CN107849044A - 作为ddr1抑制剂的三氮杂‑螺癸酮类化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药用盐，其中L和R1至R5如本文中所定义，以及其制备方法、包含其的药物组合物和其作为药物的用途。

Description

作为DDR1抑制剂的三氮杂-螺癸酮类化合物
本发明涉及式(I)的化合物：
或其药用盐，其中L、R1至R5如本文中所定义，以及其制备方法、包含其的药物组合物和其作为药物的用途。
发明背景
盘状结构域受体(DDR)是I型跨膜糖蛋白，其由两种受体DDR1和DDR2代表。DDR1主要在上皮细胞中表达而DDR2主要在间质中表达。DDR1亚族包括通过与作为最常见同种型的DDR1a和DDR1b以及分别为截短或无活性激酶的DDR1d和DDR1e的交替剪接产生的五种同种型。单个蛋白代表DDR2亚型。DDR1是胶原蛋白激活的受体酪氨酸激酶(RTK)。DDR1在胚胎发育期间并且在成熟组织中，特别在皮肤、肺、肝、肾、肠、结肠和脑的上皮细胞中广泛地表达。在胶原蛋白-受体家族中，DDR是仅有的响应于多种胶原蛋白发生自身磷酸化的RTK。
在结构上，DDR的胞外域由盘状(DS)结构域、DS样结构域和细胞外近膜(EJXM)区域(其后是单通道跨膜段)组成。受体的细胞内部分由相对长的细胞内近膜(IJXM)区域和C-末端激酶结构域(KD)组成。DDR显示出通过慢且持续的磷酸化显现的非典型激活动力学，其表明使DDR区别于RTK家族的其他成员的受体激活的独特机制。DDR引发对于细胞-胶原蛋白相互作用关键的信号传导通路并且因此在涉及胶原蛋白重塑的许多生理学和病理学病症中起重要作用[Leitinger，B.，在生理学和病理学病症中的盘状结构域受体功能(Discoidindomain receptor functions in physiological and pathological conditions).细胞与分子生物学国际综述(International review of cell and molecular biology)，2014.310：p.39-87；Hohenester，E.，在细胞-基质界面处的信号传导复合物(Signallingcomplexes at the cell-matrix interface).结构生物学的当前观点(Current opinionin structural biology)，2014.29C：p.10-16]。
对DDR1的生理学功能的一些解释可以间接地通过DDR1敲除的小鼠表型推导[Vogel，W.F.等，盘状结构域受体1酪氨酸激酶在乳腺发育中具有重要作用(Discoidindomain receptor 1 tyrosine kinase has an essential role in mammary glanddevelopment).分子与细胞生物学(Molecular and cellular biology)，2001.21(8)：p.2906-17]。DDR1敲除的小鼠从妊娠中存活并且比对照同窝出生者尺寸小，显示在某些器官的发育中的缺陷，如受损的乳腺发育、腓骨钙化不良和较窄的骨盆。除了在DDR1敲除的小鼠中存在的上述缺陷之外，突变的雌性由于肺泡上皮无法分泌乳蛋白而不能分泌乳汁。在怀孕期间的无DDR1雌性小鼠显示出小叶肺泡上皮细胞的过度增生和异常分化。出生时，肺泡显示出细胞内脂质产生和沉积但是无法将乳汁分泌到中心腔中。在早期青春期阶段，乳腺发育缺陷表现为乳腺导管外生长的延迟、主导管的增大以及由于在突变小鼠中的细胞增生率的明显增加所致的末端乳芽。另外，在DDR1敲除的小鼠中的乳腺上皮细胞之中和周围显示胶原蛋白的大量沉积。
DDR1敲除的成年小鼠表现出蛋白尿(proteinuria)和尿棘红细胞(urinaryacanthocyte)。来自电子显微镜的结果证明上皮下的肾小球基膜的增厚以及足细胞裂孔隔膜的局灶丧失。这些数据表明缺乏DDR1的足细胞中的细胞-基质通讯的丧失看起来导致基膜蛋白的过量积聚，其导致扰乱的足突锚定以及裂孔隔膜的破坏。换言之，IV型胶原蛋白和DDR1之间的相互作用在维持肾小球基膜的结构完整性方面起重要作用[Gross，O.等，缺乏DDR1的小鼠显示出局部上皮下GBM增厚以及裂孔隔膜的局灶丧失和蛋白尿(DDR1-deficient mice show localized subepithelial GBM thickening with focal loss ofslit diaphragms and proteinuria).肾国际(Kidney International)，2004.66(1)：p.102-11]。
尽管在无DDR1的小鼠中发现一些发育缺陷，但是这些小鼠在理解这些受体在各种疾病，包括癌症、动脉粥样硬化(atherosclerosis)、肺和肝纤维化(lung and liverfibrosis)、肾损伤(renal injury)和骨关节炎(osteoarthritis)中的作用方面是有价值的。
许多癌症以失调的激酶组表达和激活为特征。DDR部分地通过调节癌细胞与胶原蛋白之间的相互作用而在癌症进展和转移过程中起重要作用[Valiathan，R.R.等，盘状结构域受体酪氨酸激酶：癌症进展中的新选手(Discoidin domain receptor tyrosinekinases：new players in cancer progression).癌转移综述(Cancer metastasisreviews)，2012.31(1-2)：p.295-321]。两种DDR都在从肺、乳腺、脑、食道、头颈、肝和前列腺癌到淋巴瘤和白血病的大量不同类型的癌症中过表达。失调的DDR表达已经在大量研究中显示为与患者的不利后果相关并且DDR1和DDR2的改变的功能可能有助于肿瘤发生。此外，DDR1可以对化学疗法提供抗性并且介导乳腺癌和淋巴瘤细胞系中的促存活信号[Cader，F.Z.等，EBV致癌基因LMP1通过胶原蛋白介导的DDR1激活保护淋巴瘤细胞免于细胞死亡(The EBV oncogene LMP1 protects lymphoma cells from cell death through thecollagen-mediated activation of DDR1).Blood，2013，122(26)：p.4237-45；Ongusaha，P.P.等，DDR1激酶的p53诱导和激活抵消p53介导的细胞凋亡并且通过正反馈回路影响p53调节(p53 induction and activation of DDR1 kinase counteract p53-mediatedapoptosis and influence p53 regulation through a positive feedback loop).EMBO杂志(The EMBO journal)，2003.22(6)：p.1289-301]，并且可能参与某些类型的癌症的复发[Jian，Z.X.等，通过全基因组分析的盘状结构域1受体参与肝细胞癌的复发(Involvement of discoidin domain 1 receptor in recurrence of hepatocellularcarcinoma by genome-wide analysis).医学肿瘤学(Medical oncology)，2012.29(5)：p.3077-82]。然而，DDR在癌症进展的各个步骤中的作用潜在的分子机制是极大程度不明确的。
非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)组织样品的筛查表明DDR1在这些患者中被显著上调并且DDR1的表达显著地与总体和无病存活相关。多元分析揭示DDR1的表达独立于肿瘤分化、阶段、组织学和患者年龄。对于DDR突变的筛查揭示具有在S495处的同义变化的一个多态性，其不大可能具有功能重要性[Ford，C.E.等，盘状结构域受体1和2在非小细胞肺癌中的表达和突变分析(Expression and m utation analysis ofthe discoidin domain receptors l and 2 in non-small cell lung carcinoma).英国癌症杂志(British journal of cancer)，2007.96(5)：p.808-14]。其他研究强调DDR1在转移过程中的相关性和作用。涵盖86个鳞状细胞癌、69个腺癌和16个纯细支气管肺泡癌(BAC)的NSCLC样品的筛查表明，与BAC(38％；83)相比，DDR1上调在浸润腺癌中更频繁(64％)。另外，DDR1表达显著地与浸润NSCLC中的淋巴结转移相关。DDR1在肺癌细胞中的过表达导致细胞运动性和浸润的显著增加，其可能与基质金属蛋白酶-9的诱导相关[Yang，S.H.等，盘状结构域受体1与非小细胞肺癌的不良预后相关(Discoidin domain receptor 1 isassociated with poor prognosis of non-small cell lung carcinomas).Oncologyreports，2010.24(2)：p.311-9；Miao，L.等，盘状结构域受体1与非小细胞肺癌的不良预后相关并且经由上皮细胞-至-间充质细胞的转化促进细胞浸润(Discoidin domainreceptor 1 is associated with poor prognosis of non-small cell lung cancerand promotes cell invasion via epithelial-to-mesenchymal transition).医学肿瘤学(Medical oncology)，2013.30(3)：p.626]。这些结果表明，DDR1的上调可以促成某些类型的NSCLC的进展和不良预后并且这种作用可以归因于增加的浸润。
即使没有完全理解，DDR1似乎在炎症和纤维化的调控中起主要作用。由于纤维化通常是早期炎性事件的结果，所以不清楚DDR1的主要作用是否在于直接阻断纤维化过程(例如，成肌纤维细胞激活、胶原蛋白沉积)或者更多地在于炎症调控。遗憾地，使用无DDR1的小鼠进行的体内实验不允许解开这两个生物过程。纤维化和炎症的调控已经在几种器官，即肺和肾中证明。缺乏DDR1的小鼠显示出以降低的胶原蛋白和生腱蛋白-C水平为特征的减少的博来霉素诱导的肺损伤[Avivi-Green，C.，M.Singal，和W.F.Vogel，缺乏盘状结构域受体1的小鼠对博来霉素诱导的肺纤维化有抗性(Discoidin domain receptor 1-deficient mice are resistant to bleomycin-induced lung fibrosis).美国呼吸和危重病医学杂志(American journal of respiratory and critical care medicine)，2006.174(4)：p.420-7]。作者报道在无DDR1的小鼠中降低的纤维化响应的两个可能原因是降低的炎症，其中减少的CD3-阳性淋巴细胞和F4/80-阳性细胞浸润肺部，以及减少的p38MAPK(一种参与肺纤维化的激酶)的激活。在肾中，DDR1表达在患有狼疮肾炎和肺出血肾炎综合征(Goodpasture′s syndrome)的患者中以及在新月体性肾小球肾炎(crescenticglomerulonephritis)的小鼠模型中升高[Kerroch，M.等，盘状结构域受体1的遗传抑制保护小鼠免于新月体性肾小球肾炎(Genetic inhibition of discoidin domain receptor1 protects mice against crescentic glomerulonephritis).FASEB杂志：美国实验生物学学会联合会的正式出版物(FASEB journal： official publication of theFederation of American Societies for Experimental Biology)，2012.26(10)：p.4079-91]。类似地，DDR1表达在已经经过部分肾切除的大鼠的肾小球中[Lee，R.等，盘状结构域受体在大鼠肾中的定位(Localization of discoidin domain receptors in ratkidney).Nephron Exp Nephrol，2004.97(2)：p.e62-70]和在已经经过单侧输尿管梗阻的小鼠的小管中升高[Guerrot，D.等，盘状结构域受体1是梗阻性肾病中的炎症和纤维化的主要介体(Discoidin domain receptor 1 is a major mediator of inflammation andfibrosis in obstructive nephropathy).Am J Pathol，2011.179(1)：p.83-91]。与野生型小鼠相比，在几种肾损伤小鼠模型中无DDR1的小鼠的使用显示无DDR1的小鼠具有改善的肾功能，减少的纤维化和减少的炎症。在这种情形下，无DDR1的小鼠被保护免于血管紧张素II介导的蛋白尿、肾小球纤维化和炎症，并且在单侧输尿管梗阻后显示减少的胶原蛋白沉积、小管巨噬细胞浸润和促炎性细胞因子水平。此外，与无DDR1的小鼠杂交的COL4A3 KO小鼠(用于人Alport综合征的小鼠模型)由于减少的TGF-β介导的信号传导和降低的促炎性细胞因子IL6的水平而具有减少的肾纤维化和炎症[Gross，O.等，胶原蛋白受体DDR1的缺失延迟在遗传性IV型胶原疾病中的肾纤维化(Loss of collagen-receptor DDR1 delaysrenal fibrosis in hereditary type IV collagen disease).Matrix Biol.29(5)：p.346-56]。最后，无DDR1的小鼠在通过注射同种免疫绵羊肾毒性血清诱导的新月体性肾小球肾炎的模型中具有提高的生存率和改善的肾功能。在该方面，发现较年长的无DDR1的小鼠显示肾小球基膜(GBM)的局灶肿胀和轻度蛋白尿[Gross，O.等，缺乏DDR1的小鼠显示出局部上皮下GBM增厚以及裂孔隔膜的局灶丧失和尿蛋白(DDR1-deficient mice showlocalized subepithelial GBM thickening with focal loss of slit diaphragms andproteinuria).Kidney Int，2004.66(1)：p.102-11]表明DDR1可以在生理条件中起非常不同的作用。再次，如我们之前在肺纤维化的情况中提到的，在所有这些肾实验研究中通过DDR1缺失提供的保护的特点显示减少的支持DDR1的促炎性作用的巨噬细胞浸润。
尽管在理解DDR1的作用方面的进展，但是仍存在对适合调控DDR1受体以治疗与DDR1过表达相关的疾病的有效且选择性的化合物的未满足需求。本发明提供新的化合物，所述化合物表现出对DDR1受体的高亲和力和选择性并且因此适用于治疗或预防与DDR1上调相关的疾病。
发明详述
除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中可以使用类似于或等同于本文中描述的那些的方法和材料，但以下描述合适的方法和材料。
本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献通过引用以其整体并入。
除非另外说明，在本申请中使用的命名法基于IUPAC系统命名法。
除非另外说明，本文中在结构中的碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放化合价指示氢的存在。
不管被讨论的术语单独或组合地出现，本文中描述的定义均适用。考虑了可以附加本文中描述的定义以形成化学相关的组合，如例如“杂环烷基芳基”、“卤代烷基杂芳基”、“芳基烷基杂环烷基”或“烷氧基烷基”。组合的最后一个成员是与分子的其余部分结合的基团。组合的其他成员以与字面顺序相反的顺序与结合基团相连，例如组合芳基烷基杂环烷基是指被烷基取代的杂环烷基-基团，所述烷基被芳基取代。组合杂环烷基-CH2-苯基是指与分子的其余部分结合的苯基-基团，所述苯基经由CH2-连接基团(linker)被杂环烷基部分取代。
术语“部分(moiety)”是指通过一个或多个化学键与另一原子或分子相连从而形成分子的一部分的原子或化学键合原子的组。例如，式(I)的变量R1、R2和R3是指通过共价键与式(I)的核心结构连接的部分。
当指示取代基的数量时，术语“一个或多个”是指一个取代基至最高可能数量的取代的范围，即被取代基替代一个氢直至替代所有氢。
术语“任选的”或“任选地”表示其后描述的事件或情形可以但不是必需发生，并且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况以及其中所述事件或情形不发生的情况。
术语“取代基”表示替代母体分子上的氢原子的原子或原子的组。
术语“取代的”表示指定的基团带有一个或多个取代基。在任何基团可以携带多个取代基并且提供多种多样可能的取代基的情况下，所述取代基是独立选择的并且不必相同。术语“未取代的”意指指定的基团不带有取代基。术语“任选取代的”意指指定的基团是未取代的或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自可能的取代基的组。当指示取代基的数量时，术语“一个或多个”意指一个取代基至最高可能数量的取代，即被取代基替代一个氢直至替代所有氢。
术语“本发明化合物”和“本发明的化合物”是指如本文中公开的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和盐(例如药用盐)。
当本发明的化合物是固体时，本领域技术人员理解这些化合物及其溶剂化物和盐可以以不同的固体形式，特别是不同的晶体形式存在，其全部意在落入本发明和指定的式的范围内。
术语“药用盐”表示不是生物学上或其他方面不合需要的盐。药用盐包括酸和碱加成盐两者。
术语“药用酸加成盐”表示与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸，和选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族(araliphatic)、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸的有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、邻氨基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸(embonic acid)、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸和水杨酸形成的那些药用盐。
术语“药用碱加成盐”表示与有机或无机碱形成的那些药用盐。可接受的无机碱的实例包括钠、钾、铵、钙、镁、铁、锌、铜、锰和铝盐。衍生自药用有机无毒碱的盐包括以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺(包括天然存在的取代胺)，环胺(cyclic amine)和碱性离子交换树脂，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙基氨基乙醇、缓血酸胺(trimethamine)、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪(piperizine)、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺树脂。
本文中使用的立体化学定义和惯例一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill化学术语词典(McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)(1984)McGraw-Hill BookCompany，New York；和Eliel，E.and Wilen，S.，“有机化合物的立体化学(Stereochemistryof Organic Compounds)”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或者R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。与所考虑的手性中心连接的取代基根据Cahn、Ingold和Prelog的顺序规则(Cahn等，Angew.Chem.Int.Ed.1966，5，385；勘误表511)排序。前缀D和L或(+)和(-)用于表明化合物对平面偏振光的旋转的符号，其中(-)或L表明化合物是左旋的。前缀为(+)或D的化合物是右旋的。
术语“立体异构体”表示具有相同的分子连接性和键多重性但是其原子在空间中的排列不同的化合物。
术语“外消旋体”和“外消旋混合物”可以互换地使用并且表示两种对映异构体物种的等摩尔混合物，其没有光学活性。
术语“卤代”、“卤素”和“卤素离子(卤化物，halide)”在本文中可互换地使用并且表示氟、氯、溴或碘。卤素的特别实例是氟和氯。
术语“烷基”表示1至12个碳原子的一价直链或支链饱和烃基。在特别的实施方案中，烷基具有1至7个碳原子，并且在更特别的实施方案中，具有1至4个碳原子。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。C1-7烷基的特别实例是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
术语“烷氧基”表示式-O-R′的基团，其中R′是烷基。烷氧基部分的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基和叔丁氧基。C1-7烷氧基的特别实例是甲氧基。
术语“卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子替代。卤代烷基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙基，例如3，3，3-三氟丙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、氟甲基或三氟甲基。术语“全卤代烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的全部氢原子已被相同或不同的卤素原子替代。卤代-C1-7烷基的特别实例是三氟甲基和三氟乙基，最特别地是三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。
术语“卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的至少一个氢原子已被相同或不同的卤素原子，特别是氟原子替代。卤代烷氧基的实例包括单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、-乙氧基或-丙氧基，例如3，3，3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、氟甲氧基或三氟甲氧基。术语“全卤代烷氧基”表示这样的烷氧基，其中所述烷氧基的全部氢原子都被相同或不同的卤素原子替代。卤代-C1-7烷氧基的特别实例是三氟甲氧基。
术语“烷氧基烷基”表示这样的烷基，其中所述烷基的至少一个氢原子已被烷氧基替代。示例性烷氧基烷基包括2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。烷氧基烷基的特别实例是甲氧基甲基。
术语“环烷基”表示3至10个环碳原子的一价饱和单环或二环烃基。在特别的实施方案中，环烷基表示3至8个环碳原子的一价饱和单环烃基。二环意指由具有一个或多个共有碳原子的两个饱和碳环组成。特别的环烷基是单环的。单环环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。二环环烷基的实例是二环[2.2.1]庚烷基或二环[2.2.2]辛烷基。环烷基的特别实例是环丙基。
术语“杂环烷基”表示3至9个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。在特别的实施方案中，杂环烷基是4至7个环原子的一价饱和单环环体系，其包含1、2或3个选自N、O和S的环杂原子，其余的环原子是碳。单环饱和杂环烷基的实例是氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、唑烷基、异唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、二氮杂环庚烷基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚烷基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基(quinuclidinyl)、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基、3-氧杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基或3-硫杂-9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、二氢-唑基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。杂环烷基的特别实例是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂螺[2.4]庚烷基、1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基和2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷基。
术语“芳族的”表示如文献，尤其是在IUPAC-Compendium of ChemicalTerminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(编辑).Blackwell ScientificPublications，Oxford(1997)中所定义的芳香性的常规概念。
术语“芳基”表示包含6至10个碳环原子的一价芳族碳环单环或二环体系。芳基部分的实例包括苯基和萘基。芳基的特别实例是苯基。
术语“杂芳基”表示5至12个环原子的一价芳族杂环单环或二环环体系，其包含1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子，其余的环原子是碳。杂芳基部分的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、三唑基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、氮杂基、二氮杂基、异唑基、苯并呋喃基、异噻唑基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基或喹喔啉基。
杂环基的特别实例是吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基、噻二唑基、吲唑基、苯并[d][1，2，3]三唑基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[4，3-b]吡啶基和四唑并[1，5-a]吡啶基。
单环杂芳基的特别实例是吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、唑基、二唑基、噻唑基和噻二唑基。
二环杂芳基的特别实例是吲唑基、苯并[d][1，2，3]三唑基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡唑并[4，3-b]吡啶基和四唑并[1，5-a]吡啶基。
术语“氨基”表示式-NR’R”的基团，其中R’和R”独立地是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。备选地，R’和R”连同它们所连接的氮一起可以形成杂环烷基。术语“伯氨基”表示其中R’和R”两者都是氢的基团。术语“仲氨基”表示其中R’是氢并且R”不是氢的基团。术语“叔氨基”表示其中R’和R”两者都不是氢的基团。特别的仲和叔胺是甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、苯胺、苄胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺和二异丙胺。氨基的特别实例是-NH2和二乙胺。
术语“烷基氨基”表示其中R’是氢并且R”是烷基的基团-NR’R”。如本文中使用的，术语“二烷基氨基”表示其中R’和R”都是烷基的基团-NR’R”。烷基烷基的实例包括甲基氨基和乙基氨基。烷基氨基的实例包括二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基和二(1-甲基乙基)氨基。烷基氨基的特别实例是二乙胺。
术语“氧代”表示二价氧原子＝O。
术语“保护基”表示这样的基团，其在合成化学中与之常规相关的含义中，选择性地封闭多官能化合物中的一个反应性位点，使得化学反应可以在另一未保护的反应性位点选择性进行。保护基可以在适当的时点除去。示例性的保护基为氨基-保护基、羧基-保护基或羟基-保护基。
术语“氨基保护基”表示意在保护氨基的基团并且包括苄基、苄基氧基羰基(苄氧羰基，CBZ)、Fmoc(9-芴基甲基氧基羰基)、对甲氧基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)和三氟乙酰基。这些基团的另外的实例在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)”，2nd ed.，John Wiley&Sons，Inc.，New York，NY，1991，第7章；E.Haslam，“有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章，和T.W.Greene，“有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)”，John Wiley and Sons，New York，NY，1981中找到。术语“受保护的氨基”是指被氨基保护基取代的氨基。
术语“脱保护”表示在选择性反应完成后移除保护基的过程。脱保护试剂包括酸、碱或氢，特别是碳酸钾或碳酸钠、在醇溶液中的氢氧化锂、在甲醇中的锌、乙酸、三氟乙酸、钯催化剂或三溴化硼。
术语“离去基团”表示具有在合成有机化学中与之常规相关的含义的基团，即在取代反应条件下可取代的原子或基团。离去基团的实例包括卤素，烷烃-或芳烃磺酰基氧基，如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基，二卤代磷酰基氧基，任选取代的苄氧基，异丙氧基和酰氧基。
术语“活性药物成分”(或“API”)表示在药物组合物中具有特定生物学活性的化合物或分子。
术语“药物组合物”和“药物制剂”(或“制剂”)可互换地使用并且表示待施用至有需要的哺乳动物例如人的包含治疗有效量的活性药物成分连同药用赋形剂的混合物或溶液。
术语“药用”表示可用于制备药物组合物的材料的属性，所述药物组合物通常安全、无毒并且不是生物学上或其他方面不合需要的，并且对于兽医以及人药物用途是可接受的。
术语“药用赋形剂”、“药用载体”和“治疗惰性赋形剂”可以互换地使用并且表示在药物组合物中的没有治疗活性并且对施用的受试者无毒的任何药用成分，如在配制药物产品中使用的崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂(tonicity agent)、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂、载体、稀释剂或润滑剂。
术语“抑制剂”表示这样的化合物，其与特定受体或酶的特定配体竞争、减少或防止该特定受体或酶与该特定配体的结合，和/或减少或防止特定蛋白，例如受体或酶的活性。
术语“结合选择性”表示特定化合物对两种以上不同受体亚型的结合亲和力之间的比率。如果特定化合物对特定受体亚型的结合亲和力是其对一种或多种其他受体亚型结合亲和力的至少10倍，特别是至少50倍，则所述特定化合物被称作“结合选择性的”。
“个体”或“受试者”是哺乳动物。哺乳动物包括但不限于驯养动物(例如，奶牛、绵羊、猫、狗和马)，灵长类动物(例如，人和非人灵长类动物如猴)，兔和啮齿动物(例如，小鼠和大鼠)。在某些实施方案中，个体或受试者是人。
如本文中使用的，术语“动物”包括人类和非人动物。在一个实施方案中，“非人动物”是哺乳动物，例如啮齿动物如大鼠或小鼠。在一个实施方案中，非人动物是小鼠。
术语“半最大抑制浓度”(IC50)表示在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物或分子的浓度。可以将IC50值对数地转换为pIC50值(-logIC50)，其中较高的值表示指数地较大的效力。IC50值不是绝对值而取决于实验条件例如所采用的浓度。可以将IC50值使用Cheng-Prusoff方程(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。
术语“治疗有效量”表示这样的本发明的化合物或分子的量，当施用至受试者时，(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、减轻或消除特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状，或(iii)预防或延迟本文中描述的特定疾病、病症或障碍的一个或多个症状的发作。治疗有效量将取决于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重度、受试者的年龄和相对健康状况、施用的途径和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。
术语疾病状态的“治疗”或“处理”包括抑制疾病状态，即阻止疾病状态或其临床症状的发展，或缓解疾病状态，即造成疾病状态或其临床症状的临时性或永久性消退。
术语疾病状态的“预防”或“防止”表示在可以暴露于或易患疾病状态，但是还未经历或表现出疾病状态的症状的受试者中使疾病状态的临床症状不发展。
详细地，本发明涉及式(I)的化合物
其中
L是-(CHR8)m-(CHR9)n-(CO)q-
R1是-NR6R7、芳基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基、C3-7环烷基和杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个R1’取代；
每一个R1’独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、苯基、苄基、杂芳基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、氧代、-CH2-OR16、-C(O)-OR16、-CH2-NHR16、-CH2-CH2-NR17R18、-CH2-C(O)-NHR16和-C(O)-NHR16；
或者两个R1’一起形成-(CR12R13)s-或-(CR12R13)t-O-(CR14R15)u-；
R2是氢、氟、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；
R3是氢或C1-7烷基；
R4是芳基或杂芳基，每一个任选地被一个或多个R4’取代；
每一个R4’独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基和卤代-C1-7烷氧基；
R5是包含2至5个选自N、O或S的杂原子的单环或二环杂芳基，其中R5任选地被一个或多个R5’取代；
每一个R5’独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基和-C(O)NH2；
R6是C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-CH2-CH2-NR17R18，其中C1-7烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基、苄基和杂芳基任选地被一个或多个R6’取代；
每一个R6’独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、氧代、-CH2-C(O)-NHR16、杂环烷基、-CH2-杂环烷基、苯基、任选地被C1-7烷基取代的杂环烷基-CH2-苯基、苄基、杂芳基和C1-7烷基-杂芳基；
R7是氢、C1-7烷基、C3-7环烷基或者是卤代-C1-7烷基；
R8是氢、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷基、-(CH2)r-苯基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rNR10R11；
R9是氢、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；
R10和R11独立地选自氢和C1-7烷基或者R10和R11连同它们结合的氮原子一起形成杂环烷基；
R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、卤素和C1-7烷基；
R16是氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基或杂环烷基；
R17和R18独立地选自氢和C1-7烷基或者R17和R18连同它们结合的氮原子一起形成杂环烷基；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
q是0或1；
r是0、1或2；
s是2、3或4；
t是1或2；
u是1或2；
或其药用盐；
条件是如果R1是经由氮环原子与L结合的杂环烷基或者R1是-NR6R7，则：
如果q＝0，则m+n≥2，或
如果q＝1，则m+n≥1。
在本发明的一个特别实施方案中，R8是氢。
在本发明的一个特别实施方案中，R9是氢。
在本发明的一个特别实施方案中，n是0。
在本发明的一个特别实施方案中，m是0或1。
在本发明的一个特别实施方案中，q是0或1。
在本发明的一个特别实施方案中，L是不存在的(空的，void)(即n＝0，m＝0，q＝0)、-CH2-(即n＝0，m＝1，R8是H，q＝0)或-CH2-CO-(即n＝0，m＝1，R8是H，q＝1)。
在本发明的一个特别实施方案中，L是不存在的。
在本发明的一个特别实施方案中，n是0，m是0并且q是0。
在本发明的一个特别实施方案中，L是-CH2-。
在本发明的一个特别实施方案中，n是0，m是1并且q是0。
在本发明的一个特别实施方案中，L是-CH2-CO-。
在本发明的一个特别实施方案中，n是0，m是1并且q是0。
在本发明的一个特别实施方案中，L是-CH(CH3)-CO-。
在本发明的一个特别实施方案中，n是0，m是1并且q是1。
在本发明的一个实施方案中，R1是-NR6R7、芳基、单环杂芳基或杂环烷基，其中芳基、单环杂芳基和杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个R1’取代。
在本发明的一个实施方案中，R1是-NR6R7、芳基、单环杂芳基、C3-7环烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基或2-氧代-3-哌啶基，其中芳基、单环杂芳基、C3-7环烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基和2-氧代-3-哌啶基中的每一个任选地被一个或多个R1’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是：
-NR6R7；
苯基；
选自咪唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻唑基和噻二唑基的单环杂芳基；或
选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂螺[2.4]庚烷基、1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基和2-氧代-3-哌啶基的杂环烷基；
其中苯基、单环杂芳基和杂环烷基中的每一个任选地被一个、两个或三个R1’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是：
-NR6R7；
苯基；
选自咪唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻唑基和噻二唑基的单环杂芳基；或
选自2-氧代-吡咯烷-3-基和2-氧代-3-哌啶基的杂环烷基；
其中苯基、单环杂芳基和杂环烷基中的每一个任选地被一个、两个或三个R1’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是：
-NR6R7；
苯基；
选自咪唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1，3-唑-4-基、1，2，4-二唑-5-基、1，3，4-二唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1，2，4-噻二唑-5-基和1，3，4-噻二唑-2-基；或
选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基、二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基和2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基、2-氧代-吡咯烷-3-基和2-氧代-3-哌啶基的杂环烷基；
其中苯基、单环杂芳基和杂环烷基中的每一个任选地被一个、两个或三个R1’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是：
-NR6R7；
苯基；
选自咪唑-2-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、1，3-唑-4-基、1，2，4-二唑-5-基、1，3，4-二唑-2-基、1，3-噻唑-4-基、1，3-噻唑-5-基、1，2，4-噻二唑-5-基和1，3，4-噻二唑-2-基；或
选自2-氧代-吡咯烷-3-基和2-氧代-3-哌啶基的杂环烷基；
