CN105408321B - 吲哚和吡咯衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中Ra、Rb、Rc、Rd、R3、R4、R5、A1、A2、T和W如说明书中定义。本发明还涉及含有其的药物。

Description

吲哚和吡咯衍生物、它们的制备方法和含有它们的药物组 合物
本发明涉及新的吲哚和吡咯化合物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
本发明的化合物是新的，并且在细胞凋亡和癌学领域具有非常有价值的药理学特性。
细胞凋亡或细胞程序性死亡是对胚胎发育和维持组织内稳态而言关键的生理学方法。
细胞凋亡型细胞死亡涉及形态学变化如核凝聚、DNA碎裂以及生化现象如胱天蛋白酶激活，引起细胞的关键结构组分损害，因此诱导其解装配和死亡。细胞凋亡过程的调控是复杂的，涉及数种细胞内信号传导途径的激活或抑制(Cory S.等人,Nature Review癌症,2002,2,647-656)。
细胞凋亡的失控牵涉在某些病理情况中。增加的细胞凋亡与神经变性疾病如帕金森病、阿尔茨海默病和缺血相关。相反地，细胞凋亡实施中的缺陷在癌细胞发生和它们的化学抗性中、在自身免疫疾病、炎性疾病和病毒感染中起关键作用。因此，细胞凋亡的缺乏是癌症的表现型符号之一 (Hanahan D等人,Cell 2000,100,57-70)。
Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白质与多种病理学情况相关。在多种类型的癌症如结肠直肠癌、乳癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性淋巴性白血病、滤泡型淋巴瘤、骨髓瘤等中描述了 Bcl-2家族蛋白质的参与。在肿瘤发生、对化学疗法的抗性和受癌症侵袭的患者的临床预后中涉及Bcl-2家族的抗细胞凋亡蛋白质的过度表达。因此，需要有抑制Bcl-2家族的蛋白质的抗细胞凋亡活性的化合物。
除了是新的外，本发明的化合物还具有促细胞凋亡性质，使得能够将它们用于涉及细胞凋亡中的缺陷的病理学情况，例如用于治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病。
本发明更尤其涉及式(I)化合物：
其中：
◆W表示基团C-A3或氮原子，
◆A1、A2和A3各自相互独立地表示氢或卤素原子、直链或支链多卤代 -(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷基基团或环烷基，
或者A1和A2与载有它们的碳原子一起形成环烷基或苯并环，这两种基团任选被卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链多卤代 -(C1-C6)烷基基团、羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团或 -COOH取代，
可以理解，当A1和A2相互独立地表示氢或卤素原子、直链或支链多卤代-(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷基基团或环烷基时，W必然表示基团C-A3，
◆T表示氢原子、任选被一至三个卤素原子取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团、基团(C1-C4)烷基-NR1R2或基团(C1-C4)烷基-OR6，
◆R1和R2相互独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
或者R1和R2与载有它们的氮原子一起形成杂环烷基，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)链烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、环烷基基团、其中烷基部分是直链或支链的(C3-C10)环烷基-(C1-C6)烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，可以理解，前述基团的一个或多个碳原子或它们可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
◆R4表示芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或直链或支链(C1-C6)烷基基团，可以理解，前述基团的一个或多个碳原子或它们可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
◆R5表示氢或卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团或直链或支链(C1-C6) 烷氧基基团，
◆R6表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
◆Ra、Rb、Rc和Rd各自相互独立地表示R7、卤素原子、直链或支链(C1-C6) 烷氧基基团、羟基基团、直链或支链多卤代-(C1-C6)烷基基团、三氟甲氧基基团、-NR7R7'、硝基、R7-CO-(C0-C6)烷基-、R7-CO-NH-(C0-C6) 烷基-、NR7R7'-CO-(C0-C6)烷基-、NR7R7'-CO-烷基(C0-C6)-O-、 R7-SO2-NH-(C0-C6)烷基-、R7-NH-CO-NH-(C0-C6)烷基-、 R7-O-CO-NH-(C0-C6)烷基-、杂环烷基基团，或者基团对(Ra,Rb)、(Rb,Rc) 或(Rc,Rd)之一的取代基与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的环，其可以含有1-2个选自氧和硫的杂原子，还可以理解，上文定义的环的一个或多个碳原子可以是氘化的或者被1-3个选自卤素和直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代，
◆R7和R7'各自相互独立地表示氢、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)链烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、芳基基团或杂芳基基团，或者R7和R7'与载有它们的氮原子一起形成由5-7个环成员组成的杂环，
可以理解，当式(I)化合物含有羟基基团时，后者可以任选被如下基团之一取代：-PO(OM)(OM’)、-PO(OM)(O-M1 +)、-PO(O-M1 +)(O-M2 +)、 -PO(O-)(O-)M3 2+、-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或 -PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M'相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)链烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、均是由5-6个环成员组成的环烷基或杂环烷基，其中M1 +和M2 +相互独立地表示可药用的单价阳离子，M3 2+表示可药用的二价阳离子，n是1至5的整数，
还可以理解：
-"芳基"指苯基、萘基、联苯基或茚基基团，
-"杂芳基"指由5-10个环成员组成、具有至少一个芳香族部分并且含有1-4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子的任意单-或二-环基团，
-"环烷基"指含有3至10个环成员的任意单-或二-环非芳香族碳环基团，
-"杂环烷基"指由3至10个环成员组成并且含有1-3个选自氧、硫、 SO、SO2和氮的杂原子的任意单-或二-环非芳香族基团，
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团以及基团烷基、链烯基、炔基和烷氧基而言，可能的是，被1至3个选自如下的基团取代：任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺、任选取代的直链或支链 (C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代基(或当适当时N-氧化物)、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R”、直链或支链多卤代-(C1-C6)烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤素、任选取代的芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基硫基、环烷基、任选被一个或多个卤素原子或烷基基团取代的杂环烷基，可以理解，R'和R”各自相互独立地表示氢原子或任选取代的直链或支链(C1-C6)烷基基团，
它们的对映异构体和非对映异构体、它们与可药用酸或碱的加成盐。
在可药用酸中，可以不带任何限制地提及的有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在可药用碱中，可以不带任何限制地提及的有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选的本发明的化合物包括如下定义的式(I)化合物：其中R4表示在对位被式-OPO(OM)(OM’)、-OPO(OM)(O-M1 +)、-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、 -OPO(O-)(O-)M3 2+、-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或 -OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)的基团取代的苯基，其中M和M’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)链烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、均是由5-6个环成员组成的环烷基或杂环烷基，其中M1 +和M2 +相互独立地表示可药用的单价阳离子，M3 2+表示可药用的二价阳离子，n是1至5的整数，可以理解，苯基基团可以任选被一个或多个卤素原子取代。
有利地，W表示基团C-H，而A1和A2分别表示氢原子和甲基基团。
或者，W表示基团C-H，而A1和A2连同载有它们的碳原子一起形成任选被卤素原子取代的环己烯基或苯并环。
在本发明的另一个实施方案中，W表示氮原子，而A1和A2连同载有它们的碳原子一起形成苯并环。
T优选表示选自如下的基团：甲基、氨基甲基、二甲基氨基甲基、吗啉基甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、(3aR,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯 -2(1H)-基甲基、(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基、(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基、(4- 环丁基哌嗪-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基或2-(吗啉-4-基) 乙基。还更优选地，T表示吗啉基甲基或(4-甲基-1-哌嗪基)甲基基团。
有利地，Ra、Rb、Rc和Rd各自相互独立地表示R7、卤素原子、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团、直链或支链多卤代-(C1-C6)烷基基团、三氟甲氧基基团、-NR7R7'、硝基，或者基团对(Ra,Rb)、(Rb,Rc)或(Rc,Rd) 之一的取代基与载有它们的碳原子一起形成由5-7个环成员组成的环，其可以含有1-2个选自氧和硫的杂原子，还可以理解，上文定义的环的一个或多个碳原子可以是氘化的或者被1-3个选自卤素和直链或支链(C1-C6)烷基的基团取代。
在优选的本发明的化合物中，Ra和Rd各自表示氢原子且(Rb,Rc)连同载有它们的碳原子一起形成如下基团之一：任选取代的1,3-二氧戊环；任选取代的1,4-二噁烷；环戊烷；四氢呋喃；2,3-二氢呋喃；或者Ra、Rc和 Rd各自表示氢原子且Rb表示羟基或甲氧基基团、卤素原子、三氟甲基或三氟甲氧基基团。还更优选：
-Ra和Rd各自表示氢原子且(Rb,Rc)连同载有它们的碳原子一起形成 1,3-二氧戊环基团，
-或者Ra、Rc和Rd各自表示氢原子且Rb表示卤素原子。
或者，基团Ra、Rb、Rc、Rd中的一个或两个表示卤素原子，而其它表示氢原子。
在本发明的另一个实施方案中，Ra和Rd各自表示氢原子，Rb表示氢、卤素、羟基或甲氧基基团，Rc选自如下基团之一：羟基、甲氧基、氨基、3-苯氧基氮杂环丁烷基、2-(苯基硫基)乙酰胺基或2-(苯氧基)乙酰胺基。
优选的基团R4如下:丁基；苯基；4-羟基苯基；4-甲氧基苯基；4-甲基苯基；3-氯-4-羟基苯基；3-氟-4-羟基苯基。还更优选地，R4表示4-羟基苯基基团。
在优选的本发明的化合物中，R3表示直链(C1-C6)烷基(优选丁基或2- 苯基乙基)、环烷基(优选环己基)、芳基或杂芳基基团，它们均是任选取代的。芳基和杂芳基基团是特别优选的。最后，R3优选表示选自如下的基团：苯基、1H-吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、2,3-二氢-1H-吲哚、1H-吲唑、 2,3-二氢-1H-异吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、苯氧基苯基、2,3-二氢-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯，这些基团任选地含有一个或多个选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、三氟甲氧基、4-甲基哌嗪基、直链或支链(C1-C6) 烷氧基和氰基的取代基。
优选的本发明的化合物包括在如下集合中:
‐N-(4-羟基苯基)-1-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2- 羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺，
‐N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-甲酰胺，
‐1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基} 苯基)-N-(4-羟基苯基)-4,5-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，
‐1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基} 苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-4,5-二甲基-1H- 吡咯-3-甲酰胺，
‐N-(4-羟基苯基)-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺，
‐N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基) 甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
‐N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
‐1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，
‐1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
‐N-(4-羟基苯基)-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺，它们的对映异构体和非对映异构体以及与可药用酸或碱的加成盐。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法的特征在于使用式(II) 化合物作为起始物质，
其中Alk表示(C1-C6)烷基基团且W、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd如式(I)中所定义，
然后使所述式(II)化合物与式(III)化合物进行肽偶联，
其中T和R5如式(I)中所定义，
产生式(IV)化合物：
其中Alk如上文所定义且W、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R5和T如式(I) 中所定义，
使式(IV)化合物的酯官能团水解以产生相应的羧酸或羧酸盐，其可以转化为酸衍生物如相应的酰氯或酸酐，然后与胺NHR3R4偶联，其中R3和R4具有式(I)中相同的含义，其可以任选地接受在碱性条件下的焦磷酸盐 /酯或膦酸盐/酯化合物的作用，产生式(I)化合物，
所述式(I)化合物可以按照常规分离技术纯化，如果期望的话将其转化为与可药用酸或碱的加成盐，和任选地将其按照常规分离技术分离为异构体，
可以理解，在上述方法过程中被认为适当的任意时间，合成的试剂或中间体的某些基团(羟基、氨基…)可以根据合成的要求进行保护和然后脱保护。
更特别地，当胺NHR3R4的基团R3或R4之一被羟基官能团取代时，后者可以在与由式(IV)化合物形成的羧酸或与其相应的酸衍生物的任意偶联之前预先进行保护反应，所得的被保护的式(I)化合物随后进行脱保护反应和然后任选地转换为其与可药用酸或碱的加成盐之一。
或者，式(I)化合物可以按照如下制备方法获得，所述方法的特征在于使用如下定义的式(V)化合物作为起始物质：
其中W、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R3和R4如式(I)中所定义，
然后使所述式(V)化合物与式(III)化合物进行肽偶联，
其中T和R5如式(I)中所定义，
将如此获得的化合物任选地接受在碱性条件下的焦磷酸盐/酯或膦酸盐/酯化合物的作用，产生式(I)化合物，
所述式(I)化合物可以按照常规分离技术纯化，如果期望的话将其转化为与可药用酸或碱的加成盐，和任选地将其按照常规分离技术分离为异构体，
可以理解，在上述方法过程中被认为适当的任意时间，合成的试剂或中间体的某些基团(羟基、氨基…)可以根据合成的要求进行保护和然后脱保护。
式(II)、(III)、(V)化合物和胺NHR3R4可自商业途径获得，或者可以由本领域技术人员采用文献中记载的常规化学反应而获得。
本发明的化合物的药理学研究已经证明：它们具有促细胞凋亡性质。使癌细胞中的细胞凋亡过程重新活动的能力在治疗癌症、自身免疫疾病和免疫系统疾病中具有重要的治疗利益。
更尤其地，本发明的化合物可用于治疗抗化疗或抗放射的癌症和用于恶性血液病和小细胞肺癌中。
在所关注的癌症治疗中，可以不带任何限制地提及的有治疗膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、慢性淋巴性白血病、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤、恶性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。在非霍奇金淋巴瘤中，可以更优选地提及的有滤泡型淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和边缘区B-细胞淋巴瘤。
本发明还涉及包含与一种或多种可药用赋形剂组合的至少一种式(I)化合物的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，可以提及的更尤其是适于口服、胃肠道外、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、经眼或呼吸系统施用的那些，尤其是片剂或锭剂、舌下片、药囊、药包(parquets)、胶囊剂、glossettes、糖锭剂、栓剂、霜剂、软膏剂、皮肤凝胶以及可饮用或可注射安瓿剂。
剂量根据患者的性别、年龄和体重、施用途径、治疗指示或任意相关治疗的性质而不同，为每24小时0.01mg至1g，一个或多个施用。
而且，本发明还涉及式(I)化合物与选自基因毒性剂、有丝分裂抑制剂 (mitoticpoison)、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体的抗癌剂的联合，并且还涉及包含该类型联合的药物组合物和它们在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
本发明的化合物还可用于与放射疗法联合用于治疗癌症。
最后，本发明的化合物可以与单克隆抗体或其片段连接或者与可以与单克隆抗体相关或不相关的支架蛋白质连接。
抗体片段必须被理解为Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型或双抗体的片段，其通常具有与它们所来源的抗体相同的结合特异性。根据本发明，抗体片段可以由抗体开始、通过诸如通过酶如胃蛋白酶或木瓜蛋白酶消化和/或通过化学还原裂解二硫键的方法获得。在另一种方式中，本发明中包括的抗体片段可以通过如本领域技术人员熟知的基因重组技术或通过借助例如肽自动合成仪如Applied Biosystems公司等供应的那些进行的肽合成来获得。
可以与单克隆抗体相关或不相关的支架蛋白质被理解为指含有或不含有免疫球蛋白折叠和产生与单克隆抗体类似的结合能力的蛋白质。本领域技术人员知晓如何选择蛋白质支架。更具体地，已知所选择的支架应当呈现出如下数种特征(Skerra A.,J.Mol.Recogn.,13,2000,167-187)：系统发生上良好的保守、具有已知三维分子组成的结实结构(例如晶体学或 NMR)、小尺寸、没有或仅有低程度的翻译后修饰、容易操作、表达和纯化。这类蛋白质支架非限制性地可以是选自如下的结构：纤连蛋白和优选第十纤连蛋白III型结构域(FNfn10)、脂笼蛋白、anticalin(Skerra A.,J. Biotechnol.,2001,74(4):257-75)、葡萄球菌A蛋白的结构域B的蛋白质Z 衍生物、硫氧还蛋白A或任意具有重复结构域如"锚蛋白重复序列"(Kohl 等人,PNAS,2003,第100卷,第4期,1700-1705)、"犰狳蛋白重复序列"、 "富亮氨酸重复序列"或"三十四肽重复序列(tetratricopeptide repeat)"的蛋白质。这些还可以提及的有来自毒素(例如蝎子、昆虫、植物或软体动物毒素)或神经元氧化氮合酶的蛋白质抑制剂(PIN)的支架衍生物。
以下制备例和实施例解释说明了本发明，而不以任何方式限制本发明。
通用方法
所有试剂和无水溶剂自商业来源获得，并且未经进一步纯化或干燥进行使用。快速色谱法在具有预装填硅胶短柱(SiliaSepTMF60(40-63μm,) 的ISCO CombiFlash Rf200i仪器上进行。用涂覆了Merck Type 60F254硅胶的5x10cm板进行了薄层色谱法。采用CEMSP仪器进行微波加热。
分析型LC-MS
通过高效液相色谱法质谱法联用(HPLC-MS)、在与具有多模式来源的 6140质量检测器连接的Agilent HP1200快速分辨仪器(m/z范围为150-1000 原子质量单位或amu)上或在与具有电雾化离子化来源的1946质量检测器连接的Agilent HP1100仪器(m/z范围为150-1000amu)上表征本发明的化合物。下文列出的条件和方法对于两种机器而言是相同的。
检测：UV检测,230、254和270nm。
进样体积：2μL
流动相：A-水+10mMol/甲酸铵+0.08％(v/v)甲酸,pH为约3.5。
B-95％乙腈+5％A+0.08％(v/v)甲酸
方法A(3.75min；正(pos)或正和负(pos/neg)电离)
柱子：Gemini 5μm,C18,30mm x 4.6mm(Phenomenex)。
温度：35℃。
梯度：
时间(min) 溶剂A(％) 溶剂B(％) 流速(mL/min)
0 95 5 2
0.25 95 5 2
2.50 95 5 2
2.55 5 95 3
3.60 5 95 3
3.65 5 95 2
3.70 95 5 2
3.75 95 5 2
方法B(1.9min；正(pos)或正和负(pos/neg)电离)
柱子：Gemini 5μm,C18,30mm x 4.6mm(Phenomenex)。
温度：35℃。
梯度：
时间(min) 溶剂A(％) 溶剂B(％) 流速(mL/min)
0 95 5 1.1
0.12 95 5 1.1
1.30 5 95 1.1
1.35 5 95 1.7
1.85 5 95 1.7
1.90 5 95 1.1
1.95 95 5 1.1
制备型HPLC
一些本发明的化合物通过制备型HPLC、在具有自纯化系统、装配有5μmC18(2),100mm×20mm i.d.(Phenomenex)柱、以20cm3.min-1运行的、具有二极管阵列UV检测器(210-400nm)和与质谱连接的碎片收集器的Waters FractionLynx MS仪器上纯化。表1显示了各组件所用的梯度。
在pH4：溶剂A＝乙酸铵在HPLC级水中的10mM溶液+0.08％v/v 甲酸。溶剂B＝95％v/v HPLC级乙腈+5％v/v溶剂A+0.08％v/v甲酸。
在pH9：溶剂A＝乙酸铵在HPLC级水中的10mM溶液+0.08％v/v 氨溶液。溶剂B＝95％v/v HPLC级乙腈+5％v/v溶剂A+0.08％v/v氨溶液。
质谱仪是Waters Micromass ZQ2000仪器，通过正或负模式的电雾化电离运行，分子量检测范围为150-1000。
制备例1：2-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
向8.3g 2-氨基苯甲酸(48mmol)在乙酸(20mL)中的溶液中加入8.7g 4- 氧代戊酸乙基酯(按照WO2005/040128所述的方法制得)。然后将整体于回流加热过夜。然后将反应混合物蒸发至干，经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷 /EtOH梯度)。获得油形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):13.0(m,1H OH)；7.91(d,1H,芳基)；7.70(t,1H,芳基)；7.62(t,1H,芳基)；7.40(d,1H,芳基)；7.30(s,1H, 吡咯)；6.30(s,1H,吡咯)；4.18(q,2H,OCH2CH3)；1.95(t,3H, OCH2CH3)。
IR:ν:-OH:2800-2000cm-1酸；ν:C＝O 1716和1667cm-1；ν:C＝C 1600 cm-1
制备例2：4-(苄基氧基)-2-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
按照制备例1的方法，用2-氨基-4-苄基氧基-苯甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例3：2-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-4-(三氟甲基)苯甲酸
按照制备例1的方法，用2-氨基-4-(三氟甲基)苯甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例4：4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
按照制备例1的方法，用2-氨基-4-氯苯甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例5：4-氟-2-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
按照制备例1的方法，用2-氨基-4-氟苯甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例6：4，5-二溴-2-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
按照制备例1的方法，用2-氨基-4,5-二溴苯甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例7：2-氯-6-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
按照制备例1的方法，用2-氨基-6-氯苯甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例8：2-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-5-(三氟甲氧基)苯甲酸
按照制备例1的方法，用2-氨基-5-(三氟甲氧基)苯甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例9：2-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-4，5-二氟苯甲酸
按照制备例1的方法，用2-氨基-4,5-二氟苯甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例10：4-溴-2-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
按照制备例1的方法，用2-氨基-4-溴苯甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例11：6-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
按照制备例1的方法，用6-氨基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(由6- 硝基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲醛按照文献N.Mahindoo等人,Med Chem. Res.14(6),347,2006的方法获得)替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例12：4-氯-2-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-5-氟苯甲酸
按照制备例1的方法，用2-氨基-4-氯-5-氟苯甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例13：5-溴-2-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-苯甲酸
按照制备例1的方法，用2-氨基-5-溴苯甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例14：6-[3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-1-基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
向2g(7.8mmol)2-(2-溴苯基)-3-氧代丙酸甲基酯(按照Heterocycles,20082973-2980制得)在20mL甲醇中的溶液中加入1.4g(7.8mmol)6-氨基 -1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(按照文献N.Mahindoo等人,Med Chem. Res.14(6),347,2006的方案获得)。将反应混合物于环境温度搅拌48小时，然后蒸发至干。然后依次加入73mg CuI(0.38mmol)、3.3g K3PO4 (15.6mmol)、0.9mL(15.6mmol)乙二醇和31mL二甲基甲酰胺(DMF)。然后将反应混合物于80℃加热15小时。蒸除溶剂，向残余物中加入200mL 1M盐酸水溶液。将该水相用乙酸乙酯萃取(3x100mL)。合并有机相，经硫酸镁干燥，然后过滤，蒸发至干。然后将如此获得的粗产物经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)，然后在二氯甲烷/二异丙基醚混合物中研磨，产生粉末形式的预期产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):12-13(m,1H,CO2H)；8.10(s,1H, 芳族H)；8.05(dd,1H,H吲哚)；7.45(s,1H,芳族H)；7.25(m,2H,H吲哚)； 7.05(d,1H,H吲哚)；6.25(s,2H,亚甲二氧基)；3.85(s,3H,OCH3)。
IR:νOH:3100-2500cm-1；ν:>C＝O:1687cm-1(分裂带)
制备例15：4-溴-2-[3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
按照制备例14的方法，用2-氨基-4-溴苯甲酸替换6-氨基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸，获得标题化合物。
制备例16：4-氯-2-[3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
按照制备例14的方法，用2-氨基-4-氯苯甲酸替换6-氨基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸，获得标题化合物。
制备例17：2，4-二氯-6-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
按照制备例1的方法，用2-氨基-4,6-二氯苯甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
制备例18：6-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-2，3-二氢-1H-茚-5-甲酸
按照文献的方案(T.Yoshino等人,Chemistry letters,38(3),200,2009)，从20g(150mmol)2,3-二氢-1H-茚-5-胺开始，以两个步骤制得该邻氨基苯甲酸衍生物。获得标题产物以及8％的其区域异构体，后者通过酸-碱洗涤除去。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):9.5-7.5(m,1H,COOH)；7.55(s,1H, 芳族H)；6.55(s,1H,芳族H)；2.7(m,4H,H-茚满)；1.95(m,2H,H-茚满) IR:ν:NH2:3494-3384cm-1；ν:OH:3000-2200cm-1(OH酸)；cm-1；ν:>C＝O:1672cm-1
制备例19：6-[3-(乙氧基羰基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-1-基]-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
步骤A:(2,2-二乙氧基环己基)乙酸乙基酯和(2-乙氧基环己-2-烯-1-基)乙酸乙基酯的混合物
按照文献(WO2007/054739)中所述的方法，从在25mL无水乙醇中的溶液中的15g(81.4mmol)(2-氧代环己基)乙酸乙基酯开始，在40mL原甲酸三乙基酯(244mmol)和1.4gAPTS(8.13mmol)作为催化剂的存在下，获得标题化合物混合物。将反应混合物于95℃加热过夜，然后浓缩至干。获得油形式的2种化合物的混合物，将其直接用于随后的步骤。
1H NMR:δ(300MHz；CDCl3；300K):4.60(t,1H)；4.17-4.09(m,4H)； 3.76-3.58(m,4H)；3.47-3.41(m,3H)；3.11(s,1H)；2.71-2.63(m,2H)； 2.58-2.40(m,1H)；2.37-2.09(m,4H)；2.07-1.97(m,4H)；1.91-1.33(m,8H)； 1.31-1.16(m,14H)
R:ν:>C＝O:1740cm-1酯
步骤B:3-氧代-2-(2-氧代环己基)丙酸乙基酯
向2.15g(89.5mmol)氢化钠(60％,在油中)在40mL无水THF中的放置在0℃的在惰性气氛下的混悬液中滴加20.6g(77.8mmol)在步骤A中获得的混合物和12.6mL(155.6mmol)甲酸乙酯在25mLTHF中的溶液。将整体于0 ℃搅拌2小时，然后于环境温度搅拌12小时。反应混合物水解。将水相通过加入浓HCl溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。然后有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。获得油形式的预期产物。
1H NMR:δ(300MHz；CDCl3；300K):8.4(s,1H,CHO)；4.25-4.1(m,2H, 脂肪族Hs,COOCH2CH3)；2.9-2.75(m,1H,脂肪族Hs,CHOCHCOOEt)； 2.5-1.45(m,9H,脂肪族H,环己酮)；1.3(m,3H,脂肪族Hs,COOCH2CH3) 步骤C:6-[3-(乙氧基羰基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-1-基]-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
然后向4g(18.84mmol)步骤B的化合物在20mL乙酸中的溶液中分批加入3.4g(18.84mmol)6-氨基-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(按照文献N. Mahindoo等人,MedChem.Res.14(6),347,2006的方案获得)。将整体于110 ℃加热2小时。然后将反应混合物浓缩至干，同时与甲苯共蒸发。将如此获得的固体在戊烷和二异丙基醚混合物(50/50)中研磨，过滤，干燥，产生标题产物。
1H NMR:δ(300MHz；CDCl3；300K):7.5(s,1H,H-吡咯)；7.20(s,1H,芳族H)；6.70(s,1H,芳族H)；6.12(s,2H,O-CH2-O)；4.28(q,2H,脂肪族Hs, COOCH2CH3)；2.80(m,2H,脂肪族Hs,四氢吲哚)；2.20(m,2H,脂肪族 Hs,四氢吲哚)；1.75(m,4H,脂肪族Hs,四氢吲哚)；1.30(t,3H,脂肪族Hs, COOCH2CH3)
IR:ν:OH酸:2800-2300cm-1；ν:>C＝O:1672cm-1(分裂带酸+酯)；ν:芳族 >C＝C<:1616cm-1)
制备例20：6-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-2，3-二氢-1-苯并呋喃 -5-甲酸
按照制备例1的方法，用6-氨基-2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-甲酸替换2- 氨基苯甲酸，获得标题化合物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):8.00(s,1H,H二氢苯并呋喃)；7.25 (d,1H,H吡咯)；6.65(s,1H,H二氢苯并呋喃)；6.40(d,1H,H吡咯)；4.75 (t,2H,H二氢苯并呋喃)；4.30(q,2H,COOCH2CH3)；3.30(t,2H,H二氢苯并呋喃)；2.0(s,3H,CH3-吡咯)；1.30(t,3H,COOCH2CH3)
IR:ν:-OH:3000-2000cm-1；ν:C＝O:1702-1669cm-1
制备例21：6-[4-(乙氧基羰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-1-苯并呋喃-5-甲酸
按照制备例1的方法，用6-氨基-1-苯并呋喃-5-甲酸替换2-氨基苯甲酸，获得标题化合物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):12.80(宽s,1H,COOH)；8.25(s, 1H,H苯并呋喃)；8.20(s,1H,H吡咯)；7.75(s,1H,H苯并呋喃)；7.30(s, 1H,H吡咯)；7.20(s,1H,H苯并呋喃)；6.30(s,1H,苯并呋喃)；4.20(q,2H, COOCH2CH3)；1.9(s,3H,CH3-吡咯)；1.25(t,3H,COOCH2CH3)
IR:ν:-OH:2720-2450cm-1；C＝O:1698-1682cm-1
制备例22：4-氯-2-[4-(甲氧基羰基)-2，3-二甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酸
将按照文献(Synthetic uses of tosylmethyl isocyanide(TosMIC) OrganicReactions(Hoboken,NJ,美国)(2001),57,No 418)制得的3.35g (153.18mmol)4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯和4.63g(16.4mmol)4-氯 -2-碘-苯甲酸溶于50mL乙腈中。向其中加入铜粉末(45μ)(280mg,4.37mmol) 以及碳酸铯(14.25g,43.74mmol)。将反应混合物于回流加热12小时。通过液相色谱法(LC)监测反应进程。使混悬液返回至环境温度，然后过滤，用乙腈洗涤，蒸发至干。将残余物加入乙酸乙酯中。然后将溶液用1M盐酸洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，将其经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。将如此获得的化合物经硅胶柱采用二氯甲烷和乙醇作为溶剂纯化。
质谱(ESI+):
经验式:C15H14ClNO2
单同位素质量＝307.07Da
[M+H]+,实测值:308.12
(同位素比例符合一个氯原子)
制备例1’：[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基甲基]氨甲酸叔丁基酯
步骤A:(3S)-3-(羟基甲基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸苄基酯
采用文献的方案(R.B.Kawthekar等人,South Africa Journal of Chemistry63,195,2009)，从15g(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲醇 (91.9mmol)开始，在氯甲酸苄基酯和三乙胺在二氯甲烷中的溶液的存在下，获得该化合物。经硅胶纯化后(石油醚/AcOEt梯度)，获得油形式的标题化合物。
1H NMR:δ(300MHz；DMSO-d6；300K):7.33(m,5H,芳族Hs,O-苄基)； 7.15(s,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；5.13(s,2H,CH2-Ph)；4.73(d,1H,H四氢异喹啉)；4.47(m,H,CH2OH)；4.36(m,1H,H四氢异喹啉)；4.28(d,1H, H四氢异喹啉)；3.39(dd,1H,CH2OH)；3.23(dd,1H,CH2OH)；2.93(dd,1H, H四氢异喹啉)；2.86(dd,1H,H四氢异喹啉)
IR:ν:OH:3416cm-1；ν:<C＝O 1694cm-1；ν:芳族>C-H:754cm-1
步骤B:(3S)-3-(叠氮基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯
采用文献的方案(D.Page等人,J.Med.Chem,44,2387,2001)，从23g在步骤A中获得的化合物(77.3mmol)开始，在二苯基磷酰基叠氮化物和三苯磷在THF中的溶液的存在下，获得该化合物。经硅胶纯化后(石油醚/AcOEt 梯度)，获得油形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.36(m,5H,芳族Hs,O-苄基)； 7.19(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；5.16(s,2H,CH2-Ph)；4.76(d,1H,H 四氢异喹啉)；4.53(m,1H,H四氢异喹啉)；4.30(m,1H,H四氢异喹啉)；3.28 (m,2H,CH2N3)；3.06(dd,1H,H四氢异喹啉)；2.78(dd,1H,H四氢异喹啉)
IR:ν:N3:2095cm-1；ν:<C＝O:1694cm-1；芳族>C-H:754cm-1
步骤C:(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯
向20.9g(64.5mmol)在步骤B中获得的叠氮基化合物在650mLTHF中的溶液中依次加入25.5g(97.2mmol)三苯磷和157mL水。将整体回流21/2小时。然后将反应混合物浓缩至干，然后将残余油加入异丙醚中。出现白色沉淀；将其过滤出，用异丙醚洗涤。然后将滤液浓缩至干，然后经硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH梯度)。获得油形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.40(m,5H,芳族Hs,O-苄基)； 7.20(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；5.15(s,2H,CH2-Ph)；4.75-4.3(m,2H, H四氢异喹啉)；4.30(d,1H,H四氢异喹啉)；2.90(m,2H,CH2NH2)；2.45(m, 2H,H四氢异喹啉)；1.40(m,2H,NH2)
IR:ν:NH2:3400-3300cm-1；ν:<C＝O:1688cm-1
步骤D:(3S)-3-{[(叔丁氧基羰基)氨基]甲基}-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸苄基酯
向18.4g(62.1mmol)步骤C中获得的化合物在630mL二氯甲烷中的溶液中依次加入17.5mL(124mmol)三乙胺和分批加入14.9g(68.3mmol)焦炭酸二叔丁基酯。将整体于环境温度搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩，然后加入乙酸乙酯。将有机相依次用1M HCl溶液、饱和NaCl溶液、饱和NaHCO3溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤。干燥后，浓缩至干，经硅胶色谱法纯化(石油醚/AcOEt梯度)，获得油形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.35(m,5H,芳族Hs,O-苄基)；7.15(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；6.51(m,1H,NHBoc)；5.12(s,2H, CH2-Ph)；4.76(d,1H,H四氢异喹啉)；4.51(m,1H,H四氢异喹啉)；4.36(d, 1H,H四氢异喹啉)；2.95(m,3H,H四氢异喹啉+CH2NHBoc)；2.71(d,1H, H四氢异喹啉)；1.34(s,9H,NHBoc)
IR:ν:NH:3351cm-1；ν:<C＝O:1686cm-1
步骤E:[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]氨甲酸叔丁基酯
