M, e o produto é extraído com diclorometano. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas, e o material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00691] LC/MS (C45H38N4O3) 683 [M+H]+; RT 2,44 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00692] Fórmula empírica: C45H38N4O3
[00693] [M+H]+ calculada: 683,3017
[00694] [M+H]+ medida: 683,2997
Exemplo 131. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina -2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il) benzoil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il] metil} car-bamato de terc-butila
[00695] Trietilamina (0,16 ml, 1,18 mmol), HOBT (100 mg, 0,65 mmol), EDAC (125 mg, 0,65 mmol) e N-[(3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-ilmetil]carbamato de terc-butila (186 mg, 0,71 mmol) obtido na Preparação 1’ são adicionados a uma solução do ácido obtido na Preparação 3d (318 mg, 0,59 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é diluída com acetato de etila, lavada com água, e as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 1:1 acetato de etila/iso-hexano para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00696] LC/MS (C50H46N4O5) 783 [M+H]+; RT 2,92 (Método A)
Etapa B: N-{[(3S)-2-(2-{3-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1H-indol-1-il}benzoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00697] Paládio catalítico sobre carbono a 10% é adicionado a uma solução do material obtido na Etapa A (210 mg, 0,268 mmol) em eta-nol (10 ml), evacuado e lavado com nitrogênio, e a mistura reacional é agitada por oscilação sob nitrogênio em temperatura ambiente durante aproximadamente 72 horas, uma outra quantidade de paládio catalítico sobre carbono a 10% sendo adicionado durante aquele momento. A mistura reacional é filtrada através de celita, lavada com metanol e evaporada para fornecer um óleo. O produto é usado para a etapa se-guinte sem ser purificado também.
[00698] LC/MS (C43H40N4O5) 693 [M+H]+; RT 2,68 (Método A)
Etapa C: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00699] Ácido trifluoroacético (0,5 ml) é adicionado a uma solução do composto obtida na Etapa B (200 mg, 0,29 mmol) em diclorometa-no (5 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional é diluída com água, tornada alcalina com NaOH a 2 M e o produto é extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos são secadaos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados, e o material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mis-tura de metanol (10%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de um pó.
[00700] LC/MS (C38H32N4O3) 593 [M+H]+; RT 2,12 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00701] Fórmula empírica: C38H32N4O3
[00702] [M+H]+ calculada: 593,2547
[00703] [M+H]+ medida: 593,2545
Exemplo 132. 1-{6-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina -2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida Etapa A: N-{[(3S)-2-{6-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-2H-1,3-benzodioxole-5-carbonil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil} carbamato de terc-butila
[00704] Trietilamina (0,26 ml, 1,88 mmol), HOBT (158 mg, 1,03 mmol) e EDAC (197 mg, 1,03 mmol), e em seguida o composto de Preparação 1’ (247 mg, 0,94 mmol), são adicionados a uma solução do ácido obtido na Etapa A de Preparação 6a (450 mg, 0,94 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante o final de semana, após o qual uma outra quantidade de trietilamina (0,13 ml, 0,94 mmol), HOBT (79 mg, 0,52 mmol) e EDAC (99 mg, 0,5 mmol) é adicionado e agitação da mistura reacional é continuada durante a noite. A mistura reacional é diluída com acetato de etila e lavada com água e com uma solução de bicarbonato de sódio saturado. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada e o material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 1:1 acetato de etila/iso-hexano para fornecer o produto na forma de um óleo.
[00705] LC/MS (C43H39N5O6) 622 [M-Boc]+ observada; RT 2,77 (Método A)
Etapa B: 1-{6-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00706] Ácido trifluoroacético (0,5 ml) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa A (288 mg, 0,4 mmol) em diclorometano (3 ml). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional é diluída com água e tornada alcalina com NaOH a 2 M. As fases orgânicas são extraídas com diclorometano, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas e o material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano.
[00707] LC/MS (C38H31N5O4) 622 [M-H]+ observada; RT 2,27 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00708] Fórmula empírica: C38H31N5O4
[00709] [M+H]+ calculada: 622,2449
[00710] [M+H]+ medida: 622,2457
Exemplo 133. Ácido 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-3-(difenilcarbamoil)-1H-indazole-6-carboxílico Etapa A: N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilcarbamoil)-6-hidróxi -1H-indazol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00711] O composto obtido na Preparação 6h é tratado de acordo com o procedimento descrito na Etapa A de exemplo 132.
Etapa B: N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilcarbamoil) -6-(trifluorometanossulfonilóxi)-1H-indazol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00712] O composto de Etapa A (170 mg, 0,25 mmol) é dissolvido em diclorometano (10 ml), resfriado para 0°C sob ni trogênio, e em se-guida trietilamina (0,28 ml, 2 mmol) e anidrido tríflico (62 μl, 0,37 mmol) são adicionados, antes de o total ser agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional é diluída com diclorometano e lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 3:2 de iso-hexano/acetato de etila para fornecer uma goma.
[00713] LC/MS (C43H38N5O7F3S) 726,2 [M-Boc]+ observada; RT 2,87(Método A)
Etapa C: ácido 1-{2-[(3S)-3-({[(terc-Butóxi)carbonil]amino}metil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-3-(difenilcarbamoil)-1H-indazole-6-carboxílico
[00714] DPPP (9 mg, 0,022 mmol) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa B (92 mg, 0,11 mmol) em uma mistura de N,N-dimetilformamida/água (9 ml:3 ml) e a mistura desse modo obtida é desgaseificada com nitrogênio. Acetato de paládio(ll) (2,5 mg, 0,011 mmol) é adicionado, e em seguida desgaseificação é realizada. A mistura reacional é em seguida lavada com monóxido de carbono, e trietilamina (30 μl, 0,22 mmol) é em seguida adicionada antes de o total ser aquecido para 80°C durante um período de 3 horas, sob uma atmosfera de CO. A mistura reacional é concentrada, o resíduo é extraído com acetato de etila e lavado com HCl diluído. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas e aplicadas a uma coluna de PE-AX, lavada com metanol, e o produto é eluído com uma mistura de 9:1 de diclorometano/ácido fórmico para fornecer um sólido.
[00715] LC/MS (C43H39N5O6) 622 [M-Boc]+observada; RT 2,67 (Método A)
Etapa D: ácido 2-[3-(Difenilcarbamoil)-6-hidróxi-1 H-indazol-1 -il] benzoico
[00716] O composto de Etapa C é tratado de acordo com o processo descrito na Etapa B de Exemplo 132.
[00717] LC/MS (C38H31N5O4) 622 [M+H]+; RT 2,17 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00718] Fórmula empírica: C38H31N5O4
[00719] [M+H]+ calculada: 622,2449
[00720] [M+H]+ medida: 622,2439
Exemplo 134. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] -4-(benzilóxi) -5-metoxifenil} -N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00721] Trietilamina (0,06 ml, 0,46 mmol), HOBT (39 mg, 0,253 mmol) e EDAC (49 mg, 0,253 mmol), e em seguida o composto de Preparação 1’ (60 mg, 0,23 mmol), são adicionados a uma solução do ácido obtido na Preparação 6i (130 mg, 0,23 mmol) em tetra-hidrofurano (3 ml). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 7 horas e em seguida diluída com acetato de etila antes de ser lavada com água e com uma solução de bicarbonato de sódio saturado. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas e o material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 1;1 de acetato de etila/iso-hexano para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00722] A desproteção que segue é realizada de acordo com Etapa B de Exemplo 132.
[00723] LC/MS (C45H39N5O4) 714 [M+H]+; RT 2,47 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00724] Fórmula empírica: C45H39N5O4
[00725] [M+H]+ calculada: 714,3075
[00726] [M+H]+ medida: 714,3077
Exemplo 135. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-hidróxi-5-metoxifenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00727] Paládio catalítico sobre carbono a 10% é adicionado a uma solução do composto de Exemplo 134 (146 mg, 0,18 mmol) em etanol (5 ml); a mistura é desgaseificada e lavada com nitrogênio. A mistura reacional é agitada sob hidrogênio, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional é filtrada através de um cartucho de celita, lavada com metanol e concentrada. O produto é usado na etapa seguinte como descrito na Etapa B de Exemplo 132 sem ser purificado também.
[00728] LC/MS (C38H33N5O4) 624 [M+H]+; RT 2,23 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00729] Fórmula empírica: C38H33N5O4
[00730] [M+H]+ calculada: 624,2605
[00731] [M+H]+ medida: 624,2607
Exemplo 136. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-5-hidróxi-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00732] O procedimento é como descrito na Etapa A de exemplo 134 usando o composto de Preparação 6j. O produto desse modo obtido é desprotegido de acordo com o processo descrito no Exemplo 135.
[00733] LC/MS (C37H31N5O3) 594 [M+H]+; RT 2,15 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00734] Fórmula empírica: C37H31N5O3
[00735] [M+H]+ calculada: 594,2500
[00736] [M+H]+ medida: 594,2482
Exemplo 137. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-nitrofenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00737] O procedimento é o mesmo como aquele descrito para o Exemplo 132, substituindo o composto de Preparação 6a na Etapa A com o composto de Preparação 6b.
[00738] LC/MS (C37H30N6O4) 623 [M+H]+; RT 2,25 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00739] Fórmula empírica: C37H30N6O4
[00740] [M+H]+ calculada: 623,2401
[00741] [M+H]+ medida: 623,2380
Exemplo 138. 1-{4-Amino-2-[(3S)-3-(aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida Etapa A: N-{[(3S)-2-{5-amino-2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]benzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00742] Zinco (327 mg, 5 mmol) e cloreto de amônio (267,5 mg, 5 mmol) são adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa A de exemplo 137 (360 mg, 0,5 mmol) em metanol (10 ml) e a mistura reacional é aquecida em refluxo durante 10 minutos sob nitrogênio. A mistura reacional é resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de celita, lavada com metanol quente e concentrada. O resíduo é extraído com acetato de etila e lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado. O material é usado sem ser purificado também.
[00743] LC/MS (C42H40N6O4) 593,3 [M-Boc]+; RT 2,66 (Método A) Etapa B: 1-{4-Amino-2-[(3S)-3-(aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00744] O composto obtido na Etapa A é desprotegido de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 132 e em seguida purifi-cado sobre uma coluna de SCX, o composto sendo eluído em uma mistura de 4:1 metanol/amônia a 7N em metanol.
[00745] LC/MS (C37H32N6O2) 593 [M+H]+; RT 2,15 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00746] Fórmula empírica: C37H32N6O2
[00747] [M+H]+ calculada: 593,2660
[00748] [M+H]+ medida: 593,2676
Exemplo 139. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-hidroxifenil}-6-hidróxi-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00749] O procedimento é como no processo de Preparação 6a, substituindo o composto de Preparação 5a com o composto de Prepa-ração 5c e usando 2-bromo-4-metoxibenzoato de metila. O procedimento descrito na Etapa B de Preparação 6b e em seguida o processo descrito na Etapa A de exemplo 132 são em seguida aplicado.
[00750] O composto é dissolvido em diclorometano (3 ml), resfriado para 0°C, e em seguida tribrometo de boro (1M em di clorometano, 0,4 ml, 0,4 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante a noite. A mistura reaci-onal é resfriada para 0°C e inativada com metanol. O material bruto é purificado por HPLC preparativa.
[00751] LC/MS (C37H31N5O4) 610 [M+H]+; RT 2,08 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00752] Fórmula empírica: C37H31N5O4
[00753] [M+H]+ calculada: 610,2449
[00754] [M+H]+ medida: 610,2458
Exemplo 140. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-(metilamino)fenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida Etapa A: N-{[(3S) -2-{2-[3-(difenilcarbamoil) -1H-indazol-1-il]-5-(metilamino)benzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il] metil} car-bamato de terc-butila
[00755] Uma solução de formaldeído a 37 % (12,4 μl, 0,09 mmol) e em seguida boro-hitreto de triacetóxi (54 mg, 0,255 mmol) e, após 5 minutos, 2 gotas de ácido acético são adicionadas ao composto preparada na Etapa A de exemplo 138 (59 mg, 0,09 mmol) em diclorometa-no (5 ml), e em seguida a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite sob nitrogênio. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre diclorometano e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. A mistura crua de produtos mono-e dialquilados é purificada por cromatografia sobre sílica-gel em iso-hexano, para uma mistura de 1:1 de iso-hexano/acetato de etila, em seguida em uma mistura de 3:2 iso-hexano/acetato de etila.
[00756] Composto 1: LC/MS (C43H42N6O4) 607,3 [M-Boc]+; RT 2,7 (Método A)
[00757] Composto 2: LC/MS (C44H44N6O4) 621,3 [M-Boc]+; RT 2,78 (Método A)
Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-(metilamino)fenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00758] O composto obtido na Etapa A é desprotegido de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 132 e em seguida purificado sobre uma coluna de SCX, o composto sendo eluído em amônia a 7N em metanol.
[00759] LC/MS (C38H34N6O2) 607 [M+H]+; RT 2,23 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00760] Fórmula empírica: C38H34N6O2
[00761] [M+H]+ calculada: 607,2816
[00762] [M+H]+ medida: 607,2788
Exemplo 141. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-(dimetilamino)fenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00763] Composto 2 obtido na Etapa A de exemplo 140 é desprotegido de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 132, e em seguida purificado sobre uma coluna de SCX, o composto sendo eluí-do em amônia a 7N em metanol.
[00764] LC/MS (C39H36N6O2) 621 [M+H]+; RT 2,31 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00765] Fórmula empírica: C39H36N6O2
[00766] [M+H]+ calculada: 621,2973
[00767] [M+H]+ medida: 621,2955
Exemplo 142. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-(benzilamino)fenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00768] O composto é preparado de acordo com o procedimento descrito na Etapa A de exemplo 140, usando benzaldeído, e em seguida ele é desprotegido de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 132 e purificado sobre uma coluna de SCX, o composto sendo eluído em uma solução de 4:1 de metanol/amônia a 7N em metanol.
[00769] LC/MS (C44H38N6O2) 683 [M+H]+; RT 2,37 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00770] Fórmula empírica: C44H38N6O2
[00771] [M+H]+ calculada: 683,3129
[00772] [M+H]+ medida: 683,3127
Exemplo 143. 1-{2-[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: N-[4-(benzilóxi) fenil]-1-{2-[(3S)-3 -[(dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00773] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 1’ com o composto de Preparação 12’.
[00774] LC/MS (C47H42N4O3) 711 [M+H]+; RT 2,44 (Método A)
Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-[(Dimetilamino) metil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00775] Paládio catalítico sobre carbono a 10% é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa A (200 mg, 0,28 mmol) em eta-nol (10 ml), que é desgaseificado com nitrogênio. A mistura reacional é agitada sob hidrogênio em temperatura ambiente durante aproxima-damente 16 horas. A mistura reacional é filtrada através de celita e la-vada com etanol, o solvente é evaporado e o material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00776] LC/MS (C40H36N4O3) 621 [M+H]+; RT 2,09 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00777] Fórmula empírica: C40H36N4O3
[00778] [M+H]+ calculada: 621,2860
[00779] [M+H]+ medida: 621,2850
Exemplo 144. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-(2-fenoxiacetamido)fenil}-N,N-difenil -1H-indazole-3-carboxamida Etapa A: N-{[(3S) -2-{2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-(2-fenóxi-acetamido)benzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil} carbamato de terc-butila
[00780] DIPEA (40 μl, 0,225 mmol) e em seguida cloreto de 2-fenoxiacetila (25 μl, 0,18 mmol) são adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa A de exemplo 138 (104 mg, 0,15 mmol) em diclorometano (5 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite sob nitrogênio. A mistura reacional é diluída com diclorometano e lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, antes de ser purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 2:1 acetato de etila/iso-hexano para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00781] LC/MS (C50H46N6O6) 727,3 [M-Boc]+; RT 2,79 (Método A) Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-(2-fenoxiacetamido)fenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00782] O composto obtido na Etapa A é desprotegido de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 132 e em seguida purificado sobre uma coluna de SCX, o composto sendo eluído em uma mistura de 4:1 de metanol/amônia a 7N.