其中苯基、单环杂芳基和杂环烷基中的每一个任选地被一个、两个或三个R1’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是-NR6R7。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是任选地被一个、两个或三个R1’取代的苯基。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是选自咪唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻唑基和噻二唑基的单环杂芳基，每一个任选地被一个、两个或三个R1’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂螺[2.4]庚烷基、1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基和2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷基的杂环烷基，每一个任选地被一个、两个或三个R1’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是选自的2-氧代-吡咯烷-3-基和2-氧代-3-哌啶基的杂环烷基，每一个任选地被一个、两个或三个R1’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是选自2-氧代-吡咯烷-3-基和2-氧代-3-哌啶基的杂环烷基，每一个任选地被一个R1’取代，其中R1’选自C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、苯基、苄基和杂芳基。
在本发明的一个特别实施方案中，R1是未取代的。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R1’独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、氧代、苯基、苄基、杂芳基、-CH2-OR16、-C(O)-OR16、-CH2-NHR16、-CH2-CH2-NR17R18、-CH2-C(O)-NHR16和-C(O)-NHR16。
在本发明的一个特别实施方案中，R1’选自C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、苯基、苄基、杂芳基、-CH2-OR16、-C(O)-OR16、-CH2-NHR16、-CH2-CH2-NR17R18、-CH2-C(O)-NHR16和-C(O)-NHR16。
在本发明的一个特别实施方案中，R1’选自C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、苯基、苄基和杂芳基。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R1’独立地选自卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基和苯基。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R1’独立地选自卤素、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R1’独立地选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丙基-甲基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、甲氧基甲基、氧代、氨基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基-甲基、氨基-甲基、二甲基氨基-乙基、吡咯烷基、苯基、苄基和三唑基。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R1’独立地选自氟、氯、氰基、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丙基-甲基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、甲氧基甲基、氧代、苯基、苄基和三唑基。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R1’独立地选自三氟乙基、环丙基-甲基和苯基。
在本发明的一个实施方案中，R2是甲基或氢。
在本发明的一个实施方案中，R2是氢。
在本发明的一个实施方案中，R3是氢或甲基。
在本发明的一个实施方案中，R3是氢。
在本发明的一个实施方案中，R4是芳基或杂芳基，每一个任选地被一个或多个R4’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R4是苯基或吡啶基，每一个任选地被一个或两个选自氟、氯、溴、氰基和三氟甲基的取代基取代。
在本发明的一个实施方案中，R4是任选地被一个或多个R4’取代的芳基。
在本发明的一个特别实施方案中，R4是任选地被一个或两个选自氟和氯的卤素取代的苯基。
在本发明的一个特别实施方案中，R4是任选地被一个或两个选自氟和氯的卤素取代的吡啶基。在本发明的一个特别实施方案中，R4是未取代的苯基。
在本发明的一个特别实施方案中，R4是未取代的吡啶基。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R4’独立地选自氟、氯、溴、氰基和三氟甲基。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R4’独立地选自氟和氯。
在本发明的一个实施方案中，R5是式的芳族二环杂芳基部分，其中X1是CR5’或N；X2是CR5’或N；X3是CR5’、NH或N；X4是CR5’、NH或N；X5是CR5’、N，并且X6是CR5’、NH，条件是X1、X2、X3、X4、X5和X6中的至少一个是N或NH。
在本发明的一个实施方案中，R5是式的芳族二环杂芳基部分，其中X1是CR5’或N；X2是CR5’或N；X3是CR5’、NH或N；并且X4是CR5’、NH或N；条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是N或NH。
在本发明的一个实施方案中，R5选自：
每一个任选地被一个或多个R5’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R5选自嘧啶基、吲唑基、苯并[d][1，2，3]三唑基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和四唑并[1，5-a]吡啶基，每一个任选地被一个或多个R5’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R5选自吲唑基、苯并[d][1，2，3]三唑基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和四唑并[1，5-a]吡啶基，每一个任选地被一个或多个R5’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R5选自嘧啶基、吲唑基、苯并[d][1，2，3]三唑基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并3，4-c]吡啶、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和四唑并[1，5-a]吡啶基，每一个任选地被一个或多个R5’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R5选自吲唑基、苯并[d][1，2，3]三唑基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基和四唑并[1，5-a]吡啶基，每一个任选地被一个或多个R5’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R5选自嘧啶-5-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基、咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基和四唑并[1，5-a]吡啶-6-基，每一个任选地被一个或多个R5’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R5选自1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基、咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和四唑并[1，5-a]吡啶-6-基，每一个任选地被一个或多个R5’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R5选自1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基、咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基和四唑并[1，5-a]吡啶-6-基，每一个任选地被一个或多个R5’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R5选自1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基、咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基和四唑并[1，5-a]吡啶-6-基。
在本发明的一个特别实施方案中，R5’是甲基或氨基，最特别地是-NH2。
在本发明的一个特别实施方案中，R5’是氨基，最特别地是-NH2。
在本发明的一个实施方案中，R6是C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，每一个任选地被一个R6’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R6是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、三氟乙基、环丙基、金刚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、苯基、三唑基、吡唑基或吡啶基，每一个任选地被一个R6’取代。
在本发明的一个特别实施方案中，R6是三氟乙基或吡啶基。
在本发明的一个特别实施方案中，R6是未取代的。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R6’独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、卤代-C1-7烷氧基、任选地被C1-7烷基取代的杂环烷基-CH2-苯基、杂环烷基、苯基和C1-7烷基-杂芳基。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R6’独立地选自卤代-C1-7烷氧基、杂环基苯基和C1-7烷基-杂芳基。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R6’独立地选自卤代-C1-7烷氧基、杂环烷基、苯基和C1-7烷基-杂芳基。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R6’独立地选自氟、氰基、甲基、三氟甲基、三氟乙基、三氟甲氧基、吗啉基、苯基、甲基-二唑基、((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基和((吗啉-3-基)甲基)苯基。
在本发明的一个特别实施方案中，每一个R6’独立地选自三氟甲氧基、吗啉基、苯基和甲基-二唑基。
在本发明的一个实施方案中，R7是氢、C1-7烷基或C3-7环烷基。
在本发明的一个实施方案中，R7是氢或C1-7烷基。
在本发明的一个特别实施方案中，R7是氢、甲基、异丙基、环丙基。
在本发明的一个特别实施方案中，R7是氢、甲基或异丙基。
在本发明的一个特别实施方案中，R7是氢或甲基。
在本发明的一个特别实施方案中，R17和R18独立地选自氢或甲基。
在本发明的一个特别实施方案中，R17和R18都是氢。
在本发明的一个特别实施方案中，R17和R18都是甲基。
本发明的式(I)的特定化合物是选自由以下各项组成的组中的那些：
2-[1-(4-氟苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[1-(3-氟苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[1-(2-氟苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(1-(3，4-二氯苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(1-(4-氯苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-苯乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2-吗啉基乙基)乙酰胺；
(外消旋，反式)-2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2-苯基环丙基)乙酰胺；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(3-吗啉基苯基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-6-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-苯乙酰胺；
2-[8-(3-氨基-1H-吲唑-6-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(四唑并[1，5-a]吡啶-6-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[8-(1H-吲唑-6-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(8-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-苯乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
8-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羰基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-(8-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(2-(1，1-二氧化硫代吗啉基(1，1-二氧代硫代吗啉基，1，1-dioxidothimorpholino))-2-氧代乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
N-(金刚烷-1-基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺；
2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺；
3-(5-氯-2-氟苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[[3-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(3S，4R或3R，4S)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(4-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(外消旋，反式)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-[4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
(RS)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-2-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
3-[(2-叔丁基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[(3-叔丁基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(3R，4S或3S，4R)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(4-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(RS)-3-[2-氧代-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(1-乙基吡唑-3-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(1-乙基吡唑-4-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(2，5-二甲基吡唑-3-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(RS)-1-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]吡咯烷-3-甲腈；
(RS)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-氧代-2-[3-(1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(外消旋，顺式)-3-[2-(2-苄基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(RS)-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
(RS)-3-(1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(外消旋，顺式)-3-[2-(2-苄基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(RS)-3-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(RS)-3-[2-(2，2-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(RS)-3-[2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-丙烷-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
N，N-二甲基-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
(RS)-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(RS)-3-(1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-1，3-二苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(2-氟苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(2-氟-4-甲基苯基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
4-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]苯甲腈；
3-(3-氯苯基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(4-氯-2-氟苯基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(5-氯-2-氟-4-甲基-苯基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-(3-((2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰氨基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[8-(2-氨基嘧啶-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
N-(2-氟乙基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
N-(2，2-二氟乙基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-[4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1-吡啶-3-基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
(3S)-3-[[2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(3R)-3-[[2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(8-(3-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(8-(3-氨基-1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺；
(+)-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(-)-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
N-(6-氰基吡啶-2-基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
3-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
6-[[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
N-环丙基-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
1-[2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]吡咯烷-3-甲腈；
(-)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺；
(+)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺；
(S)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(R)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
1-(2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯；
N-((外消旋，反式)-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)环丙基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺；
2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-2，2-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
N-(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
N-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
N-(2-(3-(吗啉基甲基)苯基)环丙基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺；
N-((反式)-2-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)环丙基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺；
3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-(1-(3-氯苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
3-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-氧代-2-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基)乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-(4-环丙基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(外消旋，顺式)-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(外消旋，反式)-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺；
3-[2-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[3-[2-(二甲基氨基)乙基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
N-(2-(吗啉基甲基)苯基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
(R)-或(S)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-基]乙酰胺；
(R)-或(S)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(R)-或(S)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-或(R)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-或(R)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(R)-或(S)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-或(R)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-或(R)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(R)-或(S)-4-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(S)-或(R)-4-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(R)-或(S)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-或(R)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(R)-或(S)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-氧代-2-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-或(R)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-氧代-2-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
1-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]乙酰胺；
N-(2-氰基丙烷-2-基)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
2-(8-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[1-(3-溴苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-氧代-2-[2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[4-苄基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-4，4-二氟-1-(2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯；
2-[4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[1-(3-氯-5-氟苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[1-(3-氰基苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；和
及其药用盐。
本发明的式(I)的特定化合物是选自由以下各项组成的组中的那些：
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(8-(3-氨基-1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
(R)-或(S)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；和
及其药用盐。
式(III)的化合物适合作为在式(I)的化合物的制备中的中间体。
本发明的另一个实施方案涉及式(III)的化合物，
其中L、R1、R2、R3和R4如本文中所定义；
及其盐。
制备方法
本发明的一个实施方案涉及用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(III)的化合物与任选地保护的式R5COOH的羧酸的酰胺偶联，以生成式(I)的化合物，其中L和R1至R5如本文中所述。
本发明的一个实施方案涉及用于制备式(I)的化合物的方法，所述方法包括式(II)的化合物至式(III)的化合物的脱保护步骤，接着是式(III)的化合物与任选地保护的式R5COOH的羧酸的酰胺偶联步骤，以生成式(I)的化合物，其中PG是保护基，特别是氨基保护基，最特别地是苄基或叔丁氧基羰基，并且L、R1至R5如本文中所述。
如果起始材料、中间体或式(I)的化合物中的一种含有一个或多个不稳定或者在一个或多个反应步骤的反应条件下是反应性的官能团，则可以应用本领域众所周知的方法在关键步骤之前引入适当的保护基(如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，5th Ed.，2014，John Wiley&Sons，N.Y.中描述的)。这样的保护基可以在合适的稍后阶段使用文献中描述的标准方法移除。
如果起始材料或中间体含有立体异构中心，则式(I)的化合物可以作为非对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以通过本领域众所周知的方法，例如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋的化合物可以例如经由非对映异构体盐通过利用光学纯酸的结晶或通过凭借使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特异性色谱方法分离对映异构体而将其分离成它们的对映体。
式IA-IE的化合物可以根据文献程序以及如方案1中所示合成，其中o是1或2，p是0、1或2，PG是保护基并且R2至R9、n和m如本文中所述。
式IA的化合物可以例如通过以下方式制备：将中间体1(其中PG表示合适的保护基如苄基或叔丁氧基羰基)利用LG(CHR8)m(CHR9)nC(O)NHR6类型化合物(LG表示离去基团如Cl、Br、I、OSO2烷基、OSO2氟烷基或OSO2芳基)在适当溶剂如N，N’-二甲基甲酰胺中并且使用适当的碱如碳酸铯在0℃至溶剂的回流温度的温度下烷基化以得到中间体2(步骤a)。
通过如在文献中描述以及如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，5th Ed.，2014，John Wiley&Sons，N.Y.中描述的本领域技术人员已知的方法将保护基从中间体2移除(例如，苄基通过使用合适催化剂如炭载钯在适当溶剂如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中的氢化，或者使用氯甲酸1-氯乙酯与合适的碱和溶剂如在DCE中的DIPEA；Boc基团通过在DCM中与TFA反应)得到中间体3(步骤b)。
中间体3与R5COOH类型的羧酸反应得到化合物IA(步骤c)。该类型的酰胺偶联在文献中大量描述并且可以通过使用偶联试剂如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或Mukaiyama试剂在合适的溶剂例如DMF、DMA、DCM或二烷中，任选地在碱(例如，NEt3、DIPEA(Huenig碱)或DMAP)的存在下实现。备选地，任选地保护的羧酸R5COOH可以通过用例如纯的或任选地在溶剂如DCM中的亚硫酰氯处理转化为它们的酰氯。酰氯与中间体3在适当溶剂如DCM或DMF和碱例如NEt3、Huenig碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中在0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度下反应生成化合物IA(步骤c)。
式IB的化合物可以例如通过以下方式制备：将中间体1(其中PG表示合适的保护基如苄基或叔丁氧基羰基)利用LG(CHR8)m(CHR9)nC(O)NR6R7类型化合物(其中LG表示离去基团如Cl、Br、I、OSO2烷基、OSO2氟烷基或OSO2芳基)在适当溶剂如N，N’-二甲基甲酰胺中并且使用适当的碱如碳酸铯在0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度下烷基化以得到中间体4(步骤d)。
通过如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，5th Ed.，2014，John Wiley&Sons，N.Y.中描述的本领域技术人员已知的方法将保护基从中间体4中移除(例如，苄基通过使用合适催化剂如炭载钯在适当溶剂如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中的氢化，或者使用氯甲酸1-氯乙酯与合适的碱和溶剂如在DCE中的DIPEA；Boc基团通过在DCM中与TFA反应)得到中间体5(步骤e)。
中间体5与R5COOH类型的羧酸反应得到化合物IB(步骤f)。该类型的酰胺偶联在文献中大量描述并且可以通过使用偶联试剂如例如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或Mukaiyama试剂在合适的溶剂例如DMF、DMA、DCM或二烷中，任选地在碱(例如，NEt3、DIPEA(Huenig碱)或DMAP)的存在下实现。备选地，任选地保护的羧酸R5COOH可以通过用例如纯的或任选地在溶剂如DCM中的亚硫酰氯处理转化为它们的酰氯。酰氯与中间体5在适当溶剂如DCM或DMF和碱例如NEt3、Huenig碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中在0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度下反应生成化合物IB(步骤f)。
化合物IB可以备选地通过以下方式制备：将中间体2利用化合物R7-LG(其中LG表示合适的离去基团如溴(或另外的离去基团如氯、碘或OSO2烷基、OSO2氟烷基、OSO2芳基))使用适当的碱和溶剂如在四氢呋喃中的氢化钠烷基化以得到中间体4(步骤k)。如上文在步骤 e和步骤f下描述的随后脱保护和酰基化得到化合物IB。
式IC的化合物可以例如通过以下方式制备：将中间体1利用β-、γ-或δ-内酰胺6(分别地，n＝1、2或3；可商购或通过本领域已知方法制备)(其中LG表示合适的离去基团如溴(或另外的离去基团如氯、碘或OSO2烷基、OSO2氟烷基、OSO2芳基))使用适当的碱和溶剂如在四氢呋喃中的氢化钠烷基化以得化合物7(步骤g)。
通过如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，5th Ed.，2014，John Wiley&Sons，N.Y.中描述的本领域技术人员已知的方法将保护基从中间体7中移除(例如，苄基通过使用合适催化剂如炭载钯在适当溶剂如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中的氢化，或者使用氯甲酸1-氯乙酯与合适的碱和溶剂如在DCE中的DIPEA；Boc基团通过在DCM中与TFA反应)得到中间体8(步骤h)。
中间体8与R5COOH类型的羧酸反应得到化合物IC(步骤i)。该类型的酰胺偶联在文献中大量描述并且可以通过使用偶联试剂如例如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或Mukaiyama试剂在合适的溶剂例如DMF、DMA、DCM或二烷中，任选地在碱(例如，NEt3、DIPEA(Huenig碱)或DMAP)的存在下实现。备选地，任选地保护的羧酸R5COOH可以通过用例如纯的或任选地在溶剂如DCM中的亚硫酰氯处理转化为它们的酰氯。酰氯与中间体5在适当溶剂如DCM或DMF和碱例如NEt3、Huenig碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中在0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度下反应生成化合物IC(步骤i)。
式ID的化合物(其中p＝0并且R1表示任选地取代的苯基或任选地取代的杂芳基环)可以例如由中间体1如方案1中所述制备。中间体1与化合物R1LG(其中LG表示合适的离去基团如碘或溴(或其他离去基团如OSO2烷基、OSO2氟烷基或OSO2芳基))使用适当的碱和溶剂如在二烷中的K2CO3在DMEDA和Cu(I)的存在下在RT至溶剂的沸点的温度下反应生成化合物9(p＝0，步骤j)。可以应用微波加热以加速反应或驱动反应完成。
通过如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，5th Ed.，2014，John Wiley&Sons，N.Y.中描述的本领域技术人员已知的方法将中间体9中的保护基移除(例如，苄基通过使用合适催化剂如炭载钯在适当溶剂如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中的氢化，或者使用氯甲酸1-氯乙酯与合适的碱和溶剂如在DCE中的DIPEA；Boc基团通过在DCM中与TFA反应)得到中间体10(p＝0，步骤 k)。
中间体10与R5COOH类型的羧酸反应得到化合物ID(p＝0，步骤i)。该类型的酰胺偶联在文献中大量描述并且可以通过使用偶联试剂如例如CDI、DCC、HATU、HOBT、TBTU或Mukaiyama试剂在合适的溶剂例如DMF、DMA、DCM或二烷中，任选地在碱(例如，NEt3、DIPEA(Huenig碱)或DMAP)的存在下实现。备选地，任选地保护的羧酸R5COOH可以通过用例如纯的或任选地在溶剂如DCM中的亚硫酰氯处理转化为它们的酰氯。酰氯与中间体10在适当溶剂如DCM或DMF和碱例如NEt3、Huenig碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中在0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度下反应生成化合物ID(p＝0，步骤l)。
式IE的化合物(其中p＝1并且R1表示任选地取代的苯基或任选地取代的杂芳基环)可以由中间体1如方案1所示制备。中间体1利用化合物R1CH2LG(其中LG表示合适的离去基团如氯、溴、碘(或其他离去基团如OSO2烷基、OSO2氟烷基或OSO2芳基))使用适当的碱和溶剂如在四氢呋喃中的氢化钠烷基化生成化合物9(p＝1，步骤j)。
通过如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“有机化学中的保护基(ProtectiveGroups in Organic Chemistry)”，5th Ed.，2014，John Wiley&Sons，N.Y.中描述的本领域技术人员已知的方法将中间体9中的保护基移除(例如，苄基通过使用合适催化剂如炭载钯在适当溶剂如MeOH、EtOH、EtOAc或其混合物中的氢化，或者使用氯甲酸1-氯乙酯与合适的碱和溶剂如在DCE中的DIPEA；Boc基团通过在DCM中与TFA反应)得到中间体10(p＝1，步骤 k)。
中间体10与R5COOH类型的羧酸的酰基化得到化合物IE(步骤l)。该类型的酰胺偶联在文献中大量描述并且可以通过使用偶联试剂如例如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或Mukaiyama试剂在合适的溶剂例如DMF、DMA、DCM或二烷中，任选地在碱(例如，NEt3、DIPEA(Huenig碱)或DMAP)的存在下实现。备选地，任选地保护的羧酸R5COOH可以通过用例如纯的或任选地在溶剂如DCM中的亚硫酰氯处理转化为它们的酰氯。酰氯与中间体10在适当溶剂如DCM或DMF和碱例如NEt3、Huenig碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中在0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度下反应生成化合物IE(p＝1，步骤1)。
方案2.