向21g(53mmol)在步骤D中获得的化合物在600mL乙酸乙酯中的溶液中加入2.1g10％披钯碳。将整体于环境温度在1.3巴的氢气气氛下搅拌5小时。然后将反应混合物过滤，然后浓缩至干。获得固体形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.15(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；6.85(t,1H,NHBoc)；3.90(m,2H,H四氢异喹啉)；3.00(m,2H, CH2NHBoc)；2.80(m,1H,H四氢异喹啉)；2.65(dd,1H,H四氢异喹啉)； 2.40(dd,1H,H四氢异喹啉)；1.40(s,9H,NHBoc)
IR:ν:NH:3386-3205cm-1(NH酰胺)；ν:<C＝O:1688cm-1；ν:NH: 1526cm-1(NH胺)
制备例2’：(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
步骤A:(3S)-3-(4-吗啉基羰基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸苄基酯
向5g(3S)-2-[(苄基氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢-3-异喹啉甲酸(16mmol)在160mL二氯甲烷中的溶液中加入1.5mL吗啉(17.6mmol)，然后加入9mL N,N,N-三乙胺(64mmol)、3.3g 1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺 (EDC)(19.2mmol)和2.6g羟基苯并三唑(HOBT)(19.2mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌过夜，然后将其倒入氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取。然后将有机相经硫酸镁干燥，然后过滤，蒸发至干。然后将如此获得的粗产物经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)。获得泡沫形式的产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；353°K):7.30(m,5H苄基)；7.15(m, 4芳族Hs)；5.2-5.0(m,3H,2H苄基、1H二氢异喹啉)；4.75-4.5(2d,2H二氢异喹啉)；3.55-3.3(m,8H吗啉)；3.15-2.9(2dd,2H二氢异喹啉)
IR:ν:>C＝O:1694-1650cm-1
步骤B:(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-3,4-二氢-2(1H)-异喹啉甲酸苄基酯
于环境温度向5.3g步骤A中获得的产物(13.9mmol)在278mL四氢呋喃中的溶液中加入14mL BH3Me2S(27.8mmol)。将整体于80℃加热4小时。使混合物返回环境温度，然后加入7mL(14mmol)BH3Me2S。将反应混合物再次于80℃加热2小时。然后将四氢呋喃蒸出，然后缓慢加入甲醇，然后加入5.6mL 5N盐酸(27.8mmol)。将混合物于环境温度搅拌过夜，然后于 80℃搅拌1小时。然后将饱和NaHCO3溶液加入于0℃放置的反应混合物中直至达到pH＝8，然后用乙酸乙酯萃取。然后将有机相经硫酸镁干燥，然后过滤，蒸发至干。获得油形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；353°K):7.43-7.30(未分辨的峰,5H 苄基)；7.19(m,芳族4Hs)；5.16(m,2H,2H苄基)；4.79-4.29(d,2H二氢异喹啉)；4.58(m,1H二氢异喹啉)；3.50(m,4H吗啉)；3.02-2.80(dd,2H二氢异喹啉)；2.42-2.28(未分辨的峰,5H,4H吗啉,1H吗啉)；2.15(dd,1H吗啉)
IR:ν:>CH:2810cm-1；ν:>C＝O:1694cm-1；ν:>C-O-C<:1114cm-1；ν: >CH-Ar:751；697cm-1
步骤C:(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
于环境温度向4.9g步骤B的化合物(13.4mmol)在67mL乙醇中的溶液中加入0.980g钯的二氢氧化物(20％质量)。将反应混合物在1.2巴氢气下于环境温度放置4小时。然后将其穿过Whatman滤器，然后将钯用乙醇冲洗数次。将滤液蒸发至干。获得油形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.12-7.0(未分辨的峰,芳族 4Hs)；3.92(s,2H四氢异喹啉)；3.60(t,4H吗啉)；2.98(m,1H四氢异喹啉)； 2.68(dd,1H四氢异喹啉)；2.5-2.3(未分辨的峰,8H,1H四氢异喹啉,6H吗啉,1H NH)
IR:ν:>NH:3322cm-1；ν:>C-O-C<:1115cm-1；ν:>CH-Ar:742cm-1
制备例3’：(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
该方法按照制备例2’的方法，用1-甲基-哌嗪替换步骤A中所用的吗啉。
制备例4’：(3S)-3-[(3aR，6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
该方法按照制备例2’的方法，用(3aR,6aS)-八氢环戊二烯并[c]吡咯替换步骤A中所用的吗啉。
1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.05(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；3.90(s,2H,H四氢异喹啉)；2.85(m,1H,H四氢异喹啉)；2.70
(dd,1H,H四氢异喹啉)；2.7-2.3(m,6H)；2；4-2.3(2dd,2H)；2.2-2.1(2dd,2H, 二环胺)；1.7-1.3(2m,6H,二环胺)
制备例5’：(3S)-3-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
该方法按照制备例2’的方法，用4,4-二氟-1-哌啶替换步骤A中所用的吗啉。
1H NMR:δ(300MHz；DMSO-d6；300K):10.2(宽s,1H,NH2 +)；7.25 (m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；4.40(s,2H,H四氢异喹啉)；4.20(m,1H, H四氢异喹啉)；3.75-3.35(m,6H,H二氟哌啶)；3.3-3.1(2dd,2H,H四氢异喹啉)；2.4(m,4H,H二氟哌啶)
IR:ν:NH2 +:2782-2381cm-1
制备例6’：(3S)-3-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
该方法按照制备例2’的方法，用1-环戊基哌嗪替换步骤A中所用的吗啉。
1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.20(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；4.30(宽s,2H,H四氢异喹啉)；3.70(m,1H,H四氢异喹啉)；3.50 (m,3H,H哌嗪)；3.10(m,4H)；3.1-2.75(2M,4H,H哌嗪)；2.85(dd,1H)； 2.60(m,1H)；2.00(m,2H,H环戊基)；1.75(m,4H,H环戊基)；1.55(m,2H, H环戊基)
IR:ν:NH+/NH2 +:3550-2000cm-1；ν:芳族>CH-:761cm-1
制备例7’：(3S)-3-[(4-环丁基哌嗪-1-基)甲基]-1，2，3，4-四氢异喹啉
该方法按照制备例2’的方法，用1-环丁基哌嗪替换步骤A中所用的吗啉。
1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.20(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；4.20(2d,2H,H四氢异喹啉)；3.55(m,1H,H四氢异喹啉)；3.00 (dd,1H,H四氢异喹啉)；2.85(m,1H)；2.75(dd,1H,H四氢异喹啉)；2.7-2.2 (M,8H,H哌嗪)；2.65(dd,1H)；2.55(dd,1H)；2.1-1.5(m,6H,H环丁基)
IR:ν:NH+:2900-2050cm-1；ν:<C＝C<:1603cm-1；ν:芳族>C-H:754cm-1
制备例8’：(3S)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
该方法按照制备例2’的方法，用吡咯烷替换步骤A中所用的吗啉。
1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.10(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；3.90(s,2H,H四氢异喹啉)；2.90(m,1H,H四氢异喹啉)；2.70 (dd,1H,H四氢异喹啉)；2.5-2.4(m,7H)；1.7(m,4H,吡咯烷)
IR:ν:NH:3400-3300cm-1
制备例9’：(3R)-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
步骤A:4-甲基苯磺酸{(3S)-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉 -3-基}甲基酯
向30.2g[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲醇(185mmol)在750mL二氯甲烷中的溶液中依次加入91.71g甲苯磺酰氯(481mmol)，然后滴加122.3mL N,N,N-三乙胺(740mmol)。然后将反应混合物于环境温度搅拌20小时。然后将其用二氯甲烷稀释，依次用1M HCl溶液、饱和NaHCO3溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤直至中性。然后将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。然后将获得的固体溶于最小体积的二氯甲烷中，然后加入环己烷直至形成沉淀。然后将沉淀过滤出，用环己烷洗涤。干燥后，获得晶体形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.75(d,2H,芳族Hs,邻位O- 甲苯磺酰基)；7.6(d,2H,芳族Hs,邻位N-甲苯磺酰基)；7.5(d,2H,芳族 Hs,间位O-甲苯磺酰基)；7.3(d,2H,芳族Hs,间位N-甲苯磺酰基)； 7.15-6.9(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.4-4.15(dd,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；4.25(m,1H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；4.0-3.8(2dd,2H,脂肪族 Hs,CH2-O-甲苯磺酰基)；2.7(2dd,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；2.45(s, 3H,O-SO2-Ph-CH3)；2.35(s,3H,N-SO2-Ph-CH3)
IR:ν:-SO2:1339-1165cm-1
步骤B:(3R)-3-甲基-2-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉
向8.15g(214.8mmol)LiAlH4在800mL甲基叔丁基醚(MTBE)中的混悬液中加入101.2g在步骤A中获得的二甲苯磺酰基化合物(214.8mmol)在 200mLMTBE中的溶液。然后将整体于50℃加热2小时。使混合物冷却，于0℃放置，然后滴加12mL 5N NaOH溶液。将整体于环境温度搅拌45 分钟。然后将如此获得的固体过滤出，用MTBE洗涤，然后用二氯甲烷洗涤。然后将滤液浓缩至干。然后获得固体形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.70(d,2H,芳族Hs,邻位N- 甲苯磺酰基)；7.38(d,2H,芳族Hs,间位N-甲苯磺酰基)；7.2-7.0(m,4H, 芳族Hs,四氢异喹啉)；4.4(m,2H,脂肪族H)；4.3(m,1H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；2.85-2.51(2dd,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；2.35(s,3H, N-SO2-Ph-CH3)；0.90(d,3H,四氢异喹啉-CH3)
IR:ν:-SO2:1332-1154cm-1
步骤C:(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉
向31.15g(103.15mmol)在步骤B中获得的单甲苯磺酰化合物在500mL 无水甲醇中的溶液中分批加入3.92g(161mmol)镁屑。将整体在超声存在下搅拌96小时。然后将反应混合物过滤，固体用甲醇洗涤数次。然后将滤液浓缩至干。经硅胶柱色谱法(二氯甲烷/EtOH/NH4OH)纯化后，获得油形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.05(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；3.90(m,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；2.85(m,1H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；2.68-2.4(2dd,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；1.12(d,3H,四氢异喹啉-CH3)；2.9-2.3(m,宽,1H,HN(四氢异喹啉))
IR:ν:-NH:3248cm-1
步骤D:(3R)-3-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
向14.3g(97.20mmol)步骤C中获得的化合物在20mL无水乙醇中的溶液中滴加100mL HCl在乙醚中的1M溶液。将整体于环境温度搅拌1小时，然后过滤。将如此获得的晶体用乙醚洗涤。干燥后，获得晶体形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):9.57(m,宽,2H,NH2 +(四氢异喹啉))；7.22(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.27(s,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；3.52(m,1H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；3.03-2.85(2dd,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；1.39(d,3H,四氢异喹啉-CH3)
IR:ν:-NH2 +:3000-2300cm-1；ν:芳族-CH:766cm-1
制备例10’：(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐
步骤A:(3S)-3-(2-吗啉代-2-氧代-乙基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁基酯
向3g(10.30mmol)[(3S)-2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]乙酸在100mL二氯甲烷中的溶液中滴加1.10mL(11.32mmol)吗啉，然后滴加4.3mL(30.9mmol)三乙胺、2.20g(12.40mmol)1,2-二氯甲烷和1.70g (1.68mmol)羟基苯并三唑。将整体于环境温度搅拌15小时。然后将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用1M HCl溶液、饱和NaHCO3溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤直至中性。然后将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干。经硅胶柱色谱法(二氯甲烷/MeOH)纯化后，获得油形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.20-7.10(m,4H,芳族Hs, 四氢异喹啉)；4.70(m,1H,脂肪族Hs,CH四氢异喹啉)；4.75-4.20(2m,2H, 脂肪族Hs,CH2α至N四氢异喹啉)；3.60(m,8H,脂肪族H,吗啉)；3.00和 2.70(2dd,2H,脂肪族Hs,四氢异喹啉)；2.50-2.20(2d,2H,脂肪族Hs,
CH2CO)；1.40(s,9H,tBu)
IR:ν:C＝O:1687；1625cm-1
步骤B:1-(吗啉-4-基)-2-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]乙酮盐酸盐
向2.88g(7.18mmol)在步骤A中获得的化合物在16mL二氯甲烷中的溶液中滴加80mL(80mmol)HCl在乙醚中的1M溶液。将整体于环境温度搅拌 15小时，然后将混悬液过滤，沉淀用乙醚洗涤。干燥后，获得固体形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):9.80-9.50(m,2H,NH2 +)； 7.30-7.10(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.30(m,2H,脂肪族Hs,CH2α至 N四氢异喹啉)；3.80(m,1H,脂肪族Hs,CH四氢异喹啉)；3.70-3.40(2m, 8H,脂肪族H,吗啉)；3.15和2.8(m,4H,脂肪族Hs,CH2四氢异喹啉和 CH2CO)
IR:ν:-NH2 +:2800-1900cm-1；ν:C＝O:1620cm-1
步骤C:(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐
制备2.2g(7.44mmol)步骤B中获得的化合物在22mL MTBE和5mL二氯甲烷中的溶液。在0℃冰浴中冷却后，向其中滴加15mL(15mmol)LiAlH4在四氢呋喃中的1M溶液。然后将整体于环境温度搅拌6小时。将其放置在0 ℃，然后滴加1mL 5N NaOH溶液。将整体于环境温度搅拌45分钟。然后将固体过滤出，用MTBE洗涤，然后用二氯甲烷洗涤，将滤液浓缩至干。将如此获得的油用二氯甲烷稀释，滴加6.3mL HCl在乙醚中的1M溶液。将整体于环境温度搅拌1小时，然后过滤。将如此获得的晶体用乙醚洗涤。干燥后，获得固体形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):11.35+9.80(2m,2H,NH2 +)； 10.00(m,H,NH+)；7.20(m,4H,芳族Hs,四氢异喹啉)；4.30(s,2H,脂肪族Hs,CH2α至N四氢异喹啉)；4.00+3.85(2m,4H,脂肪族Hs,CH2α至 N吗啉)；3.70(m,1H,脂肪族Hs,CH四氢异喹啉)；3.55-3.30(m,4H,脂肪族Hs,CHα至O吗啉和CH2吗啉)；3.15(dd,1H,脂肪族Hs,CH2四氢异喹啉)；3.10(m,2H,脂肪族Hs,CHα至O吗啉)；2.90(dd,1H,脂肪族Hs, CH2四氢异喹啉)；2.30+2.15(2m,2H,脂肪族Hs,CH2四氢异喹啉)
IR:ν:NH+/-NH2 +:在3500和2250cm-1之间；ν:C＝C:weak 1593 cm-1；ν:芳族C-H:765cm-1
制备例11’：(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉
该方法按照制备例2’的方法，用哌啶替换步骤A中所用的吗啉。
1H NMR:δ(400MHz；DMSO-d6；300K):7.15(m,4H,芳族Hs,H四氢异喹啉)；3.85(s,2H,H四氢异喹啉)；2.90(m,1H,H四氢异喹啉)；2.75 (dd,1H,H四氢异喹啉)；2.5-2.4(m,7H)；1.7(m,6H,哌啶)
制备例12’：N，N-二甲基-1-[(3S)-1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基]甲胺
该方法按照制备例2’的方法，用N,N-二甲基胺替换步骤A中所用的吗啉。
制备例1”：4-苄基氧基-N-苯基-苯胺
向4-羟基-N-苯基-苯胺(30g；162mmol)在乙腈(400mL)中的溶液中加入 58gCs2CO3(178mmol)，于环境温度搅拌15分钟。然后滴加苄基溴(22.5 mL；178mmol)，将反应混合物于回流加热4小时。过滤和用乙腈冲洗后，将滤液浓缩，进行硅胶色谱法(石油醚/AcOEt梯度)。然后获得无色固体形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.80(m,1H,NH)；7.45(m, 2H,芳基)；7.40(m,2H,芳基)；7.30(m,1H,芳基)；7.15(s,2H,芳基)；7.05 (d,2H,芳基)；6.9-7.0(m,4H,芳基)；6.70(t,1H,芳基)；5.05(s,2H,苄基)
IR:ν:>NH:3408cm-1
制备例2”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-苯并噻吩-5-胺
步骤A:4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯胺
从4-氨基苯酚开始，在THF中、在咪唑和叔丁基(二甲基)硅烷基氯的存在下，按照文献(S.Knaggs等人,Organic&Biomolecular Chemistry,3(21), 4002-4010；2005)中所述的方案获得标题化合物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):6.45-6.55(dd,4H,芳族Hs)；4.60(m,2H,NH2-Ph)；0.90(s,9H,Si(CH2)2CH(CH3)2)；0.10(s,6H,Si (CH2)2CH(CH3)2)
IR:ν:-NH2 +:3300-3400cm-1
步骤B:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-苯并噻吩-5-胺
向6g(26.9mmol)在步骤A中获得的化合物在250mL无水甲苯中的溶液中依次加入叔丁醇钠(2.8g；23.5mmol)、Pd(OAc)2(500mg；2.3mmol)、1,1- 双(二苯基磷)二茂铁(2.6g；4.7mmol)和5-溴苯并噻吩(5g；23.5mmol)。将整体在氩气下脱气30分钟，然后于回流加热17小时。使混合物冷却。将反应混合物浓缩至干，然后加入二氯甲烷中，经Celite过滤，然后再次浓缩至干。然后将残余物经硅胶色谱法纯化(CHCl2/AcOEt梯度)，得到固体形式的预期产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.90(s,1H,NH)；7.75(d,1H, 芳族CH)；7.65(d,1H,CH噻吩)；7.40(d,1H,芳族CH)；7.30(d,1H,CH 噻吩)；7.05(d,2H,芳族CH)；7.00(dd,1H,芳族CH)；6.80(d,2H,芳族 CH)；0.95(s,9H,tBu)；0.20(s,6H,SiCH3)
IR:ν>NH:3397cm-1
制备例3”：5-(苯基氨基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
该方法按照制备例2”步骤B的方法，用5-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯替换5-溴苯并噻吩和用苯胺替换4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯胺。1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):8.04(s,1H)；7.92(d,1H)；7.59(s, 1H)；7.31(d,1H)；7.20(t,2H)；7.07(dd,1H)；7.03(d,2H)；6.76(t,1H)；6.61 (d,1H)；1.63(s,9H)
制备例4”：6-(苯基氨基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
该方法按照制备例2”步骤B的方法，用6-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯替换所用的5-溴苯并噻吩和用苯胺替换4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基} 苯胺。
1H NMR:δ(400MHz；CDCl3；300K):8.00(s,1H)；7.92(d,1H)；7.50(s, 1H)；7.31(d,1H)；7.20-7.03(m,4H)；6.76(t,1H)；6.80(d,1H)；1.65(s,9H)
制备例5”：5-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
该方法按照制备例2”的方法，用5-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯替换所用的5-溴苯并噻吩。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.85(d,1H)；7.78(s,1H)；7.55 (d,1H)；7.15(d,1H)；6.95(m,3H)；6.75(d,2H)；6.58(d,1H)；1.65(s,9H)； 1.00(s,9H)；0.2(s,6H)
制备例6”：4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氯-N-苯基苯胺
该方法按照制备例2”步骤B的方法，用溴苯替换所用的5-溴苯并噻吩和用4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氯苯胺(按照文献的方案获得: Bioorg Med Chem Lett 22(14),4839-4843)替换4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基] 氧基}苯胺。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.2-7.1(m,3H)；7.15-7.05(m, 2H)；7-6.8(m,4H)；(s,9H)；0.20(s,6H)
制备例7”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-苯氧基苯胺
该方法按照制备例2”的方法，用1-溴-3-苯氧基苯替换在步骤B中所用的5-溴苯并噻吩。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.98(s,1H,NH)；7.38(d,1H)； 7.15(m,2H)；7.00(d,2H)；6.95(d,2H)；6.75(d,2H)；6.70(d,2H)；6.50(t, 1H)；6.35(dd,1H)；0.95(s,9H,tBu)；0.20(s,6H,SiCH3)
IR:ν>NH:3300cm-1
制备例8”：4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-N-(2-苯基乙基)苯胺
向4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯胺(6g；26.9mmol)和苯基乙醛(4g；33.6mmol)在异丙醇(270mL)和水(27mL)混合物中的溶液中加入17g甲酸铵(270mmol)和Pd/C(2g)。于环境温度搅拌17小时后，将反应混合物经 Celite过滤，然后浓缩至干。然后将残余物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，然后用二氯甲烷萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩至干，残余物经硅胶色谱法纯化(庚烷/AcOEt梯度)，得到油形式的预期产物。
IR:ν>NH:3300cm-1
制备例9”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-苯并呋喃-5-胺
该方法按照制备例2”的方法，用5-溴-1-苯并呋喃替换在步骤B中所用的5-溴苯并噻吩。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.78(s,1H,H furan)；7.70(s, 1H,NH)；7.40(d,1H,芳族H)；7.20(s,1H,芳族H)；6.95(dd,1H,芳族H)； 6.95(d,2H,芳族H)；6.80(d,1H,Hfuran)；6.70(d,2H,芳族H)；0.95(s, 9H,tBu)；0.20(s,6H,SiCH3)
IR:ν>NH:3401cm-1
制备例10”：4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-N-(4-甲氧基苯基)苯胺
该方法按照制备例2”的方法，用1-溴-4-甲氧基苯替换在步骤B中所用的5-溴苯并噻吩。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):4.52(s,1H,NH)；6.95(d,2H, 芳族H)；6.85(d、-(d,1H,芳族H)；7.20(s,1H,芳族H)；6.95(dd,1H,芳族H)；6.95(d,H,芳族H)；6.85(d,2H,芳族H)；6.70(d,2H,芳族H)；3.70 (s,3H,OCH3)；1.00(s,9H,tBu)；0.20(s,6H,SiCH3)
制备例11”：4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯胺
该方法按照制备例2”的方法，用4-溴苯基三氟甲基醚替换在步骤B 中所用的5-溴苯并噻吩。
1H NMR:δ(400MHz；CDCl3；300K):7.1-6.8(m,8H)；5.70(s,1H)；1 (s,9H)；0.25(s,6H)
制备例12”：5-[(4-甲基苯基)氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
该方法按照制备例2”步骤B的方法，用5-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯替换所用的5-溴苯并噻吩和用4-甲基苯胺替换4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯胺。
1H NMR:δ(400MHz；CDCl3；300K):8.0(s,1H)；7.5(m,1H)；7.1-6.9 (m,6H)；6.45(d,1H)；2.25(s,3H)；1.65(s,9H)
制备例13”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-氯-4-氟苯胺
该方法按照制备例2”的方法，用4-溴-2-氯-1-氟苯替换在步骤B中所用的5-溴苯并噻吩。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):8.0(s,1H)；7.3(t,1H)；7.0-6.7 (m,6H)；1.00(s,9H)；0.20(s,6H)
制备例14”：4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氯-N-(4-甲基苯基)苯胺
该方法按照制备例2”步骤B的方法，用1-溴-4-甲基苯替换所用的5- 溴苯并噻吩和用4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氯苯胺(按照文献的方案获得:Bioorg MedChem Lett 22(14),4839-4843)替换4-{[叔丁基(二甲基) 硅烷基]氧基}苯胺。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.90(s,1H,NH)；7.00(m,3H)； 6.90(m,4H)；2.20(s,3H)；1.00(s,9H,tBu)；0.20(s,6H,SiCH3)
制备例15”：4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氯-N-[4-(丙烷-2-基)苯基]苯胺
该方法按照制备例2”步骤B的方法，用1-溴-4-(丙烷-2-基)苯替换所用的5-溴苯并噻吩和用4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氯苯胺(按照文献的方案获得:BioorgMed Chem Lett 22(14),4839-4843)替换4-{[叔丁基 (二甲基)硅烷基]氧基}苯胺。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.12(s,1H,NH)；7.10(d,2H)； 6.95(d,2H)；6.85(m,1H)；6.80(d,1H)；2.85(m,1H)；1.25(d,6H)；1.05(s, 9H,tBu)；0.25(s,6H,SiCH3)
制备例16”：5-[(4-甲基苯基)氨基]-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯
该方法按照制备例2”步骤B的方法，用5-溴-1H-吲唑-1-甲酸叔丁基酯替换所用的5-溴苯并噻吩和用4-甲基苯胺替换4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯胺。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):8.25(s,1H)；8.15(s,1H)；7.95 (d,1H)；7.40(d,1H)；7.30(dd,1H)；7.08(d,2H)；7.02(d,2H)；2.25(s,3H)； 1.65(s,9H)
制备例17”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氯苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
该方法按照制备例2”步骤B的方法，用5-溴-1-甲基-1H-吲哚替换所用的5-溴苯并噻吩和用4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氯苯胺(按照文献的方案获得:Bioorg MedChem Lett 22(14),4839-4843)替换4-{[叔丁基 (二甲基)硅烷基]氧基}苯胺。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.70(s,1H)；7.35(d,1H)；7.25 (s,1H)；7.28(d,1H)；6.92(d,1H)；6.85(m,3H)；6.30(d,1H)；3.75(s,3H)； 1.00(s,9H)；0.20(s,6H)
制备例18”：5-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氯苯基)氨基]-1H-吲哚 -1-甲酸叔丁基酯
该方法按照制备例2”步骤B的方法，用5-溴-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯替换所用的5-溴苯并噻吩和用4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-3-氯苯胺(按照文献的方案获得:Bioorg Med Chem Lett 22(14),4839-4843)替换 4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯胺。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):8.0(s,1H)；7.9(d,1H)；7.6(d, 1H)；7.25(d,1H)；7.1-6.8(m,4H)；6.60(d,1H)；1.60(s,9H),1.00(s,9H)； 0.20(s,6H)
制备例19”：4-(4-甲基苯基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯
向4g(20mmol)4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯在二氯甲烷中的溶液中加入(4-甲基苯基)硼酸(5.4g；40mmol)、三乙胺(5.6mL；40mmol)和乙酸铜(3.6g； 20mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌24小时，然后回流搅拌17小时。蒸发至干后，将残余物加入乙酸乙酯中，用1N盐酸、水和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，然后浓缩至干，经硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/AcOEt 梯度)。获得固体形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):6.85(d,2H)；6.50(d,2H)；5.65 (d,1H)；3.85(m,2H)；3.35(M,1H)；2.90(m,2H)；2.15(s,3H)；2.15(s,3H)； 1.85(m,2H)；1.40(s,9H),1.20(m,2H)
制备例20”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基哌啶-4-胺
向4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基苯胺(5g；22.4mmol)和1-甲基哌啶-4- 酮(2.5g；22.4mmol)在二氯甲烷中的溶液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.8g；22.4mmol)。于环境温度搅拌24小时后，将反应混合物缓慢倒入碳酸氢钠溶液中。水相用二氯甲烷萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩至干，残余物经硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH梯度)，产生固体形式的预期产物。1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):6.62(2d,4H)；3.15(m,1H)； 2.88-2.18(m,4H)；2.30(s,3H)；1.98-1.48(m,4H)；0.98(s,9H)；0.15(s, 6H)。
制备例21”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺
该方法按照制备例2”的方法，用1-(3-溴苯基)-4-甲基哌嗪替换在步骤 B中所用的5-溴苯并噻吩。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.68(s,1H)；7.00(t,1H)；6.96 (d,2H)；6.74(d,2H)；6.46(m,1H)；6.4-6.35(m,2H)；3.04(m,4H)；2.42(m, 4H)；2.20(s,3H)；0.95(s,9H)；0.16(s,6H)
制备例22”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-2-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-胺
该方法按照制备例2”的方法，用5-溴-2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚替换在步骤B中所用的5-溴苯并噻吩。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.02(d,1H)；6.95(d,2H)；6.75(m, 4H)；5.45(s,1H)；3.85(s,4H)；2.78(s,3H)；1.00(s,9H)；0.20(s,6H)
制备例23”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-胺
步骤A:5-溴-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚
于0℃向NaH(4.5g；112mmol)在无水THF(300mL)中的混悬液中分批加入5-溴吲哚(10.4g；51mmol)。于0℃搅拌20分钟后，历经1小时分批加入 4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(10.4g；56mmol)。于环境温度搅拌过夜、然后于80 ℃搅拌5小时后，将反应混合物倒入碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷的混合物中。水相用二氯甲烷萃取。有机相经MgSO4干燥，浓缩至干，残余物经硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH梯度)，得到略微黄色油形式的预期产物。
1H NMR:δ(400MHz；CDCl3；300K):7.75(d,1H)；7.30(dd,1H)；7.20 (d,1H)；7.15(d,1H)；6.40(d,1H)；4.20(t,2H)；3.70(m,4H)；2.75(t,2H)； 2.45(m,4H)
步骤B:5-溴-1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚
该方法按照制备例2”的方法，用步骤A中获得的化合物替换在步骤B 中所用的5-溴苯并噻吩。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300K):7.35(d,1H)；7.15(s,1H)；6.85 (d,3H)；6.70(d,2H)；7.30(d,1H)；6.25(d,1H)；4.20(t,2H)；3.55(m,4H)； 2.65(t,2H)；2.45(m,4H)；1.45(s,9H),0.15(s,6H)
制备例24”：N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯并 [2，3-b]吡啶-5-胺
该方法按照制备例2”的方法，用5-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (按照文献的方案获得:Heterocycles,60(4),865,2003)替换在步骤B中所用的5-溴苯并噻吩。
IR:ν:-NH-:3278cm-1；ν:芳族-C＝C-部分:1605cm-1
制备例25”：4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}-N-苯基苯胺
于环境温度向12g 4-苯胺基苯酚(64.7mmol)在200mL乙腈中的溶液中加入6.7g咪唑(97.05mmol)和11.7g叔丁基(氯代)二甲基硅烷(77.64mmol)。将整体于70℃搅拌4小时。然后将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取。然后将有机相经硫酸镁干燥，然后过滤，蒸发至干。然后将如此获得的粗产物经硅胶柱色谱法纯化(石油醚/二氯甲烷梯度)。获得粉末形式的标题产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；300°K):7.84(s,1H NH)；7.17(t,2H 苯胺)；6.98(d,2H苯氧基)；6.94(d,2H苯胺)；6.76(d,2H苯氧基)；6.72(t, 1H苯胺)；0.95(s,9H叔丁基)；0.15(s,6H二甲基)
IR:ν:>NH:3403cm-1；ν:>Ar:1597cm-1
制备例26”：4-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈
步骤A:4-溴-1,5-二甲基-1H-吡咯-2-甲腈
将溴(6.58ml,0.13mol)在乙酸(60mL)中的溶液用滴液漏斗滴加至1,5- 二甲基-1H-吡咯-2-甲腈(15.0g,0.12mol)在乙酸(300mL)中的溶液中。将整体于环境温度搅拌24小时。然后将反应混合物倒入含有300mL水的烧杯中。过滤出所形成的固体，用水冲洗。然后将其溶于二氯甲烷(300mL)中，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，得到固体形式的预期产物。
1H NMR(CDCl3)δppm:2.25(s,3H),3.67(s,3H),6.74(s,1H)
步骤B:4-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1,5-二甲基-1H- 吡咯-2-甲腈
将前述步骤的化合物(1.5g,7.53mmol)、4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基] 苯胺(2.02g,9.04mmol)、叔丁醇钠(1.45g,15.06mmol)和2-二-叔丁基磷 -2′,4′,6′-三异丙基联苯(0.13g,0.30mmol)在甲苯(20mL)中的溶液用氮气净化。加入三(双苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.28g,0.30mmol)，然后将反应混合物于90℃加热直至反应完全(通过TLC监测)。停止加热，使混合物返回环境温度。加入水(75mL)，混合物用乙酸乙酯萃取(3x75mL)。合并的有机相用盐水洗涤，然后浓缩。将粗产物吸收在硅胶上，经快速硅胶色谱法用乙酸乙酯和庚烷混合物(0-30％)纯化。将如此获得的产物趁热溶于庚烷中，于环境温度、然后于0℃搅拌下沉淀。过滤出固体，对滤液重复操作，得到固体形式的预期化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm:0.15(s,6H),0.97(s,9H),2.13(s, 3H),3.66(s,3H),4.68(br.s,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,2H),6.64(s,1H), 6.66(d,J＝8.7Hz,2H)
13C NMR(100MHz,CDCl3)δppm:4.34,9.72,18.30,25.88,32.94, 101.27,114.37,114.70,116.41,120.73,124.52,131.23,141.54,148.27
MS(ESI+):[M+H]+实测值:342.3