[00783] LC/MS (C45H38N6O4) 727 [M+H]+; RT 2,33 Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00784] Fórmula empírica: C45H38N6O4
[00785] [M+H]+ calculada: 727,3027
[00786] [M+H]+ medida: 727,3004
Exemplo 145. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-hidróxi-5-metoxifenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00787] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 3d com o composto de Preparação 3a.
[00788] LC/MS (C39H34N4O5) 639 [M+H]+; RT 2,03 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00789] Fórmula empírica: C39H34N4O5
[00790] [M+H]+ calculada: 639,2602
[00791] [M+H]+ medida: 639,2619
Exemplo 146. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxifenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00792] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 131, substituindo o composto obtido na Preparação 3d com o composto obtido na Preparação 3e.
[00793] LC/MS (C39H34N4O4) 623 [M+H]+; RT 2,12 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00794] Fórmula empírica: C39H34N4O4
[00795] [M+H]+ calculada: 623,2653
[00796] [M+H]+ medida: 623,2632
Exemplo 147. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxifenil}-N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida
[00797] O procedimento é o mesmo como nas etapas A e C de exemplo 131, substituindo o composto obtido na Preparação 3d com o composto obtido na Preparação 3g e purificando o produto final por HPLC preparativa.
[00798] LC/MS (C39H34N4O3) 607 [M+H]+; RT 1,14 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00799] Fórmula empírica: C39H34N4O3
[00800] [M+H]+ calculada: 607,2704
[00801] [M+H]+ medida: 607,2687
Exemplo 148. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indazole-3-carboxamida Etapa A: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-[4-(benzilóxi)fenil]-N-fenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00802] O composto obtido na Preparação 6f é tratado de acordo com procedimento de Etapa A de exemplo 132 e em seguida subse-quentemente desprotegido de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 132.
Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00803] Paládio catalítico sobre carbono a 10% é adicionado a uma solução do composto (43 mg, 0,06 mmol) em metanol (4 ml) e a mistura reacional é lavada com nitrogênio. A mistura reacional em seguida evacuada, carregada com hidrogênio e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2,5 horas. Uma outra quantidade de paládio sobre carbono a 10% é adicionada e agitação da mistura reacional é continuada durante mais 3 horas. A mistura reacional é filtrada através de um cartucho de celita, lavada com metanol e em seguida concentrada em vácuo para fornecer um sólido, que é purificado por cromatografia flash sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano, antes de ser purificada também por SCX. A coluna é pré-lavada com metanol antes da aplicação do composto em diclorometano, seguido por lavagem sucessiva com diclorometano, metanol e eluição com uma mistura de 1:4 amônia em metanol/metanol.
[00804] LC/MS (C37H31N5O3) 594 [M+H]+; RT 2,11 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00805] Fórmula empírica: C37H31N5O3
[00806] [M+H]+ calculada: 594,2500
[00807] [M+H]+ medida: 594,2475
Exemplo 149. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00808] O procedimento é o mesmo como aquele descrito no Exemplo 144, usando cloreto de 2-(fenilsulfanil)acetila na Etapa A e em seguida desprotegendo o composto resultante de acordo com o procedimento descrito na Etapa B de Exemplo 132.
[00809] LC/MS (C45H38N6O3S) 743 [M+H]+; RT 2,39 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00810] Fórmula empírica: C45H38N6O3S
[00811] [M+H]+ calculada: 743,2799
[00812] [M+H]+ medida: 743,2772
Exemplo 150. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxifenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00813] O procedimento é como no processo de Preparação 6a, substituindo ácido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico com ácido 2-iodo-4-metoxibenzóico. O processo descrito na Etapa A de exemplo 132 é em seguida aplicado.
[00814] O composto desse modo obtido (0,18 g, 0,25 mmol) é em seguida dissolvido em diclorometano anidroso (5 ml) sob nitrogênio e resfriado para 0°C, tratado gota a gota com tricloreto de boro (0,09 ml, 1 mmol) e deixado aquecer para temperatura ambiente novamente durante a noite. A mistura reacional é em seguida resfriada para 0°C e tratada com tribrometo de boro (0,09 ml, 1 mmol), e em seguida mais 0,18 ml após 4 horas. A mistura reacional é inativada com metanol, concentrada sob pressão reduzida, apreendida em acetato de etila e lavada com água. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer um óleo, que é purificado por cromatografia flash de acordo com um gradiente de dicloro-metano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano.
[00815] LC/MS (C38H33N5O3) 608,2 [M+H]+; RT 2,25 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00816] Fórmula empírica: C38H33N5O3
[00817] [M+H]+ calculada: 608,2656
[00818] [M+H]+ medida: 608,2639
Exemplo 151. 1-{2-[(3S)-3-[(Dimetilamino) metil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida Exemplo 152. 1-{4-Amino-2-[(3S)-3-(aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxifenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida Etapa A: N-{[(3S) -2-{2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indazol-1-il]-5-hidróxi-4-metoxibenzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00819] O procedimento é como no processo de Preparação 6a, substituindo ácido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico com ácido 5-(benzilóxi)-2-bromo-4-metoxibenzóico. O processo descrito na Etapa A de exemplo 132 é em seguida aplicado.
[00820] O composto desse modo obtido (367 mg, 0,45 mmol) é dissolvido em acetato de etila (10 ml) e degassed, e em seguida paládio catalítico sobre carbono a 10% é adicionado. A mistura reacional é de-gasseificada e em seguida agitada sob uma atmosfera de hidrogênio, em temperatura ambiente, durante a noite. A mistura reacional é filtrada através de celita, lavada com acetato de etila e em seguida concentrada para fornecer um sólido, que é usado na etapa seguinte sem ser purificado novamente.
[00821] LC/MS (C44H42N4O6) 723,3 [M+H]+; RT 2,68 (Método A)
Etapa B: N-{[(3S) -2-{2-[3-(difenilcarbamoil) -1H-indazol-1-il]-4-metóxi-5-(trifluorometanossulfonilóxi)benzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00822] Trietilamina (0,14 ml, 1 mmol) é adicionada a uma solução do composto obtido na Etapa A (236 mg, 0,33 mmol) em diclorometa-no (10 ml). A mistura reacional é resfriada para 0°C sob nitrogênio, e em seguida anidrido tríflico (82,3 μl, 0,49 mmol) é adicionado, antes de o total ser agitado em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 5 horas. A mistura reacional é diluída com diclorometano, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 6:4 de iso-hexano/acetato de etila para fornecer o produto na forma de uma goma.
[00823] LC/MS (C44H40N5O8F3S) nenhuma m/z observada; RT 2,85 (Método A)
Etapa C: N-{[(3S) -2-{2-[3-(difenilcarbamoil) -1H-indazol -1-il] -5-[(difenilmetilideno)amino]-4-metoxibenzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00824] Difenilmetanimina (22,4 μl, 0,13 mmol), acetato de palá-dio(ll) (4,04 mg, 0,018 mmol), BINAP (11,2 mg, 0,018 mmol) e carbonato de césio (58,6 mg, 0,18 mmol) são suspensos em tolueno (1 ml), e em seguida uma solução do composto obtido na Etapa B (76 mg, 0,09 mmol) em tolueno (4 ml) é adicionada. A mistura reacional é des-gaseificada com nitrogênio durante 5 minutos e em seguida submetida a micro-ondas durante 1,5 horas a 150°C. Além disso , difenilmetanimi-na (22,4 μl, 0,13 mmol) é adicionada, e a mistura reacional é submetida a micro-ondas durante 6 horas. A mistura reacional é concentrada, extraída com acetato de etila e lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto é purificado por cromatografia em iso-hexano, para uma mistura de 2:1 de iso-hexano/acetato de etila, 2:1 de iso-hexano/acetato de etila, em seguida 1:1 de iso-hexano/acetato de etila, para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00825] LC/MS (C56H50N6O5) 787,3 [M-Boc]+; RT 2,91 (Método A)
Etapa D: 1-{4-Amino-2-[(3S)-3-(aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxifenil}-N,N-difenil-1H-indazole-3-carboxamida
[00826] Ácido trifluoroacético (0,5 ml) é adicionado ao composto obtido Etapa C (4 mg, 0,005 mmol) em diclorometano (3 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente. Após 30 minutos, mais ácido trifluoroacético (0,5 ml) é adicionado, seguido por diversas gotas de HCl a 2N após mais 30 minutos. Após 15 minutos, a mistura reaci-onal é tornada alcalina com NaOH a 2N e a fase orgânica é separada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel em diclorometano, para uma mistura de 9:1 de diclorometano/metanol.
[00827] LC/MS (C38H34N6O3) 623 [M+H]+; RT 2,17 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00828] Fórmula empírica: C38H34N6O3
[00829] [M+H]+ calculada: 623,2765
[00830] [M+H]+ medida: 623,2768
Exemplo 153. 1-{6-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00831] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 131, substituindo o composto obtido na Preparação 3d com o composto obtido na Preparação 3h.
[00832] LC/MS (C39H32N4O5) 637 [M+H]+; RT 2,11 (Método A)
Exemplo 154. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metóxi-4-(3-fenoxiazetidin-1-il) fe-nil} -N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: N-{[(3S)-2-[5-(benzilóxi)-2-[3-(difenilcarbamoil)-1 H-indol-1-il]-4-metoxibenzoil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il] metil} car-bamato de terc-butila
[00833] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 3d com o composto de Preparação 3t.
Etapa B: N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metóxi-5-(trifluorometanossulfonilóxi)benzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00834] Anidrido de trifluoroacético (85,5 μl, 0,51 mmol) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa A (245 mg, 0,34 mmol) e trietilamina (0,14 ml, 1,02 mmol) em diclorometano (15 ml), resfriado para 0°C, e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio. Após 1 hora, a mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre diclorometano e água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, antes de ser purificada por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 6:4 de iso-hexano/acetato de etila para fornecer o produto na forma de um óleo.
[00835] LC/MS (C45H41N4O8F3S) nenhuma m/z observada; RT 2,87(Método A)
Etapa C: N-{[(3S)-2-{2-[3-(difenilcarbamoil)-1H-indol-1-il]-4-metóxi-5-(3-fenoxiazetidin-1-il)benzoil}-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il] metil}carbamato de terc-butila
[00836] Uma solução do composto obtido na Etapa B (58 mg, 0,07 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml), desgaseificada com nitrogênio, é adicionada a uma mistura de terc-butanolato de sódio (19,8 mg, 0,2 mmol), cloridrato de 3-fenoxiazetidina (18,9 mg, 0,1 mmol) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (3,47 mg, 0,01 mmol) e a mistura reacional é aquecida por irradiação por micro-ondas durante 30 minutos a 120°C. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilida-de entre acetato de etila e água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, antes de ser purificada por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 1:1 de iso-hexano/acetato de etila.
Etapa D: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metóxi-4-(3-fenoxiazetidin-1-il)fenil}-N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida
[00837] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa C de exemplo 131.
[00838] LC/MS (C48H43N5O4) 754 [M+H]+; RT 2,5 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00839] Fórmula empírica: C48H43N5O4
[00840] [M+H]+ calculada: 754,3388
[00841] [M+H]+ medida: 754,3376
Exemplo 155. N-(4-Hidroxifenil)-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: N-[4-(benzilóxi) fenil]-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00842] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 1’ com o composto de Preparação 3’.
Etapa B: N-(4-Hidroxifenil)-1 -{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00843] Tricloreto de boro (1M em diclorometano, 0,03 ml) é adicionado a uma solução do composto preparada na Etapa A (122 mg, 0,16 mmol) em diclorometano (3 ml), resfriada para 0°C sob nitrogênio. A mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente no-vamente e é agitada durante 2 dias, durante cujo período, 2 adições sucessivas de quantidades de alíquota de 0,15 mL de tricloreto de boro são feitas. A mistura reacional é inativada com metanol, concentrada, e o resíduo é purificado por cromatografia de coluna em diclorome-tano, para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano.
[00844] LC/MS (C43H41N5O3) 676 [M+H]+; RT 2,15 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00845] Fórmula empírica: C43H41N5O3
[00846] [M+H]+ calculada: 676,3282
[00847] [M+H]+ medida: 676,3259
Exemplo 156. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-clorofenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil -1H-indole-3-carboxamida Etapa A: N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-clorobenzoil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil} carbamato de terc-butila
[00848] O composto obtido na Preparação 3i (0,48 g, 0,84 mmol) é dissolvido em 10 mL de diclorometano anidroso. Cloreto de oxalila (0,63 ml, 1,26 mmol) é adicionado, seguido por diversas gotas de N,N-dimetilformamida, e a mistura reacional é agitada em temperatura am-biente durante aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é con-centrada até a secura e em seguida dissolvida novamente em 10 mL de diclorometano anidroso, resfriada para 0°C, e tr ietilamina (0,21 ml, 1,53 mmol) é adicionada, seguida pelo composto obtido na Preparação 1’ (0,24 g, 0,92 mmol), e a mistura reacional é agitada durante 1,5 horas. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre diclorometano e água, e a fase orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O material bruto é purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica, eluin-do com iso-hexano para acetato de etila para fornecer o produto na forma de um óleo.
[00849] LC/MS (C50H45N4O5Cl) 817 [M+H]+; RT 2,96 (Método A)
Etapa B: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-clorofenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00850] Uma solução de tricloreto de boro (0,21 ml, 2,4 mmol) é adicionado, gota a gota, a uma solução do composto obtido na Etapa A (0,20 g, 0,24 mmol) em diclorometano anidroso (5 ml), sob nitrogênio e resfriada 0°C. A mistura reacional é em segui da deixada aquecer para temperatura ambiente e é agitada durante aproximadamente 16 horas. A solução é resfriada para 0°C e mais soluçã o de tricloreto de boro é adicionada (0,21 ml, 2,4 mmol). Após 6 horas, a mistura reacio-nal é resfriada, e em seguida tribrometo de boro (0,23 ml, 2,4 mmol) é adicionado. A mistura reacional é novamente deixada aquecer para temperatura ambiente e é agitada durante aproximadamente 16 horas. Duas outras porções de 0,23 ml de solução de tribrometo de boro são adicionadas, resfriando durante mais 7 horas. A mistura reacional é inativada com metanol, concentrada e em seguida distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica usando um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (20%)/diclorometano, e em seguida outra purificação HPLC preparativa é realizada.
[00851] LC/MS (C38H31N4O3Cl) 627 [M+H]+; RT 107 (Método B)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00852] Fórmula empírica: C38H31N4O3Cl
[00853] [M+H]+ calculada: 627,2157
[00854] [M+H]+ medida: 627,2178
Exemplo 157. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: Ácido 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-5-nitrobenzoico
[00855] A uma solução do composto obtido na Preparação 2a (175mg, 0,42 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foram adicionados carbonato de potássio (87 mg, 0,63 mmol) e 2-flúor-5-nitrobenzoato de metila (93 mg, 0,5 mmol) e a mistura reacional é agitada at 110°C sob nitrogênio. Mais carbonato de pot ássio (29 mg, 0,21 mmol) e 2-flúor-5-nitrobenzoato de metila (46,5 mg, 0,25 mmol) são adicionados e a temperatura é aumentada para 130°C. A mistura rea-cional é agitada durante a noite. Ela é em seguida concentrada e extraída com acetato de etila, lavada com HCl a 1M e as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto é purificado por cromatografia de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (10%)/ diclorome-tano para produzir um óleo.
[00856] LC/MS (C35H25N3O6) 584,2 [M+H]+; RT 2,69 (Método A) Etapa B: N-{[(3S)-2-[5-amino-2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil] (fenil) carba-moil}-1H-indol-1-il)benzoil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil} carbamato de terc-butila
[00857] O composto obtido na Etapa A é tratado de acordo com o procedimento de Etapa A de exemplo 131. O composto desse modo obtido (300 mg, 0,36 mmol) é dissolvido em metanol (10 mL). Foram adicionados a ele zinco (235 mg, 3,6 mmol) e cloreto de amônio (193 mg, 3,6 mmol). A mistura reacional é refluxada durante 5 minutos sob nitrogênio e deixada resfriar para temperatura ambiente. Ela é filtrada sobre celita, lavada com etanol quente e em seguida concentrada. O resíduo é apreendido em acetato de etila e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturado, secado sobre sulfato de mag-nésio, filtrado e concentrado para produzir um sólido, que é usado também na etapa seguinte etapa sem ser purificado.