式IA和IB的化合物可以备选地如方案2中所示合成，其中PG是保护基并且R2至R9、n和m如本文中所述。
中间体1利用LG(CHR8)m(CHR9)nCO2Ra类型的酯(其中Ra表示酯保护基，例如甲基、乙基或叔丁基并且LG表示合适的离去基团如Cl、Br、I、OSO2烷基、OSO2氟烷基或OSO2芳基)使用适当的碱和溶剂如在二烷中的氢化钠在0℃至溶剂的回流温度的温度下的烷基化生成中间体11(步骤a)。
中间体11中的酯官能度在碱性条件(例如甲酯或乙酯利用在极性溶剂如甲醇、H2O或THF或所述溶剂的混合物中的氢氧化锂或钠)或在酸性条件(例如叔丁酯使用在四氢呋喃或甲酸中的浓盐酸，在适当的溶剂如醇比如异丙醇中)下的裂解得到化合物12(步骤b)。另外的酯包括但不限于例如可以通过本领域技术人员已知以及如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，5thEd.，2014，John Wiley&Sons，N.Y中描述的方法裂解的烯丙酯或苄酯。
中间体12可以通过使中间体12与胺R6NH2(可商购或通过本领域众所周知的方法制备)反应转化为中间体13。该类型的酰胺偶联在文献中大量描述并且可以通过使用偶联试剂如例如CDI、DCC、HATU、HBTU、HOBT、TBTU或Mukaiyama试剂在合适的溶剂例如DMF、DMA、DCM或二烷中，任选地在碱(例如，NEt3、DIPEA或DMAP)的存在下实现。备选地，化合物12中的羧酸官能度可以通过用例如纯的或任选地在溶剂如DCM中的亚硫酰氯处理转化为酰氯。酰氯与胺R6NH2在适当溶剂如DCM或DMF和碱例如NEt3、Huenig碱、吡啶、DMAP或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂中在0℃至溶剂或溶剂混合物的回流温度的温度下的反应生成中间体13(步骤 d)。
中间体13可以通过本领域已知的方法并且使用试剂并且应用上文，例如在方案1的步骤b和步骤c中描述的反应条件转化为中间体14(步骤e)并且进一步转化为化合物IA(步骤f)。
化合物IB可以由中间体12和胺R6R7NH(可商购或通过本领域众所周知的方法制备)通过本领域已知的方法并且使用试剂并且应用上文描述的反应条件以得到中间体15(步骤 g)来制备。
中间体15可以通过本领域已知的方法并且使用试剂并且应用上文，例如在方案1的步骤e和步骤f中描述的反应条件转化为中间体16(步骤h)，其可以进一步转化为化合物IB(步骤i)。
中间体15还可以由中间体13应用本领域已知的方法，例如通过利用化合物R7-LG(其中LG表示合适的离去基团如溴(或其他离去基团如氯、碘或OSO2烷基、OSO2氟烷基、OSO2芳基))使用适当的碱和溶剂如在四氢呋喃中的氢化钠使15中的仲酰胺官能度烷基化(步骤 j)来制备。
在化合物IA-IE中的取代基R5、R8和R9带有保护基的情况下，这些可以通过本领域技术人员已知以及如例如在T.W.Greene和P.G.M.Wutts的“有机化学中的保护基(Protective Groups in Organic Chemistry)”，5th Ed.，2014，John Wiley&Sons，N.Y中描述的方法移除以得到终化合物。
本领域技术人员将承认，如在方案1和方案2中所示的反应步骤的顺序可以根据中间体的反应性和性质而改变。
方案3.
如果中间体1是不可商购得到的，则它们可以根据在文献中所述和如在方案3中所示的程序制备，其中PG是保护基并且R2至R4如本文中所定义。
其中R2＝R3＝H的中间体1在例如WO2001/094346、WO2010/037081、M.C.O′Reilly等，J.Med.Chem.2013，56(6)，2695或R.R.Lavieri等，J.Med.Chem.2010，53(18)，6706中描述。例如，可商购的哌啶-4-酮18(其中PG表示合适的保护基如苄基或叔丁氧基羰基)与合适的氰基源如三甲基氰化甲硅烷或氰化钾在酸性条件下例如使用乙酸反应，得到中间体19(步骤a)。
中间体19中的腈官能度使用例如硫酸水解，生成4-苯胺基-4-甲酰胺-哌啶中间体20(步骤b)。
中间体20可以通过使用例如原甲酸三甲酯或三乙酯(或备选地N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛)在例如乙酸的存在下在高温下环化，得到1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮21(步骤c)。可以应用微波加热以加速反应或驱动反应完成。
中间体21可以例如使用硼氢化钠在合适的溶剂如甲醇中进一步还原以得到其中R2＝R3＝H的中间体1。
其中R2或R3中的一个是C1-7烷基并且另一个是氢的中间体1可以类似于在文献，例如EP921125、WO 2001/094346或WO 2005/040166中描述的方法制备。中间体21与格氏试剂R2MgX(其中R2表示C1-7烷基或任选地取代的苯基并且X意指氯或溴)，在适当溶剂如THF中任选地在催化剂如氯化铜(I)的存在下，在-78°至RT的温度下的反应，生成其中R2或R3是C1-7烷基或任选地取代的苯基的中间体1(步骤e)。
其中R2和R3表示甲基的中间体1可以类似于文献程序(例如WO2005/040166)，例如通过中间体20与2-甲氧基丙-1-烯或2，2-二甲氧基丙烷，在例如对甲苯磺酸的存在下在合适的溶剂如甲苯中，在RT至溶剂或溶剂混合物的沸点的温度下反应来合成。可以应用微波加热以加速反应或驱动反应完成(步骤f)。
药物组合物
另一个实施方案提供包含本发明的化合物和治疗惰性的载体、稀释剂或药用赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明的化合物制备这样的组合物和药物的方法。
以符合良好医疗实践的方式配制、用药和施用组合物。在这种情况下考虑的因素包括正在治疗的特定病症、正在治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床状况、病症的病因、试剂递送的位点、施用的方法、施用的时间安排和执业医师已知的其他因素。
本发明的化合物可以通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(颊和舌下)、直肠、阴道、经皮、肠胃外、皮下、腹膜内、肺内、真皮内、鞘内和硬膜外施用，以及如果需要用于局部治疗，病灶内施用。肠胃外输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明的化合物可以以任何便利的施用形式，例如，片剂、粉剂、胶囊剂、溶液、混悬剂、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶、乳剂、贴剂等施用。这样的组合物可以包含在药物制剂中常用的组分，例如，稀释剂、载体、pH调节剂、防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂、抗氧化剂和另外的活性剂。它们还仍然可以包含其他在治疗上有价值的物质。
典型的制剂通过将本发明的化合物和载体或赋形剂混合制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的并且在例如Ansel H.C.等，Ansel的药物剂型和药物递送系统(Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)(2004)Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia；Gennaro A.R.等，Remington：药剂学的科学与实践(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)(2000)Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia；和Rowe R.C，药物赋形剂手册(Handbook ofPharmaceutical Excipients)(2005)Pharmaceutical Press，Chicago中详细描述。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、增甜剂、增香剂、调味剂、稀释剂和其他已知的添加剂以提供药物(即，本发明的化合物或其药物组合物)的精致呈现或有助于制备药物产品(即，药物)。
本发明的化合物可以施用的剂量可以在宽范围内变化并且当然将适于各种特定情形中的个体需求。通常，在口服施用的情况下，约0.01至1000mg/人的通式(I)的化合物的日剂量应是适当的，尽管在需要时也可以超过上述上限。
合适的口服剂型的一个实例是包含与约30至90mg无水乳糖、约5至40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和约1至10mg硬脂酸镁复配的约100mg至500mg本发明的化合物的片剂。将粉末状成分首先混合在一起，然后与PVP的溶液混合。可以将得到的组合物干燥、造粒、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压缩成片剂形式。
气溶胶制剂的一个实例可以通过将例如10至100mg本发明的化合物溶解于合适的缓冲溶液，例如磷酸盐缓冲液中，如果需要加入紧张剂(tonicifier)，例如盐如氯化钠来制备。可以例如使用0.2μm过滤器过滤溶液以移除杂质和污染物。
治疗用途
如上所述，式(I)的化合物及其药用盐具有有价值的药理学性质并且已经被发现是盘状结构域受体1(DDR1)的抑制剂。
本发明的化合物可以单独或与其他药物联合使用，用于治疗或预防与DDR1相关的疾病。这些疾病包括但不限于肾脏病症(肾病，renal conditions)、肝脏病症(肝病，liverconditions)、炎性病症(inflammatory conditions)、血管病症(vascular conditions)、心血管病症(cardiovascular conditions)、纤维化疾病(fibrotic diseases)、癌症(cancer)以及急性和慢性器官移植排斥(acute and chronic organ transplantrejection)。
肾脏病症包括但不限于有或没有蛋白尿(proteinuria)的急性肾损伤和慢性肾病，包括晚期期肾病(end-stage renal disease，ESRD)。更详细地，这包括肌酸酐清除率降低和肾小球滤过率降低、微量蛋白尿、白蛋白尿和蛋白尿、有或没有明显细胞过多的具有网状系膜基质的扩张的肾小球硬化(特别是糖尿病性肾病和淀粉样变性)、肾小球毛细血管的局灶血栓形成(特别是血栓性微血管病(thrombotic microangiopathies))、全身纤维蛋白样坏死(global fibrinoid necrosis)、缺血性病变(ischemic lesions)、恶性肾硬化(如缺血性收缩、肾血流量减少和肾动脉病)、如在肾小球肾炎实体中的毛细血管内(上皮和肾小球系膜)和/或毛细血管外细胞(新月体)的肿胀和增殖、局灶节段性肾小球硬化(focalsegmental glomerular sclerosis)、IgA肾病、血管炎/系统性疾病以及急性和慢性肾移植排斥。肾脏病症还包括早期和晚期Alport综合征。
炎性病症包括但不限于关节炎、骨关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematodes)、炎性肠病、异常排泄障碍(abnormal evacuationdisorder)等以及炎症性呼吸道疾病如特发性肺纤维化(idiopathic pulmonaryfibrosis，IPF)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)或慢性哮喘。另外的呼吸系统的病症包括但不限于其他不同病因学的弥散性肺实质疾病，包括医源性药物引起的纤维化、职业和/或环境诱发的纤维化、系统性疾病和血管炎、肉芽肿疾病(结节病、过敏性肺炎(hypersensitivity pneumonia))、胶原血管病、辐射引起的纤维化。
血管病症包括但不限于动脉粥样硬化、血栓性血管疾病以及血栓性微血管病、增生性动脉病(如被粘蛋白细胞外基质包围的肿胀的肌内膜细胞和结节性增厚)、动脉粥样硬化、血管顺应性降低(如僵硬、心室顺应性下降和血管顺应性下降)、内皮功能障碍等。
心血管病症包括但不限于急性冠脉综合征、冠心病、心肌梗死、动脉性和肺性高血压、心律失常如心房纤维性颤动、中风和其他血管损伤。
纤维化疾病包括但不限于心肌和血管纤维化、肾纤维化、肝纤维化、肺纤维化、皮肤纤维化、硬皮病和包膜性腹膜炎(encapsulating peritonitis)。
癌症和癌症转移包括但不限于乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、肝癌、肾癌、食道癌、头颈癌和白血病、鳞状细胞癌、腺癌、细支气管肺泡癌以及其进展和转移侵袭(progression and metastaticaggressiveness)。
在一个特别实施方案中，所述肾脏病症选自由急性肾损伤、慢性肾病、糖尿病性肾病、急性肾移植排斥和慢性肾移植排斥组成的组。
在另一个特别实施方案中，所述肾脏病症是急性肾损伤。
在另一个特别实施方案中，所述肾脏病症是慢性肾病。
在另一特别实施方案中，所述肾脏病症是糖尿病性肾病。
在另一个特别实施方案中，所述肾脏病症是急性肾移植排斥。
在另一个特别实施方案中，所述肾脏病症是慢性同种移植肾病(chronicallografi nephropathy)。
在一个特别实施方案中，所述肝脏病症是急性和慢性肝移植排斥。
在一个特别实施方案中，式(I)的化合物或其药用盐和酯可以用于治疗或预防器官或皮肤纤维化。
在一个特别实施方案中，所述纤维化疾病是肾小管-间质纤维化或肾小球硬化。
在一个特别实施方案中，所述纤维化疾病是早期或进行性肾小管-间质纤维化和由Alport综合征引起的肾小球损伤。
在一个特别实施方案中，所述纤维化疾病由受Alport综合征影响的患者诱发。
在本发明的一个特别实施方案中，本发明的化合物用于治疗或预防早期或晚期Alport综合征。
在一个特别实施方案中，所述纤维化疾病是非酒精性脂肪肝、肝纤维化或肝硬化。
在一个特别实施方案中，所述纤维化疾病是特发性肺纤维化。
在一个特别实施方案中，所述纤维化疾病是包膜性腹膜炎。
在一个特别实施方案中，所述癌症包括但不限于乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、肝癌、肾癌、食道癌、头颈癌和白血病、鳞状细胞癌、腺癌、细支气管肺泡癌以及其进展和转移侵袭。
如本文中描述的式(I)的化合物还可以与任何其他癌症药物联合使用，即使所述化合物独立地可能不是肿瘤抑制性的或诱发癌症消退，但是作为联合治疗用于减少转移和预防癌症抗药性。
本发明的一个特别实施方案还涉及包含如本文中所述的式(I)的化合物和至少一种药用赋形剂的药物组合物。
本发明的一个特别实施方案还涉及如本文中所述的式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
本发明的一个特别实施方案还涉及如本文中所述的式(I)的化合物，其用于治疗或预防与DDR1相关的疾病，特别用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、血管病症、心血管病症、纤维化疾病、癌症以及急性和慢性器官移植排斥。
本发明的一个特别实施方案还涉及如本文中所述的式(I)的化合物，其用于治疗或预防急性肾损伤、慢性肾损伤、造影剂引起的肾病(contrast agent-inducednephropathy)、糖尿病性肾病、急性肾移植排斥、慢性同种移植肾病、急性和慢性肝移植排斥、器官纤维化、皮肤纤维化、肾小管-间质纤维化(renal tubulo-interstitialfibrosis)、肾小球硬化、快速进行性新月体性肾小球肾炎(rapid progressivecrescentic glomerulonephritis)、新月体性肾小球肾炎(crescenticglomerulonephritis)、肺出血肾炎综合征(古德帕斯丘综合征，Goodpasture syndrome)、肉芽肿小管间质性肾炎(granulomatous tubulointerstitial nephritis)、韦氏肉芽肿(Wegener′s granulomatosis)、由Alport综合征引起的肾小球损伤、非酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝硬化特发性肺纤维化(liver cirrhosis idiopathic pulmonary fibrosis)、包膜性腹膜炎(encapsulating peritonitis)、乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌、肾癌、食道癌、头颈癌和白血病、鳞状细胞癌、腺癌、细支气管肺泡癌或其进展和转移侵袭。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防与DDR1相关的疾病的方法，所述方法包括向人类或动物施用如本文中描述的式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、血管病症、心血管病症、纤维化疾病、癌症以及急性和慢性器官移植排斥的方法，所述方法包括向人类或动物施用如本文中描述的式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗或预防急性肾损伤、慢性肾损伤、造影剂引起的肾病、糖尿病性肾病、急性肾移植排斥、慢性同种移植肾病、急性和慢性肝移植排斥、器官纤维化、皮肤纤维化、肾小管-间质纤维化、肾小球硬化、快速进行性新月体性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、肉芽肿小管间质性肾炎、韦氏肉芽肿、由Alport综合征引起的肾小球损伤、非酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝硬化特发性肺纤维化、包膜性腹膜炎、乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌、肾癌、食道癌、头颈癌和白血病、鳞状细胞癌、腺癌、细支气管肺泡癌或其进展和转移侵袭的方法，所述方法包括向人类或动物施用如本文中描述的式(I)的化合物。
本发明还涵盖如本文中描述的式(I)的化合物用于治疗或预防与DDR1相关的疾病的用途。
本发明还涵盖如本文中描述的式(I)的化合物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、血管病症、心血管病症、纤维化疾病、癌症以及急性和慢性器官移植排斥的用途。
本发明还涵盖如本文中描述的式(I)的化合物用于治疗或预防急性肾损伤、慢性肾损伤、造影剂引起的肾病、糖尿病肾病、急性肾移植排斥、慢性同种移植肾病、急性和慢性肝移植排斥、器官纤维化、皮肤纤维化、肾小管-间质纤维化、肾小球硬化、快速进行性新月体性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、肉芽肿小管间质性肾炎、韦氏肉芽肿、由Alport综合征引起的肾小球损伤、非酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝硬化特发性肺纤维化、包膜性腹膜炎、乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌、肾癌、食道癌、头颈癌和白血病、鳞状细胞癌、腺癌、细支气管肺泡癌或其进展和转移侵袭的用途。
本发明还涉及如本文中描述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗或预防与DDR1相关的疾病。
本发明还涵盖如本文中描述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、血管病症、心血管病症、纤维化疾病、癌症以及急性和慢性器官移植排斥。
本发明还涉及如本文中描述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗或预防急性肾损伤、慢性肾损伤、造影剂引起的肾病、糖尿病性肾病、急性肾移植排斥、慢性同种移植肾病、急性和慢性肝移植排斥、器官纤维化、皮肤纤维化、肾小管-间质纤维化、肾小球硬化、快速进行性新月体性肾小球肾炎、新月体性肾小球肾炎、肺出血肾炎综合征、肉芽肿小管间质性肾炎、韦氏肉芽肿、由Alport综合征引起的肾小球损伤、非酒精性脂肪肝、肝纤维化、肝硬化特发性肺纤维化、包膜性腹膜炎、乳腺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、间皮瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝癌、肾癌、食道癌、头颈癌和白血病、鳞状细胞癌、腺癌、细支气管肺泡癌或其进展和转移侵袭。
实施例
提供以下实施例1-90用于举例说明本发明。它们不应被认为是限制本发明的范围，而仅作为其代表。
缩写：
AcOH＝乙酸，ACN＝MeCN，Boc酸酐＝二碳酸二叔丁酯，CAS RN＝化学文摘登记号，CO＝一氧化碳，CuCl＝氯化铜(I)，CuI＝碘化铜(I)，DCE＝1，2-二氯乙烷，DCM＝二氯甲烷，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DME＝二甲氧基乙烷，DMEDA＝N，N′-二甲基乙二胺，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DIPEA＝N，N-二异丙基乙胺，DPPF＝1，1′-双(二苯基膦)二茂铁，EDCI＝1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，EtOH＝乙醇，dppf＝1，1双(二苯基膦基)二茂铁，EI＝电子撞击，ESI＝电喷雾电离，EtOAc＝乙酸乙酯，h＝小时，H2O＝水，H2SO4＝硫酸，HATU＝1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧化物六氟磷酸盐，HBTU＝N，N，N′，N′-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐，HCl＝氯化氢，HOBt＝1-羟基苯并三唑，HPLC＝高效液相色谱，iPrMgCl＝异丙基氯化镁，ISP＝离子喷雾正(模式)，ISN＝离子喷雾负(模式)，min＝分钟，K2CO3＝碳酸钾，LiAlH4或LAH＝氢化铝锂，LiHMDS＝双(三甲基甲硅烷基)氨基锂，LiOH＝氢氧化锂，MeOH＝甲醇，MgSO4＝硫酸镁，min＝分钟，MPLC＝中效液相色谱，MS＝质谱，NaH＝氢化钠，nBuLi＝正丁基锂，NaHCO3＝碳酸氢钠，NaOH＝氢氧化钠，Na2CO3＝碳酸钠，Na2SO4＝硫酸钠，Na2S2O3＝硫代硫酸钠，NH4Cl＝氯化铵，NH4OAc＝乙酸铵，KOH＝氢氧化钾，PG＝保护基，Pd-C＝活性炭载钯，PdCl2(dppf)-CH2Cl2＝1，1′-双(二苯基膦基)-二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物，Pd(OAc)2＝乙酸钯(II)，Pd(PPh3)4＝四(三苯基膦)钯(0)，Pd2(dba)3＝三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，prep.＝制备型，PyBOP＝(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基-六氟磷酸盐)，RT＝室温，S-PHOS＝2-二环己基膦基-2′，6′-二甲氧基联苯，TEA＝三乙胺，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃，TMEDA＝N，N，N′，N′-四甲基乙二胺，TMS-CN＝三甲基甲硅烷基氰化物，pTsOH＝对甲苯磺酸，X-Phos＝2-二环己基膦基-2’，4’，6’-三异丙基联苯，Zn＝锌，ZnCl2＝氯化锌。
实施例1
(2-[1-(4-氟-苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5羰基)-1，3，8-三氮杂- 螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺)
向2-[1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺(100mg，0.26mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(50.41mg，0.31mmol，CAS RN 952182-02-4)、DIPEA(0.18mL，1.03mmol)和PyBOP(335.31mg，0.64mmol)并且将反应混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物用H2O猝灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过制备型HPLC(NH4OAc/ACN)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(44mg，32％)。MS(ESI)：m/z＝534.2[M+H]+。
中间体a)2-[1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2， 2-三氟-乙基)-乙酰胺
向2-[8-苄基-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺(300mg，0.63mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入Pd/C(60mg)并且将反应混合物在25℃在氢气氛下搅拌16h。将反应混合物通过硅藻土床层过滤并且用在DCM中的10％MeOH(25mL)洗涤。将滤液蒸发，得到标题化合物，为灰白色固体(230mg，94％)。MS(ESI)：m/z＝389.2[M+H]+。
中间体b)2-[8-苄基-1-(4-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]- N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
在0℃向8-苄基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(450mg，1.33mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入NaH(47.78mg，1.99mmol)并且将反应混合物在25℃搅拌1h。然后加入在DMF(5mL)中的2-氯-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺(279.62mg，1.59mmol，CAS RN 170655-44-4)并且将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液猝灭并且用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将得到的剩余物通过硅胶急骤色谱(在DCM中的2％至3％MeOH)纯化，得到标题化合物，为褐色半固体(300mg，47％)。MS(ESI)：m/z＝479.4[M+H]+。
中间体c)8-苄基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
在0℃向8-苄基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(600mg，1.78mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中加入NaBH4(168.38mg，4.45mmol)并且将反应混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物用H2O猝灭；将溶剂蒸发并且用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发。将得到的剩余物用Et2O和戊烷洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体(450mg，74％)。MS(ESI)：m/z＝340.4[M+H]+。
中间体d)8-苄基-1-(4-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
将1-苄基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酰胺(2g，6.10mmol)、原甲酸三乙酯(2.58mL，CAS RN 122-51-0)和AcOH(1.3mL)在微波中加热至170℃达40min。将反应混合物用H2O稀释，用氨水溶液碱化并且用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将得到的剩余物通过硅胶急骤色谱(在DCM中的2％至3％MeOH)纯化，得到标题化合物，为褐色液体(600mg，29％)。MS(ESI)：m/z＝340.2[M+H]+。
中间体e)1-苄基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酰胺
将1-苄基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈(6.8g，22.00mmol)在浓H2SO4(22mL)中在25℃搅拌16h。将反应混合物倒到冰上，使用5N NaOH溶液将pH调节至9并且用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为灰白色固体(6.5g，90％)。MS(ESI)：m/z＝327.9[M+H]+。
中间体f)1-苄基-4-(4-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈
向1-苄基-哌啶-4-酮(5g，26.42mmol，CAS RN 3612-20-2)和4-氟-苯胺(2.79mL，29.06mmol，CAS RN 371-40-4)在AcOH(20mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(3.31mL，26.42mmol，CAS RN 7677-24-9)并且将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物倒到冰上，使用5N NaOH溶液将pH调节至9并且将含水混合物用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物用Et2O洗涤，得到标题化合物，为灰白色固体(6.8g，83％)。MS(ESI)：m/z＝310.4[M+H]+。
实施例2
(2-[1-(3-氟-苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮 杂-螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
标题化合物类似于实施例1，由2-[1-(3-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN952182-02-4)获得，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝534.2[M+H]+。
中间体a)2-[1-(3-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2， 2-三氟-乙基)-乙酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体a，由2-[8-苄基-1-(3-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺获得，为灰白色半固体。MS(EI)：m/z＝389.2[M+H]+。
中间体b)2-[8-苄基-1-(3-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4，5]癸-3-基]- N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体b，由8-苄基-1-(3-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和2-氯-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺(CAS RN 170655-44-4)获得，为灰白色半固体。MS(EI)：m/z＝478.9[M+H]+。
中间体c)8-苄基-1-(3-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例1、中间体c，由1-苄基-4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酰胺获得，为黄色固体。MS(EI)：m/z＝340.2[M+H]+。
中间体d)1-苄基-4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体e，由1-苄基-4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈获得，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝328.3[M+H]+。
中间体e)1-苄基-4-(3-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈
标题化合物类似于实施例1、中间体f，由1-苄基-哌啶-4-酮(CAS RN 3612-20-2)和3-氟-苯胺(CAS RN 372-19-0)获得，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝310.4[M+H]+。
实施例3
(2-[1-(2-氟-苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮 杂-螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
标题化合物类似于实施例1，由2-[1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN952182-02-4)获得，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝534.1[M+H]+。
中间体a)2-[1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2， 2-三氟-乙基)-乙酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体a，由2-[8-苄基-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺获得，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝389.2[M+H]+
中间体b)2-[8-苄基-1-(2-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]- N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体b，由8-苄基-1-(2-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和2-氯-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺(CAS RN 170655-44-4)获得，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝478.6[M+H]+。
中间体c)8-苄基-1-(2-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例1、中间体c，由8-苄基-1-(2-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮获得，为无色液体。MS(EI)：m/z＝339.9[M+H]+。
中间体d)8-苄基-1-(2-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
将1-苄基-4-(2-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酰胺(1g，3.06mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(6.5mL，48.93mmol，CAS RN 4637-24-5)加热至120℃达48h。将反应混合物用H2O稀释，用NaHCO3水溶液碱化并且用DCM(2x25mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为褐色液体。MS(EI)：m/z＝338.3[M+H]+。
中间体e)1-苄基-4-(2-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体e，由1-苄基-4-(2-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈获得，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝327.9[M+H]+。
中间体f)1-苄基-4-(2-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈
标题化合物类似于实施例1、中间体f，由1-苄基-哌啶-4-酮(CAS RN 3612-20-2)和2-氟-苯胺(CAS RN 348-54-9)获得，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝310.0[M+H]+。
实施例4
2-(1-(3，4-二氯苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
用DMF(2mL)处理5-[1-(3，4-二氯苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基]吲唑-1-甲酸叔丁酯(80mg，147μmol)、2-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(28.8mg，164μmol，CAS RN 170655-44-4)和碳酸铯(80mg，246μmol)。将反应混合物加热至80℃达30min。加入额外量的2-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(28.8mg，164μmol，CAS RN 170655-44-4)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc稀释，然后用H2O洗涤。将有机相收集并且用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物用在EtOAc中的2M HCl处理并且在RT下搅拌72h。将粗反应混合物真空浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(21mg，24.5％)，MS(ESI)：m/z＝583[M+H]+。
中间体a)5-[1-(3，4-二氯苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基]吲 唑-1-甲酸叔丁酯
将1-(3，4-二氯苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(120mg，400μmol)、1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲唑-5-甲酸(105mg，400μmol，CAS RN 61700-61-6)、HBTU(152mg，400μmol)、TEA(121mg，167μL，1.2mmol)溶解于DCM(15mL)中。加入分子筛并且将反应混合物在RT下搅拌过夜。过滤整个反应混合物。将硅胶加入到滤液中并且真空浓缩。将得到的剩余物通过硅胶急骤色谱(在DCM中的0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物，为黄色胶状物(24mg，24.8％)MS(ESI)：m/z＝506[M+H]+。
中间体b)1-(3，4-二氯苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物1-(3，4-二氯苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮类似于在文献(例如S.Ceccarelli，WO2005/040166)中描述的通用程序获得。
实施例5
2-(1-(4-氯苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
将5-(1-(4-氯苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(68mg，100μmol)溶解于DMF(1mL)中。加入碳酸铯(65.2mg，200μmol)接着加入2-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(17.6mg，100μmol，CAS RN 170655-44-4)。允许反应混合物温热至RT，然后继续搅拌15h。加入EtOAc和H2O。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物用在EtOAc中的2M HCl处理并且在RT下搅拌过夜。将反应溶液的pH用1M NaOH溶液中和。将有机相分离，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为淡黄色胶状物(9.4mg，14.6％)；MS(ESI)：m/z＝549[M+H]+。
中间体a)5-[1-(4-氯苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基]吲唑-1- 甲酸叔丁酯
将1-(4-氯苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(100mg，376μmol)、1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲唑-5-甲酸(98.7mg，376μmol，CAS RN 61700-61-6)、HBTU(143mg，376μmol)、TEA(114mg，157μL，1.13mmol)溶解于DCM(12mL)中。将反应混合物在RT搅拌过夜。过滤反应混合物。将硅胶加入到滤液中并且真空浓缩。将得到的剩余物通过硅胶急骤色谱(在DCM中的0％至10％MeOH)纯化，得到标题化合物，为白色固体(120mg，46.9％)；MS(ESI)：m/z＝510[M+H]+。
中间体b)1-(4-氯苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物1-(4-氯苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮类似于在文献(例如S.Ceccarelli，WO2005/040166)中描述的通用程序获得。
实施例6
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N- 苯乙酰胺
将2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-苯乙酰胺盐酸盐(74mg，125μmol)部分地溶解于无水DMF(2.2mL)中。加入TEA(315mg，434μL，3.11mmol)接着加入1H-吲唑-5-羰基氯(45mg，125μmol)。将反应混合物在35℃在氩气氛下搅拌过夜。将悬浮液用EtOAc(30mL)稀释，并且用H2O(5x5mL)洗涤。将合并的有机相真空浓缩。将剩余物通过制备型HPLC(NH4OAc/CH3CN)纯化，得到标题化合物，为白色粉末(13mg，20.5％)。MS(ESI)：m/z＝509.2[M+H]+。
中间体a)1H-吲唑-5-羰基氯
将1H-吲唑-5-甲酸(130mg，802μmol，CAS RN 61700-61-6)悬浮在DCM(4mL)中。加入草酰氯(153mg，105μL，1.2mmol)接着加入DMF(50μL)。将反应混合物在RT下搅拌1h然后真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(164mg)，以其原样用于之后的反应。
中间体b)2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-苯基-乙酰胺 盐酸盐
在0℃向4-氧代-3-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(347mg，747μmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入在EtOAc中的2M HCl(8.68mL，17.4mmol)。将反应混合物在RT搅拌过夜。将粗反应混合物真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(444mg，100％)。MS(ESI)：m/z＝365[M+H]+。
中间体c)3-(2-苯胺基-2-氧代-乙基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
将2-(8-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(700mg，1.8mmol，CAS RN 180386-35-0)溶解于无水DCM(5mL)中。加入HBTU(886mg，2.34mmol)接着加入TEA(909mg，1.25mL，8.99mmol)。在加入苯胺(251mg，2.7mmol)前将反应混合物搅拌30min。将反应混合物在RT在氩气氛下搅拌48h。将粗反应混合物真空浓缩并且将剩余物通过在硅胶上的急骤色谱(在正庚烷中的10％至60％EtOAc)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(627mg，75％)。MS(ESI)：m/z＝463[M+H]+。
实施例7
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N- (2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例6、中间体c，使用2，2，2-三氟乙胺(CAS RN 753-90-2)代替苯胺(CAS RN 62-53-3)获得，得到灰白色固体。MS(ESI)：m/z ＝515[M+H]+。
实施例8
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N- (2-吗啉基乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例6、中间体c，使用2-吗啉基乙胺(CAS RN 2038-03-1)代替苯胺(CAS RN 62-53-3)获得，为白色粉末。MS(ESI)：m/z＝546[M+H]+。
实施例9
(外消旋，反式)-2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)-N-(2-苯基环丙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例6、中间体c，使用(外消旋，反式)-2-苯基环丙胺(CAS RN155-09-9)代替苯胺(CAS RN 62-53-3)获得，为白色粉末。MS(ESI)：m/z＝549[M+H]+。