按照文献中所述的方法(Surry D.S.等人,Chemical Science,2011,2, 27-50,Charles M.D.等人,Organic Letters,2005,7,3965-3968)获得了胺 NHR3R4，其中R3和R4各自相互独立地表示芳基或杂芳基基团。可以将制备例25"中所述的保护4-苯胺基苯酚的羟基官能团的反应应用于各种具有一个或多个羟基官能团的仲胺NHR3R4(如上文所定义)，当它们可购买获得时。或者，可以直接合成被保护形式的具有至少一个羟基取代基的仲胺，即，从其羟基官能团已经预先被保护的试剂开始。在保护基中，尤其优选叔丁基(二甲基)硅烷基氧基和苄基氧基。
在用于合成本发明的化合物的具有羟基取代基的胺NHR3R4中，可以提及的有：4-(4-甲苯胺基)苯酚，4-(4-氯苯胺基)苯酚，4-(3-氟-4-甲基苯胺基)苯酚，4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯酚，4-[4-羟基苯胺基]苯酚，{4-[(1- 甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]苯基}甲醇，4-(2,3-二氢-1H-吲哚-6-基氨基)苯酚， 4-[(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-6-基)氨基]苯酚，4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]苯酚，4-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)氨基]环己醇，4-[(1-甲基-1,2,3,4-四氢-6- 喹啉基)氨基]苯酚，4-[(4-甲基-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-7-基)氨基]苯酚， 4-[4-(二乙基氨基)苯胺基]苯酚，4-(2,3-二氢-1H-茚-5-基氨基)苯酚，4-[(1- 甲基-1H-吲唑-5-基)氨基]苯酚，4-[(1'-甲基-1',2'-二氢螺[环丙烷-1,3'-吲哚]-5'-基)氨基]苯酚，4-[(1,3,3-三甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚， 4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚，4-[4-(甲基硫基)-3-(三氟甲基)苯胺基]苯酚，2-氟-4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚，4-[(1-乙基-1H-吲哚-5- 基)氨基]苯酚，4-[(1-乙基-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚，4-[(1-异丙基 -2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)氨基]苯酚，4-(丁基氨基)苯酚，3-[(1-甲基-1H-吲哚 -5-基)氨基]-1-丙醇，4-[(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基]-1-丁醇，4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]苯酚，4-[(3-氯-4-甲基苯基)氨基]苯酚，4-[(4-氟苯基)氨基]苯酚，4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氨基]苯酚，4-[(4-氟苯基)氨基]苯酚，4-[(2-氟苯基)氨基]苯酚，4-[(3-氟苯基)氨基]苯酚，4-[(2,4-二氟苯基) 氨基]苯酚，4-[(3,4-二氟苯基)氨基]苯酚，3-[(4-羟基苯基)氨基]苯腈，4-[(3-甲氧基苯基)氨基]苯酚，4-[(3,5-二氟苯基)氨基]苯酚，4-[(3-甲基苯基)氨基] 苯酚，4-[(4-羟基苯基)氨基]苯腈，4-[(3-氯苯基)氨基]苯酚，4-(嘧啶-2-基氨基)苯酚，4-[(环丁基甲基)氨基]苯酚，2-[(4-羟基苯基)氨基]苯腈，4-{[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}苯酚，4-[(环丙基甲基)氨基]苯酚，4-{[(1-甲基 -1H-吡唑-3-基)甲基]氨基}苯酚，4-(丁-2-炔-1-基氨基)苯酚，4-(吡嗪-2-基氨基)苯酚，4-(吡啶-2-基氨基)苯酚，4-(哒嗪-3-基氨基)苯酚，4-(嘧啶-5-基氨基)苯酚，4-(吡啶-3-基氨基)苯酚，4-[(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)氨基]苯酚， 4-(吡啶-4-基氨基)苯酚，4-[(3-氟-4-甲氧基苯基)氨基]苯酚，2-(苯基氨基) 嘧啶-5-醇，5-[(4-羟基苯基)氨基]-2-甲氧基苯腈和4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}苯酚。
在进行如上述通用方法中所定义的与式(IV)化合物的酸衍生物的任意偶联之前，上文列出的仲胺的羟基官能团预先通过适宜的保护基保护。
制备例2a:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-3-甲酸甲基酯
将无水四氢呋喃(200ml)和1H-吲哚-3-甲酸甲基酯(20g,114.17mmol)冷却至0℃，然后加入60％在油中的氢化钠(9.12g,228mmol)，将整体在氮气下搅拌10分钟。加入[2-(氯甲氧基)乙基]三甲基硅烷(24.25ml,137mmol)，将反应混合物于环境温度在氮气下搅拌约16小时。反应混合物用水失活，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶色谱法按照异己烷至异己烷(10％)/乙酸乙酯混合物的梯度纯化，得到油形式的化合物。
LC/MS(C16H23NO3Si)306[M+H]+；RT 2.75(方法A),可以理解，RT 指保留时间。
步骤B:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-苯基-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
向在氮气下冷却至-78℃的4-(苄基氧基)-N-苯基苯胺(8.59g,31.2mmol) 在四氢呋喃(40ml)中的溶液中加入双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M,43ml, 43mmol)。10分钟后，加入在40mL四氢呋喃中的在步骤A中获得的吲哚，将反应混合物再次温热至环境温度，然后在氮气下历经约16小时加热至 50℃。将反应混合物按照溶解度在乙酸乙酯和水之间分配，有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物按照异己烷至异己烷(20％)/乙酸乙酯混合物的梯度经硅胶纯化，得到油。
LC/MS(C34H36N2O3Si)549[M+H]+；RT 2.95(方法A)
步骤C:N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将TBAF(1M,78ml,78mmol)加入步骤B中获得的化合物(14.24g, 25.95mmol)和乙二胺(5.22ml,77.85mmol)在四氢呋喃中的溶液中，混合物于回流在氮气下加热约16小时。将反应混合物浓缩，按照其溶解度在乙酸乙酯和盐水之间分配。有机相然后经硫酸镁干燥，过滤，与CaCO3(6.5g) 和离子交换树脂DOWEX 50WX8-100(5g)一起搅拌1小时。然后将混合物过滤，浓缩，用乙醚研磨。过滤分离固体产物，真空干燥。
LC/MS(C28H22N2O2)419[M+H]+；RT 2.36(方法A)
制备例2b:N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与制备例2a中相同，用N-苯基苯胺替换在步骤B中所用的 4-(苄基氧基)-N-苯基苯胺。获得固体形式的产物。
LC/MS(C21H16N2O)313.2[M+H]+；RT 2.47(方法A)
制备例2c:N,N-二丁基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将二丁基胺(3.14ml,18.62mmol)、DIPEA(1.95ml,11.17mmol)和 HBTU(4.24g,11.17mmol)加入1H-吲哚-3-甲酸(1.5g,9.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(60ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。将所得物质溶于二氯甲烷中，与5g预洗涤的MP-Carbonate树脂一起搅拌20分钟，过滤，用二氯甲烷洗涤，然后真空浓缩，经硅胶色谱法在异己烷、然后3:1、然后3:2异己烷:乙酸乙酯混合物中纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C17H24N2O)273[M+H]+；RT 2.53(方法A)
制备例2d:N-[4-(苄基氧基)苯基]-5-氟-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与制备例2a中相同，用5-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲基酯替换在步骤A中所用的1H-吲哚-3-甲酸甲基酯。获得固体形式的产物。
LC/MS(C28H21N2O2F)437[M+H]+；RT 2.71(方法A)
制备例2e:6-(苄基氧基)-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:1-(苯磺酰基)-6-(苄基氧基)-3-碘-1H-吲哚
将正丁基锂溶液(4.02ml,8.44mmol)加入冷却至-78℃的6-(苄基氧基)-1H-吲哚(942mg,4.22mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中，然后将整体于0℃搅拌1小时。然后将所得溶液通过套管转移至冷却至-78℃的碘(1.07g, 4.22mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中，所得混合物于0℃搅拌2小时。通过加入冷却至-78℃的甲醇(1滴)将反应混合物失活，然后加入按照如下方法制得的二异丙基氨基锂溶液中：将冷却至-78℃的二异丙基胺(0.596ml, 4.22mmol)在10mL四氢呋喃中的溶液用正丁基锂(2.01ml,4.22mmol)处理，将所得混合物于环境温度搅拌1小时。
加入二异丙基氨基锂溶液后，加入苯基磺酰氯(0.565ml,4.43mmol)， 30分钟后将反应混合物再次温热至环境温度，搅拌约16小时。用水使反应混合物失活，按照其溶解度在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。粗物质在乙酸乙酯(10％)/异己烷混合物中经硅胶色谱法纯化，得到油。
LC/MS(C21H16NO3SI)490[M+H]+；RT 2.83(方法A)
步骤B:1-(苯磺酰基)-6-(苄基氧基)-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将正丁基锂溶液(0.41ml,0.82mmol)加入在步骤A中获得的碘化物(200mg,0.41mmol)在四氢呋喃(8ml)中的在氮气下冷却至-78℃的溶液中。5 分钟后，加入在四氢呋喃(4ml)中的N,N-二苯基氨甲酰氯(142mg, 0.61mmol)，将反应混合物于-78℃搅拌90分钟。将反应混合物用水失活，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗物质经硅胶色谱法在乙酸乙酯(10％)/异己烷混合物、然后5:1异己烷/乙酸乙酯中纯化，得到胶状物。
LC/MS(C34H26N2O4S)559[M+H]+；RT 2.84(方法A)
步骤C:6-(苄基氧基)-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将TBAF(3.63ml,3.63mmol)加入在步骤B中获得的产物(0.68g, 1.21mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液中，将反应混合物通过微波照射于100 ℃加热45分钟。将反应混合物真空浓缩，按照其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配，经硫酸镁干燥。真空除去溶剂，粗产物经硅胶色谱法用异己烷至 1:2乙酸乙酯/异己烷混合物的梯度洗脱纯化，得到固体。
LC/MS(C28H22N2O2)419[M+H]+；RT 2.62(方法A)
制备例2f:N-(4-氟苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与制备例2a中相同，用4-氟-N-苯基苯胺替换在步骤B中所用的4-(苄基氧基)-N-苯基苯胺。获得固体形式的产物。
制备例2g:N-(4-甲基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与制备例2a中相同，用4-甲基-N-苯基苯胺替换在步骤B中所用的4-(苄基氧基)-N-苯基苯胺。获得固体形式的产物。
制备例3a:5-(苄基氧基)-2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-4-甲氧基苯甲酸
将制备例2a中获得的N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺(1.17g,2.79mmol)、5-苄基氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸(940mg,2.79mmol)和碳酸钾(771mg,5.58mmol)合并，混悬于N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中。将反应混合物用氮气脱气，然后加入碘化铜(55mg,0.28mmol)，在氮气下历经约16小时的时间将整体加热至80℃。将反应混合物用水稀释，用2M HCl 水溶液酸化。过滤出所得沉淀，用水洗涤，溶于二氯甲烷中，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗物质经硅胶色谱法按照异己烷至乙酸乙酯的梯度纯化，得到泡沫形式的产物。
LC/MS(C43H34N2O6)675[M+H]+；RT 2.89(方法A)
制备例3b:2-[6-(苄基氧基)-3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
该方法与制备例3a中相同，用制备例2b中获得的N,N-二苯基-1H- 吲哚-3-甲酰胺替换N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺和用2- 溴苯甲酸替换5-苄基氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
制备例3c:5-(苄基氧基)-2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基]-4-甲氧基苯甲酸
该方法与制备例3a中相同，用制备例2b获得的N,N-二苯基-1H-吲哚 -3-甲酰胺中替换N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺。
制备例3d:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酸
步骤A:2-[3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
将碳酸钾(1.3g,9.42mmol)和2-碘苯甲酸(1.56g,6.28mmol)加入1H-吲哚-3-甲酸甲基酯(1.1g,6.28mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中，将反应混合物用氮气脱气，然后加入碘化铜(120mg,0.628mmol)。将反应混合物于90℃加热约16小时，然后冷却至环境温度，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。采用2M HCl水溶液调节水相的pH直至其变为酸性，再次用乙酸乙酯萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶色谱法按照异己烷至乙酸乙酯的梯度纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C17H13NO4)296[M+H]+；RT 2.25(方法A)
步骤B:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酸
将双(三甲基硅烷基)氨基锂(1M THF溶液,3.1ml,3.11mmol)加入4-(苄基氧基)-N-苯基苯胺(570mg,2.07mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的在氮气下冷却至-78℃的溶液中，将反应混合物于-78℃搅拌20分钟。然后将步骤 A中获得的化合物(610mg,2.07mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液加入反应混合物中，使之再次温热至环境温度，然后历经约16小时的时间加热至 50℃，此时分两批加入另外5.1mL双(三甲基硅烷基)氨基锂。使反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。酸化水相，再次用乙酸乙酯萃取，合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到油，然后将其未经进一步纯化进行使用。
LC/MS(C35H26N2O4)539[M+H]+；RT 2.72(方法A)
制备例3e:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-4-甲氧基苯甲酸
步骤A:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-4-甲氧基苯甲酸甲基酯
该方法与制备例3a的方法相同，用2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲基酯替换5-苄基氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
LC/MS(C37H30N2O5)583[M+H]+；RT 2.85(方法A)
步骤B:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-4-甲氧基苯甲酸
将水性NaOH(2M,1ml)加入步骤A中获得的化合物(314mg, 0.54mmol)在四氢呋喃/甲醇(1:1,4ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌过夜。所得溶液用2M水性HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到油形式的产物，将其未经进一步纯化进行使用。
LC/MS(C36H28N2O5)569[M+H]+；RT 2.74(方法A)
制备例3f:2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
该方法与制备例3d中相同，用N-苯基苯胺替换步骤B的4-(苄基氧基)-N-苯基苯胺。
制备例3g:2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基]-4-甲氧基苯甲酸
该方法与制备例3a中相同，用制备例2b获得的N,N-二苯基-1H-吲哚 -3-甲酰胺中替换N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺和用2-碘 -4-甲氧基苯甲酸替换5-苄基氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
制备例3h:6-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1- 基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
该方法与制备例3a中相同，用6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸替换5-苄基氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
制备例3i:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-4-氯苯甲酸
该方法与制备例3a中相同，用4-氯-2-碘苯甲酸替换5-苄基氧基-2-溴 -4-甲氧基苯甲酸。
制备例3j:6-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-2-(2-甲基丙基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
该方法与制备例3a中相同，用6-溴-2-(2-甲基丙基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸替换5-苄基氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
制备例3k:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-4-,5-二甲氧基苯甲酸
该方法与制备例3a中相同，用2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸替换5-苄基氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
制备例3l:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-4-氯-5- 甲氧基苯甲酸
步骤A:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-4-氯 -5-甲氧基苯甲酸甲基酯
该方法与制备例3e的方法相同，用2-溴-4-氯-5-甲氧基苯甲酸甲基酯替换2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲基酯。
步骤B:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-4-氯 -5-甲氧基苯甲酸
将步骤A中获得的化合物(110mg,0.18mmol)在四氢呋喃(2ml)和2M 水性NaOH(2ml,4mmol)中于回流加热1.5小时。将反应混合物按照其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配，有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质应用于用二氯甲烷洗涤的PE-AX柱子，将化合物用甲酸(10％)/二氯甲烷混合物洗脱，与甲苯一起共沸蒸馏，得到胶状物。
LC/MS(C36H27N2O5Cl)603.2[M+H]+；RT 2.58(方法A)
制备例3m:7-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-3-乙基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-甲酸
步骤A:2-溴-4,5-二羟基苯甲酸甲基酯
向2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸甲基酯(2.41g,10mmol)在二氯甲烷中的在氮气下冷却至-78℃的溶液中加入三溴化硼(1M；77ml,77mmol)，将反应混合物返回至环境温度。将混合物倒入在冰浴中冷却的MeOH(200mL)中，然后蒸发，按照其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，产生预期产物，将其未经纯化用于随后的步骤。
LC/MS(C8H7BrO4)244[M-H]-；RT 1.82(方法A)
步骤B:7-溴-3-乙基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-甲酸甲基酯
向步骤A的化合物(200mg,0.81mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(792mg,2.43mmol)和1,2-二溴丁烷(295μL,2.43mmol)。所得混合物在微波设备中于150℃加热20分钟。混合物按照其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配，有机相经硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。粗物质经快速硅胶柱色谱法、用己烷至4:1己烷/乙酸乙酯混合物洗脱纯化，产生油形式的预期产物。
LC/MS(C12H13BrO4)301[M+H]+；RT 2.62(方法A)
步骤C:7-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-3-乙基-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-甲酸
该方法与制备例3e相同，用步骤B的化合物替换2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲基酯。
制备例3n:3-(苄基氧基)-6-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)-氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-2-氯-4-甲氧基苯甲酸
该方法与制备例3a中相同，用3-(苄基氧基)-6-溴-2-氯-4-甲氧基苯甲酸替换5-苄基氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
制备例3o:6-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-5-氟-1H-吲哚-1- 基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
该方法与制备例3a中相同，用6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸替换5-苄基氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸和用制备例2d的化合物替换制备例 2a的化合物。
制备例3p:6-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
该方法与制备例3a中相同，用6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸替换5-苄基氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸和用制备例2b的化合物替换制备例 2a的化合物。
制备例3q:4-氯-2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
该方法与制备例3a中相同，用2-溴-4-氯苯甲酸替换5-苄基氧基-2-溴 -4-甲氧基苯甲酸和用制备例2b的化合物替换制备例2a的化合物。
制备例3r:4,5-双(苄基氧基)-2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酸
该方法与制备例3e中相同，用4,5-双(苄基氧基)-2-溴苯甲酸甲基酯替换2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲基酯。
制备例3s:2-[3-(二丁基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基]-5-硝基苯甲酸
将制备例2c的化合物(250mg,0.92mmol)和2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯 (365.5mg,1.84mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液用碳酸钾 (317.12mg,2.29mmol)处理，在氮气下于回流加热20小时。将反应混合物冷却至环境温度，真空浓缩，用水稀释，用2M水性HCl酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。粗物质(分离为酸形式)以干状态应用于20g二氧化硅柱，用异己烷、然后用1:1异己烷/乙酸乙酯混合物、然后用乙酸乙酯、最后用9:1乙酸乙酯/甲醇混合物洗脱。合并含有产物的级分，真空浓缩，应用于预洗涤的10g PEAX 短柱，用二氯甲烷、然后用甲醇、然后用二氯甲烷洗涤，将产物用9:1二氯甲烷/甲酸混合物洗脱，然后将真空浓缩，用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相然后用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到固体。
LC/MS(C24H27N3O5)438[M+H]+；RT 2.64(方法A)
制备例3t:5-(苄基氧基)-2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基]-4-甲氧基苯甲酸
该方法与制备例3a中相同，用5-(苄基氧基)-2-溴-4-甲氧基苯甲酸替换 5-苄基氧基-2-溴-4-甲氧基苯甲酸和用制备例2b的化合物替换制备例2a的化合物。
制备例3u:5-(苄基氧基)-2-{3-[(4-氟苯基)(苯基)氨甲酰基]-1H-吲哚-1- 基}-4-甲氧基苯甲酸
该方法与制备例3a中相同，用制备例2f的化合物替换制备例2a的化合物。
制备例3v:5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-{3-[(4-甲基苯基)(苯基)氨甲酰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸
该方法与制备例3a中相同，用制备例2g的化合物替换制备例2a的化合物。
制备例4a、4b和4c的化合物按照类似于制备例1”至26”中所述的方法合成。
制备例4a:4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-N-环己基苯胺
制备例4b:4-(苄基氧基)-N-丁基苯胺
制备例4c:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吲哚-5-胺
制备例5a:N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
步骤A:3-碘-1H-吲唑
将碘(51.56g,0.2mol)和研磨的KOH(8.62g,0.375mol)加入1H-吲唑 (12g,0.1mol)在N,N-二甲基甲酰胺(190ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌1小时。将反应混合物按照其溶解度在二乙醚和10％硫代硫酸钠溶液之间分配，然后水相用二乙醚洗涤两次。合并有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，真空干燥，得到固体形式的产物。
LC/MS(C7H5N2I)245[M+H]+；RT 2.13(方法A)
步骤B:3-碘-2-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑
将N-甲基二环己基胺(18.3ml,0.09mol)和2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯(15.3ml,0.09mol)加入3-碘-1H-吲唑(15g,0.06mol)在四氢呋喃(150ml) 中的溶液中，将反应混合物在氮气下于环境温度搅拌过周末。将反应混合物按照其溶解度在乙酸乙酯和2MNaOH之间分配，然后有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将其经快速硅胶柱色谱法、按照异己烷至乙酸乙酯(40％)/异己烷混合物的梯度纯化，得到油形式的产物。
LC/MS(C13H19N2OSiI)375[M+H]+；RT 2.78(方法A)
步骤C:N,N-二苯基-2-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-3-甲酰胺
将步骤B中获得的化合物(5.0g,13.36mmol)在无水四氢呋喃(25ml)中的溶液滴加至无水四氢呋喃(100ml)和正丁基锂(2.2M,12.15ml,26.72mmol) 中的在氮气下冷却至-78℃的溶液中。5分钟后，滴加二苯基氨甲酰氯(4.64g, 20.04mmol)在无水四氢呋喃(25ml)中的溶液，将反应混合物历经4小时的时间再次温热至环境温度。将反应混合物按照其溶解度在水和乙酸乙酯之间分配，有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到油，将其经快速硅胶色谱法、按照异己烷至乙酸乙酯(25％)/异己烷混合物的梯度纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C26H29N3O2Si)无m/z观察值；RT 2.87(方法A)
步骤D:N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将乙二胺(0.48ml,7.16mmol)、然后TBAF在四氢呋喃中的1M溶液 (7.16ml,7.16mmol)加入步骤C中获得的化合物(3.03g,6.82mmol)在无水四氢呋喃(50ml)中的溶液中，将反应混合物在氮气下于80℃回流加热过夜。加入另外量的乙二胺(0.17ml,2.54mmol)和TBAF(1.36ml,1.36mmol)，将反应混合物于回流加热另外1小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后将按照其溶解度在水和乙酸乙酯之间分配。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将它们经快速硅胶色谱法、按照异己烷至乙酸乙酯(80％)/异己烷混合物的梯度纯化，得到固体。
LC/MS(C20H15N3O)314[M+H]+；RT 2.36(方法A)
制备例5b:5-(苄基氧基)-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
该方法与制备例5a的方法相同，用5-(苄基氧基)-1H-吲唑替换步骤A 的1H-吲唑。
LC/MS(C27H21N3O2)420[M+H]+；RT 2.63(方法A)
制备例5c:6-甲氧基-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
该方法与制备例5a的方法相同，用6-(甲氧基)-1H-吲唑替换步骤A的 1H-吲唑。
LC/MS(C21H17N3O2)344[M+H]+；RT 2.33(方法A)
制备例5d:N,N-二丁基-1H-吲唑-3-甲酰胺
在氮气下将DIPEA(1.1ml,6.16mmol)和二丁基胺(627μl,3.70mmol)、然后将HBTU(1.4g,3.70mmol)加入1H-吲唑-3-甲酸(500mg,3.08mmol)在 N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌16小时。加入另外的二丁基胺(2.61ml,15.4mmol)，将反应混合物于50℃加热 48小时。反应混合物用水失活，浓缩，然后用饱和碳酸氢钠溶液稀释，有机相用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质经硅胶色谱法在异己烷至9:1异己烷/乙酸乙酯混合物、然后至3:1异己烷/ 乙酸乙酯混合物中纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C16H23N3O)274[M+H]+；RT 2.51(方法A)
制备例5e:6-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸乙基酯
步骤A:6-(苄基氧基)-3-碘-2-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑
该方法与制备例5a步骤A-B的方法相同，用6-(苄基氧基)-1H-吲唑替换步骤A中所用的1H-吲唑。
步骤B:6-(苄基氧基)-2-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-2H-吲唑-3-甲酸
将步骤A中获得的化合物(0.97g,2.02mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液加入冷却至-78℃的四氢呋喃(10ml)和正丁基锂(2.5M,1.62ml,4.04mmol)的溶液中，然后将整体历经30分钟的时间再次温热至环境温度。将另外 0.41mL正丁基锂加入反应混合物中，将其搅拌30分钟，然后再次冷却至 -78℃。加入研磨的固体二氧化碳，然后将反应混合物再次温热至环境温度，搅拌过夜。将反应混合物用水失活，用2M HCl调节pH至4，将混合物用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将粗物质应用于用甲醇洗涤的PE-AX柱，化合物用5:1二氯甲烷/乙酸混合物洗脱，得到固体。
LC/MS(C21H26N2O4Si)397.1[M-H]-；RT 2.69(方法A)
步骤C:6-(苄基氧基)-1H-吲唑-3-甲酸乙基酯
将硫酸(0.25ml)加入步骤B中获得的化合物(76mg,0.19mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中，将反应混合物于回流加热过夜。将反应混合物用2N NaOH调成碱性，然后用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到固体。产物未经进一步纯化用于随后的步骤。
LC/MS(C17H16N2O3)297.1[M+H]+；RT 2.47(方法A)
制备例6a:6-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
将制备例5a中获得的N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺(300mg, 0.96mmol)、碳酸钾(200mg,1.44mmol)和6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 甲酸(235mg,0.96mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液用氮气脱气，然后加入碘化铜(I)(20mg,0.096mmol)，将反应混合物于100℃在氮气下搅拌4.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶柱色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到油形式的产物。
LC/MS(C28H19N3O5)478[M+H]+；RT 2.54(方法A)
制备例6b:2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-5-硝基苯甲酸
步骤A:2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-5-硝基苯甲酸甲基酯
将碳酸钾(514mg,3.72mmol)加入制备例5a中获得的化合物(777mg, 2.48mmol)和2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(593mg,2.98mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中，将反应混合物于100℃在氮气下加热过夜。将反应混合物浓缩，加入乙酸乙酯中，用盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质经硅胶色谱法在6:1异己烷/乙酸乙酯混合物中、然后在2:1 异己烷/乙酸乙酯混合物中纯化，得到固体。
LC/MS(C28H20N4O5)493[M+H]+；RT 2.69(方法A)
步骤B:2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-5-硝基苯甲酸
将2N NaOH(8ml)加入步骤A中获得的化合物(816mg,1.66mmol)在四氢呋喃(8ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌过夜。将反应混合物用2M HCl酸化，产物用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到固体，将其未经进一步纯化直接用于随后的步骤。
LC/MS(C27H18N4O5)479[M+H]+；RT 2.5(方法A)
制备例6c:2-[6-(苄基氧基)-3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
步骤A:2-[6-(苄基氧基)-3-(乙氧基羰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
将碘化铜(I)(15mg,0.081mmol)和2-溴苯甲酸(196mg,0.973mmol)加入在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的制备例5e中获得的化合物(240mg, 0.811mmol)和碳酸钾(160mg,1.217mmol)中，将反应混合物于140℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩，残余物加入乙酸乙酯中，依次用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质经柱色谱法在96:4二氯甲烷/甲醇混合物中纯化，得到油。
LC/MS(C24H20N2O5)417[M+H]+；RT 2.55(方法A)
步骤B:2-[6-(苄基氧基)-3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
将正丁基锂(2.5M,0.2ml,0.49mmol)加入N-苯基苯胺(83mg,0.49mmol) 在四氢呋喃(5ml)中的冷却至-78℃的溶液中，将反应混合物历经1小时的时间再次温热至环境温度。将溶于四氢呋喃(5ml)中的步骤A中获得的化合物(68mg,0.163mmol)冷却至-78℃，加入N-苯基苯胺溶液。将反应混合物再次温热至环境温度。1.5小时后，将反应混合物用水失活，用2M HCl 中和。有机相用乙酸乙酯萃取，然后经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗物质经柱色谱法在96:4二氯甲烷/甲醇混合物中纯化。
LC/MS(C35H26N2O4)540[M+H]+；RT 2.67(方法A)
制备例6d:2-[3-(二丁基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
该方法与制备例6a的方法相同，用制备例5d的化合物替换制备例5a 的化合物和用2-碘苯甲酸替换6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸。
制备例6e:2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
该方法与制备例6a的方法相同，采用2-碘苯甲酸。
制备例6f:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酸
步骤A:2-[3-(乙氧基羰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
将碳酸钾(218mg,1.58mmol)和2-碘苯甲酸(313mg,1.26mmol)加入1H- 吲唑-3-甲酸乙基酯(200mg,1.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中。溶液用氮气脱气，然后加入碘化铜(I)(20mg,0.11mmol)，然后将整体于100℃加热过夜。将反应混合物按照其溶解度在乙酸乙酯和2M HCl 之间分配，然后有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到油，将其经用甲醇预先洗涤的PE-AX柱纯化。将化合物应用于含有数滴三乙胺的最少量的甲醇中。柱子用甲醇洗涤，产物用甲酸(10％)/二氯甲烷混合物洗脱，得到油，将其未经进一步纯化直接使用。
LC/MS(C17H14N2O4)311[M+H]+；RT 2.22(方法A)
步骤B:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲唑-1-基)苯甲酸
在氮气下将LiHMDS(0.8ml,0.8mmol)加入4-(苄基氧基)-N-苯基苯胺 (0.15g,0.53mmol)在无水四氢呋喃(5ml)中的冷却至-78℃的溶液中，将反应混合物于-78℃搅拌10分钟。加入步骤A中获得的化合物(0.17g,0.53mmol) 在无水四氢呋喃(5ml)中的溶液，将反应混合物再次温热至环境温度，然后加热至50℃过周末。加入另外量的LiHDMS(0.80ml)，将反应混合物于50 ℃加热另外4小时。将反应混合物按照其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配，然后有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到油，将其未经进一步纯化直接用于随后的步骤。
LC/MS(C34H25N3O4)538[M-H]-；RT 2.72(方法A)
制备例6g:2-[3-(二苯基氨甲酰基)-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
在2-碘苯甲酸的存在下、在140℃加热的情况下将制备例6a的方法应用于制备例5c中获得的化合物。
制备例6h:2-[3-(二苯基氨甲酰基)-6-羟基-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
将在氮气下冷却至0℃的在二氯甲烷(20ml)中的制备例6g的化合物 (464mg,1mmol)通过滴加三溴化硼(1M,0.95ml,10mmol)进行处理，将反应混合物在氮气下于环境温度搅拌过夜。将反应混合物用甲醇稀释，用三乙胺中和，然后浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取，用稀HCl洗涤，有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(8％)/ 二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到固体。
LC/MS(C27H19N3O4)450[M+H]+；RT 2.34(方法A)
制备例6i:2-[3-(二苯基氨甲酰基)-6-羟基-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
该方法与制备例6a的方法相同，采用5-(苄基氧基)-2-溴-4-甲氧基苯甲酸。