[00858] LC/MS (C50H47N5O5) 798,4 [M+H]+; RT 2,83
Etapa C: N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil] (fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-5-[2-(fenilsulfanil)acetamido]benzoil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il]metil}carbamato de terc-butila
[00859] A uma solução do composto obtido na Etapa B (304 mg, 0,38 mmol) em diclorometano (10 mL) e DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol) é adicionado cloreto de cloreto de 2-(fenilsulfanil)acetila (68 μL, 0,46mmol), e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre diclorometano e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto é purificado por cromatografia em iso-hexano, para uma mistura de 6:4 acetato de eti-la/iso-hexano, seguida por uma mistura de 2:1 de acetato de etila/iso-hexano para produzir o composto do título na forma de um sólido.
[00860] LC/MS (C58H53N5O6S) nenhuma m/z observada; RT 2,93 (Método A)
Etapa D: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00861] O composto obtido na Etapa C é tratado de acordo com o procedimento de Etapa C de exemplo 131. O composto desse modo obtido (100 mg, 0,12 mmol) é dissolvido em diclorometano (10 mL), resfriado para -78°C. Tricloreto de boro (1M, 0,6 m L, 0,6 mmol) é adi-cionado a ele. A mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente e é agitada durante 4 horas. Ela é inativada com metanol, neutralizada com trietilamina e lavada com salmoura. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e con-centradas. O resíduo obtido é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (8%)/diclorometano. O produto obtido é dissolvido em acetato de etila e lavado com HCl diluído, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado.
[00862] LC/MS (C46H39N5O4S) 758,2 [M+H]+; RT 1,83
Exemplo 158. 1-{6-[(3S)-3-(Aminometil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-metilpropil)-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00863] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 131, substituindo o composto obtido na Preparação 3d com o composto obtido na Preparação 3j. O produto é isolado na forma de uma mistura de diastereoisômeros.
[00864] LC/MS (C43H40N4O5) 693 [M+H]+; RT 2,39 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00865] Fórmula empírica: C43H40N4O5
[00866] [M+H]+ calculada: 693,3071
[00867] [M+H]+ medida: 693,3096
Exemplo 159. 1-{5-Cloro-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: N-[4-(benzilóxi) fenil] -1-{5-cloro-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00868] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto obtido na Preparação 3d com o composto obtido na Preparação 3i e substituindo o composto obtido na Preparação 1’ com o composto obtido na Preparação 3’.
Etapa B: 1-{5-Cloro-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00869] O composto obtido na Etapa A (0,39 g, 0,48 mmol) é dissolvido em diclorometano anidroso (10 ml) e resfriado para 0°C. Uma solução de tribrometo de boro (0,45 ml, 4,8 mmol) é adicionado gota a gota e a mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente antes de ser agitada durante aproximadamente 16 horas. Uma outra solução de tribrometo de boro de 0,23 ml é adicionada a 0°C e a mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente. Após 4 horas, a mistura reacional é inativada com metanol, concentrada e em seguida distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila, metanol mínimo e salmoura. A fase aquosa é extraída com diclorometano, e os extratos orgânicos combinados são secados sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo. O material bruto é primeiro purificado por cromatografia flash sobre uma coluna de sílica-gel usando um gradiente de dicloro-metano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano e é em seguida purificado também por HPLC preparativa (pH 4).
[00870] LC/MS (C43H40N5O3Cl) 710 [M+H]+; RT 1,14 (Método B) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00871] Fórmula empírica: C43H40N5O3Cl
[00872] [M+H]+ calculada: 710,2892
[00873] [M+H]+ medida: 710,2923
Exemplo 160. 1-{4,5-Dimetóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil) -N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00874] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 3d com o composto de Preparação 3k e substituindo o composto de Preparação 1’ com o composto de Preparação 3’. A desproteção é realizada de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 155.
[00875] LC/MS (C45H45N5O5) 736 [M+H]+; RT 2,17 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00876] Fórmula empírica: C45H45N5O5
[00877] [M+H]+ calculada: 736,3493
[00878] [M+H]+ medida: 736,3465
Exemplo 161. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4,5-dimetoxifenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00879] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 3d com o composto de Preparação 3k.
[00880] LC/MS (C40H36N4O5) 653 [M+H]+; RT 2,11 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00881] Fórmula empírica: C40H36N4O5
[00882] [M+H]+ calculada: 653,2758
[00883] [M+H]+ medida: 653,2754
Exemplo 162. 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metóxi-4-[2-(fenilsulfanil) acetamido] fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: ácido 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4-metóxi-5-nitrobenzoico
[00884] O procedimento é análogo àquele de Preparação 3a, usando ácido 4-cloro-2-flúor-5-nitrobenzoico. O composto desse modo obtido (162 mg, 0,26 mmol) em metanol (3 mL) é adicionado a uma solução de metóxido de sódio (0,1 mL) em metanol (2 mL), e a mistura re-acional é refluxada sob nitrogênio durante a noite. A mistura reacional é diluída com acetato de etila, neutralizada com HCl a 2M, e em seguida as fases orgânicas são lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer uma goma, que é usado sem ser purificado novamente.
[00885] LC/MS (C36H27N3O7) 612 [M-H]-; RT 2,7 (Método A)
Etapa B: N-{[(3S)-2-(5-amino-2-{3-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1H-indol-1-il}-4-metoxibenzoil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-il] metil} carbamato de terc-butila
[00886] O composto obtido na Etapa A é tratada de acordo com o procedimento de Etapa C de exemplo 166 usando o composto de Pre-paração 1’. O composto desse modo obtido (92 mg, 0,11 mmol) é dis-solvido em acetato de etila (10 mL) e purgado sob nitrogênio. Uma quantidade catalítica de paládio sobre carbono a 10% é em seguida adicionada. A mistura reacional é degaseificada e em seguida agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 dias. A mistura reacional é filtrada sobre celita, lavada com acetato de etila quente, concentrada e purificada por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (3%)/diclorometano para fornecer um sólido.
[00887] LC/MS (C44H43N5O6) 738,3 [M+H]+; RT 2,59 (Método A)
Etapa C: 2-(fenilsulfanil) acetato de 4-(N-Fenil-1-{2-[(3S)-3-({[(terc-butóxi)carbonil]amino}metil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] -5-metóxi-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-1H-indole-3-amido )fenila
[00888] A uma solução do composto obtido na Etapa B (44 mg, 0,06 mmol) em diclorometano (4 mL) foram adicionados DIPEA (0,04mL, 0,24 mmol) e cloreto de 2-(fenilsulfanil)acetila (33,4 mg, 0,18mmol), e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente, sob nitrogênio, durante um final de semana. A mistura reacional é diluída com diclorometano, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de isohexano para uma mistura de 6:4 de acetato de etila/iso-hexano.
[00889] LC/MS (C60H55N5O8S2) nenhuma m/z observada; RT 2,72 (Método A)
Etapa D: 1-{2-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metóxi-4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00890] Ácido trifluoroacético (1 mL) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa C (45 mg, 0,04 mmol) em diclorometano (5mL), e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional é tornada alcalina com NaOH a 2 M e agitada durante 15 minutos. A mistura reacional é extraída com diclo-rometano, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto intermediário é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano. O produto é em seguida ressuspenso em tetra-hidrofurano (4 mL) e NaOH a 2 M (2 mL) e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A mistura reacional é extraída com di-clorometano, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, e em seguida purificada por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano.
[00891] LC/MS (C47H41N5O5S) 788 [M+H]+; RT 2,29 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00892] Fórmula empírica: C47H41N5O5S
[00893] [M+H]+ calculada: 788,2901
[00894] [M+H]+ medida: 788,2939
Exemplo 163. N-(4-Hidroxifenil)-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-[2-(fenilsulfanil) ace-tamido]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: ácido 5-Amino-2-{3-[(4-hidroxifenil)(fenil)carbamoil]-1H-indol-1-il}benzoico
[00895] O composto obtido na Etapa A de exemplo 157 (180 mg, 0,31 mmol) em acetato de etila (10 mL) é desgaseificada com nitrogê-nio. Uma quantidade catalítica de paládio sobre carbono a 10% é adi-cionada a ele. A mistura reacional é desgaseificada e em seguida agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. Outro catalisador é adicionado, e a mistura reacional é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a outros 2 dias a 28°C. O catalisador é novamente adicionado, e a mistura reacional é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante mais um dia. A reação incompleta é filtrada sobre celita, lavada com acetato de etila quente e concentrada. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (15%)/diclorometano, seguido por DMAW 240 para fornecer o composto desejado (Composto 2) bem como uma pequena quantidade de composto cuja anilina é ainda protegida (grupo O-Bn) (Composto 1).
[00896] Composto 1 LC/MS (C35H27N3O4) 554,2 [M+H]+; RT 2,6 (Método A)
[00897] Composto 2 LC/MS (C28H21N3O4) 464,2 [M+H]+; RT 2,22 (Método A)
Etapa B: Ácido 2-{3-[Fenil(4-{[2-(fenilsulfanil )acetil]óxi} fenil) carbamoil]-1H-indol-1-il}-5-[2-(fenilsulfanil)acetamido]benzoico
[00898] Composto 2 obtido na Etapa A é tratado de acordo com o procedimento descrito na Etapa C de exemplo 162. O composto desse modo obtido, é purificado sobre uma coluna de PE-AX, lavado com diclorometano e eluído em uma mistura de ácido fórmico (10%)/diclorometano para produzir uma goma.
[00899] LC/MS (C44H33N3O6S2) 764,2 [M+H]+; RT 2,75 (Método A)
Etapa C: 2-(fenilsulfanil) acetato de 4-(N-Fenil-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] -4-[2-(fenilsulfanil)acetamido]fenil}-1H-indole-3-amido)fenila
[00900] O composto obtido na Etapa B é tratado de acordo com o procedimento descrito na Etapa C de exemplo 166 usando Preparação 3’ e purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano. O composto é usado na etapa seguinte sem ser purificado também.
[00901] LC/MS (C59H54N6O5S2) 991,4 [M+H]+; RT 2,16 (Método A)
Etapa D: N-(4-Hidroxifenil)-1 -{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-[2-(fenilsulfanil) acetamido] fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00902] NaOH a 2 M (1,5 mL) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa C (19 mg, 0,02 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5mL) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida durante mais 1 hora a 32°C. A mistura rea-cional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água, e as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cro-matografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorome-tano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano.
[00903] LC/MS (C51H48N6O4S) 841,4 [M+H]+; RT 1,87 (Método A)
Exemplo 164. Dicloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] -2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: N-[4-(benzilóxi)fenil]-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol -5-il}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00904] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 3d com o composto de Preparação 3h e substituindo o composto de Preparação 1’ com o composto de Preparação 3’.
Etapa B: dicloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] -2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00905] O composto obtido na Etapa A (1,44 g, 1,79 mmol) é dissolvido em diclorometano anidroso (15 ml) e resfriado para 0°C sob nitrogênio, e em seguida tricloreto de boro (1M, 3,6 ml, 3,58 mmol) é adicionado e a mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente antes de ser agitada durante aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é resfriada para 0°C, inativada com metanol e em seguida concentrada. O resíduo é dissolvido em diclorome-tano, lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturado aquoso, secado sobre sulfato de magnésio e evaporado. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano para fornecer uma espuma. O material é dissolvido em álcool isopropílico quente (5 ml), e a solução resultante é agitada vigorosamente ao mesmo tempo em que um excesso de HCl (2M em éter, 4 ml) é adicionado gota a gota. A polpa resultante é agitada durante 5 minutos e em seguida filtrada e lavada com éter para fornecer o produto na forma de um sólido.
[00906] LC/MS (C44H41N5O5) 720,3 [M+H]+; RT 2,19 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00907] Fórmula empírica: C44H41N5O5
[00908] [M+H]+ calculada: 720,3180
[00909] [M+H]+ medida: 720,3151
Exemplo 165. Dicloridrato de 1-{4-Hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: 1-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-N-[4-(benzilóxi) fe-nil]-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00910] HBTU (531 mg, 1,4 mmol) e DIPEA (0,49 ml, 2,8 mmol), e em seguida (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina (343 mg, 1,4 mmol) obtidos na Preparação 3’, são adicionados a uma solução do ácido obtido na Preparação 3a (944 mg, 1,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 ml). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas e em seguida diluída com água, e o precipitado resultante é filtrado e lavado com água, dissolvido em diclorometano e lavado com uma solução de bicarbonato de sódio saturado. As fases or-gânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas, e o material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acor-do com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de uma goma.
[00911] LC/MS (C58H55N5O5) nenhuma m/z observada; RT 2,63 (Método A)
Etapa B: 1 -{4-Hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil) -N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00912] Formiato de amônio (793 mg, 12,6 mmol) e em seguida paládio sobre carbono a 10% (130 mg) são adicionados a uma solução de o produto obtido na Etapa A (1,14 g, 1,26 mmol) em metanol (20 ml) e a mistura reacional é aquecida em refluxo sob nitrogênio durante 2,5 horas. A mistura reacional é deixada resfriar para temperatura ambiente e é filtrada através de celita, lavada com metanol e concentrada em vácuo. O material é dissolvido em diclorometano, lavado com água e em seguida secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de uma espuma.
[00913] LC/MS (C44H43N5O5) 722 [M+H]+; RT 2,17 (Método A)
Etapa C: Dicloridrato de 1-{4-Hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00914] HCl a 2M em éter (3,70 ml, 7,4 mmol) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa B (535 mg, 0,74 mmol) em álcool isopropílico (5 ml). A suspensão resultante é diluída com éter (5 ml) e em seguida resfriada para 0°C durante um p eríodo de 30 minutos antes de ser filtrado. O sólido é lavado com éter frio e secado em vácuo.
[00915] LC/MS (C44H43N5O5) 722 [M+H]+; RT 2,16 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00916] Fórmula empírica: C44H43N5O5
[00917] [M+H]+ calculada: 722,3337
[00918] [M+H]+ medida: 722,3344
Exemplo 166. N-(4-Hidroxifenil)-1-{2-[(3S)-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: (3S)-3-(4-metilpiperazina-1 -carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina-2-carboxilato de terc-butila
[00919] A uma solução de ácido (3S)-2-[(terc-butóxi)carbonil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-3-carboxílico (15 g, 54,1 mmol) em N,N-dimetilformamida (600 mL) sob nitrogênio foram adicionados DIPEA (11,3 mL, 65 mmol), N-metilpiperazina (12 mL, 108 mmol) e em seguida HBTU (24,6 g, 65 mmol) em porções, e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é concentrada em vácuo, diluída com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com uma solução saturada de NaHCO3 e com salmoura e são em seguida secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto é aplicado no estado seco a uma coluna de sílica e eluí-do com iso-hexano, acetato de etila e em seguida uma mistura de 19:1 acetato de etila:amônia a 7M em metanol para fornecer o produto na forma de um sólido. .
[00920] LC/MS (C20H29N3O3) 360 [M+H]+; RT 1,83 (Método A)
Etapa B: (3S)-3-(4-Metilpiperazina -1-carbonil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina
[00921] A uma solução do composto obtido na Etapa A (19,68 g, 54,75 mmol) em diclorometano é lentamente adicionado ácido trifluo-roacético (42,2 mL, 547,5 mmol) em temperatura ambiente e em seguida a mistura reacional é aquecida para 40°C, agi tada durante 6 horas e em seguida resfriada para temperatura ambiente e novamente agitada durante 16 horas. A mistura reacional é em seguida concentrada em vácuo, diluída in água, resfriada para 0°C e tornada alcalina para pH=12 com concentrada NH4OH. A fase aquosa é extraída com acetato de etila e as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto é aplicado no estado seco a uma coluna de sílica e eluído com iso-hexano, acetato de etila e em seguida uma mistura de 19:1 de acetato de eti-la:amônia a 7M em metanol, e finalmente uma mistura de 9:1 acetato de etila:amônia a 7M em metanol. O produto é dissolvido novamente em diclorometano e lavado com uma solução de NH4OH a 5%, com salmoura, e em seguida secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado em vácuo, para produzir um vidro.