实施例10
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例6、中间体c，使用吗啉(CAS RN 110-91-8)代替苯胺(CASRN 62-53-3)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝503[M+H]+。
实施例11
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N- (吡啶-3-基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例6、中间体c，使用吡啶-3-胺(CAS RN 462-08-8)代替苯胺(CAS RN 62-53-3)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝510[M+H]+。
实施例12
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N- (吡啶-4-基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例6、中间体c，使用吡啶-4-胺(CAS RN 504-24-5)代替苯胺(CAS RN 62-53-3)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝508[M-H]+。
实施例13
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N- (3-吗啉基苯基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例6、中间体c，使用3-吗啉基苯胺(CAS RN 159724-40-0)代替苯胺(CAS RN 62-53-3)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝594[M+H]+。
实施例14
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N- (3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例6、中间体c，使用3-(三氟甲氧基)苯胺(CAS RN 1535-73-5)代替苯胺(CAS RN 62-53-3)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝593[M+H]+。
实施例15
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N- (吡啶-2-基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例6、中间体c，使用吡啶-2-胺(CAS RN 504-29-0)代替苯胺(CAS RN 62-53-3)获得，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝510[M+H]+。
实施例16
2-(8-(1H-吲唑-6-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N- 苯乙酰胺
标题化合物类似于实施例6，由2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-苯乙酰胺盐酸盐和1H-吲唑-6-羰基氯(由1H-吲唑-6-甲酸(CAS RN 704-91-6)类似于实施例6、中间体a制备)获得，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝509[M+H]+。
实施例17
2-[8-(3-氨基-1H-吲唑-6-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
向2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(50mg，123μmol)在DMF(2.5mL)中的溶液中加入3-氨基-1H-吲唑-6-甲酸(23.9mg，135μmol，CAS RN 871709-92-1)、HBTU(71.7mg，189μmol)和TEA(137mg，188μL，1.35mmol)。将反应混合物在室温在氩气氛下搅拌过夜。将反应混合物过滤，蒸发并且将剩余物通过制备型HPLC(NH4OAc/ACN)纯化，得到标题化合物，为无色针状物(8mg，11.2％)。MS(ESI)：m/z＝530[M+H]+。
中间体a)2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟 乙基)乙酰胺盐酸盐
将4-氧代-3-(2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1.355g，2.88mmol)用在EtOAc中的2M HCl(50.4mL，101mmol)处理并且在RT在氩气氛下搅拌过夜。将白色沉淀滤出，得到标题化合物，为白色固体(961mg，81.9％)。MS(ESI)：m/z＝371[M+H]+。
中间体b)4-氧代-3-[2-氧代-2-(2，2，2-三氟乙基氨基)乙基]-1-苯基-1，3，8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
将2-(8-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(1g，2.57mmol，CAS RN 180386-35-0)溶解于无水DCM(20mL)中。加入HBTU(1.27g，3.34mmol)接着加入TEA(1.3g，1.79mL，12.8mmol)。在30min后，加入2，2，2-三氟乙胺(509mg，409μL，5.14mmol，CAS RN 753-90-2)。将反应混合物在RT在氩气氛下搅拌过夜。在蒸发后，将褐色油状物溶解于EtoAc中，用硅胶处理并且真空浓缩。将化合物通过在24g柱上使用MPLC系统、利用正庚烷：EtOAc(100∶0至0∶100)进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色粘性油状物(1.355g，100％)，MS(ESI)：m/z＝471[M+H]+。
实施例18
2-(4-氧代-1-苯基-8-(四唑并[1，5-a]吡啶-6-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐和四唑并[1，5-a]吡啶-6-羰基氯(由四唑并[1，5]吡啶-6-甲酸(CAS RN 7477-13-6)类似于实施例6、中间体a制备)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝517[M+H]+。
实施例19
2-[8-(1H-吲唑-6-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N- (2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐和1H-吲唑-6-羰基氯(由1H-吲唑-6-甲酸(CASRN 704-91-6)类似于实施例6、中间体a制备)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝515[M+H]+。
实施例20
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐和1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羰基氯(由1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸(CAS RN 1256824-45-9)类似于实施例6、中间体a制备)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝516[M+H]+。
实施例21
2-(8-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐和咪唑并-[1，5]-吡啶-6-羰基氯(由咪唑并-[1，5]-吡啶-6-甲酸(CAS RN 256935-76-9)类似于实施例6、中间体a制备)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝515[M+H]+。
实施例22
2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
将2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(32mg，73.7μmol)溶解于无水DCM(5mL)中。加入HBTU(36.3mg，95.8μmol)接着加入TEA(37.3mg，51.3μL，368μmol)。在30min后，加入2，2，2-三氟乙胺(10.9mg，110μmol，CAS RN 753-90-2)。将反应混合物在RT在氩气氛下搅拌过夜，然后真空浓缩。将剩余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(4.5mg，11.9％)。MS(ESI)：m/z＝516[M+H]+。
中间体a)2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸
将2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸甲酯(116mg，259μmol)溶解于THF(3mL)中。加入3M NaOH溶液(862μL，2.59mmol)并且将该溶液在环境温度搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并且用1MHCl溶液(10mL)和盐水洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物，为淡黄色固体(110mg，97.9％)。MS(ESI)：m/z＝435[M+H]+。
中间体b)2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸甲酯
将1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(300mg，1.84mmol，CAS RN 952182-02-4)悬浮在DCM(4mL)中。加入草酰氯(351mg，242μL，2.77mmol)接着加入催化量的DMF(50μL)。在4h后，将酰氯悬浮液逐滴加入到2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸甲酯(560mg，1.85mmol)和TEA(1.87g，2.57mL，18.5mmol)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在RT在氩气氛下搅拌过夜。将反应混合物用H2O和盐水洗涤。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物，为浅褐色胶状物(996mg，83.6％)MS(ESI)：m/z＝449[M+H]+。
中间体c)2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸甲酯
将3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(5.15g，12.8mmol)溶解于DCM(5mL)中。加入TFA(14.8g，10mL，130mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜，然后缓慢地倒到NaHCO3水溶液上并且用DCM萃取两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，得到标题化合物，为淡黄色泡沫(4.61g，98.8％)。MS(ESI)：m/z＝304[M+H]+。
中间体d)3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
将2-(8-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(5g，12.8mmol，CAS RN 180386-35-0)溶解于MeOH(174mL)中并且冷却至0℃。逐滴加入在正己烷中的2M三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷(12.8mL，25.7mmol)。允许反应混合物温热至RT，并且在氩气氛下搅拌过夜。将反应混合物冷却至0℃。逐滴加入在正己烷中的2M三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷直到反应变为微黄色，并且在RT下继续搅拌过夜。在0℃逐滴加入乙酸(1mL)。将粗反应溶液减压蒸发，得到标题化合物，为无色胶状物(5.15g，99.4％)，MS(ESI)：m/z＝304[M+H]+。
实施例23
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)-N-苯乙酰胺
标题化合物类似于实施例22，由2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)和苯胺(CAS RN 62-53-3)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝510[M+H]+。
实施例24
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例22，由2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)和吡啶-2-胺(CAS RN504-29-0)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝509[M+H]+。
实施例25
8-(1H-苯并三唑-5-羰基)-3-(2-吗啉基-2-氧代-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-4-酮
将2-(8-(1H-苯并三唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺-(4.5)-癸烷-3-基)乙酸(63mg，145μmol)溶解于无水DMF(1mL)中。加入HBTU(66mg，174μmol)接着加入吗啉(12.6mg，145μmol，CAS RN 110-91-8)和TEA(44mg，435μmol)。将反应混合物在35℃搅拌过夜。过滤反应混合物。将滤液通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(11mg，15.1％)。MS(ESI)：m/z＝504[M+H]+。
中间体a)2-(8-(1H-苯并三唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺-(4.5)- 癸烷-3-基)乙酸
将2-[8-(1H-苯并三唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸甲酯(132mg，294μmol)溶解于THF(3mL)中。加入2M NaOH溶液(1.47mL，2.94mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。加入H2O然后EtOAc。将有机相浓缩，得到褐色固体(127mg，99.3％)。粗产物在未经进一步纯化下以原样用于下一步骤。
中间体b)2-[8-(1H-苯并三唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基]乙酸甲酯
将2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸甲酯(258mg，850μmol，实施例22，中间体中间体c)溶解于DCM(5mL)中。加入TEA(258mg，2.55mmol)接着加入1H-苯并三唑-5-羰基氯(200mg，1.1mmol，CAS RN 46053-85-4)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。加入水。将有机相真空浓缩，得到黄色固体(132mg，34.6％)，将其在未经进一步纯化下以原样用于下一步骤。MS(ESI)：m/z＝449.3[M+H]+。
实施例26
2-(8-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例25，由2-(8-(1H-苯并三唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺-(4.5)-癸烷-3-基)乙酸(实施例25，中间体a)和2，2，2-三氟乙胺(CAS RN753-90-2)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝516[M+H]+。
实施例27
N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例22，由2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)和2，2，2-三氟-N-甲基乙胺盐酸盐(CAS RN 2730-52-1)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝530[M+H]+。
实施例28
3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5- 羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例22，由2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)和1-甲基哌嗪(CASRN 109-01-3)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝517[M+H]+。
实施例29
3-(2-(1，1-二氧化硫代吗啉基)-2-氧代乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例22，由2-(4-氧代-1-苯基-8-(1，1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)和硫代吗啉1，1-氧化物(CAS RN 39093-93-1)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝552[M+H]+。
实施例30
N-(金刚烷-1-基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3， 8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例22，由2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)和1-金刚烷胺(CASRN 768-94-5)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝568[M+H]+。
实施例31
2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N- 甲基-乙酰胺
向1H-吲唑-5-甲酸(100mg，0.62mmol，CAS RN 61700-61-6)在无水DMF(4mL)中的溶液中加入N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺(271.6mg，0.80mmol)和TEA(188.2mg，1.86mmol)，并且将该溶液在RT下搅拌15min。加入丙基膦酸酐在EtOAc中的50％溶液(0.7mL，0.68mmol)并且将反应混合物在15℃搅拌15h。将溶剂移除并且将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(50mg，18.1％)。MS(ESI)：m/z＝447[M+H]+。
中间体a)N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺
在0℃向3-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.92g，2.28mmol)在DCM(4mL)中的溶液中逐滴加入HCl/EtOAc(10mL)。将反应混合物在15℃搅拌3小时。将溶剂蒸发，得到标题产物(0.7g盐，粗制)。1H NMR：MeOH-d4 400MHzδ＝7.34(t，J＝7.9Hz，2H)，7.07(d，J＝8.3Hz，2H)，6.98(t，J＝7.3Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.19-4.11(m，2H)，3.80(dt，J＝3.0，12.9Hz，2H)，3.41(dd，J＝3.9，12.4Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.67。
中间体b)3-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
将在甲胺中的3-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1g，2.39mmol)在MeOH(10mL)中的溶液在60℃搅拌10小时。将溶剂蒸发，得到标题产物(800mg，83.3％)。1H NMR：CDCl3 400MHzδ＝7.30-7.25(m，2H)，6.91(t，J＝7.4Hz，1H)，6.81(d，J＝8.3Hz，2H)，6.03(br.s.，1H)，4.83(s，2H)，4.15-3.91(m，4H)，3.55(br.s.，2H)，2.87(d，J＝4.8Hz，3H)，2.51(br.s.，2H)，1.69(d，J＝7.5Hz，2H)，1.52(s，9H)。
中间体c)3-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃在N2气氛下向4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(3g，9.05mmol，实施例35，中间体c)在无水THF(40mL)中的溶液中加入NaH(0.43g，10.86mmol)。然后将反应混合物在15℃搅拌40min并且逐滴加入溴乙酸乙酯(1.66g，9.96mmol)。将反应混合物在15℃搅拌15小时。将反应混合物用冰水猝灭，用EtOAc萃取，将其用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤。然后将有机相浓缩，得到标题产物(2.5g，66.14％)，将其在未经进一步纯化下以原样用于下一步骤。
实施例32
3-(5-氯-2-氟苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷- 4-酮
向5-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)吲唑-1-甲酸叔丁酯(100mg，210μmol)和4-氯-1-氟-2-碘苯(129mg，505μmol；CAS RN 116272-42-5)在二烷(3mL)中的溶液中加入K2CO3(87.2mg，631μmol)、DMEDA(2.13μL，16.8μmol)和CuI(1.6mg，8.41μmol)。将混合物用氩气吹扫并且在160℃在密封管中搅拌超过16小时。加入另外的4-氯-1-氟-2-碘苯(129mg，505μmol；CAS RN 116272-42-5)、DMEDA(2.13μL，16.8μmol)、CuI(1.6mg，8.41μmol)和K2CO3(87.2mg，631μmol)并且在160℃继续搅拌超过16小时。将反应混合物冷却至RT并且通过注射器微型过滤器过滤。将滤液用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在4g柱上使用MPLC(ISCO)系统、利用DCM∶MeOH(100∶0至80∶20)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化。将产物(25mg)通过使用ACN∶H2O(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化。将获得的产物通过在4g和12g柱上使用MPLC(ISCO)系统、利用DCM∶MeOH(100∶0至80∶20)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化两次，得到标题化合物，为无色固体(6mg；5.66％)。MS(ESI)：m/z＝504.16[M+H]+。
中间体a)5-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-羰基)吲唑-1-甲酸叔 丁酯
向1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲唑-5-甲酸(160mg，305μmol；CAS RN 885954-14-3)和HBTU(127mg，336μmol)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(77.6mg，336μmol；CAS RN 1021-25-6)和TEA(128μL，915μmol)并且将浅褐色溶液在RT下搅拌超过3小时。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体(0.102g；70.3％)。MS(ESI)：m/z＝476.23[M+H]+。
实施例33
3-[(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
向1H-吲唑-5-甲酸(25.2mg，156μmol；CAS RN 61700-61-6)、3-[(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(50mg，141μmol)和HBTU(59mg，156μmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入TEA(59.2μL，424μmol)并且将反应混合物在RT下搅拌超过2.5小时。将反应混合物倒在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc上并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用H2O洗涤两次并用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(GeminiNX柱)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(0.051g；72.5％)。MS(ESI)：m/z＝498.23[M+H]+。
中间体a)3-[(3-环丙基-1，2，4- 二唑-5-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-4-酮
向1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(339mg，1.47mmol；CAS RN1021-25-6)在DMF(5mL)中的悬浮液中加入NaH(在矿物油中的55％，64mg，1.47mmol；CAS RN 7646-69-7)并且将混合物在RT下搅拌超过15分钟。向浑浊的淡黄色溶液中逐滴加入5-(氯甲基)-3-环丙基-1，2，4-二唑(232mg，1.47mmol；CAS RN 119223-01-7)并且将混合物在RT下搅拌过夜。加入H2O(29μL，1.61mmol)并且将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体(0.172g；33.2％)。MS(ESI)：m/z＝354.19[M+H]+。
实施例34
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-4-酮
向1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(400mg，1.73mmol；CAS RN1021-25-6)在DMF(4mL)中的悬浮液中加入NaH(在矿物油中的55％，83mg，1.9mmol；CAS RN 7646-69-7)并且将混合物在RT下搅拌超过15分钟。向浑浊的淡黄色溶液中逐滴加入4-(氯甲基)-2-甲基噻唑(255mg，1.73mmol；CAS RN 39238-07-8)在DMF(1mL)中的溶液并且将混合物在RT下搅拌1.5小时。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化。将剩余物溶解于DMF(2mL)中并且加入1H-吲唑-5-甲酸(123mg，756μmol；CAS RN 61700-61-6)、HBTU(315mg，832μmol)和TEA(316μL，2.27mmol)。将快速形成的悬浮液在RT下搅拌超过2.5小时。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体(0.041g；11.1％)。MS(ESI)：m/z＝487.19[M+H]+。
实施例35
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例33，由3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮、三氟乙酸盐和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN61700-61-6)获得。将反应溶液直接通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(GeminiNX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝470.23[M+H]+。
中间体a)3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4- 酮；三氟乙酸盐
向3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(180mg，423μmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入TFA(652μL，8.46mmol)并且将澄清的无色溶液在RT下搅拌超过1小时。蒸发反应混合物。将反应混合物倒在半饱和NaHCO3水溶液和EtOAc上并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取五次。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为浅褐色固体(0.104g；75.6％)。MS(ESI)：m/z＝326.20[M-F3CCOOH+H]+。
中间体b)3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
将4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(249mg，751μmol)、2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑盐酸盐(126mg，751μmol；CAS RN78667-04-6)和TEA(314μL，2.25mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液在RT下搅拌过夜。在16小时后，加入NaH(在矿物油中的55％，72.1mg，1.65mmol；CAS RN 7646-69-7)。将反应混合物在密封管中加热至100℃超过4小时。将反应混合物倒在半饱和NH4Cl水溶液和EtOAc上并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取一次。将有机层用H2O洗涤两次并用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并且蒸发。将化合物通过在12g柱上使用MPLC系统、利用正庚烷：EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(0.184g；57.6％)。MS(ESI)：m/z＝426.25[M+H]+。
中间体c)4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
在30分钟内向在DCM(40mL)中的1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(4g，17.3mmol；CAS RN 1021-25-6)和饱和NaHCO3水溶液(40mL，17.3mmol)的混合物中逐滴加入二碳酸二叔丁酯(4.15g，19mmol)在DCM(20mL)中的溶液。在RT下搅拌另外的45分钟后，将反应混合物倒在H2O(200mL)和EtOAc(200mL)上并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取一次。将有机层用H2O和用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物与正庚烷(50mL)一起搅拌超过15分钟，过滤并且用正庚烷洗涤，得到标题化合物，为无色固体(4.42g；77.2％)。MS(ESI)：m/z＝330.40[M-H]-。
实施例36
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-4-酮
向3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(105mg，247μmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(380μL，4.93mmol)并且将混合物在RT下搅拌超过1.5小时。蒸发反应混合物。将剩余物溶解于DMF(1mL)中并且用TEA(310μL，2.22mmol)、1H-吲唑-5-甲酸(40mg，247μmol；CAS RN 61700-61-6)和HBTU(93.6mg，247μmol)处理并且将混合物在RT下搅拌超过18小时。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体(0.075g；64.7％)。MS(ESI)：m/z＝470.23[M+H]+。
中间体a)3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例35、中间体b，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和5-(氯甲基)-1-甲基-1H-吡唑(CAS RN 84547-63-7)通过在100℃搅拌72小时获得。将化合物通过在12g柱上使用MPLC系统、利用DCM∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝425.9[M+H]+。
实施例37
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)甲基]-1-苯基-13，8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体。MS(ESI)：m/z＝472.21[M+H]+。
中间体a)3-[(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例35、中间体b，由5-(氯甲基)-3-甲基-1，2，4-二唑(CASRN 1192-81-0)和4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)获得，为淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝428.0[M+H]+。
实施例38
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(105mg，246μmo])和1H-吲唑-5-甲酸(39.8mg，246μmol，CAS RN 61700-61-6)获得。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色泡沫(0.070g；60.4％)。MS(ESI)：m/z＝472.21[M+H]+。
中间体a)3-[(5-甲基-1，3，4- 二唑-2-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例35、中间体b，由2-(氯甲基)-5-甲基-1，3，4-二唑(CASRN 3914-42-9)和4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)在不加入TEA的情况下在60℃超过75分钟获得，为无色固体。MS(EI)：m/z＝427.227[M]。
实施例39
3-[[3-(4-氟苯基)-1，2，4- 二唑-5-基]甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1， 3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-[[3-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN61700-61-6)获得，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝552.22[M+H]+。
中间体a)3-[[3-(4-氟苯基)-1，2，4- 二唑-5-基]甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例35、中间体b，由5-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑(CAS RN 721428-34-8)和4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)在不加入TEA的情况下在60℃超过75分钟获得，为淡黄色油状物。MS(ESI)：m/z＝508.24[M+H]+。
实施例40
3-[(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-[(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝514.20[M+H]+。
中间体a)3-[(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例35、中间体b，由2-(氯甲基)-5-环丙基-1，3，4-噻二唑(CAS RN 138300-59-1)和4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)在不加入TEA的情况下在RT下搅拌12小时获得。将化合物通过在10g柱上使用MPLC(ISCO)系统、利用DCM∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色胶状物。MS(ESI)：m/z＝470.22[M+H]+。
实施例41
(3S，4R或3R，4S)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基]-N-(4-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺
向2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(50mg，115μmol)和(-)-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(30.3mg，115μmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HBTU(43.7mg，115μmol)和TEA(48.2μL，346μmol)，并且将澄清的无色溶液在RT下搅拌超过4小时。将反应混合物倒在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc上并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用H2O洗涤两次并用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物溶解于DCM(1mL)中并且用TFA(178μL，2.31mmol)处理并且将得到的溶液在RT下搅拌超过1.5小时然后蒸发。将剩余物溶解于(放入，take up)DCM(1mL)中并且在搅拌下加入TEA(322μL，2.31mmol)，然后蒸发。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体(0.029g；43.5％)。MS(ESI)：m/z＝578.29[M+H]+。
中间体a)2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷- 3-基]乙酸
向2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸甲酯(170mg，380μmol)在二烷(2mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入LiOH(17.5mg，418μmol)并且将溶液在RT下搅拌超过4小时。将二烷通过蒸发移除。逐滴加入在H2O中的HCl1M(456μL，456μmol)并且将得到的悬浮液用H2O(1mL)稀释并过滤。将滤饼用H2O洗涤并且在高真空下干燥过夜，得到标题化合物，为无色固体(0.132g；80.2％)。MS(ESI)：m/z＝434.18[M+H]+。
中间体b)2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷- 3-基]乙酸甲酯
标题化合物类似于实施例33，由2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸甲酯(实施例22、中间体c)和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得。将反应溶液直接通过使用ACN∶H2O(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(GeminiNX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝448.20[M+H]+。
中间体c)(-)-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
将(外消旋，反式)-(外消旋，反式)-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.4g，13mol；CAS RN 1015070-53-7)在使用EtOH(含有0.5％NH4OAc)：正己烷(20∶80)的等度混合物的制备型手性HPLC(Reprosil Chiral-NR柱)上分离。蒸发获得的级分。将剩余物溶解于EtOAc中并且用2M Na2CO3水溶液洗涤一次。将水层用EtOAc萃取一次。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为无色油状物(1.396g；41.1％)。MS(ESI)：m/z＝263.18[M+H]+。第一洗脱峰。旋光性(rotation)为(-)。
实施例42
(外消旋，反式)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基]-N-]4-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例41，由2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例41，中间体a)和(外消旋，反式)-3-氨基-4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝584.27[M+H]+。
中间体a)(外消旋，反式)-3-氨基-4-(3-甲基-1，2，4- 二唑-5-基)吡咯烷-1-甲 酸叔丁酯
向(外消旋，反式)-4-氨基吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯盐酸盐(1.14g，3.87mmol；CAS RN 1262849-90-0)和(Z)-N′-羟基乙脒(hydroxyacetimidamide)(315mg，4.25mmol；CAS RN 22059-22-9)在EtOH(12mL)中的悬浮液中加入在EtOH中的乙醇钠21％(2.89mL，7.74mmol)并且将混合物在70℃搅拌超过30分钟。在冷却至RT后，将反应混合物倒在盐水和EtOAc上并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过在25g柱上使用MPLC(ISCO)系统、利用DCM∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为浅褐色油状物(0.224g；21.6％)。MS(ESI)：m/z＝269.16[M+H]+。
实施例43
(RS)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-2-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
向8-苄基-2-甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(64mg，191μmol)(如在US3238216中所述制备)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(在矿物油中的55％，9.99mg，229μmol；CAS RN 7646-69-7)并且将混合物在RT下搅拌15min，然后加入2-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(36.8mg，210μmol；CAS RN 170655-44-4)，并且在RT下继续搅拌17小时。将反应混合物倒在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc上并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用H2O洗涤两次并用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并且蒸发。将剩余物溶解于MeOH(1.5mL)中，用炭载钯10％(10.2mg，95.4μmol)处理并且在1.5巴的氢气氛下搅拌超过4小时。加入另一批炭载钯10％(10.2mg，95.4μmol)并且在1.65巴的氢气氛下继续搅拌72小时。将反应混合物通过微型过滤器过滤，用MeOH洗涤并且蒸发至干燥。将剩余的浅褐色油状物(75mg)溶解于DMF(1mL)中，用1H-吲唑-5-甲酸(30.9mg；CAS RN 61700-61-6)、HBTU(72.4mg，191μmol)和TEA(79.8gL，573μmol)处理，其后浅褐色溶液快速变成悬浮液，将所述悬浮液在RT下搅拌超过2小时。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体(0.030g；29.8％)。MS(ESI)：m/z＝529.22[M+H]+。