制备例6j:2-[5-(苄基氧基)-3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
该方法与制备例6a的方法相同，用制备例5b的化合物替换制备例5a 的化合物和用2-碘苯甲酸替换6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸。
实施例1. 1-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-二丁基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
步骤A:{[(3S)-2-{2-[4-(二丁基氨甲酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
按照实施例8的方法的步骤A-C获得标题化合物，在步骤A中采用 [(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]氨甲酸叔丁基酯(参见制备例1’)和在步骤C中采用N,N-二丁基胺。
步骤B:1-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N- 二丁基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
将三氟乙酸(10摩尔当量)滴加至步骤A的NH-Boc化合物在二氯甲烷中的于0℃放置的溶液(10mL/mmol)中。将整体于环境温度逐渐搅拌12小时。然后将反应混合物浓缩至干，加入甲苯中并与之共蒸发两次，然后浓缩至干。然后将残余物溶于二氯甲烷中。该有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩至干。然后将所得残余物溶于最小体积的二氯甲烷中。将整体放置在0℃，加入1M HCl/Et2O溶液(2摩尔当量)。将反应混合物于环境温度搅拌1小时，浓缩至干,加入CH3CN/H2O混合物，在低温下冷冻干燥，产生预期产物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.32:69.32；％H＝7.69:7.68；％N＝10.43:10.43；％Cl＝6.6:6.79；％Cl-＝6.6:6.66
按照实施例1的方法、采用适宜的NHR3R4胺获得实施例2-4的化合物。
实施例2. 1-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N- 丁基-5-甲基-N-(2-苯基乙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.84:71.44；％H＝7.06:6.73；％N＝9.57:9.42；％Cl-＝6.06:6.16
实施例3. 1-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N- 丁基-5-甲基-N-(3-苯基丙基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.16:70.89；％H＝7.23:6.96；％N＝9.35:9.21；％Cl-＝5.92:8.01
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C36H42N4O2
[M+H]+计算值:563.3386
[M+H]+实测值:563.3373
实施例4. 1-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N- 丁基-5-甲基-N-(4-苯基丁基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.47:73.11；％H＝7.4:6.95；％N＝9.14:9.03；％Cl-＝5.78:5.81
实施例5. 1-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5- 甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺三氟乙酸盐
步骤A:{[(3S)-2-{2-[4-(二苯基氨甲酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
按照实施例8的方法，在步骤A中采用[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]氨甲酸叔丁基酯(参见制备例1’)和在步骤C中采用N-苯基苯胺，获得标题化合物。
步骤B:1-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺三氟乙酸盐
将步骤A的NH-Boc化合物在二氯甲烷中的溶液放置在0℃。向其中滴加10摩尔当量的三氟乙酸。将整体于环境温度搅拌4小时直至原料完全消失。然后将反应混合物浓缩至干，加入甲苯中并与之共蒸发两次，然后加入乙腈/H2O混合物中，最后冷冻干燥。
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C35H32N4O2
[M+H]+计算值:541.2604
[M+H]+实测值:541.2612
实施例6. 1-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-羟基苯基)-5-甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
步骤A:{[(3S)-2-{4-(苄基氧基)-2-[4-(二苯基氨甲酰基)-2-甲基-1H-吡咯 -1-基]苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
按照实施例8的方法，在步骤A中采用制备例2中获得的酸和制备例 1’中获得的[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]氨甲酸叔丁基酯和在步骤 C中采用N-苯基苯胺，合成标题化合物。
步骤B:{[(3S)-2-{2-[4-(二苯基氨甲酰基)-2-甲基-1H-吡咯-1-基]-4-羟基苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将步骤A的化合物溶于甲醇(5mL/mmol)中，加入Pd/C(10％质量)。在1巴氢气压下过一夜后，将反应混合物过滤，用乙醇冲洗。将滤液浓缩至干。获得预期产物，未经纯化用于随后的步骤。
步骤C:1-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-羟基苯基)-5-甲基-N,N-二苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
将三氟乙酸(10摩尔当量)滴加至于0℃放置的NH-Boc中间体在二氯甲烷中的溶液(10mL/mmol)中。然后将整体于环境温度搅拌12小时。将反应混合物浓缩至干，加入甲苯中并与之共蒸发两次，然后浓缩至干。然后将残余物溶于二氯甲烷中。该有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤，经MgSO4干燥，浓缩至干。然后将所得残余物溶于最小体积的二氯甲烷中。将整体放置在0℃，加入1M HCl/EtO2溶液(2摩尔当量)。将反应混合物于环境温度搅拌1小时，浓缩至干，加入 CH3CN/H2O混合物中，在低温下冷冻干燥，产生预期产物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝75.52:74.91；％H＝5.79:5.17；％N＝10.06:10.07
实施例7. 1-(2-{[(3S)-3-(氨基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-羟基苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
按照实施例6的方法，用4-苄基氧基-N-苯基-苯胺替换N-苯基苯胺，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.01:67.55；％H＝5.46:4.86；％N＝9.2:9.26；％Cl-＝5.82:6.56
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C35H32N4O4
[M+H]+计算值:573.2502
[M+H]+实测值:573.2493
实施例8. 1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基} 苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
步骤A:1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙基酯
向1.7g制备例1中获得的酸(6.3mmol)在50mL二氯甲烷中的溶液中加入2g N,N-二甲基-1-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲胺(7.6mmol)、 4mLN,N,N-三乙胺(28.5mmol)、1.46g 1-乙基-3-(3'-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDC)(7.6mmol)、1.03g羟基苯并三唑(HOBT)(7.6mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌过夜，然后倒入饱和NaHCO3水溶液中，用亚甲基氯萃取。然后将有机相经硫酸镁干燥，然后过滤，蒸发至干。然后将如此获得的粗产物经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)，得到粉末形式的预期产物。
IR:ν:>C＝O 1703cm-1酯；ν:>C＝O 1630cm-1酰胺；ν:CHN 2768cm-1 Bolhmann带
步骤B:1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸锂
将步骤A的化合物(0.5g；1.1mmol)溶于4mL二噁烷中。加入LiOH (50mg；1.2mmol)在水(1mL)中的溶液。将整体在微波设备中于140℃加热70 分钟(100W功率)。返回至环境温度后，将反应混合物蒸发至干，原样用于随后的步骤。
RMN1H:δ:(400MHz；dmso-d6；353K):7.6-6.8(m,9H,芳基s+1H吡咯)；6.05(sl,1H,吡咯)；5.0-4.0(m,3H,C叔THIQ+2C仲THIQ)；2.68(m, 2H C仲THIQ)；2.2-1.8(m,11H,NMe2+CH2N+CH3吡咯)
IR:ν:>C＝O 1626cm-1酰胺；ν:>C＝O-O 1573cm-1
步骤C:N-[4-(苄基氧基)苯基]-1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
向475mg(1.1mmol)在步骤B中获得的甲酸锂在10mL二氯甲烷中的混悬液中加入0.3mL(3.4mmol)草酰氯和1滴DMF。搅拌3小时后，将反应混合物浓缩至干，然后加入二氯甲烷(10ml)中。然后将该溶液倒入含有制备例1”的化合物(470mg；1.7mmol)和吡啶(0.15mL；1.7mmol)的二氯甲烷溶液 (10mL)中。添加后，将反应混合物于回流加热10小时。冷却后，将其倒入饱和NaHCO3水溶液中，用亚甲基氯萃取。然后将有机相经硫酸镁干燥，然后过滤，蒸发至干。然后将如此获得的粗产物经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)，得到泡沫形式的预期产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；350K):7.6-6.3(m,23H,芳族Hs)；5.5 (sl,1H,H吡咯)；5.05(s,2H,苄基ic Hs)；4.0-5.0(m,3H,H THIQ)；2.9-2.5 (m,2H,H THIQ)；2.3-1.6(m,8H,NME2+CH2N)；1.85(sl,3H,CH3吡咯)
IR:ν:>C＝O:1623cm-1酰胺
步骤D:1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
向步骤C中获得的产物(510mg；0.75mmol)在乙醇(8mL)中的溶液中加入环己烯(0.5mL)和含10％Pd的Pd/C(100mg)。将反应混合物于80℃加热过夜。冷却和经滤器过滤后，将滤液浓缩至干，经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)，得到无色泡沫形式的预期产物。
1H NMR:δ(400MHz；dmso-d6；350K):9.5(sl,1H,OH)；7.55-6.3(m, 14H,芳族Hs+H吡咯)；6.9(d,2H,芳族Hs)；6.67(d,2H,芳族Hs)；5.50 (s,1H,H吡咯)；4.80(m,1H,H THIQ)；4.15(m,2H,H THIQ)；2.80(m, 2H,H THIQ)；2.3-1.6(m,11H,NMe2+CH2N+CH3吡咯)。
IR:ν:OH(H2O)和OH(苯酚):3500-2200cm-1；ν:>C＝O:1630cm-1酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝76:75.62；％H＝6.21:5.83；％N＝9.58:9.68
实施例9. 1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基} 苯基)-N,N-双(4-甲氧基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例8的方法的步骤A-C，在步骤C中采用4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)苯胺，获得化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝74.5:73.91；％H＝6.41:6.06；％N＝8.91:8.9
实施例10. 1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例8的方法的步骤A-C，在步骤C中采用制备例3”的化合物，获得该化合物。然后按照实施例48步骤B的方案将1H-吲哚-5-基基团通过甲醇氢氧化钾脱保护。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝77.08:76.34；％H＝6.14:5.76；％N＝11.52:11.3
实施例11. 1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(1H-吲哚-6-基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例8的方法的步骤A-C，在步骤C中采用制备例4”的化合物，获得该化合物。然后按照实施例48步骤B的方案将1H-吲哚-5-基基团通过甲醇氢氧化钾脱保护。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝77.08:76.59；％H＝6.14:5.63；％N＝11.52:11.01
实施例12. 1-[2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
步骤A:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-[2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-N- 苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例8的方法的步骤A-C，在步骤A中采用制备例3中获得的酸和在步骤C中采用制备例25”的化合物，合成标题化合物。
步骤B:1-[2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-(三氟甲基)苯基]-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
向2.3mmol步骤A中获得的化合物在4mL甲醇中的溶液中加入 0.646g(11.5mmol)溶于8mL甲醇中的氢氧化钾。将整体于环境温度搅拌 30分钟。然后将反应混合物稀释在二氯甲烷中，依次用1N HCl溶液、饱和NaHCO3溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤直至达到中性pH。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将如此获得的粗产物经硅胶(二氯甲烷/ 甲醇梯度)纯化，产生标题产物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.93:69.34；％H＝5.4:5.09；％N＝8.58:8.09
实施例13. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例4中获得的酸，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.78:69.85；％H＝5.7:5.39；％N＝9.05:8.54
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C37H35 35ClN4O3
[M+H]+计算值:619.2476
[M+H]+实测值:619.2458
实施例14. 1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-5-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例5中获得的酸，合成标题化合物
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝73.74:72.75；％H＝5.85:5.73；％N＝9.3:9
实施例15. 1-(5-羟基-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例7的方法，采用制备例2’中获得的(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝68.97:68.74；％H＝5.79:5.65；％N＝8.25:8.16；％Cl-＝5.22:4.74
实施例16. 1-(4,5-二溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例6中获得的酸和制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝60.24:59.6；％H＝4.93:4.56；％N＝8.78:8.31；％Br＝20.04:19.65、
实施例17. 1-(5-羟基-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例7的方法，在步骤A中采用制备例3’中获得的(3S)-3-[(4- 甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝65.93:66.7；％H＝5.95:5.61；％N＝9.61:9.72；％Cl-＝9.73:7.55
实施例18. 1-(3-氯-2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例7中获得的酸，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.78:70.82；％H＝5.7:5.31；％N＝9.05:8.89
实施例19. N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1-[2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-4-(三氟甲氧基)苯基]-N-苯基-1H-吡咯 -3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例8中获得的酸和制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝68.04:67.57；％H＝5.57:5.48；％N＝9.68:9.73
实施例20. 1-(4,5-二氟-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例9中获得的酸和制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.09:70.09；％H＝5.82:5.28；％N＝10.36:10.24
实施例21. 1-(5-氟-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例5中获得的酸和制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝73.04:72.28；％H＝6.13:5.73；％N＝10.65:10.52
实施例22. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例10中获得的酸和制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝66.85:66.38；％H＝5.61:5.41；％N＝9.74:9.73；％Br＝11.12:11.09
实施例23. 1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
步骤A:5-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基){[1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基] 羰基}氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例8的方法的步骤A-C，用制备例5”的化合物替换制备例 1”的化合物，合成标题化合物。
步骤B:1-(2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例48步骤B的方案将步骤A的产物脱保护。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝75.1:72.56；％H＝5.98:5.42；％N＝11.23:10.71
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C39H37N5O3
[M+H]+计算值:624.2975
[M+H]+实测值:624.2994
实施例24. N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基 -1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用中制备例11获得的酸和制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C41H41N5O5
[M+H]+计算值:684.3186
[M+H]+实测值:684.3163
按照实施例13方法，采用适宜的1,2,3,4-四氢异喹啉化合物和适宜的 NHR3R4胺，获得实施例25-27的化合物。
实施例25. 1-(4-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.26:69.72；％H＝5.98:5.35；％N＝10.39:10.09
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C40H40 35ClN5O3
[M+H]+计算值:674.2898
[M+H]+实测值:674.2873
实施例26. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.26:70.06；％H＝5.98:5.19；％N＝10.39:10.05；％Cl＝5.26:5.49
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C40H40 35ClN5O3
[M+H]+计算值:674.2898
[M+H]+实测值:674.2878
实施例27.N-(3-氯-4-羟基苯基)-1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝64.48:65.67；％H＝5.41:5.4；％N＝9.4:9.45；％Cl＝14.27:11.82
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C40H39 35Cl2N5O3
[M+H]+计算值:708.2508
[M+H]+实测值:708.2509
实施例28. 1-(5-氯-4-氟-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例12中获得的酸和制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.4:68.27；％H＝5.68:5.08；％N＝10.12:9.81
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C40H39 35ClFN5O3
[M+H]+计算值:692.2804
[M+H]+实测值:692.2818
实施例29. 1-(4-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例13中获得的酸和制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝66.85:64.98；％H＝5.61:5.2；％N＝9.74:9.38
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C40H40 79BrN5O3
[M+H]+计算值:718.2393
[M+H]+实测值:718.2380
实施例30.N,N-双(4-氯苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例14中获得的酸和制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉和适宜的 NHR3R4胺，合成标题化合物。
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H39Cl2N5O4
[M+H]+计算值:772.2457
[M+H]+实测值:772.2477
实施例31.N-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)- 基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酸甲基酯
应用实施例8步骤A中所述的方法，采用制备例14中获得的酸和制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉。
步骤B:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-N-(4-氯苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
应用实施例8步骤B和C中所述的方法，在步骤C中用4-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-N-(4-氯苯基)苯胺替换4-苄基氧基-N-苯基-苯胺。
步骤C:N-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基) 甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
将0.32mL四丁基氟化铵的摩尔溶液(0.32mmol)加入250mg(0.29mmol) 步骤B中获得的产物在1.5mL THF中的混悬液中。搅拌2小时后，将反应混合物浓缩至干，经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)，得到泡沫形式的预期产物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝70.06:69.54；％H＝5.34:4.93；％N＝9.28:9.29
按照实施例31的方法，采用适宜的NHR3R4胺，获得实施例32至36 的化合物。
实施例32.N-(4-羟基苯基)-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝73.65:73.41；％H＝5.91:5.47；％N＝9.54:9.58
实施例33.N-丁基-N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.08:71；％H＝6.48:6.06；％N＝10.01:10.02
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C42H45N5O5
[M+H]+计算值:700.3499
[M+H]+实测值:700.3495
实施例34.N-(3-氟-4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基 -1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.63:69.22；％H＝5.46:4.77；％N＝9.49:9.36
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H40FN5O5
[M+H]+计算值:738.3092
[M+H]+实测值:738.3083
实施例35.N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.63:69.88；％H＝5.46:4.72；％N＝9.49:9.5
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H40FN5O5
[M+H]+计算值:738.3092
[M+H]+实测值:738.3086
实施例36.N-(4-氯苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-苯基乙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.1:71.1；％H＝5.79:5.25；％N＝9.14:9.34
实施例37.N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:5-[(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1H-吲哚-3-基]羰基}氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例31的方法的步骤A-B，用制备例5”的化合物替换制备例 6”的化合物，合成标题化合物。
步骤B:N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
将135mg(2.5mmol)KOH加入0.49mmol步骤A中获得的产物在5mL 甲醇中的溶液中。于环境温度搅拌3小时后，将反应混合物浓缩，用饱和 NaHCO3水溶液处理，用亚甲基氯萃取。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。然后将如此获得的粗产物经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)，得到泡沫形式的预期产物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.81:72.42；％H＝5.58:5.34；％N＝11.07:10.84
实施例38. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(3aR,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例13中获得的酸和制备例4’中获得的(3S)-3-[(3aR,6aS)-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.13:67.94；％H＝5.66:5.25；％N＝7.68:7.46；％Br＝10.95:10.49
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C42H41 79BrN4O3
[M+H]+计算值:729.2440
[M+H]+实测值:729.2454
按照实施例31的方法，采用适宜的NHR3R4胺，获得实施例39至41 的化合物。
实施例39.N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(3-苯氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝73.97:71.81；％H＝5.59:5.26；％N＝8.63:8.1
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C50H45N5O6
[M+H]+计算值:812.3448
[M+H]+实测值:812.3431
实施例40.N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(2-苯基乙基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝73.88:72.92；％H＝6.06:5.64；％N＝9.36:9.38
实施例41.N,N-双(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲
基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.82:70.67；％H＝5.62:5.33；％N＝9.52:8.97
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H41N5O6
[M+H]+计算值:736.3135
[M+H]+实测值:736.3138
实施例42. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例10中获得的酸和制备例2’中获得的(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝66.38:65.51；％H＝5.28:4.91；％N＝7.94:7.95；％Br＝11.32:10.2
按照实施例31的方法，采用适宜的NHR3R4胺，获得实施例43至45 的化合物。
实施例43.N-(1-苯并噻吩-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.21:66.87；％H＝5.33:4.87；％N＝9.03:8.3；S＝4.13:5.03
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C46H41N5O5S
[M+H]+计算值:776.2907
[M+H]+实测值:776.2922
实施例44.N-(1-苯并呋喃-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.71:70.11；％H＝5.44:5.08；％N＝9.22:8.78
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C46H41N5O6
[M+H]+计算值:760.3135
[M+H]+实测值:760.3135
实施例45.N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝73.04:70.78；％H＝5.74:5.26；％N＝10.87:10.28
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C47H44N6O5
[M+H]+计算值:773.3451
[M+H]+实测值:773.3459
实施例46. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯 -3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例10中获得的酸、制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉和制备例 5”的化合物，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝66.58:64.54；％H＝5.45:4.96；％N＝11.09:10.48；％Br＝10.55:10.02
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C42H41 79BrN6O3
[M+H]+计算值:757.2502
[M+H]+实测值:757.2480
实施例47.N-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
按照实施例31的方法，采用适宜的NHR3R4胺，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.61:70.73；％H＝5.83:5.16；％N＝11.05:10.51
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C46H44N6O5
[M+H]+计算值:761.3451
[M+H]+实测值:761.3418
实施例48. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:5-[{[1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-1H-吲哚-3-基]羰基}(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)氨基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例37的方法，采用制备例15中获得的酸，合成标题化合物。
步骤B:1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
将135mg(2.5mmol)KOH加入495mg(0.49mmol)步骤A中获得的产物在5mL甲醇中的溶液中。于环境温度搅拌3小时后，将反应混合物浓缩,用饱和NaHCO3水溶液处理，用亚甲基氯萃取。然后将有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。然后将如此获得的粗产物经硅胶色谱法纯化(二氯甲烷/ 甲醇梯度)，得到泡沫形式的预期产物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝68.09:66.77；％H＝5.21:4.73；％N＝10.59:10.29；％Br＝10.07:9.76
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C45H41 79BrN6O3
[M+H]+计算值:793.2502
[M+H]+实测值:793.2539
除非另有提及，否则按照实施例31的方法如下合成了如下实施例的化合物：在步骤A中采用(i)按照制备例1至22之一获得的适当的酸和(ii)按照制备例1’至12’之一获得的适当的四氢异喹啉化合物；和在步骤B中采用(iii)适宜的NHR3R4胺(制备例1”至26”建议了非穷举性名单)。可以采用盐形成方案、采用在实施例1步骤C结束时呈现的甲醇醚将如此获得的化合物分离为盐酸盐形式。
实施例49.N-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.08:71.86；％H＝5.78:5.49；％N＝9.34:9.31
实施例50. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝65.22:65.4；％H＝5.34:4.89；％N＝9.51:9.53；％Br＝10.85:10.86
实施例51.N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)- 苯基]-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝67.24:67.28；％H＝5.02:4.73；％N＝8.71:8.78
实施例52.N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.89:71.45；％H＝5.63:5.15；％N＝9.31:9.34
实施例53. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-3- 甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝67.21:67.28；％H＝5.78:5.62；％N＝9.56:9.49；％Br＝10.91:10.87
实施例54. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-双(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝67.01:66.03；％H＝5.23:5.23；％N＝9.09:8.74
实施例55.N-(1H-吲哚-5-基)-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝74.58:73.82；％H＝5.86:5.69；％N＝11.1:10.87
实施例56.N-(3,4-二氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.92:69.53；％H＝5.2:4.98；％N＝9.27:9.07
实施例57. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝68.75:68.42；％H＝5.51:5.88；％N＝9.11:8.83；％Br＝10.39:10.16
实施例58.N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝65.35:66.91；％H＝4.99:4.83；％N＝8.66:8.8；％Cl＝8.77:7.03；％Cl-＝4.38:2.37
实施例59. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％H＝4.98:5.64；％N＝8.87:8.4；％C＝65.45:65.99
实施例60.乙酸4-[(4-甲基苯基){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚 -3-基]羰基}氨基]苯基酯
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.76:71.25；％H＝5.85:5.71；％N＝9.03:8.92
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C47H45N5O6
[M+H]+计算值:776.3448
[M+H]+实测值:776.3398
实施例61. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-双(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝65.39:63.91；％H＝5.49:5.43；％N＝9.53:9.12
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C40H40 79BrN5O4
[M+H]+计算值:734.2342
[M+H]+实测值:734.2298
实施例62. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝63.79:63.87；％H＝5.22:5.13；％N＝9.3:9.58
实施例63.N-(3-氯-4-羟基苯基)-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝64.25:64.13；％H＝5.27:5.01；％N＝8.33:8.18；％Cl-＝8.43:7.25
实施例64.N-(3-氯-4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[4-(丙烷-2-基)苯基]-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝64.94:65.36；％H＝5.57:5.2；％N＝8.06:7.95；％Cl-＝8.16:6.8
实施例65. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝67.79:67.6；％H＝5.55:5.52；％N＝9.88:9.98
实施例66. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.4:68.97；％H＝5.68:5.64；％N＝10.12:10.08
实施例67. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-双(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.6:69.52；％H＝5.84:5.73；％N＝10.15:10.31
实施例68.N-(1H-吲唑-5-基)-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝66.5:66.14；％H＝5.46:5.3；％N＝11.8:11.86；％Cl-＝8.53:8.06
实施例69. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝62.73:63.57；％H＝5.15:5.04；％N＝9.54:9.64；％Cl-＝8.05:6.7
实施例70. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝61.14:62.23；％H＝5.37:5.27；％N＝9.95:10.13；％Cl-＝8.39:7
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H43 79BrN6O3
[M+H]+计算值:771.2658
[M+H]+实测值:771.2645
实施例71. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝66.84:66.66；％H＝5.09:5.23；％N＝9.06:8.81；％Br＝10.34:9.95
实施例72. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
按照实施例37的方法，采用制备例16中获得的酸，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.13:71.39；％H＝5.51:5.45；％N＝11.22:10.75；％Cl＝4.73:5.46