[00922] LC/MS (C15H21N3O) 260 [M+H]+; RT 0,18 (Método A)
Etapa C: N-[4-(benzilóxi)fenil]-1 -{2-[ (3S)-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00923] A uma solução do composto obtido de acordo com Preparação 3a, usando ácido 2-iodobenzóico (135 mg, 251 μmol) em N,N-dimetilformamida (4 mL) foram adicionados DIPEA (52 μL, 301 μmol), o composto obtido na Etapa B (71,5 mg, 275,7 μmol) seguido por HBTU (114 mg, 300,8 μmol), e a mistura reacional é agitada em tem-peratura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional é diluída com uma solução saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são em seguida lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto é aplicado no estado seco a uma coluna de sílica e eluído com iso-hexano, acetato de etila, e em seguida com uma mistura de 19:1 de acetato de etila:metanol e em seguida uma mistura de 19:1 de acetato de etila:amônia a 7M em metanol para produzir uma espuma.
[00924] LC/MS (C50H45N5O4) 780 [M+H]+; RT 2,5 (Método A)
Etapa D: N-(4-Hidroxifenil) -1-{2-[(3S)-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00925] O composto obtido na Etapa C (146 mg, 187 μmol) é dissolvido em metanol. Foram adicionados a ele formiato de amônio (118mg, 1,87 mmol) e paládio sobre carbono a 10% (106 mg, 18,7μmol), e a mistura reacional é refluxada sob nitrogênio durante 3 horas. Ela é em seguida diluída com salmoura e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas sobre celita e concentradas em vácuo. O material bruto é aplicado no estado seco a uma coluna de sílica e eluí-do com iso-hexano, acetato de etila, e em seguida com uma mistura de 19:1 de acetato de etila:amônia a 7M em metanol, e finalmente com uma mistura de 9:1 de acetato de etila:amônia a 7M em metanol.
[00926] LC/MS (C43H39N5O4) 690 [M+H]+; RT 2,17 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00927] Fórmula empírica: C43H39N5O4
[00928] [M+H]+ calculada: 690,3075
[00929] [M+H]+ medida: 690,3063
Exemplo 167. 1-{5-Cloro-4-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00930] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 3d com o composto de Preparação 3l e substituindo o composto de Preparação 1’ com o composto de Preparação 3’. A desproteção é realizada de acordo com o procedimento de exemplo 155.
[00931] LC/MS (C44H42N5O4Cl) 740,4 [M+H]+; RT 1,85 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00932] Fórmula empírica: C44H42N5O4Cl
[00933] [M+H]+ calculada: 740,2998
[00934] [M+H]+ medida: 740,2977
Exemplo 168. Dicloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-1-{5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00935] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 164, substituindo o composto obtido na Preparação 3h com o composto obtido na Preparação 3e.
[00936] LC/MS (C44H43N5O4) 706 [M+H]+; RT 1,75 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00937] Fórmula empírica: C44H43N5O4
[00938] [M+H]+ calculada: 706,3388
[00939] [M+H]+ medida: 706,3415
Exemplo 169. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-1-{5-metóxi-2-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00940] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 164, substituindo o composto obtido na Preparação 3h com o composto obtido na Preparação 3e e substituindo o composto de Preparação 3’ com o composto de Preparação 11’.
[00941] LC/MS (C44H42N4O4) 691 [M+H]+; RT 2,25 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00942] Fórmula empírica: C44H42N4O4
[00943] [M+H]+ calculada: 691,3279
[00944] [M+H]+ medida: 691,3256
Exemplo 170. N-(4-Hidroxifenil)-1-{7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00945] O composto é preparado de acordo com o procedimento de Preparação 3a, usando ácido 7-bromo-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxine-6-carboxílico e colocando o todo em aparato de micro-ondas a 150 °C horas 40 minutos. O procedimento descrito na Etapa C de exemplo 166 é em seguida aplicado usando o composto de Preparação 3’. O material é purificado por cromatografia sobre sílica-gel em dicloro-metano, para uma mistura de metanol/diclorometano a 5%, e finalmente desprotegido de acordo com o procedimento de Etapa D de exemplo 166 e purificado por cromatografia sobre sílica-gel em diclorometa-no, para uma mistura de metanol/diclorometano a 8%.
[00946] LC/MS (C45H43N5O5) 734 [M+H]+; RT 2,2 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00947] Fórmula empírica: C45H43N5O5
[00948] [M+H]+ calculada: 734,3337
[00949] [M+H]+ medida: 734,3323
Exemplo 171. 1-{5-Cloro-2-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00950] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 3d com o composto de Preparação 3i e substituindo o composto de Preparação 1’ com o composto de Preparação 11’. A desproteção é realizada de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 155.
[00951] LC/MS (C43H39N4O3Cl) 695 [M+H]+; RT 2,31 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00952] Fórmula empírica: C43H39N4O3Cl
[00953] [M+H]+ calculada: 695,2783
[00954] [M+H]+ medida: 695,2771
Exemplo 172. 1 -{2-[(3S)-3-(Hidroximetil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina -2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00955] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 1’ com (3S)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-3-ilmetanol. A desproteção é realizada de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 155.
[00956] LC/MS (C38H31N3O4) 594 [M+H]+; RT 2,47 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00957] Fórmula empírica: C38H31N3O4
[00958] [M+H]+ calculada: 594,2387
[00959] [M+H]+ medida: 594,2368
Exemplo 173. N-(4-Hidroxifenil)-N-fenil-1-{2-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-1H-indole-3-carboxamida
[00960] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 1’ com o composto de Preparação 11’. A desproteção é realizada de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 155.
[00961] LC/MS (C43H40N4O3) 661 [M+H]+; RT 2,21 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00962] Fórmula empírica: C43H40N4O3
[00963] [M+H]+ calculada: 661,3173
[00964] [M+H]+ medida: 661,3156
Exemplo 174. N-(4-Hidroxifenil) -N-fenil -1-{6-[(3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol -5-il}-1H-indole-3-carboxamida
[00965] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 164, substituindo o composto de Preparação 3’ com o composto de Preparação 11’.
[00966] LC/MS (C44H40N4O5) 705 [M+H]+; RT 2,24 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00967] Fórmula empírica: C44H40N4O5
[00968] [M+H]+ calculada: 705,3071
[00969] [M+H]+ medida: 705,3041
Exemplo 175. 1-{2-[(3S)-3-[(Dimetilamino) metil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-5-metoxifenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00970] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 164, substituindo o composto obtido na Preparação 3h com o composto obtido na Preparação 3e e substituindo o composto de Preparação 3’ com o composto de Preparação 12’.
[00971] LC/MS (C44H38N4O4) 651 [M+H]+; RT 2,18 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00972] Fórmula empírica: C41H38N4O4
[00973] [M+H]+ calculada: 651,2966
[00974] [M+H]+ medida: 651,2941
Exemplo 176. Cloridrato de 1-{4-Hidróxi -5-metóxi-2-[(3S)-3-(piperidin -1-ilmetil) -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] fenil} -N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00975] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 165, substituindo o (3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 3’ com o (3S)-3-(piperidin-1-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 11’.
[00976] LC/MS (C44H42N4O5) 707 [M+H]+; RT 2,17 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00977] Fórmula empírica: C44H42N4O5
[00978] [M+H]+ calculada: 707,3228
[00979] [M+H]+ medida: 707,3206
Exemplo 177. Dicloridrato de 1-{6-[(3S)-3-[(4-Metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida
[00980] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 164, substituindo o composto obtido na Preparação 3h com o composto obtido na Preparação 3p.
[00981] LC/MS (C44H41N5O4) 704 [M+H]+; RT 2,33 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00982] Fórmula empírica: C44H41N5O4
[00983] [M+H]+ calculada: 704,3231
[00984] [M+H]+ medida: 704,3245
Exemplo 178. Dicloridrato de 1-{5-Cloro-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida
[00985] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 164, substituindo o composto obtido na Preparação 3h com o composto obtido na Preparação 3q.
[00986] LC/MS (C43H40N5O2) 694 [M+H]+; RT 2,89 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00987] Fórmula empírica: C43H40N5O2Cl
[00988] [M+H]+ calculada: 694,2943
[00989] [M+H]+ medida: 694,2918
Exemplo 179. Cloridrato de 1-{5-Cloro-2-[(3S)-3-[(dimetilamino) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00990] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 164, substituindo o composto obtido na Preparação 3h com o composto obtido na Preparação 3i e substituindo o composto de Preparação 3’ com o composto de Preparação 12’.
[00991] LC/MS (C40H35N4O3Cl) 655 [M+H]+; RT 2,3 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00992] Fórmula empírica: C40H35N4O3Cl
[00993] [M+H]+ calculada: 655,2470
[00994] [M+H]+ medida: 655,2446
Exemplo 180. Cloridrato de 1-{6-[(3S)-3-[(Dimetilamino)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[00995] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 164, substituindo o composto de Preparação 3’ com o composto de Preparação 12’.
[00996] LC/MS (C41H36N4O5) 665 [M+H]+; RT 2,16 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[00997] Fórmula empírica: C41H36N4O5
[00998] [M+H]+ calculada: 665,2758
[00999] [M+H]+ medida: 665,2756
Exemplo 181. Dicloridrato de 1-{4-Hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N,N-difenil-1H-indole-3-carboxamida
[001000] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 165, substituindo o composto de Preparação 3a usado na Etapa A com o composto de Preparação 3c; que fornece o produto na forma de um sólido.
[001001] LC/MS (C44H43N5O4) 706 [M+H]+; RT 1,78 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001002] Fórmula empírica: C44H43N5O4
[001003] [M+H]+ calculada: 706,3388
[001004] [M+H]+ medida: 706,3398
Exemplo 182. 1-{2,2-Difluoro-6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: 6-bromo-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxilato de metila
[001005] Ácido sulfúrico concentrado é adicionado gota a gota durante um período de aproximadamente 1 minuto a uma suspensão agitada de ácido 6-bromo-1,3-benzodioxole-5-carboxílico (10,29 g, 0,04 mol) em metanol. A mistura é conduzida para refluxo e agitada durante a noite. A mistura reacional é deixada resfriar para temperatura ambiente, e precipitação ocorre. Gelo é adicionado à mistura, e agitação é realizada até o gelo ter derretido. A mistura é em seguida filtrada e lavada com uma mistura de água-metanol (2:1). O sólido é secado por aspiração para produzir um pó.
[001006] LC/MS (C9H7O4Br) nenhuma m/z observada; RT 1,22 (Método B)
Etapa B: 2-bromo-4,5-di-hidroxibenzoato de metila
[001007] Tricloreto de boro (1 M em diclorometano; 15,5 mL, 0,02mol) é adicionado em porções durante um período de 5 minutos a uma solução agitada do composto obtido na Etapa A (2 g, 7,72 mmol) em diclorometano anidroso (20 mL), resfriado para 0°C sob nitrogênio, e em seguida a mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente durante a noite. A mistura reacional é vertida len-tamente sobre metanol (20 mL), com agitação, resfriada com gelo e em seguida agitada durante 1 final de semana. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é dissolvido em uma mistura de diclorometa-no/metanol, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado, concentrado e secado em vácuo para produzir um sólido. O produto é usado diretamente na etapa seguinte sem ser purificado também.
[001008] LC/MS (C8H7O4Br) 245 [M-H]-; RT 0,94 (Método B)
Etapa C: 2-bromo-4,5-bis(metoximetóxi)benzoato de metila
[001009] P2O5 (1,15 g, 8,1 mmol) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa B (200 mg, 0,81 mmol) em clorofórmio (5mL) e dimetoximetano (5 mL), resfriado para 0°C. A mistura reacio-nal é agitada sob nitrogênio durante 5 minutos e em seguida deixada aquecer para temperatura ambiente novamente. No final de 5 horas, a mistura reacional é resfriada para 0°C novamente e mais 200 mg de P2O5 são adicionados. A mistura reacional é agitada durante a noite a temperatura ambiente. Ela é em seguida vertida sobre gelo, extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 2:1 iso-hexano/acetato de etila para fornecer um óleo.
[001010] LC/MS (C12H15O6Br) 337,1 [M+H]+; RT 2,38 (Método A)
Etapa D: 2-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-4,5-di-hidroxibenzoato de metila
[001011] O composto obtido na Etapa C é tratado de acordo com procedimento de Preparação 3a e aquecido em aparato de microondas a 160°C durante 2 horas. O composto resultant e é apreendido em HCl a 4M em dioxano (4 mL) e agitado em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 hora. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e uma solução de NaOH a 2N e em seguida as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer um sólido, que é usado na etapa seguinte sem ser purificado também.
[001012] LC/MS (C36H28N2O6) 585,4 [M+H]+; RT 2,69 (Método A) Etapa E: 6-(3-{[4-(benzilóxi) fenil] (fenil) carbamoil}-1H-indol-1-il)-2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxilato de metila
[001013] A uma solução do composto obtido na Etapa D (90 mg, 0,15 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) é adicionado dibromodi-fluorometano (70 μL, 0,77 mmol) seguido por carbonato de césio (147mg, 0,45 mmol), e a mistura reacional é aquecida em aparato de micro-ondas a 150°C durante 10 minutos. A mistura reacional é distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, antes de ser purificada por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 3:1 iso-hexano/acetato de etila para produzir um óleo.
[001014] LC/MS (C37H26N2O6F2) 633,3 [M+H]+; RT 2,94 (Método A) Etapa F: ácido 6-(3-{[4-(benzilóxi)fenil](fenil)carbamoil}-1H-indol-1-il)-2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico
[001015] NaOH a 2N (1 mL, 2 mmol) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa E (39 mg, 0,06 mmol) em tetra-hidrofurano (1 mL) e etanol (1 mL), e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Ela é distribuída de acordo com sua solubi-lidade entre acetato de etila e água, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para produzir uma goma, que é usada na etapa seguinte sem ser purificado também.
[001016] LC/MS (C36H24N2O6F2) 619,3 [M+H]+; RT 2,84 (Método A) Etapa G: 1-{2,2-Difluoro-6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il} -N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001017] O composto obtido na Etapa F é tratada de acordo com o procedimento de Etapa C de exemplo 166 usando o composto de Pre-paração 3’ e é purificado sobre sílica-gel em diclorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano e é finalmente desprotegido de acordo com o procedimento de Etapa D de exemplo 166, a reação ocorrendo lentamente durante 7 dias e requerendo diversas outras adições de paládio sobre carbono a 10%, formiato de amônio e etanol. O produto final é purificado por cromatografia sobre sílica-gel em diclo-rometano para uma mistura de metanol (6%)/diclorometano.
[001018] LC/MS (C44H39N5O5F2) 756 [M+H]+; RT 2,33 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001019] Fórmula empírica: C44H39N5O5F2
[001020] [M+H]+ calculada: 756,2992
[001021] [M+H]+ medida: 756,2985
Exemplo 183. 1-{4,5-Di-hidróxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil) -N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001022] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 1’ com o composto de Preparação 3’ e substituindo o composto de Preparação 3d com o composto de Preparação 3r. A desproteção é realizada de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 155.
[001023] LC/MS (C43H41N5O5) 708 [M+H]+; RT 2,07 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001024] Fórmula empírica: C43H41N5O5
[001025] [M+H]+ calculada: 708,3180
[001026] [M+H]+ medida: 708,3194
Exemplo 184. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil) -1-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001027] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 164, substituindo o composto de Preparação 3’ com o composto de Preparação 2’.
[001028] LC/MS (C43H38N4O6) 707 [M+H]+; RT 2,24 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001029] Fórmula empírica: C43H38N4O6
[001030] [M+H]+ calculada: 707,2864
[001031] [M+H]+ medida: 707,2870
Exemplo 185. 1-{2-Etil-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin -6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001032] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 1’ com o composto de Preparação 3’ e substituindo o composto de Preparação 3d com o composto de Preparação 3m. A desproteção é realizada de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 155.