实施例44
3-[(2-叔丁基-5-甲基-1，3- 唑-4-基)甲基1-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1， 3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-[(2-叔丁基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN61700-61-6)获得，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝527.28[M+H]+。
中间体a)3-[(2-叔丁基-5-甲基-1，3- 唑-4-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例36、中间体a，由2-(叔丁基)-4-(氯甲基)-5-甲基唑(CAS RN 690684-13-0)和4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)在不加入TEA的情况下在RT下搅拌64小时获得。将化合物通过在4g柱上使用MPLC系统、利用正庚烷：EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝483.30[M+H]+。
实施例45
3-[(3-叔丁基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-[(3-叔丁基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝530.23[M+H]+。
中间体a)3-[(3-叔丁基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例35、中间体b，由3-(叔丁基)-5-(氯甲基)-1，2，4-噻二唑(如在WO2005/68432中所述制备)和4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)在不加入TEA的情况下在RT超过64小时，得到标题化合物获得，为黄色固体。MS(EI)：m/z＝485[M]。
实施例46
(3R，4S或3S，4R)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基]-N-(4-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例41，由2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例41，中间体a)和(+)-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝578.29[M+H]+。
中间体a)(+)-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例41、中间体c，由(外消旋，反式)-3-氨基-4-苯基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS RN 1015070-53-7)获得，为无色油状物。MS(ESI)：m/z＝263.18[M+H]+。第二洗脱峰。旋光性为(+)。
实施例47
(RS)-3-[2-氧代-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
向2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(60mg，138μmol，实施例22，中间体a)、HBTU(62.9mg，166μmol)和3-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(24.2mg，138μmol，CAS RN 644970-41-2)在DMF(1mL)中的溶液中加入TEA(96.2μL，691μmol)并且将反应混合物在RT下搅拌8小时。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为浅褐色固体(0.012g；15.6％)。MS(ESI)：m/z＝554.21[M+H]+。
实施例48
3-(1-乙基吡唑-3-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-(1-乙基吡唑-3-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝470.23[M+H]+。
中间体a)3-(1-乙基吡唑-3-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8- 甲酸叔丁酯
向4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(100mg，302μmol，实施例35，中间体c)和1-乙基-3-碘-1H-吡唑(67mg，302μmol，CAS RN 1202781-34-7)在二烷(2mL)中的悬浮液中加入K2CO3(125mg，905μmol)、DMEDA(6.11μL，48.3μmol，CAS RN 110-70-3)和CuI(4.6mg，24.1μmol)并且将混合物用氩气吹扫。将悬浮液加热至100℃并且在该温度搅拌超过14小时。将反应混合物通过微型过滤器过滤，将滤液用小体积的EtOAc和MeOH洗涤，用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在4g柱上使用MPLC(ISCO)系统、利用正庚烷：EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色固体(0.107g；83.3％)。MS(ESI)：m/z＝426.25[M+H]+。
实施例49
3-(1-乙基吡唑-4-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-(1-乙基吡唑-4-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为浅褐色固体。MS(ESI)：m/z＝470.23[M+H]+。
中间体a)3-(1-乙基吡唑-4-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8- 甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例48、中间体a，由1-乙基-4-碘-1H-吡唑(CAS RN 172282-34-7)和4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)在100℃超过80小时获得，为浅褐色油状物。MS(ESI)：m/z＝426.25[M+H]+。
实施例50
3-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为浅褐色泡沫。MS(ESI)：m/z＝470.23[M+H]+。
中间体a)3-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例48、中间体a，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和3-溴-1，5-二甲基-1H-吡唑(CAS RN 5744-80-9)在120℃超过19小时获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝426.25[M+H]+。
实施例51
3-(2，5-二甲基吡唑-3-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-(2，5-二甲基吡唑-3-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝470.23[M+H]+。
中间体a)3-(2，5-二甲基吡唑-3-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例48、中间体a，由5-溴-1，3-二甲基-1H-吡唑(CAS RN5744-70-7)和4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)在120℃超过17小时获得。无色胶状物。MS(ESI)：m/z＝426.25[M+H]+。
实施例52
3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝487.19[M+H]+。
中间体a)3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基）-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例48、中间体a，由5-溴-2，4-二甲基噻唑(CAS RN 28599-52-2)和4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)获得，为无色胶状物。MS(ESI)：m/z＝443.21[M+H]+。
实施例53
(RS)-1-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷- 3-基]乙酰基]吡咯烷-3-甲腈
标题化合物类似于实施例47，由吡咯烷-3-甲腈盐酸盐(CAS RN 10603-53-9)和2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例41，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝512.24[M+H]+。
实施例54
(RS)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-氧代-2-[3-(1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基] 乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由1-(吡咯烷-3-基)-1H-1，2，4-三唑(如在US2009/221565中所述制备)和2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例41，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝554.26[M+H]+。
实施例55
3-[2-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1， 3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由3，3-二甲基吡咯烷(CAS RN 3437-30-7)和2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例41，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝515.28[M+H]+。
实施例56
3-[2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由3，3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(CAS RN 288315-03-7)和2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例41，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝509.21[M+H]+。
实施例57
3-[2-[(3R)-3-(-甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)- 1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(CAS RN 132958-72-6)和2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例41，中间体a)获得。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝530.29[M+H]+。
实施例58
(外消旋，顺式)-3-[2-(2-苄基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)- 2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由(外消旋，顺式)-2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(CAS RN 172739-04-7)和2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例41，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝618.32[M+H]+。
实施例59
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]- 1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷(CAS RN 84025-81-0)和2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例41，中间体a)获得，为无色泡沫。MS(ESI)：m/z＝531.27[M+H]+。
实施例60
(RS)-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰 基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由(RS)-4-氧代-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CASRN 952182-02-4)获得。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝536.24[M+H]+。
中间体a)(RS)-4-氧代-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
向4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(100mg，302μmol，实施例35，中间体c)在DMF(1mL)中的浑浊溶液中加入NaH(在矿物油中的55％，13.2mg，302μmol；CAS RN 7646-69-7)并且将混合物在RT下搅拌30分钟。将得到的溶液在5分钟内逐滴加入到(RS)-3-溴-1-苯基吡咯烷-2-酮(72.4mg，302μmol，CAS RN 77868-83-8)在DMF(1mL)中的混合溶液中并且将浅褐色溶液在RT下搅拌超过5.75小时。将反应混合物倒在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc上并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取两次。将有机层用H2O洗涤两次并用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并且蒸发。将化合物通过在4g柱上使用MPLC系统、利用正庚烷∶EtOAc(100∶0至50∶50)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化两次，得到标题化合物，为无色固体(0.065g；43.9％)。MS(ESI)：m/z＝391.21[M-C4H8-CO2+H]+。
实施例61
N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例47，由氧杂环丁烷-3-胺(CAS RN 21635-88-1)和2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)获得。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝490.22[M+H]+。
实施例62
(RS)-3-(1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰 基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由(RS)-3-(1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN952182-02-4)获得。将化合物通过在4g柱上使用MPLC(ISCO)系统、利用DCM∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝488.24[M+H]+。
中间体
(RS)-3-(1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例60、中间体a，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和3-溴-1-甲基哌啶-2-酮(CAS RN 49785-85-5)获得，为无色胶状物。MS(ESI)：m/z＝443.26[M+H]+。
实施例63
(外消旋，顺式)-3-[2-(2-苄基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)- 2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4- 酮
标题化合物类似于实施例36，由(外消旋，顺式)-3-(2-((5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝619.31[M+H]+。
中间体a)(外消旋，顺式)-3-(2-(5-苄基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)-2- 氧代乙基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例47，由2-(8-叔丁氧基羰基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(CAS RN 180386-35-0)和(外消旋，顺式)-2-苄基八氢吡咯并[3，4-c]吡咯(CAS RN 172739-04-7)获得。将化合物通过在4g柱上使用MPLC系统、利用DCM∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为淡黄色泡沫。MS(ESI)：m/z＝574.34[M+H]+。
实施例64
3-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(CAS RN 136725-54-7)和2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝506.23[M+H]+。
实施例65
3-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由(R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(CAS RN 679431-51-7)和2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝506.23[M+H]+。
实施例66
(RS)-3-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4- b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由(RS)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(CAS RN 136725-50-3)和2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝518.25[M+H]+。
实施例67
(RS)-3-[2-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3， 4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由(RS)-3-氟-3-甲基吡咯烷盐酸盐(Enamine Ltd.)和2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝520.25[M+H]+。
实施例68
3-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由3，3-二氟吡咯烷盐酸盐(CAS RN 163457-23-6)和2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝524.22[M+H]+。
实施例69
(RS)-3-[2-(2，2-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H- 吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由(RS)-1，1-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(CASRN 1215071-12-7)和2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝550.24[M+H]+。
实施例70
(RS)-3-[2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由(RS)-3-甲基吡咯烷-3-醇(CAS RN 125032-87-3)和2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝518.25[M+H]+。
实施例71
(3-[2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷(CAS RN 1215071-12-7)和2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝530.25[M+H]+。
实施例72
3-[2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由(R)-吡咯烷-3-醇(CAS RN 2799-21-5)和2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝504.24[M+H]+。
实施例73
3-[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-（1H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由(S)-吡咯烷-3-醇(CAS RN 100243-39-8)和2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝504.24[M+H]+。
实施例74
3-[2-[(3S)-3-（二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例47，由(S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(CAS RN 132883-44-4)和2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)获得。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝531.28[M+H]+。
实施例75
2-[4-氧代-1-苯基-8-（1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基]-N-丙烷-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
向2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-丙烷-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(32mg，63.7μmol)在MeOH(1mL)和EtOAc(0.5mL)中的溶液中加入炭载钯10％(6.78mg，63.7μmol)并且将悬浮液以1.7巴氢化超过4.5小时。将混合物通过微型过滤器过滤并且将滤液蒸发。将剩余物溶解于DMF(1mL)中，用1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(10.4mg，63.7μmol，CAS RN 952182-02-4)、HBTU(24.1mg，63.7μmol)和TEA(26.6μL，191μmol)处理并且将混合物在RT下搅拌过夜。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体(0.013g；36.6％)。MS(ESI)：m/z＝558.24[M+H]+。
中间体a)2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-丙烷- 2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
向2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(100mg，264μmol)和DMF(2.04μL，26.3μmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入草酰氯(34.6μL，395μmol)并且将淡黄色浑浊溶液在RT下搅拌超过1.5小时。在完全蒸发后，将剩余物溶解于DCM(1mL)中并且逐滴加入到N-(2，2，2-三氟乙基)丙-2-胺盐酸盐(93.6mg，527μmol；Enamine Ltd.)和TEA(147μL，1.05mmol)在DCM(1mL)中的搅拌悬浮液中并且将黄色悬浮液在RT下搅拌超过2.5小时。将反应混合物倒在H2O和DCM上并且使各层分离。将水层用DCM萃取两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在4g柱上使用MPLC系统、利用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体(0.037g；27.9％)。MS(ESI)：m/z＝503.26[M+H]+。
中间体b)2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸
标题化合物类似于实施例41、中间体a，由2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸乙酯获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝380.20[M+H]+。
中间体c)2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸乙酯
向8-苄基-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(1g，3.11mmol；CAS RN 974-41-4)在二烷(20mL)中的冰冷悬浮液中加入NaH(在矿物油中的55％，136mg，3.11mmol)并且将混合物在0℃搅拌超过30分钟。移除冰浴并且逐滴加入2-碘乙酸乙酯(405μL，3.42mmol)。将淡黄色悬浮液搅拌过夜。将混合物倒在H2O和EtOAc上并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取一次。将有机层合并，用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在24g柱上使用MPLC(ISCO)系统、利用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶0)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(0.747g；58.9％)。MS(ESI)：m/z＝408.23[M+H]+。
实施例76
N，N-二甲基-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例36，由3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN952182-02-4)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝462.23[M+H]+。
中间体a)3-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例35、中间体b，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和2-氯-N，N-二甲基乙酰胺(CAS RN 2675-89-0)获得。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝417.25[M+H]+。
实施例77
(RS)-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3， 4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由(RS)-4-氧代-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝542.21[M+H]+。
中间体a)(RS)-4-氧代-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例60、中间体a，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和(RS)-3-溴-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-2-酮(CAS RN 178946-24-2)获得。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝497.24[M+H]+。
实施例78
(RS)-3-(1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5- 羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由(RS)-3-(1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得。将产物通过使用ACN∶H2O(含有0.1％TEA)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝500.24[M+H]+。
中间体a)(RS)-3-(1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例60、中间体a，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和(RS)-3-溴-1-环丙基吡咯烷-2-酮(CAS RN148776-25-4)获得。将化合物通过在4g柱上使用MPLC系统、利用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色固体。MS(ESI)：m/z＝355.21[M-C4H8-CO2+H]+。
实施例79
8-(1H-吲唑-5-羰基)-1，3-二苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
在氮气氛下在RT向1，3-二苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(100mg，0.32mmol)和1H-吲唑-5-甲酸(53mg，0.32mmol，CAS RN 915139-44-5)在无水DMF(10mL)中的溶液中加入HBTU(247mg，0.65mmol，CAS RN 94790-37-1)和DIPEA(0.161mL，0.98mmol，CAS RN 7087-68-5)。将混合物在RT搅拌16h。然后将溶剂在真空下移除。将剩余物用EtOAc(30mL)稀释，用H2O(40mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的剩余物通过制备型HPLC(NH4OAc/ACN)纯化，得到标题化合物，为白色固体(45mg，31％)。MS(ESI)：m/z＝452.2[M+H]+。
中间体a)1，3-二苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
将8-苄基-1，3-二苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(238mg，0.599mmol)在MeOH(30mL)中的溶液用氩气吹扫15分钟。然后加入炭载钯10％(50mg；CAS RN 7440-05-3)并且将反应混合物用氩气吹扫另外的5分钟。将混合物在真空下脱气两次并且每次用氢替代真空。然后将反应混合物在氢气氛下在RT下搅拌3h。将反应混合物通过硅藻土床层过滤并且用MeOH(20mL)洗涤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(182mg，99％)，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝308.0[M+H]+。
中间体b)8-苄基-1，3-二苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
向8-苄基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(100mg，0.31mmol，CAS RN974-41-4)在无水二烷(7mL)中的溶液中加入碘-苯(0.083mL，0.747mmol，CAS RN 591-50-4)和K2CO3(129mg，0.93mmol，CAS RN 584-08-7)并且将烧瓶用氩气吹扫20分钟。将DMEDA(0.003mL，0.025mmol，CAS RN 110-70-3)和CuI(2mg，0.01mmol，CAS RN 7681-65-4)加入并且再次脱气另外的10分钟。将反应混合物在100℃搅拌16h。然后将其冷却至RT，通过硅藻土垫过滤并且浓缩滤液以得到剩余物，将所述剩余物溶解于EtOAc(30mL)中并且用H2O(30mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物通过在硅胶上的急骤色谱(在正己烷中的10％至20％EtOAc)纯化，得到标题化合物(120mg，97％)，为无色粘性固体。MS(ESI)：m/z＝397.8[M+H]+。
实施例80
3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺 [4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例79，由3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 915139-44-5)获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝538.0[M+H]+。
中间体a)3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例79、中间体a，由8-苄基-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮制备，为无色粘性固体。MS(EI)：m/z＝394.0[M+H]+。
中间体b)8-苄基-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 烷-4-酮
标题化合物类似于实施例79、中间体b，由8-苄基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(CAS RN 974-41-4)和1-氟-2-碘-4-三氟甲基-苯(CAS RN 110192-48-8)制备，为无色粘性固体。MS(EI)：m/z＝483.8[M+H]+。
实施例81
3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺 [4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例79，由3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 915139-44-5)获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝554.1[M+H]+。
中间体a)3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
在0℃向8-苄基-3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(125mg，0.25mmol)在DCE(10mL)中的溶液中加入氯甲酸1-氯乙酯(0.03mL，0.275mmol，CAS RN 50893-53-3)和DIPEA(0.04mL，0.25mmol，CAS RN 7087-68-5)。将反应混合物在85℃加热16h。蒸发溶剂，加入MeOH(10mL)并且将反应混合物在65℃加热3h。将溶剂气提出，得到标题化合物(100mg，98％)，为褐色液体。MS(EI)：m/z＝409.8[M+H]+。
中间体b)8-苄基-3-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 烷-4-酮
标题化合物类似于实施例79、中间体b，由8-苄基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(CAS RN 974-41-4)和1-氯-2-碘-4-三氟甲基-苯(CAS RN 672-57-1)制备，为无色粘性固体。MS(EI)：m/z＝499.9[M+H]+。
实施例82
3-(2-氟-苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例79，由3-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 915139-44-5)获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝470.1[M+H]+。
中间体a)3-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例79、中间体a，由8-苄基-3-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮制备，为无色粘性固体。MS(EI)：m/z＝326.1[M+H]+。
中间体b)8-苄基-3-(2-氟-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例79、中间体b，由8-苄基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(CAS RN 974-41-4)和1-氟-2-碘-苯(CAS RN 348-52-7)制备，为无色粘性固体。MS(EI)：m/z＝415.9[M+H]+。
实施例83
1-苯基-8-(1H-比唑并[3，4-b]比啶-5-羰基)-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮 杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
在氮气氛下在RT向1-苯基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮(135mg，0.36mmol)和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(59mg，0.36mmol，CAS RN952182-02-4)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入PyBOP(281mg，0.539mmol，CAS RN 128625-52-5)和DIPEA(0.18mL，0.72mmol，CAS RN 7087-68-5)。将混合物在RT搅拌16h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用H2O(30mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将剩余物通过制备型HPLC(NH4OAc/ACN)纯化，得到标题化合物(53mg，28％)，为白色固体。MS(EI)：m/z＝519.3[M-H]-。
中间体a)1-苯基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
向4-氧代-1-苯基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯酯(174mg，0.37mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入在二烷中的4M HCl(3mL，CAS RN7647-01-0)并且将反应混合物在25℃搅拌3h。将溶剂减压蒸发以得到所需产物(136mg，99％)，为白色固体。MS(EI)：m/z＝376.3[M+H]+。
中间体b)4-氧代-1-苯基-3-(3-三氟甲基-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8- 甲酸叔丁酯酯
标题化合物类似于实施例79、中间体b，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和1-碘-3-三氟甲基-苯(CAS RN 401-81-0)制备，为无色粘性固体。MS(EI)：m/z＝476.3[M+H]+。
实施例84
3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-1-苯基-8-(1H-比唑并[3，4-b]比啶-5-羰基)-1，3， 8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例83，由3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝537.0[M-H]-。
中间体a)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例83、中间体c，由3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备，为白色固体。MS(EI)：m/z＝394.2[M+H]+。
中间体b)3-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例79、中间体b，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和1-溴-2-氟-4-三氟甲基-苯(CAS RN 40161-54-4)制备，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝494.1[M+H]+。
实施例85
3-(2-氟-4-甲基-苯基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三 氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例83，由3-(2-氟-4-甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝485.3[M+H]+。
中间体a)3-(2-氟-4-甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例83、中间体a，由3-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备，为白色固体。MS(EI)：m/z＝340.0[M+H]+。
中间体b)3-(2-氟-4-甲基-苯基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷- 8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例79中间体b，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和2-氟-1-碘-4-甲基-苯(CAS RN 452-79-9)制备，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝440.1[M+H]+。
实施例86
4-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡比唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺 [4.5]癸-3-基]-苯甲腈
标题化合物类似于实施例83，由4-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-苯甲腈和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝476.4[M-H]-。
中间体a)4-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-苯甲腈
标题化合物类似于实施例83、中间体a，由3-(4-氰基-苯基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备，为白色固体。MS(EI)：m/z＝333.3[M+H]+。
中间体b)3-(4-氰基-苯基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸 叔丁酯
标题化合物类似于实施例79、中间体b，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和4-碘-苯甲腈(CAS RN3058-39-7)制备，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝433.3[M+H]+。
实施例87
3-(3-氯-苯基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺 [4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例83，由3-(3-氯-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝487.2[M+H]+。