实施例73. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N,N-双(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.11:70.47；％H＝5.55:5.45；％N＝9.64:9.44
实施例74. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(4-甲基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.96:72.95；％H＝5.84:5.74；％N＝9.67:9.57
实施例75. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝70.92:70.28；％H＝5.4:5.29；％N＝9.62:9.44
实施例76. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.35:69.01；％H＝5.28:5.16；％N＝9.4:9.17；％Cl＝9.52:9.74
实施例77. 1-(5-氯-4-氟-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝63.12:63.39；％H＝5.42:5.16；％N＝10.27:10.04；％Cl＝13:12.21；％Cl-＝8.67:7
实施例78. 1-(5-氯-4-氟-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝64.68:64.96；％H＝5.19:4.89；％N＝9.84:9.63；％Cl＝12.45:12.01；％Cl-＝8.3:6.83
实施例79. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4,4-二氟哌啶-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯 -3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝64.78:63.92；％H＝4.92:4.98；％N＝8.99:8.97；％Br＝10.26:10.8
实施例80. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯 -3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝68.06:66.99；％H＝5.84:5.75；％N＝10.35:10.1；％Br＝9.84:9.81
实施例81.N-(3-氯-4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝64.13:64.93；％H＝5.15:4.92；％N＝9.55:9.57；％Cl＝12.08:11；％Cl-＝8.06:6.45
实施例82.N-(3-氯-4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝63.78:64.52；％H＝5:4.87；％N＝9.7:9.72；％Cl＝12.28:11.49；％Cl-＝8.19:6.77
实施例83.N,N-双(4-羟基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝70.37:70.32；％H＝5.91:5.77；％N＝10.01:9.91
实施例84.N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝70.17:68.82；％H＝5.74:5.5；％N＝9.98:9.81
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C41H40FN5O5
[M+H]+计算值:702.3092
[M+H]+实测值:702.3096
实施例85.N-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝68.56:68.13；％H＝5.61:5.53；％N＝9.75:9.66
实施例86. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯 -3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝70.72:70.45；％H＝5.79:5.69；％N＝11.78:11.56；％Cl＝4.97:5.5
实施例87.N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.45:71.1；％H＝5.86:5.86；％N＝11.63:11.52
实施例88.5-氯-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.64:69.34；％H＝5.21:5.21；％N＝10.59:10.45
实施例89. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.01:69.93；％H＝5.96:5.84；％N＝11.56:11.2
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H43 35ClN6O3
[M+H]+计算值:727.3163
[M+H]+实测值:727.3126
实施例90.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.72:69.98；％H＝6.02:6.02；％N＝11.41:11.05
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H44N6O5
[M+H]+计算值:737.3451
[M+H]+实测值:737.3444
实施例91. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(4-甲基苯基)-1H-吡咯-3- 甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.55:71.06；％H＝6.15:6.08；％N＝10.18:10.02
实施例92. 1-(3,5-二氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯 -3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例17中获得的酸、制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉和制备例 5”的化合物，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝67.47:67.28；％H＝5.39:5.84；％N＝11.24:10.07；％Cl＝9.48:9.21
实施例93. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚 -3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.38:71.93；％H＝5.68:5.94；％N＝11.01:10.28
实施例94. 1-(6-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝68.56:68.21；％H＝5.61:5.43；％N＝9.75:9.56；％Cl＝4.94:5.41；％Cl-＝4.94:5.17
实施例95. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吡咯 -3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝67.79:67.07；％H＝5.55:5.34；％N＝9.88:9.58；％Cl＝10.01:10.09；％Cl-＝5:5.41
实施例96.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5- 基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝72.29:72.01；％H＝6.21:6.05；％N＝10.04:9.95
实施例97.N-(3-氟-4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝65.35:65.8；％H＝5.25:5.15；％N＝9.73:9.57；％Cl-＝8.21:6.82
实施例98.N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(哌啶-4-基)-1H- 吲哚-3-甲酰胺双盐酸盐
步骤A:4-[(4-甲基苯基){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-基]羰基} 氨基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯
按照实施例31的方法的步骤A-B，采用制备例14中获得的酸和制备例19”的化合物，合成标题化合物。
步骤B:N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(哌啶-4-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺双盐酸盐
将三氟乙酸(0.5mL；6mmol)加入起始物质(615mg；0.74mmol)在亚甲基氯(7mL)中的溶液中。于环境温度搅拌17小时后，将反应混合物倒入由碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷组成的混合物中。水相用二氯甲烷萃取，然后经MgSO4干燥，浓缩至干，残余物经硅胶色谱法纯化(CH2Cl2/MeOH梯度)，得到白色粉末形式的游离碱。将化合物溶于CH2Cl2中，然后于环境温度用 HCl在乙醚中的1M溶液(2mL；2mmol)处理。然后将溶液干燥，将残余物冷冻干燥。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝63.35:63.51；％H＝6.16:6.04；％N＝10.07:10.14；％Cl＝12.75:11.53；％Cl-＝12.75:11.92
实施例99.N-(1-乙基-1H-吲哚-5-基)-N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯 -5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝73.26:72.93；％H＝5.89:5.74；％N＝10.68:10.69
实施例100.N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[1-(丙烷-2- 基)-1H-吲哚-5-基]-1H-吲哚-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝73.48:74.43；％H＝6.04:5.81；％N＝10.49:10.71
实施例101. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯 -3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝65.37:65.39；％H＝5.09:4.89；％N＝10.89:10.67；％Br＝10.35:10.47
实施例102. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-[(4-环丁基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝67.75:67.81；％H＝5.69:5.63；％N＝10.53:10.32；％Br＝10.02:9.89
实施例103.N-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基 -1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3- 苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝64.74:63.93；％H＝5.81:6.29；％N＝10.53:8.92；％Cl＝8.89:10.68；％Cl-＝8.89:10.58
实施例104. 1-(5-溴-2-{[(3S)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝67.58:67.45；％H＝5.26:5.09；％N＝9.61:9.36；％Br＝10.97:10.84
实施例105.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-1-(6-{[(3S)-3-(吡咯烷-1-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％H＝5.69:5.51；％N＝9.41:9.2；％Cl＝4.76:5.06；％Cl-＝4.76:4.8；％C＝69.39:69.24
实施例106.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H- 吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝68.28:67.63；％H＝5.73:5.65；％N＝7.77:7.53；％Cl-＝4.92:4.81
实施例107.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢-1H-茚-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.73:71.34；％H＝6.16:6.15；％N＝7.97:7.87；％Cl-＝5.04:4.73
实施例108.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝67.93:68.17；％H＝5.56:5.43；％N＝7.92:8.09；％Cl-＝5.01:4.77
实施例109.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝67.93:66.48；％H＝5.57:5.52；％N＝9.21:9.24；％Cl-＝4.66:5.67
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H41N5O6
[M+H]+计算值:724.3135
[M+H]+实测值:724.3073
实施例110.N-(2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基 -1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢 -1H-茚-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝67.69:67.78；％H＝6.07:6.04；％N＝8.97:9.39；％Cl＝9.08:7.96；％Cl-＝9.08:8.09
实施例111.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝67.23:66.34；％H＝6.11:6.01；％N＝8.71:8.72；％Cl-＝5.51:5.67
实施例112.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝68.37:68.91；％H＝5.88:5.34；％N＝9.72:9.78；％Cl-＝4.92:5.24
实施例113.N-(4-羟基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚 -3-甲酰胺盐酸盐
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例19中获得的酸和制备例2’中获得的(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.11:68.82；％H＝5.8:5.8；％N＝7.5:7.45；％Cl-＝4.74:4.46
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H42N4O6
[M+H]+计算值:711.3183
[M+H]+实测值:711.3140
实施例114.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(2-甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-5- 基)-1-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.17:68.95；％H＝5.51:5.33；％N＝8.27:8.05；％Cl-＝5.24:5.23
实施例115.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-5- 基)-1-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.17:69.32；％H＝5.51:5.27；％N＝8.27:8.48；％Cl-＝5.24:5.18
实施例116.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉 -2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[2-(吗啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-5-基}-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝68.25:67.87；％H＝5.73:5.42；％N＝9.04:8.8；％Cl-＝4.58:4.81
实施例117.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢 -1H-茚-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝71.46:70.88；％H＝6.13:5.89；％N＝9.26:9.12；％Cl-＝4.69:4.37
实施例118.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-1-(5-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-2,3-二氢 -1-苯并呋喃-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例20中获得的酸和制备例2’中获得的(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和适宜的NR3R4胺，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝73.21:72.64；％H＝6:6.03；％N＝9.7:9.57
实施例119.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5- 基)-1-(5-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1-苯并呋喃-6-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例21中获得的酸、制备例2’中获得的(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉和适宜的NR3R4胺，合成标题化合物。
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝69.88:69.87；％H＝5.6:5.29；％N＝9.26:9.18；％Cl-＝4.69:4.44
实施例120.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3S)-3-[2-(吗啉-4-基)乙基]-3,4- 二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-苯基-1H-吡咯 -3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:(％,理论值:实测值)
％C＝68.28:67.77；％H＝5.73:5.59；％N＝7.77:7.69；％Cl-＝4.92:5
实施例121. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二丁基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将制备例6d的化合物按照实施例126中所述的方法进行处理。
LC/MS(C33H39N5O2)538[M+H]+；RT 2.33(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C33H39N5O2
[M+H]+计算值:538.3177
[M+H]+实测值:538.3169
实施例122. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将制备例6e的化合物按照实施例126中所述的方法进行处理，将如此获得的产物经硅胶色谱法按照二氯甲烷至94:6二氯甲烷/甲醇混合物的梯度纯化。
LC/MS(C37H31N5O2)578[M+H]+；RT 1.15(方法B)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C37H31N5O2
[M+H]+计算值:578.2551
[M+H]+实测值:578.2548
实施例123. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A和C中相同，用制备例3f中获得的化合物替换制备例3d中获得的化合物。
LC/MS(C38H32N4O2)577[M+H]+；RT 2.24(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C38H32N4O2
[M+H]+计算值:577.2598
[M+H]+实测值:577.2600
实施例124. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-6-(苄基氧基)-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将制备例6c的化合物按照实施例126中所述的方法进行处理，然后经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化。
LC/MS(C44H37N5O3)684[M+H]+；RT 2.45(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H37N5O3
[M+H]+计算值:684.2969
[M+H]+实测值:684.2982
实施例125. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-6-羟基-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将实施例124中获得的化合物(30mg,0.04mmol)溶于在氮气下冷却至 -78℃的二氯甲烷(5ml)中，然后用三氯化硼(1M,0.02ml,0.2mmol)进行处理。将反应混合物再次温热至环境温度，搅拌3小时。将反应混合物用甲醇失活，用三乙胺中和，浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质经色谱法在二氯甲烷、95:5二氯甲烷/甲醇混合物、然后94:6二氯甲烷/甲醇混合物中纯化。
LC/MS(C37H31N5O3)594[M+H]+；RT 2.15(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C37H31N5O3
[M+H]+计算值:594.2500
[M+H]+实测值:594.2526
实施例126. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-6-甲氧基-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
步骤A:N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基氨甲酰基)-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基]苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将在二氯甲烷(8ml)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)中的制备例6g的化合物 (39mg,0.08mmol)在氮气下冷却至0℃，然后加入2M草酰氯(14μl, 0.17mmol)，将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将溶于二氯甲烷(5ml) 中的N-Boc-氨基甲基THIQ(44.2mg,0.17mmol)和三乙胺(60μl,0.4mmol) 在氮气下冷却至0℃，然后滴加在二氯甲烷中的酰氯，将反应混合物于环境温度搅拌过夜。将反应混合物按照其溶解度在二氯甲烷和水之间分配，分离有机相，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质经硅胶色谱法按照异己烷至1:1异己烷/乙酸乙酯混合物的梯度纯化，得到胶状物。
LC/MS(C43H41N5O5)608[M-Boc]+；RT 2.78(方法A)
步骤B:1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-6-甲氧基-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将步骤A中获得的化合物(58mg,0.08mmol)在4M HCl中的溶液于环境温度在二噁烷(3ml)中搅拌1小时。将反应混合物用2M NaOH中和，产物用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。产物经应用于SCX柱、用甲醇洗涤和用1:1甲醇/7N氨的甲醇溶液的混合物洗脱进行纯化。通过制备型HPLC进行最终的纯化。
LC/MS(C38H33N5O3)608[M+H]+；RT 2.27(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C38H33N5O3
[M+H]+计算值:608.2656
[M+H]+实测值:608.2650
实施例127. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-6-羟基-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:N-{[(3S)-2-{2-[6-(苄基氧基)-3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基] 苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将在二氯甲烷(8ml)和1滴N,N-二甲基甲酰胺中的制备例3b中获得的化合物(238mg,0.44mmol)冷却至0℃，然后加入草酰氯(0.07ml,0.44mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后真空浓缩。将在二氯甲烷(5ml)中的混悬液 /溶液形式的该物质加入制备例1’中获得的N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3- 基甲基]氨甲酸叔丁基酯(232mg,0.88mmol)和三乙胺(0.31ml,2.2mmol)在 5mL二氯甲烷中的溶液中，将整体冷却至0℃，将反应混合物在氮气下搅拌约16小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，经硅胶色谱法按照异己烷至1:1异己烷/乙酸乙酯混合物的梯度纯化，得到油。
LC/MS(C50H46N4O5)783[M+H]+；RT 2.86(方法A)
步骤B:1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-6-羟基-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将步骤A中获得的产物(155mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(8ml)中，在氮气下冷却至-78℃，然后加入过量的三氟化硼溶液，将反应混合物历经2 小时的时间再次温热至环境温度。将反应混合物通过加入甲醇而失活，通过加入三乙胺中和，蒸发，根据其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配。有机相经硫酸镁干燥，真空除去溶剂，粗产物首先用二氯甲烷至95:5二氯甲烷 /甲醇混合物洗脱进行硅胶柱色谱法、然后进行制备型HPLC而纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C38H32N4O3)593[M+H]+；RT 1.06(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C38H32N4O3
[M+H]+计算值:593.2547
[M+H]+实测值:593.2550
实施例128. 2-[(1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-6-基)氧基]乙酸甲基酯
步骤A:2-[(1-{2-[(3S)-3-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-6-基)氧基]乙酸乙基酯
将实施例133步骤B的化合物(175mg,0.25mmol)溶于丙酮(10ml)中，然后加入碳酸钾(46mg,0.33mmol)和2-溴乙酸乙基酯(36μl,0.33mmol)，将反应混合物在氮气下于回流加热过夜。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质经色谱法按照异己烷至1:1异己烷/乙酸乙酯混合物的梯度纯化，得到胶状物。
LC/MS(C46H45N5O7)680.3[M-Boc]+；RT 2.77(方法A)
步骤B:2-[(1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-6-基)氧基]乙酸甲基酯
将步骤A中获得的化合物(102mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中；加入1mL三氟乙酸，将反应混合物于环境温度搅拌1小时。将反应混合物用三乙胺中和，浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，应用至SCX柱，将其用甲醇洗涤，化合物用3:1甲醇/7N氨在甲醇溶液中洗脱。将产物通过硅胶色谱法在二氯甲烷至 98:2二氯甲烷/甲醇混合物、然后96:4二氯甲烷/甲醇、然后9:1二氯甲烷/ 甲醇中进一步纯化，得到脱保护的反式酯型化合物(实施例128)和完全脱保护的化合物(实施例129)。
LC/MS(C40H35N5O5)666[M+H]+；RT 2.26(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C40H35N5O5
[M+H]+计算值:666.2711
[M+H]+实测值:666.2745
实施例129. 2-[(1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-6-基)氧基]乙酸
从实施例128步骤B开始，分离出作为次要产物的实施例129的化合物。
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C39H33N5O5
[M+H]+计算值:652.2554
[M+H]+实测值:652.2584
实施例130. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将三氟乙酸(0.5ml)加入制备例131步骤A中获得的化合物(50mg, 0.06mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液，将反应混合物于环境温度搅拌约16 小时。将反应混合物用水稀释,用2M NaOH水溶液调成碱性，产物用二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C45H38N4O3)683[M+H]+；RT 2.44(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C45H38N4O3
[M+H]+计算值:683.3017
[M+H]+实测值:683.2997
实施例131. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚 -1-基)苯甲酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将三乙胺(0.16ml,1.18mmol)、HOBT(100mg,0.65mmol)、EDAC (125mg,0.65mmol)和制备例1’中获得的N-[(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基甲基]氨甲酸叔丁基酯(186mg,0.71mmol)加入制备例3d中获得的酸(318mg, 0.59mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌约 16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗物质经硅胶色谱法按照异己烷至1:1乙酸乙酯/异己烷混合物的梯度纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C50H46N4O5)783[M+H]+；RT 2.92(方法A)
步骤B:N-{[(3S)-2-(2-{3-[(4-羟基苯基)(苯基)氨甲酰基]-1H-吲哚-1-基} 苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将催化性10％披钯碳加入在步骤A中获得的物质(210mg,0.268mmol) 在乙醇(10ml)中的溶液中，抽真空，用氮气洗涤，将反应混合物在氢气下于环境温度振摇搅拌约72小时，在此期间加入另外量的催化性10％披钯碳。将反应混合物经Celite过滤，用甲醇洗涤，蒸发，得到油。产物未经进一步纯化用于随后的步骤。
LC/MS(C43H40N4O5)693[M+H]+；RT 2.68(方法A)
步骤C:1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将三氟乙酸(0.5ml)加入步骤B中获得的化合物(200mg,0.29mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌2小时。将反应混合物用水稀释，用2MNaOH调成碱性，产物用二氯甲烷萃取。有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到粉末形式的产物。
LC/MS(C38H32N4O3)593[M+H]+；RT 2.12(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C38H32N4O3
[M+H]+计算值:593.2547
[M+H]+实测值:593.2545
实施例132. 1-{6-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
步骤A:N-{[(3S)-2-{6-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-羰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将三乙胺(0.26ml,1.88mmol)、HOBT(158mg,1.03mmol)和EDAC (197mg,1.03mmol)、然后制备例1’的化合物(247mg,0.94mmol)加入在制备例6a步骤A中获得的酸(450mg,0.94mmol)在四氢呋喃(5ml)中的溶液中。将反应混合物于环境温度搅拌过周末，然后加入另外量的三乙胺(0.13ml, 0.94mmol)、HOBT(79mg,0.52mmol)和EDAC(99mg,0.5mmol)，将反应混合物继续搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶色谱法按照异己烷至1:1乙酸乙酯/异己烷混合物的梯度纯化，得到油形式的产物。
LC/MS(C43H39N5O6)622[M-Boc]+观察值；RT 2.77(方法A)
步骤B:1-{6-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将三氟乙酸(0.5ml)加入步骤A中获得的化合物(288mg,0.4mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液。将反应混合物于环境温度搅拌1小时。将反应混合物用水稀释，用2M NaOH调成碱性。有机相用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化。
LC/MS(C38H31N5O4)622[M-H]+观察值；RT 2.27(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C38H31N5O4
[M+H]+计算值:622.2449
[M+H]+实测值:622.2457
实施例133. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-6-甲酸
步骤A:N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基氨甲酰基)-6-羟基-1H-吲唑-1-基]苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
按照实施例132步骤A中所述的方法处理制备例6h中获得的化合物。
步骤B:N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基氨甲酰基)-6-(三氟甲烷磺酰基氧基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将步骤A的化合物(170mg,0.25mmol)溶于在氮气下冷却至0℃的二氯甲烷(10ml)中，然后加入三乙胺(0.28ml,2mmol)和三氟甲磺酸酐(62μl, 0.37mmol)，然后将整体于环境温度搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质经硅胶色谱法按照异己烷至3:2异己烷/乙酸乙酯混合物的梯度纯化，得到胶状物。
LC/MS(C43H38N5O7F3S)726.2[M-Boc]+观察值；RT 2.87(方法A)
步骤C:1-{2-[(3S)-3-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉 -2-羰基]苯基}-3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-6-甲酸
将DPPP(9mg,0.022mmol)加入步骤B中获得的化合物(92mg, 0.11mmol)在N,N-二甲基甲酰胺/水混合物(9ml:3ml)中的溶液中，将如此获得的混合物用氮气脱气。加入乙酸钯(II)(2.5mg,0.011mmol)，然后进行脱气。然后将反应混合物用一氧化碳洗涤，然后加入三乙胺(30μl,0.22mmol)，然后将整体历经3小时的时间在CO气氛下加热至80℃。将反应混合物浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取，用稀HCl洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，应用至PE-AX柱，用甲醇洗涤，产物用9:1二氯甲烷/甲酸混合物洗脱，得到固体。
LC/MS(C43H39N5O6)622[M-Boc]+observed；RT 2.67(方法A)
步骤D:2-[3-(二苯基氨甲酰基)-6-羟基-1H-吲唑-1-基]苯甲酸
按照实施例132步骤B中所述的方法处理步骤C的化合物。
LC/MS(C38H31N5O4)622[M+H]+；RT 2.17(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C38H31N5O4
[M+H]+计算值:622.2449
[M+H]+实测值:622.2439
实施例134. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-(苄基氧基)-5-甲氧基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将三乙胺(0.06ml,0.46mmol)、HOBT(39mg,0.253mmol)和EDAC (49mg,0.253mmol)、然后制备例1’的化合物(60mg,0.23mmol)加入制备例 6i中获得的酸(130mg,0.23mmol)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中。将反应混合物于环境温度搅拌7小时，然后用乙酸乙酯稀释，然后用水洗涤和用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶色谱法按照异己烷至1:1乙酸乙酯/异己烷混合物的梯度纯化，得到固体形式的产物。
按照实施例132步骤B进行随后的脱保护。
LC/MS(C45H39N5O4)714[M+H]+；RT 2.47(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C45H39N5O4
[M+H]+计算值:714.3075
[M+H]+实测值:714.3077
实施例135. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-羟基-5- 甲氧基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将催化性10％披钯碳加入实施例134的化合物(146mg,0.18mmol)在乙醇(5ml)中的溶液中；混合物脱气，用氮气洗涤。将反应混合物在氢气下于环境温度搅拌过夜。将反应混合物经Celite短柱过滤，用甲醇洗涤，浓缩。将产物未经进一步纯化用于随后的如实施例132步骤B中所述的步骤。
LC/MS(C38H33N5O4)624[M+H]+；RT 2.23(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C38H33N5O4
[M+H]+计算值:624.2605
[M+H]+实测值:624.2607
实施例136. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-5-羟基-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
该方法如实施例134步骤A中所述，采用制备例6j的化合物。将如此获得的产物按照实施例135中所述的方法脱保护。
LC/MS(C37H31N5O3)594[M+H]+；RT 2.15(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C37H31N5O3
[M+H]+计算值:594.2500
[M+H]+实测值:594.2482
实施例137. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-硝基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
该方法与实施例132中所述相同，用制备例6b的化合物替换在步骤A 中的制备例6a的化合物。
LC/MS(C37H30N6O4)623[M+H]+；RT 2.25(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C37H30N6O4
[M+H]+计算值:623.2401
[M+H]+实测值:623.2380
实施例138. 1-{4-氨基-2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
步骤A:N-{[(3S)-2-{5-氨基-2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将锌(327mg,5mmol)和氯化铵(267.5mg,5mmol)加入实施例137步骤 A中获得的化合物(360mg,0.5mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，将反应混合物在氮气下于回流加热10分钟。将反应混合物冷却至环境温度，经Celite 过滤，用热甲醇洗涤，浓缩。残余物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。物质未经进一步纯化进行使用。
LC/MS(C42H40N6O4)593.3[M-Boc]+；RT 2.66(方法A)
步骤B:1-{4-氨基-2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
按照实施例132步骤B的方法将步骤A中获得的化合物脱保护，然后经SCX柱纯化，化合物在4:1甲醇/7N氨的甲醇溶液的混合物中洗脱。
LC/MS(C37H32N6O2)593[M+H]+；RT 2.15(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C37H32N6O2
[M+H]+计算值:593.2660
[M+H]+实测值:593.2676
实施例139. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5-羟基苯基}-6-羟基-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
该方法如制备例6a的方法中所述，用制备例5c的化合物替换制备例 5a的化合物和采用2-溴-4-甲氧基苯甲酸甲基酯。然后应用制备例6b步骤 B中所述的方法，然后应用实施例132步骤A中所述的方法。
将化合物溶于冷却至0℃的二氯甲烷(3ml)中，然后加入三溴化硼(1M 二氯甲烷溶液,0.4ml,0.4mmol)，将反应混合物于环境温度在氮气下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃，用甲醇失活。粗物质经制备型HPLC纯化。
LC/MS(C37H31N5O4)610[M+H]+；RT 2.08(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C37H31N5O4