[001033] LC/MS (C47H47N5O5) 762 [M+H]+; RT 1,84 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001034] Fórmula empírica: C47H47N5O5
[001035] [M+H]+ calculada: 762,3650
[001036] [M+H]+ medida: 762,3614
Exemplo 186. Cloridrato de 1-{5-Cloro-2-[(3S)-3-(morfolin -4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001037] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 164, substituindo o composto obtido na Preparação 3h com o composto obtido na Preparação 3q e substituindo o composto de Preparação 3’ com o composto de Preparação 2’.
[001038] LC/MS (C42H37N4O4.HCl) 697 [M+H]+; RT 2,38 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001039] Fórmula empírica: C42H37N4O4Cl
[001040] [M+H]+ calculada: 697,2576
[001041] [M+H]+ medida: 697,2569
Exemplo 187. Dicloridrato de N-Ciclo-hexil-1-{4-hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: ácido 5-(benzilóxi)-4-metóxi-2-[3-(metoxicarbonil)-1 H-indol-1-il]benzoico
[001042] Uma solução de ácido 5-(benzilóxi) -2-bromo -4-metoxibenzóico (7,5 g, 22,24 mmol), indole-3-carboxilato de metila (3,9 g, 22,24 mmol) e carbonato de potássio (6,15 g, 44,48 mmol) em N,N-dimetilformamida (60 ml) é desgaseificada borbulhando-se nitrogênio completamente. Iodeto de cobre (490 mg, 2,22 mmol) é adicionado e a mistura reacional é agitada a 90°C sob nit rogênio durante aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é resfriada para tem-peratura ambiente, diluída com água e acidificada com HCl aquoso a 2M. O precipitado resultante é filtrado, lavado com água e em seguida suspenso em diclorometano e lavado com salmoura. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas e o material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de um pó.
[001043] LC/MS (C25H21NO6) 432 [M+H]+; RT 2,62 (Método A)
Etapa B: 1-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-1H-indole-3-carboxilato de metila
[001044] DIPEA (4,7 ml, 27 mmol) e HBTU (2 g, 5,4 mmol) e em seguida o composto obtido na Preparação 3’ (1,92 g, 5,4 mmol) são adicionados a uma solução do ácido obtido na Etapa A (2,3 g, 5,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 72 horas. A mistura reacional é diluída com diclorometano, lavada com água, com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e em seguida secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de di-clorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de uma espuma.
[001045] LC/MS (C40H42N4O5) 659 [M+H]+; RT 2,31 (Método A)
Etapa C: 1-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-1H-indole-3-carboxilato de sódio
[001046] Uma solução de NaOH a 2 M (10 ml) é adicionada a uma solução do éster obtido na Etapa B (2,18 g, 3,31 mmol) em metanol (20 ml) e tetra-hidrofurano (10 ml) e a suspensão é agitada a 50°C durante 7 horas. A mistura reacional é resfriada para temperatura ambiente e concentrada e o resíduo é dissolvido em acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada para fornecer um sólido.
[001047] LC/MS (C39H39N4O5.Na) 645 [M+H]+; RT 1,77 (Método A) [massa da molécula origem tipo ácido]
Etapa D: Cloreto de 1-[4-(benzilóxi) -5-metóxi -2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-1H-indole-3-carbonila
[001048] Uma solução a 2M de cloreto de oxalila em diclorometano (1,77 ml, 3,54 mmol) e em seguida diversas gotas de N,N-dimetilformamida são adicionadas a uma solução do composto preparada na Etapa C (1,18 g, 1,77 mmol) em diclorometano anidroso (15 ml) e a mistura reacional é agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. O solvente é removido para fornecer um sólido.
[001049] LC/MS (C39H39N4O4Cl) 659 [M+H]+; RT 1,85 [metil éster para a desativação do metanol é observado]
Etapa E: 1-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-N-ciclo-hexil-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001050] N-Ciclo-hexilanilina (145 mg, 0,83 mmol) e piridina (305 μl, 3,77 mmol) são adicionados a uma solução do cloreto de ácido obtido na Etapa D (500 mg, 0,75 mmol) em diclorometano anidroso (6 ml) resfriado para 0°C sob nitrogênio, e a mistura reac ional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente. A mistura reacional é agitada durante aproximadamente 16 horas, após os quais mais 70 mg de N-ciclo-hexilanilina (0,4 mmol) são adicionados e agitação da mistura reacional é continuada em temperatura ambiente. A mistura reacio-nal é resfriada, diluída com diclorometano e lavada em sucessão com água, com NaOH a 2 M e com salmoura. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas e o material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano para fornecer uma goma.
[001051] LC/MS (C51H55N5O4) 802 [M+H]+; RT 2,58 (Método A)
Etapa F: N-Ciclo-hexil -1-{4-hidróxi -5-metóxi -2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001052] Formiato de amônio (150 mg, 2,2 mmol) e paládio catalítico sobre carbono a 10% são adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa E (180 mg, 0,22 mmol) em metanol (10 ml). A mistura reacional é aquecida em refluxo sob nitrogênio durante 1 hora. A mistura reacional é resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de celita, lavada com metanol e concentrada. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de um sólido.
[001053] LC/MS (C44H49N5O4) 712 [M+H]+; RT 1,35 (Método B)
Etapa G: Dicloridrato de N-Ciclo-hexil-1-{4-hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001054] HCl a 2M em éter (0,35 ml, 0,7 mmol) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa F (100 mg, 0,14 mmol) em álcool isopropílico (2 ml). A solução é diluída com éter (10 ml) e a suspensão resultante é agitada durante 30 minutos e em seguida deixada concentrar-se. O resíduo é triturado com éter, filtrado, lavado com uma outra quantidade de éter, e o sólido é secado em vácuo.
[001055] LC/MS (C44H49N5O4) 712 [M+H]+; RT 2,37 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001056] Fórmula empírica: C44H49N5O4
[001057] [M+H]+ calculada: 712,3857
[001058] [M+H]+ medida: 712,3828
Exemplo 188. 1-[(2S)-2-[(benzilóxi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] -2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: 2-bromo-4,5-di-hidroxibenzoato de metila
[001059] Tribrometo de boro (1M, 11,62 mL, 122,6 mmol) é adicionado a uma solução de 2-bromo-4,5-dimetoxibenzoato de metila (5,62 g, 20,43 mmol) em diclorometano (60 mL), resfriada para -78°C, sob nitrogênio. A mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente e é agitada durante a noite. A mistura reacional é vertida sobre 500 mL de metanol frio com agitação e é em seguida concentrada e distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer um sólido.
[001060] LC/MS (C8H7O4Br) 247 [M+H]+; RT 1,82 (Método A)
Etapa B: (3S)-7-bromo-3-(hidroximetil)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-carboxilato de metila
[001061] A uma solução do composto obtido na Etapa A (1 g, 4,05mmol) em N,N-dimetilformamida (16 mL) é adicionado 4-metilbenzil (2R)-oxiran-2-ilmetanossulfonato (1,11 g, 4,86 mmol) seguido por carbonato de potássio (1,12 g, 8,1 mmol), e a mistura reaci-onal é aquecida em aparato de micro-ondas a 120 °C horas 20 minutos. A mistura reacional é concentrada e distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água, e as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel em isohexano para uma mistura de 1;1 de acetato de etila/iso-hexano para fornecer um óleo.
[001062] LC/MS (C11H11O5Br) nenhuma m/z observada; RT 1,62 (Método A)
Etapa C: (3S)-3-[(benzilóxi)metil] -7-bromo -2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-carboxilato de metila
[001063] A uma solução do composto obtido na Etapa B (1,04 g, 3,44 mmol) em N,N-dimetilformamida (15 mL) sob nitrogênio foram adicionados 60% de hidreto de sódio (165 mg, 4,13 mmol), e, após 15 minutos, brometo de benzila (0,49 mL, 4,13 mmol), e a mistura reacio-nal é agitada a 50 °C horas 4 horas. Ela é em seguida concentrada e distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e água. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel em iso-hexano para uma mistura de 7:1 de acetato de etila/iso-hexano para fornecer um óleo.
[001064] LC/MS (C18H17O5Br) 393,1 [M+H]+; RT 2,72 (Método A)
Etapa D: Ácido (3S)-3-[(benzilóxi)metil]-7-bromo-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-6-carboxílico
[001065] NaOH a 2M (3 mL, 6 mmol) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa C (0,5 g, 1,28 mmol) dissolvido em uma mistura de metanol/tetra-hidrofurano (1,5 mL:1,5 mL), e a mistura rea-cional é agitada a 50°C durante 2 horas. A mistura reacional é concen-trada, diluída em água e acidificada com HCl a 2M, extraída com acetato de etila, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer um sólido.
[001066] LC/MS (C17H15O5Br) 379 [M+H]+; RT 2,48 (Método A)
Etapa E: 1-[(2S)-2-[(benzilóxi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1H-indole-3-carboxilato de metila
[001067] O composto obtido na Etapa D é tratado de acordo com o procedimento de Etapa A de Preparação 3d e aquecido em aparato de micro-ondas a 130°C durante 40 minutos antes de ser purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de dicloro-metano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano. O composto obtido é em seguida tratada de acordo com o procedimento de Etapa C de exemplo 166 usando o composto de Preparação 3’ e purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de di-clorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano para fornecer um óleo.
[001068] LC/MS (C42H44N4O6) 701,4 [M+H]+; RT 2,42 (Método A) Etapa F: ácido 1-[(2S)-2-[(benzilóxi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il]-1H-indole-3-carboxílico
[001069] O composto obtido na Etapa E (301 mg, 0,43 mmol) em THF (1,5 mL) e metanol (1,5 mL) é agitado com NaOH a 2 M (3 mL, 6mmol) e em seguida aquecido a 50°C durante a noite . A mistura rea-cional é concentrada, apreendida em água e acidificada com HCl a 2M para pH=4, e o produto é extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer um sólido.
[001070] LC/MS (C41H42N4O6) 697,3 [M+H]+; RT 2,3 (Método A) Etapa G: 1-[(2S)-2-[(benzilóxi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il]-N-{4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001071] O composto obtido na Etapa F (207 mg, 0,3 mmol) em di-clorometano (5 mL) é resfriado para 0°C, sob nitrog ênio. Cloreto de oxalila (2M, 0,45 mL, 0,9 mmol) e 1 gota de N,N-dimetilformamida são adicionados a ele. Após 3 horas, a mistura reacional é concentrada e em seguida coevaporada duas vezes mais com diclorometano. O resíduo é ressuspenso em diclorometano (5 mL) e agitado sob nitrogênio. Uma solução de 4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-N-fenilanilina (135 mg, 0,45mmol) e piridina (0,036 mL, 0,45 mmol) em um volume mínimo de diclorometano é adicionado a ele, e a mistura reacional é agitada durante a noite. A reação, que é incompleta, é inativada com NaOH a 2 M e a fase orgânica é separada por meio de um separador de fase e em seguida concentrada, aplicado a uma coluna de PE-AX e em seguida eluída com diclorometano seguido por uma mistura de ácido fórmico (5%)/diclorometano. O material obtido é submetido à destilação azeotrópica com tolueno e em seguida usado na etapa seguinte sem ser purificado também.
[001072] LC/MS (C59H65N5O6Si) 968,5 [M+H]+; RT 2,81 (Método A) Etapa H: 1-[(2S)-2-[(benzilóxi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il]-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001073] Ao composto obtido na Etapa G (103 mg, 0,11 mmol) em THF (3 mL) foram adicionados etilenodiamina (21,4 μL, 0,32 mmol) e TBAF (1M em tetra-hidrofurano, 0,32 mL, 0,32 mmol), e a mistura rea-cional é aquecida em aparato de micro-ondas a 120 °C horas, 20 minutos. A mistura reacional é concentrada e distribuída de acordo com sua solubilidade entre acetato de etila e uma solução de bicarbonato de sódio saturado, e em seguida as fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O produto bruto é purificado por HPLC preparativa cromatografia.
[001074] LC/MS (C53H51N5O6) 854,4 [M+H]+; RT 1,35 (Método B) Exemplo 189. 1-{3-Cloro -4-hidróxi -5-metóxi -2-[(3S )-3-[(4-metilpiperazin -1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001075] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 1’ com o composto de Preparação 3’ e substituindo o composto de Preparação 3d com o composto de Preparação 3n. A desproteção é realizada de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 155.
[001076] LC/MS (C44H42N5O5Cl) 756,3 [M+H]+; RT 2,14 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001077] Fórmula empírica: C44H42N5O5Cl
[001078] [M+H]+ calculada: 756,2947
[001079] [M+H]+ medida: 756,2948
Exemplo 190. Dicloridrato de N-(4-Fluorofenil)-1-{4-hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001080] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 164, substituindo o composto obtido na Preparação 3h com o composto obtido na Preparação 3u.
[001081] LC/MS (C44H42N5O4F) 724 [M+H]+; RT 2,26 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001082] Fórmula empírica: C44H42N5O4F
[001083] [M+H]+ calculada: 724,3294
[001084] [M+H]+ medida: 724,3301
Exemplo 191. Dicloridrato de N,N-Dibutil-1-{4-hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-1H-indole-3-carboxamida
[001085] O procedimento é o mesmo como no processo de Exem-plo 187, substituindo o N-ciclo-hexilanilina usado na Etapa E com dibu-tilamina.
[001086] LC/MS (C40H51N5O4) 666 [M+H]+; RT 2,31 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001087] Fórmula empírica: C40H51N5O4
[001088] [M+H]+ calculada: 666,4014
[001089] [M+H]+ medida: 666,3987
Exemplo 192. N,N-Dibutil-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-nitrofenil}-1H-indole-3-carboxamida
[001090] O composto de Preparação 3’ (173 mg, 0,7 mmol), DIPEA (0,22 ml, 1,28 mmol) e HBTU (291 mg, 0,77 mmol) são adicionados ao composto de Preparação 3s (280 mg, 0,64 mmol) em N,N-dimetilformamida e a mistura reacional é agitada em temperatura am-biente durante 16 horas. A mistura reacional é concentrada em vácuo, diluída com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são lavados em sucessão com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada e com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo. O material bruto é aplicado no estado seco a uma coluna de sílica de 20 g e eluído com iso-hexano, em seguida com acetato de etila, em seguida com uma mistura de 19:1 e em seguida uma mistura de 9:1 de acetato de eti-la/metanol para fornecer o produto.
[001091] LC/MS (C39H48N6O4) 665 [M+H]+; RT 2,41 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001092] Fórmula empírica: C39H48N6O4
[001093] [M+H]+ calculada: 665,3810
[001094] [M+H]+ medida: 665,3817
Exemplo 193. 1-{4-Hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-metilfenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001095] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 1’ com o composto de Preparação 3’ e substituindo o composto de Preparação 3d com o composto de Preparação 3v. A desproteção é realizada de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 155.
[001096] LC/MS (C45H45N5O4) 720 [M+H]+; RT 2,28 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001097] Fórmula empírica: C45H45N5O4
[001098] [M+H]+ calculada: 720,3544
[001099] [M+H]+ medida: 720,3520
Exemplo 194. Dicloridrato de N-butil-1-{4-hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001100] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 187, substituindo o N-ciclo-hexilanilina usado na Etapa E com N-butilanilina.
[001101] LC/MS (C42H47N5O4,2HCl) 686,4 [M+H]+; RT 2,28 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001102] Fórmula empírica: C42H47N5O4
[001103] [M+H]+ calculada: 686,3701
[001104] [M+H]+ medida: 686,3672
Exemplo 195.5-Flúor-N-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001105] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 131, substituindo o composto de Preparação 1’ com o composto de Preparação 3’ e substituindo o composto de Preparação 3d com o composto de Preparação 3o. A desproteção é realizada de acordo com o procedimento de Etapa B de Exemplo 155.