中间体a)3-(3-氯-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例83、中间体a，由3-(3-氯-苯基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备，为白色固体。MS(EI)：m/z＝342.4[M+H]+。
中间体b)3-(3-氯-苯基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔 丁酯
标题化合物类似于实施例79、中间体b，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和1-氯-3-碘-苯(CAS RN625-99-0)制备，为白色固体。MS(EI)：m/z＝442.2[M+H]+。
实施例88
3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-苯基-8-(1H-比唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮 杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例83，由3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝503.4[M-H]-。
中间体a)3-(4-氯-2-氟-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例83、中间体a，由3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备，为白色固体。MS(EI)：m/z＝360.2[M+H]+。
中间体b)3-(4-氯-2-氟-苯基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8- 甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例79、中间体b，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和4-氯-2-氟-1-碘-苯(CAS RN 6797-79-1)制备，为白色固体。MS(EI)：m/z＝460.2[M+H]+。
实施例89
3-(5-氯-2-氟-4-甲基-苯基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3， 8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例83，由3-(5-氯-2-氟-4-甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝517.3[M-H]-。
中间体a)3-(5-氯-2-氟-4-甲基-苯基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4- 酮
标题化合物类似于实施例83、中间体a，由3-(5-氯-2-氟-4-甲基-苯基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备，为白色固体。MS(EI)：m/z＝374.2[M+H]+。
中间体b)3-(5-氯-2-氟-4-甲基-苯基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5] 癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例79、中间体b，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例35，中间体c)和1-溴-5-氯-2-氟-4-甲基-苯(CAS RN 93765-83-4)制备，为白色固体。MS(EI)：m/z＝474.2[M+H]+。
实施例90
2-(3-((2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基)乙酰氨基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由N-甲基-2-[3-[[[2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基]氨基]甲基]苯基]乙酰胺盐酸盐和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN61700-61-6)，使用在THF中的HATU和DIPEA获得，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝594[M+H]+。
中间体a)N-甲基-2-[3-[[[2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 乙酰基]氨基]甲基]苯基]乙酰胺；盐酸盐
标题化合物类似于实施例6、中间体b，由3-[2-[[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]苯基]甲基氨基]-2-氧代-乙基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯，使用在二烷中的4M HCl制备，为白色固体。MS(EI)：m/z＝450[M+H]+。
中间体b)3-[2-[[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]苯基]甲基氨基]-2-氧代-乙 基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例22，由2-(8-叔丁氧基羰基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(CAS RN 180386-35-0)和2-[3-(氨基甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺盐酸盐，使用在THF中的HATU和DIPEA制备，为无色油状物。MS(EI)：m/z＝550[M+H]+。
中间体c)2-[3-(氨基甲基)苯基]-N-甲基-乙酰胺盐酸盐
标题化合物类似于实施例6、中间体b，由N-[[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯，使用在二烷中的4M HCl制备，为无色胶状物。MS(EI)：m/z＝215[M+H]+。
中间体d)N-[[3-[2-(甲基氨基)-2-氧代-乙基]苯基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例17，由2-[3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]苯基]乙酸(CASRN 71420-95-6)和甲胺盐酸盐(CAS RN 593-51-1)，使用在THF中的HATU和DIPEA制备，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.28-7.36(m，1H)，7.12-7.24(m，3H)，5.35(br.s.，1H)，4.87(br.s.，1H)，4.32(d，J＝6.06Hz，2H)，3.56(s，2H)，2.76(d，J＝4.84Hz，3H)，1.46(s，9H)。
实施例91
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-比唑并[4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(实施例17，中间体a)和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 1260670-03-8)在DCM中获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝516[M+H]+。
实施例92
2-[8-(2-氨基嘧啶-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]- N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(实施例17，中间体a)和2-氨基-嘧啶-5-甲酸(CAS RN3167-50-8)在DCM中获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝491.9[M+H]+。
实施例93
N-(2-氟乙基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡比唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3， 8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例25，由2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)和2-氟乙胺盐酸盐(CAS RN 460-08-2)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝480.2[M+H]+。
实施例94
N-(2，2-二氟乙基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡比唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例25，由2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)和2，2-二氟乙胺盐酸盐(CAS RN 79667-91-7)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝498.2[M+H]+。
实施例95
3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)和吡咯烷(CAS RN123-75-1)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝488.2[M+H]+。
实施例96
3-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并
[3，4-b]比啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)和(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(CAS RN 132958-72-6)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝531.3[M+H]+。
实施例97
3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-(2-吗啉基-2-氧代-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN952182-02-4)，使用DCM获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝504[M+H]+。
中间体a)3-(2-吗啉基-2-氧代-乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例6、中间体b，由3-(2-吗啉基-2-氧代-乙基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯制备，为紫色油状物。MS(EI)：m/z＝359.3[M+H]+。
中间体b)3-(2-吗啉基-2-氧代-乙基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例25，由2-(8-叔丁氧基羰基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(CAS RN 180386-35-0)和吗啉(CAS RN 110-91-8)制备，为黄色油状物。MS(EI)：m/z＝403[M-C4H8]+。
实施例98
2-[4-氧代-8-(1H-比唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1-吡啶-3-基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
在25℃向2-[4-氧代-1-(吡啶-3-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(100mg，0.27mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(44mg，0.27mmol，CAS RN 952182-02-4)、DIPEA(0.14mL，0.81mmol，CAS RN7087-68-5)和HATU(154mg，0.4mmol，CAS RN 148893-10-1)并且将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用水(20mL)猝灭并用DCM(2x80mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(16mg，11％)。MS(ESI)：m/z＝517.1[M+H]+。
中间体a)2-[4-氧代-1-(吡啶-3-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2， 2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体a，由2-[8-苄基-4-氧代-1-(吡啶-3-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺制备，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝372.3[M+H]+。
中间体b)2-[8-苄基-4-氧代-1-(吡啶-3-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]- N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体b，由8-苄基-1-(吡啶-3-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮制备，为灰白色固体。MS(EI)：m/z＝462.4[M+H]+。
中间体c)8-苄基-1-(吡啶-3-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
在0℃向8-苄基-1-(吡啶-3-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮(450mg，1.41mmol)在MeOH(10mL)中的搅拌溶液中加入NaBH4(133.0mg，3.52mmol，CAS RN 16940-66-2)并且将反应混合物在25℃搅拌4h。将反应混合物用H2O(30mL)猝灭，将溶剂蒸发并且将剩余物用DCM(2x200mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将得到的剩余物通过在胺硅胶上的柱色谱(1-2％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为黄色固体(165mg，37％)。MS：(ESI)：m/z＝323.2[M+H]+。
中间体d)8-苄基-1-(吡啶-3-基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
在25℃向1-苄基-4-(吡啶-3-基氨基)哌啶-4-甲酰胺(500mg，1.613mmol)在MeOH(5mL)中的搅拌溶液中加入DMF-DMA(0.65mL，4.839mmol，CAS RN 4637-24-5)并且将反应混合物在70℃搅拌16h。将溶剂蒸发，将剩余物用EtOAc(100mL)稀释并且用H2O(30mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物，为褐色粘性固体(452mg)。MS：(ESI)：m/z＝321.1[M+H]+。
中间体e)1-苄基-4-(吡啶-3-基氨基)哌啶-4-甲酰胺
在0℃向1-苄基-4-(吡啶-3-基氨基)哌啶-4-甲腈(5g，17.12mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中加入浓H2SO4(20mL，CAS RN 7664-93-9)并且将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物倒到冰上，使用5N NaOH水溶液碱化至pH 9并且用在DCM中的10％MeOH(3x300mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物通过在硅胶上的柱色谱(2-5％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(2.3g，43％)。MS：(ESI)：m/z＝311.2[M+H]+。
中间体f)1-苄基-4-(吡啶-3-基氨基)哌啶-4-甲腈
在25℃向1-苄基哌啶-4-酮(10g，52.91mmol，CAS RN 3612-20-2)、吡啶-3-胺(5.47g，58.20mmol，CAS RN 462-08-8)在AcOH(40mL)中的搅拌溶液中加入TMS-CN(6.63mL，52.91mmol，CAS RN 7677-24-9)并且将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物倒到冰上并且使用5M NaOH水溶液碱化至pH 9并且用DCM(2x300mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物用二乙醚洗涤并且在高真空下干燥，得到标题化合物，为黄色固体(2.75g；18％)。MS(ESI)：m/z＝293.2[M+H]+。
实施例99
(3S)-3-[[2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例25，由2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)和(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS RN 147081-44-5)在DCM中获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝603[M+H]+。
实施例100
(3R)-3-[[2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例25，由2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例22，中间体a)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS RN 147081-49-0)在DCM中获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝603[M+H]+。
实施例101
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N- 甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)在DCM中获得，为淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝529[M+H]+。
中间体a)N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2， 2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐
标题化合物类似于实施例75、中间体a，由2-(8-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(CAS RN 180386-35-0)和2，2，2-三氟-N甲基乙胺(174mg，1.54mmol，CAS RN 2730-67-8)获得，为紫色胶状物。MS(ESI)：m/z＝385[M+H]+。
实施例102
N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-比唑并[3，4-c]比啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺盐酸盐(实施例101，中间体a)和1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸(CAS RN 1256824-45-9)在DCM中获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝530[M+H]+。
实施例103
2-(8-(3-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(实施例17，中间体a)和3-甲基-1H-吲唑-5-甲酸(CASRN 885223-58-5)在DCM中获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝529[M+H]+。
实施例104
2-(8-(3-氨基-1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(实施例17，中间体a)和3-氨基-1H-吲唑-5-甲酸(CASRN 871709-84-1)在DCM中获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝530[M+H]+。
实施例105
2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N- (2，2，2-三氟乙基)丙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝528.9[M+H]+。
中间体a)2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-N-(2，2，2-三氟- 乙基)-丙酰胺
标题化合物类似于实施例6、中间体b，由4-氧代-1-苯基-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-乙基]-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]-癸烷-8-甲酸叔丁酯，使用在二烷中的4MHCl获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝385[M+H]+。
中间体b)4-氧代-1-苯基-3-[1-(2，2，2-三氟-乙基氨基甲酰基)-乙基]-1，3，8-三 氮杂-螺[4.5]-癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于、中间体实施例1、中间体b，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(CAS RN 138091-52-8)和2-氯-N-(2，2，2-三氟-乙基)-丙酰胺(CAS RN 139126-57-1)获得，为褐色固体。MS(EI)：m/z＝485.3[M+H]+。
实施例106
3-[(+)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基-8-(1H-比唑并[3，4- b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物由外消旋的3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例77)通过使用EtOH(含有0.5％NH4OAc)：正庚烷(40∶60)的等度混合物的制备型手性HPLC(Chiralpak-AD柱)获得，为浅褐色固体。MS(ESI)：m/z＝542.2[M+H]+。
实施例107
3-[(-)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4- b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物由外消旋的3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例77)通过使用EtOH(含有0.5％NH4OAc)：正庚烷(40∶60)的等度混合物的制备型手性HPLC(Chiralpak-AD柱)获得，为浅褐色固体。MS(ESI)：m/z＝542.2[M+H]+。
实施例108
N-(6-氰基吡啶-2-基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例75、中间体a，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和6-氨基皮考啉腈(6-aminopicolinonitrile)(CAS RN 370556-44-8)，使用DMF作为用于酰胺偶联步骤的溶剂获得，为浅褐色固体。MS(ESI)：m/z＝536.2[M+H]+。
实施例109
3-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3， 8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由2-[3-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-基]-2-氧代-乙酸叔丁酯和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为浅褐色固体。MS(ESI)：m/z＝482.2[M+H]+。
中间体a)3-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例35、中间体b，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(CAS RN 138091-52-8)和2-(溴甲基)-6-甲基吡啶(CAS RN 68470-59-7)在不使用TEA的情况下获得，为浅褐色油状物。MS(EI)：m/z＝437.3[M+H]+。
实施例110
6-[[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基]甲基]吡啶-2-甲腈
标题化合物类似于实施例36，由3-[(6-氰基-2-吡啶基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN952182-02-4)获得，为浅褐色固体。MS(ESI)：m/z＝493.2[M+H]+。
中间体a)3-[(6-氰基-2-吡啶基)甲基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例35、中间体b，由4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(CAS RN 138091-52-8)和6-(氯甲基)皮考啉腈(CAS RN 135450-23-6)在不使用TEA的情况下获得，为浅褐色油状物。MS(EI)：m/z＝448.2[M+H]+。
实施例111
N-环丙基-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例36，由3-[2-[环丙基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-2-氧代-乙基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-比唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝556.2[M+H]+。
中间体a)3-[2-[环丙基(2，2，2-三氟乙基)氨基]-2-氧代-乙基]-4-氧代-1-苯基- 1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例75、中间体a，由2-(8-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(CAS RN 180386-35-0)和N-(2，2，2-三氟乙基)环丙胺盐酸盐(CAS RN 1169952-82-2)获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝511.3[M+H]+。
实施例112
1-[2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-比唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基]乙酰基]吡咯烷-3-甲腈
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和吡咯烷-3-甲腈盐酸盐(CAS RN 10603-53-9)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝513.2[M+H]+。
实施例113
(-)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺
标题化合物由外消旋的2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(实施例105)通过使用EtOH(含有0.5％NH4OAc)∶正庚烷(40∶60)的等度混合物的制备型手性HPLC(Reprosil Chiral-NR柱)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝529.2[M+H]+。
实施例114
(+)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺
标题化合物由外消旋的2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺(实施例105)通过使用EtOH(含有0.5％NH4OAc)∶正庚烷(40∶60)的等度混合物的制备型手性HPLC(Reprosil Chiral-NR柱)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝529.2[M+H]+。
实施例115
(S)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3， 4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷(CAS RN 119580-41-5)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝556[M+H]+。
实施例116
(R)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3， 4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和(R)-2-(三氟甲基)吡咯烷(CAS RN 1073556-31-6)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝556[M+H]+。
实施例117
1-(2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯(CAS RN 1272412-72-2)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝613[M-H]-。
实施例118
N-((外消旋，反式)-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)环丙基)-2-(4-氧代- 1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和(外消旋，反式)-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)环丙胺获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝660[M-H]-。
中间体a)(外消旋，反式)-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)环丙胺
标题化合物类似于实施例6、中间体b，由N-[(外消旋，反式)-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基]氨基甲酸叔丁酯，使用在二烷中的4M HCl获得，为灰白色固体。MS：(ESI)：m/z＝246.0[M+H]+。
中间体b)N-[(外消旋，反式)-2-{3-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基]氨基 甲酸叔丁酯
向N-[(外消旋，反式)-2-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.92mmol)在二烷(10mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液中加入1-甲基-4-三氟硼酸基甲基哌嗪钾(635mg，2.89mmol，CAS RN 1015484-22-6)和K2CO3(532mg，3.85mmol，CAS RN 584-08-7)并且将反应混合物用氩气吹扫15min。然后加入X-Phos(36.8mg，0.077mmol，CAS RN 564483-18-7)和Pd(OAc)2(8.6mg，0.038mmol，CAS RN 3375-31-3)并且将反应混合物再次用氩气吹扫10min。将反应混合物在100℃搅拌16h然后用H2O(30mL)稀释并且用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将粗产物通过在胺硅胶上的柱色谱(5-7％EtOAc/正己烷)纯化，得到标题化合物，为浅黄色液体(300mg，45％)。MS(ESI)：m/z＝346.2[M+H]+。
中间体c)N-[(外消旋，反式)-2-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下在RT下向(外消旋，反式)-2-(3-溴苯基)环丙-1-胺(2.5g，10.06mmol，CAS RN 1314636-98-0)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中加入TEA(2.8mL，20.121mmol)和boc酸酐(3.23mL，15.09mmol，CAS RN24424-99-5)并且将反应混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用H2O(100mL)猝灭并用DCM(2x250mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将剩余物通过在硅胶上的柱色谱(8-12％EtOAc/正己烷)纯化，得到标题化合物，为灰白色液体(3g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.31(m，3H)，7.20(t，J＝7.72Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，2.61(m，1H)，1.88(m，1H)，1.37(s，9H)，1.11(m，2H)。
实施例119
2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-2，2-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由2-(2，2-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝543.2[M+H]+。
中间体a)2-(2，2-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-N- (2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体a，由2-(8-苄基-2，2-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺获得，为褐色油状物。MS(EI)：m/z＝398.9[M+H]+。
中间体b)2-(8-苄基-2，2-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3- 基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体b，由8-苄基-2，2-二甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和2-氯-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺(CASRN 170655-44-4)获得，为褐色固体。MS(EI)：m/z＝488.8[M+H]+。
中间体c)8-苄基-2，2-二甲基-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
向1-苄基-4-苯基氨基-哌啶-4-甲酰胺(200mg，0.65mmol；CAS RN1096-03-3)在2，2-二甲氧基-丙烷(10mL，CAS RN 22094-18-4)中的溶液中加入p-TsOH一水合物(246mg，1.29mmol，CAS RN 6192-52-5)。将反应混合物在密封管中在80℃加热6h。将溶剂蒸发，将剩余物溶解于EtOAc(50mL)中并且用饱和NaHCO3水溶液(20mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将化合物通过使用MPLC系统、利用正己烷∶EtOAc(90∶10至25∶75)的梯度进行洗脱的胺硅胶色谱纯化，得到标题产物连同其他杂质，为褐色固体(105mg)。MS(EI)：m/z＝349.9[M+H]+。
实施例120
N-(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5- 羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺
向2-(8-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(150mg，385μmol；CAS RN 180386-35-0)和草酰氯(61.2mg，42.2μL，482μmol；CAS RN 79-37-8)在DCM(1.5mL)中的悬浮液中加入DMF(2.89mg，3.06μL，39.5μmol)并且将溶液在RT下搅拌超过1小时。在完全蒸发后，将剩余物溶解于DCM(1.5mL)中并且逐滴加入到2-氨基噻唑-5-甲腈(53mg，424μmol；CAS RN 51640-52-9)和TEA(155mg，214μL，1.54mmol)在DCM(1.5mL)中的搅拌悬浮液中并且将悬浮液在RT下搅拌超过18小时。将反应混合物倒在饱和NH4Cl水溶液和DCM上并且使各层分离。将水层用DCM萃取两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在4g柱上使用MPLC系统、利用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化。将由此获得的粗产物溶解于DCM(1mL)中并且加入TFA(307mg，208μL，2.7mmol)。在RT下搅拌1.5h后，蒸发混合物。将剩余物溶解于DMF(0.7mL)中，并且加入TEA(312mg，429μL，3.08mmol)、1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(18.8mg，116μmol，CAS RN 952182-02-4)和HBTU(43.8mg，116μmol)并且将反应混合物在RT下搅拌过夜。将产物在使用ACN∶H2O(含有0.1％甲酸)(20∶80至98∶2)的梯度的制备型HPLC(Gemini NX柱)上纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.021g；10.1％)。MS(ESI)：m/z＝542.2[M+H]+。
实施例121
N-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例36，由3-[2-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]氨基]-2-氧代-乙基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝582.2[M+H]+。
中间体a)3-[2-[[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]氨基]-2-氧代-乙基]-4-氧 代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]硅烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例75、中间体a，由2-(8-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(CAS RN 180386-35-0)和1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-胺(CAS RN 149978-43-8)获得，为浅褐色胶状物。MS(EI)：m/z＝535.2[M+H]+。
实施例122
N-((外消旋，反式)-2-(3-(吗啉基甲基)苯基)环丙基)-2-(4-氧代-1-苯基-8- (1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和(外消旋，反式)-2-[3-(吗啉基甲基)苯基]环丙胺二盐酸盐获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝649[M+H]+。
中间体a)(外消旋，反式)-2-[3-(吗啉基甲基)苯基]环丙胺；二盐酸盐
标题化合物类似于实施例6、中间体b，由N-[(外消旋，反式)-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]环丙基]氨基甲酸叔丁酯，使用在二烷中的4M HCl获得，为浅黄色液体。MS：(ESI)：m/z＝332.8[M+H]+。
中间体b)N-[(外消旋，反式)-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯基]环丙基]氨基甲酸叔丁 酯
向N-[(外消旋，反式)-2-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.92mmol)在二烷(10mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液中加入(吗啉-4-基)甲基三氟硼酸钾(597mg，2.885mmol，CAS RN 936329-94-1)和K2CO3(532mg，3.85mmol，CAS RN 584-08-7)并且将反应混合物用氩气吹扫15min。然后将X-Phos(36.8mg，0.077mmol，CAS RN 564483-18-7)和Pd(OAc)2(8.6mg，0.038mmol，CAS RN 375-31-3)加入到反应混合物中并且将反应混合物再次用氩气吹扫10min。将反应混合物在100℃搅拌16h，然后用H2O(30mL)稀释并且用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且将滤液减压蒸发。将剩余物通过在胺硅胶上的柱色谱(5-7％EtOAc/正己烷)纯化，得到标题化合物，为浅黄色液体(460mg，72％)。MS(ESI)：m/z＝332.8[M+H]+。
中间体c)N-[(外消旋，反式)-2-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下在25℃向(外消旋，反式)-2-(3-溴苯基)环丙-1-胺(2.5g，10.06mmol，MFCD11936660)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中加入TEA(2.8mL，20.121mmol，CAS RN 121-44-8)和boc酸酐(3.23mL，15.09mmol，CAS RN 24424-99-5)并且将反应混合物在25℃搅拌16h。将反应混合物用H2O(100mL)猝灭并用DCM(2x250mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并蒸发。将得到的粗产物通过在硅胶上的柱色谱(8-12％EtOAc/正己烷)纯化，得到标题化合物，为灰白色液体(3g，95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.31(m，3H)，7.20(t，J＝7.72Hz，1H)，7.08(d，J＝7.6Hz，1H)，2.61(m，1H)，1.88(m，1H)，1.37(s，9H)，1.11(m，2H)。
实施例123
N-(2-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)环丙基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡 唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和2-[2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]环丙胺三盐酸盐获得，为白色固体。MS(ESI)m/z＝662[M+H]+。
中间体a)2-[2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基]环丙胺三盐酸盐
标题化合物类似于实施例6、中间体b，由N-(2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基)氨基甲酸叔丁酯使用在二烷中的4M HCl获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝246.3[M+H]+。
中间体b)N-(2-{2-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯基}环丙基)氨基甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例122、中间体b，由N-[2-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯和1-甲基-4-三氟硼酸基-甲基哌嗪钾(CAS RN1015484-22-6)获得，为浅黄色液体。MS(ESI)：m/z＝346.2[M+H]+。
中间体c)N-[2-(3-溴苯基)环丙基]氨基甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例122、中间体c，由2-(2-溴苯基)环丙-1-胺盐酸盐(CASRN 1354954-27-0)获得，为灰白色固体。MS：(ESI)：m/z＝312.0[M+H]+。