[M+H]+计算值:610.2449
[M+H]+实测值:610.2458
实施例140. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-(甲基氨基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
步骤A:N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-5-(甲基氨基)苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将37％甲醛溶液(12.4μl,0.09mmol)、然后三乙酰氧基氢硼化物(54mg,0.255mmol)和5分钟后2滴乙酸加入在二氯甲烷(5ml)中的在实施例138步骤A中制备的化合物(59mg,0.09mmol)中，然后将反应混合物于环境温度在氮气下搅拌过夜。将反应混合物根据其溶解度在二氯甲烷和盐水之间分配，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。单-和二-烷基化产物的粗混合物经硅胶色谱法在异己烷至1:1异己烷/乙酸乙酯混合物中、然后在3:2异己烷/乙酸乙酯混合物中纯化。
化合物1:LC/MS(C43H42N6O4)607.3[M-Boc]+；RT 2.7(方法A)
化合物2:LC/MS(C44H44N6O4)621.3[M-Boc]+；RT 2.78(方法A)
步骤B:1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-(甲基氨基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
按照实施例132步骤B的方法将步骤A中获得的化合物脱保护，然后经SCX柱纯化，化合物在7N氨的甲醇溶液中洗脱。
LC/MS(C38H34N6O2)607[M+H]+；RT 2.23(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C38H34N6O2
[M+H]+计算值:607.2816
[M+H]+实测值:607.2788
实施例141. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-(二甲基氨基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
按照实施例132步骤B的方法将实施例140步骤A中获得的化合物2 进行脱保护，然后经SCX柱纯化，化合物在7N氨的甲醇溶液中洗脱。
LC/MS(C39H36N6O2)621[M+H]+；RT 2.31(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C39H36N6O2
[M+H]+计算值:621.2973
[M+H]+实测值:621.2955
实施例142. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-(苄基氨基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
按照实施例140步骤A中所述的方法，采用苯甲醛制得化合物，然后将其按照实施例132步骤B的方法脱保护，经SCX柱纯化，化合物在4:1 甲醇/7N氨的甲醇溶液中洗脱。
LC/MS(C44H38N6O2)683[M+H]+；RT 2.37(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H38N6O2
[M+H]+计算值:683.3129
[M+H]+实测值:683.3127
实施例143. 1-{2-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-1-{2-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例12’的化合物替换制备例1’的化合物。
LC/MS(C47H42N4O3)711[M+H]+；RT 2.44(方法A)
步骤B:1-{2-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将催化性10％披钯碳加入步骤A中获得的化合物(200mg,0.28mmol) 在乙醇(10ml)中的溶液，将其用氮气脱气。将反应混合物在氢气下于环境温度搅拌约16小时。将反应混合物经Celite过滤，用乙醇洗涤，蒸除溶剂，粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C40H36N4O3)621[M+H]+；RT 2.09(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C40H36N4O3
[M+H]+计算值:621.2860
[M+H]+实测值:621.2850
实施例144. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-(2-苯氧基乙酰氨基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
步骤A:N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-5-(2-苯氧基乙酰氨基)苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将DIPEA(40μl,0.225mmol)、然后2-苯氧基乙酰氯(25μl,0.18mmol) 加入实施例138步骤A中获得的化合物(104mg,0.15mmol)在二氯甲烷(5ml) 中的溶液中，将反应混合物在氮气下于环境温度搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后经硅胶色谱法按照异己烷至2:1乙酸乙酯/异己烷混合物的梯度纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C50H46N6O6)727.3[M-Boc]+；RT 2.79(方法A)
步骤B:1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-(2-苯氧基乙酰氨基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将步骤A中获得的化合物按照实施例132步骤B的方法脱保护，然后经SCX柱纯化，化合物在4:1甲醇/7N氨混合物中洗脱。
LC/MS(C45H38N6O4)727[M+H]+；RT 2.33
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C45H38N6O4
[M+H]+计算值:727.3027
[M+H]+实测值:727.3004
实施例145. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-羟基-5- 甲氧基苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131的方法相同，用制备例3a的化合物替换制备例 3d的化合物。
LC/MS(C39H34N4O5)639[M+H]+；RT 2.03(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C39H34N4O5
[M+H]+计算值:639.2602
[M+H]+实测值:639.2619
实施例146. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5-甲氧基苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131的方法相同，用制备例3e中获得的化合物替换制备例3d中获得的化合物。
LC/MS(C39H34N4O4)623[M+H]+；RT 2.12(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C39H34N4O4
[M+H]+计算值:623.2653
[M+H]+实测值:623.2632
实施例147. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5-甲氧基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A和C中相同，用制备例3g中获得的化合物替换制备例3d中获得的化合物和通过制备型HPLC纯化最终产物。
LC/MS(C39H34N4O3)607[M+H]+；RT 1.14(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C39H34N4O3
[M+H]+计算值:607.2704
[M+H]+实测值:607.2687
实施例148. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
步骤A:1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
按照实施例132步骤A的方法处理制备例6f中获得的化合物，然后按照实施例132步骤B的方法脱保护。
步骤B:1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将催化性10％披钯碳加入化合物(43mg,0.06mmol)在甲醇(4ml)中的溶液中，将反应混合物用氮气洗涤。然后将反应混合物抽真空，充入氢气，在氢气气氛下搅拌2.5小时。加入另外量的10％披钯碳，将反应混合物继续搅拌另外3小时。将反应混合物经Celite短柱过滤，用甲醇洗涤，然后真空浓缩，得到固体，将其经快速硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/ 二氯甲烷混合物的梯度纯化，然后进一步经SCX纯化。将柱子用甲醇预洗涤，然后将化合物应用于二氯甲烷中，然后依次用二氯甲烷、甲醇洗涤，用1:4氨的甲醇溶液/甲醇混合物洗脱。
LC/MS(C37H31N5O3)594[M+H]+；RT 2.11(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C37H31N5O3
[M+H]+计算值:594.2500
[M+H]+实测值:594.2475
实施例149. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙酰氨基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
该方法与实施例144中所述的方法相同，在步骤A中采用2-(苯基硫基)乙酰氯，然后将所得化合物按照实施例132步骤B中所述的方法脱保护。
LC/MS(C45H38N6O3S)743[M+H]+；RT 2.39(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C45H38N6O3S
[M+H]+计算值:743.2799
[M+H]+实测值:743.2772
实施例150. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5-甲氧基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
该方法如制备例6a中的方法，用2-碘-4-甲氧基苯甲酸替换6-溴 -2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸。然后应用实施例132步骤A中所述的方法。
然后在氮气下将如此获得的化合物(0.18g,0.25mmol)溶于无水二氯甲烷(5ml)中，冷却至0℃，滴加三氯化硼(0.09ml,1mmol)进行处理，再次温热至环境温度过夜。然后将反应混合物冷却至0℃，用三溴化硼(0.09ml, 1mmol)处理，然后4小时后加入另外0.18mL。将反应混合物用甲醇失活，在减压下浓缩，加入乙酸乙酯中，用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到油，将其经快速色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化。
LC/MS(C38H33N5O3)608.2[M+H]+；RT 2.25(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C38H33N5O3
[M+H]+计算值:608.2656
[M+H]+实测值:608.2639
实施例151. 1-{2-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
实施例152. 1-{4-氨基-2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5- 甲氧基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
步骤A:N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-5-羟基-4-甲氧基苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
该方法如制备例6a中所述的方法，用5-(苄基氧基)-2-溴-4-甲氧基苯甲酸替换6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸。然后应用实施例132步骤 A中所述的方法。
将如此获得的化合物(367mg,0.45mmol)溶于乙酸乙酯(10ml)中并脱气，然后加入催化性10％披钯碳。将反应混合物脱气，然后在氢气气氛下于环境温度搅拌过夜。将反应混合物经Celite过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后浓缩，得到固体，将其未经进一步纯化用于随后的步骤。
LC/MS(C44H42N4O6)723.3[M+H]+；RT 2.68(方法A)
步骤B:N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-4-甲氧基 -5-(三氟甲烷磺酰基氧基)苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将三乙胺(0.14ml,1mmol)加入步骤A中获得的化合物(236mg, 0.33mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中。将反应混合物在氮气下冷却至0 ℃，然后加入三氟甲磺酸酐(82.3μl,0.49mmol)，然后将整体在氮气下于环境温度搅拌5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质经硅胶色谱法按照异己烷至6:4异己烷/乙酸乙酯混合物的梯度纯化，得到胶状物形式的产物。
LC/MS(C44H40N5O8F3S)无m/z观察值；RT 2.85(方法A)
步骤C:N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲唑-1-基]-5-[(二苯基- 亚甲基)氨基]-4-甲氧基苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将二苯基甲亚胺(22.4μl,0.13mmol)、乙酸钯(II)(4.04mg,0.018mmol)、 BINAP(11.2mg,0.018mmol)和碳酸铯(58.6mg,0.18mmol)混悬于甲苯(1ml) 中，然后加入步骤B中获得的化合物(76mg,0.09mmol)在甲苯(4ml)中的溶液。将反应混合物用氮气脱气5分钟，然后于150℃进行微波1.5小时。加入另外的二苯基甲亚胺(22.4μl,0.13mmol)，将反应混合物进行微波6小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质经色谱法在异己烷至2:1异己烷/乙酸乙酯混合物、2:1异己烷/乙酸乙酯、然后1:1异己烷/乙酸乙酯中纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C56H50N6O5)787.3[M-Boc]+；RT 2.91(方法A)
步骤D:1-{4-氨基-2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5- 甲氧基苯基}-N,N-二苯基-1H-吲唑-3-甲酰胺
将三氟乙酸(0.5ml)加入在二氯甲烷(3ml)中的步骤C中获得的化合物 (4mg,0.005mmol)中，将反应混合物于环境温度搅拌。30分钟后，加入另外的三氟乙酸(0.5ml)，然后另外30分钟后加入数滴2N HCl。15分钟后，将反应混合物用2N NaOH调成碱性，分离出有机相，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗物质经硅胶色谱法在二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇混合物中纯化。
LC/MS(C38H34N6O3)623[M+H]+；RT 2.17(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C38H34N6O3
[M+H]+计算值:623.2765
[M+H]+实测值:623.2768
实施例153. 1-{6-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131的方法相同，用制备例3h中获得的化合物替换制备例3d中获得的化合物。
LC/MS(C39H32N4O5)637[M+H]+；RT 2.11(方法A)
实施例154. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5-甲氧基 -4-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:N-{[(3S)-2-[5-(苄基氧基)-2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-1- 基]-4-甲氧基苯甲酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例3t的化合物替换制备例3d的化合物。
步骤B:N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基]-4-甲氧基 -5-(三氟甲烷磺酰基氧基)苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将三氟乙酸酐(85.5μl,0.51mmol)加入步骤A中获得的化合物(245mg, 0.34mmol)和三乙胺(0.14ml,1.02mmol)在二氯甲烷(15ml)中的冷却至0℃的溶液中，将反应混合物在氮气下于环境温度搅拌。1小时后，将反应混合物根据其溶解度在二氯甲烷和水之间分配，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后经硅胶色谱法按照异己烷至6:4异己烷/乙酸乙酯混合物的梯度纯化，得到油形式的产物。
LC/MS(C45H41N4O8F3S)无m/z观察值；RT 2.87(方法A)
步骤C:N-{[(3S)-2-{2-[3-(二苯基氨甲酰基)-1H-吲哚-1-基]-4-甲氧基 -5-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)苯甲酰基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将步骤B中获得的化合物(58mg,0.07mmol)在四氢呋喃(2ml)中的用氮气脱气的溶液加入叔丁醇钠(19.8mg,0.2mmol)、3-苯氧基氮杂环丁烷盐酸盐(18.9mg,0.1mmol)和双(三叔丁基磷)钯(0)(3.47mg,0.01mmol)的混合物中，将反应混合物通过微波照射于120℃加热30分钟。将反应混合物根据其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后经硅胶色谱法按照异己烷至1:1异己烷/乙酸乙酯混合物的梯度纯化。
步骤D:1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5-甲氧基 -4-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-基)苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤C的方法相同。
LC/MS(C48H43N5O4)754[M+H]+；RT 2.5(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C48H43N5O4
[M+H]+计算值:754.3388
[M+H]+实测值:754.3376
实施例155.N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例3’的化合物替换制备例1’的化合物。
步骤B:N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将三氯化硼(1M,在二氯甲烷中,0.03ml)加入步骤A中制备的化合物 (122mg,0.16mmol)在二氯甲烷(3ml)在中的在氮气下冷却至0℃的溶液中。将反应混合物再次温热至环境温度，搅拌2天，在此期间连续两次加入 0.15mL三氯化硼的等分试样量。将反应混合物用甲醇失活，浓缩，残余物经柱色谱法在二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物中纯化。
LC/MS(C43H41N5O3)676[M+H]+；RT 2.15(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H41N5O3
[M+H]+计算值:676.3282
[M+H]+实测值:676.3259
实施例156. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5-氯苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚 -1-基)-4-氯苯甲酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
将制备例3i中获得的化合物(0.48g,0.84mmol)溶于10mL无水二氯甲烷中。加入草酰氯(0.63ml,1.26mmol)，然后加入数滴N,N-二甲基甲酰胺，将反应混合物于环境温度搅拌约16小时。将反应混合物浓缩至干，然后再次溶于10mL冷却至0℃的无水二氯甲烷中，加入三乙胺(0.21ml, 1.53mmol)，然后加入制备例1’中获得的化合物(0.24g,0.92mmol)，将反应混合物搅拌1.5小时。将反应混合物根据其溶解度在二氯甲烷和水之间分配，有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥和浓缩。粗物质经色谱法经二氧化硅柱、用异己烷至乙酸乙酯洗脱纯化，得到油形式的产物。
LC/MS(C50H45N4O5Cl)817[M+H]+；RT 2.96(方法A)
步骤B:1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5-氯苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
在氮气下和冷却至0℃，将三氯化硼溶液(0.21ml,2.4mmol)滴加至步骤 A中获得的化合物(0.20g,0.24mmol)在无水二氯甲烷(5ml)中的溶液中。然后将反应混合物再次温热至室温，搅拌约16小时。将溶液冷却至0℃，加入另外的三氯化硼(0.21ml,2.4mmol)。6小时后，将反应混合物冷却，然后加入三溴化硼(0.23ml,2.4mmol)。将反应混合物再次温热至环境温度，搅拌约16小时。加入另外两批0.23mL三溴化硼溶液，另外冷却7小时。将反应混合物用甲醇失活，浓缩，然后根据其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物经二氧化硅色谱法、采用二氯甲烷至甲醇(20％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，然后进一步通过制备型HPLC纯化。
LC/MS(C38H31N4O3Cl)627[M+H]+；RT 107(方法B)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C38H31N4O3Cl
[M+H]+计算值:627.2157
[M+H]+实测值:627.2178
实施例157. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙酰氨基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-5-硝基苯甲酸
向制备例2a中获得的化合物(175mg,0.42mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (10mL)中的溶液中加入碳酸钾(87mg,0.63mmol)和2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(93mg,0.5mmol)，将反应混合物于110℃在氮气下搅拌。加入另外的碳酸钾(29mg,0.21mmol)和2-氟-5-硝基苯甲酸甲基酯(46.5mg,0.25mmol)，增加温度至130℃。将反应混合物搅拌过夜。然后将其浓缩，用乙酸乙酯萃取，用1M HCl洗涤，有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗残余物经色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到油。
LC/MS(C35H25N3O6)584.2[M+H]+；RT 2.69(方法A)
步骤B:N-{[(3S)-2-[5-氨基-2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)苯甲酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
按照实施例131步骤A的方法处理步骤A中获得的化合物。将如此获得的化合物(300mg,0.36mmol)溶于甲醇(10mL)中。向其中加入锌(235mg, 3.6mmol)和氯化铵(193mg,3.6mmol)。将反应混合物在氮气下回流5分钟。冷却至环境温度。将其经Celite过滤，用热乙醇洗涤，然后浓缩。将残余物加入乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到固体，将其未经纯化进一步用于随后的步骤。
LC/MS(C50H47N5O5)798.4[M+H]+；RT 2.83
步骤C:N-{[(3S)-2-[2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-5-[2-(苯基硫基)乙酰氨基]苯甲酰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}- 氨甲酸叔丁基酯
向步骤B中获得的化合物(304mg,0.38mmol)在二氯甲烷(10mL)和 DIPEA(0.1ml,0.6mmol)中的溶液中加入2-(苯基硫基)乙酰氯(68μL, 0.46mmol)，将反应混合物于环境温度搅拌过夜。将反应混合物根据其溶解度在二氯甲烷和盐水之间分配，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质经色谱法在异己烷至6:4乙酸乙酯/异己烷混合物、继之以2:1乙酸乙酯/异己烷混合物中纯化，得到固体形式的标题产物。
LC/MS(C58H53N5O6S)无m/z观察值；RT 2.93(方法A)
步骤D:1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙酰氨基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
按照实施例131步骤C的方法处理步骤中获得的化合物C。将如此获得的化合物(100mg,0.12mmol)溶于冷却至-78℃的二氯甲烷(10mL)中。向其中加入三氯化硼(1M,0.6ml,0.6mmol)。将反应混合物再次温热至环境温度，搅拌4小时。将其用甲醇失活，用三乙胺中和，用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将所得残余物经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(8％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化。将所得产物溶于乙酸乙酯中，用稀 HCl洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。
LC/MS(C46H39N5O4S)758.2[M+H]+；RT 1.83
实施例158. 1-{6-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2-(2-甲基丙基)-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3- 甲酰胺
该方法与实施例131的方法相同，用制备例3j中获得的化合物替换制备例3d中获得的化合物。所分离的产物是非对映异构体的混合物。
LC/MS(C43H40N4O5)693[M+H]+；RT 2.39(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H40N4O5
[M+H]+计算值:693.3071
[M+H]+实测值:693.3096
实施例159. 1-{5-氯-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉 -2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-1-{5-氯-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例3i中获得的化合物替换制备例3d中获得的化合物和用制备例3’中获得的化合物替换制备例 1’中获得的化合物。
步骤B:1-{5-氯-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉 -2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将步骤A中获得的化合物(0.39g,0.48mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml) 中，冷却至0℃。滴加三溴化硼溶液(0.45ml,4.8mmol)，将反应混合物再次温热至环境温度，然后搅拌约16小时。于0℃加入另外0.23mL三溴化硼溶液，将反应混合物再次温热至环境温度。4小时后，将反应混合物用甲醇失活，浓缩，然后根据其溶解度在乙酸乙酯、最少量的甲醇和盐水之间分配。水相用二氯甲烷萃取，合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，真空浓缩。粗物质首先经快速硅胶柱色谱法采用二氯甲烷至甲醇(10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，然后进一步经制备型HPLC(pH 4)纯化。
LC/MS(C43H40N5O3Cl)710[M+H]+；RT 1.14(方法B)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H40N5O3Cl
[M+H]+计算值:710.2892
[M+H]+实测值:710.2923
实施例160. 1-{4,5-二甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例3k的化合物替换制备例3d的化合物和用制备例3’的化合物替换制备例1’的化合物。按照实施例155步骤B的方法进行脱保护。
LC/MS(C45H45N5O5)736[M+H]+；RT 2.17(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C45H45N5O5
[M+H]+计算值:736.3493
[M+H]+实测值:736.3465
实施例161. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4,5-二甲氧基苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131的方法相同，用制备例3k的化合物替换制备例 3d的化合物。
LC/MS(C40H36N4O5)653[M+H]+；RT 2.11(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C40H36N4O5
[M+H]+计算值:653.2758
[M+H]+实测值:653.2754
实施例162. 1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5-甲氧基 -4-[2-(苯基硫基)乙酰氨基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸
该方法与制备例3a的方法类似，采用4-氯-2-氟-5-硝基苯甲酸。将在甲醇(3mL)中的如此获得的化合物(162mg,0.26mmol)加入甲醇钠(0.1mL) 在甲醇(2mL)中的溶液中，将反应混合物在氮气下回流过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用2M HCl中和，然后有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到胶状物，将其未经进一步纯化进行使用。
LC/MS(C36H27N3O7)612[M-H]-；RT 2.7(方法A)
步骤B:N-{[(3S)-2-(5-氨基-2-{3-[(4-羟基苯基)(苯基)氨甲酰基]-1H-吲哚-1-基}-4-甲氧基苯甲酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-基]甲基}氨甲酸叔丁基酯
按照实施例166步骤C的方法，采用制备例1’的化合物处理步骤A中获得的化合物。将如此获得的化合物(92mg,0.11mmol)溶于乙酸乙酯(10mL) 中，在氮气下净化。然后加入催化量的10％披钯碳。将反应混合物脱气，然后在氢气气氛下搅拌2天。将反应混合物经Celite过滤，用热乙酸乙酯洗涤，浓缩，经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(3％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到固体。
LC/MS(C44H43N5O6)738.3[M+H]+；RT 2.59(方法A)
步骤C:2-(苯基硫基)乙酸4-(N-苯基-1-{2-[(3S)-3-({[(叔丁氧基)羰基]氨基}甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5-甲氧基-4-[2-(苯基硫基)乙酰氨基]苯基}-1H-吲哚-3-酰氨基)苯基酯
向步骤B中获得的化合物(44mg,0.06mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入DIPEA(0.04ml,0.24mmol)和2-(苯基硫基)乙酰氯(33.4mg, 0.18mmol)，将反应混合物在氮气下于环境温度搅拌过周末。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶色谱法按照异己烷至6:4乙酸乙酯/异己烷混合物的梯度纯化。
LC/MS(C60H55N5O8S2)无m/z观察值；RT 2.72(方法A)
步骤D:1-{2-[(3S)-3-(氨基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5-甲氧基 -4-[2-(苯基硫基)乙酰氨基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将三氟乙酸(1mL)加入步骤C中获得的化合物(45mg,0.04mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌1小时。将反应混合物用2M NaOH调成碱性，搅拌15分钟。将反应混合物用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。中间产物经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化。然后将产物重新混悬于四氢呋喃(4mL)和2M NaOH(2mL)中，于环境温度搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷萃取，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化。
LC/MS(C47H41N5O5S)788[M+H]+；RT 2.29(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C47H41N5O5S
[M+H]+计算值:788.2901
[M+H]+实测值:788.2939
实施例163.N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙酰氨基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:5-氨基-2-{3-[(4-羟基苯基)(苯基)氨甲酰基]-1H-吲哚-1-基}苯甲酸
将实施例157步骤A中获得的化合物(180mg,0.31mmol)在乙酸乙酯 (10mL)用氮气脱气。向其中加入催化量10％披钯碳。将反应混合物脱气，然后在氢气气氛下搅拌过夜。加入另外的催化剂，将反应混合物在氢气气氛下于28℃搅拌另外2天。再次加入催化剂，反应混合物在氢气气氛下搅拌另外1天。将不完全反应物经Celite过滤，用热乙酸乙酯洗涤，浓缩。粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(15％)/二氯甲烷混合物、继之以 DMAW 240的梯度纯化，得到预期化合物(化合物2)以及少量其苯胺仍然被保护的化合物(O-Bn基团)(化合物1)。
化合物1LC/MS(C35H27N3O4)554.2[M+H]+；RT 2.6(方法A)
化合物2LC/MS(C28H21N3O4)464.2[M+H]+；RT 2.22(方法A)
步骤B:2-{3-[苯基(4-{[2-(苯基硫基)乙酰基]氧基}苯基)氨甲酰基]-1H- 吲哚-1-基}-5-[2-(苯基硫基)乙酰氨基]苯甲酸
按照实施例162步骤C中所述的方法处理步骤A中获得的化合物2。将如此获得的化合物经PE-AX柱、用二氯甲烷洗涤和在甲酸(10％)/二氯甲烷混合物中洗脱纯化，得到胶状物。
LC/MS(C44H33N3O6S2)764.2[M+H]+；RT 2.75(方法A)
步骤C:乙酸4-(N-苯基-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙酰氨基]苯基}-1H-吲哚-3-酰氨基)苯基2-(苯基硫基)酯
按照实施例166步骤C中所述的方法，采用制备例3’处理步骤B中获得的化合物，经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化。化合物未经进一步纯化用于随后的步骤。
LC/MS(C59H54N6O5S2)991.4[M+H]+；RT 2.16(方法A)
步骤D:N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙酰氨基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将2M NaOH(1.5mL)加入步骤C中获得的化合物(19mg,0.02mmol) 在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌1小时，然后于32℃搅拌另外1小时。将反应混合物按照其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配，有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化。
LC/MS(C51H48N6O4S)841.4[M+H]+；RT 1.87(方法A)
实施例164.N-(4-羟基苯基)-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤A:N-[4-(苄基氧基)苯基]-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基 -1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例3h的化合物替换制备例3d的化合物和用制备例3’的化合物替换制备例1’的化合物。
步骤B:N-(4-羟基苯基)-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
将步骤A中获得的化合物(1.44g,1.79mmol)溶于无水二氯甲烷(15ml) 中，在氮气下冷却至0℃，然后加入三氯化硼(1M,3.6ml,3.58mmol)，将反应混合物再次温热至环境温度，然后搅拌约16小时。将反应混合物冷却至 0℃，用甲醇失活，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，蒸发。粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到泡沫。将物质溶于热异丙醇 (5ml)中，将所得溶液剧烈搅拌，同时滴加过量HCl(2M乙醚溶液,4ml)。将所得浆料搅拌5分钟，然后过滤，用乙醚洗涤，得到固体形式的产物。
LC/MS(C44H41N5O5)720.3[M+H]+；RT 2.19(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H41N5O5
[M+H]+计算值:720.3180
[M+H]+实测值:720.3151
实施例165. 1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤A:1-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-N-[4-(苄基氧基)苯基]-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将HBTU(531mg,1.4mmol)和DIPEA(0.49ml,2.8mmol)、然后制备例 3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉(343mg, 1.4mmol)加入制备例3a中获得的酸(944mg,1.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中。将反应混合物于环境温度搅拌3小时，然后用水稀释，所得沉淀过滤，用水洗涤,溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到胶状物形式的产物。
LC/MS(C58H55N5O5)无m/z观察值；RT 2.63(方法A)
步骤B:1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将甲酸铵(793mg,12.6mmol)、然后将10％披钯碳(130mg)加入步骤A 中获得的产物(1.14g,1.26mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中，将反应混合物在氮气下于回流加热2.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，经Celite过滤，用甲醇洗涤，真空浓缩。将物质溶于二氯甲烷中，用水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/ 二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到泡沫形式的产物。
LC/MS(C44H43N5O5)722[M+H]+；RT 2.17(方法A)
步骤C:1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
将HCl的2M乙醚溶液(3.70ml,7.4mmol)加入步骤B中获得的化合物 (535mg,0.74mmol)在异丙醇(5ml)中的溶液中。将所得混悬液用乙醚稀释 (5ml)，然后历经30分钟的时间冷却至0℃，然后过滤。固体用冷乙醚洗涤，真空干燥。
LC/MS(C44H43N5O5)722[M+H]+；RT 2.16(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H43N5O5
[M+H]+计算值:722.3337
[M+H]+实测值:722.3344
实施例166.N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:(3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-甲酸叔丁基酯
在氮气下向(3S)-2-[(叔丁氧基)羰基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸(15g,54.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(600mL)中的溶液中加入DIPEA(11.3ml, 65mmol)、N-甲基哌嗪(12ml,108mmol)，然后分批加入HBTU(24.6g, 65mmol)，将反应混合物于环境温度搅拌16小时。混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将粗物质以干状态应用于二氧化硅柱，用异己烷、乙酸乙酯、然后19:1乙酸乙酯:7M氨的甲醇溶液混合物洗脱，得到固体形式的产物。
LC/MS(C20H29N3O3)360[M+H]+；RT 1.83(方法A)
步骤B:(3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉
于环境温度向步骤A中获得的化合物(19.68g,54.75mmol)在二氯甲烷中的溶液中缓慢加入三氟乙酸(42.2ml,547.5mmol)，然后将反应混合物加热至40℃，搅拌6小时，然后冷却至环境温度，再次搅拌16小时。然后将反应混合物真空浓缩，在水中稀释，冷却至0℃，用浓NH4OH碱化至 pH＝12。水相用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将粗物质以干状态应用于二氧化硅柱，用异己烷、乙酸乙酯、然后19:1乙酸乙酯:7M氨的甲醇溶液混合物、最后9:1乙酸乙酯:7M氨的甲醇溶液混合物洗脱。将产物再次溶于二氯甲烷中，用5％NH4OH溶液、盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩，得到玻璃状物。
LC/MS(C15H21N3O)260[M+H]+；RT 0.18(方法A)