[001106] LC/MS (C44H40N5O5F) 738 [M+H]+; RT 2,22 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001107] Fórmula empírica: C44H40N5O5F
[001108] [M+H]+ calculada: 738,3086
[001109] [M+H]+ medida: 738,3066
Exemplo 196. 1-{4-Amino-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N,N-dibutil-1H-indole-3-carboxamida
[001110] Paládio sobre carbono a 10% é adicionado a uma solução do composto obtido no Exemplo 192 (294 mg, 0,44 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml), desgaseificada com nitrogênio, e em seguida o total é agitado por oscilação sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 20 horas, após as quais a mistura rea-cional é tratada com uma outra quantidade de paládio sobre carbono a 10% e é aquecida novamente para 45°C durante um período de 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura reacional é resfriada para temperatura ambiente, filtrada através de celita, que é em seguida lavada com tetra-hidrofurano, e as fases orgânicas combinadas são concentradas em vácuo. O material bruto é aplicado no estado seco a uma coluna de sílica de 20 g e eluído com diclorometano, em seguida com uma mistura de 19:1, 15:1 e em seguida 9:1 de diclorometa-no/metanol, em seguida com uma mistura de 19:1 e em seguida 15:1 de acetato de etila:amônia a 7M em metanol para fornecer o produto.
[001111] LC/MS (C39H50N6O2) 635 [M+H]+; RT 2,31 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001112] Fórmula empírica: C39H50N6O2
[001113] [M+H]+ calculada: 635,4068
[001114] [M+H]+ medida: 635,4056
Exemplo 197. 6-Flúor-N-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil] -1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina -2-carbonil] -2H-1,3-benzodioxol -5-il}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001115] O procedimento é de acordo com Etapa A of Preparação 2a, usando metil 6-flúor-1H-indole-3-carboxilato, e em seguida de acordo com o procedimento de Etapa B, a mistura reacional sendo aquecida a 50°C, seguido por o procedimento de Etap a C. O composto obtido é em seguida tratado de acordo com o procedimento de Preparação 3a usando ácido 6-bromo-2H-1,3-benzodioxole-5-carboxílico e aquecido em aparato de micro-ondas a 130 °C horas 2 horas, antes de ser purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano. O composto é em seguida tratada de acordo com o procedimento de Etapa C de exemplo 166 usando o composto de Preparação 3’, e purificado por cromatografia sobre sílica-gel em diclorometano, para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano, e finalmente desprotegido de acordo com o procedimento de Etapa D de exemplo 166 e purificado por cromatografia sobre sílica-gel em diclo-rometano, para uma mistura de metanol (8%)/diclorometano.
[001116] LC/MS (C44H40N5O5F) 738 [M+H]+; RT 2,1 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001117] Fórmula empírica: C44H40N5O5F
[001118] [M+H]+ calculada: 738,3086
[001119] [M+H]+ medida: 738,3077
Exemplo 198. 1-{4-Hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(1H-indol-5-il)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: 5-{N-fenil-1-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metil-piperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] fe-nil]-1H-indole-3-amido}-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila
[001120] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 204, substituindo o 4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-N-ciclo-hexilanilina usado na Etapa B com o 5-(fenilamino)-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila de Preparação 3’’.
[001121] LC/MS (C58H58N6O6) 935 [M+H]+; RT 2,64 (Método A)
Etapa B: 1-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-N-(1H-indol-5-il)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001122] Ácido trifluoroacético (2 ml) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa A (2,18 g, 2,33 mmol) em diclorometano (20 ml). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 5 horas e é em seguida diluída com diclorometano e água antes de ser tornada alcalina com NaOH a 2M. A fase orgânica é separada e lavada com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano para fornecer uma espuma.
[001123] LC/MS (C53H50N6O4) 835 [M+H]+; RT 2,41 (Método A)
Etapa C: 1 -{4-Hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(1H-indol-5-il) -N-fenil-1H-indole-3-carboxamida
[001124] Formiato de amônio (775 mg, 12,3 mmol) e paládio sobre carbono a 10% (catalítico) são adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa B (1,03 g, 1,23 mmol) em metanol (15 ml) e a mistura reacional é aquecida para 80°C sob nitrogênio du rante um período de 6 horas, após o qual uma outra porção de formiato de amônio (775 mg, 12,3 mmol) e de paládio sobre carbono a 10% (catalítico) é adicionado e o aquecimento da mistura reacional é continuado durante 16 horas. A mistura reacional é deixada resfriar para temperatura ambiente e é em seguida filtrada através de celita, lavada com metanol e o solvente é removido por evaporação. O material bruto é dissolvido em diclorometano e lavado com água, e em seguida as fases orgâni-cas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (10%)/amônia/diclorometano.
[001125] LC/MS (C46H44N6O4) 745,4 [M+H]+; RT 2,19 Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001126] Fórmula empírica: C46H44N6O4
[001127] [M+H]+ calculada: 745,3497
[001128] [M+H]+ medida: 745,3465
Exemplo 199. N,N-Dibutil-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4 -tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-[2-(fenilsulfanil) acetamido] fenil}-1H-indole-3-carboxamida
[001129] DIPEA (45 μl, 0,26 mmol) é adicionado a uma solução do composto obtido em Exemplo 196 (82 mg, 0,13 mmol) em diclorome-tano (4 ml), resfriado para 0°C sob nitrogênio, e e m seguida cloreto de 2-(fenilsulfanil)acetila (21 μl, 0,14 mmol) é adicionado lentamente. Visto que a adição é concluída, a mistura reacional é agitada a 0°C durante 15 minutos e é em seguida aquecida para temperatura ambiente novamente e agitada durante 3 horas. A mistura reacional é tratada com uma outra quantidade de DIPEA (45 μl) e de cloreto de ácido (21 μl) e o total é agitado durante a further 16 horas. A mistura reacio-nal é diluída com uma solução de hidróxido de amônio aquosa a 5% e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos são em seguida lavados em sucessão com uma solução de hidróxido de amônio aquosa a 5% e com salmoura antes de serem secados sobre sulfato de magnésio e concentrados em vácuo. A purificação ocorre por HPLC preparativa (pH 9).
[001130] LC/MS (C47H56N6O3S) 785 [M+H]+; RT 2,5 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001131] Fórmula empírica: C47H56N6O3S
[001132] [M+H]+ calculada: 785,4207
[001133] [M+H]+ medida: 785,4183
Exemplo 200. N,N-Dibutil-1-{2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-4-(2-fenoxiacetamido) fenil} -1H-indole-3-carboxamida
[001134] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 199, substituindo cloreto de 2-(fenilsulfanil)acetila com cloreto de 2-fenoxiacetila.
[001135] LC/MS (C47H56N6O4) 769 [M+H]+; RT 2,49 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001136] Fórmula empírica: C47H56N6O4
[001137] [M+H]+ calculada: 769,4436
[001138] [M+H]+ medida: 769,4446
Exemplo 201. Dicloridrato de N-(4-Fluorofenil)-1-{4-hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-1H-indole-3-carboxamida
[001139] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 204, substituindo o 4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-N-ciclo-hexilanilina usado na Etapa B com 4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-N-(4-fluorofenil) anilina.
[001140] LC/MS (C44H42N5O5F) 740 [M+H]+; RT 2,15 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001141] Fórmula empírica: C44H42N5O5F
[001142] [M+H]+ calculada: 740,3243
[001143] [M+H]+ medida: 740,3213
Exemplo 202. 1-{4-Hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: 5-(N-{4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]fenil}-1-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-1H-indole-3-amido)-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila
[001144] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 204, substituindo o 4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-N-ciclo-hexilanilina usado na Etapa B com o 5-({4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]fenil}amino)-1H-indole-1-carboxilato de terc-butila de Preparação 5’’.
[001145] LC/MS (C64H72N6O7Si) 533 [M+2H]2+; RT 2,85 (Método A)
Etapa B: 1-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida
[001146] Hidróxido de potássio (1M, 2,1 ml, 2,1 mmol) é adicionado a uma solução do material obtido na Etapa A (1,49 g, 1,4 mmol) em metanol (20 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é concentrada e o resíduo é apreendido em diclorometano e lavado com HCl diluído. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O resíduo é novamente dissolvido em diclorometano (20 ml), e ácido trifluoroacético (3 ml) é adicionado a ele. A mistura re-acional é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 72 horas. O resíduo é apreendido em diclorometano e neutralizado com NaOH aquoso a 2M. As fases orgânicas são separadas e lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de um sólido.
[001147] LC/MS (C53H50N6O5) 851 [M+H]+; RT 2,31 (Método A)
Etapa C: 1-{4-Hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil) -N-(1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida
[001148] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa D de exemplo 204, e a purificação é realizada por HPLC preparativa.
[001149] LC/MS (C46H44N6O5) 761,2 [M+H]+; RT 1,12 (Método B) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001150] Fórmula empírica: C46H44N6O5
[001151] [M+H]+ calculada: 761,3446
[001152] [M+H]+ medida: 761,3429
Exemplo 203. Dicloridrato de N-butil-1-{4-hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-1H-indole-3-carboxamida
[001153] O procedimento é o mesmo como no processo de Exemplo 204, substituindo o 4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]-N-ciclo-hexilanilina de Preparação 4a com o 4-(benzilóxi)-N-butilanilina de Preparação 4b.
[001154] LC/MS (C42H47N5O5) 702,4 [M+H]+; RT 2,19 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001155] Fórmula empírica: C42H47N5O5
[001156] [M+H]+ calculada: 702,3650
[001157] [M+H]+ medida: 702,3623
Exemplo 204. Dicloridrato de N-Ciclo-hexil-1-{4-hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: 1-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-1H-indole-3-carboxilato de lítio
[001158] LiOH (1M, 7,28 ml, 7,28 mmol) é adicionado a uma solução do éster obtido na Etapa B de Exemplo 187 (4 g, 6,07 mmol) em dioxano (30 ml) e a mistura reacional é aquecida em refluxo durante aproximadamente 16 horas. Uma outra quantidade de LiOH (1M, 9,1 ml) é adicionada à mistura reacional, que é em seguida aquecida em refluxo durante aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é deixada resfriar para temperatura ambiente, o solvente é removido em vácuo, e o resíduo é submetido à destilação azeotrópica com tolueno para fornecer um sólido, que é usado para a etapa seguinte sem ser purificado também.
[001159] LC/MS (C39H39N4O5.Li) 645 [M+H]+; RT 2,23 (Método A) [massa da molécula origem tipo ácido]
Etapa B: 1-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-N-{4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]fenil}-N-ciclo-hexil-1H-indole-3-carboxamida
[001160] Cloreto de tionila (0,22 ml, 3,08 mmol) é adicionado a uma solução do sal de lítio obtido na Etapa A (1 g, 1,54 mmol) em dicloro-metano anidroso (16 ml) resfriado para 0°C sob nitrogênio. A mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente e é agitada durante 2 horas antes de mais cloreto de tionila (0,11 ml, 1,54 mmol) ser adicionado, e agitação é em seguida realizada durante aproximadamente 16 horas. O solvente é removido e o resíduo é suspenso em diclorometano novamente e evaporado mais uma vez. A co-evaporação com diclorometano é repetida duas vezes mais antes de destilação azeotrópica com tolueno para obter um sólido, que é dissolvido em diclorometano anidroso (10 ml). Uma solução da anilina obtida na Preparação 4a (640 mg, 2,07 mmol) e de piridina (0,2 ml, 2,31 mmol) em diclorometano (6 ml) é adicionada, e a solução é agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 4 horas. A mistura reacional é diluída com diclorometano e lavada em sucessão com água, com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e com salmoura. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas, e o material bruto é purificado por cromatogra-fia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (5%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de uma espuma.
[001161] LC/MS (C57H69N5O5Si) 932 [M+H]+; RT 2,79 (Método A)
Etapa C: 1-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-N-ciclo-hexil -N-(4-hidroxifenil)-1H-indole-3-carboxamida
[001162] Hidróxido de potássio aquoso (1M, 1,22 ml, 1,22 mmol) é adicionado a uma solução do material obtido na Etapa B (758 mg, 0,81 mmol) em metanol (10 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional é concentrada e a fase aquosa é acidificada (levemente) com HCl aquoso a 2M, e o produto é extraído com acetato de etila, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O produto bruto é usado para a etapa seguinte sem ser purificado também.
[001163] LC/MS (C51H55N5O5) 818 [M+H]+; RT 2,39 (Método A)
Etapa D: N-Ciclo-hexil-1-{4-hidróxi -5-metóxi -2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-1H-indole-3-carboxamida
[001164] Formiato de amônio (510 mg, 8,1 mmol) e paládio sobre carbono a 10% (catalítico) são adicionados a uma solução do composto obtido na Etapa C (665 mg, 0,81 mmol) em metanol (15 ml) e a mistura reacional é aquecida em refluxo sob nitrogênio durante 2 dias, durante cujo tempo 2 outras porções de formiato de amônio (510 mg, 8,1 mmol) e de paládio sobre carbono a 10% (catalítico) são adicionados. A mistura reacional é deixada resfriar para temperatura ambiente. Ela é em seguida filtrada através de celita, lavada com metanol, e o solvente é removido por evaporação. O material bruto é purificado por HPLC preparativa (pH 4), e em seguida o material purificado é dissolvido em diclorometano e lavado com água e com uma solução de bicarbonato de sódio saturado, antes de ser secado sobre sulfato de magnésio.
Etapa E: Dicloridrato de N-Ciclo-hexil-1-{4-hidróxi-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(4-hidroxifenil)-1H-indole-3-carboxamida
[001165] HCl em éter (2M, 1,13 mL, 2,25 mmol) é adicionado a uma solução do composto obtido na Etapa D (330 mg, 0,45 mmol) em iso-propanol (5 mL). A solução desse modo obtida, é diluída em éter (5mL) e agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos. O sólido é em seguida filtrado, lavado com éter e secado em vácuo.
[001166] LC/MS (C44H49N5O5) 728 [M+H]+; RT 2,21 (Método A)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001167] Fórmula empírica: C44H49N5O5
[001168] [M+H]+ calculada: 728,3806
[001169] [M+H]+ medida: 728,3786
Exemplo 205. N-(4-Hidroxifenil) -1-{5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil] fenil}-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida Etapa A: ácido 4-Metóxi-2-[3-(metoxicarbonil)-1H-indol-1-il] ben-zoico
[001170] Indole-3-carboxilato de metila (2 g, 11,42 mmol), carbonato de potássio (2,32 g, 16,8 mmol) e ácido 2-iodo-4-metoxibenzóico (3,17 g, 11,42 mmol) são combinados sob nitrogênio e suspensos em N,N-dimetilformamida (30 ml), desgaseificados com nitrogênio, e em seguida iodeto de cobre (217 mg, 1,14 mmol) é adicionado. A mistura reacional é aquecida para 80°C sob nitrogênio duran te um período de aproximadamente 16 horas. A mistura reacional é deixada resfriar para temperatura ambiente. Ela é em seguida diluída com água e acidificada com HCl aquoso a 2M. As fases orgânicas são extraídas com diclo-rometano e lavadas com água, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas. O material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de iso-hexano para uma mistura de 1:1 de iso-hexano/acetato de etila para fornecer o produto na forma de um óleo.
[001171] LC/MS (C18H15NO5) 326 [M+H]+; RT 2,36 (Método A)
Etapa B: 1 -{5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-1H-indole-3-carboxilato de metila
[001172] DIPEA (8,25 ml, 47,35 mmol) e HBTU (2,6 g, 7 mmol) e em seguida o composto de Preparação 3’ (3 g, 8,52 mmol) são adicionados a uma solução do ácido obtido na Etapa A (3,08 g, 9,47 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. A mistura rea-cional é diluída com diclorometano e lavada em sucessão com água e com uma solução de bicarbonato de sódio saturado. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas, e o material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de um óleo.
[001173] LC/MS (C33H36N4O4) 553 [M+H]+; RT 2,14 (Método A)
Etapa C: 1 -{5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-1H-indole-3-carboxilato de lítio
[001174] O procedimento é o mesmo como no processo de Etapa A de exemplo 204, substituindo 1-[4-(benzilóxi)-5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil]-1H-indole-3-carboxilato de metila com o composto de Etapa B.