实施例124
3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶- 5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS RN 1196152-51-8)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝572[M+H]+。
实施例125
2-(1-(3-氯苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由2-[1-(3-氯苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN952182-02-4)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝550[M+H]+。
中间体a)2-[1-(3-氯苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2， 2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例81、中间体a，由2-[8-苄基-1-(3-氯苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺获得，为白色胶状物。MS(EI)：m/z＝405[M+H]+。
中间体b)2-[8-苄基-1-(3-氯苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]- N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体b，由8-苄基-1-(3-氯苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(如在J.Med.Chem.2010，53，6706-6719中所述制备)和2-氯-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺(CAS RN 170655-44-4)获得，为白色固体。MS(EI)：m/z＝495.3[M+H]+。
实施例126
3-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶- 5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和1-环丙基哌嗪二盐酸盐(CAS RN 139256-79-4)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝543.3[M+H]+。
实施例127
3-[2-氧代-2-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡 啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和1，2，2-三甲基哌嗪盐酸盐(CAS RN 932047-03-5)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝545.3[M+H]+。
实施例128
3-[2-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基)乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4- b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和1，3′-联吡咯烷二盐酸盐(CAS RN 957540-36-2)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝557.3[M+H]+。
实施例129
3-[2-(4-环丙基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4- b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和1-环丙基哌嗪-2-酮(CAS RN 907972-23-0)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝557.3[M+H]+。
实施例130
3-[2-[(外消旋，顺式)-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8- (1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和(外消旋，顺式)-4-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(CAS RN 265108-43-8)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝518.3[M+H]+。
实施例131
3-[2-[(外消旋，反式)-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8- (1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和(外消旋，反式)-4-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(CAS RN 265108-42-7)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝518.3[M+H]+。
实施例132
3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CASRN 952182-02-4)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝585.3[M+H]+。
中间体a)3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-苯基-1，3， 8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例1、中间体a，由8-苄基-3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮获得，为白色泡沫。MS(ESI)：m/z＝440.2[M+H]+。
中间体b)8-苄基-3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基(哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-苯 基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
向4-(2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(340mg，552μmol)在DCM(2mL)中的悬浮液中加入TFA(1.26g，851μL，11mmol)并且在RT下继续搅拌1小时。将反应混合物完全蒸发，溶解于EtOAc中并且倒在饱和NH4Cl水溶液中。使各层分离。将水层用EtOAc萃取一次。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物溶解于二烷(4mL)中并且加入甲醛(448mg，411μL，5.52mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(293mg，1.38mmol)。在RT下继续搅拌6小时。将反应混合物倒在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc上并且使各层分离。将有机层用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在12g柱上使用MPLC系统、利用DCM∶MeOH(100∶0至80∶20)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为浅褐色泡沫(0.224g；76.6％)。MS(ESI)：m/z＝530.3[M+H]+。
中间体c)4-(2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰 基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例25，由2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(实施例75，中间体b)和2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CAS RN886779-77-7)获得，为浅褐色泡沫。MS(ESI)：m/z＝616.3[M+H]+。
实施例133
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1- 苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例132，中间体a)和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝584.3[M+H]+。
实施例134
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例75、中间体a，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(CAS RN 34486-24-3)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝579.3[M+H]+。
实施例135
3-[2-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b] 吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和(吡咯烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(CAS RN 149366-79-0)以及得到的中间体利用在二烷中的4M HCl处理获得，为浅褐色泡沫。MS(ESI)：m/z＝517.3[M+H]+。
实施例136
3-[2-[3-[2-(二甲基氨基)乙基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡 唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和N，N-二甲基-2-(吡咯烷-3-基)乙胺获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝559.3[M+H]+。
中间体a)N，N-二甲基-2-(吡咯烷-3-基)乙胺
标题化合物类似于实施例1、中间体a，由3-(2-(二甲基氨基)乙基)吡咯烷-1-甲酸苄酯(CAS RN 1420958-32-2)获得，为白色油状物。MS(EI)：m/z＝142.1[M]。
实施例137
N-(2-(吗啉基甲基)苯基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰 基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和2-(吗啉基甲基)苯胺(CAS RN 95539-61-0)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝609.3[M+H]+。
实施例138
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰 基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例25，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和N1，N1-二甲基乙烷-1，2-二胺(CAS RN 108-00-9)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝505.3[M+H]+。
实施例139
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰 基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例36，由3-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-(2，2，2-三氟乙基)氨基]-2-氧代-乙基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝587.3[M+H]+。
中间体a)3-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-(2，2，2-三氟乙基)氨基]-2-氧代-乙基]- 4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
向4-氧代-3-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(100mg，213μmol，实施例17，中间体b)在ACN(1mL)中的溶液中加入2-溴-N，N-二甲基乙胺氢溴酸盐(59.4mg，255μmol；CAS RN 2862-39-7)和碳酸铯(208mg，638μmol)并且将悬浮液在90℃在密封管中加入16小时。在冷却后，将反应混合物通过微型过滤器过滤。将滤液用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在4g柱上使用MPLC(ISCO)系统、利用DCM∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为浅褐色胶状物(0.024g；20.8％)。MS(ESI)：m/z＝542.3[M+H]+。
实施例140
(R)-或(S)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并 [4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-[2-氧代-2-[(2R或2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮2，2，2-三氟乙酸盐和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 1260670-03-8)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝572.2[M+H]+。
中间体a)3-[2-氧代-2-[(2R或2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3， 8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮2，2，2-三氟乙酸盐
标题化合物类似于实施例21、中间体c，由4-氧代-3-[2-氧代-2-[(2R或2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯在不萃取的情况下获得，为蓝色油状物。MS(ESI)：m/z＝427.3[M-TFA+H]+。
中间体b)4-氧代-3-[2-氧代-2-[(2R或2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯 基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物由外消旋的4-氧代-3-[2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯通过使用2-丙醇∶正庚烷(20∶80)的等度混合物的制备型手性HPLC(Chiralpak-AD柱)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝471.2[M-C4H8+H]+。
中间体c)4-氧代-3-[2-氧代-2-[2-(三氟甲基(吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例25，由2-(8-(叔丁氧基羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(CAS RN 180386-35-0)和2-(三氟甲基)吗啉盐酸盐(CAS RN1196152-51-8)获得，为浅褐色胶状物。MS(ESI)：m/z＝471.2[M-C4H8+H]+。
实施例141
2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基(-1，3，8-三氮杂螺[4.5] 癸烷-3-基]-N-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例75、中间体a，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和1-(2，2，2-三氟甲基)-1H-吡唑-3-胺(CAS RN 947179-47-7)获得，为淡黄色固体。MS(ESI)：m/z＝582.2[M+H]+。
实施例142
(R)-或(S)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基(吗啉基(乙基)-1- 苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-[2-氧代-2-[(2R或2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮2，2，2-三氟乙酸盐(实施例140，中间体a)和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝572.2[M+H]+。
实施例143
(R)-或(S)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1- 苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-[2-氧代-2-[(2R或2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮2，2，2-三氟乙酸盐和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝571.2[M+H]+。
中间体a)3-[2-氧代-2-[(2R或2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3， 8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮2，2，2-三氟乙酸盐
标题化合物类似于实施例21、中间体c，由4-氧代-3-[2-氧代-2-[(2R或2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯在不萃取的情况下获得，为蓝色油状物。MS(ESI)：m/z＝427.3[M+H]+(游离碱)。
中间体b)4-氧代-3-[2-氧代-2-[(2R或2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯 基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物由外消旋的4-氧代-3-[2-氧代-2-[2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯通过使用2-丙醇∶正庚烷(20∶80)的等度混合物的制备型手性HPLC(Chiralpak-AD柱)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝471.2[M-C4H8+H]+。
实施例144
(S)-或(R)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并 [3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-[2-氧代-2-[(2S或2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮2，2，2-三氟乙酸盐(实施例143，中间体a)和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 952182-02-4)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝572.2[M+H]+。
实施例145
(S)-或(R)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并 [4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-[2-氧代-2-[(2S或2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮2，2，2-三氟乙酸盐(实施例143，中间体a)和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN 1260670-03-8)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝572.2[M+H]+。
实施例146
(R)-或(S)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-[2-氧代-2-[(2R或2S)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮2，2，2-三氟乙酸盐(实施例143，中间体a)和1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸(CAS RN 1256824-45-9)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝572.2[M+H]+。
实施例147
(S)-或(R)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并 [3，4-c]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-[2-氧代-2-[(2S或2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮2，2，2-三氟乙酸盐(实施例140，中间体a)和1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-甲酸(CAS RN 1256824-45-9)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝572.2[M+H]+。
实施例148
(S)-或(R)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1- 苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-[2-氧代-2-[(2S或2R)-2-(三氟甲基)吗啉-4-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；2，2，2-三氟乙酸(实施例140，中间体a)和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝571.2[M+H]+。
实施例149
(2R)-或(2S)-4-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基]乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向(-)-4-(2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg，162μmol)在EtOAc(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中加入炭载钯10％(17.3mg，16.2μmol)并且将悬浮液在1.9巴的氢气氛下搅拌15小时。将氢气用氩气替代并且将悬浮液通过微型过滤器过滤，用EtOAc和MeOH洗涤。蒸发滤液，将剩余物溶解于DCM(1mL)中并且用1H-吲唑-5-甲酸(26.3mg，162μmol；CAS RN61700-61-6)、HBTU(67.8mg，179μmol)和TEA(65.7mg，90.6μL，650μmol)处理。将溶液在RT搅拌4.5小时。将反应混合物倒在半饱和NH4Cl水溶液和DCM上并且使各层分离。将水层用DCM萃取两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在4g柱上使用MPLC系统、利用DCM∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为黄色固体(0.075g；69％)。MS(ESI)：m/z＝670.30[M+H]+。
中间体a)(-)-4-(2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 乙酰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物由外消旋的4-(2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例132，中间体c)通过使用EtOH(含有0.5％NH4OAc)∶正庚烷(30∶70)的等度混合物的制备型手性HPLC(Reprosil Chiral-NR柱)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝616.3[M+H]+。
实施例150
(2S)-或(2R)-4-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基]乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例149，由(+)-4-(2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CASRN 61700-61-6)获得，为淡黄色固体(0.075g；69％)。MS(ESI)：m/z＝670.30[M+H]+。
中间体a)(+)-4-(2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基) 乙酰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
标题化合物由外消旋的4-(2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例132，中间体c)通过使用EtOH(含有0.5％NH4OAc)∶正庚烷(30∶70)的等度混合物的制备型手性HPLC(Reprosil Chiral-NR柱)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝616.3[M+H]+。
实施例151
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[(3R或3S)-4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧 代乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-[2-[(3R或3S)-4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN61700-61-6)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝584.3[M+H]+。
中间体a)3-[2-[(3R或3S)-4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1- 苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例1、中间体a，由8-苄基-3-[2-[(3R或3S)-4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮获得，为灰白色胶状物。MS(ESI)：m/z＝440.2[M+H]+。
中间体b)8-苄基-3-[2-[(3R或3S)-4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙 基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例132、中间体b，由(-)-4-(2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例149，中间体a)获得，为白色胶状物。MS(ESI)：m/z＝530.3[M+H]+。
实施例152
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[(3S或3R)-4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧 代乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例17，由3-[2-[(3S或3R)-4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN61700-61-6)获得，为白色固体(0.075g；69％)。MS(ESI)：m/z＝584.3[M+H]+。
中间体a)3-[2-[(3S或3R)-4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1- 苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例1、中间体a，由8-苄基-3-[2-[(3S或3R)-4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮获得，为灰白色胶状物。MS(ESI)：m/z＝440.2[M+H]+。
中间体b)8-苄基-3-[2-[(3S或3R)-4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙 基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例132、中间体b，由(+)-4-(2-(8-苄基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例150，中间体a)获得，为白色胶状物。MS(ESI)：m/z＝530.3[M+H]+。
实施例153
(R)或(S)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙基)- 1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
向(2R)-或(2S)-4-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(66mg，98.6μmol，实施例149)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(225mg，152μL，1.97mmol)并且将溶液在RT下搅拌2h。蒸发反应混合物。将反应混合物倒在饱和NaHCO3水溶液和DCM上并且使各层分离。将水层用DCM萃取两次。将有机层用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在4g柱上使用MPLC系统、利用DCM∶MeOH(100∶0至90∶10)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.042g；74.8％)。MS(ESI)：m/z＝570.2[M+H]+。
实施例154
(S)-或(R)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-氧代-2-(3-(三氟甲基)哌嗪-1-基)乙 基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例153，由(2S或2R)-4-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(实施例150)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝570.2[M+H]+。
实施例155
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮 杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例36，由3-[2-[2-(二甲基氨基)乙基-(2，2，2-三氟乙基)氨基]-2-氧代-乙基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(实施例139、中间体a)和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝586.3[M+H]+。
实施例156
N-(2-羟基乙基)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
向[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸(150mg，0.35mmol，实施例41，中间体a)在无水THF(15mL)中的溶液中加入2-(2，2，2-三氟-乙基氨基)-乙醇(99mg，0.69mmol，CAS RN 371-99-3)、1-丙烷膦酸环酐(0.44mL，0.69mmol，在EtOAc中的50w/v，CAS RN 68957-94-8)和DIPEA(0.11mL，0.69mmol，CAS RN 7087-68-5)。将反应混合物在RT下搅拌16h。将反应混合物用EtOAc(15mL)稀释并且用水(30mL)洗涤。将有机部分用盐水(20mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将剩余物通过制备型HPLC(NH4OAc/ACN)纯化，得到标题产物(28mg，14％)，为白色固体。MS(EI)：m/z＝559.2[M+H]+。
实施例157
1-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基] 乙酰基]吡咯烷-3-甲酰胺
标题化合物类似于实施例156，由[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸(实施例41，中间体a)和吡咯烷-3-甲酰胺盐酸盐(CAS RN644972-57-6)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝530.3[M+H]+。
实施例158
N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例25，由[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[45]癸-3-基]-乙酸(实施例41，中间体a)和2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(CAS RN 124-68-5)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝503.5[M-H]-。
实施例159
2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N- [1-(三氟甲基)环丙基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例156，由[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸(实施例41，中间体a)和1-三氟甲基-环丙胺盐酸盐(CAS RN112738-67-7)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝541.2[M+H]+。
实施例160
N-(2-氰基丙烷-2-基)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例156，由[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸(实施例41，中间体a)和2-氨基-2-甲基-丙腈(CAS RN19355-69-2)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝500.2[M+H]+。
实施例161
N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶- 5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺
标题化合物类似于实施例25，由[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-乙酸(实施例22，中间体a)和2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(CAS RN 124-68-5)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝506.4[M+H]+。
实施例162
2-(8-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例17，由2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐和7-甲基-1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN1031417-41-0)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝529.3[M+H]+。
中间体a)2-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟 乙基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸盐
向4-氧代-3-(2-氧代-2-((2，2，2-三氟乙基)氨基)乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(2.3g，4.89mmol，实施例17，中间体b)在DCM(50mL)中的溶液中加入2，2，2-三氟乙酸(5.57g，48.9mmol)。将反应混合物在RT下在氩气氛下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩以得到淡绿色油状物(4.7g，100％)。MS(ESI)：m/z＝371.2[M+H]+(游离碱)。
实施例163
2-[1-(3-溴苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺 [4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
在氮气氛下在RT向2-[1-(3-溴苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(90mg，0.2mmol)和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(34.4mg，0.21mmol，CAS RN 952182-02-4)在无水DMF(2mL)中的溶液中加入HOBt(28.5mg，0.21mmol，CAS RN 2592-95-2)、EDCI(42.27mg，0.22mmol，CAS RN 25952-53-8)和DIPEA(0.11mL，0.601mmol，CAS RN 7087-68-5)。将反应混合物在RT下搅拌16h。然后将溶剂在减压下移除。将剩余物用EtOAc(150mL)稀释并且用H2O(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机部分用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将得到的粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(29.5mg，25％)。MS(ESI)：m/z＝594.2[M+H]+。
中间体a)2-[1-(3-溴苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2， 2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例81、中间体a，由2-[8-苄基-1-(3-溴苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺获得，为褐色半固体。MS(ESI)：m/z＝449.2[M+H]+。
中间体b)2-[8-苄基-1-(3-溴苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]- N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体b，由8-苄基-1-(3-溴苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮和2-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)-乙酰胺(CAS RN 170655-44-4)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝539.2[M+H]+。
中间体c)8-苄基-1-(3-溴苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例98、中间体c，由8-苄基-1-(3-溴苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝400.0[M+H]+。
中间体d)8-苄基-1-(3-溴苯基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
标题化合物类似于实施例98、中间体d，由1-苄基-4-[(3-溴苯基)氨基]哌啶-4-甲酰胺获得，为褐色液体。MS(ESI)：m/z＝397.8[M+H]+。
中间体e)1-苄基-4-[(3-溴苯基)氨基]哌啶-4-甲酰胺
标题化合物类似于实施例98、中间体e，由1-苄基-4-[(3-溴苯基)氨基]哌啶-4-甲腈获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝388.2[M+H]+。
中间体f)1-苄基-4-[(3-溴苯基)氨基]哌啶-4-甲腈
标题化合物类似于实施例98、中间体f，由1-苄基哌啶-4-酮(CAS RN 3612-20-2)和3-溴苯胺(CAS RN 591-19-5)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝370.1[M+H]+。
实施例164
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-氧代-2-[2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]乙基]-1-苯基-1， 3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例1、中间体a，由3-[2-[4-苄基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮(实施例165)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝570.2[M+H]+。
实施例165
3-[2-[4-苄基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1- 苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-[2-[4-苄基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝660.3[M+H]+。
中间体a)3-[2-[4-苄基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-氧代-1-苯 基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
标题化合物类似于实施例22，由2-(8-叔丁氧基羰基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酸(CAS RN 180386-35-0)和1-苄基-3-(三氟甲基)哌嗪(CAS RN167566-34-9)获得，为浅褐色泡沫。MS(ESI)：m/z＝616.3[M+H]+。
实施例166
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1- 苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例36，由3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯和1H-吲唑-5-甲酸(CAS RN 61700-61-6)获得，为浅褐色固体。MS(ESI)：m/z＝584.3[M+H]+。
中间体a)3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]-4-氧代-1-苯 基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯
向3-(2-(4-苄基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(200mg，325μmol，实施例165，中间体a)在MeOH(1mL)和EtOAc(1mL)中的溶液中加入炭载钯10％(31.1mg，29.2μmol)并且将混合物在1.9巴的氢气氛下在RT下搅拌18h。将反应混合物通过微型过滤器过滤并且将滤液蒸发。将产物溶解于二烷(2mL)中并且加入甲醛(在H2O中的37％溶液(264mg，242μL，3.25mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(172mg，812μmol)。在RT下继续搅拌2小时。将反应混合物倒在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc上并且使各层分离。将水层用EtOAc萃取。将有机层用MgSO4干燥，过滤，用硅胶处理并蒸发。将化合物通过在4g柱上使用MPLC系统、利用正庚烷∶EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度进行洗脱的硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为白色胶状物(0.097g；55.3％)。MS(ESI)：m/z＝540.28[M+H]+。