步骤C:N-[4-(苄基氧基)苯基]-1-{2-[(3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
向按照制备例3a采用2-碘苯甲酸获得的化合物(135mg,251μmol)在 N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中加入DIPEA(52μL,301μmol)、步骤B 中获得的化合物(71.5mg,275.7μmol)、继之以HBTU(114mg,300.8μmol)，将反应混合物于环境温度搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。然后有机相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。粗物质以干状态应用于二氧化硅柱，用异己烷、乙酸乙酯、然后用19:1乙酸乙酯:甲醇混合物、然后19:1乙酸乙酯:7M氨的甲醇溶液混合物洗脱，得到泡沫。
LC/MS(C50H45N5O4)780[M+H]+；RT 2.5(方法A)
步骤D:N-(4-羟基苯基)-1-{2-[(3S)-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将步骤C中获得的化合物(146mg,187μmol)溶于甲醇中。向其中加入甲酸铵(118mg,1.87mmol)和10％披钯碳(106mg,18.7μmol)，将反应混合物在氮气下回流3小时。然后将其用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，经硫酸镁干燥，经Celite过滤，真空浓缩。粗物质以干状态应用于二氧化硅柱，用异己烷、乙酸乙酯、然后用19:1乙酸乙酯:7M氨的甲醇溶液混合物、最后用9:1乙酸乙酯:7M氨的甲醇溶液混合物洗脱。
LC/MS(C43H39N5O4)690[M+H]+；RT 2.17(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H39N5O4
[M+H]+计算值:690.3075
[M+H]+实测值:690.3063
实施例167. 1-{5-氯-4-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例3l的化合物替换制备例3d的化合物和用制备例3’的化合物替换制备例1’的化合物。按照实施例155的方法进行脱保护。
LC/MS(C44H42N5O4Cl)740.4[M+H]+；RT 1.85(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H42N5O4Cl
[M+H]+计算值:740.2998
[M+H]+实测值:740.2977
实施例168.N-(4-羟基苯基)-1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
该方法与实施例164的方法相同，用制备例3e中获得的化合物替换制备例3h中获得的化合物。
LC/MS(C44H43N5O4)706[M+H]+；RT 1.75(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H43N5O4
[M+H]+计算值:706.3388
[M+H]+实测值:706.3415
实施例169.N-(4-羟基苯基)-1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
该方法与实施例164的方法相同，用制备例3e中获得的化合物替换制备例3h中获得的化合物和用制备例11’的化合物替换制备例3’的化合物。
LC/MS(C44H42N4O4)691[M+H]+；RT 2.25(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H42N4O4
[M+H]+计算值:691.3279
[M+H]+实测值:691.3256
实施例170.N-(4-羟基苯基)-1-{7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
按照制备例3a的方法，采用7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-甲酸和将整体在微波设备中于150℃放置40分钟，制得化合物。然后采用制备例3’的化合物应用实施例166步骤C中所述的方法。物质经硅胶色谱法在二氯甲烷至5％甲醇/二氯甲烷混合物中纯化，最后按照实施例166步骤D的方法脱保护，经硅胶色谱法在二氯甲烷至8％甲醇/二氯甲烷混合物中纯化。
LC/MS(C45H43N5O5)734[M+H]+；RT 2.2(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C45H43N5O5
[M+H]+计算值:734.3337
[M+H]+实测值:734.3323
实施例171. 1-{5-氯-2-[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基] 苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例3i的化合物替换制备例3d的化合物和用制备例11’的化合物替换制备例1’的化合物。按照实施例155步骤B的方法进行脱保护。
LC/MS(C43H39N4O3Cl)695[M+H]+；RT 2.31(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H39N4O3Cl
[M+H]+计算值:695.2783
[M+H]+实测值:695.2771
实施例172. 1-{2-[(3S)-3-(羟基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用(3S)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3- 基甲醇替换制备例1’的化合物。按照实施例155步骤B的方法进行脱保护。
LC/MS(C38H31N3O4)594[M+H]+；RT 2.47(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C38H31N3O4
[M+H]+计算值:594.2387
[M+H]+实测值:594.2368
实施例173.N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1-{2-[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例11’的化合物替换制备例1’的化合物。按照实施例155步骤B的方法进行脱保护。
LC/MS(C43H40N4O3)661[M+H]+；RT 2.21(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H40N4O3
[M+H]+计算值:661.3173
[M+H]+实测值:661.3156
实施例174.N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1-{6-[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例164的方法相同，用制备例11’的化合物替换制备例3’的化合物。
LC/MS(C44H40N4O5)705[M+H]+；RT 2.24(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H40N4O5
[M+H]+计算值:705.3071
[M+H]+实测值:705.3041
实施例175. 1-{2-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-5-甲氧基苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例164的方法相同，用制备例3e中获得的化合物替换制备例3h中获得的化合物和用制备例12’的化合物替换制备例3’的化合物。
LC/MS(C44H38N4O4)651[M+H]+；RT 2.18(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C41H38N4O4
[M+H]+计算值:651.2966
[M+H]+实测值:651.2941
实施例176. 1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-(哌啶-1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
该方法与实施例165的方法相同，用制备例11’中获得的(3S)-3-(哌啶 -1-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉替换制备例3’中获得的(3S)-3-[(4-甲基哌嗪 -1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉。
LC/MS(C44H42N4O5)707[M+H]+；RT 2.17(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H42N4O5
[M+H]+计算值:707.3228
[M+H]+实测值:707.3206
实施例177. 1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
该方法与实施例164的方法相同，用制备例3p中获得的化合物替换制备例3h中获得的化合物。
LC/MS(C44H41N5O4)704[M+H]+；RT 2.33(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H41N5O4
[M+H]+计算值:704.3231
[M+H]+实测值:704.3245
实施例178. 1-{5-氯-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉 -2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
该方法与实施例164的方法相同，用制备例3q中获得的化合物替换制备例3h中获得的化合物。
LC/MS(C43H40N5O2)694[M+H]+；RT 2.89(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H40N5O2Cl
[M+H]+计算值:694.2943
[M+H]+实测值:694.2918
实施例179. 1-{5-氯-2-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
该方法与实施例164的方法相同，用制备例3i中获得的化合物替换制备例3h中获得的化合物和用制备例12’的化合物替换制备例3’的化合物。
LC/MS(C40H35N4O3Cl)655[M+H]+；RT 2.3(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C40H35N4O3Cl
[M+H]+计算值:655.2470
[M+H]+实测值:655.2446
实施例180. 1-{6-[(3S)-3-[(二甲基氨基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
该方法与实施例164的方法相同，用制备例12’的化合物替换制备例3’的化合物。
LC/MS(C41H36N4O5)665[M+H]+；RT 2.16(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C41H36N4O5
[M+H]+计算值:665.2758
[M+H]+实测值:665.2756
实施例181. 1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
该方法与实施例165的方法相同，用制备例3c的化合物替换在步骤A 中所用的制备例3a的化合物；得到固体形式的产物。
LC/MS(C44H43N5O4)706[M+H]+；RT 1.78(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H43N5O4
[M+H]+计算值:706.3388
[M+H]+实测值:706.3398
实施例182. 1-{2,2-二氟-6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H- 吲哚-3-甲酰胺
步骤A:6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲基酯
历经约1分钟的时间将浓硫酸滴加至6-溴-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸(10.29g,0.04mol)在甲醇中的搅拌的混悬液中。将混合物回流并搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度，出现沉淀。将冰加入混合物中，进行搅拌直至冰已经熔融。然后将混合物过滤，用水-甲醇混合物(2:1)洗涤。通过吸入干燥固体，得到粉末。
LC/MS(C9H7O4Br)无m/z观察值；RT 1.22(方法B)
步骤B:2-溴-4,5-二羟基苯甲酸甲基酯
历经5分钟的时间将三氯化硼(1M二氯甲烷溶液；15.5ml,0.02mol)分批加入步骤A中获得的化合物(2g,7.72mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的在氮气下冷却至0℃的搅拌的溶液中，然后将反应混合物再次温热至环境温度过夜。将反应混合物在搅拌下缓慢倒入甲醇(20mL)中，用冰冷却，然后搅拌过1个周末。真空除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷/甲醇混合物中，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，真空干燥，得到固体。产物未经进一步纯化直接用于随后的步骤。
LC/MS(C8H7O4Br)245[M-H]-；RT 0.94(方法B)
步骤C:2-溴-4,5-双(甲氧基甲氧基)苯甲酸甲基酯
将P2O5(1.15g,8.1mmol)加入步骤B中获得的化合物(200mg, 0.81mmol)在氯仿(5mL)和二甲氧基甲烷(5mL)中的冷却至0℃的溶液中。将反应混合物在氮气下搅拌5分钟，然后再次温热至环境温度。5小时结束时，将反应混合物再次冷却至0℃，加入另外200mgP2O5。将反应混合物于环境温度搅拌过夜。然后将其倒入冰中，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗物质经硅胶色谱法按照异己烷至2:1异己烷/乙酸乙酯混合物的梯度纯化，得到油。
LC/MS(C12H15O6Br)337.1[M+H]+；RT 2.38(方法A)
步骤D:2-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-4,5-二羟基苯甲酸甲基酯
按照制备例3a的方法处理步骤C中获得的化合物，在微波设备中于 160℃加热2小时。将所得化合物加入HCl在二噁烷中的4M溶液(4mL) 中，于环境温度在氮气下搅拌1小时。将反应混合物根据其溶解度在乙酸乙酯和2N NaOH溶液之间分配，然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到固体，将其未经进一步纯化用于随后的步骤。
LC/MS(C36H28N2O6)585.4[M+H]+；RT 2.69(方法A)
步骤E:6-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-2,2- 二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸甲基酯
向步骤D中获得的化合物(90mg,0.15mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (3mL)中的溶液中加入二溴二氟甲烷(70μL,0.77mmol)，然后加入碳酸铯(147mg,0.45mmol)，将反应混合物在微波设备中于150℃加热10分钟。将反应混合物根据其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，然后经硅胶色谱法按照异己烷至3:1异己烷/乙酸乙酯混合物的梯度纯化，得到油。
LC/MS(C37H26N2O6F2)633.3[M+H]+；RT 2.94(方法A)
步骤F:6-(3-{[4-(苄基氧基)苯基](苯基)氨甲酰基}-1H-吲哚-1-基)-2,2- 二氟-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸
将2N NaOH(1ml,2mmol)加入步骤E中获得的化合物(39mg, 0.06mmol)在四氢呋喃(1mL)和乙醇(1mL)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌2小时。将其根据其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到胶状物，将其未经进一步纯化用于随后的步骤。
LC/MS(C36H24N2O6F2)619.3[M+H]+；RT 2.84(方法A)
步骤G:1-{2,2-二氟-6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H- 吲哚-3-甲酰胺
按照实施例166步骤C的方法、采用制备例3’的化合物处理步骤F中获得的化合物，经硅胶在二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物中纯化，最后按照实施例166步骤D的方法脱保护，反应历经7天缓慢进行并且要求数次另外加入10％披钯碳、甲酸铵和乙醇。最终产物经硅胶色谱法在二氯甲烷至甲醇(6％)/二氯甲烷混合物中纯化。
LC/MS(C44H39N5O5F2)756[M+H]+；RT 2.33(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H39N5O5F2
[M+H]+计算值:756.2992
[M+H]+实测值:756.2985
实施例183. 1-{4,5-二羟基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例3’的化合物替换制备例1’的化合物和用制备例3r的化合物替换制备例3d的化合物。按照实施例155步骤B的方法进行脱保护。
LC/MS(C43H41N5O5)708[M+H]+；RT 2.07(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H41N5O5
[M+H]+计算值:708.3180
[M+H]+实测值:708.3194
实施例184.N-(4-羟基苯基)-1-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
该方法与实施例164的方法相同，用制备例2’的化合物替换制备例3’的化合物。
LC/MS(C43H38N4O6)707[M+H]+；RT 2.24(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C43H38N4O6
[M+H]+计算值:707.2864
[M+H]+实测值:707.2870
实施例185. 1-{2-乙基-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例3’的化合物替换制备例1’的化合物和用制备例3m的化合物替换制备例3d的化合物。按照实施例155步骤B的方法进行脱保护。
LC/MS(C47H47N5O5)762[M+H]+；RT 1.84(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C47H47N5O5
[M+H]+计算值:762.3650
[M+H]+实测值:762.3614
实施例186. 1-{5-氯-2-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基] 苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
该方法与实施例164的方法相同，用制备例3q中获得的化合物替换制备例3h中获得的化合物和用制备例2’的化合物替换制备例3’的化合物。
LC/MS(C42H37N4O4.HCl)697[M+H]+；RT 2.38(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C42H37N4O4Cl
[M+H]+计算值:697.2576
[M+H]+实测值:697.2569
实施例187.N-环己基-1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤A:5-(苄基氧基)-4-甲氧基-2-[3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
将5-(苄基氧基)-2-溴-4-甲氧基苯甲酸(7.5g,22.24mmol)、吲哚-3-甲酸甲基酯(3.9g,22.24mmol)和碳酸钾(6.15g,44.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺 (60ml)中的溶液通过充入氮气而脱气。加入碘化铜(490mg,2.22mmol)，将反应混合物于90℃在氮气下搅拌约16小时。将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释，用2M HCl水溶液酸化。过滤出所得沉淀，用水洗涤，然后混悬于二氯甲烷中，用盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到粉末形式的产物。
LC/MS(C25H21NO6)432[M+H]+；RT 2.62(方法A)
步骤B:1-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲基酯
将DIPEA(4.7ml,27mmol)和HBTU(2g,5.4mmol)、然后将制备例3’中获得的化合物(1.92g,5.4mmol)加入步骤A中获得的酸(2.3g,5.4mmol)在 N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌约72 小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到泡沫形式的产物。
LC/MS(C40H42N4O5)659[M+H]+；RT 2.31(方法A)
步骤C:1-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲酸钠
将2M NaOH水溶液(10ml)加入步骤B中获得的酯(2.18g,3.31mmol) 在甲醇(20ml)和四氢呋喃(10ml)中的溶液中，将混悬液于50℃搅拌7小时。将反应混合物冷却至环境温度，浓缩，残余物溶于乙酸乙酯中，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到固体。
LC/MS(C39H39N4O5.Na)645[M+H]+；RT 1.77(方法A)[酸型母体分子的质量]
步骤D:1-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-羰基氯
将草酰氯在二氯甲烷中的2M溶液(1.77ml,3.54mmol)、然后将数滴 N,N-二甲基甲酰胺加入步骤C中中制备的化合物(1.18g,1.77mmol)在无水二氯甲烷(15ml)中的溶液中，将反应混合物在氮气下于环境温度搅拌约16 小时。除去溶剂，得到固体。
LC/MS(C39H39N4O4Cl)659[M+H]+；RT 1.85[观察到甲醇衍生物的甲基酯]
步骤E:1-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-N-环己基-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将N-环己基苯胺(145mg,0.83mmol)和吡啶(305μl,3.77mmol)加入步骤 D中获得的酰氯(500mg,0.75mmol)在无水二氯甲烷(6ml)中的在氮气下冷却至0℃的溶液中，将反应混合物再次温热至环境温度。将反应混合物搅拌约16小时，然后加入另外70mg N-环己基苯胺(0.4mmol)，将反应混合物于环境温度继续搅拌。将反应混合物冷却，用二氯甲烷稀释，依次用水、 2M NaOH和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到胶状物。
LC/MS(C51H55N5O4)802[M+H]+；RT 2.58(方法A)
步骤F:N-环己基-1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将甲酸铵(150mg,2.2mmol)和催化性10％披钯碳加入步骤E中获得的化合物(180mg,0.22mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中。将反应混合物在氮气下于回流加热1小时。将反应混合物冷却至环境温度，经Celite过滤，用甲醇洗涤，浓缩。粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C44H49N5O4)712[M+H]+；RT 1.35(方法B)
步骤G:N-环己基-1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
将HCl的2M乙醚溶液(0.35ml,0.7mmol)加入步骤F中获得的化合物 (100mg,0.14mmol)在异丙醇(2ml)中的溶液中。将溶液用乙醚(10ml)稀释，所得混悬液搅拌30分钟，然后浓缩。残余物用乙醚研磨，过滤，用另外量的乙醚洗涤，将固体真空干燥。
LC/MS(C44H49N5O4)712[M+H]+；RT 2.37(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H49N5O4
[M+H]+计算值:712.3857
[M+H]+实测值:712.3828
实施例188. 1-[(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:2-溴-4,5-二羟基苯甲酸甲基酯
将三溴化硼(1M,11.62ml,122.6mmol)加入2-溴-4,5-二甲氧基苯甲酸甲基酯(5.62g,20.43mmol)在二氯甲烷(60mL)中的在氮气下冷却至-78℃的溶液中。将反应混合物再次温热至环境温度，搅拌过夜。将反应混合物在搅拌下倒入500mL冷甲醇中，然后浓缩，根据其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到固体。
LC/MS(C8H7O4Br)247[M+H]+；RT 1.82(方法A)
步骤B:(3S)-7-溴-3-(羟基甲基)-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-甲酸甲基酯
向步骤A中获得的化合物(1g,4.05mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(16mL) 中的溶液中加入(2R)-环氧乙烷-2-基甲磺酸4-甲基苄基酯(1.11g, 4.86mmol)，然后加入碳酸钾(1.12g,8.1mmol)，将反应混合物在微波设备中于120℃加热20分钟。将反应混合物浓缩，根据其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配，有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶色谱法在异己烷至1:1乙酸乙酯/异己烷混合物中纯化，得到油。
LC/MS(C11H11O5Br)无m/z观察值；RT 1.62(方法A)
步骤C:(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-甲酸甲基酯
在氮气下向步骤B中获得的化合物(1.04g,3.44mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中加入60％氢化钠(165mg,4.13mmol)，15分钟后加入苄基溴(0.49ml,4.13mmol)，将反应混合物于50℃搅拌4小时。然后将其浓缩，根据其溶解度在乙酸乙酯和水之间分配。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶色谱法在异己烷至7:1乙酸乙酯/异己烷混合物中纯化，得到油。
LC/MS(C18H17O5Br)393.1[M+H]+；RT 2.72(方法A)
步骤D:(3S)-3-[(苄基氧基)甲基]-7-溴-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-甲酸
将2M NaOH(3ml,6mmol)加入步骤C中获得的化合物(0.5g, 1.28mmol)溶于甲醇/四氢呋喃混合物(1.5mL:1.5mL)中的溶液中，将反应混合物于50℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，在水中稀释，用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到固体。
LC/MS(C17H15O5Br)379[M+H]+；RT 2.48(方法A)
步骤E:1-[(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]-1H-吲哚-3- 甲酸甲基酯
在步骤D中获得的化合物按照制备例3d步骤A的方法进行处理，在微波设备中于130℃加热40分钟，然后经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇 (5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化。然后将所得化合物按照实施例166步骤 C的方法、采用制备例3’的化合物进行处理，经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到油。
LC/MS(C42H44N4O6)701.4[M+H]+；RT 2.42(方法A)
步骤F:1-[(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]-1H-吲哚-3- 甲酸
将步骤E中获得的化合物(301mg,0.43mmol)在THF(1.5mL)和甲醇 (1.5mL)中与2MNaOH(3ml,6mmol)一起搅拌，然后于50℃加热过夜。将反应混合物浓缩，加入水中，用2M HCl酸化至pH＝4，产物用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩，得到固体。
LC/MS(C41H42N4O6)697.3[M+H]+；RT 2.3(方法A)
步骤G:1-[(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]-N-{4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将在二氯甲烷(5mL)中的步骤F中获得的化合物(207mg,0.3mmol)在氮气下冷却至0℃。向其中加入草酰氯(2M,0.45ml,0.9mmol)和1滴N,N- 二甲基甲酰胺。3小时后，将反应混合物浓缩，然后与二氯甲烷再共蒸发两次。将残余物重新混悬于二氯甲烷(5mL)中，在氮气下搅拌。向其中加入4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-N-苯基苯胺(135mg,0.45mmol)和吡啶 (0.036ml,0.45mmol)在最小体积的二氯甲烷中的溶液，将反应混合物搅拌过夜。将不完全的反应物用2M NaOH失活，借助相分离器分离出有机相，然后浓缩，应用至PE-AX柱，然后用二氯甲烷、继之以甲酸(5％)/二氯甲烷混合物洗脱。将所得物质与甲苯共沸蒸馏，然后未经进一步纯化用于随后的步骤。
LC/MS(C59H65N5O6Si)968.5[M+H]+；RT 2.81(方法A)
步骤H:1-[(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
向在THF(3mL)中的步骤G中获得的化合物(103mg,0.11mmol)中加入乙二胺(21.4μL,0.32mmol)和TBAF(1M四氢呋喃溶液,0.32ml, 0.32mmol)，将反应混合物在微波设备中于120℃加热20分钟。将反应混合物浓缩，根据其溶解度在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配，然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，浓缩。粗产物经制备型HPLC色谱法纯化。
LC/MS(C53H51N5O6)854.4[M+H]+；RT 1.35(方法B)
实施例189. 1-{3-氯-4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例3’的化合物替换制备例1’的化合物和用制备例3n的化合物替换制备例3d的化合物。按照实施例155步骤B的方法进行脱保护。
LC/MS(C44H42N5O5Cl)756.3[M+H]+；RT 2.14(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H42N5O5Cl
[M+H]+计算值:756.2947
[M+H]+实测值:756.2948
实施例190.N-(4-氟苯基)-1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基) 甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
该方法与实施例164的方法相同，用制备例3u中获得的化合物替换制备例3h中获得的化合物。
LC/MS(C44H42N5O4F)724[M+H]+；RT 2.26(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H42N5O4F
[M+H]+计算值:724.3294
[M+H]+实测值:724.3301
实施例191.N,N-二丁基-1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
该方法与实施例187的方法相同，用二丁基胺替换步骤E中所用的 N-环己基苯胺。
LC/MS(C40H51N5O4)666[M+H]+；RT 2.31(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C40H51N5O4
[M+H]+计算值:666.4014
[M+H]+实测值:666.3987
实施例192.N,N-二丁基-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-硝基苯基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
将制备例3’的化合物(173mg,0.7mmol)、DIPEA(0.22ml,1.28mmol) 和HBTU(291mg,0.77mmol)加入在N,N-二甲基甲酰胺中的制备例3s的化合物(280mg,0.64mmol)中，将反应混合物于环境温度搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。有机萃取物依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。粗物质以干状态应用于20g二氧化硅柱，用异己烷、然后用乙酸乙酯、然后用乙酸乙酯/甲醇的19:1混合物、然后9:1混合物洗脱，得到产物。
LC/MS(C39H48N6O4)665[M+H]+；RT 2.41(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C39H48N6O4
[M+H]+计算值:665.3810
[M+H]+实测值:665.3817
实施例193. 1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-甲基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例3’的化合物替换制备例1’的化合物和用制备例3v的化合物替换制备例3d的化合物。按照实施例155步骤B的方法进行脱保护。
LC/MS(C45H45N5O4)720[M+H]+；RT 2.28(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C45H45N5O4
[M+H]+计算值:720.3544
[M+H]+实测值:720.3520
实施例194.N-丁基-1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
该方法与实施例187的方法相同，用N-丁基苯胺替换在步骤E中的 N-环己基苯胺。
LC/MS(C42H47N5O4.2HCl)686.4[M+H]+；RT 2.28(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C42H47N5O4
[M+H]+计算值:686.3701
[M+H]+实测值:686.3672
实施例195. 5-氟-N-(4-羟基苯基)-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基 -1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例131步骤A的方法相同，用制备例3’的化合物替换制备例1’的化合物和用制备例3o的化合物替换制备例3d的化合物。按照实施例155步骤B的方法进行脱保护。
LC/MS(C44H40N5O5F)738[M+H]+；RT 2.22(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H40N5O5F
[M+H]+计算值:738.3086
[M+H]+实测值:738.3066
实施例196. 1-{4-氨基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N,N-二丁基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将10％披钯碳加入实施例192获得的化合物(294mg,0.44mmol)在四氢呋喃(15ml)中的用氮气脱气的溶液中，然后将整体在氢气气氛下于环境温度振摇搅拌20小时，然后将反应混合物用另外量的10％披钯碳进行处理，历经4小时的时间在氢气气氛下再次加热至45℃。将反应混合物冷却至环境温度，经Celite过滤，然后将其用四氢呋喃洗涤，将合并的有机相真空浓缩。粗物质以干状态应用于20g二氧化硅柱，用二氯甲烷、然后用二氯甲烷/甲醇的19:1、15:1、然后9:1混合物、然后用乙酸乙酯:7M氨的甲醇溶液的19:1、然后15:1混合物洗脱，得到产物。
LC/MS(C39H50N6O2)635[M+H]+；RT 2.31(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C39H50N6O2
[M+H]+计算值:635.4068
[M+H]+实测值:635.4056
实施例197. 6-氟-N-(4-羟基苯基)-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基 -1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法按照制备例2a步骤A、采用6-氟-1H-吲哚-3-甲酸甲基酯，然后按照步骤B的方法将反应混合物于50℃加热，继之以步骤C的方法。然后将所得化合物按照制备例3a的方法、采用6-溴-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-甲酸进行处理，在微波设备中于130℃加热2小时，然后经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化。然后将化合物按照实施例166步骤C的方法采用制备例3’的化合物进行处理，经硅胶色谱法在二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物中纯化，最后按照实施例 166步骤D的方法脱保护，经硅胶色谱法在二氯甲烷至甲醇(8％)/二氯甲烷混合物中纯化。
LC/MS(C44H40N5O5F)738[M+H]+；RT 2.1(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H40N5O5F
[M+H]+计算值:738.3086
[M+H]+实测值:738.3077
实施例198. 1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(1H-吲哚-5-基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:5-{N-苯基-1-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-酰氨基}-1H-吲哚-1- 甲酸叔丁基酯
该方法与实施例204的方法相同，用制备例3”的5-(苯基氨基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯替换在步骤B中所用的4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-N-环己基苯胺。
LC/MS(C58H58N6O6)935[M+H]+；RT 2.64(方法A)
步骤B:1-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-N-(1H-吲哚-5-基)-N-苯基-1H-吲哚-3- 甲酰胺
将三氟乙酸(2ml)加入步骤A中获得的化合物(2.18g,2.33mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中。将反应混合物于环境温度搅拌5小时，然后用二氯甲烷和水稀释，然后用2M水性NaOH调成碱性。分离有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到泡沫。
LC/MS(C53H50N6O4)835[M+H]+；RT 2.41(方法A)
步骤C:1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(1H-吲哚-5-基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将甲酸铵(775mg,12.3mmol)和10％披钯碳(催化量)加入步骤B中获得的化合物(1.03g,1.23mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中，将反应混合物在氮气下历经6小时的时间加热至80℃，然后加入另外部分的甲酸铵(775mg, 12.3mmol)和10％披钯碳(催化量)，继续将反应混合物加热16小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后经Celite过滤，用甲醇洗涤，蒸发除去溶剂。将粗物质溶于二氯甲烷中，用水洗涤，然后有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/氨/二氯甲烷混合物的梯度纯化。
LC/MS(C46H44N6O4)745.4[M+H]+；RT 2.19
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C46H44N6O4
[M+H]+计算值:745.3497
[M+H]+实测值:745.3465
实施例199.N,N-二丁基-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-[2-(苯基硫基)乙酰氨基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
将DIPEA(45μl,0.26mmol)加入实施例196中获得的化合物(82mg, 0.13mmol)在二氯甲烷(4ml)中的在氮气下冷却至0℃的溶液中，然后缓慢加入2-(苯基硫基)乙酰氯(21μl,0.14mmol)。一旦加入完成，将反应混合物于0℃搅拌15分钟，然后再次加热至环境温度，搅拌3小时。将反应混合物用另外量的DIPEA(45μl)和酰氯(21μl)处理，将整体搅拌另外16小时。将反应混合物用5％氢氧化铵水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。然后将有机萃取物依次用5％氢氧化铵水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，真空浓缩。通过制备型HPLC(pH 9)进行纯化。
LC/MS(C47H56N6O3S)785[M+H]+；RT 2.5(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C47H56N6O3S
[M+H]+计算值:785.4207
[M+H]+实测值:785.4183
实施例200.N,N-二丁基-1-{2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-4-(2-苯氧基乙酰氨基)苯基}-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例199的方法相同，用2-苯氧基乙酰氯替换2-(苯基硫基) 乙酰氯。
LC/MS(C47H56N6O4)769[M+H]+；RT 2.49(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C47H56N6O4
[M+H]+计算值:769.4436
[M+H]+实测值:769.4446
实施例201.N-(4-氟苯基)-1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基) 甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
该方法与实施例204的方法相同，用4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-N-(4-氟苯基)苯胺替换在步骤B中所用的4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-N-环己基苯胺。
LC/MS(C44H42N5O5F)740[M+H]+；RT 2.15(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H42N5O5F
[M+H]+计算值:740.3243
[M+H]+实测值:740.3213
实施例202. 1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4- 四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
步骤A:5-(N-{4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}-1-[4-(苄基氧基)-5- 甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-酰氨基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯
该方法与实施例204的方法相同，用制备例5”的5-({4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}氨基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁基酯替换在步骤B中所用的4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-N-环己基苯胺。
LC/MS(C64H72N6O7Si)533[M+2H]2+；RT 2.85(方法A)
步骤B:1-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5- 基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
将氢氧化钾(1M,2.1ml,2.1mmol)加入步骤A中获得的物质(1.49g, 1.4mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌约16小时。将反应混合物浓缩，残余物加入二氯甲烷中，用稀HCl洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。残余物再次溶于二氯甲烷(20ml)中，向其中加入三氟乙酸(3ml)。将反应混合物于环境温度搅拌约72小时。残余物加入二氯甲烷中，用2M水性NaOH中和。分离有机相，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C53H50N6O5)851[M+H]+；RT 2.31(方法A)
步骤C:1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
该方法与实施例204步骤D的方法相同，通过制备型HPLC进行纯化。
LC/MS(C46H44N6O5)761.2[M+H]+；RT 1.12(方法B)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C46H44N6O5
[M+H]+计算值:761.3446
[M+H]+实测值:761.3429
实施例203.N-丁基-1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
该方法与实施例204的方法相同，用制备例4b的4-(苄基氧基)-N-丁基苯胺替换制备例4a的4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]-N-环己基苯胺。
LC/MS(C42H47N5O5)702.4[M+H]+；RT 2.19(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C42H47N5O5
[M+H]+计算值:702.3650
[M+H]+实测值:702.3623
实施例204.N-环己基-1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
步骤A:1-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲酸锂
将LiOH(1M,7.28ml,7.28mmol)加入实施例187步骤B中获得的酯(4g, 6.07mmol)在二噁烷(30ml)中的溶液中，将反应混合物于回流加热约16小时。向反应混合物中加入另外量的LiOH(1M,9.1ml)，然后将其于回流加热约16小时。将反应混合物冷却至环境温度，真空除去溶剂，残余物与甲苯一起共沸蒸馏，得到固体，将其未经进一步纯化用于随后的步骤。
LC/MS(C39H39N4O5.Li)645[M+H]+；RT 2.23(方法A)[酸型母体分子的质量]
步骤B:1-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-N-{4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}-N-环己基-1H-吲哚-3-甲酰胺
将亚硫酰氯(0.22ml,3.08mmol)加入步骤A中获得的锂盐(1g, 1.54mmol)在无水二氯甲烷(16ml)中的在氮气下冷却至0℃的溶液中。将反应混合物再次温热至环境温度，搅拌2小时，然后加入另外的亚硫酰氯 (0.11ml,1.54mmol)，然后搅拌约16小时。除去溶剂，将残余物再次混悬于二氯甲烷中，再蒸发一次。再重复与二氯甲烷一起共蒸发两次，然后与甲苯一起共沸蒸馏，得到固体，将其溶于无水二氯甲烷(10ml)中。加入制备例4a中获得的苯胺(640mg,2.07mmol)和吡啶(0.2ml,2.31mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液，将溶液于环境温度在氮气下搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(5％)/ 二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到泡沫形式的产物。
LC/MS(C57H69N5O5Si)932[M+H]+；RT 2.79(方法A)
步骤C:1-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-N-环己基-N-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
将氢氧化钾水溶液(1M,1.22ml,1.22mmol)加入步骤B中获得的物质 (758mg,0.81mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌3小时。将反应混合物浓缩，水相用2M水性HCl酸化(略微)，产物用乙酸乙酯萃取，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物未经进一步纯化用于随后的步骤。
LC/MS(C51H55N5O5)818[M+H]+；RT 2.39(方法A)
步骤D:N-环己基-1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
将甲酸铵(510mg,8.1mmol)和10％披钯碳(催化量)加入步骤C中获得的化合物(665mg,0.81mmol)在甲醇(15ml)中的溶液中，将反应混合物在氮气下于回流加热2天，在此期间加入另外两份甲酸铵(510mg,8.1mmol)和 10％披钯碳(催化量)。将反应混合物冷却至环境温度。然后将其经Celite 过滤，用甲醇洗涤，蒸发除去溶剂。粗物质经制备型HPLC(pH4)纯化，然后将纯化的物质溶于二氯甲烷中，用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后经硫酸镁干燥。
步骤E:N-环己基-1-{4-羟基-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(4-羟基苯基)-1H-吲哚-3-甲酰胺二盐酸盐
将HCl的乙醚溶液(2M,1.13ml,2.25mmol)加入步骤D中获得的化合物(330mg,0.45mmol)在异丙醇(5mL)中的溶液中。将如此获得的溶液在乙醚(5mL)中稀释，于环境温度搅拌20分钟。然后过滤出固体，用乙醚洗涤，真空干燥。
LC/MS(C44H49N5O5)728[M+H]+；RT 2.21(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C44H49N5O5
[M+H]+计算值:728.3806
[M+H]+实测值:728.3786
实施例205.N-(4-羟基苯基)-1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
步骤A:4-甲氧基-2-[3-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-1-基]苯甲酸
将吲哚-3-甲酸甲基酯(2g,11.42mmol)、碳酸钾(2.32g,16.8mmol)和2- 碘-4-甲氧基苯甲酸(3.17g,11.42mmol)在氮气下合并，混悬于N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中，用氮气脱气，然后加入碘化铜(217mg,1.14mmol)。将反应混合物在氮气下历经约16小时的时间加热至80℃。将反应混合物冷却至环境温度。然后将其用水稀释，用2M水性HCl酸化。有机相用二氯甲烷萃取，用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗物质经硅胶色谱法按照异己烷至1:1异己烷/乙酸乙酯混合物的梯度纯化，得到油形式的产物。
LC/MS(C18H15NO5)326[M+H]+；RT 2.36(方法A)
步骤B:1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸甲基酯
将DIPEA(8.25ml,47.35mmol)和HBTU(2.6g,7mmol)、然后将制备例3’的化合物(3g,8.52mmol)加入步骤A中获得的酸(3.08g,9.47mmol)在N,N- 二甲基甲酰胺(30ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌约16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇 (10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到油形式的产物。
LC/MS(C33H36N4O4)553[M+H]+；RT 2.14(方法A)
步骤C:1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-1H-吲哚-3-甲酸锂
该方法与实施例204步骤A的方法相同，用步骤B的化合物替换 1-[4-(苄基氧基)-5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基]-1H-吲哚-3-甲酸甲基酯。
LC/MS(C32H33N4O4.Li)539[M+H]+；RT 2.04(方法A)[酸型母体分子的质量]
步骤D:1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-1H-吲哚-3-羰基氯
将亚硫酰氯(0.14ml,1.98mmol)加入步骤C中获得的锂盐(540mg, 0.99mmol)在无水二氯甲烷(10ml)中的在氮气下冷却至0℃的溶液中。将反应混合物再次温热至环境温度，搅拌5小时，然后加入另外量的亚硫酰氯(0.035ml,0.5mmol)，然后搅拌约16小时。除去溶剂，将残余物再次混悬于二氯甲烷中，再次蒸发。再重复用二氯甲烷共蒸发两次，然后与甲苯共沸蒸发，获得固体，将其未经进一步纯化用于随后的步骤。
LC/MS(C32H33N4O3Cl)553[M+H]+；RT 2.13(方法A)[观察到甲醇失活获得的甲基酯]
步骤E:N-{4-[(叔丁基二甲基硅烷基)氧基]苯基}-1-{5-甲氧基 -2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(1- 甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺
在氮气下将制备例4c中获得的苯胺(348mg,0.99mmol)和吡啶(0.13ml, 1.5mmol)在二氯甲烷(8ml)中的溶液加入步骤D中获得的酰氯(550mg, 0.99mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌约 72小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，粗物质经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，得到固体形式的产物。
LC/MS(C53H60N6O4Si)873[M+H]+；RT 2.67(方法A)
步骤F:N-(4-羟基苯基)-1-{5-甲氧基-2-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]苯基}-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3- 甲酰胺
将氢氧化钾(1M,0.78ml,0.78mmol)加入步骤E中获得的物质(451mg, 0.52mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，将反应混合物于环境温度搅拌过夜。除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷中，用水(加数滴2M HCl)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发。粗产物经硅胶色谱法按照二氯甲烷至甲醇(10％)/二氯甲烷混合物的梯度纯化，然后用乙醚研磨，过滤，真空干燥，得到粉末。
LC/MS(C47H46N6O4)759[M+H]+；RT 2.2(方法A)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C47H46N6O4
[M+H]+计算值:759.3653
[M+H]+实测值:759.3628
实施例206.N-(4-羟基苯基)-5-甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
元素分析:％实测值(理论值)
％C＝66.28(66.27)；％H＝5.08(5.43)；％N＝10.70(11.04)；％Cl-＝5.41(4.66)
高分辨质谱法(ESI+):
经验式:C42H40N6O6
[M+H]+计算值:725.3082
[M+H]+实测值:725.3089
实施例207.N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-甲酰胺盐酸盐
按照实施例12的方法，在步骤A中采用制备例19中获得的酸、制备例2”中获得的(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉、制备例24’中获得的N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-胺，合成标题化合物。
元素分析:％实测值(理论值)
％C＝67.26(67.45)；％H＝5.73(5.66)；％N＝10.22(10.49)；％Cl-＝4.70(4.42)
高分辨质谱法(ESI+/FIA):
经验式:C45H44N6O6
[M+H]+计算值:765.3395
[M+H]+实测值:765.3398
实施例208.磷酸二钠盐4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基){[1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-基]羰基}氨基]苯基酯
步骤A:磷酸二苄基酯4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基){[1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-基]羰基}氨基]苯基酯
向80mg氢化钠(2mmol)在8mL无水THF中的混悬液中于0℃分批加入719mg(0.9mmol)实施例207的化合物。于0℃搅拌30分钟后和于环境温度搅拌30分钟后，于0℃加入焦磷酸四苄基酯(580mg；1mmol)，将反应混合物于环境温度搅拌过夜。蒸发溶剂后，将粗反应混合物用二氯甲烷 (40mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤。然后将有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩至干，经硅胶色谱法(CH2Cl2/MeOH 梯度)纯化。然后获得固体形式的标题产物。
步骤B:磷酸二钠盐4-[(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基){[1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-基]羰基}氨基]苯基酯
向步骤A中获得的产物(395mg；0.39mmol)在甲醇(6mL)中的溶液中加入40mg 10％Pd/C，然后将反应混合物在氢气气氛下(1巴)放置2小时。过滤出催化剂和浓缩至干后，将粗反应混合物溶于甲醇(5mL)中，用0.8mL 1N 氢氧化钠溶液处理。然后蒸除溶剂，将粗反应混合物通过色谱法经相(乙腈/H2O梯度)纯化，得到固体。
实施例209. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基] 羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-4,5-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
步骤A:1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸甲基酯
按照实施例8步骤A的方案，在步骤A中采用制备例22中获得的酸和制备例2’中获得的(3S)-3-(4-吗啉基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉，获得该化合物。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δppm:9.85(sl,OH),7.77(d,1H),7.72 (d,1H),7.63(s,1H),7.45-6.81(m,4H),6.88(m,1H),5.27(m,1H), 4.51/4.28(m,2H),4/3.69(m,4H),3.61-3.01(m,6H),3.55(m,3H),2.57(s, 2H),1.79(m,6H)
IR(ATR)cm-1:1698ν芳族-C＝O酯,1639ν-C＝O酰胺
步骤B:1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基] 羰基}苯基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酸锂
按照实施例8步骤B的方案，从前述步骤获得的化合物开始，获得该化合物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.72-7.56(m,3H),7.66(m,1H), 7.4-6.92(m,4H),4.85/3.72(m,1H),4.82/4.31/4.24/4.14(m,2H),3.5(m,4 H),2.99/2.85/2.67/2.52(m,2H),2.62-1.94(m,6H),2.14/2.07/2.02/1.78/1.74 (m,6H)
IR(ATR)cm-1:2575ν-OH,1696-1670ν-C＝O,1626ν-C＝O,1595ν Ar,1230-1180-1114ν-C-O-C,867-833-743ν-CH-Ar
步骤C:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-(5-氯 -2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-4,5-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例8步骤C的方案，用制备例24”的化合物替换制备例1”的化合物，获得该化合物。
LC/MS[M+H]+＝717.45+719.45for 717.30+719.30理论值
步骤D:1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基] 羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-4,5-二甲基-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5- 基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
将前述步骤中获得的化合物(1.16g,1.38mmol)直接溶于15mLTHF中。通过注射器滴加TBAF在THF中的1M溶液(1.51ml,1.51mmol)。然后将反应混合物于环境温度搅拌12小时。通过LC-MS检测反应进程。溶液用二氯甲烷稀释，用饱和NaHCO3溶液、然后用水洗涤。有机相经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。化合物经硅胶柱采用二氯甲烷和乙醇作为溶剂纯化，得到游离碱。
将450mg如此获得的产物溶于5mL乙醇中，缓慢加入4mL盐酸在乙醚中的1M溶液；沉淀出相应的盐酸盐。将其过滤出，用乙醚洗涤，在乙腈: 水混合物中冷冻干燥。获得白色粉末形式的470mg盐酸盐。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:11.46(sl,NH),9.5(sl,OH),8.14 (m,1H),7.99(m,1H),7.63/7.51(m,1H),7.63(m,1H),7.51(m,1H), 7.33-6.99(m,6H),6.8-6.6(m,2H),6.7/6.62(m,2H),6.41(m,1H),5.23(m, 1H),4.82/4.11(m,2H),4.03/3.88(m,4H),3.8(m,3H),3.73/3.4/3.13/3.01 (m,4H),3.28/3.15(m,2H),2.78/2.65(m,2H),1.93-1.56(m,6H)
IR(ATR)cm-1:2000至3500ν-NH+/OH,1628ν-C＝O,1260-1230-1186 ν-C-O-C,830-736ν-CH-Ar
高分辨质谱法(ESI+/FIA):
经验式:C42H41ClN6O4
[M+H]+计算值:729.2951
[M+H]+实测值:759.2949
(同位素比例符合一个氯原子)
实施例210. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基] 羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-4,5-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并 [2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
将实施例209的化合物的游离碱(490mg,0.671mmol)溶于6.5mL乙酸中。分三批加入氰基硼氢化钠(370mg,5.90mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌70小时。通过LC-MS检测反应进程。将反应混合物蒸发，然后与甲苯一起共蒸发。将如此获得的化合物经硅胶柱采用二氯甲烷和乙醇作为溶剂纯化。然后将该化合物溶于5mL乙醇中，缓慢加入4mL盐酸在乙醚中的 1M溶液；沉淀出盐酸盐。将其过滤出，用乙醚洗涤，在乙腈/水混合物中冷冻干燥。获得白色粉末形式的盐酸盐。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:11.6(sl,1H),8.16(m,1H),7.67 (m,1H),7.55-7.01(m,11H),6.91(m,1H),6.65(m,1H),5.21(m,1H), 4.82/4.14(m,2H),4.14-3.81(m,4H),3.85-2.94(m,4H),3.27/3.15(m,2H), 3.11(m,3H),3.09(m,2H),2.62(m,2H),2.03/1.78/1.63(m,6H)
IR(ATR)cm-1:2000至3500νNH+/OH,1628ν-C＝O,1361ν-C-O-C, 1264ν-CH-Ar
高分辨质谱法(ESI+/FIA):
经验式:C42H43ClN6O4
[M+H]+计算值:731.3107
[M+H]+实测值:731.3111
实施例211. 1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基] 羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
步骤A:N-(4-{[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基}苯基)-1-(5-氯 -2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺
按照实施例209步骤A-C的方案，在步骤C中用制备例26”的化合物替换制备例24”的化合物，获得该化合物。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:7.67(m,1H),7.62/7.6(m,1H), 7.44(m,1H),7.39(m,1H),7.25-6.95(m,4H),6.9(m,2H),6.78/6.63(m,1 H),6.74/6.68/6.61(m,2H),5.03/4.79/3.56(m,1H),4.88/4.32/4.22/4.03(m,2 H),3.64-3.41(m,4H),3.59(s,3H),2.97/2.82/2.7/2.63(m,2H),2.56-1.92 (m,6H),2.1-1.68(m,9H),0.88(m,9H),0.1(s,6H)
IR(ATR)cm-1:2211ν-CN,1637,ν-C＝O,1253ν-C-O-C-、910ν -Si-O-C-、837ν-Si-C-、782-744ν-CH-Ar
步骤B:1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基] 羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺盐酸盐
将步骤A的化合物(440mg,0.530mmol)溶于10mL四氢呋喃中，滴加四丁基氟化铵(580μL,1M THF溶液,0.580mmol)。将反应混合物于环境温度搅拌1小时。然后将碳酸氢盐水溶液加入混合物中，将其用二氯甲烷萃取3 次。有机相经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。将如此获得的化合物经硅胶柱采用二氯甲烷和乙醇+0.1％氨作为溶剂纯化。获得白色粉末形式的预期化合物。将后者溶于5mL乙醇中，缓慢加入4mL盐酸在乙醚中的1M溶液；沉淀出盐酸盐。将其过滤出，用乙醚洗涤，在乙腈/水混合物中冷冻干燥。
1H NMR(500MHz,dmso-d6)δppm:11.3(sl,1H),9.4(s,1H),8.1(sl, 1H),7.65(d,1H),7.4(s,1H),7.3-6.7(severalM,7H),6.7(m,2H),6.5-5.5 (sl,1？H),5.2(m,1H),4.75/4.1(m+m,1+1H),4/3.9(m+m,2+2H), 3.75/3.15(m+m,1+1H),3.6(s,3H),3.4/3(m+m,1+1H),3.3/3.15(m+m, 1+1H),2.75-2.5(m,2H),2.1-1.55(several s,9H)
IR(ATR)cm-1:3373ν-OH,2700-2200ν-NH+,2211ν-CN,1625ν -C＝O
高分辨质谱法(ESI+/FIA):
经验式:C41H41ClN6O4
[M+H]+计算值:717.2951
[M+H]+实测值:717.2941
药理学研究
实施例A：通过荧光偏振技术测定Bcl-2抑制
方法A:
在微量培养板(384孔)上进行荧光偏振测试。将2.50x10-8M终浓度的标记Bcl-2蛋白质(histag-Bcl-2，以至Bcl-2相应于主登录号: P10415)与1.50x10-8M终浓度的荧光肽(荧光素 -REIGAQLRRMADDLNAQY)在缓冲液(NaPO420mM,NaCl 50mM, EDTA1mM,pH7.4)中在有或无浓度递增的受试化合物的存在下混合。孵育2小时后，测定荧光偏振。
方法B:
在微量培养板(384孔)上进行荧光偏振测试。将2.50x10-8M终浓度的标记Bcl-2蛋白质(histag-Bcl-2，以至Bcl-2相应于主登录号: P10415)与1.00x10-8M终浓度的荧光肽(荧光素 -REIGAQLRRMADDLNAQY)在缓冲液(Hepes 10mM,NaCl 150mM,Tween200.05％,pH7.4)中在有或无浓度递增的受试化合物的存在下混合。孵育2小时后，测定荧光偏振。
结果以IC50(50％抑制荧光偏振的化合物浓度)表示，并且在下表1中给出。采用方 法B获得的Bcl-2抑制的IC50加了下划线。
结果显示：本发明的化合物抑制Bcl-2蛋白质和上述荧光肽之间的相互作用。
实施例B：体外细胞毒性
在RS4；11白血病肿瘤系上进行了细胞毒性研究。
将细胞分配在微量培养板上，与受试化合物接触48小时。然后通过比色测定Microculture Tetrazolium Assay(Cancer Res.,1987,47,939-942)对细胞存活进行定量。
结果以IC50(50％抑制细胞存活的化合物浓度)表示，并且在下表1中给出。
结果证明，本发明的化合物是细胞毒性的。
表1：Bcl-2抑制(荧光偏振实验)的IC50和对RS4；11细胞的细胞毒性的IC50注:采用方法B获得的Bcl-2抑制的IC50加了下划线。
ND:未测定
对于部分抑制剂，指示了对于给定浓度的受试化合物而言的荧光偏振抑制的百分数。因此，45.1％@10μM指对于等于10μM的受试化合物浓度观察到45.1％荧光偏振抑制。
实施例C：胱天蛋白酶体内活性的诱导
在RS4；11白血病细胞的异种移植物模型中评价了本发明的化合物激活胱天蛋白酶3的能力。
将1x107个RS4；11细胞皮下移植入免疫抑制小鼠(SCID品系)中。移植后25至30天时，给动物口服各种化合物进行处理。处理后16小时时，回收肿瘤块并溶解，在肿瘤溶解物中测定了胱天蛋白酶3活性。
该酶测定通过分析荧光生成裂解产物的出现来进行(DEVDase活性, Promega)。其以激活系数的形式表示，所述激活系数相应于两种胱天蛋白酶活性之间的比例：经处理的小鼠的活性除以对照小鼠的活性。
结果证明：本发明的化合物能够体内诱导RS4；11肿瘤细胞的细胞凋亡。
实施例D：体内的裂解形式的胱天蛋白酶3的定量
在RS4；11白血病细胞的异种移植物模型中评价了本发明的化合物激活胱天蛋白酶3的能力。
将1x107个RS4；11细胞皮下移植入免疫抑制小鼠(SCID品系)中。移植后25至30天时，给动物口服各种化合物进行处理。处理后，回收(在T 时间期后)肿瘤块并溶解，在肿瘤溶解物中对裂解(激活)形式的胱天蛋白酶 3进行了定量。
该定量采用"Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台"测试进行，所述测试特异性地分析裂解形式的胱天蛋白酶3。其以激活系数的形式表示，所述激活系数相应于经处理小鼠中的裂解胱天蛋白酶3的量除以对照小鼠中的裂解胱天蛋白酶3的量之间的比例。
结果证明：本发明的化合物能够体内诱导RS4；11肿瘤细胞的细胞凋亡。
表2：经口服途径(确切剂量在括号中)处理后体内胱天蛋白酶激活系数(经处理小 鼠对比于对照小鼠的肿瘤的裂解胱天蛋白酶3MSD测试)
所测试化合物 移除肿瘤后的时间期(T) 激活系数±SEM(相比于对照)
实施例184 16h 15.1(100mg/kg)
实施例207 2h 14.6±4.4(25mg/kg)
实施例210 2h 36.3±13.3(125mg/kg)
实施例211 2h 94.7±9.8(25mg/kg)
实施例E：体内抗肿瘤活性
在RS4；11白血病细胞的异种移植物模型中评价了本发明的化合物的抗肿瘤活性。
将1x107个RS4；11细胞皮下移植入免疫抑制小鼠(SCID品系)中。移植后25至30天时，当肿瘤块已经达到约150mm3时，以两种不同方法给动物口服各种化合物进行处理(日处置，每周5天，共计两周；或者周处置，共计两周)。从治疗开始，每周两次测定肿瘤块。
相应获得的结果证明：本发明的化合物在治疗期间能够引起肿瘤显著消退。
实施例F：药物组合物：片剂

Claims (31)

1.式(I)化合物
其中：
◆W表示基团C-A3，
◆A1、A2和A3各自相互独立地表示氢或卤素原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
或者A1和A2与载有它们的碳原子一起形成环烷基或苯并环，这两种基团任选被卤素原子取代，
◆T表示选自如下的基团：甲基、氨基甲基、甲基羟基、二甲基氨基甲基、吗啉基甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、(4-环戊基哌嗪-1-基)甲基、(4-环丁基哌嗪-1-基)甲基、吡咯烷-1-基甲基、哌啶-1-基甲基和2-(吗啉-4-基)乙基，
◆R3表示直链或支链(C1-C6)烷基基团、环烷基基团、杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，可以理解，前述基团的一个或多个碳原子或它们可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
◆R4表示4-羟基苯基、3-氯-4-羟基苯基或3-氟-4-羟基苯基基团，可以理解，前述基团的一个或多个碳原子或它们可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘化的，
◆R5表示氢或卤素原子，
◆Ra和Rd各自表示氢原子且(Rb,Rc)连同载有它们的碳原子一起形成如下基团之一：任选被1-3个卤素原子取代的1,3-二氧戊环；1,4-二噁烷；环戊烷；四氢呋喃；2,3-二氢呋喃；或者Ra、Rc和Rd各自表示氢原子且Rb表示羟基或甲氧基基团、卤素原子；
或者，基团Ra、Rb、Rc、Rd中的一个或两个表示卤素原子，而其它表示氢；
或者，Ra和Rd各自表示氢原子，Rb表示氢、卤素、羟基或甲氧基基团，且Rc选自如下基团之一：羟基、甲氧基、3-苯氧基氮杂环丁烷基、2-(苯基硫基)乙酰胺基或2-(苯氧基)乙酰胺基；
可以理解，当式(I)化合物含有羟基基团时，后者可以任选被如下基团之一取代：-PO(OM)(OM’)、-PO(OM)(O-M1 +)、-PO(O-M1 +)(O-M2 +)、-PO(O-)(O-)M3 2+、-PO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-PO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)，其中M和M'相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)链烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、均是由5-6个环成员组成的环烷基或杂环烷基，其中M1 +和M2 +相互独立地表示可药用的单价阳离子，M3 2+表示可药用的二价阳离子，n是1至5的整数，
还可以理解：
-"芳基"指苯基、萘基、联苯基或茚基基团，
-"杂芳基"指由5-10个环成员组成、具有至少一个芳香族部分并且含有1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的任意单-或二-环基团，
-"环烷基"指含有3至10个环成员的任意单-或二-环非芳香族碳环基团，
-"杂环烷基"指由3至10个环成员组成并且含有1-3个选自氧、硫、SO、SO2和氮的杂原子的任意单-或二-环非芳香族基团，
对于如此定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团以及基团烷基、链烯基、炔基和烷氧基而言，可能的是，被1至3个选自如下的基团取代：直链或支链(C1-C6)烷基、(C3-C6)螺、直链或支链(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基-S-、羟基、氧代基、硝基、氰基、-COOR'、-OCOR'、NR'R”、直链或支链多卤代-(C1-C6)烷基、三氟甲氧基、(C1-C6)烷基磺酰基、卤素、芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基硫基、环烷基、任选被一个或多个卤素原子取代的杂环烷基，可以理解，R'和R”各自相互独立地表示氢原子或直链或支链(C1-C6)烷基基团，
它们的对映异构体和非对映异构体、它们与可药用酸或碱的加成盐。
2.选自如下的化合物：
‐1-[(2S)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2,3-二氢-1,4-苯并二噁烯-6-基]-N-(4-羟基苯基)-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺，
‐乙酸4-[(4-甲基苯基){[1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-基]羰基}氨基]苯基酯，
‐N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1-(6-{[(3R)-3-甲基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡咯-3-甲酰胺，
它们的对映异构体和非对映异构体、它们与可药用酸或碱的加成盐。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R4表示在对位被式-OPO(OM)(OM’)、-OPO(OM)(O-M1 +)、-OPO(O-M1 +)(O-M2 +)、-OPO(O-)(O-)M3 2+、-OPO(OM)(O[CH2CH2O]nCH3)或-OPO(O-M1 +)(O[CH2CH2O]nCH3)基团取代的苯基，其中M和M’相互独立地表示氢原子、直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C2-C6)链烯基基团、直链或支链(C2-C6)炔基基团、均是由5-6个环成员组成的环烷基或杂环烷基，其中M1 +和M2 +相互独立地表示可药用的单价阳离子，M3 2+表示可药用的二价阳离子，n是1至5的整数，可以理解，苯基基团可以任选被一个或多个卤素原子取代。
4.根据权利要求1或3的式(I)化合物，其中W表示基团C-H，而A1和A2分别表示氢原子和甲基基团。
5.根据权利要求1或3的式(I)化合物，其中W表示基团C-H，而A1和A2分别表示甲基基团。
6.根据权利要求1或3的式(I)化合物，其中W表示基团C-H，而A1和A2连同载有它们的碳原子一起形成任选被卤素原子取代的环己烯基或苯并环。
7.根据权利要求1或3的式(I)化合物，其中R3表示选自如下的基团：苯基、1H-吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃、2,3-二氢-1H-吲哚、1H-吲唑、2,3-二氢-1H-异吲哚、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、苯氧基苯基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯，这些基团任选地含有一个或多个选自卤素、直链或支链(C1-C6)烷基、三氟甲氧基、4-甲基哌嗪基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和氰基的取代基。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自：
‐N-(4-羟基苯基)-1-{6-[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺，
‐N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲哚-3-甲酰胺，
‐1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-4,5-二甲基-N-(1-甲基-2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，
‐1-(5-氯-2-{[(3S)-3-(吗啉-4-基甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(5-氰基-1,2-二甲基-1H-吡咯-3-基)-N-(4-羟基苯基)-4,5-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，
‐N-(4-羟基苯基)-N-(4-甲基苯基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
‐N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
‐N-(4-羟基苯基)-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1-(6-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
‐1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(4-羟基苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，
‐1-(5-氯-2-{[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基]羰基}苯基)-N-(4-羟基苯基)-N-(1H-吲哚-5-基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
‐N-(4-羟基苯基)-1-{6-[(3S)-3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-羰基]-2H-1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基}-N-苯基-1H-吲哚-3-甲酰胺，
它们的对映异构体和非对映异构体以及与可药用酸或碱的加成盐。
9.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)化合物作为起始物质，
其中Alk表示(C1-C6)烷基基团且W、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd如式(I)中所定义，
然后使所述式(II)化合物与式(III)化合物进行肽偶联，
其中T和R5如式(I)中所定义，
产生式(IV)化合物：
其中Alk如上文所定义且W、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R5和T如式(I)中所定义，
使式(IV)化合物的酯官能团水解以产生相应的羧酸或羧酸盐，其可以转化为酸衍生物，然后与胺NHR3R4偶联，其中R3和R4具有式(I)中相同的含义，其可以任选地接受在碱性条件下的焦磷酸盐/酯或膦酸盐/酯化合物的作用，产生式(I)化合物，
所述式(I)化合物可以按照常规分离技术纯化，如果期望的话将其转化为与可药用酸或碱的加成盐，和任选地将其按照常规分离技术分离为异构体，
可以理解，在上述方法过程中被认为适当的任意时间，合成的试剂或中间体的羟基或氨基可以根据合成的要求进行保护和然后脱保护。
10.根据权利要求9的式(I)化合物的制备方法，其中基团R3或R4之一被羟基官能团取代，其特征在于胺NHR3R4在与由式(IV)化合物形成的羧酸或与其相应的酸衍生物的任意偶联之前预先进行保护羟基官能团的反应，所得的被保护的式(I)化合物随后进行脱保护反应和然后任选地转换为其与可药用酸或碱的加成盐之一。
11.权利要求1的式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(V)化合物作为起始物质：
其中W、A1、A2、Ra、Rb、Rc、Rd、R3和R4如式(I)中所定义，
然后使所述式(V)化合物与式(III)化合物进行肽偶联，
其中T和R5如式(I)中所定义，
将如此获得的化合物任选地接受在碱性条件下的焦磷酸盐/酯或膦酸盐/酯化合物的作用，产生式(I)化合物，
所述式(I)化合物可以按照常规分离技术纯化，如果期望的话将其转化为与可药用酸或碱的加成盐，和任选地将其按照常规分离技术分离为异构体，
可以理解，在上述方法过程中被认为适当的任意时间，合成的试剂或中间体的羟基或氨基可以根据合成的要求进行保护和然后脱保护。
12.药物组合物，包含与一种或多种可药用赋形剂组合的权利要求1至8任一项的化合物或其与可药用酸或碱的加成盐。
13.根据权利要求12的药物组合物，用作促细胞凋亡剂。
14.根据权利要求12的药物组合物，用于治疗癌症和免疫系统疾病。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中所述免疫系统疾病是自身免疫疾病。
16.根据权利要求14的药物组合物，用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、黑素瘤、恶性血液病、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述恶性血液病是慢性淋巴性白血病、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤或骨髓瘤。
18.权利要求12的药物组合物在制备药剂中的用途，所述药剂用作促细胞凋亡剂。
19.权利要求12的药物组合物在制备药剂中的用途，所述药剂意欲用于治疗癌症和免疫系统疾病。
20.根据权利要求19的用途，其中所述免疫系统疾病是自身免疫疾病。
21.根据权利要求19的药物组合物在制备药剂中的用途，所述药剂意欲用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、黑素瘤、恶性血液病、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
22.根据权利要求21的用途，其中所述恶性血液病是慢性淋巴性白血病、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤或骨髓瘤。
23.根据权利要求1至8任一项的化合物或其与可药用酸或碱的加成盐，用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、黑素瘤、恶性血液病、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
24.根据权利要求23的化合物或其与可药用酸或碱的加成盐，其中所述恶性血液病是慢性淋巴性白血病、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤或骨髓瘤。
25.根据权利要求1至8任一项的化合物或其与可药用酸或碱的加成盐在制备药剂中的用途，所述药剂意欲用于治疗膀胱癌、脑癌、乳癌和子宫癌、结肠直肠癌、食道癌和肝癌、黑素瘤、恶性血液病、卵巢癌、非小细胞肺癌、前列腺癌和小细胞肺癌。
26.根据权利要求25的用途，其中所述恶性血液病是慢性淋巴性白血病、淋巴母细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤或骨髓瘤。
27.根据权利要求1至8任一项的化合物与抗癌剂的联合产品，所述抗癌剂选自基因毒性剂、有丝分裂抑制剂、抗代谢药、蛋白酶体抑制剂、激酶抑制剂和抗体。
28.包含与一种或多种可药用赋形剂组合的权利要求27的联合产品的药物组合物。
29.根据权利要求27的联合产品，用于治疗癌症。
30.权利要求27的联合产品在制备用于治疗癌症的药剂中的用途。
31.用于与放射疗法联合来治疗癌症的根据权利要求1至8任一项的化合物。
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