[001175] LC/MS (C32H33N4O4.Li) 539 [M+H]+; RT 2,04 (Método A) [massa para a molécula origem tipo ácido]
Etapa D: Cloreto de 1-{5-Metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il) metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-1H-indole-3-carbonila
[001176] Cloreto de tionila (0,14 ml, 1,98 mmol) é adicionado a uma solução do sal de lítio obtido na Etapa C (540 mg, 0,99 mmol) em di-clorometano anidroso (10 ml) resfriado para 0°C sob nitrogênio. A mistura reacional é deixada aquecer para temperatura ambiente novamente e é agitada durante 5 horas antes de uma outra quantidade de cloreto de tionila (0,035 ml, 0,5 mmol) é adicionada, e em seguida agitação é realizada durante aproximadamente 16 horas. O solvente é removido e o resíduo é suspenso em diclorometano novamente e evaporado mais uma vez. A coevaporação com diclorometano é repetida duas vezes mais antes de destilação azeotrópica com tolueno, para obter um sólido, que é usado para a etapa seguinte sem ser purificado também.
[001177] LC/MS (C32H33N4O3Cl) 553 [M+H]+; RT 2,13 (Método A) [metil éster obtido por inativação do metanol é observado]
[001178] Etapa E: N-{4-[(terc-butildimetilsilil)óxi]fenil}-1-{5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida
[001179] Uma solução da anilina obtido na Preparação 4c (348 mg, 0,99 mmol) e de piridina (0,13 ml, 1,5 mmol) em diclorometano (8 ml) é adicionada a uma solução do cloreto de ácido obtido na Etapa D (550 mg, 0,99 mmol) em diclorometano (10 ml) sob nitrogênio, e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante aproximadamente 72 horas. A mistura reacional é diluída com diclorometano e lavada em sucessão com água, com uma solução de bicarbonato de sódio saturado e com salmoura. As fases orgânicas são secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e evaporadas, e o material bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano para fornecer o produto na forma de um sólido.
[001180] LC/MS (C53H60N6O4Si) 873 [M+H]+; RT 2,67 (Método A) Etapa F: N-(4-Hidroxifenil)-1-{5-metóxi-2-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]fenil}-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida
[001181] Hidróxido de potássio (1M, 0,78 ml, 0,78 mmol) é adicionado a uma solução do material obtido na Etapa E (451 mg, 0,52 mmol) em metanol (10 ml) e a mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido e o resíduo é dissolvido em diclorometano e lavado com água (mais diversas gotas de HCl a 2M), secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e evaporado. O produto bruto é purificado por cromatografia sobre sílica-gel de acordo com um gradiente de diclorometano para uma mistura de metanol (10%)/diclorometano e é em seguida triturado com éter, filtrado e secado em vácuo para fornecer um pó.
[001182] LC/MS (C47H46N6O4) 759 [M+H]+; RT 2,2 (Método A) Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001183] Fórmula empírica: C47H46N6O4
[001184] [M+H]+ calculada: 759,3653
[001185] [M+H]+ medida: 759,3628
Exemplo 206. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-5-metil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Microanálise elementar: %medida (teórica)
[001186] % de C=66,28(66,27);% de H=5,08(5,43);% de N=10,70(11,04); % de Cl-=5,41(4,66)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+):
[001187] Fórmula empírica: C42H40N6O6
[001188] [M+H]+ calculada: 725,3082[M+H]+ medida: 725,3089
Exemplo 207. Cloridrato de N-(4-Hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin -2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indole-3-carboxamida
[001189] O composto do título é sintetizado de acordo com o processo de Exemplo 12, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 19, o (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 2’, e o N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-amina obtido na Preparação 24’’.
[001190] Microanálise elementar: %medida (teórica)
[001191] % de C=67,26(67,45);% de H=5,73(5,66);% de N=10,22(10,49); % de Cl-=4,70(4,42)
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+/FIA):
[001192] Fórmula empírica: C45H44N6O6
[001193] [M+H]+ calculada: 765,3395
[001194] [M+H]+ medida: 765,3398
Exemplo 208. 4-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il){[1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il) -4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indol-3-il] carbonil} amino] fenil fosfato de dissódio Etapa A: 4-[(1-metil-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-5-il) {[1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2 (1H)-il] carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indol-3-il] carbonil} amino] fenil fosfato de dibenzila
[001195] A uma suspensão de 80 mg de hidreto de sódio (2 mmol) em 8 mL de THF anidroso são adicionados, em porções e a 0°C, 719mg (0,9 mmol) do composto de Exemplo 207. Após agitar durante 30 minutos a 0°C e durante 30 minutos em temperatura ambiente, pi-rofosfato de tetrabenzila (580 mg; 1 mmol) é adicionado a 0°C e a mistura reacional é agitada durante a noite a temperatura ambiente. Após evaporação do solvente, a mistura reacional crua é diluída com diclo-rometano (40 mL), lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e em seguida com uma solução de NaCl saturada. A fase orgânica é em seguida secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada até a secura e pu-rificada por cromatografia sobre sílica-gel (gradiente de CH2Cl2/MeOH). O composto do título é em seguida obtido na forma de um sólido.
Etapa B: 4-[(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b] pir idin-5-il){[1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il] carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indol-3-il]carbonil} amino] fenil fosfato de dissódio
[001196] A uma solução do produto obtido na Etapa A (395 mg; 0,39mmol) em metanol (6 mL) foram adicionados 40 mg de Pd/C a 10%, e em seguida a mistura reacional é colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (1 bar) durante 2 horas. Após filtrar o catalisador e concentrar até a secura, a mistura reacional crua é dissolvida em metanol (5 mL) e tratada com 0,8 mL de solução de hidróxido de sódio a 1N. Os solventes são em seguida evaporados e a mistura reacional crua é purificada por cromatografia sobre fase de OASIS® (radiente de ace-tonitrila/H2O) para obter um sólido.
Exemplo 209. Cloridrato de 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil) -3,4-di-hidroisoquinolin -2(1H)-il] carbonil} fenil) -N-(4-hidroxifenil) -4,5-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A: 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin -4-ilmetil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-4,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de metila
[001197] O composto é obtido de acordo com o protocolo de Etapa A de exemplo 8, usando na Etapa A o ácido obtido na Preparação 22 e o (3S)-3-(4-morfolinilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina obtido na Preparação 2’. 1H RMN (400 MHz, dmso-d6) δ ppm: 9,85 (sl, OH), 7,77 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,45-6,81 (m, 4 H), 6,88 (m, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 4,51/4,28 (m, 2 H), 4/3,69 (m, 4 H), 3,61-3,01 (m, 6 H), 3,55 (m, 3 H), 2,57 (s, 2 H), 1,79 (m, 6 H) IR (ATR) cm-: 1698 v aromático -C=O éster, 1639 v -C=O amida
Etapa B: 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin -4-ilmetil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-4,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxilato de lítio
[001198] O composto é obtido de acordo com o protocolo de Etapa B de Exemplo 8 partindo do composto obtido na etapa anterior.1H RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,72-7,56 (m, 3 H), 7,66 (m, 1 H), 7,4-6,92 (m, 4 H), 4,85/3,72 (m, 1 H), 4,82/4,31/4,24/4,14 (m, 2 H), 3,5 (m, 4 H), 2,99/2,85/2,67/2,52 (m, 2 H), 2,62-1,94 (m, 6 H), 2,14/2,07/2,02/1,78/1,74 (m, 6 H) IR (ATR) cm-1: 2575 v -OH, 1696-1670 v -C=O, 1626 v-C=O, 1595 v Ar, 1230-1180-1114 v -C-O-C, 867-833-743 v -CH-Ar
Etapa C: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil) -3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil} fe-nil) -4,5-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
[001199] O composto é obtido de acordo com o protocolo de Etapa C de exemplo 8, substituindo o composto de Preparação 1’’ com o composto de Preparação 24’’.
[001200] LC/MS [M+H]+ = 717,45 + 719,45 for 717,30 +719,30 theoretical
Etapa D: cloridrato de 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
[001201] O composto obtido na etapa anterior (1,16 g, 1,38 mmol) é dissolvido diretamente em 15 mL de THF. TBAF a 1M em solução em THF (1,51 ml, 1,51 mmol) é adicionado gota a gota por meio de uma seringa. A mistura reacional é em seguida agitada em temperatura ambiente durante 12 horas. O progresso da reação é monitorado por LC-MS. A solução é diluída com diclorometano, lavada com uma solução saturada de NaHCO3 e em seguida com água. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e em seguida evaporada até a secura. O composto é purificado sobre uma coluna de sílica-gel usando diclorometano e etanol como solventes para fornecer a base livre.
[001202] 450 mg do produto desse modo obtido são dissolvidos em 5mL de etanol, e 4 mL de uma solução a 1M de ácido hidroclórico em éter são adicionados lentamente; o cloridrato correspondente precipita-se. Ele é filtrado, lavado com éter e liofilizado em uma mistura de ace-tonitrila:água. 470 mg de cloridrato são obtidos na forma de um pós branco.1H RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm:11,46 (sl, NH), 9,5 (sl, OH), 8,14 (m, 1 H), 7,99 (m, 1 H), 7,63/7,51 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,51 (m, 1 H), 7,33-6,99 (m, 6 H), 6,8-6,6 (m, 2 H), 6,7/6,62 (m, 2 H), 6,41 (m, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 4,82/4,11 (m, 2 H), 4,03/3,88 (m, 4 H), 3,8 (m, 3 H), 3,73/3,4/3,13/3,01 (m, 4 H), 3,28/3,15 (m, 2 H), 2,78/2,65 (m, 2 H), 1,93-1,56 (m, 6 H)IR (ATR) cm-: 2000 a 3500 v -NH+/OH, 1628 v -C=O, 1260-1230-1186 v -C-O-C, 830-736 v -CH-Ar
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+/FIA):
[001203] Fórmula empírica: C42H41ClN6O4
[001204] [M+H]+ calculada: 729,2951
[001205] [M+H]+ medida: 759,2949 (relações de isótopo consistentes com um átomo de cloro)
Exemplo 210. Cloridrato de 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida
[001206] A base livre do composto de Exemplo 209 (490 mg, 0,671 mmol) é dissolvida em 6,5 mL de acético ácido. Cianoboro-hidreto de sódio (370 mg, 5,90 mmol) é adicionado em três porções. A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante 70 horas. O progresso da reação é monitorado por LC-MS. A mistura reacional é evaporada e em seguida coevaporada com tolueno. O composto desse modo obtido é purificado sobre uma coluna de sílica-gel usando di-clorometano e etanol como solventes. Este composto é em seguida dissolvido em 5 mL de etanol, e 4 mL de uma solução a 1M de ácido hidroclórico em éter são adicionados lentamente; o cloridrato precipita-se. Ele é filtrado, lavado com éter e liofilizado em uma mistura de ace-tonitrila/água. O cloridrato é obtido na forma de um pó branco.1H RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11,6 (sl, 1H), 8,16 (m, 1 H), 7,67 (m, 1 H), 7,55-7,01 (m, 11 H), 6,91 (m, 1 H), 6,65 (m, 1 H), 5,21 (m,1 H), 4,82/4,14 (m, 2 H), 4,14-3,81 (m,4 H), 3,85-2,94 (m, 4 H), 3,27/3,15 (m, 2 H), 3,11 (m, 3 H), 3,09 (m, 2 H), 2,62 (m, 2 H), 2,03/1,78/1,63 (m, 6 H)IR (ATR) cm-: 2000 a 3500 v NH+/OH, 1628 v -C=O, 1361 v -C-O-C, 1264 v -CH-Ar
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+/FIA):
[001207] Fórmula empírica: C42H43ClN6O4
[001208] [M+H]+ calculada: 731,3107
[001209] [M+H]+ medida: 731,3111
Exemplo 211. Cloridrato de 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida Etapa A: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}fenil)-1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-4,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
[001210] O composto é obtido de acordo com os protocolos das Etapas A-C de exemplo 209, substituindo na Etapa C o composto de Preparação 24’’ com o composto de Preparação 26’’.
[001211] 1H RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 7,67 (m, 1 H), 7,62/7,6 (m, 1 H), 7,44 (m, 1 H), 7,39 (m, 1 H), 7,25-6,95 (m, 4 H), 6,9 (m, 2 H), 6,78/6,63 (m, 1 H), 6,74/6,68/6,61 (m, 2 H), 5,03/4,79/3,56 (m, 1 H), 4,88/4,32/4,22/4,03 (m, 2 H), 3,64-3,41 (m, 4 H), 3,59 (s, 3 H), 2,97/2,82/2,7/2,63 (m, 2 H), 2,56-1,92 (m, 6 H), 2,1-1,68 (m, 9 H), 0,88 (m, 9 H), 0,1 (s, 6 H)IR (ATR) cm1: 2211 v -CN, 1637, v -C=O, 1253 v -C-O-C-, 910 v -Si-O-C-, 837 v -Si-C-, 782-744 v -CH-Ar
Etapa B: Cloridrato de 1-(5-Cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida
[001212] O composto de Etapa A (440 mg, 0,530 mmol) é dissolvido em 10 mL de tetra-hidrofurano, e fluoreto de tetrabutilamônio (580 μL, 1M em THF, 0,580 mmol) é adicionado gota a gota. A mistura reacio-nal é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Uma solução de carbonato de hidrogênio aquoso saturado é em seguida adicionado à mistura, que é extraída 3 vezes com diclorometano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e em seguida evaporada até a secura. O composto desse modo obtido é purificado sobre uma coluna de sílica-gel usando diclorometano e etanol + amônia a 0,1% como solventes. O composto desejado é obtido na forma de um pó branco. O último é dissolvido em 5 mL de etanol, e 4 mL de uma solução a 1M de ácido hidroclórico em éter são adicionados lentamente; o cloridrato precipita-se. Ele é filtrado, lavado com éter e liofilizado em uma mistura de acetonitrila/água.1H RMN (500 MHz, dmso-d6) δ ppm: 11,3 (sl, 1 H), 9,4 (s, 1 H), 8,1 (sl, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,4 (s, 1 H), 7,3-6,7 (diversos minutos, 7 H), 6,7 (m, 2 H), 6,5-5,5 (sl, 1? H), 5,2 (m, 1 H), 4,75/4,1 (m+m, 1+1 H), 4/3,9 (m+m, 2+2 H), 3,75/3,15 (m+m, 1+1 H), 3,6 (s, 3 H), 3,4/3 (m+m, 1+1 H), 3,3/3,15 (m+m, 1+1 H), 2,75-2,5 (m, 2 H), 2,1-1,55 (diversos segundos, 9 H) IR (ATR) cm-: 3373 v -OH, 2700-2200 v -NH+, 2211 v-CN, 1625 v -C=O
Espectroscopia de massa de alta resolução (ESI+/FIA):
[001213] Fórmula empírica: C41H41ClN6O4
[001214] [M+H]+ calculada: 717,2951
[001215] [M+H]+ medida: 717,2941
ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A: Inibição de Bcl-2 pela técnica de polarização de fluorescência Método A:
[001216] Os testes de polarização de fluorescência foram realizados em micoplacas (384 cavidades). A proteína Bcl-2, rotulada (Bcl-2 rotulada por His de modo que Bcl-2 corresponda ao número de acesso primário UniProtKB®: P10415), em uma concentração final de 2,50x 10-8 M, é misturada com um peptídeo fluorescente (Fluoresceína-REIGAQLRRMADDLNAQY), em uma concentração final de 1,50x10-8 M em uma solução de tampão (NaPO4 a 20 mM, NaCl a 50mM, EDTA a 1 mM, pH 7,4), na presença ou ausência de concentrações crescentes de compostos teste. Após incubação durante 2 horas, a polarização de fluorescência é medida.
Método B:
[001217] Os testes de polarização de fluorescência foram realizados em microplacas (384 cavidades). A proteína Bcl-2, rotulada (Bcl-2 rotu-lada por His, de modo que Bcl-2 corresponda ao número de acesso primário UniProtKB®: P10415), em uma concentração final de 2,50x 10-8 M, é misturada com um peptídeo de fluorescência (Fluoresceína-REIGAQLRRMADDLNAQY), em uma concentração final de 1,00x10-8 M em uma solução de tampão (Hepes 10 mM, NaCl a 150mM, Tween20 0,05%, pH 7,4), na presença ou ausência de concentrações crescentes de compostos teste. Após incubação durante 2 horas, a polarização de fluorescência é medida.