实施例167
(S)-4，4-二氟-1-(2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3， 8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
标题化合物类似于实施例75、中间体a，由2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酸(实施例22，中间体a)和(S)-4，4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(CAS RN 126111-14-6)获得，为白色固体。MS(ESI)：m/z＝582.3[M+H]+。
实施例168
2-[4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8- 三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例163，由2-[4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CASRN 952182-02-4)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝584.1[M+H]+。
中间体a)2-[4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]- N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例81、中间体a，由2-[8-苄基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝439.1[M+H]+。
中间体b)2-[8-苄基-4-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸 烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体b，由8-苄基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮和2-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)-乙酰胺(CAS RN 170655-44-4)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝529[M+H]+。
中间体c)8-苄基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例98、中间体c，由8-苄基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝390[M+H]+。
中间体d)8-苄基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
标题化合物类似于实施例98、中间体d，由1-苄基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}哌啶-4-甲酰胺获得，为褐色液体。MS(ESI)：m/z＝388.2[M+H]+。
中间体e)1-苄基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}哌啶-4-甲酰胺
标题化合物类似于实施例98、中间体e，由1-苄基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}哌啶-4-甲腈获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝378.2[M+H]+。
中间体f)1-苄基-4-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}哌啶-4-甲腈
标题化合物类似于实施例98、中间体f，由1-苄基哌啶-4-酮(CAS RN 3612-20-2)和3-(三氟-甲基)苯胺(CAS RN 98-16-8)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝359.9[M+H]+。
实施例169
2-[1-(3-氯-5-氟苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三 氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例163，由2-[1-(3-氯-5-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CASRN 952182-02-4)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝568.0[M+H]+。
中间体a)2-[1-(3-氯-5-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N- (2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例81、中间体a，由2-[8-苄基-1-(3-氯-5-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺获得，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝423.1.1[M+H]+。
中间体b)2-[8-苄基-1-(3-氯-5-氟-苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-3- 基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-乙酰胺
标题化合物类似于实施例1、中间体b，由8-苄基-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮和2-氯-N-(2，2，2-三氟乙基)-乙酰胺(CAS RN 170655-44-4)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝513.0[M+H]+。
中间体c)8-苄基-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸烷-4-酮
标题化合物类似于实施例98、中间体c，由8-苄基-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝374.2[M+H]+。
中间体d)8-苄基-1-(3-氯-5-氟-苯基)-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-2-烯-4-酮
标题化合物类似于实施例98、中间体d，由1-苄基-4-(3-氯-5-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酸酰胺获得，为褐色液体。MS(ESI)：m/z＝372.3.2[M+H]+。
中间体e)1-苄基-4-(3-氯-5-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲酸酰胺
标题化合物类似于实施例98、中间体e，由1-苄基-4-(3-氯-5-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝361.8[M+H]+。
中间体f)1-苄基-4-(3-氯-5-氟-苯基氨基)-哌啶-4-甲腈
标题化合物类似于实施例98、中间体f，由1-苄基哌啶-4-酮(CAS RN 3612-20-2)和3-氯-5-氟-苯胺(CAS RN 4863-91-6)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝343.9[M+H]+。
实施例170
2-[1-(3-氰基苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂 螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例163，由2-[1-(3-氰基苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺和1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-甲酸(CAS RN952182-02-4)获得，为灰白色固体。MS(ESI)：m/z＝541.1[M+H]+。
中间体a)2-[1-(3-氰基苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2， 2，2-三氟乙基)乙酰胺
标题化合物类似于实施例81、中间体a，由2-[8-苄基-1-(3-氰基苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺获得，为黄色固体。MS(ESI)：m/z＝396.2[M+H]+。
中间体b)2-[8-苄基-1-(3-氰基苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3- 基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺
向2-[8-苄基-1-(3-溴苯基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺(330mg，0.612mmol，实施例163，中间体b)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中加入Zn(CN)2(144mg，1.224mmol，CAS RN 557-21-1)、DPPF(34mg，0.061mmol，CAS RN12150-46-8)、Zn(10mg，0.153mmol，CAS RN 7440-66-6)并且将反应混合物用氩气吹扫15min。然后将Pd2(dba)3(28mg，0.031mmol，CAS RN 51364-51-3)加入到反应混合物中并且将反应混合物再次用氩气吹扫10min。将反应混合物在120℃在微波炉中搅拌1小时。然后将反应混合物通过硅藻土过滤并用DCM(80mL)洗涤并且将滤液蒸发。将粗产物通过在硅胶上的柱色谱(3-5％MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物，为褐色半固体(110mg，37％)。MS(ESI)：m/z＝486.2[M+H]+。
实施例171
对于DDR1的体外结合测定
进行体外结合竞争测定以评价本发明的化合物对DDR1蛋白的作用。
结合竞争测定：
该测定基于含有激酶活性位点的DDR1蛋白的细胞内结构域。重组蛋白另外携带可以通过Eu-标记的抗-GST抗体识别的GST-标签。用染料标记与活性位点结合的示踪化合物，使得可以形成FRET供体受体对。如果非常接近，则由铕复合物吸收的激发能量(350nm闪光灯或脉冲激光器)转移至合适的荧光染料。竞争性地与示踪分子结合的化合物将置换结合的示踪分子并且以剂量依赖性方式降低FRET信号。由于Eu激发态的长寿命期，所以供体和受体的发射可以以时间门控模式(time-gated mode)测量，使得大部分的固有荧光贡献已经衰减。这导致高的选择性、优异的重现性和高的数据质量。该选择性检测方法使得蛋白浓度能够低于20nM。
蛋白质、示踪物和标记抗体获自商业来源。测定在具有15μl的终体积的384低体积微量滴定板中进行。剂量响应曲线由作为溶剂化合物稀释物的在DMSO中的16个化合物稀释物、含有蛋白质和标记抗体的溶液、以及含有在最后步骤中加入的示踪物的溶液产生。然后在室温下一小时温育后测量供体和受体的荧光。每一个测定运行利用两种参照化合物的剂量响应曲线进行质量控制。
表1提供根据本发明的特定化合物的以上结合竞争测定获得的DDR1抑制的IC50值。
本发明的特别化合物表现出DDR1抑制的IC50值≤1000nM，其是根据以上结合竞争测定获得的。
本发明的更特别化合物表现出DDR1抑制的IC50值≤500nM，其是根据以上结合竞争测定获得的。
本发明的最特别化合物表现出DDR1抑制的IC50值≤100nM，其是根据以上结合竞争测定获得的。
表1.利用结合竞争测定测量的DDR1抑制的IC50值。

Claims (37)

1.一种式(I)的化合物
其中
L是-(CHR8)m-(CHR9)n-(CO)q-
R1是-NR6R7、芳基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环烷基，其中芳基、杂芳基、C3-7环烷基和杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个R1’取代；
每一个R1’独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、苯基、苄基、杂芳基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、氧代、-CH2-OR16、-C(O)-OR16、-CH2-NHR16、-CH2-CH2-NR17R18、-CH2-C(O)-NHR16和-C(O)-NHR16；
或者两个R1’一起形成-(CR12R13)s-或-(CR12R13)t-O-(CR14R15)u-；
R2是氢、氟、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；
R3是氢或C1-7烷基；
R4是芳基或杂芳基，每一个任选地被一个或多个R4’取代；
每一个R4’独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基和卤代-C1-7烷氧基；
R5是包含2至5个选自N、O或S的杂原子的单环或二环杂芳基，其中R5任选地被一个或多个R5’取代；
每一个R5’独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基和-C(O)NH2；
R6是C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-CH2-CH2-NR17R18，其中C1-7烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基、苄基和杂芳基任选地被一个或多个R6’取代；
每一个R6’独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、卤代-C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、氧代、-CH2-C(O)-NHR16、杂环烷基、-CH2-杂环烷基、苯基、苄基、杂芳基、C1-7烷基-杂芳基和任选地被C1-7烷基取代的杂环烷基-CH2-苯基；
R7是氢、C1-7烷基、C3-7环烷基或者是卤代-C1-7烷基；
R8是氢、C1-7烷基、羟基-C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、卤代-C1-7烷氧基-C1-7烷基、-(CH2)r-苯基、-(CH2)r-杂芳基、-(CH2)rNR10R11；
R9是氢、C1-7烷基或卤代-C1-7烷基；
R10和R11独立地选自氢和C1-7烷基或者R10和R11连同它们结合的氮原子一起形成杂环烷基；
R12、R13、R14和R15各自独立地选自氢、卤素和C1-7烷基；
R16是氢、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基或杂环烷基；
R17和R18独立地选自氢和C1-7烷基或者R17和R18连同它们结合的氮原子一起形成杂环烷基；
m是0、1或2；
n是0、1或2；
q是0或1；
r是0、1或2；
s是2、3或4；
t是1或2；
u是1或2；
或其药用盐；
条件是如果R1是经由氮环原子与L结合的杂环烷基或者R1是-NR6R7，则：
如果q＝0，则m+n≥2，或
如果q＝1，则m+n≥1。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中L是不存在的、-CH2-或-CH2-CO-。
3.根据权利要求1或2所述的式(I)的化合物，其中L是-CH2-CO-。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的式(I)的化合物，其中R1是NR6R7、芳基、单环杂芳基或杂环烷基，其中芳基、单环杂芳基和杂环烷基中的每一个任选地被一个或多个R1’取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)的化合物，其中R1是：
-NR6R7；
苯基；
选自咪唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻唑基和噻二唑基的单环杂芳基；或
选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂螺[2.4]庚烷基、1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基和2-氧代-3-哌啶基的杂环烷基；
其中苯基、单环杂芳基和杂环烷基中的每一个任选地被一个、两个或三个R1’取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物，其中R1是：
-NR6R7；
苯基；
选自咪唑基、吡唑基、唑基、二唑基、噻唑基和噻二唑基的单环杂芳基；或
选自2-氧代-吡咯烷-3-基和2-氧代-3-哌啶基的杂环烷基；
其中苯基、单环杂芳基和杂环烷基中的每一个任选地被一个、两个或三个R1’取代。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)的化合物，其中每一个R1’独立地选自卤素、氰基、C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基-C1-7烷基、氨基、羟基、C1-7烷氧基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、氧代、苯基、苄基和杂芳基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物，其中每一个R1’是独立地选择的氟、氯、氰基、甲基、乙基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、环丙基、环丙基-甲基、二甲基氨基、羟基、甲氧基、甲氧基甲基、氧代、苯基、苄基和三唑基。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的式(I)的化合物，其中R2是氢。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的式(I)的化合物，其中R3是氢。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的式(I)的化合物，其中R4是任选地被一个或多个R4’取代的芳基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物，其中R4是任选地被一个或两个独立地选自氟和氯的卤素取代的苯基。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物，其中R4是未取代的苯基。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的式(I)的化合物，其中每一个R4’独立地选自氟和氯。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)的化合物，其中R5是式的芳族二环杂芳基部分，其中X1是CR5’或N；X2是CR5’或N；X3是CR5’、NH或N；X4是CR5’、NH或N；X5是CR5’、N，并且X6是CR5’、NH，条件是X1、X2、X3、X4、X5和X6中的至少一个是N或NH。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的式(I)的化合物，其中R5选自：
每一个任选地被一个或多个R5’取代。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的式(I)的化合物，其中R5选自吲唑基、苯并[d][1，2，3]三唑基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶和四唑并[1，5-a]吡啶基，每一个任选地被一个或多个R5’取代。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的式(I)的化合物，其中R5’是氨基。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的式(I)的化合物，其中R6是C1-7烷基、卤代-C1-7烷基、C3-7环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，每一个任选地被一个R6’取代。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的式(I)的化合物，其中R6是甲基、乙基、三氟乙基、环丙基、金刚烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基、苯基或吡啶基，每一个任选地被一个R6’取代。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的式(I)的化合物，其中R6是三氟乙基或吡啶基。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的式(I)的化合物，其中每一个R6’独立地选自卤代-C1-7烷氧基、杂环烷基、苯基和C1-7烷基-杂芳基。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的式(I)的化合物，其中每一个R6’独立地选自三氟甲氧基、吗啉基、苯基和甲基-二唑基。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的式(I)的化合物，其中R7是氢或C1-7烷基。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的式(I)的化合物，其中R7是氢、甲基或异丙基。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的式(I)的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
2-[1-(4-氟苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[1-(3-氟苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[1-(2-氟苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(1-(3，4-二氯苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(1-(4-氯苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-苯乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2-吗啉基乙基)乙酰胺；
(外消旋，反式)-2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2-苯基环丙基)乙酰胺；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(吡啶-3-基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(吡啶-4-基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(3-吗啉基苯基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
2-(8-(1H-吲唑-6-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-苯乙酰胺；
2-[8-(3-氨基-1H-吲唑-6-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(四唑并[1，5-a]吡啶-6-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[8-(1H-吲唑-6-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(8-(咪唑并[1，5-a]吡啶-6-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-苯乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
8-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羰基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-(8-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(2-(1，1-二氧化硫代吗啉基)-2-氧代乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
N-(金刚烷-1-基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺；
2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺；
3-(5-氯-2-氟苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[(3-环丙基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(2-甲基吡唑-3-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)甲基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[[3-(4-氟苯基)-1，2，4-二唑-5-基]甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[(5-环丙基-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(3S，4R或3R，4S)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(4-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(外消旋，反式)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-[4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)吡咯烷-3-基]乙酰胺；
(RS)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-2-甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
3-[(2-叔丁基-5-甲基-1，3-唑-4-基)甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[(3-叔丁基-1，2，4-噻二唑-5-基)甲基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(3R，4S或3S，4R)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(4-苯基吡咯烷-3-基)乙酰胺；
(RS)-3-[2-氧代-2-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(1-乙基吡唑-3-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(1-乙基吡唑-4-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(1，5-二甲基吡唑-3-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(2，5-二甲基吡唑-3-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(RS)-1-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]吡咯烷-3-甲腈；
(RS)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-氧代-2-[3-(1，2，4-三唑-1-基)吡咯烷-1-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-(3，3-二甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(外消旋，顺式)-3-[2-(2-苄基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[(2R)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(RS)-3-(2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
(RS)-3-(1-甲基-2-氧代哌啶-3-基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(外消旋，顺式)-3-[2-(2-苄基-1，3，3a，4，6，6a-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-5-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(RS)-3-[2-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-(3-氟-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(RS)-3-[2-(2，2-二氟-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(RS)-3-[2-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-(2-氧杂-5-氮杂螺[3.4]辛烷-5-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-丙烷-2-基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
N，N-二甲基-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
(RS)-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(RS)-3-(1-环丙基-2-氧代吡咯烷-3-基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-1，3-二苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-氟-5-(三氟甲基)苯基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(2-氟苯基)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(2-氟-4-甲基苯基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
4-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]苯甲腈；
3-(3-氯苯基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(4-氯-2-氟苯基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(5-氯-2-氟-4-甲基-苯基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-(3-((2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰氨基)甲基)苯基)-N-甲基乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[8-(2-氨基嘧啶-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
N-(2-氟乙基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
N-(2，2-二氟乙基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-[4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1-吡啶-3-基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
(3S)-3-[[2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
(3R)-3-[[2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(8-(3-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(8-(3-氨基-1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺；
(+)-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(-)-3-[2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
N-(6-氰基吡啶-2-基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
3-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
6-[[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]甲基]吡啶-2-甲腈；
N-环丙基-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
1-[2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]吡咯烷-3-甲腈；
(-)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺；
(+)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)丙酰胺；
(S)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(R)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
1-(2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)-1，6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-甲酸叔丁酯；
N-((外消旋，反式)-2-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)环丙基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺；
2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-2，2-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
N-(5-氰基-1，3-噻唑-2-基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
N-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
N-(2-(3-(吗啉基甲基)苯基)环丙基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺；
N-((反式)-2-(2-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)环丙基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺；
3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-(1-(3-氯苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
3-[2-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-氧代-2-(3，3，4-三甲基哌嗪-1-基)乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-氧代-2-(3-吡咯烷-1-基吡咯烷-1-基)乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-(4-环丙基-3-氧代哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(外消旋，顺式)-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[(外消旋，反式)-3-羟基-4-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺；
3-[2-[3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[3-[2-(二甲基氨基)乙基]吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
N-(2-(吗啉基甲基)苯基)-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
(R)-或(S)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-[1-(2，2，2-三氟乙基)吡唑-3-基]乙酰胺；
(R)-或(S)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(R)-或(S)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-或(R)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-或(R)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(R)-或(S)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-或(R)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-或(R)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(R)-或(S)-4-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(S)-或(R)-4-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]-2-(三氟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；
(R)-或(S)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-或(R)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[4-甲基-3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(R)-或(S)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-氧代-2-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-或(R)-8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-氧代-2-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
N-(2-羟基乙基)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
1-[2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰基]吡咯烷-3-甲酰胺；
N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-[1-(三氟甲基)环丙基]乙酰胺；
N-(2-氰基丙烷-2-基)-2-[8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-2-[4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]乙酰胺；
2-(8-(7-甲基-1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[1-(3-溴苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-氧代-2-[2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
3-[2-[4-苄基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-8-(1H-吲唑-5-羰基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-[2-[4-甲基-2-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-2-氧代乙基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
(S)-4，4-二氟-1-(2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯；
2-[4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[1-(3-氯-5-氟苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-[1-(3-氰基苯基)-4-氧代-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；和
及其药用盐。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的式(I)的化合物，所述化合物选自由以下各项组成的组：
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
8-(1H-吲唑-5-羰基)-3-(2-吗啉基-2-氧代乙基)-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；
2-(8-(1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(吡啶-2-基)乙酰胺；
N-甲基-2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(4-氧代-1-苯基-8-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
2-(8-(3-氨基-1H-吲唑-5-羰基)-4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
(R)-或(S)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)吗啉基)乙基)-1-苯基-8-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-羰基)-1，3，8-三氮杂螺[4.5]癸烷-4-酮；和
及其药用盐。
28.一种式(III)的化合物
其中L、R1、R2、R3和R4如权利要求1至27中任一项所定义；
及其盐。
29.一种用于制备根据权利要求1至27中任一项所述的式(I)的化合物的方法，所述方法包括根据权利要求28的式(III)的化合物与任选保护的式R5COOH的羧酸的酰胺偶联，其中L和R1至R5是根据权利要求1至27中任一项。
30.可通过根据权利要求29的方法获得的根据权利要求1至27中任一项所述的式(I)的化合物。
31.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至27中任一项的式(I)的化合物和至少一种药用赋形剂。
32.根据权利要求1至27中任一项所述的式(I)的化合物，其用作治疗活性物质。
33.根据权利要求1至27中任一项所述的式(I)的化合物，其用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、血管病症、心血管病症、纤维化疾病、癌症以及急性和慢性器官移植排斥。
34.一种用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、血管病症、心血管病症、纤维化疾病、癌症以及急性和慢性器官移植排斥的方法，所述方法包括向人类或动物施用权利要求1至27中任一项所述的式(I)的化合物。
35.根据权利要求1至27中任一项所述的式(I)的化合物用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、血管病症、心血管病症、纤维化疾病、癌症以及急性和慢性器官移植排斥的用途。
36.根据权利要求1至27中任一项所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物可用于治疗或预防肾脏病症、肝脏病症、炎性病症、血管病症、心血管病症、纤维化疾病、癌症以及急性和慢性器官移植排斥。
37.如前文所述的发明。
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