[001218] Os resultados são expressos em IC50 (a concentração de composto que inibe a polarização de fluorescência por 50%) e são apresentados na tabela 1 abaixo.
Os valores IC50s de inibição de Bcl-2 obtida usando método B são de-lineados.
[001219] Os resultados mostraram que os compostos da invenção inibem a interação entre a proteína Bcl-2 e o peptídeo fluorescente descrito aqui anteriormente.
EXEMPLO B: Citotoxicidade in vitro
[001220] Os estudos de citotoxicidade foram realizados na linhagem de tumor de leucemia RS4;11.
[001221] As células são distribuídas em microplacas e expostas aos compostos teste durante 48 horas. A viabilidade celular é em seguida quantificada por um ensaio colorimétrico, o Ensaio de Tetrazólio de Microcultura (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
[001222] Os resultados são expressos em IC50 (a concentração de composto que inibe a viabilidade celular em 50%) e são apresentados na tabela 1 abaixo.
[001223] Os resultados que mostram os compostos da invenção são citotóxicos. Tabela 1: IC50 de inibição de Bcl-2 (teste de polarização de fluorescência) e de citotoxicidade quanto às células RS4;11 Observação: Os IC5Os de inibição Bcl-2 obtidos usando o método B são delineados.
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[001224] Para inibidores parciais, a porcentagem de inibição de pola-rização de fluorescência para uma determinada concentração de com-posto teste é indicada. Consequentemente, 45,1% de @10 μM significa que 45,1% de inibição de polarização de fluorescência são observadas para uma concentração de composto teste igual a 10 μM.
EXEMPLO C: Indução de Atividade de Caspase in vivo.
[001225] A capacidade dos compostos da invenção ativarem a caspase 3 é avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de leucemia RS4;11.
[001226] Células 1x107 RS4;11 são enxertadas subcutaneamente em camundongos imunossuprimidos (linhagem de SCID). 25 a 30 dias após o enxerto, os animais são tratados oralmente com os vários compostos. Dezesseis horas após o tratamento, as massas de tumor são recuperados e lisados, e a atividade de caspase 3 é medida nos lisados de tumor.
[001227] Esta medida enzimática é realizada ensaiando a aparência de um produto de clivagem fluorigênica (atividade de DEVDase, Pro-mega). Ela é expressa na forma de um fator de ativação correspondendo à relação entre as duas atividades de caspase: a atividade para os camundongos tratados dividdos pela atividade quanto aos camundongos de controle.
[001228] Os resultados mostram que os compostos da invenção são capazes de induzir apoptose em células de tumor RS4;11 in vivo.
EXEMPLO D: Quantificação da forma clivada de caspase 3 in vivo.
[001229] A capacidade dos compostos da invenção de ativar a caspase 3 é avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de leucemia RS4;11.
[001230] Células 1x107 RS4;11 são enxertadas subcutaneamete em camundongos imunossuprimidos (linhagem SCID). 25 a 30 dias após o enxerto, os animais são tratados oralmente com os vários compostos. Após o tratamento, as massas de tumor são recuperadas (após um período de tempo T) e lisadas, e a forma lisada (ativada) de caspase 3 é quantificada nos lidados de tumor.
[001231] Esta quantificação é realizada usando o teste de "plataforma Meso Scale Discovery (MSD) ELISA", que especificamente ensaia a forma clivada de caspase 3. Ela é expressa na forma de um fator de ativação correspondendo á relação ratio entre a quantidade de caspase 3 clivada nos camundongos tratados divididos pela quantidade de caspase 3 clivada nos camundongos de controle.
[001232] Os resultados mostram que os compostos da invenção são capazes de induzir apoptose em células de tumor RS4;11 in vivo.Tabela 2: Fatores de ativação de Caspase (testes de MDS de caspase 3 clivada nos tumores de camundongos tratados versus camundongo de controle) invivo, após tratamento pela rotina oral (doses exatas em parênteses)
Figure img0014
EXEMPLO E: Atividade Antitumor In Vivo
[001233] A atividade aintitumor dos compostos da invenção é avaliada em um modelo de xenoenxerto de células de leucemia RS4;11.Células 1x107 RS4;11 são enxertadas subcutaneamente em camun-dongos imunossuprimidos (linhagem SCID). 25 a 30 dias após o enxerto, quando a massa de tumor alcança cerca de 150 mm3, os camundongos sçao tratados oralmente com os vários compostos em dois regimes diferentes (tratamento diário durante cinco dias por semana durante duas semanas, ou dois tratamentos semanalmente durante duas semanas). A massa de tumor é medida duas vezes semanalmente a partir do início de tratamento.
[001234] Os resultados obtidos consequentemente mostram que os compostos da invenção são capazes de induzir regressão de tumor significante durante o período de tratamento.
EXEMPLO F: Composição Farmacêutica: Comprimidos
[001235] 1000 comprimidos contendo uma dose de 5 mg de um
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Claims (24)

1. Composto de fórmula (I):
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caracterizado pelo fato de que: W representa um grupo C-A3, A1, A2 e A3 cada qual independentemente um do outros, re-presentam um átomo de hidrogênio ou halogênio ou um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou um cicloalquila, ou A1 e A2 formam juntamente com os átomos de carbono transportando-os um anel cicloalquila ou um benzo, estes dois grupos sendo opcionalmente substituídos por um átomo de halogênio, T representa um grupo selecionado de metila, aminometila, dimetilaminometila, morfolinilmetila, (4-metil-1-piperazinil) meti-la, (4-ciclopentilpiperazin-1-il) metila, (4-ciclobutilpiperazin-1-il)metila, pirrolidin-1-ilmetila, piperidin-1-ilmetil ou 2-(morfolin-4-il)etil, R3 representa um grupo (C1-C6)alquila linear ou ramificado, um grupo cicloalquila, um grupo heterocicloalquila, um grupo arila ou um grupo heteroarila, em que um ou mais átomos dos grupos anteriores, ou átomos de carbono de seus possíveis substituintes, podem ser deuterados, R4 representa um 4-hidroxifenila; 3-cloro-4-hidroxifenila; 3-fluoro-4-hidroxifenila em que um ou mais átomos dos grupos anteriores, ou átomos de carbono de seus possíveis substituintes, podem ser deuterados, R5 representa um átomo de hidrogênio ou halogênio, Ra e Rd cada qual representa um átomo de hidrogênio e (Rb, Rc), juntamente com os átomos de carbono os transportando, formam um dos seguintes grupos: 1,3 dioxolano; 1,4-dioxano; ciclopenta-no; tetra-hidrofurano; 2,3-di-hidrofurano, em que um ou mais átomos de carbono do anel definido aqui anteriormente podem ser deuterados ou substituídos por um a 3 grupos selecionados de halogênio e (C1-C6)alquila linear ou ramificado ou Ra, Rc e Rd cada qual representa um átomo de hidrogênio e Rb representa um grupo hidróxi ou metóxi, um átomo de halogênio, um a dois grupos Ra, Rb, Rc, Rd representam um átomo de halogênio, ao mesmo tempo em que os outros representam um átomo de hidrogênio, ou Ra e Rd cada qual representa um átomo de hidrogênio, Rb representa um hidrogênio, a halogênio, um grupo hidróxi ou metóxi, e Rc é selecionado de um dos seguintes grupos: hidróxi, metóxi, amino, 3-fenoxiazetidina, 2-(fenilsulfanil) acetamida ou 2-(fenóxi)acetamida, em que: "arila" significa um grupo fenila, naftila, bifenila ou indenila, "heteroarila" significa qualquer grupo mono ou bicíclico composto de 5 a 10 membros de anel, tendo pelo menos uma porção aromática e contendo de 1 a 4 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, "cicloalquila" significa qualquer grupo carbocíclico mono ou bicíclico, não aromático contendo de 3 a 10 membros de anel, "heterocicloalquila" significa qualquer grupo mono ou bicí-clico, não aromático composto de 3 a 10 membros de anel e contendo de 1 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre, SO, SO2 e nitrogênio, sendo possível os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila desse modo definidos e os grupos alquila, alqueni-la, alquinila e alcóxi serem substituídos por de 1 a 3 grupos selecionados de (C1-C6) alquila, linear ou ramificado, (C3-C6) espiro, (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, (C1-C6)alquil-S-, hidróxi, oxo, N-óxido, nitro, ciano, -COOR', -OCOR', NR'R'', poli-halo-(C1-C6)alquila linear ou ramificado, trifluorometóxi, (C1-C6)alquilsulfonila, halogênio, arila, heteroarila, arilóxi, ariltio, cicloalquila, heterocicloalquila opcionalmente substituída por um ou mais átomos de halogênio ou grupos alquila, em que R' e R'', cada qual independentemente um do outro, representa um átomo de hidrogênio ou um grupo (C1-C6)alquila, linear ou ramificado, seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que W representa um grupo C-H, ao mesmo tempo em que A1 e A2 representam um átomo de hidrogênio e um grupo meti-la, respectivamente.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W representa um grupo C-H, ao mesmo tempo em que A1 e A2 representam cada um grupo metila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que W representa um grupo C-H, ao mesmo tempo em que A1 e A2 formam com os átomos de carbono transportando-os um anel ciclo-hexenila ou benzo opcionalmente substituído por um átomo de halogênio.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 representa um grupo selecionado de fenila, 1H-indol, benzotiofeno, benzofurano, 2,3-di-hidro-1H-indol, 1H-indazol, 2,3-di-hidro-1H-isoindol, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, fenoxifenila, 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirrol, estes grupos opcionalmente contendo um ou mais substituintes selecionados de halogênio, (C1-C6)alquila linear ou ramificado, trifluorometóxi, 4-metilpiperazinila, (C1-C6)alcóxi linear ou ramificado, e ciano.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte grupo: N-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-4,5,6,7-tetra-hidro-1H-indole-3-carboxamida, 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-N-(1-metil-2,3-di-hidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1H-pirrol-3-carboxamida, 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-(morfolin-4-ilmetil)-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(5-ciano-1,2-dimetil-1H-pirrol-3-il)-N-(4-hidroxifenil)-4,5-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-N-(4-metilfenil)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin -1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1 H-indole-3-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin -1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-N-(1-metil-1H-indol-5-il)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida, 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-clorofenil)-N-(4-hidroxifenil)-5-metil-1H-pirrol-3-carboxamida, 1-(5-cloro-2-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}fenil)-N-(4-hidroxifenil)-N-(1H-indol-5-il)-1H-indole-3-carboxamida, N-(4-hidroxifenil)-1-{6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida, seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do seguinte grupo: 1-{6-[(3S)-3-(Aminometil)-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2-(2-metilpropil)-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida, 1-{2,2-Difluoro-6-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2H-1,3-benzodioxol-5-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida, 1-{2-Etil-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il}-N-(4-hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida, 1-[(2S)-2-[(benzilóxi)metil]-7-[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina-2-carbonil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6-il]-N-(4 hidroxifenil)-N-fenil-1H-indole-3-carboxamida, 4-[(4-Metilfenil){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]-3,4-di-hidroisoquinolin-2(1H)-il]carbonil}-1,3-benzodioxol-5-il)-1H-indol-3 il]carbonil}amino]fenil acetato, seus enantiômeros e diastereoisômeros, e sais de adição dos mesmos com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável.
8. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é usado como material de partida o composto de fórmula (II):
Figure img0017
em que Alk representa um grupo (C1-C6)alquila e W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd são como definido para a fórmula (I), cujo composto de fórmula (II) é em seguida submetido a acoplamento de peptídeo com um composto de fórmula (III):
Figure img0018
em que T e R5 são como definido para a fórmula (I), para produzir o composto de fórmula (IV):
Figure img0019
em que Alk é como definido aqui anteriormente e W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R5 e T são como definido para a fórmula (I), a função éster de cujo composto de fórmula (IV) é hidroli-sada para produzir o ácido carboxílico ou carboxilato correspondente, que pode ser convertido em um derivado de ácido tal como o anidrido ou cloreto de acila correspondente antes de ser acoplado com uma amina NHR3R4 em que R3 e R4 têm os mesmos significados como para fórmula (I), que pode ser opcionalmente submetido à ação de um composto de pirosfato ou fosfonato sob condições acídicas, para produzir o composto de fórmula (I), cujo composto de fórmula (I) pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se de-sejado, em seus sais de adição com uma base ou ácido farmaceuti-camente aceitável e que é opcionalmente separados em seus isôme-ros de acordo com uma técnica de separação convencional, em que, em qualquer momento considerado apropriado no curso do processo acima descrito, certos grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes ou intermediários de síntese podem ser protegidos e em seguida desprotegido de acordo com os requisitos de síntese.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 8, para a pre-paração de um composto de fórmula (I), caracterizado pelo fato de que um dos grupos R3 ou R4 é substituído por uma função hidróxi, em que a amina NHR3R4 é submetida anteriormente a uma proteção de reação da função hidróxi antes de qualquer acoplamento com o ácido carboxílico formado do composto de fórmula (IV), ou com um derivado de ácido correspondente do mesmo, o composto resultante protegido de fórmula (I) subsequentemente passa por uma reação de desproteção e é em seguida opcionalmente convertido em um de seus sais de adição com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável.
10. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é usado como material de partida o composto de fórmula (V):
Figure img0020
em que W, A1, A2, Ra, Rb, Rc, Rd, R3 e R4 são como definido para a fórmula (I), cujo composto de fórmula (V) é em seguida submetido a acoplamento de peptídeo com um composto de fórmula (III):
Figure img0021
em que T e R5 são como definido para a fórmula (I), o composto desse modo obtido opcionalmente sendo sub metido à ação de um composto de pirofosfato ou fosfato sob condi-ções básicas para produzir o composto de fórmula (I), cujo composto de fórmula (I) pode ser purificado de acordo com uma técnica de separação convencional, que é convertido, se de-sejado, em seus sais de adição com uma base ou ácido farmaceuti-camente aceitável e que é opcionalmente separados em seus isôme-ros de acordo com uma técnica de separação convencional, em que, em qualquer momento considerado apropriado no curso do processo acima descrito, certos grupos (hidróxi, amino...) dos reagentes ou intermediários de síntese podem ser protegidos e em seguida desprotegido de acordo com os requisitos de síntese.
11. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal de adição de sal do mesmo com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que é para uso como um agente pró-apoptótico.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de cânceres, doenças autoimunes e doenças do sistema imune.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer colorretal, cânceres do esôfago e fígado, leucemias linfo-blásticas, linfomas de não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de próstata e câncer de pulmão de célula pequena.
15. Uso da composição farmacêutica, como definida na rei-vindicação 11, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para uso como um agente pró-apoptótico.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que é na fabricação de um medicamento destinado para o tratamento de cânceres, doenças autoimunes e doenças do sistema imune.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento destinado para o tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer colorretal, cânceres do esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas de não Hodgkin, melanomas, hemo-patias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de próstata e câncer de pulmão de célula pequena.
18. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal de adição de sal do mesmo com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leucemias linfoides crônicas, câncer colorretal, cânceres do esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas de não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de próstata e câncer de pulmão de célula pequena.
19. Uso de um composto de fórmula (I), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal de adição de sal do mesmo com uma base ou ácido farmaceuticamente aceitável, caracte-rizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento destinado para o tratamento de cânceres da bexiga, cérebro, mama e útero, leu-cemias linfoides crônicas, câncer colorretal, cânceres do esôfago e fígado, leucemias linfoblásticas, linfomas de não Hodgkin, melanomas, hemopatias malignas, mielomas, câncer ovariano, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de próstata e câncer de pulmão de célula pequena.
20. Combinação de um composto de fórmula (I), como defi-nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que é com um agente anticâncer selecionado de agentes geno-tóxicos, venenos mitóticos, antimetabólitos, inibidores de proteasoma, inibidores de quinase e anticorpos.
21. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma combinação, como definida na reivindicação 20, em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
22. Combinação, de acordo com a reivindicação 20, carac-terizada pelo fato de que é para uso no tratamento de cânceres.
23. Uso de uma combinação, como definida na reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de cânceres.
24. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é para uso em combinação com radioterapia no tratamento de cânceres.
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